JP6396288B2 - ポリマーナノ粒子およびその調整のプロセス - Google Patents
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Description
本出願は、2012年4月23日に出願されたインド特許出願第1249/DEL/2012号ならびに2012年10月17日に出願された米国仮特許出願第61/714,994号の利益を主張するものである。これらの出願のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a.ポリ−乳酸(PLA)および親水性−疎水性ブロックコポリマーを有機溶媒中で溶解し、溶液を得ることと、
b.カルボジイミドカップリング剤および塩基を溶液に添加し、反応混合物を得ることと、
c.反応混合物を撹拌し、親水性−疎水性ブロックコポリマーで化学的に修飾されたPLAのブロックコポリマーを得ることと、
d.ステップ(c)からのブロックコポリマーを有機溶媒中で溶解および均質化し、均質化された混合物を得ることと、
e.均質化された混合物を水相に添加し、エマルションを得ることと、
f.エマルションを撹拌し、生分解性ポリマーナノ粒子を得ることと、を含む。
a.上述の生分解性ポリマーナノ粒子を有する治療薬を有機溶媒中で均質化し、一次エマルションを得ることと、
b.ステップ(a)の一次エマルションを水相中でさらに乳化し、二次エマルションを得ることと、
c.二次エマルションを撹拌し、治療薬をさらに含むポリマーナノ粒子を得ることと、を含む。
a.治療薬をPLA−PEG−PPG−PEGテトラブロックコポリマーの生分解性ポリマーナノ粒子で有機溶媒中にて均質化し、一次エマルションを得ることと、
b.ステップ(a)の一次エマルションを水相中でさらに乳化し、二次エマルションを得ることと、
c.二次エマルションを撹拌し、遊離または修飾治療薬を含むPLA−PEG−PPG−PEGの生分解性ポリマーナノ粒子を得ることと、を含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
親水性−疎水性ブロックコポリマーで化学的に修飾されたポリ(乳酸)(PLA)から本質的に成るブロックコポリマーから形成される生分解性ポリマーナノ粒子であって、前記親水性−疎水性ブロックコポリマーが、ポリ(メタクリル酸メチル)−ポリ(メチルアクリル酸)(PMMA−PMAA)、ポリ(スチレン−ポリアクリル)酸(PS−PAA)、ポリ(アクリル酸)−ポリ(ビニルピリジン)(PAA−PVP)、ポリ(アクリル酸)−ポリ(N,N−メタクリル酸ジメチルアミノエチル)(PAA−PDMAEMA)、ポリ(エチレングリコール)−ポリ(ブチレングリコール)(PEG−PBG)、およびポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレングリコール)−ポリ(エチレングリコール)(PEG−PPG−PEG)から本質的に成るブロックコポリマーから選択される、生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目2)
前記生分解性ナノ粒子が、テトラブロックコポリマーPLA−PEG−PPG−PEGから形成される、項目1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目3)
前記ポリ(乳酸)(PLA)が、約4,000〜90,000g/molの範囲の平均分子量を有する、項目1または2に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目4)
前記ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール(PEG−PPG−PEG)が、約4,000g/mol〜15,000g/molの範囲の平均分子量を有する、項目2に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目5)
前記生分解性ナノ粒子が、前記ペンタブロックコポリマーPLA−PEG−PPG−PEG−PLAから形成される、項目1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目6)
前記PLAが、共有結合を用いて親水性−疎水性ブロックコポリマーで化学的に修飾されている、項目1〜5のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目7)
前記生分解性ポリマーナノ粒子の大きさが、約30〜120nmの範囲である、項目1〜6のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目8)
前記生分解性ポリマーナノ粒子が、乳化剤を実質的に含まない、項目1〜7のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目9)
前記生分解性ポリマーナノ粒子が、約0.5重量%〜5重量%の外部の乳化剤をさらに含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目10)
前記ポリ(乳酸)ブロックの平均分子量が、約4,000〜90,000g/molの範囲であり、前記PEG−PPG−PEGブロックの平均分子量が、約4,000g/mol〜15,000g/molの範囲であり、前記外部の乳化剤が、約0.5重量%〜5重量%である、項目1または2に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目11)
前記ポリ(乳酸)ブロックの平均分子量が、約16,000g/mol以下であり、前記PEG−PPG−PEGブロックの平均分子量が、約4,000g/mol〜15,000g/molの範囲であり、前記組成物が、乳化剤を実質的に含まない、項目1または2に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目12)
治療薬をさらに含む、項目1〜11のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目13)
前記治療薬が、前記生分解性ポリマーナノ粒子上にカプセル封入されるか、表面複合体化されるか、または吸着される、項目12に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目14)
前記治療薬が、有機小分子、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、DNA、RNA、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗生物質、低分子量分子、化学療法薬、薬物、金属イオン、色素、放射性同位体、コントラスト剤、および造影剤を含む群から選択される、項目13に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目15)
前記ペプチドが、抗癌ペプチドである、項目14に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目16)
前記抗癌ペプチドが、FSRSLHSLLまたは実質的に前記FSRSLHSLLを組み込む任意のポリペプチドのいずれかであり、前記FSRSLHSLLが、DまたはL−立体配置のいずれかにある、項目15に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目17)
前記抗癌ペプチドが、疎水性ポリマーで化学的に修飾される、項目15または16に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目18)
前記抗癌ペプチドが、FSRSLHSLLまたは実質的に前記FSRSLHSLLを組み込む任意のポリペプチドのいずれかであり、前記FSRSLHSLLがDまたはL−立体配置のいずれかにあり、前記疎水性ポリマーがポリ(乳酸)である、項目17に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目19)
前記抗癌ペプチドが、MUC1−CDドメインからの配列であるCQRRKNである、項目15に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目20)
前記抗癌ペプチドが、MUC1−CDドメインからの修飾配列であるAQARRKNである、項目15に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目21)
前記抗癌ペプチドが、タンパク質形質導入ドメインに連結される、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
前記タンパク質形質導入ドメインが、ポリアルギニンである、項目21に記載の方法。(項目23)
前記治療薬が化学療法薬である、項目14に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目24)
前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ピモジド、ピリメタミン、インデノイソキノリン、またはノル−インデノイソキノリンから成る群から選択される、項目23に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目25)
前記ペプチドがインスリンである、項目14に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目26)
ビタミン、小分子薬、リガンド、アミン、ペプチド断片、抗体、およびアプタマーから成る群から選択される標的成分をさらに含む、項目1〜11に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目27)
前記ビタミンが葉酸である、項目26に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目28)
生分解性ポリマーナノ粒子を調製するためのプロセスであって、
a.有機溶媒中でポリ(乳酸)(PLA)および親水性−疎水性ブロックコポリマーを溶解し、溶液を得ることと、
b.カルボジイミドカップリング剤および塩基を前記溶液に添加し、反応混合物を得ることと、
c.前記反応混合物を撹拌し、前記親水性−疎水性ブロックコポリマーで化学的に修飾されたPLAのブロックコポリマーを得ることと、
d.ステップ(c)からの前記ブロックコポリマーを有機溶媒中で溶解し、および均質化し、均質化された混合物を得ることと、
e.前記均質化された混合物を水相に添加し、エマルションを得ることと、
f.前記エマルションを撹拌し、生分解性ポリマーナノ粒子を得ることと、を含む、プロセス。
(項目29)
前記プロセスが、前記生分解性ポリマーナノ粒子を水で洗浄するステップと、前記生分解性ポリマーナノ粒子を乾燥するステップとを任意に含む、項目28に記載のプロセス。(項目30)
前記生分解性ポリマーナノ粒子が、約30〜120nmの範囲の大きさを有する、項目28または29に記載のプロセス。
(項目31)
ステップ(a)が、任意に乳化剤を添加することを含む、項目28〜30のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目32)
項目1〜11のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子を調製するためのプロセスであって、前記生分解性ポリマーナノ粒子が、治療薬をさらに含み、
a.項目1〜11のいずれか1項に記載の前記生分解性ポリマーナノ粒子を有する治療薬を有機溶媒中で均質化し、一次エマルションを得ることと、
b.ステップ(a)の前記一次エマルションを水相中でさらに乳化し、二次エマルションを得ることと、
c.前記二次エマルションを撹拌し、治療薬をさらに含む前記ポリマーナノ粒子を得ることと、を含む、プロセス。
(項目33)
前記プロセスが、前記治療薬をさらに含む前記生分解性ポリマーナノ粒子を水で洗浄するステップと、前記治療薬をさらに含む前記生分解性ポリマーナノ粒子を乾燥するステップとを任意に含む、項目32に記載のプロセス。
(項目34)
前記治療薬が、有機小分子、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、DNA、RNA、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗生物質、低分子量分子、化学療法薬、薬物、金属イオン、色素、放射性同位体、コントラスト剤、および造影剤から成る群から選択される、項目32または33に記載のプロセス。
(項目35)
前記ペプチドが抗癌ペプチドである、項目34に記載のプロセス。
(項目36)
前記抗癌ペプチドが、FSRSLHSLLまたは実質的に前記FSRSLHSLLを組み込む任意のポリペプチドのいずれかであり、前記FSRSLHSLLが、DまたはL−立体配置のいずれかにある、項目35に記載のプロセス。
(項目37)
前記抗癌ペプチドが、疎水性ポリマーで化学的に修飾される、項目35に記載のプロセス。
(項目38)
前記抗癌ペプチドが、FSRSLHSLLまたは実質的に前記FSRSLHSLLを組み込む任意のポリペプチドのいずれかであり、前記FSRSLHSLLがDまたはL−立体配置のいずれかにあり、前記疎水性ポリマーがポリ(乳酸)である、項目37に記載のプロセス。
(項目39)
前記抗癌ペプチドが、MUC1−CDドメインからの配列であるCQRRKNである、項目35に記載のプロセス。
(項目40)
前記抗癌ペプチドが、前記MUC1−CDドメインからの修飾配列であるAQARRKNである、項目35に記載のプロセス。
(項目41)
前記抗癌ペプチドが、タンパク質形質導入ドメインに連結する、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
前記タンパク質形質導入ドメインが、ポリアルギニンである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記治療薬が化学療法薬である、項目34に記載のプロセス。
(項目44)
前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ピモジド、ピリメタミン、インデノイソキノリン、またはノル−インデノイソキノリンから選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
PLA−PEG−PPG−PEGテトラブロックコポリマーを含む生分解性ポリマーナノ粒子を調製するためのプロセスであって、前記生分解性ポリマーナノ粒子が、治療薬をさらに含み、
a.前記治療薬をPLA−PEG−PPG−PEGテトラブロックコポリマーの前記生分解性ポリマーナノ粒子で有機溶媒中にて均質化し、一次エマルションを得ることと、
b.ステップ(a)の前記一次エマルションを水相中でさらに乳化し、二次エマルションを得ることと、
c.前記二次エマルションを撹拌し、前記遊離または修飾治療薬を含むPLA−PEG−PPG−PEGの前記生分解性ポリマーナノ粒子を得ることと、を含む、プロセス。
(項目46)
前記PLAの分子量が、約3,000g/mol〜10,000g/molの範囲である、項目45に記載のプロセス。
(項目47)
前記PLAの分子量が、約4,000g/mol〜90,000g/molの範囲である、項目45に記載のプロセス。
(項目48)
前記PEG−PPG−PEG親水性−疎水性ブロックコポリマーの分子量が、約4,000g/mol〜15,000g/molの範囲である、項目45〜47のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目49)
前記治療薬が、疎水性ポリマーと共有結合している、項目45に記載のプロセス。
(項目50)
前記疎水性ポリマーが、ポリ(乳酸)である、項目49に記載のプロセス。
(項目51)
項目45に記載のプロセスによって得られた、PLA−PEG−PPG−PEGテトラブロックコポリマーの生分解性ポリマーナノ粒子。
(項目52)
疾患を治療するための方法であって、少なくとも1つの治療薬をさらに含むPLA−PEG−PPG−PEGの生分解性ポリマーナノ粒子を、その方法を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目53)
前記疾患が癌であり、前記治療薬が抗癌ペプチドである、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記疾患が癌であり、前記治療薬が化学療法薬である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記疾患が糖尿病であり、前記治療薬がインスリンである、項目51に記載の方法。
(項目56)
前記癌が乳癌であり、前記抗癌ペプチドが、MUC1−CDドメインからの配列であるCQRRKN、または前記MUC1−CDドメインからの修飾配列であるAQARRKNのいずれかである、項目53に記載の方法。
(項目57)
前記抗癌ペプチドが、タンパク質形質導入ドメインに連結する、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記タンパク質形質導入ドメインが、ポリアルギニンである、項目57に記載の方法。(項目59)
項目1〜27のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子および少なくとも1つの薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目60)
前記医薬組成物が、静脈内注射、筋肉内注射、または経口経路のいずれかによる対象中の送達に適している、項目59に記載の医薬組成物。
(項目61)
ポリ(乳酸)(PLA)のセグメントおよびポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレングリコール)−ポリ(エチレングリコール)(PEG−PPG−PEG)のセグメントから本質的に成る、ブロックコポリマー。
(項目62)
疎水性ポリマーと共有結合している治療薬を含む複合体。
(項目63)
前記疎水性ポリマーが、ポリ(乳酸)である、項目62に記載の複合体。
(項目64)
前記治療薬が、ペプチド、タンパク質、およびポリペプチドから成る群から選択される、項目62または63に記載の複合体。
(項目65)
ポリ(乳酸)と共有結合している治療薬を含む複合体を調製するためのプロセスであって、カルボジイミドカップリング剤およびヒドロキシ誘導体の存在下で、前記治療薬とポリ(乳)酸との反応を含む、プロセス。
(項目66)
疾患を治療するための方法であって、ポリ(乳酸)と共有結合している少なくとも1つの治療薬をさらに含むPLA−PEG−PPG−PEGの生分解性ポリマーナノ粒子を、その方法を必要とする対象に投与することを含む、方法。
定義
実施例1
PLA−PEG−PPG−PEGブロックコポリマーのポリマーナノ粒子の調製
PLA−PEG−PPG−PEGブロックコポリマーの調製
PLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子の調製
PLA−PEG−PPG−PEGブロックコポリマーのポリマーナノ粒子の特徴付け
実施例2
物質をカプセル封入したナノ粒子の調製
薬物カプセル封入ポリマーナノ粒子の調製
異なる重量のコポリマーを用いて調整されたポリマーナノ粒子の負荷効果の比較
蛍光色素、ローダミンの細胞内部移行
1×105MCF−7細胞を最初に蒔き、カバーガラスフラスコ上で60%コンフルエンスまで成長させた。次いで、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄し、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有する10mlのDMEM培地中で24時間かけて培養した。次いで、その成長した培地を吸引し、細胞をPBSで2回洗浄した。ローダミン負荷ナノ粒子をカバーガラスに付着させた細胞に添加し、37℃で12時間かけてインキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、カバーガラスを取り外した。これを続いてPBS溶液で洗浄し、最後に室温で20分間かけて4%パラホルムアルデヒドで固定した。固定剤を除去した後、細胞を洗浄し、細胞を5分間かけてDAPI(蛍光染色着色核細胞)で染色し、次いで、流れる水道水で1分間漱いだ。次いで、カバーガラスを共焦点蛍光顕微鏡(Olympus,Fluoview FV1000 Microscope,Japan)を使用して分析した。MCF−7細胞中のナノ粒子の細胞内部移行を、共焦点レーザー顕微鏡(CLSM)と併せて蛍光色素(ローダミンB)負荷ナノ粒子を使用することによって確認した(図5)。
実施例3
標的成分を用いた薬物カプセル封入ポリマーナノ粒子の調製
PLA−PEG−PPG−PEG−リジンの調製
PLA−PEG−PPG−PEG−リジンからのナノ粒子の調製
ナノ粒子と葉酸(FA)との生体複合体化(Bio−conjugation)
実施例4
PLA−PEG−PPG−PEGポリマーナノ粒子の送達可能性の評価
ポリマーナノ粒子PLA−PEG−PPG−PEGによるカプセル封入薬物のインビトロ放出
XTT(ナトリウム2,3,−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−2H−テトラゾリウム内塩)アッセイ
実施例5
ナノ粒子中のより高い治療負荷を実現するためのペプチド薬物の修飾
実施例6
ナノ粒子の安全性および毒性を評価するためのインビボ試験
血液学的パラメーター
肝臓および腎臓機能に対する生化学血液アッセイ
PLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子で治療したマウスの臓器の組織病理学
実施例7
インビボでのナノ担体系としてのPLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子の効果
糖尿病ウサギにおける非経口デポーとしてのインスリン負荷PLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子の評価
インスリンのPLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子へのカプセル封入
インビボ試験
MUC1負荷PLA−PEG−PPG−PEGナノ粒子の評価:
ポリマーナノ粒子PLA−PEG−PPG−PEGによるカプセル封入されたMUC1のインビトロ放出
XTT(ナトリウム2,3,−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−2H−テトラゾリウム内塩)アッセイ
Claims (22)
- 親水性−疎水性ブロックコポリマーで化学的に修飾されたポリ(乳酸)(PLA)を含むブロックコポリマーから形成される生分解性ポリマーナノ粒子であって、前記親水性−疎水性ブロックコポリマーが、ポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレングリコール)−ポリ(エチレングリコール)(PEG−PPG−PEG)を含み、前記生分解性ポリマーナノ粒子は、テトラブロックコポリマーPLA−PEG−PPG−PEG、またはペンタブロックコポリマーPLA−PEG−PPG−PEG−PLAから形成されている、生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)(PLA)が、4,000〜90,000g/molの範囲の平均分子量を有する、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール(PEG−PPG−PEG)が、4,000g/mol〜15,000g/molの範囲の平均分子量を有する、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記生分解性ポリマーナノ粒子の大きさが、30〜120nmの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記生分解性ポリマーナノ粒子が、乳化剤を含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記生分解性ポリマーナノ粒子が、0.5重量%〜5重量%の外部の乳化剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)ブロックの平均分子量が、4,000〜90,000g/molの範囲であり、前記PEG−PPG−PEGブロックの平均分子量が、4,000g/mol〜15,000g/molの範囲であり、前記生分解性ポリマーナノ粒子が、0.5重量%〜5重量%の外部の乳化剤をさらに含む、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)ブロックの平均分子量が、16,000g/mol以下であり、前記PEG−PPG−PEGブロックの平均分子量が、4,000g/mol〜15,000g/molの範囲であり、前記生分解性ポリマーナノ粒子が、乳化剤を含まない、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 治療薬をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬が、前記生分解性ポリマーナノ粒子上にカプセル封入されるか、表面複合体化されるか、または吸着される、請求項9に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬が、有機小分子、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、DNA、RNA、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗生物質、低分子量分子、化学療法薬、薬物、金属イオン、色素、放射性同位体、コントラスト剤、および造影剤を含む群から選択される、請求項10に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記ペプチドが、抗癌ペプチドである、請求項11に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記抗癌ペプチドが、疎水性ポリマーで化学的に修飾される、請求項12に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記抗癌ペプチドが、MUC1−CDドメインからの配列であるCQRRKN(配列番号2)である、請求項12に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬が化学療法薬である、請求項11に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ピモジド、ピリメタミン、インデノイソキノリン、またはノル−インデノイソキノリンから成る群から選択される、請求項15に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- ビタミン、小分子薬、リガンド、アミン、ペプチド断片、抗体、およびアプタマーから成る群から選択される標的成分をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記抗癌ペプチドが、タンパク質形質導入ドメインに連結される、請求項14に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記タンパク質形質導入ドメインが、ポリアルギニンである、請求項18に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記抗癌ペプチドが、RRRRRRRRRCQCRRKN(配列番号3)またはRRRRRRRRRAQARRKN(配列番号5)である、請求項12に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記PLAの平均分子量が、45,000g/mol〜60,000g/molである、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
- 前記生分解性ポリマーナノ粒子の大きさが、10〜200nmである、請求項1に記載の生分解性ポリマーナノ粒子。
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