ES2380408T3 - Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol - Google Patents

Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (A) o de Fórmula (B) **Fórmula** en las que R1 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, o cicloalquilo (C3-C6); y R2 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquinilo (C2-C4), 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.

Description

Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, estructuras cristalinas, 5 composiciones farmacéuticas y los usos de los mismos como inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT).
Antecedentes
La obesidad es un problema de salud significativo debido a sus complicaciones médicas graves que incluyen comorbilidades tales como hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes, arteriopatía coronaria e insuficiencia 10 cardiaca (denominados colectivamente Síndrome Metabólico). La obesidad y sus co-morbilidades relacionadas continúan provocando problemas de salud crecientes en el mundo desarrollado y están comenzando a afectartambién al mundo en desarrollo. Las consecuencias de salud negativas de la obesidad la hacen la segunda causa de muerte evitable en los Estados Unidos y transmiten un efecto económico y psico-social significativo sobre lasociedad. Véase, McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12
15 (1993). Existe una necesidad de identificar y desarrollar medicaciones nuevas que traten y/o eviten la obesidad y sus co-morbilidades asociadas, en particular diabetes de tipo II (tipo 2).
Más recientemente, los inhibidores del co-transporte de sodio-glucosa (SGLT), particularmente inhibidores deSGLT2, han demostrado que bloquean la reabsorción de glucosa a partir del filtrado renal en los glomérulosinduciendo, de ese modo, la excreción de glucosa en la orina. A medida que se excreta exceso de glucosa, existe20 una disminución en el nivel de glucosa en sangre, almacenamiento hepático de glucosa disminuido, secreción de insulina disminuida y, posteriormente, conversión de carbohidratos en grasa disminuida y, en última instancia, grasaacumulada reducida. La inhibición selectiva de SGLT2 se espera que normalice la glucosa en plasma mejorando laexcreción de glucosa. En consecuencia, los inhibidores de SGLT2 proporcionan un medio atractivo para el mejoramiento de afecciones diabéticas sin aumentar el peso corporal o el riesgo de hipoglicemia. Véase, Isaji, M.,
25 Current Opinion Investigational Drugs, 8(4), 285-292 (2007). Para una revisión general de SGLT como una diana terapéutica, véase también Asano, T., y cols., Drugs of the Future, 29(5), 461-466 (2004).
Los ejemplos representativos de glucósidos que han demostrado ser útiles para el tratamiento de DMNDI y obesidad se pueden encontrar en las siguientes descripciones: Patentes de Estados Unidos N.ºs: 6.515.117; 6.414.126; 7.101.856; 7.169.761 y 7.202.350; Publicaciones de Estados Unidos N.ºs: US2002/0111315; US2002/0137903;
30 US2004/0138439; US2005/0233988; US2006/0025349; US2006/0035841 y US2006/0632722 y Publicaciones PCT N.ºs: WO01/027128; WO02/044192; WO02/088157; WO03/099836; WO04/087727; WO05/021566; WO05/085267;WO06/008038; WO06/002912; WO06/062224; WO07/000445; WO07/093610 y WO08/002824.
Determinados glucósidos son genotóxicos y afectan el material genético de una célula de manera que los mismos pueden ser potencialmente mutagénicos o carcinogénicos. Los materiales genotóxicos se pueden detectar usando35 ensayos convencionales tales como el Ensayo de Micronúcleos en Células de Mamífero In Vitro (Mnvit),Organization for Economic Co-Operation and Development (OECD) Draft Test Guideline (Draft TG) 487 (2007);Ensayo de Aberración Cromosomal en Mamíferos In Vitro, OECD TG 473 (1997); Ensayo de Mutación InversaBacteriana, OECD TG 471 (1997); Ensayo de Micronúcleos en Eritrocitos de Mamífero, OECD TG 474 (1997); osimilares. En consecuencia, todavía existe una necesidad de un tratamiento terapéutico y/o prevención más eficaces
40 y seguros de obesidad y de sus co-morbilidades asociadas, en particular, diabetes de Tipo 2 y trastornos relacionados.
Sumario
Se han descubierto compuestos de Fórmula (A) y de Fórmula (B) que actúan como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT), en particular, inhibidores de SGLT2; por lo tanto, pueden usarse en el
45 tratamiento de enfermedades mediadas por dicha inhibición (por ejemplo, enfermedades relacionadas con la obesidad, diabetes de Tipo 2 y co-morbilidades relacionadas con la obesidad y relacionadas con la diabetes). Estoscompuestos pueden representarse por las Fórmulas (A) y (B) que se muestran a continuación:
en las que R1 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4)-SO2- o 50 cicloalquilo (C3-C6); y
R2 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquinilo (C2-C4), 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4)-SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos,
cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.
En general, se entiende por los especialistas en la técnica que pueden añadirse diversos sustituyentes a loscompuestos de Fórmula (A) o de Fórmula (B) siempre que el sustituyente o sustituyentes seleccionados no afectende forma adversa a las características farmacológicas del compuesto ni interfieran de forma adversa con el uso del
5 medicamento.
Los compuestos específicos de Fórmula (A) incluyen: (1S,2S,3S,4R,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metilfenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa10 biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; 2-(4-metoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-5-il)benzonitrilo; 2-(4-etoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-5-il)benzonitrilo; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil
15 6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; y (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,44-triol.
Los compuestos específicos de Fórmula (B) incluyen: (1S,2S,3S,4S,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil
20 fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa
25 biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol.
Un aspecto más de la presente invención es un cristal que comprende un compuesto que tiene la fórmula (4A):
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la
30 presente invención y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en el presentedocumento). Los agentes preferidos incluyen agentes anti-obesidad y/o agentes anti-diabéticos (descritos en elpresente documento más adelante).
35 En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de los compuestos de la presente invención en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulada por la inhibición de SGLT2 enanimales que incluye la etapa de administrar a un animal (preferentemente, un ser humano) que necesita taltratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composiciónfarmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la inhibición de SGLT2
40 incluyen, por ejemplo, diabetes de Tipo 2, nefropatía diabética, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, tolerancia a la glucosa alterada, obesidad (incluyendo control de peso o mantenimiento de peso), hipertensión y reducir el nivel de glucosa en sangre.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos(en particular, agentes anti-obesidad y anti-diabéticos descritos en el presente documento más adelante). La terapia45 de combinación se puede administrar como (a) una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y unexcipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadasque comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) una segunda composición que comprende al
menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículofarmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar simultáneamente osecuencialmente y en cualquier orden.
Se debe apreciar que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sóloilustrativas y explicativas y no son limitantes de la invención, como se ha reivindicado.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 representa la estructura cristalina refinada del compuesto del Ejemplo 8A que se ha representadousando el paquete de representación SHELXTL.
La FIGURA 2 representa la estructura cristalina refinada del compuesto del Ejemplo 9A que se ha representadousando el paquete de representación SHELXTL.
La FIGURA 3 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo observado para el Ejemplo 22: Co-cristal de ejemplo 18 del compuesto del Ejemplo 4A y L-prolina.
La FIGURA 4 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo observado para el Ejemplo 22: Co-cristal de Ejemplo 20 del compuesto del Ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico.
La FIGURA 5 representa un termograma calorimétrico de exploración diferencial observado para el Ejemplo 23: Cocristal de Ejemplo 18 del compuesto del Ejemplo 4A y L-prolina.
La FIGURA 6 representa un termograma calorimétrico de exploración diferencial observado para el Ejemplo 23: Cocristal de Ejemplo 20 del compuesto del Ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico.
La FIGURA 7 representa la estructura cristalina refinada para el Ejemplo 24: Co-cristal del compuesto del Ejemplo4A y L-prolina que se ha representado usando el paquete de representación SHELXTL.
La FIGURA 8 representa la estructura cristalina refinada del Ejemplo 25: Co-cristal del compuesto del Ejemplo 4A y ácido L- piroglutámico que se ha representado usando el paquete de representación SHELXTL.
La FIGURA 9 representa un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C observado para el Ejemplo 26: Co-cristal del compuesto del Ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico. Los picos marcados por asteriscos sonbandas laterales giratorias.
Descripción detallada
La presente invención puede entenderse aún más fácilmente tomando como referencia la siguiente descripcióndetallada de realizaciones ejemplares de la invención y los ejemplos incluidos en ella.
Antes de que se describan los compuestos, composiciones y procedimientos presentes, debe entenderse que lapresente invención no se limita a los procedimientos sintéticos específicos de preparación que por supuesto pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento sólo tiene como propósitodescribir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. El plural y el singular deberían tratarse indistintamente, al contrario que la indicación de número:
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrucarburo de fórmula generalCnH2n+1. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)" se refiere a un grupo alifático, monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma análoga, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de ungrupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoílo), alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo y alquiltio tiene la misma definición que antes. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (en general, de uno a tres sustituyentes, excepto en elcaso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados independientemente entre elgrupo de sustituyentes que se indican a continuación en la definición de "sustituido." "Alquilo halo-sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo,trifluorometilo, perfluoroetilo, 1,1-difluoroetilo y similares).
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos no aromáticos que están totalmente hidrogenados y pueden existir enforma de un solo anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiro. A menos que se especifique otra cosa, el anillocarbocíclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo incluye grupos tales comociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[2.2.2]octilo ysimilares.
El término "heterociclo" se refiere a anillos no aromáticos que están totalmente hidrogenados y pueden existir enforma de un solo anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anilloheterocíclico es generalmente un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferentemente 1 ó2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicosincluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, piperidinilo,piperazinilo, pirazolidinilo, 4H-piranilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invenciónque (i) trata la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la
enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de laenfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento.
El término "animal" se refiere a seres humanos (masculinos o femeninos), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales que son una fuente alimenticia, animales de zoológico, animales marinos,pájaros y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales que son una fuentealimenticia tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/otoxicológicamente con los demás ingredientes que comprende una formulación, y/o con el mamífero que se trate conella.
Los términos "para tratar", "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, comopaliativo.
Los términos "modulado" o "para modular" o "modula", como se usan en el presente documento, a menos que seindique otra cosa, se refieren a la inhibición del transportador de glucosa dependiente de sodio (en particular,SGLT2) con compuestos de la presente invención, impidiendo por lo tanto de esta manera parcial o completamenteel transporte de la glucosa a través del transportador.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique específicamente otra cosa) se refierea compuestos de Fórmula (A), de Fórmula (B) y a todos los estereoisómeros puros y mixtos (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados con isótopos. Los hidratos y solvatos delos compuestos de la presente invención se consideran composiciones de la presente invención, donde el compuesto está en asociación con agua o un disolvente, respectivamente. Los compuestos también pueden existiren uno o más estados cristalinos, es decir, en forma de co-cristales, polimorfos, o pueden existir en forma de sólidosamorfos. Todas estas formas se incluyen en las reivindicaciones.
En una realización, R1 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo. En otra realización, R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo. En una realización más, R1 es H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo. En todavía otra realización, R1 es metilo, etilo, F, Cl, ciano, CF3 o ciclopropilo.
En una realización, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo. En otra realización, R2 es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo. En una realización más, R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo. En otra realización más, R2 es metoxi o etoxi.
En una realización, el cristal comprende el compuesto 4A y L-prolina o ácido L-piroglutámico.
En una realización más, el cristal tiene uno o más de los siguientes:
a) un grupo espaciador de P2(1)2(1)2(1) y parámetros celulares unitarios sustancialmente iguales a lossiguientes:
a = 7,4907(10) Å a = 90º.
b = 12,8626(15) Å 1 = 90º.
c = 28,029(4) Å y = 90º;
b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1,54056Å) 6,4±0,2,16,7±0,2, 17,4±0,2 y 21,1±0,2;
c) un espectro de 13C RMN en estado sólido que tiene posiciones de picos a 16,5±0,2, 131,1±0,2, 158,7±0,2 y 181,5±0,2 ppm según se determina en un espectrómetro de 500 MHz con respecto a adamantino cristalino de 29,5 ppm; o
d) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene una endotermia de aproximadamente 142,5±2ºC.
En una realización más, el cristal es un co-cristal que comprende el compuesto de fórmula (4A) y ácido Lpiroglutámico en una proporción estequiométrica 1:1.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos aaquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente en virtud de la descripción contenida en elpresente documento. Los materiales de partida están disponibles generalmente de fuentes comerciales tales comoAldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por losespecialistas en la técnica (por ejemplo, se preparan por procedimientos descritos en Louis F. Fieser and MaryFieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie, 4, Aufi. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo los suplementos (también disponibles a través de la base de datos en-línea Beilstein)).
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción que se representan más adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante.
Aquellos especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para sintetizar loscompuestos de la invención. Aunque se representan materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas y se analizan a continuación, pueden sustituirse fácilmente otros materiales de partida y reactivos para proporcionaruna diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los
5 procedimientos que se describen más adelante pueden modificarse adicionalmente en virtud de esta descripción usando química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota de intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidadremota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un10 sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados (O-Pg) incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo (Ac), sililo (tal como trimetilsililo (TMS) o terc-butildimetilsililo(TBS)), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), para-bromobenzoílo, para-nitrobenzoílo y similares(bencilideno para la protección de 1,3-dioles). La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por unespecialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene,
15 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El Esquema 1 muestra los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de lapresente invención.
Esquema 1
20 Puede prepararse 2,3,4-tri-O-bencil-D-glucopiranósido (I-a, donde Pg1 es un grupo bencilo) por los procedimientos descritos por Shinya Hanashima, y cols., en Bioorqanic & Medicinal Chemistry, 9, 367 (2001); Patricia A. Gent y cols., en Journal of the Chemical Society, Perkin 11835 (1974); Hans Peter Wessei en el Journal of CarbohydrateChemistry, 7, 263, (1988); o Yoko Yuasa, y cols., en Organic Process Research & Development, 8,405-407 (2004). En la etapa 1 del Esquema 1, el grupo hidroximetileno puede introducirse en el glicósido por medio de una oxidaciónde Swern seguida de tratamiento con formaldehído en presencia de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido sódico). Esto se denomina una reacción de Cannizzaro de aldol. La oxidación de Swern se describe porKanji Omura y Daniel Swern en Tetrahedron, 34, 1651 (1978). También pueden usarse modificaciones de esteprocedimiento conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse otros oxidantes, tales comoácido 2-yodoxibenzoico estabilizado descrito por Ozanne, A. y cols. en Organic Letters, 5, 2903 (2003), así comootros oxidantes conocidos por los especialistas en la técnica. La secuencia de Cannizzaro de aldol se ha descrito por Robert Schaffer en el Journal of The American Chemical Society, 81, 5452 (1959) y Amigues, E.J., y cols., enTetrahedron, 63, 10042 (2007).
En la etapa 2 del Esquema 1, pueden añadirse grupos protectores (Pg2) por tratamiento del intermedio (I-b) con losreactivos y procedimientos apropiados para el grupo protector particular deseado. Por ejemplo, pueden introducirse grupos p-metoxibencilo (PMB) por tratamiento del intermedio (I-b) con bromuro p-metoxibencilo o cloruro de pmetoxibencilo en presencia de hidruro sódico, hidruro potásico, terc-butóxido potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilformamida (DMF). También pueden usarse condiciones que implican tricloroacetimidato de para-metoxibencilo en presencia de una cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico) en un disolvente tal como diclorometano, heptano o hexanos. Pueden introducirse grupos bencilo (Bn) por tratamiento del intermedio (I-b) con bromuro de bencilo o cloruro de bencilo en presencia de hidruro sódico, hidruro potásico, terc-butóxido potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilformamida. También pueden usarse condiciones que implican tricloroacetimidato de bencilo en presencia de una cantidad catalítica de ácido (porejemplo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico) en un disolvente tal comodiclorometano, heptano o hexanos.
En la etapa 3 del Esquema 1, se retira el grupo protector de alilo (por ejemplo, por tratamiento con cloruro de paladioen metanol; puede usarse un codisolvente tal como diclorometano; también pueden usarse otras condicionesconocidas por los especialistas en la técnica, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, Nueva York, 1991) para formar el lactol (I-d).
En la etapa 4 del Esquema 1, la oxidación del grupo hidroxilo no protegido para dar un grupo oxo (por ejemplo,oxidación de Swern) forma después la lactona (l-e).
En la etapa 5 del Esquema 1, la lactona (l-e) se hace reaccionar con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina paraformar la amida de Weinreb correspondiente que puede existir en equilibrio en una forma cerrada/abierta, (I-f/I-g). La"amida de Weinreb" (I-g) puede prepararse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en latécnica. Véase Nahm, S., y S.M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22 (39), 3815-1818 (1981). Por ejemplo, el intermedio (I-f/I-g) puede prepararse a partir del clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina disponible en el mercado y un agente de activación (por ejemplo, trimetilalumino).
En la etapa 6 del Esquema 1, se introduce el grupo arilbencilo (Ar) usando el reactivo organometálico deseado (porejemplo, compuesto de organolitio (ArLi) o compuesto de organomagnesio (ArMgX)) en tetrahidrofurano (THF) a unatemperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 20ºC seguido de hidrólisis (después de unperiodo de reposo en condiciones próticas), dando el lactol correspondiente (I-i) que puede estar en equilibrio con la cetona correspondiente (I-h). El motivo de cetal enlazado que se encuentra en (A) y (B) puede prepararse retirando los grupos protectores (Pg2) usando los reactivos apropiados para los grupos protectores empleados. Por ejemplo,los grupos protectores de PMB pueden retirarse por tratamiento con ácido trifluoroacético en presencia de anisol y diclorometano (DCM) de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC (temperatura ambiente). Los grupos protectores restantes (Pg1) pueden retirarse después usando la química apropiada para los grupos protectoresparticular. Por ejemplo, los grupos protectores de bencilo pueden retirarse por tratamiento con ácido fórmico enpresencia de paladio (negro de Pd) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol/THF) aproximadamente a latemperatura ambiente para producir los productos finales (A) y (B). Cuando R1 es CN, también puede emplearse eluso de un ácido de Lewis tal como tricloruro de boro a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC aaproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano para retirarlos grupos bencilo y/o los grupos protectores de para-metoxibencilo.
Cuando R1 es CN y R2 es alcoxi (C1-C4) en el intermedio (I-i) o en los productos (A) o (B), después del tratamientocon un ácido de Lewis tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, puede producirse la desalquilación de parciala completa para dar el fenol correspondiente y conducir al compuesto (A) o (B) correspondiente en el que R1 es CN y R2 es OH. Si esto se produce, el grupo alcoxi (C1-C4) puede introducirse de nuevo por alquilación selectiva usando un yoduro de alquilo (C1-C4) en condiciones moderadamente básicas, por ejemplo, carbonato potásico en acetona auna temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 56 grados Celsius.
Cuando R1 y/o R2 es alquil (C1-C4)-SO2-, se entiende por un especialista en la técnica que la etapa de adiciónorganometálica 6 (Esquema 1) se realizará sobre el reactivo organometálico correspondiente que contiene alquil (C1C4)-S-. Después, el tio-alquilo se oxida en la última etapa para dar la sulfona correspondiente usando procedimientosconvencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma de co-cristales usando cualquier procedimiento adecuado. Un esquema representativo para preparar dichos co-cristales se describe en el Esquema
2.
Esquema 2
En el Esquema 2, en el que Me es metilo y Et es etilo, en la etapa 1, se disuelve 1-(5-bromo-2-clorobencil)-4etoxibenceno en 3:1 de tolueno:tetrahidrofurano seguido de refrigeración de la solución resultante a <-70ºC. A estasolución se le añade hexillitio mientras se mantiene la reacción a :-65ºC seguido de agitación durante 1 hora. Sedisuelve (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)-tetrahidropiran-2-ona (ll-a) en tolueno y lasolución resultante se enfría a -15ºC. Después, esta solución se añade a la solución de arillitio a -70ºC seguido deagitación durante 1 hora. Después se añade una solución de ácido metanosulfónico en metanol seguido decalentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 a 24 horas. Se determina que la reacción se hacompletado cuando el nivel de a-anómero es :3%. Después la reacción se basifica mediante la adición de unasolución acuosa 5 M de hidróxido sódico. Las sales resultantes se retiran por filtración seguida de concentración dela solución del producto en bruto. Se añade 2-metiltetrahidrofurano como co-disolvente y la fase orgánica se extraedos veces con agua. Después la fase orgánica se concentra hasta 4 volúmenes en tolueno. Después este concentrado se añade a una solución 5:1 de heptano:tolueno provocando la formación del precipitado. Los sólidosse recogen y se secan al vacío para proporcionar un sólido.
En la etapa 2 del Esquema 2, a (II-b) en cloruro de metileno se añade imidazol seguido de refrigeración a 0ºC y después adición de cloruro de trimetilsililo para dar el producto persililatado. La reacción se calienta a temperaturaambiente, se interrumpe mediante la adición de agua y la fase orgánica se lava con agua. Esta solución de clorurode metileno en bruto de (II-c) se seca sobre sulfato sódico y después se recoge en bruto en la siguiente etapa.
En la etapa 3 del Esquema 2, la solución en bruto de (II-c) en cloruro de metileno se concentra a bajo volumen y después el disolvente se intercambia por metanol. La solución en metanol de (II-c) se enfría a 0ºC y después seañade 1% en mol decarbonato potásico en forma de una solución en metanol seguido de agitación durante 5 horas.Después, la reacción se interrumpe mediante la adición de 1% en mol de ácido acético en metanol, seguido decalentamiento a temperatura ambiente, intercambio del disolvente por acetato de etilo y después filtración de lacantidad minoritaria de sólidos inorgánicos. La solución de acetato de etilo en bruto de (II-d) se recoge directamenteen la siguiente etapa.
En la etapa 4 del Esquema 2, la solución en bruto de (II-d) se concentra a bajo volumen y después se diluye concloruro de metileno y dimetilsulfóxido. Se añade trietilamina seguido de refrigeración a 10ºC y después se añade en3 porciones complejo de trióxido de azufre y piridina en forma de un sólido a intervalos de 10 minutos. La reacciónse agita durante 3 horas más a 10ºC antes de interrumpirse con agua y calentarse a temperatura ambiente. Las
5 fases se separan seguido de lavado de la fase de cloruro de metileno con cloruro de amonio acuoso. La solución de cloruro de metileno en bruto de (II-e) se recoge directamente en la siguiente etapa.
En la etapa 5 del Esquema 2, la solución en bruto de (II-e) se concentra a bajo volumen y después el disolvente seintercambia por etanol. Se añaden treinta equivalentes de formaldehído acuoso seguido de calentamiento a 55ºC.Se añade una solución acuosa de 2 equivalentes de fosfato potásico tribásico seguido de agitación durante 24 horas10 a 55ºC. Después, la temperatura de la reacción se aumenta hasta 70ºC durante 12 horas más. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con éter metil-terc-butílico y salmuera. Las fases se separan seguido deintercambio del disolvente de la fase orgánica por acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con salmuera yse concentra a bajo volumen. Después, el concentrado en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gelde sílice eluyendo con metanol al 5%, tolueno al 95%. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se
15 concentran a bajo volumen. Se añade metanol seguido de agitación hasta que se produce la precipitación. La suspensión se enfría y los sólidos se recogen y se aclaran con heptano seguido de secado. El producto (II-f) se aíslaen forma de un sólido.
En la etapa 6 del Esquema 2, el compuesto (II-f) se disuelve en 5 volúmenes de cloruro de metileno seguido de laadición de 1% en mol de ácido tósico SiliaBond® y agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador
20 ácido se retira por filtración y la solución de cloruro de metileno de (II-g) se recoge directamente en el procedimiento de co-cristalización de la siguiente etapa.
En la etapa 7 del Esquema 2, la solución de cloruro de metileno de (ll-g) se concentra y después el disolvente seintercambia por 2-propanol. Se añade agua seguida de calentamiento a 55ºC. Se añade una solución acuosa deácido L-piroglutámico seguido de refrigeración de la solución resultante a temperatura ambiente. Después la
25 solución se siembra y se granula durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, los sólidos se recogen y se aclaran con heptano seguido de secado. El producto (ll-h) se aísla en forma de un sólido.
Una ruta de síntesis alternativa para los compuestos (A) de la presente invención se representa en el Esquema 3 yse describe a continuación.
30 Esquema 3
La síntesis de (III-a), donde R3 es un alquilo o alquilo fluoro-sustituido (excepto para el carbono adyacente al átomode oxígeno) puede prepararse de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del Esquema 2. En la etapa 1 delEsquema 3, el grupo hidroxilo primario se protege selectivamente mediante un grupo protector apropiado. Porejemplo, puede introducirse un grupo tritilo (Pg3 = Tr) por tratamiento del intermedio (III-a) con clorotrifenilmetano en35 presencia de una base tal como piridina en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente 0 grados Celsius a aproximadamente la temperatura ambiente.
Ejemplos adicionales de dichos grupos protectores y condiciones experimentales son conocidos por los especialistasen la técnica y pueden encontrarse en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,Nueva York, 1991.
En la etapa 2 del Esquema 3, los grupos hidroxilo secundarios pueden protegerse mediante los grupos protectores
5 apropiados. Por ejemplo, pueden introducirse grupos bencilo (Pg4 es Bn) por tratamiento del intermedio (III-b) con bromuro de bencilo o cloruro de bencilo en presencia de hidruro sódico, hidruro potásico o terc-butóxido potásico en un disolvente como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilformamida a una temperatura que varía deaproximadamente 0 grados Celsius a aproximadamente 80 grados Celsius. Pueden introducirse grupos acetilo obenzoílo (Pg4 = Ac o Bz) por tratamiento del intermedio (III-b) con cloruro de acetilo, bromuro de acetilo o anhídrido
10 acético o cloruro de benzoílo o anhídrido benzoico en presencia de una base tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina en un disolvente como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente 0 grados Celsius a aproximadamente 80 gradosCelsius.
En la etapa 3 del Esquema 3, el grupo hidroxilo primario se desprotege para conducir al intermedio (III-d). Cuando
15 Pg3 es Tr, el intermedio (III-c) se trata en presencia de un ácido como ácido para-toluenosulfónico en un disolvente alcohólico tal como metanol a una temperatura que varía de aproximadamente -20º grados Celsius aaproximadamente temperatura ambiente para proporcionar el intermedio (III-d). Pueden usarse codisolventes talescomo cloroformo.
En la etapa 4 del Esquema 3, se introduce un grupo hidroximetileno a través de un procedimiento similar al ya
20 descrito en el Esquema 1 (etapa 1) y Esquema 2 (etapas 4 y 5). También pueden usarse en esta etapa otras fuentes de formaldehído, como paraformaldehído en un disolvente como etanol a una temperatura que varía deaproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70 grados Celsius en presencia de un alcóxido demetal alcalino. Cuando Pg4 es Bn, esta etapa proporciona el intermedio (III-e) y cuando Pg4 es Ac o Bz, esta etapa proporciona el intermedio (III-f).
25 En la etapa 5 del Esquema 3, el intermedio (III-e) se trata con un ácido como ácido trifluoroacético o una resina ácida en un disolvente como diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente -10 grados Celsius aaproximadamente la temperatura ambiente para producir el intermedio (III-g).
En la etapa 6 del Esquema 3, los grupos protectores restantes (Pg4) pueden retirarse después usando la químicaapropiada para los grupos protectores particulares. Por ejemplo, los grupos protectores de bencilo pueden retirarse
30 por tratamiento con ácido fórmico en presencia de paladio (negro de Pd) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol/THF) aproximadamente a la temperatura ambiente para producir el producto final (A).
En la etapa 7 del Esquema 3, el intermedio (III-f) se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético o una resinaácida en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente -10 grados Celsiusa aproximadamente la temperatura ambiente para producir el producto final (A).
35 Otro esquema alternativo para sintetizar el producto (A) se representa en el Esquema 4 y se describe a continuación.
Esquema 4
En la etapa 1 del Esquema 4, intermedio (III-a) se trata con el cloruro de arilsulfonilo R4SO2Cl o anhídrido
40 arilsulfónico R4S(O)2OS(O)2R4 apropiado (donde R4 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, tal como se encuentra en los cloruros de arilsulfonilo cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo, cloruro de 4-nitro-bencenosulfonilo, cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo, cloruro de 2,6-dicloro-bencenosulfonilo, cloruro de 4-fluoro-2-metilbencenosulfonilo y cloruro de 2,4,6-tricloro-bencenosulfonilo, y en el anhídrido arilsulfónico, anhídrido ptoluenosulfónico) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina en un disolvente
45 tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano a una temperatura que varía de aproximadamente -20 grados Celsius a aproximadamente la temperatura ambiente. Pueden usarse como aditivos algunos ácidos de Lewis talescomo bromuro de cinc (ll).
En la etapa 2 del Esquema 4, el intermedio (IV-a) se somete a oxidación de tipo Komblum (véase, Kornblum, N., ycols., Journal of The American Chemical Society, 81, 4113 (1959)), produciendo el aldehído correspondiente quepuede existir en equilibrio con el hidrato y/o forma hemiacetal correspondiente. Por ejemplo, el intermedio (IV-a) se trata en presencia de una base tal como piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, N,N-diisopropiletilamina, 4
5 (dimetilamino)piridina en un disolvente tal como dimetilsulfóxido a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC. Después, el intermedio de aldehído producido se somete a lascondiciones de aldol/Cannizzaro descritas para la etapa 1 (Esquema 1) y la etapa 5 (Esquema 2), produciendo elintermedio (IV-b).
En la etapa 3 del Esquema 4, el intermedio (IV-b) se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético o una resina
10 ácida en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente -10ºC a aproximadamente la temperatura ambiente para producir el producto final (A).
Cuando R2 es alquinilo (C2-C4), el procedimiento puede realizarse usando el Esquema 5, en el que R6 es H o alquilo (C1-C2).
Esquema 5
En la etapa 1 del Esquema 5, que proporciona el intermedio (V-i), la etapa de adición organometálica se realiza de
una manera similar a la descrita en el Esquema 1, etapa 6, usando el reactivo organometálico obtenido a partir de(V-a), donde Pg5 es un grupo protector adecuado para el grupo hidroxilo. Por ejemplo, Pg5 puede ser un grupo tercbutildimetilsililo (TBS) (véase el documento US2007/0054867 para la preparación de, por ejemplo, {4-[(5-bromo-2cloro-fenil)-metil]-fenoxi}-terc-butil-dimetil-silano).
En la etapa 2 del Esquema 5, cuando Pg2 = PMB, el intermedio (V-i) se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o una resina ácida en presencia de anisol en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura que varía de aproximadamente -10 grados Celsius a aproximadamente la temperatura ambiente para producir el intermedio (V-j).
En la etapa 3 del Esquema 5, los grupos protectores (Pg5) y (Pg1) pueden retirarse para proporcionar (V-k). Típicamente (Pg5) es TBS y Pg1 es Bn. En esta circunstancia, los grupos protectores se retiran por tratamiento secuencial de (V-j) con 1) fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o 2metiltetrahidrofurano a una temperatura que varía de 0 grados Celsius a aproximadamente 40 grados Celsius y 2)tratamiento con ácido fórmico en presencia de paladio (negro de Pd) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol/THF) aproximadamente a la temperatura ambiente. En esta secuencia, el orden de las 2 reacciones esintercambiable.
En la etapa 4 del Esquema 5, el intermedio (V-k) se trata con N,N-bis-(trifluorometanosulfonil)-anilina en presenciade una base tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina en un disolvente tal como diclorometano o 1,2dicloroetano a una temperatura que varía de 0 grados Celsius a aproximadamente 40 grados Celsius para producirel intermedio (V-I).
En la etapa 5 del Esquema 5, el intermedio (V-I) se somete a una reacción de tipo Sonogashira (véase, Sonogashira, K. Coupling Reactions Between sp2 and sp Carbon Centers. En Comprehensive Organic Synthesis (eds. Trost, B. M., Fleming, I.), 3, 521-549, (Pergamon, Oxford, 1991)). Por ejemplo, se trata (V-I) con el alquino terminal apropiado HCCR6 en presencia de yoduro de cobre (I), un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de una base tal como trietilamina o N,Ndiisopropiletilamina en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 120 grados Celsius para producir los productosdeseados (A) y (B). Cuando R6 es H, es más conveniente usar trimetilsililacetileno. En este caso, el material en bruto obtenido de la reacción descrita anteriormente se trata con una base tal como carbonato potásico en un disolvente alcohólico tal como MeOH aproximadamente a la temperatura ambiente para producir, después del tratamientoclásico conocido por los especialistas en la técnica, los productos deseados (A) y (B) en los que R2 es -CCH.
Un especialista en la técnica entenderá que la química descrita anteriormente en los esquemas 1 a 5, representarutas diferentes para acceder al intermedio (V-k). A su vez, particularmente cuando R1 es Cl, puede tratarse (V-k)con un agente de alquilación de elección en condiciones clásicas para alquilar selectivamente el grupo fenol paraproducir (A) (y (B) en los esquemas 1 y 5) donde R2 es alcoxi (C1-C4).
Los compuestos de la presente invención contienen centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen endiferentes formas estereoisoméricas. A menos que se especifique otra cosa, se entiende que todas las formasestereoisoméricas de los compuestos de la presente invención así como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos losisómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un dobleenlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diaestereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tal como porcromatografía y/o cristalización fraccionada, destilación, sublimación. Los enantiómeros pueden separarseconvirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamenteactivo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separandolos diaestereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereoisómeros individuales en losenantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden seratropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómerostambién pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC (cromatografía líquida a alta presión) quiral.
También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formastautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "formatautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que pueden interconvertirse por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como un ceto-enol e isomerizaciones de imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protones es el resto imidazol en el que el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyeninterconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión. El equilibrio entre la forma cerrada yabierta de algunos intermedios (y/o mezclas de intermedios) es reminiscente del procedimiento de mutarrotación queimplica aldosas, conocido por los especialistas en la técnica.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos de la presente invención que sonidénticos a los indicados en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomoque tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentranormalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invenciónincluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H,11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I y 36Cl, respectivamente.
Algunos compuestos marcados con isótopos de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C)son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) ycarbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semi-vida incrementada in vivo o requisitosde dosificación reducidos) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores depositrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) paraexaminar la ocupación del sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplosque se muestran más adelante en el presente documento, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos por unreactivo no marcado con isótopos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos moduladospor la inhibición de los transportadores de sodio-glucosa (en particular SGLT2); por lo tanto, otra realización de lapresente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Loscompuestos de la presente invención (que incluyen las composiciones y procedimientos usados en los mismos) también se pueden usar en la preparación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en elpresente documento.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los especialistas en la técnica conocen los vehículos, diluyentes y recipientes adecuados e incluyenmateriales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos
o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usadodependerá de los medios y propósitos para los que el compuesto de la presente invención se esté aplicando. Losdisolventes generalmente se seleccionan basándose en disolventes reconocidos por especialistas en la técnica y seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos notóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventesacuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicoles (por ejemplo, PEG400 y PEG300), etc.y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes,tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, agentes de suspensión, conservantes,antioxidantes, agentes opacificantes, emolientes, ayudas de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentesperfumantes, agentes saporíferos y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante delfármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en lapreparación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo,el principio activo (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, encomplejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos conocido)) se disuelve en undisolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de lapresente invención se formula típicamente en formas farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmentecontrolable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y de fácil manejo.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de Fórmula (I). El término“solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por Formula (I) (incluyendo salesfarmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son las que se usan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para elreceptor, por ejemplo, agua, etanol, etilenoglicol y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo donde lamolécula de disolvente es agua. Los solvatos y/o hidratos preferentemente existen en forma cristalina. Se pueden usar otros disolventes como solvatos intermediarios en la preparación de solvatos más deseables, tales comometanol, éter metil-t-butílico, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)- propilenoglicol, (R)- propilenoglicol, 1,4-butinadiol y similares. Las formas cristalinas también pueden existir como complejos con otras moléculas pequeñasinocuas, tales como L-fenilalanina, L-prolina, ácido L-piroglutámico y similares, como co-cristales o solvatos o hidratos del material co-cristalino. Los compuestos de solvatos, hidratos y co-cristalinos se pueden preparar usando procedimientos descritos en la Publicación PCT Nº WO 08/002824, incorporada en el presente documento comoreferencia u otros procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación se puede envasar en una diversidad de manerasdependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para distribución incluyeun recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Losespecialistas en la técnica conocen los recipientes adecuados e incluyen materiales tales como botellas (plásticas y de vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas plásticas, cilindros de metal y similares. El recipiente también puede incluir unensamblaje a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipientetiene depositado en el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornosmodulados por la inhibición de trasportadores de sodio-glucosa en un animal que incluye administrar a un animalque necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o unacomposición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y unexcipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente útil para tratarenfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la inhibición de SGLT2.
Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (porejemplo, sobrepeso, ganancia de peso o mantenimiento de peso).
La obesidad y el sobrepeso generalmente están definidos por el índice de masa corporal (IMC), que estácorrelacionado con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula mediante elpeso en kilogramos dividido entre la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso típicamente se define como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y la obesidad típicamente se define como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo,National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment ofOverweight and Obesity en Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and HumanServices, Nº de publicación NIH 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invención es para el tratamiento o el retraso de la progresión o aparición de diabetes o trastornos relacionados con diabetes que incluyen diabetes de Tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina,también denominada “DMDI”) y de Tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, también denominada"DMNDI”), tolerancia a la glucosa alterada, curación de heridas retardada, hiperinsulinemia, niveles elevados ensangre de ácidos grasos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, Síndrome X, niveles de lipoproteína de alta densidadaumentados, resistencia a la insulina, hiperglicemia y complicaciones diabéticas (tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión, neuropatía y retinopatía).
En todavía otro aspecto de la presente invención está el tratamiento de co-morbilidades de obesidad, tales comosíndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de Tipo 2), arteriopatía coronaria e insuficiencia cardiaca. Para información más detallada sobre el Síndrome Metabólico, véase, por ejemplo, Zimmet,
P. Z., y cols., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth -Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology. 7(2), (2005) y Alberti, K. G., y cols., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005).
Preferentemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal comodisminución de leptina plasmática, proteína C-reactiva (CRP) y/o colesterol, en comparación con un control devehículo que no contiene ningún fármaco. La administración de compuestos de la presente invención también puedeproporcionar una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) en los niveles de glucosa en suero.
Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 100 kg, típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de pesocorporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, más preferentemente deaproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Sin embargo, puede ser necesaria cierta variabilidad enel intervalo de dosis general dependiendo de la edad y peso del sujeto que se esté tratando, la vía de administraciónpretendida, el compuesto particular que se esté administrando y similares. La determinación de intervalos dedosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular está bien dentro de la habilidad de un especialistaen la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. También se observa que los compuestos de lapresente invención se pueden usar en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberaciónretardada, formas que son bien conocidas para alguien de habilidad normal en la técnica.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar junto con otros agentes farmacéuticos para eltratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, tambiénse proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención encombinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad (que incluyen supresores del apetito), agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes reductores de lípidos, agentes antiinflamatorios y agentes anti-hipertensitivos.
Los agentes anti-obesidad adecuados incluyen antagonistas de cannabinoide-1 (CB-1) (tales como rimonabant),inhibidores de 111-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (111-HSD de tipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1(SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación demonoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas adrenérgicos 13, agonistas dedopamina (tales como bromocriptina), análogos de hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas deleptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentesanorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas de neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas deNPY Y5), PYY3-36 (incluyendo análogos del mismo), agentes tiromiméticos, de hidroepeandosterona o un análogo dela misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas de peptido-1 similar aglucagón, factores neutróficos ciliares (tales como AxokineT disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de proteína relacionada con agutí humana (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U,inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos de intestino, tales como dirlotapida), antagonistas opioides, antagonistas de orexina y similares.
Los agentes anti-obesidad preferidos para uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyenantagonistas de CB-1 (por ejemplo, rimonabant, taranabant, surinabant, otenabant, SLV319 (Nº de CAS 464213-103) y AVE 1625 (Nº de CAS 358970-97-5)), inhibidores de MTP selectivos de intestino (por ejemplo, dirlotapida,mitratapida e implitapida, R56918 (Nº de CAS 403987) y Nº de CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo,N-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropilacetamida, descrito en publicación PCT Nº WO 2005/116034 o Publicación US Nº 2005-0267100 A1), agonistas de5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en el presente documento "PYY3-36" incluye análogos, tales como PYY3-36 pegilado, por ejemplo, los descritos en la Publicación US 2006/0178501),antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (Nº de CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338),pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD9604 (Nº de CAS 221231-10-3) y sibutramina. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y terapiasde combinación se administran junto con ejercicios y una dieta prudente.
Los agentes anti-diabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC-2), un inhibidor defosfodiesterasa (PDE)-10, un inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) 1 ó 2, una sulfoniluria (por ejemplo,acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de aglucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), unagonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPARa/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un agonista de péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B(PTP-1B) (por ejemplo trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos descritos por Zhang, S., y cols., DrugDiscovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), un inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, reservatrol), un inhibidor dedipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina), un secretagogo deinsulina, un inhibidor de oxidación de ácidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa amino-terminalde c-jun (JNK), insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un agonista de receptor deVPAC2 y un activador de glucoquinasa. Los agentes anti-diabéticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina).
Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen preventivos y tratamientos de infección de tracto genital/tracto urinario. Los agentes ilustrativos incluyen arándanos (es decir, Vaccinium macrocarpon) y derivados de arándanostales como zumo de arándanos, extractos de arándanos o flavonoles de arándanos. Los extractos de arándanos pueden incluir uno o más flavonoles (es decir, antocianinas y proantocianidinas) o un compuesto flavonol de arándano purificado, que incluye miricetin-3-1-xilopiranósido, quercetin-3-1-glucósido, quercetin-3-aarabinopiranósido, 3'-metoxiquercetin-3-a-xilopiranósido, quercetin-3-O-(6"-p-cumaroil)-1-galactósido, quercetin-3-O(6"-benzoil)-1-galactósido y/o quercetin-3-a-arabinofuranósido.
Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debeapreciar que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que seconocerán otras variaciones de los mismos o se harán evidentes a la luz de la presente descripción, para unespecialista en la técnica.
Ejemplos
A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida están disponibles generalmente en fuentescomerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl) Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), AcrosOrganics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra) y Accela ChemBio (San Diego, CA).
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de RMN se registraron en un Varian Unity™ 400 (disponible en Varian Inc., Palo Alto, CA) atemperatura ambiente a 400 MHz para protones. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (delta) con respecto al disolvente residual como patrón interno. Las formas de pico se muestran como se indica acontinuación: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplele; sa o s a,singlete ancho; 2s, dos singletes; d a, doblete ancho. Los espectros de masas por ionización por electropulverización(EM) se obtuvieron en un instrumento Waters™ ZMD (gas portador: nitrógeno; disolvente A: agua/ácido fórmico al 0,01%, disolvente B: acetonitrilo/ácido fórmico al 0,005%; disponible en Waters Corp., Milford, MA). Los espectros demasas de alta resolución (EMAR) se obtuvieron en un tiempo de vuelo Agilent™ Model 6210. Cuando se describe laintensidad de iones que contienen cloro unitario o bromo unitario, se observó la relación de intensidad esperada(aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35Cl/37Cl y 1:1 para iones que contienen 79Br/81Br) y sólo se da laintensidad del ion con menor masa. En algunos casos, sólo se dan los picos representativos de RMN de 1H.
La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker™ (40 micrómetros; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) oSilica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT). La MPLC (cromatografía líquida a media presión) se realizó usando un sistema de purificaciónBiotage™ SP o un Combiflash® Companion® de Teledyne™ Isco™; Se usaron cartuchos Biotage™ SNAP KPsil osílice Redisep Rf (de Teledyne™ Isco™) a baja presión de nitrógeno. La HPLC (cromatografía líquida a alta presión)se realizó usando un Shimadzu™ 10A LC-UV o un Agilent™ 1100 preparatory HPLC.
Excepto cuando se indique otra cosa, todas las reacciones se realizaron en una atmósfera inerte de gas nitrógeno usando disolventes anhidros. Además, excepto cuando se indique otra cosa, todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente (~23ºC).
Cuando se realiza la TLC (cromatografía de capa fina), Rf se define como la relación de la distancia recorrida por elcompuesto dividida por la distancia recorrida por el eluyente. Rt (tiempo de retención).
Materiales de partida
En general, cualquiera de los siguientes materiales de partida puede prepararse usando los procedimientosdescritos en los Esquemas 7 u 8 de la Publicación de Estados Unidos Nº 2008/0132563, o como alternativa, los Esquemas 2, 3 u 8 de la Publicación de Estados Unidos Nº 2007/0259821. Más específicamente, los siguientesmateriales de partida usados en los siguientes Ejemplos pueden prepararse usando los procedimientos descritos enlas referencias correspondientes o pueden adquirirse del distribuidor correspondiente.
Puede prepararse 4-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-1-metil-benceno por los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 dela Publicación PCT Nº WO 01/027128.
Puede prepararse 4-Bromo-2-(4-etoxi-bencil)-1-metil-benceno por los procedimientos descritos en el Ejemplo dePreparación 17 del documento US2008/0132563.
Puede prepararse 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno por los procedimientos descritos en el Ejemplo dePreparación 19 del documento US2008/0132563 o el Ejemplo V del documento US2007/0259821.
Puede adquirirse 4-Bromo-1-cloro-2-(4-etoxi-bencil)-benceno en Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd., Shanghai, People's Republic of China.
Puede prepararse 4-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-benzonitrilo por los procedimientos descritos en el Ejemplo XXII deldocumento US2007/0259821.
Los siguientes materiales de partida se prepararon como se describe a continuación.
Preparación de 4-bromo-1-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,0 ml, 126 mmol) a una suspensión bien agitada de ácido 5-bromo-2fluoro-benzoico (25,0 g, 114 mmol) en diclorometano (150 ml) y N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a 0ºC. La mezclaresultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, el sólido se había disuelto.La solución de color naranja claro resultante se concentró a presión reducida y se extrajo dos veces con éter dietílicopara producir cloruro de 5-bromo-2-fluoro-benzoílo (27,0 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color naranja pálido.
A una solución de cloruro de 5-bromo-2-fluorobenzoílo (27,0 g, 114 mmol) y anisol (12,9 g, 13,0 ml, 119 mmol) endiclorometano (150 ml) a 0ºC se le añadió en porciones tricloruro de aluminio (16,2 g, 119 mmol) de manera que latemperatura interna permaneció por debajo de 10ºC. Después de agitar durante 4 horas a 0ºC, la solución se vertiósobre hielo picado y la mezcla resultante se agitó. Después de 30 minutos, la fase orgánica se retiró y la fase acuosase extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una soluciónacuosa 1 M de ácido clorhídrico, una vez con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y una vez con salmuera.La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante serecristalizó a partir de etanol para proporcionar (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (22,5 g, 64%) enforma de un sólido de color blanco.
A una solución bien agitada de (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (22,5 g, 72,80 mmol) y trietilsilano(27,9 ml, 20,3 g, 175,0 mmol) en diclorometano (20 ml) y acetonitrilo (60 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota eteratode trifluoruro de boro (32,0 ml, 36,2 g, 255,0 mmol). Se añadió eterato de trifluoruro de boro a tal velocidad que latemperatura interna no superó 20ºC. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durantetoda una noche. Después de un total de 18 horas, se añadió una solución de hidróxido potásico (5,0 g) en agua(15,0 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dosveces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución acuosa 1 M dehidróxido sódico y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró apresión reducida. Después de la adición de etanol al residuo resultante, se formó un sólido de color blanco. El sólidose recogió y se secó a alto vacío para producir 4-bromo-1-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno (20,1 g, 93% derendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 3,79 (s, 3 H), 3,89 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 2 H).
Preparación del material de partida 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-benzonitrilo:
Una solución de (4-etoxi-fenil)acetato de etilo (2,68 g, 12,87 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (2,74 g, 13,70mmol) en N-metilpirrolidona (4 ml) se añadió lentamente a una suspensión de terc-butóxido potásico (3,14 g, 27,98 mmol) en N-metilpirrolidona (13 ml) a 0ºC. Después de la adición, la solución se volvió de color rojo oscuro. Lamezcla de color rojo oscuro se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron metanol (10 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (13,7 ml) y la mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. El pH se ajustó a ~4 con ácido clorhídrico (solución acuosa 1 M) y la mezcla seextrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobresulfato sódico y se evaporaron a sequedad. Se añadieron N,N-dimetilformamida (5 ml) y carbonato potásico (7 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla seextrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobresulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gelde sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 14% en heptano), para producir 2,26 g del productoen bruto (que contenía el producto deseado y otro producto). El producto en bruto se precipitó con metanol,produciendo 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-benzonitrilo (1,2 g, que contenía un 5% de otro compuesto con picos deRMN a 4,15 ppm cuadruplete y 1,5 ppm triplete).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta 7,48-7,38 (m, 3 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación del material de partida 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-benceno
A una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno (4,2 g, 14,2 mmol) en diclorometano {20 ml) a 0ºCse le añadió gota a gota lentamente una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (15,7 ml, 16,0 mmol)durante 10 minutos. Una vez que se completó la adición de tribromuro de boro la mezcla de reacción se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivómediante la adición lenta de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 ml). La mezcla de reacción se agitódurante 30 minutos y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobresulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir a un sólido de color rosa claro(3,83 g, 96%). El producto en bruto 4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenol se usó en la siguiente etapa sin purificaciónadicional.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 3,88 (s, 2 H), 4,76 (s a, 1 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H).
A una solución de 4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenol (6,0 g, 21,0 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) enfriada a 0ºC se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,02 g, 25,6 mmol). Después deagitar a 0ºC durante 45 minutos, se añadió gota a gota yodoetano (2,08 ml, 25,6 mmol) y la mezcla resultante sedejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajodos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez consalmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo enbruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 10% en heptano, produciendo 4,6 g (58% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite de coloramarillo.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,89 (s, 2 H), 4,01 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H).
Preparación de éster tetrahidro-furan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de 3-hidroxi tetrahidrofurano (2,5 g, 28,0 mmol) en piridina anhidra (60 ml) a temperatura ambiente sele añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (6,49 g, 34,0 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 18horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante sepurificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 30%en heptano, produciendo 3,5 g (51% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 2,05 - 2,12 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,77 - 3,92 (m, 4 H), 5,09 - 5,14 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,79 (d, 2 H).
Preparación de éster oxetan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de oxetan-3-ol (1,0 g, 13,0 mmol) en piridina anhidra (25 ml) a temperatura ambiente se le añadiócloruro de 4-toluenosulfonilo (3,09 g, 16,2 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 18 horas atemperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó porcromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 30% en heptano,produciendo 1,9 g (62% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 2,46 (s, 3 H), 4,63 - 4,75 (m, 4 H), 5,26 - 5,34 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,40 Hz, 2 H).
Preparación del material de partida 3-[4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenoxi]-tetrahidro-furano
A una solución de 4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenol (1,5 g, 5,3 mmol) y carbonato de cesio (2,61 g, 8,0 mmol) enN,N-dimetilformamida (15,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de éster tetrahidro-furan-3-ílico delácido tolueno-4-sulfónico (1,94 g, 8,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml). Después, la mezcla de reacción seagitó durante toda una noche a 50ºC. Después de un total de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicascombinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 30% en heptano, produciendo 1,66 g (89% derendimiento) del producto deseado en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 2,09 - 2,24 (m, 2 H), 3,86 - 4,01 (m, 6 H), 4,86 - 4,91 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H).
Preparación del material de partida 3-[4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenoxi]-oxetano
A una solución de 4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenol (1,1 g, 3,9 mmol) y carbonato de cesio (1,91 g, 5,87 mmol) enN,N-dimetilformamida (15,0 ml) a temperatura ambiente se e añadió una solución de éster oxetan-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1,34 g, 8,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml). Después la mezcla de reacción se agitódurante toda una noche a 65ºC. Después de un total de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperaturaambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas selavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentrarona presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 0 al 30% en heptano, produciendo 0,948 g (72% de rendimiento) del productodeseado en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 3,88 (s, 2 H), 4,76 (dd, J = 7,22, 5,3 Hz, 2 H), 4,95 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,10 (d, J-8,6 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 6,6, 2,15 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H).
Preparación de 3-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)oxetano:
Se disolvió 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)-benceno (10 g, 32 mmol) en diclorometano (32 ml) y se enfrió a 0ºCen atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (35,3ml, 34,3 mmol) durante 10 minutos.
5 Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico(45 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se transfirió a un embudo de decantación, la fase orgánica serecogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (45 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobresulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (9,5 g, 99%
10 de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol en bruto (3,0 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (4,9 g, 15 mmol) enN,N-dimetilformamida (77,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de oxetan-3-il éster del ácidotolueno-4-sulfónico (3,5 g, 15 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 22 horasdespués de lo que se añadió una alícuota adicional de carbonato de cesio (3,3 g, 10 mmol). La mezcla de reacción
15 se agitó durante 12 horas más a 120ºC y se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se acidificó cuidadosamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La faseorgánica se separó, se lavó con salmuera (3 veces) y se concentró al vacío. La purificación por Biotage CLMP (gelde sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 25% en heptano) produjo 3-(4-(5-bromo-2clorobencil)fenoxi)oxetano (2,5 g, 70% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
20 RMN de 1H (400 MHz, diclorometano-d2) delta ppm 7,34 -7,28 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 2 H), 6,69 - 6,35 (m, 2 H), 5,22 - 5,16 (m, 1 H), 4,96 - 4,91 (m, 2H), 4,72 - 4,68 (m, 2H), 4,01 (s, 2H).
Preparación de 4-bromo-2-(4-cloro-bencil)-1-fluoro-benceno
Una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (10,2 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se enfrió a 78ºC. Se añadió una solución de bromuro de 4-clorofenil-magnesio (1 M en éter dietílico, 60 ml, 60 mmol) mediante25 una jeringa durante 8 minutos. La agitación se continuó a baja temperatura durante 5 minutos y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a esta temperatura. La solución se enfrió en un baño de hielo-agua y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml). Lafase orgánica se decantó y el residuo acuoso se concentró a presión reducida para retirar cualquier disolventeorgánico restante. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2) y los extractos se combinaron con la
30 solución decantada de tetrahidrofurano. Esta solución se lavó con salmuera (25 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida, dando (5-bromo-2-fluorofenil)-(4-clorofenil)-metanol en bruto (15,2 g, 96% derendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución del (5-bromo-2-fluorofenil)-(4-clorofenil)-metanol anterior (15,0 g, 48 mmol) y trietilsilano (18,5 ml, 116mmol) en diclorometano (40 ml) y acetonitrilo (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente35 dietileterato de trifluoruro de boro (22,7 ml, 181 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 horas, mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo-agua, se interrumpiómediante la adición lenta de una solución acuosa 7 M de hidróxido potásico (30 ml) y se extrajo con éter metil-tercbutílico (200 ml x 2). La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml x 2), salmuera (25 ml x 2), se secó(sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida
40 sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano dio 2-(4-clorobencil)-4-bromo-1fluorobenceno (5,0 g, 35% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 7,33-7,22 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H).
Preparación de intermedios
Preparación del intermedio ((2R,3R,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-tetrahidro-piran-2-il)-metanol ((l-1a):
Una suspensión de D-glucosa (1,2 kg, 6,6 mol), ácido trifluorometanosulfónico (12 ml) y alcohol alílico (5 l) se calentóa 80ºC durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo sedisolvió en N,N-dimetilformamida (8 l). Éste se dividió en cuatro reacciones iguales y a cada una se le añadieroncloruro de tritilo (463 g, 1,67 mol) y trietilamina (231 ml, 1,67 mol). Se observó una ligera exotermia mientras se50 añadía la trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 30ºC y después cada reacción se dividió a la mitad, dando ocho reacciones iguales. A cada una de estas reacciones se le añadió cloruro de bencilo (300 ml, 2,60mol), seguido de la adición en porciones de hidruro sódico (102,5 g, 2,60 mol) manteniendo la temperatura de la reacción entre 40 y 50ºC. Después de que se completara la adición, las mezclas de reacción se agitaron atemperatura ambiente durante 20 horas. Después cada reacción se vertió en hielo/agua (2 l) y se extrajo con acetatode etilo (2,5 l). Las fases orgánicas de cada una de ellas se lavaron con salmuera saturada/agua (1:1, 2 x 2 l), secombinó y se secó sobre sulfato de magnesio (Rf del producto 0,85 en 3:1 de hexanos/acetato de etilo). Después de5 la filtración y la evaporación el residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (16 l) y metanol (4 l). La mezcla se dividió en 5 porciones iguales y a cada una se le añadió ácido sulfúrico (32 ml). Las reacciones se agitarondurante 3 horas, se lavaron con salmuera/solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1:1, 2 x 2 l), se combinaron y sesecaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la concentración al vacío, el residuo se purificóadicionalmente sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en tolueno para dar el compuesto intermedio
10 (l-1a) en forma de una mezcla de anómeros (1,77 kg, 54% de rendimiento en D-glucosa). Rf 0,15 en 3:1 de hexanos/acetato de etilo.
Preparación del Intermedio ((3S,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)metanol (I-1b):
15 Una solución de dimetilsulfóxido (87 ml, 1,22 mol) en diclorometano (160 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (64,7 ml, 0,76 mol) en diclorometano (2,5 l) a -78ºC. Después de que se completara la adición,se añadió gota a gota una solución del intermedio (l-1a) (287 g, 0,59 mol) en diclorometano (500 ml) a -78ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió gota a gota trietilamina (417 ml, 2,9 mol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a
20 temperatura ambiente. Después la reacción se calentó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (2 l) y agua (2 l) y después se secó sobre sulfato de magnesio. Este procedimiento de reacción se repitió en seis reacciones equivalentes y después del secado éstas se combinaron y se evaporaron para dar el aldehído en forma de un aceitede color amarillo (1,71 kg). Este aceite se disolvió en isopropanol (2,57 l) y se dividió en siete reacciones iguales. A cada una de ellas se le añadió una solución acuosa al 37% de formaldehído (0,79 l, 10 mol), seguido de la adición
25 gota a gota de una solución de hidróxido sódico (32 g, 0,8 mol) en agua (130 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó consalmuera (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 l). La fase orgánica se lavó adicionalmente con una soluciónacuosa saturada de bicarbonato sódico (2 l) y salmuera (2 l) y después se secaron sobre sulfato de magnesio. Lasfases orgánicas de las siete reacciones se combinaron, se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice
30 (eluyendo con 4 a 1 hasta 1 a 1 de hexanos en acetato de etilo), dando el compuesto intermedio (1-1b) en forma de una mezcla de anómeros (980 g, 53% de rendimiento en las dos etapas). Rf 0,57 y 0,60 en 1:1 de hexanos/acetato de etilo.
(3S,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-2,2-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-pirano (I-1c):
35 El diol de partida [((3S,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)-metanol (1-1b: 10 g,19,208 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (70 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (dispersión al60% en aceite mineral, 1,69 g, 42,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 1 hora antes de laadición de 1-bromometil-4-metoxi-benceno (5,96 ml, 40,3 mmol). Después, la reacción se calentó a 60ºC durante toda una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con
40 acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Después, la reacción se cromatografió sobre gel desílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 80% en heptano), produciendo 7,55 g (52% derendimiento) del producto (l-1c). EM 778,8 (M + NH4+; modo positivo).
(3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol (I-1d):
A una solución del material de partida ((3S,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-2,2-bis-(4-metoxi-benciloximetil)tetrahidro-pirano, (I-1c: 7,55 g, 9,92 mmol) en metanol (60 ml) y diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se leañadió cloruro de paladio (II) (528 mg, 2,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 4horas. TLC indicó la formación limpia de un producto más polar. La reacción se filtró a través de Celite® y se10 concentró a presión reducida. El material en bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 80% en heptano, produciendo 5,6 g (78% de rendimiento) de producto (L-1 d). EM 738,8 (M
+ NH4+; modo positivo).
(3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ona (I-1e):
15 A una solución de dicloruro de oxalilo (1,9 ml, 23 mmol) en diclorometano (65 ml) a -78ºC se le añadió una solución de dimetilsulfóxido (3,3 ml, 47 mmol) en diclorometano (5 ml) y la solución resultante se agitó a esta temperaturadurante 30 minutos. Después se añadió gota a gota una solución del material de partida ((3R,4S,5S)-3,4,5-trisbenciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol, (I-1d, 5,6 g, 7,7 mmol) en diclorometano (15,0 ml) y lamezcla resultante se agitó durante 30 minutos dejando que la temperatura aumentara hasta -60ºC. Se añadió gota a
20 gota trietilamina (9,7 ml, 69,5 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografíaultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 60% en heptano, produciendoel producto (I-1e) (4 g, 72% de rendimiento).
25 RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 3,24 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,40 - 3,47 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,86 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,07 (d, J-8,6 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,35 - 4,55 (m, 6 H), 4,65 - 4,72 (m, 2 H), 4,82 (d, J = 11 Hz,1 H), 4,87 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 6,74-6,79 (m, 2 H), 6,81 - 6,85 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 2 H), 7,17 - 7,41 (m, 17 H).
Metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxibenciloximetil)-hexanoico (I-1g) y/o (3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-2-(metoximetil-amino)-tetrahidro-piran-2-ol (I-1f):
5 A una solución de la lactona ((3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ona (I-1e: 10,4 g, 14,5 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,77 g, 29,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución 2,0 M de trimetil aluminio en hexanos (14,5 ml, 29,0 mmol) y la soluciónresultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivómediante la adición lenta de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se dejó en agitación
10 durante 1 hora. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía amedia presión (gradiente de acetato de etilo del 5 al 40% en heptano), produciendo 6,5 g (58%) de producto.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 2,62 (s a, 1 H), 2,94 (s a, 3 H), 3,23 (s a, 3 H), 3,42 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,03 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 1 H), 4,31
15 4,44 (m, 5 H), 4,46-4,51 (m , 2H), 4,53 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,80 (d a, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 6,77 - 6,83 (m, 4 H), 7,15 - 7,35 (m, 19 H). ([M+H+] 780,8, modo positivo; [M+HCO2-] 824,7, modo negativo). EMAR calculado para C46H54NO10 (M+H+) 780,3742, encontrado 780,3708.
Metoxi-metil-amida de ácido (2R,3S,4S)-2,3,4,6-tetraquis-benciloxi-5-benciloximetil-5-hidroxi-hexanoico (I-6g)y/o (3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-benciloximetil-2-(metoxi-metil-amino)-tetrahidro-piran-2-ol (I-6f):
Este compuesto se preparó partiendo de [((3S,4S,5R)-6-aliloxi-3,4,5-tris-benciloxi-2- hidroximetil-tetrahidro-piran-2il)-metanol (I-1b) usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis de metoxi-metil-amida del ácido(2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (1-1g) y/o (3R,4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-2-(metoxi-metil-amino)-tetrahidro-piran-2-ol (1-1f) con
25 la excepción de que el agente de alquilación usando en la parte experimental que describe la conversión de (I-1b) en (1-1c) fue bromuro de bencilo en lugar de bromuro de para-metoxibencilo.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta ppm 2,66 (s a, 1 H), 2,94 (s a, 3 H), 3,23 (s a, 3 H), 3,48 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,55 - 3,66 (m, 3 H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 1 H), 4,36 (d, 1H? J = 11,7 Hz), 4,41 4,58 (m, 7 H), 4,68 (d, J = 11,9 Hz, 1 H),4,81 (d a, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 25 H).
30 EM [M+H+] 720,7, modo positivo; [M+HCO2-] 764,7, modo negativo).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (I-1i):
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (0,97 ml, 2,5 M/hexanos, 3,15 equivalentes) a una
5 solución desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-1-metil-benceno(690 mg, 3 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2,7 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a estatemperatura durante una hora adicional. Después se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (I-1g)
10 (608 mg) en tetrahidrofurano anhidro (1,35 ml) durante 1,5 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a -20ºC durante 14 horas (situada en un Dewarprofundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). Se añadió éter dietílico y la reacción se interrumpió mediante la adición gotaa gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 20 al 50% en heptano dio el producto en forma de una mezcla de isómeros (440 mg, 61% de rendimiento).
EMAR calculado para C59H62O10Na (M+Na+) 953,4235, encontrado 953,4236.
{(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (l-1k):
20 A una solución del intermedio I-1i (150 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió anisol (90 microlitros, 5equivalentes) seguido de 3 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano y la mezclaresultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró y el productoen bruto se cromatografió sobre gel de sílice (usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano),
25 proporcionandfo el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros (66 mg, 61% de rendimiento). EM (EMBR) 673,9 (M+H+; modo positivo).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (I-2i):
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (0,312 ml, 2,5 M/hexanos, 3,05 equivalentes) a una
5 solución desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-1-metil-benceno(238 mg, 3,05 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (0,9 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a estatemperatura durante una hora más. Después, se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido(2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (I-1g) (200 mg)
10 en tetrahidrofurano anhidro (0,6 ml) durante 1,5 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a temperatura ambiente durante 16 horas (situada en un Dewarprofundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). Se añadió éter dietílico y la reacción se interrumpió mediante la adición gotaa gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se cromatografió usando la unidad de cromatografía automatizadaBiotage™ (dos columnas de gel de sílice de 10 g apiladas; eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al60% en heptano), dando el producto en forma de una mezcla de isómeros (136 mg, 56% de rendimiento). EM(EMBR) 968 (M+Na+; modo positivo).
20 {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (I-2k):
A una solución del intermedio I-2i (136 mg, 0,145 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió anisol (310 microlitros,~5 equivalentes) seguido de 4 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano y la mezclaresultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró y el producto en bruto se
25 cromatografió usando la unidad de cromatografía automatizada ISCO™ combiflash® companion® (columna de gel de sílice de 4 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 70% en heptano, produciendo el productodeseado en forma de una mezcla de isómeros (85 mg, 85% de rendimiento). EM (EMBR) 687,7 (M+H+; modo positivo).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (I-3i):
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (0,97 ml, 2,5 M/hexanos, 3,15 equivalentes) a una
5 solución desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno(725 mg, 2,95 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2,7 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a estatemperatura durante una hora adicional. Después se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (I-1g)
10 (616 mg) en tetrahidrofurano anhidro (1,35 ml) durante 1,5 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a -20ºC durante 14 horas (situada en un Dewarprofundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). Se añadió éter dietílico y la reacción se interrumpió mediante la adición gotaa gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano dio el producto en forma de una mezcla de isómeros (530 mg, 71% de rendimiento).
{(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-cloro-3-{4-metoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (I-3k):
20 A una solución del intermedio I-3i (530 mg) en diclorometano (11 ml) se le añadió anisol (300 microlitros, 5 equivalentes) seguido de 11 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano y la mezclaresultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el producto en bruto secromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano, produciendo elproducto en forma de una mezcla de isómeros (229 mg, 59% de rendimiento). EM (EMBR) 693,6 (M+H+; modo
25 positivo).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (I-4i):
Se añadió gota a gota n-butillitio (1 gota cada 5 segundos) (1,0 ml, 2,5 M/hexanos, 3,25 equivalentes) a una solución
5 desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxi-bencil)-benceno (815 mg,3,25 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2,9 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a esta temperaturadurante una hora adicional. Después se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (l-1g) (600 mg)
10 en tetrahidrofurano anhidro (1,45 ml) durante 1,3 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a -25ºC durante 14 horas (situada en un Dewar profundo cubiertocon papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10 cm, diámetrointerno 8 cm, altura 9 cm). Se añadió éter dietílico y la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota deuna solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante
15 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano dioel producto en forma de una mezcla de isómeros (280 mg, 38% de rendimiento). EMAR calculado para C59H61O10ClNa (M+Na+) 987,3845, encontrado 987,3840.
{(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6,6-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (I-4k):
A una solución del intermedio I-4i (1,46 g) en diclorometano (31 ml) se le añadió anisol (900 microlitros, ~5 equivalentes) seguido de 31 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano y la mezclaresultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el producto en bruto secromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano, produciendo el25 producto en forma de una mezcla de isómeros (670 mg, 63% de rendimiento). EMAR calculado para C43H44O7Cl
(M+H+) 707,2770, encontrado 707,2765.
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (I-5i);
5 Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (462 microlitros, 2,5 M/hexanos, 3,0 equivalentes) a una solución desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml selladocon su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-1-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno(341 mg, 3 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (1,4 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La soluciónresultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después se añadió gota a gota muy lentamente (1 gota cada
10 5 segundos) una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxibenciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (l-1g) (300 mg, 0,385 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,70 ml) yla mezcla resultante se agitó a -78ºC durante una hora adicional antes de calentarse a 10ºC durante 12 horas(situada en un Dewar profundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar:diámetro externo 10 cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). La reacción se diluyó con éter dietílico y se interrumpió
15 mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobresulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografíaultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano), proporcionando el producto en forma de una mezcla de isómeros (199 mg, 55% de rendimiento).
20 {{2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (I5k):
A una solución de (4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)
tetrahidro-piran-2-ol (l-5i: 191 mg, 0,204 mmol) en diclorometano (3,75 ml) se añadió anisol (0,178 ml, 1,63 mmol)seguido de una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (3,75 ml) a temperatura ambiente enatmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción seconcentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice(eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano), produciendo el producto en forma de una mezcla de isómeros (115 mg, 83% de rendimiento). EM (EMBR) 677,7 (M+H+; modo positivo).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidropiran-2-ol (1-10i)
10 Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio {508 microlitros, 2,5 M/hexanos, 3,0 equivalentes) a una solución desgasificada con oxígeno de 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-1-fluoro-benceno (392,0 mg, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después se añadió gota a gota muy lentamente (1 gota cada 5 segundos) una soluciónde metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-{4-metoxi
15 benciloximetil)-hexanoico I-1g (330,0 mg, 0,423 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,75 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante una hora adicional antes de calentarse a 10ºC durante 12 horas (situada en un Dewarprofundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría). La reacción se diluyó con éter dietílico yse interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla bifásicaresultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera,
20 se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% enheptano), produciendo el producto en forma de una mezcla de isómeros (180 mg, 44% de rendimiento).
{(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il)-metanol (I-10k)
25 A una solución del intermedio I-10i (180,0 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió anisol (0,175 ml, 1,60 mmol) seguido de una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (2,0 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró apresión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano), proporcionando el producto en forma de una mezcla deisómeros (85,0 mg, 64% de rendimiento).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4-metoxibenciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol (I-11i)
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (1,0 ml, 2,5 M/hexanos, 3,0 equivalentes) a una solución desgasificada con oxígeno de 3-[4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenoxi]-tetrahidro-furano (878 mg, 2,50 mmol) en 10 tetrahidrofurano anhidro (3,0 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después se añadió gota a gota muy lentamente (0,9 ml/hora) una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico I-1g (650 mg,0,833 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante una hora adicionalantes de calentarse a 10ºC durante 12 horas (situada en un Dewar profundo cubierto con papel de aluminio para15 mantener la temperatura fría). La reacción se diluyó con éter dietílico y se interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambientedurante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice(eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano) proporcionando el producto en forma de
20 una mezcla de isómeros (287 mg, 34% de rendimiento)
((2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct1-il)-metanol (I-11k)
A una solución de (4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4-metoxi
5 benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol I-11i (275 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió anisol (0,250 ml, 2,29 mmol) seguido de una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (8,0 ml) a temperaturaambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró apresión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano), produciendo el producto en forma de una mezcla de
10 isómeros (168 mg, 83% de rendimiento).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-[3-(4-cloro-bencil}-4-fluoro-fenil]-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)-tetrahidro
piran-2-ol (I-12i):
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (1,0 ml, 2,5 M/hexanos, 3,1 equivalentes) a una solución
15 desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 4-bromo-2-(4-cloro-bencil)-1-fluoro-benceno (702 mg,2,9 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (3,0 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a esta temperaturadurante 25 minutos. Después se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (I-1g) (621 mg) en
20 tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) usando una bomba de jeringa (0,9 ml/hora) y la mezcla resultante se agitó a baja temperatura durante 17 horas adicionales (situada en un Dewar profundo cubierto con papel de aluminio para
mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10 cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). Lareacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (1,5 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con cloruro deamonio acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). La solución orgánica combinada selavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano dio el producto en forma de una mezcla deisómeros (477 mg, 64% de rendimiento).
{(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-cloro-bencil)-4-fluoro-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}-metanol (I-12k):
10 A una solución del intermedio I-12i (243 mg) en diclorometano (9 ml) se le añadió anisol (0,15 ml, 5,3 equivalentes) seguido de ácido trifluoroacético (1,0 ml, 50 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró y el producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando ungradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano, produciendo el producto en forma de una mezcla deisómeros (102 mg, 58% de rendimiento).
15 (4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)tetrahidro-piran-2-ol (I-13i)
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (1,12 ml, 2,5 M/hexanos, 3,0 equivalentes) a una solución desgasificada con oxígeno de 3-[4-(5-bromo-2-fluoro-bencil)-fenoxi]-oxetano (942,0 mg, 2,79 mmol) en 20 tetrahidrofurano anhidro (3,0 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota muy lentamente (0,9 ml/hora) una solución de metoxi-metil-amida del ácido
(2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico I-1g (725,0 mg,0,930 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante una hora adicionalantes de calentarse a 10ºC durante 12 horas (situada en un Dewar profundo cubierto con papel de aluminio paramantener la temperatura fría). La reacción se diluyó con éter dietílico y se interrumpió mediante la adición gota a
5 gota de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice(eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 40% en heptano), proporcionando el producto en forma deuna mezcla de isómeros (535 mg, 59% de rendimiento).
10 ((2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il)metanol (1-13k)
A una solución de (4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4-metoxibenciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol I-13i (535 mg, 0,548 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió anisol (0,480
15 ml, 4,38 mmol) seguido de una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (8,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró apresión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 10 al 30% en heptano), produciendo el producto en forma de una mezcla deisómeros (300 mg, 76% de rendimiento).
(4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4-metoxi-benciloximetil)tetrahidro-piran-2-ol (I-14i):
Se añadió gota a gota (1 gota cada 5 segundos) n-butillitio (0,97 ml, 2,5 M/hexanos, 3,15 equivalentes) a una
5 solución desgasificada con oxígeno (situada en un vial para microondas Biotage™ presecado de 10-20 ml sellado con su tapa y colocado en una corriente positiva de gas nitrógeno) de 3-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi)oxetano (824 mg, 2,95 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2,7 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó a estatemperatura durante una hora adicional. Después se añadió gota a gota una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-hidroxi-6-(4-metoxi-benciloxi)-5-(4-metoxi-benciloximetil)-hexanoico (I-1g)
10 (616 mg) en tetrahidrofurano anhidro (1,35 ml) durante 1,5 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a -20ºC durante 14 horas (situada en un Dewarprofundo cubierto con papel de aluminio para mantener la temperatura fría; tamaño del Dewar: diámetro externo 10cm, diámetro interno 8 cm, altura 9 cm). Se añadió éter dietílico y la reacción se interrumpió mediante la adición gotaa gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en heptano dio el producto enforma de una mezcla de isómeros (563 mg, 72% de rendimiento).
({2S,3S)-2,3,4-Tris-benciloxi-5-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il)metanol (I-14k):
A una solución del intermedio (4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-2-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,6-bis-(4
5 metoxi-benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ol I-14i (282 mg) en diclorometano {2,84 ml) se le añadió anisol (200 microlitros, ~7 equivalentes) seguido de 3,07 ml de una solución de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró y el producto enbruto se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 50% en heptano,proporcionando el producto en forma de una mezcla de isómeros (186 mg, 89% de rendimiento).
10 Ejemplo 1
(1S,2S,3S,4R,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (1A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (1B):
15 A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol (I-1k: 236 mg) en etanol/tetrahidrofurano (7 ml, 4/1 en volumen) se le añadieron sucesivamente ácidofórmico (270 microlitros, 19 equivalentes) y negro de paladio (150 mg, 4 equivalentes) y la mezcla resultante se agitóa temperatura ambiente durante 3 horas. El paladio se filtró y la mezcla en bruto obtenida después de la evaporación del disolvente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 85al 100% en heptano. La mezcla de productos obtenida se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 phenomenex Luna 5 micrómetros 150 x 21,20mm, 20 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; del 20 al 60% de5 acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% durante 20 minutos. detección UV: 254 nm. La HPLC indicó una relación de diaestereoisómeros de 3:1 (1A:1B).
1A: (55 mg, 39% de rendimiento); Rt = 10,9 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron apresión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultantese lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida. EM (EMBR) 403,3 (M+H+; modo positivo) 447,3
10 (M+HCO2-, modo negativo).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta 7,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 7,6 and 1,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 4,13 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,65 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 2,16 (s, 3H). EMAR calculado para C22H27O7 (M+H+) 403,1751, encontrado 403,1737.
15 1B: (20 mg, 14% de rendimiento); Rt = 11,5 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultantese lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida. EM (EMBR) 403 (M+H+; modo positivo) 447 (M+HCO2", modo negativo).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta 7,38 (d, 1H, J = 1,8 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 7,9 y 1,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,9
20 Hz), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,79-6,74 (rn, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,93 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 3,91 (s a, 2H), 3,88 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,49 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol 25 (2A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (2B)
A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol (l-2k: 85 mg, 0,12 mmol) en etanol/tetrahidrofurano (7 ml, -4/1 en volumen) se le añadieron sucesivamente
30 ácido fórmico (95 microlitros, 19 equivalentes) y negro de paladio (53 mg, 4 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El paladio se filtró y la mezcla en bruto obtenida después de laevaporación del disolvente se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 phenomenex Luna 5 micrómetros 150 x 21,20mm, 20 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; del 20 al 60% de
35 acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% durante 20 minutos. detección UV: 254 nm. La HPLC indicó una relación de diaestereoisómeros de 4:1 (2A:2B).
2A: (20 mg; 38% de rendimiento) Rt - 12,7 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultantese lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida.
40 EM (EMBR) 417,3 (M+H+; modo positivo); 461,4 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,60 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3,66 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 3,97 (c, J = 7 Hz, 2 H), 4,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,9 y 1,4 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H).
2B: (5 mg; 9% de rendimiento) Rt = 13,2; minutos las fracciones que contenían el producto se concentraron a5 presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultante se lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida.
EM (EMBR) 417,3 (M+H+; modo positivo); 461,4 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)delta ppm 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,52 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 4,00-3,84 (m, 8 H), 4,04 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,79-6,75 (m, 2 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,7 y 1,9
10 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Ejemplo 3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (3A) y (1S,2S,3S,4S,5S}-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (3B):
A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol (I-3k: 229 mg) en etanol/tetrahidrofurano (7 ml, 4/1 en volumen) se le añadieron sucesivamente ácidofórmico (270 microlitros, 20 equivalentes) y negro de paladio (140 mg, 4 equivalentes) y la mezcla resultante se agitóa temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadieron más cantidad de ácido fórmico (270 microlitros, 20
20 equivalentes) y negro de paladio (140 mg, 4 equivalentes) y la mezcla se dejó en agitación durante una hora más a temperatura ambiente. El paladio se filtró y la mezcla en bruto obtenida después de la evaporación del disolvente sepurificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 phenomenex Luna 5 micrómetros 150 x 21,20mm, 20 ml/minutos, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; del 20 al 60% de
25 acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% durante 20 minutos. detección UV: 254 nm. La HPLC indicó una relación de diaestereoisómeros de 1,4:1 (3A:3B).
3A: (50 mg; 36% de rendimiento) Rt = 12,1 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron apresión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultantese lavó 2 veces con heptano y se concentró a presión reducida.
30 EM (EMBR) 423,3 (M+H+; modo positivo); 467,3 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)delta 7,43 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,01 (s, 2H), 3,81 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,63 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz). EMAR calculado para C21H24O7Cl (M+H+) 423,1205, encontrado 423,1192.
3B: (37 mg; 27% de rendimiento) Rt = 12,8 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a
35 presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultante se lavó 2 veces con heptano y se concentró a presión reducida.
EM (EMBR) 423,3 (M+H+; modo positivo) 467,3 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta 7,50 (d, 1H, J = 1,9 Hz) 7,42 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 3H), 3,91-3,83 (m, 4H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 4
(1S,2S,3S,4R,5S}-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (4A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (4B):
A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol (l-4k: 335 mg) en etanol/tetrahidrofurano (10 ml, 4/1 en volumen) se le añadieron sucesivamente ácidofórmico (420 microlitros, 22 equivalentes) y negro de paladio (208 mg, 4 equivalentes) y la mezcla resultante se agitóa temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadieron más cantidad de ácido fórmico (420 microlitros, 22
10 equivalentes) y negro de paladio (208 mg, 4 equivalentes) y la mezcla se dejó en agitación durante una hora más a temperatura ambiente. El paladio se filtró y la mezcla en bruto obtenida después de la evaporación del disolvente sepurificó por HPLC preparativa.
HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Gemini 5 micrómetros 30 x 100 mm, 40 ml/minuto, gradiente deacetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; acetonitrilo del 25 al 50%/ácido fórmico al 0,1%
15 durante 18 minutos; detección UV: 220 nm. La HPLC indicó una relación de diastereómeros de 1,1:1 (4A:4B).
4A: (60 mg, 29% de rendimiento); Rt = 12,4 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron apresión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultantese lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida.
EM (EMBR) 437,3 (M+H+; modo positivo); 481,3 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)
20 delta 7,43 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 y 2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 4,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,96 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J * 12,5 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,3 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,63 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,3 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz). EMAR calculado para C22H26O7Cl (M+H*) 437,1361, encontrado 437,1360.
4B: (30 mg, 15% de rendimiento); Rt = 13,2 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a
25 presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultante se lavó 2 veces con heptano y se secó a presión reducida.
EM (EMBR) 437,3 (M+H+; modo positivo) 481,3 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta 7,48 (d, 1H, J = 1,9 Hz) 7,40 (dd, 1H, J * 8,1 y 1,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2H), 4,04-3,99 (m, 3H), 3,95 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,89-3,81 (m, 4H), 3,73 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 1,32
30 (t, 3H, J = 7 Hz). EMAR calculado para C22H26O7Cl (M*H*) 437,1361, encontrado 437,1358.
Ejemplo 5
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (5A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (SB):
A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol (115 mg, 0,170 mmol) en una solución 4:1 de etanol/tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron sucesivamenteácido fórmico (137 microlitros, 3,42 mmol) y negro de paladio (73 mg, 0,687 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron más cantidad de ácido fórmico (137 microlitros, 3,42
10 mmol) y negro de paladio (73 mg, 0,687 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel desílice (eluyendo con un gradiente de metanol del 0 a 15% en diclorometano) para producir 64 mg de un sólido decolor blanco. La mezcla de isómeros se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 phenomenex Luna 5 micrómetros 150 x 21,20
15 mm, 20 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; del 20 al 80% de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% durante 20 minutos). detección UV: 254 nm. La HPLC indicó una relación de diastereómeros de 1:1 (5A:5B).
5A: (6 mg; 9% de rendimiento) Rt = 8,5 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presiónreducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultante se lavó 2
20 veces con heptano y se secó a presión reducida.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 3,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,58 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 3,64 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 123 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,76 -6,84 (m, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,9, 8,3 Hz, 1 H), 7,09 -7,13 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H); EM: 407,4 (M+ H*; modo positivo); 451,3 (M+HCO2-; modo negativo)
25 5B: (12 mg; 17% de rendimiento) Rt = 9 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. El material en bruto se precipitó en acetato de etilo y heptano. El sólido de color blanco resultante se lavó 2veces con heptano y se secó a presión reducida.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,75 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,83 - 3,93 (m, 6 H), 4,03 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,78 - 6,82 (m, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,9, 8,5 Hz, 1 H)(7,09 - 7,13 (m, 2 H), 7,42 -
30 7,49 (m, 2 H); EM: 407,4 (M+ H+; modo positivo); 451,3 (M+HCO2-; modo negativo)
Ejemplo 6
2-(4-metoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-(hidroximetil)-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)
benzonitrilo (6A):
35 Se añadió n-butillitio (1,04 ml, 2,6 mmol, 2,5 M en hexano) a una solución de bromuro de isopropil magnesio (1,27 ml, 1,27 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla resultante se enfrióa -78ºC y se añadió una solución de 4-bromo-2-(4-etoxi-bencil)-benzonitrilo (380 mg, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml). La mezcla de color verdoso se agitó durante 1 hora a -78ºC y se añadió muy lentamente (durante 20
minutos, 1 gota cada 5 segundos) una solución de metoxi-metil-amida del ácido (2R,3S,4S)-2,3,4,6-tetraquisbenciloxi-5-benciloximetil-5-hidroxi-hexanoico (I-6g) (700 mg, 0,972 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La solución se agitó a -78ºC durante 1 hora y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas. Lareacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y después5 se diluyó con acetato de etilo. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 20% en heptano, proporcionando el intermedio deseado2-(4-etoxi-bencil)-4-((4S,5S)-3,4,5-tris-benciloxi-6,6-bis-benciloximetil-2-hidroxi-tetrahidro-piran-2-il)-benzonitrilo (300
10 mg; 34% de rendimiento). EM 918,8 (M+Na+, modo positivo).
Se añadió tricloruro de boro (4,18 ml, 4,18 mmol, solución 1 M en hexano) a la solución del intermedio anterior (250mg, 0,279 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos y después se calentó atemperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato deetilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La purificación por
15 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol en diclorometano: 1 a 9 en volumen) dio el intermedio deseado 2-(4-Hidroxi-bencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-hidroximetil-63-dioxa-biciclo[3.2.1]oct5-il)-benzonitrilo (35 mg, 30% de rendimiento).
Se añadió carbonato potásico (28 mg, 0,2 mmol) a una solución del intermedio anterior (34 mg, 0,077 mmol) enacetona (0,4 ml), seguido de yodometano (7 microlitros, 0,11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
20 45ºC durante toda una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía preparativa de capa finasobre gel de sílice (eluyendo con metanol en diclorometano: 1 a 9 en volumen) permitió el aislamiento del productodeseado 6A (18 mg; 57% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m,
25 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 4,18 {6, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,86 (d, J = 12,7 Hz, 1H); 3,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 8 Hz, 1H); EM 458,4 (M+HCO2-; modo negativo).
Ejemplo 7
2-(4-etoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-hidroximetil)-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)30 benzonitrilo (7A):
Se añadió carbonato potásico (8 mg, 0,058 mmol) a una solución del intermedio 2-(4-hidroxi-bencil)-4((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)-benzonitrilo (véase el ejemplo 6; 8,9 mg, 0,022 mmol) en acetona (0,4 ml), seguido de yodoetano (4 microlitros, 0,044 mmol) a temperatura ambiente. La
35 mezcla se agitó a 45ºC durante toda una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografíapreparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyendo con metanol en diclorometano: de 1 a 9 en volumen) permitióel aislamiento del producto deseado 7A (2,4 mg; 26% de rendimiento).
RMN de 1H (metanol-d4) delta 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,17
40 7,13 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,01 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 3,86 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 3,80 (dd, J = 8,0 y 1,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 7,5 y 1,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,37 {t, J = 7,0 Hz, 3H); EM 472,1 (M+HCO2-; modo negativo).
El Ejemplo 8 ilustra la preparación de un derivado cristalino del compuesto del Ejemplo 3B con el fin de confirmar laestructura y la estereoquímica del Ejemplo 3B.
Ejemplo 8
Por 4-bromobenzoilación de (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (3B) dando (8A):
5 A una solución de (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (3B) (11 mg, 0,026 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 microlitros) se le añadieron a temperatura ambiente N,N-diisopropiletilamina (32 microlitros, 7 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,9 equivalentes)seguido de cloruro de para-bromobenzoílo (35 mg, 6 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperaturaambiente durante 62 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó sucesivamente con una
10 solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con ungradiente de acetato de etilo del 15 al 30% en heptano, produciendo 27 mg de producto (90% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta 7,82 (m, 2H), 7,74-7,64 (m, 4H), 7,58-7,46 (m, 8H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,04 (dd, 1H, J = 9,6 y 1 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 9,6 y 4,4 Hz), 15 5,89 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,73 (s, 3H).
Se obtuvieron cristales únicos por técnicas de difusión de vapor usando heptano y acetato de etilo como disolventes.Punto de fusión = 191ºC. Análisis por Rayos X de Cristal Único. Se estudió un cristal representativo y se recogió un conjunto de datos de 1 Å (seno máximo 0/' = 0,5) en un difractómetro Bruker APEX II/R. Se recogieron pares de20 Friedel con el fin de facilitar la determinación de la configuración absoluta. Los factores de esparcimiento atómico se tomaron de las Tablas Internacionales para Cristalografía. Véase International Tables for Crystallography. Vol. C,páginas 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992. Todos los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistemaSHELXTL. Véase SHELXTL. Versión 5.1, Bruker AXS, (1997). Todos los datos del difractómetro se recogieron a temperatura ambiente. El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la Tabla 1 a
25 continuación.
Tabla 1
Datos de cristal y refinamiento de estructura para el Ejemplo 8A.
Fórmula empírica C49H35O11Br4Cl
Peso de la fórmula 1154,86
30 Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema de cristalización Monoclínico
Grupo espaciador C2
Dimensiones celulares unitarias a = 23,7485(6) Å a = 90º.
(continuación)
b = 6,3175(2) Å 1 = 104,4910(10)º.
c = 32,3167(8) Å y = 90º.
Volumen 4694,3(2) Å3
Z 4
Densidad (calculada) 1,634 Mg/m3
Coeficiente de absorción 5,216 mm-1
F(000) 2296
Tamaño del cristal 0,12 x 0,03 x 0,02 mm3
Intervalo de theta para la recogida de datos de 3,75 a 50,43º.
Reflejos recogidos 8339
Reflejos independientes 3932 [R(int) = 0,0491]
Completitud para theta = 50,43º 89,7%
Corrección de absorción Corrección de Absorción Empírica
Proc. de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos/restricciones/parámetros 3932 / 1 / 587
Bondad de ajuste sobre F2 0,967
�?ndices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0371, wR2 = 0,0854
Parámetro estructural absoluto -0,03(2)
Coeficiente de extinción 0,00011(3)
Pico y hueco de dif. máxima 0,297 y -0,294 e.Å-3
Se obtuvo una estructura de ensayo por procedimientos directos. Esta estructura de ensayo se refinó rutinariamente.
Las posiciones de los hidrógenos se calcularon cuando fue posible. Los hidrógenos de metilo se localizaron por
técnicas de diferencia de Fourier y después se idealizaron. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos
del factor estructural pero no se refinaron. Todos los desplazamientos calculados en los ciclos finales de
refinamiento por mínimos cuadrados fueron menores de 0,1 de las desviaciones típicas correspondientes. El índice
R final fue del 3,71%. Una diferencia de Fourier final no reveló ninguna omisión o pérdida de densidad de electrones.30 La estructura refinada se representó usando el paquete de representación SHELXTL (Figura 1). La configuración
absoluta se determinó por el procedimiento de Flack. Véase Flack, H.D., Acta Crystallogr., A39, 876, (1983). El Ejemplo 9 ilustra la preparación de un derivado cristalino del compuesto del Ejemplo 4A con el fin de confirmar laestructura y la estereoquímica del Ejemplo 4A.
Ejemplo 9
Por 4-nitrobenzoilación de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (4A) dando (9A):
5 A una solución de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (4A: 10,6 mg, 0,024 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 microlitros) enfriada a 0ºC se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (30 microlitros, 7 equivalentes) y 4-dimetilaminopridina (3 mg, 1 equivalentes) seguido decloruro de para-nitrobenzoílo (27 mg, 6 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a 60º C durante 6 horas. Lamezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó
10 sucesivamente con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gelde sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 50% en heptano, produciendo 18 mg de producto(73% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) delta 8,33 (m, 2H), 8,28-8,12 (m, 8H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,91 (m, 2H),
15 7,45-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,06 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,98-3,90 (m, 4H), 1,39 (t, 3H, J = 7 Hz).
Se obtuvieron cristales únicos por recristalización lenta en acetonitrilo/isopropanol como disolventes. Punto de fusión= 211ºC. Se estudió un cristal representativo y se recogió un conjunto de datos de 0,88 Å (seno máximo 0/' = 0,57)20 en un difractómetro Bruker APEX II/R. Se recogieron pares de Friedel con el fin de facilitar la determinación de la configuración absoluta. Los factores de esparcimiento atómico se tomaron de las Tablas Internacionales paraCristalografía. Véase International Tables for Crystallography. Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers,1992. Todos los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistema SHELXTL. Véase SHELXTL. Versión 5.1, Bruker AXS, (1997). Todos los datos del difractómetro se recogieron a temperatura ambiente. El cristal
25 pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Datos de cristal y refinamiento de estructura para el Ejemplo 9A.
Fórmula empírica C50H37O19Cl
Peso de la fórmula 1033,29
30 Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema de cristalización Monoclínico
Grupo espaciador P2(1)
Dimensiones celulares unitarias a = 17,5050(4) Å a = 90º.
(continuación)
b = 6,2303(2) Å 1 = 104,4910(10)º.
c = 21,9545(5) Å y = 90º.
Volumen 2373,03(11) Å3
Z 2
Densidad (calculada) 1,466 Mg/m3
Coeficiente de absorción 1,452 mm-1
F(000) 1068
Tamaño del cristal 0,18 x 0,02 x 0,01 mm3
Intervalo de theta para la recogida de datos de 2,55 a 61,76º.
Reflejos recogidos 8972
Reflejos independientes 5062 [R(int) = 0,0236]
Completitud para theta = 61,76º 85,8%
Corrección de absorción Corrección de Absorción Empírica
Transmisión máx. y mín. 0,9856 y 0,7801
Proc. de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos/restricciones/parámetros 5062 / 1 / 668
Bondad de ajuste sobre F2 1,009
�?ndices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0436, wR2 = 0,1090
Parámetro estructural absoluto 0,02(3)
Coeficiente de extinción 0,0015(2)
Pico y hueco de dif. máxima 0,217 y -0,173 e.Å-3 Se obtuvo una estructura de ensayo por procedimientos directos. Esta estructura de ensayo se refinó rutinariamente.Las posiciones de los hidrógenos se calcularon cuando fue posible. Los hidrógenos de metilo se localizaron portécnicas de diferencia de Fourier y después se idealizaron. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculosdel factor estructural pero no se refinaron. Todos los desplazamientos calculados en los ciclos finales de refinamiento por mínimos cuadrados fueron menores de 0,1 de las desviaciones típicas correspondientes. El índiceR final fue del 4,36%. Una diferencia de Fourier final no reveló ninguna omisión o pérdida de densidad de electrones.
La estructura refinada se representó usando el paquete de representación SHELXTL (Figura 2). La configuraciónabsoluta se determinó por el procedimiento de Flack. Véase Flack, H.D., Acta Crystallogr., A39, 876, (1983).
Ejemplo 10
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (10A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (10B)
A una solución de {(2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1-il}metanol l-10k (80,0 mg, 0,120 mmol) en una solución 4:1 de etanol/tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieronsucesivamente ácido fórmico (93 microlitros, 2,32 mmol) y negro de paladio (62 mg, 0,580 mmol). La mezclaresultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron ácido fórmico (93 microlitros, 2,32
10 mmol) y negro de paladio (62 mg, 0,580 mmol) adicionales. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápidasobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 15% en diclorometano) para producir 35,0 mg deun sólido de color blanco (mezcla de isómeros). La mezcla de isómeros se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 micrómetros 30 x 100 mm, caudal de
15 40 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; acetonitrilo del 25 al 50%/ácido fórmico al 0,1% durante 18 minutos; detección UV: 220 nm.
Procedimiento analítico de HPLC: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 !m 4,6 x 150 mm, caudal de 1 ml/minuto,gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%:agua/ácido trifluoroacético al 0,1%; acetonitrilo del 5 al 100%/ácido trifluoroacético al 0,1% durante 12 minutos; detección UV: 220 nm.
20 10A: (2,2 mg, 4,5% de rendimiento) Rt = 7 minutos (procedimiento analítico); las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida.
EM (EMBR) 421,4 (M+H+; modo positivo) 465,3 (M+HCO2-, modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,57 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 3,60 - 3,67 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,96 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,77
25 (m, 2 H), 7,00 (dd, J = 9,4, 8,2 Hz, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,36 - 7,41 (m, 2 H).
10B: (1,8 mg, 3,7% de rendimiento) Rt = 7,13 minutos (procedimiento analítico); las fracciones que contenían elproducto se concentraron a presión reducida.
EM (EMBR) 421,4 (M+H+; modo positivo) 465,3 (M+HCO2-, modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,75 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,82 - 4,01 (m, 8 H), 4,03 (d, J =
30 7,4 Hz, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H).
Nota: después de la HPLC preparativa, las fracciones que contenían estos productos se concentraron y sepurificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol del 0al 10% en diclorometano).
Ejemplo 11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (11A)
5 A una solución de ((2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-1-il)-metanol 1-11k (160,0 mg, 0,218 mmol) en una solución 4:1 de etanol/tetrahidrofurano (10 ml) sele añadieron sucesivamente ácido fórmico (185 microlitros, 4,64 mmol) y negro de paladio (148 mg, 1,39 mmol). Lamezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron ácido fórmico (185 microlitros,4,64 mmol) y negro de paladio (148 mg, 1,39 mmol) adicionales. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtró
10 y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 15% en diclorometano) para producir 100 mg deun sólido de color blanco (mezcla de isómeros). La mezcla de isómeros se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 micrómetros 30 x 100 mm, caudal de40 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; acetonitrilo del 25 al
15 50%/ácido fórmico al 0,1% durante 18 minutos; detección UV: 220 nm.
Procedimiento analítico de HPLC: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 micrómetros 4,6 x 150 mm, caudal de 1 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%:agua/ácido trifluoroacético al 0,1%; acetonitrilo del5 al 100%/ácido trifluoroacético al 0,1% durante 12 minutos; detección UV: 220 nm.
11A: (19 mg, 19% de rendimiento) Rt = 6,43 minutos (procedimiento analítico); las fracciones que contenían el20 producto se concentraron a presión reducida.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 2,03 - 2,11 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 3,55 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3,59 (dd, 1 H, J = 7,4 y 1 Hz), 3,61 - 3,69 (m, 2 H), 3,77 (dd, J = 8,2 y 1 Hz, 1 H), 3,81 - 3,96 (m, 7 H), 4,14 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,94 - 4,98 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,9, 8,5 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,37 - 7,45 (m, 2 H).
Ejemplo 12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (12A) y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4triol (12B)
A una mezcla del intermedio I-12k (102 mg) y negro de paladio (98 mg, 6,1 equivalentes) en etanol/tetrahidrofurano(2 ml, 4/1 en volumen) se le añadió ácido fórmico (0,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.Después de 1 hora, se añadió cantidad adicional de negro de paladio (67 mg, 4,2 equivalentes) y la mezcla se dejóen agitación durante una hora adicional a temperatura ambiente. El paladio se retiró por filtración a través de Celite®
10 y el filtrado se concentró, dando la mezcla del producto. Este material se combinó con una segunda extracción del material en bruto (preparado a partir del intermedio I-12k (80 mg) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente) para la purificación por HPLC preparativa.
Condiciones de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Gemini 5 micrómetros 30 x 100 mm, caudal de 40ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; acetonitrilo del 25 al
15 50%/ácido fórmico al 0,1% durante 18 minutos, detección UV: 220 nm.
Procedimiento analítico de HPLC: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 !m 4,6 x 150 mm, caudal de 1 ml/minuto,gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%:agua/ácido trifluoroacético al 0,1%; acetonitrilo del 5 al 100%/ácido trifluoroacético al 0,1% durante 12 minutos; detección UV: 220 nm.
12A: (18 mg, 16% de rendimiento) Rt = 7,11 minutos (procedimiento analítico); EM (EMBR) 411,3 (M+H+; modo
20 positivo); 409,2 (M-H+; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 7,45-7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,6, 9,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 8,4,1,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J * 7,6 Hz, 1H).
12B: (12 mg, 11% de rendimiento) Rt = 7,25 minutos (procedimiento analítico); EM (EMBR) 411,3 (M+H+; modo
25 positivo); 409,1 (M-H+; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 7,52-7,45 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,8, 8,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,76 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (13A)
5 A una solución de ((2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}~6,8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-1-il)-metanol I-13k (300 mg, 0,417 mmol) en una solución 4:1 de etanol/tetrahidrofurano (10 ml) se leañadieron sucesivamente ácido fórmico (333 microlitros, 8,34 mmol) y negro de paladio (266 mg, 2,50 mmol). Lamezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron ácido fórmico (333 microlitros,8,34 mmol) y negro de paladio (266 mg, 2,50 mmol) adicionales. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtró
10 y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 15% en diclorometano) para producir 153,0 mg deun sólido de color blanco (mezcla de isómeros). La mezcla de isómeros se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Gemini, 5 micrómetros 30 x 100 mm, caudal de40 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; acetonitrilo del 25 al
15 50%/ácido fórmico al 0,1% durante 18 minutos; detección UV: 220 nm.
13A: (23 mg, 12% de rendimiento) Rt = 7,9 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) delta ppm 3,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 - 3,68 (m, 2 H), 3,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz,
20 2 H), 4,95 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 5,16 -5,23 (m, 1 H), 6,63 (m, 2 H), 7,00 (dd, J = 9,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,36 7,42 (m, 2 H).
Ejemplo 14
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (14A)
5 A una solución del intermedio ((2S,3S)-2,3,4-tris-benciloxi-5-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-1-il)-metanol I-14k (182 mg) en etanol/tetrahidrofurano (14 ml, 4/1 en volumen) se le añadieronsucesivamente ácido fórmico (190 microlitros, 20 equivalentes) y negro de paladio (106 mg, 4 equivalentes) y lamezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió 1 ml adicional de tetrahidrofuranoy la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. En este momento, se añadieron
10 ácido fórmico (190 microlitros, 20 equivalentes) y negro de paladio (106 mg, 4 equivalentes) adicionales y la mezcla se dejó en agitación durante una hora más a temperatura ambiente. El paladio se filtró y la mezcla en bruto obtenidadespués de la evaporación del disolvente (que contenía una mezcla de isómeros) se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento de HPLC preparativa: columna de fase inversa C18 Xbridge 5 micrómetros 100 x 30 mm, caudal 40ml/minuto, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%:agua/ácido fórmico al 0,1%; del 30 al 55% de 15 acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% durante 11 minutos; detección UV: 220 nm.
14A: (20 mg, 17% de rendimiento); Rt = 4,43 minutos; las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, dando como resultado un sólido de color blanco.
EM (EMBR) 465,3 (M+H+; modo positivo); 509,2 (M+HCO2-; modo negativo). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)delta ppm 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 3,64 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 12,4 Hz, 1 H),
20 3,77 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 4,97 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 6,65 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 15
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa25 biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con L-prolina para dar (15):
Se añadió L-prolina disuelta en agua (aproximadamente 480 mg/ml) al compuesto del ejemplo 4A (aproximadamente80 moles de L-prolina por mol del (compuesto del ejemplo 4A)). El volumen se dobló con etanol y la solución se tapóy se agitó durante aproximadamente 12 horas. El volumen se redujo a la mitad por evaporación en el banco. Elvolumen se dobló usando etanol y el volumen de la solución se redujo de nuevo a la mitad usando evaporación. El
30 sólido se recuperó usando filtración por centrifugación.
Ejemplo 16
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con L-prolina dando (16):
Se añadió L-prolina disuelta en agua (aproximadamente 480 mg/ml) al compuesto del ejemplo 4A (aproximadamente
35 59 moles de L-prolina por mol de compuesto del ejemplo 4A). El volumen se dobló con metanol y la solución se hizo transparente. El volumen se aumentó en un 25% usando acetona. La solución se tapó y se agitó duranteaproximadamente 12 horas. El volumen se redujo en aproximadamente el 60% por evaporación en el banco. Elvolumen se dobló usando metanol y el disolvente restante se evaporó, dejando un precipitado sólido de color blanco.
Ejemplo 17
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con L-prolina dando (17):
Una solución de etanol saturada con L-prolina se añadió al compuesto del ejemplo 4A (aproximadamente 2,2 molesde L-prolina por mol del compuesto del ejemplo 4A) en un vial de vidrio. La solución transparente se tapó y se agitódurante aproximadamente 72 horas. El volumen se redujo a la mitad por evaporación a temperatura ambiente. Seobservó un precipitado y el vial se tapó y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El sólido de color blanco serecogió usando filtración por centrifugación.
Ejemplo 18
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1- hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con L-prolina dando (18):
Se añadió gota a gota L-prolina disuelta en agua (330 mg/ml) a aproximadamente 2 ml del compuesto del ejemplo4A disuelto en isopropanol (98 mg/ml) hasta que la solución se volvió turbia. Después de 15-20 minutos, se observóprecipitación y la suspensión se hizo espesa. Se añadieron aproximadamente 8 ml de agua y la solución se tapó y se agitó durante toda una noche. Se recogió un sólido de color blanco usando filtración al vacío y se secó en unhorno de vacío a 50ºC durante aproximadamente 2 horas.
Ejemplo 19
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con ácido L-piroglutámico dando (19):
Se pipetearon 153 microlitros del compuesto (4A) en alcohol isopropílico (97,97 mg/ml) en 500 microlitros de ácido Lpiroglutámico en agua (213,0 mg/ml). La solución se tapó y se agitó durante toda una noche. Se añadieron aproximadamente 5-10 mg más de ácido L-piroglutámico sólido. Se añadieron 100 microlitros de etanol. La soluciónse tapó y se agitó durante toda una noche. Se añadió etanol hasta que el volumen total se ajustó aaproximadamente 2 ml. La solución se destapó y se dejó durante toda una noche. Se añadieron aproximadamente10-30 mg más del compuesto del ejemplo 4A. La solución se tapó y se agitó durante aproximadamente 2 días. Seobservó un precipitado de color blanco. La suspensión se pipeteó en un tubo microcentrífugo Co-star equipado conun inserto de membrana de fibra de nylon de 0,45 micrómetros. La solución se centrifugó hasta que el sólido seseparó de la solución. Se recuperó un cocristal (19).
Ejemplo 20
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil}-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con ácido L-piroglutámico dando (20):
Se saturaron 4-5 ml de una solución 1:1 de etanol/agua con ácido L-piroglutámico (412,1 mg/ml). Se añadieron 730 mg del compuesto del ejemplo 4A a 3,2 ml de la solución de ácido L-piroglutámico. Después de aproximadamente 1minuto, se observó precipitación. La solución era demasiado espesa para agitarse así que se añadieron 2 ml de una solución 1:1 de etanol/agua. La solución se agitó durante toda una noche. El sólido se recogió usando filtración alvacío en una membrana de filtro de nylon de 0,45 micrómetros. El sólido se secó en un horno de vacío a 50ºC durante aproximadamente 2 horas. Se recuperaron aproximadamente 960 mg del complejo de cocristal (20). Sedeterminó que la proporción estequimoétrica del compuesto del Ejemplo 4A con respecto a ácido L-piroglutámico usando RMN cuantitativo era de 1:1,63. El exceso de ácido L-piroglutámico se retiró suspendiendo el material enetanol, produciendo 1:1 de co-cristal (20).
Ejemplo 21
Cocristalización de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) con ácido L-piroglutámico dando (21):
Se disolvieron 494 mg del compuesto del ejemplo 4A en una solución de 1,5 ml de isopropanol y etanol (4:1respectivamente). Se disolvieron 917,2 mg de ácido L-piroglutámico en 3 ml agua. Las dos soluciones se calentarona 40ºC. Se añadieron 200 microlitros de solución de ácido L-piroglutámico a la solución del compuesto del ejemplo4A cada minuto hasta que toda la solución se transfirió (las dos soluciones se taparon a menos que la solución sehubiera transferido). El vial con solución de ácido L-piroglutámico se lavó con 200 microlitros de etanol y la soluciónse transfirió a la solución del compuesto del ejemplo 4A. La solución se agitó durante 5 minutos y después se detuvoel calentamiento (la solución se enfrió a aproximadamente 1ºC cada 3 minutos). A 30ºC, la solución se puso en unagitador a temperatura ambiente y se agitó a 20ºC durante 20 minutos. La solución se volvió transparente. Seañadieron aproximadamente 2 ml de cristales seminales secos. La suspensión se volvió espesa a las 2 horas. Lasolución se agitó durante toda una noche. El sólido se recuperó usando filtración al vacío en un filtro de embudo devidrio sinterizado Pirex 2 ml 1G-15M. El sólido se secó durante 24 horas en un horno de vacío a 50ºC.
Ejemplo 22
Cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y L-prolina y cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y ácido Lpiroglutámico:
Análisis de Difracción de Rayos X en Polvo: Los patrones de difracción de rayos X en polvo del cocristal del
compuesto del ejemplo 4A con L-prolina y el cocristal del compuesto del ejemplo 4A con ácido L-piroglutámico serealizaron en un difractómetro Bruker D5000 usando radiación de cobre (longitud de onda: 1,54056 Å). La tensión y el amperaje de tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión seajustaron en 1 mm y la ranura de recepción se ajustó en 0,6 mm. La radiación difractada se detectó por un detectorKevex PSI. Se usó una exploración continua theta-dos theta a 2,4º por minuto (1 segundo por etapa de 0,04º) de 3,0 a 40º 28. Se analizó un patrón de alúmina para comprobar el alineamiento del instrumento. Los datos se recogierony analizaron usando el software Bruker axis Versión 7.0. Las muestras se prepararon poniendo las mismas en unportamuestras de cuarzo. Se debe señalar que Bruker Instruments adquirió Siemens; por tanto, el instrumentoBruker D5000 esencialmente es el mismo que un Siemens D5000. Se usó software Eva Application 13.0.0.3 paravisualizar y evaluar los espectros de PXRD. Los archivos de datos de PXRD (.raw) no se procesaron antes de la búsqueda de pico. Generalmente se usaron un valor Umbral de 2 y un valor de Anchura de 0,3 para realizarasignaciones de pico preliminares. La salida de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente paragarantizar la validez y, si fue necesario, se realizaron ajustes manualmente.
Para realizar una medición de difracción de rayos-X en un instrumento de Bragg-Brentano como el sistema Brukerusado para las mediciones descritas en el presente documento, la muestra se pone típicamente en un portamuestras que tiene una cavidad. El polvo de muestra se presiona por un portaobjetos de vidrio o equivalentepara garantizar una superficie aleatoria y una altura apropiada de muestra. Después, el portamuestras de muestra se pone en el instrumento. El haz de rayos-X incidente se dirige hacia la muestra, inicialmente a un ángulo pequeñocon respecto al plano del portamuestras y después se mueve por un arco que aumenta continuamente el ángulo entre el haz incidente y el plano del portamuestras. Las diferencias de medición asociadas con tales análisis en polvo de rayos-X se producen por una diversidad de factores que incluyen: (a) errores en la preparación de muestra(por ejemplo, altura de muestra), (b) errores de instrumento (por ejemplo, errores de muestra plana), (c) errores decalibración, (d) errores de operario (incluyendo los errores presentes cuando se determinan las localizaciones depico) y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, orientación preferida y errores de transparencia). Los errores decalibración y errores de altura de muestra con frecuencia dan como resultado un cambio de todos los picos en la misma dirección. Diferencias pequeñas en la altura de muestra cuando se usa un portamuestras plano conducirán agrandes desplazamientos en las posiciones de pico de XRPD. Un estudio sistemático mostró que, mediante el usode un Shimadzu XRD-6000 en la configuración típica de Bragg-Brentano, la diferencia de altura de muestra de 1 mmcondujo a cambios de pico de hasta 1º 28 (Chen y cols.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2001; 26,63).Estos cambios se pueden identificar a partir del Difractograma de rayos-X y se pueden eliminar compensando el cambio (aplicando un factor de corrección sistemática a todos los valores de posición de pico) o recalibrando el instrumento. Como se ha mencionado anteriormente, es posible rectificar mediciones de las diversas máquinasaplicando un factor de corrección sistemática para llevar las posiciones de pico a concordancia. En general, estefactor de corrección llevará a las posiciones medidas de pico del Bruker en concordancia con las posicionesesperadas de pico y puede estar en el intervalo de 0 a 0,2º 28.
Los valores de difracción de rayos-X en polvo generalmente tienen un margen de error de sólo ± 0,2º 2-grados theta debido a ligeras variaciones del instrumento y condiciones de ensayo.
El cocristal del compuesto del ejemplo 4A y la L-prolina del Ejemplo 18 se caracterizó por el siguiente patrón dedifracción de rayos-X en polvo, proporcionado en la Figura 3, expresado en términos del grado 28 e intensidades relativas con una intensidad relativa de � 2,7% medida en un difractómetro Bruker D5000 con radicación de CuKa:
�?ngulo (Grado 28)
Intensidad Relativa* (� 2,7%)
4,6
5,1
5,5
12,8
7,6
40,2
8,5
11,9
10,3
9,1
11,0
4,5
12,1
22,3
12,6
13,5
14,4
13,1
14,8
16,1
15,3
2,7
15,9
10,4
16,5
3,0
�?ngulo (Grado 28)
Intensidad Relativa* ( 2,7%)
16,8
8,2
17,0
16,6
17,4
33,9
18,1
2,9
18,4
10,3
18,9
16,8
19,5
12,2
20,3
100,0
21,0
6,5
22,0
5,5
22,2
7,1
22,6
11,5
22,9
29,3
23,5
4,5
24,3
13,8
24,8
14,2
25,4
14,7
25,7
23,2
26,0
6,9
26,8
5,9
27,0
5,8
27,5
21,2
28,8
15,5
29,4
6,5
29,8
8,2
30,2
5,3
30,7
14,1
31,7
5,2
32,1
7,4
32,5
7,7
33,0
9,9
33,3
7,5
33,8
5,5
34,4
5,8
35,5
3,4
�?ngulo (Grado 28)
Intensidad Relativa* ( 2,7%)
35,8
4,0
36,9
3,1
37,4
2,9
38,2
4,7
38,3
6,0
39,3
8,0
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología del cristal.

Picos 28 característicos o combinaciones de cocristal del compuesto del ejemplo 4A y L-prolina:
Angulo (Grado 28)
7,6
12,1
20,3
28,8
El cocristal del compuesto del ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico del Ejemplo 20 se caracterizó por el siguiente patrón de difracción de rayos-X en polvo, proporcionado en la Figura 4, expresado en términos del grado 28 e intensidades relativas con una intensidad relativa de 2,7% medida en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa:
Angulo (Grado 28)
Intensidad Relativa* ( 4,3%)
6,4
31,0
7,6
5,9
11,8
4,3
12,3
8,8
12,7
11,0
13,5
10,4
14,2
31,3
14,4
24,0
15,2
13,9
16,7
66,8
17,4
57,1
18,3
10,5
18,7
53,3
19,1
24,2
19,3
32,0
Angulo (Grado 28)
Intensidad Relativa* ( 4,3%)
19,8
9,2
20,3
75,6
21,1
100,0
22,5
9,2
23,6
11,7
24,3
18,7
24,7
22,2
25,0
14,2
26,2
53,4
27,2
4,6
27,9
10,0
28,3
26,3
29,0
14,5
29,5
31,3
30,7
16,2
31,5
5,4
32,0
23,2
33,0
9,9
34,2
19,9
35,2
5,4
35,9
13,6
37,3
8,3
37,9
9,5
38,4
6,1
39,2
10,3
* Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología del cristal.

Picos 28 característicos o combinaciones de cocristal del compuesto del ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico:
Angulo (Grado 28)
6,4
16,7
17,4
21,1
Ejemplo 23
Cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y L-prolina y cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y ácido Lpiroglutámico:
Análisis de Termograma Calorimétrico de Exploración Diferencial:
Se obtuvieron termogramas en un Calorímetro de Exploración Diferencial (DSC) de TA Instruments Q1000. Se
5 pusieron 1-2 mg de muestra en recipientes de muestra de aluminio y después se cubrieron con una tapa perforada. La energía se midió frente a un recipiente vacío cuando la temperatura aumentó de 25ºC a 200-300ºC a 10ºC porminuto. La temperatura de inicio de la endotermia de fusión se describió como la temperatura de fusión. Latemperatura de inicio de la endotermia de fusión depende de la velocidad de calentamiento, la pureza de la muestra,el tamaño del cristal y la muestra, entre otros factores. Típicamente, los resultados de DSC tienen un margen deerror de sólo aproximadamente ± 2ºC, preferentemente de sólo ± 1,5ºC.
Los resultados de DSC del cocristal del Ejemplo 18 del compuesto del Ejemplo 4A y L-prolina se muestran en la Figura 5.
Los resultados de DSC del cocristal del Ejemplo 20 del compuesto del Ejemplo 4A y ácido L-piroglutámico se muestran en la Figura 6.
15 Ejemplo 24
Cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil- 6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y L-prolina
Análisis de rayos-X de un solo cristal. Se estudió un cristal representativo mediante el uso del filtrado del ejemplo17 y concentración por evaporación lenta y se recogió un conjunto de datos de 0,85 Å (sen máximo 0/'=0,60) en un difractómetro Bruker APEX. Los pares de Friedel se recogieron para facilitar la determinación de la configuraciónabsoluta. Los factores de dispersión atómica se tomaron de las International Tables for Crystallography, Vol. C,págs. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992. Se facilitaron todos los cálculos cristalográficos por el sistemaSHELXTL, Versión 5.1, Bruker AXS, 1997. Todos los datos de difractómetro se recogieron a temperatura ambiente.El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la Tabla 24-1.
25 Se obtuvo una estructura experimental por procedimientos directos. Esta estructura experimental se perfeccionó de forma rutinaria excepto la molécula de agua inesperada y el trastorno conformacional con la L-prolina. La L-prolina se modeló con ~60/40 de ocupación en las conformaciones de “semi-silla” y “sobre”. Se observó un trastorno muy similar en H. D. Flack, Acta Crystallogr. A39, 876, 1983.
Los átomos de hidrógeno unidos a N1, O6 y O7 se localizaron por técnicas de diferencia de Fourier y se dejaronperfeccionar con las distancias limitadas. Los átomos de hidrógeno pertinentes unidos a O5 se localizaron portécnicas de Fourier, pero se suprimieron y se pusieron en una localización idealizada (HFIX 83). El átomo dehidrógeno pertinente unido a O4 no se pudo encontrar con técnicas de Fourier y se puso en una localizaciónidealizada (HFIX 83). Los átomos de hidrógeno en la molécula de agua no se pudieron localizar y se dejaron fuerade la solución. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos de factor de estructura pero no se refinaron.
35 Los cambios calculados en los ciclos finales del refinamiento por mínimos cuadrados fueron todos inferiores a 0,1 de las desviaciones típicas correspondientes. El índice R final fue del 5,15%. Una diferencia de Fourier final no mostróninguna densidad de electrones ausente o colocada erróneamente.
La estructura refinada se representó usando el paquete de representación SHELXTL (Figura 7). La configuraciónabsoluta se determinó por el procedimiento de Flack4. Las coordenadas, factores de temperatura anisótropa, distancias y ángulos están disponibles como material complementario (Tablas 24-2 a 24-5).
Tabla 24-1.
Datos de cristal y refinamiento de estructura para el Ejemplo 24
Formula empírica C22 H25 CI O7, C5 H9 N O2, H2O
Peso de fórmula 570,02
45 Temperatura 298(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema de cristalización Monoclínico
Grupo separador C2
Dimensiones de celda unitaria a = 32,8399(16) Å a= 90º.
b = 7,2457(4) Å 1= 101,268(5)º.
c= 11,8023(6) Å y= 90º.
Volumen 2754,2(2) Å3
Z 4
Densidad (calculada) 1,375 Mg/m3 Coeficiente de absorción 1,729 mm-1 F(000) 1208
(continuación)
5 Tamaño de cristal 0,08 x 0,16 x 0,92 mm3 Intervalo de theta para recogida de datos de 2,74 a 65,58º. Intervalos de índice -38<=h<=37, -8<=k<=6, -13<=l<=13 Reflexiones recogidas 6261 Reflexiones independientes 2922 [R(int) = 0,0526]
10 Completitud para theta = 65,58º 74,9% Corrección de absorción Ninguna Procedimiento de refinamiento Matriz completa de mínimos cuadrados en F2 Datos/limitaciones/parámetros 2922 / 5/ 380 Bondad de ajuste en F2 0,953
15 �?ndices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0515, wR2 = 0,1304 �?ndices R (todos los datos) R1 = 0,0581, wR2 = 0,1334 Parámetro de estructura absoluto 0,02(3) Coeficiente de extinción 0,0027(2) Mayor dif. De pico y valle 0,252 y -0,210 e. Å-3
20 Tabla 24-2. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isótropo equivalentes (Å2 x103) para el Ejemplo 24. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado. x y z U(eq.)
Cl(01) 7251(1) 14669(2) 1220(1) 73(1) N(1) 5586(1) 4836(6) 1285(3) 52(1) O(1) 6821(1) 9986(6) 5726(3) 66(1) C(1) 6691(2) 13136(9) 6328(5) 78(2) O(2) 6311(1) 7637(5) -1948(2) 50(1) C(2) 6929(2) 11374(9) 6600(4) 66(1) O(3) 5936(1) 10106(4) -2723(2) 46(1) C(3) 6973(1) 10182(7) 4725(4) 55(1) O(4) 5415(2) 10596(7) -4969(4) 89(1) C(4) 7278(2) 11410(8) 4564(4) 62(1) C(5) 7411(2) 11447(8) 3506(4) 59(1) O(5) 5145(1) 6652(5) -3818(3) 66(1) C(6) 7237(1) 10299(7) 2618(4) 53(1) O(6) 5092(1) 7027(5) -1397(3) 63(1) O(7) 5878(1) 7968(5) 33(3) 54(1) C(7) 6932(2) 9079(7) 2793(4) 59(1)
O(8)
5009(1) 2361(6) 1421(4) 78(1)
C(8)
6804(2) 8992(8) 3838(5) 59(1)
O(9)
5409(1) -82(6) 1265(4) 76(1)
(continuación)
x
y z U(eq.)
C(9)
7365(1) 10429(8) 1443(4) 59(1)
C(10)
7014(1) 11175(7) 533(4) 51(1)
C(11)
6926(1) 13040(7) 382(4) 52(1)
C(12)
6592(2) 13693(7) -395(4) 58(1)
C(13)
6331(1) 12460(7) -1057(3) 52(1)
C(14)
6401(1) 10583(6) -950(3) 44(1)
C(15)
6744(1) 9959(7) -151(3) 49(1)
C(16)
6104(1) 9260(6) -1659(4) 47(1)
C(17)
6125(1) 7179(7) -3112(4) 51(1)
C(18)
5775(1) 8575(6) -3448(4) 49(1)
C(19)
5720(2) 9220(7) -4695(4) 59(1)
C(20)
5363(1) 8012(7) -3103(4) 51(1)
C(21)
5455(1) 7344(7) -1843(4) 50(1)
C(22)
5739(1) 8727(6) -1085(4) 46(1)
C(23)
5335(2) 1609(8) 1299(4) 62(1)
C(24)
5698(2) 2825(8) 1186(5) 63(1)
C(25)
6072(2) 2583(12) 2141(9) 105(3)
C(26)
5826(2) 5594(10) 2391(5) 74(2)
C(35A)
6000(5) 4000(30) 3036(13) 126(7)
C(35B)
6229(4) 4430(20) 2538(15) 71(5)
O(99A)
5382(2) 3257(7) 6727(5) 101(2)
Tabla 24-3.
Longitudes de enlace [Å] y ángulos [º] para Ejemplo 24
Cl(01)-C(11)
1,761(4)
N(1)-C(26)
1,492(7)
N(1)-C(24)
1,513(7)
N(1)-H(98A)
0,977(18)
N(1)-H(98B)
1,00(2)
O(1)-C(3)
1,377(5)
O(1)-C(2)
1,434(7)
C(1)-C(2)
1,499(8)
C(1)-H(03C)
0,9600
C(1)-H(03D)
0,9600
C(1)-H(03E)
0,9600
O(2)-C(17)
1,430(5)
O(2)-C(16)
1,434(5)
(continuación)
C(2)-H(03F)
0,9700
C(2)-H(03G)
0,9700
O(3)-C(16)
1,409(5)
O(3)-C(18)
1,437(5)
C(3)-C(4)
1,379(7)
C(3)-C(8)
1,386(7)
O(4)-C(19)
1,405(7)
O(4)-H(4A)
0,8200
C(4)-C(5)
1,401(7)
C(4)-H(025)
0,9300
C(5)-C(6)
1,371(7)
C(5)-H(2)
0,9300
O(5)-C(20)
1,400(6)
O(5)-H(5)
0,8200
C(6)-C(7)
1,383(7)
C(6)-C(9)
1,528(6)
O(6)-C(21)
1,413(5)
O(6)-H(99A)
0,95(2)
O(7)-C(22)
1,420(5)
O(7)-H(99B)
0,93(2)
C(7)-C(8)
1,380(7)
C(7)-H(026)
0,9300
O(8)-C(23)
1,235(7)
C(8)-H(033)
0,9300
O(9)-C(23)
1,251(7)
C(9)-C(10)
1,513(7)
C(9)-H(02A)
0,9700
C(9)-H(02B)
0,9700
C(10)-C(11)
1,386(7)
C(10)-C(15)
1,392(7)
C(11)-C(12)
1,369(7)
C(12)-C(13)
1,373(7)
C(12)-H(027)
0,9300
C(13)-C(14)
1,381(7)
C(13)-H(021)
0,9300
C(14)-C(15) 1,394(6) C(14)-C(16) 1,501(6) C(15)-H(030) 0,9300 (continuación) C(16)-C(22) 1,536(6) C(17)-C(18) 1,526(6) C(17)-H(02C) 0,9700 C(17)-H(02D) 0,9700 C(18)-C(19) 1,520(6) C(18)-C(20) 1,540(6) C(19)-H(03H) 0,9700 C(19)-H(03l) 0,9700 C(20)-C(21) 1,537(6) C(20)-H(4) 0,9800 C(21)-C(22) 1,533(6) C(21)-H(015) 0,9800 C(22)-H(013) 0,9800 C(23)-C(24) 1,510(7) C(24)-C(25) 1,506(10) C(24)-H(029) 0,9800 C(25)-C(35B) 1,479(17) C(25)-C(35A) 1,52(2) C(25)-H(34A) 0,9700 C(25)-H(34B) 0,9700 C(26)-C(35A) 1,440(19) C(26)-C(35B) 1,548(14) C(26)-H(03A) 0,9700 C(26)-H(03B) 0,9700 C(35A)-H(35A) 0,9700 C(35A)-H(35B) 0,9700 C(35B)-H(35C) 0,9700 C(35B)-H(35D) 0,9700 C(26)-N(1)-C(24) 109,1(4) C(26)-N(1)-H(98A) 107(2) C(24)-N(1)-H(98A) 109(3) C(26)-N(1)-H(98B) 97(3) C(24)-N(1)-H(98B) 119(3) H(98A)-N(1)-H(98B) 114(4) C(3)-O(1)-C(2) 117,7(4)
C(2)-C(1)-H(03C)
109,5
C(2)-C(1)-H(03D)
109,5
H(03C)-C(1)-H(03D)
109,5
(continuación)
C(2)-C(1)-H(03E)
109,5
H(03C)-C(1)-H(03E)
109,5
H(03D)-C(1)-H(03E)
109,5
C(17)-O(2)-C(16)
106,6(3)
O(1)-C(2)-C(1)
113,4(5)
O(1)-C(2)-H(03F)
108,9
C(1)-C(2)-H(03F)
108,9
O(1)-C(2)-H(03G)
108,9
C(1)-C(2)-H(03G)
108,9
H(03F)-C(2)-H(03G)
107,7
C(16)-O(3)-C(18)
103,3(3)
O(1)-C(3)-C(4)
125,4(4)
O(1)-C(3)-C(8)
115,1(4)
C(4)-C(3)-C(8)
119,4(4)
C(19)-O(4)-H(4A)
109,5
C(3)-C(4)-C(5)
119,7(5)
C(3)-C(4)-H(025)
120,2
C(5)-C(4)-H(025)
120,2
C(6)-C(5)-C(4)
121,0(5)
C(6)-C(5)-H(2)
119,5
C(4)-C(5)-H(2)
119,5
C(20)-O(5)-H(5)
109,5
C(5)-C(6)-C(7)
118,6(4)
C(5)-C(6)-C(9)
120,7(4)
C(7)-C(6)-C(9)
120,7(4)
C(21)-O(6)-H(99A)
105(3)
C(22)-O(7)-H(99B)
108(3)
C(8)-C(7)-C(6)
121,2(4)
C(8)-C(7)-H(026)
119,4
C(6)-C(7)-H(026)
119,4
C(7)-C(8)-C(3)
120,0(4)
C(7)-C(8)-H(033)
120,0
C(3)-C(8)-H(033)
120,0
C(10)-C(9)-C(6)
111,2(3)
C(10)-C(9)-H(02A)
109,4
C(6)-C(9)-H(02A)
109,4
C(10)-C(9)-H(02B)
109,4
C(6)-C(9)-H(02B)
109,4
(continuación)
H(02A)-C(9)-H(02B)
108,0
C(11)-C(10)-C(15)
116,7(4)
C(11)-C(10)-C(9)
123,4(4)
C(15)-C(10)-C(9)
119,8(4)
C(12)-C(11)-C(10)
122,9(4)
C(12)-C(11)-CI(01)
117,6(4)
C(10)-C(11)-CI(01)
119,5(4)
C(11)-C(12)-C(13)
119,1(5)
C(11)-C(12)-H(027)
120,5
C(13)-C(12)-H(027)
120,5
C(12)-C(13)-C(14)
121,0(4)
C(12)-C(13)-H(021)
119,5
C(14)-C(13)-H(021)
119,5
C(13)-C(14)-C(15)
118,6(4)
C(13)-C(14)-C(16)
119,9(4)
C(15)-C(14)-C(16)
121,4(4)
C(10)-C(15)-C(14)
121,8(5)
C(10)-C(15)-H(030)
119,1
C(14)-C(15)-H(030)
119,1
O(3)-C(16)-O(2)
105,4(3)
O(3)-C(16)-C(14)
108,5(4)
O(2)-C(16)-C(14)
111,6(3)
O(3)-C(16)-C(22)
107,4(3)
O(2)-C(16)-C(22)
110,3(4)
C(14)-C(16)-C(22)
113,2(3)
O(2)-C(17)-C(18)
104,8(3)
O(2)-C(17)-H(02C)
110,8
C(18)-C(17)-H(02C)
110,8
O(2)-C(17)-H(02D)
110,8
C(18)-C(17)-H(02D)
110,8
H(02C)-C(17)-H(02D)
108,9
O(3)-C(18)-C(19)
107,4(4)
O(3)-C(18)-C(17)
100,7(3)
C(19)-C(18)-C(17)
113,4(4)
O(3)-C(18)-C(20)
106,7(3)
C(19)-C(18)-C(20)
113,1(4)
C(17)-C(18)-C(20)
114,3(4)
O(4)-C(19)-C(18)
112,7(4)
(continuación)
O(4)-C(19)-H(03H)
109,0
C(18)-C(19)-H(03H)
109,0
O(4)-C(19)-H(03l)
109,0
C(18)-C(19)-H(03l)
109,0
H(03H)-C(19)-H(03I)
107,8
O(5)-C(20)-C(21)
110,0(4)
O(5)-C(20)-C(18)
113,5(4)
C(21)-C(20)-C(18)
108,9(3)
O(5)-C(20)-H(4)
108,1
C(21)-C(20)-H(4)
108,1
C(18)-C(20)-H(4)
108,1
O(6)-C(21)-C(22)
110,6(3)
O(6)-C(21)-C(20)
113,1(4)
C(22)-C(21)-C(20)
109,9(4)
O(6)-C(21)-H(015)
107,7
C(22)-C(21)-H(015)
107,7
C(20)-C(21)-H(015)
107,7
O(7)-C(22)-C(21)
109,7(4)
O(7)-C(22)-C(16)
111,8(3)
C(21)-C(22)-C(16)
110,3(3)
O(7)-C(22)-H(013)
108,3
C(21)-C(22)-H(013)
108,3
C(16)-C(22)-H(013)
108,3
O(8)-C(23)-0(9)
127,9(5)
O(8)-C(23)-C(24)
118,1(5)
O(9)-C(23)-C(24)
114,1(5)
C(25)-C(24)-C(23)
114,1(5)
C(25)-C(24)-N(1)
103,3(5)
C(23)-C(24)-N(1)
110,3(4)
C(25)-C(24)-H(029)
109,6
C(23)-C(24)-H(029)
109,6
N(1)-C(24)-H(029)
109,6
C(35B)-C(25)-C(24)
108,3(8)
C(35B)-C(25)-C(35A)
42,4(8)
C(24)-C(25)-C(35A)
103,1(8)
C(35B)-C(25)-H(34A) 70,3 C(24)-C(25)-H(34A) 111,2 C(35A)-C(25)-H(34A) 111,2 (continuación) C(35B)-C(25)-H(34B) 137,2 C(24)-C(25)-H(34B) 111,2 C(35A)-C(25)-H(34B) 111,1 H(34A)-C(25)-H(34B) 109,1 C(35A)-C(26)-N(1) 104,8(9) C(35A)-C(26)-C(35B) 42,5(9) N(1)-C(26)-C(35B) 101,1(7) C(35A)-C(26)-H(03A) 110,8 N(1)-C(26)-H(03A) 110,8 C(35B)-C(26)-H(03A) 73,1 C(35A)-C(26)-H(03B) 110,8 N(1)-C(26)-H(03B) 110,8 C(35B)-C(26)-H(03B) 144,0 H(03A)-C(26)-H(03B) 108,9 C(26)-C(35A)-C(25) 105,8(10) C(26)-C(35A)-H(35A) 110,6 C(25)-C(35A)-H(35A) 110,6 C(26)-C(35A)-H(35B) 110,6 C(25)-C(35A)-H(35B) 110,6 H(35A)-C(35A)-H(35B) 108,7 C(25)-C(35B)-C(26) 102,7(8) C(25)-C(35B)-H(35C) 111,2 C(26)-C(35B)-H(35C) 111,2 C(25)-C(35B)-H(35D) 111,2 C(26)-C(35B)-H(35D) 111,2 H(35C)-C(35B)-H(35D) 109,1
Tabla 24-4.
Parámetros de desplazamiento anisótropo (Å2 x 103) del Ejemplo 24. El exponente del factor de desplazamiento anisótropo adopta la forma: -2n2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b*U12]
U11 U22 U33 U23 U13 U12 Cl(01) 77(1) 69(1) 69(1) -11(1) 1(1) -27(1) N(1) 56(2) 40(2) 60(2) 0(2) 12(2) 0(2) O(1) 70(2) 70(3) 62(2) 2(2) 23(2) -3(2) C(1) 80(3) 76(4) 77(3) -2(3) 13(3) 8(3)
O(2)
47(1) 52(2) 49(1) -1(1) 3(1) 12(1)
C(2)
63(3) 84(4) 52(2) 1(2) 13(2) 7(3)
O(3)
46(1) 43(2) 45(1) 2(1) 3(1) -1(1)
(continuación)
U11
U22 U33 U23 U13 U12
C(3)
48(2) 59(3) 57(2) 5(2) 12(2) 8(2)
O(4)
111(3) 83(3) 62(2) 8(2) -10(2) 23(3)
C(4)
59(3) 72(4) 53(2) -10(2) 10(2) -12(2)
C(5)
54(2) 66(3) 55(2) -6(2) 4(2) -11(2)
O(5)
69(2) 59(2) 59(2) 2(2) -12(2) -8(2)
C(6)
41(2) 55(3) 59(2) -2(2) 4(2) 4(2)
O(6)
58(2) 47(2) 87(2) -6(2) 25(2) -9(1)
O(7)
62(2) 49(2) 51(2) 2(1) 12(1) -1(1)
C(7)
54(2) 59(3) 58(2) -11(2) -4(2) -2(2)
O(8)
63(2) 63(3) 116(3 -22(2) 36(2) -12(2)
C(8)
52(2) 57(3) 69(3) -1(2) 12(2) -7(2)
O(9)
90(2) 52(3) 98(2) -8(2) 44(2) -7(2)
C(9)
45(2) 72(4) 58(2) -12(2) 5(2) 1(2)
C(10)
45(2) 61(3) 46(2) -4(2) 11(2) -3(2)
C(11)
57(2) 48(3) 50(2) -8(2) 11(2) -16(2)
C(12)
75(3) 43(3) 57(2) 2(2) 12(2) -1(2)
C(13)
50(2) 54(3) 49(2) 7(2) 4(2) -2(2)
C(14)
48(2) 44(2) 41(2) 1(2) 10(2) 0(2)
C(15)
47(2) 54(3) 45(2) -5(2) 8(2) 5(2)
C(16)
45(2) 49(3) 47(2) -1(2) 8(2) 3(2)
C(17)
54(2) 47(3) 52(2) -10(2) 8(2) -2(2)
C(18)
52(2) 44(3) 47(2) -6(2) 1(2) 0(2)
C(19)
63(3) 60(3) 50(2) -7(2) 1(2) -3(2)
C(20)
45(2) 45(3) 56(2) -3(2) -3(2) 4(2)
C(21)
51(2) 37(2) 60(2) -1(2) 11(2) 3(2)
C(22)
48(2) 40(2) 50(2) -2(2) 10(2) 5(2)
C(23)
79(3) 46(3) 65(3) -12(2) 24(2) -3(2)
C(24)
63(3) 49(3) 84(3) 3(2) 30(2) 4(2)
C(25)
70(4) 63(5) 176(8) 13(5) 8(4) 14(3)
C(26)
68(3) 79(4) 68(3) -3(3) -3(3) 8(3)
C(35A)
104(11) 178(19) 79(8) 29(10) -26(8) -30(11)
C(35B)
43(6) 73(10) 90(9) -3(7) -1(6) 4(6)
O(99A)
130(4) 76(4) 95(3) 14(2) 18(3) 9(3)
Tabla 24-5.
Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isótropo (Å2 x 103) para el Ejemplo 24
x
y z U(eq)
H(98A)
5291(6) 4930(60) 1320(30) 33(9)
H(98B)
5680(13) 5750(50) 760(30) 51(12)
H(03C)
6764 13698 5659 117
H(03D)
6757 13962 6973 117
H(03E)
6398 12877 6176 117
H(03F)
7223 11637 6698 80
H(03G)
6878 10893 7327 80
H(4A)
5481 11497 -4553 134
H(025)
7394 12210 5155 74
H(2)
7619 12262 3404 71
H(5)
5097 7017 -4489 98
H(99A)
4974(16) 8220(40) -1350(50) 64(15)
H(99B)
5744(13) 8610(60) 540(30) 54(13)
H(026)
6810 8302 2195 71
H(033)
6604 8136 3947 71
H(02A)
7604 11232 1504 71
H(02B)
7443 9215 1214 71
H(027)
6544 14955 -474 70
H(021)
6103 12894 -1584 62
H(030)
6793 8697 -74 59
H(02C)
6017 5929 -3159 61
H(02D)
6325 7285 -3614 61
H(03H)
5982 9696 -4830 71
H(03l)
5643 8173 -5204 71
H(4)
5187 9111 -3149 61
H(015)
5605 6171 -1818 59
H(013)
5578 9843 -1009 55
H(029)
5776 2606 438 76
H(34A)
6327 2839 1870 126
H(34B)
6084 1342 2453 126
H(03A)
6044 6414 2248 89
H(03B)
5645 6267 2805 89
H(35A)
5809 3518 3496 152
H(35B)
6259 4310 3548 152
H(35C)
6415 4913 2066 85
(continuación) x y z U(eq)
H(35D) 6372 4404 3339 85
Ejemplo 25
Cocristal de Ejemplo 20 de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y ácido L-piroglutámico:
Análisis de Rayos-X de un solo Cristal. Se estudió un cristal representativo de una muestra del Ejemplo 20 y se
5 recogió un conjunto de datos de 0,90 Å (sen máximo 0/'=0,56) en un difractómetro Bruker APEX. Los pares de Friedel se recogieron para facilitar la determinación de la configuración absoluta. La estereoquímica se determinó apartir del parámetro de flack y también a partir de la quiralidad conocida del confórmero (ácido L-piroglutámico). Losfactores de dispersión atómica se tomaron de las International Tables for Crystallography, Vol. C, págs. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992. Se facilitaron todos los cálculos cristalográficos por el sistema SHELXTL,
10 Versión 5.1, Bruker AXS, 1997. Todos los datos de difractómetro se recogieron a temperatura ambiente. El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la Tabla 25-1.
Se obtuvo una estructura experimental por procedimientos directos. Esta estructura experimental se perfeccionó deforma rutinaria, excepto por un pico residual bajo que se perfeccionó como agua estequiométrica 0,1. Laestequiometría de agua se observó suprimiendo en primer lugar un grupo hidroxilo en la molécula, perfeccionando y 15 midiendo el pico q resultante; después comparando este pico con el pico residual de la molécula de agua. Usando este procedimiento se estimó una proporción de 1 a 0,1 (molécula a agua). Adicionalmente, al eliminar la moléculade agua de la solución y buscar espacios vacíos en el cristal con Material Studio, Platon y Mercury se mostró unvolumen plausible de 33 angstroms cúbicos para una molécula de agua (el agua típicamente tiene aproximadamente40 angstroms cúbicos de espacio). Los átomos de hidrógeno en el nitrógeno y oxígeno se localizaron por técnicas20 de diferencia de Fourier y se dejaron perfeccionar libremente sin limitaciones. Unos pocos de los protones unidos a heteroátomos (H97a, H97b, H97c y H97c) mostraron longitudes de enlace un tanto cortas (~0,8 angstromsencontrados frente a ~0,96 esperados), aunque las distancias se dejaron sin limitaciones. Los átomos de hidrógenoen O99 (agua) no se encontraron a partir del mapa de diferencia y se dejaron fuera de la solución de estructura. Losparámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos de factor de estructura pero no se refinaron. Los cambios
25 calculados en los ciclos finales del refinamiento por mínimos cuadrados fueron todos inferiores a 0,2 de las desviaciones típicas correspondientes. El índice R final fue del 3,58%. Una diferencia final de Fourier no mostróninguna densidad de electrones ausente o colocada erróneamente. De los restos remanentes, uno está en unaposición razonable para un protón unido a O39 (ácido carboxílico). Este resto podría ser una posición de ocupaciónadicional para el protón H98a (protón unido a 039), pero no se refinó como tal.
30 La estructura perfeccionada se representó usando el paquete de representación SHELXTL (Figura 8). La configuración absoluta se determinó por el procedimiento de Flack (H. D. Flack, Acta Crystallogr., A39, 876,1983). Las coordenadas, factores de temperatura anisótropa, distancias y ángulos están disponibles como material complementario (Tablas 25-2 a 25-5).
Tabla 25-1.
35 Datos de cristal y refinamiento de estructura para Ejemplo 25.
Formula empírica C22 H25 C11 O7 * C5 H7 N1 O3 * 0,1(H2O)
Peso de fórmula 567,79
Temperatura 570(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
40 Sistema de cristalización Ortorómbico
Grupo separador P2(1)2(1)2(1)
Dimensiones de celda unitaria a = 7,4907(10) Å a= 90º.
b = 12,8626(15) Å 1= 90º.
c= 28,029(4) Å y= 90º.
45 Volumen 2700,6(6) Å3
Z 4
Densidad (calculada) 1,396 Mg/m3
Coeficiente de absorción 1,767 mm-1
(continuación)
F(000) 1196
Tamaño de cristal 0,03 x 0,2 x 0,2 mm3
Intervalo de theta para recogida de datos de 3,15 a 59,28º.
5 Intervalos de índice -6<=h<=7, -13<=k<=14, -31<=l<=29
Reflexiones recogidas 9116
Reflexiones independientes 3759 [R(int) = 0,0275]
Completitud para theta = 59,28º 96,5%
Corrección de absorción Empírico 10 Procedimiento de refinamiento Matriz completa de mínimos cuadrados en F2
Datos/limitaciones/parámetros 3759 / 0/ 387
Bondad de ajuste en F2 1,032
�?ndices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0358, wR2 = 0,0885
�?ndices R (todos los datos) R1 = 0,0418, wR2 = 0,0920 15 Parámetro de estructura absoluto 0,010(18)
Coeficiente de extinción 0,00067(17)
Mayor dif. de pico y valle 0,171 y -0,136 e. Å-3
Tabla 25-2.
Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isótropo equivalentes (Å2 x 103) para el Ejemplo 25. 20 U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado. x y z U (eq) C(1) 1385(7) 9812(3) 634(2) 89(1) C(2) 1302(6) 8776(3) 399(2) 81(1) O(3) 2546(3) 8104(1) 625(1) 55(1) C(4) 2553(4) 7080(2) 489(1) 43(1) C(5) 1555(5) 6676(2) 117(1) 54(1) C(6) 1669(4) 5630(2) 13(1) 50(1) C(7) 2745(4) 4966(2) 268(1) 42(1) C(8) 3723(4) 5385(2) 639(1) 50(1) C(9) 3643(4) 6423(2) 749(1) 49(1) C(10) 2839(5) 3807(2) 157(1) 49(1) C(11) 2248(4) 3159(2) 577(1) 40(1) C(12) 467(4) 3074(2) 708(1) 44(1) Cl(13) -1197(1) 3652(1) 362(1) 59(1) C(14) -56(4) 2535(2) 1112(1) 46(1) C(15) 1219(4) 2055(2) 1391(1) 44(1) (C16) 3014(4) 2095(2) 1265(1) 36(1) C(17) 3502(4) 2652(2) 864(1) 38(1) C(18) 4335(3) 1493(2) 1560(1) 36(1)
(continuación)
x
y z U (eq)
O(19)
3862(2) 420(1) 1544(1) 38(1)
C(20)
5478(4) -95(2) 1690(1) 39(1)
C(21)
5397(4) -1208(2) 1525(1) 50(1)
O(22)
4012(4) -1782(2) 1739(1) 62(1)
C(23)
5592(4) 18(2) 2233(1) 40(1)
O(24)
7085(3) -534(2) 2419(1) 52(1)
C(25)
5750(4) 1168(2) 2361(1) 43(1)
O(26)
5536(3) 1267(2) 2861(1) 61(1)
C(27)
4393(4) 1816(2) 2086(1) 39(1)
O(28)
4750(3) 2904(2) 2136(1) 50(1)
O(29)
6093(3) 1545(1) 1363(1) 44(1)
C(30)
6903(4) 529(2) 1425(1) 47(1)
O(31)
8289(3) 3646(2) 2167(1) 62(1)
C(32)
8567(4) 4451(3) 1935(1) 50(1)
C(33)
7407(5) 4857(3) 1544(1) 60(1)
C(34)
8309(7) 5813(3) 1364(2) 100(2)
C(35)
10008(5) 5932(3) 1666(1) 60(1)
N(36)
9939(4) 5092(2) 1990(1) 62(1)
C(37)
10097(5) 7035(3) 1889(1) 62(1)
O(38)
10174(4) 7793(2) 1636(1) 94(1)
O(39)
10136(4) 7059(2) 2353(1) 72(1)
O(99)
470(40) 9300(20) 1968(10) 97(10)
Tabla 25-3.
Longitudes de enlace [Å] y ángulos [º] para el Ejemplo 25.
C(1)-C(2)
1,486(5)
C(2)-O(3)
1,419(4)
O(3)-C(4)
1,371(3)
C(4)-C(9)
1,382(4)
C(4)-C(5)
1,385(4)
C(5)-C(6)
1,379(4)
C(6)-C(7)
1,375(4)
C(7)-C(8)
1,381(4)
C(7)-C(10)
1,525(4)
C(8)-C(9)
1,371(4)
C(10)-C(11)
1,509(4)
C(11)-C(12)
1,388(4)
C(11)-C(17)
1,398(4)
(continuación) C(12)-C(14) 1,382(4) C(12)-Cl(13) 1,746(3) C(14)-C(15) 1,381(4) C(15)-C(16) 1,391(4) C(16)-C(17) 1,381(4) C(16)-C(18) 1,504(4) C(18)-O(19) 1,426(3) C(18)-O(29) 1,430(3) C(18)-C(27) 1,532(4) O(19)-C(20) 1,440(3) C(20)-C(21) 1,507(4) C(20)-C(23) 1,529(4) C(20)-C(30) 1,529(4) C(21)-O(22) 1,408(4) C(23)-O(24) 1,424(3) C(23)-C(25) 1,527(4) C(25)-O(26) 1,418(3) C(25)-C(27) 1,523(4) C(27)-O(28) 1,430(3) O(29)-C(30) 1,452(3) O(31)-C(32) 1,239(4) C(32)-N(36) 1,327(4) C(32)-C(33) 1,494(4) C(33)-C(34) 1,491(5) C(34)-C(35) 1,539(5) C(35)-N(36) 1,443(4) C(37)-O(38) 1,206(4) C(37)-O(39) 1,301(4) O(3)-C(2)-C(1) 108,8(3) C(4)-O(3)-C(2) 117,8(2) O(3)-C(4)-C(9) 116,4(3) O(3)-C(4)-C(5) 124,5(2) C(9)-C(4)-C(5) 119,1(3) C(6)-C(5)-C(4) 119,5(3) C(7)-C(6)-C(5) 122,1(3) C(6)-C(7)-C(8) 117,4(3) C(6)-C(7)-C(10) 121,9(3) C(8)-C(7)-C(10) 120,7(3)
(continuación)
C(9)-C(8)-C(7)
121,8(3)
C(8)-C(9)-C(4)
120,1(3)
C(11)-C(10)-C(7)
111,6(2)
C(12)-C(11)-C(17)
117,2(2)
C(12)-C(11)-C(10)
122,1(3)
C(17)-C(11)-C(10)
120,6(3)
C(14)-C(12)-C(11)
121,9(3)
C(14)-C(12)-Cl(13)
117,8(2)
C(11)-C(12)-CI(13)
120,4(2)
C(15)-C(14)-C(12)
119,5(3)
C(14)-C(15)-C(16)
120,5(3)
C(17)-C(16)-C(15)
118,8(3)
C(17)-C(16)-C(18)
122,7(2)
C(15)-C(16)-C(18)
118,4(2)
C(16)-C(17)-C(11)
122,2(3)
O(19)-C(18)-O(29)
105,1(2)
O(19)-C(18)-C(16)
108,5(2)
O(29)-C(18)-C(16)
111,6(2)
O(19)-C(18)-C(27)
107,5(2)
O(29)-C(18)-C(27)
109,5(2)
C(16)-C(18)-C(27)
114,1(2)
C(18)-O(19)-C(20)
103,16(19)
O(19)-C(20)-C(21)
108,4(2)
O(19)-C(20)-C(23)
106,7(2)
C(21)-C(20)-C(23)
113,5(2)
O(19)-C(20)-C(30)
101,9(2)
C(21)-C(20)-C(30)
112,1(2)
C(23)-C(20)-C(30)
113,3(2)
O(22)-C(21)-C(20)
113,3(3)
O(24)-C(23)-C(25)
109,6(2)
O(24)-C(23)-C(20)
111,2(2)
C(25)-C(23)-C(20)
109,3(2)
O(26)-C(25)-C(27)
112,1(2)
O(26)-C(25)-C(23)
108,1(2)
C(27)-C(25)-C(23)
111,1(2)
O(28)-C(27)-C(25)
111,2(2)
O(28)-C(27)-C(18)
111,4(2)
C(25)-C(27)-C(18)
110,9(2)
(continuación) C(18)-O(29)-C(30) 107,28(19) O(29)-C(30)-C(20) 103,8(2) O(31)-C(32)-N(36) 126,0(3) O(31)-C(32)-C(33) 125,4(3) N(36)-C(32)-C(33) 108,6(3) C(34)-C(33)-C(32) 105,9(3) C(33)-C(34)-C(35) 106,9(3) N(36)-C(35)-C(37) 116,5(3) N(36)-C(35)-C(34) 102,8(3) C(37)-C(35)-C(34) 112,1(3) C(32)-N(36)-C(35) 115,8(3) O(38)-C(37)-O(39) 124,4(4) O(38)-C(37)-C(35) 119,8(3) O(39)-C(37)-C(35) 115,8(3)
Tabla 25-4.
Parámetros de desplazamiento anisótropo (Å2 x 103) para Ejemplo 25. El exponente de factor de desplazamiento anisótropo adopta la forma:
-
2n2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b*U12]
U11
U22 U33 U23 U13 U12
C(1)
115(4) 49(2) 104(3) -20(2) -54(3) 31(2)
C(2)
95(3) 52(2) 95(3) -12(2) -47(2) 23(2)
O(3)
62(1) 36(1) 68(1) -3(1) -17(1) 6(1)
C(4)
45(2) 35(2) 49(2) 1(1) 1(1) 0(1)
C(5)
61(2) 43(2) 59(2) 4(2) -16(2) 9(2)
C(6)
61(2) 43(2) 47(2) 2(1) -13(1) 0(2)
C(7)
50(2) 36(2) 41(1) 6(1) 7(1) -2(1)
C(8)
58(2) 44(2) 49(2) 9(1) -9(2) 7(2)
C(9)
54(2) 43(2) 50(2) 2(1) -12(1) 3(1)
C(10)
63(2) 40(2) 43(2) 6(1) 5(1) 6(1)
C(11)
52(2) 27(1) 41(1) 0(1) 4(1) -2(1)
C(12)
50(2) 29(2) 52(2) 0(1) -4(1) -4(1)
Cl(13)
59(1) 51(1) 66(1) 7(1) -16(1) 4(1)
C(14)
40(2) 35(2) 64(2) 7(1) 4(1) -2(1)
C(15)
44(2) 39(2) 50(2) 11(1) 7(1) -4(1)
C(16)
41(2) 25(1) 42(1) 3(1) 2(1) -3(1)
C(17)
36(2) 31(2) 45(2) 0(1) 5(1) -3(1)
C(18)
36(2) 28(1) 43(1) 3(1) 4(1) -7(1)
O(19)
40(1) 28(1) 45(1) 2(1) -5(1) -5(1)
(continuación) U11 U22 U33 U23 U13 U12
C(20)
40(2) 30(2) 47(2) 1(1) -6(1) 2(1)
C(21)
57(2) 33(2) 60(2) -3(2) -12(2) 6(1)
O(22)
77(2) 37(1) 73(2) 6(1) -21(1) -14(1)
C(23)
42(2) 32(2) 47(2) 2(1) -8(1) -2(1)
O(24)
58(1) 37(1) 62(1) 8(1) -18(1) -3(1)
C(25)
52(2) 36(2) 42(2) 0(1) -7(1) -8(1)
O(26)
100(2) 40(1) 43(1) -1(1) -9(1) -9(1)
C(27)
45(2) 28(1) 43(1) -2(1) 0(1) -6(1)
O(28)
55(2) 28(1) 69(1) -6(1) -7(1) -3(1)
O(29)
36(1) 39(1) 56(1) 8(1) 7(1) -4(1)
C(30)
48(2) 38(2) 56(2) 2(1) -1(1) 8(1)
O(31)
62(2) 56(1) 70(1) 7(1) -9(1) -12(1)
C(32)
48(2) 45(2) 57(2) -9(2) -3(2) 1(2)
C(33)
57(2) 64(2) 58(2) -7(2) -12(2) 2(2)
C(34)
135(4) 78(3) 87(3) 18(2) -58(3) -19(3)
C(35)
55(2) 61(2) 64(2) 5(2) 7(2) -3(2)
N(36)
53(2) 61(2) 72(2) 11(2) -22(2) -9(2)
C(37)
49(2) 65(2) 72(2) 5(2) -1(2) 6(2)
O(38)
116(2) 70(2) 95(2) 19(2) -2(2) -11(2)
O(39)
79(2) 69(2) 70(2) 2(1) 0(1) 3(1)
O(99)
90(20) 110(20) 89(19) -60(18) -2(15) 29(17)
Tabla 25-5.
Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isótropo (Å2 x 10 3) para Ejemplo 25.
x y z U(eq) H(1A) 1080 9742 965 134 H(1B) 557 10275 482 134 H(1C) 2571 10087 606 134 H(2A) 107 8492 427 97 H(2B) 1587 8843 63 97 H(5) 813 7106 -61 65 H(6) 998 5365 -239 60 H(8) 4455 4952 819 60 H(9) 4323 6685 999 59 H(10A) 2083 3655 -115 58 H(10B) 4055 3623 73 58
(continuación)
x
y z U(eq)
H(14)
-1256 2497 1194 56
H(15)
875 1701 1665 53
H(17)
4703 2691 782 45
H(21A)
5235 -1219 1181 60
H(21B)
6528 -1543 1595 60
H(97D)
3240(80) -1700(40) 1620(20) 120(20)
H(23)
4498 -261 2375 48
H(97C)
6720(50) -1040(30) 2557(13) 78(14)
H(25)
6950 1407 2275 52
H(97B)
5570(50) 1910(30) 2942(14) 79(13)
H(27)
3214 1680 2224 46
H(97A)
5800(50) 2990(30) 2137(12) 60(12)
H(30A)
7992 577 1611 57
H(30B)
7175 214 1119 57
H(33A)
7294 4347 1291 71
H(33B)
6226 5021 1664 71
H(34A)
7528 6411 1397 120
H(34B)
8616 5735 1030 120
H(35)
11047 5874 1457 72
H(99)
10740(50) 4950(20) 2171(11) 49(10)
H(98A)
9670(60) 6410(30) 2507(15) 95(14)
Ejemplo 26
Cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y ácido L-piroglutámico
5 RMN de estado sólido:
Aproximadamente 80 mg de cocristal de (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (compuesto del Ejemplo 4A) y ácido L-piroglutámico preparados usando elprocedimiento que se ha descrito en el Esquema 2 se introdujeron firmemente en un rotor de ZrO2 de 4 mm. Los espectros se recogieron a temperatura y presión ambiente en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin 10 colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz de gran calibre de Bruker-Biospin DSX (frecuencia 1H). El rotorlleno se orientó hacia el ángulo mágico y se centrífugo a 15,0 kHz. Se recogió el espectro de estado sólido de 13C usando un experimento de rotación en ángulo mágico con polarización cruzada desacoplado de protones (CPMAS).El tiempo de contacto de polarización cruzada se ajustó en 2,0 ms. Se aplicó un campo de desacoplamiento deprotones de aproximadamente 85 kHz. Se recogieron 1448 exploraciones con un retraso de reciclado de 14
15 segundos. Se hizo referencia al espectro de carbono usando un patrón externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia de campo alto a 29,5 ppm. Los datos de cambio químico dependen de las condiciones de ensayo (esdecir, velocidad de rotación y portamuestras), material de referencia y parámetros de procesamiento de datos, entreotros factores. Típicamente, los resultados de RMN-es tienen un margen de error de sólo ± 0,2 ppm.
Cambios químicos de carbono observados.
20 Picos característicos tienen un asterisco.
Todos los picos son (± 0,2 ppm)
Cambios Químicos de 13C [ppm]a
Intensidadb
16,5*
9,3
2,31
4,8
30,5
4,5
42,5
4,9
56,7
4,5
61,0
6,2
63,0
7,6
69,4
8,0
70,0
7,2
74,7
8,4
80,2
6,0
85,3
11,4
110,1
10,0
110,4
7,9
117,7
7,1
127,9
5,7
128,7
6,2
130,0
6,9
131,1*
12,0
132,2
6,5
134,4
0,8
137,8
5,9
140,3
5,3
158,7*
7,9
174,7
4,5
181,5*
5,0
(a) Con referencia a una muestra externa de adamantano en fase sólida a 29,5 ppm. (b) Definido como alturas de pico. Las intensidades pueden variardependiendo del ajuste real de los parámetros experimentales de CPMAS y el historial térmico de la muestra. Las intensidades de CPMASno son necesariamente cuantitativas.
El espectro de CPMAS de 13C de RMNES del Ejemplo 26 se muestra en la Figura 9. Los picos marcados con asteriscos en la Figura 9 son bandas laterales de rotación.
Ensayos farmacológicos
5 La práctica de la presente invención para el tratamiento de enfermedades moduladas por la inhibición de SGLT2 se puede evidenciar por actividad en al menos uno de los protocolos descritos en el presente documento más adelante.
Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
El ensayo funcional de SGLT2 se diseñó para detectar la inhibición de captación de metil-alfa-d-glucopiranósido
10 (AMG -una forma no metabolizable de glucosa) a través del transportador SGLT2. El transportador SGLT2 recupera glucosa de los túbulos proximales del riñón; su inhibición da como resultado azúcar perdida en la orina. El compuesto de control positivo, Floricina, es un inhibidor conocido de la captación de glucosa por SGLT2 y se usópara comparar el efecto de alto porcentaje de inhibición de SGLT2 de los compuestos de ensayo.
Células CHO-Flpln (Invitrogen, Carlsbad, CA) que expresaban de forma estable SGLT2 humano (pcDNA5/FRT) sesembraron en placas de 96 pocillos Iso-TC (Perkin Elmer, Waltham, MA) a una densidad de 100.000 células/pocillo5 en 100 microl de medio de cultivo (1:1 medio F-12/DEMEM (Gibco, Carlsbad, CA), FBS al 10% (Sigma, San Luis, MO), Pen/Estrep 1X (Gibco, Carlsbad, CA), 600 microg/ml de Higromicina (Invitrogen, Carlsbad, CA)). Antes del tratamiento con compuesto de ensayo, células confluentes se privaron de suero durante 2 horas a 37ºC en 1:1medio F-12/DMEM, reemplazando con medio F-12/DMEM nuevo después de 1 hora. Los compuestos de ensayo endimeltilsulfóxido (Sigma, San Luis, MO) se diluyeron 100 veces en tampón de captación (NaCl 140 mM (Promega,10 Madison, Wl), KCl 2 mM (Promega, Madison, Wl), CaCl2 1 mM (Teknova, Hollister, CA), MgCl2 1 mM (Teknova, Hollister, CA) y HEPES 10 mM (Gibco, Carlsbad, CA) a placas de células pre-aclaradas con tampón de captación. Las células se pre-incubaron con compuesto de ensayo durante 15 minutos antes de la adicción de 50 microlitros deAMG (AMG [U-14C] 40 nCi (Perkin Elmer, Waltham, MA) en AMG no etiquetado (Aldrich, San Luis, MO)) por pocillo produciendo una concentración final de AMG de 11,33 microM. Después, las placas celulares se incubaron durante15 3 horas a 37ºC para captación de AMG. Después de la incubación, las células se lavaron dos veces con tampón de lavado enfriado con hielo (tampón de captación que contenía Floricina 200 microM (Sigma), se secaron al aire y selisaron en 30 microl de NaOH 200 mM y tampón SDS al 1% en un agitador orbital. Se añadió Microscint 40 (PerkinElmer, Waltham, MA) a las células lisadas (dando un volumen final de 200 microl) y se mezcló mediante agitaciónorbital durante 30 minutos. Las placas se almacenaron en la oscuridad durante la noche y se cuantificaron en el
20 1540 Microbeta Trilux (Wallac, Waltham, MA) usando un protocolo normalizado para detección de 14C. El efecto porcentual de compuestos de ensayos para inhibir captación de AMG se calculó usando el siguiente cálculo:
[% Efecto = ((ZPE-T)/(ZPE-HPE)) x 100%]
donde "ZPE" son los recuentos corregidos por minuto (CCPM) en pocillos de control que contenían DMSO al 0,5%, T es el CCPM en pocillos que contenían compuesto de ensayo a diversas concentraciones de la curva normal y HPE
25 es el efecto porcentual alto que se refiere al CCPM en pocillos de control que contienen Floricina 10 microM. Los valores de CI50 se calcularon usando una ecuación de dosis respuesta y se resumen para los compuestos ensayados en la Tabla 3.
Las abreviaturas usadas en la descripción de ensayo in vitro incluyen:
SGTL2 co-transportador de sodio/glucosa de tipo 2
AMG metil-a-D glucopiranósido
DMEM Medio Eagle Modificado de Dulbecco
CI50 Concentración de Inhibición del 50%
FBS Suero Fetal Bovino
DMSO Dimetilsulfóxido
SDS Dodecil Sulfato Sódico
CHO-Flpln Células de Ovario de Hámster Chino que contienen el sitio FRT
Tabla 3
Compuesto de ensayo
Nº de Ejecución CI50 de hSGLT1 nM CI50 de hSGLT2 nM
1A
1 1080 1,55
2
454 1,15
3
327 0,779
4
562 0,715
5
262 0,654
6
359 1,61
2A
1 1240 0,827
2
>1000 1,53
3
>1000 0,942
4
>1000 0,741
(continuación) (continuación) (continuación)
Compuesto de ensayo
Nº de Ejecución CI50 de hSGLT1 nM CI50 de hSGLT2 nM
5
679 1,58
6
no determinado 1,05
3A
1 543 0,479
2
397 0,972
3
550 1,39
4
757 0,811
5
523 0,602
6
672 0,588
7
380 1,35
3B
1 >10.000 41,6
2
>10.000 40,8
3
>10.000 27,9
4
no determinado 62,2
4A
1 1590 1,27
2
1010 0,816
3
1750 0,57
4
>1000 0,922
5
>1000 1,85
6
2090 0,812
7
1810 0,7
8
2860 0,737
9
2480 0,846
10
2840 0,768
4B
1 >1000 122
2
>10.000 66,8
3
no determinado 81,7
5A
1 >10.000 4,5
2
>1000 81,7
3
5790 2,42
Compuesto de ensayo
Nº de Ejecución CI50 de hSGLT1 nM CI50 de hSGLT2 nM
4
no determinado 1,77
5B
1 >10.000 186
6A
1 >10.000 18,7
2
>1000 9,99
3
>1000 13,5
4
>1000 13,4
5
8930 5,71
6
no determinado 7,67
7A
1 >1000 10,6
2
>10.000 6,38
3
>1000 5,88
4
no determinado 6,11
10A
1 >10.000 4,08
2
>3330 33,4
3
>3160 2,54
10B
1 >10.000 127
2
>10.000 103
11A
1 >10.000 9,6
2
>10.000 11,9
3
>10.000 19,8
4
>10.000 7,13
12A
1 >10.000 11,1
2
5780 7,41
3
>10.000 8,85
4
>10.000 0,802
5
>10.000 10,7
6
>10.000 14,1
12B
1 >3160 32,3
Compuesto de ensayo
Nº de Ejecución CI50 de hSGLT1 nM CI50 de hSGLT2 nM
13A
1 >10.000 14,9
2
>10.000 17,8
14A
1 >10.000 2,28
2
>10.000 3,12
3
>10.000 2,39
4
>10.000 2,87
Ensayo in vivo
Los ejemplos 1A y 4A se ensayaron en ratas para evaluar la inhibición de transporte de glucosa a través de laexcreción de glucosa por vía urinaria. Ratas macho Sprague Dawley (�300 g) se estabularon individualmente en5 jaulas metabólicas para recolección de orina. Las ratas tenían acceso a pienso de laboratorio convencional y agua a discreción. Las ratas (N=2 para 5/grupo) recibieron vehículo o compuesto por sonda oral. Las soluciones de dosificación fueron 0,03 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,9 mg/ml, 3 mg/ml, 9 mg/ml y 18 mg/ml para las dosis de 0,1 mg/kg, 1mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg, respectivamente. El volumen de dosis fue 1 ml/300 g de peso corporal para todas las dosis. Un grupo recibió una dosis de 10 mg/kg de Ejemplo 1A y otros recibieron dosis de 0,1,10 1, 3, 10, 30 ó 60 mg/kg de Ejemplo 4A. El vehículo fue PEG 400 al 20% v/v e hidroxipropil beta ciclodextrina al 24% v/v; HPBCD. A continuación de la administración oral, se recogió la orina durante 24 horas. La concentración deglucosa se midió en orina mediante espectrofotometría de absorbancia de UV a 340 nm usando un espectrofotómetro Roche Hitachi 917 (Diamond Diagnostics, Holliston, MA). La cantidad total de glucosa excretadaen la orina se calculó como el producto de concentración de orina y volumen de orina usando la formula a
15 continuación:
glucosa urinaria excretada (mg)/200 g de peso corporal = concentración de glucosa urinaria (mg/dl) x volumen deorina (dl) x 200/peso corporal de rata (g). Las cantidades de glucosa urinaria excretada (GUE) se obtuvieron de rataspara el Ejemplo 1A y el Ejemplo 4A mediante el procedimiento descrito anteriormente y se muestran en la Tabla 4.Se recogió sangre (0,1 ml) de los animales de grupo satélite de PK a 1, 2, 4, 7 y 24 horas después de la dosis para
20 obtener plasma y se analizó por CL-EM/EM. Los parámetros de PK medios en las diversas dosis ensayadas se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Compuesto
Dosis (mg/kg) GUE media (mg/200 g de pesocorporal) ± ETM (n=5) Parámetros de PK medios (n=2)
Cmax (ng/ml)
tmax (h) ABC(0-24)(ng*h/ml)
Ejemplo 1A
10 2049 ± 382,2 1260 1,00 6630
Ejemplo 4A
0,1 389,0 ± 62,54 43,4 1,50 188
Ejemplo 4A
1 1519 ± 52,02 372 1,00 2000
Ejemplo 4A
3 1937 ±101,1 1320 1,00 7080
Ejemplo 4A
10 2145 ±132,3 3100 2,50 26400
Ejemplo 4A
30 2554 ±141,1 10500 1,00 10700
Ejemplo 4A
60 2437 ±116,7 25300 2,00 233000
ETM: Error típico de la media
Ensayo farmacocinético en ratas
Los ejemplos 1A, 2A, 4A, 12A y 14A se ensayaron en ratas para evaluar los parámetros farmacocinéticos incluyendoconcentración máxima (Cmax), área bajo la curva de concentración de plasma tiempo (ABC), eliminación (CL),volumen de distribución de estado continuo (Vss), semivida (t1/2) y biodisponibilidad (F). Se usaron ratas macho Sprague Dawley ( 300 g). Las ratas recibieron compuesto mediante administración intravenosa (IV) o sonda oral(PO) y las dosis ensayadas que incluyen vehículo para formular soluciones de dosificación se enumeran en la Tabla
5.
A continuación de la administración IV o PO, se extrajeron muestras de 0,2 ml de sangre de la vena yugular endiversos puntos de tiempo (Tabla 5). Alícuotas de veinte microlitros de muestras de plasma y patrones se sometieron a precipitación de proteínas con acetonitrilo que contenía un patrón interno. Las muestras se agitaron en vórtex y secentrifugaron para obtener sobrenadante que se analizó mediante CL-EM/EM. Se usó Analyst (Versión 1.4.1) paramedir áreas de pico y se calcularon proporciones de áreas de pico de analito a patrón interno. Las condiciones deCL-EM/EM son las siguientes: Espectrómetro de Masas + Tipo de Fuente fue Sciex API 4000 - Turbo Spray; la bomba de HPLC fue Shimadzu; el Automuestreador fue CTC PAL Autosampler; el volumen de inyección fue 3,0 a 10microl; se usó gradiente A con fase móvil A: acetato de amonio 10 mM y alcohol isopropílico al 1% en agua; B: Acetonitrilo; Caudal 0,300 ml por minuto (Columna 0,2 x 30 mm 5 micrómetros LUNA C18 column (phenomenex)). El modo de detección fue negativo.
Se construyó una curva de calibrado a partir de las proporciones de área de pico de los patrones al patrón internoaplicando una regresión lineal ponderada (1/x o 1/x2). El intervalo dinámico de la curva normal fue 5,00 ng/ml a 5000ng/ml.
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron a partir de datos de animales individuales usando análisis nocompartimental en Watson (versión 7.2). Las concentraciones inferiores al límite de cuantificación (ILC) seregistraron como 0 ng/ml para uso en cálculos.
Se usaron los siguientes cálculos:
ABC(O-,) = Determinado usando el método trapezoidal lineal
ABC(O-o) = ABC(O-,) más el área extrapolada determinada dividiendo la concentración de plasma en , entre la pendiente de la fase logarítmica lineal terminal
CL = Dosis/ABC(O-o)
Vdss = CL x MRT
Cmax = Registrada directamente a partir de la curva de concentración en plasma tiempo
Tmax = Registrada directamente a partir de la curva de concentración de plasma tiempo
t1/2 = In(0,5)/pendiente de la fase logarítmica lineal terminal
%F = ABC(O-o)PO por dosis/ABC(O-o) lV por dosis
C(0) = Extrapolado mediante represión lineal a partir de la fase de distribución aparente a continuación de laadministración IV
MRT = ABCM (ABC(O-o)/ABC(O-o)
Tabla 5
Ejemplo
Dosis(mg/kg) Vía /n Formulación Puntos de tiempo (h) Cmax(μg/ml) ABCinf(μg*h/ml) CL(ml/m in/kg) v ss(l/kg) t 1/2(h) F(%)
4A
2 IV / (n=2) DMSO/PEG400/SBECD al 30%(10/30/60v/v/v) 0,083,0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 20 - 8,48 4,04 1,1 4,1 -
2
PO/(n=3) Tween 80/ MC al 0,5% (0,1/99,9v/v) 0,5, 1, 2, 4,7, 20 0,772 5,65 - - 3,7 67
5
PO/(n=5) PEG al 20%/HBCD al 24% 1, 4, 7, 24 1,19 16,8 - - - 79
12A
2 IV /(n=2) DMSO/PEG400/SBECD al 30%(5/10/85v/v/v) 0,083,0,25, 0,5, 1,2, 4, 5, 6, 7,20 - 2,20 15,9 3,68 3,90 -
(continuación) (continuación)
Ejemplo
Dosis(mg/kg) Vía /n Formulación Puntos detiempo (h) Cmax(μg/ml) ABCinf(μg*h/ml) CL(ml/min/kg) vss(l/kg) t 1/2(h) F(%)
1A
2 IV / (n=2) DMA/ PG/Base Tris 50 mM(5/10/85 v/v/v) 0,083,0,25,0,5, 1,2, 4, 6,8, 20 - 0,947 37,1 1,71 0,962 -
10
PO/ (n=2) PEG200/MC al 0,5% (5/95 v/v) 0,25,0,5,0,75, 1,2, 4, 6,8, 20 1,65 2,68 - - 2,82 56,5
14A
2 IV / (n=2) DMSO/PEG400/SBECD al 30% (5/10/85 v/v/v) 0,25,0,5, 1,2, 4, 7,20, 22 - 1,06 31,7 1,69 1,36 -
10
PO/ (n=2) PEG200/MC al 0,5% (5/95 v/v) 0,5, 1,2, 4, 7,20, 22 0,551 2,29 - - 1,71 43,5
2A
2 IV / (n=2) DMA/ PG/Base Tris50 mM(5/10/85 v/v/v) 0,083,0,25,0,5, 1,2, 4, 6,8, 20 - 1,34 27,7 1,03 0,94 -
Ejemplo
Dosis(mg/kg) Vía /n Formulación Puntos detiempo (h) Cmax(μg/ml) ABCinf(μg*h/ml) CL(ml/min/kg) v ss(l/kg) t 1/2(h) F(%)
3A
2 IV/ (n=2) DMA/ PG/Base Tris50 mM(5/10/85 v/v/v) 0,083,0,25,0,5, 1,2, 4, 6,8, 20 - 1,41 23,8 1,82 1,58 -
-= Datos no disponibles o no aplicables; DMS = Dimetil Sulfóxido; HBCD = Hidroxipropil beta ciclodextrina; PEG = Politilenglicol; PG=Propilenglicol; SBECD = Sulfobutiléster beta ciclodextrina; MC = Metilcelulosa y DMA = Dimetilanilina

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (A) o de Fórmula (B)
    en las que
    5 R1 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4)-SO2-, o cicloalquilo (C3-C6); y
    R2 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquinilo (C2-C4), 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4)-SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto es un compuesto de Fórmula (A).
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; y
    15 R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3tetrahidrofuranoiloxi, o ciclopropilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo; y
    20 R2 es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo; y
    25 R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
    R1 es metilo, etilo, F, Cl, ciano, CF3 o ciclopropilo; y 30 R2 es metoxi o etoxi.
  7. 7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (1S,2S,3S,4R,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol;
    35 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol;
    (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8- dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; 2-(4-metoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-(hidroximetil)-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)benzonitrilo; 2-(4-etoxibencil)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-(hidroximetil)-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)benzonitrilo;
    5 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol;
    (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-fluoro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4
    10 triol; y (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-cloro-3-[4-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol.
  8. 8. Un compuesto que es (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol.
  9. 9. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (1S,2S,3S,4S,5S)-1-hidroximetil-5-[3-(4-metoxi-bencil)-4-metil-fenil]-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol;
    20 (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-etoxi-bencil)-4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; y (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-clorobencil)-4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol.
    25 10. Un cristal que comprende un compuesto que tiene la fórmula (4A):
  10. 11. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además L-prolina o ácido L-piroglutámico.
    30 12. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico y que tiene uno o más de los siguientes: a) un grupo espaciador P2 (1) 2 (1) 2 (1) y parámetros celulares unitarios sustancialmente iguales a lossiguientes: a = 7,4907(10) Å a = 90º. 35 b = 12,8626(15) Å 1= 90º.
    c = 28,029(4) Å y = 90º;
    b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1,54056Å) 6,4±0,2, 16,7±0,2, 17,4±0,2 y 21,1±0,2; o
    c) un espectro de 13C RMN en estado sólido que comprende posiciones de pico a 16,5±0,2, 131,1±0,2, 158,7±0,2 y 181,5±0,2 ppm según se determinan en un espectrómetro de 500 MHz con respecto a adamantinocristalino de 29,5 ppm.
  11. 13.
    El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico en el que el cristal es un cocristal que comprende el compuesto de fórmula (4A) y ácido L-piroglutámico en una relación estequiométrica 1:1.
  12. 14.
    El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico y que tiene
    b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un valor 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1,54056Å) 6,4±0,2; y
    d) un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende posiciones de pico a 16,5±0,2, 158,7±0,2 y 181,5±0,2 ppm según se determinan en un espectrómetro de 500 MHz con respecto a adamantino cristalino de 29,5 ppm.
  13. 15. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además L-prolina y que tiene uno o más de los siguientes:
    a) un grupo espaciador C2 y parámetros celulares unitarios sustancialmente iguales a los siguientes:
    a = 32,8399(16) Å a=90º.
    b = 7,2457(4) Å 1 = 101,268(5)º.
    c = 11,8023(6) Å y = 90º; o
    b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1,54056Å) 7,6±0,2, 12,1±0,2, 20,3±0,2 y 28,8±0,2.
  14. 16. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9
    o un cristal de cualquiera de las reivindicaciones 10-15; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamenteaceptable.
  15. 17.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso como un medicamento.
  16. 18.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de obesidad y detrastornos relacionados con la obesidad en animales.
  17. 19.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en tratar o retrasar la progresión o elcomienzo de la diabetes de Tipo 2 y de trastornos relacionados con la diabetes en animales.
    FIG. 1
    FIG. 2
    FIG. 3
    Lin (cuentas)
    FIG. 4
    Lin (cuentas)
    FIG. 5
    FIG. 6
    FIG. 7
    FIG. 8
    FIG. 9
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NO (1) NO2018019I2 (es)
NZ (1) NZ591027A (es)
PA (1) PA8840801A1 (es)
PE (1) PE20110288A1 (es)
PL (1) PL2334687T3 (es)
PT (1) PT2334687E (es)
RS (1) RS52236B (es)
SI (1) SI2334687T1 (es)
SV (1) SV2011003842A (es)
TW (1) TWI387598B (es)
UY (1) UY32073A (es)
WO (1) WO2010023594A1 (es)
ZA (1) ZA201101341B (es)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
PT2547679E (pt) 2010-03-19 2016-01-27 Pfizer Derivados de 2,3-di-hidro-1h-indeno-1-il-2,7-diazaspiro[3.6]nonano e sua utilização como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de grelina
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
KR20150006899A (ko) 2010-10-29 2015-01-19 화이자 인코포레이티드 N1/N2-락탐 아세틸-CoA 카복실라아제 억제제
WO2012109996A1 (zh) * 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
ME02312B (me) 2011-04-22 2016-06-20 Pfizer DERIVATI PIRAZOLOSPIROKETONA, NAMIJENJENI UPOTREBI KAO INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
AU2012264736A1 (en) 2011-06-03 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
AR086922A1 (es) * 2011-06-13 2014-01-29 Panacea Biotec Ltd Derivados de 3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2h-pirano utiles para el tratamiento de diabetes y dislipidemias, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos
TWI510491B (zh) * 2011-06-30 2015-12-01 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2013011402A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
JP2014530186A (ja) 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
KR20140137404A (ko) 2012-04-06 2014-12-02 화이자 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
CN103570657A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 天津药物研究院 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CN103772449B (zh) * 2012-10-26 2017-12-26 上海阳帆医药科技有限公司 C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
CN103848806B (zh) * 2012-12-05 2016-04-06 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA2893256A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
EP2933250B1 (en) * 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
PT3466431T (pt) 2013-03-14 2024-01-26 Msd Int Gmbh Formas cristalinas e métodos para preparação de inibidores de sglt2
CN104045513A (zh) * 2013-03-14 2014-09-17 爱康药业有限公司 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
WO2014187365A1 (zh) * 2013-05-24 2014-11-27 四川海思科制药有限公司 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用
WO2015027963A1 (zh) * 2013-09-02 2015-03-05 四川海思科制药有限公司 芳环类衍生物、其药物组合物及其应用
CA2889699C (en) * 2013-09-27 2017-06-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
FI3862003T3 (fi) 2013-12-17 2023-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh SGLT-2-ihibiittori käytettäväksi aineenvaihdutahäiriön hoidossa kissaeläimillä
KR20220097538A (ko) 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
DK3119757T3 (en) 2014-03-17 2018-06-18 Pfizer DIACYLGYLERIC-ACYL TRANSFERASE-2 INHIBITORS TO USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISEASES
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
CU24406B1 (es) 2014-04-04 2019-05-03 Pfizer 1-{[(2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7 -metoxiisoquinolin-6-carboxamida
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
PL3145934T3 (pl) 2014-05-19 2021-08-16 Pfizer Inc. Podstawione związki 6,8-dioksabicyklo[3.2.1]oktano-2,3-diolu jako środki kierujące do ASGPR
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
NZ728804A (en) 2014-09-25 2022-10-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN105461762B (zh) * 2014-09-27 2018-12-04 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
HUE052588T2 (hu) * 2014-09-30 2021-05-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Az L-prolin/nátrium-glukóz kotranszporter 2 gátló kristály komplexének kristálya
EP3217987A4 (en) 2014-11-10 2018-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients with renal impairment or chronic kidney disease
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
WO2016178113A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
EP3303345A4 (en) * 2015-05-25 2019-01-30 Sun Pharmaceutical Industries Ltd ERTUGLIFOZINE CO-CRYSTALS AND PROCESS FOR PREPARING THEM
WO2016193844A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR102426986B1 (ko) 2015-06-17 2022-07-28 화이자 인코포레이티드 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
CA2996389C (en) 2015-08-27 2020-04-07 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
JP6682621B2 (ja) 2015-08-27 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ Ｓｇｌｔ−２阻害剤含む液体医薬組成物
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
SG11201804363UA (en) 2015-12-29 2018-07-30 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
MY194941A (en) 2016-01-04 2022-12-27 Je Il Pharmaceutical Co Ltd C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CN105646604A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型b及制备方法
CN105646603A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 埃格列净晶型a及制备方法
WO2017155841A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using sglt-2 inhibitors
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
WO2018011721A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 Granules India Limited Novel polymorphic forms of ((1s,2s,3s,4r,5s))-2,3,4-(tris-benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-benzyl)phenyl)-6,8-dioxa-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl-methanol
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CN109843279A (zh) 2016-10-19 2019-06-04 勃林格殷格翰国际有限公司 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途
CN107382952B (zh) * 2017-07-13 2020-02-28 杭州科巢生物科技有限公司 埃格列净的制备方法及其中间体
CN107898764A (zh) * 2017-12-12 2018-04-13 威海贯标信息科技有限公司 一种埃格列净组合物
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CN107857768A (zh) * 2018-01-04 2018-03-30 威海贯标信息科技有限公司 一种埃格列净新晶型
WO2019169988A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 广东东阳光药业有限公司 埃格列净的晶型及其制备方法
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2019202149A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Université Catholique de Louvain Sglt2 inhibitors for the treatment of neutropenia
EP3810623A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
WO2020026273A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid forms of ertugliflozin free base and solid dispersions comprising ertugliflozin l-pyroglutamic acid.
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
EP3997079A4 (en) * 2019-07-10 2023-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. GLUCOPYRANOSYL DERIVATIVES AND THEIR USES
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CN114727624A (zh) 2019-11-28 2022-07-08 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
WO2021121270A1 (zh) * 2019-12-19 2021-06-24 上海研健新药研发有限公司 一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用
CN118615450A (zh) 2020-02-17 2024-09-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
MX2022015706A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos.
WO2021260498A1 (en) * 2020-06-22 2021-12-30 Aurobindo Pharma Limited An improved purification process for the preparation of ertugliflozin and ertugliflozin l-pyroglutamic acid co-crystal
CN114195748B (zh) * 2020-09-17 2023-11-14 上海森辉医药有限公司 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
MX2024001184A (es) 2021-07-28 2024-02-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de cardiopatias en mamiferos no humanos, que excluye felinos, en particular, caninos.
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
KR20230060921A (ko) 2021-10-28 2023-05-08 유니셀랩 주식회사 에르투글리플로진의 신규 전구체
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
CA3241470A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024184293A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US247705A (en) * 1881-09-27 William a
US486299A (en) * 1892-11-15 John k
US560230A (en) * 1896-05-19 powers
US838442A (en) * 1906-05-31 1906-12-11 Oscar Mietens Compressed-air railway-train brake.
FR1499439A (fr) * 1966-09-16 1967-10-27 Electrochimie Soc Nouveau polyol et procédé pour sa préparation
JPS5373598A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Teikoku Chem Ind Corp Ltd Saccharide derivatives and process for thir preparation
JPS5911600B2 (ja) * 1981-04-30 1984-03-16 理化学研究所 ３−アジド−１，６−アンヒドロ−３−デオキシ−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス及びその製造法
NZ214774A (en) 1986-01-08 1989-10-27 Nz Scientific & Ind Res Herbicidal and/or plant growth regulatory compositions based on 1,6-anhydro-beta-hexopyranose derivatives and certain of these derivatives
US5041541A (en) 1988-05-05 1991-08-20 The Procter & Gamble Company Functional sugar substituted with reduced calories
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
CA2079544A1 (en) 1991-10-04 1993-04-05 Adam Weislaw Mazur Cholesterol lowering compounds
DE4400464A1 (de) * 1994-01-11 1995-07-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE69712172T2 (de) 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6486299B1 (en) 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
KR100591585B1 (ko) 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20020034799A1 (en) 1999-12-10 2002-03-21 Gregory Donoho Novel human transporter protein and polynucleotides encoding the same
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
DE10006887A1 (de) 2000-02-16 2001-09-06 Hermann Koepsell Verbindungen, die die Aktivität oder die Konzentration des Regulatorproteins RS1 verändern
DE10008128A1 (de) 2000-02-22 2001-08-23 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
RU2254340C2 (ru) 2000-03-17 2005-06-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Глюкопиранозилоксибензилбензольные производные, лекарственные композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для получения указанных производных
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
IL155071A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medical compositions containing the same
ATE455785T1 (de) 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US20020081678A1 (en) 2000-12-11 2002-06-27 Gennady Merkulov Isolated nucleic acid molecules encoding human transporter proteins, and uses thereof
WO2002053738A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelles proteines et adn correspondant
PL209375B1 (pl) 2000-12-28 2011-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
JP4141258B2 (ja) 2001-02-26 2008-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002258618A1 (en) 2001-03-27 2002-10-21 Pe Corporation (Ny) Isolated human transporter proteins, nucleic acid molecules encoding human transporter proteins, and uses thereof
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
CA2443325C (en) 2001-04-04 2011-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
AU2002338643A1 (en) 2001-04-10 2002-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 68723, sodium/glucose cotransporter family members and uses therefor
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
US7217697B2 (en) 2001-05-30 2007-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative medicinal composition containing the same medicinal use thereof and intermediate therefor
US7271153B2 (en) 2001-06-20 2007-09-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
US7082091B2 (en) * 2001-07-31 2006-07-25 Ricoh Company, Ltd. Information reproducing method judging a multivalued level of a present cell by referring to judged multivalued levels of a preceding cell and an ensuing cell
MXPA04009229A (es) 2002-03-22 2004-11-26 Kissei Pharmaceutical Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno.
US20070059356A1 (en) 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
DE10225844A1 (de) 2002-06-04 2003-12-18 Lang Florian sgk und nedd als diagnostische und therapeutische targets
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
NZ538117A (en) 2002-08-08 2007-01-26 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
DE10237085A1 (de) 2002-08-09 2004-02-19 Bioagency Ag Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
AU2003275713A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of sglt homolog
CA2507665A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
US7375213B2 (en) 2003-01-03 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US7560230B2 (en) 2003-03-07 2009-07-14 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Method for determining susceptibility of tumor to treatment with anti-neoplastic agent
KR101001848B1 (ko) 2003-03-14 2010-12-17 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체 또는 이의 염, 및 이를 포함하는 의약 조성물
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EP1609799A4 (en) 2003-04-01 2008-10-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROARYL-5-THIO-BETA-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND AGENTS AGAINST DIABETES THEREOF
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JPWO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2006-07-20 大正製薬株式会社 アルドヘキソピラノース中間体の製造法
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
WO2004113359A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
PT1651658E (pt) 2003-08-01 2013-03-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra os transportadores dependentes do sódio
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2005247834A (ja) 2004-02-04 2005-09-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
JP5078350B2 (ja) 2004-03-04 2012-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7375113B2 (en) 2004-03-04 2008-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
KR101141558B1 (ko) 2004-03-04 2012-05-03 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그의약 용도
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2295422A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPWO2005095373A1 (ja) 2004-03-31 2008-02-21 キッセイ薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2005095372A1 (ja) 2004-03-31 2008-02-21 キッセイ薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2005095429A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE102004028241B4 (de) 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2572149A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2572793C (en) 2004-07-21 2015-11-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP2006117651A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
EP1803729A4 (en) 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7750145B2 (en) 2004-11-18 2010-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) * 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
EP1849795B1 (en) 2005-02-15 2011-01-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-7-( -d-glycopyranosyloxy)(aza)indole compound and pharmaceutical containing the same
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
WO2006108582A2 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Cenix Bioscience Gmbh Human marker genes and agents for diagnosis, treatment and prophylaxis of cardiovascular disorders and artherosclerosis
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
JPWO2006115137A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
US20070009615A1 (en) 2005-04-29 2007-01-11 Litao Zhong Compositions and methods for controlling glucose uptake
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
US20070036874A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Litao Zhong Compositions and methods for controlling glucose and lipid uptake from foods
CA2620566A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE491700T1 (de) 2005-09-08 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D-
US20070099237A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 The Regents Of The University Of Michigan Reaction co-crystallization of molecular complexes or co-crystals
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
JP2009167103A (ja) 2006-05-02 2009-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾリル５−チオグリコシド化合物
JP2009167104A (ja) 2006-05-02 2009-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd フェニル５−チオグリコシド化合物
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2007140191A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
JP5152519B2 (ja) 2006-06-29 2013-02-27 大正製薬株式会社 Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物
JP2008050353A (ja) 2006-07-27 2008-03-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
US20080027014A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
CN101121148B (zh) 2006-08-08 2010-05-12 中国科学院大连化学物理研究所 一种含分子筛的流化反应催化剂直接成型方法
US8133420B2 (en) * 2006-08-09 2012-03-13 Dow Global Technologies Llc Multi-segment expandable polymer compositions which expand in a controllable direction
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2072522A4 (en) 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
DE102006048728A1 (de) 2006-10-16 2008-04-17 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo{1,2-a]pyridinderivate
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CA2668623A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008115574A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Cb1 antagonist and a dyslipidemic agent and/or metabolic regulator, and methods of making and using same
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
WO2009014970A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PL2187742T3 (pl) 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂

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