DE102016003023A1

DE102016003023A1 - Implantat

Info

Publication number: DE102016003023A1
Application number: DE102016003023.2A
Authority: DE
Inventors: Bock-Sun Han; Sung Han
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-03-16
Filing date: 2016-03-12
Publication date: 2016-09-22
Also published as: DE202015002048U1

Abstract

Implantat für das vasculare System, mit einer Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass Das Implantat eine Umhüllung/Deckschicht aus ePTFE aufweist und diese Umhüllung/Deckschicht is, dessen Aussenseite noch zusätzlich ein Drug-Polymer aufweist und die Innenseite ein Oligonukleotid und/order ein Olygopeptide aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD34-positive Zellen haben

Description

Die Erfindung betrifft ein Implant, das mit wenigstens einer Durchschicht versehen ist und die Deckschicht auf der Aussenseite eine Beschichtung aus Titan und darüber eine Polymer Drug Beschichtung aufweist sowie auf der Innenseite eine Titan Beschichtung mit einer kovalenten Ankopplung von Aptameren. Das Implantat ist in erste Linie für das vaskuläre System bestimmt und insbesondere ein Stent, beispielweise ein koronary stent, kann aber auch anderweitig Implantiert werden.
Stents werden mit Hilfe von endovaskulären Techniken in Blutgefässe eingesetzt, um Engpässe Dauerhaft zu beseitigen, gegebenenfalls auch, um Fisteln order Aneurysmen zu verschlissen. In Jedem fall sollen sie das Gefäss, in das sie eingesetzt werden, durchgängig halten.
Andere Implantate, insbesondere im koronaren Bereich, dienen der Beseitigung von Defekten Beispielweise Gefässprothesen, Knocheansatz und Herzklappen, Verschlüsse für den duktus Botalli, wie auch Spezialimplantate zum Verschluss von Fisteln und zur Beseitigung von arteriovenösen Fehlbindungen. Im folgenden wir die Erfindung vorwiegend anhand von stents beschreiben.
Ein häufige Komplikation bei Stents ist die sogenannte Restenose, d. h. der Wiederverschluss des Gefässes auch Implantation eines Stents. Die Restenose beruhrt auf der Proliferation von Zellen, insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des Stents ansiedeln und dazu führen, dass sich das freie Lumen des Gefässes im Stentbereich Erneuert verengt.
Bei übermässiger Zellanlagerung kann das an und für sich erwünschte Einwaschen des Stents dazu führen, dass es zu erneuten starken Gefässverengungen im stentbereich kommt die Insbesondere im Koronarbereich zu lebensbedrohlichen Situation führen können. Ein Grund für die Restenose ist die bei der Implantation eines Stents häufig auftretende Verletzung des Endotheliums mit entsprechenden Entzündungreaktionen und einer Ausstüterung von Wachstumsfäktoren, die die Zellprolieferation fördern. Die Verletzung der Gefässwandung rühren vor allem daher, dass der Stent bei den herkömmlichen Ballon-Implataionstechniken mit erheblichen Drücken an und in die Gefässwand gepresst wird, nicht nur um das Gefäss auf diese Weise auf ein zuträgliches Lumen aufweisen, sondern auch in der Gefässwand zu verankern und ihn so an seinem Implantationsort zu fixieren.
Der Zeit wird davon ausgegangen, dass die Restenosse massgeblich durch die Umstände in den ersten Wochen nach der Implantation bestimmt wird. Mit der Abhaeilung der Implatationsbedingten Wunden in der Gefässwand klingen die entzündlichen Erscheinungen und die Aussüttung der Wachstumdfaktoren ab. Die Zellprolieferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind die zu diesem Zeitpunkt bereit gebildeten Zellschichten auf der Innenwanderung des Stents weiterhin Ansatzpunkt für erneuerte ab- und Anlagerung, die zu einem langfristigen Restenoseprozess führen können.
Für die durch den Stent verursachte Restenose gibt es zwei verschidene Ursachen. Dies ist zum Die Tatsache, dass in der ersten zei nach der Implantation die Oberfläche des Stents dem Blut direkt ausgesetzt ist und es aufgrund der nun vorhandenen Fremdenoberfläche zu einer akuten Thrombose kommen kann, die das Blutgefäss wieder verschliesst. Zum anderen sind dies die Implantatiojsbedingten Gefässwandverletzungen und die damit verbundenen Erscheinungen Die hierbei ablaufenden Prozesse und die Ausschütung von Wachstumsfaktoren führen zu einer Verstärken Prolieferation der glatten Muskelzellen und damit schon kurzfristig zu einem erneuten Verschluss des Gefässes aufgrund unkontrollierten Wachstum.
Nach einiegen Wochen beginnt der Stent in das Gewebe des Blutgefässes einzuwachen. In der Regal führt dies dazu, dass der Stent vollständig von glatten Muskelzellen umhüllt wird und kein Kontakt mehr zum Blut hat. Das Einwachen ist an und für sich erwünscht, die Vernarbung kann dabei aber zu stark audgeprägt sein und dazu führen, dass nicht nur die Stentoberflche bedeckt wird, sondern der gesammte Inneraum des Stents zuwächst (neointimahyperplasia). In allen Fällen verbleiben Impaltierte Stents als Fremdekörper im Gewebe ohne dauerhaft darin Integriert zu werden. Es gibt eine Reihe von Ansätzen, um das problem der Restenose zu lösen. Auf der rein mechanischen Seite wird der Stent allseitig mit einer sehr sorgfältigen Politur Geglättet, um die Anlagerung von Zellmaterial und die Verletzung des Endothelium durch Rauhigkeiten und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei jedoch eigene gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15% bislang nur schwer unterschritten werden kann.
Man hat vergeblich versucht, das Problem der thrombosebedingten Restenose durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen, siehe J. Whöne et al., European Heart Jounal 2001, 22, 1808–1816. Heparin adressiert als Antikoagulanz nur die thrombosebedingten Restenose und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Hier Hat sich eine medikamentöse Behandlung durchgesetzt.
Erste Versuche, die neointimale Proliferation durch Beschichten der Stents zu verhindern, bleiben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. Weder eine Beschichtung mit Gold, noch eine Siliciumcarbid- order Carbonbeschichtung gab bislang eindeutige Ergebnisse.
Es wurde auch versucht, Stent mit Proliferationshemmenden medikamenten auszurüsten, um der Zellprofilation entgegenzuwirken. Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamycin. Damit ausgerüstete Stents haben derzeit eine günstigere Restenoserate als polierte Stents. Nichts desto weniger ist auch hier die Restenoserate verbesserungsbedürftig.
USA-A-5,891,108 offenbart einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern pharmazeutische Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent Freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt eine Variante eines Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffes geegnet ist. 5 Medikamentenhaltige Stentbewschichtungen sind beispielweise aus WO 95/03036 A bekannt, wo insbesondere Paclitaxel enthaltende Beschichtungen beschreiben sind.
Der artig ausgerüstete Stents sind konstucktionsbedingt Werkstoffreservoire, die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langhen Zeitraum freisetzen
Während nicht proliferationshemmed ausgerüstete Stents innerhalb weniger Monate mit einer Schützenden Zellschicht bedeckt werden, wirken proliferationshemmende Medikamente, beispielweise Rapamycin und Paklitaxel, diesem Heilmechnismus entgegen. Dies führt dazu dass die glatten Muskelzellen nicht mehr order nun sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel längertem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefässverschlüssen durch Thrombosen führt, sieh F. Listro, A. colombo, „Late Acute Trombosis After Paklitaxel Eluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264. Die dadurch künstlich Verlängerte Einheilungszeit stellt eine mehr order weniger offene Wunde in der Gefässwand Dar, die leicht zu gerinseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E. Mcfaden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521. Ferner scheinen nach jüngsten Erkenntnissen mit proliferationshemmenden Medikamenten beschichte Implantate das Risiko von Hertanfällen deutlich zu erhöhen. Hierzu kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents eine Tendenz zur ungleichmässigen Abgabe des Wirkstoffs, die einer kontrollierten Einheilung des Stents entgegensteht.
Unter den jeweils herrschenden Physiologischen Bedingungen kommt es häufig zu einer Schubwesen order verzögerten Freisetzung. Die verzögerte Freisetzung ist für den erwünschten Zweck nachteilig, da es insbesondere in den ersten Tagen nach der Implantation auf eine gleichmässige Freisetzung des Wirkstoffs ankommt. Die Schubweise Freisetzung ist unerwünscht, da es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame Systeme handelt, die in höheren Konzentrationen Schäden verursachen können. Aus WO 2004055153 A ist die Verwendung von Aptamer zur Beschichtung von Oberflächen zur Förderung der Adhäsion von biologischem Material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche, die für das vaskuläre System bestimmt sind. Bei dem biologischem Material kann es sich beispielweise um Stammzellen, Epithelzellen und derartigen sowie Verläuferzellen handeln. Die Aptamere sind an die Implantatoberfläche gebunden. Die Oberfläche, d. h. das Implantat kann dabei aus einem Kunststoffmaterial bestehen. Die Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
Insbesondere bei Stents ist das Aufbringen von Kunststoffschichten problematisch, da durch Das Aufkrimpen eines Stens auf einen üblichen Implantationsballon und anschliessend Freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt eine Variante eines Stents, der zur Aufnahme Expansion die Beschichtung einer erheblich Belastung ausgesetzt wird. Insoweit sind zahlreich Kunststoffmaterial für solche Beschichtungszwecke nicht geeignet. Bespielhaft sei auf Acrylmaterial verweisen. Zudem ist die Eignung von Kunststoffen für Beschichtungen im Vaskulären System zumeist nur unzureichend untersucht. Wünschenswert wären hier Kunststoffmaterialien, die geeignet sind, die Ansiedlung von Epithelzellen auf der Oberfläche Zu begünstiegen.
Ein weitere Ansatz stellt auf die Phosphorycholinbeschichtung von Stents ab, siehe WO 01/01957 A . Hierbei wird Phosporycholin, eine Zellmembrankomponente der Erythrozyten, als Bestandteil einer nicht bioabbaubaren Polymerschicht auf dem Stent dazu verwandt, eine nicht-thrombogene Oberfläche zu erzeugen. Der Wirkstoff wird abhähngig vom Molekulargewicht, von der Beschichtung absorbiert order an der Oberfläche festgehalten. Bekannt geworden sind ferner spezielle Mukoproteine mit bis zu 40 Aminosäuren, die in der Lage sind konformationell stabil dreidimensiopnale Strukturen einzunehmen, was sie zu Vielseitig einsetzbaren Bindenmoleküle macht. Beispiele für solche Mikroproteine sind Cystin-Knotenproteine (Krause et 5 al., FEBS 2007, 274, 86–95). Aufgabe der Erfindung ist die Bereistellung von Implantaten, insbesondere Stents, die die Nachteile der bekannten medinkamentösen Beschichtung auf der Innenseite des Stents vermeiden und zuverlässige und kontrollierte Einheilung gewährleisten, insbesondere auf der Oberfläche der Inneseite des Stents begünstigen.
Diese Ziel wird mit einem Implant, insbesondere Stent der eingangs genannten Art erreicht, das eine Umhüllung mit einem Deckmaterial aus PDFE aufgebraucht wird, die Umhüllung/Deckmaterial auf der Aussenseite und Innenseite mit Titan beschichtet wird, an der Aussenseite zusätzlich eine Polymerdrug Beschichtung mit z. B Paclitaxel und Polymilchsäure und auf der Innenseite zusätzlich ein Polygonukleotid und/order Oligopeptid aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD34-positive Zellen haben.
In der Regel handels es sich dabei um eine Affinität für hunmane CD34-positive Zellen.
Schicht bzw. Beschichtung im Sinne der Erfindung ist jede Art von Beschichtung, die auf das Implantat oberflächlich aufgebracht wird. Insbesondere sind Beschichtungen im Sinne der Erfindung die TitanBeschichtung, in Zusammenhang mit auf der Aussenseite aufgebrachten Drug Polymer Beschichtung und der Innenseite mit Aptamere. Als Schichten im Sinne der Erfindung gelten auch modifizierte Oberflächen, wie Oxidschichten, hydroxylierte, aminisierte Order andersweitig modifiziere Oberflächen, ebenso Schichten aus Kunststoffen order anderen Materialien.
Die erfindungsgemässen Implantate weisen in jedem Fall eine Titanschicht order eine Oligonukleotidschicht auf, wobei Kombinationen aus Titan und daran gebunden Oligonukleotidschicht order Oligoüeptidschicht auf, wobei Kombination aus Titan und daran gebundenem Oligonukleotid bevorzugt sind, und auf der Aussenseite Drug Polymilchsäure bevorzugt ist.
Endothelprogenitorzellen (EPC) sind CD34-positive Zellen. Dies bedeutet, dass sie mit Oligonukleotiden order Aptamer, die ein spezifische Bindungskapazität für CD34-positive Zellen aufweisen, wechselwirken und eine Bindung eingehen. Beschichtungen, die auf CD34-positive Zellen spezifisch reagirende Oligonukleotide gebunden enthalten, sind also in der Lage, Endothelprogenitorzellen aus Blutkreislauf zu binden und an der Oberfläche festzuhalten. Erfindungsgemäss kommen vor allem Oligonukleotide, die weniger als 100 Basen aufweisen und Vielfach auch als Aptamere bezeichnet werden zum Einsatz. Es handelt sich dabei um RNA-Aptamer können mit einer sehr hohen und spezifischen Bindungsaffonität zu den unterscheidlichen Targets hergestellt werden. Zu diesen Targets gehören beispielweise Aminosäuren, Antikörper, Proteine aber allen Zellen, Insbesondere CD34-positive Zellen.
Geeignete Nukleotid-Aptamer sind die in der WO 2004/055153 A genannten die hier ausdrücklich einbezogen werden. Die Implantate werden auf übliche Art und Weise mit den Frage kommenden materialen beschichtet, insbesondere wird dir Titan Beschichtung durch CVD-Niederdruck-Plasmaverfahren durchgeführt.
Erfindungsgemäss können Oligonukleotide bzw. Aptamere auch an eine weitere Schicht gebunden sein, beispielweise an eine DLC-Schicht (Diamond-Like-Carbon) order eine andere Kunststoffschicht. DLC-Schichten können beispielweise durch Sputtern in eine Vakumkammer mit Graphit als Substrat und dem Implantat als Target erzeugt werden. Soweit eine Funktionalisierung zum Binden der Oligonukleotiede bzw. Aptamere erfolderlich ist, kann diese auf an und für sich bekannte Art und Weise vorgenommen werden. Die erfindungsgemässen Implantate können zusätzlich eine hämokompatible Schichte aufweisen, die insbesondere als Grund- order Basisschicht unmittelbar auf der Implantatoberfläche aufsitzt. Sie besitzen dann ggf. eine order mehrere weitere Schichten, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die die vorstehend beschreibenen Oligonukleotid bzw. Aptamere gebunden sind
Als hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich aufgebrauchte Oxidschichten des Implantates in Frage, die beispielweise durch oberflächliche Oxidation eines Metallatents aus Nitinol erhalten werden können. Die Implantatoberflächen können auch durch Hydroxilierung order Aminierung so modifiziert werden, dass sie erfindungsgemäss Oligonukleotide, Oligopeptide order deren Aptamere binden können.
Die hämokompatible Beschichtung, beispielsweise eines Stents, sorgt für eine weitere Verbesserung der Blutverträglichkeit, während die Aptamere für das schnelle Andocken von Endothelzellen und damit das schnelle Einwaschen des Stents in die Gefässwand stehen. Die gleichmässige Verteilung der Oligonukleotide über die der Gesamtoberfläche Umhüllung des Stents bewirkt das Stens bewirkt das gleichmässige und kontrollierte Anwachsen der Zellen, neben Endothelzellen auch von glatten Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung der Stentinnenfläche mit Zellen statt, was eine Verbindung der Restenose mit sich bringt und das Risiko von Thrombosen, den insbesondere nach einer kurEinheilungszeit stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken der EPC's innerhalb Weniger Stunden statt, wie Versuche gezeigt haben.
Die hämokompatible Schichte kann auch adhäsiv order kovalent gebunden an eine Polymermatrix, beispielweise ans Polyacrylsäure, Polyvinypyrolidon, Polyethylenglykol order anderen medizinisch geeigneten Polymeren vorliegen. Sie bzw. diese können Antithrombotisch order antiproliferativ wirkende Wirkstoffe enthalten.
Zur Herstellung mehrfach beschichtteter Implantate werde die einzelnen weitere Schichten auf herkömmliche Art und Weise aufgebracht, beispielweise mit Tauch- order Sprühverfahren. Es versteht sich, dass die Erfindungsgemässen Implantate auch mehrere Schichten aus hämokompatiblen Materialen und/order Titan/Polymere und order Aptameren enthalten können.
Es sei schliesslich noch auf die Möglichkeit hingewiesen, die erfindungsgemässen Implantate mit molekular geprägten Polymeren ausrüsten, d. h. mit einer Schicht, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD34-positiven Zelle aufweist und molekular geprägte Polymere enthält. Diese Polymere können in Form einer Beschichtung vorlegen, aber sich in Form von Nanopartikeln, die allein order zusätzlich auf die Implantatoberfläche auf gebracht werden.
Als Implantate im Sinne der Erfindung gelten auch temporäre Implantate, beispielweise Temporäre Stents, die sich nach auch Dilatationsballone. Bei diesen Implantaten beruht die Funktionsweise auf einem Imprägnierungseffekt, d. h. die Beschichtung des Implantats wird beispieweise auf die Gefässwand übertragen und entfaltet dort Ihre Wirkung.
Bezugszeichenliste
Fig. I1. ePTFE-Umhüllung/Deckschicht Seitenansicht für Stentgraft

A1: Stent
A2: ePTFE-Umhüllung

B1: Drug polymer Beschichtung
B2: Titan Beschichtung Aussen auf ePTFE
B3: ePTFE
B4: Titan Beschichtung Innen auf ePTFE
B5: Aptamer Beschichtung
B6: Stent

1: Umhüllung aus ePTFE
2: Stent
3: Haltevorrichtung für die Umhüllung aus ePTFE Teil IIb

1: Stent
2: Umhüllung aus ePTFE
3: Haltevorrichtung für die Umhüllung aus ePTFE Teil IIc

1: PTCA-Katheter
2: Umhüllung aus ePTFE
3: Stent
4: Haltevorrichtung für die Umhüllung mit Perforationen
5: Ballon Spitze
6: Teil Halterung für die Umhüllung mit Perforationen

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 5891108 A [0012]
EP 1127582 A [0012, 0016]
WO 95/03036 A [0012]
WO 2004055153 A [0015]
WO 01/01957 A [0017]
WO 2004/055153 A [0023]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

J. Whöne et al., European Heart Jounal 2001, 22, 1808–1816 [0009]
F. Listro, A. colombo, „Late Acute Trombosis After Paklitaxel Eluting Stent Implantation”, Heart 2001, 86, 262–264 [0014]
E. Mcfaden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521 [0014]
Krause et 5 al., FEBS 2007, 274, 86–95 [0017]

Claims

Implantat für das vasculare System, mit einer Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass Das Implantat eine Umhüllung/Deckschicht aus ePTFE aufweist und diese Umhüllung/Deckschicht is, dessen Aussenseite noch zusätzlich ein Drug-Polymer aufweist und die Innenseite ein Oligonukleotid und/order ein Olygopeptide aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD34-positive Zellen haben
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die CD34-Positiven Zellen
Implantat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die CD34-positive Zellen Endothelprogenitorzellen sind
Implantat nach Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Oligonukleotid und/order Oligopeptide Aptamere order chemisch modifizierte Aptamer sind.
Implantat mit einer Umfüllung/Deckmaterial aus ePTFE
Implatat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Unhüllung/Deckmantel eine Titanschicht aufweist.
Implatat Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Innenseite mit Aptamere und die Aussenseite mit einem Drug Polymer versehen ist
Implatat nach einem der vorstehenden Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Titan Schicht durch CVD order Plasma-Beschichtung aufgebracht ist
Implatat nach Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine Hämocompatible Basisschicht aufweist.
Implantat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Basisschicht eine Oxyschicht, eine durch Annimierung erhaltene Implantatoberfläche ist
Implantat nach Anspruch 9 order 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Oligonukleotid Gebunde an eine hämokompatiblen Basisschicht enthält
Implantat nach einem vorstehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine biolösliche Deckschicht
Stent nach einen der vorstehenden Ansprüche.
Coronarstent nach Anspruche 13
Aortenstent nach Anspruch 13