PT854709E - Utilizacao de acido boswelico e seus derivados para a inibicao da actividade normal e aumentada de elastase leucocitaria ou de plasmina - Google Patents

Description

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DESCRICÃO "Utilização de ácido boswélico e seus derivados para a inibição da actividade normal e aumentada de elastase ieucocitária ou de plasmina" O presente invento refere-se à utilização de ácido boswélico puro, de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de um derivado, de um sal do derivado ou de uma preparação vegetal contendo ácido boswélico, para a profilaxia e/ou combate de doenças provocadas por uma actividade aumentada de elastase Ieucocitária ou de plasmina, ou que possam ser tratadas através de inibição da actividade normal de elastase Ieucocitária ou de plasmina, na medicina humana e veterinária. O invento refere-se igualmente à utilização de ácido boswélico puro, de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de um derivado, de um sal do derivado ou de uma preparação vegetal contendo ácido boswélico, para o fabrico de um medicamento para tratamento de doenças provocadas por uma actividade aumentada de elastase Ieucocitária ou de plasmina, ou que possam ser tratadas através de inibição da actividade normal de elastase Ieucocitária ou de plasmina, na medicina humana e veterinária.

De acordo com o invento a utilização é especialmente para o caso de enfisema pulmonar, síndrome de dispneia aguda, pulmão de choque, fibrose cística (mucoviscidose), bronquite crónica, glomerulonefrite e artrite reumática provocados por uma actividade aumentada de elastase Ieucocitária, tumores e metástases de tumores provocados por uma actividade aumentada de plasmina, ou que possam ser tratados através de inibição da actividade normal de elastase Ieucocitária ou de plasmina. EP-A-552 657 revela a utilização de ácido boswélico para a profilaxia ou o tratamento de doenças inflamatórias implicadas por um aumento da formação de leucotrienos. Esta descrição, no entanto, não menciona a ligação que existe entre uma actividade de elastase Ieucocitária ou de plasmina e doenças como, por exemplo, a fibrose cística ou a bronquite crónica.

Int. J. Immunopharmacol., 14(7), 1992, pág. 1139-1143, Kapil, A. et a/., descreve o efeito inibidor do ácido boswélico no sistema do complemento, o

86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ 2 que em última análise tem o efeito de uma inibição geral da entanto, não trata da relação que existe entre a actividade de elastase leucocitária e de plasmina e as manifestações concretas de doenças e o seu tratamento eficaz com ácido boswélico.

Int. J. Immunopharmacol., 11(6), 1989, pág, 647-652, Sharma, M.L. et ai, aponta o ácido boswélico como sendo um medicamento promissor contra a artrite. Pretende-se, neste caso, que a administração oral de ácidos boswélicos provoque uma redução da quantidade de leucócitos. No entanto, não se estabelece nenhuma relação entre a elastase leucocitária/ plasmina e o ácido boswélico.

Ann. Rev. Med. 36, 1985, pág. 207-216, Janoff, A., caracteriza o papel que desempenha a elastase de granulócitos neutrófilos na decomposição de tecido e sublinha a problemática que existe em caso de uma libertação descontrolada desta enzima, ligada à necessidade de haver inibidores de elastase específicos. No entanto, a aptidão do ácido boswélico para solucionar esta problemática não é discutida.

Elastase leucocitária

Ocorrência e actividade biológica da elastase leucocitária humana A elastase leucocitária humana (HLE; EC 3.4.21.37) é uma glicoproteína com actividade de protease. É armazenada sob uma forma inactiva em granulócitos neutrófilos (PMNL) humanos, libertada de grânulos destas células em caso de activação dos granulócitos neutrófilos, e catalisa a seguir, como enzima (serina-protease) a degradação proteolítica de elastina, colagénio, fibronectina e de outras proteínas.

Importância patofisiolóaica A actividade de serina-protease da elastase leucocitária humana coparticipa -juntamente com outros mediadores de inflamações - na criação e manutenção de alterações patogénicas e no agravamento de processos deste género -especialmente através da decomposição de componentes da estrutura de apoio de muitos órgãos e tecidos. Por isso atribui-se à elastase leucocitária humana 3 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ um papel nas seguintes doenças de humanos (para uma revisão geral, compare-se: Janoff, Annu. fíev. Med. 36: pág. 207-216, 1985): - enfisema pulmonar, síndrome de dispneia aguda, pulmão de choque, - fibrose cística (mucoviscidose), - bronquite crónica, - glomerulonefrite, - artrite reumática.

Geralmente é postulada uma participação da elastase leucocitária humana em processos catabólicos de inflamações de génese diferente implicados com uma infiltração de granulócitos neutrófilos. De diagnósticos fundamentais feitos com células isoladas pode concluir-se, além disso, que desempenha um papel na lesão do fígado provocada por endotoxinas e mediada por granulócitos neutrófilos (Sauer et al.r Naunyn-S. Arch. Pharmacoi. 351 S: Abstr. 495, 1995).

Inibidores da elastase leucocitária humana

Conhecem-se uma multiplicidade de inibidores da elastase leucocitária humana naturais e sintéticos (Groutas 1987, Med. Res. Rev. 7: 227-241; Bode et al. 1989, Biochemistry 28: 1951-1963). A eficácia de alguns destes compostos em modelos animais experimentais foi demonstrada (Powers 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127: pág. 54- pág. 58; Schnebli 1985, em Handbook of infiammation, Eds: Bonta, Bray & Parnham, Vol. 5: 321-333, Elsevier Sei. Publ., Amsterdam; Soskel et al. 1986, Am. Rev. Respir. Dis. 133: 635-638). Foi demonstrada a inibição da elastase leucocitária humana por alguns derivados triterpénicos pentacíclicos. Neste caso, a eficácia dos derivados individuais diferiu (valores de Ki de 4 a 185 μΜ). O mais eficaz era o ácido ursólico (Ki de 4 a 6 μΜ). A série dos ácidos boswélicos não foi testada neste estudo (Ying et ai. 1991, Biochem. J. 277: 521-526). Método para a medição da actividade in vitro de elastase leucocitária humana A actividade foi determinada por fotometria à temperatura ambiente e 405 nm, com elastase leucocitária humana pura (Calbiochem) e o substrato MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida em solução salina com tampão de 4 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ fosfato de Dulbecco (DPBS) na presença de sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 10% (Bieth et ai. 1974, Biochem. Meth. 11: 350-357). Método para a medição da actividade in vitro de guimotripsina (CT) O efeito de ácido acetil-11 -ceto-B-boswélico (AKBA) na mera actividade de quimotripsina (Sigma) foi também determinado para estudar uma eventual inibição não selectiva de serina-proteases diferentes. 0 teste foi realizado por fotometria à temperatura ambiente e 410 nm, com MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida como substrato, em solução salina com tampão de fosfato de Dulbecco (DPBS) na presença de sulfóxido de dimetilo 10 %.

Resultados da inibição da actividade de elastase leucocitária através de ácidos boswélicos

Num sistema de teste in vitro estabelecido mediram-se as actividades de duas enzimas serina-protease (elastase leucocitária humana e quimotripsina). Foram utilizadas enzimas puras de Calbiochem e SIGMA, respectivamente, e a actividade das enzimas foi determinada como a velocidade a que as enzimas, por unidade de tempo, libertaram p-nitroanilina a partir dos seus substratos, através de hidrólise. Para as determinações da actividade de HLE foram realizadas três séries de medições, a três concentrações de substrato diferentes. Os controlos de 100% não continham substâncias de teste, mas apenas a respectiva quantidade de solvente. Os efeitos exercidos por concentrações diferentes de ácido acetil-11-ceto-B-boswélico (AKBA) na elastase leucocitária humana, nestas três séries de medições, são apresentados sob a forma de percentagens dos controlos de 100% como média ± S.D. de três medições diferentes, respectivamente. 1. O ácido acetil-11-ceto-B-boswélico inibiu a elastase leucocitária humana em função da concentração, com valores de IC50 dê cerca de 1 7 μΜ (com concentrações do substrato de 50, 100 e 150 μΜ). No caso do ácido acetil-11-ceto-B-boswélico 20 μΜ houve uma actividade remanescente de 18%; no caso do ácido ursólico 20 μΜ a actividade remanescente foi de 11 % (compare-se a figura 1). 5 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ 2. Os seguintes compostos, utilizados no teste como substâncias de referência numa concentração respectiva de 20 μΜ, não apresentaram qualquer efeito inibidor neste sistema: ácido glicerritínico, como derivado triterpénico pentacíclico, NDGA, MK886 e ICI230. 487 como inibidores de 5-lipoxigenase redutores ou competitivos, cortisol e testosterona como esteróides e ácido araquidónico como ácido gordo poli-insaturado de cadeia longa. 3. O ácido acetil-11-ceto-B-boswélico (AKBA), em concentrações de 50 μΜ e 100 μΜ (89 e 85 da actividade de controlo) não possui nenhum efeito inibidor da actividade de quimotripsina, enquanto que o ácido ursólico inibiu a actividade de quimotripsina, no caso de 50 μΜ para 56%, e no caso de 100 μΜ para 30% da actividade do controlo de quimotripsina.

Resumo dos resultados obtidos no que se refere à inibição da elastase leucocitária humana

Destes resultados conclui-se que o ácido acetil-11-ceto-B-boswélico possui, além da sua característica de inibir 5-lipoxigenase e, aliado a isto, de reduzir a biossíntese de leucotrienos, também um efeito inibidor da elastase leucocitária humana. A inibição desta enzima é importante porque durante os processos patofisiológicos das doenças supramencionadas (enfisema pulmonar, síndrome de dispneia aguda, pulmão de choque, bronquite crónica, fibrose cística, glomerulonefrite e artrite reumática), a elastase leucocitária humana libertada dos granulócitos neutrófilos activados desempenha um papel importante na destruição de tecido funcional sendo, por esta razão, responsável pelos danos provocados por estas doenças nos pulmões, nos rins e nas articulações. Por esta razão deveria ser possível impedir os danos causados nos órgãos em consequência destas doenças, através de uma inibição da elastase leucocitária humana por ácidos boswélicos ou seus derivados. Até à data não se dispõe de substâncias para a inibição selectiva da elastase leucocitária humana. Substâncias com inibição não selectiva, no entanto, não são apropriadas para a farmacoterapia dado que, através da inibição também de outras proteases, podem provocar graves efeitos indesejáveis. Além disso, os ácidos boswélicos e seus derivados são facilmente ressorvidos e está provado que não são tóxicos. Uma outra vantagem da aplicação dos ácidos boswélicos consiste, além disso, 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ 6 sr** no facto de se poder aproveitar a inibição simultânea de dois sistemas mediadores fomentadores de inflamações dos leucócitos através desta monosubstância, sinergicamente, para a farmacoterapia de uma série de doenças hoje dominadas de forma não satisfatória. É verdade que também outros compostos triterpénicos pentacíclicos são capazes de inibir a HLE (p. ex. o ácido ursólico), no entanto os outros compostos triterpénicos pentacíclicos, com excepção dos ácidos boswélicos, não exercem nenhum efeito em relação à biossíntese de leucotrienos (Safayhi et al. 1995, Mol. PharmacoL No prelo). Como na classe das dioxigenases em relação à 5-lipoxigenase (Safayhi et al. JPET 1992), o AKBA possui também, entre as serina-proteases, um certo efeito inibidor selectivo da HLE, como o demonstra a ausência de efeito sobre a quimotripsina, uma enzima de digestão da classe das serina-proteases.

Plasmina

Ocorrência e actividade biológica A plasmina (EC 3.4.21.7) é, como a elastase leucocitária humana, uma serina-protease. A plasmina catalisa, como enzima, a hidrólise de ligações peptídicas em que participam arginina e lisina e, com isso, a decomposição de uma série de proteínas e péptidos. A plasmina existe no sangue sob a forma de um precursor inactivo, o plasminogénio, e é formada a partir deste precursor (plasminogénio) através de activação proteolítica. A actividade aumentada de plasmina é responsabilizada pela destruição de proteínas da estrutura celular no decorrer de muitas doenças, mas também pelo crescimento invasivo e pela formação de metástases de tumores malignos, com destruição de tecido funcional próprio do corpo (Wangh et a!., Int. J. Câncer. 1994, 58: 650-657). Além disso, a plasmina activa também alguns chamados factores de crescimento, os quais também podem estimular a proliferação de tumores (Campbell et ai, J. Cell. Physiol. 1994, 159: 1-10). Por esta razão parece ser possível inibir o crescimento e a formação de metástases de muitas formas de cancro, através de inibição da actividade de plasmina. 7 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

Inibição da actividade de plasmina através de ácidos boswélicos Método: medição da actividade de plasmina A actividade de plasmina humana (SIGMA) foi determinada fotometricamente in vitro com o substrato D-lle-Phe-Lys-pNA (Cs - Szabo et al., Thrombosis Res. 1980, 20: 199-206). A actividade de plasmina é indicada sob a forma da libertação de p-nitroanilina do substrato por minuto (nMol/min), como média ± S.D., sempre de n = 3 medições.

Resultados

Os ácidos triterpénicos pentacíclicos da série dos ácidos boswélicos, o ácido β-boswélico (β-ΒΑ) e acetil-11 -ceto-B-boswélico (AKBA), inibem a actividade de plasmina com uma eficácia comparável, com constantes de inibição semi-máximas de cerca de 4 a 6 μΜ (figura 2, gráficos 1 e 2). Ao contrário da inibição da HLE (elastase leucocitária humana), o ácido ursólico é nitidamente menos eficaz em relação ao efeito que exerce na actividade da plasmina (IC50 de cerca de 1 5 μΜ; figura 2, gráfico 3), enquanto que a amirina não tem influência significativa na actividade da plasmina em concentrações até 50 μΜ (não representada).

Resumo

Num sistema de ensaio in vitro, β-ΒΑ e AKBA inibiram quase totalmente a actividade de plasmina em concentrações que podem ser atinyidas no sangue de humanos após a ingestão oral de extractos de incenso. Outros ácidos triterpénicos pentacíclicos têm, neste sistema, um efeito muito mais fraco (ácido ursólico) ou não têm mesmo efeito nenhum (amirina).

Dado que a actividade de plasmina representa um dos mecanismos essenciais de crescimento de tumores malignos com destruição de tecido funcional no organismo hospedeiro, parece provável que o desenvolvimento de carcinomas e sarcomas poderia ser impedido através da aplicação de ácidos boswélicos. 8 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

Até à data ainda não existem na terapia métodos satisfatórios para tratamento de doenças como o enfisema pulmonar, síndrome de dispneia aguda, pulmão de choque, fibrose cfsLica (mucoviscidose), bronquite crónica, glomerulonefrite e artrite reumática, doenças essas provocadas por uma actividade aumentada de elastase leucocitária, e de tumores e metástases de tumores provocados por uma actividade aumentada de plasmina. A bronquite crónica, o enfisema pulmonar, o síndrome de dispneia aguda e o pulmão de choaue (ARDS) fazem parte das doenças das vias respiratórias que podem ter causas diferentes. Apesar de se tratarem de entidades de doença de definições diferentes, apresentam coincidências consideráveis no que se refere aos processos patofisiológicos, às medidas de diagnóstico e aos pontos de partida para sua terapia. Enquanto que num estado precoce ainda é possível obter um melhoramento fundamental através da eliminação das nocividades (p. ex. proibição de fumar, mudança do local de trabalho, antibióticos, ...), com o avanço da doença, que implica uma destruição do tecido funcional, geralmente já só é possível melhorar os sintomas (melhoramento da saída das secreções, respiração de oxigénio).

No enfisema é possível substituir com αΐ-antitripsina recombinante no caso de haver uma deficiência de a1-antitripsina (falta de inibidor de protease próprio do corpo). Em caso de ARDS: Acute/Adult Respiratory Dístress Syndrome (pulmão de choque), uma perturbação funcional dos pulmões que evolui sob a forma de choque e implica ameaça de morte súbita, sendo a causa de morte mais frequente em pacientes que sobreviveram à fase precoce de um choque de origem primariamente não pulmonar e também uma complicação perigosa em pacientes traumatizados e operados, são aplicados medicamentos contendo aprotinina, corticóides, heparina e dextranos de baixo peso molecular. Apesar disso a letalidade é hoje de 30 a 90 %, conforme a duração da insuficiência respiratória. A fibrose cística (mucoviscidose) é uma anomalia hereditária do metabolismo que, devido a uma disfunção generalizada de glândulas exócrinas (produção aumentada e elevada viscosidade da secreção das glândulas mucosas dos brônquios e do aparelho digestivo) provoca graves complicações na área das vias respiratórias e no pâncreas, que resultam progressivamente numa degradação de tecido funcional nos órgãos afectados. A terapia concentra-se 9 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ sobretudo em impedir complicações através de um tratamento contínuo das vias respiratórias (fisioterapia, inalações, antibiose precoce e sistemática). A artrite (inflamações articulares) provoca processos que ocorrem com a participação de enzimas hídrolisantes (p. ex. elastase leucocitária), alterações degenerativas das cápsulas articulares. Através de medicamentos anti-reumáticos não esteróides, impedem-se, sintomaticamente, as dores resultantes. O tratamento dos danos secundários responsáveis, causados em artrites primariamente inflamatórias, pode ser realizado com esteróides (corticóides), mas deve ser evitado devido aos graves efeitos secundários indesejáveis. Hoje ainda não é possível uma inibição directa de processos catabólicos que decorrem sob participação de elastase leucocitária. Glomerulonefrite, é um termo genérico para doenças dos rins de tipos muito diferentes, com processos inflamatórios que podem provocar processos degenerativos com insuficiência terminal dos rins. Falta uma terapia que combata as causas. Nalgumas formas, os corticóides podem ajudar, tendo que se aceitar neste caso, graves efeitos secundários indesejáveis.

Para o tratamento das doenças supramencionadas, a indústria farmacêutica procura intensivamente inibidores de elastase leucocitária e de plasmina que não sejam tóxicos. O presente invento assenta no problema de disponibilizar a utilização de preparações que sirvam para a profilaxia e/ou combate de doenças com envolvimento de uma actividade excessiva de elastase leucocitária ou de plasmina, ou que possam ser tratadas através de inibição da actividade normal de elastase leucocitária ou de plasmina. Pretende-se especialmente que as preparações disponibilizadas de acordo com o invento sejam capazes de curar as doenças supramencionadas. Pretende-se que os medicamentos utilizados de acordo com o invento possam ser administrados durante longos tempos sem que haja quaisquer efeitos secundários. Pretende-se que o medicamento utilizado não seja tóxico e seja bem tolerado pelos pacientes.

Inesperadamente, verificou-se agora que o ácido boswélico, um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, um derivado, um sal do derivado ou uma preparação vegetal contendo ácido boswélico, podem ser utilizados para a profilaxia e/ou o combate de doenças provocadas por uma actividade 10 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ aumentada de elastase leucocitária ou de plasmina ou que possam ser tratadas através de inibição da actividade normal de elastase leucocitária ou de plasmina, na medicina humana ou veterinária. A planta Boswellia serrata e outras espécies de Boswellia contêm substâncias capazes de inibir de forma selectiva a formação de elastase leucocitária e a actividade de plasmina leucocitária. As Boswellia serrata contêm, de acordo com as indicações de Pardhy & Bhattacharyya {Ind. J. Chem., 16B: 176-178, 1978), essencialmente as substâncias seguintes: ácido β-boswélico, ácido acetil-B-boswélico, ácido acetil-11-ceto-B-boswélico, ácido 11 -ceto-B-boswélico, sobre os quais não foram realizados até à data, no entanto, estudos farmacológicos no domínio da inibição de elastase leucocitária humana ou da inibição de plasmina leucocitária. A seguir indicam-se as fórmulas estruturais do ácido boswélico e de alguns dos seus derivados: (A):

A COQH R = H R = acetilo R = formilo ácido 11-ceto-B-boswélico ácido acetil-11-ceto-B-boswélico ácido formil-11-ceto-B-boswélico (B): 11 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ R = Η R = acetilo R = formilo ácido α-boswélico ácido acetil-a-boswélico ácido formil-a-boswélico

Como ácido boswélico utiliza-se, de preferência, o ácido β-boswélico que é isolado, de acordo com indicações da literatura especializada, de Boswellia serrata ou de outras plantas contendo ácido boswélico conhecidas. O ácido β-boswélico pode conter pequenas quantidades de ácido a- ou γ-boswélico. Como sais fisiologicamente aceitáveis do ácido boswélico podem ser utilizados os sais de sódio, potássio, amónio ou cálcio. Como derivados do ácido boswélico podem ser utilizados ésteres alquílicos de cadeia curta obtidos através de esterificação do grupo carboxílico com um álcool C,-C6, de preferência o éster metílico, ou ésteres obtidos através de esterificação do grupo hidroxílico com um ácido carboxílico fisiologicamente aceitável. Derivados preferidos são o acetato de ácido β-boswélico, o formato de ácido β-boswélico, β-boswelato de metilo, ácido acetil-B-boswélico, ácido acetil-11-ceto-B-boswélico e ácido 11-ceto-B-boswélico.

Além disso, de acordo com o invento é também possível utilizar uma preparação vegetal contendo ácido boswélico. De acordo com o invento são utilizados preparados obtidos da resina. Preferem-se particularmente o incenso (Olibanum) e extracto de incenso.

Uma preparação vegetal contendo ácido boswélico particularmente preferida é o fitofármaco H 15, um extracto lipófilo de Boswellia serrata, comercializada pela firma Ayurmedica, Põcking. Este medicamento, sujeito a receita médica obrigatória, contém como substância activa um extracto seco de Olibanum. Os produtos comerciais do comprimido e do granulado, respectivamente, têm a composição seguinte: 1 comprimido contém 400 mg de extracto seco de Olibanum (4,2 - 5,9:1), meio de extracção: clorofórmio/ metanol 1 g de granulado contém 500 mg de extracto seco de Olibanum (4,2 - 5,9:1), meio de extracção: clorofórmio/ metanol. 12 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

De acordo com o invento podem ser utilizados compostos naturais, sintéticos e suas misturas.

De acordo com o invento é também possível que a utilização se faça juntamente com outras substâncias farmacêuticas químicas e/ou outros produtos farmacêuticos vegetais.

De acordo com o invento, o ácido boswélico é administrado conforme a necessidade. Dado que é pouco tóxico, a sua dosagem não é crítica e pode ser variada facilmente pelo médico em função da gravidade da doença, do peso do paciente a tratar e da duração do tratamento.

Podem ser administradas doses unitárias, por exemplo, uma a quatro vezes por dia. A dose exacta depende da via de administração, do estado da doença a tratar, do peso do paciente, etc. É natural que possa ser necessário realizar variações rotineiras da dose, conforme a idade e o peso do paciente, assim como a gravidade do estado de doença a tratar.

As preparações utilizadas de acordo com o invento podem ser formuladas de modo em princípio habitual, utilizando um ou vários veículos ou meios de diluição farmaceuticamente aceitáveis. As preparações podem ser formuladas para administração intraperitoneal, oral, bucal, parentérica, rectal, intramuscular, tópica, subcutânea, intra-articular, intravenosa ou íntranasal, ou numa forma apropriada para administração através de inalação ou insuflação. Preferem-se preparações para administração oral dos compostos.

As preparações farmacêuticas podem ser formuladas sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções, emulsões, pomadas, cremes, preparados para inalação, aerossóis ou supositórios.

As preparações farmacêuticas para administração oral podem existir, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas fabricados de acordo com processos em princípio habituais, com agentes de diluição farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, aglutinantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose), substâncias de enchimento (por exemplo lactose, sacarose, manitol, amido de milho, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por 13 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ exemplo ácido esteárico, polietilenoglicol, estearato de magnésio, talco ou dióxido de silício); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com processos em princípio habituais. As preparações líquidas para administração oral podem existir, por exemplo, sob a forma de soluções aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emulsões ou suspensões, ou podem existir sob a forma de produto seco para ser preparado antes de ser utilizado, juntando água ou um outro veículo. Podem ser fabricadas preparações líquidas deste género de acordo com processos em princípio habituais, com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis); emulsionantes (por exemplo lecitina, goma arábica ou mono-oleato de sorbitano); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (por exemplo metil- ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações líquidas podem conter também, conforme a necessidade, tampões, aromatizantes, corantes e edulcorantes em princípio habituais.

Para a administração parentérica, os compostos podem ser formulados para injecção, de preferência para a injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. As preparações para a injecção podem existir sob a forma de dose única por exemplo em ampolas, ou em recipientes de múltiplas doses com adição de um conservante. As preparações podem existir sob a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e conter aditivos auxiliares de preparação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão, e/ou agentes para ajuste da tonicidade da solução. Allernalivamenle, u componente aclivo pode estar presente sob a forma de pó para ser preparado, antes da utilização, com adição um veículo apropriado, por exemplo água estéril e isenta de pirogénios.

Os compostos podem também ser formulados sob a forma de preparações rectais como, por exemplo, supositórios, por exemplo os que contêm substâncias de base em princípio habituais para supositórios, como por exemplo manteiga de cacau ou outros glicéridos. 14 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

Para a administração intranasal, os compostos podem ser aplicados sob a forma de sprays líquidos, gotas ou pó para inspirar.

Para a administração através de inalação, os compostos são aplicados convenientemente sob a forma de um spray de aerossol, a partir de uma embalagem sob pressão utilizando agentes propulsores apropriados, ou num dispositivo de pulverização. No caso de um aerossol sob pressão, determina-se a unidade da dose através de uma válvula que liberta uma quantidade definida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo de gelatina, para utilização num dispositivo de inalação ou num dispositivo de insuflação, podem ser preparados de modo a conterem uma mistura de pós consistindo num composto utilizado de acordo com o invento § numa substância básica em pó como, por exemplo, lactose oy amido.

Os seguintes exemplos pormenorizam a utilização de acordo com o invento:

Exemplo 1

Comprimidos para administração oral A. Compressão directa

(D

Substância activa: Ácido boswélico 15-30 mg/comprimido (ou droga pulverizada 0,5 - 1,0 g/comprimido)

Estearato de magnésio BP 0,65 mg/comprimido

Lactose anidra 80 mg/comprimido A substância activa é misturada com a lactose anidra e o estearato de magnésio, e a mistura é peneirada. A mistura resultante é prensada para comprimidos utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos. (2)

Substância activa: Ácido boswélico 15-30 mg/comprimido (ou droga pulverizada 0,5 - 1,0 g/comprimido)

Estearato de magnésio BP 0,7 mg/comprimido

Celulose microcristalina NF 100 mg/comprimido 15 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ A substância activa é peneirada e misturada com a celulose microcristalina e o estearato de magnésio. A mistura resultante é prensada para comprimidos utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos. B. Granulação em molhado 15-30 mg/comprimido 0,5-1,0 g/comprimido) 150,0 mg/comprimido 30,0 mg/comprimido 1 5,0 mg/comprimido 1,5 mg/comprimido

Substância activa: Ácido boswélico (ou droga pulverizada Lactose BP Amido BP

Amido de milho pré-gelatinizado BP Estearato de magnésio BP A substância activa é peneirada através de uma peneira apropriada e misturada com a lactose, o amido e o amido de milho pré-gelatinizado. São adicionados volumes adequados de água purificada, e o pó é granulado. Após a secagem, o granulado é peneirado e misturado com o estearato de magnésio. A seguir, o granulado é prensado em comprimidos utilizando máquinas de puncionar de diâmetro adequado. É possível fabricar comprimidos com composição diferente alterando a proporção entre substância activa e lactose ou o peso da substância a prensar, utilizando máquinas de puncionar adequadas.

Exemplo 2 Cápsulas 15-30 mg/ cápsula 0,5 - 1,0 g/ cápsula) 150,00 mg/cápsula 1,00 mg/ cápsula

Substância activa: Ácido boswélico (ou droga granulada Amido livremente fluenie Estearato de magnésio BP A substância activa é peneirada e misturada com os outros componentes. Utilizando um dispositivo adequado, a mistura é colocada em cápsulas de 16 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ gelatina dura η° 2. É possível fabricar outras cápsulas alterando o peso de enchimento e, se for necessário, o tamanho das cápsulas, adequadamente. Exemplo 3

Xarope Preparação isenta de sacarose mq/dose de 5 ml

Substância activa: Ácido boswélico Hidroxipropilmetilcelulose USP (tipo de viscosidade 4000) Tampão ) Aromatizante ) 15-30 22,5

Corante ) Conservante ) Edulcorante ) Água purificada conforme necessário até 5,0 ml A hidroxipropilmetilcelulose é dispersa em água quente, arrefecida e, a seguir, misturada com uma suspensão aquosa que contém a substância activa e os outros componentes da preparação. A solução resultante é ajustada ao seu volume e misturada.

Exemplo 4

Suspensão mq/dose de 5 ml

Substância activa: Ácido boswélico 15-30 ( ou a droga pulverizada 0,5 - 1,0 g) (extracto seco da droga, quantidade correspondente) Monoestearato de alumínio 75,00 Adoçante ) Aromatizante ) conforme necessário Corante ) Óleo de coco fraccionado até 5,00 17 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ Ο monoestearato de alumínio é disperso em cerca de 90 % do óleo de coco fraccionado. A suspensão resultante é aquecida, sob agitação, a 115°C e a seguir arrefecida. Adicionam-se o edulcorante, o aromatizante e o corante, e a substância activa é dispersa. A suspensão é ajustada ao seu volume com o restante óleo de coco fraccionado, e misturada.

Exemplo 5

Comprimido sublingual

Substância activa: Ácido boswélico 15-30 mg/ comprimido (ou extracto da droga 0,5 - 1,0 g/ comprimido) Açúcar prensável NF 50,5 mg/ comprimido

Eslearato de magnésio BP 0,5 mg/comprimido A substância activa é peneirada através de uma peneira apropriada, misturada com os outros componentes e prensada em comprimidos utilizando máquinas de puncionar adequadas. É possível fabricar comprimidos de composição diferente alterando a proporção entre substância activa e o veículo ou o peso da substância a prensar.

Exemplo 6

Supositórios para administração rectal 15-30 mg até 1,0 g

Substância activa: Ácido boswélico Witepsol®H15 + + qualidade apropriada de Adeps solidus Ph.Eur, É preparada uma suspensão da substância activa em Witepsol® fundida e colocada, utilizando um dispositivo adequado, em moldes de supositórios de 1 9- 18 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

Exemplo 7

Inieccão para administração intravenosa 15-30 mg/ml até 1 ml

Substância activa: Ácido boswélico Cloreto de sódio para infusão intravenosa, BP, 0,9 % peso/ vol. 2500 ml

Tamanho da preparação A substância activa é dissolvida numa parte do cloreto de sódio para infusão intravenosa, a solução é ajustada com cloreto de sódio para infusão intravenosa até ao seu volume, e a solução é bem misturada. A solução é inserida em ampolas de vidro claro, tipo 1, de 10 ml e selada sob azoto na zona superior, através de fusão do vidro. As ampolas são esterilizadas através de aquecimento em autoclave a 120°C durante um tempo não inferior a 20 minutos.

Exemplo 8

Cartucho para inalação

Substância activa {micronizada): 15-30 mg/cartucho Ácido boswélico

Lactose BP 25,00 A substância activa é micronizada num triturador de jacto até atingir um tamanho de partículas finas e, a seguir, é misturada com a lactose. A mistura em pó é inserida em cápsulas de gelatina dura n° 3.

Exemplo 9

Sprav nasal

Substância activa: Ácido boswélico 1,5 - 3,0 %/ vol.

Conservante ) conforme necessário

Cloreto de sódio BP ) até 100

Água purificada BP 19 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ

Peso de uma dose libertada 100 mg (peso equivalente a 7 mg de substância activa) A substância activa, o conservante e o cloreto de sódio são dissolvidos numa parte da água. A solução é ajustada com água ao seu volume, e a solução é bem misturada.

Lisboa, 29. WAI 2001

Por HERMANN P.T. ΑΜΜΟΝ - O AGENTE OFICIAL - o ADjysra

: ng." ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA.

Ag. Of. Pr. Ind·

Rua das Flores, 74-4,° 1QOO-t9F> I IRROA

Claims (5)

1. 86 045 ΕΡ 0 854 709/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ácido boswélico puro ou de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de um derivado, de um sal do derivado ou de uma preparação vegetal contendo ácido boswélico, para a produção de um medicamento para tratamento de doenças provocadas por uma actividade aumentada de elastase leucocitária ou de plasmina, ou que possam ser tratadas através de inibição da actividade normal de elastase leucocitária ou de plasmina, na medicina humana e veterinária.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se produzir um medicamento para tratamento de enfisema pulmonar, síndrome de dispneia aguda, pulmão de choque, fibrose cística (mucoviscidose), bronquite crónica, glomerulonefrite e artrite reumática, provocados por uma actividade aumentada de elastase leucocitária, e em caso de tumores e metástases de tumores, provocados por uma actividade aumentada de plasmina.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a utilização se realizar para a produção de um medicamento para administração intraperitoneal, oral, bucal, rectal, intramuscular, tópica, subcutânea, intra-articular, intravenosa ou por inalação.
4. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizada por a utilização se realizar para a produção de um medicamento sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções, emulsões, pomadas, cremes, preparações para inalação, aerossóis ou supositórios.
5. 5. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a utilização se realizar juntamente com outras substâncias farmacêuticas quimicamente puras e/uu uulros prudulos farmacêuticos vegetais. Lisboa, 29. MM 2001 Por HERMANN P.T. ΑΜΜΟΝ

   DA CUNHA FERREIfi Ag. Of. Pr. In d. Rua das Flores, 74-4 1200-195 LISBOA