EA032558B1 - Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих - Google Patents

Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих Download PDF

Info

Publication number
EA032558B1
EA032558B1 EA201600535A EA201600535A EA032558B1 EA 032558 B1 EA032558 B1 EA 032558B1 EA 201600535 A EA201600535 A EA 201600535A EA 201600535 A EA201600535 A EA 201600535A EA 032558 B1 EA032558 B1 EA 032558B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
insulin
inhibitor
metabolic
hyperglycemia
diabetes
Prior art date
Application number
EA201600535A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600535A1 (ru
Inventor
Заскиа Клай
Дания Бирте Райхе
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52432796&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032558(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Publication of EA201600535A1 publication Critical patent/EA201600535A1/ru
Publication of EA032558B1 publication Critical patent/EA032558B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816Wall or shell material
    • A61K9/4825Proteins, e.g. gelatin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/12Ophthalmic agents for cataracts
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT2 или его фармацевтически приемлемой формы в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих, в котором ингибитор SGLT2 или его фармацевтически приемлемая форма представляет собой 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол, представленный формулой (2), и в котором метаболическое расстройство предпочтительно представляет собой одно или более выбранных из группы, которая состоит из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, резистентности к инсулину, инсулиннезависимого диабета, ожирения, гипергликемии, образования катаракты, вызванной гипергликемией, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, слабо выраженного системного воспаления, печеночного липидоза, воспаления поджелудочной железы, последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения и/или синдром X (метаболический синдром), где образование катаракты, вызванной гипергликемией, предпочтительно предотвращается или достигается ремиссия, и/или где развитие последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения, предпочтительно предотвращается, или происходит замедление прогрессии, или достигается ремиссия.

Description

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора 8(т 1.12 или его фармацевтически приемлемой формы в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих, в котором ингибитор 8СгЬТ2 или его фармацевтически приемлемая форма представляет собой 1циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(Р-0-глюкопираноз-1-ил)бензол, представленный формулой (2), и в котором метаболическое расстройство предпочтительно представляет собой одно или более выбранных из группы, которая состоит из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, резистентности к инсулину, инсулиннезависимого диабета, ожирения, гипергликемии, образования катаракты, вызванной гипергликемией, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, слабо выраженного системного воспаления, печеночного липидоза, воспаления поджелудочной железы, последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения и/или синдром X (метаболический синдром), где образование катаракты, вызванной гипергликемией, предпочтительно предотвращается или достигается ремиссия, и/или где развитие последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения, предпочтительно предотвращается, или происходит замедление прогрессии, или достигается ремиссия.
Формула (2)
032558 Β1
032558 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к лечению и/или предотвращению метаболических расстройств у представителей собачьих.
Предпосылки создания изобретения
Животные семейства собачьих, например собаки, подвержены различным метаболическим расстройствам. Ряд метаболических расстройств является известным у представителей собачьих, в том числе гипергликемия, резистентность к инсулину, диабет, печеночный липидоз, ожирение, гиперинсулинемия, нарушенная толерантность к глюкозе, кетоз (в частности, кетоацидоз), дислипидемия, дисадипокинемия, ожирение, субклиническое воспаление или системное воспаление, в частности слабо выраженное системное воспаление, которое также включает воспаление адипозной ткани, синдром X (метаболический синдром) и/или воспаление поджелудочной железы. Существуют различные корреляции между этими расстройствами. Среди этих нарушений у собак сахарный диабет, в частности преддиабет и инсулинзависимый сахарный диабет, а также гипергликемия, резистентность к инсулину и ожирение приобретают все большее значение. Это может быть, по крайней мере частично, обусловлено изменением условий жизни и пищевого поведения и тем, что домашние животные живут дольше благодаря улучшению профилактической ветеринарной помощи в течение последних лет.
Сахарный диабет характеризуется нарушениями метаболизма углеводов, белков и триглицеридов на основе относительного или абсолютного недостатка инсулина.
Это является относительно распространенной эндокринопатией у представителей собачьих, таких как собаки. Частота диабета у собак увеличилась в последние десятилетия примерно на 1,0%. Было выявлено несколько факторов риска: возраст, ожирение, стерилизация, пол и порода.
В соответствии с существующей классификацией сахарный диабет у человека подразделяется на три класса:
(1) диабет 1 типа, который возникает в результате потери функции клеток, секретирующих инсулин, например, при иммунологическом разрушении β-клеток или при наличии аутоантител к инсулину (ювенильный диабет у человека);
(2) диабет 2 типа, который возникает в результате неспособности стимулированных инсулином клеток отвечать должным образом на инсулиновый стимул; он также связан, например, с накоплением амилоида в β-клетках; диабет 2 типа обычно развивается в течение длительного периода так называемого преддиабета;
(3) вторичный сахарный диабет, который может возникать из-за диабетогенных препаратов (например, глюкостериоды длительного действия, мегестрол ацетат и т.д.) или других первичных заболеваний, таких как панкреатит, аденокарцинома поджелудочной железы, синдром Кушинга, гипо- или гипертиреоз, опухоли, которые вырабатывают гормон роста, что приводит к акромегалии.
Собачий диабет нелегко классифицировать, несмотря на то, что имеются явные сходства и различия между человеческим и собачьим заболеванием. Не существует подтверждения собачьего эквивалента сахарного диабета 2 типа, несмотря на то, что ожирение является такой же проблемой у домашних собак, как и у их владельцев.
Заболевание может в целом подразделяться на диабет, связанный с дефицитом инсулина, и инсулиннезависимый диабет (Са1сйро1е и др., Э|аЬе1о1оща 2005, 48: 1948-1956). Недостаточность инсулина является наиболее распространенным типом. В отличие от ситуации у человека он обычно не обнаруживается у молодых собак, а скорее, возможно, имеет сходство с латентной/поздней аутоиммунной формой диабета 1 типа у взрослых (БАЭЛ). которая характеризуется прогрессирующим разрушением β-клеток по типу аутоиммунных реакций.
Аутоиммунитет у собак, однако, является спорным. Поскольку антитела были обнаружены только в подгруппе собак с собачьим диабетом и это обсуждается как следствие, а не причина заболевания (Са1сйро1е и др., Э|аЬе1о1оща 2005, 48: 1948-1956).
Кроме того, у интактных самок собак часто встречается диабет, связанный с диэструс/гестационной резистентностью к инсулину.
Для лечения диабета у людей, в частности сахарного диабета 2 типа, было одобрено несколько пероральных гипогликемических препаратов. Эти лекарственные средства действуют, например, путем стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой независимым от глюкозы или зависимым от глюкозы образом (сульфонилмочевины/меглитиниды или ингибиторы ΌΡΡ IV соответственно), путем повышения чувствительности тканей к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы) или путем замедления постпрандиального всасывания глюкозы в кишечнике (ингибиторы α-глюкозидазы).
Были использованы некоторые пероральные гипогликемические препараты, но они либо являлись неэффективными у больных сахарным диабетом собак, например препараты на основе сульфонилмочевины, либо демонстрировали некоторые эффекты в отношении гликемического контроля, но были неблагоприятными из-за высокой распространенности побочных эффектов, например ингибиторы αглюкозидазы (ЛеПои и др., I. 8ша11 Атт Ргас1 2000, 41, 486-490).
Также рассматриваются другие подходы для лечения диабета и снижения гипергликемии, в том
- 1 032558 числе и ингибирование почечного натрийзависимого сопереносчика глюкозы 8ОЬТ2. 8ОЬТ2 в почках регулирует уровни глюкозы путем опосредования реабсорбции глюкозы обратно в плазму после фильтрации крови. Таким образом, ингибирование 8ОЬТ2 индуцирует гликозурию и может привести к снижению уровня глюкозы в крови. Например, соединение 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-Оглюкопираноз-1-ил)бензол описывается в качестве ингибитора 8ОЬТ2 в публикации \УО 2007/128749. Также является известным большое разнообразие дополнительных ингибиторов 8ОЬТ2. В заявке \¥О 2011/117295, которая относится к лечению преимущественно плотоядных, отличных от человека животных, с помощью ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν), различные ингибиторы 8ОЬТ2 выделяются среди многочисленных других типов соединений в контексте применения комбинированной терапии с ингибиторами ΌΡΡ-ΐν.
Ингибирование 8ОЬТ2 ранее не было предусмотрено для лечения метаболических нарушений у представителей собачьих, таких как собаки. У представителей собачьих препараты для лечения нарушений обмена веществ гораздо менее развиты, чем у людей. К сожалению, даже если лечение или профилактика эффективна, например, в организме человека или других животных, отличных от собачьих, не представляется возможным сделать вывод о том, что такой же подход будет эффективным, безопасным, а также целесообразным у представителей собачьих, таких как собака.
Представители собачьих существенно отличаются от людей или, например, от других хищников, таких как коты, в отношении своего метаболизма.
В соответствии с этим патофизиология метаболических расстройств у представителей собачьих, а, следовательно, и их реакции на лечение таких расстройств отличается от таковой у других видов.
Собаки демонстрируют ожирение и все признаки метаболического синдрома, подобные таковым, например, для людей, а также для котов. В отличие от этих видов у представителей собачьих этот синдром не прогрессирует до сахарного диабета 2 типа. Патофизиологический признак сахарного диабета 2 типа у людей, а также у кошачьих - отложение амилоида в панкреатическом островке - отсутствует у собак АегкеЧ. Vеΐ I., в печати άοί.οτ§/10.1016/).ίν)1.2013.09.057).
Диабетическое осложнение, например проблемы со зрением, часто наблюдаются у собак, но редко встречаются у представителей кошачьих.
Несмотря на то, что ретинопатия часто обнаруживается у больных сахарным диабетом людей, у собак она встречается редко, но проблемы со зрением возникают по причине кератопатии и, в частности, катаракты. Они насчитывают вплоть до 80% у собак с диабетом (Веат и др. Vеΐ. Ор111а1то1. 1999. 2, 169172).
Золотым стандартом для лечения собак с диабетом в настоящее время считается инъекция инсулина. Тем не менее, ни один тип инсулина не является обычно эффективным для поддержания контроля гликемии даже при введении два раза в сутки. Даже регулируемые диабетики могут, в конечном счете, достичь точки, когда их уровень глюкозы в крови больше не контролируется, и инсулин должен быть отрегулирован либо в отношении дозы, либо типа. Кроме того, даже при строгом соблюдении требований со стороны владельца контроль часто является слабым, и возникают общие вторичные проблемы. Многие владельцы считают невозможным достичь приемлемых уровней соблюдения, поскольку синхронизация приема пищи и введения инсулина невозможна в большинстве случаев. В конечном счете, много собак с сахарным диабетом подвергаются эвтаназии по причине болезни.
Факторы, регулирующие соблюдения требований пациентом и владельцем, также являются весьма различными. У собак пероральное введение, например, является еще более желательным, чем у людей.
Лечение, которое бы позволило строго соблюдать требования и, следовательно, улучшить гликемический контроль по сравнению с существующими в настоящее время способами лечения на основе инсулина, поможет ослабить прогрессирование заболевания и отсрочить или предотвратить наступление осложнений у многих животных.
Ни одно удовлетворительное лечение в настоящее время не является доступным для метаболических расстройств, таких как ожирение, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, печеночный липидоз, дислипидемия, дисадипокинемия, субклиническое воспаление или системное воспаление, в частности слабо выраженное системное воспаление, которое также включает в себя жировую ткань, и связанные с ними расстройства, такие как синдром X (метаболический синдром). Кроме того, эти нарушения обмена веществ могут быть связаны с или индуцированы гипо- или гипертиреозом, повышенным уровнем кортизона (гиперадренокортицизм, болезнь Кушинга) и/или избыток гормона роста (акромегалия). Эти нарушения обмена веществ могут клинически проявляться, например, повышенным кровяным давлением, кардиомиопатией, почечной дисфункцией и/или скелетно-мышечными нарушениями у представителей собачьих.
Таким образом, все еще существует особая потребность в эффективных, безопасных и приемлемых способах лечения метаболических расстройств, в том числе диабета, у представителей собачьих.
Раскрытие изобретения Краткое изложение сущности
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ингибирование 8ОЬТ2 является эффективным и безопасным в лечении и/или предотвращении метаболических расстройств у представите
- 2 032558 лей собачьих.
Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает применение ингибитора 8ОЬТ2 или его фармацевтически приемлемой формы в лечении и/или для предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих, в котором ингибитор 8ОЙТ2 или его фармацевтическая приемлемая форма представляет собой 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(3-П-глюкопираноз-1-ил)бензол, представленный формулой (2)
Соединение (2) или соединение А имеет следующую химическую формулу:
ОН
Дополнительные аспекты изобретения определяются ниже, а также в пунктах формулы изобретения.
Фармацевтически приемлемая форма соединения А может представлять собой кристаллический комплекс между ингибитором 8ОЬТ2 и одной или более аминокислотами, такими как пролин.
В соответствии с изобретением предпочтительно соединение А или его фармацевтически приемлемая форма могут обеспечиваться, например, для перорального или парентерального введения, предпочтительно для перорального введения.
Соединение А или его фармацевтически приемлемая форма может вводиться в дозировках от 0,1 до з, 0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно от 0,2 до 2,0 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, соединение А или его фармацевтически приемлемая форма могут быть приготовлены для введения от 0,1 до 3,0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно от 0,2 до 2,0 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела в сутки.
Соединение А или его фармацевтически приемлемая форма предпочтительно вводятся только один раз в сутки.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение фармацевтической композиции, которая включает соединение А или его фармацевтически приемлемую форму в соответствии с изобретением, как раскрыто в данной заявке.
В примерах, которые обеспечиваются в данной заявке, терапевтические и/или профилактические преимущества, в основе которых лежит ингибирование 8ОЬТ2 в соответствии с настоящим изобретением, демонстрируются экспериментально. Экспериментальные данные, раскрытые в данной заявке, являются предназначенными для иллюстрации изобретения, но не являются такими, которые оказывают ограничительный эффект на объем защиты, как определяется в данной заявке ниже и в формуле изобретения.
В частности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что применение соединения А в соответствии с настоящим изобретением преимущественным образом приводит к снижению гипергликемии и/или дополнительно к улучшенному, например, 9- или 24-часовому гликемическому профилю у гипергликемических (например, диабетических) собак. Таким образом, это может привести к снижению уровня инсулина, необходимого для лечения представителей собачьих с диабетом.
Поскольку поглощение и начало действия (глюкозурия) являются очень быстрыми и заметными (примеры 1 и 2), лечение у представителей собачьих с первично диагностированным нарушением обмена веществ позволяет установить оптимальную дозу в течение короткого периода времени (например, 7-14 дней).
Изобретение демонстрирует значительное улучшение и оптимизированное лечение гипергликемии и, таким образом, обеспечивает возможность предотвращения или задержки развития заболевания или индукции ремиссии осложнений, связанных с гипергликемией, в частности возникновения диабетической катаракты, у представителей собачьих.
Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что применение соединения А является эффективным только против метаболических расстройств, т.е. если желательное использование одного соединения А у представителя собачьих обеспечивает монотерапию, т.е. отдельную терапию; иными словами, когда никакие другие лекарственные средства не вводятся животному для ле
- 3 032558 чения или предотвращения того же метаболического расстройства - с единственным исключением инсулиннезависимого диабета.
Кроме того, данное изобретение также обеспечивает возможность комбинационной терапии при использовании инсулина. Такая комбинация преимущественным образом приводит к снижению дозы и/или частоты, с которой вводится инсулин, по сравнению с монотерапией у представителя собачьих при использовании инсулина.
Преимущественно использование соединения А в соответствии с данным изобретением не вызывает гипогликемию (пример 2).
Дополнительное преимущество, в частности, заключается в том, что применение соединения А, в соответствии с настоящим изобретением приводит к уменьшению резистентности к инсулину у резистентных к инсулину представителей собачьих, которые подвергались лечению. Говоря другими словами, применение соединения А в соответствии с настоящим изобретением преимущественно приводит к повышенной чувствительности к инсулину у резистентных к инсулину представителей собачьих, которые подвергались лечению.
Таким образом, применение соединения А в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает улучшенное лечение и/или предотвращение метаболических заболеваний, как раскрыто в данной заявке, включая диабет, у представителей собачьих.
Эффекты применения соединения А в соответствии с настоящим изобретением могут относиться к тому же или сравниваемому представителю собачьих перед введением соединения А в соответствии с настоящим изобретением, и/или относится к сравниваемому представителю собачьих, который не получал указанного лечения (например, группа плацебо). В любом случае, когда делается сравнение, то оно может быть сделано после определенного периода лечения, который составляет, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; 10, 14 дней; 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель; 1, 2, 3 или 4 месяца. Предпочтительно период лечения составляет 4 недели. Альтернативно, период лечения может составлять 6 или 8 недель. Альтернативно, период лечения может составлять 8 недель или более, например 8-16 недель, т.е. 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 недель.
Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что соединение А, может эффективно вводиться представителю собачьих перорально. Кроме того, соединение А в соответствии с настоящим изобретением может вводиться только один раз в сутки. Эти преимущества позволяют лучшим образом соблюдать режим животному, которого подвергают лечению, и его владельцу. Это приводит к лучшему гликемическому контролю расстройств (например, диабета), для лечения которых представители собачьих подвергаются лечению с помощью инсулина. В общем случае использование соединения А в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, помогает ослабить (т.е. отсрочить или предотвратить) развитие метаболических расстройств и отсрочить или предотвратить начало метаболических расстройств (например, диабета) и его осложнений у представителей собачьих.
Эффекты применения соединения А в соответствии с настоящим изобретением (например, упомянутые выше благоприятные эффекты на гипергликемию) могут относиться к тому же или сравниваемому представителю собачьих перед введением соединения А в соответствии с настоящим изобретением и/или могут относиться к сравниваемому представителю собачьих, который получал стандартное лечение при использовании инсулина (например, контрольная группа), или к тому, который не получал лечения.
Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что соединение А может эффективно вводиться представителю собачьих перорально, например, в жидкой форме. Кроме того, соединение А в соответствии с настоящим изобретением может вводиться только один раз в сутки. Эти преимущества позволяют осуществлять оптимальное дозирование и соблюдение режима животным, которое подвергается лечению, и владельцем.
В соответствии с этим настоящее изобретение также обеспечивает применение фармацевтических композиций, которые включают соединение А в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или предотвращения метаболических расстройств у представителей собачьих.
В общем случае использование соединения А в соответствии с настоящим изобретением может, таким образом, ослаблять, отсрочивать или предотвращать развитие метаболического расстройства, например метаболических расстройств, раскрытых в данной заявке, или может замедлять развитие или предотвращать начало метаболического расстройства и его осложнений у представителей собачьих, например повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения предотвращаются или их развитие замедляется или достигается ремиссия.
Определения.
Все значения и концентрации, представленные в данной заявке, могут иметь присущую им вариативность, которая является приемлемой в биологической науке, в пределах погрешности ±10%. Термин приблизительно также относится к этой приемлемой вариации.
Эффекты лечения, раскрытые в данной заявке (такие как улучшение, ослабление или позднее начало нарушения, заболевание или состояние, или улучшение, ослабление, повышение или задержка любого эффекта, показателя, уровня маркера или другого параметра, имеющего отношение к нарушению, заболеванию или состоянию), могут наблюдаться при статистической значимости р <0,05, предпочтительно <0,01.
- 4 032558
Когда делается ссылка в настоящей заявке на отклонение (например, увеличение, уменьшение, избыток, продление, повышение, снижение, улучшение, задержку, патологические уровни или любое другое изменение или отклонение по отношению к контролю), отклонение может составлять, например, 5% или более, в частности 10% или более, в частности 15% или более, в частности 20% или более, в частности 30% или более, в частности 40% или более, или в частности 50% или более по отношению к соответствующим контрольным значениям, если не указано иное. Как правило, отклонение будет составлять по крайней мере 10%, т.е. 10% или более. Отклонение может также составлять 20%. Отклонение может также составлять 30%. Отклонение может также составлять 40%. Соответствующее контрольное значение может быть получено из группы контрольных животных, которых подвергают лечению с помощью плацебо вместо соединения А, или из группы животных, которые не подвергались лечению.
В данной заявке, например, отклонение инсулина или отклонение глюкозы обозначает изменение концентрации или уровня в крови в течение периода времени. Величина отклонений, например отклонений инсулина или отклонений глюкозы, может быть выражена в виде значений площади под кривой (АиС).
В данном описании термины активное вещество или активный ингредиент включают соединение А или его любые фармацевтически приемлемые формы (например, пролекарственную форму или кристаллическую форму) для использования в соответствии с настоящим изобретением. В случае комбинации с одним или дополнительным активным соединением термин активный ингредиент или активное вещество также может включать в себя дополнительное активное соединение.
В данной заявке выражение клиническое(ие) состояние(я) относится к патологическому(им) состоянию(ям) или физиологическим изменениям, которые являются опознаваемыми, т.е. видимыми и поддающимися измерению, такими как показатели крови, и такими, которые связаны с и/или обуславливают расстройство и/или заболевание.
В данной заявке выражение связанный с, в частности, охватывает выражение вызванный чемлибо.
В данной заявке ΐνΟΤΤ относится к внутривенному тесту толерантности к глюкозе. В ΐνΟΤΤ может типично использоваться 0,8 г декстрозы на 1 кг веса тела.
В данной заявке ΐνΙΤΤ относится к внутривенному тесту толерантности к инсулину. В ΐνΙΤΤ может типично использоваться 0,05 ед. инсулина на 1 кг массы тела.
Ингибитор 8(τΙ,Τ2.
Ингибитор 8(τΙ,Τ2 для применения в соответствии с изобретением включает глюкопиранозилзамещенное производное бензола, например, как описывается в ЮТО 01/27128, ЮТО 03/099836, ЮТО 2005/092877, ЮТО 2006/034489, ЮТО 2006/064033, ЮТО 2006/117359, ЮТО 2006/117360, ЮТО 2007/025943, ЮТО 2007/028814, ЮТО 2007/031548, ЮТО 2007/093610, ЮТО 2007/128749, ЮТО 2008/049923, ЮТО 2008/055870, ЮТО 2008/055940, ЮТО 2009/022020 или ЮТО 2009/022008.
Ингибитор 801 ,Τ2 для применения в соответствии с изобретением представляет собой (2) 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)бензол, представленный формулой (2)
или его фармацевтически приемлемую форму.
Ингибитор 8ΟΕΤ2 представляет собой 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1ил)бензол, как показано в формуле (2) (также упоминается в данной заявке как соединение А). Необязательно, одна или более групп гидроксила группы β-Ώ-глюкопиранозила соединения А могут быть ацилированы с помощью групп, выбранных из (См8-алкил)карбонила, (См8-алкил)оксикарбонила, фенилкарбонила и фенил-(С1-3-алкил)карбонила.
Метаболические расстройства.
Метаболическое расстройство может представлять собой диабет, преддиабет, ожирение и/или любое расстройство, заболевание, состояние или симптом, связанный с одним или несколькими из этих расстройств. В частности, нарушение обмена веществ может представлять собой гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, инсулинзависимый диабет и/или печеночный липидоз. Дополнительные соответствующие метаболические расстройства включают гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, кетоз (в частности, кетоацидоз), гиперлипидемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот и/или глицерина в крови, синдром X (метаболический синдром) и/или воспаление поджелудочной железы, системное воспаление легкой степени, воспаление жировой ткани.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой диабет. В данной за
- 5 032558 явке диабет может представлять собой преддиабет, инсулинзависимый диабет и инсулиннезависимый диабет. В частности, диабет может представлять собой инсулинзависимый диабет.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой гипергликемию. В данной заявке гипергликемия может быть связана с диабетом, например с инсулинзависимым диабетом или с инсулиннезависимым диабетом. В некоторых воплощениях гипергликемия может быть связана с ожирением. Гипергликемия может быть хронической.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой резистентность к инсулину. В данной заявке резистентность к инсулину может быть ассоциирована с диабетом, например с инсулиннезависимым диабетом. В некоторых воплощениях резистентность к инсулину может быть ассоциирована с ожирением.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой нарушенную толерантность к глюкозе (ЮТ). В данной заявке нарушенная толерантность к глюкозе может быть связана с диабетом, например с инсулинзависимым диабетом или инсулиннезависимым диабетом. В некоторых воплощениях нарушенная толерантность к глюкозе может быть связана с ожирением.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой гиперинсулинемию. В данной заявке гиперинсулинемия может быть связана с диабетом, например с инсулиннезависимым диабетом. В некоторых воплощениях гиперинсулинемия может быть связана с ожирением.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой одно или более из гипергликемии, резистентности к инсулину и печеночного липидоза. В некоторых воплощениях метаболическое расстройство является выбранным из гипергликемии и резистентности к инсулину.
В некоторых воплощениях метаболическое расстройство представляет собой одно или более из гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии и резистентности к инсулину.
В некоторых воплощениях животное из семейства собачьих страдает ожирением. Например, в соответствии с изобретением одно или более метаболических расстройств, выбранных из гипергликемии, резистентности к инсулину и печеночного липидоза, могут подвергаться лечению и/или предотвращаться у страдающего от ожирения животного семейства собачьих. Кроме того, например, гиперинсулинемия и/или нарушенная толерантность к глюкозе могут подвергаться лечению и/или предотвращаться у страдающего от ожирения животного семейства собачьих. Кроме того, одно или более расстройств, выбранных из кетоза (в частности, кетоацидоза), гиперлипидемии, повышенных уровней жирных кислот и/или глицерина, синдрома X (метаболического синдрома), воспаления поджелудочной железы, воспаления адипозной ткани, могут подвергаться лечению и/или предотвращению у страдающего от ожирения животного семейства собачьих.
В некоторых воплощениях животное из семейства собачьих не страдает ожирением. Метаболическое расстройство может быть связанным с и/или вызванным, например, гипо- или гипертиреозом, гиперкортицизмом (гиперадренокортицизмом, болезнью Кушинга) и/или избытком гормона роста (акромегалией). Например, в соответствии с изобретением одно или более метаболических расстройств, выбранных из гипергликемии, резистентности к инсулину и печеночного липидоза, могут подвергаться лечению и/или предотвращаться у животного семейства собачьих, которое не страдает от ожирения. Кроме того, например, гиперинсулинемия и/или нарушенная толерантность к глюкозе могут подвергаться лечению и/или предотвращаться у животного семейства собачьих, которое не страдает от ожирения. Кроме того, одно или более расстройств, выбранных из кетоза (в частности, кетоацидоза), гиперлипидемии, повышенных уровней жирных кислот и/или глицерина, синдрома X (метаболического синдрома), воспаления поджелудочной железы и/или воспаления адипозной ткани, могут подвергаться лечению и/или предотвращению у животного семейства собачьих, которое не страдает от ожирения.
В некоторых воплощениях животное из семейства собачьих страдает от диабета, например от инсулинзависимого диабета или инсулиннезависимого диабета. Например, в соответствии с изобретением одно или более метаболических расстройств, выбранных из группы гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и печеночного липидоза, могут подвергаться лечению и/или предотвращению у животного семейства собачьих, которое страдает от диабета, например от инсулинзависимого диабета или инсулиннезависимого диабета. Кроме того, например, гиперинсулинемия и/или резистентность к инсулину могут подвергаться лечению и/или предотвращению у животного семейства собачьих, которое страдает от диабета, например от инсулиннезависимого диабета. Кроме того, одно или более расстройств, выбранных из кетоза (в частности, кетоацидоза), гиперлипидемии, повышенных уровней жирных кислот и/или глицерина, синдрома X (метаболического синдрома), воспаления поджелудочной железы, воспаления адипозной ткани, могут подвергаться лечению и/или предотвращению у животного семейства собачьих, которое страдает от диабета, например от инсулиннезависимого диабета.
В некоторых воплощениях животное из семейства собачьих не страдает от диабета, но страдает от ожирения.
В некоторых воплощениях животное из семейства собачьих не страдает от ожирения, но страдает от диабета.
Настоящее изобретение также обеспечивает использование соединения А для лечения и/или предотвращения осложнений, связанных с гипергликемией. Например, путем улучшения ежедневного кон
- 6 032558 троля уровня глюкозы в крови можно, таким образом, задерживать или предотвращать развитие или прогрессирование или вызывать регрессию образования катаракты у животного семейства собачьих.
Кетоз представляет собой состояние повышенного уровня кетоновых тел в организме. Кетоацидоз может быть описан как тип метаболического ацидоза, который вызывается высокими концентрациями кетоновых тел, образующихся при распаде жирных кислот и при дезаминировании аминокислот. Два общих кетона, которые образуются в организме человека, представляют собой ацетоуксусную кислоту и β-оксибутират. У собак, в основном, обнаружено три кетона: ацетоуксусная кислота, β-оксибутират и пировиноградная кислота.
Кетоацидоз может вызывать запах при дыхании субъекта. Это происходит из-за ацетона, прямого побочного продукта спонтанного разложения ацетоуксусной кислоты.
Кетоацидоз представляет собой крайнюю и неконтролируемую форму кетоза. Кетоз также является нормальной реакцией на длительное голодание. При кетоацидозе организм не в состоянии адекватно регулировать выработку кетона, в частности, путем выработки ацетил-КоА, вызывая, таким образом, такое серьезное накопление кетокислот, что значение рН крови значительно снижается, т.е. избыток кетоновых тел может значительно подкислять кровь. В крайних случаях кетоацидоз может привести к летальному исходу.
Кетоацидоз может возникать тогда, когда организм производит высокие уровни кетоновых тел путем метаболизма жирных кислот (кетоз), и инсулин в достаточной мере не замедляет эту выработку (например, из-за резистентности к инсулину/пониженной чувствительности к инсулину или недостатка инсулина). Присутствие высоких уровней сахара в крови (гипергликемия), вызванное отсутствием инсулина, может привести к дальнейшему повышению кислотности крови. У здоровых индивидуумов это, как правило, не происходит потому, что поджелудочная железа вырабатывает инсулин в ответ на повышение уровня кетонов/сахара в крови.
Кетоацидоз является наиболее распространенным при запущенном сахарном диабете, когда печень расщепляет жир и белки в ответ на предполагаемую потребность дыхательного субстрата.
Преддиабет у животных семейства собачьих характеризуется гиперинсулинемией, резистентностью к инсулину в органах-мишенях, нарушением толерантности к глюкозе, включая, например, измененный инсулиновый ответ на гликемический вызов, а также, например, индуцированный стрессом. Преддиабет также часто связан с ожирением. Преддиабет также может быть связан с перемежающейся гипергликемией.
Инсулиннезависимый диабет у животных семейства собачьих характеризуется как повышением выработки инсулина, так и резистентностью к инсулину в органах-мишенях и, как следствие, гипергликемией. Это часто наблюдается у интактных самок представителей собачьих с диабетом и, в основном, связано с прогестероном, который действует в качестве внутреннего антагониста инсулина. Таким образом, это наиболее часто связано либо с менструальными циклами, например с диэструсом, или с беременностью - гестационный. Генетические факторы, глюкозостероиды, отсутствие физических упражнений и ожирение представляют собой возможные дополнительные причины резистентности к инсулину.
Клинические признаки сахарного диабета, которые наблюдаются у животных семейства собачьих, включают полидипсию, полиурию, потерю веса и/или полифагию. В противоположность этому у других животных, таких как кошки, анорексия описывается чаще, чем полифагия.
Кроме того, особенно релевантные клинические признаки сахарного диабета у животных семейства собачьих в контексте настоящего изобретения представляют собой гипергликемию и гликозурию. Гипергликемия у животного семейства собачьих (например, у собак) определяется как значение глюкозы в плазме крови выше нормальных значений (3,5-7 ммоль/л или 60-120 мг/дл), например 8 ммоль/л или более или 150 мг/дл или более глюкозы в плазме крови. Гликозурия у животного семейства собачьих (например, у собак) определяется как уровень глюкозы в моче выше нормальных значений (0-2 ммоль/л или 36 мг/дл). Почечный порог достигается при концентрации глюкозы в крови около 8-11 ммоль/л или от 150 до 200 мг/дл.
Диагноз сахарного диабета у животных семейства собачьих может в качестве альтернативы быть основан на трех критериях, например следующих:
(1) измерение концентрации глюкозы в крови натощак >250 мг/дл;
(2) гликозурия, как это определено выше; а также (3) один или несколько из следующих: полиурия, полидипсия, полифагия, потеря веса, несмотря на хороший аппетит, или кетонурия (без признаков тяжелого кетоацидоза).
В дополнение к вышеупомянутым критериям диагностики и для того, чтобы поддержать их, дополнительные тесты могут включать гематологический, биохимический анализ крови, рентген и/или УЗИ брюшной полости.
Предпочтительно когда использование соединения А в соответствии с настоящим изобретением позволяет поддерживать и/или установить нормальные или почти нормальные концентрации глюкозы в крови. Тем не менее, в отличие от терапии человека это не считается всегда необходимым для животных с диабетом и, следовательно, не всегда представляет собой цель лечения в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с изобретением концентрация глюкозы в крови также может поддержи
- 7 032558 ваться на уровне, например, от 5,5 до 16,6 ммоль/л или от 100 до 300 мг/дл. Для животных семейства собачьих это часто будет удовлетворительным.
Гипергликемия провоцирует катаракту, которая имеет ранее проявление, быстрое развитие и билатеральную симметрию. Помутнение хрусталика в глазу приводит к ухудшению или полной потере зрения.
Резистентность к инсулину может быть описана как состояние, при котором нормальное количество инсулина является недостаточным для получения нормального ответа на инсулин от жировых, мышечных и печеночных клеток. Резистентность к инсулину в жировых клетках снижает эффект инсулина и приводит к повышенному гидролизу запасных триглицеридов при отсутствии мер, которые либо увеличивают чувствительность к инсулину, либо обеспечивают дополнительный инсулин. Увеличение мобилизации запасных липидов в этих клетках повышает уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Резистентность к инсулину в мышечных клетках снижает поглощение глюкозы (и, таким образом, локальное хранение глюкозы в виде гликогена), в то время как резистентность к инсулину в клетках печени приводит к нарушению синтеза гликогена и неспособности подавить выработку глюкозы. Повышенные уровни жирных кислот в крови, сниженное поглощение глюкозы мышцами и увеличенная выработка печеночной глюкозы могут способствовать повышенному уровню глюкозы в крови (гипергликемии). У тучных собак была обнаружена резистентность к инсулину, т.е. пятикратное уменьшение чувствительности к инсулину по сравнению с тощими животными.
Резистентность к инсулину может присутствовать в ассоциации с ожирением, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, связанных с повышенным уровнем триглицеридов, небольших компактных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сниженными уровнями ЛПНП холестерина. Что касается висцерального ожирения, то множество доказательств у людей предполагает две тесные связи с резистентностью к инсулину. Во-первых, в отличие от подкожной жировой ткани, висцеральные жировые клетки вырабатывают значительные количества провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ΤΝΡ-α) и интерлейкин-1 и -6 и т.д. На многочисленных экспериментальных моделях было показано, что эти провоспалительные цитокины глубоко нарушают нормальное действие инсулина в жировых и мышечных клетках, и они могут представлять собой основной фактор возникновения резистентности к инсулину всего организма, что наблюдается у пациентов с висцеральным ожирением. Подобно этому у животных из семейства собачьих чрезмерные жировые отложения способствуют системному воспалению низкой степени. Причина подавляющего большинства случаев резистентности к инсулину остается неизвестной. Существует явный наследственный компонент. Тем не менее, существует ряд некоторых оснований подозревать, что резистентность к инсулину является связанной с высоким содержанием углеводов в кормах. Воспаление также, по всей вероятности, является вовлеченным в возникновение резистентности к инсулину.
Гиперинсулинемию можно охарактеризовать как состояние, при котором существуют избыточные уровни, т.е. такие, которые превышают приблизительно на 35 пмоль/л базовый уровень или приблизительно на 200 пмоль/л, инсулина, циркулирующего в крови, например, при гликемической нагрузке (например, при ίνΟΤΤ или стрессе). Как уже упоминалось, он обычно присутствует в случаях резистентности к инсулину и может быть следствием этого у животных семейства собачьих.
Нарушенная толерантность к глюкозе может быть описана как состояние, при котором в ответ на гликемическую нагрузку, например, после принятия пищи или после теста с нагрузкой (тест на толерантность к глюкозе) или после индуцированного стрессом повышения концентрации глюкозы в крови, гликемический пик отклонения глюкозы является более высоким и/или продолжительность отклонения уровня глюкозы затягивается.
Дислипидемия или гиперлипидемия представляет собой наличие повышенных или аномальных уровней липидов и/или липопротеинов в крови. Нарушения профиля липидов и липопротеинов рассматриваются как в высокой степени поддающийся модификациям фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний, обусловленных воздействием холестерина. Глицерин представляет собой предшественник для синтеза триацилглицеролов (триглицеридов) и фосфолипидов в печени и жировой ткани. Когда организм использует накопленный жир в качестве источника энергии, глицерин и жирные кислоты попадают в кровоток после гидролиза триглицеридов. Компонент глицерина может быть превращен в глюкозу в печени и обеспечивает энергию для клеточного метаболизма. Нормальные уровни свободных жирных кислот в крови домашнего животного (такого как собака) представляют собой концентрации триглицеридов от 50 до 150 мг/дл. Нормальные уровни холестерина в крови составляют, например, от 130 до 300 мг/дл для собаки.
Дисадипокинемия может быть охарактеризована как состояние, при котором уровень циркулирующих в плазме крови биологически активных веществ, которые вырабатываются в жировой ткани и действуют аутокринным/паракринным или эндокринным образом, имеет отклонения, например повышение уровня лептина и/или снижение уровня адипонектина.
Субклиническое воспаление или системное воспаление, в частности слабо выраженное системное воспаление, характеризуется увеличением экспрессии и секреции провоспалительных цитокинов, таких
- 8 032558 как фактор некроза опухоли-α, и/или более низкой экспрессией и секрецией противовоспалительных цитокинов, например интерлейкина-10, и/или их соответствующих рецепторов.
Ожирение может быть описано как медицинское состояние, при котором избыток жира накапливается в той мере, в какой это может оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье человека, что приводит к уменьшению продолжительности жизни. У тучных собак, например, имеет место оценка упитанности в баллах (ВС8), которая составляет более 7 (из 9).
Метаболические расстройства, которые подвергаются лечению и/или предотвращению в соответствии с изобретением включают синдром X (метаболический синдром). Это расстройство может быть описано как сочетание медицинских расстройств, которые повышают риск развития явных клинических последствий, например повышенного кровяного давления, кардиомиопатии, почечной дисфункции и/или заболеваний скелетно-мышечной системы у представителей собачьих.
Метаболический синдром также является известным как метаболический синдром X (метаболический синдром), синдром X (метаболический синдром), синдром резистентности к инсулину, синдром Ривена и СНАО8 (как аббревиатура для ишемической болезни сердца, гипертонии, атеросклероза, ожирения и инсульта).
Точные механизмы сложных путей метаболического синдрома еще до конца не известны. Патофизиология является чрезвычайно сложной и лишь частично выясненной. Большинство пациентов представляют собой людей старшего возраста, страдающих от ожирения, ведущих малоподвижный образ жизни и имеющих некоторую степень резистентности к инсулину. Наиболее важными факторами по порядку являются: (1) избыточный вес и ожирение, (2) генетика, (3) старение и (4) малоподвижный образ жизни, т.е. низкая физическая активность и избыточное потребление калорий.
Патофизиология обычно характеризуется развитием висцерального жира, после чего адипоциты (жировые клетки) висцерального жира повышают уровни ΤΝΕ-α в плазме крови и изменяют уровни ряда других веществ (например, адипонектина, резистина, РА1-1). ΤΝΕ-α, как было показано, не только вызывает выработку воспалительных цитокинов, но, возможно, запускает клеточную сигнальную систему путем взаимодействия с рецептором ΤΝΕ-α, что может привести к резистентности к инсулину.
Существующая в настоящее время терапия первого ряда представляет собой изменение образа жизни (например, ограничение калорийности и физическая активность). Однако часто является необходимым медикаментозное лечение. В соответствии с этим данное изобретение также обеспечивает предотвращение клинически соответствующих последствий метаболических расстройств, например повышенного кровяного давления, кардиомиопатии, почечной дисфункции и/или заболеваний костно-мышечной системы у представителей собачьих.
Метаболические расстройства, которые подвергаются лечению и/или предотвращению в соответствии с изобретением, включают воспаление поджелудочной железы (панкреатит). Это расстройство может возникать либо в острой форме, либо в хронической форме. Хронический панкреатит может происходить с или без стеатореи и/или с или без сахарного диабета.
Панкреатит может быть вызван гипертриглицеридемией (в частности, когда значения триглицерида превышают 1500 мг/дл (16 ммоль/л), гиперкальциемией, вирусной инфекцией, травмами, васкулитом (т.е. воспалением малых кровеносных сосудов в поджелудочной железе) и может представлять собой аутоиммунный панкреатит.
Нарушения обмена веществ, в частности дислипидемия и повышенные уровни триглицеридов в сыворотке крови, являются факторами риска для развития панкреатита, и таким образом, могут рассматриваться в соответствии с настоящим изобретением совместно с панкреатитом. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к предотвращению панкреатита.
Метаболические расстройства, которые подвергаются лечению и/или предотвращению в соответствии с изобретением, включают воспаления адипозной ткани (панникулит), которые представляют собой группу расстройств, характеризующихся воспалением адипозной ткани.
Панникулит может возникать в любой жировой ткани (кожной и/или висцеральной). Он может быть диагностирован на основе глубокой биопсии кожи и может быть дополнительно классифицирован при использовании гистологических характеристик на основе расположения воспалительных клеток (в пределах жировых долек или в перегородках, которые их разделяют) и на основе наличия или отсутствия васкулита. Панникулит также может быть классифицирован на основании наличия или отсутствия системных симптомов.
Болезни обмена веществ, в частности панкреатит, являются факторами риска для развития панникулита и, таким образом, могут рассматриваться в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с панникулитом. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к профилактике панникулита.
Представители собачьих.
В данном изобретении представитель собачьих может представлять собой члена семейства Сашбае (т.е. собачьих). Такое животное может, таким образом, принадлежать либо к подсемейству Сашш (относится к волкам), либо к подсемейству Уи1рш1 (относится к лисицам). Термин животное из семейства
- 9 032558 собачьих охватывает термин собака, например домашняя собака. Термин домашняя собака охватывает термины Саи18 1ири8 ГашШат 18 и Саше 1ири8 Фидо.
Фармацевтически приемлемые формы.
В данном изобретении ссылки на ингибитор 8СЬТ2 и/или их применение в соответствии с изобретением охватывают фармацевтически приемлемые формы ингибитора 8СЬТ2, если не указано иное.
В соответствии с изобретением может использоваться любая фармацевтически приемлемая форма ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения формулы (2). Например, может использоваться кристаллическая форма. Пролекарственные формы также могут охватываться настоящим изобретением.
Пролекарственные формы могут включать, например, сложные эфиры и/или гидраты. Термин пролекарственная форма также предназначен для включения любого ковалентно связанного носителя, который высвобождает активное соединение в соответствии с изобретением в естественных условиях, когда пролекарственную форму вводят субъекту, который представляет собой млекопитающего. Пролекарственные формы соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении в соответствии с изобретением, таким образом, что модификации расщепляются, либо при использовании традиционного способа, либо ίη νίνο, с образованием исходного соединения в соответствии с изобретением.
Кристаллические формы для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя комплекс ингибитора 8СЬТ2 с одной или несколькими аминокислотами (см., например, \¥О 2014/016381). Аминокислота для такого применения может быть природной аминокислотой. Аминокислота может представлять собой протеогенную аминокислоту (включая Ь-гидроксипролин) или непротеогенную аминокислоту. Аминокислота может быть Ό- или Ь-аминокислотой. В некоторых предпочтительных воплощениях аминокислота представляет собой пролин (Ь-пролин и/или Ό-пролин, предпочтительно Ь-пролин). Например, кристаллический комплекс 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-ф-Оглюкопираноз-1-ил)бензола (формула (2); соединение А с пролином (например, Ь-пролином) является предпочтительным.
Таким образом, в данном изобретении раскрывается кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами и ингибитором 8СЬТ2, например кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами и замещенной глюкопиранозилом бензольной производной ингибитора 8СЬТ2, а именно соединением формулы (2) (соединение А). Таким образом, в данной заявке раскрывается кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами и 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензолом (соединение А).
Кроме того, в данной заявке раскрывается использование одного или более кристаллических комплексов, как определено в данном описании выше или ниже, для применения фармацевтической композиции, которая является приемлемой для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые могут подвергаться влиянию путем ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8СЬТ, предпочтительно 8СЬТ2. Кроме того, в данной заявке раскрывается использование одного или более кристаллических комплексов, как определено выше или ниже в данном описании, для применения фармацевтической композиции для ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8СЬТ2.
Кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами (например, пролином, предпочтительно Ь-пролином) и ингибитором 8СЬТ2 представляет собой предпочтительную фармацевтически приемлемую форму ингибитора 8СЬТ2 для применения в соответствии с настоящим изобретением. В частности, кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами (например, пролином, предпочтительно Ь-пролином) и замещенной глюкопиранозилом бензольной производной ингибитора 8СЬТ2, а именно соединением формулы (2) (соединение А), представляет собой предпочтительную фармацевтически приемлемую форму ингибитора 8СЬТ2 для применения в соответствии с настоящим изобретением. Кристаллический комплекс между одной или более природными аминокислотами (например, пролином, предпочтительно Ь-пролином) и 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензолом (соединение А) является особенно предпочтительным в качестве фармацевтически приемлемой формы ингибитора 8СЬТ2 для применения в соответствии с настоящим изобретением.
Один или более кристаллических комплексов может быть получен способом, который раскрывается, в данном изобретении, а именно, как определено в данном описании выше и ниже, где указанный способ включает следующие этапы:
(а) получение раствора ингибитора 8СЬТ2, т.е. соединения А и одной или более природных аминокислот в растворителе или смеси растворителей;
(б) выдерживание раствора для осаждения из него кристаллического комплекса;
(в) удаление осадка из раствора и (г) высушивание осадка, необязательно, до удаления любого избытка указанного растворителя или смеси растворителей.
Определенная фармацевтическая активность является, как известно, основным требованием, которое должно быть выполнено при использовании фармацевтически активного агента перед тем, как он
- 10 032558 будет одобрен в качестве лекарственного средства на рынке. Тем не менее, существует целый ряд дополнительных требований, которым должен соответствовать фармацевтически активный агент. Эти требования основаны на различных параметрах, которые связаны с природой самого активного вещества. Без ограничения примеры таких параметров представляют собой стабильность активного агента при различных условиях окружающей среды, его стабильность в процессе производства фармацевтического препарата и стабильность активного агента в заключительных лекарственных композициях. Фармацевтически активное вещество, используемое для получения фармацевтических композиций, должно быть как можно более чистым, и его стабильность при длительном хранении должна быть гарантирована при различных условиях окружающей среды. Это является очень важным для того, чтобы предотвратить использование фармацевтических композиций, которые содержат в дополнение к фактическому активному веществу, например, продукты их распада. В таких случаях содержание активного вещества в лекарственном средстве может быть меньшим, чем указано.
Равномерное распределение лекарственного средства в композиции является критическим фактором, в частности тогда, когда лекарственное средство должно вводиться в низких дозах. Для того чтобы обеспечить равномерное распределение, размер частиц активного вещества может быть уменьшен до приемлемого уровня, например, путем измельчения. Поскольку следует избегать, насколько это возможно, распада фармацевтически активного вещества в качестве побочного эффекта измельчения (или микронизации), несмотря на жесткие условия, необходимые во время процесса, является существенным, чтобы активное вещество было весьма стабильным в течение процесса измельчения. Только тогда, когда активное вещество является достаточно стабильным во время процесса измельчения, можно получать гомогенный фармацевтический препарат, который всегда содержит воспроизводимым образом заданное количество активного вещества.
Другая проблема, которая может возникнуть в процессе измельчения для получения требуемого фармацевтического препарата, представляет собой ввод энергии, вызванный этим процессом, и напряжение на поверхности кристаллов. Это может в некоторых случаях приводить к полиморфным изменениям, аморфизации или к изменению кристаллической решетки. Поскольку фармацевтическое качество фармацевтической рецептуры требует, чтобы активное вещество всегда имело одну и ту же кристаллическую морфологию, стабильность и свойства кристаллического активного вещества также подвергаются строгим требованиям с этой точки зрения.
Стабильность фармацевтически активного вещества также имеет важное значение в фармацевтических композициях для определения срока годности конкретного лекарственного средства; срок годности представляет собой период времени, в течение которого лекарственное средство можно вводить без какого-либо риска. Поэтому высокая стабильность лекарственного средства в указанных выше фармацевтических композициях при различных условиях хранения является дополнительным преимуществом для пациента и производителя.
Поглощение влаги уменьшает содержание фармацевтически активного вещества в результате увеличенного веса, вызванного поглощением воды. Фармацевтические композиции, которые имеют тенденцию к поглощению влаги, должны быть защищены от влаги во время хранения, например, путем добавления подходящих осушителей или путем хранения лекарственного средства в среде, где он защищен от влаги. Поэтому предпочтительно, чтобы фармацевтически активное вещество было в лучшем случае слегка гигроскопичным.
Кроме того, наличие четко определенной кристаллической формы позволяет производить очистку лекарственного вещества путем перекристаллизации.
Помимо требований, указанных выше, следует, как правило, иметь в виду, что любое изменение в твердом состоянии фармацевтической композиции, которое является способным улучшить его физическую и химическую стабильность, обеспечивает значительное преимущество по сравнению с менее стабильными формами того же лекарственного средства.
Кристаллический комплекс между природной аминокислотой и ингибитором 8СЬТ2, т.е. соединением А, удовлетворяет важные требования, указанные в данной заявке выше.
Предпочтительно, когда природная аминокислота присутствует либо в своей (Ό) или (Ь) энантиомерной форме, наиболее предпочтительно в виде (Ь) энантиомера.
Кроме того, являются предпочтительными такие кристаллические комплексы в соответствии с настоящим изобретением, которые образуются между ингибитором 8СЬТ2, т.е. соединением А и одной природной аминокислотой, наиболее предпочтительно между соединением и (Ь) энантиомером природной аминокислоты.
Предпочтительные аминокислоты в соответствии с данным изобретением являются выбранными из группы, которая состоит из фенилаланина и пролина, в частности (Ь)-пролина и (Ь)-фенилаланина.
В соответствии с предпочтительным воплощением кристаллический комплекс характеризуется тем, что природная аминокислота представляет собой пролин, в частности (Ь)-пролин.
Предпочтительно когда молярное соотношение ингибитора 8СЬТ2, т.е. соединения А и природной аминокислоты находится в диапазоне от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:3; более предпочтительно от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1:1,5, даже более предпочтительно от приблизитель
- 11 032558 но 1,2:1 до приблизительно 1:1,2, наиболее предпочтительно приблизительно 1:1. В этом случае такой вариант реализации называется комплекс (1:1) или 1:1 комплекс.
Таким образом, предпочтительный кристаллический комплекс в соответствии с данным изобретением представляет собой комплекс (1:1) между указанным ингибитором, т.е. соединением А и пролином; в частности указанным ингибитором 8ОЬТ2 и Ь-пролином.
В соответствии с предпочтительным воплощением кристаллический комплекс, в частности 1:1 комплекс указанного ингибитора 8ОЬТ2 с Ь-пролином, представляет собой гидрат.
Предпочтительно когда молярное соотношение кристаллического комплекса и воды находится в диапазоне от приблизительно 1:0 до 1:3; более предпочтительно от приблизительно 1:0 до 1:2, даже более предпочтительно от приблизительно 1:0,5 до 1:1,5, наиболее предпочтительно от приблизительно 1:0,8 до 1:1,2, в частности приблизительно 1:1.
Кристаллический комплекс указанного ингибитора 8ОЬТ2 с пролином, в частности с Ь-пролином и водой, может быть идентифицирован и отличается от других кристаллических форм в соответствии со своими характерными порошковыми рентгеновскими дифрактограммами (ΧΒΡΌ).
Например, кристаллический комплекс соединения А с Ь-пролином предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает пики при 20,28, 21,14 и 21,64° 2Θ (±0,1° 2Θ), где указанную порошковую рентгеновскую дифрактограмму получают при использовании СиКа1 излучения.
В частности, указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при 4,99, 20,28, 21,14, 21,64 и 23,23° 2Θ (±0,1° 2Θ), где указанную порошковую рентгеновскую дифрактограмму получают при использовании СиКа1 излучения.
В частности, указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при 4,99, 17,61, 17,77, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 и 27,66° 2Θ (±0,1° 2Θ), где указанную порошковую рентгеновскую дифрактограмму получают при использовании СиКа1 излучения.
В частности, указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при 4,99, 15,12, 17,61, 17,77, 18,17, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 и 27,66° 2Θ (±0,1° 2Θ), где указанную порошковую рентгеновскую дифрактограмму получают при использовании СиКа1 излучения.
В частности, кристаллический комплекс соединения А и Ь-пролина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной при использовании СиКа1 излучения, которая включает пики при градусах 2Θ (±0,1 ° 2Θ), как представлено в табл. 1.
Таблица 1 Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического комплекса соединения А и Ь-пролина (приведены только пики вплоть до 30° в 2Θ)
2Θ [°] ά-параметр [А] Интенсивность 1/1о [%]
4,99 17,68 39
7,01 12,61 6
8,25 10,70 И
9,95 8,88 12
13,15 6,73 30
13,33 6,64 10
14,08 6,28 4
15,12 5,85 32
16,40 5,40 12
16,49 5,37 13
17,11 5,18 6
17,61 5,03 32
17,77 4,99 35
18,17 4,88 32
18,32 4,84 28
18,72 4,74 8
19,16 4,63 30
19,96 4,45 26
20,28 4,37 56
20,60 4,31 7
21,14 4,20 84
21,64 4,10 100
22,33 3,98 15
23,23 3,83 41
24,06 3,70 4
24,51 3,63 15
24,93 3,57 26
25,89 3,44 23
26,21 3,40 И
26,84 3,32 8
27,66 3,22 38
27,96 3,19 9
28,26 3,16 5
28,44 3,14 6
28,75 3,10 6
29,18 3,06 19
- 12 032558
В частности, указанный кристаллический комплекс характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной при использовании СиКа1 излучения, которая включает пики при градусах 2Θ (±0,1° 2θ, как показано на фиг. 3).
Кроме того, указанный кристаллический комплекс соединения А с Ь-пролином характеризуется точкой плавления выше 89°С, в частности в диапазоне от приблизительно 89°С до приблизительно 115°С, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 89°С до приблизительно 110°С (определяется с помощью И8С; оценивается как температура начала разложения; скорость нагревания 10 К/мин). Можно наблюдать, что этот кристаллический комплекс плавится при дегидратации. Полученная И8С кривая представлена на фиг. 4.
Указанный кристаллический комплекс соединения А с Ь-пролином показывает потерю веса при термогравиметрическом определении (ТС). Наблюдаемая потеря веса указывает на то, что кристаллическая форма содержит воду, которая может быть связана с помощью адсорбции и/или может быть частью кристаллической решетки, т.е. кристаллическая форма может присутствовать в виде кристаллического гидрата. Содержание воды в кристаллической форме находится в интервале от 0 до примерно 10 вес.%, в частности от 0 до примерно 5 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 5 вес.%. Пунктирная линия на фиг. 2 изображает потерю веса от 2,8 до 3,8% воды. Из наблюдаемой потери веса может быть оценена стехиометрия, близкая к моногидрату.
Указанный кристаллический комплекс имеет следующие преимущественные физико-химические свойства, которые являются полезными в приготовлении фармацевтической композиции. В частности, кристаллический комплекс имеет высокую физическую и химическую стабильность при различных условиях окружающей среды и в процессе производства лекарственного средства. Например, кристаллы можно получить в такой форме и с таким размером частиц, которые являются особенно приемлемыми в способе получения твердых фармацевтических препаратов. Кроме того, кристаллы обладают высокой механической прочностью, что позволяет осуществлять измельчение кристаллов. Кроме того, кристаллический комплекс не проявляет высокой склонности к поглощению влаги и является химически устойчивым, т.е. кристаллический комплекс позволяет получать твердую фармацевтическую композицию с длительным сроком хранения. С другой стороны, кристаллический комплекс имеет благоприятно высокую растворимость в широком диапазоне рН, что является предпочтительным для получения твердых фармацевтических препаратов для перорального введения.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы могут быть получены при использовании 8ТОЕ8ТАИ1 Р-дифрактометра в трансмиссионном режиме, оснащенного датчиком, чувствительным к перемещению (ОЕИ) и Си-анодом в качестве источника рентгеновских лучей (СиКа1 излучение, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). В табл. 1 значения 2Θ [°] означают угол дифракции в градусах, а значения б [А] обозначают указанные расстояния в А между плоскостями решетки. Интенсивность, показанная на фиг. 3, приведена в импульсах за секунду.
Для того чтобы учесть ошибку эксперимента, описанные выше значения 2Θ величины следует считать точными до ±0,1° 2Θ, в частности ±0,05° 2Θ. Иными словами, при оценке, является ли данный образец кристаллов соединения А кристаллической формой в соответствии с описанными выше 2Θ значениями, 2Θ значение, которое экспериментально наблюдали для образца, должно считаться идентичным с характерным значением, описанным выше, если оно находится в пределах ±0,1° 2Θ характерного значения, в частности, если оно находится в пределах ±0,05° 2Θ характерного значения.
Точка плавления определяется с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при использовании И8С 821 (Мей1ет То1ебо). Потеря веса определяется с помощью термальной гравиметрии (ТС) при использовании ТСА 851 (Мей1ет То1ебо).
Кристаллический комплекс может быть получен способом, как определено в данном описании выше и в данном описании ниже, где указанный способ включает следующие этапы:
(а) получение раствора ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения А и одной или более природных аминокислот в растворителе или смеси растворителей;
(б) выдерживание раствора для осаждения из него кристаллического комплекса;
(в) удаление осадка из раствора и (г) высушивание осадка, необязательно, до удаления любого избытка указанного растворителя или смеси растворителей.
В соответствии с этапом (а) получают раствор ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения А и одной или более природных аминокислот в растворителе или смеси растворителей. Предпочтительно, когда раствор является насыщенным, или, по крайней мере, почти насыщенным, или даже перенасыщенным в отношении кристаллического комплекса. На этапе (а) ингибитор 8СЬТ2 может растворяться в растворе, который включает одну или более природных аминокислот, или одна или более природных аминокислот могут быть растворены в растворе, который включает ингибитор 8СЬТ2. В соответствии с альтернативной процедурой ингибитор 8СЬТ2 растворяют в растворителе или смеси растворителей с получением первого раствора, а одну или более природных аминокислот растворяют в растворе или смеси растворителей с получением второго раствора. После этого указанный первый раствор и указанный второй рас
- 13 032558 твор соединяют с получением раствора в соответствии с этапом (а).
Предпочтительно, когда молярное соотношение природной аминокислоты и ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения А в растворе соответствует молярному соотношению природной аминокислоты и ингибитора 8СЬТ2 в кристаллическом комплексе, который получают. Таким образом, предпочтительное молярное соотношение находится в диапазоне от приблизительно 1:2 до 3:1; наиболее предпочтительно приблизительно 1:1.
Приемлемые растворители предпочтительно выбирают из группы, состоящей из С1-4-алканолов, воды, этилацетатов, ацетонитрилов, ацетонов, диэтилового эфира, тетрагидрофурана и смеси двух или более этих растворителей.
Более предпочтительные растворители являются выбранными из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, воды и смеси двух или более этих растворителей, в частности смеси одного или нескольких из указанных органических растворителей с водой.
Особенно предпочтительные растворители выбирают из группы, состоящей из этанола, изопропанола, воды и смеси этанола и/или изопропилового спирта с водой.
В случае смеси воды и одного или более С1-4-алканолов, в частности метанола, этанола и/или изопропанола, наиболее предпочтительно этанола, предпочтительное соотношение объемов воды и алканола находится в диапазоне от приблизительно 99:1 до 1:99; более предпочтительно от приблизительно 50:1 до 1:80; еще более предпочтительно приблизительно от 10:1 до 1:60.
Предпочтительно этап (а) осуществляют приблизительно при комнатной температуре (около 20°С) или при повышенной температуре приблизительно до температуры кипения используемого растворителя или смеси растворителей.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления исходный материал ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения А и/или одной или нескольких природных аминокислот и/или растворителя и смеси растворителей содержит количество Н2О, которое, по крайней мере, является необходимым для образования гидрата ингибитора 8СЬТ2; в частности по крайней мере 1 моль, предпочтительно по крайней мере 1,5 моль воды на 1 моль ингибитора 8СЬТ2. Еще более предпочтительно, когда количество воды составляет по крайней мере 2 моль воды на 1 моль ингибитора 8СЬТ2. Это означает, что либо исходный материал ингибитора 8СЬТ2, а именно соединение А, либо одна или более природных аминокислот, либо указанный растворитель, либо смеси растворителей, либо указанные соединения и/или растворителей в комбинации содержат такое количество Н2О, как указано выше. Например, если исходный материал ингибитора 8СЬТ2, а именно соединение А или природная аминокислота, на стадии (а) содержит достаточное количество воды, как указано выше, то содержание воды в растворителе(ях) не является обязательным.
Для того чтобы уменьшить растворимость кристаллического комплекса в соответствии с данным изобретением в растворе, на этапе (а) и/или на этапе (б) может быть добавлен один или несколько антирастворителей, предпочтительно в процессе этапа (а) или в начале этапа (б). Вода является примером приемлемого антирастворителя. Количество антирастворителя предпочтительно выбирают так, чтобы получить пересыщенный или насыщенный раствор по отношению к кристаллическому комплексу.
На этапе (б) раствор выдерживается в течение периода времени, достаточного для получения осадка, т.е. кристаллического комплекса. Температура раствора на этапе (б) примерно является такой же или ниже, чем на этапе (а). При выдерживании температура раствора предпочтительно снижена предпочтительно до температуры в диапазоне от 20 до 0°С или даже ниже. Этап (б) можно осуществлять с перемешиванием или без перемешивания. Как известно специалисту в данной области техники, с помощью периода времени и отличия температур на этапе (б) можно контролировать размер, форму и качество получаемых кристаллов. Кроме того, кристаллизация может быть индуцирована с помощью способов, которые являются известными в данной области техники, например, с помощью механических средств, таких как царапанье или трение контактной поверхности реакционной емкости, например, с помощью стеклянной палочки. Необязательно, (почти) насыщенный или перенасыщенный раствор может быть инокулирован затравочными кристаллами.
На этапе (в) растворитель(и) может(могут) быть удален(ы) из осадка известными способами такими, как, например, фильтрование, фильтрование с отсасыванием, декантация и центрифугирование.
На этапе (г) избыток растворителя(ей) удаляется из осадка с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, таких как, например, путем снижения парциального давления растворителя(ей), предпочтительно в вакууме и/или при нагревании выше температуры приблизительно 20°С, предпочтительно в интервале температур ниже 100°С, еще более предпочтительно ниже 85°С.
Соединение А может быть синтезировано способами, как специфически и/или в общем описано или приведено в международной заявке АО 2007/128749, которая является включенной в данное описание в качестве ссылки, во всей своей полноте, и/или примерах, раскрытых в настоящем описании ниже. Биологические свойства соединения А также могут быть исследованы так, как описано в публикации АО 2007/128749.
Кристаллический комплекс, как описано в данном изобретении, предпочтительно используют в качестве активного лекарственного вещества в существенно чистом виде, т.е. существенно свободным от
- 14 032558 других кристаллических форм ингибитора 8СЬТ2, а именно соединения А. Тем не менее, настоящее изобретение также охватывает кристаллический комплекс в смеси с другой кристаллической формой или формами. Если активное лекарственное вещество представляет собой смесь кристаллических форм, то является предпочтительным, чтобы вещество содержало по крайней мере 50 вес.%, еще более предпочтительно по крайней мере 90 вес.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 95 вес.% кристаллического комплекса, как описано в настоящем изобретении.
Ввиду своей способности ингибировать активность 8СЬТ, кристаллический комплекс в соответствии с изобретением является приемлемым для использования в лечении и/или профилактическом лечении состояний или заболеваний, которые могут подвергаться влиянию путем ингибирования 8СЬТ, в частности активности 8СЬТ-2, в частности нарушений обмена веществ, как описано в настоящем изобретении. Кристаллический комплекс в соответствии с изобретением также является приемлемым для получения фармацевтических композиций для лечения и/или профилактического лечения состояний или заболеваний, которые могут подвергаться влиянию со стороны ингибирования 8СЬТ, в частности активности 8СЬТ-2, в частности нарушений обмена веществ, как описано в данной заявке. Кристаллический комплекс, как описано в данной заявке, в частности соединения А с природной аминокислотой, например пролином, в частности Ь-пролином, также является приемлемым для использования в лечении животных из семейства собачьих.
Фармацевтические композиции и рецептуры.
Соединение А для применения в соответствии с изобретением может быть получено в виде фармацевтических композиций. Оно может быть получено в виде твердых или жидких композиций. В любом случае оно предпочтительно является приготовленным для перорального введения, предпочтительно в жидкой форме для перорального введения. Соединение А может, тем не менее, также быть получено, например, для парентерального введения.
Твердые лекарственные формы включают таблетки, гранулированные формы, а также другие твердые формы, такие как суппозитории. Среди твердых форм таблетки и гранулированные формы являются предпочтительными.
Фармацевтические композиции в рамках понимания настоящего изобретения могут содержать соединение А в соответствии с настоящим изобретением и один или более наполнителей. Любой инертный наполнитель, который позволяет осуществлять или поддерживает предполагаемый лечебный эффект, может быть использован. Такие наполнители являются доступными специалисту в данной области техники. Полезные наполнители представляют собой, например, антиадгезивные агенты (используются для уменьшения адгезии между порошком (гранулами) и гранями пуансона и, тем самым, предотвращают прилипание к таблетирующим пуансонам), связующие агенты (раствор связующих веществ или сухие связующие агенты, которые удерживают ингредиенты вместе), покрытия (для защиты ингредиентов таблетки от повреждения влагой воздуха и делают большие или неприятные на вкус таблетки более легкими для проглатывания), дезинтегрирующие агенты (для того чтобы позволить таблеткам ломаться при разведении), наполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, глиданты (регуляторы потока для того, чтобы содействовать течению порошка за счет снижения трения между частицами и сцепления), смазочные материалы (для предотвращения слипания ингредиентов вместе и прилипания к таблетирующим пуансонам или аппарату для наполнения капсул), консерванты, сорбенты, подсластители и т.д.
Лекарственные формы в соответствии с изобретением, например, твердые композиции, могут содержать носители и/или дезинтегрирующие агенты, выбранные из группы сахаров и сахарных спиртов, например маннита, лактозы, крахмала, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы и производных целлюлозы, например метилцеллюлозы и подобных им.
Производственные процедуры для препаратов, пригодных для животных из семейства собачьих, являются известными специалистам в данной области, и для твердых композиций включают, например, прямое прессование, сухое гранулирование и влажное гранулирование. В процессе прямого прессования активный ингредиент и все другие наполнители помещают вместе в устройство для прессования, которое непосредственно применяется для прессования таблеток из этого материала. Полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой после этого для того, чтобы защитить их от физического и/или химического воздействия, например, с помощью материала, известного из уровня техники.
Единичная форма для введения, например единичная жидкая дозированная форма или единичная твердая композиция, например таблетка, может содержать от 0,01 до 10 мг, или, например, от 0,3 до 1 мг, от 1 до 3 мг, от 3 до 10 мг; или от 5 до 2500 мг, или, например, от 5 до 2000 мг, от 5 до 1500 мг, от 10 до 1500 мг, от 10 до 1000 мг, или 10-500 мг ингибитора 8СЬТ2 для использования в соответствии с настоящим изобретением. Как будет понятно специалисту в данной области техники, содержание ингибитора 8СЬТ2 в твердой композиции или любой рецептуре, как описано в данном изобретении, для введения животному из семейства собачьих может быть увеличено или уменьшено, как является приемлемым, в зависимости от веса тела животного из семейства собачьих, которого подвергают лечению.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для использования в соответствии с настоящим изобретением предназначена для перорального или парентерального введения, предпочтительно для перорального введения. В частности, пероральное введение облегчается с помощью вспомо
- 15 032558 гательных веществ, которые изменяют запах и/или тактильные свойства фармацевтической композиции для предполагаемого пациента, например, как описано в данной заявке.
Когда ингибитор §СЬТ2 для использования в соответствии с настоящим изобретением рецептирован для перорального введения, то является предпочтительным, чтобы наполнители придавали свойства, например, вкусовые и/или способность к разжевыванию, которые делают композицию пригодной для введения животному из семейства собачьих.
Кроме того, предпочтительными являются жидкие композиции. Жидкие препараты могут представлять собой, например, растворы, сиропы или суспензии. Они могут быть введены непосредственно собаке или могут быть смешаны с пищей и/или питьем (например, питьевой водой и т.п.) для собаки. Одно из преимуществ жидкой лекарственной формы (по аналогии с рецептурой в гранулированной форме), является то, что такая лекарственная форма обеспечивает точное дозирование. Например, ингибитор 8ОЬТ2 можно дозировать точно в соответствии с весом тела животного из семейства собачьих. Типичные составы жидких композиций являются известными специалистам в данной области техники.
Дозировка и введение.
Практикующий специалист в данной области может определить подходящие дозы для применения в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные дозирующие единицы включают мг/кг, т.е. мг ингибитора 8ОЬТ2 на единицу веса тела животного из семейства собачьих. Ингибитор 8ОЬТ2 в соответствии с изобретением может, например, быть введен в дозе 0,01-5,0 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-4,0 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-3,0 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-2,0 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-1,5 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-1,0 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-0,75 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-0,5 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-0,4 мг/кг веса тела в сутки, например 0,01-0,3 мг/кг веса тела в сутки; или от 0,1 до 3,0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно от 0,2 до 2,0 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела в сутки. В другом предпочтительном варианте осуществления доза составляет 0,02-0,5 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно 0,03-0,4 мг/кг веса тела в сутки, например 0,03-0,3 мг/кг веса тела в сутки.
Практикующий специалист в данной области техники способен подготовить ингибитор 8ОЬТ2 в соответствии с настоящим изобретением для введения в желаемой дозе.
Предпочтительно, когда в соответствии с изобретением ингибитор 8ОЬТ2 вводят не более трех раз в сутки, более предпочтительно не более чем два раза в сутки, наиболее предпочтительно только один раз в сутки. Частота введения может быть адаптирована к типичной частоте кормления собаки.
В соответствии с изобретением ингибитор 8ОЬТ2 можно вводить таким образом, чтобы достичь соответствующей концентрации ингибиторов 8ОЬТ2 в плазме крови (например, максимальной концентрация в плазме крови или концентрация в плазме крови через определенный период времени, например через 4, 8, 12 или 24 ч после перорального введения, предпочтительно через приблизительно 8 ч после перорального введения). Для соединения А концентрация в плазме крови (например, максимальная концентрация в плазме крови или концентрации в плазме крови через определенный период времени после перорального введения) может быть в пределах от 2 до 4000 нМ, например от 20 до 3000 нМ или например от 40 до 2000 нМ.
Предпочтительно после введения и времени, необходимого для ингибитора 8ОЬТ2, чтобы достичь кровяного русла, такие уровни сохраняются в крови в течение временного интервала по крайней мере 12 ч, более предпочтительно по крайней мере 18 ч, наиболее предпочтительно по крайней мере 24 ч.
В соответствии с изобретением ингибитор 8ОЬТ2 предпочтительно вводят перорально в жидкой или твердой форме. Ингибитор 8ОЬТ2 можно вводить непосредственно в ротовую полость животных (например, с помощью шприца, предпочтительно шприца, градуированного в соответствии с весом тела) или вместе с пищей или питьем для животного (например, с питьевой водой или тому подобное), в каждом случае предпочтительно в жидкой форме. Тем не менее, ингибитор 8ОЬТ2 может также быть введен, например, парентерально или любым другим способом введения, например ректально.
Ингибитор 8ОЬТ2 может использоваться отдельно или в комбинации с другим лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления соединение А используют в комбинации с одним или несколькими другими гипогликемическими пероральными препаратами. Когда ингибитор 8ОЬТ2 используется в сочетании с дополнительным препаратом, то ингибитор 8ОЬТ2 и любые дополнительные лекарственные средства могут быть введены одновременно, последовательно (в любом порядке) и/или в соответствии с определенными временными интервалами режима приема лекарственного средства. В таких вариантах осуществления, когда дополнительное лекарственное средство для комбинированного введения с ингибитором 8ОЬТ2 не вводится одновременно с ингибитором 8ОЬТ2, ингибитор 8ОЬТ2 и какое-либо дополнительное лекарственное средство предпочтительно вводят в течение периода по крайней мере 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев или дольше, например в течение 12 месяцев или более.
В некоторых воплощениях один или более ингибиторов соединения А используется при совместном применении с инсулином, предпочтительно при одновременном, последовательном совместном применении и/или при совместном применении с перерывами во времени. Такое совместное применение
- 16 032558 может также быть в виде комбинированного препарата с фиксированной дозой (ΓΌΟ), например комбинация, состоящая из соединения А и инсулина, которые объединены в единичную дозированную лекарственную форму, которая производится и распространяется в определенных фиксированных дозах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор 8СЕТ2 (вне зависимости от того, используют ли его отдельно или в комбинации с другим лекарственным средством) не используется в комбинации с 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(К)-аминопиперидин1-ил]ксантином или с его фармацевтически приемлемой солью, т.е. животное из семейства собачьих не подвергается лечению с помощью указанного соединения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор 8СГТ2 не используется в комбинации с ингибитором ΏΡΡ-ΐν, т.е. животное из семейства собачьих не подвергается лечению с помощью ингибитора ΏΡΡ-ΐν.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор 8СГТ2 используют в качестве монотерапии, т.е. в качестве отдельной терапии, иными словами, ни один другой препарат не вводят собаке для лечения или профилактики одного и того же метаболического расстройства, т.е. метаболического расстройства, для которого вводят ингибитор 8С1.Т2. Например, ни один другой препарат не вводят собаке для лечения или профилактики одного и того же метаболического расстройства в течение периода времени по крайней мере 2, 3 или 4 недели до и после введения ингибитора 8СЕТ2.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - выделение глюкозы в моче у собак породы бигль после однократного перорального приема соединения А. Образец мочи был индивидуально взят через 0-24 ч и 24-48 ч после приема. Через 24 ч моча, полученная путем введения катетера в мочевой пузырь, добавлялась к свободно отобранной моче. В контролях и при низкой дозе (0,01 мг/кг) глюкозы в моче практически не было обнаружено. Указанные значения р находятся выше границ погрешностей по сравнению с контролем (*, р <0,05).
Фиг. 2 - сигмоидальный эффект дозы для выделение глюкозы в моче в период времени 0-24 ч после приема соединения А, как показано. ΕΏ50 для выделения глюкозы при приеме соединения А у собак породы бигль составляет 0,1 мг/кг (95% С1 0,02-0,52 мг/кг).
Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифрактограмма характерной партии кристаллического комплекса соединения А с Ь-пролином (1:1).
Фиг. 4 - диаграмма И8С/ТС характерной партии кристаллического комплекса соединения А с Ьпролином (1:1).
Примеры
Приведенные далее примеры показывают полезное терапевтическое влияние на гликемический контроль и/или резистентность к инсулину и т.д. путем применения ингибитора 8СЕТ2 у представителей собачьих в соответствии с настоящим изобретением. Эти примеры являются предназначенными для иллюстрации изобретения более подробно без какого-либо ограничения объема пунктов формулы.
Пример 1. Фармакокинетика (ΡΚ) однократной пероральной дозы соединения А у собак.
Соединение А вводили собакам после ночного периода голодания. Группы (п=4 на группу) получали однократно либо пероральный носитель (деионизированная вода), содержащий ингибитор 8С1.Т2 в форме соединения А при дозе 1 и 10 мг/кг, или внутривенный носитель (физиологический раствор), содержащий ингибитор 8СЕТ2 в форме соединения А при дозе 1 мг/кг.
Измерения ΡΚ осуществляли до дня 3 после однократного введения соединения А или его носителя.
Т аблица 2 Фармакокинетические данные, единичная доза (внутривенно 1 мг/кг, перорально 1 и 10 мг/кг)
Параметр внутривенно 1 мг/кг перорально 1 мг/кг перорально 10 мг/кг
1тах [час.] среднее значение 1,9 0,6
Стах [НМОЛЬ/Л] среднее значение 4845 51525
СЬ [мл/мин/кг] среднее значение 0,63
СЬ/Г [мл/мин/кг] среднее значение 0,64 0,71
Г [%] среднее значение 101 92
лисо >, [нмоль-час./л] среднее значение 67025 67675 616750
Т1/2 [час.] среднее значение 13,4 13,9 14,5
Пример 2. Влияние соединения А на концентрацию глюкозы в моче и крови после введения единичных доз у собак.
Собак породы бигль выдерживали без еды в течение ночи и перорально вводили единичную дозу соединения А в дозе 0 мг/кг по весу, 0,01 мг/кг по весу, 0,1 мг/кг по весу или 1 мг/кг по весу (п=3 на группу), после чего осуществляли промывание водой (1 мл/кг по весу).
- 17 032558
Соединение А смачивали небольшим объемом 1% (вес./об.) водного раствора Полисорбата 80 (Твин 80, полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, Ιί.'Ν ВюшебюаИ) и потом растворяли путем медленного добавления большого объема 0,5% (вес./об.) водного раствора гидроксиэтилцеллюлозы (№11го5о1 250 НХ, Воейпидег 1идеШе1т) и помешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. Конечная концентрация Полисорбата 80 составляла 0,015%. Соединение А использовали в объеме 2 мл/кг по весу.
Животных удерживали отдельно в метаболических клетках и кормили через 2 ч после введения. Они имели свободный доступ к воде во время эксперимента. Моча собиралась в промежутки времени 0-8 ч, 8-24 ч, 24-32 ч и 32-48 ч после введения. Катетер (Елскешеуег) вставлялся в мочевой пузырь для полного сбора круглосуточный мочи. Эта моча смешивалась с мочой, которая выделялась в период от 8 до 24 ч. 5 мл объема 10% раствора азида натрия в физиологическом растворе добавляли в каждую пробирку для сбора мочи до получения образца. Определяли объем мочи и образцы замораживали для последующего определения концентрации глюкозы.
Во время эксперимента образцы крови отбирали из вены предплечья. Кровь собирали в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой до введения носителя или соединения А и затем собирали в контрольные моменты времени через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32 и 48 ч после введения препарата. После получения плазму крови собирали и замораживали для определения концентрации глюкозы.
Значительное увеличение концентрации глюкозы в моче и объема было очевидным при двух высоких дозах через 8 ч после введения (фиг. 1).
Ни одна из доз соединения А не вызывала гипогликемии или нарушения уровня глюкозы в крови у собак по сравнению с нормальными контрольными значениями.
Уровень выделения глюкозы в моче, как было установлено таким образом, показал, что значение ΕΌ50 составляло 0,1 мг/кг (фиг. 2).
Пример 3. Лечение инсулинозависимого диабета у собак.
Лечение собак с инсулинозависимым диабетом.
Инсулин в сочетании с соединением А в соответствии с настоящим изобретением или комбинация активных веществ в соответствии с настоящим изобретением в дополнение к получению резкого улучшения метаболизма глюкозы предотвращает ухудшение обмена веществ в долгосрочной перспективе и уменьшает дозу инсулина, необходимую для лечения животного семейства собачьих, которое страдает от диабета. Это можно наблюдать, если собаки подвергаются лечению в течение более короткого или более длительного периода времени, например 2-4 недели или от 3 месяцев до 1 года, при использовании фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, и сравнивать с уровнем метаболизма до начала лечения или с собаками, которых подвергали лечению, например, с помощью только инсулина. Имеется подтверждение терапевтического успеха, если среднесуточный уровень глюкозы и уровень фруктозамина в крови снижаются по сравнению с уровнем до начала лечения. Дополнительное подтверждение терапевтического успеха получают, если значительно меньший процент собак, подвергнутых лечению с помощью фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, по сравнению с собаками, которые были подвергнуты лечению с помощью других лекарственных препаратов, претерпевает кратковременное ухудшение в отношении метаболизма глюкозы (например, гиперили гипогликемия).
Пример 4. Улучшение состояния при инсулиннезависимом диабете у самок собак с диабетом, обусловленным диэструсом/беременностью.
Инсулиннезависимый диабет часто обнаруживается у интактных самок представителей собачьих. Терапия с помощью соединения А может предоставляться с целью предотвращения перехода к явному проявлению диабета. В исследованиях при коротком или длительном периодах времени (например, 2-4 недели или 1-2 года) успех лечения изучался путем определения значений содержания глюкозы в крови натощак, и/или значения глюкозы после принятия пищи, или после теста с нагрузкой (внутривенного теста толерантности к глюкозе или теста на пищевую переносимость после соответствующей еды) во время исследования разных стадий менструального цикла и/или после окончания периода терапия для изучения и сравнения их со значениями до начала исследования и/или со значениями, полученными от группы плацебо. Дополнительно значение фруктозамина может быть определено до и после терапии и/или его можно сравнивать с изначальным значением для собак, которые подвергались лечению с помощью других лекарственных препаратов или плацебо. Значительное снижение уровней глюкозы и фруктозамина натощак или не натощак демонстрирует эффективность лечения инсулиннезависимого диабета или предотвращения появления диабета у самок собак с историей диабета, обусловленного диэструсом/беременностью.
Пример 5. Лечение гипергликемии.
В клинических исследованиях у собак с болезнями нарушения обмена веществ, которые подвергались лечению в течение различных промежутков времени (например, от 2 недель до 12 месяцев), успех лечения проверялся, при использовании измерения изначального уровня глюкозы в крови и/или фруктозамина в крови.
Улучшение контроля уровня глюкозы в крови может быть также определено с помощью составления кривых суточного уровня глюкозы в крови, например 9- или 24-часовая кривая глюкозы в крови,
- 18 032558 которая начинается до введения лекарственного препарата и содержит многократные измерения после введения лекарственного препарата.
Значительное снижение этих значений во время исследования или в его конце по сравнению с исходным значением, или по сравнению с группой плацебо, или группой, получавшей другую терапию, доказывает эффективность фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в уменьшении гипергликемии у собак.
Альтернативно эффект соединения А на гипергликемию может быть продемонстрирован на собаках, которые подвергались длительному вливанию глюкозы (гипергликемический клэмп). Нормализация гипергликемии может быть оценена по сравнению с отсутствием лечения и/или с комбинированной терапией инсулином и/или с лечением при использовании только инсулина.
Пример 6. Предотвращение или лечение осложнений, связанных с гипергликемией.
Лечение собак, которые страдают от гипергликемии, или инсулинзависимого диабета, или инсулиннезависимого диабета, с помощью соединения А в соответствии с настоящим изобретением или при использовании комбинации активных веществ в соответствии с настоящим изобретением предотвращает или уменьшает осложнения, связанные с гипергликемией, например образование катаракты.
Доказательство успеха терапии сравнивают с собаками, которые подвергались лечению другими противодиабетическими лекарственными препаратами или плацебо. Успех лечения определялся, например, с помощью офтальмологического осмотра глаза на предмет развития или прогрессирования или регрессии образования катаракты. Альтернативно или дополнительно, время образования катаракты и/или прогрессия созревания катаракты может определяться и сравниваться с собаками, которые подвергались лечению другими противодиабетическими лекарственными препаратами или плацебо.
Пример 7. Лечение резистентности к инсулину.
В клинических исследованиях при использовании резистентных к инсулину собак, которые подвергались лечению в течение различных промежутков времени (например, от 2 недель до 12 месяцев), успех лечения проверялся ри использовании измерения изначального уровня глюкозы в крови, фруктозамина в крови, инсулина в крови и/или уровня С-пептида и соответствующей взаимосвязи между параметрами у конкретной собаки.
Также значения глюкозы и липидный спектр крови (например, уровень неэстерифицированных жирных кислот) и/или уровень инсулина после еды и после нагрузочного теста (тест толерантности к глюкозе или тест толерантности к инсулину) в течение или после окончания периода терапии для изучения могут сравниваться со значениями до начала исследования и/или со значениями резистентных к инсулину собак, которые подвергались лечению другими лекарственными препаратами или плацебо.
Пример 8. Лечение преддиабета у собак.
Эффективность ингибиторов 8СЬТ2 в соответствии с настоящим изобретением при лечении преддиабета, который характеризуется паталогическим содержанием глюкозы в крови натощак, и/или нарушенной толерантности к глюкозе и/или резистентностью к инсулину, может быть протестирована с помощью клинических исследований. В исследованиях в течение короткого или длительного периода времени (например, 2-4 недели или 1-2 года) успех лечения изучался путем определения значений содержания глюкозы в крови натощак и/или значений глюкозы после принятия пищи или после теста с нагрузкой (внутривенного теста на толерантность к глюкозе или теста на пищевую переносимость после соответствующей еды или теста на толерантность к инсулину) после окончания периода терапии для изучения и сравнения их со значениями до начала исследования и/или со значениями группы плацебо. Дополнительно значение фруктозамина может определяться до и после терапии и сравниваться с изначальным значением и/или со значением для группы плацебо. Существенное снижение уровней глюкозы и/или фруктозамина натощак или не натощак демонстрирует эффективность лечения преддиабета.
Пример 9. Воздействие на вес тела, состав тела, дислипидемию и дисадипокинемию.
Лечение собак с нарушениями обмена веществ, такими как ожирение, дислипидемия, дисадипокинемия, печеночный липидоз, субклиническое воспаление или системное воспаление, в частности слабо выраженное системное воспаление, которое также включает воспаление адипозной ткани, и ассоциированных с ними расстройств, таких как синдром X (метаболический синдром) и/или резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, нарушенная толерантность к глюкозе, также преследует цель предотвращения перехода или замедление прогрессирования по направлению, например, к клинически явным последствиям нарушений метаболизма, например повышенному кровяному давлению, кардиомиопатии, почечной дисфункции и/или скелетно-мышечным нарушениям, у представителей собачьих.
Эффективность лечения может быть исследована в сравнительном клиническом исследовании, в котором собаки подвергались лечению в течение длительного периода времени (например, 3-12 месяцев) либо при использовании соединения А, либо комбинации активных веществ, либо плацебо, либо безмедикаментозной терапии (например, с помощью диеты), или других лекарственных препаратов. До, в процессе и после окончания терапии могут быть определены следующие параметры: вес (размер) тела и состав тела, например, с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Могут быть измерены профили липидов (например, триглицериды, холестерин, неэстерифицированные жирные кислоты) и адипокинов (например, адипонектин, лептин) в плазме или сыворотке, а также маркеры воспа
- 19 032558 лительного процесса (например, С-реактивный белок, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1). Уровни инсулина и глюкозы могут быть определены как до, так и после, например, теста с нагрузкой. Почечные параметры могут быть определены в образцах крови и мочи (например, мочевина, креатинин, альбумин в моче). Дополнительно кровяное давление и/или также свидетельства кардиомиопатии могут быть изучены с помощью измерений эхокардиографического ультразвукового допплеровского исследования. Улучшение при скелетно-мышечных нарушениях (например, остеоартрите) могут быть количественно оценены, например, с помощью степени активности, хромоты и по оценкам выраженности боли в баллах.
Пример 10. Получение 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)бензола (соединение А).
Следующий пример синтеза служит для иллюстрации способа получения 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)бензола (соединение А). Также описывается способ получения его кристаллического комплекса с Ь-пролином. Это следует рассматривать лишь в качестве возможного способа, описанного в качестве примера, без ограничения объема настоящего изобретения. Термины комнатная температура и температура окружающей среды используются как взаимозаменяемые и обозначают температуру приблизительно 20°С.
Используются следующие сокращения:
ДМФ - диметилформамид,
ΝΜΡ - №метил-2-пирролидон,
ТГФ - тетрагидрофуран.
Получение 4-бром-3 -гидроксиметил-1 -иодбензола
I
Оксалилхлорид (13,0 мл) прибавляли к охлажденному на льду раствору 2-бромо-5-иодбензойной кислоты (49,5 г) в СН2С12 (200 мл). Прибавляли ДМФ (0,2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Потом раствор концентрировали при сниженном давлении, и остаток растворяли в ТГФ (100 мл). Полученный раствор охлаждали на ледяной бане и прибавляли частями Й1ВН4 (3,4 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ТГФ и обрабатывали 0,1М хлористоводородной кислотой. Потом органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали (Να24) и выпаривали растворитель при сниженном давлении с получени ем сырьевого продукта.
Выход: 47,0 г (99% от теоретического).
Получение 4-бром-3 -хлорметил-1 -иодбензола
Вг
I
Тионилхлорид (13 мл) прибавляли к суспензии 4-бром-3-гидроксиметил-1-иодбензола (47,0 г) в дихлорметане (100 мл), содержащей ДМФ (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Потом растворитель и избыток реагента удаляли при сниженном давлении. Остаток растирали с метанолом и высушивали. Выход: 41,0 г (82% от теоретического). Получение 4-бром-1 -иод-3 -феноксиметилбензола
I
Фенол (13 г), растворенный в 4М растворе КОН (60 мл), прибавляли к 4-бром-3-хлорметил-1иодбензолу (41,0 г), растворенному в ацетоне (50 мл). Прибавляли №1 (0,5 г) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Потом прибавляли воду и полученную смесь экстрагировали с по- 20 032558 мощью этилацетата. Объединенные экстракты высушивали (Ка24) и выпаривали растворитель при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 19:1).
Выход: 38,0 г (79% от теоретического).
Получение 1 -бром-4-( 1 -метокси-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(феноксиметил)бензола
Вг
О
2М раствор 1РгМ§С1 в ТГФ (11 мл) прибавляли к сухому Ь1С1 (0,47 г), суспендированному в ТГФ (11 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не растворялся весь Ь1С1. Этот раствор прибавляли по каплям к раствору 4-бром-1-иод-3-феноксиметилбензола (8,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденном до -60°С в атмосфере аргона. Раствор нагревали до -40°С, а потом прибавляли 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкапиранон (10,7 г, 90% чистоты) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор нагревали до -5°С на охлаждающей бане и перемешивали в течение дополнительных 30 мин при этой температуре. Прибавляли водный раствор ΝΗ4Ο и полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при сниженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (80 мл) и обрабатывали метансульфоновой кислотой (0,6 мл) с получением исключительно более стабильного аномера. После перемешивания реакционного раствора при 35-40°С в течение ночи раствор нейтрализовали с помощью твердого КаНСО3 и метанол удаляли при сниженном давлении. Остаток разводили с помощью водного раствора ЫаНСО3 и полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и выпаривали растворитель с получением сырьевого продукта, который подвергали восстановлению без дополнительной очистки.
Выход: 7,8 г (93% от теоретического).
Получение 1-бром-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(феноксиметил)бензола
Вг
О
Трифториддиэтилэтерат бора (4,9 мл) прибавляли к раствору 1-бром-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-
(50 мл), охлажденному до -20°С при такой скорости, чтобы температура поддерживалась ниже -10°С. Полученный раствор нагревали до 0°С в течение периода времени 1,5 ч и потом обрабатывали с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, удаляли органический растворитель и остаток экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель. Остаток переносили в дихлорметан (50 мл) и последовательно прибавляли к раствору пиридин (9,4 мл), уксусный ангидрид (9,3 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,5 г). Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и потом разводили дихлорметаном. Этот раствор дважды промывали с помощью 1М хлористоводородной кислоты и высушивали над сульфатом натрия. После этого удаляли растворитель, остаток перекристаллизовывали из этанола для получения продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Выход: 6,78 г (60% от теоретического).
Массовый спектр (Е81+): т/ζ = 610/612 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+.
Получение 2-(феноксиметил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)бензонитрила
О
- 21 032558
Через колбу с загруженными цианидом цинка (1,0 г), цинком (30 мг), Рб2(дибензилиденацетон)3-СНС13 (141 мг) и тетрафторборатом три-трет-бутилфосфония (111 мг) пропускали аргон. Потом прибавляли раствор 1 -бром-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(феноксиметил)бензола (5,4 г) в ΝΜΡ (12 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После разведения с помощью этилацетата смесь фильтровали и фильтрат промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивали (сульфат натрия) и удаляли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из этанола.
Выход: 4,10 г (84% от теоретического).
Массовый спектр (Е81+): т/ζ = 557 [Μ+ΝΗ^/
Альтернативно, соединение, описанное выше, синтезировали, используя в качестве исходного соединения 1-бром-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(феноксиметил)бензол при использовании цианида меди(1) (2 экв.) в ΝΜΡ при 210°С.
Получение 2-бромметил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-П-глюкопираноз-1 -ил)бензонитрила
О
33% раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (15 мл) прибавляли к раствору 2фенилоксиметил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-П-глюкопираноз-1-ил)бензонитрила (0,71 г) и уксусного ангидрида (0,12 мл) в уксусной кислоте (10 мл). Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 6 ч и потом охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью охлажденного водного раствора карбоната калия и полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при сниженном давлении. Остаток переносили в смесь этилацетат/циклогексан (1:5) и преципитат отделяли путем фильтрования и высушивали при 50°С с получением чистого продукта.
Выход: 0,52 г (75% от теоретического).
Массовый спектр (Е81+): т/ζ = 543/545 (Вг) [Μ+ΝΗ^/
Получение 4-циклопропилфенилбороновой кислоты
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (14,5 мл) прибавляли по каплям к 1-бромо-4циклопропилбензолу (5,92 г), растворенному в ТГФ (14 мл) и толуоле (50 мл), и охлаждали до температуры -70°С. Полученный раствор перемешивали при -70°С в течение 30 мин перед прибавлением триизопропилбората (8,5 мл). Раствор нагревали до -20°С и потом обрабатывали при использовании 4М водной хлористоводородной кислоты (15,5 мл). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата и высушивали объединенные органические фазы (сульфат натрия). Выпаривали растворитель и остаток промывали при использовании смеси этера и циклогексана с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Выход: 2,92 г (60% от теоретического).
Массовый спектр (Е8Р): т/ζ = 207 (С1) [Μ+НСОО]'.
Получение 1 -циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-П-глюкопираноз-1 -ил)бензола
В наполненную аргоном колбу вносили 2-бромометил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-П-глюкопираноз-1
- 22 032558 ил)бензонитрил (1,60 г), 4-циклопропилфенилбороновую кислоту (1,0 г), карбонат калия (1,85 г) и дегазированную смесь 3:1 ацетона и воды (22 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, перед этим ее охлаждали на ледяной бане. Потом прибавляли дихлорид палладия (30 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Потом смесь разводили с помощью насыщенного солевого раствора и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при сниженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и обрабатывали 4М водным раствором гидроксида калия (4 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и потом нейтрализовали с помощью 1М хлористоводородной кислоты. Метанол выпаривали и остаток разводили с помощью насыщенного солевого раствора и экстрагировали этилацетатом. Собранные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0 >8:1).
Выход: 0,91 г (76% от теоретического).
Массовый спектр (Е81+): т/ζ = 413 [Μ+ΝΗ4]+.
Получение кристаллического комплекса (1:1) соединения А с Ь-пролином.
Ь-пролин (0,34 г), растворенный в 2,1 мл смеси этанола и воды (объемное соотношение 10:1), прибавляли к раствору 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола (1,17 г, полученные так, как описано выше), растворенного в 2 мл этанола. Полученный раствор оставляли для отстаивания при комнатной температуре. Приблизительно через 16 ч кристаллический комплекс изолировали в виде белых кристаллов путем фильтрования. В случае необходимости, кристаллизация может быть инициирована, например, путем царапания стеклянной палочкой или металлическим шпателем, или путем внесения затравочных кристаллов. Оставшийся растворитель удаляли путем хранения кристаллов при слегка повышенной температуре (от 30 до 50°С) в условиях вакуума в течение приблизительно 4 ч до получения 1,27 г кристаллического 1:1 комплекса Ь-пролина и 1 циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(вΌ-глюкопираноз-1 -ил)бензола.
Получали несколько партий кристаллического комплекса в соответствии с описанным выше способом получения. Профили рентгеновской порошковой дифракции совпадали. Точки плавления определяли с помощью Э8С и оценивали как температуру начала разложения. Примерами точек плавления приблизительно являлись 89, 90, 92, 101 и 110°С. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, как представлено в табл. 1 и как показано на фиг. 11, Э8С и ТО диаграммы на фиг. 12 соответствуют партии с точкой плавления приблизительно 90°С.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического комплекса соединения А и Ьпролина (пики вплоть до 30° в 2θ) обеспечивается выше в табл. 1.
Пример 11. Рецептуры.
Описаны несколько примеров рецептур, в которых термин активное вещество обозначает ингибитор 8ОТТ2 или его фармацевтически приемлемую форму, например пролекарственную форму или кристаллическую форму, для применения в соответствии с изобретением. В случае комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами термин активное вещество может также включать дополнительное активное вещество.
Таблетки, содержащие 100 мг активного вещества.
Состав таблетка содержит:
активное вещество 100,0 мг лактоза 80,0 мг кукурузный крахмал 34,0 мг поливинилпирролидон 4,0 мг стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Способ получения.
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивали вместе и равномерно смачивали при использовании водного раствора поливинилпирролидона. После этого увлажненную композицию подвергали просеиванию (размер сита 2,0 мм) и высушивали при использовании многоярусного устройства для высушивания при температуре 50°С, после чего вновь подвергали просеиванию (размер сита 1,5 мм) и прибавляли лубрикант. Заключительную смесь подвергали прессованию с получением таблеток.
Вес таблетки 220 мг.
Диаметр 10 мм, двухплоскостная, ограненная с обеих сторон и с выемкой на одной стороне.
- 23 032558
Таблетки, содержащие 150 мг активного вещества. Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество 150,0 мг
лактоза в виде порошка 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидная двуокись кремния 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Получение.
Активное вещество, смешанное с лактозой, кукурузным крахмалом и двуокисью кремния, увлажняли с помощью 20% водного раствора поливинилпирролидона и пропускали через сито с размером ячейки 1,5 мм. Гранулы, высушенные при 45°С, пропускали через такое же сито снова и смешивали с указанным количеством стеарата магния. Таблетки прессовали из смеси.
Вес таблетки 300 мг
Матрица 10 мм, плоская.
Твердые желатиновые капсулы, содержащие 150 мг активного вещества. Состав капсула содержит: активное вещество кукурузный крахмал (высушенный) лактоза (порошковая) стеарат магния
150,0 мг приблизительно 180,0 мг приблизительно 87,0 мг
3,0 мг приблизительно 420,0 мг
Получение.
Активное вещество смешивали с наполнителями, пропускали через сито с размером отверстия 0,75 мм и гомогенно смешивали при использовании приемлемого оборудования. Полученную смесь упаковывали в твердые желатиновые капсулы с размером 1.
Заполненная капсула приблизительно 320 мг.
Оболочка капсулы твердая желатиновая капсула с размером 1.
Суппозитории, содержащие 150 мг активного вещества.
Состав
1 суппозиторий содержит:
активное вещество 150,0
полиэтиленгликоль 1500 550,0
полиэтиленгликоль 6000 460,0
полиоксиэтилен сорбит 840,0
моностеарат
2000,0 мг
Получение.
После того как масса суппозитория была расплавлена, активное вещество гомогенно распределяли в данной смеси и расплавленную смесь заливали в охлажденные формы.
- 24 032558
Ампулы, содержащие 10 мг активного вещества.
Состав активное вещество
0,01 N хлористоводородная кислотаЖаС1 бидистиллированная вода
10,0 мг в необходимом количестве до 2,0 мл
Получение.
Активное вещество растворяли в необходимом количестве 0,01Ν НС1, придавали изотоничность раствору при использовании известной соли, стерильно фильтровали и переносили в ампулы на 2 мл.
Ампулы, содержащие 50 мг активного вещества.
Состав активное вещество
0,01 N хлористоводородная кислотаЖаС1 бидистиллированная вода
50,0 мг в необходимом количестве до 2,0 мл
Получение.
Активное вещество растворяли в необходимом количестве 0,01Ν НС1, придавали изотоничность раствору при использовании известной соли, стерильно фильтровали и переносили в ампулы на 10 мл.
Ссылки
1) Веат и др. Уе1. ОрИ1а1то1. 1999, 2, 169-172.
2) Са1ейро1е и др., П1аЬе1о1од1а 2005, 48: 1948-1956.
3) ЕР 1213296.
4) ЕР 1354888.
5) ЕР 1344780.
6) ЕР 1489089.
7) №1зоп и др. 1. зта11 Ашт Ргае! 2000, 41, 486-490.
8) Уегкез!, Уе1 1., в печати бо1.огд/10.1016/].1у]1.2013.09.057.
9) ЮТапд и др. 1. О1аЬе1. Сотр1. в печати, бо1:0.1016/])б1аеотр.2013.11.002.
10) ЮТО 01/27128.
11) ЮТО 03/099836.
12) ЮТО 2004/007517.
13) ЮТО 2004/080990.
14) ЮТО 2005/012326.
15) ЮТО 2005/092877.
16) ЮТО 2006/034489.
17) ЮТО 2006/064033.
18) ЮТО 2006/117359.
19) ЮТО 2006/117360.
20) ЮТО 2006/120208.
21) ЮТО 2007/025943.
22) ЮТО 2007/028814.
23) ЮТО 2007/031548.
24) ЮТО 2007/093610.
25) ЮТО 2007/114475.
26) ЮТО 2007/128749.
27) ЮТО 2007/140191.
28) ЮТО 2008/002824.
29) ЮТО 2008/013280.
30) ЮТО 2008/042688.
31) ЮТО 2008/049923.
32) ЮТО 2008/055870.
33) ЮТО 2008/055940.
34) ЮТО 2008/069327.
35) ЮТО 2008/116179.
36) ЮТО 2009/014970.
37) ЮТО 2009/022008.
38) ЮТО 2009/022020.
39) ЮТО 2009/035969.
40) ЮТО 2010/023594.
- 25 032558
41) АО 2011/039107.
42) АО 2011/039108.
43) АО 2011/117295.
44) АО 2014/016381.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора 8ΟΕΤ2 или его фармацевтически приемлемой формы в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих, в котором ингибитор 8ΟΕΤ2 или его фармацевтическая приемлемая форма представляет собой 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(в -Ό-глюкопираноз-1 -ил)бензол, представленный формулой но' он
  2. 2. Применение в соответствии с п.1, в котором метаболическое расстройство представляет собой одно или более расстройств, выбранных из группы, которая состоит из кетоацидоза, преддиабета, инсулинзависимого диабета, инсулинрезистентного диабета, резистентности к инсулину, ожирения, гипергликемии, образования катаракты, вызванной гипергликемией, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, слабо выраженного системного воспаления, печеночного липидоза, воспаления поджелудочной железы, последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция, и/или скелетно-мышечные нарушения, и/или синдром X (метаболический синдром), предпочтительно преддиабета, инсулинзависимого сахарного диабета, инсулинрезистентного диабета, резистентности к инсулину, где образование катаракты, вызванной гипергликемией, предпочтительно предотвращается или достигается ремиссия, и/или где предпочтительно развитие последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетномышечные нарушения, предотвращается, или происходит замедление прогрессии, или достигается ремиссия.
  3. 3. Применение в соответствии с п.1, в котором метаболическое расстройство представляет собой выбранное из клинических состояний, связанных с преддиабетом, инсулинзависимым сахарным диабетом и/или с резистентностью к инсулину.
  4. 4. Применение в соответствии с п.3, в котором указанное клиническое состояние представляет собой одно или более из состояний, выбранных из кетоацидоза, резистентности к инсулину, ожирения, гипергликемии, образования катаракты, вызванной гипергликемией, нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипидемии, дисадипокинемии, субклинического воспаления, системного воспаления, слабо выраженного системного воспаления, печеночного липидоза, воспаления поджелудочной железы, последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция, и/или скелетно-мышечные нарушения, и/или синдром X (метаболический синдром), где образование катаракты, вызванной гипергликемией, предпочтительно предотвращается или достигается ремиссия и/или где развитие последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения, предпочтительно предотвращается, или происходит замедление прогрессии, или достигается ремиссия.
  5. 5. Применение в соответствии с любым из пп.1-4, в котором упомянутое метаболическое расстройство представляет собой кетоацидоз, резистентность к инсулину, ожирение, гипергликемию, образование катаракты, вызванной гипергликемией, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, дислипидемию, дисадипокинемию, субклиническое воспаление, системное воспаление, слабо выраженное системное воспаление, печеночный липидоз, воспаление поджелудочной железы, последствия нарушения обмена веществ, такие как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция, и/или скелетномышечные нарушения, и/или синдром X (метаболический синдром), где образование катаракты, вызванной гипергликемией, предпочтительно предотвращается или достигается ремиссия, и/или где предпочтительно развитие последствий нарушения обмена веществ, таких как повышенное кровяное давление, почечная дисфункция и/или скелетно-мышечные нарушения, предотвращается, или происходит замедление прогрессии, или достигается ремиссия, и где упомянутое метаболическое расстройство связано с диабетом, предпочтительно с преддиабетом или с инсулинзависимым диабетом.
  6. 6. Применение в соответствии с любым из пп.1-5, в котором животное из семейства собачьих страдает от диабета, предпочтительно преддиабета или инсулинзависимого диабета.
  7. 7. Применение в соответствии с любым из пп.1-6, в котором животное из семейства собачьих является собакой.
  8. 8. Применение в соответствии с любым из пп.1-7, в котором такая фармацевтически приемлемая
    - 26 032558 форма представляет собой кристаллический комплекс между ингибитором 8ОБТ2 и одной или более аминокислотами, предпочтительно пролином, более предпочтительно Ь-пролином.
  9. 9. Применение в соответствии с любым из пп.1-8, в котором такой ингибитор 8ОБТ2 или его фармацевтически приемлемая форма вводится перорально или парентерально, предпочтительно перорально.
  10. 10. Применение в соответствии с любым из пп.1-9, в котором такой ингибитор 8ОБТ2 или его фармацевтически приемлемая форма вводится в дозе от 0,01 до 5,0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно от 0,03 до 0,03 мг/кг веса тела в сутки.
  11. 11. Применение в соответствии с любым из пп.1-10, в котором такой ингибитор 8ОБТ2 или его фармацевтически приемлемая форма вводится только один раз в сутки.
  12. 12. Применение в соответствии с любым из пп.1-11, в котором такой ингибитор 8ОБТ2 или его фармацевтически приемлемая форма вводится в комбинации с инсулином, предпочтительно при одновременном, последовательном, совместном применении и/или при совместном применении с перерывами во времени, более предпочтительно при совместном применении с перерывами во времени с инсулином длительного действия.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции, содержащей ингибитор 8ОБТ2, охарактеризованный в п.1, или его фармацевтически приемлемую форму, для лечения и/или предотвращения метаболического расстройства у животного семейства собачих, указанного в любом из пп.1-12.
    - 27 032558
EA201600535A 2014-01-23 2015-01-20 Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих EA032558B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14152327 2014-01-23
EP14186477 2014-09-25
PCT/EP2015/050940 WO2015110402A1 (en) 2014-01-23 2015-01-20 Treatment of metabolic disorders in canine animals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600535A1 EA201600535A1 (ru) 2016-11-30
EA032558B1 true EA032558B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=52432796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891406A EA201891406A1 (ru) 2014-01-23 2015-01-20 Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
EA201600535A EA032558B1 (ru) 2014-01-23 2015-01-20 Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891406A EA201891406A1 (ru) 2014-01-23 2015-01-20 Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10603300B2 (ru)
EP (3) EP3485890B1 (ru)
JP (3) JP6239775B2 (ru)
KR (3) KR20220097538A (ru)
CN (3) CN115282284A (ru)
AU (2) AU2015208291B2 (ru)
CA (2) CA2932674C (ru)
CY (1) CY1126101T1 (ru)
DK (2) DK3485890T3 (ru)
EA (2) EA201891406A1 (ru)
ES (2) ES2951127T3 (ru)
FI (1) FI3485890T3 (ru)
HU (1) HUE062714T2 (ru)
LT (1) LT3485890T (ru)
MX (2) MX2016009421A (ru)
PL (2) PL3096765T3 (ru)
RS (1) RS64355B1 (ru)
SI (1) SI3485890T1 (ru)
WO (1) WO2015110402A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
EP4285995A3 (en) * 2013-12-17 2024-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals
KR20220097538A (ko) * 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
KR102167792B1 (ko) * 2019-10-01 2020-10-19 대한민국 개의 고칼슘혈증 조기 예측 또는 진단용 조성물
CN115212197A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 山东威智百科药业有限公司 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法
BR112023024125A2 (pt) * 2021-05-21 2024-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Uso de uma composição farmacêutica
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240045138A (ko) * 2022-09-29 2024-04-05 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092123A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU782330B2 (en) 1999-08-31 2005-07-21 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ATE431830T1 (de) 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
US7371730B2 (en) 2002-03-22 2008-05-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
PL1980560T3 (pl) 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
DE10312809A1 (de) 2003-03-21 2004-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN103435581B (zh) * 2004-03-16 2015-08-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2314743T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
EP1874787B1 (en) * 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
EP1924571B1 (en) * 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) * 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007077457A2 (en) 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
TW200801029A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
GB0608647D0 (en) 2006-05-02 2006-06-14 Haritou Susan J A Methods of diagnosis and treatment
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7771695B2 (en) * 2006-07-21 2010-08-10 International Business Machines Corporation Complexes of carbon nanotubes and fullerenes with molecular-clips and use thereof
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法
US8283326B2 (en) * 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7798264B2 (en) * 2006-11-02 2010-09-21 Hutcheson Timothy L Reconfigurable balancing robot and method for dynamically transitioning between statically stable mode and dynamically balanced mode
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
NZ598778A (en) 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US7879807B2 (en) * 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
DK2183263T3 (da) 2007-07-26 2012-01-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
WO2009035969A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CN102105153B (zh) 2008-05-22 2014-03-05 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物
SG193168A1 (en) 2008-08-22 2013-09-30 Theracos Inc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
US20100167988A1 (en) 2008-10-22 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
US20100167989A1 (en) 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
BRPI0904365A2 (pt) 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
BR112013031032A2 (pt) * 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013040164A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2727587A1 (en) 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
ES2702174T3 (es) * 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
EP4285995A3 (en) * 2013-12-17 2024-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals
KR20220097538A (ko) * 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US10555958B2 (en) * 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN111826352A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 苏州方德门达新药开发有限公司 通用型car-t细胞、其制备及应用
US20230381101A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092123A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GE XU, BINHUA LV, JACQUES Y. ROBERGE, BAIHUA XU, JIYAN DU, JIAJIA DONG, YUANWEI CHEN, KUN PENG, LILI ZHANG, XINXING TANG, YAN FENG: "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Deuterated C -Aryl Glycoside as a Potent and Long-Acting Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 57, no. 4, 27 February 2014 (2014-02-27), pages 1236 - 1251, XP055119035, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm401780b *
TIRMENSTEIN M; DORR T E; JANOVITZ E B; HAGAN D; ABELL L M; ONORATO J M; WHALEY J M; GRAZIANO M J; REILLY T P: "Nonclinical toxicology assessments support the chronic safety of dapagliflozin, a first-in-class sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor", INTERNATIONAL JOURNAL OF TOXICOLOGY, SAGE PUBLICATIONS, INC., US, vol. 32, no. 5, 1 September 2013 (2013-09-01), US, pages 336 - 350, XP008175509, ISSN: 1091-5818, DOI: 10.1177/1091581813505331 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891406A1 (ru) 2018-12-28
AU2015208291B2 (en) 2019-12-05
CN115282284A (zh) 2022-11-04
CA2932674A1 (en) 2015-07-30
EA201600535A1 (ru) 2016-11-30
JP2017503824A (ja) 2017-02-02
FI3485890T3 (fi) 2023-07-18
EP3096765A1 (en) 2016-11-30
EP3096765B1 (en) 2018-12-05
US10603300B2 (en) 2020-03-31
MX2016009421A (es) 2016-09-16
HUE062714T2 (hu) 2023-12-28
MX2020003920A (es) 2020-08-13
JP2018021079A (ja) 2018-02-08
CA3181411A1 (en) 2015-07-30
EP4234012A3 (en) 2023-09-20
DK3096765T3 (en) 2019-03-04
JP2020029460A (ja) 2020-02-27
AU2015208291A1 (en) 2016-06-23
ES2712860T3 (es) 2019-05-16
ES2951127T3 (es) 2023-10-18
LT3485890T (lt) 2023-07-25
KR102414283B1 (ko) 2022-06-29
CN105960242A (zh) 2016-09-21
EP3485890B1 (en) 2023-05-10
US11433045B2 (en) 2022-09-06
US20160361289A1 (en) 2016-12-15
CY1126101T1 (el) 2023-11-15
AU2020201168A1 (en) 2020-03-05
KR20160108556A (ko) 2016-09-19
US20200179328A1 (en) 2020-06-11
EP4234012A2 (en) 2023-08-30
EP3485890A1 (en) 2019-05-22
WO2015110402A1 (en) 2015-07-30
CN115671290A (zh) 2023-02-03
RS64355B1 (sr) 2023-08-31
DK3485890T3 (da) 2023-08-21
PL3096765T3 (pl) 2019-05-31
SI3485890T1 (sl) 2023-09-29
JP7022106B2 (ja) 2022-02-17
PL3485890T3 (pl) 2023-08-28
KR20230122169A (ko) 2023-08-22
JP6239775B2 (ja) 2017-11-29
US20220378737A1 (en) 2022-12-01
KR20220097538A (ko) 2022-07-07
CA2932674C (en) 2023-01-24
AU2020201168B2 (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7022106B2 (ja) イヌ科動物における代謝障害の治療
AU2020201551B2 (en) Treatment of metabolic disorders in feline animals
EA040378B1 (ru) Применение ингибитора sglt2 в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих
EA043941B1 (ru) Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM