CN101528209A - 有效治疗痴呆和轻度认知障碍（mci）并改善认知功能的齐墩果烷三萜皂苷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有效用于改善记忆和学习能力的齐墩果烷型三萜皂苷化合物的用途，它们作为用于治疗和预防痴呆和轻度认知障碍的药物以及用于改善脑功能，包括认知功能的健康食品的有效成分。

Description

有效治疗痴呆和轻度认知障碍(MCI)并改善认知功能的齐墩果烷三萜皂苷化合物
技术领域
本发明涉及以下式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物的用途，该类化合物有效用于改善记忆和学习能力，可以作为用于治疗和预防痴呆和轻度认知障碍、以及改善包括认知功能的脑功能的健康食品的有效成分。
Figure A20068005622000041
其中，每个R1、R2和R3为氢或C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基；并且每个R5和R6为氢或糖，其中R5和R6中至少一个为选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸的糖。
背景技术
三萜皂苷是指具有三萜基团，并与糖或糖链形成糖苷键或酯键的皂苷元(苷元)化合物。根据皂苷元的类型对三萜皂苷分类。三萜皂苷的典型例子为具有五元环三萜基团的皂苷，例如齐墩果烷、乌苏烷、羽扇豆烷、藿烷、蒲公英赛烷等。此外，根据它们与糖链的键合位置对皂苷分类。以齐墩果酸为例，在C-3或C-28位键合糖链的被称为单糖链配糖体(monodesmoside)，而在C-3和C-28位键合糖链的被称为双糖链配糖体(bisdesmoside)。C-3位以糖苷键合为主，C-28位以酯键合为主。与皂苷键合的典型的糖为葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸等。
当皂苷以双糖链配糖体的形式存在时，肠道对皂苷的吸收率通常较低。然而，皂苷C-28位上存在的酯键容易被肠道细菌的酶水解。当糖链被除去时，经糖苷键连接到C-3位的糖链末端从末端开始被部分水解，然后被身体吸收[Kim DH，Bae EA，Han MJ，Park HJ，Choi JW.Metabolism ofKalopanaxsaponin K by human intestinal bacteria and antirheumatoid arthritisactivity of their metabolites.Biol Pharm Bull.2002 Jan；25(1)：68-71.]。相反地，与相应的糖苷相比，三萜皂苷元本身，不受糖的限制，其溶解性低，并且由于其肠道吸收相对低，在动物实验中表现出的活性低[Yoshikawa M，Matsuda H.Antidiabetogenic activity of oleanolic acid glycosides frommedicinal foodstuffs.BioFactors.2000；13(1-4)：231-7]。
随着全世界老年人口的增长，各种退行性老年病已经引发了社会问题和经济问题。根据阿尔茨海默病协会(the Alzheimer′s Association)和国家衰老研究所(the National Institute on Aging)发布的统计数据，大约4百万美国人患有痴呆。尽管在60岁或更老时发生痴呆很常见，但是在某些罕见的例子中，甚至在50岁就开始痴呆。在所有65岁或更年长的美国人中，10.3％患有痴呆，每年花费多达950亿美元治疗痴呆。
根据韩国健康与社会事务研究院(the Korea Institute for Health andSocial Affairs)的报告，痴呆患者的人数已经随着老年人数量的增长而快速增长。预计65岁或更年长的痴呆患者人数到2020年增长至9％，由1995年的8.3％增长了0.7％。而且，根据韩国国家统计局(the Korea NationalStatistical Office)的估计，预计患有痴呆的老年人人数由2000年的277,048人(65岁或更年长的人口的8.3％)增长至2015年的527,068人(9％)和2020年的619,132(9％)。由于痴呆是损害患者生命并破坏患者家庭生活的难治疾病，因此它正在成为严重的社会、经济问题，必须加以克服。
痴呆可以由多种原因引发，其主要症状的特征在于学习能力和记忆明显下降。
他克林(Tacrine)，1993年由FDA批准的第一种用于痴呆的治疗药物，它可以通过抑制大脑中乙酰胆碱(ACh)的分解，在阿尔茨海默病的早期或中期延缓大约30％的患有阿尔茨海默病患者的认知功能损失。然而，由于它产生大量对肝脏的副作用，现在几乎不使用。安理申(Aricept)，1996年由FDA批准，被用于提高乙酰胆碱的水平。该药物每天睡前服用一次。其常见副作用包括恶心、腹泻和疲劳，持续时间不长。因此，需要开发具有良好疗效和很少副作用的用于痴呆的新治疗手段。
为了开发有效用于改善记忆和学习能力的毒性低的物质，本发明人进行了深入的研究。结果，他们发现齐墩果烷型三萜皂苷化合物对于治疗痴呆和轻度认知障碍以及改善认知功能是有效的。
因此，本发明的目的是提供用于改善脑功能的治疗性药物和健康食品，其中包含齐墩果烷型三萜皂苷化合物作为有效成分。
发明内容
本发明涉及用于治疗痴呆和轻度认知障碍的治疗性药物或用于改善脑功能的健康食品，其中包括以下式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物：
Figure A20068005622000061
其中，每个R1、R2和R3为氢或C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基；并且每个R5和R6为氢或糖，其中R5和R6中至少一个为选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸的糖。
以下给出对本发明更详细的说明。
在式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物中，由式(1a)所表示的齐墩果酸皂苷和由式(1b)表示的常春藤皂苷是相关领域中熟知的：
由式(1a)所表示的齐墩果酸为含有作为皂苷元的齐墩果酸的皂苷化合物，并且已知其具有抗癌和抗炎作用[Li J，Guo WJ，Yang QY.Effects ofursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCT15.World J Gastroenterol.2002 Jun；8(3)：493-5]，中枢神经保护作用[Qian YH，Liu Y，Hu HT，Ren HM，Chen XL，Xu JH.The effects of the total saponin ofDipsacus asperoides on the damage of cultured neurons induced by β-amyloidprotein 25-35]，抗病毒作用[Kapil A，Sharma S.Effect of oleanolic acid oncomplement in adjuvant-and carrageenan-induced inflammation in rats.J.Pharm Pharmacol.1995 JuI；47(7)：585-7]，抗高脂血症作用[Lee KT，SohnIC，Kim DH，Choi JW，Kwon SH，Park HJ.Hypoglycemic and hypolipidemiceffects of tectorigenin and kaikasaponin III in the streptozotocin-lnduceddiabetic rat and their antioxidant activity in vitro.Arch Pharm Res.2000 Oct；23(5)：461-6]，抗过敏作用[Park KH，Park J，Koh D，Lim Y.Effect ofsaikosaponin-A，a triterpenoid glycoside，isolated from Bupleurum falcatum onexperimental allergic asthma.Phytother Res.2002 Jun；16(4)：359-63]，免疫控制作用[Ju DW，Zheng QY，Cao X，Fang J，Wang HB.Esculentoside Ainhibits tumor necrosis factor，interleukin-1，and interleukin-6 productioninduced by lipopolysaccharide in mice.Pharmacology.1998 Apr；56(4)：187-95]和抗血管生成作用[韩国专利No.101,480]。
而且，由式(1b)所表示的常春藤皂苷为含有作为皂苷元的常春藤皂苷元的化合物，并且已知其具有抗炎作用[Kwak WJ，Han CK，Chang HW，Kim HP，Kang SS，Son KH.Loniceroside C，an antiinflammatory saponin fromLonicera japonica.Chem Pharm Bull(Tokyo).2003 Mar；51(3)：333-5]，缓解疼痛的作用[Choi J，Huh K，Kim SH，Lee KT，Park HJ，Han YN.Antinociceptive and anti-rheumatoidal effects of Kalopanax pictus extract andits saponin components in experimental animals.J Ethnopharmacol.2002 Feb；79(2)：199-204]，抗氧化作用[Choi J，Huh K，Kim SH，Lee KT，Lee HK，ParkHJ.Kalopanaxsaponin A from Kalopanax pictus，a potent antioxidant in therheumatoidal rat treated with Freund′s complete adjuvant reagent.JEthnopharmacol.2002 Jan；79(1)：113-8]以及降血糖的作用[Kim DH，YuKW，Bae EA，Park HJ，Choi JW.Metabolism of Kalopanaxsaponin B and H byhuman intestinal bacteria and antidiabetic activity of their metabolites.BiolPharm Bull.1998 Apr；21(4)：360-5]。
但是，直到现在，还不知道式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物，包括齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷在治疗痴呆和轻度认知障碍以及改善脑功能方面的作用。
日本专利公开No.2000-247993指出齐墩果酸对σ受体的高亲和力，并且公开了其有效治疗各种与σ受体相关的脑疾病，包括精神分裂症、抑郁、焦虑、脑血管疾病、老年人行为障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、药物成瘾、应激等。然而，该专利没有给出与治疗疾病直接相关的体内动物实验或体外神经细胞实验结果。
含有作为皂苷元的齐墩果酸或常春藤皂苷元的齐墩果烷型三萜皂苷化合物可以是C-3或C-28位键合糖的单糖链配糖体形式，或者是C-3和C-28位键合糖的双糖链配糖体形式。依据不同的糖链组合，现有超过150种皂苷化合物[Kang Sam Sik，Triterpenoid saponin，Seoul NationalUniversity Press，1996，TradiMed Database]。
齐墩果酸皂苷
牛膝皂苷C，奥丝瓜苷A-G，木通皂苷Sti，白头翁皂苷A，araliasaponinsXII-XVIII，楤木皂甙D，金盏草三萜苷A-B，betavulgarosides IV-V，柴胡三萜皂苷S1，锦鸡儿苷A，竹节人参皂苷IB、IV，刺五加皂苷A1、C4、C3、D1，clematichinenoside A、C，威灵仙前皂苷元CP9、CP9a、CP7a、CP2b，绣球藤皂苷E、F，藏红花(Crocus sativus)齐墩果酸皂苷，elatosides B、D，刺五加苷K，fatsiaside A1，hederacolchiside E，常春藤皂苷B，虎掌草皂苷A、B、C，lablaboside A，丝瓜苷H，6′-甲基地肤子皂苷I，地肤子皂苷I、IC、IIB，3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸，3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-O-β-D-葡萄糖基(1→6)β-D-葡萄糖苷，3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸28-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，3-O-β-D-吡喃半乳糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-龙胆二糖苷(gentiobiocide)，28-O-β-D-吡喃葡萄糖基齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基齐墩果酸(glucolopyranosyloleanolic acid)，3-O-β-D-吡喃核糖基(ribopyrosyl)(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃木糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸，3-O-β-D-木糖基(1→4)-β-D-葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→3)-β-D-葡萄糖基(1→3)-α-L-鼠李糖基(1→2)-α-阿拉伯糖基齐墩果酸28-O-β-D-葡萄糖基(1→6)-β-D-葡萄糖基酯，2′-O-吡喃葡萄糖基地肤子皂苷Ic，2′-O-吡喃葡萄糖基地肤子皂苷Ic，3-O-β-D-吡喃木糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，齐墩果酸-3-O-新橙皮苷，齐墩果酸3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，果皮皂苷J3，前皂苷元CP4，quinatoside D，竹节香附皂苷A、C、D、E，两头尖Z皂苷R10、R11，草玉梅皂苷，spinacosides C、D，菠菜皂苷A，龙牙楤木皂苷II、III、VI，通脱木皂苷R-3、R-1-a，R-4b，udosaponin甲酯A-C。
常春藤皂苷
木通(Akebia)皂苷A-G，木通皂苷(akeboside)，川续断皂苷F、H1，驴蹄草苷D，威岩仙皂苷D、F，威灵仙原皂苷元CP10、CP10a、Cp8a、CP3b、CP0、CP3a、CP2a，3-O-β-D-吡喃木糖基(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，常春藤皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖苷，常春藤皂苷元-3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基]-28-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，常春藤皂苷元-3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基]-28-O-[3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，常春藤皂苷元-3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基]-28-O-[3-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，常春藤皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，常春藤皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，常春藤皂苷元-3-O-(4-O-乙酰基)-α-L-吡喃阿拉伯糖基28-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯，刺楸皂苷B、G、JLa、JLb，牡丹草苷A、B、丝瓜苷A、E，无患子皂苷EI、G、X、Y2、YI，4′-O-乙酰基木通皂苷D，3-O-[α-L-阿拉伯糖基]常春藤皂苷元-28-O-[β-D-葡萄糖基]酯，3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→3)β-D-葡萄糖基(1→3)-α-D-鼠李糖基(1→2)-α-阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-葡萄糖基(1→6)β-D-葡萄糖基酯，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基常春藤皂苷元，3-O-(β-D-葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→3)β-D-葡萄糖基(1→3)-α-D-鼠李糖基(1→2)-α-阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-葡萄糖基(1→6)-β-D-葡萄糖基酯，3-O-(β-D-葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→3)-β-D-葡萄糖基(1→3)-α-L-鼠李糖基(1→2)-α-阿拉伯糖基常春藤皂苷元，3-O-(β-D-木糖基(1→4)β-D-葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→3)-β-D-葡萄糖基(1→3)-α-L-阿拉伯糖基(1→2)-α-阿拉伯糖基常春藤皂苷元，3-O-[(2′-O-乙酰基)-α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基]常春藤皂苷元，3-O-(2′-O-乙酰基)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷]，percarpsaponins C、J2、G、K，白头翁苷A、B、C，quinatosides A、B、Q，无患子皂苷A、B、C，staunosides A、B、D、E，tauroside G3，udosaponin甲酯D、E、F。
包含齐墩果酸皂苷和常春藤皂苷的齐墩果烷型三萜皂苷化合物是由以下植物提取的：例如牛膝属、苋属等的苋科植物；例如五加属、楤木属、八角金盘属、刺楸属、人参属、通脱木属等的五加科植物；例如Boussingaultia属等的落葵科植物；例如红毛七属等的小檗科植物；例如牛舌草属等的紫草科植物；例如忍冬属等的忍冬科植物；例如藜属等的藜科植物；例如盒子草属、丝瓜属、苦瓜属等的葫芦科植物；例如川续断属等的川续断科植物；例如Putranjiva属等的大戟科植物；例如七叶树属等的七叶树科植物；例如木通属等的木通科植物；例如金合欢属、合欢属(Albizzia sp.)、铁木豆属(Swartzia sp.)等的豆科植物；例如山柚子属等的山柚子科植物；例如商陆属等的商陆科植物；例如银莲花属、铁线莲属、常春藤属(Hedera sp.)、白头翁属等的毛茛科植物；例如山黄皮属、Xeromphis属等的茜草科植物；例如番龙眼属，无患子属，Thinouia属等的无患子科植物；例如败酱属等的败酱科植物。
本发明人进行了动物试验，并且结果表明，与没有给药的对照组相比，一组给予东莨菪碱(1mg/kg)，已知东莨菪碱通过抑制神经递质的传递减退记忆功能，另一组在给予东莨菪碱1小时后给予式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物，观察到明显的记忆改善效果。
因此，式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物可以用作药物的有效成分，用于治疗痴呆和轻度认知障碍或作为健康食品改善认知功能。
包含作为有效成分的式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物的药物可以以能够口服或非口服给药的常规药物形式存在。在用于口服或非口服给药的药物的制备中，可以使用通常使用的药学或营养学上可接受的稀释剂或赋形剂，如填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。
用于口服给药的固体药物的例子为片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊等。固体药物是通过将至少一种赋形剂，如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等与木酚素、内酯或其衍生物混合来制备的。而且，除了赋形剂以外，可以加入表面活性剂，如硬脂酸镁和滑石。用于口服的液体药物的例子为悬浮液、内用液体药物、乳液、糖浆等。除了如水和液体石蜡的简单稀释剂之外，可以包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等。
用于非口服给药的药物的例子为无菌水溶液、水不溶性溶液、悬浮液、乳液、冻干药物和栓剂。水不溶性溶液或悬浮液包括丙二醇，聚乙二醇，如橄榄油的植物油，如油酸乙酯的可注射酯等。Witepsol、聚乙二醇、Tween61、可可脂、月桂精脂(laurin fat)、甘油明胶等可以用作栓剂的基质。
考虑到身体的吸收度、失活的程度、排泄速率、年龄、性别、使用者的身体状况等，适当选择药物中有效成分的含量。基于式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物，推荐剂量为0.1-10mg/kg/天，更优选为0.5-5mg/kg/天。可以每天给药1至3次。
而且，可以以包含作为活性成分的化合物的健康食品的形式提供式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物。在本说明书中，术语“健康食品”是指常规食品，或制成胶囊、粉状、悬浮液等形式的食品，其中已经加入了式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物。当其被摄入时，健康食品提供了特别的与健康有关的效果。但是，与常规药物不同，由于它是以食品方式制成的，即使在长期使用后也不会引起任何副作用。
附图说明
图1为显示本发明的齐墩果烷型三萜皂苷化合物在口服给药一次后改善记忆能力方面的效果的图。
具体实施方式
根据以下实施例所示，说明本发明的应用和优选实施方案。然而，应理解考虑到本发明公开的内容，所属领域技术人员可以在本发明的精神和范围内进行修改和改进。
实施例1：齐墩果烷型三萜皂苷的提取
从以下已知含有大量齐墩果酸皂苷和常青藤皂苷的草药中按照下述方法分离齐墩果酸皂苷和常青藤皂苷。
每1kg(干重)的辽东楤木(Aralia elata)，白头翁(Pulsatilla chinensis)，忍冬(Lonicera japonica)和刺楸(Kalopanax pictus)用7L的50％乙醇回流提取4小时。该步骤重复2次。过滤提取物并使用旋转蒸发器在50℃下减压浓缩。向得到的浓缩物加水至约5倍量(V/W)体积。得到的悬浮液与等体积的水饱和正丁醇混合，置于分液漏斗中，振摇并放置24小时。分离上面的丁醇层。再分离2-3次后，使用蒸发器浓缩丁醇部分，在真空箱中完全除去溶剂。
使用十八烷基硅烷化硅胶树脂(YMC*GEL ODS-A 12nm，S-150m)对正丁醇部分进行柱色谱层析。树脂的量为250g，或样品量(10g)的25倍量。使用分步梯度法，其中溶剂的甲醇含量由10％(V/V)甲醇以10％(V/V)的比例逐步提高，10％(V/V)甲醇的量达到树脂体积2-3倍量。只取经70％、80％和90％甲醇溶剂(V/V)分离的部分，尽可能多地浓缩皂苷化合物。
实施例2：齐墩果烷型三萜皂苷的分离和结构分析
使用乙腈/水混合物溶剂对甲醇部分进行高效液相色谱(HPLC)层析。使用PDA检测器，选取210nm处具有最大吸收值的主峰，该主峰表示特定的三萜吸收谱。随后，采用乙腈/水混合物溶剂以9.5mL/分钟的流速进行制备型HPLC来分离选定的峰。使用蒸发器浓缩后，在真空箱中干燥完全除去溶剂。使用YMC J′Sphere ODS-H80柱并在210nm处进行成分分析。在2N H2SO4的酸性条件下，100℃下加热60分钟水解分离的峰的成分，除去皂苷的糖。得到的产品连同购自Sigma的齐墩果酸和常青藤皂苷元标准物质通过HPLC进行分析。被确认为齐墩果酸皂苷或常青藤皂苷的峰的成分被进一步分离，得到下表1中列出的8种物质。
进行1H-NMR(500MHz)，13C-NMR(125MHz)，DEPT和2D NMR(1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY、NOESY)分析来确定分离的物质的结构。而且，为了确定糖的种类和数量，采用糖分析系统分析水解的糖，并且在TMS衍生化后通过GC分析水解的糖。对每种糖的结构进行2D NMR(1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY)分析。通过2D NMR(HMBC、NOESY)分析糖的结合。
获得100-500mg的表1中给出的8种齐墩果酸皂苷或常青藤皂苷物质。
表1
  种类   科学命名   草药   分子量   M.W.
  物质①   刺五加苷K3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸   白头翁 C41H66O11 735.0
物质②   常春藤皂苷B3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯 白头翁 C59H96O25 1205.4
物质③   Hederacolchiside E3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯 白头翁 C65H106O30 1366.6
物质④   Elatoside A3-O-β-D-吡喃木糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖基(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基齐墩果酸 辽东楤木 C47H74O18 927.1
物质⑤   Elatoside C3-O-β-D-吡喃木糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖基(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基酯 辽东楤木 C53H84O23 1089.2
物质⑥   忍冬苦苷A3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯 忍冬 C52H84O21 1045.2
物质⑦   忍冬苦苷B3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯 忍冬 C58H94O25 1191.4
物质⑧   刺楸皂苷B，果皮皂苷Pk3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基酯 刺楸 C59H96O26 1221.4
实施例3：避暗测试(Passive Avoidance Test)
进行避暗测试以确定上述8种齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷物质在体内改善记忆的效果。此外，测试中包括了皂苷化合物的苷元，齐墩果酸和常春藤皂苷元。
使用尺寸为50cm×15cm×40cm的穿梭箱。该箱被闸门分成两个隔室。一个隔室被照得明亮，另一个用黑布覆盖。
将小鼠置于明亮的隔室中。然后，当闸门打开时，由于小鼠喜欢黑暗，小鼠在20秒内进入黑暗的隔室中。以这种方式确定等待时间，或直到小鼠离开明亮的隔室并进入黑暗隔室所消耗的时间。第一天，进行该训练测试直到所有小鼠在20秒内进入黑暗隔室。
第二天，将所有训练的小鼠放在明亮的隔室内，每次一个，并且允许其进入黑暗隔室。当小鼠进入黑暗隔室时，通过装备在黑暗隔室地板上的电网电击足部(0.8mA，3秒)。
在这种习得性测试后24小时，将小鼠置于明亮的隔室中，并允许其进入黑暗的隔室中。于是，正常的小鼠记住了前一天的电击，迟疑进入黑暗的隔室中。经测量，直到小鼠进入黑暗隔室中所花费的时间高达300秒。
测定停留时间来评价记忆改善效果。对照组没有给予东莨菪碱或药物。给予已知具有通过抑制神经递质的传递来减退记忆功能的东莨菪碱(1mg/kg)。1小时后，给予皂苷(30mg/kg)和苷元(30mg/kg)，安理申(多奈哌齐，1mg/kg，阳性对照)和水(阴性对照)。
与给予水的阴性对照组相比，口服给予安理申的阳性对照组显示出的停留时间延长1.6倍。尽管就苷元和糖的组合而言存在一些变化，但是与阴性对照组相比，根据本发明的所有8种齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷物质显示出的停留时间均延长2.5-3.0倍。
而且，这些皂苷显示出比苷元齐墩果酸(2.4倍)和常春藤皂苷元(2.3倍)更好的认知功能改善效果[参见表2和图1]。
因此，可以得出结论，齐墩果酸皂苷和常春藤皂苷有效改善了痴呆中减退的记忆和轻度认知障碍。它们在效果上不仅优于用于治疗痴呆的安理申，而且优于作为皂苷苷元的齐墩果酸和常青藤皂苷元。
表2
Figure A20068005622000161
以下给出制备包含作为活性成分的式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物的治疗性药物或健康食品的实施例。
制备实施例1：粉剂和胶囊的制备
50mg的齐墩果烷型三萜皂苷化合物与74mg乳糖、15mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁混合获得粉剂。使用适当的设备将得到的粉剂装填入No.5明胶胶囊中。
制备实施例2：液体药物的制备
将50mg齐墩果烷型三萜皂苷化合物加到20g糖、20g异构化糖和足量的柠檬香料中。加入无菌纯水至总体积为100mL。将得到的液体装入褐色瓶中并灭菌。
制备实施例3：健康食品的制备
将100mg的式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物与100mg人参提取物、100mg绿茶提取物、100mg维生素C、120mg粉状维生素E、2mg乳酸铁、2mg氧化锌、20mg烟酰胺、5mg维生素A、2mg维生素B1、2mg维生素B2、200mg玉米淀粉和20mg硬脂酸镁(用于1天)混合。
工业实用性
由上述说明显而易见，式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物具有优良的记忆改善效果，因此有效用于治疗痴呆和轻度认知障碍的药物以及改善脑功能，包括认知功能的健康食品。
所属领域技术人员将认识到上述说明中公开的概念和特定实施方案可以容易地被用作基础，用来改进或设计用于实现本发明相同目的的其它实施方案。所属领域技术人员还将认识到这样的等同实施方案不偏离所附权利要求书中阐明的本发明的精神和范围。

Claims (4)

1.一种有效用于治疗和预防痴呆和轻度认知障碍的药物，该药物包含作为有效成分的式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物：
Figure A2006800562200002C1
其中，每个R1、R2和R3为氢或C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基；并且每个R5和R6为氢或糖，其中R5和R6中至少一个为选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸的糖。
2.根据权利要求1所述的药物，其中所述式(1)所表示的化合物为选自刺五加苷K、常春藤皂苷B、hederacolchiside E、elatoside A、elatosideC、忍冬苦苷A、忍冬苦苷B和刺楸皂苷B的齐墩果烷型三萜皂苷化合物。
3.一种有效用于改善脑功能的健康食品，该健康食品包含式(1)所表示的齐墩果烷型三萜皂苷化合物：
其中，每个R1、R2和R3为氢或C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基；并且每个R5和R6为氢或糖，其中R5和R6中至少一个为选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸的糖。
4.根据权利要求1所述的健康食品，其中所述式(1)所表示的化合物为选自刺五加苷K、常春藤皂苷B、hederacolchiside E、elatoside A、elatoside C、忍冬苦苷A、忍冬苦苷B和刺楸皂苷B的齐墩果烷型三萜皂苷化合物。
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