KR20170043661A - Mcl-1 단백질을 저해하는 테트라하이드로나프탈렌 유도체 - Google Patents

Mcl-1 단백질을 저해하는 테트라하이드로나프탈렌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 명세서에서 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1) 저해제, 그들의 제조 방법, 관련된 약제학적 조성물, 및 이를 이용하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에서 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 질환 또는 병태, 예컨대 암의 치료에서 사용될 수 있다.

Description

MCL-1 단백질을 저해하는 테트라하이드로나프탈렌 유도체{TETRAHYDRONAPHTHALENE DERIVATIVES THAT INHIBIT MCL-1 PROTEIN}
본 출원은 2014년 8월 29일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/043,929호의 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1, 또한 MCL-1 또는 MCL1로서 약칭됨)을 저해하는 화합물; 상기 화합물을 이용하여 질환 또는 병태, 예컨대 암을 치료하는 방법; 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인간 암의 한 가지 공통적인 특징은 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암 세포가 세포예정사(세포자멸사)를 겪는 것을 방지하여, 널리 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 세포가 생존하게 한다.
Mcl-1은 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원이다. Bcl-2 패밀리는 활성화 시, 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 누출, 즉, 세포자멸사를 촉발하는 단계를 야기하는 외부 미토콘드리아 막에서 동종-올리고머를 형성하는 세포자멸사 유발(pro-apoptotic) 구성원(예컨대, BAX 및 BAK)을 포함한다. Bcl-2 패밀리(예컨대 Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1)의 항세포자멸사 구성원은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대 BID, BIM, BIK 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다.
연구는 Mcl-1 저해제가 암 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타내었다. MCl-1은 수많은 암에서 과발현된다. 문헌[Beroukhim et al. (2010) Nature 463, 899-90] 참조. Mcl-1 및 Bcl-2-l-1 항세포자멸사 유전자를 둘러싸는 증식을 포함하는 암 세포는 생존을 위해 이들 유전자의 발현에 의존한다. 베루킴(Beroukhim) 등. Mcl-1은 수많은 암 세포에서 세포자멸사의 재개시를 위한 적절한 표적이다. 문헌[G. Lessene, P. Czabotar and P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; C. Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; 및 Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(3):363-373] 참조.
Mcl-1 저해제를 제조하고 제형화하기 위한 새로운 조성물 및 방법이 유용할 것이다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 실시예 4의 화합물의 Mcl-1 저해제 생체내 효능을 도시한 도면.
도 2는 실시예 17의 화합물의 Mcl-1 저해제 생체내 효능을 도시한 도면.
도 3은 실시예 20의 화합물의 Mcl-1 저해제 생체내 효능을 도시한 도면.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, 기호
Figure pct00002
로 표시된 b는 시스 또는 트랜스일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이며; R은 할로이고; R1은 H, C1-6 알킬 및 (CH2CH2O)nCH3이되, n은 1 내지 4의 정수이고; R2는 H 또는 C1-6 알킬이며; R2A는 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R3A는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 (CH2)m-C3-6 사이클로알킬이되, 여기서 m은 1 내지 4의 정수이다. 일 실시형태에서, R은 Cl이다. 일 실시형태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 다른 실시형태에서, R1은 CH3이다. 일 실시형태에서, R2는 H이고, R2A는 C1-6 알킬이다. 일 실시형태에서, R3은 H이고, R3A는 C1-6 알킬이다. 다른 실시형태에서, b는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure pct00003
식 중, R1, R2, R2A, R3 및 R3A는 상기 나타낸 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명은 다음의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
또는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 구조:
Figure pct00019
Figure pct00020
또는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 가진다.
본 발명의 일 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00021
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00022
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00023
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00024
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00025
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00026
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00027
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00028
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00029
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 하기 구조를 갖는 화합물
Figure pct00030
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 Mcl-1을 저해하는 유효량으로 화학식 I의 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포의 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)의 저해 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 시험관내에서이다. 다른 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 생체내에서이다. 일 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 대상체에 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 투여하는 단계는 경구, 비경구, 주사를 통해, 흡입을 통해, 경피 또는 경점막이다. 일 실시형태에서, 대상체는 암으로 고통받는다.
본 발명의 일 실시형태는 임의의 상기 또는 이하의 실시형태와 함께 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다. 일 실시형태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 임의의 상기 실시형태와 함께 추가적인 약제학적 활성 화합물은 카르필조밉이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용의 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되며; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 독립체, 및 기타 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서로 제어할 것이다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터 그리고 청구범위로부터 명확하게 될 것이다.
기호 "-"는 공유 결합을 나타내고, 또한 다른 기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 라디칼 기에서 사용될 수 있다. 화학적 구조에서, 기호 -는 분자 내 메틸기를 나타내기 위해 통상적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 파선 및 볼드체 결합(즉,
Figure pct00031
)으로 도시되는 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화학적 구조는 화학적 구조에 존재하는 입체중심(들)의 절대 입체화학을 나타내는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 단순한 선에 의해 기호화된 결합은 입체-선호도를 나타내지 않는다. 달리 대조적으로 표시되지 않는 한, 절대 또는 상대적 입체화학을 나타내는 일 없이 본 명세서에 설명된 하나 이상의 입체 중심을 포함하는 화학적 구조는 화합물(예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체) 및 이들의 혼합물의 모든 가능한 입체이성질체 형태를 포함한다. 단일 볼드체 또는 파선 및 적어도 하나의 추가적인 단순한 선을 지니는 구조는 모든 가능한 부분입체이성질체의 단일 거울상이성질체 시리즈를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약"은 실험 오차에 기인하는 변화를 설명하기 위한 의미이다. 본 명세서에서 보고된 모든 측정은 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 용어가 명확하게 사용되든 아니든 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태는 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, sec-뷰틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 전형적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며, 이 기는 통상적으로 C1-8 알킬로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인되는 본 명세서의 화합물은 달리 구체화되지 않는 한, 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있다(예를 들어, 수화물 및 용매화물).
용어 "사이클로알킬"은 환식, 비방향족 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 이중 결합를 포함하는 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 및 사이클로부탄다이엔일을 포함한다. 통상적인 사이클로알킬기는 C3-8 사이클로알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제"는 제형화 및/또는 환자에 대한 투여를 위해 전형적으로 포함되는 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 이외의 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 희석제, 보조제 또는 기타 성분을 의미한다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, R.C. Rowe, P.J. Sheskey, and S.C. Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187].
용어 "예를 들어" 및 "예컨대" 및 이의 문법적 동의어에 대해, 어구 "그리고 제한 없이"는 달리 명확하게 언급되지 않는 한을 따르는 것으로 이해된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "환자"는 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 포함하는 대상체를 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 환자는 수컷 및 암컷을 포함한다.
용어 "필요한 환자"는 Mcl-1 단백질이 연루된 하나 이상의 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖거나 또는 가질 위험에 있는 환자를 의미한다. 치료가 필요한 환자를 동정하는 것은 대상 또는 건강관리 전문가의 판단에 의할 수 있고, 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 보통 주사에 의한 장용 및 국소 투여 이외의 투여방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산물로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적 유해/유익 비율을 보상하는, 환자에 대한 투여에 적합한 타당한 의학적 판단 내에서 해당 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 언어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 투여에 적합한 완충제, 주사용 멸균수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 각각의 담체는 다른 제형 성분에 적합하고 환자에 대해 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 치환 또는 비치환 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원수; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 적합성 물질. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 무발열원이며, 즉, 환자에게 투여될 때 상당한 온도 상승을 유도하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 제공된 화합물의 상대적으로 비독성인, 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 최종 단리 및 정제 동안 계내(in situ) 제조될 수도 있고, 또는 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수도 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이오네이트, 라우릴설폰산염 및 아미노산염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조)
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초에 투여된"은 리간드, 약물 또는 기타 물질이 직접 투여 이외의 경로를 통해, 예를 들어 피하 투여를 통해 중추 신경계로 투여되어 환자의 중추 신경계로 들어가서 대사 및 기타 유사한 과정이 일어나도록 하는 것을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 약화시키거나 또는 제거하거나, 또는 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 또는 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 등은 방지적(예를 들어, 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 제공된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 또한 약제학적 조성물 그 자체가 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서, 약제학적으로 허용가능한 염기와 함께 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 예에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 제공된 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수도 있고, 또는 정제된 화합물을 그의 유리 산 형태로 적합한 염기, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등(예를 들어, 문헌[Berge et al., 상기 참조] 참조)을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유성 항산화제, 예컨대 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.
약제학적 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장성 조절제, 예컨대 당 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 주사용 약제학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 초래될 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 비경구로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에서 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 치료 유효량으로 투여된다. 상기 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물 또는 제형의 부분으로서 투여될 수 있다. 추가로, 화합물 또는 조성물은 모두 한 번에, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주사에 의해, 다회로, 예컨대 일련의 정제에 의해 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어, 경피 전달을 이용하여 시간 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 화합물 또는 조성물의 용량은 시간에 따라 다를 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.
본 발명의 화합물 및 일부 실시형태에서 다른 추가적인 약제학적 활성 화합물은 경구로, 직장으로, 비경구로(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로), 낭내로, 질내로, 복강내로, 방광내로, 국소로(예를 들어, 분말, 연고 또는 점적) 또는 협측 또는 비강 스프레이로 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 활성제를 투여하기 위해 당업자에 의해 사용되는 모든 방법이 고려된다.
당업자에게 잘 공지된 바와 같이 치료될 장애, 환자의 연령, 병태 및 체중에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 조성물은 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 경구로 투여되는 경우, 그들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로서 제형화될 수 있거나; 또는 비경구 투여를 위해, 그들은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제 또는 좌약으로서 제형화될 수 있다. 안구 점막 경로에 의한 적용을 위해, 그들은 점안제 또는 안연고제로서 제형화될 수 있다. 이들 제형은 본 명세서에 기재된 방법과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있고, 원한다면, 활성 성분은 임의의 통상적인 첨가제 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐), 사쉐(cachet), 알약, 정제, 로젠지(가향된 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 이용),분말, 트로키, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체로 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀전으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정으로서(비활성 기질, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 이용) 및/또는 마우스워시 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 본 명세서에 제공된 사전결정된 양의 화합물을 함유한다. 조성물은 또한 볼루스, 지약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.
약제학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 경구 조성물의 부분으로서 포함될 수 있다. 경구 투여(캡슐, 정제, 알약, 드라제, 분말, 과립 등)를 위한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산2칼슘 및/또는 임의의 하기 물질과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 사이클로덱스트린, 락토스, 수크로스, 사카린, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트래거캔스 검, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자, 옥수수 또는 타피오카 전분, 알긴산, 프리모겔, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테로트(Sterote), 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물; (10) 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; (11) 착색제; 및 (12) 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 글리콜산나트륨 전분 또는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨), 표면 활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 습윤화된 분말 화합물과 비활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 드라제, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 약제 제형화 기술에서 잘 공지된 다른 코팅에 의해 스코어링 또는 제조될 수 있다. 그들은 또한 목적으로 하는 방출 프로파일, 기타 중합체 기질, 리포좀, 미소구체 및/또는 나노입자를 제공하기 위해 비율을 달리 하여, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 이용하여 느린 또는 제어된 활성 성분의 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 그들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 중에서 또는 사용 직전에 일부 다른 멸균 주사용 매질에서 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로는 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절하다면, 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 지니는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가로, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 솔브산의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 조성물은 비활성 희석제 이외에도 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물(들)에 추가로 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 항산화제, 완충제, 제균제, 의도된 수용인의 혈액 또는 현탁화제 또는 증점제와 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산물로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 병용하여 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, IV 제형은 완충 또는 비완충 용액으로서 8 내지 10의 pH 범위 내에서 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린을 함유하는 조성물로 이루어진다. IV 제형은 주사를 위해 준비된 멸균 용액, IV 혼합물로의 희석을 위해 준비된 멸균 용액 또는 재구성을 위한 멸균 고체로서 제형화될 수 있다. IV 제형에서 API는 유리 산/염기로서 또는 계내 염으로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 주사용수(예를 들어, 주사용 멸균수), 정균수, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 멸균 완충제(예컨대 시트르산염 완충제), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 크레모포 EL(Cremophor EL)(상표명)(뉴저지주 파시퍼니에 소재한 BASF)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하며, 용이한 주사능력이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함함으로써 초래될 수 있다.
멸균 주사 용액은 상기 열거한 성분 중 하나 또는 그 조합과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입하고, 필요하다면, 그 다음에 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 냉동건조(동결건조)인데, 이로써 활성 성분의 분말 및 이전의 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적으로 하는 성분을 수득한다.
주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체로 본 명세서에 제공된 화합물의 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 기질을 형성함으로써 제조될 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체에 따라서, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀, 마이크로캡슐 또는 나노에멀전 중에 약물을 포집함으로써 제조된다.
흡수에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제(예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체)를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것을 포함한다. 추가적으로, 비강내 전달은 특히 문헌[Hamajima et al., Clin . Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998)]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 리포좀(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,472,375호에 기재), 마이크로캡슐화 및 나노캡슐화가 또한 사용될 수 있다. 생체분해성 표적화가능한 마이크로입자 전달 시스템 또는 생체분해성 표적화가능한 나노 입자 전달 시스템이 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,471,996호에 기재된 바와 같음).
본 명세서에 기재된 치료적 화합물의 전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 본 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위해, 세정제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물에 추가로, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 명세서에 제공된 화합물에 추가로, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 일부 실시형태에서, 초음파 네뷸라이저가 사용되는데, 제제를 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문이다.
일반적으로, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조될 수 있다. 담체 및 안정제는 특정 조성물의 필요에 따라 다르지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈(TWEEN)(등록상표)(폴리솔베이트), 플루로닉(PLURONIC)(등록상표)(폴록사머), 솔비탄 에스터, 레시틴, 크레모포(CREMOPHOR)(등록상표)(폴리에톡실레이트)), 약제학적으로 허용가능한 공용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 혈청 알부민, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올과 같은 무해한 단백질을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 대한 본 명세서에 제공된 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가된 이점을 가진다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질 중에서 제제를 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 및/또는 질 전달을 위한 좌약 또는 체류 관장액의 형태로 제조될 수 있다. 좌약으로서 제공된 제형은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물을, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성제를 방출하는, 예를 들어, 코코아 버터, 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실산염을 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 또한 당업계에서 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기법을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 얻어질 수 있다(예를 들어, 알자 코포레이션사(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드사(Nova Pharmaceuticals, Inc)). 리포좀 현탁액(세포 항원에 대해 단클론성 항체에 의해 선택 세포에 표적화된 리포좀을 포함)이 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 본 명세서에 모든 목적을 위하여 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Mcl-1 저해에 의해 매개된 질환, 장애 또는 증상의 치료에서 사용된다. Mcl-1 저해에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상의 예는 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 암의 비제한적 예는 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
암은 암종(피부 및 내막, 예를 들어 유방, 신장, 폐, 피부 세포의 외부층으로부터 유래); 육종(뼈, 근육, 연골 및 혈관과 같은 연결 조직으로부터 생김), 및 혈액학적 악성종양(예를 들어, 혈액 또는 혈액-형성 기관, 예컨대 비장, 림프절 및 골수에서 생기는 림프종 및 백혈병)을 포함할 수 있다. 암 세포는, 예를 들어, 종양 세포, 신생물 세포, 악성종양 세포, 전이 세포 및 과다형성 세포를 포함할 수 있다.
실시형태에서, 질환, 장애 또는 증상은 과증식성 장애, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 암종(예를 들어, 신장, 유방, 폐, 피부), 다발성 골수종 또는 육종이다. 일 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 과증식성 장애는 재발 또는 난치성 암이다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 내 활성 성분의 실제 투약 수준은 환자에 대해 독성이 되는 일 없이 특정 환자의 목적으로 하는 치료적 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변할 수 있다.
구체적 투약량 및 투약량 범위는 환자의 필요, 치료될 병태 또는 질환의 중증도, 사용되는 화합물(들)의 약동학적 특징 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 특히 비경구 투여를 위한 물질로 본 명세서에 개시된 화합물 약 0.1 내지 10% w/v를 함유하는 수용액 중에서 제공될 수 있다. 전형적인 용량 범위는 1일 당 약 0.01 내지 약 50㎎/kg 체중을 포함할 수 있으며, 1 내지 4회 분할된 용량으로 주어진다. 각각의 분할된 용량은 동일 또는 상이한 화합물을 함유할 수 있다. 투약량은 환자의 전반적인 건강 상태, 및 선택된 화합물(들)의 제형화 및 투여 경로를 포함하는 몇몇 인자에 따른 치료 유효량일 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 0.005% 내지 100%의 범위로 함유하고 나머지는 비독성 담체로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 약 0.001% 내지 100% 활성 성분, 일 실시형태에서 약 0.1 내지 약 95%, 다른 실시형태에서 약 75 내지 약 85%를 함유할 수 있다. 투약량이 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료 또는 예방될 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 약물의 형태에 따라 다를 것이지만, 일반적으로, 화합물의 약 0.01 내지 약 3,000㎎의 1일 투약량이 성인 인간 환자에 대해 권장되고, 이는 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 해당량일 것이다.
약제학적 조성물은 한 번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격으로 투여될 다수의 더 작은 용량으로 나뉘어질 수 있다. 정확한 투약량 및 치료의 지속기간은 치료될 질환의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하여 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 농도 및 투약량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 다를 수 있다는 것이 주목될 것이다. 추가로 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투약 요법이 개개의 필요 및 조성물의 투여를 투여하고 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하고, 본 명세서에 제시된 농도 범위는 단지 예시적이며, 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
주어진 환자에서 치료 효능에 대해 가장 효과적인 결과를 얻을 조성물의 정확한 투여 시간 및/또는 양은 특정 화합물의 활성, 약동학 및 생체이용률, 환자의 생리적 병태(연령, 성별, 질환 유형 및 병기, 일반적 신체 상태, 주어진 투약량에 대한 반응, 및 의약의 유형을 포함함), 투여 경로 등에 의존할 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 환자의 모니터링 및 투약량 및/또는 시간의 조정으로 이루어진 일상적일 뿐인 실험을 필요로 하는 치료의 미세한 조율을 위한 기준, 예를 들어, 투여의 최적 시간 및/또는 양의 결정으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물, 또는 다른 약제학적 활성 화합물 또는 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 약제학적 활성 화합물/제제는 본 발명의 화합물과 동일한 질환 또는 병태 또는 상이한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 것으로 의도될 수 있다. 환자가 다수의 약제학적 활성 화합물 또는 제제를 받거나 또는 받고 있는 중이라면, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제와 병용하여 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 화합물 또는 제제는 다회 용량 요법의 부분으로서 화학식 I의 화합물과 별도로(예를 들어, 순차적으로), 예를 들어, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(이의 임의의 아속 또는 특정 화합물)의 투여와 상이한 중복 스케줄로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 화합물/제제는 단일 조성물로 화학식 I의 화합물과 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인/제제는 화학식 I의 하나 이상의 화합물이 투여됨과 거의 동일한 시간에(예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 화합물(이의 임의의 아속 또는 특정 화합물을 포함)의 투여와 동시에) 투여되는 별도의 용량으로서 제공될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가적인 화합물/제제는 둘 다 단일치료 요법으로 정상적으로 투여되는 투약량의 약 1 내지 100%, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투약량 수준으로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 제제이다. 예를 들어, 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제는 항신생물제, 항혈관형성제, 화학치료제 및 펩타이드 암 치료제로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항신생물제는 항생제-유형 제제, 알킬화제, 항대사길항제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-유형 제제, 키나제 저해제, 프로테아좀 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제는 전통적인 소 유기 화학 분자일 수 있거나 또는 거대분자, 예컨대 단백질, 항체, 펩티바디, DNA, RNA 또는 이러한 거대분자의 단편일 수 있다는 것이 주목된다.
암 치료에서 사용될 수 있고, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제의 예는 하기를 포함한다: 아세만난; 아클라루비신; 알데스류킨; 알리트레티노인; 아미포스틴; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아르글라빈; 3산화비소; BAM 002(노벨로스(Novelos)); 비칼루타마이드; 브록수리딘; 셀모류킨; 세트로렐릭스; 클라드리빈; 클로트리마졸; DA 3030(Dong-A); 다클리주맙; 데니류킨 디프티톡스; 데스로렐린; 딜라제프; 도코산올; 독세칼시페롤; 독시플루리딘; 브로모크립틴; 사이타라빈; HIT 디클로페낙; 인터페론 알파; 트레티노인; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 에미테푸르; 에피루비신; 에포에틴 베타; 에토포사이드 포스페이트; 엑시술린드; 파드로졸; 피나스테라이드; 플루다라빈 포스페이트; 포메스탄; 포테무스틴; 질산갈륨; 겜투주맙 조가마이신; 기메라실/오테라실/테가푸르 조합물; 글리코핀; 고세렐린; 헵타플라틴; 인간 융모성 고나도트로핀; 인간 태아 알파 태아단백질; 이반드론산; 인터페론 알파; 인터페론 알파 천연; 인터페론 알파-2; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-N1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 알파콘-1; 인터페론 알파 천연; 인터페론 베타; 인터페론 베타-1a; 인터페론 베타-1b; 인터페론 감마 천연; 인터페론 감마-1a; 인터페론 감마-1b; 인터류킨-1 베타; 이오벤구안; 이르소글라딘; 란레오타이드; LC 9018(야쿠르트(Yakult)); 레플루노마이드; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레트로졸; 백혈구 알파 인터페론; 류프로렐린; 레바미졸 + 플루오로유라실; 리아로졸; 로바플라틴; 로니다민; 로바스타틴; 마소프로콜; 메라르소프롤; 메토클로프라마이드; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미톡산트론; 몰그라모스팀; 나파렐린; 날록손 + 펜타조신; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 닐루타마이드; 노스카핀; 신규한 적혈구 생성 자극 단백질; NSC 631570 옥트레오타이드; 오프렐베킨; 오사테론; 파클리탁셀; 파미드론산; 페그인터페론 알파-2b; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 피시바닐; 피라루비신; 토끼 항흉선 다클론성 항체; 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a; 포르피머 나트륨; 랄티트렉세드; 라스부리카제; 레늄 Re 186 에티드로네이트; RII 레틴아마이드; 로무르타이드; 사마륨(153 Sm) 렉시드로남; 사르그라모스팀; 시조푸란; 소부족산; 소네르민; 스트론튬-89 클로라이드; 수라민; 타소네르민; 타자로텐; 테가푸르; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 팀알파신; 티로트로핀 알파; 토레미펜; 토시투모맙-아이오딘 131; 트레오설판; 트레티노인; 트리로스탄; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 종양 괴사 인자 알파 천연; 유베니멕스; 방광암 백신; 마루야마 백신; 흑색종 용해물 백신; 발루비신; 베르테포르핀; 비룰리진; 지노스타틴 스티말라머; 아바렐릭스; AE 941(아에테르나(Aeterna)); 암바무스틴; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; bcl-2(겐타(Genta)); APC 8015(덴드레온(Dendreon)); 덱사미노글루테티마이드; 다이아지쿠온; EL 532(엘란(Elan)); EM 800 (엔도레체르체(Endorecherche)); 에닐유라실; 에타니다졸; 펜레티나이드; 갈로시타빈; 가스트린 17 이뮤노겐; HLA-B7 유전자 요법(바이칼(Vical)); 과립구 대식세포 집락 자극 인자; 히스타민 다이하이드로클로라이드; 이브리투모맙 티욱세탄; 일로마스탯; IM 862(사이트란(Cytran)); 인터류킨-2; 이프록시펜; LDI 200(밀크하우스(Milkhaus)); 레리디스팀; 린투주맙; CA 125 단클론성 항체(MAb)(바이오미라(Biomira)); 암 MAb(재팬 파마슈티칼 디벨로프먼트(Japan Pharmaceutical Development)); HER-2 및 Fc MAb (Medarex); 유전자형 105AD7 MAb(CRC 테크놀로지(CRC Technology)); 유전자형 CEA MAb(트릴렉스(Trilex)); LYM-1-아이오딘 131 MAb(테크니클론(Techniclone)); 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb(안티소마(Antisoma)); 마리마스탯; 메노가릴; 미투모맙; 모텍사핀 가돌리늄; MX 6(갈더마(Galderma)); 놀라트렉세드; P 30 단백질; 페그비소만트; 포르피로마이신; 프리노마스탯; RL 0903(시레(Shire)); 루비테칸; 사트라플라틴; 페틸아세트산나트륨; 스파르포신산; SRL 172(SR 파마(SR Pharma)); SU 5416(수겐(SUGEN)); TA 077(타나베(Tanabe)); 테트라티오몰리브데이트; 탈리블라스틴; 트롬보포이에틴; 에틸 에티오푸르푸린 주석; 티라파자민; 암 백신(바이오미라(Biomira)); 흑색종 백신; 흑색종 종양 세포 용해질 백신; 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신; 발스포달; 플루오로유라실; 5-플루오로유라실; 파클리탁셀; 이마티닙; 알트레타민; 클라디브라인; 사이클로포스파민; 데카라진; 이리노테칸; 미토스마이신; 미톡산; 토포테칸; 비노렐빈; 아드리아마이신; 미트람; 이미퀴모드; 알렘투즈맙; 엑세메스탄; 베바시주맙; 세툭시맙; 아자시티딘; 클로파라빈; 데시타빈; 데사티닙; 덱스라족산; 도세탁셀; 에피루비신; 옥살리플라틴; 에를로티닙; 랄록시펜; 풀베스트란트; 레트로졸; 게피티닙; 겜투주맙; 트라스투주맙; 게피티닙; 익사베필론; 라파티닙; 레날리도마이드; 아미노레불린산; 테모졸로마이드; 넬라라빈; 소라페닙; 닐로티닙; 페가스파라가제; 페메트렉세드; 리툭시맙; 다사티닙; 탈리도마이드; 벡사로텐; 템시롤리무스; 보르테조밉; 카르필로즈밉; 오프로조밉; 보리노스탯; 카펙시타빈; 졸레드론산; 아나스트로졸; 수니티닙; 아프레피탄트 및 넬라라빈, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
암 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 추가적인 약제학적 활성 화합물/제제는 에포에틴 알파; 다르베포에틴 알파; 파니투무맙; 페그필그라스팀; 팔리페르민; 필그라스팀; 데노수맙; 안세스팀; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951 및 AMG 706, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 화학치료제와 함께 공동으로 투여된다. 적합한 화학치료제는 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신, 효소(예를 들어, L-아스파라긴을 전신 대사하고, 그들 자신이 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 허용하지 않는 L-아스파라기나제), 항혈소판 제제, 항증식성/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스터드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파마이드 및 유사체, 멜팔란 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), CDK 저해제(예를 들어, 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638 및 SCH727965), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소유레아(예를 들어, 카무스틴(BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라젠-다카르바진(DTIC), 항증식성/항유사분열 대사길항제, 예컨대 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로유라실, 플록수리딘 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련된 저해제(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 저해제(예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸) 및 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시유레아, 미토탄, 아미노글루테티마이드, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제(예를 들어, 트리코스타틴, 뷰티르산나트륨, 아피시단, 수베로일 아닐라이드 하이드록삼산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215 및 파노비노스탯), mTor 저해제(예를 들어, 템시롤리무스, 에베로리무스, 리다포로리무스 및 시로리무스), KSP(Eg5) 저해제(예를 들어, 어레이(Array) 520), DNA 결합제(예를 들어, 잘립시스(Zalypsis)), PI3K 델타 저해제(예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 저해제(예를 들어, CAL-130), 멀티-키나제 저해제(예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬(예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제, 예컨대 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프롤라이드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체(예를 들어, LY2127399), IKK 저해제, p38MAPK 저해제, 항-IL-6(예를 들어, CNTO328), 텔로머라제 저해제(예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나제 저해제(예를 들어, MLN8237), 세포 표면 단클론성 항체(예를 들어, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CS1(예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 저해제(예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K/Akt 저해제(예를 들어, 페리포신), Akt 저해제(예를 들어, GSK-2141795), PKC 저해제(예를 들어, 엔자타우린), FTI(예를 들어, 자르네스트라(Zarnestra)(상표명)), 항-CD138(예를 들어, BT062), Torc1/2 특이적 키나제 저해제(예를 들어, INK128), 키나제 저해제(예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제(예를 들어, MKC-3946), cFMS 저해제(예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 저해제(예를 들어, CYT387), PARP 저해제(예를 들어, 올라파립 및 벨리파립(ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함할 수 있다. 다른 화학치료제는 메클로르에타민, 캄토테신, 이포스파마이드, 타목시펜, 랄록시펜, 겜시타빈, 나벨빈, 소라페닙 또는 앞서 언급한 것의 임의의 유사체 또는 유도체 변이체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 병용하여 사용될 수 있으며, 이들 요법은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 스테로이드와 함께 공동으로 투여된다. 적합한 스테로이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코티코스테론, 코티손, 코티바졸, 데플라자코트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코톨론, 디푸레드네이트, 에녹솔론, 플루자코트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴 뷰틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포모코탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 퓨로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-다이에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코톨, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 베네토나이드, 트라이암시놀론 헥사아세토나이드 및 이들의 염 및/또는 유도체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 또한 구역을 치료하는 추가적인 약제학적 활성제와 병용하여 사용될 수 있다. 구역을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제제의 예는 드로나빈올; 그라니세트론; 메토클로프라마이드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 일 양상은 별도로 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합물과 병용하여 질환/병태의 치료를 고려하기 때문에, 본 발명은 추가로 키트 형태로 별개의 약제학적 조성물을 병용하는 것에 관한 것이다. 상기 키트는 2개의 별개의 약제학적 조성물: 본 발명의 화합물 및 제2 약제학적 화합물을 포함한다. 상기 키트는 별개의 조성물, 예컨대 나뉘어지는 보틀 또는 나뉘어지는 호일 패킷을 포함하는 용기를 포함한다. 용기의 추가적인 예는 주사기, 상자 및 백(bag)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 별도의 성분의 사용을 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여될 때, 상이한 투약 간격으로 투여될 때 또는 처방하는 건강 관리 전문가에 의해 조합물의 개개 성분의 적정이 요망될 때 특히 유리하다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드 또는 프로드러그로서 투여될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기염 및 유기염을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수도 있고, 또는 정제된 화합물을 그의 유리 염기 또는 산 형태로 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수도 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이오네이트 및 라우릴설폰산염 등을 포함한다. 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 아민 양이온에 기반한 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)] 참조.
용어 "프로드러그"는 생체내 전환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 전환은 다양한 메커니즘, 예컨대 혈액 중 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 프로드러그의 사용의 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예시를 위해, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 포함한다면, 프로드러그는 산 기의 수소 원자의, (C1-C8 )알킬, (C2-C12)알칸오일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알칸오일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알칸오일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카본일옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카본일옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카본일옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카본일)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카본일)아미노메틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락톤일, 감마-뷰티롤락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 몰폴리노(C2-3)알킬과 같은 기로의 치환에 의해 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 포함한다면, 프로드러그는 알코올기의 수소 원자의, (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알칸오일, α-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로의 치환에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 각각의 α-아미노아실기는 천연 유래 L-아미노산, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기의 제거로부터 초래된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다는 것이 고려된다. 추가로, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치적 이성질체를 고려한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 포함한다면, 시스와 트랜스 형태 둘 다(각각 Z 및 E로서 표기됨)뿐만 아니라 혼합물이 고려된다.
입체이성질체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물은 화학요법 및/또는 분획 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 그들의 물리 화학적 차이에 기반하여 그들의 개개 입체화학적 성분으로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 알코올)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고 나서, 부분입체이성질체를 분리시키고, 개개 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물(수화물), 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 용매화된 형태와 비용매화된 형태를 둘 다 고려하고 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 가능하다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체가 고려된다. 당업자는 본 명세서에 포함된 화합물 명칭 및 구조는 화합물의 특정 호변이성질체에 기반할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 특정 호변이성질체만을 위한 명칭 또는 구조가 사용될 수 있지만, 달리 언급되지 않는 한, 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 포함된다는 것이 의도된다.
또한 본 발명은 합성 화학자에게 잘 공지된 것과 같은 실험 기법을 이용하여 시험관내에서 합성되거나, 또는 대사, 발효, 소화 등과 같은 생체내 기법을 이용하여 합성되는 화합물을 포함한다는 것이 의도된다. 또한 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 기법의 조합을 이용하여 합성될 수 있다는 것이 고려된다.
본 발명의 화합물은 결정질 상태를 포함하고 무정형 상태로서 다양한 고체 상태로 존재할 수 있다. 다형체로도 불리는 상이한 결정질 상태 및 본 화합물의 무정형 상태는 본 발명의 부분으로서 고려된다.
실시예
이하에 제시하는 실시예는 본 발명의 구체적 실시형태를 예시한다. 이들 실시예는 대표적인 것을 의미하며, 임의의 방식으로 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다음의 약어는 본 명세서에서 사용될 수 있다:
~ 약
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
Al2O3 산화알루미늄
Calcd 계산치
CO2 이산화탄소
CSA 10-캠퍼설폰산
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DEA 다이에틸아민
데스-마틴 퍼아이오디난; 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DIEA 또는 DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EDC N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
ee 또는 e.e. 거울상이성질체 과잉률
eq 당량
ESI 또는 ES 전자분무 이온화
Et 에틸
Et2O 다이에틸 에터
EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트라이에틸아민
EtOH 에틸 알코올
g 그램
GC 기체 크로마토그래피
h 시간
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광학
H2 수소 기체
H2O 물
H2SO4 황산
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트
HCl 염산
Hex 헥산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IP 복강내
IPA 아이소프로필 알코올
IPAc 아이소프로필 아세테이트
K2CO3 탄산칼륨
K3PO4 인산칼륨
KF 칼 피셔 적정
KHMDS 헥사메틸다이실라자이드 칼륨
KOAc 아세트산칼륨
KOH 수산화칼륨
L 리터
LAH 수소화 알루미늄 리튬
LCMS, LC-MS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LiHMDS 리튬 헥사메틸다이실라자이드
LiOH 수산화리튬
M 몰농도(㏖ L-1)
Me 메틸
MeCN 아세토나이트릴
MeI 아이오도메탄
MeOH 메틸 알코올
MeTHF 메틸테트라하이드로퓨란
mg 밀리그램
MgSO4 황산마그네슘
min 분
㎖ 밀리리터
MS 질량 분석법
MSA 메탄설폰산
MsCl 염화메탄설폰일
MTBE 메틸 tert-뷰틸 에터
m/z 질량 대 전하비
N 노르말 농도(Eq/L)
N2 질소 기체
NaCl 염화나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaH2PO4 인산이수소나트륨
NaNO2 아질산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 나트륨 tert-뷰톡사이드
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NH3 암모니아, 아잔
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
NMR 핵 자기 공명 분광학
PO 경구
POCl3 염화포스포릴
PhMe 톨루엔
ppm 백만분율
QD 1일 1회
QNMR 정량적 NMR
RBF 둥근 바닥 플라스크
RT 또는 rt 또는 r.t. 실온
sat. 또는 sat'd 또는 satd 포화된
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SiO2 이산화규소, 실리카
SOCl2 염화티오닐
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시단일
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TsOH 톨루엔설폰산
v/v 용적 당 용적
백분율(%)이 액체에 대해 사용될 때, 이는 용액에 대한 용적에 의한 백분율이다. 고체와 함께 사용될 때, 이는 고체 조성에 관한 백분율이다.
생물학적 분석
무세포 Mcl - 1:Bim 친화도 분석( Mcl -1 HTRF)
시간 분해 형광 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer: TR-FRET) 분석을 이용하여 Mcl-1/Bim 상호작용의 저해를 측정하였다. 재조합 인간 Mcl-1(잔기 171 내지 327을 포함하는 C-말단의 6xHis 태그 Mcl-1)을 암젠 인코포레이티드(Amgen Inc)(캘리포니아주 사우전드 오크스에 소재)에서 생성하였다. 　인간 Bim(잔기 51 내지 76)으로부터 유래된 바이오틴일화된 펩타이드를 CPC 사이언티픽(CPC Scientific)(캘리포니아주 산호세에 소재)으로부터 구입하였다. 총 용적 40㎕로 384-웰 백색 옵티플레이트(OptiPlate)(상표명)(매사추세츠주 월섬에 소재한 퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 TR-FRET 분석을 수행하였다. 반응 혼합물은 0.1nM Mcl-1(171-327), 0.05nM 바이오틴-Bim(51-76), 0.05nM LANCE(등록상표) Eu-W1024 항-6xHis(퍼킨엘머(PerkinElmer)), 0.072nM 스트렙타비딘-XLent(매사추세츠주 베드포드에 소재한 시스바이오(Cisbio))를 포함하였고, 20mM 헤페스(Hepes), pH 7.5, 150mM NaCl, 0.016mM Brij(등록상표)35 및 1mM 다이티오트레이톨의 결합 완충제 중에서 시험 화합물을 계열 희석시켰다. 시험 화합물을 검출 혼합물(란스(LANCE)(등록상표) Eu-W1024 항-6xHis 및 스트렙타비딘-XLent)의 첨가 전에 60분 동안 Mcl-1(171-327) 및 바이오틴-Bim(51-76)과 함께 사전 인큐베이션시켰다. 반응 플레이트를 밤새 추가로 인큐베이션시키고 나서, 이어서, 엔비전(Envision)(등록상표) 멀티모드 판독기(퍼킨엘머) 상에서 판독하였다. 320㎚(75-㎚ 밴드폭)에서 여기 후 지연시키고 60㎲로 620㎚(40-㎚ 밴드폭) 및 665㎚(7.5-㎚ 밴드폭)에서 형광 신호를 측정하였다. 665/620㎚에서 신호비는 Mcl-1/Bim 상호작용에 대응하였고, 모든 데이터 분석에서 사용하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에서 또는 진데이타 스크리너(Genedata Screener)(등록상표)(스위스 바젤에 소재한 진데이터(Genedata))에서 4-모수 S자형 모델을 이용하여 경쟁 곡선을 분석함으로써 이중 데이터로부터 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
세포 기반 분석(분할 루시퍼라제 )
세포 내 Mcl-1/Bak 단백질-단백질 상호작용의 저해를 결정하기 위해 분할 루시퍼라제 상보성 분석을 진행하였다. 인간 Bak에 융합된 반딧불이 루시퍼라제의 아미노산(1 내지 298)을 암호화하는 pcDNA-Luc(1-298)-BAK 발현 벡터 및 인간 Mcl-1 유전자에 융합된 반딧불이 루시퍼라제의 아미노산(395 내지 550)을 암호화하는 pcDNA-Luc(395-550)-Mcl-1 발현 벡터를 생성하였다. 인간 배아 신장(HEK) 293M 세포를 3:1 DNA 혼합비로 pcDNA-Luc(1-298)-BAK 및 pcDNA-Luc(395-550)-Mcl-1로 일시적으로 형질감염시켰다. 일시적인 형질감염을 리포펙타민(Lipofectamine)(등록상표) 엘티엑스/플러스(LTX/Plus)(상표명) 시약(뉴욕 그랜드 아일랜드에 소재한 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))을 이용하여 수행하였다. 형질감염 후 24시간에, 세포를 비효소 기반 세포 해리 완충제 스템프로(StemPro)(등록상표) 아쿠타제(Accutase)(등록상표)(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))를 이용하여 수집하고 나서, 무혈청 Opti-MEM(등록상표)(라이프 테크놀로지즈) 중에서 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 5000개 세포/웰의 밀도로 0.3% DMSO 중에서 계열 희석시킨 시험 화합물과 함께 분석 플레이트에 파종시켰다. 이어서 세포를 5% CO2와 함께 세포 배양 인큐베이터 보충물 중에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시험 플레이트를 각각의 시험 웰 내로 30㎕ 스테디-글로(Steady-Glo)(등록상표) 루시퍼라제 분석 시약(위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega))의 첨가 전에 30분 동안 실온에서 평형상태로 만들었다. 검출 시약의 첨가 25분 후에 엔비전(EnVision)(등록상표) 다중표지 플레이트 판독기를 이용하여 발광을 결정하였다. 이어서, IC50 값을 그래프패드 프리즘(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에서 또는 또는 진데이터 스크리너(Genedata Screener)(등록상표)(스위스 바젤에 소재한 진데이터(Genedata))에서 로지스틱 4-모수 적합성 모델을 이용하여 Xlfit에 의해 계산하였다.
세포 생존도 분석( OPM -2 10 FBS )
인간 다발성 골수종 세포주인 OPM-2를 RPMI 1640 및 10% 소태아 혈청(FBS)을 함유하는 완전 성장 배지 중에서 배양시켰다. 세포를 10% FBS를 함유하는 완전 성장 배지에서 3000개 세포/웰 밀도로 384-웰 플레이트에 파종시키고, 5% CO2와 함께 37℃ 인큐베이터에서 계열 희석시킨 시험 화합물과 함께 16시간 동안 인큐베이션시켰다. 제조업자의 권장에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(등록상표) 분석(위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega))을 이용하여 세포 생존도를 시험하였다. 검출 시약의 첨가 25분 후에 엔비전(EnVision)(등록상표) 다중표지 플레이트 판독기를 이용하여 발광을 결정하였다. 이어서, IC50 값을 그래프패드 프리즘(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에서 또는 또는 진데이터 스크리너(Genedata Screener)(등록상표)(스위스 바젤에 소재한 진데이터(Genedata))에서 로지스틱 4-모수 적합성 모델을 이용하여 Xlfit에 의해 계산하였다.
이들 생물학적 분석에서 시험한 화합물에 대한 결과를 이하에 제시한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
OPM2 다발성 골수종 이종이식 모델
암컷 무흉선 누드(인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 할란 인코포레이티드(Harlan, Inc.)) 마우스를 5백만개 OPM-2 세포와 함께 피하로 접종하였다. 도 1, 도 2 및 도 3은 활성 화합물이 없는 부형제(들)로서 정의되는 비히클에 비해, 그리고 도 2에서 추가적으로 밀레니엄 파마슈티칼스 인코포레이티드(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)(매사추세츠주 캠브릿지에 소재)로부터 상업적으로 입수 가능한 화합물인 보르테조밉(bortezomib)(상표명)에 비해 다양한 농도에서 시험 화합물에 의한 처리 결과를 도시한다. 종양이 평균 용적 100 내지 200㎣에 도달되고 추가 10일 동안 계속되었을 때 치료를 14일 동안 개시하였다. 종양 용적 및 체중을 각각 1주당 2회 전자적 캘리퍼스 및 분석용 저울을 이용하여 기록하였다. 반복된 측정(Repeated Measures) ANOVA(RMANOVA) 다음에 던넷 사후 검정을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
다음의 합성 반응식은 일반적으로 본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
일반적 합성 반응식
일반적 절차 1
Figure pct00036
중간체 III은 표준 화학 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 사이클로부탄 카브알데하이드 II를 RT 미만의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 적절한 용매 중에서 옥사제핀 I과 합하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 첨가하고 나서, 혼합물을 NaOH 용액에 첨가하여, 화합물 III을 제공하였다.
일반적 절차 2
Figure pct00037
중간체 IV는 표준 펩타이드 유사 화학을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, DMAP를 실온 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 적절한 용매 중에서 카복실산 중간체 AA 및 중간체 EE에 첨가한 다음, EDC 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 카복스아마이드 IV를 제공하였다.
일반적 절차 3
Figure pct00038
실시예 A 중간체를 표준 화학 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 카복스아마이드 IV를 DCM과 합한 다음에, 호베이다-그럽스 II(Hoveyda-Grubbs II)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 실시예 A를 제공하였다.
일반적 절차 4
Figure pct00039
표준 화학 기법을 이용하여 중간체 V를 제조할 수 있다. 예를 들어, 중간체 AA를 적절한 용매 중에서 중간체 EE와 합한 다음, 호베이다-그럽스 II를 첨가하여 화합물 V를 제공하였다.
일반적 절차 5
Figure pct00040
실시예 A 중간체를 표준 화학 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, N,N-다이메틸피리딘-4-아민을 실온 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 적절한 용매 중에서 화합물 VI와 합하고 나서, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 실시예 A를 제공하였다.
일반적 절차 6
Figure pct00041
실시예 B 중간체를 표준 화학 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 수소화나트륨을 실온 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 실시예 A의 용액에 첨가한 다음, MeI를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 실시예 B를 제공하였다.
일반적 절차 7
Figure pct00042
중간체, 예컨대 실시예 C를 표준 화학 기법을 이용하여 제조하였다. 예를 들어, 실시예 A 및/또는 B 및/또는 VII 및 산화백금(IV)을 적절한 용매 중에서 주위 온도에서 합하여서 실시예 C를 제공하였다.
상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 생성된 합성 중간체를 합하고, 추가로 다듬어서 본 발명의 화합물을 일반적으로 제조할 수 있다. 이들 중간체의 합성을 이하에서 약술하고, 추가 예시를 제공된 구체적 실시예에서 찾는다.
중간체 AA11A
(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00043
단계 1: (R)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란] 및 (R)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란]
Figure pct00044
2L 4구-RBF를 6-클로로-3,4-다이하이드로-1(2H)-나프탈렌온(123g, 681m㏖), 트라이메틸설포늄 아이오다이드(143g, 701m㏖) 및 DMSO(1100㎖)로 채웠다. KOH(76g, 1362m㏖)(펠렛)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 2일 동안 교반시키고, 이 후에 조질의 1H NMR은 남아있는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 용액을 800g의 분쇄 얼음에 붓고 나서, MTBE(200㎖)로 린스하고, 추가적인 부분의 MTBE(700㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 분할 후에, 바닥의 수층을 MTBE로 2회(500㎖, 300㎖) 추출하고 나서, 주요 MTBE 추출물과 합하였다. 합한 유기 스트림을 염수(2X600㎖)로 세척하고 나서, 330g의 Al2O3(중성)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 5분 동안 22℃에서 교반시키고, 여과 후, MTBE(400㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 적색의 점성 오일로서 생성물(125g, 94%)을 제공하였다.
단계 2: (S)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카브알데하이드 및 (R)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카브알데하이드
Figure pct00045
3ℓ 3구-RBF를 라세미 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란](160g, 822m㏖) 및 THF(1760㎖)로 채웠다. 배취를 드라이 아이스/IPA 욕을 이용하여 -8℃까지 냉각시킨 후에, 삼플루오린화붕소 다이에틸 에터에이트(5.07㎖, 41.1m㏖)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 배취 온도를 10℃까지 즉시 발열 상승시켰다. 배취를 -5 내지 0℃에서 5분 동안 교반시키고 나서, 샘플의 LC/MS 분석(찬 NaHCO3 용액으로 중단(quenching))은 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 -5℃에서 포화 NaHCO3(300㎖)의 첨가 다음에 MTBE(400㎖)에 의해 중단시킨 다음, 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 나서, MTBE(240㎖)로 린스하였다. 분할 후에, 수층을 일부 백색 고체(붕산 또는 붕사와 같음)와 함께 버렸다. 유기층을 염수(350㎖)로 세척하고 나서, 감압 하에 농축시켜 적색 오일을 제공하였다. 조질의 물질을 단계 4에서 직접 사용하였다.
단계 3: (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일)다이메탄올
Figure pct00046
라세미 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌카브알데하이드을 3ℓ 3구-RBF에 채우고 나서, 다이에틸렌 글리콜(1000㎖)로 린스하였다. 폼알데하이드(H2O 중의 37% 용액; 652㎖, 8757m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 2상 에멀전을 드라이 아이스/IPA 욕을 이용하여 5℃로 냉각시켰다. KOH(45% 수용액, 652㎖, 11.9㏖)을 대략 30분에 걸쳐 첨가하여, 20℃ 미만의 온도로 유지하였다. 완전한 첨가 후에, 배취(20℃)를 45℃(주의: 발열 반응)로 서서히 가열하고 나서, 1시간 동안 숙성시켰다. HPLC는 완전한 전환을 나타내었다. 일부 점성 불용성 타르가 형성되었는데, 이를 수성 워크업 전에 제거하였다. 배취에 염수(500㎖)를 첨가하고 나서, 수성상 중의 생성물 함량이 5% 미만일 때까지 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 적색 오일로서 농축시켜 750㎖로 농축시키고, H2O(500㎖)로 세척하고 나서, 생성물을 결정화하기 시작하였다. 분리 시, 맑은 상부 수층을 버리고 나서, 바닥층을 얼음/H2O 욕에서 30분 동안 교반시키고, 여과 후, DCM(대략 100㎖) 및 H2O(100㎖)로 세척하였다. 생성물을 건조 공기/진공 하에서 건조시켜 제1 수확물(113g, 498m㏖, 57% 수율)을 제공하였다. 얻어진 모액으로부터의 DCM 층을 분리시키고 나서, 200 내지 300 g(KF = 0.5%)으로 농축시키고, 파종하고 나서, 얼음/H2O 욕에서 30분 동안 교반시켰다. 생성물을 여과 후, DCM(50㎖)로 세척하고 나서, 건조 공기/진공에서 건조시켜 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일)다이메탄올의 합한 총 수율 127 g(64%)으로 제2 수확물(14.3g, 63.1m㏖, 7% 수율)을 제공하였다.
단계 4: (S)-(6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트
Figure pct00047
건조 DCM(450㎖) 중의 2,6-비스((R)-5,5-다이뷰틸-4-페닐-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리딘(R,R-강 촉매(Kang Catalyst))(1.57g, 2.64m㏖)의 용액에, 염화구리(II)(0.355g, 2.64m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 녹색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 건조 DCM(800㎖) 중의 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일)다이메탄올(30g, 132.73m㏖)의 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 나서, 밝은 녹색 침전이 관찰되었다. 이어서, DCM(500㎖) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드(34.77g, 158.79m㏖)의 용액을 서서히 첨가하고 나서, N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(20g, 154m㏖)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 이를 pH 3 인산염 완충제(1ℓ)를 이용하여 중단시키고 나서, 격렬하게 교반시키면서 주위 온도로 가온시켰다. 이어서 혼합물을 DCM(2ℓ)으로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 pH 3 완충제(1ℓ), 포화 NaHCO3 (1ℓ) 및 염수(2ℓ)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 겔(100 내지 200 메쉬, 헥산 중의 80% DCM)에 대한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (S)-(6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(45g, 84%; e.r = 91.4:8.6)를 얻었다. 카이랄셀(ChiralCel)(등록상표) OD-H(250㎜ x 4.6㎜); 이동상: n-헥산:IPA: 90:10; 실행 시간: 20분; 유속: 1㎖/분; 샘플 제조: IPA. 체류 시간(주요 피크)- 9.32분; 체류 시간(부수적 피크)-11.46분).
단계 5: (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트
Figure pct00048
DCM(2.5ℓ) 중의 (S)-(6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(100g, 244.5m㏖)의 교반 용액에, 데스-마틴 퍼아이오디난(121.4g, 293.3m㏖)을 10℃에서 첨가하였다. 첨가 후에 냉각 욕을 제거하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, H2O(9㎖)를 첨가하고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3 용액의 1:1 혼합물 2ℓ를 이용하여 중단시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 추가로 교반시키고, 이어서, 층을 분리시키고 나서, 수층을 EtOAc(2 x 1.5ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 1ℓ의 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3 용액 및 1ℓ의 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. SiO2 겔(100 내지 200메쉬, 5% EtOAc/헥산)에 대한 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제는 (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(80g, 81%)를 제공하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 순도를 다음의 절차에 의해 개선시킬 수 있었다: (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(190g)를 톨루엔(950㎖) 중에 첨가하고, 완전한 용해를 위해 50℃로 가열하였다. 균질한 용액을 주위 온도로 냉각시키고 나서, 라세미 화합물과 함께 파종하였다. 용액을 -25℃로 냉각시키고 나서, 밤새 숙성시켰다. 이어서, 모액을 붓고 나서, 농축시켜 거울상이성질체적으로 풍부한 (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(카이랄 HPLC에 의해 결정된 94% ee) 160g을 얻었다. 카이랄 HPLC 조건: 칼럼: 카이랄셀(ChiralCel)(등록상표) OD-H(250㎜ x 4.6㎜); 이동상: n-헥산:IPA: 90:10. 실행 시간: 20분. 유속: 1㎖/분. 샘플 제조: 에탄올. 체류 시간(주요 피크): 8.488분(96.97%); 체류 시간(부수적 피크): 9.592분(3.03%).
단계 6: (R)-(6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올
Figure pct00049
무수 MeOH(1ℓ) 중의 (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(75g, 183.8m㏖)의 용액에, p-TsOH(1g, 9.2m㏖) 및 트라이메틸 오쏘포메이트(58.4㎖, 551m㏖)를 첨가하고 나서, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(대략 4 h) 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응물을 50% 용적으로 농축시키고 나서, THF(1ℓ) 및 1N NaOH(1ℓ, 1㏖)로 희석시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(1.5ℓ)로 희석시켰다. 수층을 분리시키고 나서, EtOAc(2 x 500㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 1N NaOH(1ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 100 내지 200 메쉬 크기 SiO2 겔(10% EtOAc/헥산)에 대한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (R)-(6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올을 밝은 갈색의 걸쭉한 오일(44g, 89%)을 제공하였다.
단계 7: TERT-뷰틸-4-플루오로-3-나이트로벤조에이트
Figure pct00050
t-부탄올(2.5ℓ) 중의 4-플루오로-3-나이트로벤조산(100g, 540.2m㏖) 용액에, DMAP(13.18g, 108.04m㏖) 및 다이 tert-뷰틸 다이카보네이트(248㎖, 1080.4m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 나서, 수성상을 EtOAc(3 x 1.5ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (1x 1ℓ), 염수(1x 1ℓ)로 추가로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 이렇게 얻어진 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 크기 SiO2 겔, 헥산 중의 100% Hex 내지 5% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 순수한 tert-뷰틸-4-플루오로-3-나이트로벤조에이트(70g, 54%)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 8: (R)-TERT-뷰틸 4-((6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트
Figure pct00051
건조 THF(3.5ℓ) 중의 (R)-(6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올(70g, 259.2m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, LiHMDS(THF 중의 1M; 363㎖, 363m㏖)를 적가하였다. 5분 후에, THF(500㎖) 중의 tert-뷰틸 4-플루오로-3-나이트로벤조에이트(74.9g, 311m㏖)의 용액을 적하 깔때기를 통해 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 완료 시(대략 1h), 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액(1ℓ)으로 중단시키고 나서, EtOAc(3 x 1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 NH4Cl (1ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조질의 물질을 100 내지 200 메쉬 크기 SiO2 겔(5% EtOAc/헥산)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-뷰틸 4-((6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트를 황색의 걸쭉한 오일(110g, 87% 수율)을 얻었다.
단계 9A: (R)-4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조산
Figure pct00052
MeCN(1ℓ) 중의 (R)-tert-뷰틸 4-((6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트(35g, 71.25m㏖)의 용액에, 에르븀 트라이플레이트(4.3g, 7.1m㏖) 및 H2O(13㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 Et2O(1.5ℓ) 중에서 용해시키고, 1N HCl(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 (R)-4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조산(30g)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
대안적으로, (R)-4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조산을 다음과 같이 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일)다이메탄올(단계 4)로부터 제조할 수 있다:
250㎖ 3구-RBF를 염화구리(II)(0.095g, 0.02 당량), 2,6-비스((R)-5,5-다이뷰틸-4-페닐-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리딘(0.42g, 0.02 당량) 및 THF(28.5g, 4V)로 채웠다. N2에 의한 비활성화 후에, 배취를 20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 균질한 녹색 용액에 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일)다이메탄올(8.0g, 1.00 당량), 다음에 THF(14.2g, 2V) 및 4-메틸몰폴린(3.75g, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 나서, THF(21.3g, 3 V) 중의 1-나토일 클로라이드(7.06g, 1.05 당량)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 배취에 첨가하여 -15℃ 미만의 온도를 유지하였다. -20℃에서 20시간 동안 숙성시킨 후, 반응 슬러리의 분취액을 샘플링하고 나서, HPLC에 의해 분석하였다. 슬러리를 유리 프릿 깔때기를 통해 직접 여과시키는 한편, -20℃에서 온도를 유지하였다. 필터 케이크를 반응 용기를 통해 린스한 2 부분의 차가운(<-10℃) THF(2 x 14.2g, 2V)로 세척하였다. 필터 케이크(4-메틸몰폴린·HCl)를 표지한 용기에 옮겼다. 모액 및 세척물을 최소 용적으로 농축시키고 나서, 배취 용적이 6V이고, QNMR에 의해 측정하여 톨루엔/THF 비가 >98:2 (v/v)일 때까지 톨루엔을 채움으로써 증류 용매를 교환하였다. 20℃에서 배취에 헵탄(11g, 2V)을 첨가하고, 슬러리를 85℃(용리가 관찰됨)로 가열하였다. 용액을 75℃로 냉각시키고 나서, 종자(0.27g, 0.02 당량)로 채웠다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 1시간 초과 동안 숙성시켰다. 유리 프릿 필터를 통해 뱃취를 여과시키고, 케이크를 톨루엔/헵탄(3:1 v/v)(11g, 2V) 다음에, 톨루엔/헵탄(1:1 v/v)(11g, 2V)으로 세척하였다. 케이크를 N2 하에 12시간 동안 주위 온도에서 건조시키고, 케이크를 QNMR(1 중량% 미만 톨루엔 및 헵탄)에 의해 건조물을 분석하였다. 생성물을 회백색 고체(8.75g, 중량 조절 후 63%)로서 얻었다.
표백 스크러버를 이용하여 통기시킨 60ℓ 자켓 반응기를 (S)-(6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 1-나프토에이트(2.693㎏, 88.6중량%, 6.3㏖) 다음에, DCM(17.9㎏, 5 용적) 및 EtNiPr2(2.84㎏, 3.5 당량)로 채웠다. N2 비활성화 후에, 배취를 교반시키고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 반응기 내 알코올 슬러리 혼합물에 새로 제조한 삼산화 황 피리딘(7.43㎏, 3 용적 DMSO 중의 2.10㎏, 2.5당량의 삼산화황 피리딘) 용액을 30분에 걸쳐 첨가한 한편, 15℃ 미만의 배취 온도를 유지하였다. 첨가 후에, HPLC 분석은 99% 초과의 전환을 나타내었다. 대략 20분에 걸쳐 H2O (14ℓ, 5 용적) 의 첨가에 의해 배취를 중단시키고, 15℃ 미만의 배취 온도를 유지하고, 이어서 톨루엔(16.8ℓ, 6 용적)을 첨가하였다. 분할 후에, 유기층을 H2O(14ℓ, 5 용적) 및 톨루엔(16.8ℓ, 6 용적)으로 처리하였다. 상부 유기층을 2N HCl로 2회(각각 14ℓ, 5 용적) 및 염수(14ℓ, 5 용적)로 세척하였다. 유기층을 깨끗한 용기에 따라 내고 나서, HPLC로 분석하고, 이어서, 인라인 필터를 통해 깨끗한 60L 반응기에 다시 옮겼다. 배취를 최소 용적으로 농축시키고, 배취 용적이 28ℓ(10 용적)이고, QNMR에 의해 측정하여 MeOH/톨루엔 비가 3:1(v/v)이 될 때까지 용매를 MeOH로 전환시켰다. 이어서, 배취를 인라인 필터를 통해 30ℓ 자켓 반응기에 옮겼다. 배취 온도를 30℃로 조절한 후에, 배취를 MeOH(400㎖) 중의 슬러리로서 알데하이드(51g, 0.02 당량)로 파종하였다. 슬러리를 30분 동안 30℃에서 숙성시킨 후에, 배취 용적이 11ℓ(4 용적)이고, MeOH/톨루엔 비가 99:1(v/v) 이상일 때까지 배취를 MeOH를 이용한 증류에 의해 용매 전환시켰다. 이어서, 배취를 5℃로 냉각시키고 나서, MeOH/H2O 혼합물(3.70㎏ MeOH + 1.34㎏ H2O)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하여 총 용매 용적을 대략 5.5 용적으로, 그리고 최종 MeOH/H2O를 90/10(v/v)으로 초래하였다. 배취를 65℃로 30분에 걸쳐 가열하고, 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 대략 2시간 동안 숙성시켰다. 배취를 25㎛ 이하의 필터 천에 맞춘 오로라(Aurora)(등록상표) 필터를 통해 여과시켰다. 케이크를 MeOH/H2O(10:1)(1x2 용적)로 세척하고, 이어서, MeOH/H2O (2:1)(1x2 용적)로 세척하였다. 건조시켜 회백색 고체로서 생성물(1.99㎏, 중량% 조절 후에 72%)을 제공할 때까지 케이크를 N2 주위 온도 하에서 4시간 이상 동안 건조시켰다.
3구 250㎖ RBF를 (R)-(6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 1-나프토에이트(10g, 94.4중량%, 95.3% LCAP, >99% ee), 메탄올(100㎖), 트라이메틸 오쏘포메이트(7㎖) 및 TsOH·H2O(0.24g)로 채웠다. RBF를 N2로 비활성화시키고 나서, 교반을 개시하였다. 배취를 60℃로 가열하고 나서, 2시간 동안 숙성시켰다. HPLC 분석은 98% 이상의 전환을 나타내었다.
배취를 진공(대략 150 내지 190 torr, 외부 온도 대략 40℃) 하에서 회전증발기를 이용하여 최소 용적으로 농축시켰다. THF를 3회(매번 50㎖) 채우고, 진공 하에서(대략 165 torr, 외부 온도 대략 40℃) 증류시킴으로써 배취를 THF로 전환시켰다. 각각의 처음 2회의 THF 충전 후에, 배취를 최소 용적으로 농축시키고 나서, 마지막 THF 충전 및 샘플의 증류 QNMR 분석 후에 20/1 초과의 THF/MeOH(v/v)의 표적비를 나타내었다. LiOH·H2O(10.46g, 10 당량) 및 H2O(50㎖)를 3구 250㎖ RBF로 채웠다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 나서, 18시간 동안 숙성시켰다. HPLC 분석은 99% 초과의 전환을 나타내었다. 배취를 20℃로 냉각시키고 나서, 500-㎖ 분별 깔때기에 옮겼다. MTBE(106㎖)를 분별 깔때기에 채우고 나서, 깔때기를 잘 흔들었다. 5분 동안 교반시킨 후에, 하부 수층을 배수시켰다. 상부 유기층을 20% K2CO3로 2회(32㎖ 및 11㎖)로 세척하였다. 배취를 250㎖ RBF에 옮겼다. HPLC에 의한 분석은 2% 미만의 나프탄산 부산물을 나타내었다. 배취를 감압으로 회전증발기(300mbar, 외부 온도 대략 40℃) 상에서 최소 용적으로 농축시켰다. THF(대략 50㎖, 대략 50㎖)를 첨가하고 증류시킴으로써 회전증발기(대략 250mbar, 외부 온도 대략 40℃)를 이용하여 배취를 THF로 전환시켰다. 각각의 THF 충전 후에, 배취를 최소 용적으로 증류시켰다. THF(50㎖)를 250㎖ RBF로 채웠다. 샘플의 KF는 0% H2O(0.1% 이하 허용 가능)를 나타내었다. 린스 및 용적 조절을 위해 THF(50㎖)를 이용하여 깨끗하고 건조된 250㎖ 3구-RBF 내로 배취를 연마 여과(60㎖ 매질-프릿 깔때기). 배취에 4-플루오로-3-나이트로벤조산(4.61g, 1.0 당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 20% 칼륨 tert-뷰톡사이드 THF 용액(40㎖)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하여, -20 ± 10℃(발열)에서 배취 온도를 유지하였다. 완전한 첨가 후에, 배취를 -20℃에서 숙성시키고 나서, 1.5시간 후 HPLC에 의해 분석한 분취액은 98% 전환을 나타내었다. 플라스크 내 배취에 포화 NH4Cl 용액(10㎖)을 첨가하여, -20 ± 10℃의 온도를 유지한 다음, -20 ± 20℃에서 H2O(20㎖) 및 MeTHF(34㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 13시간 동안 교반시켰다. 배취를 분별 깔때기에 옮기고, 대략 5분 동안 고정시키고 나서, 하부 수층을 제거하여 유기 스트림에 의해 래그(rag)를 유지하였다. 상부 유기 스트림을 포화 NH4Cl 용액(10㎖) 및 H2O(20㎖)를 이용하여 20℃로 세척하였다. 대략 5분의 침강 후에, 수층을 분리시켰다. 총 조질의 유기 스트림(KF=14%)에 250㎖ 3구-RBF 내 MSA(4㎖)를 첨가하였다. 배취를 환류(65℃)로 25시간 동안 가열하고 나서, LC 분석은 완전한 전환(≥97%)을 나타내었다.
배취를 20℃ 미만으로 냉각시키고, K3PO4·H2O(4.5g) 및 H2O(7㎖)를 첨가하였다. 배취를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 하부 수층을 따라 내어 알데하이드 생성물 조질의 용액을 제공하였다. 회전 증발기를 이용하여 합한 유기 조질의 스트림을 최소 용적으로 농축시켰다. 500㎖ RBF 내 배취에 AcOH(대략 50㎖, 대략 50㎖)를 채우고 나서, 감압(30mbar, 외부 온도 대략 40℃)에서 회전 증발기를 이용하여 증류시켰다. THF 수준을 QNMR에 의해 측정하고 나서, 아무것도 관찰되지 않았다. 혼합물을 250㎖ 3구 RBF에 옮기고 나서, 결정화가 일어났을 때, AcOH를 첨가하여 총 용적을 대략 40㎖로 조절하였다. 배취에 대략 1시간에 걸쳐 H2O(12㎖)를 첨가하였다. 1시간 초과 동안 숙성 후에, 상청액 농도의 LC 분석은 9㎎/㎖였다. 농도가 10㎎/㎖ 초과이면, 소량의 H2O(0.2 용적)를 첨가할 수 있고; LC에 의해 확인한 후에, 필요하다면 반복하였다. 배취를 여과 후, 20% H2O/AcOH(23㎖)로 세척하고 나서, N2/진공 하에서 3.25시간 동안 건조시켜 표제 화합물(8.22g)을 회백색 고체(순도를 위해 82% 수율로 보정)로서 제공하였다.
단계 9B: (R)-TERT 뷰틸 4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트
Figure pct00053
무수 아세톤(41㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 4-((6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트(1g, 2.033m㏖)의 용액에 앰벌리스트(amberlyst)(등록상표)-15(1g, 2.033m㏖; 2 x 10㎖ 무수 아세톤으로 사전 세척)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 3.5시간 동안 가열하고, 이어서, 여과 후, DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축시키고 나서 고진공 하에 밤새 건조시켰다(진한 적색으로 바뀜). LC/MS 및 NMR 분석은 대략 10%의 대응하는 카복실산뿐만 아니라 0.5 당량 산화메시틸이 존재한다는 것을 시사하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 단계 11로 진행시켰다.
단계 10: (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00054
AcOH(1ℓ) 중의 조질의 (R)-4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조산(30g, 77.10m㏖)의 용액을 70℃로 가열하고 나서, 철분말(28g, 500m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 대략 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, AcOH를 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCE(1ℓ) 중에서 용해시켰다. 트라이아세톡시 보로하이드라이드 나트륨(46.5g, 740m㏖)을 일부분 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 H2O 다음에, 10% 수성 시트르산(500㎖)에 의해 중단시켰다. 수성상을 DCM(2 x 1ℓ)으로 추출하고 나서, 합한 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 100 내지 200 메쉬 크기 SiO2 겔(40% EtOAc/헥산)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 백색 고체(24g, 2 단계 후 99%)로서 얻었다.
대안적으로, (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산(1:1)과 함께 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00055
압력 반응기를 (R)-4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조산(20g, 94중량%), 5%Pt/S/C 습식( 2.2g), THF(400㎖) 및 티타늄 아이소프로폭사이드(0.5㎖)로 채웠다. 반응기를 밀봉하고 나서, 비활성 기체(3회 순환, 교반하면서 적어도 1회)로 퍼지하고, 이어서, H2(1 주기)로 퍼지하였다. 반응기를 H2를 이용하여 70 psig로 가압하고 나서, 교반(950rpm)을 개시하였고, 온도를 90℃로 증가시켜, 반응기 내 H2 압력을 유지하였다(22 내지 30℃에서 70 psig, 50 내지 60℃에서 80 psig 및 88 내지 91℃에서 90 psig). 16시간 후에, 반응기를 주위 온도로 냉각시키고 나서, 비활성 기체(3 주기)로 퍼지하였다. 반응물의 HPLC 분석은 98% 초과의 전환을 확인하였다.
반응 혼합물을 린스를 위해 추가적인 THF를 이용하여 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드(2 인치)를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 40℃에서 농축시켰다. 잔사에 IPA(60㎖) 및 2 내지 4% 수성 MeOH(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 이어서, 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드(2 인치)를 통해 여과시켰다. MeOH를 감압 하에 40℃에서 증발시키고, 농축시킨 IPA 용액에 주위 온도로 냉각시키고 나서, IPA(200㎖) 중의 +CSA(56.0g)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 10%의 CSA 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 표제 화합물(10 내지 15㎎)의 결정과 함께 파종하고 나서, 남아있는 CSA 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 여과 후, 필터 케이크를 100㎖의 IPA로 세척하고, 진공/N2 주위 온도에서 건조시켰다. 생성물을 백색 고체:(S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산과 함께 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산(1:1)(85 내지 88% 수율, > 99.5% ee)로서 단리시켰다.
단계 11A: (S)-메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00056
메탄올(6ℓ) 중의 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(130g, 379m㏖)의 용액에 앰벌리스트(amberlyst)(등록상표)-15(130g, 무수 메탄올로 사전 세척)를 첨가하고, 10시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 앰벌리스트(등록상표)를 여과에 의해 제거하고 나서, 메탄올(3 x 300㎖)로 린스하였다. 합한 여과액을 농축시키고 나서 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (S)-메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 백색 고체(105g, 77%)로서 제공하였다. 카이랄 HPLC 조건: 칼럼: 카이랄셀(등록상표) OD-H(250㎜ x 4.6㎜, 5㎛); 이동상: n-헥산:EtOH: 95:05. 실행 시간: 25분. 유속: 1㎖/분. 체류 시간 (부수적 피크): 10.162분(1.98%); 체류 시간(주요 피크): 12.292분(98.02%).
단계 11B: (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00057
AcOH(20.22㎖, 353m㏖) 중의 (R)-tert-뷰틸 4-((6-클로로-1-폼일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-나이트로벤조에이트(0.9g, 2.018m㏖) 용액에 70℃에서 철(0.676g, 12.11m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반시키고, 이어서, 농축시키고 나서, 잔사를 20㎖ 1,2-DCE를 이용하여 희석시켰다. 나트륨 트라이아세톡시 하이드로보레이트(1.711g, 8.07m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 20㎖ H2O의 첨가에 의해 중단 시, 걸쭉한 슬러리가 형성되었다. 20㎖ 10% 시트르산 용액을 첨가하고 나서, 혼합물은 색이 더 밝게 되었다. 층을 분리시키고 나서, 수층을 2 x 20㎖ DCM을 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 10㎖ 10% 시트르산 및 10㎖ 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 3g SiO2 겔 상에 침착시키고 나서, 헥산 중의 5 내지 10% EtOAc를 이용하여 정제하여 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(557㎎, 1.393m㏖, 69.0% 수율)를 제공하였다. 헥산 중의 30%EtOAc를 이용하는 추가 용리는 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(132㎎, 0.384m㏖, 19.02% 수율)을 제공하였다.
단계 12: (1R,2S)-1,2-사이클로부탄다이일다이메탄올
Figure pct00058
아르곤 스트림 하에 3000㎖ 3구 RBF 내 주위 온도에서 LAH(THF 중의 1.0 M 용액, 1000㎖, 1000m㏖)의 빠르게 교반시킨 용액에, 고체(1R,5S)-3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄-2,4-다이온(40g, 317m㏖)을 2시간에 걸쳐 점진적으로 첨가하여, 50℃ 미만에서 반응 혼합물의 내부 온도를 유지하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 아르곤 하에 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 빙욕에 의해 10℃로 냉각시키고, 아르곤의 빠른 스트림 하에, 36㎖ H2O 용액을 격렬하게 교반시키면서(500rpm) 12 내지 15℃의 온도에서, 대략 1㎖/분으로 유지한 속도로 첨가 깔때기에 의해 적가하였다. 이어서, 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 격렬하게 교반시키고(500rpm), 이어서, 욕으로부터 제거하고 나서, 실온으로 1시간 동안 교반시킨 후에 다시 빙욕을 이용하여 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 혼합물에 45분의 기간에 걸쳐 36㎖의 15% NaOH 수용액을 첨가하여, 10 내지 20℃의 온도를 유지하였다. 혼합물에 108㎖ H2O를 첨가 깔때기에 의해 적가하여, 10 내지 20℃의 온도를 대략 1시간에 걸쳐 유지하였다. H2O의 첨가 완료 시, 플라스크를 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 평형상태로 만든다음, 아르곤 하에서 밤새 격렬하게 교반시키기 위해 두었다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 무색의, 약간 불투명한 오일을 얻었다. 오일을 Et2O 중에서 취하고 나서, 무수 MgSO4를 거쳐서 교반시키고, 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 32.8g의 무색의 오일을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(89% 수율).
단계 13: 시스-사이클로부탄-1,2-다이일비스(메틸렌) 다이아세테이트
Figure pct00059
Ac2O(2.59㎖; 3.0 당량)를 시스-1,2-사이클로부탄다이일다이메탄올(1.06g, 9.15m㏖)에 첨가하고 나서, 얻어진 용액을 50℃로 가열하였다. 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 GC에 의해 분석하고 나서, 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 15㎖의 헵탄으로 희석시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 맑은 오일을 제공하였다. 오일을 15㎖ 헵탄 중에서 용해시키고 나서, 오일로 다시 농축시켜(Ac2O의 공비혼합 제거) 오일로서 표제 화합물(1.827g, 88% 수율, 내부 표준으로서 벤질 벤조에이트를 이용하여 QNMR에 의해 88.3% 순도)을 제공하였다.
단계 14: ((1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트
Figure pct00060
기계적 교반기를 구비한 12ℓ 3구-RBF를 1M 시트르산나트륨 용액(시트르산나트륨 3염기성 2수화물을 혼합함으로써 제조; 682g, 2320m㏖) 그리고 H2O로 총 용적이 대략 2.3ℓ에 도달되도록) 및 3.48ℓ H2O(대략 25℃)로 채웠다. 혼합물을 얼음/H2O 욕을 이용하여 대략 20.2℃로 냉각시켰다. pH~8.46 (pH 프로브를 이용하여 측정). 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)(41.8g, 1547m㏖)로부터 아마노 리파제를 일 부분(pH 대략 8.12) 첨가하고 나서, 혼합물을 대략 5분 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반시켰다. (1R,2S)-사이클로부탄-1,2-다이일비스(메틸렌) 다이아세테이트(348g, 1547m㏖)를 일 부분 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 격렬하게 교반시켜 내부 온도 및 pH를 모니터링하였다. 혼합물을 밤새(대략 20.9℃ 및 pH 대략 5.45) 교반시킨 후에, 분취액을 수집하고, IPAc로 추출하고 나서, MeCN으로 희석시키고, GC에 의해 분석하고 나서, 반응은 완료된 것으로 여겨졌다(1.21% SM 잔여물, 0.17%의 거울상이성질체, 1.8% 다이올). 셀라이트(Celite)(등록상표)(70g)를 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 슬러리를 중간 다공성 유리 필터 상에서 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고(빠른 여과, 15 내지 20분), 2.5ℓ IPA로 린스하였다. 2상 혼합물을 12ℓ-추출기에 옮기고 나서, 1분 동안 교반시켰다. 수층을 분리시키고 나서, IPAc로 추출하고(1x 4ℓ), 합한 유기 추출물 진공에서 농축시켜 1HNMR; QNMR에 의해 337.28g(99.6% ee; 대략 50 내지 60 ㏖%의 잔여 IPA: 37.63㎎ + 벤질 벤조에이트(알드리치(Aldrich) 카탈로그 번호 B6630, 로트 번호 MKBG9990V, 61.27㎎; 결과: 대략 65중량%; 보정된 수율 89%)를 얻었다. 조질의 생성물을 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용하였다.
단계 15: ((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸 아세테이트
Figure pct00061
2-ℓ 아틀라스(Atlas) 반응기를 ((1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(126.39g, QNMR에 의해 79.6중량%; 636m㏖) 및 1ℓ의 DCM으로 채우고 나서, 자켓 온도를 20℃로 설정하였다. 아이오도벤젠 다이아세테이트(225g, 700m㏖)를 고체로서 첨가하였다(흡열 첨가: 온도는 15℃로 감소됨). TEMPO(3.97g, 25.4m㏖)를 고체로서 일부분 첨가하여 혼탁한 오렌지색 용액을 얻었고, 이는 20분의 과정을 거쳐서 맑게 변하였다. 20℃에서 밤새 교반시킨 후에, 분취액을 수집하고, MeOH로 희석하고 나서, GC에 의해 분석하였다. 아이오도벤젠 다이아세테이트 및 TEMPO의 추가적인 키커(kicker) 충전을 사용하여 필요하다면 반응물을 밀어낼 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 1.8℃로 냉각시키고(내부 온도, 얼음/드라이 아이스/ H2O 욕), DIPEA(194㎖, 1113㏖)를 65분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하여 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 냉각 욕을 제거하고 나서, 혼합물을 교반시키면서 주위 온도로 가온시켰다. 48시간 후에 분취액을 수집하고, 메탄올로 희석시키고 나서, GC에 의해 분석하여 트랜스:시스 이성질체의 12:1 비를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고(얼음/ H2O 욕), H2O(230㎖)를 대략 10분(내부 온도는 14℃에 도달됨)에 걸쳐 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 나서, H2O(125㎖) 및 1M 수성 NaH2PO4(90㎖)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 273.4g의 ((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(QNMR: 68.85㎎+ 벤질 벤조에이트(알드리치 카탈로그 번호 B6630, 로트 번호MKBG9990V, 72.36㎎)를 얻었다. 조질의 생성물을 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용하였다.
단계 16: ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[D][1,2,3]트라이아졸-1-일)(하이드록시)메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트
Figure pct00062
8㎖ MTBE 중의 조질의 ((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(5g, 10.27m㏖)의 용액에 벤조트라이아졸(1.296g, 10.00m㏖)을 고체로서 첨가하였다(약간 발열성). 맑은 용액은 점점 더 혼탁하게 되었고, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 평형상태로 만들고, 이어서, 헵탄(6㎖)을 첨가하였다. 6시간 동안 숙성시킨 후에, 혼합물을 주위 온도에서 여과시키고 나서, 10㎖의 1:1 MTBE/헵탄으로 세척하였다. 백색 고체를 진공 하에 프릿 상에서 공기 건조시켜 2.48g의 ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)(하이드록시)메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트를 얻었다.
단계 17: (S)-메틸 5-(((1S,2R)-2-아세톡시사이클로뷰틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00063
DCM(78㎖) 및 AcOH(38.8㎖) 중의 (S)-메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(5.0g, 13.97m㏖)(단계 12)의 용액에 ((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(단계 16으로부터; 4.36g, 27.9m㏖)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고 나서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(1.463㎖, 27.9m㏖)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서, 찬 NaOH 용액에 서서히 붓고 나서, EtOAc(120㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 220g ISCO 금 칼럼에 장입하고 나서, 0% 내지 10% EtOAc/Hex로 용리시켜 표제 화합물 6.0g의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI +ve 이온) 498.1 (M+H)+.
단계 18A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00064
KOH(0.278㎖, 10.14m㏖)를 MeOH(99㎖) 중의 (S)-메틸 5-(((1R,2S)-2-(아세톡시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 18로부터; 1.530g, 3.07m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 1N HCl을 이용하여 pH = 7로 중화시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔사를 EtOAc(400㎖)로 추출하고 나서, 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, SiO2 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (1.354 g을 얻었다. m/z (ESI, +ve 이온) 456.2 (M+H)+)
대안적으로, (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
DCM(226㎖, 7㎖/g) 중의(S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산과 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산(1:1)(단계 11)(32.22g, 52.5m㏖) 및 ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)(하이드록시)메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(단계 17)(15.89g, 57.7m㏖)의 슬러리에 나트륨 트라이아세톡실 보로하이드라이드(13.90g, 65.6m㏖)를 30분에 걸쳐 4부분으로 첨가하였다. 추가적인 ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)(하이드록시)메틸)사이클로뷰틸)메틸 아세테이트(2.89g, 10.50m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.78g, 13.12m㏖)를 첨가하여 반응의 완료를 유발하였다(HPLC 분석에 의해 결정). 이어서, 80㎖의 H2O를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기상을 60㎖ H2O 및 20㎖의 염수로 세척하고, 이어서, 감압 하에서 오일로 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 MeOH 중에서 용해시키고, 이어서, 40㎖의 5N NaOH를 주위 온도에서 첨가하였다(발열성). 반응 완료 시(HPLC 분석에 의해 결정), 반응 혼합물을 133㎖의 MTBE와 35㎖의 1.5 M 시트르산 사이에 나누었다. 유기상을 RBF에 옮기고 나서, 용매를 상압 증류를 통해 MeCN으로 교환하였다. 이 용액을 62℃(슬러리가 발생됨)에서 파종하고 나서, 주위 온도에 도달되게 하고, 이어서, 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 20.5℃에서 굵은 프릿 유리 소결 깔때기를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 60㎖의 MeCN을 이용하여 세척하고, 이어서, 진공 오븐 내에서 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 최종 질량: 21.87g(HPLC에 의해 96.4중량%).
100㎖ 3구-RBF를 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(4.53g, 1.0 당량), MeOH(45㎖, 10 용적)로 채우고, 이어서, SOCl2의 제조 용액(11.28㎖, MeCN 중의 1.0M, 1.1 당량)을 채웠다. N2의 분위기 하에, 배취를 55℃로 가열하고 나서, 18시간 동안 교반시켰다(또는 HPLC에 의해 결정하여 99% 초과로 전환될 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 얻어진 백색 슬러리에 휴니그 염기(Hunig's base)(3.94㎖, 2.2 당량)를 첨가하고, 0.5시간 동안 숙성시킨 후에, H2O(9.0㎖, 2 V)를 1시간에 걸쳐 반용매로서 첨가하였다. 백색 슬러리를 2시간 초과 동안 숙성시키고 나서, 배취를 유리 프릿 필터를 통해 여과시키고, 케이크를 MeOH/H2O(5:1 v/v)(9.0㎖, 2V), 다음에 MeOH/ H2O (2:1 v/v)(9.0㎖, 2V)로 세척하였다. 케이크를 N2 하에서 진공을 이용하여 12시간 동안 주위 온도에서 건조시켰다. 생성물을 백색 고체(4.36g, 92% 수율)로서 얻었다.
단계 18B: (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00065
표제 화합물을 중간체 AA11A, 단계 18 내지 19A에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-tert뷰틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 12B)로부터 합성하였다.
단계 19A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00066
N2를 이용하여 비활성화한 1ℓ 3구-RBF 내의 DMSO(7.12㎖, 2.5 당량) 및 DCM(183㎖, 10 용적)의 냉각(-70℃) 용액에 염화 옥살릴(26.1㎖, DCM 중의 1.0M, 1.3 당량)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 배취를 -70℃ 미만에서 30분 동안 숙성시키고, 이어서, DCM(183㎖, 10 용적) 중의 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 19A로부터의; 18.3g, 1.0 당량)의 제조 용액을 -70℃ 미만의 반응 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 배취를 1.5시간 동안 숙성시키고, 이어서, Et3N(22.4㎖, 4.0 당량)을 -70℃ 미만의 배취 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 1시간 동안 숙성시킨 후에, 배취를 -20℃로 가온시키고 나서, H2O(366㎖, 20 용적)를 첨가하였다. 배취를 20℃에서 교반시키고 나서, 상을 분리시켰다. 유기층을 2 x 1N HCl(183㎖, 10 용적) 및 염수(183㎖, 10 용적)로 세척하였다. 유기층을 연마 여과시키고 나서, 진공에서 농축시켜 황갈색 거품으로서 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(19.91g, 중량%에 대해 보정한 94% 수율)를 얻었다.
단계 19B: (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00067
표제 화합물을 중간체 AA11A, 단계 20A에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-tert뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA 11A, 단계 19B)로부터 합성하였다.
단계 20: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00068
압력-평형 첨가 깔때기, 써모커플 및 자기 교반바를 구비한 오븐 건조시킨 3구-RBF를 아르곤 기체의 퍼지 하에서 주위 온도로 냉각시켰다. 플라스크를 아르곤의 양의 압력에 대해 (1R,2S)-2-몰폴리노-1-페닐프로판-1-올(40.2g, 182m㏖; 문헌[Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525]에 의한 문헌 절차에 따라 제조)로 채웠다. 첨가 깔때기를 톨루엔(450㎖)으로 채우고, 이를 반응기에 점적하였다. 용액을 에틸렌글리콜-CO2 욕(대략 -12℃)에서 냉각시키고, 뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.5 M, 72.6㎖, 182m㏖)으로 처리하여, 백색 고체가 침전되게 하였고, 이것은 30분에 걸쳐 교반시킴에 따라 점진적으로 용액이 되었다. 2비닐아연 용액(605㎖, 182m㏖)을 문헌[Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525]에 따라 제조하였다. 2비닐아연 용액의 농도를 첨가한 아이오딘에 대해 적정함으로써 결정하고(Krasovskiy, A.; Knochel, P. Synthesis 2006, 890-891; 농도는 일반적으로 대략 0.25M임), 용액을 냉각욕에서 1시간 동안 교반시키면서 숙성시켰고, 내부 온도는 -15℃였다. (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 20A로부터; 48.5g, 107m㏖)(톨루엔과 3회 공비혼합)를 캐뉼라(16 G)를 통해 대략 20분에 걸쳐 톨루엔(200㎖, 150㎖ + 2 x 25㎖ 캐뉼라/바이알 린스) 중의 용액으로서 첨가하였다. 내부 온도를 -10℃로 상승시켰다. 혼합물을 90분 동안 교반시킨 한편, -5℃ 미만의 내부 반응 온도를 유지하였다. 첨가 깔때기를 30% w/w 수성 시트르산(450㎖)으로 채우고, 이어서, 용액을 반응 혼합물에 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 반응기를 욕으로부터 제거하고 나서, 주위 온도에서 교반시켰다. 용액을 분별 깔때기에 옮기고 나서, 플라스크를 톨루엔 및 30% 수성 시트르산(각각 50㎖)으로 린스하였다. 층을 혼합하고, 이어서, 분리시켰다. 유기층을 H2O(250㎖), 다음에 염수(250㎖)로 세척하고, 최종적으로 MgSO4로 건조시켰다. 용액 여과시키고 농축시켜 밤새 진공 후에 황색 오일, 대략 90 g을 수득하였다: 20:1 dr. 이를 3개의 배취로 분할하고, 칼럼 크로마토그래피 10 내지 20% EtOAc/Hex 1.5kg SiO2에 의해 정제하여, (S)-메틸-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(43.3g, 84%)를 제공하였다. 수층 및 세척물을 얼음/H2O 욕에 두고, 8N 수성 NaOH의 첨가에 의해 pH 13 초과로 염기화시켰다. 이어서, 이 용액을 톨루엔을 이용하여 추출하였다(3 x 250㎖). 합한 유기 추출물을 H2O(250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과시키고 농축시켜 95% 초과의 수율로 리간드를 회수하였다.
단계 21: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
THF(18㎖), MeOH(6.00㎖) 및 H2O(6.00㎖)의 혼합물 중의 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 21로부터의; 4.59g, 9.52m㏖)의 용액에 LiOH·H2O(0.799g, 19.05m㏖)를 첨가하고 나서, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 대략 15㎖로 농축시키고, 0℃로 냉각시키고 나서, 2N HCl을 이용하여 pH = 3까지 산성화시켰다. 얻어진 점성 오일을 20㎖의 H2O 및 50㎖의 EtOAc로 희석시키고 나서, 맑은 두 층의 혼합물을 얻었다. 더 많은 EtOAc(약 200㎖)를 첨가하고 나서, 유기층을 분리시키고 나서, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼(220g) 상에 장입하고 나서, 다음의 구배: 0 내지 2.5분 0%의 EtOAc, 2.5 m 내지 6 m 0 내지 20% EtOAc, 6m 내지 35m 20 내지 60% EtOAc, 35m 내지 40 m 70% EtOAc를 이용하여 헥산 중의 EtOAc로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(4.22g, 9.02m㏖, 95% 수율)을 제공하였다.
중간체 AA12A
(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00069
단계 1A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00070
아르곤 분위기 하에서, 건조 Hex(27㎖)으로 채운 건조 3구-RBF를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 보란-메틸 설파이드 복합체(3.29㎖, 34.6m㏖) 및 사이클로헥센(7.01㎖, 69.3m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 얻어진 백색 현탁액에 1-펜틴(3.41㎖, 34.6m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산(32.3㎖, 32.3m㏖) 중의 다이에틸아연, 1.0M 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃로 가온시키고 나서, 3분 동안 교반시키고, 이어서, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 용액 A로 명명하였다. 별개의 플라스크를 헥산(50.9㎖) 및 톨루엔(16.97㎖) 중의 ((S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 20A, 5.24g, 11.54m㏖) 및 (2s)-3-엑소-(몰폴리노) 아이소보닐(0.486g, 2.032m㏖)의 혼합물로 채웠다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반시키고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 아르곤 분위기 하에서 54㎖의 용액 A를 1.6시간 동안 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반시킨 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(70㎖)으로 중단시키고 나서, H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 270㎖)로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 330g ISCO 금 칼럼에 장입하고 나서, 0% 내지 5% EtOAc/Hex으로 용리시켜, 표제 화합물 3.8 g을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온) 524.1 (M+H)+.
단계 1B: (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트 및 (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00071
표제 화합물을 중간체 AA12A, 단계 1A에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(3.19g, 중간체 AA11A, 단계 20B)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 SiO2의 플러그 상에 흡수시키고 나서, 45분에 걸쳐 헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc로 용리시키는 330g ISCO 금 칼럼 상에서 정제하여 (S)-tert뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(2.36g)를 제공하였다. 추가 용리는 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(0.45g)를 제공하였다.
단계 2: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
MeOH(98㎖) 및 THF(98㎖)(몇 방울의 H2O와 함께) 중의 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA12A, 단계 A로부터의; 4.6g, 8.78m㏖) 및 LiOH·H2O(3.68g, 88m㏖)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고 나서, 잔사를 1N HCl을 이용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(80㎖ x 3)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(4.25g, 8.34m㏖, 95% 수율)을 제공하였다.
대안적으로, 표제 화합물을 다음과 같이 합성할 수 있다:
(S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA12A, 단계 1B, 처음 용리된 이성질체, 4.50 g 7.95m㏖) 및 LiOH·H2O(1.66g, 39.7m㏖)의 고체 혼합물에, 용매 다이옥산/MeOH(1:1)(159㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석시키고 나서, 1.0N HCl을 이용하여 pH 대략 4까지 산성화시켰다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사에 H2O를 첨가하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc를 이용하여 3회 추출하고 나서, 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc의 구배로 용리시키는 120 g SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(3.80g, 7.45m㏖, 94% 수율)을 제공하였다.
중간체 AA13A
(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00072
단계 1A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일) 사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00073
아르곤 하에서 Et2O(73㎖) 중의 (1R,2R)-N-메틸-1-페닐-1-(((1S,5S,10R)-10-(트라이메틸실릴)-9-보라바이사이클로[3.3.2]데칸-9-일)옥시)프로판-2-아민(5.40g, 14.54m㏖)의 현탁액으로 채운 오븐 건조시킨 200-㎖ 플라스크를 -78℃로 냉각시키고 나서, 알릴 마그네슘 브로마이드(13.22㎖, 13.22m㏖) 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액(대략 0.17M; 용액 A)을 다시 -78℃로 냉각시켰다.
아르곤 하에 Et2O(22.03㎖) 중의 ((S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 20A, 2.0g, 4.41m㏖)로 채운 별개의 200㎖ 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 40㎖의 상기 언급한 용액 A를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시켰다. 4-메틸몰폴린 4-옥사이드(3.10g, 26.4m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 10분 동안 주위 온도로 가온시켰다. 메탄올(10㎖)을 첨가하고 나서, 휘발성 유기물을 감압 하에서 주위 온도에서 증발시켰다. 추가적인 메탄올(100㎖)을 첨가하고 나서, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(450㎖)로 희석시키고 나서, 1N HCl(15㎖), Na2CO3 용액(10㎖) 및 염수(6㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 220g ISCO 금 칼럼에 장입하고 나서, 0% 내지 5% EtOAc/Hex으로 용리시켜, 1.88g의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온) 496.0 (M+H)+.
단계 1B: (S)-TERT뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일) 사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00074
표제 화합물을 중간체 AA13A, 단계 1A에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-폼일사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 20B; 3.0g)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 60분에 걸쳐 헥산 중의 5% EtOAc 로 용리시키는 220g SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(2.19g)를 제공하였다.
단계 2: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
MeOH(34㎖) 및 THF(50㎖) 중의 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA13A, 단계 1A로부터 유래; 1.88g, 3.79m㏖) 및 LiOH 용액(1M)(34.1㎖, 34.1m㏖)의 혼합물을 65℃에서 50분 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 1N HCl을 이용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 나서, EtOAc(350㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 1.82g의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온) 482.0 (M+H)+.
대안적으로, 표제 화합물을 다음과 같이 합성할 수 있다:
DCM(3.717㎖) 중의 (S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA13A, 단계 1B; 250㎎, 0.465m㏖)의 용액에 주위 온도에서 TFA (0.929㎖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 조질의 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔사를 EtOAc 중에서 취하고 나서, 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 백색의 거품을 제공하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 있는 그대로 사용하였다.
중간체 EE11
N,N-비스(4-메톡시벤질)아민
Figure pct00075
톨루엔(0.8ℓ) 중의 4-메톡시벤즈알데하이드(스펙트로켐(Spectrochem); 100g, 734.5m㏖) 및 4-메톡시벤질 아민(G.L.R.;100g, 734.5m㏖)의 용액을 6시간 동안 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 130℃에서 환류시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 과량의 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 메탄올(0.8ℓ) 중에서 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 나트륨 보로하이드라이드(36.12g, 954.8m㏖)를 일부분 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 메탄올을 제거하고 나서, 잔사를 H2O(1.0ℓ) 및 EtOAc(2.0ℓ)를 이용하여 희석시켰다. 층을 분리시키고 나서, 수층을 EtOAc(2 x 1.0ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 나서, 얻어진 조질의 물질을 100% Hex 내지 헥산 중의 25% EtOAc의 구배로 용리시키는 SiO2 겔(100-200 메쉬 크기)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(160g, 84.6%)을 무색이지만, 불투명한 액체로서 얻었다.
중간체 EE12
N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아마이드
Figure pct00076
무수 2-부탄온(175㎖) 중의 메탄설폰아마이드(시르마 알드리치(Sigma-Aldrich), 5g, 52.6m㏖), p-메톡시벤질 클로라이드(14.98㎖, 110m㏖), K2CO3 무수 (36.3g, 263m㏖) 및 아이오딘화칼륨(0.873g, 5.26m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다(75℃). 반응을 TLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 나서, 여과 후, Et2O로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 물질(17.54g, 52.3m㏖, 99% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 358.1 (M+Na).
중간체 EE13
N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드
Figure pct00077
DCM(2.5ℓ) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민(중간체 EE11; 200g, 775.19m㏖)의 용액에 Et3N(336.17㎖, 2325.5m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에탄설폰일 클로라이드( 95㎖, 1007.75m㏖)를 적가 방식으로 첨가하고 나서, DMAP(19.0g, 155.03m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 혼합물을 H2O로 희석시키고, 층을 분리시키고 나서, 수성상을 DCM(3 x 1.5ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 물질을 얻었고, 헥산 중의 0 내지 12% EtOAc 구배로 용리시키는 SiO2 겔(100 내지 200 메쉬)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(145g, 53.4%)을 백색의 거품같은 고체를 얻었다.
중간체 EE14
N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판설폰아마이드
Figure pct00078
DCM(4.0ℓ) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민(중간체 EE11; 405g, 1569.7m㏖)의 용액에 Et3N(681.0㎖, 4709.3m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화프로판설폰일(231㎖, 2040.6m㏖)을 적가 방식으로 첨가하고 나서, DMAP(38.3g, 313.9m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 혼합물을 2.0ℓ의 H2O로 희석시키고, 층을 분리시키고 나서, 수성상을 DCM(3 x 2.0ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 물질을 얻었고, 헥산 중의 0 내지 12% EtOAc 구배로 용리시키는 SiO2 겔(100 내지 200 메쉬)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(300g, 52.44%)을 백색의 거품같은 고체를 얻었다.
중간체 EE15
뷰트-3-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00079
단계 1: 뷰트-3-엔-1-설폰산나트륨
Figure pct00080
H2O(20㎖) 중의 4-브로모-1-뷰텐(엘엘비켐(LLBChem), 3.01㎖, 29.6m㏖) 및 황산나트륨(4.11g, 32.6m㏖)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, H2O를 감압 하에 제거하고, 잔사를 아세톤과 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체(4.53g)를 얻었고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 뷰트-3-엔-1-설폰아마이드
나트륨 뷰트-3-엔-1-설포네이트(4.50g, 28.5m㏖) 및 옥시염화인(70㎖)의 혼합물을 135℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 이어서, 옥시염화인을 감압 하에서 제거하여 백색 고체를 함유하는 진한 잔사를 얻었다. 이 잔사를 MeCN(20㎖)으로 희석시키고, 이어서, 여과시켜 침전물을 제거하였다. 여과액을 0℃로 냉각시키고 나서, 암모니아 용액(30% 수성)(30㎖) 점적으로 처리하였다. 완전한 첨가 후에, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고 나서, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 SiO2 겔(100 내지 200 메쉬; 1:1 EtOAc/헥산으로 용리)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.55g, 수율: 40%)로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 117.1 (M+1).
중간체 EE16
N,N-비스(4-메톡시벤질)뷰트-3-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00081
무수 2-부탄온 (55.5㎖) 중의 뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(중간체 EE15; 1.5g, 11.10m㏖), p-메톡시벤질 클로라이드(3.76㎖, 27.7m㏖), K2CO3 무수(7.67g, 55.5m㏖) 및 아이오딘화나트륨(0.166g, 1.110m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다(75℃). 반응을 TLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 겔의 플러그 상에 흡수시키고 나서, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리시키는 SiO2 겔(100 내지 200 메쉬)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.10g, 10.92m㏖, 98% 수율)을 무색의 오일로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 376.2 (M+1).
중간체 EE17
(R)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00082
단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00083
N,N-비스(4-메톡시벤질)뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(중간체 EE16; 50.0g, 133.2m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고 나서, 진공 하에서 1시간 동안 건조시켰다. THF(890㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 뷰틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 63.9㎖, 159.9m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 음이온 용액을 THF(300㎖) 중의 MeI(16.8㎖, 266.5m㏖)의 용액에 서서히 첨가하고 나서, -78℃로 냉각시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 다른 15분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 반응의 완료 시(TLC에 의해 모니터링), 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었고, 5 내지 10% EtOAc로 용리시키는 SiO2 겔에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체 특성의 라세미 혼합물(22.0g)로서 표제 화합물을 제공하였다. SFC(칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표) AD-H, 50 X 250㎜, 5㎛; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 에탄올; 등용매: CO2 재생 처리기 온에 의한 40% B; 유속: 200 g/분; 장입: 상기와 같이 제조한 샘플 2.0㎖(대략 100㎎); 검출: 230㎚에서 UV; 순환 시간: 5분; 총 용리 시간: 10분; 기기: 타르 350(레이커스(Lakers)))에 의한 거울상이성질체의 분리는 제1 용리 이성질체로서 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드(체류 시간: 2.22분) 및 제2 용리 이성질체로서 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드(체류 시간: 2.57분)를 제공하였다.
단계 2: (R)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드
(R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE17, 단계 1, DCM(2.8㎖) 중의 제2 용리 이성질체; 221㎎, 0.567m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.7㎖, 22.70m㏖)을 적가하였다(맑은 용액은 매우 빠르게 진한 색으로 바뀌었다). 7시간의 교반 후에(TLC 30% EtOAc/Hex은 출발 물질의 완전한 상실을 나타냄) 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc로 다시 추출하고 나서, MgSO4로 건조 후, 농축시켰다. 조질의 물질을 크로마토그래피(12g ISCO 금 칼럼; 0 내지 40% EtOAc 헥산)를 통해 정제하여 (R)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드(70㎎, 0.469m㏖, 83% 수율)를 제공하였다.
중간체 EE172
(S)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00084
이 중간체를 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE17, 단계 1, 처음 용리시키는 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE18
(R)-헥스-5-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00085
단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00086
N,N-비스(4-메톡시벤질)뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(중간체 EE16; 40.0g, 106.6m㏖)를 진공 하에서 2시간 동안 톨루엔 중에서 공비혼합하였다. THF(700㎖)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 뷰틸 리튬(헥산 중의 2.5 M; 71.6㎖, 127.9m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 음이온 용액을 THF(40㎖) 중의 에틸 아이오다이드(36.44㎖, 340.1m㏖) 용액에 서서히 첨가하고 나서, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중단시키고, 주위 온도에 도달시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었고, 5 내지 10% EtOAc로 용리시키는 SiO2 겔에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체 특성의 라세미 혼합물(24g)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z; 404.03 (M+1). SFC에 의한 거울상이성질체의 분리(샘플 제조: MeOH:DCM(3:1) 중의 14.4 g/200㎖(72㎎/㎖) 샘플 용액; 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표) AD-H, 30 X 250㎜, 5㎛; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH(20mM NH3); 등용매: 50% B, 유속: 100㎖/분; 배출구 압력: 100 bar; 장입: 상기와 같이 제조한 1.0㎖의 샘플 용액(72㎎); 검출: 227㎚에서 UV; 순환 시간: 8분; 총 용리 시간: 17분; 기기: 타르 350 SFC)로 제1 용리 이성질체로서 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드 및 제2 용리 이성질체로서 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드를 제공하였다.
단계 2: (R)-헥스-5-엔-3-설폰아마이드
이 중간체를 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE18, 단계 1, 제2 용리 이성질체) 로부터 합성하였다.
중간체 EE182
(S)-헥스-5-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00087
이 중간체를 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE18, 단계 1, 제1 용리 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE19
N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00088
단계 1: 펜트-4-엔-1-설폰산나트륨
Figure pct00089
기계적 교반기, N2 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브를 구비한 3ℓ 3구-RBF에 5-브로모-1-펜텐(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 200g, 1342m㏖), 황산나트륨(스트렘 케미칼스(Strem Chemicals); 186g, 1476m㏖) 및 H2O(400㎖)를 채웠다. 혼합물을 환류로(100℃로 설정하고, 93 내지 94℃에서 환류) 4시간 동안 가열하고; 분취액 NMR은 95% 초과의 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 나서, 아세톤과 함께 공비혼합하여 H2O를 제거하였다. 조질의 고체를 아세톤으로 세척하고 나서, 여과시켜 펜트-4-엔-1-설폰산나트륨(350g, 2033m㏖)을 얻었다.
단계 2: 펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00090
기계적 교반기, N2 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브를 구비한 3ℓ 3구-RBF에 펜트-4-엔-1-설폰산나트륨(100g, 581m㏖)(단계 1로부터의 대략 150g의 조질의 물질) 및 염화옥시인(시그마 알드리치; 532㎖, 5808m㏖)을 채웠다. 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하고, 이 후에 반응물을 여과시키고 나서, 고체를 MeCN으로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 나서, MeCN과 함께 공비혼합하고, POCl3을 제거하여 85g의 펜트-4-엔-1-설폰일 클로라이드 중간체를 얻었다. 이 물질(300㎖ MeCN 중의 용액)을 기계적 교반기, N2 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브를 구비한 1ℓ 3구-RBF에 채웠다. 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 나서, NH4OH(시그마 알드리치; 28% NH3; 404㎖, 2904m㏖)를 30분 동안 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이 후에 EtOAc(300㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 나서 농축시켜 펜트-4-엔-1-설폰아마이드(50g, 335m㏖, 57.7% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3: N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드
표제 화합물을 중간체 EE16에 대해 기재한 절차에 따라 펜트-4-엔-1-설폰아마이드(4.5g, 30.2m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드(11.4g, 29.3m㏖, 97% 수율)를 무색의 오일로서 제공하였다.
중간체 EE20
(R)-헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00091
단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00092
THF(1.4ℓ, THF를 이용하기 전에 15분 동안 아르곤으로 퍼지함) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드 용액(중간체 EE13; 140.0g, 400.64m㏖)을 -78℃로 냉각시키고 나서, 뷰틸 리튬 용액(헥산 중의 2.6M, 200.0㎖, 520.83m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반시키고 나서, 4-브로모-1-뷰텐(73.2㎖, 721.15m㏖)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후에, 반응물은 주위 온도에 도달되었고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(400㎖)으로 중단시키고, 얻어진 수층을 EtOAc(2 x 1.0ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 물질을 얻었고, 이를 헥산 중의 0 내지 4% 아세톤의 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(SiO2 겔 100 내지 200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물(라세미 혼합물, 80.0g, 49.5%)을 무색의 걸쭉한 오일로서 얻었다. MS (ESI, 양이온) m/z: 404.25 (M+1). SFC에 의한 거울상이성질체의 분리(샘플 제조: MeOH 중의 75 g/1.5ℓ (50㎎/㎖) 샘플 용액; 칼럼: 카이랄팩(등록상표) IF, 21 X 250㎜, 5㎛; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH(0.2% DEA); 등용매: 40% B; 유속: 80㎖/분; 배출구 압력: 100 bar; 장입: 상기와 같이 제조한 3.0㎖의 샘플 용액(150㎎); 검출: 225㎚에서 UV; 순환 시간: 3.9분; 총 용리 시간: 6분; 기기: 타르 80 SFC)는 제1 용리 이성질체로서 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 제2 용리 이성질체로서 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드를 제공하였다.
단계 2: (R)-헥스-5-엔-2-설폰아마이드
표제 화합물을 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE20, 단계 1, 제2 용리 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE202
(S)-헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00093
표제 화합물을 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE20, 단계 1, 제1 용리 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE21
(R)-헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00094
단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00095
표제 화합물을 중간체 AA20, 단계 1에 대해 기재한 절차를 이용하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판설폰아마이드(중간체 EE14)로부터 합성하였다. SFC에 의한 거울상이성질체의 분리(샘플 제조: MeOH 중의 40.55g/170㎖(238.5㎎/㎖) 샘플 용액; 칼럼: 카이랄팩(등록상표) AD-H, 50 X 150㎜, 5㎛; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH(20mM NH3); 등용매: 50% B; 유속: 190㎖/분; 배출구 압력: 100 bar; 장입: 상기와 같이 제조한 1.5㎖의 샘플 용액(357.8㎎); 검출: 227㎚에서 UV; 순환 시간: 17.5분; 총 용리 시간: 21분; 기기: 타르 350 SFC)는 제1 용리 이성질체로서 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 제2 용리 이성질체로서 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드를 제공하였다.
단계 2: (R)-헵트-6-엔-3-설폰아마이드
표제 화합물을 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE21, 단계 1, 제2 용리 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE212
(S)-헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00096
표제 화합물을 중간체 EE17, 단계 2에 대해 기재한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE21, 단계 1, 제1 용리 이성질체)로부터 합성하였다.
중간체 EE22
(2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00097
단계 1: (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥시드
Figure pct00098
500-㎖, 3구-RBF(H2O-냉각 환류 응축기 및 HCl 트랩을 구비)에 (2s,3s)-(+)-2,3-부탄다이올(알드리치; 15.00㎖, 166m㏖) 및 CCl4(120㎖)를 첨가하였다. SOCl2, 리에이전트플러스(reagentplus)(14.57㎖, 200m㏖)를 주사기를 통해 20분의 기간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 혼합물을 98℃로 45분 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/H2O 욕에서 냉각시키고, MeCN(120㎖) 및 H2O(150㎖)를 첨가하고 나서, 염화루테늄(III)(0.035g, 0.166m㏖)을 첨가하였다. 과아이오딘산나트륨(53.4g, 250m㏖)을 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 얻어진 2상의 갈색 혼합물을 격렬하게 교반시킨 한편, 1.5시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달되게 하였다(내부 온도는 실온 초과로 결코 증가되지 않음). TLC(헵탄 중의 50% EtOAc)는 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 조질의 혼합물을 얼음 H2O에 붓고 나서, 300㎖의 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 200㎖의 포화 중탄산나트륨으로 1회 세척하고 나서, 200㎖의 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 회전 증발에 의해 농축시켜 (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥사이드(21.2g, 139m㏖)를 적색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올
Figure pct00099
500㎖ 플라스크에 (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥사이드(중간체 EE22, 단계 1로부터 유래; 21.2g, 139m㏖) 및 THF(220㎖)를 첨가하고, 이때에 용액을 -78℃로 냉각시키고 나서, 3주기의 비우기/아르곤으로 다시 채우기를 실시하였다. 용액에 THF(69.7㎖, 6.97m㏖) 중의 2리튬 테트라클로로구리(ii), 0.1M 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, Et2O(397㎖, 397m㏖) 중의 브롬화알릴마그네슘, 1.0 M 용액을 캐뉼라를 통해 80분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 200㎖ H2O로 중단시키고 나서, 실온에 도달되게 하고, 이 때에 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 수성 잔사에 50% H2SO4(150㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고 나서(400㎖), 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리시키고 나서, 수층을 300㎖ Et2O로 추출하고 나서, 합한 유기층을 300㎖의 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켜 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올(6.7g, 58.7m㏖)을 맑은 오일로서 제공하였다.
단계 3: 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘
Figure pct00100
0℃에서 1000㎖ 탈기 THF(30분 동안 아르곤 살포 + 5주기의 펌프/아르곤 첨가) 중에서 트라이뷰틸포스핀(57.7㎖, 231m㏖)의 교반 용액을 포함하는 2000㎖ 건조 RBF에 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40중량% 용액; 103㎖, 262m㏖)를 아르곤 분위기 하에 적가하였다. (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올(중간체 EE22, 단계 2로부터 유래; 17.6g, 154m㏖; Na2SO4로 건조)의 용액을 첨가하고 나서, 50㎖의 THF 중의 용액으로서 포스핀/다이에틸 아조다이카복실레이트 복합체의 용액에 주사기-필터(0.45㎛)를 통해 적가하였다. 얻어진 ROH/다이에틸 아조다이카복실레이트/트라이-n-뷰틸포스핀 혼합물을 15분 동안 0도에서 숙성시키고(용액은 밝은 오렌지색으로 바뀜), 이 때에 피리미딘-2-티올(49.3g, 439m㏖)을 양의 아르곤 압력하에 반응 용기의 상부에(고체로서) 점진적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다(반응은 LC/MS에 의해 12시간에 완료되지 않음). 이어서, 조질의 반응물을 여과시켜 과량의 피리미딘-2-티올을 제거하고 나서, 1000㎖의 EtOAc로 희석시키고, 500㎖의 1N K2CO3로 2회 추출하고, 500㎖의 염수로 1회 추출하였다. 수층을 300㎖의 EtOAc로 다시 추출하고 나서, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 유기 용액을 여과시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 나서, 조질을 여과하여 반응에서 생성된 (E)-다이에틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트를 제거하였다. 여과액(125g)을 SiO2 플러그(500 g SiO2, 2ℓ의 DCM으로 용리)를 통과시켜 용매 제거 후에 75g의 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 헵탄 중의 10% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표)(125 g 금 SiO2 칼럼) 상에서 다시 정제하여, 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘(20.37g, 98m㏖)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)피리미딘
Figure pct00101
환류 응축기를 지니는 500㎖ 3구-RBF에 페닐포스폰산(3.95g, 24.96m㏖), 텅스텐나트륨 산화물 2수화물(8.23g, 24.96m㏖), 테트라뷰틸암모늄 설페이트(H2O 중의 50중량% 용액, 28.7㎖, 24.96m㏖), 촉매적 양의 과산화수소(H2O 중의 30%, 12.75㎖, 125m㏖), 톨루엔(200㎖) 및 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘(중간체 EE22, 단계 3으로부터 유래; 52g, 250m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 5분 동안 교반시키고, 이 때에 H2O 중의 과산화수소 30%(58.6㎖, 574m㏖)를 일부분씩 첨가하였다(한 번에 10㎖). 과산화수소 제1 부분을 첨가하고 5분 후에, 발열을 관찰하였고(65℃), 반응물을 오일욕 밖에서 취하고 나서, 첨가를 중단하고, 온도가 안정화될 때까지 플라스크를 H2O 욕에 넣었다. 플라스크를 H2O 욕 밖에서 취하고 나서, 과산화수소의 일부분씩의 첨가는 내부 온도가 45℃ 내지 55℃(대략 40분)에 머물러 있는 속도로 계속하였다. 온도가 60℃ 초과라면, 빙욕을 이용하였고, 온도가 45℃ 미만으로 떨어진다면 오일욕을 사용하였다. 이어서, 반응물을 45℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1400㎖의 EtOAc로 희석시키고 나서, 500㎖의 H2O로 2회 그리고 500㎖의 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시키고, 조질 물질을 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(330 g 금 SiO2 칼럼/30 그램의 조질의 물질) 상에서 정제하여 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)피리미딘(55.7g, 232m㏖)을 밝은 황색 오일을 제공하였다.
단계 5: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설핀산나트륨
Figure pct00102
MeOH(400㎖) 중의 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)피리미딘(중간체 EE22, 단계 4로부터 유래; 52g, 216m㏖)의 용액에 실온에서 70분에 걸쳐 메톡시화나트륨 용액(51.0㎖, 223m㏖)을 첨가하였다. 메톡시화나트륨을 일부분씩 첨가하고 나서, 내부 온도를 모니터링하여, 첨가를 늦추거나 또는 반응물을 H2O 욕에서 냉각시켜서, 내부 온도가 결코 30℃를 초과하지 않게 하였다. 회전 증발에 의해 혼합물을 농축시키고 나서, 왁스 같은 고체를 MTBE와 함께 분쇄하고(200㎖ MTBE를 첨가하고, 클럼프를 파괴하기 위해 1시간 동안 스패튤라를 이용하여 교반시킴), 여과 후(필터 케이크를 거쳐서 N2의 스트림의 사용), 100㎖의 찬 MTBE로 세척하여 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설핀산나트륨(46g, 250m㏖)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 6: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
1000㎖ 3구-RBF에 실온에서 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설핀산나트륨(중간체 EE22로부터, 단계 5; 46g, 225m㏖), 500㎖의 H2O 및 KOAc(44.1g, 449m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 45℃ 오일욕에 넣고 나서, 하이드록실아민-O-설폰산(21.09g, 187m㏖)를 첨가하고 나서, 90분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응물의 내부 온도를 모니터링하고 나서, 반응물을 오일욕(필요하다면)으로부터 제거하여 발열 화합물(Tmax = 55℃)을 제어하였다. 반응을 10분마다 LC/MS에 의해 모니터링하고 나서, 0.83 당량의 하이드록실아민-O-설폰산의 첨가 후에 완료되었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 1000㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 500㎖의 1 N HCl로 3회, 300㎖의 포화 중탄산나트륨으로 2회, 200㎖의 염수로 1회 추출하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켜 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(32g, 181m㏖)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 1. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-11',11'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00103
단계 1: 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-올
Figure pct00104
100㎖ 플라스크에 메틸 2,2-다이메틸펜트-4-엔오에이트(시그마-알드리치; 8.40g, 59.1m㏖), 리튬 테트라하이드로보레이트(4.06㎖, 124m㏖)를 첨가하고, 이어서, (5분마다 1㎖) MeOH(5.26㎖, 130m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 300㎖의 H2O로 중단시키고 나서, 300㎖의 Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여(H2O 욕을 이용하여 0℃에서 4시간에 걸쳐 서서히 그리고 압력을 서서히 감소시킴, 트랩 내에 미량의 생성물도 없음) 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-올(6.75g, 59.1m㏖, 100% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄설포네이트
Figure pct00105
-78℃로 냉각시킨 DCM(40㎖) 중의 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-올(단계 1로부터 유래, 6.5g, 56.9m㏖)의 용액에 MsCl(6.75㎖, 85m㏖)을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 빙욕에 넣고 나서, 16시간 동안 교반시켰다(욕은 16시간 후에 실온임). 반응물을 여과시키고 나서, 400㎖의 DCM으로 희석시켰다. 유기층을 200㎖의 H2O로 1회 그리고 200㎖의 1N HCl로 다시 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(80g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄설포네이트(6.66g, 34.6m㏖, 60.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다.
단계 3: 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘
Figure pct00106
MeOH(8㎖) 피리미딘-2-티올(962㎎, 8.58m㏖) 및 메톡시화나트륨(메탄올 중의 30중량%, 1.825㎖, 9.83m㏖)의 용액을 2㎖의 MeOH 중의 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄설포네이트(1500㎎, 7.80m㏖)의 용액으로 처리하였다. 용액에 20㎖의 DMF를 첨가하고, 이어서, 용액을 반응 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응물을 130℃로 가열하는 한편, 11시간 동안 2개의 18게이지 바늘을 통해 MeOH를 통기시켰다. 반응물을 300㎖의 EtOAc로 희석시키고, 200㎖의 염수로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시키고, 조질의 물질을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(24g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘(1250㎎, 6.00m㏖, 77% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다.
단계 4: 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)설폰일)피리미딘
Figure pct00107
25㎖ 플라스크에 페닐포스폰산(0.056㎖, 0.504m㏖), 텅스텐산나트륨 산화물 2수화물(0.051㎖, 0.504m㏖), 테트라뷰틸암모늄 설페이트(H2O 중의 50중량% 용액, 0.580㎖, 0.504m㏖) 및 과산화수소(H2O 중의 30%, 1.287㎖, 12.60m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 5분 동안 교반시키고, 이때에 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘(단계 3으로부터, 1050㎎, 5.04m㏖)를 5㎖의 톨루엔 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 30분 동안, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 300㎖의 EtOAc로 희석시키고 나서, 100㎖의 H2O로 1회, 이어서, 100㎖의 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고 나서, 조질의 물질을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(12g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여, 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)설폰일)피리미딘(910㎎, 3.79m㏖, 75% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다.
단계 5: 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설핀산 나트륨
Figure pct00108
100㎖ 플라스크에 2-((2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-일)설폰일)피리미딘(단계 4로부터 유래, 910㎎, 3.79m㏖) 및 MeOH(20㎖)을 첨가하고, 이때에 메톡시화나트륨 용액(메탄올 중의 30중량% 용액, 0.710㎖, 3.79m㏖)을 22℃에서 첨가하고 나서, 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 Et2O와 함께 분쇄하였다. 고체를 수집하고 나서 건조시켜, 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설핀산나트륨(465㎎, 2.52m㏖, 66.7% 수율)을 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00109
H2O (20㎖) 중의 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설핀산나트륨(단계 5로부터 유래, 465㎎, 2.52m㏖) 및 아세트산나트륨(414㎎, 5.05m㏖)의 용액에 실온에서 하이드록실아민-o-설폰산(571㎎, 5.05m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하고 교반시킨 후에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 나서, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과후, 농축시켰다. 조질의 물질을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(12g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여, 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(246㎎, 1.388m㏖, 55.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-5,5-다이메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00110
100㎖ 플라스크에 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 100㎎, 0.196m㏖), 2,2-다이메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(단계 6으로부터 유래, 104㎎, 0.588m㏖) 및 DCE(2㎖)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 아르곤으로 살포하고, 이 때에 (1,3-다이메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-아이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드(12.29㎎, 0.020m㏖)를 DCE 중의 0.2㎖ 용액으로서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 공기로 5분 동안 버블링하고 나서, 여과하였다. 용매를 여과액으로부터 제거하고 나서, 조질의 생성물을 헵탄 + 0.2% AcOH 중의 50% 내지 90% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(12g 금 SiO2 칼럼) 상에서 직접 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-5,5-다이메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(98㎎, 0.159m㏖, 81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 8: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-11',11'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
사전에 5㎖의 톨루엔과 2회 공비혼합함으로써 건조시킨 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-5,5-다이메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(단계 7로부터 유래, 98㎎, 0.159m㏖)을 함유하는 250㎖ 플라스크에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(33.0㎎, 0.270m㏖) 및 100㎖의 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 이때에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(60.9㎎, 0.318m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 100㎖의 1N HCl로 중단시키고 나서, 300㎖의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조질의 물질을 헵탄 + 0.2% AcOH 중의 30% 내지 70% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(12g 금 SiO2 칼럼) 다음에, 정제용(preparative) 역상 HPLC(제미니(Gemini)(상표명) 정제용(Prep) C18 5㎛ 칼럼; 캘리포니아주 토런스에 소재한 페노메넥스사(Phenomenex); H2O 중의 10% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 45분 방법) 상에서 처음 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-11',11'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(2.5㎎, 4.17μ㏖, 2.63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (dd, J=8.1, 15.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.21 (m, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.26 (s, 6H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.0 (M+H)+.
실시예 2. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00111
단계 1: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00112
DMAP(3.42g, 28.0m㏖)를 DCM(411㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA11A; 7.7g, 16.45m㏖) 및 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE22; 5.83g, 32.9m㏖)의 용액에 첨가하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. EDC 하이드로클로라이드(6.31g, 32.9m㏖)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 교반시킨 한편, 밤새 주위 온도에 도달되게 하였다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하고 나서, 수층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 황색 오일 잔사를 220 ISCO 금 칼럼 상에 장입하고 나서, 0% 내지 20% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/헵탄으로 용리하면서 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(7.89g, 12.58m㏖, 76% 수율)를 제공하였다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
아르곤 중의 막으로 블랭킹시킨 20ℓ 반응기에 14ℓ의 1,2-DCE를 채웠다. (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(18.75g, 29.9m㏖)를 400㎖ 1,2-DCE 중의 용액으로서 첨가하고 나서 400㎖ 린스를 첨가하였다. 반응기를 밀봉시키고 나서, 아르곤으로 퍼지하였다. 호베이다-그럽스 II(Hoveyda-Grubbs II)(1.873g, 2.99m㏖)를 150㎖의 1,2-DCE 중의 용액으로서 첨가한 다음 50㎖ 린스를 첨가하였다. 반응기를 헤드스페이스의 아르곤 스윕(sweep)과 함께 1시간에 걸쳐 60℃로 가열하고, 9시간 동안 온도를 유지하였다. 반응을 2-(2-(비닐옥시)에톡시)에탄올(1.501g, 11.36m㏖)의 첨가에 의해 중단시키고 나서, 주위 온도로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 대략 200㎖ 용적으로 농축시켰다. 반응물을 1ℓ RBF에 옮기고 나서, 1,2-DCE를 이용하여 500㎖ 용적으로 희석시켰다. 반응물을 9시간 동안 40℃에서 교반시키면서 52g의 실리사이클 Si-티올(퀘벡시에 소재한 실리사이클 인코포렐이티드(SiliCycle Inc.), 퀘벡 캐나다(Quebec CANADA) 카탈로그 R51030B)로 처리하고, 여과 후, 2 x 65㎖ DCM으로 린스하였다. 용액을 왓트만(Whatman) GF/F 필터 컵(미국 펜실베이니아주 피츠버그에 소재한 GE 헬스케어 바이오-사이언시즈(GE Healthcare Bio-Sciences))을 통과시켜 투명한 황색 용액을 얻었다. 반응물을 농축시켜 27.4g의 조질의 생성물 덩어리를 얻었다. 잔사를 250㎖ IPAc 중에서 슬러리화하고 나서, 3회 증발 건조시켰다. 반응물을 270㎖ IPAc 중에서 현탁시키고 나서, 용해되도록 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 나서, 18시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 나서, 65㎖ IPAc로 세척하였다. 고체를 30분 동안 공기 건조시키고, 이어서, 고진공 하에 3시간 동안 두어서, 12.56g의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 얻었고, 이는 91.7중량%이다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.06 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.91 (s, 3 H), 5.81 (ddd, J=14.92, 7.82, 4.16 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=15.41, 8.31 Hz, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 3.83 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=15.28, 9.66 Hz, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.41 (app qd, J=9.80, 3.70 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.93 - 2.00 (m, 5 H), 1.74 - 2.11 (m, 9 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.03 (d, J=6.60 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.2 (M+H)+.
실시예 3. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00113
1000㎖ RBF를 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(실시예 2, 단계 1, 710㎎, 1.132m㏖) 및 DCM(569.00㎖)으로 채웠다. 용액에 15분 동안 아르곤을 살포하고, 이어서, 호베이다-그럽스 II(70.9㎎, 0.113m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 20분 동안 공기를 살포한 한편, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 오일을 SiO2 겔의 플러그 상에 흡수시키고 나서, 36분에 걸쳐 헵탄 중의 10 내지 20(15분) 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 220g ISCO 금 칼럼을 통해 정제하여 제1 용리 부수적 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 3) 다음에, 제2 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2)를 제공하였다. 이렇게 얻은 반-순수 물질을 SiO2 겔 칼럼 상에 장입하고 나서, DCM 중의 5% 아세톤으로 용리하여 정제해서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.83 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.67 (dd, J=6.5, 11.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.1 (M+H)+.
실시예 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온-13',13'-다이옥사이드
Figure pct00114
Me-THF(820㎖) 중에서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2; 32.6g, 49.1m㏖)(9.8% 톨루엔을 함유, 출발 물질은 Me-THF 중에서 완전히 가용성임) 및 MeI(15.2㎖, 245m㏖)의 슬러리에 KHMDS(THF 중의 1.0 M, 167㎖, 167m㏖)를 30분 동안 적가하는 한편, 반응 온도를 -44℃ 내지 -38℃에서 N2 하에 유지하였다. 혼합물을 -44℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고 나서, 1.5시간 동안 교반시켰다(LC/MS는 반응이 완료되었음을 확인하였다). 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 나서, 중단시키는 한편(170㎖의 포화 수성 NH4Cl 및 170㎖의 H2O), 5℃ 내지 14℃의 온도를 유지하고, 산성화시켰다 (340㎖의 10% 수성 시트르산). 유기층을 분리시키고 나서, 수층을 EtOAc(500㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 500㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 조질의 표적 화합물(30.1g, 49.1m㏖, 정량적으로)(HPLC로부터 주요 불순물이 1%를 넘지 않으면서 순도 98% 초과)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 동일한 규모의 반응을 4회 반복한 후에, 모든 조질의 생성물(4 × 49.1m㏖ = 196m㏖)을 EtOAc 중에서 용해시키고, 합한 후에, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 합한 조질의 생성물을 다음과 같이 재결정화하였다. 에탄올(800㎖)을 조질의 생성물에 첨가하고 나서, 얻어진 슬러리 용액을 진탕시키는 한편, 용액을 20분 동안 가열하였다. H2O(250㎖)를 첨가하고 나서, 30분 동안 실온에서 적가하고 나서, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 빙욕에서 4시간 동안 유지한 후에, 고체 생성물을 여과지를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOH(300㎖) 중의 빙냉 30% H2O로 린스하고 나서, 2일 동안 공기 건조시켰다. 생성물을 추가로 고진공 하에 40℃에서 4일 동안 건조시켜, 순수한 표적 화합물(115g, 188m㏖, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.71 (ddd, J = 15.1, 9.7, 3.5 Hz, 1 H), 5.50 (ddd, J = 15.2, 9.2, 1.1 Hz, 1 H), 4.08 (qd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1 H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.03 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1 H), 2.79 (dt, J = 17.0, 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.69 (ddd, J = 17.0, 10.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.44-2.36 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 2 H), 2.09 (ddd, J = 15.5, 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 1.97 (dt, J = 13.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H), 1.91-1.80 (m, 4 H), 1.80-1.66 (m, 3 H), 1.38 (td, J = 12.3, 12.3, 3.5 Hz, 1 H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); [α]D (24℃, c = 0.0103 g/㎖, DCM) = - 86.07 °; m.p. 222.6 - 226.0℃; FT-IR (KBr): 3230 (b), 2931 (b), 1688 (s), 1598 (s), 1570 (s), 1505 (s), 1435 (s), 1384 (s), 1335 (s), 1307 (s), 1259 (s), 1155 (s), 1113 (s), 877 (s), 736 (s) cm-1; 분석. C33H41ClN2O5S에 대한 계산치: C, 64.64; H, 6.74; N, 4.57; Cl, 5.78; S, 5.23. 실측치: C, 64.71; H, 6.81; N, 4.65; Cl, 5.81; S, 5.11; HRMS (ESI) m/z 613.2493 [M + H]+ (C33H41ClN2O5S는 613.2503이 필요함).
모액을 감압 하에서 농축시키고 나서, 플래시 칼럼 크로마토그래피(200 g SiO2, 10% 및 10% 내지 45% 및 45% EtOA/Hex w/ 0.3% AcOH, 구배 용리)에 의한 잔사의 추가 정제로 추가적인 순수한 생성물 (3.1g, 5.1m㏖, 2.6%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 5. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00115
0℃로 냉각시킨 THF 중의(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 3; 34㎎; 0.057m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물; 22.70㎎, 0.567m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, MeI(0.018㎖, 0.284m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 수성 NH4Cl로 중단시키고 나서, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 10 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/헵탄으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 통한 조질의 물질의 정제로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(34㎎, 0.054m㏖, 95% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.54 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.62 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.75 (dd, J=8.9, 18.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.43 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 613.3 (M+H)+.
실시예 6. (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00116
EtOAc(1.536㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2, 7.5㎎, 0.013m㏖) 및 산화백금(IV)(2.84㎎, 0.013m㏖)의 혼합물을 H2(벌룬)의 분위기 하에 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 조질의 물질을 15% 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/헵탄으로 용리시키는 레디-셉(Redi-Sep)(등록상표) 사전 충전 SiO2 겔 칼럼(4g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.24 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (ddd, J=1.2, 7.2, 14.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74-3.69 (br. S., 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=7.3, 15.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.2 (M+H)+.
실시예 7. (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00117
표제 화합물을 실시예 6에 기재한 절차에 따라(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온-13',13'-다이옥사이드(실시예 4)의 혼합물로부터 합성하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.07 (ddd, J=1.2, 7.1, 14.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=2.0, 15.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (dd, J=9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=8.6, 15.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (br. s., 1H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 615.1 (M+H)+.
실시예 8. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00118
단계 1: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00119
100㎖ 플라스크에 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 500㎎, 0.980m㏖), 펜트-4-엔-1-설폰아마이드(중간체 EE19; 878㎎, 5.88m㏖) 및 DCE(14㎖)를 첨가하였다. 용액에 15분 동안 아르곤을 살포하고, 이 때에, 호베이다-그럽스 II(61.4㎎, 0.098m㏖)를 실온에서 DCE 중의 0.2㎖ 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키고 나서, 아르곤으로 2시간 동안 살포하였다(바이알을 통기시킴). 이어서, 반응 혼합물을 공기로 5분 동안 버블링하고 나서, 여과하여 불용성 설폰아마이드 동종이량체를 분리시켰다. 조질의 생성물을 헵탄 + 0.2% AcOH 중의 50% 내지 90% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(24g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2h,2'h-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(439㎎, 0.745m㏖, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
사전에 10㎖의 톨루엔으로 2회 공비 혼합함으로써 건조시킨 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(단계 1로부터 유래, 439㎎, 0.745m㏖)을 포함하는 1L 플라스크에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(155㎎, 1.267m㏖) 및 400㎖의 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 이때에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(286㎎, 1.490m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 200㎖의 1N HCl로 중단시키고 나서, 600㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조질의 생성물을 헵탄 중의 30% 내지 70% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(24g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.9, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.95 - 5.86 (m, 1H), 5.70 (dd, J=8.8, 15.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.22 (dd, J=4.4, 8.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 3H), 3.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=8.3, 15.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.14 - 1.88 (m, 5H), 1.86 - 1.69 (m, 4H). m/z (ESI, +ve 이온) 571.2 (M+H)+.
실시예 9. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00120
100㎖ 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 8, 138㎎, 0.242m㏖), THF(10㎖), 및 수소화나트륨 (29.0㎎, 1.208m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이때에, MeI(0.092㎖, 1.480m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고 나서, 2시간 동안, 이때에 추가적인 수소화나트륨(58.0㎎, 2.42m㏖) 및 MeI(0.092㎖, 1.480m㏖)를 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 100㎖의 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, 400㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)(12g 금 SiO2 칼럼) 상에서 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(120㎎, 0.205m㏖, 85% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.88 (ddd, J=5.2, 8.1, 15.1 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=8.7, 15.4 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J=4.8, 9.8, 15.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.67 (dd, J=3.8, 8.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J=10.3, 15.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (t, J=12.4 Hz, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 585.0 (M+H)+.
실시예 10. (1S,3'R,6'R,7'S)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00121
단계 1: (1'S)-N-(뷰트-3-엔-1-일설폰일)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B] [1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00122
DMAP(0.830g, 6.80m㏖)를 DCM(140㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 1.82g, 3.78m㏖) 및 뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(EE15; 1.873g, 13.86m㏖)의 용액에 첨가하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. EDC(1.303g, 6.80m㏖)를 일부분씩 첨가하고 나서, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(400㎖)로 희석하고 나서, 1N HCl 용액(2x5㎖), 염수(3㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 80g ISCO 금 칼럼에 장입하고 나서, 0% 내지 15% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/Hex(0.3% AcOH를 함유)로 용리시켜 표제 화합물(2.09g)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온) 599.0 (M+H)+.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,9'E)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00123
1ℓ RBF를 톨루엔(587㎖) 중의 (1'S)-N-(뷰트-3-엔-1-일설폰일)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(단계 1로부터 유래, 1.02g, 1.70m㏖)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반시켜 고체 출발 물질을 용해시키고, 이어서, 비우기/N2로 다시 채우기의 3주기를 실시하였다. 균질한 용액에 톨루엔(20㎖) 중의 호베이다-그룹스 II(0.213g, 0.340m㏖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 75분 동안 106℃에서 교반시킨 후에, 공기를 10분 동안 불어넣어서, 촉매를 비활성화시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 330g ISCO 금 칼럼에 장입시키고, 0% 내지 25% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/Hex(0.3% AcOH를 함유)로 용리시켰다. 제2 피크는 백색 고체로서 표제 화합물(0.27g)이었다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.96 (br. s., 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.37 (dd, J=1.96, 8.22 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.35, 8.61 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 6.98(m, 1H), 5.66-5.47 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.98 (ddd, J=5.18, 10.56, 15.55 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=3.81, 9.49 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.38 (td, J=4.74, 15.36 Hz, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.52 (d, J=12.72 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18 (d, J=8.22 Hz, 1H), 2.01-1.52 (m, 8H). m/z (ESI, +ve 이온) 571.0 (M+H)+.
단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
EtOAc(33㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E)-6-클로로-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 2로부터 유래, 0.112g, 0.196m㏖) 및 산화백금(IV)(0.045g, 0.196m㏖)의 혼합물을 H2 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과시켜 고체 촉매를 제거하고, 용액을 농축시켜 표제 화합물(112㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.93 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.35 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=9.00, 15.26 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.08-1.16 (m, 17H). m/z (ESI, +ve 이온) 573.2 (M+H)+.
실시예 11. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및
실시예 12. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00124
표제 화합물을 (R)-헥스-5-엔-설폰아마이드(중간체 EE20) 그리고 (S)-헥스-5-엔-설폰아마이드(중간체 EE202)의 혼합물을 이용하여 실시예 2에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물인 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(정제용 역상 HPLC 밖의 제1 에피머, 실시예 11) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(정제용 역상 HPLC 밖의 제2 에피머, 실시예 12)를 단리시켰다. 실시예 11의 공결정 구조는 12번 위치에서 메틸기가 R 입체화학을 가진다는 것을 확인하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=3.5, 11.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.73 (dd, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=3.5, 7.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=10.2, 15.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.48 - 2.18 (m, 4H), 2.11 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 8H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 585.2 (M+H)+; (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.65 (dd, J=5.5, 15.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=4.1, 10.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.49 (d, J=7.4 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 585.2 (M+H)+.
실시예 13. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00125
표제 화합물을 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 11)를 이용하여 실시예 4에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물인 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.2, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.92 - 5.84 (m, 1H), 5.58 (dd, J=9.0, 15.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.85 (m, 1H), 4.20 (ddd, J=3.0, 6.7, 9.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 3.08 (dd, J=10.3, 15.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.54 - 2.25 (m, 4H), 2.12 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+.
실시예 14. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00126
단계 1: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((R)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 166㎎, 0.344m㏖) 및 (R)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE17; 87㎎, 0.585m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((R)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(134㎎, 0.219m㏖, 63.5% 수율)를 제공하였다.
단계 2. (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00128
500㎖ RBF를 톨루엔(146.00㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((R)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(134㎎, 0.219m㏖)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반시켜 고체 출발 물질을 용해시키고, 이어서, 비우기/N2로 다시 채우기의 3주기를 실시하였다. 균질한 용액에 톨루엔(8㎖) 중의 호베이다-그럽스 II(27.4㎎, 0.044m㏖)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 80분 동안 106℃에서 교반시켰다. 용액에 공기를 10분 동안 불어 넣어서 촉매를 비활성화시키고, 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조질의 진한 오일을 SiO2 겔의 플러그 상에 흡수시키고 나서, 90분에 걸쳐 헥산 중의 10% 내지 20% 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 24g ISCO 칼럼을 통해 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다.
단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00129
표제 화합물(94㎎, 0.160m㏖, 79% 수율)을 실시예 6에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 2로부터 유래, 119㎎, 0.203m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.03 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (td, J=5.3, 6.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.65 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=8.2, 15.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.44 (오중선, J=8.8 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J=5.5, 9.6, 17.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (dt, J=5.0, 9.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 2H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 587.1 (M+H)+.　
실시예 15. (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00130
단계 1: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((S)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재된 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 15㎎, 0.031m㏖) 및 (S)-펜트-4-엔-2-설폰아마이드(중간체 EE172; 5.6㎎, 0.037m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((S)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(19㎎, 0.031m㏖)를 제공하였다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 14, 단계 2에 기재된 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((S)-펜트-4-엔-2-일설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(단계 1로부터 유래, 42.5㎎, 0.067m㏖)로부터 합성하였다. 90분에 걸쳐 헥산 중의 10% 내지 20% 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 24g ISCO 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의한 정제 다음에 헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 칼럼을 통한 제2 정제로 제1 용리 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(13.4㎎, 0.023m㏖ 34.3% 수율)를 제공하였고, (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제2 용리 이성질체(13.2㎎, 0.023m㏖ 34.3% 수율)로서 얻었다.
단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00133
표제 화합물(7.5㎎, 0.013m㏖, 71% 수율)을 실시예 6에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 2로부터 유래, 10.8㎎, 0.018m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.72 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.60 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.33 (오중선, J=8.6 Hz, 1H), 2.12 (오중선, J=8.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 587.2 (M+H)+.
실시예 16. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00134
EtOAc(2.8㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 13; 5㎎, 8.34μ㏖) 및 산화백금(iv)(0.379㎎, 1.67μ㏖, 오메가(Omega))의 혼합물을 H2(벌룬) 하에서 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켜 고체 촉매를 제거하고 나서, 농축시키고, 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 40% 내지 95% MeCN 구배 용리, 용매 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30분 방법)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(4.4㎎, 7.32μ㏖)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 3.83 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 3H (용매와 중첩)), 3.23 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=9.1, 15.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.36 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 5H), 1.84 - 1.56 (m, 6H), 1.55 - 1.40 (m, 6H), 1.38 - 1.24 (m, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 601.2 (M+H)+.
실시예 17. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드,
실시예 18. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및
실시예 19. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00135
표제 화합물을 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시알릴)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA11A) 및 (R)-헵트-6-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE21)와 (S)-헵트-6-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE212)의 라세미 혼합물을 이용하여 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물, 즉, 정제용 역상 HPLC 밖의 제1 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 17), 정제용 역상 HPLC 밖의 제2 용리 부수적 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 18), 및 정제용 역상 HPLC 밖의 제3 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 19)를 단리하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 17): 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (dd, J=7.8, 15.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=3.7, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.1, 14.7 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=6.5, 13.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=10.0, 15.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 8H), 1.73 (dd, J=9.0, 17.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+; (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 18). 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.62 - 5.55 (m, 2H), 4.49 (dd, J=3.5, 7.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.5, 21.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 8H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+; 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 19): 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.92 (ddd, J=5.9, 14.7, 21.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=6.1, 15.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.47 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.33 (m, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.73 (m, 8H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+.
실시예 20. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00136
표제 화합물을 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 17)를 이용하여 실시예 4에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물인 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.58 (dd, J=8.9, 15.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=3.9, 9.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 (qd, J=7.3, 14.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.69 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 613.2 (M+H)+.
실시예 21. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00137
표제 화합물을 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 20)를 이용하여 실시예 6에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물인 (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 단리하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J=2.9, 12.0, 14.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (dd, J=8.1, 14.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 5H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.47 (br. s., 5H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 615.2 (M+H)+.
실시예 22. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00138
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 18; 5.2㎎, 8.68μ㏖) 및 활성탄 상의 팔라듐 10중량%(건조 기준), EtOAc:EtOH(3.0㎖) 중의 1:1 비의 습윤물(4.6㎎, 4.34μ㏖)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 고체 촉매를 제거하였다. 유기층을 농축시키고 나서, 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 40% 내지 95% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30분 방법)에 의해 정제하여, (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.9㎎, 3.35μ㏖)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.1, 22.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.13 (dd, J=8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.37 (m, 17H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 567.2 (M+H)+.
실시예 23. (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00139
단계 1: (S)-6'-클로로-N-((R)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(S)-6'-클로로-N-((S)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00140
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 224㎎, 0.465m㏖) 및 (R)-헥스-5-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE18)와 (S)-헥스-5-엔-3-설폰아마이드(중간체 EE182; 167㎎, 1.023m㏖)의 라세미 혼합물로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (S)-6'-클로로-N-((R)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (S)-6'-클로로-N-((S)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(235㎎, 0.375m㏖, 81% 수율)의 혼합물을 제공하였다.
단계 2. (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 14, 단계 2에 기재된 절차에 따라 (S)-6'-클로로-N-((R)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (S)-6'-클로로-N-((R)-헥스-5-엔-3-일설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(단계 1로부터 유래, 235㎎, 0.375m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 조질의 물질에 헥산 중의 10% 내지 20% 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 24g ISCO 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의한 제1 정제를 60분에 걸쳐 실시하여 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다.
단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00142
표제 화합물(6.3㎎, 0.010m㏖, 52.3% 수율)을 실시예 6에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 2로부터 유래, 12㎎, 0.020m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 10.11 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.16 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=8.5, 15.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.25 (오중선, J=9.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 7H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.2 (M+H)+.
실시예 24. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00143
단계 1: (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 26, 단계 1에 기재한 절차 후에 N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아마이드(중간체 EE14; 1512㎎, 4.16m㏖) 및 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411]에 의한 절차에 따라 제조; 1999㎎, 8.32m㏖)로부터 합성하였다. (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드를 분리할 수 없는 혼합물(335㎎, 0.776m㏖, 18.7% 수율)로서 얻었다.
단계 2: (3R,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 26, 단계 2에 기재한 절차에 따라 (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드(335㎎, 0.776m㏖, 단계 1)로부터 합성하였다. (3R,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드를 분리할 수 없는 혼합물(67.6㎎, 0.35m㏖, 45.5% 수율)로서 얻었다.
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 26, 단계 3에 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 40㎎, 0.078m㏖) 및 (3R,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-4-메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드(67.6㎎, 0.35m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(46㎎, 0.073m㏖, 92% 수율)의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 26, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일옥트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(63㎎, 0.100m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 24분에 걸쳐 헥산 중의 10 내지 40 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 제2 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제공하였다. 이 물질을DCM 중의 0 내지 10% 아세톤으로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 재정제하여 표제 화합물 (20㎎, 0.033m㏖, 32.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.33 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 5.86 (ddd, J=3.9, 9.0, 15.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=8.2, 15.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=3.9, 8.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (ddd, J=1.2, 3.7, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=9.5, 15.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=3.7, 9.8, 18.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.67 (오중선, J=9.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 613.0 (M+H)+.
실시예 25. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 4에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 24; 10㎎, 0.016m㏖)로부터 합성하였다. 헵탄 중의 10 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 통한 조질의 물질의 정제로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(7.3㎎, 0.012m㏖, 71.4% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.84 (ddd, J=3.4, 9.6, 15.1 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=9.0, 15.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.82 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=3.3, 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (dd, J=10.1, 15.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=3.2, 9.8, 18.6 Hz, 1H), 2.33 (오중선, J=8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 627.1 (M+H)+.
실시예 26. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00148
단계 1: (2R,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00149
N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(중간체 EE13; 1030㎎, 2.95m㏖)를 톨루엔 중에서 진공 하에 2시간 동안 공비혼합하였다. 아르곤 하에서, THF를 첨가하고 나서, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. N-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.5 M, 1.533㎖, 3.83m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반시켰다. (S)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411]에 의한 절차에 따라 제조; 1417㎎, 5.90m㏖)를 3㎖ 중의 용액으로서 첨가하였다. 이어서, THF를 첨가하였다. 5분 후에, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서 아르곤 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 겔 카트리지 내로 주입하고 나서, 헥산 중의 5% 내지 10% 내지 20% 내지 40% EtOAc로 용리시키는 40g ISCO 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물의 2.3:1 혼합물(420㎎, 1.00m㏖, 34.1% 수율)을 제공하였다.
단계 2: (2R,3R)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00150
DCM(5.029㎖) 중의 (2R,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(부분입체이성질체의 2.3:1 혼합물; 420㎎, 1.00m㏖) 및 아니솔(1.093㎖, 10.06m㏖)의 용액에 주위 온도에서 트라이플루오로아세트산(2.99㎖, 40.2m㏖)을 서서히 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 혼합물 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, EtOAc로 다시 추출하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc의 구배로 용리시키는 24g ISCO 금 칼럼 상의 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물의 2.3:1 혼합물(153㎎, 0.863m㏖, 86% 수율)을 제공하였다.
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00151
바이알을 1,2-DCE(2.101㎖) 중에서 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 75㎎, 0.147m㏖) 및 (2R,3R)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S, 3R)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드의 2.3:1 혼합물(153㎎, 0.863m㏖)로 채웠다. 용액에 아르곤을 살포하고, 이어서, 호베이다-그럽스 II(9.21㎎, 0.015m㏖)를 1㎖ 1,2-DCE 중의 용액으로서 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 (아르곤을 살포하고, 바이알을 통기시킴) 주위 온도에서 교반시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물에 공기를 5분 동안 살포하고 나서, 여과시켜 불용성 설폰아마이드 동종이량체를 분리시켰다. 여과액을 12g ISCO 금 칼럼 내로 직접 주입하고 나서, 16분에 걸쳐 헥산 중의 0-20-50-100% EtOAc로 용리하여 정제해서 표제 화합물의 혼합물(74㎎, 0.120m㏖, 82% 수율)을 제공하였다.
단계 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
N,N-다이메틸피리딘-4-아민(24.90㎎, 0.204m㏖)를 0℃에서 DCM(59.900㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(74㎎, 0.120m㏖)(사전에 2.0㎖ PhMe와 함께 3시간 동안 공비혼합함)의 용액에 첨가하였다. 이어서, N-(3-다이메틸아미노프로필)-'N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(46.0㎎, 0.240m㏖)를 서서히 일부분씩 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 교반시키는 한편, 주위 온도로 15시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하고 나서, 수층을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 조질의 물질을 24분에 걸쳐 헥산 중의 10-40-50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 제1 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(19.5㎎, 0.033m㏖, 27.1% 수율, 90% 순도)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=3.7, 15.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.87 (br. s., 1H), 3.74 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.1 (M+H)+.
실시예 27. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 26, 단계 4에 기재한 바와 같이 합성하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제2 용리 부수적 이성질체(11.5㎎, 0.019m㏖, 16.0% 수율, 95% 순도)로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.08 - 8.57 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.03 (ddd, J=5.3, 8.2, 15.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=7.8, 15.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.2, 7.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.29 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=9.9, 15.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (dq, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.90 (dd, J=4.1, 9.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.0 (M+H)+.
실시예 28. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00153
단계 1: (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00154
표제 화합물을 실시예 26, 단계 1에 기재한 절차에 따라 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(중간체 EE13; 1148㎎, 3.29m㏖) 및 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28)]에 의한 절차에 따라 제조, 11408-11411; 1579㎎, 6.57m㏖)로부터 합성하였다. (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드를 2.4:1 혼합물(539㎎, 1.29m㏖, 39.3% 수율)로서 얻었다.
단계 2: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 26, 단계 2에 기재한 절차에 따라 (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(539㎎; 1.29m㏖)로부터 합성하였다. (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드를 2.3:1 혼합물(203㎎, 1.15m㏖, 89% 수율)로서 얻었다.
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00156
표제 화합물을 실시예 26, 단계 3에 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 75㎎, 0.147m㏖) 및 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드의 2.3: 1 혼합물(153㎎, 0.863m㏖)로부터 합성하였다. (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(73㎎, 0.118m㏖, 80% 수율)의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 26, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(73㎎, 0.118m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 24분에 걸쳐 헥산 중의 10-40-50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제1 용리 부수적 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제공하였다. 이 물질을 H2O (0.1% TFA를 함유) 중의 50-70% MeCN(0.1% TFA를 함유)으로 용리시키는 정제용 역상 HPLC를 통해 재정제하여 표제 화합물(5.8㎎, 0.0097m㏖, 8.2% 수율, 90% 순도)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.67 (dd, J=6.4, 15.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.1 (M+H)+.
실시예 29. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00157
단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00158
N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아마이드(중간체 EE12; 1.05g, 3.13m㏖)를 PhMe 중에서 진공 하에 12시간 동안 공비혼합하였다. 아르곤 하에서, THF(21㎖)를 첨가하고 나서, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 뷰틸리튬 용액(헥산 중의 2.5 M; 1.63㎖, 4.07m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411]에 의한 절차에 따라 제조; 1.3g, 5.41m㏖)를 1.5㎖ THF 중의 용액으로서 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서, 밤새 교반시켰다. LC/MS 분석은 목적으로 하는 생성물에 대한 50% 전환을 나타내었고; 추가 24시간 동안 연장된 교반은 전환을 개선시키기 않았다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산 중의 10% 내지 20% 내지 60% EtOAc로 용리시키는 24g ISCO 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(408㎎, 1.01m㏖, 32% 수율)의 라세미 혼합물을 제공하였다.
단계 2: (S)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 26, 단계 2에 기재한 절차에 따라 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(506㎎, 1.25m㏖)로부터 합성하였다. (S)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드를 라세미 혼합물(152㎎, 0.93m㏖, 74% 수율)로서 얻었다.
단계 3: (1'S)-TERT 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트 및 (1'S)-TERT 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트
Figure pct00160
바이알을 1,2-DCE(3.028㎖) 중에서 ((S)-tert-뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA12A, 단계 1B, 제1 용리 이성질체; 120㎎, 0.212m㏖) 및 (S)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(156㎎, 0.954m㏖)의 라세미 혼합물로 채웠다. 용액에 아르곤을 살포하고 나서, 호베이다-그럽스 II(13.28㎎, 0.021m㏖)를 1.5㎖ 1,2-DCE 중의 용액으로서 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 (아르곤을 살포하고 바이알을 통기시킴) 주위 온도에서 1.5시간 동안 (LC/MS 분석에 의해 70% 전환) 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 5분 동안 공기를 살포하고, 농축시키고 나서, 24g ISCO 금 칼럼에 직접 주입하고, 16분에 걸쳐 0-20-50-100% EtOAc/Hex으로 용리하여 정제해서 (1'S)-tert 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트 및 (1'S)-tert 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(63㎎, 0.096m㏖, 45.1% 수율)의 혼합물을 제공하였다.
단계 4: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및
(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00161
(1'S)-tert 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트 및 (1'S)-tert 뷰틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(63㎎, 0.096m㏖) 및 LiOH 일수화물(0.013㎖, 0.478m㏖)의 고체 혼합물에, 다이옥산/MeOH(1.911㎖)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하였다. 1.5시간 후에 사실상 반응물은 관찰되지 않았고; H2O(대략 0.4㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 40시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl(1.0㎖)로 중단시키고 나서, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 얻은 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 26, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(57㎎, 0.095m㏖)으로부터 합성하였다. 조질의 물질을 24분에 걸쳐 헥산 중의 10-40-50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제1 용리 부수적 이성질체(11㎎, 0.019m㏖, 19.9% 수율, 90% 순도)로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=4.3, 15.8 Hz, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=2.2, 5.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.16 (dd, J=6.5, 11.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 585.1 (M+H)+.　
실시예 30. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 29, 단계 5에 기재한 바와 같이 합성하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 제2 용리 주요 이성질체(11.6㎎, 0.020m㏖, 21.0% 수율)로서 단리시켰다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.44 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (ddd, J=5.1, 7.6, 15.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=8.2, 15.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=3.9, 12.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=4.7, 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.82 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=9.6, 15.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=8.0, 15.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=4.3, 9.8, 18.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (ddd, J=2.2, 7.9, 15.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.68 (dd, J=9.4, 18.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 585.1 (M+H)+.　
실시예 31. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 4에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 29; 8.0㎎, 0.014m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(8.1㎎, 0.014m㏖, 99% 수율, 94% 순도)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 5.84 (td, J=6.3, 15.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=7.3, 15.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.5, 15.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.38 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.0 (M+H)+.　
실시예 32. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 4에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 30; 8.0㎎, 0.014m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(8.1㎎, 0.014m㏖, 99% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.82 (ddd, J=5.7, 7.6, 14.9 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=9.2, 15.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.9, 15.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.81 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (dd, J=6.1, 15.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.2, 15.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=3.3, 9.6, 18.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.0 (M+H)+.
실시예 33. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-11'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00165
단계 1: (S)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00166
표제 화합물을 중간체 26, 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아마이드(중간체 EE12; 1.10g, 3.28m㏖) 및 헥스-5-엔-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411]에 의한 절차에 따라 제조; 1.50g, 5.90m㏖)로부터 합성하였다. (S)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드를 라세미 혼합물(435㎎, 1.04m㏖, 31.8% 수율)로서 얻었다.
단계 2: (S)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00167
표제 화합물을 실시예 26, 단계 2에 기재한 절차에 따라 (S)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-설폰아마이드(435㎎, 1.04m㏖)의 라세미 혼합물로부터 합성하였다. (S)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드를 라세미 혼합물(149㎎, 0.84m㏖, 81% 수율)로서 얻었다.
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00168
표제 화합물을 실시예 26, 단계 3에 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 80㎎, 0.157m㏖) 및 (S)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-에틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(149㎎, 0.84m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 헵탄 중의 0-20-50-100% EtOAc의 구배 다음에 헵탄 중의 20 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)의 구배로 용리시키는 조질의 물질의 정제는 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(75㎎, 0.122m㏖, 77% 수율)의 분리할 수 없는 혼합물을 제공하였다.
단계 4. 1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-11'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 26, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-하이드록시-5-(설파모일메틸)헵트-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(75㎎, 0.122m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 24분에 걸쳐 헥산 중의 10-30-50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제1 용리 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-11'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(20.4㎎, 0.034m㏖, 28.0% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.45 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=4.7, 15.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.92 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.64 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.29 (dd, J=5.5, 13.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 7H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.45 (dt, J=7.6, 14.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.0 (M+H)+.　
실시예 34. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-11'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 33, 단계 4에 기재한 바와 같이 합성하였다. 제2 용리 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-11'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드. 이 물질을 헵탄 중의 60% EtOAc로 용리하여 재정제해서 순수한 표제 화합물(15.7㎎, 0.026m㏖, 21.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.81 (td, J=6.6, 15.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=8.3, 15.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=3.9, 8.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=5.9, 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.78 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=6.7, 15.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=9.7, 15.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.39 (ddd, J=4.2, 9.8, 18.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 599.2 (M+H)+.　
실시예 35. (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00170
EtOAc(3.5㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 26; 17㎎, 0.028m㏖) 및 산화백금(IV)(6.44㎎, 0.028m㏖)의 혼합물을 H2(벌룬)하에서 주위 온도에서 50분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 조질의 물질을 헵탄 중의 20% 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 레디-셉(등록상표) 사전 충전 SiO2 겔 칼럼(4g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(12.1㎎, 0.020m㏖, 70.9% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.91 (q, J=9.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.68 (q, J=8.6 Hz, 2H), 1.59 (dd, J=6.1, 10.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.0 (M+H)+.
실시예 36. (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 35에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 27; 9.4㎎, 0.016m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(5.2㎎, 0.0087m㏖, 55.1% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 9.70 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.49 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.90 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.1 (M+H)+.
실시예 37. (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 35에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 28; 3.9㎎, 0.0065m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(2.8㎎, 0.0047m㏖, 71.6% 수율, 90% 순도)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 10.44 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.61 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J=1.2, 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=8.7, 15.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.24 (오중선, J=8.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.1 (M+H)+.
실시예 38. (1S,3'R,6'R,7'S,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00173
단계 1: (S)-벤질(2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설판 및 (R)-벤질(2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설판
Figure pct00174
2-메틸뷰트-3-엔-1-올(1.198㎖, 11.61m㏖), 페닐메탄티올(2.044㎖, 17.42m㏖) 및 2-(트라이뷰틸포스포르아닐리덴) MeCN(4.67㎖, 17.42m㏖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 30g의 SiO2 겔에 흡수시키고 나서, 건조시키고, 이어서, 헥산으로 용리시키는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 생성물(1.62g, 72.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, J=17.17, 10.32, 6.75 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.58 - 2.39 (m, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 3H).
단계 2: (S)-2-메틸뷰트-3-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-메틸뷰트-3-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00175
133㎖의 에터 중의 (S)-벤질(2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설판, (R)-벤질(2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설판(0.650g, 3.38m㏖) 및 아이오도소벤젠(2.454g, 11.15m㏖)의 혼합물에 격렬하게 교반시키면서 진한 HCl(18.31㎖, 220m㏖)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 침강시키고 나서, 층을 분리시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 고진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 8㎖의 DCM 중의 잔사 용액을 메탄올 중의 암모니아, 7.0M 용액(2.414㎖, 16.90m㏖), N,N-DIPEA(2.94㎖, 16.90m㏖) 및 10㎖의 DCM 중의 4-(다이메틸아미노)피리딘(8.26㎎, 0.068m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc로 용리시키는 SiO2 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.076g, 15.1%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 (ddd, J=17.36, 10.03, 7.63 Hz, 1 H), 5.21 - 5.05 (m, 4 H), 3.25 - 3.07 (m, 2 H), 2.92 - 2.78 (m, 1 H), 1.20 (d, J=6.85 Hz, 3 H).
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((S)-2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((R)-2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00176
DCM(0.5㎖) 중에서 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 0.010g, 0.021m㏖), (S)-2-메틸뷰트-3-엔-1-설폰아마이드 및 (R)-2-메틸뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(0.019g, 0.124m㏖), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.012g, 0.062m㏖) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(7.60㎎, 0.062m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc(0.2% AcOH를 함유)로 용리시키는 크로마토그래피에 의한 정제를 위하 칼럼(5g SiO2 겔) 상에 직접 장입하여 표제 화합물(0.011g. 86%)을 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온) 613.2 (M+H)+.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(116762-34-3) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00177
톨루엔(80㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((S)-2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((R)-2-메틸뷰트-3-엔-1-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(21㎎, 0.034m㏖)의 용액에 비우기/N2로 다시 채우기 3주기를 실시하였다. 균질한 용액에 실온에서 1㎖의 톨루엔 중의 호베이다-그럽스 II(4.29㎎, 6.85μ㏖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 106℃에서 N2하에 2시간 동안 교반시켰다. 공기를 혼합물에 불어넣었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 40% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30분 방법)에 의한 정제로 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다.
단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
EtOAc(2.0㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(116762-34-3) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 4로부터, 1.6㎎, 2.73μ㏖) 및 산화백금(iv)(0.621㎎, 2.73μ㏖)의 혼합물을 H2(벌룬) 하에서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 주사기 필터를 이용하여 고체 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 40% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30분 방법)에 의해 정제하여 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (br. s., 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 3 H), 7.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 3.88 - 3.63 (m, 6 H), 3.28 - 3.22 (m, 1 H), 3.17 (dd, J=15.16, 5.87 Hz, 1 H), 3.13 - 3.07 (m, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 2 H), 2.36 - 2.29 (m, 2 H), 2.21 - 2.18 (m, 1 H), 2.03 - 1.98 (m, 2 H), 1.94 - 1.77 (m, 2 H), 1.75 - 1.27 (m, 9 H), 1.13 (d, J=6.85 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온)　587.2 (M+H)+.
실시예 39. (1S,3'R,6'R,7'S,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 38의 정제용 역상 HPLC 밖의 제2 용리 이성질체로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.35 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.22 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (d, J=7.83 Hz, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 4H), 3.41 (d, J=12.52 Hz, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.72 (m, 5H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.85 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온)　587.1 (M+H)+.
실시예 40. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및
실시예 41. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00179
단계 1: 2-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00180
표제 화합물을 헥산 중의 5 당량 뷰틸리튬 용액, 2.5 M(알드리치) 및 5 당량의 MeI(Aldrich)를 이용하여 중간체 EE20에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물 1-(트라이플루오로메톡시)헵트-6-엔-3-설폰아마이드를 밝은 갈색 오일로서 단리시켰다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 단계 1로부터의 중간체 AA11A 및 2-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드를 이용하여 실시예 2, 단계 1 및 2에 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였고, 목적으로 하는 생성물, 즉, 정제용 역상 HPLC 밖의 제1 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 40) 및 정제용 역상 HPLC 밖의 제2 용리 주요 이성질체로서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 41)를 단리시켰다.　 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 40): 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.65 (dd, J=7.5, 15.5 Hz, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.10 (dd, J=12.0, 46.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.41 - 2.07 (m, 5H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.80 (dd, J=8.1, 14.2 Hz, 3H), 1.70 (dd, J=9.0, 18.3 Hz, 1H), 1.54- 1.42 (m, 2H), 1.45 (d, J=8.1 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+; (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 41): 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 1H), 5.53 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.53 (d, J=12.7 Hz, 6H) 1.52 - 1.46 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 599.2 (M+H)+.
실시예 42. (1S,3'R,6'R,7'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-에틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00181
단계 1. N,N-비스(4-메톡시벤질)2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00182
N,N-비스(4-메톡시벤질)뷰트-3-엔-1-설폰아마이드(중간체 EE16; 500㎎, 1.332m㏖)를 PhMe 중에서 진공 하에 1시간 동안 공비혼합하였다. 아르곤 하에서, THF를 첨가하고 나서, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 뷰틸리튬 용액(시그마 알드리치, 헥산 중의 2.5M; 1.065㎖, 2.66m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반시켰다. MeI(시그마 알드리치; 0.166㎖, 2.66m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 추가적인 30분 동안 교반시켰다 (LC/MS 분석은 모노 및 다이-메틸화된 생성물의 1:1 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다). 혼합물을 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, 주위 온도에 도달되게 하고, EtOAc로 추출하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산 중의 5 내지 10% EtOAc의 구배로 용리시키는 24g ISCO 금 칼럼을 통해 정제하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드(173㎎, 0.429m㏖, 32.2% 수율)를 제공하였다.
단계 2. 2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00183
DCM 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드(173㎎, 0.429m㏖)의 용액에, 티오아니솔(0.503㎖, 4.29m㏖) 다음에 트라이플루오로아세트산(1.2㎖, 16.15m㏖)을 적가하였다. 6시간 동안 교반시킨 후에 (30% EtOAc/헥산 중의 TLC는 출발 물질의 완전한 상실을 나타냄) 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, EtOAc로 다시 추출하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 10 내지 50% EtOAc 헥산의 구배로 용리시키는 12g ISCO 금 칼럼을 통한 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드(45㎎, 0.276m㏖, 64.3% 수율)를 제공하였다.
단계 3: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((2-메틸펜트-4-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1에 기재한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA13A; 41㎎, 0.085m㏖) 및 2-메틸펜트-4-엔-2-설폰아마이드(45㎎, 0.276m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질의 정제는 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((2-메틸펜트-4-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(45.8㎎, 0.073m㏖, 86% 수율)를 제공하였다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 14, 단계 2에 기재된 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-하이드록시뷰트-3-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-((2-메틸펜트-4-엔-2-일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(45.8㎎, 0.073m㏖)로부터 합성하였다. 조질의 물질을 90분에 걸쳐 헥산 중의 10% 내지 20% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리시키는 12g ISCO 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다.
단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-에틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[16,18,24]트라이엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물(6.4㎎, 0.011m㏖, 71% 수율)을 실시예 14, 단계 3에 기재한 절차에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9'E)-6-클로로-7'-하이드록시-12',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[9,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(단계 4로부터 유래, 9㎎, 0.015m㏖)의 혼합물로부터 합성하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 10.50 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.13 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=9.1, 15.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 (오중선, J=8.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 601.2 (M+H)+.　
실시예 43. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-(1-메틸에톡시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자 테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온-13',13'-다이옥사이드
Figure pct00186
0℃로 냉각시킨 THF(0.681㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2; 20.4㎎, 0.034m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물; 13.62㎎, 0.340m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, 2-아이오도프로판(3.40㎕, 0.034m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반시키고, 더 많은 시약을 첨가하여 반응을 유발하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NH4Cl로 중단시키고 나서, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 10% 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/헵탄으로 용리시키는 레디-셉(Redi-Sep)(등록상표) 사전 충전 SiO2 겔 칼럼(4g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.6㎎)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.03 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.72 (ddd, J=3.4, 9.3, 15.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=8.8, 15.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.59 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.02 (dd, J=9.7, 15.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (dd, J=5.6, 12.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.09 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 641.0 (M+H)+.
실시예 44. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00187
단계 1: (2S)-메틸펜트-4-엔알 및 (2R)-메틸펜트-4-엔알
Figure pct00188
-60℃에서 DCM(30㎖) 중의 염화 옥살릴(6.65㎖, 74.9m㏖) 용액에 N2 하에서 DCM(20㎖) 중의 DMSO 무수 (10.62㎖, 150m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 2분 동안 교반시켰다. DCM(20㎖) 중의 2-메틸펜트-4-엔-1-올의 용액(5.00g, 49.9m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 15분 동안 -60℃에서 교반시켰다. Et3N(34.7㎖, 250m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM 및 H2O로 중단시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물(4.90g, 100 %)을 추가 정제 없이 얻었다.
단계 2: (1S,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올 및
(1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올 및
(1S,2S)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올 및
(1R,2S)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올
Figure pct00189
THF(30㎖) 중의 (2S)-메틸펜트-4-엔알 및 (2R)-메틸펜트-4-엔알(9.80g, 100m㏖)의 용액에 -78℃에서 브롬화 사이클로프로필마그네슘, 2-MeTHF 중의 1.0 M(300㎖, 150m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 중단시키고 나서, 에터로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 잔기를 크로마토그래피하여(SiO2 겔, 0 내지 40%, EtOAc/헥산) 표제 화합물(4.20g, 30.0%)을 얻었다.
단계 3: (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드 및
(1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드 및
(1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드 및
(1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드
Figure pct00190
표제 화합물을 E22, 단계 3 내지 6에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 출발 알코올로서 (1S,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올, (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올, (1S,2S)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올, 및 (1R,2S)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-올(단계 2로부터의)의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24] 테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A) 및 (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드, (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드, (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드, 및 (1R,2R)-1-사이클로프로필-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드(단계 3으로부터의)의 혼합물로부터 제조하였다. 이 조질의 오일을 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5μm 칼럼; H2O 중의 50% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30분 방법)에 의해 정제하여 제1 용리 이성질체로서 표제 화합물(12㎎, 6.7%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 3H), 5.91 - 5.63 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 7.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.8, 15.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.23 (m, 3H), 2.14 - 1.84 (m, 11H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 3H), 0.50 - 0.37 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 625.2 (M+H)+.
실시예 45. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00191
표제 화합물(5㎎, 2.8%)을 실시예 49의 정제용 역상 HPLC 분리로부터의 제2 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.04 (br. s., 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 5.92 - 5.69 (m, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.36 - 2.94 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 - 1.87 (m, 6H), 1.69 (dd, J = 9.8, 19.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 10H), 0.83 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 0.44 (br. s., 1H) m/z (ESI, +ve 이온) 625.2 (M+H)+.
실시예 46. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00192
표제 화합물(9㎎, 5.0%)을 실시예 49의 정제용 역상 HPLC 분리로부터 제3 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.21 (br. s., 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.62 (br. s., 2H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 8.7, 17.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.62 (m, 10H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 3H), 0.52 - 0.41 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 625.2 (M+H)+.
실시예 47. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00193
표제 화합물(3㎎, 1.9%)을 실시예 49의 정제용 역상 HPLC 분리로부터의 가장 느리게 용리시키는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.14 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.62 (br. s., 1H), 6.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 5.8, 15.2 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.51 (br. s., 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 5H), 1.75 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (br. s., 1H), 0.93 - 0.73 (m, 3H), 0.54 - 0.40 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 625.2 (M+H)+.
실시예 48. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자 테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00194
표제 화합물(9.5㎎, 62%)을 실시예 46에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로 [나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로프로필-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 49)로부터 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.15 - 7.94 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.35, 8.41 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 0.98 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.81 - 5.70 (m, J = 3.13, 9.39 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 1.17, 8.41, 14.67 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (d, J = 15.06 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.28 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 3.33, 9.00 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.28 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 10.17, 15.26 Hz, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 1.73 (m, 8H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.47 - 0.37 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 이온) 639.2 (M+H)+.
실시예 49. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00195
단계 1: (3R,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올 및 (3R,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올 및 (3S,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올 및 (3S,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올
Figure pct00196
THF(10㎖) 중의 2-메틸펜트-4-엔알(2.40g, 24.4m㏖)의 용액에 0℃에서 염화아이소프로필마그네슘, THF 중의 2.0 M(24.4㎖, 48.9m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 중단시키고(포화 NH4Cl), 추출하고 나서(2 × Et2O), 세척하였다(염수). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 40g ISCO 금 칼럼에 주입하고 나서, 0% 내지 20% EtOAc/헥산으로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)에 의해 정제하여 표제 화합물(550㎎, 3.85m㏖)을 제공하였다.
단계 2: (3S,4R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3R,4R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00197
표제 화합물을 중간체 EE22, 단계 3 내지 6에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (3R,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올, (3R,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올, (3S,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올, 및 (3S,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-올(단계 1로부터의 )의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 3: (3S,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3S,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3R,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드 및 (3R,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 26, 단계 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (3S,4R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, (3S,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, (3R,4R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, 및 (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드(단계 2로부터의)의 혼합물로부터 합성하였다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(이성질체1)
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A) 및 (3S,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, (3S,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, (3R,4R)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드, 및 (3R,4S)-2,4-다이메틸헵트-6-엔-3-설폰아마이드의 혼합물로부터 제조하였다. 잔사를 40g ISCO 금 칼럼에 주입하고 나서, 10% 내지 100% EtOAc(0.5% AcOH를 함유)/헥산로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)에 의해 정제하여 더 빠른 용리 이성질체로서 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 50% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 중 하나를 백색 거품으로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.67 (dd, J=4.1, 15.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.29 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=3.5, 16.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.70 (m, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 627 (M+H)+.
실시예 50. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00199
표제 화합물 중 하나를 실시예 54에 기재한 것과 같은 콤비플래시(등록상표) 분리를 이용하여 제2(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 5.79 - 5.67 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=9.3, 15.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 6H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 7H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 627 (M+H)+.
실시예 51. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00200
표제 화합물 중 하나를 실시예 54에 기재한 것과 같은 콤비플래시(등록상표) 분리를 이용하여 제3(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 3H), 5.85 - 5.60 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 4H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 2.18 - 1.90 (m, 6H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.35 (dd, J=7.0, 14.3 Hz, 7H), 1.22 - 1.07 (m, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 627 (M+H)+.
실시예 52. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00201
표제 화합물 중 하나를 실시예 54에 기재한 것과 같은 콤비플래시(등록상표) 분리를 이용하여 제4(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.11 (br. s., 1H), 7.71 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.25 - 6.87 (m, 5H), 5.88 - 5.43 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.53 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.08 - 1.62 (m, 8H), 1.37 - 1.12 (m, 10H); m/z (ESI, +ve 이온) 627 (M+H)+.
실시예 53. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00202
THF(1㎖) 중의 생성물(실시예 54로부터의; 9㎎, 0.014m㏖)의 용액에 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물(1.43㎎, 0.036m㏖), 다음에 MeI(3.1㎎, 0.022m㏖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응을 포화 NH4Cl 및 염수로 중단시키고 나서, 추출하고(2 × Et2O), 세척하였다(1 × 염수). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 4g ISCO 금 칼럼에 주입하고 나서, 0% 내지 100% EtOAc(0.5% AcOH를 함유)/헥산으로 용리시키는 콤비 플래시(등록상표)로 정제하여 표제 화합물 중 하나(7㎎, 10.9μ㏖)를 무색의 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.15 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.73 (ddd, J=3.9, 8.7, 15.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=8.8, 15.5 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.02 (dd, J=10.0, 15.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 5H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 641 (M+H)+.
실시예 54. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-12'-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00203
THF(1㎖) 중의 실시예 54(10㎎, 0.016m㏖)로부터의 생성물 용액에 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물(1.6㎎, 0.040m㏖), 다음에 2-브로모에틸 메틸 에터(2.2㎎, 0.016m㏖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 대략 48시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 포화 NH4Cl 및 염수로 중단시키고 나서, 추출하고(2 × Et2O), 세척하였다(1 × 염수). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 이 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 50% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 중 하나(4㎎, 5.8μ㏖)를 백색의 무정형 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (ddd, J=4.0, 8.5, 15.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=10.1, 15.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 685 (M+H)+.
실시예 55. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2. .03,6.019, 24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00204
단계 1: (R)-2-메틸펜트-4-엔알 및 (S)-2-메틸펜트-4-엔알
Figure pct00205
-60℃에서 DCM(30㎖) 중의 염화 옥살릴 용액(6.65㎖, 74.9m㏖)에 용액 N2 하에서 DCM(20㎖) 중의 DMSO 무수 용액(10.6㎖, 150m㏖)을 첨가하였다. 2분 동안 교반시킨 후에, DCM(20㎖) 중의 2-메틸펜트-4-엔-1-올 용액(5.00g, 49.9m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 15분 동안 -60℃에서 교반시켰다. Et3N(34.7㎖, 250m㏖)을 첨가하였다. 주위 온도에서 20분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 DCM 및 H2O로 중단시키고 나서, 추출하고(2 × Et2O), 세척하였다(1 × 염수). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올 및 (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올 및 (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올 및 (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올
Figure pct00206
THF(30㎖) 중의 (R)-2-메틸펜트-4-엔알 및 (S)-2-메틸펜트-4-엔알(5g, 50.9m㏖)(실시예 183, 단계 1)의 용액에 브롬화사이클로뷰틸마그네슘(17.8g, 112m㏖)을 -78℃에서 를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 반응을 중단시키고(포화 NH4Cl), 추출하고 나서(2 × Et2O), 세척하였다(1 × 염수). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 40g ISCO 금 칼럼에 주입하고 나서, 0% 내지 30% EtOAc /헥산으로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.2g, 27.2m㏖)을 제공하였다.
단계 2: (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00207
표제 화합물을 중간체 EE22, 단계 3 내지 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올, (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올, (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올 및 (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-올(단계 2로부터의)의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 3: (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드
Figure pct00208
표제 화합물을을 실시예 26, 단계 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드, (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드, (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드, 및 (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(단계 2로부터의)의 혼합물로부터 합성하였다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,244]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 2, 단계 1 및 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12) 및 (1S,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드, (1R,2R)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드, (1S,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-사이클로뷰틸-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(단계 3으로부터의)의 혼합물로부터 제조하였다. 잔사를 40g ISCO 금 칼럼에 주입하고 나서, 10% 내지 100% EtOAc(0.5% AcOH를 함유)/헥산로 용리시키는 콤비플래시(등록상표)에 의해 정제하여 더 빠른 용리 이성질체로서 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 50% 내지 90% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 중 하나를 백색 거품으로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.26 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 5.91 (ddd, J=3.8, 8.9, 15.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=8.1, 15.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=3.8, 8.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m,1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 5H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 639 (M+H)+.
실시예 56. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00209
표제 화합물 중 하나를 실시예 55에 기재한 것과 같은 콤비-플래시(등록상표) 분리를 이용하여 제2(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.10 (br. s., 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 5.65 (dd, J=6.1, 15.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.35 - 1.56 (m, 16H), 1.44 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 639 (M+H)+.
실시예 57. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-사이클로뷰틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00210
표제 화합물 중 하나를 실시예 55에 기재한 바와 같은 콤비-플래시(등록상표) 분리를 이용하여 제3(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.22 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.78 - 5.61 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.00 - 1.60 (m, 21H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 639 (M+H)+.
실시예 58. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00211
단계 1: (2S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (2R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-펜텐-1-설폰아마이드
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 26, 단계 1에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 EE12 및 펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다.
단계 2: (2S,3R)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드 및
(2R,3R)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드
Figure pct00213
THF 중의 (2S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (2R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(600㎎, 1.49m㏖)의 용액에 뷰틸리튬 용액, 헥산 중의 2.5 N(0.624㎖, 1.561m㏖)을 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, THF(1㎖) 중의 (브로모메틸)-사이클로프로판(0.288㎖, 2.97m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 H2O로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고 나서, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 나서, 얻어진 잔기를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2 겔, 10 내지 50%, EtOAc/헥산) 표제 화합물을 무색의 액체로서 얻었다.
단계 3: (120637-9): (2S, 3S)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S, 3R)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2R, 3S)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2R, 3R)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00214
(2S,3R)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드, (2R,3S)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드, (2R,3R)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드, 및 (2S,3S)-1-사이클로프로필-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-헥센-2-설폰아마이드(510㎎, 1.11m㏖)의 혼합물을 TFA(3.81g, 33.4m㏖) 중의 아니솔(1.81g, 16.7m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 교반시키고 나서, 40℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 얻어진 잔기를 크로마토그래피(SiO2 겔, 헥산/EtOAc, 9:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: (3S)-6'-클로로-N-(((2R,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-N-(((2R,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-N-(((2S,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-N-(((2S,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00215
(2S, 3S)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, (2S, 3R)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, (2R, 3S)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, 및 (2R, 3R)-1-사이클로프로필-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(160㎎, 0.74m㏖)의 혼합물을 DCM(1㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2S)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A; 250㎎, 0.49m㏖), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(141㎎, 0,74m㏖), DMAP (90㎎, 0.74m㏖) 및 Et3N(0.20㎖, 1.47m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, H2O를 첨가하였다. 유기층을 건조시키고 나서(MgSO4) 농축시켰다. 얻어진 잔기를 크로마토그래피하여(SiO2 겔, 1:0 내지 1:1, 헥산/EtOAc+0.5%HOAc) 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필 메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
RBF를 DCE(100㎖) 중의 (3S)-6'-클로로-n-(((2R,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드, (3S)-6'-클로로-n-(((2R,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드, (3S)-6'-클로로-n-(((2S,3S)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (3S)-6'-클로로-n-(((2S,3R)-1-사이클로프로필-3-메틸-5-헥센-2-일)설폰일)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드(210㎎, 0.30m㏖)의 상기 혼합물로 채웠다. 아르곤으로 15분 동안 플라스크에 버블링한 후에, 균질한 용액에 호베이다-그럽스 II(65㎎, 0.35m㏖)를 첨가하고 나서, 플라스크의 내용물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 플라스크 내로 2분 동안 버블링함으로써 공기를 도입하였다. 용매를 증발시키고 나서, 조질의 잔사를 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 25% 내지 75% MeCN 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 제1 용리 이성질체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 6.97 - 6.89 (m, 2 H), 5.97 - 5.88 (m, 1 H), 5.72 (dd, J=8.1, 15.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.22 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.82 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.26 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.06 (br s, 1 H), 2.85 - 2.71 (m, 2 H), 2.53 - 2.39 (m, 1 H), 2.33 (오중선, J=8.7 Hz, 1 H), 2.27 - 2.12 (m, 2 H), 2.09 - 1.86 (m, 5 H), 1.86 - 1.77 (m, 3 H), 1.75 - 1.61 (m, 1 H), 1.50 - 1.31 (m, 2 H), 1.23 - 1.12 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.63 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 0.35 - 0.25 (m, 1 H), 0.13 - 0.06 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 639.2 (M+H)+.
실시예 59. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필 메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24] 테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 58의 정제용 역상 HPLC로부터 단일 이성질체(제2 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (br s, 1 H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.66 (dd, J=6.4, 15.2 Hz, 1 H), 4.32 - 4.02 (m, 3 H), 3.91 - 3.82 (m, 1 H), 3.80 - 3.72 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.42 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 -3.20 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 2 H), 2.29 (br s, 1 H), 2.20 -2.15 (m, 1 H), 2.10 - 1.60 (m, 9 H), 1.55 - 1.43 (m, 2 H), 1.42 -1.35 (m, 1 H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 0.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 0.30 - 0.25 (m, 1 H), 0.15 -0.11 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 639.2 (M+H)+.
실시예 60. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필 메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사 [8,16,18,24] 테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 58의 정제용 역상 HPLC 분리로부터 단일 이성질체(제3 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (br s, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 5.72 (dd, J=3.7, 15.7 Hz, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 4.27 - 4.20 (m, 2 H), 4.20 - 4.14 (m, 1 H), 4.14 - 4.10 (m, 1 H), 4.00 - 3.88 (m, 1 H), 3.79 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 2.80 - 2.70 (m, 2 H), 2.58 - 2.39 (m, 2 H), 2.35 - 2.06 (m, 3 H), 2.05 - 1.93 (m, 3 H), 1.90 - 1.62 (m, 4 H), 1.70 - 1.64 (m, 1 H), 1.51 - 1.30 (m, 2 H), 1.24 - 1.15 (m, 1 H), 1.11 (d, J=5.1 Hz, 3 H), 0.71 - 0.50 (m, 2 H), 0.31 (qd, J=4.8, 9.4 Hz, 1 H), 0.15 (qd, J=4.6, 9.3 Hz, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 639.2 (M+H)+.
실시예 61. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필 메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13] 티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00218
표제 화합물을 실시예 58의 정제용 역상 HPLC 분리로부터 단일 이성질체(제4 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (d, J=11 Hz, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 1 H), 7.15 - 7.05 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 2 H), 3.90 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 3.80 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 - 3.04 (m, 2 H), 2.87 - 2.70 (m, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 3 H), 2.09 - 1.52 (m, 9 H), 1.53 - 1.39 (m, 3 H), 1.21 - 1.14 (m, 1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.71 - 0.50 (m, 2 H), 0.31 - 0.20 (m, 1 H), 0.16 - 0.10 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 639.2 (M+H)+.
실시예 62. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00219
15-㎖ RBF에 0℃에서 THF(1㎖) 중에서 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물(8.3㎎, 0.203m㏖) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(13㎎, 0.020m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, MeI(6.32㎕, 0.102m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 나서, 0℃로부터 주위 온도로 18시간 동안 가온시키고, 수성 1.0N HCl로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(SiO2 겔, 10-40%, EtOAc+10% 메탄올/헥산) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.96 - 6.90 (m, 3 H), 5.90 - 5.70 (m, 1 H), 5.53 (dd, J=9.8, 14.5 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J=4.7, 7.0 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 3.74 - 3.66 (m, 2 H), 3.28 - 3.20 (m, 4 H), 3.02 (dd, J=10.2, 15.3 Hz, 1 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H), 2.39 - 2.18 (m, 3 H), 2.14 - 1.92 (m, 4 H), 1.90 - 1.75 (m, 3 H), 1.65 - 1.50 (m, 2 H), 1.47 - 1.35 (m, 2 H), 1.25 - 1.18 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.67 - 0.58 (m, 2 H), 0.34 - 0.26 (m, 1 H), 0.12 - 0.04 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 653.2 (M+H)+.
실시예 63. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00220
단계 1: (2R,3R)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드
Figure pct00221
표제 화합물을 실시예 58, 단계 2 내지 3에 기재한 것과 유사한 절차에 의해 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (브로모메틸)사이클로부탄으로부터 제조하였다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 58, 단계 4 내지 5에 기재한 것과 유사한 절차에 의해 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12) 및 (2R,3R)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, (2S,3S)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, (2R,3S)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드, 및 (2S,3R)-1-사이클로뷰틸-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아마이드(단계 1로부터)의 혼합물로부터 제조하였다. 잔사를 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 50% 내지 95% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 더 빨리 용리시키는 이성질체로서 표제 화합물 중 하나를 백색 거품으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 3H), 5.82 - 5.68 (m, 2H), 4.19 (dd, J=4.1, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=9.4, 15.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.52 (m, 12H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 653 (M+H)+.
실시예 64. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로뷰틸메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00222
표제 화합물 중 하나를 실시예 63에 기재한 바와 같은 정제용 역상 HPLC를 이용하여 제2(더 느린) 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.05 (s, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.65 (dd, J=6.1, 15.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.35 - 2.10 (m, 5H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.65 (m, 5H), 1.47 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 3H); m/z (ESI, +ve 이온) 653 (M+H)+.
실시예 65. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
단계 1: (4R,5R)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드 및 (4S,5S)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드 및 (4R,5S)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드 및 (4S,5R)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드
Figure pct00224
표제 화합물을 실시예 58, 단계 2 내지 3에 기재한 것과 유사한 절차에 의해 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(실시예 58, 단계 1) 및 아이소뷰틸 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 58, 단계 4 내지 5에 기재한 것과 유사한 절차에 의해 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12) 및 (4R,5R)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드, (4S,5S)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드, (4R,5S)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드, 및 (4S,5R)-2,5-다이메틸옥트-7-엔-4-설폰아마이드(단계 1로부터의)의 혼합물로부터 제조하였다. 잔사를 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 50% 내지 95% MeCN의 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의해 정제하여 더 빨리 용리시키는 이성질체로서 표제 화합물 중 하나를 백색 거품으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 5.86 - 5.78 (m, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=9.4, 15.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 8H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 9H); m/z (ESI, +ve 이온) 641 (M+H)+.
실시예 66. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00225
표제 화합물 중 하나를 실시예 65에 기재한 것과 같은 정제용 역상 HPLC를 이용하여 단일 이성질체(제2의 더 느린, 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.65 (dd, J=6.4, 15.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (q, J=12.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 9H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 6H); m/z (ESI, +ve 이온) 641 (M+H)+.
실시예 67. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00226
표제 화합물 중 하나를 실시예 65에 기재한 것과 같은 정제용 역상 HPLC를 이용하여 단일 이성질체(제3 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.17 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.23 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.90 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 10H), 1.06 - 1.00 (m, 9H) m/z (ESI, +ve 이온) 641 (M+H)+.
실시예 68. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00227
단계 1: (4R,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4S,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4S,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4R,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
Figure pct00228
표제 화합물을 실시예 58, 단계 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 1-브로모프로판을 이용하여 (2S)-N, N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (2R)-N, N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(실시예 58, 단계 1로부터)로부터 제조하였다.
단계 2: (4R,5S)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4R,5R)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4S,5S)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및
(4S,5R)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드
Figure pct00229
표제 화합물을 실시예 58, 단계 3에 기재한 것과 유사한 절차에 의해 (4R,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드, (4S,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드, (4S,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드 및 (4R,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 3: (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5R,6S)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5R,6R)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6S)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6R)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산
Figure pct00230
1,2 다이클로로에탄(2㎖) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2S)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸) 메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A, 120㎎, 0.24m㏖)의 혼합물, (4R,5S)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드, (4R,5R)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드, (4S,5S)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드, 및 (4S,5R)-5-메틸-7-옥텐-4-설폰아마이드(단계 2로부터 유래, 121㎎; 0.59m㏖)의 혼합물을 20분 동안 반응 플라스크 내로 아르곤 버블링함으로써 아르곤을 도입하였다. 이어서, 호베이다-그럽스 II를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고 나서, 잔사를 크로마토그래피하여(SiO2 겔, 9:1 내지 0:1, 헥산/0.3%AcOH+EtOAc) 회색 오일을 표제 화합물로서 얻었다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아 [1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5R,6S)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산, (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5R,6R)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산, (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6S)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산, 및 (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6R)-1-하이드록시-5-메틸-6-설파모일-2-노넨-1-일)사이클로뷰틸) 메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(110㎎, 0.170m㏖)의 혼합물을 0℃에서 DCM(80㎖) 중의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, HCl (98㎎, 0.51m㏖) 및 DMAP(41.7㎎, 0.341m㏖)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 나서, 조질의 잔사를 크로마토그래피하여(SiO2 겔, 9:1 내지 0:1, 헥산/EtOAc+0.3%AcOH) 회색 오일(65㎎)을 얻었다. 정제용 역상 HPLC(제미니(상표명) 정제용 C18 5㎛ 칼럼; H2O 중의 25% 내지 75% MeCN 구배 용리, 용매는 둘 다 0.1% TFA를 함유함, 30 분 방법)에 의한 오일의 추가적인 정제로 표제 화합물로서 제1 용리 이성질체를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.98 - 6.88 (m, 3 H), 5.93 - 5.85 (m, 1 H), 5.72 (dd, J=7.9, 15.3 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=4.0, 8.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.06 (m, 3 H), 3.83 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=9.8, 15.2 Hz, 1 H), 2.83 - 2.72 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1 H), 2.32 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 1.94 (m, 7 H), 1.91 - 1.74 (m, 5 H), 1.74 - 1.62 (m, 2 H), 1.40 (t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.10 - 0.98 (m, 6 H). m/z (ESI, +ve 이온) 627.2 (M+H)+.
실시예 69. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00231
표제 화합물을 실시예 68의 정제용 역상 HPLC 분리로부터 제2 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.08 (m, 1 H), 7.00 - 6.87 (m, 2 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.14 (br s, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 4.19 - 4.04 (m, 3 H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 2 H), 3.58 (br s, 1 H), 3.40 - 3.18 (br, 2 H), 3.15 - 3.00 (br s, 1 H), 2.85 - 2.70 (m, 2 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.35 (br s, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 2.10 - 1.90 (m, 3 H), 1.80 - 1.63 (m, 6 H), 1.63 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 (br s, 1 H), 1.11 (br s, 3 H), 1.05 - 0.99 (m, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 627.2 (M+H)+.
실시예 70. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-12'-프로필-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00232
표제 화합물을 실시예 68의 정제용 역상 HPLC로부터의 제3 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (br s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.16 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.66 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 5.66 (dd, J=6.2, 15.3 Hz, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 4.15 - 4.00 (m, 2 H), 3.83 - 3.60 (m, 3 H), 3.42 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 3.25 (br s, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 2 H), 2.60 - 2.47 (m, 2 H), 2.38 - 2.18 (m, 2 H), 2.15 - 2.00 (m, 3 H), 2.00 - 1.58 (m, 9 H), 1.46 (br s, 1 H), 1.17 - 1.08 (m, 3 H), 1.07 - 0.96 (m, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 627.2 (M+H)+.
실시예 71. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00233
단계 1: (4S,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4R,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4S,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4R,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드
표제 화합물을 실시예 58, 단계 2에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 1-브로모부탄을 이용하여 (2S)-N, N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드 및 (2R)-N, N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-설폰아마이드(실시예 58, 단계 1로부터 유래)로부터 제조하였다.
단계 2: (4S,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4S,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4S,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및
(4S,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드
Figure pct00234
표제 화합물을 실시예 58, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 (4S,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드, (4R,5R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드, (4S,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드, (4R,5S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 3: (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일) 설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸) 메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸) 메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및
(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸) 메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 58, 단계 4에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 (4S,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드, (4R,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드, (4S,5S)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드 및 (4R,5R)-4-메틸-1-노넨-5-설폰아마이드(단계 2) 및 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2S)-2-((S,E)-1-하이드록시헥스-2-엔-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA12A)의 혼합물로부터 제조하였다.
단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13] 티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
표제 화합물을 실시예 58, 단계 5에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 상기 혼합물(3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1s,2e)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드 및 (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-하이드록시-2-헥센-1-일)사이클로뷰틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-(2-프로펜-1-일)-2-헵탄일)설폰일)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아마이드로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (br s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.09 (m, 1 H), 6.99 - 6.87 (m, 3 H), 5.93 - 5.86 (m, 1 H), 5.72 (dd, J=8.2, 15.3 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=3.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.13 - 4.07 (m, 3 H), 3.83 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=9.5, 15.2 Hz, 1 H), 2.83 - 2.72 (m, 2 H), 2.51 - 2.39 (m, 1 H), 2.32 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 2.20 - 1.64 (m, 6 H), 1.63 - 1.63 (m, 7 H), 1.63 - 1.53 (m, 1 H), 1.50 - 1.33 (m, 3 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 641.2 (M+H)+.
실시예 72. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019, 24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'S)-12'-뷰틸-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00236
표제 화합물을 실시예 71의 정제용 역상 HPLC 분리로부터 단일 이성질체(제2 용리 피크)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.92 (br s, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 7.12 - 7.06 (m, 2 H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.53 (td, J= 2.4, 2.4, 11.8 Hz, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 4.13 - 4.01 (m, 2 H), 3.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.57 (br s, 1 H), 3.19 - 2.99 (m, 2 H), 2.83 - 2.71 (m, 2 H), 2.29 - 2.15 (m, 2 H), 2.13 - 2.02 (m, 2 H), 2.02 - 1.87 (m, 4 H), 1.77 - 1.63 (m, 7 H), 1.62 - 1.50 (m, 1 H), 1.49 - 1.31 (m, 3 H), 1.12 - 1.03 (m, 3 H), 1.02 - 0.88 (m, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 641.2 (M+H)+.
실시예 73. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-뷰톡시-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22' [20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00237
THF(2㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2; 60㎎, 0.1m㏖)의 용액에 0℃에서 광유 중의 60% 수소화나트륨(20㎎, 0.5m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 1-아이오도부탄(92㎎, 54㎕, 0.5m㏖)를 첨가하고 나서, 이렇게 얻은 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고 나서, HPLC-MS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl로 중단하고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 잔사를 헥산 중의 15% 내지 65% EtOAc로 용리시키는 SiO2 겔(24g, HP SiO2, 텔레다인(Teledyne) ISCO) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-뷰톡시-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22' [20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(15㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 5.80 (ddd, J = 15.1, 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1 H), 4.31-4.36 (m, 1 H), 4.07-4.11 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.68-3.74 (m, 2 H), 3.39 (dt, J = 9.3, 6.7 Hz, 1 H), 3.22-3.27 (m, 2 H), 3.00 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1 H), 2.75-2.83 (m, 2 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 2.30-2.36 (m, 1 H), 2.14-2.21 (m, 1 H), 1.94-2.12 (m, 2 H), 1.73-1.88 (m, 4 H), 1.58-1.62 (m, 1 H), 1.48-1.55(m, 4 H), 1.20-1.42 (m, 4 H), 1.05 (d, J = 10.0 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 10.0 Hz, 3H); MS m/z (ESI, +ve 이온) 656.0 (M+H)+.
실시예 74. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13] 티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온-13',13'-다이옥사이드
Figure pct00238
0℃로 냉각시킨 DMF(3.34㎖) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2, 100㎎, 0.167m㏖)의 용액에 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물(66.8㎎, 1.67m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에터(알파 에이사(Alfa Aesar), 0.078㎖, 0.834m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 48시간 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, 물로 희석시키고, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 10 내지 40% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)/헵탄으로 용리시키는 레디-셉 사전 충전 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(61㎎, 0.093m㏖, 55.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.79 (ddd, J=3.3, 9.6, 15.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=9.8, 14.4 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J=1.0, 7.3, 14.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=3.3, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=10.3, 15.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.05 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.39 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 657.1 (M+H)+.
실시예 75. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-(2-메톡시에톡시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00239
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방식으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 17) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J=6.1, 13.1, 21.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=9.0, 15.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.7, 15.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (dd, J=4.1, 8.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (dd, J=10.3, 15.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.11 (dd, J=7.4, 15.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.65 (m, 10H), 1.46 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 이온) 657.2 (M+H)+.
실시예 76. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00240
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방법으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 11) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.80 - 5.87 (m, 1 H), 5.58 (dd, J=15.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 3 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 3.41 - 3.68 (m, 5 H), 3.35 (s, 3 H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 2.24 - 2.53 (m, 4 H), 2.09 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.68 - 1.96 (m, 7 H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.47 (m, 2 H). m/z (ESI, +ve 이온) 643.2 (M+H)+.
실시예 77. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00241
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방법으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 30) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.05 - 6.97 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.94 - 5.85 (m, 1 H), 5.51 (dd, J=7.0, 15.3 Hz, 1 H), 4.17 - 4.04 (m, 2 H), 3.75 - 3.68 (m, 2 H), 3.66 - 3.46 (m, 7 H), 3.44 - 3.34 (m, 4 H), 2.80-2.72 (m 2 H), 2.45 - 2.40 (m, 2 H), 2.22 - 2.10 (m, 3 H), 2.00 - 1.75 (m, 6 H), 1.75-1.55 (m, 2 H), 1.53-1.48 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 643.2 (M+H)+.
실시예 78. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00242
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방식으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 31) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.95 - 6.88 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.88 - 5.80 (m, 1 H), 5.56 (dd, J=9.0, 15.2 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J=4.8, 15.3 Hz, 1 H), 4.14 - 4.04 (m, 2 H), 3.85 - 3.78 (m, 2 H), 3.71 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 3 H), 3.45 - 3.34 (m, 4 H), 3.23 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.09 - 2.91 (m, 2 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 2 H), 2.13 - 1.92 (m, 5 H), 1.89 - 1.74 (m, 3 H), 1.69 - 1.54 (m, 1 H), 1.39 (t, J=12.6 Hz, 1 H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 643.2 (M+H)+.
실시예 79. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24] 테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00243
DMF 중의 건조 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(15㎎, 0.025m㏖)(실시예 2) 및 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물 (9.9㎎, 0.43m㏖)의 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 교반시켰다. 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시에탄 (22.6㎎, 0.124m㏖) 주위 온도에서 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시키고 나서, 포화 수성 NH4Cl로 중단시키고, EtOAc로 추출하였다(X3). 합한 유기층을 건조시키고 나서(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 0 내지 50%, EtOAc+0.3%HOAc/헥산) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.95 - 6.87 (m, 3 H), 5.82 (ddd, J=3.2, 9.4, 15.1 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J=9.1, 15.2 Hz, 1 H), 4.35 - 4.24 (m, 1 H), 4.16 - 4.05 (m, 2 H), 3.87 - 3.74 (m, 2 H), 3.70- 3.54 (m, 8 H), 3.45 - 3.44 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=10.2, 15.3 Hz, 1 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.53 - 2.42 (m, 1 H), 2.38 - 2.24 (m, 1 H), 2.15 - 1.93 (m, 4 H), 1.90 - 1.72 (m, 3 H), 1.72 - 1.57 (m, 3 H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.42-1.35 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 701.2 (M+H)+.
실시예 80. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00244
표제 화합물을 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시에탄을 1-브로모-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄으로 대체하여 실시예 79에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.95 - 6.87 (m, 3 H), 5.86 - 5.75 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=9.0, 15.1 Hz, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 1 H), 4.13 - 4.05 (m, 2 H), 3.86 - 3.76 (m, 2 H), 3.72 - 3.63 (m, 7 H), 3.63 - 3.54 (m, 5 H), 3.44 - 3.42 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=10.1, 15.4 Hz, 1 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.48 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.38 - 2.26 (m, 1 H), 2.21 - 1.90 (m, 4 H), 1.89 - 1.72 (m, 3 H), 1.70 - 1.58 (m, 3 H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.45-1.32 (m, 1 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 745.2 (M+H)+.
실시예 81. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-(3,6,9,12-테트라OXATRIDEC-1-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24] 테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00245
표제 화합물을 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시에탄을 트라이에틸렌 글리콜 2-브로모에틸 메틸 에터로 대체하여 실시예 79에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-하이드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 2)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 3 H), 5.85 - 5.77 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=8.5, 15.4 Hz, 1 H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.85 - 3.75 (m, 2 H), 3.74 - 3.62 (m, 11 H), 3.62-3.50 (m, 5 H), 3.45 - 3.42 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.03 - 2.95 (m, 1 H), 2.83 - 2.72 (m, 2 H), 2.52 - 2.43 (m, 1 H), 2.32 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 2.21 - 1.92 (m, 4 H), 1.90 - 1.74 (m, 3 H), 1.68 - 1.56 (m, 3 H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.40 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve 이온) 789.2 (M+H)+.
실시예 82. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드
Figure pct00246
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방식으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-클로로-12'-(사이클로프로필메틸)-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13] 티아[1,14] 다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 59), 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.96 - 6.90 (m, 3 H), 5.91 - 5.83 (m, 1 H), 5.56 (dd, J=9.0, 15.1 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=4.5, 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.87 - 3.79 (m, 2 H), 3.74 - 3.67 (m, 1 H), 3.59 - 3.50 (m, 3 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.41 - 3.35 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=10.2, 15.3 Hz, 1 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.50 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.37 - 2.16 (m, 3 H), 2.13 - 1.92 (m, 4 H), 1.91 - 1.73 (m, 3 H), 1.71 - 1.52 (m, 2 H), 1.51 - 1.34 (m, 2 H), 1.23 -1.14 ( m, 1 H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.67 - 0.58 (m, 2 H), 0.29 (dd, J=4.4, 9.1 Hz, 1 H), 0.08 (dd, J=4.1, 9.0 Hz, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온) 697.3 (M+H)+.
실시예 83. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-(2-메톡시에톡시)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사 [8,16,18,24]테트라엔]-15'-온-13',13'-다이옥사이드
Figure pct00247
표제 화합물을 실시예 74에 기재한 것과 유사한 방식으로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-하이드록시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라사이클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 24), 및 1-브로모-2-메톡시에탄(알드리치)을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=0.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.82 (ddd, J=3.4, 9.4, 15.3 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=9.4, 15.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 4.00 (dd, J=2.8, 9.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=3.2, 9.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=3.4, 5.4, 9.3 Hz, 1H), 3.45 (dt, J=3.7, 5.0 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J=3.4, 5.9, 9.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=10.3, 15.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=3.7, 10.0, 19.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.66 (오중선, J=8.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve 이온) m/z 671.1 (M+H)+　; 693.1 (M+Na)+.　
앞서 언급한 설명은 단지 본 발명의 예시이며, 본 발명을 개시한 화합물, 조성물 및 방법으로 제한하는 것을 의도하지 않는다. 당업자에게 분명한 변형 및 변화는 첨부하는 청구범위에 나타내는 바와 같은 본 발명의 범주 및 특성 내인 것으로 의도된다. 앞서 언급한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 정신 및 범주로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 간행물은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00248

    식 중:
    기호
    Figure pct00249
    로 나타내는 b는 시스 또는 트랜스일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이고;
    R은 할로이며;
    R1은 H, C1-6 알킬 또는 -(CH2CH2O)nCH3이되, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R2A는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R3A는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 (CH2)m-C3-6 사이클로알킬이되, m은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, b
    Figure pct00250
    가 이중 결합을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 Cl인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C1-6 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고 R2A가 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H이고 R3A가 C1-6 알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00251

    식 중:
    R1, R2, R2A, R3 및 R3A는 상기 정의된 바와 같다.
  9. 화합물로서, 하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00267

    Figure pct00268
    .
  12. 제11항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 세포의 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)을 저해하는 방법이며, 상기 세포를 Mcl-1을 저해하는 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포의 골수성 세포 백혈병 1 단백질을 저해하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 접촉이 대상체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 투여가 경구, 비경구, 주사를 통해, 흡입을 통해, 경피 또는 경점막인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 암으로 고통받는 것인 방법.
  17. 암을 치료하는 방법이며, 암 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성종양인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 암 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 추가적인 약제학적 활성 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적 활성 화합물이 카르필조밉인 방법.
  23. 대상체에서 암을 치료하는데 있어서 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성종양인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 화합물.
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