DE102008008263A1

DE102008008263A1 - Restenoseprophylaxe

Info

Publication number: DE102008008263A1
Application number: DE102008008263A
Authority: DE
Inventors: Thomas Kuczera; Gabriele Sellin; Lothar Sellin
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2009-08-13

Abstract

PTCA-Katheter mit einer Beschichtung, wobei der PTCA-Katheter eine Aminofunktionalisierte oder eine Carboxylfunktionalisierte, ein Oligonukleotid, CNP, Microbodys, Proteine und/oder ein Oligopeptid aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen aufweisen und eine Restenose verhindern oder vermindern, wobei die Beschichtung direkt an die Gefäßwand abgegeben wird.

Description

Die Erfindung betrifft einen PTCA-Katheter zur Restenoseprophylaxe sowie die Applikation von CNP, Aptamere, Peptide, Proteinen oder Microbodys über einen PTCA-Katheter
PTCA-Katheter werden mit Hilfe von endovaskulären Techniken in Blutgefäße eingesetzt, um Engpässe zu beseitigen. In jedem Fall sollen sie das Gefäß, in das sie eingesetzt werden, durchgängig machen.
Eine häufige Komplikation bei einer Ballondilatation ist die sogenannte Restenose, d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach Dillatation eines Gefäßes. Die Restenose beruht auf der Proliferation von Zellen, insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des Gefäßes ansiedeln und dazu führen, dass sich das freie Lumen des Gefäßes erneut verengt. Bei übermäßiger Zellanlagerung kann insbesondere im Koronarbereich zu lebensbedrohlichen Situationen führen können.
Ein Grund für die Restenose ist die nach der Ballondilatation häufig auftretende Verletzung des Endotheliums mit entsprechenden Entzündungsreaktionen und einer Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation fördern. Die Verletzung der Gefäßwandung rühren vor allem daher, dass der Ballon bei den herkömmlichen Ballondilatationstechiken mit erheblichem Drücken an und in die Gefäßwand gepresst wird, um das Gefäß auf diese Weise auf ein zuträgliches Lumen aufzuweiten.
Derzeit wird davon ausgegangen, dass die Restenose maßgeblich durch die Umstände in den ersten Wochen nach der Dilatation bestimmt wird. Mit der Abheilung der implantationsbedingten Wunden in der Gefäßwand klingen die entzündlichen Erscheinungen und die Ausschüttung der Wachstumsfaktoren ab. Die Zellproliferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind die zu diesem Zeitpunkt bereits gebildeten Zellschichten weiterhin Ansatzpunkt für erneute Ab- und Anlagerungen, die zu einem langfristigen Restenoseprozess führen können.
Für die durch den Ballon verursachte Restenose gibt es verschiedene Ursachen. Zum Beispiel sind dies die Ballondruckbedingten Gefäßwandverletzungen und die damit verbundenen entzündlichen Erscheinungen. Die hierbei ablaufenden Prozesse und die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren führen zu einer verstärkten Proliferation der glatten Muskelzellen und damit schon kurzfristig zu einem erneuten Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums.
Es gibt eine Reihe von Ansätzen, um das Problem der Restenose zu lösen, in dem Zusätzlich zur Ballondilatation ein Stent gesetzt wurde, aber auch hier Entstehen Restenosen.
Auf der rein mechanischen Seite wird der Stent allseitig mit einer sehr sorgfältigen Politur geglättet, um die Anlagerung von Zellmaterial und die Verletzung des Endotheliums durch Rauhigkeiten und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei jedoch eine gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15% bislang nur schwer unterschritten werden kann.
Man hat vergeblich versucht, das Problem der thrombosebedingten Restenose durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen, siehe J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816. Heparin adressiert als Antikoagulanz nur die thrombosebedingte Restenose und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Hier hat sich eine medikamentöse Behandlung durchgesetzt.
Erste Versuche, die neointimale Proliferation durch Beschichten der Stents zu verhindern, blieben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. Weder eine Beschichtung mit Gold noch eine Siliciumcarbid- oder Carbonbeschichtung gab bislang eindeutige Ergebnisse.
Es wurde auch versucht, Stents und PTCA-Katheter mit proliferationshemmenden Medikamenten auszurüsten, um der Zellproliferation entgegenzuwirken. Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamycin. Damit ausgerüstete Stents und PTCA-Katheter haben derzeit eine günstigere Restenoserate als polierte Stents oder nicht Beschictete PTCA-Katheter. Nichts desto weniger ist auch hier die Restenoserate verbesserungsbedürftig.
US-A-5,891,108 offenbart einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern pharmazeutische Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt eine andere Variante eines Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet ist. Medikamentenhaltige Stentbeschichtungen sind beispielsweise aus WO 95/03036 A bekannt, wo insbesondere Paclitaxel enthaltende Beschichtungen beschrieben sind. DE-10244847 A1 beschreibt einen PTCA-Katheter der mit Paclitaxel Beschichtet wurde.
Derartig ausgerüstete Stents sind konstruktionsbedingt Wirkstoffreservoire, die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum freisetzen. Beschichtete PTCA-Katheter sind konstruktionsbedingete Beschichtungen die Paclitaxel oder andere Medikamente direkt an die Gefäßwand abgeben.
Während nicht proliferationshemmend ausgerüstete Stents innerhalb weniger Monate mit einer schützenden Zellschicht bedeckt werden, wirken proliferationshemmende Medikamente, beispielsweise Rapamycin und Paclitaxel, diesem Heilmechanismus entgegen. Dies führt dazu, dass die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt, siehe F. Liestro, A. Colombo, "Late Acute Thrombosis alter Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264. Die dadurch künstlich verlängerte Einheilungszeit stellt eine mehr oder weniger offene Wunde in der Gefäßwand dar, die leicht zu Gerinnseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E. McFadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521. Ferner scheinen nach jüngsten Erkenntnissen mit proliferationshemmenden Medikamenten beschichtete Implantate das Risiko von Herzanfällen deutlich zu erhöhen. Im Bereich der Beschiteten PTCA- Ballonkatheter mit Paclitaxel oder Raphamycin sind noch keine Langzeitstudien Veröffentlicht worden.
Hinzu kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents oder PTCA-Ballonkatheter eine Tendenz zur ungleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffs, die einer kontrollierten Einheilung des Stents oder einer Heilung der Gefäßwand entgegensteht.
Unter den jeweils herrschenden physiologischen Bedingungen kommt es häufig zu einer schubweisen oder verzögerten Freisetzung. Die verzögerte Freisetzung ist für den erwünschten Zweck nachteilig, da es insbesondere in den ersten Tagen nach der Implantation auf eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs ankommt. Die schubweise Freisetzung ist unerwünscht, da es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame Systeme handelt, die in höheren Konzentrationen Schäden verursachen können.
Aus WO 2004/055153 A ist die Verwendung von Aptameren zur Beschichtung von Oberflächen zur Förderung der Adhäsion von biologischem Material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche, die für das vaskuläre System bestimmt sind. Bei dem biologischen Material kann es sich beispielsweise um Stammzellen, Epithelzellen und dergleichen sowie deren Vorläuferzellen handeln. Die Aptamere sind an die Implantatoberfläche gebunden. Die Oberfläche, d. h. das Implantat kann dabei aus einem Kunststoffmaterial bestehen. Die Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
Bekannt geworden sind ferner spezielle Mikroproteine mit bis zu 40 Aminosäuren, die in der Lage sind, konformationell stabile dreidimensionale Strukturen einzunehmen, was sie zu vielseitig einsetzbaren Bindemoleküle macht. Beipiele für solche Mikroproteine sind Cystin-Knotenproteine (Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95).
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Kathetern, insbesondere PTCA-Katheter, die die Nachteile der bekannten medikamentösen Beschichtung vermeiden und eine zuverlässige und kontrollierte Einheilung und Proliferationshemmung gewährleisten, insbesondere aber die Ansiedlung von Epithelzellen auf der beschädigten Gefäßfläche zu begünstigen.
Dieses Ziel wird mit einem Katheter, insbesondere PTCA-Katheter der eingangs genannten Art erreicht, das eine Beschichtung mit einem Oligonukleotid, Protein, Microbodys und/oder Oligopeptid aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen haben, Vorzugsweise aber aus einem C-Natriuretischem Peptid (CNP).
Schicht bzw. Beschichtung im Sinne der Erfindung ist jede Art von Beschichtung, die auf den Ballonkatheter oberflächlich aufgebracht wird. Insbesondere sind Beschichtungen im Sinne der Erfindung eine Aminofunktionalisierte oder Carboxylfunktionalisierte die auf den Ballonkatheter mittels aminierung aufgebracht werden und die Oligonukleotide, Oligopeptide, Microbodys wie auch die C-Natriuretischem Peptid (CNP) daran kovalent oder photocemisch gebunden werden.
Als Schichten im Sinne der Erfindung gelten auch modifizierte Oberflächen, die zur Zeit der Fachwelt bekannt sind.
Endothelprogenitorzellen (EPC) sind CD 34-positive Zellen. Dies bedeutet, dass sie mit Oligonukleotiden oder Aptameren, die eine spezifische Bindungskapazität für CD 34-positive Zellen aufweisen, Wechselwirken und eine Bindung eingehen. Beschichtungen, die auf CD 34-positive Zellen spezifisch reagierende Oligonukleotide gebunden enthalten, sind also in der Lags, Endothelprogenitorzellen aus dem Blutkreislauf zu binden und an der Oberfläche festzuhalten. Diese Endothelzellen können somit eine Endothelschicht des geschädigten Gefäßes generieren, die die Heilung der Gefäßwand dienlich ist.
Das liposomal transfiziertem CNP Plasmid oder Protein (C-Natriuretisches Peptid CNP) reduziert die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und stimuliert das Wachstum der Endothelzellen und Generiert damit ebenfalls eine Heilung der Gefäßwand.
Erfindungsgemäß kommen vor allem C-Natriuretisches Peptid (CNP) und Oligonukleotide, die vielfach auch als Aptamere/Peptide bezeichnet werden zum Einsatz. Es handelt sich dabei um RNA- oder DNS-Oligonukleotide/Peptide mit hoher Affinität für bestimmte Zielstrukturen. Solche Aptamere/Peptide können mit einer sehr hohen und spezifischen Bindungsaffinität zu den unterschiedlichsten Targets hergestellt werden. Zu diesen Targets gehören beispielsweise Aminosäuren, Antikörper, Proteine, aber auch Zellen, insbesondere CD 34-positive Zellen.
Entsprechend können auch Oligopeptide bzw. "Peptidaptamere", oder CNP die die entsprechende Affinität zu CD 34-positiven Zellen haben und einer Proliferation entgegentreten, eingesetzt werden. Diese Peptide oder CNP können durch einfache, dem Fachmann bekannte Techniken identifiziert und hergestellt werden.
Oligopeptide sind beispielsweise sogenannte Cystin-Knoten-Mikroproteine, peptidische Biomoleküle mit 28–40 Aminosäuren. Sie weisen eine charakteristische Verknüpfung von 6 Cysteinen zu einem Cystin-Knoten und ein dreisträngiges antiparalleles Beta-Faltblatt auf. Aufgrund ihrer hohen konfomiationellen Stabilität können Mikroproteine durch Austausch einzelner oder Einfügen zusätzlicher Aminosäuren innerhalb exponierter Schleifen funktionalisiert werden, was sie zu therapeutisch einsetzbaren Bindemolekülen macht.
Bevorzugt sind Nukleotidaptamere bzw. Oligonukleotide oder CNP. Geeignete Nukleotid-Aptamere sind die in der WO 2004/055153 A genannten, die hier ausdrücklich einbezogen werden. In Frage kommen ferner die entsprechenden Spiegelaptamere.
Erfindungsgemäß werden folglich unter geeigneten Oligonukleotiden, CNP oder Aptameren solche verstanden, die an CD 34-positive Zellen binden können und die Restenose entgegenwirken, wie auch ihre chemisch modifizierten Varianten mit gleichem verhalten.
Es versteht sich, dass das hier beschriebene Prinzip nicht nur für PTCA-Katheter geeignet ist, sondern für jede Art von Ballonkathetern, die von einer Anbindung der o. g. Therapeutika profitieren können.
Die erfindungsgemäßen PTCA Katheter können zusätzlich eine hämokompatible Schicht aufweisen, die insbesondere als Grund- oder Basisschicht unmittelbar auf den Ballon aufsitzt. Sie besitzen dann ggf. eine oder mehrere weitere Schichten, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die die vorstehend beschriebenen Oligonukleotide, Aptamere bzw. CNP gebunden sind.
Als hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich aufgebrachte Oxidschichten des PTCA-Katheters in Frage. Die PTCA-Katheter können auch durch Hydroxilierung oder Aminierung so modifiziert werden, dass sie erfindungsgemäß Oligonukleotide, Oligopeptide, CNP, Microbodys oder deren Aptamere binden können.
Die hämokompatible Beschichtung sorgt für eine weitere Verbesserung der Blutverträglichkeit, während die Aptamere, CNP, Peptide, Microbodys oder Protheine für das schnelle Andocken von Endothelzellen und die verhinderung einer Proliferation und damit die schnelle Heilung des betroffenen Gefäßes fördern Die gleichmäßige Verteilung der Oligonukleotide, CNP, Microbodys, Peptide oder Proteine über die Gesamtoberfläche des PTCA-Katheters bewirkt das gleichmäßige und kontrollierte Abgabe an die Zellen, neben Endothelzellen auch von glatten Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung des Gefäßes mit Zellen statt wo bei gleizeitig einer Proliferation entgegengewirkt wird, was eine Verhinderung der Restenose mit sich bringt und das Risiko von Thrombosen, insbesondere nach einer kurzen Heilungszeit stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken der EPCs innerhalb weniger Stunden statt, wie Versuche gezeigt haben, ebenfalls haben Versuche gezeigt, dass z. B. CNP zusätzlich einer Proliferation des geschädigten Gefäßes entgegenwirt.
Zur Herstellung des beschichteten PTCA Katheter werden die einzelnen weiteren Schichten auf herkömmliche Art und Weise aufgebracht, beispielsweise mit Tauch- oder Sprühverfahren.
Es versteht sich, dass den erfindungsgemäßen PTCA-Katheter auch mehrere Schichten aus hämokompatiblen Materialien und/oder Amino-funktionalisierten Schichten und/oder Aptameren, CNP, Microbodys, Peptide oder Protheine enthalten können.
Es sei schließlich noch auf die Möglichkeit hingewiesen, die erfindungsgemäßen PTCA-Katheter mit molekular geprägten Polymeren auszurüsten, d. h. mit einer Schicht, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen aufweist und molekular geprägte Polymere enthält. Diese Polymere können in Form einer Beschichtung vorliegen, aber auch in Form von Nanopartikeln, die allein oder zusätzlich auf die PTCA-Katheter aufgebracht werden.
Mit der Technologie des molekularen Prägens können synthetische Materialien für die molekulare Erkennung erzeugt werden, die in ihrer Affinität mit biologischen Systemen vergleichbar sind. Molekulares Prägen (molecular imprinting) ist eine Templat-Polymerisation, die künstliche molekulare Erkennungsstellen kreiert. Dazu werden die Zielmoleküle mit funktionellen Monomeren und Vernetzern gemischt und anschließend einer radikalischen Polymerisation unterworfen, die ein hoch vernetztes Polymer ausbildet. Die Zielmoleküle wirken dabei als Template – die Polymerisation findet um sie herum statt Werden die Templatmoleküle durch Extraktion entfernt, verbleiben im Polymemetzwerk Hohlräume, welche die räumliche Anordnung funktioneller Gruppen abbilden. Durch dieses Einfrieren der Struktur entstehen spezifische Erkennungsstellen im Polymermaterial. Als Zielmoleküle dienen dabei die jeweils interessierenden Zielstrukturen, im vorliegenden Fall die Zielstrukturen der CD 34-positiven Zellen bzw. Endothelprogenitorzellen und die Proliferationshemmung.
Als PTCA-Katheter im Sinne der Erfindung gelten auch temporäre Katheter, beispielsweise Katheter über die die Erfindungsgemäßen Therapeutika direkt am Zielort appliziert, Infiltriert oder Gespritzt werden und dort beispielsweise auf die Gefäßwand übertragen werden und entfaltet dort ihre Wirkung.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5891108 A [0012]
- EP 1127582 A [0012]
- WO 95/03036 A [0012]
- DE 10244847 A1 [0012]
- WO 2004/055153 A [0017, 0028]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816 [0009]
- F. Liestro, A. Colombo, "Late Acute Thrombosis alter Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264 [0014]
- E. McFadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521 [0014]
- Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95 [0018]

Claims

PTCA-Katheter, insbesondere PTCA-Katheter für das vaskuläre System, mit einer Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass der PTCA-Katheter eine Amino-funktionalisierte/Carboxyl-funktionallsierend, ein Oligonukleotid, Microbodys, CNP, Protein und/oder ein Oligopeptid aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen haben sowie einer Proliferation vorbeugen und direkt an die Gefäßwand abgegeben werden.
PTCA-Katheter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die CD 34-positiven Zellen Endothelzellen sind.
PTCA-Katheter nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die CD 34-positiven Zellen Endothelprogenitorzellen sind.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Oligonukleotid, Microbodys, CNP, Proteine, Peptide und/oder Oligopeptid Aptamere oder chemisch modifizierte Aptamere, Microbodys, CNP, Proteine oder Peptide sind.
PTCA-Katheter nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Nukleotid-Aptamer, die Microbodys, CNP, Proteine oder Peptide auch mittels Infiltration, Spritzen, Injektion oder über einem Porösen Katheter direkt an die Gefäßwand appliziert wird.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Oligonukleotid, Microbody, CNP, Protein oder Peptid chemisch oder physikalisch an den Ballon des PTCA-Katheters gebunden enthält.
PTCA-Katheter nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aptamere, CNP, Peptide oder Proteine durch eine Tauch, Sprüh oder CVD Beschichtung aufgebracht ist.
PTCA Katheter nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine hämokompatible Basisschicht aufweist.
PTCA-Katheter nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Basisschicht eine Oxidschicht, eine durch Aminierung erhaltene Oberfläche oder eine Kunststoffschicht ist.
PTCA-Katheter nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es das Oligonukleotid, CNP, Microbodys, oder Peptid gebunden an die hämokompatible Basisschicht enthält.
Implantat nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine biolösliche Deckschicht.
PTCA Katheter nach einem der vorstehenden Ansprüche.
PTCA-Katheter nach Anspruch 14.
Verwendung von Aminogruppen oder Carboxylgruppen zur Beschichtung von Kathetern, insbesondere PTCA Katheter.
PTCA-Katheter nach einem der Vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Stent als unterstützung und ebenfalls mit einer Beschichtung nach den Ansprüchen 1 bis 10 implantiert werden kann.