TWI387598B - 二－雙環〔３．２．１〕辛烷－２，３，４－三醇衍生物 - Google Patents

二－雙環〔３．２．１〕辛烷－２，３，４－三醇衍生物 Download PDF

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Description

二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物
本發明係關於二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物，晶體結構，醫藥組合物，及其作為鈉-葡萄糖共輸送子(SGLT)抑制劑之用途。
肥胖為重要健康問題，此係由於其嚴重醫學併發症所致，其包括共發病，譬如高血壓、胰島素抗藥性、糖尿病、冠狀動脈疾病及心臟衰竭(總稱為代謝徵候簇)。肥胖及其相關共發病係持續在已開發世界中造成上升之健康問題，且亦開始影響開發中世界。肥胖之負面健康影響，使其成為美國可預防死亡之第二個主要原因，且對社會賦予顯著經濟與社會心理作用。參閱McGinnis M,Foege WH.,"在美國之實際死亡原因",JAMA,270 ,2207-12(1993)。仍有需要確認與發展會治療及/或預防肥胖及其有關聯之共發病(特別是第II型(類型2)糖尿病)之新穎藥物。
又最近，鈉-葡萄糖共-輸送(SGLT)抑制劑，特別是SGLT2抑制劑，已被証實會阻斷葡萄糖自血管球中之腎濾液之再吸收作用，藉以引致尿液中之葡萄糖排泄。當過量葡萄糖被排泄時，有血糖含量上之降低、葡萄糖之經降低肝儲存、經降低之胰島素分泌，及接著為經降低之碳水化合物轉化成脂肪，且最後為經降低之累積脂肪。預期SGLT2之選擇性抑制會經由提昇葡萄糖排泄而使血漿葡萄糖正常化。因此，SGLT2抑制劑係提供一種關於改善糖尿病症狀之吸引人方式，而不會增加體重或低血糖之危險。參閱Isaji,M.,研究藥物之現行見解,8 (4),285-292(2007)。關於SGLT作為治療標的之一般回顧，亦參閱Asano,T.等人，未來藥物,29 (5),461-466(2004)。
已被証實可用於治療NIDDM與肥胖之糖苷之代表性實例，可參閱下列揭示內容：美國專利案號6,515,117；6,414,126；7,101,856；7,169,761；及7,202,350；美國公報案號US2002/0111315；US2002/0137903；US2004/0138439；US2005/0233988；US2006/0025349；US2006/0035841；及US2006/0632722；及PCT公報案號WO01/027128；WO02/044192；WO02/088157；WO03/099836；WO04/087727；WO05/021566；WO05/085267；WO06/008038；WO06/002912；WO06/062224；WO07/000445；WO07/093610；及WO08/002824。
某些糖苷係為基因毒性，且會衝擊細胞之基因物質，以致其可為潛在地致突變性或致癌性。基因毒性物質可使用標準檢測法檢出，譬如活體外哺乳動物細胞小核試驗(MNvit),經濟合作暨發展組織(OECD)草案試驗指引(Draft TG)487(2007)；活體外哺乳動物染色體迷行試驗,OECD TG 473(1997)；細菌回復突變試驗，OECD TG 471(1997)；哺乳動物紅血球小核試驗,OECD TG 474(1997)；或其類似試驗。因此，仍然需要更有效且安全之治療處理及/或預防肥胖及其有關聯之共發病，特別是第2型糖尿病及相關病症。
已發現式(A)與式(B)化合物係充作鈉-葡萄糖共同輸送(SGLT)抑制劑，特別是SGLT2抑制劑；因此，可用於藉由此種抑制所媒介之疾病治療(例如，與肥胖、第2型糖尿病及肥胖相關與糖尿病相關之共發病有關聯之疾病)。此等化合物可以如下文所示之式(A)與(B)表示：
其中R1 為H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、Cl、F、氰基、氟取代之(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基-SO2 -或(C3 -C6 )環烷基；且R2 為(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、(C2 -C4 )炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基、Cl、F、氰基、氟取代之(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基-SO2 -、(C3 -C6 )環烷基，或(C5 -C6 )雜環，具有1或2個雜原子，各獨立選自N、O或S。
熟諳此藝者一般明瞭的是，可添加不同取代基至式(A)或式(B)化合物中，只要經選擇之取代基不會不利地影響化合物之藥理學特性或不利地干擾藥劑之用途即可。
特定式(A)化合物包括：(1S,2S,3S,4R,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基)-6,8-二-雙環[3,2,1]辛-5-基)苯甲腈；2-(4-乙氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基)-6,8-二-雙環[3,2,1]辛-5-基)苯甲腈；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；及(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。
特定式(B)化合物包括：(1S,2S,3S,4S,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1~羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；及(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。
本發明之進一步方面係為一種晶體，其包含具有式(4A)之化合物：
本發明之另一方面係為一種醫藥組合物，其包含(1)本發明化合物，與(2)藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。此組合物較佳係包含治療上有效量之本發明化合物。此組合物亦可含有至少一種其他藥劑(本文中所述)。較佳藥劑包括抗肥胖劑及/或抗糖尿病劑(下文所述)。
於本發明之又另一方面，係提供一種在動物中治療藉由SGLT2抑制所調制之疾病、病症或症狀之方法，其包括對需要此種治療之動物(較佳為人類)投予治療上有效量之本發明化合物(或其醫藥組合物)之步驟。藉由SGLT2抑制所調制之疾病、症狀及/或病症，包括例如第II型糖尿病、糖尿病患者之腎病、胰島素抗藥性徵候簇、高血糖、胰島素過多、血脂肪過多、減弱之葡萄糖容許度、肥胖(包括體重控制或體重維持)、高血壓，及降低血糖之含量。
本發明之化合物可併用其他藥劑(特別是下文所述之抗肥胖與抗糖尿病劑)一起投藥。組合療法可以下述方式投予，(a)單一醫藥組合物，其包含本發明化合物，至少一種本文中所述之其他藥劑，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)兩種個別醫藥組合物，其包含(i)第一種組合物，其包含本發明化合物，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，與(ii)第二種組合物，其包含至少一種本文中所述之其他藥劑，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組合物可同時或相繼地，且以任何順序投予。
應明瞭的是，前文一般說明及下文詳細說明兩者係僅為舉例與解釋，而非如所請求本發明之限制。
 詳細說明
本發明可又更容易地參考本發明列舉具體實施例之下文詳細說明及包含於其中之實例而明瞭。
在揭示與描述本發明化合物、組合物及方法之前，應明瞭的是，本發明並不限於製造之特定合成方法，其當然可以改變。亦應明瞭的是，本文中所用之術語係僅為達成描述特定具體實施例之目的，並非意欲成為限制。複數與單數應被視為可交換，惟數目之指示除外：於本文中使用之"烷基"一詞係指通式Cn H2n+1 之烴基。烷基團可為直鏈或分枝狀。例如，"(C1 -C6 )烷基"一詞，係指含有1至6個碳原子之單價、直鏈或分枝狀脂族基團(例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。同樣地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷胺基、二烷胺基、烷基磺醯基及烷硫基之烷基部份(意即烷基部份基團)具有如上述之相同定義。當顯示為"視情況經取代"時，烷基團或烷基部份基團可為未經取代，或被一或多個取代基(通常為一至三個取代基，惟在鹵素取代基之情況中除外，譬如全氯或全氟烷基)取代，取代基獨立選自下文在關於"經取代"定義中所列示之取代基組群。"鹵基取代之烷基"係指被一或多個鹵原子取代之烷基(例如氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氟乙基等)。
"環烷基"一詞係指非芳族環，其係為完全氫化，且可以單環、雙環狀環或螺環存在。除非另有指定，否則碳環係通常為3-至8-員環。例如，環烷基包括譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、正基(雙環并[2.2.1]庚基)、雙環并[2.2.2]辛基等之基團。
"雜環"一詞係指非芳族環，其係為完全氫化，且可以單環、雙環狀環或螺環存在。除非另有指定，否則雜環係通常為3-至6-員環，含有1至3個雜原子(較佳為1或2個維原子)，獨立選自硫、氧及/或氮。雜環狀環包括譬如環氧基、氮丙啶基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、N-甲基四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡唑基、4H-哌喃基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物等之基團。
"治療上有效量"措辭係意謂本發明化合物之量，其會(i)治療特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展開。
"動物"一詞係指人類(男性或女性)、伴侶動物(例如狗、貓及馬)、食物來源動物、動物園動物、海產動物、鳥類及其他類似動物種類。"可食用動物"係指食物來源動物，譬如乳牛、豬、綿羊及家禽。
"藥學上可接受"措辭表示該物質或組合物必須可於化學上及/或毒物學上與其他成份(包括配方)及/或以其治療之哺乳動物相容。
"進行治療"、"治療"或"治療作業"術語，係包括防止，意即預防，與姑息治療兩者。
除非另有指出，否則於本文中使用之"經調制"或"進行調制"或"調制"術語，係指鈉-葡萄糖輸送子(特別是SGLT2)以本發明化合物之抑制，藉以部份或完全防止葡萄糖輸送越過輸送子。
"本發明之化合物"(除非另有特別確認)一詞，係指式(A)、式(B)化合物，及所有純與混合之立體異構物(包括非對映異構物與對掌異構物)、互變異構物及以同位素方式標識之化合物。本發明化合物之水合物與溶劑合物係被認為是本發明之組合物，其中化合物係個別與水或溶劑締合。化合物亦可以一或多種結晶狀態存在，意即作為共晶體、多晶型物，或其可以非晶質固體存在。所有此種形式係被請求項所涵蓋。
於一項具體實施例中，R1 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、環丙基或環丁基。於另一項具體實施例中，R1 為H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 或環丙基。於進一步具體實施例中，R1 為H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 或環丙基。於又進一步具體實施例中，R1 為甲基、乙基、F、Cl、氰基、CF3 或環丙基。
於一項具體實施例中，R2 為甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。於另一項具體實施例中，R2 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。於進一步具體實施例中，R2 為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。於又進一步具體實施例中，R2 為甲氧基或乙氧基。
於一項具體實施例中，晶體包含化合物4A與L-脯胺酸或L-焦麩胺酸。
於進一步具體實施例中，晶體具有下列之一或多個：
a)　P2(1)2(1)2(1)之空間群及實質上等於下列之單位晶胞參數：
a=7.4907(10)　α=90°.
b=12.8626(15)　β=90°.
c=28.029(4)　γ=90°；
b)　粉末x-射線繞射圖樣，其包含2-θ值(CuKα放射，1.54056之波長)為6.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2及21.1±0.2；
c)　固態13C NMR光譜，當在500MHz光譜儀上測定時具有吸收峰位置在16.5±0.2、131.1±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2ppm下，相對於結晶性金剛烷為29.5ppm；或
d)　示差掃描卡計法熱解曲線，其具有吸熱峰為約142.5±2℃。
於進一步具體實施例中，晶體係為包含呈1:1化學計量比例之式(4A)化合物與L-焦麩胺酸之共晶體。
本發明化合物可經由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品(Milwaukee,WI)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F. Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑， 第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl.編著Springer-Verlag,Berlin，包括補充本(亦可經由Beilstein 線上資料庫取得)中之方法製成)。
為達說明目的，下文所描繪之反應圖式係提供關於合成本發明化合物以及關鍵中間物之可能途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，係參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，其他合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係被描述於圖式中，且於下文討論，但其他起始物質與試劑可容易地經取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法所製成之許多化合物可在明白此揭示內容之後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步修改。
在製備本發明之化合物時，可能必須保護中間物之遠距官能基。對於此種保護之需求係依該遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。"羥基保護基"係指羥基之取代基，其會阻斷或保護羥基官能基。適當羥基-保護基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙醯基(Ac)、矽烷基(例如三甲基矽烷基(TMS)或第三-丁基二甲基矽烷基(TBS))、苄基(Bn)、對-甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、對-溴基苯甲醯基、對-硝基苯甲醯基及其類似基團(供保護1,3-二醇類之苯亞甲基)。對於此種保護之需求係易於藉由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T. W. Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991。
圖式1係概述吾人可用以提供本發明化合物之一般程序。
烯丙基2,3,4-三-O-苄基-D-哌喃葡糖苷(I-a ，其中Pg1 為苄基)可藉由Shinya Hanashima等人在生物有機與醫藥化學,9 ,367(2001)中；Patricia A. Gent等人在化學學會期刊,Perkin 1 ,1835(1974)中；Hans Peter Wessel在碳水化合物化學期刊,7,263,(1988)中；或Yoko Yuasa等人在有機方法研究與發展,8 ,405-407(2004)中所述之程序製成。於圖式1之步驟1中，羥亞甲基可藉由Swern氧化作用，接著為以甲醛，於鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)存在下處理，而被引進於糖苷上。此係被稱為醛醇-Cannizzaro反應。Swern氧化作用係由Kanji Omura與Daniel Swern描述於Tetrahedron,34, 1651(1978)中。亦可使用熟諳此藝者已知之此方法之修正。例如，其他氧化劑，例如由Ozanne,A. 等人在Organic Letters,5, 2903(2003)中所述之經安定化2-碘氧基苯甲酸，以及熟諳此藝者已知之其他氧化劑，亦可使用。醛醇Cannizzaro順序已由Robert Schaffer在美國化學學會期刊,81, 5452(1959)中，與Amigues E.J.等人在Tetrahedron,63, 10042(2007)中描述。
於圖式1之步驟2中，保護基(Pg2 )可藉由以適當試劑處理中間物(I-b )，及關於所要特定保護基之程序，而被加入。例如，對-甲氧基苄基(PMB)可藉由中間物(I-b )以對-甲氧基溴化苄或對-甲氧基氯化苄，於氫化鈉、氫化鉀、第三-丁醇鉀存在下，在溶劑例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中之處理而被引進。亦可使用涉及三氯乙醯亞胺酸對-甲氧基苄酯，於催化量之酸(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸或樟腦磺酸)存在下，在溶劑譬如二氯甲烷、庚烷或己烷中之條件。苄基(Bn)可經由中間物(I-b )以溴化苄或氯化苄，於氫化鈉、氫化鉀、第三-丁醇鉀存在下，在溶劑例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺中之處理而被引進。亦可使用涉及三氯乙醯亞胺酸苄酯，於催化量之酸(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸或樟腦磺酸)存在下，在溶劑譬如二氯甲烷、庚烷或己烷中之條件。
於圖式1之步驟3中，烯丙基保護基係被移除(例如經由以氯化鈀在甲醇中之處理；亦可使用共溶劑，例如二氯甲烷；熟諳此藝者已知之其他條件亦可使用，參閱T. W. Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991)，以形成內醇(I-d )。
於圖式1之步驟4中，未經保護羥基之氧化成酮基(例如Swern氧化作用)係於是形成內酯(I-e )。
於圖式1之步驟5中，內酯(I-e )係與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽反應，以形成其相應之Weinreb醯胺，其可平衡地以閉合/開環形式(I-f/I-g )存在。"Weinreb醯胺"(I-g )可使用熟諳此藝者所習知之程序製成。參閱Nahm,S.與S.M. Weinreb,Tetrahedron Letters,22 (39),3815-1818(1981)。例如，中間物(I-f/I-g )可製自市購可得之N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽與活化劑(例如三甲基鋁)。
於圖式1之步驟6中，芳基苄基(Ar)係使用所要之有機金屬試劑(例如有機鋰化合物(ArLi)或有機鎂化合物(ArMgX))，在四氫呋喃(THF)中，於範圍從約-78℃至約20℃之溫度下被引進，接著水解(於質子性條件中靜置時)成其相應之內醇(I-i )，其可與其相應之酮(I-h )呈平衡。(A)與(B)中所發現之經橋接縮酮主體可藉由使用關於所採用保護基之適當試劑，以移除保護基(Pg2 )而製成。例如，PMB保護基可藉由以三氟醋酸，於甲苯醚與二氯甲烷(DCM)存在下，在約0℃至約23℃(室溫)下處理而被移除。然後，其餘保護基(Pg1 )可使用關於特定保護基之適當化學移除。例如，苄基保護基可藉由以甲酸，於鈀(Pd黑)存在下，在質子性溶劑(例如乙醇/THF)中，於約室溫下處理而被移除，以產生最後產物(A)與(B)。當R1 為CN時，使用路易士酸，例如三氯化硼，於範圍從約-78℃至約室溫之溫度下，在溶劑中，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，亦可用以移除苄基保護性及/或對-甲氧基苄基保護性基團。
於中間物(I-i )中或於產物(A)或(B)中，當R1 為CN，且R2 為(C1 -C4 )烷氧基時，在以路易士酸譬如三氯化硼或三溴化硼處理時，部份至完全脫-烷基化成其相應之酚可發生，以導致其相應之化合物(A)或(B)，其中R1 為CN，且R2 為OH。若其係發生，則(C1 -C4 )烷氧基可經由選擇性烷基化作用，使用(C1 -C4 )烷基碘化物，於溫和鹼性條件下，例如碳酸鉀，在丙酮中，於範圍從約室溫至約攝氏56度之溫度下再被引進。
當R1 及/或R2 為(C1 -C4 )烷基-SO2 -時，熟諳此藝者應明瞭的是，有機金屬添加步驟6(圖式1)係在其相應之含(C1 -C4 )烷基-S-之有機金屬試劑上進行。然後，硫基烷基係在後期階段下被氧化成其相應之碸，使用熟諳此藝者已知之習用方法。
本發明化合物可使用任何適當方法被製成共晶體。關於製備此種共晶體之代表性圖式係描述於圖式2中。
在圖式2中，其中Me為甲基，且Et為乙基，於步驟1中，使1-(5-溴基-2-氯苄基)-4-乙氧基苯溶於3:1之甲苯：四氫呋喃中，接著使所形成之溶液冷卻至<-70℃。於此溶液中添加己基鋰，同時使反應物保持在≦-65℃下，接著攪拌1小時。使(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷基氧基)-6-((三甲基矽烷基氧基)甲基)-四氫哌喃-2-酮(II-a)溶於甲苯中，並使所形成之溶液冷卻至-15℃。然後，將此溶液添加至-70℃芳基鋰溶液中，接著攪拌1小時。然後，添加甲烷磺酸在甲醇中之溶液，接著溫熱至室溫，及攪拌16至24小時。當α-異頭物含量係≦3%時，反應係被認為完全。然後，反應係藉由添加5M氫氧化鈉水溶液而被鹼化。濾出所形成之鹽，接著為粗產物溶液之濃縮。2-甲基四氫呋喃係以共溶劑添加，並將有機相以水萃取兩次。然後，使有機相在甲苯中濃縮至4份體積。接著，將此濃縮液添加至5:1之庚烷：甲苯溶液中，造成沉澱物形成。收集固體，及在真空下乾燥，而得固體。
在圖式2之步驟2中，於二氯甲烷中之(II-b)內添加咪唑，接著冷卻至0℃，然後添加氯化三甲基矽烷，而得全矽烷基化產物。使反應物溫熱至室溫，並藉由添加水使反應淬滅，並將有機相以水洗滌。使(II-c)之此粗製二氯甲烷溶液以硫酸鈉脫水乾燥，接著將此粗製物採用至下一步驟中。
於圖式2之步驟3中，使(II-c)在二氯甲烷中之粗製溶液濃縮成低體積，接著將溶劑交換成甲醇。使(II-c)之甲醇溶液冷卻至0℃，然後，1莫耳%碳酸鉀係以在甲醇中之溶液添加，接著攪拌5小時。然後，藉由添加甲醇中之1莫耳%醋酸使反應淬滅，接著溫熱至室溫，溶劑交換成醋酸乙酯，然後過濾較少量之無機固體。將(II-d)之粗製醋酸乙酯溶液直接採用至下一步驟中。
於圖式2之步驟4中，使(II-d)之粗製溶液濃縮成低體積，然後以二氯甲烷與二甲亞碸稀釋。添加三乙胺，接著冷卻至10℃，然後，三氧化硫吡啶複合物係於10分鐘間隔下以3份，以固體添加。在以水淬滅及溫熱至室溫之前，將反應物於10℃下再攪拌3小時。分離液相，接著以氯化銨水溶液洗滌二氯甲烷層。將(II-e)之粗製二氯甲烷溶液直接採用至下一步驟中。
於圖式2之步驟5中，使(II-e)之粗製溶液濃縮成低體積，然後將溶劑交換成乙醇。添加三十當量之甲醛水溶液，接著溫熱至55℃。添加2當量三鹽基性磷酸鉀之水溶液，接著在55℃下攪拌24小時。然後，使反應溫度升高至70℃，歷經另外12小時。使反應物冷卻至室溫，以第三-丁基甲基醚與鹽水稀釋。分離液相，接著為有機相之溶劑交換成醋酸乙酯。以鹽水洗滌醋酸乙酯相，及濃縮成低體積。然後，使粗製濃縮液藉由矽膠急驟式層析純化，以5%甲醇、95%甲苯溶離。合併含有產物之溶離份，並濃縮成低體積。添加甲醇，接著攪拌，直到沉澱作用發生為止。使此懸浮液冷卻，並收集固體，及以庚烷沖洗，接著為乾燥。產物(II-f)係以固體單離。
於圖式2之步驟6中，使化合物(II-f)溶於5份體積之二氯甲烷中，接著添加1莫耳%甲苯磺酸，並在室溫下攪拌18小時。濾出酸觸媒，並將(II-g)之二氯甲烷溶液直接採用至下一步驟共結晶程序中。
於圖式2之步驟7中，使(II-g)之二氯甲烷溶液濃縮，然後將溶劑交換成2-丙醇。添加水，接著溫熱至55℃。添加L焦麩胺酸之水溶液，接著使所形成之溶液冷卻至室溫。然後，將溶液加入晶種及粒化18小時。於冷卻後，收集固體，並以庚烷沖洗，接著為乾燥。產物(II-h)係以固體單離。
關於本發明化合物(A)之一種替代合成途徑係被描繪於圖式3中，且於下文描述。
(III-a)之合成，其中R3為烷基或氟基取代之烷基(惟鄰近氧原子之碳除外)，可以如圖式2步驟1中所述之類似方式製成。於圖式3之步驟1中，一級羥基係選擇性地被適當保護基保護。例如，三苯甲基(Pg3 =Tr)可藉由中間物(III-a)以氯基三苯甲烷，於鹼存在下，例如吡啶，在溶劑中，例如甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷，於範圍從約攝氏0度至約室溫之溫度下處理而被引進。此種保護基與實驗條件之其他實例係為熟諳此藝者已知，且可參閱T. W. Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991。
於圖式3之步驟2中，二級羥基可被適當保護基保護。例如，苄基(Pg4 為Bn)可藉由中間物(III-b)以溴化苄或氯化苄，於氫化鈉、氫化鉀、第三-丁醇鉀存在下，在溶劑中，例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺，於範圍從約攝氏0度至約攝氏80度之溫度下處理而被引進。乙醯基或苯甲醯基(Pg4 =Ac或Bz)可藉由中間物(III-b)以氯化乙醯、溴化乙醯或醋酸酐或氯化苯甲醯或苯甲酐，於鹼存在下，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或4-(二甲胺基)吡啶，在溶劑中，例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷，於範圍從約攝氏0度至約攝氏80度之溫度下處理而被引進。
於圖式3之步驟3中，一級羥基係被去除保護，以導致中間物(III-d)。當Pg3 為Tr時，係將中間物(III-c)於酸存在下，例如對-甲苯磺酸，在醇性溶劑中，例如甲醇，於範圍從約攝氏-20度至約室溫之溫度下處理，以提供中間物(III-d)。可使用共溶劑，例如氯仿。
於圖式3之步驟4中，羥亞甲基係經過類似已在圖式1(步驟1)與圖式2(步驟4與5)中所述之方法被引進。甲醛之其他來源，例如聚甲醛，於溶劑中，例如乙醇，在範圍從約室溫至約攝氏70度之溫度下，於鹼金屬烷氧化物存在下，亦可被使用於此步驟中。當Pg4 為Bn時，此步驟係提供中間物(III-e)，而當Pg4 為Ac或Bz時，此步驟係提供中間物(III-f)。
於圖式3之步驟5中，將中間物(III-e)以酸，例如三氟醋酸或酸性樹脂，在溶劑中，例如二氯甲烷，於範圍從約攝氏-10度至約室溫之溫度下處理，以產生中間物(III-g)。
於圖式3之步驟6中，其餘保護基(Pg4 )可接著使用關於特定保護基之適當化學被移除。例如，苄基保護基可經由以甲酸，於鈀(Pd黑)存在下，在質子性溶劑(例如乙醇/THF)中，於約室溫下處理而被移除，以產生最後產物(A)。
於圖式3之步驟7中，將中間物(III-f)以酸，例如三氟醋酸或酸性樹脂，在溶劑中，例如二氯甲烷，於範圍從約攝氏-10度至約室溫之溫度下處理，以產生最後產物(A)。
關於合成產物(A)之另一種替代圖式係被描繪於圖式4中，且於下文描述。
於圖式4之步驟1中，將中間物(III-a)以適當氯化芳基磺醯R4 SO2 Cl或芳基磺酸酐R4 S(O)2 OS(O)2 R4 (其中R4 為視情況經取代之芳基，譬如在氯化芳基磺醯類，氯化4-甲基-苯磺醯、氯化4-硝基-苯磺醯、氯化4-氟-苯磺醯、氯化2,6-二氯-苯磺醯、氯化4-氟基-2-甲基-苯磺醯及氯化2,4,6-三氯-苯磺醯中，以及在芳基磺酸酐，對-甲苯磺酸酐中所發現)，於鹼存在下，例如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，在溶劑中，例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，於範圍從約攝氏-20度至約室溫之溫度下處理。一些路易士酸，例如溴化鋅(II)，可作為添加劑使用。
於圖式4之步驟2中，係使中間物(IV-a)接受Kornblum型氧化作用(參閱Kornblum,N.等人，美國化學學會期刊,81 ,4113(1959))，以產生其相應之醛，其可與其相應之水合物及/或半縮醛形式呈平衡存在。例如，將中間物(IV-a)於鹼存在下，例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-(二甲胺基)吡啶，在溶劑中，例如二甲亞碸，於範圍從約室溫至約攝氏150度之溫度下處理。然後，所產生之醛中間物係接受關於步驟1(圖式1)與步驟5(圖式2)所述之醛醇/Cannizzaro條件，以產生中間物(IV-b)。
於圖式4之步驟3中，將中間物(IV-b)以酸，例如三氟醋酸或酸性樹脂，在溶劑中，例如二氯甲烷，於範圍從約攝氏-10度至約室溫之溫度下處理，以產生最後產物(A)。
當R2 為(C2 -C4 )炔基時，該方法可使用圖式5進行，其中R6 為H或(C1 -C2 )烷基。
於圖式5之步驟1中，其係提供中間物(V-i)，有機金屬添加步驟係以類似圖式1步驟6中所述之方式，使用衍生自(V-a)之有機金屬試劑進行，其中Pg5 為關於羥基之適當保護基。例如，Pg5 可為第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)(參閱US2007/0054867，關於例如{4-[(5-溴基-2-氯苯基)-甲基]-苯氧基}-第三-丁基-二甲基-矽烷之製備)。
於圖式5之步驟2中，當Pg2 =PMB時，將中間物(V-i)以酸，例如三氟醋酸、甲烷磺酸或酸性樹脂，於甲苯醚存在下，在溶劑中，例如二氯甲烷，於範圍從約攝氏-10度至約室溫之溫度下處理，以產生中間物(V-j)。
於圖式5之步驟3中，可移除保護基(Pg5 )與(Pg1 )，以提供(V-k)。典型上，(Pg5 )為TBS，而Pg1 為Bn。在此情況中，保護基係以下述方式被移除，(V-j)以1)氟化四丁基銨，在溶劑中，例如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，於範圍從攝氏0度至約攝氏40度之溫度下之相繼處理，與2)以甲酸，於鈀(Pd黑)存在下，在質子性溶劑(例如乙醇/THF)中，於約室溫下處理。在此順序中，2種反應之順序係為可交換。
於圖式5之步驟4中，將中間物(V-k)以N,N-雙-(三氟甲烷磺醯基)-苯胺，於鹼存在下，例如三乙胺或4-二甲胺基吡啶，在溶劑中，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，於範圍從攝氏0度至約攝氏40度之溫度下處理，以產生中間物(V-1)。
於圖式5之步驟5中，使中間物(V-1)接受Sonogashira型反應(參閱Sonogashira,K.在sp2 與sp碳中心間之偶合反應於綜合有機合成 (Trost,B. M.,Fleming,I.編著),3 ,521-549,(Pergamon,Oxford,1991)中)。例如，將(V-1)以適當末端炔烴HCCR6 ，於碘化銅(I)，觸媒，例如雙-(三苯膦)-二氯化鈀或肆(三苯膦)鈀(0)存在下，於鹼存在下，例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺，在溶劑中，例如N,N-二甲基甲醯胺，於範圍從約室溫至約攝氏120度之溫度下處理，以產生所要之產物(A)與(B)。當R6 為H時，利用三甲基矽烷基乙炔係更合宜。於此情況中，將得自上述反應之粗製物質以鹼，例如碳酸鉀，在醇性溶劑中，例如MeOH，於約室溫下處理，以在熟諳此藝者已知之古典處理之後，產生所要之產物(A)與(B)，其中R2 為-CCH。
熟諳此藝者明瞭的是，上文在圖式1至5中所述之化學係表示獲取中間物(V-k)之不同方式。依次，特別是當R1 為Cl時，可將(V-k)以所選擇之烷基化劑，在古典條件下處理，以選擇性地使酚基烷基化，以產生(A)(與(B)，在圖式1與5中)，其中R2 為(C1 -C4 )烷氧基。
本發明化合物含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。除非另有指定，否則所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。例如，若本發明化合物併入一個雙鍵或稠合環，則順式 -與反式 -形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍內。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟諳此藝者所習知之方法被分離成其個別非對映異構物，譬如藉由層析及/或分級結晶、蒸餾、昇華作用。對掌異構物可以下述方式分離，使對掌異構混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)之反應，分離非對映異構物，且使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物。而且，一些本發明化合物可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且係被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC(高壓液相層析法)管柱分離。
本發明之中間物與化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。"互變異構物"或"互變異構形式"術語，係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。質子互變異構物之特殊實例係為咪唑部份基團，其中質子可在兩個環氮之間潛移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。在一些中間物(及/或中間物之混合物)之閉合與開環形式間之平衡係為涉及熟諳此藝者已知醛糖之變旋現象過程之聯想。
本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，譬如個別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。
某些以同位素方式標識之本發明化合物(例如，以3 H與14 C標識者)可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化(意即3 H)與碳-14(意即14 C)同位素係為特佳，因其易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素，譬如氘(意即2 H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加活體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。陽電子發射同位素，譬如15 O、13 N、11 C及18 F，可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)研究，以檢驗受質佔領。以同位素標識之本發明化合物一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以同位素標識之試劑取代未以同位素標識之試劑。
本發明之化合物可用於治療藉由抑制鈉-葡萄糖輸送子(特別是SGLT2)所調制之疾病、症狀及/或病症；因此，本發明之另一項具體實施例係為一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明化合物(包括使用於其中之組合物與方法)亦可用於製造供本文中所述治療應用之藥劑。
典型配方係經由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製成。適當載劑、稀釋劑及賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且包括一些物質，譬如碳水化合物、蠟類、水溶性及/或可溶脹聚合體、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水等。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係依本發明化合物正被施用之方式與目的而定。溶劑一般係以被熟諳此藝者認為安全(GRAS)以被投予哺乳動物之溶劑為基礎作選擇。一般而言，安全溶劑係為無毒性水性溶劑，譬如水，及其他可溶解或可溶混於水中之無毒性溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等，及其混合物。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(意即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美呈現形式，或幫助醫藥產物(意即藥劑)之製造。
此等配方可使用習用溶解與混合程序製備。例如，使整體藥物(意即本發明化合物或該化合物之安定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))於一或多種上述賦形劑存在下，溶於適當溶劑中。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供容易地可控制之藥物劑量，且賦予病患優雅且易於處理之產物。
醫藥組合物亦包含式(I)化合物之溶劑合物與水合物。"溶劑合物"一詞係指以式(I)表示之化合物(包括其藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此種溶劑分子係為常用於醫藥技藝中者，已知其對於接受者為無毒，例如水、乙醇、乙二醇等。"水合物"一詞係指其中溶劑分子為水之複合物。溶劑合物及/或水合物較佳係以結晶形式存在。其他溶劑可作為中間溶劑合物，用於製備較期望之溶劑合物，譬如甲醇、甲基第三-丁基醚、醋酸乙酯、醋酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。結晶形式亦可以與其他無毒小分子(譬如L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-焦麩胺酸等)之複合物，以共結晶性物質之共晶體或溶劑合物或水合物存在。溶劑合物、水合物及共結晶性化合物可使用PCT公報案號WO 08/002824中所述之程序，併於本文供參考，或熟諳此藝者所習知之其他程序製成。
供施用之醫藥組合物(或配方)可以多種方式包裝，依用於投予藥物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子(塑膠與玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之內容物中。此外，容器已於其上沉積一份標籤，說明容器之內容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。
本發明進一步提供一種在動物中治療藉由抑制鈉-葡萄糖輸送子所調制之疾病、症狀及/或病症之方法，其包括對需要此種治療之動物投予治療上有效量之本發明化合物，或一種醫藥組合物，其包含有效量之本發明化合物，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。該方法係特別可用於治療得利於抑制SGLT2之疾病、症狀及/或病症。
本發明之一方面係為治療肥胖及肥胖相關病症(例如過重、體重增加或體重維持)。
肥胖與過重通常係藉由身體質量指數(BMI)所定義，其係與全身脂肪有關聯，且估計疾病之相對危險。BMI係藉由以千克表示之重量除以以平方米表示之高度(公斤/平方米)計算而得。過重典型上係被定義為25-29.9公斤/平方米之BMI，而肥胖典型上係被定義為30公斤/平方米之BMI。參閱，例如國家心、肺及血液研究所，於成人中在確認、評估及治療過重與肥胖上之臨床指引，証據報告,Washington,DC：美國健康與人類服務部門,NIH公報案號98-4083(1998)。
本發明之另一方面係關於治療或延遲糖尿病或糖尿病相關病症之進展或展開，包括第1型(胰島素依賴性糖尿病，亦被稱為"IDDM")與第2型(非胰島素依賴性糖尿病，亦被稱為"NIDDM")糖尿病、減弱之葡萄糖容許度、延遲之傷口癒合、胰島素過多、脂肪酸類之經提高血液含量、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、徵候簇X、經增加之高密度脂蛋白含量、胰島素抗藥性、高血糖及糖尿病併發症(譬如動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、中風、末梢血管疾病、腎病、高血壓、神經病及視網膜病)。
於本發明之又另一方面，係為治療肥胖共發病，譬如代謝徵候簇。代謝徵候簇包括一些疾病、症狀或病症，譬如脂血症障礙、高血壓、胰島素抗藥性、糖尿病(例如第2型糖尿病)、冠狀動脈疾病及心臟衰竭。關於代謝徵候簇之更詳細資訊，參閱例如Zimmet,P.Z.等人,"代謝徵候簇：可能為病原學神祕性但絕非神話-國際糖尿病協會站在何處？",糖尿病與內分泌學,7(2),(2005)；與Alberti,K.G.等人,"代謝徵候簇-一個新的全世界定義",Lancet ,366 ,1059-62(2005)。
較佳情況是，當與未含有藥物之媒劑對照物比較時，本發明化合物之投藥係提供在至少一種心血管疾病危險因素上之統計學上顯著(p<0.05)降低，譬如降低血漿勒帕茄鹼、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇。本發明化合物之投藥亦可提供在葡萄糖血清含量上之統計學上顯著(p<0.05)降低。
對於具有體重為約100公斤之正常成年人類而言，每千克體重在約0.001毫克至約10毫克範圍內之劑量典型上係為足夠，較佳為約0.01毫克/公斤至約5.0毫克/公斤，更佳為約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤。但是，於一般劑量範圍中之一些變化性可能需要，依被治療病患之年齡與體重、所意欲投藥途徑、被投予之特定化合物等而定。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑量之測定係良好地在具有本發明揭示內容利益之一般熟諳此藝者之能力內。亦指出的是，本發明化合物可被使用於持續釋出、受控釋出及延遲釋出配方中，該形式亦為一般熟諳此項技藝所習知。
本發明化合物亦可搭配關於治療本文中所述疾病、症狀及/或病症之其他藥劑使用。因此，亦提供包括投予本發明化合物且併用其他藥劑之治療方法。可與本發明化合物合併使用之適當藥劑，包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、脂質降低劑、消炎劑及抗高血壓劑。
適當抗肥胖劑包括類大麻苷-1(CB-1)拮抗劑(譬如利夢那班(rimonabant))、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD類型1)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4催動劑、縮膽囊肽-A(CCK-A)催動劑、單胺再攝取抑制劑(譬如希布拉胺(sibutramine))、擬交感劑、β3 腎上腺素能催動劑、多巴胺催動劑(譬如溴麥角環肽)、促黑細胞激素類似物、5HT2c催動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄鹼(OB蛋白質)、勒帕茄鹼類似物、勒帕茄鹼催動劑、高良薑黃素拮抗劑、脂肪酶抑制劑(譬如四氫制脂素，意即奧麗斯特(orlistat))、減食慾劑(譬如朋貝辛(bombesin)催動劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑)、PYY3-36 (包括其類似物)、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、類皮質糖催動劑或拮抗劑、奧瑞辛(orexin)拮抗劑、似胰高血糖素肽-1催動劑、睫狀神經營養因子(譬如AxokineTM ，可得自Regeneron醫藥公司,Tarrytown,NY與Procter ＆ Gamble公司,Cincinnati,OH)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、葛瑞林(ghrelin)拮抗劑、組織胺3拮抗劑或逆催動劑、神經激素U催動劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸-選擇性MTP抑制劑，譬如得洛塔派(dirlotapide))、類阿片拮抗劑、奧瑞辛(orexin)拮抗劑等。
供使用於本發明組合方面中之較佳抗肥胖劑，包括CB-1拮抗劑(例如利夢那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奧特那班(otenabant)、SLV319(CAS編號464213-10-3)與AVE1625(CAS編號358970-97-5))、腸-選擇性MTP抑制劑(例如得洛塔派(dirlotapide)、米搓塔派(mitratapide)及隱普塔派(implitapide)，R56918(CAS編號403987)與CAS編號913541-47-6)、CCKa催動劑(例如描述於PCT公報案號WO 2005/116034或美國公報案號2005-0267100 A1中之N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c催動劑(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4催動劑(例如描述於US 6,818,658中之化合物)、脂肪酶抑制劑(例如些替麗斯特(Cetilistat))、PYY3-36 (於本文中使用之"PYY3-36 "包括類似物，譬如PEG化之PYY3-36 ，例如美國公報2006/0178501中所述者)、類阿片拮抗劑(例如那瑞克松(naltrexone))、油醯基-雌酮(CAS編號180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普拉林太(pramlintide)()、提索吩辛(tesofensine)(NS2330)、勒帕茄鹼、利拉葡肽(liraglutide)、溴麥角環肽、奧麗斯特(orlistat)、外那肽(exenatide)()、AOD-9604(CAS編號221231-10-3)及希布拉胺(sibutramine)。本發明化合物與組合療法較佳係搭配運動與巧妙飲食投予。
適當抗糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)1或2抑制劑、磺醯脲(例如醋磺環己脲、氯磺丙脲、氯磺酸丙基脲(diabinese)、優降糖(glibenclamide)、葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得(glyburide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利可拉再(gliclazide)、葛來片太得(glipentide)、葛利奎東(gliquidone)、葛來索醯胺(glisolamide)、甲磺氮脲及甲苯磺丁脲)、美革里汀奈(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如天達米斯特(tendamistat)、特瑞制菌素(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素、卡蜜葛利糖(camiglibose)、約米葛利特(emiglitate)、米葛利妥(miglitol)、沃葛利糖(voglibose)、普拉地米辛(pradimicin)-Q及沙玻制菌素(salbostatin))、PPARγ催動劑(例如巴拉葛塔宗(balaglitazone)、西葛塔宗(ciglitazone)、達葛塔宗(darglitazone)、恩葛塔宗(englitazone)、愛沙葛塔宗(isaglitazone)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)及卓葛塔宗(troglitazone))、PPARα/γ催動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙縮胍(例如二甲雙胍(metformin))、似胰高血糖素肽1(GLP-1)催動劑(例如乙先素(exendin)-3與乙先素(exendin)-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如搓打史奎胺(trodusquemine)、海提索(hyrtiosal)萃取物及由Zhang,S.等人，現代藥物發現，12 (9/10),373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如瑞色維搓(reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西塔葛菌素(sitagliptin)、威達葛菌素(vildagliptin)、阿洛葛菌素(alogliptin)及沙克沙葛菌素(saxagliptin))、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-末端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體催動劑及葡萄糖激酶活化劑。較佳抗糖尿病劑為二甲雙胍(metformin)與DPP-IV抑制劑(例如西塔葛菌素(sitagliptin)、威達葛菌素(vildagliptin)、阿洛葛菌素(alogliptin)及沙克沙葛菌素(saxagliptin))。
適當消炎劑包括生殖道/尿道感染預防與治療藥品。舉例之藥劑包括小紅莓(意即Vaccinium macrocarpon )與小紅莓衍生物，譬如小紅莓汁液、小紅莓萃液或小紅莓之黃酮醇類。小紅莓萃液可包括一或多種黃酮醇類(意即花色素苷與原花色素)或經純化之小紅莓黃酮醇化合物，包括楊梅黃酮-3-β-木糖哌喃糖苷、檞皮酮-3-β-葡萄糖苷、檞皮酮-3-α-阿拉伯哌喃糖苷、3'-甲氧基檞皮酮-3-α-木糖哌喃糖苷、檞皮酮-3-O-(6"-對-香豆酮基)-β-半乳糖苷、檞皮酮-3-O-(6"-苯甲醯基)-β-半乳糖苷及/或檞皮酮-3-α-阿拉伯呋喃糖苷。
本發明之具體實施例係藉下述實例說明。但是，應明瞭的是，本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節，因其他變異係為一般熟諳此藝者所已知或在明白本發明揭示內容之後所明瞭。
實例
除非另有指定，否則起始物質一般可得自商業來源，譬如Aldrich化學品公司(Milwaukee,WI)、Lancaster合成公司(Windham,NH)、Acros有機物質(Fairlawn,NJ)、Maybridge化學公司(Cornwall,England)、Tyger科學公司(Princeton,NJ)、AstraZeneca醫藥(London,England)及Accela ChemBio(San Diego,CA)。
一般實驗程序
NMR光譜係於室溫下，對於質子在400MHz下，被記錄於Varian UnityTM 400(可得自Varian公司,Palo Alto,CA)上。化學位移係以每百萬份之份數(δ)表示，相對於作為內參考物之殘留溶劑。吸收峰形狀係按下述表示：s，單峰；d，二重峰；dd，二重峰之二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs或br.s.，寬廣單峰；2s，兩個單峰；br.d.，寬廣二重峰。電噴霧離子化作用質譜(ES)係在WatersTM ZMD儀器(載氣：氮；溶劑A：水/0.01%甲酸，溶劑B：乙腈/0.005%甲酸；可得自Waters公司,Milford,MA)上獲得。高解析度質譜(HRMS)係在AgilentTM 6210型飛行時間上獲得。在描述含有單一氯或單一溴離子之強度之情況下，發現預期強度比例(對於含35 Cl/37 Cl之離子為大約3:1，而對於含79 Br/81 Br之離子為1:1)，且只給予較低質量離子之強度。在一些情況中，只示出代表性1 H NMR吸收峰。
管柱層析係以BakerTM 矽膠(40微米；J.T. Baker,Phillipsburg,NJ)或矽膠50(EM SciencesTM ,Gibbstown,NJ)，在玻璃管柱中或在急驟式40 BiotageTM 管柱(ISC公司,Shelton,CT)中進行。MPLC(中壓液相層析法)係使用BiotageTM SP純化系統或得自TeledyneTM IscoTM 之進行；使用BiotageTM SNAP藥筒KPsil或Redisep Rf矽膠(得自TeledyneTM IscoTM )，在低氮壓力下。HPLC(高壓液相層析法)係使用ShimadzuTM 10A LC-UV或AgilentTM 1100製備型HPLC進行。
除非其中另有指出，否則所有反應係在氮氣之惰性大氣下，使用無水溶劑操作。而且，除非其中另有指出，否則所有反應係在室溫(~23℃)下操作。
當進行TLC(薄層層析法)時，Rf 係被定義為由化合物所運行之距離除以由溶離劑所運行之距離之比例。Rt (滯留時間)。
起始物質
一般而言，任何下列起始物質可使用美國公報案號2008/0132563之圖式7或8或者美國公報案號2007/0259821之圖式2、3或8中所述之程序製成。更明確言之，下述實例中所使用之下列起始物質可使用其相應之參考資料中所述之程序製成，或購自其相應之賣主。
4-溴基-2-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-苯可藉由PCT公報案號WO 01/027128之實例8中所述之程序製成。
4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-苯可藉由US2008/0132563之製備實例17中所述之程序製成。
4-溴基-1-氯基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯可藉由US2008/0132563之製備實例19或US2007/0259821之實例V中所述之程序製成。
4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)-苯可購自Shanghai Haoyuan Chemexpress公司(中華人民共和國，上海)。
4-溴基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯甲腈可藉由US2007/0259821之實例XXII中所述之程序製成。
下列起始物質係按下文所述製成。
4-溴基-1-氟基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯之製備：
於0℃下，將氯化草醯(11.0毫升，126毫莫耳)逐滴添加至5-溴基-2-氟-苯甲酸(25.0克，114毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)與N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中之經充分攪拌懸浮液內。使所形成之混合物逐漸溫熱至室溫。18小時後，固體已溶解。使所形成之淡橘色溶液在減壓下濃縮，並以乙醚溶出兩次，而得氯化5-溴基-2-氟-苯甲醯(27.0克，定量產率)，為淡橘色油。
於氯化5-溴基-2-氟-苯甲醯(27.0克，114毫莫耳)與甲苯醚(12.9克，13.0毫升，119毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)中之溶液內，在0℃下，分次添加三氯化鋁(16.2克，119毫莫耳)，以致使內部溫度仍然保持低於10℃。在0℃下攪拌4小時後，將溶液傾倒於碎冰上，且將所形成之混合物攪拌。30分鐘後，移除有機相，並以二氯甲烷萃取水相兩次。將合併之有機相以1M鹽酸水溶液洗滌一次，以1M氫氧化鈉水溶液一次，及以鹽水一次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物自乙醇再結晶，而得(5-溴基-2-氟苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.5克，64%)，為白色固體。
於(5-溴基-2-氟苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.5克，72.80毫莫耳)與三乙基矽烷(27.9毫升，20.3克，175.0毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)與乙腈(60毫升)中之經充分攪拌溶液內，在0℃下，逐滴添加三氟化硼醚化物(32.0毫升，36.2克，255.0毫莫耳)。在致使內部溫度不超過20℃之速率下，添加三氟化硼醚化物。使反應溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。總計18小時後，添加氫氧化鉀(5.0克)在水(15.0毫升)中之溶液，且將所形成之混合物攪拌2小時。分離有機相，並以乙醚萃取水相兩次。將合併之有機相以1M氫氧化鈉水溶液洗滌一次，且以鹽水一次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。在乙醇添加至所形成之殘留物中時，白色固體形成。收集固體，並在高真空下乾燥，而得4-溴基-1-氟基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(20.1克，93%產率)，為白色固體。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.79(s,3H),3.89(s,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.91(t,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.31(m,2H)。
起始物質4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-苯甲腈之製備：
於0℃下，將(4-乙氧基苯基)醋酸乙酯(2.68克，12.87毫莫耳)、4-溴基-2-氟-苯甲腈(2.74克，13.70毫莫耳)在N-甲基四氫吡咯酮(4毫升)中之溶液慢慢添加至第三-丁醇鉀(3.14充，27.98毫莫耳)在N-甲基四氫吡咯酮(13毫升)中之懸浮液內。於添加時，溶液變成深紅色。將深紅色混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下1小時。添加甲醇(10毫升)與1M氫氧化鈉水溶液(13.7毫升)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以鹽酸(1M水溶液)調整pH值至~4，且以醋酸乙酯(50毫升x 4)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。添加N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)與碳酸鉀(7克)，將混合物加熱至100℃，歷經1小時，並冷卻至室溫。添加水，且以醋酸乙酯(60毫升x 3)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製物於矽膠上藉急驟式層析純化(以0至14%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得2.26克粗產物(含有所要產物與另一種產物)。使粗產物以甲醇沉澱，獲得4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-苯甲腈(1.2克，含有5%另一種化合物，具有在4.15ppm四重峰與1.5ppm三重峰下之NMR吸收峰)。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.38(m,3H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),4.08(s,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
起始物質4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-1-氟-苯之製備
於4-溴基-1-氟基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(4.2克，14.2毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，在0℃下，慢慢逐滴添加三溴化硼在二氯甲烷中之1M溶液(15.7毫升，16.0毫莫耳)，歷經10分鐘。一旦三溴化硼之添加已完成，立即使反應混合物逐漸溫熱至室溫。4小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並藉由緩慢添加1N鹽酸水溶液(20毫升)使反應淬滅。將反應混合物攪拌30分鐘，且以二氯甲烷萃取兩次。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得淡粉紅色固體(3.83克，96%)。將粗產物4-(5-溴基-2-氟-苄基)-酚使用於下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.88(s,2H),4.76(寬廣s.,1H),6.77(d,J=8.2Hz,2H),6.91(t,J=9.1Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.23(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.26-7.31(m,1H)。
於4-(5-溴基-2-氟-苄基)-酚(6.0克，21.0毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中，已在0℃下冷卻之溶液內，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，1.02克，25.6毫莫耳)。在0℃下攪拌45分鐘後，逐滴添加碘化乙烷(2.08毫升，25.6毫莫耳)，並使所形成之混合物溫熱至室溫。18小時後，以水使反應混合物淬滅，及以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以水洗滌兩次，且以鹽水一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至10%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得4.6克(58%產率)所要之產物，為黃色油。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.40(t,J=7.0Hz,3H),3.89(s,2H),4.01(q,J=6.9Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),6.91(t,J=9.0Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.20-7.30(m,2H)。
甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-3-基酯之製備
於3-羥基四氫呋喃(2.5克，28.0毫莫耳)在無水吡啶(60毫升)中之溶液內，在室溫下，添加氯化4-甲苯磺醯(6.49克，34.0毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得3.5克(51%產率)所要之產物，為無色油。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.05-2.12(m,2H),2.45(s,3H),3.77-3.92(m,4H),5.09-5.14(m,1H),7.35(d,J=8.00Hz,2H),7.79(d,2H)。
甲苯-4-磺酸環氧丙烷-3-基酯之製備
於環氧丙烷-3-醇(1.0克，13.0毫莫耳)在無水吡啶(25毫升)中之溶液內，在室溫下，添加氯化4-甲苯磺醯(3.09克，16.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得1.9克(62%產率)所要之產物，為白色固體。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.46(s,3H),4.634.75(m,4H),5.26-5.34(m,1H),7.36(d,J=8.00Hz,2H),7.78(d,J=8.40Hz,2H)。
起始物質3-[4-(5-溴基-2-氟-苄基)-苯氧基]-四氫-呋喃之製備
於4-(5-溴基-2-氟-苄基)-酚(1.5克，5.3毫莫耳)與碳酸銫(2.61克，8.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(15.0毫升)中之溶液內，在室溫下，添加甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-3-基酯(1.94克，8.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫升)中之溶液。然後，將反應混合物在50℃下攪拌過夜。總計18小時後，使反應混合物冷卻至室溫，以鹽水稀釋，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水洗滌兩次，且以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得1.66克(89%產率)所要之產物，為無色油。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.09-2.24(m,2H),3.86-4.01(m,6H),4.86-4.91(m,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.91(t,J=9Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),7.23(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.26-7.31(m,1H)。
起始物質3-[4-(5-溴基-2-氟-苄基)-苯氧基]-環氧丙烷之製備
於4-(5-溴基-2-氟-苄基)-酚(1.1克，3.9毫莫耳)與碳酸銫(1.91克，5.87毫莫耳)在N.N-二甲基甲醯胺(15.0毫升)中之溶液內，在室溫下，添加甲苯-4-磺酸環氧丙烷-3-基酯(1.34克，8.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫升)中之溶液。然後，將反應混合物在65℃下攪拌過夜。總計18小時後，使反應混合物冷卻至室溫，以鹽水稀釋，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以水洗滌兩次，且以鹽水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得0.948克(72%產率)所要之產物，為白色固體。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.88(s,2H),4.76(dd,J=7.22,5.3Hz,2H),4.95(t,J=6.6Hz,2H),5.14-5.21(m,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.92(dd,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),7.23(dd,J=6.6,2.15Hz,1H),7.26-7.31(m,1H)。
3-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)環氧丙烷之製備：
使4-溴基-1-氯基-2-(4-甲氧基苄基)-苯(10克，32毫莫耳)溶於二氯甲烷(32毫升)中，並於氮氣下冷卻至0℃。逐滴添加二氯甲烷中之1.0M三溴化硼溶液(35.3毫升，34.3毫莫耳)，歷經10分鐘。在添加之後，移除冰浴，且將溶液於室溫下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至0℃，並藉由添加1N鹽酸水溶液(45毫升)使反應淬滅。將混合物攪拌30分鐘，轉移至分液漏斗，收集有機層，且將水層以二氯甲烷(45毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(9.5克，99%產率)，為白色固體。
於粗製4-(5-溴基-2-氯苄基)酚(3.0克，10毫莫耳)與碳酸銫(4.9克，15毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(77.5毫升)中之溶液內，在室溫下，添加甲苯-4-磺酸環氧丙烷-3-基酯(3.5克，15毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中之溶液。將混合物加熱至65℃，歷經22小時，然後，添加另一液份之碳酸銫(3.3克，10毫莫耳)。將反應混合物於120℃下再攪拌12小時，冷卻至室溫，接著，添加水與醋酸乙酯，並以1N鹽酸水溶液使混合物小心地酸化。分離有機層，以鹽水洗滌(3次)，及在真空中濃縮。經由Biotage MPLC純化(矽膠，以0至25%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，獲得3-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)環氧丙烷(2.5克，70%產率)，為白色固體。
1 H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 7.34-7.28(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.69-6.35(m,2H),5.22-5.16(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.72-4.68(m,2H),4.01(s,2H)。
4-溴基-2-(4-氯-苄基」-1-氟-苯之製備
使5-溴基-2-氟基苯甲醛(10.2克，50毫莫耳)在無水四氫呋喃(200毫升)中溶液冷卻至-78℃。經由注射器添加4-氯苯基-溴化鎂溶液(1M，在乙醚中，60毫升，60毫莫耳)，歷經8分鐘。在低溫下持續攪拌5分鐘，並使反應物溫熱至室溫，且在此溫度下攪拌1小時。使溶液在冰水浴中冷卻，並藉由添加飽和氯化銨水溶液(40毫升)使反應淬滅。將有機相傾析，且使含水殘留物在減壓下濃縮，以移除任何殘留之有機溶劑。以醋酸乙酯(200毫升x 2)萃取水相，及將萃液與已傾析之四氫呋喃溶液合併。將此溶液以鹽水(25毫升)洗滌，並脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗製(5-溴基-2-氟苯基)-(4-氯苯基)-甲醇(15.2克，96%產率)，為黃色固體。
於上文(5-溴基-2-氟苯基)-(4-氯苯基)-甲醇(15.0克，48毫莫耳)與三乙基矽烷(18.5毫升，116毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)與乙腈(20毫升)中之溶液內，在0℃及氮氣下，慢慢添加三氟化硼乙醚化物(22.7毫升，181毫莫耳)。將所形成之溶液攪拌18小時，同時慢慢溫熱至室溫。使反應物在冰水浴中冷卻，藉由緩慢添加7M氫氧化鉀水溶液(30毫升)使反應淬滅，並以甲基第三-丁基醚(200毫升x2)萃取。將合併之有機溶液以水(25毫升x2)、鹽水(25毫升x2)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，獲得2-(4-氯苄基)-4-溴基-1-氟基苯(5.0克，35%產率)，為無色油。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.33-7.22(m,4H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.93(dd,J=9.2,9.2Hz,1H),3.92(s,2H)。
中間物之製備
中間物((2R,3R,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-四氫-哌喃-2-基)-甲醇(I-1a)之製備：
將D-葡萄糖(1.2公斤，6.6莫耳)、三氟甲烷磺酸(12毫升)及烯丙醇(5升)之懸浮液在80℃下加熱3天。使混合物冷卻至室溫，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺(8升)中。將其分成四份相等反應物，且於每一份中添加三苯甲基氯(463克，1.67莫耳)與三乙胺(231毫升，1.67莫耳)。當添加三乙胺時，發現稍微放熱。將反應混合物於30℃下攪拌2天，然後，將各反應物分成兩半，獲得八份相等反應物。於各此等反應物中，添加氯化苄(300毫升，2.60莫耳)，接著分次添加氫化鈉(102.5克，2.60莫耳)，保持反應溫度在40至50℃之間。在添加完成後，將反應混合物於室溫下攪拌20小時。然後，將各反應物傾倒在冰/水(2升)上，並以醋酸乙酯(2.5升)萃取。將各有機相以飽和鹽水/水(1:1，2 x 2升)洗滌，合併，且以硫酸鎂脫水乾燥(產物Rf 0.85，在3:1己烷/醋酸乙酯中)。在過濾與蒸發後，使殘留物溶於二氯甲烷(16升)與甲醇(4升)之混合物中。將混合物分成5等份，並於每一份中添加硫酸(32毫升)。將反應物攪拌3小時，以鹽水/2M氫氧化鈉水溶液(1:1，2 x 2升)洗滌，合併，及以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上進一步純化，以甲苯中之30%醋酸乙酯溶離，獲得中間化合物(I-1a )，為異頭物之混合物(1.77公斤，54%產率，得自D-葡萄糖)。Rf 0.15，在3:1己烷/醋酸乙酯中。
中間物((3S,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-2-羥甲基-四氫-哌喃-2-基)-甲醇(I-1b)之製備：
於-78℃下，將二甲亞碸(87毫升，1.22莫耳)在二氯甲烷(160毫升)中之溶液逐滴添加至氯化草醯(64.7毫升，0.76莫耳)在二氯甲烷(2.5升)中之溶液內。在添加完成後，於-78℃下，逐滴添加中間物(I-1a )(287克，0.59莫耳)在二氯甲烷(500毫升)中之溶液。在添加完成後，將反應混合物攪拌30分鐘，並逐滴添加三乙胺(417毫升，2.9莫耳)。在添加完成後，使反應混合物自行溫熱至室溫。然後，將反應物以1M鹽酸水溶液(2升)與水(2升)洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。於六份等量反應物上重複此反應程序，且於脫水乾燥後，將其合併，及蒸發，而得醛，為黃色油(1.71公斤)。使此油溶於異丙醇(2.57升)中，並分成七份相等反應物。於此等每一份中，添加37%甲醛水溶液(0.79升，10莫耳)，接著，逐滴添加氫氧化鈉(32克，0.8莫耳)在水(130毫升)中之溶液。於添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌2天。以鹽水(2升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(2升)萃取。將有機相進一步以飽和碳酸氫鈉水溶液(2升)、鹽水(2升)洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥。將得自七份反應物之有機相合併，蒸發，及使殘留物於矽膠上純化(以4對1至高達1對1己烷在醋酸乙酯中溶離)，而得中間化合物(I-1b )，為異頭物之混合物(980克，53%產率，歷經兩個步驟)。Rf 0.57與0.60，在1:1己烷/醋酸乙酯中。
(3S,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-2,2-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃(I-1c)：
使起始二醇[((3S,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-2-羥甲基-四氫-哌喃-2-基)-甲醇(I-1b： 10克，19.208毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(70毫升)中，並冷卻至0℃。添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，1.69克，42.3毫莫耳)，且將反應物在0℃下攪拌1小時，然後添加1-溴基甲基-4-甲氧基-苯(5.96毫升，40.3毫莫耳)。接著，將反應物加熱至60℃過夜。使混合物冷卻至室溫，並以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取(2次)。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。然後，使反應物於矽膠上層析(以0至80%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，產生7.55克(52%產率)產物(I-1c )。MS 778.8(M+NH4 + ；正模式)。
(3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-1d)：
於起始物質((3S,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-2,2-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃(I-1c ：7.55克，9.92毫莫耳)在甲醇(60毫升)與二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，在室溫下，添加氯化鈀(II)(528毫克，2.98毫莫耳)，並將所形成之混合物在此溫度下攪拌4小時。TLC顯示較具極性產物之完全形成。使反應物經過過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以0至80%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，產生5.6克(78%產率)產物(I-1d )。MS 738.8(M+NH4 + ；正模式)。
((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-酮(I-1e)：
於二氯化草醯(1.9毫升，23毫莫耳)在二氯甲烷(65毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加二甲亞碸(3.3毫升，47毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液，並將所形成之溶液在此溫度下攪拌30分鐘。然後逐滴添加起始物質(((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-1d ，5.6克，7.7毫莫耳)在二氯甲烷(15.0毫升)中之溶液，且將所形成之混合物攪拌30分鐘，使溫度上升至-60℃。逐滴添加三乙胺(9.7毫升，69.5毫莫耳)，並使混合物溫熱至0℃，歷經1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，且使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至60%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，以產生產物(I-1e )(4克，72%產率)。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.24(d,J=10Hz,1H),3.40-3.47(m,2H),3.74(s,3H),3.77(s,3H),3.86(d,J=10Hz,1H),4.07(d,J=8.6Hz,1H),4.15(d,J=9.6Hz,1H),4.35-4.55(m,6H),4.65-4.72(m,2H),4.82(d,J=11Hz,1H),4.87(d,J=11.2Hz,1H),5.10(d,J=11.1Hz,1H),6.74-6.79(m,2H),6.81-6.85(m,2H),7.11(dd,J=7.0,2.5Hz,2H),7.17-7.41(m,17H)。
(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g)及/或((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基」-2-(甲氧基-甲基-胺基)-四氫-哌喃-2-醇(I-1f)：
於內酯(((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-酮(I-1e ：10.4克，14.5毫莫耳)與N,O-二甲基-羥胺鹽酸鹽(1.77克，29.0毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液內，在0℃下逐滴添加三甲基鋁在己烷中之2.0M溶液(14.5毫升，29.0毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至0℃，且藉由緩慢添加1N鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物攪拌1小時。分離有機相，並以1N鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉由中壓層析純化(5至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液)，產生6.5克(58%)產物。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.62(寬廣s,1H),2.94(寬廣s.,3H),3.23(寬廣s.,3H),3.42(d,J=9.4Hz,1H),3.50-3.60(m,3H),3.75(s,3H),3.77(s,3H),4.03(d,J=6.9Hz,1H),4.20(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),4.31-4.44(m,5H),4.46-4.51(m,2H),4.53(d,J=12Hz,1H),4.66(d,J=12Hz,1H),4.80(寬廣d,J=11.5Hz,1H),4.87(d,J=11.4Hz,1H),6.77-6.83(m,4H),7.15-7.35(m,19H).([M+H+ ]780.8,正模式；[M+HCO2 - ]824.7,負模式).對C46 H54 NO10 (M+H+ )之HRMS計算值780.3742,實測值780.3708。
(2R,3S,4S)-2,3,4,6-肆-苄氧基-5-苄氧基甲基-5-羥基-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-6g)及/或((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-苄氧基甲基-2-(甲氧基-甲基-胺基)-四氫-哌喃-2-醇(I-6f)：
此化合物係使用如關於合成(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )及/或((3R,4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(甲氧基-甲基-胺基)-四氫-哌喃-2-醇(I-1f )所述之類似程序,自[((3S,4S,5R)-6-烯丙氧基-3,4,5-參-苄氧基-2-羥甲基-四氫-哌喃-2-基)-甲醇(I-1b )開始而製成，惟描述自(I-1b )轉化成(I-1c )之實驗部份中所使用之烷基化劑為溴化苄代替對-甲氧基溴化苄。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.66(寬廣s,1H),2.94(寬廣s.,3H),3.23(寬廣s.,3H),3.48(d,J=9.4Hz,1H),3.55-3.66(m,3H),4.05(d,J=6.9Hz,1H),4.21(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),4.36(d,1H,J=11.7Hz),4.41-4.58(m,7H),4.68(d,J=11.9Hz,1H),4.81(寬廣d,J=11.5Hz,1H),4.89(d,J=11.5Hz,1H),7.15-7.35(m,25H). MS[M+H+ ]720.7,正模式；[M+HCO2 - ]764.7,負模式)。
(4S , 5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6 , 6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-1i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-2-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-苯(690毫克，3當量)在無水四氫呋喃(2.7毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液於此溫度下再攪拌一小時。接著，使用注射泵，逐滴添加(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(608毫克)在無水四氫呋喃(1.35毫升)中之溶液，歷經1.5小時，且將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至-20℃，歷經14小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。添加乙醚，並藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上層析，使用20至50%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，獲得產物，為異構物之混合物(440毫克，61%產率)。
對C59 H62 O10 Na(M+Na+ )之HRMS計算值953.4235,實測值953.4236。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-1k)：
於中間物I-1i (150毫克)在二氯甲烷(3毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(90微升，5當量)，接著為3毫升之20%三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌約1小時。使混合物濃縮，且使粗製物於矽膠上層析(使用10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液)，而得所要之產物，為異構物之混合物(66毫克，61%產率)。MS(LCMS)673.9(M+H+ ；正模式)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(l-2i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(0.312毫升，2.5M/己烷，3.05當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-苯(238毫克，3.05當量)在無水四氫呋喃(0.9毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液於此溫度下再攪拌一小時。接著，使用注射泵，逐滴添加(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(200毫克)在無水四氫呋喃(0.6毫升)中之溶液，歷經1.5小時，且將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至室溫，歷經16小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。添加乙醚，並藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質層析，使用BiotageTM 自動化層析單元(兩個經堆積之10克矽膠管柱；以0至60%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，獲得產物，為異構物之混合物(136毫克，56%產率)。MS(LCMS)968(M+Na+ ；正模式)。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-2k)：
於中間物I-2i (136毫克，0.145毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(310微升，~5當量)，接著為4毫升之20%三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌1.5小時。使混合物濃縮，且使粗製物層析，使用ISCOTM 自動化層析單元(4克矽膠管柱)，及以0至70%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得所要之產物，為異構物之混合物(85毫克，85%產率)。MS(LCMS)687.7(M+H+ ；正模式)。
(4S,5S)-3,4,5-參- 苄 氧基。2-[4-氯基-3-(4-甲氧基- 苄 基)-苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基」-四氫-哌喃-2-醇(l-3i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-1-氯基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(725毫克，2.95當量)在無水四氫呋喃(2.7毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液於此溫度下再攪拌一小時。接著，使用注射泵，逐滴添加(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(616毫克)在無水四氫呋喃(1.35毫升)中之溶液，歷經1.5小時，且將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至-20℃，歷經14小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。添加乙醚，並藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上層析，使用10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，獲得產物，為異構物之混合物(530毫克，71%產率)。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-3k)：
於中間物I-3i (530毫克)在二氯甲烷(11毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(300微升，5當量)，接著為11毫升之20%三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。使混合物濃縮，且使粗製物於矽膠上層析，使用10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，而得產物，為異構物之混合物(229毫克，59%產率)。
MS(LCMS)693.6(M+H+ ；正模式)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(l-4i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(1.0毫升，2.5M/己烷，3.25當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-1-氯基-2-(4-乙氧基苄基)-苯(815毫克，3.25當量)在無水四氫呋喃(2.9毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液於此溫度下再攪拌一小時。接著，使用注射泵，逐滴添加(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(600毫克)在無水四氫呋喃(1.45毫升)中之溶液，歷經1.3小時，且將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至-25℃，歷經14小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。添加乙醚，並藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上層析，使用10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，獲得產物，為異構物之混合物(280毫克，38%產率)。
對C59 H61 O10 ClNa(M+Na+ )之HRMS計算值987.3845,實測值987.3840。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-4k)：
於中間物I-4i (1.46克)在二氯甲烷(31毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(900微升，~5當量)，接著為31毫升之20%三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，且使粗製物於矽膠上層析，使用10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，而得產物，為異構物之混合物(670毫克，63%產率)。
對C43 H44 O7 Cl(M+H+ )之HRMS計算值707.2770,實測值707.2765。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-5i)：
於-78℃及氮氣下，將正-丁基鋰(462微升，2.5M/己烷，3.0當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-1-氟基-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(341毫克，3當量)在無水四氫呋喃(1.4毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內。將所形成之溶液在此溫度下攪拌1小時。接著，極慢地逐滴添加(每5秒1滴)(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(300毫克，0.385毫莫耳)在無水四氫呋喃(0.70毫升)中之溶液，並將所形成之混合物於-78℃下再攪拌一小時，然後溫熱至10℃，歷經12小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。將反應物以乙醚稀釋，且藉由逐滴添加1N鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(199毫克，55%產率)。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-5k)：
在室溫及氮氣下，於(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-5i ；191毫克，0.204毫莫耳)在二氯甲烷(3.75毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(0.178毫升，1.63毫莫耳)，接著為三氟醋酸在二氯甲烷中之20%溶液(3.75毫升)。於室溫下攪拌1小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(115毫克，83%產率)。MS(LCMS)677.7(M+H+ ；正模式)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-10i)
於-78℃及氮氣下，將正-丁基鋰(508微升，2.5M/己烷，3.0當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-1-氟-苯(392.0毫克，1.27毫莫耳)在無水四氫呋喃(1.5毫升)中之經氧脫氣溶液內。將所形成之溶液在此溫度下攪拌1小時。接著，極慢地逐滴添加(每5秒1滴)(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺I-1g (330.0毫克，0.423毫莫耳)在無水四氫呋喃(0.75毫升)中之溶液，並將所形成之混合物於-78℃下再攪拌一小時，然後溫熱至10℃，歷經12小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度)。將反應物以乙醚稀釋，且藉由逐滴添加1N鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(180毫克，44%產率)。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-10k)
在室溫及氮氣下，於中間物I-10i (180.0毫克，0.19毫莫耳)在二氯甲烷(2.0毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(0.175毫升，1.60毫莫耳)，接著為三氟醋酸在二氯甲烷(2.0毫升)中之20%溶液。於攪拌1小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(85.0毫克，64%產率)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-11i)
於-78℃下，將正-丁基鋰(1.0毫升，2.5M/己烷，3.0當量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-[4-(5-溴基-2-氟-苄基)-苯氧基]-四氫-呋喃(878毫克，2.50毫莫耳)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中之經氧脫氣溶液內，並將所形成之溶液在此溫度下攪拌1小時。接著，極慢地逐滴添加(0.9毫升/小時)(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺I-1g (650毫克，0.833毫莫耳)在無水四氫呋喃(1.5毫升)中之溶液，且將所形成之混合物於-78℃下再攪拌一小時，然後溫熱至10℃，歷經12小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度)。將反應物以乙醚稀釋，並藉由逐滴添加1N鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(287毫克，34%產率)。
((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-11k)
在室溫及氮氣下，於(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇I-11i (275毫克，0.28毫莫耳)在二氯甲烷(2.0毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(0.250毫升，2.29毫莫耳)，接著為三氟醋酸在二氯甲烷中之20%溶液(8.0毫升)。於攪拌1小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(168毫克，83%產率)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-[3-(4-氯-苄基)-4-氟苯基]-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(l-12i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(1.0毫升，2.5M/己烷，3.1當量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴基-2-(4-氯-苄基)-1-氟-苯(702毫克，2.9當量)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液在此溫度下攪拌25分鐘。接著，使用注射泵，逐滴添加(0.9毫升/小時)(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(621毫克)在無水四氫呋喃(1.5毫升)中之溶液，且將所形成之混合物於低溫下再攪拌17小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液(1.5毫升)使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌30分鐘。以飽和氯化銨水溶液(15毫升)稀釋混合物，並以醋酸乙酯(15毫升x3)萃取。將合併之有機溶液以鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上層析，使用10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，獲得產物，為異構物之混合物(477毫克，64%產率)。
{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-氯-苄基)-4-氯苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-12k)：
於中間物I-12i (243毫克)在二氯甲烷(9毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(0.15毫升，5.3當量)，接著為三氟醋酸(1.0毫升，50當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，且使粗製物於矽膠上層析，使用10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，而得產物，為異構物之混合物(102毫克，58%產率)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-13i)
於-78℃下，將正-丁基鋰(1.12毫升，2.5M/己烷，3.0當量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-[4-(5-溴基-2-氟-苄基)-苯氧基]-環氧丙烷(942.0毫克，2.79毫莫耳)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中之經氧脫氣溶液內，並將所形成之溶液在此溫度下攪拌1小時。接著，極慢地逐滴添加(0.9毫升/小時)(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺I-1g (725.0毫克，0.930毫莫耳)在無水四氫呋喃(1.5毫升)中之溶液，且將所形成之混合物於-78℃下再攪拌一小時，然後溫熱至10℃，歷經12小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度)。將反應物以乙醚稀釋，並藉由逐滴添加1N鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(535毫克，59%產率)。
((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-13k)
在室溫及氮氣下，於(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇I-13i (535毫克，0.548毫莫耳)在二氯甲烷(2.0毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(0.480毫升，4.38毫莫耳)，接著為三氟醋酸在二氯甲烷中之20%溶液(8.0毫升)。於攪拌1小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以10至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離)，而得產物，為異構物之混合物(300毫克，76%產率)。
(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇(I-14i)：
於-78℃下，將正-丁基鋰(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15當量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-(4-(5-溴基-2-氯苄基)苯氧基)環氧丙烷(824毫克，2.95當量)在無水四氫呋喃(2.7毫升)中之經氧脫氣溶液(置於預乾燥之BiotageTM 微波小玻瓶10-20毫升中，以其蓋密封，且置於正氮氣流下)內，並將所形成之溶液於此溫度下再攪拌一小時。接著，使用注射泵，逐滴添加(2R,3S,4S)-2,3,4-參-苄氧基-5-羥基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-1g )(616毫克)在無水四氫呋喃(1.35毫升)中之溶液，歷經1.5小時，且將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至-20℃，歷經14小時(置於以鋁箔覆蓋之深Dewar中，以保持冷溫度；Dewar之尺寸：外徑10公分，內徑8公分，高度9公分)。添加乙醚，並藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上層析，使用0-50%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，獲得產物，為異構物之混合物(563毫克，72%產率)。
((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二 雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-14k)：
於中間物(4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-2-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,6-雙-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氫-哌喃-2-醇I-14i (282毫克)在二氯甲烷(2.84毫升)中之溶液內，添加甲苯醚(200微升，~7當量)，接著為3.07毫升之20%三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌1.5小時。濃縮混合物，且使粗製物於矽膠上層析，使用10至50%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，而得產物，為異構物之混合物(186毫克，89%產率)。
實例1
(1S,2S,3S,4R,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(1A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(1B)：
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-1k ：236毫克)在乙醇/四氫呋喃(7毫升，4/1份體積)中之溶液內，連續添加甲酸(270微升，19當量)與鈀黑(150毫克，4當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時。過濾鈀，且使蒸發溶劑後所獲得之粗製混合物於矽膠上藉層析純化，以85至100%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離。使所獲得產物之混合物藉HPLC製備型純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 phenomenex管柱Luna 5微米150 x 21.20毫米，20毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；20至60%乙腈/0.1%甲酸，歷經20分鐘。UV偵測：254毫微米。HPLC顯示非對映異構物之比例為3:1(1A:1B)。
1A： (55毫克，39%產率)；Rt =10.9分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。MS(LCMS)403.3(M+H+ ；正模式)447.3(M+HCo2 - ，負模式)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ7.33(d,1H,J=1.6Hz),7.30(dd,1H,J=7.6與1.6Hz),7.10(d,1H,J=7.6Hz),7.02-6.98(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.13(d,1H,J=7.4Hz),3.90(s,2H),3.82(d,1H,J=12.5Hz),3.77(dd,1H,J=8.2與1.2Hz),3.72(s,3H),3.66(d,1H,J=12.5Hz),3.65(t,1H,J=8.0Hz),3.59(d,1H,J=7.8Hz),3.58(dd,1H,J=7.5與1.5Hz),2.16(s,3H).對C22 H27 O7 (M+H+ )之HRMS計算值403.1751,實測值403.1737。
1B： (20毫克,14%產率)；Rt =11.5分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次,並於減壓下乾燥。MS(LCMS)403(M+H+ ；正模式)447(M+HCO2 - ,負模式)。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.38(d,1H,J=1.8Hz)7.33(dd,1H,J=7.9與1.8Hz),7.10(d,1H,J=7.9Hz),7.02-6.97(m,2H),6.79-6.74(m,2H),4.02(d,1H,J=7.4Hz),3.93(t,1H,J=2.2Hz),3.91(寬廣s,2H),3.88(d,1H,J=12.5Hz),3.84(d,2H,J=2.4Hz),3.75(d,1H,J=12.5Hz),3.71(s,3H),3.49(d,1H,J=7.4Hz),2.16(s,3H)。
實例2
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(2A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(2B)
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-2k ：85毫克，0.12毫莫耳)在乙醇/四氫呋喃(7毫升，~4/1份體積)中之溶液內，連續添加甲酸(95微升，19當量)與鈀黑(53毫克，4當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時。過濾鈀，且使蒸發溶劑後所獲得之粗製混合物藉HPLC製備型純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 phenomenex管柱Luna 5微米150 x 21.20毫米，20毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1% 甲酸：水/0.1% 甲酸；20至60%乙腈/0.1% 甲酸，歷經20分鐘。UV偵測：254毫微米。HPLC顯示非對映異構物之比例為4:1(2A:2B)。
2A ：(20毫克；38%產率)Rt =12.7分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
MS(LCMS)417.3(M+H+ ；正模式)；461.4(M+HCo2- ；負模式).1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δppm1.34(t,J=6.9Hz,3H),2.18(s,3H),3.60(d,J=8Hz,2H),3.66(t,J=8Hz,1H),3.68(d,J=12.5Hz,1H),3.78(d,1H,J=8.8Hz),3.84(d,J=12.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.97(q,J=7Hz,2H),4.15(d,J=7.5Hz,1H),6.77(m,2H),7.00(m,2H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.31(dd,J=7.9與1.4Hz,1H),7.34(s,1H)。
2B： (5毫克；9%產率)Rt =13.2分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
MS(LCMS)417.3(M+H+ ；正模式)；461.4(M+HCO2 - ；負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 1.34(t,J=6.9Hz,3H),2.18(s,3H),3.52(d,1H,J=7.4Hz),3.77(d,J=12.5Hz,1H),4.00-3.84(m,8H),4.04(d,J=7.4Hz,1H),6.79-6.75(m,2H),7.03-6.98(m,2H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.7與1.9Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H)。
實例3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(3A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(3B)：
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-3k ：229毫克)在乙醇/四氫呋喃(7毫升，4/1份體積)中之溶液內，連續添加甲酸(270微升，20當量)與鈀黑(140毫克，4當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌。1小時後，添加另外之甲酸(270微升，20當量)與鈀黑(140毫克，4當量)，且將混合物於室溫下再攪拌一小時。過濾鈀，及使蒸發溶劑後所獲得之粗製混合物藉HPLC製備型純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 phenomenex管柱Luna 5微米150 x 21.20毫米，20毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；20至60%乙腈/0.1%甲酸，歷經20分鐘。UV偵測：254毫微米。HPLC顯示非對映異構物之比例為1.4:1(3A:3B)。
3A： (50毫克；36%產率)Rt =12.1分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並在減壓下濃縮。
MS(LCMS)423.3(M+H+ ；正模式)；467.3(M+HCO2 - ；負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.43(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.08(d,2H),6.79(d,2H),4.12(d,1H,J=7.5Hz),4.01(s,2H),3.81(d,1H,J=12.5Hz),3.75(d,1H,J=8.4Hz),3.73(s,3H),3.66(d,1H,J=11.7Hz),3.63(t,1H,J=8.2Hz),3.57(d,1H,J=7.4Hz),3.52(d,1H,J=7.8Hz).對C21 H24 O7 C1(M+H+ )之HRMS計算值423.1205,實測值423.1192。
3B： (37毫克；27%產率)Rt =12.8分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並在減壓下濃縮。
MS(LCMS)423.3(M+H+ ；正模式)467.3(M+HCO2 - ,負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.50(d,1H,J=1.9Hz)7.42(dd,1H,J=8.3與1.9Hz),7.35(d,1H,J=8.3Hz),7.12-7.07(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.06-4.01(m,3H),3.91-3.83(m,4H),3.78-3.72(m,4H),3.51(d,1H,J=7.5Hz)。
實例4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(4A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(4B)：
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-4k ：335毫克)在乙醇/四氫呋喃(10毫升，4/1份體積)中之溶液內，連續添加甲酸(420微升，22當量)與鈀黑(208毫克，4當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌。1小時後，添加另外之甲酸(420微升，22當量)與鈀黑(208毫克，4當量)，且將混合物於室溫下再攪拌一小時。過濾鈀，及使蒸發溶劑後所獲得之粗製混合物藉HPLC製備型純化。
HPLC製備型：逆相C18 Gemini管柱5微米30 x 100毫米，40毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；25至50%乙腈/0.1%甲酸，歷經18分鐘；UV偵測：220毫微米。HPLC顯示非對映異構物之比例為1.1:1(4A:4B)。
4A： (60毫克，29%產率)；Rt =12.4分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
MS(LCMS)437.3(M+H+ ；正模式)；481.3(M+HCO2 - ；負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.43(d,1H,J=1.9Hz),7.36(dd,1H,J=8.3與2Hz),7.32(d,1H,J=8.3Hz),7.08-7.04(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.12(d,1H,J=7.5Hz),4.00(s,2H),3.96(q,2H,J=7.0Hz),3.81(d,1H,J=12.5Hz),3.75(dd,1H,J=8.3與1.3Hz),3.65(d,1H,J=12.5Hz),3.63(t,1H,J=8.2Hz),3.57(dd,1H,J=7.5與1.3Hz),3.52(d,1H,J=8.0Hz),1.33(t,3H,J=6.9Hz).對C22 H26 O7 Cl(M+H+ )之HRMS計算值437.1361,實測值437.1360。
4B： (30毫克，15%產率)；Rt =13.2分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
MS(LCMS)437.3(M+H+ ；正模式)481.3(M+HCO2 - ，負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.48(d,1H,J=1.9Hz)7.40(dd,1H,J=8.1與1.9Hz),7.32(d,1H,1=8.3Hz),7.08-7.03(m,2H),6.80-6.74(m,2H),4.04-3.99(m,3H),3.95(q,2H,1=7Hz),3.89-3.81(m,4H),3.73(d,1H,J=12.5Hz),3.49(d,1H,J=7.3Hz),1.32(t,3H,J=7Hz).對C22 H26 O7 Cl(M+H+ )之HRMS計算值437.1361,實測值437.1358。
實例5
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.11辛烷-2,3,4-三醇(5A) 與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(5B)：
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(115毫克，0.170毫莫耳)在乙醇/四氫呋喃之4:1溶液(10毫升)中之溶液內，連續添加甲酸(137微升，3.42毫莫耳)與鈀黑(73毫克，0.687毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌。3小時後，添加另外之甲酸(137微升，3.42毫莫耳)與鈀黑(73毫克，0.687毫莫耳)。18小時後，過濾反應混合物，並使濾液在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以0至15%甲醇在二氯甲烷之梯度液溶離)，而得64毫克白色固體。使異構物之混合物藉製備型HPLC純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 phenomenex管柱Luna 5微米150 x 21.20毫米，20毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；20至80%乙腈/0.1%甲酸，歷經20分鐘)。UV偵測：254毫微米。HPLC顯示非對映異構物之比例為1:1(5A:5B)。
5A： (6毫克；9%產率)Rt =8.5分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 3.55(d,J=7.8Hz,1H),3.58(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),3.64(t,J=8.2Hz,1H),3.67(d,J=12.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.77(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),3.83(d,J=12.5Hz,1H),3.91(s,2H),4.14(d,J=7.4Hz,1H),6.76-6.84(m,2H),7.02(dd,J=9.9,8.3Hz,1H),7.09-7.13(m,2H),7.37-7.44(m,2H)；MS：407.4(M+H+ ；正模式)；451.3(M+HCO2 - ；負模式)
5B： (12毫克；17%產率)Rt =9分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。使粗製物質自醋酸乙酯與庚烷沉澱。將所形成之白色固體以庚烷洗滌2次，並於減壓下乾燥。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 3.51(d,J=7.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.75(d,1H,J=13Hz),3.83-3.93(m,6H),4.03(d,J=7.4Hz,1H),6.78-6.82(m,2H),7.02(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),7.09-7.13(m,2H),7.42-7.49(m,2H)；MS：407.4(M+H+ ；正模式)；451.3(M+HCO2 - ；負模式)
實例6
2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基)-6,8-二 -雙環[3,2,1]辛-5-基)-苯甲腈(6A)：
於0℃下，將正-丁基鋰(1.04毫升，2.6毫莫耳，2.5M，在己烷中)添加至異丙基溴化鎂之溶液(1.27毫升，1.27毫莫耳，1M，在四氫呋喃中)中。在攪拌30分鐘後，使所形成之混合物冷卻至-78℃，並添加4-溴基-2-(4-乙氧基苄基)-苯甲腈(380毫克，1.20毫莫耳)在無水四氫呋喃(1毫升)中之溶液。將綠色混合物於-78℃下攪拌1小時，且極慢地添加(在20分鐘內，每5秒1滴)(2R,3S,4S)-2,3,4,6-肆-苄氧基-5-苄氧基甲基-5-羥基-己酸甲氧基-甲基-醯胺(I-6g )(700毫克，0.972毫莫耳)在無水四氫呋喃(2毫升)中之溶液。將溶液於-78℃下攪拌1小時，並慢慢溫熱至室溫，歷經3小時。藉由逐滴添加1M鹽酸水溶液使反應淬滅，然後以醋酸乙酯稀釋。將所形成之兩相混合物於室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以0至20%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，獲得所要之中間物2-(4-乙氧基苄基)-4-((4S,5S)-3,4,5-參-苄氧基-6,6-雙-苄氧基甲基-2-羥基-四氫-哌喃-2-基)-苯甲腈(300毫克；34%產率)。MS 918.8(M+Na+ ,正模式)。
於-78℃下，將三氯化硼(4.18毫升，4.18毫莫耳，在己烷中之1M溶液)添加至上述中間物(250毫克，0.279毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液內。將混合物於-78℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫過夜。以水(10毫升)使混合物反應淬滅，並以醋酸乙酯(50毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。於矽膠上藉急驟式層析純化(以甲醇在二氯甲烷中：1對9體積比溶離)，獲得所要之中間物2-(4-羥基-苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-5-基)-苯甲腈(35毫克，30%產率)。
於室溫下，將碳酸鉀(28毫克，0.2毫莫耳)添加至上述中間物(34毫克，0.077毫莫耳)在丙酮(0.4毫升)中之溶液內，接著為碘甲烷(7微升，0.11毫莫耳)。將混合物於45℃下攪拌過夜。以醋酸乙酯(60毫升)稀釋混合物，並以水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。於矽膠上藉由製備型薄層層析純化(以甲醇在二氯甲烷中：1對9體積比溶離)，允許單離所要之產物6A (18毫克；57%產率)。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δ7.69(d,J=8Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J=8Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.87-6.82(m,2H),4.18(d,J=7.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.86(d,J=12.7Hz,1H)；3.81(d,J=8.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.69(d,J=12.5Hz,1H),3.67(t,J=8.1Hz,1H),3.61(d,J=7.6Hz,1H),3.54(d,J=8Hz,1H)；MS 458.4(M+HCO2 - ；負模式)。
實例7
2-(4-乙氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基」-6,8-二 -雙環[3,2,1]辛-5-基)-苯甲腈(7A)：
於室溫下，將碳酸鉀(8毫克，0.058毫莫耳)添加至中間物2-(4-羥基-苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-5-基)-苯甲腈(參閱實例6；8.9毫克，0.022毫莫耳)在丙酮(0.4毫升)中之溶液內，接著為碘化乙烷(4微升，0.044毫莫耳)。將混合物於45℃下攪拌過夜。以醋酸乙酯(60毫升)稀釋混合物，並以水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。於矽膠上藉由製備型薄層層析純化(以甲醇在二氯甲烷中：1對9體積比溶離)，允許單離所要之產物7A (2.4毫克；26%產率)。
1 H NMR(甲醇-d4 )δ7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.18(d,J=7.5Hz,1H),4.14(s,2H),4.01(q,J=7.0Hz,2H)；3.86(d,J=12.5Hz,1H)；3.80(dd,J=8.0與1.2Hz,1H),3.70(d,J=11.7Hz,1H),3.67(t,J=8.0Hz,1H),3.61(dd,J=7.5與1.2Hz,1H),3.54(d,J=7.8Hz,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)；MS 472.1(M+HCO2 - ；負模式)。
實例8係說明實例3B化合物之結晶性衍生物之製備，以確認實例3B之結構與立體化學。
實例8
根據(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(3B)之4-溴基苯甲醯化作用，獲得(8A)：
於(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(3B )(11毫克，0.026毫莫耳)在無水四氫呋喃(600微升)中之溶液內，在室溫下，添加N,N-二異丙基乙胺(32微升，7當量)與4-二甲胺基吡啶(3毫克，0.9當量)，接著為氯化對-溴基苯甲醯(35毫克，6當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌62小時。添加醋酸乙酯與水，且將有機相以0.5M鹽酸水溶液與鹽水連續洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及使粗製物於矽膠上藉急驟式層析純化，以15至30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得27毫克產物(90%產率)。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(m,2H),7.74-7.64(m,4H),7.58-7.46(m,8H),7.42-7.34(m,4H),7.29(d,1H,J=8.3Hz),6.89(m,2H),6.63(m,2H),6.04(dd,1H,J=9.6與1Hz),5.98(dd,1H,J=9.6與4.4Hz),5.89(d,1H,J=4.4Hz),4.70(d,1H,J=12.4Hz),4.65(d,1H,J=12.4Hz),4.60(d,1H,J=8Hz),3.98-3.88(m,3H),3.73(s,3H)。
單晶係藉由蒸氣擴散技術獲得，使用庚烷與醋酸乙酯作為溶劑。熔點=191℃。 單晶X-射線分析. 　測量代表性晶體，且將1數據集合(最高sinΘ/λ=0.5)收集於Bruker APEX II/R繞射計上。收集Friedel對，以幫助絕對組態之測定。原子散射因數係取自關於結晶學之國際表。參閱關於結晶學之國際表，第C卷，第219,500頁,Kluwer大學出版社,1992。所有結晶學計算係藉助於SHELXTL系統。參閱SHELXTL ,5.1版,Bruker AXS,(1997)。所有繞射計數據係在室溫下收集。相關晶體、數據收集及精製係摘錄於下表1中。
試驗結構係藉由直接法獲得。此試驗結構係例行性地精製。氫位置係在任何可能之情況下計算。甲基氫係藉由差異Fourier技術定位，接著理想化。將氫參數加入結構因數計算，而未精製。在最小平方精製之最後循環中計算之位移係全部低於其相應標準偏差之0.1。最後R-指數為3.71%。最後差異Fourier未顯示遺漏或誤置之電子密度。所精製之結構係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖(圖1)。絕對組態係藉由Flack之方法測定。參閱Flack,H.D.,Acta Crystallogr.,A39 ,876,(1983)。
實例9係說明實例4A化合物之結晶性衍生物之製備，以確認實例4A之結構與立體化學。
實例9
根據(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(4A)之硝基苯甲醯基化作用，而得(9A)：
於(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(4A： 10.6毫克，0.024毫莫耳)在無水四氫呋喃(300微升)中，已在0℃下冷卻之溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺(30微升，7當量)與4-二甲胺基吡啶(3毫克，1當量)，接著為對-氯化硝基苯甲醯(27毫克，6當量)，並將所形成之混合物在60℃下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，添加醋酸乙酯與水，且將有機相以0.5M鹽酸水溶液與鹽水連續洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及使粗製物於矽膠上藉急驟式層析純化以10至50%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，而得18毫克產物(73%產率)。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(m,2H),8.28-8.12(m,8H),8.07(m,2H),8.00(m,2H),7.91(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.34(d,1H,J=8.2Hz),6.87(m,2H),6.64(m,2H),6.13(d,1H,J=8.6Hz),6.06(t,1H,J=8.3Hz),5.86(d,1H,J=8.1Hz),4.81(d,1H,J=8.3Hz),4.75(d,1H,J=12.7Hz),4.60(d,1H,J=12.8Hz),4.06(d,1H,J=8.5Hz),3.98-3.90(m,4H),1.39(t,3H,J=7Hz)。
單晶係藉由緩慢再結晶，自作為溶劑之乙腈/異丙醇而獲得。熔點=211℃。測量代表性晶體，且將0.88數據集合(最高sinΘ/λ=0.57)收集於Bruker APEX II/R繞射計上。收集Friedel對，以幫助絕對組態之測定。原子散射因數係取自關於結晶學之國際表。參閱關於結晶學之國際表，第C卷，第219,500頁,Kluwer大學出版社,1992。所有結晶學計算係藉助於SHELXTL系統。參閱SHELXTL ,5.1版,Bruker AXS,(1997)。所有繞射計數據係在室溫下收集。相關晶體、數據收集及精製係摘錄於下表2中。
試驗結構係藉由直接法獲得。此試驗結構係例行性地精製。氫位置係在任何可能之情況下計算。甲基氫係藉由差異Fourier技術定位，接著理想化。將氫參數加入結構因數計算，而未精製。在最小平方精製之最後循環中計算之位移係全部低於其相應標準偏差之0.1。最後R-指數為4.36%。最後差異Fourier未顯示遺漏或誤置之電子密度。
所精製之結構係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖(圖2)。絕對組態係藉由Flack之方法測定；參閱Flack,H.D.,Acta Crystallogr .,A39 ,876,(1983)。
實例10
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(10A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(10B)
於{(2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基}-甲醇I-10k (80.0毫克，0.120毫莫耳)在乙醇/四氫呋喃之4:1溶液(10毫升)中之溶液內，連續添加甲酸(93微升，2.32毫莫耳)與鈀黑(62毫克，0.580毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌。3小時後，添加另外之甲酸(93微升，2.32毫莫耳)與鈀黑(62毫克，0.580毫莫耳)。5小時後，過濾反應混合物，並使濾液在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以0至15%甲醇在二氯甲烷之梯度液溶離)，而得35.0毫克白色固體(異構物之混合物)。使異構物之混合物藉製備型HPLC純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米30x100毫米，40毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；25至50%乙腈/0.1%甲酸，歷經18分鐘；UV偵測：220毫微米。
HPLC分析方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%三氟醋酸：水/0.1%三氟醋酸；5至100%乙腈/0.1%三氟醋酸，歷經12分鐘；UV偵測：220毫微米。
10A ：(2.2毫克，4.5%產率)Rt =7分鐘(分析方法)；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。
MS(LCMS)421.4(M+H+ ；正模式)465.3(M+HCO2 - ,負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 1.33(t,J=7.0Hz,3H),3.53(d,J=8.0Hz,1H),3.57(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),3.60-3.67(m,2H),3.75(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),3.81(d,J=12.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.96(q,J=6.9Hz,2H),4.12(d,J=7.4Hz,1H),6.77(m,2H),7.00(dd,J=9.4,8.2Hz,1H),7.08(m,2H),7.36-7.41(m,2H)。
10B ：(1.8毫克，3.7%產率)Rt =7.13分鐘(分析方法)；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。
MS(LCMS)421.4(M+H+ ；正模式)465.3(M+HCO2 - ,負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 1.34(t,J=7.0Hz,3H),3.51(d,J=7.4Hz,1H),3.75(d,1H,J=12.5Hz),3.82-4.01(m,8H),4.03(d,J=7.4Hz,1H),6.79(m,2H),7.02(dd,J=9.8,8.4Hz,1H),7.10(m,2H),7.41-7.49(m,2H)。
註：於製備型HPLC後，使含有此等產物之溶離份濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析再純化(以0至10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離)。
實例11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(11A)
於((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-11k (160.0毫克，0.218毫莫耳)在乙醇/四氫呋喃之4:1溶液(10毫升)中之溶液內，連續添加甲酸(185微升，4.64毫莫耳)與鈀黑(148毫克，1.39毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌。3小時後，添加另外之甲酸(185微升，4.64毫莫耳)與鈀黑(148毫克，1.39毫莫耳)。5小時後，過濾反應混合物，並使濾液在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以0至15%甲醇在二氯甲烷之梯度液溶離)，而得100毫克白色固體(異構物之混合物)。使異構物之混合物藉製備型HPLC純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米30x100毫米，40毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；25至50%乙腈/0.1%甲酸，歷經18分鐘；UV偵測：220毫微米。
HPLC分析方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%三氟醋酸：水/0.1%三氟醋酸；5至100%乙腈/0.1%三氟醋酸，歷經12分鐘；UV偵測：220毫微米。
11A： (19毫克，19%產率)Rt =6.43分鐘(分析方法)；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 2.03-2.11(m,1H),2.15-2.25(m,1H),3.55(d,1H,J=8Hz),3.59(dd,1H,J=7.4與1Hz),3.61-3.69(m,2H),3.77(dd,J=8.2與1Hz,1H),3.81-3.96(m,7H),4.14(d,J=7.4Hz,1H),4.94-4.98(m,1H),6.79(m,2H),7.02(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),7.12(m,2H),7.37-7.45(m,2H)。
實例12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二 雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(12A)與(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二 雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(12B)
於中間物I-12k (102毫克)與鈀黑(98毫克，6.1當量)在乙醇/四氫呋喃(2毫升，4/1份體積)中之混合物內，添加甲酸(0.9毫升)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌。1小時後，添加另外之鈀黑(67毫克，4.2當量)，且將混合物於室溫下再攪拌一小時。藉由經過過濾移除鈀，及使濾液濃縮，獲得產物混合物。將此物質與第二批次之粗製物質(按照上述程序，製自中間物I-12k (80毫克))合併，供藉製備型HPLC純化。
HPLC製備型條件：逆相C18 Gemini管柱5微米30 x 100毫米，流率40毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；25至50%乙腈/0.1%甲酸，歷經18分鐘)，UV偵測：220毫微米。
HPLC分析方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%三氟醋酸：水/0.1%三氟醋酸；5至100%乙腈/0.1%三氟醋酸，歷經12分鐘；UV偵測：220毫微米。
12A： (18毫克，16%產率)Rt =7.11分鐘(分析方法)；MS(LCMS)411.3(M+H+ ；正模式)；409.2(M-H+ ；負模式)。1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 7.45-7.42(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.05(dd,J=9.6,9.2Hz,1H),4.15(d,J=7.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.84(d,J=12.4Hz,1H),3.78(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),3.68(d,J=12.8Hz,1H),3.66(t,J=8.2Hz,1H),3.60(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),3.56(d,J=7.6Hz,1H)。
12B： (12毫克，11%產率)Rt =7.25分鐘(分析方法)；MS(LCMS)411.3(M+H+ ；正模式)；409.1(M-H+ ；負模式)。1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 7.52-7.45(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.05(dd,J=9.8,8.6Hz,1H),4.05(d,J=7.2Hz,1H),3.98(s,2H),3.91-3.84(m,4H),3.76(d,J=12.4Hz,1H),3.52(d,J=7.6Hz,1H)。
實例13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(13A)
於((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-13k (300毫克，0.417毫莫耳)在乙醇/四氫呋喃之4:1溶液(10毫升)中之溶液內，連續添加甲酸(333微升，8.34毫莫耳)與鈀黑(266毫克，2.50毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌。3小時後，添加另外之甲酸(333微升，8.34毫莫耳)與鈀黑(266毫克，2.50毫莫耳)。5小時後，過濾反應混合物，並使濾液在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以0至15%甲醇在二氯甲烷之梯度液溶離)，而得153.0毫克白色固體(異構物之混合物)。使異構物之混合物藉製備型HPLC純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 Gemini管柱，5微米30x100毫米，40毫升/分鐘流率，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；25至50%乙腈/0.1%甲酸，歷經18分鐘；UV偵測：220毫微米。
13A： (23毫克，12%產率)Rt =7.9分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δppm 3.52(d,J=7.8Hz,1H),3.57(d,J=7.2Hz,1H),3.60-3.68(m,2H),3.75(d,J=8.2Hz,1H),3.81(d,J=12.5Hz,1H),3.89(s,2H),4.12(d,J=7.4Hz,1H),4.63(dd,J=7.3,4.8Hz,2H),4.95(t,J=6.5Hz,2H),5.16-5.23(m,1H),6.63(m,2H),7.00(dd,J=9.7,8.5Hz,1H),7.10(m,2H),7.36-7.42(m,2H)。
實例14
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二 雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(14A)
於中間物((2S,3S)-2,3,4-參-苄氧基-5-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6,8-二-雙環[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-14k (182毫克)在乙醇/四氫呋喃(14毫升，4/1份體積)中之溶液內，連續添加甲酸(190微升，20當量)與鈀黑(106毫克，4當量)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌。2小時後，添加另外1毫升四氫呋喃，且將所形成之混合物於室溫下再攪拌一小時。此時，添加另外之甲酸(190微升，20當量)與鈀黑(106毫克，4當量)，並將混合物於室溫下再攪拌一小時。過濾鈀，及使蒸發溶劑後所獲得之粗製混合物(含有異構物之混合物)藉HPLC製備型純化。
HPLC製備型方法：逆相C18 Xbridge管柱5微米100 x 30毫米，流率40毫升/分鐘，梯度液為乙腈/0.1%甲酸：水/0.1%甲酸；30至55%乙腈/0.1%甲酸，歷經11分鐘；UV偵測：220毫微米。
14A： (20毫克，17%產率)；Rt =4.43分鐘；使含有產物之溶離份在減壓下濃縮，而造成白色固體。
MS(LCMS)465.3(M+H+ ；正模式)；509.2(M+HCO2 - ；負模式).1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )δppm 3.53(d,J=8.0Hz,1H),3.58(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),3.64(t,J=8.2Hz,1H),3.67(d,J=12.4Hz,1H),3.77(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),3.83(d,J=12.6Hz,1H),4.03(s,2H),4.14(d,J=7.4Hz,1H),4.65(m,2H),4.97(t,J=6.6Hz,2H),5.22(m,1H),6.65(m,2H),7.11(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H)。
實例15
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共結晶作用，獲得(15)：
將已溶於水中之L-脯胺酸(大約480毫克/毫升)添加至實例4A化合物中(每莫耳(實例4A化合物)大約80莫耳L-脯胺酸)。以乙醇使體積加倍，並將溶液加蓋，且攪拌大約12小時。於工作台上藉由蒸發使體積減半。使用乙醇使體積加倍，且使用蒸發，使溶液體積再一次減半。使用離心過濾回收固體。
實例16
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共結晶作用，獲得(16)：
將已溶於水中之L-脯胺酸(大約480毫克/毫升)添加至實例4A化合物中(每莫耳實例4A化合物大約59莫耳L-脯胺酸)。以甲醇使體積加倍，且溶液係為透明。使用丙酮使體積增加達25%。將溶液加蓋，並攪拌大約12小時。於工作台上經由蒸發使體積減少達大約60%。使用甲醇使體積加倍，及使殘留溶劑蒸發，留下固體白色沉澱物。
實例17
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 - 雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共結晶作用，獲得(17)：
於小玻瓶中，將以L-脯胺酸飽和之乙醇溶液添加至實例4A化合物中(每莫耳實例4A化合物大約2.2莫耳L-脯胺酸)。將透明溶液加蓋，並攪拌大約72小時。在室溫下藉由蒸發使體積減半。觀察到沉澱物，且將小玻瓶加蓋，及攪拌大約12小時。使用離心過濾收集白色固體。
實例18
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共結晶件用，獲得(18)：
將已溶於水中之L-脯胺酸(330毫克/毫升)滴入大約2毫升已溶於異丙醇中之實例4A化合物(98毫克/毫升)內，直到溶液變成混濁為止。15-20分鐘後，發現沉澱作用，且懸浮液變得濃稠。添加大約8毫升水，並將溶液加蓋，且攪拌過夜。使用真空過濾收集白色固體，及在50℃真空烘箱中乾燥大約2小時。
實例19
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3，4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共結晶作用，獲得(19)：
將153微升異丙醇中之化合物(4A)(97.97毫克/毫升)以吸量管吸取至500微升水中之L-焦麩胺酸(213.0毫克/毫升)內。將溶液加蓋，並攪拌過夜。添加大約5-10毫克更多固體L-焦麩胺酸。添加100微升乙醇。將溶液加蓋，且攪拌過夜。添加乙醇，直到總體積調整至大約2毫升為止。溶液係未經加蓋，並在通風櫥中留置過夜。添加大約10-30毫克更多實例4A化合物。將溶液加蓋，且攪拌大約2天。觀察到白色沉澱物。將懸浮液以吸量管吸取至裝有0.45微米尼龍膜濾器插入物之Co-star微離心管中。使溶液離心，直到將固體自溶液分離為止。回收共晶體(19)。
實例20
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共結晶作用，獲得(20)：
使4-5毫升1:1乙醇1水溶液以L-焦麩胺酸(412.1毫克/毫升)飽和。將730毫克實例4A化合物添加至3.2毫升L-焦麩胺酸溶液中。在大約1分鐘後，觀察到沉澱作用。溶液係太濃稠以致不能夠攪拌，因此添加2毫升1:1乙醇1水溶液。將溶液攪拌過夜。於0.45微米尼龍膜濾器上，使用真空過濾收集固體。使固體在50℃真空烘箱中乾燥大約2小時。回收大約960毫克共晶體複合物(20)。實例4A化合物對L-焦麩胺酸之化學計量比係使用定量NMR測定為1:1.63。藉由使此物質懸浮於乙醇中，移除過量L-焦麩胺酸，產生1:1共晶體(20)。
實例21
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共結晶作用，獲得(21)：
使494毫克實例4A化合物溶於異丙醇與乙醇(個別為4:1)中之1.5毫升溶液。使917.2毫克L-焦麩胺酸溶於3毫升水中。將兩種溶液加熱至20℃。每分鐘，將200微升L-焦麩胺酸溶液添加至實例4A化合物溶液中，直到所有溶液均被轉移為止(除非溶液已被轉移，否則將兩種溶液加蓋)。將具有L-焦麩胺酸溶液之小玻瓶以200微升乙醇洗滌，並將溶液轉移至實例4A化合物溶液。將溶液攪拌5分鐘，然後關閉熱(溶液係每3分鐘在大約攝氏1度下冷卻)。於30℃下，將溶液置於環境溫度攪拌器中，且在20℃下攪拌20分鐘。溶液為透明。添加大約2毫升乾燥晶種。懸浮液變得濃稠，歷經接著之2小時。將溶液攪拌過夜。於Pyrex 2毫升10-15M燒結玻璃漏斗濾器上，使用真空過濾，回收固體。使固體在50℃真空烘箱中乾燥24小時。
實例22
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共晶體，及(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共晶體：
粉末X-射線繞射分析： 實例4A化合物與L-脯胺酸之共晶體及實例4A化合物與L-焦麩胺酸之共晶體之粉末X-射線繞射圖樣係在Bruker D5000繞射計上，使用銅放射(波長：1.54056)進行。管件電壓與安培度係個別被設定至40kV與40mA。發散與散射狹縫係被設定在1毫米下，而接收狹縫係被設定在0.6毫米下。經繞射之放射係藉由Kevex PSI偵測器檢出。使用在每分鐘2.4°(每0.04°階層1秒)下，從3.0至40°2θ之θ-二θ連續掃描。分析氧化鋁標準物，以確認儀器校直。收集數據，且使用Bruker軸心軟體7.0版分析。試樣係藉由將彼等放置在石英保持器中製成。應注意的是，Bruker儀器係購自西門子；因此，Bruker D5000儀器係基本上與西門子D5000相同。Eva應用13.0.0.3軟體係用以呈現與評估PXRD光譜。PXRD數據檔案(.raw)不會在吸收峰搜尋之前處理。一般而言，2之閥值與0.3之寬度值係用以進行初步吸收峰指定。若必要，則自動化指定之輸出係以目視方式確認，以確保以手動方式施行之有效性與調整。
為在Bragg-Brentano儀器上進行X-射線繞射度量，例如用於本文中所報告之度量值之Bruker系統，故典型上係將試樣置入具有腔穴之保持器中。試樣粉末係藉由載玻片或相當物壓平，以確保任意表面與適當試樣高度。然後，將試樣保持器置入儀器中。入射X-射線束係被導引於試樣上，最初在相對於保持器平面之小角度下，然後經過連續地在入射束與保持器平面之間增加角度之弧移動。與此種X-射線粉末分析有關聯之度量差異係由於多種因素所造成，包括：(a)在試樣製備上之誤差(例如試樣高度)，(b)儀器誤差(例如平坦試樣誤差)，(c)校準誤差，(d)操作者誤差(包括當測定吸收峰位置時所存在之誤差)，及(e)物質之性質(例如較佳取向與透明度誤差)。校準誤差與試樣高度誤差經常會造成所有吸收峰於相同方向上之位移。當使用平坦保持器時，於試樣高度上之小差異將會導致XRPD吸收峰位置上之大位移。系統性研究顯示，使用呈典型Bragg-Brentano型態之Shimadzu XRD-6000，1毫米之試樣高度差異會導致吸收峰位移高達1°2θ(Chen等人；醫藥與生物醫學分析期刊 ,2001；26,63)。此等位移可自X-射線繞射圖確認，且可藉由補償位移(應用系統性校正因數至所有吸收峰位置值)或再校準儀器而被排除。如上文所提及，可藉由應用系統性校正因數而矯正來自各種機器之度量值，以致使吸收峰位置一致。一般而言，此校正因數將導致得自Bruker之所度量吸收峰位置吻合所預期之吸收峰位置，且可在0至0.2°2θ之範圍內。
粉末X-射線繞射值通常係精確至±0.22-θ度內，此係由於儀器與試驗條件之少許偏差所致。
得自實例18之實例4A化合物與L-脯胺酸之共晶體，其特徵為下列粉末x-射線繞射圖樣，提供於圖3中，以度2θ與具有相對強度≧2.7%之相對強度為觀點表示，其係在具有CuKα放射之Bruker D5000繞射計上度量：
特徵性2θ吸收峰或實例4A化合物與L-脯胺酸之共晶體之組合：
得自實例20之實例4A化合物與L-焦麩胺酸之共晶體，其特徵為下列粉末x-射線繞射圖樣，提供圖4中，以度2θ與具有相對強度≧2.7%之相對強度為觀點表示，其係在具有CuKα放射之Bruker D5000繞射計上度量：
特徵性2θ吸收峰或實例4A化合物與L-焦麩胺酸之共晶體之組合：
實例23
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共晶體，及(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共晶體：
示差掃描卡計法熱解曲線分析：
熱解曲線係在TA儀器Q1000示差掃描卡計(DSC)上獲得。將1-2毫克試樣放置在鋁試樣淺盤中，然後，以穿孔帽蓋覆蓋。當溫度在每分鐘10℃下從25℃增加至200-300℃時，該能量係對著空淺盤度量。熔解吸熱峰之展開溫度係被報告為熔解溫度。熔解吸熱峰之展開溫度，在其他因素中，係依加熱速率、試樣之純度、晶體與試樣之大小而定。典型上，DSC結果係精確至約±2℃內，較佳至±1.5℃內。
實例4A化合物與L-脯胺酸之實例18共晶體之DSC結果係示於圖5中。
實例4A化合物與L-焦麩胺酸之實例20共晶體之DSC結果係示於圖6中。
實例24
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-脯胺酸之共晶體
單晶X-射線分析. 　測量使用得自實例17之濾液及經由緩慢蒸發所濃縮之代表性晶體，且將0.85數據集合(最高SinΘ/λ=0.60)收集於Bruker APEX繞射計上。收集Friedel 對，以幫助絕對組態之測定。原子散射因子係取自關於結晶學之國際表，第C卷,第219,500頁,Kluwer大學出版社,1992。所有結晶學計算係藉助於SHELXTL系統,5.1版,Bruker AXS,1997。所有繞射計數據係在室溫下收集。相關晶體、數據收集及精製係摘錄於表24-1中。
試驗結構係藉由直接法獲得。此試驗結構係例行性地精製，惟令人意外之水分子及伴隨著L-脯胺酸之構形無序除外。L-脯胺酸係經製作模型，具有~60/40佔領，在"半椅"與"封套"構形中。極類似無序係在H.D.Flack,Acta Crystallogr.,A39 ,876,1983中發現。
經結合至N1、O6及O7之氫原子係藉由差異Fourier技術定位，且允許以經限制之距離精製。經結合至O5之有關聯氫原子係自Fourier技術定位，但係被刪除，及放置在理想化位置(HFIX 83)中。經結合至O4之有關聯氫原子不能以Fourier技術發現，且被放置在理想化位置(HFIX 83)中。於水分子上之氫原子不能被定位，且省略溶液。氫參數係被加入結構因數計算中，但並未被精製。在最小平方精製之最後循環中所計算之位移係全部低於其相應標準偏差之0.1。最後R-指數為5.15%。最後差異Fourier係未顯示遺漏或誤置之電子密度。
所精製之結構係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖(圖7)。絕對組態係藉由Flack4 之方法測定。座標、各向異性溫度因素、距離及角度係可以補充資料(表24-2至24-5)取得。
實例25 得自(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之實例20之共晶體：
單晶X-射線分析. 測量得自實例20之試樣之代表性晶體,且將0.90數據集合(最高sinΘ/λ=0.56)收集於Bruker APEX繞射計上。收集Friedel對，以幫助絕對組態之測定 。立體化學係測定自flack參數以及自共成形(L-焦麩胺酸)之已知對掌性。原子散射因子係取自關於結晶學之國際表，第C卷，第219,500頁,Kluwer大學出版社,1992。所有結晶學計算係藉助於SHELXTL 5.1版,Bruker AXS,1997系統。所有繞射計數據係在室溫下收集。相關晶體、數據收集及精製係摘錄於表25-1中。
試驗結構係藉由直接法獲得。此試驗結構係例行性地精製,惟被精製為0.1化學計量水之低殘留吸收峰除外。水之化學計量係以下述方式發現，首先刪除分子上之羥基，精製與度量所形成之q吸收峰；然後，將此吸收峰與來自水分子之殘留吸收峰作比較。使用此方法，估計1對0.1(分子對水)之比例。此外，自溶液移除水分子，且使用Material Studio,Platon及水銀搜尋晶體中之空隙空間，顯示關於水分子之似合理體積為33立方埃(水典型上具有約40立方埃之空間)。在氮與氧上之氫原子係藉由差異Fourier技術定位，且允許自由地精製，未具有限制。經結合至雜原子之少數質子(H97a、H97b、H97c及H97c)係顯示稍短鍵結長度(所發現之~0.8埃對所預期之~0.96)，而此等距離係不受限制。在O99上之氫原子(水)並非發現自差異圖，且省略結構溶液。氫參數係被加入結構因數計算中，但並未精製。在最小平方精製之最後循環中計算之位移係全部低於其相應標準偏差之0.2。最後R-指數為3.58%。最後差異Fourier未顯示遺漏或誤置之電子密度。在所留置之殘留物中，一個係在關於經結合至O39之質子之合理位置上(羧酸)。此殘留可為關於H98a質子(經結合至O39之質子)之另一個佔領位置，但本身並未精製。
所精製之結構係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖(圖8)。絕對組態係藉由Flack(H. D. Flack,Acta Crystallogr.,A39 ,876,1983)之方法測定。座標、各向異性溫度因素、距離及角度係可以補充資料(表25-2至25-5)取得。
實例26 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二 -雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之共晶體：
固態NMR：
將使用圖式2中所述方法製成之(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(實例4A化合物)與L-焦麩胺酸之大約80毫克共晶體緊密地填充至4毫米ZrO2 轉子中。光譜係在室溫與壓力下，在置於寬廣-口徑Bruker-Biospin DSX 500MHz(1 H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4毫米BL CPMAS探測物上收集。經填充之轉子係在幻角下定向，且於15.0kHz下旋轉。13 C固態光譜係使用質子去偶合正交偏振幻角旋轉實驗(CPMAS)收集。正交偏振接觸時間係被設定至2.0ms。施加大約85kHz之質子去偶合場。收集1448次掃描，具有再循環延遲為14秒。碳光譜係使用結晶性金剛烷之外標準物作參考，將其高磁場共振設定至29.5ppm。化學位移數據，在其他因素中，係依測試條件(意即旋轉速度與試樣保持器)、參考物質及數據處理參數而定。典型上，ss-NMR結果係精確至約±0.2ppm內。
實例26之SSNMR13 C CPMAS光譜係示於圖9中。在圖9中藉由星號所標示之吸收峰為旋轉側譜帶。
藥理學測試
本發明關於治療藉由抑制SGLT2所調制疾病之實施可藉由在至少一種下文所述擬案中之活性証實。
生物學檢測 活體外檢測
SGLT2功能性檢測係經設計，以偵測經由SGLT2輸送子之甲基-α-D哌喃葡糖苷(AMG-葡萄糖之不可生物代謝形式)吸收之抑制。SGLT2輸送子係回收來自腎臟之近端小管之葡萄糖；其抑制會造成糖廢棄在尿液中。正對照組化合物，根皮苷，係為關於SGLT2之葡萄糖吸收之已知抑制劑，且係用於比較待測化合物之SGLT2抑制之高百分比作用。
將會安定地表現人類SGLT2(pcDNA5/FRT)之CHO-FlpIn(Invitrogen,Carlsbad,CA)細胞覆蓋在Iso-TC 96井板(Perkin Elmer,Waltham,MA)中，於密度為100,000個細胞/井下，在100微升生長培養基(1:1 F-12/DMEM培養基(Gibco,Carlsbad,CA)、10% FBS(Sigma,St. Louis MO)、1X青霉素/鏈霉素(Gibco,Carlsbad,CA)、600微克/毫升潮霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA))中。在以待測化合物處理之前，使融合細胞在37℃下，於1:1 F-12/DMEM培養基中血清耗乏2小時，於1小時之後以新的F-12/DMEM培養基置換。將二甲亞碸(Sigma,St. Louis,MO)中之待測化合物於吸收緩衝劑(140mM NaCl(Promega,Madison,WI)、2mM KCl(Teknova,Hollister,CA)、1mM CaCl2 (Teknova,Hollister,CA)、1mM MgCl2 (Teknova,Hollister,CA)及10mM HEPES(Gibco,Carlsbad,CA)中稀釋100倍至以吸收緩衝劑預沖洗之細胞板。在每井添加50微升AMG(40 nCi AMG[U-14 C](Perkin Elmer,Waltham,MA)在未標識之AMG(Aldrich,St. Louis,Mo)中)而產生最後濃度為11.33μM AMG之前，將細胞與待測化合物預培養15分鐘。然後，將細胞板在37℃下培養3小時，以供AMG吸收。於培養之後，將細胞以冰冷洗滌緩衝劑(含有200μM根皮苷(Sigma)之吸收緩衝劑)洗滌兩次，風乾，及在30微升200mM NaOH與1% SDS緩衝劑中，於軌道振盪器上溶解。將Microscint 40(Perkin Elmer,Waltham,MA)添加至經溶解之細胞中(獲得最後體積為200微升)，且藉由軌道振盪混合30分鐘。將板儲存於黑暗中過夜，且於1540 Microbeta Trilux(Wallac,Waltham,MA)中定量，使用關於14 C偵測之正規化擬案。待測化合物抑制AMG吸收之百分比作用係使用下列計算法計算：
[%作用=((ZPE-T)/(ZPE-HPE))x 100%]
其中"ZPE"係為在含有0.5% DMSO之對照井中每分鐘經校正之計數(CCPM)，T係為在含有待測化合物之井中，於標準曲線之不同濃度下之CCPM，且HPE係為關於在含有10μM根皮苷之對照井中之CCPM之高百分比作用。IC50 值係使用劑量回應方程式計算，且針對所測試之化合物摘錄於表3中。
使用於活體外測試說明中之縮寫包括：
SGLT2　類型2鈉/葡萄糖共-輸送子
AMG　甲基-α-D哌喃葡糖苷
DMEM　Dulbecco氏變性Eagle培養基
IC50　50%抑制作用濃度
FBS　牛胎兒血清
DMSO　二甲亞碸
SDS　十二基硫酸鈉
CHO-FlpIn　含有FRT位置之中國大頰鼠卵巢細胞
活體內檢測
實例1A與4A係在大白鼠中測試，以評估經由尿葡萄糖排泄之葡萄糖輸送之抑制。將雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠(~300克)單獨收容在代謝籠子中，以供尿液收集。大白鼠具有無限制地獲取標準實驗室食物與水。大白鼠(n=2至5/組)係藉由口腔灌食法接受媒劑或化合物。服用溶液為0.03毫克/毫升、0.3毫克/毫升、0.9毫克/毫升、3毫克/毫升、9毫克/毫升及18毫克/毫升，針對個別為0.1毫克/公斤、1毫克/公斤、3毫克/公斤、10毫克/公斤、30毫克/公斤及60毫克/公斤劑量。關於所有劑量，服用體積為1毫升/300克體重。一組接受10毫克/公斤劑量之實例1A，而其他接受0.1、1、3、10、30或60毫克/公斤劑量之實例4A。媒劑為20% v/v PEG400與24% v/v羥丙基β環糊精；HPBCD。在口服投藥後，將尿液收集24小時。葡萄糖濃度係於尿液中，藉由UV吸光率分光光度測定法，在340毫微米下，使用Roche Hitachi 917分光光度計(Diamond Diagnostics,Holliston,MA)度量。在尿液中所排泄葡萄糖之總量係以尿液濃度與尿液體積之乘積，使用下文方程式計算：所排泄之尿葡萄糖(毫克)/200克體重=尿葡萄糖濃度(毫克/公合)x尿液體積(公合)x 200/大白鼠體重(克)。所排泄尿葡萄糖(UGE)之量係藉由上述方法得自關於實例1A與實例4A之大白鼠，且係示於表4中。血液(0.1毫升)係自PK衛星組群動物，在1、2、4、7、24小時服藥後之下收集，以獲得血漿，且藉LC-MS/MS分析。在所測試不同劑量下之平均PK參數係示於表4中。
在大白鼠中之藥物動力學測試
實例1A、2A、4A、12A及14A係在大白鼠中測試，以評估藥物動力學參數，包括最高濃度(Cmax)、血漿濃度時間曲線下方面積(AUC)、清除率(CL)、穩定狀態分佈體積(Vss)、半生期(t1/2 )及生物利用率(F)。使用雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠(~300克)。大白鼠係藉由靜脈內(IV)或口腔灌食法(PO)投藥接受化合物，且經測試包括媒劑以調配服用溶液之劑量係列示於表5中。
在IV或PO投藥之後，0.2毫升血液係在不同時間點下取樣自頸靜脈(表5)。使二十微升液份之血漿試樣與標準物接受以含有內標準物之乙腈之蛋白質沉澱作用。使試樣形成旋渦及離心，以獲得上層清液，其係藉由LC-MS/MS分析。使用Analyst(版本1.4.1)以度量吸收峰面積，且計算被分析物對內標準物之吸收峰面積比例。LC-MS/MS條件如下：質譜儀+來源類型為Sciex API 4000-渦輪式噴霧；HPLC泵為Shimadzu；自動取樣器為CTC PAL自動取樣器；注射體積為3.0至10微升；梯度液係併用流動相A：10mM醋酸銨與1%異丙醇在水中；B：乙腈；流率每分鐘0.300毫升(管柱2.0 x 30毫米5微米LUNA C18管柱(phenomenex))。偵測模式為負。
校準曲線係自標準物對內標準物之吸收峰面積比例，藉由應用經加權之線性(1/x或1/x2)回歸而建構。標準曲線之動態範圍為5.00毫微克/毫升至5000毫微克/毫升。
藥物動力學參數係測定自個別動物數據，使用Watson(版本7.2)中之非區域分析。定量界限下方(BLQ)之濃度係被記錄為0毫微克/毫升，供使用於計算中。使用下列計算值：
AUC(0-τ)=使用線性梯形方法測定
AUC(0-∞)=AUC(0-τ)加上以下述方式所測得之外推面積，將在τ下之血漿濃度除以末端log-線性相之斜率
CL=劑量/AUC(0-∞)
Vdss=CL x MRT
Cmax=直接自血漿濃度時間曲線記錄
Tmax=直接自血漿濃度時間曲線記錄
t1/2=ln(0.5)/末端log-線性相之斜率
F%=每劑量AUC(0-∞)PO/每劑量AUC(0-∞)IV
C(0)=在靜脈內投藥之後藉由線性回歸自表觀分佈相外推
MRT=AUMC(AUC(0-∞)/AUC(0-∞)
在整個本申請案中，有各種刊物被引用。此等公報之揭示內容，其全體均據此併入本申請案中供參考，以提供所有目的。
熟諳此藝者將顯而易見的是，各種修正與變異可在未偏離本發明之範圍或精神下，於本發明中施行。本發明之其他具體實施例將為熟諳此藝者，自本文中所揭示本發明之專利說明書與實施之考量所明瞭。所意欲的是，包含實例之本專利說明書僅被認為是舉例而已，其中本發明之真實範圍與精神，係由下述請求項指示。
圖1表示關於實例8A化合物之精製晶體結構，其係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖。
圖2表示關於實例9A化合物之精製晶體結構，其係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖。
圖3表示關於實例22之所發現粉末X-射線繞射圖樣：實例4A化合物與L-脯胺酸之實例18共晶體。
圖4表示關於實例22之所發現粉末X-射線繞射圖樣：實例4A化合物與L-焦麩胺酸之實例20共晶體。
圖5表示關於實例23之所發現示差掃描卡計法熱解曲線：實例4A化合物與L-脯胺酸之實例18共晶體。
圖6表示關於實例23之所發現示差掃描卡計法熱解曲線：實例4A化合物與L-焦麩胺酸之實例20共晶體。
圖7表示關於實例24之精製晶體結構：實例4A化合物與L-脯胺酸之共晶體，其係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖。
圖8表示關於實例25之精製晶體結構：實例4A化合物與L-焦麩胺酸之共晶體，其係使用SHELXTL繪圖套裝軟體作圖。
圖9表示關於實例26之所發現13 C固態核磁共振光譜：實例4A化合物與L-焦麩胺酸之共晶體。藉由星號所標示之吸收峰為旋轉側譜帶。
(無元件符號說明)

Claims (18)

  1. 一種式(A)或式(B)化合物 其中R1 為H、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、Cl、F、氰基、氟取代之(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基-SO2 -或(C3 -C6 )環烷基；且R2 為(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、(C2 -C4 )炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基、Cl、F、氰基、氟取代之(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基-SO2 -、(C3 -C6 )環烷基，或(C5 -C6 )雜環，具有1或2個雜原子，各獨立選自N、O或S。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(A)化合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、環丙基或環丁基；且R2 為甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1 為H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 或環丙基；且R2 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、 氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 為H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 或環丙基；且R2 為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF3 、-CF2 CH3 、乙炔基、3-環氧丙烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基或環丙基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R1 為甲基、乙基、F、Cl、氰基、CF3 或環丙基；且R2 為甲氧基或乙氧基。
  7. 一種化合物，其係選自下列組成之組群：(1S,2S,3S,4R,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基)-6,8-二-雙環[3,2,1]辛-5-基)苯甲腈； 2-(4-乙氧基苄基)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥甲基)-6,8-二-雙環[3,2,1]辛-5-基)苯甲腈；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氟基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；及(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-氯基-3-[4-(環氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。
  8. 一種化合物，其係為(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。
  9. 一種化合物，其係選自下列組成之組群：(1S,2S,3S,4S,5S)-1-羥甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯基-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氟基-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羥甲基 -6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二-雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇；及(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羥甲基-6,8-二雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。
  10. 一種晶體，其包含具有式(4A)之化合物： 其包含L-焦麩胺酸，且具有下列之一個以上：a)P2(1)2(1)2(1)之空間群及實質上等於下列之單位晶胞參數：a=7.4907(10)Å α=90° b=12.8626(15)Å β=90° c=28.029(4)Å γ=90°；b)粉末x-射線繞射圖樣，其包含2-θ值(CuKα放射，1.54056Å之波長)為6.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2及21.1±0.2；或c)固態13 C NMR光譜，其包含吸收峰位置在16.5±0.2、131.1±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2 ppm下，當在500MHz光譜儀上測定時，相對於結晶性金剛烷為29.5 ppm。
  11. 一種晶體，其包含具有式(4A)之化合物： 其包含L-焦麩胺酸，且具有b)粉末x-射線繞射圖樣，其包含2-θ值(CuKα放射，1.54056Å之波長)為6.4±0.2；與d)固態13 C NMR光譜，其包含吸收峰位置在16.5±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2 ppm下，當在500MHz光譜儀上測定時，相對於結晶性金剛烷為29.5 ppm。
  12. 如請求項10或11之晶體，其中該晶體係為包含呈1：1化學計量比之式(4A)化合物與L-焦麩胺酸之共晶體。
  13. 一種晶體，其包含具有式(4A)之化合物： 其包含L-脯胺酸，且具有下列之一個以上：a)C2之空間群及實質上等於下列之單位晶胞參數：a=32.8399(16)Å α=90° b=7.2457(4)Å β=101.268(5)° c=11.8023(6)Å γ=90°；或b)粉末x-射線繞射圖樣，其包含2-θ值(CuKα放射，1.54056Å之波長)為7.6±0.2、12.1±0.2、20.3±0.2及28.8±0.2。
  14. 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10-13中任一項之晶體；與(ii)藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10至13中任一項之晶體之用途，其係製備用於在動物中治療肥胖及肥胖相關病症之藥劑。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10至13中任一項之晶體之用途，其係製備用於在動物中治療或延遲第2型糖尿病及糖尿病相關病症之進展或展開之藥劑。
  17. 一種如請求項14之醫藥組合物之用途，其係製備用於在動物中治療肥胖及肥胖相關病症之藥劑。
  18. 一種如請求項14之醫藥組合物之用途，其係製備用於在動物中治療或延遲第2型糖尿病及糖尿病相關病症之進展或展開之藥劑。
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