WO2021215522A1 - リンデラピロン及びその類縁体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）： [式中の各記号の定義は、明細書に記載の通りである。] で表される化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明によれば、当該化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌等の治療に有用なＷｎｔシグナル伝達経路阻害剤を提供することができる。

Description

リンデラピロン及びその類縁体

　本発明は、クロモジ（黒文字、Ｌｉｎｄｅｒａ　ｕｍｂｅｌｌａｔａ）由来の天然成分であるリンデラピロン（ｌｉｎｄｅｒａｐｙｒｏｎｅ）、及びその合成類縁体に関する。より具体的には、本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患、特に、癌の予防又は治療に有用な新規化合物である、リンデラピロン、及びその合成類縁体に関する。また、本発明は、リンデラピロン及び／又はその類縁体を含有する医薬組成物にも関する。

　Ｗｎｔ／β－カテニン経路は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の１つで、線虫、ショウジョウバエ、マウス及びヒトに至るまで、進化上様々な動物種で保存されているシグナル経路で、本経路のシグナル伝達に主要な分子であるβ－カテニンは、約９２ｋＤａのタンパク質であり、インテグリンの裏打ちタンパク質として組織形成に働く一方で、β－カテニンが核内移行することで標的遺伝子の転写活性化をもたらす。分泌性のリガンドであるＷｎｔタンパク質が作用しない状態では、β－カテニンタンパク量は低く保たれている。β－カテニンは、腺腫様多発結腸ポリープ、アキシン、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ－３β）、カゼインキナーゼ１αと複合体を作り、ＧＳＫ－３βによりリン酸化を受け、リン酸化を受けたβ－カテニンは、β－トランスデューシンリピート含有タンパク質（β－ＴｒＣＰ）によりユビキチン化され、プロテアソームで分解される。一方、Ｗｎｔタンパク質は、膜７回貫通型受容体Ｆｚ（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ）に結合しシグナルがＯＮ状態になると、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｓｈ）を介してβ－カテニンのリン酸化が抑制される。こうして細胞質内に蓄積されたβ－カテニンが核内へ移行し、Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリー転写因子と結合する。さらに、β－カテニンは、Ｂ細胞慢性白血球性白血病／リンパ腫９やＰｙｇｏｐｕｓと複合体を作り、ｃ－ｍｙｃやｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１、ｃ－ｊｕｎ等のＴＣＦ／ＬＥＦ関連遺伝子の転写活性を促進し、細胞増殖、幹細胞維持、体節や器官形成を制御し、初期胚成熟における体軸形成、各種器官形成、細胞の増殖・分化、組織再生等の生命現象に重要な役割を担っている。近年、Ｗｎｔシグナル伝達経路は、多くの癌幹細胞の増殖・維持にも関与することが明らかとなり、癌治療のターゲットとして注目されている（非特許文献１、２）。また、Ｗｎｔシグナル伝達経路は、癌幹細胞の増殖・維持以外にも、様々な冠状動脈疾患、急性冠症候群、変形性関節症等の様々な疾患の発症等に関与することも報告されている（非特許文献３、４）。

　Ｗｎｔシグナル伝達経路を標的とする阻害剤の開発は、低分子での阻害に適した経路構成因子の数が少数であることが妨げとなっていた。これまでに、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害する低分子化合物は、いくつか報告されている（非特許文献５）が、その効果や毒性の面で問題点を有していた。

　非特許文献６には、カツマダイン（ｋａｔｓｕｍａｄａｉｎ）の全合成における中間体の合成過程で得られる望ましくない副生物として、下記式：

で表される化合物が記載されている。しかし、非特許文献６には、当該副生物の生物活性等については、何ら記載も示唆もされていない。

Anastas JN et al., Nat Rev Cancer, 2013, 13, 11-26 Yao H et al., Expert Opin Ther Targets, 2011, 1-15 Hutter R et al., Circulation, 2013, 128, 2351-2363 Ren J et al., J. Cell Biochem., 2018, 119, 4514-4527 Voronkov A and Kraussm S, Current Pharmaceutical Design, 2013, 19, 634-664 Zhang P et al., Org. Lett., 2012, 14, 162-165

　このような背景のもと、より効果的かつ毒性の低い新規Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤の開発が切望されている。

　本発明の目的は、新規なＷｎｔシグナル伝達経路阻害剤を提供することである。本発明の更なる目的は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患、特に、癌の予防又は治療のための医薬を提供することである。

　本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、クロモジの地上部のメタノール抽出液から、下記式（Ｉ－１）：

で表される化合物（以下、「リンデラピロン」と称することもある。）を初めて単離及び構造決定すると共に、リンデラピロンを含む、下記式（Ｉ）：

[式中、
Ｒは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し； 
Ａ－Ｂは、炭素－炭素単結合、又は炭素－炭素二重結合を示し；
ｎは、１又は２を示し；及び
波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示す。]
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と称することもある。）の合成にも成功した。そして、化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩が、優れたＷｎｔシグナル伝達経路阻害活性を示すことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：

[式中、
Ｒは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し； 
Ａ－Ｂは、炭素－炭素単結合、又は炭素－炭素二重結合を示し；
ｎは、１又は２を示し；及び
波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示す。]
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、或いは置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、及び
Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合である、上記［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよいナフチル基であり、及び
Ａ－Ｂが、炭素－炭素単結合である、上記［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：

[式中、＊は、相対立体配置を示し、Ｒ、Ａ－Ｂ、ｎ及び波線は、前記における定義と同義である。]
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
［６］上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＷｎｔシグナル伝達経路阻害剤。
［７］上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群及び変形性関節症からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
［８］上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防及び／又は治療剤。
［９］癌が、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫又はウィルムス腫瘍である、上記［８］に記載の予防及び／又は治療剤。

　本発明に係る化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩は、新規化合物であり、優れたＷｎｔシグナル伝達経路阻害活性を示す。それ故、本発明に係る化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬（又は医薬組成物）は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患、例えば、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群、変形性関節症等の予防又は治療に有用であり、とりわけ、各種癌（例えば、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫、ウィルムス腫瘍等）の予防又は治療に特に有用である。

図１は、ルシフェラーゼアッセイを用いた化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－１３）のルシフェラーゼレポーター活性及び細胞生存率を示す。 図２は、化合物（Ｉ－１）の２次元ＮＭＲ相関による平面構造を示す。 図３は、化合物（Ｉ－１）のECDスペクトルの理論値と実測値の比較を示す。

　以下に本発明の詳細を説明する。

（定義）

　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

　本明細書中、「アルキル（基）」としては、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１以上のアルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、Ｃ_１－２０アルキル基であり、中でも、Ｃ_１－６アルキル基がより好ましく、Ｃ_１－４アルキル基が特に好ましい。

　本明細書中、「Ｃ_１－２０アルキル（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１－４アルキル（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。

　本明細書中、「シクロアルキル（基）」とは、環状アルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、Ｃ_３－８シクロアルキル基である。

　本明細書中、「Ｃ_３－８シクロアルキル（基）」とは、炭素原子数３～８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ_３－６シクロアルキル基が好ましい。

　本明細書中、「Ｃ_２－６アルキニル（基）」とは、１個以上の炭素－炭素三重結合を有し、炭素数が２～６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。中でも、好ましくは、エチニルである。

　本明細書中、「アルコキシ（基）」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基が酸素原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ_１－４アルコキシ基である。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１－４アルコキシ基が好ましい。

　本明細書中、「アルコキシ－カルボニル（基）」とは、前記アルコキシ基が酸素原子とカルボニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基である。

　本明細書中、「アルキルスルファニル（基）」とは、硫黄原子に前記「アルキル」基が結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルキルスルファニルである。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルファニル（基）」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～６のアルキルスルファニル基を意味し、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、１－エチルプロピルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルフィニル（基）」は、スルフィニル基に前記「Ｃ_１－６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖アルキルスルフィニル基を意味する。該「Ｃ_１－６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１－エチルプロピルスルフィニル、へキシルスルフィニル等が挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル（基）」は、スルホニル基に前記「Ｃ_１－６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。該「Ｃ_１－６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。

　本明細書中、「アルキルスルホニルオキシ（基）」とは、アルキルスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基である。

　本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ（基）」とは、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

　本明細書中、「アリール（基）」は、芳香族性を示す単環式あるいは多環式の１価の炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等のＣ_６－１４アリール基等が挙げられる。中でも、Ｃ_６－１０アリール基がより好ましく、フェニル、２－ナフチル又はビフェニリルが特に好ましい。

　本明細書中、「アラルキル（基）」とは、アルキル基にアリール基が置換した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_７－１８アラルキルである。

　本明細書中、「Ｃ_７－１８アラルキル（基）」とは、「Ｃ_１－４アルキル基」に「Ｃ_６－１４アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、（ナフチル－１－イル）メチル、（ナフチル－２－イル）メチル、１－（ナフチル－１－イル）エチル、１－（ナフチル－２－イル）エチル、２－（ナフチル－１－イル）エチル、２－（ナフチル－２－イル）エチル、ジフェニルメチル、フルオレニルメチル等が挙げられる。

　本明細書中、「ヘテロアリール（基）」とは、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、５または６個の環原子を有する環式芳香族基であって、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられる。窒素原子は任意に四級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、及びテトラゾールから誘導される５又は６員の単環式のヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合している、二環式または三環式の環も含まれるが、これらに限定されない。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５－ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２－ジヒドロピロロ［３，２，１－ｈｉ］インドール、ピリド［１，２－ａ］インドール、及び２（１Ｈ）－ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なヘテロアリール（基）としては、例えば、フランから誘導されるもの（フリル（基））、チオフェンから誘導されるもの（チエニル（基））等が挙げられる。

　本明細書中、「アリールスルファニル（基）」とは、硫黄原子に「アリール基」が結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_６－１０アリールスルファニルである。

　本明細書中、「Ｃ_６－１０アリールスルファニル（基）」とは、炭素原子数６～１０のアリールスルファニル基を意味し、例えば、フェニルスルファニル、１－ナフチルスルファニル、２－ナフチルスルファニル等が挙げられる。

　本明細書中、「アリールスルホニル（基）」とは、アリール基がスルホニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_６－１０アリールスルホニル基である。

　本明細書中、「Ｃ_６－１０アリールスルホニル（基）」とは、「Ｃ_６－１０アリール基」がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられる。

　本明細書中、「アリールスルホニルオキシ（基）」とは、前記アリールスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_６－１０アリールスルホニルオキシ基である。

　本明細書中、「Ｃ_６－１０アリールスルホニルオキシ（基）」とは、Ｃ_６－１０アリールスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１－ナフチルスルホニルオキシ、２－ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

　本明細書中、「アシル（基）」とは、アルカノイル又はアロイルを意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－７アルカノイル基又はＣ_７－１１アロイルである。

　本明細書中、「Ｃ_１－７アルカノイル（基）」とは、炭素原子数１～７の直鎖又は分枝鎖状のホルミル又はアルキルカルボニル（すなわち、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル）であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_７－１１アロイル（基）」とは、炭素原子数７～１１のアリールカルボニル（すなわち、Ｃ_６－１０アリール－カルボニル）であり、ベンゾイル等が挙げられる。

　本明細書中、「アシルオキシ（基）」とは、前記アルカノイル基又はアロイル基が酸素原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－７アルカノイルオキシ基又はＣ_７－１１アロイルオキシ基である。

　本明細書中、「Ｃ_１－７アルカノイルオキシ（基）」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ（ピバロイルオキシ）、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられ、好ましくは、アセトキシ又はピバロイルオキシである。

　本明細書中、「Ｃ_７－１１アロイルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ等が挙げられる。

　本明細書中、「保護されたアミノ基」とは、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載のアミノ基の保護基を使用し得、例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_７－２２アラルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－７アルカノイル基、Ｃ_７－１４アラルキル－カルボニル基、トリＣ_１－６アルキルシリル基（例、トリ－Ｃ_１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）等の保護基が挙げられる。上記の保護基は、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基又はニトロ基により更に置換されていてもよい。当該アミノ基の保護基の具体例としては、メチル（モノメチル又はジメチル）、ベンジル、トリチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

　本明細書中、「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基を有していてもよいことを意味し、該「置換基」としては、（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）Ｃ_１－６アルキル、（５）Ｃ_２－６アルキニル、（６）Ｃ_３－８シクロアルキル、（７）Ｃ_１－６アルコキシ、（８）Ｃ_６－１０アリール、（９）Ｃ_７－１８アラルキル、（１０）Ｃ_１－７アルカノイルオキシ、（１１）Ｃ_７－１１アロイルオキシ、（１２）Ｃ_１－７アルカノイルオキシ－カルボニル、（１３）Ｃ_７－１１アロイルオキシ－カルボニル、（１４）Ｃ_１－７アルカノイル、（１５）Ｃ_７－１１アロイル、（１６）Ｃ_１－６アルキルスルファニル、（１７）Ｃ_６－１０アリールスルファニル、（１８）Ｃ_１－６アルキル基でモノ又はジ－置換されていてもよいカルバモイル、（１９）Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ、（２０）Ｃ_６－１０アリールスルホニルオキシ、（２１）トリＣ_１－６アルキルシリル、（２２）ヒドロキシ、（２３）カルボキシ、（２４）保護されたアミノ基等が挙げられる。中でも、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アセチル、ホルミル、カルバモイル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ等が好ましく、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ等がより好ましい。また、複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

　上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

　本明細書中、「その医薬上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を意味する。本発明の化合物（Ｉ）では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基との塩又は酸との塩にすることができるので、その塩を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「塩基との塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属塩である。

　本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「酸との塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。

　本明細書中、「予防」には、疾患の発症の防止、及び疾患の発症の遅延が含まれる。「予防上有効量」とは、かかる目的を達成するに足る化合物（Ｉ）の用量をいう。

　本明細書中、「治療」には、疾患の治癒、疾患の病態（例えば１つ又は複数の症状）の改善、及び疾患（の重篤度）の進展の抑制が含まれる。「治療上有効量」とは、かかる目的を達成するに足る化合物（Ｉ）の用量をいう。

　本明細書中、「Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤」とは、Ｗｎｔシグナル伝達経路の生物活性を部分的に、又は完全に阻害、抑制、又は中和するための薬剤を意味する。

　本明細書中、「Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患」とは、Ｗｎｔシグナルの異常な活性化によって引き起こされる疾患や症状を意味する。「Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患」の具体例としては、例えば、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群、変形性関節症等が挙げられ、とりわけ、各種癌（例えば、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫、ウィルムス腫瘍等）が代表的な疾患として挙げられる。

（本発明の化合物（Ｉ））
　本発明の化合物は、下記式（Ｉ）： 

[式中、
Ｒは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し； 
Ａ－Ｂは、炭素－炭素単結合、又は炭素－炭素二重結合を示し；
ｎは、１又は２を示し；及び
波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示す。]
で表される化合物（化合物（Ｉ））又はその医薬上許容される塩である。

　以下、化合物（Ｉ）の各基について説明する。

　Ａ－Ｂは、炭素－炭素単結合、又は炭素－炭素二重結合を表す。

　Ｒは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。

　Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合である場合、
Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、或いは置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフリル基、又は置換されていてもよいチエニル基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）からなる群より選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基（例、２－ナフチル基）、ビフェニリル基、フリル基（例、２－フリル基）、又はチエニル基（例、２－チエニル基）である。

　Ａ－Ｂが、炭素－炭素単結合である場合、
Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよいナフチル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。

　ｎは、１又は２を表す。

　ｎは、好ましくは、１である。

　波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示す。

　波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置がＥ配置を示すことが好ましい。

　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物（Ｉ－ａ）］
　Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、或いは置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、
　Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合であり、
　ｎが、１又は２であり、及び
　波線は、二重結合に関する立体配置がＥ配置又はＺ配置を示す、化合物（Ｉ）。

　より好適な化合物（Ｉ）は、以下の化合物である。
［化合物（Ｉ－ｂ）］
　Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフリル基、又は置換されていてもよいチエニル基であり
　Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合であり、
　ｎが、１又は２であり、及び
　波線は、二重結合に関する立体配置がＥ配置又はＺ配置を示す、化合物（Ｉ）。

　更に好適な化合物（Ｉ）は、以下の化合物である。
［化合物（Ｉ－ｃ）］
　Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）からなる群より選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基（例、２－ナフチル基）、ビフェニリル基、フリル基（例、２－フリル基）、又はチエニル基（２－チエニル基）であり
　Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合であり、
　ｎが、１であり、及び
　波線は、二重結合に関する立体配置がＥ配置を示す、化合物（Ｉ）。

　別の好適な化合物（Ｉ）は、以下の化合物である。
［化合物（Ｉ－ｄ）］
　Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよいナフチル基であり、
　Ａ－Ｂが、炭素－炭素単結合であり、及び
　ｎが、１又は２である、化合物（Ｉ）。

　別のより好適な化合物（Ｉ）は、以下の化合物である。
［化合物（Ｉ－ｅ）］
　Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり
　Ａ－Ｂが、炭素－炭素単結合であり、及び
　ｎが、１である、化合物（Ｉ）。

　好適な化合物（Ｉ）の具体例は、後述する実施例１～１４の化合物（化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－１３））、又はそれらの医薬上許容される塩である。

（化合物（Ｉ）の製造方法）
　以下、本発明化合物（化合物（Ｉ））の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法１～３を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。

　化合物（Ｉ）（例えば、後述する実施例に記載の化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－１３））は、前記した非特許文献６（Zhang P et al., Org. Lett., 2012, 14, 162-165）に記載の方法に準じた方法により、下記式：

で表される化合物を合成し、当該化合物から下記の各製造スキームで示される方法、後述する実施例、又はそれらに準じた方法等により化合物（Ｉ）を製造することができる。

　各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、或いは自体公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造することもできる。また、以下の製造法において生成する中間体はカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の方法で単離精製してもよく、或いは単離せずに次の工程に用いても良い。
　以下にその反応スキームを示すが、反応スキーム中の化合物の各記号は前記と同義を示す。また、波線は、炭素－炭素二重結合に結合している場合には、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示し、また、不斉炭素原子に結合している場合には、当該不斉炭素の立体配置は、Ｒ配置又はＳ配置を示す。

　下記製造法及び実施例においては、以下の略号を使用する。
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＮＥｔ_３：トリエチルアミン

［製造法１］
　化合物（Ｉ－１）（リンデラピロン）は、後述する実施例１に記載の方法に従い、クロモジ（Ｌｉｎｄｅｒａ　ｕｍｂｅｌｌａｔａ）地上部のメタノール抽出エキスから単離、精製することにより得ることができる。

［製造法２］
　製造法２は、化合物（１）をＬｕｃｈｅ還元して化合物（２）に変換後、化合物（３）と反応させることにより化合物（４Ａ）及び化合物（４Ｂ）を得、続いて、化合物（４Ａ）又は化合物（４Ｂ）と化合物（５）をアルドール縮合することにより化合物（６Ａ）又は化合物（６Ｂ）に変換後、脱水反応により化合物（ＩＡ）又は化合物（ＩＢ）を得る方法である。
　化合物（１）、化合物（３）及び化合物（５）は、市販のものを用いるか、又は自体公知の方法若しくはこれらに準じた方法で製造することができる。
　以下、各工程について詳細に説明する。

（式中、＊は、相対立体配置を示し、ｍは、０又は１を示し、その他の記号は、前記と同義を示す。）

（工程１）
　本工程は、化合物（１）を塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）により１，２－還元（Ｌｕｃｈｅ還元）することにより、化合物（２）を製造する工程である。

　塩化セリウムとしては、無水物又は水和物のいずれを使用してもよく、その使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１～３モル使用することができ、好ましくは１～１．５モルである。
　水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１～３モル使用することができ、好ましくは１～１．５モルである。

　本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。中でも、メタノールが好ましい。

　反応温度は、通常－１０～３０℃、好ましくは０℃～２０℃であり、反応時間は、通常０．５～６時間程度である。

（工程２）
　本工程は、ＴＭＳＯＴｆ存在下、化合物（２）と化合物（３）との反応により化合物（４Ａ）及び化合物（４Ｂ）を製造する工程である。本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。

　ＴＭＳＯＴｆの使用量は、化合物（２）１モル（工程１で得られる化合物（２）の粗生成物をそのまま使用する場合は、化合物（１）１モル）に対して、通常１～３モル使用することができ、好ましくは１．５～２モルである。
　化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モル（工程１で得られる化合物（２）の粗生成物をそのまま使用する場合は、化合物（１）１モル）に対して、通常１～３モル使用することができ、好ましくは１～１．５モルである。

　反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。中でも、アセトニトリルが好ましい。

　反応温度は、通常０℃～４０℃、好ましくは１℃～３０℃（室温）であり、反応時間は、通常０．５～６時間程度である。

（工程３）
　本工程は、塩基存在下、工程２で得られた化合物（４Ａ）と化合物（５）をアルドール縮合することにより、化合物（６Ａ）に変換する工程である。本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。化合物（６Ａ）は、単離、精製することなく、工程４に供される。

　使用する塩基としては、特に限定されないが、ｎ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等が挙げられ、中でも、ｎ－ＢｕＬｉが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（４Ａ）１モルに対して、通常１～５モル使用することができ、好ましくは１．５～２．５モルである。
　化合物（５）の使用量は、化合物（４Ａ）１モルに対して、通常１～２モル使用することができ、好ましくは１～１．５モルである。

　反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。中でも、ＴＨＦが好ましい。また、溶媒にヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を添加してもよい。ＨＭＰＡの添加量は、特に限定されないが、化合物（４Ａ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは、３～５モルである。

　反応温度は、通常－７８℃～４０℃、好ましくは－７８℃～２０℃であり、反応時間は、通常１～２４時間程度である。

（工程４）
　本工程は、工程３で得られた化合物（６Ａ）を塩基存在下、無水酢酸と反応後、有機塩基で処理することにより、本発明の化合物（Ｉ）（化合物（ＩＡ）及び化合物（ＩＢ））に変換する工程である。

　使用する塩基としては、特に限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）、ピリジン等が挙げられ、中でも、ＮＥｔ_３が好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（６Ａ）１モルに対して、通常１～１０モル使用することができ、好ましくは３～６モルであり、より好ましくは５モルである。
　無水酢酸の使用量は、化合物（６Ａ）１モルに対して、通常１～１０モル使用することができ、好ましくは３～６モルであり、より好ましくは５モルである。

　使用する有機塩基としては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ[４．３．０]－５－ノネン（ＤＢＮ）等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵである。
　有機塩基の使用量は、化合物（６Ａ）１モルに対して、通常１～１０モル使用することができ、好ましくは３～６モルであり、より好ましくは５モルである。

　反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。中でも、ジクロロメタンが好ましい。

　反応温度は、通常－１０℃～４０℃、好ましくは０℃～３０℃であり、反応時間は、通常２～２４時間程度である。

（工程５）
　本工程は、塩基存在下、工程２で得られた化合物（４Ｂ）と化合物（５）をアルドール縮合することにより、化合物（６Ｂ）に変換する工程である。本工程は、前記工程３と同様の反応条件下で行うことができる。

（工程６）
　本工程は、工程５で得られた化合物（６Ｂ）を塩基存在下、無水酢酸と反応後、有機塩基で処理することにより、本発明の化合物（Ｉ）（化合物（ＩＣ））に変換する工程である。本工程は、前記工程４と同様の反応条件下で行うことができる。

［製造法３］
　製造法３は、化合物（Ｉ’）を、接触還元することにより、化合物（ＩＤ）を得る方法である。

（式中の各記号は、前記と同義を表す。）

（工程７）
　本工程は、化合物（Ｉ’）を、水素雰囲気下、金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ＩＤ)を製造する工程である。
　本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル等のエステル類；それらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、メタノールが好ましい。
　水素圧は、常圧（１気圧）であっても、中圧（６～７気圧）であってもよい。

　金属触媒としては、特に限定されないが、例えば、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ）等のニッケル類；ロジウム－炭素（Ｒｈ／Ｃ）等のロジウム類、ルテニウム－炭素（Ｒｕ／Ｃ）等のルテニウム類；パラジウム－炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム－炭素－エチレンジアミン複合体（Ｐｄ／Ｃ（ｅｎ））、パラジウム／フィブロイン（Ｐｄ／Ｆｉｂ）等のパラジウム類；白金－炭素（Ｐｔ／Ｃ）、アダムス触媒（ＰｔＯ_２－Ｈ_２Ｏ）等の白金類等が挙げられ、中でも、Ｐｄ／Ｃが好ましい。

　反応温度は、通常１℃～３０℃（室温）であり、好ましくは、１５℃～３０℃である。
　反応時間は、通常１～２４時間程度である。

　本発明の化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これら全ての異性体、及びいずれの比率のこれら異性体混合物をも化合物（Ｉ）として包含される。具体的には、例えば、前記式（Ｉ）において、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置である化合物のみならず、Ｅ配置である化合物とＺ配置である化合物が任意の比率で混合した異性体混合物をも化合物（Ｉ）として包含される。また、前記式（Ｉ）において、実線で示した結合が、不斉炭素原子に結合している場合には、当該不斉炭素の立体配置が、Ｒ配置又はＳ配置である化合物のみならず、Ｒ配置である化合物とＳ配置である化合物の任意の比率の異性体混合物をも化合物（Ｉ）として包含される。そして、これら異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、本発明の化合物（Ｉ）は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を構成する１又は２以上の原子を同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ等）で標識された化合物も包含される。

　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、又は、最終物のラセミ体を常法（例えば、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」等参照）に従って光学分割することにより光学異性体を得ることができる。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩には、それらの溶媒和物も包含され得る。化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の溶媒和物とは、化合物（Ｉ）又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。例えば、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩は、後述する試験例に示されるように、優れたＷｎｔシグナル伝達経路阻害作用を示すと共に、各種腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を示すことから、例えば、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群、変形性関節症等の予防又は治療に有用であり、とりわけ、各種癌（例えば、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫、ウィルムス腫瘍等）の予防又は治療に特に有用である。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬（以下、「本発明の医薬」と称することもある。）は、化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩のみからなる医薬、又は化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体等とを配合した医薬組成物のいずれでもよい。本発明の医薬は、その予防有効量又は治療有効量を哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。

　医薬上許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等）等が挙げられる。

　本発明の医薬は、上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
　本発明の医薬としては、中でも、注射剤等の非経口投与用の製剤が好ましい。

　本発明の医薬（製剤）中の本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１乃至１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１乃至５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５乃至２０重量％程度の範囲である。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、成人の癌患者に対して非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤、例えば、既存の抗癌剤（併用薬）と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。

　併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩等と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。

　既存の抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）等が挙げられる。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、及びそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、及びそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。

　「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。

　「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アレクチニブ、セリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、ピララリシブ等が用いられる。

　「免疫チェックポイント阻害剤」としては、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ等が用いられる。

実施例
　以下に、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、実施例及び試験例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。

　下記実施例２～１４の化合物（化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－１３））の合成に使用された原料化合物である、ピぺリトン（piperitone） 鏡像異性体混合物、4-ヒドロキシ-6-メチルピロン及び各種アルデヒドは、公知化合物であり、市販品をそのまま使用するか、又は自体公知の方法に従って合成したものを使用した。

実施例１
（クロモジ(Lindera umbellata) 地上部からのリンデラピロン（化合物（Ｉ－１））の単離）
(2S,5S,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E)-スチリル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ [4,3-b]オキソシン-7-オン（リンデラピロン；化合物（Ｉ－１））

　L. umbellata(6.5 kg)の地上部をメタノールで熱時抽出(3時間) 後、残渣にメタノールを加え、同様の抽出操作を計3 回行った。メタノール抽出液を合わせ、減圧下溶媒留去し、メタノール抽出エキス355g を得た。得られたメタノール抽出エキスを酢酸エチルと水で分配抽出し、減圧下溶媒留去することにより酢酸エチル可溶分画61 g を得た。得られた酢酸エチル可溶分画を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン-クロロホルム (2:1 → 1:1 → 1:4, v/v) → クロロホルム → クロロホルム-メタノール(50:1 → 20:1 → 10:1 → 5:1 → 2:1 →1:2 ) → メタノール]にて分画し、8つのフラクション[Fr.E1, Fr.E2, Fr.E3 (13.1 g), Fr.E4, Fr.E5, Fr.E6, Fr.E7, Fr.E8] を得た。Fr.E3を逆相ODS カラムクロマトグラフィー[水-メタノール(7:3→ 6:4→ 5:5 → 4:6 → 3:7 → 2:8 → 1:9, v/v) → メタノール]にて分画し、9 つのフラクション[Fr.E3-1, Fr.E3-2, Fr.E3-3, Fr.E3-4, Fr.E3-5, Fr.E3-6, Fr.E3-7, Fr.E3-8 (1.9 g), Fr.E3-9] を得た。Fr.E3-8 をHPLC{移動相: 水/アセトニトリル (43:57, v/v) [COSMOSIL 5C18-MS-II (250×20 mm i.d.)]} にて精製することにより、標題化合物 (22.1 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.12 (s, H-1), 6.63 (d, J = 15.8, H-7), 7.38 (d, J = 15.8, H-8), 7.50 (d, J = 7.6, H-10, 14), 7.39 (t, J = 7.6, H-11, 13), 7.38 (t, J = 7.6, H-12), 1.77 (m, H-2'), 1.82 (m, H-2'), 3.54 (br s, H-3'), 1.26 (m, H-4'), 1.11 (m, H-5'), 1.74 (m, H-5'), 1.62 (m, H-6'), 2.10 (m, H-6'), 1.49 (s, H-7'), 1.25 (m, H-8'), 0.78 (d, J = 6.2, H-9'), 1.20 (d, J = 6.2, H-10')；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.3 (C-1), 179.8 (C-2), 100.4 (C-3), 165.1 (C-4), 156.6 (C-6), 119.1 (C-7), 135.2 (C-8), 134.6 (C-9), 127.3 (C-10, 14), 128.9 (C-11, 13), 129.4 (C-12), 82.7 (C-1'), 37.2 (C-2'), 27.4 (C-3'), 49.2 (C-4'), 22.3 (C-5'), 39.1 (C-6'), 27.8 (C-7'), 30.0 (C-8'), 20.6 (C-9'), 22.5 (C-10')；
EIMS: m/z 350 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 350.1880 (Calcd for C₂₃H₂₆O₃[M]⁺: m/z 350.1882)；
[α]  ²⁵ _D: －27.0 (CHCl₃)

（化合物（Ｉ－１）の化学構造）
　化合物（Ｉ－１）は、負の旋光性を示し、EI-MSにおいて分子イオンピークが、m/z ３５０ (M)⁺に観測された。また、¹³C-NMR及び高分解能EI-MS（HREIMS）により分子式C₂₃H₂₆O₃を有することが分かった。また、¹H-NMR及び¹³C-NMRの詳細な解析により、１つのピロン環[δ C/H 156.6 (C-1), 112.3 (C-2), 179.8 (C-3), 100.4 (C-4), 165.1 (C-5), 6.12 (s, H-2)]、１つのオレフィン[δ H 6.63 (d, J = 15.8 Hz, H-7), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, H-8)]、１つのフェニル基、及び1 つのモノテルペン{3 つのメチル基[δ H 1.49 (s, H-7'), 0.78 (d, J = 6.2 Hz,H-9')及び 1.20 (d, J = 6.2Hz,H-10')]、３つのメチレン基[δH 1.74 (m, H-2'α), 1.82 (m, H-2'β), 3.54 (m, H-5'),1.62 (m, H-6'α)及び2.10 (m, H-6'β)]、３つのメチン基[δ H 3.54 (br s, H-3'), 1.26 (m, H-4')及び 1.25 (m, H-8')]、 及び酸素官能基の結合した四級炭素[δ C82.7 (C-1')]}の存在が示唆された。各置換基の結合については、DQF COSY及びHMBC等、各種2次元NMRスペクトルの解析により決定した。すなわち、HMBCクロスピークが、H-2 とC-1,4,7;H-8 とC-9,10;H-3' とC-4,5,1',5';H-7' とC-1',2',6';H-9' とC-4',8';H-10' とC-4',8'の間に観測されたことから、化合物（Ｉ－１）の平面構造が図２に示されるものであると決定した。また、相対立体配置は、NOESY スペクトルの解析から1'S^*,3'S^*,4'S^*であると決定した。すなわち、NOESY クロスピークが、H-2'βとH-3';H-2'βとH-7';H-3'とH-4';の間に観測されたことから、H-3', H-4'及びCH3-7'が環の同じ側に存在することが明らかとなった。さらに、絶対立体配置については、図３に示されるように、1'S,3'S,4'S体及びそのエナンチオマーについてECDスペクトルの理論計算を行い、それらの結果と実測値の比較を行うことにより、1'S,3'S,4'S体であると決定した。

実施例２
（リンデラピロン（化合物（Ｉ－１））の合成）
(2S,5S,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E)-スチリル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ [4,3-b]オキソシン-7-オン（リンデラピロン；化合物（Ｉ－１））

　ピぺリトン（piperitone） 鏡像異性体混合物（東京化成工業株式会社製）をメタノールに溶解後、塩化セリウム（CeCl₃）(1.0当量) を加えた後、0℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）(1.0当量) を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合液に水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水を用いて分液した。酢酸エチル層を減圧下溶媒留去し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリルに溶解し、さらに4-ヒドロキシ-6-メチルピロン（富士フイルムワコーケミカル株式会社製）(1.2当量) を加えた後、攪拌しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（TMSOTf）(2.0当量)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、反応混合物を酢酸エチルと水を用いて分液した。酢酸エチル層を減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム= 5 : 1) にて精製し、異なる相対立体配置(1'S^*,3'S^*,4'S^*及び1'S^*,3'S^*,4'R^*) を有する２種の合成中間体（化合物（４Ａ）及び化合物（４Ｂ））を得た。化合物（Ｉ－１）と同様の相対立体配置を有する化合物（４Ａ）を超脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解後、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA, 4.0当量) を加え、窒素雰囲気下、-78℃とした後、n-BuLi (1.6 M ヘキサン溶液, 2.5当量) を加え、1時間攪拌した。そこへ、ベンズアルデヒド (1.5当量) を加え、室温まで昇温し、12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水を用いて分液した。酢酸エチル層を、減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、0℃とした後、トリエチルアミン（NEt₃）(5.0当量) 及び無水酢酸 (5.0 当量) を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却した後、DBU(5.0当量)を加えて室温とし、同温で5時間攪拌し、その後、メタノール(5.0当量)を加えて、さらに３時間攪拌した。反応混合物に、1M塩酸を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水を用い分液した。酢酸エチル層を減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（HPLC: High Performance Liquid Chromatography）{移動相: 水-アセトニトリル (45:55, v/v) [COSMOSIL 5C18-MS-II (250 × 20 mm i.d.)]} にて精製することにより、化合物（Ｉ－１）の鏡像異性体混合物を得た。化合物（Ｉ－１）の鏡像異性体混合物を、さらにHPLC{移動相: ヘキサン/2-プロパノール(90:10, v/v)[YMC CHIRAL ART Amylose-C (250 ×4.6 mm i.d.)]}にて光学分割することにより、化合物（Ｉ－１）（リンデラピロン）及びその鏡像異性体である化合物（Ｉ－２）（(+)-リンデラピロン） を得た。

化合物（Ｉ－２）（(+)-リンデラピロン：(2R,5R,6R)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E)-スチリル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン）

¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.12 (s, H-1), 6.63 (d, J = 15.8, H-7), 7.38 (d, J = 15.8, H-8), 7.50 (d, J = 7.6, H-10, 14), 7.39 (t, J = 7.6, H-11, 13), 7.38 (t, J = 7.6, H-12), 1.77 (m, H-2'), 1.82 (m, H-2'), 3.54 (br s, H-3'), 1.26 (m, H-4'), 1.11 (m, H-5'), 1.74 (m, H-5'), 1.62 (m, H-6'), 2.10 (m, H-6'), 1.49 (s, H-7'), 1.25 (m, H-8'), 0.78 (d, J = 6.2, H-9'), 1.20 (d, J = 6.2, H-10')；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.3 (C-1), 179.8 (C-2), 100.4 (C-3), 165.1 (C-4), 156.6 (C-6), 119.1 (C-7), 135.2 (C-8), 134.6 (C-9), 127.3 (C-10, 14), 128.9 (C-11, 13), 129.4 (C-12), 82.7 (C-1'), 37.2 (C-2'), 27.4 (C-3'), 49.2 (C-4'), 22.3 (C-5'), 39.1 (C-6'), 27.8 (C-7'), 30.0 (C-8'), 20.6 (C-9'), 22.5 (C-10')；
EIMS: m/z 350 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 350.1882 (Calcd for C₂₃H₂₆O₃[M]⁺: m/z 350.1882)；
[α]  ²⁵ _D: + 21.4 (CHCl₃)

実施例３
rac-(2S,5R,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E)-スチリル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－３））

　実施例２における合成中間体である化合物（４Ｂ）を超脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解後、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA, 4.0当量) を加え、窒素雰囲気下-78℃とした後、n-BuLi (1.6 M ヘキサン溶液, 2.5当量) を加え、1時間攪拌した。そこへ、ベンズアルデヒド (1.5当量) を加え、室温まで昇温し、12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水を用いて分液した。酢酸エチル層を、減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、0℃とした後、トリエチルアミン（NEt₃）(5.0当量) 及び無水酢酸 (5.0 当量) を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却した後、DBU(5.0当量) を加えて室温とし、同温で5時間攪拌し、その後、メタノール(5.0当量)を加えて、さらに３時間攪拌した。反応混合物に、1M塩酸を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水を用い分液した。酢酸エチル層を減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（HPLC: High Performance Liquid Chromatography）{移動相: 水-アセトニトリル (45:55, v/v) [COSMOSIL 5C18-MS-II (250 × 20 mm i.d.)]} にて精製することにより、化合物（Ｉ－３）の鏡像異性体混合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.14 (s, H-1), 6.62 (d, J = 16.0, H-7), 7.28-7.51 (6H), 1.54 (m, H-2'), 1.89 (dd, J = 2.4, 14.0, H-2'), 3.40 (br s, H-3'), 1.37 (m, H-4'), 1.59 (m, H-5'), 1.54 (m, H-6'), 1.85 (m, H-6'), 1.47 (s, H-7'), 1.67 (m, H-8'), 1.09 (d, J = 6.4, H-9'), 0.95, (d, J = 6.4, H-10')；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.5 (C-1), 178.5 (C-2), 103.3 (C-3), 165.0 (C-4), 156.8 (C-6), 119.1 (C-7), 135.1 (C-8), 134.3 (C-9), 127.2 (C-10, 14), 128.8 (C-11, 13), 129.2 (C-12), 82.8 (C-1'), 30.6 (C-2'), 26.4 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.2 (C-5'), 34.5 (C-6'), 28.2 (C-7'), 26.6 (C-8'), 20.7 (C-9'), 22.0 (C-10')；
EIMS: m/z 350 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 350.1883 (Calcd for C₂₃H₂₆O₃[M]⁺: m/z 350.1882).

　化合物（Ｉ－３）を合成する際の化合物（４Ｂ）とベンズアルデヒドとのアルドール縮合反応において、ベンズアルデヒドに代えて、下記式：

で表されるアルデヒド（化合物（５ｂ）～化合物（５ｊ））を使用して、上記実施例３と同様の操作を行うことにより、化合物（Ｉ－１）（リンデラピロン）の合成類縁体(化合物（Ｉ－４）～化合物（Ｉ－１２）)の合成を行った。化合物（Ｉ－４）～化合物（Ｉ－１２）の化学構造と機器分析データを以下に示す。

実施例４
rac-(2S,5R,6S)-9-((E)-3-クロロスチリル)-5-イソプロピル-2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－４））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｂ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.15 (s, H-1), 6.62 (d, J = 16.0, H-7), 7.28 (d, J = 16.0, H-8), 7.31-7.50 (4H), 1.90 (dd, J = 2.4, 13.6, H-2'), 3.40 (br s, H-3'), 1.37 (m, H-4'), 1.47 (s, H-7'), 1.09 (d, J = 6.4, H-9'), 0.95 (d, J = 6.4, H-10'), 1.52-1.89 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 113.3 (C-1), 178.5 (C-2), 103.6 (C-3), 165.1 (C-4), 156.3 (C-6), 120.7 (C-7), 132.9 (C-8), 137.1 (C-9), 125.5 (C-10), 134.9 (C-11), 129.2 (C-12), 130.1 (C-13), 127.1 (C-14), 83.1 (C-1'), 30.6 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.3 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 384 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 384.1491 (Calcd for C₂₃H₂₅ClO₃[M]⁺: m/z 384.1492).

実施例５
rac-(2S,5R,6S)-9-((E)-4-フルオロスチリル)-5-イソプロピル-2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－５））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｃ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.13 (s, H-1), 6.55 (d, J = 16.5, H-7), 7.31 (d, J = 16.5, H-8), 7.08 (t-like, J = 8.9, H-10, 14), 7.49 (dd, J = 4.8, 8.9, H-11, 13), 1.91 (dd, J = 2.4, 13.8, H-2'), 3.40 (br s, H-3'), 1.35 (m, H-4'), 1.48 (s, H-7'), 1.10 (d, J = 6.2, H-9'), 0.95 (d, J = 6.2, H-10'), 1.52-1.88 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.6 (C-1), 178.6 (C-2), 103.4 (C-3), 165.1 (C-4), 156.7 (C-6), 119.0 (C-7), 133.2 (C-8), 131.5 (C-9), 129.0 and 129.1 (C-10, 14), 116.0 and 116.1 (C-11, 13), 162.5 and 164.1 (C-12), 83.0 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.2 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 368 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 368.1789 (Calcd for C₂₃H₂₅O₃F [M]⁺: m/z 368.1788).

実施例６
rac-(2S,5R,6S)-9-((E)-4-メトキシスチリル)-5-イソプロピル-2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－６））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｄ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.09 (s, H-1), 6.49 (d, J = 15.8, H-7), 7.30 (d, J = 15.8, H-8), 7.45 (d, J = 8.2, H-10, 14), 6.90 (d, J = 8.2, H-11, 13), 3.84 (s, 12-OCH₃), 1.90 (dd, J = 2.4, 14.0, H-2'), 3.41 (br s, H-3'), 1.37 (m, H-4'), 1.47 (s, H-7'), 1.10 (d, J = 6.2, H-9'), 0.95 (d, J = 6.2, H-10'), 1.52-1.89 (6H)；¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 111.8 (C-1), 178.7 (C-2), 103.2 (C-3), 165.0 (C-4), 157.3 (C-6), 116.9 (C-7), 130.6 (C-8), 134.1 (C-9), 128.8 (C-10, 14), 114.3 (C-11, 13), 160.6 (C-12), 55.4 (12-OCH₃), 82.8 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 380 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 380.1984 (Calcd for C₂₄H₂₈O₄[M]⁺: m/z 380.1988).

実施例７
rac-(2S,5R,6S)- 5-イソプロピル-2-メチル-9-((1E,3E)-4-フェニルブタ-1,3-ジエン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－７））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｅ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.06 (s, H-1), 6.21 (d, J = 15.1, H-7), 6.83-7.45 (8H), 1.89 (dd, J = 2.4, 14.0, H-2'), 3.39 (br s, H-3'), 1.39 (m, H-4'), 1.46 (s, H-7'), 1.09 (d, J = 6.9, H-9'), 0.95 (d, J = 6.9, H-10'), 1.39-1.98 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.2 (C-1), 178.6 (C-2), 103.3 (C-3), 165.1 (C-4), 156.9 (C-6), 122.6 (C-7), 137.7 (C-8), 127.2 (C-9), 136.4 (C-10), 135.0 (C-11), 126.9 (C-12, 16), 128.8 (C-13, 15), 128.6 (C-14), 82.9 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 376 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 376.2036 (Calcd for C₂₅H₂₈O₃[M]⁺: m/z 376.2039).

実施例８
rac-(2S,5R,6S)-9-((E)-2-(フラン-2-イル)ビニル)-5-イソプロピル-2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－８））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｆ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.10 (s, H-1), 6.55 (d, J = 15.8, H-7), 7.12 (d, J = 15.8, H-8), 6.49 (d, J = 3.2, H-10), 6.46 (dd, J = 2.4, 3.2, H-11), 7.46 (d, J = 2.4, H-12), 1.90 (dd, J = 2.8, 13.6, H-2'), 3.39 (br s, H-3'), 1.37 (m, H-4'), 1.45 (s, H-7'), 1.09 (d, J = 6.2, H-9'), 0.95 (d, J = 6.2, H-10'), 1.53-1.88 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.5 (C-1), 178.6 (C-2), 103.3 (C-3), 165.0 (C-4), 156.7 (C-6), 121.4 (C-7), 117.2 (C-8), 151.7 (C-9), 112.7 (C-10), 112.2 (C-11), 143.9 (C-12), 82.9 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.3 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 340 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 340.1679 (Calcd for C₂₁H₂₄O₄[M]⁺: m/z 340.1675).

実施例９
rac-(2S,5R,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E)-2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－９））

　使用したアルデヒド：化合物（５ｇ）
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.09 (s, H-1), 6.43 (d, J = 15.8, H-7), 7.46 (d, J = 15.8, H-8), 7.18 (d, J = 4.0, H-10), 7.04 (dd, J = 4.0, 4.8, H-11), 7.32 (d, J = 4.8, H-12), 1.89 (dd, J = 2.0, 13.6, H-2'), 3.39 (br s, H-3'), 1.37 (m, H-4'), 1.46 (s, H-7'), 1.09 (d, J = 6.4, H-9'), 0.95 (d, J = 6.4, H-10'), 1.52-1.88 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.3 (C-1), 178.6 (C-2), 103.3 (C-3), 165.0 (C-4), 156.5 (C-6), 127.1 (C-7), 118.3 (C-8), 140.7 (C-9), 129.0 (C-10), 128.1 (C-11), 132.1 (C-12), 82.9 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.6 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 356 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 356.1448 (Calcd for C₂₁H₂₄O₃S [M]⁺: m/z 356.1446).

実施例１０
rac-(2S,5R,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E/Z)-2-(ナフタレン-2-イル)ビニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－１０））（シス-トランス混合物）

　使用したアルデヒド：化合物（５ｈ）
トランス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.18 (s, H-1), 6.15 (d, J = 15.8, H-7), 6.75 (d, J = 15.8, H-8), 7.48-7.91 (7H), 3.42 (br s, H-3'), 1.49 (s, H-7'), 1.11 (d, J = 6.2, H-9'), 0.96 (d, J = 6.2, H-10'), 1.25-1.95 (7H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.6 (C-1), 178.7 (C-2), 103.7 (C-3), 165.1 (C-4), 156.9 (C-6), 119.4 (C-7), 136.9 (C-8), 126.2, 126.7, 126.9, 127.6, 127.8, 128.4, 128.7, 132.7, 133.1, 133.4 (C-9-18), 83.0 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.6 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')．
シス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.15 (s, H-1), 6.17 (d, J = 12.4, H-7), 6.97 (d, J = 12.4, H-8), 7.48-7.91 (7H), 3.36 (br s, H-3'), 1.49 (s, H-7'), 1.07 (d, J = 6.2, H-9'), 0.94 (d, J = 6.2, H-10'), 1.25-1.95 (7H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 113.7 (C-1), 178.3 (C-2), 103.4 (C-3), 165.1 (C-4), 156.8 (C-6), 120.6 (C-7), 134.6 (C-8), 126.2, 126.7, 126.9, 127.6, 127.8, 128.2, 128.9, 132.7, 133.2, 133.7 (C-9-18), 82.6 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.5 (C-6'), 28.2 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.7 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 400 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 400.2037 (Calcd for C₂₇H₂₈O₃[M]⁺: m/z 400.2039).

実施例１１
rac-(2S,5R,6S)-9-((E/Z)-2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-5-イソプロピル-2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－１１））（シス-トランス混合物）

　使用したアルデヒド：化合物（５ｉ）
トランス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.20 (s, H-1), 6.67 (d, J = 16.5, H-7), 7.36-7.63 (10H), 3.37 (br s, H-3'), 1.25 (m, H-4') 1.38 (s, H-7'), 1.08 (d, J = 6.8, H-9'), 0.94 (d, J = 6.8, H-10'), 1.50-1.78 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 113.6 (C-1), 178.6 (C-2), 103.7 (C-3), 165.2 (C-4), 156.9 (C-6), 120.4 (C-7), 136.5 (C-8), 141.3, 140.5, 134.3, 129.4, 128.9, 127.7, 127.0 (C-9-20), 83.0 (C-1'), 30.6 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.5 (C-6'), 28.2 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10').
シス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.16 (s, H-1), 6.11 (d, J = 13.1, H-7), 6.84 (d, J = 13.1, H-8), 7.36-7.63 (9H), 3.41 (br s, H-3'), 1.25 (m, H-4’),1.48 (s, H-7'), 1.10 (d, J = 6.8, H-9'), 0.96 (d, J = 6.8, H-10'), 1.50-1.78 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.6 (C-1), 178.3 (C-2), 103.4 (C-3), 165.1 (C-4), 156.8 (C-6), 119.2 (C-7), 134.0 (C-8), 142.1, 140.2, 134.2, 129.4, 128.8, 127.6, 127.0 (C-9-20), 82.6 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.7 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 426 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 426.2191 (Calcd for C₂₉H₃₀O₃[M]⁺: m/z 426.2195).

実施例１２
rac-(2S,5R,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-((E/Z)-4-メチルスチリル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－１２））（シス-トランス混合物）

　使用したアルデヒド：化合物（５ｊ）
トランス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.11 (s, H-1), 6.58 (d, J = 16.0, H-7), 7.32 (d, J = 16.0, H-8), 7.40 (d, J = 8.4, H-10, 14), 7.18 (d, J = 8.4, H-11, 13), 2.38 (s, 12-CH₃), 1.90 (dd, J = 2.0, 13.6, H-2'), 3.40 (br s, H-3'), 1.35 (m, H-4') 1.47 (s, H-7'), 1.09 (d, J = 6.4, H-9'), 0.95 (d, J = 6.4, H-10'), 1.51-1.86 (6H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.2 (C-1), 178.7 (C-2), 103.4 (C-3), 165.1 (C-4), 157.1 (C-6), 118.2 (C-7), 134.4 (C-8), 132.5 (C-9), 127.3 (C-10, 14), 129.6 (C-11, 13), 139.6 (C-12), 21.5 (12-CH₃), 82.9 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.4 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10').
シス異性体：
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 6.13 (s, H-1), 6.03 (d, J = 12.8, H-7), 6.77 (d, J = 12.8, H-8), 7.26 (d, J = 8.4, H-10, 14), 7.10 (t, J = 8.4, H-11, 13), 2.34 (s, 12-CH₃), 3.37 (br s, H-3'), 1.35 (m, H-4') 1.39 (s, H-7'), 1.07 (d, J = 6.4, H-9'), 0.94 (d, J = 6.4, H-10'), 1.51-1.86 (7H)；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 113.3 (C-1), 178.6 (C-2), 103.3 (C-3), 165.1 (C-4), 157.0 (C-6), 119.7 (C-7), 137.1 (C-8), 132.4 (C-9), 128.8 (C-10, 14), 129.1 (C-11, 13), 138.9 (C-12), 21.5 (12-CH₃), 82.6 (C-1'), 30.7 (C-2'), 26.5 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.3 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.4 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.8 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 364 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 364.2039 (Calcd for C₂₄H₂₈O₃[M]⁺: m/z 364.2039).

実施例１３
rac-(2S,5R,6S)-5-イソプロピル-2-メチル-9-フェネチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,7H-2,6-メタノピラノ[4,3-b]オキソシン-7-オン（化合物（Ｉ－１３））

　実施例３で得られた化合物（Ｉ－３）をメタノールに溶解させ、水素雰囲気下（常圧下）、5％Pd/Cを用いて接触還元を行い、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をHPLC {移動相: 水-アセトニトリル (30:70, v/v) [COSMOSIL 5C18-MS-II (250 × 20 mm i.d.)]} にて精製することにより、標題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ_H 5.95 (s, H-1), 2.76 (t-like, J = 8.2, H-7), 2.69 (m, H-8), 7.19-7.30 (5H), 1.88 (dd, J = 2.8, H-2'), 3.36 (br s, H-3'), 1.32 (m, H-4'), 1.44 (s, H-7'), 1.08 (d, J = 6.2, H-9'), 0.94 (d, J = 6.2, H-10')；
¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ_C 112.0 (C-1), 178.6 (C-2), 102.7 (C-3), 165.4 (C-4), 162.2 (C-6), 34.9 (C-7), 33.0 (C-8), 139.8 (C-9), 128.3 (C-10, 14), 128.6 (C-11, 13), 126.5 (C-12), 82.7 (C-1'), 30.6 (C-2'), 26.3 (C-3'), 42.3 (C-4'), 20.2 (C-5'), 34.6 (C-6'), 28.3 (C-7'), 26.7 (C-8'), 20.7 (C-9'), 22.1 (C-10')；
EIMS: m/z 352 [M]⁺; 
HREIMS: m/z 352.2037 (Calcd for C₂₃H₂₈O₃[M]⁺: m/z 352.2039).

試験例１：TCF／β－カテニン転写活性の測定と評価

（TOP細胞の作製）
　既報（Emami KH, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 101:12682-12687, 2004.）を参考にし、M50 Super 8x 8を用い、遺伝子導入後の細胞の選択培養を行うため、pGL4.32 [luc2P/NF-κB-RE/Hygro] ベクターから、制限酵素 (BamHI 2228とSal1 3833)を用いて、pGL4.32 ベクター内のハイグロマイシン（hygromycin）耐性遺伝子の塩基配列部分をp.M50 Super 8x TOPFlashに挿入し、Super TOPFlash プラスミドを作製した。
　次に、Opti-MEMとFuGENE（登録商標） HD トランスフェクション試薬を用いてHEK293細胞にSuper TOPFlash プラスミドをトランスフェクションした後、ハイグロマイシン入りの低グルコース含有D-MEM (L-グルタミン、フェノールレッド含有)で選択培養を行った。Super TOPFlash プラスミド が導入されたTOPバルク細胞を96穴プレートに1 cell/穴になるように播種・培養し、クローン化TOP細胞を樹立した。TOP細胞は、10 % FBS、抗生物質 (100 unit/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン) 、ハイグロマイシンを含む低グルコース含有D-MEM (L-グルタミン、フェノールレッド含有)にて37 ℃、5 % CO₂の環境下で培養した。
　ルシフェラーゼアッセイに用いるTOP細胞は、内在性β-cateninレベルが低い。そこでWntシグナルを活性化させ発光量を増加させるために、Wnt-3A-L細胞由来のWntタンパク質を豊富に含むメディウム (Wnt上清) を用いて実験を行った。Wnt-3A細胞はL512細胞にWnt-3A発現ベクターを導入しクローン化した細胞で、Wnt-3A細胞は、活性Wnt-3Aタンパク質を分泌するためWnt-3A含有培養上清の調製に用いられる。10 % FBS、抗生物質 (100 unit/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン)、0.4 mg/mL G418を含む低グルコース含有D-MEM (L-グルタミン、フェノールレッド含有) で 37 ℃、5 % CO₂の環境下で培養・維持した。Wnt-3A細胞を1.25 x 10⁶ cells/dishで播種し、G418を含まない培地にて培養した。コンフルエントとなる培養3日後、培養上清をシリンジフィルターに通して上清を回収した。このWnt含有培養上清をTOP細胞の培養系に添加し、評価系に用いた。

（使用化合物）
　試験に使用した本発明の化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－１３））は、ジメチルスルホキシドを溶媒として、100 mMに溶解し使用した。

（TCF／β－カテニン転写活性の測定）
　TOP細胞をリン酸バッファー（PBS(-)）ではがして回収し、遠心後、上清を除いたペレットに Wnt含有培養上清を加えピペッティングし、96穴プレートへ5.0×10³ cells/mL、90 μL/wellずつ播種した。24時間後、化合物を処置して24時間培養した。その後、細胞溶解剤{Tris（pH 7.8）終濃度 25mM、TritonX-100　終濃度 1%、ジチオトレイトール　終濃度 2mM、CDTA　終濃度 2mM 及びグリセリン　終濃度 10%}を各wellに100 μL加え、30分間振とうした後、細胞溶解液を100 μLとり、測定用96穴プレートに移し、反応基質{Tricine（pH 7.8）終濃度20mM、(MgCO₃)₄Mg(OH)₂-5H₂O　終濃度 1.07mM、MgSO₄　終濃度 2.67 mM、EDTA　終濃度0.1 mM、ジチオトレイトール　終濃度 33.3 mM、coenzyme A 終濃度270 μM、ルシフェリン終濃度 470 μM 及び ATP 終濃度 530 μM}を各穴に 100 μL ずつルミノメーター（GloMax（登録商標）Navigator System）に付属するオートインジェクターを用いて添加し、単位時間当たりの相対発光強度 (RLU) を計測した。ジメチルスルホキシド（DMSO）処置群の TOP活性を100% とした。
　なお、評価のポジティブコントロールには、既存のWnt/β-catenin阻害薬（Wntシグナル伝達経路阻害薬）ICG-001を用いた。

（細胞生存率の測定）
　2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム　一ナトリウム塩 (WST-8) アッセイを用いて細胞生存率の測定を行った。TOP 細胞を Wnt含有培養上清を加えた培地に置換し、96穴プレートへ 5.0×10³cells/mL、90 μL/well ずつ播種した。24 時間後、化合物を処置し、さらに 24 時間培養した。その後、生細胞数測定試薬 Cell Counting Kit-8 を各穴に 10 μL 加えてさらに 3 時間培養し、吸光マイクロプレートリーダー（Sunrise Thermo RC-R）を用いて、450 nm の吸光度を測定した。吸光度測定までの化合物の処置時間は 27 時間となる。ジメチルスルホキシド（DMSO）処置群を細胞生存率100%とし、各吸光度より細胞生存率を算出した。

　評価結果を図１に示した。ルシフェラーゼ活性が低い%であるほど、Ｗｎｔ／β－カテニン阻害効果が高いことを示し、細胞生存率が高い％であるほど、細胞毒性が低いことを示す。これらの結果から、本発明の化合物（Ｉ）群は、細胞を殺すことなく、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナルを顕著に抑制することが確認された。また、本発明の化合物（Ｉ）群は、既存のＷｎｔ／β－カテニン阻害薬であるＩＣＧ－００１と比較しても、高いＷｎｔ／β－カテニン阻害活性を示し、安全性も有意に向上することが確認された。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩は、クロモジ由来の新規な天然成分であるリンデラピロン、及びその合成類縁体であり、優れたＷｎｔシグナル伝達経路阻害活性を示す。本発明によれば、化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含み、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害することにより症状を緩和させることができる疾患、例えば、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群、変形性関節症等の予防又は治療に有用であり、とりわけ、各種癌（例えば、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫、ウィルムス腫瘍等）の予防又は治療に有用な医薬を提供することができる。

　本出願は、日本国で２０２０年４月２４日に出願された特願２０２０－０７７５９９を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (9)

1. 　式（Ｉ）：
   

   

   
   [式中、
   Ｒは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し； 
   Ａ－Ｂは、炭素－炭素単結合、又は炭素－炭素二重結合を示し；
   ｎは、１又は２を示し；及び
   波線は、Ａ－Ｂが炭素－炭素二重結合である場合に、当該二重結合に関する立体配置が、Ｅ配置又はＺ配置を示す。]
   で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
2. 　Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいビフェニリル基、或いは置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、及び
   Ａ－Ｂが、炭素－炭素二重結合である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
3. 　Ｒが、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよいナフチル基であり、及び
   Ａ－Ｂが、炭素－炭素単結合である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
4. 　式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：　　
   

   

   
   [式中、＊は、相対立体配置を示し、Ｒ、Ａ－Ｂ、ｎ及び波線は、前記における定義と同義である。]
   で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
6. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＷｎｔシグナル伝達経路阻害剤。
7. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌、冠状動脈疾患、急性冠症候群及び変形性関節症からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
8. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防及び／又は治療剤。
9. 　癌が、大腸癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、食道癌、悪性黒色腫、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、肝芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、髄芽腫又はウィルムス腫瘍である、請求項８に記載の予防及び／又は治療剤。

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