WO2014086099A1 - 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2014086099A1
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heteroaryl
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魏用刚
温甲平
祝国智
卢泳华
王鹤然
王银彩
原明云
叶康志
顾峥
邱关鹏
伍武勇
兰成生
康盼盼
张宗远
陈刚
苏桂转
邓炳初
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广东东阳光药业有限公司
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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • Diabetes is a common chronic disease characterized by hyperglycemia, which is accompanied by insulin resistance in peripheral tissues, decreased insulin secretion in the body, and an increase in hepatic gluconeogenesis.
  • additional insulin or oral hypoglycemic agents are needed for treatment.
  • Current hypoglycemic agents include biguanides, sulfonylureas, insulin sensitizers, levonoids, alpha-glucosidase inhibitors, and DPP-IV inhibitors.
  • SGLT-2 in the proximal S1 segment of the renal tubule
  • 10% of the glucose is in the S3 segment of the distal tubule.
  • SGLT-1 is actively transported into epithelial cells and transported to the surrounding capillary network by the GLUT on the basement membrane side of the epithelial cells, completing the reabsorption of glucose by the renal tubules. Therefore, SGLTs are the first level to regulate cellular glucose metabolism and are an ideal target for effective treatment of diabetes.
  • SGLTs inhibitors do not depend on islet ⁇ - The degree of cell dysfunction or insulin resistance, therefore, its effect does not decrease with the failure of ⁇ -cell function or severe insulin resistance. It can be used alone or in combination with other hypoglycemic agents. Therefore, SGLTs inhibitors are ideal new hypoglycemic agents.
  • SGLTs inhibitors can be used to treat diabetes-related complications. Such as retinopathy, neuropathy, kidney disease, insulin resistance caused by glucose metabolism disorders, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, obesity, etc.
  • SGLTs inhibitors can also be combined with existing therapeutic drugs, such as sulfonamides, thiazolidinediones, metformin and insulin, to reduce the dose without affecting the efficacy, thereby avoiding or reducing adverse reactions. Occurs, improving patient compliance with treatment.
  • the present invention provides a compound which is a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, a racemate of a compound of formula (I) or a compound of formula (1). , nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs:
  • the aryl group and the c,. 9 heteroaryl group may further be independently one or more of a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a fluorenyl group, a fluorenyl group, (:, 6 ammonia).
  • the cycloalkyl group and the C 2 ., 0 heterocycloalkyl group may be further one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1, hydroxyl, cyano, amino, carboxyl, decyl, alkyl, C,. 6 aminoalkyl, C, _ 6 haloalkyl, C ,. 6 alkoxy, C 2 6 alkynyl, C 2. 6 alkenyl group, 6 hydroxyalkyl, D 6 carboxyalkyl, cyanoalkyl Base, C 3 .,. . Cycloalkyl, C 2 in d 6 heterocycloalkyl or alkylthio substituents;
  • R 5 is a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, fluorenyl, C, -6 fluorenyl, C,. 6 aminoalkyl, CM haloalkyl, CM alkoxy .6 , .6 alkylthio, C 2 _ FT alkynyl, C 2 -6 alkenyl, C, -6 hydroxyalkyl, C,. 6 carboxy fluorenyl, C, -6 cyano fluorenyl, Cwn Cycloalkyl, C 2 .1 () heterocycloalkyl, d.
  • R fi and R 7 are each independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, C ⁇ 6 alkyl, alkoxy, C aminoalkyl, halogenated Sulfhydryl, C M alkenyl, C M alkynyl, C, 6 hydroxy fluorenyl, C,. 6 carboxyalkyl, d 6 cyanoindolyl, C IQ cyclodecyl, C 2 . 1 () heterocycle Alkyl, sulfonylthio, C 2 -6 heteropoly, C 6 .1 () aryl, C, 9 heteroaryl, C 6 . 1 () aryl C,.
  • the C 2 _ 10 heterocycloalkyl group may be further one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, I. nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, C, -6 alkyl , ( ⁇ 6 alkoxy, C, _ 6 alkyl amino, C 1-6 haloalkyl, C 2. 6 alkenyl, C 2. 6 alkynyl, C ,. 6 hydroxyalkyl, C, _ 6 carboxyalkyl, Ci_ 6 cyanoalkyl, CWO cycloalkyl, C 2. l0 heterocycloalkyl, C, embankment alkylthio, C 2 _ fi heteroalkyl.
  • alkyl, (:, 6 alkoxy, C 3 .10 cycloalkyl and C 2 , 0 heterocyclol groups may be further one or more independently hydrogen atoms, F, Cl, Br, I , nitro, hydroxy, cyano, amino > carboxy, thiol, alkyl, alkoxy, C,.
  • R 1D and R 9 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, d. 6 aminoalkyl, alkyl with halo, C ,. 6 alkoxy, C 2. 6 alkynyl, C 2. 6 alkenyl, hydroxy alkyl Base, C,. 6 carboxyalkyl, C 6 cyanoalkyl, (: 3 .
  • embankment aryl or heteroaryl group C,. 6 alkoxy; wherein C,. 6 decyl, . 6 alkoxy, C 3 , Q cyclodecyl and C 2 .. heterocycloalkyl may be further one or more Independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, amino, carboxy, fluorenyl, -6 fluorenyl, ⁇ . 6 aminoalkyl, C,. 6 halodecyl, alkoxy, C 2.6 alkynyl, C 2.6 alkenyl, .6 hydroxyalkyl, d. 6 carboxyalkyl, C ,. 6 alkyl Yang, Cw.
  • R 9 and R' n may form a 3 to 8 membered ring, wherein the 3 to 8 membered ring may further contain one or more heteroatoms independently of > ⁇ , 0 or S, and on three to 8 ring may be further substituted with one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1 , hydroxy, cyano, amino, carboxyl, thiol, alkyl, aminoalkyl D.6, _ 6 haloalkoxy , C, 6 alkoxy, C 2 . 6 alkynyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, fluoroalkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 2 .
  • B is -(CR a R h ) n -, -(CRaj ⁇ XX CRaRb or -(CRaRb X CRaRb Xj-;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • n, p, q and r are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • R c is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d 6 alkyl group, a C 6 lf aryl group, a .9 heteroaryl group or a C 6 _ 1() aryl group C ⁇
  • the compounds of the invention include structures as shown by the formula ( ⁇ ):
  • the compound of the formula (1) or (U) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein:
  • R a ' is an alkyl, C 6.
  • aryl and heteroaryl groups may be further substituted with one or more of the hydrogen atom 3 ⁇ 4 Li, F, Cl, hydroxy, C M alkyl, haloalkyl, alkoxy embankment, C 2.
  • [ ⁇ And R 4 are each independently a hydrogen atom, F, Cl, hydroxy, «> mercapto, alkyl, d. 6 aminoalkyl, C ,. 6 alkyl group, alkoxy group, C 2. 6 alkynyl group, C 2 . 6 alkenyl or hydroxyalkyl; wherein the C,. 6 fluorenyl and C. 6 alkoxy groups may further be independently one or more of a hydrogen atom, F, Cl, a hydroxyl group, a cyano group, substituted amino, alkyl or C 2 6 alkynyl substituent.;
  • R 5 is a hydrogen atom, F, Cl, Br-I, nitro, hydroxy, cyano, decyl, alkyl, aminoalkyl, d. 6 decyloxy, C 2 -6 alkynyl, C 2 . F , Alkenyl, C,. 6 hydroxyalkyl, C 3 . IN cycloalkyl or. ⁇ alkylthio; wherein C,. 6 alkyl, ⁇ ,.
  • the cyclononyl and alkoxy groups may be further substituted by one or more substituents independently of a hydrogen atom, F, CI, Br, hydroxy, amino, C, .6 alkyl, trifluoromethyl or decylthio;
  • R 7 is each independently a hydrogen atom, F, Cl, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C, a 6 fluorenyl group, a d. 6 an oxy group.
  • alkyl, alkoxy, cycloalkyl and C 2 - 10 heterocycloalkyl can be further substituted with one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br,, hydroxy, carboxy, or Substituted by a substituent of a fluorenyl group;
  • I ⁇ and R' n are each independently a hydrogen atom, C, .3 alkyl, C, .., hydroxyalkyl, C, . 6 cyclodecyl, C 6 . . . aryl, heteroaryl, C 6 ., 0 aryl or alkyl with 9 heteroarylalkyl;. wherein said alkyl, C 3 6 cycloalkyl, C 6 .H) CI_ aryl and heteroaryl may be further 9 . With one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, hydroxy, C l alkyl, C 6 1 () aryl, or heteroaryl C M substituents;
  • R 9 and R may form a 3 to 8 membered ring, wherein the 3 to 8 membered ring may further contain one or more heteroatoms independently of >4, 0 or S, and the 3 to The 8-membered ring may be further substituted by one or more of hydrogen atoms, F.
  • R are each independently a hydrogen atom, C l 6 alkyl with, ( ⁇ cycloalkyl, C 2 _ in heterocycloalkyl, C 6, 0 aryl group, alkyl with 0 ⁇ aryl or heteroaryl group...;
  • n 1, 2 or 3;
  • n, p, q and r are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • Each R a is independently a hydrogen atom, F, Cl, Br or 1;
  • each! ⁇ independently as a hydrogen atom, F, Cl, Br or I;
  • R e is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a C 6 .10 aryl group, a heteroaryl group or a C 6 .l fl arylalkyl group.
  • the compound of the formula (I) or (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein:
  • R' and R 2 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, F, CI or Br;
  • R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a C K alkoxy group or a C hydroxyalkyl group; wherein the C,. 3 fluorenyl group and the C ( ..; alkoxy group may be further one or more Substituted independently by a substituent of a hydrogen atom, F, hydroxy or alkyl;
  • R 5 is a hydrogen atom, F, C1 or Br
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, F, Cl, hydroxy, carboxy, alkyl with 3 or embankment _ group, wherein the C, _ 3 alkyl and alkoxy groups Cw may be further substituted with one or more Substituted independently by a substituent of a hydrogen atom, F, hydroxyl or thiol;
  • R 8 is a hydrogen atom, F, CI, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C, a 3 alkyl group, a hydroxyalkyl group or a decyloxy group, wherein the C, _ 3 alkyl group and the alkoxy group may be further one or more Substituted independently by a substituent of a hydrogen atom, F, a hydroxyl group or an alkyl group;
  • B is -(CR a R h )n -, -(CR a R b ) m -X l -(CR a ⁇ -(CR a R x (C a R b ) r - ;
  • n 1, 2 or 3;
  • n, p, q and r are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • Each of 13 ⁇ 4 3 is independently a hydrogen atom, F or C1;
  • Each R b is independently a hydrogen atom, F or CI;
  • R e is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a phenyl group or a benzyl group.
  • the invention relates to structures of any one of the following, or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, racemate, oxynitride, hydrate, solvate, Metabolites and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, but are not limited to these compounds: (] R.3S, 4R, 5S, 6R) -3-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]methoxy-2-oxobicyclo
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I).
  • the preparation method of the present invention is:
  • a compound of the formula (Ih) is obtained by hydrogenating a compound of the formula (lh) under the action of an acidic reagent or palladium/carbon catalysis to obtain a compound of the formula (I);
  • Bn is a benzyl group; each of P 1 and P 2 is independently a hydroxy protecting group; R', is a hydroxyl group; R ⁇ RR 5 , R 6 , R 7 , R 8 and B are as defined in the formula 1 of the present invention;
  • the hydroxy protecting agent is trimethylchlorosilane, tert-butyldimethylsilylphosphonium, tert-butyldiphenylchlorosilane, triethylchlorosilane, triisopropylchlorosilane, p-methoxy Benzyl chloride, benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl chloroformate, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride, dihydropyran, allyl bromide, ethyl chloroformate, acetic anhydride or acetyl chloride;
  • the reducing agent is sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride;
  • the alkaline reagent is sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, diethylamine, three Ethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, or a combination thereof;
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the acidic reagent is hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, or a combination thereof;
  • the organozinc reagent is diethylzinc
  • the phase transfer catalyst is benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trioctylmethylammonium chloride, dodecyl group Trimethylammonium chloride, tetradecyltrimethylammonium chloride, 18 crown 6, 15 crown 5 or cyclodextrin.
  • the preparation method of the present invention is:
  • each of P 1 and P 2 is independently a hydroxy protecting group; R', R 2 are hydroxyl groups; R 3 , R 4 ,
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the Grignard reagent is methyl magnesium bromide, benzyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, allyl magnesium bromide or ethyl magnesium chloride;
  • the acidic reagent is hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromine Acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, or a combination thereof.
  • the preparation method of the present invention is:
  • the product obtained by reacting a compound of the formula (Im) with allyltrimethylsilane in the presence of a Lewis acid is reacted with trimethylcyanosilane, and the obtained product is further reacted with diisobutylaluminum hydride and then hydrobored.
  • the resulting product is under the action of an acidic reagent or Palladium/carbon catalyzed deprotection of a hydroxy protecting group to give a compound of formula (I);
  • each P' is independently a hydroxy protecting group
  • X is methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl
  • Y is an alkane
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the Lewis acid is boron trifluoride, aluminum chloride or ferric chloride
  • the alkaline reagent is sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, diethylamine, triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, 1,8-two. Azabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, or a combination thereof;
  • the preparation method of the present invention is:
  • a compound of the formula (1-p) is formed by the compound of the formula (l-p) under the action of an oxidizing agent:
  • each of P', P 2 and P 3 is independently a hydroxy protecting group;
  • X is methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl;
  • R 8 and B are as defined in the formula I of the present invention;
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the alkaline reagent is sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, diethylamine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 1,8-di Azabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, or a combination thereof;
  • the acidic reagent is hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, or a combination thereof;
  • the reagent for providing a leaving group is methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonyl chloride.
  • the preparation method of the present invention is:
  • each of P' and P 2 is independently a hydroxy protecting group; R', R 2 are hydroxy; R 3 , R 4 , R 5 , R ⁇ RR 8 and B are as defined in formula I;
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the acidic reagent is hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, or a combination thereof;
  • the amine is benzylamine, (S)-a-methylbenzylamine, 4-methylbenzylamine, 2,3-difluorobenzylamine, phenethylamine, hydroxylamine, methylamine or ethylamine.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomeric thereof
  • R 5 is a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, C, .6 alkyl, C,. 6 aminoguanidino, Ci- 6 halogenated fluorenyl, C Wl alkoxy, alkylthio embankment, C w alkynyl, C M alkenyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, C ,. 6 cyanoalkyl, Cwn cycloalkyl, C 2.,.
  • heterocycloalkyl group may further be independently one or more of a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, a hydroxyl group, a cyano group , amino, C 2 . 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, carboxy, decyl, C, . 6 alkyl, C ll alkyl, (: alkyl, C, . 6 alkoxy, C 2.6 alkynyl, C 2.6 alkenyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group embankment, C ,. 6 cyanoalkyl, C 3.,. cycloalkyl, C 2. 1 () or a heterocyclic group embankment Substituted by a substituent of an alkylthio group;
  • ⁇ and ⁇ are each independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, 1, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, d- 6 alkyl, alkoxy, .6 aminoalkyl, C haloalkyl, C 2 . 6 alkenyl, C M alkynyl, d. 6 hydroxyalkyl, C,. 6 carboxyalkyl, C cyanoindolyl, C 3 ., Q cycloalkyl, C 2 .lfl heterocycloalkyl , C,. 6 alkylthio, C 2 -6 heteroalkyl, C 6 . in aryl, C,.
  • the heterocycloalkyl group may be further one or more independently a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, C, .6 alkyl, alkoxy, . 6 aminoalkyl, C,. 6 halodecyl, C 2 6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, d. 6 hydroxy decyl, carboxyalkyl, C,. fi cyanoalkyl, C. ,.,. Cycloalkyl, C 2, o heterocycloalkyl, embankment alkylthio, (:....
  • 6 alkoxy group, C 3 cyclodecyl group and C 2 1 () heterocyclic fluorenyl group may be further one or more independently hydrogen atoms, F, Cl, Br, 1, nitro, hydroxy, cyano, amino, carboxyl, sulfhydryl, C ,. 6 alkyl, C embankment group, amino group, C ,. 6 haloalkyl, C 2. 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, d_ 6 hydroxyalkyl, carboxyalkyl, c ,. Ft cyanoalkyl, C 3 .,. ...
  • R 3 is a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, alkyl, .6 aminoalkyl, C,. 6 haloalkyl, C,. 6 alkoxy, C 2. ( Alkynyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxyalkyl, C,. 6 carboxyalkyl, . 6 cyanoalkyl, C WC cycloalkyl,
  • a heterocycloalkyl group or a d. 6 alkylthio group wherein the C Wl alkyl group, the d. 6 alkoxy group, the C 3 .1 () cyclodecyl group and the C 2 .lt) heterocycloalkyl group can be further One or more independently are a hydrogen atom, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, decyl, CM amidino, C,. 6 haloalkyl, d. 6 alkoxy, C M alkynyl, C 2 -6 alkenyl, 6 hydroxyalkyl, C,. 6 carboxyalkyl, d. 6 cyanoalkyl. Substituted by a substituent of a cyclodecyl group, a C 2 n heterocycloalkyl group, a trifluoromethyl group or a d. 6 alkylthio group;
  • B is -(CR a R h ) n -, -(CR a R b ) m -X, -(CR a R b ⁇ -(CR a R B ) Q - X 2-( CRaRb )rX ;
  • n, p, q and r are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • R 9 and R l fl may form a 3- to 8-membered ring, wherein the 3- to 8-membered ring may further contain one or more heteroatoms independently of N, 0 or S, and The 3 to 8 membered ring may further be independently one or more of hydrogen atoms, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, amino, carboxy, decyl, C, .6 alkyl, aminoalkyl. , C,. 6 halodecyl, alkoxy, C 2 _ 6 Alkynyl, C 2 . 6 alkenyl, C,.
  • aryl d. 9 heteroaryl, C 6 . 1Q aryl C,. 6 alkyl, heteroaryl. 6 alkyl, C 6 . 1 () aryl alkoxy or heteroaryl Substituted by a substituent of the Ci. ft alkoxy group;
  • R i na are each independently a hydrogen atom, .6 alkyl, C.,. 1 () cyclodecyl, C 2 . Heterocycloalkyl, C fi .,. Aryl, C 6 _ 1() aryl fluorenyl or
  • Each P' is independently a hydroxy protecting group
  • P 2 is a hydroxy protecting group.
  • R 3 is a hydrogen atom, F, Cl, hydroxy, amino, mercapto, alkyl, C, _ 6 alkyl amino, d_ 6 haloalkyl, C, _ 6 alkoxy, C 2. 6 alkynyl, C 2 _ 6 alkenyl, d.
  • ⁇ is 1, 2 or 3;
  • n, p, q and r are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • Each R a is independently a hydrogen atom, F, Cl, Br or I;
  • Each R b is independently a hydrogen atom, F, Cl, Br or 1;
  • R e is a hydrogen atom, a hydroxyl group, Ci_ 6 alkyl, C 6. In the aryl group, C ,. 9 heteroaryl, or C 6.,. Aryl C,. 6 alkyl;
  • P 2 is tert-butyldimethylsilyl, benzyl, trimethylsilyl, acetyl or p-methoxybenzyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d. 6 fluorenyl group, a C. 6 methoxy group or a hydroxy fluorenyl group; wherein the alkyl group and the C, 6 alkoxy group may be further one or more independently hydrogen Substituted by a substituent of an atom, F, hydroxy or C thiol;
  • B is -(CR a R b ) n -, -(CR a R h ) m -X i-(CR a R b ) p - or -(CR a R b ) q -X 2 - (CR a R b ) r -X 3 -;
  • n 1 or 2;
  • R e is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a phenyl group or a benzyl group;
  • Each P' is independently tert-butyldimethylsilyl, benzyl, trimethylsilyl, acetyl or p-methoxybenzyl;
  • P 2 is tert-butyldimethylsilyl, benzyl, trimethylsilyl, acetyl or p-methoxybenzyl.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (1-h) or (I-A), comprising the steps of:
  • Bn is a benzyl group; each P 1 and independently a hydroxy protecting group; Ar is ; R 3 , R 5 , R 6 ,
  • R 7 , R 8 and B are as defined in the formula 1- h of the present invention.
  • the hydroxy protecting agent is trimethylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, tert-butyldiphenylchlorosilane, triethylchlorosilane, triisopropyl 3 ⁇ 4 silane, p-methoxybenzophenone Chlorine, benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl cyanoformate, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride, dihydropyran, propyl bromo, ethyl chloroformate, acetic anhydride or acetyl 'gas;
  • the oxidizing agent is sodium periodate, Dess Martin reagent, oxalyl chloride, diiodobenzoic acid, sulfur trioxide pyridine complex, chromium trioxide pyridine complex or sodium hypochlorite;
  • the reducing agent is sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride;
  • the alkaline reagent is sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, diethylamine, triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, 1,8-two. Azabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, or a combination thereof;
  • the organozinc reagent is diethylzinc:
  • the phase transfer catalyst is benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trioctyl Ammonium chloride, dodecyltrimethylammonium chloride, tetradecyltrimethylammonium chloride, 18 crown 6, 15 crown 5 or cyclodextrin.
  • the invention relates to a method of administration using a compound or pharmaceutical composition according to the invention, comprising oral administration, separate oral dosage form administration or injection administration.
  • the invention relates to a pharmaceutical combination
  • a pharmaceutical combination comprising a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and one or more other types of anti-diabetic agents and/or One or more other types of therapeutic agents.
  • the pharmaceutical combination of the present invention comprises other types of anti-diabetic agents, wherein the other types of anti-diabetic agents are selected from one or more anti-diabetic agents other than SGLT-2 inhibitors or are resistant to high Blood glucose reagent.
  • the diabetes-reducing agent other than the SGLT-2 inhibitor is selected from the group consisting of biguanide, sulfonylurea, glucosidase inhibitor, ⁇ agonist, aP2 inhibitor, PPARa/ ⁇ double activator , Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-I V) Inhibitor, Glinide Drug, Insulin, Glucosamine-like Peptide-1 (GLP-1), PTP 1 B Inhibitor, Glycogen Phosphorylase An inhibitor or a glucose-6-phosphatase inhibitor;
  • the antihyperglycemic agent is selected from the group consisting of a biguanide, a sulfonylurea, a glucosidase inhibitor, a PPAR Y agonist, an aP2 inhibitor, PPARa/ ⁇ Double agonist, dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, glinide class, insulin, glucagon-like
  • the pharmaceutical combination of the present invention comprises other types of therapeutic agents, wherein other types of therapeutic agents are selected from the group consisting of anti-obesity agents, anti-hypertensive agents, anti-platelet agents, anti-atherosclerotic agents, or Lipid reagent.
  • the lipid-lowering agent is selected from the group consisting of an MTP inhibitor, an HMG CoA reductase inhibitor, a squalene synthetase inhibitor, a fibric acid derivative, an ACAT inhibitor, a lipoxygenase inhibitor, a cholesterol absorption inhibitor, Ile sodium/bile acid cotransporter inhibitor, LDL receptor activity a sexual upregulator, a bile acid chelate or niacin and a derivative thereof; more specifically, the lipid lowering agent is selected from the group consisting of pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cisivava Statins, 4%astatin or Russartatin.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier thereof , excipients, diluents, adjuvants, vehicles, or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises an additional therapeutic agent selected from the group consisting of one or more anti-diabetic agents, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, anti-hypertensive agents , an anti-platelet agent, an anti-atherosclerotic agent or a lipid lowering agent, or a combination thereof.
  • an additional therapeutic agent selected from the group consisting of one or more anti-diabetic agents, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, anti-hypertensive agents , an anti-platelet agent, an anti-atherosclerotic agent or a lipid lowering agent, or a combination thereof.
  • the anti-diabetic agent or anti-hyperglycemia agent is selected from the group consisting of biguanide drugs, sulfonylurea drugs, glucosidase inhibitors, PPARY agonists, aP2 inhibitors, PPARa/ ⁇ double agonists, dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, glinide class, insulin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
  • biguanide drugs sulfonylurea drugs
  • glucosidase inhibitors glucosidase inhibitors
  • PPARY agonists aP2 inhibitors
  • PPARa/ ⁇ double agonists PPARa/ ⁇ double agonists
  • DPP-IV dipeptidyl Peptidase IV
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • the lipid lowering agent is selected from the group consisting of an MTP inhibitor, a HMG CoA reductase inhibitor, a squalene synthetase inhibitor, a fibric acid derivative, an ACAT inhibitor, a lipoxygenase inhibitor, A cholesterol absorption inhibitor, an ileal sodium ion/bile acid cotransporter inhibitor, an upregulator of LDL receptor activity, a bile acid chelate or niacin and derivatives thereof.
  • the lipid lowering agent is selected from the group consisting of pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin, or a combination thereof.
  • a pharmaceutical combination comprising an anti-diabetic or anti-hyperglycemic agent and/or one or more of a compound or pharmaceutical composition according to the invention and one or more SGLT-2 inhibitors
  • the anti-diabetic agent or anti-hyperglycemia agent is selected from the group consisting of biguanide drugs, sulfonylurea drugs, glucoside inhibitors, ⁇ agonists, aP2 inhibitors, PPARa/ ⁇ double Activator, Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Inhibitor, Glinide Drug, Insulin, Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), PTP1 B Inhibitor, Glycogen Phosphorylase Inhibition Or a glucose-6-phosphatase inhibitor; the other type of therapeutic agent selected from the group consisting of an anti-obesity agent, a hypertensive agent, an anti-platelet agent, an anti-
  • the invention relates to the use of a compound or pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of a sodium-dependent glucose transporter.
  • the present invention relates to the use of a compound or pharmaceutical composition according to the invention for the treatment, amelioration or delay of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, Hypertension, sputum insulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension, or The use of drugs to increase the level of high density lipoprotein.
  • the invention in another aspect, relates to a method of inhibiting the activity of a sodium-dependent glucose transporter, the method comprising administering to a patient an effective therapeutic amount of a compound or pharmaceutical composition according to the invention,
  • the invention in another aspect, relates to a method for treating, alleviating or delaying an increase in diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hypertension, hyperinsulinemia, fatty acids or glycerol in a patient Level, septicemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension, or methods for increasing the level of high density lipoprotein, the method A therapeutically effective amount comprising a compound or pharmaceutical composition according to the invention administered to a patient is included.
  • the invention relates to a compound or pharmaceutical composition of the invention for use in inhibiting the activity of a sodium-dependent glucose transporter.
  • the invention relates to a compound or pharmaceutical composition of the invention for use in the treatment, alleviation or delay of diabetes, sugar in a patient Urinary retinopathy, urinary neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hypertension, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia , X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension, or used to increase the level of high-density lipoprotein.
  • the invention provides a glucopyranosyl derivative, a preparation method thereof and application thereof in medicine, and those skilled in the art can learn from the contents of the paper and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • 'halogen means Cl, Br, I.
  • 'mercapto refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical containing from 1 to n carbon atoms.
  • ⁇ is an integer from 1 to 20, and in other embodiments, ⁇ is an integer from 1 to 10. In other embodiments, ⁇ is an integer from 1 to 4. Examples of C,.
  • n- alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methyl A pentyl group, etc.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the present invention is referred to as a lower alkyl group.
  • the n- alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the C,. n- alkyl group may be used.
  • alkyl-containing moieties of the present invention are defined by the alkyl moiety.
  • the C alkyl group has the same definition.
  • haloalkyl refers to an alkyl group having one or more halo substituents.
  • haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, perfluoroethyl, 1,1 -dichloro Ethyl, ⁇ , 2-dichloropropyl, and the like.
  • decyloxy refers to a group of (:,.) straight or branched alkyl groups attached to a divalent oxygen atom.
  • decyloxy groups include, but are not limited to, methoxy > ethoxylate , n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, etc., and the like.
  • thiol refers to a group of a straight or branched alkyl group attached to a divalent sulfur atom. Some embodiments are, alkylthio lower alkylthio level, such examples include, but are not limited to methylthio (CS -), ethylthio (CH 3 CH 2 S-), and the like.
  • hydroxyalkyl' and 'hydroxyalkyl may be used interchangeably in the present invention to indicate that the alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups, wherein the alkyl group has the present invention as described herein. Meaning, such examples include, but are not limited to, hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropane Base, hydroxymethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, and the like.
  • aminoguanidino group is a C,. 6 "lower aminoguanidino group” substituted with one or more amino groups. Examples of such include, but are not limited to, aminomethyl, ammonia Base, aminopropyl, aminobutyl, aminohexyl, and the like.
  • 'carboxyalkyl and “carboxyalkyl” are used interchangeably in the present invention and include C Mfl straight or branched alkyl groups which may be substituted by one or more carboxy groups, wherein the carboxy and alkyl groups have Meaning as described herein. Examples include, but are not limited to, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, 2-carboxypropyl, carboxybutyl, and the like.
  • 'cyanoalkyl denotes an alkyl group substituted by one or more cyano groups, wherein the fluorenyl group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, cyano Ethyl, 2-cyanopropyl, cyanomethyl and the like.
  • alkenyl denotes 2 to 12 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms, or a straight or branched monovalent hydrocarbon group of 2 to 4 carbon atoms, at least one of which Is an unsaturated state, that is, one CC is a sp 2 double bond, wherein the alkenyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described in the present invention, including the group having an "anti”
  • alkynyl denotes 2-12 carbon atoms, or 2-8 carbon atoms, or 2-6 carbon atoms, or a straight or branched monovalent hydrocarbon radical of 2-4 carbon atoms, at least one of which The position is in an unsaturated state, and one CC is a sp triple bond, wherein the alkynyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described in the present invention, and specific examples include, but are not limited to, ethynyl groups. (-C ⁇ CH), propargyl (-CH 2 C ⁇ CH), and the like.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic (including fused ring, bridged ring and/or spiro ring system) non-aromatic carbocyclic group containing from 3 to n carbon atoms.
  • n is selected from an integer from 3 to 30, and in other embodiments, n is selected from an integer from 3 to 5, and in other embodiments, n is selected from an integer from 3 to 10.
  • Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl sulfhydryl , norbornyl, adamantyl, bicyclo[3.2.1 ]octyl, spiro[4.5]decyl, and the like.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, when substituted, naphthenic
  • the group may optionally consist of one or more independent halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, amino, acyl, alkenyl, alkynyl, ester, decyl, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkylthio, Lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkylamino, lower fluorenylcarbonyl, lower alkyl-thio-lower alkyl, Level alkyl with -.
  • unsubstituted cycloalkyl alkyl refers to a saturated monocyclic.
  • heteroalkyl means that one or more A heteroatoms can be inserted into the indolyl chain, wherein the alkyl group has the meaning as described herein.
  • a heterofluorenyl group contains from 1 to 10 carbon atoms, and in other embodiments, a heterofluorenyl group contains from 1 to 8 carbon atoms.
  • a heteroalkyl group contains 1 -6 carbon atoms, in other embodiments, the heteroalkyl group contains from 1 to 4 carbon atoms, and in other embodiments, the heteroalkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms.
  • Such examples include, but are not limited to, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH., -CH2SCH3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 OCH(CH,) 2 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , and the like.
  • heterocycloalkyl and 'heterocyclyl are used interchangeably in the present invention to mean having from 3 to n ring atoms and the ring skeleton atoms containing one or more selected from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus.
  • n is an integer from 3 to 20, in other embodiments, n is an integer from 3 to 15, and in other embodiments, ⁇ is an integer from 3 to 10, in still other embodiments , n is an integer from 3 to 6.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, butylene oxide, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, oxo-2(1H)-pyridyl, and the like.
  • Heterocycloalkyl can be optionally selected from one or more of independent, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, amino, acyl, alkenyl, alkynyl, carbonyl, decyl, lower alkyl, heteroalkyl, lower sulfonium Substituent, lower alkyloxy, lower alkylhydroxy, lower alkylamino, lower fluorenylcarbonyl, lower alkyl-thio-lower alkyl, lower alkyl-sulfinyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl Substituted by the base.
  • heterocycloalkyl refers to an unsubstituted saturated monocyclic ring.
  • aryl refers to a hydrocarbon ring system in which one or more aromatic hydrocarbon rings are fused (having a common bond) and/or bridged (single or double bonds are directly linked together), also referred to as an aromatic monocyclic ring. Or an aromatic monocyclic hydrocarbon ring system or a polycyclic hydrocarbon ring system in which a polycyclic hydrocarbon ring is fused to one or more cycloalkyl and/or heterocycloalkyl rings. In some embodiments, the aryl group is a single ring. An aryl group, a polycyclic aryl group having 8 to 16 carbon atoms, a benzocycloalkyl group, a benzoheterocycloalkyl group.
  • aryl group examples include, but are not limited to, a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthalene group.
  • Base fluorenyl, phenanthryl benzyl, p-aminophenyl, 2-aminophenyl, p-carboxyphenyl, 2-carboxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl, o-nitrophenyl, m-nitro Phenyl, p-nitrophenyl, o-cyanophenyl, m-cyanophenyl, p-cyanophenyl, 2,6-dinitrophenyl, benzodioxanyl, benzodioxan Cyclopentenyl, benzohydropyranyl, benzoindanyl, etc.
  • the aryl group may be optionally composed of one or more independent halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, amino, acyl groups. , Alkenyl, alkynyl, carbonyl, decyl, lower fluorenyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, lower thiol, lower alkoxy, lower hydroxyalkyl, lower alkylamino, lower alkylcarbonyl, lower thiol Thio-lower alkyl, lower alkyl-sulfinyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, aryl, aryl-lower fluorenyl-carbonyl, aryl-lower alkyl-thio, aryl Aryl lower alkylsulfinyl lower alkyl, aryl lower decyloxycarbonyl, arylalkylaminocarbonyl, arylalkylaminocarbonyl Substituted
  • the substituent may be further substituted with one or more substituents which are halo, cyano, hydroxy, carboxy, amino, lower fluorenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl.
  • aryl and “arylalkyl” are used interchangeably herein to refer to one or more aryl-substituted alkyl groups, wherein the aryl and alkyl groups have the same as described herein.
  • the meaning of some of the examples is that an aralkyl group refers to a "lower aralkyl” group, that is, an alkyl group to which an aryl group is attached.
  • Other embodiments are aralkyl
  • the group refers to a "phenylene group" of an alkyl group. Specific examples thereof include, but are not limited to, benzyl, diphenylmethyl, phenethyl, phenylpropyl, and the like.
  • the aryl group may be further substituted with one or more substituents independently of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy.
  • 'arylaryloxy and 'aralkyloxy are used interchangeably in the present invention to indicate that the alkoxy group is substituted by one or more aryl groups, wherein the aryl and alkoxy groups have The meaning of the invention, such examples include, but are not limited to, phenylmethoxy, phenylethoxy, p-tolylmethoxy, phenylpropoxy, and the like.
  • heteroaryl means that the backbone carbon atom of the aryl group is bonded to at least one or more aromatic ring groups selected from the group consisting of oxygen, sulfur, selenium, nitrogen, phosphorus and silicon heteroatoms. Examples of heteroaryl groups include furyl groups.
  • Heteroaryl optionally substituted by one or more independent halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, amino, acyl, alkenyl, alkynyl, carbonyl, decyl, lower Alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkylamino, lower alkylcarbonyl, lower mercapto-thio-lower alkyl, lower alkyl-sub Sulfonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, aryl, aryl-lower -carbonyl, aryl-lower fluorenyl-thio, arylaryl lower alkylsulfinyl lower fluorenyl, aryl lower alkoxycarbonyl, arylalkylaminocarbonyl, arylalkylaminocarbonyl lower alkyl Substituent substituted, heteroary
  • heteroarylalkyl and “heteroaralkyl” are used interchangeably in the context of the invention to mean an alkyl group substituted by one or more heteroaryl groups, wherein alkyl and heteroaryl are substituted.
  • the group has the meaning as described in the present invention, such examples include, but are not limited to, pyridin-2-ethyl, thiazol-2-methyl, imidazole-2-ethyl, pyrimidine-2-propyl, etc. .
  • heteroarylalkoxy and “heteroaralkyloxy” may be used interchangeably in the present invention, including a heteroarylalkyl group containing an oxygen atom attached to the other group through an oxygen atom, wherein the heteroaryl
  • the alkyl group has the meaning as described in the present invention, and such examples include, but are not limited to, pyridin-2-ylmethoxy, thiazol-2-ylethoxy, imidazol-2-ylethoxy, pyrimidine- 2-propoxy, pyrimidin-2-ylmethoxy, and the like.
  • spiro refers to a special ring consisting of two atoms in the adjacent two rings.
  • the spiro ring skeleton may be a carbocyclic ring or may contain one or more impurities selected from oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus atoms. Ring, In some embodiments, the spiro ring is an atom containing from 5 to 30 atoms.
  • spiro rings examples include ⁇ [2.4]g, snail [4.5] ⁇ , 1-methylspiro[4.5]decane, snail [5.2.5.2] hexadecane, triple snail [5.2.2.5.2.2] Tetdecane, 2,6-diazaspiro[4.5]pyrene, diazaspiro[5.5]undecindene, diazaspiro[5.6]tap, etc.
  • the spiro ring may optionally consist of one or more independent halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, amino, acyl, alkenyl, alkynyl, carbonyl, decyl, lower alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxy, lower indolyl, lower alkylcarbonyl, lower alkyl-thio-lower alkyl, lower alkyl-sulfinyl, lower decyloxycarbonyl, lower alkylamino Carbonyl, aryl, aryl-lower alkyl-carbonyl, aryl-lower alkyl-thio, arylaryl lower alkylsulfinyl lower alkyl, aryl lower decyloxycarbonyl, arylalkylamino Substituted by a substituent of a carbonyl, arylalkylaminocarbony
  • hydroxy protecting group refers to a substituent of a hydroxy group used to block or protect the functionality of a hydroxy group, which can form a silyl ether, a methyl acid, a propyl propyl ether, a benzyl ether, an alkoxymethyl ether, an alkane with a hydroxy group.
  • Groups such as thiomethyl ether, trimethylsilylethyl methyl ether, carboxylate, acetal or hemiacetal or carbonate, including allyl, TBS, Bn, TMS, Ac, PMB, and the like.
  • the term "easy leaving group” refers to a group which is susceptible to electrons and is highly resistant to negative charges, including methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, and the like.
  • German reagent means an organometallic compound containing a magnesium halide, including methyl magnesium bromide, benzyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, allyl magnesium bromide, ethyl magnesium chloride, and the like.
  • nitro refers to -N0 2 .
  • hydroxy means -0H.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • mercapto refers to -SH.
  • TMS trimethylsilyl group
  • '' ⁇ ' means benzyl
  • PMB refers to p-methoxybenzyl
  • Ac refers to an acetyl group.
  • 'Boc' refers to t-butoxycarbonyl
  • solvate refers to an association of one or more solvent molecules with a compound of the invention.
  • Solvent-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, aminoethanol, and the like.
  • hydrate means that the solvent molecule is an association formed by water.
  • pharmaceutical composition means a mixture of one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof with other chemical components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable Carriers and excipients, diluents, adjuvants, vehicles, and anti-diabetic agents, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, anti-hypertensive agents, anti-platelet agents, anti-atherosclerotic agents or lipid-lowering agents, etc. Additional therapeutic agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • the wood term "Simmo-Smith reaction” refers to the Simmons-Smith reaction, which is an organic reaction in which an olefin or an alkyne reacts with a carbenoid to form a cyclopropane ring system. This reaction was named after the discoverers Howard Ensign Simmons, Jr. and Ronald. Dean. Smith.
  • Sh ess asymmetric bis-hydroxylation refers to the asymmetric bis-hydroxylation of the Sharpes, often referred to directly as the asymmetric bis-hydroxylation (AD reaction), which is the double hydroxylation reaction of Barry Sharpes in Upjohn.
  • AD reaction asymmetric bis-hydroxylation
  • an asymmetric dihydroxylation reaction of an olefin catalyzed by a cinchona base derivative was discovered in 1987.
  • X Syndrome also known as the disease, disease of the metabolic syndrome, is described in detail in Johannsson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734.
  • prodrug forms include phosphates, such as those obtained by phosphorylation of a hydroxy group on the parent.
  • phosphates such as those obtained by phosphorylation of a hydroxy group on the parent.
  • a discussion of the completeness of prodrugs can be found in the following literature: Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.CS Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. 1987; Rautio et al.. Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. IC he. 2008, 5 1 , 2328-2345.
  • metabolite refers to a product obtained by metabolism of a specific compound or a salt thereof in vivo. Metabolites of a compound can be identified by techniques well known in the art, and the activity can be characterized by a method of assay as described in the present invention. Such products may be obtained by subjecting the compound to oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage, and the like. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds, including metabolites produced when the compounds of the invention are in intimate contact with a mammal for a period of time.
  • stereochemistry generally refers to the following documents: Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, 1984, McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel et a. "Stereochemistry of Organic Compounds ", John Wiley & Sons, Inc., New York. 1994.
  • the compounds of the invention may contain asymmetric centers or chiral centers, and thus exist as different stereoisomers. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers, and mixtures thereof, such as racemic mixtures, form part of the present invention.
  • Diastereomers can be separated into individual diastereomers by chromatography, crystallization, distillation or sublimation based on their physicochemical differences.
  • the enantiomers can be converted into diastereomeric mixtures by separation, by reaction with a suitable optically active compound such as a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride. Separating diastereomeric steroids and converting individual diastereomers to the corresponding pure enantiomers.
  • the intermediates and compounds of the invention may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the invention. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate planes of plane polarized light.
  • the prefix D, L or R, S is used to indicate the absolute configuration of the molecular chiral center.
  • the prefix d, 1 or (+:), (-) is used to name the sign of the compound's plane polarized light rotation, (-) or I means that the compound is left-handed, and the prefix (+) or d means that the compound is right-handed.
  • the atoms or radicals of these stereoisomers are connected in the same order, but their stereostructures are different.
  • a particular stereoisomer can be an enantiomer, and a mixture of isomers is often referred to as a mixture of enantiomers.
  • racemic mixture or a racemate, which may result in no stereoselectivity or stereospecificity during the chemical reaction.
  • racemic mixture or “racemate” refers to an equimolar mixture of two enantiomers that lacks optical activity.
  • tautomer or “mutually mutated form” means that the isomeric steroids of structures of different energies can be converted to each other by a low energy barrier.
  • proton tautomers i.e., proton-shifted tautomers
  • the valence (valence) tautomer includes the interconversion of recombination bond electrons.
  • the structural formulae described herein include all isomeric forms (e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric isomerism): for example, the R, S configuration containing an asymmetric center, The (Z), (I isomer, and (Z), (£) conformational isomers of the double bond.
  • the single stereochemical isomer of the compound of the invention or its enantiomer, A mixture, or a mixture of geometric isomers is within the scope of the invention.
  • the structural formulae of the compounds described herein include the enriched isotope of one or more different atoms.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to organic and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as in the literature: Berge et al., describe pharmaceutical ly acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1997, 66, 1 -19.
  • Examples of pharmaceutically acceptable non-limiting salts include inorganic acid salts formed by reaction with amino groups, hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, metaphosphates, sulfates, nitrates, perchlorates, And organic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, acetate, trifluoroacetate, glycolate, isethionate, oxalate, maleate, tartrate, Citrate - succinate, malonate, besylate, p-toluenesulfonate, malate, fumarate, lactate, lactobionate, or other as documented in the literature Methods such as ion exchange to obtain these salts.
  • organic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, acetate, trifluoroacetate, glycolate, isethionate, oxalate, maleate, tartrate, Citrate - succinate, malon
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, disulfate, borate, butyrate, camphoric acid Salt, camphor sulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphoric acid Salt, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, laurate, lauryl sulfate, malonate , 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, persulphate, 3-phenylpropionate, picrate, te Acid salts, propionates,
  • Salts obtained by appropriate bases include the alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C M alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed from any of the compounds comprising a group of N. Water soluble or oil soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, sulfonates And aromatic sulfonates.
  • suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, sulfonates And aromatic sulfonates.
  • composition comprising a compound of the invention
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a structural compound represented by the formula (I) or a compound of the formula 1 to 21, a compound of the present invention, or a compound of the examples 1 to 17, or a stereoisomer thereof, Geometric isomers, tautomers, racemates, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and pharmaceutically acceptable carriers, excipients , diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the amount of the compound in the pharmaceutical composition of the present invention is effective to detectably inhibit the activity of so -stained glucose transporters (SGLTs) in biological specimens or patients.
  • SGLTs so -stained glucose transporters
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of esters, or any other which can be administered directly or indirectly according to the needs of the patient.
  • the pharmaceutically acceptable pharmaceutical compositions of the present invention further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, or excipient, as used herein, including any solvent, dilution Agents or other liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickening agents, emulsifying agents, preservatives, solid binders or lubricants, etc., are suitable for the particular target dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier including any solvent, dilution Agents or other liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickening agents, emulsifying agents, preservatives, solid binders or lubricants, etc.
  • Substances which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers; aluminum; aluminum oxide; aluminum stearate; lecithin; serum proteins such as human serum albumin; buffer substances such as phosphate; glycine; Potassium sorbate; a mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids; water; electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate; salts such as sodium chloride, zinc salts; colloidal silicon; magnesium trisilicate ; polyvinylpyrrolidone; polyacrylate; wax; polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymer; lanolin; sugar, such as lactose, glucose and sucrose; starch, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives , such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talcum powder; excipients,
  • the compounds of the invention may be administered as the sole pharmaceutical agent, or in combination with one or more additional therapeutic (pharmaceutical) agents, which are particularly useful for the treatment of diabetes, diabetic complications, and other related diseases.
  • additional therapeutic (pharmaceutical) agents which are particularly useful for the treatment of diabetes, diabetic complications, and other related diseases.
  • the meanings of these diseases include, but are not limited to, type 1 diabetes, ⁇ -type diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, and blood. Elevated fatty acid or glycerol levels, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, atherosclerosis, hypertension, etc.
  • the "additional therapeutic agent" used in the present invention includes known anti-diabetic agents other than SGLT-2 inhibitors, anti-hyperglycemic agents, anti-obesity agents, antihypertensive agents, anti-platelet agents, anti-atherosclerotic agents. , a lipid lowering agent or an anti-inflammatory agent, or a combination thereof.
  • the anti-diabetic agent of the non-SGLT-2 inhibitor of the present invention includes, but is not limited to, a biguanide (for example, phenformin, metformin), a sulfonylurea (for example, acesulfame) , diabi nese , glibenclamide, glipizide, glicizide, gliclazide, gliclazide Glucerpiride, glipentide, gliquidone, tolazamide and tolbutamide, meglitinide, glinide (eg Regal) Lenna and nateglinide), alpha-glucoside hydrolase inhibitors (eg acarbose), alpha-glucosidase inhibitors (eg, esterase, camiglibose, Egligliate (emiglitate;), miglitol, voglibose, pradimicin and salbostatin, PPARy (e
  • the antihyperglycemic agents of the present invention include, but are not limited to, biguanide drugs (for example, phenformin, metformin sulfonylureas (eg, acesulfame), diabinese , glibenclamide, glipizide, glipizide, gliclazide, glimepin'de, glime Glipentide, gliquidone, tolazamide and tolbutamide, meglitinide, glinide (eg repaglinide and nateglinide) ), ⁇ -glucoside hydrolase inhibitors (eg, acarbose), alpha-glucosidase inhibitors (eg, esterase, camiglibose, emiglitate) , miglitol, voglibose, pradimicin and salbostatin, PPARy agonists (eg balaglitazone, ring) Cigli, big
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • PPP1 B protein tyrosine phosphatase-IB
  • the lipid-lowering reagents of the present invention include, but are not limited to, MTP inhibitors, HMG CoA reductase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, fibric acid derivatives, ACAT inhibitors, lipoxygenase inhibitors , cholesterol absorption inhibitors, ileal sodium ion/bile acid cotransporter inhibitors, upregulators of LDL receptor activity, bile acid chelate or niacin and derivatives thereof.
  • the lipid lowering agent is selected from the group consisting of pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, etavatatin or rosuvastatin.
  • the anti-obesity agent is selected from the group consisting of CB-1 antagonists (eg, rimonaba n t, taranabant, surinabant, otenabant) ), SLV3 I9 and AVE1625) Intestinal-selective MTP inhibitors (eg, dirlotapide, mitratapide, and implitapide), CC a agonists, 5HT2c agonists ( For example, lorcaserin, MCR4 agonist, lipase inhibitor (such as Cetilistat), PYY W6 ⁇ opioid antagonist (eg naltrexone oleoyl-estrone, Obinepitide, pramlintide, tesofensine, leptin, liraglutide, bromocriptine, orlistat, Exenatide, AOD-9604 and sibutramide.
  • CB-1 antagonists eg, rimonaba n t, tarana
  • suitable anti-inflammatory agents include genital/urethral infection prevention and treatment drugs, such as Vaccinium macrocarpon and cranberry derivatives, such as cranberry juice, cranberry extract or cranberry Vine flavonols.
  • genital/urethral infection prevention and treatment drugs such as Vaccinium macrocarpon and cranberry derivatives, such as cranberry juice, cranberry extract or cranberry Vine flavonols.
  • other suitable anti-inflammatory agents include, but are not limited to, aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticosteroids, sulfasalazine, and cyclooxygenase II selective inhibitors.
  • the pharmaceutical pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally, by injection, by inhalation, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implantable kit. Dosing.
  • the term "injected” as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, synovial (cavity), intrasternal, intramembranous, intraocular, intrahepatic, lesions. Internal and intracranial injection or infusion techniques.
  • Preferred pharmaceutical compositions are for oral administration, intraperitoneal administration or intravenous injection.
  • the sterile injection method of the pharmaceutical composition of the present invention may be a watery or oleaginous suspension. These suspensions may be formulated according to known techniques using suitable dispersing, wetting and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution or suspension, or a non-toxic acceptable diluent or solvent, such as a 1,3-butanediol solution.
  • a non-toxic acceptable diluent or solvent such as a 1,3-butanediol solution.
  • acceptable excipients and solvents can be water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, non-volatile oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any mild non-volatile oil can be a synthetic mono or di-glycol diglyceride.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives, are useful in the preparation of injectables as natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially their polyoxyethylene derivatives.
  • These oil solutions or suspensions may contain a long-chain alcohol diluent or dispersant, such as carboxymethylcellulose or similar dispersing agents, and pharmaceutical preparations which are generally used in pharmaceutically acceptable dosage forms include emulsions and suspensions.
  • Other commonly used surfactants such as Tweens, Spans, and other emulsifiers or bioavailability enhancers, are generally used in pharmaceutically acceptable solid, liquid or other dosage forms and can be applied to targeted pharmaceutical preparations. preparation.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the invention may be used in combination with one or more other types of anti-diabetic agents and/or one or more other types of therapeutic agents, which may be administered in an oral dosage form, or by injection.
  • “Other types of anti-diabetic agents” which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention are those which are 1, 2, 3 or more anti-diabetic agents or anti-hyperglycemic agents other than SGLT2 inhibitors, including insulin secretagogues.
  • an insulin sensitizer or an antidiabetic agent preferably having a mechanism of action different from SGLT2 inhibition
  • biguanide sulfonylurea
  • glucosidase inhibitor PPARy agonist such as thiazolidinedione
  • aP2 inhibitor PPARa/ ⁇ -double activator
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 glu
  • “Other types of therapeutic agents” which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention means one or more anti-obesity agents, antihypertensive agents, anti-platelet agents, anti-atherosclerotic agents and/or Or a lipid lowering agent.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the invention may also optionally be used in combination with an agent for treating diabetic complications.
  • agents include P C inhibitors and / or AGE inhibitors.
  • the antihyperglycemic effect produced by the combined use of the compound or pharmaceutical composition of the present invention and 1, 2, 3 or more of other anti-diabetic agents is superior to the possible effects of using each of these drugs alone, and is also superior to These drugs produce an additive anti-hyperglycemic effect.
  • the other anti-diabetic agent may be an oral anti-hyperglycemic agent, preferably a biguanide such as metformin or phenformin or a salt thereof, preferably metformin hydrochloride.
  • the weight ratio of the compound of the invention to biguanide used ranges from about 0.01:1 to about 100:1, preferably from about 0.1:1 to about 5:1. .
  • anti-diabetic agents may also be preferred as sulfonylureas, such as glyburide (also known as glibenclamide), glimepiride (available in U.S. Patent No. 4,379,785), glibenclamide.
  • glyburide also known as glibenclamide
  • glimepiride available in U.S. Patent No. 4,379,785
  • glibenclamide Glipizide, gliclazide or chlorpropamide, other well-known sulfonylureas or other antihyperglycemic agents acting on ATP-dependent channels of beta cells, preferably glibenclamide and glibenclamide
  • the azines which can be administered in the same or different oral dosage forms.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to the sulfonylurea used ranges from about 0.01:1 to about 100:1, preferably from about 0.2:1 to about 10:1.
  • Oral anti-diabetic agents may also be glucosidase inhibitors, such as acarbose (available in U.S. Patent No. 4,904,769) or miglitol (miglitol X disclosed in U.S. Patent No. 4,639,436). Medium), they may be administered in the same or different oral dosage forms.
  • glucosidase inhibitors such as acarbose (available in U.S. Patent No. 4,904,769) or miglitol (miglitol X disclosed in U.S. Patent No. 4,639,436). Medium
  • the weight ratio of the compound of the present invention to the glucosidase inhibitor used ranges from about 0.01:1 to about 100:1, preferably from about 0.5:1 to about 50:1.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with a PPARy agonist such as a thiazolidinedione oral antidiabetic agent or other insulin sensitizer (having an insulin sensitizing effect in a N1DDM patient), such as troglitazone (Warner) -Lambert ' s. Rezulin®, disclosed in U.S. Patent No. 4,572,912), rosiglitazone (SKB), pioglitazone ( Takeda) > Mitsubishi MCC-555 (disclosed in Patent No. US Patent No.
  • a PPARy agonist such as a thiazolidinedione oral antidiabetic agent or other insulin sensitizer (having an insulin sensitizing effect in a N1DDM patient), such as troglitazone (Warner) -Lambert ' s. Rezulin®, disclosed in U.S. Patent No. 4,572,912), rosiglitazone (SKB),
  • Glaxo-Welcome GL-262570 inglitazone (englitazone, CP-68722, Pfizer) or daglitazone (darglitazone, CP-86325, Pfizer), saglitazone (isaglitazone, M1T/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-1 1 702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy NN) or YM-440 (Yamanouchi), preferred Rosiglitazone and pioglitazone.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to thiazolidinedione used ranges from about 0.01:1 to about 100:1, and the ratio is from about 0.2:1 to about 10:1.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention may also be combined with an anti-hypertensive agent such as insulin, or with a glucagon-like peptide-KG LP-1) such as GLP-1 (1 -36) amide, GLP-l (7-36) , amide, GLP-1 (7-37), as disclosed in U.S. Patent No. 5,614,492, issued to A.S. They can be administered by injection, intranasally, or by transdermal or buccal devices.
  • an anti-hypertensive agent such as insulin
  • a glucagon-like peptide-KG LP-1 such as GLP-1 (1 -36) amide, GLP-l (7-36) , amide, GLP-1 (7-37
  • sulfonylureas such as glibenclamide, glimepiride, glipyride, glipizide, chlorpropamide, and gliclazide, and glucosidase inhibitors such as Aka
  • sulfonylureas such as glibenclamide, glimepiride, glipyride, glipizide, chlorpropamide, and gliclazide
  • glucosidase inhibitors such as Aka
  • loxose or miglitol or insulin injectable, transpulmonary, oral or oral
  • they can be used in the formulation as described above, in dosages and doses such as the Physician's Desk Reference (PDR). Said.
  • PDR Physician's Desk Reference
  • metformin or a salt thereof is used in an amount ranging from about 500 mg to about 2000 mg/day, and may be administered one to four times per dose in a single or divided dose.
  • the thiazolidinedione antidiabetic agent can be used in an amount ranging from about 0.01 mg to about 2000 mg/day, and can be administered in a single or divided dose of 1 to 4 per ampoule. Sub-administration.
  • insulin When insulin is present, insulin can be used in the formulation as described in the Physician's Desk Reference.
  • the GLP-1 peptide in the presence of the GLP-1 peptide, can be administered in the form of an oral formulation, which can be administered intranasally or parenterally, as in Patent Nos. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 and 5,631, These documents are incorporated herein by reference.
  • anti-diabetic agents may also be PPARa/gamma double activators, such as AR-H039242 (Astra/Zeneca), G W-409544 (Glaxo- Wellcome), RP297 (yorin Merck), and in Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alp a) and PPAR gamma.Effect on PPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats " , Diabetes 47, 1841 -1 847 (1998) Neutralization on September 22, 1999
  • anti-diabetic agents may be, for example, U.S. Patent Application Serial No. 09/391,053, filed on Sep. 7, 1999, and U.S. Provisional Application Serial No. 60/127,745, filed on Apr. 15, 1999.
  • the aP2 inhibitor disclosed in (Attorney Docket No. LA27*) uses the doses listed therein.
  • Preferred compounds are those preferred as specified in the above patent application, and other anti-diabetic agents may be, for example, in WO99/3850 I, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 ( DPP-iV inhibitors disclosed in PROBIODRUG); NVP-DPP728A (l-[[[2-[(5-cyanide))), Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 1 1597-1 1603, 1999 Pyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine) (Novartis) (preferred); TSL-225 (tryptophan-1, 2, 3 , 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid) (disclosed in Yamada et al, Bioorg.
  • meglitinide compound of this invention or pharmaceutical compositions thereof may be used in combination of repaglinide (re paglinide), nateglinide (nateglinide) C ovartis) or KAD 1229 (PF / Kissei), preferably Swiss Grenay.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to a glinide-type drug, a ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ agonist, a PPARa/ ⁇ double activator, an aP2 inhibitor or a DPP-IV inhibitor is in the range of from about 0.01:1 to about 100:1, preferably From about 0.2:1 to about 10: K
  • hypolipidemic or lipid lowering agents which may be selected for use in combination with the compounds or pharmaceutical compositions of the invention may include MTP inhibitors, HMG CoA reductase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, fibric acid derivatives, ACAT Inhibitors, lipoxygenase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, ileal Na+/bile acid cotransporter inhibitors, upregulators of LDL receptor activity, bile acid sequestrants and/or niacin and its derivatives 1, 2, 3 or more.
  • the MTP inhibitors used herein include U.S. Patent No. 5,595,872, U.S. Patent No. 5,739,135, U.S. Patent No. 5,712,279, U.S. Patent No. 5,760,246, U.S. Patent No. 5,827,. US patent, U.S. Patent No. 5,885,983 and U.S. Patent Application Serial No. 09/175,180, filed on Oct. 20, 1998, the disclosure of which is incorporated herein by reference. . Preferred are the preferred MTP inhibitors disclosed in the above various patents and applications. All of the above-identified U.S. patents and applications are incorporated herein by reference.
  • the hypolipidemic agent can be an HMG CoA reductase inhibitor, which includes, but is not limited to, mevastatin and related compounds as disclosed in U.S. Patent No. 3,983,140, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Lovastatin (mevinolin) and related compounds, as disclosed in U.S. Patent No. 4,346,227, the disclosure of which is incorporated herein by reference. The simvastatin and related compounds disclosed in U.S. Patent Nos. 4,448,784 and 4,450,171.
  • the hypolipidemic agent can also be a compound disclosed in U.S. Provisional Patent Application Serial No. 60/21, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • a phosphoric acid compound for inhibiting HMG CoA reductase suitable for use in the present invention is also disclosed in GB 2205837.
  • Squalene synthetase inhibitors suitable for use in the present invention include, but are not limited to, the alpha-phosphono-sulfonate disclosed in U.S. Patent No. 5,712,396, to Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. Those squalene synthetase inhibitors comprising isoprenoid (phosphinyl-methyl) phosphate disclosed in .31, No. 10, 1869-1871, and, for example, in Patent No. 4,871,72 And other known squalene synthetases disclosed in U.S. Patent No. 4,924,024 and to Biller, SA, Neuenschwander, K., Ponpipom, MM and Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1 96). Inhibitor.
  • squalene synthetase inhibitors suitable for use in the present invention include guanidine pyrophosphates as disclosed in P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, Core and Volna ante, J. Am. Chem.
  • hypolipidemic agents suitable for use in the present invention include, but are not limited to, fibric acid derivatives such as fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate, Ciproflbrate, clinofibrate, etc.; Probucol, and related compounds disclosed in U.S. Patent No.
  • Bile acid sequestrants such as cholestyramine, colestipol and DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), and lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (an N-substitution) Ethanolamine derivatives; imanixil (HOE-402); tetrahydrolipstatin (THL), istigmastany]phos-phorylcholine (SPC, Roche), aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (agarose cyclic hydrocarbon derivative), linoleamide (Sumitomo), Sandoz 58-035; American cyanamide company CL-277,082 and CL-283,546 (disubstituted Urea derivatives), niacin, acipimox, acimol, acifran, neomycin, p-ami
  • Patent No. 4,759,923 Allyl methylamine derivatives, quaternary amine poly(diallylethylammonium chloride) and ionene disclosed in U.S. Patent No. 4,027,009, and other commonly known serum cholesterol lowering agents.
  • hypolipidemic agents may be ACAT inhibitors as disclosed in Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACATin ibitor, CL-101 1 is effective in the Prevention and aoror fatty streak area in hamsters " , Nicolosi et al , Atherosclerosis ( Shannon , Irel ) . (1998), 137(1 ), 77-85 ; "The pharmacological profile ofFCE 27677 : a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemie activitymediated by ⁇ / RTI> ⁇ RTIgt; Smith, C, , Bioorg. Med. Chem. Lett.
  • ACAT inhibitors physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals” , rause et al, Editor(s) : RufTolo, Robert . , Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : MediatorsPathways ( 1995), 173 -98 , Publisher : CRC, Boca Raton, Fla. ; " ACATinhibitors : potential anti-atherosclerotic agents " , Sliskovic et al , Curr. Med. Chem.
  • Inhibitors of acyl- CoA cholesterolO-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents.6. The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA : cholesterol a cyltransferase (AC AT).7. Development of aseries of substituted
  • the hypolipidemic agent can be an upregulator of LD2 receptor activity, such as MD-700 (Taisho Pharmaceuticals) and LY295427 (Eli Lilly).
  • the hypolipidemic agent may be a cholesterol absorption inhibitor, preferably SCH48461 from Schering-Plough, and those reduced in blood as disclosed in Atherosclerosis 1 15, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998). Class reagents.
  • hypolipidemic agent may be, for example, an ileal Na+/bile acid synergistic transporter inhibitor as disclosed in Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
  • Preferred hypolipidemic agents are pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to the hypolipidemic agent (where present) is from about 500:1 to about 1:500, preferably from about 100:1 to about 1:100.
  • the dosage will be carefully selected depending on the age, weight and condition of the patient, as well as the route of administration, dosage form, course of treatment and the desired effect.
  • hypolipidemic agents are as disclosed in the various patents and applications discussed above.
  • hypolipidemic agents that may be used where appropriate may be compared to the most recent version of Physicians' Desk
  • a satisfactory effect can be obtained by administering the MTP inhibitor in an amount ranging from about 0.01 mg to about 500 mg, preferably from about 0.1 mg to about 100 mg, per day for 1 to 4 times.
  • Preferred oral dosage forms such as tablets or capsules may contain an MTP inhibitor in an amount from about 1 mg to about 500 mg, preferably from about 2 mg to about 400 mg, more preferably from about 5 mg to about 250 mg, administered from 1 to 4 per day. Times.
  • a dose such as that described in the Physician's Desk Reference such as a dose ranging from about 1 mg to 2000 mg, preferably from about 4 mg to 200 mg, of an HMG CoA reductase inhibitor such as pravastatin , lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin or cerivastatin, can achieve satisfactory results.
  • an HMG CoA reductase inhibitor such as pravastatin , lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin or cerivastatin
  • Dosages of squalene synthetase inhibitors which may be employed range from about 10 mg to about 2000 mg, preferably from about 25 mg to about 200 mg.
  • a preferred oral dosage form such as a tablet or capsule may comprise an HMG CoA reductase inhibitor in an amount of from about 0.1 mg to about 100 mg, preferably from about 5 mg to about 80 mg, more preferably from about 10 mg to about 40 mg.
  • Preferred oral dosage forms such as tablets or capsules may comprise a squalene synthetase inhibitor in an amount of from about 10 mg to about 500 mg, preferably from about 25 mg to about 200 mg.
  • hypolipidemic agents may also be lipoxygenase inhibitors, including 15-lipoxygenase (15-LO) inhibitors, such as the benzimidazole derivatives disclosed in W097/12615, disclosed in W097/12613 15-LO inhibitor, iso-kappazone disclosed in W096/38144, and in Sendobry et al, "Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1 199-1206 and Comicelli et al, " 15-Lipoxygenase and its Inhibition: ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 1 1-20.
  • 15-LO 15-lipoxygenase inhibitors
  • the compounds or pharmaceutical compositions of this invention may be administered in the same or different oral dosage forms as the hypolipidemic agents.
  • the above-mentioned combination of drugs can be administered once or four times a day in a single or separate dose. It is advisable to administer a low dose combination to the patient at the beginning and then gradually to a high dose combination.
  • Preferred hypolipidemic agents are pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin.
  • anti-obesity agents may include beta 3 adrenergic agonists, Lipase inhibitors, serotonin (and dopamine) reuptake inhibitors, thyroid receptor sputum drugs, appetite suppressants, sputum antagonists, leptin analogs and/or MC4 agonists.
  • the ⁇ 3 adrenergic agonist which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention may be A J9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) or CP331648 (Pfizer) or others such as in Patent No. 5,541,204.
  • the lipase inhibitor which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention may be orlistal or ATL-962 (Alizyme), preferably orlistat.
  • the serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention may be sibutramine, topiramate, Johnson & Johnson or axokine, Regeneron. Sibutramine and topiramate are preferred.
  • the thyroid receptor P compound which may be optionally used in combination with the compound or pharmaceutical composition of the present invention may be a thyroid receptor disclosed in W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) and GB98/284425 (KaroBio).
  • Ligand preferably a compound from KaroBio's application.
  • the appetite suppressant which may optionally be used in combination with a compound or pharmaceutical composition of the invention may be dexamphetamine, phentermine, phenylpropanolamine or mazindol, preferably dextrorotatory Amphetamine.
  • the various anti-obesity agents described above may be the same dosage form as the compound or pharmaceutical composition of the present invention, or may be in different dosage forms. Dosage and course of treatment well known in the art or in PDR are employed.
  • anti-platelet agents examples include abciximab, ticlopidine; eptifibatide; dipyridamole Dipyridamole, aspirin, anagrelide, tirof ban and/or clopidogrel.
  • antihypertensive agents examples include ACE inhibitors, calcium antagonists, alpha-blockers, diuretics, centrally acting agents, angiotensin-II Antagonists, beta-blockers and vasoactive peptidase inhibitors.
  • ACE inhibitors include lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril fosinopril, ramipril ( Ramipril), captopril, enalaprilat, moexipri I, trandolapri 1 and perindopri; calcium antagonists Examples include amlodipine, diltiazem, nifedipine, verapamil, felodipine, nisoldipine, isradipine, and nevi NICardipine; examples of alpha-blockers include terazosin, doxazosin and prazosin; examples of diuretics include hydrochlorothiazide; tola Torasemide, furosemide, spironolactone and indapamide; examples of central acting agents include clonidine and guanfacine; blood vessels Angiotensin-U antagonist Examples include losartan, valsartan, irbesart
  • the amount of the compound in the compound or pharmaceutical composition of the present invention can effectively and detectably inhibit the activity of sodium-dependent glucose transporters (SGLTs), particularly SGLT-2.
  • SGLT-2 is responsible for reabsorbing D-glucose from the glomerular filtrate of the kidney, inhibiting the reabsorption of glucose in the blood vessels and helping to lower blood glucose levels. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the prevention, treatment or amelioration of the symptoms of these diseases.
  • the compounds of the present invention are intended to be, but are not limited to, administered to a patient using an effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the present invention to prevent or treat diabetes and related diseases, or to alleviate symptoms of diabetes and related diseases, or to delay diabetes And the development or onset of related diseases or for increasing the level of high-density lipoprotein.
  • diseases include, but are not limited to, diabetes, especially type 2 diabetes, and diabetic retinopathy, 3 ⁇ 4 urinary neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, blood fatty acids or glycerol Elevated levels, hyperlipidemia > obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome. Diabetes complications, atherosclerosis, hypertension.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the invention are also suitable for the prevention and treatment of late diabetic lesions, such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and myocardial infarction, peripheral arterial occlusive disease, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune disease, autoimmunity Sexual diseases such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases.
  • late diabetic lesions such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and myocardial infarction
  • peripheral arterial occlusive disease such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and myocardial infarction
  • peripheral arterial occlusive disease such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and myocardial infarction
  • thrombosis thrombosis
  • arteriosclerosis inflammation
  • immune disease such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer
  • the compounds of the present invention are also useful in veterinary treatment of pets, introduced species of animals, and farm animals, including mammals, rodents, and the like. Other examples of animals include horses, dogs, and cats.
  • the compounds of the present invention include pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • an “effective amount”, “effective therapeutic amount” or “effective amount” of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition refers to an effective amount to treat or ameliorate the severity of one or more of the conditions mentioned herein. .
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable pharmaceutical compositions are effective over a relatively wide dosage range. For example, for adults, the daily dose is about 0.1 mg - 1000 mg / person, divided into one or several doses.
  • the methods, compounds and pharmaceutical compositions according to the present invention can be administered in any amount and in any route of administration to effectively treat or alleviate the severity of the disease. The exact amount required will vary depending on the patient's condition, depending on the species Family, age, general condition of the patient, severity of infection, special factors, mode of administration, etc.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of this invention may be administered in combination with one or more other therapeutic agents, as discussed herein.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described herein, unless otherwise stated, wherein the substituents are as defined for formula (I).
  • the following reaction schemes and examples are provided to further illustrate the contents of the present invention.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (' ⁇ -NMR, ' 3 C-NMR). 'H-NMR, 13 C-NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm). 'H-NMR and C-NMR were measured using a Bruker Ultrashield-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated chloroform (CDCW deuterated methanol (CD, ODO, deuterated acetone ((CD 3 ) 2 CO- ) or deuterated generation). Dimethyl sulfoxide (DMSO-c3 ⁇ 4.
  • MS was measured using an Agilen-6120 Quadmpole LC/MS mass spectrometer
  • Thin layer chromatography silica gel plates were used in Yantai Yellow Sea HSGF254 silica gel plate.
  • the starting materials of the present invention are known and can be purchased on the market, purchased from Shanghai Accela Company, Energy Company, J&K, Chengdu Ai Companies such as the Chengdu Aiertai Company, A Ifa Company, or the like can be synthesized according to methods known in the art.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon of a volume of about 1 L;
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume or a stainless steel high pressure reactor having a volume of about 1 L; in the embodiment, there is no special explanation, and the solution means an aqueous solution;
  • reaction temperature room temperature
  • the room temperature is 20 ° (: ⁇ 30 ° (.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, dichloromethane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • Column chromatography eluent systems include: A: petroleum hydrazine and ethyl acetate systems, B: dichloromethane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and methanol systems.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of ammonia water and acetic acid.
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography
  • HPLC was measured using an Agilent 1200 high pressure liquid chromatograph (Zorbax Eclipse Plus C18 150 x 4.6 mm column); HPLC test conditions: run time: 30 min column temperature: 35 °C PDA: 210 nm, 225 nm;
  • Phase A H 2 0
  • Phase B Acetonitrile flow rate: 1.0 ml/min.
  • R 2 is a hydroxyl group; - ⁇ R 4 , R 5 , R 6 , RR 8 , B, P' and P 2 are as defined in the present invention.
  • the compound of the formula (1-1) is reacted with a hydroxy protecting group reagent to form a compound of the formula (1-2); the compound of the formula (1-2) is reacted under the action of a reducing agent to form a compound of the formula (1-3); Oxidation of a compound of the formula (1-3) to give a compound of the formula (1-4); a compound of the formula (1-4) is subjected to elimination reaction under the action of an alkaline reagent to form a compound of the formula (1-5); (1-5) Reduction of a compound to obtain a compound of the formula (6-6), and a compound of the formula (1-6) is reacted with a hydroxy protecting group-donating reagent to form a compound of the formula (1-7); Formula (1-7) The compound reacts with iodoguanidine and an organozinc reagent to form a Simm-Smith reaction to obtain a compound of the formula (1-8); or a compound of the formula (1-7) in the presence of a phase transfer catalyst and an alkaline
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R- ⁇ R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , B, P' and P 2 are as defined in the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the synthesis scheme (3), wherein
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R ⁇ R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , B, P 1 and P 2 are as defined in the present invention.
  • the compound of the formula (1-9) is reacted with an agent which provides a leaving group under the action of an alkaline reagent to form a compound of the formula (1-12); the compound of the formula (1 - 12) is heated and Rearrangement reaction in an alcohol solvent to form a compound of the formula (1-3); a compound of the formula (1-3) is hydrolyzed by an acidic reagent or palladium/carbon catalyzed to obtain a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (1- 13) is reacted with allyltrimethylsilane in the presence of a Lewis acid, and the obtained product is subjected to a hydroboration-oxidation addition reaction with borane and hydrogen peroxide, and the obtained product is finally subjected to an acidic reagent. Or palladium/carbon catalyzed hydrogenation to remove the protecting group to give a compound of the formula (I);
  • the product obtained by reacting a compound of the formula (1- 13) with allyltrimethylsilane in the presence of a Lewis acid is subjected to asymmetric hydroxylation of Sharpkss, and the resulting product is finally subjected to an acidic reagent or palladium/ Carbon-catalyzed dehydrogenation of the protecting group to obtain a compound of the formula (1); or oxidation of the bishydroxylated product of the compound of the formula (1- 13), followed by reduction with sodium borohydride, the resulting product is finally acted upon by an acidic reagent Dehydrogenation of the protecting group by hydrogenation under palladium/carbon catalysis to obtain a compound of the formula (I);
  • a product obtained by reacting a compound of the formula (1- 13) with an allyltrimethylsilane in the presence of a Lewis acid is reacted with trimethylcyanosilane, and the obtained product is further reacted with diisobutylaluminum hydride. Reduction by sodium borohydride, the obtained product is hydrogenated by an acidic reagent or palladium/carbon catalysis to remove the hydroxy protecting group to obtain a compound of the formula (I);
  • a compound of the formula (1- 12 2) is reacted with benzyl alcohol, and the obtained product is subjected to hydrogenation to remove a hydroxy protecting group by an acidic reagent or palladium/carbon catalysis to obtain a compound of the formula (1).
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R ⁇ R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , RB, P 1 and P 2 are as defined in the present invention.
  • the compound of the formula (1-2) is formed into a compound of the formula (1-14) by an acidic reagent; the compound of the formula (1-14) is reacted with a hydroxy protecting reagent to form a compound of the formula (1-15); of formula (1-15) removing P 2 compound of general formula under acidic agent action (1-16) compound; (1-17) the compound of the formula (1-16) in the compound of general formula oxidative agents
  • the compound of the formula (1-17) is formed by a basic reagent to form a compound of the formula (1-18); and the compound of the formula (1-18) is reacted with an easily-releasing group to form a formula (1-19) a compound of the formula (1-19) is formed by the action of an acidic reagent to form a compound of the formula (1-20); and a compound of the formula (1-20) is formed by the action of an alkaline reagent (1-8).
  • a compound of the formula (1-8) is formed by the action of an alkaline reagent to form a compound of the formula (1-11); and the compound of the formula (1-11) is hydrogenated by an acidic reagent or palladium/carbon catalysis. Removal of the hydroxy protecting group provides the compound of formula (1).
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the synthesis scheme (5), wherein Ar is R', R 2 are hydroxyl groups; ⁇ RR 5 , R 6 , RRB, P 1 and P 2 are as defined in the present invention.
  • the compound of the formula (1-14) is reacted with a hydroxy protecting reagent to form a compound of the formula (1-21); the compound of the formula (1-21) is formed under the action of an oxidizing reagent to form a compound of the formula (1-22); (1-22) a compound of the general formula of general formula (1-23) compound under the action of butyllithium; general formula (1-23) deprotecting a compound of general formula P 2 (1-24) compound; The compound of the formula (1-24) and the compound obtained by the leaving group are further reacted with an amine to form a compound of the formula (1-11), or the compound of the formula (1-24) is subjected to the action of a Lewis acid.
  • the compound of the formula (1) is formed by dehydrating a compound of the formula (1-11) under the action of an acidic reagent or palladium/carbon catalysis to obtain a compound of the formula (1).
  • the compound of the formula (I) can be produced by the synthesis scheme (6), wherein Ar is R' and R 2 is a hydroxyl group; R ⁇ RRR ( R 7 , RB, P 1 and P 2 are as defined in the present invention Said.
  • the compound of the formula (1-2!) is reacted with allyl bromide under the action of an alkaline reagent to obtain a compound of the formula (1-25); the compound of the formula (1-25) is subjected to asymmetric double hydroxylation of Sharpkss The reaction gives a compound of the formula (1-26); the compound of the formula (1-26) is subjected to an oxidation reaction to obtain a compound of the formula (1-27); and the compound of the formula (1-27) is subjected to a reduction reaction to obtain a formula (1).
  • a compound of the formula (1-28) is reacted with an easily-releasing group to obtain a compound of the formula (1-29); a compound of the formula (1-29) is deprotected by a group P 2 to give a formula (1) -30) a compound; the compound of the formula (1-30) is cyclized under the action of an alkaline reagent to obtain a compound of the formula (1-11); the compound of the formula (1-11) is acted upon by an acidic reagent or palladium/carbon. Hydrogenation of the hydroxy protecting group affords the compound of formula (I).
  • Step 1) (4aR, 6S, 7R, 8R, 8aS)-6-[4-Chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2 phenyl-4,4a,6 ,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][l,3]dioxin-7,8-diol
  • Step 2) (4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-Dibenzyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2 -phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyran [3,2-d][l,3]2 ⁇ 4 English
  • the filtrate was concentrated, and the residue was purified mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Triethylbenzylammonium chloride (5.00 mg, 0.02 mmol, Aladdin) and aqueous sodium hydroxide (2.60 mL, 32.60 mmol, 12.5 M) were added to (2S,3R,4S)-3,4 in sequence.
  • -dibenzyloxy-6-(benzyloxymethyl)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-3,4-dihydro-2H- Pyran 1h (0.50 g, 0.76 mmol, see step 1 of Example 1) in chloroform (3 mL).
  • Step 1) tert-Butyl-[[(2S,3R,4S)-3,4-dibenzyloxy-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl] -3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl]methoxy]-dimethylsilane
  • Step 2 tert-Butyl-[[(1 R,4R,5S,6R)-4,5-dibenzyloxy-3-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl] Phenyl]-2-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl]methoxy]-dimethylsilane
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Step 6 ( , 4R, 5S, 6R)-3-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]succinyl (1-hydroxymethyl)-2-oxa Bicyclo[4 ⁇ 0]heptane-4,5-diol
  • NMR NMR (400 MHz, COC) 6 7.36 (d, IH), 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 5H ), 3.55 (m, IH), 3.24 (m, IH), 1.63 (m, IH), 1.40 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.89 (m, IH) .
  • Step 2) (lR, 3S, 4R, 5S, 6R)-4.5-dibenzyloxy-3-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl] methoxy Alkyl-2-oxabicyclo[4.2.0]octane
  • Step 1) (1 R, 2S, 3R, 6S)-6-allyl-2,3-dibenzyloxy-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl Phenyl]-5-oxabicyclo[4.2.0]octane
  • Step 2 3-[(11,28,31,68)-2,3-Dibenzyloxy-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl] -5-oxabicyclo[4.2.0]octyl-6-yl]propyl small alcohol
  • Step 1) 3-[(11,28,313 ⁇ 4,68)-2,3-Dibenzyloxy-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl] -5-oxabicyclo[4.2.0]octane-6-yl]propyl alcohol
  • Step 2) ( , 2S, 3R, 6S)-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2,3-dihydroxypropyl) -5-oxabicyclo[4.2.0]octane-2,3-diol
  • Step 2) (1R, 2S, 3R, 6S)-4-[4-Chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(2-hydroxyethyl)-5 -oxabicyclo[4.2.0]octane-2,3-diol
  • Step 2 (IR, 2S, 3R, 4S, 6R)-2,3-dibenzyloxy-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl] - 5-oxabicyclo[4.2.0]octane-6-aldehyde
  • Step 1) (11,25,3[,48,613 ⁇ 4)-2,3,6-tribenzyloxy-4-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]benzene ]]-5-oxabicyclo[4.2.0]octane
  • ⁇ NR 400 MHz' DMSO-i3 ⁇ 4 ⁇ : 7.36 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.86- 6.60 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.03 - 3.70 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H), 1.93- 1.71 (m, 2H), 1.64- 1.42 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
  • Step 6 [(35,4 58,65)-4,5-Dibenzyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2- (hydroxymethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]tetrapentan-2-yl]-
  • Step 2 tert-Butyl-[[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-dibenzyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)) Phenyl]- 2,7-dioxaspiro[2.5]octane-8-yl]methoxy]-dimethyl
  • Tetrabutylammonium fluoride (4.2 mL, 4.19 mmol, IMinTHF) was added to t-butyl-[[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5- at room temperature Dibenzyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2,7-dioxaspiro[2.5]octane-8-yl]- A solution of oxy]-dimethyl-silane 14b (2.0 g, 2.79 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • ⁇ NR 400 MHz, DMSO- ⁇
  • M C-AMG solution was purchased from PerkinElmer, Cat. No. NEZ080001 MC;
  • ⁇ -methyl glucoside was purchased from Sigma, Cat. No. M9376-100G;
  • N-methyl-D-glucosamine was purchased from Sigma, Cat. No. M2004-100G;
  • Roots are purchased from Sigma, Cat. No. P3449-1 G;
  • 3 ⁇ 10 4 Mock-transfected FlP-in CHO cells and CHO cells expressing human SGLT1 / SGLT2 gene were separately inoculated into 96-well cell culture plates; after 12 hours of culture, 150 sodium-free buffer was added per well to wash cells 1
  • 150 sodium-free buffer was added per well to wash cells 1
  • the compound of the present invention has a significant inhibitory effect on SGLT-2.

Abstract

本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白 (SGLTs)抑制剂的化合物 C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生 物、 其制备方法及其在医药上的应用， 特别是通式 (0所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受 的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾 病的用途。 背景技术
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病， 糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、 体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时， 需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。 目前的降血糖药包括双胍类、 磺酰脲类、 胰岛素增敏 剂、 列奈类、 α-葡萄糖苷酶抑制剂以及 DPP-IV 抑制剂等。 然而， 目前这些降血糖药都存在缺欠， 双 胍类会引起乳酸中毒， 磺酰脲类会引起严重的低血糖， 胰岛素增敏剂会造成水肿、 心脏衰竭和体重增 加， α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气 下痢， DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理 想的降糖效果。 因此， 迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研究发现， 葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的.载体蛋白质， 葡萄糖必须借助葡 萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。 葡萄糖转运蛋白分两大类， 一类是钠依赖性葡萄糖转 运蛋白 ( sodium-dependent glucose transporters, SGLTs ); 另一类是葡萄糖转运蛋白 ( glucose transporters, GLUTs )。 SGLTs的两个主要家族成员为 SGLT-1 和 SGLT-2 SGLT-1 主要分布在小肠、 肾脏、 心脏和 气管中， 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的 S3 阶段中， 少量表达于心脏和气管， 以钠 -葡萄 糖 2: 1 的比率转运葡萄糖和半乳糖。 而 SGLT-2主要分布在肾脏中， 主要表达于肾近曲小管较远的 S 1 节段中， 以钠-葡萄糖 1 : 1 的比率转运葡萄糖。 在生物体里， SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖， 同时消耗能量， 而 GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖， 其转运过程不消耗能量。 研究表 明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有 90%的葡萄糖在肾小管近端 S1 段被 SGLT-2主动转运 至上皮细胞中， 10%的葡萄糖在肾小管远端 S3段被 SGLT-1 主动转运至上皮细胞中， 又被上皮细胞基 底膜侧的 GLUT转运至周围毛细管网中， 完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。 因此， SGLTs是调控细胞 糖代谢的第一道关卡， 也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。 研究发现， SGLT-2缺陷的病人有大量的尿 糖排出，这为通过抑制 SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制 SGLTs 转运蛋白活性， 可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收， 增加葡萄糖在尿中排泄， 从而使血浆中葡萄糖浓 度正常化， 进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。 抑制 SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制， 造 成低血糖风险； 同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖， 能促使肥胖症患者的体重下降 研究还 发现， SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛 β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度， 因此， 其效果不 会随着 β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵杭而下降。 它可以单独使用， 也可以和其他的降血糖药联 合治疗。 因此， SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外， 研究还发现 SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。 如视网膜病变、 神经病、 肾 病， 葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、 高胰岛素血症、 高血脂、 肥胖等。 同时 SGLTs抑制剂亦可与 现有的治疗药物联合使用， 如磺酰胺、 噻唑烷二酮、 二甲双胍和胰岛素等， 在不影响药效的情况下， 降低用药剂量， 从而避免或减轻了不良反应的发生， 提高了患者对治疗的顺应性。
综上所述， SGLTs抑制剂， 特别是 SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开 发前景。 发明内容
一方面， 本发明提供了一种化合物， 其为如式 (I)所示的化合物或式 (1)所示化合物的立体异抅体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐 或前药：
Figure imgf000004_0001
R'和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 氰基、 F、 Cl、 Br、 1、 -ORa'或- OC(=0)Ra';
Ra l为 .fi烷基、 C,_6氨烷基、 C,.6卤代烷基、 d.ft烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯 *、 C,_6羟基烷基、 C,.6羧基垸基、 氰基烷基、 C.,.,。环烷基、 C2.m杂环烷基、 烷硫基、 三氟甲基、 c2.6杂烷基、 c6.,0 芳基、 <：,.9杂芳基、 C6.in芳基 烷基、 杂芳基 C,.6烷基、 C6.ln芳基 d.6烷氧基或 杂芳基 烷氧基， 其中所述的 垸基、 C ,。环烷基、 c2.m杂环烷基、 CM杂烷基、 c6.,。芳基和 c,.9杂芳基可 以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 垸基、 (：,.6氨烷基、 d.fi卤代烷基、 C ,.6烷氧基、 C2.ft炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 羧基烷基、 氰 基烷基、 。环烷基、 。杂环烷基、 （：^烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR10C(=O)R9, -C(=0)NR9R'° - -S(=0)2R9、 -S(=0)R9、 C2_6杂烷基、 C6.i。芳基、 d_9杂芳基、 C6— '0芳 基 Cw)烷基、 C,_9杂芳基 烷基、 C6.i n芳基 烷氧基或！：^杂芳基 c,.6垸氧基的取代基所取代；
R3和 R4各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6垸基、 .6氨 烷基、 .6 [¾代烷基、 .6烷氧基、 C2.ft炔基、 C2_6烯基、 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 C,.6氰基烷基、 。环烷基、 C2.,。杂环烷基或 C,_6垸硫基； 其中所述的 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 。环垸基和 C2.,0杂 环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 烷基、 C,.6氨烷基、 C,_6卤代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 .6羟基烷基、 d.6羧基烷 基、 氰基烷基、 C3.,。环烷基、 C2.i n杂环烷基或 d.6烷硫基的取代基所取代；
R5 为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,_6垸基、 C,.6氨烷基、 CM卤代烷基、 C M烷氧基. €,.6烷硫基、 C2_FT炔基、 C2_6烯基、 C ,_6羟基烷基、 C,.6羧基垸基、 C,_6氰 基垸基、 Cwn环烷基、 C2.1 ()杂环烷基、 d.6烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'0C(=O)R9、 -C(=O)NR。R '0、 三氟甲基、 -S(=0)2R9或 -S(=0)R9; 其中所述的 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 C.v,。环烷基和 C2_,。杂环垸基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C2.6烯基、 炔基、 羧基、 巯基、 烷基、 <：1 _6氨烷基、 卤代垸基、 Cw烷氧基、 C2.6炔 基、 C2.6烯基、 d.6羟基垸基、 羧基烷基、 氰基垸基、 C3.,t)环烷基、 C2.,。杂环垸基或 C 烷硫 基的取代基所取代；
Rfi和 R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C^6烷基、 烷氧基、 C 氨烷基、 卤代垸基， CM烯基、 CM炔基、 C,_6羟基垸基、 C,.6羧基烷基、 d_6氰 基垸基、 C I Q环垸基、 C2.1 ()杂环烷基、 垸硫基、 C2_6杂垸基、 C6.1 ()芳基、 C,.9杂芳基、 C6.1 ()芳基 C,.6烷基、 C,.。杂芳基 C(.rt烷基、 Cwfl芳基 ( ,.6烷氧基， C,.9杂芳基 Cw烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9. -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRI0C(=O)R -C(=0)NRQR'。、 S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NRL0S(=O)OR9; 其 中所述的 烷基、 Ci.6烷氧基、 C. I()环烷基和 C2_10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原 子、 F、 Cl、 Br、 I. 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,_6烷基、 （^.6烷氧基、 C,_6氨烷基、 C1-6 卤代烷基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 C,.6羟基烷基、 C,_6羧基烷基、 Ci_6氰基烷基、 Cwo环烷基、 C2.l0杂 环烷基、 C, 垸硫基、 C2_fi杂烷基、 。芳基、 杂芳基、 Cf 1。芳基 C,_6烷基、 C1-9杂芳基 C"烷基、 <：(,.,。芳基 Cw,烷氧基、 杂芳基 C 烷氧基' -C(=0)R9、 -C(=0)OR9. -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9, -NRl0C(=O)R9. -C(=0)NRV°、 S(=0)R S(=0)2R9或 -NR'nS(=0)OR9的取代基所取代；
R8 为氢原子、 F、 Cl、 Br. 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,-6烷基、 Cw垸氧基、 C 氨烷基、 C,_6卤代烷基、 C2.H烯基、 C2.FT炔基、 羟基烷基、 羧基烷基、 C,.6氰基烷基、 C3.,0 环烷基、 C2.lfl杂环烷基、 d_6烷硫基、 C2.6杂垸基、 （：6.1„芳基、 Cw杂芳基、 C6.1()芳基 C,_6烷氧基、 C,_9 杂芳基 C,.ft烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR C(=0)R9、 -C(=O)NR9R]0< S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NR'。S(=0)OR9; 其中所述的 烷基、 （：,.6烷氧基、 C3.l0环烷基和 C2.,0杂环垸 基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基 > 羧基， 疏基、 烷基、 烷氧基、 C,.6氨烷基、 C,.ft卤代烷基、 C2.fi烯基、 C2_6炔基、 C,.6羟基烷基、 C,.6羧基烷 基、 Cw氰基烷基、 C,. 环烷基、 C2_in杂环烷基、 d.6垸硫基、 C2.6杂烷基、 C6.1()芳基、 d.9杂芳基、 Cft_in芳基 Ci.ft烷基、 C )杂芳基 烷基、 。芳基 d.6烷氧基、 C,.9杂芳基 C,.6垸氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRl0C(=O)R9、 -C(=0)NR9R10、 S(=0)R9、 S(=0)2R9 或 -N R ' flS(=0)ORq的取代基所取代；
R9和 R1D各自独立为氢原子、 烷基、 d.6氨烷基、 卤代垸基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6 烯基、 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 C 6氰基烷基、 （：3.|()环烷基、 Cwo杂环烷基、 C,.6烷硫基、 三氟 甲基、 C2.6杂烷基、 C6.,„芳基、 d.9杂芳基、 。芳基 垸基、 C,.9杂芳基 C,.6垸基、 。芳基 垸氧基或 杂芳基 C,.6烷氧基； 其中所述的 C,.6垸基、 .6烷氧基、 C3.,Q环垸基和 C2.,。杂环烷基可 以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 _6垸基、 ^.6氨烷基、 C,.6卤代垸基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 .6羟基烷基、 d.6羧基烷基、 C,.6氱 基烷基、 Cw。环烷基、 C2.,0杂环烷基、 C,.6烷硫基、 -C(=0)R¾、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a、 -0C(O)0R9a、 -NR10aC(=O)R9a、 -C(=O)NR9aR'0a、 三氟甲基、 -S(=0)2R9a、 -S(-0)R9a、 C2.6杂烷基、 C6.l0芳基、 C,.9 杂芳基、 〔ή.ιη芳基 烷基、 CM杂芳基 垸基， CRT.IN芳基 C,.6烷氧基或 C 9杂芳基 C,_6烷氧基的 取代基所取代；
或者， R9和 R'n可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多 个独立为 >^、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 烷基、 d.6氨烷基、 _6卤代烷基、 C,_6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 羧基烷基、 氟基烷基、 C3.,。环烷基、 C2.,fl杂环烷基、 C..6 烷硫基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a、 -OC(=0)OR9a. -NR10aC(=O)R9a、 -C(=O)NR9aR10a> 三 氟甲基、 -S(=0)2R9a, -S(=0)R9a. 。2.6杂烷基. Cfi_10芳基、 C,.9杂芳基、 C6.l0芳基 _6垸基、 C,.9杂芳 基 C,.fi烷基、 C6.1Q芳基 C fi烷氧基或 C,.9杂芳基 C,.6烷氧基的取代基所取代；
！^^和！^^各自独立为氢原子、 Cl.6烷基、 〔3.1()环垸基、 C2.lfl杂环烷基、 Cw。芳基、 C6.u)芳基 C,_6 烷基或 杂芳基：
B为 -(CRaRh)n -、 -(CRaj^X-X CRaRb 或 -(CRaRb X CRaRb Xj-;
n为 1、 2、 3或 4;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3; X, « ，—和 ；各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 1、 氰基、 -ORa'或 -OC(=0)Ra';
各 Rh独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 -ORal或 -OC(=0)Ral ;
Rc为氢原子、 羟基、 d_6烷基、 C6_lf)芳基、 .9杂芳基或 C6_1()芳基 C "垸
在一些实施例中， 本发明所述的化合物， 包括如通式 (Π)所示的结构：
Figure imgf000006_0001
或式 (Π)所示化合物的立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
在另外一些实施例中， 如通式 (1)或 (U)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异抅体， 其中：
R1和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br. -ORa'或 -OC(=0)Ral；
Ra '为 烷基、 C6.lft芳基、 〔^杂芳基、 C6_in芳基 烷基或 C,.9杂芳基 烷基， 其中所述的 C,_rt垸基、 C6. 芳基和 杂芳基可以进一步被一个或者多个 ¾立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 CM烷基、 卤代烷基、 垸氧基、 C2.6炔基 羟基烷基、 .6烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -CC^ R^10或三氟甲基的取代基所取代；
[^和 R4各自独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 « > 巯基、 烷基、 d.6氨烷基、 C,.6 代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基或 羟基烷基； 其中所述的 C,.6垸基和 C,.6烷氧基可以进一步被一 个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 6烷基或 C2.6炔基的取代基所取代；
R5为氢原子、 F、 Cl、 Br- I、 硝基、 羟基、 氰基、 巯基、 烷基、 氨烷基、 d.6垸氧基、 C2_6 炔基、 C2.F,烯基、 C,.6羟基烷基、 C3.I N环烷基或。^烷硫基； 其中所述的 C,.6烷基、 ^,。环垸基和 烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 CI, Br、 羟基、 氨基、 C,.6烷基、 三氟甲基或 垸硫基的取代基所取代；
R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 羧基、 C,.6垸基、 d.6垸氧基、 。环烷基、 C2_,。杂 环烷基、 C,.6烷硫基、 C2.(、杂烷基、 CFT.IN芳基、 C,.9杂芳基、 。芳基 垸氧基、 杂芳基 烷 氧基、 -C(=0) 9, -C(=0)OR9. -OC(=0)R9、 -NRl(1C(=0)R。或 -C(=0)NR9R'°; 其中所述的 烷基、 烷氧基、 。环烷基和 C2—10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, ！、 羟基、 羧基或 垸基的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 羧基、 C,.6烷基、 烷氧基、 （：3.8环烷基、 C2.8杂环烷基、 .6烷硫 基、 杂烷基、 C6.lf)芳基、 （：^杂芳基、 。芳垸氧基、 d.9杂芳基烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 - OC(=0)R9、 -NR'0C(=O)R。或 -C(=O)NRV0; 其中所述的 C,_6烷基、 烷氧基、 C3.,„环垸基和 C2.L0 杂环垸基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br- I、 羟基、 羧基或 烷基的取代基 所取代；
I ^和 R'n各自独立为氢原子、 C,.3烷基、 C,..,羟基烷基、 C、.6环垸基、 C6.„)芳基、 杂芳基、 C6.,0 芳垸基或者 .9杂芳基烷基； 其中所述的 烷基、 C3.6环烷基、 C6.H)芳基和 Ci_9杂芳基可以进一步 被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 羟基、 Cl 烷基、 C6.1()芳基或者 CM杂芳基的取代基所取 代；
或者， R9和 R 可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多 个独立为 >4、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F. Cl、 Br、 羟基、 氨基、 烷基、 C,.3烷氧基、 Cw,环烷基、 垸硫基、 -C(=0)R 、 -OC(=0)R9a、 -NR'naC(=0)R9a、 -C(=O)NR9a l 0\ 三氟甲基、 -S(=0)2R9a、 Cwo芳基或 杂芳基的取代基所取代；
R 和 各自独立为氢原子、 C l.6垸基、 （ ^环烷基、 C2_i n杂环烷基、 C6.,0芳基、 0^。芳垸基或 杂芳基；
B为 -(CRaRb)n -、 -(CRaRb)m-X l-(CRaRb)p-¾-(CRaRB)Q-X2-(CRa B)R-X3-;
n为 1、 2或 3 ;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
X ,、 X2和 X3各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 1;
各！^独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 I;
Re为氢原子、 羟基、 烷基、 C6.l 0芳基、 杂芳基或 C6.l fl芳基 烷基。
在另一些实施例中， 如通式 (I)或 (11)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异抅体， 其 中：
R'和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 F、 CI或 Br;
和 R4各自独立为氢原子、 羟基、 烷基、 C K烷氧基或 C 羟基烷基； 其中所述的 C,.3垸基 和 C(..;烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 烷基的取代基所取代；
R5为氢原子、 F、 C1或 Br;
R6和 R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 羧基、 _3垸基或 垸氧基， 其中所述的 C,_3烷基 和 Cw烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 垸基的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 CI , 羟基、 羧基、 C,.3烷基、 羟基烷基或 垸氧基， 其中所述的 C,_3烷基 和 烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 烷基的取代基所取代；
B为 -(CRaRh)n -、 -(CRaRb)m-Xl-(CRa ^-(CRaR x (C aRb)r- ;
n为 1、 2或 3 ;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
X,、 X2和 X；各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 1¾3各自独立为氢原子、 F或 C1;
各 Rb各自独立为氢原子、 F或 CI;
Re为氢原子、 羟基、 甲基、 苯基或苯甲基。
在某些实施例中， 本发明涉及到以下其中之一的结构， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构 体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药， 但并不限于这 些化合物：
Figure imgf000008_0001
(】 R.3S,4R,5S,6R) -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 苯基)甲基]苯基]小甲氧基 -2-氧杂双环
[4.2.0]辛烷 -4，5-二醇
(2S， ，4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲 基]苯基] -6-(3-羟基丙基） -5-氧杂双环
[4.2.0]-辛垸 2，3-二醇
Figure imgf000009_0001
(2S,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲 基]苯基] -6-(2,3-二羟基丙基) -5-氧杂双环
[4.2.0]-辛垸 2,3-二醇
OH
(2S,3R,4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲 基]苯基] -6-(2，3-二羟基丙基) -5-氧杂双环 式 OH 的 [4.2.0]-辛烷 2，3-二醇的异构体 I 异构体 1
(2S，3R，4S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲 基]苯基] -6-(2，3-二羟基丙基) -5-氧杂双环 式 OH 的 [4.2.0]-辛烷 2,3-二醇的异构体 II 异构体 11
( l R，2S,3R，6S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基） 甲基]苯基] -6-(2-羟乙基) -5-氧杂双环
[4.2.0]辛烷 -2,3-二醇
Figure imgf000009_0002
HO〜 \ Ύ \ i ( l R，2S,3R,4S，6R)-4-[4-氯
-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲 基) -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -2,3-二醇
OH
HO J 1 |j ( l R,2S，3R,4S，6R)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯 基)甲基]苯基] -5-杂氧双环 [4.2.0]辛烷
-2，3，6-三醇
OH
Figure imgf000010_0001
另一方面， 本发明涉及通式 (I)所示化合物的制备方法。
在一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：
(a) 将通式 (1-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式 (1-b)化合物：
Figure imgf000010_0002
l-b
(b) 通式 (l-b)化合物用还原剂还原得到通式 (l-c)化合物:
Figure imgf000010_0003
c
(c) 将通式 (l-c)化合物用氧化剂氧化得到通式 (l-d)化合物：
Figure imgf000011_0001
(d) 将通式 (l-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式 (1-e)化合物:
Figure imgf000011_0002
l-e
(e) 将通式 (l-e)化合物用还原剂还原得到通式 (1-0化合物:
Figure imgf000011_0003
l-f
(f 将通式 (l-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式 (l-g)化合物:
Figure imgf000011_0004
(g) 将通式 (l-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生 Sim画 s-smith反应得到通式 (I-h)化合物; 或者将通式 (l-g)化合物在相转移催化剂存 下， 与氯仿作用形成通式 (1-h)化合物：
Figure imgf000011_0005
(h) 将通式 (l-h)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物;
Figure imgf000011_0006
其中， Bn为苄基； 各 P1和 P2独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000011_0007
； R'、 为羟基; R\ R R5、 R6、 R7、 R8和 B的定义如本发明式 1所述;
上述制备方法中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅垸、 叔丁基二苯基氯硅垸、 三乙基氯硅 烷、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的还原剂为硼氢化钠、 四氢铝锂或二异丁基氢化铝； 碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7- 烯， 或其组合；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的有机锌试剂为二乙基锌；
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三 辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 18冠 6、 15冠 5或者环糊精。
在另外一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：
(a) 将通式 (I-h)化合物在 物：
Figure imgf000012_0001
(b) 将通式 (i-i)化合物用氧化剂氧化形成通式 (l-j)化合物:
Figure imgf000012_0002
(c) 将通式 (l-j)化合物与不同的格氏试 (1-k)化合物:
Figure imgf000012_0003
(d) 将通式 (1-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物：
Figure imgf000013_0001
其中， 各 P1和 P2独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000013_0002
R'、 R2为羟基; R3、 R4、
R5、 Rfi、 R7、 R8和 B的定义如本发明式 I所述;
上述方法中：
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的格氏试剂为甲基溴化镁、 苄基溴化镁、 乙基溴化镁、 烯丙基溴化镁或乙基氯化镁； 所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合。
在另外一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：
(a) 将通式 (I-i)化合物在碱 反应形成通式 (1-1)化合物：
Figure imgf000013_0003
(b) 将通式 (1-1)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式 (1-m)化合物:
Figure imgf000013_0004
(c) 将通式 (1-m)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合 物； 或者将通式 (1-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用， 得到的产物再与硼垸和双氧 水发生硼氢化-氧化加成反应， 得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护 基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (l-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅垸作用得到的产物再进行 Sharpless 不对称双羟基化反应， 得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到 通式 (1)化合物； 或者将通式 (1-m)化合物的双羟基化产物用氧化剂氧化， 再用硼氢化钠还原， 得到的产 物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合物；
或者将通式 (I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与三甲基氰硅烷 反应， 得到的产物再与二异丁基氢化铝反应， 再经硼氢化纳还原， 得到的产物在酸性试剂作用下或者 钯 /碳催化下 ¾化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (1-1)化合物与苄醇反应， 得到的产物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基 保护基团得到通式 (I)化合物：
Figure imgf000014_0001
其中， 各 P'独立为羟基保护基团； X为甲基磺酰基、 对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基； Y为 烷
基； Ar为
Figure imgf000014_0002
R4、 R5、 R6、 7. R8和 B的定义如本发明式
I所述；
上述方法中：
所述的醇溶剂为 C M烷基醇；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的路易斯酸为三氟化硼、 氯化铝或氯化铁；
所述的碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸纳、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 Ν,Ν- 二异丙基乙胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯, 或其组合;
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、 对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
在另外一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：
(a) 将通式 (1-b)化合物 式 (1-n)化合物：
Figure imgf000014_0003
(b) 将通式 (l-n)化合物与羟基保护 -o)化合物:
Figure imgf000014_0004
(c) 将通式 (l-o)化合物在酸性试剂作用下脱去 P2形成通式 (1-p)化合物:
Figure imgf000015_0001
(d) 将通式 (l-p)化合物在氧化剂的作用下形成通式 (l-q)化合物:
Figure imgf000015_0002
e) 将通式 (l-q)化合物在碱性试剂作用下形成通式 (l-r)化合物:
Figure imgf000015_0003
(f 将通式 (l-r)化合物与提供易离去基团的试剂作用形成通式 (l-s)化合物:
Figure imgf000015_0004
(g) 将通式 (l-s)化合物在酸性试剂的作用下形成通式 (l-t)化合物:
Figure imgf000015_0005
l-t
(h) 将通式 (l-t)化合物在碱性试剂的作用下形成通式 (1-1)化合物:
Figure imgf000015_0006
(i) 将通式 (1-1)化合物在碱性试剂的作用下形成通式 (1-k)化合物:
Figure imgf000016_0001
0) 将通式 (ι-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (i)化合 物：
Figure imgf000016_0002
其中， 各 P'、 P2和 P3独立为羟基保护基团； X 为甲基磺酰基、 对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基;
Figure imgf000016_0003
R8和 B 的定义如本发明式 I所 述；
上述方法中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷、 叔丁基二苯基氯硅垸、 三乙基氯硅 垸、 三异丙基氯硅垸、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅垸基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 N，N- 二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯， 或其组合；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、 对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯.
在另外一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：
(a) 将通式 (1-n)化合物
Figure imgf000016_0004
(b) 将通式 (l-u)化合物在氧化剂的作用下形成通式 (l-v)化合物:
Figure imgf000017_0001
(c) 将通式 (l-v)化合物在丁基锂的作用下形成通式 (l-w)化合物:
Figure imgf000017_0002
(d) 将通式 (l-w)化合物在四丁基氟化铵的作用下脱去 P2形成通式 (1-x)化合物:
Figure imgf000017_0003
(e) 将通式 (l-x)化合物与对甲苯磺酰氯反应， 得到的产物在胺作用下形成通式 (l-k)化合物， 或者将 通式 (1-x)化合物在路易斯酸的作用下环合 -k)化合物：
Figure imgf000017_0004
-k
(f) 将通式 (I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物:
Figure imgf000017_0005
其中， 各 P'和 P2独立为羟基保护基团；
Figure imgf000017_0006
R'、 R2为羟基； R3、 R4、 R5、 R\ R R8和 B的定义如本发明式 I所述;
上述方法中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅垸、 叔丁基二苯基氯硅垸、 三乙基氯硅 烷、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠； 所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的胺为苄胺、 （S)-a-甲基苄基胺、 4-甲基苄胺、 2,3-二氟苄胺、 苯乙胺、 羟胺、 甲胺或乙胺。 另一方面， 本发明涉及一种如下列通式 (l-h)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
R5 为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C,.6氨垸基、 Ci_6卤代垸基、 CWl烷氧基、 垸硫基、 Cw炔基、 CM烯基、 羟基烷基、 羧基烷基、 C,.6氰 基烷基、 Cwn环烷基、 C2.,。杂环烷基、 C f，烷硫基、 -C(=0)Rq、 -C(=0)OR9、 - OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRinC(=0)R9、 -C(=0)NR9R10, 三欽甲基、 -S(=0)2R9或 -S^O)!^; 其中所述的 .6垸基、 垸氧基、 <：3_|(1环烷基和 C2_,。杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 羟基、 氰基、 氨基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C^ll烷基、 （：^ 代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔 基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 羧基垸基、 C,.6氰基烷基、 C3.,。环烷基、 C2.1()杂环垸基或 烷硫 基的取代基所取代；
！^和 ^各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d_6烷基、 烷氧基、 .6氨烷基、 C 卤代烷基， C2.6烯基、 CM炔基、 d.6羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 C 氰 基垸基、 C3.,Q环烷基、 C2.lfl杂环垸基、 C,.6烷硫基、 C2_6杂烷基、 C6.in芳基、 C,.9杂芳基、 C6.1()芳基 CL6烷基、 Cw杂芳基 Cw烷基、 CFT.IN芳基 垸氧基、 杂芳基 烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'。C(=0)R9、 -C(=0)NR9R10- S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NR10S(=O)OR9; 其 中所述的 C 烷基、 C,_6垸氧基、 。环烷基和 C2—,。杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原 子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 烷氧基、 .6氨烷基、 C,.6 卤代垸基、 C2.6烯基、 C2_6炔基、 d.6羟基垸基、 羧基烷基、 C,.fi氰基烷基、 C.,.,。环烷基、 C2.,o杂 环烷基、 垸硫基、 （：2.6杂垸基、 C6_l()芳基、 Ci.9杂芳基、 C6.in芳基 d.6烷基、 d.9杂芳基 C,.6烷基、 C6.l()芳基 d.6烷氧基、 d.9杂芳基 d.6烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRL0C(=O)R9, -C(=0)N 9R10, S(=O)R9、 S(=O)2R9或 -NRI()S(=O)OR9的取代基所取代；
RS为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6烷基、 C,.6烷氧基、 c,_6氨垸基、 C,—fi卤代烷基、 C2.6烯基、 C2.fi炔基、 d.6羟基烷基、 d.6羧基烷基、 c,.6氰基垸基、 c3.,0 环垸基、 c2.l()杂环垸基、 C,.6烷硫基、 C2.6杂烷基、 C6.in芳基、 C,.9杂芳基、 C6.,o芳基 垸氧基、 C 9 杂芳基 烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR〗0C(=O)R9、 -C(=O)NR9R'0、 S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NRinS(=0)OR9; 其中所述的 .6垸基、 C,.6烷氧基、 C3 环垸基和 C2.1()杂环垸 基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C 垸氧基、 氨烷基、 C,.6卤代烷基、 C2.6烯基、 C2_6炔基、 d_6羟基烷基、 羧基烷 基、 c,.ft氰基烷基、 C3.,。环烷基、 C2.1 ()杂环垸基、 烷硫基、 c2.fi杂垸基、 c6.,fl芳基、 c,.9杂芳基、 Cfi-io方基 C|— 6院基、 Ci.9杂方基 Ci-6院基、 Cfi-io方基 C|-6院氧基、 C卜 9杂方基 Ci-6院氧基、 -C(=0)R9> -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRmC(=0)R9、 -C(=0)NR9R10 , S(=0)R9、 S(=0)2R9 或 -NR'flS(=0)OR9的取代基所取代；
R3为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 羟基、 氰基， 氨基、 羧基、 巯基、 烷基、 .6氨烷基、 C,.6卤代 烷基、 C,.6烷氧基、 C2.(,炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 .6氰基烷基、 CW C环烷基、
。杂环烷基或 d.6烷硫基； 其中所述的 C Wl烷基、 d.6烷氧基、 C3.1 ()环垸基和 C2.l t)杂环烷基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 垸基、 CM 氨垸基、 C,.6卤代烷基、 d.6烷氧基、 CM炔基、 C2_6烯基、 6羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 d.6氰基烷 基、 。环垸基、 C2 n杂环烷基、 三氟甲基或 d.6烷硫基的取代基所取代；
B为 -(CRaRh)n -、 -(CRaRb)m-X,-(CRaRb ^-(CRaRB)Q-X2-(CRaRb)r-X ;
n为 1、 2 , 3或 4;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
Χ ,、 Χ2和 Χ3各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 I , 氰基、 -ORal或 -OC(=0)Ral ;
各 Rb独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 -ORal或 -OC(=0)Ra' ;
Re为氢原子、 羟基、 烷基、 C6.,。芳基、 杂芳基或 。芳基 .6垸基；
！^为 Cw烷基、 < ,_6氨烷基、 .6卤代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 羟基垸基、 d.6 羧基烷基、 氰基垸基、 C 环垸基、 C2_in杂环烷基、 C,_6烷硫基、 三氟甲基、 C2_6杂烷基、 Cwo芳 基、 .9杂芳基、 C6.1()芳基 烷基、 d.9杂芳基 烷基、 C6.,。芳基 烷氧基或 d.9杂芳基 烷 氧基， 其中所述的 C W,垸基、 C2_6杂烷基、 C. I。环烷基、 C2.,。杂环烷基、 C6.,0芳基和 C,.9杂芳基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C.6垸基、 .6 氨烷基、 C,_6卤代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 CM烯基、 d.6羟基垸基、 C,.6羧基垸基、 .6氰基烷 基、 。环垸基、 C2_i n杂环烷基、 烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9> -OC(=0)OR9、 -NR'0C(=O)R9、 -C(=0)NR9R i n< 三氟甲基、 -S(=0)2R9、 -S(=0)R9、 C2.6杂烷基、 C6.10芳基、 C,_9杂芳基、 Cw0芳基 C,.6烷基、 d.9杂芳基 C,_6烷基、 C6.1 ()芳基 C,.6烷氧基或 C,.9杂芳基 d.6烷氧基的取代基所取 代；
R9和 Ri n各自独立为氢原子、 C,.6烷基、 氨烷基、 .6卤代烷基、 d.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6 烯基、 C,.6羟基垸基、 C 羧基烷基、 氰基烷基、 （：；^环垸基、 C2.L ()杂环烷基、 烷硫基、 三氟甲 基、 （：2.6杂烷基、 C6.i0芳基、 C,.9杂芳基、 C6.ifl芳基 烷基、 杂芳基 C,.6垸基、 。芳基 d.6烷 氧基、 杂芳基 d.6垸氧基， 其中所述的 C,_6垸基、 C2.6杂烷基、 C3_1()环垸基和 。杂环烷基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 幾基、 巯基、 Cw烷基、 C,.6 氨垸基、 卤代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2_6烯基、 C,.6羟基烷基、 羧基烷基、 .6氰基烷 基、 Cwo环烷基、 。杂环烷基、 烷硫基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R¾, -C(=0)OR9a. -OC(=0)OR9a、 -NRl 0aC(=O)R¾, -C(=O)NR9aRl 0a, -S(=0)2R 、 -S(=0)R9\ Ci.9杂烷基、 。芳基、 C2.6杂芳基、 C6.L0 芳基 垸基、 d.o杂芳基 C 烷基、 c6.1 ()芳基 d_6垸氧基或 CM杂芳基 cw烷氧基的取代基所取代； 或者， R9和 Rl fl可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多个 独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 氨烷基、 C,.6卤代垸基、 烷氧基、 C2_6 炔基、 C2.6烯基、 C,.6羟基烷基、 羧基垸基、 C,.6氰基烷基、 C3.1()环垸基、 C2.,。杂环烷基、 烷硫 基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a、 -OC(=0)OR9a、 -NRl0aC(=O)R9a、 -C(=O)NR9aR10a、 三氟甲 基、 -S(=0)2R9a、 -S(=0)R9a、 （：2.6杂烷基、 C6.,。芳基、 d.9杂芳基、 C6.1Q芳基 C,.6烷基、 杂芳基 .6 烷基、 C6.1 ()芳基 烷氧基或 杂芳基 Ci.ft烷氧基的取代基所取代；
1 ¾和 Ri na各自独立为氢原子、 .6烷基、 C.,.1 ()环垸基、 C2.,。杂环烷基、 Cfi.,。芳基、 C6_1()芳垸基或
C| _9杂方基；
各 P'独立为羟基保护基团；
P2为羟基保护基团。
在一 具有如通式 (1-A)所示的结构：
Figure imgf000020_0001
或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体。
在另外一些实施例中， 具有如通式 (1-h)或 (1-A)所示的结构的化合物或其药学上可以接受的盐或者 其立体异构体， 其中：
R3为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 氨基、 巯基、 烷基、 C,_6氨烷基、 d_6卤代烷基、 C,_6烷氧基、 C2.6炔基、 C2_6烯基、 d.6羟基烷基、 -C(=0) 9> -C(=O)NR9R'0、 -C(=0)OR9或三氟甲基； 其中所述的 烷基可以进一步被一个或者多个独立为氡原子、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 C,.6烷基或 C2_6炔基的取 代基所取代；
B为 -(CRaRb)n-、 - (CRaRb)m- X^CRaR 或- (CRaRb)q-Xr(CRaRb)r-Xr;
π为 1， 2或 3;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
Χι、 Χ2和 X.各自独立为 -0-. -S -、 -NIT-或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 I;
各 Rb独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 1;
Re为氢原子、 羟基、 Ci_6烷基、 C6.i n芳基、 C,.9杂芳基或 C6.,。芳基 C,.6烷基；
各 P1独立为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基；
P2为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基。
在另外一些实施例中， 具有如通式 (1-h)或 (1-A)所示的结构的化合物或其药学上可以接受的盐或者 其立体异构体， 其中：
R3为氢原子、 羟基、 d.6垸基、 C,.6垸氧基或 羟基垸基； 其中所述的 烷基和 C,_6烷氧基 可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 C 垸基的取代基所取代；
B为 -(CRaRb)n-、 -(CRaRh)m-X i-(CRaRb)p-或 -(CRaRb)q-X2- (CRaRb)r-X3-;
n为 1或 2;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
Χ,、 Χ2和 Χ3各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra各自独立为氢原子、 F或 CI;
各 Rb各自独立为氢原子、 F或 C1;
Re为氢原子、 羟基、 甲基、 苯基或苯甲基； 各 P'独立为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基；
P2为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基。
另一方面， 本发明涉及一种制备如通式 (l-h)或 (I-A)所示化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 (l-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式 (l-b)化合物：
Figure imgf000021_0001
(b) 将通式 (l-b)化合物用还原剂还原得到通式 (1-C)化合物:
Figure imgf000021_0002
l-c
(c) 将通式 (l-c)化合物用氧化剂氧化得到通式 (1-d)化合物:
Figure imgf000021_0003
(d) 将通式 (l-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式 (l-e)化合物:
Figure imgf000021_0004
l-e .
(e) 将通式 (l-e)化合物用还原刻还原得到通式 (1-0化合物：
Figure imgf000021_0005
(f) 将通式 (1-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式 G-g)化合物:
Figure imgf000021_0006
i-g ； (g) 将通式 (l-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生 Simmons-Smith反应得到通式 (【-h)化合物； 或者将通式 (l-g)化合物在相转移催化剂存 下， 与氯仿作用形成通式 (l-h)化合物：
Figure imgf000022_0001
其中， Bn为苄基； 各 P1和 独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000022_0002
； R3、 R5、 R6、
R7、 R8和 B的定义如本发明式 1- h所述；
上述方法中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷、 叔丁基二苯基氯硅烷、 三乙基氯硅 烷、 三异丙基 ¾硅烷、 对甲氧 ¾苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氰甲酸苄酯、 2- (三甲硅垸基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 炼丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰 '氣；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的还原剂为硼氢化纳、 四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
所述的碱性试剂为甲醇纳、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 Ν,Ν- 二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯, 或其组合；
所述的有机锌试剂为二乙基锌： 相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化 铵、 四丁基硫酸氢铵， 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 1 8冠 6、 1 5冠 5或者环糊精。
另一方面， 本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物的给药方法，包括口服给药、 独自的口服剂型给药或者注射给药。
另一方面， 本发明还涉及一种药物联合， 包含如本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐或 者其立体异构体和一种或多种其他类型的抗糖尿病试剂和 /或一种或多种其他类型的治疗试剂。
其中一些实施例中， 本发明所述的药物联合包含其他类型的抗糖尿病试剂， 其中其他类型的抗糖 尿病试剂选自一种或者多种除 SGLT-2 抑制剂之外的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂。 其中， 所述的 除 SGLT-2抑制剂之外的杭糖尿病试剂选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 ΡΡΑΙ γ激 动剂、 aP2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 二肽酰肽酶 IV(DPP-I V)抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰 高血槺素样肽 - 1 (GLP- 1 )、 PTP 1 B 抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂； 所述的抗 高血糖试剂选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPARY激动剂、 aP2抑制剂、 PPARa/γ 双激动剂、 二肽酰肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽 - 1 (GLP- 1 )、 PTP1 B 抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂。
其中一些实施例中， 本发明所述的药物联合包含其他类型的治疗试剂， 其中其他类型的治疗试剂 选自抗肥胖症试剂、 抗高血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂。 其中， 所述 的降脂试剂选自 MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT 抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活 性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物； 更具体地， 所述的降脂试剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀或者罗素他汀。
另一方面， 本发明还涉及一种药物组合物， 包含如本发明所述的化合物， 或其药学上可以接受的 盐或其立体异抅体或其水合物， 及其药学上可接受的载体， 赋形剂， 稀释剂， 辅剂， 媒介物， 或它们 的组合。
其中一些实施例是， 本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂， 这些附加治疗剂选自一 种或者多种抗糖尿病试剂、 抗高血糖试剂， 抗肥胖症试剂、 抗高血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动脉粥 样硬化试剂或者降脂试剂， 或它们的组合。 其中， 其中所述的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂选自双 胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPARY激动剂、 aP2抑制剂、 PPARa/γ双激动剂、 二肽 酰肽酶 IV ( DPP-IV ) 抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ). PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂； 其中， 所述的降脂试剂选自 MTP抑制剂、 HMG CoA 还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收 抑制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟 酸以及其衍生物。 其中一些实施例是， 所述的降脂试剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他 汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀、 罗素他汀， 或它们的组合。
另一方面， 一种药物联合， 包含如本发明所述的化合物或药物组合物和一种或多种 SGLT-2 抑制 剂的抗糖尿病试别或者抗高血糖试剂和 /或一种或多种其他类型的治疗试剂； 其中， 所述的抗糖尿病试 剂或者抗高血糖试剂选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷睥抑制剂、 ΡΡΑΙ γ激动剂、 aP2抑制剂、 PPARa/γ 双激活剂、 二肽酰肽酶 IV ( DPP-IV ) 抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ), PTP1 B 抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂； 所述的其他类型的治疗 试剂选自抗肥胖症试剂、 杭高血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂； 所述的 降脂试剂选自 MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT 抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活 性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。 其中一些实施例是， 所述的降脂试剂逸自普 伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀或者罗素他汀。
另一方面， 本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物来制备抑制钠依赖性葡萄糖 转运蛋白活性的药品的用途。
另一方面， 本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物来制备用于治疗、 减轻或延 缓患者糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 髙胰岛 素血症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症 或者动脉粥样硬化或高血压， 或者用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途。
另一方面， 本发明涉及一种抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的方法， 所述方法包含给予患者如 本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量，
另一方面， 本发明涉及一种用于治疗、 减轻或延缓患者糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神 经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 髙脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压， 或者用于增加高密 度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者如本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量。
另一方面， 本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白的活 性。
另一方面， 本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物用于治疗、 减轻或延缓患者糖尿病、 糖 尿病性视网膜病、 槺尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 脂肪酸或 甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或者动脉粥样硬化 或高血压， 或者用于增加高密度脂蛋白的水平。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面， 但并不哏于这些方面及其他的方面的内容将在下面作 更加具体完整的描述。
发明详细说明
本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用， 本领域技术人员可以借鉴 本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来 说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。
定义和一般术语
除非另有说明， 本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
术语 ·'卤素"指 、 Cl、 Br、 I。
术语' 垸基"指含有 1 至 η个碳原子的直链或者支链饱和烃基， 在一些实施例中， η为 1 至 20 的整数， 在另外一些实施例中， η为 1 至 10的整数， 在另外一些实施例中， η为 1 至 4的整数。 C,.n 烷基的实例包括， 但并不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 1-甲 基丁基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 新戊基、 3,3-二甲基丙基、 己基、 2-甲基戊基， 等等。 本发明中含 有 1 至 6个碳原子的烷基称为低级烷基。 d.n烷基可被取代或未被取代， 当被取代时， C,.n烷基可任选 由一个或者多个独立 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 羧酸酯的取代基所取代。 本发明所有 含烷基部分的术语， 其烷基部分定义与 C 烷基所述定义相同。
术语"卤代烷基''指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。 卤代烷基的实例包括， 但并不限于三氟 甲基、 二氟甲基、 全氟乙基、 1 , 1 -二氯乙基、 】,2-二氯丙基， 等等。
术语"垸氧基 "指 (：,.„直链或支链的烷基连接到二价的氧原子上的基团。 垸氧基的实例包括， 但并 不限于甲氧基 > 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 叔丁氧基等， 等等。
术语"垸硫基 "指 直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上的基团。 其中一些实施例是， 烷硫 基为较低级的 烷硫基， 这样的实例包括, 但并不限于甲硫基 (C S -)、 乙硫基 (CH3CH2S-)， 等等。
术语 ··羟基烷基''和''羟烷基"在本发明中可以交叉使用， 表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取 代， 其中烷基基团具有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于羟乙基、 1 -羟基乙基、 1 ,2- 二羟基乙基、 2,3-二羟基丙基、 1 -羟基丙基、 2-羟基丙基、 羟甲基、 羟丙基、 羟丁基， 等等。
术语"氨基垸基"和"氨烷基"在本发明中可以交叉使用， 包括被一个或多个氨基所取代的 直链 或支链烷基基团。 其中一些实施例是， 氨基垸基是被一个或多个氨基基团所取代的 C,.6"较低级的氨基 垸基"， 这样的实例包括， 但并不限于氨甲基， 氨乙基， 氨丙基， 氨丁基、 氨己基， 等等。
术语' '羧基烷基"和"羧烷基"在本发明中可以交叉使用， 包括可以被一个或多个羧基所取代的 CMfl 直链或支链烷基， 其中羧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。 这样的实例包括， 但并不限于羧甲 基、 羧乙基、 羧丙基、 2-羧丙基、 羧丁基， 等等。
术语''氰基烷基"表示烷基基团被一个或多个氰基基团所取代， 其中垸基基团具有如本发明所述的 含义， 这样的实例包括， 但并不限于氰基乙基、 2-氰基丙基、 氰基甲基等等。
术语"烯基"表示 2- 12个碳原子， 或 2-8个碳原子， 或 2-6个碳原子， 或 2-4个碳原子直链或支链 的一价烃基， 其中至少一个位置为不饱和状态， 即一个 C-C为 sp2双键， 其中链烯基的基团可以独立 任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代， 包括基团有 "反" "正" 或 'Έ" "Z" 的定位， 其中具体的实例包括， 但并不限于， 乙烯基 (-CH=CH2)、 '威丙基 (-CH2CH=CH2)， 等等。 术语"炔基' '表示 2-12个碳原子， 或 2-8个碳原子， 或 2-6个碳原子， 或 2-4个碳原子直链或支链 的一价烃基， 其中至少一个位置为不饱和状态， 印一个 C-C 为 sp三键， 其中炔基基团可以独立任选 地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代， 具体的实例包括， 但并不限于乙炔基 (- C≡CH)、 炔丙 基 (-CH2C≡CH)， 等等。
术语"环烷基''指含有 3至 n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环 (包括稠环、桥环和 /或螺 环体系）的非芳香性碳环基团。 在一些实施例中， n选自 3至 30的整数， 在另外一些实施例中， n选自 3至 ）5的整数， 在另外一些实施例中， n选自 3至 10的整数。环烷基的实施包括，但并不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环庚基、 环戊烯基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚三烯基、 降冰片垸基、 降蒎烷基、 金刚烷基、 双环 [3.2.1 ]辛烷基、 螺环 [4.5]癸烷基， 等等。 环垸基可被取代或未被取代， 当被取代时， 环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 酯基、 巯基、 低级烷基、 环烷基、 低级烷硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级烷氨基、 低级垸羰基、 低级 烷基 -硫基 -低级烷基、 低级垸基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基的取代基所取代。 在另 外一些实施例中， 环烷基指未经取代的饱和单环。
术语"杂烷基 "指垸基链中可以插入一个或多 A杂原子， 其中烷基基团具有如本发明所述的含义。 除非另外详细说明， 杂垸基基团含有 1 - 10个碳原子， 另外一些实施例是， 杂垸基基团含有 1 -8个碳原 子， 另外一些实施例是， 杂烷基基团含有 1 -6个碳原子， 另外一些实施例是， 杂烷基基团含有 1 -4个 碳原子， 另外一些实施例是， 杂烷基基团含有 1 -3个碳原子。 这样的实例包括， 但并不限于 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH.,, -CH2SCH3 , -CH2N(CH3)2 , -CH2OCH(CH,)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, 等 等。
术语"杂环烷基' '和' '杂环基"在本发明中可以交叉使用， 指含有 3至 n个环原子构成且环骨架原子 含有一个或者多个选自氧、 硫、 氮、 磷、 硅的杂原子饱和或者部分饱和的单环或者多环 (包括含有稠合、 桥连和 /或螺环体系）的非芳香性环基团。 在一些实施例中， n为 3至 20的整数， 在另外一些实施例中， n为 3至 15的整数， 在另外一些实施例中， π为 3至 10的整数， 在另外一些实施例中， n为 3至 6的 整数。 杂环烷基的实施包括， 但并不限于环氧丁烷基、 四氢呋喃基、 吡喃基、 吡咯垸基、 咪唑烷基、 四氢噻吩基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基， 硫代吗啉基、 咪唑啉基、 恶唑烷基、 吡唑烷基、 吡咯啉基、 氧代 -2( 1 H)-吡啶基， 等等。 杂环烷基可任选由一个或者多个独立 素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨 基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 杂垸基、 低级垸硫基、 低级垸氧基、 低级烷羟基、 低级烷氨基、 低级垸羰基、 低级烷基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰基、 低级烷 氨基羰基的取代基所取代。 在另外一些实施例中， 杂环烷基指未经取代的饱和单环。
术语"芳基' '指一个或者多个芳族烃环稠合 (具有共用的键)和 /或桥联 (单键或者双键直接相连)在一 起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和 /或杂环烷基环稠合的芳族单环 烃环体系或者多环烃环体系。 在一些实施例中， 芳基为单环芳基、 含有 8至 16个碳原子的多环芳基、 苯并环烷基、 苯并杂环烷基。 芳基的实例包括， 但并不限于苯基、 1 -萘基、 2-萘基、 蒽基、 菲基苯甲 基、 对氨基苯基、 2-氨基苯基、 对羧基苯基、 2-羧基苯基、 对三氟甲基苯基、 邻硝基苯基、 间硝基苯 基、 对硝基苯基、 邻氰基苯基、 间氰基苯基、 对氰基苯基、 2,6-二硝基苯基、 苯并二恶烷基、 苯并间 二氧杂环戊烯基、 苯并二氢吡喃基、 苯并二氢吲哚基， 等等。 芳基可任选由一个或者多个独立卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级垸基、 环垸基、 杂环烷基、 低级垸硫基、 低级烷氧基、 低级羟烷基、 低级烷氨基、 低级烷羰基、 低级垸基 -硫基 -低级烷基、 低级 烷基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基、 芳基、 芳基 -低级垸基-羰基、 芳基-低级烷基-硫 基、 芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、 芳基低级垸氧基羰基、 芳基烷氨基羰基、 芳基烷氨基羰基 低级烷基的取代基所取代。 在另外一些实施例中， 取代基可进一步被一个或多个为卤素、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 低级垸基、 环烷基、 环杂烷基、 芳基的取代基所取代。
术语"芳垸基 "和' '芳基烷基"在本发明中可以交叉使用， 指一个或多个芳基取代的烷基基团， 其中 芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。 其中一些实施例是， 芳烷基基团是指"较低级的芳烷基"基 团， 即芳基基团连接到 的烷基基团上。 另外一些实施例是， 芳烷基基团是指含 的烷基的"苯烷 撑"。 其中具体实例包括， 但并不限于苄基、 二苯基甲基、 苯乙基、 苯丙基， 等等。 并且芳垸基上的芳 基可以进一步被一个或多个独立为卤素、 烷基、 烷氧基、 卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代。
术语' '芳基烷氧基 "和' '芳烷氧基"在本发明中可以交叉使用， 表示烷氧基基团被一个或多个芳基所 取代， 其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于苯基甲氧基、 苯基乙 氧基、 对甲苯基甲氧基、 苯基丙氧基， 等等。
术语"杂芳基' '指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自氧、 硫、 硒、 氮、 磷和硅杂原子取代 的芳族环基。 杂芳基的实例包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡啶基、 吡喃基、 喹啉基、 噻唑基、 N-烷 基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 咪唑基、 四唑基、 2-甲酸基呋喃基、 3-甲酸基吡啶基、 4-甲基咪 唑基、 5-甲基噻唑基、 2,5-二甲基呋喃基、 3-乙酸基吲哚基， 苯并吡喃基、 苯并吡咯基、 苯并呋喃基， 等等。 杂芳基可任选由一个或者多个独立卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷基、 环烷基、 杂环垸基、 低级烷硫基、 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级烷氨基、 低级烷羰基、 低级垸基 -硫基 -低级烷基、 低级垸基 -亚磺酰基、 低级烷氧基羰基、 低级烷氨基羰基、 芳 基、 芳基 -低级垸基-羰基、 芳基 -低级垸基-硫基、 芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级垸基、 芳基低级烷氧 基羰基、 芳基烷氨基羰基、 芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、 杂芳基、 杂芳基-低级烷基-羰 基、 杂芳基 -低级烷基-硫基、 杂芳基杂芳基低级烷基亚磺酰基低级垸基、 杂芳基低级烷氧基羰基、 杂 芳基垸氨基羰基、 杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。 在一些实施例中， 取代基为一个或者 二个卤素、 氰基， 羟基、 羧基、 氨基、 低级烷基、 环烷基、 环杂垸基、 芳基、 杂芳基。
术语"杂芳基垸基"和"杂芳烷基"在本发明中可以交叉使用， 指一个或多个杂芳基基团所取代的烷 基基团， 其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于吡啶 -2- 乙基， 噻唑 -2-甲基， 咪唑 -2-乙基， 嘧啶 -2-丙基， 等等。
术语"杂芳基烷氧基 "和"杂芳烷氧基"在本发明中可以交叉使用， 包括含有氧原子的杂芳基烷基基 团通过氧原子连接到其他基团上， 其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并 不限于吡啶 -2-基甲氧基、 噻唑 -2-基乙氧基、 咪唑 -2-基乙氧基、 嘧啶 -2-基丙氧基、 嘧啶 -2-基甲氧基， 等等。
术语"螺环"指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊环， 螺环骨架可以是碳环， 也可以是含有 一个或者多个选自氧、 氮、 硫或者磷原子组成的杂环， 在一些实施例中， 螺环为含有 5至 30的原子。 螺环的实例包括嫘 [2.4]庚垸、 螺 [4.5]癸垸、 1 -甲基螺 [4.5]癸烷、 二螺 [5.2.5.2]十六烷、 三螺 [5.2.2.5.2.2] 二十一烷、 2,6-二氮杂螺 [4.5]癸垸、 二氮杂螺 [5.5]十一垸、 二氮杂螺 [5.6]十二垸， 等等。 螺环可任选由 一个或者多个独立卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 酰基、 烯基、 炔基、 羰基、 巯基、 低级烷 基、 环烷基、 杂环烷基、 低级烷硫基， 低级烷氧基、 低级烷羟基、 低级垸氨基、 低级烷羰基、 低级烷 基 -硫基 -低级烷基、 低级烷基-亚磺酰基、 低级垸氧基羰基、 低级烷氨基羰基、 芳基、 芳基-低级烷基- 羰基、 芳基 -低级烷基-硫基、 芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、 芳基低级垸氧基羰基、 芳基烷氨 基羰基、 芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、 杂芳基、 杂芳基 -低级烷基-羰基、 杂芳基-低级烷 基-硫基、 杂芳基杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、 杂芳基低级烷氧基羰基、 杂芳基垸氨基羰基、 杂 芳基垸氨基羰基低级垸基的取代基所取代。 术语' '烷基醇"指直链或者支链的饱和烃链被一个羟基取代的醇。 这样的实例包括， 但并不限于甲 醇、 乙醇、 丙醇， 等等。
术语"羟基保护基团"指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性， 能与羟基形成硅醚、 甲基酸、 悌丙基醚、 苄基醚、 烷氧甲基醚、 烷硫甲基醚、 三甲基硅乙基甲基醚、 羧酸酯、 缩醛或者半缩醛或者 碳酸酯等基团， 包括烯丙基、 TBS、 Bn、 TMS、 Ac、 PMB , 等等。
术语"易离去基团"指易接受电子、 承受负电荷能力强的基团， 包括甲基磺酰基、 对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基， 等等。
术语"格氏试剂"指含卤化镁的有机金属化合物， 包括甲基溴化镁、 苄基溴化镁、 乙基溴化镁、 烯丙基溴化镁、 乙基氯化镁， 等等。
术语"硝基"指 -N02。
术语"羟基"指 -0H。
术语"氨基"指 -NH2。
术语"氰基"指 -CN。
术语"巯基"指 -SH。
术语"羧酸"指 -C(=0)OH。
术语"羧酸酯 "指 -c(=o)o- (烷基)。
术语' TBS"指叔丁基二甲基硅基。
术语" TMS"指三甲基硅基。
术语' 'Βη"指苄基。
术语" PMB' '指对甲氧基苄基。
术语 "Ac"指乙酰基。
术语' 'Boc"指叔丁氧羰基。
术语"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形缔合物。 形成溶剂化物的溶剂包 括， 但并不限于水、 异丙醇、 乙醇、 甲醇、 二甲亚砜、 乙酸乙酯、 乙酸、 氨基乙醇， 等等。 术语"水合 物"是指溶剂分子是水所形成的締合物。
术语"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上 /药学上可以接受的盐或前体 药物与其他化学组分的混合物， 其他组分例如生理学上 /药学上可以接受的载体和赋形剂、 稀释剂、 辅 剂、 媒介物以及抗糖尿病试剂、 抗高血糖试剂、 抗肥胖症试剂、 抗高血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动 脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语"任选"或者"任选地' '意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生， 该说明包括该事情 或者环境发生或者不发生的场合。 例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
木语" Simmo - Smith反应"指西蒙斯 -史密斯反应， 是烯烃或炔烃与类卡宾 (Carbenoid)发生反应生 成环丙烷环系的有机反应。 此反应以发现者 Howard Ensign Simmons,Jr.和 Ronald. Dean. Smith命名。
术语" Sh ess不对称双羟基化反应 "指夏普莱斯不对称双羟基化反应， 常直接称为不对称双羟基 化反应 (A D反应)， 是巴里 ·夏普莱斯在 Upjohn双羟基化反应的基础上， 于 1987年发现的以金鸡纳碱 衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。
术语" X 综合症"， 也称作代谢综合症的病症、 疾病， 其疾患详述于 Johannsson et al.， J. Clin. Endocrinol. Metab. , 1997, 82, 727-734中。
本发明所使用的术语 "前药 ·'， 代表一个化合物在体内转化为式 (I)所示的化合物。 这样的转化受前 体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。 本发明前体药物类化合物可以是 酯， 在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、 脂肪族 (C,.24)酯类、 酰氧基甲基酯类、 碳酸酯、 氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。 例如本发明里的一个化合物包含羟基， 即可以将其酰化得到前体药物形 式的化合物。 其他的前体药物形式包括磷酸酯， 如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到 的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献： Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A .C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. 1987; Rautio et al.. Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. I C he . , 2008, 5 1 ,2328-2345.
术语"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。 一个化合物的代谢 产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定， 其活性可以通过如本发明所描述的那样釆用试验的方 法进行表征。 这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、 还原、 水解、 酰氨化、 脱酰氨作用、 酯化、 脱脂作用、 酶裂解等等方法得到。 相应地， 本发明包括化合物的代谢产物， 包括将本发明的化合物与 哺乳动物充分接触一段时问所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献： Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, 1984， McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel et a\. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York. 1994. 本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中 心， 因此存在不同的立体异构体。 本发明的化合物所有的立体异构形式， 包括但并不限于非对映体、 对映异构体、 阻转异构体和它们的混合物， 如外消旋混合物， 组成了本发明的一部分。 非对映异构体 可以以其物理化学差异为基础， 通过层析、 结晶、 蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。 对 映异抅体可以通过分离， 使手性异构混合物转化为非对映异构混合物， 其方式是与适当光学活性化合 物 (例如手性辅助剂， 譬如手性醇或 Mosher氏酰氯)的反应， 分离非对映异抅体， 且使个别非对映异构 体转化为相应的纯对映异构体。 本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在， 且所有此种 形式被包含在本发明的范围内。 很多有机化合物都以光学活性形式存在， 即它们有能力旋转平面偏振 光的平面。 在描述光学活性化合物时， 前缀 D、 L或 R、 S用来表示分子手性中心的绝对构型。 前缀 d、 1或 （+：)、 (-) 用来命名化合物平面偏振光旋转的符号， （-) 或 I是指化合物是左旋的， 前缀 （+) 或 d是 指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。 特定的立体异构体可以是对映体， 异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。 50:50 的对映体混合 物被称为外消旋混合物或外消旋体， 这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。 术语 "外消旋混合物"或"外消旋体"是指等摩尔的两个对映异构体的混合物， 缺乏光学活性。
术语"互变异构体"或"互变异抅的形式"是指不同能量的结构的同分异抅体可以通过低能垒互相转 化。 例如质子互变异构体 (即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变， 如酮式 -烯醇式和亚胺- 烯胺的同分异构化作用。 原子价 (化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。 除非其他方面表明， 本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式 (如对映异构， 非对映异构， 和几何异构)： 例如含有 不对称中心的 R、 S构型， 双键的 (Z)、 （^异构体， 和 (Z)、 （£)的构象异构体。 因此， 本发明的化合物 的单个立体化学异构体或其对映异构体， 非对映异构体，或几何异抅体的混合物都属于本发明的范围。
另外， 除非其他方面表明， 本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同 位素。
术语"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。 药学上可接受的盐在所属领域 是为我们所熟知的，如文献： Berge et al., describe pharmaceutical ly acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1997, 66, 1 -19所记载的。 药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐 有盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 偏磷酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 高氯酸盐， 和有机酸盐如甲磺酸盐、 乙 磺酸盐、 乙酸盐、. 三氟乙酸盐、 羟基乙酸盐、 羟乙基磺酸盐、 草酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸 盐- 琥珀酸盐、 丙二酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐， 或 通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、 藻酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯磺酸盐、 笨甲酸盐、 重硫酸盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 环戊基丙酸盐、 二葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘油磷酸盐、 葡萄糖酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基 -乙磺酸盐、 乳糖醛酸盐、 月桂酸盐、 月桂基硫酸盐、 丙二酸盐、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 油酸盐、 棕榈酸 盐、 扑酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 特戊酸盐、 丙酸盐、 硬脂酸盐、 硫氰 酸盐、 十一酸盐、 戊酸盐， 等等。 通过适当的碱得到的盐包括碱金属， 碱土金属， 铵和 N+(CM烷基) 4 的盐。 本发明也拟构思了任何所包含 N的基团的化合物所形成的季铵盐。 水溶性或油溶性或分散产物 可以通过季铵化作用得到。 碱金属或碱土金属盐包括钠、 锂、 钾、 钙、 镁， 等等。 药学上可接受的盐 进一步包括适当的、 无毒的铵， 季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子， 如卤化物、 氢氧化物、 羧化物、 硫酸化物、 磷酸化物、 硝酸化物、 磺酸化物和芳香磺酸化物。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明的药物组合物包括式 (I)所示结构化合物或式 1 ~21 所示结构的化合物， 本发明所列出的化 合物， 或实施例 1 ~17的化合物， 或其立体异抅体、 几何异构体、 互变异构体、 外消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药， 以及药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物或其组合。 本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本 或患者体内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sod ium-dependent glucose transporters, SGLTs) 的活性。
本发明的化合物存在自由形态， 或合适的、 作为药学上可接受的衍生物。 根据本发明， 药学上可 接受的衍生物包括， 但并不限于， 药学上可接受的前药、 盐、 酯、 酯类的盐， 或能直接或问接地根据 患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物， 本发明其他方面所描述的化合物， 其代谢产物或他的残 留物。
像本发明所描述的， 本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、 辅剂、 或赋形剂， 这些像本发明所应用的， 包括任何溶剂、 稀释剂或其他液体赋形剂、 分散剂或悬浮 剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂、 乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂或润滑剂等， 适合于特定的目标剂 型。如以下文献所描述的： In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boy!an, 1988- 1999, Marcel Dekker, New York, 综合此处文献的内容， 表明不同的载 体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。 除了任何常规的载体媒介与本 发明的化合物不相容的范围， 例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任 何其他组分以有害的方式产生的相互作用， 它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括， 但并不限于离子交换剂； 铝； 氧化铝； 硬脂酸铝； 卵磷脂； 血清蛋白如人血清蛋白； 缓冲物质， 如磷酸盐； 甘氨酸； 山梨酸； 山梨酸钾； 饱和植物脂肪酸的部分 甘油酯混合物； 水； 电解质， 如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢二钠、 磷酸氢钾； 盐， 如氯化钠、 锌盐； 胶体 硅； 三硅酸镁； 聚乙烯吡咯烷酮； 聚丙烯酸脂； 蜡； 聚乙烯 -聚氧丙烯-阻断聚合体； 羊毛脂； 糖， 如 乳糖、 葡萄糖和蔗糖； 淀粉， 如玉米淀粉和土豆淀粉； 纤维素和它的衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 乙 基纤维素和乙酸纤维素； 树胶粉； 麦芽； 明胶； 滑石粉； 辅料， 如可可豆脂和栓剂蜡状物； 油， 如花 生油、 棉子油、 红花油、 麻油、 橄榄油、 玉米油和豆油； 二醇类化合物， 如丙二醇和聚乙二醇； 酯类， 如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯； 琼脂； 缓冲剂， 如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸； 无热原的水； 等渗 盐； 林格 (氏)溶液； 乙醇； 磷酸缓冲溶液； 和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁、 着 色剂、 释放剂、 包衣衣料、 甜咮剂、 调咮剂和香料、 防腐剂和抗氧化剂。 为方便起见， 局部麻醉剂、 防腐剂、 缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明的化合物既可以以仅有的药学试剂来给药， 还可以结合一个或多个其他附加治疗（药学的） 剂来给药， 这对于糖尿病、 糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义， 所述的这些疾病 包括， 但并不限于， 1型糖尿病、 π型糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油 三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压等。 本发明所使用的"附加治疗剂"包括 已知的非 SGLT-2 抑制剂的抗糖尿病试剂、 抗高血糖试剂、 抗肥胖症试剂、 抗高血压试剂、 抗血小板 试剂、 抗动脉粥样硬化试剂、 降脂试剂或者消炎剂， 或其组合。
其中， 本发明所述的非 SGLT-2 抑制剂的抗糖尿病试剂包括， 但并不限于双胍类药物 （例如苯乙 双胍、 二甲双胍 (metformin) )、 磺酰脲类药物 （例如醋磺环已脲、 氯磺丙脲 (diabinese)、 格列本脲 (glibenclamide. 优降糖）、 格列吡嗪 （glipizide, 吡磺环已脲）、 格列齐特 （gliclazide, 达美康）、 格列美 脲 (glimepiride)、 格列戊脲 (glipentide)、 格列喹酮 (gliquidone)、 妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、 氯茴苯酸 (meglitinide) )、 格列奈类药物 （例如瑞格列奈及那格列奈）、 α-葡萄糖苷水解酶抑制剂 （例如阿卡波糖 (acarbose) ), α-葡萄糖苷酶抑制剂 （例如酯解素、 卡格列波糖 (camiglibose)、 乙格列酯 (emiglitate；)、 米 格列醇 (miglitol), 伏格列波糖 (voglibose), 普那米星 (pradimicin)及沙玻制菌素 (salbostatin) )、 PPARy激 动剌 （例如巴拉列酮（balaglitazone)、 环格列酮（ciglitazone)、 达格列酮（darglitazone)、 恩格列酮 (englitazone) , 爱沙列酮（isaglitazone)、 吡格列酮（pioglitazone)、 罗格列酮（rosiglitazone)及曲格列酮 (troglitazone) )> PPARa/Y双激活剂（例如 CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、 KRP-297、 L-796449、 LR-90、 MK-0767及 SB-219994 )、 DPP-IV抑制剂 （西格列汀 (sitagliptin)、 维格列汀 (vidagliptin)、 阿格 列汀 (alogliptin)、 利格列汀 (linagliptin)及沙格列汀 (saxagliptin) )、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) (乙先素 -3(exendin-3)与乙先素 -4(exendin-4) )、 蛋白质酪氨酸磷酸酶 -I B ( PTP1 B )抑制剂 （曲度奎明、 海提索 萃取物及由 Zhang, S.等人， 现代药物发现， 12(9/10)， 373-381 (2007)所公开的化合物）、 胰岛素、 胰岛 素拟似物、 肝糖磷酸化 §1抑制剂、 VPAC2受体激动剂、 葡糖糖酶活化剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡 糖 -6-磷酸酶抑制剂； aP2抑制剂、 乙酰基 -CoA羧化酶 -2(ACC-2)抑制剂、 磷酸二酯酶 (PDE)-I O抑制剂、 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)l或 2抑制剂、 葡萄糖转运载体 4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺 -果糖 -6-磷 酸酰胺转移酶 (GFAT)抑制剂。
其中， 本发明所述的抗高血糖试剂包括， 但并不限于双胍类药物 （例如苯乙双胍、 二甲双胍 (metformin) 磺酰脲类药物 （例如醋磺环已脲、 氯磺丙脲 (diabinese)、 格列本脲 (glibenclamide, 优降 糖）、 格列吡嗪 （glipizide, 吡磺环已脲）、 格列齐特 （ gliclazide, 达美康）， 格列美脲 (glimepin'de)、 格 列戊脲 (glipentide)、 格列喹酮 (gliquidone), 妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、 氯茴苯酸 (meglitinide) )、 格列奈类 药物 （例如瑞格列奈及那格列奈）、 α-葡萄糖苷水解酶抑制剂 （例如阿卡波糖 (acarbose) )、 α-葡萄糖苷 酶抑制剂 （例如酯解素、 卡格列波糖 (camiglibose), 乙格列酯 (emiglitate), 米格列醇 (miglitol)、 伏格列 波槺 (voglibose) , 普那米星（pradimicin)及沙玻制菌素（salbostatin) )、 PPARy 激动剂 （例如巴拉列酮 (balaglitazone)、 环格列酮（ciglitazone)、 达格列酮（dargiitazone) , 恩格列酮（rosiglitazone) , 爱沙列酮 (isaglitazone)、 吡格列酮 (pioglitazone)、 罗格列酮 (rosiglitazone)及曲格列酮 (troglitazone) )、 PPARa/γ 双 激活剂 （例如 CLX-0940、 GW-1536、 GW-1929. GW-2433、 RP-297 L-7%449、 LR-90, MK-0767 及 SB-219994 )、 二肽基肽酶 IV(DPP-IV) (例如西格列汀 (sitagliptin)、 维格列汀 (vidagliptin)、 阿格列汀 (alogliptin)及沙格列汀（saxagliptin) )、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) ( 乙先素 -3(exendin-3)与乙先素 -4(exendin-4) )、 蛋白质酪氨酸磷酸酶 -I B ( PTP1 B )抑制剂（曲度奎明、 海提索、 萃取物及由 Zhang, S. 等人， 现代药物发现, 12(9/10), 373-381(2007)所公开的化合物）、 胰岛素、 胰岛素拟似物、 肝糖磷酸 化酶抑制剂、 VPAC2受体激动剂、 葡糖糖酶活化剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂； aP2抑制剂、 乙酰基 -CoA羧化酶 -2(ACC-2抑制剂）、 磷酸二酯酶 (PDE)-I O抑制剂、 二酰基甘油酰基转 移酶 (DG AT) 1或 2抑制剂、葡萄糖转运载体 4(G LUT4)调节剂及谷氨酰胺 -果糖 -6-磷酸酰胺转移酶 (GFAT) 抑制剂。
其中， 本发明所述的降脂试剂包括， 但并不限于 MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯 合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 /胆 汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。 其中 一些实施例是， 所述的降脂试剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔 伐他汀或者罗素他汀。 其中， 所述的抗肥胖症试剂选自 CB-1 拮抗剂 （例如利莫那班 (rimonabant)、 泰 伦那班 (taranabant)、速利那班 (surinabant)、奥特那班 (otenabant)、 SLV3 I9与 AVE1625 ) 肠-选择性 MTP 抑制剂 (例如得洛他派 (dirlotapide)、 米搓他派 (mitratapide)及英普他派 (implitapide) )、 CC a 激动剂、 5HT2c激动剂 （例如洛卡色林 (lorcaserin) )、 MCR4激动剂、 脂肪酶抑制剂 （例如替丽斯特 (Cetilistat) )、 PYYW6 < 类阿片拮抗剂 （例如纳曲酮 (naltrexone^ 油酰基-雌酮、 奥尼匹肽 (obinepitide)、 普拉林肽 (pramlintide)、 提索吩辛 (tesofensine)、 勒帕茄碱、 利拉葡肽 (liraglutide)、 溴麦角环肽、 奥利司他 (orlistat)、 依泽那太 (exenatide)、 AOD-9604及西布曲明（sibutramide)。
其中， 本发明所述的适当消炎剂包括生殖道 /尿道感染预防与治疗药品， 例如酸果蔓 （Vaccinium macrocarpon ) 与酸果蔓衍生物， 譬如酸果蔓汁液、 酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。 此外， 其他的适 当消炎剂还包括， 但并不限于阿司匹林、 非类固醇消炎药、 糖皮质类固醇、 柳氮磺吡啶和环氧酶 II选 择抑制剂等。
本发明的药物药物组合物可以是口服给药、 注射给药、 喷雾吸入法、 局部给药、 经直肠给药、 经 鼻给药、 含服给药、 阴道给药或通过植入性药盒给药。 此处所使用的术语"经注射的"包括皮下的、 静 脉的、 肌内的、 关节内的、 滑膜 (腔)内的、 胸骨内的、 膜内的、 眼内的、 肝内的、 病灶内的和颅内的 注射或输注技术。 优选的药物组合物为口服给药、 向腹膜内给药或静脉注射。 本发明的药物组合物无 菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。 这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、 湿润 剂和悬浮剂按配方制造。 无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液， 是注射无毒的可接受的稀释剂或溶 剂， 如 1，3-丁二醇溶液。 这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水、 林格溶液和等滲氯化钠溶液。 更进一 步地， 无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的， 任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。 脂肪酸， 如油酸和它 的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备， 作为天然的药学上可接受的油脂， 如橄榄油或蓖麻油， 特 别是它们的聚氧乙烯衍生物。 这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂， 如羧甲基纤维素 或相似分散剂， 一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂， 如吐温类、 司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂， 一般用于药学上可接受的固体、 液体或其他 剂型， 并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明化合物和药物组合物的药物联合
如果需要，本发明化合物或药物组合物可与一种或多种其它类型的抗糖尿病试剂和 /或一种或多种 其它类型的治疗试剂联合使用， 它们可以以口服剂型给药， 或通过注射给药。 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的 "其它类型的抗糖尿病试剂" 是指 1、 2、 3或多 种非 SGLT2抑制剂的抗糖尿病试剂或抗高血糖试剂， 包括胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂， 或优选具 有不同于 SGLT2 抑制的作用机理的抗糖尿病试剂， 可包括双胍、 磺酰脲、 葡糖苷酶抑制剂、 PPARy 激动剂如噻唑烷二酮、 aP2抑制剂、 PPARa/γ双激活剂、 二肽酰肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂和 /或格列奈类 药物 (例如 meglitinides)以及胰岛素、 胰高血糖素样肽 - 1 (GLP- 1)、 PTP 1 B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂 和 /或葡糖 -6-磷酸酶抑制剂。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的 "其它类型的治疗试剂" 是指一种或多种抗肥胖 症试剂、 抗高血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动脉粥样硬化的试剂和 /或降脂试剂。
本发明化合物或药物组合物也可选择与用于治疗糖尿病并发症的试剂联合使用。 这些试剂包括 P C抑制剂和 /或 AGE抑制剂。
相信联合使用本发明化合物或药物组合物和 1， 2， 3或更多种的其它抗糖尿病试剂所产生的抗高 血糖效果优于单独使用这些药物的每一种的可能效果，也优于由这些药物产生的抗高血糖效果的累加。
其它的抗糖尿病试剂可以是口服的抗高血糖试剂， 优选双胍如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐， 优选盐酸二甲双胍。
在所述的其它抗糖尿病试剂为双胍的情况下， 所用的本发明化合物与双胍的重量比的范围为从约 0.01 ： 1 到约 100 ： 1 , 优选为从约 0.1 ： 1 到约 5 ： 1。
其他的抗糖尿病试剂也可优逸为磺酰脲， 如格列本脲 (glyburide, 也称为 glibenclamide)、 格列美脲 (glimepiride, 公开于专利号为 4,379,785 的美国专利中）、 格列吡嗪 (glipizide), 格列齐特 (gliclazide)或 氯磺丙脲， 其它公知的作用于 β细胞的 ATP依赖型通道的磺酰脲或其它抗高血糖试剂， 优选格列本脲 和格列吡嗪， 它们可以以相同的或不同的口服剂型给药。
所用的本发明化合物与磺酰脲的重量比的范围为从约 0.01： 1 到约 100 ： 1，优选为从约 0.2 ： 1 到约 10 ： 1。
口服的抗糖尿病试剂还可以是葡糖苷酶抑制剂， 例如阿卡波糖 (acarbose)( 公开于专利号为 4,904,769的美国专利中） 或米格列醇 (miglitolX 公开于专利号为 4,639,436 的美国专利中）， 它们可以 以相同的或不同的口服剂型给药。
所用的本发明化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比的范围为从约 0.01 ： 1 到约 100 ： 1 , 优选为 从约 0.5 ： 1 到约 50 ： 1。
本发明化合物或药物组合物可与 PPARy 激动剂如噻唑垸二酮口服抗糖尿病试剂或其它胰岛素增 敏剂（ 在 N1DDM 病人体内具有胰岛素敏化效果)联合使用， 如曲格列酮 (troglitazone, Warner-Lambert ' s. Rezulin®，公开于专利号为 4,572,912 的美国专利中）、 罗格列酮 (rosiglitazone, SKB)、 吡咯列酮 (pioglitazone , Takeda) > Mitsubishi 的 MCC-555( 公开于专利号为 5,594,016 的美国专利中）、 Glaxo- Welcome 的 GL-262570 , 英格列酮 (englitazone , CP-68722, Pfizer)或达格列酮 (darglitazone , CP-86325 , Pfizer)、 沙格列酮（isaglitazone , M1T/J&J)、 JTT-501 (JPNT/P&U)、 L-895645(Merck) , R- 1 1 702(Sankyo/WL), NN-2344(Dr.Reddy NN)或 YM-440(Yamanouchi), 优选罗格列酮和吡咯列酮。
所用的本发明化合物与噻唑垸二酮的重量比范围为从约 0.01 ： 1 到约 100 ： 1 , 优逸为从约 0.2 ： 1 到约 10 ： 1。
本发明化合物或药物组合物也可与抗高血槺试剂如胰岛素， 或与胰高血糖素样肽 - KG LP- 1 )如 GLP-l (1 -36) 酰胺， GLP-l (7-36) 酰胺， GLP-l (7-37)( 如在授予 Habener 的美国专利 5,614,492 中公开 的， 将该文献列于此处以供参考)， 以及 AC2993(Amylen)和 LY-315902(Lilly)联合使用， 它们可通过注 射， 鼻内， 或通过透皮或口腔设备进行给药。 在存在二甲双胍、 磺酰脲如格列本脲、 格列美脲、 格列比脲 (glipyride)、 格列吡嗪、 氯磺丙脲和格 列齐特， 以及葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖或米格列醇或胰岛素 (可注射， 经肺， 经口腔或口服)的情况 下， 它们可在按照上面描述在配方中加以采用， 用量和剂量如 Physician' s Desk Reference(PDR)中所 述。
在存在二甲双胍或其盐的情况下， 二甲双胍或其盐的使用量的范围为从约 500 mg到约 2000 mg/ 天， 可以每曰以单一的或分开的剂量进行 1到 4次给药。
在存在噻唑垸二酮抗糖尿病试剂的情况下，噻唑烷二酮抗糖尿病试剂的使用量范围为从约 0.01 m g 到约 2000 mg/天， 可以每曰以单一的或分开的剂量进行 1到 4次给药。
当存在胰岛素时， 胰岛素可在配方中加以采用， 用量和剂量如 Physician' s Desk Reference 中所 述。
当存在 GLP-1肽的情况下， GLP-1肽可以口服配方的形式给药， 可以通过鼻内给药或通过肠胃外 的方式给药， 如专利号为 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492和 5,631 ,224的美国专利所述， 将这些文献 列于此以作参考。
其它的抗糖尿病试剂也可以是 PPARa/γ 双激活剂， 例如 AR-H039242(Astra/Zeneca)、 G W-409544(Glaxo- Wellcome), RP297( yorin Merck)以及在 Murakami等， " A Novel InsulinSensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation- ActivatedReceptor Alpha(PPAR alp a)and PPAR gamma.Effect onPPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of ZuckerFatty Rats " , Diabetes 47, 1841 -1 847(1998) 中和在 1999年 9月 22曰递交的申请号为 60/155,400的美国临时申请（代 理人文件号 LA29) 中公开的那些试剂， 将这些文献的内容在此整入以作参考， 采用其中所列的剂量， 而优选采用其中指定的优选化合物。
其它的抗糖尿病试剂可以是例如在 1999年 9月 7 曰递交的申请序列号为 09/391 ,053的美国专利 申请以及在 1999年 4月 15 曰递交的申请号为 60/127,745的美国临时申请 (代理人文件号 LA27*)中所 公开的 aP2抑制剂， 采用其所列的剂量。 优选的化合物为以上专利申请中指定为优选的化合物， 其它的抗糖尿病试剂可以是例如在 WO99/3850 I , W099/46272 , W099/67279(PROBIODRUG), W099/67278(PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG)中所公开的 DPP-iV 抑制剂； 在 Hughes 等， Biochemistry, 38(36) , 1 1597- 1 1603 , 1999 中所公开的 NVP-DPP728A(l -[[[2-[(5-氰基吡啶 -2-基） 氨基]乙基]氨基]乙酰基 ]-2-氰基 -(S)-吡咯烷 )(Novartis) (优选)； TSL-225(色氨酰 -1， 2, 3 , 4-四氢异喹啉 -3-羧酸）（公开于 Yamada 等， Bioorg.&Med.Chem丄 ett.8( 1998) 1537-1540)； 在 Ashworth 等， Bioorg.&Med.Chem丄 ett. , Vol.6， No.22, 1 163-1 166 和 2745-2748(1996) 中所公开的 2-cyanopyrrolidides 和 4- cyanopyrrolidides , 采用上述参考文献中所列的剂量。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的格列奈类药物可以是瑞格列奈 (repaglinide)、 那格 列奈 (nateglinide)C ovartis) 或 KAD 1229(PF/Kissei), 优选瑞格列奈。
所用的本发明化合物与格列奈类药物、 ΡΡΑΙ¾γ激动剂、 PPARa/γ双激活剂、 aP2抑制剂或 DPP-IV 抑制剂的重量比范围为从约 0.01 ： 1 到约 100 ： 1 , 优选为从约 0.2 ： 1 到约 10 ： K
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的降血脂类试剂或降低脂质的试剂可包括 MTP抑 制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑 制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠 Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁 酸螯合剂和 /或烟酸及其衍生物中的 1 , 2 , 3或者更多种。
在此使用的 MTP抑制剂包括专利号为 5，595,872的美国专利， 专利号为 5,739, 135的美国专利， 专利号为 5,712,279 的美国专利， 专利号为 5,760，246的美国专利， 专利号为 5,827,875的美国专利， 专利号为 5,885，983的美国专利以及 1998年 10月 20曰递交的申请序列号为 09/175,180的美国专利申 请， 现专利号为 5,%2，440的美国专利中所公开的 MTP抑制剂。 优选的是在以上各份专利和申请中所 公开的优选 M T P抑制剂。 将所有的上述美国专利和申请列于此以作参考。
降血脂类试剂可以是 HMG CoA还原酶抑制剂， 其包括但不限于如专利号为 3,983, 140 的美国专 利中所公开的美伐他汀 (mevastatin)和相关的化合物，如专利号为 4,231 ,938的美国专利中所公开的洛伐 他汀 (lovastatin , 莫维诺林 (mevinolin))和相关的化合物， 如专利号为 4,346,227 的美国专利中所公开的 普伐他汀 (pravastatin)和相关的化合物， 如专利号为 4,448,784和 4,450, 171 的美国专利中所公开的辛找 他汀 (simvastatin)和相关的化合物。降血脂类试剂也可以是申请号为 60/21 1 ,594 和 60/21 1 ,595的美国临 时专利申请中所公开的化合物。 可在此使用的其它 HMG CoA 还原酶抑制剂包括但不限于专利号为 5,354,772的美国专利中所公开的氟伐他汀 (fluvastatin), 专利号为 5,006,530和 5, 177,080的美国专利中 所公开的西立伐他汀 (cerivastatin) , 专利号为 4,681 ,893 , 5,273,995 , 5,385,929和 5,686, 104的美国专利 中所公开的阿伐他汀（atorvastatin) , 专利号为 5,01 1，930 的美国专利中所公开的埃塔伐他汀 (atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀 (nisvastatin)(NK- 104))， 专利号为 5,260,440的美国专利中所公开 的 Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀 (visastatin)(ZD-4522), 以及在专利号为 5,753,675的美国专利中公开 的相关的斯达汀（statin)化合物， 专利号为 4,613,610 的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮 (mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物， 公布号为 WO86/03488的 PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮 衍生物的茚类似物， 专利号为 4,647,576的美国专利中所公开的 6-[2- (取代-吡咯小基)-垸基]吡喃 -2-酮 和其衍生物， Searle的 SC-45355(—种 3-代戊二酸衍生物）二氯乙酸酯， 公布号为 WO86/07054的 PCT 申请中所公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物， 专利号为 2,596,393 的法国专利中所公开的 3-羧基 -2-羟 基-丙烷-磷酸衍生物， 申请号为 0221025的欧洲专利申请中所公开的 2， 3-二取代吡咯， 呋喃和噻吩衍 生物， 专利号为 4,686,237的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮的萘基衍生物， 专利号为 4,499,289的 美国专利中所公开的八氢萘， 公开号为 0, 142, 146 A2的欧洲专利申请中所公开的莫维诺林（ 洛伐他汀) 的酮类衍生物， 以及专利号为 5，506，219和 5,691，322的美国专利申请中所公开的喹啉和吡啶衍生物。
此外， GB2205837 中也公开了适用于本发明的用于抑制 HMG CoA 还原酶的磷酸化合物。
适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于专利号为 5,712,396 的美国专利中所公开的 α - 膦酰基- 磺酸酯， 在 Biller 等， J.Med.Chem. , 1988, Vol.31 , No.10, 1869-1871 页中所公开的包括类 异戊二烯（ 氧膦基- 甲基） 磷酸酯的那些角鲨烯合成酶抑制剂， 以及例如在专利号为 4,871 ,72】 和 4,924,024 的美国专利中和 Biller, S.A. , Neuenschwander, K. , Ponpipom , M.M. 和 Poulter, CD., CurrentPharmaceutical Design, 2, 1 -40(1 96) 中所公开的其它公知的角鲨烯合成酶抑制剂。
此外， 其它适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括如在 P.Ortiz deMontellano等， J.Med.Chem. , 1977 , 20, 243-249中所公开的萜类焦磷酸酯， Core 和 Vol ante, J.Am.Chem.Soc , 1976, 98， 1291 -1293 中所公开的法呢基二磷酸酯类似物 A 和前角鲨烯焦磷酸酯 (PSQ-PP)类似物， McClard , R.W. 等， J.A.C.S., 1987 , 109, 5544 中所报道的氧膦基磷酸酯， 以及 Capson, T.L. , 博士论文， 1987 年 6 月， 犹他大学医药化学系， 摘要， 目录， 第 16, 17 , 40-43 , 48-51 , 总结中所报道的环丙烷。
适用于本发明的其它降血脂类试剂包括但不限于纤维酸衍生物， 如非诺贝特 (fenofibrate)、 吉非贝 齐 (gemfibrozil)、安妥明（clofibrate)、苯扎贝特 (bezafibrate)、环丙贝特 (ciproflbrate)、克利贝特 (clinofibrate) 等； 丙丁酚 (Probucol), 以及专利号为 3，674，836 的美国专利中所公开的相关化合物， 优选丙丁酚和吉 非贝齐； 胆汁酸螯合剂如考来烯胺 (cholestyramine),考来替泊（colestipol)和 DEAE-Sephadex(Secholex®， Policexide®)), 以及 lipostabil(Rhone-Poulenc)、 EisaiE-5050( 一种 N- 取代乙醇胺衍生物)； 伊马昔尔 (imanixil)(HOE-402); 四氢泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin , THL), istigmastany]phos-phorylcholine(SPC , Roche), 氨基环糊精 (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814( 甘菊环烃衍生物）， 甲亚油酰胺 (Sumitomo), Sandoz 58-035;美国氰胺公司 CL-277,082和 CL-283,546( 二取代脲衍生物），烟酸，阿西莫司（acipimox), 阿昔呋喃 (acifran), 新霉素， 对-氨基水杨酸， 阿司匹林， 专利号为 4,759,923 的美国专利中所公开的 聚 (二烯丙基甲胺)衍生物，在专利号为 4,027,009的美国专利中所公开的季胺聚（ 氯化二烯丙基乙基铵） 和紫罗烯， 以及其它公知的降低血清胆固醇的试剂。
其它的降血脂类试剂可为 ACAT抑制剂， 如公开于 Drugs of theFuture 24， 9-15(1999), ( 阿伐麦 布 (Avasimibe)); " The ACATin ibitor, CL- 101 1 is effective in the prevention and regression ofaortic fatty streak area in hamsters " , Nicolosi等， Atherosclerosis(Shannon , Irel).(1998), 137(1 ), 77-85 ； " The pharmacological profile ofFCE 27677 ： a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemie activitymediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB l OO-containing lipoprotein " , Ghiselli , Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev.( 1998), 16( 1 ), 16-30 ； " RP 73163 ： A bioavailablealky Isulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor " , Smith , C , , Bioorg.Med. Chem.Lett.( 1996), 6(1 ), 47-50 ； " ACAT inhibitors ： physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals " ， rause 等， Editor(s) ： RufTolo， Robert . , Jr. ； Hollinger， Mannfred A.， Inflammation ： MediatorsPathways( 1995), 173-98 , Publisher ： CRC, Boca Raton, Fla. ； " ACATinhibitors ： potential anti-atherosclerotic agents " ， Sliskovic 等， Curr.Med.Chem.(1994)， 1 (3) , 204-25 ； " Inhibitors of acyl-CoA ： cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitorsof acyl-CoA ： cholesterol a cyltransferase(AC AT).7. Development of aseries of substituted
N-phenyl-N'-[(l -phenyIcyclopentyI)methyl]ureaswith enhanced hypocholesterolemic activity " , Stout 等， Chemtracts ： Org.Chem. (簡）， 8(6)， 359-62 中所公开的 ACAT 抑制剂，或 TS-962(Taisho 医药公司）。
降血脂类试剂可以是 LD2受体活性的向上调节物， 如 MD-700(Taisho 医药公司）和 LY295427(Eli Lilly).
降血脂类试剂可以是胆固醇吸收抑制剂，优选 Schering-Plough的 SCH48461，以及在 Atherosclerosis 1 15， 45-63( 1995) 和 J.Med.Chem.41， 973( 1998) 中所公开的那些降血脂类试剂。
降血脂类试剂可以是例如在 Drugs of the Future, 24， 425-430(1999)中所公开的回肠 Na+/胆汁酸协 同转运蛋白抑制剂。
优选的降血脂类试剂为普伐他汀， 洛伐他汀， 辛找他汀， 阿伐他汀， 氟伐他汀， 西立伐他汀， 埃 塔伐他汀和罗素他汀（rosuvastatin)。
将以上提及的美国专利在此引入以作参考。用量和剂量按照 Physician' s Desk Reference 和 /或以 上所列的专利而采用。
所用的本发明化合物与降血脂类试剂（ 在存在的情况下） 的重量比的范围为从约 500 ： 1 到约 1 ： 500, 优选从约 100 ： 1 到约 1 ： 100。
必须根据病人的年龄、 重量和状况， 以及给药途径、 剂型、 疗程和预期的效果来仔细选择给药剂 量。
降血脂类试剂的剂量和配方如在以上讨论的各个专利和申请中所公开的一样。
其它在合适的情况下可采用的降血脂类试剂的剂量和配方可与最近一版 Physicians' Desk
Reference 中所述的一样。
对于口服给药，可釆用用量范围从约 0.01 mg 到约 500 mg，优选从约 0.1 mg 到约 l OO mg 的 MTP 抑制剂每天给药 1 到 4次而获得满意的效果。 优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以含有 MTP抑制剂， 其量为约 I mg到约 500 mg, 优选为约 2 mg到约 400mg, 更优选约 5 mg到约 250mg， 每天给药 1到 4次。
对于口服给药，釆用如 Physician' s Desk Reference中所述的剂量，如剂量范围为从约 1 mg到 2000 mg, 优选从约 4 mg到 200 mg的 HMG CoA还原酶抑制剂如普伐他汀， 洛伐他汀， 辛找他汀， 阿伐他 汀， 氟伐他汀或西立伐他汀， 可获得满意的效果。
可采用的角鲨烯合成酶抑制剂的剂量范围为从约 10 mg到约 2000 mg, 优选从约 25 mg到约 200 mg。
优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以包含 HMG CoA还原酶抑制剂 ,其量为约 0.1 mg到约 100 mg, 优选为约 5 mg到约 80 mg, 更优选约 10 mg到约 40 mg。
优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以包含角鲨烯合成酶抑制剂， 其量为从约 10 mg到约 500 mg , 优选从约 25 mg到约 200 mg。
其它的降血脂类试剂还可以是脂加氧酶抑制剂， 包括 15-脂加氧酶（15-LO)抑制剂， 例如 W097/12615中公开的苯并咪唑衍生物， W097/12613中公开的 15-LO抑制剂， W096/38144中公开的 异 κ塞 酮， 以及在 Sendobry 等， " Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties, Brit. J.Pharmacology( 1997) 120 , 1 199-1206 和 Comicelli 等， " 15-Lipoxygenase and its Inhibition ： ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease" , CurrentPharmaceutical Design , 1999, 5， 1 1 -20 中公开的 15-LO抑制剂。
本发明化合物或药物组合物可以与降血脂类试剂以相同的或不同的口服剂型一起给药。
上述的药物联合可以以单一的或是分开的剂量每天给药〗到 4次。 在开始时对病人用低剂量组合 给药， 然后逐渐到高剂量组合给药是可取的。
优选的降血脂类试剂是普伐他汀、 辛找他汀、 洛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃 塔伐他汀和罗素他汀。
当选择与本发明化合物或药物组合物一起使用的其它类型治疗剂为 1 , 2, 3或更多种的抗肥胖症 试剂时， 这样的抗肥胖症试剂可包括 β 3肾上腺素能激动剂、 脂肪酶抑制剂、 血清素 (和多巴胺)再吸收 抑制剂、 甲状腺受体 Ρ 药物、 食欲抑制剂、 ΝΡΥ拮抗剂、 瘦素 (leptin)类似物和 /或 MC4激动剂。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用 的 β 3 肾上腺素能激动剂可以是 A J9677(Takeda/Dainippon) , L750355(Merck)或 CP331648(Pfizer)或其它例如在专利号为 5,541 ,204， 5,770,615 , 5,491 , 134, 5,776,983 和 5,488,064 的美国专利所公开的 β 3激动剂，优选 AJ9677, L750355 和 CP331648„
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的脂肪酶抑制剂可以是奥利司他 (orl istat)或 ATL-962(Alizyme), 优选奥利司他。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的血清素 (和多巴胺)再吸收抑制剂可为西布曲明 (sibutramine), 托吡酯 (topi ramate , Johnson&Johnson)或阿索开 (axokine, Regeneron), 优选西布曲明和 托吡酯。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的甲状腺受体 P化合物可以是 W097/21993(U. Cal SF)， WO99/00353(KaroBio)和 GB98/284425(KaroBio)中所公开的甲状腺受体配体， 优选 KaroBio 的申 请中的化合物。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用 的食欲抑制剂可以是右旋安菲他明 (dexamphetamine)、 芬特明 (phentermine), 苯丙醇胺或马吲哚 (mazindol), 优选右旋安菲他明。
上述的各种抗肥胖症试剂可以与本发明化合物或药物组合物为相同的剂型， 或为不同的剂型， 可 以采用本领域公知的或 PDR中的剂量和疗程。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的抗血小板试剂的例子包括阿昔单抗 (abciximab)、 噻氯匹啶（ticlopidine；)、 埃替非巴肽 (eptifibatide；)、 双嘧哌胺醇（dipyridamole)、 阿司匹林、 阿那格雷 (anagrelide), 替罗非班 (tirof ban)和 /或氯吡格雷（clopidogrel)。
可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的抗高血压试剂的例子包括 ACE 抑制剂、 钙拮抗 剂、 α -阻断剂、 利尿剂、 中心作用试剂 (centrally actingagents)、 血管紧张素 -II 拮抗剂、 β - 阻断剂和 血管活性肽酶抑制剂。
ACE抑制剂的例子包括赖诺普利（lisinopril)、 依拉普利 (enalapril)、 喹那普利 (quinapril)、 苯那普利 (benazepril) 福辛普利（fosinopril)、 雷米普利（ramipril)、 卡托普利 (captopril)、 依那普利拉 (enalaprilat)、 莫昔普利（moexipri I)、 群拉普利 (trandolapri 1)和培哚普利 (perindopri); 钙拮抗剂的例子包括氨氯地平 (amlodipine), 地尔硫卓（diltiazem)、 硝苯吡啶（nifedipine), 异搏定（verapamil), 非洛地平（felodipine)、 尼索地平 (nisoldipine)、 伊拉地平 (isradipine)和尼卡地平 (nicardipine); α -阻断剂的例子包括特拉唑嗪 (terazosin),多沙唑嗪 (doxazosin)和哌唑嗪 (prazosin) ；利尿剂的例子包括氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide；)、 托拉塞米 (torasemide)、 呋塞米（furosemide)、 螺旋内酯固酮 (spironolactone)和吲达帕胺 (indapamide); 中 心作用试剂的例子包括可乐定 (clonidine)和胍法新 (guanfacine); 血管紧张素 -U 拮抗剂的例子包括洛沙 坦（losartan)、 缬沙坦（valsartan)、 伊贝沙坦（irbesartan)、 坎地沙坦（candesartan)和替米沙坦 (telmisartan); P -阻断剂的例子包括美托洛尔（metoprolol)、 普萘洛尔（propranolol) , 阿替洛尔 (atenolol)、 卡维地洛 (carvedilol)和梭达罗（sotalol); 血管活性肽酶抑制剂的例子包括奥帕曲拉 (omapatrilat)和 gemopatrilat。 本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白 (sodium-dependent glucose transporters, SGLTs)的活性， 尤其是 SGLT-2的活性。 SGLT-2负责重吸收来 自肾脏的肾小球滤液中的 D-葡萄糖， 抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。 因此， 本发 明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、 治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于， 但绝不限于， 使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药 来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病， 或者减轻糖尿病和相关疾病症状， 或者延缓糖尿病和相关疾病 的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。 这样的疾病包括， 但并不限于糖尿病， 尤其是 II型糖 尿病， 以及糖尿病性视网膜病、 ¾尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血 症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症> 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症. 糖尿病并发 症、 动脉粥样硬化、 高血压。
此外， 本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤， 例如肾病、 视网膜病、 神经病、 以及心肌梗塞、 外周动脉闭合疾病、 血栓形成、 动脉硬化、 炎症、 免疫疾病、 自身免疫性疾 病如 AIDS、 哮喘、 骨质疏松症、 癌症、 牛皮癣、 阿尔茨海默氏症、 精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外， 还可应用于兽医治疗宠物、 引进品种的动物和农场的 动物， 包括哺乳动物， 啮齿类动物等等。 另外一些动物的实例包括马、 狗和猫。 在此， 本发明的化合 物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的 "有效量"、 "有效治疗量"或 "有效剂量"是指处理 或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。 本发明的化合物或药学上可接受的药物组合 物在相当宽的剂量范围内是有效的。 例如， 对于成年人， 每天服用的剂量约在 0.1 mg -1000 mg/人范围 内， 分为一次或数次给药。 根据本发明的方法、 化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途 径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。 必需的准确的量将根据患者的情况而改变， 这取决于种 族， 年龄， 患者的一般条件， 感染的严重程度， 特殊的因素， 给药方式等。 本发明的化合物或药物组 合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药， 如本发明所讨论的。
具体实施方式
一般合成方法
一般地， 本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到， 除非有进一步的说明， 其中取 代基的定义如式 (I)所示。 下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到： 本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他 化合物， 且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。 例如， 根据本发明 那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成， 如适当的保护干扰 基团， 通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的， 或将反应条件做一些常规的修改。 另外， 本发 明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振（' Η- NMR、 '3C- NMR)来确定的。 'H-NMR、 13C-NMR位移 (δ)以百万 分之一 (ppm)的单位给出。 ' H-NMR、 C-NMR的测定是用 Bruker Ultrashield - 400核磁仪， 测定溶剂 为氘代氯仿 (CDCW氘代甲醇 (CD,ODO、 氘代丙酮 ((CD3)2CO- )或者氘代二甲亚砜 (DMSO-c¾。
MS的测定用 Agilen-6120 Quadmpole LC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工 300 目〜 400 目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的， 并且可以在巿场上购买到得， 购买自上海韶远公司（Shanghai Accela Company), 安耐吉公司（Energy Company)、 百灵威公司（J&K)、 成都艾尔泰公司（Chengdu Aiertai Company)、 天漳阿法埃莎公司（ A Ifa Company)等公司， 或者可以按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明， 反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球或者是一个约 1 L容积的不锈钢高压反应釜； 实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明， 反应温度为室温；
实施例中无特殊说明， 室温为 20 ° (：〜 30 ° ( 。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC), 反应所使用的展开剂的体系有： 二氯甲烷和 甲醇体系， 二氯甲烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同 而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括： A: 石油瞇和乙酸乙酯体系， B: 二氯甲烷和乙酸乙酯体系， C: 二 氯甲烷和甲醇体系。 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的氨水和醋酸 等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦 1200高压液相色谱仪 (Zorbax Eclipse Plus C18 150x4.6 mm色谱柱)； HPLC测试条件： 运行时间： 30 min 柱温： 35 °C PDA: 210 nm, 225 nm;
流动相： A相： H20 B相： 乙腈 流速： 1 .0 ml/min。
合成方案：
合成方案（1 )
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Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
R2为羟基; -\ R4、 R5、 R6、 R R8、 B、 P'和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1- 1 )化合物与羟基保护基团试剂反应形成通式 (1-2)化合物；通式 (1-2)化合物在还原剂作用下 反应形成通式 (1-3)化合物； 将通式 (1-3)化合物氧化得到通式 (1-4)化合物； 通式 (1-4)化合物在碱性试剂作 用下进行消除反应形成通式 (1-5)化合物； 将通式 (1-5)化合物还原得到通式 (【-6)化合物， 通式 (1-6)化合物 与羟基保护基团供给试剂反应形成通式 (1-7)化合物； 通式 (1-7)化合物与碘甲垸和有机锌试剂作用， 发 生 Simm -Smith反应得到通式 (1-8)化合物；或者将通式 (1-7)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作 用下， 与氯仿作用形成通式 (1-8)化合物； 通式 (1-8)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去 保护基团得到通式 (I)化合物。
合
Figure imgf000039_0004
-1 1 通式 (I)所示的化合物可以通过合成方案 (2)制备得到， 其中 Ar为
Figure imgf000040_0001
R2为羟基； R-\ R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 B、 P'和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1-8)化合物在酸性试剂作用下脱去保护基团得到通式 (1-9)化合物；将通式 (1-9)化合物氧化形 成通式 (1- 10)化合物； 通式 (1- 1 0)化合物与不同的格氏试剂反应形成通式 (Ι-Π )化合物, 最后通式 (1- 1 1 ) 化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去保护基团得到通式 (I)化合物。
合成方案 (3)
Figure imgf000040_0002
通式 (I)所示的化合物可以通过合成方案 (3)制备得到， 其中
Figure imgf000040_0003
R2为羟基; R\ R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 B、 P1和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1-9)化合物在碱性试剂作用下与提供易离去基团的试剂反应形成通式 (1-12)化合物； 通式 (1- 1 2)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式 (1- 13)化合物； 通式 (1- 13)化合物在酸性试剂 作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去保护基团得到通式 (I)化合物； 或者通式 (1- 13)化合物在路易斯酸存在 下与烯丙基三甲基硅烷作用， 得到的产物再与硼烷和双氧水发生硼氢化-氧化加成反应， 得到的产物最 后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (1- 1 3)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物再进行 Sharpkss 不对称双羟基化反应， 得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去保护基团得到通式 (1)化合物； 或者将通式 (1- 1 3)化合物的双羟基化产物氧化， 再用硼氢化钠还原， 得到的产物最后在酸性 试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (1- 13)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与三甲基氰硅烷 反应， 得到的产物再与二异丁基氢化铝反应， 再经硼氢化钠还原， 得到的产物在酸性试剂作用下或者 钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (1- 1 2)化合物与苄醇反应， 得到的产物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟 基保护基团得到通式 (1)化合物。
合成方案 （4 )
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
R2为羟基; R\ R4、 R5、 R6、 R7、 R B、 P1和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1-2)化合物在酸性试剂作用下形成通式 (1-14)化合物；将通式 (1-14)化合物与羟基保护试剂作 用形成通式 (1-15)化合物； 将通式 (1-15)化合物在酸性试剂作用下脱去 P2形成通式 (1-16)化合物； 将通式 (1-16)化合物在氧化试剂的作用下形成通式 (1-17)化合物； 将通式 (1-17)化合物在碱性试剂作用下形成通 式 (1-18)化合物； 将通式 (1-18)化合物与易离去基团作用形成通式 (1-19)化合物； 将通式 (1-19)化合物在酸 性试剂的作用下形成通式 (1-20)化合物； 将通式 (1-20)化合物在碱性试剂的作用下形成通式 (1-8)化合物； 将通式 (1-8)化合物在碱性试剂的作用下形成通式 (1-11)化合物；将通式 (1-11)化合物在酸性试剂作用下或 者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合物。
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0001
-11
通式 (I)所示的化合物可以通过合成方案 (5)制备得到， 其中 Ar为
Figure imgf000042_0002
R'、 R2为羟基； \ R R5、 R6、 R R B、 P1和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1-14)化合物与羟基保护试剂作用形成通式 (1-21)化合物； 将通式 (1-21)化合物在氧化试剂的 作用下形成通式 (1-22)化合物；将通式 (1-22)化合物在丁基锂的作用下形成通式 (1-23)化合物；将通式 (1-23) 化合物脱去保护基 P2得到通式 (1-24)化合物； 通式 (1-24)化合物与易离去基团得到的化合物再与胺作用 下形成通式通式 (1-11)化合物， 或者通式 (1-24)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式 (ί-ll)化合物； 将通式 (1-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合物。
合成方案 (6):
Figure imgf000042_0003
通式 (I)所示的化合物可以通过合成方案 (6)制备得到， 其中 Ar为 R'、 R2为羟基； R\ R R R( R7、 R B、 P1和 P2的定义如本发明所述。
将通式 (1-2!)化合物在碱性试剂作用下， 与烯丙基溴反应， 得到通式 (1-25)化合物； 将通式 (1-25)化 合物进行 Sharpkss不对称双羟基化反应得到通式 (1-26)化合物； 将通式 (1-26)化合物进行氧化反应得到 通式 (1-27)化合物； 将通式 (1-27)化合物进行还原反应得到通式 (1-28)化合物； 将通式 (1-28)化合物与易离 去基团反应得到通式 (1-29)化合物； 通式 (1-29)化合物脱去保护基 P2得到通式 (1-30)化合物； 通式 (1-30) 化合物在碱性试剂作用下环合得到通式 (1-11)化合物； 通式 (1-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催 化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合物。
实施例
实施例 1： (lR,2S，3R，4S，6R)-4-|4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基 j苯基卜6- (羟甲基) -5-氧杂双环【4.1.0】庚烷
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
步骤 1) (4aR，6S，7R,8R,8aS)- 6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2 苯基 -4,4a，6,7，8,8a-六氢吡喃并 [3,2-d][l,3]二 英 -7,8-二醇
Figure imgf000044_0002
将 （2S,3R，4R.5S,6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯甲 ]-6-(羟甲基）四氢吡喃 -3,4,5-三醇 la (5.00 g, 12.22 mmol, 采用 JMW.C¾;".2008;51(5);1145-1149所描述的方法制备得到）、 水合对甲苯磺酸 (0.90 g, 4.73mmol, 广州华大化学试剂有限公司） 溶解于乙腈 （50 mL) 中， 加入苯甲醛二甲基缩醛 (5.60 g, 36.80 mmol, 阿拉丁公司） 的乙腈溶液 （40 mL), 在室温下搅拌反应 20分钟， 然后加入饱和碳 酸氢钠溶液 （20 mL) 淬灭反应， 加入二氯甲烷 （50mLx2) 萃取， 合并得到的有机层用无水硫酸钠干 燥， 过滤并浓缩， 得到的残余物用石油醚 （20 mL) 重结晶， 得到标题化合物 lb (6.02 g， 白色固体)， 产率： 98.7%。
MS m/z(ESI): 497.1 [M+H]+;
Ή NMR (400MHz, CDCI,) δ: 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (m, 2H)， 7.10 (m, 2H)， 6.83 (m, 2H)， 5.57 (s, 1H)， 4.35 (m, 1H)， 4.24 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.90 (t， 1H), 3.78 (t, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.80(s,IH),2.20 (s, 1H), 1.40 (t, 3H).
步骤 2) (4aR，6S,7S,8R，8aR)-7,8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯甲）甲基]苯基] -2-苯基 -4,4a，6,7，8，8a- 六氢吡喃 [3,2-d][l,3]二 ¾英
Figure imgf000044_0003
将氢化钠 (0.68 g, 16.92 mmol, 含量 60%) 分批加入到搅拌着的 (4aR，6S，7R，8R，8aS)-6-[4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基）甲基]苯基 ]-2 苯基 -4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并 [3,2-ί][1,3]二噁英 -7,8-二醇 lb (2.10 g， 4.23 mmol) 四氢呋喃 （20 mL) 中。得到的混合物在室温下搅拌反应 1小时， 然后加入溴化苄 （2.90 g, 16.96 mmol), 升温至 40°C, 并在该温度下继续搅拌反应 2小时。 加入饱和氯化铵水溶液 （5 mL) 淬灭反应， 用乙酸乙酯 （10 mLx 3) 萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 得到黄色固体。 加入石 油醚 （50mL)， 超声使固体分散， 过滤， 干燥， 得到标题化合物 lc(2.11 g， 白色固体)， 产率: 73.7%。
MS m/z (ESI): 678.2[M+H]+;
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.52 (m, 2H)， 7.37 (m, 6H)， 7.28 (m, 3H), 7.21 (m, 5H)， 7.02 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (s, IH), 4.97 (d, IH), 4.79 (d, IH), 4.48 (d， IH), 4.35 (dd, 1H),4.26 (d, IH), 4.04 (m.1 H), 3.97 (m, 5H), 3.78 (m， 2H), 3.56 (m， 1 H), 3.52 (m， 1 H)' 1.39 (t, 3H).
步骤 3) [(2R，3R,4R,5S,6S)-34,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]四氢吡喃 -2-基]甲醇
Figure imgf000045_0001
在 O'C下， 将二异丁基氢化铝的甲苯溶液 （lOOmL, 1 , 南京化学试剂有限公司， lOO.OOmmol) 加入到 （4aR,6S，7S.8R,8aR)-7，8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯甲）甲基]苯基] -2-苯基 -4，4a，6，7，8,8a-六氢 吡喃 [3,2- [1，3]二 英 lc(n.50g， 19.93mmol) 的甲苯 （20.00 mL) 溶液中， 所得混合物在室温下搅拌 反应 5小时。 冷却到 0°C， 用饱和氯化铵水溶液 （10mL) 淬灭反应， 乙酸乙酯 （30mLx3) 萃取。 合 并有机相， 用水 （10 mL) 和饱和氯化钠溶液 （10 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 得 到标题化合物 ld(12.20g, 白色固体状)， 产率： 90.1 %„
MS m/z(ESI): 701.2 [ +Na]+;
Ή NMR (400MHz, CDC1,) δ: 7.31 (m， 11H), 7.20 (m, 5H), 7.03 (m， 2H)， 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.67 (m， IH), 4.38(d, IH), 4.18 (d, IH), 4.05 (m, 1H)， 3.97 (m, 3H), 3.84 (m, 1H)， 3.81 (m, 1 H)， 3.77 (m, 1 H)， 3.67 (m, 1 H)， 3.65 (m, 1 H)， 3.48 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).
步骤 4) (2S,3S,4R,5S,6S)-3, 甲基]苯基]四氢吡喃 -2-甲醛
Figure imgf000045_0002
le
在 0°C下， 将戴斯-马丁试剂 （15.25 g， 35.% mmol, 北京奥凯德生物医药科技有限公司） 分批加入 到 [(2R,3R,4R，5S,6S)-3，4,5-三苄氧基- 6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]四氢吡喃 -2-基]甲醇 Id ( 12.19 g， 17.97 mmol) 的二氯甲烷 （50mL)溶液中， 然后自然恢复至室温， 撹拌反应 1小时。 加入饱和 碳酸氢钠水溶液 （30 mL) 淬灭反应， 用乙酸乙酯 （30mLx3) 萃取， 合并有机相， 无水硫酸纳干燥， 过滤， 滤液浓缩， 将所得残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 3/1] 纯化， 得到标题化合物 le (12.16 g， 白色! 1；体）， 产率： 99.9°/。。
Ή NMR (400MHz, DMSO-^) δ: 9.62 (d. IH).7.45(d, IH), 7.29 (m, 12H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.80 (s， 2H), 4.75 (d. IH ), 4.65 (d, IH), 4.39 (dd, 2H), 4.13 (m, IH), 3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.58 (m,1H), 1.28 (t, 3H).
步骤 5) (2S，3R,4S)-3,4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3，4-二氢 -2H-吡喃 -6-甲醛
Figure imgf000046_0001
If
将 （2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三爷氧基 -6- [4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]四氢吡喃 -2-甲醛 le (1.25 g, 1.85 mmol), 二异丙基乙基胺 （2.39 g， 18.49 mmol) 的甲苯 （20 mL) 溶液升温至 80'C, 在该温度下 搅拌反应 2小时，冷却到室温，过滤。将滤液浓缩，所到残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 4/l] 纯化， 得到标题化合物 If (0.72 g， 白色固体状)， 产率： 68.4%。
MS m/z (ESI): 591.1 [ +Na]+;
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 9.23 (s, 1H), 7.34 (m, 8H), 7.23 (m, 3H), 7.01 (m, 2H)， 6.90 (m, 2H), 6.74(m, 2H), 5.87 (d, 1H), 4.75 (m, IH ), 4.70 (m, 3H), 4.48 (m， 1H), 4.50 (m, 1H), 4.09 (m, 1H)， 3.94 (m, 3H), 3.74 (m, IH), 1.28 (t, 3H).
步骤 6) [(2S,3R，4S)- 3,4-二 氧基 -2- [4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲 醇
Figure imgf000046_0002
将 （2S，3R，4S)-3,4-二苄氧基 -2-[4-氯- 3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-甲醛 If (0.72 g.1.27 mmol) 溶解于甲醇 （10 mL) 中， 加入硼氢化钠 （0.096 g， 2.56 mmol), 在室温下搅拌反应 25分钟，加入饱和氯化铵水溶液 （2mL) 淬灭反应， 然后减压浓缩除去甲醇。所得残余物用水 （10mL) 稀释， 乙酸乙酯 （10mLx3) 萃取。 合并有机相， 无水硫酸纳干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 lg (0.65 g， 黄色油状物）， 产率： 89.6%。
Ή NMR (400MHz, CDCI,) δ: 7.36 (d, IH), 7.30 (m, 5H), 7.21 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 2H)， 6.75 (m, 2H), 5.02 (d, IH), 4.64 (m, 3H ), 4.42 (d， 1H),4.33 (m, IH), 4.00 (m, 7H), 3.70 (m, 1H)， 1.38(t,3H).
步骤 7) (2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基 -6- (苄氧甲基) -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H- 吡喃
Figure imgf000046_0003
lh
在 0°C下， 将氢化钠 （0.07 g， 1.78 mmol, 含量 60%) 于 5分钟内加入到 [(2S，3R，4S)-3，4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲醇 lg (0.84 g， 1.47 mmol) 的四氢呋喃 (lOmL) 溶液中， 将反应混合物自然升至室温， 搅拌反应 30分钟， 然后加入催化量的四丁基碘化氨和 '( HI 'ω) ςζν \ Z 'ω) Ζ8·9 %ΗΖ 60'L \ΗΖ ζΐί '(HI 'Ρ) L L 9 ({OQJ 'ZH剛 t 謂 N H,
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实施例 2:(18，28,31<，48，68)-7，7-二氯-4-|4-氯-3-【(4-乙氧基苯基)甲基1苯基1-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.1.01 -2,3-二醇
Figure imgf000048_0001
2b 将三乙基苄基氯化铵 （5.00 mg, 0.02 mmol, 阿拉丁公司） 和氢氧化钠水溶液 （2.60 mL, 32.60 mmol, 12.5 M)依次加入到 (2S,3R，4S)-3,4-二苄氧基 -6- (苄氧甲基) -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯 基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 lh(0.50g，0.76mmol, 见实施例 1 步骤 7) 的氯仿 (3 mL) 溶液中。反应物在室温 下搅拌 16小时， 加入水 （3 mL) 淬灭反应， 二氯甲烷 （10mLx2) 萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v)= 15/l] 纯化， 得到标题化合物 2b (0.50 g, 黄色油状物）， 产率： 88.4%。
Ή NM (400 MHz, CDC1,) δ: 7.33 (m, 11H), 7.25(m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.97(m, 2H)， 6.85 (m, 2H)， 6.71 (m, 2H), 4.75 (m, 2H)， 4.58 (s, 2H)， 4.50 (d， IH), 4.43(d, IH), 3.99 (m, 2H)， 3.95 (m, 4H)， 3.84 (m, IH), 3.67 (d， 1 H), 3.51 (t, 1 H), 1.94 (d, 1 H), 1.37(t, 3H). 步骤 2) (1S,2S,3R,4S,6S)-7.7-二氯 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲基) -5-氧杂双环 [4.1.0]庚烷 -2,3-二醇
Figure imgf000049_0001
将邻二氯苯 (0.11 mL, 0.97mmol, 阿拉丁公司）和 10% 钯 /碳 (0.101 g, 0.095 mmol, 陕西开达化学 试剂有限公司） 依次加入到 (1 S,3S,4 ,5S,6S)-4,5--苄氧基 -1 - (苄氧甲基) -7,7-二氯 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧 基苯基）甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]-7,8-二氧杂双环 [3.2.1]庚烷 2b (0.50 g, 0.67 mmol) 的四氢呋喃 (2 mL)/甲醇 （8 mL) 的溶液中。 得到的混合物在室温下氢化反应 4小时， 过滤， 滤液浓缩， 所得残余物 用柱层析 [石油 ¾/乙酸乙酯 (v/v) = 2/1] 纯化， 得到标题化合物 2 (0.30 g， 白色固体， HPLC:98.3%), 产率： 94.6%
MS m/z (ESI): 495.0 [M+Naf;
Ή NM (400 MHz, DMSO-^) δ: 7.40 (m, 3H)， 7.10 (d， 2H)， 6.82 (d， 2H), 5.75 (d， IH), 5.26 (t， IH), 5.10 (d, IH), 4.23 (d, IH), 3.99 (m, 4H), 3.84(m, IH), 3.74(m, IH), 3.60 (m, IH), 3.23 (m, IH), 1.98 (d, IH), 1.29 (t, 3H).
实施例 3:(lS，3S，4R，5S，6S)-3-[4-氯-3-【(4-乙氧基苯基)甲基|苯基l小(羟甲基)-2-氧杂双环[4丄01庚烷-4，5- 二醇
Figure imgf000049_0002
3c 3d
Figure imgf000050_0001
3e 3f
Figure imgf000050_0002
步骤 1 ) [(4aR,6S，7S，8S,8aR)-8- (叔丁基 (二甲基)硅基)氧 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-苯 基 -4,4a，6,7，8，8a-六氢吡喃并 [3,2-d][ 1，3]二 ¾英 -7-基]氧-叔丁基 -二甲基硅烷
Figure imgf000050_0003
将 4-二甲氨基吡啶 (0.25 g, 2.04 mmol) 加入到 （4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯 -3--[(4-乙氧基苯基）甲 基]苯基] -2苯基 -4,4a，6,7，8,8a-六氢吡喃并 [3,2- [ 1 ,3]二¾英 -7,8-二醇 lb (2.03 g， 4.09mmol , 见实施例 1 步骤 1 ) 和二甲基吡啶 （1 .38 g, 12.9 mmol) 的 N，N-二甲基甲酰胺 （25 mL) 溶液中， 冷却到 0°C , 滴加 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯 （2.16 g， 8.18 mmol) , 升温至 60 °C下搅拌反应 6小时。 冷却到 0'C , 然 后滴加水 （60 mL) 稀释，用乙酸乙酯 （30 mL x 3) 萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液 （50 mL><2) 洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 所得残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 24/l ] 纯化， 得到 标题化合物 3b (2.90 g， 无色油状物）， 产率： 97.7 %。
' HNM (400MHZ, (CD3)2CO) δ: 7.50 (m, 2Η), 7.36 (m, 4H), 7.30 (m, 2H,)， 7.16 (m, 2H)， 6.85 (m, 2H)， 5.53 (s， I H), 4.29 (d， I H), 4.17 (m. 1 H), 4.15 (d, I H), 4.00 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 1 .34 (t, 3H), 0.90 (s， 9H), 0.78 (s， 9H),0.06 (s, 3H), 0.03 (s,3H), 0.02 (s, 3H), -0.88 (s, 3H).
步骤 2) [(2R,3R,4S，5S，6S)-3-苄氧基 -4,5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲 基]苯基]四氢吡 -2-基]甲醇
Figure imgf000050_0004
3c
在 0'C下， 将二异丁基氢化铝的二氯甲垸溶液 （20.00 mL, 20.00 mmol, 1 M , 南京化学试剂有限公 司） 滴加到 [(4aR,6S，7S,8S，8aR)-8- (叔丁基（二甲基)硅基)氧 -6-[4-氯 -3-[(4_乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-苯 基 -4,4a,6,7，8，8a-六氢吡喃并 [3,2- [ 1 ,3]二噁英 -7-基]氧-叔丁基 -二甲基硅垸 3b (2.90 g, 4.00 mmol) 的二 氯甲烷 （10 mL) 溶液中， 得到的混合物在 4'C下撹拌反应 24小时， 滴加水淬灭反应 （30 mL) , 用乙 酸乙酯 （20mLx3) 萃取， 有机层用无水硫酸纳干燥， 过滤， 浓缩， 得到的残余物用柱层析 [石油醚 / 乙酸乙酯 （v/v) = 9/l] 纯化， 得到标题化合物 3c(1.10g, 无色油状物）， 产率： 37.9%。
Ή NMR (400MHz, CDC1,) δ: 7.34 (m, 6H), 7.20 (m, IH), 7.09 (m, 3H), 6.82 (m, 2H)， 4.80 (d, IH), 4.55 (d, IH), 4.32(d, IH), 4.00 (m, 4H)，3.91 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 2.01 (t, IH), 1.38 (t, 3H), 0.87 (s , 9H), 0.78 (s, 9H)， 0.08 (s, 3H)， 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), -0.59 (s, 3H).
步骤 3) (2S,3R，4S,5S,6S)-3-苄氧基 -4,5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基] 苯基]四氢吡喃 -2-甲醛
Figure imgf000051_0001
3d
在 O'C下， 将戴斯马丁试剂 （0.96 g, 2.27 mmol, 北京奥凯德生物医药科技有限公司） 加入到 [(2R,3R,4S,5S，6S)-3-苄氧基 -4,5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢 吡喃 -2-基]甲醇 3c(1.10g， 1.50 mmol) 的二氯甲垸 （lOmL) 中。 得到的混合物在室温下撹拌反应 1小 时， 冷却到 0°C， 滴加饱和碳酸氢钠水溶液 （10 mL), 再加水 （20 mL) 稀释， 用二氯甲烷 （10mLx3) 萃取， 合并有机层， 饱和氯化钠溶液 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤并浓縮。 所得残余物用柱 层析 （乙酸乙酯） 纯化， 得到标题化合物 3d (0.91 g, 淡黄色固体)， 产率： 97.2%。
Ή NMR (400MHz, CDC1,) δ: 9.59 (d, IH), 7.40 (m, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (m, 2H)， 4.70 (d, 1H)， 4.63 (m， 2H), 4.40 (d, IH), 4.10 (m, IH), 4.04 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 3.95 (d, 1H)，3.85 (m, 1H)， 3.76 (d, 1 H).1.38 (t， 3H)， 0.85 (s, 9H), 0.77 (s.9H), 0.02 (s,3H), -0.07 (s，3H)， -0.14 (s,3H), -0.55 (s， 3H). 步骤 4) (2S,3S,4S)-3，4-:[ (叔丁基(二甲基)硅基)氧] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3，4-二氢 -2H-吡喃 -6-甲醛
Figure imgf000051_0002
3e
将 N，N-二异丙基乙胺 (1.78 g， 13.80 mmol, 阿拉丁公司） 加入到 （2S,3R，4S，5S,6S)-3-苄氧基 -4,5- 二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]四氢吡喃 -2-甲醛 3d (1.00 g, 1.40 mmol) 的甲苯 （50 mL) 溶液中， 得到的混合物在 60'C下搅拌反应 1小时， 冷却到室温。 加入饱和碳 酸氢钠水溶液 （20mL)， 萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 3e (0.80 g, 黄 色油状物）， 产率： 92.5%。
Ή MR (400MHz, CDC13) δ: 9.22 (s, IH), 7.37 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7.09 (m, 2H), 6.98 (m， IH), 6.80 (m, 2H), 5.71 (d, IH), 4.84 (d.lH), 4.40 (m, IH), 4.05 (m, 4H), 3.91 (m, IH), 1.38(t, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.74 (s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.00 (s， 3H), -0.51 (s, 3H).
步骤 5) [(2S,3S,4S)-3,4-二[ (叔丁基(二甲基)硅基)氧] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲醇
Figure imgf000052_0001
在 O'C下, 将硼氢化钠 (0.05 g, 1.29 mmol) 加入到 （2S,3S,4S)-3,4-二 [(叔丁基（二甲基)硅基） 氧] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3，4-二氢 -2H-吡喃 -6-甲醛 3e (0.80 g， 1.29 mmol) 的甲醇 （5 mL)溶液 中。 得到的混合物在该温度下搅拌反应 10分钟， 缓慢滴加水 (10 mL), 用二氯甲烷 （15mLx 3) 萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液 （10 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 过滤， 浓缩， 得到的残余物 用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 9/l] 纯化， 得到标题化合物 3f(0.40g， 无色油状物） , 产率： 50.0
'H 1MMR (400MHZ, CDCI3) δ: 7.30 (d， 1Η).7.10 (m, 3H), 7.04 (d， 1H), 6.82 (m, 2H), 4.81 (d， 1H), 4.68 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.91 (d, 1H), 3.74 (m, 1H)， 1.54 (t, 1H), 1.38 (t,3H), 0.83 (s, 9H), 0.72 (s, 9H)， 0.10 (s'3H), 0.07 (s,3H), 0.00 (s, 3H)， -0.57 (s, 3H).
步骤 6) [(1S,3S，4S,5S,6S)-4,5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -3- [4-氯 -3- [(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2- 氧杂双环 [4丄 0]庚垸小基]甲
Figure imgf000052_0002
3g
在 -10°C下， 将二乙基锌的二氯甲烷溶液 （4.00 mL， 4.00 mmol, 1M， 安耐吉化学公司） 和二碘甲垸 ( 1.08 g， 4.00 mmol, 阿拉丁公司 ) 依次加入到 [(2S,3S，4S)-3，4-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲醇 3f(0.50g, 0.8mmol， 见实施例 1步骤 6) 的 二氯甲烷 （20 mL) 溶液中。 得到的混合物在 -1CTC下搅拌反应 1.5小时， 加入饱和碳酸氢钠 （5 mL) 淬 灭反应， 过滤， 滤液用二氯甲烷 （15 mLx3) 萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 所得残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)= 10/1] 纯化， 得到标题化合物 3g(0.27g， 黄色油状物)， 产率： 52.5 %。
'H MR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.32 (d, 1H), 7.22 (d， 1H), 7.09 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.88 (dd, 1H), 3.60 (d， 2H), 3.53 (dd, 1H)， 1.83 (t, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.16 (t, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.76 (m, 1H), 0.71 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.04 (s， 3H), -0.66 (s， 3H).
步骤 7) (lS,3S,4R，5S,6S)-3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]小 (羟甲基) -2-氧杂双环 [4.1.0]庚垸 -4,5-二醇
Figure imgf000052_0003
3 将四丁基氟化铵 (0.84 g, 3.23, I, 上海德默医药科技有限公司） 加入到 [(1S,3S,4S,5S,6S>4,5- 二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4丄 0]庚垸小基]甲醇 3g (0.27 g, 0.40 mmol) 的四氢呋喃 （15mL) 溶液中。 得到的混合物在室温下搅拌反应 1小时， 加入水 （5 mL) 稀释， 然后用乙酸乙酯 （】0mLx3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 （10 mL) 洗涤， 无水硫 酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析 [石油 ¾/乙酸乙酯 (v/v) = 4/l] 纯化，得到标题化合物 3 (0.15 g, 淡黄色固体， HPLC:92.6%)， 产率： 87.0%。
MS m/7.(HS!): 449.1 [ +IICOO]":
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.30 (m,lH), 7.20 (s, IH), 7.14 (d， 1H 7.09 (d, 2H 6.80 (d, 2H 4.01 (m, 2H), 3.92 (s,2H), 3.89 (d, IH), 3.80 (dJH), 3.67 (m, IH), 3.47 (m, 2H), 3.05 (s, IH), 2.21 (s, 1H),2.02 (s. 1 H), 1.39 (t,3H), 1.13 (m, 1 H 1.02 (m, 1 H), 0.85 (m, 1 H).
实施例 4: (lR3S,4R5S,6R)-3-【4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基 1苯基 1小 (1-羟乙基 )-2-氧杂双环【4.1.01庚垸
Figure imgf000053_0001
步骤 6
Figure imgf000054_0001
步骤 1 ) 叔丁基 -[[(2S,3R,4S)-3，4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -3，4-二氢 -2H-吡喃 -6- 基]甲氧基] -二甲基硅烷
Figure imgf000054_0002
4b 将咪唑 （3.22 g， 47.36 mmol, 阿拉丁公司） 和叔丁基二甲基氯硅垸 （2.84 g， 18.80 mmol, 台州巿晶 皓化工有限公司） 依次加入到 [(2S,3R,4S)- 3,4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲醇 lg(2.70g, 4.74 mmol. 见实施例 1 步骤 6) 的二氯甲烷 (10 mL) 溶液中。 得到的 混合物继续在室温下搅拌 2小时， 用水 （30mL) 淬灭反应， 二氯甲烷萃取 （50mLX2), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 （50 mLx 2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤并在真空下浓縮， 所得残余物用硅胶柱层 析 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 4/l] 纯化， 得到标题化合物 4b (3.25 g, 黄色油状物)， 产率： 100%。
Ή N (400 MHz, CDC1 ) δ: 7.33 (m, 6H), 7.21 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (m， 2H), 6.75 (m, 2H), 5.08 (d, IH), 4.67 (m, 2H)， 4.60 (d， IH).4.46 (d, 1H),4.37 (m, IH), 4.06 (m, 3H), 3.97 (m, 4H), 3.70 (m, IH), 1.39 (t， 3H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (d， 6H).
步骤 2) 叔丁基- [[( 1 R,4R,5S，6R)-4,5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0] 庚烷 -1-基]甲氧基] -二甲基硅
Figure imgf000054_0003
在 O'C下，将二乙基锌的二氯甲烷溶液 （25.60 mL， 25.58 mmol, 1M, 安耐吉化学公司） 和二碘甲垸 (6.86 g. 25.58 mmol, 阿拉丁公司） 依次加入到叔丁基-[[(25，31¾，48)-3，4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯 基）甲基]苯基] -3,4-二氢 -2H-吡喃 -6-基]甲氧基] -二甲基硅垸 4b (3.25 g， 4.74 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中。 得到的混合物在 O'C下搅拌反应 5分钟， 然后恢复至室温， 继续搅拌 1小时， 用水 （5mL) 淬 灭反应， 过滤， 滤液用二氯甲烷 （10 mLx 3) 萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得 到标题化合物 4c (2.66 g, 黄色油状物）， 产率： 80.2%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ: 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 4H)， 7.19 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.84 (d, 1 H)， 4.65 (d, 1 H), 4.40 (d， 1 H), 4.25 (m， 2H)， 4.07 (m, 2H)， 3.98 (m, 3H), 3.88 (m, 1 H), 3.36 (d, IH), 3.26 (m， IH), 1.62 (m， IH), 1.39(t, 3H), 1.20 (m, IH), 0.90 (m, 1H)， 0.86 (s, 9H), 0.02 (d, 6H). 步骤 3) [(lR，4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷 -1- 基]甲醇
Figure imgf000055_0001
将四丁基氟化铵四氢呋喃溶液 （8.02 mL, 8.00 mmol, 1M, 阿拉丁公司） 加入到叔丁基 -[[(1 R,4R,5S，6R)-4，5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷小基]甲氧基] - 二甲基硅烷 4c (2.66 g， 3.87 mmol) 的四氢呋喃 （15mL) 溶液中。 反应物在室温下搅拌反应 5小时， 加 入水 （10mL) 溶液淬灭反应，用乙酸乙酯 （10mLx3) 萃取。有机相用饱和氯化钠溶液 （20 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 在真空下过滤并浓缩， 剩余物用硅胶柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 3/l] 纯化， 得到标题化合物 4d(1.98g, 淡黄色油状物)， 产率： 87.6%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI.,) δ: 7.35 (m, 6H), 7.17 (m, 5Η)' 7.02 (m, 2Η)' 6.84 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.80 (d, IH), 4.62 (d， IH), 4.38 (d, IH), 4.23 (d, 2H), 4.13 (m, ]H), 3.98 (m, 4H), 3.75 (d, IH), 3.52(d, IH), 3.24 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.37(t, 3H), 1.10 (m, IH), 0.91 (m, IH).
步骤 4) (lR,4R,5S，6R)-4，5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] - 2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷 小甲酸
Figure imgf000055_0002
在 O'C下， 将戴斯-马丁试剂 （0.49 g, 1.20 mmol, 北京奥凯德生物医药科技有限公司） 加入到叔丁 基 -[[(1 R,4R，5S,6R)-4,5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚垸小基]甲 氧基] -二甲基硅垸 4d (0.40 g， 0.70 mmol) 的二氯甲烷 （5 mL) 溶液中， 然后自然恢复至室温， 搅拌反 应 1小时。 加入水 （5 mL) 淬灭反应， 用二氯甲垸 （10 mLx 3) 萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥。 过 滤， 滤液在真空下浓缩， 得到标题化合物 4e(0.32g， 黄色油状物)， 产率： 78.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9.80 (s, 1H)， 7.36 (m, 6H)， 7.19 (m, 5H)， 7.03 (d, 2H), 6.85 (m, 2H)， 6.74 (d， 2H), 4.79 (d， IH), 4.62 (d， IH), 4.37(d, IH), 4.19(m, 4H), 3.94 (m, 3H), 3.30(m, 1H),2.18(m, IH), 1.64 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H)， 1.38 (t, 3H).
歩骤 5) l-[(lR，4R.5S,6R)-4，5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4丄 0]庚 烷 -1-基]乙醇
Figure imgf000055_0003
在 O'C下， 将甲基溴化镁的乙醚溶液 （0.28 mL, 0.82 mmol, 3M, 韶远化学科技 （上海） 有限公司） 加入到 （1 R,4R,5S，6R)-4，5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4丄 0]庚烷 -1-甲 @ 4e (0.32 g.0.55 mmol) 的四氢呋喃 (5 mL) 溶液中。混合物在 45'C下搅拌反应 30分钟，用水 (1 mL) 淬灭反应， 过滤， 滤液用无水硫酸钠干燥。 过滤并在真空下浓缩。 所得残留物物用硅胶柱层析 [石油 醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 6/l] 纯化， 得到标题化合物 4f (0.25 g, 浅黄色油状物)， 产率： 75.8%。
S m/z(ESI): 621 [ +Na]4;
Ή MR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 (m, 6H), 7.19 (m, 5H)， 7.03 (d, 2H)， 6.87 (m, 2H), 6.73 (m, 2H)， 4.82 (m, IH), 4.62 (m, IH), 4.40 (d, IH), 4.13 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.86 (m, IH), 3.58 (m， IH), 3.24 (m, 1 H), 1.62 (m, I H), 1.38 (t， 3H), 1.26 (d, 3H), 1.03 (m， 1 H)， 0.90 (m, 1 H).
步骤 6) ( ,4R,5S，6R)-3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]小 (1-羟甲基 )-2-氧杂双环 [4丄 0]庚烷 -4,5-二醇
Figure imgf000056_0001
将邻二氯苯 (0.24 mL, 2.09 mmol, 阿拉丁公司） 和 10 % 钯 /碳 (0.04 g, 0.04 mmol, 陝西开达化学 试剂有限公司)依次加入到 l-[(lR,4R,5S，6R)-4,5-:苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂 双环 [4.1.0]庚烷小基]乙醇 4f (0.32 g, 0.50 mmol) 的四氢呋喃 /甲醇 (10 mL, v/v=l/4) 的溶液中。 得到的 混合物在室温下氢化反应 1 小时， 过滤， 滤液浓缩， 得到的残余物用柱层析 （乙酸乙酯） 纯化， 得到 标题化合物 4(0.11 g, 白色固体， HPLC: 97.42 %), 产率： 52.6 %„
MS m/z (ESI): 462.6 [M+HCOO]";
Ή NMR (400 MHz, COC ) 6: 7.36 (d, IH), 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.25 (m, 1H)， 4.10 (m, 5H)， 3.55 (m, IH), 3.24 (m, IH), 1.63 (m, IH), 1.40 (t, 3H)， 1.24 (d， 3H), 0.96 (m, 1H)， 0.89 (m, IH).
实施例 5: (lS，3S，4R，5S，6S)-3-|4-氯 -3-1(4-乙氧基苯基)甲基 I苯基 HI-羟乙基 )-2-氧杂双环 [4.1.0】庚烷 -1- 基卜 4,5-二醇的异构
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
步骤 1) (lS,3S，4S,5S，6S)-4，5-二 [(叔丁基 (二甲基)珪基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2-氧 杂双环 [4.1.0]庚垸小基]甲醛
Figure imgf000057_0002
在 O'C下， 将戴斯-马丁试剂 （ 15.25 g, 36.00 mmol, 北京奧凯德生物医药科技有限公司） 加入到 [( 1 S,3S,4S,5S,6S)-4，5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -；3-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0] 庚垸小基]甲醇 3f (0.21 g, 0.33 mmol， 见实施例 3步骤 6)的二氯甲烷 （3 mL)溶液中， 然后自然恢复至 室温， 在室温下搅拌反应 〗小时。 加入饱和碳酸氢钠水溶液 (5 mL)淬灭反应， 用乙酸乙酯 (5mLx 2)萃 取， 有机相用无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液在真空下浓缩， 得到标题化合物 5b (0.21 g， 黄色粘状物)， 产率： 100%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI?) 5: 9.50 (s, IH), 7.31 (d, IH), 7.13 (m, IH), 7.07 (d, 2H), 7.03 (s, IH), 6.82 (d, 2H)， 4.55 (d, IH), 4.02 (m, 4H), 3.91 (m, IH), 3.89 (m, IH), 1.68 (m, 1H)， 1.57 (m, 1H)， 1.41 (t, 3H), 1.25 (m, 1 H), 0.79 (s， 9H), 0.78 (s, 9H), 0.06 (s, 3H)， 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.32 (s, 3H).
步骤 2) l-[(lS，3S,4S,5S,6S)-4，5-二 [(叔丁基（二甲基)硅基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯 基] -2-氧杂双环 [4.
Figure imgf000057_0003
在 O'C下，将甲基溴化镁的乙醚溶液 (6.00 mL, 18.00 mmol, 3M, 韶远化学科技 (上海)有限公司） 加 入到 （1 S,3S,4S，5S,6S)-4,5-二 [(叔丁基（二甲基)硅基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-氧杂双 环 [4.1.0]庚烷小基]甲醛 5b (0.20 g.0.30 mmol) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液中。 反应物在室温下撹拌反 应 1.5小时， 用水 （1 mL) 淬灭反应， 过滤， 滤液用无水硫酸钠干燥。 过滤并在真空下浓缩， 剩余物 用硅胶柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 8/l] 纯化得到无色油状的标题化合物 （式 5c的异构体 1和异 构体 II) (异构体 1: 45.00 mg, 23.2 %; 异构体 II： 75.00 mg， 38.7 %)。 在同一块薄层层析硅胶板上， 展开 剂为石油醚 /乙酸乙酯 (v/v=7/l ), 得到式 5c的异构体 I的 Rf=0.4, 式 5c的异构体 II的 Rf=0.3;
式 5c的异构体 I： Ή N (400 MHz, CDC13) δ: 7.33 (m,lH), 7.22 (d, 1H)， 7.12 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.86 (d， IH), 3.58(m, IH), 3.44 (m, 1H)， 1.89 (m, IH), 1.43 (t， 3H), 1.19 (d,3H), 1.02 (m, 1H 0.94 (s， 9H), 0.89 (m, 1 H)， 0.80 (m, 1 H)， 0.72 (s， 9H), 0.18 (s, 3H), 0.11 (s， 3H), -0.03 (s, 3H), -0.32 (s, 3H); 式 5c的异构体 II： Ή NMR (400 MHz, CDC1;) δ: 7.30 (d, IH), 7.16 (m, 1H)， 7.01 (m， 3H), 6.82 (m， 2H), 4.02 (m, 5H), 3.87 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 1.88 (d, 1 H), 1.40 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 0.93 (s， 9H), 0.88 (m, 2H), 0.78 (m, 1 H), 0.70 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), -0.06 (s， 3H), -0.73 (s, 3H).
步骤 3) (】S，3S,4R,5S，6S)-3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -(1-羟乙基 )-2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷 —1-基]—4,5-二醇的异构体 1
式
Figure imgf000058_0001
将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液 (0.30 mL, 0.30 mmol, 1M) 加入到卜 [(1 S,3S,4S，5S，6S)-4，5-二 [(叔 丁基 (二甲基)硅基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷小基]乙醇 5c的异构 体 I (0.04 g， 0.06 mmol) 的四氢呋喃 (2 mL) 溶液中， 并在 30°C下搅拌反应 1.5小时， 用饱和氯化钠溶 液 （10 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下浓缩，所得残余物用柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 1/5] 纯化， 得到标题化合物 （式 5的异构体 I) (0.02 g, 白色固体， HPLC:98.1 %)， 产率： 76.9%。
MS m/z (ESI): 437.2 [M+H30]+;
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ: 7.37 (d, IH), 7.23 (m, IH), 7.14 (m, IH), 7.09 (m, 2H)， 6.82 (m, 2H)， 4.00 (m, 5H), 3.84 (d, IH), 3.51 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2.75 (s, IH), 2.04 (s, IH), 1.85 (s, IH), 1.40 (t, 3H), 1.22 (d,3H), 1.01 (m, IH), 0.91 (m, 2H).
步骤 4 ) (lS,3S，4R，5S.6S)-3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -(1-羟乙基 )-2-氧杂双环 [4丄 0]庚垸 —1-基]— 4,5-二醇的异构体 II
式
Figure imgf000058_0002
的异构体 II 用与步骤 3)相同 的方法从 l-[(lS，3S,4S，5S,6S)-4,5-二 [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧] -3-[4-氯 -3-[(4-乙 氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷小基]乙醇 5c的异抅体 II (0.05 g， 0.08 mmol) 制备得到标 题化合物 （式 5的异构体 11)(18.00 mg， 白色固体， HPLC:98.1 %), 产率： 55.7%
MS m/z (ESI): 463 [M+HCOO]";
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ: 7.37 (d, IH).7.19 (m， IH), 7.10 (m, 3H), 6.82 (d， 2H), 4.00 (m, 5H)， 3.85 (d, IH), 3.52 (m, 1H)， 3.27 (t， IH), 2.79 (s, IH), 2.04 (s, IH), 1.84 (s， IH), 1.40 (t, 3H), 1.23 (d， 3H), 1.02 (m, 1 H)， 0.96 (m, 1 H).0.90 (m, 1 H).
实施例 6:(lR,3S,4R，5S，6R)-3-|4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基 j苯基 1-1-甲氧基 -2-氧杂双环 [4.2.01辛烷 -4，5- 二醇
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000059_0004
6b
将三乙胺 (0.10 mL, 0.72 mmol) 和甲基磺酰氯 (0.05 g, 0.44 mmol) 加入到 [(lR，4R，5S，6R)-4，5-二 苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷小基]甲醇 4d (0.22 g, 0.38 mmol, 见实施例 4步骤 3) 的二氯甲烷 （3mL) 溶液中。混合物在室温下搅拌反应 30分钟，加入水 （10 mL) 溶 液淬灭反应， 用二氯甲烷 （10 mLx2) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 （10 mLx2) 洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 在真空下过滤并浓缩， 得到标题化合物 6b (0.25 g, 淡黄色油状物)， 产率： 100.0%。 粗 产物直接用于下一步。
步骤 2) (lR,3S,4R,5S,6R)-4.5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基 ]小甲氧基 -2-氧杂双环 [4.2.0】辛烷
Figure imgf000059_0005
6c 将 [( 1 R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0]庚烷小基 q乙 39
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7c
步骤 1 ) (1 R,2S,3R,6S)-6-烯丙基 -2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷
Figure imgf000061_0001
在 -15°C下， 将三氟化硼.乙醚络合物 (3.36 mL, 26.63 mmol) 加入到 (1 R，3S,4R,5S，6R)-4，5-二苄氧 基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]小甲氧基 -2-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 6c (1.70 g, 2.84 mmol, 见实 施例 6步骤 2) 和烯丙基三甲基硅烷 （1.62 g, 14.18 mmol) 的二氯甲烷 （50 mL) 混合溶液中。将得到的 混合物在室温下撹拌 1小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液 （10 mL) 和水 （10 mL) 淬灭， 分出有机相， 用 饱和食盐水洗涤 （10mLx3), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 收集滤液并在真空下浓缩， 得到的残余物用硅 胶柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 25/l] 纯化，得到标题化合物 7b(1.45g， 浅黄色固体),产率： 83.8 %。 Ή NMR (400 MHz, CDC1,) δ: 7.22 (m, 5Η)' 7.19 (m, 2Η).7.18 (m, 4H), 7.03 (m, 2H)， 6.89 (m, 2H)， 6.73 (m, 2H), 5.75 (m, IH), 5.03 (m, 2H), 4.68 (d, IH), 4.55 (d, IH), 4.48 (d, IH), 4.20 (d, lH),4.10(m, 1H),3.94 (m, 3H), 3.89 (m, IH), 3.75 (m， IH), 3.65 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.44 (m， 1H)， 2.26 (m, 2H), 1.89 (m， 2H), 1.78 (m, IH), 1.38(t, 3H).
步骤2)3-[(11 ,28，31，68)-2，3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛垸 -6-基]丙基小醇
Figure imgf000061_0002
在 -5 'C下， 将硼烷二甲硫醚络合物四氢呋喃溶液 （0.37 mL, 0.74 mmol, 2M) 滴加到 (lR,2S,3R，6S)-6-烯丙基 -2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛垸 7b (0.30 g, 0.49 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL) 溶液中。 将得到的混合物在室温下撹拌 1小时。 将反应物温 度降至 -10'C， 缓慢滴加氢氧化钠溶液 （0.30 mL, 9.8 M), 5分钟后滴加完毕， 然后滴加 30 % 双氧水 (O.lOmg, 0.88 mmol), 待白色固体溶解澄清， 停止反应。 加入饱和碳酸氢钠溶液 （5 mL) 和水 （5 mL), 用乙酸乙酯萃取一次 （10 mL), 分出有机相， 合并的有机相用饱和食盐水洗涤 （10 mL), 无水硫酸钠 干燥。 过滤， 收集滤液并在真空下浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 4/l] 纯 化， 得到标题化合物 7c (0.20 g, 无色油状物）， 产率： 64.7%。 Ή NMR (400 MHz, CDCI ) δ: 7.34 (m, 7H), 7.28 (m, 4H)， 7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.74 (m, 2H)， 4.63 (d, 1H),4.54 (d, IH), 4.45 (d, IH), 4.13 (m, 2H), 3.96 (m,4H),3.73 (m, 1H),3.64 (m, 1H),3.51 (m, 2H)， 2.71 (m, 1H)， 2.30 (m， IH), 1.89 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 1.36(t, 3H).
步骤 3) (2S，3R,4S)-4-[4-氯- 3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6-(3-羟基丙基） -5-氧杂双环 [4.2.0]-辛垸 2,3-二醇
Figure imgf000062_0001
将邻二氯苯 （0.25 g, 1.67 mmol) 和 10 % 钯 /碳 （34.00 mg, 0.03 mmol, 陕西开达化学试剂有限公 司） 加入到 3-[(lR，2S，3R,6S)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛垸 -6-基]丙基小醇 7c (0.20 g, 0.32 mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 (6 mL, v/v=4/l) 溶液中。反应物在室温下氢化 反应 1小时， 过滤。 滤液在真空下浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层析纯化 （乙酸乙酯)， 得到标题化合 物 7 (0.12 g, 白色固体， HPLC: 97.1 %), 产率： 80.7%。
MS m/z (ESI): 490.1 [M+HCOO]";
Ή NMR (400 MHz, CDCI ) δ: 7.38 (d, IH), 7.29 (m, IH), 7.20 (m, 1H)， 7.10 (d， 2H)， 6.84 (d, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.96 (m, 2H)， 3.80 (m, IH).3.69 (m, IH), 3.55 (m, 2H)， 2.68 (m， IH), 2.20 (m, 2H)， 1.89 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t，3H).
实施例 8: (lR，2S，3R，6S)-4-|4-氯 -3-【(4-乙氧基苯基)甲基 1苯基卜 6-(2，3-二羟基丙基) -5-氧杂双环 [4.2.0】 辛烷 -2，3-二醇
Figure imgf000062_0002
以及其异构体 I和异构体 II
Figure imgf000062_0003
7b
Figure imgf000062_0004
步骤 1)3-[(11 ,28,31¾,68)-2，3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷 -6-基]丙基小醇
Figure imgf000063_0001
8b
将 N-甲基 ¾化吗啉 (0.27 mg, 2.30 mmol) 和四氧化锇 (5.00 mg, 0.02 mmol) 依次加入到 (lR,3S,4R，5S,6R)-4,5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]小甲氧基 -2-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 7b(1.15g, 1.89 mmol, 见实施 ί列 8步骤 1) 的 1,4-二氧六环 /水 (ν/ν = 3/1, 15 mL) 溶液中。 将得到的混 合物在室温下撹拌 1小时， 加入饱和亚硫酸氢钠溶液 （5mL) 淬灭， 用乙酸乙酯萃取 （5mLx3), 分出 有机相， 合并的有机相用饱和食盐水洗涤 （10 mL), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 收集滤液并在真空下浓 缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 2/l] 纯化， 得到标题化合物 8b (0.17 g， 无色 油状物）， 产率： 13.9%。
MS m/z (ESI): 665.3 [M+Na]4;
Ή NM (400 MHz, CDC1.,) 5: 7.41 (m, 2H).7.31 (m， 6H)， 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H)， 6.84 (m, 2H), 6.73 (m, 2H)， 4.58 (d， IH), 4.48 (m, 3H), 4.24 (m, IH), 4.04 (m, IH), 3.93 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.51 (m， IH), 3.26 (m, IH), 3.19 (m, IH), 2.94 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.84 (m， IH), 1.73 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
步骤 2) ( ,2S，3R，6S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6-(2，3-二羟基丙基) -5-氧杂双环 [4.2.0] 辛烷 -2,3-二醇以
Figure imgf000063_0002
8 以及其异抅体 I和异构体 II
将邻二氯苯 （0.19 g, 1.78 mmol) 和 10 % 钯 /碳 （32.12 mg, 0.03 mmol, 陝西开达化学试剂有限公 司） 加入到 3-[( ，2S，3R，6S)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-基]丙基 -卜醇 8b(0.17g，0.26mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 (5 mL, v/v=4/l) 溶液中。反应物在室温下氢化 反应 4.5小时， 过滤。 滤液在真空下浓縮， 初步纯化， 得到无色油状的化合物 8。 将上一步得到的粗产 物用髙效液相制备，得到无色油状的标题化合物 （式 8的异构体 I和异构体 II) (异构体 I： 0.11 g， 89.9 %; 异构体 11: 5.00 mg, 4.1 %)。
其中， 高效液相制备的条件和方法如下：
仪器设备：
泵： calesep pump250
色谱柱： novesep LC50
柱温： 室温
填料： Luna lOum Prep CI 8 (3 ) 1、 20%乙腈平衡 8min,流速 80m!/min
2、 进样
3、 流动相
Figure imgf000064_0002
式 8的异构体 I:
MS m/z(ESI): 485.1 [M+Naf;
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ: 7.39 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7.20 (m， 1H)， 7.11 (m， 2H), 6.89 (m, 2H)， 4.05 (m, 5H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.01 (m, 4H), 1.64 (m, IH), 1.38 (t, 3H).
式 8的异构体 II:
MS m/z (ESI): 507.2 [ +HCOO]";
Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ: 7.40 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7.19 (m, IH), 7.10 (m, 2H), 6.88 (m, 2H)， 4.11 (m, IH), 4.00 (m， 4H), 3.91 (m, 1H)， 3.80 (m, IH), 3.72 (m， IH), 3.59 (m,〗H)， 3.42 (m, IH), 2.70 (m, 1 H)， 2.25 (m, 2H)， 1.98 (m， 4H), 1.38 (t， 3H).
实施例 9: (lR，2S，3R，6S)-4-【4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基】苯基】 -6-(2-羟乙基 )-5-氧杂双环 [4.2.0】辛烷 -2,3- 二醇
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
步骤 l)2-[(lR,2S，3R，6S)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-基]乙醇
Figure imgf000065_0002
9b 将高碘酸钠 (0.45 mg, 1.76 mmol) 加入到 3-[(lR,2S，3R，6S)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-基]丙基小醇 8b (1.13 g, 1.76 mmol, 见实施例 8步骤 1) 的 1,4-二 氧六环 Z水 （v/v = 3/l, 12mL) 溶液中。 将得到的混合物在 40 'C下搅拌 1.5小时， 加入水 （5 mL) 淬灭， 用乙酸乙酯萃取 （5mLx2), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 （lOmL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩。 所得残余物溶于甲醇 （10 mL), 在 0°C下加入硼氢化钠 （0.13 g， 3.44 mmol), 得到的混合物在室温下撹 拌反应 16小时， 停止反应。 降温至 O'C, 加入饱和氯化铵溶液 （5mL) 淬灭， 减压浓缩除去甲醇， 剩 余物用乙酸乙酯萃取 （10mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 （】0mL), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 收集的滤液在真空下浓缩， 剩余物用硅胶柱层析法 [石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 3/l] 纯化， 得到 标题化合物 9b (0.10 g， 无色油状物）， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESI): 611.0 [M-H]";
'Η NMR (400 MHz, DMSO-c/rt) δ: 7.41 (m, 1 H), 7.30 (m， 7H)， 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.84 (m, 2H)， 6.73 (m, 2H), 4.87 (t, IH), 4.60 (m, IH), 4.45 (m， 3H), 3.98 (m， 2H)， 3.90 (m, 2H), 3.87 (m， IH), 3.75 (m, IH), 3.62 (m， IH), 3.45 (m， IH), 3.40 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.31 (m, 1H)， 2.22 (m, IH), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m. IH), 1.56(m, IH), 1.29 (t, 3H).
步骤 2) (1R，2S,3R,6S)-4-[4-氯- 3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6-(2-羟乙基 )-5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -2,3-二醇
Figure imgf000065_0003
将邻二氯苯 （0.12 g, 0.82 mmol) 和 10 % 钯 /碳 （17.00 mg, 0.02 mmol, 陕西开达化学试剂有限公 司） 加入到 2-[( ，28,31 ,68)-2，3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷 -6-基]乙醇 9b (0.10 g， 0.16 mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 （v/v=4/l， 5 mL) 溶液中。反应物在室温下氢化反应 1小时， 过滤。 滤液在真空下浓缩， 得到的残余物用高效液相制备， 得到标题化合物 9 (42.00 mg， 白
Figure imgf000066_0001
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°% S'6S ：吉 '(% £6 ndH '^m^ Z0Sl00/fT0lJSl3/X3d 660980/ίΊ01 OAV 温继续搅拌 1小时。用 2mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取 （10mLx2),水洗 （5mLx2), 饱和食盐水洗涤 （5 mL x 2), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石 油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=10/l ], 得到标题化合物 10a (148 mg， 浅黄绿色油状物）， 产率： 43.9%。
步骤 2) (IR,2S，3R,4S,6R)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛 烷 -6-醛
Figure imgf000067_0001
10b
在 -78'C下， 将二异丁基氢化铝 (0.55 mL, 0.55 mmol, I M), 逐滴滴入 （1 R,2S，3R，4S,6R)-2，3-二苄 氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-氰 10a (0.14 g， 0.24 mmol) 的甲苯 (3 mL) 溶液中， 继续搅拌 3小时。 用 10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 石油醚 /乙酸乙酯 (10mL/14mL) 萃取， 有机相水洗 （10 mLx 2), 饱和食盐水洗涤 （10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩滤 液， 得到标题化合物 10b( 5 mg, 黄色油状物）， 产率： 96.4%。 粗产物直接用于下一步。
步骤 3) [(lR，2S，3R，4S,6R)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛 垸 -6-基]甲醇
Figure imgf000067_0002
10c
在 CTC下， 将硼氢化钠 (12 mg, 0.33 mmol) 加入到 （1 R，2S，3R，4S，6R)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-醛 10b (130 mg, 0.22 mmol) 的无水四氢呋喃 /无水甲 醇 (v/v=l/2)溶液中 （3mL), 继续搅拌 20分钟。 加入 10mL水后， 用乙酸乙酯萃取 （20mLx2), 有机 相饱和食盐水洗涤 （10mLx3), 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题化合物 10c(U2mg, 黄色油状物)， 产率： 86.2%。 粗产物直接用于下一步。
步骤 4) (I R,2S，3R，4S，6R)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -5-氧杂双环 [4.2.0]辛垸 -2，3-二醇
Figure imgf000067_0003
将邻 二氯苯 （0.04 mL, 0.34 mmol)、 10%钯 /碳 （10 mg, 0.01 mmol) 依次加入到 [(lR，2S，3R，4S,6R)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5-氧杂双环 [4.2.0]辛烷 -6-基]甲醇 10c (55 mg, 0.09 mmol) 的甲醇 （3 mL) 溶液中， 室温氢化 30分钟。 过滤， 甲醇洗涤滤渣 （5mLx2)， 减压浓缩滤液，残余物经经硅胶柱层析纯化 [二氯甲垸 /甲醇 (v/v)=l/10],得到标题化合物 10(23 mg， 白 色固体， HPLC:92.8%)， 产率： 60.5%。 MS m/z(ESI): 818.3[2M-H20]
Ή NM (400MHz, CD,OD) 5: 7.35 (d， IH), 7.24 (d, IH), 7.15(m, 3H), 6.82 (m, 2H)， 4.08 (m， 5H)， 3.62 (m， IH), 3.55 (t, IH), 3.49 (d, IH), 3.06 (d， IH), 2.67 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.02 (m, 3H), 1.38(t, 3H).
-2,3,6-三醇
Figure imgf000068_0001
11
步骤1)(11 ,25，3[ ,48，61¾)-2,3,6-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛 烷
Figure imgf000068_0002
11a 在室温下， 将 [(I R,4R，5S,6R)-4，5-二苄氧基 -3-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2-氧杂双环 [4.1.0] 庚烷小基]甲基甲磺酸酯 6b (0.78 g， 1.18 mmol, 见实施例 6步骤 1) 溶于 2 mL苄醇中， 加热至 50匸搅 拌 2小时。用 2 mL水淬灭反应，石油醚 /乙酸乙酯萃取 （v/v=3/l， 8 mL x 3) ,饱和食盐水洗涤 （5 mL x 3)， 无水硫酸纳干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=9/l]， 得到 标题化合物 11a (261.3 mg, 无色油状物）， 产率： 32.9%。
Ή N R (400 MHz, CDC13) δ: 7.41― 7.29 (m, 6H)， 7.25 (t， 6H)， 7.21 (m, 4H)， 7.07 (d， 2H)， 6.91 (m, 2H)， 6.76 (d， 2H)， 4.63 (d， IH), 4.58― 4.43 (m, 3H), 4.37 (t， 2H)， 4.08 (s， IH), 3.97 (m, 5H)， 3.66 (d, 1 H),3.12 (dd, 1H)2.17 (d, 1 H)， 2.09一 1.98 (m, 1 H)， 1.97-1.79 (m, 2H)， 1.40 (t, 3H).
步骤2)(11¾,28，3[，45，61 )-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3,6-三醇
Figure imgf000069_0001
将邻二氯苯 (654.2 mg, 4.45 mmol)、 10%钯 Z碳 (188.5 mg, 0.09 mmol) 依次加入到 (11^,28，31¾，48，61 )-2，3,6-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷113(0.6 g, 0.89 mmol) 的乙酸乙酯 （8 mL) 溶液中， 室温氢化 2 小时。 过滤， 乙酸乙酯洗涤滤渣 （8mLx2), 减 压浓縮滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油 ¾/乙酸乙酯 (v/v)=l/3]， 得到标题化合物 11 (155 mg, 白 色固体， HPLC:94.7%), 产率： 43%。
MS m/z(ESI): 449[M+HCOO]";
Ή N R (400 MHz' DMSO-i¾ δ: 7.36 (d, 1H)， 7.26 (s, 1H)， 7.21 (d, 1H)， 7.10-7.00 (m, 2H)， 6.86- 6.60 (m, 2H)， 6.30 (s, 1H)， 4.64 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.18 (d， 1H), 4.03 - 3.70 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.65 (m， 1H), 1.93- 1.71 (m, 2H)， 1.64- 1.42 (m, 2H)， 1.27 (t, 3H).
实施例 12: (2R，3R，4S，6S)-4- [4-氯 -3-【(4-乙氧基苯基）甲基 1苯基 1-6- (羟甲基) -5,8-二氧双环【4.2.0]辛烷
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
1
1
Figure imgf000070_0002
步骤 1 ) (2R，3R，4S,5S，6S)-4，5-: 苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基)四氢吡喃
5-醇
Figure imgf000070_0003
在室温下，将对甲苯磺酸 (6.3 g, 33.1 mmol) 的乙腈 (20 mL)溶液缓慢滴入 (4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8- 二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2-苯基 -4，4a，6，7，8，8a-六氢吡喃 [3，2- 卩， 3]二噁英 lc ( 14.0 g, 20.7 mmol, 见实施例 1步骤 2) 的甲醇 /二氯甲烷 （v/v=3/l， 160 mL) 溶液中， 室温反应反应 5 小时。 用 60 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （60 mL x 2), 饱和食盐水洗涤 （30 mL x 2)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=l/4] , 得到标题化合物 12a (1 1.0 g, 黄色油状物）， 产率： 90.9%。
Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ:7.41 (m, 1 H)， 7.39-7.23 (m, 7H)， 7.18 (m, 3H), 7.04 (m, 2H)， 6.83 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 5.35 (d, I H), 4.92 (d, l H), 4.75 (d, I H), 4.54 (t， I H), 4.37 (d, I H), 4.20 (d, 1 H)， 3.97 (m, 2H)， 3.92 (m， 2H), 3.80 (d， 1 H)， 3.72 (m, 1 H)， 3.58-3.42 (m， 4H)， 3.33 (m, 1 H), 1.28 (t， 3H).
步骤 2) (2R，3R，4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基 -2- [(叔丁基 (二甲基)硅垸)氧甲基 ]-6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) 甲基]苯基]四氢吡喃 -3-醇
Figure imgf000070_0004
在室温下， 将叔丁基二甲基氯硅垸 （0.28 g, 1 .87 mmol) 加入到 （2R，3R，4S，5S，6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基)四氢吡喃 -3-醇 12a (1.0 g, 1.7 mmol) 与咪唑 (0.23 g， 3.4 mmol) 的二氯甲垸 （10 mL) 溶液中，室温反应 3小时。用 10 mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取 （15 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 （10 mL x 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 残余物经硅胶柱层析纯 化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=l /4]， 得到标题化合物 12b (1 .14 g， 黄色油状物）， 产率： 95.8%。
Ή NMR (400 MHz, DMSO- ) δ: 7.44 (d, 1 H). 7.40-7.27 (m, 7H), 7.22 (m, 3H)， 7.06 (m， 2H)， 6.88 (m， 2H)， 6.77(m， 2H), 5.41 (d, 1 H), 4.94 (d， 1 H), 4.78 (d， 1 H)， 4.40 (d, 1 H), 4.24 (d，l H)， 3.99 (m， 2H)， 3.94 (m, 3H), 3.83 (d， 1 H)， 3.77 (m, 1 H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H)， 1.31 (t， 3H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
步骤 3) 叔丁基 [[(2R，3R,4R,5S,6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基 苯基)甲氧基]四氢吡喃 -2-基]
Figure imgf000071_0001
在 O'C下，将 （2R,3R.4S,5S,6S)-4，5-二苄氧基 -2- [(叔丁基 (二甲基)硅垸)氧甲基] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 苯基）甲基]苯基]四氢吡喃- 3-醇 12b ( 1 .19 g, 17 mmol) 的四氢呋喃 （5 mL)溶液滴入 60%氢化钠 (0.082 g, 34 mmol) 的四氢呋喃 （4 mL) 溶液中， 反应 1 小时后， 将对甲氧基苄溴 （0.68 g， 34 mmol) 缓慢滴至上 述反应液中， 升至室温反应 3小时。 用 5 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （20 mL x 2), 饱和食盐水洗 涤 （10 mL x 2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题化合物 12c (2.5 g， 黄色油状物)， 产率： 100%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36-7.29 (m, 6H)， 7.26-7.16 (m, 8H)， 7.03 (m, 2H)， 6.91 (m, 2H), 6.85 (m， 1 H), 6.74 (m, 2H), 4.90 (d, 2H)， 4.81 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H)， 4.42 (d,】H), 4.13 (d, 1 H)， 4.04 (d, 1 H), 3.97 (m, 3H), 3.92 (m, I H), 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.73 (d， 1 H)， 3.37 (m, 2H), 1.37 (t， 3H), 0.91 (s. 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
步骤 4) [(2R，3R,4R，5S，6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基)甲 氧基]四氢吡喃 -2-基]甲醇
Figure imgf000071_0002
在室温下， 将四丁基氟化铵 （0.49 g, 18.7 mmol) 加入到叔丁基 [[(2R，3R，4R，5S，6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基）甲氧基]四氢吡喃 -2-基]甲氧基]-二甲基 -硅烷 12c ( 1.4 g, 17 mmol) 的四氢呋喃 （20 mL) 溶液中， 室温反应 2小时。 用 15 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯 萃取 （30 mL x 2), 饱和食盐水洗涤 （20 mL x 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经 硅胶柱层析纯化 〖石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l ]， 得到标题化合物 12d (1.45 g, 淡黄色油状物)， 产率： 100%。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^,) δ: 7.41 (m, 1H), 7.37 (m.2H)， 7.29 (m, 4H)， 7.24-7.16 (m, 5H), 7.05 (m, 2H)， 6.91-6.82 (m， 5H), 6.74 (m, 2H), 5.03 (t, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (m, 1 H), 4.58 (d， 1H)， 4.41 (d, 1H), 4.35 (d， 1H), 4.24 (d， 1H)， 3.95 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.78 (d， 1H)， 3.68-3.76 (m, 4H)， 3.59-3.50 (m, 2H), 3.45 (d, 1 H), 3.32 (s, 3H), 1.28 (t， 3H).
步骤 5) (2S,3S,4R,5S,6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基）甲 氧基]四氢吡喃- 2-甲醛
Figure imgf000072_0001
12e
在 O'C下， 乙酸基高碘酸盐 （0.66 g, 1.6 mmol) 加入到 [(2R,3R，4R，5S，6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃 -2-基]甲醇 12d (U g， 1.6 mmol) 的二 氯甲烷 （15mL) 溶液中， 在 O'C下反应 0,5小时后， 升至室温反应 2小时。 用 5mL饱和碳酸氢钠水溶 液淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （20mLx 2), 饱和食盐水洗涤 （10 mLx 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=20/U, 得到标题化合物 12e(0.51 g， 淡 黄色油状物)， 产率： 50%。 粗产物直接用于下一步反应。
步骤 6) [(35，4 58,65)-4，5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -3-[(4-甲氧基 苯基)甲氧基]四 ft吡喃 -2-基]甲
Figure imgf000072_0002
12f
在室温下， 依次将氢氧化钠 （0.046 g, 1.2 mmol) 与 37%甲酪 (1.2 g， 14.4 mmol) 加入到 (2S，3S,4R,5S,6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡 喃 -2-甲醛 12e (0.51 g, 0.72 mmol) 的异丙醇 （5 mL) 溶液中，室温反应 48小时。用乙酸乙酯萃取 （15mL x3)， 饱和食盐水洗涤 （10mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯 化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l]， 得到标题化合物 12f(0.16g， 淡黄色油状物）， 产率： 30.8%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.38 (m, 1H), 7.26-7.36(m, 6H)， 7.25-7.14 (m, 7H)， 7.02 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (m.2H)， 6.75 (m.2H), 4.89 (m, 1H), 4.76 (d,lH), 4.69 (d, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.40 (d,lH), 4.25 (d'lH),4.18(d, 1H), 4.07 (m,2H), 4.01 -3.91 (m, 4H), 3.87-3.66 (m, 6H), 1.41 (t, 3H).
步骤 7) [(3S,4R，5S，6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基)甲氧 基] -2- (对甲苯磺酰氧甲基)四
Figure imgf000072_0003
在室温下， 依次将对甲苯磺酰氯 （0.26 g, 2.4 mmol)、 吡啶 （0.1 1 g， 1.4 mmol) 与催化量的二甲氨基 吡啶加入到 [(3S，4R,5S,6S)-4,5-二爷氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -3-[(4-甲氧基 苯基）甲氧基]四氢吡喃 -2-基]甲醇 12f (0.1 g, 0.14 mmol) 的二氯甲垸 （2 mL) 溶液中， 室温反应 3小时。 反应结束后， 用 10 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （1 5 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 （10 mL x 2), 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l ]， 得到标题 化合物 12g (93 mg， 淡黄色油状物）， 产率： 64.3%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI ) δ: 7.75-7.64 (m, 4H), 7.53 (m, 2H)， 7.37-7.27 (m, 6H), 7.08-7.24 (m， 9H)， 7.05 (m, 2H), 6.84 (m, 4H), 6.77(m, 2H)， 4.84 (d， I H), 4.79 (d, l H), 4.76 (d,l H), 4.58 (d， I H), 4.51 (d, I H), 4.42 (d, I H), 4.35 (d， I H), 4.14 (m， I H), 4.10 (m, 2H)， 3.91 -4.06 (m, 5H), 3.84(m, 1 H)， 3.80 (s， 3H)， 3.71 (d, 1 H), 3.41 (m, I H)， 2.40 (s. 3H), 2.04 (s, 3H), 1 .38 (t, 3H).
步骤 8) [(3S,4S,5S，6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-羟基 -2- (对甲苯磺酰氧
i
甲基)四氢吡喃 -2-基]甲基 -4-甲
Figure imgf000073_0001
12h
在室温下， 将二氯二氰基苯醌 (0.024 g, 0.1 1 mmol) 加入到 [(3S，4R，5S，6S)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基 ]-2- (对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃 -2-基]甲基 -4- 甲基苯磺酸盐 12g (0.093 g， 0.089 mmol) 的二氯甲烷 （2 mL) 溶液中， 室温反应 3小时。用 10 mL水淬 灭反应， 乙酸乙酯萃取 （15 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 （10 mL x 2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l ]， 得到标题化合物 12h (30 mg, 淡黄色 油状物）， 产率： 30.8%。
Ή N R (400 MHz, CDC 1.0 δ: 7.74 (m, 2H), 7.64 (m， 2H)， 7.53 (m, I H), 7.25-7.36(m, 7H)， 7.24-7.15 (m, 6H), 7.08 (m, 3H)， 6.89 (m, 2H), 6.75 (m, 2H). 4.86 (d, I H), 4.69 (d， I H), 4.48 (d,l H)， 4.30 (d， 2H)， 4.22 (t, 1 H), 4.1 1 -3.93 (m, 7H), 3.78 (d, 1 H), 3.60 (t， 1 H), 3.36 (d, 1 H)， 2.43 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 1.38 (t, 3H). 步骤 9) [[(2R，3S,4S，6R)-2，3-二苄氧基 -4-[4-ft-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛 烷 -6-基]甲基 -4-甲基苯磺酸盐
Figure imgf000073_0002
在室温下，将叔丁醇钾 (4 mg, 0.036 mmol) 加入到 [(3S，4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧 基苯基)甲基】苯基 ]-3-羟基 -2- (对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃 -2-基]甲基 -4-甲基苯磺酸盐 12h (0.022 g， 0.024 mmol) 的四氢呋喃 （2mL) 溶液中，室温反应 1小时。用 2 mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取 （10 mL X 3), 饱和食盐水洗涤 （10 mL x 2)， 无水硫酸纳干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯 化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l ]， 得到标题化合物 12i (19 mg， 淡黄色油状物)， 产率： 72.0%。
Ή NMR (400 MHz, CDC1,) δ: 7.80 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 8H)， 7.23-7.13 (m, 5H)， 7.03 (m, 2H), 6.85 (m， 2H), 6.75 (m, 2H), 4.78 (d，lH), 4.74 (d,1H), 4.72 (d， IH), 4.67 (d,lH), 4.56 (d， IH), 4.37 (d, 1H)， 4.34 (d， IH), 4.30 (d， IH), 4.26 (d, IH), 4.22 (d, IH), 4.08 (d,lH), 4.06 (d, IH), 3.96 (d, IH), 3.93 (d,lH), 3.87 (d, 1 H), 3.37 (t, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
步骤 10) [(2R,3S,4S,6S)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛 烷 -6-基]甲醇
Figure imgf000074_0001
12j
在室温下， 将氢氧化钠 （0.38 g, 9.4 mmol) 与氢氧化钾 （0.52 g， 9.4 mmol) 加入到 [[(2R,3S,4S,6R)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛垸 -6-基]甲基 -4-甲基苯磺酸盐 12i (0.44 g, 0.58 mmol) 的叔丁醇 （10mL) 溶液中，加热至回流反应 60小时。用 10 mL 水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （15 mL x 2), 饱和食盐水洗涤 （10 mLx 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=l/l]， 得到标题化合物 12j (0.22 g， 淡 黄色油状物）， 产率: 62.9%。
Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ: 7.34 (m, 6H), 7.19 (m, 5H), 7.03 (m, 2H)， 6.85 (m, 2H)， 6.76 (m, 2H)， 4.79 (m, 3H), 4.72 (d， IH), 4.59 (d， IH), 4.38 (m, 2H), 4.13 (m, IH), 4.05 (m, IH), 3.97 (m， 4H)， 3.90 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 1.37(t, 3H).
步骤 11) (2R，3R，4S，6S)-4-[4-氯- 3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲基) -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛垸 -2,3-醇
Figure imgf000074_0002
在室温下，将 10%钯 /碳 (37 mg, 0.03 mmol) ，加邻二氯苯（ 0.02ml， 5eq )加入到 [(2R,3S,4S,6S)-2,3- 二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛烷 -6-基]甲醇 12j (0.22 g, 0.37 mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 （v/v=4/l， 4.4 mL) 溶液中， 室温氢化 7小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物 经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=l/2], 得到标题化合物 12 (125 mg, 无色油状物， HPLC: 90.6%), 产率： 81.2%。
MS m/z(ESI): 465.6[ +HCOO]";
Ή NMR (400 MHz, CDCl— δ: 7.39 (d, IH), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.09 (m 2H), 6.83 (m, 2H), 4.79 (d， IH), 4.65 (d, IH).4.61 (d, IH), 4.29 (d,lH), 4.22 (m, IH), 4.05 (m, 2H), 3.99 (τη, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.41 (t, 1H)， 1.39 (t,3H).
实施例 13: (2R，3R，4S，6S)-4-【4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基 |苯基卜 6-(甲氧基甲基) -5,8-二氧杂双环 [4.2.0】 辛垸 -2,3-二醇
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
在室温下，将甲醇钠 （0.08 g， 1.5 mmol) 加入到 [[(2R,3S，4S,6R)-2,3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 苯基）甲基]苯基] -5,8-二氧双环 [4.2.0]辛垸 -6-基]甲基 -4-甲基苯磺酸盐 12i (92 mg， 0.15 mmol, 见实施例 12步骤 9) 的甲醇 （2mL) 溶液中， 将得到的混合物加热至回流反应 18小时。 用 10mL水淬灭， 乙酸 乙酯萃取 （15 mLx 2)， 饱和食盐水洗涤 （10 mLx 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余 物经硅胶柱层祈纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l]，得到标题化合物 13a(58mg， 淡黄色油状物)，产率： 74.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.37-7.29 (m, 6H), 7.19 (m, 4H), 7.02 (m, 3H), 6.86 (d, 2H)， 6.74 (d, 2H), 4.86 (d, IH), 4.79 (d,lH), 4.72 (m, 2H)， 4.60 (d. IH), 4.46 (d,lH), 4.39 (d, IH), 4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.63 (d, 2H)， 3.44 (s, 3H), 3.39 (d, 1 H)， 1.44 (t, 3H).
步骤 2) (2R,3R,4S,6S)-4-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -6- (甲氧基甲基 )-5,8-二氧双环 [4.2.0]辛 烷 -2,3-二醇
Figure imgf000075_0004
在室温下， 将 10%钯 /碳 (9 mg, 0.008 mmol) 加入到 （2R,3S,4S，6S)-2，3-二苄氧基 -4-[4-氯 -3-[(4-乙 氧基苯基）甲基]苯基] -6- (甲氧基甲基 )-5，8-二氧双环 [4.2.0]辛烷 13a (0.387g, 0.63 mmol) 的甲醇 /四氢呋 喃 （v/v=4/l, 8mL) 溶液中， 室温氢化 5小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 〖石油 醚 /乙酸乙酯 (v/v)=l/2]， 得到标题化合物 13 (188 mg， 无色油状物， HPLC:94.9% ), 产率： 70.0%。
MS m/z(ESI): 479.6[M+HCOO]";
Ή N (400 MHz, CDC ) δ: 7.39 (d, IH).7.26(m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.82(m, 2H), 4.77 (d, IH), 4.69(m, 2H)， 4.39 (d， IH), 4.20 (m, IH), 4.04 (d， 2H), 4.00 (d, 2H), 3.70 (d, IH), 3.62 (d,lH)， 3.45 (m， IH), 3.42 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
实施例 14: (2S,3R，4R)-6-苄基 -2-【4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基 1苯基 l-2，3，4，5，7，7a-六氢吡喃 12，3-cl吡咯
Figure imgf000076_0001
步骤 1) (2R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基 -2- [(叔丁基 (二甲基)硅基)氧甲基 ]-6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲 基]苯基]四氢吡喃 -3-酮 在 0°C下， 在氮气氛下， 将乙酸基高碘酸盐 （0.362 g， 0.85 mmol) 加入到 （2R，3R,4S，5S，6S)-4，5-二 苄氧基 -2- [(叔丁基 (二甲基)硅烷)氧甲基 ]-6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃 -3-醇 12b (0.3 g， 0.43 mmol, 见实施例 12步骤 2) 的二氯甲垸 （6 mL) 溶液中， 将得到的混合物升至室温反应 1小时。 反应结束后，用 2mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （10mLx3)，饱和食盐水洗涤 （10 mLx 2)，无水硫酸纳干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=4/l]， 得到标题化合物 14a (0.28 g, 无色油状物）， 产率 93.3%。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.40 (m, 7.31 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 7.02 (m, 2H)， 6.87 (m, 2H)， 6.75 (m, 2H), 4.99 (m, IH), 4.62 (d, IH), 4.44 (m.2H), 4.22 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.96 (m, 6H), 3.81 (m, 1 H), 3.68 (t, 1 H), 1.38 (t, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.1 (s, 6H).
步骤 2) 叔丁基 -[[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2,7-二氧杂螺 [2.5]辛烷 -8-基]甲氧基] -二甲基
Figure imgf000077_0001
在 -78。C下， 将正丁基溶液 （2.38mL, 5.71 mmol) 滴入三甲基碘化亚砜 (1.26 g， 5.71 mmol) 的四氢呋 喃混浊液中（15 mL), 撹拌 1小时后， 将 (2R，4R，5S,6S)-4，5-二苄氧基 -2- [(叔丁基（二甲基)硅基)氧甲 基] -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]四氢吡喃 -3-酮 14a (2.5 g, 3.57 mmol) 的四氢呋喃溶液 （10 mL) 滴入上述反应液中， 将得到的混合物升至室温反应 3小时。 用 5mL水淬灭， 乙酸乙酯萃取 （30 mLx 3), 饱和食盐水洗涤 （30 mL x 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石 油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=30/l]， 得到标题化合物 14b(0.5g， 粉红色油状物）， 产率： 20%。
Ή NM (400 MHz, CDC13) δ: 7.36-7.27 (m, 6H)， 7.24-7.15 (m， 5H), 7.03 (m, 2H)， 6.89 (m, 2H)， 6.74 (m, 2H), 4.75 (d,lH), 4.65 (d， IH), 4.44 (d, IH), 4.28 (d, IH), 4.02 (d, 1H)， 3.85-4.01 (m， 5H), 3.82 (d， IH), 3.67 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.41 (t， IH), 3.22 (d, IH), 2.98 (d, IH), 1.38 (t, 3H), 0.82 (m, 9H)， 0.01 (s, 3H), 0.005 (s, 3H).
步骤 3) [(3S,4R，5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -1，7-二氧杂螺 [2.5]辛 烷 -8-基]甲醇
Figure imgf000077_0002
在室温下， 将四丁基氟化铵 (4.2 mL, 4.19 mmol, IMinTHF) 加入到叔丁基 -[[(3S,4R,5S，6S，8R)-4，5- 二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2,7-二氧杂螺 [2.5]辛烷 -8-基]甲氧基]-二甲基 -硅烷 14b (2.0 g, 2.79mmol) 的四氢呋喃（10mL) 溶液中， 室温撹拌 1 小时。 反应结束后， 用 15mL 水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （10 mL x 3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 （20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/l]， 得到标题化合物 14c (1.55 g， 无色油状 物)， 产率： 92.3%。 粗产物直接用于下一步反应。
步骤 4) [(3S，4R，6S,7S，8R)-7,8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2,5-二氧杂螺 [2.5]辛 烷 -4-基]甲基 -4-甲基苯磺酸酯
Figure imgf000078_0001
14d
在 0。C下, 依次将对甲苯磺酰氯 (0.59 g, 3.0 mmol), Ν,Ν-二甲氨基吡啶 (0.003 g， 0.026 mmol) 加入 到三乙胺 (0.72 mL, 5.16 mmol) 与 [(3S，4R，5S,6S，8R)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯 基] -1,7-二氧杂螺 [2.5]辛垸 -8-基]甲醇 14c (1.55 g, 2.58 mmol) 的二氯甲烷 （15 mL) 溶液中， 将得到的混 合物移至室温搅拌 1小时。用 10 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出有机层，分液，水相用二氯甲烷萃取 （10 mLx3), 有机层合并， 用饱和食盐水洗涤 （30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经 硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=8/1]， 得到标题化合物 14d (1.94 g, 淡黄色油状物）， 产率： 99.5%。
Ή N R(400 MHz, CDCI. δ: 7.70 (d, 2Η), 7.3! (m, 6H), 7.20 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (d， 2H), 6.78 (d， 2H), 4.71 (d, 1H), 4.62 (d， 1H), 4.40 (d， IH), 4.19(d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.96 (m， 4H), 3.82 (m, 2H)， 3.35 (m, IH), 3.21 (d, IH), 2.72 (d， 1H)， 2.35 (s, 3H).1.38(t, 3H).
步骤 5)(2S，3S，4R)-6苄基 -3,4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2，3，4,5，7，7a-六氢吡喃 [2,3-c]吡咯 -4a-醇
Figure imgf000078_0002
14e
在室温下， 将苄胺 (1.68 mL, 15.4 mmol) 加入到 [(3S,4R,6S，7S,8R)-7，8-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙 氧基苯基)甲基]苯基] -2,5-二氧杂螺 [2.5]辛垸 -4-基]甲基 4-甲基苯磺酸盐 14d (1.94 g, 2.57 mmol) 的乙 腈 （15 mL) 溶液中，将得到的混合物升温至 60'C反应 2 小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取 （30mLx2)， 饱和食盐水洗涤 （40 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油 醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/1]， 得到标题化合物 14e(1.49g， 淡黄色油状物）， 产率： 84.2°/0。
MS m/z (ESI): 690.3 [M+H]+;
Ή NM (400 MHz, DMSO-i¾ δ: 7.42 (d, IH), 7.37-7.15 (m, 15H), 7.05 (d, 2H)， 6.82 (m, 2H)， 6.74 (d， 2H), 5.26 (s, IH), 4.93 (d， IH), 4.73 (d， IH), 4.35 (d, 1H)， 4.19 (d, IH), 3.98 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 3.79 (m,4H),3.48 (t, IH).3.25 (dd, 1H),3.11 (d, IH), 2.89 (d， IH), 2.66 (d, IH), 1.25 (t, 3H).
步骤 6) (2S,3R,4R)-6-苄基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2，3，4,5，7，7a-六氢吡喃 [2，3-c]吡咯 -3,4,4a-三醇
Figure imgf000079_0001
在室温下， 将邻二氯苯 (0.57 mL, 5.05 mmol) 和 10%钯 /碳 (0.106 g， 0.1 mmol) 加入到 (2S,3S,4R)-6 苄基 -3,4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2，3，4,5,7，7a-六氢吡喃 [2，3-c]吡咯 -4a-醇 14e (0.7 g， 1.41 mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 （v/v=4/l. 15 mL) 溶液中， 反应物在室温下氢化反应 4 小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [甲醇 /二氯甲垸 (v/v)= 1/10], 得到标题化合物 14 (0.15 g, 白色固体， HPLC: 99.4%), 产率： 29.2%。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+H] ;
Ή NMR(400 MHz, DMSO-A) δ: 7.71 (m, 1H)， 7.51 (m, 6H)， 7.22 (m, 1H), 7.12 (d， 2H)， 6.82 (d， 2H)， 6.09 (s, 1H), 5.60 (d, IH), 5.09 (d, I H), 4.30 (m, 2H), 4.11 (d， 1H), 4.00 (m, 5H), 3.68 (d, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
实施例 IS : (2S，3R，4R)-2-|4-氯 -3-【(4-乙氧基苯基）甲基！苯基 l-3，4，5，6，7,7a-六氢 -2H-吡喃 p，3-cl吡咯 -3
Figure imgf000079_0002
14e
在室温下， 将邻二氯苯 (0.57 mL, 5.05 mmol) 和 10%钯/碳 (0.106 g, 0.1 mmol) 加入到 (2S,3S,4R)-6 苄基 -3,4-二苄氧基 -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基] -2，3，4，5,7，7a-六氢吡喃 [2，3-c]吡咯 -4a-醇 14e (0.7 g, 1.41 mmol, 见实施例 14步骤 5) 的甲醇 /四氢呋喃 （v/v=4/l， 15 mL) 溶液中， 室温下 氢化 4小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [甲醇 /二氯甲烷 (v/v)= 1/10]， 得到标题 化合物 15(0.13g, 白色固体， HPLC: %.6%), 产率： 31.0%。
MS m/z (ESI): 420.2 [M+H]+;
Ή NMR(400 MHz, DMSO-A) δ: 9.66 (br， 1H), 7.47 (d， 1H), 7.36 (d， 1H), 7.29 (dd， 1H), 7.1 l(d, 2H), 6.81(d, 2H)， 5.97 (s, 1H), 5.63 (d, 1H)， 5.16 (d， 1H), 4.13 (d, 1H)， 4.01-3.92 (m, 5H), 3.76 (dd, 1H)， 3.45 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (dd, 2H), 1.28 (t, 3H).
实施例 16: (2S，3S,4R，4aS，7aR)-2-【4-氯 -31(4-乙氧苯基) 甲基 |苯基 |-2，3,4，5，7，7a-六氢呋喃【3，4-bj吡喃 -3,4,4a-三醇
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
16
步骤 1) (2S,3S，4R，4aS,7aR)-3,4-二苄基氧 -2-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -2，3，4，5，7，7a-六氢呋喃 [3,4-b]吡喃 -4a-醇
Figure imgf000080_0003
16a
在 O'C下, 将三氟化硼乙醚 (0.22 mL, 1.83 mmol) 分批加入到 [(3S，4R,5S,6S，8R)-4，5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基] -1,7-二氧杂螺 [2.5]辛烷 -8-基]甲醇 14c (1.1 g, 1.83 mmol, 见实施 例 14步骤 3) 的二氯甲烷 （15 mL) 溶液中， O'C搅拌 1小时。 用 20 mL饱和碳酸氢钠淬灭反应， 二氯 甲垸萃取 （15 mLx 3), 饱和食盐水洗涤 （10 mLx 2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 残余 物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=4/l]， 得到标题化合物 16a (0.2 g, 黄色油状物)， 产率： 18.0°/。。
Ή N R(400 MHz, DMSO-^) δ:7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.25 (m, 3H), 7.09 (m， 2H)， 6.82 (m, 2H)， 6.74 (m, 2H), 5.55 (s, IH), 4.96 (m, IH), 4.75 (m, 2H), 4.35 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.98 (m, 5H), 3.85 (m, 2H), 3.78 (m, IH), 3.61 (m, IH), 1.28 (t，3H).
步骤 2) (2S，3S,4R，4aS,7aR)-2-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基） 甲基]苯基] -2,3，4,5,7,7a-六氢呋喃 [3，4-b]吡喃 -3'4，4a-三醇
Figure imgf000080_0004
16 室温下， 将 10% 钯 /碳 (33.6 mg, 0.03 mmol)、 邻二氯苯（0.18 mL, 1.59 mmol) 加入到 (2S，3S，4R,4aS，7aR)-3,4-二苄基氧 -2-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -2，3，4，5,7，7a-六氢呋喃 [3，4-b]吡喃 -4a-醇 16a (190 mg, 0.32 mmol) 的无水四氢呋喃 /无水甲醇 (v/v=l/4, 5 mL) 溶液中，得到的混合液室温 氢化 4 小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经制备， 得到标题化合物 16 (40 mg, 白色固体, HPLC:99.7%), 产率： 30.0%。
MS m/z(ESl):465[M+HCOO]";
'H MR(400 MHZ, DMSO-^) δ:7.39 (d. IH), 7.30 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.09 (m， 2H)， 6.81 (m, 2H), 5.20 (d, 2H), 4.92 (d, IH), 4.09 (m, IH), 3.98 (m, 6H), 3.84 (m， IH), 3.71 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.29 (m, IH), 1.28 (t, 3H).
实施例 17:(531¾，78，81¾，91¾,938)-7-[4-氯-3-【(4-乙氧苯基）甲基|苯基|-2，3，5，53，7，8，9,93-八氢吡喃【3，2-61[1，41
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1
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Z0ST00/C10ZN3/X3d 660980/ OZ OAV 步骤 3) 2-[(2R，3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基 -2- [(叔丁基二甲基硅基)甲氧基 ]-6- [4-氯 -3[(4-乙氧苯基) 甲基]苯基]四氢吡喃 -3-基]氧
Figure imgf000083_0001
在室温下，将高碘酸钠 （l .75 mg, 8. l 8 mmol) 加入到 3-[(2R,3R，4R，5S,6S)-4,5-二苄氧基 -2- [(叔丁基 二甲基硅基)甲氧基 ]-6- [4-氯 -3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃 -3-基]丙氧基 -1 ,2-二醇 17b (5.3 g, 6.82 mmol) 的 1 ,4-二氧六环 /水 (v/v=3/l , 32 mL) 溶液中， 室温搅拌 3 小时后， 停止反应， 用 15 mL饱和 碳酸氢钠溶液淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 (50 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 (50 mL x 3)， 无水硫酸钠干燥，
1
过滤， 减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=9/l ]， 得到标题化合物 17c (3 g, 黄色油状物）， 收率： 59.0%。 Ή NMR (400MHz,CDCI3) δ: 9.64 (s, I H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 5H), 7.04-7.02 (m, 2H)， 6.93-6.91 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 2H), 4.92-4.90 (d， I H), 4.79-4.77 (d， I H), 4.38-3.32 (m. 15H), 1 .37 (t, 3H). 0.08 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
步骤 4) 2-[(2R,3R,4R,5S，6S)-4,5-二苄氧甲基 -2- [(叔丁基二甲基硅基）甲氧基] -6- [4-氯 -3[(4-乙氧基苯 基)甲基]苯基]四氢吡喃 -3-
Figure imgf000083_0002
在 0。C下， 将硼氢化钠 (304.46 mg, 8.05 mmol) 加入到 2-[(2R，3R，4R，5S，6S)-4，5-二苄氧基 -2- [(叔丁 基二甲基硅基)甲氧基 ]-6- [4-氯- 3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃 -3-基]氧乙醛 17c (3 g, 4.02 mmol) 的无水甲醇 （25 mL) 溶液中， O'C搅拌 20 分钟。 用 15 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （50 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 (50 mL x 3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题化合物 17d (2.65 g, 白 色固体)，收率： 88.1 %。 Ή NMR(400MHz,CDCI3) 6:7.35-7.29 (m, 6H)， 7.23-7.19 (m, 5H), 7.04-7.01 (d， 2H)， 6.92-6.89 (m, 2H), 6.75-6.73 (d, 2H), 4.94-4.91 (d, I H), 4.85-4.82 (d, 1 H)， 4.38-4.36 (d, 1 H)， 4.14-4.12 (d， 1 H)， 3.35 (t， 1 H), 3.30 (d， 1 H)， 2.95 (s, 1 H)， 1 .37 (t, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
步骤 5) 2-[(2R，3R,4R,5S，6S)-4,5-二苄氧基 -2- [(叔丁基二甲基硅基)甲氧基 ]-6- [4-氯 -3[(4-乙氧苯基) 甲基]苯基]四氢吡喃 -3-基]
Figure imgf000083_0003
17e
在室温下， 将对甲苯磺酰氯 （0.51 g, 2.68 mmol), 对二甲氨基吡啶 （40 mg, 0.33 mmol) 加入到 2-[(2R,3 R，4R，5S，6S)-4，5-二节氧甲基 -2- [(叔丁基二甲基硅基)甲氧基] -6- [4-¾-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯 基]四氢吡喃 -3-基]氧乙醇 I 7d (0.5 g, 0.67 mmol)的吡啶溶液中（15 mL), 得到的混合液升温至 45 °C搅拌 5.5 小时后， 自然降至室温。 加入 10mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （30 mLx 3),饱和食盐水洗涤 （30 mLx 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=9/l] 得到标题化合物 17e (288.2 mg， 无色油状物）， 产率： 47.5%
Ή N R (400MHz,CDCI3) 5:7.75-7.73 (d, 2H), 7.34-7.26 (m, 8H), 7.21-7.19 (m, 5H)， 7.03-7.01 (d 2H)， 6.90-6.88 (m, 2H)， 6.74-6.72 (d, 2H), 4.82-4.74 (t, 2H), 4.37-4.35 (d.1H)， 4.15-3.57 (m, 14H), 3.29 (t, IH), 3.21 (d, 1 H).2.42 (s 3H), 1.38 (t, 3H), 0.86 (s, 9H).0.02 (s, 3H)， 0.02 (s 3H).
步骤 6) 2-[(2R,3R,4R5S,6S)-4,5-二苄氧基 -6-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -2- (羟甲基)四氢吡喃 -3-基]氧乙基 -4-甲基苯磺酸
Figure imgf000084_0001
室温，将对甲苯磺酸 （24.42 mg, 0.13mmol) 加入到 2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-45-二苄氧基 -2- [(叔丁基二 甲基硅基)甲氧基 ]-6- [4-氯 -3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃 -3-基]氧乙基 -4-甲基苯磺酸 17e (231.6 mg, 0.26mmol) 的无水甲醇 （5 mL) 溶液中， 室温搅拌 30分钟。 用 10 mL饱和碳酸氢纳水溶液淬灭反 应， 乙酸乙酯萃取 （40 mLx 3), 饱和食盐水洗涤 （40 mLx 3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤 液， 剩余物硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (vZ )=4/l]， 得到标题化合物 17f(186.4mg， 白色固体)， 产率： 92.2%
Ή NMR (400MHz,CDCl3) 6:7.76-7.74 (d 2H), 7.36-7.26 (m, 8H), 7.22-7.14 (m, 5H), 7.03-7.01 (m, 2H)， 6.87-6.85 (d 2H), 6.76-6.74 (d, 2H), 4.86-4.83 (d 2H), 4.76-4.73 (d 2H)， 4.35-4.33 (d 2H)， 4.14-3.38 (m, 14H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (t 3H).
步骤 7) (5aR,7S8S9R9aR)-89-二苄氧基 -7-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -2355a7,8,99a-八氢 吡喃 [3,2-e][l 4]二氧庚垸
Figure imgf000084_0002
I7g
在室温下， 将叔丁醇钾 (423.27 mg, 3.77mmol) 加入到 2-[(2R3R4R5S6S)-45-二苄氧基 -6-[4-氯 -3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基)四氢吡喃 -3-基]氧乙基 -4-甲基苯磺酸 17f(1.35g, 1.71 ol) 的无 水四氢呋喃 （20 mL) 溶液中， 室温撹拌 30分钟。 用 5 mL水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 （40 mL x 3), 饱和食盐水洗涤 （30 mLx 3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 剩余物硅胶柱层析纯化 [石油 醚 /乙酸乙酯 (v/v)=4/l]， 得到标题化合物 17g(379.6 mg， 白色固体)， 收率： 36.2%
'H MR (400MHz,CDCI ) 5:7.37-7.28 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 5H), 7.04-7.02 (d 2H), 6.89-6.88 (d 2H)， 6.75-6.73 (d, 2H), 4.94-4.91 (d, IH), 4.81-4.79 (d, IH), 4.45-4.43 (d, IH), 4.13-4.10 (d IH), 4.07-3.88 (m, 9H), 3.85-3.77 (m 2H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.40-3.35 (t, 1 H), 1.38 (t 3H).
步骤 8) (5aR,7S,8R9R9aS)-7-[4-氯 -3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基] -235,5a789,9a-八氢吡喃 [32-e][l,4] 二氧庚烷 -89-二醇
Figure imgf000085_0001
17
在室温下， 10% 钯 /碳 (36.4 mg, 0.03 mmol)、 邻二氯苯（0.33 mL,2.96mmol) 加入到 (5aR,7S,8S,9R,9aR)-8,9-二苄氧基 -7-[4-氯 -3 [(4-乙氧苯基）甲基]苯基 ]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃 [3，2-e][l，4]二氧庚烷 17g (364 mg, 0.59 mmol) 的甲醇 /四氢呋喃 （v/v=3/2, 5 mL) 溶液中，室温氢化 2小 时。 过滤， 减压浓缩滤液， 剩余物硅胶柱层析纯化 [石油醚 /乙酸乙酯 (v/v)=3/2]， 得到标题化合 17 (168 mg, 白色固体， HPLC: %.8%)， 收率： 65.3%。
MS m/z(ESI): 457[M+Na]+;
Ή NMR(400MHz,CDCI. 5:7.37-7.35 (t, 1 H), 7.21 -7.19 (m, 2H), 7.09-7.07 (d， 2H)， 6.82-6.78 (d， 2H)， 4.12-3.86 (m, 10H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.48-3.43 (t， 1 H)， 3.09 (s， 1 H)， 2.45 (s， 1 H), 1.41 (t, 3H).
测试例
SGLT- 1和 SGLT-2活性测定
下面的方法是用来测定本发明化合物对 SGLT-1 和 SGLT-2的抑制活性。
1、 试验材料
MC-AMG 溶液购于 PerkinElmer, Cat. No. NEZ080001 MC;
α-甲基葡萄糖苷购于 Sigma, Cat. No.M9376- 100G;
N-甲基 -D-葡糖胺购于 Sigma, Cat. No.M2004- 100G;
根皮甙购于 Sigma, Cat. No. P3449-1 G;
96孔细胞培养板购于 Corning, Cat. No. 3903。
2、 试验方法
将 3x 104个 Mock-转染的 FlP-in CHO细胞和表达人 SGLT1 / SGLT2基因的 CHO细胞分别接种至 96孔细胞培养板； 培养 12小时后， 每孔加入 150 无钠缓冲液洗涤细胞 1次； 每孔加入 50 含有 不同浓度化合物的含钠缓冲液和 0.5 M [l 4C]-AMG , 并在 37°C培养箱中孵育 1小时，每孔加入 150 的预冷的无钠缓冲液以终止反应； 继续用无钠缓冲液洗涤细胞 3次并清除孔内残留液体； 每孔加入 20 μΐ预冷的 100 mM NaOH , 在 900 rpm下震荡 5分钟； 每孔加入 80 μΐ 闪烁液， 在 600 rpm下震荡 5 分钟后， 用液闪仪读板。
3、 实验结果： 见表 1
表 1： 对 SGLT- 1和 SGLT-2的抑制活性
Figure imgf000085_0002
6 0.090 -
7 0.069 -
8(异构体 1) 0.1 24 -
8(异构体 11) 0.753 -
9 0.01 5 -
12 0.465 14.1
1 3 0.593 6.4 注： "-" 表示未测定。
4 , 结论： 本发明化合物对 SGLT-2有明显的抑制作用。
应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干 改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种化合物， 其为如式（I)所示的化合物或式（1)所示化合物的立体异构体、 几何异构体、 互变 异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure imgf000087_0001
其中：
R 1和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 氰基， F、 Cl、 Br、 I、 -ORal或 -OC(=0)Ral ;
Ra'为 C,_6垸基、 C L6氨烷基、 d.6卤代垸基、 C ,_FI垸氧基、 C2.FI炔基、 C2.6烯基、 d.6羟基垸基、 C,.6羧基烷基、 氰基烷基、 .l f)环烷基、 C2.l f)杂环烷基、 烷琉基、 三氟甲基、 C2.6杂烷基、 C6.,0 芳基、 <：,.9杂芳基、 C6.1 ()芳基 d.6烷基、 C,.9杂芳基 烷基、 C6.,。芳基 C,.6垸氧基或。^杂芳基 烷氧基， 其中所述的 烷基、 C3_,。环烷基、 C2.,。杂环烷基、 C2-6杂垸基、 C6.1()芳基和 杂芳基可 以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C 6烷基、 .6氨烷基、 d.6卤代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 C 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 d_6氰 基烷基、 C.w。环垸基、 C2.m杂环垸基、 垸琉基、 -C(=。)R9、 -C(=0)OR9, -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'°C(=0)R9、 -C(=0) R9R'0 , -S(=0)2R9、 -S(=0)R9、 C2—6杂烷基、 C6— ,。芳基、 C,.9杂芳基、 C6.10芳 基 烷基、 C,.9杂芳基 C,.,,烷基、 C6 lfl芳基 C,.6垸氧基或 C,.9杂芳基 C,.6烷氧基的取代基所取代；
R3和 R4各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,_6烷基、 C,_6氨 烷基、 .6卤代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2—6烯基、 羟基烷基、 Ci.6羧基烷基、 .6氰基烷基、 。环烷基、 。杂环烷基或 烷硫基； 其中所述的 烷基、 C,.6垸氧基、 C 。环烷基和 C2_,0杂 环垸基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C,.6氨垸基、 Ci.6卤代烷基、 （ ,_6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 d.6羧基烷 基， C,.6氰基垸基、 （^.| ()环烷基、 C2.in杂环烷基或 C,_6烷硫基的取代基所取代；
R5为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6垸基、 C,.6氨烷基、 .6卤代烷基、 垸氧基、 垸硫基、 C2_6炔基、 C2_6烯基、 C,.6羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 C,.6氰 基烷基、 。环烷基、 C2.lfi杂环垸基、 C,_6烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRl 0C(=O)R9. -C(=0)NR9R 10. 三氟甲基、 -S(=0)2R9或 -S(=0)R9; 其中所述的 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 <： .10环烷基和 C2_l0杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br. I、 羟基、 氰基、 氨基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 羧基、 巯基、 C 烷基、 氨烷基、 C,.6卤代垸基、 .6垸氧基、 C2.6炔 基、 CM烯基、 C 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 氰基烷基、 C3.L ()环烷基、 C2_1 ()杂环烷基或 烷硫 基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6垸基、 C,.6烷氧基、 C,.6氨垸基、 d.6卤代烷基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 羟基烷基、 C 6羧基垸基、 C,_6氰 基烷基、 （：^环烷基、 C2.,Q杂环烷基、 烷硫基、 （ 2_6杂烷基、 C6.,0芳基、 C,.9杂芳基、 C6_,Q芳基 C,.6烷基、 d.9杂芳基 垸基、 C6.,o芳基 烷氧基、 C,.9杂芳基 d.6垸氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -0C(=0)R。、 -0C(=0)0 9, -N '°C(=0) 9, -C(=O)NR9R 10、 S(=O)R9、 S(=O)2R9或 -NR10S(=O)OR9; 其 中所述的 ^^烷基、 烷氧基、 c3.l0环烷基和 c:_10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原 子、 F、 Cl、 Br, I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 Cw垸基、 C,.6烷氧基、 < ,_6氨垸基、 卤代烷基、 C2.6烯基、 C2_fi炔基、 C,.ft羟基垸基、 C,.6羧基烷基、 氰基垸基、 环烷基、 C2_,0杂 环烷基、 烷 i 基、 C2.6杂烷基、 C6.in芳基、 <：,.9杂芳基、 C6.lfl芳基 C,_6烷基、 杂芳基 C1-6烷基、 ,η芳基 烷氧基、 杂芳基 C,.fi烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRl0C(=O)R9. -C(=0)N °R10. S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NR'nS(=0)OR9的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 氨烷基、 C,.6卤代垸基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 Cw)羟基烷基、 羧基烷基、 C,.6氰基垸基、 C3.10 环烷基、 C2.,。杂环烷基、 d.6烷硫基、 C2.6杂烷基、 Q 芳基、 d.o杂芳基、 C6.,Q芳基 C,.6垸氧基、 C,_9 杂芳基 烷氧基、 -C(=0)R。、 -C(=0)OR9. -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'0C(=O)R9、 -C(=O)NR9R'0、 S(=0)R9, S(=0)2R9或 -NR'"S(=0)OR9; 其中所述的 烷基、 d.6垸氧基、 C3.,。环烷基和 C2.l()杂环垸 基可以进一歩被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C烷基、 .6烷氧基、 d.6氨烷基、 Ci.6卤代烷基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 .6羟基垸基、 .6羧基烷 基、 C,_6氰基烷基、 C. 1。环烷基、 C2.l()杂环垸基、 Ci— 6烷硫基、 C2.6杂烷基、 C6_,o芳基、 _9杂芳基、 方基 C卜 基、 C 杂方基 C卜 烧基、 C 万基。 氧基、 C卜 杂方基 C卜 院氧基- "C(=0)R9<
-C(=0)OR9、 -OC(=0) 9、 -OC(=0)OR9、 -NR10C(=O)R9、 -C(=0)NR9R10、 S(=0)R9、 S(=0)2R9 或 -NRlflS(=0)OR9的取代基所取代；
R9和 R'Q各自独立为氢原子、 烷基、 C,.6氨烷基、 C,.6卤代烷基、 6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6 烯基、 C 6羟基烷基、 羧基烷基、 C,_6氰基烷基、 Cw。环烷基、 。杂环垸基、 C 6垸硫基、 三氟 甲基、 C2.6杂烷基、 Cfi.1()芳基、 C,.9杂芳基、 C6_lfl芳基 d.6烷基、 C,.9杂芳基 d.6烷基、 C6.,。芳基 烷氧基或 C,.9杂芳基 C,.6烷氧基； 其中所述的 烷基、 烷氧基、 C3.in环垸基和 C2.1Q杂环垸基可 以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,_6烷基、 氨烷基、 卤代烷基、 C 烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 氰 基烷基、 Cw。环垸基、 C2— ,。杂环烷基、 C 6烷硫基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a、 -OC(=0)OR9a、 -NR10aC(=O)R9a , -C(=O)NR9aR'0a、 三氟甲基、 -S(=0)2R9a、 -S(=0)R9a、 C2.6杂垸基、 C6.10芳基、 C,— 9 杂芳基、 C6.i。芳基 烷基、 杂芳基 d.6烷基、 。芳基 烷氧基或 9杂芳基 烷氧基的 取代基所取代；
或者， R9和 R'Q可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多 个独立为 、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6烷基、 C,.6氨烷基、 卤代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 Cw氰基烷基、 CWQ环烷基、 C2.,Q杂环垸基、 C,.6 烷硫基、 -C(=0)R 、 -OC(=0)R 、 -C(=0)OR9\ -OC(=0)OR9a、 -NRl0aC(=O)R9\ -C(=O)NR9aR10a、 三 氟甲基、 -S(=0)2R 、 -S(=0)R9a、 C2.f>杂烷基、 Cfi_l0芳基、 d.9杂芳基、 C6.,。芳基 C,.6垸基、 d.9杂芳 基 C,.6烷基、 C6.1()芳基 d.6垸氧基或 C,.9杂芳基 .6烷氧基的取代基所取代；
R 9a和 R1()a各自独立为氢原子、 .6烷基、 C,.lfl环垸基、 C2.1Q杂环烷基、 C6_1()芳基、 C6_1()芳基 垸基或 杂芳基；
B为 -(CRaRb)n-、 -(CRaRb)m-X ,-(CRaRh)p-或 -(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-;
n为 1、 2、 3或 4;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3; X ,、 2和 X.,各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC -或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 -ORal或 -OC(=0)Ral ;
各 R ±立为氢原子、 羟基、 F、 CK Br, I、 氰基、 -0Ral或 -OC(=0)Ral ;
Re为氢原子、 羟基、 烷基、 Cfi.1 ()芳基、 杂芳基或 Cwo芳基 d.6烷基。
2、 根据权利要求 1所述的化
Figure imgf000089_0001
或它的立体异构体、 几何异构体、 互变异抅体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以 及药学上可接受的盐或前药。
3、 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体， 其中：
R1和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 F、 CK Br、 -0Ral或 -OC(=0)Ral ;
RA'为 C,.3烷基、 。芳基、 C,.9杂芳基、 C6.L ()芳基 C,.6烷基或 CM杂芳基 6烷基， 其中所述的 C,.6烷基、 C6.1()芳基和 d.9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 CK 羟基、 C,_6烷基、 .6卤代烷基、 C,.6烷氧基、 C2.6炔基 羟基烷基、 烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -C(=0)NR9R'G或三氟甲基的取代基所取代；
R3和 R4各自独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 氨基、 巯基、 C,.6烷基、 _6氨垸基、 .6卤代烷基、 垸氧基、 C2.FI炔基、 C2.FI烯基或 C 羟基烷基： 其中所述的 C,.6烷基和 烷氧基可以进一步被一 个或者多个独立为氢原子、 F、 CK 羟基、 氰基、 氨基、 Cw烷基或 C2.6炔基的取代基所取代；
R5为氢原子、 F、 CK Br、 1、 硝基、 羟基、 氰基、 巯基、 烷基、 C.6氨烷基、 （：1_6烷氧基、 C2_6 炔基、 C2.6烯基、 d.6羟基烷基、 C. ,。环烷基或 C,.6烷硫基； 其中所述的 C,.6烷基、 C3.,0环垸基和 C,.6 烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氨基、 烷基、 三氟甲基或 烷硫基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立为氢原子、 F、 CK 羟基、 羧基、 d.6烷基、 C,.6烷氧基、 C3_,。环垸基、 C2.10杂 环垸基、 垸硫基、 _6杂烷基、 C6.1 Q芳基、 杂芳基、 C6_ 芳基 C,.6烷氧基、 杂芳基 烷 氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -NRl ()C(=0)R9或 -C(=0)NR9Rl(); 其中所述的 C,.6烷基、 < ,.6烷氧基、 。环烷基和 C2.l fl杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 CK Br、 I、 羟基、 羧基或 烷基的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 CK 羟基、 羧基、 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 〇3_8环垸基、 C2.8杂环垸基、 C,.6烷硫 基、 杂烷基、 C6.L FL芳基、 C M杂芳基、 C6.L ()芳烷氧基、 C,.9杂芳基烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -NRl ()C(=0)R9或 -C(=0)NR9R'Q; 其中所述的 C,.6烷基、 C,_6烷氧基、 C3.10环烷基和 C2.10 杂环垸基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 CK Br、 I、 羟基、 羧基或 .6烷基的取代基 所取代；
R9和 RI Q各自独立为氢原子、 Cw烷基、 d.3羟基烷基、 C3.6环垸基、 C6_lfl芳基、 C,-9杂芳基、 C6_10 芳垸基或者 d.9杂芳基烷基； 其中所述的 C,.3烷基、 C3.6环烷基、 C6.m芳基和 C,_9杂芳基可以进一步 被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, 羟基、 C,.3烷基、 C6 。芳基或者 C,_9杂芳基的取代基所取 代； 或者， R9和 R 可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多 个独立为 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氨基、 C w烷基、 烷氧基、 C3.6环垸基、 C 烷硫基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -NR'naC(=0)R9a、 -C(=O)NR9a , 0\ 三氟甲基、 -S(=0)2R9a、 C6_1 ()芳基或 C,.9杂芳基的取代基所取代；
R9a和 Ri na各自独立为氢原子、 Cw)烷基、 Cw n环垸基、 C2_1()杂环烷基、 C6.I Q芳基、 C6-10芳烷基或 C M杂芳基；
B为 -(CRaRb)n -、 -(C aRb)m-Xr(CRa b)p-^-(CRaRb)q-x2-(CRaRb)r-X3-;
n为 1、 2或 3;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3 ;
X ,、 2和 X.、各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 1;
各 Rh独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 I;
Re为氢原子、 羟基、 烷基、 C6.l fl芳基、 C 杂芳基或 C6 o芳基 Ci.6烷基。
4、 根据权利要求 3所述的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体， 其中：
R'和 R2各自独立为氢原子、 羟基、 F、 CI或 Br;
R3和 R4各自独立为氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基或 C,.6羟基烷基； 其中所述的 烷基 和 烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 C,_3烷基的取代基所取代；
R5为氢原子、 F、 C1或 Br;
R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 羧基、 Ci.3烷基或 _3烷氧基， 其中所述的 C,.3垸基 和 3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 C,_3烷基的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 羧基、 烷基、 C 3羟基烷基或 烷氧基， 其中所述的 3烷基 和 烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 烷基的取代基所取代；
B为 -(CRaRh)n -、 -( a b)m-Xi-(CRaRb)p-^-(CRaRb)q-x2-(CRaRb)r- 3-;
n为 1、 2或 3 ;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 i 、 2或 3;
X ,、 X2和 X3各自独立为 -0-、 -S -、 -NRe-或 -S(=0)r;
各 Ra各自独立为氢原子、 F或 CI;
各 Rh各自独立为氢原子、 F或 CI ;
R 为氢原子、 羟基、 甲基、 苯基或苯甲基。
5、 根据权利要求 1 -4任意一项所述的化合物或者其立体异抅体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋 体、 、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐或前药， 包括如下结构：
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
89
Figure imgf000092_0001
6、 一种制备如权利要求 1 -5任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤: (a) 将通式 (l-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式 (1-b)化合物：
Figure imgf000092_0002
-a l-b
(b) 通式 (l-b)化合物用还原剂还原得到通式 (1-c)化合物：
Figure imgf000092_0003
l-c
(c) 将通式 (l-c)化合物用氧化剂氧化得到通式 (l-d)化合物:
Figure imgf000092_0004
-d
(d) 将通式 (I-d)化合物在碱性试剂作 形成通式 (I-e)化合物:
Figure imgf000092_0005
l-e .
(e) 将通式 (l-e)化合物用还原剂还原得到通式 (1-f)化合物：
Figure imgf000093_0001
l-f
(f 将通式 (I- f 化合物与羟基保护试剂反应形成通式 (l-g)化合物:
Figure imgf000093_0002
i-g
(g) 将通式 (l-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生 Si -smith反应得到通式 (I-h)化合物; 或者将通式 (l-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下， 与氯仿作用形成通式 (Mi)化合物：
Figure imgf000093_0003
(h) 将通式 (l-h)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物;
Figure imgf000093_0004
其中， Bn为苄基； 各 P'和 P2独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000093_0005
； R'、 R2为羟基;
R\ R R\ R6、 R R8和 B的定义如权利要求 l所述.
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅垸、 叔丁基二苯基氯硅烷、 三乙基氯硅 烷、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的还原剂为硼氢化钠、 四氢铝锂或二异丁基氢化铝； 碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸纳、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7- 烯， 或其组合；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合； 所述的有机锌试剂为二乙基锌；
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三 辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 】8冠 6、 15冠 5或者环糊精。
8、 一种制备如权利要求 1 -5任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 (l-h)化合物在酸性试剂作用下脱去 P2得到通式 (l-i)化合物：
Figure imgf000094_0001
(b) 将通式 (l-i)化合物用氧化剂氧化形 物:
Figure imgf000094_0002
(c) 将通式 (l-j)化合物与不同的格氏试 (l-k)化合物:
Figure imgf000094_0003
(d) 将通式 (l-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物:
Figure imgf000094_0004
其中， 各 P'和 P2独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000094_0005
R4、 R R6、 R7、 Rs和 B的定义如权利要求 1所述。
9, 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中：
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的格氏试剂为甲基溴化镁、 苄基溴化镁、 乙基溴化镁、 烯丙基溴化镁或乙基氯化镁； 所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合。
10. 一种制备如权利要求 1 -5任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 0-i)化合物在碱 反应形成通式 (1-1)化合物:
Figure imgf000095_0001
(b) 将通式 (1-1)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式 (I-m)化合物:
Figure imgf000095_0002
(c) 将通式 (l-m)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合 物； 或者将通式 (l-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用， 得到的产物再与硼烷和双氧 水发生硼氢化-氧化加成反应， 得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护 基团得到通式 (1)化合物；
或者将通式 (l-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物再进行 Sharpkss 不对称双羟基化反应， 得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到 通式 (1)化合物； 或者将通式 (l-m)化合物的双羟基化产物用氧化剂氧化， 再用硼氢化钠还原， 得到的产 物最后在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (l-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与三甲基氰硅烷 反应， 得到的产物再与二异丁基氢化铝反应、 再经硼氢化钠还原， 得到的产物在酸性试剂作用下或者 钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合物；
或者将通式 (1-1)化合物与苄醇反应， 得到的产物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基 保护基团得到通式 (I)化合物：
Figure imgf000095_0003
其中， 各 P1独立为羟基保护基团； X为甲基磺酰基、 对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基； Y为 C,.6垸
Figure imgf000095_0004
R4、 R5、 R6、 R7、 R8和 B的定义如权利要求
1所述。
1 1、 根据权利要求 10所述的制备方法， 其中: 所述的醇溶剂为 C,_4烷基醇；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的路易斯酸为三氟化硼、 氯化铝或氯化铁；
所述的碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠， 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 N，N- 二异丙基乙胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯， 或其组合；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、 对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
12、 一种制备如权利要求 1 -5任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 (1-b)化合物 (l-π)化合物：
Figure imgf000096_0001
(b) 将通式 (l-n)化合物与羟基保护 -0)化合物:
Figure imgf000096_0002
(c) 将通式 (I-o)化合物在酸性试剂作 2形成通式 (1-p)化合物:
Figure imgf000096_0003
(d) 将通式 (I-p)化合物在氧化剂的作 下形成通式 (I-q)化合物:
Figure imgf000096_0004
l-q
(e) 将通式 (I-q)化合物在碱性试剂作 下形成通式 (1-r)化合物:
Figure imgf000096_0005
(f) 将通式 (l-r)化合物与提供易离去 通式 (I-s)化合物：
Figure imgf000097_0001
(g) 将通式 (1-s)化合物在酸性试剂的作用下形成通式 (l-t)化合物:
Figure imgf000097_0002
l-t
(h) 将通式 (l-t)化合物在碱性试剂的 (l-l)化合物:
Figure imgf000097_0003
(i) 将通式 (l-l)化合物在碱性试剂的作用下形成通式 (l-k)化合物:
Figure imgf000097_0004
0) 将通式 (i-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (I)化合 物:
Figure imgf000097_0005
其中， 各 p'、 p2和 Ρ·Ί虫立为羟基保护基团； X 为甲基磺酰基、 对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基;
ΑΓ为
Figure imgf000097_0006
； r1、 ^为羟基； R3、 R4 R5 R6、 R7、 R8和 B的定义如权利要求 1所 述。
13、 根据权利要求 12所述的制备方法， 其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷， 叔丁基二甲基氯硅烷、 叔丁基二苯基氯硅烷、 三乙基氯硅 垸、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 N，N- 二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯， 或其组合；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、 对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
14、 一种制备如权利要求 1 -5任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 (l-n)化合物
Figure imgf000098_0001
(b) 将通式 (l-u)化合物在氧化剂的 合物:
Figure imgf000098_0002
(c) 将通式 (l-v)化合物在丁基锂的 合物:
Figure imgf000098_0003
(d) 将通式 (I-w)化合物在四丁基氟 形成通式 (I-x)化合物:
Figure imgf000098_0004
(e) 将通式 (1-x)化合物与对甲苯磺酰氯反应， 得到的产物在胺作用下形成通式 (I-k)化合物， 或者将 通式 (1-x)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式 (1-k)化合物：
Figure imgf000098_0005
(f) 将通式 (1-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯 /碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式 (1)化合 物:
Figure imgf000099_0001
其中， 各 P1和 P2独立为羟基保护基团； Ar为
Figure imgf000099_0002
； R'、 R2为羟基； R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8和 B的定义如权利要求 1所述。
15、 根据权利要求 14所述的制备方法， 其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷、 叔丁基二苯基氯硅烷、 三乙基氯硅 垸、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢溴酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸， 或其组合；
所述的胺为苄胺、 （S)- a -甲基苄基胺、 4-甲基苄胺、 2，3-二氟苄胺、 苯乙胺、 羟胺、 甲胺或乙胺。
16、 一种如通式 (l-h)所示的化合物或其药学上可以接受的盆或者其立体异构体：
Figure imgf000099_0003
其中
Ar为
Figure imgf000099_0004
R5为氢原子、 F、 Cl、 Br, 1、 硝基. 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6垸基、 C,.6氨烷基、
C,.6卤代烷基、 垸氧基、 C,.6烷硫基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 C,.6羟基垸基、 d.6羧基垸基、 C,.6氰 基垸基、 c3_in环烷基、 C2.m杂环烷基、 C, 垸硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9, -NR'0C(=O)R9、 -C(=O)NR9R'0、 三氟甲基、 -S(=0)2R。或 -S(=0)R9; 其中所述的 .6烷基、 C,.6烷氧基、 Cwc环烷基和 C2.in杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br. K 羟基、 氟基、 氨基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 羧基、 巯基、 .6烷基、 _6氨垸基、 Ci.6卤代烷基、 d.6烷氧基、 C2.6炔 基、 C2.6烯基、 C,.6羟基烷基、 C,.6羧基烷基、 C,.6氰基烷基、 C3.1()环烷基、 C2.,。杂环垸基或 烷硫 基的取代基所取代； Rfi和 R7各自独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,_6垸基、 C w)垸氧基、 氨烷基、 卤代烷基、 C2_6烯基、 C2.6炔基、 C ,.6羟基垸基、 C,_6羧基烷基、 C,.6氰 基烷基、 I N环垸基、 C2.I Q杂环烷基、 Ci.6烷硫基、 C2.6杂垸基、 CWQ芳基、 d_9杂芳基、 C6.1()芳基 C,.6垸基、 Ci.9杂芳基 C 烷基、 C6.,。芳基 C,.6烷氧基、 杂芳基 烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 - OC(=0)OR9、 -NR'。C(=0)R9、 -C(=O)NR9R10 > S(=0)R9、 S(=0)2R9或 -NRl 0S(=O)OR9; 其 中所述的 ^烷基、 烷氧基、 。环烷基和 C2_,。杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原 子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6垸基、 C,.6烷氧基、 C,.6氨烷基、 Cw 卤代烷基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 C,.6羟基烷基、 羧基烷基、 C,_6氰基烷基、 C3.,Q环垸基、 C2.10杂 环烷基、 烷琉基、 C2.6杂烷基、 。芳基、 C ,.9杂芳基、 C6.i n芳基 C,.6垸基、 Ci.9杂芳基 Ci.6烷基、 C6.i n芳基 C, .6烷氧基、 杂芳基 C 烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(O)0R9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NRl 0C(=O) 9> -C(=0)NR9R'° , S(=0)R S(=0)2R9或 - NRI C)S(=0)OR9的取代基所取代；
R8为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 d.6烷氧基、 C i.6氨垸基、 C i .6卤代烷基、 C2.6烯基、 C2_6炔基、 羟基烷基、 羧基烷基、 d.6氰基烷基、 C3.l0 环烷基、 C2.in杂环烷基、 烷硫基、 C2.6杂烷基、 C6.1 Q芳基、 d.9杂芳基、 C6.in芳基 C,.6烷氧基、 d.9 杂芳基 烷氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'0C(=O)R9、 -C(=O)NR9R'0、 S(=0) g, S(=0)2R9或 -NRIQS(=0)OR9; 其中所述的 C,.fi烷基、 d.6垸氧基、 C3.1 ()环垸基和 C2.1()杂环烷 基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C,.6烷氧基、 C,.6氨垸基、 C,.6卤代烷基、 C2.6烯基、 C2_6炔基、 C,.6羟基烷基、 羧基烷 基、 C,.6氰基垸基、 C3.,Q环烷基、 C2.in杂环烷基、 C,.6烷硫基、 C2.6杂烷基、 C6.1()芳基、 杂芳基、 Cii— 方基 Ci-6院基、 C |— 9杂方基 C |-6 i¾基、 Cf'-io方基 C w' 氧基、 C |— 9杂方基 C 6院氧基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0) 9、 -OC(=0)OR9、 -N l 0C(=O)R9、 -C(=0)NR9R, n、 S(=0)R9、 S(=0)2R9 或 -NRl 0S(=O)OR9的取代基所取代；
R3为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6垸基、 c,.6氨烷基、 c,.6卤代 烷基、 CM烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 d.6羟基烷基、 d.6羧基烷基、 氰基烷基、 C3.I Q环垸基、 Cwo杂环烷基或 C,.6烷硫基； 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环垸基和 C2.1 ()杂环垸基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 K 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 d.6烷基、 C,_6 氨烷基、 .6卤代烷基、 （：,.6烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 C,.6羟基烷基、 羧基垸基、 C,.6氱基烷 基、 C3.l ()环垸基、 C2.I Q杂环垸基、 三氟甲基或 C,.6烷硫基的取代基所取代；
B为 -(CRaRb)n-、 -(C aRb)m-X I -(CRaRb)p-或 -(C RaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-;
n为 1、 2， 3或 4;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3 ;
Χ , , Χ2和 Χ3各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -s(=o)r;
各 Ra独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 -ORal或 -OC(=0)Ra' ;
各 Rb独立为氢原子、 羟基、 F、 Cl、 Br、 1、 氰基、 -ORa'或 -OC(=0)Ral ;
Re为氢原子、 羟基、 C,.6烷基、 C6.1()芳基、 d.9杂芳基或 C6_lfl芳基 C,.6烷基；
^为 烷基、 d.6氨烷基、 d.6卤代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2.6烯基、 d.6羟基烷基、 C,.6 羧基烷基、 C 氰基烷基、 C3.i。环烷基、 C2.M杂环垸基、 （：,_6烷硫基、 三氟甲基、 C2.6杂烷基、 < 6.|0芳 基、 < 1.9杂芳基、 C6.,。芳基 烷基、 C,.9杂芳基 d.6烷基、 C6_,。芳基 d.6烷氧基或 C,_9杂芳基 d_6垸 氧基， 其中所述的 C,.6烷基、 2.6杂垸基、 C3.l ()环烷基、 C2.lfl杂环垸基、 C6_u)芳基和 d.9杂芳基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br、 1、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 .6烷基、 C,.6 氨烷基、 代烷基、 烷氧基、 C2.6炔基、 C2_6烯基、 d.6羟基烷基、 c,_6羧基烷基、 c,.6氰基垸 基、 。环烷基、 C2_,。杂环烷基、 烷硫基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -OC(=0)R9、 -OC(=0)OR9、 -NR'0C(=O)R9、 -C(=O)NRV0、 三氟甲基、 -S(=0)2R9、 -S(=0)R9, C2.6杂烷基、 C6.,。芳基、 C,_9杂芳基、 C6_1()芳基 d.6垸基、 杂芳基 垸基、 Cfi.1 Q芳基 C,.6烷氧基或 d_9杂芳基 c,-6烷氧基的取代基所取 代；
R9和 RI C)各自独立为氢原子、 d.6烷基、 氨烷基、 _6卤代烷基、 CM垸氧基、 C2.6炔基、 C2_6 烯基、 C L6羟基烷基、 C,.6羧基垸基、 C,.6氰基烷基、 Cwc环垸基、 C2.m杂环垸基、 C,.6垸硫基、 三氟甲 基、 C2.6杂烷基、 。芳基、 .9杂芳基、 。芳基 d.6烷基、 杂芳基 d.6烷基、 C6.H)芳基 烷 氧基、 C,_9杂芳基 垸氧基， 其中所述的 C ,.6烷基、 C2.6杂烷基、 。环烷基和 C2.1 ()杂环垸基可以进 一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 CI , Br, I . 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C 6烷基、 .6 氨烷基、 C 代烷基、 d_6烷氧基、 C2.FT炔基、 C2.6烯基、 经基垸基、 C,.6羧基烷基、 _6氰基烷 基、 C;.l0环烷基、 Cw。杂环烷基、 （：^烷硫基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a, -OC(=0)OR9a、 -N , 0aC(=O) 9a , -C(=0)NR9aR1Qa、 -S(=0)2R9a、 -S(=0) 9a, C,.9杂垸基、 C6.1()芳基、 C2.6杂芳基、 C6.,0 芳基 C W，烷基、 C ,.9杂芳基 烷基、 C6.1 ()芳基 C 烷氧基或 d_9杂芳基 烷氧基的取代基所取代； 或者， R9和 R'N可以形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内可以进一步含有一个或者多个 独立为 N、 O或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 Br, I、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基、 巯基、 C,.6烷基、 C,.6氨垸基、 C,.6卤代垸基、 C,.6烷氧基、 C2.6 炔基、 C2.6烯基、 d.6羟基垸基、 C,.6羧基垸基、 C,.6氰基垸基、 C3.,Q环垸基、 C2_1Q杂环烷基、 d.6垸硫 基、 -C(=0)R9a、 -OC(=0)R9a、 -C(=0)OR9a、 -OC(=0)OR9a、 -NR10aC(=O)R9a、 -C(=O)NR9aR10a 三氟甲 基、 -S(=0)2R9A、 -S(=0)R9A、 C2_6杂垸基、 。芳基、 Cw杂芳基、 。芳基 .6烷基、 C,.9杂芳基 C,.6 垸基、 C6.in芳基 0：1.6垸氧基或 杂芳基 C,.ft烷氧基的取代基所取代；
R 和 各自独立为氢原子、 C |_6垸基、 C ,n环烷基、 。杂环烷基、 CW。芳基、 C6.10芳烷基或 杂芳基；
各 P'独立为羟基保护基团；
P2为羟基保护基团。
17、 根据权利要求 16所述 ：
Figure imgf000101_0001
或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体。
18、 根据权利要求 16或 17所述的化合物， 其中：
R3为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 氨基、 巯基、 d.6烷基、 C 6氨烷基、 d.6卤代烷基、 烷氧基、 C2-6炔基、 C2.6烯基、 C,.6羟基烷基、 -C(=0)R9、 -C(=0)NR9R10, -C(=0)OR9或三氟甲基； 其中所述的 烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 烷基或 C2_6炔基的取 代基所取代；
B为 -(CRaRb)n-、 - (CRaRb)m-X CRaRb)p-或 -(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-Xr;
n为 1 , 2或 3;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3; X X2和 X;各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 1^独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 I;
各 Rb独立为氢原子、 F、 Cl、 Br或 I;
I ^为氢原子、 羟基、 C,.6烷基、 C6.I Q芳基、 C,.9杂芳基或。6.|()芳基 d.6垸基；
各 P'独立为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基；
P2为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基. 乙酰基或对甲氧基苄基。
19、 根据权利要求 18所述的化合物， 其中：
R3为氢原子、 羟基、 C,_ft垸基、 C,_6烷氧基或 C,.6羟基烷基； 其中所述的 烷基和 C,.6垸氧基 可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、 F、 羟基或 d_3垸基的取代基所取代；
B为 -(CRaRh)„ -、 -(CRaRV X ^CRaRb 或- (CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-Xr;
n为 1或 2;
m、 p、 q和 r各自独立为 0、 1、 2或 3;
Χ ι > X2和 X；各自独立为 -0-、 -S -、 -NRC-或 -S(=0)r;
各 Ra各自独立为氢原子、 F或 C1;
各 Rh各自独立为氢原子、 F或 C1;
Re为氢原子、 羟基、 甲基、 苯基或苯甲基；
各 P'独立为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基；
P2为叔丁基二甲基硅基、 苄基、 三甲基硅基、 乙酰基或对甲氧基苄基。
20、 一种制备如权利要求 16-19任意一项所述化合物的方法， 包括如下的步骤：
(a) 将通式 (l-a)化 -b)化合物：
Figure imgf000102_0001
(b) 将通式 (1-b)化合物用还原剂还原 -c)化合物：
Figure imgf000102_0002
(c) 将通式 (l-c)化合物用氧化則氧化得 式 (l-d)化合物:
Figure imgf000102_0003
(d) 将通式 (l-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式 (1-e)化合物:
Figure imgf000103_0001
(e) 将通式 (l-e)化合物用还原剂还原得到通式 (1-f)化合物:
Figure imgf000103_0002
l-f
(0 将通式 (I-f)化合物与羟基保护试 化合物:
Figure imgf000103_0003
(g) 将通式 (l-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生 Simmom-Smith反应得到通式 (1-h)化合物; 或者将通式 (l-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下， 与氯仿作用形成通式 (I-h)化合物：
其中， Bn为苄基； 各 P'和 P2独立为
Figure imgf000103_0004
羟基保护基团； ； R3、 R5、 R6、 R7、 R8和 B的定义如权利要求 16所述。
21、 根据权利要求 20所述的制备方法， 其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷、 叔丁基二苯基氯硅烷、 三乙基氯硅 烷、 三异丙基氯硅烷、 对甲氧基苯甲基氯、 氯苄、 溴苄、 氯甲酸苄酯、 2- (三甲硅烷基)乙氧甲基氯、 二 氢吡喃、 烯丙基溴、 氯甲酸乙酯、 醋酸酐或乙酰氯：
所述的氧化剂为高碘酸钠、 戴斯马丁试剂、 草酰氯、 二碘酰基苯甲酸、 三氧化硫吡啶络合物、 三 氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的还原剂为硼氢化钠、 四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
所述的碱性试剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 二乙胺、 三乙胺、 N，N- 二异丙基乙胺、 1 ,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯, 或其组合；
所述的有机锌试剂为二乙基锌； 相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化 铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四垸基三甲基氯化铵、 18冠 6、 15冠 5或者环糊精。
22、 一种药物组合物包含如权利要求 1 -5任意一项所述的化合物， 或其药学上可以接受的盐或其 立体异构体或其水合物， 及其药学上可接受的载体， 赋形剂， 稀释剂， 辅剂， 媒介物， 或它们的组合。
23、 根据权利要求 22所述的药物组合物， 其更进一步地包含附加治疗剂， 这些附加治疗剂选自一 种或者多种非 SGLT-2 抑制剂的抗糖尿病试剂、 杭高血糖试剂、 抗肥胖症试剂、 抗高血压试剂、 抗血 小板试剂、 抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂， 或它们的组合。
24、 根据权利要求 23所述的药物组合物， 其中所述的非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂或者抗高 血糖试剂选自双胍类药物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 ΡΡΑΙ γ 激动剂、 aP2 抑制剂、 PPARo/γ 双激活剂、 二肽酰肽酶 IV ( DPP-IV ) 抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 )> PTP 1 B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂。
25、 根据权利要求 23所述的药物组合物， 其中所述的降脂试剂选自 MTP抑制剂. HMG CoA还 原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂. 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑 制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸 以及其衍生物。
26、 根据权利要求 25所述的药物组合物， 其中所述的降脂试剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他 汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀、 罗素他汀， 或它们的组合。
27、 一种药物联合， 包含如权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所述 的药物组合物和一种或多种非 SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂和 /或一种或多种其他 类型的治疗试剂。
28、根据权利要求 27所述的药物联合， 其中所述的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂选自双胍类药 物、 磺酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 ΡΡΑΙ γ激动剂、 aP2抑制剂、 PPARtx/γ双激动剂、 二肽酰肽酶 IV ( DPP-1V )抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 - 1 ( GLP-1 )、 PTP1 B抑制剂、 糖原磷 酸化酶抑制剂或者葡糖 -6-磷酸酶抑制剂。
29、 根据权利要求 27所述的药物联合， 其中所述的其他类型的治疗试剂选自抗肥胖症试剂、 抗高 血压试剂、 抗血小板试剂、 抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂。
30、 根据权利要求 29所述的药物联合， 其中所述的降脂试剂选自 MTP抑制剂、 HMG CoA还原 酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制 剂、 回肠纳离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸以 及其衍生物。
31、根据权利要求 30所述的药物联合， 其中所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀或者罗素他汀。
32、 一种使用如权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所述的药物组合 物来制备抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的药品的用途。
33、 一种使用如权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所述的药物组合 物来制备用于治疗、 减轻或延缓患者糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血 症、 X综合症、 糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压， 或者用于增加高密度脂蛋白的水平的药品 的用途。
34、 一种抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的方法， 所述方法包含给予患者如权利要求 1 -5任意 一项所述的化合物或权利要求 22 - 26任意一项所述的药物组合物的有效治疗量。
35、 一种用于治疗、 减轻或延缓患者糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾 病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三 酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压， 或者用于增加高密度脂蛋白的水平的 方法， 所述的方法包含给予患者如权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所 述的药物组合物的有效治疗量。
36、 根据权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所述的药物组合物用于 抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白的活性。
37、 根据权利要求 1 -5任意一项所述的化合物或权利要求 22-26任意一项所述的药物组合物用于 治疗、 减轻或延缓患者糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压， 或者用于增加高密度脂蛋白的水平。
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