JP2010208955A - 疾患治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】活性酸素除去能力を備えた鉄またはマンガンポルフィリン錯体を生体内の非正常組織に重点的に送達し、非正常組織内の活性酸素を有効に除去することができ、副作用がなく薬理効果の高い疾患治療薬を提供すること。
【解決手段】ナノサイズ大のナノカプセル内に鉄またはマンガンポルフィリン錯体を収容した鉄またはマンガンポルフィリン錯体ナノカプセルを含有する疾患治療薬であって、前記ナノカプセルをもって活性酸素濃度の高い非正常組織内に送達された鉄またはマンガンポルフィリン錯体により当該非正常組織の疾患を治療し、活性酸素濃度の低い正常組織に影響を与えないで副作用を抑えることができることを特徴とする。
【選択図】 図1
Description
この鉄またはマンガンポルフィリン錯体ナノカプセルについて説明する。
ナノカプセルについては、リポソームと高分子カプセルを用いている。
本実施例に用いる鉄またはマンガンポルフィリン錯体ナノカプセルとしては、
1)鉄またはマンガンポルフィリン錯体/pH感受性リポソーム
2)鉄またはマンガンポルフィリン錯体/DPPC−PEGリポソーム
3)鉄またはマンガンポルフィリン錯体/PLLA80Wt%−F88ベシクル
4)鉄またはマンガンポルフィリン錯体/PLLA60Wt%−F88ミセル
を用いた。
抗癌薬理活性評価をするために、B16 melanoma 細胞を癌移植実験の細胞として用いた。
このB16 melanoma細胞の特徴は次の通りである。
・C57BL/6マウス由来のメラノーマ細胞である。
・寿命がなく永久に増え続ける細胞である。
・接着細胞であり、転移能が比較的強い癌である。
・皮膚癌であるためより空気に接触しやすい臓器に定着しやすい。
そのためマウスへ移植する際に尾静脈に投与すると肺に癌が定着することが確認されている。
・メラニンを産生し、黒くなるため見やすく、癌定着を明確に観察することが可能であり、腫瘍モデル細胞として汎用される。
1) 末期癌の対応を検証するためにC57BL/6 Cr Slc雌性マウス6週齢を用いた。このマウスは体毛が黒いが、フットパッド(足の裏)は肌色をしており、癌細胞が黒く、癌の増殖および縮小を目視により正確に観察できる。
2) 早期癌の対応を検証するためにICR雌性マウス6週齢を用いた。このマウスは体毛が白く、フットパッド(足の裏)は肌色をしており、癌細胞が黒く、癌の増殖および縮小を目視により正確に観察でき、更に体毛の抜けを目視により正確に観察できる。
1) 動物
動物としてC57BL/6 Cr Slc雌性マウス6週齢を、1群につき5匹ずつ当てた。
2) 試薬
本発明の試薬(濃度)として、
鉄ポルフィリン錯体/pH感受性リポソーム(5mM/36mM)と
鉄ポルフィリン錯体/DPPC−PEGリポソーム(5mM/36mM)
を用いた。
比較例の試薬(濃度)として、
マイトマイシンC(MMC)(0.9mM)
を用いた。
3) 癌細胞
B16 melanoma 細胞を用いた。
4) 試験方法
マウス(C57BL/6, ♀, 6 週齢)のフットパット(足の裏)に、PBSに分散させたB16 melanomaを投与し、癌を移植させた。癌細胞投与量は、1×106個/匹/0.05mlとする。投与箇所として、フットパットという限定された範囲で、なおかつ毛細血管など細い血管が多く存在する環境を選んだ。
癌細胞移植後10日目に癌が定着していることを確認し、必要な群数(4群:試薬の3群とコントロール)にマウスを各郡5匹ずつ分けた。同時に各マウスの癌細胞体積をノギスを用いて短径および長径を2日おきに測定し、下式により算出した。
〔癌の体積〕= 1/2×〔長径〕×〔短径〕2
更に、癌細胞移植後13日目に試薬の投与 (投与量0.1ml/匹/回)を開始した。薬剤投与は4日おきに計4回尾静脈より行った。更に、マウスの体重を2日おきに測定した。
5) 結果
癌の体積増加率は図3および図4に示す通りとなり、体重の変化は図5に示す通りとなった。
b)PEG鎖による水和層を形成しているため、マクロファージからの異物認識や腎糸球体濾過などを免れ、単独投与のものより血中滞留時間を延ばすことが可能であった。それにより、有効薬物血中濃度を長時間に渡って、保つことが可能となり、癌組織への攻撃性が増した。
c)鉄ポルフィリン錯体/pH感受性リポソームでは、細胞内にエンドサイトーシスによって取り込まれた後、薬剤を早期に徐放するため、末期の癌に対して極めて有効な制癌作用を示した。
d)リポソーム内部にポルフィリンを導入するのではなく表面に包埋させる形をとったため、鉄ポルフィリン錯体/DPPC−PEGリポソーム においても有効な制癌作用を示した。
1) 動物
動物としてICR雌性マウス6週齢を、1群につき5匹ずつ当てた。
2) 試薬
本発明の試薬(濃度)として、
鉄ポルフィリン錯体/PLLA60Wt%−F88ミセル(5mM/0.7wt%)
を用いた。
比較例の試薬(濃度)として、
シスプラチン(CDDP)(0.9mM)
を用いた。
3) 癌細胞
B16 melanoma 細胞を用いた。
4) 試験方法
マウス(C57BL/6, ♀, 6 週齢)のフットパット(足の裏)に、PBSに分散させたB16 melanomaを投与し、癌を移植させた。癌細胞投与量は、末期癌の場合の1/10の1×105個/匹/0.05mlとする。投与箇所として、フットパットという限定された範囲で、なおかつ毛細血管など細い血管が多く存在する環境を選んだ。
癌細胞移植後10日目に癌が定着していることを確認し、必要な群数(3群:試薬の2群とコントロール)にマウスを各郡5匹ずつ分けた。同時に各マウスの癌細胞体積をノギスを用いて短径および長径を2日おきに測定し、下式により算出した。
〔癌の体積〕= 1/2×〔長径〕×〔短径〕2
更に、癌細胞移植後13日目に試薬の投与 (投与量0.2ml/匹/回)を開始した。薬剤投与は4日おきに計4回尾静脈より行った。更に、マウスの体重を2日おきに測定した。
5) 結果
癌の体積増加率は図6および図7に示す通りとなった。
1) 動物
動物としてHIGA/Nsc Slc雌性マウス6週齢を当てた。コントロールマウスに関しては、HIGAマウスが近交系のためddYマウス由来であるが、日本SLCの実験指示通り、BALB/Cマウスを使用した。
2) 試薬
本発明の試薬(濃度)として、
マンガンポルフィリン錯体/pH感受性リポソーム(5mM/36mM)、
マンガンポルフィリン錯体/DPPC−PEGリポソーム(5mM/36mM)、
マンガンポルフィリン錯体/PLLA80wt%−F88ベシクル
(100μM/0.7wt%)、
を用いた。
3) 試験方法
薬剤0.2mlを1週間おきにマウス(HIGA/Nsc Slc, ♀, 6 週齢)に尾静脈投与し、毎週1度尿検査により、尿中タンパクと潜血を検査し、1ヶ月間経過を観察した。なお、尿検査薬にはプレテスト10II(和光純薬工業)を用いた。
4) 結果
表2に尿中蛋白の試験結果を、 表3に潜血の試験結果を示す。
Claims (4)
- ナノサイズ大のナノカプセル内に鉄またはマンガンポルフィリン錯体を収容した鉄またはマンガンポルフィリン錯体ナノカプセルを含有する疾患治療薬であって、前記ナノカプセルをもって活性酸素濃度の高い非正常組織内に送達された鉄またはマンガンポルフィリン錯体により当該非正常組織の疾患を治療し、活性酸素濃度の低い正常組織に影響を与えないで副作用を抑えることができることを特徴とする疾患治療薬。
- 前記鉄ポルフィリン錯体は、中心部位の鉄と前記非正常組織内の活性酸素とを反応させて過酸化水素を生成し、生成された当該過酸化水素と前記鉄とを反応させてヒドロキシラジカルを生成し、当該ヒドロキシラジカルの細胞毒性により非正常細胞を死滅させることを特徴とする請求項1に記載の疾患治療薬。
- 前記ナノカプセルは、リポソームまたは高分子カプセルからなることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の疾患治療薬。
- 前記ナノカプセルは、10〜200nmの大きさを有することを特徴とする請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の疾患治療薬。
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- 2009-03-06 JP JP2009053981A patent/JP2010208955A/ja active Pending
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