JPS5921615A - 鎮痛剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛剤組成物に関する。

メプタジノールは、合成の非麻酔性鎮痛剤であって、該
化合物は、ｍ−（３−エチルへキサヒトロー１−メチル
〔ＩＩ■〕アゼピン−３−イル）フェノールである。メ
プタジノールおよび医薬上許容されるその酸付加塩の製
造については、例えば英国特許明細書第１，２８５，０
２５号に記載されている。

イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏ　［ｅｎ）は、抗炎症剤
であって、ヒトおよび動物の痛みの緩和にも推奨されて
いる。該化合物は、２−（４−インブチルフェニル）プ
ロピオン酸であり、これは、医薬上許容されるその付加
塩とともに、例えば、英国特許明細書第９７１，７００
号に記載されている。

本発明者らは、メプタジノールの有する鎮痛作用あるい
は抗侵害受容作用が、予期せさることにイブプロフェン
との併用投与により増大することを見出した。このよう
なメプタジノールまたは医薬上許容されるその酸付加塩
と、イブプロフエンまたは医薬１−１１！＋′：容され
るその塩との組合せは、該組合せの悶々の成分の特性の
和よりはるかに大きい特匹を有する。

したがって、本発明の１つのし一１的は９．咄７し動物
に対して好ましくは経［］投与により、かつ好ましくは
同時投与（こよりメプタジノールまたは医薬上許容され
るその酸付加塩およびイブプロフェンまたは［ス薬−１
−ｉＴ容されるその塩を１ｔｔｔＮ乳動物（こ投すする
ことにより咄乳動物、ことにヒトの痛みの治療を行なう
方法を提供することにある。

ことに本発明は、鎮痛−ｈ動量の （，１）メプタジ／−ルおよび医薬−１、許容されるそ
の酸付ＩＪ（Ｉ塩よりなる群より選ば才１だ鎮痛剤、お
よび、（１））イブプ「］フェンまたは医薬」−許容さ
れろその塩と、医薬上許容される相体からなる医薬組成
物を提供するものである。

本発明の新規組成物の驚くべき効能は、各種の薬理学的
方法により示される。例えは、メプタジノール、イブプ
ロフェンおよびこれら２つの架剤の組合せの抗侵害受容
作用を測定するのに用いら群に、処理３０時間１）テ（
，２φカラギーナン（食塩水中）　０．０２５　ｍｌを
庫下投りにて両後足の裏の表面に投与する。該マウスを
真ちゅう製のホットプレート（５５°０）にのせ、固有
の反［１〕４、に対する潜（ＪＳ期間を測定した後、た
だちに賦形剤（０５係ヒト「〕ギンプロピルメチルセル
ロース水溶液）または架剤を役−！ｊする。

各測定時間（０における抗侵害受容反応は、時間り分に
おけるマウスの反１芯１１−’ｊ間からＬ＝０（投与直
前〕におｉｊる反）、う時間を引いたものとして規定さ
れる。

賦形剤、イブブ［ボッエン（２４０〃１９７Ｋｙ　）、
メブタジノール（４０”ｊ／に９　、）およびイブプロ
フェア　（２４０〃Ｉ７／Ｋｇ）とメプタジ／−ルｃ４
０ｍ９／に９）との組合せについて投与後の結果をつき
の第１表に示す。

（庄）ＸＰ＜０．０２（賦形剤処置対照に対して）ｘＰ
（０，０２（メブタジ／−ル単独に対して） との実、験において、イブプロフェン（２４０ｍ？／　
Ｋ９月よ、単独投与した場合、抗侵害受容反応を誘引せ
ず、イブプロフェン中独を与えたマウスの反応時間は、
対照よりも短かい。しかしなから、メプタジノール４０
ｍ？／に９に対する抗（ジ害受容反応の大きさは、〆プ
タジノール（４０ｍ９／Ｋｙ　）をイブプロフェン（２
４０ｍ９７に９　）とともに投与した場合には２倍以上
となる（処置後３０．６０および９０分において）。

同様の増加傾向は、メプタジノール２０７〃り／にりお
よび４ｏ１ノ＋ｇ／に９により誘引される抗侵害受容反
応をイブプロフェン１２０　”？／に９Ｌ’Ｃ−独およ
びメプタジノールとの（井用と比較ｌ−だ場合（こも見
られる。

他の実、験において、１０匹を１群とする通常のマウス
につき、固有の尾の振動（５０°Ｃの温水に尾を浸漬し
た後）に対する潜伏ｊｌＪ１間をσ１１１１定後、直ち
にメプタジノール（４０〃ｑ／に９）、イゾプロフＩ７
　（２４０”ｉ／に９）、これらの投与量を含むメプタ
ジノールおよびイブプロフェンの混合物才た（ｊ必要量
の賦形剤を投与する。尾の振動の潜伏期間を、投与後３
０分間隔で再度測定する。尾浸漬法に付されたマウスの
平均予備投与潜伏期間は、互いに似ているので、各測定
時間における実際の潜伏期間の比較を行なった（スチュ
ーデンッ【テス　ト　）　。

この結果をっぎの第２表に示す。

（注）　Ｘ、Ｘ　Ｐ（０，０１（賦形剤対照に対して）
×ＸＸ−Ｉ’＜０．０００１（） ｘ　　Ｐ（０，０５（メプタジノール単独に対して〕ｘ
ｘ　　Ｐ（０，０１（） この実験において、メプタジノール４０ｍｇ／に９単独
は有意な抗侵害受容反応を誘引しないが、イブプロフェ
ン２４０ｍ’；ｌ／に９との併用を行なった場合、この
投与量のメプタジノールに対する反応は、８０７Ｉｌｉ
ｉ’／に！２を経口投与した場合とほとんど同程度であ
る。また、イブプロフェン単独は、尾の振動潜伏期間に
有意な影響を与えない（しかし、イブプロフェンを投与
した群の平均層状期間は、全ての時点において対照の場
合より小さい）。

さらに他の実験においては、メプタジノールの脳への濃
縮が、メプタジノール単独またはイブプロフェンとメプ
タジノールの併用投与後に測定される。一群のマウスに
２５μＣｉ／マウスの３　ｌ−ｌ−メプタジノールを含
むメプタジノール（４０ｍ’ｉ／に９）単独またはメプ
タジノール士イブプロフェン（４０＋２４０ｍ９／に２
）を経口投与する。各群より６匹をとり、投与後３０分
間隔で斬首する。各試験動物の脳を除去し、小脳、悩僑
および髄質を除いた後、残部を氷冷トリス緩衝剤１０ｍ
１中で均一とする。これを直ちに２０．００　Ｏｒｐｍ
　　で５分間遠心分離し、ついて上澄液の部分標本１　
ｍｌをとって測定に供する。

全ての実験において、メプタジノール単独で処置された
マウスからのサンプルより得られた数値は、メプタジノ
ール士イブプロフェンが投与されたマウスより得られる
数値と比較される（スチューデンツＬテスト〕。

３　Ｈ−メプタジノール４０ｍｇ／に９を投与したマウ
スの脳中のトリチウム濃度は、同一投与量のメプタジノ
ールをイブプロフェン２４０　ｒｑ７に９とともに投与
したマウスの脳の場合のほぼ半分である（投ＩＥＪ、後
３０，６０および９０分；下記の第３表参照）。従来の
研究により３　ｔＩ−メプタジノールを投与されたラッ
トの脳中の事実止金てのトリチウムは、メプタジノール
の形態で存在することが明らかとなっているので、前記
の結果は、イブプロフｌンの併用役乃により、メゾタジ
ノール単ぎ虫を投与シタマウスの場合に比較してメプタ
ジノールの脳中濃度がかなり確保されることを示してい
る。

この効果は、前記の他の実験により示されるイブプロフ
ェンによるメプタジノールの抗侵害受容効果の確保と密
接に関係する。

本発明の組成物は、薬理学的テストにおいて他の利点を
有することがわがった。イブプロフェンのような非ステ
ロイド系抗炎症剤は、胃の傷害を誘引することかよく知
られている。ラットにおけル胃のただれの程度をメプタ
ジノール３０〜９゜”？　／　Ｋ９を併用した場合と併
用しない場合につき、イブプロフェン（１２０ｍ？／に
？　）を経「］投与した後４時間評価を行なって実験を
行なう。イブプロフェンの１回投与により誘発されるた
だれの激しさは、イブプロフェン単独が投１．ｉされた
場合よりもメプタジノール３０〜９０ｍ″ｉ／に９を併
用投カしたラットにおいて少なく記録されるという一貫
した順向がある（ただし、ｌ’＜０．０５水準において
統計」ユ有意ではない）。メプタジノールのこの１呆護
効果は、イブプロフェン（１２０ｍ９／に９　）　＋メ
プタジノールＣ９０ｍｇ／Ｋｆｌ）の１日５回投与をラ
ットに行なった場合の方か、該混合物を１回投与でラッ
トに投力した場合より多く記録され、統計上有意（Ｐ＜
０．０５）である。

本発明の新規組成物は、ｌＩｉ＠乳動物、特にヒトの痛
みの緩和に用いることかできる。したがって、本発明は
、１ＴｉＷ乳動物の痛みの緩和を行なう方法を提供する
ものでもあり、本発明の組成物を痛みの緩和の必要なＩ
ＱＵ　、ｆＬ動物に投与することからなる。

本発明の組成物は、痛みあるいは関節炎疾患に関連する
炎症、例えばりウマトイド関節炎、スチル病（Ｓ商ＩＩ
’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）　および骨関節炎、および各種
の非円９ｉ抗炎症またはリウマチ症状に用いることかで
きる。本発明の１徂成物は、主に関節炎疾患に関連しな
い他の状転における痛み、例えは骨格筋損傷による痛み
、歯痛および手術後の痛みなどの緩和：こも有用である
。

本発明の新規組成物は、単位投与形態、例えは錠剤ある
いはカプセル剤とされるのが好ましい。

この剤形において、該組成物は、適当な了りの１盾性成
分（ａ）　Ｆ；よひ（１））を含む単位投り量に副分割
される。

単位投与形態は、例えは、カプセル剤または錠剤自体で
あってもよく、また適当な数量のそれら４ｉ１成物を充
填した剤形であってもよい。中位投”ｊ−、Ｉｆ；脳中
の活性成分の量は、患者または治療される状態の個々の
必要性に応じて変化、調整されうる。

一般に該組成物は、効果を増大させる量のイブプロフェ
ンまたは医薬上許容されるその塩、すなわち、鎮痛効果
を増強させるに充分な量のメプタジノールまたは医薬上
許容されるその酸付加塩を含有する。例、えば、１重量
部のメプタジノールまたは医薬上許容されるその酸付加
塩は、少なくとも３（例えは３〜６、好ましくは４）重
量部のイブプロフェンまたは医薬上許容されるその酸付
加塩とともに投与される。ヒトの痛みの緩和を行なうた
めの単位投与量は、例えは、約５０〜３００ｍ９（好ま
しくは１００〜２００ｍ’；ｌ）のメプタジノールまた
は医薬上許容されるその塩と、１００〜８００ｍグ（好
ましくは２００〜４００　’？　）のイブプロフェンま
たはその塩である。

本発明の組成物は、活性成分を医薬上許容される担体と
ともに（例えば混合して）充填することにより製造され
る。

公知の適宜の担体は、いずれも本発明の医薬組成物を製
造するのに用いうる。このような組成物中で、担体は一
般に固体または液体またはそれらの混合物である。

固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤〔例えばハードおよびソフトゼラチンカプセル剤〕
、生薬およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例
えば香味剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、
滑剤、圧縮助剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても
作用しうる１またはそれ以上の物質であってもよい。こ
れらは、カプセル材料であってもよい。粉剤中では、担
体は微細に粉砕された固体であり、微細に粉砕された活
性成分と混合される。錠剤中では、活性成分は、必要な
圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の
形状、大きさに圧縮される。粉剤および錠剤は、好まし
くは９９％以下、例えば０．０３〜９９係、より好まし
くは１〜８０％の活性成分を含む。好ましい固体担体と
しては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ジン、低融点ワック７．Ｐよひイオン交換樹脂などが挙
げられる。

ｒ　組成物Ｊ　する語は、担体としてカプセル剤ヲ与え
るカプセル材料を有する活性成分の処方を含むことを意
図し、該カプセル剤中、活性成分（他の担体を含有また
は含有せず）は前記担体におおわれて共に使用される。

同様に、カシェ−剤も含まれる。

液状組成物としては、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物などが挙げ
られる。該活性成分は、例えば、水、有機溶媒、これら
の混合物、医薬上許容される油または脂肪のような医薬
上許容される液状担体中に溶解または懸濁することがで
きる。該液状担体は、他の適当な医薬添加剤、例えは、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、
沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度安定剤、安定剤また
は浸透調節剤を含むこともできる。経口投与用の好まし
い液状担体の例としては、水（特に前記添加剤、例えば
セルロース誘導体を含むもの、好ましくはナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースｍ液）、アルコール〔−価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えばグリセロールお
よびグリコールを含む〕およびこれらの誘導体、ならび
に油（分別したココナツ油および落花生油〕などか挙げ
られる。

本発明の組成物は、液状または固体組成物の形態のいず
れかで経口投与されるのか好ましい。

つぎに、本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。

実施例１〜５ つぎの、組成の・錠剤を各成分のバッチを混合し、圧縮
して成形した。

実施例６〜８ つぎの成分のバッチを混合して、ハードゼラチンカプセ
ルに充填して以下の組成のカプセル剤を製造した。

実施例９ （ａ）つぎの組成の錠剤を製造した 第１部の成分は、水で湿潤１凝集させ、盃８スクリーン
で篩別する。オーブンで乾燥後、顆粒を盃１６スクリー
ンで篩別し、第１１部の成分と混ぜる。

該混合物を圧縮し、得られた錠剤をつぎの組成の組成分
で被覆する。

ポリエチレングリコール　４ＱＱＮＦ　　１．０ヒドロ
プロピルメチルセルロースＵＳＩ’　　５．Ｑ着色剤　
　　　　　　　　　　　　　　適量水を加えて１０（Ｈ
７とする （１））第１　部ノ乳ｓヲサラニ１０４．４０ｍ′！／
錠剤のアビセルＰＩ−ＴＩＱｌに代えて、別の錠剤を製
造する。

実施例１０ つぎの成分より三層錠を製造した。

各層の第１部を混合し、水で凝集させる。この湿った塊
を虎８スクリーンで篩別し、乾燥する。

この乾燥顆粒を盃１６スクリーンで篩別する。ついで、
得られた各層の顆粒を対応する第１１部の成分と混合し
、二つの層を二層加圧により打錠する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）鎮痛有効量の （ａ）メプタジノールおよび医薬上許容されるその酸付
   加塩よりなる群より選ばれた鎮痛剤、および（ｂ）イブ
   プロフェンまたは医薬上許容されるその塩と、医薬上許
   容される担体からなることを特徴とする鎮痛剤組成物。
2. （２）前記（３）１重量部と前記（ｂ）少なくとも３重
   量部からなる前記第（１）項の組成物。
3. （３）前記（ａ）１重量部と、前記（ｂ）約３〜６重量
   部からなる前記第（２）項の組成物。
4. （４）投与単位当り、メプタジノールまたは医薬上許容
   されるその塩約５０〜３００”９、およびイブプロフェ
   ンまたはその塩１００〜８００　”ＩＮＦからなる前記
   第（１）項の組成物。
5. （５）錠剤またはカプセル剤形をなす前記第（１）〜（
   ４）項のいずれかに記載の組成物。