EP3606509A1 - Composition topique de doxycycline - Google Patents

Composition topique de doxycycline

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EP3606509A1
EP3606509A1 EP18714781.4A EP18714781A EP3606509A1 EP 3606509 A1 EP3606509 A1 EP 3606509A1 EP 18714781 A EP18714781 A EP 18714781A EP 3606509 A1 EP3606509 A1 EP 3606509A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
doxycycline
composition according
polyol
solution
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP18714781.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marion DUBALD
Sandrine Bourgeois
Hatem Fessi
Martine Claret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Horus Pharma SAS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Horus Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL, Horus Pharma SAS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition comprising doxycycline for topical application, particularly to the eye and eyelids.
  • the invention also relates to this topical composition for its use in the treatment of bacterial infections of the skin and mucous membranes.
  • Doxycycline is an antibiotic of the tetracycline family which is essentially administered orally in pharmaceutical compositions adapted for such administration, essentially tablets of different forms with different dosages of doxycycline.
  • a liquid form suitable for administration in the form of intravenous infusion is also a liquid form suitable for administration in the form of intravenous infusion.
  • the active ingredient is used in the form of hyclate or monohydrate.
  • compositions suitable for topical application must meet strict specifications for their storage, so that the product undergoes little damage (usually less than 5%) when stored for 6 months, or up to 2 years.
  • doxycycline degrades on contact with water which renders it unfit for use in the form of usual topical formulations.
  • compositions with doxycycline contents greater than 1% for the treatment of ulcers and burns in patients with leprosy The application US 2006/0172982 describes compositions with more than 10% doxycycline, up to 50%, for treating and preventing infections and inflammations (allergies, colds, etc.).
  • CN 10653817 discloses compositions with greater than 2% doxycycline, up to more than 20%, in powder form with particle sizes of more than 70 ⁇ .
  • the invention allows a novel treatment solution for bacterial infections of the mucous membranes and skin with a topical composition of doxycycline stable over time.
  • anhydrous pharmaceutical composition for topical application of doxycycline characterized in that it comprises:
  • anhydrous vehicle suitable for topical application which consists of a semisolid hydrophobic material a1) selected from petrolatum alone or supplemented with lanolin, optionally mixed with a liquid hydrophobic material a2) selected from paraffin, di- or tri-esters saturated with C6-C12 fatty acids, and b) doxycycline in a form adapted to its application on the skin or mucous membranes.
  • the doxycycline in a form suitable for application to the skin or mucous membranes is a doxycycline salt selected from doxycycline hyclate and doxycycline monohydrate, preferably doxycycline hyclate.
  • the doxycycline in particular hyclate or monohydrate, preferably hyclate, may be b1) in a pulverulent or micronized solid form or else in solution b2) in an anhydrous polyol, preferably in liquid form at room temperature (15 ° C - 25 ° C).
  • ° C) selected from glycerol, propylene glycol, triethylene glycol, butylene glycol, methylene glycol and polyethylene glycols with a molecular weight ranging from 200 to 1500 and mixtures thereof.
  • the concentration of doxycycline, in particular hyclate is between 0.001% and
  • the invention also relates to this topical composition for its use in the treatment of bacterial infections of the mucous membranes and skin.
  • Figure 1 shows a stability curve of doxycycline hyclate at 0.1% in aqueous solution as a function of time at 25 ° C and 40 ° C.
  • Figure 2 shows a stability curve of 0.1% doxycycline hyclate in glycerol solution with or without cyclodextrin as a function of time at 25 ° C.
  • Figure 3 shows a stability curve of an anhydrous formulation of 0.1% doxycycline hyclate in the presence of cyclodextrin as a function of time at 25 ° C.
  • the composition according to the invention is a pharmaceutical composition, that is to say a composition intended to be administered to a human or to an animal, and, consequently, meets the sanitary requirements recognized worldwide for the design and the preparation of these compositions.
  • Excipients in particular, their use as the methods of analysis are known to those skilled in the pharmaceutical field, and in particular in accordance with the requirements of the pharmacopoeia, such as the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), The US Pharmacopeial Convention (USP) and the Japanese Pharmacopoeia (JP) in effect.
  • the composition according to the invention is an anhydrous composition so as to limit the risk of degradation of the active ingredient.
  • the constituents of the composition are anhydrous, that is to say having a residual moisture content of less than 0.5%, preferably less than 0.2%, measured according to the method of determination indicated by the European Pharmacopoeia in force as the method of Karl Fisher for example.
  • composition according to the invention is suitable for topical application, ie for direct application to the skin and / or the mucous membranes.
  • the composition according to the invention is an ophthalmic composition, intended to be applied to the eye, to the ocular mucosa or even close to the eye, on the eyelids, where the product can migrate to the eye and the ocular mucosa.
  • ophthalmic composition particular attention is paid to the choice of excipients, their qualities and the methods of preparation to eliminate the risks of microbial contaminations and / or side effects such as eye irritation due to the fragility of the eye and the ocular mucosa.
  • composition according to the invention is also adapted to be packaged in conventional containers of topical pharmaceutical compositions, and in particular for ophthalmic compositions, in particular tubes or flasks.
  • the packaging is suitable for single-dose or multi-dose uses, possibly with or without means for determining the quantities applied. After conditioning, the composition according to the invention can be stored for several months without substantial degradation of the doxycycline.
  • the semisolid hydrophobic material a1) is advantageously chosen from petrolatum, also known under the name "petrolatum” or petroleum jelly, alone or with added lanolin in usual proportions known to those skilled in the art.
  • petrolatum also known under the name "petrolatum” or petroleum jelly
  • lanolin in usual proportions known to those skilled in the art.
  • the petrolatum / lanolin mixture is also called lanovaseline, in which lanolin can represent up to 50% of the total weight of the mixture, generally of the order of 20 to 30%.
  • the semisolid hydrophobic material a1) is petroleum jelly.
  • the liquid hydrophobic material a2) is chosen from paraffin, di- or tri-esters of C6-C12 fatty acids, their mixtures and their derivatives. These products used in pharmacy are well known to those skilled in the art. Saturated fatty acid di-or triesters are esters of diols or triols for which hydroxyls are esterified with a fatty acid. In particular, medium chain triglycerides (or MCTs), such as Examples are triesters of glycerol and of capric and caprylic acids, especially marketed under the names Mygliol ® 810 or 812 or Labrafac ® Lipophilic. Others include synthetic products such as fatty acid esters of C6-C12 polyethylene oxide sold under the name Labrasol ®.
  • the liquid hydrophobic material a2) is paraffin.
  • the weight ratio liquid hydrophobic material / semi-solid hydrophobic material is preferably from 50/50 to 0/100.
  • the content of liquid hydrophobic material a2) in the mixture will depend on the properties desired for the final composition, in particular its viscosity and its ease of use, depending on whether an application is sought on the skin or on the mucous membranes, for example or the time during which the composition is to be maintained in contact with the skin or mucous membranes.
  • doxyclin is in the form of a doxycycline salt selected from doxycycline hyclate and doxycycline monohydrate, preferably doxycycline hyclate.
  • the doxycycline in particular the doxycycline hyclate, is in the form of solid particles b1) of suitable size for ophthalmic ointments.
  • the particle size is less than or equal to 20 ⁇ .
  • This particle size is measured according to the usual particle analysis methods described in the current European Pharmacopoeia, such as the laser diffraction particle size distribution technique.
  • the final concentration of particulate doxycycline in the composition, in particular hyclate is between 0.001% and 1% (w / w), preferably between 0.005% and 0.5% (w / w), more preferably between 0.01% and 0.1% (m / m).
  • the anhydrous vehicle suitable for topical application will advantageously consist of a mixture of hydrophobic liquid material / semi-solid hydrophobic material whose mass ratio ranges from 50/50 to 10/90.
  • the doxycycline in particular the doxycycline hyclate is in the form of a solution b2) in an anhydrous polyol.
  • anhydrous polyols described in the pharmacopoeias are advantageously chosen from glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols with a molecular weight ranging from 200 to 1500 and mixtures thereof.
  • Polyethylene glycols with a molecular weight ranging from 200 to 1500 are advantageously chosen from Macrogols 400, 600 and 1500.
  • the polyol is glycerol.
  • the concentration of doxycycline, in particular of doxycycline hyclate in the polyol ranges from 0.001% to 3.0% by weight relative to the total mass of the solution.
  • the doxycycline solution in particular doxycycline hyclate in the polyol may also comprise one or more cyclodextrins.
  • Cyclodextrins in pharmacopoeias are well known to those skilled in the art. Mention may in particular be made of cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins and hydroxypropyl-3-cyclodextrins.
  • the concentration of cyclodextrins in the polyol may advantageously range from 0.01% to 4.4% by weight relative to the total mass of the solution.
  • the solution comprises:
  • the total doxycycline, in particular doxycycline hyclate, cyclodextrin and polyol represents 100% by weight of the solution, that is to say that the solution consists solely of doxycycline, polyol and optionally cyclodextrin.
  • Such a solution is prepared according to the usual methods of preparing solutions.
  • the doxycycline in particular the doxycycline hyclate, is added to the polyol with magnetic stirring until complete dissolution.
  • the resulting mixture is clear.
  • cyclodextrin preparation in particular doxycycline hyclate and cyclodextrin, is prepared according to the following conditions:
  • the cyclodextrin is added to the polyol and stirred magnetically between 1 to 5 hours, preferably between 2 and 4 hours,
  • the doxycycline is then added to the mixture and stirred magnetically between 16 and 20 hours.
  • the composition is a "hydrophilic in lipophilic (H / L)" type emulsion, the doxycycline (b) solution, in particular of doxycycline hyclate in the polyol forming globules. surrounded by the anhydrous vehicle (a).
  • the globules of polyol solution advantageously have a size less than or equal to 50 ⁇ , advantageously between 20 and 30 ⁇ .
  • the final concentration of doxycycline, in particular hyclate, in the form of a solution in an anhydrous polyol in the topical composition according to the invention, in particular in the form of an emulsion, is between 0.001% and 1% (m / m), preferably between 0.005% and 0.5% (w / w), more preferably between 0.01% and 0.1% (w / w).
  • the present invention also relates to the solution of doxycycline in a polyol as defined previously as such, in particular as a pharmaceutical composition or as an intermediate composition for the preparation of a composition pharmaceutical, more particularly for the preparation of a topical composition in the form of H / L emulsion as described above and hereinafter.
  • the composition according to the invention is a composition without preservatives.
  • Preservative agents generally used in topical compositions (pharmaceutical, cosmetic, etc.) to prevent their contamination by germs are well known to those skilled in the art, such as quaternary ammoniums, in particular benzalkonium chloride, dimethylbenzylammonium, cetrimide, cetylpyridinium chloride, benzododecinium bromide, benzothonium chloride, cetalkonium chloride, mercurial preservatives, such as phenylmercuric nitrate / acetate / borate, thiomersal, alcoholic preservatives, such as ethanol, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethanol, phenylethyl alcohol, carboxylic acids, such as sorbic acid, phenols, in particular methyl / propyl paraben, amidines, for example chlorhexidine digluconate and / or chel
  • preservative-free is meant according to the invention a composition substantially free of such preservatives to meet a "no preservatives" indication. Its preservative content is less than or equal to 10 ppm, more particularly less than or equal to 1 ppm, preferably equal to 0 ppm, no preservative included in its composition.
  • the composition In the absence of preservatives, the composition must undergo a particular treatment during its preparation and its conditioning so as to avoid and prevent contamination by microorganisms (such as Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumococci, Streptococcus faecalis , Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Corynebacterium, Acinetobacter, Escherichia coli, Haermophilus influenzae).
  • microorganisms such as Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumococci, Streptococcus faecalis , Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Coryne
  • composition without preservatives according to the invention differs from a simple composition comprising the same ingredients obtained without showing any particular precautions or describing steps of the process making it possible to obtain this characteristic sterility of the compositions according to the invention, in particular ophthalmic compositions.
  • the invention particularly relates to the following topical compositions:
  • compositions according to the invention are carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular with the precautions required to prepare sterile and preservative-free compositions and to condition them.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention for its packaging in a suitable pharmaceutical container to deliver the composition for its topical application and its preservation for several months without substantial degradation of the doxycycline.
  • the invention relates to a composition as defined above, for its use in the treatment of bacterial infections of the mucous membranes or the skin, in particular the eyelids and / or the ocular mucosa.
  • the invention also relates to a method for treating bacterial infections of the mucous membranes or of the skin, in particular the eyelids and / or the ocular mucosa, for which an amount of at least one infection is applied to the place of infection and / or in the vicinity thereof.
  • appropriate composition according to the invention that is allowed to act. The application will be renewed as needed, advantageously until the disappearance of the symptoms of the infection.
  • composition will advantageously be used or the method will be advantageously used for conditions due to bacteria sensitive to tetracyclines, such as Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumococci, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Corynebacterium, Acinetobacter, E coli, / - / aemophilus influenzae for diseases such as stye, infectious conjunctivitis, infectious keratitis, blepharitis, dysfunction of Meibomian glands, ulceris (anterior uveitis) , canaliculitis and rosacea.
  • tetracyclines such as Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumo
  • the different formulations are made using a vacuum mixer equipped with a suitable dispersion system.
  • hydrophobic ointment containing the dispersed solid active principle is carried out according to the following method:
  • the liquid hydrophobic material / semi-solid hydrophobic material base is formulated by mixing in a water bath at 70 ° C. in order to render all the components miscible. The temperature of the mixture is lowered to 45 ° C and the hydrophobic base is transferred to the mixer whose temperature is 45 ° C.
  • the doxycycline hyclate is added to the mixer and the whole is evacuated to 80%.
  • the stirring of the formula is carried out for 30 minutes, at 700 rpm, at 45 ° C. and then the temperature of the whole mixture is lowered to 37 ° C.
  • the ointment obtained is packaged and cooled to room temperature.
  • phase A The liquid hydrophobic material / semi-solid hydrophobic material base (referred to as phase A) is formulated by mixing in a water bath at 75 ° C. so as to render all the components miscible.
  • the semi-solid hydrophobic material is added directly into the mixer at 45 ° C.
  • phase A The temperature of phase A is lowered to 45 ° C and then phase A is transferred to the mixer whose temperature is 45 ° C.
  • phase B The doxycycline hyclate is added to the polyol (called phase B) and stirred magnetically until complete dissolution and the temperature of the solution is increased to 45 ° C.
  • phase B is added to phase A with stirring to form an emulsion.
  • the emulsion is stirred for 30 minutes at 700 rpm at 45 ° C. and then the temperature of the whole mixture is lowered to 37 ° C.
  • the emulsion obtained is conditioned and cooled to room temperature.
  • the preparation in the form of an H / L emulsion containing the active principle and the cyclodextrins in solution in the polyol is carried out according to the following method:
  • phase A The liquid hydrophobic material / semi-solid hydrophobic material base (referred to as phase A) is formulated by mixing in a water bath at 75 ° C. so as to render all the components miscible.
  • the semi-solid hydrophobic material is added directly into the mixer at 45 ° C.
  • phase A The temperature of phase A is lowered to 45 ° C and then phase A is transferred to the mixer whose temperature is 45 ° C.
  • phase B The cyclodextrin is added to the polyol (called phase B) and stirred magnetically then the doxycycline hyclate is added to phase B and stirred magnetically until complete dissolution of all the components, the temperature of the solution is increased until at 45 ° C.
  • phase B is added to phase A with stirring to form an emulsion.
  • the emulsion is stirred for 30 minutes at 700 rpm at 45 ° C. and the temperature of the whole mixture is lowered to 37 ° C.
  • the emulsion obtained is conditioned and cooled to room temperature.
  • the content of active ingredient is determined according to the following high performance liquid chromatography method:
  • compositions according to the invention mark their high stability with little or no degradation of the doxycycline (taking into account the error margins of the measurements), as shown in FIG. shows figure 2.
  • the semi-solid hydrophobic material used is petroleum jelly (petrolatum) and the liquid paraffin liquid hydrophobic material.
  • Emulsion 1 Weighted mass
  • Emulsion 5 Weighted mass

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la doxycycline pour une application topique, en particulier sur l'œil et les paupières. L'invention concerne également cette composition topique pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes de la peau et des muqueuses.

Description

COMPOSITION TOPIQUE DE DOXYCYCLINE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la doxycycline pour une application topique, en particulier sur l'œil et les paupières. L'invention concerne également cette composition topique pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes de la peau et des muqueuses.
ETAT DE LA TECHNIQUE
La doxycycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines qui est essentiellement administrée per os dans des compositions pharmaceutiques adaptées pour une telle administration, essentiellement des comprimés de différentes formes avec différents dosages en doxycycline. Il existe également une forme liquide adaptée à une administration sous forme de perfusion intra veineuse. Le principe actif est employé sous forme d'hyclate ou bien de monohydrate.
Il n'existe pas de formules commerciales adaptées à une administration topique du produit, essentiellement pour des problèmes de stabilité et de conservation du principe actif dans de telles compositions. En effet, les compositions pharmaceutiques appropriées pour une application topique doivent répondre à des cahiers des charges drastiques quant à leur conservation, de sorte que le produit subit peu de dégradations (moins de 5% habituellement) lorsque conservé pendant 6 mois, voire jusqu'à 2 ans. Or, la doxycycline se dégrade au contact de l'eau ce qui la rend inapte pour une exploitation sous forme de formulations topiques usuelles.
Les seules applications topiques de doxycycline rapportées dans la littérature concernent des formes extemporanées comprenant de grandes quantités d'antibiotique pour des pathologies très particulières. Ainsi, la demande RU 2095065 décrit des compositions topiques extemporanées à teneurs en doxycycline supérieures à 1 % pour le traitement des ulcères et brûlures chez les patients atteints de lèpre. La demande US 2006/0172982 décrit des compositions à plus de 10% de doxycycline, jusqu'à 50%, pour traiter et prévenir les infections et les inflammations (allergies, rhumes,...). La demande CN 10653817 décrit des compositions avec plus de2% de doxycycyline, jusqu'à plus de 20%, sous forme de poudre avec des tailles de particules de plus de 70 μηι. Ces teneurs élevées correspondent bien à des formulations extemporanées, pour lesquelles la durée de conservation est courte, la forte teneur permettant de compenser la perte de principe actif.
L'invention permet une nouvelle solution de traitement des infections bactériennes des muqueuses et de la peau avec une composition topique de doxycycline stable dans le temps. EXPOSE DE L'INVENTION
Pour résoudre le problème de stabilité de la doxycycline, l'invention concerne une composition pharmaceutique anhydre pour une application topique de doxycycline, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un véhicule anhydre approprié pour une application topique qui consiste en une matière hydrophobe semi-solide a1 ) choisie parmi le petrolatum seul ou additionné de lanoline, éventuellement en mélange avec une matière hydrophobe liquide a2) choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters saturés d'acides gras en C6-C12, et b) la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la peau ou des muqueuses.
De manière préférée, la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la peau ou des muqueuses est un sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le monohydrate de doxycycline, de manière préférée l'hyclate de doxycycline.
La doxycycline, en particulier hyclate ou monohydrate, préférentiellement hyclate, peut être b1 ) sous une forme solide pulvérulente ou micronisée ou bien en solution b2) dans un polyol anhydre, de préférence se présentant sous forme liquide à température ambiante (15°C - 25°C) choisi parmi le glycérol, le propylène glycol, le triéthylène glycol, le butylène glycol, le méthylène glycol et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 et leurs mélanges.
La concentration en doxycycline, en particulier hyclate, est comprise entre 0,001 % et
1 % (m/m), de préférence entre 0,005% et 0,5% (m/m), plus préférentiellement entre 0,01 % et 0,1 % (m/m).
L'invention concerne également cette composition topique pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses et de la peau.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 représente une courbe de stabilité de l'hyclate de doxycycline à 0,1 % en solution aqueuse en fonction du temps à 25°C et à 40°C.
La figure 2 représente une courbe de stabilité de l'hyclate de doxycycline à 0,1 %, dans une solution de glycérol avec ou sans cyclodextrine, en fonction du temps à 25°C.
La figure 3 représente une courbe de stabilité d'une formulation anhydre d'hyclate de doxycycline à 0,1 % en présence de cyclodextrine en fonction du temps à 25°C.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La composition selon l'invention est une composition pharmaceutique, c'est-à-dire une composition destinée à être administrée à un humain ou à un animal, et, en conséquence, répond aux exigences sanitaires reconnues dans le monde entier pour la conception et la préparation de ces compositions. Les excipients en particulier, leur utilisation comme les méthodes d'analyse sont connus de l'homme du métier du domaine pharmaceutique, et notamment conforme aux exigences de la pharmacopée, comme la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.), l'U.S Pharmacopeial Convention (USP) et la Pharmacopée Japonaise (JP) en vigueur.
La composition selon l'invention est une composition anhydre de manière à limiter les risques de dégradation du principe actif. A cet effet, les constituants de la composition sont anhydres, c'est-à-dire ayant un taux d'humidité résiduelle inférieure à 0,5%, de préférence inférieure à 0,2% mesurée selon la méthode de dosage indiqué par la Pharmacopée Européenne en vigueur comme la méthode de Karl Fisher par exemple.
La composition selon l'invention est adaptée pour une application topique, c'est à dire pour une application directe sur la peau et/ou les muqueuses. En particulier, la composition selon l'invention est une composition ophtalmique, destinée à être appliquée sur l'œil, sur la muqueuse oculaire ou encore à proximité de l'œil, sur les paupières, où le produit peut migrer sur l'œil et la muqueuse oculaire. Pour une composition ophtalmique, une attention particulière est faite sur le choix des excipients, leurs qualités et les méthodes de préparation pour écarter les risques de contaminations microbiennes et/ou d'effets secondaires comme les irritations oculaires du fait de la fragilité de l'œil et de la muqueuse oculaire.
La composition selon l'invention est également adaptée pour être conditionnée dans des contenants usuels de compositions pharmaceutiques topiques, et notamment pour des compositions ophtalmiques, en particulier des tubes ou des flacons. Le conditionnement est adapté pour des usages unidose ou multidoses, éventuellement avec ou sans moyens de dosage des quantités appliquées. Après conditionnement, la composition selon l'invention peut être conservée plusieurs mois sans dégradation substantielle de la doxycycline.
La matière hydrophobe semi-solide a1 ) est avantageusement choisie parmi le petrolatum, également connu sous la dénomination « vaseline » ou encore gelée de pétrole, seul ou additionné de lanoline dans des proportions usuelles connues de l'homme du métier. Le mélange petrolatum / lanoline est également appelé lanovaseline, dans lequel la lanoline peut représenter jusqu'à 50% du poids total du mélange, généralement de l'ordre de 20 à 30%.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la matière hydrophobe semi-solide a1 ) est de la vaseline.
La matière hydrophobe liquide a2) est choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters d'acides gras en C6-C12, leurs mélanges ainsi que leurs dérivés. Ces produits employés en pharmacie sont bien connus de l'homme du métier. Les di-ou triesters saturés d'acides gras sont des esters de diols ou de triols pour lesquels des hydroxyles sont estérifiés par un acide gras. On citera en particulier les triglycérides à chaînes moyennes (ou TCM) comme par exemple les triesters de glycérine et d'acides caprique et caprylique, notamment commercialisés sous les dénominations Mygliol® 810 ou 812ou de Labrafac® Lipophile. On citera aussi des produits de synthèse comme des esters d'acides gras en C6-C12 polyoxyéthylénés commercialisés sous la dénomination Labrasol®.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la matière hydrophobe liquide a2) est de la paraffine.
Le rapport massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide va de préférence de 50/50 à 0/100. La teneur en matière hydrophobe liquide a2) dans le mélange dépendra des propriétés recherchées pour la composition finale, notamment de sa viscosité et de sa facilité d'usage, selon que l'on cherchera une application sur la peau ou sur les muqueuses, par exemple, ou selon le temps durant lequel la composition doit être maintenue au contact de la peau ou des muqueuses.
L'homme du métier saura déterminer cette teneur en matière hydrophobe liquide a2) en tenant compte également de la forme de doxycycline qui sera employée. De préférence, la doxycline est sous forme de sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le monohydrate de doxycycline, de manière préférée l'hyclate de doxycycline.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, la doxycycline, en particulier l'hyclate de doxycycline est sous une forme de particules solides b1 ) de taille adaptée aux pommades ophtalmiques. Avantageusement, la taille des particules est inférieure ou égale à 20 μηη. Cette taille de particules est mesurée selon les méthodes usuelles d'analyse des particules décrites à la Pharmacopée Européenne en vigueur telles que la technique de granulométrie à diffraction laser. La concentration finale en doxycycline sous forme de particules dans la composition, en particulier hyclate, est comprise entre 0,001 % et 1 % (m/m), de préférence entre 0,005% et 0,5% (m/m), plus préférentiellement entre 0,01 % et 0,1 % (m/m).
Dans ce cas, le véhicule anhydre approprié pour une application topique sera avantageusement constitué d'un mélange matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide dont le rapport massique va de 50/50 à 10/90.
Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, la doxycycline, en particulier l'hyclate de doxycycline est sous la forme d'une solution b2) dans un polyol anhydre. Ces polyols anhydres décrits dans les pharmacopées sont avantageusement choisis parmi le glycérol, le propylène glycol, les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 et leurs mélanges.
Les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 sont avantageusement choisis parmi les Macrogols 400, 600 et 1500.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le polyol est le glycérol.
De préférence, la concentration en doxycycline, en particulier en hyclate de doxycycline dans le polyol va de 0,001 % à 3,0% en masse par rapport à la masse totale de la solution.
La solution de doxycycline, en particulier d'hyclate de doxycycline dans le polyol peut également comprendre une ou des cyclodextrines. Les cyclodextrines dans les pharmacopées sont bien connues de l'homme du métier. On citera en particulier les o cyclodextrines, les β-cyclodextrines et les hydroxypropyl-3-cyclodextrines.
Dans ce cas, la concentration en cyclodextrines dans le polyol pourra avantageusement aller de 0,01 % à 4,4% en masse par rapport à la masse totale de la solution.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la solution comprend :
- de 0,03% à 2,0% (m/m) de doxycycline, en particulier d'hyclate de doxycycline
- de 0 à 4,4% (m/m) de cyclodextrine, et
- de 93,6% à 99,97% (m/m) de polyol.
Plus particulièrement le total doxycycline, en particulier hyclate de doxycycline, cyclodextrine et polyol représente 100% en masse de la solution, c'est à dire que la solution est uniquement constituée de doxycycline, de polyol et le cas échéant de cyclodextrine.
Une telle solution est préparée selon les méthodes usuelles de préparation de solutions.
La doxycycline, en particulier l'hyclate de doxycycline est rajouté dans le polyol sous agitation magnétique jusqu'à dissolution complète. Le mélange obtenu est limpide.
La préparation de cyclodextrine, en particulier d'hyclate de doxycycline et de cyclodextrine se fait selon les conditions suivantes :
- la cyclodextrine est ajoutée au polyol et agitée magnétiquement entre 1 à 5 heures, de préférence entre 2 et 4 heures,
la doxycycline est ensuite ajoutée dans le mélange et mis sous agitation magnétique entre 16 et 20 heures.
Le mélange obtenu est limpide.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition est une émulsion de type « hydrophile dans lipophile (H/L) », la solution de doxycycline (b), en particulier d'hyclate de doxycycline dans le polyol formant des globules entourés du véhicule anhydre (a). Les globules de solution de polyol ont avantageusement une taille inférieure ou égale à 50 μηη, avantageusement entre 20 et 30 μηη.
La concentration finale en doxycycline en particulier hyclate, sous forme de solution dans un polyol anhydre dans la composition topique selon l'invention, en particulier sous forme d'émulsion, est comprise entre 0,001 % et 1 % (m/m), de préférence entre 0,005% et 0,5% (m/m), plus préférentiellement entre 0,01 % et 0,1 % (m/m). La présente invention concerne également la solution de doxycyline dans un polyol telle que définie précédemment en tant que telle, en particulier comme composition pharmaceutique ou comme composition intermédiaire pour la préparation d'une composition pharmaceutique, plus particulièrement pour la préparation d'une composition topique sous forme d'émulsion H/L telle que décrite précédemment et ci-après.
De manière avantageuse, la composition selon l'invention est une composition dépourvue de conservateurs. Les agents conservateurs généralement employés dans des compositions topiques (pharmaceutiques, cosmétiques, etc.) pour éviter leur contamination par des germes, sont bien connus de l'homme du métier, comme les ammoniums quaternaires, notamment le chlorure de benzaikonium, l'alkyl-diméthyl-benzylammonium, le cétrimide, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de benzododécinium, le chlorure de benzothonium, le chlorure de cetalkonium, les conservateurs mercuriels, comme le nitrate/acétate/borate phénylmercurique, le thiomersal, les conservateurs alcooliques, comme l'éthanol, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phényléthanol, l'alcool phényléthylique, les acides carboxyliques, tels que l'acide sorbique, les phénols, en particulier méthyl/propyl parabène, les amidines, par exemple le chlorhexidine digluconate et/ou des agents chélateur comme l'EDTA en association avec au moins un autre conservateur.
Par « sans conservateurs », on entend selon l'invention une composition substantiellement dépourvue de tels conservateurs pour répondre à une indication « sans conservateurs ». Sa teneur en conservateurs est inférieure ou égale à 10 ppm, plus particulièrement inférieure ou égale à 1 ppm, préférentiellement égale à 0 ppm, aucun conservateur n'entrant dans sa composition.
En l'absence de conservateurs, la composition doit subir un traitement particulier au cours de sa préparation et de son conditionnement de manière à éviter et prévenir la contamination par des microorganismes (tels que Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumocoques, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Corynebacterium, Acinetobacter, Escherichia coli, Haermophilus influenzae). Ces traitements et procédures sont bien connus de l'homme du métier. En ce sens, une composition sans conservateurs selon l'invention se distingue d'une simple composition comprenant les mêmes ingrédients obtenue sans montrer de précautions particulières ni décrivant d'étapes du procédé permettant d'obtenir cette stérilité caractéristique des compositions selon l'invention, en particulier des compositions ophtalmiques.
L'invention concerne en particulier les compositions topiques suivantes :
Pommade hydrophobe % masse totale de la composition
Véhicule
Matière hydrophobe semi-solide* 50,000 - 90,000 %
Matière hydrophobe liquide* 50,000 - 9,999 %
Principe actif solide Doxycycline micronisée* 0,001 - 1 ,000 %
Tels que définis précédemment
Emulsion H/L % masse totale de la composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-solide* 84,500 - 94,999 %
Matière hydrophobe liquide* 0,000 - 9,500 %
Phase hydrophile
Doxycycline* 0,001 - 1 ,000 %
Polyol* 5,000 %
*Tels que définis précédemment
Emulsion H/L % masse totale de la composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-solide* 83,560 - 89,998 %
Matière hydrophobe liquide* 0,000 - 5,000 %
Phase hydrophile
Doxycycline* 0,001 - 1 ,000 %
Cyclodextrines 0,001 - 0,440 %
Polyol* 10,000 %
*Tels que définis précédemment
La préparation des compositions selon l'invention se fait selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, en particulier avec les précautions requises pour préparer des compositions stériles et sans conservateurs et les conditionner.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'une composition selon l'invention pour son conditionnement dans contenant pharmaceutique approprié délivrer la composition pour son application topique et sa conservation plusieurs mois sans dégradation substantielle de la doxycycline.
L'invention concerne une composition telle que définie précédemment, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses ou de la peau, en particulier des paupières et/ou de la muqueuse oculaire.
L'invention concerne aussi une méthode de traitement des infections bactériennes des muqueuses ou de la peau, en particulier des paupières et/ou de la muqueuse oculaire, pour laquelle on applique sur le lieu de l'infection et/ou à proximité, une quantité appropriée de composition selon l'invention que l'on laisse agir. L'application sera renouvelée en tant que besoin, avantageusement jusqu'à la disparition des symptômes de l'infection.
La composition sera avantageusement utilisée ou la méthode sera avantageusement mise en œuvre pour des affections dues à des bactéries sensibles aux tétracyclines, comme Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumocoques, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Corynebacterium, Acinetobacter, E coli, /-/aemophilus influenzae pour les pathologies comme l'orgelet, la conjonctivite infectieuse, la kératite infectieuse, la blépharite, le dysfonctionnement des glandes de Meibomius, l'iritis (uvéite antérieure), la canaliculite et la rosacée.
EXEMPLES
Matériels et méthodes
Les différentes formulations sont réalisées à l'aide d'un mélangeur sous vide équipé d'un système de dispersion adapté.
La préparation sous forme de pommade hydrophobe contenant le principe actif solide dispersé est réalisée selon la méthode suivante :
La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide est formulée par mélange dans un bain marie à 70°C afin de rendre l'ensemble des composants miscibles. La température du mélange est abaissée à 45°C et la base hydrophobe est transférée dans le mélangeur dont la température est de 45°C.
La doxycycline hyclate est ajoutée dans le mélangeur et l'ensemble est mis sous vide à 80%.
L'agitation de la formule est effectuée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est descendue à 37°C.
- La pommade obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante.
La préparation sous forme d'émulsion H/L contenant le principe actif en solution dans le polyol est réalisée selon la méthode suivante :
La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide (appelée phase A) est formulée par mélange dans un bain marie à 75°C afin de rendre l'ensemble des composants miscibles. Pour le ratio massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide 0/100, la matière hydrophobe semi-solide est ajoutée directement dans le mélangeur à 45°C.
La température de la phase A est abaissée à 45°C puis la phase A est transférée dans le mélangeur dont la température est de 45°C.
- L'hyclate de doxycyline est ajouté au polyol (appelé phase B) et agité magnétiquement jusqu'à dissolution complète puis la température de la solution est augmentée jusqu'à 45°C.
Lorsque les phases A et B sont à même température, la phase B est ajoutée à la phase A sous agitation pour former une émulsion.
- L'émulsion est agitée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est abaissée à 37°C.
L'émulsion obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante. La préparation sous forme d'émulsion H/L contenant le principe actif et les cyclodextrines en solution dans le polyol est réalisée selon la méthode suivante :
La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide (appelée phase A) est formulée par mélange dans un bain marie à 75°C afin de rendre l'ensemble des composants miscibles. Pour le ratio massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide 0/100, la matière hydrophobe semi-solide est ajoutée directement dans le mélangeur à 45°C.
La température de la phase A est abaissée à 45°C puis la phase A est transférée dans le mélangeur dont la température est de 45°C.
La cyclodextrine est ajoutée au polyol (appelé phase B) et agitée magnétiquement puis l'hyclate de doxycyline est ajouté à la phase B et agitée magnétiquement jusqu'à dissolution complète de l'ensemble des composants, la température de la solution est augmentée jusqu'à 45°C.
- Lorsque les phases A et B sont à même température, la phase B est ajoutée à la phase A sous agitation pour former une émulsion.
L'émulsion est agitée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est abaissée à 37°C.
L'émulsion obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante.
Afin d'effectuer le dosage du principe actif dans la formulation, l'extraction suivante est réalisée :
1 ,0 g de formule est dilué dans 10,0 g d'eau et agité à l'aide d'un système d'agitation adapté pendant 30 minutes à 45°C
- Après filtration avec un filtre nylon à 0,45 μηη, une dilution dans la phase mobile est effectuée pour un dosage par chromatographie en phase liquide à haute performance.
La teneur en principe actif est déterminée selon la méthode par chromatographie en phase liquide à haute performance suivante :
- Colonne : XTerra® RP 8 5μηι 4.6x250 mm
Phase mobile :
o 65% d'eau contenant de l'acide oxalique à 0,13%
o 22 % d'acétonitrile
o 13% de méthanol
- Débit : 1 ,0 mL/min Tests de stabilité
Des tests de stabilité sont réalisés aux températures de 25°C et 40°C :
En solution aqueuse à 0,1 %, la doxycycline est rapidement dégradée comme le montre la figure 1 .
Dans le glycérol (doxycycline hyclate à 0.1 %) avec et sans β-cyclodextrines, les compositions selon l'invention marquent leur grande stabilité avec pas ou peu de dégradation de la doxycycline (tenant compte des marges d'erreurs des mesures), comme le montre la figure 2.
Dans la formulation topique à 25°C selon l'invention, une formulation anhydre à 0, 1 % en doxycycline hyclate, comme le montre la figure 3.
Compositions particulières
Pour la préparation des compositions ci-dessous, on emploie comme matière hydrophobe semi-solide la vaseline blanche (petrolatum) et comme matière hydrophobe liquide la paraffine liquide.
% masse totale de la
Pommade hydrophobe Masse pesée
composition
Véhicule
Matière hydrophobe semi-
450,000 g 70,000 %
solide
Matière hydrophobe liquide 49,900 g 29,900 %
Principe actif solide
dispersé
Hyclate de doxycycline
0,500 g 0,100 %
micronisé
% masse totale de la
Emulsion 1 Masse pesée
composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-
427,000 g 85,400 %
solide
Matière hydrophobe liquide 47,500 g 9,500 %
Phase hydrophile
Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 %
Polyol 25,000 g 5,000 % % masse totale de la
Emulsion 2 Masse pesée
composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-
474,500 g 94,900 % solide
Phase hydrophile
Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 %
Polyol 25,000 g 5,000 %
% masse totale de la
Emulsion 3 Masse pesée
composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-
448,200 g 89,640 % solide
Phase hydrophile
Hyclate de doxycycline 0,150 g 0,030 %
β-cyclodextrine 1 ,650 g 0,330 %
Polyol 50,000 g 10,000 %
% masse totale de la
Emulsion 4 Masse pesée
composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-
448,400 g 89,680 % solide
Phase hydrophile
Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 %
β-cyclodextrine 1 ,100 g 0,220 %
Polyol 50,000 g 10,000 %
% masse totale de la
Emulsion 5 Masse pesée
composition
Phase hydrophobe
Matière hydrophobe semi-
447,300 g 89,460 % solide
Phase hydrophile
Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 % β-cyclodextrine 2,200 g 0,440 %
Polyol 50,000 g 10,000 %

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition pharmaceutique anhydre pour une application topique de doxycycline, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un véhicule anhydre approprié pour une application topique qui consiste en une matière hydrophobe semi-solide a1 ) choisie parmi le petrolatum seul ou additionné de lanoline, éventuellement en mélange avec une matière hydrophobe liquide a2) choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters saturés d'acides gras en C6-C12, et b) la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la peau ou des muqueuses choisie parmi b1 ) une forme solide de poudre micronisée avec une taille de particules inférieure ou égale à 20 μηη et b2) une forme de solution dans un polyol anhydre.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la doxycycline est un sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le monohydrate de doxycycline.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la doxycycline est sous une forme solide de poudre micronisée b1 ) et le rapport massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide va de 50/50 à 10/90.
4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration en doxycycline en solution dans le polyol anhydre va de 0,001 % à 3% en masse par rapport à la masse totale de la solution b2).
5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 4, caractérisée en ce que la solution b2) dans un polyol anhydre comprend une ou des cyclodextrines.
6. Composition selon l'une des revendications 1 , 4 ou 5, caractérisée en ce que la solution b2) comprend :
- de 0,03% à 2,0% (m/m) de doxycycline hyclate
- de 0 à 4,4% (m/m) de cyclodextrine, et
- de 93,6% à 99,97% (m/m) de polyol.
7. Composition selon l'une des revendications 1 ou 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle est une émulsion de type « hydrophile dans lipophile (H/L) », la solution de doxycycline dans le polyol b2) formant des globules entourés du véhicule anhydre.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que les globules de solution de polyol b2) ont une taille inférieure ou égale à 50 μηη.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que les globules de solution de polyol b2) ont une taille comprise entre 20 et 30 μηη.
10. Composition selon l'une des revendications 1 ou 4 à 9, caractérisée en ce que la doxycycline est sous une forme de solution dans un polyol anhydre et le rapport massique paraffine/petrolatum va de 50/50 à 0/100.
1 1 . Composition selon l'une revendication 1 à 10, caractérisée en ce que la teneur en doxycycline est comprise entre 0,001 % et 1 % (m/m).
12. Composition selon la revendication 1 1 , caractérisée en ce que la teneur en doxycycline est comprise entre 0,01 % et 0,1 % (m/m).
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses ou de la peau, en particulier l'orgelet, la conjonctivite infectieuse, la kératite infectieuse, la blépharite, le dysfonctionnement des glandes de Meibomius, l'iritis (uvéite antérieure), la canaliculite et la rosacée.
14. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 12, pour son conditionnement et sa conservation plusieurs mois sans dégradation substantielle de la doxycycline, la composition étant conditionnée dans contenant pharmaceutique approprié délivrer la composition pour son application topique.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024108095A1 (fr) * 2022-11-17 2024-05-23 Martin Coffey Compositions de combinaison antibiotiques-alcanes semifluorés pour le traitement de troubles oculaires

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095065C1 (ru) * 1995-04-06 1997-11-10 Научно-исследовательский институт по изучению лепры Минздравмедпрома РФ Средство для лечения трофических язв и ожогов у больных лепрой
CA2258125C (fr) * 1996-06-14 2010-11-23 Meiji Milk Products Co., Ltd. Peptide antigene ly
US6455583B1 (en) * 1998-05-08 2002-09-24 The University Of Miami Method for treating meibomian gland disease
EP1494681A4 (fr) * 2002-04-16 2008-08-06 Collagenex Pharm Inc Procedes pour traiter simultanement de la keratite rosacee et de l'acne rosacee
US20060172982A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Gardner Wallace J Formulation comprising tetracycline or derivative and method of treating or preventing infections and inflammatory conditions
EA027543B1 (ru) * 2012-08-02 2017-08-31 Полипид Лтд. Композиции и способы для лечения участков отсутствующей костной ткани и открытых переломов
PT106679B (pt) * 2012-11-27 2015-03-25 Hovione Farmaciencia Sa Formulações tópicas de tetraciclinas, sua preparação e usos
EP3498337A1 (fr) * 2014-09-23 2019-06-19 Agencia Pública Empresarial Sanitaria Hospital Alto Guadalquivir Composition de soulagement, d'amélioration, de prévention et/ou de traitement du syndrome de l' il sec
WO2017035665A1 (fr) * 2015-09-03 2017-03-09 Delivra, Inc. Formulations transdermiques pour l'administration de doxycycline et leur utilisation dans le traitement de maladies et de pathologies sensibles à la doxycycline
CN106539817A (zh) * 2016-11-16 2017-03-29 杜光彦 用于治疗痤疮的药膏、制备方法及其用途

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