EA041929B1

EA041929B1 - Жидкие ветеринарные композиции, содержащие ингибиторы sglt-2 для лечения и/или предотвращения метаболического расстройства

Info

Publication number: EA041929B1
Application number: EA201890592
Authority: EA
Inventors: Клаудиус Вайлер; Томас Адам Дух; Марбод Хазе; Тимоти Шейн Придди; Хайке Штеттлер
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Priority date: 2015-08-27
Filing date: 2016-08-24
Publication date: 2022-12-15

Description

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности ветеринарной медицины. В частности, изобретение относится к новым ветеринарным композициям, содержащим по крайней мере один ингибитор SGLT-2.

Уровень техники

Лечение диабета и других метаболических расстройств включает ингибирование почечного натрийглюкозного котранспортера SGLT-2. SGLT-2 в почках регулирует уровни глюкозы, являясь промежуточным звеном реабсорбции глюкозы в плазму после фильтрации крови. Поэтому ингибирование SGLT-2 вызывает глюкозурию и может снизить уровень глюкозы в крови.

Известен широкий ряд ингибиторов SGLT-2. Фармацевтическая рецептура ингибиторов SGLT-2 важнейшее условие надлежащего введения этих соединений пациенту.

Ингибиторы SGLT-2 описаны, например, в WO 2007/028814, который направлен на кристаллические формы 1-хлор-4-([в]-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинил-бензил)бензола, способ их изготовления и применение для изготовления лекарственных средств. В нем описаны растворы 1-хлор-4-([в]-Оглюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинил-бензил)бензола в растворителе или смеси растворителей и приведены дальнейшие примеры подходящих органических растворителей, таких как этанол или смеси этанол/вода.

WO 2007/080170 описывает кристаллические формы 1'-(1-метилэтил)-4'-[(2-фтор-4метоксифенил)метил]-5'-метил-1Н-пиразол-3'-О-[β]-D-глюкопиранозида, способ его изготовления и применение для изготовления лекарственных средств. В нем описаны растворы 1'-(1-метилэтил)-4'-[(2фтор-4-метоксифенил)метил]-5'-метил-1Н-пиразол-3'-О-[β]-D-глюкопиранозида в растворителе или смеси растворителей и приведены дальнейшие примеры подходящих органических растворителей, таких как этанол или смеси этанол/вода.

В дополнение к этому в WO 2007/093610 описаны глюкопиранозил-замещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их медицинское применение и способы их производства. Упомянуто, что подобные глюкопиранозил-замещенные производные бензонитрила можно рецептировать среди прочего с одним или более инертными носителями и/или разбавителями, такими как вода/этанол, вода/глицерин, пропиленгликоль и др. Также в этом документе среди множества прочих соединений описан 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол.

Дальнейшие ингибиторы SGLT-2 описаны в WO 2007/128749, который касается глюкопиранозилзамещенных производных бензонитрила, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, их медицинского применения и способов их производства. Упомянуто, что подобные глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила можно рецептировать среди прочего с одним или более инертными носителями и/или разбавителями, такими как вода/этанол, вода/глицерин, пропиленгликоль и др. Также в этом документе среди множества прочих соединений описан 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)4-(β-D-глюкопираноз-1 -ил)бензол.

В WO 2008/144316 описаны кристаллические структуры конкретного глюкопиранозилзамещенного производного бензонитрила, а именно форма Н-1, форма Н-2 или (S)-пропиленгликольнαя форма. Описаны растворы такого конкретного глюкопиранозил-замещенного производного бензонитрила в смешиваемых с водой органических растворителях.

Другой документ уровня техники, WO 2013/079501, направлен на кристаллический гидрат дапаглифлозина и способ его изготовления. Описаны растворы дапаглифлозина в растворителе или смеси растворителей, а также приведены дальнейшие примеры подходящих органических растворителей, таких как вода и С₁-С₄-спирты или их смеси.

В WO 2014/016381 (US 2014/031540) описаны кристаллические комплексы 1-циано-2-(4циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола с природными аминокислотами, способы их изготовления и применение для изготовления лекарственных средств. Описаны растворы 1-циано-2-(4циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола в растворителе или смеси растворителей, а также приведены дальнейшие примеры подходящих органических растворителей, таких как C1-C4алканолы, этанол и их смеси, в частности, с водой.

Кроме того, в WO 2014/195966 описаны аморфные формы канаглифлозина и способы их производства, а также соответствующие фармацевтические композиции и их медицинское применение. Описаны растворы канаглифлозина в одном или более органических растворителях, а также приведены дальнейшие примеры подходящих органических растворителей, таких как этанол.

Другими известными из уровня техники проблемами являются ограниченная растворимость ингибиторов SGLT-2 в воде из-за положительных значений их log₁₀P, что главным образом влияет на биодоступность в теле пациента либо осложняет поиск надлежащих растворителей для растворения вещества в жидком составе перед введением его в тело пациента.

Дальнейший уровень техники представлен

Xu G. и др. (Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251) направлен на конструирование, синтез и биологическую оценку дейтерированных С-арилгликозидов как сильно и длительно действующих ин- 1 041929 гибиторов почечного SGLT-2 для лечения диабета 2 типа.

WO 2015/110402 относится к ингибиторам SGLT-2 для применения в лечении и/или предотвращении метаболических расстройств у псовых животных.

Существует насущная потребность в фармацевтической композиции, подходящей для введения напрямую, содержащей по крайней мере один ингибитор SGLT-2 и преодолевающей вышеописанные недостатки уровня техники.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение касается жидкой ветеринарной композиции, включающей по меньшей мере один ингибитор SGLT-2 и один или более полярных органических растворителей, где ингибитор SGLT-2 представляет собой 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол согласно формуле (I)

^ОН (I), и

где 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол является единственным ингибитором SGLT-2, содержащимся в этой ветеринарной композиции, и где такая жидкая ветеринарная композиция в целом характеризуется отрицательным LogPпараметром большим или равным -2,0, т.е. -2,0 < LogP-параметр < 0, и где один или более полярный органический растворитель выбран из группы, состоящей из пропан1,2-диола (пропиленгликоля), либо пропан-1,2-диола (пропиленгликоля) и пропан-1,2,3-триола (глицерина), либо этанола и пропан-1,2-диола (пропиленгликоля), либо этанола и пропан-1,2-диола (пропиленгликоля) и пропан-1,2,3-триола (глицерина).

Настоящее изобретение также касается жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле для применения в способе лечения и/или предотвращения одного или более медицинских показаний у субъекта, которому требуется такое лечение и/или профилактика, предпочтительно животного, более предпочтительно млекопитающего, в частности коня, кота или собаки, выбранных среди следующих медицинских показаний:

(I) метаболическое расстройство животного из лошадиных, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения и/или локального отложения жира, где предпочтительно метаболическое расстройство является инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и/или клиническим состоянием, связанным с инсулинорезистентностью и/или гиперинсулинемией; где предпочтительно указанное клиническое состояние является одним или более из состояний, выбранных из нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения и/или локального отложения жира;

(II) метаболическое расстройство животного из лошадиных, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома, где предпочтительно метаболическое расстройство является клиническим состоянием/проявлением, связанным с инсулинорезистентностью и/или гиперинсулинемией, где указанное клиническое состояние/проявление предпочтительно является одним или более из состояний, выбранных из ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома;

(III) метаболическое расстройство животного из кошачьих, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, сахарного диабета типа 1 или типа 2, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, атеросклероза, воспаления поджелудочной железы, нейропатии и/или синдрома X (метаболического синдрома) и/или утраты функции β-клеток поджелудочной железы и/или случаев, когда достигнута и/или поддерживается ремиссия метаболического расстройства, предпочтительно диабетическая ремиссия;

(IV) метаболическое расстройство животного из псовых, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из: кетоацидоза,

- 2 041929 преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинрезистентного диабета, инсулинрезистентности, ожирения, гипергликемии, вызванного гипергликемией образования катаракты, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, воспаления поджелудочной железы, последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, и/или синдрома X (метаболического синдрома), предпочтительно преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинрезистентного диабета, инсулинрезистентности, при этом предпочтительно предотвращается развитие вызванного гипергликемией образования катаракты или достигается ремиссия, и/или при этом предпочтительно предотвращается развитие последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, либо же замедляется прогрессирование или достигается ремиссия.

Настоящее изобретение также касается способа производства жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, включающего стадии:

(I) перемешивание одного или более полярных органических растворителей;

(II) необязательно добавление воды к смеси, полученной на стадии (I);

(III) растворение 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола в смеси, полученной на стадии (I) или, необязательно, на стадии (II);

(IV) необязательно растворение дополнительных вспомогательных веществ, таких как модификатор(ы) рН, ароматизатор(ы), подсластители, солюбилизирующие вещества, улучшающие вязкость вещества и т.п., в смеси, полученной на стадии (III);

(V) необязательно фильтрование смеси, полученной на стадии (III) или, необязательно, на стадии (IV);

в соответствии с которым необязательно, независимо друг от друга, после любой из отдельных стадий способа - являются ли они обязательными или необязательными - выполняют дополнительную стадию перемешивания.

При осуществлении настоящего изобретения данные стадии способа от (I) до (V) не обязательно выполнять в приведенном порядке, но можно выполнять в любом другом действенном порядке, например, (II)+(I)+(IV)+(III)+(V).

Квалифицированному специалисту известно, как варьировать порядок стадий способа с целью получить желаемый результат, т.е. жидкую ветеринарную композицию согласно настоящему изобретению. Например, если добавляют одно или более улучшающее вязкость вещество, то для полного растворения одного или более улучшающего вязкость вещества предпочтительно нагреть смесь. В свою очередь, перед добавлением АФИ 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола (в виде его L-пролин-водного сокристалла) эту полученную смесь следует охладить, чтобы избежать излишнего и нежелательного разрушения вещества в подобных нагревательных стадиях.

Настоящее изобретение также касается составного набора, включающего (А) жидкую ветеринарную композицию согласно изложенным здесь описанию и формуле; и (Б) листок-вкладыш, содержащий информацию о том, что жидкую ветеринарную композицию следует использовать для предотвращения и/или лечения одного или больше медицинских показаний у субъекта, которому требуется такое предотвращение и/или лечение, выбранных из следующих медицинских показаний:

- 3 041929 (III) метаболическое расстройство животного из кошачьих, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, сахарного диабета типа 1 или типа 2, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, атеросклероза, воспаления поджелудочной железы, нейропатии и/или синдрома X (метаболического синдрома) и/или утраты функции β-клеток поджелудочной железы и/или случаев, когда достигнута и/или поддерживается ремиссия метаболического расстройства, предпочтительно диабетическая ремиссия;

(IV) метаболическое расстройство животного из псовых, где предпочтительно метаболическое расстройство является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинрезистентного диабета, инсулинрезистентности, ожирения, гипергликемии, вызванного гипергликемией образования катаракты, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, воспаления поджелудочной железы, последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция, и/или скелетно-мышечные расстройства, и/или синдрома X (метаболического синдрома), предпочтительно преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинрезистентного диабета, инсулинрезистентности, при этом предпочтительно предотвращается развитие вызванного гипергликемией образования катаракты или достигается ремиссия, и/или при этом предпочтительно предотвращается развитие последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, либо же замедляется прогрессирование или достигается ремиссия.

Жидкие ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению имеют следующие преимущества:

они подходят для непосредственного введения субъекту без дополнительных обязательных этапов переработки и/или очистки. Поэтому они предпочтительно стерильны и соответствуют условиям производства по GMP, а также клиническим протоколам, соответствующим GCP;

они устойчивы к нежелательной контаминации растущими микроорганизмами.

Не обязательно использовать в качестве полярного органического растворителя этанол, или же его количество можно значительно снизить до уровня, который ожидаемо переносится животными.

Детальное описание изобретения

Прежде чем приступить к детальному описанию вариантов осуществления настоящего изобретения, следует отметить, что здесь и далее, а также в приложенной формуле формы единственного числа также охватывают соответствующие множества, если только в контексте четко не указано иное.

Если не указано иное, все технические и научные термины использованы здесь и далее в значениях, которые, как правило, подразумеваются под ними обычным специалистом в области техники, к которой принадлежит это изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут меняться на величину от 1 до 5%, если иное не указано или не известно квалифицированному специалисту, поэтому термин приблизительно в описании и формуле, как правило, опущен. Хотя при эксплуатации или проверке настоящего изобретения могут быть использованы любые методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, здесь описаны предпочитаемые методы, устройства и материалы. Все упомянутые здесь публикации включены в настоящий документ путем ссылки с целью описания и раскрытия приведенных в этих публикациях субстанций, вспомогательных веществ, носителей и методологий, которые могут быть использованы в связи с изобретением. Ничто в настоящем документе не должно толковаться как признание того, что изобретение не имеет права быть противопоставленным такому раскрытию в силу своего приоритета.

При осуществлении настоящего изобретения 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-Оглюкопираноз-1-ил)бензол также обозначают термином субстанция, и следует понимать, что он также охватывает сокристалл 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола-Епролина, равно как и сокристалл моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз1-ил)бензола-Ь-пролина - воды (согласно описанию в WO 2014/016381). Как правило, в случае описанных и заявленных массовых концентраций (% мас./мас.) и количеств (г, мг), массовая концентрация или количество всегда относятся к свободному основанию 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-Оглюкопираноз-1-ил)бензола-Ь-пролина, т.е. без учета L-пролина и кристаллизационной воды, если однозначно не указано иное, даже несмотря на то, что на практике (и в разделе примеров) реально добавляют/используют сокристалл 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола-Ьпролина - воды.

При осуществлении настоящего изобретения термин подходящий для непосредственного введения субъекту, употребленный в связи с жидкой ветеринарной композицией, означает, что такие жидкие ветеринарные композиции можно вводить субъекту напрямую, без дополнительных обязательных этапов

- 4 041929 переработки и/или очистки, и однозначно исключает (смеси) органических растворителей, упомянутых только в контексте получения кристаллических комплексов ингибиторов SGLT2. Поэтому предпочтительно подобная жидкая ветеринарная композиция, подходящая для непосредственного введения субъекту, является стерильной и/или соответствует условиям производства по GMP, а также клиническим протоколам, соответствующим GCP.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где жидкая ветеринарная композиция подходит для непосредственного введения субъекту, предпочтительно животному, более предпочтительно млекопитающему, в частности коню, коту или собаке; при этом жидкая ветеринарная композиция предпочтительно стерильна.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где жидкая ветеринарная композиция является раствором, эмульсией или суспензией, предпочтительно раствором, эмульсией или суспензией со значением NTU меньшим или равным 10,0, более предпочтительно меньшим или равным 7,0, еще более предпочтительно меньшим или равным 3,0 и наиболее предпочтительно раствором, в частности раствором со значением NTU меньшим или равным 3,0.

При осуществлении настоящего изобретения термин NTU обозначает нефелометрические единицы мутности и величину мутности согласно определению и описанию в Европейской Фармакопее 8 изд. (ЕФ 8, глава 2.2.1. Прозрачность и степень мутности жидкостей).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где один или более полярных органических растворителей независимо друг от друга характеризуются отрицательным значением log₁₀P, предпочтительно отрицательным десятичным логарифмом коэффициента распределения (Р) в системе н-октанол/вода согласно формуле (II)

Ilogio Рн-октанол/вода ⁼ концентрация неионизированного соединения в н-октаноле / концентрация неионизированного соединения в воде (II)

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция в целом характеризуется отрицательным LogP-параметром, предпочтительно отрицательным LogP-параметром, меньшим или равным -2,0 (т.е. -2,0 < LogP-параметр < 0). Во избежание сомнений, LogP-параметр определяется по уравнению 4 примера 1 и не равен и не должен ошибочно приниматься за (отрицательное) значение log₁₀P одного или более полярных органических растворителей.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где один или более полярный органический растворитель выбран из этанола (log₁₀P: -0,16), пропан-1,2-диола (пропиленгликоля; log₁₀P: -0,79), пропан-1,2,3триола (глицерина; log₁₀P: -1,84). Значения log₁₀P взяты из http://www.chemicalize.org/.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция содержит по меньшей мере два разных полярных органических растворителя, предпочтительно два или три полярных органических растворителя, более предпочтительно пропан-1,2-диол (пропиленгликоль) и пропан-1,2,3триол (глицерин), либо этанол и пропан-1,2-диол (пропиленгликоль), либо этанол и пропан-1,2-диол (пропиленгликоль) и пропан-1,2,3-триол (глицерин). Предпочтительно, если жидкая ветеринарная композиция согласно изложенным здесь описанию и формуле содержит этанол, то он присутствует в количестве не более чем 20 г/100 мл (20% мас./мас.), предпочтительно в количестве не более чем 15 г/100 мл (15% мас./мас.), более предпочтительно в количестве не более чем 10 г/100 мл (15% мас./мас.), наиболее предпочтительно в количестве 8 г/100 мл (8% мас./мас.).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция не содержит этанол в качестве одного или более полярного органического растворителя.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция не содержит в качестве единственного полярного органического растворителя пропан-1,2-диол (пропиленгликоль).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция дополнительно содержит воду, предпочтительно водный буфер, такой как цитратный буфер (предпочтительно с рН 6,0) или фосфатный буфер (предпочтительно с рН 6,8).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция имеет измеренную величину рН от 3 до 9, предпочтительно от 4 до 9, более предпочтительно от 5,0 до 8,5, еще более предпочтительно от 6,0 до 8,5 и наиболее предпочтительно от 6,0 до 7,5. Во избежание сомнений термин измеренная величина рН обозначает величину рН, фактически измеренную для всей жидкой

- 5 041929 ветеринарной композиции согласно настоящему изобретению, хотя пуристически стандартными методами определения рН можно измерить только значения рН в чисто водных системах.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция дополнительно содержит одно или более солюбилизирующее вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, гидрогенизированных касторовых масел, блочных сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликолей, производных пропиленгликоля, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из натрия додецилсульфата (SDS), Cremophor RH 40 (ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, макрогол глицерин гидроксистеарат 40), полисорбата 20, Lutrol F 68 (полоксамер 188), ПЭГ 300, пропиленгликоля монолаурата, и/или дополнительно содержит одно или более улучшающее вязкость вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из: неорганических гелеобразующих агентов, органических гелеобразующих агентов, производных целлюлозы, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, диоксида кремния, и/или дополнительно содержит один или более ароматизатор и/или подсластитель, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из медового ароматизатора, ароматизатора лайм/сальвия, жасминового ароматизатора, лавандового ароматизатора, мятного ароматизатора, малинового ароматизатора, лимонного ароматизатора, травяного ароматизатора, сахарина, аспартама.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция не содержит каких-либо неполярных органических растворителей, которые предпочтительно и независимо друг от друга характеризуются значением log₁₀P, большим или равным 0.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, где такая жидкая ветеринарная композиция предназначена для перорального и/или парентерального введения, предпочтительно для перорального введения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, содержащей:

(I) 0,5-5,0 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 1,0-1,5 г/100 мл (% мас./мас.) 1-циано-2-(4циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола;

(II) 10-60 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 35-60 г/100 мл (% мас./мас.), более предпочтительно 50-60 г/100 мл (% мас./мас.) пропиленгликоля;

(III) 0-60 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-52 г/100 мл (% мас./мас.) глицерина;

(IV) 0-20 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-15 г/100 мл (% мас./мас.), более предпочтительно 0-10 г/100 мл (% мас./мас.), наиболее предпочтительно 0-8 г/100 мл (% мас./мас.) этанола;

(V) 0-1 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-0,15 г/100 мл (% мас./мас.) ароматизатора и/или подсластителя, более предпочтительно выбранного из группы, состоящей из медового ароматизатора, ароматизатора лайм/сальвия, жасминового ароматизатора, лавандового ароматизатора, мятного ароматизатора, малинового ароматизатора, лимонного ароматизатора, травяного ароматизатора, сахарина, аспартама;

(VI) 0-52 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-40 г/100 мл (% мас./мас.) водного буфера, предпочтительно цитратного буфера с рН 6,0 или фосфатного буфера с рН 6,8;

(VII) 0-10 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-8 г/100 мл (% мас./мас.) солюбилизирующего вещества, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, гидрогенизированных касторовых масел, блочных сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликолей и/или производных пропиленгликоля, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из натрия додецилсульфата (SDS), Cremophor RH 40 (ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, макрогол глицерин гидроксистеарат 40), полисорбата 20, Lutrol F 68 (полоксамер 188), ПЭГ 300 и/или пропиленгликоля монолаурата;

(VIII) 0-5 г/100 мл (% мас./мас.), предпочтительно 0-0,5 г/100 мл (% мас./мас.) улучшающего вязкость вещества, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из неорганических гелеобразующих агентов, органических гелеобразующих агентов и/или производных целлюлозы, более предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или диоксида кремния.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции согласно изложенным здесь описанию и формуле, выбранной из

- 6 041929

Ингредиент	Композиция 1 [%(масс. /масс.)]	Композиция 2 [%(масс. /масс.)]	Композиция 3 [%(масс. /масс.)]	Композиция 4 [%(масс. /масс.)]	Композиция 5 [%(масс. /масс.)]	Композиция 6 [%(масс. /масс.)]	Композиция 7 [%(масс. /масс.)]
1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(3-Оглюкопираноз-1 ил)-бензол	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,0
Пропиленгликоль	60	60	60	60	60	60	52
Вода	23,5	27,5	22,4	23,2	27,0	21,9	49,9
Глицерин 85%	17,6	0,0	11,8	17,6	0,0	11,8
Этанол, абс.	-	8	5	-	8	5	-
NaOH, 1 N	4,71	5,51	4,49	4,63	5,41	4,39	-
Лимонная кислота, моногидрат	0,36	0,42	0,34	0,35	0,41	0,33	-
Медовый ароматизатор	-	-	-	0,15	0,15	0,15	-
Динатрия гидрогенфосфат додекагидрат	-	-	-	-	-	-	0,890
Калия гидрогенфосфат	-	-	-	-	-	-	0,350

Краткое описание чертежа

Чертеж демонстрирует корреляцию мутности и LogP-параметра (согласно примеру 1, уравн. 4) смесей растворителей, показанных в табл. 2 и используемых для приготовления 1%-ных (мас./мас.) или 1,5%-ных (мас./мас.) растворов 1 -циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1 -ил)бензола (субстанции).

Примеры

Нижеследующие примеры служат дополнительному иллюстрированию настоящего изобретения; но они не должны толковаться как ограничение объема раскрытого здесь изобретения.

Пример 1.

Для оценки прозрачности жидкости (состава), содержащей 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(вD-глюкопираноз-1-ил)бензол, применяли критерии проверки согласно ЕФ 8. Что касается ЕФ 8, глава 2.2.1 Прозрачность и степень мутности жидкостей, жидкость считается прозрачной, если ее мутность выражена не сильнее, чем мутность эталонной суспензии I, имеющей значение мутности 3 NTU (табл. 1).

Таблица 1

Измерения эталонных суспензий I-IV согласно ЕФ 8, глава 2.2.1

Формазиновые суспензии Значения мутности (NTU)

Эталонная суспензия I	3
Эталонная суспензия II	6
Эталонная суспензия III	18
Эталонная суспензия IV	30
Стандарт мутности	60
Первичная мутная суспензия	4000

В нижеследующей табл. 2 приведены детали примеров ветеринарных композиций растворителей, смешанных с 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензолом (субстанцией) согласно настоящему изобретению (Gly: глицерин; PG: пропиленгликоль, EtOH: этанол). Мутность измеряли, используя аппарат Hach Lange 2100 N IS.

Образцы готовили по следующей процедуре.

1. Взвесить в посудине все количество растворителей.

2. Взвесить в посудине все количество буфера, закрыть посудину и перемешать.

3. Взвесить в посудине все количество 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1ил)бензола, закрыть посудину и перемешивать в течение приблизительно 2 мин.

4. Поместить посудину в ультразвуковую ванну, пока из раствора не исчезнут частички и пузырьки воздуха.

5. Измерить мутность и значение рН.

- 7 041929

V	Gly [%]	PG [%]	EtOH [%]	Буфер [%]	Буфер с pH 6,8	Буфер с pH 6,0	Добавление субстанции [% (м/м)]	Мутность [NTU]	pH	Наблюдаемая при КТ нестабильность	logi₀P параметр
1	10,0	49,9	0,0	40,0	X	-	1	2,2	7,6		-1,6
2	10,1	39,9	0,0	50,0	X	-	1	5,2	7,4	-	-1,9
3	30,0	40,0	0,0	30,0	X	-	1	1,2	7,5	-	-1,7
4	20,0	40,0	0,0	40,0	X	-	1	2,0	7,4	-	-1,8
5	10,1	44,9	0,0	45,0	X	-	1	3,1	7,5	-	-1,7
6	35,0	30,0	0,0	35,0	X	-	1	3,2	7,3	-	-2,0
7	30,0	35,0	0,0	35,0	X	-	1	2,4	7,3	-	-1,9
8	30,0	20,0	0,0	50,0	X	-	1	34,3	7,1	Да	-2,7
9	20,0	30,0	0,0	50,0	X	-	1	10,1	7,2	Да	-2,3
10	40,0	20,0	0,0	40,0	X	-	1	9,5	7,2	Да	-2,4
11	30,0	10,0	0,0	60,0	X	-	1	3,4	7,0	Да	-3,8
12	20,1	35,0	0,0	45,0	X	-	1	4,3	7,3	Да	-2,1
13	25,0	35,0	0,0	40,0	X	-	1	4,0	7,5	-	-2,0
14	30,0	30,0	0,0	40,0	X	-	1	3,9	7,3	Да	-2,1
15	25,7	36,2	0,0	38,0	X	-	1	3,5	7,4	-	-1,9
16	40,0	50,0	0,0	10,0	X	-	1	0,9	7,9	-	-1,3
17	20,0	50,0	0,0	30,0	X	-	1	2,7	7,6	-	-1,5
18	25,0	45,1	0,0	29,9	X	-	1	2,6	7,6	-	-1,6
19	30,1	49,9	0,0	20,0	X	-	1	1,3	7,7	-	-1,4
20	35,0	45,0	0,0	20,0	X	-	1	1,8	7,6	-	-1,5
21	40,1	40,0	0,0	20,0	X	-	1	1,8	8,0	-	-1,6
22	50,0	50,0	0,0	0,0	X	-	1	0,5	7,8	-	-1,3
23	49,9	40,1	0,0	10,0	X	-	1	0,6	-	-	-1,5
24	59,9	40,1	0,0	0,0	X	-	1	0,6	-	-	-1,4
25	10,0	60,0	0,0	30,0	X	-	1,5	3,0	7,8	-	-1,3
26	19,9	60,0	0,0	20,1	X	-	1,5	2,0	7,9	-	-1,з
27	0,0	60,0	5,0	35,0	X	-	1,5	2,9	7,9	-	-1,1
28	10,1	59,9	4,9	25,0	X	-	1,5	2,0	7,9	-	-1,1
29	20,0	59,9	5,0	15,0	X	-	1,5	1,5	8,1	-	-1,1
30	0,0	60,0	10,0	30,0	X	-	1,5	2,1	8,1	-	-0,9
31	10,0	60,0	10,0	20,0	X	-	1,5	1,6	8,2	-	-1,0
32	20,0	60,0	10,0	10,0	X	-	1,5	1,1	8,4	-	-1,0
33	15,0	59,9	0,0	25,0	X	-	1,5	1,7	7,9	-	-1,3
34	0,0	60,0	8,0	32,0	X	-	1,5	1,7	8,0	-	-1,0
35	15,0	60,0	2,5	22,6	X	-	1,5	1,2	8,0	-	-1,2
36	5,0	59,9	7,5	27,6	X	-	1,5	1,7	8,0	-	-1,0
37	14,2	56,8	0,0	28,9	-	X	1,5	2,9	7,2	-	-1,4
38	0,0	59,5	7,9	32,6	-	X	1,5	2,4	7,3	-	-1,0
39	9,7	58,1	4,8	27,4	-	X	1,5	2,2	7,3	-	-1,2

Таблица 2

Смеси растворителей, примененные в экспериментах V8-V12 и V14, продемонстрировали явления нестабильности, такие как видимые осадки в растворе или на дне посудины при краткосрочном хранении в течение 3 недель при комнатной температуре.

Для количественного определения характеристик растворителей в этих смесях, касающихся их пригодности к образованию физически стабильного раствора субстанции, был введен LogP-параметр (уравн. 4). LogP-параметр описывает гидрофильную/гидрофобную природу смеси растворителей, содержащей органические и водные растворители, и рассчитывается следующим образом:

(уравн. 1)

LogPo = Σι=/Μθι LogPt) (уравн. 2)

Хо = 1 - (уравн. 3) ^asol - „ LogPo . ..

LogP параметр =--- (уравн. 4) moi [моль/г]: молекулярное количество органического растворителя в органической фазе смеси растворителей;

Moi [-]: молекулярная доля органического растворителя moi в органической фазе смеси растворителей;

- 8 041929

LogPj [-]: logioPH-октанол/вода ⁼ концентрация неионизированного соединения в ноктаноле/концентрация неионизированного соединения в воде органического растворителя;

LogPo [-]: вспомогательный параметр органической фазы смеси растворителей;

a_w [г]: масса воды или водного буфера в смеси растворителей;

a_soi [г]: масса смеси растворителей;

Х_о [-]: массовая доля органической фазы в смеси растворителей.

Пример расчета.

Для глицерина приведено значение logioP (=LogPj) -1,84 и молекулярная масса 92,09 г/моль. 1 г смеси растворителей VI содержит 10% глицерина, что соответствует 0,1 г или 0,001086 моль глицерина (=то глицерин)· Другим органическим растворителем является пропиленгликоль (PG) со значением logioP (=LogPj) -0,79 и молекулярной массой 76,09 г/моль. 1 г смеси растворителей VI содержит 49,9% PG, что соответствует 0,499 г или 0,006558 моль PG (=mo_PG). Касаемо уравния 1 то _глицерин равно 0,142 и mo_PGравно 0,858. Рассчитанный LogPo равен -0,94 (уравнение 2). 1 г смеси растворителей VI содержит 40% водного буфера, что дает массовую долю органической фазы Х_о = 0,6 (уравнение 3). Исходя из уравнения 4, рассчитанный для смеси растворителей в эксперименте VI LogP-параметр равен -1,6. Для смесей, содержащих этанол, использовали значение logi₀P (=LogPj) для этанола -0,16 и молекулярную массу 46,07 г/моль.

При сопоставлении измеренной мутности со значениями LogP-параметра от -3,0 и -0,5 наблюдали экспоненциальную функцию (см. чертеж). Кроме того, было обнаружено, что смеси растворителей, приготовленные с фосфатным буфером pH 6,8 или цитратным буфером pH 6,0 и имеющие LogP-параметр >2,1, после приготовления раствора с субстанцией физически нестабильны.

Пример 2.

В нижеследующей табл. 3 приведены детали примеров ветеринарных композиций согласно настоящему изобретению (АФИ: активный фармацевтический ингредиент).

Таблица 3

Примеры ветеринарных композиций согласно настоящему изобретению

Ингредиент	Концентрация [г/100 мл (% масс ./масс.)]	Функция
1-циано-2-(4циклопропил-бензил) -4(Р-О-глюкопираноз-1ил)-бензол	0,5-5,0; предпочтительно 1,0 -1,5	АФИ
Пропиленгликоль	10 - 60, предпочтительно 35 - 60; более предпочтительно 50-60	Растворитель
Глицерин	0 - 60; предпочтительно 0-52	Растворитель
Этанол, абс.	0 - 20; предпочтительно 0-15; более предпочтительно 0-10; наиболее предпочтительно 0-8	Растворитель
Ароматизатор	о-1; предпочтительно 0 - 0,15	Ароматизатор
Водный буфер (напр., цитратный буфер с pH 6,0 или фосфатный буфер с pH 6,8)	0 - 52; предпочтительно 0-40	Регулирование pH

Процедура приготовления примера ветеринарных композиции согласно настоящему изобретению для одной маломасштабной партии (100 мл) в виде общей инструкции следующая.

Приготовить буферный раствор.

Взвесить водный буферный раствор в посудине.

Взвесить пропиленгликоль и добавить к буферному раствору при перемешивании.

Взвесить глицерин и добавить к раствору при перемешивании.

Взвесить этанол и добавить к раствору при перемешивании.

Взвесить ароматизатор и добавить к раствору при перемешивании.

Взвесить 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(3-П-глюкопираноз-1-ил)бензол и добавить к раствору по частям.

Перемешивать до полного растворения.

Профильтровать раствор.

Пример 3.

Готовили образцы составов с композициями, перечисленными в нижеследующей табл. 4.

-9041929

Ингредиент	Композиция 1 [г/100 мл]	Композиция 2 [г/100 мл]	Композиция 3 [г/100 мл]	Композиция 4 [г/100 мл]	Композиция 5 [г/100 мл]	Композиция 6 [г/100 мл]	Композиция 7 [г/100 мл]
1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(3-Оглюкопираноз-1 ил)-бензол	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,0
Пропиленгликоль	60	60	60	60	60	60	52
Вода	23,5	27,5	22,4	23,2	27,0	21,9	49,9
Глицерин 85%	17,6	0,0	11,8	17,6	0,0	11,8	-
Этанол, абс..	-	8	5	-	8	5	-
NaOH. 1 N	4,71	5,51	4,49	4,63	5,41	4,39	-
Лимонная кислота, моногидрат	0,36	0,42	0,34	0,35	0,41	0,33	-
Медовый ароматизатор	-	-	-	0,15	0,15	0,15	-
Динатрия гидрогенфосфат додекагидрат	-	-	-	-	-	-	0,890
Калия гидрогенфосфат	-	-	-	-	-	-	0,350

Таблица 4

Образцы готовили по следующей процедуре.

1. Взвесить в посудине все количество воды.

2. Взвесить все количества NaOH IN и моногидрата лимонной кислоты либо динатрия гидрогенфосфата додекагидрата и калия гидрогенфосфата в химическом стакане и добавить к перемешиваемой воде. Перемешивать до полного растворения.

3. Взвесить все количество пропиленгликоля в химическом стакане и медленно прибавить к перемешиваемому раствору.

4. Взвесить все количество 85%-го глицерина в химическом стакане и прибавить к перемешиваемому раствору. Перемешивать до полного смешивания.

5. Взвесить все количество абс. этанола в химическом стакане и прибавить к перемешиваемому раствору. Перемешивать до полного смешивания.

6. Взвесить все количество ароматизатора в химическом стакане и прибавить к перемешиваемому раствору. Перемешивать до полного растворения.

7. Взвесить все количество 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(Р-О-глюкопираноз-1-ил)бензола в химическом стакане и прибавить к перемешиваемому раствору по частям. Перемешивать до полного растворения.

8. Воспользоваться фильтром на 8 мкм, чтобы отфильтровать раствор. У растворов были обнаружены следующие плотности и внешние признаки (табл. 5).

_______________________________________________________________________ Таблица 5

Состав / Раствор	Мутность [NTU]	Плотность [г/мл]	Внешние признаки
Композиция 1	1,8	1,077	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 2	1,6	1,029	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 3	1,5	1,055	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 4	1,3	1,077	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 5	1,1	1,028	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 6	1,1	1,054	желтоватый, прозрачный раствор без частичек
Композиция 7	5,8	1,046	желтоватый, прозрачный раствор без частичек

Пример 4.

Для оценки антимикробной активности в пероральных препаратах применяли критерии проверки согласно ЕФ 7 (тесты на 14-й день и на 28-й день). Критерии приемлемости по ЕФ 7, метод 5.1.3 Эффективность антимикробных консервантов, а также USP 34, метод <51> Проверка антимикробной эффективности, приведены в нижеследующей табл. 6.

- 10041929

Таблица 6

Критерии оценки антимикробной активности для пероральных препаратов согласно ЕФ 7 и USP 34

Тип микроорганизма	ЕФ 7 Метод 5.1.3.	USP 34 Метод <51>
Логарифмическое снижение
14-й день	28-й день	14-й день	28-й день
Бактерии	> 3	Нет повышения с 14-го дня¹ ¹	> 1,0	Нет повышения с 14-го 2) Дня ¹
Грибы	> 1	Нет повышения с 14-го дня¹*¹	Нет повышения от изначально посчитанного количества²⁾	Нет повышения от изначально посчитанного количества ²⁾

1) для ЕФ: нет повышения = нет повышения количества;

²⁾ для USP: нет повышения = повышение не больше чем на 0,5 log₁₀ единиц от эталонного значения.

Проверенные в испытании составы показаны в нижеследующей табл. 7. ____________________________________________________________________ Таблица 7

Ингредиент	Испытание 1 [г/100 мл]	Испытание 2 [г/100 мл]	Испытание 3 [г/100 мл]	Испытание 4 [г/100 мл]	Испытание 5 [г/100 мл]	Испытание 6 [г/100 мл]
1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(Р-О-глюкопираноз1-ил)-бензол	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5
Пропиленгликоль	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0
Глицерин	0,0	32,5	32,7	26,8	52,1	46,6
Этанол абс.	-	-	-	5,00	-	5,00
Медовый ароматизатор	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Пропил-гидрокси-бензоат	0,20	-	0,20	-	-	-
Фосфатный буфер с pH 6,8	52,2	20,0	20,0	20,0	-	-

После приготовления образцов растворы фильтровали через фильтр на 0,22 мкм.

Проверяли следующие микроорганизмы: Pseudomonas aeruginosa, Straphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus brasiliensis, Zygosaccharomyces rouxi.

В проведенных тестах было обнаружено, что все растворы для всех микроорганизмов удовлетворяют критериям метода <51> USP 34, приведенным в табл. 6. Также было обнаружено, что для получения антимикробной эффективности нет потребности в дополнительном консерванте, таком как пропилгидроксибензоат.

Пример 5.

Образцы составов готовили следующим образом:

1) приготовление базового раствора вспомогательных веществ, состоящего из водного фосфатного буфера с рН 6 (21,05 мг/мл KH2PO4 и 8,82 мг/мл Na₂HPO₄-12H₂O) и 20% (мас./об.) пропиленгликоля;

2) 1,34% (мас./об.) 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола*Lпролина*H₂O (соответствует 1,0% 1 -циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола) растворяли в базовом растворе вспомогательных веществ (объем партии: 2000 мл);

3) в колбе на 300 мл взвешивали солюбилизирующее вещество и доливали раствором до метки.

Применяли следующие солюбилизирующие вещества:

эксперимент 1: 0,1% (мас./об.) SDS;

эксперимент 2: 1% (мас./об.) Cremophor RH 40;

эксперимент 3: 1% (мас./об.) Lutrol F 68;

эксперимент 4 8% (мас./об.) ПЭГ 300.

При ВЭЖХ-анализе экспериментов 1, 2, 3 и 4 не было выявлено какого-либо значимого дополнительного разрушения (табл. 8).

________________________________________________________ Таблица 8

Химические побочные продукты / разрушение, измеренные ВЭЖХ

Эксперимент	3 месяца при 25°С/60% о.в.	3 месяца при 40°С/75% о.в.
1	нет	нет
2	нет	нет
3	нет	нет
4	нет	нет

Пример 6.

1) 1380 г пропиленгликоля и 619 г H₂O смешивали в химическом стакане на 3000 мл;

2) медленно при интенсивном перемешивании с помощью пропеллерной мешалки добавляли 7,1 г

-

Claims

гидроксиэтилцеллюлозы в качестве улучшающего вязкость вещества;

1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол - 1,0;

пропиленгликоль - 52;

вода - 49,9;

динатрия гидрогенфосфат додекагидрат - 0,890;

калия гидрогенфосфат - 0,350.

1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол - 1,5;

пропиленгликоль - 60;

вода - 21,9;

глицерин 85% - 11,8;

этанол, абс. - 5;

NaOH, 1N - 4,39;

лимонная кислота, моногидрат - 0,33;

медовый ароматизатор - 0,15;

композиция 7 [% (мас./мас.)]:

пропиленгликоль - 60;

вода - 27,0;

этанол, абс. - 8;

NaOH, 1N - 5,41;

лимонная кислота, моногидрат - 0,41;

медовый ароматизатор - 0,15;

композиция 6 [% (мас./мас.)]:

пропиленгликоль - 60;

вода - 23,2;

глицерин 85% - 17,6;

NaOH, 1N - 4,63;

лимонная кислота, моногидрат - 0,35;

медовый ароматизатор - 0,15;

композиция 5 [% (мас./мас.)]:

пропиленгликоль - 60;

вода - 22,4;

глицерин 85% - 11,8;

этанол, абс. - 5;

NaOH, 1N - 4,49;

лимонная кислота, моногидрат - 0,34;

композиция 4 [% (мас./мас.)]:

пропиленгликоль - 60;

вода - 27,5;

этанол, абс. - 8;

NaOH, 1N - 5,51;

лимонная кислота, моногидрат - 0,42;

композиция 3 [% (мас./мас.)]:

пропиленгликоль - 60;

вода - 23,5;

глицерин 85% - 17,6;

NaOH, 1N - 4,71;

лимонная кислота, моногидрат - 0,36;

композиция 2 [% (мас./мас.)]:

1,2-диола (пропиленгликоля), либо пропан-1,2-диола (пропиленгликоля) и пропан-1,2,3-триола (глицерина), либо этанола и пропан-1,2-диола (пропиленгликоля), либо этанола и пропан-1,2-диола (пропиленгликоля) и пропан-1,2,3-триола (глицерина).

1. Жидкая ветеринарная композиция, включающая по меньшей мере один ингибитор SGLT-2 и один или более полярных органических растворителей, где ингибитор SGLT-2 представляет собой 1циано-2-(4-цuклоnропuл-бензuл)-4-(β-D-глюкоnираноз-1-uл)бензол согласно формуле (I)

и где 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол является единственным ингибитором SGLT-2, содержащимся в этой ветеринарной композиции, и где такая жидкая ветеринарная композиция в целом характеризуется отрицательным LogPпараметром большим или равным -2,0, т.е. -2,0 < LogP-параметр < 0, и где один или более полярный органический растворитель выбран из группы, состоящей из пропан- 12 041929

(1) Европейская фармакопея, 7-е изд., метод 5.1.3.

1 Маточный раствор 7,1 1,8 1,029

2. Жидкая ветеринарная композиция по п.1, отличающаяся тем, что жидкая ветеринарная композиция подходит для непосредственного введения субъекту, предпочтительно животному, более предпочтительно млекопитающему, предпочтительно коню, коту или собаке; при этом жидкая ветеринарная композиция предпочтительно стерильна.

(2) Европейская фармакопея, 8-е изд., гл. 2.2.1.

2 Медовый ароматизатор 7,1 2,0 1,031

3. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что жидкая ветеринарная композиция является раствором, эмульсией или суспензией, предпочтительно раствором, эмульсией или суспензией со значением нефелометрической единицы мутности (NTU) меньшим или равным 10,0, более предпочтительно меньшим или равным 7,0, еще более предпочтительно меньшим или равным 3,0, и наиболее предпочтительно раствором, предпочтительно раствором со значением NTU меньшим или равным 3,0.

(3) Фармакопея США (USP) 34, метод <51>.

3 Ароматизатор лайм/сальвия 7,2 1,9 1,031

3) смесь выдерживали в течение 30 мин для набухания;

4. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что один или более полярных органических растворителей независимо друг от друга характеризуются отрицательным значением log₁₀P, предпочтительно отрицательным log₁₀P в системе н-октанол/вода согласно формуле (II) log ίο Рн-октанол/вода = концентрация неионизированного соединения в ноктаноле / концентрация неионизированного соединения в воде (II).

(4) US 2014/031540.

4 Жасминовый ароматизатор 7,1 1,8 1,031

4) смесь нагревали, перемешивая, до 70°C и дополнительно перемешивали на протяжении еще 10 мин при 70°C;

5. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция предпочтительно содержит по меньшей мере два разных полярных органических растворителя, предпочтительно два или три разных полярных органических растворителя, более предпочтительно пропан-1,2-диол (пропиленгликоль) и пропан-1,2,3-триол (глицерин), либо этанол и пропан1,2-диол (пропиленгликоль), либо этанол и пропан-1,2-диол (пропиленгликоль) и пропан-1,2,3-триол (глицерин).

(5) WO 2007/028814.

5 Лавандовый ароматизатор 7,2 1,9 1,031

5) нагреватель выключали, чтобы охладить смесь до комнатной температуры при перемешивании;

6. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция не содержит этанол в качестве одного или более полярного органического растворителя, и/или такая жидкая ветеринарная композиция не содержит в качестве единственного полярного органического растворителя пропан-1,2-диол (пропиленгликоль).

(6) WO 2007/080170.

6 Мятный ароматизатор 7,1 1,9 1,030

6) перемешивая при комнатной температуре, добавляли 124,4 г NaOH 1N, 9,4 г моногидрата лимонной кислоты и 184 г абсолютного спирта до прозрачности раствора;

7. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция дополнительно содержит воду, предпочтительно водный буфер, такой как цитратный буфер или фосфатный буфер.

(7) WO 2007/093610.

7 Малиновый ароматизатор 7,0 1,8 1,030

7) добавляли 46,1 г 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола*Lпролина*H₂O и перемешивали до прозрачности раствора;

8. Жидкая ветеринарная композиция по п.7, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция имеет измеренную величину рН от 3 до 9, предпочтительно от 4 до 9, более предпочтительно от 5,0 до 8,5, еще более предпочтительно от 6,0 до 8,5 и наиболее предпочтительно от 6,0 до 7,5.

(8) WO 2007/128749.

8 Сахарин 7,1 1,8 1,030

8) смесь (маточный раствор) фильтровали под давлением через фильтр на 8 мкм.

Испытания с различными ароматизаторами:

19 9,7 г маточного раствора наливали в отдельный химический стакан и добавляли 0,3 г ароматизатора (см. табл. 9, эксперименты от 2 до 7, эксперимент 1 - это маточный раствор).

Испытания с различными подсластителями:

199 ,98 г маточного раствора наливали в отдельный стакан и добавляли 0,02 г подсластителя (см. табл. 9, эксперименты 8 и 9).

Таблица 9

Эксперимент Ароматизатор / подсластитель рНзначение Мутность [NTU] Плотность [г/мл]

9. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция дополнительно содержит одно или более солюбилизирующее вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, гидрогенизированных касторовых масел, блочных сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликолей, пропиленгликолей, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из натрия додецилсульфата (SDS), Cremophor RH 40 (ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, макрогол глицерин гидроксистеарат 40), полисорбата 20, Lutrol F 68 (полоксамер 188), ПЭГ 300, пропиленгликоля монолаурата, и/или дополнительно содержит одно или более улучшающее вязкость вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из неорганических гелеобразующих агентов, органических гелеобразующих агентов, целлюлозы, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, диоксида кремния, и/или дополнительно содержит один или более ароматизатор и/или подсластитель, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из медового ароматизатора, ароматизатора лайм/сальвия, жасминового ароматизатора, лавандового ароматизатора, мятного ароматизатора, малинового ароматизатора, лимонного ароматизатора, травяного ароматизатора, сахарина, аспартама.

(9) WO 2008/144316.

9 Аспартам 7,1 1,8 1,032

Для всех изображенных экспериментов растворы считали прозрачными (значение мутности <3 NTU, см. табл. 1).

Ссылки.

10. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция не содержит каких-либо неполярных органических растворителей, которые предпочтительно и независимо друг от друга характеризуются значением log₁₀P большим или равным 0.

(10) WO 2013/079501.

11. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что такая жидкая ветеринарная композиция предназначена для перорального и/или парентерального введения, предпочтительно для перорального введения.

(11) WO 2014/016381.

12. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пп.1-11, включающая:

(I) 0,5-5,0 г/100 мл, предпочтительно 1,0-1,5 г/100 мл 1-циaно-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(β-Dглюкопираноз-1-ил)бензола;

(II) 10-60 г/100 мл, предпочтительно 35-60 г/100 мл, более предпочтительно 50-60 г/100 мл пропиленгликоля;

(12) WO 2014/195966.

13. Жидкая ветеринарная композиция по п.12, выбранная из группы, состоящей из следующих композиций 1-7:

композиция 1 [% (мас./мас.)]:

- 13 041929 (III) 0-60 г/100 мл, предпочтительно 0-52 г/100 мл глицерина;

(IV) 0-20 г/100 мл, предпочтительно 0-15 г/100 мл, более предпочтительно 0-10 г/100 мл, наиболее предпочтительно 0-8 г/100 мл этанола;

(V) 0-1 г/100 мл, предпочтительно 0-0,15 г/100 мл ароматизатора и/или подсластителя, более предпочтительно выбранного из группы, состоящей из медового ароматизатора, ароматизатора лайм/сальвия, жасминового ароматизатора, лавандового ароматизатора, мятного ароматизатора, малинового ароматизатора, лимонного ароматизатора, травяного ароматизатора, сахарина, аспартама;

(VI) 0-52 г/100 мл, предпочтительно 0-40 г/100 мл водного буфера, предпочтительно цитратного буфера с рН 6,0 или фосфатного буфера с рН 6,8;

(VII) 0-10 г/100 мл, предпочтительно 0-8 г/100 мл солюбилизирующего вещества, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, анионных поверхностноактивных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, гидрогенизированных касторовых масел, блочных сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликолей и/или производных пропиленгликоля, более предпочтительно выбранное из группы, состоящей из натрия додецилсульфата (SDS), Cremophor RH 40 (ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, макрогол глицерин гидроксистеарат 40), полисорбата 20, Lutrol F 68 (полоксамер 188), ПЭГ 300 и/или пропиленгликоля монолаурата;

(VIII) 0-5 г/100 мл, предпочтительно 0-0,5 г/100 мл улучшающего вязкость вещества, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из неорганических гелеобразующих агентов, органических гелеобразующих агентов и/или производных целлюлозы, более предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или диоксида кремния.

(13) WO 2015/110402.

14. Применение жидкой ветеринарной композиции по любому из пп.1-13 в способе лечения и/или предотвращения метаболического расстройства у субъекта, которому требуется такое лечение и/или профилактика.

- 14 041929

(14) Xu G. и др., Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

- 15 041929

15. Применение по п.14, где субъект представляет собой животное, предпочтительно млекопитающее, предпочтительно коня, кота или собаку, и где (I) метаболическое расстройство животного из лошадиных является одним или более расстройством, выбранным из инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения, локального отложения жира, ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома, где предпочтительно метаболическое расстройство является инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и/или клиническим состоянием/проявлением, связанным с инсулинорезистентностью и/или гиперинсулинемией; где предпочтительно указанное клиническое состояние/проявление является одним или более из состояний/проявлений, выбранных из нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения, локального отложения жира, ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома;

(II) метаболическое расстройство животного из кошачьих является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, сахарного диабета типа 1 или типа 2, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, атеросклероза, воспаления поджелудочной железы, нейропатии, и/или синдрома X (метаболического синдрома), и/или утраты функции βклеток поджелудочной железы, и/или случаев, когда достигнута и/или поддерживается ремиссия метаболического расстройства, предпочтительно диабетическая ремиссия;

(III) метаболическое расстройство животного из псовых является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинорезистентного диабета, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, вызванного гипергликемией образования катаракты, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, воспаления поджелудочной железы, последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, и/или синдрома X (метаболического синдрома), предпочтительно преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинорезистентного диабета, инсулинорезистентности, при этом предпочтительно предотвращается развитие вызванного гипергликемией образования катаракты или достигается ремиссия, и/или при этом предпочтительно предотвращается развитие последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, либо же замедляется прогрессирование или достигается ремиссия.

16. Способ производства жидкой ветеринарной композиции по любому из пп.1-13, включающий стадии:

(II) растворение 1-циано-2-(4-циклопропил-бензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола в смеси, полученной на стадии (I);

в соответствии с которым, независимо друг от друга, после любой из отдельных стадий способа выполняют дополнительную стадию перемешивания.

17. Способ по п.16, необязательно включающий стадии добавления воды к смеси, полученной на стадии (I);

растворения дополнительных вспомогательных веществ, таких как модификатор(ы) рН, ароматизатор(ы), подсластители, улучшающие растворимость вещества, улучшающие вязкость вещества, в смеси, полученной на стадии (II);

фильтрования смеси, полученной на стадии (II) или на стадии растворения дополнительных вспомогательных веществ.

18. Составной набор, включающий:

(А) жидкую ветеринарную композицию по любому из пп.1-13 и (Б) листок-вкладыш, содержащий информацию о том, что жидкую ветеринарную композицию следует использовать для предотвращения и/или лечения метаболического расстройства у субъекта, которому требуется такое предотвращение и/или лечение.

19. Составной набор по п.18, где (I) метаболическое расстройство животного из лошадиных является одним или более расстройством, выбранным из инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения и/или локального отложения жира, где предпочтительно метаболическое расстройство является инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и/или клиническим состоянием, связанным с инсулинорезистентностью и/или гиперинсулинемией; где предпочтительно указанное клиническое состояние является одним или более из состояний, выбранных из нарушения переносимости глюкозы, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, ожирения и/или локального отложения жира;

(II) метаболическое расстройство животного из лошадиных является одним или более расстройством, выбранным из ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома, где предпочтительно метаболическое расстройство является клиническим состоянием/проявлением, связанным с инсулинорезистентностью и/или гиперинсулинемией, где указанное клиническое состояние/проявление предпочтительно является одним или более из состояний, выбранных из ламинита, сосудистой дисфункции, гипертонии, жировой дистрофии печени, атеросклероза, гиперадренокортицизма, дисфункции промежуточной доли гипофиза и/или лошадиного метаболического синдрома;

(III) метаболическое расстройство животного из кошачьих является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, сахарного диабета типа 1 или типа 2, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, атеросклероза, воспаления поджелудочной железы, нейропатии, и/или синдрома X (метаболического синдрома), и/или утраты функции β-клеток поджелудочной железы, и/или случаев, когда достигнута и/или поддерживается ремиссия метаболического расстройства, предпочтительно диабетическая ремиссия;

(IV) метаболическое расстройство животного из псовых является одним или более расстройством, выбранным из группы, состоящей из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинорезистентного диабета, инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии, вызванного гипергликемией образования катаракты, нарушения переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, системного воспаления низкой интенсивности, жировой дистрофии печени, воспаления поджелудочной железы, последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, и/или синдрома X (метаболического синдрома), предпочтительно преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинорезистентного диабета, инсулинорезистентности, при этом предпочтительно предотвращается развитие вызванного гипергликемией образования катаракты или достигается ремиссия, и/или при этом предпочтительно предотвращается развитие последствий метаболического расстройства, таких как гипертония, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные расстройства, либо же замедляется прогрессирование или достигается ремиссия.

-