DE4206375A1 - Arzneimittel zur behandlung von morbus alzheimer - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.

Bei der Alzheimerschen Krankheit handelt es sich um ein progrediente diffuse Hirnatrophie, die bevorzugt zwischen den 50. und 60. Lebensjahr auftritt und bei der binnen 3 bis 10 Jahren bei den betroffenen Patienten ein völliger geistiger Verfall festzustellen ist. Die Patienten können nicht mehr sprechen, denken, noch für sich sorgen und sterben schließlich an einer der Komplikationen, die bettlägerigen Patienten drohen. Man geht heute davon aus, daß in den Industrieländern etwa 5-10% der über 60-jährigen an Morbus Alzheimer leiden.

Die Krankheit kann bis heute hin mit Sicherheit nur durch Autopsie festgestellt werden, da sich dann die allerdings äußerst typischen Veränderungen im Gehirn erkennen lassen. Anatomisch lassen sich eine deutliche Abnahme der Anzahl der Nervenzellen im froto-temperalen Bereich feststellen. In den verbliebenen Nervenzellen finden sich Anhäufungen umeinander gedrehter Fasern, der sogenannten Alzheimer Fibrillen. Ringsum oder in der Wandung von Blutgefäßen liegen formlose Aggregate einer proteinreichen Masse, die als Amyloid bezeichnet wird. Auffällig sind auch verstreute Ansammlungen aus Amyloid und den Überresten abgestorbener Nervenzellen, die sogenannten neuritischen Plaques.

Bis heute hin ist nicht eindeutig geklärt, was diese Krankheit verursacht, wie ihre charakteristischen Verände­ rungen entstehen oder wie sie zu behandeln ist. Es gibt diverse Hypothesen über die Krankheitsursache; so werden z. B. Gendefekte angenommen, da es auffällig ist, daß Morbus Alzheimer in einigen Familien ungewöhnlich häufig auftritt und daher ein Erbfaktor eine Rolle spielen könnte.

Da die Alzheimer Krankheit durch ungewöhnliche Proteinstruk­ turen gekennzeichnet ist, wird auch angenommen, daß die Alzheimer Fibrillen und das Amyloid Ausdruck einer abnormen Proteinsynthese sein könnten, die entweder auch genetisch bedingt ist oder im Laufe des Lebens durch externe Faktoren verursacht sein könnte. Eine weitere Hypothese geht von der Erkenntnis aus, daß bei einer symptomähnlichen Krankheit, nämlich Morbus Jakob-Creutzfeld zwischenzeitlich nachgewie­ sen ist, daß diese Erkrankung übertragbar ist und vermutlich auf ein sogenanntes "Sloner Virus" zurückgeht. Zwar hat man eine Infektiosität von Morbus Alzheimer bisher nicht nachweisen können, aber dies schließt nicht aus, daß die Krankheit vielleicht doch durch einen Erreger verursacht wird, der nur dann zum Zug kommt, wenn eine bestimmte genetische Konstellation, eine gleichzeitige Schwächung des Immunsystems oder ein vorheriger Kontakt mit einem Umweltgift vorliegen. Bei Morbus Alzheimer ist außerdem auffällig, daß, wie man seit 1976 weiß, das Gehirn erkrankter Patienten auffällig weniger Cholinacetyltransferase (CAT) und dementsprechend Acetylcholin aufweist. Erste Therapie­ versuche, das Defizit an Acetylcholin durch externe Zufuhr von Lecithin auszugleichen, haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt.

Erst in neuerer Zeit ist die weitere Hypothese diskutiert worden, daß die Hauptursache für Morbus Alzheimer in der Toxizität von Aluminiumsalzen liegen könnten, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten in größerer Menge als bei normalen festzustellen sind. Es wurde bereits festge­ stellt, daß sich Aluminium bevorzugt in denselben Nerven­ zellen anreichert, die bei Kranken auch die Alzheimer Fibrillen enthalten. Aluminiumsalze kommen im Trinkwasser vor, da der normale Erdboden beträchtliche Mengen Aluminium enthält. Sie können sich aber auch aus Dosen und Küchengeräten heraus lösen oder Lebensmitteln und Arzneistoffen zugesetzt werden wie beispielsweise Tabletten gegen überschüssige Magensäure oder gepufferten Schmerzmitteln auf der Basis von ASS.

Es ist daher auch schon die Hypothese geäußert worden, daß es möglich sein müßte, Morbus Alzheimer zu verhindern oder jedenfalls die Erkrankung zum Stillstand zu bringen, wenn man die überschüssige Aluminiumkonzentration in geeigneter Weise, beispielsweise durch Chelatisierungsmit­ tel, verringern könnte. Bisher hat es sich aber herausge­ stellt, daß es nur wenige Chelatisierungsmittel für Alumini­ um gibt und daß diese Verbindungen selbst so toxisch sind, daß sie für eine Anwendung am Menschen nicht in Frage kommen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung der Alzheimer Krankheit zu entwickeln, und zwar auf Basis einer Reduzierung des erhöhten Aluminium­ gehaltes.

Zur Lösung der Aufgabe werden daher Arzneimittel vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Glykoside aus Phytolacca dodecandra oder eine Mischung aus diesen und aus Eleutherococcus senticosus enthalten.

Phytolacca dodecandra ist eine in Äthiopien einheimische Heilpflanze, deren Inhaltsstoffe noch nicht abschließend untersucht sind.

Phytolacca enthält eine Anzahl von mono- oder bidesmosi­ dischen Saponinglykosiden, insbesondere solche der Oleanolsäure oder des Bayogenins. Herstellung der Extrakte und Isolierung der Glykoside sind beispiels-weise von Domon et al. in Helv. Chim. Acta, 67 (5), 1984, 1310-1315 bzw. Dorsaz et al. in Helv. Chim. Acta, 69 (8) , 1986, 2038-2047 be­ schrieben. Typische Vertreter dieser Glykoside entsprechen den folgenden Formeln:

Die Glykoside aus Phytolacca dodecandra sind bisher be­ kannt für ihre molluscicide Wirksamkeit, über die eine ganze Anzahl von Arbeiten vorliegen; ein zusammenfassen­ des Referat ist von Hostettmann in Naturwissenschaften, 71 (5), 1984, 247-251 erschienen. Den Glykosiden wird auch eine kontrazeptive Eigenschaft zugeschrieben, wie sich beispielsweise aus den Untersuchungen von Stolzen­ berg et al. in Fed. Proc, 34 (3), 1975, 339 ergibt.

Völlig überraschend wurde jetzt festgestellt, daß die in Phytolacca enthaltenden Glykoside ausgesprochen wirk­ same Chelatisierungsmittel für Aluminium sind, so daß es möglich ist, durch Gabe dieser Glykoside eine deut­ liche Reduzierung des Aluminiumgehaltes im Gehirn zu erreichen. Da die in der Pflanze genuin vorkommenden Glykosidmischungen eine relativ hohe Humantoxizität auf­ weisen, hat sich herausgestellt, daß es Vorteile bietet, wenn die Glykosidmischung aufgearbeitet wird und wenn nur eine Mischung aus den Glykosiden A und B′ gegeben wird. Die Isolierung der Glykoside durch HPLC oder ande­ re Techniken ist an sich dem Fachmann bekannt.

Eleutherococcus senticosus ist eine bekannte, aus Südostsi­ birien stammende Arzneipflanze, bei der die Identifizierung der Wirkstoffe noch nicht vollständig abgeschlossen ist. Hauptinhaltstoffe sind die Eleutheroside, bei denen es sich zum größten Teil um Lignan- oder Cumaringlykoside handelt. Eine ausführliche Beschreibung der unterschied­ lichen Glykoside ist beispielsweise in der Veröffentlichung von V. F. Lapcik et al in Rast. Resursy, Leningrad 5 (1969) 455-457 angegeben. Die Struktur der Eleutheroside A bis D entspricht den nachfolgenden Formeln:

Die Eleutheroside E, F, und F′ sind strukturmäßig noch nicht vollständig aufgeklärt, obgleich über die Wir­ kung der isolierten Verbindungen bereits pharmakologische Untersuchungen vorliegen.

Extrakte aus Eleutherococcus, deren Wirkung auf den Gehalt an Lignan- und Cumaringlykosiden zurückgeführt wird, sind unspezifische Immunstimmulanzien, die beispielsweise die Widerstandskraft des Körpers gegen Bestrahlung erhöhen und die außerdem eine deutlich steigernde Wirkung auf die Protein- bzw. RNA-Synthese haben (vergl. I.I. Brekhman, Gerontol, Sym. Logano, 1975).

Wie umfangreiche klinische Untersuchungen zeigten, sind die Phytolaccaglykoside zwar hochwirksam, aber sie zeigen auch Nebenwirkungen; so ist z. B. die Injektion einer wäßrigen Glykosidlösung oft schmerzhaft und kann zu Entzün­ dungserscheinungen an der Einstichstelle führen. Überraschen­ derweise läßt sich die Wirksamkeit von Phytolaccaglykosiden durch den Zusatz von Eleutherococcusglykosiden noch deutlich erhöhen und außerdem ist die Mischung wesentlich besser verträglich im Vergleich zu einer Behandlung mit den isolierten Phytolaccaglykosiden. Als besonders vorteil­ haft hat es sich erwiesen, wenn von den Phytolaccaglyko­ siden nur die Verbindungen A und B′ und von den Eleuthero­ coccusglykosiden nur A, B, B′, C, D und E eingesetzt werden; bei dem Phytolaccaextrakt werden daher die Glyko­ side A′ und B und beim Eleutherococcusextrakt die Glyko­ side C′, F und F′ in an sich bekannter Weise entfernt. Das Verhältnis von Phytolacca- zu Eleutherococcusglykosi­ den kann in weitem Umfang variiert werden, vorzugsweise wird aber ein Verhältnis von 2 Teilen Phytolaccaglykosi­ den zu 1 Teil Eleutherococcusglykosiden eingesetzt.

Die Herstellung der verwendeten Extrakte erfolgt in der in der Literatur beschriebenen Weise aus Beeren von Phy­ tolacca dodecandra oder aus Wurzeln und Stengeln von Eleutherococcus senticosus. Die Extakte werden als solche in trockener Form eingesetzt oder werden über HPLC aufgear­ beitet, um die jeweils unerwünschten Begleitglykoside zu entfernen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei die Mischung beider Extrakte als Injektion verabreicht wird, obgleich auch perorale oder topische Medikation möglich ist. Das Ver­ hältnis von Phytolaccaglykosiden zu Eleutherococcusgly­ kosiden kann unterschiedlich sein, aber vorzugsweise wird eine Mischung von 2:1 verarbeitet. Das Glykosidge­ misch wird in der Regel als Infusion verabreicht, und zwar in eine Dosierung von 2 mg der Mischung pro Infu­ sion, abgepuffert im schwachsaurem pH Bereich und ver­ dünnt mit 5%-iger steriler Glukoselösung. Die Infusions­ dauer beträgt 8 Stunden und wird alle 2 Wochen wieder­ holt. Ggf. können statt dessen aber auch orale Verab­ reichungsformen eingesetzt werden wie beispielsweise in üblicher Weise hergestellte Kapseln oder Tabletten.

Die toxikologischen Untersuchungen haben sowohl in der Kurzzeit- als auch in der Langzeittoxikologie keine pa­ thologischen Veränderungen bei den Versuchstieren erge­ ben. Sowohl bei den in vitro- als auch bei den klinischen Versuchen zeigt sich ein bemerkenswertes Komplexierungs­ vermögen für Aluminium durch die Glykosidmischung. Ein vorhandener Blutaluminiumspiegel wird durch eine einma­ lige Gabe von 2 mg der Mischung bereits drastisch ge­ senkt. In der Mehrzahl der Fälle fällt der Aluminiumge­ halt auf etwa 3/10 bis 1/10 des ursprünglichen Wertes.

Bereits nach einer einzigen Zuführung von 2 mg des erfindungs­ gemäß beanspruchten Gemisches ist in den klinischen Versuchen bei einer Vielzahl von Patienten eine völlig überraschende Besserung ihres Zustandes festzustellen. Die Patienten sind wieder in der Lage, ein bestimmtes Raum- Zeitgitter aufzubauen; sie erkennen, daß sie sich in einem Krankenhaus befinden, um welche Tageszeit es sich handelt und sind auch wieder in der Lage, Pflegepersonal und Verwandte wiederzuerkennen. Die Labordaten zeigen eindeutig, daß der Gehalt an Aluminium in Blut und Gehirn deutlich verrin­ gert ist. Die bisherigen klinischen Studien belegen, daß in leichteren Fällen von Morbus Alzheimer eine mehr­ wöchige Behandlung ausreicht, den Zustand der Patienten zu stabilisieren bzw. die neurologischen Ausfallerschei­ nungen bis zu einem gewissen Grade zu reduzieren. In schwereren Fällen scheint einer Dauerbehandlung über einen längeren Zeitraum notwendig zu sein.

Im folgenden wird die Erfindung anhand der Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1 Herstellung einer Infusionslösung

2 mg einer trockenen Mischung aus 2 Teilen eines Extraktes aus Phytolacca dodecandra, gereinigt über HPLC und mit den Inhaltsstoffen Glykosid A und B′ sowie 1 Teil einer Glykosidmischung aus Eleutherocossus senticosus mit den Glykosiden A, B, B′, C, D und E werden in 20 ml sterilem Wasser gelöst. Die klare Lösung wird mit üblichen Zitrat­ puffer auf pH 5 eingestellt. Die Mischung wird dann in an sich bekannter Weise steril filtriert und in Ampullen abgefüllt.

Bei der Verabreichung wird eine Ampulle der Glykosidlö­ sung mit 500 ml 5%-iger steriler Glukosemischung vermischt.

Beispiel 2 Herstellung von Kapseln

2,2 g des im Beispiel 1 beschriebenen Glykosidgemisches im Verhältnis 2:1 werden mit 107,8 g Glykose sorgfältig vermischt und feucht granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat in 1000 Steckkapseln zu je 100 mg Granulat abgefüllt.

Beispiel 3 Herstellung von Tabletten

Es wird ein Granulat wie im Beispiel 2 beschrieben her­ gestellt, das zusätzlich 1% Magnesiumstearat enthält. Nach dem Feuchtgranulieren und Trocknen wird die Masse in üblicher Weise in Rundläufertablettenmaschinen ver­ preßt.

Beispiel 4

Bei klinischen Versuchen mit bisher mehreren 100 Patien­ ten mit bestätigter Diagnose von präseniler Demenz Typ Alzheimer wurde den Patienten intravenös 2 mg einer Gly­ kosidmischung aus Phytolacca dodecandra und Eleutherococ­ cus senticosus im Verhältnis 2:1 mit den Glykosidanteilen A, B′ und A, B, B′, C, C′, D und E in jeweils 50 ml ste­ riler 5%iger Glukoselösung verabreicht. Einige Patienten klagten über vorübergehende Nebenwirkungen wie Brechreiz, Kopfschmerzen und in einigen seltenen Fällen vorübergehen-­ der Blutdruckerhöhung. Nach etwa 3 Std. nach der Infusion ändert sich das Verhalten der dementen Patienten auffäl­ lig; die Patienten versuchen, wieder Sprechkontakt mit dem Pflegepersonal aufzunehmen, sie wirken häufig unru­ hig, ohne aggressiv zu sein, und versuchen Gegenstände anzufassen und zu betasten. Diese Veränderungen zeigen deutlich, daß die Patienten wieder in der Lage sind, ihre Umgebung zu erkennen und auch von sich aus versuchen, Kontakt mit den sie umgebenden Mitmenschen aufzunehmen. In der Regel etwa 4 Std. nach Beendigung der Infusion läßt sich eine deutliche Verbesserung bei allen Patien­ ten hinsichtlich des Raum- Zeitgitters und der Kommuni­ kationsfähigkeit mit dem Pflegepersonal und den Ärzten feststellen. In weniger schweren Fällen sind die Patien­ ten sogar wieder in der Lage, ihren Namen in leserlicher Form zu schreiben.

Bereits nach 4 Std. läßt sich durch Blutuntersuchungen eine signifikante Abnahme des Aluminiumgehaltes des Blu­ tes feststellen; in der Regel ist der Gehalt auf etwa 3/10 bis 1/10 des ursprünglichen Wertes abgesunken.

Die Infusion mit der oben angegebenen Glykosidmischung wird, je nach Krankheitszustand, etwa alle 2 bis 3 Tage wiederholt. Bei dieser Behandlung verbleiben die Patien­ ten in einem ansprechbaren Zustand und zeigen im weite­ rem Verlauf der Behandlung deutliche Besserungen hinsicht­ lich ihres Vermögens der Raum- Zeitidentifikation und der Gedächtnisleistungen.

Claims (7)

1. Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Alzheimer, dadurch gekennzeichnet, daß sie Glykoside aus Phytolacca dodecandra enthalten.

2. Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Alzheimer, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Mischung aus Glykosiden aus Phytolacca dodecandra und Eleutherococcus senticosus enthalten.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie das Glykosidgemisch aus Eleuthe­ rococcus senticosus mit den Komponenten A, B, B′, C, C′, D und F enthalten.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Glykosidgemisch aus Phytolacca dodecandra mit den Komponenten A und B′ enthalten.

5. Arzneimittel nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Phytolacca- zu Eleutherocossusglykosiden 1:2 bis vorzugsweise 2:1 beträgt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosidmischung als wäßrige Infusionslösung vorliegt.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosidmischung im schwach sauren pH Bereich abgepuffert ist.