ES2712860T3 - Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos - Google Patents

Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos Download PDF

Info

Publication number
ES2712860T3
ES2712860T3 ES15701502T ES15701502T ES2712860T3 ES 2712860 T3 ES2712860 T3 ES 2712860T3 ES 15701502 T ES15701502 T ES 15701502T ES 15701502 T ES15701502 T ES 15701502T ES 2712860 T3 ES2712860 T3 ES 2712860T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sglt2
pharmaceutically acceptable
insulin
inhibitors
acceptable forms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15701502T
Other languages
English (en)
Inventor
Saskia Kley
Dania Birte Reiche
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52432796&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2712860(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2712860T3 publication Critical patent/ES2712860T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico en un animal canino, en donde uno o más inhibidores de SGLT2 son: (2) 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la fórmula (2), o sus formas farmacéuticamente aceptables:**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos
Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con la medicina veterinaria, en particular al tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos en animales caninos.
Antecedentes de la invencion
Los animales caninos, por ejemplo, los perros, se ven afectados por diversos trastornos metabolicos. Se conocen varios trastornos metabolicos en animales caninos, incluyendo hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes, lipidosis hepatica, obesidad, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis (en particular cetoacidosis), dislipidemia, disadipocinemia, inflamacion subclmica o inflamacion sistemica, en particular inflamacion sistemica de bajo grado, que tambien comprende tejido adiposo, Smdrome X (smdrome metabolico) y/o inflamacion del pancreas. Existen varias correlaciones entre estos trastornos. Entre estos trastornos, en el perro, la diabetes, en particular la prediabetes y la diabetes mellitus dependiente de la insulina, asf como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la obesidad estan ganando cada vez mas importancia. Esto se puede atribuir, al menos parcialmente, a los cambios en el comportamiento de la vida y la alimentacion, y que los animales de comparua viven mas tiempo debido a una mejor atencion veterinaria preventiva durante los ultimos anos.
La diabetes mellitus se caracteriza por alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, las protemas y los trigliceridos en funcion de una falta relativa o absoluta de insulina.
Es una endocrinopatfa relativamente comun en animales caninos como el perro. La incidencia de diabetes en perros ha aumentado en las ultimas decadas hasta aproximadamente el 1.0 %. Se han identificado varios factores de riesgo: edad, obesidad, castracion, genero y raza.
La clasificacion actual divide la diabetes mellitus en humanos en tres clases:
(1.) Tipo 1 que resulta de la perdida de la funcion de las celulas secretoras de insulina, por ejemplo, por la destruccion inmunologica de celulas beta o autoanticuerpos de insulina (diabetes juvenil en humanos);
(2.) Tipo 2 que resulta de una falla de las celulas estimuladas con insulina para responder adecuadamente a los estfmulos de insulina; tambien esta asociado, por ejemplo, a la acumulacion de amiloide en las celulas beta; el tipo 2 generalmente se desarrolla durante un largo penodo de tiempo llamado prediabetes;
(3.) diabetes mellitus secundaria que puede deberse a farmacos diabetogenicos (por ejemplo, glucosteroides de accion prolongada, acetato de megestrol, etc.) o a otras enfermedades primarias como la pancreatitis, el adenocarcinoma de pancreas, el cushing, el hipertiroidismo o hipertiroidismo, los tumores que producen hormonas de crecimiento que producen acromegalia.
La diabetes canina no se clasifica facilmente, aunque existen claras similitudes y diferencias entre las enfermedades humanas y caninas. No hay evidencia en caninos de una diabetes equivalente a tipo 2, a pesar de que la obesidad es un problema tanto en los perros como en sus duenos.
La enfermedad se puede dividir ampliamente en diabetes por deficiencia de insulina y diabetes resistente a la insulina (Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956). La deficiencia de insulina es el tipo mas comun. En contraste con la situacion humana, no se encuentra comunmente en perros jovenes, sino que posiblemente tenga similitudes con la diabetes autoinmune latente/tardfa de la forma adulta (LADA) de la diabetes tipo 1 en el hombre, que se caracteriza por la destruccion progresiva de las celulas beta por reacciones autoinmunes.
La autoinmunidad en los perros es sin embargo controvertida. Como los anticuerpos se han detectado solo en un subconjunto de perros con diabetes canina y se considera que son una consecuencia mas que una causa de la enfermedad (Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956).
Ademas, en las perras intactas es frecuente la diabetes resistente a la insulina dependiente del diestro/gestacional. Para el tratamiento de la diabetes en humanos, especialmente de la diabetes mellitus tipo 2, se han aprobado varios farmacos antihiperglucemicos orales. Estos farmacos actuan, por ejemplo, estimulando la secrecion pancreatica de insulina de forma independiente o dependiente de la glucosa (sulfonilurea/meglitinidas, o inhibidores de la DPP IV, respectivamente), aumentando la sensibilidad del tejido a la insulina (biguanidas, tiazolidinedionas), o disminuyendo la absorcion intestinal de glucosa posprandial (inhibidores de la alfa-glucosidasa).
Se han empleado algunos farmacos antihiperglucemicos orales, pero no son efectivos en perros diabeticos, por ejemplo, medicamentos con sulfonilurea, o mostraron algunos efectos sobre el control glucemico, pero son desfavorables debido a la alta prevalencia de efectos adversos, por ejemplo, inhibidores de la alfa-glucosidasa (Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490).
Se han contemplado otros enfoques para tratar la diabetes y reducir la hiperglucemia, incluida la inhibicion del cotransportador de glucosa dependiente de sodio renal SGLT2. El SGLT2 en el rinon regula los niveles de glucosa al mediar la reabsorcion de glucosa en el plasma luego de la filtracion de la sangre. La inhibicion de SGLT2 induce asf glucosuria y puede reducir los niveles de glucosa en sangre. Por ejemplo, el compuesto 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos 1-il) benceno se describe como un inhibidor de SGLT2 en el documento WO 2007/128749. Tambien se conoce una gran variedad de inhibidores de SGLT2 adicionales. En el documento WO 2011/117295, que se refiere a la medicacion de los animales no humanos predominantemente carmvoros con inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), varios inhibidores de SGLT2 se mencionan entre muchos otros tipos de compuestos en el contexto de terapias de combinacion con inhibidores de DPP-IV.
La inhibicion de SGLT2 no se ha contemplado previamente para el tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos, tales como perros. En los animales caninos, los medicamentos para los trastornos metabolicos son mucho menos avanzados que en los humanos. Desafortunadamente, incluso si un tratamiento o profilaxis es efectivo en humanos, por ejemplo, u otros animales no caninos, no es posible concluir que el mismo enfoque tambien sea efectivo, seguro y de otro modo apropiado en un animal canino, como un perro.
Los animales caninos difieren significativamente de los humanos o, por ejemplo, otros carmvoros como gatos con respecto a su metabolismo. En consecuencia, la fisiopatologfa de los trastornos metabolicos caninos, y por lo tanto tambien sus respuestas a la medicacion de tales trastornos, difiere de otras especies.
Los perros muestran obesidad y todas las caractensticas de un smdrome metabolico similar a, por ejemplo, los humanos y tambien los gatos. A diferencia de estas especies, en los animales caninos este smdrome no progresa a una diabetes tipo 2. Una caractenstica fisiopatologica de la diabetes tipo 2 en humanos y en felinos: la deposicion de amiloide en los islotes pancreaticos esta ausente en perros (Verkest, Vet J, en prensa doi.org/10.1016/jtvjl.2013.09.057)
Complicacion diabetica, por ejemplo, los problemas de vision se ven comunmente con la diabetes mellitus en perros, pero rara vez se encuentran en animales felinos. Sin embargo, la retinopatfa se detecta con frecuencia en diabeticos humanos; en los perros rara vez se encuentra, pero los problemas de vision surgen de la queratopatfa y especialmente de las cataratas. Estos se encuentran en hasta el 80 % de los perros diabeticos (Beam et al. Vet. Ophtalmol. 1999. 2, 169-172)
Se ha demostrado que el control glucemico optimo es crucial para prevenir el desarrollo o la progresion de las cataratas (Wang et al. J Diabet. Compl. In press, doi: 0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002)
El tratamiento estandar de oro para los perros diabeticos se considera actualmente una inyeccion de insulina. Sin embargo, ningun tipo de insulina es rutinariamente eficaz para mantener el control de la glucemia, incluso con la administracion dos veces al dfa. Incluso los diabeticos regulados pueden llegar a un punto en el que su glucosa en la sangre ya no esta controlada y la insulina debe ajustarse, ya sea por dosis o por tipo.
Ademas, el cumplimiento estricto del control del propietario suele ser deficiente y los problemas secundarios son comunes. A muchos propietarios les resulta imposible alcanzar niveles aceptables de cumplimiento, ya que la sincronizacion de la ingesta de alimentos y la inyeccion de insulina es imposible en la mayona de los casos. En ultima instancia, muchos perros con diabetes mellitus son sacrificados debido a la enfermedad.
Los factores que rigen el cumplimiento del paciente y el propietario tambien son muy diferentes. En perros, la administracion oral, por ejemplo, es aun mas deseable que en humanos.
Un tratamiento que permita un mejor cumplimiento y, por lo tanto, un mejor control glucemico que los tratamientos actuales a base de insulina ayudana a atenuar la progresion de la enfermedad y retrasar o prevenir la aparicion de complicaciones en muchos animales.
Actualmente no se dispone de un tratamiento satisfactorio para trastornos metabolicos como obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, lipidosis hepatica, dislipemia, disadipocinemia, inflamacion subclmica o inflamacion sistemica, en particular, inflamacion sistemica de bajo grado, que tambien comprende tejido adiposo y trastornos asociados, como el Smdrome X (smdrome metabolico). Ademas, estos trastornos metabolicos pueden estar asociados o inducirse por hipotiroidismo o hipertiroidismo, hipercortisolismo (hiperadrenocorticismo, cushing) y/o acceso a la hormona del crecimiento (acromegalia). Estos trastornos metabolicos pueden manifestarse clmicamente, por ejemplo, por hipertension, cardiomiopatfa, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos en animales caninos.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad particular de tratamientos eficaces, seguros y, por lo demas, apropiados de trastornos metabolicos, incluida la diabetes, en animales caninos.
Otra tecnica anterior es la siguiente:
El documento WO 2010/092123 describe inhibidores de SGLT-2 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa o hiperglucemia en pacientes humanos.
El documento EP 2 368 552 describe composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de DPP-IV espedfico para uso en el tratamiento de trastornos metabolicos en animales no humanos predominantemente carmvoros, en particular gatos y perros.
Tirmenstein M et al. (International Journal of Toxicology 2013, 32 (5): 336-350) describe el inhibidor de SGLT-2 dapagliflozina.
Divulgacion de la invencion
El alcance de la presente invencion se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier otra divulgacion en la presente descripcion, independientemente de si esta indicada como preferida o ejemplificada, no forma parte de la presente invencion.
Resumen de la invencion
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la inhibicion de SGLT2 es eficaz y segura en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos en animales caninos.
La presente invencion proporciona asf el uso de uno o mas inhibidores de SGLT2 o una forma farmaceuticamente aceptable del mismo en el tratamiento y/o prevencion de un trastorno metabolico de un animal canino, en donde el uno o mas inhibidores de SGLT2 es 1-ciano-2- (4-ciclopropil-bencil) -4- (p-D-glucopiranos-1-il) -benceno (al que se hace referencia a continuacion como compuesto A) o una forma farmaceuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto A tiene la siguiente formula qmmica:
Figure imgf000004_0001
Otros aspectos de la invencion se definen a continuacion, asf como en las reivindicaciones.
La forma farmaceuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, puede ser un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o mas aminoacidos, como la prolina.
De acuerdo con la invencion, se puede proporcionar el unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, o su forma farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, para administracion oral o parenteral, preferiblemente para administracion oral.
El unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, o una forma farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse en dosis de 0.1 a 3.0 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de 0.2 a 2.0 mg/peso corporal por dfa, mas preferiblemente de 0.1 a 1 mg/peso corporal por dfa. Por lo tanto, el unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, o su forma farmaceuticamente aceptable, puede prepararse para la administracion de 0.1 a 3.0 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de 0.2 a 2.0 mg/kg de peso corporal por dfa, mas preferiblemente de 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal por dfa.
El unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, o su forma farmaceuticamente aceptable, se administra preferiblemente solo una vez al dfa.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, o una forma farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la invencion como se describe en el presente documento.
En los ejemplos proporcionados en el presente documento, los beneficios terapeuticos y/o profilacticos resultantes de la inhibicion de SGLT2 de acuerdo con la presente invencion se demuestran experimentalmente. Los datos experimentales descritos en el presente documento pretenden ilustrar la invencion, pero no tienen ningun efecto limitante sobre el alcance de la proteccion, que se define en el presente documento a continuacion mediante las reivindicaciones.
En particular, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, conduce ventajosamente a una reduccion de la hiperglucemia y/o adicionalmente a un perfil glucemico mejorado de 9 o 24 h en un canino hiperglucemico (por ejemplo, diabetico). Por lo tanto, esto puede resultar en una reduccion de la insulina necesaria para tratar animales caninos diabeticos.
Como la absorcion y el inicio de la accion (glucosuria) son muy rapidos y prominentes (ejemplos 1 y 2), el tratamiento de un canino con un trastorno metabolico recien diagnosticado permite establecer la dosis optima en un corto tiempo (por ejemplo, 7-14 dfas).
La invencion muestra una mejora importante y un tratamiento optimizado de la hiperglucemia y, por lo tanto, permite la posibilidad de prevenir o retrasar la progresion o inducir una remision de complicaciones asociadas a la hiperglucemia, en particular la formacion de cataratas diabeticas, en animales caninos.
Una ventaja adicional de la presente invencion es que el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, es eficaz contra los trastornos metabolicos solos, es decir, si se desea, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir y el compuesto A, en un animal canino proporciona una monoterapia, es decir, una terapia independiente; es decir, no se administra ningun otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevencion del mismo trastorno metabolico, con la unica excepcion de la diabetes dependiente de la insulina. Sin embargo, la invencion tambien permite la posibilidad de una terapia de combinacion con insulina. Dicha combinacion conduce ventajosamente a una disminucion de la dosis y/o la frecuencia a la que se administra la insulina, en comparacion con la monoterapia del animal canino con insulina.
Ventajosamente, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion no causa hipoglucemia (ejemplo 2).
Una ventaja adicional en particular es que el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion conduce a una reduccion en la resistencia a la insulina en animales caninos tratados con resistencia a la insulina. Es decir, de manera equivalente, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, segun la presente invencion conduce ventajosamente a un aumento de la sensibilidad a la insulina en animales caninos tratados resistentes a la insulina.
Por lo tanto, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion proporciona un tratamiento y/o prevencion mejorados de enfermedades metabolicas como se describe en el presente documento, incluida la diabetes, en animales caninos.
Los efectos de usar un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, pueden ser relativos al mismo animal canino o un animal comparable antes de la administracion de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A de acuerdo con la presente invencion, y/o en relacion con un animal canino comparable que no haya recibido dicho tratamiento (por ejemplo, un grupo de placebo). En cualquier caso, cuando se hace una comparacion, la comparacion se puede hacer despues de un cierto penodo de tratamiento, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 dfas; 10 dfas, 14 dfas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas; 1, 2, 3 o 4 meses. Preferiblemente el periodo de tratamiento es de 4 semanas. Alternativamente, el penodo de tratamiento puede ser de 6 u 8 semanas. Alternativamente, el periodo de tratamiento puede ser de 8 semanas o mas, por ejemplo, 8-16 semanas, es decir, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 semanas.
Una ventaja adicional de la presente invencion es que un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, puede administrarse eficazmente a un animal canino por via oral. Ademas, el unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, se puede administrar solo una vez al dfa. Estas ventajas permiten un mejor cumplimiento del animal canino tratado y del propietario. Esto conduce a un mejor control glucemico de los trastornos (por ejemplo, la diabetes) para los cuales los animales caninos se tratan actualmente con insulina. En general, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, por lo tanto, ayuda a atenuar (es decir, retrasa o evita) la progresion de los trastornos metabolicos y retrasa o evita la aparicion de trastornos metabolicos (por ejemplo, la diabetes) y sus complicaciones en animales caninos.
Los efectos de usar un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, segun la presente invencion (por ejemplo, los efectos beneficiosos mencionados anteriormente sobre la hiperglucemia) pueden ser relativos al mismo animal canino o un animal comparable antes de la administracion del inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, y/o en relacion con un animal canino comparable que ha recibido, por ejemplo, un tratamiento estandar con insulina (por ejemplo, un grupo de control) o que no ha sido tratado.
Una ventaja adicional de la presente invencion es que el unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, puede administrate eficazmente a un animal canino por via oral, por ejemplo, en forma lfquida. Ademas, el unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion, se puede administrar solo una vez al dfa. Estas ventajas permiten una dosificacion y un cumplimiento optimos del animal canino tratado y del propietario. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la invencion para uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos en animales caninos.
La invencion tambien proporciona un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, para uso en metodos de tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos en animales caninos, que comprenden administrar a un animal canino que necesita tal tratamiento y/o prevencion una dosis eficaz de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, como se describe en el presente documento.
En general, el uso de un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion puede asf atenuar, retrasar o prevenir la progresion de un trastorno metabolico, por ejemplo, los trastornos metabolicos descritos en el presente documento, o puede retrasar la progresion o prevenir la aparicion de trastornos metabolicos y sus complicaciones en animales caninos, por ejemplo, la hipertension, la disfuncion renal y/o los trastornos musculoesqueleticos se previenen o la progresion se ralentiza o se logra la remision.
Definiciones
Todos los valores y concentraciones aqrn presentados estan sujetos a variaciones inherentes aceptables en la ciencia biologica dentro de un error del ± 10 %. El termino "sobre" tambien se refiere a esta variacion aceptable. Los efectos del tratamiento descritos en el presente documento (como una mejora, reduccion o retraso en el inicio de un trastorno, enfermedad o afeccion, o la mejora, reduccion, aumento o retraso de cualquier efecto, mdice, nivel de marcador u otro parametro relacionado con un trastorno, enfermedad o afeccion) se puede observar con una significacion estadfstica de p <0.05, preferiblemente <0.01.
Cuando se hace referencia aqrn a una desviacion (por ejemplo, un aumento, elevacion, exceso, prolongacion, aumento, reduccion, disminucion, mejora, retraso, niveles anormales o cualquier otro cambio, alteracion o desviacion con respecto a una referencia), la desviacion puede ser, por ejemplo, 5 % o mas, particularmente 10 % o mas, mas particularmente 15 % o mas, mas particularmente 20 % o mas, mas particularmente 30 % o mas, mas particularmente el 40 % o mas, o mas particularmente el 50 % o mas, con respecto al valor de referencia relevante, a menos que se indique lo contrario. Normalmente, la desviacion sera de al menos un 10 %, es decir, un 10 % o mas. La desviacion tambien puede ser del 20 %. La desviacion tambien puede ser del 30 %. La desviacion tambien puede ser del 40 %. El valor de referencia relevante puede generarse a partir de un grupo de animales de referencia que se tratan con placebo en lugar de uno o mas inhibidores de SGLT2, preferiblemente el compuesto A, o que no se tratan.
En este documento, una desviacion, por ejemplo, una desviacion de insulina o una desviacion de glucosa, designa un cambio en la concentracion o nivel en la sangre a lo largo del tiempo. La magnitud de las desviaciones, por ejemplo, las desviaciones de insulina o las desviaciones de glucosa se pueden expresar como valores de area bajo la curva (AUC).
Aqrn, la expresion "condicion(es) clmica(s)" se refiere a condicion(es) patologica(s) o cambios fisiopatologicos o fisiopatologicos que son reconocibles, por ejemplo, visible y/o medible, como los parametros sangumeos, y que estan asociados con y/o definen un trastorno y/o enfermedad.
Aqrn, la expresion "asociado a", en particular abarca la expresion "causada por".
En este documento, ivGTT se refiere a una prueba de tolerancia a la glucosa por via intravenosa. En un ivGTT, tfpicamente se pueden emplear 0.8 g de dextrosa por kg de masa corporal.
Aqrn, ivITT se refiere a una prueba de tolerancia a la insulina por via intravenosa. En un ivITT, pueden emplearse tfpicamente 0.05 U de insulina por kg de masa corporal.
Inhibidores de SGLT2
Los inhibidores de referencia SGLT2 incluyen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940, WO 2009/022020 o WO 2009/022008.
Ademas, los inhibidores de referencia SGLT2 ejemplares pueden seleccionarse del grupo que consiste en los siguientes compuestos o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos:
(1) un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de formula (1)
Figure imgf000007_0001
en donde R1 indica ciano, Cl o metilo (lo mas preferiblemente ciano);
R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi (lo mas preferiblemente H) y
R3 indica ciclopropilo, hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxi-ciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi 1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi o (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi o ciano;
en donde R3 se selecciona preferiblemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi o (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi; y lo mas preferiblemente R3 es ciclopropilo,
o un derivado de este en donde uno o mas grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo se acilan con grupos seleccionados de (alquil C1-18) carbonilo, (alquil C1-18) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil (C1-3) -alquil) -carbonilo; (3) Dapagliflozina, representada por la formula (3):
Figure imgf000007_0002
(4) Canagliflozina, representada por la formula (4):
Figure imgf000007_0003
(5) Empagliflozina, representada por la formula (5):
Figure imgf000008_0001
(6) Luseogliflozina, representada por la formula (6):
Figure imgf000008_0002
(7) Tofogliflozina, representada por la formula (7):
Figure imgf000008_0003
(8) Ipragliflozina, representada por la formula (8):
Figure imgf000008_0004
(9) Ertugliflozina, representada por la formula (9):
Figure imgf000008_0005
(10) Atigliflozina, representada por la formula (10):
Figure imgf000009_0001
(11) Remogliflozina, representada por la formula (11):
Figure imgf000009_0002
(12) un derivado de tiofeno de la formula (12)
Figure imgf000009_0003
en donde R indica metoxi o trifluorometoxi;
(13) 1- (p-D-glucopiranosil) -4-metil-3- [5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil] benceno como se describe en el documento WO 2005/012326, representado por la formula (13);
Figure imgf000009_0004
(14) un derivado en espiral de la formula (14):
Figure imgf000009_0005
en donde R indica metoxi, trifluorometoxi, etoxi, etilo, isopropilo o terc. butilo;
(15) un derivado de pirazol-O-glucosido de formula (15)
Figure imgf000010_0001
en donde
R1 indica alcoxi C1-3,
L1, L2 independientemente uno del otro indica H o F,
R6 indica H, (alquil C1-3) carbonilo, (alquil C1-6) oxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilcarbonilo; (16) un compuesto de la formula (16):
Figure imgf000010_0002
(17) y Sergliflozin, representados por la formula (17):
Figure imgf000010_0003
El termino "dapagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la dapagliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en el documento WO 03/099836, por ejemplo. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen en las solicitudes de patente WO 2008/116179 y WO 2008/002824, por ejemplo.
El termino "canagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la canagliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en los documentos w O 2005/012326 y WO 2009/035969, por ejemplo. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen en la solicitud de patente WO 2008/069327, por ejemplo.
El termino "empagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la empagliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en los documentos WO 2005/092877, WO 2006/120208 y WO 2011/039108, por ejemplo. Una forma cristalina preferida se describe en las solicitudes de patente WO 2006/117359 y WO 2011/039107, por ejemplo.
El termino "atigliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la atigliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en el documento WO 2004/007517, por ejemplo.
El termino "ipragliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la ipragliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en los documentos WO 2004/080990, WO 2005/012326 y WO 2007/114475, por ejemplo.
El termino "tofogliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la tofogliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los metodos de su smtesis se describen en los documentos WO 2007/140191 y WO 2008/013280, por ejemplo.
El termino "luseogliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la luseogliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma.
El termino "ertugliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la ertugliflozina de la estructura anterior, asf como a las formas farmaceuticamente aceptables de la misma, incluidos los hidratos y solvatos de la misma, y las formas cristalinas de la misma. El compuesto se describe, por ejemplo, en el documento WO 2010/023594.
El termino "remogliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la remogliflozina de la estructura anterior, asf como a sus formas farmaceuticamente aceptables, incluidos los profarmacos de remogliflozina, en particular el etabonato de remogliflozina, incluidos sus hidratos y solvatos, y sus formas cristalinas. Los metodos de su smtesis se describen en las solicitudes de patente EP 1213296 y EP 1354888, por ejemplo. El termino "sergliflozina", como se emplea en el presente documento, se refiere a la sergliflozina de la estructura anterior, asf como a sus formas farmaceuticamente aceptables, incluidos los profarmacos de sergliflozina, en particular el etabonato de sergliflozina, incluidos sus hidratos y solvatos, y sus formas cristalinas. Los metodos para su fabricacion se describen en las solicitudes de patente EP 1344780 y Ep 1489089, por ejemplo.
El compuesto de formula (16) anterior y su fabricacion se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2008/042688 o WO 2009/014970.
Otros inhibidores de SGLT2 de referencia son derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo. Opcionalmente, uno o mas grupos hidroxilo del grupo glucopiranosilo en uno o mas inhibidores de SGLT2 se pueden acilar con grupos seleccionados entre (alquil C1-18) carbonilo, (C1-18-alquil) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil- (C1-3-alquil) -carbonilo.
Otros inhibidores de SGLT2 de referencia son derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de formula (1) como se describe anteriormente en este documento. Sin embargo, otros inhibidores de referencia de SGLT2 son derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de formula (18):
Figure imgf000011_0001
en donde
R3 indica ciclopropilo, hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxilo-etilo, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1 -ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi 1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi o (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi o ciano (en donde R3 se selecciona preferiblemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R) -tetrahidrofurano-3- iloxi o (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi; y R3 lo mas preferiblemente es ciclopropilo,
o un derivado de este en donde uno o mas grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo se acilan con grupos seleccionados de (alquilo C1-18) carbonilo, (ci-18-alquil) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil- (Ci -3-alquil) -carbonilo. El inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invencion es 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil) -4-(p-D-glucopiranos-1-il) -benceno como se muestra en la formula (2) (tambien referido aqu como "compuesto A"). Opcionalmente, uno o mas grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo del compuesto A pueden acilarse con grupos seleccionados entre (alquil Ci-i8) carbonilo, (Ci-i8-alquil) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil- (alquil C1-3) -carbonilo.
Desordenes metabolicos
El trastorno metabolico puede ser diabetes, prediabetes, obesidad y/o cualquier trastorno, enfermedad, condicion o srntoma asociado con uno o mas de esos trastornos. En particular, el trastorno metabolico puede ser hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes dependiente de la insulina y/o lipidosis hepatica. Otros trastornos metabolicos relevantes incluyen hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos y/o glicerol, Smdrome X (smdrome metabolico), y/o inflamacion del pancreas, inflamacion sistemica de bajo grado, inflamacion del tejido adiposo.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es la diabetes. Aqrn, la diabetes puede ser prediabetes, diabetes dependiente de la insulina o diabetes resistente a la insulina. En particular, la diabetes puede ser diabetes dependiente de la insulina.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es hiperglucemia. En este documento, la hiperglucemia puede estar asociada con diabetes, por ejemplo, con diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la hiperglucemia puede estar asociada con la obesidad. La hiperglucemia puede ser cronica.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es la resistencia a la insulina. En este documento, la resistencia a la insulina puede estar asociada con la diabetes, por ejemplo, con la diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la resistencia a la insulina puede estar asociada con la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es una tolerancia alterada a la glucosa (IGT). En este documento, la tolerancia alterada a la glucosa puede estar asociada con diabetes, por ejemplo, con diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la tolerancia alterada a la glucosa puede estar asociada con la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es hiperinsulinemia. En este documento, la hiperinsulinemia puede estar asociada con la diabetes, por ejemplo, con la diabetes resistente a la insulina. En algunas realizaciones, la hiperinsulinemia puede estar asociada con la obesidad.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es uno o mas de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepatica. En algunas realizaciones, el trastorno metabolico se selecciona de hiperglucemia y resistencia a la insulina.
En algunas realizaciones, el trastorno metabolico es uno o mas de hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina.
En ciertas realizaciones, el animal canino es obeso. Por ejemplo, de acuerdo con la invencion, uno o mas trastornos metabolicos seleccionados de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepatica pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino obeso. Ademas, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la tolerancia alterada a la glucosa pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino obeso. Ademas, uno o mas trastornos seleccionados de cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de acidos grasos y/o de glicerol, smdrome X (smdrome metabolico), La inflamacion del pancreas, la inflamacion del tejido adiposo se puede tratar y/o prevenir en un animal canino obeso.
En ciertas realizaciones, el animal canino no es obeso. El trastorno metabolico puede estar asociado y/o ser causado por, por ejemplo, hipo o hipertiroidismo, hipercortisolismo (hiperadrenocorticismo, aplastamiento) y/o acceso a la hormona del crecimiento (acromegalia). Por ejemplo, de acuerdo con la invencion, uno o mas trastornos metabolicos seleccionados de hiperglucemia, resistencia a la insulina y lipidosis hepatica pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino no obeso. Ademas, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la tolerancia alterada a la glucosa pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino no obeso. Ademas, pueden tratarse uno o mas trastornos seleccionados entre cetosis (en particular, cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de acidos grasos y/o glicerol, El smdrome X (smdrome metabolico), la inflamacion del pancreas y/o la inflamacion del tejido adiposo se pueden tratar y/o prevenir en un animal canino no obeso.
En ciertas realizaciones, el animal canino padece diabetes, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. Por ejemplo, segun la invencion, uno o mas trastornos metabolicos seleccionados del grupo de hiperglucemia, la tolerancia alterada a la glucosa y la lipidosis hepatica pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino que padece diabetes, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina. Ademas, por ejemplo, la hiperinsulinemia y/o la resistente a la insulina pueden tratarse y/o prevenirse en un animal canino que padece diabetes, por ejemplo, o diabetes resistente a la insulina. Ademas, uno o mas trastornos seleccionados de cetosis (en particular cetoacidosis), hiperlipidemia, niveles elevados de acidos grasos y/o de glicerol, smdrome X (smdrome metabolico), inflamacion del pancreas, la inflamacion del tejido adiposo se puede tratar y/o prevenir en un animal canino que sufre de diabetes, por ejemplo, de diabetes dependiente de insulina o diabetes resistente a la insulina.
En algunas realizaciones, el animal canino es obeso y no padece diabetes.
En algunas realizaciones, el animal canino no es obeso y padece diabetes.
La presente invencion tambien proporciona el uso de uno o mas inhibidores de SGLT2, preferiblemente el compuesto A, para tratar y/o prevenir complicaciones asociadas a la hiperglucemia. Por ejemplo, al mejorar el control glucemico diurno y, por lo tanto, retrasar o prevenir el desarrollo o la progresion o inducir la regresion de la formacion de cataratas en un animal canino.
La cetosis es un estado de niveles elevados de cuerpos cetonicos en el cuerpo. La cetoacidosis se puede describir como un tipo de acidosis metabolica causada por altas concentraciones de cuerpos cetonicos, formada por la descomposicion de los acidos grasos y la desaminacion de los aminoacidos. Las dos cetonas comunes producidas en humanos son el acido acetoacetico y el p-hidroxibutirato. En los perros, predominan tres cetonas: acido acetoacetico, beta-hidroxibutirato y acido piruvico. La cetoacidosis se puede oler en el aliento de un sujeto. Esto se debe a la acetona, un subproducto directo de la descomposicion espontanea del acido acetoacetico.
La cetoacidosis es una forma extrema y no controlada de cetosis. La cetosis tambien es una respuesta normal al ayuno prolongado. En la cetoacidosis, el cuerpo no regula adecuadamente la produccion de cetonas, en especial al producir Acetil-CoA, causando una acumulacion tan severa de cetoacidos que el pH de la sangre disminuye sustancialmente, es decir, el exceso de cuerpos de cetona puede acidificar significativamente la sangre. En casos extremos la cetoacidosis puede ser fatal.
La cetoacidosis puede ocurrir cuando el cuerpo produce niveles altos de cuerpos cetonicos a traves del metabolismo de los acidos grasos (cetosis) y la insulina no ralentiza suficientemente esta produccion (por ejemplo, debido a la resistencia a la insulina/sensibilidad reducida a la insulina o la falta de insulina). La presencia de altos niveles de azucar en la sangre (hiperglucemia) causada por la falta de insulina puede conducir a una mayor acidez en la sangre. En individuos sanos, esto normalmente no ocurre porque el pancreas produce insulina en respuesta al aumento de los niveles de cetona/azucar en la sangre.
La cetoacidosis es mas comun en la diabetes mellitus no tratada, cuando el tngado descompone la grasa y las protemas en respuesta a una necesidad percibida de sustrato respiratorio.
La prediabetes en animales caninos se caracteriza por hiperinsulinemia, resistencia a la insulina en los organos diana, tolerancia alterada a la glucosa, incluyendo, por ejemplo, una respuesta de insulina alterada a un desaffo glucemico, por ejemplo, tambien, por ejemplo, inducida por el estres. La prediabetes tambien se asocia a menudo con la obesidad. La prediabetes tambien puede asociarse con hiperglucemia intermitente.
La diabetes resistente a la insulina en animales caninos se caracteriza por una mayor produccion de insulina y resistencia a la insulina en los organos diana y, como consecuencia, la hiperglucemia. Con frecuencia se detecta en caninos diabeticos hembra intactos y se atribuye principalmente a la progesterona que actua como un antagonista endogeno de la insulina. Por lo tanto, se asocia principalmente con el ciclo menstrual, es decir, el dioestro o el embarazo - gestacional. Los factores geneticos, los glucosteroides, la falta de ejercicio y la obesidad son posibles razones adicionales para la resistencia a la insulina.
Los signos clmicos de diabetes mellitus observados con animales caninos incluyen polidipsia, poliuria, perdida de peso y/o polifagia. Por el contrario, en otras especies, como en los gatos, la anorexia se describe mas a menudo que la polifagia. Otros signos clmicos particularmente relevantes de la diabetes mellitus en animales caninos dentro del contexto de la presente invencion son la hiperglucemia y la glicosuria. La hiperglucemia en un animal canino (por ejemplo, un perro) se define como valores de glucosa en plasma por encima de los valores normales (3.5 - 7 mmol/l o 60 - 120 mg/dl), por ejemplo, 8 mmol/l o mas o 150 mg/dl o mas glucosa en plasma. La glucosuria en un animal canino (por ejemplo, un perro) se define como los niveles de glucosa en la orina por encima de los valores normales (0~2 mmol/L, o 36 mg/dl). El umbral renal se alcanza con concentraciones de glucosa en sangre de aproximadamente 8-11 mmol/lo 150 a 200 mg/dl.
El diagnostico de diabetes mellitus en animales caninos puede basarse alternativamente en tres criterios, por ejemplo, como sigue:
(1) Mediciones de concentracion de glucosa en sangre en ayunas> 250 mg/dl;
(2) Glicosuria como se define anteriormente; y
(3) Uno o mas de los siguientes: poliuria, polidipsia, polifagia, perdida de peso a pesar del buen apetito o cetonuria (sin signos de cetoacidosis grave).
Ademas de los diagnosticos mencionados anteriormente y para apoyarlos, los examenes adicionales pueden incluir hematologfa, qmmica sangumea, rayos X y/o ultrasonido abdominal.
Preferiblemente, el uso del unico inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la invencion permite mantener y/o establecer concentraciones de glucosa en sangre normales o casi normales. Sin embargo, a diferencia de la terapia humana, esto no se considera siempre necesario para los animales diabeticos y, por lo tanto, no siempre es el objetivo de un tratamiento de acuerdo con la invencion. De acuerdo con la invencion, las concentraciones de glucosa en sangre tambien se pueden mantener, por ejemplo, entre 5.5 y 16.6 mmol/l o 100 a 300 mg/dl. Para los animales caninos esto sera a menudo satisfactorio.
La hiperglucemia induce que las cataratas son generalmente de inicio agudo, rapidamente progresivas y bilateralmente simetricas. La nubosidad de la lente dentro del ojo produce una disminucion o, en ultima instancia, perdida de la vision.
La resistencia a la insulina se puede describir como la condicion en la que las cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta de insulina normal de las celulas de grasa, musculo e hffgado. La resistencia a la insulina en las celulas de grasa reduce los efectos de la insulina y da como resultado una hidrolisis elevada de los trigliceridos almacenados en ausencia de medidas que aumentan la sensibilidad a la insulina o que proporcionan insulina adicional. El aumento de la movilizacion de los ffpidos almacenados en estas celulas eleva los acidos grasos libres en el plasma sangumeo. La resistencia a la insulina en las celulas musculares reduce la captacion de glucosa (y, por lo tanto, el almacenamiento local de glucosa como glucogeno), mientras que la resistencia a la insulina en las celulas hepaticas produce una smtesis deficiente de glucogeno y una falla en la supresion de la produccion de glucosa. Los niveles elevados de acidos grasos en la sangre, la reduccion de la captacion muscular de glucosa y el aumento de la produccion de glucosa en el hffgado pueden contribuir a los niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). En perros obesos, la resistencia a la insulina, es decir, se detecta una sensibilidad a la insulina 5 veces menor que en perros magros.
La resistencia a la insulina puede estar presente en asociacion con la obesidad, la adiposidad visceral, la hipertension y la dislipidemia que involucran niveles elevados de trigliceridos, parffculas de lipoprotemas de densidad densas pequenas (SDLDL) y disminucion de los niveles de colesterol HDL. Con respecto a la adiposidad visceral, una gran cantidad de evidencia en humanos sugiere dos vrnculos fuertes con la resistencia a la insulina. En primer lugar, a diferencia del tejido adiposo subcutaneo, las celulas adiposas viscerales producen cantidades significativas de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y las interleucinas-1 y -6, etc. En numerosos modelos experimentales, estas citoquinas proinflamatorias interrumpen profundamente la accion normal de la insulina en las celulas de la grasa y los musculos, y pueden ser un factor importante para causar la resistencia a la insulina en todo el cuerpo observada en pacientes humanos con adiposidad visceral. Del mismo modo, en los caninos, los depositos de grasa en exceso contribuyen a la inflamacion sistemica de bajo grado. La causa de la gran mayona de los casos de resistencia a la insulina sigue siendo desconocida. Claramente hay un componente heredado. Sin embargo, existen algunos motivos para sospechar que la resistencia a la insulina esta relacionada con una dieta alta en carbohidratos. La inflamacion tambien parece estar implicada en causar resistencia a la insulina.
La hiperinsulinemia se puede describir como una afeccion en la que hay niveles excesivos, es decir, mas de aproximadamente 35 pmol/L en condiciones basales o aproximadamente 200 pmol/L durante, por ejemplo, un desaffo glucemico (por ejemplo, ivGTT o estres) de la insulina que circula en la sangre. Como se menciono, esta comunmente presente en casos de resistencia a la insulina en animales caninos y puede ser consecuencia de esta. La tolerancia alterada a la glucosa se puede describir como una condicion en la que la respuesta a un desaffo glucemico despues de una comida o despues de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa) o despues de la elevacion de la concentracion de glucosa en la sangre inducida por el estres el pico glucemico de la desviacion de glucosa es mayor y/o la duracion de la desviacion de glucosa es prolongada.
La dislipemia o hiperlipidemia es la presencia de niveles elevados o anormales de Kpidos y/o lipoprotemas en la sangre. Las anomalfas de Kpidos y lipoprotemas se consideran un factor de riesgo altamente modificable para la enfermedad cardiovascular debido a la influencia del colesterol. El glicerol es un precursor para la smtesis de triacilgliceroles (trigliceridos) y de fosfolfpidos en el tngado y el tejido adiposo. Cuando el cuerpo utiliza la grasa almacenada como fuente de energfa, se liberan glicerol y acidos grasos en el torrente sangumeo despues de la hidrolisis de los trigliceridos. El componente de glicerol se puede convertir en glucosa en el tngado y proporciona energfa para el metabolismo celular. Los niveles normales de acidos grasos libres en la sangre de animales de comparna (como caninos) son concentraciones de trigliceridos de 50 a 150 mg/dl. Los niveles normales de colesterol en la sangre son, por ejemplo, 130 a 300 mg/dl para el perro.
La disadipocinemia se puede describir como una condicion en la cual los niveles plasmaticos circulantes de sustancias biologicamente activas producidas en el tejido adiposo que actuan de forma autocrina/paracrina o endocrina se desvfan, por ejemplo, una elevacion de la leptina y/o una reduccion de la adiponectina.
La inflamacion subclmica o la inflamacion sistemica, en particular la inflamacion sistemica de bajo grado se caracteriza por un aumento de la expresion y la secrecion de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y/o una menor expresion y secrecion de citoquinas antiinflamatorias, por ejemplo, interleucina-10 y/o sus respectivos receptores.
La obesidad se puede describir como una condicion medica en la que el exceso de grasa corporal se ha acumulado en la medida en que puede tener un efecto adverso en la salud, lo que lleva a una reduccion de la esperanza de vida. En caninos obesos, por ejemplo se encuentra un puntaje de condicion corporal (BCS) de mas de 7 (de 9). Los trastornos metabolicos por tratar y/o prevenir segun la invencion incluyen el Smdrome X (smdrome metabolico). Este trastorno se puede describir como una combinacion de trastornos medicos que aumentan el riesgo de desarrollar consecuencias clmicas manifiestas, por ejemplo, hipertension, cardiomiopatfa, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos en animales caninos.
El smdrome metabolico tambien se conoce como smdrome X metabolico (smdrome metabolico), smdrome X (smdrome metabolico), smdrome de resistencia a la insulina, smdrome de Reaven y CHAOS (como una abreviatura de enfermedad de las arterias coronarias, hipertension, aterosclerosis, obesidad y accidente cerebrovascular). Los mecanismos exactos de las vfas complejas del smdrome metabolico aun no se conocen completamente. La fisiopatologfa es extremadamente compleja y solo se ha aclarado parcialmente. La mayona de los pacientes son mayores, obesos, sedentarios y tienen un grado de resistencia a la insulina. Los factores mas importantes en orden son: (1) sobrepeso y obesidad, (2) genetica, (3) envejecimiento y (4) estilo de vida sedentario, es decir, baja actividad ffsica y exceso de calonas.
La fisiopatologfa se caracteriza comunmente por el desarrollo de grasa visceral, despues de lo cual los adipocitos (celulas grasas) de la grasa visceral aumentan los niveles plasmaticos de TNF-alfa y alteran los niveles de otras sustancias (por ejemplo, adiponectina, resistina, PAI-1). Se ha demostrado que el TNF-alfa no solo causa la produccion de citoquinas inflamatorias, sino que posiblemente desencadena la senalizacion celular mediante la interaccion con un receptor de TNF-alfa, que puede conducir a la resistencia a la insulina.
El tratamiento de primera lmea actual es un cambio de estilo de vida (es decir, restriccion calorica y actividad ffsica). Sin embargo, el tratamiento farmacologico es frecuentemente requerido. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona la prevencion de consecuencias clmicamente relevantes del trastorno metabolico, por ejemplo. hipertension, miocardiopatfa, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos en animales caninos.
Los trastornos metabolicos por tratar y/o prevenir de acuerdo con la invencion incluyen inflamacion del pancreas (pancreatitis). Este trastorno puede ocurrir como una forma aguda o cronica. La pancreatitis cronica puede ocurrir con o sin esteatorrea y/o diabetes mellitus.
La pancreatitis puede ser causada por hipertrigliceridemia (en particular cuando los valores de trigliceridos superan los 1500 mg/dl (16 mmol/l), hipercalcemia, infeccion viral, traumatismo, vasculitis (es decir, inflamacion de los vasos sangumeos pequenos dentro del pancreas) y pancreatitis autoinmune.
Trastornos metabolicos, en especial la dislipidemia y los niveles sericos elevados de trigliceridos son factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis y, por lo tanto, pueden tratarse de acuerdo con la presente invencion en asociacion con pancreatitis. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona la prevencion de la pancreatitis.
Los trastornos metabolicos por tratar y/o prevenir segun la invencion incluyen una inflamacion del tejido adiposo (paniculitis), que es un grupo de trastornos caracterizados por la inflamacion del tejido adiposo subcutaneo.
La paniculitis puede ocurrir en cualquier tejido graso (cutaneo y/o visceral). Se puede diagnosticar sobre la base de una biopsia profunda de la piel y se puede clasificar por caractensticas histologicas basadas en la ubicacion de las celulas inflamatorias (dentro de los lobulos grasos o en los septos que las separan) y en la presencia o ausencia de vasculitis. La paniculitis tambien puede clasificarse segun la presencia o ausencia de smtomas sistemicos.
Enfermedades metabolicas, en especial la pancreatitis, son factores de riesgo para el desarrollo de paniculitis y, por lo tanto, pueden tratarse de acuerdo con la presente invencion en asociacion con paniculitis. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona prevencion de paniculitis.
Animales caninos
En este documento, un animal canino puede ser un miembro de la familia Canidae (es decir, un canido). Por lo tanto, puede pertenecer a la subfamilia Canini (relacionada con los lobos) o Vulpini (relacionada con los zorros). El termino animal canino abarca el termino perro, por ejemplo, un perro domestico. El termino perro domestico abarca los terminos Canis lupus familiaris y Canis lupus dingo.
Formas farmaceuticamente aceptables
En este documento, las referencias a los inhibidores de SGLT2 y/o su uso de acuerdo con la invencion abarcan formas farmaceuticamente aceptables de los inhibidores de SGLT2, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con la invencion, puede usarse cualquier forma farmaceuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2, es decir, de formula (2). Por ejemplo, se puede usar una forma cristalina.
Las formas cristalinas para uso de acuerdo con la invencion incluyen un complejo del inhibidor de SGLT2 con uno o mas aminoacidos (vease, por ejemplo, el documento WO 2014/016381). Un aminoacido para tal uso puede ser un aminoacido natural. El aminoacido puede ser un aminoacido proteogenico (incluyendo L-hidroxiprolina), o un aminoacido no proteogenico. El aminoacido puede ser un D- o un L-aminoacido. En algunas realizaciones preferidas, el aminoacido es prolina (L-prolina y/o D-prolina, preferiblemente L-prolina). Por ejemplo, un complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (formula (2); compuesto A) con prolina (por ejemplo, L-prolina) es la preferida.
Por lo tanto, aqrn se describe un complejo cristalino entre uno o mas aminoacidos naturales y el inhibidor de SGLT2, por ejemplo, un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 de formula (2) (compuesto A). Por lo tanto, aqrn se describe un complejo cristalino entre uno o mas aminoacidos naturales y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il) benceno (compuesto A).
Ademas, en el presente documento se describe el uso de uno o mas complejos cristalinos como se define aqrn anteriormente o en lo sucesivo para la preparacion de una composicion farmaceutica que es adecuada para el tratamiento o prevencion de enfermedades o afecciones en las que puede influirse inhibiendo el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, Preferiblemente SGLT2. Ademas, en el presente documento se describe el uso de uno o mas complejos cristalinos como se define aqrn anteriormente o en lo sucesivo para preparar una composicion farmaceutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
Un complejo cristalino entre uno o mas aminoacidos naturales (por ejemplo, prolina, preferiblemente L-prolina) y el inhibidor de SGLT2, es una forma farmaceuticamente aceptable preferida del inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la presente invencion. En particular, un complejo cristalino entre uno o mas aminoacidos naturales (por ejemplo, prolina, preferiblemente L-prolina) y el inhibidor de SGLT2 de formula (2) (compuesto A) es una forma farmaceuticamente aceptable preferida del inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la presente invencion. Un complejo cristalino entre uno o mas aminoacidos naturales (por ejemplo, prolina, preferiblemente L-prolina) y el 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A) se prefiere particularmente como una forma farmaceuticamente aceptable de un inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la presente invencion. En el presente documento tambien se describe un metodo para fabricar uno o mas complejos cristalinos como se define aqrn anteriormente y en este documento mas adelante, comprendiendo dicho metodo los siguientes pasos: (a) preparar una solucion del inhibidor de SGLT2 (es decir, el inhibidor de SGLT2 de formula 1a (2), es decir, el compuesto A) y el uno o mas aminoacidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes;
(b) almacenar la solucion para precipitar el complejo cristalino a partir de la solucion;
(c) eliminar el precipitado de la solucion; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
Una cierta actividad farmaceutica es, por supuesto, el requisito previo basico que debe cumplir un agente farmaceuticamente activo antes de que se apruebe como un medicamento en el mercado. Sin embargo, hay una variedad de requisitos adicionales que un agente farmaceuticamente activo debe cumplir. Estos requisitos se basan en diversos parametros que estan relacionados con la naturaleza del principio activo en st Sin ser restrictivos, ejemplos de estos parametros son la estabilidad del agente activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la produccion de la formulacion farmaceutica y la estabilidad del agente activo en las composiciones finales del medicamento. La sustancia farmaceuticamente activa utilizada para preparar las composiciones farmaceuticas debe ser lo mas pura posible y su estabilidad en el almacenamiento a largo plazo debe garantizarse en diversas condiciones ambientales. Esto es esencial para evitar el uso de composiciones farmaceuticas que contengan, ademas del principio activo real, productos de descomposicion de estos, por ejemplo. En tales casos, el contenido de sustancia activa en el medicamento puede ser inferior al especificado.
La distribucion uniforme del medicamento en la formulacion es un factor cntico, particularmente cuando el medicamento debe administrarse en dosis bajas. Para asegurar una distribucion uniforme, el tamano de partfcula de la sustancia activa se puede reducir a un nivel adecuado, por ejemplo, mediante molienda. Dado que la descomposicion de la sustancia farmaceuticamente activa como efecto secundario de la molienda (o micronizacion) debe evitarse en la medida de lo posible, a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, Es esencial que el principio activo sea altamente estable durante el proceso de molienda. Solo si la sustancia activa es suficientemente estable durante el proceso de molienda, es posible producir una formulacion farmaceutica homogenea que siempre contenga la cantidad especificada de sustancia activa de una manera reproducible.
Otro problema que puede surgir en el proceso de molienda para preparar la formulacion farmaceutica deseada es la entrada de energfa causada por este proceso y el estres en la superficie de los cristales. Esto puede, en ciertas circunstancias, conducir a cambios polimorfos, a la amorfizacion o a un cambio en la red cristalina. Dado que la calidad farmaceutica de una formulacion farmaceutica requiere que la sustancia activa siempre tenga la misma morfologfa cristalina, la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina tambien estan sujetas a requisitos estrictos desde este punto de vista.
La estabilidad de una sustancia farmaceuticamente activa tambien es importante en composiciones farmaceuticas para determinar la vida util del medicamento particular; la vida util es el tiempo durante el cual se puede administrar el medicamento sin ningun riesgo. La alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en diversas condiciones de almacenamiento es, por lo tanto, una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante.
La absorcion de humedad reduce el contenido de sustancia farmaceuticamente activa como resultado del aumento de peso causado por la absorcion de agua. Las composiciones farmaceuticas con una tendencia a absorber la humedad deben protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo, mediante la adicion de agentes de secado adecuados o almacenando el medicamento en un ambiente donde esta protegido de la humedad. Preferiblemente, por lo tanto, una sustancia farmaceuticamente activa debe ser, en el mejor de los casos, ligeramente higroscopica.
Ademas, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificacion de la sustancia farmaceutica mediante recristalizacion.
Aparte de los requisitos indicados antes, generalmente se debe tener en cuenta que cualquier cambio en el estado solido de una composicion farmaceutica que sea capaz de mejorar su estabilidad ffsica y qrnmica proporciona una ventaja significativa sobre formas menos estables del mismo medicamento.
Un complejo cristalino entre un aminoacido natural y el inhibidor de SGLT2 (es decir, el inhibidor de SGLT2 de formula (2), es decir, el compuesto A) cumple los requisitos importantes mencionados anteriormente en este documento.
Preferiblemente, el aminoacido natural esta presente en su forma enantiomerica (D) o (L), mas preferiblemente como el enantiomero (L).
Ademas, se prefieren aquellos complejos cristalinos de acuerdo con esta invencion que se forman entre el inhibidor de SGLT2 y un aminoacido natural, mas preferiblemente entre el compuesto A y el enantiomero (L) de un aminoacido natural.
Los aminoacidos preferidos de acuerdo con esta invencion se seleccionan del grupo que consiste en fenilalanina y prolina, en particular (L) -prolina y (L) -fenilalanina.
De acuerdo con una realizacion preferida, el complejo cristalino se caracteriza porque el aminoacido natural es prolina, en particular (L) -prolina.
Preferiblemente, la relacion molar del inhibidor de SGLT2 y el aminoacido natural esta en el intervalo de aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1: 3; mas preferiblemente de aproximadamente 1.5: 1 a aproximadamente 1: 1.5, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1.2: 1 a aproximadamente 1: 1.2, lo mas preferiblemente, aproximadamente 1: 1. En la siguiente realizacion, tal realizacion se denomina "complejo (1: 1)" o "complejo 1: 1".
Por lo tanto, un complejo cristalino preferido segun esta invencion es un complejo (1: 1) entre dicho inhibidor de SGLT2 y prolina; en particular de dicho inhibidor de SGLT2 y L-prolina.
De acuerdo con una realizacion preferida, el complejo cristalino, en particular el complejo 1: 1 de dicho inhibidor de SGLT2 con L-prolina, es un hidrato.
Preferiblemente, la relacion molar del complejo cristalino y el agua esta en el intervalo de aproximadamente 1: 0 a 1: 3; mas preferiblemente de aproximadamente 1: 0 a 1: 2, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1: 0.5 a 1: 1.5, lo mas preferiblemente de aproximadamente 1: 0.8 a 1: 1.2, en particular aproximadamente 1: 1.
El complejo cristalino de dicho inhibidor de SGLT2 con prolina, en particular con L-prolina y agua, puede identificarse y distinguirse de otras formas cristalinas por medio de sus patrones caractensticos de difraccion de rayos X en polvo (XRPD).
Por ejemplo, un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina se caracteriza preferiblemente por un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 20.28, 21.14 y 21.64 grados 2© (±0.1 grados 20), en donde dicho patron de difraccion de rayos X en polvo se realiza utilizando radiacion CuKa1.
En particular, dicho patron de difraccion de rayos X en polvo comprende picos de 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 y 23.23 grados 2© (±0.1 grados 20), en donde dicho patron de difraccion de rayos X en polvo se realiza utilizando radiacion CuKa1.
Mas espedficamente, dicho patron de difraccion de rayos X en polvo comprende picos de 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 y 27.66 grados 2© (±0.1 grados 20), en donde dicho patron de difraccion de rayos X en polvo se realiza utilizando radiacion CuKa1.
Incluso mas espedficamente, dicho patron de difraccion de rayos X en polvo comprende picos de 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 y 27.66 grados 2© (±0.1 grados 20), en donde dicho patron de difraccion de rayos X en polvo se realiza utilizando radiacion CuKa1.
Aun mas espedficamente, el complejo cristalino del compuesto A y L-prolina se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo, realizado mediante radiacion CuKa1, que comprende picos en grados 2© (±0.1 grados 2©) segun lo contenido en la Tabla 1.
Tabla 1: Patron de difraccion de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (solo se n m r n l i h ° n 2 :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Aun mas espedficamente, dicho complejo cristalino se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo, realizado con radiacion CuKa1, que comprende picos en grados 2© (±0.1 grados 2© como se muestra en la figura 3). Ademas, dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina se caracteriza por un punto de fusion superior a 89 °C, en particular en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 115 °C, mas preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 89°C a aproximadamente 1l0°C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento de 10 K/min). Se puede observar que este complejo cristalino se derrite bajo deshidratacion. La curva DSC obtenida se muestra en la figura 4.
Dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina muestra una perdida de peso por gravimetna termica (TG). La perdida de peso observada indica que la forma cristalina contiene agua que puede estar unida por adsorcion y/o puede ser parte de la red cristalina, es decir, la forma cristalina puede estar presente como un hidrato cristalino. El contenido de agua en la forma cristalina se encuentra en el rango de 0 a aproximadamente 10 % en peso, en particular de 0 a aproximadamente 5 % en peso, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 % en peso. La lmea de puntos en la figura 2 muestra una perdida de peso de entre 2.8 y 3.8 % de agua. De la perdida de peso observada se puede estimar una estequiometna cercana a un monohidrato.
Dicho complejo cristalino tiene propiedades fisicoqmmicas ventajosas que son beneficiosas en la preparacion de una composicion farmaceutica. En particular, el complejo cristalino tiene una alta estabilidad ffsica y qrnmica en diversas condiciones ambientales y durante la produccion de un medicamento. Por ejemplo, los cristales se pueden obtener en una forma y tamano de partfcula que son particularmente adecuados en un metodo de produccion para formulaciones farmaceuticas solidas. Ademas, los cristales muestran una alta estabilidad mecanica que permite la molienda de los cristales. Ademas, el complejo cristalino no muestra una alta tendencia a absorber humedad y es qmmicamente estable, es decir, el complejo cristalino permite la produccion de una formulacion farmaceutica solida con una larga vida util. Por otra parte, el complejo cristalino tiene una solubilidad favorablemente alta en un amplio intervalo de pH que es ventajoso en formulaciones farmaceuticas solidas para administracion oral.
Los patrones de difraccion de rayos X en polvo se pueden registrar utilizando un difractometro STOE - STADI P en modo transmision equipado con un detector sensible a la ubicacion (OED) y un anodo de Cu como fuente de rayos X (Radiacion CuK a1, A = 1.54056 A, 40kV, 40mA). En la Tabla 1, los valores "2© [°]" indican el angulo de difraccion en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad mostrada en la figura 3 se da en unidades de cps (conteos por segundo).
Para permitir un error experimental, los valores de 2 © descritos anteriormente deben considerarse precisos hasta ± 0.1 grados 2©, en particular ± 0.05 grados 2©. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto A es la forma cristalina de acuerdo con los valores de 2 © descritos anteriormente, un valor de 2 © que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse identico al valor caractenstico descrito anteriormente si cae dentro de ±0.1 grados 2 © del valor caractenstico, en particular si cae dentro de ±0.05 grados 2 © del valor caractenstico
El punto de fusion se determina por DSC (Calorimetna diferencial de barrido) utilizando un DSC 821 (Mettler Toledo). La perdida de peso se determina por gravimetna termica (TG) utilizando un TGA 851 (Mettler Toledo). En el presente documento tambien se describe un metodo para fabricar un complejo cristalino como se define aqrn anteriormente y en lo sucesivo, comprendiendo dicho metodo los siguientes pasos:
(a) preparar una solucion del inhibidor de SGLT2 como se describe en el presente documento y uno o mas aminoacidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes;
(b) almacenar la solucion para precipitar el complejo cristalino a partir de la solucion;
(c) eliminar el precipitado de la solucion; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
De acuerdo con la etapa (a), se prepara una solucion del inhibidor de SGLT2 y uno o mas aminoacidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes. Preferiblemente, la solucion esta saturada o al menos casi saturada o incluso sobresaturada con respecto al complejo cristalino. En la etapa (a), el inhibidor de SGLT2 puede disolverse en una solucion que comprende uno o mas aminoacidos naturales o el uno o mas aminoacidos naturales puede disolverse en una solucion que comprende el inhibidor de SGLT2. De acuerdo con un procedimiento alternativo, el inhibidor de SGLT2 se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una primera solucion y el uno o mas aminoacidos naturales se disuelven en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una segunda solucion. Posteriormente, dicha primera solucion y dicha segunda solucion se combinan para formar la solucion de acuerdo con el paso (a).
Preferiblemente, la relacion molar del aminoacido natural y el inhibidor de SGLT2 en la solucion corresponde a la relacion molar del aminoacido natural y el inhibidor de SGLT2 en el complejo cristalino que se obtiene. Por lo tanto, una relacion molar preferida esta en el intervalo de aproximadamente 1: 2 a 3: 1; lo mas preferiblemente aproximadamente 1: 1.
Los disolventes adecuados se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en alcanoles C1-4, agua, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, eter dietflico, tetrahidrofurano y mezcla de dos o mas de estos disolventes.
Los disolventes mas preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, agua y mezcla de dos o mas de estos disolventes, en particular mezclas de uno o mas de dichos disolventes organicos con agua.
Los disolventes particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en etanol, isopropanol, agua y mezclas de etanol y/o isopropanol con agua.
En caso de que se tome una mezcla de agua y uno o mas alcanoles C1-4, en particular de metanol, etanol y/o isopropanol, lo mas preferiblemente de etanol, se toma, una relacion de volumen preferida de agua: el alcanol esta en el rango de aproximadamente 99: 1 a 1: 99; mas preferiblemente de aproximadamente 50: 1 a 1: 80; incluso mas preferiblemente de aproximadamente 10: 1 a 1: 60.
Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) o a una temperatura elevada hasta aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente o mezcla de disolventes utilizados.
De acuerdo con una realizacion preferida, el material de partida del inhibidor de SGLT2 y/o de uno o mas aminoacidos naturales y/o del disolvente y las mezclas de disolventes contienen una cantidad de H2O que es al menos la cantidad requerida para formar un hidrato del inhibidor de SGLT2; en particular al menos 1 mol, preferiblemente al menos 1.5 mol de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Incluso mas preferiblemente, la cantidad de agua es al menos 2 mol de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Esto significa que el inhibidor de SGLT2 (es decir, el compuesto A) como material de partida o uno o mas aminoacidos naturales o dicho solvente o mezcla de solventes, o dichos compuestos y/o solventes en combinacion contienen una cantidad de H2O como se especifico anteriormente. Por ejemplo, si el material de partida del inhibidor de SGLT2 (es decir, el compuesto A) o del aminoacido natural en el paso (a) contiene suficiente agua como se especifica anteriormente, no es obligatorio el contenido de agua de los disolventes.
Con el fin de reducir la solubilidad del complejo cristalino de acuerdo con esta invencion en la solucion, en el paso (a) y/o en el paso (b) se pueden agregar uno o mas disolventes, preferiblemente durante el paso (a) o al comienzo del paso (b). El agua es un ejemplo de un antidisolvente adecuado. La cantidad de antidisolvente se elige preferiblemente para obtener una solucion sobresaturada o saturada con respecto al complejo cristalino.
En la etapa (b), la solucion se almacena durante un tiempo suficiente para obtener un precipitado, es decir, el complejo cristalino. La temperatura de la solucion en el paso (b) es aproximadamente la misma que en o mas baja que en el paso (a). Durante el almacenamiento, la temperatura de la solucion se reduce preferiblemente, preferiblemente a una temperatura en el rango de 20 °C a 0 °C o incluso mas baja. El paso (b) se puede llevar a cabo con o sin agitacion. Como es conocido por los expertos en la tecnica por el penodo de tiempo y la diferencia de temperatura en la etapa (b), el tamano, la forma y la calidad de los cristales obtenidos pueden controlarse. Ademas, la cristalizacion se puede inducir por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por medios mecanicos tales como rascar o frotar la superficie de contacto del recipiente de reaccion, por ejemplo, con una barra de vidrio. Opcionalmente, la solucion (casi) saturada o supersaturada puede inocularse con cristales seminales.
En la etapa (c), el (los) disolvente (s) se pueden eliminar del precipitado mediante metodos conocidos como, por ejemplo, filtracion, filtracion por succion, decantacion o centrifugacion.
En la etapa (d), se elimina un exceso del (de los) disolvente (s) del precipitado mediante metodos conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo reduciendo la presion parcial del (de los) disolvente (s), preferiblemente en vado, y/o por calentamiento por encima de aproximadamente 20 °C, preferiblemente en un rango de temperatura por debajo de 100 °C, incluso mas preferiblemente por debajo de 85 °C.
El Compuesto A se puede sintetizar mediante metodos como se describen o citan espedficamente y/o en general en la solicitud internacional WO 2007/128749, que se incorpora en su totalidad al presente documento como referencia, y/o en los ejemplos que se describen a continuacion. Las propiedades biologicas del compuesto A tambien pueden investigarse como se describe en el documento WO 2007/128749.
Un complejo cristalino como se describe en el presente documento se emplea preferiblemente como sustancia activa farmacologica en forma sustancialmente pura, es decir, esencialmente libre de otras formas cristalinas del inhibidor de SGLT2 (es decir, compuesto A). Sin embargo, la invencion tambien abarca un complejo cristalino en mezcla con otra forma o formas cristalinas. Si la sustancia activa del farmaco es una mezcla de formas cristalinas, se prefiere que la sustancia comprenda al menos el 50 % en peso, incluso mas preferiblemente al menos el 90 % en peso, mas preferiblemente al menos el 95 % en peso del complejo cristalino como se describe en el presente documento.
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de SGLT, un complejo cristalino de acuerdo con la invencion es adecuado para el uso en el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibicion de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular los trastornos metabolicos como se describe en el presente documento. El complejo cristalino de acuerdo con la invencion tambien es adecuado para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibicion de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular trastornos metabolicos como se describe en el presente documento. Un complejo cristalino como se describe en este documento (en particular del compuesto A con un aminoacido natural, por ejemplo, prolina, particularmente L-prolina) tambien es adecuado para el uso en el tratamiento de caninos.
Composiciones y formulaciones farmaceuticas.
El unico inhibidor de SGLTS, es decir, el compuesto A, para uso de acuerdo con la invencion puede prepararse como composiciones farmaceuticas. Puede prepararse como formulaciones solidas o lfquidas. En cualquier caso, se prepara preferiblemente para administracion oral, preferiblemente en forma lfquida para administracion oral. Sin embargo, el unico inhibidor de SGLTS, es decir, el compuesto A, tambien se puede preparar, por ejemplo, para administracion parenteral.
Las formulaciones solidas incluyen tabletas, formas granulares y otras formas solidas tales como supositorios. Entre las formulaciones solidas, se prefieren tabletas y formas granulares.
Las composiciones farmaceuticas en el sentido de la presente invencion pueden comprender un inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, de acuerdo con la presente invencion y uno o mas excipientes. Se puede usar cualquier excipiente que permita, o respalde, el efecto medico deseado. Tales excipientes estan disponibles para la persona experta. Los excipientes utiles son, por ejemplo, antiadherentes (utilizados para reducir la adherencia entre el polvo (granulos) y las caras del punzon y asf evitar que se peguen a los punzones de la tableta), aglomerantes (aglutinantes de solucion o aglutinantes secos que mantienen los ingredientes juntos), recubrimientos (para proteger los ingredientes de las tabletas del deterioro por la humedad en el aire y hacer que las tabletas grandes o de sabor desagradable sean mas faciles de tragar), desintegrantes (para permitir que la tableta se rompa al diluirse), rellenos, diluyentes, sabores, colores, deslizantes (reguladores de flujo - para promover el flujo de polvo al reducir la friccion y la cohesion entre partfculas), lubricantes (para evitar que los ingredientes se agrupen y se adhieran a los punzones de la tableta o la maquina de llenado de capsulas), conservantes, sorbentes, edulcorantes, etc.
Las formulaciones de acuerdo con la invencion, por ejemplo, formulaciones solidas, pueden comprender vehfculos y/o desintegrantes seleccionados del grupo de azucares y alcoholes de azucar, por ejemplo. manitol, lactosa, almidon, celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, y similares.
Los procedimientos de fabricacion para formulaciones adecuadas para animales caninos son conocidos por los expertos en la tecnica, y para formulaciones solidas comprenden, por ejemplo, compresion directa, granulacion en seco y granulacion en humedo. En el proceso de compresion directa, el ingrediente activo y todos los demas excipientes se colocan juntos en un aparato de compresion que se aplica directamente para presionar tabletas fuera de este material. Las tabletas resultantes se pueden recubrir opcionalmente despues para protegerlas ffsica y/o qmmicamente, por ejemplo, por un material conocido del estado de la tecnica.
Una unidad para administracion, por ejemplo, una dosis Kquida unica o una unidad de una formulacion solida, por ejemplo, una tableta, puede comprender 0.01 mg a 10 mg, o por ejemplo, 0.3 mg a 1 mg, 1 mg a 3 mg, 3 mg a 10 mg; o 5 a 2500 mg, o por ejemplo, 5 a 2000 mg, 5 mg a 1500 mg, 10 mg a 1500 mg, 10 mg a 1000 mg, o 10-500 mg del inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la invencion. Como entendena la persona experta, el contenido del inhibidor de SGLT2 en una formulacion solida, o cualquier formulacion como se describe en el presente documento para la administracion a un animal canino, se puede aumentar o disminuir segun sea apropiado en proporcion al peso corporal del animal canino a tratar.
En una realizacion, una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la invencion esta disenada para administracion oral o parenteral, preferiblemente para administracion oral. Especialmente, la administracion oral se mejora con los excipientes que modifican el olor y/o las propiedades hapticas de la composicion farmaceutica para el paciente deseado, por ejemplo, como se describe.
Cuando el inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la invencion se formula para administracion oral, se prefiere que los excipientes confieran propiedades, por ejemplo, palatabilidad y/o masticabilidad que hacen que la formulacion sea adecuada para la administracion a un animal canino.
Tambien se prefieren las formulaciones lfquidas. Las formulaciones lfquidas pueden ser, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones. Pueden administrarse directamente al animal canino o pueden mezclarse con la comida y/o bebida (por ejemplo, agua potable o similar) del animal canino. Una ventaja de una formulacion lfquida (similar a una formulacion en forma granular) es que dicha forma de dosificacion permite una dosificacion precisa. Por ejemplo, el inhibidor de SGLT2 se puede dosificar precisamente en proporcion al peso corporal de un animal canino. Las composiciones tfpicas de formulaciones lfquidas son conocidas por los expertos en la tecnica.
Dosificacion y administracion
Un experto en la materia puede determinar las dosis adecuadas para los usos de la presente invencion. Las unidades de dosificacion preferidas incluyen mg/kg, es decir, mg de inhibidor de SGLT2 por peso corporal del animal canino. El inhibidor de SGLT2 de la invencion puede, por ejemplo, administrarse en dosis de 0.01-5.0 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-4.0 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-3.0 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-2.0 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-1.5 m /kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-1.0 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-0.75 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-0.5 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-0,4 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.01-0.3 mg/kg de peso corporal por dfa; o 0.1 a 3.0 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de 0.2 a 2.0 mg/kg de peso corporal por dfa, mas preferiblemente de 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal por dfa. En otra realizacion preferida, la dosis es de 0.02-0.5 mg/kg de peso corporal por dfa, mas preferiblemente de 0.03-0.4 mg/kg de peso corporal por dfa, por ejemplo, 0.03-0.3 mg/kg de peso corporal por dfa.
Un experto en la materia puede preparar el inhibidor de SGLT2 de la invencion para la administracion de acuerdo con una dosis deseada.
Preferiblemente, segun la invencion, el inhibidor de SGLT2 se administra no mas de tres veces por dfa, mas preferiblemente no mas de dos veces por dfa, lo mas preferiblemente solo una vez por dfa. La frecuencia de administracion se puede adaptar a la tasa de alimentacion tfpica del animal canino.
De acuerdo con la invencion, el inhibidor de SGLT2 se puede administrar de manera tal que se logre una concentracion apropiada en plasma sangumeo de los inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, una concentracion maxima en plasma sangumeo o concentracion en plasma sangumeo despues de un tiempo dado, por ejemplo, 4, 8, 12 o 24 horas despues de la administracion oral, preferiblemente aproximadamente 8 horas despues de la administracion oral). Por ejemplo, para el compuesto A, la concentracion en plasma sangumeo (por ejemplo, la concentracion maxima en plasma sangumeo o la concentracion en plasma sangumeo despues de dicho tiempo dado despues de la administracion oral) puede estar dentro del rango de 2 a 4000 nM, por ejemplo, de 20 a 3000 nM, o por ejemplo, de 40 a 2000 nM.
Preferiblemente, despues de la administracion y el tiempo requerido para que el inhibidor de SGLT2 alcance el torrente sangumeo, dichos niveles se mantienen en la sangre durante un intervalo de tiempo de al menos 12 horas, mas preferiblemente al menos 18 horas, mas preferiblemente al menos 24 h.
Preferiblemente, de acuerdo con la invencion, el inhibidor de SGLT2 se administra por via oral, en forma lfquida o solida. El inhibidor de SGLT2 se puede administrar directamente a la boca del animal (por ejemplo, usando una jeringa, preferiblemente una jeringa graduada de peso corporal) o junto con la comida o bebida del animal (por ejemplo, con su agua potable o similar), en cada caso preferiblemente en forma lfquida. Sin embargo, el inhibidor de SGLT2 tambien puede administrarse, por ejemplo, por via parenteral, o por cualquier otra via de administracion, por ejemplo, por via rectal.
El inhibidor de SGLT2 se puede usar solo o en combinacion con otro medicamento. En algunas realizaciones, el unico inhibidor de SGLTS, es decir, el compuesto A, se usa en combinacion con uno o mas farmacos antihiperglucemicos orales adicionales. Cuando el inhibidor de SGLT2 se usa en combinacion con un farmaco adicional, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro farmaco pueden administrarse simultaneamente, secuencialmente (en cualquier orden) y/o de acuerdo con un regimen de dosificacion cronologicamente escalonado. En tales realizaciones, cuando un farmaco adicional para administracion combinada con el inhibidor de SGLT2 o no se administra simultaneamente con el inhibidor de SGLT2, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro farmaco se administran preferiblemente dentro de un penodo de al menos 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 4 meses, 6 meses o mas, por ejemplo, 12 meses o mas.
En algunas realizaciones, el unico inhibidor de SGLTS, es decir, el compuesto A, se usa con la administracion conjunta con insulina, preferiblemente una administracion conjunta con insulina simultanea, secuencial y/o cronologicamente escalonada. Dicha coadministracion tambien puede estar en forma de una combinacion de dosis fija (FDC), por ejemplo, una formulacion que incluya uno o mas inhibidores de SGLTS, preferiblemente compuesto A, e insulina combinada en una unica forma de dosificacion, que se fabrica y distribuye en ciertas dosis fijas respectivas. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 (ya sea usado solo o en combinacion con otro medicamento) no se usa en combinacion con 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(R)-aminopiperidin-1-il]-xantina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, es decir, el animal canino no se trata con dicho compuesto. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 no se usa en combinacion con un inhibidor de DPP-IV, es decir, el animal canino no se trata con un inhibidor de DPP-IV.
En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 se usa como una monoterapia, es decir, terapia independiente, es decir, no se administra ningun otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevencion del mismo trastorno metabolico, es decir, el trastorno metabolico para el que se administra el inhibidor de SGLT2. Por ejemplo, no se administra ningun otro medicamento al animal canino para el tratamiento o la prevencion del mismo trastorno metabolico en un penodo de al menos 2, 3 o 4 semanas antes y despues de la administracion del inhibidor de SGLT2.
Breve descripcion de las figuras.
Figura 1 Excrecion urinaria de glucosa en perros Beagle despues de una dosis oral unica del Compuesto A. La orina se tomo una muestra individual de 0-24 h y de 24 a 48 h despues de la administracion. Despues de 24 h, la orina obtenida mediante la insercion de un cateter en la vejiga se anadio a la orina de muestra libre. En los controles y la dosis baja (0.01 mg/kg) practicamente no se detecto glucosa en la orina. Los valores p indicados arriba de las barras son versus control (*, p <0.05).
Figura 2 Respuesta a la dosis sigmoidal para la excrecion urinaria de glucosa en el penodo de tiempo 0-24 h despues de la administracion del Compuesto A como se muestra. La ED50 para la excrecion de glucosa por el Compuesto A en perros Beagle es de 0.1 mg/kg (IC del 95 %: 0.02-0.52 mg/kg).
La Figura 3 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo de un lote representativo de un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina (1: 1)
La Figura 4 muestra un diagrama DSC/TG de un lote representativo de un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina (1: 1)
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran los efectos terapeuticos beneficiosos sobre el control glucemico y/o la resistencia a la insulina, etc., de usar uno o mas inhibidores de SGLT2 en animales caninos, segun la presente invencion. Estos ejemplos pretenden ilustrar la invencion con mas detalle sin ninguna limitacion del alcance de las reivindicaciones. Ejemplo 1 Farmacocinetica (PK) del Compuesto A Dosificacion oral unica en perros
El compuesto A se administro a perros en ayunas durante la noche. Los grupos (n=4 por grupo) recibieron una administracion unica de vehfculo oral (agua DI) que contema el Compuesto A inhibidor de SGLT2 en una dosis de 1 mg/kg y 10 mg/kg o vehfculo intravenoso (solucion salina) que contema el inhibidor de SGLT2. Compuesto A en una dosis de 1 mg/kg. Las medidas de PK se tomaron hasta el dfa 3 despues de una administracion unica del compuesto A o su vehfculo.
Tabla 2: Datos farmacocineticos, dosis unica (i.v. 1 mg/kg, oral 1 y 10 mg/kg)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 2 El efecto del Compuesto A sobre la glucosa en la orina y en la sangre despues de una dosis unica en perros
Los perros Beagle se mantuvieron en ayunas durante la noche y recibieron una administracion oral unica del Compuesto A en dosis de 0 mg/kg de peso corporal, 0.01 mg/kg peso corporal., 0.1 mg/kg peso corporal o 1 mg/kg peso corporal (n = 3 por grupo) seguido de un enjuague con agua (1 ml/kg peso corporal)
El Compuesto A se humedecio con un pequeno volumen de una solucion acuosa de Polysorbat 80 al 1 % (p/v) (Tween80, monooleato de polioxietileno sorbitan, Solucion de ICN Biomedicals) y luego se disolvio agregando lentamente un gran volumen de una solucion acuosa de hidroxietilcelulosa al 0.5 % (p/v) (Natrosol 250 HX, Boehringer Ingelheim) y agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La concentracion final de Polysorbat 80 fue de 0.015 %. El compuesto A se aplico en un volumen de 2 ml / kg peso corporal.
Los animales se mantuvieron individualmente en jaulas metabolicas y recibieron alimento 2 h despues de la administracion. Tuvieron acceso gratuito al agua durante el experimento. La orina se recogio en los intervalos de tiempo 0-8 h, 8-24 h, 24-32 h, y 32-48 h despues de la administracion. Se inserto un cateter (Eickemeyer) en la vejiga para recoger completamente la orina de 24 h. Esta orina se combino con la orina que se habfa excretado en el penodo de 8-24 h. Se anadio un volumen de 5 ml de una solucion al 10 % de azida sodica en solucion salina a cada tubo de recoleccion de orina antes del muestreo. Se determino el volumen de orina y las muestras se congelaron para determinar posteriormente la concentracion de glucosa.
Durante el experimento, se extrajeron muestras de sangre de una vena del antebrazo. La sangre se recogio en tubos de EDTA antes de la administracion del vehfculo o el Compuesto A, y posteriormente a las 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h y 48 h puntos temporales despues de la dosis. El plasma se preparo despues de la extraccion de sangre y se congelo para determinar la concentracion de glucosa.
• Un aumento prominente de la concentracion y el volumen de glucosa en la orina fue evidente en las dos dosis mas altas 8 h despues de la administracion (figura 1). •
• Ninguna dosis de compuesto A indujo hipoglucemia, ni altero el nivel de glucosa en sangre en perros en comparacion con los valores de referencia normales.
Con respecto a la excrecion urinaria de glucosa, se estima que la ED50 es de 0.1 mg/kg (figura 2).
Ejemplo 3 Tratamiento de la diabetes dependiente de insulina en perros.
Tratamiento de perros con diabetes dependiente de insulina.
La insulina con el Compuesto A de acuerdo con la invencion o una combinacion de sustancias activas de acuerdo con la invencion, ademas de producir una mejora aguda en la situacion metabolica de la glucosa, previene el deterioro de la situacion metabolica a largo plazo y reduce la dosis de insulina necesaria para tratar el canino diabetico. Esto se puede observar si los perros se tratan por un penodo mas corto o mas largo, por ejemplo, 2-4 semanas o 3 meses a 1 ano, con la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion y se comparan con la situacion metabolica antes del tratamiento o con perros que se han tratado, por ejemplo, con insulina sola. Existe evidencia de exito terapeutico si el nivel promedio diario de glucosa en sangre y fructosamina se reduce en comparacion con el nivel de tratamiento previo. Se obtiene evidencia adicional de exito terapeutico si un porcentaje significativamente menor de los perros tratados con una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, en comparacion con los perros que han sido tratados con otros medicamentos, experimenta un deterioro transitorio en la posicion metabolica de la glucosa (por ejemplo, hiper o hipoglucemia).
Ejemplo 4 Mejora de la diabetes resistente a la insulina en hembras con dioestro/diabetes gestacional
La diabetes resistente a la insulina es una forma frecuente de diabetes en animales caninos intactos. La terapia con Compuesto A puede proporcionarse con el objetivo de prevenir la transicion a la diabetes manifiesta. En estudios sobre un penodo mas corto o mas largo (por ejemplo, 2-4 semanas o 1-2 anos), El exito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa despues de una comida o despues de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa por via intravenosa o prueba de tolerancia de alimentos despues de una comida definida) durante el estudio a lo largo de las diferentes fases del ciclo menstrual y/o despues del final del penodo de terapia para el estudio y comparandolos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Ademas, el valor de fructosamina se puede determinar antes y despues de la terapia y se puede comparer con el valor inicial y/o comparer con perros que han sido tratados con otros medicamentos o con placebo. Una cafda significativa en los niveles de glucosa y/o fructosamina en ayunas o no en ayunas demuestra la eficacia del tratamiento de la resistencia a la insulina: la diabetes y la prevencion de la diabetes manifiesta en perras con antecedentes de dioestro/diabetes gestacional.
Ejemplo 5 Tratamiento de la hiperglucemia
En estudios clrnicos en perros con trastornos metabolicos que se ejecutan durante diferentes penodos de tiempo (por ejemplo, 2 semanas a 12 meses), el exito del tratamiento se verifica mediante la medicion de la glucemia basal y/o la fructosamina en sangre.
La mejora del control glucemico se puede determinar ademas estableciendo curvas diurnas de glucosa en sangre, por ejemplo, una curva de glucosa en sangre de 9 o 24 horas que comienza antes de la medicacion y mediciones repetidas despues de la dosificacion.
Una cafda significativa en estos valores durante o al final del estudio, en comparacion con el valor inicial o en comparacion con un grupo de placebo, o un grupo que recibio una terapia diferente, demuestra la eficacia de una composicion farmaceutica segun la invencion en la reduccion de la hiperglucemia en perros.
Alternativamente, el efecto del compuesto A sobre la hiperglucemia puede mostrarse en perros sometidos a una infusion continua de glucosa (pinza hiperglucemica). La normalizacion de la hiperglucemia puede evaluarse en comparacion con ningun tratamiento y/o un tratamiento combinado con insulina y/o un tratamiento con insulina sola. Ejemplo 6 Prevencion o tratamiento de complicaciones asociadas a la hiperglucemia
El tratamiento de perros diabeticos hiperglucemicos o dependientes de insulina o perros diabeticos resistentes a la insulina con Compuesto A de acuerdo con la invencion o una combinacion de sustancias activas de acuerdo con la invencion previene o reduce las complicaciones asociadas a la hiperglucemia, por ejemplo, la formacion de cataratas.
La evidencia del exito terapeutico se compara con los perros que han sido tratados con otros medicamentos antidiabeticos o con placebo. El exito del tratamiento se determina, por ejemplo, mediante un examen oftalmologico del desarrollo o la progresion o la regresion de la formacion de cataratas. Y/o el tiempo hasta el desarrollo de una catarata y/o la progresion de la maduracion de la catarata se puede determinar y comparar con perros que han sido tratados con otros medicamentos antidiabeticos o con placebo.
Ejemplo 7 Tratamiento de la resistencia a la insulina
En estudios clrnicos en perros resistentes a la insulina que corren por diferentes penodos de tiempo (por ejemplo, de 4 semanas a 12 meses), el exito del tratamiento se verifica mediante la medicion de la glucemia basal, la fructosamina en sangre y la insulina en la sangre y/o el nivel de peptido c y la relacion correspondiente entre el parametro en el perro individual.
Tambien los valores de glucosa y lfpidos en sangre (por ejemplo, NEFA) y/o insulina despues de una comida o despues de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa o prueba de tolerancia a la insulina) durante o despues del final del penodo de terapia para el estudio puede compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de perros resistentes a la insulina que han sido tratados con otros medicamentos o placebo.
Ejemplo 8 Tratamiento de la prediabetes en perros.
La eficacia de la inhibicion de SGLT2 de acuerdo con la invencion en el tratamiento de la prediabetes caracterizada por la glucosa en ayunas patologica y/o la tolerancia alterada a la glucosa y/o la resistencia a la insulina se puede probar utilizando estudios clrnicos. En estudios sobre un penodo mas corto o mas largo (por ejemplo, 2-4 semanas o 1-2 anos), El exito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa despues de una comida o despues de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa por via intravenosa o prueba de tolerancia a la comida despues de una comida definida o prueba de tolerancia a la insulina) despues del final del penodo de terapia para el estudio y compararlos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Ademas, el valor de fructosamina se puede determinar antes y despues de la terapia y se puede comparar con el valor inicial y/o el valor de placebo. Una cafda significativa en los niveles de glucosa y/o fructosamina en ayunas o no en ayunas demuestra la eficacia del tratamiento de la prediabetes Ejemplo 9 Efectos sobre el peso corporal, la composicion corporal, la dislipidemia y la disadipocinemia Tratamiento de perros con trastornos metabolicos como obesidad, dislipemia, disadipocinemia, lipidosis hepatica, inflamacion subclmica o inflamacion sistemica, en particular inflamacion sistemica de bajo grado, que tambien comprende tejido adiposo y trastornos asociados, como el Srndrome X (srndrome metabolico), y/o resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa tambien persigue el objetivo de prevenir la transicion o ralentizar la progresion a, por ejemplo, consecuencias clmicas manifiestas de los trastornos metabolicos, por ejemplo, hipertension, cardiomiopatfa, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos en animales caninos. La eficacia de un tratamiento puede investigarse en un estudio clinico comparativo en el que los perros se tratan durante un penodo prolongado (por ejemplo, 3 a 12 meses) ya sea con el Compuesto A o una combinacion de sustancias activas o con placebo o con una terapia sin medicamentos (por ejemplo, dieta) u otros medicamentos. Antes, durante y al final de la terapia, se puede determinar el parametro: peso corporal (escala) y composicion corporal, por ejemplo, con absorciometna de rayos X de energfa dual. En plasma o lfpidos sericos (por ejemplo, trigliceridos, colesterol, NEFA) y adipocina (por ejemplo, adiponectina, leptina), tambien se pueden medir los perfiles inflamatorios (por ejemplo, protema C reactiva, protema quimiotactica monocito 1). La insulina y el nivel de glucosa se pueden determinar tanto basales como, por ejemplo, despues de una prueba de carga. El parametro renal se puede determinar en la sangre y en los simples urinarios (por ejemplo, urea, creatinina, albumina urinaria). Ademas, la presion arterial y/o tambien las evidencias de cardiomiopatfa pueden investigarse con mediciones ecograficas de ecograffa Doppler. Una mejora en los trastornos musculoesqueleticos (por ejemplo, osteoartritis) se puede cuantificar, por ejemplo, con puntuaciones de actividad, cojera y dolor.
Ejemplo 10 Preparacion de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-([p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A) El siguiente ejemplo de smtesis sirve para ilustrar un metodo para preparar 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il) benceno (compuesto A). Tambien se describe un metodo para preparar su complejo cristalino con L-prolina. Debe considerarse solo como un posible metodo descrito a modo de ejemplo, sin restriccion del alcance de la invencion. Los terminos "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" se usan indistintamente e indican temperaturas de aproximadamente 20 °C. Se utilizan las siguientes abreviaturas:
DMF dimetilformamida
NMP N-metil-2-pirrolidona
THF tetrahidrofurano
Preparacion de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodo-benceno
Figure imgf000026_0001
Se anade cloruro de oxalilo (13.0 ml) a una solucion enfriada con hielo de acido 2-bromo-5-yodo-benzoico (49.5 g) en CH2Cl2 (200 ml). Se anade DMF (0.2 ml) y la solucion se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Luego, la solucion se concentra a presion reducida y el residuo se disuelve en THF (100 ml). La solucion resultante se enfna en un bano de hielo y se agrega LiBH4 (3.4 g) en porciones. Se retira el bano de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluye con THF y se trata con acido clortndrico 0.1 M. Luego, la capa organica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presion reducida para dar el producto bruto.
Rendimiento: 47.0 g (99 % del teorico).
Preparacion de 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno
Figure imgf000026_0002
Se anade cloruro de tionilo (13 ml) a una suspension de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodo-benceno (47.0 g) en diclorometano (100 ml) que contiene DMF (0.1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiental durante 3 h. Luego, el solvente y el exceso de reactivo se eliminan a presion reducida. El residuo se tritura con metanol y se seca.
Rendimiento: 41.0 g (82 % del teorico).
Preparacion de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno
Figure imgf000027_0001
Se anade fenol (13 g) disuelto en una solucion de KOH 4 M (60 ml) a 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno (41.0 g) disuelto en acetona (50 ml). Se agrega NaI (0.5 g) y la mezcla resultante se agita a 50 °C durante la noche. Luego, se agrega agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en gel de silice (ciclohexano/acetato de etilo 19: 1).
Rendimiento: 38.0 g (79 % del teorico).
Preparacion de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil) benceno
Figure imgf000027_0002
Se anade una solucion 2 M de iPrMgCl en THF (11 ml) a LiCl seco (0.47 g) suspendido en THF (11 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve todo el LiCl. Esta solucion se agrega gota a gota a una solucion de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno (8.0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriada a -60 °C bajo atmosfera de argon. La solucion se calienta a -40 °C y luego se agrega 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimetilsilil) -D-glucopiranona (10.7 g, 90 % de pureza) en tetrahidrofurano (5 ml). La solucion resultante se calienta a -5 °C en el bano de enfriamiento y se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura. Se agrega una solucion acuosa de NH4Cl y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presion reducida. El residuo se disuelve en metanol (80 ml) y se trata con acido metanosulfonico (0.6 ml) para producir unicamente el anomero mas estable. Despues de agitar la solucion de reaccion a 35-40 °C durante la noche, la solucion se neutraliza con NaHCO3 solido y el metanol se elimina a presion reducida. El resto se diluye con solucion acuosa de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para producir el producto bruto que se somete a reduccion sin purificacion adicional.
Rendimiento: 7.8 g (93 % del teorico).
Preparacion de 1-bromo-4- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il) -2- (fenoximetil) -benceno
Figure imgf000027_0003
El dietileterato de trifluoruro de boro (4.9 ml) se agrega a una solucion de 1-bromo-4- (1-metoxi-D-glucopiranos-1-il) -2-(fenoximetil) benceno (8.7 g) y trietilsilano (9.1 ml) en diclorometano (35 ml) y acetonitrilo (50 ml) enfriados a -20 °C a una velocidad tal que la temperatura se mantiene por debajo de -10 °C. La solucion resultante se calienta a 0 °C durante un penodo de 1.5 horas y luego se trata con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se agita durante 0.5 h, el disolvente organico se elimina y el residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se recoge en diclorometano (50 ml) y se anaden sucesivamente a la solucion piridina (9,4 ml), anhfdrido acetico (9.3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0.5 g). La solucion se agita durante 1.5 h a temperatura ambiental y luego se diluye con diclorometano. Esta solucion se lava dos veces con acido clorhfdrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de eliminar el disolvente, el residuo se recristaliza en etanol para proporcionar el producto en forma de un solido incoloro.
Rendimiento: 6.78 g (60 % del teorico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M NH4]+
Preparacion de 2- (fenoximetil) -4- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il) -benzonitrilo
Figure imgf000028_0001
Un matraz cargado con cianuro de cinc (1.0 g), cinc (30 mg), Pd2 (dibencilidenacetona)3*CHCb (141 mg) y tetrafluoroborato de tritert-butilfosfonio (111 mg) se enjuaga con argon. Luego, una solucion de 1-bromo-4- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil) benceno (5.4 g) en NMP (12 ml) se agrega y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Despues de la dilucion con acetato de etilo, la mezcla se filtra y el filtrado se lava con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seca (sulfato de sodio) y el disolvente se elimina. El residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 4.10 g (84 % del teorico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 557 [M NH4]+
Alternativamente, el compuesto descrito anteriormente se sintetiza a partir de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il) -2-(fenoximetil) benceno usando cobre (I) cianuro (2 equivalentes) en NMP a 210 °C.
Preparacion de 2-bromometil-4- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il) -benzonitrilo
Figure imgf000028_0002
Se anade una solucion al 33 % de acido bromhndrico en acido acetico (15 ml) a una solucion de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0.71 g) y anhfdrido acetico (0.12 ml) en acido acetico (10 ml). La solucion resultante se agita a 55 °C durante 6 h y luego se enfna en un bano de hielo. La mezcla de reaccion se neutraliza con una solucion acuosa enfriada de carbonato de potasio y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presion reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo/ciclohexano (1:5) y el precipitado se separa por filtracion y se seca a 50 °C para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0.52 g (75 % del teorico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
Preparacion de acido 4-ciclopropil-fenilboronico
Figure imgf000028_0003
Se anade gota a gota una solucion 2.5 M de nButillitio en hexano (14.5 ml) a 1-bromo-4-ciclopropilbenceno (5.92 g) disuelto en THF (14 ml) y tolueno (50 ml) y se enfna a -70 °C. La solucion resultante se agita a -70 °C durante 30 minutos antes de agregar borato de triisopropilo (8.5 ml). La solucion se calienta a -20 °C y luego se trata con acido clorMdrico acuoso 4 M (15.5 ml). La mezcla de reaccion se calienta mas a temperature ambiente y luego se separa la fase organica. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secan (sulfato de sodio). El disolvente se evapora y el residuo se lava con una mezcla de eter y ciclohexano para dar el producto como un solido incoloro.
Rendimiento: 2.92 g (60 % del teorico).
Espectro de masas (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-Preparacion de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopirenos-1-il)-benceno
Figure imgf000029_0001
Un matraz lleno de Ar se carga con 2-bromometil-4- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-l-il) -benzonitrilo (1.60 g), acido 4-ciclopropilfenilboronico (1.0 g), carbonato de potasio (1.85 g) y una mezcla 3: 1 desgasificada de acetona y agua (22 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min, antes de enfriarla en un bano de hielo. Luego se agrega dicloruro de paladio (30 mg) y la mezcla de reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiental. La mezcla se diluye luego con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presion reducida. El residuo se disuelve en metanol (20 ml) y se trata con una solucion acuosa de hidroxido de potasio 4 M (4 ml). La solucion resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutraliza con acido clorhfdrico 1 M. El metanol se evapora y el residuo se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatograffa en gel de silice (diclorometano/metanol 1: 0 -> 8: 1).
Rendimiento: 0.91 g (76 % del teorico).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
Preparacion de un complejo cristalino (1: 1) de compuesto A con L-prolina.
Se anade L-prolina (0.34 g) disuelta en 2.1 ml de una mezcla de etanol y agua (relacion en volumen 10: 1) a una solucion de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il) -benceno (1.17 g, obtenido como se describe anteriormente) disuelto en 2 ml de etanol. La solucion resultante se deja reposar a temperatura ambiental. Despues de aproximadamente 16 h, el complejo cristalino se afsla en forma de cristales blancos por filtracion. Si es necesario, la cristalizacion puede iniciarse rascando con una varilla de vidrio o con una espatula de metal, por ejemplo, o inoculando con cristales de semillas. El disolvente residual se elimina almacenando los cristales a una temperatura ligeramente elevada (30 a 50 °C) al vacfo durante aproximadamente 4 h para producir 1.27 g del complejo cristalino 1: 1 de L-prolina y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno.
Se obtienen varios lotes del complejo cristalino de acuerdo con la preparacion anterior. Los patrones de difraccion de rayos X en polvo coinciden. Los puntos de fusion se determinan mediante DSC y se evaluan como temperatura de inicio. Los ejemplos de puntos de fusion son aproximadamente 89 °C, 90 °C, 92 °C, 101 °C y 110 °C. El patron de difraccion de rayos X en polvo que figura en la Tabla 1 y como se muestra en la figura 11 y el diagrama DSC y TG en la Figura 12 corresponden a un lote con un punto de fusion de aproximadamente 90 °C.
El patron de difraccion de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (picos de hasta 30° en 20) se proporciona anteriormente en la Tabla 1.
Ejemplo 11 Formulaciones
Se describen algunos ejemplos de formulaciones en las que el termino "sustancia activa" indica el inhibidor de SGLT2 o su forma farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, una forma cristalina, para uso de acuerdo con la invencion. En el caso de una combinacion con una o sustancias activas adicionales, el termino "sustancia activa" tambien puede incluir la sustancia activa adicional.
Tabletas que contienen 100 mg de principio activo
Composicion:
1 tableta contiene:
sustancia activa 100.0 mg
lactosa 80.0mg
harina de mafz 34.0mg
polivinilpirrolidona 4.0 mg
estearato de magnesio__________ 2.0mg
220.0 mg
Metodo de preparacion:
La sustancia activa, la lactosa y el almidon se mezclan y se humedecen uniformemente con una solucion acuosa de polivinilpirrolidona. Despues de cribar la composicion humeda (tamano de malla de 2.0 mm) y secarla en un secador tipo rack a 50 °C, se tamiza nuevamente (tamano de malla de 1.5 mm) y se agrega el lubricante. La mezcla final se comprime para formar tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
Diametro: 10 mm, biplanar, facetado en ambos lados y con muesca en un lado.
Tabletas que contienen 150 mg de principio activo.
Composicion:
Preparacion:
1 tableta contiene:
sustancia activa 150.0 mg
lactosa en polvo 89.0 mg
harina de mafz 40.0mg
sflice coloidal 10.0 mg
polivinilpirrolidona 10.0 mg
estearato de magnesio 1.0 mg
300.0 mg
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidon de mafz y sflice se humedece con una solucion acuosa de polivinilpirrolidona al 20 % y se pasa a traves de un tamiz con un tamano de malla de 1.5 mm. Los granulos, secados a 45 °C, se pasan de nuevo por la misma pantalla y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. Se prensan las tabletas de la mezcla.
Peso de la tableta: 300 mg
molde: 10 mm, plano
Capsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa.
Composicion:
1 capsula contiene:
Sustancia activa 150.0 mg
almidon de mafz (seco) aprox. 180.0 mg
lactosa (en polvo) aprox. 87.0 mg
estearato de magnesio_______ 3.0 mg
aprox. 420.0 mg
Preparacion:
La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se pasa a traves de una pantalla con un tamano de malla de 0.75 mm y se mezcla homogeneamente utilizando un aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 1.
Relleno de la capsula: aprox. | 320 mg
| Cubierta de la capsula:________ | capsula de gelatina dura de tamano 1.________ |
Supositorios que contienen 150 mg de principio activo.
Composicion
1 supositorio contiene:
sustancia activa 150.0 mg
polietilenglicol 1500 550.0 mg
polietilenglicol 6000 460.0 mg
monoestearato de polioxietileno sorbitan 840.0 mg_________
2,000.0 mg
Preparacion:
Despues de que la masa del supositorio se haya derretido, la sustancia activa se distribuye de manera homogenea y la masa fundida se vierte en moldes refrigerados.
Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa.
Composicion:
sustancia activa 10.0 mg
Acido clorhfdrico 0.01 N/NaCl q.s.
agua doble destilada ad 2.0 ml
Preparacion:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de 0.01 N HCl, se hace isotonica con sal comun, se filtra esteril y se transfiere a ampollas de 2 ml.
Ampollas que contienen 50 mg de principio activo.
Composicion:
sustancia activa 50.0 mg
acido clorhudrico 0.01 N/NaCl q.s.
agua doble destilada ad 10.0 ml
Preparacion:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de 0.01 N HCl, se hace isotonica con sal comun, se filtra esteril y se transfiere a ampollas de 10 ml.
Referencias
1) Beam et al. Vet. Ophtalmol. 1999. 2, 169-172
2) Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956
3) EP 1213296
4) EP 1354888
5) EP 1344780
6) EP 1489089
7) Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490
8) Verkest, Vet J, in press doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.09.057
9) Wang et al. J Diabet. Compl. in press, doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002
10) WO 01/27128
11) WO 03/099836
12) WO 2004/007517
13) WO 2004/080990
14) WO 2005/012326
15) WO 2005/092877
16) WO 2006/034489
17) WO 2006/064033
18) WO 2006/117359
19) WO 2006/117360
20) WO 2006/120208 21) WO 2007/025943 22) WO 2007/028814 23) WO 2007/031548 24) WO 2007/093610 25) WO 2007/114475 26) WO 2007/128749 27) WO 2007/140191 28) WO 2008/002824 29) WO 2008/013280 30) WO 2008/042688 31) WO 2008/049923 32) WO 2008/055870 33) WO 2008/055940 34) WO 2008/069327 35) WO 2008/116179 36) WO 2009/014970 37) WO 2009/022008 38) WO 2009/022020 39) WO 2009/035969 40) WO 2010/023594 41) WO 2011/039107 42) WO 2011/039108 43) WO 2011/117295 44) WO 2014/016381

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento y/o prevencion de un trastorno metabolico en un animal canino, en donde uno o mas inhibidores de SGLT2 son:
(2) 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la formula (2), o sus formas farmaceuticamente aceptables:
Figure imgf000033_0001
2. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el trastorno metabolico es uno o mas seleccionados del grupo que consiste en:
cetoacidosis, prediabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes resistente a la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, hiperglucemia inducida por formacion de cataratas, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamacion subclmica, inflamacion sistemica, inflamacion sistemica de bajo grado, lipidosis hepatica, inflamacion del pancreas, consecuencias de trastornos metabolicos, como hipertension, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos, y/o Smdrome X (smdrome metabolico), preferiblemente prediabetes, diabetes mellitus dependiente de la insulina, diabetes resistente a la insulina, resistencia a la insulina, en donde preferiblemente se previene el desarrollo de la formacion de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remision y/o en donde preferiblemente se previene la progresion del trastorno metabolico, como hipertension, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos, se previene o se retrasa la progresion o se logra la remision.
3. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el trastorno metabolico se selecciona de afecciones clmicas asociadas con prediabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina y/o resistencia a la insulina.
4. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde dichas condiciones clmicas son una o mas condiciones seleccionadas de cetoacidosis, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, formacion de cataratas inducida por hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamacion subclmica, inflamacion sistemica, inflamacion sistemica de bajo grado, lipidosis hepatica, inflamacion del pancreas, consecuencias del trastorno metabolico, tales como hipertension, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos, y/o Smdrome X (smdrome metabolico), en donde preferiblemente se evita el desarrollo de la formacion de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remision y/o en donde preferiblemente se previene el desarrollo de consecuencias de trastornos metabolicos, tales como hipertension, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos, o se reduce la progresion o se logra la remision.
5. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho trastorno metabolico es cetoacidosis, resistencia a la insulina, obesidad, hiperglucemia, hiperglucemia inducida por formacion de cataratas, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, disadipocinemia, inflamacion subclmica, inflamacion sistemica, inflamacion sistemica de bajo grado, lipidosis hepatica, inflamacion del pancreas, consecuencias metabolicas, como hipertension, disfuncion renal y/o trastornos musculoesqueleticos, y/o Smdrome X (smdrome metabolico), en donde preferiblemente se previene la formacion de cataratas inducida por hiperglucemia o se logra la remision y/o en donde preferiblemente se desarrolla el desarrollo de consecuencias metabolicas, como hipertension, se previene la disfuncion renal y/o los trastornos musculoesqueleticos o se ralentiza la progresion o se logra la remision, y en donde dicho trastorno metabolico esta asociado con la diabetes, preferiblemente la prediabetes o diabetes dependiente de insulina.
6. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el animal canino padece diabetes, preferiblemente prediabetes o diabetes dependiente de insulina.
7. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el animal canino es un perro.
8. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la forma farmaceuticamente aceptable de la misma es un complejo cristalino entre uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de la misma y uno o mas aminoacidos, preferiblemente prolina, mas preferiblemente L-prolina.
9. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde tal uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos se deben administrar por via oral o parenteral, preferiblemente por via oral.
10. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos se administraran a una dosis de 0.01 a 5.0 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de 0.03 a 0.3 mg/kg de peso corporal por dfa.
11. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde tal uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos deben administrarse una vez al dfa.
12. El uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde uno o mas inhibidores de SGLT2 o sus formas farmaceuticamente aceptables se administran en combinacion con insulina, preferiblemente en forma de una administracion simultanea, secuencial y/o cronologicamente escalonada, mas preferiblemente en una combinacion cronologicamente escalonada con una insulina de accion prolongada
13. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas inhibidores de SGLT2 o formas farmaceuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
ES15701502T 2014-01-23 2015-01-20 Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos Active ES2712860T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14152327 2014-01-23
EP14186477 2014-09-25
PCT/EP2015/050940 WO2015110402A1 (en) 2014-01-23 2015-01-20 Treatment of metabolic disorders in canine animals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2712860T3 true ES2712860T3 (es) 2019-05-16

Family

ID=52432796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18208143T Active ES2951127T3 (es) 2014-01-23 2015-01-20 Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
ES15701502T Active ES2712860T3 (es) 2014-01-23 2015-01-20 Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18208143T Active ES2951127T3 (es) 2014-01-23 2015-01-20 Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10603300B2 (es)
EP (3) EP3485890B1 (es)
JP (3) JP6239775B2 (es)
KR (3) KR20220097538A (es)
CN (3) CN115282284A (es)
AU (2) AU2015208291B2 (es)
CA (2) CA2932674C (es)
CY (1) CY1126101T1 (es)
DK (2) DK3485890T3 (es)
EA (2) EA201891406A1 (es)
ES (2) ES2951127T3 (es)
FI (1) FI3485890T3 (es)
HU (1) HUE062714T2 (es)
LT (1) LT3485890T (es)
MX (2) MX2016009421A (es)
PL (2) PL3096765T3 (es)
RS (1) RS64355B1 (es)
SI (1) SI3485890T1 (es)
WO (1) WO2015110402A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
EP4285995A3 (en) * 2013-12-17 2024-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals
KR20220097538A (ko) * 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
KR102167792B1 (ko) * 2019-10-01 2020-10-19 대한민국 개의 고칼슘혈증 조기 예측 또는 진단용 조성물
CN115212197A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 山东威智百科药业有限公司 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法
BR112023024125A2 (pt) * 2021-05-21 2024-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Uso de uma composição farmacêutica
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240045138A (ko) * 2022-09-29 2024-04-05 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU782330B2 (en) 1999-08-31 2005-07-21 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ATE431830T1 (de) 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
US7371730B2 (en) 2002-03-22 2008-05-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
PL1980560T3 (pl) 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
DE10312809A1 (de) 2003-03-21 2004-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN103435581B (zh) * 2004-03-16 2015-08-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2314743T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
EP1874787B1 (en) * 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
EP1924571B1 (en) * 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) * 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007077457A2 (en) 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
TW200801029A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
GB0608647D0 (en) 2006-05-02 2006-06-14 Haritou Susan J A Methods of diagnosis and treatment
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7771695B2 (en) * 2006-07-21 2010-08-10 International Business Machines Corporation Complexes of carbon nanotubes and fullerenes with molecular-clips and use thereof
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US8283326B2 (en) * 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7798264B2 (en) * 2006-11-02 2010-09-21 Hutcheson Timothy L Reconfigurable balancing robot and method for dynamically transitioning between statically stable mode and dynamically balanced mode
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
NZ598778A (en) 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US7879807B2 (en) * 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
DK2183263T3 (da) 2007-07-26 2012-01-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
WO2009035969A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CN102105153B (zh) 2008-05-22 2014-03-05 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物
SG193168A1 (en) 2008-08-22 2013-09-30 Theracos Inc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
US20100167988A1 (en) 2008-10-22 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
US20100167989A1 (en) 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
SG173587A1 (en) * 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
BRPI0904365A2 (pt) 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
BR112013031032A2 (pt) * 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013040164A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2727587A1 (en) 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
ES2702174T3 (es) * 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
EP4285995A3 (en) * 2013-12-17 2024-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals
KR20220097538A (ko) * 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US10555958B2 (en) * 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN111826352A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 苏州方德门达新药开发有限公司 通用型car-t细胞、其制备及应用
US20230381101A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891406A1 (ru) 2018-12-28
AU2015208291B2 (en) 2019-12-05
CN115282284A (zh) 2022-11-04
CA2932674A1 (en) 2015-07-30
EA201600535A1 (ru) 2016-11-30
JP2017503824A (ja) 2017-02-02
FI3485890T3 (fi) 2023-07-18
EP3096765A1 (en) 2016-11-30
EP3096765B1 (en) 2018-12-05
US10603300B2 (en) 2020-03-31
MX2016009421A (es) 2016-09-16
HUE062714T2 (hu) 2023-12-28
EA032558B1 (ru) 2019-06-28
MX2020003920A (es) 2020-08-13
JP2018021079A (ja) 2018-02-08
CA3181411A1 (en) 2015-07-30
EP4234012A3 (en) 2023-09-20
DK3096765T3 (en) 2019-03-04
JP2020029460A (ja) 2020-02-27
AU2015208291A1 (en) 2016-06-23
ES2951127T3 (es) 2023-10-18
LT3485890T (lt) 2023-07-25
KR102414283B1 (ko) 2022-06-29
CN105960242A (zh) 2016-09-21
EP3485890B1 (en) 2023-05-10
US11433045B2 (en) 2022-09-06
US20160361289A1 (en) 2016-12-15
CY1126101T1 (el) 2023-11-15
AU2020201168A1 (en) 2020-03-05
KR20160108556A (ko) 2016-09-19
US20200179328A1 (en) 2020-06-11
EP4234012A2 (en) 2023-08-30
EP3485890A1 (en) 2019-05-22
WO2015110402A1 (en) 2015-07-30
CN115671290A (zh) 2023-02-03
RS64355B1 (sr) 2023-08-31
DK3485890T3 (da) 2023-08-21
PL3096765T3 (pl) 2019-05-31
SI3485890T1 (sl) 2023-09-29
JP7022106B2 (ja) 2022-02-17
PL3485890T3 (pl) 2023-08-28
KR20230122169A (ko) 2023-08-22
JP6239775B2 (ja) 2017-11-29
US20220378737A1 (en) 2022-12-01
KR20220097538A (ko) 2022-07-07
CA2932674C (en) 2023-01-24
AU2020201168B2 (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2712860T3 (es) Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
US11896574B2 (en) Treatment of metabolic disorders in feline animals
EA040378B1 (ru) Применение ингибитора sglt2 в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих