DE69625921T2 - Arzneimittel auf der basis copolymerer mizellen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Arzneimittel auf der basis copolymerer mizellen und verfahren zu deren herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittelverabreichungssystem (drug delivery System) und insbesondere eine polymere Arzneimittelzusammensetzung in Form einer Mizelle, umfassend ein hydrophobes Arzneimittel und ein Blockcopolymer mit einer hydrophilen Polymerkomponente und einer hydrophoben bioabbaubaren Polymerkomponenten.
  • Viele wichtige Arzneimittel sind hydrophob und haben begrenzte Löslichkeiten in Wasser. Um die erwartete therapeutische Wirkung solch eines Arzneimittels zu erreichen, ist es üblicherweise erforderlich, dass eine lösliche Form des Arzneimittels dem Patienten verabreicht wird. Zu diesem Zweck wurde eine Anzahl von Verfahren entwickelt, die auf den folgenden Prinzipien beruhen: Hilfslösungsmittel; oberflächenaktive Mittel; lösliche Formen des Arzneimittels, z. B. Salze und Solvate; chemisch modifizierte Formen des Arzneimittels, z. B. Prodrugs; lösliche Polymer-Arzneimittel-Komplexe; spezifische Arzneimittelträger wie Liposomen; und weitere. Allerdings ist jedes der oben beschriebenen Verfahren durch ein oder mehrere spezifische Probleme erschwert, so ist beispielsweise bei dem Verfahren, basierend auf der Verwendung von Mizellen aus oberflächenaktiven Mitteln, zur Löslichmachung hydrophober Arzneimittel problematisch, dass die meisten oberflächenaktiven Mittel relativ toxisch sind und dass Ausfällung des oberflächenaktiven Mittels stattfindet, wenn Verdünnung durchgeführt wird.
  • Um die oben genannten Probleme, assoziiert mit oberflächenaktiven Mitteln, zu lösen, offenbart die EP-A-552802 ein Verfahren für die Herstellung von mizellenförmig geformten Polymerpartikeln, durch chemisches Fixieren von Mizellen mit Polyethylenoxid als hydrophile Komponente und einem bioabbaubaren Polymerblock, der vernetzt werden kann, als hydrophobem Bestandteil, in einer wässrigen Phase. Genauer gesagt, chemisch fixierte Polymerpartikel werden hergestellt durch das chemische Vernetzen der hydrophoben Komponente, die den Kern konstituiert, um so die Stabilität von polymeren Mizellen nachzuahmen. Wie dem auch sei, ein Vernetzungsmittel oder andere Mittel, wie UV und Erwärmung, mit oder ohne Zugabe von Peroxiden, muss verwendet werden, um Vernetzung der hydrophoben Copolymere hervorzurufen. Darüber hinaus konnte die Bioverträglichkeit bzw. die Sicherheit solcher vernetzter polymerer Partikel noch nicht festgestellt werden.
  • Es gibt weitere Berichte über Studien im Hinblick auf bioabbaubare Blockcopolymermizellen, mit Eigenschaften, die ähnlich dem der oberflächenaktiven Mittel sind, und insbesondere bemerkenswert in diesem Zusammenhang sind Versuche, hydrophobe Arzneimittel in Blockcopolymermizellen einzuführen, stabilisiert durch die spezifische Natur und Eigenschaft des Copolymeren.
  • So offenbart z. B. die EP-A-397307 Mizellen aus einem AB-Diblockcopolymer, das Polyethylenoxid als hydrophile Komponente und Polyaminosäure, z. B. Polyaspartamsäure, Polyglutaminsäure und Polylysin, als hydrophobe Komponente enthält, wobei therapeutisch aktive Mittel chemisch an die hydrophobe Komponente des Polymeren gebunden sind. Wie dem auch sei, es ist schwierig, ein Polymer herzustellen, das spezifizierte funktionelle Gruppen aufweist und es gibt auch das Problem, dass solche Zusammensetzungen mit chemisch gebundenen Arzneimitteln für die Verwendung beim Menschen nicht sicher genug sind.
  • EP-A-583955 offenbart ein Verfahren für die physikalische Einführung von hydrophoben Arzneimitteln in Diblockcopolymermizellen, beschrieben in EP-A-397307. Dieses Verfahren löst also die möglichen Sicherheitsprobleme, die zurückzuführen sind auf das chemische Binden der Arzneimittel an Mizellen. Wie dem auch sei, das Polyaminosäuresegment kann Immunoreaktionen hervorrufen und die Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei der Herstellung der Formulierung kann Probleme hervorrufen. Da weiterhin Peptidbindungen durch die Enzyme im Körper gelöst werden, ist es schwierig, die Freisetzungsrate des eingefügten Arzneimittels zu kontrollieren.
  • US-A-5384333 offenbart eine bioinjizierbare Arzneimittelzusammensetzung, umfassend eine feste Polymermatrix, enthaltend das aktive Mittel.
  • WO-A-95-03357 offenbart Partikel, umfassend einen bioabbaubaren Kern, der fest ist, enthaltend ein biologisch aktives Mittel.
  • Die vorliegenden Erfinder haben daher die verschiedenen Materialien des Standes der Technik studiert und die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt.
  • Die resultierende Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp ist geeignet für die lang andauernde Freisetzung des Arzneimittels in vivo, wodurch der therapeutische Effekt des Arzneimittels vergrößert wird. Solche Effekte können maximiert werden durch die Kontrolle des Molekulargewichts und der relativen Verhältnisse der hydrophilen und hydrophoben Blöcke.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • In Übereinstimmung damit ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, einen effektiven Träger für hydrophobe Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, der bei der Herstellung von pharmazeutisch effektiven Arzneimittelzusammensetzung verwendet werden kann.
  • In Übereinstimmung mit einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp zur Verfügung gestellt, die eine polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp umfasst, die Folgendes umfasst: eine Mizelle eines Blockcopolymeren mit einer hydrophilen Komponente und einer hydrophoben Komponente, sowie mindestens ein hydrophobes Arzneimittel, inkorporiert in die Mizelle, wobei die hydrophobe Komponente ein bioabbaubares Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-glycolid und Polycaprolacton, und wobei die hydrophile Komponente Polyalkylenoxid ist, wie in Anspruch 1 definiert. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Verfügung, wie in Ansprüchen 8 bis 10 definiert.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist das GPC-Diagramm (Gelpermeationschromatografie) des Polylactid-Polyethylen-Polylactid-Triblockcopolymeren (EL-3L-1) (Säule: MT3-MT4 (Waters, USA), Flussrate: 10 ml/min, Eluationsmittel: Tetrahydrofuran).
  • Fig. 2 ist das GPC-Diagramm (Gelpermeationschromatografie) des Polyethylenoxid- Polycaprolacton-Diblockcopolymeren (EC-2C-1) (Säule: Asahipak GS 520H, Eluationsmittel: destilliertes Wasser).
  • Fig. 3 zeigt die Freisetzungsprofile von Paclitaxel und Cyclosporin, inkorporiert in die EL-3L-2-Copolymermizelle.
  • Fig. 4 zeigt die Antikrebsaktivität von Paclitaxel, inkorporiert in die EI-2L-2-Copolymermizelle.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Arzneimitteltransportsystem der vorliegenden Erfindung umfasst Blockcopolymermizellen, hergestellt aus bioabbaubaren Polymeren. Werden diese verabreicht, so zersetzen sie sich in vivo in nichttoxische kleine Moleküle, durch einfache Hydrolyse oder die Aktion von Enzymen. Bioabbaubare Blockcopolymermizellen mit einem mittleren Durchmesser von 10 bis 40 nm sind insbesondere geeignet für die Formulierung einer injizierbaren Zusammensetzung von hydrophoben Arzneimitteln, die entweder unlöslich oder nur sehr wenig löslich in Wasser sind.
  • Die Blockcopolymermizelle der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch Kombinieren eines bioabbaubaren hydrophoben Polymeren, ausgewählt unter Polylactid (PLA), Polycaprolacton (PCL), Polylactid-Glycolid (PLGA) und Polyglycolid (PGA), mit einem hydrophilen Polymer, ausgewählt unter Polyalkylenoxiden. Ein hydrophobes Arzneimittel kann einem Patienten in einer sehr viel stärker effektiven Art und Weise verabreicht werden, wenn es durch die Slockcopolymermizelle der vorliegenden Erfindung getragen wird und die lang anhaltende (sustained) Freisetzung des in der Mizelle gelagerten Arzneimittels vergrößert den therapeutischen Effekt des Arzneimittels.
  • Das Blockcopolymer, verwendet in der Arzneimittelzusammensetzung der vorliegenden Erfindung, kann ein Polymer der Formel (I) oder (II) sein:
  • R&sub1;-(-OCH&sub2;CH&sub2;-)m-X (I)
  • X-(-OCH&sub2;CH&sub2;-)m-X (II)
  • wobei
  • R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl ist, vorzugsweise C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
  • m eine ganze Zahl von größer als 2 ist, vorzugsweise von 10 bis 3000, und
  • X ein bioabbaubares, hydrophobes Polymersegment ist, mit einem Molekulargewicht von mehr als 100, vorzugsweise von 300-100.000, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polylactid (PLA), Polycarbolacton (PCL), Polylactid-Glycolid (PLGA) und Polyglycolid (PGA).
  • Stärker bevorzugte Blockcopolymere, die in der Arzneimittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Di- oder Triblockcopolymere der Formeln (III), (IV), (V) und (VI):
  • R&sub1;-(-OCH&sub2;CH&sub2;-)m-[-OCO(CH&sub2;)&sub5;-]l-OH (V),
  • H-[-O(CH&sub2;)&sub5;CO-]n-(-OH&sub2;CH&sub2;-)m-[-OCO(CH&sub2;)&sub5;-]pOH (VI)
  • wobei
  • R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl ist, vorzugsweise C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
  • i eine ganze Zahl größer als 2 ist, vorzugsweise von 2-1500,
  • j und k unabhängig ganze Zahlen größer als 1 sind, vorzugsweise von 2 bis 1000,
  • l eine ganze Zahl größer als 2 ist, vorzugsweise von 2 bis 700,
  • m wie oben beschrieben ist und
  • n und p unabhängig ganze Zahlen von größer als 1 sind, vorzugsweise von 2 bis 500.
  • Während Polyethylenoxid als bevorzugte hydrophile Komponente des Blockcopolymeren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wie oben beschrieben, kann die hydrophobe Komponente des Blockcopolymeren der vorliegenden Erfindung Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-Glycolid, Polycaprolacton, Derivate davon und Ähnliche umfassen, wie z. B. mit den folgenden Strukturen:
  • -[-OCO(CH&sub2;)&sub5;-]n (VIII)
  • wobei
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig H oder CH&sub3; sind,
  • x und y unabhängig ganze Zahlen größer als 2 sind, und
  • n eine ganze Zahl größer als 2 ist, vorzugsweise von 2 bis 500.
  • Diblock- und Triblockcopolymere (vom AB-Typ und vom ABA-Typ) können zusammengesetzt sein aus einer hydrophilen Polyethylenoxid (PEO)-Komponente (B) und einer hydrophoben Polylactid (PLA)-Komponente (A), wie in Formeln (IX) und (X) gezeigt:
  • wobei
  • i, j, k und m wie oben beschrieben sind.
  • Diblock- oder Triblockcopolymere, verwendet in der vorliegenden Erfindung, können durch ringöffnende Polymerisation hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Diblockcopolymer vom AB-Typ, zusammengesetzt aus PEO als hydrophiler Komponente (B) und PLA als hydrophober Komponente (A), hergestellt werden durch Verwenden von PEO mit einer Methoxygruppe an einem Ende und einer Hydroxylgruppe am anderen Ende. Ein Triblockcopolymer vom ABA-Typ kann hergestellt werden durch Verwendung von PEO mit Hydroxylgruppen an beiden Enden. Die Löslichkeit der Mizelle in Wasser kann reguliert werden durch das Kontrollieren des Verhältnisses der hydrophilen Komponente und der hydrophoben Komponente.
  • Geeignete hydrophobe Arzneimittel, die in die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendete Blockcopolymermizelle inkorporiert werden können, sind Antikrebsarzneimittel, wie Paclitaxel, Doxorubicin, Teniposid, Etoposid, Daunomycin, Methotrexat, Mitomycin C, und Ähnliche, antiphlogistische Anodyne, wie Indomethacin, Ibuprofen und Ähnliche, Immunosuppressionsmittel, wie Cyclosporin und Ähnliche, Hepatismusmittel, wie Biphenyldimethylcarboxylat und Ähnliche, Hormonzusammensetzungen, Antibiotika, Chemotherapeutika, metabolische Pharmazeutika, Mittel für die Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstraktes, Mittel zur Behandlung von Krankheiten des Atmungsbereiches, Antiallergika, Mittel für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Mittel für die Behandlungen peripheralen Störungen, Mittel für die Behandlung von Kreislaufstörungen, wobei keine Beschränkung auf die vorliegt, die oben genannt sind.
  • Um ein oder mehrere der obengenannten Arzneimittel in die Blockcopolymermizelle zu inkorporieren, können verschiedene Verfahren, unten beschrieben, verwendet werden, alleine oder in Kombination.
    • (1) Rühren
  • Ein Arzneimittel wird einer wässrigen Lösung des Blockcopolymeren zugegeben und für 2 bis 24 Stunden gerührt, um Mizellen zu erhalten, enthaltend das Arzneimittel.
    • (2) Erwärmung
  • Ein Arzneimittel und eine wässrige Lösung eines Blockcopolymeren werden gemischt und gerührt bei 40 bis 120ºC für 5 Minuten bis 24 Stunden. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, während gerührt wird, um Mizellen zu erhalten, enthaltend das Arzneimittel.
    • (3) Ultraschallbehandlung
  • Eine Mischung eines Arzneimittels und einer wässrigen Lösung eines Blockcopolymeren wird einer Ultraschallbehandlung unterworfen, für 1 Sekunde bis 1 Stunde, und dann bei Raumtemperatur gerührt, um Mizellen zu erhalten, enthaltend das Arzneimittel.
    • (4) Lösungsmittelverdampfung
  • Ein Arzneimittel wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einer wässrigen Lösung eines Blockcopolymeren zugegeben. Anschließend wird das organische Lösungsmittel langsam unter Rühren verdampft und anschließend wird filtriert, um nicht löslich gemachtes Arzneimittel zu entfernen.
    • (5) Dialyse
  • Ein Blockcopolymer wird einer organischen Lösung des Arzneimittels zugegeben und die Mischung wird gegen eine Pufferlösung und anschließend gegen Wasser dialysiert.
  • Beim Dialyseverfahren oder beim Verfahren der Lösungsmittelverdampfung sind geeignete Lösungsmittel zur Auflösung von Arzneimittel Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Chloroform, n-Hexan, Toluol, Dichloromethan, Ethylacetat und ähnliche.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Blockcopolymer formt stabile Mizellen mit einer mittleren Größe von 10-60 nm, wie in Tabelle 1 der Beispiele gezeigt wird. Mizellen dieses Größenbereichs sind geeignet für Injektionsformulierungen und können RES- Aufnahme vermeiden, während ein EPR-Effekt gezeigt wird. Die Stabilität der Mizellen ist ausgezeichnet, wie die Gelpermeationschromatografien in Fig. 2 demonstrieren.
  • Ein hydrophobes Arzneimittel kann weiter in die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Blockcopolymermizellen inkorporiert werden, durch Verfahren, die von denen abweichen, die oben beschrieben sind, wobei die Menge und der physikalische Zustand des inkorporierten Arzneimittels variieren kann, in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Blockcopolymeren und auch in Abhängigkeit vom Verfahren der Herstellung der Polymermizelle (Tabelle 1). Da das Arzneimittel, gehalten im kompakten Kern der hydrophoben Komponente, in vivo in einer kontrollierten Art und Weise freigesetzt wird, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung insbesondere geeignet zur Formulierung von Arzneimitteln, die für konventionelle Formulierungstechniken nicht geeignet sind.
  • Zum Beispiel ist Paclitaxel ein außerordentliches Antikrebsmittel, aber die Formulierung dieses Mittels ist sehr schwierig, hauptsächlich aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit. Aus diesem Grund ist derzeit eine Paclitaxelformulierung auf dem Markt, die Cremophor EL als Hilfsmittel enthält, obwohl Cremophor EL einige schwere Nebeneffekte hervorrufen kann. Diese besondere Formulierung hat weitere Probleme, d. h. sie neigt zur Formung sehr kleiner Ausfällungen, die die Verwendung von Filtern in der Injektionslinie erforderlich machen, wobei gleichzeitig die benötigte Verabreichungsperiode sehr lang ist, ungefähr 24 Stunden.
  • Im Gegensatz dazu vergrößert die in der vorliegenden Erfindung verwendete Blockcopolymermizelle sehr stark die Löslichkeit von Paclitaxel und die so erhaltene Paclitaxelmizellenzusammensetzung ist im Wesentlichen nichttoxisch und zeigt vergrößerte therapeutische Antikrebsaktivität. Wie Tabelle 2 zeigt, war die Menge an Paclitaxel, inkorporiert in bestimmte Blockcopolymermizellen 25,16 ± 3,27%, während die entsprechende Menge an Cyclosporin 23,13 ± 2,31% (Tabelle 3) betrug. Weiterhin setzte die Paclitaxelmizellenzusammensetzung der vorliegenden Erfindung 85% des inkorporierten Paclitaxels kontinuierlich über eine Periode von 48 Stunden frei, währenddessen effektiv Krebszelten am Wachsturn gehindert wurden. Im Fall der immunosuppressierenden Cyclosporinmizellenzusammensetzung wurden 40% des aktiven Bestandteils kontinuierlich über eine Periode von 48 Stunden freigesetzt.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete bioabbaubare Diblock- oder Triblockcopolymer kann stabile Mizellen formen, die hydrophobe Arzneimittel inkorporieren können. Die vorliegende Erfindung stellt also eine Arzneimittelmizellenzusammensetzung zur Verfügung, die therapeutisch stärker effektiv ist und toxikologisch viel sicherer ist als konventionelle Formulierungen von hydrophoben Arzneimitteln.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sind angegeben zum Zweck der Illustrierung bestimmter Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollten nicht so aufgefasst werden, als würden sie den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Art und Weise beschränken.
    • Herstellungsbeispiel 1: Synthese des Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid-Triblockcopolymeren (EL-3L-0)
  • 2 g Polyethylenglycol (Mw 3400) wurden unter verringertem Druck bei 120ºC für 2 Stunden getrocknet und 0,59 mg Zinn(II)octoat (eine Menge entsprechend 0,1% D,L-Lactid) wurden als Katalysator zugegeben. Die resultierende Mischung wurde einem verringerten Druck ausgesetzt bei 100ºC für 20 bis 30 Minuten, um flüchtige Verbindungen zu entfernen. Dann wurde mit 0,5882 g D,L-Lactid gemischt und die Mischung wurde bei 130ºC bei 13 Stunden reagiert.
  • Das so erhaltene Blockcopolymer wurde in 10 ml Chloroform gelöst und dann wurde eine Überschussmenge an Diethylether zugegeben, während gerührt wurde, um Ausfällung des Polymeren hervorzurufen. Das Ausgefällte wurde abfiltriert und einige Male mit Diethylether gewaschen und dann unter verringertem Druck bei 30ºC für einen Tag getrocknet, um 2,46 g eines Triblockcopolymeren zu erhalten: Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid (PLA-PEO-PLA), genannt EL-3L-0 (Ausbeute 93%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet und die Resultate der Gelpermeationschromatografie sind in Fig. 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 2: Synthese eines Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid-Triblockcopolymeren (EL-3L-1)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Polyethylenglycol (Mw 3400) und 1,18 g D,L-Lactid verwendet wurden, um 2,95 g eines Triblockcopolymeren zu erhalten: Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid (PLA-PEO- PLA), genannt EL-3L-1 (Ausbeute 93%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 3: Synthese eines Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid-Triblockcopolymeren (EL-3L-2)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Polyethylenglycol (Mw 3400) und 1,76 g D,L-Lactid verwendet wurde, um 3,46 g eines Triblockcopolymeren zu erhalten: Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid (PLA-PEO- PLA), genannt EL-3L-2 (Ausbeute 93%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 4: Synthese eines Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid-Triblockcopolymeren (EL-3L-3)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Polyethylenglycol (Mw 3400) und 2,35 g D,L-Lactid verwendet wurden, um 3,87 g eines Triblockcopolymeren zu erhalten: Polylactid-Polyethylenoxid-Polylactid (PLA-PEO- PLA), genannt EL-3L-3 (Ausbeute 89%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 5: Synthese eines Polyethylenoxid-Polylactid-Diblockcopolymeren (EL-2L-0)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Monomethoxypolyethylenglycol (Mw 2000) und 0,5 g D,L-Lactid verwendet wurden, um 2,28 g eines Diblockcopolymeren zu erhalten: Polyethylenoxid-Polylactid (PEO- PLA), genannt EL-2L-0 (Ausbeute 91%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 6: Synthese eines Polyethylenoxid-Polylactid-Diblockcopolymeren (EL-2L-1)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Monomethoxypolyethylenglycol (Mw 2000) und 1,0 g D,L-Lactid verwendet wurden, um 2,70 g eines Diblockcopolymeren zu erhalten: Polyethylenoxid-Polylactid (PEO- PLA), genannt EL-2L-1 (Ausbeute 90%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 7: Synthese eines Polyethylenoxid-Polylactid-Diblockcopolymeren (EL-2L-2)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Monomethoxypolyethylenglycol (Mw 2000) und 1,5 g D,L-Lactid verwendet wurden, um 3,22 g eines Diblockcopolymeren zu erhalten: Polyethylenoxid-Polylactid (PEO- PLA), genannt EL-2L-1 (Ausbeute 92%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 8: Synthese eines Polycaprolacton-Polyethylenoxid-Polycaprolacton-Triblockcopolymeren (EC-3C-1)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Polyethylenglycol (Mw 3400) und 1,176 g Caprolacton verwendet wurden, um 2,86 g eines Diblockcopolymeren zu erhalten: Polycaprolacton-Polyethylenoxid-Polycaprolacton (PCL-PEO-PCL), genannt EC-3C-1 (Ausbeute 90%). Die Eigenschaften dieses Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 9: Synthese eines Polyethylenoxid-Polycaprolacton-Diblockcopolymeren (EC-2C-1)
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2 g Monomethoxypolyethylenglycol (Mw 2000) und 1,5 g Caprolacton verwendet wurden, um 3,2 g eines Diblockcopolymeren zu erhalten: Polyethylenoxid-Polycaprolacton (PEO-PCL), genannt EC-2C-1 (Ausbeute 91%). Die Eigenschaften dieses erhaltenen Blockcopolymeren sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Herstellungsbeispiel 10: Herstellung von polymeren Mizellen
  • Jedes der Blockcopolymere, synthetisiert in den Herstellungsbeispielen 1-9, wurde in destilliertem Wasser oder einem 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4) gelöst, bis zu einer Konzentration von 0,01 bis 5% (w/v), um eine polymere Mizellenlösung zu erhalten. Die Größe der Mizellen in jeder polymeren Mizellenlösung wurde durch dynamische Lichtstreuung gemessen und lag im Bereich von 10 bis 60 nm, wie in Tabelle 1 aufgeführt. Polymere Mizellen dieser Größe sind geeignet für die Verwendung als Arzneimittelträger. Die Formung von polymeren Mizellen wurden bestätigt durch das Gelpermeationschromatogramm in Fig. 2. Tabelle 1
  • a: ¹H NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;)
  • b: dynamische Lichtstreuung
    • Beispiel 1: Herstellung einer Blockcopolymermizelle enthaltend Paclitaxel (1) Inkorporierung von Paclitaxel in EL-3L-2, EL-2L-2 und EC-3C-1 durch das Rührverfahren
  • 10 mg an Blockpolymer EI-3L-2, EL-2L-2 und EC-3C-1, synthetisiert in Herstellungsbeispielen 3, 7 und 8, wurden jeweils in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. 5 mg Paclitaxel, eine Antikrebsarznei, die kaum löslich in Wasser ist, wurde dazugegeben und 2 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch 0,45 um Membranfilter filtriert, um ungelöstes Paclitaxel zu entfernen und eine klare Lösung an Blockcopolymermizellen, enthaltend Paclitaxel, wurde erhalten. Die Menge an Paclitaxel, inkorporiert in die polymere Mizelle wurde durch HPLC bestimmt (Säule: Curosil-PFP (4,5·250 mm, 5 um Partikelgröße, Phenomenex, USA), mobile Phase: Acetonitril/destilliertes Wasser = 45 : 55% (v/v)). Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • (2) Inkorporierung durch Lösungsmittelverdampfung
  • EL-3L-2, synthetisiert in Herstellungsbeispiel 3, wurde in destilliertem Wasser gelöst und eine Chloroformlösung, enthaltend 3 mg Paclitaxel, wurde langsam dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, währenddessen dem Chloroform erlaubt wurde, zu verdampfen. Die resultierende Lösung wurde durch einen 0,45 um Membranfilter filtriert, um ungelöstes Paclitaxel zu entfernen und eine klare Lösung an Blockcopolymermizellen, enthaltend Paclitaxel, wurde erhalten. Diese Prozedur wurde wiederholt, unter Verwendung von EL-2L-2 und EC-3C-1, synthetisiert in Herstellungsbeispielen 7 und 8. Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • (3) Inkorporierung durch Dialyse
  • 5 mg Paclitaxel wurden in 5 ml DMF gelöst. EI-3L-2, synthetisiert in Herstellungsbeispiel 3, wurde der resultierenden Lösung zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde gegen 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4) für 5 Stunden dialysiert, unter Verwendung einer Dialysemembran (MWCO: 12000), und anschließend gegen destilliertes Wasser für 5 Stunden. Die dialysierte Lösung wurde durch einen 0,45 um Membranfilter filtriert und eine klare Lösung an Blockcopolymermizellen, enthaltend Paclitaxel, wurde erhalten. Diese Prozedur wurde wiederholt unter Verwendung von EL-2L-2 und EC-3C-1, synthetisiert in Herstellungsbeispielen 7 und 8. Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Diese Experimente zeigen, dass Paclitaxel einfach in die erfinderischen Polymermizellen inkorporiert werden kann, in einer Menge bis zu 25,16 ± 3,23%. Tabelle 2
    • Beispiel 2: Herstellung einer Blockcopolymermizelle, enthaltend Cyclosporin (1) Inkorporierung durch Lösungsmittelverdampfung
  • 10 mg Cyclosporin A, ein Immunosuppressionsmittel, das kaum löslich in Wasser ist, wurden in 1 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und dann langsam zu einer Lösung gegeben, enthaltend 20 mg EI-3L-2 in 20 ml destilliertem Wasser. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, während N,N-Dimethylacetamid verdampfte. Die resultierende Lösung wurde durch einen 0,45 um Membranfilter filtriert, um eine klare Lösung der Blockcopolymermizellen zu erhalten, enthaltend Cyclosporin. Diese Prozedur wurde wiederholt unter Verwendung von EC-2C-1, synthetisiert in Herstellungsbeispiel 9. Die Resultate sind in Tabelle 3 gezeigt.
    • (2) Inkorporierung durch Dialyse
  • 10 mg Cyclosporin A wurden in 5 ml DMF gelöst. 20 mg EI-3L-2, synthetisiert in Herstellungsbeispiel 3, wurden zur resultierenden Lösung gegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde gegen 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4) für 5 Stunden dialysiert, unter Verwendung einer Dialysemembran (MWCO: 12000), und dann gegen destilliertes Wasser dialysiert, für 5 Stunden. Die dialysierte Lösung wurde durch einen 0,45 um Membranfilter filtriert, und eine klare Lösung an Blockcopolymermizellen, enthaltend Paclitaxel, wurde erhalten. Diese Prozedur wurde wiederholt unter Verwendung von EC-2C-1, synthetisiert in Herstellungsbeispiel 9. Die Resultate sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Diese Experimente zeigen, dass Cyclosporin einfach in die erfinderischen Polymermizellen inkorporiert werden kann in einer Menge bis zu 23,13 ± 2,31%. Tabelle 3
    • Beispiel 3: Freisetzungstest
  • 5 ml jeder Paclitaxel- und Cyclosporin-enthaltenden EI-3L-2-Copolymermizellenlösungen, hergestellt in Beispielen 1 und 2, wurden in einen Dialysebeutel gegeben (MWCO: 12.000). Der Beutel wurde in 1 l H&sub2;O gegeben und die Menge an Paclitaxel oder Cyclosporin, freigesetzt aus den Mizellen, wurde relativ zur Freisetzungszeit bestimmt. Fig. 3 zeigt, dass die inkorporierten Arzneimittel lang anhaltende Freisetzungsprofile aufwiesen.
    • Beispiel 4: Toxizitäts- und Effizienztest
  • 10&sup6; P388 Leukämiezellen würden intraperitoneal jedem Mitglied von drei Gruppen an Mäusen injiziert, jeweils bestehend aus 6 weiblichen BDF1-Mäusen, mit einem Gewicht von 22 bis 25 g.
  • 24 Stunden nach der Administration der Leukämiezellen wurden jeder Maus in Gruppe I intraperitoneal ein Vehikel injiziert (5% DMSO und 5% Cremophor in Salinlösung) in einer Menge von 12,5 mg/kg, viermal in einem 24-Stundenintervall. Jede Maus in Gruppe II wurde in ähnlicher Weise mit Paclitaxel und dem Vehikel behandelt (5% DMSO und 5% Cremophorsalinlösung) unter denselben Bedingungen.
  • Andererseits wurde jeder Maus in Gruppe III intraperitoneal 25 mg/kg Paclitaxel enthaltende EL-2L-2-Copolymermizellenlösung verabreicht, hergestellt in Beispiel 1 (2), zweimal, 24 und 72 Stunden nach der Verabreichung der Leukämiezellen.
  • Die mittlere Überlebenszeit und die Gewichtsveränderung am Tag 5 sind in Tabelle 4 aufgelistet. Tabelle 4
  • Die Antikrebsaktivität der Paclitaxel-enthaltenden EL-2L-2-Copolymermizelle wurde bestimmt durch das Messen der Tumorgewichte der Mäuse der Gruppe III relativ zu den der Gruppe I und II, an einem zuvor bestimmten Zeitpunkt. Die Resultate in Fig. 4 zeigen, dass das Wachstum der Tumore effizient durch die polymere Arzneimittelzusammensetzung in Mizellenform der vorliegenden Erfindung inhibiert wurden.
  • Wie oben gezeigt, können wasserunlösliche, hydrophobe Arzneimittel einfach in bioabbaubare Blockcopolymermizellen, verwendet in der vorliegenden Erfindung, eingeladen werden, die eine hydrophile Komponente und eine hydrophobe Komponente aufweisen, entweder durch Rühren, Erwärmen, Ultraschallbehandlung, Lösungsmittelverdampfung, Dialyse oder Ähnliches. Die so erhaltene polymere Mizellenarzneimittelzusammensetzung hat eine sehr stark verbesserte pharmazeutische Effizienz, da eine vergrößerte Menge des Arzneimittels effektiv in den Körper des Patienten transferiert werden kann.

Claims (10)

1. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp, die ein hydrophobes Arzneimittel trägt, umfassend einen polymeren Mizellenarzneimittelträger, zusammengesetzt aus einem Blockcopolymer, mit einer hydrophilen Polyalkylenoxidkomponente und einer hydrophoben, bioabbaubaren Komponente, und einem hydrophoben Arzneimittel, physikalisch eingeschlossen in besagtem polymeren Mizellenarzneimittelträger, wobei das Blockcopolymer nicht vernetzt ist und wobei die hydrophobe Komponente ein bioabbaubares Polymer ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polymilchsäure-co-glycolsäure und Poly-ε-caprolacton.
2. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei die hydrophile Komponente des Blockcopolymeren Polyethylenoxid ist.
3. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Komponente des Blockcopolymeren Polymilchsäure ist.
4. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei das Blockcopolymer ein Diblock- oder Triblockcopolymer ist.
5. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Arzneimittel Paclitaxel ist, die hydrophile Komponente Polyethylenoxid mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 1000 bis 6000 Dalton ist und die hydrophobe Komponente Polymilchsäure mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 1000 bis 8000 Dalton ist.
6. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Arzneimittel Paclitaxel, Cyclosporin A oder Adriamycin ist.
7. Polymere Arzneimittelzusammensetzung vom Mizellentyp nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Gewichtsmittels des Molekulargewichts der hydrophilen Komponente und der hydrophoben Komponente im Blockcopolymer von 1 : 0,5 bis 1 : 0,3 beträgt.
8. Verfahren zur Inkorporierung eines hydrophoben Arzneimittels in eine Blockcopolymermizelle, umfassend die folgenden Stufen:
Herstellen einer Mizellenlösung eines Blockcopolymeren mit einer hydrophoben Komponente und einer hydrophilen Komponente, wobei die hydrophobe Komponente ein bioabbaubares hydrophobes Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polymilchsäure-co-glycolsäure, Poly-ε-caprolacton, und die hydrophile Komponente Polyalkylenoxid ist; und
Mischen des hydrophoben Arzneimittels mit der Blockcopolymerlösung und Unterwerfen der Mischung Rühren, Erwärmung, Ultraschallbehandlung, Lösungsmittelverdampfung oder Dialyse.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Gewichtsmittel der Molekulargewichte der hydrophilen und hydrophoben Komponente des Blockcopolymeren von 1000 bis 6000 Dalton bzw. von 1000 bis 8000 Dalton betragen.
10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das hydrophobe Arzneimittel Paclitaxel, Cyclosporin A oder Adriamycin ist.
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