ES2951127T3 - Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos - Google Patents

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Dania Birte Reiche
Saskia Kley
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Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
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Abstract

La presente invención se refiere a uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico en un animal canino, preferiblemente en donde el trastorno metabólico es uno o más seleccionados del grupo que consiste en: cetoacidosis , prediabetes, diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes con resistencia a la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, formación de cataratas inducida por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipoquinemia, inflamación subclínica, inflamación sistémica, inflamación sistémica de bajo grado, lipidosis hepática, inflamación del páncreas, consecuencias de trastornos metabólicos, tales como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, y/o síndrome X (síndrome metabólico), en donde preferiblemente se previene el desarrollo de la formación de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remisión y/o en donde preferiblemente se previene el desarrollo de consecuencias de trastornos metabólicos, tales como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos o se ralentiza la progresión o se logra la remisión. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la medicina veterinaria, en particular al tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales caninos.
Antecedentes de la invención
Los animales caninos, por ejemplo, los perros, se ven afectados por diversos trastornos metabólicos. Se conocen varios trastornos metabólicos en animales caninos, incluyendo hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes, lipidosis hepática, obesidad, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis (en particular cetoacidosis), dislipidemia, disadipocinemia, inflamación subclínica o inflamación sistémica, en particular inflamación sistémica de bajo grado, que también comprende tejido adiposo, Síndrome X (síndrome metabólico) y/o inflamación del páncreas. Existen varias correlaciones entre estos trastornos. Entre estos trastornos, en el perro, la diabetes, en particular la prediabetes y la diabetes mellitus dependiente de la insulina, así como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la obesidad están ganando cada vez más importancia. Esto puede atribuirse, al menos parcialmente, a los cambios en el comportamiento de la vida y la alimentación, y que los animales de compañía viven más tiempo debido a una mejor atención veterinaria preventiva durante los últimos años.
La diabetes mellitus se caracteriza por alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los triglicéridos en función de una falta relativa o absoluta de insulina.
Es una endocrinopatía relativamente común en animales caninos como el perro. La incidencia de diabetes en perros ha aumentado en las últimas décadas hasta aproximadamente el 1,0 %. Se han identificado varios factores de riesgo: edad, obesidad, castración, género y raza.
La clasificación actual divide la diabetes mellitus en seres humanos en tres clases:
(1.) Tipo 1 que resulta de la pérdida de la función de las células secretoras de insulina, por ejemplo, por la destrucción inmunológica de células beta o autoanticuerpos de insulina (diabetes juvenil en seres humanos); (2.) Tipo 2 que resulta de un fallo de las células estimuladas con insulina para responder adecuadamente a los estímulos de insulina; también está asociado, por ejemplo, a la acumulación de amiloide en las células beta; el tipo 2 generalmente se desarrolla durante un largo período de tiempo llamado prediabetes;
(3.) diabetes mellitus secundaria que puede deberse a fármacos diabetogénicos (por ejemplo, glucosteroides de acción prolongada, acetato de megestrol, etc.) o a otras enfermedades primarias como la pancreatitis, el adenocarcinoma de páncreas, el Cushing, el hipotiroidismo o hipertiroidismo, los tumores que producen hormonas de crecimiento que producen acromegalia.
La diabetes canina no se clasifica fácilmente, aunque existen claras similitudes y diferencias entre las enfermedades humanas y caninas. No hay evidencia en caninos de una diabetes equivalente a tipo 2, a pesar de que la obesidad es un problema tanto en los perros como en sus dueños.
La enfermedad puede dividirse ampliamente en diabetes por deficiencia de insulina y diabetes resistente a la insulina (Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956). La deficiencia de insulina es el tipo más común. En contraste con la situación humana, no se encuentra comúnmente en perros jóvenes, sino que posiblemente tenga similitudes con la diabetes autoinmunitaria latente/tardía de la forma adulta (LADA) de la diabetes tipo 1 en el hombre, que se caracteriza por la destrucción progresiva de las células beta por reacciones autoinmunitarias.
La autoinmunidad en los perros es sin embargo controvertida. Ya que los anticuerpos se han detectado solo en un subconjunto de perros con diabetes canina y se considera que son una consecuencia más que una causa de la enfermedad (Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956).
Adicionalmente, en las perras intactas es frecuente la diabetes resistente a la insulina dependiente del diestro/gestacional.
Para el tratamiento de la diabetes en seres humanos, especialmente de la diabetes mellitus tipo 2, se han aprobado varios fármacos antihiperglucémicos orales. Estos fármacos actúan, por ejemplo, estimulando la secreción pancreática de insulina de forma independiente o dependiente de la glucosa (sulfonilurea/meglitinidas, o inhibidores de la DPP IV, respectivamente), aumentando la sensibilidad del tejido a la insulina (biguanidas, tiazolidinedionas), o disminuyendo la absorción intestinal de glucosa posprandial (inhibidores de la alfa-glucosidasa).
Se han empleado algunos fármacos antihiperglucémicos orales, pero no son eficaces en perros diabéticos, por ejemplo, medicamentos con sulfonilurea, o mostraron algunos efectos sobre el control glucémico, pero son desfavorables debido a la alta prevalencia de efectos adversos, por ejemplo, inhibidores de la alfa-glucosidasa (Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490).
Se han contemplado otros enfoques para tratar la diabetes y reducir la hiperglucemia, incluyendo la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio renal SGLT2. El SGLT2 en el riñón regula los niveles de glucosa al mediar la reabsorción de glucosa en el plasma luego de la filtración de la sangre. La inhibición de SGLT2 induce así glucosuria y puede reducir los niveles de glucosa en sangre. Por ejemplo, el compuesto 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno se describe como un inhibidor de SGLT2 en el documento WO 2007/128749. También se conoce una gran diversidad de inhibidores de SGLT2 adicionales. En el documento WO 2011/117295, que se refiere a la medicación de los animales no humanos predominantemente carnívoros con inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), diversos inhibidores de SGLT2 se mencionan entre muchos otros tipos de compuestos en el contexto de terapias de combinación con inhibidores de DPP-IV.
La inhibición de SGLT2 no se ha contemplado previamente para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos, tales como perros. En los animales caninos, los medicamentos para los trastornos metabólicos son mucho menos avanzados que en los seres humanos. Desafortunadamente, incluso si un tratamiento o profilaxis es efectivo en seres humanos, por ejemplo, u otros animales no caninos, no es posible concluir que el mismo enfoque también sea efectivo, seguro y de otro modo apropiado en un animal canino, como un perro.
Los animales caninos difieren significativamente de los seres humanos o, por ejemplo, otros carnívoros como gatos con respecto a su metabolismo.
En consecuencia, la fisiopatología de los trastornos metabólicos caninos, y por lo tanto también sus respuestas a la medicación de tales trastornos, difiere de otras especies.
Los perros muestran obesidad y todas las características de un síndrome metabólico similar a, por ejemplo, los seres humanos y también los gatos. A diferencia de estas especies, en los animales caninos este síndrome no progresa a una diabetes tipo 2. Una característica fisiopatológica de la diabetes tipo 2 en seres humanos y en felinos, la deposición de amiloide en los islotes pancreáticos, está ausente en perros (Verkest, Vet J, en prensa doi.org/10.1016/jtvjl.2013.09.057)
La complicación diabética, por ejemplo, los problemas de visión se ven comúnmente con la diabetes mellitus en perros, pero rara vez se encuentran en animales felinos. Sin embargo, la retinopatía se detecta con frecuencia en diabéticos humanos; en los perros rara vez se encuentra, pero los problemas de visión surgen de la queratopatía y especialmente de las cataratas. Estos se encuentran en hasta el 80 % de los perros diabéticos (Beam et al. Vet. Ophtalmol. 1999. 2, 169-172)
Se ha demostrado que el control glucémico óptimo es crucial para prevenir el desarrollo o la progresión de las cataratas (Wang et al. J Diabet. Compl. In press, doi: 0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002)
El tratamiento estándar de oro para los perros diabéticos se considera actualmente una inyección de insulina. Sin embargo, ningún tipo de insulina es rutinariamente eficaz para mantener el control de la glucemia, incluso con la administración dos veces al día. Incluso los diabéticos regulados pueden llegar a un punto en el que su glucosa en la sangre ya no está controlada y la insulina debe ajustarse, ya sea por dosis o por tipo.
También, el cumplimiento estricto del control del propietario suele ser deficiente y los problemas secundarios son comunes. A muchos propietarios les resulta imposible alcanzar niveles aceptables de cumplimiento, ya que la sincronización de la ingesta de alimentos y la inyección de insulina es imposible en la mayoría de los casos. En última instancia, muchos perros con diabetes mellitus son sacrificados debido a la enfermedad.
Los factores que rigen el cumplimiento del paciente y el propietario también son muy diferentes. En perros, la administración oral, por ejemplo, es aún más deseable que en seres humanos.
Un tratamiento que permita un mejor cumplimiento y, por lo tanto, un mejor control glucémico que los tratamientos actuales a base de insulina ayudaría a atenuar la progresión de la enfermedad y retrasar o prevenir la aparición de complicaciones en muchos animales.
Actualmente no se dispone de un tratamiento satisfactorio para trastornos metabólicos tales como obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, lipidosis hepática, dislipemia, disadipocinemia, inflamación subclínica o inflamación sistémica, en particular, inflamación sistémica de bajo grado, que también comprende tejido adiposo y trastornos asociados, como el Síndrome X (síndrome metabólico). Adicionalmente, estos trastornos metabólicos pueden estar asociados a o inducirse por hipotiroidismo o hipertiroidismo, hipercortisolismo (hiperadrenocorticismo, Cushing) y/o acceso a la hormona del crecimiento (acromegalia). Estos trastornos metabólicos pueden manifestarse clínicamente, por ejemplo, por hipertensión, cardiomiopatía, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos en animales caninos.
La técnica anterior adicional es la siguiente:
El documento WO 2010/092123 desvela el tratamiento o la prevención de una o más afecciones seleccionadas de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa e hiperglucemia usando un inhibidor de SGLT-2.
El documento EP 2 368 552 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1i]-xantina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma para la terapia de un trastorno metabólico o enfermedad metabólica de un animal no humano predominantemente carnívoro. Tirmenstein M et al. (International Journal of Toxicology 2013, 32(5): 336-350) desvelan evaluaciones no clínicas que apoyan la seguridad crónica del inhibidor de SGLT-2 dapagliflozina.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad particular de tratamientos eficaces, seguros y, por lo demás, apropiados de trastornos metabólicos, incluyendo la diabetes, en animales caninos.
Divulgación de la invención
La invención se define por las reivindicaciones y cualquier otro aspecto, consideración, configuración o realización expuestos en el presente documento que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones son solamente para información.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la inhibición de SGLT2 es eficaz y segura en el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales caninos.
La presente invención proporciona, por lo tanto, uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico en un animal canino que necesita dicho tratamiento y/o prevención, en donde uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables del mismo ha de administrarse a una dosis de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de 0,01 a 4,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 2,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 1,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 0,4 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferentemente de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal por día, y en donde el uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos no se usa en combinación con un inhibidor de DPP-IV, o en donde el uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos no se usa en combinación con 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1 -il]-xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, la presente invención proporciona el uso de uno o más inhibidores de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico de un animal canino, en donde el uno o más inhibidores de SGLT2 es 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (al que se hace referencia a continuación como compuesto A) o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto A tiene la siguiente fórmula química:
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Otros aspectos de la invención se definen a continuación, así como en las reivindicaciones.
La forma farmacéuticamente aceptable del uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, puede ser un complejo cristalino entre el uno o más inhibidores de SGLT2 y uno o más aminoácidos, tales como la prolina.
De acuerdo con la invención, puede proporcionarse el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, para administración oral o parenteral, preferentemente para administración oral.
El uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en dosificaciones de 0,1 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de 0,2 a 2,0 mg/peso corporal por día, más preferentemente de 0,1 a 1 mg/peso corporal por día. Por lo tanto, el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse para la administración de 0,1 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de 0,2 a 2,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal por día.
El uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra preferentemente solo una vez al día.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la invención como se desvela en el presente documento.
En los ejemplos proporcionados en el presente documento, los beneficios terapéuticos y/o profilácticos resultantes de la inhibición de SGLT2 de acuerdo con la presente invención se demuestran experimentalmente. Los datos experimentales desvelados en el presente documento pretenden ilustrar la invención, pero no tienen ningún efecto limitante sobre el alcance de la protección, que se define en el presente documento a continuación mediante las reivindicaciones.
En particular, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, conduce ventajosamente a una reducción de la hiperglucemia y/o adicionalmente a un perfil glucémico mejorado de, por ejemplo, 9 o 24 h en un canino hiperglucémico (por ejemplo, diabético). Por lo tanto, esto puede resultar en una reducción de la insulina necesaria para tratar animales caninos diabéticos.
Como la absorción y el inicio de la acción (glucosuria) son muy rápidos y prominentes (Ejemplos 1 y 2), el tratamiento de un canino con un trastorno metabólico recién diagnosticado permite establecer la dosis óptima en un corto tiempo (por ejemplo, 7-14 días).
La invención muestra una mejora importante y un tratamiento optimizado de la hiperglucemia y, por lo tanto, permite la posibilidad de prevenir o retrasar la progresión o inducir una remisión de complicaciones asociadas a la hiperglucemia, en particular la formación de cataratas diabéticas, en animales caninos.
Una ventaja adicional de la presente invención es que el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, es eficaz contra los trastornos metabólicos solos, es decir, si se desea, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, en un animal canino proporciona una monoterapia, es decir, una terapia independiente; es decir, no se administra ningún otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevención del mismo trastorno metabólico, con la única excepción de la diabetes dependiente de la insulina.
Sin embargo, la invención también permite la posibilidad de una terapia de combinación con insulina. Dicha combinación conduce ventajosamente a una disminución de la dosis y/o la frecuencia a la que se administra la insulina, en comparación con la monoterapia del animal canino con insulina.
Ventajosamente, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención no provoca hipoglucemia (Ejemplo 2).
Una ventaja adicional en particular es que el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención conduce a una reducción en la resistencia a la insulina en animales caninos tratados con resistencia a la insulina. Es decir, de manera equivalente, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente, el compuesto A, de acuerdo con la presente invención conduce ventajosamente a un aumento de la sensibilidad a la insulina en animales caninos tratados resistentes a la insulina.
Por lo tanto, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención proporciona un tratamiento y/o prevención mejorados de enfermedades metabólicas como se desvela en el presente documento, incluyendo la diabetes, en animales caninos.
Los efectos de usar uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, pueden ser relativos al mismo animal canino o uno comparable antes de la administración de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A de acuerdo con la presente invención, y/o en relación con un animal canino comparable que no haya recibido dicho tratamiento (por ejemplo, un grupo de placebo). En cualquier caso, cuando se hace una comparación, la comparación puede hacerse después de un cierto período de tratamiento, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 días; 10 días, 14 días; 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas; 1,2, 3 o 4 meses. Preferentemente el periodo de tratamiento es de 4 semanas. Alternativamente, el período de tratamiento puede ser de 6 u 8 semanas. Alternativamente, el período de tratamiento puede ser de 8 semanas o más, por ejemplo, 8-16 semanas, es decir, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 semanas.
Una ventaja adicional de la presente invención es que uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, puede administrarse eficazmente a un animal canino por vía oral. Además, el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, puede administrarse solo una vez al día. Estas ventajas permiten un mejor cumplimiento del animal canino tratado y del propietario. Esto conduce a un mejor control glucémico de los trastornos (por ejemplo, la diabetes) para los cuales los animales caninos se tratan actualmente con insulina. En general, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, por lo tanto, ayuda a atenuar (es decir, retrasa o evita) la progresión de los trastornos metabólicos y retrasa o evita la aparición de trastornos metabólicos (por ejemplo, la diabetes) y sus complicaciones en animales caninos.
Los efectos de usar uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, los efectos beneficiosos mencionados anteriormente sobre la hiperglucemia) pueden ser relativos al mismo animal canino o un animal comparable antes de la administración del uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, y/o en relación con un animal canino comparable que ha recibido, por ejemplo, un tratamiento estándar con insulina (por ejemplo, un grupo de control) o que no ha sido tratado.
Una ventaja adicional de la presente invención es que el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, puede administrarse eficazmente a un animal canino por vía oral, por ejemplo, en forma líquida. Además, el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención, puede administrarse solo una vez al día. Estas ventajas permiten una dosificación y un cumplimiento óptimos del animal canino tratado y del propietario.
En consecuencia, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales caninos.
La invención también proporciona métodos de tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos en animales caninos, que comprenden administrar a un animal canino que necesita tal tratamiento y/o prevención una dosis eficaz de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, como se describe en el presente documento.
En general, el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención puede así atenuar, retrasar o prevenir la progresión de un trastorno metabólico, por ejemplo, los trastornos metabólicos desvelados en el presente documento, o puede retrasar la progresión o prevenir la aparición de trastornos metabólicos y sus complicaciones en animales caninos, por ejemplo, la hipertensión, la disfunción renal y/o los trastornos musculoesqueléticos se previenen o la progresión se ralentiza o se logra la remisión.
Definiciones
Todos los valores y concentraciones presentados en el presente documento están sujetos a variaciones inherentes aceptables en la ciencia biológica dentro de un error del ± 10 %. El término "aproximadamente" también se refiere a esta variación aceptable.
Los efectos del tratamiento desvelados en el presente documento (tales como una mejora, reducción o retraso en el inicio de un trastorno, enfermedad o afección, o la mejora, reducción, aumento o retraso de cualquier efecto, índice, nivel de marcador u otro parámetro relacionado con un trastorno, enfermedad o afección) puede observarse con una significación estadística de p <0,05, preferentemente <0,01.
Cuando se hace referencia en el presente documento a una desviación (por ejemplo, un aumento, elevación, exceso, prolongación, aumento, reducción, disminución, mejora, retraso, niveles anormales o cualquier otro cambio, alteración o desviación con respecto a una referencia), la desviación puede ser, por ejemplo, 5 % o más, particularmente 10 % o más, más particularmente 15 % o más, más particularmente 20 % o más, más particularmente 30 % o más, más particularmente el 40 % o más, o más particularmente el 50 % o más, con respecto al valor de referencia relevante, a menos que se indique lo contrario. Normalmente, la desviación será de al menos un 10 %, es decir, un 10 % o más. La desviación también puede ser del 20 %. La desviación también puede ser del 30 %. La desviación también puede ser del 40 %. El valor de referencia relevante puede generarse a partir de un grupo de animales de referencia que se tratan con placebo en lugar de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, o que no se tratan.
En el presente documento, una desviación, por ejemplo, una desviación de insulina o una desviación de glucosa, designa un cambio en la concentración o nivel en la sangre a lo largo del tiempo. La magnitud de las desviaciones, por ejemplo, las desviaciones de insulina o las desviaciones de glucosa pueden expresarse como valores de área bajo la curva (AUC).
En el presente documento, las expresiones "sustancia activa" o "principio activo" abarcan uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, o cualquier forma farmacéuticamente aceptable de los mismos (por ejemplo, una forma cristalina), para su uso de acuerdo con la invención. En el caso de una combinación con un compuesto activo o adicional, las expresiones "principio activo" o "sustancia activa" también pueden incluir el compuesto activo adicional.
En el presente documento, la expresión "afección o afecciones clínicas" se refiere a afección o afecciones patológicas o cambios fisiopatológicos o fisiológicos que son reconocibles, por ejemplo, visibles y/o medibles, tales como los parámetros sanguíneos, y que están asociados con y/o definen un trastorno y/o enfermedad.
En el presente documento, la expresión "asociado a", en particular abarca la expresión "provocado por".
En el presente documento, ivGTT se refiere a una prueba de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa. En un ivGTT, normalmente pueden emplearse 0,8 g de dextrosa por kg de masa corporal.
En el presente documento, ivITT se refiere a una prueba de tolerancia a la insulina por vía intravenosa. En un ivITT, normalmente pueden emplearse 0,05 U de insulina por kg de masa corporal.
Inhibidores de SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 para su uso de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940, WO 2009/022020 o WO 2009/022008.
Por otra parte, el uno o más inhibidores de SGLT2 para su uso de acuerdo con la invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en los siguientes compuestos o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(1) un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1)
Figure imgf000007_0001
en donde R1 indica ciano, Cl o metilo (lo más preferentemente ciano);
R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi (lo más preferentemente H) y
R3 indica ciclopropilo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroan-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi o ciano;
en donde R3 se selecciona preferentemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi; y lo más preferentemente R3 es ciclopropilo,
o un derivado del mismo en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo se acilan con grupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(C1-3)-alquil)-carbonilo;
(2) 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la fórmula (2):
Figure imgf000008_0001
(3) Dapagliflozina, representada por la fórmula (3):
Figure imgf000008_0002
(4) Canagliflozina, representada por la fórmula (4):
Figure imgf000008_0003
(5) Empagliflozina, representada por la fórmula (5):
Figure imgf000008_0004
(6) Luseogliflozina, representada por la fórmula (6):
Figure imgf000008_0005
(7) Tofogliflozina, representada por la fórmula (7):
Figure imgf000009_0001
(8) Ipragliflozina, representada por la fórmula (8):
Figure imgf000009_0002
(9) Ertugliflozina, representada por la fórmula (9):
Figure imgf000009_0003
(10) Atigliflozina, representada por la fórmula (10):
Figure imgf000009_0004
(11) Remogliflozina, representada por la fórmula (11):
Figure imgf000009_0005
(12) un derivado de tiofeno de la fórmula (12)
Figure imgf000010_0001
en donde R indica metoxi o trifluorometoxi;
(13) 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno como se describe en el documento WO 2005/012326, representado por la fórmula (13);
Figure imgf000010_0002
(14) un derivado espirocetal de fórmula (14):
Figure imgf000010_0003
en donde R indica metoxi, trifluorometoxi, etoxi, etilo, isopropilo o terc. butilo;
(15) un derivado de pirazol-O-glucósido de fórmula (15)
Figure imgf000010_0004
en donde
R1 indica alcoxi C1-3,
L1, L2 independientemente uno del otro indica H o F,
R6 indica H, (alquil C1-3)carbonilo, (alquil C1-6)oxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilcarbonilo;
(16) un compuesto de la fórmula (16):
Figure imgf000010_0005
(17) y Sergliflozin, representado por la fórmula (17):
Figure imgf000011_0001
El término "dapagliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la dapagliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en el documento WO 03/099836, por ejemplo. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen en las solicitudes de patente WO 2008/116179 y WO 2008/002824, por ejemplo.
El término "canagliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la canagliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en los documentos WO 2005/012326 y WO 2009/035969, por ejemplo. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen en la solicitud de patente WO 2008/069327, por ejemplo.
El término "empagliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la empagliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en los documentos WO 2005/092877, WO 2006/120208 y WO 2011/039108, por ejemplo. Una forma cristalina preferida se describe en las solicitudes de patente WO 2006/117359 y WO 2011/039107, por ejemplo.
El término "atigliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la atigliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en el documento WO 2004/007517, por ejemplo.
El término "ipragliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la ipragliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en los documentos WO 2004/080990, WO 2005/012326 y WO 2007/114475, por ejemplo.
El término "tofogliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la tofogliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen en los documentos WO 2007/140191 y WO 2008/013280, por ejemplo.
El término "luseogliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la luseogliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma.
El término "ertugliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la ertugliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto se describe, por ejemplo, en el documento WO 2010/023594.
El término "remogliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la remogliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los profármacos de remogliflozina, en particular el etabonato de remogliflozina, incluyendo los hidratos y solvatos del mismo, y formas cristalinas de los mismos. Los métodos de su síntesis se describen en las solicitudes de patente EP 1213296 y EP 1 354888, por ejemplo.
El término "sergliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la sergliflozina de la estructura anterior, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los profármacos de sergliflozina, en particular el etabonato de sergliflozina, incluyendo los hidratos y solvatos del mismo, y formas cristalinas de los mismos. Los métodos para su fabricación se describen en las solicitudes de patente EP 1344780 y EP 1489089, por ejemplo.
El compuesto de fórmula (16) anterior y su fabricación se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2008/042688 o WO 2009/014970.
Opcionalmente, uno o más grupos hidroxilo del grupo glucopiranosilo en uno o más inhibidores de SGLT2 pueden acilarse con grupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (C1-18-alquil)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(C1-3-alquil)-carbonilo.
Son más preferidos los derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (1) como se desvela anteriormente en el presente documento. Otros más preferidos son derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (18):
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en donde
R3 indica ciclopropilo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxi-ciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxiletilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi 1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, ('R/)-tetrahidrofuran-3-ilox¡ o ('S/)-tetrahidrofuran-3-ilox¡ o ciano (en donde R3 se selecciona preferentemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (RJ-tetrahidrofurano-3-iloxi o ('S)-tetrahidrofuran-3-iloxi; y R3 lo más preferentemente es ciclopropilo,
o un derivado del mismo en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo se acilan con grupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (alquil-C1-18)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C1-3)-carbonilo.
Preferentemente, un inhibidor de SGLT2 tal es 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno como se muestra en la fórmula (2) (también denominado en el presente documento "compuesto A"). Opcionalmente, uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo del compuesto A pueden acilarse con grupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C1-3)-carbonilo.
Por lo tanto, en realizaciones preferidas, un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención es un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1), más preferentemente de fórmula (18), o aún más preferentemente de fórmula (2) (es decir, compuesto A), en cada caso como se define anteriormente en el presente documento.
Desordenes metabólicos
El trastorno metabólico puede ser diabetes, prediabetes, obesidad y/o cualquier trastorno, enfermedad, afección o síntoma asociado a uno o más de esos trastornos. En particular, el trastorno metabólico puede ser hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes dependiente de la insulina y/o lipidosis hepática. Otros trastornos metabólicos relevantes incluyen hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos y/o glicerol, Síndrome X (síndrome metabólico), y/o inflamación del páncreas, inflamación sistémica de bajo grado, inflamación del tejido adiposo.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es la diabetes. En el presente documento, la diabetes puede ser prediabetes, diabetes dependiente de la insulina o diabetes resistente a la insulina. En particular, la diabetes puede ser diabetes dependiente de la insulina.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperglucemia. En el presente documento, la hiperglucemia puede estar asociada a diabetes, por ejemplo, a diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la hiperglucemia puede estar asociada a la obesidad. La hiperglucemia puede ser crónica.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es la resistencia a la insulina. En el presente documento, la resistencia a la insulina puede estar asociada a la diabetes, por ejemplo, a la diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la resistencia a la insulina puede estar asociada a la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es una tolerancia alterada a la glucosa (IGT). En el presente documento, la tolerancia alterada a la glucosa puede estar asociada a diabetes, por ejemplo, a diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la tolerancia alterada a la glucosa puede estar asociada a la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperinsulinemia. En el presente documento, la hiperinsulinemia puede estar asociada a la diabetes, por ejemplo, a la diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la hiperinsulinemia puede estar asociada a la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es uno o más de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepática. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona de hiperglucemia y resistencia a la insulina.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es uno o más de hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina.
En ciertas realizaciones, el animal canino es obeso. Por ejemplo, de acuerdo con la invención, uno o más trastornos metabólicos seleccionados de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepática pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino obeso. Además, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la tolerancia alterada a la glucosa pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino obeso. Además, uno o más trastornos seleccionados de cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de ácidos grasos y/o de glicerol, síndrome X (síndrome metabólico), inflamación del páncreas, inflamación del tejido adiposo pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino obeso.
En ciertas realizaciones, el animal canino no es obeso. El trastorno metabólico puede estar asociado y/o provocado por, por ejemplo, hipotiroidismo o hipertiroidismo, hipercortisolismo (hiperadrenocorticismo, Cushing) y/o acceso a la hormona del crecimiento (acromegalia). Por ejemplo, de acuerdo con la invención, uno o más trastornos metabólicos seleccionados de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepática pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino no obeso. Además, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la tolerancia alterada a la glucosa pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino no obeso. Además, pueden tratarse uno o más trastornos seleccionados de cetosis (en particular, cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de ácidos grasos y/o glicerol, síndrome X (síndrome metabólico), inflamación del páncreas y/o inflamación del tejido adiposo pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino no obeso.
En ciertas realizaciones, el animal canino padece diabetes, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. Por ejemplo, de acuerdo con la invención, uno o más trastornos metabólicos seleccionados del grupo de hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa y lipidosis hepática pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino que padece diabetes, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. Además, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino que padece diabetes, por ejemplo, o diabetes resistente a la insulina. Además, uno o más trastornos seleccionados de cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de ácidos grasos y/o de glicerol, síndrome X (síndrome metabólico), inflamación del páncreas, la inflamación del tejido adiposo pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino que padece diabetes, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina.
En algunas realizaciones, el animal canino es obeso y no padece diabetes.
En algunas realizaciones, el animal canino no es obeso y padece diabetes.
La presente invención también proporciona el uso de uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, para tratar y/o prevenir complicaciones asociadas a la hiperglucemia. Por ejemplo, al mejorar el control glucémico diurno y, por lo tanto, retrasar o prevenir el desarrollo o la progresión o inducir la regresión de la formación de cataratas en un animal canino.
La cetosis es un estado de niveles elevados de cuerpos cetónicos en el cuerpo. La cetoacidosis puede describirse como un tipo de acidosis metabólica provocada por altas concentraciones de cuerpos cetónicos, formados por la descomposición de los ácidos grasos y la desaminación de los aminoácidos. Las dos cetonas comunes producidas en seres humanos son el ácido acetoacético y el p-hidroxibutirato. En los perros, se encuentran predominantemente tres cetonas: ácido acetoacético, beta-hidroxibutirato y ácido pirúvico. La cetoacidosis puede olerse en el aliento de un sujeto. Esto se debe a la acetona, un subproducto directo de la descomposición espontánea del ácido acetoacético.
La cetoacidosis es una forma extrema y no controlada de cetosis. La cetosis también es una respuesta normal al ayuno prolongado. En la cetoacidosis, el cuerpo no regula adecuadamente la producción de cetonas, en especial al producir Acetil-CoA, provocando una acumulación tan grave de cetoácidos que el pH de la sangre disminuye sustancialmente, es decir, el exceso de cuerpos cetónicos puede acidificar significativamente la sangre. En casos extremos la cetoacidosis puede ser mortal.
La cetoacidosis puede producirse cuando el cuerpo produce niveles altos de cuerpos cetónicos a través del metabolismo de los ácidos grasos (cetosis) y la insulina no ralentiza suficientemente esta producción (por ejemplo, debido a la resistencia a la insulina/sensibilidad reducida a la insulina o la falta de insulina). La presencia de altos niveles de azúcar en la sangre (hiperglucemia) provocada por la falta de insulina puede conducir a una mayor acidez en la sangre. En individuos sanos, esto normalmente no ocurre porque el páncreas produce insulina en respuesta al aumento de los niveles de cetona/azúcar en la sangre.
La cetoacidosis es más común en la diabetes mellitus no tratada, cuando el hígado descompone la grasa y las proteínas en respuesta a una necesidad percibida de sustrato respiratorio.
La prediabetes en animales caninos se caracteriza por hiperinsulinemia, resistencia a la insulina en los órganos diana, tolerancia alterada a la glucosa, incluyendo, por ejemplo, una respuesta de insulina alterada a un desafío glucémico, por ejemplo, también, por ejemplo, inducida por el estrés. La prediabetes también se asocia a menudo con la obesidad. La prediabetes también puede asociarse con hiperglucemia intermitente.
La diabetes resistente a la insulina en animales caninos se caracteriza por una mayor producción de insulina y resistencia a la insulina en los órganos diana y, como consecuencia, la hiperglucemia. Con frecuencia se detecta en caninos diabéticos hembra intactos y se atribuye principalmente a la progesterona que actúa como un antagonista endógeno de la insulina. Por lo tanto, se asocia principalmente con el ciclo menstrual, es decir, el dioestro o el embarazo - gestacional. Los factores genéticos, los glucosteroides, la falta de ejercicio y la obesidad son posibles razones adicionales para la resistencia a la insulina.
Los signos clínicos de diabetes mellitus observados con animales caninos incluyen polidipsia, poliuria, pérdida de peso y/o polifagia. Por el contrario, en otras especies tales como en los gatos, la anorexia se describe más a menudo que la polifagia. Los signos clínicos adicionales particularmente relevantes de la diabetes mellitus en animales caninos dentro del contexto de la presente invención son la hiperglucemia y la glicosuria. La hiperglucemia en un animal canino (por ejemplo, un perro) se define como valores de glucosa en plasma por encima de los valores normales (3,5 - 7 mmol/l o 60 - 120 mg/dl), por ejemplo, 8 mmol/l o más o 150 mg/dl o más glucosa en plasma. La glucosuria en un animal canino (por ejemplo, un perro) se define como los niveles de glucosa en la orina por encima de los valores normales (0 ~ 2 mmol/l o 36 mg/dl). El umbral renal se alcanza con concentraciones de glucosa en sangre de aproximadamente 8-11 mmol/lo 150 a 200 mg/dl.
El diagnóstico de diabetes mellitus en animales caninos puede basarse alternativamente en tres criterios, por ejemplo, como sigue:
(1) Mediciones de concentración de glucosa en sangre en ayunas> 250 mg/dl;
(2) Glicosuria como se define anteriormente; y
(3) Uno o más de los siguientes: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso a pesar del buen apetito o cetonuria (sin signos de cetoacidosis grave).
Además de los diagnósticos mencionados anteriormente y para apoyarlos, los exámenes adicionales pueden incluir hematología, química sanguínea, rayos X y/o ultrasonido abdominal.
Preferentemente, el uso del uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la invención permite mantener y/o establecer concentraciones de glucosa en sangre normales o casi normales. Sin embargo, a diferencia de la terapia humana, esto no se considera siempre necesario para los animales diabéticos y, por lo tanto, no siempre es el objetivo de un tratamiento de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, las concentraciones de glucosa en sangre también pueden mantenerse, por ejemplo, entre 5,5 y 16,6 mmol/l o 100 a 300 mg/dl. Para los animales caninos esto será a menudo satisfactorio.
La hiperglucemia induce que las cataratas son generalmente de inicio agudo, rápidamente progresivas y bilateralmente simétricas. La nubosidad de la lente dentro del ojo produce una disminución o, en última instancia, pérdida de la visión.
La resistencia a la insulina puede describirse como la afección en la que las cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta de insulina normal de las células de grasa, músculo e hígado. La resistencia a la insulina en las células de grasa reduce los efectos de la insulina y da como resultado una hidrólisis elevada de los triglicéridos almacenados en ausencia de medidas que aumentan la sensibilidad a la insulina o que proporcionan insulina adicional. El aumento de la movilización de los lípidos almacenados en estas células eleva los ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo. La resistencia a la insulina en las células musculares reduce la captación de glucosa (y, por lo tanto, el almacenamiento local de glucosa como glucógeno), mientras que la resistencia a la insulina en las células hepáticas produce una síntesis deficiente de glucógeno y un fallo en la supresión de la producción de glucosa. Los niveles elevados de ácidos grasos en la sangre, la reducción de la captación muscular de glucosa y el aumento de la producción de glucosa en el hígado pueden contribuir a los niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). En perros obesos, la resistencia a la insulina, es decir, se detecta una sensibilidad a la insulina 5 veces menor que en perros magros.
La resistencia a la insulina puede estar presente en asociación con la obesidad, la adiposidad visceral, la hipertensión y la dislipidemia que implican niveles elevados de triglicéridos, partículas de lipoproteínas de baja densidad densas pequeñas (SDLDL) y niveles de colesterol HDL disminuidos. Con respecto a la adiposidad visceral, una gran cantidad de evidencia en humanos sugiere dos vínculos fuertes con la resistencia a la insulina. En primer lugar, a diferencia del tejido adiposo subcutáneo, las células adiposas viscerales producen cantidades significativas de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y las interleucinas-1 y -6, etc. En numerosos modelos experimentales, estas citocinas proinflamatorias interrumpen profundamente la acción normal de la insulina en las células de la grasa y los músculos, y pueden ser un factor importante para provocar la resistencia a la insulina en todo el cuerpo observada en pacientes humanos con adiposidad visceral. Del mismo modo, en los caninos, los depósitos de grasa en exceso contribuyen a la inflamación sistémica de bajo grado. La causa de la gran mayoría de los casos de resistencia a la insulina sigue siendo desconocida. Claramente hay un componente heredado. Sin embargo, existen algunos motivos para sospechar que la resistencia a la insulina está relacionada con una dieta alta en carbohidratos. La inflamación también parece estar implicada en provocar resistencia a la insulina.
La hiperinsulinemia puede describirse como una afección en la que hay niveles excesivos, es decir, más de aproximadamente 35 pmol/l en condiciones basales o aproximadamente 200 pmol/l durante, por ejemplo, un desafío glucémico (por ejemplo, ivGTT o estrés) de la insulina que circula en la sangre. Como se mencionó, está comúnmente presente en casos de resistencia a la insulina en animales caninos y puede ser consecuencia de esta.
La tolerancia alterada a la glucosa puede describirse como una afección en la que la respuesta a un desafío glucémico después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa) o después de la elevación de la concentración de glucosa en la sangre inducida por el estrés el pico glucémico de la desviación de glucosa es mayor y/o la duración de la desviación de glucosa es prolongada.
La dislipemia o hiperlipidemia es la presencia de niveles elevados o anormales de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Las anomalías de lípidos y lipoproteínas se consideran un factor de riesgo altamente modificable para la enfermedad cardiovascular debido a la influencia del colesterol. El glicerol es un precursor para la síntesis de triacilgliceroles (triglicéridos) y de fosfolípidos en el hígado y el tejido adiposo. Cuando el cuerpo utiliza la grasa almacenada como fuente de energía, se liberan glicerol y ácidos grasos en el torrente sanguíneo después de la hidrólisis de los triglicéridos. El componente de glicerol se puede convertir en glucosa en el hígado y proporciona energía para el metabolismo celular. Los niveles normales de ácidos grasos libres en la sangre de animales de compañía (como caninos) son concentraciones de triglicéridos de 50 a 150 mg/dl. Los niveles normales de colesterol en la sangre son, por ejemplo, 130 a 300 mg/dl para el perro.
La disadipocinemia puede describirse como una afección en la cual los niveles plasmáticos circulantes de sustancias biológicamente activas producidas en el tejido adiposo que actúan de forma autocrina/paracrina o endocrina se desvían, por ejemplo, una elevación de la leptina y/o una reducción de la adiponectina.
La inflamación subclínica o la inflamación sistémica, en particular la inflamación sistémica de bajo grado se caracteriza por un aumento de la expresión y la secreción de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa y/o una menor expresión y secreción de citocinas antiinflamatorias, por ejemplo, interleucina-10 y/o sus respectivos receptores.
La obesidad puede describirse como una afección médica en la que el exceso de grasa corporal se ha acumulado en la medida en que puede tener un efecto adverso en la salud, lo que lleva a una reducción de la esperanza de vida. En caninos obesos, por ejemplo se encuentra una puntuación de condición corporal (BCS) de más de 7 (de 9).
Los trastornos metabólicos a tratar y/o prevenir de acuerdo con la invención incluyen el Síndrome X (síndrome metabólico). Este trastorno puede describirse como una combinación de trastornos médicos que aumentan el riesgo de desarrollar consecuencias clínicas manifiestas, por ejemplo, hipertensión, cardiomiopatía, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos en animales caninos.
El síndrome metabólico también se conoce como síndrome X metabólico (síndrome metabólico), síndrome X (síndrome metabólico), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de Reaven y CHAOS (como una abreviatura de enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, aterosclerosis, obesidad y accidente cerebrovascular).
Los mecanismos exactos de las vías complejas del síndrome metabólico aún no se conocen completamente. La fisiopatología es extremadamente compleja y solo se ha aclarado parcialmente. La mayoría de los pacientes son mayores, obesos, sedentarios y tienen un grado de resistencia a la insulina. Los factores más importantes en orden son: (1) sobrepeso y obesidad, (2) genética, (3) envejecimiento y (4) estilo de vida sedentario, es decir, baja actividad física y exceso de calorías.
La fisiopatología se caracteriza comúnmente por el desarrollo de grasa visceral, después de lo cual los adipocitos (células grasas) de la grasa visceral aumentan los niveles plasmáticos de TNF-alfa y alteran los niveles de otras sustancias (por ejemplo, adiponectina, resistina, PAI-1). Se ha demostrado que el TNF-alfa no solo causa la producción de citocinas inflamatorias, sino que posiblemente desencadena la señalización celular mediante la interacción con un receptor de TNF-alfa, que puede conducir a la resistencia a la insulina.
El tratamiento de primera línea actual es un cambio de estilo de vida (es decir, restricción calórica y actividad física). Sin embargo, el tratamiento farmacológico es frecuentemente requerido. En consecuencia, la presente invención también proporciona la prevención de consecuencias clínicamente relevantes del trastorno metabólico, por ejemplo. hipertensión, miocardiopatía, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos en animales caninos.
Los trastornos metabólicos por tratar y/o prevenir de acuerdo con la invención incluyen inflamación del páncreas (pancreatitis). Este trastorno puede ocurrir como una forma aguda o crónica. La pancreatitis crónica puede ocurrir con o sin esteatorrea y/o diabetes mellitus.
La pancreatitis puede ser provocada por hipertrigliceridemia (en particular cuando los valores de triglicéridos superan los 1500 mg/dl (16 mmol/l), hipercalcemia, infección viral, traumatismo, vasculitis (es decir, inflamación de los vasos sanguíneos pequeños dentro del páncreas) y pancreatitis autoinmune.
Los trastornos metabólicos, en especial la dislipidemia y los niveles séricos elevados de triglicéridos son factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis y, por lo tanto, pueden tratarse de acuerdo con la presente invención en asociación con pancreatitis. En consecuencia, la presente invención también proporciona la prevención de la pancreatitis.
Los trastornos metabólicos por tratar y/o prevenir de acuerdo con la invención incluyen una inflamación del tejido adiposo (paniculitis), que es un grupo de trastornos caracterizados por la inflamación del tejido adiposo subcutáneo.
La paniculitis puede producirse en cualquier tejido graso (cutáneo y/o visceral). Puede diagnosticarse sobre la base de una biopsia profunda de la piel y puede clasificarse por características histológicas basadas en la ubicación de las células inflamatorias (dentro de los lóbulos grasos o en los septos que las separan) y en la presencia o ausencia de vasculitis. La paniculitis también puede clasificarse de acuerdo con la presencia o ausencia de síntomas sistémicos.
Las enfermedades metabólicas, en especial la pancreatitis, son factores de riesgo para el desarrollo de paniculitis y, por lo tanto, pueden tratarse de acuerdo con la presente invención en asociación con paniculitis. En consecuencia, la presente invención también proporciona prevención de paniculitis.
Animales caninos
En el presente documento, un animal canino puede ser un miembro de la familia Canidae (es decir, un cánido). Por lo tanto, puede pertenecer a la subfamilia Canini (relacionada con los lobos) o Vulpini (relacionada con los zorros). El término animal canino abarca el término perro, por ejemplo, un perro doméstico. El término perro doméstico abarca los términos Canis lupus familiaris y Canis lupus dingo.
Formas farmacéuticamente aceptables
En el presente documento, las referencias a los inhibidores de SGLT2 y/o su uso de acuerdo con la invención abarcan formas farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de SGLT2, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con la invención, puede usarse cualquier forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2, por ejemplo, de fórmula (1), preferentemente de fórmula (18), más preferentemente de fórmula (2). Por ejemplo, puede usarse una forma cristalina.
Las formas cristalinas para su uso de acuerdo con la invención incluyen un complejo de un inhibidor de SGLT2 con uno o más aminoácidos (véase, por ejemplo, el documento WO 2014/016381). Un aminoácido para tal uso puede ser un aminoácido natural. El aminoácido puede ser un aminoácido proteogénico (incluyendo L-hidroxiprolina), o un aminoácido no proteogénico. El aminoácido puede ser un D- o un L-aminoácido. En algunas realizaciones preferidas, el aminoácido es prolina (L-prolina y/o D-prolina, preferentemente L-prolina). Por ejemplo, un complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (fórmula (2); compuesto A) con prolina (por ejemplo, L-prolina) es la preferida.
Por lo tanto, se describe en el presente documento un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo, un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1), más preferentemente de fórmula (18) o aún más preferentemente de fórmula (2) (compuesto A). Por lo tanto, en el presente documento se describe un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)benceno (compuesto A).
Además, en el presente documento se desvela el uso de uno o más complejos cristalinos como se define anteriormente en el presente documento o en lo sucesivo en el presente documento para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones en las que puede influirse inhibiendo el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferentemente SGLT2. Además, en el presente documento se desvela el uso de uno o más complejos cristalinos como se define anteriormente en el presente documento o en lo sucesivo en el presente documento para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
Un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y un inhibidor de SGLT2, es una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la presente invención. En particular, un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1), más preferentemente de fórmula (18) o aún más preferentemente de fórmula (2) (compuesto A) es una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la presente invención. Un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y el 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A) se prefiere particularmente como una forma farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la presente invención.
En el presente documento también se desvela un método para fabricar uno o más complejos cristalinos como se define anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) preparar una solución del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1), preferentemente de fórmula (18) o más preferentemente de fórmula (2), es decir, el compuesto A) y el uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes; (b) almacenar la solución para precipitar el complejo cristalino a partir de la solución;
(c) eliminar el precipitado de la solución; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
Una cierta actividad farmacéutica es, por supuesto, el requisito previo básico que debe cumplir un principio farmacéuticamente activo antes de que se apruebe como un medicamento en el mercado. Sin embargo, hay una diversidad de requisitos adicionales que un principio farmacéuticamente activo debe cumplir. Estos requisitos se basan en diversos parámetros que están relacionados con la naturaleza del principio activo en sí. Sin ser restrictivos, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad del principio activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del principio activo en las composiciones finales del medicamento. La sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debe ser lo más pura posible y su estabilidad en el almacenamiento a largo plazo debe garantizarse en diversas condiciones ambientales. Esto es esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además del principio activo real, productos de descomposición de los mismos, por ejemplo. En tales casos, el contenido de principio activo en el medicamento puede ser inferior al especificado.
La distribución uniforme del medicamento en la formulación es un factor crítico, particularmente cuando el medicamento debe administrarse en dosis bajas. Para asegurar una distribución uniforme, el tamaño de partícula del principio activo puede reducirse a un nivel adecuado, por ejemplo, mediante molienda. Dado que la descomposición de la sustancia farmacéuticamente activa como efecto secundario de la molienda (o micronización) debe evitarse en la medida de lo posible, a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, es esencial que el principio activo sea altamente estable durante el proceso de molienda. Solo si el principio activo es suficientemente estable durante el proceso de molienda, es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad especificada de principio activo de una manera reproducible.
Otro problema que puede surgir en el proceso de molienda para preparar la formulación farmacéutica deseada es la entrada de energía provocada por este proceso y el estrés en la superficie de los cristales. Esto puede, en ciertas circunstancias, conducir a cambios polimorfos, a la amortización o a un cambio en la red cristalina. Dado que la calidad farmacéutica de una formulación farmacéutica requiere que el principio activo siempre tenga la misma morfología cristalina, la estabilidad y las propiedades del principio activo cristalina también están sujetas a requisitos estrictos desde este punto de vista.
La estabilidad de una sustancia farmacéuticamente activa también es importante en composiciones farmacéuticas para determinar la vida útil del medicamento particular; la vida útil es el tiempo durante el cual puede administrarse el medicamento sin ningún riesgo. La alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en diversas condiciones de almacenamiento es, por lo tanto, una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante.
La absorción de humedad reduce el contenido de sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de peso causado por la absorción de agua. Las composiciones farmacéuticas con una tendencia a absorber la humedad deben protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo, mediante la adición de agentes de secado adecuados o almacenando el medicamento en un ambiente donde está protegido de la humedad. Preferentemente, por lo tanto, una sustancia farmacéuticamente activa debe ser, en el mejor de los casos, ligeramente higroscópica.
Adicionalmente, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificación de la sustancia farmacéutica mediante recristalización.
Aparte de los requisitos indicados anteriormente, debe tenerse en cuenta generalmente que cualquier cambio en el estado sólido de una composición farmacéutica que sea capaz de mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja significativa sobre formas menos estables del mismo medicamento.
Un complejo cristalino entre un aminoácido natural y un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1) o de fórmula (18) o particularmente de fórmula (2), es decir, el compuesto A) cumple los requisitos importantes mencionados anteriormente en el presente documento.
Preferentemente, el aminoácido natural está presente en su forma enantiomérica (D) o (L), más preferentemente como el enantiómero (L).
Adicionalmente, se prefieren aquellos complejos cristalinos de acuerdo con esta invención que se forman entre el inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, de fórmula (1), preferentemente de fórmula (18) o, particularmente, de fórmula (2), es decir, compuesto A) y un aminoácido natural, más preferentemente entre el compuesto A y el enantiómero (L) de un aminoácido natural.
Los aminoácidos preferidos de acuerdo con esta invención se seleccionan del grupo que consiste en fenilalanina y prolina, en particular (L)-prolina y (L)-fenilalanina.
De acuerdo con una realización preferida, el complejo cristalino se caracteriza porque el aminoácido natural es prolina, en particular (L)-prolina.
Preferentemente, la relación molar del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, de fórmula (1), preferentemente de fórmula (18) o, particularmente, de fórmula (2), es decir, compuesto A) y el aminoácido natural está en el intervalo de aproximadamente 2 : 1 a aproximadamente 1 : 3; más preferentemente de aproximadamente 1,5 : 1 a aproximadamente 1 : 1,5, incluso más preferentemente de aproximadamente 1,2 : 1 a aproximadamente 1 : 1,2, lo más preferentemente de aproximadamente 1 : 1. En la siguiente realización, tal realización se denomina "complejo (1 : 1)" o "complejo 1 : 1".
Por lo tanto, un complejo cristalino preferido de acuerdo con esta invención es un complejo (1 : 1) entre dicho inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, de fórmula (1), preferentemente de fórmula (18) o, particularmente, de fórmula (2), es decir, compuesto A) y prolina; en particular de dicho inhibidor de SGLT2 y L-prolina.
De acuerdo con una realización preferida, el complejo cristalino, en particular el complejo 1 : 1 de dicho inhibidor de SGLT2 con L-prolina, es un hidrato.
Preferentemente, la relación molar del complejo cristalino y el agua está en el intervalo de aproximadamente 1 : 0 a 1 : 3; más preferentemente de aproximadamente 1 : 0 a 1 : 2, incluso más preferentemente de aproximadamente 1 : 0,5 a 1 : 1,5, lo más preferentemente de aproximadamente 1 : 0,8 a 1 : 1,2, en particular aproximadamente 1 : 1.
El complejo cristalino de dicho inhibidor de SGLT2 con prolina, en particular con L-prolina y agua, puede identificarse y distinguirse de otras formas cristalinas por medio de sus patrones característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD).
Por ejemplo, un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina se caracteriza preferentemente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 20,28, 21,14 y 21,64 grados 2© (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza usando radiación CuKa1.
En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos de 4,99, 20,28, 21,14, 21,64 y 23,23 grados 2© (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza utilizando radiación CuKa 1.
Más específicamente, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos de 4,99, 17,61, 17,77, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 2© (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza utilizando radiación CuKa1.
Incluso más específicamente, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos de 4,99, 15,12, 17,61, 17,77, 18,17, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 2© (±0,1 grados 2©), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza utilizando radiación CuKa1.
Aún más específicamente, el complejo cristalino del compuesto A y L-prolina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, realizado mediante radiación CuKa1, que comprende picos en grados 2© (±0,1 grados 2©) según lo contenido en la Tabla 1.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (solo se n m r n l i h ° n 2 :
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Aún más específicamente, dicho complejo cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, realizado con radiación CuKa 1 , que comprende picos en grados 2© (±0,1 grados 2© como se muestra en la Figura 3). Adicionalmente, dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina se caracteriza por un punto de fusión superior a 89 °C, en particular en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 115 °C, más preferentemente en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 11 0°C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento de 10 K/min). Puede observarse que este complejo cristalino se funde bajo deshidratación. La curva DSC obtenida se muestra en la Figura 4.
Dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina muestra una pérdida de peso por gravimetría térmica (TG). La pérdida de peso observada indica que la forma cristalina contiene agua que puede estar unida por adsorción y/o puede ser parte de la red cristalina, es decir, la forma cristalina puede estar presente como un hidrato cristalino. El contenido de agua en la forma cristalina se encuentra en el intervalo de 0 a aproximadamente 10 % en peso, en particular de 0 a aproximadamente 5 % en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 % en peso. La línea de puntos en la figura 2 muestra una pérdida de peso de entre 2,8 y 3,8 % de agua. De la pérdida de peso observada se puede estimar una estequiometría cercana a un monohidrato.
Dicho complejo cristalino tiene propiedades fisicoquímicas ventajosas que son beneficiosas en la preparación de una composición farmacéutica. En particular, el complejo cristalino tiene una alta estabilidad física y química en diversas condiciones ambientales y durante la producción de un medicamento. Por ejemplo, los cristales se pueden obtener en una forma y tamaño de partícula que son particularmente adecuados en un método de producción para formulaciones farmacéuticas sólidas. Además, los cristales muestran una alta estabilidad mecánica que permite la molienda de los cristales. Además, el complejo cristalino no muestra una alta tendencia a absorber humedad y es químicamente estable, es decir, el complejo cristalino permite la producción de una formulación farmacéutica sólida con una larga vida útil. Por otra parte, el complejo cristalino tiene una solubilidad favorablemente alta en un amplio intervalo de pH que es ventajoso en formulaciones farmacéuticas sólidas para administración oral.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se pueden registrar utilizando un difractómetro STOE - STADI P en modo transmisión equipado con un detector sensible a la ubicación (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (Radiación CuK a i , A = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1, los valores "2© [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad mostrada en la Figura 3 se da en unidades de cps (conteos por segundo).
Para permitir un error experimental, los valores de 2 © descritos anteriormente deben considerarse precisos hasta ± 0,1 grados 2©, en particular ± 0,05 grados 2©. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto A es la forma cristalina de acuerdo con los valores de 2 © descritos anteriormente, un valor de 2 © que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico al valor característico descrito anteriormente si cae dentro de ±0,1 grados 2 © del valor característico, en particular si cae dentro de ±0,05 grados 2 © del valor característico
El punto de fusión se determina por DSC (Calorimetría diferencial de barrido) usando un DSC 821 (Mettler Toledo). La pérdida de peso se determina por gravimetría térmica (TG) usando un TGA 851 (Mettler Toledo).
En el presente documento también se desvela un método para fabricar un complejo cristalino como se define anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) preparar una solución de un inhibidor de SGLT2 como se describe en el presente documento (por ejemplo, el compuesto A u otro inhibidor de SGLT2 descrito en el presente documento) y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes;
(b) almacenar la solución para precipitar el complejo cristalino a partir de la solución;
(c) eliminar el precipitado de la solución; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
De acuerdo con la etapa (a), se prepara una solución del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, el compuesto A u otro inhibidor de SGLT2 descrito en el presente documento) y el uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes. Preferentemente, la solución está saturada o al menos casi saturada o incluso sobresaturada con respecto al complejo cristalino. En la etapa (a), el inhibidor de SGLT2 puede disolverse en una solución que comprende uno o más aminoácidos naturales o el uno o más aminoácidos naturales pueden disolverse en una solución que comprende el inhibidor de SGLT2. De acuerdo con un procedimiento alternativo, el inhibidor de SGLT2 se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una primera solución y el uno o más aminoácidos naturales se disuelven en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una segunda solución. En lo sucesivo, dicha primera solución y dicha segunda solución se combinan para formar la solución de acuerdo con la etapa (a).
Preferentemente, la relación molar del aminoácido natural y el inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, el compuesto A o cualquier otro inhibidor de SGLT2 descrito en el presente documento) en la solución corresponde a la relación molar del aminoácido natural y el inhibidor de SGLT2 en el complejo cristalino que se obtiene. Por lo tanto, una relación molar preferida está en el intervalo de aproximadamente 1 : 2 a 3 : 1; lo más preferentemente aproximadamente 1 : 1.
Los disolventes adecuados se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en alcanoles C1-4, agua, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, éter dietílico, tetrahidrofurano y mezcla de dos o más de estos disolventes.
Los disolventes más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, agua y mezcla de dos o más de estos disolventes, en particular mezclas de uno o más de dichos disolventes orgánicos con agua.
Los disolventes particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en etanol, isopropanol, agua y mezclas de etanol y/o isopropanol con agua.
En caso de que se tome una mezcla de agua y uno o más alcanoles C1-4, en particular de metanol, etanol y/o isopropanol, lo más preferentemente de etanol, se toma, una relación de volumen preferida de agua: el alcanol está en el intervalo de aproximadamente 99 : 1 a 1 : 99; más preferentemente de aproximadamente 50 : 1 a 1 : 80; incluso más preferentemente de aproximadamente 10 : 1 a 1 : 60.
Preferentemente, la etapa (a) se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) o a una temperatura elevada hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes utilizados.
De acuerdo con una realización preferida, el material de partida del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, el compuesto A o cualquier otro inhibidor de SGLT2 descrito en el presente documento) y/o de uno o más aminoácidos naturales y/o del disolvente y las mezclas de disolventes contienen una cantidad de H2O que es al menos la cantidad requerida para formar un hidrato del inhibidor de SGLT2; en particular al menos 1 mol, preferentemente al menos 1,5 mol de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Incluso más preferentemente, la cantidad de agua es al menos 2 mol de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Esto significa que el inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, el compuesto A) como material de partida o uno o más aminoácidos naturales o dicho solvente o mezcla de solventes, o dichos compuestos y/o solventes en combinación contienen una cantidad de H2O como se especificó anteriormente. Por ejemplo, si el material de partida del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, el compuesto A) o del aminoácido natural en la etapa (a) contiene suficiente agua como se especifica anteriormente, no es obligatorio el contenido de agua del disolvente o disolventes.
Con el fin de reducir la solubilidad del complejo cristalino de acuerdo con esta invención en la solución, en la etapa (a) y/o en la etapa (b) pueden añadirse uno o más disolventes, preferentemente durante la etapa (a) o al comienzo de la etapa (b). El agua es un ejemplo de un antidisolvente adecuado. La cantidad de antidisolvente se elige preferentemente para obtener una solución sobresaturada o saturada con respecto al complejo cristalino.
En la etapa (b), la solución se almacena durante un tiempo suficiente para obtener un precipitado, es decir, el complejo cristalino. La temperatura de la solución en la etapa (b) es aproximadamente la misma que en o más baja que en la etapa (a). Durante el almacenamiento, la temperatura de la solución preferentemente se reduce, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 0 °C o incluso más baja. La etapa (b) puede llevarse a cabo con o sin agitación. Como es conocido por los expertos en la técnica por el período de tiempo y la diferencia de temperatura en la etapa (b), el tamaño, la forma y la calidad de los cristales obtenidos pueden controlarse. Adicionalmente, la cristalización puede inducirse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por medios mecánicos tales como rascar o frotar la superficie de contacto del recipiente de reacción, por ejemplo, con una barra de vidrio. Opcionalmente, la solución (casi) saturada o supersaturada puede inocularse con cristales de semilla.
En la etapa (c), el disolvente o disolventes pueden eliminarse del precipitado mediante métodos conocidos como, por ejemplo, filtración, filtración por succión, decantación o centrifugación.
En la etapa (d), se elimina un exceso del disolvente o disolventes del precipitado mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo reduciendo la presión parcial del disolvente o disolventes, preferentemente al vacío, y/o por calentamiento por encima de aproximadamente 20 °C, preferentemente en un intervalo de temperatura por debajo de 100 °C, incluso más preferentemente por debajo de 85 °C.
El Compuesto A puede sintetizarse mediante métodos como se describen o citan específicamente y/o en general en la solicitud internacional WO 2007/128749 y/o en los Ejemplos que se describen a continuación. Las propiedades biológicas del compuesto A también pueden investigarse como se describe en el documento WO 2007/128749.
Un complejo cristalino como se describe en el presente documento se emplea preferentemente como principio activo farmacológica en forma sustancialmente pura, es decir, esencialmente libre de otras formas cristalinas del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, compuesto A). Sin embargo, la invención también abarca un complejo cristalino en mezcla con otra forma o formas cristalinas. Si el principio activo del fármaco es una mezcla de formas cristalinas, se prefiere que la sustancia comprenda al menos el 50 % en peso, incluso más preferentemente al menos el 90 % en peso, más preferentemente al menos el 95 % en peso del complejo cristalino como se describe en el presente documento.
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de SGLT, un complejo cristalino de acuerdo con la invención es adecuado para su uso en el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular los trastornos metabólicos como se describe en el presente documento. El complejo cristalino de acuerdo con la invención también es adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular trastornos metabólicos como se describe en el presente documento. Un complejo cristalino como se describe en este documento (en particular del compuesto A con un aminoácido natural, por ejemplo, prolina, particularmente L-prolina) también es adecuado para el uso en el tratamiento de caninos.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
El uno o más inhibidores de SGLTS, preferentemente el compuesto A, para uso de acuerdo con la invención puede prepararse como composiciones farmacéuticas. Puede prepararse como formulaciones sólidas o líquidas. En cualquier caso, se prepara preferentemente para administración oral, preferentemente en forma líquida para administración oral. Sin embargo, el uno o más inhibidores de SGLTS, preferentemente el compuesto A, también puede prepararse, por ejemplo, para administración parenteral.
Las formulaciones sólidas incluyen comprimidos, formas granulares y otras formas sólidas tales como supositorios. Entre las formulaciones sólidas, se prefieren comprimidos y formas granulares.
Las composiciones farmacéuticas en el sentido de la presente invención pueden comprender uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes. Puede usarse cualquier excipiente que permita, o respalde, el efecto médico deseado. Tales excipientes están disponibles para la persona experta. Los excipientes útiles son, por ejemplo, antiadherentes (utilizados para reducir la adherencia entre el polvo (gránulos) y las caras del punzón y así evitar que se peguen a los punzones del comprimido), aglomerantes (aglutinantes de solución o aglutinantes secos que mantienen los ingredientes juntos), recubrimientos (para proteger los ingredientes de los comprimidos del deterioro por la humedad en el aire y hacer que los comprimidos grandes o de sabor desagradable sean más fáciles de tragar), disgregantes (para permitir que el comprimido se rompa al diluirse), rellenos, diluyentes, sabores, colores, deslizantes (reguladores de flujo - para promover el flujo de polvo al reducir la fricción y la cohesión entre partículas), lubricantes (para evitar que los ingredientes se agrupen y se adhieran a los punzones del comprimido o la máquina de llenado de cápsulas), conservantes, sorbentes, edulcorantes, etc.
Las formulaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo, formulaciones sólidas, pueden comprender vehículos y/o disgregantes seleccionados del grupo de azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, y similares.
Los procedimientos de fabricación para formulaciones adecuadas para animales caninos son conocidos por los expertos en la materia, y para formulaciones sólidas comprenden, por ejemplo, compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo. En el proceso de compresión directa, el principio activo y todos los demás excipientes se colocan juntos en un aparato de compresión que se aplica directamente para presionar comprimidos fuera de este material. Los comprimidos resultantes pueden recubrirse opcionalmente después para protegerlas física y/o químicamente, por ejemplo, por un material conocido del estado de la técnica.
Una unidad para administración, por ejemplo, una dosis líquida única o una unidad de una formulación sólida, por ejemplo, un comprimido, puede comprender de 0,01 mg a 10 mg, o por ejemplo, de 0,3 mg a 1 mg, de 1 mg a 3 mg, de 3 mg a 10 mg; o de 5 a 2500 mg, o por ejemplo, de 5 a 2000 mg, de 5 mg a 1500 mg, de 10 mg a 1500 mg, de 10 mg a 1000 mg, o de 10-500 mg de un inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la invención. Como entendería la persona experta, el contenido del inhibidor de SGLT2 en una formulación sólida, o cualquier formulación como se describe en el presente documento para la administración a un animal canino, puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con sea apropiado en proporción al peso corporal del animal canino a tratar.
En una realización una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención está diseñada para administración oral o parenteral, preferentemente para administración oral. Especialmente, la administración oral se mejora con los excipientes que modifican el olor y/o las propiedades hápticas de la composición farmacéutica para el paciente deseado, por ejemplo, como se describe.
Cuando el inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la invención se formula para administración oral, se prefiere que los excipientes confieran propiedades, por ejemplo, palatabilidad y/o masticabilidad que hacen que la formulación sea adecuada para la administración a un animal canino.
También se prefieren las formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas pueden ser, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones. Pueden administrarse directamente al animal canino o pueden mezclarse con la comida y/o bebida (por ejemplo, agua potable o similar) del animal canino. Una ventaja de una formulación líquida (similar a una formulación en forma granular) es que dicha forma de dosificación permite una dosificación precisa. Por ejemplo, el inhibidor de SGLT2 se puede dosificar precisamente en proporción al peso corporal de un animal canino. Las composiciones típicas de formulaciones líquidas son conocidas por los expertos en la técnica.
Dosificación y administración
Un experto en la materia puede determinar las dosis adecuadas para los usos de la presente invención. Las unidades de dosificación preferidas incluyen mg/kg, es decir, mg de inhibidor de SGLT2 por peso corporal del animal canino. Un inhibidor de SGLT2 de la invención puede, por ejemplo, administrarse en dosis de 0,01-5,0 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-4,0 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-3,0 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-2,0 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-1,5 m /kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-1,0 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-0,75 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-0,5 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-0,4 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,01-0,3 mg/kg de peso corporal por día; o 0,1 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de 0,2 a 2,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal por día. En otra realización preferida, la dosis es de 0,02-0,5 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de 0,03-0,4 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0,03-0,3 mg/kg de peso corporal por día.
Un experto en la materia puede preparar un inhibidor de SGLT2 de la invención para la administración de acuerdo con una dosis deseada.
Preferentemente, de acuerdo con la invención, un inhibidor de SGLT2 se administra no más de tres veces por día, más preferentemente no más de dos veces por día, lo más preferentemente solo una vez por día. La frecuencia de administración se puede adaptar a la tasa de alimentación típica del animal canino.
De acuerdo con la invención, un inhibidor de SGLT2 puede administrarse de manera tal que se logre una concentración apropiada en plasma sanguíneo de los inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, una concentración máxima en plasma sanguíneo o concentración en plasma sanguíneo después de un tiempo dado, por ejemplo, 4, 8, 12 o 24 horas después de la administración oral, con preferencia aproximadamente 8 horas después de la administración oral). Por ejemplo, para el compuesto A, la concentración en plasma sanguíneo (por ejemplo, la concentración máxima en plasma sanguíneo o la concentración en plasma sanguíneo después de dicho tiempo dado después de la administración oral) puede estar dentro del intervalo de 2 a 4000 nM, por ejemplo, de 20 a 3000 nM, o por ejemplo, de 40 a 2000 nM.
Preferentemente, después de la administración y el tiempo requerido para que un inhibidor de SGLT2 alcance el torrente sanguíneo, dichos niveles se mantienen en la sangre durante un intervalo de tiempo de al menos 12 horas, más preferentemente al menos 18 horas, más preferentemente al menos 24 h.
Preferentemente, de acuerdo con la invención, un inhibidor de SGLT2 se administra por vía oral, en forma líquida o sólida. El inhibidor de SGLT2 puede administrarse directamente a la boca del animal (por ejemplo, usando una jeringa, preferentemente una jeringa graduada de peso corporal) o junto con la comida o bebida del animal (por ejemplo, con su agua potable o similar), en cada caso preferentemente en forma líquida. Sin embargo, el inhibidor de SGLT2 también puede administrarse, por ejemplo, por vía parenteral, o por cualquier otra vía de administración, por ejemplo, por vía rectal.
El inhibidor de SGLT2 puede usarse solo o en combinación con otro medicamento. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, se usa en combinación con uno o más fármacos antihiperglucémicos orales adicionales. Cuando el inhibidor de SGLT2 se usa en combinación con un fármaco adicional, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro fármaco pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente (en cualquier orden) y/o de acuerdo con un régimen de dosificación cronológicamente escalonado. En tales realizaciones, cuando un fármaco adicional para administración combinada con un inhibidor de SGLT2 o no se administra simultáneamente con un inhibidor de SGLT2, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro fármaco se administran preferentemente dentro de un período de al menos 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 4 meses, 6 meses o más, por ejemplo, 12 meses o más.
En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente el compuesto A, se usa con la administración conjunta con insulina, preferentemente una administración conjunta con insulina simultánea, secuencial y/o cronológicamente escalonada. Dicha coadministración también puede estar en forma de una combinación de dosis fija (FDC), por ejemplo, una formulación que incluya uno o más inhibidores de SGLT2, preferentemente compuesto A, e insulina combinada en una única forma de dosificación, que se fabrica y distribuye en ciertas dosis fijas respectivas. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 (ya sea usado solo o en combinación con otro medicamento) no se usa en combinación con 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es decir, el animal canino no se trata con dicho compuesto. El inhibidor de SGLT2 no se usa en combinación con un inhibidor de DPP-IV, es decir, el animal canino no se trata con un inhibidor de DPP-IV.
En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 se usa como una monoterapia, es decir, terapia independiente, es decir, no se administra ningún otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevención del mismo trastorno metabólico, es decir, el trastorno metabólico para el que se administra el inhibidor de SGLT2. Por ejemplo, no se administra ningún otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevención del mismo trastorno metabólico en un período de al menos 2, 3 o 4 semanas antes y después de la administración del inhibidor de SGLT2.
Breve descripción de las figuras.
Figura 1 Excreción urinaria de glucosa en perros Beagle después de una dosis oral única del Compuesto A.
La orina se tomó una muestra individual de 0-24 h y de 24-48 h después de la administración. Después de 24 h, la orina obtenida mediante la inserción de un catéter en la vejiga se añadió a la orina de muestra libre. En los controles y la dosis baja (0,01 mg/kg) prácticamente no se detectó glucosa en la orina. Los valores p indicados sobre las barras son frente al control (*, p <0,05).
Figura 2 Respuesta a la dosis sigmoidal para la excreción urinaria de glucosa en el período de tiempo 0-24 h después de la administración del Compuesto A como se muestra. La ED50 para la excreción de glucosa por el Compuesto A en perros Beagle es de 0,1 mg/kg (IC del 95 %: 0,02-0,52 mg/kg).
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de un lote representativo de un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina (1 : 1)
La Figura 4 muestra un diagrama DSC/TG de un lote representativo de un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina (1 : 1)
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos muestran los efectos terapéuticos beneficiosos sobre el control glucémico y/o la resistencia a la insulina, etc., de usar uno o más inhibidores de SGLT2 en animales caninos, de acuerdo con la presente invención. Estos ejemplos pretenden ilustrar la invención con más detalle sin ninguna limitación del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Farmacocinética (PK) del Compuesto A Dosificación oral única en perros
El compuesto A se administró a perros en ayunas durante la noche. Los grupos (n=4 por grupo) recibieron una administración única de vehículo oral (agua DI) que contenía el Compuesto A inhibidor de SGLT2 en una dosis de 1 mg/kg y 10 mg/kg o vehículo intravenoso (solución salina) que contenía el inhibidor de SGLT2. Compuesto A en una dosis de 1 mg/kg. Las medidas de PK se tomaron hasta el día 3 después de una administración única del compuesto A o su vehículo.
T l ^ 2: D f rm in i i ni i.v. 1 m k r l 1 1 m k
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 2 El efecto del Compuesto A sobre la glucosa en la orina y en la sangre después de una dosis única en perros
Los perros Beagle se mantuvieron en ayunas durante la noche y recibieron una administración oral única del Compuesto A en dosis de 0 mg/kg de peso corporal, 0,01 mg/kg peso corporal., 0,1 mg/kg peso corporal o 1 mg/kg peso corporal (n = 3 por grupo) seguido de un enjuague con agua (1 ml/kg peso corporal)
El Compuesto A se humedeció con un pequeño volumen de una solución acuosa de Polisorbato 80 al 1 % (p/v) (Tween80, monooleato de polioxietileno sorbitán, Solución de ICN Biomedicals) y después se disolvió añadiendo lentamente un gran volumen de una solución acuosa de hidroxietilcelulosa al 0,5 % (p/v) (Natrosol 250 HX, Boehringer Ingelheim) y agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La concentración final de Polisorbato 80 fue de 0,015 %. El compuesto A se aplicó en un volumen de 2 ml / kg peso corporal.
Los animales se mantuvieron individualmente en jaulas metabólicas y recibieron alimento 2 h después de la administración. Tuvieron acceso libre al agua durante el experimento. La orina se recogió en los intervalos de tiempo 0-8 h, 8-24 h, 24-32 h, y 32-48 h después de la administración. Se insertó un catéter (Eickemeyer) en la vejiga para recoger completamente la orina de 24 h. Esta orina se combinó con la orina que se había excretado en el período de 8-24 h. Se añadió un volumen de 5 ml de una solución al 10 % de azida sódica en solución salina a cada tubo de recolección de orina antes del muestreo. Se determinó el volumen de orina y las muestras se congelaron para determinar posteriormente la concentración de glucosa.
Durante el experimento, se extrajeron muestras de sangre de una vena del antebrazo. La sangre se recogió en tubos de EDTA antes de la administración del vehículo o el Compuesto A, y posteriormente a las 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h y 48 h puntos temporales después de la dosis. El plasma se preparó después de la extracción de sangre y se congeló para determinar la concentración de glucosa.
• Un aumento prominente de la concentración y el volumen de glucosa en la orina fue evidente en las dos dosis más altas 8 h después de la administración (Figura 1).
• Ninguna dosis de compuesto A indujo hipoglucemia, ni alteró el nivel de glucosa en sangre en perros en comparación con los valores de referencia normales.
Con respecto a la excreción urinaria de glucosa, se estima que la DE50 es de 0,1 mg/kg (Figura 2).
Ejemplo 3 Tratamiento de la diabetes dependiente de insulina en perros
Tratamiento de perros con diabetes dependiente de insulina
La insulina con el Compuesto A de acuerdo con la invención o una combinación de sustancias activas de acuerdo con la invención, además de producir una mejora aguda en la situación metabólica de la glucosa, previene el deterioro de la situación metabólica a largo plazo y reduce la dosis de insulina necesaria para tratar el canino diabético. Esto puede observarse si los perros se tratan por un período más corto o más largo, por ejemplo, 2-4 semanas o 3 meses a 1 año, con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención y se comparan con la situación metabólica antes del tratamiento o con perros que se han tratado, por ejemplo, con insulina sola. Existe evidencia de éxito terapéutico si el nivel promedio diario de glucosa en sangre y fructosamina se reduce en comparación con el nivel de tratamiento previo. Se obtiene evidencia adicional de éxito terapéutico si un porcentaje significativamente menor de los perros tratados con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en comparación con los perros que han sido tratados con otros medicamentos, experimenta un deterioro transitorio en la posición metabólica de la glucosa (por ejemplo, hiperglucemia o hipoglucemia).
Ejemplo 4 Mejora de la diabetes resistente a la insulina en hembras con diabetes dioestro/gestacional
La diabetes resistente a la insulina es una forma frecuente de diabetes en animales caninos intactos. La terapia con Compuesto A puede proporcionarse con el objetivo de prevenir la transición a la diabetes manifiesta. En estudios sobre un período más corto o más largo (por ejemplo, 2-4 semanas o 1-2 años), El éxito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa o prueba de tolerancia de alimentos después de una comida definida) durante el estudio a lo largo de las diferentes fases del ciclo menstrual y/o después del final del período de terapia para el estudio y comparándolos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Además, el valor de fructosamina puede determinarse antes y después de la terapia y puede compararse con el valor inicial y/o comparar con perros que han sido tratados con otros medicamentos o con placebo. Una caída significativa en los niveles de glucosa y/o fructosamina en ayunas o no en ayunas demuestra la eficacia del tratamiento de la resistencia a la insulina: la diabetes y la prevención de la diabetes manifiesta en perras con antecedentes de diabetes dioestro/gestacional.
Ejemplo 5 Tratamiento de la hiperglucemia
En estudios clínicos en perros con trastornos metabólicos que se ejecutan durante diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, 2 semanas a 12 meses), el éxito del tratamiento se verifica mediante la medición de la glucemia basal y/o la fructosamina en sangre.
La mejora del control glucémico puede determinarse además estableciendo curvas diurnas de glucosa en sangre, por ejemplo, una curva de glucosa en sangre de 9 o 24 horas que comienza antes de la medicación y mediciones repetidas después de la dosificación.
Una caída significativa en estos valores durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo de placebo, o un grupo que recibió una terapia diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en la reducción de la hiperglucemia en perros.
Alternativamente, el efecto del compuesto A sobre la hiperglucemia puede mostrarse en perros sometidos a una infusión continua de glucosa (pinza hiperglucémica). La normalización de la hiperglucemia puede evaluarse en comparación con ningún tratamiento y/o un tratamiento combinado con insulina y/o un tratamiento con insulina sola.
Ejemplo 6 Prevención o tratamiento de complicaciones asociadas a la hiperglucemia
El tratamiento de perros diabéticos hiperglucémicos o dependientes de insulina o perros diabéticos resistentes a la insulina con Compuesto A de acuerdo con la invención o una combinación de sustancias activas de acuerdo con la invención previene o reduce las complicaciones asociadas a la hiperglucemia, por ejemplo, la formación de cataratas.
La evidencia del éxito terapéutico se compara con los perros que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo. El éxito del tratamiento se determina, por ejemplo, mediante un examen oftalmológico del desarrollo o la progresión o la regresión de la formación de cataratas. Y/o el tiempo hasta el desarrollo de una catarata y/o la progresión de la maduración de la catarata puede determinarse y comparar con perros que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo.
Ejemplo 7 Tratamiento de la resistencia a la insulina
En estudios clínicos en perros resistentes a la insulina que corren por diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, de 4 semanas a 12 meses), el éxito del tratamiento se verifica mediante la medición de la glucemia basal, la fructosamina en sangre y la insulina en la sangre y/o el nivel de péptido c y la relación correspondiente entre el parámetro en el perro individual.
T ambién los valores de glucosa y lípidos en sangre (por ejemplo, NEFA) y/o insulina después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa o prueba de tolerancia a la insulina) durante o después del final del período de terapia para el estudio puede compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de perros resistentes a la insulina que han sido tratados con otros medicamentos o placebo.
Ejemplo 8 Tratamiento de la prediabetes en perros.
La eficacia de la inhibición de SGLT2 de acuerdo con la invención en el tratamiento de la prediabetes caracterizada por la glucosa en ayunas patológica y/o la tolerancia alterada a la glucosa y/o la resistencia a la insulina puede probarse usando estudios clínicos. En estudios sobre un período más corto o más largo (por ejemplo, 2-4 semanas o 1-2 años), el éxito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa o prueba de tolerancia a la comida después de una comida definida o prueba de tolerancia a la insulina) después del final del período de terapia para el estudio y compararlos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Además, el valor de fructosamina puede determinarse antes y después de la terapia y puede compararse con el valor inicial y/o el valor de placebo. Una caída significativa en los niveles de glucosa y/o fructosamina en ayunas o no en ayunas demuestra la eficacia del tratamiento de la prediabetes
Ejemplo 9 Efectos sobre el peso corporal, la composición corporal, la dislipidemia y la disadipocinemia
El tratamiento de perros con trastornos metabólicos como obesidad, dislipemia, disadipocinemia, lipidosis hepática, inflamación subclínica o inflamación sistémica, en particular inflamación sistémica de bajo grado, que también comprende tejido adiposo y trastornos asociados, como el Síndrome X (síndrome metabólico), y/o resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa también persigue el objetivo de prevenir la transición o ralentizar la progresión a, por ejemplo, consecuencias clínicas manifiestas de los trastornos metabólicos, por ejemplo, hipertensión, cardiomiopatía, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos en animales caninos.
La eficacia de un tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que los perros se tratan durante un período prolongado (por ejemplo, 3 a 12 meses) ya sea con el Compuesto A o una combinación de sustancias activas o con placebo o con una terapia sin medicamentos (por ejemplo, dieta) u otros medicamentos. Antes, durante y al final de la terapia, puede determinarse el parámetro: peso corporal (escala) y composición corporal, por ejemplo, con absorciometría de rayos X de energía dual. En plasma o lípidos séricos (por ejemplo, triglicéridos, colesterol, NEFA) y adipocina (por ejemplo, adiponectina, leptina), también se pueden medir los perfiles inflamatorios (por ejemplo, proteína C reactiva, proteína quimioatrayente de monocito 1). La insulina y el nivel de glucosa pueden determinarse tanto basales como, por ejemplo, después de una prueba de carga. El parámetro renal puede determinarse en la sangre y en los simples urinarios (por ejemplo, urea, creatinina, albúmina urinaria). Además, la presión arterial y/o también las evidencias de cardiomiopatía pueden investigarse con mediciones ecográficas de ecografía Doppler. Una mejora en los trastornos musculoesqueléticos (por ejemplo, osteoartritis) puede cuantificarse, por ejemplo, con puntuaciones de actividad, cojera y dolor.
Ejemplo 10 Preparación de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-([p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A)
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para ilustrar un método para preparar 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il) benceno (compuesto A). También se describe un método para preparar su complejo cristalino con L-prolina. Debe considerarse solo como un posible método descrito a modo de ejemplo, sin restricción del alcance de la invención. Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" se usan indistintamente e indican temperaturas de aproximadamente 20 °C. Se usan las siguientes abreviaturas:
DMF dimetilformamida
NMP N-metil-2-pirrolidona
THF tetrahidrofurano
Preparación de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodo-benceno
Figure imgf000027_0001
Se añade cloruro de oxalilo (13,0 ml) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-5-yodo-benzoico (49,5 g) en CH2CI2 (200 ml). Se añade DMF (0,2 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la solución se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en THF (100 ml). La solución resultante se enfría en un baño de hielo y se agrega LiBH4 (3,4 g) en porciones. Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con THF y se trata con ácido clorhídrico 0,1 M. Después, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el producto bruto.
Rendimiento: 47,0 g (99 % del teórico).
Preparación de 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno
Figure imgf000027_0002
Se añade cloruro de tionilo (13 ml) a una suspensión de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodo-benceno (47,0 g) en diclorometano (100 ml) que contiene DMF (0,1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiental durante 3 h. Después, el disolvente y el exceso de reactivo se eliminan a presión reducida. El residuo se tritura con metanol y se seca.
Rendimiento: 41,0 g (82 % del teórico).
Preparación de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno
Figure imgf000027_0003
Se añade fenol (13 g) disuelto en una solución de KOH 4 M (60 ml) a 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno (41,0 g) disuelto en acetona (50 ml). Se añade NaI (0,5 g) y la mezcla resultante se agita a 50 °C durante la noche. Después, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 19: 1).
Rendimiento: 38,0 g (79 % del teórico).
Preparación de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil) benceno
Figure imgf000027_0004
Se añade una solución 2 M de iPrMgCl en THF (11 ml) a LiCl seco (0,47 g) suspendido en THF (11 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve todo el LiCl. Esta solución se añade gota a gota a una solución de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno (8,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriada a -60 °C en atmósfera de argón. La solución se calienta a -40 °C y después se añade 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (10,7 g, 90 % de pureza) en tetrahidrofurano (5 ml). La solución resultante se calienta a -5 °C en el baño de enfriamiento y se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura. Se añade una solución acuosa de NH4Cl y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (80 ml) y se trata con ácido metanosulfónico (0,6 ml) para producir únicamente el anómero más estable. Después de agitar la solución de reacción a 35-40 °C durante la noche, la solución se neutraliza con NaHCO3 sólido y el metanol se elimina a presión reducida. El resto se diluye con solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para producir el producto bruto que se somete a reducción sin purificación adicional.
Rendimiento: 7,8 g (93 % del teórico).
Preparación de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno
Figure imgf000028_0001
El dietileterato de trifluoruro de boro (4,9 ml) se agrega a una solución de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il) -2-(fenoximetil) benceno (8,7 g) y trietilsilano (9,1 ml) en diclorometano (35 ml) y acetonitrilo (50 ml) enfriados a -20 °C a una velocidad tal que la temperatura se mantiene por debajo de -10 °C. La solución resultante se calienta a 0 °C durante un período de 1,5 horas y luego se trata con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h, el disolvente orgánico se elimina y el residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se recoge en diclorometano (50 ml) y se añaden sucesivamente a la solución piridina (9,4 ml), anhídrido acético (9,3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,5 g). La solución se agita durante 1,5 h a temperatura ambiental y después se diluye con diclorometano. Esta solución se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recristaliza en etanol para proporcionar el producto en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 6,78 g (60 % del teórico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M NH4]+
Preparación de 2-(fenoximetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo
Figure imgf000028_0002
Un matraz cargado con cianuro de cinc (1,0 g), cinc (30 mg), Pd2 (dibencilidenacetona)3*CHCl3 (141 mg) y tetrafluoroborato de triterc-butilfosfonio (111 mg) se enjuaga con argón. Después, una solución de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)benceno (5,4 g) en NMP (12 ml) se añade y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se filtra y el filtrado se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y el disolvente se elimina. El residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 4,10 g (84 % del teórico).
Espectro de masas (Es I+): m/z = 557 [M NH4]+
Alternativamente, el compuesto descrito anteriormente se sintetiza a partir de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)benceno usando cianuro de cobre (I) (2 equivalentes) en NMP a 210 °C.
Preparación de 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo
Figure imgf000029_0001
Se añade una solución al 33 % de ácido bromhídrico en ácido acético (15 ml) a una solución de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0,71 g) y anhídrido acético (0,12 ml) en ácido acético (10 ml). La solución resultante se agita a 55 °C durante 6 h y después se enfría en un baño de hielo. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa enfriada de carbonato de potasio y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo/ciclohexano (1:5) y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50 °C para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,52 g (75 % del teórico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
Preparación de ácido 4-ciclopropil-fenilborónico
Figure imgf000029_0002
Se añade gota a gota una solución 2,5 M de nButil-litio en hexano (14,5 ml) a 1-bromo-4-ciclopropilbenceno (5,92 g) disuelto en THF (14 ml) y tolueno (50 ml) y se enfría a -70 °C. La solución resultante se agita a -70 °C durante 30 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (8,5 ml). La solución se calienta a -20 °C y después se trata con ácido clorhídrico acuoso 4 M (15,5 ml). La mezcla de reacción se calienta más a temperatura ambiente y después se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio). El disolvente se evapora y el residuo se lava con una mezcla de éter y ciclohexano para dar el producto como un sólido incoloro.
Rendimiento: 2,92 g (60 % del teórico).
Espectro de masas (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]
Preparación de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno
Figure imgf000029_0003
Un matraz lleno de Ar se carga con 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (1,60 g), ácido 4-ciclopropilfenilborónico (1,0 g), carbonato de potasio (1,85 g) y una mezcla 3: 1 desgasificada de acetona y agua (22 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min, antes de enfriarla en un baño de hielo. Después se añade dicloruro de paladio (30 mg) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiental. La mezcla se diluye luego con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (20 ml) y se trata con una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 M (4 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. El metanol se evapora y el residuo se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).
Rendimiento: 0,91 g (76 % del teórico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
Preparación de un complejo cristalino (1 : 1) de compuesto A con L-prolina.
Se añade L-prolina (0,34 g) disuelta en 2,1 ml de una mezcla de etanol y agua (relación en volumen 10:1) a una solución de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (1,17 g, obtenido como se describe anteriormente) disuelto en 2 ml de etanol. La solución resultante se deja reposar a temperatura ambiental. Después de aproximadamente 16 h, el complejo cristalino se aísla en forma de cristales blancos por filtración. Si es necesario, la cristalización puede iniciarse rascando con una varilla de vidrio o con una espátula de metal, por ejemplo, o inoculando con cristales de semillas. El disolvente residual se elimina almacenando los cristales a una temperatura ligeramente elevada (30 a 50 °C) al vacío durante aproximadamente 4 h para producir 1,27 g del complejo cristalino 1: 1 de L-prolina y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno.
Se obtienen varios lotes del complejo cristalino de acuerdo con la preparación anterior. Los patrones de difracción de rayos X en polvo coinciden. Los puntos de fusión se determinan mediante DSC y se evalúan como temperatura de inicio. Los ejemplos de puntos de fusión son aproximadamente 89 °C, 90 °C, 92 °C, 101 °C y 110 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo que figura en la Tabla 1 y como se muestra en la figura 11 y el diagrama DSC y TG en la Figura 12 corresponden a un lote con un punto de fusión de aproximadamente 90 °C.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (picos de hasta 30° en 2 0 ) se proporciona anteriormente en la Tabla 1.
Ejemplo 11 Formulaciones
Se describen algunos ejemplos de formulaciones en las que la expresión "principio activo" indica un inhibidor de SGLT2 o forma farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un profármaco o una forma cristalina, para su uso de acuerdo con la invención. En el caso de una combinación con una o sustancias activas adicionales, la expresión "principio activo" también puede incluir el principio activo adicional.
Comprimidos que contienen 100 mg de principio activo
Composición:
1 comprimido contiene:
Figure imgf000030_0001
Método de preparación:
El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de cribar la composición húmeda (tamaño de malla de 2,0 mm) y secarla en un secador tipo rack a 50 °C, se tamiza nuevamente (tamaño de malla de 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla final se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg
Diámetro: 10 mm, biplanar, facetado en ambos lados y con muesca en un lado.
Comprimidos que contienen 150 mg de principio activo
Composición:
1 comprimido contiene:
Figure imgf000030_0002
Preparación:
El principio activo mezclado con lactosa, almidón de maíz y sílice se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20 % y se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, secados a 45 °C, se pasan de nuevo por la misma pantalla y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. Se prensan los comprimidos de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg
molde: 10 mm, plano
Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de principio activo.
Composición:
1 cápsula contiene:
Figure imgf000031_0001
Preparación:
El principio activo se mezcla con los excipientes, se pasa a través de una pantalla con un tamaño de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente usando un aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg
Cubierta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Supositorios que contienen 150 mg de principio activo
Composición
1 supositorio contiene:
Figure imgf000031_0002
Preparación:
Después de que la masa del supositorio se haya derretido, el principio activo se distribuye de manera homogénea y la masa fundida se vierte en moldes refrigerados.
Ampollas que contienen 10 mg de principio activo
Composición:
principio activo 10,0 mg
Ácido clorhídrico 0,01 N/NaCl c.s.
agua doble destilada ad 2,0 ml
Preparación:
El principio activo se disuelve en la cantidad necesaria de 0,01 N HCl, se hace isotónico con sal común, se esteriliza por filtración y se transfiere a ampollas de 2 ml.
Ampollas que contienen 50 mg de principio activo
Composición:
principio activo 50,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N/NaCl c.s.
agua doble destilada ad 10,0 ml
Preparación:
El principio activo se disuelve en la cantidad necesaria de 0,01 N HCl, se hace isotónico con sal común, se esteriliza por filtración y se transfiere a ampollas de 10 ml.
REFERENCIAS
1) Beam et al. Vet. Ophtalmol. 1999, 2, 169-172
2 ) Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956
3) EP 1213296
4) EP 1354888
5) EP 1344780
6) EP 1489089
7 ) Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490
8) Verkest, Vet J, in press doi.org/10.1016/j.tyjl.2013.09.057
9) Wang et al. J Diabet. Comμl. in press, doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002
10) WO 01/27128
11) WO 03/099836
12) WO 2004/007517
13) WO 2004/080990
14) WO 2005/012326
15) WO 2005/092877
16) WO 2006/034489
17) WO 2006/064033
18) WO 2006/117359
19) WO 2006/117360
20) WO 2006/120208
21) WO 2007/025943
22) WO 2007/028814
23) WO 2007/031548
24) WO 2007/093610
25) WO 2007/114475
26) WO 2007/128749
27) WO 2007/140191
28) WO 2008/002824
29) WO 2008/013280
30) WO 2008/042688
31) WO 2008/049923
32) WO 2008/055870
33) WO 2008/055940
34) WO 2008/069327
35) WO 2008/116179
36) WO 2009/014970
37) WO 2009/022008
38) WO 2009/022020
39) WO 2009/035969
40) WO 2010/023594
41) WO 2011/039107
42) WO 2011/039108
43) WO 2011/117295
44) WO 2014/016381

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico en un animal canino que necesita dicho tratamiento y/o prevención, en donde el uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables del mismo ha de administrarse a una dosis de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de 0,01 a 4,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 2,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 1,0 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal por día, incluso más preferentemente de 0,01 a 0,4 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferentemente de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal por día, y en donde el uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos no se usa en combinación con un inhibidor de DPP-IV o en donde el uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos no se usa en combinación con 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uno o más inhibidores de SGLT-2 se seleccionan del grupo que consiste en los siguientes compuestos o formas farmacéuticamente aceptables del mismo:
un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1)
Figure imgf000033_0001
en donde R1 indica ciano, Cl o metilo;
R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi; y
R3 indica ciclopropilo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxi-ciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxiciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxiletilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi o ciano;
en donde R3 se selecciona preferentemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi;
o un derivado del mismo en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo se acilan con grupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(C1-3)-alquil)-carbonilo;
3. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona de ciclopropilo, etilo, etinilo, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi.
4. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno metabólico es uno o más seleccionados del grupo que consiste en: cetoacidosis, prediabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes resistente a la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, hiperglucemia inducida por formación de cataratas, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamación subclínica, inflamación sistémica, inflamación sistémica de bajo grado, lipidosis hepática, inflamación del páncreas, consecuencias de trastornos metabólicos, como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, y/o Síndrome X (síndrome metabólico), preferentemente prediabetes, diabetes mellitus dependiente de la insulina, diabetes resistente a la insulina, resistencia a la insulina, en donde preferentemente se previene el desarrollo de la formación de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remisión y/o en donde preferentemente se previene la progresión del trastorno metabólico, como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, se previene o se retrasa la progresión o se logra la remisión.5
5. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno metabólico se selecciona de afecciones clínicas asociadas con prediabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina y/o resistencia a la insulina.
6. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dichas afecciones clínicas son una o más afecciones seleccionadas de cetoacidosis, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, formación de cataratas inducida por hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamación subclínica, inflamación sistémica, inflamación sistémica de bajo grado, lipidosis hepática, inflamación del páncreas, consecuencias del trastorno metabólico, tales como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, y/o Síndrome X (síndrome metabólico), en donde preferentemente se evita el desarrollo de la formación de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remisión y/o en donde preferentemente se previene el desarrollo de consecuencias de trastornos metabólicos, tales como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, o se reduce la progresión o se logra la remisión.
7. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho trastorno metabólico es cetoacidosis, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, hiperglucemia inducida por formación de cataratas, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamación subclínica, inflamación sistémica, inflamación sistémica de bajo grado, lipidosis hepática, inflamación del páncreas, consecuencias metabólicas, como hipertensión, disfunción renal y/o trastornos musculoesqueléticos, y/o Síndrome X (síndrome metabólico), en donde preferentemente se previene la formación de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remisión y/o en donde preferentemente se desarrolla el desarrollo de consecuencias metabólicas, como hipertensión, se previene la disfunción renal y/o los trastornos musculoesqueléticos o se ralentiza la progresión o se logra la remisión, y en donde dicho trastorno metabólico está asociado con la diabetes, preferentemente la prediabetes o diabetes dependiente de insulina.
8. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el animal canino padece diabetes, preferentemente prediabetes o diabetes dependiente de insulina.
9. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el animal canino es un perro.
10. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la forma farmacéuticamente aceptable de la misma es un complejo cristalino entre el uno o más inhibidores de SGLT-2 y uno o más aminoácidos, preferentemente prolina, más preferentemente L-prolina.
11. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde tal uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse por vía oral o parenteral, preferentemente por vía oral.
12. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde tal uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse una vez al día.
13. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran en combinación con insulina, preferentemente en forma de una administración simultánea, secuencial y/o cronológicamente escalonada, más preferentemente en una combinación cronológicamente escalonada con una insulina de acción prolongada
14. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde tales uno o más inhibidores de SGLT-2 se seleccionan del grupo que consiste en:
Dapagliflozina, representada por la fórmula (3):
Figure imgf000034_0001
Canagliflozina, representada por la fórmula (4):
Figure imgf000035_0001
Empagliflozina, representada por la fórmula (5):
Figure imgf000035_0002
Ertugliflozina, representada por la fórmula (9):
Figure imgf000035_0003
un compuesto representado por la fórmula (18)
Figure imgf000035_0004
en donde:
R3 se selecciona de ciclopropilo, etilo, etinilo, (RJ-tetrahidrofuran-3-iloxi o S)-tetrahidrofuran-3-iloxi.
15. El uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde tales uno o más inhibidores de SGLT-2 se seleccionan del grupo que consiste en: Canagliflozina, representada por la fórmula (4):
Figure imgf000036_0001
Empagliflozina, representada por la fórmula (5):
Figure imgf000036_0002
Ertugliflozina, representada por la fórmula (9):
Figure imgf000036_0003
un compuesto representado por la fórmula (18)
Figure imgf000036_0004
en donde:
R3 se selecciona de ciclopropilo, etilo, etinilo, (RJ-tetrahidrofuran-3-iloxi o S)-tetrahidrofuran-3-iloxi.
16. Una composición farmacéutica que comprende el uno o más inhibidores de SGLT-2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2981269T3 (da) * 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
MX2016007856A (es) * 2013-12-17 2016-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales felinos.
MX2016009421A (es) 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
DK3125882T3 (da) * 2014-04-01 2020-06-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af metabolske lidelser i hestedyr
DK3197429T3 (da) 2014-09-25 2024-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kombinationsbehandling med sglt2-hæmmere og dopaminagonister til forebyggelse af metaboliske lidelser af dyr i hestefamilien
CA2996458C (en) * 2015-08-27 2024-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
KR102167792B1 (ko) * 2019-10-01 2020-10-19 대한민국 개의 고칼슘혈증 조기 예측 또는 진단용 조성물
CN115212197A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 山东威智百科药业有限公司 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法
CN117460517A (zh) * 2021-05-21 2024-01-26 株式会社大熊制药 用于预防或治疗犬科动物糖尿病的含有依那格列净的药物组合物
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240045138A (ko) * 2022-09-29 2024-04-05 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN118267476A (zh) * 2022-12-30 2024-07-02 深圳君圣泰生物技术有限公司 一种药物组合、药物组合物及其应用
WO2024184293A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1145635C (zh) 1999-08-31 2004-04-14 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US7053060B2 (en) 2000-11-30 2006-05-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
SK287786B6 (sk) 2000-12-28 2011-09-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie
US6774112B2 (en) 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
AU2003211543B2 (en) 2002-03-22 2009-03-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN100391963C (zh) 2003-01-03 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
DE10312809A1 (de) 2003-03-21 2004-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern
ES2844401T3 (es) 2003-08-01 2021-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200635599A (en) 2004-12-16 2006-10-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1856082B1 (en) * 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE491700T1 (de) 2005-09-08 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D-
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007077457A2 (en) 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
GB0608647D0 (en) 2006-05-02 2006-06-14 Haritou Susan J A Methods of diagnosis and treatment
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7771695B2 (en) * 2006-07-21 2010-08-10 International Business Machines Corporation Complexes of carbon nanotubes and fullerenes with molecular-clips and use thereof
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
EP2074130A1 (en) * 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7798264B2 (en) * 2006-11-02 2010-09-21 Hutcheson Timothy L Reconfigurable balancing robot and method for dynamically transitioning between statically stable mode and dynamically balanced mode
US7879806B2 (en) * 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2081569A2 (en) 2006-11-09 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
JP2010519273A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
EP2183263B1 (en) 2007-07-26 2011-10-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
MX2010012656A (es) 2008-05-22 2010-12-20 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo.
SI2324002T1 (sl) * 2008-08-22 2017-01-31 Theracos Sub, Llc Postopki za pripravo SGLT2 zaviralcev
RS52236B (en) 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
WO2010048358A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Auspex Pharmaceutical, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
US20100167989A1 (en) 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
BRPI1013640A2 (pt) * 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
SI2395983T1 (sl) * 2009-02-13 2020-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega SGLT2 inhibitor, DPP-IV inhibitor in po izbiri nadaljnje antidiabetično sredstvo in uporabe le-teh
IN2012DN02756A (es) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
IN2012DN02751A (es) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
BRPI0904365A2 (pt) 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2714052B1 (en) * 2011-06-03 2018-09-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20150018360A1 (en) 2011-09-13 2015-01-15 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2727587A1 (en) 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
HUE041709T2 (hu) * 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
MX2016007856A (es) * 2013-12-17 2016-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales felinos.
MX2016009421A (es) * 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
DK3125882T3 (da) * 2014-04-01 2020-06-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af metabolske lidelser i hestedyr
DK3197429T3 (da) 2014-09-25 2024-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kombinationsbehandling med sglt2-hæmmere og dopaminagonister til forebyggelse af metaboliske lidelser af dyr i hestefamilien
CA2996458C (en) 2015-08-27 2024-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN111826352A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 苏州方德门达新药开发有限公司 通用型car-t细胞、其制备及应用
WO2023227492A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

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