JPS5911600B2 - ３−アジド−１，６−アンヒドロ−３−デオキシ−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式： （但し、式中、Ｂｎはベンジル基を示す。

）で表わされる新規な３−アジド−１・６−アンヒトロ
ー３−デオキシ２・４−ジ一０−ベンジル−β−Ｄ−グ
ルコピラノース及びその製造法に関するものである。α
−１・６一結合したグルコースのポリマーには、微生物
、例えばロイコノストツク・メツセンテロイデス（Ｌｅ
ｕｃＯｎｌＯｓｔＯｃｍｅｓｅｎｔｅｒＯｉｄｅＢ）に
よつて生産されるデキストランがある。

デキストランは、それ自身血漿増量剤として有用である
が、その硫酸エステル（デキストラン硫酸）は、脂血清
澄作用を有し、血中のコレステロール、トリグリセリド
を低下させる。又抗ヒアルロニダーゼ作用及び繊維素溶
解作用も有しており、高脂血症や動脈硬化症の治療に有
効な薬剤として知られている。Ｒ＝Ｈ：デキストラン Ｒ＝ＳＯ３Ｎａ：デキストラン硫酸 一方、動物組織中に存在するムコ多糖類のヘパリンは、
強い血液凝固抑制作用、脂血清澄作用など広範な生理作
用を有しており、その分子中に、硫酸化されたアミノ糖
、例えば、下記の如きユニツトを有することが特徴的で
ある。

Ｘ＝ＨまたはＳＯ３− そこで、デキストランの如くα゛−１・６結合した糖鎖
を有し、しかもその分子中にヘパリンの如きアミノ基を
含む多糖及びその硫酸化物を合成できれば、種々の生理
的機能が期待できる。

しかしながら、遊離のアミノ基を有する多糖は、天然に
は産出しておらず、又アミノ糖単糖の重合による多糖の
人工的合成に関する報告は現在まで存在しない。

そこで、本発明者らは、上記の主旨に鑑み、鋭意研究を
行つた結果、α−１・６結合した糖鎖を有し、その分子
中に、ヘパリンの如きアミノ基を含む多糖を合成する過
程において、その原料となる化合物モノマーとして有用
な３−アジド−１・６−アンヒトロー３−デオキシ−２
・４−ジ一０−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースを
合成することに成功し、本発明を完成するに至つたもの
である。

かくして得られた本発明の新規なアジド糖は、例えばル
イス酸触媒存在下開環重合すると高収率で相当するアジ
ド糖ポリマー〔１〕が得られ、これをバーチ還元（液体
アンモニア一金属ナトリウム）すると高収率でアミノ糖
ポリマー（）が得られる。

アミノ糖ポリマー（）は、これを更に硫酸化することに
よつて血液凝固抑制作用、脂血１清澄作用が期待できる
硫酸化アミノ多糖に導くことができる。以下に、本発明
を詳述する。

まず、本発明方法の工程を示せば、次の如くである。

（但し、式中、Ｂｚは、ベンゾイル基、Ｂｎは、ベンジ
ル基、Ｍｓは、メタンスルホニル基を示す。

本発明の出発化合物（２）＆亀β−Ｄ−グルコピラノー
スより誘導される１・６−アンヒトローβ−Ｄ−グルコ
ビラノース（１）を、ベンゾイルクロライドで処理する
ことにより、容易に得ることができる〔Ｍ．Ｃｅｒｗｅ
ｔａｌＣＯｌｌｅｃｔｉＯｎＣｚｅｃｈＯｓｌＯｖｌＣ
ｈｅｍ．ＣＯｍｍｕｎ．Ｏｌ．２６、２５４２（１９６
１）参照〕。化合物（２）を、メタンスルホニル化して
、３−０−メシル体（３）を得るが、この反応は、メタ
ンスルホニルクロリドを加えて、ピリジン等の溶媒中で
行う。

この反応は、氷冷下で行うのが好ましい。次に、得られ
た３−０−メシル体（３）を、アルカリ金属アルコラー
ド、例えばＮａＯＣＨ，、ＮａＯＣ，Ｈ５、ＫＯＣＨ３
、ＫＯＣ２Ｈ５などで処理して、エポキシ体（４−ａ）
及び（４−ｂ）の混合物を得る。溶媒としては、クロロ
ホルム−メタノール混合物、ジクロルメタン−メタノー
ル混合物等が適当であり、反応温度、反応時間は、それ
ぞれ、約５〜３０℃、約１０〜２０時間が適当である。

上記混合物は、分離せずに次の反応に用いられる。次に
、化合物（４−ａ）及び（４−ｂ）の混合物を、ペンジ
ル化して、化合物（５−ａ）及び（５−ｂ）の混合物を
得るが、ベンジル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベ
ンジル等のハロゲン化ベンジルを用いるのが好ましい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメトキシエタン等が適当である。又、この反応
は、水素化アルカリ金属、たとえば、水素化ナトリウム
の存在下で行うことが好ましい。反応温度、反応時間は
、それぞれ約０〜２０℃、約４〜１０時間が適当である
。

上記混合物は、分離せずに次の反応に用いられる。次に
、化合物（５−ａ）及び（５−ｂ）の混合物をアジド化
して、化合物（６−ａ）及び（６−ｂ）の混合物を得る
が、アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化カ
リウム、アジ化リチウム等のアジドのアルカリ金属塩を
塩化アンモニウムとともに用いるのが好ましい。

溶媒としては、エタノール、メチルセロソルブ等が適当
であり、反応温度、反応時間は、それぞれ、約８０〜１
００℃、約２４〜６０時間が適当である。上記混合物は
、分離せずに次の反応に用いられる。次に、化合物（６
−ａ）及び（６−ｂ）の混合物をベンジル化剤で処理す
ると、目的化合物（７）が、単一化合物として得られる
。この工程は、前記（４−ａ）、（４−ｂ）の混合物か
ら、（５−ａ）、（５−ｂ）の混合物を得る工程と同様
に行えばよい。以下に、本発明を実施例により詳述する
。

なお、実施例中で得られる化合物の内、（３）．（５−
ｂ）、（６−ｂ）、（７）は、いずれも新規化合物であ
る。

実施例 １ 化合物（２）２１？を乾燥ピリジン５００Ｔ１Ｌｔに溶
解し、氷冷する。

攪拌しながらメタンスルホニルクロリド１９Ｖを滴下し
、徐々に室温にもどす。３時間後、反応混合物を大量の
氷水中にあげ攪拌すると、化合物（３）の粗結晶が析出
する。

Ｐ別、水洗、乾燥後、メタノールから再結晶すると白色
結晶１７Ｖ（収率６８％）を得る。〔化合物（３）の物
理的性質〕 Ｍ．ｐ．：１６４−５℃ 比旋光度：Ｃ！ｉ）賃−２４〕（ＣＯ．９７、クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：１１８０、１３６０１
１７００〜１７２５元素分析：Ｃ，ｌＨ２ＯＯ９Ｓとし
て 計算値 Ｃｌ５６．２５：Ｈｌ４．５ＯｌＳｌ７．ｌ５
％ 実測値 Ｃｌ５６．２３；Ｈｌ４．４９；Ｓｌ７．ｌ８
％ 実施例 ２ 化合物（３）１０？をクロロホルム５０ｍ′にとかし氷
冷する。

これに、金属ナトリウム４７をメタノール６０ｍ２に溶
解して調製したナトリウムメトキシド溶液を、攪拌しつ
つ滴下する。混合物を室温に一晩放置後、５％塩酸で中
和し、減圧濃縮乾固する。残渣を２０ｍ２アセトンで５
回抽出し、抽出液を減圧濃縮すると油状物を得る。シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイ（展開溶媒クロロホル
ム−メタノール、１００：１ｖ／ｖ）で精製すると化合
物（４−ａ）と（４−ｂ）の混合物３．１７（収率９７
％）を得る。〔化合物（４−ａ）と（４−ｂ）の混合物
の物理的性質〕ＩＲ（フイルム）Ｃｍ−１ ：３４００ 実施例 ３ 化合物（４−ａ）と（４−ｂ）の混合物６．７？を、乾
燥したテトラヒドロフラン３００ｍ１に溶かし、氷冷下
水素化ナトリウム（純度６０％）を、２．８？加えて３
０分間攪拌する。

次に、臭化ベンジル１６？を加丸室温で４時間反応させ
る。冷した飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分
攪拌後、２００１１１のエーテルで３回抽出する。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、生じ
た油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ（展開
溶媒ベンゼン一酢酸エチル２０：１ｖ／ｖ）で精製する
と、油状の化合物（５−ａ）と（５−ｂ）の混合物が１
０ｆ／（収率８６％）得られる。

〔化合物（５−ａ）と（５−ｂ）の混合物の物理的性質
〕ＩＲ（フイルム）ＣｆＬ−１ ：（水酸基）１６００
、１５００実施例 ４ 化合物（５−ａ）と（５−ｂ）の混合物１０？を、エタ
ノール２００１１１１と飽和塩化アンモニウム水５０ｄ
の混合溶媒に溶かし、アジ化ナトリウム１７．５７を加
えて攪拌しつつ６０時間加熱還流する。

冷却後、蒸溜水５００ｄを加え、エタノールを減圧下除
去し、残つた水溶液をクロロホルムで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると油状
物を得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフ（展開溶
媒、ベンゼン−エーテル２０：１ｖ／ｖ）で精製すると
、化合物（６−ａ）と（６−ｂ）の混合物９．６？（収
率８１％）を得る。〔化合物（６−ａ）と（６−ｂ）の
混合物の物理的性質〕ＩＲ（フイルム）ＣｌｒＬ−１
：２１５０１３２００〜３４００実施例 ５ 化合物（６−ａ）と（６−ｂ）の混合物９．３？を乾燥
テトラヒドロフラン１８０ｄに溶かし、氷冷する。

水素化ナトリウム（純度６０％）１．９？を加え３０分
攪拌後、臭化ベンジル１１．５ｒを加える。室温で３時
間攪拌後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液５００
ｍ１を加え、さらに３０分攪拌する。この混合溶液をエ
ーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮すると油状物を得る。シリカゲルのクロマ
トグラフ（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチル５：１ｖ／
ｖ）で精製すると油状の化合物（７）８′（収率６８％
）を得る。これは放置しておくと結晶化し、シクロヘキ
サンから再結晶が可能である。〔化合物（７）の物理的
性質〕 Ｍ．ｐ．：５１．５〜５２．０℃ 比旋光度：０付−１５５（Ｃ＝１、クロロホルム）１．
Ｒ．（ＫＢｒ）ＣｆＬ−１ ：２１００１１６００，１
５００ 元素分析：Ｃ２ＯＨ２ｌＯ４Ｎ，として 計算値 Ｃｌ６５．３８；Ｈｌ５．７６；Ｎｌｌｌ．４
４ 実測値 Ｃｌ６４．９８；Ｈｌ５．７４：Ｎｌｌｌ．３
８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。 ）で表わされる３−アジド−１・６−アンヒドロ−３−
   デオキシ−２・４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコ
   ピラノース。２ 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｂｚはベンゾイル基を示す。 ）で表わされる化合物をメタンスルホニル化して、構造
   式：▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、Ｂｚ
   は前記に同じ。 ）で表わされる化合物を得、該化合物をアルカリ金属ア
   ルコラートで処理して、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の混合物を得、該混合物をハロゲン
   化ベンジルで処理して、構造式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ （但し、式中、Ｂｎはベンジル基を示す。 ）で表わされる化合物の混合物を得、該混合物をアジド
   のアルカリ金属塩で処理して、構造式：▲数式、化学式
   、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｂｎは前記に同じ。 ）で表わされる化合物の混合物を得、該混合物をハロゲ
   ン化ベンジルで処理して、構造式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ （但し、式中、Ｂｎは前記に同じ。 ）で表わされる化合物を得ることを特徴とする３−アジ
   ド−１・６−アンヒドロ−３−デオキシ−２・４−ジ−
   Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースの製造法。