JP2013209294A - 液状医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールの高い吸収性を有し、食餌の影響を受けにくく、且つ冷蔵における安定性が高い液状医薬組成物を提供する。
【解決手段】22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールを親水性界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ)と親油性界面活性剤(グリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ)及び基剤(多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せ)を含んでなる担体に溶解させて得られる液状医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールを親水性界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ)と親油性界面活性剤(グリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ)及び基剤(多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せ)を含んでなる担体に溶解させて得られる液状医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールの高い吸収性を有し、食餌の影響を受けにくく、且つ冷蔵における安定性が高い液状医薬組成物に関する。
22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールは大豆の胚軸に含まれるソヤサポゲノールBを出発物質として、合成される医薬品の原料である(例えば、特許文献1参照)。この22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールは水や有機溶媒に非常に溶けにくく、製剤学的工夫を施さなければ、ヒトへの吸収が全く期待できない難溶性化合物である。
難溶性化合物の経口吸収性を改善する一般的な手法としては、非晶質化、固体分散体、シクロデキストリンやコール酸などによる包接化合物等の調製を試みられている(例えば、非特許文献1及び2参照)が、前記化合物にこれらの手法を用いても安定性や溶解度において満足する組成物が得られていない。
また、難溶解性薬物の吸収性を改善するために、界面活性剤を配合して液剤にする場合がある。例えば、難溶解性の塩基性薬物にグリセリン有機酸脂肪酸エステル等を配合して吸収性を改善されることが報告されている(例えば、特許文献2参照)。
あるいは、水難溶性酸性薬物にポリグリセリン脂肪酸エステル等を加えて懸濁液にして服用性を改善されることが報告されている(例えば、特許文献3参照)。
一方、本発明者らは、22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールを細かく粉砕することで経口吸収性の改善を試みている。その結果、汎用されている乾式粉砕の中で最も細かい粒子が得られるジェットミルを用いることで、累積50%粒子径が約2.5μmの粒子が得られている。しかし、この粒子で製造した医薬組成物を経口投与しても、絶食下では吸収性がきわめて低く、また食餌による吸収性への影響も受けるため、生物学的利用率(Bioavailability、以下BAと記す)が約20%と低い結果となっている。
これらの製剤で治療効果を発現させるためには、更に服用量を増やしたり、あるいは難溶性薬物の吸収性を改善してBAの更なる向上をはかる工夫が必要であるが、それにも限界がある。また、このような方法で吸収性を最大に高めたとしても、食餌による吸収性への影響を受けるため、BAの向上が期待できず、服用時が制限されるため、コンプライアンスを良好に保つことも困難である。また、これまでの液剤では製剤の配合が適切でないため、製剤自体の物理的安定性が低下し、製品として使用することができない。
そのため、製剤が物理的に安定で、更なるBAの向上が期待でき、食餌の影響を受けにくい製剤の開発が望まれている。
「最近の製剤技術とその応用I」医薬ジャーナル社発行、p.157〜159、1983年
「最近の製剤技術とその応用II」医薬ジャーナル社発行、p.158〜162、1985年
本発明はこれらの問題を解決しようとするものである。すなわち、本発明は製剤の物理的安定性が高く、消化管からの吸収性を改善し、且つ、食餌の影響を受けにくいことを同時に実現させることを目的とするものである。
本発明は上記目的を達成するために、22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールを親水性界面活性剤と親油性界面活性剤及び基剤からなる担体に溶解させて得られた液状医薬組成物である。
本発明では、以下のような態様の発明を提供するものである。
(1)難溶性化合物である22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。
(2)上記(1)に記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。
(3)上記(2)に記載の親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
(4)上記(2)又は(3)に記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が9:1〜4:6である液状医薬組成物。
(5)上記(2)に記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
(6)親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、上記(2)又は(5)に記載の基剤が0.1〜1.0倍量を含んでなる液状医薬組成物。
(7)調製直後は液状であって、室温放置後及び5℃の冷蔵後も液状を保つ上記(1)〜(6)に記載の液状医薬組成物。
(8)水に分散させると、80μm以下の累積50%粒子径を有するエマルションを生成する上記(1)〜(7)記載の自己乳化型の液状医薬組成物。
(9)上記(1)〜(8)に記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。
(1)難溶性化合物である22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。
(2)上記(1)に記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。
(3)上記(2)に記載の親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
(4)上記(2)又は(3)に記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が9:1〜4:6である液状医薬組成物。
(5)上記(2)に記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
(6)親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、上記(2)又は(5)に記載の基剤が0.1〜1.0倍量を含んでなる液状医薬組成物。
(7)調製直後は液状であって、室温放置後及び5℃の冷蔵後も液状を保つ上記(1)〜(6)に記載の液状医薬組成物。
(8)水に分散させると、80μm以下の累積50%粒子径を有するエマルションを生成する上記(1)〜(7)記載の自己乳化型の液状医薬組成物。
(9)上記(1)〜(8)に記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。
上記のように本発明の液状医薬組成物は、保存時に固化を起こさない物理的安定性の高い製剤であり、また、従来の製剤よりも消化管からの吸収性を高く、同時に患者の食餌摂取から影響を受けにくく、高いコンプライアンスを維持できるという効果を発揮するものである。
以下で、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明に用いる22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールは、25℃の水に対する溶解度が0.1mg/mL以下の非常に難水溶性の化合物である(以下、化合物Aという場合もある)。
本発明に用いる22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールは、25℃の水に対する溶解度が0.1mg/mL以下の非常に難水溶性の化合物である(以下、化合物Aという場合もある)。
本発明に用いる親水性界面活性剤としては、ポリオキシル35ヒマシ油(例えば、製品としては、クレモフォールEL:BASF社製、HLB 12−14)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、製品としては、クレモフォールRH40:BASF社製、HLB 14−16)、ポリオキシエチレンヒマシ油(例えば、製品としては、クレモフォールEL−P:BASF社製、HLB 12−14)、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物(例えば、製品としては、PEP−101:フロイント産業株式会社製)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキルエーテルなどを用いることができる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TL−10:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 16.9)、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TP−10EX:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 15.6)、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL TS−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 14.9)、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TS−30V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 10.5)、イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TI−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 15.0)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TO−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 15.0)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(6E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TO−106V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 10.0)、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.)(例えば、製品としては、NIKKOL TO−30V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 11.0)などが挙げられる。ポリオキシアルキルエーテルとしては、ポリオキシラウリルエーテル(例えば、製品として、NIKKOL BL−9EX:日光ケミカルズ株式会社製)、ポリオキシオレイルエーテル(例えば、製品として、NIKKOL BO−10V:日光ケミカルズ株式会社製)などが挙げられる。ここでいうHLB(Hydrophile-Lipophile Balance)とは、界面活性剤の水と油への親和性の程度を表す値である。HLBは0から20までの値を取り、0に近いほど親油性が高く20に近いほど親水性が高くなる。
本発明に用いる親油性界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリン中鎖脂肪酸エステルまたはグリセリン長鎖脂肪酸エステルが好ましい。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数8〜12の飽和脂肪酸(例えば、カプリル酸、カプリン酸など)をいい、長鎖脂肪酸とは、炭素数14以上の脂肪酸(例えば、リノール酸など)をいう。グリセリン脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸グリセリル(例えば、製品としては、NIKKOL MGM:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 3.5)、親油型モノステアリン酸グリセリル(例えば、製品としては、NIKKOL MGS−AV:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 4.0)、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル(例えば、製品としては、NIKKOL MGS−ASEV:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 6.0)、親油型モノオレイン酸グリセリル(例えば、製品としては、NIKKOL MGO:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 2.5)、モノリノール酸グリセリル(例えば、製品としては、Maisine 35−1:Gattefosse社製、HLB 4)、カプリル酸/カプリン酸グリセリド(例えば、製品としては、Imwitor 742:Sasol社製)などの製品を用いることができる。
また、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ヤシ油脂肪酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SL−10:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 8.6)、モノパルミチン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SP−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 6.7)、モノステアリン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SS−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 4.7)、セスキステアリン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SS−15V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 4.2)、トリステアリン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SS−30V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 2.1)、モノイソステアリン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SI−10RV:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 5.0)、セスキイソステアリン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SI−15RV:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 4.5)、モノオレイン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SO−10V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 4.3)、セスキオレイン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SO−15V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 3.7)、トリオレイン酸ソルビタン(例えば、製品としては、NIKKOL SO−30V:日光ケミカルズ株式会社製、HLB 3.7)などが挙げられる。
また、本発明に用いる基剤としては、多価アルコール、脂肪酸又は中鎖脂肪酸トリグリセリドなどを用いることができる。本発明に用いる多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど挙げられる。これらの基剤を1種又は2種以上を組み合せて使用することができる。
本発明に用いる脂肪酸としては、分岐鎖又は直鎖の脂肪酸が好ましい。分岐鎖の脂肪酸としては、例えば、ピバリン酸、イソヘプタン酸、4−エチルペンタン酸、イソオクチル酸、2−エチルヘキサン酸、4,5−ジメチルヘキサン酸、4−プロピルペンタン酸、イソノナン酸、2−エチルヘプタン酸、3,5,5−トリメチルヘキサン酸、イソデカン酸、イソドデカン酸、2−メチルデカン酸、3−メチルデカン酸、4−メチルデカン酸、5−メチルデカン酸、6−メチルデカン酸、7−メチルデカン酸、9−メチルデカン酸、6−エチルノナン酸、5−プロピルオクタン酸、イソラウリン酸、3−メチルヘンデカン酸、6−プロピルノナン酸、イソトリデカン酸、2−メチルドデカン酸、3−メチルドデカン酸、4−メチルドデカン酸、5−メチルドデカン酸、11−メチルドデカン酸、7−プロピルデカン酸、イソミリスチン酸、2−メチルトリデカン酸、12−メチルトリデカン酸、イソパルミチン酸、2−ヘキシルデカン酸、14−メチルペンタデカン酸、2−エチルテトラデカン酸、イソステアリン酸、メチル分岐型イソステアリン酸、2−ヘプチルウンデカン酸、2−イソヘプチルイソウンデカン酸、2−エチルヘキサデカン酸、14−エチルヘキサデカン酸、14−メチルヘプタデカン酸、15−メチルヘプタデカン酸、16−メチルヘプタデカン酸、2−ブチルテトラデカン酸、イソアラキン酸、3−メチルノナデカン酸、2−エチルオクタデカン酸、イソヘキサコ酸、24−メチルヘプタコサン酸、2−エチルテトラコサン酸、2−ブチルドコサン酸、2−ヘキシルイコサン酸、2−オクチルオクタデカン酸、2−デシルヘキサデカン酸などが挙げられ、これらを1種又は2種以上を使用することができる。また、直鎖脂肪酸としては、炭素数6から炭素数28の直鎖飽和脂肪酸が好ましく、例えば、カプロン酸、カプリル酸、オクチル酸、ノニル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、また、カプロレイン酸、ウンデシレン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ブラシン酸などの直鎖不飽和脂肪酸が挙げられ、これらを1種又は2種以上を使用することができる。中でも、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸がより好ましく、特に好ましいのは、オレイン酸である。しかし、大豆油やゴマ油のような種類の異なる油を含む植物油を配合すると、液状医薬組成物が固化や分離を起こすため、使用できない。
本発明に用いる中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、パナセート810、パナセート810S又はパナセート875(共に日油株式会社製)、ミグリオール810又はミグリオール812(共にSasol社製)、ココナードMT又はMT−N(花王株式会社製)などの製品を用いることができる。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数8〜12の飽和脂肪酸(例えば、カプリル酸、カプリン酸など)をいう。
本発明の液状医薬組成物における親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、配合した界面活性剤が二層に分離せず、且つ、本発明に用いる難水溶性の化合物を可溶化させるという目的を達成させることが望ましいことから、9:1〜4:6の配合比が好ましい。より好ましい配合比は9:1〜7:3である。これ以外の配合比は、上記の目的を達成できないため、好ましくない。
しかし、上記の配合した界面活性剤が室温(25℃)で液状として物理化学的に安定であっても、冷蔵(5℃)など温度の低い場所に保管すると、固化を起こしてしまう場合がある。
そこで、本発明の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、特定の基剤を0.1〜1.0倍量加えることによって、冷蔵(5℃)で保存されても固化を起こさず、吸収性を低下せず、食餌の影響を受けにくい液状医薬組成物を製することができる。ここでいう液状とは、液状医薬組成物を容器に入れて傾けたときに、その組成物が同じ位置に留まらず、移動してしまう状態のものをいう。また、固化とは、上記と同様の条件において、その組成物が1分以上移動しない状態のものをいう。
本発明で用いられる基剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、0.2〜1.0倍量、プロピレングリコールを用いる場合には、0.1〜0.8倍量、ポリエチレングリコールを用いる場合には、0.1〜0.6倍量、オレイン酸を用いる場合には、0.1〜0.8倍量を加えるのが好ましい。このときの親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、9:1〜4:6が好ましい。このときに中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、7:3〜4:6がより好ましい。
本発明の液状医薬組成物を水に分散させた場合、自己乳化によりエマルションが生成する。自己乳化とは自然乳化とも呼ばれ、水や消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことをいう。このようなエマルションを自己乳化型エマルションと呼ばれる。
ここで得られるエマルションは液滴径が80μm以下の小さなエマルションであり、配合比率を変えることによって、所望とする液滴径のエマルションを調製することができる。より好ましいエマルションは120nm〜30μmの液滴径である。ここでいう液滴径とは、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置により求められる体積換算の累積50%粒子径のことをいう。測定装置は特に限定されないが、例えば、レーザーマイクロンサイザー LMS−2000e(製造元:セイシン企業株式会社)などを用いることができる。
エマルションの生成により、従来の顆粒などの製剤と比較して、消化管での吸収性が格段に向上する。
ここで得られるエマルションは液滴径が80μm以下の小さなエマルションであり、配合比率を変えることによって、所望とする液滴径のエマルションを調製することができる。より好ましいエマルションは120nm〜30μmの液滴径である。ここでいう液滴径とは、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置により求められる体積換算の累積50%粒子径のことをいう。測定装置は特に限定されないが、例えば、レーザーマイクロンサイザー LMS−2000e(製造元:セイシン企業株式会社)などを用いることができる。
エマルションの生成により、従来の顆粒などの製剤と比較して、消化管での吸収性が格段に向上する。
本発明の組成物には、更に、組成物に含まれる担体以外に薬学的に許容される担 体を配合することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤で使用される医薬品添加物を用いることができる。具体的には、甘味剤、防腐剤、着色剤、香料などを適宜配合することができる。
甘味剤としては、アスパルテーム、キシリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、ステビアエキスなどが挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
着色剤としては、リボフラビン類または黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色5号、または食用青色2号等の食用色素、食用レーキ色素などが挙げられる。
香料としては、果実系香料、果皮系香料、樹皮系香料、種子系香料、枝葉系香料、花系香料などの天然香料、または、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス−3−ヘキセノールなどの合成香料などが挙げられる。
本発明の組成物は、その他の担体を加えて、液剤として使用することができるが、本発明の組成物を内容物としてカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。カプセル剤には、硬カプセル剤や軟カプセル剤などがある。硬カプセル剤とは、ゼラチン(例えば、ゼラチンカプセルとして、商品名:クオリカプスゼラチン、クオリカプス株式会社製がある)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、商品名:クオリーV、クオリカプス株式会社製)、プルラン、ポリビニルアルコール、寒天等を原料とするカプセルやマクロゴール4000を配合したゼラチンカプセル(例えば、商品名:PEG配合ゼラチンカプセル、クオリカプス株式会社製)に本発明の組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填したものである。カプセルのサイズとしては、000号〜5号までが挙げられるが、服用を考慮すれば、1号〜5号のカプセルが好ましい。
また、軟カプセル剤とは、ゼラチンなどに可塑剤などを加えてシート状にしたものに本発明の組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填して挟み込み、圧着成型したものである。ゼラチンとしては、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチンなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。また、可塑剤としては、濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリストール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。軟カプセル剤の製造方法としては、打ち抜き法(例えば、ロータリー法、平板法など)やシームレスカプセルの製法である滴下法(例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法など)を用いることができる。
本発明の液状医薬組成物は混合溶解等の常法により製造することができ、特に製造条件が限定されるものではない。界面活性剤や担体などが固形物である場合には、加熱溶解した上で製造に使用できる。
本発明の組成物を、肝疾患や鉄過剰症の予防および治療に用いることができる。肝疾患としては、急性および慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、並びに薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、および先天性代謝異常性の肝障害が挙げられる。ここで、「肝炎」および「肝障害」とは肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によって、脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念である。
本発明の組成物の投与量は患者の年齢、体重、症状の程度により異なるが、通常、成人1日あたり有効成分である22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオールを1〜1000mgを1回あるいは複数回に分けて、投与することができる。より好ましい投与量は、1日25〜800mgを2回に分けて、経口又は非経口投与することができる。
特に、本発明の組成物をウイルス性肝炎の治療及び予防に用いる場合には、インターフェロンと組み合せて投与することができる。
本発明の組成物と組み合せて使用できるインターフェロンとしては、天然型IFNα(スミフェロン:大日本住友製薬製など)、IFNα―2a、IFNα―2b(イントロンA:シェリング・プラウ社製)、PEG−天然型IFNα、PEG−IFNα―2a(ペガシス:ロシュ社製・中外製薬社製)、PEG−IFNα―2b(ペグイントロンA:シェリング・プラウ社製)、天然型IFNβ(IFNβモチダ:持田製薬製、フェロン:東レ社製)、PEG−IFNβ、天然型IFNγ、コンセンサスIFN(アドバフェロン:アステラス製薬社製など)若しくはPEG化コンセンサスIFN、長時間型IFNなどのIFN誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、IFNα―2b、IFNα―2aであり、より好ましいには、PEG化されたIFNである。
本発明の組成物と組み合せて使用するインターフェロンの投与量は、治療が有効に行われる限り、特に制限されるものではない。例えば、IFNは1週間当たりPEG−IFNα―2aでは180μgあるいはPEG−IFNα―2bでは1.5μg/kgを週1回皮下投与で48週以上連続して投与することができる。
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(試験例1)溶解度の測定(1)
親水性界面活性剤であるポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)5gに化合物Aを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌したものを、遠心分離機にて3500rpm、10分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Aの溶解度は5.8mg/mLであった。
(試験例2)溶解度の測定(2)
親油性界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)5gに化合物Aを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌したものを、遠心分離機にて3500rpm、10分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Aの溶解度は10.8mg/mLであった。
(参考例1〜9)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)及びグリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)が全量10gになるように下記の表1に示す比率で混合した溶液に、化合物A50mgを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、組成物を得た。これらの組成物を5℃あるいは25℃で一晩保存した結果、5℃で保存した組成物は全て固化を起こした。
親水性界面活性剤であるポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)5gに化合物Aを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌したものを、遠心分離機にて3500rpm、10分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Aの溶解度は5.8mg/mLであった。
(試験例2)溶解度の測定(2)
親油性界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)5gに化合物Aを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌したものを、遠心分離機にて3500rpm、10分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Aの溶解度は10.8mg/mLであった。
(参考例1〜9)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)及びグリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)が全量10gになるように下記の表1に示す比率で混合した溶液に、化合物A50mgを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、組成物を得た。これらの組成物を5℃あるいは25℃で一晩保存した結果、5℃で保存した組成物は全て固化を起こした。
(実施例1〜27)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、中鎖脂肪酸トリグリセリド(商品名:パナセート810、日油株式会社製)を表2〜4に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、中鎖脂肪酸トリグリセリド(商品名:パナセート810、日油株式会社製)を表2〜4に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
(実施例28〜62)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、プロピレングリコール(製造元:純正化学株式会社、商品名:プロピレングリコール特級)を表5〜9に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、プロピレングリコール(製造元:純正化学株式会社、商品名:プロピレングリコール特級)を表5〜9に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
(実施例63〜84)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、ポリエチレングリコール300(製造元:日油株式会社、商品名:PEG#300)を表10〜12に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、ポリエチレングリコール300(製造元:日油株式会社、商品名:PEG#300)を表10〜12に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
(実施例85〜129)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、オレイン酸(製造元:日油株式会社、商品名:EXTRA OS−85)を表13〜17に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)、オレイン酸(製造元:日油株式会社、商品名:EXTRA OS−85)を表13〜17に示す比率で混合した溶液に、化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
(比較例1〜6)
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)及び大豆油又はゴマ油を表18の割合で混合し、その中に化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液剤を製造した。基剤として用いた大豆油及びゴマ油を含む組成物は、ともに固化又は分離を起こした。これ以外の混合比率においても同様な状態であった。
ポリオキシル35ヒマシ油(商品名:クレモフォールEL、BASF社製)、グリセリン脂肪酸エステル(商品名:マイシン35−1、Gattefosse社製)及び大豆油又はゴマ油を表18の割合で混合し、その中に化合物Aを添加して、ボルテックスミキサーにて1分間攪拌し、液剤を製造した。基剤として用いた大豆油及びゴマ油を含む組成物は、ともに固化又は分離を起こした。これ以外の混合比率においても同様な状態であった。
(比較製造例)顆粒(対照製剤)の製造
化合物A14kgを、ジェットミル(製造元:日本ニューマチック工業、機種:ジェットミルPJM−100)により、0.54MPaの条件下で粉砕した。粉砕して得られた化合物Aの粒子径を、粒度分布測定機(製造元:日機装株式会社、機種:マイクロトラックX100)で累積50%粒子径を測定した。その結果、粉砕した化合物Aの累積50%粒子径は2.5μmであった。この粉砕した化合物A25.0mgとクロスカルメロースナトリウム8.75mg、ヒドロキシプロピルセルロース2.5mgおよびD−マンニトール83.75mgを造粒機(製造元:深江工業株式会社、機種:ハイスピードミキサーLFS−GS−2J)の中で混合し、精製水130mLを噴霧しながら、湿式造粒を行い、乾燥させた。この乾燥物を粉砕機(製造元:株式会社ダルトン、機種:パワーミルP−02S)で粉砕し、顆粒を製造した。
(試験例3)食餌の有無による消化管での吸収性の影響
液状組成物(実施例51)及び顆粒(比較例2)により、化合物Aの食餌の影響 に関わる消化管での吸収性を、イヌを用いて評価した。試験にはイヌ5頭(雄のビーグル犬、体重10〜12kg)を用いた。絶食及び摂食の条件下で化合物A50mg相当量の液状組成物または顆粒を水10mLで摂取させ、所定時間(1、2、4、6、8、10及び24時間)後に採血し、LC−MS/MSで血中の薬物濃度を測定した。また、絶食時の顆粒(比較例2)のAUC0→24h及びCmaxを1として、液状組成物(実施例51)等のAUC0→24h及びCmaxの比を求めた。
化合物A14kgを、ジェットミル(製造元:日本ニューマチック工業、機種:ジェットミルPJM−100)により、0.54MPaの条件下で粉砕した。粉砕して得られた化合物Aの粒子径を、粒度分布測定機(製造元:日機装株式会社、機種:マイクロトラックX100)で累積50%粒子径を測定した。その結果、粉砕した化合物Aの累積50%粒子径は2.5μmであった。この粉砕した化合物A25.0mgとクロスカルメロースナトリウム8.75mg、ヒドロキシプロピルセルロース2.5mgおよびD−マンニトール83.75mgを造粒機(製造元:深江工業株式会社、機種:ハイスピードミキサーLFS−GS−2J)の中で混合し、精製水130mLを噴霧しながら、湿式造粒を行い、乾燥させた。この乾燥物を粉砕機(製造元:株式会社ダルトン、機種:パワーミルP−02S)で粉砕し、顆粒を製造した。
(試験例3)食餌の有無による消化管での吸収性の影響
液状組成物(実施例51)及び顆粒(比較例2)により、化合物Aの食餌の影響 に関わる消化管での吸収性を、イヌを用いて評価した。試験にはイヌ5頭(雄のビーグル犬、体重10〜12kg)を用いた。絶食及び摂食の条件下で化合物A50mg相当量の液状組成物または顆粒を水10mLで摂取させ、所定時間(1、2、4、6、8、10及び24時間)後に採血し、LC−MS/MSで血中の薬物濃度を測定した。また、絶食時の顆粒(比較例2)のAUC0→24h及びCmaxを1として、液状組成物(実施例51)等のAUC0→24h及びCmaxの比を求めた。
その結果を表19に示した。本発明の液状組成物(実施例51)は、顆粒(比較例2)と比較して、絶食下でも吸収性が顕著に向上し、食餌の影響を受けにくく、絶食下でも良好な吸収性を示すことが確認された。
(試験例4)エマルションの液滴径測定
実施例1〜129により得られた液状組成物1mLを水9mLに添加し、得られたエマルションを、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置(製造元:セイシン企業株式会社、機種:レーザーマイクロンサイザー LMS−2000e)により測定し、液滴径として体積換算の累積50%粒子径を測定した。
実施例1〜129により得られた液状組成物1mLを水9mLに添加し、得られたエマルションを、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置(製造元:セイシン企業株式会社、機種:レーザーマイクロンサイザー LMS−2000e)により測定し、液滴径として体積換算の累積50%粒子径を測定した。
その結果、実施例1〜4、10、28〜56、63〜81、85〜88、91、92、98、99及び106ではエマルションの累積50%粒子径が1.0μm以下のナノエマルションであることが確認された。一方、実施例5〜9、11〜27、57〜62、82〜84、89、90、93〜97、100〜105及び106〜129では、エマルションの累積50%粒子径が5〜80μmのマイクロエマルションであることが確認された。
Claims (9)
- 難溶性化合物である22β−メトキシオレアン−12−エン−3β、24−ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。
- 請求項1記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。
- 請求項2記載の親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
- 請求項2又は3記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が9:1〜4:6である液状医薬組成物。
- 請求項2記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
- 親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、請求項2又は5記載の基剤が0.1〜1.0倍量を含んでなる液状医薬組成物。
- 調製直後は液状であって、室温放置後及び5℃の冷蔵後も液状を保つ請求項1〜6記載の液状医薬組成物。
- 水に分散させると、80μm以下の累積50%粒子径を有するエマルションを生成する請求項1〜7記載の自己乳化型の液状医薬組成物。
- 請求項1〜8記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。
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