TW201306827A - 含有乳香酸之醫療裝置 - Google Patents

Abstract

本發明揭露一種醫療組成(composition)與裝置，其由用以傳送由乳香類植物(Boswelliagenus)獲得的提取物(extracts)、合成衍生的類似化合物、特別是三□類化合物(triterpenes)的衍生物等成分所組成。此醫療裝置可以為植入式的(implantable)，或是為一接觸一哺乳動物體(mammalian body)內部的裝置。此醫療裝置可以由一含有乳香衍生物(Boswelliaderivatives)的可吸收性成分或沖提成分(eluting component)所組成。當提供此醫療裝置進入(administered into)一特別的身體部位(body site)，乳香成分會被大量且立即地釋放，緩慢地釋放，或是不會釋放進入人體，而是主動地留在醫療裝置表面。

Description

含有乳香酸之醫療裝置

本申請案請求美國臨時申請案號61/522,169，申請日2011年8月10日，發明名稱為Medical Device Comprising Boswellic Acid (Att. Docket MB8562PR2)，以及美國臨時申請案號61/499,642，申請日2011年6月21日，發明名稱為Medical Device Comprising Boswellic Acid (Att. Docket MB8562PR)等申請案的效益，並且與美國臨時申請案號61/496,435，申請日2011年6月13日，發明名稱為POLYOL MODIFIED NATURAL BOSWELLIC ACID COMPLEXES(Att. Docket MB560PR)相關，上述申請案內容都納入本文做為參考。

本發明係關於由植物所衍生的新型藥物成分，特別是乳香酸錯合物(boswellic acid complex)與其使用。特別是，本發明相關於多元醇改質天然乳香酸錯合物(polyol modified natural boswellic acid complexes)，於此錯合物內的成分的生物功能性(biologicalfunctionality)與組織穿透性(tissuepenetration)被增強。更特別的是，本發明相關於任何含有一或多個可用的羥基(hydroxyl group)且在生物上有用的植物提取物的多元醇改質(polyol modification)。

本發明也為一植入型(implantable)或留置型(indwelling)醫療裝置，其由生物可降解材料所組成，用以控制合成的三萜類化合物(triterpenes)或由乳香類植物(Boswellia genus)而得的提取物(extracts)的釋放。三萜類化合物衍生物的生物可降解材料是有用的，因為其消除了移除非可降解性三萜類化合物消耗裝置(non-degradable triterpenedepleted devices)的需要。用以在一被控制的物件中傳輸三萜類化合物的理想聚合物化學式(ideal polymericformulation)，要使一生物可降解性聚合物載體(biodegradablepolymer carrier)的疏水性/親水性特質與三萜類化合物或是改質的三萜類化合物相符。該聚合物載體最好是將要結合三萜類化合物的密封於其內或是混合於其內。由此而得的植入裝置在一般儲存狀態下應該是穩定的，應該具有可預期與控制的降解曲線(degradation profile)，應該對親水性或疏水性藥劑都具有多元的降解與三萜類化合物釋放曲線(release profiles)，應該在三萜類化合物由載體消耗後可以立刻由植入點(implantationsite)與人體內安全地排除，應該是由可以為人體所降解與排除而不會引起任何急性或慢性毒素的生物共容性成分所組成，以及應該是容易製作且成本低廉。

本發明係關於一用以持續輸送三萜類化合物或親水性改質三萜類化合物(hydrophilically modified triterpene)的醫療裝置以及製備此醫療裝置的流程。更特別的是，本發明係關於一用以防止沾黏(adhesion)、修復創傷部位(woundsite) 的植入物，或為一藉由持續輸送三萜類化合物而用以強化軟組織的醫療裝置，其中，該三萜類化合物包含i)一聚乳酸、聚乳酸-聚氨酯共聚物(polylactic acid polyurethane copolymer)、或可吸收性聚氨酯的載體;以及ii)一三萜類化合物或親水性改質三萜類化合物的治療劑(therapeutic)。該載體吸收、含有用以密封(encapsulating)的聚合物微膠體(polymeric micelles)，或捕捉(trap)於一層治療劑之下。

由乳香類植物(Boswellia genus)或其他在藥理學上有用的植物提取的植物化學成分(Phytochemicals)，特別是萜烯(terpenes)，已經被報導對於許多疾病的治療是有效的。乳香類植物的生物活性(biological activity)特別表現於抑制5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)與白細胞彈性蛋白酶(leukocyte elastase)。既然5-脂氧合酶為合成白三烯(leukotriene)的關鍵酵素，而白三烯為發炎過程中的有效藥劑，所以三萜類化合物酸(triterpene acids)被用做一非類固醇消炎藥(non-steroidalanti-inflammatory agents)。

許多關於藉由各種三萜類化合物與方法改良三萜類化合物與三萜類化合物傳遞系統的研究已經被建立，而藉由有效管理工具與控制三萜類化合物的釋放速率，致力於最大化三萜類化合物的功效與作用，以及最小化三萜類化合物的副作用。

生物相容性可降(分)解聚合物已經廣泛地被使用於醫療領域，做為外科用縫合線、組織再生誘發膜(tissue regenerative induction membranes)、用於傷口治療的保護膜、以及藥物傳遞系統。在生物可降(分)解聚合物中，聚乳酸(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、以及乳酸(lactide)與乙交酯(glycolide)的共聚物都是市面上可以購買到的。他們具有良好的生物相容性，並且可以在人體分解為對人體無害的物質，例如二氧化碳與水。

三萜類化合物被以口服方式投藥或局部投藥，並且必須以高濃度傳遞，用以提供希望的藥效。特別是，具有較短半生期(half-lives)的三萜類化合物必需要頻繁地投藥以達成有效的血藥濃度(plasmaconcentrations)。

許多重要的乳香提取物(Boswellia extracts)是疏水性(hydrophobic)，並且在水中的溶解度有限。為了使這些提取物達到預期的治療效果，通常需要將這些提取物以親水性(hydrophilic)的型態對病人投藥。許多乳香提取物必須以高劑量進行投藥，這是由於他們的低生物效應(biological efficacy)。這些提取物的效應可以藉由將數個治療分子(therapeutic molecules)排列於一多臂聚合物支架(multi-armed polymer scaffold)上。

因此，使一三萜類化合物的親水性與預期的組織部分匹配，為製備口服使用或局部使用的藥物配方的關鍵考量。

下列為與本發明有關的核准專利與專利申請。

美國專利號US 5,064,823描述五環三萜類化合物(pentacyclic triterpenoidcompound)，例如α乳香酸(alpha.boswellic acid)與其醋酸鹽類、β乳香酸(beta.boswellic acid)與其醋酸鹽類，其在第一型拓樸異構酶(topoisomerase I)與第二型拓樸異構酶(topoisomerase II)上具有抑制效應(inhibitory effect)。美國專利號US 5,624,909描述三萜類化合物酸衍生物(triterpenoid acid derivatives)，該其與天然配基(natural ligands)相似的程度到達這些衍生物可以黏附於包含內皮細胞白細胞黏附分子1(endothelialleukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1))與白細胞/內皮細胞黏附分子1(leukocyte/endothelialcell adhesion molecule-1 (LECAM-1))的天然選凝素受體(natural selectin receptors)的程度。美國專利號US 5,629,351描述一具有抗發炎活性(anti-inflammatory activity)與抗潰瘍活性(anti-ulcerogenic activity)的乳香酸的混合物。美國專利號US 5,679,644與美國專利號US 5,837,690描述三萜類化合物酸衍生物，其展現雙重藥理活性(dual pharmacophobicactivities)，特別是選凝素配基活性(selectinligand activity)與白細胞三烯生物合成抑制活性(leukotrienebiosynthetic inhibitory activity)。

美國專利號US 5,691,386描述一由五龍層屬植物(genus Salacia)離析成純純淨形式(purified form)的低血糖活性的三萜類化合物(hypoglycemically active triterpenoidcompound)、獲得此新型三萜類化合物的製程、包含此型三萜類化合物的組成物組成物(composition)、以及在糖尿病(diabetes)治療中使用降血糖藥(hypoglycemic agent)的方法。美國專利號US 5,691,386所揭露的三萜類化合物是由五層龍(Salacia prinoides)中所得到的。

美國專利號US 5,720,975揭露使用乳香(olibanum)(乳香酸提取物)來進行阿茲海默症的預防或治療。

美國專利號US 5,882,660揭露一種水液體(aqueous liquid)狀態之組成物，此組成物包含一第一成份a)兩種成分的脂質組成(lipidcomposition)，其中一成分為一具有一長碳氫長鏈(long hydrocarbon chain)以及一親水性頭基(hydrophilic head group)的分子，而第二成分為一材料，其包含至少一種選自3β甾醇(3.beta.-sterol)、角鯊烷(squalane)、角鯊烯(squalene)、一植物類脂醇(plant steroid)或三萜類化合物(triterpenoid)的皂苷(saponins)或皂苷元(sapogenins)等成分的成分;以及一第二成分b)一選自陰離子表面活化劑、陽離子表面活化劑、兩性離子(zwitterionic)表面活化劑、兩性(amphoteric)表面活化劑等的表面活化劑;以及一第三成分c)一沈積輔助劑(deposition aid)。

美國專利號US 5,919,821描述用以治療關節炎(joint inflammation)的組成物組成物，其由軟骨(cartilage)與乳香酸提取物(Boswellia extract)所組成。

美國專利號US 5,919,821與美國專利號US 6,174,876描述一包含有用以製作治療腦腫瘤(brain tumors)的藥物組成物(pharmaceutical composition)的乳香酸的蔬菜製備。

美國專利號US 6,207,711描述一光老化抑制劑(photoaging inhibitor)，此光老化抑制劑包含一或多種選自三萜類化合物衍生物(triterpenoid derivatives)與其鹽類的化合物，其中，三萜類化合物衍生物是藉由一官能基取代在熊果酸(ursolicacid)、齊敦果酸(oleanolicacid)或白樺脂酸(betulicacid)第28位置上的羧基(carboxyl group)中的一氫原子與/或鍵結於在第3位置上的碳原子上的羥基(hydroxyl group)中的一氫原子，其中至少一官能基為一具有芳香環(aromatic ring)的官能基。

美國專利號US 6,323,183描述使用三萜類化合物酸衍生物(triterpenoid acid derivatives)的醫療衍生物治療卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)與艾伯斯坦-巴爾病毒(EpsteinBarr virus)的方法與組成物組成物。

美國專利號US 6,492,429描述一種骨關節炎治療(osteoarthritis treatment)，其使用一組成物組成物，而該組成物含有夾竹桃麻素(apocynin)與一誘導型氧化氮合成酶(induciblenitric oxide synthase)的抑制劑(inhibitor)，例如薑黃素(curcumin)與乳香提取物(Boswellia extract)。

美國專利號US 6,534,086與美國專利號US 6,949,260描述一用以治療哺乳類動物(mammals)發炎與疼痛的組成物(或治療成分)，此組成物(或治療成分)包含一乳香酸(boswellic acid)、一類薑黃素(curcuminoid)、一薑辣素(gingerol)、一辣椒素(capsaicinoid)、一生物類黃酮(bioflavonoid)、以及一維他命C源(vitamin C source)的各種組合。

美國專利號US 6,589,516描述適用於皮膚或頭髮的組成物(或治療成分)，其包含：a)至少一種乳香類植物(Boswellia plant)的提取物或至少一種乳香酸(boswellic acid);以及一載體(carrier)，其選自由含有8至32個碳原子的支鏈脂肪醇(branchedfatty alcohols)、含有8至32個碳原子的支鏈脂肪酸(branched fatty acids)、含有12至24個碳原子的不飽和脂肪醇(unsaturated fatty alcohols)、含有12至24個碳原子的不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acids)、以及這些支鏈脂肪醇的衍生物所組成的群組。

美國專利號US 6,777,004描述一抗真菌齊墩果烷型三萜寡糖苷化合物(anti-fungal oleanane triterpenoid oligoglycoside compound)，其由一紅樹林植物(mangrove plant) 桐花樹(Aegiceras corniculatum)衍生而來。

美國專利號US 6,974,801描述一以各種以各種取代基(substituents)取代在C-17位置上的2-cyano-3,12-dioxooleana-1, 9(11)-dien-28-oic acid的三萜類化合物家族。特別是，2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-onitrile、1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oyl)imidazole、1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oyl)-2-methylimidazole、1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oyl)-4-methylimidazole等，對於小鼠巨噬細胞(mouse macrophages)中的丙型干擾素(interferon-.gamma.)所誘發的氧化氮產生展現高抑制活性(inhibitory activity)。這些化合物被請求用以疾病的預防或治療，例如癌症(cancer)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、以及其他發炎性疾病(inflammatory diseases)。

美國專利號US 7,112,573描述由大豆植物性化學濃縮物(soybean phytochemicalconcentrate)分離的類異黃酮化合物(isoflavonoid compounds)與三萜類化合物(triterpenoid compounds)。這些化合物展現可以對抗被選擇的腫瘤細胞株(selected tumor cell lines)的細胞毒性活性(cytotoxic activit)。

美國專利號US 7,195,790描述由在菊亞綱亞科(Asteridae subfamily)中的植物，例如紅花(Carthamus tinctorious)，而來的提取物所衍生的組成物(或成分)， 其可以有效地且選擇性地抑制環氧合酶-2(COX-2)活性與/或增強環氧合酶-1(COX-1)活性。當菊亞綱提取物與乳香酸混合，此混合物在環氧合酶-2(COX-2)上展現協助抑制效果(synergistic inhibitory effect)。

美國專利號US 7,582,314描述用以控制皮膚過渡增生狀況(hyperproliferative skin conditions)(例如乾癬(psoriasis))的組成物(或成分)與方法。此特惠的組成物(或成分)含有天然白三烯抑制劑(naturalleukotriene inhibitor)，該天然白三烯抑制劑選自齒葉乳香膠樹脂(Boswelliaserrata gum resin)、其衍生物、分離物或與一生體可利用有機硒營養補充劑(bioavailable organic selenium nutritional supplement)混合的衍生物。

美國專利號US 7,645,461與美國申請案200601774677描述乳香(olibanum)的氫化產物(hydrogenationproducts)的混合物，用以預防與/或治療腦部缺氧(cerebral ischemia)、顱部/腦部創傷(cranial/brain trauma)與/或阿滋海默症。此混合物的成分包含純乳香酸、綠珊瑚酸(tirucallic acids)或其他三萜類化合物(triterpenes)、以及他們在生理上可被接受的鹽類。

美國專利號US 7,811,997描述含有由竹子中提取的三萜類皂苷元(triterpenoid sapogenins)的組成物(或組成成分)。這些組成物(或組成成分)擁有抗自自由基(anti-free radical)、抗氧化(anti-oxidation)、抗腫瘤(anti-tumor)以及抗高血壓(anti-hypertension)等功能。這些組成物(或組成成分)被用於心血管(cardiovascular)與腦血管(cerebrovascular)疾病以及腫瘤的治療或防治。

美國申請案20020010168、美國申請案20050209169、與美國申請案20070129317等，描述用以防治與對抗(combatting)由於白細胞彈性蛋白酶(leucocytic elastase)活性或纖維蛋白分解酶(plasmin)活性增加而引起的疾病的乳香酸組成物(或組成成分)。

美國申請案20030195182描述一用在肝臟損傷(hepaticdisorders）治療的三萜類化合物衍生物。所描述的化合物包含一做為活性成分(activeingredient)的三萜類化合物衍生物，該三萜類化合物含有一羥基(hydroxyl group)、芳基甲氧基(arylmethyloxy)、低級烷氧基(lower alkoxy)、或低級烷醯氧基(lower alkanoyloxy)，以及一低級烷基(lower alkyl)、低級烯基(lower alkenyl)或甲酸基(formyl)，其彼此混合而形成酮基(oxo)、異亞硝基(hydroxyimino)、或亞烷基(alkylidene)。

美國申請案20030195367描述一用以製備脂質酯(fattysubstance ester)的方法，該脂質酯的特徵為其在一酯化反應(esterification reaction)存在至少一具有三萜醇(triterpenealcohols)與其氫化的同系化合物(hydrogenatedhomologues)的脂質(fattysubstance)。

美國申請案20030199581描述藉由泛乙醯基化(peracetylation)、或泛乙醯基化與溫和氧化作用(mild oxidation)去增加3-β-乙醯-11-酮基-β-乳香酸(3-.beta.-acetyl-11-keto-.beta.-boswellic acid)對β-乳香酸(.beta.-boswellicacid)、3-β-乙醯-β-乳香酸(3-.beta.-acetyl-.beta.-boswellicacid)以及11-酮基-β-乳香酸(11-keto-.beta.-boswellicacid)的比例，而增加乳香酸的方法。

美國申請案20040073060描述一用以增加組成物(或組成成分)的3-O-乙醯-11-酮基-β-乳香酸(3-O-.beta.-acetyl-11-keto-.beta.-boswellicacid)含量的製程。

美國申請案20040151792描述一用以控制發炎的化合物的天然配方(naturalformulation)。此配方抑制環氧合酶-2(COX-2)的表現、選擇性地抑制標的細胞(targetcell)中前列腺素(prostaglandins)的合成、以及選擇性地抑制標的細胞中的發炎反應(inflammatoryresponse)。此組成物(或成分)含有一由啤酒花(hops)提取且包含色胺酮(tryptanthrin)與軛合物(conjugates)的提取物，或由迷迭香(rosemary)、三萜類植物(triterpene species)、或雙萜內酯類(diterpene lactone)衍生的化合物。

美國申請案20040166182描述由菊亞綱亞科(Asteridae subfamily)中植物的提取物與乳香類提取物的混合的混合物。

美國申請案20050192251描述一水溶性生物活性組合物(water-soluble bioactive fraction)，其由齒葉乳香樹(Boswelliaserrate)的樹膠脂流出物(gumresin exudate)，以及由阿拉伯糖(arabinose)、半乳糖(galactose)與D葡萄糖醛酸(D-glucuronic acid)等單元所組成的多醣體(polysaccharides)的鉀鹽與鈣鹽混合物所獲得。此組成物(或組成成分)具有抗發炎活性與抗關節炎(anti-arthritic)活性。

美國申請案20060073222描述由勝利金合歡(Acacia victoriae)類植物分離的皂苷混合物(saponin mixtures)與化合物。這些化合物可以包含一三萜類化合物部分(triterpene moiety)，其中，寡糖部分(oligosaccharides moiety)與單萜部分(monoterpenoid moiety)附在該三萜類化合物部分上。此混合物與化合物具有相關於細胞凋亡(apoptosis)與細胞毒性(cytotoxicity)調節(regulation)的特性，以及對各種不同的腫瘤細胞都展現出有效的抗腫瘤效應(anti-tumoreffects)。

美國申請案20060234990描述一淋巴增生疾病(lymphoproliferative disorders)與自體免疫性疾病(autoimmune disorders)的治療方法，其使用一種由四種乳香酸組成的組成物(或組成成分)，這四種乳香酸包含β-乳香酸(.beta.-boswellicacid)、3-O-乙醯-β-乳香酸(3-O-acetyl-.beta.-boswellicacid)、11-酮基-β-乳香酸(11-keto-.beta.-boswellicacid)、以及3-O-乙醯-11-酮基-β-乳香酸(3-O-.beta.-acetyl-11-keto-.beta.-boswellic acid)。

美國申請案20060280811描述止痛/消炎藥(analgesic/anti-inflammatory)、免疫調節制劑(immunomodulating)以及軟骨修補藥劑(cartilage-reconstructing agents)的結合，特別是包含水楊醇(saligenig)、乳香酸(boswellicacid)、前青花素(procyanidins)、乙醯葡萄糖胺(N-acety-glucosamine)、以及葡萄糖醛酸(glucoronic acid)或葡萄糖醛酸內酯(glucoronolactone)，用以治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)。

美國申請案20070231345描述一結合乙醯-11-酮基-β-乳香酸(acetyl-11-keto-beta-boswellicacid)與散佈於藥學載體(pharmaceuticalcarrier)中的生體可利用有機硒補充劑(bioavailableorganic selenium supplement)的口服藥劑配方(oral formulation)，以及一乙醯-11-酮基-β-乳香酸單獨散佈藥學載體中的局部藥劑配方(topical formulation)。

美國申請案20070231418描述由植物與/或其成分得到三萜類化合物(triterpenes)的連續製程。

美國申請案20070249711描述可以改善大腦功能的天然三萜類化合物。

美國申請案20070253943描述用於哺乳內動物皮膚的局部治療的組成物(或醫療成分)，用以減緩皮膚疾病令人痛苦的症狀，以及，在許多案例中，用以提供長期的治療。此組成物(或醫療成分)包含一或多個乳香酸與/或一具有至少18個碳原子的鏈長的脂肪酸，並且其包含至少兩個與一酵素抗菌系統(enzyme based antibacterial system)在一起的不飽和鍵(unsaturated linkages)。

美國申請案20070281047描述一組成物(或組成成分)，其包含一由摩洛哥堅果(Argania spinosa)果實提取果肉提取物(pulp extract)，以及至少一皮膚用藥的(dermopharmaceutical)或化妝品的 (cosmetic)助劑(auxiliary)與/或添加劑(additive)。特別是，使用摩洛哥堅果果實的提取物，以及摩洛哥堅果果實的果肉提取物中的三萜類化合物部分(triterpene fraction)，其包含蛇麻醇酯(lupeol)、α-香樹酯醇(.alpha.-amyrine)、β-香樹酯醇(.beta.-amyrine)、蒲公英甾醇(taraxasterol)、以及ψ-蒲公英甾醇(psi-taraxasterol)。

美國申請案2007029985描述一由至少一種高度分散的三萜類化合物(highly dispersed triterpene)所組成的油凝膠形成劑(oleogel-forming agent)。

美國申請案20080003639描述一序列，該序列對應一大豆衍生的細胞色素P-450基因(soybean-derived cytochrome P-450 gene)，該基因用以編碼(encode)一酶蛋白(enzyme protein)，而該酶蛋白實現齊墩果烷型三萜化合物(oleanane type triterpene)的第24位置的羥基化反應(hydroxylation)以及這些三萜化合物的使用。

美國申請案20080020998描述持續釋放組成物(或成分)( sustained-release compositions)，其包含有效數量的(effective amounts of)醯葡萄糖胺(glucosamine)、類薑黃素(curcuminoids)、乳香酸以及胡椒鹼(piperine)。

美國申請案2008011942描述由密毛假黃楊(Ilex pubescens)的根部分離的三萜皂苷(triterpene saponins)。三萜皂苷部分(fraction)的化學結構與一些特質展現消炎與止痛活性。

美國申請案20080206169描述包含至少一皮膚保養用有效成分(skin care active)的乳香組成物(或組成成分) (boswellia compositions)，該皮膚保養有效成分選自由乙醯谷氨酸(acetyl glutamic acid)、乙醯谷氨醯胺(acetyl glutamine)、乙醯蛋氨酸(acetyl methionine)、乙醯檸檬酸三丁酯(acetyl tributyl citrate)、乙醯檸檬酸三乙酯(acetyl triethyl citrate)、甲基矽烷醇乙醯酪氨酸酯(acetyl tyrosine)、己二酸(adipic acid)、丙氨酸(alanine)、精氨酸(arginine)、精氨酸谷氨酸鹽(arginineglutamate)、二苯酮-3, 羥基苯酮(benzophenone-3)、樟腦(camphor)、葡糖酸內酯(gluconolactone)、葡萄糖(glucose)、甘胺酸(glycine)、組氨酸鹽酸鹽(histidine hydrochloride)、羥脯氨酸(hydroxyproline)、麥芽糖醇(maltitol)、苯基丙氨酸(phenylalanine)、琥珀酸(succinic acid)、緩衝乳酸(buffered lactic acid)、三(四甲基羥基呱啶醇)檸檬酸鹽(tris(tetramethylhydroxypiperidinol)citrate)所組成的群組中。

美國申請案20080275117描述α-乳香酸與/或β-乳香酸與/或其C醋酸鹽(C-acetates)的組成物(或組成成分)。

美國申請案20080280839描述具有抗癌活性(anticancer activity)的地錢草提取物(Androsace umbellataMerr. extract)以及一三萜皂苷化合物分離物(triterpenesaponin compound isolate)。特別是，三萜類皂苷B(saxifragifolin B)與三萜類皂苷D (saxifragifolin D)的分離物，其可以抑制癌細胞的生長與誘發癌細胞的凋亡(apoptosis)，因此，其可以用以製備用以防治與治療癌症的組成物(或醫療成分)。

美國申請案20080317885描述包含一類薑黃素(curcuminoid)、一多甲氧基黃酮(polymethoxylated flavone)、一兒茶素(catechin)、以及一乳香酸的組成物(或成分)。這些組成物(或成分)用於治療阿茲海默症(Alzheimer's disease)、動脈粥狀硬化(atherosclerosis)、動脈硬化(arteriosclerosis)、骨關節炎(osteoarthritis)與其他退化性關節炎(degenerative joint diseases)、亨丁頓舞蹈症(Huntington's chorea)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、視神經萎縮(optic atrophy)、視網膜色素變性(retinitis pigmentosa)、黃斑部病變(macular degeneration)、肌肉萎縮症(muscular dystrophy)、 老年退化過程(aging-associated degenerativeprocesses)、氣喘(asthma)、皮膚炎(dermatitis)、蹄葉炎(laminitis)、類天皰瘡(pemphigoid)、天皰瘡(pemphigus)、反應性呼吸道疾病(reactive airway disease)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease) (例如，克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis))、多發性硬化症(multiplesclerosis)、類風溼性關節病(rheumatoid arthritis)、牙周病(periodontal disease)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、結節病(sarcoidosis)、乾癬(psoriasis)、一型糖尿病(type I diabetes)、缺氧-再灌流損傷(ischemia-reperfusion injury)、慢性炎症性疾病(chronic inflammatory diseases)、老年性消瘦(geriatric wasting)、癌症惡病質(cancer cachexia)、與慢性發炎有關的惡病質(cachexia associated with chronic inflammation)、噁心症候群(sick feeling syndrome)與其他在人體與其他動物體內的發炎性(inflammatory)與/或退化性(degenerative)的疾病、障礙(disorders)、狀態(conditions)、以及 過程(processes)。

美國申請案20080317886描述乳香提取物(Boswellia extract)的組成物(或組成成分)，其同時包含任何或是全部的高血糖糖類(high-glycemic sugars)與/或多醣體(polysaccharides)(例如，蔗糖(sucrose)、葡萄糖(glucose)、麥芽糖糊精(maltodextrin))、所有必要氨基酸(amino acids)與β-羥基－β-甲基丁酸(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate)，並且可以包含其他氨基酸源(amino acids sources)(例如，乳清蛋白(whey protein))、增強性能的藥劑(performance enhancing agents)(例如，咖啡因(caffeine)、左旋-麩醯胺酸(L-glutamate))、 抗發炎藥(anti-inflammatory agents)(例如，薑(ginger)、乳香(boswellia)、姜黃烯(curcumen))、抗氧化劑(antioxidants)(例如，維生素C(vitaminC)、維生素E (vitaminE)、硒(selenium)、多酚(polyphenols))、類胰島素藥劑(insulin-mimicking agents)(例如，肉桂(cinnamon)、巴拿巴(Banaba))、以及止痛劑(analgesics)(例如，阿斯匹林(aspirin)、普羅芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯酚胺(acetaminophen))。

美國申請案20090042832描述鹽類或離子對錯合物(ion pair complexes)，其藉由乳香酸或選擇性增加的3-O-乙醯-11-酮基-β-乳香酸(3-O-acetyl-11-keto-.beta.-boswellicacid ;簡稱AKBA)或11-酮基-β-乳香酸(11-keto-.beta.-boswellicacid;簡稱KBA)與一有機胺(organic amine)之間的反應而獲得，特別是與葡萄糖胺(glucosamine)之間的反應。

美國申請案20090136566描述由樺樹皮(Birch bark)分離而得的三萜類化合物(triterpenes)的組成物。

美國申請案20090169651描述包含可可椰子(Cocos nucifera)的椰汁(liquid endosperm)提取物做為主要成分以及一或多個或活性成分的組成物(或成分)，該活性成分包含藤黃果(Garcinia cambogia)、印度鳳果(Garcinia indica)與山竹(Garcinia mangostana)的果皮提取物(fruit rind extracts)、羅望子(Tamarindus indicus)的種皮提取物(seed coat extract)、阿拉伯咖啡豆(the beans of Coffea arabica)的綠原酸提取物(Chlorogenic acid extract)、蓮屬植物(Nelumbo species)的種子提取物(seed extracts)、可因氏月橘(Murraya koenigii)的葉提取物(leaf extracts)以及齊敦果酸(oleanolic acid)與熊果酸(ursolic acid)的三萜五肽(triterpene pentapeptides)。

美國申請案20090186837描述包含三萜皂苷(triterpene glycosides)的組成物(或成分)。

美國申請案20090263512描述包含至少一糖類(sugar)、一三萜類化合物(triterpene)，例如皂苷元(Sapogenin)、以及在第21個與第22個碳原子上至少有一個支鏈(side chain)，例如當歸醯基(Angeloyl groups)。

美國申請案20090264377描述含有一三萜皂苷(triterpene glycoside)的組成物(或成分)。

美國申請案20090298938描述三萜酸(triterpenoic acids)的組成物。

美國申請案20100098676描述包含豐富的(enriched) 3-O-乙醯-11-酮基-β-乳香酸(3-O-acetyl-11-keto-.beta.-boswellicacid)與豐富的去甲基化的類薑黃素(demethylatedcurcuminoids)的組成物。

美國申請案20100098786描述一包含二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)或其一酯類(ester)、以及一三萜類化合物(triterpene)或其一酯類(ester)的配方，以及此配方的使用方法。

美國申請案20100099763描述各種三萜類化合物(triterpene compounds)。

美國申請案20100166670描述乳香酸(boswellic acid)的組成物。

美國申請案20100189824描述一有寡糖部分(oligosaccharides moiety)與單萜部分(monoterpenoid moiety)附在其上的三萜部分(triterpene moiety)的組合。

美國申請案20100190968描述齊墩果烷型三萜皂苷化合物(oleanane-type triterpene saponin compounds)，其對於改善記憶與學習能力是有效。

美國申請案20100209388描述一含有乳香酸的保健食品成分。

美國申請案20100267983描述具有抗腫瘤活性(antitumor activity)的水溶性三萜酚化合物(triterpenephenol compounds)。

美國申請案20110015196描述羽扇豆醇型三萜類化合物衍生物(lupeol-type triterpene derivative)與其相關化合物，以及用於治療病毒性疾病(viral diseases)的藥學成分(pharmaceutical compositions)，特別是治療HIV媒介疾病(HIVmediated diseases)。

美國申請案20110054025描述一齊墩果酸(oleanolicacid)(3β-羥基-12-齊墩果烯-28酸(3.beta.-hiydroxyolean-12-en-28-oicacid))、一五環三萜類化合物(pentacyclictriterpene)。

美國申請案20110077227與美國申請案20110077228描述描述21-酮基三萜類化合物(21-ketotriterpenecompounds)。

美國專利號 US 5,268,178描述涉及生物可降(分)解抗菌植入物(biodegradableantibiotic implants)的使用的方法，此植入物置放於一外科手術開口(surgical void)，然後持續地提供至少一抗菌藥物的加長與連續補充給其周邊組織。此生物可降(分)解植入物包含至少一生物可降(分)解物質，例如聚乳酸(polylactic acid)，以及至少一抗菌藥物。

美國專利號 US 5,411,737描述一用以延長局部活性藥物(topicallyactive medicines)的使用的緩釋藥物傳遞裝置(slow release drug delivery device)。該裝置由一水可以溶於其中並且局部活性藥物可於其中分解的裝置，局部活性藥物形成一具有非常低的吸水能力(waterabsorbing capability)的複合物基體(a polymer matrix)。

美國專利號US 5,571,080描述外科手術敷料(surgical dressing)，在其中的組成物(或組成成分)以一為吸水性(water-absorbing)與水溶漲性(water-swellable)的水狀膠體(hydrocolloidmaterial)所包覆的藥物形式，遍布於一由可彎曲且不溶於水的聚合物細絲(polymeric filaments)編織成的三維的(three-dimensional)、網狀的(open-mesh)、無規則定向的(randomly-oriented)的網眼織物(network)的空隙中。舉例來說，聚合物細絲可以為一表面塗佈有一發黏且不溶於水的黏合材料(adhesivematerial)的細絲，其具有黏附性。

美國專利號US 5,869,079描述一藥物釋放裝置，其由在一具有可調節的釋放速率的生物可降(分)解性持續釋放植入物(sustainedrelease implant)中的親水性與疏水性實體的組合所構成。

美國專利號US 5,947,893描述具有至少一多孔性(porous)組織配對表面(tissue-mating surface)的醫療裝置。該裝置的組織配對表面包含一在一生物可降(分)解性載體中的一藥理上具有活性的物質於其中，例如一聚合物或一生物可降(分)解性陶瓷，例如磷酸鈣(calcium phosphate)。

美國專利號US 6,022,554描述用於塗佈持續釋放藥物植入物(sustained-releasedrugimplants)的塗佈配方(coating formulations)。該塗佈配方可以形成一多孔的膜層塗佈於一生物可降(分)解性的活性藥劑上，而以一固定速率提供該活性藥劑的釋放超過一延長的時間。

美國專利號US 6,703,047描述用以形成組織黏合凝膠(tissue-adherenthydrogels)的組成物(組成成分)與方法，該黏合凝膠含有主要使用乾燥前驅物(dry precursors)的藥劑。

美國專利號US 6,703,047描述一傷口敷料(wound dressing)，用以覆蓋身體上的傷口、提供膠原蛋白(collagenicprotein)與寡糖(oligosaccharide)結合物的緩慢釋放、增強傷口的蒸汽傳遞、以及強化以一膠原蛋白(collagen)與寡糖(oligosaccharide)的水狀結合物治療的療效，該水狀結合物塗佈在一網狀表面並且乾燥到一低水分含量的程度。

美國專利號US 6,872,225描述一植入物，具有一包含一會在藥液中膨脹的聚合物基體(polymermatrix)的塗層，藉此藥理上的活性化合物會被吸入該聚合物基體中。當植入該產品，藥理上的活性化合物的釋放會從該塗層發生。此聚合物由包含一兩性離子的單體(zwitterionicmonomer)的乙烯基型不飽和單體(ethylenicallyunsaturated monomers)形成為佳，特別是是一2-甲基丙烯醯氧乙基-2'-三甲基銨乙烯磷酸內鹽(2-methacryloyloxyethyl-2'-trimethylammoniumethylphosphate inner salt)。

美國專利號US 7,153,520描述一用以使一藥物可以持續給藥的組成物(或組成成分)以及製備該組成物(或組成成分)的製程，該組成物(或組成成分)包含一兩性團聯共聚物(amphiphilicdiblock copolymer)、一水溶性差的藥物(poorly water-soluble drug)、一生物可降(分)解性聚合物、以及液體聚乙二醇(liquid poly(ethylene glycol))或是其功能性衍生物(functional derivatives)。

美國專利號US 7,438,925描述藥物洗滌塗層(drug eluting coating)組成物(或組成成分)，其至少由一散佈於一改質的(modified)且具生物活性黏合劑(biologicallyactive binders)中的治療藥劑所構成。此包含於該組成物(或組成成分)的治療藥劑為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、斥消靈(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、卓定康(everolimus)、放線菌素-D(actinomycin-D)、皮質類固醇(dexamethasone)、黴菌酚酸(mycophenolicacid)、環孢靈素(cyclosporins)、雌二醇(estradiol)、以及其衍生物與類似物。

美國專利號US 7,741,273描述一用以減輕神經肌的(neuromuscular)或骨骼的(skeletal)傷害或發炎相關的疼痛的方法，其藉由一或多個治療藥劑的導向傳遞(targeted delivery)，而抑制最終會引發急性或慢性疼痛的發炎反應。

美國專利號US 7,749,539描述由篦麻子油酸(ricinoleicacid)與天然脂肪二元酸(naturalfatty diacids)所形成的聚酯酸酐(poly(ester-anhydrides))或聚酯(polyesters)，與其製備方法，以及其藉由裝載於生物活性藥劑的陽離子脂質(cationic lipids)或聚合物(polymers)或微奈米粒子而傳遞包含小藥物分子、胜肽(peptides)與蛋白質、DNA與DNA錯合物的生物活性藥劑的用法。

美國專利號US 7,754,272描述一植入物，具有一包含一會在藥液(pharmaceuticalsolution)中膨脹的聚合物基體(polymer matrix)的塗層，藉此藥理上的活性化合物會被吸入該聚合物基體中。

美國專利號US 7,842,303與美國專利號US 7,858,110描述使用聚氨酯類聚合物(polyurethane based polymer)做為藥物傳遞裝置，而以固定速率傳遞在一延長的期限內傳遞生物活性化合物的用法，以及其製作方法。

美國專利號US 7,919,112描述使用聚合的與/或可變長度的(variablelength)的交聯蛋白 (crosslinks)，以及雙聚巰基化合物(di-polymercapto compounds或聚巰基化合物(polymercapto compounds)固定組織的成分與方法。此專利也描述使用生物可降(分)解性交聯蛋白(crosslinkers)形成膜狀植入性，而製作一植入性藥物傳輸貼片(implantabledrugdelivery patch)，將組織固定的方法與組成物(或組成成分)。

美國申請案20050281860描述一置放在一片物質或網狀物上或中的抑制增殖藥物(anti-proliferativedrug)，例如雷帕黴素(rapamycin)或紫杉醇(taxol)。此藥物放置於其上或其中的組成部分(strands)可能為永久性的植入物或是其是為生物可降(分)解的。

美國申請案20060251702描述一人工組織支撐網具(prosthetictissue support mesh)，特別是這樣一個由提升組織向內成長(ingrowth)的網具，結合一有效量的抗發炎化合物(anti-inflammatorycompound)，例如一非類固醇類消炎鎮痛藥(non-steroidal anti-inflammatory drug;NSAID)，用以在植入病人體內時，抑制組織對該網具或對周邊組織的沾黏的產生。

美國申請案20070155906描述一生物可降(分)解性多嵌段共聚物(biodegradable multi-block copolymer)，包含至少2個由預聚物A與B衍生而來的可水解的區段(hydrolysable segments)，這些區段(segments)藉由一多功能性鏈延長劑(multi-functionalchain-extender)而連接(linked)，並且是由預聚物A與B中選擇而來的，以及包含三嵌段共聚物(triblock copolymers)ABA與BAB，其中，該多嵌段共聚物在是生理狀態中(人體內)是非結晶形的(amorphous)。

美國申請案20070299285描述一油凝膠形成劑(oleogel-formingagent)，其包含至少一高度分散的三萜類化合物(highly dispersed triterpene)。此發明也相關於一油凝膠，該油凝膠包含佔整個油凝膠總重量80% -99%的非極性液體，以及一含有高度分散的三萜類化合物的油凝膠形成劑。

美國申請案20080118550描述一外科用網片(surgicalmesh)，其由一具有一塗層的生物相容性網狀結構所組成，其用以對病人體內的植入，提供消炎性(anti-inflammatory)、非炎性(non-inflammatory)、與抗黏附(anti-adhesion)等功能。該塗層通常由一魚油(fish oil)所組成，其可以包含維生素E(vitamin E)，並且至少具有部分治療效果。

美國申請案20090018559描述塗佈有一或多層做為硬化劑(stiffeningagent)的可降解性聚合物 (biodegradablepolymer)的外科用網片，藉由將該聚合物塗佈於網片的細絲(filaments)或纖維(fibers)上，用以暫時固定這些細絲或纖維的接觸點(contactpoints)，與/或藉由增加該網片的僵硬度(stiffness)。

美國申請案20090099600描述一提供一藥物傳遞塗層(drug delivery coating)的聚氨酯 (polyurethane)組成物(或成分)或聚氨酯/尿素基(polyurethane/urea)組成物(或成分)。

美國申請案20090263460描述一設計做為聚合物載藥裝置裝置(drug loaded polymer device)的植入物，其最好為一生物可降解性聚合物，例如聚(乳酸-乙醇酸)( poly(lactide-co-glycolide))或聚乳酸(polylactic acid/polylactide)。

美國申請案20090281558描述植入性醫療用品(implantablemedical articles)，其包含一至少部分被覆蓋的外科用網片。

美國申請案20090292013描述一組成物(或組成成分)，其包含一熱塑性聚合物(thermoplasticpolymer)、一速率改良藥劑(ratemodifying agent)與一生物活性藥劑(biologically active agent)，該組成物用做人體內的一緩釋型(或緩效型)藥物傳輸植入物(slow-release drug-deliveryimplant)。

美國申請案20100098786描述一配方以及該配方的用法。該配方包含一二十碳五烯酸eicosapentaenoic acid)或其一酯類(ester)、以及一三萜類化合物(triterpene)或其一酯類(ester)。

美國申請案20110135703描述一人造網片(syntheticmesh)、一同種異體移植物(allograft)、或一異種移植(xenograft)，其含有一做為塗層的抗菌材料(antimicrobial material)。該塗層的材質藉由吸收(adsorption)或共價鍵(covalent bonding)而塗佈其上。

有鑑於前述技術， 亟需提供一提高、加強以及促進植物體與其合成的類似物的活性的方法，以及藉由該方法製作的組成物(或組成成分)。在下文中，由乳香的提取物衍生而來的化合物(或成分)將會被引用，但是要理解的是，上述描述的方法可以應用於任何具有一羥基(hydroxyl group)的生物活性物質，特別是具有一可利用性羥基的植物性物質(plant substances)。

本發明之一目的為改變乳香酸區段(boswellic acid fractions)的親水性(hydrophilicity)，以使其能與人體內的物質更相容。在某些使用狀況下，例如欲通過皮膚傳送乳香酸，包含乳香酸的組成物(或組成成分)可以藉由使其更具疏水性(hydrophobic)，而更相容於脂質(lipids)。在其他狀況下，可以將乳香酸區段(boswellic acidfractions)改質(modify)成更具親水性(hydrophilic)，使得其可以更容易散怖一親水性環境中。在其他例子中，可以使用疏水性改質的乳香酸(hydrophobically modified boswellic acids)與親水性改質的乳香酸(hydrophilically modified boswellic acids)的混合物，使得在將其應用於皮膚上的時候，一些會作用於皮膚表面上，而其他則會穿透皮膚。

本發明之另一目的為將親水性的聚乙二醇(polyethylene glycol)附加(attach)於乳香酸區段(boswellicacid fractions)與其鹽類上，而增加其親水性。

本發明之另一目的為將疏水性的聚丙二醇(polypropylene glycol)附加(attach)於乳香酸區段(boswellicacid fractions)與其鹽類上，而增加其疏水性。

本發明之另一目的為將由聚環氧乙烷(polyethylene oxide)與聚環氧丙烷(polypropylene oxide)的單元嵌段組成的兩性多元醇(amphiphilic polyol)接合於乳香酸區段(boswellic acid fractions)與其鹽類上，以使一醫療分子(therapeutic molecule)的特定區域為疏水性，而同一醫療分子的其他區域則為親水性。舉例來說，皮膚乾燥與老化的一個原因為角質層(stratum corneum)的細胞間脂質層(intercellular lipid lamella)所含的脂質(lipid)數量減少。進入微胞(micelles)、二重層(bilayers)、液胞(vesicles)、特別是進入生物膜(biological membranes)的中極兩性分子(amphiphilic molecules)的集合體(aggregation)，使得中極兩性分子適合形成組織內的二重層。這樣的分子具有一極性頭基(polarhead group)與至少兩個碳氫鏈(hydrocarbonchains)，以致於這些碳氫鏈所佔據的空間與極性頭基所佔據的最大面積之間有一清楚地定義的關係存在。

本發明之另一目的為將多元醇(polyol)接合(attach)於三萜甘草次酸(triterpene glycyrrhetinic acid)，以增強其抗潰瘍性(anti-ulcer)作用、消炎性(anti-inflammatory)作用、抗過敏性(anti-allergic)作用、抗肝炎性(anti-hepatitis)作用、以及抗病毒性(antiviral)作用。特別是，甘草次酸衍生物(carbenoxolone)、在3’位置上有取代基的甘草次酸酯衍生物(glycyrrhetinic acid ester derivatives)、甘草次酸的氨基酸鹽、甘草次酸的醯胺(amide)衍生物、以及11脫氧甘草次酸(11-deoxoglycyrrhetinic acid)的醯胺衍生物等的改良(或改質)。

本發明之另一目的為將多元醇接合於樺木酸(betulinic acid)、一五環三萜類化合物(pentacyclictriterpene)，用以增強其做為人類黑色素瘤生長的抑制劑的能力。

本發明之另一目的為將多元醇接合於由瓜科(Cucurbitaceae family)中草藥植物(Chinese medicinal plant)而來的三萜皂苷(triterpene saponins)，以增強其抗腫瘤活性(anti-tumoractivity)。

本發明之另一目的為將多元醇接合於三萜類化合物的單苷(或單配醣體)( monoglycosides)上，以增強其對抗人體白血病細胞MOLT-4(MOLT-4 human leukemia cells)的選擇性生物毒素(selective cytotoxicity)。

本發明之另一目的為將多元醇接合於六種三萜酸(triterpenoic acids)，其主要為B-乳香酸(B-Boswellic acid)(3a-羥基烏蘇-12烯-24-酸(3a-hydroxy urs-12ene-24-oic acid )、乙醯B-乳香酸I(acetylB-boswellic acid I)(3a-乙醯氧基烏蘇-12烯-24 –酸I(3a-acetoxy urs-12-ene-24-oicacid I))、11-酮基-B-乳香酸(11-keto-B-boswellic acid)(3a乙醯氧基烏蘇-12-11-酮基--B-乳香酸(3a-acetoxyurs-12-ene-11-keto-B-boswellic acid))、乙醯11-酮基-B-乳香酸(acetyl 11-keto-B-boswellicacid) (3a乙醯氧基烏蘇-12-11-酮基--B-乳香酸(3a-acetoxyurs-12-ene-11-keto-B-boswellic acid))、3a羥基烏蘇-9,12-二烯-24-酸(3a-hydroxy urs-9,12-diene-24-oic acid)、2a,3a二羥基-12-烯-24-酸(2a, 3a dihydroxyurs-12-ene-24-oic acid)等，與其他不明的化合物混合的三萜酸。

本發明之另一目的為一增加一三萜類化合物(triterpenoid compound)的雙重藥物活性(dual pharmacophoric activity)的方法，其藉由直接地或間接地將一多元醇接合(binding)於該三萜類化合物而形成。

本發明之另一目的為經由一酵素可裂解接合物(或接合劑)(enzymatically cleavable linker)，而連接(link)多元醇與三萜類化合物(triterpenoid compound)。這樣的一個連接會在人體內分解，而釋放出一未經改質的三萜類化合物。這樣的一個連接可以是一氨酯鍵(urethanelink)或尿素鍵(urealink)。此種類接合物中的一個較佳的接合物(或接合劑)(linker)會被在疾病部位上所出現的大量的酵素所所裂解。舉例來說，如果想要將本發明化合物與藥物對準發炎的部位，則會選擇使用一酵素可裂解接合物，其會被發炎的細胞所產生與分泌的酵素所裂解，因此，導致會在發炎的部位釋放這些化合物與藥物。特別是，活性氧化物(reactive oxygen species)通常與發炎消相關聯，並且在這樣的環境中，這些連接與其他連接是敏感的。

本發明之另一目的為藉由一酵素可裂解接合物(或接合劑)(enzymatically cleavable linker)將一長聚乙二醇(long polyethylene glycol) 連接到由乳香(Boswellia)衍生而來的細胞毒性物質(cytotoxicsubstance)，而傳送該細胞毒性物質。當接合長聚乙二醇鏈(long polyethylene glycol chains)時，許多物質的毒性會被削減。此乳香酸傳遞的技術手段會大幅地減低與化合物相關的系統性功效(systemic effects)，該化合物在以自由形式(free form)但不做為共軛(conjugate)的一部份而提供的時候，會展露出毒性。

本發明之另一目的為利用加入多元醇做為一技術手段而接合其他與乳香酸有相關的藥物，例如，但不以此為限，包含環糊精(cyclodextrins)、肝素(heparin)或其衍生物、胜肽(peptides)、其他類似物質等的簡單的聚合物(simplepolymers)、糖類聚合物(polymericcarbohydrates)。

乳香酸區段(boswellic acid fractions)對於選凝基受體(selectin receptor)的親合性(affinity)，可以藉由在其附近提供多份想要的區段(fraction)而被增強，比較好的是使用一由一多元醇部分(polyolmoiety)所提供的多臂結構(multi-armedstructure)。這樣被乳香酸以乳香酸間的最佳的間距覆蓋的多臂結構端(multiple arm structure end)，可以大幅地改良其與受體之間的連結(binding)。藉由選擇一具有合適的氫氧價(OHnumber)與分子量的多元醇，其多價與間距可以被控制。這樣的多元醇部分可以異氰酸酯基(diisocyanate groups)或其他官能基而將其功能化，並且其可以連接此多元醇的羥基(hydroxyl groups)，以及提供一多樣性的功能性異氰酸酯基(functional NCO groups)，該功能性異氰酸酯基可以與由乳香提取的化合物的羥基反應。

本發明之又一目的為提供樸拓組成物(topilogical compositions)，其包含一或多個本發明提供的化合物或包括這些化合物任何可能的組合。這樣的樸拓組成物可以包含一表面可接受性媒介(cosmetically acceptable medium)，例如一緩衝液(buffer)、 一溶劑、一稀釋液(diluent)、一惰性載體(inertcarrier)、油、或一乳霜(crème)。

本發明之又一目的為提供一在一細胞中誘導細胞凋亡(apoptosis)的方法，其包含以一具有療效數量的本發明之組成物接觸該細胞。在本發明之一實施例中，該細胞可以為一哺乳動物細胞(mammalian cell)、與/或一惡性細胞(malignantcell)，並且其更可以是位於人體內的細胞。在此方法中，接觸步驟包含提供該組成物給一人類。此提供步驟可以藉由任何方法實施，其包含口服(oral)、局部使用(或注射)(topical)、以及靜脈注射(intravenous)、經由腫瘤內注射(intratumoral injection)以及藉由吸入一氣霧劑(aerosol)等方法。在本發明的某些實施例中，該細胞為一皮膚細胞(skincell)、一結腸細胞(coloncell)、一子宮細胞(uterinecell)、一卵巢細胞(ovariancell)、一胰細胞(pancreaticcell)、一前列腺細胞(prostatecell)、一腎臟細胞(renalcell)、一肺臟細胞(lungcell)、一膀胱細胞(bladdercell)、或一乳房細胞(breastcell)。此方法更包含提供至少一第二藥物組成物(或藥物成分)(pharmaceutical composition)與/或包含以射線照射該細胞，例如以X射線照射(X-ray radiation)、以紫外光照射(UV-radiation)、以γ射線照射(.gamma.-radiation)、或是以微波照射(microwave radiation)。

除了抑制腫瘤細胞的生長，本發明特別進一步設計本發明的化合物在某些應用範圍的用途。舉例來說，本發明的化合物，在本發明某些實施例中，可以做為抗真菌(anti-fungal)與抗抗病毒(anti-vira)藥物、殺蟲劑(piscicides)或滅螺劑(molluscicides)、避孕藥(contraceptives)、驅蟲藥(antihelmintics)、紫外線防護劑(UV-protectants)、祛痰劑(expectorants)、利尿劑(diuretics)、消炎藥(anti-inflammatory agents)、膽固醇代謝調節器(regulators of cholesterolmetabolism)、心血管作用器(cardiovasculareffectors)、抗潰瘍藥(anti-ulceragents)、止痛劑(analgesics)、鎮靜劑(sedatives)、免疫調節劑(immunomodulators)以及解痛鎮熱劑(antipyretics)使用。

本發明的這些化合物可以進一步使用於血管新生(angiogenesis)的調節。血管新生(angiogenesis)或新血管形成(neovascularization)定義為新的血管的成長。腫瘤與癌細胞會誘發血管新生以提供一供給氧與營養給腫瘤進行成長的通道(life-line)。新血管的發展也提供惡性腫瘤細胞(malignant cancer cells)散佈到身體中其他部位的通道。因此，抑制新生血管(angiogenesis inhibition)對癌症病人是有利的。血管新生在一些時候，例如治療創傷的時候，也是需要的。這些創傷可以是由意外傷害、燒傷、傷害、以及外科手術所引起的外部創傷(external wounds)或是內部器官創傷(internal organ wounds)。因此，提升血管新生的藥劑在使用於創傷治療上具有很大的潛力。

本發明之化合物用被設計用於膽固醇代謝調解(modulation of cholesterol metabolism)的應用。舉例來說，某些皂苷(saponins)已知具有降低病人的血清膽固醇(serumcholesterol)程度的功效。因此，藉由以三萜皂苷(triterpene saponins)治療病患，可以減少由高膽固醇引起的疾病以及相關的心血管疾病(cardiovascular diseases)。此外，為了治療心血管疾病，本發明的化合物被設計為可以用於心律不整(arrhythmic action)的治療，以及進一步用做血管緩和劑(vascular relaxant)而產生降血壓的效果(antihypertensive activity)。

本發明之化合物的其他可能應用為做為一消炎藥。值得注意的是，最近的證據指出的在癌症形成(carcinogenesis)中所參與的發炎反應(inflammatory response)。因此，以本發明之化合物治療病患可能可以減輕許多與發炎相關的疾病，包括腫瘤的生成(tumorigenesis)與組織損傷。這些受到包括增加的血管通透度(blood vessel permeability)與組織胺(histamine)、血清素(serotonin)與鹼性多肽(basic polypeptides)與蛋白質的釋放(滲出(exudation))所影響的發炎症狀，會伴隨著充血(hyperaemia)與浮腫的形成，也會伴隨著細胞浸潤(cellular infiltration)以及新結締組織(conjunctive tissue)的形成。

本發明之化合物進一步的用途可以做為局部使用藥物(topical agents)中的組成成分，例如做為防止皮膚老化與/或癌症形成(carcinogenesis)的藥物，不論其是由於內生(endogenous)或是外在因素所引起的。舉例來說，一合適的應用包含使用本發明之化合物做為防曬乳(sunblock)中的成分，或是其他應用於人類皮膚的類似化妝品(lotions)。這樣一組成物(或成分)的好處是藉由某些本發明的化合物在本文中確認的抗腫瘤活性(anti-tumor activities)而達成。因此，這樣含有本發明的化合物的化妝品與防曬乳會特別適合各種形式的皮膚損傷(skin damage)或皮膚癌(cancer)，包括易導致皮膚癌的白晰皮膚 (fairskinned)或那些皮膚癌易感基因(geneticpredisposition)。

這些化合物的其他可能應用包含做為一抗氧化劑 (antioxidant)使用，用以調解細胞中的氧化氮(nitrous oxide)產生，用以保護中樞神經系統(central nervous system)避免傷害，以及用以治療高血壓(hypertension)或動脈粥狀硬化(atherosclerosis)。此外，發明人特別展望本發明的化合物用以增強陰莖功能(penilefunction)的局部應用。

在考量與相關技術有關裝置，本發明之一目的為提供一片(sheet)可以放置於體內組織間的材料(material)，該材料具有一三萜類成分(triterpene composition)接合於其上，用以減少感染(infection)的發生率與人體鄰近兩層組織間發炎的嚴重性(severity)。

本發明之另一目的為提供一片生物可降解性的材料或網片(mesh)，其適合用以放置於人體組織之間，並且包含用以防止由術後沾黏(post-surgical adhesions)導致的細胞增生(cellular proliferation)的三萜類成分(triterpene composition)黏附於其上。

本發明之又一目的為使用一放置於人體內部或是人體上的裝置，該裝置具有一三萜類成分(triterpene composition)黏附於其上，並且使用同樣的或是不同的三萜類成分做為一系統性地應用於外科手術前至外科手術後的藥物。

具有強化的生物活性(biological activity)的植物提取物(botanical extracts)成分，藉由在一氮氣無水的環境下聚合(polymerizing)一多元醇(polyol)與一含羥基(hydroxylgroups)的植物區段(plantfraction)而可以被提供。特別是，將乳香酸區段(Boswelliaacidic fractions)與多功能性多元醇(multifunctionalpolyols)聚合，以增加其生物活性並將其傳輸入組織內部。

本發明由乳香酸衍生而來的組成物(或成分)可以依需要製作成與脂質(lipids)更相容(compatible)，用以使用於欲經由皮膚傳送乳香酸的狀況下。在其他狀況中，則是需要將乳香酸改質(或改良)成更容易散佈於一親水性環境。本發明對乳香酸的改質(或改良)是有用的，特別是，如果改質後的乳香酸的溶解度夠高而足以提供有效濃度的植物化學物質(phytochemical)。此外，在改質乳香酸的製備過程中可以使用一溶解度提升藥劑(solubility enhancing agent)，例如碳酸丙烯酯(propylene carbonate)，而提升其溶解度(solubility)。

本發明由乳香酸衍生而來的組成物(或成分)可以藉由接合一多元醇(polyol)，而製作成更具疏水性(hydrophobic)，其中，其主要的單體單元(predominant monomericunit)為環氧丙烷(propyleneoxide)。此多元醇可以經由一尿素鍵(urealink)或氨酯鍵(urethanelink)，而連接(link)乳香酸的羥基(hydroxylgroups)。通常，使用二異氰酸酯(diisocyanate)去連接多元醇與乳香酸區段(boswellic acid fraction)。

二異氰酸酯可以與乳香酸上的羥基聚合，而在二異氰酸酯與乳香酸之間產生一氨酯鍵(urethane link)。藉此產生的異氰酸酯官能化乳香酸(isocyanatefunctionalized boswellic acid)接著會與多元醇的羥基聚合，而產生一另外的氨酯鍵。或是，多元醇會先被異氰酸酯官能化(isocyanatefunctionalized)，接著，再與乳香酸的羥基反應。或是，多元醇與乳香酸都會先被異氰酸酯官能化，並且將這些被異氰酸酯官能化的多元醇與乳香酸與一化學計量的水混合，而在乳香酸雨多元醇之間產生尿素鍵(urea link)。

二異氰酸酯通常是疏水性的(hydrophobic)，但是其疏水性可以藉由接合一親水性多元醇而被抵消。然而，在需要疏水性成分(或組成物)的範例中，有一些二異氰酸酯是比其他的更具疏水性，這樣的知識可用於增加或是降低產品的疏水性。

本發明由乳香酸衍生而來的組成物(或成分)，可以藉由接合一多元醇(polyol)，而製作成更具親水性(hydrophilic)，其中，其主要的單體單元(predominant monomericunit)為環氧乙烷(ethylene oxide)。此多元醇可以經由一尿素鍵(urealink)或氨酯鍵(urethanelink)，而連接(link)乳香酸的羥基(hydroxylgroups)。通常，在上述的各種製備疏水性產物的方法中，使用二異氰酸酯(diisocyanate)去連接多元醇與乳香酸區段(boswellic acid fraction)。

要明白的是，發展一用以持續輸送一在注入一特定的人體部位中可以釋放或提供療效的三萜類化合物(triterpene)或改質(或改良)的三萜類化合物的植入性(implantable)或永久性(indwelling)裝置是有用的。

本發明提供一種組成物(或成分)，當其注入人體中以及三萜類化合物與含有該三萜類化合物的聚合物基體(polymeric matrix)由植入物中緩慢地在活體內釋放的時候，會持續地釋放這些三萜類化合物。

本發明之第一個實施例為一藉由一藥物注入其中、塗佈於其上、或是放置於其上的材料片或網片所組成的裝置，其被設計來置放於經由手術分隔的體內組織之間，以防止術後沾黏(post-operative adhesions)的產生。一藉由黏著(adhesion)、鍵結(bonding)與/或吸收(absorption)而注入一光滑材料片、塗佈材料上、或是連接於材料的三萜類化合物(triterpenes)在本文定義為一”接合(attached)”於外科防護織物(surgicalbarrier)的三萜類化合物。

此三萜類化合物接合於其上的薄片可以為一永久性植入物(permanentimplant)，或者其最好是生物可降解的。此三萜類化合物可以接合於一市售的產品上，例如MASTBiosurgery SurgiWrap^TM可吸收性外科防護織物(MAST Biosurgery SurgiWrap^TMabsorbable surgical barrier)。三萜類化合物具有許多有益的特性，包括抗菌活性(anti-microbialactivity)、提升創傷治療(woundhealing promotion)、以及消炎(anti-inflammatory)等效用。慢性發炎(Chronic inflammation)的發生與一修復組織(tissue repair)與周邊組織(surrounding tissue)之間的組織沾黏(tissue adhesions)有關。將一醫療植入物，例如一外科防護織物，與三萜類化合物與其衍生物結合是有益的。

此三萜類化合物接合於其上的薄片可以由生物可降解性聚合物成分(biodegradablepolymeric compositions)所組成，包含有機酯類(esters)或是醚類(ethers)，其降解會產生生理上可接受的降解產物(physiologicallyacceptable degradation products)，包含單體(monomers)。酐(anhydrides)、醯胺(amides)、原酸酯(orthoesters)或其他類似材料，其本身或是與其他單體的結合，都可以找到其用途。這些聚合物最好為縮合聚合物(condensation polymers)。這些聚合物可以為交聯性的(cross-linked)或是非交聯性的(non-cross-linked)，通常不會超過輕微交聯性(lightly cross-linked)的範圍，一般來說，交聯性少於15%，通常是少於5%。對於大多數的情況而言，除了碳與氫之外，這些聚合物會包含氧與氮，特別是聚醚 (polyether)中的氧或聚氨酯 (polyurethane)中的氮。此氧可以環氧丙烷(propylene oxide)與聚合物形式存在或提供。此氮可以尿素(urea)、氨酯(urethane)、醯胺(amide)、氰基(cyano)以及一般氨基(amino)等形式存在或提供。

此生物可降解性外科防護織物會降低感染與發炎的發生率，並且因此做為防止沾黏形成的抑制物(deterrent)。同樣的，可以預期的是，接合於一繃帶的三萜類化合物成分(或組成物)可以放置於皮膚中的一切口(cut)，以減少感染與傷痕組織(scar tissue)的形成。此組織缺陷(tissue defect)可以由於意外或是外科手術切口(surgical incision)所造成的。

還可以預期的是，一三萜類化合物成分(或組成物)可以接合於外科縫線材料(surgicalsuture material)，例如用以連結兩個血液引導圓柱形腔體(blood conducting cylindrical cavities)，例如吻合術(anastomosis)，藉由該接合的三萜類化合物成分(或組成物)減少在縫線穿透的人體組織附近的細胞增生(cellular proliferation)。要瞭解的是，此縫線材料可以是水溶性的或是非水溶性的，並且可以使用於任何使用縫線的應用。

本發明之又一實施例為一塗佈於外科手術用釘書針(surgicalstaple)從而減少圍繞該釘書針的傷痕組織(scartissue)的三萜類化合物成分(或組成物)。

本發明之又一實施例為將一三萜類化合物成分(或組成物)接合於一裝置，例如一用於治療疝氣(hernia)的軟組織重建網片(softtissue reconstructive mesh)。既然傷痕組織(scar tissue)的形成為疝氣修復(hernia repair)的一個主要困難(main complication)，藉由將一三萜類化合物成分(或組成物)接合於放置於組織缺陷(tissuedefect)上的網片，可以減少沾黏的嚴重程度與發生率。

還可預期的是，可以將一三萜類化合物成分(或組成物)接合於置放在人體的圓柱形腔體(cylindricalcavity)中的圓柱形管(cylindricaltube)的外部，而減少外科手術後的傷痕組織(scar tissue)形成與感染的發生。這樣的一個圓柱形腔體可以為一鼻中隔彎曲手術(operation for a deviated septum)後的鼻孔(nostril)、一輸卵管(fallopiantube)、一膽管(billiaryduct)、一尿道(urethra)(例如在前列腺手術之後)、一支氣管(bronchial tube)等等。對於這樣的應用，此接合有三萜類化合物成分(或組成物)的管柱可以是生物可降解性的、永久植入的(remain implanted)或是其可以在幾天或幾星期後被移除。

本發明另一方面相關於連接一三萜類化合物成分(或組成物)到一醫療裝置。根據本發明，一聚乳酸聚合物(polylactic acid polymer)或聚乳酸-聚氨酯共聚物(polylacticacid polyurethane copolymer)在與一聚醚改質三萜類化合物(polyether modified triterpene)的溶液混合時，會在一溶解於有機溶劑中的聚合物溶液中形成聚合物微膠體(polymericmicelles)。當該溶劑被移除，會形成一平滑的固體聚合物薄片(smooth solid polymer sheet)，並且該三萜類化合物成分(或組成物)會被捕捉於該聚合物微膠體中。此外，當注入人體中的時候，此聚合物的生物可降解性特性導致三萜類化合物成分(或組成物)會由植入基材(implantmatrices)緩慢地在體內(invivo)釋放，並持續一段時間，然後，該聚合物會分解成對人體無害的物質。

本發明中的聚乳酸-聚氨酯共聚物(polylactic acid polyurethane copolymer)最好為一均勻分佈(well distributed)的隨機嵌段共聚物(random block copolymer)，該隨機嵌段共聚物中有親水性聚烯烴基二醇(poly(alkylene glycol))嵌段與疏水性聚乳酸(polylactic acid)嵌段分佈，使得聚合物兩端隨機為親水性或疏水性。因此，這樣的嵌段分佈，當植入物降解時，不會形成肉眼可見的疏水性聚合物片段(fragment)。

聚乙二醇(poly(ethyleneglycol))或PEG一詞，在本文使用時，除非有特別聲明之外，否則應視作包含聚乙二醇的衍生物。衍生物包含每一分子含有超過2個以上的羥基(hydroxyl groups)的多功能性聚乙二醇(multi-functionalPEGs)。這樣的衍生物將會在下文中特別描述與說明。

既然僅有該共聚物的親水性成分嵌段(hydrophilic componentblock)，而非其疏水性成分嵌段(hydrophobiccomponent block)，對組織具有親合性(affinity)或吸引力(attraction)，此嵌段共聚物形成一核-殼結構，其中，較具有疏水性的三萜類化合物成分(或組成物)佔據內核，而該共聚物的分子在液相中定向(orient)，使得疏水性聚乳酸嵌段在共聚物介質(copolymer medium)中形成該外殼，其上具有朝向植入物表面與組織的親水性聚乙二醇(poly(ethylene glycol))嵌段。此外，在本發明中使用的生物可降解共聚物可以是多功能性的，使得其形成可以控制疏水性三萜類化合物與含有聚合物微膠體的三萜類化合物的釋放速率的網眼織物(networks)。

另外，此聚合物載體可以是整個都是疏水性的，例如由聚乳酸組成，並且三萜類化合物成分(或化合物)溶解進入該聚合物載體中。此三萜類化合物成分(或化合物)可以在該聚合物載體形成一固體薄片後溶解，或是其可以以一溶劑狀態(solvent phase)散佈進入該聚合物載體中，再將該溶劑移除。

三萜類化合物的含量以佔整個成分(或組成物)總重量的0.1%到50%重量百分比之間的範圍內較佳，而以1%到10%重量百分比之間的範圍內為最佳。生物可降解性聚合物的分子重量(molecularweigh)在500至5,000,000道爾頓(Daltons)之間，較佳的範圍則在1,000至50,000道爾頓(Daltons)之間。此生物可降解聚合物的多分散性(polydispersity)最好是盡可能的小與盡可能的如同高斯分佈(Gaussian)，特別是小於10,000道爾頓(Daltons)。

植入物可以為整體性的(monolithic)，例如具有均勻分佈於聚合物基質(polymeric matrix)中的活性藥劑(active agent)，或被密封的活性藥劑，其中，一活性藥劑的儲存器(reservoir)被聚合物基質所密封。由於製作容易，整體性植入物(monolithicimplants)通常都是採取密封的形式(encapsulatedforms)。然而，藉由密封性、蓄水型(reservoir-type)所提供的較大程度的控制，在某些藥物的治療程度落於一狹窄視窗範圍的環境中是有利的。這些聚合物成分的選擇會隨著注入的部位、預定的治療期限、病患耐受性(patient tolerance)、欲治療的疾病的特性以及類似的條件而不同。這些聚合物的特性會包括在植入部位的生物可降解性(biodegradability)、與參與的藥劑的相容性(compatibility)、密封的簡易性、在生理環境(physiological environment)中有至少7天的半衰期(half-life)，最好是超過一個月、不溶於水、以及其他類似特徵。此三萜類化合物通常包含至少佔植入物重量百分比的0.1％，最通常是至少佔植入物重量百分比的10％。

本發明的這些組成物(或成分)被製作成植入人體特定部位的植入物，並且三萜類化合物與含有這些三萜類化合物的聚合物微膠體(polymeric micelles)會由其中緩慢地釋放。因此，三萜類化合物在投藥(或注入)部位的濃度不但保持固定且形成循環，從而達成良好的藥理作用(pharmacological effects)。此外，沒有任何對人體有害的有機溶劑被保留於此醫療裝置中。此外，這些本發明中使用的聚合物可以安全地降解為對於人體無害的產物，然後被排泄出人體。

本發明另外的特徵與優點將會由下文的詳細說明清楚地展現，並且會伴隨著圖示進行說明，而藉由示範的方式，一起展示本發明的特徵。

提取與純化方法(Methods of Extraction andPurification)

於此描述的提取方法是以乳香酸提取物(或萃取物)(Boswelliaextracts)做為範例，但並不以此限制本文所描述使用改良的方法對其他植物化學物質提取物進行的製備。

在第一步驟中，將該提取物(extract)置入一方便的極性溶劑中，例如丙酮(acetone)，而將在提取物中的有色物質(coloredmaterials)與吸附物質(adsorbingmaterials)移除中。在此步驟可以使用各種傳統的吸收物(absorbents)，例如活性碳(activated charcoal)、矽藻土(diatomaceous earths)等等。並且該步驟採取溫和的條件，通常是在15℃至30℃之間進行。然後，將該吸收物移除，例如以過濾(filtration)方式移除，此過濾後的溶液則以鹼性水溶液(aqueousbase)進行萃取，特別是以一pH值大約低於9的微鹼性水溶液進行萃取，在基本上不會與水混溶的極性有機溶劑中水層會被分離與酸化。藉由在一真空環境(vacuum)下進行蒸發(evaporation)而移除有機溶劑之後，萃取液(extract)可以藉由通過一矽膠管柱(silica column)而進行進一步純化(purified)。

其他各種溶劑也可以被使用，例如乙醚(ether)，特別是環醚(cyclicether)、烷基醚(alkylether)，例如二乙基醚(diethylether)，或是烷基叔丁基醚(alkyltert-butyl ether)，例如甲基叔丁基醚(methyltert-butyl ether)。雖然有許多有機溶劑可以被使用，在某些狀況下，需要使用具有較小揮發性(volatility)的溶劑，例如與二甲基醚(dimethyl ether)相比具有較小揮發性的溶劑。在某些範例中，溶劑不會被從萃取液中移除，例如碳酸丙烯酯(propylene carbonate)。更特別的是，使用一結合一非揮發性溶劑的揮發性溶劑，例如碳酸丙烯酯與四氫呋喃(tetrahydrofuran)。

一典型的萃取(或提取)流程包含:

(a)碾碎(crushing)乳香(Boswellia)的膠樹脂(gum resin)塊，並且以極性有機溶劑萃取被碾碎的膠樹脂塊以而提供一萃取液;

(b)由該萃取液中移除不溶的物質(insoluble material);

(c)濃縮該萃取液;

(d)以一強鹼(alkali)的水溶液對該萃取液進行鹼化(basifying)，以提供一pH值在9-10之間的溶液;

(e)以加氯消毒的(chlorinated)或非極性溶劑萃取該溶液，以提供一水層，並且以無機酸(mineralacid)將該水層酸化至pH值為3-5的範圍內，以提供一包含乳香酸(boswellic acids)的沈澱物(precipitate);

(f)以水洗滌該沈澱物以提供對石蕊(litmus)而言為中性(litmus)的區段(或餾分)(fraction);

(g)乾燥該區段(或餾分)以提供一乾燥的區段(或餾分);以及選擇性的(optionally)，將此乾燥的乾燥的區段(或餾分)溶解於一載體(carrier)內。

在一較佳的萃取方法中，上述步驟(c)的產物在室溫(ambienttemperature)下溶解於在無水四氫呋喃(anhydrous tetrahydrofuran)中為20毫莫耳濃度(mmolar)的氫化鈉(sodium hydride)溶液中(611毫克(mg)，25.2毫莫耳(mmole)，6.00毫莫耳(mmole)當量(equiv.))。加入碘化鈉(sodium iodide)溶液(25毫莫耳(mmole))與四丁基碘化銨(tetrabutylammoniumiodide) (0.5毫莫耳(mmole))，並且將反應內容物(reaction contents)加熱至溫和回流(gentle reflux)60分鐘。藉由小心地加入在甲苯(toluene)中濃度為50%的甲醇(methanol)而終止反應，然後加入1M的鹽酸(hydrochloric acid)直到pH值到達1-2之間為止，然後以氯仿(chloroform)稀釋。分離異質層(heterogeneous layers)，並且以數份1M的鹽酸與碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)溶液洗滌有機相(organic phase)兩次。其粗製產物(crude product)在無水硫酸鈉(sodium sulfate)進行乾燥，並且過濾。溶劑在真空中(in vacuo)被移除而產生油狀物。

改質 ( 或改良 ) 萃取物 ( 或提取物 ) 的方法(Methods of Modification of anExtract)

於此描述的改質方法是以乳香酸提取物(或萃取物)(Boswelliaextracts)做為範例，但並不以此限制本文所描述使用改良的方法對其他植物化學物質提取物(或萃取物)進行的製備。

本發明提供一包含一或多個包含選自三萜類化合物衍生物(triterpenoid derivatives)與其鹽類的化合物的藥物製劑(medical preparation)，其中，上述三萜類化合物衍生物藉由以異氰酸酯基(isocyanate functionalgroup)取代B-乳香酸(B-Boswellic acid)(3a-羥基烏蘇-12烯-24-酸(3a-hydroxy urs-12ene-24-oic acid)、11-酮基-B-乳香酸(11-keto-B-boswellicacid)(3a-羥基烏蘇-12烯-11-酮基--24 –酸(3a-hydroxyurs-12-ene-11-keto-24-oic acid))、3a-羥基烏蘇-9,12二烯-24 –酸(3a-hydroxyurs-9,12-diene-24-oic acid)、以及2a,3a二羥基烏蘇-12烯-24 –酸(2a, 3a dihydroxyurs-12-ene-24-oic acid)等的一個羥基(hydroxyl group)上的氫原子而衍生形成，其中，至少有一個官能基是具有芳香環(aromatic ring)的官能基。具有芳香環的官能基的一個特定範例為二異氰酸甲苯基(toluenediisocyanate)。

除了由植物中獲得萃取物(或提取物)之外，上述三萜類化合物(the triterpenoids)可以藉由化學合成(chemical synthesis)而產生三萜類化合物，而未限制不能使用合成而得的三萜類化合物。因此，可以採取任何適合的方法來做為用做為起始物(startingmaterial)的三萜類化合物的製備方法。

在一實施例中，一多元醇二異氰酸酯(polyol diisocyanate)藉由甲苯二異氰酸酯(toluene diisocyanate)與一由25%的環氧丙烷(propyleneoxide)與75%環氧乙烷(ethylene oxide)組成的二元醇(diol)以一特定比例反應而合成，在多元醇上的所有羥基都被異氰酸酯基(isocyanate endcaps)所封端(endcap)，而不會有任何鏈延伸(chain extension)。為了避免鏈延伸(chain extension)，將多元醇在真空中以60℃乾燥24小時是很重要的。上述反應是在一乾燥的氮氣環境下或其他鈍氣(inertgas)環境下進行的。得到的多元醇二異氰酸酯(polyol diisocyanate)與一低分子重量(low molecular weight)的三元醇(triol)反應，例如三羥甲基丙烷(trimethylolpropane)，以產生一多元醇三異氰酸酯(polyol triisocyanate)。由於將每一多元醇二異氰酸酯(polyol diisocyanate)與一三元醇反應不是必要，因此，反應的產物可能是一多元醇二異氰酸酯(polyoldiisocyanate)與多元醇三異氰酸酯(polyoltriisocyanate)的混合物。避免高次元結構(higherorder structures)，例如多元醇四異氰酸酯(polyol4-isocyanate)或更高次元的，也不是必要的。

在含氮氣的環境下，對於這樣的產物加入上述三萜類化合物(triterpenoids)。舉例來說，這樣的環境含有90%的氮氣與10%的一氧化氮(nitric oxide)。上述反應在室溫開始直到其不再放熱為止。然後，反應的溫度增加5℃，並小心地維持此溫度在任何使反應重新開始放熱的溫度。上述混合物最後應該在60℃進行反應，直到所有的異氰酸酯基(isocyanate functionality)都消耗完為止。

或者，上述描述的三異氰酸酯(triisocyanate)製備，在三萜類化合物(triterpenoids)加入之前，可以加入50%(體積)的碳酸丙烯酯(propylene carbonate)進行稀釋，或是，可以使用任何比例的碳酸丙烯酯以獲得想要的反應黏度(reaction viscosity)。碳酸丙烯酯的量某些程度上取決於多元醇二元醇(polyol diols)的分子重量，以及合成的三異氰酸酯(triisocyanate)產物中的三官能基(trifunctionality)的程度。

另外，如果不要對多元醇二元醇(polyol diols)進行三聚合(trimerizing)，也可以購買一之後可以一二異氰酸酯(diisocyanate)進行封端(endcapped)的市售三元醇。

改質植物化學成分的型態(Forms of Modified Phytochemicals)

對於醫療用途，本發明之組成物(或成分)可以各種方式進行配置，其取決於給藥的方式與治療的目的(therapeuticpurpose)。此組成物(或成分)可以用做為酸或做為一生理上可接受的鹽類(physiologically acceptable salt)，例如氨(ammonium)、胺(amine)、胺醣(amino sugar)、鈉(sodium)、鉀(potassium)、鈣(calcium)等等。對於口服投藥(oral administration)的藥劑製備(pharmaceutical preparation)，此產品可以配製為一藥片(tablet)或是膠囊(capsule)。可以使用各種生理上可接受的添加物(additives)而使產品獲得特定的特質。接合劑(binding agents)包含聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethycellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)等等，填充劑(fillers)包含乳糖(lactose)、蔗糖(saccharose)、甘露醇(mannitol)等等，壓實劑(或濃縮劑)(compaction agents)包含微晶纖維素(microcrystalline cellulose)與磷酸一鈣(calcium monoacid phosphate)，潤滑劑(lubricants)包含硬脂酸(stearic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石粉(talc)、二氧化矽(silicon dioxide)等等，崩解輔助劑(disintegration aiding agents)包含馬鈴薯澱粉(potato starch)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)等等，濕潤劑(wetting agents)包含硫酸月桂酸鈉(sodium lauryl sulfate)等等。上述藥片可以以各種傳統方法製備。

其他用以局部使用的配方(或製劑)包含液體配方(或製劑) (liquid formulations)，例如油性配方(或製劑) (oilformulations)、糖漿(syrups)、酏劑(elixirs)、乳劑(emulsions)、混懸液 (suspensions)等等，或是上述藥物配方(或製劑)可以提供做為一用以散佈於非水性的(non-aqueous)或其他適合的液體載體界質(liquid carrier medium)的粉末。添加於液體介質(liquid medium)做為懸浮劑(suspensions)的添加物(Additives)，包含山梨醇(sorbitol)、纖維素衍生物(cellulosederivatives)、葡萄糖(glucose)、凝膠(gelatin)、硬脂酸鋁(aluminum stearate)、氫化食用油脂(hydrogenated edible fats)等等; 乳化劑卵磷脂(emulsifierslecithin)、阿拉柏樹膠(gum arabic)、山梨醇油酸酯(sorbitanmonooleate)等等;其他添加物包含乙醇(ethanol)、杏仁油(oil of almond)、脂肪酯(fatty esters)、分餾的植物油(fractionated plant oils)。至於抗氧化劑(antioxidants)與穩定劑(stabilizers)則可以使用羥苯甲酯(methylor propyl paraben)或羥苯丙酯(propyl paraben)、山梨酸(sorbic acid)等等。其他添加物包含著色劑(coloring agents)、香料(fragrances)、甜味劑(sweeteners)等等。

或者，可以依據傳統的方法，製備本發明之組成物(或成分)做為栓劑(suppositories)、吸入劑(inhalants)、局部製劑(topical formulations)，肌內(intramuscular)或血管內(intravascular)的注射溶液或懸浮液等，或類似物。

其他製備則包含脂質(lipids)。舉例來說，可以使用非極性溶劑或脂質由樹脂中萃取(或提取) 乳香酸。這樣一個在脂質中的製備不會干擾改質合成(modificationsynthesis)，並且可以應用於改質之前或改質之後。這樣的組成物(或成分)對於跨越細胞膜(cellular membranes)給藥是很有用的。特別是包含脂質的製備對於輸送藥物跨越皮膚是很有用的。在這樣的狀況下，油膏(salves)、乳膏(creams)和軟膏(ointments)都可以使用。

在其他狀況下，需要調節被治療的組織對前述改質的化合物與/或其他植物化學物質(phytochemicals)的吸收度。密封於微脂粒(liposomes)的組成物(或成分)或緩釋配方(或製劑)的使用，可以穩定的輸送需要的藥劑。許多這樣的系統為本領域技術人員所熟知。

本文範例所描述的改質乳香酸組成物(或成分)(modified boswellic acid composition)的劑量，在內部使用通常可以在大約0.001毫克/公斤(mg/kg)至大約1毫克/公斤(mg/kg)的範圍內，而在外部使用則在1毫克/公斤(mg/kg)至大約100毫克/公斤(mg/kg)的範圍內。

於內部使用，通常在大約0.1克至1克的範圍內是有用的，而於外部使用，通常每一劑量含有大約1克至10克，其通常根據治療的目的、給藥的方法、以及藥劑的特質而決定。在許多例子中，使用本發明之組成物(或成分)與其他組成物組成物(或成分)一起用於一組合療法(combinationtherapy)，以提供增強的療效。在需要緩慢地釋放植物化學物質(phytochemical)的狀況下或預期改質組成物(或成分)會降解的狀況下，可以使用較大的劑量，使得雖著時間推移，可以獲得上述所需要的治療劑量範圍的輸送。

本發明之組成物(或成分)在許多指征(indications)中具有療效(therapeutic effects)，例如各種腫瘤形成(neoplasias)、全身性(systemic)發炎性疾病或器官或是器官系統的局部性(local)發炎性疾病、或是具有大量發炎性成分(substantial inflammatory component)的疾病。可以採取各種療法(regimens)，每星期給予大約從1至14次的日劑量的投藥。藉由監控病患的反應，可以確定有效的劑量(effectivedosage)，雖然在對於動物的研究中已經顯示本發明之組成物(或成分)，在適當使用的時候，會有非常輕微的反效果(adverseeffect)。

下列範例是用於展示與說明本發明的，而不是用以限制本發明。

範例

在下列範例1至範例5中，萃取物(或提取物)是根據前述方法由市售的乳香膠(BoswelliaFrereana gum)製備而得。對粗膠(crudegum)進行有機萃取，在再酸化(re-acidification)與反萃取(back extraction)成一有機相而產生稍微純化的物質之後，將其轉換成鹼性水相(alkalineaqueous phase)，並且使用純化形式的乳香酸組成物(或成分)以期產生更純的多元醇改質乳香酸(polyol modified boswellicacid)。

所有在下列範例中提及的合成，都可以在一裝備有攪拌棒(stir rod)與溫度調節套(temperaturecontrolled jacket)的密封玻璃反應器中進行。除非有特定指定，否則此一反應器的頂部空間(head space)會持續地以乾燥的氮氣沖洗(flush)。

範例 1

聚二異氰酸酯的製備(Preparation of apolyester diisocyanate)

在此範例中，使用一蓖麻油衍生的羥基封端的蓖麻醇酸酯衍生物(castor-derived hydroxyl-terminated ricinoleate derivative)做為二元醇(diol)。在室溫(22℃)下，以一當量(equivalent)的聚氨酯多元醇D-265(polycin D-265)(212克)結合2當量的甲苯二異氰酸酯(toluene diisocyanate)(174克)。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermic reaction)會使此混合物開始升溫，所以直到反應器內的溫度不在上升之前，都不需要對反應器加熱。然後，此混合物的溫度會以每半個小時增加5℃增加，直到混合物的溫度到達60℃為止。此反應會持續直到異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於10.9 %為止。當在混合物中的每一個羥基(hydroxyl group)都與一個異氰酸基(NCO group)反應時，異氰酸(鹽)會達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。在理想狀況下，其結果是單一的二元醇會被兩個二異氰酸酯(diisocyanates)所封端(endcapped)。這樣的結果可以藉由緩慢地將二元醇加入二異氰酸酯而增強。添加的量需在10克以內，並且在前次添加所造成的放熱已經停止的時候才進行添加。然而，上述理想結果的鏈延伸變化(chain extended variations)是有用的，其主要的缺點在於產物的黏性稍微的高了點。理想的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)，是以每一產物分子的功能性異氰酸酯基(functional isocyanate groups) (2 X 42道爾頓(Dalton))的重量除以該產物分子(424道爾頓(Dalton)+ 2X174道爾頓(Dalton)的總重量，進行計算而得出接近10.9%此一百分比。

另外，可以使用低分子重量的二元醇，例如聚氨酯多元醇D-290(polycin D-290)，一當量的聚氨酯多元醇D-290(polycin D-290)為193克，而其目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)為84/(386 + 348)等於11.4%。

另外，也可以使用高分子重量的二元醇，例如聚氨酯多元醇D-140(polycin D-140)，一當量的聚氨酯多元醇D-140(polycin D-140)為400克，而其目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)為84/(800 + 348)等於7.3%。

所有的聚氨酯多元醇二元醇(polycin diols)可以從PerformanceMaterials公司(格林斯博羅(Greensboro),NC)購買到，而甲苯二異氰酸酯則可以從Sigma-Aldrich公司(密爾瓦基市(Milwaukee), WI)購買到。

範例 2

聚二異氰酸醚的製備(Preparation of apolyether diisocyanate)

在此範例中，使用一75%的環氧乙烷(ethylene oxide)與35%的環氧丙烷(propylene oxide)組成的羥基封端的聚醚共聚物(polyether hydroxyl-terminated copolymer)做為二元醇(diol)。在室溫(22℃)下，以一當量的UCON 75-H-450 (490 克)結合2當量的甲苯二異氰酸酯(toluene diisocyanate)(174克)。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermic reaction)會使此混合物開始升溫，所以直到反應器內的溫度不在上升之前，都不需要對反應器加熱。然後，此混合物的溫度會以每半個小時增加5℃增加，直到混合物的溫度到達60℃為止。此反應會持續直到異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於6.3%為止。當在混合物中的每一個羥基(hydroxyl group)都與一個異氰酸基(NCO group)反應時，異氰酸(鹽)會達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。在理想狀況下，其結果是單一的二元醇會被兩個二異氰酸酯(diisocyanates)所封端(endcapped)。這樣的結果可以藉由緩慢地加入將二元醇加入二異氰酸酯而增強。添加的量需在10克以內，並且在前次添加所造成的放熱已經停止的時候才進行添加。添加的量在10克以內，並且在前次添加所造成的放熱已經停止的時候才進行添加。然而，上述理想結果的鏈延伸變化(chain extended variations)是有用的，其主要的缺點在於產物的黏性稍微的高了點。理想的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)，是以每一產物分子的功能性異氰酸酯基(functional isocyanate groups) (2 X 42道爾頓(Dalton))的重量除以該產物分子(980道爾頓(Dalton)+ 2X174道爾頓(Dalton)的總重量，進行計算而得出接近6.3%此一百分比。

環氧乙烷與環氧丙烷的聚醚共聚物二元醇(Polyether copolymers ofethylene oxide and propylene oxide diols)可以從Dow Chemical 公司(Midland, MI)購得。

範例 3

聚三異氰酸酯的製備(Preparation of apolyester triisocyanate)

在此範例中，使用一蓖麻油衍生的羥基封端的蓖麻醇酸酯衍生物(castor-derived hydroxyl-terminated ricinoleate derivative)做為三元醇(triol)。在室溫(22℃)下，以一當量(equivalent)的聚氨酯多元醇T-400 (polycin T-400)(141克)結合2當量的甲苯二異氰酸酯(toluene diisocyanate)(174克)。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermic reaction)會使此混合物開始升溫，所以直到反應器內的溫度不在上升之前，都不需要對反應器加熱。然後，此混合物的溫度會以每半個小時增加5℃增加，直到混合物的溫度到達60℃為止。此反應會持續直到異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於13.3 %為止。當在混合物中的每一個羥基(hydroxyl group)都與一個異氰酸基(NCO group)反應時，異氰酸(鹽)會達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。在理想狀況下，其結果是單一的二元醇會被兩個二異氰酸酯(diisocyanates)所封端(endcapped)。這樣的結果可以藉由緩慢地將二元醇加入二異氰酸酯而增強。添加的量需在10克以內，並且在前次添加所造成的放熱已經停止的時候才進行添加。然而，上述理想結果的鏈延伸變化(chain extended variations)是有用的，其主要的缺點在於產物的黏性稍微的高了點。理想的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)，是以每一產物分子的功能性異氰酸酯基(functional isocyanate groups) (2 X 42道爾頓(Dalton))的重量除以該產物分子(282道爾頓(Dalton)+ 2X174道爾頓(Dalton)的總重量，進行計算而得出接近13.3%此一百分比。

上述反應會產生一黏性產物(viscous product)。藉由加入碳酸丙烯酯(propylene carbonate)於起始混合物(initial mixture)，可以獲得一低黏性產物。增加到100%重量百分比的碳酸丙烯酯是有用的。該混合物的目標異氰酸(鹽)(NCO)必須要使用標準方法進行調整。或是碳酸丙烯酯可以在達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)之後再加入。

碳酸丙烯酯可以從Sigma-Aldrich公司 (密爾瓦基市(Milwaukee),WI)購得。

範例 4

聚三異氰酸醚的製備(Preparation of apolyether triisocyanate)

在此範例中，使用一75%的環氧乙烷(ethylene oxide)與35%的環氧丙烷(propylene oxide)組成的羥基封端的聚醚共聚物(polyether hydroxyl-terminated copolymer)做為三元醇(triol)。在室溫(22℃)下，以一當量的Multranol 9199 (3066 克)結合3當量的甲苯二異氰酸酯(toluene diisocyanate)(261克)。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermic reaction)會使此混合物開始升溫，所以直到反應器內的溫度不在上升之前，都不需要對反應器加熱。然後，此混合物的溫度會以每半個小時增加5℃增加，直到混合物的溫度到達60℃為止。此反應會持續直到異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於1.3 %為止。當在混合物中的每一個羥基(hydroxyl group)都與一個異氰酸基(NCO group)反應時，異氰酸(鹽)會達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。在理想狀況下，其結果是單一的二元醇會被兩個二異氰酸酯(diisocyanates)所封端(endcapped)。這樣的結果可以藉由緩慢地加入將二元醇加入二異氰酸酯而增強。添加的量需在10克以內，並且在前次添加所造成的放熱已經停止的時候才進行添加。然而，上述理想結果的鏈延伸變化(chain extended variations)是有用的，其主要的缺點在於產物的黏性稍微的高了點。理想的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)，是以每一產物分子的功能性異氰酸酯基(functional isocyanate groups) (3 X 42道爾頓(Dalton))的重量除以該產物分子(9199道爾頓(Dalton)+ 3X174道爾頓(Dalton)的總重量，進行計算而得出接近1.3%此一百分比。

Multranol9199 可以從Bayer公司(匹茲堡(Pittsburg), PA)購得。

範例 5

由多元醇二元醇製備多元醇三異氰酸酯 (Preparation of a polyol triisocyanate from polyol diol)

任何在範例1與2中製備的二異氰酸酯(diisocyanates)以及藉由加入低分子重量三元醇，例如聚氨酯多元醇T-400 (polycin T-400)或三羥甲基丙烷(trimethylolpropane;TMP)，進行三聚合(trimerized)的甲基(me)。在此範例中，雖然是使用三羥甲基丙烷(TMP)，但是此方法是適用於任何三元醇。範例1與2的二異氰酸酯(diisocyanates)的完全三聚合(trimerization)會導致黏性產物的產生。為了產生較低黏性的產物，可以使用碳酸丙烯酯(propylenecarbonate)或是使用少量的三元醇。在稍後的範例中，可以得到一二異氰酸酯(diisocyanates)與三異氰酸酯(triisocyanate)的混合物。

在此範例中，使用範例2的產物做為聚二異氰酸醚。在室溫(22℃)下，以一當量(equivalent)的範例2的產物(682克)結合0.1當量的三羥甲基丙烷(TMP)(44.7克)。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermic reaction)會使此混合物開始升溫，所以直到反應器內的溫度不在上升之前，都不需要對反應器加熱。然後，此混合物的溫度會以每半個小時增加5℃增加，直到混合物的溫度到達60℃為止。此反應會持續直到異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於5.8 %為止。當在混合物中的每一個羥基(hydroxyl group)都與一個異氰酸基(NCO group)反應時，異氰酸(鹽)會達到目標的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。理想的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)，是以10%的功能性異氰酸酯基(functional isocyanate groups)(3 X 42道爾頓(Dalton))與90%的每一產物分子(2 X 42道爾頓(Dalton))的重量百分率(weight fraction)除以該產物分子(3X1364道爾頓(Dalton) + 134道爾頓(Dalton))的總重量百分率，加上1364，進行計算而得出接近0.3%加上5.5%等於5.8%此一百分比。

三羥甲基丙烷(TMP)可以從Sigma-Aldrich公司 (密爾瓦基市(Milwaukee), WI)購得。

範例 6

使用範例4的三異氰酸酯製備改質的乳香萃取物(或提取物)(Preparation of a modified Boswellia extract using the triisocyanate of Example4)

乳香萃取物(或提取物)的羥基數(hydroxyl number)取決於萃取(或提取)的方法、萃取(或提取)的乳香種類、並且甚至取決於物種內的變化(variations within species)。其目的是獲得一沒有異氰酸酯基 (NCO)的產物，所以所有的反應混合物應該持續反應到最後的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於0為止。

在此範例中，使用範例4的產物做為聚三異氰酸醚混合物(polyether triisocyanatemixture)。在室溫(22℃)以及含有90%氮氣與10%一氧化氮(nitric oxide)的環境下，以100克的範例4的產物結合1克的乳香萃取物。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermicreaction)會使此混合物開始升溫。當溫度不再上升的時候，讀取異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。如果異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)大於0，則額外加入1克的乳香萃取物(Boswellia extract)。藉由一系列的乳香添加，可以計算異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)的變化，做為加入1克乳香萃取物的函數(function)，而可以獲得一線性圖形(linearplot)，從其中可以獲得使異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0所需要添加的乳香萃取物總量。加入該數量的乳香萃取物於混合物中，該混合物會進行反應，使得異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0。

範例 7

使用範例 5 的三異氰酸酯 / 二異氰酸酯製備改質的乳香萃取物 ( 或提取物 )(Preparation of a modified Boswellia extract using thetriisocyanate/diisocyanate of Example 5)

乳香萃取物(或提取物)的羥基數(hydroxyl number)取決於萃取(或提取)的方法、萃取(或提取)的乳香種類、並且甚至取決於物種內的變化(variations within species)。其目的是獲得一沒有異氰酸酯基 (NCO)的產物，所以所有的反應混合物應該持續反應到最後的異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)等於0為止。

在此範例中，使用範例5的產物做為聚二異氰酸/三異氰酸醚混合物(polyether diisocyanate/triisocyanate mixture)。在室溫(22℃)以及含有90%氮氣與10%一氧化氮(nitric oxide)的環境下，以100克的範例5的產物結合1克的乳香萃取物。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermicreaction)會使此混合物開始升溫。當溫度不再上升的時候，讀取異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。如果異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)大於0，則額外加入1克的乳香萃取物(Boswellia extract)。藉由一系列的乳香添加，可以計算異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)的變化，做為加入1克乳香萃取物的函數(function)，而可以獲得一線性圖形(linearplot)，從其中可以獲得使異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0所需要添加的乳香萃取物總量。加入該數量的乳香萃取物於混合物中，該混合物會進行反應，使得異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0。

範例 8

製備具有可吸收性鍵結的多支鏈改質乳香萃取物(Preparationof a highly-branched modified Boswellia extract with absorbable links)

可以結合二元醇(diol)與三元醇(triol)以形成一多支鏈聚合物(multi-branch polymer)。在此範例中，Multranol 9199三元醇以聚氨酯多元醇D-265 (polycinD-265)二元醇進行鏈延伸。範例2的二異氰酸酯(diisocyanate)型態對於範例4的三異氰酸酯(triisocyanate)型態的鏈延伸是很有用的。我們希望平均每3個三異氰酸酯對2個二異氰酸酯，其形成一五臂異氰酸酯(5armed isocyanate)。

在此範例中，以0.09當量(equivalent)的範例4的產物(292克)與0.04當量的範例2的產物(26.6克)混合。以0.08當量的賴氨酸二銨(lysinediamine)對範例4的三異氰酸酯與範例2的二異氰酸酯進行鏈延伸，而形成一五臂異氰酸酯。在室溫(22℃)以及含有90%氮氣與10%一氧化氮(nitric oxide)的環境下，以100克的上述此反應產物結合1克的乳香萃取物。此混合物在以每分鐘100轉的速度進行攪拌，並且對其溫度進行監控。由於放熱反應(exothermicreaction)會使此混合物開始升溫。當溫度不再上升的時候，讀取異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)。如果異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)大於0，則額外加入1克的乳香萃取物(Boswellia extract)。藉由一系列的乳香添加，可以計算異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)的變化，做為加入1克乳香萃取物的函數(function)，可以獲得一線性圖形(linearplot)，從其中可以獲得使異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0的所需要的乳香萃取物添加總量。加入該數量的乳香萃取物於混合物中，該混合物會進行反應，使得異氰酸(鹽)的百分比(%NCO)成為0。

賴氨酸二銨(lysine diamine) 可以從Sigma-Aldrich公司 (密爾瓦基市(Milwaukee),WI)購得。

範例 9

一改質乳酸萃取物 ( 或提取物 )的局部治療藥劑(A topical therapeutic ofmodified Boswellia extract)

任何範例6-8的產物可以與含乳香酸的蔬菜萃取物(或提取物)、乳香酸、生理上可接受的乳香酸鹽類、乳香酸的衍生物、這些衍生的生理上可接受的鹽類、含乳香酸蔬菜的調劑(boswellic acid-containing vegetable preparations)、或是含有酮-乳香酸的蔬菜萃取物(或提取物)(keto-boswellicacid-containing vegetable extracts)等的氫化產物(hydrogenation products)混合。乳香萃取物(或提取物)的其他成分的氫化產物，例如綠珊瑚酸(tirucallicacid)或其他三萜類化合物(triterpenoid compounds)、其鹽類或衍生物、以及含有這些化合物的蔬菜萃取物，在局部治療中是很有用。

範例 10

一改質乳酸萃取物 ( 或提取物 ) 的可食用固體(A solid ingestible ofmodified Boswellia extract)

片狀(tablets)、顆粒狀(granules)或是丸狀(pellets)的藥物可以使用傳統方式製作。顆粒狀(granules)或是丸狀(pellets)的藥物最好是傳統的膠囊型態。伴隨著活性物質或是活性物質萃取物(或提取物)，藥粒(granules)或藥片(tablets)含有傳統的藥理上可接受的添加物(conventionalpharmaceutically acceptable additives)，例如黏合劑(binders)，如預膠化玉米澱粉(pregelatinizedcorn starch)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)或羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)，填充劑(fillers)，如乳糖(lactose)、蔗糖(saccharose)、甘露醇(mannitol)、玉米澱粉(corn starch)、微晶纖維素(microcrystallinecellulose)或磷酸氫鈣(calciumhydrogen phosphate)，潤滑劑(lubricants)，如硬脂酸(stearic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石粉(talcum)或二氧化矽(silicondioxide)，崩解劑(blastingagents)，如馬鈴薯澱粉(potatostarch)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)或羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)，以及特別是熟知的超級崩解劑(superdisintegrating agents)，與選擇性濕潤劑(optionally wetting agents)包含硫酸月桂酸鈉(sodium lauryl sulfate)。藥片、藥丸或是膠囊可以習知的方法包覆(例如以一水溶性或腸溶性(enteric)包衣包覆)，或是他們是可以沒有被包覆的。

範例 11

一改質乳酸萃取物 ( 或提取物 ) 的可食液體(A liquid ingestible ofmodified Boswellia extract)

在本範例中，改質乳酸萃取物(或提取物)為一用於口服給藥(oral administration)的液體製劑(liquid preparation)。舉例來說，用於口服給藥的液體製劑可為水性或油性溶液、糖漿(syrups)、酏劑(elixirs)、乳劑(emulsions)、混懸液 (suspensions)。配方(或製劑)( Formulations)也可以作為一乾燥產物，而可以一合適的溶劑進行復原。這樣的液體製劑的製作是眾所皆知的，並且在適當的情況下，是可以加如傳統的添加物，其包含懸浮劑(suspending agents)，例如山梨醇(sorbitol)、纖維素衍生物(cellulosederivatives)、葡萄糖(glucose)、糖漿(sugar syrup)、凝膠(gelatin), 硬脂酸鋁凝膠(aluminum stearate gel)或氫化烹調油脂(hydrogenated cooking fats)，乳化劑 (emulsifiers)，例如卵磷脂(lecithin)、阿拉柏樹膠(gum arabic)或山梨醇油酸酯(sorbitanmonooleate)，非水溶性載體(non-aqueouscarriers)，例如杏仁油(almondoil)、油性酯類(oilyesters)、乙醇(ethylalcohol)或分餾的蔬菜油(fractionatedvegetable oils)，防腐劑(preservatives)，例如甲基(methyl)或丙基(propyl)對 - 羥基苯甲酸酯(para-hydroxybenzoate)或山梨酸(sorbic acid)，緩沖劑(buffers)，味覺物質(gustatory substances)和調味劑(flavoring agents)，著色物質(coloring substances)和增甜劑(sweetening agents)。

範例 12

一改質乳酸萃取物 ( 或提取物 ) 的血管注射劑(An injectable of modifiedBoswellia extract)

用於注射的製劑(preparations forinjections)包括那些用於靜脈內(intravenous)、肌內(intramuscular)、皮下(subcutaneous)、鞘內(intrathecal)或顱內(intracranial)注射的製劑，其適當以單位劑量形式(unitdose form)使用，如安瓿(ampoules)，或以多劑量容器(multiple-dosecontainers)使用。此配方(或製劑)選擇性地包含一傳統的防腐劑，並且進一步包含傳統的輔助物質(auxiliarysubstances)。本發明之血管注射劑可以熟知本領域技術之人士所熟知的方法，製備成在油性或水性載體中的懸浮液(suspensions)、溶液(solutions)或是乳膠(emulsions)。舉例來說，製劑(preparations)可以為在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或是乳膠，並且包含傳統的輔助物質，例如懸浮劑、穩定劑與/或分散劑與/或用以調整強直性(tonicity)的藥劑。在此，此藥劑也可以用以一合適的載體內進行復原的乾燥粉末。

這些範例並非用以限制本發明。

現在將參照在圖示中所展示的實施例的裝置，特殊的用語將會使用於本文而做相同的描述。但是，要注意的是，這些用語不做為對本發明之範疇的限制。特別是，許多本領域所熟知的用以提供植入性非特異性藥物傳輸的組合物，包括密封與分佈於一聚合物載體中的微球(microsphere)、多層結構(multi-layer architectures)、機械方式開孔的聚合物片材(fenestrated polymeric sheets)、以及類似物。此外，這些實施例不做為對本文所展示的發明特徵的修改與進一步改良的限制，並且也不做為對本文所展示之本發明原理的額外應用的限制，這些應用是本領域之技術人士可以藉由先前技術與本文所揭露之技術而達成的，應屬於本發明之範圍。

本發明使用會在活體體內逐漸分解的生物可降解物質，並且其可以注入一三萜類化合物組合物(triterpene composition)，因而導致逐漸釋放三萜類化合物到實驗者身體的周邊組織中。合適的生物可降解性物質會逐漸地在體內分解，並且不會具有任何實質性的毒性或是其他有害的效應。合適的生物可降解性物質的範例為聚乳酸(polylactic acid)、 聚乙醇酸(polyglycolic acid)、双乳酸(dilactic acid)、以及乳酸-乙醇酸共聚物。以具有1000 與 50,000道爾頓(Dalton)之間的分子重量的聚乳酸是較佳的。75/25與85/15重量比例的双乳酸/聚乙醇酸是可以購買的，並且在本發明中是有用的。這樣生物可降解物質可以從Sigma-Aldrichje公司(Milwaukee, WI)購得。其他的合適物質為那些具有良好機械特性(mechanical properties)且改質成可以在體內被破壞的物質。例如，這些先前所提及的材料與聚胺酯(polyurethanes)的共聚物，或將二異氰酸酯(diisocyanate)可降解交聯(degradable link)於異氰酸酯基(isocyanate group)之間而合成的聚胺酯。

此聚合物載體的組成物的變化，例如厚度、分子重量(molecularweight)、交聯密度(crosslinkdensity)、每一生物可降解性物質的親水性(hydrophilicity)與其相對的比例，都會影響三萜類化合物的釋放速率與持續釋放的時間，而因此可以改良釋放速率與持續釋放的時間以符合不同治療情況的要求。在一般情況下，生物可降解性物質的分子重量越低，其解離與釋放三萜類化合物的速率就越快。適合的載體結構為各層具有不同解離速率的多層可降性性聚合物。解離速率的變化可以簡單藉由改變一共聚物的比例成分而達成。例如双乳酸/聚乙醇酸的比例。由多層具有不同釋放速率的聚合物所組成的裝置，可以使用一釋放triterpenesperi-operatively的第一高釋放速率層，以及一設計用以長的時間內提供穩定流量的三萜類化合物的第二層。

如果於三萜類化合物組合物製備成一溶液，本發明植入物的聚合物載體可以是不溶於三萜類化合物的。較佳的聚合物載體也可是不溶於水的。聚合物間質材料(polymer matrix)在儲藏期間與在消毒過程中都應該是穩定的，並且在體內超過至少2天以上才會降解，最好是至少2個星期以上，例如一個月或更久。此聚合物載體可以是不交聯的(non-crosslinked)，例如由線性聚合物鏈(linear polymeric chains)形成，該線性聚合物鏈可以包含用以使穩定的表面接合到植入物的表面鍵結基團(surface-bonding groups)。當此聚合物載體共價交聯(covalently crosslinked)與/或共價接合(covalentlybound)於植入物表面，可以達到最佳的穩定性。

一交聯聚合物載體片材(crosslinked polymer carrier sheet)可以藉由包含交聯單體的單體的聚合作用(polymerisation)而建立，該交聯單體在聚合反應(polymerisation reaction)時會產生交聯。聚合作用為一縮和過程(condensation process)，3官能基或是更多官能基的單體可以用以達成分支(branching)與交聯。

或是，聚合物載體的聚合單位(polymeric units)不會交聯，但是具有在冷卻或移除溶劑的時候會導致糾結(entanglement)的合適長度或幾何形狀。此方法具有數個製造優勢，因為片材可以藉由懸浮於有機溶劑中的聚合物的熱擠壓(heat extrusion)或鑄造(casting)而輕易構成。為了聚合物載的的最佳穩定性與製作，可以藉由熱或光能的使用而使前驅聚合物溶液(precursor polymer solution)具交聯性(crosslinkable)。這樣的前驅物可以為固體並且可以溶解於一溶劑中，使得一片材可以藉由溶液澆鑄(solution casting)而形成，並且接著藉由能量的應用與聚合作用的開啟而被穩定。

在另一實施例中，本發明之三萜類化合物釋放醫療裝置(triterpene releasing medical device)包含一最終吸收塗層(final absorbable coating)。此最終塗層應用於藥物釋放聚合物上，並且此最終塗層做為一阻擋(barrier)，以允許由醫療植入物的表面控制性的釋放三萜類化合物。根據此一實施例，此最終塗層可以為乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl acetate copolymers)所組成。

在另一實施例中，最終塗層可以為乙烯與丙烯酸酯(alkyl acrylate)或聚甲基丙烯酸烷基酯(polyalkylmethacrylate)的共聚物。

在又一實施例中，最終塗層可以為可吸收性聚胺酯(polyurethanes)所組成，或是為可降解鍵(degradable links)組成的胺酯鍵(urethane bonds)所連結的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物。如同本領域之技術人是所理解的，此裝置的各層都應具有類似的腫脹特性(swell characteristics)，使得當其放置於體內的時候，基本上植入物的各層的脫落與變形不會發生。對於植入物而言，可曲折性不是必要要求，是可以使用硬質的最終塗層，例如聚己內酯(polycaprolactone)。

在其他方面，另外的實施例為具有三萜類化合物釋放成分與一親水性最終塗層的醫療裝置。親水性表面是較少發炎的、抗蛋白質沈積的、以及形成沾黏的可能性較小的。

本發明的釋放三萜類化合物醫療裝置包含多個平面植入物(planar implants)，例如氣球(balloons)、擴張支架(expandable stents) 與自膨脹支架(self-expanding stents)、支架移植物(stent grafts)、血管移植物(vascular grafts)、心臟瓣膜(heart valves)、心臟瓣膜縫紉環(heart valve sewing rings)、成形術環(annuloplasty rings)、靜脈瓣膜(venous valves)、縫合線(sutures)、無縫合冠狀動脈吻合裝置連接器(sutureless coronaryanastomosis devices connectors)、植入式導管(implantable catheters)與分流(shunts)、以及其他 接入設備(accessdevices)。在許多狀況中，一具有三萜類化合物的單一塗層聚合物載體就夠用了，並且最好是共價鍵結於該裝置大部分的組合物上。另外，本文揭露的三萜類化合物組合物也可以納入散裝物料(bulk materials)中，可由這些散裝物料構建出義體(prostheses)。在這些範例中，三萜類化合物是由載體聚合物洗脫出來的，而不是藉由載體聚合物分解而被釋放出來。

在另一方面，本發明提供了一種製作抑制沾黏醫療組織支撐網片(adhesion-inhibitedmedical tissue support mesh)或外科手術防護織物物質 (surgical barrier material)的方法。此方法包含提供一組織支撐網片物質(tissue support mesh material)，以及在該物質上摻入一有效量的三萜類化合物，該有效量的三萜類化合物具有特定的消炎特性以抑制組織沾黏的形成。

通常，三萜類化合物都是疏水性的，但是可以就由加入聚醚鏈(polyether chain)而減少其疏水性，特別是加入聚環氧乙烷(polyethylene oxide)。疏水性的改變可以藉由藉由嫁接(grafting)在包含不同比例的聚環氧乙烷與聚環氧丙烷(polypropyleneoxide)的聚醚鏈(polyetherchains)上而達成。在聚醚共聚物(copolymericpolyether)中環氧丙烷比環氧乙烷的比例愈大，聚醚鏈與三萜類化合物的最終成分的疏水性則愈大。

第一圖展示一包含一疏水性三萜類化合物端(hydrophobic triterpene end)102與一朝向親水性基層(hydrophilic base layer)106的親水性聚醚端(hydrophilic polyether end)104的組成物結構100。親水性端104自然地與親水性基層106連結，因此建立一最接近組織接觸表面108的濃縮治療性三萜類化合物102。此結構的好處是三萜類化合物的抗微生物(anti-microbial)特性可以立即在植入物的表面顯現而無需要經過釋放。改質三萜類化合物100的聚醚端幫助改質三萜類化合物100通過進入周邊身體組織(surrounding body tissue)，因為改質三萜類化合物100比為改質的三萜類化合物更具親水性。

因此，一旦被釋放，以減少或消除炎症和異物反應改性的三萜行為。三萜類化合物也被確認，以幫助在治療中，在某些情況下，促進血管生成，這是一個關鍵的方面健康的，穩定的組織重塑。人們已經認識到，再生組織缺乏細胞本質上是不穩定的，並經受伴有疼痛的重塑，這是一個連續的過程。促進血管生成，因此血流量的移植手術，將導致修復組織，在細胞和豐富的可能性大大降低改造。

第二圖示出了膠束​​結構的三萜釋放植入物200。 202膠束形式的解決方案，是有差別的各種成分之間的極性。在固體例如200，微膠粒202被凍結在由從包含聚合物載體和三萜類化合物的溶液中的溶劑蒸發。膠束結構202可以大大改變通過調節三萜餾分204相對的親水性的親水性的聚合物載體餾分206.Generally，在親水性的差異越大的直徑越大208的膠束結構。它可以很容易地看出，作為聚合物載體206斷開，該聚合物載體206作為周圍的殼三萜餾分204調節洗脫速率。在一些實例中，聚合物載體塊洗脫完全，從而三萜204被釋放，只有當打開膠束210通過離解的聚合物載體206。

第三圖示出了三萜植入物300，其中均勻分佈的三萜類化合物的餾分。放大的需要302顯示聚合物載體分子304和三萜類分子306均勻地分佈在分子大小的規模。當聚合物載體分子304是疏水性的水308並不穿透植入物300的體積。在這種情況下，釋放的三萜類化合物分子310時，會發生聚合物的載體分子水解312，其中，較小的聚合物載體片314現在可以溶解和三萜分子316被釋放。當在聚合物分子304是親水性的水318貫通的植入物300的體積。在這種情況下，三萜類化合物分子與水分子的聯營公司322和320擴散通過植入散裝300和三萜分子326324被釋放。顯然，此擴散機理也適用於這些親水性的條件都滿足時，在第二圖中示出的微膠粒的結構。

第四圖示出了三萜植入件400，在這裡的三萜類化合物的餾分402均勻分佈在含有三萜類貯庫層406的第一聚合物載體404。三萜蓄液層406被夾在第二聚合物載體408，包括最終的層410。三萜蓄液層406最好是由親水性聚合物載體404。當最終的層410是疏水性的水412並不穿透植入物400的體積。在這種情況下，釋放的三萜類化合物分子414發生時，第二聚合物的載體分子水解的416，而較小的第二聚合物載體片418現在可以被溶解和三萜分子420被釋放。當最終的層410是親水性的水422貫通的植入物400的體積。在這種情況下，三萜類化合物分子與水分子的聯營公司426和424擴散428through植入物本體400和三萜分子430被釋放。

疏水性的可生物降解的聚合物的本發明的載體分子可以是，共聚物oflactide聚丙交酯，聚己內酯和乙交酯，丙交酯與己內酯的共聚物，丙交酯和1,4 - 二惡烷-2 - 酮，聚原酸酯的共聚物組成的組中選擇的一員，聚酐，聚膦嗪，聚（氨基酸）s和聚碳酸酯。

另外，疏水性的可生物降解的聚合物的本發明的載體分子可以選自上述無規嵌段共聚物和聚醚，直接聚合的聚醚，通過上述的或聚合的氨基甲酸乙酯或脲鏈接組成的組中的成員，或聚醚本身可能是一個大聚合體，聚氨酯/聚脲（氨基甲酸酯）。

無規嵌段共聚物可以將上述合成的內酯型的雜環酯和聚醚二醇聚合在溫度為80〜130℃。使用作為催化劑的辛酸錫（Sigma Aldrich公司，威斯康星州密爾沃基）。例如，它們可以通過開環本體聚合的環狀酯單體之一，如丙交酯，乙交酯，或1,4 - 二惡烷-2 - 酮與聚（乙二醇）或聚（丙二醇）在製備辛酸亞錫的存在下，作為催化劑，在80℃至約130℃。當使用1,4 - 二惡烷-2 - 酮的是，作為單體，優選的反應溫度是80℃至約110℃。當使用1,4 - 二惡烷-2 - 酮和丙交酯的共聚物，1,4 - 二惡烷-2 - 酮單體首先與聚（乙二醇）或聚（丙二醇），在100℃反應，至約130℃下，丙交酯單體，然後緩慢地加入1,4 - 二惡烷-2 - 酮的聚合程度提高。在創建這些無規嵌段共聚物，它是優選的內酯型單體之間均勻分佈的聚醚單體。

因此，這些單體優選是低分子量的，在100和2000道爾頓之間。步驟打算鏈延長交替內酯型和聚醚嵌段的共聚物的合成中進行。為了促進這一逐步加入該反應可優選在有機溶劑中進行。的嵌段共聚物的產物溶解在二氯甲烷或丙酮中，在二乙醚中沉澱，己烷，戊烷，或庚烷，然後進行乾燥。

如上文所述的共聚物將包括交替的疏水性和親水性的塊。這些共聚物的載體分子，將充當的間隔結構的三萜分子時的三萜餾分和載體分子餾分溶解在有機溶劑中，將被關聯。

第五圖示出了共聚物分子502和三萜分子504的液體組合物500。在此示出的情況下，不修改的茯苓三萜類分子502和疏水性的。共聚物分子502組成的疏水嵌段506和親水性嵌段508。與疏水性嵌段共聚物分子502506中，如在510中所示的相關聯的疏水性三萜502。

第六圖示出了共聚物分子602和三萜分子604的液體組合物600。在此示出的情況下，三萜分子602被修改用親水性的聚醚組成的三萜組606和聚醚基608。共聚物分子602是由疏水性的塊610和親水性嵌段612。三萜基606的修改後的三萜分子604與疏水性嵌段共聚物分子602和610的聚醚基團與親水性嵌段共聚物602612，如在614中所示的608的修改後的三萜分子604聯營公司相關聯。

或者，聚合物載體分子和三萜分子的關聯可以在無溶劑來完成的，當聚合物載體分子和三萜分子的熔點低於該溫度時，離解的聚合物的載體分子或三萜分子的結果。優選地，共聚物和三萜分子的熔點的溫度下，低於約80℃，並在40℃以上期望的是，只有在體溫下的固相的組合的共聚物的載體和三萜。

正如第五圖和第六圖中示出，本發明的可生物降解的植入物包括載體聚合物和三萜類化合物的形式的載體分子網絡和控制的茯苓三萜類和聚合物組分的釋放率的茯苓三萜類分子。中採用本發明的可生物降解的植入物應具有良好的生物相容性，降解成一個給定的時間後，在體內對人體無害的產品，並且是均勻地脫鉤埋植於體內時，以緩慢的速度。的降解可能是一個組合的植入物，水解，酶裂解，和機械解離內的體積的溶劑化，擴散。

引入體內時，本發明的組合物，作為三萜的釋放裝置，除了其他的功能方面，例如，作為被包埋的水難溶性的三萜類化合物的組織粘連屏障，組織缺損修復裝置，等一個可降解的或洗脫聚合的架構內。因此，改性的triterpeneor三萜分佈在緩慢釋放一段較長的時間，從而提供了一個恆定的的三萜循環濃度從植入物的膠束或散裝的聚合物結構。因此，本發明的組合物是特別有用的水溶性很差的三萜類化合物具有小於1毫克/毫升在室溫下的溶解度為持續給藥。

可替換地，可以採用所述的種植體結構，釋放，以恆定速率改性的三萜類化合物，已被修改為具有更高的溶解度。此外，三萜類化合物，可以進行修改，在這些基團上的多個三萜類化合物的多臂聚醚的方式。

這些三萜類化合物和改性的三萜類化合物的實例包括抗癌劑，抗炎劑，抗真菌劑，止吐藥，和抗高血壓劑。人們認識到，在本發明的植入物可以作為通用的藥物釋放裝置，其中被釋放的藥物是作為三萜組的大致相同的疏水性。因此，三萜餾分由其他藥物可以增強，這些的例子是：抗癌藥物如紫杉醇，多西紫杉醇，喜樹鹼，​​阿黴素，道諾黴素，順氯氨鉑，5 - 氟尿嘧啶，絲裂黴素，氨甲喋呤，和鬼臼乙叉甙;抗炎劑，如吲哚美辛，布洛芬，酮洛芬，flubiprofen，dichlofenac，吡羅昔康，替諾昔康，萘普生，阿司匹林，對乙酰氨基酚，抗真菌劑，如伊曲康唑，酮康唑和兩性黴素;性激素，如睾酮，雌激素，孕酮和雌二醇，類固醇激素如地塞米松，潑尼松龍，倍他米松，曲安奈德和氫化可的松，抗高血壓劑，如卡托普利，雷米普利，特拉唑嗪，米諾地爾，和parazosin;止吐藥，如昂丹司瓊，格拉司瓊;抗生素如甲硝唑和夫西地酸; cyclosporines;前列腺素;和聯苯二甲基二羧酸。

推出促進劑可在本發明的植入物的使用。生理惰性，水溶性聚合物可以結合在聚合物載體上，例如低分子量的甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素（PMC）;糖，例如果糖和葡萄糖等單糖，二糖，如乳糖，蔗糖，或多醣，如纖維素，直鏈澱粉，葡聚醣，等另外，加速器可以是生理上的活性劑，使組合的治療製劑。在這樣的情況下，加速器的選擇將取決於所期望的組合治療活動。

或者阻燃劑，可使用在本發明的植入物的釋放。代理發布阻燃劑的利益，因為包括非水溶性聚合物，例如：高分子量的甲基纖維素和乙基纖維素，等，低水溶性的有機化合物，和藥學上活性的疏水劑。

通常，植入物將被配製成釋放活性劑（），在一段至少約7天，更通常地至少約一個月，通常不超過約一年。七天，重要的是在應用程序中的植入物的目的是為了減少粘連的形成，由於是已知的手術後的粘連天內付運發展。的治療活性劑的治療劑量的差異不超過約30％，至少約7天的期間內釋放。對於在大多數情況下，大部分的植入物將具有至少等於所需的給藥期間，在植入部位的生理壽命，優選至少兩次所需的給藥期間，並且可以具有5至10倍的壽命所需週期的管理。釋放的所希望的期間，將與被處理的條件是變化。例如，疝修補術植入物的設計可能會包括三萜抗微生物釋放期約3個月至1年2個星期，而植入一個網站，一個修復以前，有一個軟組織修復網隨後受到感染，可能需要一個釋放期約1年至3年。

其他修改釋放速率關注植入物由一個或多個層的相同或不同的組合物，其中所述層可以是交聯的，不同分子量的，不同密度或孔隙率，或類似物的結構。例如，對於一個外科阻擋應用程序的中心層將包括聚乳酸與茯苓三萜類化合物和該層的混合，將塗覆有一個的聚乳酸polyglycolate共聚物也結合茯苓三萜類化合物，從而創建兩個三萜釋放率。大多數乳酸乙醇酸比例將是在約1:0.1至1:1的範圍內。可替換地，該中心可以是聚乙烯醇塗覆有聚乳酸，使得降解的聚乳酸，該中心將被迅速溶解和洗滌滿分植入部位。

此構造的目的將是減輕免受機械壓裂的植入和隨後形成的硬纖維中心核植入片段。這裡的操作的想法是，植入物時，達到最小拉伸強度在降解過程中，植入物溶入分子大小的成分，而不是宏觀的碎片。

其他的結構修改包括細孔的釋放速率的關注植入。塗層和散裝聚合物載體的配方中，能夠形成細孔時，形成的固體植入物可以被加載有孔形成期間或之後孔形成的茯苓三萜類化合物。一些傾斜的液體組合物固化時形成孔隙的茯苓三萜類化合物的混合時，在液體狀態時，往往會分隔進入孔隙的三萜類化合物的親水性的聚合物載體時是充分的茯苓三萜類化合物的親水性不同。另外，孔隙率在堆積的固體載體聚合物可以實現後凝固採用的水溶性劑，其購買所形成的固體聚合物溶解滿分。造孔劑可以是液體或固體，如聚乙二醇或微砂糖，與水不溶性聚合物混合。

包括其他的水溶性成孔劑，例如，聚丙二醇，各種醣類（乳糖，蔗糖，葡萄糖，等），鹽，泊洛沙姆，聚乙烯醇和其它水溶性食品級和其它賦形劑。當PEG是用作本發明的成孔劑，PEG分子量的範圍是從約200至約20,000，優選為約1,000道爾頓至約10,000道爾頓。最優選的是，PEG具有的分子量為約8,000道爾頓。

造孔劑的使用量在本發明的製劑有效地調節釋放的生物活性的化合物在所希望的速率。優選地，有效量的孔隙形成劑提供長期交付的活性劑，從而增加了使用壽命的持續釋放的三萜種植體。的孔隙形成劑的有效量將取決於所希望的速率和持續時間的釋放和在鑄造過程中的能力以形成連續的微孔性薄膜。

其他的方法創建的孔隙率在該散裝貨輪聚合物的聚合反應，導致在氣相中的反應副產物的釋放。這些聚合反應可以是鏈擴展或交聯，及其組合。這是一個冷凝過程的聚合反應，可以使用3官能和更高官能的單體來實現分支和交聯。

有用的聚合反應，例如，是尿素之間形成異氰酸酯封端的聚醚時，將聚合物溶液凝固之前包含少量的水。另外，聚合物溶液可包括慢反應聚醚的異氰酸酯和聚醚胺的混合物。

優選的反應率，形成和保留的孔隙率時，形成的聚合物溶液中含有聚醚的異氰酸酯和水之間，1分鐘〜1小時，更優選在3分鐘和10分鐘之間。合適的異氰酸酯基團通常是芳族的異氰酸酯，和優選的低分子量二異氰酸酯，例如甲苯二異氰酸酯。這些異氰酸酯的聚醚的異氰酸酯的合成中可採用通過形成聚醚和異氰酸酯基團的二異氰酸酯上的羥基之間的氨基甲酸乙酯的鏈接。優選的反應率，形成和保留的孔隙率時，形成的聚合物溶液中含有聚醚的異氰酸酯和聚醚胺是1分鐘至1小時，更優選在3分鐘和10分鐘之間。

合適的異氰酸酯和胺的基團通常是脂肪族異氰酸酯和胺，和優選的低分子量二異氰酸酯，例如異佛爾酮二異氰酸酯和異佛爾酮二胺。這些異氰酸酯的聚醚的異氰酸酯的合成中可採用通過形成聚醚和異氰酸酯基團的二異氰酸酯上的羥基之間的氨基甲酸乙酯的鏈接。這些胺可以使用的情況下直接連接到聚醚。應當理解的是，會發生凝固的液體聚合物溶液通過聚醚的異氰酸酯和胺，以及在水的存在下的聚醚的異氰酸酯之間形成尿素的尿素之間形成。

在該方法中，形成在固化的載體聚合物的孔的三萜釋放半衰期隨固化的載體聚合物的厚度的平方。在本發明中，在應用程序中的外科屏障，種植體是厚度範圍在100微米至5毫米，最優選在200微米至500微米的範圍內。

推出硬件架構採用孔隙通常可釋放的三萜類化合物的速度過快，尤其是當被修改的三萜類化合物是更親水的。改性的三萜烯，以滿足所需的釋放速率療效可能不是最優的，一旦的三萜被釋放進入人體。解耦從疏水性質的三萜的釋放速率一般是可取的。半衰期的釋放，並因此期間，將被釋放的三萜類化合物，可以通過選擇一個合適的塗層厚度控制。的擴散係數可以通過實驗計算。

非triterpenecoating可以是任何生物相容性的聚合物，該聚合物已被用於提供在支架上或其他植入物的生物相容性塗層。優選的聚合物是生物穩定的，因此不溶於水的，但也可生物降解的或bioerodable。該聚合物塗層可以是鬆散地附著於含有聚合物載體的三萜烯，水凝膠，使得聚合物載體的主要結構元件。治療分子通過水凝膠中的擴散是充分研究的，可控性，尤其是提供控釋遞送能力。塗層可以是聚合物，例如，聚矽氧烷水凝膠，聚氨酯，或聚醚，如聚乙二醇，聚酰胺，聚酯，如羥基丁酸聚合物和共聚物，聚（丙交酯）或聚丙烯聚合物。優選地，該塗層是一種交聯的水凝膠，因為是一個很好的漫射介質的分子結構，優選充分地打開提供電導的三萜類化合物，交聯可能會進入體內迅速溶解。

其中所需的很長的半衰期，在其他應用中，塗層不必是水凝膠。有用的聚合物的塗層包括乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚物，乙烯和丙烯酸烷基酯或聚甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，乙烯和丙烯的共聚物，苯乙烯 - 丁二烯橡膠，或聚矽氧烷類聚合物。這些聚合物的塗層是有用的應用程序中的茯苓三萜類輸送裝置被施加到可膨脹的或靈活的醫療裝置，例如，一個氣球。

在這些不同的的釋放體系結構溶劑製造通常是利用。為了穩定的植入物環境中的載體聚合物大致上疏水性的，這些物質是可溶於有機溶劑，例如，但不限於，鹵化烴類，芳族和脂族烴，醇，環狀醚，酮，如二氯甲烷氯化物，乙醇，四氫呋喃，甲苯，丙酮和1,1,2 - 三氯乙烷。

當類似的三萜類化合物以納入solventis的疏水性，在聚合物載體中的三萜類化合物的均勻性被大大提高。增強的相容性之間的三萜餾分和載波餾分的查詢結果在一個平滑的表面時，通過驅動掉溶劑固化溶劑的聚合物的三萜溶液。此外，也密切匹配之間的聚合物載體和三萜類化合物的疏水性，提供了一個可重複的和可預測的曝光時的生理環境的植入物的釋放速率。

它通常更容易修改比的三萜類化合物的疏水性修飾的疏水性的聚合物載體。可以通過加入調理聚合物的疏水性改性的聚合物載體。有用的調理聚合物包括生物穩定的聚合物，該聚合物也生物相容性，例如，但不限於，聚氨基甲酸乙酯，聚矽氧烷，乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚物，聚醚，如烯化氧的均聚物或共聚物，均聚物或共聚物的丙烯酸類，聚酰胺，聚烯烴，聚酯，聚二烯烴，纖維素和相關的聚合物。

可以使用的生物可吸收的聚合物，包括聚（L-乳酸），聚己內酯，聚（丙交酯 - 共 - 乙交酯），聚（羥基丁酸酯），聚（羥基丁酸酯 - 共 - 戊酸酯），聚對二氧環己酮，聚原酸酯，聚酐，聚（乙醇酸），聚（D，L-乳酸），聚（乙醇酸-cotrimethylene的碳酸酯），聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚（氨基酸），氰基丙烯酸酯，聚（三亞甲基碳酸酯），聚（亞氨基碳酸），共聚（醚 - 酯），聚亞烷基草酸酯，聚磷腈，生物大分子，如血纖維蛋白，纖維蛋白原，纖維素，澱粉，膠原蛋白和透明質酸。的這些和其它的聚合物體系可以使用，如果它們可以被溶解或分散在溶劑中的宿主系統的主要的聚合物載體。

在考慮共聚物的傳遞特性的影響輸送速率的因素，包括分子量，分子形態，交聯密度和分數的初始單體的內容。沒有參與共聚合成的單體的存在是一個重要的缺點，如果需要優化傳遞特性。向開環的乙交酯，丙交酯與己內酯的反應性有很大的不同，因此，這些單體的共聚物，通常含有這些單體的殘留量。的高的溫度，通常是所需的完整的單體轉化率，使得它難以得到控制的單體分佈在這種類型的共聚物，特別是，如果目標是要得到均勻分佈的單體單元。更困難的是隨機聚合這些單體的三元共聚物。

因此，有需要的話，從產品標準化的角度來看，還沒有根據開環的過程合成的聚合物載體。在這方面，吸收的聚氨酯和吸收聚脲（聚氨酯）提供了重要的優勢，產品的一致性。

特別是，可吸收的聚氨酯，可以合成由兩個異氰酸酯基團之間的一個單一的乙交酯，lactideorcaprolactone接枝。更具體地說，單異氰酸酯基團連接到芳族或脂族環，這些單異氰酸酯是由乙交酯，丙交酯，caprolactoneor低分子量合作或三元聚合物，這些橋接。然後可以合成的聚氨酯反應的單體存在的情況下與這些降解的二異氰酸酯的聚醚。聚醚可以是不存在的單體污染物的環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。因此，在獲得所希望的疏水性的聚合物載體有用的共聚物方面是分離的載體聚合物的降解方面。

重要的是要認識到，聚醚單元也可用於修改三萜組，從而不同的聚醚鏈段可具有不同的物理 - 化學性質相關聯。這種天然的三萜類化合物與聚醚改性的聚醚組成的載體聚合物之間的相容性可以被用來建立到植入物高溶脹度，通透性增加，或緩慢降解率。此外，載體聚合物的降解產物（基本上聚醚）可以被設計為與修改後的三萜類化合物協同工作，以增加其療效。例如，三萜類化合物可製成更親水的聚醚加成，然後允許他們從載體聚合物洗脫之前顯著降解導致某種程度的相分離，從而導致在雙相釋放模式的載體聚合物。在這方面，作為載體聚合物的溶出率，其中在第一個實例中的改性的三萜類化合物被釋放單獨洗脫和修改的第二個實例中的三萜類化合物被釋放在與載體聚合物的降解產生的聚醚鏈段的主持人。

正如前面提到的，優選的是當使用共聚物作為載體的聚合物，其特徵在於，所述構成塊A和B是顯著不同的親水性，這是典型的情況下，當塊的比例A和B的選擇來實現所需的整體的親水性，理想的是分發塊A和B盡可能均勻地，最優選的AB的重複序列。這是可取的，如提到的，具有很強的疏水性的單位，以避免的宏觀植入碎片。

凡需要高比例的疏水性嵌段，以獲得所需的整體的親水性，然後相對疏水性嵌段，例如BBBBBB可預先與一個可降解的塊C，如酯合成。因此，A和B嵌段共聚之前，B嵌段可與一種酯的塊，如BBBCBBB合成。可水解的聚酯嵌段也可用於在設計的載體聚合物的降解率。

無定形酯嵌段的團，基本上得到的三元共聚物的嵌段A，B和C的載體聚合物的設計提供更多的多功能性。例如，整體的親水性的聚合物組成的ABABAB各構成塊的數目是相同的，雖然是不同的聚合物組成的AAABBB。酯嵌段C的使用允許一個設計的載體相對集中的區域A和B嵌段的聚合物與不損害宏觀降解方面的載體聚合物。綜上所述，溶脹特性，降解行為和三萜的釋放特性的性能，如彎曲模量，透氣性好，能夠被調諧在一個更好的方法，使用酯塊，使塊長度的變化，以及疏水性和親水性嵌段的嵌段比。

重要的是要利用的酯塊C在預合成共聚物程序和在合成一個多單元的塊，例如，在合成的AACAA完全消耗酯嵌段。交替共聚物的結構，如ABAB需要，他們必須在相對較高的溫度（>100℃）在惰性條件下製備。因此，當合成從塊A和B的共聚物，該酯塊必須已經被納入一個塊結構。這種預防措施的原因是，ABAB式合成VS的AAAA合成風險轉酯化所需的較高溫度下，如果自由酯基團是存在於反應。

多嵌段共聚物，本發明的不遭受這種缺點，因為它們可以通過將在相當低的溫度下（<80℃）內的預先合成的嵌段結構的酯嵌段製備。這將避免反式酯化和其他副反應，這可能會導致不希望的降解和其它副產物的生成。此外，有利的單體的共聚物的序列長度被確定由建築構件的選擇，反應時間和溫度沒有這麼多。使用多塊，將在已知的交替的多嵌段共聚物的本發明的共聚物的合成中酯單元的一個優點是，它們可以通過連接使用的多官能的擴鏈劑的多塊製備，從而獲得共聚物與多塊段隨機分佈在共聚物中的3個維度。在根據本發明，多嵌段共聚物，其中多塊分部是隨機分佈的，在共聚物中是優選的。可以使用所有可能的多塊的比率和段長度，從而提供更大範圍的可能性來調整屬性。

參數，這些參數可用於修改的茯苓三&#33820;類的釋放特性包括塊類型和相對量的單體，引發劑類型的塊，分子量，不同的塊的百分比（重量），總分子量的多嵌段共聚物和功能和擴鏈劑的濃度。

本發明的材料具有的熱性能，允許在相對低的溫度下的材料的熔融形式的處理，或在溶劑體系中，從而避免了反式酯化和其他副反應，導致不希望的降解和其它副產物的生成。在同一時間，熱性能，使得材料能夠被用作三&#33820;交付種植體。

裝置的實施例

由於在本發明的植入物，包括生物相容的載體是可降解的聚合物，該聚合物是對人體無害的產品，並從體內排出到一個給定的時間後，三&#33820;類化合物的釋放速率可以通過調整每個載波聚合物的內容控制組件。的三&#33820;類化合物的釋放足夠慢，以提供恆定濃度的茯苓三&#33820;類在植入部位，以及在流通一段較長的時間。因此，在本發明的組合物，可以提供優異的藥理作用。

三&#33820;釋放速率的可調性，以下的實施例中示出。在這些實施例中，只在某些情況下，一個非常小的量在24小時時釋放到水性介質中的三&#33820;。在其他實施例中，三&#33820;完全釋放到水性介質中，在24小時之內。通過所提供的實施例，它示出本發明的可控制釋放的三&#33820;，通過調整各成分的結構和內容。

雖然下面的製備和實施例的目的，示出本發明的某些方面中所提供的，它們是&#8203;&#8203;不被解釋為限制在所附權利要求的範圍。這些實施例中使用的化學物質，可從Sigma-Aldrich公司，密爾沃基，威斯康星，除非另有說明。

實施例D1：與膠束中使用了本發明的一個種植體

聚乳酸704（貝蘭-Ingelheim公司制）和丙酮中的20％溶液的製備。入50毫升的聚乳酸溶液混合改性乳香酸的1毫升。該混合物是在溫和攪拌下在燒杯中混合，直到混合物達到的粘度為50,000厘泊。隨後，將混合物倒入玻璃陪替氏培養皿中，並使其蒸發，空氣氣流下。一旦在固體狀態下，5毫升的聚乳酸溶液被施加到形成一個覆蓋層。蒸發後，從陪替氏培養皿中除去片材，旋轉180度，放回陪替氏培養皿中，一個額外的5毫升的聚乳酸溶液施加反面以形成第二caping的層的。結果是固體的含聚乳酸的改性乳香酸的球形區域的片材。

實施例D2：與孔隙率使用了本發明的一個種植體

聚乳酸704（Boehinger-Ingelheim公司，位於Ridgefield，CT）和丙酮中的20％溶液的製備。入50毫升的聚乳酸溶液混合0.1克造粒氧化纖維素。該混合物是在溫和攪拌下在燒杯中混合，直到混合物達到的粘度為50,000厘泊。隨後，將混合物倒入玻璃陪替氏培養皿中，並使其蒸發，空氣氣流下。向其中倒入改性乳香酸的1毫升。的改性的乳香酸從善如流由氧化纖維素，和改性的乳香酸分散在所形成的片材，直到得到均勻的吸收。光異丙醇洗滌除去過量的變形乳香酸。

實施例D3：利用一個聚氨酯共聚物的使用了本發明的一個種植體

吸收的聚氨酯預聚物，溶解在50毫升丙酮中。該溶液傾入20毫升的玻璃陪替氏培養皿，並允許在室溫條件下進行聚合24小時。其結果是一種固體，非多孔性片材的聚氨酯。向注入1毫升實施例5的改性乳香酸，和組合靜置，直到所有的被吸收到聚氨酯改性乳香酸。其結果是可吸收的聚氨酯載體與改性乳香酸溶解到體積的聚氨酯。

實施例D4：多孔植入物利用的聚氨酯共聚物

吸收的聚氨酯預聚物混合，在高剪切下，用1毫升改性乳香酸的實施例5。將得到的均勻混合物是比與10毫升的水在高剪切下混合，並迅速倒入玻璃pretri菜。其結果是一個彈性泡沫體，其特徵在於孔隙率載被困改性乳香酸。

100．．．組成物結構

102．．．疏水性三萜類化合物端

104．．．親水性聚醚端

106．．．親水性基層

108．．．組織接觸表面

200．．．三萜釋放植入物

202．．．微膠體

204．．．三萜類化合物區段

206．．．聚合物載體

208．．．直徑

210．．．開孔

300．．．三萜類化合物植入物

302．．．放大的觀點

304．．．聚合物載體分子

306．．．三萜類化合物分子

308．．．水分子

310．．．三萜類化合物分子的釋放

312．．．聚合物載體分子的水解

314．．．聚合物載體片

316．．．三萜類化合物分子

318．．．水分子

320．．．三萜類化合物分子

322．．．水分子

324．．．擴散

326．．．三萜類化合物分子

400．．．三萜類化合物植入物

402．．．三萜類化合物區段

404．．．第一聚合物載體

406．．．三萜類化合物儲藏層

408．．．第二聚合物載體

410．．．最終層

412．．．水分子

414．．．三萜類化合物分子的釋放

416．．．第二聚合物載體分子的水解

418．．．第二聚合物載體片

420．．．三萜類化合物分子

422．．．水分子

424．．．三萜類化合物分子

426．．．水分子

428．．．擴散

430．．．三萜類化合物分子

500．．．液體組合物

502．．．共聚物分子

504．．．三萜類化合物分子

506．．．疏水性嵌段

508．．．親水性嵌段

510．．．圈選標誌

600．．．液體組合物

602．．．共聚物分子

604．．．三萜類化合物分子

606．．．三萜類化合物基

608．．．聚醚基

610．．．疏水性嵌段

612．．．疏水性嵌段

614．．．圈選標誌

[第一圖]為本發明之組成物(或成分)的親水性結構與疏水性結構的圖示。[第二圖]為展示在組織修復部位(tissue repair site)產生生物降解時，由一含有微膠體的組織植入物(issue implant)釋放三&#33820;類化合物的圖示。[第三圖]為展示在組織修復部位產生生物降解時，由一組織植入物釋放三&#33820;類化合物的圖示，其中，該三&#33820;類化合物均勻地散佈於一載體聚合基質中(carrierpolymeric matrix)。[第四圖]為展示在組織修復部位產生生物降解時，由一組織植入物釋放三&#33820;類化合物的圖示，其中，該三&#33820;類化合物被夾於一載體聚合基質膜層之間。[第五圖]為展示一共聚物分子(copolymer molecules)與三&#33820;類化合物分子(triterpene molecules)的液體的圖示。在其展示的範例中，三&#33820;類化合物分子係以由三&#33820;類官能基(triterpene group)與聚丙烯官能基(polyepropylene group)組成的疏水性聚醚 (polyether)進行改質(modified)。[第六圖]為展示一共聚物分子(copolymer molecules)與三&#33820;類化合物分子(triterpene molecules)的液體的圖示。在其展示的範例中，三&#33820;類化合物分子係以由三&#33820;類官能基(triterpene group)與聚醚官能基(polyether group)組成的親水性聚醚 (polyether)進行改質(modified)。

100．．．組成物結構

102．．．疏水性三萜類化合物端

104．．．親水性聚醚端

106．．．親水性基層

108．．．組織接觸表面

Claims (67)

1. 一治療劑成分(therapeutic composition)藉由一方法製備，該方法包含經由一含氮結構(nitrogen containing structure)將一多元醇(polyol)連接到在一帖烯酸區段(terpene acidic fraction)上的一羥基(hydroxyl group)，以提供一具有強大生物活性(biological activity)的產物。
2. 如[請求項1]所述之治療劑成分，其中該含氮結構為一尿素基(urea group)。
3. 如[請求項1] 所述之治療劑成分，其中該含氮結構為一氨基甲酸酯基(urethane group)。
4. 如[請求項1] 所述之治療劑成分，其中該多元醇為一環氧乙烷(ethylene oxide)。
5. 如[請求項1] 所述之治療劑成分，其中該多元醇為一環氧丙烷(propylene oxide)。
6. 如[請求項1]所述之治療劑成分，其中該多元醇為一環氧乙烷嵌段(ethylene oxide block)與環氧丙烷嵌段(propylene oxide block)的共聚物。
7. 如[請求項1] 所述之治療劑成分，其中該多元醇包含兩個可用的羥基。
8. 如[請求項1] 所述之治療劑成分，其中該多元醇包含兩個以上可用的羥基。
9. 一治療哺乳類宿主(mammalian host)發炎(inflammation)的方法，該方法包含：給予該哺乳類宿主一治療有效量(therapeutically effective amount)的成分，或是其生理上可以接受的鹽類(physiologically acceptable salts)，這些成分或鹽類依據一方法進行製備，該製備方法包含：經由一含氮結構將一多元醇連接到在一帖烯酸區段上的一羥基。
10. 一治療哺乳類病人(mammalian patient)傳染病(infection)的方法，該方法包含：給予該哺乳類病人一治療有效量的如申請專利範圍第1項所述之治療劑成分，或是其生理上可以接受的鹽類。
11. 一增強由乳香類植物(Boswelliagenus)而得的五環酸區段(pentacyclic acidic fraction)的治療活性(therapeutic activity)的方法，該方法包含：經由一含氮結構將一多元醇連接到在一由乳香提取物(Boswellia extract)衍生而來的帖烯酸區段上的一羥基，以提供一具有強大生物活性的產物。
12. 如[請求項11]所述之方法，其中該多元醇由一個或多個聚氧化乙烯(polyethylene oxide)與聚氧化丙烯(polypropylene oxide)所組成。
13. 如[請求項11] 所述之方法，其中該多元醇經由一個或多個尿素鍵結(urea link)或氨酯鍵結(urethane link)，連結於該帖烯酸區段。
14. 如[請求項11] 所述之方法，其中該產物每一莫耳(molecule)含有數個帖烯酸區段。
15. 一治療劑成分，包含：一依據[請求項1] 所述之方法進行改良(alter)的乳香酸(boswellic acid)混合物，其中，該乳香酸混合物具有乙醯基-11酮基-β乳香酸(AKBA)，其重量佔乳香酸總重量的20%以上;一增溶劑(solubilizing agent);以及一生理上可相容的載體(physiologically compatiblecarrier)。
16. 如[請求項15]所述之治療劑成分，其中該增溶劑為碳酸丙烯酯(propylene carbonate)。
17. 如[請求項15] 所述之治療劑成分，其中該生理上可相容的載體為碳酸丙烯酯。
18. 如[請求項15] 所述之治療劑成分，其中該增溶劑與該載體不含可利用的羥基。
19. 如[請求項15] 所述之治療劑成分，其中並非每一乳香酸區段都依據申請專利範圍第1項所示之方法進行改良。
20. 一包含如[請求項15] 所述之治療劑成分的外用藥(topical agent)。
21. 一包含如[請求項15] 所述之治療劑成分的膠囊(capsule)。
22. 一包含[請求項15] 所述之治療劑成分的植入式裝置。
23. 一用以治療一疑似有傳染病與/或發炎的哺乳動物的方法，包含下列步驟：給予該哺乳動物一具有醫療活性的分量的治療劑成分，該治療劑成分如[請求項1]所述之治療劑成分，該治療劑成分具有改質乳香酸(modified boswellicacids)，而該改質乳香酸具有乙醯基-11酮基-β乳香酸(AKBA)或一生理上可接受的鹽類，該乙醯基-11酮基-β乳香酸(AKBA)或該鹽類的重量佔乳香酸總重量的20%以上。
24. 一用以降低一哺乳動物體內花生四烯酸(arachidonic acid)的產物產生的方法，該方法包含下列步驟:給於該哺乳動物一有療效份量的的治療劑成分，該治療劑成分如[請求項15]所述之治療劑成分或一或多其生理上可接受的鹽類。
25. 一用以治療哺乳動物體內發炎的方法，包含下列步驟：給予該哺乳動物一有療效份量的治療劑成分，該治療劑成分為[請求項15]所述之治療劑成分或其生理上可接受的鹽類。
26. 一用以治療哺乳動物體內的傳染病的方法，包含下列步驟：給予該哺乳動物一有療效份量的治療劑成分，該治療劑成分為[請求項15]所述之治療劑成分或其生理上可接受的鹽類。
27. 一治療劑成分，包含:一如[請求項1]所述之改質乳香酸(modified boswellicacids)混合物，其中，該改質乳香酸混合物具有佔乳香酸總重量的40%以下的改質乳香酸(modifiedBA)以及佔乳香酸總重量的20%以上的改質乙醯基-11酮基-β乳香酸(modifiedAKBA);以及一生理上可相容的載體。
28. 一治療劑成分，包含：一如[請求項1]所述之改質乳香酸混合物，其中，該改質乳香酸混合物具有佔乳香酸總重量的25%以下的改質乙醯基乳香酸(modified ABA)以及佔乳香酸總重量的20%以上的改質乙醯基-11酮基-β乳香酸(modified AKBA) ;以及一生理上可相容的載體。
29. 一治療劑成分，包含:一如[請求項1]所述之改質乳香酸混合物，其中，該改質乳香酸混合物具有佔乳香酸總重量的15%以下的改質酮基乳香酸(modified KBA)以及佔乳香酸總重量的20%以上的改質乙醯基-11酮基-β乳香酸(modified AKBA);以及一生理上可相容的載體。
30. 一治療劑成分，包含: 一如[請求項1]所述之改質乳香酸混合物;以及一或多個由白藜蘆醇(resveratrol)、白藜蘆醇&#33527;(resveratrolosides)、大豆異黃酮(genistein)、甘草查爾酮A (licochalconeA)、以及黃芩&#33527;(baicalin)組成的群組中的化合物，其中，這些化合物的結合所產生的效果大於每一該化合物各別效果的總和。
31. 如[請求項30]所述之治療劑成分，其中該效果包含抗菌(anti-microbial)效果與消炎(anti-inflammatory)效果。
32. 一治療哺乳動物體內的腫瘤(neoplasia) 的方法，包含下列步驟：給予該哺乳動物一有療效份量的如[請求項27]所述之治療劑成分或至少一該治療劑成分的生理上可接收的鹽類。
33. 一治療哺乳動物體內腫瘤(neoplasia)的方法，包含下列步驟：給予該哺乳動物一有療效份量的如[請求項30]所述之治療劑成分或至少一該治療劑成分的生理上可接收的鹽類。
34. 如[請求項32]所述之方法，其中該腫瘤為淋巴母細胞白血病(lymphoblastic leukemia)、攝護腺癌(prostate cancer)、肺癌(lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、以及乳癌(breast cancer)所組成群組中的其中之一。
35. 一用以限制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factoralpha; TNF-.alpha)產生的方法，包含:將腫瘤壞死因子α產生細胞暴露於一有療效份量的如[請求項1]所述之治療劑成分中。
36. 如[請求項35]所述之方法，其中該改質乳香酸為改質濃縮AKBA乳香(modified AKBA-enriched boswellin)。
37. 一用以治療哺乳動物中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factoralpha; TNF-.alpha)不正常增生的狀況的方法，包含:給予該哺乳動物一有療效份量的如[請求項1]所述之改質乳香酸成分，該改質乳香酸成分具有一改質乙醯基-11酮基-β乳香酸(modified AKBA)，該改質乙醯基-11酮基-β乳香酸的濃度大於乳香的五環酸區段(pentacyclic acidic fraction)中改質乙醯基-11酮基-β乳香酸的濃度。
38. 一治療為腫瘤所苦之動物的方法，包含:給予該動物一如[請求項1]所述之改質濃縮AKBA乳香(modified AKBA-enriched boswellin)，而有效地在該動物體內產生療效。
39. 如[請求項38]所述之方法，其中該療效為縮減腫瘤體積。
40. 如[請求項38]所述之方法，其中該療效為增加存活時間(survival time)。
41. 如[請求項27]所述之治療劑成分，其中該改質乳香酸包含至少一可以溶解於碳酸丙烯酯(propylene carbonate)中的鹽類。
42. 如[請求項30]所述之治療劑成分，其中該改質乳香酸包含至少一可以溶解於碳酸丙烯酯(propylene carbonate)中的鹽類。
43. 一商業性生產改質乳香酸(modified boswellic acids)的方法，包含:(a)將一乳香類植物(Boswelliagenus)的天然提取物溶解於一有機溶劑中，以形成一有機提取物;(b)以藉由加入含氮的官能基改質的多元醇處理該有機提取物;(c)使該乳香酸的羥基與該多元醇上可用的氮基(nitrogen groups)反應;(d)加入一不含有可用的羥基的載體藥劑(carrier agent);以及(e)在一含氮氣但不含水的空氣環境中實施步驟(c)。
44. 一將多元醇加入一乳香酸提取物的方法，包含：將一氮化改質多元醇(nitrogen modified polyol)加入一乳香酸提取物中，該乳香酸提取物在一不含羥基的溶劑形成一改質乳香酸區段。
45. 一將多元醇加入一乳香酸的方法，包含：(a)將一環氧乙烷與環氧丙烷的二元醇共聚物(copolymericdiol)與一二異氰酸酯(diisocyanate)進行反應;(b)加入乳香酸，而在一含氮氣但不含水的空氣環境中與在步驟(a)中得到的產物進行反應;(c)加入額外的乳香酸直到在步驟(b)得到中的成分不再含有異氰酸酯基(functional isocyanate groups)為止;以及(d)照射(irradiating)在步驟(c)中得到的產物。
46. 一形成三官能基結構(trifunctional structure)的改質乳香酸的方法，包含：(a)將一環氧乙烷與環氧丙烷的二元醇共聚物(copolymericdiol)與一二異氰酸酯(diisocyanate)進行反應;(b)加入乳香酸，而在一含氮氣但不含水的空氣環境中與在步驟(a)中得到的產物進行反應;(c)加入額外的乳香酸直到在步驟(b)得到中的成分不再含有異氰酸酯基(functional isocyanate groups)為止;以及(d)照射(irradiating)在步驟(c)中得到的產物。
47. 一用以改良乳香酸的組織穿透(tissue penetration)的方法，包含:(a)以四氫&#21579;喃(tetrahydrofuran)提取乳香酸區段;(b)將在步驟(a)中得到的混合物溶解於碳酸丙烯酯(propylene carbonate)中;(c)驅除步驟(b)得到的混合物中含有的四氫&#21579;喃;(d)將步驟(c)得到的混合物與一藉由可用的異氰酸酯基(available isocyanatefunctionality)改質的多元醇進行反應。
48. 一成分，包含:一如[請求項1]所述之改質乳香酸混合物，其相較於乳香酸的一五環&#33820;烯酸區段(pentacyclic terpene acidic fraction)具有更多的乙醯基-11酮基-β乳香酸(AKBA);至少一其他如[請求項1]所述之改質的植物化學成分，其選自由白藜蘆醇(resveratrol)、白藜蘆醇&#33527;(resveratrolosides)、大豆異黃酮(genistein)、甘草查爾酮A (licochalconeA)、以及黃芩&#33527;(baicalin)等組成的群組中的化合物;以及一生理上可相容的脂溶性載體(physiologically compatiblelipophilic carrier)。
49. 一醫療裝置包含(a)由乳香類植物所得之提取物，(b)合成三&#33820;類化合物(triterpenes)，(c)(a)或(b)的衍生物等其中的一個或多個。
50. 如[請求項49]所述之醫療裝置，其中該衍生物為烯基改質三&#33820;類化合物(alkylenemodified triterpenes)。
51. 如[請求項50]所述之醫療裝置，其中該烯基改質三&#33820;類化合物為環氧乙烷改質三&#33820;類化合物(ethylene oxide modified triterpenes)。
52. 如[請求項50]所述之醫療裝置，其中該烯基改質三&#33820;類化合物為環氧丙烷改質三&#33820;類化合物(ethylene oxide modified triterpenes)。
53. 如[請求項50]所述之醫療裝置，其中該烯基改質三&#33820;類化合物係以一環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物進行改質。
54. 一醫療裝置，其含有一聚合物成分用以長效釋放(sustained release)或提供至少一下列成分:(a)由乳香類植物所得之提取物，(b)合成三&#33820;類化合物(triterpenes)，(c)(a)或(b)的衍生物等其中的一個或多個。
55. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該提供的成分連接於該醫療裝置。
56. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分連接於該聚合物成分，其中，該聚合物成分為可吸收性的。
57. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分被封進該聚合成分中，其中，該聚合物成分為可吸收性的。
58. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分混合進該聚合成分中。
59. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分容納於一可吸收性的聚合物之上或之內，該可吸收性的聚合物由一或多個下列聚合物所組成：聚乳酸(polylactide)、聚已內酯聚(polycaprolactone)、聚(乳酸-乙醇酸)(poly(lactide-co-glycolide))、聚(乳酸-己內酯)(poly(lactide-co-caprolactone))、聚(乳酸-對二氧環己酮) (poly(lactide-co-p-dioxanone))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚氨基酸(poly(amino acid))與聚碳酸酯(polycarbonates)。
60. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分容納於一可吸收性的共聚合物之上或之內，該可吸收性的共聚合物由一或多個下列聚合物所組成：(a)聚乳酸、聚已內酯聚、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸-己內酯)、聚(乳酸-對二氧環己酮)、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸與聚碳酸酯;以及(b)聚氨酯(polyurethane)。
61. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該釋放的成分容納於一可吸收性的聚氨酯之上或之內。
62. 如[請求項59]所述之醫療裝置，其中該醫療裝置主要由該釋放的成分所組成，並且形成於植入式外科防護織物(implantable surgical barrier)中。
63. 如[請求項59]所述之醫療裝置，其中該醫療裝置為一塗佈有該釋放的成分的植入式網片(implantable mesh)。
64. 如[請求項59]所述之醫療裝置，其中該醫療裝置為一心包膜片(pericardial patch)。
65. 如[請求項54]所述之醫療裝置，其中該醫療裝置為一導管(catheter)。
66. 一外科防護織物(surgical barrier)，該外科防護織物由聚乳酸(polylacticacid)與一或多個下列成分所組成(a)由乳香類植物所得之提取物，(b)合成三&#33820;類化合物(triterpenes)，(c)(a)或(b)的衍生物等其中的一個或多個。
67. 一外科防護織物，該外科防護織物由一聚乳酸與聚氨酯(polyurethanes)的共聚物，以及一或多個下列成分所組成(a)由乳香類植物所得之提取物，(b)合成三&#33820;類化合物(triterpenes)，(c)(a)或(b)的衍生物等其中的一個或多個。