JP6302835B2 - ボスウェル酸を含む医療デバイス - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年８月１０日出願の米国仮特許出願第６１／５２２，１６９号（Ａｔｔ． Ｄｏｃｋｅｔ ＭＢ８５６２ＰＲ２）、表題「ＭＥＤＩＣＡＬ ＤＥＶＩＣＥ ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ ＢＯＳＷＥＬＬＩＣ ＡＣＩＤ」、及び２０１１年６月２１日出願の米国仮特許出願第６１／４９９，６４２号（Ａｔｔ． Ｄｏｃｋｅｔ ＭＢ８５６２ＰＲ）、表題「ＭＥＤＩＣＡＬ ＤＥＶＩＣＥ ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ ＢＯＳＷＥＬＬＩＣ ＡＣＩＤ」の利益を主張するものであり、及び２０１１年６月１３日出願の米国仮特許出願第６１／４９６，４３５号（Ａｔｔ． Ｄｏｃｋｅｔ ＭＢ８５６０ＰＲ）、表題「ＰＯＬＹＯＬ ＭＯＤＩＦＩＥＤ ＮＡＴＵＲＡＬ ＢＯＳＷＥＬＬＩＣ ＡＣＩＤ ＣＯＭＰＬＥＸＥＳ」に関連し、これら全ての内容は、引用により本明細書に組み込まれる。

１．発明の分野
本発明は、植物、特にボスウェル酸複合体に由来する薬理学的に新規な組成物、及びその使用に関する。具体的に、本発明は、複合体の生物学的な機能性と組織浸透が増強された、ポリオールにより修飾された天然のボスウェル酸構成要素に関するものである。より一般的に、本発明は、１つ以上の利用可能なヒドロキシル基を包含する、任意の生物学上有用な植物抽出物のポリオール修飾に関する。

本発明は、合成のトリテルペン又は植物学的に誘導されたボスウェリア属の抽出物の制御放出用の生物分解性材料で構成された、移植可能な又は身体に導入される医療デバイスである。トリテルペン送達用の生物分解性マトリクスは、非分解性トリテルペンにより消耗したデバイスを除去する必要性を排除するため、有用である。制御された事象においてトリテルペンを送達するのに理想的なポリマーの製剤は、トリテルペン又は修飾トリテルペンに生物分解性ポリマー担体の疎水性／親水性の特徴を一致させる工程を含む。前記ポリマー担体は、組み込まれたトリテルペンを好ましくはカプセル化し、又はその中に混合した状態で含む。結果として生じる移植デバイスは、共通の保存条件下で安定している必要があり、予測可能な制御された分解特性を有し、親水性又は疎水性の両方の薬剤に関する用途の広い分解及びトリテルペン放出の特性を有し、トリテルペンが担体から消耗した後すぐに移植部位及び身体から安全に除去する必要があり、急性又は慢性の毒性を引き起こすことなく身体から分解及び除去する生体適合性の構成要素から作られる必要があり、並びに、低コストで容易に製造する必要がある。

本発明は、トリテルペン又は親水的に修飾したトリテルペンの持続送達用の医療デバイス、及び該医療デバイスの調製プロセスに関するものである。より具体的に、本発明は、トリテルペンの持続送達による、接着の予防、創傷部位の修復、又は軟組織の強化のための移植片に関するものであり、前記トリテルペンは次のものを含む：ｉ）ポリ乳酸、ポリ乳酸ポリウレタンコポリマー、又は吸収可能なポリウレタンの担体；及びｉｉ）トリテルペン又は親水的に修飾したトリテルペンの治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）。担体は、カプセル化のためにポリマーミセルを吸収し、それを含み、又は層の下で治療薬を捕足する。

２．関連技術の詳細
ボスウェリア属及び他の薬理学的に有用な植物から抽出されるファイトケミカル、特にテルペンは、多数の苦痛及び病弊の処置において活性であることが報告された。特に、ボスウェリア属の生物活性は、５−リポキシゲナーゼ及び白血球エラスターゼを阻害すると示されてきた。５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエン合成において重要な酵素であり、ロイコトリエンは、炎症過程において活性な薬剤であるため、トリテルペン酸は、非ステロイド性の抗炎症剤として機能する。

トリテルペンの修飾及びトリテルペンの送達システムに関する多くの研究が、様々なトリテルペン、及び、トリテルペンの効能及び効果を最大限にし、且つ効率的な投与手段及びトリテルペン放出の速度を制御することによってトリテルペンの副作用を最小化しようとする方法により行われてきた。

生物的適合性であり生物分解性であるポリマーは、縫合糸、組織再生誘導膜、創傷の処置用の保護膜、及び薬物送達システムとして医療分野で広く使用されてきた。生物分解性ポリマーの中で、ポリラクチド、ポリグリコリド、及びラクチドとグリコリドのコポリマーは、全て市販で入手可能である。それらは、優れた生体的適合性を有し、身体中で二酸化炭素や水などの無害の材料へ分解可能である。

トリテルペンは、経口又は局所的に投与され、所望の薬理学的な効果を提供するために高濃度で送達されなければならない。特に、半減期が短いトリテルペンを、有効な血漿濃度を達成するため頻繁に投与しなければならない。

多くの重要なボスウェリア抽出物は、疎水性であり、水中での溶解度が制限される。前記抽出物から予測された治療効果を達成するために、抽出物の親水性の形態が患者に投与されることが、通常必要とされる。多くのボスウェリア抽出物は、その低い生物学的な効能のため高用量で投与されなければならない。これら抽出物の効能は、多アーム（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍｅｄ）ポリマースキャフォールド上で様々な治療用分子を配置することにより、増強することができる。それ故、その意図した組織部位にトリテルペンの親水性を一致させることは、経口又は局所の使用のための製剤の調製において重要な考察である。

下記のものは、本発明に関連する権利化された特許及び出願である。特許文献１は、トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩに対する阻害作用を有する、アルファボスウェル酸及びその酢酸、ベータ−ボスウェル酸及びその酢酸などの、５環性のトリテルペノイド化合物を記載する。特許文献２は、天然のリガンドの誘導体が、内皮白血球接着分子−１（ＥＬＡＭ−１）及び白血球／内皮細胞接着分子−１（ＬＥＣＡＭ−１）を含む天然のセレクチン受容体に結合する程度まで、天然のリガンドに類似する、トリテルペノイド酸誘導体を記載する。特許文献３は、抗炎症性及び抗潰瘍発生性の活性である、ボスウェル酸の混合物を記載する。

特許文献４及び特許文献５は、２重のファルマコフォア活性、具体的にセレクチンリガンド及びロイコトリエン生合成性の阻害活性を示す、トリテルペノイド酸誘導体を記載する。

特許文献６は、サラシア属から精製された形態で分離される低血糖的に活性なトリテルペノイド化合物、新たなトリテルペノイド化合物を得るプロセス、トリテルペノイド化合物を含む組成物、及び、糖尿病の処置において血糖降下薬を使用する方法を記載する。特許文献６のトリテルペノイド化合物は、サラシアプリノイデス（Ｓａｌａｃｉａ ｐｒｉｎｏｉｄｅｓ）から得られる。

特許文献７は、アルツハイマー病の予防又は処置のための乳香（ボスウェリアの抽出物）の使用を記載する。

特許文献８は、第１成分ａ）２つの要素の脂質組成物であって、第１要素は１つの長い炭化水素鎖及び１つの親水性頭部基を有する分子であり、第２要素は、３ベータ−ステロール；スクアラン；スクアラン；植物ステロイドのサポニン又はサポゲニン、又はトリテルペノイドから選択される化合物の少なくとも１つを含む材料である、脂質組成物、及び第２成分ｂ）陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、両性イオン性、両性の界面活性剤から選択される界面活性剤、並びに第３成分ｃ）堆積助剤（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｉｄ）を含む、水性の液体の形態の組成物を記載する。

特許文献９は、軟骨及びボスウェリア抽出物で構成された関節炎を処置するための組成物を記載する。

特許文献１０及び特許文献１１は、脳腫瘍の処置用の医薬組成物の調製のための、ボスウェル酸を包含する植物性の調製物を記載する。

特許文献１２は、トリテルペノイド誘導体及びその塩から選択される１つ以上の化合物を含む、光老化阻害剤を記載し、ここで、トリテルペノイド誘導体は、官能基を、２８の位置にてカルボキシル基中で水素原子に及び／又はウルソル酸、オレアノール酸、又はベツリン酸の３の位置にて炭素原子に結合されるヒドロキシル基中で水素原子に置換することにより誘導され、ここで、官能基の少なくとも１つは、芳香環を有する官能基である。

特許文献１３は、トリテルペノイド酸の治療用の誘導体を使用する、カポジ肉腫及びエプスタイン−バーウイルスを処置するための方法及び組成物を記載する。

特許文献１４は、アポシニンを包含する組成物、及びクルクミン並びにボスウェリア抽出物などの誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害剤を使用する、変形性関節症の処置を記載する。

特許文献１５及び特許文献１６は、様々な組み合わせにおいて、ボスウェル酸、クルクミノイド、ギンゲロール、カプサイシノイド、ビオフラボノイド、及びビタミンＣ源を含む、哺乳動物における炎症及び疼痛を処置するための組成物を記載する。

特許文献１７は、次のものを含む、皮膚又は髪への使用に適した組成物を記載する：ａ）ボスウェリア植物又は少なくとも１つのボスウェル酸の、少なくとも１つの抽出物；及びｂ）８乃至３２の炭素原子を包含する分枝した脂肪族アルコール、８乃至３２の炭素原子を包含する分枝した脂肪酸、１２乃至２４の炭素原子を包含する不飽和の脂肪族アルコール、１２乃至２４の炭素原子を包含する不飽和脂肪酸、及びこれら分枝した脂肪族アルコールの誘導体から成る基から選択される担体。

特許文献１８は、マングローブ植物Ａｅｇｉｃｅｒａｓ ｃｏｒｎｉｃｕｌａｔｕｍ由来の、抗菌のオリゴグリコシド化合物を記載する。

特許文献１９は、２−シアノ−３、１２−ジオキソオレアナ−１、９（１１）−ジエン−２８−オイック酸のＣ−１７の位置にて様々な置換基を備えたトリテルペノイド誘導体の科を記載する。特に、２−シアノ−３、１２−ジオキソオレアナ−１、９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ｏｎｉｔｒｉｌｅ）、１−（２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル）イミダゾール、１−（２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル）−２−メチルイミダゾール、１−（２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル）−４−メチルイミダゾールは、マウスマクロファージ内のインターフェロン−ガンマによって誘発される一酸化窒素の産生に対して高い阻害活性を実証した。化合物は、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、関節リウマチ、及び他の炎症性疾患などの疾患の予防又は処置に有用であると主張される。

特許文献２０は、ダイズファイトケミカル濃縮物から分離したイソフラボノイド及びトリテルペノイド化合物を記載する。化合物は、選択された腫瘍細胞株に対して細胞毒性活性を示した。

特許文献２１は、選択的にＣＯＸ−２活性を阻害及び／又はＣＯＸ−１活性を増強するのに有効である、ベニバナなどのキク亜綱亜科における植物からの抽出物由来の組成物を記載する。キク亜綱抽出物がボスウェル酸と組み合わさると、その組み合わせは、両方のＣＯＸ−２に対する相乗的な阻害作用を示す。

特許文献２２は、乾癬などの過剰増殖性の皮膚疾病の管理のための組成物及び方法を記載する。優先的な組成物は、生物利用可能な有機セレニウム栄養補給剤と組み合わせて、ボスウェリア種ガムレジン（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ ｇｕｍ ｒｅｓｉｎ）、その抽出物、分離物、又は誘導体から選択される、天然のロイコトリエン阻害剤を包含する。

特許文献２３及び特許文献２４は、脳虚血、頭蓋／脳損傷、及び／又はアルツハイマー病の予防的及び／又は治療的な処置のための乳香の水素化生成物の混合物を記載する。組成物は、純粋なボスウェル酸、チルカル（ｔｉｒｕｃａｌｌｉｃ）酸又は他のトリテルペン、及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む。

特許文献２５は、竹から抽出したトリテルペノイドサポゲニンを包含する組成物を記載する。これら組成物は、抗遊離基、耐酸化、抗腫瘍、抗高血圧症の機能性を有する。組成物は、心血管及び脳血管の疾患、並びに腫瘍の処置又は予防に使用される。

特許文献２６、特許文献２７、及び特許文献２８は、増加した白血球エラスターゼ又はプラスミン活性によって引き起こされる疾患の予防及び闘いのための、ボスウェル酸組成物を記載する。

特許文献２９は、肝障害の処置に有用なトリテルペン誘導体を記載する。記載された化合物は、オキソ、ヒドロキシイミノ、又はアルキリデンを形成するため互いに組み合わせられる、ヒドロキシル基、アリールメチルオキシ、低級アルコキシ、又は低級アルカノイルオキシ、及び低級アルキル、低級アルケニル又はホルミルを含むトリテルペン誘導体を、活性成分として含む。

特許文献３０は、脂肪材料エステルを調製する方法を記載し、該脂肪材料エステルは、少なくとも脂肪材料をトリテルペンアルコール及びそれらの水素化した同族体とのエステル化反応にさらす際に存在することを特徴とする。

特許文献３１は、３−ベータ−アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸と、３−ベータ−アセチル−ベータ−ボスウェル及び１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸との比率を増加させるため、ペルアセチル化、又はペルアセチル化及び穏やかな酸化により、ボスウェル酸を増強する工程を記載する。

特許文献３２は、組成物の３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸含有量を豊富にするプロセスを記載する。

特許文献３３は、炎症を調節するための化合物の天然の製剤を記載する。製剤は、ＣＯＸ−２の発現を阻害し、標的細胞におけるプロスタグランジンの合成を選択的に阻害し、標的細胞における炎症反応を選択的に阻害する。組成物は、トリプトアンスリン（ｔｒｙｐｔａｎｔｈｒｉｎ）と接合体を含むホップ、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペン種、又はジテルペンラクトンからの分離物を包含する。

特許文献３４は、キク亜綱亜科の植物からの抽出物及びボスウェリアからの抽出物の組み合わせを記載する。

特許文献３５は、ボスウェリア種のガムレジン浸出物から得た水溶性の生物活性の画分、及び、アラビノース、ガラクトース、及びＤ−グルクロン酸のユニットで構成される多糖類のカリウムとカルシウムの塩との混合物を記載する。組成物は、抗炎症活性及び抗関節炎活性を有する。

特許文献３６は、種Ａｃａｃｉａ ｖｉｃｔｏｒｉａｅから分離されるサポニン混合物及び化合物を記載する。これら化合物は、オリゴ糖及びモノテルペノイド部分が付加されるトリテルペン部分を包含し得る。混合物と化合物は、細胞のアポトーシス及び細胞毒性の調節に関係する特性を有し、様々な腫瘍細胞に対する有力な抗腫瘍効果を示す。

特許文献３７は、ベータ−ボスウェル酸、３−Ｏ−アセチル−ベータ−ボスウェル酸、１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸、及び３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸を含む、４つのボスウェル酸の組成物によるリンパ増殖性障害及び自己免疫障害の処置方法を記載する。

特許文献３８は、関節リウマチの処置用の、特にサリジニン（ｓａｌｉｇｅｎｉｇ）、ボスウェル酸、プロシアニジン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、及びフグルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）又はグルクロノラクトンの何れかを含む、鎮痛剤／抗炎症剤、免疫調節剤及び軟骨再構築剤の組み合わせを記載する。

特許文献３９は、医薬担体内で分散される生物利用可能な有機セレニウム補給剤と組み合わせたアセチル−１１−ケトベータ−ボスウェル酸の経口形態；及び、医薬担体内で分散されるアセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸のみの局所製剤を記載する。

特許文献４０は、植物由来のトリテルペン及び／又はその構成要素を得るための連続プロセスを記載する。

特許文献４１は、脳機能を改善する天然のトリテルペン化合物を記載する。

特許文献４２は、皮膚疾患の苦痛な症状を和らげ、多くの場合、長期治療を提供するための、哺乳類の皮膚の局所処置用の組成物を記載する。組成物は、１つ以上のボスウェル酸、及び／又は少なくとも１８の炭素原子の鎖長を有し、酵素ベースの抗菌システムと一緒になった少なくとも２つの不飽和結合を包含する脂肪酸を、組み合わせて含む。

特許文献４３は、Ａｒｇａｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａの果実由来のパルプ抽出物、及び少なくとも１つの皮膚薬的又は化粧的な助剤及び／又は添加剤を含む組成物を記載する。特に、Ａｒｇａｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａの果実からの抽出物、及びＡｒｇａｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａの果実のパルプの抽出物のトリテルペン画分を利用する組成物は、ルペオール、アルファ−アミリン、ベータ−アミリン、タラクサステロル、及びｐｓｉ−タラクサステロルを含む。

特許文献４４は、少なくとも１つの高度に分散したトリテルペンで構成された、オレオゲル形成剤を記載する。

特許文献４５は、オレアナン型のトリテルペンの２４の位置のヒドロキシル化を実行して、前記トリテルペンに使用する酵素タンパク質をコード化する、ダイズ由来のシトクロムＰ−４５０遺伝子に相当する配列を記載する。

特許文献４６は、有効な量のグルコサミン、クルクミノイド、ボスウェル酸、及びピペリンを含む、徐放性の組成物を記載する。

特許文献４７は、Ｉｌｅｘ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓの根から分離されたトリテルペンサポニンを記載する。トリテルペンサポニン画分の化学構造及び幾つかの特性は、抗炎症性及び鎮痛性の活性を示す。

特許文献４８は、アセチルグルタミン酸、アセチルグルタミン、アセチルメチオニン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アセチルチロシン、アジピン酸、アラニン、アルギニン、グルタミン酸アルギニン、ベンゾフェノン−３、カンフル、グルコノラクトン、グルコース、グリシン、塩酸ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、マルチトール、フェニルアラニン、コハク酸、緩衝化した乳酸、クエン酸トリス（テトラメチルヒドロキシピペリジノール）から成る基から選択される、少なくとも１つのスキンケア活性物を含むボスウェリア組成物を記載する。

特許文献４９は、アルファ−及び／又はベータ−ボスウェル酸及び／又はそれらのＣ−酢酸の組成物を記載する。

特許文献５０は、抗癌性活性及びトリテルペンサポニン化合物分離物（ｉｓｏｌａｔｅ）を有する、Ａｎｄｒｏｓａｃｅ ｕｍｂｅｌｌａｔａ Ｍｅｒｒの抽出物を記載する。特に、ｓａｘｉｆｒａｇｉｆｏｌｉｎ Ｂ及びｓａｘｉｆｒａｇｉｆｏｌｉｎ Ｄの分離物は、癌細胞の増殖を阻害し、癌細胞のアポトーシスを誘発し、故に、癌の予防及び処置用の組成物の調製に有用である。

特許文献５１は、クルクミノイド、ポリメトキシ化したフラボン、カテキン、及びボスウェル酸を含む組成物を記載する。これら組成物は、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、変形性関節症、及び他の変形性関節疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、視神経萎縮症、色素性網膜炎、黄斑変性症、筋ジストロフィー、老化に関連する変性プロセス、喘息、皮膚炎、蹄葉炎、類天疱瘡、天疱瘡、反応的な気道疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、関節リウマチ、歯囲疾患、全身性紅斑性狼瘡、サルコイドーシス、乾癬、Ｉ型糖尿病、虚血再灌流障害、慢性炎症性疾患、老化による消耗、癌性悪液質、慢性炎症に関連する悪液質、病気感覚の症候群（ｓｉｃｋ ｆｅｅｌｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び他の炎症性及び／又は変性の疾患、障害、疾病の処置、及びヒトと他の動物におけるプロセスに有用である。

特許文献５２は、高血糖の糖及び／又は多糖類（例えば、ショ糖、グルコース、マルトデキストリン）、全ての必須アミノ酸及びベータ−ヒドロキシ−ベータ−酪酸メチルの何れか又は全てを更に含み、及び他のアミノ酸源（例えば、乳清タンパク質）、性能促進剤（例えば、カフェイン、Ｌ−グルタミン酸）、抗炎症剤（例えば、ショウガ、ボスウェリア、クルクメン）、酸化防止剤（ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレニウム、ポリフェノール）、インスリン模倣剤（シナモン、バナバ）、及び鎮痛剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン）を含み得る、ボスウェリア抽出物の組成物を記載する。

特許文献５３は、ボスウェル酸又は選択的に豊富にされた３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−ベータボスウェル酸（ＡＫＢＡ）又は１１−ケト−ベータボスウェル酸（ＫＢＡ）及び有機アミン、より具体的にはグルコサミンの間の反応によって得られる、塩又はイオン対の複合対を記載する。

特許文献５４は、Ｂｉｒｃｈ ｂａｒｋから分離されたトリテルペンの組成物を記載する。

特許文献５５は、Ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ、Ｇａｒｃｉｎｉａ ｉｎｄｉｃａ、及びＧａｒｃｉｎｉａ ｍａｎｇｏｓｔａｎａの果実皮抽出物、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓの種皮抽出物、コーヒーノキの豆から抽出されるクロロゲン酸、ハス種の種子抽出物、Ｍｕｒｒａｙａ ｋｏｅｎｉｇｉｉの葉抽出物、及びオレアノール酸並びにウルソル酸のトリテルペンペンタペプチドを含む、１以上の活性物と共に、主材としてココヤシの液状内乳からの抽出物を含む組成物を記載する。

特許文献５６は、トリテルペングリコシドを含む組成物を記載する。

特許文献５７は、少なくとも１つの糖、サポゲニンなどのトリテルペン、及びアンゲロイル基などの炭素２１及び２２にて少なくとも１つの側鎖を含む化合物を記載する。

特許文献５８は、トリテルペングリコシドを包含する組成物を記載する。

特許文献５９は、トリテルペン酸の組成物を記載する。

特許文献６０は、豊富になった３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸及び豊富になった脱メチル化したクルクミノイドを含む組成物を記載する。

特許文献６１は、エイコサペンタエン酸、又はそのエステル、及びトリテルペン、又はそのエステルを含む製剤、並びに前記製剤の使用を記載する。

特許文献６２は、様々なトリテルペン化合物を記載する。

特許文献６３は、ボスウェル酸の組成物を記載する。

特許文献６４は、少糖類及びモノテルペノイド部分が付けられるトリテルペン部分の組み合わせを記載する。

特許文献６５は、記憶と学習能力の改善に有効である、オレアナン型のトリテルペンサポニン化合物を記載する。

特許文献６６は、ボスウェル酸を包含する栄養補助食品組成物を記載する。

特許文献６７は、抗腫瘍活性を有する水溶性のトリテルペンフェノール化合物を記載する。

特許文献６８は、ルペオール型のトリテルペン誘導体及び関連する化合物、並びにウイルス疾患及び特にＨＩＶ媒介性疾患の治療的な処置に有用な医薬組成物を記載する。

特許文献６９は、オレアノール酸（３ベータ−ヒドロキシオレアン−１２−ｅｎ−２８−オイック酸）、５環性のトリテルペンの組成物を記載する。

特許文献７０と特許文献７１は、２１−ケト・トリテルペン化合物を記載する。

特許文献７２は、外科的な空隙に置かれ、その後、周囲組織に少なくとも１つの抗生材料の拡張した連続的な供給を提供する、生物分解性の抗菌性移植片の使用を含む方法を記載する。生物分解性の移植片は、ポリ乳酸などの少なくとも１つの生物分解性材料及び少なくとも１つの抗生材料を含む。

特許文献７３は、ビヒクル（その中では水が可溶性であり、非常に低い水の吸収能を備えたポリマーマトリクスにより安定した有機ゲルへと形成される局所的に活性な薬物中で溶解する）から成る、局所的に活性な薬の長期投与のための、遅延放出の薬物送達デバイスを記載する。

特許文献７４は、組成物が、接着性を有する粘着性で不水溶性の接着材料によって覆われた表面である、柔軟で、不水溶性の、ポリマーのフィラメントの、三次元の、目の荒いメッシュの、無作為に配向されたネットワークの間隔の全体にわたって分布された、薬物でコーティングされた水吸収及び水膨潤する親水コロイド材料の形態をとる、外科用包帯を記載する。

特許文献７５は、放出の調節可能な速度を持つ生物分解性の持続放出移植片における親水性及び疎水性の実体の組み合わせで構成された、薬物放出デバイスを記載する。

特許文献７６は、少なくとも１つの多孔性の組織接着面を有する医療デバイスを記載する。デバイスの組織接着面は、リン酸カルシウムなどの、ポリマー又は生物分解性のセラミックなどの生物分解性の担体内に、薬理学的に活性な材料をその中に含んでいる。

特許文献７７は、徐放性薬物移植片をコーティングするためのコーティング製剤を記載する。コーティング製剤は、長期間にわって一定の速度で活性薬剤の放出を提供するため、生物学的に活性な薬剤上に多孔性フィルム膜を形成することが可能である。

特許文献７８は、十分に乾燥した前駆体を使用して、薬物を包含する組織接着ヒドロゲルを形成するための組成物及び方法を記載する。

特許文献７９は、身体の創傷を覆い、膠原性タンパク質と少糖類の組み合わせの遅延放出を提供し、創傷からの蒸気分布を増強し、メッシュ表面上に覆われ、低水分量にまで脱水されたコラーゲンと少糖類の水性の組み合わせによる治癒を増強するための、創傷包帯を記載する。

特許文献８０は、製薬の溶液中で膨張したポリマーマトリクスを含むコーティングを有する、移植片を記載し、それにより、薬学的に活性な化合物がポリマーマトリクスへ吸収される。生成物が移植されると、コーティングから薬学的に活性な化合物の放出が生じる。ポリマーは、両性イオンのモノマー、最も好ましくは２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスファートの内塩を含む、エチレンのように不飽和されたモノマーから好ましくは形成される。

特許文献８１は、両染性ジブロックコポリマー；水溶性の貧しい薬物；生物分解可能なポリマー；及び液体ポリ（エチレングリコール）又はその官能的な誘導体を含む薬物の持続送達用の組成物、並びに組成物を調製するプロセスを記載する。

特許文献８２は、修飾された生物学的に活性な結合剤中で分散した少なくとも１つの治療剤で構成されるコーティング組成物を溶出する薬物を記載する。コーティング組成物に含まれる治療剤は、パクリタキセル、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン、ミコフェノール酸、シクロスポリン、エストラジオール、及びそれらの誘導体並びにアナログである。

特許文献８３は、最終的に急性又は慢性の疼痛を引き起こす炎症反応を阻害するため、１つ以上の治療剤の標的とされた送達により、神経筋又は骨格の損傷、或いは炎症に関連した疼痛を緩和する方法を記載する。

特許文献８４は、リシノール酸及び天然の脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）から形成されたポリ（エステル無水物）又はポリエステル、及び、小さな薬物分子、ペプチド及びタンパク質、カチオン脂質又はポリマーを備えたＤＮＡとＤＭＡの複合体、又は生物活性薬剤により充填されるナノ粒子及び微小粒子を含む生物活性薬剤を送達するためのそれらの調製及び使用方法を記載する。

特許文献８５は、医薬溶液中で膨張するポリマーマトリクスを含むコーティングを有する移植片を記載し、それにより、薬学的に活性な化合物がポリマーマトリクスに吸収される。

特許文献８６と特許文献８７は、長期間一定の速度で生物学的に活性な化合物を送達するための、薬物送達デバイスとしてのポリウレタンベースのポリマーの使用、及び製造方法を記載する。

特許文献８８は、ポリマーの及び／又は可変長の架橋、並びにジ−又はポリメルカプト化合物を使用して固定される、組織の方法及び組成物を記載する。また、移植可能な薬物送達パッチを作るため膜のような移植可能な組織を形成する、生物分解性の架橋剤を使用して、組織が固定される場合の、方法及び組成物も記載される。

特許文献８９は、シート状の（ａ ｓｈｅｅｔ ｏｆ）材料又はメッシュ上に、又はその中に配置される、ラパマイシン又はタキソールなどの抗増殖性薬物を記載する。薬物がその上又は中に置かれる鎖は、永続的な移植片か、又は生物分解性の何れかであり得る。

特許文献９０は、人工組織支持メッシュ、及び特に、患者に移植されたときにメッシュ及び／又は周囲組織への組織接着の形成を阻害するため、組織の内部成長を促進し、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの効果的な量の抗炎症性化合物を組み込む、再構築可能な材料で構成される前記メッシュを記載する。

特許文献９１は、プレポリマーＡ及びＢに由来する少なくとも２つの加水分解性のセグメントを含む、生物分解性の多重ブロックコポリマーを記載し、セグメントは、多機能の鎖増量剤によって結合され、プレポリマーＡ及びＢ、並びにトリブロックコポリマーＡＢＡ及びＢＡＢから選ばれ、ここで、多重ブロックコポリマーは、生理的な（身体）条件にて不定形である。

特許文献４４は、少なくとも１つの高度に分散したトリテルペンを含む、オレオゲル形成剤を記載する。本発明はまた、オレオゲルの総重量に基づいて８０重量％から９９重量％までに及ぶ量の無極性の液体を含むオレオゲル、及び高度に分散したトリテルペンを含むオレオゲル形成剤に関するものである。

特許文献９２は、患者への移植のために抗炎症、非炎症性、及び抗接着の機能性を提供するコーティングと共に、生物学的適合のメッシュ構造から作られた外科的なメッシュを記載する。コーティングは、魚油から一般的に作られ、ビタミンＥを含み得、少なくとも部分的に硬化され得る。

特許文献９３は、フィラメント又は繊維の接触点を一時的に固定するため、メッシュのフィラメント又は繊維を覆うことにより、及び／又はメッシュの剛性を増加させることにより、硬化剤として作用し得る１つ以上の生物分解性ポリマーで覆われた、外科的なメッシュを記載する。

特許文献９４は、薬物送達コーティングを提供するポリウレタン又はポリウレタン／尿素の組成物を記載する。

特許文献９５は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）又はポリ乳酸／ポリラクチドなどの、薬物を充填したポリマーデバイス、好ましくは生物分解性ポリマーとして設計された移植片を記載する。

特許文献９６は、少なくとも部分的に覆われる外科的なメッシュを含む、移植可能な医療品を記載する。

特許文献９７は、ヒトの身体への緩効性の薬物送達移植片として有用な、熱可塑性ポリマー、速度変性剤及び生理的に活性な薬剤を含む組成物を記載する。

特許文献６１は、エイコサペンタエン酸、又はそのエステル、及びトリテルペン、又はそのエステルを含む製剤、及び前記製剤の使用を記載する。

特許文献９８は、コーティングとして抗菌材料を包含する合成メッシュ、同種移植片、又は異種移植片を記載する。材料のコーティングは、吸着又は共有結合の何れかによって行なわれる。

本技術分野を考慮して、植物材料又は合成アナログの生物活性を増強、増大、及び促進する方法、及びそこから結果として生じる組成物を提供することが望ましい。以下において、ボスウェリアの抽出物由来の組成物が挙げられるが、記載された方法は、ヒドロキシル基を備えた任意の生物学的に活性な材料、及び特に利用可能なヒドロキシル基を備えた植物材料に適用可能であることが理解される。

本発明の１つの目的は、ボスウェル酸画分の親水性を変更し、それらを身体にある材料に対してより適合可能にすることである。例えば、ボスウェル酸を含む組成物は、皮膚を通るボスウェル酸の送達に望ましい状況での使用のため、それらをより疎水性にすることにより、望ましいように脂質に対してより適合可能にされ得る。他の状況では、より親水性であるボスウェル酸画分を修飾することが望ましく、その結果、それらは親水性の環境で容易に分散する。他の例において、疎水的に修飾した及び親水的に修飾したボスウェル酸の混合物を利用することが望ましく、その結果、皮膚に適用されると、一部は表面で作用し、他のものは皮膚に浸透する。

本発明の別の目的は、親水性を増加させるため、親水性ポリエチレングリコールを、ボスウェル酸画分及びその塩に付加することである。

本発明の別の目的は、疎水性を増加させるため、疎水性ポリプロピレングリコールを、ボスウェル酸画分及びその塩に付加することである。

本発明の別の目的は、ポリエチレンオキシド及びポリ酸化プロピレンのブロックユニットで構成された両染性ポリオールを、ボスウェル酸画分及びその塩に付加して、治療上の分子の領域を疎水性にし、及び同じ分子の他の領域を疎水性にすることである。例えば、皮膚乾燥と老化の原因のうちの１つは、角質層の細胞間の脂質ラメラ内に包含される脂質の量の減少である。ミセル、二重層、小胞、及びより一般的に生体膜への両染性の分子の凝集は、組織内に二重層を形成するのに適した両性分子を作る。前記分子は、極性の頭部基及び少なくとも２つの炭化水素鎖を有し、その結果、明確に定義された関係性が、炭化水素鎖で占められる体積と、極性の頭部基によって占められた最適の領域の間に存在する。

本発明の別の目的は、抗潰瘍性、抗炎症性、抗アレルギー性、抗肝炎性、及び抗ウイルス性の作用を増強するため、ポリオールをグリシレチン酸トリテルペンに付加することである。特に、カルベノキソロン、３’の位置にて置換基を有するグリシルレチン酸エステル誘導体、グリシルレチン酸のアミノ酸塩、グリシルレチン酸のアミド誘導体、及び１１−デオキソグリシルレチン酸のアミド誘導体の修飾。

本発明の別の目的は、ベタリニック酸、５環性のトリテルペンにポリオールを付加し、ヒトメラノーマ腫瘍成長の阻害剤としてそれを増強することである。

本発明の別の目的は、Ｃｕｃｕｒｂｉｉａｃｅａｅ科内の中国の薬用植物からトリテルペンサポニンにポリオールを付加し、その抗腫瘍活性を増強することである。

本発明の別の目的は、ポリオールをトリテルペンのモノ配糖体に付加し、ＭＯＬＴ−４ヒト白血病細胞に対するその選択的な細胞毒性を増強することである。

本発明の別の目的は、ポリオールを、他の識別されていない化合物と共に、６つのトリテルペノン酸、即ち、Ｂ−ボスウェル酸（３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−１２−エン−２４−オイック酸）；アセチルＢ−ボスウェル酸（３ａ−アセトキシｕｒｓ−１２−エン−２４−オイック酸）Ｉ；１１−ケト−Ｂ−ボスウェル酸（３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−１２−エン−１１−ケト−２４−オイック酸）；アセチル１１−ケト−Ｂ−ボスウェル酸（３ａ−アセトキシｕｒｓ−１２−エン−１１−ケト−Ｂ−ボスウェル酸）、３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−９、１２−ジエン−２４−オイック酸、２ａ，３ａジヒドロキシｕｒｓ−１２−エン−２４−オイック酸に付加することである。

本発明の別の目的は、ポリオールを、直接又は間接的に、トリテルペノイドの３の位置に結合させる工程から成る、トリテルペノイド化合物のファーマコアの活性を増強する方法である。

本発明の別の目的は、酵素的に開裂可能なリンカーを開始し、ポリオールとトリテルペノイド化合物を結合することである。前記結合は、身体内で分解し、トリテルペノイドの未修飾の形態を放出する。前記結合は、ウレタン又は尿素の結合であり得る。この種の好ましいリンカーは、疾患部位において有意水準で存在する酵素によって開裂可能である。例えば、本発明の化合物及び薬物を炎症部位に対して標的とすることが所望されると、酵素学的に開裂可能なリンカーは、炎症細胞によって生産及び分泌される酵素によって開裂され、それにより炎症部位にて化合物及び薬物の放出を引き起こす。特に、活性酸素種は、典型的に炎症に関係し、これら及び他の結合は、この環境において敏感である。

本発明の別の目的は、長いポリエチレングリコールをボスウェリア由来の細胞毒性材料に接続する、酵素学的に開裂可能なリンカーによって、細胞毒性材料を送達することである。取り付けられると、長いポリエチレングリコール鎖は、多くの材料の毒性を少なくする。ボスウェル酸を送達するこの手段は、遊離形態ではあるが接合体の一部ではないものにおいて投与されると、毒性を示す化合物に関連する全身作用を著しく少なくする。

本発明の別の目的は、シクロデキストリン、ヘパリン、又はその誘導体を含む、ボスウェル酸（例えば、限定されないが、単純なポリマー、ポリマー炭水化物）に有益に関連した他の医薬品を付加するための手段としてポリオール付加を利用することである。

セレクチン受容体に関するボスウェル酸画分の親和性は、好ましくはポリオール部分によって提供される多アーム構造を使用し、接近して所望の画分の複数の複製物を提供することにより、増強され得る。ボスウェル酸の間の最適な間隔でボスウェル酸をエンドキャップした、前記多重アーム構造の端部は、受容体への結合を飛躍的に改善する場合がある。多価及び間隔は、適切なＯＨ数を備えた適切な分子量のポリオールの選択によって制御され得る。前記部分は、ジイソシアネート基により官能性を持ち、又は、ポリオールのヒドロキシル基に結合することができ、ボスウェリアから抽出された化合物に結合したヒドロキシル基と反応され得る多数の官能的なＮＣＯ基を提示することができる、他の官能基により官能性を持ち得る。

本発明のまた別の態様において、形態的な（ｔｏｐｉｌｏｇｉｃａｌ）組成物が提供され、それは、本発明によって提供される、任意の可能な組み合わせを含む、１以上の化合物を含む。前記局所組成物は、化粧的に許容可能な媒体（例えば、緩衝剤、溶剤、希釈剤、不活性担体、油、又はクリーム）を含み得る。

また別の態様において、細胞を本発明の治療上有効な量の組成物と接触させる工程を含む、細胞のアポトーシスを引き起こす方法が提供される。本発明の１つの実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞、及び／又は悪性細胞であり、ヒトの中に更に位置付けられ得る。方法において、接触は、前記組成物を人に投与する工程を含み得る。前記投与は、腫瘍内の注入を介する経口、局所、及び静脈内を含む任意の方法によるもの、及びエアロゾルの吸入によるものであり得る。本発明の特定の実施形態において、細胞は、皮膚細胞、結腸細胞、子宮細胞、卵巣細胞、膵細胞、前立腺細胞、腎細胞、肺細胞、気泡細胞、又は乳房細胞である。方法は、少なくとも第２の医薬組成物を投与する工程を更に含み、及び／又は、例えばＸ線照射、ＵＶ放射、ガンマ線、又はマイクロ波放射により、細胞を照射する工程を含み得る。

発明者は、腫瘍細胞増殖の阻害に加えて、広範な適用に関して本発明の化合物の更なる用途を具体的に熟考する。例えば、本発明の化合物は、本発明の特定の態様において、抗菌剤及び抗ウイルス剤、殺魚剤又はモルセイシデス、避妊薬、駆虫薬、ＵＶ保護剤、去痰薬、利尿薬、抗炎症剤、コレステロール代謝の調節剤、心血管作動体、抗潰瘍剤、鎮痛剤、鎮静薬、免疫調節材料、及び下熱薬としての使用を見出し得る。

本発明の化合物は、血管形成の調節における使用を更に見出し得る。血管形成又は新血管新生は、新しい血管の成長として定義される。腫瘍と癌は、腫瘍が成長するためにライフラインとして酸素と栄養素を提供する血管形成を引き起こす。新しい血管の発達はまた、悪性癌細胞が身体の他の部分に広がるための出口を提供する。それ故、血管形成阻害は癌患者に有益である。血管形成はまた、創傷治癒などの際にも必要である。これら創傷は、事故、熱傷、損傷、及び外科手術から生じる外傷又は内臓創傷であり得る。故に、血管形成を促進する薬剤は、創傷治癒のための治療での使用に大きな可能性を有する。

コレステロール代謝の調節のための本発明の化合物の適用も熟考される。例えば、特定のサポニンは、ヒト患者の血清コレステロール値を低下させる効果があると知られている。それ故、経口又は静脈内の何れかで、トリテルペンサポニンにより患者を処置することにより、高コレステロールに関連し、心疾患に関する罹患率は、減少し得る。更に、心血管疾病の処置のため、本発明の化合物は、不整脈作用の処置に使用され、血管弛緩剤として更に使用され、結果、抗高血圧活性をもたらすことが、熟考される。

本発明の化合物の別の可能な適用は、抗炎症剤としてである。著しく、最近の証拠により、発癌における炎症反応の関与が示唆される。本発明の化合物による患者の処置は、腫瘍化及び組織損傷を含む炎症に関連する病気を広く、潜在的に緩和し得る。影響され得る炎症のそのような段階は、細胞浸潤及び新しい連結的な組織の形成と同様に、充血及び浮腫の形成に付随して、血圧透過性の増加、及びヒスタミン、セロトニン、及び塩基性ポリペプチド並びにタンパク質の放出（浸出）の増加を含む。

更なる使用が、局所用薬剤、例えば、内因性又は外因性の要因の何れかによる、皮膚の老化及び／又は発癌からの保護用の薬剤における成分として見出され得る。例えば、適切な適用は、日焼け止めにおける成分としての本発明の化合物の使用、又はヒトの皮膚への適用のための他の同様のローション剤の使用を含む。前記組成物の潜在的な利益は、本発明の特定の化合物に関して本明細書にて識別された抗腫瘍活性によって示される。それ故、本発明の化合物を包含する前記ローション剤及び日焼け止めは、白い肌を含む、皮膚損傷又は癌の様々な形態に対する素因を持つもの、又は皮膚癌に対する遺伝性素因を持つものに特に適することがある。

化合物の他の可能な適用は、細胞の亜酸化窒素の産生の調節のため、損傷からの中枢神経系の保護のため、及び高血圧症又はアテローム性動脈硬化の処置のための、酸化防止剤としての使用を含む。加えて、発明者は、陰茎機能の増強のため、本発明の化合物の局所適用を具体的に構想する。

デバイスに関する技術分野を考慮して、本発明の目的は、内部体内組織間に配置されるシート状の材料を有することであり、該材料は、感染症の発生及びヒト組織の隣接層間の炎症の重症度を少なくするために付加されるトリテルペン組成物を有する。

本発明の別の目的は、手術後の接着に関連した細胞増殖を防ぐ、付加したトリテルペン組成物を含む体内組織間の配置に適した、生物分解性のシート状の材料又はメッシュを有することである。

本発明のまた別の目的は、付加したトリテルペン組成物を有し、加えて、外科手術前から外科手術後までヒト被験体に全身的に適用される薬として同じ又は異なるトリテルペン組成物を使用する、ヒト被験体の身体の中又は上に配置されるデバイスを利用することである。

米国特許第５，０６４，８２３号 米国特許第５，６２４，９０９号 米国特許第５，６２９，３５１号 米国特許第５，６７９，６４４号 米国特許第５，８３７，６９０号 米国特許第５，６９１，３８６号 米国特許第５，７２０，９７５号 米国特許第５，８８２，６６０号 米国特許第５，８８８，５１４号 米国特許第５，９１９，８２１号 米国特許第６，１７４，８７６号 米国特許第６，２０７，７１１号 米国特許第６，３２３，１８３号 米国特許第６，４９２，４２９号 米国特許第６，５３４，０８６号 米国特許第６，９４９，２６０号 米国特許第６，５８９，５１６号 米国特許第６，７７７，００４号 米国特許第６，９７４，８０１号 米国特許第７，１１２，５７３号 米国特許第７，１９５，７９０号 米国特許第７，５８２，３１４号 米国特許第７，６４５，４６１号 特許出願第２００６０１７７４６７号 米国特許第７，８１１，９９７号 米国特許出願第２００２００１０１６８号 米国特許出願第２００５０２０９１６９号 米国特許出願第２００７０１２９３１７号 米国特許出願第２００３０１９５１８２号 米国特許出願第２００３０１９５３６７号 米国特許出願第２００３０１９９５８１号 米国特許出願第２００４００７３０６０号 米国特許出願第２００４０１５１７９２号 米国特許出願第２００４０１６６１８２号 米国特許出願第２００５０１９２２５１号 米国特許出願第２００６００７３２２２号 米国特許出願第２００６０２３４９９０号 米国特許出願第２００６０２８０８１１号 米国特許出願第２００７０２３１３４５号 米国特許出願第２００７０２３１４１８号 米国特許出願第２００７０２４９７１１号 米国特許出願第２００７０２５３９４３号 米国特許出願第２００７０２８１０４７号 米国特許出願第２００７０２９９２８５号 米国特許出願第２００８０００３６３９号 米国特許出願第２００８００２０９９８号 米国特許出願第２００８０１１９４２号 米国特許出願第２００８０２０６１６９号 米国特許出願第２００８０２７５１１７号 米国特許出願第２００８０２８０８３９号 米国特許出願第２００８０３１７８８５号 米国特許出願第２００８０３１７８８６号 米国特許出願第２００９００４２８３２号 米国特許出願第２００９０１３６５６６号 米国特許出願第２００９０１６９６５１号 米国特許出願第２００９０１８６８３７号 米国特許出願第２００９０２６３５１２号 米国特許出願第２００９０２６４３７７号 米国特許出願第２００９０２９８９３８号 米国特許出願第２０１０００９８６７６号 米国特許出願第２０１０００９８７８６号 米国特許出願第２０１０００９９７６３号 米国特許出願第２０１００１６６６７０号 米国特許出願第２０１００１８９８２４号 米国特許出願第２０１００１９０９６８号 米国特許出願第２０１００２０９３８８号 米国特許出願第２０１００２６７９８３号 米国特許出願第２０１１００１５１９６号 米国特許出願第２０１１００５４０２５号 米国特許出願第２０１１００７７２２７号 米国特許出願第２０１１００７７２２８号 米国特許第５，２６８，１７８号 米国特許第５，４１１，７３７号 米国特許第５，５７１，０８０号 米国特許第５，８６９，０７９号 米国特許第５，９４７，８９３号 米国特許第６，０２２，５５４号 米国特許第６，７０３，０４７号 米国特許第５，６７６，９６７号 米国特許第６，８７２，２２５号 米国特許第７，１５３，５２０号 米国特許第７，４３８，９２５号 米国特許第７，７４１，２７３号 米国特許第７，７４９，５３９号 米国特許第７，７５４，２７２号 米国特許第７，８４２，３０３号 米国特許第７，８５８，１１０号 米国特許第７，９１９，１１２号 米国特許出願第２００５０２８１８６０号 米国特許出願第２００６０２５１７０２号 米国特許出願第２００７０１５５９０６号 米国特許出願第２００８０１１８５５０号 米国特許出願第２００９００１８５５９号 米国特許出願第２００９００９９６００号 米国特許出願第２００９０２６３４６０号 米国特許出願第２００９０２８１５５８号 米国特許出願第２００９０２９２０１３号 米国特許出願第２０１１０１３５７０３号

増強した生物活性を有する植物学的な抽出物の組成物は、水の無い窒素含有雰囲気の存在下でヒドロキシル基を含む植物画分によりポリオールを重合することによって提供される。特に、ボスウェリアの酸性の画分は、それらの生物活性及び組織への移動を増強するため、多機能のポリオールにより重合される。

ボスウェル酸由来の本発明の組成物は、皮膚を通してボスウェル酸を送達するのが望ましい状況での使用のため、より脂質に適合するようにされ得ることが望ましい。他の状況においては、親水性の環境でより容易に分散するように修飾されたボスウェル酸を有することが望ましいこともある。ボスウェル酸の本発明に従う修飾は、特に、修飾ボスウェル酸の溶解度が、ファイトケミカルの有効濃度を提供するのに十分に高い場合、有用となり得る。加えて、修飾ボスウェル酸調製物の溶解度は、炭酸プロピレンなどの溶解度促進剤を使用して増加され得る。

ボスウェル酸由来の本発明の組成物は、優勢な単量体単位がプロピレンオキシドであるポリオールを付加することによって、より疎水性とされ得る。ポリオールは、尿素結合又はウレタン結合を介して、ボスウェル酸のヒドロキシル基に結合され得る。一般的に、ジイソシアネートは、ポリオール及びボスウェル酸画分を結合するために使用される。

ジイソシアネートは、ジイソシアネートとボスウェル酸の間のウレタン結合を形成するため、ボスウェル酸の上のヒドロキシル基に重合され得る。結果として生じる、イソシアネートにより官能化されたボスウェル酸は、その後、追加のウレタン結合を形成するポリオールのヒドロキシル基により重合するであろう。代替的に、ポリオールは、官能化されたイソシアネートであり、その後、ボスウェル酸のヒドロキシル基と反応され得る。代替的に、ポリオールとボスウェル酸の両方は、官能化されたイソシアネートであり、これらは、ボスウェル酸とポリオールの間に尿素結合を形成するため、化学量の水と混合される。

ジイソシアネートは一般的に疎水性であるが、それらの疎水性は、親水性ポリオールの付着によって無効にされ得る。しかし、疎水性の組成物を所望する場合、幾つかのジイソシアネートは、他のものより疎水性であり、この知識は、生成物の疎水性を増強又は減少させるために使用され得る。

ボスウェル酸由来の本発明の組成物は、優勢な単量体単位がエチレンオキシドであるポリオールを付加することによって、より親水性にされ得る。ポリオールは、尿素結合又はウレタン結合を介して、ボスウェル酸のヒドロキシル基に結合され得る。一般的に、ジイソシアネートは、疎水性の生成物に関して上述された様々な方法において、ポリオール及びボスウェル酸画分を結合するために使用される。

特定の身体部位に投与される時、治療薬を放出又は提示することができる、トリテルペノール（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｏｒ）により修飾されたトリテルペンの持続送達用の移植可能又は身体に導入される装置を開発することが有利であることが認識された。

本発明は、特定の身体部位へ投与された時、これらトリテルペンの持続送達用の組成物を提供し、トリテルペン及びトリテルペンを包含するポリマーマトリクスは、移植片から、インビボでゆっくりと放出される。

本発明の第１実施形態は、術後癒着の形成を防ぐために外科的に分離された内部体内組織間に置かれるように設計された、シート状の材料又はメッシュに浸透される、それらの上にコーティングされる、又はそれらの上に配置される薬物から成るデバイスである。滑らかなシート状の材料に浸透される、材料にコーティングされる、又は接着、結合、及び／又は吸着により材料に繋がれるトリテルペンは、外科用障壁に「付加される」トリテルペンとして、本明細書に定義される。

トリテルペンが付加されるこのシートは、永続的な移植片であるか、又は好ましくは生物分解性であり得る。トリテルペンは、吸収可能な外科用障壁としてＭＡＳＴ Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ ＳｕｒｇｉＷｒａｐ（商標）などの既存の製品に取り付けられ得る。トリテルペンは、抗微生物活性、創傷治癒促進、及び抗炎症作用を含む多くの有益な特質を持ち得る。慢性炎症は、組織修復と周囲組織の間の組織接着に関連付けられてきた。外科用障壁などの医療用移植片をトリテルペンとそれらの誘導体と組み合わせることが、有益である。トリテルペンが付加されるシートは、分解された時にモノマーを含む生理学的に許容可能な分解産物をもたらす、有機エステル又はエーテルを含み得る生物分解性ポリマー組成物で構成され得る。無水物、アミド、オルソエステルなどは、それ自体で又は他のモノマーと組み合わせた使用を見出し得る。ポリマーは好ましくは縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋される又は架橋されず、通常は軽くしか架橋されず、一般的に１５％未満、通常は５％未満である。大部分に関して、炭素と水素に加え、ポリマーは、酸素及び窒素、特にポリエーテル中に酸素を、又はポリウレタン中に窒素を含むであろう。酸素は、プロピレンオキシドとして存在するか、重合された形態であり得る。窒素は、尿素、ウレタン、アミド、シアノ、及び一般的にアミノとして存在し得る。

生物分解性の外科用障壁は、感染症及び炎症の発生を減少させ、従って、接着の形成に対する妨害物となる。同様に、包帯に付加されるトリテルペン組成物が、感染症及び瘢痕組織形成を少なくするため、皮膚の傷口におかれ得ることも、構想される。組織の欠損は、偶発的なものであるか、又は外科的切開の結果であり得る。

トリテルペン組成物が、（例えば）２つの血液を導く円筒状の空洞を繋げる（即ち、吻合）ために使用される外科縫合材料に取り付けられ、付着したトリテルペンは、縫合糸がヒト組織を貫通する近辺における細胞増殖の減少を引き起こし得ることも、構想される。縫合材料は可溶性又は不溶性の何れかであり、縫合糸が使用される任意の適用に使用され得ることを、理解されたい。

本発明のまた別の実施形態は、外科ステープル上に覆われ、故にステープルの周囲の瘢痕組織を少なくする、トリテルペン組成物である。

本発明のまた別の実施形態は、ヘルニアの処置に使用される軟組織再構築性メッシュなどのデバイスにトリテルペン組成物を付加することである。瘢痕組織形成が、ヘルニア修復の主な合併症の１つであるため、組織の欠損上に置かれるメッシュにトリテルペン組成物を付加することによって、接着の重症度及び発生がある程度減少する場合がある。

外科手術後の瘢痕組織形成及び感染症を減少させるため、人体の一般に円筒状の空洞内に置かれる円筒状チューブの外部に取り付けられるトリテルペン組成物を付加することも、構想される。前記一般に円筒状の空洞は、鼻中隔彎曲の手術後の鼻孔、卵管、胆汁管、尿道（例えば、前立腺手術後）、尿管、気管支などであり得る。前記適用のため、付着したトリテルペン組成物を備えたチューブは、生物分解性であり、移植されたままであり、又は数日或いは数週間後に除去され得る。

本発明の１つの態様は、医療デバイスにトリテルペン組成物を繋げることに関する。本発明によると、ポリエーテルにより修飾されたトリテルペンの溶液と混合した時に、ポリ乳酸ポリマー又はポリ乳酸ポリウレタンコポリマーは、有機溶媒中に溶解するポリマーの液体中でポリマーミセルを形成する。溶媒が追除去される（ｄｒｉｖｅｎ ｏｆｆ）と、滑らかな固形ポリマーシートが形成され、トリテルペン組成物は、ポリマーミセル内で捕捉される。加えて、身体に投与されると、ポリマーの生物分解性の態様は、持続した期間にわたって、移植片マトリクスからインビボにてトリテルペン組成物をゆっくりと放出させ、ポリマーはその後、人体に無害な材料へ分解する。

本発明におけるポリ乳酸ポリウレタンコポリマーは、好ましくは、ポリマー末端が無作為に親水性及び疎水性であるように、親水性のポリ（アルキレングリコール）ブロック及び分散した疎水性のポリ乳酸ブロックの、十分に分布されたランダムブロックコポリマーである。更に、ブロックの分布は、移植片が分解するにつれ、実質的に疎水性のポリマーの肉眼で見える断片が形成されなくなるというものである。

本明細書で使用されるように、用語「ポリ（エチレングリコール）」又は「ＰＥＧ」も、特に明記されない限り、ＰＥＧの誘導体を含むことが認められるであろう。誘導体は、分子当たり２のヒドロキシル基よりも多くを含む、多機能のＰＥＧを含む。前記誘導体は、以下の開示においてより明確に記載される。

コポリマーの疎水性成分のブロックではなく、親水性成分のブロックのみが、組織に対する親和性又は誘引を有するため、ブロックコポリマーはコアシェル構造を形成し、ここで、相対的により疎水性のトリテルペン組成物は、内核を占有し、コポリマーの分子は液相へと向き、その結果、疎水性のポリ乳酸ブロックはコポリマー媒体に外殻を形成し、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、移植片表面へ及び組織の方へと向いた。加えて、本発明で利用される生物分解性のコポリマーは、疎水性のトリテルペン及びポリマーミセルを包含するトリテルペンの放出速度を制御することができるネットワークを形成するように、多機能であり得る。

代替的に、ポリマー担体は、ポリ乳酸、及びポリマー担体へと溶解されるトリテルペン組成物で構成されるように、完全に疎水性であり得る。トリテルペン組成物は、ポリマー担体が固形のシートへと形成され、又は溶媒相にあるポリマー担体へと分散した後、及び溶媒が除去された後に、溶解され得る。

トリテルペンの含有量は、組成物の総重量に基づいて、０．１乃至５０重量％、及びより好ましくは１乃至１０重量％の範囲内にある。生物分解性ポリマーの分子量は、５００乃至５，０００，０００ダルトンの範囲内にあり、好ましくは１，０００乃至５０，０００ダルトンである。生物分解性ポリマーの多分散性は、好ましくはできるだけ小さく且つガウス性（Ｇａｕｓｓｉａｎ）であり、特に１０，０００ダルトン未満である。

移植片は単一体であり、即ち、ポリマーマトリクスによって均一に分布された活性剤を有し、又はカプセル化され、その中では、活性剤のリザーバーがポリマーのマトリクスによってカプセル化される。製造し易くするため、単一体の移植片は、通常、カプセル化した形態が好ましい。しかし、カプセル化したリザーバー型によって与えられるより大きな制御は、薬物の治療レベルが狭い有効血中濃度投与量内にある幾つかの状況によっては、利益となり得る。使用されるポリマー組成物の選択は、投与部位、処置の所望期間、患者の耐性、処置される疾患の性質などに応じて変わる。ポリマーの特徴は、移植部位にて生物分解性、対象の薬剤との適合性、カプセル封入の容易さ、少なくとも７日、好ましくは１ヵ月より多くの生理的環境における半減期、水不溶性などを含む。トリテルペンは、通常、移植片の少なくとも約０．１重量パーセント、さらに通常は少なくとも約１０重量パーセントまでを含む。

本発明の組成物は、特定の身体部位へ投与される移植片として形成されるべきであり、トリテルペン、及びトリテルペンを含むポリマーミセルは、そこからゆっくりと放出される。それ故、トリテルペンの一定の濃度は、循環と同様に投与部位にて保たれ、それにより優れた薬理学的な効果を達成する。また、人体に有害な有機溶媒は、医療デバイス内で保持されない。更に、本発明で使用されたポリマーは、人体に無害な生成物へと安全に分解され、その後、排泄される。

本発明の追加の特徴及び利点は、例えば、本発明の特徴を共に示す、添付図面と合わせて得られる、以下の詳述から明白になるであろう。

本発明の親水性構造及び疎水性構造の組成物の概略図である。 組織修復部位にて生物分解するときに、ミセルを含む組織移植片からのトリテルペン放出を概略的に示す。 組織修復部位にて生物分解するときに、トリテルペンが担体ポリマーマトリクス内で均一に分散する、組織移植片からのトリテルペン放出を概略的に示す。 組織修復部位にて生物分解するときに、トリテルペンが担体ポリマーマトリクスの層の間に挟まれる、組織移植片からのトリテルペン放出を概略的に示す。 コポリマー分子とトリテルペン分子の液体組成物を概略的に示す。この示された場合において、トリテルペン分子は、トリテルペン基とポリプロピレン基で構成された疎水性ポリエーテルにより修飾される。 コポリマー分子とトリテルペン分子の液体組成物を概略的に示す。この示された場合において、トリテルペン分子は、トリテルペン基とポリエーテル基で構成された親水性ポリエーテルにより修飾される。

抽出及び精製の方法
記載される抽出法は、ボスウェリア抽出物を使用する例であり、本明細書に記載の修飾方法を使用した、他のファイトケミカル抽出物の調製を制限するよう意図されていない。

第１工程において、抽出物は、都合の良い極性溶媒（例えば、アセトン）、有色材料、及び抽出物の中にある吸収材料に取り込まれる。活性炭、珪藻土などの様々な従来の吸収剤が使用され得る。穏やかな条件は、都合よく１５乃至３５℃で利用される。その後、吸収剤は除去され（例えば、ろ過）、溶液は塩基水溶液により抽出され（特に、約９未満のｐＨである穏やかな塩基）、水層は実質的に水と混ざらない極性有機溶媒の存在下で分離され、酸性化される。真空下の蒸発によって有機溶媒を除去した後、抽出液は、シリカカラムを通すことにより更に精製され得る。

様々な他の溶媒が使用され得、例えば、エーテル、より具体的には、環状エーテル、ジエチルエーテルなどのアルキルエーテル、又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのアルキル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。多くの有機溶媒が使用され得るが、幾つかの状況において、例えばジメチルエーテルと比較して、比較的低揮発性の溶媒を使用することが望ましい場合がある。幾つかの場合において、溶媒は、抽出物（例えば、炭酸プロピレン）から除去されない。より好ましくは、揮発性溶媒は、不揮発溶媒（例えば、炭酸プロピレン及びテトラヒドロフラン）と組み合わせて使用される。典型的な抽出手順は、次のものを含む：
（ａ）ボスウェリアのガムレジンの塊を砕き、極性溶媒により砕かれた塊を抽出する工程であって、それにより抽出物を提供する工程；
（ｂ）前記抽出物から不溶性材料を除去する工程；
（ｃ）抽出物を濃縮する工程；
（ｄ）アルカリの水溶液により抽出物を塩基化する工程であって、それにより９乃至１０の範囲のｐＨを有する溶液を提供する工程；
（ｅ）水層を提供するために塩素殺菌した溶媒又は無極性溶媒により溶液を抽出する工程、及び、ボスウェル酸を含む沈殿物を提供するために３乃至５の範囲のｐＨの鉱酸により水層を酸性化する工程；
（ｆ）中性である画分をリトマスに提供するために水で沈殿物を洗浄する工程；
（ｇ）乾燥画分を提供するために画分を乾燥する工程、及び随意に、担体中のこの乾燥画分を溶解する工程。

抽出の好ましい方法において、工程（ｃ）の上記の生成物は、周囲温度で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）において水素化ナトリウム（６１１ｍｇ、２５．２ｍｍｏｌｅ、６．００ｍｍｏｌｅの同等物）の２０ｍｍｏｌａｒの溶液中で溶解された。ヨウ化ナトリウム（２５ｍｍｏｌｅ）溶液及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｍｏｌｅ）が加えられ、反応含有量は、６０分間、緩やかな還流にまで暖められた。反応は、トルエン中の５０％メタノールを注意深く追加することによって終了し、その後、１Ｍの塩酸をｐＨが１−２になるまで加え、そしてクロロホルムで希釈した。不均質な層を分離し、有機相を１Ｍの塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液の一部により２回洗浄した。未精製の生成物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。溶媒を真空内で除去し、油を得た。

抽出物の修飾の方法
記載される修飾方法は、ボスウェリア抽出物を使用する例であり、本明細書に記載の修飾方法を使用した、他のファイトケミカル抽出物の調製を制限するように意図されていない。

本発明は、トリテルペノイド誘導体及びその塩から選択される１つ以上の化合物を包含する医療用調製物を提供し、ここで、トリテルペノイド誘導体は、イソシアネート官能基を、Ｂ−ボスウェル酸（３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−１２エン−２４−オイック酸：１１−ケト−Ｂ−ボスウェル酸（３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−１２−エン−１１−ケト−２４−オイック酸）；３ａ−ヒドロキシｕｒｓ−９，１２−ジエン−２４−オイック酸；及び２ａ，３ａジヒドロキシｕｒｓ−１２−エン−２４−オイック酸のヒドロキシル基における水素原子に置換することにより誘導され、ここで、官能基の少なくとも１つは、芳香環を有する官能基である。芳香環を有する官能基の具体的な例は、トルエンジイソシアネートである。

植物から得た抽出物に加え、トリテルペノイドは、化学合成によって生産され得、合成的に得たトリテルペノイドの使用に制限はない。それ故、任意の適切な方法は、出発材料として使用されるトリテルペノイドを生産する生産方法のために選択され得る。

１つの例において、ポリオールジイソシアネートは、トルエンジイソシアネートと、鎖延長のないイソシアネート基を備えたポリオール上の全てのヒドロキシル基をエンドキャップする比率で２５％のプロピレンオキシド及び７５％のエチレンオキシドで構成されたジオールとの反応によって合成される。鎖延長を回避するために、２４時間、６０℃、真空内でポリオールを乾燥することが重要である。反応は、乾燥したアルゴン、又は他の不活性ガスの雰囲気下で行なわれる。結果として生じるポリオールジイソシアネートをトリメチロールプロパンなどの低分子量トリオールと反応させ、ポリオールトリイソシアネートを生成する。どのポリオールジイソシアネートも、トリオールと反応する必要はなく、従って、反応生成物は、ポリオールジイソシアネート及びポリオールトリイソシアネートの混合物であり得る。また、ポリオール４−イソシアネート及びそれ以上の高次構造を回避する必要もない。

この生成物に、窒素を包含する雰囲気下でトリテルペノイドを加える。例えば、雰囲気は、９０％の窒素及び１０％の一酸化窒素の場合がある。反応は、発熱が終わるまで、室温で始められる。その後、反応の温度は、５℃ずつ上昇させ、発熱が再開する任意の時点で温度を保持するように注意する。混合物を、イソシアネート機能性が全て消費されるまで、最終的に６０℃で反応されなければならない。

代替的に、上述のトリイソシアネート調製物は、トリテルペノイドが導入される前に、炭酸プロピレンの５０容量％で希釈され得、又は炭酸プロピレンは、所望の反応粘性が得られる任意の比率で使用され得る。炭酸プロピレンの量は、ポリオールジオールの分子量、及び合成されたトリイソシアネート生成物における三官能性（ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の程度に、ある程度依存する。

代替的に、ポリオールジオールを三量体形成するよりむしろ、ジイソシアネートでエンドキャップされ得る商用のトリオールを得る場合がある。

修飾ファイトケミカルの形態
医療用途のため、主題の組成物は、投与の方法と治療目的に依存する、様々な方法で処方され得る。組成物は、酸として、又は、アンモニウム、アミン、アミノ糖、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの生理学的に許容可能な塩として使用され得る。経口投与用の医薬品に関して、生成物は錠剤又はカプセルとして処方され得る。様々な薬学的に許容可能な添加剤は、生成物に関する特定の特徴を得るために使用され得る。結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどを含み、充填剤は、ラクトース、サッカロース、マンニトールなどを含み、圧縮剤は、微結晶性セルロース及びリン酸一酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｎｏａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を含み、潤滑剤は、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などを含み、分解補助剤は、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースなどを含み、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。錠剤は、従来の方法に従って調製される。

他の製剤は、局所使用のため、油製剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、懸濁液などの液体製剤を含み、又は薬物製剤は、非水性又は他の適切な液状担体媒体中の分散のため、粉末剤として提供され得る。懸濁用の液体培地への添加剤は、ソルビトール、セルロース誘導体、グルコース、ゼラチン、ステアリン酸アルミニウム、水素化した食用脂などを含み；乳化剤は、レシチン、アラビアガム、モノオレイン酸ソルビタンなどを含み；他の添加剤は、エタノール、アーモンド油、脂肪酸エステル、分留された植物油を含む。酸化防止剤と安定剤について、メチル又はプロピルパラベン、ソルビン酸などが使用され得る。他の添加剤は、着色剤、香水、甘味料などを含む。

代替的に、従来の方法などに従って、坐剤、吸入薬、局所製剤、筋肉内又は血管の注入用の溶液或いは懸濁液などの主題の組成物が処方され得る。

他の調製物は脂質を含む。例えば、ボスウェル酸は、無極性の溶媒又は脂質を使用して、レジンから抽出され得る。脂質中の前記調製物は、修飾合成に干渉せず、修飾の前又は後に適用され得る。そのような組成物は、細胞膜をわたる投与に有用であり得る。特に、脂質を含む調製物は、皮膚全体の送達に有用であり得る。前記状況において、膏薬、クリーム剤、及び軟膏剤が使用され得る。

他の状況において、処置される組織により、修飾した化合物及び／又はファイトケミカルの吸収を調節することが望ましいこともある。リポソーム中の組成物のカプセル化又は遅延放出製剤の使用は、所望の薬剤のより安定した送達を提供することができる。多くのそのようなシステムは、当業者に既知である。

修飾ボスウェル酸、本明細書に例として記載される組成物の投与量は、一般的に、内用には約０．００１乃至約１ｍｇ／ｋｇ、外用には約１乃至約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。内用に関して一般的に、約０．１乃至１ｇの範囲への投与量が有用であり、外用に関しては通常、治療目的、投与される方法、及び投与量の性質に依存して、投与量当たり約１乃至約１０ｇである。多くの例において、主題の組成物は、増強した効能を提供する治療と組み合わせ、他の組成物と共に使用され得る。ファイトケミカルの遅延放出が所望されるか、又は修飾組成物の分解が予想される状況において、上述の範囲にある所望の治療量の送達が、時間をかけて徐々に得られるように、多量の投与量が使用され得る。

主題の組成物は、臓器又は臓器系の様々な新形成、全身性又は局所性の炎症性疾患、或いは局所的な炎症性疾患、又は、相当な炎症性の要素を有する疾患などの、多くの指標の中に治療効果を有する。様々なレジメンが利用され、１週間につき約１乃至１４の投与の日用量を提供し得る。適切に使用されると、主題の組成物は副作用をほとんど有していないことを、動物における研究が示してきたが、患者の反応を監視することにより、効果的な量が決定される。

以下の実施例は、例示によって提供され、制限されない。

以下の実施例１〜５において、抽出物を、上記の方法に従って市販のＢｏｓｗｅｌｌｉａ Ｆｒｅｒｅａｎａ ｇｕｍから作った。未精製のガムの有機抽出、アルカリ性の水相への移動後の再酸性化、及び有機相への逆抽出は、わずかに精製した材料のみをもたらし、ボスウェル酸の純粋な形態を使用する組成物は、ポリオールにより修飾ボスウェル酸のより純粋な形態をもたらすと予想される。

以下の実施例において詳述される合成は全て、撹拌ロッド及び温度制御ジャケットを備えた密封型ガラスリアクター内で実行される。リアクターのヘッドスペースは、別段の定めがない限り乾燥窒素により連続的にフラッシングされる（ｆｌｕｓｈｅｄ）。

実施例１：ポリエステルジイソシアネートの調製
この実施例において、キャスター由来のヒドロキシル末端リシノール酸塩誘導体を、ジオールとして使用する。ｐｏｌｙｃｉｎｅＤ−２６５（２１２ｇ）の１つの相当物を、室温（２２℃）でトルエンジイソシアネート（１７４ｇ）の２つの相当物と組み合わせる。混合物を、毎分１００回転で撹拌し、温度を監視する。混合物は発熱反応によって熱くなり始め、熱は、リアクター中の温度が上昇するのが止まるまで、リアクターに加えられない。その後、混合物が６０℃に達するまで、混合物の温度は、１／２時間につき５℃ずつ増加させなければならない。反応は、％ＮＣＯ＝１０．９％まで継続しなければならない。標的の％ＮＣＯは、混合物中のあらゆるヒドロキシル基がＮＣＯ基と反応した時に到達する。理想的に、結果は２つのジイソシアネートによりエンドキャップされる単一のジオールである。この結果は、ジオールをジイソシアネートにゆっくり加えることによって増強することができる。追加は、１０ｇずつでなければならず、前の追加からの発熱が止まった時に加える。しかし、上記理想的な結果の鎖延長変異は有用であり、その主な不便は、生成物の粘性がわずかに高いことである。理想的な％ＮＣＯは、生成物分子（４２４ダルトン＋２Ｘ１７４ダルトン）の総重量で、生成物分子につき官能的なイソシアネート基（２×４２ダルトン）の重量を割ることにより、計算され、およそ１０．９％をもたらす。

代替的に、ｐｏｌｙｃｉｎｅＤ−２９０などの、低分子量のジオールが使用され、ここで、ｐｏｌｙｃｉｎｅＤ−２９０の１つの相当物は１９３ｇであり、標的％ＮＣＯは８４／（３８６＋３４８）＝１１．４％である。

代替的に、ｐｏｌｙｃｉｎｅＤ−１４０などの、より高い分子量のジオールが使用され、ここで、ｐｏｌｙｃｉｎｅＤ−１４０の１つの相当物は４００ｇであり、標的％ＮＣＯは８４／（８００＋３４８）＝７．３％である。

全てのｐｏｌｙｃｉｎｅジオールは、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，ＮＣ）から入手可能であり、トルエンジイソシアネートは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手可能である。

実施例２：ポリエーテルジイソシアネートの調製
この実施例において、７５％のエチレンオキシド及び３５％のプロピレンオキシドの、ポリエーテルヒドロキシル末端のコポリマーを、ジオールとして使用する。ＵＣＯＮ ７５−Ｈ−４５０（４９０ｇ）の１つの相当物を、室温（２２℃）でトルエンジイソシアネート（１７４ｇ）の２つの相当物と組み合わせる。混合物を、毎分１００回転で撹拌し、温度を監視する。混合物は発熱反応によって熱くなり始め、熱は、リアクター中の温度が上昇するのが止まるまで、リアクターに加えられない。その後、混合物が６０℃に達するまで、混合物の温度は、１／２時間につき５℃ずつ増加させなければならない。反応は、％ＮＣＯ＝１０．９％まで継続する。標的の％ＮＣＯは、混合物中のあらゆるヒドロキシル基がＮＣＯ基と反応した時に到達する。理想的に、結果は２つのジイソシアネートによりエンドキャップされる単一のジオールである。この結果は、ジオールをジイソシアネートにゆっくり加えることによって増強することができる。追加は、１０ｇずつでなければならず、前の追加からの発熱が止まった時に加える。しかし、上記理想的な結果の鎖延長変異は有用であり、その主な不便は、生成物の粘性がわずかに高いことである。理想的な％ＮＣＯは、生成物分子（９８０ダルトン＋２Ｘ１７４ダルトン）の総重量で、生成物分子につき官能的なイソシアネート基（２×４２ダルトン）の重量を割ることにより、計算され、およそ６．３％をもたらす。

エチレンオキシドとプロピレンオキシドのジオールのポリエーテルコポリマーは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｄｌａｎｄ， ＭＩ）から入手可能である。

実施例３：ポリエステルトリイソシアネートの調製
この例において、キャスター由来のヒドロキシル末端リシノール酸誘導体をトリオールとして使用する。ｐｏｌｙｃｉｎｅＴ−４００（１４１ｇ）の１つの相当物を室温（２２℃）でトルエンジイソシアネート（１７４ｇ）の２つの相当物と組み合わせる。混合物を、毎分１００回転で撹拌し、温度を監視する。混合物は発熱反応によって熱くなり始め、熱は、リアクター中の温度が上昇するのが止まるまで、リアクターに加えられない。その後、混合物が６０℃に達するまで、混合物の温度は、１／２時間につき５℃ずつ増加させなければならない。反応は、％ＮＣＯ＝１３．３％まで継続する。標的の％ＮＣＯは、混合物中のあらゆるヒドロキシル基がＮＣＯ基と反応した時に到達する。理想的に、結果は２つのジイソシアネートによりエンドキャップされる単一のジオールである。この結果は、ジオールをジイソシアネートにゆっくり加えることによって増強することができる。追加は、１０ｇずつでなければならず、前の追加からの発熱が止まった時に加える。しかし、上記理想的な結果の鎖延長変異は有用であり、その主な不便は、生成物の粘性がわずかに高いことである。理想的な％ＮＣＯは、生成物分子（２８２ダルトン＋２Ｘ１７４ダルトン）の総重量で、生成物分子につき官能的なイソシアネート基（２×４２ダルトン）の重量を割ることにより、計算され、およそ１３．３％をもたらす。

上記の反応物は粘着性の生成物をもたらすであろう。あまり粘着性でない生成物を、最初の混合物に炭酸プロピレンを加えることにより得ることができる。炭酸プロピレンの１００重量％までの追加が有用である。混合物の標的ＮＣＯの調節を、標準の方法を使用して実行しなければならず、又は炭酸プロピレンを標的％ＮＣＯに達した後に加える場合がある。

炭酸プロピレンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手可能である。

実施例４：ポリエーテルトリイソシアネートの調製
この実施例において、７５％のエチレンオキシド及び３５％のプロピレンオキシドの、ポリエーテルヒドロキシル末端のコポリマーを、トリオールとして使用する。Ｍｕｌｔｒａｎｏｉ ９１９９（３０６６ｇ）の１つの相当物を、室温（２２℃）でトルエンジイソシアネート（２６１ｇ）の３つの相当物と組み合わせる。混合物を、毎分１００回転で撹拌し、温度を監視する。混合物は発熱反応によって熱くなり始め、熱は、リアクター中の温度が上昇するのが止まるまで、リアクターに加えられない。その後、混合物が６０℃に達するまで、混合物の温度は、１／２時間につき５℃ずつ増加させなければならない。反応は、％ＮＣＯ＝１．３％まで継続する。標的の％ＮＣＯは、混合物中のあらゆるヒドロキシル基がＮＣＯ基と反応した時に到達する。理想的に、結果は２つのジイソシアネートによりエンドキャップされる単一のジオールである。この結果は、ジオールをジイソシアネートにゆっくり加えることによって増強することができる。追加は、１０ｇずつでなければならず、前の追加からの発熱が止まった時に加える。しかし、上記理想的な結果の鎖延長変異は有用であり、その主な不便は、生成物の粘性がわずかに高いことである。理想的な％ＮＣＯは、生成物分子（９１９９ダルトン＋３Ｘ１７４ダルトン）の総重量で、生成物分子につき官能的なイソシアネート基（３×４２ダルトン）の重量を割ることにより、計算され、およそ１．３％をもたらす。

Ｍｕｌｔｒａｎｏｉ ９１９９はＢａｙｅｒ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ， ＰＡ）から入手可能である。

実施例５：ポリオールジオールからのポリオールトリイソシアネートの調製
実施例１及び２で調製したジイソシアネートの何れかを、ｐｏｌｙｃｉｎｅＴ−４００又はトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）などの低分子量のトリオールを加えることによって、三量体形成した。この実施例において、ＴＭＰを使用するが、方法は任意のトリオールに適用可能である。実施例１及び２のジイソシアネートの完全な三量体形成は、粘着性の生成物を結果としてもたらすであろう。より低粘度の生成物をもたらすために、炭酸プロピレンを利用するか、又はトリオールをあまり使用しない場合がある。後者の場合、ジイソシアネートとトリイソシアネートの混合物を得る。

この実施例において、実施例２の生成物を、ポリエーテルジイソシアネートとして使用する。実施例２の１つの相当物（６８２ｇ）を、室温（２２℃）で０．１の同等物ＴＭＰ（４４．７ｇ）と組み合わせる。混合物を１００の毎分回転数で撹拌し、室温で監視する。混合物は発熱反応によって熱くなり始め、熱は、リアクター中の温度が上昇するのが止まるまで、リアクターに加えられない。その後、混合物温度を、混合物が６０℃に達するまで、１／２時間につき５℃ずつ増加しなければならない。反応は、％ＮＣＯ＝５．８％まで継続する必要がある。標的の％ＮＣＯは、混合物中のあらゆるヒドロキシル基がＮＣＯ基と反応した時に到達する。理想的な％ＮＣＯは、生成物分子（３Ｘ１３６４ダルトン＋１３４ダルトン）＋１３６４の総重量画分で、生成物分子につき官能的なイソシアネート基１０％（３×４２ダルトン）及び９０％（２Ｘ４２）の重量分率を割ることにより、計算され、およそ０．３％＋５．５％＝５．８％をもたらす。

ＴＭＰはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＴ）から入手可能である。

実施例６：実施例４のトリイソシアネートを使用する、修飾ボスウェリア抽出物の調製
ボスウェリア抽出物のヒドロキシル数は、抽出法、抽出されたボスウェリアの種、及び種内の変動にまでも依存して変わるであろう。目的は、ＮＣＯの機能性のない生成物を得ることであり、従って、最終の％ＮＣＯ＝０にまで、全ての反応混合物を反応させる必要がある。

この実施例において、実施例４の生成物を、ポリエーテルトリイソシアネート混合物として使用する。実施例４の１００グラムを、９０％の窒素及び１０％の酸化窒素雰囲気下、室温（２２℃）で１ｇのボスウェリア抽出物と組み合わせる。混合物を、毎分１００回転で撹拌し、温度を監視する。混合物は、発熱反応によって熱くなり始めるであろう。温度が上昇しなくなると、％ＮＣＯの示度を測る。％ＮＣＯ＞０の場合、さらに１ｇのボスウェリア抽出物を加える。一連のボスウェリアの追加によって、１ｇのボスウェリア抽出物に応じて％ＮＣＯの変化を計算し、線形プロットを得て、そこから、％ＮＣＯをゼロにするのに必要なボスウェリア抽出物の追加の総量を得る。ボスウェリア抽出物のこの量を混合物に加え、％ＮＣＯ＝０を得るように、混合物を反応させる。

実施例７：実施例５のトリイソシアネート／ジイソシアネートを用いる修飾ボスウェリア抽出物の調製
ボスウェリア抽出物のヒドロキシルの数は、抽出方法、抽出されたボスウェリアの種、および、種内部での変化にすら依存して変わる。目的は、ＮＣＯの官能性のない生成物を得ることであるため、最終的な％ＮＣＯ＝０まで、反応混合物をすべて反応させなければならない。

この実施例において、実施例５の生成物は、ポリエーテル・ジイソシアネート／トリイソシアネート混合物として使用される。１００グラムの実施例５を、９０％の窒素および１０％の一酸化窒素の雰囲気下で、室温（２２℃）で１ｇのボスウェリア抽出物と組み合わせる。混合物を毎分１００回転で攪拌し、温度をモニタする。混合物は発熱反応によって熱くなり始める。温度が上昇しなくなると、％ＮＣＯ示度を測る。％ＮＣＱ＞０である場合には、さらに１ｇのボスウェリア抽出物を加えることになっている。一連のボスウェリアの追加によって、１ｇのボスウェリア抽出物の追加に応じて％ＮＣＯの変化を計算し、直線のプロットが得られ、このプロットから、％ＮＣＯをゼロにするのに必要なボスウェリア抽出物の追加の総量が得られる。この量のボスウェリア抽出物を混合物に加え、％ＮＣＯ＝０が得られるように混合物を反応させる。

実施例８：吸収可能な結合を備えた高分岐した修飾ボスウェリア抽出物の調製
ジオールとトリオールは多重枝ポリマーを形成するために組み合わせることができる。この例において、Ｍｕｌｔｒａｎｏｌ ９１９９トリオールは、ｐｏｉｙｃｉｎ Ｄ−２６５ジオールで伸張した鎖である。実施例２のジイソシアネート形態は、実施例４のトリイソシアネート形態を伸張する鎖に役立つ。我々は、平均して３つのトリイソシアネートごとに２つのジイソシアネートを有し、それで、５本腕のイソシアネートを形成したい。

この実施例では、実施例４の０．０９同等物（２９２ｇ）を、実施例２の０．０４同等物（２６．６ｇ）と混合する。実施例４のトリイソシアネートと実施例２のジイソシアネートは、５本腕のイソシアネートを形成するために、０．０８同等物リジン・ジアミンで伸張した鎖である。この１００グラムの反応生成物を、９０％の窒素および１０％の一酸化窒素の雰囲気下において室温（２２℃）で１ｇのボスウェリア抽出物と組み合わせる。その混合物を毎分１００回転で攪拌し、温度をモニタする。混合物は発熱反応によって熱くなり始める。温度が上昇しなくなると、％ＮＣＯ示度を測る。％ＮＣＯ＞０である場合、追加のボスウェリア抽出物１ｇを加えることになっている。一連のボスウェリアの追加によって、ボスウェリア抽出物の１ｇの追加に応じて％ＮＣＯの変化を計算し、直線のプロットが得られ、このプロットから、％ＮＣＯをゼロにするのに必要なボスウェリア抽出物の追加の総量が得られる。この量のボスウェリア抽出物を混合物に加え、％ＮＣＯ＝０が得られるように混合物を反応させる。

リジン・ジアミンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能である。

実施例９：修飾ボスウェリア抽出物の局所治療薬
実施例６−８のいずれかを、ボスウェル酸を含有する野菜抽出物、ボスウェル酸、ボスウェル酸の生理学的に許容可能な塩、ボスウェル酸の誘導体、これらの誘導体の生理学的に許容可能な塩、ボスウェル酸を含有する野菜調製物、またはケト−ボスウェル酸を含有する野菜抽出物の水素化生成物と混合することができる。チルカル酸（ｔｉｒｕｃａｌｌｉｃ ａｃｉｄ）または他のトリテルペノイド化合物、これらの塩または誘導体、および、これらの化合物を含有する野菜抽出物などのボスウェリア抽出物のさらなる成分の水素化生成物も、局所的治療薬に有用である。

実施例１０：修飾ボスウェリア抽出物の摂取可能な固体
錠剤または顆粒剤またはペレットの形状をした薬物は、従来の方法を使用して形成することができる。顆粒剤またはペレットは好ましくは従来のカプセルの形状をしている。活性物質または活性物質抽出物と共に、顆粒剤または錠剤は、例えば、アルファ化したコーンスターチ、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、ラクトース、サッカロース、マンニトール、コーンスターチ、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、滑石または二酸化ケイ素などの潤滑剤、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの爆破剤、および、とりわけ、既知の超崩壊剤、および、随意にラウリル硫酸ナトリウムなどのような湿潤剤のような従来の薬学的に許容可能な添加剤を含有している。錠剤、ペレットまたはカプセルは、既知の方法（例えば、水溶性または腸溶性のコーティングで）でコーティングされてもよく、それらはコーティングがなくとも利用可能である。

実施例１１：修飾ボスウェリア抽出物の摂取可能な液体
この実施例において、修飾ボスウェリア抽出物は経口投与用の液体調製物である。経口投与用の液体調製物は、例えば、水性または油性の溶液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、または懸濁液として存在してもよい。製剤は、適切な溶媒による再構成のための乾燥した生成物として利用することもできる。そのような液体調製物の生成も知られており、必要に応じて、従来の添加剤が存在してもよく、これは、ソルビトール、セルロース誘導体、グルコース、糖シロップ、ゼラチン、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、または水素化した調理用脂などの懸濁剤、レシチン、アラビアゴムまたはソルビタンオレイン酸モノエステルのような乳化剤、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画した植物油などの非水溶性の担体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、緩衝剤、呈味物質および香料、着色物質および甘味料などの保存料を含む。

実施例１２：注射可能な修飾ボスウェリア抽出物
注射剤用の調製物は、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、頭蓋内の注射用の調製物を含んでおり、これらは、アンプルなどの単位用量形態、または、複数回投与用の容器で利用可能である。製剤は、随意に従来の保存料およびさらなる従来の補助物質を含有する。本発明にかかる注射剤も、当業者に知られているやり方で、油性または水性の担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとして調製可能である。例えば、調製物は、油性または水性の担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとして利用可能であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤、および／または、浸透圧を調節するための薬剤などの従来の補助物資を含んでもよい。ここで、薬剤は、適切な担体中での再構成のための乾燥粉末としても存在することができる。

これらの実施例は、本発明に限定することを意味してはいない。

図で例証されたデバイスの典型的な実施形態についてここで言及しており、特定の用語は同じものを記載するために本明細書で用いられる。それにもかかわらず、本発明の範囲のいかなる限定もそれによっては意図していないことが理解されよう。とりわけ、ポリマー担体、多層構造、機械式有窓（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅｄ）ポリマーシートなどの内部での微粒子のカプセル封入および分散を含む、移植可能な非特異的な治療薬の送達を提供するために、当該技術分野での多くの組成物が存在している。さらに、これらの実施例は変化を限定せず、本開示を入手した関連分野の当業者には思い浮かぶであろう、本明細書で例証された本発明の原則のさらなる応用は、本発明の範囲内であるとみなされる。

本発明は、生きている被験体の身体中に次第に溶解する生物分解性材料を利用し、これらにトリテルペン組成物を含浸させ、それによって、被験体の身体の周辺組織にトリテルペンを徐々に放出することができる。適切な生物分解性材料はインビボで徐々に分離し、被験体にいかなる実質的な有毒な効果または他の悪影響を及ぼさない。適切な生物分解性材料の例は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、二乳酸（ｄｉｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、および乳酸−グリコール酸コポリマーである。１０００〜５０，０００のダルトン間の分子量を有するポリグリコール酸が好ましい。７５／２５と８５／１５の重量でのニ乳酸／ポリグリコール酸の比率が市販で入手可能であり、本発明に役立つ。そのような生物分解性材料は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入することができる。さらなる適切な材料は、修飾されて身体中で分解する優れた機械的な性質を備えたものである。例えば、それらの材料のコポリマーは、前述のポリウレタン、または、イソシアネート基の間に分解性の結合を備えたジイソシアネートで合成されたポリウレタンである。

生物分解性材料の各々の厚み、分子量、架橋密度、親水性、および、それらの相対的な比率などのポリマー担体の組成のばらつきがトリテルペンの放出速度と放出持続時間に影響し、したがって、様々な処置状況の要件を満たすために、速度と持続時間を修正することが可能となる。一般に、生分解性材料の分子量が低ければ低いほど、それはトリテルペンを迅速に分離し放出する。適切な担体構造は、この点に関して、分離速度の異なる分解性ポリマーの多層を含んでいる。分離速度の変動は、における変更形態は単にコポリマー（例えばｄｉｌａｃｔｉｃな酸およびポリグリコール酸の数比）の比構成要素を多様にすることにより達成することができる。異なる放出速度のポリマーの層で構成されたデバイスは、手術に際してトリテルペンを放出する第１の高放出速度層を使用してもよく、第２の層は、長期間、トリテルペンの安定した流束を提供するために設計されてもよい。

トリテルペン組成物が溶液として調製される場合、本移植のポリマー担体はトリテルペンに不溶性であってもよい。好ましくは、ポリマー担体は不水溶性でもある。ポリマーマトリクスは保管中、滅菌中に安定していなければならず、少なくとも２日間、好ましくは、少なくとも２週間、例えば、１か月以上にわたって身体内で有意に分解してはならない。ポリマー担体は、移植片との安定した表面結合のための表面の結合基をさらに含んでもよい直線状のポリマー鎖から形成されるなどした、十分に架橋してなくてもよい。ポリマー担体が移植表面に共有架橋しているか、および／またはで共有結合しているときに、最適の安定が達成される。

架橋ポリマー担体シートは、重合反応の間に架橋を形成する架橋モノマーを含むモノマーの重合によって生成されてもよい。重合が縮合プロセスである場合、３−官能基およびそれ以上の官能基モノマーを用いて分枝と架橋を達成することができる。

あるいは、ポリマー担体のポリマー単位は架橋されないが、冷却すると、または、溶媒を除去すると、適切な長さまたは形状で絡み合う。この手法にはいくつかの製造上の利点がある。というのも、シートは、有機溶媒中に懸濁されたポリマーの熱による押出しまたは鋳造によって容易に構築することができるからである。最適の安定性とポリマー担体の製造については、熱エネルギーまたは光エネルギーの適用によって前駆体ポリマー溶液が架橋可能であることが好ましい。そのような好ましい前駆体は、さらに個体であり、かつ、溶媒中に溶解可能であってもよく、その結果、シートは溶液流延法によって形成され、その後、エネルギーの適用と重合の開始によって安定させられてもよい。

別の典型的な実施形態では、トリテルペンを放出する本医療機器は、最終的に吸収可能なコーティングを含む。最終的なコーティングは、薬物放出ポリマー上に施され、最終的なコーティングは、医療用の移植片の表面からのトリテルペン化合物の制御可能な放出を可能にするために、障壁として作用する。１つの典型的な実施形態によれば、最終的なコーティングは、エチレン酢酸ビニルコポリマーから構成されてもよい。

別の典型的な実施形態では、最終的なコーティングは、エチレンおよびアクリル酸アルキル、または、ポリアルキルメタクリレートのコポリマーから構成されてもよい。

さらに別の模範的な実施形態では、最終的なコーティングは、吸収可能なポリウレタンから構成され、分解性の結合で構成されたウレタン結合によって結合したエチレンとプロピレンオキシドのコポリマーからなるものであってもよい。当業者が理解するように、デバイスの様々な層はすべて、移植片の剥離または歪みが著しく生じないように、体内に置かれたときに、同様の膨潤特徴を有していなければならない。例えば、柔軟性が要件ではない場合、堅い最終的なコーティング、例えば、ポリカプロラクトンが施されてもよい。

別の態様では、さらなる実施形態は、トリテルペン放出部品と、親水性の最終的なコーティングを備えた医療デバイスを対象としている。親水性の表面はさほど炎症性ではなく、タンパク質の沈着に抵抗し、接着を形成しない傾向にある。

本発明のトリテルペンを放出する医療デバイスは、平面移植片以上のもの、例えば、バルーン、拡張可能なステントおよび自己拡張式ステント、ステントグラフト、血管グラフト、心臓弁、心臓弁縫合リング、弁輪形成リング、静脈弁、縫合糸、縫合糸を用いない冠状動脈吻合デバイスコネクター、移植可能なカテーテルおよびシャント、および、他のアクセスデバイスを含む。多くの実例では、トリテルペン化合物を負荷したポリマー担体の単一コーティングは十分であり、好ましくは、デバイスの大量の組成物に共有結合している。あるいは、本明細書に開示されたトリテルペン組成物をバルク材料に組み込むこともでき、この材料から装具が構築される。これらの例では、トリテルペン化合物は、担体ポリマーの分離によって放出されるよりもむしろ溶出する。

別の態様において、本発明は、接着を防ぐ医療用の組織支持メッシュ（ｍｅｄｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｏｒｔ ｍｅｓｈ）または外科用の障壁材料を製造する方法を提供する。この方法は、組織支持メッシュ材料を提供する工程、組織の接着の形成を防ぐために、特定の抗炎症の特性を備えた有効な量のトリテルペン化合物を該メッシュ材料に組み込む工程を含む。

一般に、トリテルペンは疎水性であり、ポリエーテル鎖、とりわけ特定のポリエチレンオキシドを加えることによって、そうならないように作ることができる。親水性の変化は、様々な比率のポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドを含むトリテルペンポリエーテル鎖にグラフトすることによって達成することができる。共重合ポリエーテル中のエチレンオキシドに対するプロピレンオキシドの比率が大きければ大きいほど、ポリエーテル鎖とトリテルペンの最終組成物はますます疎水性になる。

図１は、疎水性のトリテルペンの末端（１０２）と親水性のポリエーテル末端（１０４）を含む構造（１００）がどのように親水性の基層（１０６）に対して向いているのかを示している。親水性の末端（１０４）は当然、親水性の基層（１０６）と結合し、それによって、組織に接触する表面（１０８）にもっとも近い治療用のトリテルペン（１０２）の集合体を形成する。この構造にとっての利点は、トリテルペンの有益な抗微生物の態様が、放出を必要とすることなく移植片の表面にすぐに存在するということである。修飾トリテルペン（１００）が未修飾トリテルペンよりも相対的に親水性であるため、修飾トリテルペン（１００）のポリエーテル態様（１０４）は、周囲の身体組織に至る修飾トリテルペン（１００）の通路に役立つ。

したがって、いったん放出されると、修飾トリテルペンは炎症および異物反応を減らすまたは除去するように作用する。トリテルペンは治癒でも役立つと認識されており、いくつかの例では、健康で安定した組織のリモデリングの決定的な態様である血管形成を促進する。細胞が欠けている再生成された組織は本質的に不安定であり、疼痛に関係するリモデリングの連続的なプロセスを経験することが認識されている。血管形成を促進する移植片、従って、血流は、細胞に富んだ、再構築することのはるかに少ない修復組織をもたらす。

図２は、トリテルペンを放出する移植片（２００）に対するミセル構造を示している。様々な構成物の間で極性に差がある場合、ミセル（２０２）は溶液中に生じる。固体の実施例（２００）において、ミセル（２０２）は、ポリマー担体およびトリテルペンを含有する溶液からの溶媒の蒸発によって、その場で凍結する。ポリマー担体画分（２０６）の親水性に対してトリテルペン画分（２０４）の親水性を調節することによって、ミセル構造（２０２）を著しく変化させることができる。一般に、親水性の差が大きければ大きいほど、ミセル構造の直径（２０８）もますます大きくなる。ポリマー担体（２０６）が分離するにつれ、ポリマー担体（２０６）は、トリテルペン画分（２０４）の周囲のシェルとして作用して、溶離速度を調節することが容易に分かるだろう。例によっては、ポリマー担体は、溶離を完全に阻害し、したがって、ミセルがポリマー担体（２０６）の分離によって開いている場合に限り（２１０）、トリテルペン（２０４）は放出される。

図３は、トリテルペン画分が均一に分布しているトリテルペン移植片（３００）を示す。拡大されたカット（３０２）は、分子の寸法の縮尺で均一に分布しているポリマー担体分子（３０４）とトリテルペン分子（３０６）を示す。ポリマー担体分子（３０４）が疎水性である場合、水（３０８）は移植片（３００）の容積には浸透しない。この場合、ポリマー担体分子が加水分解されると（３１２）、トリテルペン分子（３１０）の放出が起こり、このとき、小さなポリマー担体部分（３１４）はここで可溶化でき、トリテルペン分子（３１６）が放出される。ポリマー分子（３０４）が親水性である場合、水（３１８）は、移植片（３００）の容積に浸透する。この場合、トリテルペン分子（３２０）は水分子（３２２）と結合し、移植片体（ｉｍｐｌａｎｔ ｂｕｌｋ）（３００）を通って拡散し（３２４）、トリテルペン分子（３２６）が放出される。明らかに、この拡散機構も、これらの親水性の条件が満たされたときに、図２で例証されたミセル構造に適用可能である。

図４は、トリテルペン画分（４０２）がトリテルペン蓄積層（４０６）を含む第１のポリマー担体（４０４）に均一に分布した、トリテルペン移植片（４００）を示している。トリテルペン蓄積層（４０６）は、最終層（４１０）を含む第２のポリマー担体（４０８）の間に挟まれる。好ましくは、トリテルペン蓄積層（４０６）は親水性ポリマー担体（４０４）で構成される。最終層（４１０）が疎水性である場合、水（４１２）は移植片（４００）の容積には浸透しない。この場合、第２のポリマー担体分子が加水分解されると（４１６）、トリテルペン分子（４１４）の放出が生じ、このとき、小さな第２のポリマー担体部分（４１８）はここで可溶化でき、トリテルペン分子（４２０）が放出される。最終層（４１０）が親水性である場合、水（４２２）は移植片（４００）の容積に浸透する。この場合、トリテルペン分子（４２４）は水分子（４２６）と結合し、移植片体（４００）を通って拡散し（４２８）、トリテルペン分子（４３０）が放出される。

本発明の疎水性の生分解性ポリマー担体分子は、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、ラクチドおよびカプロラクトンのコポリマー、ラクチドおよび１，４−ジオキサン−２−オンのコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリリン酸、ポリ（アミノ酸）ｓ、および、ポリカーボネートからなる群から選択されたメンバーであり得る。

あるいは、本発明の疎水性の生分解性ポリマー担体分子は、上記のものおよびポリエーテルの任意のブロックコポリマーからなる群から選択されたメンバーであってもよく、ポリエーテルは、上記のものに直接重合されるか、ウレタンまたは尿素の結合によって重合されるか、あるいは、ポリエーテル自体がポリウレタン／ポリ尿素（ウレタン）のマクロポリマー（ｍａｃｒｏｐｏｌｙｍｅｒ）であってもよい。

上記の任意のブロックコポリマーは、第一スズオクトアート（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を触媒として用いて、８０−１３０°Ｃの温度で、ラクトン型の複素環式エステルおよびポロエーテルグリコールを重合することにより合成することができる。例えば、上記ブロックコポリマーは、８０°Ｃ−１３０°Ｃで、触媒として第一スズオクトアートがある状態で、ラクチド、グリコリド、または、ポリ（エチレングリコール）またはポリ（プロピレングリコール）を備えた１，４−ジオキサン−２−オンなどの環状エステルモノマーのうちの１つの開環塊状重合（ｒｉｎｇ ｏｐｅｎｉｎｇ ｂｕｌｋ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を介して調製されてもよい。１，４−ジオキサン−２−オンがモノマーとして使用されるとき、好ましい反応温度は８０℃−約１１０°Ｃである。１，４−ジオキサン−２−オンおよびラクチドのコポリマーが使用されるとき、１，４−ジオキサン−２−オンのモノマーはまず、１００°Ｃ−１３０℃でポリ（エチレングリコール）またはポリ（プロピレングリコール）と反応し、ラクチドモノマーがその後ゆっくりと加えられることで、１，４−ジオキサン−２−オンの重合度が上がる。これらの任意のブロックコポリマーを作成する際に、ラクトン型モノマーはポリエーテルモノマー中で均一に分布することが好ましい。

それゆえに、これらのモノマーは好ましくは１００−２０００ダルトンの低分子量である。合成は、交互のラクトン型とポリエーテルブロックでコポリマーの鎖を延長することを目的とした工程で行われる。この段階的な追加を容易にするために、反応は好ましくは有機溶媒中で行われてもよい。ブロックコポリマー生成物は、ジクロロメタンまたはアセトンに溶かし、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、またはヘプタン中に沈殿させ、その後、乾燥させた。

上記のようなコポリマーは、交互の疎水性および親水性ブロックからなる。これらのコポリマー担体分子は、トリテルペン画分および担体分子画分が有機溶媒中で可溶性であるとき、トリテルペン分子が結合する空間構造として作用する。

図５は、コポリマー分子（５０２）とトリテルペン分子（５０４）の液体組成物（５００）を示す。この例証されたケースでは、トリテルペン分子（５０２）は修飾されておらず、疎水性である。コポリマー分子（５０２）は、疎水性ブロック（５０６）と親水性ブロック（５０８）で構成される。疎水性のトリテルペン（５０２）は、（５１０）で例証されるように、コポリマー分子（５０２）の疎水性ブロック（５０６）と結合する。

図６は、コポリマー分子（６０２）とトリテルペン分子（６０４）の液体組成物（６００）を示している。この例証されたケースでは、トリテルペン分子（６０２）は、トリテルペン基（６０６）とポリエーテル基（６０８）で構成された親水性のポリエーテルで修飾される。コポリマー分子（６０２）は、疎水性のブロック（６１０）と親水性のブロック（６１２）で構成される。修飾されたトリテルペン分子（６０４）のトリテルペン基（６０６）は、コポリマー分子（６０２）の疎水性のブロック（６１０）と結合し、修飾されたトリテルペン分子（６０４）のポリエーテル基（６０８）は、（６１４）で例証されるように、コポリマー（６０２）の親水性のブロック（６１２）と結合する。

あるいは、ポリマー担体分子およびトリテルペン分子の融点が、ポリマー担体分子またはトリテルペン分子のいずれかの分離をもたらす温度よりも低いと、ポリマー担体分子とトリテルペン分子の結合は、溶媒を必要とすることなく遂行することができる。好ましくは、コポリマーとトリテルペンの分子は、８０°Ｃよりも低く、４０°Ｃよりも高い融解温度を有している。コポリマー担体とトリテルペンの組み合わせは、体温で固相にあることが望ましい。

図５および６で例証されるように、担体ポリマーとトリテルペン化合物で構成された本発明の生物分解性の移植片は、トリテルペンとポリマーの画分の放出の速度を制御する、担体分子とトリテルペン分子のネットワークを形成する。本発明で使用された生物分解性の移植片は、生体適合性を有していなければならず、インビボで所定の時間後、人体に無害な生成物に分解可能でなければならず、人体に移植された際にゆっくりとした速度で均一に分離しなければならない。分解は、溶媒和、移植片のかさの容積内での拡散、加水分解、酵素の溶解、および機械的な分離の組み合わせであってもよい。

身体に導入される本発明の組成物は、他の官能的な態様に加えて、トリテルペン放出デバイスとしての機能を果たし、例えば、組織接着障壁、組織欠損修復デバイスなどの役割を果たす。水溶性に乏しいトリテルペンは、分解可能なまたは溶出性ポリマー構造内で捕えられる。したがって、トリテルペンまたはミセルまたは塊状ポリマー構造体中に分布する修飾トリテルペンは、移植片からゆっくりと放出され、それによって、長時間にわたって一定のトリテルペン循環濃度を提供する。それゆえに、本発明の組成物は、外気温で１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する水溶性に乏しいトリテルペンの持続送達にとりわけ有用である。

あるいは、記載された移植片構造は、高い溶解度を有するように修飾された修飾トリテルペンを、一定の速度で放出するために使用可能である。

さらに、トリテルペンは、多くの腕を持つポリエーテルの多数のトリテルペンを分類する方法で修飾することができる。

これらのトリテルペンおよび修飾トリテルペンの例は、抗癌剤、抗炎症剤、抗菌剤、制吐剤、および降圧薬を含んでいる。本発明の移植片は、ジェネリック医薬品放出デバイスとしての役割を果たすことができ、放出される薬物はトリテルペン基とほぼ同じ疎水性であることが認識されよう。ゆえに、トリテルペン画分は、他の薬物によって増加させることができる。これらの例は次のとおりである：パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、および、エトポシドのような抗癌剤；インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク、ピロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、アスピリン、およびアセトアミノフェンのような抗炎症薬；イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびアンフォテリシンのような抗真菌剤；テストステロン、エストロゲン、プロゲステロン、およびエストラジオールのような性ホルモン；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびヒドロコルチゾンのようなステロイド；カプトプリル、ラミプリル、テラゾシン、ミノキシジル、およびパラゾシン（ｐａｒａｚｏｓｉｎ）のような降圧薬；オンダンセトロンおよびグラニセトロンのような制吐剤；メトロニダゾールおよびフシジン酸のような抗生物質；シクロスポリン；プロスタグランジン；および、ビフェニルジメチルジカルボン酸。

放出促進体は、本発明の移植片で使用されてもよい。生理学的に不活性な水溶性のポリマーは、ポリマー担体、例えば、低分子量メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＰＭＣ）；糖（例えば、フルクトースおよびグルコースのような単糖、ラクトース、ショ糖のような二糖、あるいは、セルロース、アミロース、デキストランのような多糖など）中に組み込まれてもよい。あるいは、促進剤は、組み合わせた治療製剤を可能にする生理活性剤であってもよい。そのような場合の促進剤の選択は、治療活性の所望の組み合わせによって決定される。

あるいは、放出遅延剤が本発明の移植片で使用されてもよい。放出遅延剤のような対象となる薬剤は、非水溶性ポリマー、例えば、高分子量メチルセルロースおよびエチルセルロース等、低水溶性の有機化合物、および薬学的に活性な疎水性の薬剤を含む。

通常は、移植片は、少なくとも約７日間、より一般的に少なくとも約１カ月間、一般には多くと約１年間にわたって活性剤を放出するように処方される。手術後の癒着は７日以内に進行すると知られているため、７日間は、癒着の形成を減らすことを目的とした移植片の適用では重要である。治療的に活性な剤は、少なくとも約７日間にわたって約３０％以上は変わらない治療用量内で放出される。その大部分は、移植片の塊は、所望の投与時間、好ましくは、所望の投与時間の少なくとも２倍と少なくとも等しい、移植部位での生理学的な耐用期間を有し、所望の投与時間の５〜１０の耐用年数を有してもよい。所望の放出時間は、処置される疾病に応じて変わる。例えば、ヘルニアの修復のために設計された移植片は、約３か月から１年；２週間の放出期間を備えた抗菌性のトリテルペンを含んでもよく、かつて修復が施され、その後に感染した部位の軟組織回復メッシュの移植は、約１年から３年の放出時期を必要とすることもある。

放出速度を変更する他の構造は、同じまたは異なる組成の１つ以上の層で構成された移植片に関係しており、これらの層は架橋してもよく、異なる分子量、異なる密度、または、多細孔度などであってもよい。例えば、外科的な障壁の適用に関して、中心層は、トリテルペン化合物と混合したポリ乳酸を含み、 この層は、トリテルペン化合物と同様に組み合わせたポリ乳酸ポリグリコラートコポリマーでコーティングすることで、２つの速度のトリテルペン放出がもたらされる。使用されるグリコラートに対する乳酸のほとんどの比率は、１：０．１から１：１までの範囲にある。あるいは、中心はポリ乳酸でコーティングされたポリビニルアルコールでありえるため、結果として、ポリ乳酸の分解において、中心が溶けて、移植部位から迅速に洗い流されることになる。

この構築の目的は、移植片の機械的な破損を妨げること、および、移植片の断片で核が形成された硬質繊維の中心のその後の形成を妨げることである。操作上の狙いは、分解のプロセスの間に移植片が最小の引張強さに達したときに、移植片は溶解して、肉眼で見える断片よりもむしろ分子サイズの構成物になるということである。

放出速度を変更する他の構造は、細孔で構成された移植片に関係する。固体の移植片が形成される際に細孔を形成することができるコーティングと塊状ポリマー担体の製剤は、細孔の形成中または細孔の形成後に、トリテルペン化合物が加えられてもよい。凝固する際に、および、液相状態でトリテルペン化合物と混合される際に細孔を形成する傾向のある液体組成物のなかには、ポリマー担体の親水性がトリテルペン化合物の親水性と十分に異なる場合に、トリテルペン化合物を細孔に分離する傾向がある。あるいは、塊状の固体の担体ポリマーの多細孔度は、形成された担体ポリマーから後に溶解する水溶性の薬剤を用いることによって、凝固した後に達成可能である。細孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、液体であってもよく、あるいは、ポリエチレングリコールまたは微粒化した糖などの固体であってもよく、あるいは、不溶性のポリマーと混合してもよい。

他の水溶性の細孔形成剤は、例えば、ポリプロピレングリコール、様々な糖（ラクトース、ショ糖、デキストロースなど）、塩、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、および、他の水溶性の食品用銘柄や他の賦形剤を含む。ＰＥＧが本発明の細孔形成剤として使用される場合、ＰＥＧの分子量は約２００〜約２０，０００、好ましくは約１，０００ダルトン−約１０，０００ダルトンの範囲である。もっとも好ましくは、約８，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧは使用される。

細孔形成剤は、所望の速度で生物学的に活性な化合物の放出を調節するのに有効な量で本発明の製剤中で使用される。好ましくは、有効な量の細孔形成剤は、活性薬剤の長期的な送達を提供し、それによって徐放性のトリテルペン移植片の耐用年数を増加させる。有効な量の細孔形成剤は、放出の所望の速度と期間、および、鋳造プロセスの間に連続的な微孔膜を形成する能力に依存する。

塊状の担体ポリマーに孔を形成するさらなる方法は、気相の反応副産物物の放出をもたらす重合反応である。これらの重合反応は、鎖延長または架橋、および、その組み合わせであってもよい。縮合プロセスである重合では、３−官能基およびそれ以上の官能基のモノマーを用いて、分岐と架橋を達成することができる。

凝固前のポリマー溶液が少量の水を含有する場合、有用な重合は例えば、イソシアネートで電度キャップした（ｅｎｄｃａｐｐｅｄ）ポリエーテル間の尿素形成である。あるいは、ポリマー溶液は、遅反応性のポリエーテルイソシアネートとポリエーテルアミンの混合物を含んでもよい。

ポリエーテルイソシアネートおよび水を含有するポリマー溶液中で形成される際に孔を形成し保持する好ましい反応速度は、１分から１時間の間、より好ましくは３分から１０分の間である。適切なイソシアネート基は一般に芳香族イソシアネートであり、好ましくは低分子量ジイソシアネート、例えば、トルエンジイソシアネートである。これらのイソシアネートは、ポリエーテル上のヒドロキシル基とジイソシアネートのイソシアネート基の間のウレタン結合の形成によるポリエーテルイソシアネートの合成で使用することができる。ポリエーテルイソシアネートとポリエーテルアミンを含有するポリマー溶液中で形成される際に孔を形成し保持する好ましい反応速度は、１分から１時間の間、より好ましくは３分から１０分の間である。

適切なイソシアネートおよびアミン基は一般に、脂肪族イソシアネートおよびアミンであり、好ましくは低分子量ジイソシアネート、例えば、イソフォロンジイソシアネートおよびイソフォロンジアミンである。これらのイソシアネートは、ポリエーテル上のヒドロキシル基とジイソシアネートのイソシアネート基との間のウレタン結合の形成によるポリエーテルイソシアネートの合成で使用することができる。これらのアミンは、ポリエーテルに付加することなく直接使用することができる。液体ポリマー溶液の凝固は、ポリエーテルイソシアネートとアミンの間の尿素形成と、水がある状態でのポリエーテルイソシアネート間での尿素形成とによって生じることが理解されよう。

凝固した担体ポリマーに穴を形成する方法では、トリテルペン放出の半減期は、凝固した担体ポリマーの厚みの二乗によって変化する。本発明では、外科用の障壁の適用において、移植片の厚みは１００ミクロンから５ミリメートルの範囲、もっとも好ましくは２００ミクロンから５００ミクロンの範囲にある。細孔を使用する放出構造は、とりわけトリテルペンが修飾されてより親水性になると、一般的に急速にトリテルペンを放出することもある。ひとたびトリテルペンが身体に放出されると、所望の放出速度に適するためのトリテルペンの修飾は、有効性については最適なものでなくてもよい。トリテルペンの疎水性の性質から、放出速度を切り離すことが一般には望ましい。放出半減期と、結果的にトリテルペンが放出される期間は、適切なコーティングの厚みを選択することで制御されてもよい。拡散係数は実験によって計算することができる。

非トリテルペンコーティング（Ｎｏｎ‐ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｃｏａｔｉｎｇ）は、ステントまたは他の移植片上に生体適合性のコーティングを提供するために使用されてきた任意の生体適合性のポリマーであってもよい。好ましくは、ポリマーは、生物学的に安定して不溶性であるだけでなく、生物分解性であるかまたは浸食されやすい。ポリマーコーティングは、ポリマー担体が一次構造体要素であるように、ポリマー担体を含有するトリテルペンに緩く接着したヒドロゲルであってもよい。ヒドロゲルによる治療用の分子の拡散はよく研究されており、制御可能であり、特に徐放送達能力を提供する。コーティングは、ポリマー、例えば、シリコーンヒドロゲル、ポリウレタン、または、ポリエーテル（ポリエチレングリコール、ポリアミド、ヒドロキシ−酪酸ポリマーおよびコポリマーなどのポリエステル）、ポリ（ラクチド）またはポリアクリル酸ポリマーであってもよい。好ましくは、コーティングは架橋ヒドロゲルである。なぜなら、優れた拡散培地であるためには、分子構造はトリテルペンの伝導力を提供するために十分に開いているのが好ましく、架橋を含まないため、身体に急速に溶解する可能性が高いためである。

長い半減期が望ましい他の適用では、コーティングはヒドロゲルである必要はない。有用なポリマーコーティングは、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレンおよびアクリル酸アルキルまたはポリアルキルメタクリレートのコポリマー、エチレンおよびプロピレンのコポリマー、スチレンブタジエンゴムまたはシリコーンベースを含む。これらのポリマーコーティングは、トリテルペン送達デバイスが拡張可能または柔軟な医療デバイス、例えば、バルーンに適用される用途で有用である。

これらの様々な放出構造の製造において、溶媒が一般に利用される。移植片環境で安定的であるためには、担体ポリマーは、大まかに言って疎水性であり、これらの物質は、限定されないが、ハロゲン化炭化水素、芳香族および脂肪族の炭化水素、アルコール、環状エーテル、塩化メチレン、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、および、１，１，２トリクロロエタンのようなケトンなどの有機溶媒において可溶性である。

溶媒の疎水性が、組み込まれるトリテルペン化合物の疎水性と似ているとき、ポリマー担体中のトリテルペン化合物の均一性は著しく強化される。トリテルペン画分と担体画分の間の強化された適合性は、溶媒と除去することで溶媒−ポリマー−トリテルペン溶液が凝固する際に、より滑らかな表面が形成されることになる。さらに、ポリマー担体とトリテルペン化合物の間の疎水性を厳密に一致させることによっても、生理的環境に移植片を晒した後で複製可能で予測可能な放出速度がもたらされる。

トリテルペンの疎水性の修飾よりもポリマー担体の疎水性を修飾するほうが一般に簡単である。ポリマー担体の疎水性の修飾は、コンディショニングポリマー（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）を加えることにより行うことができる。有用なコンディショニングポリマーは、生体安定したポリマーを含み、該ポリマーは生体適合性を有し、限定されないが、ポリウレタン、シリコーン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、アルキレンオキシドのホモポリマーまたはコポリマー、アクリルのホモポリマーまたはコポリマーなどのポリエーテル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリジン、セルロース、および、関連するポリマーを含む。

使用可能な生体吸収性ポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ハイドロキシブチレート）、ポリ（ハイドロキシブチレート−ｃｏ−吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステルウレタン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ ｕｒｅｔｈａｎ）、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキルエンオキサレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ ｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリホスファゼン、および、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、コラーゲンならびにヒアルロン酸などの生体分子を含む。これらのおよび他のポリマー系は、主要なポリマー担体を受け入れる溶媒系で溶解または分散可能であれば、使用することができる。

コポリマーの送達特徴を考慮すると、送達速度に影響を与える因子は、当初のモノマーの分子量、分子の形態、架橋密度、および画分の含有量を含む。送達特徴の最適化が必要なとき、共重合合成に関与しなかったモノマーの存在は重大な欠点である。開環に対するグリコリド、ラクチド、およびカプロラクトンの反応は大きく異なり、したがって、これらのモノマーのコポリマーは通常、これらのモノマーの残余含有量を含んでいる。完全なモノマー変換に通常必要とされる高温は、とりわけ目標がモノマー単位の均一な分布を得ることである場合、この種のコポリマーにおいて制御したモノマー分布を得ることを困難にする。さらに困難なのはこれらのモノマーの任意に重合されたターポリマーである。

故に、生成物の標準化の観点から、開環に依存するプロセスによって合成されないポリマー担体の必要性が存在する。この点で、吸収可能なポリウレタン及び吸収可能なポリ尿素（ウレタン）は、生成物の均一性に関して重要な利点を提供する。

特に、吸収可能なポリウレタンは、２つのイソシアネート基間にある単一のグリコリド、ラクチドカプロラクトン（ｌａｃｔｉｄｅｏｒｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）をグラフトすることにより合成され得る。特に、単一のイソシアネート基は、芳香族又は脂肪族の環に付けられ、これらモノ−イソシアネートは、これらのグリコリド、ラクチド、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｏｒ）の低分子量のコポリマー又はターポリマーによって架橋される。その後、ポリウレタンは、ポリエーテルをモノマーの無いこれら分解可能なジイソシアネートを反応させることにより、合成され得る。ポリエーテルは、モノマーの汚染材料の無いエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーであり得る。故に、ポリマー単体の所望の疎水性を得るのに有用なコポリマーの態様は、担体ポリマーの分解可能な態様から分離される。

ポリエーテルユニットも、トリテルペン基を修飾するために使用され得、故に、異なるポリエーテルセグメントが異なる物理化学的特性に関連付けられ得ることを認識することが、重要である。ポリエーテルにより修飾したトリテルペンと、ポリエーテルで構成された担体ポリマーの間のこの天然の適合性は、移植片に高い膨潤度、透過性の増加、又は遅い分解速度を組み込むために使用され得る。さらに、担体ポリマー（本質的にポリエーテル）の分解生成物は、治療上の効能を高めるため、修飾したトリテルペンにより相乗的に機能するよう設計され得る。例えば、トリテルペンは、ポリエーテルを追加することによって、より親水性にされ得、ポリエーテルはその後、二相の放出パターンをもたらす相分離をある程度まで引き起こす担体ポリマーの著しい分解前に、担体ポリマーから溶出することを可能にする。この点で、担体ポリマーは、溶出速度のモデレーターとして作用し、そこでは、第１の例において、修飾したトリテルペンは溶出のみによって放出され、第２の例において、修飾したトリテルペンは、担体ポリマーの分解から結果として生じるポリエーテルセグメントと共同して放出される。

前述のように、コポリマーが、親水性が著しく異なるブロックＡ及びＢを含む担体ポリマーとして使用される時、典型的には、ブロックＡ及びＢの割合が所望の全体的な親水性を達成するために選択される場合に、可能な限り均一に、ブロックＡ及びＢを分布すること、最も好ましくは、ＡＢの配列を繰り返すことが望ましい。このことは、言及されるように、強い疎水性であるユニットの肉眼で見れる移植片の切断を回避するために望ましい。

疎水性ブロックの高い割合が所望の全体的な親水性を得る必要がある場合、その後、相対的に疎水性のブロック、例えば、ＢＢＢＢＢＢは、エステルなどの分解可能なブロックＣで予め合成され得る。従って、ブロックＡ及びＢの共重合は、ＢＢＢＣＢＢＢなどのエステルブロックにより合成され得る。加水分解性ポリエステルブロックも、担体ポリマーの分解速度を設計する際に使用され得る。

無定形のエステルブロックの取り込み、ブロックＡ、Ｂ、及びＣのターポリマーを本質的に得ることにより、担体ポリマーの設計により多くの多用途性がもたらされる。例えば、ＡＢＡＢＡＢで構成されたポリマーの全体的な親水性は、ＡＡＡＢＢＢで構成されたポリマーとは異なるが、個々の要素たるブロックの数は同じである。エステルブロックＣの使用は、担体ポリマーの肉眼で見える分解態様を含むことなく、ブロックＡ及びＢの相対的に集中された領域を持つ担体ポリマーを設計することを可能にする。要するに、曲げ弾性率、透過性、膨潤特徴、分解挙動、及びトリテルペン放出特徴などの特性は、疎水性及び親水性のブロックのブロック比率と同様に、ブロック長さの変化を可能にするために、エステルブロックを使用する、より優れた方法で、調整され得る。

コポリマー合成前の手順においてエステルブロックＣを利用し、マルチユニットブロックの合成、例えば、ＡＡＣＡＡの合成において、完全にエステルブロックを消費することが、重要である。ＡＢＡＢなどのコポリマー構造の変更には、コポリマー構造が、不活性条件下で比較的高い温度（＞１００℃）で調製されなければならないことが、要求される。故に、ブロックＡ及びＢからコポリマーを合成する時、エステルブロックは、ブロック構造の１つへと既に組み込まれていなければならない。この警戒の理由は、遊離エステル基が反応時に存在する場合、ＡＢＡＢ合成対ＡＡＡＡ合成に必要とされるより高い温度が、エステル交換反応を危険にさらすためである。

本発明のマルチブロックコポリマーは、むしろ低温（＜８０℃）でエステルブロックを以前に合成したブロック構造内に組み込むことにより調製され得るため、この不便性に悩むことはない。このことは、所望されない分解及び他の副産物の生成を引き起こし得る、エステル交換反応及び他の副反応を回避するであろう。また、好都合に、コポリマーのモノマー配列の長さは、構築要素の選択により決定されるが、及び反応時間と温度によってはあまり決定されない。既知の交互のブロックコポリマーを上回る、本発明のコポリマーの合成時にエステルユニットを組み込むマルチブロックを使用するという利点は、それらが、多機能の鎖延長剤を使用してマルチブロックを繋げること、故に、３次元でコポリマー中で無作為に分布されるマルチブロックセグメントを備えるコポリマーを得ることにより、調製され得ることである。本発明によると、マルチブロックセグメントがコポリマー中で無作為に分布されるマルチブロックコポリマーが好ましい。全ての可能なマルチブロックの比率とセグメントの長さが使用され得、故に、特性を調製するために幅広い範囲の可能性を提供する。

パラメーターは、トリテルペン放出特性を修飾するために使用され得るものであり、ブロック中のモノマーの型と相対量、イニシエータの型、ブロックの分子量、異なるブロックの重量パーセント、マルチブロックコポリマーの全体的な分子量、及び鎖延長剤の機能性及び濃度を含む。

本発明の材料は、熱的特性を有し、該熱的特性は、比較的低温度の溶融形態に、又は溶媒システムに材料を加工し、故に、所望されない分解及び他の副産物の生成を引き起こすエステル交換反応及び他の副反応を回避することを可能にする。同時に、前記熱的特性は、材料がトリテルペン送達移植片として使用され得るようになるものである。

デバイスの例
本発明の移植片が、与えられた時間の後に、人体に無害且つ人体から排泄される生成物へと分解可能である生物学的適合の担体ポリマーを含むため、トリテルペン放出速度は、各担体ポリマー要素の含有量を調節することにより、制御され得る。トリテルペン化合物の放出は、長期間の循環と同様に、移植部位に一定の濃度のトリテルペンを提供するには十分に遅い。それ故、本発明の組成物は、優れた薬理学的効果を提供できる。

トリテルペン放出速度の順応性は、以下の実施例において示される。これら実施例において、幾つかの例では、非常に小量のトリテルペンのみが、２４時間で水性培地へ放出される。他の実施例において、トリテルペンは、２４時間以内に水性培地へ完全に放出される。提供される実施例により、本発明は、各要素の構造及び含有量を調節することによりトリテルペンの放出を制御できることが示される。

以下の調製物及び実施例が、本発明の特定の態様を示す目的で提供される一方、それらは、添付の請求項の範囲を制限するようには構成されていない。これら実施例にて使用される化学材料は、他に言及されない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｉｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得ることができる。

実施例Ｄ１：ミセルを備える本発明の移植片
ポリ乳酸７０４（Ｂｅｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）とアセトンの２０％の溶液を調製した。５０ｍｌのポリ乳酸溶液に、１ｍｌの修飾ボスウェル酸を混合した。混合物が５０，０００ｃｐｓの粘度に達するまで、混合物を緩やかな撹拌の下、ビーカー内で混合した。その後、混合物をガラス製のペトリ皿へ注ぎ、気流の下での蒸発を可能にした。一旦固形状態になると、５ｍｌのポリ乳酸溶液を適用し、キャッピング層を形成した。蒸発後、シートをペトリ皿から取り除き、１８０度回転させ、ペトリ皿に戻し、更に５ｍｌのポリ乳酸溶液を適用することにより、裏面に第２キャッピング層を形成した。結果、修飾ボスウェル酸の球状の領域を包含する、固形ポリ乳酸のシートであった。

実施例Ｄ２：孔を備えた本発明の移植片
ポリ乳酸７０４（Ｂｏｅｈｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｋｉ ＣＴ）とアセトンの２０％の溶液を調製した。５０ｍｌのポリ乳酸溶液に、０．１グラムの顆粒状の酸化セルロースを混合した。混合物が５０，０００ｃｐｓの粘度に達するまで、混合物を緩やかな撹拌の下、ビーカー内で混合した。その後、混合物をガラス製のペトリ皿へ注ぎ、気流の下での蒸発を可能にした。それに、１ｍｌの修飾ボスウェル酸を注いだ。修飾ボスウェル酸を、酸化セルロースによって容易に取り込ませ、修飾ボスウェル酸を、均一な吸収を得るまで形成したシートに広げた。過剰に修飾したボスウェル酸を、イソプロピルアルコールで軽く洗浄することにより除去した。

実施例Ｄ３：ポリウレタンコポリマーを利用する本発明の移植片
吸収可能なポリウレタンプレポリマーを、５０ｍｌのアセトン中に溶解した。２０ミリリットルのこの溶液をガラス製のペトリ皿に注ぎ、２４時間大気条件で、重合を可能にした。結果、ポリウレタンの固形の非多孔性のシートであった。これに、実施例５の１ｍｌの修飾ボスウェル酸を注ぎ、その組み合わせを、全ての修飾ボスウェル酸がポリウレタンへ吸収されるまで、静置する（ｓｔａｎｄ）ことを可能にした。結果、大容量（ｂｕｌｋ ｖｏｌｕｍｅ）のポリウレタンに溶解される、修飾ボスウェル酸を備えた吸収可能なポリウレタン担体であった。

実施例Ｄ４：ポリウレタンコポリマーを利用する多孔性移植片
吸収可能なポリウレタンプレポリマー（５０ｍｌ）を、高せん断力の下、１ｍｌの修飾ボスウェル酸と混合した。結果として生じる均質な混合物をその後、高せん断力の下で、１０ｍｌの水と混合し、ガラス製のペトリ皿に素早く注いだ。結果は弾性の気泡であり、ここで、孔は、捕捉した修飾ボスウェル酸に含まれる。

Claims (46)

1. 尿素結合又はウレタン結合を介してボスウェリア抽出物のテルペンの酸性画分に存在するボスウェル酸のヒドロキシル基にポリオールを付加する工程を含む方法によって調製された、少なくとも１つの修飾ボスウェル酸を含む治療組成物であって、
   該テルペンの酸性画分がボスウェル酸の混合物を含み、
   前記ポリオールはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックのコポリマーであることを特徴とする、組成物。
2. 前記ポリオールは２つの利用可能なヒドロキシル基を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ポリオールは２よりも多くのヒドロキシル基を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
4. 哺乳動物における炎症の処置に使用するための請求項１記載の組成物。
5. 患者における感染症の処置に使用するための請求項１記載の組成物。
6. テルペンの酸性画分は、総ボスウェル酸の約２０重量％よりも多くの量のＡＫＢＡまたはその生理学的に許容可能な塩、可溶化剤、および、生理学的に適合する担体を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
7. 前記可溶化剤は炭酸プロピレンであることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
8. 前記生理学的に適合する担体は炭酸プロピレンであることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
9. 前記可溶化剤と前記担体は、利用可能なヒドロキシル基を含有していないことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
10. ボスウェル酸の一部がポリオールに結合していないことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
11. 請求項６の組成物を含む局所用薬剤。
12. 請求項６の組成物を含むカプセル剤。
13. 請求項１の組成物を含む移植片。
14. 感染症及び／または炎症の疑いのある哺乳動物の処置に使用するための請求項６記載の治療上有効な量の組成物。
15. 哺乳動物におけるアラキドン酸の生成物の生成を減らすために使用される請求項６記載の治療上有効な量の組成物。
16. 哺乳動物における炎症の処置に使用するための請求項６記載の治療上有効な量の組成物。
17. 哺乳動物における感染症の処置に使用するための請求項６記載の治療上有効な量の組成物。
18. 総ボスウェル酸の約４０重量％よりも少ない量で修飾したＢＡまたはその生理学的に許容可能な塩、総ボスウェル酸の約２０重量％よりも多くの量で修飾したＡＫＢＡまたはその生理学的に許容可能な塩、および、生理学的に適合する担体を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
19. 総ボスウェル酸の約２５重量％よりも少ない量で修飾したＡＢＡ、総ボスウェル酸の約２０重量％よりも多くの量で修飾したＡＫＢＡ、および、生理学的に適合する担体を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
20. 総ボスウェル酸の約１５重量％よりも少ない量で修飾したＫＢＡ、総ボスウェル酸の約２０重量％よりも多くの量で修飾したＡＫＢＡ、および、生理学的に適合する担体を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
21. レスベラトロール、レスベラトロロシド、ゲニステイン、リコカルコンＡ、および、バイカリンからなる群から選択された１以上の化合物またはその生理学的に許容可能な塩をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の治療組成物であって、
    前記化合物の組み合わせは、各々の化合物の個々の効果の合計よりも大きな効果をもたらす、ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
22. 前記効果は抗菌性かつ抗炎症性である、ことを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
23. 哺乳動物の腫瘍の処置に使用するための請求項１８記載の治療上有効な量の組成物。
24. 哺乳動物の腫瘍の処置に使用するための請求項２１記載の治療上有効な量の組成物。
25. 前記腫瘍は、リンパ性白血病、前立腺がん、肺がん、メラノーマ、および、乳がんからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
26. 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害するために使用される請求項１記載の治療上有効な量の組成物。
27. 前記修飾ボスウェル酸は修飾したＡＫＢＡを豊富にしたボスウェル酸である、ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
28. ＴＮＦ−αの産生の異常な増加を特徴とする疾病にかかった哺乳動物の処置に使用するための請求項１記載の治療上有効な量の組成物であって、
    該組成物は、ボスウェル酸の５員環の酸性の画分に存在するよりも多くの修飾したＡＫＢＡの濃度を有することを特徴とする、組成物。
29. 腫瘍に苦しむ哺乳動物の処置に使用するための請求項１記載の治療上有効な量の組成物であって、
    該組成物は修飾したＡＫＢＡが豊富なボスウェル酸を含む、ことを特徴とする組成物。
30. 前記組成物は腫瘍の大きさを減少させる、ことを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
31. 前記組成物は哺乳動物の生存期間を増加させる、ことを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
32. 前記修飾ボスウェル酸は炭酸プロピレン中に可溶化する少なくとも１つの塩を含む、ことを特徴とする請求項１８又は２１に記載の組成物。
33. 請求項１記載の組成物の商業的な生産のための方法であって、
    前記方法は、
    （ａ）有機抽出物を形成する有機溶媒中にボスウェリア属の未精製抽出物を溶解させる工程、
    （ｂ）官能基を含有する窒素を加えることによって修飾されたポリオールで前記有機抽出物を処理する工程、
    （ｃ）窒素を含有し水を含有しない雰囲気下で、前記ポリオールの利用可能な窒素基に前記ボスウェル酸のヒドロキシル基を反応させる工程、および
    （ｄ）利用可能なヒドロキシル基を含まない担体剤を加える工程
    を含む方法。
34. ヒドロキシル基をまったく含まない溶媒中で修飾ボスウェル酸画分を形成するボスウェル酸の商用抽出物に、窒素で修飾したポリオールを加える工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物の商業的な生産のための方法。
35. （ａ）エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマージオールを、ジイソシアネートと反応させる工程、
    （ｂ）ボスウェル酸を加え、水を含まない窒素含有雰囲気下で、工程（ａ）で得られた調製物と反応させる工程、
    （ｃ）工程（ｂ）の組成物が官能的なイソシアネート基を含まなくなるまで、さらなるボスウェル酸を追加する工程、および、
    （ｄ）工程（ｃ）で得られた調製物を照射する工程、
    を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物の商業的な生産のための方法。
36. （ａ）エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマートリオールを、ジイソシアネートと反応させる工程、
    （ｂ）ボスウェル酸を加え、水を含まない窒素含有雰囲気下で、工程（ａ）で得られた調製物と反応させる工程、
    （ｃ）工程（ｂ）の組成物が官能的なイソシアネート基を含まなくなるまで、さらなるボスウェル酸を追加する工程、および、
    （ｄ）工程（ｃ）で得られた調製物を照射する工程、
    を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物の生産のための方法。
37. ボスウェル酸の５員環のテルペンの酸性画分と比較してＡＫＢＡを豊富にした請求項１の修飾ボスウェル酸の混合物と、レスベラトロール、レスベラトロロシド、ゲニステイン、リコカルコンＡ、および、バイカリンからなる群から選択された少なくとも１つのファイトケミカルと、生理学的に適合する親油性の担体を含む治療組成物。
38. 請求項１記載の組成物を含む医療デバイス。
39. 前記組成物がボスウェリア属から得られた少なくとも１つの修飾ボスウェル酸の持続放出または提示のためのポリマー組成物を含むことを特徴とする、請求項３８記載の医療デバイス。
40. 放出構成要素は、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ｐ−ジオキサノン）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、および、ポリカーボネートの１以上を含む吸収可能なポリマー上または内部に含まれる、ことを特徴とする請求項３９に記載の医療デバイス。
41. 放出構成要素は、（ａ）ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ｐ−ジオキサノン）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、および、ポリカーボネートと、（ｂ）ポリウレタンからなる吸収可能なコポリマー上または内部に含まれる、ことを特徴とする請求項３９に記載の医療デバイス。
42. 放出構成要素は、吸収可能なポリウレタン上または内部に含まれる、ことを特徴とする請求項３９に記載の医療デバイス。
43. 医療デバイスは放出構成要素から実質的になり、移植可能な外科用障壁に形成される、ことを特徴とする請求項４０に記載の医療デバイス。
44. 医療デバイスは放出構成要素でコーティングされた移植可能なメッシュである、ことを特徴とする請求項４０に記載の医療デバイス。
45. 医療デバイスは心膜パッチである、ことを特徴とする請求項４０に記載の医療デバイス。
46. 医療デバイスはカテーテルである、ことを特徴とする請求項３９に記載の医療デバイス。

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