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Die
vorliegende Patentanmeldung betrifft Verwendung von Boswelliasäure
und Boswelliasäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Therapie von Multipler Sklerose.
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Hintergrund und Stand der
Technik
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Die
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des zentralen
Nervensystems (ZNS). Hierbei werden im Gehirn und Rückenmark vielfache
entzündliche Entmarkungsherde gebildet, die vermutlich
durch den Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden
der Nervenzellenfortsätze verursacht werden. Die Erkrankung
ist nicht heilbar, der Verlauf kann durch verschiedene Maßnahmen
günstig beeinflusst werden. Zu den gängigen pharmazeutischen
Behandlungsmöglichkeiten zählen die Behandlung
mit Interferonen (z. B. Betaferon®)
und die Behandlung mit Glukokortikoiden (z. B. Methylprednisolon).
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Boswelliasäure
ist eine Substanz, die aus der Pflanze Boswellia serrata isoliert
werden kann. In der genannten Pflanze sind insbesondere folgende Inhaltstoffe
enthalten: β-Boswelliasäure, Azetyl-β-Boswelliasäure,
Azetyl-11-keto-β-Boswelliasäure und 11-keto-β-Boswelliasäure
(Ind. J. Chem., 16 b: 176–178, 1978).
Boswelliasäure und ihre Derivate werden zur Behandlung
von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Cholitis
ulzerosa und Morbus Chron) und Hepatitis vorgeschlagen. Bislang
wurde jedoch noch kein Arzneimittel enthaltend Boswelliasäure
oder Derivate hiervon zugelassen.
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Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde nun gefunden, dass die Boswelliasäure und Derivate
hiervon zur Behandlung der Multiplen Sklerose geeignet sind. Die
Erfindung betrifft daher die Verwendung reiner Boswelliasäure,
eines Derivates, eines physiologisch akzeptablen Salzes für
die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Multiplen
Sklerose.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
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Boswelliasäure
und Derivate hiervon sind in der 1 und 2 dargestellt.
Boswelliasäure und einige Derivate hiervon können
beispielsweise aus der Pflanze Boswellia serrata isoliert werden.
Insbesondere aus der natürlichen Umgebung isolierbar sind: β-Boswelliasäure, α-Boswelliasäure,
Azetyl-β-Boswelliasäure, 11-Keto-β-Boswelliasäure.
Die Verwendung von Azetyl-β-Boswelliasäure ist
erfindungsgemäß bevorzugt.
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Die
Boswelliasäure und ihre Derivate können durch
die dem Fachmann bekannten Methoden modifiziert werden, insbesondere
können die im A-Ring enthaltene Hydroxygruppe und Carboxylgruppe
derivatisiert werden. Die Modifikationen umfassen die Einführung
von Azetyl, Formyl-, Oxalyl-, Succinyl-, Glutaroyl- und Ethergruppen
an der Hydroxyfunktion, die Modifikationen an der Säure
umfassen insbesondere die Bildung von Estern, Amiden und Salzen.
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Erfindungsgemäß können
natürliche oder synthetische Verbindungen, aber auch deren
Gemische verwendet werden. Es ist weiterhin möglich, dass
die Verwendung zusammen mit anderen chemischen Arzneistoffen und/oder
anderen pflanzlichen Arzneimitteln erfolgt.
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Erfindungsgemäß wird
die Boswelliasäure oder ihr Derivat in Abhängigkeit
vom Bedarf verabreicht. Hilfreich ist hierbei, dass die Boswelliasäure und
deren Derivate wenig toxisch sind, so dass die Dosierung in Abhängigkeit
von der Schwere der Krankheit und der Dauer der Behandlung vom Arzt variiert
werden kann. Die Boswelliasäure oder ihre Derivate werden
hierbei bei humaner Anwendung in einer Dosierung von 1 bis 1000
mg, bevorzugt 50 bis 750 mg, besonders bevorzugt 100 bis 500 mg
verabreicht. Die genannten Dosen können ein- bis viermal täglich
verabreicht werden.
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Die
genannte Dosis kann in verschiedenen Zubereitungen, z. B. in Form
von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen,
Inhalationspräparaten, Aerosolen oder Suppositorien, erfolgen.
Dabei kann die Verabreichung oral, bukkal, parenteral, intraperitoneal,
rektal, intramuskulär, subkutan, intraarteriell, intravenös, inhalativ
oder intranasal erfolgen, wobei Zubereitungen für die orale
Verabreichung bevorzugt sind. Derartige Zubereitungen sind prinzipiell bekannt,
spezielle Boswelliasäure-Zubereitungen werden beispielsweiose
auch in der
EP 0854709
B2 genannt.
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Formulierungen
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Die
vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung
enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
aus der Gruppe der natürlichen oder synthetischen Boswelliasäuren. Optional
können ein oder mehrere physiologisch verträgliche
Hilfsstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt
und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere
oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein.
Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten
Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen
können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen
Gegenionen, wie z. B. Mg++, Ca++,
Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium
vorliegen. Aminogruppenhaltige verbindungen können auch
in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z. B. als Chlorid, Bromid,
Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste
oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise
Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien,
Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen
zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen
zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate
mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel
wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-,
Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel
und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe
seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Mannit
und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke,
Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle
wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und
Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige
Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
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Eine
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete
Substanz in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten
und physiologisch verträglichen Träger und ggf.
weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter
Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform
hergerichtet ist.
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Als
Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und
Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind
beispielsweise N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin,
N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat,
Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel
gearbeitet werden.
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Vorzugsweise
wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten
herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil
eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung
enthält.
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Für
die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen
eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
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Für
die Behandlung eines Erwachsenen, 50–100 kg schweren, beispielsweise
70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 1–4.000
mg Wirkstoff, vorzugsweise 5–2.000 mg, indiziert. Unter
Umständen können jedoch auch höhere oder
niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis
kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit
oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch
Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
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Herstellungsverfahren
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Der
Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie kann,
ausgehend von seinem Fachwissen die in diesem Dokument genannten
Verbindungen in üblicher Weise herstellen (beispielsweise
durch Isolation aus der Pflanze Boswellia serrata), ohne selbst
erfinderisch werden zu müssen. Dies gilt auch für
die Herstellung von Derivaten, beispielsweise durch Azetylierung
der Boswelliasäure.
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Beispiele:
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- 1. In-vitro-Studien der Boswelliasäure
und ihrer Derivate können mit den in der Literatur (z.
B. Aktas et al., J. Neuroimmunol. 2007 Mar; 184 (1–2): 17–26)
dargestellten Methoden sowie der dort zitierten Methoden durchgeführt
werden. Die Versuche belegen deutlich die Induktion von Aptotose bei
Lymphozyten.
- 2. Ein anerkanntes Tiermodell für MS ist die experimentelle
allergische Enzephalomyelitis (EAE) in DBA/1 Mäusen.
EAE-Mäuse
enthalten über vier Wochen Boswelliasäure (3 × 0,1
mg pro Tag), wobei die Hälfte der Mäuse Plazebo
erhält. Individuell werden die Symptome der EAE bewertet
(keine Symptome, Lähmung des Schwanzes, Lähmungserscheinungen
der Hinterläufe, Lähmungserscheinungen der Hinter-
und Vorderläufe, Tod). Ergegnis: Die mit Boswelliasäure
behandelten Mäuse zeigen deutlich weniger Symptome der
MS als die Mäuse, die Plazebo erhalten haben.
- 3. MS-Patienten erhalten über 52 Wochen Boswelliasäure
(3 × 2 Kapseln à 400 mg pro Tag), wobei die Hälfte
der Patienten Plazebo erhält. Nach 52 Wochen zeigen diejenigen
Patienten, die Boswelliasäure erhalten haben, ein deutlich
besseres klinisches Bild als die Patienten, die Plazebo erhalten
hatten. Der Befund wird durch Magnetresonanztomografie bestätigt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Ind. J. Chem.,
16 b: 176–178, 1978 [0003]
- - Aktas et al., J. Neuroimmunol. 2007 Mar; 184 (1–2):
17–26 [0016]