KR102414283B1 - 개과 동물에서 대사 장애의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 대사 장애는 케토산증, 전당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 인슐린 내성 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 고혈당증, 고혈당증 유발된 백내장 형성, 내당능 장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저급 전신 염증, 간 지질증, 췌장의 염증, 대사 장애 결과, 예를 들면, 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애, 및/또는 증후군 X(대사 증후군)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애이고, 여기서 바람직하게는 상기 고혈당증 유발된 백내장 형성의 발생이 예방되거나 관해가 달성되고/되거나 바람직하게는 상기 대사 장애 결과, 예를 들면, 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애의 발생이 예방되거나 진행이 늦춰지거나 관해가 달성된다.

Description

개과 동물에서 대사 장애의 치료{TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN CANINE ANIMALS}
본 발명은 수의학, 특히 개과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
개과 동물, 예를 들면, 개는 다양한 대사 장애에 영향을 받는다. 개과 동물에서는 고혈당증(hyperglycaemia), 인슐린 내성(insulin resistance), 당뇨병(diabetes), 간 지질증(hepatic lipidosis), 비만(obesity), 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 케톤증(ketosis)(특히 케토산증(ketoacidosis)), 이상지질혈증(dyslipidaemia), 이상아디포카인증(dysadipokinemia), 무증상 염증(subclinical inflammation) 또는 전신 염증(systemic inflammation), 특히 지방 조직을 또한 포함하는 저급 전신 염증(low grade systemic inflammation), 증후군 X(대사 증후군) 및/또는 췌장의 염증을 포함하는 다수의 대사 장애가 알려져 있다. 이들 장애 사이에는 다양한 상관관계가 존재한다. 이들 장애 중에서, 개의 경우, 당뇨병, 특히 전당뇨병(pre-diabetes) 및 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 뿐만 아니라 고혈당증, 인슐린 내성 및 비만이 점점 더 중요해지고 있다. 이는 지난 몇 년 동안 생활 및 사육 행동 방식의 변화, 및 개선된 예방적 수의과 관리로 인한 반려 동물의 긴 수명에 적어도 부분적으로 기인할 수 있다.
진성 당뇨병은 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족에 의거하는 탄수화물, 단백질 및 트리글리세라이드 대사에서의 교란을 특징으로 한다.
이는 개와 같은 개과 동물에서 비교적 통상적인 내분비병질환(endocrinopathy)이다. 개에서 당뇨병의 발병률은 지난 수십년간 대략 1.0% 까지 증가하였다. 몇 가지의 위험 인자가 확인되었다: 연령, 비만, 중성화(neutering), 성별 및 품종.
현재의 분류에 의하면 사람에서 진성 당뇨병은 3가지 부류로 나뉜다:
(1.) 예를 들면, 베타 세포 또는 인슐린 자가항체의 면역 파괴에 의한, 인슐린 분비 세포의 기능 상실로부터 초래되는 제1형(인간에서는 소아 당뇨병);
(2.) 인슐린 자극된 세포가 인슐린 자극에 적절히 반응하지 못함으로써 초래되는 제2형; 이는 또한 예를 들면, 베타 세포에서 아밀로이드 축적과 관련되며; 제2형은 통상적으로 장기간의 소위 전당뇨병 상태 동안 발생한다;
(3.) 당뇨병유발 약물(예: 장기간 작용하는 글루코스테로이드, 메게스트롤 아세테이트 등), 또는 췌장염(pancreatitis), 췌장 선암종(pancreas adenocarcinoma), 쿠싱(cushing), 갑상선기능저하증 또는 갑상선기능항진증, 말단비대증을 초래하는 성장-호르몬 생성 종양과 같은 다른 1차 질환(primary disease)에 기인할 수 있는 2차 진성 당뇨병(secondary diabetes mellitus).
개과 동물 당뇨병은, 사람과 개과 동물 질환 간의 분명한 유사점 및 차이점이 존재하더라도, 쉽사리 분류되지 않는다. 비만이 주인에서만큼 애완견에서 큰 문제임에도 불구하고, 제2형 당뇨병에 상응하는 개과 동물에서의 증거가 없다.
상기 질환은 인슐린 결핍 당뇨병 및 인슐린 내성 당뇨병으로 광범위하게 나뉠수 있다(Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956). 인슐린 결핍이 가장 흔한 유형이다. 사람의 상황과는 대조적으로, 인슐린 결핍이 어린 개에서는 흔히 발견되지 않지만, 자가면역 반응에 의한 진행성 베타 세포 파괴를 특징으로 하는, 사람에서 성인(LADA) 형태의 제1형 당뇨병의 잠재/후기 자가면역 당뇨병에 대해서는 아마 어느 정도 유사점을 가질 것이다.
그러나 개에서 자가면역은 쟁점이 되는 사안이다. 항체가 오직 개과 당뇨병을 갖는 개의 아집단에서만 검출되기 때문에, 이는 질환의 원인 보다는 결과인 것으로 논의된다(Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948-1956).
추가로, 무손상 암컷 개에서는, 간발정기(dioestrus)/임신성(gestational) 의존 인슐린 내성 당뇨병이 빈번하다.
사람에서 당뇨병, 특히 제2형 진성 당뇨병의 치료를 위해, 수 개의 경구 항고혈당 약물이 승인되었다. 이들 약물은, 예를 들면, 글루코스-독립적 또는 글루코스-의존적 방식으로 췌장 인슐린 분비를 자극(각각, 설포닐우레아/메글리티니드, 또는 DPP IV 억제제)함으로써, 인슐린에 대한 조직 감수성을 강화(비구아니드, 티아졸리딘디온)시킴으로써, 또는 식후 장 글루코스 흡수를 늦춤(알파-글루코시다제 억제제)으로써 작용한다.
일부 경구 항고혈당 약물이 이용되었지만, 당뇨병 개에서 효과적이지 않거나(예: 설포닐우레아 약물) 혈당 조절에 대해 일부 효과를 나타냈지만, 높은 역 효과 유병률로 인해 호의적이지 않다(예: 알파-글루코시다제 억제제)(Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490).
신장 나트륨-의존적 글루코스 공수송체 SGLT2의 억제를 포함하여, 당뇨병을 치료하고 고혈당증을 감소시키기 위한 다른 접근법이 고려되었다. 신장에서의 SGLT2는 혈액의 여과 후 혈장으로 다시 글루코스의 재흡수를 매개함으로써 글루코스 수준을 조절한다. 따라서, SGLT2 억제는 당뇨를 유도하고, 혈중 글루코스 수준을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠은 WO　2007/128749에서 SGLT2 억제제로서 개시되어 있다. 다양한 추가의 SGLT2 억제제가 또한 알려져 있다. 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제에 의한 주로 육식성인 비-사람 동물의 약물치료와 관련된 WO　2011/117295에서는, 다양한 SGLT2 억제제가 DPP-IV 억제제와의 병용 요법의 맥락에서 수많은 다른 유형의 화합물 중에서 열거되어 있다.
SGLT2 억제는 개과 동물, 예를 들면, 개에서 대사 장애의 치료를 위해 이전에는 고려되지 않았다. 개과 동물에서, 대사 장애를 위한 약물치료는 사람에서보다 훨씬 덜 진보되었다. 불행히도, 치료 또는 예방이, 사람 또는 예를 들면, 다른 비-개과 동물에서 효과적일지라도, 동일한 접근법이 개과 동물, 예를 들면, 개에서 효과적이고, 안전하며 그 외에 적절할 것이라고 결론지을 수 없다.
개과 동물은 이들의 대사 측면에서 사람 또는, 예를 들면, 고양이와 같은 다른 육식동물과 상당히 다르다. 결과적으로, 개과 대사 장애의 병리생리학, 및 또한 이에 따른 이러한 장애의 약물치료에 대한 반응은 다른 종들과 상이하다. 개는 비만 및, 예를 들면, 사람 및 또한 고양이와 유사한 대사 증후군의 모든 특성을 보여준다. 이들 종과 대조적으로, 개과 동물에서 이러한 증후군은 제2형 당뇨병으로 진행되지 않는다. 사람 뿐만 아니라 고양이과 동물에서 제2형 당뇨병의 병리생리학적 특징 - 췌장 섬 아밀로이드 침착이 개에서는 부재하다(Verkest, Vet J, in press doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.09.057). 당뇨병 합병증, 예를 들면, 시력 문제는 개에서 진성 당뇨병과 함께 흔히 나타나지만, 고양이과 동물에서는 드물게 발견된다. 그렇지만, 망막병증은 사람 당뇨병에서 종종 검출되지만 - 개에서는 드물게 발견되고, 시력 문제는 각막병증 및 특히 백내장으로부터 발생한다. 이들은 최대 80%의 당뇨병 개에서 직면한다(Beam et al. Vet. Ophtalmol. 1999. 2, 169-172). 최적의 혈당 조절은 백내장의 발생 또는 진행을 예방하는데 결정적인 것으로 나타났다(Wang et al. J Diabet. Compl. in press, doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002).
당뇨병 개의 황금률(gold-standard) 치료는 현재 인슐린의 주입인 것으로 간주된다. 그러나, 단일 유형의 인슐린은, 심지어 1일 2회 투여하더라도, 혈당증의 조절을 유지하는데 일상적으로 효과적이지 않다. 심지어 조절된 당뇨병은 결국 혈중 글루코스가 더이상 조절되지 않고 인슐린이 용량에 의해서든 또는 유형에 의해서든 조절되어야 하는 단계에 도달할 수 있다. 또한 주인으로부터 엄격히 순응되더라도 조절은 종종 불충분하며, 부차적인 문제가 흔히 발생한다. 많은 주인들은, 음식 섭취와 인슐린 주사를 동시에 하는 것이 대다수의 경우에 불가능하기 때문에, 허용가능한 수준의 순응도를 달성하는 것이 불가능하다는 것을 알게 되었다. 결국 진성 당뇨병을 앓는 다수의 개는 질환으로 인해 안락사된다.
환자 및 주인 순응도를 좌우하는 인자도 또한 매우 상이하다. 개에서, 예를 들면, 경구 투여는 사람에서보다 더욱 더 매우 바람직하다. 더 우수한 순응도 및 이에 따라 현재 인슐린-기반 치료보다 더 우수한 혈당 조절을 가능하게 하는 치료는 다수의 동물에서 질환의 진행을 약화시키고 합병증의 발병(onset)을 지연 또는 예방하는 것을 도울 것이다.
대사 장애, 예를 들면, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 간 지질증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 지방 조직을 또한 포함하는 저급 전신 염증, 및 관련 장애, 예를 들면, 증후군 X(대사 증후군)에 대해 현재 이용가능한 만족할 만한 치료가 없다. 더욱이, 이들 대사 장애는 갑상선기능저하증 또는 갑상선기능항진증, 고코르티솔증(부신피질항진증, 쿠싱) 및/또는 성장-호르몬 접근(access)(말단비대증)과 관련되거나 이들에 의해 유발될 수 있다. 이들 대사 장애는 개과 동물에서, 예를 들면, 고혈압, 심근병증(cardiomyopathy), 신장 기능장애(renal dysfunction) 및/또는 근골격 장애(muscoskeletal disorder)에 의해 임상적으로 발현될 수 있다.
따라서, 개과 동물에서 당뇨병을 포함하는 대사 장애의 효과적이고, 안전하며 그 외에 적절한 치료를 위한 특정한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 놀랍게도 SGLT2의 억제가 개과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적이고 안전하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 개과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서의 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 개과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서의 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공하며, 여기서 하나 이상의 SGLT2 억제제는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(하기에서 화합물 A로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태이다.
화합물 A는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016081229575-pct00001
본 발명의 추가의 측면은 하기 및 청구범위에 정의된다.
하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 형태는 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 예를 들면, 프롤린 사이의 결정성 복합체일 수 있다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위해 제공될 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.1 내지 3.0mg, 바람직하게는 0.2 내지 2.0mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 1mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.1 내지 3.0mg, 바람직하게는 0.2 내지 2.0mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 1mg의 투여를 위해 제조될 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 단지 1일 1회 투여된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같이 본 발명에 따라서 사용하기 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 예에서, 본 발명에 따르는 SGLT2의 억제로부터 초래되는 치료적 및/또는 예방적 이점을 실험적으로 입증한다. 본원에 개시된 실험적 데이터는 본 발명을 예시하고자 하지만, 보호 범위에 대해 어떠한 제한적인 영향도 갖지 않으며, 보호 범위는 하기 청구범위에 의해 본원에 정의된다.
특히, 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용이 유리하게도 고혈당증을 감소시키고/시키거나 추가로 예를 들면, 고혈당(예: 당뇨병) 개과 동물에서 9시간 또는 24시간 혈당 프로파일을 향상시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 이는 당뇨병 개과 동물을 치료하는데 필요한 인슐린의 감소를 초래할 수 있다.
흡수 및 작용 개시(당뇨)가 매우 신속하고 현저하기 때문에(실시예 1 및 2) 새롭게 진단된 대사 장애를 갖는 개과 동물의 치료는 단시간(예: 7 내지 14일) 내에 최적의 용량을 확립을 허용한다.
본 발명은 고혈당증의 주요 개선 및 최적화된 치료를 보여주며, 따라서 개과 동물에서 고혈당증 관련된 합병증, 특히 당뇨병 백내장 형성을 예방하거나 이의 진행을 지연시키거나 이의 관해를 유도할 수 있다.
본 발명의 추가의 이점은 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용이 대사 장애에 대해 단독으로 효과적이며, 즉, 필요한 경우, 개과 동물에서 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 단일요법, 즉, 독립적(stand-alone) 요법을 제공한다는 점이며; 즉, 인슐린 의존성 당뇨병만을 제외하고는 동일한 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제가 개과 동물에게 투여되지 않는다는 것이다.
그러나, 본 발명은 또한 인슐린과의 병용 요법의 가능성을 허용한다. 이러한 병용은 유리하게도, 개과 동물의 인슐린으로의 단독요법과 비교하여, 인슐린이 투여되는 용량 및/또는 빈도를 감소시킨다.
유리하게도, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 저혈당증을 유발하지 않는다(실시예 2).
추가의 이점은 특히, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용이 치료되는, 인슐린 내성 개과 동물에서 인슐린 내성을 감소시킨다는 점이다. 즉, 동등하게, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 유리하게도 치료되는, 인슐린 내성 개과 동물에서 인슐린 감수성을 증가시킨다.
따라서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 개과 동물에서 당뇨병을 포함하는 본원에 개시된 대사 질환의 개선된 치료 및/또는 예방을 제공한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용 효과는 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 투여 전의 동일하거나 유사한 개과 동물, 및/또는 상기 치료를 받지 않은 유사한 개과 동물(예: 플라세보 그룹)과 비교될 수 있다. 모든 경우에서, 비교가 이루어질 때, 비교는 특정 처리 기간 후, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일; 10일, 14일; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주; 1, 2, 3 또는 4개월 후 이루어질 수 있다. 바람직하게는 상기 치료 기간은 4주이다. 대안적으로, 상기 치료 기간은 6주 또는 8주일 수 있다. 대안적으로, 상기 치료 기간은 8주 이상, 예를 들면, 8 내지 16주, 즉, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주일 수 있다.
본 발명의 추가의 이점은, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A가 개과 동물에게 경구로 효과적으로 투여될 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 단지 1일 1회 투여될 수 있다. 이러한 이점은 치료되는 개과 동물 및 주인의 더 우수한 순응을 가능하게 한다. 이는 개과 동물이 현재 인슐린으로 치료되는 장애(예: 당뇨병)에서의 더 우수한 혈당 조절을 초래한다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 따라서 대사 장애의 진행 완화(즉, 지연 또는 예방)를 도우며, 개과 동물에서 대사 장애(예: 당뇨병) 및 이의 합병증의 발병을 지연시키거나 예방한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용 효과(예: 고혈당증일 때 상기 언급된 유리한 효과)는 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 투여 전의 동일하거나 유사한 개과 동물, 및/또는 예를 들면, 표준 인슐린 치료를 받았거나(예: 대조 그룹) 미처리된 유사한 개과 동물과 비교될 수 있다.
본 발명의 추가의 이점은, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A가 개과 동물에게 경구로, 예를 들면, 액체 형태로 효과적으로 투여될 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 단지 1일 1회 투여될 수 있다. 이러한 이점은 치료되는 개과 동물 및 주인을 위한 최적의 투여 및 순응을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 또한 개과 동물에서 대사 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 개과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료 및/또는 예방이 필요한 개과 동물에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A를 투여함을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 따라서 대사 장애, 예를 들면, 본원에 개시된 대사 장애의 진행을 완화시키거나, 지연시키거나 예방할 수 있거나, 또는 개과 동물에서 대사 장애 및 이의 합병증의 진행을 지연시키거나 이들의 발병을 예방할 수 있으며, 예를 들면, 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애가 예방되거나 진행이 늦춰지거나 관해(remission)가 달성된다.
정의
본원에 제공된 모든 값 및 농도는 ± 10%의 오차 내에서 생명과학에서 허용가능한 내재된 변화를 겪는다. 용어 "약"도 또한 이러한 허용되는 변화를 나타낸다.
본원에 개시된 치료 효과(예를 들면, 장애, 질환 또는 병태의 개선, 감소 또는 지연된 발병, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 임의의 효과, 지표, 마커 수준 또는 다른 파라미터의 개선, 감소, 증가 또는 지연)은 p　<　0.05, 바람직하게는 <　0.01의 통계적 유의도로 관측될 수 있다.
편차(예를 들면, 참조에 대해 증가, 상승, 초과, 연장, 인상, 축소, 감소, 향상, 지연, 비정상적 수준, 또는 임의의 다른 변화, 변경 또는 일탈)에 대해 본원에 언급되는 경우, 편차는, 달리 언급되지 않는 한, 관련된 참조 값에 대해, 예를 들면, 5% 이상, 특히 10% 이상, 더 특히 15% 이상, 더 특히 20% 이상, 더 특히 30% 이상, 더 특히 40% 이상, 또는 더 특히 50% 이상일 수 있다. 전형적으로, 상기 편차는 적어도 10%, 즉, 10% 이상일 것이다. 상기 편차는 또한 20%까지일 수 있다. 상기 편차는 또한 30%까지일 수 있다. 상기 편차는 또한 40%까지일 수 있다. 관련 참조 값은 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A 대신에 플라세보로 처리된, 또는 처리되지 않은 참조 동물의 그룹으로부터 생성될 수 있다.
본원에서, 익스커션(excursion), 예를 들면, 인슐린 익스커션 또는 글루코스 익스커션은 시간이 지남에 따라 혈중 농도 또는 수준의 변화를 나타낸다. 익스커션, 예를 들면, 인슐린 익스커션 또는 글루코스 익스커션의 규모는 곡선하 면적(AUC) 값으로 표현될 수 있다.
본원에서, 용어 "활성 물질" 또는 "활성 성분"은 본 발명에 따라 사용하기 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태(예: 프로드럭 또는 결정형)을 포함한다. 하나 또는 추가의 활성 화합물과 배합하는 경우에, 용어 "활성 성분" 또는 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서, 표현 "임상적 병태(들)"은 인지할 수 있는, 예를 들면, 가시적인 및/또는 측정가능한 병적 상태(들) 또는 병리생리학 또는 생리적 변화, 예를 들면, 혈액 파라미터, 및 장애 및/또는 질환과 관련되고/되거나 장애 및/또는 질환을 한정하는 병적 상태(들) 또는 병리생리학 또는 생리적 변화를 나타낸다.
본원에서, 표현 "~와 관련된"은 특히 표현 "~에 의해 유발된"을 포함한다.
본원에서, ivGTT는 정맥내 내당능 시험을 나타낸다. ivGTT에서, 체질량 1kg당 0.8g 덱스트로스가 전형적으로 이용될 수 있다.
본원에서, ivITT는 정맥내 인슐린 내성 검사를 나타낸다. ivITT에서, 체질량 1kg당 0.05U 인슐린이 전형적으로 이용될 수 있다.
SGLT2 억제제
본 발명에 따른 사용을 위한 SGLT2 억제제는 예를 들면, WO　01/27128, WO　03/099836, WO　2005/092877, WO　2006/034489, WO　2006/064033, WO　2006/117359, WO　2006/117360, WO　2007/025943, WO　2007/028814, WO　2007/031548, WO　2007/093610, WO　2007/128749, WO　2008/049923, WO　2008/055870, WO　2008/055940, WO　2009/022020 또는 WO　2009/022008에 기재된 바와 같은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명에 따른 사용을 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제는 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 하기 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1 -3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는, 이의 유도체:
Figure 112016081229575-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸(가장 바람직하게는 시아노)을 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시(가장 바람직하게는 H)를 나타내고,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필이다;
(2) 화학식 2로 표시되는, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠:
Figure 112016081229575-pct00003
(3) 화학식 3으로 표시되는, 다파글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00004
(4) 화학식 4로 표시되는, 카나글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00005
(5) 화학식 5로 표시되는, 엠파글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00006
(6) 화학식 6으로 표시되는, 루세오글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00007
(7) 화학식 7로 표시되는, 토포글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00008
(8) 화학식 8로 표시되는, 이프라글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00009
(9) 화학식 9로 표시되는, 에르투글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00010
(10) 화학식 10으로 표시되는, 아티글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00011
(11) 화학식 11로 표시되는, 레모글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00012
(12) 화학식 12의 티오펜 유도체:
Figure 112016081229575-pct00013
상기 화학식 12에서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13) 화학식 13으로 표시되는, WO　2005/012326에 기재된 바와 같은 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠:
Figure 112016081229575-pct00014
(14) 화학식 14의 스피로케탈 유도체:
Figure 112016081229575-pct00015
상기 화학식 14에서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15) 화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체:
Figure 112016081229575-pct00016
상기 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1 -3-알킬)카보닐, (C1 -6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16) 화학식 16의 화합물:
Figure 112016081229575-pct00017
(17) 화학식 17로 표시되는, 세르글리플로진:
Figure 112016081229575-pct00018
본원에 사용된 용어 "다파글리플로진"은 상기 구조의 다파글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO　03/099836에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO　2008/116179 및 WO　2008/002824에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "카나글리플로진"은 상기 구조의 카나글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2005/012326 및 WO　2009/035969에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO　2008/069327에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "엠파글리플로진"은 상기 구조의 엠파글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO　2005/092877, WO　2006/120208 및 WO　2011/039108에 기재되어 있다. 바람직한 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO　2006/117359 및 WO　2011/039107에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "아티글리플로진"은 상기 구조의 아티글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO　2004/007517에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "이프라글리플로진"은 상기 구조의 이프라글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO　2004/080990, WO　2005/012326 및 WO　2007/114475에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "토포글리플로진"은 상기 구조의 토포글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO　2007/140191 및 WO　2008/013280에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "루세오글리플로진"은 상기 구조의 루세오글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에르투글리플로진"은 상기 구조의 에르투글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물은, 예를 들면, WO　2010/023594에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "레모글리플로진"은 상기 구조의 레모글리플로진 뿐만 아니라, 레모글리플로진의 프로드럭, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하고, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 이의 합성 방법은, 예를 들면, 특허 출원 EP　1　213　296 및 EP　1　354　888에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "세르글리플로진"은 상기 구조의 세르글리플로진 뿐만 아니라 세르글리플로진의 프로드럭, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 포함하고, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 이의 제조 방법은, 예를 들면, 특허 출원 EP　1　344　780 및 EP　1　489　089에 기재되어 있다.
상기 화학식 16의 화합물 및 이의 제조는, 예를 들면, WO　2008/042688 또는 WO　2009/014970에 기재되어 있다.
바람직한 SGLT2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 임의로, 이러한 하나 이상의 SGLT2 억제제에서 글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
더 바람직한 것은 상기 본원에서 개시된 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체이다. 더욱 더 바람직한 것은 화학식 18의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 하기 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1 -3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는, 이의 유도체이다.
Figure 112016081229575-pct00019
상기 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타낸다(여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다).
바람직하게는, 이러한 SGLT2 억제제는 화학식 2로 보여주는 바와 같은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(본원에 "화합물 A"로도 지칭됨)이다. 임의로, 화합물 A의 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제는, 각 경우에 상기 정의된 바와 같은, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 또는 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(즉, 화합물 A)이다.
대사 장애
대사 장애는 당뇨병, 전당뇨병, 비만 및/또는 임의의 장애, 질환, 병태 또는 이들 장애 중 하나 이상과 관련된 증상일 수 있다. 특히, 상기 대사 장애는 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 간 지질증일 수 있다. 추가로 관련된 대사 장애는 고인슐린혈증, 내당능 장애, 케톤증(특히 케토산증), 고지질혈증, 이상지질혈증, 지방산 및/또는 글리세롤의 상승된 혈중 수준, 증후군 X(대사 증후군) 및/또는 췌장의 염증, 저등급의 전신 염증, 지방 조직의 염증을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 당뇨병이다. 본원에서, 당뇨병은 전당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병일 수 있다. 특히, 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 고혈당증이다. 본원에서, 고혈당증은 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 고혈당증은 비만과 관련될 수 있다. 상기 고혈당증은 만성일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 인슐린 내성이다. 본원에서, 인슐린 내성은 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 내성 당뇨병과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 인슐린 내성은 비만과 관련될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 내당능 장애(IGT)이다. 본원에서, 내당능 장애는 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 내당능 장애는 비만과 관련될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 고인슐린혈증이다. 본원에서, 고인슐린혈증은 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 내성 당뇨병과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 고인슐린혈증은 비만과 관련될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 고혈당증, 인슐린 내성 및 간 지질증 중 하나 이상이다. 일부 양태에서, 상기 대사 장애는 고혈당증 및 인슐린 내성으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 대사 장애는 고인슐린혈증, 내당능 장애, 고혈당증 및 인슐린 내성 중 하나 이상이다.
특정 양태에서, 상기 개과 동물은 비만이다. 예를 들면, 본 발명에 따라서, 고혈당증, 인슐린 내성 및 간 지질증으로부터 선택된 하나 이상의 대사 장애는 비만의 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 고인슐린혈증 및/또는 내당능 장애는 비만의 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 케톤증(특히 케토산증), 고지질혈증, 지방산 및/또는 글리세롤의 상승된 혈중 수준, 증후군 X(대사 증후군), 췌장의 염증, 지방 조직의 염증으로부터 선택된 하나 이상의 장애는 비만의 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다.
특정 양태에서, 개과 동물은 비만이 아니다. 대사 장애는, 예를 들면, 갑상선기능저하증 또는 갑상선기능항진증, 고코르티솔증(부신피질항진증, 쿠싱) 및/또는 성장-호르몬 접근(말단비대증)과 관련되고/되거나 이들에 의해 유발될 수 있다. 예들 들면, 본 발명에 따르면, 고혈당증, 인슐린 내성 및 간 지질증으로부터 선택된 하나 이상의 대사 장애는 비만이 아닌 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 고인슐린혈증 및/또는 내당능 장애는 비만이 아닌 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 케톤증(특히 케토산증), 고지질혈증, 지방산 및/또는 글리세롤의 상승된 혈중 수준, 증후군 X(대사 증후군), 췌장의 염증 및/또는 지방 조직의 염증으로부터 선택된 하나 이상의 장애는 비만이 아닌 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다.
특정 양태에서, 상기 개과 동물은 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병을 앓고 있다. 예를 들면, 본 발명에 따라, 고혈당증, 내당능 장애 및 간 지질증의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 대사 장애는 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병을 앓고 있는 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성은 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 내성 당뇨병을 앓고 있는 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다. 더욱이, 케톤증(특히 케토산증), 고지질혈증, 지방산 및/또는 글리세롤의 상승된 혈중 수준, 증후군 X(대사 증후군), 췌장의 염증, 지방 조직의 염증으로부터 선택된 하나 이상의 장애는 당뇨병, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 내성 당뇨병을 앓고 있는 개과 동물에서 치료되고/되거나 예방될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 개과 동물은 비만이지만 당뇨병을 앓고 있지 않다.
일부 양태에서, 상기 개과 동물은 비만은 아니지만 당뇨병을 앓고 있다.
본 발명은 또한, 예를 들면, 주간(diurnal) 혈당 조절을 향상시키며, 이에 의해 개과 동물에서 백내장 형성의 발달 또는 진행을 지연 또는 예방하거나 이의 퇴행을 유도함으로써 고혈당증 관련된 합병증을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 용도를 제공한다.
케톤증은 체내에 케톤체의 수준이 상승된 상태이다. 케토산증은 지방산의 분해 및 아미노산의 탈아미노화에 의해 형성된, 고농도의 케톤체에 의해 유발된 일종의 대사 산증으로 기재될 수 있다. 사람에서 생성되는 2가지의 통상적인 케톤은 아세토아세트산 및 β-하이드록시부티레이트이다. 개에서는, 3가지의 우세한 케톤이 발견된다: 아세토아세트산, 베타-하이드록시부티레이트 및 피루브산. 케토산증은 대상체의 호흡에서 냄새를 맡을 수 있다. 이는 아세토아세트산의 자연 분해의 직접적인 부산물인, 아세톤에 기인한다.
케토산증은 케톤증의 극단적이고 제어되지 않은 형태이다. 케톤증은 또한 장기간의 공복에 대한 정상 반응이다. 케토산증에서, 신체는, 특히 아세틸-CoA를 생성함으로써, 케톤 생성을 적절하게 조절하는데 실패하여 혈중 pH가 상당히 낮아지는, 즉, 과잉의 케톤체가 혈액을 현저히 산성화시킬 수 있는 케토산의 심각한 축적을 유발한다. 극단적인 경우에 케토산증은 사망에 이를 수 있다.
케토산증은 신체가 지방산의 대사를 거쳐 높은 수준의 케톤체를 생성하는 경우(케톤증) 일어날 수 있으며 인슐린은 (예를 들면, 인슐린 내성/감소된 인슐린 감수성 또는 인슐린 결핍으로 인해) 이러한 생성을 충분히 늦추지 못한다. 인슐린 결핍으로 인한 고혈당 수준(고혈당증)의 존재는 추가로 혈중 산성화를 초래할 수 있다. 건강한 개체에서는, 췌장이 케톤/혈중 당 수준의 상승에 반응하여 인슐린을 생성하기 때문에 상기 현상이 보통 일어나지 않는다.
케토산증은 치료되지 않은 진성 당뇨병에서, 간이 호흡 기질에 대한 감지된 요구에 반응하여 지방 및 단백질을 분해할 때, 가장 흔하게 발생한다.
개과 동물에서 전당뇨병은, 예를 들면, 스트레스에 의해 또한 유도되는, 혈당 챌린지(glycaemic challenge)에 대한 변경된 인슐린 반응을 포함하는, 고인슐린혈증, 표적 기관에서의 인슐린 내성, 내당능 장애를 특징으로 한다. 전당뇨병은 또한 비만과 종종 관련된다. 전당뇨병은 또한 간헐적인 고혈당증과 관련될 수 있다.
개과 동물에서 인슐린 내성 당뇨병은 표적 기관에서 증가된 인슐린 생성 및 인슐린 내성 둘 모두 및 그 결과로서 고혈당증을 특징으로 한다. 이는 종종 무손상 암컷 당뇨병 개과 동물에서 검출되며, 주로 내인성 인슐린 길항제로서 작용하는 프로게스테론에 기인한다. 그러므로, 이는 주로 월경 주기, 즉, 간발정기 또는 임신(pregnancy) - 임신성(gestational)과 관련된다. 유전적인 요인, 글루코스테로이드, 운동 부족 및 비만은 인슐린 내성의 추가의 가능한 원인이다.
개과 동물에서 관찰된 진성 당뇨병의 임상적 징후는 다음증(polydipsia), 다뇨(polyuria), 체중 감소(weight loss) 및/또는 다식증(polyphagia)을 포함한다. 반대로, 고양이와 같은 다른 종에서 식욕부진은 다식증보다 더 흔히 기재된다. 본 발명의 맥락 내에서, 개과 동물에서 진성 당뇨병의 추가의 특히 관련된 임상적 징후는 고혈당증 및 당뇨이다. 개과 동물(예: 개)에서의 고혈당증은 정상 수치(3.5 내지 7mmol/l 또는 60 내지 120mg/dl)를 초과하는 혈장 글루코스 수치, 예를 들면, 8mmol/l 이상 또는 150mg/dl 이상의 혈장 글루코스로서 정의된다. 개과 동물(예: 개)에서의 당뇨는 정상 수치(0 내지 2mmol/L, 또는 36mg/dl)를 초과하는 뇨중 글루코스 수준으로서 정의된다. 신장 역치(renal threshold)는 대략 8 내지 11mmol/l 또는 150 내지 200mg/dl의 혈중 글루코스 농도에서 도달된다.
개과 동물에서 진성 당뇨병의 진단은 대안적으로, 예를 들면, 하기와 같은 3가지 기준을 토대로 할 수 있다:
(1) 공복 혈중 글루코스 농도 측정치 > 250mg/dl;
(2) 상기 정의된 바와 같은 당뇨; 및
(3) 하기 중 하나 이상: 다뇨, 다음증, 다식증, 식욕이 좋음에도 불구하고 체중 감소, 또는 케톤뇨(심각한 케토산증의 징후 없음).
상기 언급된 진단법 이외에, 이들을 지지하기 위한 추가의 검사는 혈액학, 혈액 화학, x-선 및/또는 복부 초음파를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A의 사용은 정상 또는 거의 정상의 혈중 글루코스 농도를 유지시키고/시키거나 확립시킬 수 있다. 그러나, - 사람 요법과는 달리- 이는 당뇨병 동물에서 항상 필요한 것으로 여겨지지 않으며 따라서 항상 본 발명에 따르는 치료의 목표가 아니다. 본 발명에 따르면, 혈중 글루코스 농도는 또한, 예를 들면, 5.5 내지 16.6mmol/l 또는 100 내지 300mg/dl에서 유지될 수 있다. 개과 동물의 경우, 이는 종종 만족스러울 것이다.
고혈당증 유발된 백내장은 일반적으로 발병시 급성이고, 빠르게 진행되며 양쪽 대칭성이다. 안구 내부 수정체의 혼탁으로 인해 시력 감소 또는 궁극적으로 시력 상실이 초래된다.
인슐린 내성은 정상적인 양의 인슐린이 지방, 근육 및 간 세포로부터 정상적인 인슐린 반응을 초래하기에 부적절한 상태로 기재될 수 있다. 지방 세포에서 인슐린 내성은 인슐린의 효과를 감소시키고, 인슐린 감수성을 증가시키거나 추가의 인슐린을 제공하는 조치가 없다면 저장된 트리글리세라이드의 가수분해를 상승시킨다. 이들 세포에서 저장된 지질의 이동 증가는 혈장에서 유리 지방산을 상승시킨다. 근육 세포에서 인슐린 내성은 글루코스 흡수를 감소시키며(따라서 글루코스를 글리코겐으로 국소적으로 저장함), 반면 간 세포에서의 인슐린 내성은 글리코겐 합성을 손상시키고 글루코스 생성을 억제하는데 실패한다. 상승된 혈중 지방산 수준, 감소된 근육 글루코스 흡수, 및 증가된 간 글루코스 생성은 모두 상승된 혈중 글루코스 수준(고혈당증)의 원인이 될 수 있다. 비만 개에서, 인슐린 내성, 즉, 마른 개에서보다 5배 더 낮은 인슐린 감수성이 검출된다.
인슐린 내성은 비만, 내장 지방증, 고혈압 및 상승된 트리글리세라이드를 수반하는 이상지질혈증, 작은 조밀한 저밀도 지질단백질(small dense low-density lipoprotein: sdLDL) 입자, 및 감소된 HDL 콜레스테롤 수준과 관련하여 나타낼 수 있다. 내장 지방증과 관련하여, 사람에서 다수의 증거가 인슐린 내성과의 2가지 강력한 관련성을 시사한다. 우선, 피하 지방 조직과 달리, 내장 지방 세포는 유의미한 양의 전염증성(proinflammatory) 사이토카인, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파), 및 인터류킨-1 및 인터류킨-6 등을 생성한다. 다수의 실험 모델에서, 이들 전염증성 사이토카인은 지방 및 근육 세포에서 정상 인슐린 작용을 완전히 파괴하고, 내장 지방증을 갖는 사람 환자에서 관찰되는 전신 인슐린 내성을 유발하는데 주요 인자일 수 있다. 유사하게, 개과 동물에서, 과도한 지방 축적부위(depot)도 저급 전신 염증의 원인이 된다. 대부분의 인슐린 내성 사례의 원인은 알려지지 않았다. 유전적 요소도 분명히 존재한다. 그러나, 인슐린 내성이 고탄수화물 식이와 관련된다는 의심에 대한 몇몇 근거가 있다. 염증도 인슐린 내성을 유발하는데 연루되어 있는 것으로 보인다.
고인슐린혈증은 과잉 수준, 즉, 기저에서 약 35pmol/L 초과 또는, 예를 들면, 혈액에서 순환하는 인슐린의 혈당 챌린지(예: ivGTT 또는 스트레스) 동안 약 200pmol/L 초과인 상태로서 기재될 수 있다. 언급된 바와 같이, 이는 고양이과 동물에서의 인슐린 내성 사례에서 통상적으로 존재하며, 개과 동물에서 인슐린 내성의 결과일 수 있다.
내당능 장애는, 혈당 챌린지 후, 예를 들면, 식사 후 또는 부하 시험(내당능 시험) 후 또는 스트레스 유도된 혈중 글루코스 농도의 상승 후, 글루코스 익스커션의 혈당 피크가 더 높아지고/지거나 글루코스 익스커션의 지속시간이 연장된 상태로서 기재될 수 있다.
이상지질혈증 또는 고지질혈증은 혈중 지질 및/또는 지질단백질이 상승된 또는 비정상적인 수준으로 존재한다. 지질 및 지질단백질 이상은 콜레스테롤의 영향에 기인하는 심혈관 질환에 대한 고도로 변형가능한 위험 인자로서 여겨진다. 글리세롤은 간 및 지방 조직에서 트리아실글리세롤(트리글리세라이드) 및 인지질의 합성을 위한 전구체이다. 신체가 에너지 공급원으로서 저장된 지방을 사용하는 경우, 글리세롤 및 지방산이 트리글리세라이드의 가수분해 후 혈류로 방출된다. 글리세롤 성분은 간에서 글루코스로 전환되어 세포 대사를 위한 에너지를 제공할 수 있다. 반려(예: 개과) 동물의 혈중 유리 지방산의 정상적인 수준은 50 내지 150mg/dl의 트리글리세라이드 농도이다. 혈중 콜레스테롤의 정상적인 수준은, 예를 들면, 개의 경우 130 내지 300mg/dl이다.
이상아디포카인증은 자가분비/주변분비 또는 내분비 방식으로 작용하는 지방 조직에서 생성된 생물학적 활성 물질의 순환 혈장 수준이 일탈된 상태, 예를 들면, 렙틴의 상승 및/또는 아디포넥틴의 감소로서 기재될 수 있다.
무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 저급 전신 염증은 전염증성 사이토카인, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파의 증가된 발현 및 분비 및/또는 항염증성 사이토카인, 예를 들면, 인터류킨-10 및/또는 이들의 각각의 수용체의 저하된 발현 및 분비를 특징으로 한다.
비만은 과잉의 체지방이, 건강에 유해한 효과를 가질 수 있을 정도로 축적되어 기대 수명의 감소를 초래하는 의학적 상태로서 기재될 수 있다. 비만의 개과 동물에서는, 예를 들면, (9의 수치 중) 7 초과의 신체충실지수(body condition score: BCS)가 나타난다.
본 발명에 따라서 치료되고/되거나 예방될 대사 장애는 증후군 X(대사 증후군)를 포함한다. 이 장애는 개과 동물에서 현성(manifest) 임상적 결과 - 예를 들면, 고혈압, 심근병증, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애의 발병 위험을 증가시키는 의학적 장애의 조합으로 기재될 수 있다. 대사 증후군은 대사 증후군 X(대사 증후군), 증후군 X(대사 증후군), 인슐린 내성 증후군, 리븐 증후군(Reaven's syndrome), 및 CHAOS(관상동맥 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 비만 및 뇌졸중에 대한 약어임)로도 알려져 있다.
대사 증후군의 복잡한 경로의 정확한 기전은 아직 완전히 알려져 있지 않다. 병리생리학은 대단히 복잡하고 단지 부분적으로 해명되었다. 대부분의 환자는 고령이고, 비만이며, 비활동성 습성(sedentary)이 있고, 인슐린 내성 등급을 갖는다. 가장 중요한 인자를 순서대로 배열하면, (1) 과체중 및 비만, (2) 유전적 특징, (3) 연령, 및 (4) 비활동성 습성의 생활방식, 즉, 적은 신체 활동 및 과잉의 칼로리 섭취이다.
병리생리학은 보통, 내장 지방의 지방세포(지방 세포)가 TNF-알파의 혈장 수준을 증가시키고 다수의 다른 물질(예: 아디포넥틴, 레시스틴, PAI-1)의 수준을 변경시키는, 내장 지방의 발달을 특징으로 한다. TNF-알파는 염증성 사이토카인의 생성을 유발할 뿐만 아니라 가능하게는 인슐린 내성을 초래할 수 있는 TNF-알파 수용체와 상호작용함으로써 세포 시그널링을 유발하는 것으로 나타났다.
현재의 제1선(first line) 치료는 생활방식의 변화(즉, 칼로리 제한 및 신체 활동)이다. 그러나, 약물 치료도 종종 요구된다. 따라서, 본 발명은 또한 개과 동물에서 대사 장애, 예를 들면, 고혈압, 심근병증, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애의 임상적으로 관련된 결과의 예방을 제공한다.
본 발명에 따라서 치료되고/되거나 예방될 대사 장애는 췌장의 염증(췌장염)을 포함한다. 이 장애는 급성 형태 또는 만성 형태로 발생할 수 있다. 만성 췌장염은 지방변 및/또는 진성 당뇨병의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있다.
췌장염은 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia)(특히 트리글리세라이드 수치가 1500mg/dl(16mmol/l)을 초과하는 경우), 고칼슘혈증, 바이러스 감염, 외상, 혈관염(즉, 췌장 내 소혈관의 염증), 및 자가면역 췌장염에 의해 유발될 수 있다.
대사 장애, 특히 이상지질혈증 및 상승된 혈청 수준의 트리글리세라이드는 췌장염의 발달에 대한 위험 인자이며, 따라서 췌장염과 관련하여 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 췌장염의 예방을 위해 제공된다.
본 발명에 따라서 치료되고/되거나 예방될 대사 장애는 피하 지방 조직의 염증을 특징으로 하는 장애의 그룹인, 지방 조직의 염증(지방층염)을 포함한다.
지방층염은 임의의 지방 조직(피부 및/또는 내장)에서 발생할 수 있다. 이는 심부 피부 생검을 토대로 진단될 수 있으며, 염증 세포의 위치(지방 소엽 내에 또는 이들을 분리하는 중격에) 및 혈관염의 존재 또는 부재에 기초하여 조직학적 특성에 의해 추가로 분류될 수 있다. 지방층염은 또한 전신 증상의 존재 또는 부재에 기초하여 분류될 수 있다.
대사 질환, 특히 췌장염은 지방층염의 발달에 대한 위험 인자이며, 따라서 지방층염과 관련하여 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 지방층염의 예방을 위해 제공된다.
개과 동물
본원에서, 개과 동물은 카니다에과(Canidae family)(즉, 카니드(canid))의 일원일 수 있다. 따라서 이는 카니니(Canini)아과(늑대와 관련됨) 또는 불피니(Vulpini)아과(여우와 관련됨)에 속할 수 있다. 용어 개과 동물은 용어 개, 예를 들면, 애완견을 포함한다. 용어 애완견은 용어 카니스 루푸스 파밀리아리스(Canis lupus familiaris) 및 카니스 루푸스 딩고(Canis lupus dingo)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 형태
본원에서, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제 및/또는 이의 용도에 대한 언급은, 달리 언급되지 않는 한, SGLT2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
본 발명에 따르면, 예를 들면, 화학식 1, 바람직하게는 화학식 18, 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 예를 들면, 결정형이 사용될 수 있다. 프로드럭 형태가 또한 본 발명에 포함된다.
프로드럭 형태는, 예를 들면, 에스테르 및/또는 수화물을 포함할 수 있다. 용어 프로드럭은 또한, 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능 그룹을, 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 결정형은 SGLT2 억제제의 하나 이상의 아미노산과의 복합체를 포함한다(참조: WO　2014/016381). 이러한 용도를 위한 아미노산은 천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 단백질생성(proteogenic) 아미노산(L-하이드록시프롤린 포함) 또는 비-단백질생성 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D-아미노산 또는 L-아미노산일 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 아미노산은 프롤린(L-프롤린 및/또는 D-프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)이다. 예를 들면, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화학식 2; 화합물 A)의 프롤린(예: L-프롤린)과의 결정성 복합체가 바람직하다.
따라서, 하나 이상의 천연 아미노산과 SGLT2 억제제 간의 결정성 복합체, 예를 들면, 하나 이상의 천연 아미노산과 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본원에 개시된다. 따라서, 하나 이상의 천연 아미노산과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본원에 개시된다.
나트륨-의존성 글루코스 공-수송체 SGLT, 바람직하게는 SGLT2를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체의 용도가 본원에 추가로 개시된다. 나트륨-의존성 글루코스 공-수송체 SGLT2를 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체의 용도가 본원에 추가로 개시된다.
하나 이상의 천연 아미노산(예: 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 SGLT2 억제제 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 바람직한 약제학적으로 허용되는 형태이다. 특히, 하나 이상의 천연 아미노산(예: 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 또는 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 바람직한 약제학적으로 허용되는 형태이다. 하나 이상의 천연 아미노산(예: 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태로서 특히 바람직하다.
상기 및 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체를 제조하는 방법이 본원에 또한 개시되며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 SGLT2 억제제(예: 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액을 저장하여 용액 밖으로 결정성 복합체를 침전시키는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 상기 침전물을 제거하는 단계; 및
(d) 임의의 과잉의 상기 용매 또는 용매들의 혼합물이 제거될 때까지 임의로 상기 침전물을 건조시키는 단계.
특정 약제학적 활성은 물론 시판 약제로서 승인받기 전에 약제학적 활성제에서 충족되어야 하는 기본적인 필요조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 준수해야 하는 여러 추가 요건들도 존재한다. 이들 요건은 활성 물질 자체의 성질과 관련된 다양한 파라미터를 토대로 한다. 이들 파라미터의 예는, 제한 없이, 다양한 환경 조건 하의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안의 이의 안정성 및 최종 약제 조성물에서 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하고 장기간 저장에서 이의 안정성이 다양한 환경 조건 하에 보장되어야 한다. 이는, 실제 활성 물질 이외에, 예를 들면, 이의 분해 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 필수적이다. 이러한 경우에, 약제에서 활성 물질의 함량은 명시된 것보다 더 적을 수 있다.
제형에서 약제의 균일한 분포는, 특히 약제가 저용량으로 주어져야 하는 경우 중요한 인자이다. 균일한 분포를 보장하기 위해, 활성 물질의 입자 크기는, 예를 들면, 분쇄에 의해 적합한 수준으로 감소될 수 있다. 분쇄(또는 미분화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 파괴는, 가혹한 조건이 공정 동안 요구될지라도, 가능한 한 회피되어야 하기 때문에, 활성 물질이 분쇄 공정 내내 고도로 안정해야 하는 것은 필수적이다. 활성 물질이 분쇄 공정 동안 충분히 안정해야만 명시된 양의 활성 물질을 재현가능한 방식으로 항상 함유하는 균질한 약제학적 제형을 제조하는 것이 가능하다.
목적하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 분쇄 공정에서 발생할 수 있는 또 다른 문제는 이 공정에 의해 유발되는 에너지, 및 결정 표면상에 스트레스의 투입이다. 이는 특정 상황에서 다양한 변화를 초래하거나, 비정질화(amorphization)를 초래하거나, 결정 격자의 변화를 초래할 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 항상 동일한 결정 형태를 가져야 한다는 것을 요구하기 때문에, 결정성 활성 물질의 안정성 및 특성은 이러한 관점에서 마찬가지로 엄격한 요건에 적용된다.
약제학적 활성 물질의 안정성은 또한 약제학적 조성물에서 특정 약제의 저장 수명을 결정하는데 중요하며; 저장 수명은 약제가 어떠한 위험 없이 투여될 수 있는 시간의 길이이다. 따라서, 다양한 저장 조건 하에 상기 언급된 약제학적 조성물에서 약제의 높은 안정성은 환자 및 제조자 둘 모두를 위한 추가 이점이다.
수분의 흡수는 물의 흡수에 의해 유발된 중량 증가의 결과로서 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향을 갖는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나 수분으로부터 보호되는 환경에 약물을 보관함으로써 저장 동안 수분으로부터 보호되어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 약제학적 활성 물질은 기껏해야 약간 흡습성이어야 한다.
더욱이, 명확히 정의된(well-defined) 결정형의 유용성은 약물 물질의 재결정화에 의한 정제를 가능하게 한다.
상기 지시된 요건 외에도, 일반적으로 물리적 및 화학적 안정성을 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태로의 임의의 변화가 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 상당한 이점을 제공한다는 점을 유념해야 한다.
천연 아미노산과 SGLT2 억제제(예: 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 또는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A) 간의 결정성 복합체는 상기 본원에 언급된 중요한 요건을 충족시킨다.
바람직하게는 천연 아미노산은 이의 (D) 또는 (L) 에난티오머 형태, 가장 바람직하게는 (L) 에난티오머로 존재한다.
더욱이 본 발명에 따르는 이들 결정성 복합체는 SGLT2 억제제(예: 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 하나의 천연 아미노산, 가장 바람직하게는 화합물 A와 천연 아미노산의 (L) 에난티오머 간에 형성된 결정성 복합체가 바람직하다.
본 발명에 따르는 바람직한 아미노산은 페닐알라닌 및 프롤린, 특히 (L)-프롤린 및 (L)-페닐알라닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 결정성 복합체는 천연 아미노산이 프롤린, 특히 (L)-프롤린임을 특징으로 한다.
바람직하게는 SGLT2 억제제(예: 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 천연 아미노산의 몰 비는 약 2:1 내지 약 1:3; 더 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5, 더욱 더 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 1:1.2, 가장 바람직하게는 약 1:1의 범위이다. 하기에서 이러한 양태는 "복합체(1:1)" 또는 "1:1 복합체"로서 지칭된다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 결정성 복합체는 상기 SGLT2 억제제(예: 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 프롤린; 특히 상기 SGLT2 억제제와 L-프롤린 간의 복합체(1:1)이다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 SGLT2 억제제와 L-프롤린의 결정성 복합체, 특히 1:1 복합체는 수화물이다.
바람직하게는 결정성 복합체와 물의 몰 비는 약 1:0 내지 1:3; 더 바람직하게는 약 1:0 내지 1:2, 더욱 더 바람직하게는 약 1:0.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 약 1:0.8 내지 1:1.2, 특히 약 1:1의 범위이다.
상기 SGLT2 억제제의 프롤린, 특히 L-프롤린 및 물과의 결정성 복합체는 이의 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 다른 결정형과 식별되고 구별될 수 있다.
예를 들면, 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체는 바람직하게는 20.28, 21.14 및 21.64 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
특히 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 및 23.23 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더 구체적으로는, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 및 27.66 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더욱 더 구체적으로는, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 및 27.66 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더욱 더 구체적으로는, 화합물 A와 L-프롤린의 결정성 복합체는 표 1에 포함된 바와 같이 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진, X-선 분말 회절 패턴으로 확인된다.
Figure 112016081229575-pct00020
더욱 더 구체적으로, 상기 결정성 복합체는 °2θ(±0.1 °2θ, 도 3에 도시됨)에서의 피크를 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진, X-선 분말 회절 패턴으로 확인된다.
더욱이 화합물 A의 L-프롤린과의 상기 결정성 복합체는 89℃ 초과, 특히 약 89℃ 내지 약 115℃ 범위, 더 바람직하게는 약 89℃ 내지 약 110℃ 범위의 융점을 특징으로 한다(DSC를 통해 측정되고; 개시-온도로서 평가됨; 가열 속도 10 K/min). 이러한 결정성 복합체는 탈수하에 용융되는 것으로 관측될 수 있다. 수득된 DSC 곡선은 도 4에 도시된다.
화합물 A의 L-프롤린과의 상기 결정성 복합체는 열 중량측정법(TG)에 의한 중량 손실을 보여준다. 관측된 중량 손실은 결정형이 흡착에 의해 결합될 수 있고/있거나 결정 격자의 일부일 수 있는 물을 함유함을 지시하며, 즉, 결정형은 결정성 수화물로서 존재할 수 있다. 결정형 중 물의 함량은 0 내지 약 10중량%, 특히 0 내지 약 5중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.5 내지 약 5중량%의 범위에 있다. 도 2에서 점선은 물의 2.8% 내지 3.8% 중량 손실을 도시한다. 관측된 중량 손실로부터 일수화물에 가까운 화학양론이 추정될 수 있다.
상기 결정성 복합체는 약제학적 조성물의 제조에 이로운 유리한 물리화학적 특성을 갖는다. 특히 결정성 복합체는 다양한 환경 조건 하에 그리고 약제의 제조 동안 높은 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다. 예를 들면, 결정은 고체 약제학적 제형의 제조 방법에 특히 적합한 형상 및 입자 크기로 수득될 수 있다. 또한, 결정은 결정의 분쇄를 가능하게 하는 높은 기계적 안정성을 나타낸다. 더욱이, 결정성 복합체는 높은 수분 흡수 경향을 나타내지 않으며 화학적으로 안정하고, 즉, 결정성 복합체는 긴 저장 수명을 갖는 고체 약제학적 제형의 제조를 가능하게 한다. 한편, 결정성 복합체는 경구 투여용 고체 약제학적 제형에서 유리한 광범위한 pH-범위에 걸쳐 유리하게 높은 용해도를 갖는다.
X-선 분말 회절 패턴은 위치-민감성 검출기(location-sensitive detector: OED) 및 X-선 공급원으로서 Cu-애노드(CuKα1 방사선, λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA)가 장착된 STOE - STADI P-회절계를 전송 방식으로 사용하여 기록될 수 있다. 표 1에서, 값 "2θ[°]"는 회절각을 각도로 표시한 것이며, 값 "d[Å]"는 격자면들 간의 명시된 거리를 Å로 표시한 것이다. 도 3에서 보여주는 강도는 cps(초당 카운트)의 단위로 주어진다.
실험 오차를 감안하기 위해, 상기 기재된 2θ 값은 ± 0.1 °2θ, 특히 ± 0.05 °2θ로 정확한 것으로 여겨져야 한다. 즉, 주어진 예의 화합물 A의 결정이 상기 기재된 2θ 값에 따르는 결정형인지를 평가하는 경우, 상기 샘플에 대해 실험적으로 관측된 2θ 값은, 이것이 특징적인 값 ± 0.1 °2θ 내에 속하는 경우, 특히 특징적인 값 ± 0.05 °2θ 내에 속하는 경우 상기 기재된 특징적인 값과 동일한 것으로 여겨져야 한다.
융점은 DSC 821(메틀러 톨레도(Mettler Toledo))을 사용하여 DSC(시차 주사 열량측정법)에 의해 측정된다. 중량 손실은 TGA 851(메틀러 톨레도)을 사용하여 열 중량측정법(TG)에 의해 측정된다.
상기 및 하기 본원에 정의된 바와 같은 결정성 복합체를 제조하는 방법이 본원에 또한 개시되며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 본원에 기재된 바와 같은 SGLT2 억제제(예: 화합물 A 또는 본원에 기재된 또 다른 SGLT2 억제제)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액을 저장하여 용액 밖으로 결정성 복합체를 침전시키는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 상기 침전물을 제거하는 단계; 및
(d) 임의의 과잉의 상기 용매 또는 용매들의 혼합물이 제거될 때까지 임의로 침전물을 건조시키는 단계.
단계 (a)에 따라서, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 SGLT2 억제제(예: 화합물 A 또는 본원에 기재된 또 다른 SGLT2 억제제)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조한다. 바람직하게는 상기 용액은 결정성 복합체에 대해 포화되거나 적어도 거의 포화되거나 심지어 과포화된다. 단계 (a)에서 SGLT2 억제제는 하나 이상의 천연 아미노산을 포함하는 용액에 용해될 수 있거나 하나 이상의 천연 아미노산은 SGLT2 억제제를 포함하는 용액에 용해될 수 있다. 대안적인 절차에 따르면, SGLT2 억제제를 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시켜 제1 용액을 수득하고, 하나 이상의 천연 아미노산을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시켜 제2 용액을 수득한다. 이후, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 합하여 단계 (a)에 따르는 용액을 형성한다.
바람직하게는 용액 중 천연 아미노산과 SGLT2 억제제(예: 화합물 A 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SGLT2 억제제)의 몰 비는 수득될 결정성 복합체에서의 천연 아미노산과 SGLT2 억제제의 몰 비에 상응한다. 따라서, 바람직한 몰 비는 약 1:2 내지 3:1의 범위; 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
적합한 용매는 바람직하게는 C1 -4-알칸올, 물, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 및 2개 이상의 이들 용매들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 및 2개 이상의 이들 용매들의 혼합물, 특히 하나 이상의 상기 유기 용매의 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물, 및 에탄올 및/또는 이소프로판올의 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
물과 하나 이상의 C1 -4-알칸올, 특히 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올, 가장 바람직하게는 에탄올의 혼합물이 채택되는 경우에, 물 : 알칸올의 바람직한 용적 비는 약 99:1 내지 1:99; 더 바람직하게는 약 50:1 내지 1:80; 더욱 더 바람직하게는 약 10:1 내지 1:60의 범위이다.
바람직하게는 단계 (a)는 대략 실온(약 20℃) 또는 사용된 용매 또는 용매들의 혼합물의 대략 비점 이하의 승온에서 수행된다.
바람직한 양태에 따르면, SGLT2 억제제(예: 화합물 A 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SGLT2 억제제) 및/또는 하나 이상의 천연 아미노산 및/또는 용매 및 용매들의 혼합물의 출발 물질은 적어도 SGLT2 억제제의 수화물을 형성하는데 필요한 양의 H2O; 특히 SGLT2 억제제 1mol당 적어도 1mol, 바람직하게는 적어도 1.5 mol의 물을 함유한다. 더욱 더 바람직하게는 물의 양은 SGLT2 억제제 1mol당 적어도 2mol의 물을 함유한다. 이는 출발 물질로서의 SGLT2 억제제(예: 화합물 A) 또는 하나 이상의 천연 아미노산 또는 상기 용매 또는 용매들의 혼합물, 또는 배합된 상기 화합물 및/또는 용매가 상기 명시된 양의 H2O를 함유함을 의미한다. 예를 들면, 단계 (a)에서 SGLT2 억제제(예: 화합물 A) 또는 천연 아미노산의 출발 물질이 상기 명시된 바와 같이 충분한 물을 함유하는 경우, 용매(들)의 물 내포는 필수적이지 않다.
단계 (a) 및/또는 단계 (b)에서 용액 중 본 발명에 따르는 결정성 복합체의 용해도를 감소시키기 위해, 바람직하게는 단계 (a) 동안 또는 단계 (b)를 개시할 때 하나 이상의 반용매(antisolvent)를 첨가할 수 있다. 물은 적합한 반용매의 예이다. 반용매의 양은 바람직하게는 결정성 복합체에 대해 과포화된 또는 포화된 용액을 수득하도록 선택된다.
단계 (b)에서 용액은 침전물, 즉, 결정성 복합체를 수득하는데 충분한 시간 동안 저장된다. 단계 (b)에서 용액의 온도는 단계 (a)와 대략 동일하거나 이보다 낮다. 저장 동안, 용액의 온도는 바람직하게는 저하되고, 바람직하게는 20℃ 내지 0℃ 범위 또는 심지어 더 낮은 온도로 저하된다. 단계 (b)는 교반과 함께 또는 교반 없이 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 수득된 결정의 크기, 형상 및 품질은, 단계 (b)에서의 시간 및 온도차에 의해 조절될 수 있다. 더욱이 결정화는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 기계적 수단에 의해, 예를 들면, 반응 용기의 접촉면을, 예를 들면, 유리 막대로 스크래칭(scratching)하거나 러빙(rubbing)함으로써 유도될 수 있다. 임의로 (거의) 포화된 또는 과포화된 용액은 시드 결정(seed crystal)으로 접종될 수 있다.
단계 (c)에서 용매(들)는 예를 들면, 여과, 흡인 여과, 경사법(decantation) 또는 원심분리와 같은 공지된 방법에 의해 침전물로부터 제거될 수 있다.
단계 (d)에서 과잉의 용매(들)는 예를 들면, 바람직하게는 진공하에 용매(들)의 부분압을 감소시키고/시키거나 약 20℃ 초과, 바람직하게는 100℃ 미만의 온도 범위, 더욱 더 바람직하게는 85℃ 미만으로 가열함으로써 당업자에게 공지된 방법에 의해 침전물로부터 제거된다.
화합물 A는, 전문이 본원에 참고로 포함되어 있는, 국제 출원 WO　2007/128749에, 및/또는 하기 본원에 개시된 실시예에 구체적으로 및/또는 일반적으로 기재되고 인용된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 A의 생물학적 특성은 또한 WO　2007/128749에 기재된 바와 같이 연구될 수 있다.
본원에 기재된 결정성 복합체는 바람직하게는 약물 활성 물질로서 실질적으로 순수한 형태, 즉, 본질적으로 SGLT2 억제제(예: 화합물 A)의 다른 결정형이 없는 실질적으로 순수한 형태로 사용된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 또한 또 다른 결정형 또는 결정형들과 혼합된 결정성 복합체를 포함한다. 약물 활성 물질이 결정형들의 혼합물인 경우, 상기 물질은 적어도 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90중량%, 가장 바람직하게는 적어도 95중량%의 본원에 기재된 결정성 복합체를 포함하는 것이 바람직하다.
SGLT 활성을 억제하는 능력을 고려하면, 본 발명에 따르는 결정성 복합체는 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 병태 또는 질환, 특히 본원에 기재된 대사 장애의 치료 및/또는 예방적 치료에서 사용하기에 적합하다. 본 발명에 따르는 결정성 복합체는 또한 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 병태 또는 질환, 특히 본원에 기재된 대사 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 적합하다. 본원에 기재된 결정성 복합체(특히 화합물 A의 천연 아미노산, 예를 들면, 프롤린, 특히 L-프롤린과의 결정성 복합체)는 또한 개과 동물의 치료에 사용하는데 적합하다.
약제학적 조성물 및 제형
본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 이는 고체 또는 액체 제형으로 제조될 수 있다. 어느 경우에도, 이는 바람직하게는 경구 투여를 위해, 바람직하게는 경구 투여용 액체 형태로 제조된다. 그러나, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 또한, 예를 들면, 비경구 투여를 위해 제조될 수 있다.
고체 제형은 정제, 과립 형태, 및 다른 고체형, 예를 들면, 좌제를 포함한다. 고체 제형들 중에서, 정제 및 과립 형태가 바람직하다.
본 발명의 의미 내의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 및 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 의도된 의학적 효과를 가능하게 하거나 이를 보조하는 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 숙련가에게 이용가능하다. 유용한 부형제는, 예를 들면, 부착방지제(antiadherent)(분말(과립)과 펀치면(punch face) 사이의 접착력을 감소시켜 정제 펀치에 들러붙는 것을 방지하는데 사용됨), 결합제(성분들을 함께 유지시키는 용액 결합제 또는 건식 결합제), 코팅제(정제 성분들이 공기 중 수분에 의해 열화되는 것을 방지하고 크거나 불쾌한 맛의 정제를 더 용이하게 삼키도록 하기 위해), 붕해제(정제가 희석시 붕괴되도록 하기 위해), 충전제, 희석제, 풍미제, 착색제, 활택제(유동 조절제 - 입자간 마찰 및 응집력을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진시키기 위해), 윤활제(성분들이 함께 클럼핑되어 정제 펀치 또는 캡슐 충전기에 들러붙는 것을 방지하기 위해), 보존제, 흡착제, 감미제 등이다.
본 발명에 따르는 제형, 예를 들면, 고체 제형은 당 및 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스 등의 그룹으로부터 선택된 담체 및/또는 붕해제를 포함할 수 있다.
개과 동물에 적합한 제형의 제조 절차는 당업자에게 공지되어 있으며, 고체 제형의 경우, 예를 들면, 직접적인 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화를 포함한다. 직접적인 압축 공정에서, 활성 성분 및 모든 다른 부형제를 압축 장치에 함께 두며, 상기 압축 장치는 이러한 물질로부터 정제로 압축시키는데 직접 적용된다. 수득된 정제는 이를 물리적으로 및/또는 화학적으로 보호하기 위해 이후, 예를 들면, 최신 기술로부터 공지된 물질로 임의로 코팅될 수 있다.
투여 단위, 예를 들면, 단일 액체 용량 또는 고체 제형의 단위, 예를 들면, 정제는 본 발명에 따라 사용하기 위해 0.01mg 내지 10mg, 또는 예를 들면, 0.3mg 내지 1mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 10mg; 또는 5 내지 2500mg, 또는 예를 들면, 5 내지 2000mg, 5mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1000mg, 또는 10 내지 500mg의 SGLT2 억제제를 포함할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 개과 동물로의 투여를 위한 고체 제형, 또는 본원에 개시된 임의의 제형 중 SGLT2 억제제의 함량은 치료될 개과 동물의 체중에 비례하여 적절하게 증가되거나 감소될 수 있다.
한 양태에서 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위해 디자인된다. 특히 경구 투여는, 예를 들면, 기재된 바와 같이, 의도된 환자를 위한 약제학적 조성물의 후각 및/또는 촉각 특성을 개질시키는 부형제에 의해 개선된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 부형제는, 개과 동물로의 투여에 적합한 제형이 되게 하는 특성, 예를 들면, 기호성(palatability) 및/또는 저작성(chewability)을 제공하는 것이 바람직하다.
액체 제형도 바람직하다. 액체 제형은, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 액체 제형은 개과 동물에게 직접 투여될 수 있거나 개과 동물의 사료 및/또는 음료(예: 음료수 등)와 혼합될 수 있다. 액체 제형의 하나의 이점(과립 형태의 제형과 유사함)은 이러한 투여형이 정확한 투약을 가능하게 한다는 점이다. 예를 들면, SGLT2 억제제는 개과 동물의 체중에 비례하여 정확하게 투약될 수 있다. 액체 제형의 전형적인 조성물은 당업자에게 공지되어 있다.
투약 및 투여
당업자는 본 발명의 용도에 적합한 용량을 결정할 수 있다. 바람직한 단위 투약 단위는 mg/kg, 즉, 개과 동물의 체중당 SGLT2 억제제 mg을 포함한다. 본 발명의 SGLT2 억제제는, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 5.0mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 4.0mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 2.0mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 1.5mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 1.0mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 0.75mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 0.5mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 0.4mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 0.3mg; 또는 1일 체중 1kg당 0.1 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.2 내지 2.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.1 내지 1mg의 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 용량은 1일 체중 1kg당 0.02 내지 0.5mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.3mg이다.
당업자는 바람직한 용량에 따른 투여를 위한 본 발명의 SGLT2 억제제를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, SGLT2 억제제는 1일 3회 이하, 더 바람직하게는 1일 2회 이하, 가장 바람직하게는 오직 1일 1회 투여된다. 투여 빈도는 개과 동물의 전형적인 섭식 속도에 맞춰질 수 있다.
본 발명에 따르면, SGLT2 억제제는, SGLT2 억제제가 적절한 혈장 농도(예를 들면, 최대 혈장 농도 또는 주어진 시간 후 혈장 농도, 예를 들면, 경구 투여 후 4, 8, 12 또는 24시간, 바람직하게는 경구 투여 후 약 8시간 후 혈장 농도)에 도달하도록 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물 A에 대해, 혈장 농도(예를 들면, 최대 혈장 농도 또는 경구 투여 후 상기 주어진 시간 후 혈장 농도)는 2 내지 4000nM, 예를 들면, 20 내지 3000nM, 또는 예를 들면, 40 내지 2000nM의 범위 내일 수 있다.
바람직하게는, 투여 및 SGLT2 억제제가 혈류에 도달하는데 필요한 시간 후, 이러한 수준은 적어도 12시간, 더 바람직하게는 적어도 18시간, 가장 바람직하게는 적어도 24시간의 간격에 걸쳐 혈중에 유지된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, SGLT2 억제제는 경구로, 액체 또는 고체 형태로 투여된다. SGLT2 억제제는 동물의 입에 (예를 들면, 시린지, 바람직하게는 체중-누진(body-weight-graduated) 시린지를 사용하여) 직접 투여될 수 있거나 동물 사료 또는 음료(예: 음료수 등)와 함께 투여될 수 있으며, 각 경우에 바람직하게는 액체 형태이다. 그러나, SGLT2 억제제는 또한, 예를 들면, 비경구로, 또는 임의의 다른 투여 경로에 의해, 예를 들면, 직장으로 투여될 수 있다.
SGLT2 억제제는 단독으로 또는 또 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 하나 이상의 추가의 경구 항고혈당 약물과 함께 사용된다. SGLT2 억제제가 추가의 약물과 함께 사용되는 경우, SGLT2 억제제 및 임의의 추가의 약물은 동시에, 순차적으로(어떤 순서든), 및/또는 시간순으로 엇갈린 투여 요법으로 투여될 수 있다. 이러한 양태에서, SGLT2 억제제와의 병용 투여를 위한 추가의 약물이 SGLT2 억제제와 동시에 투여되지 않는 경우, SGLT2 억제제 및 임의의 추가의 약물은 바람직하게는 적어도 2주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월 또는 그 이상, 예를 들면, 12개월 이상의 기간 내에 투여된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A는 인슐린과의 공-투여, 바람직하게는 인슐린과의 동시, 순차적 및/또는 연대순으로 시차를 둔 공-투여로 사용된다. 이러한 공-투여는 또한, 각각 특정한 고정 용량으로 제조되고 분배되는, 고정-용량 배합물(FDC)의 형태, 예를 들면, 단일 투여형으로 배합된 하나 이상의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화합물 A 및 인슐린을 포함하는 제형으로의 투여일 수 있다. 일부 양태에서 SGLT2 억제제(단독으로 사용되든 다른 약물과 함께 사용되든)는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용되지 않으며, 즉, 개과 동물은 상기 화합물로 치료되지 않는다. 일부 양태에서 SGLT2 억제제는 DPP-IV 억제제와 함께 사용되지 않으며, 즉, 개과 동물은 DPP-IV 억제제로 치료되지 않는다.
일부 양태에서, SGLT2 억제제는 단일요법, 즉, 독립 요법으로서 사용되며, 즉, 동일한 대사 장애, 즉, SGLT2 억제제가 투여되는 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제가 개과 동물에게 투여되지 않는다. 예를 들면, 동일한 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제가 SGLT2 억제제의 투여 전후 적어도 2, 3 또는 4주의 기간 내에 개과 동물에게 투여되지 않는다.
도 1은 비글 개에서 화합물 A의 단일 경구 투약 후 뇨 글루코스 배설에 관한 것이다. 투여하고 0 내지 24시간 및 24 내지 48시간 후 뇨를 개별적으로 샘플링했다. 24시간 후, 방광으로 카테터를 삽입하여 수득된 뇨를 자유롭게 샘플링된 뇨에 첨가했다. 대조군 및 낮은 용량(0.01mg/kg)에서는 사실상 글루코스가 뇨에서 검출가능하지 않았다. 막대 위에 표시된 p-값은 대조군에 대한 것이다(*, p<0.05).
도 2는 도시된 바와 같이 화합물 A의 투여 후 0 내지 24시간의 기간에 뇨 글루코스 배설에 대한 시그모이달(sigmoidal) 용량 반응에 관한 것이다. 비글 개에서 화합물 A에 의한 글루코스 배설에 대한 ED50은 0.1mg/kg(95% CI 0.02 내지 0.52mg/kg)이다.
도 3은 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치(batch)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치의 DSC/TG 다이아그램을 도시한다.
실시예
하기 실시예는, 본 발명에 따라서, 개과 동물에서 하나 이상의 SGLT2 억제제를 사용한 혈당 조절 및/또는 인슐린 내성 등에 대한 유리한 치료 효과를 보여준다. 이들 실시예는 청구범위의 범위에 대해 어떠한 제한 없이 본 발명을 더 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1: 개에서 화합물 A 단일 경구 투약의 약동학(PK)
화합물 A를 밤새 단식된 개에게 투여했다. 그룹들(그룹당 n=4)은 SGLT2 억제제 화합물 A를 1mg/kg 및 10mg/kg의 용량으로 함유하는 경구 비히클(DI 물) 또는 SGLT2 억제제 화합물 A를 1mg/kg의 용량으로 함유하는 정맥내 비히클(염수) 중 하나로 1회 투여되었다. PK 측정치를 화합물 A 또는 이의 비히클의 1회 투여 후 3일까지 취득했다.
Figure 112016081229575-pct00021
실시예 2: 개에서 1회 투약 후 뇨 및 혈중 글루코스에 대한 화합물 A의 효과
비글 개를 밤새 단식시키고, 이들에게 0mg/kg b.w., 0.01mg/kg b.w., 0.1mg/kg b.w., 또는 1mg/kg b.w.의 용량(그룹당 n = 3)으로 화합물 A를 1회 경구 투여한 후 물로 세정했다(1mL/kg b.w.).
화합물 A를 소량의 1%(w/v) 폴리소르베이트 80(Tween80, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, ICN Biomedicals) 수용액으로 습윤시킨 후 다량의 0.5%(w/v) 하이드록시에틸셀룰로스(Natrosol 250 HX, Boehringer Ingelheim) 수용액을 서서히 첨가하고 실온에서 약 15분 동안 교반시켜 용해시킨다. 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.015%였다. 화합물 A는 2 mL/kg. b.w.의 용적으로 적용되었다.
동물들을 대사 케이지(metabolic cage)에서 개별적으로 유지시키고 투여 2시간 후 음식을 제공했다. 이들은 실험 동안 물에 자유롭게 접근가능하였다. 투여 후 뇨를 0-8시간, 8-24시간, 24-32시간, 및 32-48시간의 시간 간격으로 수집했다. 카테터(Eickemeyer)를 방광 내로 삽입하여 24시간 뇨를 완전히 수집했다. 이 뇨를 8-24시간 기간에 배설된 뇨와 합쳤다. 염수 중 아지드화나트륨의 10% 용액 5mL 용적을 샘플링 전에 각각의 뇨 수집 튜브에 첨가했다. 뇨 용적을 측정하고 샘플을 차후의 글루코스 농도 측정을 위해 동결시켰다.
실험 동안, 혈중 샘플을 팔목 정맥으로부터 채취했다. 혈액을 EDTA 튜브에 수집한 후 비히클 또는 화합물 A를 투여하고, 이어서 투여후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간 시점에 수집했다. 혈액 수집 후 혈장을 제조하고, 글루코스 농도의 측정을 위해 동결시켰다.
ㆍ 투여 후 8시간에 이미 뇨 글루코스 농도 및 용적의 현저한 증가가 2개의 높은 용량에서 명백했다(도 1).
ㆍ 화합물 A의 용량 중 어느 것도 저혈당증을 유발하거나 정상의 참조값과 비교하여 개에서 혈중 글루코스 수준을 변경시키지 않았다.
따라서, 뇨 글루코스 배설에 대해, ED50은 0.1mg/kg인 것으로 추정된다(도 2).
실시예 3: 개에서 인슐린 의존성 당뇨병의 치료
본 발명에 따른 화합물 A 또는 본 발명에 따른 활성 물질들의 배합물과 함께 인슐린으로 인슐린 의존성 당뇨병을 갖는 개를 치료하는 것은, 글루코스 대사 상황에서 급성 개선을 초래하는 것 외에도, 장기적으로 대사 상황의 악화를 예방하고, 당뇨병 개과 동물을 치료하는데 필요한 인슐린 용량을 감소시킨다. 이는 개가 단기간 또는 장기간, 예를 들면, 2 내지 4주 또는 3개월 내지 1년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 처리되고, 처리 전 대사 상황 또는, 예를 들면, 인슐린 단독으로 치료된 개와 비교한 경우 관찰될 수 있다. 1일 평균 혈중 글루코스 및 프룩토사민 수준이 처리전 수준과 비교하여 감소되는 경우 치료적 성공의 증거가 된다. 추가의 치료적 성공의 증거는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 처리된 개 중 유의미하게 낮은 비율이, 다른 약제로 처리된 개와 비교하여, 글루코스 대사 상태에서 일시적인 악화(예: 고혈당 또는 저혈당)를 겪는 경우에 수득된다.
실시예 4: 간발정기 /임신성 당뇨병을 앓는 암컷 개에서 인슐린 내성 당뇨병의 개선
인슐린 내성 당뇨병은 무손상 암컷 개과 동물에서 종종 발견되는 당뇨병 형태이다. 화합물 A 로의 요법은 현성 당뇨병으로의 전이를 예방하려는 목적으로 제공될 수 있다. 단기간 또는 장기간(예: 2 내지 4주 또는 1 내지 2년)에 걸친 연구에서 치료 성공은 월경 주기의 상이한 단계에 걸친 연구 동안 및/또는 연구를 위한 치료 기간의 종료 후 공복 글루코스 수치 및/또는 식사후 또는 부하 시험(정맥내 내당능 시험 또는 한정된 식이 후 음식 내성 검사) 후 글루코스 수치를 측정하고 이를 연구의 개시 전 수치 및/또는 플라세보 그룹의 수치와 비교함으로써 검사된다. 또한, 프룩토사민 수치를 요법 전후 측정하고, 초기 수치 및/또는 다른 약물치료 또는 플라세보로 처리된 개와 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 글루코스 및/또는 프룩토사민 수준에서의 유의미한 강하는 인슐린 내성 - 당뇨병의 치료 효능을 입증하며, 간발정기/임신성 당뇨병의 이력을 갖는 암컷 개에서 현성 당뇨병을 예방함을 입증한다.
실시예 5: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예: 2주 내지 12개월) 동안 수행되는 대사 장애를 앓고 있는 개에서의 임상 연구에서, 치료 성공은 기저선 혈중 글루코스 및/또는 혈중 프룩토사민의 측정치를 사용하여 확인된다.
더욱이 혈당 조절의 개선은 주간 혈중 글루코스 곡선, 예를 들면, 약물투여 전 개시하고 투약 후 측정을 반복한 9시간 또는 24시간 혈중 글루코스 곡선을 확립하여 결정될 수 있다.
초기 수치 또는 플라세보 그룹, 또는 상이한 요법이 주어진 그룹과 비교하여, 연구 동안 또는 연구 종료시 이들 수치에서의 현저한 하락은 개에서 고혈당증의 감소에 있어서 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 입증한다.
대안적으로, 고혈당에 대한 화합물 A의 효과는 연속적으로 글루코스 주입된 개에서 나타날 수 있다(고혈당 클램프(hyperglycaemic clamp)). 고혈당의 정규화는 미처리 및/또는 인슐린과의 병용 처리 및/또는 인슐린 단독 처리와 비교하여 평가될 수 있다.
실시예 6: 고혈당증 관련 합병증의 예방 또는 치료
고혈당성 또는 인슐린 의존성 또는 인슐린 내성 당뇨병 개의 본 발명에 따르는 화합물 A 또는 본 발명에 따르는 활성 물질들의 배합물로의 처리는 고혈당증 관련된 합병증, 예를 들면, 백내장 형성을 예방하거나 감소시킨다.
치료 성공의 증거를 다른 항당뇨병 약제 또는 플라세보로 처리된 개와 비교한다. 치료 성공은, 예를 들면, 백내장 형성의 발생 또는 진행 또는 퇴행의 안과학적 눈검사에 의해 결정되고/되거나 백내장의 발생 시점 및/또는 백내장 성숙의 진행을 결정할 수 있고 다른 항당뇨병 약제 또는 플라세보로 처리된 개와 비교할 수 있다.
실시예 7: 인슐린 내성의 치료
상이한 기간(예: 4주 내지 12개월) 동안 수행되는 인슐린 내성 개에서의 임상 연구에서 치료 성공은 기저선 혈중 글루코스, 혈중 프룩토사민 및 혈중 인슐린 및/또는 c-펩타이드 수준의 측정치 및 개별적인 개에서 파라미터 간의 상응하는 관계를 사용하여 확인된다.
또한 연구를 위한 치료 기간 동안 또는 치료 기간의 종료 후 식사후 또는 부하 시험(내당능 시험 또는 인슐린 내성 시험) 후 글루코스 및 혈중 지질(예: NEFA) 및/또는 인슐린 수치를 연구 개시 전 및/또는 다른 약물치료 또는 플라세보로 처리된 인슐린 내성 개의 수치와 비교할 수 있다.
실시예 8: 개에서 전당뇨병의 치료
병적 공복 글루코스 및/또는 내당능 장애 및/또는 인슐린 내성을 특징으로 하는 전당뇨병의 치료에서 본 발명에 따르는 SGLT2 억제의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간 또는 장기간(예: 2 내지 4주 또는 1 내지 2년)에 걸친 연구에서, 치료 성공은 연구를 위한 치료기간의 종료 후 공복 글루코스 수치 및/또는 식사후 또는 부하 시험(정맥내 내당능 시험 또는 한정된 식이 후 음식 내성 검사 또는 인슐린 내성 검사) 후 글루코스 수치를 측정하고, 이들을 연구 개시전 수치 및/또는 플라세보 그룹의 수치와 비교함으로써 검사된다. 또한, 프룩토사민 수치를 치료 전후에 측정하고 초기 수치 및/또는 플라세보 수치와 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 글루코스 및/또는 프룩토사민 수준에서의 유의미한 강하는 전당뇨병의 치료 효능을 입증한다.
실시예 9: 체중, 신체 조성, 이상지질혈증 및 이상아디포카인증에 대한 효과
대사 장애, 예를 들면, 비만, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 간 지질증, 무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 지방 조직을 또한 포함하는 저급 전신 염증, 및 관련된 장애, 예를 들면, 증후군 X(대사 증후군), 및/또는 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당능 장애를 갖는 개의 치료는 또한 개과 동물에서 대사 장애의 임상적 발현 결과 - 예를 들면, 고혈압, 심근병증, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애로의 전이를 예방하거나 진행을 늦추려는 목표를 추구한다.
치료 효능은 개가 오랜 기간(예: 3 내지 12개월)에 걸쳐 화합물 A 또는 활성 물질들의 배합물 또는 플라세보 또는 비-약물 요법(예: 식이) 또는 다른 약물치료로 처리된 비교 임상 연구에서 조사될 수 있다. 치료 전, 치료 동안 및 치료 종료시 하기의 파라미터를 결정할 수 있다: 체중(스케일) 및 신체 조성, 예를 들면, 이중-에너지 x-선 흡수법에 의한 신체 조성. 혈장 또는 혈청에서 지질(예: 트리글리세라이드, 콜레스테롤, NEFA) 및 아디포카인(예: 아디포넥틴, 렙틴) 프로파일 뿐만 아니라 염증 마커(예: c-반응성 단백질, 단핵구 화학유인 단백질-1)를 측정할 수 있다. 인슐린 및 글루코스 수준을 기저 뿐만 아니라 예를 들면, 부하 시험 후 측정할 수 있다. 신장 파라미터는 혈액 및 뇨 샘플(예: 우레아, 크레아티닌, 뇨 알부민)에서 측정될 수 있다. 추가로, 혈압 및/또는 또한 심근병증의 증거를 심초음파 도플러 초음파(echocardiographic doppler ultrasound) 측정으로 조사할 수 있다. 근골격 장애(예: 골관절염)에서의 개선을, 예를 들면, 활동, 파행(lameness) 및 통증 스코어로 정량화할 수 있다.
실시예 10: 1- 시아노 -2-(4- 사이클로프로필 -벤질)-4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠(화합물 A)의 제조
하기 합성 예는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A)의 제조 방법을 설명하는데 사용된다. 이의 L-프롤린과의 결정성 복합체를 제조하는 방법이 또한 기재되어 있다. 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 단지 예시로서 기재된 가능한 방법으로만 여겨져야 한다. 용어 "실온" 및 "주위 온도"는 상호교환적으로 사용되고 약 20℃의 온도를 나타낸다. 하기 약어가 사용된다:
DMF 디메틸포름아미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
THF 테트라하이드로푸란
4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00022
옥살릴 클로라이드(13.0mL)를 CH2Cl2(200mL) 중 2-브로모-5-요오도-벤조산(49.5g)의 빙냉 용액에 첨가한다. DMF(0.2mL)를 첨가하고 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 THF(100mL)에 용해시킨다. 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시키고 LiBH4(3.4g)를 분획으로 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 THF로 희석하고 0.1M 염산으로 처리한다. 이어서, 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
수율: 47.0g(이론치의 99%)
4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00023
티오닐 클로라이드(13mL)를 DMF(0.1mL)를 함유하는 디클로로메탄(100mL) 중 4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠(47.0g)의 현탁액에 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용매 및 과잉의 시약을 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고 건조시킨다.
수율: 41.0g(이론치의 82%)
4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00024
4M KOH 용액(60mL)에 용해된 페놀(13g)을 아세톤(50mL)에 용해된 4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠(41.0g)에 첨가한다. NaI(0.5g)를 첨가하고 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 물을 첨가하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 19:1).
수율: 38.0g(이론치의 79%)
1- 브로모 -4-(1- 메톡시 -D- 글루코피라노스 -1-일)-2-( 페녹시메틸 )-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00025
THF(11mL) 중 iPrMgCl의 2M 용액을 THF(11mL)에 현탁된 무수 LiCl(0.47g)에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 모든 LiCl이 용해될 때까지 교반시킨다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 -60℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(40mL) 중 4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠(8.0g)의 용액에 적가한다. 상기 용액을 -40℃로 가온시킨 후 테트라하이드로푸란(5mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(10.7g, 90% 순도)을 첨가한다. 수득된 용액을 냉각욕에서 -5℃로 가온시키고 이 온도에서 또 다른 30분 동안 교반시킨다. NH4Cl 수용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(80mL)에 용해시키고 메탄설폰산(0.6mL)으로 처리하여 더욱 안정한 아노머를 단독으로 수득한다. 반응 용액을 35 내지 40℃에서 밤새 교반 후, 상기 용액을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 제거한다. 남아있는 물질을 NaHCO3 수용액으로 희석하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 환원시킨다.
수율: 7.8g(이론치의 93%)
1- 브로모 -4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-( 페녹시메틸 )-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00026
삼플루오르화붕소 디에틸에테레이트(4.9mL)를 -20℃로 냉각된 디클로로메탄(35mL) 및 아세토니트릴(50mL) 중 1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(8.7g) 및 트리에틸실란(9.1mL)의 용액에, 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 수득된 용액을 1.5시간의 기간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한다. 수득된 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 유기 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL) 및 피리딘(9.4mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(9.3mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)을 상기 용액에 잇달아 첨가한다. 상기 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 디클로로메탄으로 희석한다. 이 용액을 1M 염산으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 무색 고형물로서 수득한다.
수율: 6.78g(이론치의 60%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 610/612(Br)[M+NH4]+
2-( 페녹시메틸 )-4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)- 벤조니트릴의 제조
Figure 112016081229575-pct00027
시안화아연(1.0g), 아연(30mg), Pd2(디벤질리덴아세톤)3*CHCl3(141mg) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(111mg)로 충전된 플라스크를 아르곤으로 플러싱(flushing)한다. 이어서 NMP(12mL) 중 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(5.4g)의 용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트로의 희석 후, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 4.10g(이론치의 84%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 557 [M+NH4]+
대안적으로, 상기 기재된 화합물을 210℃에서 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠으로부터 출발하여 NMP 중의 시안화구리(I)(2당량)를 사용하여 합성한다.
2- 브로모메틸 -4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)- 벤조니트릴의 제조
Figure 112016081229575-pct00028
아세트산(15mL) 중 브롬화수소산의 33% 용액을 아세트산(10mL) 중 2-페닐옥시메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.71g) 및 아세트산 무수물(0.12mL)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 55℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 빙욕에서 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각된 탄산칼륨 수용액으로 중화시키고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:5)에 용해시키고, 침전물을 여과하여 분리하고 50℃에서 건조시켜 순수한 생성물을 수득한다.
수율: 0.52g(이론치의 75%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
4-사이클로프로필-페닐보론산의 제조
Figure 112016081229575-pct00029
헥산(14.5mL) 중 n부틸리튬의 2.5M 용액을 THF(14mL) 및 톨루엔(50mL)에 용해된 1-브로모-4-사이클로프로필-벤젠(5.92g)에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 수득된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반시킨 후 트리이소프로필 보레이트(8.5mL)를 첨가한다. 상기 용액을 -20℃로 가온시킨 후 4M 수성 염산(15.5mL)으로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 추가로 가온시킨 후 유기 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 상을 건조시킨다(황산나트륨). 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르와 사이클로헥산의 혼합물로 세척하여 생성물을 무색 고형물로서 수득한다.
수율: 2.92g(이론치의 60%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
1- 시아노 -2-(4- 사이클로프로필 -벤질)-4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠의 제조
Figure 112016081229575-pct00030
Ar 충전된 플라스크에 2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(1.60g), 4-사이클로프로필-페닐보론산(1.0g), 탄산칼륨(1.85g), 및 아세톤과 물의 탈기된 3:1 혼합물(22mL)을 충전한다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 빙욕에서 냉각시킨다. 이어서 이염화팔라듐(30mg)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서 상기 혼합물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(20mL)에 용해시키고 4M 수산화칼륨 수용액(4mL)으로 처리한다. 수득된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 1M 염산으로 중화시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 수집하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1).
수율: 0.91g(이론치의 76%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 제조
에탄올과 물의 혼합물(용적 비 10:1) 2.1mL에 용해된 L-프롤린(0.34g)을 2mL 에탄올에 용해된 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(1.17g, 상기 기재된 바와 같이 수득됨)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 주위 온도에서 정치시킨다. 약 16시간 후 결정성 복합체는 여과에 의해 백색 결정으로서 단리된다. 필요한 경우 결정화는, 예를 들면, 유리 막대 또는 금속 스패튤라(metal spatula)를 사용한 스크래칭에 의해 또는 시드 결정으로 접종하여 개시될 수 있다. 결정을 진공하에 약간 승온(30 내지 50℃)에서 약 4시간 동안 보관함으로써 잔류 용매를 제거하여 L-프롤린과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 결정성 1:1 복합체 1.27g을 수득한다.
상기 제조법에 따르는 결정성 복합체 수 개의 배치를 수득한다. X-선 분말 회절 패턴은 일치한다. 융점은 DSC를 통해 측정되고 개시-온도로서 평가된다. 융점의 예는 대략 89℃, 90℃, 92℃, 101℃ 및 110℃이다. 표 1에 함유되고 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 패턴, 및 도 12에서의 DSC 및 TG 다이아그램은 대략 90℃의 융점을 갖는 배치에 상응한다.
화합물 A와 L-프롤린의 결정성 복합체의 X-선 분말 회절 패턴(2θ에서 30°이하의 피크)이 상기 표 1에 제공된다.
실시예 11: 제형화
용어 "활성 물질"이 본 발명에 따라 사용하기 위한, SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 예를 들면, 프로드럭 또는 결정형을 나타내는, 제형의 몇몇 예가 기재된다. 하나 또는 추가의 활성 성분과 배합되는 경우에, 용어 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다.
100mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 하기를 함유한다:
Figure 112016081229575-pct00031
제조 방법:
활성 성분, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 상기 습윤 조성물을 스크리닝(2.0mm 메쉬(mesh) 크기)하고, 50℃의 랙-타입(rack-type) 건조기에서 건조시킨 후 이를 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬 크기)하고 윤활제를 첨가한다. 완성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 양평면(biplanar), 양면에 파세팅되고(facetted) 한쪽 면에 노칭됨(notched).
150mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 하기를 함유한다:
Figure 112016081229575-pct00032
제조법:
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고 1.5mm 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조된 과립을 다시 동일한 스크린에 통과시키고 명시된 양의 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 상기 혼합물로부터 정제를 압축한다.
정제의 중량: 300mg
다이(die): 10mm, 편평
150mg의 활성 물질을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
조성:
1개의 캡슐은 하기를 함유한다:
Figure 112016081229575-pct00033
제조법:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 0.75mm 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과시키고, 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
캡슐 충전: 대략 320mg
캡슐 쉘: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐.
150mg의 활성 물질을 함유하는 좌제
조성:
1개의 좌제는 하기를 함유한다:
Figure 112016081229575-pct00034
제조법:
좌제 매스(mass)를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 안에 균질하게 분산시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.
10mg 활성 물질을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산/NaCl 충분한 양
2차-증류수(double-distilled water) 2.0ml까지 첨가
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 2ml 앰풀에 옮긴다.
50mg의 활성 물질을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산/NaCl 충분한 양
2차-증류수 10.0ml까지 첨가
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 10ml 앰풀에 옮긴다.
참조
Figure 112016081229575-pct00035
Figure 112016081229575-pct00036

Claims (15)

  1. 개과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 하기 화학식 2로 표시되는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠이고,
    화학식 2
    Figure 112022026339652-pct00058

    상기 대사 장애는 케토산증(ketoacidosis), 전당뇨병(pre-diabetes), 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 인슐린 내성 당뇨병, 인슐린 내성(insulin resistance), 비만(obesity), 고혈당증(hyperglycaemia), 내당능 장애(impaired glucose tolerance) 및 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애이고,
    상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 5.0mg의 용량으로 투여되는,
    약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대사 장애가 케토산증, 인슐린 내성, 비만, 고혈당증, 내당능 장애 또는 고인슐린혈증이고, 상기 대사 장애는 당뇨병, 바람직하게는 전당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병과 관련되는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 개과 동물이 당뇨병, 바람직하게는 전당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병을 앓고 있는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 개과 동물이 개인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태와 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 프롤린, 더 바람직하게는 L-프롤린 간의 결정성 복합체인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 경구로 또는 비경구로, 바람직하게는 경구로 투여되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.3mg의 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 1일 1회 투여되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 인슐린과, 바람직하게는 동시에, 순차적으로 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여의 형태, 더 바람직하게는 장기간 작용하는 인슐린과 시간순으로 엇갈린 조합으로 함께 투여되는, 약제학적 조성물.
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