JP6629419B2 - Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物 - Google Patents

Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6629419B2
JP6629419B2 JP2018231352A JP2018231352A JP6629419B2 JP 6629419 B2 JP6629419 B2 JP 6629419B2 JP 2018231352 A JP2018231352 A JP 2018231352A JP 2018231352 A JP2018231352 A JP 2018231352A JP 6629419 B2 JP6629419 B2 JP 6629419B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
acceptable salt
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018231352A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019052180A (ja
Inventor
ケイト・アシュトン
ショーン・ピー・ブラウン
ポール・イー・ハリントン
マシュー・アール・カラー
トッド・ジェイ・コーン
ブライアン・アラン・ランマン
ユインシャオ・リー
カーシュエ・リー
ジョナサン・ディー・ロウ
アナ・エレナ・ミナッチ
アレクサンダー・ジェイ・ピカーレル
マーキアン・エム・ステック
ジョシュア・テイガーリー
Original Assignee
アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アムジエン・インコーポレーテツド filed Critical アムジエン・インコーポレーテツド
Publication of JP2019052180A publication Critical patent/JP2019052180A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6629419B2 publication Critical patent/JP6629419B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４７９，１７１号及び２０１７年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４７９，２３０号の利益を主張するものであり、両出願は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に完全に記載された場合と同様に、参照により本明細書に援用される。
本発明は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１；ＭＣｌ−１、ＭＣＬ−１またはＭＣＬ１とも略される）を阻害する化合物、当該化合物を使用して癌などの疾患または病態を治療する方法、ならびに当該化合物を含有する医薬組成物に関する。
ヒト癌の１つの共通する特徴は、Ｍｃｌ−１の過剰発現である。Ｍｃｌ−１の過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）に至るのを阻止し、広範な遺伝子損傷にもかかわらず、細胞を生存させる。
Ｍｃｌ−１は、Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ−２ファミリーには、アポトーシス促進メンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）が含まれ、これらは、活性化すると、ミトコンドリアの外膜にホモオリゴマーを形成し、これによりアポトーシスを誘因するステップである、孔の形成及びミトコンドリア内容物の排出が生じる。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＭｃｌ−１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる制御機能を示す。
研究では、Ｍｃｌ−１阻害物質が癌の治療に有用である可能性が示されている。ＭＣｌ−１は、多数の癌で過剰発現している。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ ４６３，８９９−９０を参照されたい。抗アポトーシス遺伝子Ｍｃｌ−１及びＢｃｌ−２−ｌ−１に関係する増幅を有する癌細胞は、生存について、これらの遺伝子に依存している。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｃｌ−１は、多数の癌細胞でアポトーシスを再度開始させるための適切な標的である。Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ ａｎｄ Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００；Ｃ．Ａｋｇｕｌ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９；及びＡｒｔｈｕｒ Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３を参照されたい。
Ｍｃｌ−１阻害物質を調製及び製剤化するための新しい組成物及び方法は、有用であり得る。
Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ ４６３，８９９−９０ Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ ａｎｄ Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００ Ｃ．Ａｋｇｕｌ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９ Ａｒｔｈｕｒ Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006629419
 ［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＮＲａＲｂであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在せず、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
Figure 0006629419
 で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルケニレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｗが存在しないとき、Ｈではなく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ７とＲ９Ａは、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員ヘテロシクロアキル）、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、Ｒ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基またはＲ１３のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員アリール、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでも、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
別の態様において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 0006629419
 ［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＣ＝Ｏであり、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
Figure 0006629419
 で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、６〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａ置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクロアキル）、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｂ（ＯＨ）２、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキ及びヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、Ｈ、ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
別の態様において、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’ａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、癌を治療する方法を提供する。かかる方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかのかかる方法において、癌は、血液悪性腫瘍である。いくつかのかかる方法において、癌は、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。いくつかの他のかかる方法において、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの他のかかる方法において、癌は、急性骨髄性白血病である。いくつかの他のかかる方法において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。別の態様において、方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む。例えば、いくつかのかかる方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。他の場合、追加の薬学的に活性な化合物は、ベネトクラクスである。更に他のかかる方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、シタラビンである。
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示で使用される方法及び材料は、本明細書に記載されるが、当該技術分野において既知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される公開物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ及び他の参考文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。矛盾が生じる場合には、定義を含め、本明細書が優先される。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、また特許請求の範囲から明らかになるであろう。
腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例２及び３が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例４が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１０が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１１が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１３及び１４が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１８が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例４のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１０のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１１のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１３のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。 ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１８のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
「−」という記号は、共有結合を表し、別の基への結合点を示すためのラジカル基に使用することもある。化学構造において、−という記号は、一般に、分子中のメチル基を表すために使用される。
本明細書で使用されるとき、破線及び太線の結合（すなわち、
Figure 0006629419
 ）で示される１つ以上の立体中心を含有する化学構造は、化学構造中に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意図する。本明細書で使用されるとき、単純な線によって記号化された結合は、立体化学にはこだわらないことを示す。別途異なる記載のない限り、絶対立体化学または相対立体化学を示すことなく本明細書中に例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、その化合物の全ての可能性のある立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）及びそれらの混合物を包含する。１本の太線または破線、及び少なくとも１つの更なる単純な線を有する構造は、１つのエナンチオマー系の全ての可能性のあるジアステレオマーを包含する。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、実験誤差に起因するばらつきを考慮することを意味する。本明細書で報告される全ての測定値は、特に明記しない限り、「約」という用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、「約」という用語によって修飾されることが理解される。本明細書で使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、特に明確な指示のない限り、複数の指示対象を含む。
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、当該基は、一般に、Ｃ１〜８アルキルと表される。
「化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、記載の構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性体として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体を含むことが意図される。
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質とともに存在し得る。
「シクロアルキル」という用語は、芳香族でない環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含有し得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の代表的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基である。
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、典型的に製剤化及び／または患者への投与のために含める、医薬品活性成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤または他の成分を意味する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５，Ｈａｒｄｂａｃｋ，９２８，０８５３６９６１８７。
「例えば」及び「など」という用語ならびにその文法上の同義語に関して、特に明記しない限り、「限定するものではないが」という文言が後に続くものと理解される。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を含む対象を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語は、オス及びメスを含む。
「必要とする患者」という用語は、Ｍｃｌ−１タンパク質が関与する癌などの１つ以上の疾患または病態を有するか、それを有するリスクのある患者を意味する。必要とする患者の特定は、対象または医療専門家の判断によるものであり得、主観的（例えば、見解）または客観的（例えば、検査または診断法で測定可能）であり得る。
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という文言は、本明細書で使用されるとき、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、及び無菌の注射用溶液または分散液中に再構成される無菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的見識の範囲内で、患者への投与に敵し、妥当な利益／リスク比に見合うようなリガンド、材料、組成物及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という言葉は、薬剤の投与に適合する、緩衝液、注射用無菌水、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。それぞれの担体は、他の製剤成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及び置換または無置換のβ−シクロデキストリンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に採用される他の無毒性適合物質が挙げられる。いくつかの請求項において、本明細書で提供される医薬組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与したとき、顕著な温度上昇を誘発することがない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の相対的に無毒性である無機酸及び有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、または化合物をその遊離塩基の形態で好適な有機酸または無機酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びアミノ酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」及び「末梢投与される」という文言は、中枢神経系への直接投与以外の経路を介したリガンド、薬物または他の材料の投与であり、これにより、患者の系に入り、代謝及び他の同様のプロセスを受けるような投与、例えば、皮下投与を意味する。
「治療上有効な量」という用語は、特定の疾患または病態の１つ以上の症状を改善し、緩和し、または排除するか、特定の疾患または病態の１つ以上の症状の発症を予防し、または遅延させる化合物の量を意味する。
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例えば、予防的）処置及び対症的処置を含む。
実施形態Ａ
以下に列挙される実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際の容易さ及び明瞭さのために、番号が付けられた形態で示される。
第１の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 0006629419
 ［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＣ＝Ｏであり、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
Figure 0006629419
 で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、６〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａ置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクロアキル）、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｂ（ＯＨ）２、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキ及びヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、Ｈ、ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
２．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式Ｉ’ａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
３．ｂが二重結合である、実施形態１もしくは２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４．ｂが単結合である、実施形態１もしくは２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５．ＺがＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６．ＺがＮである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７．ＱがＯである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８．ＱがＳである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９．ＷがＣ＝Ｏである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態１〜８及び１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ１がハロである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ１がＣｌである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ２がＨである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ３がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ３が−ＣＨ３である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ３がＨである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ４がＨである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２１ Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル＝Ｏである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ４が、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ４が
Figure 0006629419
 である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ４が
Figure 0006629419
 である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ３とＲ４が、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意選択により含有し、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、更に、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ３とＲ４が、それらが結合している原子とともに
Figure 0006629419
 を形成する、実施形態１〜１４もしくは３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３６．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３７．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３８．Ｒ５がＨである、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３９．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４０．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４１．Ｒ６がＨである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４２．Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４３．Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８ＡのそれぞれがＨである、実施形態４２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４４．Ｒ７Ａ及びＲ８Ａが両方ともＨである、実施形態１、２もしくは４〜４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４５．Ｒ７及びＲ８が両方ともＨである、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４６．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４７．Ｒ９がＨである、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４８．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４９．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５０．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５１．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５２．Ｒ９が−ＣＦ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５３．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５４．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５５．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５７．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５８．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１〜５３、５６もしくは５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５９．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６０．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６１．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６２．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６３．Ｒ９Ａが、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
から独立して選択される、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６４．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有し、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよい、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６５．Ｒ９とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに
Figure 0006629419
Figure 0006629419
から選択される構造を形成する、実施形態１〜４５及び６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６６．ＷがＣ＝Ｏであるとき、Ｒ９Ａは
Figure 0006629419
 である、実施形態１〜９、１２〜５２もしくは６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６７．Ｒ１がＨである、実施形態１〜１１もしくは１４〜６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６８．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
６９．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または６８のいずれかに記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’ａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
７０．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２、６８もしくは６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７１．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜６９もしくは７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７２．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜６９もしくは７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７３．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７４．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７５．Ｒ５がＨである、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７６．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜７４もしくは７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７７．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７５もしくは７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７８．Ｒ６がＨである、実施形態１、２、６８〜７５もしくは７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７９．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜７７もしくは７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８０．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７８もしくは７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８１．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７８もしくは７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８２．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜８０もしくは８１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８３．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８４．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８５．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８７．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８８．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８９．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９０．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９１．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９２．Ｒ９Ａが、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１、２もしくは６８〜８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９３．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩＩ’：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
９４．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または９３に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩＩ’ａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
９５．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２もしくは９３〜９４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９６．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９７．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９８．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜９７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９９．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１００．Ｒ５がＨである、実施形態１、２もしくは９３〜９８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０１．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜１００のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０２．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０３．Ｒ６がＨである、実施形態１、２もしくは９３〜１０１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０４．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは９３〜１０３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０５．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０６．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０７．Ｒ９が−Ｈである、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０８．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１０員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは９３〜１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０９．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１０．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１１．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１２．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１３．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１４．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１５．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１６．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１７．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１８．Ｒ９Ａが、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１９．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＶ’：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
１２０．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または１１９に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＶ’ａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
１２１．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２もしくは１１９〜１２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２２．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２３．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２４．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２５．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２６．Ｒ５がＨである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２７．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２８．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２９．Ｒ６がＨである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３０．Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは１１９〜１２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３１．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３２．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３３．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは１１９〜１３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３４．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３５．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２もしくは１１９〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２もしくは１１９〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３７．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３８．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３９．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４０．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４１．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４２．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４３．Ｒ９Ａが、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
から独立して選択される、実施形態６８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４４．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
１４５．実施形態１４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４６．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
１４７．実施形態１４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４８．本発明の別の実施形態は、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される単体または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
１４９．本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法を含み、当該方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態１〜１４７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
１５０．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１４９に記載の方法。
１５２．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１４９に記載の方法。
１５３．それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む、実施形態１４９に記載の方法。
１５４．追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、実施形態１５３に記載の方法。
１５５．追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、実施形態１５３に記載の方法。
１５６．追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、実施形態１５３に記載の方法。
１５７．本発明の別の実施形態は、対象の癌を治療するための、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む。
１５８．本発明の別の実施形態は、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物を含む。
１５９．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１５８に記載の化合物。
１６０．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１５８に記載の化合物。
１６１．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１５８に記載の化合物。
１６２．癌が急性骨髄性白血病である、実施形態１５８に記載の化合物。
１６３．癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態１５８に記載の化合物。
実施形態Ｂ
以下に列挙される実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際の容易さ及び明瞭さのために、番号が付けられた形態で示される。
第１の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0006629419
 ［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＮＲａＲｂであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在せず、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
Figure 0006629419
 で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルケニレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｗが存在しないとき、Ｈではなく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ７とＲ９Ａは、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員ヘテロシクロアキル）、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、Ｒ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基またはＲ１３のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員アリール、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでも、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
２．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
３．本発明の別の実施形態は、実施形態１または２のいずれかに記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
４．ＱがＯ、ＮＲａＮＲｂまたはＳである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５．ＱがＯである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６．ＷがＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在しない、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８．Ｗが存在しない、実施形態５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９．ＲＷＡ及びＲＷＢが、Ｈ、（＝Ｏ）、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１０．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１１．ＲＷＡが−ＣＨ３である、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１２．ＲＷＢが−ＣＨ３である、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１３．ＲＷＡが−ＯＨであり、ＲＷＢがＨである、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ１がハロである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ１がＣｌである、実施形態１４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ３がＨ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ３がＨである、実施形態１６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキル−フェニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−（ＮまたはＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル）から独立して選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２１．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ６がＨである、実施形態２３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（５〜６員ヘテロシクロアルル）（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ＮまたはＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する）または−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ９基の−Ｃ１〜６アルキル−フェニルのフェニルは、無置換であるか、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される、１または２つのＲ１３置換基で置換される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ９が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態２５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ９がＨである、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ９が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ９が
Figure 0006629419
 である、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３１．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよい、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに
Figure 0006629419
 を形成する、実施形態３１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ９Ａが、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の無置換の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、更に、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１０員アリールまたは−ＳＯ２Ｒｃから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、
Ｒ９Ａ及びＲ１０置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−（＝Ｏ）、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１０置換基の−Ｃ１〜６アルキル基は、無置換であるか、−ＯＣ１〜６アルキルの１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、
Ｒ１２置換基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、−ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、更に、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
あるいは、ＲａとＲｂは、それらが結合している原子とともに４〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、二重結合を含有してもよく、
ｎが、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＣＨ３、ＯＨ、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ９ＡがＨである、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３６．Ｒ９Ａが−ＣＨ３である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３７．Ｒ９Ａが−ＯＨである、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３８．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
３９．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４０．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４１．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４２．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４３．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４４．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４５．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４６．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４７．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４８．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
４９ 本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
５０．本発明の別の実施形態は、実施形態１または４９のいずれか１つに記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩＩａ：
Figure 0006629419
 を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
５１．ＱがＯ、−ＣＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂである、実施形態１もしくは４９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５２．ＱがＯである、実施形態５１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５３．Ｑが−ＣＨ２である、実施形態５２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５４．Ｑが−ＮＲａＲｂである、実施形態５２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５５．ＷがＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在しない、実施形態１もしくは４９〜５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５６．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態５５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５７．Ｗが存在しない、実施形態５５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５８．ＲＷＡ及びＲＷＢが、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルケニル、−Ｃ１〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される、実施形態１もしくは４９〜５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
５９．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６０．ＲＷＡが−ＣＨ３である、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６１．ＲＷＡ及びＲＷＢのうちの少なくとも一方がＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６２．ＲＷＡが−ＯＨであり、ＲＷＢがＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６３．Ｒ１がハロである、実施形態１もしくは４９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６４．Ｒ１がＣｌである、実施形態６３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６５．Ｒ３がＨである、実施形態１もしくは４９〜６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６６．Ｒ４がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１もしくは４９〜６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６７．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態６６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６８．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１もしくは４９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
６９．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態６８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７０．Ｒ６がＨである、実施形態１もしくは４９〜６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７１．Ｒ７がＨまたは−ＮＲａＲｂから選択される、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７２．Ｒ７がＨである、実施形態７１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７３．Ｒ８がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１もしくは４９〜７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７４．Ｒ８がＨである、実施形態７３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７５．あるいは、Ｒ７とＲ８が、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよい、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７６．あるいは、Ｒ７とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよい、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７７．Ｒ９が、Ｈ、−ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（５〜１０員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ＮまたはＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有してもよい、実施形態１もしくは４９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７８．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、０、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１つ以上の−Ｃ１〜６アルキルで置換されてもよい、実施形態１もしくは４９〜７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
７９．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基はＳ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、
Ｒ９Ａ及びＲ１０置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−（＝Ｏ）、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよい、実施形態１、４９〜７５もしくは７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８０．Ｒ９が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１、４９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８１．Ｒ９がＨである、実施形態８０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８２．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態８０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８３．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0006629419
 から独立して選択される、実施形態１、４９〜７５もしくは７７〜８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８４．Ｒ９ＡがＨである、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８５．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８６．Ｒ９Ａが−ＣＨ３である、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８７．Ｒ９Ａが
Figure 0006629419
 である、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８８．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに５〜１２員の単環式もしくは二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、更に、５〜１２員環は、二重結合を含有してもよい、実施形態１、４９〜７５及び７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
８９．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに
Figure 0006629419
 を形成する、実施形態８８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
９０．本発明の別の実施形態は、化合物を含み、当該化合物は、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
から選択される構造を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩である。
９１．本発明の別の実施形態は、化合物を含み、当該化合物は、
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
から選択される構造を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩である。
９２．実施形態９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
９３．本発明の別の実施形態は、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される単体または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
９４．本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法を含み、当該方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態１〜９２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
９５．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態９４に記載の方法。
９６．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態９４に記載の方法。
９７．癌が多発性骨髄腫である、実施形態９４に記載の方法。
９８．それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む、実施形態９４に記載の方法。
９９．追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、実施形態９８に記載の方法。
１００．追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、実施形態９８に記載の方法。
１０１．追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、実施形態９８に記載の方法。
１０２．本発明の別の実施形態は、対象の癌を治療するための、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む。
１０３．本発明の別の実施形態は、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物を含む。
１０４．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１０３に記載の化合物。
１０５．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１０２に記載の化合物。
１０６．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１０２に記載の化合物。
１０７．癌が急性骨髄性白血病である、実施形態１０２に記載の化合物。
１０８．癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態１０２に記載の化合物。
本発明の別の実施形態は、上記または下記の実施形態のいずれかに関連して、Ｍｃｌ−１を阻害するのに有効な量で式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞の骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１）を阻害する方法に関する。一実施形態において、接触させることは、ｉｎ ｖｉｔｒｏである。別の実施形態において、接触させることは、ｉｎ ｖｉｖｏである。一実施形態において、接触させることは、対象に化合物を投与することを含む。一実施形態において、投与することは、経口、非経口、注射、吸入、経皮または経粘膜である。一実施形態において、対象は、癌に罹患している。
本発明の一実施形態は、上記または下記の実施形態のいずれかに関連して、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法に関する。一実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍である。一実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の少なくとも１つの追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップを更に含む。一実施形態において、上記の実施形態のいずれかに関連して、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。
本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上を含む、医薬組成物の製造及びその使用を含む。また、医薬組成物自体も含まれる。
いくつかの請求項において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得るため、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の相対的に無毒性である無機塩基及び有機塩基の付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、または精製された化合物をその遊離酸の形態で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される一級、二級もしくは三級有機アミンと個別に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上掲のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．参照）。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど、及び（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤を含めることによって、微生物の作用防止を担保することができる。糖などの浸透圧調整剤を組成物に含めることが望ましいこともある。更に、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を含めることにより、注射可能な薬剤の持続的吸収をもたらすことができる。
場合によっては、１つ以上の本明細書で提供される化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口的に投与される化合物の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成することができる。
本発明の化合物は、治療上有効な量で患者に投与される。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与することができる。更に、化合物または組成物は、例えばボーラス注射により全てを一度に投与してもよいし、一連の錠剤により複数回にして投与してもよいし、例えば経皮的送達を使用して一定期間にわたって実質的に均一に送達してもよい。化合物または組成物の用量は、時間の経過とともに変化し得る。全ての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。
本発明の化合物及びいくつかの請求項における他の追加の薬学的に活性な化合物は、患者に対して、経口、経直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏剤または滴剤）またはバッカルもしくは鼻腔スプレーのいずれかで投与することができる。薬学的に活性な物質を投与するために当業者によって使用される方法が全て企図される。
本明細書の記載のとおりに調製された組成物は、当該技術分野において周知であるように、治療対象の疾患ならびに患者の年齢、状態及び体重に応じた種々の形態で投与することができる。例えば、組成物が経口投与される場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤として製剤化され得、非経口投与の場合には、注射（静脈内、筋肉内または皮下）、滴下注入製剤または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜の経路による適用には、点眼薬または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載の方法と合わせて、従来の手段によって調製することができ、所望により、活性成分は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤またはコーティング剤などの任意の従来の添加剤または賦形剤と混合してもよい。
経口投与に好適な製剤は、各々が活性成分として本明細書で提供される化合物を所定量で含有する、カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、トローチ剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠として（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性マトリックスを使用）及び／または含嗽薬などであってよい。組成物は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与されてもよい。経口組成物は、通常、不活性希釈剤または可食担体を含む。
薬学的に適合性のある結合剤及び／または補助剤材料を経口組成物の一部として含めることができる。経口投与用の固形製剤（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など）の場合、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体及び／または以下のいずれかと混合することができる。（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、サッカリン、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓ、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物、（１０）流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、（１１）着色剤、ならびに（１２）矯味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフト充填及びハード充填のゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。
錠剤は、任意選択により、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。
錠剤ならびに糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの他の固形製剤は、任意選択により、割線を入れてもよいし、溶腸コーティング及び製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。固形製剤はまた、その中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェア及び／またはナノ粒子を使用して製剤化するができる。固形製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって無菌化され得、または使用直前に滅菌水もしくは他の何らかの無菌の注射用媒体中に溶解することができる無菌の固形組成物の形態である無菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択により乳白剤を含有してもよく、特定の胃腸管部分でのみ、または特定の胃腸管部分で優先的に活性成分（複数可）を任意選択により遅延方式で放出する組成物であってよい。使用することができる組み込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上記の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル）ならびにこれらの混合物を含有し得る。
経口用組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、着香剤及び保存剤などの補助剤を含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物（複数可）に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにこれらの混合物を含有し得る。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の本明細書で提供される化合物を、１つ以上の薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に無菌の注射用溶液もしくは分散液中に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて含むことができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、目的のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。
ある請求項において、静脈内投与用（ＩＶ）製剤は、ｐＨ範囲が８〜１０内の緩衝溶液または非緩衝溶液として、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する組成物からなる。ＩＶ製剤は、すぐに注射可能な無菌溶液、静脈内投与用混合物にすぐ希釈できる無菌溶液または再構成用の無菌固体として製剤化することができる。ＩＶ製剤中のＡＰＩは、遊離酸／塩基またはｉｎ ｓｉｔｕ塩として存在し得る。
本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例には、注射用水（例えば、滅菌注射用水）、静菌性の水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコールなど）、滅菌緩衝液（クエン酸緩衝液など）及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチル及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））などの注射可能な有機エステルが挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度の流動性を有する必要がある。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。
組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保護されなければならない。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収遅延剤を組成物中に含めることによってもたらすことができる。
無菌注射用溶液は、活性化合物を必要な量で、上述した成分の１つまたは組み合わせとともに、適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を無菌媒体中に組み込むことによって調製され、無菌媒体は、基本的な分散媒及び上述のものから必要な他の成分を含む。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、その調製方法は、フリーズドライ（凍結乾燥）であり、これにより、予め無菌濾過した当該溶液から、活性成分の粉末と任意の所望の追加成分の粉末が得られる。
注射用デポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本明細書で提供される化合物のマイクロカプセルマトリックスまたはナノカプセルマトリックスを形成することによって製造することができる。薬物とポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、体内組織に適合するリポソーム、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤（例えば二酸化炭素などのガス）を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーによるエアゾールスプレーの形態で送達され得る。このような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載のものが含まれる。更に、特にＨａｍａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２），２０５−１０（１９９８）に記載されているように、鼻腔内送達も実施することができる。リポソーム（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，４７２，３７５号に記載のもの）、マイクロカプセル化及びナノカプセル化も使用することができる。標的化生分解性微小粒子送達系または標的化生分解性ナノ粒子送達系もまた使用することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，４７１，９９６号に記載のもの）。
本明細書に記載される治療用化合物の全身投与はまた、経粘膜または経皮的な手段によることもできる。本明細書で提供される化合物の局所投与または経皮的投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体とともに、また必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤とともに混合され得る。経粘膜投与または経皮的投与の場合、通過すべきバリアーに適した浸透剤を製剤に使用することができる。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、界面活性剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用により実施することができる。経皮的投与の場合、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られている軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤へと製剤化される。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、１つ以上の本明細書で提供される化合物に加えて、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
散剤及びスプレー剤は、本明細書で提供される化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性無置換炭化水素を更に含有し得る。
本明細書で提供される化合物は、エアゾールによって投与することができる。これは、本明細書で提供される化合物または組成物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。いくつかの請求項において、化合物の分解をもたらすことがある剪断への薬剤の曝露を最小限に抑えるために、超音波式ネブライザーが使用される。
通常、水性エアゾール剤は、薬剤の水溶液または水性懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤とともに配合することによって製造することができる。担体及び安定剤は、特定の組成物の要件で変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリソルベート）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ポロキサマー）、ソルビタンエステル、レシチン、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシレート））、ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアゾール剤は、一般に、等張性溶液から調製される。
経皮吸収型貼付剤は、本明細書で提供される化合物の体内への送達を制御できるという更なる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に薬剤を溶解または分散させることによって製造することができる。化合物の皮膚透過量を増やすために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる透過量は、速度制御膜を備えるか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
医薬組成物はまた、直腸及び／または膣送達のための坐剤または停留浣腸の形態で調製することもできる。坐剤として提供される製剤は、１つ以上の本明細書で提供される化合物を、１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、例えば、カカオ脂、グリセリド、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む。これらは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸腔内または膣腔内で溶解して有効薬剤を放出する。経膣投与に好適な製剤には、当該技術分野に適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレーの製剤も含まれる。
ある請求項において、治療用化合物は、インプラント及びマイクロカプセル送達系を含む、制御放出製剤などの、治療用化合物が身体から急速に排泄されるのを防ぐ担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技術を使用して調製してもよいし、商業的に入手してもよい（例えば、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。また、リポソーム懸濁液（細胞抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、選択した細胞に標的化されたリポソームを含む）を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に知られた方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（全ての目的においてその全体を参照により本明細書に援用する）に記載の方法に従って調製することができる。
本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１の阻害によって媒介される疾患、障害または症状の治療に使用される。Ｍｃｌ−１の阻害によって媒介される疾患、障害または症状の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌の非限定的な例には、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病が挙げられる。
癌は、癌腫（皮膚細胞の外層及び細胞内膜に由来するもの、例えば、乳房、腎臓、肺、皮膚）、肉腫（骨、筋肉、軟骨及び血管などの結合組織から生じるもの）、及び血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫及び白血病、血液または脾臓、リンパ節及び骨髄などの造血器官から生じるもの）を含み得る。癌細胞は、例えば、腫瘍細胞、新生物性細胞、悪性細胞、転移性細胞及び過形成性細胞を含み得る。
一請求項において、疾患、障害または症状は、過剰増殖疾患、例えば、リンパ腫、白血病、癌腫（例えば、腎臓、乳房、肺、皮膚）、多発性骨髄腫または肉腫である。ある請求項において、白血病は、急性骨髄性白血病である。ある請求項において、過剰増殖疾患は、再発性の癌または難治性の癌である。
本明細書で提供される医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分量が得られるように変化させてもよい。
具体的な用量及び用量範囲は、患者の要件、治療がなされる状態または疾患の重症度、使用される化合物（複数可）の薬物動態学的特徴、及び投与経路を含む、多数の因子に依存する。いくつかの請求項において、本明細書で提供される組成物は、非経口投与用の場合、他の物質とともに、本明細書で開示される化合物を約０．１〜１０％ｗ／ｖ含有する水溶液として提供することができる。典型的な用量範囲としては、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得、１〜４回の分割用量で投与され得る。分割用量のそれぞれは、同一の化合物または異なる化合物を含有し得る。用量は、患者の全体的な健康状態、ならびに選択された化合物（複数可）の製剤及び投与経路を含むいくつかの因子に応じた治療上有効な量である。
本明細書に記載される化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含有し、残部が非毒性担体から構成される製剤または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、活性成分を約０．００１％〜１００％、ある請求項では約０．１〜約９５％、別の請求項では約７５〜約８５％含有し得る。用量は、患者の症状、年齢及び体重、治療または予防がなされる疾患の性質及び重症度、薬物の投与経路及び形態に応じて変わるが、一般的に、化合物の１日用量は、ヒト成人患者で約０．０１〜約３，０００ｍｇが推奨され、これは、単一用量または分割用量で投与することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を作製することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。
医薬組成物は、一度に投与してもよいし、多数の小用量に分割して時間の間隔を空けて投与されてもよい。正確な用量及び治療期間は、治療される疾患に応じて変化し、既知の試験プロトコルを用いて実験的に、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験データからの推測により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、緩和すべき状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の患者に関しても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載される濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことも更に理解されたい。
所与の患者における治療有効性の観点から最も有効的な結果をもたらす組成物の正確な投与時間及び／または量は、特定の化合物の活性、薬物動態及びバイオアベイラビリティ、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全体的な身体状態、所与の用量に対する応答性ならびに薬物の種類を含む）、投与経路などに依存する。しかしながら、上記のガイドラインは、例えば、投与の最適な時間及び／または量を決定するといった、治療を微調整するための基礎として使用することができ、これにより、患者のモニタリングならびに用量及び／またはタイミングの調整からなる日常的な試験を行う必要がなくなるであろう。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物／薬剤は、本発明の化合物と同じ疾患または状態の治療を意図してもよいし、異なる疾患または状態の治療を意図してもよい。患者が複数の薬学的に活性な化合物または薬剤の投与を受ける予定であるか、投与を受けている場合、化合物は、同時投与されてもよいし、連続投与されてもよい。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて使用されてもよい。
１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物または薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、式Ｉの化合物とは別に投与されてもよい（例えば、連続的に、例えば、１つ以上の式Ｉの化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与とは異なる重複スケジュールで）。他の請求項において、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、単一の組成物中に式Ｉの化合物とともに混合された単一剤形の一部であり得る。更に別の請求項において、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、１つ以上の式Ｉの化合物が投与されるのとほぼ同時に投与される別の用量として投与され得る（例えば、１つ以上の式Ｉの化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与と同時に）。式Ｉの化合物と１つ以上の追加の化合物／薬剤はいずれも、約１〜１００％の用量レベルで存在し得、より好ましくは単独療法レジメンで通常投与される用量の約５〜９５％である。
特定の請求項において、追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、癌の治療に使用することができる化合物または薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、抗新生物薬、抗血管新生薬、化学療法薬及びペプチド癌治療薬から選択することができる。別の請求項において、抗新生物薬は、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される。追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、従来の有機化学小分子であってもよいし、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはこれらの巨大分子の断片であってよいことに留意されたい。
癌の治療に使用することができ、かつ１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤の例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン、三酸化二ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクシスリンド、ファドロゾール、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、天然型インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適合二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、ヨウ素１３１トシツモマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トラメチニブ、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ベルテポルフィン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療薬（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン、バルスポダール、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、イマチニブ、アルトレタミン、クラジブリン、シクロホファミン、デカラジン、イリノテカン、ミトスマイシン、ミトキサン、トポテカン、ビノレルビン、ミスラム、イミキモド、アレムツズマブ、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、デサチニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント及びネララビン、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
癌の治療に使用することができ、かつ１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ３８６、ＡＭＧ４７９、ＡＭＧ６５５、ＡＭＧ７４５、ＡＭＧ９５１及びＡＭＧ７０６またはこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
特定の請求項において、本明細書で提供される組成物は、化学療法薬と一緒に投与される。好適な化学療法薬には、天然産物、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身性に代謝させ、細胞自身でアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ならびにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）、ならびに白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストなどのホルモンアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン）、ＢＡＦＦ−中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗−ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、共有結合的阻害剤ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを含むＫＲＡＳ阻害剤、トラメチニブを含むＭＥＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストが含まれ得る。他の化学療法薬には、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブまたは前述のものの任意のアナログもしくは誘導バリアントが含まれ得る。
本発明の化合物はまた、放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用することができ、これらの療法については、当業者によく知られている。
特定の請求項において、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと一緒に投与される。好適なステロイドには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾンパラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドならびにこれらの塩及び／または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の請求項において、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。悪心の治療に使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン及びプロクロルペラジンまたはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の一態様が、別個に投与され得る薬学的に活性な化合物を組み合わせて疾患／状態の治療を企図することから、本発明は、キット形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに更に関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含む。容器の更なる例には、シリンジ、箱及び袋が挙げられる。いくつかの請求項において、キットは、別個の構成成分の使用に関する説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方を行う医療専門家が組み合わせの個々の構成成分の用量設定を望むとき、特に有利である。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、または精製した化合物をその遊離の塩基もしくは酸の形態で好適な有機または無機の塩基もしくは酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンのカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解によるものなどの種々の機序によって生じ得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
例示として、プロドラッグは、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、酸性基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及びピペリジノ（Ｃ２〜３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、プロドラッグは、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル、（ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することで生じる基）から独立して選択されるなどの基で置き換えることによって形成され得る。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性体形態で存在し得る。化合物の立体異性体形態及びラセミ混合物を含むその混合物の全てが本発明の一部を形成することが企図される。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体が企図される。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス体及びトランス体（それぞれＺ及びＥと記載される）の両方ならびに混合物が企図される。
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、その物理化学的相違に基づき、クロマトグラフィー及び／または分別結晶などの既知の方法によって、その個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーもまた、適切な光学的に活性の化合物（例えば、アルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両形態を企図し、これらを包含する。
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。当業者であれば、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを理解するであろう。特定の互変異性体に関する名称または構造のみが使用され得るが、特に指定しない限り、本発明は、全ての互変異性体を包含することが意図される。
本発明は、合成化学者によく知られているものなどの実験技術を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるｉｎ ｖｉｖｏ技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。また、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの技術を併用して本発明の化合物を合成することができることも企図される。
本発明の化合物は、結晶状態を含む様々な固体状態及び非晶質状態で存在することができる。本化合物の多形とも呼ばれる種々の結晶状態及び非晶質状態は、本発明の一部であることが企図される。
以下に示す実施例は、本発明の特定の請求項を例示するものである。これらの実施例は、代表例であることが意図され、いかなる形でも特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
本実施例では、以下の略語が使用され得る。
〜 約
Ａｃ アセテート
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌ２Ｏ３ 酸化アルミニウム
ｂｒ ブロード
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂ（ＯｉＰｒ）３ ホウ酸トリイソプロピル
Ｂ（Ｏアリル）３ ホウ酸トリアリル
Ｂ（ＯＣＨ２ＣＦ３）３ ホウ酸トリス（２，２，２−トリフルオロエチル）
Ｂ（Ｏｎ−Ｂｕ）３ ホウ酸トリ−ｎ−ブチル
Ｃａｌｃｄ 計算値
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＣＳＡ １０−カンファースルホン酸
ｄ 日数またはダブレット
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン １，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｅまたはｅ．ｅ． 鏡像体過剰率
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着法
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
ＥＳＩまたはＥＳ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＥｔＩ ヨウ化エチル
ｇ グラム
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
Ｈ２ 水素ガス
ＨＣｌ 塩酸
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２Ｏ 水
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
Ｈｚ ヘルツ
ＩＰ 腹腔内
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＦ カールフィッシャー滴定
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔ−ブトキシド
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ マルチプレット
ｍｍ ミリメートル
Ｍ モル（ｍｏｌ／Ｌ）または質量
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｍｅ３ＳＩ トリメチルスルホニウムヨージド
ＭｅＮＨ２ メチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ ジメチルアミン
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
μｍ マイクロメートル
μＬ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分析
ＭＳＡ メタンスルホン酸
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ 規定度（Ｅｑ／Ｌ）
Ｎ２ 窒素ガス
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４ リン酸二水素ナトリウム
ＮａＮＯ２ 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ３ アンモニア、アザン
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＯＭｅ メトキシ
ＰＯ 経口
＋ｖｅ ポジティブ
Ｐｈ フェニル
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３ 塩化ホスホリル
ｐｐｍ 百万分率
ｐｒｅｐ 分取
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ｑ カルテット
ＱＤ １日１回
ＱＮＭＲ 定量ＮＭＲ
Ｒａｃ ラセミ
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ． 室温
ｓ シングレット
ｓａｔ．またはｓａｔｄまたはｓａｔ’ｄ 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＩＭｅｓ １，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン
ＳｉＯ２ シリカ
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ｔ トリプレット
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ トルエンスルホン酸
ＵＶ 紫外線
ｖ／ｖ １体積当たりの体積
ｗｔ％ 重量％
液体に関してパーセント（％）が使用される場合、パーセントは、溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に関して使用される場合は、固体組成物に対するパーセントである。
一般合成スキーム
特に指定しない限り、これらの化合物の調製に使用した出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給業者から入手可能であり、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ'ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載されている手順に従って、当業者に知られている方法により調製される。
以下の合成方法のための出発物質は、一般的方法及び中間体の一般合成に認めることができる。いくつかの出発物質及び中間体の合成は、それぞれ米国特許第９，５６２，０６１号及びＰＣＴ／ＵＳ１７／１９３３６に開示されており、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に援用する。これらの合成方法は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示にすぎず、これらの方法に対して様々な変更を行うことができ、本開示を参照する当業者に想起されるであろう。出発物質及び中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けることができる。
別途異なる記載のない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２２℃で実施される。
ＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｖ２０１５またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２のいずれかを使用して生成した。
一般的方法１：エノン合成
Figure 0006629419
 一般的方法２：エノン合成
Figure 0006629419
 一般的方法３：エポキシドを介したエノンのアルデヒドへの変換
Figure 0006629419
 一般的方法４：エポキシドを介したエノンのアルデヒドへの変換
Figure 0006629419
 一般的方法５：ジチアンを介したケトンのアルデヒドへの変換
Figure 0006629419
 一般的方法６：エポキシドを介したケトンのアミノアルコールへの変換
Figure 0006629419
 一般的方法７：エノンのアミノエーテルへの変換
Figure 0006629419
 一般的方法８：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
Figure 0006629419
 一般的方法９：ＮａＢＨ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４及びアミン塩による還元的アミノ化
Figure 0006629419
 一般的方法１０：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びアミン塩による還元的アミノ化
Figure 0006629419
 一般的方法１１：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４及びアミン塩による還元的アミノ化
Figure 0006629419
 一般的方法１２：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＡｃＯＨによる還元的アミノ化
Figure 0006629419
 一般的方法１３：ＮａＢＨ３ＣＮ及びＡｃＯＨによる還元的アミノ化
Figure 0006629419
実施例１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法３（工程１〜３）、一般的方法７（工程１）、一般的方法８（工程４）
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
熱電対、窒素注入口及びセプタムを備えた２５０ｍＬの三口に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１０．０５ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（４．７９ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴を使用して反応物を５℃まで冷却した。反応物を１Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）でシリンジにより２０分間かけて処理した。反応物の反応を氷酢酸（２．２０ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）で停止し、１分間攪拌した。混合物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）と共沸し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。ヘプタン（４００ｍＬ）を１時間かけて滴加し、次いで、混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過し、フリット上で窒素パージしながら３時間乾燥させて、８．６０ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４５，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５５，６．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．７３−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
熱電対、窒素アダプター及びセプタムを備えた１Ｌの三口に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１０．２２ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を充填した。ホウ酸トリエチル（５０ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応物を６５℃に予熱したヒートブロック上に置いた。１２時間後、反応物を室温まで一晩放冷した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止し、１０分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（３３０グラム））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、６．２７ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５７．３（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
熱電対、窒素アダプター及びセプタムを備えた２５０ｍＬの三口に、出発物質の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６．２７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し（０℃）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて三酸化イオウピリジン錯体（３．０２ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）を１５分かけて分割して加えた。氷浴を取り外し、２時間、室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（２２０グラム））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、４．４４ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５５．３（Ｍ＋１）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
アミン遊離塩基の調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に（Ｓ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（７．０４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ（Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ））を含む室温の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１５ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４．３３ｇ）を薄黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（４．４４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．９１ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、反応物を２時間攪拌した。反応物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５０ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。反応が完了するまで、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５０ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で停止し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フリーザー内に保管した。残留物質をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（３３０グラム））によりＥｔＯＡｃ：ヘプタン：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１：０：０→３：２：０：０→０：０：１：４９→０：０：３：４７）で溶出して精製し、３．６３ｇ（７０％）のオフホワイト色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で１時間攪拌した。粘稠なスラリーにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えて、良好な攪拌を維持した。更に１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させた。固体を窒素パージ／真空下で２４時間乾燥させ、３．１０ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７８１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．１００ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｔｏｌ ＰＡ））をシリンジにより加え、反応物を１時間攪拌した。反応物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を固体のまま加え、反応物を一晩攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０ｍ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（７：３→５：９５）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４；５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４７ｍｇ、７９％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７８１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．８７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，４Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法５（工程１〜３）
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３−ジチアン（４．７９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２２．５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を８分かけて加えた。溶液を−７８℃の浴中で３０分間攪拌した。別個の１００ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。これに塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体溶液（０．６Ｍ ＴＨＦ、６０．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で５分間攪拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、ジチアン溶液をカニューレにより加えた。−７８℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で処理した。溶液のｐＨを１０％クエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をセライトに通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物を茶色の油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（６．８１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２．３６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。０℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｍクエン酸で４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、両方とも０．３％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）含有、３３０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４．６９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２３時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（両方とも０．３％ＡｃＯＨ含有）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰ １２０ｇカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１．３４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．１３５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．０９０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応が完了するまで、追加分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、１時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ精製のために濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８、１００Å、１５０×２０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．１０１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ＡＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法９
Figure 0006629419
１００ｍＬの三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．４８６ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びエタノール（８．０ｍＬ）を加えた。この溶液に（９ａＳ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（１．９６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にチタン（ｉｖ）イソプロポキシド（２．２４ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１７時間攪拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１４３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を３部に分けて加えた。反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で更に２４時間攪拌し続けた。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで注意深く停止し、次いで、ｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Å、１００×５０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、１００ｍＬ／分、１０％Ｂ〜１００％Ｂで１１分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、濃縮してアセトニトリルを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．４７８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．１３５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）及び１−イソプロピルピペラジン（０．０９０ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、反応が完了するまで、追加の０．２５当量部のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた（合計４回）。反応物混合物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、１時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ精製のために濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００Å、１５０×２１．２０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．０８５５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（４−ＴＥＲＴ−ブチル−１−ピペラジニル）メチル）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド、０．０３５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．７ｍＬ）及びＮ−ｔ−ブチルピペラジン（０．０２６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で攪拌した。１時間後、反応が完了するまで、追加分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１時間ごとに加えた。反応物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、３０分間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）メチル）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．０２８４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．７４（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法６（工程１〜２）
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（３８．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化カリウム（３３．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（７２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率７０％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
密封したマイクロ波反応容器内のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（８４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（１．４７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応条件（２４時間、９０℃）に供した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２つのエピマーのβ−ヒドロキシルアミン生成物の不純混合物を得た。これをＳＦＣによる分離にかけた（カラム：ＭＳＡ、移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）アイソクラティック、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）、流量：７０ｇ／分、カラム／オーブン温度：４０℃、検出：２４０ｎｍのＵＶ）。逆相分取ＨＰＬＣとＳＦＣカラムのいずれにおいても最初に溶出するエピマーを回収し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７９（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２９，１３．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４４（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−メチル−ピペラジン（６３０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びアセトン（３．０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を含む混合物を１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３３３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２．５日間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応物に加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、シリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、２％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ３．５４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン ビス−ＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を高真空に供して、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン ビス−ＴＦＡ塩をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ１１．３３−１２．０７（ｍ，２Ｈ），１０．４５−１１．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，１２．９１Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン ビス−ＴＦＡ塩（７６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶解し、ＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；３５〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．７８−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５１（ｍ，９Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１０
Figure 0006629419
１ドラムのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中に（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン ２，２，２−トリフルオロアセテート（４６．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含む溶液を入れた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で５８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶解し、ＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０％〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１１．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．９４−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，１４．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１４．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，１３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法７（工程１〜２）
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
アミン遊離塩基の調製：１５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジノ二塩酸塩（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、ＷｕＸｉ）及びメタノール（３０ｍＬ）を加えた。室温の溶液にナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１４．０ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）に２分かけて加えた。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、濃縮した。この物質を２−メチルテトラヒドロフランで処理して懸濁液を得、次いで、濾過した。濾液を濃縮すると、粘稠な茶色の油状物が形成された。油状物を２−メチルテトラヒドロフラン及びヘプタンで処理し、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮して、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（３．４ｇ）を茶色の半固体として得た。
２５０ｍＬの三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４．７５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。溶液に（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１．６４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６５℃で１日加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ７の緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ベース）で処理した。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを直接次に使用した。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（５．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が入った２５０ｍＬのフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ、１９．３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。０℃で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．４４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、次いで、追加のヨードメタン（０．４８ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン後、５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをオフホワイト色の固体として得た（３．３０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１（工程３〜７）及び一般的方法１１（工程１１）
Figure 0006629419
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
熱電対及び磁気攪拌子を備え、乾燥させた、窒素下にある２Ｌの三口フラスコに、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（５４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及び３００ｍＬの脱水トルエンを充填した。溶液の内部温度を−７６℃まで冷却した（アセトン／ドライアイス浴）。ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン、１００ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を窒素の正圧下でカニューレによりゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（１８．８８ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。添加後、−７８℃浴を氷水浴に置き換えた。合計１０５分の反応時間後、反応物の反応を０℃の飽和塩化アンモニウムにより停止した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、攪拌しながら室温まで昇温させた。層を分離し、更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に分離して、２０．４ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（４４．２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４８４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
ＤＣＭ（２２１ｍＬ）中に（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（２０．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びアニソール（４８．０ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１６４ｍＬ、２２１０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴加した。溶液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物質をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（９．８５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２４３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
温度計及び磁気攪拌子を備え、窒素で不活性化した室温の１Ｌの三口フラスコに、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８２１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．７６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１５．７２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を含む溶液をカニューレにより２０分かけて加えた（添加中に内部温度が２０℃から２５℃に上昇した）。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え（内部温度が２３℃から２６℃に上昇）、続いて１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（６０ｍＬ）を加えた。ｐＨが９に達するまで、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で３に調整した。混合物をＰｈＭｅ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水層を捨て、有機相を水（７５ｍＬ）、２０％ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＰｈＭｅ（１００ｍＬ）で希釈し、ＰｈＭｅを減圧下で除去した。これを３回繰り返して、（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸をオレンジ色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート
１Ｌの三口フラスコに、（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（２８．７３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２２８ｍＬ）として充填した。ＤＭＦ（０．２７７ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化チオニル（２．７４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、追加の塩化チオニル（０．５０ｍＬ）を加え、反応物を１時間攪拌した。別個のフラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（９．８５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を混合し、減圧濃縮によりＰｈＭｅ（８０ｍＬ）と共沸し、次いで、１００ｍＬのＰｈＭｅ中に取った。得られた溶液をカニューレにより上述の酸塩化物溶液に加えた。溶液を氷浴中で１０分間冷却した後、トリエチルアミン（１７．４１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴加した。添加後、反応物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止した。混合物に０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに溶出）による精製により、（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート（２８．１１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をオレンジ色の泡状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート
機械的攪拌器、熱電対、窒素スパージ管、冷却器を備えた５Ｌの反応器に３．６Ｌのトルエンを充填した。溶液中に窒素を注入しながら、ＰｈＭｅを７９℃に加熱した。別個のフラスコ中で、（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート（２５．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのトルエンと共沸して、次いで、１．２ＬのＰｈＭｅをシリンジポンプにより２時間かけて加えて、溶解した。同時に、Ｕｍｉｃｏｒｅ Ｍ７３ ＳＩＭｅｓ（Ｕｍｉｃｏｒｅ ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧ（Ｐｒｅｃｉｏｕｓ Ｍｅｔａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ Ｃｈａｕｓｓｅｅ ４，６３４５７ Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を５ｍＬのＰｈＭｅ中のスラリーとして４回加えた（４×２３８ｍｇ）。各充填は、４０分間隔で加えた。４時間後、反応物を３０℃まで放冷し、ジ（エチレングリコール）ビニルエーテル（０．３５０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、スパージを窒素注入口に置き換えて、溶液を一晩攪拌した。反応器から排出させ、反応物の体積を１Ｌに減らした。ＳｉｌａＭｅｔＳチオール（７０ｇ）（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｉｎｃ．（２５００，Ｐａｒｃ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｑｕｅ Ｂｌｖｄ Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ））を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＳｉｌａＭｅｔＳチオールをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのＧｏｌｄ Ｒｆ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート（１９．７６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率９０％）をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
トルエン（１００ｍＬ）及びメタノール（２０．００ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート（１９．７６ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、１１．３５ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物の反応をクエン酸（２Ｍ水溶液、３７．２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）で停止し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、一晩乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
前工程で調製した（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１９．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）が入った１Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。溶液を氷浴中で２０分間冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５．１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を氷浴中で４０分間冷却しながら攪拌した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１．５時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムを加え、続いて水を加え、混合物を２０分間激しく攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１４．２９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率７５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４２．１ｍＬ）中、１，３−ジチアン（２．０２５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５．９０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（２．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＴＨＦをゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌し、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。この物質をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０４４ｍＬ、１６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、水素化ナトリウム（０．５０４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーによる精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９．６ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）を加えた。混合物に炭酸カルシウム（０．６００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７４５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．１％ＡｃＯＨ含有）で溶出による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．７０ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１３．１ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（４５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンＨＣｌ塩（１１３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３４１ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７７０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応物に分割して加え、混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物をセライトに通して濾過し、除去した。濾液を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ、上部に炭酸水素ナトリウムの層を含む）によるクロマトグラフィーにより精製した。０％〜１０％メタノール／ＤＣＭのグラジエント溶出により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ０．９１−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．７２（ｍ，１０Ｈ、残留水含む），１．８１−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．３９（ｍ，１０Ｈ），２．４１−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（２３３５μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３７μＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．４９−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．４２−２．８４（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．５１−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．１４ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．６２ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．６５５ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ、８．１４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラムに通し、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ（０．１％のＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．２４ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（５１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５１６８μＬ）及び水（１２９２μＬ）を加えた。混合物に炭酸カルシウム（３２３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４０１μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％のＨＯＡｃを含有）のグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（２３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４２９０μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンＨＣｌ塩（２７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７４μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を十分に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣ後の溶液をｐＨ７の溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．３８（ｍ，９Ｈ），２．４１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１２
Figure 0006629419
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（３７１８μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び一滴の酢酸を加えた。混合物を８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣからの溶液をｐＨ７の緩衝液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ ０．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４７−２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．８７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（１７１６μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び（９ａｒ）−オクタヒドロ−２ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を一滴加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−２．０２（ｍ，１４Ｈ），２．０４−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
１０ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（１７１６μＬ）中、１−イソプロピルピペラジン（１２３μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を一滴加え、反応物を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．５２−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（２２８８μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２５４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３４μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で８時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．５１−２．２８（ｍ，１２Ｈ），２．３７−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５７（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法２（工程１０〜１２）及び一般的方法４（工程１３〜１４）
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート
ＤＣＭ（５１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５１００ｍＬ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（４２５ｇ、１０４２ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、ピリジン（３３７ｍＬ、４１７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（１４５ｇ、２０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエートを黄色の液体として得た。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５−７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１３．２，７．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１３．９，１１．８，５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩
前工程で調製した（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（４２５ｇ、１００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（５１６０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ、３５１９ｍＬ、３５１９ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（１６０ｍＬ）をゆっくり加え、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（１６０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、反応物を濾過した。残留固体を温酢酸エチル（３×４．０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をＤＣＭ（５１６０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン、６５ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。沈殿物を濾過により回収した。固体を氷冷ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩（１９２ｇ、収率７２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）；交換性プロトンは観察されなかった。
工程３：（Ｓ）−メチル ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート
（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩（１５０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、脱水ＤＭＳＯ（２２５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で溶解した。溶液を６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１５１ｇ、６８７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液をカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２１８ｇ、１９４５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸（約１７０ｍＬ）を室温で加えることによって反応を停止し、続いて水（１．５Ｌ）を加えると、固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を、予め混合したＭｅＯＨ／Ｈ２ＳＯ４溶液（１０：１、ｖ／ｖ、５４００ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、固形Ｋ２ＣＯ３（６００ｇ）をゆっくり加え、硫酸の反応を停止した。混合物を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）に懸濁させた。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、（Ｓ）−メチル ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１７０ｇ、収率６７．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４３９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０６−８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；交換性プロトンは観察されなかった。
工程４：メチル ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート
脱水ＤＣＭ（１．７Ｌ）及び酢酸（１１０５ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１７０ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（１２８ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．６ｇ、５０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を０℃で２時間維持した。反応物を冷１０％炭酸水素ナトリウム溶液中にゆっくり注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、２％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、メチル ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１４９ｇ、収率６６．５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８−８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｄｑ，Ｊ＝９．７，４．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５：（Ｓ）−メチル ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３６０ｍＬ）中にメチル ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（３６ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６１ｍＬ、９３３ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下１３０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈した。混合物を水（５×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（Ｓ）−メチル ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（１６ｇ、収率５１．７％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４９９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７２−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．７４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程６：（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
ＴＨＦ（６８０ｍＬ）及び水（６８０ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（６８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２．８７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）中に取り、１０％クエン酸一水和物溶液（５００ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。層を分離し、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物を脱水メタノール（６００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化チオニル（１４．９２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１２時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応を停止し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（１４０ｍＬ）中に懸濁させ、水（１４０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（５８ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７３−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１，９．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
工程７：（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
機械的攪拌子及び温度プローブを備えた１Ｌの三口フラスコにＤＣＭ（２２０ｍＬ、５Ｖ）を入れ、続いて、塩化オキサリル（１０．１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を充填した。溶液をドライアイスアセトン浴中で−７３℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１７．１５ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）をシリンジにより７分かけて加えた（添加中に内部温度が−７４℃から−６０℃に上昇した）。混合物を１４分間維持し、ＤＣＭ（２２０ｍＬ、５Ｖ）中に（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（４４．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を含む、ドライアイスアセトン浴中で冷却した溶液をカニューレにより１２分かけて加えた（添加中に内部温度が−７５℃から−７２℃に上昇した）。溶液を１７分間攪拌し、トリエチルアミン（６７．４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）を７分かけて加えた（添加中に内部温度が−７６℃から−６５℃に上昇した）。Ｅｔ３Ｎの添加後、反応物をドライアイスアセトン浴中に５分間維持し、次いで、４時間かけて７℃まで昇温させ、水（２２０ｍＬ、５Ｖ）で反応を停止した（反応停止中に内部温度が７℃から１５℃に上昇した）。混合物を分液漏斗に移し、水層を捨てた。下層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ、５Ｖ）、１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ３（２２０ｍＬ、５Ｖ）及び１：１の水：ブライン（２２０ｍＬ、５Ｖ）で洗浄した下の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、微細フリットを通して濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の泡状物を得た。泡状物を１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、２ｃｍのシリカパッドに通して濾過した（４００ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）。溶液を減圧下で濃縮し、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。これを更に２回繰り返し、生成物の（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレートを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
２Ｌのジャケット付き反応器に、（−）−シンコニジン（５．６９ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＰｈＭｅ（２２０ｍＬ、５Ｖ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ、５Ｖ）を充填した。溶液を−２３℃（内部温度）まで冷却し、塩化亜鉛（２−メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ、８１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた（添加中に内部温度が−２３℃から−１９℃に上昇した）。溶液を５分間攪拌し、塩化ビニルマグネシウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、２０６ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により２４分かけて加えた（添加中に内部温度が−２１℃から−１３℃に上昇した）。溶液を２０分間攪拌し（内部温度が−２２℃まで低下）、ＰｈＭｅ（２２０ｍＬ、５Ｖ）中に（Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（前工程で調製したもの）を含む、氷水浴中で冷却した溶液をカニューレにより８分かけて加えた（添加中に内部温度が−２２℃から−１６℃に上昇した）。反応物を−２０℃で１時間攪拌し、０℃まで昇温させた。４５分後、反応物を−８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ、８Ｖ）で反応を停止した。水（８８ｍＬ、２Ｖ）を加えた。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、０．４５Ｖ）を加え、固体を溶解した。水相を捨てた。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ、５Ｖ）、１Ｍクエン酸（４×８８ｍＬ、２Ｖ）、１：１の水：ブライン（４４０ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。これを２回繰り返し、生成物の（１Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレートを更に精製することなく、ジアステレオマーの混合物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸
２Ｌのジャケット付き反応器に、ＭｅＯＨ（２３４ｍＬ、５Ｖ）及びＴＨＦ（２３４ｍＬ、５Ｖ）中に（１Ｓ）−メチル ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（前工程で調製したもの）を含む溶液を充填した。水酸化リチウム一水和物（１６．２３ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１７時間攪拌した。クエン酸（水中１Ｍ、１８０ｍＬ）を加え、続いて、水（１８７ｍＬ、４Ｖ）及びＥｔＯＡｃ（２３４ｍＬ、５Ｖ）を加えた。全ての固体を溶解した。反応器から混合物を３Ｌフラスコに排出し、混合物を元の体積の半分に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２３４ｍＬ、５Ｖ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。水層のｐＨは、５であった。水層を捨てた。有機層を１：１の水：ブライン（２３５ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９重量％が（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（３７．１ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率８２％）及びジアステレオマーの混合物である４７．０ｇの黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
５００ｍＬの一口フラスコ中の（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（３４．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１．４２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（２１．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）を加えた。ＰｈＭｅを減圧下で除去し、濃縮物をＤＣＭ（３４７ｍＬ、１０Ｖ）で希釈し、温度プローブ及び磁気攪拌子を備えた１Ｌの三口フラスコに移した。トリエチルアミン（２４．４４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２２．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。４３時間後、反応物を水（２４０ｍＬ、７Ｖ）で希釈し、分液漏斗に移した。水相のｐＨを１Ｍクエン酸（２４０ｍＬ、７Ｖ）で４に調整し、水相を捨てた。有機相を１：１のブライン：水（２４０ｍＬ、７Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、５０％〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２４．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡黄色の泡状物及びジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
ＤＣＭ（２８ｍＬ、１０Ｖ）中に（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２．８２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、温度プローブ及び磁気攪拌子を備えた１００ｍＬの一口フラスコ中で、氷水浴中、２℃まで冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０９４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２０分かけて室温まで昇温させ、室温で３０分間攪拌した。溶液を氷水浴中で２℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム（２．４ｇ）の水溶液（８．４ｍＬ、３Ｖ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、７Ｖ）で反応を停止した。反応停止中、内部温度が２℃から７℃に上昇した。反応物を水氷浴から取り出し、室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。混合物を分液漏斗に移した。ｐＨを１Ｍクエン酸で７に調整した。水層を捨てた。有機相を１：１の水：ブライン（２８ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物を得た。濃縮物を１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ（約５０ｍＬ）中に溶解し、１ｃｍのシリカゲルパッドに通して濾過した（約１００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）。濾液を濃縮して、（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを淡黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．１４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８７（ｍ，２Ｈ），６．１５−６．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
工程１２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
磁気攪拌子、温度プローブ及び空冷した冷却器を備えた四口フラスコに、ＰｈＭｅ（１．８Ｌ、２５０Ｖ）を充填した。溶媒を８０℃まで加熱し、ガス分散管を溶媒中に沈めた。ガス分散管から窒素ガスを溶媒に通してバブリングした。ＰｈＭｅ（６５ｍＬ）中に（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（８．９３ｇ、８０重量％、１１．４１ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下漏斗により２時間かけて加えた。ジエンの添加中に、Ｕｍｉｃｏｒｅ Ｍ７３ ＳＩＭｅｓ（Ｕｍｉｃｏｒｅ ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧ（Ｐｒｅｃｉｏｕｓ Ｍｅｔａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ Ｃｈａｕｓｓｅｅ ４，６３４５７ Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））をＰｈＭｅ（４ｍＬ）懸濁液として、等しい分量で４回、ｔ＝０分、ｔ＝３０分、ｔ＝６０分及びｔ＝９０分にシリンジにより加えた（触媒の合計量は０．３４６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌであった）。ジエンの添加が完了したら、反応物を８０℃で更に１時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エタノール（０．１２５ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＳｉｌａＭｅｔＳチオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｉｎｃ．（２５００，Ｐａｒｃ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｑｕｅ Ｂｌｖｄ Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ））（７．７１ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ＳｉｌａＭｅｔＳチオールを濾過により除去し、ＥｔＯＡで洗浄し、濃縮して、黄褐色の固体を得た。ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。ＭｅＯＨ（１０７ｍＬ、１５Ｖ）を加え、スラリーを室温で３日間攪拌し、濾過により回収した。固体をＭｅＯＨ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、正圧の窒素流でフリットで乾燥させ、６．３９ｇのオフホワイト色の固体を得た。これは、６６重量％が（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（４．２２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、収率６２％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
温度プローブ、セプタム及び窒素注入口を備えた三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（６．３３ｇ、６６重量％、６．９８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（２．１３８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）及びＴＨＦ（８．７５ｍＬ）を加え、固体が溶解するまで、混合物を室温で２０分間攪拌した。溶液を氷水浴中で冷却した。内部温度が６．５℃に達したら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１７．４６ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。４０分後、少量のトリメチルスルホニウムヨージドを加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ ＭｅＯＨ、８４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。添加後、反応物を室温まで昇温させ、２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（約１５０ｍＬ）で反応を停止した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２×）、ブライン（１×）を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルに吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ（２％ＡｃＯＨ）／ヘプタンで溶出）による精製により、５７重量％が（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２．９３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率６５％）である５．１７ｇの薄黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（７９重量％、７．４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷水浴中で冷却し、ピリジン−三酸化イオウ錯体（３．６１ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化アンモニウム（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（８２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（５．２８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３．５１ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、酢酸（０．４７５ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０９１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。１時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６．０２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６８−２．０９（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１３
Figure 0006629419
ＤＣＭ（３７４μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２６．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを数滴加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．８４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。反応物を一晩攪拌し、５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液で反応を停止した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，１Ｈ，）１．６４−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ，）２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．３５−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（４．９４ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（６．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．２０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素下にて２０時間攪拌した。反応物の反応を２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で停止し、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜４０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを薄茶色の固体（６．１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ１０．４３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１２（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（６．１ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温まで昇温させ、２０時間攪拌した。反応物の反応を１０％チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で停止し、３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜４０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを薄茶色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２５−９．５４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．８５−６．０３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．９６−１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
１，２−ジクロロエタン（１２００ｍＬ）中に（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含む窒素下の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（０．２０６ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で２０時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドを淡黄色の固体（１．５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
攪拌子及び温度プローブを備え、オーブン乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに、１，３−ジチアン（０．８９０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−２０〜−３０℃の間に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、２．７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、−７０℃を下回るように冷却し、２０分間攪拌した。この反応物に塩化ランタン（ＩＩＩ）塩化リチウム錯体（０．６Ｍ ＴＨＦ、５．６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐｏｒｔ，ＭＡ））をシリンジにより滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。１０分後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．４３０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）をシリンジにより滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。添加後、反応物を−７０℃で１５分間攪拌した。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．３５０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１５ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．３５０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０重量％、０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を取り外し、混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．５２０ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）で反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
アセトニトリル（１２．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．２５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、炭酸カルシウム（０．１６１ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）、水（３．００ｍＬ）及びヨードメタン（０．２５０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．１３０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．０９３ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．０ｍＬ）及び酢酸（１滴）を加えた。室温で１時間、窒素下で、混合物を攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．０６６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．６６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，７Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．１４０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．１６０ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２滴）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７３ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．１２０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．９９（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
２ドラムのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ；一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸及び（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを使用）及び一般的方法５（ＭｅＩを使用）により入手）、磁気攪拌子、アセトニトリル（８２０μＬ）及び水（２０５μＬ）を充填した。得られた懸濁液に炭酸カルシウム（１８．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、混合物を４５℃で攪拌した。２．５時間後、１９時間後、２３時間後及び２７時間後に追加のヨードメタン（１０当量）を加えた。５１時間の反応時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えることによって反応物の反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドの混合物を３：１の比で得た。これを精製することなく次工程に使用した。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
１ｍＬのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の３：１混合物、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２６．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ；Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ））、磁気攪拌子及び１，２−ジクロロエタン（３４３μＬ）を充填した。得られた混合物を１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、第２の分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を更に２時間継続させた後、第３の分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。更に３時間後、反応物の反応をメタノールを加えることによって停止した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、１５０×２１ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）による精製後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを対応するＴＦＡ塩として単離した。５．２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、収率１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１３
Figure 0006629419
ＴＨＦ（８１０μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノエタンアミン（１０６μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で９０分間攪拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び酢酸（９３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、１５０×２１ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）による精製後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを対応するＴＦＡ塩として単離した。４１．８ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ、収率５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．１２４ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ；Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ（Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ））の室温混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸（０．１００ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（４グラムＨＰ））により０％〜１００％（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶出して精製し、７０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７２８．３（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジンｏ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを含む室温の溶液に、水素化ナトリウム６０％鉱油（０．０１１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。３０分後、混合物を冷却し（０℃）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（０．０６４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（４グラムＨＰ））により２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：９）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジンｏ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２．１ｍｇ、９％）を黄褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７１０．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１００
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．０５２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び３（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリン（０．０９９ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ；Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ（Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ））を含む室温の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、テトラヒドロフラン（０．４５０ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸（０．１００ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（４ｇ））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４６ｍｇ、７６％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７２８．２（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを含む室温の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。３０分後、反応物を冷却し（０℃）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（０．１１２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩の攪拌後、反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（４ｇ））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１→１：０）で溶出して精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２７ｍｇ、５５％）を白色の結晶性固体を得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７８．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１０５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びパラジウム１０重量％（乾燥重量）活性炭（湿潤デグサタイプ）（０．００５ｇ、２．３μｍｏｌ）を含む混合物を室温で水素下（１８ｐｓｉｇ）にて一晩攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６．５ｍｇ、６８％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７４７．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
アセトニトリル（４４ｍＬ）／水（６．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２．６６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を含む５０℃の溶液に、炭酸カルシウム（２．６０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１Ｍ ＴＢＭＥ；１８．５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。スラリーを濾過してあらゆる過剰の炭酸カルシウムを除去し、濾液を濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、乳白色の混合物を注ぎ出し、残留固体をＤＣＭ／ＩＰＡ（３：２、２００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機物質をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＭｅＯＨで可溶化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０．３％ＡｃＯＨ含有）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（３９６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率１７％）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（０．８１０、１．２９ｍｍｏｌ、収率３５％）をいずれも白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋１）＋（両方とも）。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（３８３μＬ）／ＭｅＯＨ（５８０μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６４２．２（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む周囲温度の溶液に、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（４．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％鉱油；０．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、これを周囲温度で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２ｍｇ、３μｍｏｌ、収率１４％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６６８．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−アミン（１１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（５３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６８４．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（イソプロピルアミノ）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ、ＮＪ）；１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で２．５時間攪拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７１４．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１２７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油；３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物のＤＣＭ溶液をカラムに充填し、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６ｍｇ、９μｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ：６９６．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１２８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：メチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及びメチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中にリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ ヘキサン／テトラヒドロフラン溶液、２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の攪拌溶液に、酢酸メチル（０．１７２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（２１６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含む溶液をシリンジによりゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、室温まで昇温させ、水（１５ｍＬ）で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、メチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートとメチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（２４６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率１０１％）の粗製混合物を黄色固体として得、これを次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸及び（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸
水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．４５３ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にメチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及びメチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（２４３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（改質剤として０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタン）により、ＡｃＯＨを夾雑物として含む所望の生成物を得た。分離した生成物をトルエンと共沸して、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸と（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸の混合物（６６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸と（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸の混合物（６６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２４ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で２．５時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（改質剤として０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１９９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（３２２ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）中で２０分間攪拌した後、酢酸（０．３６６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を含む室温の攪拌懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２０．５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌した後、０℃まで冷却し、続いて、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（３８．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（３．４０μｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．９５μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４６０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、６７９ｍｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、次いで、混合物を室温で窒素下にて１０分間攪拌し、次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．８０９ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率７９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６９９．２，７５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２．５００ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨウ化メチル（０．３１３ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（２５２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を５０℃で１４時間攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（２３３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（５５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．４５７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，２−ジブロモエタン（０．０２３ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で７２時間、５０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを無色の油状物として得、これを次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（５１．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．０５７ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．０２８ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで、５５℃で７２時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、次いで、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５７．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の固体として得、これを次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（クロロアセチル）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５７．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の窒素下の溶液に、クロロアセチルクロリド（１０．９２μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。クロロアセチルクロリド（０．０２２ｍＬ）を加え、混合物を−２５℃で１時間攪拌し、−２０℃のフリーザー内に１６時間置いた。混合物の反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で停止し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（クロロａｃｅｔｙｌ）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６２．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ９３７．３，９３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル （２Ｒ）−２−（（（クロロアセチル）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６１．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を室温で１７分間攪拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、ｉＰｒＮＥｔ（０．７０４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０％〜１００％（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡの溶液で得た。ｐＨを緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）で７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空下で乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率６２．８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６及び１７７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メチオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボン酸 １３’，１３’−ジオキシド
１５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２８１μＬ）及び水（２８１μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２つのエピマーの混合物）及び２−メチル−２−ブテン（１４９μＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。第一リン酸カリウム（３８．２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（２５．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド １３’，１３’−ジオキシド
５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３９６μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メチオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボン酸１３’，１３’−ジオキシド（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２つのエピマーの混合物）及びジエチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、３９．６μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０重量％酢酸エチル溶液、６２．９μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって更に精製して２つの生成物を得た。収集された最初のピークは実施例１７６であることが特定され、２番目のピークは実施例１７７であることが特定された。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（両異性体とも）。
実施例１９３及び２１３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１．０１５ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（０．３６４ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を含む攪拌氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。得られた混合物を氷浴中で５分間、周囲温度で３０分間攪拌した。予め塩化アンモニウム層で覆ったシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に粗製反応混合物を直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの約３：１の混合物（０．８２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２９．２（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を含む攪拌氷冷溶液に、アルゴン下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を、アルゴン下、０℃で１０分間、周囲温度で３時間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、１８０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドの不純混合物をオフホワイト色の固体として得た。これを更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１０に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドの混合物から表題化合物を調製した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例１９３）は、シリカゲルカラムから２番目に溶出されるエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５３．３（Ｍ＋１）＋．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例２１３）は、シリカゲルカラムから最初に溶出されるエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５３．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１９４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドのエピマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、表題化合物を単一の立体異性体として得た。表題化合物は、シリカゲルカラムから２番目に溶出するエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２９．３（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
実施例１９３（工程２）のプロトコルに従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドから表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２７．４（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１０に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６９８．５（Ｍ＋１）＋。
実施例２７０
（４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸
Figure 0006629419
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中にメチル （４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）アセテート（実施例２６９）（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、１１ｍｇの（４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６９．７（Ｍ＋１）＋。
実施例２７６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ピリジン（０．３０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＳ）−８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応容器内の溶液をマイクロ波照射に７５℃で５０分間供した。粗製混合物をＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分間中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、７．５ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２１．０（Ｍ＋１）＋。
実施例３４５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液（氷浴中で冷却）に、ブロミド溶液を黄色が持続するまで滴加した。これを０℃で１２分間攪拌した。反応混合物を攪拌氷水（２０ｍＬ）に加えた。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜４に酸性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して粗生成物を得た。この化合物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物（６４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）の１：１混合液中に溶解し、０℃まで冷却した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり一晩昇温させた。更なる５．０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加え、混合物を均質化した。反応物を一晩攪拌した。更なる３２０ｍｇのＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物を加え、反応物を更に３日間攪拌した。反応物の反応を５７５ｍｇの亜硫酸ナトリウムを０℃で加えることによって停止し、４５分間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネート
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８００μＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメシルクロリド（６．５０μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０．３６ｍＬの５：１のＤＭＦ：水混合物中に溶解した。溶液にアジ化ナトリウム（２．１ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２．１ｍｇ、３．２μｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２．０ｍｇ、３．１μｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散）（０．７３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．９５６μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を反応完了まで一晩攪拌した。反応物の反応を水の滴加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３．０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの１：１：１のｔ−ＢｕＯＨ：水：ＤＭＦ溶液中でスラリー化した。この溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸（＋）−ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩化リチウム溶液（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカ、２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法５工程２の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、容器を水素で４０ｐｓｉまで加圧し、反応完了まで３．５時間攪拌した。次いで、黒色のスラリーをセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法５工程３の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法８の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６２及び３６３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）アセトアルデヒド（実施例３６０）（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３．４Ｍ ２−ＭｅＴＨＦ、０．１２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、４５分間攪拌した。反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、混合物を分取ＳＣＦクロマトグラフィー（４ＦＢＳＡ、２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３）２８ｇ／分＋ＣＯ２ ４２ｇ／分、Ｔｈａｒ ２００ ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝４０℃、波長＝２２０ｎｍ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の２８ｍｇ／３ｍＬ（９．３ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．１ｍＬの注入による使用により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６２、最初に溶出する異性体、ｔＲ＝３．１９分、分析ＳＦＣ、４ＦＢＳＡ、４０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３／ＣＯ２）、ｄｅ：＞９９．５％）（６．２ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率１９％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６３、２番目に溶出する異性体、ｔＲ＝６．４９分、分析ＳＦＣ、４ＦＢＳＡ、４０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ３／ＣＯ２）、ｄｅ：＞９９．５％）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３９％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
実施例３６４及び３６６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン ２７’，２７’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３４６）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０１１ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（３．７μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をほぼ反応完了まで１．５時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン ２７’，２７’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムジフルオロ−トリフェニルシリケート（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７５℃で反応完了まで加熱した。次いで、反応物を室温まで放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を再び水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％（１０％２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）：ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン ２７’，２７’−ジオキシド（実施例３６４）（４．９ｍｇ、６．３μｍｏｌ、収率３４％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６６）（３．５ｍｇ、４．２９μｍｏｌ、収率２３％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋の２つの生成物を得た。
実施例３５８、３５９及び３６７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）
Figure 0006629419
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（２．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を含む溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン、３．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次いで、エチレンオキシド（２．５Ｍ ＴＨＦ、５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温させ、１８時間攪拌した。混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％〜６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。次いで、混合物を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、ＭｅＯＨ ３５ｇ／分＋ＣＯ２ １０５ｇ／分、Ｔｈａｒ ２００ ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝２２℃、波長＝２１５ｎｍ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の２５，０００ｍｇ／５０ｍＬ（５００ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．０ｍＬの注入による使用により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−ヘプテン−３−スルホンアミドをより遅く溶出する黄色の液体の異性体としてｄｅ：１００％で得た（ｔＲ＝２．５１分、分析ＳＦＣ、ＩＣ−Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），５．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７５，１０．２０，７．０７，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（１．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機物質を１Ｎ ＬｉＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、５％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（９．７０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．１，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７０８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
０℃まで冷却した１０００ｍＬのフラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（９．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２９０ｍＬ）、アニソール（７．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロ酢酸（４９ｍＬ）を加えた。反応物を反応完了まで室温に一晩昇温させた。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで約２５ｍＬの体積まで濃縮した。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．８，７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．７２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．１，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，７．１，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−プロペン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法３（Ｒ４＝Ｍｅ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ９１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法３（Ｒ４＝Ｍｅ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ９０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）
一般的方法８の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １０３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）（３８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ ＴＨＦ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、カラムに直接充填し、中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％（保持）（１０％２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）：ＤＣＭ）により精製して、テトラブチルアンモニウムフルオリドを夾雑物として含む生成物を得た。次いで、この物質を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、層を分離してから、有機層を再び水（１×５０ｍＬ）で洗浄して、残余のテトラブチルアンモニウムフルオリドを除去した。次いで、有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を反応完了まで１．５時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を再び水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムをバイアル中でアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解し、圧力キャップで密封した。次いで、反応混合物を６５℃まで４０分間、反応完了まで加熱した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、微細ガラスフリットに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮してから、残渣を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｙａｎｏ ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ アンモニア）１７．５ｇ／分＋ＣＯ２ ５２．５ｇ／分、Ｔｈａｒ ２００ ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝２２℃、波長＝２１５ｎｍ、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の３１ｍｇ／４ｍＬ（７．８ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．０ｍＬの注入による使用により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）（４．７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率１７％）をより遅く溶出するピークとして純度９７．８％で得た（ｔＲ＝２．９０分、分析ＳＦＣ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｙａｎｏカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９９及び４００
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ガラス製マイクロ波反応容器に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．３００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン（０．６５０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉ．（Ｅｌｇｉｎ，ＳＣ））を充填した。エタノール（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中９０℃で合計２７時間加熱した。反応物をマイクロ波中９０℃で更に１６時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μｍ、Ｃ１８、ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１７７ｍｇ、５０％）を白色の結晶性固体として得た。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．１３６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を含む室温の混合物に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応物にｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５．５時間攪拌した。反応物に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物にｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．１８０ｇ）を加え、反応物を２４時間攪拌した。反応物に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２４時間攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液（１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）で停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μｍ、Ｃ１８、ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１１８ｍｇ（８９％）の白色固体を得た。この物質をアキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１０ｍｇ、８％、最初に溶出したピーク）を白色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）７１２．７（Ｍ＋１）＋．２番目に溶出する化合物は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、９％、２番目に溶出したピーク）の白色の結晶性固体として単離された。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７１２．６（Ｍ＋１）＋。
実施例４０５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
バイアルに（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１０’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．４ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を充填した。エタノール（２ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えた。反応物を窒素で５分間フラッシュし、次いで、水素で３回排気／再充填した。反応物を、２０ｐｓｉの水素下、室温で一晩攪拌した。反応物を窒素でフラッシュした。メタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、次いで、水素で３回排気／再充填した。反応物を、２０ｐｓｉの水素下、室温で２４時間攪拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．００７ｇ、９μｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例４５２）（３４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応容器内の攪拌溶液に、アルゴン下、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホン酸無水物（３７．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌すると、その間に混合物の色が無色から淡緑色を帯びた黄色に変化した。容器に蓋をし、マイクロ波反応照射（７０℃で３時間）に供した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５．８１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、更なるメタンスルホン酸無水物（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、再びマイクロ波照射（７０℃で４時間）に供した。揮発性物質を除去し、濃縮物をＤＭＳＯ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；３０％〜９５％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２５分法）により精製して、凍結乾燥後、４．０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３４．２（Ｍ＋１）＋。
実施例４９９及び５００
メチル ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート（実施例４９９）ならびに（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例５００）
Figure 0006629419
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例４７９）（０．１５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、室温で、アクリル酸ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．３０３ｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、３０ｍｇの不純生成物を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０％〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分間中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、１８．５ｍｇのメチル ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート（実施例４９９）を約１：１：１：１のエピマー混合物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８４１．０（Ｍ＋１）＋．更に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例５００）を白色固体の１：１：１：１のエピマー混合物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０８．８（Ｍ＋１）＋。
実施例５０７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６．０〜１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６．０〜１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例５０６）（３６．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（２．４９ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素を１５ｐｓｉまで充填し、２．５時間激しく攪拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応容器に再び水素（１５ｐｓｉ）を充填し、一晩攪拌した。スラリーを濾過し、沈殿物をＤＭＳＯで洗浄し、触媒上に生成物が確実に残らないようにした。濾液を濃縮した。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、３０分の２０％〜８５％のグラジエントを使用して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率６８％）をジＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１７及び５１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
反応容器に酸化白金（ＩＶ）（１８．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｒ内に置き、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１２８ｍｇ）を含む溶液で処理した。容器をＡｒ（３×）でパージし、次いで、Ｈ２で２００ｐｓｉまで加圧し、８０℃で２０時間攪拌した（２５０ＲＰＭ）。容器を室温まで放冷し、Ａｒ（３×）でパージし、次いで、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム（５μｍ、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）により、３０ｍＬ／分で、２５％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線グラジエントで２０分かけて溶出して精製した。所望のフラクションを１０％Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例５１８）（３２．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．更に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例５１７）を、先に溶出するピーク（１２．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６％）の白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
反応容器に硫黄修飾Ｐｔ炭素（５％重量％、５４．２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｎｄｅａｖｏｒ内に置き、ＥｔＯＡｃ（３．２５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド［（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドを使用して一般的方法３工程１〜２に類似の方法から得たもの］（２０７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含む溶液で処理した。容器をＡｒ（３×）でパージし、次いで、Ｈ２で２００ｐｓｉまで加圧し、８０℃で２０時間攪拌した（２５０ＲＰＭ）。容器を室温まで放冷し、Ａｒ（３×）でパージし、次いで、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１６１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を含む氷浴で冷却した溶液に、０．３Ｍ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを含むＤＣＭ（１．０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。１．５時間後、ＬＣ−ＭＳは約６０％の変換率を示し、更なる０．９ｍＬのＤＣＭ中０．３Ｍ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを１分かけて滴加して反応物を処理した。更に２．５時間経つと、ＬＣ−ＭＳは完全な変換を示す。反応物を５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウムで処理し、２０分間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｇｏｌｄ、１２ｇ）に通し、０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーに供して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
丸底フラスコに、ＤＣＥ（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンのＴＦＡ塩（６８．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を充填した。１．５時間後、溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）で処理した。更に３時間後、反応物を更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ）で処理した。更に１６時間後、反応物を再びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）で処理した。ＬＣ−ＭＳにより反応をモニタリングし、反応の完了が判断されるまで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを５〜１０ｍｇの分量で加えた。更に２４時間後、反応物をＤＣＥ（３ｍＬ）で希釈した。４日後、反応物を酢酸（１２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理した。更に２４時間後、更なる酢酸（１８μＬ）を加えた。更に２４時間後、反応物を更なる３０ｍｇのアミンで処理した。更に９６時間後、反応物をより多量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、所望の生成物または還元アルデヒドから生じるアルコールへの反応を促進した。ＬＣ−ＭＳは、それ以上の進行を示さず、反応を水で停止し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で濃縮し、シリカゲルプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｇｏｌｄ、１２ｇ）に通し、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーに供して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２４．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４１．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１は、本明細書で概略した一般的方法によって調製された化合物を列挙するものである。
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
実施例１００００１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３−ジチアン（４．７９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２２．５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を８分かけて加えた。溶液を−７８℃の浴中で３０分間攪拌した。別個の１００ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。これに塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス塩化リチウム錯体溶液（０．６Ｍ ＴＨＦ、６０．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で５分間攪拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、ジチアン溶液をカニューレにより加えた。−７８℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で処理した。溶液のｐＨを１０％クエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をセライトに通して濾過した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物を茶色の油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（６．８１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２．３６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。０℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｍクエン酸で４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．３％ＡｃＯＨ含有、３３０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐゴールドカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４．６９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２３時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（両方とも０．３％ＡｃＯＨ含有）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰ １２０ｇカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（１．３４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、溶液を飽和ＮａＣｌ中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタン（４ｇカラム））による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，１３．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．７５−２．２８（ｍ，９Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００００２
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 0006629419
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ、０．１３４ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ ＨＣｌを加え、相を混合した。有機層を分離し、１．０Ｍ ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）５．７１−５．９２（ｍ，２Ｈ）４．００−４．１１（ｍ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，１Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．６５−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．３９−２．６５（ｍ，３Ｈ）２．０２−２．２１（ｍ，４Ｈ）１．５１−１．９７（ｍ，１１Ｈ）１．３０−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６６６．２［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
実施例１００００３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’ ［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
２−ブロモピリジン（１０５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、４２２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加し、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。黄色固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより０〜３５％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ含有）／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物を薄黄色の固体（１２９ｍｇ）として得た。この混合物を追加で精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を水浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２０１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ヨードメタン（６２４μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨ及びＭｅＩのそれぞれの追加分量を２時間後に加えた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を分取逆相分取ＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、２０分の１０％〜１００％のグラジエントを使用して精製し、２１ｍｇの［（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２番目に溶出するピーク）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１５（ｍ，３Ｈ）１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｍ，３Ｈ）１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，３Ｈ）２．１９−２．３２（ｍ，３Ｈ）２．６２−２．８２（ｍ，５Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｍ，１Ｈ）５．８６−６．０２（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．４０（ｍ，２Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００００４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
０℃まで冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ ＴＨＦ、２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を０℃で２５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ピリダジン（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることによって反応を停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、１０６ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２番目に溶出するピーク）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分後、ヨードメタン（２５１μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を分取逆相分取ＨＰＬＣによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、２０分の１０％〜１００％のグラジエントを使用して精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、９２ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．２３（ｍ，９Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ）２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００００５
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0006629419
工程１：２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及び２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（２．９０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（０．５Ｍジエチルエーテル、４８．６ｍＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、９：１のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液：３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートと２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートの粗製混合物を得た。これをトルエンと共沸し、次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートと２−メチル−２−プロパニル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートの粗製混合物を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．４１ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．２１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（１．６９ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。追加のメタノール（１．６８７ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２．５時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）でゆっくり停止し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドの混合物（２．５８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３．０１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、イミダゾール（１．２７４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２７４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に４時間攪拌した。室温で攪拌しながら、添加の際に反応がそれ以上進行しなくなるまで追加の試薬を複数回に分けて加えた。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を元の反応条件に再度供し、室温で２時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４５３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率１３％）（カラムから溶出される第２のジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．９９（１Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．９２−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．７１−５．７８（１Ｈ，ｍ）５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ）４．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．９６−４．１９（５Ｈ，ｍ）３．６７−３．８２（２Ｈ，ｍ）３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．２７Ｈｚ）２．６８−２．８６（２Ｈ，ｍ）２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ）２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ）２．１２−２．２４（３Ｈ，ｍ）１．７７−２．０８（６Ｈ，ｍ）１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ）１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ）１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ）１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ）１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）０．９１（９Ｈ，ｓ）０．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２２５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１８５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、１１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを得、これを次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７９３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２２９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３５６ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３５６ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．７５−５．８３（１Ｈ，ｍ）５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ）４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ）４．０２−４．１５（２Ｈ，ｍ）３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ）３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９６，１０．６６Ｈｚ）２．６９−２．８５（２Ｈ，ｍ）２．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ）２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ）２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ）１．７６−２．０６（８Ｈ，ｍ）１．５８−１．６７（１Ｈ，ｍ）１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６７．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物の反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒドを得、これを次工程に直接使用した。
工程７：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中に（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒド（１７４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（１．４０７ｍＬ、１３．２８ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、水（２ｍＬ）中に第一リン酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（１４２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｓ）６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ）５．８０−５．９０（１Ｈ，ｍ）５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）４．０７（２Ｈ，ｓ）３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ）３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ）３．１６−３．２７（５Ｈ，ｍ）３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５５，１０．８６Ｈｚ）２．７１−２．８４（３Ｈ，ｍ）２．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）２．４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ）２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ）２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ）１．８３−２．０１（５Ｈ，ｍ）１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）１．５７−１．６９（１Ｈ，ｍ）１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．０８３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）と、それに続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２７（０．４Ｈ，ｓ）８．１０（０．６Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）６．９０−７．０６（３Ｈ，ｍ）５．８４−５．９０（１Ｈ，ｍ）５．７２−５．８３（１Ｈ，ｍ）４．２８（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）４．１９（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）４．０５（１．２Ｈ，ｓ）４．０４（０．８Ｈ，ｓ）３．９５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）３．９１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）３．５２−３．７７（４Ｈ，ｍ）３．２２−３．３４（７Ｈ，ｍ）２．９７−３．１９（６Ｈ，ｍ）２．５７−２．８２（４Ｈ，ｍ）２．３８−２．５４（１Ｈ，ｍ）１．９９−２．２３（４Ｈ，ｍ）１．７２−１．９９（５Ｈ，ｍ）１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ）１．４６−１．５１（３Ｈ，ｍ）１．２７−１．３７（１Ｈ，ｍ）１．０４−１．１１（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００００６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（２−（１−アゼチジニル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．０８３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．０１４ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）と、それに続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（２−（１−アゼチジニル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ）７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ）６．８８−６．９７（３Ｈ，ｍ）５．７０−５．８６（２Ｈ，ｍ）４．２３−４．３９（３Ｈ，ｍ）３．９８−４．１１（５Ｈ，ｍ）３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ）３．０８−３．１８（４Ｈ，ｍ）２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ）２．６７−２．７９（２Ｈ，ｍ）２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ）２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ）１．７２−２．１９（９Ｈ，ｍ）１．５６−１．６９（１Ｈ，ｍ）１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）１．２５−１．３６（１Ｈ，ｍ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００００７及び実施例１０００１６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例１００００７）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（実施例１０００１６）
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１８４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液に、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６１６ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．４６２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜７５％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（９２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４９％）（カラムから溶出される第２のジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．９０−５．７６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（２９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、出発物質が溶出するまで５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、０〜１０％（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．８９−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８５，９．５９，２．７４Ｈｚ）５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）４．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）４．００−４．１１（２Ｈ，ｍ）３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ）３．６８−３．７７（５Ｈ，ｍ）３．３３−３．４６（２Ｈ，ｍ）３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．６６Ｈｚ）２．６９−２．８４（２Ｈ，ｍ）２．５２−２．６１（６Ｈ，ｍ）２．４０（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ）２．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ）１．７４−２．２１（９Ｈ，ｍ）１．５２−１．６４（１Ｈ，ｍ）１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３３−１．４３（４Ｈ，ｍ）１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００００８
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド
Figure 0006629419
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に塩化オキサリル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、一滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた黄色の残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．６８−５．８１（２Ｈ，ｍ）４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）４．０７（２Ｈ，ｓ）３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ）３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２２−３．３６（２Ｈ，ｍ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０１−３．０９（５Ｈ，ｍ）２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ）２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ）２．０６−２．２３（２Ｈ，ｍ）１．７４−２．０６（７Ｈ，ｍ）１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ）１．２４−１．５２（１３Ｈ，ｍ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７６２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１００００９
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0006629419
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．１４９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ、０．１１２ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ ＨＣｌを加え、相を混合した。有機層を分離し、１．０Ｍ ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ，３Ｈ）６．７４−６．８６（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８９（ｍ，１Ｈ）５．６２−５．７３（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．３６（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．９０（ｍ，６Ｈ）２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ）１．６７−２．２５（ｍ，１１Ｈ）１．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．２２−１．４３（ｍ，６Ｈ）１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６５２．０［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
実施例１０００１０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：メチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
火炎乾燥した丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６．２８ｍＬ）及びリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液、７．５４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、酢酸メチル（１．１９７ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．２８ｍＬ）滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。フラスコに滴下漏斗を取り付け、次いで、テトラヒドロフラン（１２．５６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応物の反応を水で停止し、室温まで昇温させた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１Ｍ ＨＣｌを加えた。相を合わせ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、メチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（０．６６６ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ、収率４０％）（２番目に溶出するジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０６−８．２５（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）５．６４−５．８１（ｍ，２Ｈ）４．０６−４．２５（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．３２−２．５６（ｍ，２Ｈ）１．７９−２．２１（ｍ，９Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，４Ｈ）１．３４−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＴＨＦ（１０．２２ｍＬ）中にメチル （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（０．３４３ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．６３９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用した。先に作製したカルボン酸リチウムのＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ピロリジン（０．０５０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ ＨＣｌを加え、相を混合した。次いで、有機層を分離し、１．０Ｍ ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより７５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０６０８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＴＨＦ（０．８５６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０６０８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．０５３ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。多量のヨードメタン（０．１５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。追加分量のＭｅＩ（０．１５ｍＬ）を加え、反応を室温で６時間継続した。反応物の反応を水で停止し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を分液漏斗に移し、１Ｍ ＨＣｌを加えた。相を合わせ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより１００％ＥｔＯＡｃ（０．６％ＡｃＯＨ含有）を使用して精製した。２回目の反応を同スケールで繰り返し、両反応から得られた物質を合わせ、分取超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣにより、次の条件：ジオールカラム（２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ）；２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３含有）／ＣＯ２を使用して更に精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．９９（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．２６（ｍ，４Ｈ）１．７４−２．０３（ｍ，９Ｈ）１．４９−１．７３（ｍ，９Ｈ）１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ６９２．２［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
実施例１０００１１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−ブチン（２．５０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍブチルリチウムのトルエン（４．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５分間かけて滴加した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１．００８ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加し、１時間攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液（１０ｍＬ）で停止し、室温まで昇温させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４０ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４６８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７６３．４（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．５１０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム６０％鉱油（０．２１１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。１５分後、ヨードメタン（０．１６０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２５ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３６８ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７９５．４（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．３６５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（１２グラムＨＰ））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：１）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２７９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８１．３（Ｍ＋１）＋。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０２３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間攪拌した。反応物に、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンを含むジクロロメタン（１ｍＬ）のスラリーを加え、反応物を室温で８５時間、４５℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４ｇ）により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１〜１：０）で溶出して精製し、薄黄色の固体（１２．６ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２７（ｍ，７Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ８０５．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチン（０．６００ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液（１．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。１時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．２４９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を含む溶液をシリンジにより滴加した。１時間後、反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、１２ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５４ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７８４．５（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．２５４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ６０％鉱油（０．１０５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。１０分後、ヨードメタン（０．０８０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２５ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１７３ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７９６．３（Ｍ＋１）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．１７３ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（１２グラム））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１〜１：０）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（９１ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（０．０５７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の混合物が生じた。１５分後、モルホリン（０．０７５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応物にモルホリン（０．０３５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とブラインとの間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２及びブライン（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇの黄色のタールを得た。この物質を次の２工程のＳＦＣ法（工程１：シアノカラム、２０％イソプロパノール／２０ｍＭ ＮＨ３ ８０ｇ／分、工程２：ＭＳＡカラム、４０％ＭｅＯＨ／２０ｍＭ ＮＨ３）により精製して、最初に溶出する異性体である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（６ｍｇ、収率１０％）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７５０．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１３
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン、０．８３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２分間攪拌し、次いで、ジメチルアセトアミド（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を０℃で７分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、０℃で１７分間維持した。反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣクロマトグラフィー（ＣＣ４ ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＭｅＯＨ（改質剤として２Ｍアンモニア）３３ｇ／分＋ＣＯ２ ２７ｇ／分、Ｔｈａｒ ２００ ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝４０℃、波長＝２４６ｎｍ、１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の３０ｍｇ／ｍＬ試料溶液２．０ｍＬの注入により精製して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）−ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド（１７ｍｇ、収率３７％）を最初に溶出するジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６８６．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。溶液に塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体溶液（０．６Ｍ ＴＨＦ、０．６３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５分間攪拌した。溶液にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．５０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで一晩昇温させた。メチルマグネシウムブロミドの更なるアリコート（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．５０２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで３０分間攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を停止した。次いで、この溶液をｐＨ６．５に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１２４ｍｇ、収率６０％）を２番目に溶出するジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６１３．１（Ｍ＋１）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、水素化ナトリウム（６０％分散、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくり昇温させながら、反応混合物を２．５時間攪拌した。更なるアリコートの水素化ナトリウム（６０％分散、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで更に３．５時間攪拌した。次いで、反応物の反応を飽和塩化アンモニウム添加の滴加により停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを得た。（２９ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１５
（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を０℃で１０分間攪拌した。この溶液を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液（氷浴中で冷却）に、黄色が持続するまで滴加した。溶液を０℃で１２分間攪拌した。反応混合物を攪拌氷水（２０ｍＬ）に加え、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜４に酸性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して粗生成物を得た。化合物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２９０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
ＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物（６４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）の混合液中に溶解し、０℃まで冷却した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり一晩昇温させた。更なる５．０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加え、混合物を均質化した。反応物を一晩攪拌した。更なる３２０ｍｇのＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物を加え、反応物を更に３日間攪拌した。反応物の反応を５７５ｍｇの亜硫酸ナトリウムを０℃で加えることによって停止し、４５分間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３１ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散、１９．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを１０分間攪拌し、次いで、２−ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネート（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．）（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分かけて室温までゆっくり昇温させた。次いで、反応物の反応を水（５ｍＬ）をゆっくり加えて停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
次いで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８５℃まで１０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、水（５ｍＬ）の滴加により反応を停止した。この混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＬｉＣｌ溶液（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’ｈ，１５’ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’ｈ，１５’ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０００１７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に４−（ブタ−３−イン−１−イル）モルホリン（０．１６３ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液（０．４００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。４５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．１００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。１時間後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、混合物を室温まで昇温させた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗製物質を分取ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ２００；シアノカラム（２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ）、１８％メタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）、８２％二酸化炭素；流量＝９５ｍＬ／分、カラム温度＝４０℃、圧力＝１００バール、検出２２０ｎｍ）により精製して、最初に溶出するジアステレオマーである（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（３２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．８７（ｍ，７Ｈ），２．２９−２．４６（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．２１（ｍ，９Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７３６．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン（０．１７０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍトルエン、０．５００ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。４５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．１００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。１時間後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、混合物を室温まで昇温させた。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗製物質を分取ＳＦＣ（Ｐｒｅｍｉｅｒ（２×２５ｃｍ）；５０％メタノール／ＣＯ２、１００バール；５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）の使用により精製して、最初に溶出する異性体である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（４０ｍｇ、収率３３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７６−２．０１（ｍ，７Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７２２．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
テトラヒドロフラン（４．２２ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（１．１８３ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、３．３８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。次いで、溶液を−７８℃まで冷却した。４−メチル−モルホリン−３−オン（０．８８７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を１時間攪拌した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（０．２５２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液０．５ｍＬを滴加した。完了したら、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。ｐＨが２〜３に達するまで１Ｎ ＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン（０．５％ＡｃＯＨ含有）のグラジエントで溶出するクロマトグラフィーに供した。物質を分取ＳＦＣによりＭｅ−スルホンアキラルカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）、６０％メタノール、２０ｍＭ ＮＨ３、流量６０ｍＬ／分、カラム温度４０℃、圧力１００バール、検出２２０ｎｍを使用して更に精製した。３番目に溶出する異性体を単離して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９２−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８６−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９−４．０１（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６７−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．４１（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７１２．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０００２０
１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドまたは１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
Figure 0006629419
２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（２０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン、０．６７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５分間攪拌した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を低温で加え、１５分後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応を停止した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタンによる精製により、１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド及び１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を異性体の混合物として得た。次いで、混合物を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１ ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）アイソクラティック、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）、流量：７０ｇ／分、カラム温度：４０℃、検出：２２０ｎｍのＵＶ）により精製し、最初に溶出する異性体である１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドまたは１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率８％）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
表２は、本明細書で概略した一般的方法によって調製された化合物を列挙するものである。
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
中間体の一般合成
Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （２−モルホリノエチル）カルバメート
２ドラムのバイアルに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４５９ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、磁気攪拌子及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（４．４２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．２６２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加えた。１分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。水（３ｍＬ）を加え、層を分配した。有機層を（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （２−モルホリノエチル）カルバメートを澄明な油状物として得た。この物質を更に精製することなく次に進めた。
工程２：Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミン
攪拌子を備えた１２５ｍＬの三口フラスコを真空下にてヒートガンで加熱した。窒素の正圧下、還流冷却器を中央の口に取り付けた。フラスコにテトラヒドロフラン（２５．００ｍＬ）及び水素化リチウムアルミニウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を充填し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−モルホリノエチル）カルバメート（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）溶液として加え、得られた均質混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物で反応を停止した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮して、Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミンを得、これを更に精製することなく使用した。
（３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１．（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
臭化ビニルマグネシウム溶液（２２６ｇ、１７２２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）に、ＣｕＩ（２９．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、０．０９当量）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）を−４０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、続いて、冷却した（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１００ｇ、１７２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を同温度で滴加した。得られた反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、トリエチルアミン（２６１ｇ、２５８３ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４２７ｇ、２２３８ｍｍｏｌ）を含む冷却した溶液を反応混合物に同温度でゆっくり加え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応をｐＨ３．０になるまで１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で停止した。得られた反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により１％〜２％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０７ｇ、収率５０％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２０７ｇ、６１７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３２１ｍＬ、８０２ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン）を−７８℃で加えた。得られた反応混合物を同温度で１時間攪拌し、続いて、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０６ｇ、８５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により２％〜４％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（１０５ｇ、収率４２％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
工程３．（３Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（４０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８６．７３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン）を−７８℃で加えた。反応混合物を同温度で２０分間攪拌した。（ブロモメチル）シクロブタン（５９．１ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を同温度で滴加し、３０分間攪拌した。得られた反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により２％〜４％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用して精製し、（３Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（３３ｇ、収率７１％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ），５．１３−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．８７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１５−０．８１（ｍ，３Ｈ）。
工程４：（３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
（３Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（３３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、アニソール（３３ｍＬ）及びＴＦＡ（３３ｍＬ）の０℃の攪拌溶液に。得られた反応混合物を４０℃まで１６時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、揮発性物質を真空下で除去し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により１５％〜２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用して精製し、（３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを得た。これをＨＰＬＣ［カラムＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）５μｍ、０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリル、９０ｍｇ／注入、ＥＬＳＤ検出器、分析時間３５分］により更に精製して、（３Ｓ）−１−シクロブチル−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（１０．３ｇ、収率６４％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン）ｍ／ｚ ２３０（Ｍ−Ｈ）−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１７．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｑ，Ｊ＝２６．６，７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄｔｔ，Ｊ＝２６．６，１７．４，８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−オン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に水素化ナトリウム６０％鉱油（０．６００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）スラリーに、１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加が完了したら、反応物を３０分間かけて室温まで昇温させた。混合物を０℃まで冷却し、１−ブロモ−２−ブチン（１．２ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３０分間かけて室温まで昇温させた。反応物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ／ブライン間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを薄茶色の液体として得た。
工程２：１−（ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−オン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブタ−２−イン−１−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２．５２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。１時間後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。溶液をＳｉ−プロピルスルホン酸（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）カートリッジに充填し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して、１−（ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−オン（１．２６９ｇ、収率８３％）を茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｑ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−オンに関して上記した方法と同様にして、以下の表３に示す中間体を調製した。
Figure 0006629419
１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−２−オン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−モルホリノエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に１−ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））、臭化テトラブチルアンモニウム（０．６２０ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を含む室温の懸濁液に、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（２．７８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を固体のまま加えた。室温で一晩攪拌後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（８０グラム））により２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：９）で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−モルホリノエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．９２３ｇ、収率６１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋１）＋．
工程２：１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−２−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−モルホリノエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、これをＳｉ−プロピルスルホン酸（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）プラグに充填し、プラグを１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ：（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで洗浄した。所望の生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−２−オン（１．５２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２１４．１（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
臭化ビニルマグネシウム溶液（２２６ｇ、１７２２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）に、ＣｕＩ（２９．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）を−４０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、続いて、冷却した（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１００ｇ、１７２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を同温度で滴加した。得られた反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、トリエチルアミン（２６１ｇ、２５８３ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４２７ｇ、２２３８ｍｍｏｌ）を含む冷却した溶液を反応混合物に同温度でゆっくり加え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応をｐＨ３．０になるまで１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で停止した。得られた反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により１％〜２％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０７ｇ、収率５０％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２０７ｇ、６１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３２１ｍＬ、８０２ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン）を−７８℃で加えた。得られた反応混合物を同温度で１時間攪拌し、続いて、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０６ｇ、８５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により２％〜４％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（１０５ｇ、収率４２．２％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中に（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（６５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１４０．９ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン）を−７８℃で加えた。反応混合物を同温度で２０分間攪拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（１１０ｇ、６４４ｍｍｏｌ）を同温度で滴加し、−７８℃で３０分間攪拌した。得られた反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により２％〜４％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用して精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（６０．５ｇ、収率７６％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．６０−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
アニソール（９９ｇ、９１５ｍｍｏｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（６０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＴＦＡ（１４８ｇ、１２９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を４０℃まで１６時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により１５％〜２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用して精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（２１．５ｇ、収率７０％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン）ｍ／ｚ ２５４．２（Ｍ−１）−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．６２−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：メソ−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中にメソ−２，３−ジメチルコハク酸（５０．０ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、４２８．０ｍＬ、８５５．０ｍｍｏｌ）をカニューレで滴下漏斗に入れてから、冷却した攪拌混合物に１５分かけて滴加した。添加が完了したら、反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）を０℃で滴加することによって反応混合物の反応を停止し、次いで、２０％ＫＯＨ（１５０ｍＬ）水溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メソ−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４０．０ｇ、収率１００％）を得、これを次工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタン−１−オール
ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２０．３１ｇ、５０８．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＮ２雰囲気下の懸濁液に、メソ−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール（４０．０ｇ、３３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２０分かけて滴加した。添加後、反応物を５５℃で４５分間加熱し、０℃まで冷却した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５１．０ｇ、３３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えることによって停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタン−１−オール（７０．０ｇ、３０１．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これを次工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタナール
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中にｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタン−１−オール（７０．０ｇ、３０１．０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０７．０ｇ、３０１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（２．３５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル６０〜１２０メッシュを使用し、０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタナール（４５．０ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．０．０３（ｓ，３Ｈ）０．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８５．０ｇ、５２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）溶液をｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１７４．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。１０分後、得られた黄色の混合物を室温で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジメチルブタナール（４０．０ｇ、１７４．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を反応混合物に−７８℃で加えた。１０分後、反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で反応を停止した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物質を得た。粗製化合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用し、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（８．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８２−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ １１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中にｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．４３ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化メタンスルホニル（５．１２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネートを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ １９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中に２−メルカプト−ピリミジン（２７．５ｇ、２４５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６．３ｇ、２６３．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中にｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート（３３７ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で加えた。得られた混合物５０℃まで４時間加熱し、室温で１２時間攪拌した。粗製混合物の反応を冷水（５００ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜１５％、シリカゲル）により精製して、ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン（１９．０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン
アセトニトリル（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中にｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）チオ）ピリミジン（２５．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、タングステン酸ナトリウム脱水物（７．９２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（６１．３ｍＬ、６００．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を飽和チオ硫酸ナトリウム（７５０ｍＬ）で停止した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン（２５．０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ ２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
メタノール（５００ｍＬ）中にｒａｃ−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）スルホニル）ピリミジン（２５．０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ナトリウムメトキシド（２２．４８ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸ナトリウム（１０．２４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（１４．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を水層に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（１４．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−４．９２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔｈ，Ｊ＝７．５，４．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ １７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中に（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン（５．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ベンズアルデヒド（７．０４ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．８５ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で停止し、室温で１０分間攪拌した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、収率８３％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．３７ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、追加のトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、混合物を室温で更に１時間攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物のｐＨをＮａＯＨ（１Ｎ）で１４に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下４０℃で一晩乾燥させて、（Ｓ）−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノールを油状物として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）３．６２−３．８１（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ）３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ）３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ）２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ）２．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８８，２．４５Ｈｚ）２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）−１−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロエタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に（Ｓ）−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（１．４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８３ｍＬ、２０．３６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＮ２下の溶液に、クロロアセチルクロリド（０．５４０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、次いで、混合物を０℃で４８分間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｓ）−１−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロエタノン（５３０ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−８−ベンジルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロエタノン（５３０ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＮ２下の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がないことを示した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｓ）−８−ベンジルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（２６２ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
圧力バイアル中、メタノール（２．５ｍＬ）中に（Ｓ）−８−ベンジルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（２６２ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２３ｍＬ、２．１２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、パラジウム（活性炭担持５％、３４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を水素で５回脱気してから、水素を４０ｐｓｉで充填した。次いで、混合物を３．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、いくつかの出発物質があることを示した。次いで、パラジウム（活性炭担持５％、３４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２３ｍＬ、２．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を水素で５回脱気してから、水素を４０ｐｓｉで充填した。得られた混合物を、４０ｐｓｉ、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、セライトを１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（１６６ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン及び（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン及び（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（Ｓ）−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（１．４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８３ｍＬ、２０．３６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、２−クロロプロピオニルクロリド（０．８６２ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がないことを示した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、シリカゲルカラムから最初に溶出する異性体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン（１７６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、収率８．７４％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）４．４６−４．７３（２Ｈ，ｍ）４．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）３．６９−４．０３（３Ｈ，ｍ）３．４１−３．６３（２Ｈ，ｍ）３．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）２．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）２．０２−２．２３（１Ｈ，ｍ）１．６５−１．６９（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．更に、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン（１４２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、収率７．１％）をシリカゲルカラムから２番目に溶出する油状物の異性体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），４．６０−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ），３．６８−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５８Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１１−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン（１４２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を含む０℃の窒素下の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９．１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を０℃で１時間、室温で１０日間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（３Ｓ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．１１−７．２８（６Ｈ，ｍ），４．３１−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．８０（３Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（０．５ｍＬ）中に（３Ｓ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭担持１０重量％（乾燥重量）、湿潤デグサタイプ、６．７４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を水素でパージし、次いで、水素を４０ｐｓｉで充填した。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ４．４３−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，４．５０Ｈｚ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５３，３．７２Ｈｚ），２．９７−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８７（３Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｒ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロプロパン−１−オン（１７６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を含む０℃の窒素下の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がないことを示した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、（３Ｒ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（１５４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（２ｍＬ）中に（３Ｒ，９ａＳ）−８−ベンジル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（１５４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（乾燥重量）、湿潤デグサタイプ、１８．８９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。次いで、得られた混合物を水素で５回パージし、水素を４０ｐｓｉで充填した。次いで、得られた混合物を１０日間攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、収率９２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ４．２７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２３，４．６０Ｈｚ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，２．７４Ｈｚ），２．５０−２．６７（３Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 0006629419
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を含む室温の窒素下の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．０Ｍ ＴＨＦ、１．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、次いで、混合物を８０℃で６時間攪拌した。次いで、混合物の反応を０℃の２−プロパノール（１ｍＬ）、続いて飽和Ｎａ２ＳＯ４（３ｍＬ）で停止した。次いで、混合物を室温で３０分間攪拌してから濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填、０％〜２０％（アンモニア／ＭｅＯＨ ２Ｍ）／ＤＣＭ）により精製して、残留溶媒を含有する固体として（３Ｓ，９ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（６７ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率１４０％）を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５５，３．３７Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（５Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 0006629419
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を含む室温のＮ２下の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ、１．８８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を８０℃で６時間攪拌した。次いで、混合物の反応を０℃の２−プロパノール（１ｍＬ）、続いて飽和Ｎａ２ＳＯ４（３ｍＬ）で停止した。次いで、混合物を室温で３０分間攪拌してから濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、固体混合物を、ＩＳＣＯ機器を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填、０％〜２０％（アンモニア／ＭｅＯＨ ２Ｍ）／ＤＣＭ）により精製して、（３Ｒ，９ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２７．２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ３．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．５０，３．９６，２．２５Ｈｚ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４（６Ｈ）−オン
Figure 0006629419
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７５ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．４２４ｍＬ、２．４３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（０．６９３ｍＬ、２．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を０℃で２時間、室温で１４時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を室温で３分間攪拌した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７２ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（Ｒ）−ベンジル（ピペリジン−２−イルメチル）カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７２ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６４６ｍＬ、２２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（３．８５ｍＬ、２２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴加し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘプタン）により、（Ｒ）−ベンジル （ピペリジン−２−イルメチル）カルバメート（４９５ｍｇ、収率９０％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｒ）−ベンジル （（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバメート
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−ベンジル （ピペリジン−２−イルメチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を含む０℃の窒素下の溶液に、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．１６８ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロアセチルクロリド（０．０６３ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｒ）−ベンジル （（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）−ベンジル ４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（Ｒ）−ベンジル （（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、３１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、次いで、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物の反応を水（５ｍＬ）で注意深く停止した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｒ）−ベンジル ４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４（６Ｈ）−オン
エタノール（３ｍＬ）中に（Ｒ）−ベンジル４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ギ酸アンモニウム（１２２ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１２４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ（１：１、３×２ｍＬ）の混合液で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１５％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４（６Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率９０％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）エタノン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−アセチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（０．６８０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、室温でアルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアセテート（０．８８５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。予め炭酸水素ナトリウムの層で覆ったシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に粗製混合物を直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−アセチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレートを油状物として得た。これを更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３０６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：１−（ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）エタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ８−アセチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレートを含む溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、揮発性物質を除去して、１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エタノン ２，２，２−トリフルオロアセテートを固体として得、これを更に精製することなく使用した。
２−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１．０００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４４２ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を含む攪拌氷冷混合物に、塩化メタンスルホニル（０．３８５ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、周囲温度で１９時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率９８％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３２０．１（Ｍ＋１）＋。
工程２：２−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ８−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。最初の２時間にわたって追加のＴＦＡ（２×２．５ｍＬ）を加えた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を高真空に一晩供して、２．４ｇの２−（メチルスルホニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン ２，２，２−トリフルオロアセテートを固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２２０．２（Ｍ＋１）＋。
１−（ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−１−オン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）及び３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸（０．４９０ｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、室温でｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．８２９ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、続いてＨＡＴＵ（１．４５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で７５分間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、１．２８ｇのｔｅｒｔ−ブチル ８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレートを油状物として得、これを更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４３８．２（Ｍ＋１）＋。
工程２：１−（ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−１−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（１．２８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で５０分間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を高真空に一晩供して、１．５ｇの１−（ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−１−オンを油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋１）＋。
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−イソプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（０．５３ｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．８０６ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２．３２７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を室温で固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物の反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で停止し、得られたスラリーをシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ８−イソプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ、収率１０４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２８４．３（Ｍ＋１）＋。
工程２：２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ８−イソプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、２．２９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を高真空に一晩供して、１．７４ｇの２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンを油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １８４．２（Ｍ＋１）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）−２−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １４１．２（Ｍ＋１）＋。
（１Ｓ，４Ｓ）−２−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １４１．２（Ｍ＋１）＋。
シス−１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジメチルピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １７３．２（Ｍ＋１）＋。
シス−１−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン及びシス−２，６−ジメチルピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から表題化合物を合成し、混合物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ１５７．１及び１１５．３（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートから表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １４３．２（Ｍ＋１）＋。
１−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、１，４−ジオキセパン−６−オン（Ｅｎａｍｉｎｅ）から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １８７．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ，６Ｓ）−１−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ａｎｉｃｈｅｍ）から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５７．２（Ｍ＋１）＋。
４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成（工程１）におけるプロトコルを同様に使用して、ピペラジン−２−オン（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から表題化合物を合成した。
１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン
Figure 0006629419
２−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンの合成におけるプロトコルを同様に使用して、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートから表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １５７．１（Ｍ＋１）＋。
４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 0006629419
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に５，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−２−オン（０．２２８ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、アルゴン下で、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）をシリンジによりを滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を乾燥させて、純粋でない４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １８５．１（Ｍ＋１）＋。
８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び８−フルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
Figure 0006629419
工程１：２−ベンジル−８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ブライン氷浴で冷却したＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に２−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を含む攪拌溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド溶液（５０％ＴＨＦ、０．９８９ｍＬ、２．４５６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。得られた混合物を−５℃で２時間、周囲温度で３時間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、１７０ｍｇの２−ベンジル−８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの混合物を得た。この混合物を次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ２６７．２及び２４７．２（Ｍ＋１）＋。
工程２：８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び８−フルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）中に２−ベンジル−８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び２−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）と、パラジウム（活性炭担持５重量％（乾燥重量）、湿潤、デグサタイプ、スパチュラ先端量）とを含む混合物を４０〜４５ｐｓｉの水素ガスで２２時間にわたって水素化した。反応物の反応を水（５ｍＬ）で停止させ、砂で覆ったセライト層に混合物を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、８，８−ジフルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン及び８−フルオロオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを無色のフィルムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ １７７．２及び１５９．２（Ｍ＋１）＋。
１−（５−（ピペラジン−１−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン
Figure 0006629419
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（２．０００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．７７ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４２６ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１８３ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を含む氷冷した攪拌混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ、３２．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間攪拌した後、室温の油浴中に置いた。次いで、油浴を７０℃まで加熱し、この温度で反応混合物を１．５時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却した後、氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を注意深く停止した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩化アンモニウム飽和水溶液の混合液中に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物質を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルプレカラムに充填し、４０ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、１．８４ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これを次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋１）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に純粋でないｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２５８ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（２．９０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を周囲温度で２．５日間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、４０ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋１）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６４２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１８９ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８８８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を予め充填した２５ｍＬの一口丸底フラスコを３サイクルの排気に供し、窒素を再充填した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。アルゴン下の得られた混合物を油浴中に置き、５０℃まで加熱し、この温度でアルゴン下で２０時間攪拌した。温度を４５℃まで下げ、この温度で混合物を一晩攪拌した。粗製反応混合物をシリカゲルプラグに通した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルプレカラム（２５ｇ）に充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋１）＋。
工程４：１−（５−（ピペラジン−１−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン
Ｂｏｃ基を除去するために、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アセチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを含むＤＣＭをＴＦＡで処理した。濃縮後、１−（５−（ピペラジン−１−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンを単離し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド及び（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ペンテン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
以下に記載の同様の手順に従って、中間体ＥＥ１２及びペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネートから表題化合物を調製した。
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１３；１０３０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をトルエン中、真空下で２時間、共沸した。アルゴン下でＴＨＦを加え、溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、Ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、１．５３３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で６０分間攪拌した。（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｓｉｇｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４（２８），１１４０８−１１４１１による手順に従って調製；１４１７ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの溶液として加えた。次いで、ＴＨＦを加えた。５分後、混合物を周囲温度まで昇温させ、アルゴン下で一晩攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２ゲルカートリッジに注入し、４０ｇのＩＳＣＯカラムを通すクロマトグラフィーによって精製し、５％〜１０％〜２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、表題化合物の２．３：１の混合物（４２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を得た。
中間体ＡＡ１１Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
Figure 0006629419
工程１：（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］及び（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］
Figure 0006629419
２Ｌの４口ＲＢＦに、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２３ｇ、６８１ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１４３ｇ、７０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１００ｍＬ）を充填した。ＫＯＨ（７６ｇ、１３６２ｍｍｏｌ）（ペレット）を加えた。懸濁液を周囲温度で２日間攪拌し、その後、未精製のまま１Ｈ ＮＭＲで測定すると、出発物質は残っていないことを示した。溶液を８００ｇのクラッシュアイスに注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）ですすぎ、追加量のＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、分配後、下の水層をＭＴＢＥで２回（５００ｍＬ、３００ｍＬ）抽出し、最初のＭＴＢＥ抽出物と合わせた。合わせた有機ストリーム（ｓｔｒｅａｍ）をブライン（２×６００ｍＬ）で洗浄し、３３０ｇのＡｌ２Ｏ３（中性）を加えた。得られた懸濁液を２２℃で５分間攪拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を赤色の粘稠な油状物（１２５ｇ、９４％）として得た。
工程２：（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド及び（Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド
Figure 0006629419
３Ｌの三口ＲＢＦに、ラセミ体の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２’−オキシラン］（１６０ｇ、８２２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１７６０ｍＬ）を充填した。バッチをドライアイス／ＩＰＡ浴中で−８℃まで冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（５．０７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。発熱によりバッチの温度が１０℃まで急上昇した。バッチを−５〜０℃で５分間攪拌し、試料（冷却したＮａＨＣＯ３溶液に入れて反応停止）をＬＣ／ＭＳ分析すると、完全な変換を示した。反応物の反応を−５℃の飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）と、続いてＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加えることにより停止し、混合物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）ですすいだ。分配後、水層をいくつかの白色固体（ホウ酸またはホウ砂と思われる）とともに捨てた。有機層をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得た。粗製物質を工程４に直接使用した。
工程３：（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール
Figure 0006629419
ラセミ体の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルバルデヒドを３Ｌの三口ＲＢＦに充填し、ジエチレングリコール（１０００ｍＬ）ですすいだ。ホルムアルデヒド（３７％水溶液；６５２ｍＬ、８７５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた２相の乳濁液をドライアイス／ＩＰＡ浴で５℃まで冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、ＫＯＨ（４５％水溶液、６５２ｍＬ、１１．９ｍｏｌ）を約３０分かけて加えた。添加終了後、バッチ（２０℃）を４５℃までゆっくり加熱し（注意：発熱反応）、１時間保持した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。粘稠な不溶性タールがいくらか形成されたため、これを水性の後処理に先立って除去した。バッチにブライン（５００ｍＬ）を加え、水相中の生成物含量が５％未満になるまで、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を７５０ｍＬまで濃縮して赤色の油状物とし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄すると、生成物が析出し始めた。分離に際し、上の澄明な水層を捨て、下層を氷／Ｈ２Ｏ浴中で３０分間攪拌し、濾過し、ＤＣＭ（約１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥空気／真空下で乾燥させて、第１の調製物（１１３ｇ、４９８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。得られた母液からＤＣＭ層を分離し、２００〜３００ｇ（ＫＦ＝０．５％）まで濃縮し、種結晶を入れ、氷／Ｈ２Ｏ浴中で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥空気／真空下で乾燥させて、第２の調製物（１４．３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノールと合わせた合計収率は、１２７ｇ（６４％）であった。
工程４：（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート
Figure 0006629419
脱水ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中に２，６−ビス（（Ｒ）−５，５−ジブチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｒ，Ｒ−Ｋａｎｇ触媒）（１．５７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化銅（ＩＩ）（０．３５５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた緑色の溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液を、脱水ＤＣＭ（８００ｍＬ）中に（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（３０ｇ、１３２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液にカニューレにより加えた。得られた混合物を−７８℃まで冷却すると、薄緑色の沈殿物が観察された。次いで、４−ブロモベンゾイルクロリド（３４．７７ｇ、１５８．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液をゆっくり加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ｐＨ３のリン酸緩衝液（１Ｌ）で反応を停止し、激しく攪拌しながら周囲温度まで昇温させた。次いで、混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機相をｐＨ３の緩衝液（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ、８０％ＤＣＭ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（４５ｇ、８４％；ｅ．ｒ＝９１．４：８．６）を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：９０：１０、分析時間：２０分、流量：１ｍＬ／分、試料調製：ＩＰＡ。保持時間（主要ピーク）−９．３２分、保持時間（微量ピーク）−１１．４６分）。
工程５：（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート
Figure 0006629419
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中に（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（１００ｇ、２４４．５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２１．４ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。添加後、冷却浴を外し、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）を加え、得られた２相混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１：１の混合液）で反応を停止した。反応混合物を周囲温度で更に１０分間攪拌し、次いで、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び１Ｌのブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（８０ｇ、８１％）を得た。
表題化合物の鏡像異性体純度は、次の手順によって改善することができた。（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（１９０ｇ）をトルエン（９５０ｍＬ）中に加え、５０℃まで加熱して完全に溶解した。均一溶液を周囲温度まで放冷し、ラセミ化合物を種結晶として入れた。溶液を−２５℃まで冷却し、一晩保持した。次いで、母液をデカントし、濃縮して、鏡像異性体的に濃縮された１６０ｇの（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（キラルＨＰＬＣにより決定したｅｅ：９４％）を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：９０：１０。分析時間：２０分。流量：１ｍＬ／分。試料調製：エタノール。保持時間（主要ピーク）：８．４８８分（９６．９７％）、保持時間（微量ピーク）：９．５９２分（３．０３％）。
工程６：（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ＤＩメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール
Figure 0006629419
無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル ４−ブロモベンゾエート（７５ｇ、１８３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（５８．４ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が完全に消費されるまで反応混合物を還流した（約４時間）。反応物全体を濃縮して５０％の体積にし、ＴＨＦ（１Ｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ、１ｍｏｌ）で希釈した。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノールを薄茶色の濃厚な油状物として得た（４４ｇ、８９％）。
工程７：ＴＥＲＴ−ブチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
Figure 0006629419
ｔ−ブタノール（２．５Ｌ）中に４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５４０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＭＡＰ（１３．１８ｇ、１０８．０４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍＬ、１０８０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×１Ｌ）、ブライン（１×１Ｌ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、これにより得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル、１００％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、純粋なｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（７０ｇ、５４％）を薄黄色の固体として得た。
工程８：（Ｒ）−ＴＥＲＴ−ブチル ４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート
Figure 0006629419
脱水ＴＨＦ（３．５Ｌ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール（７０ｇ、２５９．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ；３６３ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（７４．９ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下漏斗により滴加し、得られた混合物を周囲温度まで昇温させた。完了したら（約１時間）、混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１Ｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製物質を１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−クロロ−１−（ｄｉメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエートを黄色の濃厚な油状物として得た（１１０ｇ、収率８７％）。
工程９Ａ：（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸
Figure 0006629419
ＭｅＣＮ（１Ｌ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（３５ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、エルビウムトリフレート（４．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
別の方法として、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸は、次のように、（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（工程４）から調製してもよい。
２５０ｍＬの三口ＲＢＦに、塩化銅（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．０２当量）、２，６−ビス（（Ｒ）−５，５−ジブチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン（０．４２ｇ、０．０２当量）及びＴＨＦ（２８．５ｇ、４Ｖ）を充填した。Ｎ２で不活性化した後、バッチを２０℃で０．５時間攪拌した。緑色の均一溶液に、（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル）ジメタノール（８．０ｇ、１．００当量）を加え、続いてＴＨＦ（１４．２ｇ、２Ｖ）及び４−メチルモルホリン（３．７５ｇ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を−２０℃まで冷却し、１−ナフトイルクロリド（７．０６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ（２１．３ｇ、３Ｖ）溶液を、温度を−１５℃未満に維持しながら、バッチに０．５時間かけて加えた。−２０℃で２０時間保持した後、反応スラリーのアリコートを採取し、ＨＰＬＣにより分析した。温度を−２０℃に維持しながら、スラリーをガラスフリット漏斗に通して直接濾過した。濾過ケーキを２回分量の冷却（−１０℃未満）ＴＨＦ（２×１４．２ｇ、２Ｖ）で洗浄し、反応容器全体をすすいだ。濾過ケーキ（４−メチルモルホリン・ＨＣｌ）をラベル付き容器に移した。母液及び洗浄液を濃縮して最小の体積にし、トルエン充填による蒸留溶媒交換を、バッチ体積が６Ｖになり、ＱＮＭＲで測定したときのトルエン／ＴＨＦ比が９８：２（ｖ／ｖ）を超えるまで行った。２０℃のバッチに、ヘプタン（１１ｇ、２Ｖ）を加え、スラリーを８５℃まで加熱した（溶解が観察された）。溶液を７５℃まで冷却し、種結晶（０．２７ｇ、０．０２当量）を充填した。スラリーを２０℃まで３時間かけて冷却し、１時間を超えて保持した。バッチをガラスフリットフィルターに通して濾過し、ケーキをトルエン／ヘプタン（３：１ ｖ／ｖ）（１１ｇ、２Ｖ）で洗浄し、次いで、トルエン／ヘプタン（１：１ ｖ／ｖ）（１１ｇ、２Ｖ）で洗浄した。ケーキをＮ２下、周囲温度で１２時間乾燥させ、乾燥ケーキをＱＮＭＲにより分析した（トルエン及びヘプタン１重量％未満）。生成物をオフホワイト色の固体（８．７５ｇ、重量調整後６３％）として得た。
ブリーチスクラバーで換気された６０Ｌのジャケット付き反応器に、（Ｓ）−（６−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル １−ナフトエート（２．６９３Ｋｇ、８８．６重量％、６．３ｍｏｌ）を入れ、続いてＤＣＭ（１７．９Ｋｇ、５倍量（ｖｏｌ））及びＥｔＮｉＰｒ２（２．８４Ｋｇ、３．５当量）を充填した。Ｎ２で不活性化した後、バッチを攪拌し、０℃まで冷却した。反応器中のアルコールスラリー混合物に、新たに調製した三酸化硫黄ピリジン溶液（７．４３Ｋｇ、３倍量（ｖｏｌ．）のＤＭＳＯ中、三酸化硫黄ピリジン２．１０Ｋｇ、２．５当量）を、バッチの温度を１５℃未満に維持しながら、３０分かけて加えた。添加後、ＨＰＬＣで分析すると、９９％超の変換率を示した。バッチの温度を１５℃未満に維持しながら、Ｈ２Ｏ（１４Ｌ、５倍量（ｖｏｌ））を２０分かけて加えることによってバッチの反応を停止し、次いで、トルエン（１６．８Ｌ、６倍量（ｖｏｌ））を加えた。分配後、有機層をＨ２Ｏ（１４Ｌ、５倍量（ｖｏｌ））及びトルエン（１６．８Ｌ、６倍量（ｖｏｌ））で処理した。上の有機層を２Ｎ ＨＣｌで２回（各１４Ｌ、５倍量（ｖｏｌ））、ブライン（１４Ｌ、５倍量（ｖｏｌ））で洗浄した。有機層を清浄な容器に排出し、ＨＰＬＣにより分析し、次いで、清浄な６０Ｌの反応器にインラインフィルターを通して移した。バッチを濃縮して最小の体積にし、ＭｅＯＨへの溶媒交換を、バッチ体積が２８Ｌ（１０倍量（ｖｏｌ））になり、ＱＮＭＲで測定したときのＭｅＯＨ／トルエン比が３：１（ｖ／ｖ）になるまで行った。次いで、バッチを３０Ｌのジャケット付き反応器にインラインフィルターを通して移した。バッチの温度を３０℃に調整した後、バッチに、アルデヒド（５１ｇ、０．０２当量）の種晶をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のスラリーとして入れた。スラリーを３０℃で３０分間保持した後、ＭｅＯＨでの蒸留によるバッチの溶媒交換を、バッチ体積が１１Ｌ（４倍量（ｖｏｌ））になり、ＭｅＯＨ／トルエン比が９９：１（ｖ／ｖ）以上になるまで行った。次いで、バッチを５℃まで冷却し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（３．７０ＫｇのＭｅＯＨ＋１．３４ＫｇのＨ２Ｏ）を１．５時間かけて加えて、溶媒の総体積を約５．５倍量（ｖｏｌ）、最終ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを９０／１０（ｖ／ｖ）にした。バッチを６５℃まで３０分かけて加熱し、２０℃まで２時間かけて冷却し、約２時間保持した。２５μｍ以下の濾布を取り付けたＡｕｒｏｒａ（登録商標）フィルターにバッチを通して濾過した。ケーキをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）（１×２倍量（ｖｏｌ））、次いでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）（１×２倍量（ｖｏｌ））で洗浄した。ケーキをＮ２下、周囲温度で４時間以上、乾燥するまで乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．９９Ｋｇ、重量％の調整後７２％）。
２５０ｍＬの三口ＲＢＦに、（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル １−ナフトエート（１０ｇ、９４．４重量％、９５．３％ＬＣＡＰ、ｅｅ：＞９９％）、メタノール（１００ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（７ｍＬ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ）を充填した。ＲＢＦをＮ２で不活性化し、攪拌を開始した。バッチを６０℃まで加熱し、２時間保持した。ＨＰＬＣで分析すると、９８％以上の変換率を示した。
ロータリーエバポレーターを使用し、バッチを真空下（約１５０〜１９０トール、外部温度約４０℃）で濃縮して最小の体積にした。ＴＨＦを３回充填し（各回５０ｍＬ）、真空下（約１６５トール、外部温度約４０℃）で蒸留することによって、バッチのＴＨＦ溶媒交換を行った。バッチは、最初の２回のＴＨＦ充填のそれぞれの後に、濃縮して最小の体積にした。最後のＴＨＦ充填及び蒸留後に、試料をＱＮＭＲで分析すると、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）は２０／１を超える標的比を示した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．４６ｇ、１０当量）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの三口ＲＢＦに充填した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１８時間保持した。ＨＰＬＣで分析すると、９９％超の変換率を示した。バッチを２０℃まで冷却し、５００ｍＬの分液漏斗に移した。ＭＴＢＥ（１０６ｍＬ）を分液漏斗に充填し、漏斗を十分に振盪させた。５分間静置した後、下の水層を排出した。上の有機層を２０％Ｋ２ＣＯ３で２回（３２ｍＬ及び１１ｍＬ）洗浄した。バッチを２５０ｍＬのＲＢＦに移した。ＨＰＬＣにより分析すると、副生成物のナフタン酸は２％未満を示した。ロータリーエバポレーター（３００ｍｂａｒ、外部温度約４０℃）を使用し、バッチを減圧下で濃縮して最小の体積にした。ロータリーエバポレーター（約２５０ｍｂａｒ、外部温度約４０℃）を使用し、ＴＨＦの添加（約５０ｍＬ、約５０ｍＬ）及び蒸留によって、バッチのＴＨＦ溶媒交換を行った。各ＴＨＦ充填後、バッチを蒸留して最小の体積にした。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬのＲＢＦに充填した。試料のＫＦは、０％Ｈ２Ｏ（０．１％以下が許容可能）を示した。バッチを、乾燥した清浄な２５０ｍＬの三口ＲＢＦへポリッシュ濾過し（６０ｍＬの中型フリット漏斗）、すすぎ及び体積調整にＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用した。バッチに４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４．６１ｇ、１．０当量）を加え、混合物を−２０℃まで冷却し、２０％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、バッチの温度を−２０±１０℃（発熱反応）に維持しながら、１．５時間かけて加えた。添加完了後、バッチを−２０℃に維持し、１．５時間後にアリコートをＨＰＬＣにより分析すると、９８％の変換率を示した。フラスコ内のバッチに、−２０±１０℃の温度を維持しながら、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（３４ｍＬ）を−２０±２０℃で加えた。混合物を２０℃まで昇温させ、１３時間攪拌した。バッチを分液漏斗に移し、約５分間静置し、浮遊物（ｒａｇ）を有機ストリームに保持しながら下の水層を除去した。上の有機ストリームを２０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。約５分の静置後、水層を分離した。２５０ｍＬの三口ＲＢＦ中で、合わせた粗製有機ストリーム（ＫＦ＝１４％）にＭＳＡ（４ｍＬ）を加えた。バッチを２５時間加熱還流した（６５℃）。ＬＣアッセイは、完全な変換を示した（９７％以上）。
バッチを２０℃未満まで冷却し、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４．５ｇ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。バッチを分液漏斗に移し、下の水層を排出して、アルデヒド生成物の粗製溶液を得た。合わせた粗製有機ストリームを、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、最小の体積にした。５００ｍＬのＲＢＦ中のバッチにＡｃＯＨ（約５０ｍＬ、約５０ｍＬ）を充填し、ロータリーエバポレーターを減圧（３０ｍｂａｒ、外部温度約４０℃）で使用して蒸留した。ＴＨＦレベルをＱＮＭＲで測定すると、ＴＨＦは全く観察されなかった。混合物を２５０ｍＬの三口ＲＢＦに移し、ＡｃＯＨを加えて総体積を約４０ｍＬに調整すると、晶析が生じた。バッチにＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を約１時間かけて加えた。１時間を超えて保持した後、上清の濃度をＬＣで分析すると、９ｍｇ／ｍＬであった。濃度が１０ｍｇ／ｍＬを超える場合は、少量のＨ２Ｏ（０．２倍量（ｖｏｌ））を加えることができ、ＬＣで確認後、必要であればこれを繰り返す。バッチを濾過し、２０％Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２３ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２／真空下で３．２５時間乾燥させて、表題化合物（８．２２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た（純度で補正した収率８２％）。
工程９Ｂ：（Ｒ）−ＴＥＲＴ ブチル４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート
Figure 0006629419
無水アセトン（４１ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アンバーリスト（登録商標）−１５（１ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ；脱水アセトンで予め洗浄したもの（２×１０ｍＬ））を加えた。混合物を５０℃まで３．５時間加熱し、次いで、濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた（濾液は暗赤色に変わった）。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで分析すると、対応するカルボン酸が約１０％と、０．５当量のメシチル酸化物が存在することが示された。この混合物を更に精製することなく工程１１に使用した。
工程１０：（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
Figure 0006629419
ＡｃＯＨ（１Ｌ）中に粗製の（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ、７７．１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を７０℃まで加熱し、鉄粉（２８ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で約４時間加熱した。次いで、ＡｃＯＨを減圧下で除去し、残渣をＤＣＥ（１Ｌ）中に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６．５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、反応物の反応をＨ２Ｏ、続いて１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）で停止した。水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１００〜２００メッシュサイズのＳｉＯ２ゲル（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸を白色固体として得た（２４ｇ、２工程後９９％）。
別の方法として、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）は、次のように調製してもよい。
Figure 0006629419
圧力反応器に、（Ｒ）−４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、９４重量％）、５％Ｐｔ／Ｓ／Ｃ湿潤（２．２ｇ）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）及びチタンイソプロポキシド（０．５ｍＬ）を充填した。反応器を密封し、不活性ガスでパージし（３サイクル、少なくとも１回は攪拌しながら実施）、次いで、Ｈ２（１サイクル）でパージした。反応器をＨ２で７０ｐｓｉｇまで加圧し、攪拌（９５０ｒｐｍ）を開始した。反応器内のＨ２圧を維持しながら（２２〜３０℃で７０ｐｓｉｇ、５０〜６０℃で８０ｐｓｉｇ及び８８〜９１℃で９０ｐｓｉｇ）、温度を９０℃まで上げた。１６時間後、反応器を周囲温度まで放冷し、不活性ガスでパージした（３サイクル）。反応物をＨＰＬＣで分析して、変換率が９８％超であることを確認した。
反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（２インチ）に通して濾過し、すすぎには追加のＴＨＦを使用した。濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残渣にＩＰＡ（６０ｍＬ）及び２〜４％ＭｅＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（２インチ）に通して濾過した。ＭｅＯＨを減圧下４０℃で蒸発させ、周囲温度まで放冷した濃縮ＩＰＡ溶液に、＋ＣＳＡ（５６．０ｇ）のＩＰＡ溶液（２００ｍＬ）を２時間かけて滴加した。ＣＳＡ溶液の１０％を添加した後、混合物に表題化合物（１０〜１５ｍｇ）の結晶を種結晶として入れ、続いて残りのＣＳＡ溶液を加えた。周囲温度で一晩攪拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのＩＰＡで洗浄し、真空／Ｎ２下、周囲温度で乾燥させた。生成物は、白色固体（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）（収率８５〜８８％、ｅｅ：＞９９．５％）として単離される。
工程１１Ａ：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
メタノール（６Ｌ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１３０ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アンバーリスト（登録商標）−１５（１３０ｇ、無水メタノールで予め洗浄したもの）を加え、１０時間加熱還流した。次いで、濾過によりＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）を除去し、メタノール（３×３００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートを白色固体として得た（１０５ｇ、７７％）。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：９５：０５。分析時間：２５分。流量：１ｍＬ／分。保持時間（微量ピーク）：１０．１６２分（１．９８％）、保持時間（主要ピーク）：１２．２９２分（９８．０２％）。
工程１１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
ＡｃＯＨ（２０．２２ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゾエート（０．９ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を含む７０℃の溶液に、鉄（０．６７６ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間激しく攪拌し、次いで、濃縮し、残渣を２０ｍＬの１，２−ＤＣＥで希釈した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．７１１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。Ｈ２Ｏを２０ｍＬ加えることによって反応を停止すると、濃厚なスラリーが形成された。１０％クエン酸溶液を２０ｍＬ加えると、混合物は色が薄くなった。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機物質を１０ｍＬの１０％クエン酸及び１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３ｇのＳｉＯ２ゲルに投入し、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（５５７ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで更に溶出して、（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率１９．０２％）を得た。
工程１２：（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−シクロブタンジイルジメタノール
Figure 0006629419
３０００ｍＬの三口ＲＢＦ中、周囲温度で素早く攪拌したＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１０００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン流下で、固体の（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（４０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を、反応混合物の内部温度を５０℃未満に維持しながら、２時間かけて徐々に加えた。反応物を周囲温度でアルゴン下にて一晩攪拌した。１６時間後、反応混合物を氷浴により１０℃まで冷却し、アルゴンの高速流下で、激しく攪拌しながら（５００ｒｐｍ）、１２〜１５℃の温度を維持する約１ｍＬ／分の速度で３６ｍＬのＨ２Ｏ溶液を滴下漏斗により加えた。次いで、混合物を氷浴中で１時間激しく攪拌し（５００ｒｐｍ）、次いで、氷浴から取り出し、室温まで１時間攪拌した後、氷浴で再度５〜１０℃まで冷却した。温度を１０〜２０℃に維持しながら、混合物に３６ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を４５分かけて加えた。温度を１０〜２０℃に維持しながら、混合物に１０８ｍＬのＨ２Ｏを滴下漏斗により約１時間かけて滴加した。Ｈ２Ｏの添加が完了したら、フラスコを氷浴から取り出し、室温に平衡化し、アルゴン下で一晩激しく攪拌した。１６時間の攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、わずかに不透明な無色の油状物を得た。この油状物をＥｔ２Ｏ中に取り、無水ＭｇＳＯ４で攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３２．８ｇの無色の油状物を得、これを更に精製することなく次工程に使用した（収率８９％）。
工程１３：シス−シクロブタン−１，２−ジイルビス（メチレン）ジアセテート
Figure 0006629419
シス−１，２−シクロブタンジイルジメタノール（１．０６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）にＡｃ２Ｏ（２．５９ｍＬ；３．０当量）を加え、得られた溶液を５０℃まで加熱した。一晩攪拌後、混合物をＧＣにより分析すると、完全な変換を示した。次いで、混合物を１５ｍＬのヘプタンで希釈し、真空下で濃縮して、澄明な油状物を得た。この油状物を１５ｍＬのヘプタン中に溶解し、濃縮し、油状物に戻して（Ａｃ２Ｏの共沸除去）、表題化合物を油状物として得た（１．８２７ｇ、収率８８％、内部標準として安息香酸ベンジルを使用したＱＮＭＲによる純度８８．３％）。
工程１４：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルアセテート
Figure 0006629419
機械的攪拌器を備えた１２Ｌの三口ＲＢＦに、１Ｍクエン酸ナトリウム溶液（クエン酸三ナトリウム二水和物（６８２ｇ、２３２０ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏを混合し、総体積が約２．３Ｌになるように調製）及び３．４８ＬのＨ２Ｏ（約２５℃）を充填した。混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴を使用して約２０．２℃まで冷却した。ｐＨ約８．４６（ｐＨプローブで測定）。次いで、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のＡｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ（４１．８ｇ、１５４７ｍｍｏｌ）を一回の充填で加え（ｐＨ約８．１２）、混合物を周囲温度で約５分間激しく攪拌した。（１Ｒ，２Ｓ）−シクロブタン−１，２−ジイルビス（メチレン）ジアセテート（３４８ｇ、１５４７ｍｍｏｌ）を一回の充填で加え、得られた混合物を、内部温度及びｐＨをモニタリングしながら、周囲温度で激しく攪拌した。混合物を一晩攪拌した後（約２０．９℃及びｐＨ約５．４５）、アリコートを採取し、ＩＰＡｃで抽出し、ＭｅＣＮで希釈した。ＧＣにより分析すると、反応は完了したようであった（出発物質残留１．２１％、エナンチオマー０．１７％、ジオール１．８％）。反応混合物にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７０ｇ）を加え、このスラリーを、中程度の多孔率のガラスフィルター上のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し（高速濾過、１５〜２０分）、２．５ＬのＩＰＡですすいだ。２相混合物を１２Ｌの抽出器に移し、１分間攪拌した。水層を分離し、ＩＰＡｃ（１×４Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して、３３７．２８ｇ（ｅｅ：９９．６％、１ＨＮＭＲによる残渣ＩＰＡ約５０〜６０ｍｏｌ％、ＱＮＭＲ：３７．６３ｍｇ＋安息香酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｂ６６３０、ロット番号ＭＫＢＧ９９９０Ｖ、６１．２７ｍｇ、結果：約６５重量％、補正収率８９％）を得た。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
工程１５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート
Figure 0006629419
２ＬのＡｔｌａｓ反応器に、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルアセテート（１２６．３９ｇ、ＱＮＭＲによると７９．６重量％、６３６ｍｍｏｌ）及び１ＬのＤＣＭを充填し、ジャケット温度を２０℃に設定した。ヨードベンゼンジアセテート（２２５ｇ、７００ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた（吸熱性添加：温度は１５℃まで低下した）。ＴＥＭＰＯ（３．９７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えると、濁ったオレンジ色の溶液が生じ、２０分経つと澄明になった。２０℃で一晩攪拌後、アリコートを採取し、ＭｅＯＨで希釈し、ＧＣにより分析した。必要に応じて、反応完了を促進するために、追加充填分のヨードベンゼンジアセテート及びＴＥＭＰＯを使用することができる。次いで、反応混合物を１．８℃（内部温度、氷／ドライアイス／Ｈ２Ｏ浴）まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍＬ、１１１３ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に保持しながら、滴下漏斗により６５分かけて滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を攪拌しながら周囲温度まで昇温させた。４８時間後、アリコートを採取し、メタノールで希釈し、ＧＣにより分析すると、トランス：シス異性体比は１２：１を示した。次いで、反応混合物を５℃未満に冷却し（氷／Ｈ２Ｏ浴）、Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ）を約１０分かけて加えた（内部温度は１４℃に達した）。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（９０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、２７３．４ｇの（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（ＱＮＭＲ：６８．８５ｍｇ＋安息香酸ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｂ６６３０、ロット番号ＭＫＢＧ９９９０Ｖ、７２．３６ｍｇ）を得た。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
工程１６：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート
Figure 0006629419
８ｍＬのＭＴＢＥ中に粗製の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ベンゾトリアゾール（１．２９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた（わずかに発熱性）。澄明溶液は、次第に濁り、沈殿が生じた。混合物を周囲温度で一晩平衡化させ、次いで、ヘプタンを加えた（６ｍＬ）。混合物を６時間保持した後、周囲温度で濾過し、１０ｍＬの１：１ＭＴＢＥ／ヘプタンで洗浄した。白色固体を真空下フリット上で風乾し、２．４８ｇの（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテートを得た。
工程１７：（Ｓ）−メチル ５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセトキシシクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
ＤＣＭ（７８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３８．８ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）（工程１２）を含む溶液に、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（工程１６より；４．３６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、冷却したＮａＯＨ溶液にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を２２０ｇのＩＳＣＯゴールドカラムに充填し、０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、表題化合物６．０ｇの表題化合物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ正イオン）４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１８Ａ：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
ＭｅＯＨ（９９ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル ５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（工程１８より；１．５３０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＫＯＨ（０．２７８ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７まで中和し、減圧下で濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、短いＳｉＯ２ゲルプラグに通して濾過して、表題化合物を白色固体として得た。（１．３５４ｇが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
別の方法として、（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートは、次のように調製してもよい。
ＤＣＭ（２２６ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）中に、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸を含む（Ｓ）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１：１）（工程１１）（３２．２２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（工程１７）（１５．８９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を含むスラリーに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．９０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を４回に分割して３０分かけて加えた。更なる（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（２．８９ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を完了させた（ＨＰＬＣ分析により決定）。次いで、８０ｍＬのＨ２Ｏを加え、得られた混合物を５分間攪拌した。層を分離し、有機相を６０ｍＬのＨ２Ｏ及び２０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して油状物とした。残渣を５０ｍＬのＭｅＯＨ及び４０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、次いで、周囲温度で加えた（発熱反応）。反応が完了したら（ＨＰＬＣ分析により決定）、反応混合物を１３３ｍＬのＭＴＢＥと３５ｍＬの１．５Ｍクエン酸との間で分配した。有機相をＲＢＦに移し、常圧蒸留によりＭｅＣＮへの溶媒交換を行った。この溶液に６２℃で種結晶を入れ（スラリー発生）、周囲温度にし、次いで、一晩保持した。スラリーを粗フリットガラス焼結漏斗に２０．５℃で通して濾過し、濾過ケーキを６０ｍＬのＭｅＣＮを使用して洗浄し、次いで、４０℃の真空オーブン中で一定重量まで乾燥させた。最終質量：２１．８７ｇ（ＨＰＬＣによると９６．４重量％）。
１００ｍＬの三口ＲＢＦに、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．５３ｇ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ、１０倍量（ｖｏｌ））、次いで、ＳＯＣｌ２調製溶液（１１．２８ｍＬ、１．０Ｍ ＭｅＣＮ、１．１当量）を充填した。Ｎ２雰囲気下でバッチを５５℃まで加熱し、１８時間（またはＨＰＬＣにより決定される変換率が９９％を超えるまで）攪拌した。次いで、反応混合物を２０℃まで２時間かけて冷却した。得られた白色のスラリーにＨｕｎｉｇ塩基（３．９４ｍＬ、２．２当量）を加え、０．５時間保持した後、逆溶媒としてＨ２Ｏ（９．０ｍＬ、２Ｖ）を１時間かけて加えた。白色のスラリーを２時間を超えて保持し、バッチをガラスフリットフィルターに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１ｖ／ｖ）（９．０ｍＬ、２Ｖ）、次いでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（９．０ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した。ケーキをＮ２下で減圧して周囲温度で１２時間乾燥させた。生成物を白色固体として得た（４．３６ｇ、収率９２％）。
工程１８Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
中間体ＡＡ１１Ａ（工程１８〜１９Ａ）に関して記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル ６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａ）から表題化合物を合成した。
工程１９Ａ：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
Ｎ２で不活性化した１Ｌの三口ＲＢＦに入れたＤＭＳＯ（７．１２ｍＬ、２．５当量）及びＤＣＭ（１８３ｍＬ、１０倍量（ｖｏｌ））の冷却（−７０℃）溶液に、−７０℃未満の温度を維持する速度で、塩化オキサリル（２６．１ｍＬ、１．０Ｍ ＤＣＭ、１．３当量）を加えた。バッチを−７０℃未満で３０分間保持し、次いで、−７０℃未満の反応温度を維持する速度で、ＤＣＭ（１８３ｍＬ、１０倍量（ｖｏｌ））中に（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（工程１９Ａより；１８．３ｇ、１．０当量）を含む調製溶液を加えた。バッチを１．５時間保持し、次いで、−７０℃未満のバッチ温度を維持する速度で、Ｅｔ３Ｎ（２２．４ｍＬ、４．０当量）を加えた。１時間保持した後、バッチを−２０℃まで昇温させ、Ｈ２Ｏ（３６６ｍＬ、２０倍量（ｖｏｌ））を加えた。バッチを２０℃で攪拌し、相を分離した。有機層を２×１Ｎ ＨＣｌ（１８３ｍＬ、１０倍量（ｖｏｌ））及びブライン（１８３ｍＬ、１０倍量（ｖｏｌ））で洗浄した。有機層をポリッシュ濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（１９．９１ｇ、重量％で補正した収率９４％）を黄褐色の泡状物として得た。
工程１９Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
中間体ＡＡ１１Ａの工程２０Ａに関して記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａの工程１９Ｂ）から表題化合物を合成した。
工程２０：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
圧力平衡滴下漏斗、熱電対及び磁気攪拌子を備え、オーブンで乾燥させた三口ＲＢＦアルゴンガスパージ下で周囲温度まで冷却した。フラスコに、アルゴン正圧で、（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（４０．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ；Ｂｒｕｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３５２３−３５２５による文献の手順に従って調製）を充填した。滴下漏斗にトルエン（４５０ｍＬ）を充填し、これを反応器中に滴加した。溶液をエチレングリコールＣＯ２浴（約−１２℃）中で冷却し、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、７２．６ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理すると、白色固体の沈殿が生じた。これを３０分かけて攪拌すると、次第に溶液に溶けた。ジビニル亜鉛溶液（６０５ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ；Ｂｒｕｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３５２３−３５２５に従って調製。ジビニル亜鉛溶液の濃度は、ヨウ素に対して滴定することによって決定し（Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ａ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６，８９０−８９１；濃度は概ね約０．２５Ｍであった）を加え、溶液を冷却浴中で攪拌子ながら１時間保持した。内部温度は−１５℃であった。（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（工程２０Ａより；４８．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）をトルエン溶液（２００ｍＬ、１５０ｍＬ＋２×２５ｍＬのカニューレ／バイアルのすすぎ分）として、カニューレにより約２０分かけて加えた。内部温度が−１０℃まで上昇した。内部反応温度を−５℃未満に維持しながら、混合物を９０分間攪拌した。滴下漏斗に３０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を充填し、次いで、この溶液を反応混合物に加えることによって反応を停止した。反応器を浴槽から取り出し、周囲温度で攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、フラスコをトルエン及び３０％クエン酸水溶液（各５０ｍＬ）ですすいだ。層を混合し、次いで、分離した。有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）、次いでブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得、一晩減圧後約９０ｇとなった。ジアステレオマー比（ｄｒ）は、２０：１であった。これを３つのバッチに分割し、１．５ｋｇのＳｉＯ２による１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（４３．３ｇ、８４％）を得た。水層及び洗浄液を氷／Ｈ２Ｏ浴中に置き、８Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることによってｐＨが１３を超えるまで塩基性化した。次いで、この溶液をトルエン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、リガンドを回収した（収率９５％超）。
工程２１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．００ｍＬ）の混合液中に（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（工程２１より；４．５９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７９９ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して約１５ｍＬにし、０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。得られた粘稠な油状物を２０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、澄明な２層混合物を得た。更なるＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラム（２２０ｇ）に充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより、次のグラジエント：０〜２．５分は０％ＥｔＯＡｃ、２．５〜６分は０〜２０％ＥｔＯＡｃ、６〜３５分は２０〜６０％ＥｔＯＡｃ、３５〜４０分は７０％ＥｔＯＡｃを使用して精製し、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．２２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
中間体ＡＡ１２Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
Figure 0006629419
工程１Ａ：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
乾燥させた三口ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で脱水ヘキサン（２７ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。この溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（３．２９ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセン（７．０１ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。得られた白色の懸濁液に１−ペンチン（３．４１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で０．５時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃まで冷却し、ジエチル亜鉛の１．０Ｍヘキサン溶液（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃まで昇温させ、３分間攪拌し、次いで再度−７８℃まで冷却した。この溶液を溶液Ａと名付けた。別のフラスコに、ヘキサン（５０．９ｍＬ）及びトルエン（１６．９７ｍＬ）中、（（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａの工程２０Ａ、５．２４ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及び（２ｓ）−３−エキソ−（モルホリノ）イソボルニール（０．４８６ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。全ての固体が溶解するまで混合物を周囲温度で攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。アルゴン雰囲気下で５４ｍＬの溶液Ａをシリンジにより１．６時間かけてゆっくり加えた。０℃で５分間攪拌した後、混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（７０ｍＬ）で停止し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２７０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を３３０ｇのＩＳＣＯゴールドカラムに充填し、０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、表題化合物を３．８ｇの白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート及び（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
中間体ＡＡ１２Ａの工程１Ａに関して記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（３．１９ｇ、中間体ＡＡ１１Ａの工程２０Ｂ）から表題化合物を合成した。粗製物質をＳｉＯ２プラグに吸収させ、３３０ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上で０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで４５分かけて溶出して精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（２．３６ｇ）を得た。更なる溶出により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（０．４５ｇ）を得た。
工程２：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（９８ｍＬ）及びＴＨＦ（９８ｍＬ）（数滴のＨ２Ｏを含む）中に（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１２Ａの工程Ａより；４．６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．６８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（４．２５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
別の方法として、表題化合物を次のように合成してもよい。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１２Ａの工程１Ｂ、最初に溶出する異性体、４．５０ｇ ７．９５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の固体混合物に、ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１）溶媒（１５９ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃まで加熱し、一晩攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に酸性化した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加えた。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を１２０ｇのＳｉＯ２ゲルカラム上で０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシヘキサ−２−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（３．８０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
中間体ＡＡ１３Ａ
（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
Figure 0006629419
工程１Ａ：（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
Ｅｔ２Ｏ（７３ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−１−（（（１Ｓ，５Ｓ，１０Ｒ）−１０−（トリメチルシリル）−９−ボラビシクロ［３．３．２］デカン−９−イル）オキシ）プロパン−２−アミン（５．４０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を充填した、アルゴン下にあるオーブン乾燥させた２００ｍＬのフラスコを−７８℃まで冷却し、アリルマグネシウムブロミド（１３．２２ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）溶液の滴下により処理した。混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間攪拌した。次いで、溶液（約０．１７Ｍ；溶液Ａ）を再度−７８℃まで冷却した。
（（Ｓ）−メチル６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａの工程２０Ａ、２．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ（２２．０３ｍＬ）を充填した、アルゴン下にある別の２００ｍＬのフラスコを−７８℃まで冷却した。この溶液に、上記の溶液Ａを４０ｍＬ加え、得られた混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。次いで、４−メチルモルホリン４−オキシド（３．１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで１０分間昇温させた。メタノール（１０ｍＬ）を加え、揮発性有機物質を周囲温度で減圧下で蒸発させた。追加のメタノール（１００ｍＬ）を加え、周囲温度で１時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及びブライン（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を２２０ｇのＩＳＣＯゴールドカラムに充填し、０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、１．８８ｇの表題化合物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１Ｂ：（Ｓ）−ＴＥＲＴブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート
Figure 0006629419
中間体ＡＡ１３Ａの工程１Ａに関して記載した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１１Ａの工程２０Ｂ；３．０ｇ）から表題化合物を合成した。粗製物質を２２０ｇのＳｉＯ２ゲルカラム上で５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで６０分かけて溶出して精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシｂｕｔ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（２．１９ｇ）を得た。
工程２：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１３Ａ工程１Ａより；１．８８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ溶液（１Ｍ）（３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を６５℃で５０分間攪拌した。周囲温度まで放冷した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１．８２ｇの表題化合物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
別の方法として、表題化合物を次のように合成してもよい。
ＤＣＭ（３．７１７ｍＬ）中に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（中間体ＡＡ１３Ａの工程１Ｂ；２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を含む周囲温度の溶液に、ＴＦＡ（０．９２９ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで、粗製反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の泡状物を得た。粗製物質を更に精製することなくそのまま使用した。
中間体ＥＥ１１
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン
Figure 0006629419
トルエン（０．８Ｌ）中に４−メトキシベンズアルデヒド（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ；１００ｇ、７３４．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（Ｇ．Ｌ．Ｒ．；１００ｇ、７３４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１３０℃で６時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了したら、過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（０．８Ｌ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３６．１２ｇ、９５４．８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加完了後、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上で１００％ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｇ、８４．６％）を無色であるが不透明な液体として得た。
中間体ＥＥ１２
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド
Figure 0006629419
無水２−ブタノン（１７５ｍＬ）中にメタンスルホンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１４．９８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３無水物（３６．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．８７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩還流させた（７５℃）。反応をＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによりモニタリングし、完了したら、混合物を周囲温度まで放冷し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製物質（１７．５４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
中間体ＥＥ１３
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド
Figure 0006629419
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（中間体ＥＥ１１；２００ｇ、７７５．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液にＥｔ３Ｎ（３３６．１７ｍＬ、２３２５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。エタンスルホニルクロリド（９５ｍＬ、１００７．７５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いてＤＭＡＰ（１９．０ｇ、１５５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了したら、混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）上で０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４５ｇ、５３．４％）を綿毛様の白色固体として得た。
中間体ＥＥ１４
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンスルホンアミド
Figure 0006629419
ＤＣＭ（４．０Ｌ）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（中間体ＥＥ１１；４０５ｇ、１５６９．７ｍｍｏｌ）を含む溶液にＥｔ３Ｎ（６８１．０ｍＬ、４７０９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。プロパンスホニルクロリド（２３１ｍＬ、２０４０．６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いてＤＭＡＰ（３８．３ｇ、３１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了したら、混合物を２．０ＬのＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）上で０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｇ、５２．４４％）を綿毛様の白色固体として得た。
中間体ＥＥ１５
ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：ナトリウムブタ−３−エン−１−スルホネート
Figure 0006629419
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に４−ブロモ−１−ブテン（ＬＬＢＣｈｅｍ、３．０１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）及び亜硫酸ナトリウム（４．１１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了したら、Ｈ２Ｏを減圧下で除去し、残渣をアセトンでトリチュレートした。得られた固体を濾過して表題化合物を白色固体として得（４．５３ｇ）、これをそのまま次の工程に使用した。
工程２：ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
ブタ−３−エン−１−スルホン酸ナトリウム（４．５０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（７０ｍＬ）の混合物を１３５℃で７時間攪拌した。次いで、オキシ塩化リンを減圧下で除去して、白色固体を含有する暗色の残渣を得た。この残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過して、沈殿物を除去した。濾液を０℃まで冷却し、アンモニア溶液（３０％水溶液）（３０ｍＬ）の滴下により処理した。反応完了後、反応物を０℃で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２ゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ；１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５５ｇ、収率：４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１１７．１（Ｍ＋１）。
中間体ＥＥ１６
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
無水２−ブタノン（５５．５ｍＬ）中にブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１５；１．５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（３．７６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３無水物（７．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．１６６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩還流させた（７５℃）。反応をＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによりモニタリングし、完了したら、混合物を周囲温度まで放冷し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２ゲルプラグに吸収させ、ＳｉＯ２ゲル（１００〜２００メッシュ）に通し、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ＋１）。
中間体ＥＥ１７
（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１６；５０．０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸し、真空下で１時間乾燥させた。ＴＨＦ（８９０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、６３．９ｍＬ、１５９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。このアニオン溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中にＭｅＩ（１６．８ｍＬ、２６６．５ｍｍｏｌ）を含む−７８℃まで冷却した溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を−７８℃で更に１５分間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによるモニタリング）、混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、ＳｉＯ２ゲル上で５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を半固体性質のラセミ混合物（２２．０ｇ）として得た。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール、アイソクラティック：ＣＯ２リサイクラーを作動させながら４０％Ｂ、流量：２００ｇ／分、充填：上記のとおり精製した試料２．０ｍＬ（約１００ｍｇ）、検出：ＵＶ＠２３０ｎｍ、サイクル時間：５分、総溶出時間：１０分、装置：Ｔｈａｒ ３５０（Ｌａｋｅｒｓ））によるエナンチオマーの分離により、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミドを第１溶出異性体（保持時間：２．２２分）として、また（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミドを第２溶出異性体（保持時間：２．５７分）として得た。
工程２：（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７の工程１、２番目に溶出する異性体；２２１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）を滴加した（澄明溶液は急速に暗色に変わった）。７時間攪拌した後（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＴＬＣにより出発物質の完全な消失が示された）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯゴールドカラム；０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
中間体ＥＥ１７２
（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
この中間体は、中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ１７の工程１、最初に溶出する異性体）から合成した。
中間体ＥＥ１８
（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（中間体ＥＥ１６；４０．０ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）をトルエン中、真空下で２時間、共沸した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン；７１．６ｍＬ、１２７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。このアニオン溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中にヨウ化エチル（３６．４４ｍＬ、３４０．１ｍｍｏｌ）を含む−７８℃まで冷却した溶液にゆっくり加えた。次いで、得られた反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で停止し、周囲温度にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、ＳｉＯ２ゲル上で５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を半固体性質のラセミ混合物（２４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ；４０４．０３（Ｍ＋１）．ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：１）中１４．４ｇ／２００ｍＬ（７２ｍｇ／ｍＬ）の試料溶液、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）、アイソクラティック：５０％Ｂ、流量：１００ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のとおり精製した試料溶液１．０ｍＬ（７２ｍｇ）、検出：ＵＶ＠２２７ｎｍ、サイクル時間：８分、総溶出時間：１７分、装置：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ）によるエナンチオマーの分離により、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミドを第１溶出異性体として、また（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
工程２：（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
この中間体は、中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８の工程１、２番目に溶出する異性体）から合成した。
中間体ＥＥ１８２
（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
この中間体は、中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ１８の工程１、最初に溶出する異性体）から合成した。
中間体ＥＥ１９
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：ナトリウムペンタ−４−エン−１−スルホネート
Figure 0006629419
機械的攪拌器、Ｎ２ガス注入口、冷却器及び温度プローブを備えた３Ｌの三口ＲＢＦに、５−ブロモ−１−ペンテン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｇ、１３４２ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１８６ｇ、１４７６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を充填した。混合物を４時間加熱還流した（１００℃に設定し、９３〜９４℃で還流した）。アリコートのＮＭＲは、９５％を超える変換率を示した。混合物を濃縮し、アセトンと共沸して、Ｈ２Ｏを除去した。粗製固体をアセトンで洗浄し、濾過して、ペンタ−４−エン−１−スルホン酸ナトリウム（３５０ｇ、２０３３ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
Figure 0006629419
機械的攪拌器、Ｎ２ガス注入口、冷却器及び温度プローブを備えた３Ｌの三口ＲＢＦに、ペンタ−４−エン−１−スルホン酸ナトリウム（１００ｇ、５８１ｍｍｏｌ）（工程１の約１５０ｇの粗製物質）及びオキシ塩化リン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；５３２ｍＬ、５８０８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９０℃まで１８時間加熱した後、反応物を濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＣＮと共沸してＰＯＣｌ３を除去し、８５ｇのペンタ−４−エン−１−スルホニルクロリド中間体を得た。この物質（３００ｍＬのＭｅＣＮ溶液）を、機械的攪拌器、Ｎ２ガス注入口、冷却器及び温度プローブを備えた１Ｌの三口ＲＢＦに充填した。反応物を０〜５℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；２８％ＮＨ３；４０４ｍＬ、２９０４ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。反応物を０〜５℃で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮物して、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を茶色の油状物として得た。
工程３：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド
中間体ＥＥ１６に関して記載した手順に従って、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（４．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。粗製物質の精製により、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（１１．４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
中間体ＥＥ２０
（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
ＴＨＦ（１．４Ｌ、ＴＨＦは使用前に１５分間アルゴンでパージした）中にＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（中間体ＥＥ１３；１４０．０ｇ、４００．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム溶液（２．６Ｍヘキサン、２００．０ｍＬ、５２０．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、４−ブロモ−１−ブテン（７３．２ｍＬ、７２１．１５ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。５分後、反応物を周囲温度にし、１時間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了したら、混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（４００ｍＬ）で停止し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、０〜４％アセトン／ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのＳｉＯ２ゲル）により精製して、表題化合物（ラセミ混合物、８０．０ｇ、４９．５％）を無色の濃厚な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０４．２５（Ｍ＋１）．ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨ中７５ｇ／１．５Ｌ（５０ｍｇ／ｍＬ）の試料溶液、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＦ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）、アイソクラティック：４０％Ｂ、流量：８０ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のとおり精製した試料溶液３．０ｍＬ（１５０ｍｇ）、検出：２２５ｎｍのＵＶ、サイクル時間：３．９分、総溶出時間：６分、装置：Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣ）によるエナンチオマーの分離により、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを第１溶出異性体として、また（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
工程２：（Ｒ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０の工程１、２番目に溶出する異性体）から表題化合物を得た。
中間体ＥＥ２０２
（Ｓ）−ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２０の工程１、最初に溶出する異性体）から表題化合物を得た。
中間体ＥＥ２１
（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
中間体ＡＡ２０の工程１に関して記載した手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンスルホンアミド（中間体ＥＥ１４）から表題化合物を得た。ＳＦＣ（試料調製：ＭｅＯＨ中４０．５５ｇ／１７０ｍＬ（２３８．５ｍｇ／ｍＬ）の試料溶液、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）、アイソクラティック：５０％Ｂ、流量：１９０ｍＬ／分、出口圧力：１００バール、充填：上記のとおり精製した試料溶液１．５ｍＬ（３５７．８ｍｇ）、検出：２２７ｎｍのＵＶ、サイクル時間：１７．５分、総溶出時間：２１分、装置：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ）によるエナンチオマーの分離により、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを第１溶出異性体として、また（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを第２溶出異性体として得た。
工程２：（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１の工程１、２番目に溶出する異性体）から表題化合物を得た。
中間体ＥＥ２１２
（Ｓ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
Figure 0006629419
中間体ＥＥ１７の工程２に関して記載した手順を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（中間体ＥＥ２１の工程１、最初に溶出する異性体）から表題化合物を得た。
中間体ＥＥ２２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
Figure 0006629419
工程１：（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシド
Figure 0006629419
５００ｍＬの三口ＲＢＦ（Ｈ２Ｏにより冷却する還流冷却器及びＨＣｌトラップを装備）に（２ｓ，３ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ；１５．００ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（１２０ｍＬ）を加えた。次いで、ＳＯＣｌ２、ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ（１４．５７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をシリンジにより２０分かけて滴加し、得られた混合物を９８℃まで４５分間加熱した後、室温まで放冷した。次いで、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（５３．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて分割してゆっくり加えた。得られた２相の茶色の混合物を激しく攪拌しながら、１．５時間にわたって室温にした（内部温度が室温より高くなることはなかった）。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、完全な変換を示した。次いで、粗製混合物を氷水中に注ぎ入れ、３００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、２００ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシド（２１．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を赤色の油状物として得た。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オール
Figure 0006629419
５００ｍＬのフラスコに、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシド（中間体ＥＥ２２の工程１より；２１．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ）を加え、その時点で、溶液を−７８℃まで冷却し、排気／アルゴン再充填を３サイクル行った。溶液にテトラクロロ銅（ｉｉ）ジリチウム（０．１Ｍ ＴＨＦ溶液、６９．７ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、アリルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、３９７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ））をカニューレにより８０分かけてゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。混合物の反応を２００ｍＬのＨ２Ｏで停止し、室温にし、その時点で、ロータリーエバポレーターによって揮発性物質を除去した。次いで、水性残渣に５０％Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌してから、Ｅｔ２Ｏを加え（４００ｍＬ）、混合物を室温で一晩激しく攪拌した。層を分離し、水層を３００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オール（６．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を澄明な油状物として得た。
工程３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン
Figure 0006629419
脱気した１０００ｍＬのＴＨＦ（３０分間のアルゴンスパージと５サイクルの排気／アルゴン添加）中にトリブチルホスフィン（５７．７ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液が入った２０００ｍＬの乾燥ＲＢＦに、アゾジカルボン酸ジエチル（４０重量％トルエン溶液；１０３ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−オールの溶液（中間体ＥＥ２２の工程２より；１７．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥）を、５０ｍＬのＴＨＦ溶液として、ホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル錯体の溶液にシリンジフィルター（０．４５ｕｍ）を介して滴加した。得られたＲＯＨ／アゾジカルボン酸ジエチル／トリ−ｎ−ブチルホスフィン混合物を０℃で１５分間保持し（溶液は薄オレンジ色に変わった）、この時点で、ピリミジン−２−チオール（４９．３ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を正圧アルゴン下で反応容器の上部にゆっくり加えた（固体のまま）。反応物を０℃で１時間攪拌した後、室温で１５時間攪拌した（ＬＣ／ＭＳによると、１２時間の時点で反応は未完了であった）。次いで、粗製反応物を濾過して過剰のピリミジン−２−チオールを除去し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５００ｍＬの１Ｎ Ｋ２ＣＯ３で２回抽出し、５００ｍＬのブラインで１回抽出した。水層を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、粗製物を濾過して、反応中に生成した（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートを除去した。濾液を（１２５ｇ）ＳｉＯ２プラグ（５００ｇのＳｉＯ２、２ＬのＤＣＭで溶出）に通して、溶媒を除去した後、７５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（１２５ｇのゴールドＳｉＯ２カラム）上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して再度精製し、２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン（２０．３７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を薄黄色の油状物として得た。
工程４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン
Figure 0006629419
還流冷却器を備えた５００ｍＬの三口ＲＢＦに、フェニルホスホン酸（３．９５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、酸化タングステン酸ナトリウム二水和物（８．２３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（５０重量％水溶液、２８．７ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）、触媒量の過酸化水素（３０％Ｈ２Ｏ、１２．７５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）及び２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）チオ）ピリミジン（中間体ＥＥ２２の工程３より；５２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で５分間攪拌し、その時点で、過酸化水素（３０％水溶液、５８．６ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）を分割して加えた（一回１０ｍＬ）。過酸化水素の最初の分量を添加してから５分後に、発熱が観察された（６５℃）。反応物を油浴から取り出して添加を止め、温度が安定するまで水浴中にフラスコを置いた。フラスコを水浴から取り出して、内部温度が４５℃〜５５℃に留まる速度で、過酸化水素の分割添加を継続した（約４０分）。温度が６０℃を超える場合には氷浴を使用し、温度が４５℃を下回る場合は油浴を使用した。次いで、反応物を４５℃で１時間攪拌した。反応物を１４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５００ｍＬのＨ２Ｏで２回抽出し、５００ｍＬのブラインで１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（粗製物３０グラム当たり３３０ｇのゴールドＳｉＯ２カラム）上で０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン（５５．７ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を薄黄色の油状物として得た。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム
Figure 0006629419
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）ピリミジン（中間体ＥＥ２２の工程４より；５２ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（５１．０ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を７０分かけて加えた。ナトリウムメトキシドは、分割して加え、内部温度をモニタリングした。内部温度が決して３０℃を超えないように、添加速度を落とすか、反応物をＨ２Ｏ浴中で冷却した。ロータリーエバポレーターによって混合物を濃縮し、ワックス状の固体をＭＴＢＥでトリチュレートし（２００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、スパチュラを使用して１時間攪拌して塊を破壊）、濾過し（濾過ケーキに対してＮ２流を使用）、１００ｍＬの冷却ＭＴＢＥで洗浄して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム（４６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
工程６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド
１０００ｍＬの三口ＲＢＦに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルフィン酸ナトリウム（中間体ＥＥ２２の工程５より；４６ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、５００ｍＬのＨ２Ｏ及びＫＯＡｃ（４４．１ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。フラスコを４５℃の油浴中に置き、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２１．０９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を９０分かけて分割して加えた。反応の内部温度をモニタリングし、反応を油浴から取り出して発熱を制御した（必要に応じて）（Ｔｍａｘ＝５５℃）。反応をＬＣ／ＭＳにより１０分ごとにモニタリングし、０．８３当量のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の添加後に反応が完了した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで３回、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、２００ｍＬのブラインで１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（３２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
中間体１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
工程１：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
Figure 0006629419
ＤＣＭ（４１１ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（中間体ＡＡ１１Ａ；７．７ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（中間体ＥＥ２２；５．８３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却した溶液に、ＤＭＡＰ（３．４２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＥＤＣ塩酸塩（６．３１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を分割してゆっくり加えた。混合物を攪拌しながら、一晩、周囲温度にした。混合物を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の油状残渣を２２０ ＩＳＣＯゴールドカラムに充填し、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンで溶出して精製し、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（７．８９ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
アルゴンを充填した２０Ｌの反応器に、１４Ｌの１，２−ＤＣＥを充填した。（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１８．７５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として加え、続いて４００ｍＬのすすぎ液を加えた。反応器を密封し、アルゴンでパージした。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１．８７３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，２−ＤＣＥ溶液として加え、続いて５０ｍＬのすすぎ液を加えた。ヘッドスペースをアルゴンで置換しながら、反応器を１時間かけて６０℃まで加熱し、温度を９時間保持した。２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エタノール（１．５０１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えることによって反応を停止し、周囲温度まで放冷し、ロータリーエバポレーターによって約２００ｍＬの体積まで濃縮した。反応物を１ＬのＲＢＦに移し、１，２−ＤＣＥで希釈して体積を５００ｍＬにした。反応物を４０℃で９時間攪拌しながら、５２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉ−チオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｉｎｃ．（Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ ＣＡＮＡＤＡ）カタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ）で処理し、濾過し、２×６５ｍＬのＤＣＭですすいだ。溶液をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｆフィルターカップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ））に通して、透明な黄色の溶液を得た。反応物を濃縮して粗生成物の塊を２７．４ｇ得た。残渣を２５０ｍＬのＩＰＡｃ中でスラリー化し、３回、蒸発乾固させた。反応物を２７０ｍＬのＩＰＡｃ中に懸濁し、加熱して溶解させ、周囲温度まで放冷し、１８時間攪拌した。固体を濾過し、６５ｍＬのＩＰＡｃで洗浄した。固体を３０分間風乾し、次いで、高真空下に３時間置いて、１２．５６ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドを９１．７重量％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９２，７．８２，４．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４１，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２８，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ａｐｐ ｑｄ，Ｊ＝９．８０，３．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，５Ｈ），１．７４−２．１１（ｍ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＥｔＯＡｃ（１．５３６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（中間体１、７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（２．８４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含む混合物をＨ２（バルーン）雰囲気下、周囲温度で４５分間攪拌した。次いで、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。粗製物質をＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックＳｉＯ２ゲルカラム（４ｇ）に通し、１５％〜５０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
アリルアルコール（３１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、中間体１）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した。別の９０ｍｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を０℃で加え、更に４５分間攪拌した。２０ｍＬの１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応を停止し、室温に昇温させた。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｓ）−６−クロロ−１２’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド（２３０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２−９．０５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．２６（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−１．１９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）５９６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシド
Figure 0006629419
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシド（１．２０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、中間体１）を含む溶液に、酸化白金（ＩＶ）（９２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応にＨ２バルーンを取り付け、１５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を４回に分割して０℃で５分かけて加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌した後、０℃の１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、室温で３０分間激しく攪拌した。次いで、反応混合物を（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。分離した有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．１％ＡｃＯＨ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン １３’，１３’−ジオキシドを固体として得た（０．８５ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的アッセイ
無細胞系Ｍｃｌ−１：Ｂｉｍ親和性アッセイ（Ｍｃｌ−１ ＨＴＲＦ）
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、Ｍｃｌ−１／Ｂｉｍ相互作用の阻害を測定した。組み換えヒトＭｃｌ−１（Ｃ末端に６×Ｈｉｓがタグ付けされた残基１７１〜３２７を含有するＭｃｌ−１）をＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）で作製した。ヒトＢｉｍ（残基５１〜７６）に由来するビオチン化ペプチドをＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から購入した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを３８４ウェルの白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ））で総容量４０μＬで実施した。反応混合物は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１６ｍＭのＢｒｉｊ（登録商標）３５及び１ｍＭのジチオスレイトールの結合緩衝液中に、０．１ｎＭのＭｃｌ−１（１７１〜３２７）、０．０５ｎＭのビオチン−Ｂｉｍ（５１〜７６）、０．０５ｎＭのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４ 抗６×Ｈｉｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、０．０７２ｎＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ｘｌｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ））及び段階希釈した試験化合物を含んでいた。試験化合物をＭｃｌ−１（１７１〜３２７）及びビオチン−Ｂｉｍ（５１〜７６）とともに６０分間プレインキュベートした後、検出混合物（ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４ 抗６×Ｈｉｓ及びＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ｘｌｅｎｔ）を加えた。反応プレートを更に一晩インキュベートし、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチモードリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。蛍光シグナルは、３２０ｎｍ（帯域幅７５ｎｍ）での励起後６０μｓの遅延で、６２０ｎｍ（帯域幅４０ｎｍ）及び６６５ｎｍ（帯域幅７．５ｎｍ）で測定した。６６５／６２０ｎｍにおけるシグナル比がＭｃｌ−１／Ｂｉｍ相互作用に相当し、これを全てのデータ分析に使用した。試験化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））またはＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））の４パラメーターシグモイドモデルを使用して競合曲線を分析することによって、繰り返しデータから決定した。
細胞生存率アッセイ（ＯＰＭ−２ １０ＦＢＳ）
ＲＰＭＩ １６４０及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する完全増殖培地で、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２を培養した。１０％ＦＢＳを含有する完全増殖培地を含む３８４ウェルプレートに、３０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、段階希釈した試験化合物とともに、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で１６時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））を製造元の推奨に従って使用し、細胞生存率を試験した。ルミネセンスは、検出試薬を加えてから２５分後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用して決定した。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））またはＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅｄａｔａ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））の４パラメーターロジスティックフィットモデルを使用してＸｌｆｉｔでＩＣ５０値を算出した。
これらの生物学的アッセイで試験した各化合物の結果を以下の表４及び表５に示す。
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
Figure 0006629419
ｉｎ ｖｉｖｏデータ
腫瘍薬力学（ＰＤ）
図１〜７は、引用した実施例のＰＤ結果を示す。参照化合物１は、米国特許第９，５６２，０６１号（参照により本明細書に援用される）に概略されている一般スキームのうちの１つから作製されたＡｍｇｅｎ社内のＭＣｌ−１阻害化合物であり、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン １３’，１３’−ジオキシドである。
Figure 0006629419
雌の無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ ＣＡ））に５×１０６個のＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を皮下接種した。腫瘍サイズが３００〜５００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為に治療群に分け、種々の濃度の化合物の単回投与から６時間後に採取した。腫瘍溶解物を、サンドイッチＥＬＩＳＡフォーマットを使用して活性Ｂａｋについて分析し（Ａｃｔｉｖｅ Ｂａｋ ＭＳＤプレート カタログ番号Ｎ４５ＺＡ−１；Ｂａｋ検出抗体Ａｂｃａｍカタログ番号Ａｂ５３１５３及びＭＳＤ社のスルホタグ付き抗体）、ＭＳＤリーダー（Ｓ１６０００）で読み取った。カラム（１群当たりｎ＝３）は、ルミネセンスのレベル（ｃｐｓ）を表す。統計的有意性は、一元配置ＡＮＯＶＡと、それに続くＤｕｎｎｅｔｔの事後検定によりビヒクル対照群と比較して決定した。黒色の菱形は薬物の血漿中濃度を表し、黒丸は薬物の腫瘍中濃縮を表す。
ＯＰＭ−２異種移植
実施例８〜１３は、種々の本発明の化合物の異種移植データを示す。雌の無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ ＣＡ））に５×１０６個のＯＰＭ−２ Ｌｕｃ細胞を皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１５５〜１８３ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し（ｎ＝１０／群）、特に指定のない限り、試験化合物を種々の濃度で強制経口投与により１日１回（１０〜１２日）投与した。電子測径器及び分析用天秤を使用して腫瘍体積及び体重を週２回記録した。反復測定ＡＮＯＶＡ（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続くＤｕｎｎｅｔｔの事後検定を使用して統計解析を行った。
前述の説明は、本発明の単なる例示にすぎず、本発明を、開示された化合物、組成物及び方法に限定することを意図するものではない。当業者に明らかである変形形態及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び性質の範囲内であることが意図される。当業者であれば、前述の説明から本発明の本質的な特徴を容易に見定めることができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び改変を行い、様々な用途及び条件に適合させることができるであろう。本明細書で引用された全ての特許及び他の公開物は、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (57)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006629419
     ［式中、
    Ｚは、ＣまたはＮであり、
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＮＲａＲｂであり、
    Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在せず、
    ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルケニル、−Ｃ１〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
    記号
    Figure 0006629419
     で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
    Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
    Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
    あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
    Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ９Ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ９Ａは、Ｗが存在しないとき、Ｈではなく、
    Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    あるいは、Ｒ７とＲ９Ａは、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
    あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員ヘテロシクロアキル）、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、Ｒ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基またはＲ１３のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員アリール、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでも、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
    ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
    その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、およびその立体異性体の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物から除く：
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
  2. 式ＩＩ：
    Figure 0006629419
     を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩａ：
    Figure 0006629419
     を有する請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  4. Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    から選択される構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  5. 式Ｉ’の化合物：
    Figure 0006629419
     ［式中、
    Ｚは、ＣまたはＮであり、
    Ｑは、ＯまたはＳであり、
    Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＣ＝Ｏであり、
    ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
    記号
    Figure 0006629419
     で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
    Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
    Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ９Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
    Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａ置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクロアキル）、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｂ（ＯＨ）２、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキ及びヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、Ｈ、ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、
    ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
    またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、およびその立体異性体の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ’）の化合物から除く：
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
  6. 式Ｉ’の化合物が、式Ｉ’ａ：
    Figure 0006629419
     を有する請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  7. ｂが二重結合である、請求項５もしくは６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  8. ＺがＣである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  9. ＺがＮである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  10. ＱがＯである、請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  11. ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  12. ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１がハロである、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１がＣｌである、請求項１３記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２がＨである、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３がＨである、請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項５〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ４がＨである、請求項１９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４が−ＣＨ３である、請求項５〜１９のいずれか一項もしくは２１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項５〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項５〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ５が−ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項５〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ６がＨである、請求項２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項５〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８ＡのそれぞれがＨである、請求項２８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される、請求項５〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ９がＨである、請求項３０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ９が−ＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、請求項５〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  35. ３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、請求項３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  36. １、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、請求項３５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ９Ａが、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    から独立して選択される請求項３４、３５または３６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  38. 式Ｉ’の化合物が、式ＩＩ’：
    Figure 0006629419
     を有する請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
  39. 式Ｉ’の化合物が、式ＩＩ’ａ：
    Figure 0006629419
     を有する請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
  40. 式Ｉ’の化合物が、式ＩＶ’：
    Figure 0006629419
     を有する請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
  41. 式Ｉ’の化合物が、式ＩＶ’ａ：
    Figure 0006629419
     を有する請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
  42. Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    Figure 0006629419
    から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
  43. 請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  45. がんを治療するための、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 前記がんが、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. がんが、急性急性骨髄性白血病である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  50. がんが、非ホジキンリンパ腫である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  51. 治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を更に含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  52. 前記追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 前記追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  54. 前記追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  55. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項５１に記載の医薬組成物。
  56. 前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項５１に記載の医薬組成物。
  57. 前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項５１に記載の医薬組成物。
JP2018231352A 2017-03-30 2018-12-11 Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物 Active JP6629419B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762479171P 2017-03-30 2017-03-30
US201762479230P 2017-03-30 2017-03-30
US62/479,171 2017-03-30
US62/479,230 2017-03-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018059341A Division JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2018-03-27 Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019052180A JP2019052180A (ja) 2019-04-04
JP6629419B2 true JP6629419B2 (ja) 2020-01-15

Family

ID=61972255

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018059341A Active JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2018-03-27 Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
JP2018231352A Active JP6629419B2 (ja) 2017-03-30 2018-12-11 Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018059341A Active JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2018-03-27 Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物

Country Status (33)

Country Link
US (5) US10300075B2 (ja)
EP (1) EP3601297B9 (ja)
JP (2) JP6453507B2 (ja)
KR (1) KR102372322B1 (ja)
CN (1) CN110691784B (ja)
AU (2) AU2018244349B2 (ja)
BR (1) BR112019020459B1 (ja)
CA (1) CA3057882A1 (ja)
CL (1) CL2019002777A1 (ja)
CO (1) CO2019011762A2 (ja)
CR (1) CR20190489A (ja)
DK (1) DK3601297T5 (ja)
ES (1) ES2940641T3 (ja)
FI (1) FI3601297T3 (ja)
HR (1) HRP20221412T2 (ja)
HU (1) HUE060919T2 (ja)
IL (1) IL269603B (ja)
JO (1) JOP20190229B1 (ja)
LT (1) LT3601297T (ja)
MX (1) MX2019011693A (ja)
NZ (1) NZ757606A (ja)
PE (1) PE20200335A1 (ja)
PH (1) PH12019502245A1 (ja)
PL (1) PL3601297T3 (ja)
PT (1) PT3601297T (ja)
RS (1) RS63892B9 (ja)
SA (1) SA519410222B1 (ja)
SG (1) SG11201908945RA (ja)
SI (1) SI3601297T1 (ja)
TW (1) TWI685493B (ja)
UA (1) UA124784C2 (ja)
UY (1) UY37656A (ja)
WO (1) WO2018183418A1 (ja)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3570844B1 (en) 2017-01-20 2023-09-06 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
EP3668878A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Amgen Inc. Compounds that inhibit mcl-1 protein
MA50033A (fr) 2017-08-29 2020-07-08 Amgen Inc Composés macrocycliques permettant d'inhiber la protéine mcl-1
US11271966B2 (en) * 2018-02-09 2022-03-08 Bolster, Inc Real-time detection and redirecton from counterfeit websites
US11301560B2 (en) * 2018-02-09 2022-04-12 Bolster, Inc Real-time detection and blocking of counterfeit websites
KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2020-10-23 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아졸로피리미딘 화합물의 투여
EP3762393B1 (en) 2018-03-05 2023-01-11 Amgen Inc. Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere mcl-1 protein antagonists
CR20200544A (es) 2018-05-14 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores de mcl-1
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
CA3118919A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
TWI745836B (zh) * 2019-01-18 2021-11-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚
US20220396587A1 (en) * 2019-01-23 2022-12-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic fused pyrrazoles as mcl-1 inhibitors
TW202100184A (zh) 2019-05-20 2021-01-01 瑞士商諾華公司 Mcl-1抑制劑抗體－藥物結合物及使用方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
EP3990476A1 (en) 2019-06-25 2022-05-04 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
MX2022000390A (es) 2019-07-09 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados macrociclicos espirociclicos como inhibidores de mcl-1.
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) * 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN114787139A (zh) 2019-11-26 2022-07-22 吉利德科学公司 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
JP2021161114A (ja) * 2020-03-31 2021-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
US20230212191A1 (en) * 2020-04-16 2023-07-06 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonimidamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
CR20220547A (es) 2020-05-01 2022-12-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73
TW202208342A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 美商安進公司 乙烯基環丁基中間體之合成
CA3181214A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Amgen Inc. Synthesis of vinylic protected alcohol intermediates
US20230357137A1 (en) * 2020-05-06 2023-11-09 Amgen Inc. Synthesis of Sulfonamide Intermediates
CA3181189A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Amgen Inc. Synthesis of vinylic alcohol intermediates
TWI827924B (zh) 2020-05-06 2024-01-01 美商安進公司 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成
JP2023526235A (ja) * 2020-05-13 2023-06-21 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド 骨髄性細胞白血病－１（ｍｃｌ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロ－スルホンアミド誘導体
US20230219906A1 (en) * 2020-06-10 2023-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic-2-amino-3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
JP2022039996A (ja) * 2020-08-26 2022-03-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ－１阻害剤処方物
MX2023002691A (es) 2020-09-03 2023-05-03 Amgen Inc Desimetrización de diol mediante sustitución aromática nucleófila.
KR20230107848A (ko) * 2020-11-19 2023-07-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 거대고리형 mcl1 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
KR20230113577A (ko) * 2020-11-25 2023-07-31 암젠 인크 알데히드의 거울상이성질체 선택적 알케닐화
AU2021404501A1 (en) 2020-12-17 2023-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic branched 3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117295749A (zh) 2021-04-26 2023-12-26 詹森药业有限公司 作为mcl-1抑制剂的大环2-烯丙基四氢呋喃
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2023057484A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
CA3235986A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Science, Inc. Cd73 compounds
CA3237011A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Soufyan JERHAOUI Macrocyclic 2-amino-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
AU2022417491A1 (en) 2021-12-22 2024-05-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
AU2022419982A1 (en) 2021-12-22 2024-06-06 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023150250A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Amgen Inc. Crystalline salt and solvate forms of murizatoclax (amg 397)
WO2023150249A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Amgen Inc. Crystalline forms of an mcl-1 inhibitor
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6472375B1 (en) 1998-04-16 2002-10-29 John Wayne Cancer Institute DNA vaccine and methods for its use
US8445679B2 (en) 2007-04-16 2013-05-21 Abbvie Inc. 7-substituted indole MCL-1 inhibitors
JP5937968B2 (ja) 2010-01-29 2016-06-22 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｍｃｌ‐１を調節する小分子、並びに細胞死、細胞分裂、細胞分化を調節する方法、及び疾患を治療する方法。
KR102427702B1 (ko) 2011-08-31 2022-08-03 애버리 데니슨 코포레이션 접착성 아크릴레이트-올레핀 코폴리머, 이것의 제조방법, 및 이것을 사용하는 조성물
WO2013052943A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 The Regents Of The University Of Michgian Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
WO2013149124A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
CN106456602B (zh) * 2014-03-27 2020-11-24 范德比尔特大学 取代的吲哚mcl-1抑制剂
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
US11306107B2 (en) * 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
JP6786892B2 (ja) 2016-06-09 2020-11-18 富士ゼロックス株式会社 サーバ装置、情報処理システム及びプログラム
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
EP3668878A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Amgen Inc. Compounds that inhibit mcl-1 protein
MA50033A (fr) 2017-08-29 2020-07-08 Amgen Inc Composés macrocycliques permettant d'inhiber la protéine mcl-1

Also Published As

Publication number Publication date
IL269603A (en) 2019-11-28
HRP20221412T2 (hr) 2023-11-24
CA3057882A1 (en) 2018-10-04
IL269603B (en) 2022-04-01
US20190201412A1 (en) 2019-07-04
ES2940641T3 (es) 2023-05-10
CO2019011762A2 (es) 2020-01-17
LT3601297T (lt) 2022-12-12
EP3601297B1 (en) 2022-10-19
AU2018244349A1 (en) 2019-10-17
WO2018183418A1 (en) 2018-10-04
TW201904962A (zh) 2019-02-01
DK3601297T3 (da) 2023-01-30
NZ757606A (en) 2022-08-26
SI3601297T1 (sl) 2023-01-31
HUE060919T2 (hu) 2023-04-28
US20180289720A1 (en) 2018-10-11
US20190381064A1 (en) 2019-12-19
JP2019052180A (ja) 2019-04-04
PH12019502245A1 (en) 2020-06-29
AU2018244349B2 (en) 2020-10-15
TWI685493B (zh) 2020-02-21
US20200171043A1 (en) 2020-06-04
CN110691784A (zh) 2020-01-14
KR102372322B1 (ko) 2022-03-08
SG11201908945RA (en) 2019-10-30
PL3601297T3 (pl) 2023-02-27
HRP20221412T1 (hr) 2023-01-06
DK3601297T5 (da) 2023-11-27
JOP20190229A1 (ar) 2019-09-30
BR112019020459B1 (pt) 2022-03-29
KR20190142325A (ko) 2019-12-26
US10300075B2 (en) 2019-05-28
PT3601297T (pt) 2023-01-25
EP3601297A1 (en) 2020-02-05
AU2021200233A1 (en) 2021-03-18
US10632128B2 (en) 2020-04-28
PE20200335A1 (es) 2020-02-14
EP3601297B9 (en) 2023-05-24
JOP20190229B1 (ar) 2022-09-15
US10821115B2 (en) 2020-11-03
JP6453507B2 (ja) 2019-01-16
CN110691784B (zh) 2023-03-31
RS63892B1 (sr) 2023-04-28
CL2019002777A1 (es) 2019-12-20
US10500213B2 (en) 2019-12-10
CR20190489A (es) 2020-02-28
ES2940641T9 (es) 2023-12-19
JP2018199667A (ja) 2018-12-20
SA519410222B1 (ar) 2023-02-19
BR112019020459A2 (pt) 2020-07-21
FI3601297T3 (fi) 2023-01-31
US11224601B1 (en) 2022-01-18
MX2019011693A (es) 2020-02-12
UA124784C2 (uk) 2021-11-17
UY37656A (es) 2018-10-31
RS63892B9 (sr) 2023-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6629419B2 (ja) Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US11685747B2 (en) Compounds that inhibit MCL-1 protein
US12024529B2 (en) Compounds that inhibit MCL-1 protein
NZ729768B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1 protein

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190123

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190123

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191107

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191126

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191204

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6629419

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250