JP6941329B1 - 復方マルボフロキサシンスプレー及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗細菌組成物及びその複方マルボフロキサシンスプレー並びに前記スプレーの製造方法を提供する。【解決手段】抗細菌組成物であって、マルボフロキサシンとサリチル酸から構成され、マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：０．５〜１．５であることを特徴とする。【選択図】なし
Description
本発明は動物薬製剤技術分野に属する。より具体的には、抗細菌組成物及びその復方マルボフロキサシンスプレー並びに製造方法に関する。
近年以来、ペット皮膚病の発病率は比較的高く、臨床病例の約３０％を占め、皮膚病は一般に、死を招くことはないが、しかし治療周期は長く、再発しやすい。９５％のペット皮膚病の病例は外因によるものであり、例えば特異性反応、ビリルビン、湿疹などである。これらの外因作用の下で、ペットの皮膚に病原菌を感染して皮膚炎を引き起こしやすく、ペットの皮膚に病原菌を感染させる種類は非常に多く、シュードモナス・エルジノーサ、黄色ブドウ球菌、マラセチア菌、小胞子菌などを含む。そこで、病因をなくすと同時に、病巣を根絶し、再発を防ぐことができるように、病気にかかる局部に対して抗菌消炎の治療を行う必要がある。現在ペット臨床では、抗菌薬とコルチゾール類、あるいは抗菌薬と抗真菌薬を組み合わせた複方製剤を用いてペット皮膚病を治療することが多い。これらの組み合わせは、ペットに感染する病原菌や発生した炎症に対して全面的に治療することができず、皮膚炎によるペットの痒みを緩和することもできない。
マルボフロキサシンは第三世代キノロン系抗細菌薬に属し、それは細菌のＤＮＡ転写酵素を抑制することによって細菌の成長を抑制し、大量の臨床研究により、マルボフロキサシンは犬、猫などペットの各種の皮膚感染の治療に良好な効果があることを示した。現在臨床の中で主要な剤型は注射剤であり、例えば特許ＣＮ２０１６１１１２０３０６．６は獣用複方マルボフロキサシン注射液を公開したが、しかし常規注射剤は迅速に効果を出すことができるが、時間が長くなるにつれて、ピーク濃度が低下し、暴露濃度より低く、病原菌を有効に殺すことができない。特許ＣＮ２０１７１１１８０４２０．２はマルボフロキサシン懸濁液を公開し、大量の有機補助溶剤を加えて溶解を補助するが、このような製品は安定性が悪く、長期間保存すると沈降析出のリスクがある。そのため、新型の抗菌薬の効果が高く、安定性のよいマルボフロキサシン製剤の開発は非常に重要である。
現有技術の上記の欠点と不足に対して、本発明の目的は抗細菌組成物及びその復方マルボフロキサシンスプレー並びに製造方法を提供することである。本発明の研究によると、マルボフロキサシンをサリチル酸と配合して併用し、その抗菌効果は著しく向上し、両者の組み合わせは意外な協同効果増加作用が現れ、抑制菌率は９７．５２％に著しく向上し、効率的に細菌を殺すことができ、広範囲、高効率、安全な抗菌活性を有する。更に、マルボフロキサシンは他のキノロン系薬物と類似しており、難溶性を有しているが、本発明はサリチル酸を添加した後、マルボフロキサシンが水に溶けにくく、製造に用いた製品の安定性が良くないという問題を効果的に解決し、各種の剤形の動物抗菌消炎製品を開発することができる。この組成物に基づいて、本発明は更に複方マルボフロキサシンスプレーを製造し、スプレー中に抗真菌剤、コルチゾールも添加して、ペット感染の病原菌及び発生した炎症に対して全面的に治療することができ、同時に発生した痒みや痛みを有効に緩和することができ、治療の有効率は９３．３３％に達し、そして真皮内の細胞浸潤を減少し、病理状態を次第に消失させることができる。
本発明の主要目的は抗細菌組成物を提供することである。
本発明の他の目的は上記組成物の動物抗菌製剤の製造における応用を提供することである。
本発明の他の目的は上記組成物を含む復方マルボフロキサシンスプレーを提供することである。
本発明のもう一つの目的は上記スプレーの製造方法を提供することである。
本発明の上記目的は以下の技術的解決手段によって達成される。
本発明はマルボフロキサシンとサリチル酸で構成される抗細菌組成物を提供する。
本発明に用いたマルボフロキサシンは広範な抗細菌薬であり、グラム陰性菌及びマイコプラズマに対してすべて強い抗菌活性を有し、本発明は大量の研究を通じて、マルボフロキサシンとサリチル酸を併用すると、相乗効果を有し、マルボフロキサシンの抗細菌作用を著しく向上させることができる。
好ましくは、前記マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：０．５〜１．５である。
最も好ましくは、前記マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：１である。
サリチル酸とマルボフロキサシンを配合すると、効率的な抗菌活性を有するため、前記組成物の動物抗菌製剤の製造における応用も本発明の保護範囲内にあるものとする。
好ましい態様として、本発明は前記抗細菌組成物を含む復方マルボフロキサシンスプレーを提供する。
好ましくは、前記復方マルボフロキサシンスプレーは、質量体積百分率で、前記抗細菌組成物０．１〜５％、ケトコナゾール０．１〜５％、プレドニゾロン０．０１〜２％、プロピレングリコール２０〜５０％、無水エタノール２０〜４０％、ジメチルスルホキシド１〜５％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５〜５％、抗酸化剤０．０２〜０．１％、残量の水の各成分を含む。
本発明の複方マルボフロキサシンスプレーの中で、サリチル酸は明らかにマルボフロキサシンの抗菌作用を高め、それ自身は痒み止めと角質形成作用を持って、皮膚の角質層を正常に回復させることができる；細菌耐性マルボフロキサシン、抗真菌薬ケトコナゾールとコルチゾールとプレドニゾロンを組み合わせて使用することで、病気になる動物の治療率を最大に高め、全面的にペットに感染する病原菌と炎症に対して治療を行い、治療有効率は９３．３３％に達することができ、病理状態を加速的に回復させる。また、マルボフロキサシンは水に溶けにくく、ケトコナゾールは水中で同様にほとんど溶解しないため、マルボフロキサシンとケトコナゾールは液体製剤を製造する時に比較的溶解しにくいという問題が存在し、本研究では、サリチル酸を添加した後に、意外にマルボフロキサシンが水に溶けにくい問題を解決し、同時にケトコナゾールの水中での溶解を促進し、マルボフロキサシンスプレー体系の安定性を高めたことを発見した。
より好ましくは、前記復方マルボフロキサシンスプレーは、質量体積百分率で、前記抗細菌組成物０．１５〜３％、ケトコナゾール０．２〜３％、プレドニゾロン０．０５〜１％、プロピレングリコール３０〜４５％、無水エタノール２５〜３５％、ジメチルスルホキシド１〜３％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６〜５％、抗酸化剤０．０２〜０．１％、残量の水の各成分を含む。
最も好ましくは、前記復方マルボフロキサシンスプレーは、質量体積百分率で、前記抗細菌組成物０．２％、ケトコナゾール０．２％、プレドニゾロン０．０９％、プロピレングリコール４５％、無水エタノール２５％、ジメチルスルホキシド１％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６％、抗酸化剤０．１％、残量の水の各成分を含む。
好ましくは、前記抗酸化剤は、ビタミンＥ油、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、チォグリセロール、アスコルビルパルミテートのうちのいずれか１種又は複数種である。
より好ましくは、前記抗酸化剤はブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、チォグリセロール、アスコルビルパルミテートのうちのいずれか１種又は複数種である。
最も好ましくは、前記抗酸化剤はチォグリセロールである。
本発明の研究により、製品体系の抗酸化安定性を増強でき、酸化破壊後の有効成分であるマルボフロキサシンの含有量の降下率が低下し、特にチォグリセロールの降下率は最低１．５３％であることを発見した。チオグリセロールは薬物製剤の中で主に抗酸化剤と防腐剤として、０．０２〜０．１％（質量分数）の濃度を常用し、鼻滴剤、洗剤、クリームなどに用いられ、この製品は安全であり、皮膚に対して刺激性がなく、すでにアメリカの薬典に収録され、非活性成分ガイドライン（ＦＤＡ）に収載された。
好ましい一態様として、本発明は前記スプレーの製造方法を提供し、
プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取って混合し、溶解するまで撹拌するステップＳ１と、
ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、加熱し、溶解するまで撹拌するステップＳ２と、
ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、加熱し、溶解するまで撹拌するステップＳ３と、
ステップＳ３の溶液を冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０、抗酸化剤及び水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、保存するステップＳ４とを含む。
プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取って混合し、溶解するまで撹拌するステップＳ１と、
ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、加熱し、溶解するまで撹拌するステップＳ２と、
ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、加熱し、溶解するまで撹拌するステップＳ３と、
ステップＳ３の溶液を冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０、抗酸化剤及び水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、保存するステップＳ４とを含む。
好ましくは、ステップＳ２に記載の加熱温度は５０℃〜７０℃であり、ステップＳ３に記載の加熱温度は４０℃〜６０℃である。
より好ましくは、ステップＳ２に記載の加熱温度は６５℃であり、ステップＳ３に記載の加熱温度は６０℃である。
好ましくは、ステップＳ４に記載の冷却温度は２５℃〜３５℃である。
より好ましくは、ステップＳ４に記載の冷却温度は３０℃である。
また、本発明は製造過程から分かるように、製造過程において加熱する必要があり、Ｔｗｅｅｎ８０は体系を混濁させやすいため、Ｔｗｅｅｎ８０の添加量を厳格に制御し、Ｔｗｅｅｎ８０の使用量比が０．５〜５％の場合、製品は混濁しにくい。
本発明は以下の有益な効果を有する。
（１）本発明が提供する抗細菌組成物は、マルボフロキサシンをサリチル酸と配合して併用し、その抗菌効果は著しく向上し、両者の組み合わせは意外な協同効果増加作用が現れ、抗菌率は９７．５２％に著しく向上し、効率的に細菌を殺すことができ、広範囲、高効率、安全な抗菌活性を有する。
（２）本発明の研究では、サリチル酸を添加した後に、意外にマルボフロキサシンが水に溶けにくく、製造に用いた製品の安定性が良くないという問題を効果的に解決し、各種の剤形の動物抗菌消炎製品を開発することができる。
（３）本発明で製造される復方マルボフロキサシンスプレーにおいて、スプレー中に抗真菌剤、コルチゾールも添加して、ペット感染の病原菌及び発生した炎症に対して全面的に治療することができ、同時に発生した痒みや痛みを有効に緩和することができ、治療の有効率は９３．３３％に達し、そして真皮内の細胞浸潤を減少し、病理状態を次第に消失させることができ、しかも加入したサリチル酸は同時にマルボフロキサシンとケトコナゾールが溶解しにくいという問題を解決し、マルボフロキサシンスプレー体系の安定性を高める。また、本発明の複方マルボフロキサシンスプレーの製造方法は簡単で、コストが低く、工業化生産に適している。
以下、具体的な実施に関連して本発明をさらに詳細に説明するが、実施例は本発明へのいかなる形の限定も構成しない。本発明に採用される試薬、方法および装置は、特に明記されていない限り、本技術分野における従来の試薬、方法および装置である。
特に明記されていない限り、以下の実施例に用いる試薬及び材料は市販のものである。
異なる配合比の抗細菌組成物
本実施例は一連の抗細菌調合物を提供し、表１に示す重量の各成分を混合してなる。
本実施例は一連の抗細菌調合物を提供し、表１に示す重量の各成分を混合してなる。
調合物１−８の抗細菌性能測定
１、実験材料及び方法
（１）材料与病菌
菌株：スタフィロコッカス・シュードインターメディウスＡＴＣＣ４９４４４、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ６５３８、緑膿菌ＡＴＣＣ９０２７はいずれも佛山市南海東方澳竜製薬有限公司から提供された。
培地及び試薬：０．０３ｍｏｌ／ Ｌリン酸塩緩衝液（ ＰＢＳ）、栄養寒天培地、ジメチルスルホキシド
菌株：スタフィロコッカス・シュードインターメディウスＡＴＣＣ４９４４４、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ６５３８、緑膿菌ＡＴＣＣ９０２７はいずれも佛山市南海東方澳竜製薬有限公司から提供された。
培地及び試薬：０．０３ｍｏｌ／ Ｌリン酸塩緩衝液（ ＰＢＳ）、栄養寒天培地、ジメチルスルホキシド
（２）抑菌試験方法
１）菌液の調製：ＰＢＳ液でスタフィロコッカス・シュードインターメディウス、黄色ブドウ球菌と緑膿菌の各標準菌をそれぞれ適当に希釈して実験菌とし、所望濃度０．１ｍＬで５ ｍＬの対照試料液（ＰＢＳ）内に滴下し、回収菌数は１×１０４〜９×１０４ ＣＦＵ／ｍＬである。
２）薬物の調製：表１前記抗細菌１〜８調合物の各０．２ｇを１００ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、試薬ジメチルスルホキシドブランク対照群を設置する。
３）抑菌試験ステップ：
３−１）各溶解後の抗菌調合物１−８とジメチルスルホキシド溶液を５ ｍＬ取り出してそれぞれ番号を付けて滅菌試験管（２０±１）℃に入れて恒温で５ｍｉｎ保持し、各実験菌種の０．１ｍＬを吸収して５ｍＬの番号を付けた試験管に入れて、８０回叩いて均一に混合し、試験菌種と試料との混合液の０．５ｍＬを取って、４．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ試験管の中に入れて、十分に混合する。
３−２）１０ｍｉｎ放置した後、混合液１ｍＬをそれぞれ滅菌プレートに入れ、各サンプル液を２枚の皿に接種し、それぞれ恒温４０〜４５℃の栄養寒天の１５ｍＬを培地にし、プレートを回転して十分に均一にさせ、寒天が凝固した後、プレートを反転させ、（３５±２）℃で４８ｈ培養し、生菌コロニー数を計数する。
３−３）実験を３回繰り返し，その平均値を求めて抗菌率（％）を算出する。
３−４）計算式
抑菌率Ｘ＝（I−II）／I×１００％
ここでは、I-ジメチルスルホキシドブランク対称群平均コロニー数、ＣＦＵ／ｍＬ；II-実験群平均コロニー数、ＣＦＵ／ｍＬ。
３−１）各溶解後の抗菌調合物１−８とジメチルスルホキシド溶液を５ ｍＬ取り出してそれぞれ番号を付けて滅菌試験管（２０±１）℃に入れて恒温で５ｍｉｎ保持し、各実験菌種の０．１ｍＬを吸収して５ｍＬの番号を付けた試験管に入れて、８０回叩いて均一に混合し、試験菌種と試料との混合液の０．５ｍＬを取って、４．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ試験管の中に入れて、十分に混合する。
３−２）１０ｍｉｎ放置した後、混合液１ｍＬをそれぞれ滅菌プレートに入れ、各サンプル液を２枚の皿に接種し、それぞれ恒温４０〜４５℃の栄養寒天の１５ｍＬを培地にし、プレートを回転して十分に均一にさせ、寒天が凝固した後、プレートを反転させ、（３５±２）℃で４８ｈ培養し、生菌コロニー数を計数する。
３−３）実験を３回繰り返し，その平均値を求めて抗菌率（％）を算出する。
３−４）計算式
抑菌率Ｘ＝（I−II）／I×１００％
ここでは、I-ジメチルスルホキシドブランク対称群平均コロニー数、ＣＦＵ／ｍＬ；II-実験群平均コロニー数、ＣＦＵ／ｍＬ。
２、抑菌試験結果
表２は調合物１−８の抑菌率の試験結果である。
表２の抑菌結果から分かるように、マルボフロキサシンとサリチル酸の併用は、マルボフロキサシンの抗細菌作用を著しく向上させることができ、マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：０．５〜１．５の場合、効果は良好であり、得られた調合物のスタフィロコッカス・シュードインターメディウスに対する抑制率は９３．６５〜９６．５６％に達することができ、黄色ブドウ球菌に対する抑制率は９４．７２〜９７．５２％に達することができ、緑膿菌に対する抑制率は９０．３５〜９５．６５％に達することができ、意外な抗菌効果を有し、それは、マルボフロキサシンの単独使用では達成できない。特に、マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：１の場合、抑菌効果は一番よい。本発明において、好ましくは、マルボフロキサシンとサリチル酸質量の配合比が１：０．５〜１．５の時、最適な抗細菌作用を発揮できる。
表２は調合物１−８の抑菌率の試験結果である。
調合物１〜８溶解性能測定
１．実験方法
実施例１における調合物１〜８のサンプルをそれぞれ０．２ｇ取り、まずエタノール２０ｍＬを加えて撹拌し、水を１００ｍＬに加えて撹拌し、各調合物のサンプルの溶解状況を観察し、得られた溶液に対する安定性試験を行う。
実施例１における調合物１〜８のサンプルをそれぞれ０．２ｇ取り、まずエタノール２０ｍＬを加えて撹拌し、水を１００ｍＬに加えて撹拌し、各調合物のサンプルの溶解状況を観察し、得られた溶液に対する安定性試験を行う。
２、実験結果
サリチル酸のマルボフロキサシンに対する溶解結果及び安定性結果は表3に示す。
表３の結果から分かるように、サリチル酸の使用量が低すぎると、マルボフロキサシンの溶解性が悪く、マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：０．５〜１．５の場合、マルボフロキサシンは完全に溶解でき、且つ良好な安定性を有する。
サリチル酸のマルボフロキサシンに対する溶解結果及び安定性結果は表3に示す。
復方マルボフロキサシンスプレー
１、成分の使用量
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．２ｇ（マルボフロキサシン０．１ｇ＋サリチル酸０．１ｇ）、ケトコナゾール０．２ｇ、プレドニゾロン０．０９ｇ、プロピレングリコール４５ｇ、無水エタノール２５ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、チォグリセロール０．１ｇ、残量の水である。
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．２ｇ（マルボフロキサシン０．１ｇ＋サリチル酸０．１ｇ）、ケトコナゾール０．２ｇ、プレドニゾロン０．０９ｇ、プロピレングリコール４５ｇ、無水エタノール２５ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、チォグリセロール０．１ｇ、残量の水である。
２、復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法：
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、６５℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３０℃まで冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、チォグリセロールを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、６５℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３０℃まで冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、チォグリセロールを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
復方マルボフロキサシンスプレー
１、成分の使用量
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．１５ｇ（マルボフロキサシン０．０７５ｇ＋サリチル酸０．０７５ｇ）、ケトコナゾール３ｇ、プレドニゾロン０．０５ｇ、プロピレングリコール３０ｇ、無水エタノール３５ｇ、ジメチルスルホキシド３ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、アスコルビルパルミテート０．１ｇ、残量の水である。
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．１５ｇ（マルボフロキサシン０．０７５ｇ＋サリチル酸０．０７５ｇ）、ケトコナゾール３ｇ、プレドニゾロン０．０５ｇ、プロピレングリコール３０ｇ、無水エタノール３５ｇ、ジメチルスルホキシド３ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、アスコルビルパルミテート０．１ｇ、残量の水である。
２、復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法：
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、５０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を２５℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、アスコルビルパルミテートを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、５０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を２５℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、アスコルビルパルミテートを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
復方マルボフロキサシンスプレー
１、成分の使用量
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物３ｇ（マルボフロキサシン０．１５ｇ＋サリチル酸０．１５ｇ）、ケトコナゾール０．２ｇ、プレドニゾロン１ｇ、プロピレングリコール４５ｇ、無水エタノール２５ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、没食子酸プロピル０．１ｇ、残量の水である。
スプレー総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物３ｇ（マルボフロキサシン０．１５ｇ＋サリチル酸０．１５ｇ）、ケトコナゾール０．２ｇ、プレドニゾロン１ｇ、プロピレングリコール４５ｇ、無水エタノール２５ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、没食子酸プロピル０．１ｇ、残量の水である。
２、復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法：
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、７０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、４０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３５℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、没食子酸プロピルを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、７０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、４０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３５℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、没食子酸プロピルを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
復方マルボフロキサシンスプレー
１、成分の使用量
スプレーの総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．１ｇ（マルボフロキサシン０．０５ｇ＋サリチル酸０．０５ｇ）、ケトコナゾール０．１ｇ、プレドニゾロン０．０１ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、無水エタノール４０ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、ブチルヒドロキシアニソール０．０２ｇ、残量の水である。
スプレーの総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物０．１ｇ（マルボフロキサシン０．０５ｇ＋サリチル酸０．０５ｇ）、ケトコナゾール０．１ｇ、プレドニゾロン０．０１ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、無水エタノール４０ｇ、ジメチルスルホキシド１ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、ブチルヒドロキシアニソール０．０２ｇ、残量の水である。
２、復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法：
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、６５℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３０℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、ブチルヒドロキシアニソールを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
Ｓ１． プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取り、溶解するまで撹拌する；
Ｓ２． ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、６５℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ３． ステップＳ２の溶液中にケトコナゾールを加え、６０℃まで加熱し、溶解するまで撹拌する；
Ｓ４． ステップＳ３の溶液を３０℃に冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、澄明するまで撹拌し、ブチルヒドロキシアニソールを加え、精製水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、２５℃以下で保存する。
復方マルボフロキサシンスプレー
成分の使用量：スプレーの総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物５ｇ（マルボフロキサシン２．５ｇ＋サリチル酸２．５ｇ）、ケトコナゾール５ｇ、プレドニゾロン２ｇ、プロピレングリコール５０ｇ、無水エタノール２０ｇ、ジメチルスルホキシド５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、ブチルヒドロキシアニソール０．１ｇ、残量の水である。
成分の使用量：スプレーの総重量１００ｇで計算すると、抗細菌組成物５ｇ（マルボフロキサシン２．５ｇ＋サリチル酸２．５ｇ）、ケトコナゾール５ｇ、プレドニゾロン２ｇ、プロピレングリコール５０ｇ、無水エタノール２０ｇ、ジメチルスルホキシド５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６ｇ、ブチルヒドロキシアニソール０．１ｇ、残量の水である。
本実施例の復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法は実施例７と同じである。
比較例１ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、マルボフロキサシンとサリチル酸を添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
比較例２ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、サリチル酸を添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
比較例３ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、サリチル酸とケトコナゾールを添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
比較例１ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、マルボフロキサシンとサリチル酸を添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
比較例２ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、サリチル酸を添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
比較例３ 復方スプレー
成分の使用量と製造方法は実施例４と同じであるが、サリチル酸とケトコナゾールを添加しないことで異なり、製造中にケトコナゾールが製造過程中において溶解しにくく、溶解中に少量の顆粒物が溶けにくく、必要な溶解時間が長く、しかも繰り返しの凍結融解試験中に結晶析出現象が現れることを発見した。
Ｔｗｅｅｎ８０の使用量の復方マルボフロキサシンスプレーの性能に対する影響
１、実験方法
実施例４をもとに、Ｔｗｅｅｎ８０の使用量を変更し、それぞれ０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、２ｇ、５ｇ、６ｇとし、Ｔｗｅｅｎ８０の異なる使用量で、製造過程における澄明状況、及び製剤の異なる温度で放置した後の澄明状況を調べる。
実施例４をもとに、Ｔｗｅｅｎ８０の使用量を変更し、それぞれ０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、２ｇ、５ｇ、６ｇとし、Ｔｗｅｅｎ８０の異なる使用量で、製造過程における澄明状況、及び製剤の異なる温度で放置した後の澄明状況を調べる。
２．実験結果
Ｔｗｅｅｎ８０の使用量の製剤の澄明度に対する影響の結果は表４に示し、表４から分かるように、Ｔｗｅｅｎ８０の添加量が少なすぎるとも多すぎるとも混濁現象が現れる。
Ｔｗｅｅｎ８０の使用量の製剤の澄明度に対する影響の結果は表４に示し、表４から分かるように、Ｔｗｅｅｎ８０の添加量が少なすぎるとも多すぎるとも混濁現象が現れる。
抗酸化剤の選別
１、実験方法
実施例４をもとに、抗酸化剤はそれぞれビタミンＥ油、ジブチルヒドロキシトルエン、チォグリセロール、アスコルビルパルミテート、亜硫酸水素ナトリウムを選択し、製剤中の抗酸化剤の添加量はいずれも０．１ｇであり、それぞれ異なる抗酸化剤を含む復方マルボフロキサシンスプレーの５ｍＬを選択し、それぞれ２ｍＬの５％ Ｈ２Ｏ２の酸化破壊液を添加して製剤を破壊し、破壊後のサンプルをそれぞれ同じ注入濃度まで希釈し、高速液体クロマトグラフィーを用いてその有効物及びその酸化破壊産物を測定し、酸化破壊後の製剤の有効物であるマルボフロキサシンの低下量を考察する。
実施例４をもとに、抗酸化剤はそれぞれビタミンＥ油、ジブチルヒドロキシトルエン、チォグリセロール、アスコルビルパルミテート、亜硫酸水素ナトリウムを選択し、製剤中の抗酸化剤の添加量はいずれも０．１ｇであり、それぞれ異なる抗酸化剤を含む復方マルボフロキサシンスプレーの５ｍＬを選択し、それぞれ２ｍＬの５％ Ｈ２Ｏ２の酸化破壊液を添加して製剤を破壊し、破壊後のサンプルをそれぞれ同じ注入濃度まで希釈し、高速液体クロマトグラフィーを用いてその有効物及びその酸化破壊産物を測定し、酸化破壊後の製剤の有効物であるマルボフロキサシンの低下量を考察する。
２、実験結果
抗酸化剤の選別結果は表５に示し、表５の結果から分かるように、チォグリセロールを抗酸化剤として使用すると、製剤の性状が安定しており、且つ酸化破壊後の製剤の有効物であるマルボフロキサシンの低下量が最も小さく、チォグリセロールが本製剤に対する抗酸化効果が最も優れていると示す。
抗酸化剤の選別結果は表５に示し、表５の結果から分かるように、チォグリセロールを抗酸化剤として使用すると、製剤の性状が安定しており、且つ酸化破壊後の製剤の有効物であるマルボフロキサシンの低下量が最も小さく、チォグリセロールが本製剤に対する抗酸化効果が最も優れていると示す。
犬の臨床型急性皮膚炎の治療効果の比較実験
１．試験群：合計９群
実施例群：実施例４〜８で製造された復方マルボフロキサシンスプレー、合計５群。
比較群１：実施例４と比較すると、ケトコナゾールを含まないことで異なる。
比較群２：実施例４と比較すると、プレドニゾロンを含まないことで異なる。
対照薬物群：同類製剤の輸入品。
ブランク群：生理食塩水群。
実施例群：実施例４〜８で製造された復方マルボフロキサシンスプレー、合計５群。
比較群１：実施例４と比較すると、ケトコナゾールを含まないことで異なる。
比較群２：実施例４と比較すると、プレドニゾロンを含まないことで異なる。
対照薬物群：同類製剤の輸入品。
ブランク群：生理食塩水群。
２、試験動物
雲浮市雷米高ペット科学技術有限公司の犬飼育場における皮膚炎の自然発病病例犬計１３５匹を選択。いずれも真菌と細菌の混合感染。
雲浮市雷米高ペット科学技術有限公司の犬飼育場における皮膚炎の自然発病病例犬計１３５匹を選択。いずれも真菌と細菌の混合感染。
３、試験動物の入選基準
適応期の開始、すなわち７日目には、以下の基準を用いて犬の入選を決定する。
適応期の開始、すなわち７日目には、以下の基準を用いて犬の入選を決定する。
（１）動物の飼い主は状況を知り、試験を許可し、動物がグループに入って研究及びその後の定期検査を受けることを許可する。
（２）試験犬の年齢は３月齢より大きく、７月齢より低い；
（３）試験犬には局所あるいは広汎性皮膚炎が存在し、また顕微鏡検査では、２カ所の病変領域のうち（少なくとも）１カ所からサンプリングし、連続１０の拡大倍１０００ｘの顕微鏡視野で、いずれも数量≧３０の、マラセチア菌が見られる。実験室の分離培養では、培地にブドウ球菌または緑膿菌が見られた。
（４）試験前に全身（＜３０日間）或いは局部（＜７日間）抗菌薬を使用したことがない；短時間有効或いは中長時間有効のステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤｓ）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）或いは免疫調節治療をしたことがない（＜１５日間）；長時間有効のＳＡＩＤｓ（＜６週間）；抗菌シャンプー或いは外用薬を使用したことがない（＜２日間）；伝染病とアレルギー歴がない。
（５）獣医は臨床検査を行い、精神状態、採食状況、飲用水状況を観察し、体温、呼吸、心拍数、可視粘膜色を測定し、健康状態が良好であると判断する。
（６）親犬は妊娠を排除しなければならない；
（７）実験に合わせた動物。
４、実験方法
４．１ 投薬方法：
実験動物を９群に分け、各群に１５頭の患犬。
実施例４−８群：患犬の各患部にそれぞれ実施例４−８で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
比較群１：患犬の各患部に比較群１で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
比較群２：患犬の各患部に比較群２で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
対照薬物群（ある同類製剤の輸入品、有効成分及びその含量はマルボフロキサシン０．１％、ケトコナゾール０．２％、プレドニゾロン０．９３％である）、患犬の各患部に当該スプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
ブランク群：患犬の各患部に生理食塩水（実施例群と同じ噴霧瓶に入れる）を使用し、２回（約０．２ｍｌ）噴霧し、一日に２回、合計１４日間。
実験動物を９群に分け、各群に１５頭の患犬。
実施例４−８群：患犬の各患部にそれぞれ実施例４−８で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
比較群１：患犬の各患部に比較群１で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
比較群２：患犬の各患部に比較群２で製造された複方マルボフロキサシンスプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
対照薬物群（ある同類製剤の輸入品、有効成分及びその含量はマルボフロキサシン０．１％、ケトコナゾール０．２％、プレドニゾロン０．９３％である）、患犬の各患部に当該スプレーを使用し、２回噴霧（約０．２ｍｌ）し、１日に２回、合計１４日間。
ブランク群：患犬の各患部に生理食塩水（実施例群と同じ噴霧瓶に入れる）を使用し、２回（約０．２ｍｌ）噴霧し、一日に２回、合計１４日間。
４．２治療効果評価指標
各頭（匹）の動物の臨床薬効試験結果は以下の基準によって評価する。
治癒：薬品使用後、真菌細菌混合感染による皮膚の臨床症状は明らかに消失し、動物の体徴は正常に回復し、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧９５％。皮膚炎スコアは０−１である。
著効：薬品使用後、真菌細菌の混合感染による皮膚の臨床病状は明らかに消失し、動物の体徴は基本的に正常に回復し、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧８０％。皮膚炎スコアは２−９である。
有効：薬品使用後、真菌細菌の混合感染による皮膚の臨床病状は好転し、皮膚損傷はある程度軽減し、動物の体徴は好転したが、しかし正常に回復しなく、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧６０％。皮膚炎スコアは１０−３０である。
無効：薬品使用後、真菌細菌混合感染による皮膚の臨床症状は依然存在し、皮膚損傷の軽減或いは進行は見られず、動物の体徴は正常への回復或いは悪化がなく、真菌と細菌の陰性転換率は ＜６０％。皮膚炎スコアは３０である。
その中、真菌及び細菌陰性転換率（％）＝治療期終了後の病原菌培養及び鏡検結果が陰性であるサンプル数／治療期前の病原菌培養及び鏡検結果が陽性であるサンプル数×１００％
有効率（％）＝（治癒数＋著効数）／総治療動物数×１００％
皮膚炎スコア由来：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ Ｏｎ Ｃａｎｉｎｅ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ犬アトピー皮膚炎の国際作業グループ。
各頭（匹）の動物の臨床薬効試験結果は以下の基準によって評価する。
治癒：薬品使用後、真菌細菌混合感染による皮膚の臨床症状は明らかに消失し、動物の体徴は正常に回復し、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧９５％。皮膚炎スコアは０−１である。
著効：薬品使用後、真菌細菌の混合感染による皮膚の臨床病状は明らかに消失し、動物の体徴は基本的に正常に回復し、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧８０％。皮膚炎スコアは２−９である。
有効：薬品使用後、真菌細菌の混合感染による皮膚の臨床病状は好転し、皮膚損傷はある程度軽減し、動物の体徴は好転したが、しかし正常に回復しなく、真菌と細菌の陰性転換率はすべて≧６０％。皮膚炎スコアは１０−３０である。
無効：薬品使用後、真菌細菌混合感染による皮膚の臨床症状は依然存在し、皮膚損傷の軽減或いは進行は見られず、動物の体徴は正常への回復或いは悪化がなく、真菌と細菌の陰性転換率は ＜６０％。皮膚炎スコアは３０である。
その中、真菌及び細菌陰性転換率（％）＝治療期終了後の病原菌培養及び鏡検結果が陰性であるサンプル数／治療期前の病原菌培養及び鏡検結果が陽性であるサンプル数×１００％
有効率（％）＝（治癒数＋著効数）／総治療動物数×１００％
皮膚炎スコア由来：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ Ｏｎ Ｃａｎｉｎｅ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ犬アトピー皮膚炎の国際作業グループ。
５、実験結果
５．１治療効果評価結果
犬臨床型急性皮膚炎の治療効果を表６に示し、表６の結果から分かるように、本発明の複方マルボフロキサシンスプレーは各比較組及び対照組と比べ、ペット皮膚病治療の有効率は９３．３３％に達し、しかも治療後に明らかにかゆみを緩和することができるため、より優れたペット皮膚病治療効果を有する。
上記実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記実施例に限定されるものではなく、本発明の精神的実質と原理とを逸脱することなく他のいかなる変更、修飾、代替、組み合わせ、簡略化も、本発明の保護範囲に含まれるものでなければならない。
犬臨床型急性皮膚炎の治療効果を表６に示し、表６の結果から分かるように、本発明の複方マルボフロキサシンスプレーは各比較組及び対照組と比べ、ペット皮膚病治療の有効率は９３．３３％に達し、しかも治療後に明らかにかゆみを緩和することができるため、より優れたペット皮膚病治療効果を有する。
Claims (6)
- 復方マルボフロキサシンスプレーであって、
抗細菌組成物を含み、前記抗細菌組成物は、マルボフロキサシンとサリチル酸から構成され、前記マルボフロキサシンとサリチル酸の質量比は１：０．５〜１．５であり、
質量体積百分率で、前記抗細菌組成物０．１〜５％、ケトコナゾール０．１〜５％、プレドニゾロン０．０１〜２％、プロピレングリコール２０〜５０％、無水エタノール２０〜４０％、ジメチルスルホキシド１〜５％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５〜５％、抗酸化剤０．０２〜０．１％、残量の水の各成分を含むことを特徴とする復方マルボフロキサシンスプレー。 - 質量体積百分率で、前記抗細菌組成物０．１５〜３％、ケトコナゾール０．２〜３％、プレドニゾロン０．０５〜１％、プロピレングリコール３０〜４５％、無水エタノール２５〜３５％、ジメチルスルホキシド１〜３％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．６〜２％、抗酸化剤０．０２〜０．１％、残量の水の各成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の復方マルボフロキサシンスプレー。
- 前記抗酸化剤は、ビタミンＥ油、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、チォグリセロール、アスコルビルパルミテートのうちのいずれか１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の復方マルボフロキサシンスプレー。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の復方マルボフロキサシンスプレーの製造方法であって、
プレドニゾロン、無水エタノール、サリチル酸を取って混合し、溶解するまで撹拌するステップＳ１と、
ステップＳ１の溶液中にマルボフロキサシン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドを加え、加熱し、溶解するまで撹拌するステップＳ２と、
ステップＳ２の溶液中にケトコナゾール、加熱、溶解するまで撹拌するステップＳ３と、
ステップＳ３の溶液を冷却し、Ｔｗｅｅｎ８０、抗酸化剤及び水を加え、撹拌してろ過膜にかけ、分注し、保存するステップＳ４とを含むことを特徴とする製造方法。 - ステップＳ２に記載の加熱温度は５０℃〜７０℃であり、ステップＳ３に記載の加熱温度は４０℃〜６０℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
- ステップＳ４に記載の冷却温度は２５℃〜３５℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
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