BE1026494B1 - Procede ameliore de production de gel de podofilox - Google Patents

Abstract

L’invention concerne un procédé amélioré pour produire une composition de gel podofilox comprenant les étapes: i) ajouter un antioxydant à un alcanol inférieur et mélanger jusqu'à ce que l'antioxydant soit dissous; ii) mélanger un mélange pouvant être obtenu à l'étape i) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit dissous pour former une partie I; iii) mélange du système tampon, de l'agent de dispersion et du dérivé de cellulose hydrophile pour former une partie II; iv) ajouter la partie II à la partie I, le débit d'addition étant commandé par un système de pompe; v) mélange des parties I et II pendant environ 90 minutes; vi) division et conditionnement facultatifs du mélange pouvant être obtenu à l'étape iv) dans un conditionnement approprié. Dans un second aspect, l’invention concerne une composition de gel de podofilox obtenue par le procédé amélioré et son utilisation dans le traitement des verrues humaines.

Description

PROCEDE AMELIORE DE PRODUCTION DE GEL DE PODOFILOX

DOMAINE DE L'INVENTION

La présente invention concerne un procédé de production amélioré permettant d'obtenir une composition pharmaceutique. Plus particulièrement, la présente invention concerne la fabrication de compositions de gel de podofilox particulières.

CONTEXTE

Les verrues génitales, condylomes acuminés, sont une maladie virale cutanée sexuellement transmissible résultant d'une infection par certaines souches du virus du papillome humain (VPH). Ces excroissances cutanées, qui peuvent affecter les hommes et les femmes, peuvent causer de la douleur, de l'inconfort et des démangeaisons. Elles sont particulièrement dangereuses pour les femmes, car certains types de VPH peuvent également provoquer le cancer du col de l'utérus et de la vulve. Cette maladie approche des proportions épidémiques dans les pays industrialisés et en développement.

Le podofilox est le médicament de choix pour traiter les verrues génitales et les maladies associées telles que les verrues périanales et des muqueuses. Le Podofilox, avec pour nom chimique IUPAC (5R,5aR,8aR,9R)-5-hydroxy-9-(3,4,5triméthoxyphényl)-5a,6,8a,9-tétrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][l,3]benzodioxol8-one, peut être purifié à partir des familles de plantes Coniferae et Berberidaceae (par exemple, les espèces Juniperus et Podophyllum') ou peut être synthétisé par voie chimique.

Le Podofilox est actuellement formulé pour le traitement des verrues génitales sous forme de solution alcoolisée et de gel. Par exemple, la solution CONDYLOX® 0,5 %, un produit d'Oclassen Pharmaceuticals, Inc., est une formulation pour administration topique dans laquelle chaque millilitre de solution contient 5 mg de podofilox dans un véhicule contenant de l'acide lactique et du lactate de sodium dans de l'alcool à 95 % USP.

Bien que la solution alcoolique soit assez efficace lorsqu'elle est correctement appliquée, l'alcool et d'autres formulations liquides présentent généralement certains inconvénients. Les formulations liquides sont sujettes aux écoulements accidentels,

BE2018/5950 ce qui est coûteux et peu pratique. Les formulations liquides s'avalent plus facilement et sont plus susceptibles d'être avalées, par exemple par les enfants. Les formulations alcooliques en particulier sont ingérées de temps en temps par des personnes alcooliques. Le podofilox est une toxine puissante lorsqu'elle est prise par voie systémique.

De nombreux types différents de crèmes, pommades, gels et similaires ont été considérés comme des véhicules appropriés pour le podofilox. Une pommade lavable à l'eau à base de polyéthylène glycol, par exemple, a été envisagée, mais elle s'est révélée moins efficace que la solution alcoolique. Une crème conventionnelle à base d'émulsion s'est également avérée inadaptée en raison de son instabilité relative.

Étant donné que le podofilox est soluble dans l'alcool et insoluble dans l'huile et l'eau, un véhicule à base d'alcool reste le plus approprié dans les formulations topiques. L’instabilité chimique des solutions de podofilox nécessite que le pH de la solution soit maintenu dans une plage relativement étroite inférieure à environ 5 et supérieure à environ 2 afin de stabiliser le podofilox. Dans des conditions basiques, le podofilox subit facilement une épimérisation structurelle pour former des produits de dégradation tels que la picropodophyllotoxine, avec une perte d'activité concomitante. Cette réaction, bien qu'elle ne soit pas totalement absente, est beaucoup plus lente dans des conditions modérément acides caractérisées par un pH inférieur à 5. À un pH bas inférieur à environ 2, une autre voie de dégradation devient prédominante, entraînant une destruction rapide du podofilox actif. Dans la formulation de podofilox en solution alcoolique mentionnée ci-dessus, un système tampon acide lactique/lactate de sodium maintient la solution à un pH d’environ 2,5 à 4,0, de préférence de 3,0 à 3,5.

La plupart des systèmes gélifiants sont des esters ou des éthers polymères, qui sont soumis à une hydrolyse à pH bas. Les gélifiants typiques utilisés pour fabriquer des gels pharmaceutiques comprennent les carbomers, qui sont des polysaccharides acides qui ont été neutralisés avec de la triéthanolamine, et doivent avoir un pH d’environ 7 pour former un gel. Ainsi, la formation d’un gel dans des conditions acides ne peut pas être obtenue avec de tels additifs. Outre le besoin par rapport au podofilox d’un gélifiant pouvant être utilisé à un pH compris entre 2 et 5, le gélifiant devrait être physiquement stable (par exemple, résister à l’hydrolyse) et devrait pouvoir se gélifier dans l’alcool. La présente invention est basée sur la prise de conscience que des gélifiants appropriés devraient répondre à ces trois critères :

BE2018/5950 capacité à se gélifier dans de l'alcool; capacité à se gélifier à pH 2 à 5; et stabilité physique (pas d'hydrolyse).

Actavis Pharma, Inc a mis au point le gel Condylox ® pour administration topique. Chaque gramme dudit gel contient 5 mg de podofylox dans un gel alcoolique tamponné contenant de l'alcool, de la glycérine, de l'acide lactique, de l'hydroxypropylcellulose, du lactate de sodium et de l'hydroxytoluène butylé.

La présente invention a pour but de résoudre au moins certains des problèmes et des inconvénients liés au procédé de production actuel de préparations de podofilox. Le but de l’invention est de fournir un procédé amélioré, efficace et applicable de manière industrielle pour produire des compositions de podofilox stables, efficaces et sûres à appliquer dans des conditions liées à des infections virales et se manifestant sous la forme de verrues anogénitales.

RÉSUMÉ DE L'INVENTION

La présente invention et ses modes de réalisation servent à apporter une solution à un ou plusieurs des inconvénients mentionnés ci-dessus des compositions de podofilox connues et à leur production. À cette fin, la présente invention concerne un procédé amélioré de production d'une composition de gel de podofilox selon la revendication 1. Ledit procédé amélioré comprend les étapes consistant à : i) ajouter un antioxydant à un alcanol inférieur et mélanger jusqu'à dissolution de l'antioxydant; ii) mélanger un mélange pouvant être obtenu à l'étape i) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit dissous pour former une partie I; iii) mélange du système tampon, de l'agent de dispersion et du dérivé de cellulose hydrophile pour former une partie II; iv) ajouter la partie II à la partie I, le débit d'addition étant commandé par un système de pompe; v) mélange des parties I et II pendant environ 90 minutes; vi) division et conditionnement facultatifs du mélange pouvant être obtenu à l'étape iv) dans un conditionnement approprié. De manière inattendue, on a découvert que la dissolution correcte des ingrédients, des temps de mélange suffisants et un débit d'addition de la partie II à l'étape iv) constituaient des paramètres cruciaux pour obtenir des compositions présentant des caractéristiques de formulation et une stabilité améliorées.

On a trouvé que des dérivés de cellulose hydrophile, tels que l'hydroxypropylcellulose, permettraient la préparation de formulations de gel

BE2018/5950 topiques stables de podofilox. En conséquence, la présente invention concerne des procédés de fabrication de compositions pharmaceutiques comprenant des solutions de podofilox dans de l'alcool ou des solvants similaires qui sont épaissies au moyen de dérivés cellulosiques hydrophiles, ainsi que les compositions elles-mêmes et des procédés de traitement de lésions topiques résultant d'une infection par le virus du papillome humain sous forme de verrues communes, plantaires ou génitales et de maladies apparentées en appliquant ces compositions pharmaceutiques.

Des modes de réalisation préférés sont représentés dans les revendications 2-4. Dans un mode de réalisation préféré, selon la revendication 2, à l’étape i), ledit alcanol inférieur est l’éthanol et ledit antioxydant est l’hydroxytoluène butylé et dans lequel ledit mélange est effectué pendant environ 5 min ou jusqu'à ce que l’hydroxytoluène butylé soit dissous.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 3, à l'étape ill), ledit système tampon est constitué d'acide lactique et de lactate de sodium qui sont mélangés tout en étant chauffés à 45-50 °C, suivi de l'addition de glycérine en tant qu'agent de dispersion et d'un chauffage à 45 °C - 50 °C, suivi de l'addition d'hydroxypropylcellulose en tant que dit dérivé de cellulose hydrophile et d'un mélange à 45-50 °C jusqu'à dispersion.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 4, l'étape iv) d'addition de la partie II à la partie I est réalisée en pompant la partie II à un débit d'environ 300 à 600 g/min.

Dans un autre aspect, selon la revendication 5, la présente invention concerne une composition de gel de podofilox obtenue par le procédé amélioré de l'invention, dans laquelle la quantité de podofilox est d'environ 0,1 à 5 % en poids de la composition.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 6, la composition de gel de podofilox est caractérisée par le fait que la quantité de dérivé de cellulose hydrophile représente environ 0,2 à 12 % en poids de la composition.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 7, la composition de gel de podofilox est caractérisée par le système tampon qui confère à la composition un pH compris entre environ 2 et 5.

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Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 8, la composition de gel de podofilox est caractérisée par le fait que le système tampon comprend de l'acide lactique et du lactate de sodium.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 9, la composition de gel de podofilox comprend de l'éthanol en tant qu'alcanol inférieur.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 10, la composition de gel de podofilox comprend de l'hydroxypropylcellulose en tant que dérivé de cellulose hydrophile.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 11, la composition de gel de podofilox comprend de l'hydroxytoluène butylé en tant qu'antioxydant.

Dans un autre mode de réalisation préféré, selon la revendication 12, la composition de gel de podofilox de l'invention est utilisée pour traiter les verrues humaines.

DESCRIPTION DES FIGURES

La description suivante des figures de modes de réalisation spécifiques de l'invention est purement illustrative et n'est pas destinée à limiter les présents enseignements, leur application ou leurs utilisations. Sur tous les dessins, des références numériques correspondantes désignent des parties et des caractéristiques identiques ou correspondantes.

La Figure 1 montre un organigramme d'un procédé amélioré pour la production d'une composition pharmaceutique de gel de podofilox. La figure décrit le mode de réalisation préféré de la présente invention. Il doit être entendu que n'importe quelle quantité de composition de gel de podofilox peut être préparée en suivant les étapes de l'organigramme, sans sortir du cadre de la présente invention.

Cette figure est discutée plus en détail dans l'Exemple 1 (organigramme de processus pour la production de 50 kg de composition de gel podofilox).

Procédé amélioré pour produire une composition de gel podofilox comprenant les étapes consistant à : i) ajouter un antioxydant à un alcanol inférieur et mélanger jusqu'à ce que l'antioxydant soit dissous/dispersé; ii) mélanger un mélange pouvant être obtenu à l'étape i) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit

BE2018/5950 dissous/dispersé pour former une partie I; iii) mélange du système tampon, de l'agent de dispersion et du dérivé de cellulose hydrophile pour former une partie II; iv) ajouter la partie II à la partie I, le débit d'addition étant commandé par un système de pompe; v) mélange des parties I et II pendant environ 90 minutes; vi) division et conditionnement facultatifs du mélange pouvant être obtenu à l'étape iv) dans un conditionnement approprié.

La Figure 2 montre un organigramme pour un processus pour des opérations de remplissage et de conditionnement dans un mode de réalisation préféré de l'invention. Les contrôles en cours de fabrication sont mis en évidence sur l'organigramme par des flèches de couleur verte.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION

La présente invention concerne le procédé amélioré de préparation de compositions de gel alcooliques qui contiennent le podofilox, agent antimitotique et antiviral, en tant que principe actif.

En particulier, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant une solution de podofilox dans un alcanol inférieur, de préférence un alcool d'éthanol, dans laquelle la solution est épaissie avec une cellulose hydrophile. Le procédé de l'invention permet l'incorporation de toute quantité de podofilox suffisante pour détruire ou au moins ralentir la croissance des verrues génitales, mais suffisamment faible pour ne pas causer de dommages collatéraux inacceptables à la peau non impliquée de l'hôte. Les quantités relatives thérapeutiquement efficaces de podofilox obtenues par le procédé de la présente invention vont généralement d'environ 0,1 à 5 % en poids. Actuellement, les formulations à 0,5 % de podofilox sont préférables pour l'application sur les verrues des membranes muqueuses, tandis que des concentrations plus élevées sont préférées pour les lésions sur d'autres parties du corps.

Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l’invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification telle qu’elle est communément comprise par l’homme du métier auquel cette invention appartient. Comme aide supplémentaire, des définitions de termes sont incluses afin de mieux comprendre l’enseignement de la présente invention.

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Tels qu'utilisés ici, les termes suivants ont les significations suivantes :

Les termes « un », « une » et « le » et « la » tel qu’utilisés ici désignent à la fois des référents singulier et pluriel, sauf indication contraire du contexte. À titre d’exemple, « une composition de gel » désigne une ou plusieurs compositions de gel.

Le terme « environ », tel qu’il est utilisé ici en référence à une valeur mesurable, telle qu’un paramètre, une quantité, une durée temporelle, etc., est censé englober des variations de +/- 20 % ou moins, de préférence de +/- 10 % ou moins, plus préférablement +/- 5 % ou moins, encore plus préférablement de +/- 1 % ou moins, et encore plus préférablement de +/- 0,1 % ou moins, de et par rapport à la valeur spécifiée, dans la mesure où de telles variations sont appropriées pour se produire dans invention divulguée. Cependant, il faut comprendre que la valeur à laquelle le modificateur « environ » fait référence est elle aussi spécifiquement divulguée.

Les termes «comprendre», «comprenant» et «comprend» et «constitué(e)(s) de», tels qu'utilisés ici, sont synonymes de «inclure», «incluant», «inclut» ou de «contenir», «contenant», «contient» et sont des termes inclusifs ou ouverts qui spécifient la présence de ce qui suit, par exemple un composant, et n'excluent ni n'empêche la présence de composants, caractéristiques, éléments, constituants, étapes supplémentaires non cités, connus dans la technique ou décrits dans celle-ci.

En outre, les termes premier, deuxième, troisième et similaires dans la description et les revendications sont utilisés pour distinguer des éléments similaires et pas nécessairement pour décrire un ordre séquentiel ou chronologique, sauf indication contraire. Il est entendu que les termes ainsi utilisés sont interchangeables dans des circonstances appropriées et que les modes de réalisation de l’invention décrits ici sont capables de fonctionner dans d’autres séquences que celles décrites ou illustrées ici.

La récitation des plages numériques par points finaux inclut tous les nombres et fractions compris dans cette plage, ainsi que les points finaux récités.

L’expression «% en poids», «pourcentage en poids», «% pds » ou «% en pds», ici et dans toute la description, sauf indication contraire, désigne le poids relatif du composant respectif par rapport au poids total de la formulation.

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Bien que les termes «un ou plusieurs» ou «au moins un», tels qu'un ou plusieurs ou au moins un élément(s) d'un groupe d'éléments, sont clairs en soi, à titre d'exemplification supplémentaire, le terme englobe notamment une référence à l’un quelconque desdits éléments, ou à deux ou plusieurs desdits éléments, tels que, par exemple, l’un quelconque parmi >3, >4, >5, >6 ou >7 etc. desdits éléments, et jusqu'à tous lesdits éléments.

Toutes les références citées dans la présente description sont incorporées ici par référence dans leur intégralité. En particulier, les enseignements de toutes les références mentionnées ici sont incorporés par référence.

Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification telle qu'elle est communément comprise par l'homme du métier auquel cette invention appartient. Comme aide supplémentaire, des définitions pour les termes utilisés dans la description sont incluses afin de mieux comprendre l'enseignement de la présente invention. Les termes ou définitions utilisés ici sont fournis uniquement afin d'aider à la compréhension de l'invention.

Toute référence à «un mode de réalisation» dans la présente description signifie qu'une caractéristique, structure ou caractéristique particulière décrite en relation avec le mode de réalisation est incluse dans au moins un mode de réalisation de la présente invention. Ainsi, la présence de la phrase «dans un mode de réalisation» à divers endroits dans la présente description ne fait pas nécessairement référence au même mode de réalisation, mais peut s'y référer. En outre, les caractéristiques, structures ou caractéristiques particulières peuvent être combinées de n'importe quelle manière appropriée, comme le comprendra l'homme du métier à partir de cette description, dans un ou plusieurs modes de réalisation. En outre, bien que certains modes de réalisation décrits ici incluent certaines caractéristiques, mais pas d'autres, incluses dans d'autres modes de réalisation, des combinaisons de caractéristiques de différents modes de réalisation entrent dans le cadre de l'invention et forment différents modes de réalisation, comme le comprendront les spécialistes. Par exemple, dans les revendications suivantes, n'importe lequel des modes de réalisation revendiqués peut être utilisé dans n'importe quelle combinaison.

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Le terme « agent biologiquement actif», tel qu'utilisé ici, désigne une substance qui a un effet bénéfique ou néfaste sur les matières vivantes.

Le terme «agent antiviral», tel qu’utilisé ici, désigne une substance qui est utilisée spécifiquement pour traiter les infections virales plutôt que les infections bactériennes.

Le terme «efficace», tel qu'utilisé ici, désigne la quantité d'un composant qui est suffisante pour produire une réponse thérapeutique souhaitée sans effets secondaires indésirables (tels que la toxicité, l'irritation ou une réponse allergique) avec un rapport bénéfice/risque raisonnable, lorsqu'il est utilisé à la manière de cette divulgation. Par exemple, une quantité efficace pour favoriser la disparition de verrues sans causer d'effets secondaires indésirables. La quantité efficace spécifique variera en fonction de facteurs tels que l'affection particulière traitée, la condition physique du patient, la durée du traitement, la nature du traitement concomitant (le cas échéant), les formulations spécifiques utilisées et la structure des composés ou ses dérivés.

Le terme «gel», tel qu'utilisé ici, désigne un colloïde semi-solide ou solide (en fonction de la concentration et/ou de la température) d'un solide/semi-solide et un liquide dans lequel une phase dispersée dans un liquide est dispersée dans un milieu solide/semi-solide continu. Certains gels deviennent fluides en raison de l’agitation puis reprennent leur structure de gel lorsque l’on cesse l'agitation. Les gels pharmaceutiques courants sont des solides qui, une fois appliqués et avec un mouvement, permettent au produit de devenir temporairement une phase liquide de sorte qu'il s'applique facilement, puis devient collant, et sèche ensuite. D'autres gels sont des semi-solides, qui sont un mélange semi-liquide, semi-solide, et deviennent, après application, collants, puis secs.

Le terme «infection», tel qu'utilisé ici, signifie une colonisation préjudiciable d'un sujet (hôte) par l'agent pathogène provoquant une réponse inflammatoire chez le sujet.

Le terme «verrue», tel qu'utilisé ici, signifie une petite bosse charnue et indolore sur la peau ou la membrane muqueuse provoquée par le papillomavirus humain.

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Le terme «support pharmaceutiquement acceptable», tel qu'utilisé ici, désigne un support ou un excipient approprié pour être utilisé avec des humains et/ou des animaux sans effets secondaires indésirables (tels que la toxicité, l'irritation et une réponse allergique) avec un rapport bénéfice/risque raisonnable. Il peut s'agir d'un solvant, d'un agent de suspension ou d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour administrer les présents composés au sujet. Le support peut être liquide ou solide et est sélectionné en fonction du mode d'administration prévu.

Le terme «composé pharmaceutiquement actif», tel qu'utilisé ici, désigne le composé ou les composés qui sont les principes actifs dans une formulation pharmaceutique.

Le terme « anogénital », tel qu'utilisé ici, désigne la partie du corps impliquant l'anus et les organes génitaux, en particulier les organes génitaux externes.

Le terme « tensioactifs », tel qu’utilisé ici, désigne des agents mouillants qui abaissent la tension superficielle d’un liquide, permettant un étalement plus facile, et qui abaissent la tension interfaciale entre deux liquides.

Le terme «administration topique» d’une composition, tel qu’utilisé ici, signifiera l’application de la composition sur la peau d’un sujet. Dans un mode de réalisation, l’administration topique d’une composition est l’application de la composition sur l’épiderme d’un sujet.

La présente invention fournit un procédé amélioré qui est optimisé pour la production d’une composition pharmaceutique de gel de podofilox. Cette composition comprend du podofilox en tant que composé pharmaceutiquement actif, sous la forme d’une solution à faible teneur en alcanol épaissie avec une cellulose hydrophile. La composition pharmaceutique de gel de podofilox obtenue par le procédé de l’invention est destinée à une administration topique, de préférence au traitement des verrues anogénitales. La quantité de podofilox qui peut être incorporée dans le gel pharmaceutique de podofilox obtenu par le procédé de la présente invention est généralement comprise entre environ 0,1 et 5,0 % en poids. Dans le mode de réalisation préféré, le gel de podofilox de l’invention contient 0,5 % en poids de podofilox en tant que composé pharmaceutiquement actif.

L’alcanol inférieur dans lequel le podofilox peut être dissous conformément à la présente invention est n’importe quel alcanol ayant jusqu'à 8 atomes de carbone.

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Les alcanols ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés, et l'éthanol est le plus préféré, car il est généralement reconnu que son utilisation est sans danger pour l'homme. En variante ou en plus des alcanols inférieurs, d'autres solvants pharmaceutiques tels que des aldéhydes et des cétones de bas poids moléculaire peuvent également être utilisés en tant que solvants conformes à l'invention.

L'évaporation du solvant alkanol inférieur améliore la pénétration de l'ingrédient actif dans la lésion. La pénétration peut être rendue encore plus rapide en incorporant dans la formulation des agents connus améliorant la pénétration. L'évaporation du solvant sert également à augmenter la concentration relative de l'ingrédient actif sur le site d'application.

La cellulose hydrophile qui peut être utilisée conformément à la présente invention peut être tout dérivé de la cellulose capable d'épaissir la solution alcoolique de podofilox pour former un gel. Le dérivé de cellulose hydrophile doit bien entendu être pharmaceutiquement acceptable. Il doit également être stable dans les conditions modérément à fortement acides (pH 2-5) qui sont nécessaires pour stabiliser le podofilox contre la dégradation et qui resteront en solution et maintiendront un gel stable dans la structure de gel conformément à la présente invention. L'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose illustrent des dérivés cellulosiques hydrophiles pouvant être utilisés conformément à la présente invention. Le dérivé cellulosique hydrophile qui est actuellement le plus préféré est l'hydroxypropylcellulose.

Les agents gélifiants seraient typiquement utilisés à des concentrations suffisantes pour préparer des gels de viscosité et de caractéristiques physiques appropriées. La quantité relative d'agents gélifiants utilisés conformément à la présente invention peut aller d'environ 1 % à environ 10 %, et est de préférence de 3 à 6 %, la quantité précise étant choisie pour fournir une viscosité du gel dans la plage d'environ 5000 à environ 100 000 centipoises. On a constaté que les gels contenant environ 4 % d'hydroxypropylcellulose donnaient d'excellents résultats. Les gels selon la présente invention sont suffisamment visqueux pour fournir une stabilité de positionnement sur la peau, mais peuvent toujours être facilement distribués à partir d'un récipient approprié et étalés sur la lésion. La cellulose hydrophile est choisie et utilisée en une quantité qui fournit un gel qui sèche facilement sans devenir collant, mais qui est suffisamment soluble dans l'eau pour permettre un nettoyage facile de la peau du patient.

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Tout système tampon pharmaceutiquement acceptable qui peut maintenir le gel conformément à la présente invention à un pH dans la plage d'environ 2-5 peut être utilisé. Le système tampon comprendra généralement un mélange d'un acide et de son sel. On peut utiliser des acides organiques mono- et polycarboxyliques tels que les acides acétique, lactique, citrique, tartrique, fumarique, etc., ainsi que des acides minéraux courants tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Les sels seront ceux avec des critères pharmaceutiquement acceptables tels que ceux formés par le sodium, le potassium, l'ammoniac ou les amines organiques non toxiques. Il est actuellement préférable que le pH soit maintenu dans la plage de 3-3,5 par un système tampon comprenant de l'acide lactique et du lactate de sodium.

Des composants supplémentaires peuvent également être ajoutés aux gels de la présente invention si on le souhaite. Par exemple, des antioxydants tels que l'hydroxytoluène butylé peuvent être utilisés pour protéger le podofilox contre l'oxydation. Des agents de dispersion ou d'autres véhicules de formulation peuvent être ajoutés. Par exemple, la glycérine peut être utilisée pour favoriser la dispersion de la cellulose hydrophile. Des pigments tels que le dioxyde de titane peuvent être ajoutés pour conférer aux gels des attributs visuels souhaitables.

Dans un premier aspect, la présente invention concerne un procédé amélioré de préparation de gel de podofilox comprenant un alcanol inférieur, des dérivés de cellulose hydrophile, des antioxydants, un système tampon et un agent de dispersion.

Le procédé amélioré pour produire une composition de gel podofilox comprenant les étapes consistant à : i) ajouter un antioxydant à un alcanol inférieur et mélanger jusqu'à ce que l'antioxydant soit dissous/dispersé; ii) mélanger un mélange pouvant être obtenu à l'étape i) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit dissous/dispersé pour former une partie I; iii) mélange du système tampon, de l'agent de dispersion et du dérivé de cellulose hydrophile pour former une partie II; iv) ajouter la partie II à la partie I, le débit d'addition étant commandé par un système de pompe; v) mélange des parties I et II pendant environ 90 minutes; vi) division et conditionnement facultatifs du mélange pouvant être obtenu à l'étape iv) dans un conditionnement approprié.

Le procédé de l'invention comprend les deux étapes de mélange indépendantes des ingrédients. L'étape i) comprend le mélange de l'alcanol inférieur, de préférence de

BE2018/5950 l'éthanol, avec un antioxydant, de préférence de l'hydroxytoluène butylé dans une cuve de mélange ou tout autre récipient adapté à l'industrie. La cuve utilisée peut être un récipient en verre, en polyéthylène, en PET ou en acier inoxydable, ou tout autre dispositif approprié connu dans la technique antérieure. L'étape de mélange est effectuée pendant pas plus de 30 minutes, de préférence pas plus de 15 minutes, de préférence pendant 5 minutes ou jusqu'à ce que l'antioxydant soit dissous dans l'alcanol inférieur. Dans un mode de réalisation préféré, dans l'étape I), ledit alcanol inférieur est l'éthanol et ledit antioxydant est l'hydroxytoluène butylé, et dans lequel ledit mélange est effectué pendant environ 5 min ou jusqu'à ce que l'hydroxytoluène butylé soit dissous. Dans un autre mode de réalisation préféré, cette dissolution est inspectée visuellement et vérifiée jusqu'à ce que la solution obtenue soit claire et qu'aucune séparation visible des phases ne puisse être observée. Dans un mode de réalisation préféré, l'étape il) comprend le mélange d'un mélange pouvant être obtenu à l'étape I) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit dissous pour former une partie I. Dans un autre mode de réalisation préféré, cette étape est réalisée pendant au moins 45 minutes ou jusqu'à ce que le podofilox soit complètement dissous. Le podofilox peut être ajouté en aliquotes ou en continu, sans sortir du cadre de l'invention. L'étape ill) comprend la préparation du système tampon, mélangé avec un agent de dispersion et de la cellulose hydrophile. Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit système tampon comprend de l'acide lactique et du lactate de sodium qui sont mélangés tout en étant chauffés à 45-50 °C, suivi de l'addition de glycérine en tant qu'agent de dispersion et par un chauffage à 4550 °C, suivi de l'addition d'hydroxypropylcellulose en tant que dit dérivé de cellulose hydrophile et un mélange à 45-50 °C jusqu'à dispersion, c'est-à-dire l'absence de grumeaux visibles. Dans un autre mode de réalisation préféré, la partie chaude II est transférée à une cadence définie et contrôlée dans une cuve contenant la solution de la partie I au moyen d'une pompe doseuse. Dans un autre mode de réalisation préféré, ceci est effectué à une cadence de 300-600 g/min, en fonction du système utilisé. Dans un autre mode de réalisation préféré, on effectue le mélange constant pendant pas moins de 90 minutes, afin d'obtenir un gel homogène d'aspect clair à légèrement trouble, qui est un gel allant d'incolore à légèrement jaune. Il est entendu que n'importe quel type d'homogénéisateur peut être utilisé pour obtenir un mélange homogène, tel qu'un homogénéisateur à rotor/stator, en visant un débit tel que, mais s'y limiter, 10 000 à 35 000 tr/min. Le gel est éventuellement divisé en quantités uniformes et emballé dans des tubes en aluminium pliables. Dans un autre mode de réalisation préféré, le poids de remplissage cible est de 3,6 g.

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Les étapes critiques de la production de la composition de gel pharmaceutique podofilox sont présentées dans le Tableau 1. Le tableau comprend les contrôles de processus en place pour s'assurer que le produit pharmaceutique respecte les attributs de qualité critiques (CQA).

Tableau 1. Paramètres de processus critiques pour le gel de podofilox à 0,5 % et contrôles de procédure conformes aux CQA du produit pharmaceutique. Abréviations : BHT - hydroxytoluène butylé; HPC - hydroxypropylcellulose

Paramètre de processus	Étape critique ?	Justification de la criticité	Contrôles de procédure
Ordre d’addition	Oui	Peut affecter la viscosité et l’uniformité du produit pharmaceutique de l'analyse	Suivre l’ordre d’addition tel que rédigé
Vitesse et temps de mélange après l’ajout de BHT	Oui	Peut avoir un impact sur la teneur en BHT du produit	Dissolution complète du BHT confirmée visuellement avant de poursuivre
Vitesse et temps de mélange après l’addition de podofilox	Oui	Peut avoir un impact sur le dosage du produit pharmaceutique	Dissolution complète du podofilox confirmée visuellement avant de poursuivre
Température de la phase de prémélange avant l’addition de HPC	Oui	Peut avoir un impact sur la viscosité du produit pharmaceutique	Confirmer la température de la phase de prémélange avant l’ajout du HPC à la phase
Vitesse et temps de mélange pour la dispersion de HPC	Oui	Peut avoir un impact sur la viscosité du produit pharmaceutique	Confirmer la vitesse et le temps de mélange enregistrés
Vitesse d’addition de la phase de dispersion de HPC	Oui	Peut avoir un impact sur la viscosité du produit pharmaceutique	Confirmer que le pompage correspond à la plage spécifiée (en utilisant de l’eau). Utiliser le même réglage de pompe pour l’addition de la phase

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Vitesse et temps de mélange après l’addition de dispersion de HPC

Oui

Peut avoir un impact sur la viscosité du produit pharmaceutique

Confirmer la vitesse et le temps de mélange enregistrés Confirmer que l’aspect visuel du produit pharmaceutique est conforme aux spécifications en cours de fabrication.

Selon l'invention, le procédé de remplissage de tubes utilisé pour le(s) lot(s) de présentation a utilisé les paramètres optimisés pour le remplissage de lots expérimentaux. Le remplissage des lots peut être effectué par tout procédé connu de l’état dans la technique, destiné au remplissage de lots. Le processus de conditionnement du ou des lots de présentation peut être manuel ou entièrement automatisé, où les tubes sont placés manuellement dans des cartons divisés. Vous trouverez ci-dessous une description du mode de réalisation préféré pour les processus de remplissage et de conditionnement. Dans le mode de réalisation préféré, dans le procédé de remplissage, la composition pharmaceutique gélifiée de podofilox formulée en tant que produit en vrac, pouvant être obtenue après production dans une cuve de mélange, est transférée dans la salle de conditionnement. Ladite cuve de vrac est raccordée directement à la vanne de remplissage du remplisseur de tubes à l'aide de tubes et de raccords en acier inoxydable. La cuve de vrac est scellée et mise sous pression, de préférence à environ 5 psi, afin de faciliter le transfert du produit en vrac dans un dispositif de remplissage de tubes. Ledit dispositif de remplissage de tubes peut être n'importe quel dispositif approprié qui remplit les fonctions suivantes : a) les tubes sont placés ouverts sur la ligne de remplissage; b) un lavage à l’air de chaque tube est effectué à l’aide d’air comprimé; c) le produit est introduit dans chaque tube, de préférence par un dispositif de remplissage à piston; d) le tube est scellé au moyen de deux stations, formant un double pli et e) un code de lot est imprimé sur le sceau de chaque tube à l’aide d’un codeur à jet d’encre. Le processus de conditionnement, selon le mode de réalisation préféré, comprend les étapes suivantes : a) examen de chaque tube pour vérifier la présence et l’exactitude du code de lot, la propreté et les dommages ; b) conditionnement manuel des tubes dans des cartons divisés contenant 90 tubes orientés bouchon vers le bas, et c) les cartons sont fermés hermétiquement et marqués avec une étiquette. La figure 2 présente un organigramme de processus pour les opérations de remplissage et d’emballage dans un mode de réalisation préféré de l’invention.

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Cependant, il est évident que l'invention n'est pas limitée à cette application. Le procédé selon l'invention peut être appliqué à toutes sortes de gels de podofilox pouvant être obtenus à partir de divers excipients, parmi ceux énumérés ci-dessus.

L'invention est en outre décrite par les exemples non limitatifs suivants qui illustrent l'invention de façon plus détaillée et ne sont pas destinés à limiter, ni ne doivent être interprétés pour limiter le cadre de l'invention.

EXEMPLES

EXEMPLE 1 :

La composition de gel de podofilox obtenue par le procédé amélioré de l'invention est une composition telle que présentée dans le Tableau 2.

Tableau 2. Composition de gel podofilox de l'invention.

Composant	Formulation 1 °/o p/p
Podofilox	0,5
Acide lactique - DL USP (85 %)	6,1
Lactate de sodium USP (60 %)	0,77
Glycérine USP	10
Hydroxypropylcellulose NF (type Μ)	4,0
Alcool USP	79
Hydroxytoluène butylé NF	0,02

La composition de gel de podofilox de l'invention a été obtenue par le procédé amélioré suivant : 1) ajouter de l’hydroxytoluène butylé à de l'alcool éthanol et mélanger pendant au moins 5 minutes ou jusqu'à dissolution; 2) ajouter du podofilox et mélanger au moins 45 minutes ou jusqu'à dissolution; 3) dans un récipient de mélange secondaire, ajouter de l'acide lactique et du lactate de sodium et chauffer à 45-50 °C avec un mélange modéré; 4) ajouter de la glycérine dans le récipient secondaire et chauffer à 45-50 °C; 5) ajouter de l'hydroxylpropylcellulose (HPC) dans le récipient de mélange secondaire et chauffer à 45-50 °C et mélanger jusqu'à ce que le HPC soit dispersé (aspect sans grumeaux) ; 6) transférer lentement le mélange de HPC chaud dans la solution du premier récipient de mélange à l'aide d'une pompe doseuse; 7) continuer à mélanger pendant au moins 90 minutes; 8) confirmer que le produit en vrac répond aux exigences de la description en cours de fabrication pour un gel clair à légèrement trouble, incolore à légèrement jaune.

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Le produit placebo est fabriqué en suivant les mêmes étapes, sans addition de podofilox.

Le Gel Condylox® 0,5 % fabriqué par Allergan Pharmaceuticals a été utilisé comme produit de référence.

Les spécifications du produit pharmaceutique, le gel podofilox à 0,5 %, et les spécifications du gel véhicule (placebo) ont été établies conformément à la directive 10 ICH Q6A, selon le cas, au moment de la présente soumission. Les spécifications de libération et de stabilité du produit fini final seront établies au moment de la soumission de l'ANDA.

Les spécifications d’une composition de gel de podofilox de l’invention et du placebo (support pharmaceutique acceptable) sont présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Spécifications de libération pour la composition de gel podofilox de l’invention.

Test de spécification	Spécification du produit fini
Description	Gel incolore à légèrement jaune, clair à légèrement trouble	2 Visuelle
Identification - HPLC	Le temps de rétention du pic majeur de la solution à tester correspond à celui du pic majeur de la solution étalon	1527
Identification - UV	Les spectres d'absorption ultraviolette de la solution à examiner et de la solution étalon présentent des maxima et des minima aux mêmes longueurs d'onde.	1590* USP <197U>
Dosage	90,0 % - 110,0 % du libellé de l’étiquette	3834
Profil d’impureté Picropodophylline Non spécifié (chaque) Total	% d’impureté N MT 3,5 % N MT 0,5 % N MT 4,0 %	3833
Uniformité du récipient	Répond aux critères USP <3>	3860

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Teneur en alcool	90,0 % - 110,0 % du contenu étiqueté	3831
Teneur en hydroxytoluène butylé (BHT)	Enregistrement des résultats	3832
Viscosité	Enregistrement des résultats	3821
pH (5 % p/p dans l'eau)	Enregistrement des résultats	5
Remplissage minimum	Conforme aux exigences USP	142* USP <755>
Numération microbienne aérobie totale	NMT 100 cfu/g	13*
Nombre total de moisissures et de levures	NMT 100 cfu/g	14*
Absence de Pseudomonas aeruginosa	Conforme aux exigences USP	96*
Absence de Staphylococcus aureus	Conforme aux exigences USP	1365*

*Conforme à la méthodologie USP/NF actuelle NMT = pas plus de

Tableau 4. Spécifications de libération pour le gel véhicule (Placebo).

Test de spécification	Spécification du produit fini
Description	Gel incolore à légèrement jaune, clair à légèrement trouble	2 Visuelle
Dosage	Podofilox non détecté	3834
Teneur en alcool	90,0 % - 110,0 % du contenu étiqueté	3831
Teneur en hydroxytoluène butylé (BHT)	Enregistrement des résultats	3832
Viscosité	Enregistrement des résultats	3821
pH (5 % p/p dans l'eau)	Enregistrement des résultats	5
Remplissage minimum	Conforme aux exigences USP	142* USP <755>
Numération microbienne aérobie totale	NMT 100 cfu/g	13*

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Nombre total de moisissures et de levures	NMT 100 cfu/g	14*
Absence de Pseudomonas aeruginosa	Conforme aux exigences USP	96*
Absence de Staphylococcus aureus	Conforme aux exigences USP	1365*

Conforme à la méthodologie USP/NF actuelle

NMT = pas plus de

Tests de stabilité

Des échantillons de composition de gel de podofilox obtenus par le procédé amélioré de l'invention ont été remplis et conditionnés dans des tubes en aluminium (conditionnement final), chacun contenant environ 3,6 g de composition de gel de podofilox conformément au procédé de l'invention. Les tubes ont été stockés dans différentes conditions de température pendant des périodes allant jusqu'à plusieurs mois. Le gel a ensuite été retiré du conditionnement et testé relativement au pH, à la teneur en podofilox en tant que composé pharmaceutiquement actif, à la teneur en produits de dégradation du podofilox («substances apparentées»), à son aspect et à sa couleur. Le produit de référence (Condylox®) a été soumis à un test de stabilité de manière identique. La composition du gel de podofilox ne présentait qu'une dégradation minimale, même après neuf mois de stockage à la température ambiante ou après trois mois de stockage à 40 °C et à une humidité relative de 75 %. Aucune différence significative entre la stabilité du produit de référence et une composition de gel podofilox de l'invention n'a pu être observée.

Exemple 2. Essai multicentrique, randomisé, à double insu, en parallèle et contrôlé par placebo de la composition de gel podofilox de l'invention par rapport au gel Condylox® d'Allergan chez des patients de sexe masculin et féminin présentant des verrues anogénitales externes. Type de l’étude - bioéquivalence avec critères d’évaluation cliniques.

Médicament à l’étude : 1) Composition de gel podofilox - Gel topique de podofilox 0,5 % (formulation de test) fabriqué par Hylorys Developments; 2) Gel Condylox® 0,5 % (produit de référence) fabriqué par Allergan Pharmaceuticals; 3) Véhicule du produit à tester (support pharmaceutique acceptable - placebo), fabriqué par Hyloris Developments.

Nom du composé pharmaceutiquement actif : Podofilox.

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Voie d'administration : Application topique.

Objectifs de l'étude : Comparaison de l'efficacité clinique chez des patients présentant des verrues anogénitales traités avec le gel Podofilox topique à 0,5 %, le gel Condylox® ou un placebo. Objectifs secondaires : Démontrer l'innocuité du gel topique Podofilox 0,5 % par rapport au gel Condylox® ou à un placebo, évaluée par la fréquence et la gravité des effets indésirables et les scores de réaction du site d'application (érythème, sécheresse, sensation de brûlure/picotement, érosion, œdème, douleur, démangeaisons et saignements).

Conception de l'étude : Il s'agissait d'un essai multicentrique, en parallèle, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et dont le critère d'évaluation clinique était de comparer le gel topique Podofilox 0,5 % au gel Condylox® et à un placebo correspondant. L'étude a été menée auprès de patients adultes, femmes et hommes, présentant des verrues anogénitales externes. Toutes les procédures liées à l'étude ont été menées uniquement après obtention d'un consentement éclairé écrit lors de la visite de sélection, qui a eu lieu 14 jours avant le début de l'étude. Au cours de la visite de sélection, l'investigateur a enregistré les données démographiques et les antécédents médicaux du sujet, a examiné les traitements concomitants, identifié les traitements interdits éventuellement pris par le sujet, etc. L'investigateur a évalué les signes vitaux et a procédé à un examen physique en identifiant toute anomalie cliniquement significative. Des échantillons de laboratoire ont été prélevés, notamment des tests de dépistage du VIH, des hépatites B et C et de grossesse urinaires (femmes en âge de procréer). L'investigateur a confirmé le diagnostic de verrues anogénitales externes (EAW) et l'absence de contre-indications spécifiées dans le critère d'exclusion 4 lors de l'examen visuel. La biopsie des lésions cutanées a été effectuée à la discrétion de l’investigateur pour la vérification microscopique du diagnostic des EAW, en cas de doute sur le diagnostic.

Une fois que les résultats des évaluations préalables ont été obtenus, les sujets ont été informés qu'ils étaient éligibles à participer à l'étude, et la visite initiale (Jour 0) a ensuite eu lieu. Au cours de cette visite, l’investigateur a identifié tout événement indésirable survenu lors de la dernière visite, a examiné les traitements concomitants et interdits, a effectué un examen des signes vitaux et a procédé à un examen physique. Les sujets admissibles à participer à l'étude ont été randomisés dans l'un des groupes de traitement suivants dans un rapport de 3:3:1. Groupe 1 : les sujets recevront le produit à tester (gel topique Podofilox 0,5 %); Groupe 2 : (Médicament listé de référence) les sujets recevront du gel Condylox® et Groupe 3 : les sujets de

BE2018/5950 ce groupe recevront un véhicule qui correspond au produit à tester, à l'exception de l'ingrédient actif.

Tous les sujets participant à l'étude ont été formés pour appliquer le médicament à l'étude sur la surface de la verrue en quantité appropriée (ne dépassant pas 0,5 g par jour ou 0,25 g par application), en évitant les zones de peau non affectées ou blessées, et pour laisser sécher le gel avant de remettre les surfaces cutanées opposées dans leur position normale. Des miroirs étaient à disposition pour faciliter l'application. Les sujets ont été invités à utiliser les médicaments uniquement de manière externe, ainsi qu'à retirer le médicament s'ils ressentaient des picotements ou des brûlures lors de l'application.

Le lendemain de la visite initiale (Jour 1), le sujet a appliqué le médicament à l'étude sur les EAW conformément aux recommandations reçues. Le traitement consistait en quatre cycles de traitement hebdomadaires au cours desquels le médicament était appliqué deux fois par jour (le matin et au coucher, pendant 3 jours consécutifs, puis en s'abstenant pendant 4 jours consécutifs. Le médicament à l'étude n'a donc été appliqué de la même manière qu'aux jours 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 123, 24. Les visites d'étude ont eu lieu le septième (7) jour de chaque cycle de traitement. La disparition totale de toutes les verrues dans toutes les zones traitées était considérée comme critère d'évaluation principal et a été évaluée à chacune des visites. Si le critère d'évaluation principal était atteint lors de l'une des visites antérieures au jour 28, cela était considéré comme visite de fin d'étude et la participation des sujets était considérée comme terminée.

Les sujets dont l'état s'est aggravé et qui nécessitaient un traitement alternatif ou complémentaire pour le traitement des verrues anogénitales externes au cours de l'étude devaient être exclus.

Les investigateurs ont évalué la tolérance locale du patient au traitement sur une échelle allant de zéro à sept, zéro indiquant l'absence d'inflammation, d'érosion ou d'autres signes d'effets indésirables locaux, et sept indiquant les effets indésirables maximums locaux de l'étude. Les investigateurs ont rapporté que les hommes présentaient légèrement plus d'irritation et de douleur causées par le gel. Les effets secondaires plus graves, tels que l'érosion ou les saignements, n'étaient toutefois pas plus fréquents. Il n'y a eu aucun abandon de patients à ces études en raison des effets secondaires.

Au total, 413 hommes et femmes adultes atteints de verrues externes ont participé à l'étude, 177 ont été traités avec le gel Podofilox 0,5 % (médicament à l'essai), 177

BE2018/5950 avec le gel Condylox® 0,5 % (médicament de référence) et 59 ont reçu un placebo. La taille de la population ITTm et PP était approximativement de 392 et 350.

Au bout de 4 semaines, 39,0 % des patients (69) traités avec gel Podofilox 0,5 % (médicament à l'essai) présentaient une clairance complète du tissu de la verrue, 5 contre 37,9 % (67) traités avec le gel Condylox® 0,5 %. Dans le groupe placebo, aucun signe de clairance complète n'a été observé.

On peut en conclure que le gel podofilox 0,5 % de l'invention est également ou légèrement plus efficace dans le traitement des verrues anogénitales externes.

Bien que la présente invention ait été décrite et illustrée en se référant à certains de ses modes de réalisation spécifiques, d'autres modes de réalisation spécifiques différents apparaîtront facilement à l'homme du métier sur la base des enseignements donnés ici. Par conséquent, la présente invention ne doit être limitée que par tous les modes de réalisation qui sont couverts par l'esprit et la portée des 15 revendications annexées.

Claims (12)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé amélioré pour produire une composition de gel podofilox comprenant les étapes de : i) ajouter un antioxydant à un alcanol inférieur et mélanger jusqu'à ce que l'antioxydant soit dissous; il) mélanger un mélange pouvant être obtenu à l'étape i) avec du podofilox jusqu'à ce que le podofilox soit dissous pour former une partie I; ill) mélanger du système tampon, de l'agent de dispersion et du dérivé de cellulose hydrophile pour former une partie II; iv) ajouter la partie II à la partie I, le débit d'addition étant commandé par un système de pompe; v) mélanger des parties I et II pendant environ 90 min; vi) division et conditionnement facultatifs du mélange pouvant être obtenu à l'étape iv) dans un conditionnement approprié.
2. 2. Procédé amélioré selon la revendication 1, dans lequel, à l'étape i), ledit alcanol inférieur est l'éthanol et ledit antioxydant est l'hydroxytoluène butylé et dans lequel ledit mélange est effectué pendant environ 5 min ou jusqu'à ce que l'hydroxytoluène butylé soit dissous.
3. 3. Procédé amélioré selon les revendications 1-2, dans lequel, à l'étape ill), ledit système tampon comprend de l'acide lactique et du lactate de sodium qui sont mélangés tout en étant chauffés à 45-50 °C, suivi de l'addition de glycérine en tant qu'agent de dispersion et d'un chauffage à 45-50 °C, suivi de l'addition d'hydroxypropylcellulose en tant que dit dérivé de cellulose hydrophile et d'un mélange à 45-50 °C jusqu'à dispersion.
4. 4. Procédé amélioré selon les revendications 1-3, dans lequel l'étape iv) d'addition de la partie II à la partie I est réalisée en pompant la partie II à un débit d'environ 300-600 g/min.
5. 5. Composition de gel de podofilox obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle la quantité de podofilox est d'environ 0,1 à 5 % en poids de la composition.
6. 6. Composition de gel de podofilox selon la revendication 5 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle la quantité de dérivé de cellulose hydrophile est d'environ 0,2 à 12 % en poids de la composition.
7. 7. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-6 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle le système tampon confère à la composition un pH compris entre environ 2 et 5.
8. 8. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-7 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle le système tampon comprend de l'acide lactique et du lactate de sodium.

   BE2018/5950
9. 9. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-8 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle l'alcanol inférieur est l'éthanol.
10. 10. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-9 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle le dérivé de cellulose hydrophile

    5 est l'hydroxypropylcellulose.
11. 11. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-10 ou obtenue selon les revendications 1-4, dans laquelle ledit antioxydant est l'hydroxytoluène butylé.
12. 12. Composition de gel de podofilox selon les revendications 5-12 ou obtenue

    10 selon les revendications 1-4 pour utilisation dans le traitement des verrues humaines.