JP6238089B1 - 医薬組成物および食品 - Google Patents
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Abstract
Description
記憶障害改善作用と作用機構を明らかにした植物由来成分として、柑橘類果皮由来のノビレチンが知られている(例えば、特許文献1)。
雲南百薬は、ツルムラサキ科のつる性多年草で、中国雲南省から日本に持ち込まれたとされており、日本の一部の地域では食されている。また、雲南百薬は、蔓状に伸びる茎には地上であっても多数のむかごができるが、葉もむかごも根塊も利用でき、独特のぬるぬる成分が特徴であり、マグネシウムや、銅、カルシウム及び亜鉛の含有量が多い植物として知られているが、その研究、検討はされていない。
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、ポリメトキシフラボノイドと、が含有されている、
ことを特徴とする。また、ポリメトキシフラボノイドが、ノビレチンであることを特徴とする。
特に、ポリメトキシフラボノイドがノビレチンである場合、中枢神経疾患の予防または改善する効果が顕著である。
ノビレチン溶液と雲南百薬を添加した場合、ノビレチン溶液のみを添加した場合と比較し、理論値よりも顕著にCRE依存性の遺伝子転写活性が高くなる。そのため、雲南百薬とノビレチンを混合させることで、顕著な相乗効果を得ることができる。
また、同様に、本発明の医薬組成物において、ノビレチンを含む柑橘系植物の抽出液と雲南百薬を添加した場合、柑橘系植物の抽出液のみを添加した場合と比較し、理論値よりも顕著にCRE依存性の遺伝子転写活性が高くなる。そのため、雲南百薬とノビレチンを含む柑橘系植物の抽出液を混合させることで、顕著な相乗効果を得ることができる。
また、ノビレチン濃度が低い場合でも、CRE依存性の遺伝子転写活性を向上させ、中枢神経疾患を予防または進行を抑制することができる。
さらに、上記の本発明に係る医薬組成物は、PD98059による遺伝子転写活性阻害効果に対する実験から、脳機能に関与すると考えられている遺伝子の転写活性に関与する活性化作用を有する。
本実施形態では、ポリフラボノイドとしてノビレチンを使用する。
雲南百薬は、静岡県富士市産のアカサカズラ(ツルムラサキ科植物)を使用し、メタノールで抽出した。抽出した雲南百薬粉末は、抽出液中の雲南百薬の濃度が50、100、200、500、1000μg/mLとなるようにジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide)(以下、DMSOと記す。)に溶解させた。
雲南百薬は、中国語学名:藜蔓(落葵薯)、ラテン名:Anredera cоrdifоlia (Tenоre) Steenis、別名:藤三七(teng san qi)、ラテン名:Bоussingaultia gracilis Miersvar.pseudоbasellоides Bailey)である。
ノビレチンは、柑橘系植物から抽出したものを使用した(純度99%)。ノビレチンは、濃度が2、4、12μg/mLとなるようにDMSOに溶解させた。
柑橘系植物からノビレチンを含む粉末を抽出した。柑橘系植物は、静岡県清水市産の太田ポンカンを使用し、ポンカンの皮からメタノールによって抽出した。ポンカン皮から抽出した粉末は、抽出液中のポンカン皮の濃度が50〜1000μg/mLとなるようにDMSOに溶解させた。
なお、50、100、200μg/mLのポンカン皮の抽出液におけるノビレチンの濃度は、それぞれ0.5、1.0、2.0μg/mLである。
試料1:ノビレチン溶液(2μg/mL)+雲南百薬抽出液(50μg/mL)
試料2:ノビレチン溶液(2μg/mL)+雲南百薬抽出液(100μg/mL)
試料3:ノビレチン溶液(2μg/mL)+雲南百薬抽出液(200μg/mL)
試料4:ノビレチン溶液(4μg/mL)+雲南百薬抽出液(50μg/mL)
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試料9:ポンカン皮抽出液(50μg/mL)+雲南百薬抽出液(200μg/mL)
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試料13:ポンカン皮抽出液(200μg/mL)+雲南百薬抽出液(50μg/mL)
試料14:ポンカン皮抽出液(200μg/mL)+雲南百薬抽出液(100μg/mL)
各試料の遺伝子転写活性を評価するためにルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。
ルシフェラーゼアッセイは、被検物質の有する転写活性を定量的に解析するために使用されるものである。転写が活性化するためには、遺伝子の上流プロモーターに存在する様々な制御配列が必要である。
本実施例では、PKA/ERK/CREB細胞内シグナルによって活性化される制御配列であり、かつ記憶学習関連遺伝子の上流プロモーターに存在するCRE配列と、発光酵素であるルシフェラーゼの遺伝子を連結したプラスミドを使用した。
被験物質がCRE依存性の転写を活性化した場合、その下流にあるルシフェラーゼ遺伝子が発現し、上昇してルシフェラーゼタンパク質が細胞内で増加する。そうすると、基質を添加することで蛍光を発するため、その吸光度を測定し、転写活性を定量できる。
PC12細胞(ラット副腎髄質褐色細胞腫由来細胞株)を96穴培養ディッシュに播種濃度4.0×104個/穴で播種した。その後、プラスミドをPC12細胞内に導入し、各試料を滴下した培地で培養した。培地には、1%血清を添加したα改変ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を使用した。
PC12細胞を所定時間培養した後、試料をそれぞれ100μL加えた培地に交換し、培養ディッシュを37℃、5%CO2雰囲気下で、5時間インキュベートし、ルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。
試料1:ノビレチン0.2μg/mL、雲南百薬5μg/mL
試料2:ノビレチン0.2μg/mL、雲南百薬10μg/mL
試料3:ノビレチン0.2μg/mL、雲南百薬20μg/mL
試料4:ノビレチン0.4μg/mL、雲南百薬5μg/mL
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試料10:ポンカン皮抽出液10μg/mL、雲南百薬5μg/mL
試料11:ポンカン皮抽出液10μg/mL、雲南百薬10μg/mL
試料12:ポンカン皮抽出液10μg/mL、雲南百薬20μg/mL
試料13:ポンカン皮抽出液20μg/mL、雲南百薬5μg/mL
試料14:ポンカン皮抽出液20μg/mL、雲南百薬10μg/mL
さらに、図2に各試料のルシフェラーゼ活性の結果及び理論値を併記したグラフを示す。ここで、理論値とは、各試料が有するルシフェラーゼ活性の値を足し合わせた値を意味する。例えば、試料1の理論値は、2μg/mLノベリチン溶液のみを添加した場合のルシフェラーゼ活性の値に、50μg/mL雲南百薬のみを添加した場合のルシフェラーゼ活性の値を加えた値となる。
雲南百薬のみ添加した場合、ルシフェラーゼ活性を示していることからから、雲南百薬は、転写活性を有することが分かった。
また、ノビレチン溶液と雲南百薬を添加した場合(試料1〜試料6)、ノビレチン溶液のみを添加した場合と比較し、顕著にルシフェラーゼ活性が高くなり、どの試料においても理論値より大きいことが分かった。このことから、ノビレチンと雲南百薬を混合させることで、顕著な相乗効果が認められることが分かった。
中でも、ノビレチン2μg/mL+雲南百薬200μg/mL(試料8)、ノビレチン4μg/mL+雲南百薬100μg/mL(試料5)では、顕著に相乗効果が認められた。
中でも、ポンカン皮抽出液100μg/mL+雲南百薬50μg/mL(試料10)において顕著な相乗効果が見られた。
ポンカン皮抽出液50μg/mL+雲南百薬50μg/mL(試料7)、ポンカン皮抽出液100μg/mL+雲南百薬100μg/mL(試料11)、ポンカン皮抽出液200μg/mL+雲南百薬50μg/mL(試料14)を比較すると、容量依存性が見られた。
また、ポンカン皮抽出液200μg/mL(高濃度)とポンカン皮抽出液50μg/mL(低濃度)を添加した場合、雲南百薬との相乗効果は低いのに対し、ポンカン皮抽出液100μg/mLを添加した場合、雲南百薬との相乗効果は高く、増強作用があることが分かった。
本実施形態で用いた50、100、200μg/mLのポンカン皮抽出液のノビレチン濃度は、0.5、1.0、2.0μg/mLであると想定されるため、ノビレチン溶液の効果が発現する最小濃度が雲南百薬との複合で加えた場合には異なり、相乗効果により低濃度のノビレチンで効果が発現することが分かった。
ポンカン皮抽出液500μg/mLと雲南百薬500μg/mLを1:1で配合させた場合、および、ポンカン皮抽出液500μg/mLと雲南百薬500μg/mLを1:2で配合した場合に高いルシフェラーゼ活性(転写活性)を示すことが分かった。
次に、PD98059阻害効果の実験を行った。
遺伝子の転写活性についての阻害剤であるPD98059を添加することで、遺伝子の転写活性を阻害させる。この転写活性剤が添加されて阻害活性が抑制されるということは、遺伝子の転写活性を維持または増加させることでの遺伝子転写活性を増強させる可能性が示唆される。脳機能において、遺伝子転写活性が活性化させる物質の投与によって、脳機能が維持されると考えられている。現在までに、ノベリチンについての研究から脳機能の維持改善メカニズムとして遺伝子の転写活性が関与しており、その遺伝子活性が増強活性化されることが明確となっている。
本実施形態の雲南百薬(乾燥物、抽出液)、雲南百薬とポンカン皮の抽出液において、PD98059による遺伝子転写活性阻害効果の検討を行った。
この結果から、脳機能に関与すると考えられている遺伝子の転写活性に関与する活性化作用があることが認められた。したがって、雲南百薬、雲南百薬とポンカン皮の抽出液は、ノベリチンと同様なメカニズムで、脳機能維持果然効果が期待できるものであることが分かった。
したがって、長期記憶に関与する遺伝子転写活性を行うことで、中枢神経疾患(認知症やパーキンソン病等)に対する効果を確認できた。
さらに、本実施形態では、柑橘系植物として、ポンカンを使用したが、その他、シキキツ、キジツ、ダイダイ、地中海マンダリン、ダンシータンジェリン、オオベニミカン、コベニミカン、無核キシュウ、フクレミカン、カプチー、ヒラキシュウ、サンキツ、クレオパトラ、コウジ、ギリミカン、イーチャンレモン、ウンシュウミカン、シークワーサー、ユズ、ブンタン、ヒュウガナツ、ポンカン、ナツミカン、ネーブルオレンジ、ハッサク、イヨおよびカボス等を使用することもできる。
また、本実施形態では、ポリメトキシフラボノイドとしてノビレチンを使用したが、その他、タンゲリチン、テトラメトキシフラボン、ペンタメトキシフラボン、ヘプタメトキシフラボン等を使用することもできる。
Claims (4)
- 中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる医薬組成物であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ノビレチンと、が含有されている、
ことを特徴とする医薬組成物。 - 前記ノビレチンは、柑橘系植物の抽出液に含有されている、
ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記雲南百薬の抽出液中の、前記雲南百薬の濃度が、50μg/mLから100μg/mLであり、
前記柑橘系植物の抽出液中の、前記ノビレチンの濃度が、5μg/mLから20μg/mLである、
ことを特徴とする請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。 - 中枢神経疾患の予防及び治療に用いられる食品であって、
雲南百薬の乾燥物または抽出液と、
ノビレチンと、が含有されている、
ことを特徴とする食品。
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