CN110691784B

CN110691784B - 抑制mcl-1蛋白的化合物

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Publication number: CN110691784B
Application number: CN201880035818.3A
Authority: CN
Inventors: P.E.哈林顿; K.阿什顿; S.P.布朗; M.R.卡勒; T.J.科恩; B.A.兰曼; K.李; Y.李; J.D.罗; A.E.米纳蒂; A.J.皮克雷尔; M.M.斯特奇; J.泰格利
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2023-03-31
Anticipated expiration: 2038-03-28
Also published as: EP3601297B9; US20190201412A1; UY37656A; JP6629419B2; KR102372322B1; IL269603B; WO2018183418A1; HRP20221412T2; TW201904962A; CR20190489A; US10300075B2; AU2021200233A1; US10632128B2; JOP20190229A1; CA3057882A1; EP3601297A1; RS63892B1; LT3601297T; FI3601297T3; TWI685493B

Abstract

本文提供骨髓细胞白血病1蛋白(Mcl‑1)抑制剂、其制备方法、相关药物组合物及其使用方法。举例而言，本文提供式I化合物，或其立体异构体；及其药学上可接受的盐，及含有这些化合物的药物组合物。本文所提供的这些化合物和组合物可用于例如治疗如癌症的疾病或病症。

Description

抑制MCL-1蛋白的化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年3月30日提交的美国临时申请号62/479,171和于2017年3月30日提交的美国临时申请号62/479,230的权益，二者通过引用以其整体并入本文并且为了所有目的视为在此完全阐述。

技术领域

本发明涉及抑制骨髓细胞白血病1蛋白(Mcl-1，也缩写为MCl-1、MCL-1或MCL1)的化合物；使用这些化合物治疗疾病或病症(例如癌症)的方法；以及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术

人类癌症的一个共同特征是Mcl-1过表达。Mcl-1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。

Mcl-1是Bcl-2家族蛋白的成员。Bcl-2家族包括促细胞凋亡成员(例如BAX和BAK)，其在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这样导致孔形成及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(例如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。其他蛋白质(例如BID、BIM、BIK和BAD)展现另外的调节功能。

研究已显示，Mcl-1抑制剂可用于治疗癌症。MCl-1在多种癌症中过表达。参见Beroukhim等人(2010)Nature[自然]463,899-90。含有围绕Mcl-1和Bcl-2-l-1抗细胞凋亡基因扩增的癌细胞依赖于这些基因的表达以供存活。Beroukhim等人,Mcl-1is a relevanttarget for the re-iniation of apoptosis in numerous cancer cells[Mcl-1是多种癌细胞凋亡重新启动的相关靶标]。参见G.Lessene,P.Czabotar和P.Colman,Nat.Rev.Drug.Discov.[自然综述药物发现],2008,7,989–1000；C.Akgul Cell.Mol.LifeSci.[细胞与分子生命科学]第66卷,2009；以及Arthur M.Mandelin II,Richard M.Pope,Expert Opin.Ther.Targets[治疗靶标专家评论](2007)11(3):363-373。

用于制备及配制Mcl-1抑制剂的新颖组合物和方法将是有用的。

发明内容

在一个方面中，本发明包含式I化合物：

其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中：

Z为C或N；

Q为O、S、CR^WAR^WB或NR^aR^b；

W为CR^WAR^WB、-C＝O或不存在；

R^WA和R^WB独立地选自H、-C_1-3烷基、-C_2-3烯基、-C_2-3炔基、卤基、-OH或-O-C_1-3烷基；

由符号

表示的b为单或双化学键，其可为顺式或反式；

R¹独立地选自H、卤基、C_1-6烷基卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a或-C(＝O)NR^aR^b；

R²选自H、卤基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6亚烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、或3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基或杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R³选自H、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a或-C(＝O)NR^aR^b；

R^2B、R^2C、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自独立地选自H、卤基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

可替代地R³及R⁴与其所键结的原子一起可形成5元至12元环，除该环中所存在的S及N原子以外，其任选地含有选自N、O或S原子的杂原子，其中该环可任选地含有至少一个双键；且该环可经0、1、2或3个R^3A取代基取代；

其中R^3A选自H、卤基、-OH、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、C_2-6烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、或-C(＝O)NR^aR^b；

R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及R^8A各自独立地选自H、OH、卤基或-C_1-6烷基；

当b为双化学键时，R^7A及R^8A不存在；

可替代地R⁷及R⁸与其所键结的原子一起可形成3元至12元环，其中该环可任选地含有至少一个双键；

R⁹独立地选自H、OH、-(＝O)、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6亚烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、氰基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基或杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，且该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R^9A独立地选自H、-OH、卤基、氰基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-C_1-6亚烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-P(＝O)OR^aOR^b、-CSR^a、-CS(＝O)R^a、-SR^a、-SOR^a、-OSO₂R^a、-SO₂R^a、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、-(＝O)、-C(＝O)、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-CH₂-NR^aR^b、-NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、苯基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可含有双键且可含有C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中当W不存在时，R^9A不为H；

其中R^9A取代基的该芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基及螺杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有0、1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

可替代地R⁷及R^9A与其所键结的原子一起可形成3元至12元环，其中该环可任选地含有至少一个双键；

可替代地R⁹及R^9A与Q、W以及W及Q所键结的C一起可形成3元至12元单环或双环环，其任选地含有除Q以外的选自N、O或S的杂原子，其中该环可含有双键，其中该环可任选地包括C＝O基团，且进一步其中该环可任选地经1、2或3个R¹¹取代基取代；

R¹¹独立地选自H、-OH、卤基、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-NR^cR^d、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^c、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括双键，且其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^4A、R^5A、R^6A、R^7A、R^8A、R^9A、R^WA及R^WB取代基中任一者的该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基及-OC_1-6烷基未经取代或经1、2或3个独立地选自以下的R¹²取代基取代：OH、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、卤基、-O-卤基C_1-6烷基、-CN、-NR^aR^b、-(NR^aR^bR^c)_n、-OSO₂R^a、-SO₂R^a、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、-(＝O)、-C(＝O)、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-O-SiR^aR^bR^c、-SiR^aR^bR^c、-O-(3元至10元杂环烷基)、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^9A、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R^WA及R^WB取代基中任一者的该芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基及螺杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹³取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中R¹³的该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中R¹³的该环烷基、螺环烷基及螺杂环烷基基团或R¹³的该杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中各R^a、R^b、R^c及R^d独立地为氢、OH、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6烷基-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、-(＝O)、-C(＝O)R¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、-C_1-6烷基-C(＝O)OH、-C_1-6烷基-C(＝O)-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-环烷基、-C_1-6烷基-杂环烷基、-C_1-6烷基-6元至10元芳基、-C_1-6烷基-6元至10元杂芳基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、或3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基、杂环烷基或这些-C_1-6烷基-杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，且R^a、R^b、R^c及R^d的该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、杂环烷基或该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的该杂环烷基基团可包括双键且可含有C＝O基团，且该螺杂环烷基或杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R^a、R^b、R^c及R^d的该烷基、芳基、杂芳基、螺环烷基、螺杂环烷基、环烷基或杂环烷基基团及R^a、R^b、R^c及R^d的该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个R¹⁴取代基取代，其中各R¹⁴独立地选自H、-OH、-N＝N＝N、卤基、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(＝O)C_1-6烷基、-C(＝O)O-C_1-6烷基、N(CH₃)₂或-SO₂-N(CH₃)₂；且

其中n在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数。

在另一方面中，本发明包含式I’化合物：

其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，

其中：

Z为C或N；

Q为O或S；

W为CR^WAR^WB或C＝O；

R^WA及R^WB独立地选自H、C_1-3烷基、卤基、-OH或-O-C_1-3烷基；

由符号

表示的b为单或双化学键，其可为顺式或反式；

R¹独立地选自H、卤基、C_1-6烷基卤基、C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a或-C(＝O)NR^aR^b；

R²选自H、卤基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a或-C(＝O)NR^aR^b，

R³独立地选自H、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a或-C(＝O)NR^aR^b；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自独立地选自H、卤基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R^3A独立地选自H、卤基、-OH、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、C_2-6烯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)NR^aR^b；

R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及R^8A各自独立地选自H、OH、卤基、-C_1-6烷基；

当b为双化学键时，R^7A及R^8A不存在；

R⁹独立地选自H、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R^9A独立地选自H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-N＝N＝N、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R¹¹独立地选自OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基或杂芳基、6元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^4A、R^5A、R^6A、R^7A、R^8A及R^9A取代基中任一者的该-C_1-6烷基未经取代或经1、2或3个独立地选自以下的R¹²取代基取代：OH、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、卤基、-O-卤基C_1-6烷基、-CN、-NR^aR^b、-(NR^aR^bR^c)_n、-SO₂R^a、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、(＝O)、-C(＝O)、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-O-SiR^aR^bR^c、-O-(3元至12元杂环烷基)、苯基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²取代基中任一者的该芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基及螺杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹³取代基取代：OH、卤基、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-NR^cR^d、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、-B(OH)₂、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中各R^a、R^b、R^c及R^d独立地为H、OH、-C_1-6烷基、-C_1-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6烷基-NR¹⁴R¹⁴、NR¹⁴R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、(＝O)、-C(＝O)R¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、苄基、苯基、-C_1-6烷基-3元至12元杂环烷基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基以及该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、杂环烷基及该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

R^a、R^b、R^c及R^d的该烷基、芳基、杂芳基、螺环烷基、螺杂环烷基、环烷基、杂环烷基及该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁴取代基取代：H、OH、-N＝N＝N、卤基、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OCH₃、SO₂-苯基或-SO₂-N(CH₃)₂；且

n在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数。

在另一方面中，式I’化合物具有式II’a：

或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的另一方面提供治疗癌症的方法。这类方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐。在一些这类方法中，该癌症为血液恶性病。在一些这类方法中，该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。在一些其他这类方法中，癌症为多发性骨髓瘤。在一些其他这类方法中，癌症为急性骨髓性白血病。在一些其他这类方法中，癌症为非霍奇金淋巴瘤。在另一方面中，该方法进一步包括向有需要的患者施用治疗有效量的另外的药学活性化合物。举例而言，在一些这类方法中，该另外的药学活性化合物为卡非佐米(carfilzomib)。在其他情况中，该另外的药学活性化合物为维奈妥拉(venetoclax)。在其他这类方法中，该另外的药学活性化合物为阿糖胞苷。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术及科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同的含义。本文阐述用于本披露的方法及材料；还可使用本领域已知的其他适宜方法及材料。这些材料、方法及实例仅为说明性且不意欲具有限制性。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库项目及其他参考文献均以全文引用的方式并入本文中。倘若出现冲突，则将以本说明书(包括定义)为准。

本披露的其他特征及优点将自以下具体实施方式及附图说明及自权利要求书变得显而易见。

附图说明

图1展示实例1相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图2展示实例2及实例3相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图3展示实例4相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图4展示实例10相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图5展示实例11相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图6展示实例13及实例14相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图7展示实例18相对于参考化合物1在肿瘤PD模型中的优良活体内功效。两种化合物均经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图8展示实例1在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图9展示实例4在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图10展示实例10在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图11展示实例11在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图12展示实例13在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

图13展示实例18在OPM-2异种移植物功效模型中的活体内功效。将实例1经口施用接种OPM-2 Luc细胞的雌性无胸腺裸小鼠。

具体实施方式

符号“-”表示共价键且还可用于基团中以指示与另一基团的附接点。在化学结构中，符号–通常用于表示分子中的甲基。

如本文所用，含有一个或多个以虚键及粗键(即，

及

)绘示的立构中心的化学结构意欲指示化学结构中存在的该(这些)立构中心的绝对立体化学。如本文所用，通过简单线表示的键不指示立体偏好。除非另外指示与此相反，否则包括一个或多个本文中说明的立构中心而不指示绝对或相对立体化学的化学结构囊括化合物的所有可能的立体异构形式(例如非对映异构体、对映异构体)及其混合物。具有单一粗线或虚线及至少一条额外简单线的结构囊括所有可能的非对映异构体的单一对映异构体系列。

如本文所用，术语“约”意在解释由实验误差所致的变化。除非另有明确说明，否则应理解，本文所报告的所有量测值均由术语“约”修饰，不管该术语是否明确使用。除非上下文另外明确指示，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指示物。

术语“烷基”意指直链烃或支链烃。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基及己基。典型烷基为具有1至8个碳原子的烷基，这些基团通常表示为C_1-8烷基。

如本文所用的术语“化合物”意欲包括所绘示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除另有规定外，否则本文中通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的化合物意欲包括其他互变异构形式。

所有化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质(例如水及溶剂)一起发现(例如水合物及溶剂合物)。

术语“环烷基”意指环状非芳香族烃。环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。环烷基可含有一个或多个双键。含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基及环丁二烯基。常见环烷基是C_3-8环烷基。

如本文所用，术语“赋形剂”意指除活性药物成分(API)以外任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂或其他成分，其通常纳入用于配制和/或施用患者。Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第5版,R.C.Rowe,P.J.Sheskey及S.C.Owen,编辑,Pharmaceutical Press[医药出版社],2005,精装本,928,0853696187。

除非另有明确说明，否则对于术语“举例而言”及“例如”及其语法等效形式而言，应理解短语“且不限于”跟随其后。

术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。

术语“患者”意指包括动物(例如狗、猫、牛、马、绵羊)及人的受试者。特定患者是哺乳动物。术语患者包括雄性及雌性。

术语“有需要的患者”意指患有一种或多种其中涉及Mcl-1蛋白的疾病或病症(例如癌症)或处于患有该(这些)疾病或病症风险的患者。鉴别有需要的患者可由受试者或医疗专业人员进行判断且可为主观性(例如意见)或客观性(例如可通过测试或诊断方法来量测)。

如本文所用的短语“非经肠施用”及“以非经肠方式施用”意指除经肠及局部施用以外的施用模式，通常通过注射来实施，且包括(但不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、框内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内及胸骨内注射及输注。

适于非经肠注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，及用于重构成为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜水性及非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及诸如此类)、其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可通过(例如)以下方式来维持适当流动性：使用诸如卵磷酯等包衣，在分散液的情形下维持所需粒径，以及使用表面活性剂。

本文所采用的术语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。在某些权利要求中，本文提供的药物组合物无热原，即在施用患者时不会诱发显著的温度升高。

术语“药学上可接受的盐”是指本文所提供化合物的相对无毒、无机及有机酸加成盐。这些盐可在本文所提供化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或通过使呈其游离碱形式的化合物与适宜有机或无机酸单独反应且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐及氨基酸盐及诸如此类。(参见例如Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts[药物盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66:1-19)。

如本文所用的短语“全身性施用”、“以全身方式施用”、“外周性施用”及“以外周方式施用”意指经由除直接进入中枢神经系统以外的途径施用配体、药物或其他材料，以使其进入患者全身且由此经受代谢及其他类似过程，例如皮下施用。

术语“治疗有效量”意指改善、减弱或消除特定疾病或病状的一种或多种症状或预防或延迟特定疾病或病状的一种或多种症状的发作的化合物的量。

术语“治疗(treating、treat或treatment)”及诸如此类包括预防性(preventative)(例如预防性(prophylactic))及姑息性治疗。

实施例A

为方便起见及在返回参考多个实施例时为便于参考及清晰起见，下文所列示的实施例以编号形式呈现。

在第一实施例中，本发明包含式I’化合物：

Z为C或N；

Q为O或S；

W为CR^WAR^WB或C＝O；

R^WA及R^WB独立地选自H、C_1-3烷基、卤基、-OH或-O-C_1-3烷基；

由符号

表示的b为单或双化学键，其可为顺式或反式；

当b为双化学键时，R^7A及R^8A不存在；

n在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数。

2.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该式I’化合物具有式I’a：

3.如实施例1或2中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中b为双键。

4.如实施例1或2中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中b为单键。

5.如实施例1至4中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Z为C。

6.如实施例1至4中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Z为N。

7.如实施例1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为O。

8.如实施例1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为S。

9.如实施例1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为C＝O。

10.如实施例1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为CR^WAR^WB。

11.如实施例1至8及10中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB二者均为H。

12.如实施例1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为卤基。

13.如实施例1至12中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为Cl。

14.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R²为H。

15.如实施例1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³为H或-C_1-6烷基。

16.如实施例1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³为-CH₃。

17.如实施例1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³为H。

18.如实施例1至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-(CH₂CH₂O)_nR^a，其中该-C_1-6烷基未经取代或经以下取代：-OH、(＝O)、苯基、-O-SiR^aR^bR^c、-NR^aR^b、3元至12元环烷基或具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的3元至12元单环或双环杂环烷基。

19.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为H。

20.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基。

21如实施例1至18或20中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

22.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基。

23.如实施例1至18或22中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₂CH₂OCH₃。

24.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-OH。

25.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基＝O。

26.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-苯基。

27.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-O-SiR^aR^bR^c。

28.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-NR^aR^b。

29.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基-C₃-C₆环烷基。

30.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的-C_1-6烷基-C₃-C₁₀杂环烷基。

31.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为

32.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R4为

33.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、

34.如实施例1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³及R⁴与其所键结的原子一起形成5元至12元环，除该环中所存在的S及N原子以外，其任选地含有选自N、O或S的杂原子，其中该环可任选地含有至少一个双键；且进一步其中该环经0、1、2或3个R^3A取代基取代。

35.如实施例1至14或34中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³及R⁴与其所附接的原子一起形成

36.如实施例1至35中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H或-C_1-6烷基。

37.如实施例1至36中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

38.如实施例1至36中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H。

39.如实施例1至38中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H或-C_1-6烷基。

40.如实施例1至38中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为-CH₃。

41.如实施例1至38中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

42.如实施例1至41中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及R^8A各自独立地选自H、OH、卤基或-C_1-6烷基。

43如实施例42的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^4A、R^5A、R^6A、R^7A及R^8A各自为H。

44.如实施例1、2或4至43中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^7A及R^8A二者均为H。

45.如实施例1至44中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁷及R⁸二者均为H。

46.如实施例1至45中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基。

47.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为H。

48.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₃。

49.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₂CH₃。

50.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₂CH(CH₃)₂。

51.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₂CH₂OCH₃。

52.如实施例1至46中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CF₃。

53.如实施例1至52中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A选自H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、-C_2-6烯基-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-N＝N＝N、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

54.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C_1-6烷基。

55.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C(＝O)R^a。

56.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

57.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

58.如实施例1至53、56或57中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该3元至12元单环杂环烷基R^9A基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基或杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

59.如实施例1至58中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该1、2、3或4个R¹⁰取代基独立地选自-C_1-6烷基或3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

60.如实施例1至59中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为-C_1-6烷基。

61.如实施例1至59中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

62.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为5元至12元双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

63.如实施例1至52中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自-N＝N＝N、

64.如实施例1至45中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹及R^9A与Q、W以及W及Q所键结的C一起形成3元至12元单环或双环环，其任选地含有除Q以外的选自N、O或S的杂原子，其中该环可含有双键，其中该环可任选地包括C＝O基团，且进一步其中该环可任选地经1、2或3个R¹¹取代基取代。

65.如实施例1至45及64中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹及R^9A与其所键结的原子一起形成选自以下的结构：

66.如实施例1至9、12至52或64中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中当W为C＝O时，则R^9A为

67.如实施例1至11或14至66中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为H。

68.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该式I’化合物具有式II’：

69.本发明的另一实施例包含如实施例1、2或68中任一项所述的化合物，其中该式I’化合物具有式II’a：

70.如实施例1、2、68或69中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-(CH₂CH₂O)_nR^a，其中该-C_1-6烷基未经取代或经以下取代：-OH、(＝O)、苯基、-O-SiR^aR^bR^c、-NR^aR^b、3元至12元环烷基或具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的3元至12元单环或双环杂环烷基。

71.如实施例1、2、68至69或70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

72.如实施例1、2、68至69或70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₂CH₂OCH₃。

73.如实施例1、2、68至71或72中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H或-C_1-6烷基。

74.如实施例1、2、68至71或72中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

75.如实施例1、2、68至71或72中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H。

76.如实施例1、2、68至74或75中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H或-C_1-6烷基。

77.如实施例1、2、68至75或76中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为-CH₃。

78.如实施例1、2、68至75或76中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

79.如实施例1、2、68至77或78中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

80.如实施例1、2、68至78或79中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₃。

81.如实施例1、2、68至78或79中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为–CH₂CH₃。

82.如实施例1、2、68至80或81中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-N＝N＝N、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

83.如实施例1、2、68至81或82中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C_1-6烷基。

84.如实施例1、2、68至81或82中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C(＝O)R^a。

85.如实施例1、2、68至81或82中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

86.如实施例1、2、68至82或85中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

87.如实施例1、2、68至82或85至86中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该3元至12元单环杂环烷基R^9A基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

88.如实施例1、2、68至82或85至86中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该1、2、3或4个R¹⁰取代基独立地选自-C_1-6烷基或3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

89.如实施例1、2、68至82或85至88中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为-C_1-6烷基。

90.如实施例1、2、68至82或85至88中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

91.如实施例1、2、68至82或85中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为5元至12元双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

92.如实施例1、2或68至82中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自：

93.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该式I’化合物具有式III’：

或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴、R⁵、R⁹及R^9A如以上所定义。

94.本发明的另一实施例包含如实施例1、2或93所述的化合物，其中该式I’化合物具有式III’a：

95.如实施例1、2或93至94中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-(CH₂CH₂O)_nR^a，其中该-C_1-6烷基未经取代或经以下取代：-OH、(＝O)、苯基、-O-SiR^aR^bR^c、-NR^aR^b、3元至12元环烷基或具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的3元至12元单环或双环杂环烷基。

96.如实施例1、2或93至95中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

97.如实施例1、2或93至95中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₂CH₂OCH₃。

98.如实施例1、2或93至97中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H或-C_1-6烷基。

99.如实施例1、2或93至98中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

100.如实施例1、2或93至98中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H。

101.如实施例1、2或93至100中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H或-C_1-6烷基。

102.如实施例1、2或93至101中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为-CH₃。

103.如实施例1、2或93至101中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

104.如实施例1、2或93至103中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

105.如实施例1、2或93至104中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₃。

106.如实施例1、2或93至104中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为–CH₂CH₃。

107.如实施例1、2或93至104中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-H。

108.如实施例1、2或93至107中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、-C_2-6烯基-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-N＝N＝N、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至10元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

109.如实施例1、2或93至108中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C_1-6烷基。

110.如实施例1、2或93至108中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C(＝O)R^a。

111.如实施例1、2或93至108中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

112.如实施例1、2、93至108或111中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

113.如实施例1、2、93至108或112中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该3元至12元单环杂环烷基R^9A基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

114.如实施例1、2、93至108或112至113中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该1、2、3或4个R¹⁰取代基独立地选自-C_1-6烷基或3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

115.如实施例1、2、93至108及112至114中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为-C_1-6烷基。

116.如实施例1、2、93至108或112至113中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

117.如实施例1、2、93至108或111中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为5元至12元双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

118.如实施例1、2或93至108中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自：

119.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该式I’化合物具有式IV’：

120.本发明的另一实施例包含如实施例1、2或119所述的化合物，其中该式I’化合物具有式IV’a：

121.如实施例1、2或119至120中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基卤基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-(CH₂CH₂O)_nR^a，其中该-C_1-6烷基未经取代或经以下取代：-OH、(＝O)、苯基、-O-SiR^aR^bR^c、-NR^aR^b、3元至12元环烷基或具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的3元至12元单环或双环杂环烷基。

122.如实施例1、2或119至121中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

123.如实施例1、2或119至121中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₂CH₂OCH₃。

124.如实施例1、2或119至123中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H或-C_1-6烷基。

125.如实施例1、2或119至124中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

126.如实施例1、2或119至125中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为H。

127.如实施例1、2或119至126中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H或-C_1-6烷基。

128.如实施例1、2或119至127中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为-CH₃。

129.如实施例1、2或119至127中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

130.如实施例1、2或119至129中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-(CH₂CH₂O)_nR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

131.如实施例1、2或119至130中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₃。

132.如实施例1、2或119至130中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-CH₂CH₃。

133.如实施例1、2或119至132中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、-C_2-6烯基-(CH₂CH₂O)_nR^a、-SO₂R^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-N＝N＝N、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

134.如实施例1、2或119至133中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C_1-6烷基。

135.如实施例1、2或119至113中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C(＝O)R^a。

136.如实施例1、2或119至133中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

137.如实施例1、2、119至133或136中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

138.如实施例1、2、119至133或136至137中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该3元至12元单环杂环烷基R^9A基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-卤基C_1-6烷基、-SO₂R^c、-CN、-C(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^c、6元至12元芳基、6元至12元杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基、螺杂环烷基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该螺杂环烷基及杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂。

139.如实施例1、2、119至133或136至138中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中该1、2、3或4个R¹⁰取代基独立地选自-C_1-6烷基或3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

140.如实施例1、2、119至133或136至139中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为-C_1-6烷基。

141.如实施例1、2、119至133或136至139中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹⁰为3元至12元单环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子。

142.如实施例1、2、119至133或136中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为5元至12元双环杂环烷基基团，其中该杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O或N的杂原子。

143.如实施例68至70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自：

144.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自：

145.如实施例144所述的化合物或其药学上可接受的盐。

146.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自：

147.如实施例146所述的化合物或其药学上可接受的盐。

148.本发明的另一实施例包含药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至147中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体或稀释剂。

149.本发明的另一实施例包含治疗癌症的方法，该方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的如实施例1至147中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

150.如实施例149所述的方法，其中该癌症为血液恶性病。

151.如实施例149所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。

152.如实施例149所述的方法，其中该癌症为多发性骨髓瘤。

153.如实施例149所述的方法，该方法进一步包括向该有需要的患者施用治疗有效量的另外的药学活性化合物。

154.如实施例153所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为卡非佐米。

155.如实施例153所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为维奈妥拉。

156.如实施例153所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为阿糖胞苷。

157.本发明的另一实施例包含如实施例1至147中任一项所述的化合物用于治疗受试者的癌症的用途。

158.本发明的另一实施例包含如实施例1至147中任一项所述的化合物，其制备用于治疗癌症的药物。

159.如实施例158所述的化合物，其中该癌症为血液恶性病。

160.如实施例158所述的化合物，其中该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。

161.如实施例158所述的化合物，其中该癌症为多发性骨髓瘤。

162.如实施例158所述的化合物，其中该癌症为急性骨髓性白血病。

163.如实施例158所述的化合物，其中该癌症为非霍奇金淋巴瘤。

实施例B

在第一实施例中，本发明包含式I化合物：

Z为C或N；

Q为O、S、CR^WAR^WB或NR^aR^b；

W为CR^WAR^WB、-C＝O或不存在；

由符号

表示的b为单或双化学键，其可为顺式或反式；

当b为双化学键时，R^7A及R^8A不存在；

其中当W不存在时，R^9A不为H；

其中n在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数。

2.本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该化合物具有式II：

3.本发明的另一实施例包含如实施例1或2中任一项所述的化合物，其中该化合物具有式IIa：

4.如实施例1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为O、NR^aNR^b或S。

5.如实施例1至4中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为O。

6.如实施例1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为CR^WAR^WB、-C＝O或不存在。

7.如实施例5所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为CR^WAR^WB。

8.如实施例5所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W不存在。

9.如实施例1至7中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB独立地选自H、(＝O)、-C_1-3烷基、-C_2-3烯基、-C_2-3炔基、卤基、-OH或-O-C_1-3烷基。

10.如实施例9所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB二者均为H。

11.如实施例9所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA为-CH₃。

12.如实施例9所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WB为-CH₃。

13.如实施例9所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA为–OH且R^WB为H。

14.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为卤基。

15.如实施例14所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为Cl。

16.如实施例1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³选自H及-C_1-6烷基。

17.如实施例16所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³为H。

18.如实施例1至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OSO₂CH₃、-C_1-6烷基-苯基或-C_1-6烷基-(5元至6元杂环烷基，其具有一个或两个独立地选自N或O的杂原子)。

19.如实施例1至18中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、

20.如实施例19所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

21.如实施例1至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵选自H或-C_1-6烷基。

22.如实施例21所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

23.如实施例1至22中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶选自H或-C_1-6烷基。

24.如实施例23所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

25.如实施例1至24中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-(5元至6元杂环烷基)(其中该杂环烷基具有一个或两个独立地选自N或O的杂原子)或-C_1-6烷基-苯基，其中R⁹基团的该-C_1-6烷基-苯基的苯基未经取代或经1或2个选自卤基或-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基的R¹³取代基取代。

26.如实施例25所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₃、CH₂CF₃、

27.如实施例26所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为H。

28.如实施例26所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为-C_1-6烷基。

29.如实施例26所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为–CH₃。

30.如实施例26所述的化合物，其中R⁹为

31.如实施例1至24中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中可替代地R⁹及R^9A与Q、W以及W及Q所键结的C一起可形成3元至12元单环或双环环，其任选地含有除Q以外的选自N、O或S的杂原子，其中该环可含有双键，其中该环可任选地包括C＝O基团。

32.如实施例31所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹及R^9A与Q、W以及Q及W所键结的C一起形成

33.如实施例1至30中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、OH、-C_1-6烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；-OC_1-6烷基、-CH₂-NR^aR^b、-C(＝O)NR^aR^b、-(＝O)、-C(＝O)、C(＝O)OR^a、-C(＝O)R^a、氰基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-P(＝O)OR^aOR^b、-SR^a、-OSO₂R^a、-SOR^a、-SO₂R^a、6元至12元芳基或杂芳基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元未经取代的单环或双环杂环烷基基团，其中该芳基、杂芳基或杂环烷基基团可具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基及杂环烷基基团可含有双键且进一步其中该环烷基及杂环烷基基团可含有C＝O基团；

其中R^9A取代基的该芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：OH、卤基、-NR^cR^d、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、氰基、-C(＝O)OR^c、6元至10元芳基或-SO₂R^c；

其中R^9A及R¹⁰取代基中任一者的该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基及-OC_1-6烷基未经取代或经1、2或3个独立地选自以下的R¹²取代基取代：OH、卤基、-(＝O)、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-SiR^aR^bR^c、6元至12元芳基或杂芳基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基或杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中该环烷基或杂环烷基基团可包括C＝O基团，且进一步其中该杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中这些R¹⁰取代基的这些-C_1-6烷基基团未经取代或经1、2或3个-OC_1-6烷基的R¹²取代基取代；

其中R¹²取代基的这些杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自-NR^cR^d或-C_1-6烷基的R¹³取代基取代；

其中各R^a、R^b、R^c及R^d独立地为氢、OH、-C_1-6烷基、-(CH₂CH₂O)_nCH₃、-NR¹⁴R¹⁴、-C_1-6烷基-NR¹⁴R¹⁴、苯基、-C_1-6烷基-C(＝O)OH、-C_1-6烷基-C(＝O)-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-3元至12元环烷基、-C_1-6烷基-3元至12元杂环烷基、-C_1-6烷基-6元至12元杂芳基、6元至12元芳基或杂芳基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中R^a、R^b、R^c及R^d的该杂芳基、杂环烷基或R^a、R^b、R^c及R^d的该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中R^a、R^b、R^c及R^d的该环烷基及杂环烷基及R^a、R^b、R^c及R^d的该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可包括双键，且进一步其中R^a、R^b、R^c及R^d的该环烷基及杂环烷基及R^a、R^b、R^c及R^d的该-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可含有C＝O基团；

R^a、R^b、R^c及R^d的该烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基基团或R^a、R^b、R^c及R^d的这些-C_1-6烷基-杂环烷基基团的杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个R¹⁴取代基取代，其中各R¹⁴独立地选自H、OH、卤基、-C_1-6烷基、N(CH₃)₂、-C_1-6卤代烷基、C(＝O)CH₃、-C(＝O)OCH₃或-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基；

可替代地R^a及R^b与其所键结的原子一起可形成4元至12元单环或双环环，其任选地含有选自N、O或S原子的杂原子，其可含有双键；且

其中n在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数。

34.如实施例1至23中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、-CH₃、OH、

35.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为H。

36.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-CH₃。

37.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-OH。

38.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

39.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

40.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

41.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

42.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

43.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

44.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

45.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

46.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

47.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

48.如实施例34所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

49本发明的另一实施例包含如实施例1所述的化合物，其中该化合物具有式III：

50.本发明的另一实施例包含如实施例1或49中任一项所述的化合物，其中该化合物具有式IIIa：

51.如实施例1或49至50中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为O、-CR^aR^b或-NR^aR^b。

52.如实施例51所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为O。

53.如实施例52所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为-CH₂。

54.如实施例52所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中Q为-NR^aR^b。

55.如实施例1或49至54中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为CR^WAR^WB、-C＝O或不存在。

56.如实施例55所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W为CR^WAR^WB。

57.如实施例55所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中W不存在。

58.如实施例1或49至56中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB独立地选自H、-C_1-3烷基、-C_1-3烯基、-C_1-3炔基、卤基、-OH或-O-C_1-3烷基。

59.如实施例58所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB二者均为H。

60.如实施例58所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA为-CH₃。

61.如实施例58所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA及R^WB中的至少一者为H。

62.如实施例58所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^WA为–OH且R^WB为H。

63.如实施例1或49至62中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为卤基。

64.如实施例63所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R¹为Cl。

65.如实施例1或49至64中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R³为H。

66.如实施例1或49至65中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴独立地选自H或-C_1-6烷基。

67.如实施例66所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁴为-CH₃。

68.如实施例1或49至67中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵选自H或-C_1-6烷基。

69.如实施例68所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁵为-CH₃。

70.如实施例1或49至69中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

71.如实施例1或49至70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁷选自H或-NR^aR^b。

72.如实施例71所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁷为H。

73.如实施例1或49至73中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁸选自H或-C_1-6烷基。

74.如实施例73所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁸为H。

75.如实施例1或49至70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中可替代地R⁷及R⁸与其所键结的原子一起可形成3元至12元环。

76.如实施例1、49至70中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中可替代地R⁷及R^9A与其所键结的原子一起可形成3元至12元环，其中该环可任选地含有至少一个双键。

77.如实施例1、49至76中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-OH、-(＝O)、-C_1-6烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-C(＝O)-苯基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-(5元至10元单环或双环杂环烷基)，其中该杂环烷基可含有一个、两个、三个或四个独立地选自N或O的杂原子。

78.如实施例1或49至75中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中可替代地R⁹及R^9A与Q、W以及Q及W所键结的C一起可形成3元至12元单环或双环环，其任选地含有除Q以外的选自N、O或S原子的杂原子，该环可含有双键，该环可任选地包括C＝O基团，且该环可任选地经0、1、2或3个R¹¹取代基取代；

其中R¹¹选自H、卤基、-OH、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C(＝O)R^c、-C(＝O)NR^cR^d、-NR^cR^d、3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中这些杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，其中这些杂环烷基基团可包括双键，且其中这些杂环烷基基团可含有C＝O基团；且进一步其中这些杂环烷基基团可未经取代或经一个或多个-C_1-6烷基取代。

79.如实施例1、49至75或77中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、-OH、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6烷基、-C(＝O)、-(＝O)、-C(＝O)Ra、氰基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-ORa、-CSRa、-CS(＝O)Ra、-SORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、苯基、6元至12元芳基或杂芳基、5元至12元螺环烷基或螺杂环烷基、或3元至12元环烯基、3元至12元单环或双环环烷基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基及杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，且该环烷基及杂环烷基基团可含有双键且其中该环烷基及杂环烷基基团可含有C＝O基团，且进一步其中这些杂环烷基基团可包括S＝O或SO₂；

其中R^9A取代基的该芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基基团可未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下的R¹⁰取代基取代：卤基、-NR^cR^d或-C_1-6烷基；

其中R^9A及R¹⁰取代基中任一者的该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基及-OC_1-6烷基未经取代或经1、2或3个独立地选自以下的R¹²取代基取代：OH、卤基、-(＝O)、-OC_1-6烷基、-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-SiR^aR^bR^c、6元至12元芳基或杂芳基或3元至12元单环或双环杂环烷基基团，其中该杂芳基或杂环烷基基团具有1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子，且这些杂环烷基基团可包括C＝O基团。

80.如实施例1、49至76中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹独立地选自H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-C(＝O)CH₃、

-CH₂C(＝O)OCH₂CH₃、

81.如实施例80所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为H。

82.如实施例80所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹为–CH₃。

83.如实施例1、49至75或77至80中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A独立地选自H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₂C(＝O)OCH₂CH₃、

84.如实施例83所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为H。

85.如实施例83所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-C_1-6烷基。

86.如实施例83所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为-CH₃。

87.如实施例83所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R^9A为

88.如实施例1、49至75及78中任一项所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中可替代地R⁹及R^9A与其所键结的原子一起可形成5元至12元单环或双环环，其任选地含有除Q以外的选自N、O或S原子的杂原子，进一步其中该5元至12元环可含有双键。

89.如实施例88所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中R⁹及R^9A与Q、W以及Q及W所键结的C一起形成

90.本发明的另一实施例包含化合物，其中该化合物具有选自以下的结构：

或其立体异构体；其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐。

91.本发明的另一实施例包含化合物，其中该化合物具有选自以下的结构：

92.如实施例91所述的化合物或其药学上可接受的盐。

93.本发明的另一实施例包含药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体或稀释剂。

94.本发明的另一实施例包含治疗癌症的方法，该方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的如实施例1至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

95.如实施例94所述的方法，其中该癌症为血液恶性病。

96.如实施例94所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。

97.如实施例94所述的方法，其中该癌症为多发性骨髓瘤。

98.如实施例94所述的方法，该方法进一步包括向该有需要的患者施用治疗有效量的另外的药学活性化合物。

99.如实施例98所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为卡非佐米。

100.如实施例98所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为维奈妥拉。

101.如实施例98所述的方法，其中该另外的药学活性化合物为阿糖胞苷。

102.本发明的另一实施例包含如实施例1至92中任一项所述的化合物用于治疗受试者的癌症的用途。

103.本发明的另一实施例包含如实施例1至92中任一项所述的化合物，其制备用于治疗癌症的药物。

104.如实施例103所述的化合物，其中该癌症为血液恶性病。

105.如实施例102所述的化合物，其中该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。

106.如实施例102所述的化合物，其中该癌症为多发性骨髓瘤。

107.如实施例102所述的化合物，其中该癌症为急性骨髓性白血病。

108.如实施例102所述的化合物，其中该癌症为非霍奇金淋巴瘤。

本发明的另一实施例结合上文或下文实施例中任一者涉及抑制细胞的骨髓细胞白血病1蛋白(Mcl-1)的方法，该方法包括使该细胞与有效量的式I化合物接触以抑制该Mcl-1。在一个实施例中，接触在活体外。在另一实施例中，接触在活体内。在一个实施例中，接触包括向受试者施用该化合物。在一个实施例中，施用为经口、非经肠、经由注射、经由吸入、经皮或经黏膜。在一个实施例中，受试者患有癌症。

本发明的一个实施例结合上文或下文实施例中任一者涉及治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施例中，该癌症为血液恶性病。在一个实施例中，该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。在一个实施例中，该癌症为多发性骨髓瘤。在另一实施例中，该方法进一步包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种另外的药学活性化合物的步骤。在一个实施例中，结合上文实施例中任一者，该另外的药学活性化合物为卡非佐米。

本文所提供的方法包括药物组合物的制造及用途，这些药物组合物包括本文所提供化合物中的一种或多种。还包括药物组合物本身。

在一些权利要求中，本文所提供的化合物可含有一个或多个酸性官能团，且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本文所提供化合物的相对无毒无机及有机碱加成盐。同样，这些盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或通过使经纯化的化合物以其游离酸形式与适宜碱(例如，药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨、或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺单独反应来制备。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁及铝盐及诸如此类。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及诸如此类(例如，参见Berge等人，同上)。

润湿剂，乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和增香剂，防腐剂和抗氧化剂

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及诸如此类；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及诸如此类；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及诸如此类。

药物组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。微生物作用的预防可通过纳入多种抗细菌剂及抗真菌剂来确保，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及诸如此类。还可期望在组合物中纳入张力调节剂，例如糖及诸如此类。另外，可通过纳入延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝及明胶)使可注射医药形式的吸收延长。

在一些情形下，为延长本文所提供的一种或多种化合物的效应，可期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。举例而言，可通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现非经肠施用的化合物形式的延迟吸收。

本发明的化合物以治疗有效量施用患者。这些化合物可单独或作为药学上可接受的组合物或配制物的一部分施用。另外，这些化合物或组合物可通过(例如)多次快速浓注(例如通过一系列片剂)同时施用，或使用(例如)经皮递送在一定时间内实质上一致地递送。化合物或组合物的剂量可随时间变化。涵盖所有组合、递送方法及施用顺序。

本发明的化合物且在一些权利要求中其他额外药学活性化合物可以经口、经直肠、非经肠(例如，静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如，散剂、软膏剂或滴剂)方式或作为颊或鼻喷雾剂施用患者。涵盖本领域技术人员用来施用药学活性药剂的所有方法。

如本文所阐述制备的组合物可以多种形式施用，此取决于有待治疗的病症及患者的年龄、状况及体重，如本领域所熟知。举例而言，在有待经口施用组合物的情形下，可将其配制为片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆；或对于非经肠施用而言，可将其配制为注射剂(静脉内、肌内或皮下)、滴剂输注制剂或栓剂。对于通过经眼黏膜途径的施加，可将其配制为滴眼剂或眼部软膏剂。这些配制物可通过常规方式结合本文所阐述的方法来制备，且若期望，可将活性成分与任何常规添加剂或赋形剂(例如黏合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或包衣剂)混合。

适于经口施用的配制物可呈以下形式：胶囊(例如明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、菱形片剂(使用矫味基质，通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、糖锭剂、颗粒；或作为于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳液；或作为酏剂或糖浆；或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶及甘油，或蔗糖及阿拉伯胶)和/或作为漱口剂及诸如此类，其各自含有预定量的本文所提供的化合物作为活性成分。组合物还可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。经口组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。

药学上相容的黏合剂和/或佐剂材料可包括为经口组合物的一部分。在用于经口施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、粉末、颗粒及诸如此类)中，可将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中任一者混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、糖精、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯、玉米或木薯淀粉、海藻酸、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土(kaolin)及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、Sterotes、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；及(10)助流剂，例如胶体二氧化硅；(11)着色剂；及(12)调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。在胶囊、片剂及丸剂的情形下，药物组合物还可包含缓冲剂。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。

可通过压制或模制来制备片剂，其任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可使用黏合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在适宜机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。

片剂及其他固体剂型(例如糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒)可任选地经刻痕或利用包衣及外壳(例如肠溶包衣及医药配制技术中熟知的其他包衣)来制备。还可使用(例如)提供期望释放性质的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体、微球体和/或纳米颗粒对其进行配制以便在其中提供活性成分的缓慢或受控释放。其可通过(例如)经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，这些灭菌剂呈无菌固体组合物形式，可在即将使用前将其溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有乳浊剂且可为任选地以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。若适当，活性成分还可呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。

用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分以外，这些液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂及防腐剂。

除一种或多种活性化合物以外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶以及其混合物。

适于非经肠施用的药物组合物可包括一种或多种本文所提供的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液的组合，或可在即将使用前重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，这些药物组合物可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、可使配制物与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。

在一项权利要求中，IV配制物由含有在介于8–10之间的pH范围内作为缓冲或未缓冲溶液的羟丙基β环糊精的组合物组成。IV配制物可配制为准备用于注射的无菌溶液、准备用于稀释至IV混合物中的无菌溶液或用于重构的无菌固体。IV配制物中的API可以游离酸/碱或原位盐形式存在。

本文提供的药物组合物中可采用的适宜水性及非水性载体的实例包括注射用水(例如注射用无菌水)、抑菌水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如液体聚乙二醇)及诸如此类)、无菌缓冲液(例如柠檬酸盐缓冲液)及其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)及Cremophor EL^TM(新泽西州帕西帕尼市BASF公司(BASF,Parsippany,NJ))。在所有情形下，组合物必须无菌且应在存在易注射性(syringability)的意义上为流体。适当流动性可(例如)通过使用诸如卵磷脂等包衣材料、通过维持所需粒径(在分散液的情形下)及通过使用表面活性剂来维持。

组合物应在制造及储存条件下稳定，且必须防止受到诸如细菌及真菌等微生物的污染作用。防止微生物作用可通过多种抗细菌剂及抗真菌剂来完成，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞及诸如此类。在许多情形中，优选的是应在组合物中纳入等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)及氯化钠。可通过在组合物中纳入延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可通过以下来制备：将所需量的活性化合物并入具有上文所列举的一种成分或多种成分组合(若需要)的适当溶剂中，随后进行过滤灭菌。通常，分散液通过将活性化合物并入至含有基本分散介质及来自上文所列举的那些所需其他成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情形下，制备方法为冷冻干燥(冻干)，此自其预先经无菌过滤的溶液产生活性成分加上任一额外期望成分的粉末。

可注射的储积形式可通过在生物可降解聚合物(例如，聚乳酸-聚乙交酯)中形成本文所提供化合物的微胶囊或纳米胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比率及所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。储积可注射配制物还通过将药物包裹于与身体组织兼容的脂质体、微乳液或纳米乳液中来制备。

对于通过吸入施用而言，化合物可以气溶胶喷雾形式自含有适宜推进剂(例如，气体(例如二氧化碳))或雾化器的加压容器或分配器递送。这类方法包括美国专利号6,468,798中所阐述的那些方法。另外，鼻内递送可尤其如Hamajima等人，Clin.Immunol.Immunopathol.[临床免疫学与免疫病理学],88(2),205-10(1998)中所阐述来完成。还可使用脂质体(例如如美国专利号6,472,375中所阐述，该专利以全文引用的方式并入本文中)、微胶囊及纳米胶囊。还可使用生物可降解的可靶向微粒子递送系统或生物可降解的可靶向纳米颗粒递送系统(例如如美国专利号6,471,996中所阐述，该专利以全文引用的方式并入本文中)。

如本文所阐述的治疗性化合物的全身性施用还可通过经黏膜或经皮方式来实施。用于局部或经皮施用的本文所提供化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、溶液、贴剂及吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药学上可接受的载体及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。对于经黏膜或经皮施用而言，在配制物中使用适合于有待穿过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所已知，且对于经黏膜施用而言包括(例如)清洁剂、胆盐及胆汁盐及梭链孢酸衍生物。经黏膜施用可经由使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于经皮施用而言，将活性化合物配制成如本领域通常已知的软膏剂、药膏、凝胶或乳霜。

除一种或多种本文所提供的化合物以外，软膏剂、糊剂、乳霜及凝胶可含有赋形剂，例如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。

除本文所提供的化合物以外，粉末及喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃类及未经取代的挥发性烃类，例如丁烷及丙烷。

本文所提供的化合物可通过气溶胶来施用。这通过制备含有本文所提供的化合物或组合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子来完成。可使用非水性(例如氟碳推进剂)悬浮液。在一些权利要求中，使用音波雾化器，此乃因其使药剂对剪切的暴露最小化，该剪切可导致化合物降解。

通常，可通过将药剂的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体及稳定剂配制在一起来制备水性气溶胶。载体及稳定剂随特定组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(

(聚山梨醇酯)、

(泊洛沙姆)、脱水山梨醇酯、卵磷脂、

(聚乙氧基化物))、药学上可接受的共溶剂(例如聚乙二醇)、无害蛋白质(例如血清白蛋白)、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(例如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。

气溶胶通常制备自等渗溶液。

经皮贴剂具有额外优点，即提供本文所提供的化合物至身体的受控递送。这类剂型可通过将药剂溶解于或分散于适当介质中而制得。还可使用吸收增强剂来增加化合物经过皮肤的通量。此通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来加以控制。

药物组合物还可以用于经直肠和/或经阴道递送的栓剂或保留灌肠剂的形式来制备。呈现为栓剂的配制物可通过将一种或多种本文所提供的化合物与一种或多种适宜非刺激性赋形剂或载体混合来制备，这些适宜非刺激性赋形剂或载体包含(例如)可可脂、甘油酯、聚乙二醇、栓剂蜡或柳酸酯，其在室温下为固体但在体温下为液体，且因此可在直肠或阴道腔内融化且释放活性药剂。适于经阴道施用的配制物还包括含有这类载体的如本领域已知适当的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂配制物。

在一项权利要求中，将治疗性化合物与将保护这些治疗性化合物免于自身体快速消除的载体一起制备，例如受控释放配制物，包括植入物及微囊化递送系统。可使用生物可降解的生物兼容聚合物，例如乙烯基乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯及聚乳酸。这类配制物可使用标准技术来制备或商业购得(例如来自阿尔扎公司(AlzaCorporation)及诺瓦制药公司(Nova Pharmaceuticals,Inc))。脂质体悬浮液(包括以针对细胞抗原的单株抗体靶向选定细胞的脂质体)还可用作药学上可接受的载体。这些脂质体悬浮液可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如如美国专利号4,522,811中所阐述，该专利出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

本发明的化合物用于治疗由Mcl-1抑制介导的疾病、病症或症状。由Mcl-1抑制介导的疾病、病症或症状的实例包括(但不限于)癌症。癌症的非限制性实例包括乳癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。

这些癌症可包括癌(在皮肤细胞外层及内膜中始发，例如乳房、肾、肺、皮肤)；肉瘤(源自结缔组织，例如骨、肌肉、软骨及血管)及血液学恶性肿瘤(例如淋巴瘤及白血病，其在血液或血液形成器官(例如脾脏、淋巴结及骨髓)中产生)。癌细胞可包括(例如)肿瘤细胞、赘生性细胞、恶性细胞、转移性细胞及增生性细胞。

在权利要求中，疾病、病症或症状为增殖性病症，例如淋巴瘤、白血病、癌(例如肾癌、乳癌、肺癌、皮肤癌)、多发性骨髓瘤或肉瘤。在一项权利要求中，该白血病为急性骨髓性白血病。在一项权利要求中，该增殖性病症为复发性或难治性癌症。

本文所提供的药物组合物中活性成分的实际剂量值可变化以便获得有效达成对特定患者的期望治疗反应的量的活性成分、组合物及施用模式，而对患者无毒。

具体剂量及剂量范围取决于多种因素，包括患者的要求、所治疗病状或疾病的严重程度、所采用化合物的药代动力学特性及施用途径。在一些权利要求中，本文所提供的组合物可以含有约0.1-10％w/v的本文所披露的组合物以及用于非经肠施用的其他物质的水溶液提供。典型剂量范围可包括约0.01mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天，以1-4个分开剂量给予。每一分开剂量可含有相同或不同所述的化合物。该剂量为取决于若干因素的治疗有效量，这些因素包括患者的总体健康状况及所选择的一种或多种化合物的配制物及施用途径。

可制备含有0.005％至100％范围内的如本文所述的化合物且其余部分由无毒载体构成的剂型或组合物。这些组合物的制备方法为本领域技术人员所已知。所涵盖组合物可含有约0.001％-100％活性成分，在一项权利要求中约0.1％至约95％，在另一项权利要求中约75％至约85％。尽管剂量将取决于患者的症状、年龄及体重、有待治疗或预防病症的性质及严重程度、药物的施用途径及形式有所变化，但对于成年人类患者通常推荐约0.01mg至约3,000mg的化合物的日剂量，且此可以单一剂量或以分开剂量施用。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量通常将为产生治疗效应的化合物的量。

药物组合物可一次性施用，或可分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量及持续时间随所治疗疾病而变化且可使用已知测试方案以经验确定或通过自活体内或活体外测试数据外推确定。应注意，浓度及剂量值还可随有待缓解病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任一特定患者，应根据个体需要及施用组合物或监督组合物施用的个人的专业判断随时调整具体剂量方案，且本文所述浓度范围仅为例示性且并不意欲限制所要求保护的组合物的范围或实践。

就既定患者的治疗功效而言，将产生最有效结果的精确施用时间和/或组合物的量将取决于特定化合物的活性、药代动力学及生物利用度、患者的生理学状态(包括年龄、性别、疾病类型及阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性及药剂类型)、施用途径等。然而，以上指南可用作使治疗微调的基础，例如确定施用的最佳时间和/或量，其将仅需要由监测患者及调节剂量和/或时间组成的常规实验。

本发明的化合物可单独施用、与本发明的其他化合物或与其他药学活性化合物或药剂组合施用。其他药学活性化合物/药剂可意欲治疗与本发明的化合物相同的疾病或病状或不同的疾病或病状。若患者将接受或正接受多种药学活性化合物或药剂时，则这些化合物可同时或依序施用。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种额外药学活性化合物/药剂组合使用。

一种或多种额外药学活性化合物或药剂可作为多剂量方案的一部分与式I化合物分开施用(例如依序，例如与一种或多种式I化合物(包括其任何亚类或具体化合物)以不同重叠时间表施用)。在其他权利要求中，该一种或多种额外化合物/药剂可为单一剂型的一部分，其以单一组成与式I化合物混合在一起。在另一项权利要求中，该一种或多种额外化合物/药剂可作为分开剂量给予，该分开剂量在与一种或多种式I化合物的施用时间大约相同时间施用(例如与一种或多种式I化合物(包括其任何亚类或具体化合物)的施用同时)。式I化合物及该一种或多种额外化合物/药剂二者均可以介于在单疗法方案中通常施用剂量的约1％至100％之间及更优选地介于约5％至95％之间的剂量值存在。

在特定权利要求中，该额外药学活性化合物/药剂为可用于治疗癌症的化合物或药剂。举例而言，该额外药学活性化合物/药剂可选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、化学治疗剂及肽癌症治疗剂。在另一项权利要求中，抗肿瘤剂选自抗生素类药剂、烷基化剂、抗代谢药剂、激素药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂及其组合。应注意，该额外药学活性化合物/药剂可为传统小有机化学分子或可为大分子，例如蛋白质、抗体、肽体、DNA、RNA或这类大分子的片段。

可用于治疗癌症且可与本发明的一种或多种化合物组合使用的额外药学活性化合物/药剂的实例包括：乙酰吗喃；阿柔比星；阿地白介素；阿利维甲酸；氨磷汀；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿加来必(arglabin)；三氧化砷；BAM 002(Novelos公司)；比卡鲁胺；溴脲苷；西莫白介素；西曲瑞克；克拉屈滨；克霉唑；阿糖胞苷；DA 3030(Dong-A)；达利珠单抗；地尼白介素(denileukin diftitox)；地洛瑞林；地拉齐普；二十二烷醇；度骨化醇；脱氧氟尿苷；溴隐亭；阿糖胞苷；HIT双氯芬酸；干扰素α；维甲酸；依地福新；依决洛单抗；伊洛尼塞；乙嘧替氟；表柔比星；倍他依泊汀(epoetin beta)；磷酸依托泊苷；依昔舒林；法屈唑；非那雄胺；磷酸氟达拉滨；福美司坦；福莫司汀；硝酸镓；吉妥珠单抗奥唑米星；吉莫斯特/奥替拉西/喃氟啶组合；克拉卡品；戈舍瑞林；庚铂；人类绒毛膜促性腺激素；人类胚胎α胎蛋白；伊班膦酸；干扰素α；天然干扰素α；干扰素α-2；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-N1；干扰素α-n3；干扰素αcon-1；天然干扰素α；干扰素β；干扰素β-1a；干扰素β-1b；天然干扰素γ；干扰素γ-1a；干扰素γ-1b；白介素-1β；碘苄胍；伊索拉定；兰瑞肽；LC 9018(养乐多公司(Yakult))；来氟洛米；来格司亭；硫酸香菇多醣；来曲唑；白血球α干扰素；亮丙瑞林；左旋咪唑+氟尿嘧啶；利阿唑；洛铂；氯尼达明；洛伐他汀；马索罗酚；美拉胂醇；甲氧氯普胺；米非司酮；米替福新；米立司亭；配错双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托蒽醌；莫拉司亭；那法瑞林；钠洛酮+喷他佐辛；那托司亭；萘达铂；尼鲁米特；诺司卡品；新颖红血球生成刺激蛋白；NSC 631570奥曲肽；奥普瑞白介素；奥沙特隆；太平洋紫杉醇；帕米膦酸；聚乙二醇干扰素α-2b；三甲基多硫酸钠；喷司他汀；溶链菌素；吡柔比星；兔抗胸腺细胞多株抗体；聚乙二醇干扰素α-2a；卟吩姆钠；雷替曲噻；拉布立酶；铼Re 186依替膦酸盐；RII维甲酰胺；罗莫肽；来昔决南(lexidronam)钐(153Sm)；沙格司亭；西佐喃；索布佐生；索纳明；氯化锶-89；苏拉明；他索纳明；他扎罗汀；喃氟啶；替莫卟吩；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；胸腺法新；促甲状腺激素α；托瑞米芬；托西莫单抗-碘131；苏消安；维甲酸；曲洛司坦；三甲曲沙；曲普瑞林；曲美替尼；天然肿瘤坏死因子α；乌苯美司；膀胱癌疫苗；丸山疫苗(Maruyama vaccine)；黑色素瘤溶解物疫苗；戊柔比星；维奈妥拉；维替泊芬；维如利金；净司他汀斯酯；阿巴瑞克；AE 941(依特纳公司(Aeterna))；胺莫司汀；反义寡核苷酸；bcl-2(珍塔公司(Genta))；APC 8015(丹德里昂公司(Dendreon))；右旋胺鲁米特；地吖醌；EL 532(义隆公司(Elan))；EM 800(英杜里奇公司(Endorecherche))；恩尿嘧啶；依他硝唑；维甲酰酚胺；加洛他滨；胃泌素17免疫原；HLA-B7基因疗法(伟科公司(Vical))；颗粒球巨噬细胞群落刺激因子；组胺二盐酸盐；替伊莫单抗；伊洛马司他；IM 862(兴创公司(Cytran))；白介素-2；米泼昔芬(iproxifene)；LDI 200(米克豪公司(Milkhaus))；来立司亭；林妥珠单抗；CA 125单株抗体(Mab)(巴米拉公司(Biomira))；癌症Mab(日本制药发展公司(Japan Pharmaceutical Development))；HER-2及Fc Mab(梅达拉公司(Medarex))；个体基因型(idiotypic)105AD7 Mab(CRC技术公司(CRC Technology))；个体基因型CEAMab(特里莱公司(Trilex))；LYM-1-碘131Mab(特尼克隆公司(Techniclone))；多形上皮黏蛋白-钇90Mab(安特索玛公司(Antisoma))；马立马司他；美诺立尔；米妥莫单抗；莫特沙芬钆；MX 6(高德美公司(Galderma))；诺拉曲特；P 30蛋白；培维索孟；泊非霉素；普马司他；RL 0903(夏尔公司(Shire))；鲁比替康；沙铂；苯乙酸钠；斯帕磷酸；SRL 172(SR制药公司(SRPharma))；SU 5416(苏根公司(SUGEN))；TA 077(田边公司(Tanabe))；四硫钼酸盐；唐松草碱；促血小板生成素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；癌症疫苗(巴米拉公司)；黑色素瘤疫苗；黑色素瘤肿瘤溶解剂疫苗；病毒性黑色素瘤细胞溶解物疫苗；伐司扑达；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；三甲胺盐酸盐(rimethyla)；伊马替尼；六甲蜜胺；克拉立平；环磷酰胺；达喀尔巴嗪；伊立替康；丝裂霉素；米托杉；拓扑替康；长春瑞滨；三甲胺盐酸盐(rimethyla)；米萨姆；咪喹莫特；艾图株单抗；依西美坦；贝伐珠单抗；西妥昔单抗；阿扎胞苷；氯法拉滨；地西他滨；德萨替尼；右雷佐生；多西他赛；表柔比星；奥沙利铂；厄洛替尼；雷洛昔芬；氟维司群；来曲唑；吉非替尼；吉妥珠单抗；曲妥珠单抗；吉非替尼；伊沙匹隆；拉帕替尼；来那度胺；氨基乙酰丙酸；替莫唑胺；奈拉滨；索拉菲尼；尼罗替尼；培门冬酶；培美曲塞；利妥昔单抗；达沙替尼；萨力多胺(thalidomide)；贝沙罗汀；替西罗莫司；硼替佐米；卡非佐米；奥普佐米；伏立诺他；卡培他滨；唑来膦酸；阿那曲唑；舒尼替尼；阿瑞匹坦及奈拉滨，或其药学上可接受的盐。

可以用于治疗癌症并且可以与本发明的一种或多种化合物组合使用的其他药学活性化合物/药剂包括：红细胞生成素α；阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)；帕尼单抗；培非格司亭(pegfilgrastim)；帕利夫明(palifermin)；非格司亭；地诺单抗(denosumab)；安西司亭；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 745；AMG 951；及AMG 706，或其药学上可接受的盐。

在某些权利要求中，本文所提供的组合物连同化学治疗剂一起施用。适合的化学治疗剂可以包括天然产物，例如长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉酚、表鬼臼毒素(Epidipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如，更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素、酶(例如，L-天冬酰胺酶，其系统性地代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成自身天冬酰胺的能力的细胞)、抗血小板剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂(例如氮芥，例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑和苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基蜜胺(hexaamethylmelaamine)和噻替派)、CDK抑制剂(例如，塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638和SCH727965)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和类似物和链脲霉素)、三氮烯-达卡巴嗪(Trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药例如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)和铂配位络合物(例如，顺铂和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如，曲古抑菌素、丁酸钠、阿匹西坦(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTor抑制剂(例如，替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司)、KSP(Eg5)抑制剂(例如，Array 520)、DNA结合剂(例如，扎利普斯(Zalypsis))、PI3Kδ抑制剂(例如，GS-1101和TGR-1202)、PI3Kδ和γ抑制剂(例如，CAL-130)、多激酶抑制剂(例如，TG02和索拉非尼)、激素(例如，雌激素)和激素激动剂例如黄体化激素释放激素(LHRH)激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)、BAFF中和性抗体(例如，LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如，CNTO328)、端粒酶抑制剂(例如，GRN 163L)、极光激酶抑制剂(例如，MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如，抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CS1(例如，埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、KRAS抑制剂(包括KRAS G12C的共价抑制剂)、MEK抑制剂(包括曲美替尼)、HSP90抑制剂(例如，17 AAG和KOS 953)、P13K/Akt抑制剂(例如，哌立福辛(perifosine))、Akt抑制剂(例如，GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如，恩扎妥林)、FTI(例如，Zarnestra^TM)、抗CD138(例如，BT062)、Torc1/2特异性激酶抑制剂(例如，INK128)、激酶抑制剂(例如，GS-1101)、ER/UPR靶向剂(例如，MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如，ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如，CYT387)、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))、BCL-2拮抗剂。其他化学治疗剂可以包括二氯甲基二乙胺、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、诺维本、索拉非尼或前述项的任何类似物或衍生物变体。

本发明的化合物还可以与放射疗法、激素疗法、手术和免疫疗法组合使用，这些疗法是本领域技术人员所熟知的。

在某些权利要求中，本文所提供的药物组合物连同类固醇一起施用。适合的类固醇可以包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟考丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙、氟米龙(fluorometholone)、醋酸甲氟龙(fluperolone acetate)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松龙25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其盐和/或衍生物。在一项特定权利要求中，本发明的化合物还可以与治疗恶心的其他药学活性剂组合使用。可以用于治疗恶心的药剂的实例包括：屈大麻酚；格拉司琼；甲氧氯普胺；昂丹司琼；和丙氯拉嗪；或其药学上可接受的盐。

由于本发明的一个方面考虑了用可以分开施用的药学活性化合物的组合治疗疾病/病症，本发明进一步涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。该试剂盒包含两种单独的药物组合物：本发明的化合物和第二药物化合物。该试剂盒包含用于容纳单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋。容器的其他实例包括注射器、盒和袋。在一些权利要求中，该试剂盒包含单独组分的使用说明。在优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)给予单独组分时，以不同剂量间隔给予时，或在开方的医护专业人员需要组合中个别组分的滴定时，试剂盒形式特别有利。

本发明的化合物可作为药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药施用。术语“盐”是指本发明的化合物的无机及有机盐。这些盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或通过使经纯化的化合物以其游离碱或酸形式与适宜有机或无机碱或酸单独反应且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐及诸如此类。这些盐可包括基于碱金属及碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁及诸如此类)的阳离子，以及无毒铵、季铵及胺阳离子，其包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及诸如此类。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts[药物盐]”,J Pharm Sci.[药物科学杂志],66:1-19(1977)。

术语“前药”意指在活体内转换以产生本发明的化合物的化合物。转换可通过多种机制(例如经由在血液中水解)发生。前药的使用的论述提供于T.Higuchi及W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems[作为新型给药系统的前药]”,A.C.S.SymposiumSeries[A.C.S.研讨会文集]的第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆载体],Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press[美国制药协会和佩加蒙出版社],1987中。

为了说明，若本发明的化合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用诸如以下的基团置换酸基的氢原子所形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C1₂)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基甲基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、胺甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基胺甲酰基-(C₁-C₂)烷基及哌啶并(C_2-3)烷基、吡咯烷并(C_2-3)烷基或吗啉基(C_2-3)烷基。

类似地，若本发明的化合物包含醇官能团，则前药可通过用诸如以下的基团置换醇基的氢原子来形成：(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然L-氨基酸、–P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或醣苷基(由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团)。

本发明的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。这些化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)预期形成本发明的一部分。另外，本发明涵盖所有几何及位置异构物。举例而言，若化合物含有双键，则涵盖顺式及反式形式(分别指定为Z及E)二者以及混合物。

可基于物理化学差异通过已知方法(例如色谱法和/或分段结晶)将立体异构体的混合物(例如非对映异构体混合物)分离为其个别立体化学组分。对映异构体还可通过以下来分离：通过与适当光学活性化合物(例如醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。

本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水(水合物)、乙醇及诸如此类)的溶剂化形式存在。本发明涵盖且囊括溶剂化及非溶剂化形式两者。

本发明的化合物还可以不同的互变异构形式存在。涵盖本发明的化合物的所有互变异构体。本领域技术人员应认识到，本文所含有的化合物名称及结构可基于化合物的具体互变异构体。尽管可使用仅用于具体互变异构体的名称或结构，但除非另有说明，否则本发明意欲囊括所有互变异构体。

本发明还意欲囊括使用实验室技术(例如合成化学师所熟知的那些技术)在活体外合成的化合物；或使用活体内技术(例如经由代谢、发酵、消化及诸如此类)合成的化合物。还预期本发明的化合物可使用活体外及活体内技术的组合来合成。

本发明的化合物可以多种固体状态(包括结晶状态)及作为非晶形状态存在。预期本发明化合物的不同结晶状态(还称为多晶型)及非晶形状态为本发明的一部分。

实例

下文所呈现的实例说明本发明的具体权利要求。这些实例欲为代表性且并不意欲以任何方式限制权利要求书范围的范畴。

本文可使用以下缩写：

～约

Ac 乙酸盐

Ac₂O 乙酸酐

AcOH 乙酸

Al₂O₃ 氧化铝

br 宽

Boc 叔丁氧基羰基

B(OiPr)₃ 硼酸三异丙基酯

B(O烯丙基)₃ 硼酸三烯丙基酯

B(OCH₂CF₃)₃ 三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯

B(On-Bu)₃ 三-正丁基硼酸酯

Calcd 计算

CO₂ 二氧化碳

CSA 10-樟脑磺酸

d 天或双重峰

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

戴斯-马丁(Dess-Martin) 1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮过碘烷

DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDC N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

ee或e.e. 对映体过量

ELISA 酶联免疫吸附测定

eq或equiv 当量

ESI或ES 电喷雾电离

Et 乙基

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

Et₃N 三乙胺

EtOH 乙醇

EtI 碘乙烷

g 克

GC 气相色谱法

h 小时

H₂ 氢气

HCl 盐酸

¹H NMR 质子核磁共振光谱法

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b] 吡啶鎓3-

氧化物六氟磷酸盐

H₂O 水

HPLC 高效液相色谱

H₂SO₄ 硫酸

Hz 赫兹

IP 腹膜内

IPA 异丙醇

K₂CO₃ 碳酸钾

KF 卡尔·费歇尔滴定

KHMDS 六甲基二硅氮化钾

KOAc 乙酸钾

KOH 氢氧化钾

K₃PO₄ 磷酸钾

KOtBu 叔丁醇钾

L 升

LAH 氢化锂铝

LCMS、LC-MS或LC/MS 液相色谱质谱法

LHMDS 六甲基二硅氮化锂

m 多重峰

mm 毫米

M 莫耳浓度(mol/L)或质量

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

MeTHF 2-甲基四氢呋喃

Me₃SI 三甲基碘化硫

MeNH₂ 甲胺

Me₂NH 二甲胺

mg 毫克

MgSO₄ 硫酸镁

MHz 兆赫

μm 微米

μL 微升

min 分钟

mL 毫升

mm 毫米

mol 摩尔

MS 质谱法

MSA 甲磺酸

MsCl 甲磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

m/z 质荷比

N 当量浓度(Eq/L)

N₂ 氮气

nBuLi 正丁基锂

NaCl 氯化钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaH₂PO₄ 磷酸二氢钠

NaNO₂ 亚硝酸钠

NaOH 氢氧化钠

NaOtBu 叔丁醇钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

Na₂S₂O₃ 硫代硫酸钠

NH₃ 氨、氮烷

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

NMR 核磁共振光谱法

OMe 甲氧基

PO 经口

+ve 阳性

Ph 苯基

PhMe 甲苯

PMB 对甲氧基苄基

POCl₃ 磷酰氯

ppm 百万分率

prep 制备型

psi 磅/平方英寸

q 四重峰

QD 每日一次

QNMR 定量NMR

Rac 外消旋

RBF 圆底烧瓶

RT、rt或r.t. 室温

s 单峰

sat.或satd或sat’d 饱和

SFC 超临界液相色谱

SIMes 1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基

SiO₂ 二氧化硅

SOCl₂ 亚硫酰氯

t 三重峰

TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧氮自由基

t-BuOH 叔丁醇

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Ti(OiPr)₄ 异丙氧基钛

TLC 薄层色谱法

TsOH 甲苯磺酸

UV 紫外

v/v 体积/体积

wt％重量百分比

应注意，当关于液体使用百分比(％)时，这是相对于溶液的体积百分比。当与固体一起使用时，这是相对于固体组合物的百分比。

一般合成方案

除非另有说明，否则用于制备这些化合物的起始物质及试剂可自商业供货商(例如奥德里奇化工公司(Aldrich Chemical Co.,(威斯康辛州密尔沃基市(Milwaukee,Wis.))))获得，或通过本领域技术人员已知的方法遵循诸如以下参考文献中所阐述的程序来制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有机合成试剂],第1-17卷(John Wiley and Sons[约翰·威利父子公司],1991)；Rodd’sChemistry of CarbonCompounds[罗德氏碳化合物化学],第1-5卷及增刊(ElsevierScience Publishers[爱思唯尔科学出版社],1989)；Organic Reactions[有机反应],第1-40卷(John Wiley and Sons[约翰·威利父子公司],1991),March’s Advanced OrganicChemistry[马奇高级有机化学],(John Wiley and Sons[约翰·威利父子公司],第4版)及Larock’s Comprehensive Organic Transformations[Larock的全面有机转化](VCHPublishers Inc.[VCH出版公司],1989)。

用于以下合成方法的起始物质可参见用于中间物的一般方法及一般合成。一些起始物质及中间物的合成分别披露于美国专利号9,562,061及PCT/US17/19336中，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。这些合成方法仅说明可合成本发明化合物的一些方法，且可对这些方法进行多种修改且将向参考本披露的本领域技术人员提供建议。反应的起始物质及中间物以及终产物可使用常规技术进行分离及纯化(若期望)，这些技术包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、色谱法及诸如此类。这类材料可使用常规方式(包括物理常数及光谱数据)来表征。

除非作出相反指定，否则本文所述的反应在大气压及以下温度范围内进行：约–78℃至约150℃、更优选地约0℃至约125℃且最优选地在约室温(或周围温度)下(例如，约22℃)。

IUPAC名称使用ACD/Name v2015或ChemBioDraw Ultra 12来生成。

一般方法1：烯酮合成

一般方法2：烯酮合成

一般方法3：烯酮经由环氧化物转化为醛

一般方法4：烯酮经由环氧化物转化为醛

一般方法5：酮经由二噻烷转化为醛

一般方法6：酮经由环氧化物转化为氨基醇

一般方法7：烯酮转化为氨基醚

一般方法8：利用NaBH(OAc)₃进行还原胺化

一般方法9：利用NaBH₄、Ti(OiPr)₄及胺盐进行还原胺化

一般方法10：利用NaBH(OAc)₃及胺盐进行还原胺化

一般方法11：利用NaBH(OAc)₃、Ti(OiPr)₄及胺盐进行还原胺化

一般方法12：利用NaBH(OAc)₃及AcOH进行还原胺化

一般方法13：利用NaBH₃CN及AcOH进行还原胺化

实例1

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法3(步骤1-3)、一般方法7(步骤1)、一般方法8(步骤4)

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向配备有热电偶、氮气入口及隔片的250mL 3颈中充入(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(10.05g,15.48mmol)及三甲基碘化硫(4.79g,23.47mmol)。添加二甲亚砜(80mL)及四氢呋喃(20mL)，且使用冰-水浴使反应物冷却至5℃。利用于THF中的1M叔丁醇钾(39.0mL,39.0mmol)经由注射器经20min的时间处理反应物。用冰乙酸(2.20mL,38.1mmol)使反应物淬灭且搅拌1min。将混合物倾倒至乙酸异丙酯(200mL)中且用水(200mL)洗涤。用乙酸异丙酯(100mL)萃取水层且用水(3x 200mL)、盐水(60mL)洗涤合并的有机层且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且将滤液在减压下浓缩。使残余物与DCM(2x 200mL)一起共沸，接着溶解于DCM(40mL)中。经1h的时间逐滴添加庚烷(400mL)且接着将混合物搅拌30min。将固体过滤且在玻料上用氮气吹扫干燥3h，得到8.60g呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 8.08(s,1H),7.72(d,J＝8.41Hz,1H),7.22(d,J＝0.98Hz,1H),7.19(dd,J＝8.41,2.35Hz,1H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),6.83-6.95(m,2H),5.73-5.91(m,1H),5.60(d,J＝15.26Hz,1H),4.20(q,J＝7.24Hz,1H),4.01-4.14(m,2H),3.92(dd,J＝15.45,4.50Hz,1H),3.73(br d,J＝14.28Hz,1H),3.20(d,J＝14.28Hz,1H),2.96(dd,J＝15.55,6.55Hz,1H),2.65-2.85(m,2H),2.47(d,J＝5.48Hz,1H),2.25-2.43(m,2H),1.73-2.08(m,9H),1.60-1.72(m,1H),1.33-1.44(m,4H),1.03(br d,J＝5.87Hz,3H)。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向配备有热电偶、氮气转接头及隔片的1L 3颈中充入(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(10.22g,16.72mmol)及2-甲基四氢呋喃(300mL)。经由注射器添加硼酸三乙酯(50mL,291mmol)且将反应物置于预热至65℃的加热块上。12h后，使反应物冷却至室温过夜。用饱和NaHCO₃(100mL)使反应混合物淬灭且搅拌10min。用EtOAc(3x 50mL)萃取水层且用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥且过滤。将滤液蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(330克))以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1→1:1)洗脱进行纯化，得到6.27g(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 657.3(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向配备有热电偶、氮气转接头及隔片的250mL 3颈中充入起始(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(6.27g,7.54mmol)、DCM(50mL)及二甲亚砜(20mL)。使溶液于冰浴中冷却(0℃)，且添加N,N-二异丙基乙胺(6.6mL,37.8mmol)，接着经15min逐份添加三氧化硫吡啶复合物(3.02g,18.97mmol)。将冰浴移除，且使其升温至室温达2h。将反应混合物倾倒至乙酸异丙酯(200mL)中，且将溶液用水(200mL)洗涤。用EtOAc(1x 100mL)萃取水层，且用50％饱和的NH₄Cl(2x 100mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且将滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体。将固体溶解于EtOAc中，蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(220克))以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1→1:1)洗脱进行纯化，得到4.44g呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 655.3(M+1)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

胺游离碱的制备：向(S)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉二盐酸盐(7.04g,32.7mmol；北卡罗来纳州维克森林Synthonix公司(Synthonix,Wake Forest,NC))于DCM(100mL)中的室温悬浮液添加甲醇钠(于甲醇中的25wt％溶液，15mL，65.6mmol)，且将反应物搅拌2h。将溶剂在减压下移除且将残余物在EtOAc(100mL)中搅拌1h。将溶液过滤且将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(4.33g)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 3.70-3.82(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.52-3.60(m,1H),3.15(t,J＝10.47Hz,1H),2.79-2.93(m,2H),2.60-2.71(m,2H),2.55(br d,J＝11.54Hz,1H),2.27-2.39(m,2H),2.05-2.21(m,2H)。

向(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(4.44g,6.51mmol)于1,2-二氯乙烷(40mL)中的室温溶液添加(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(2.91g,18.01mmol)于1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液，且将反应物搅拌2h。向反应物添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.350g,1.651mmol)，其以固体形式添加。添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.350g,1.651mmol)直至反应完成为止。用饱和NH₄Cl(40mL)使反应物淬灭且分离各层。用DCM(2x)萃取水层且用1M KH₂PO₄(40mL)洗涤合并的有机层。使有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩滤液并储存在冰箱中。将残余材料溶解于DCM中，蒸发至硅胶上，且通过急速色谱法(Isco(330克))以EtOAc:庚烷:MeOH:DCM(0:1:0:0→3:2:0:0→0:0:1:49→0:0:3:47)洗脱进行纯化，得到3.63g(70％)灰白色固体。将材料在MeOH(15mL)中搅拌1h。向浓稠浆液添加MeOH(30mL)以维持良好搅拌。再1h之后，将溶剂在减压下移除且将残余物在真空中干燥。将固体在氮气吹扫/真空下干燥24h，得到3.10g呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 781.3(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.72(d,J＝8.41Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(dd,J＝8.41,1.96Hz,1H),7.09(d,J＝1.96Hz,1H),6.89(s,2H),5.58-5.75(m,1H),5.43(br d,J＝15.85Hz,1H),4.15(q,J＝6.85Hz,1H),4.07(s,2H),4.01(br d,J＝15.45Hz,1H),3.74-3.82(m,1H),3.71(br d,J＝14.08Hz,1H),3.54-3.66(m,3H),3.43-3.52(m,1H),3.27(d,J＝14.28Hz,1H),3.17(brt,J＝10.37Hz,1H),2.89-3.03(m,2H),2.72-2.85(m,2H),2.58-2.71(m,2H),2.54(m,2H),2.48(br d,J＝14.28Hz,1H),2.20-2.40(m,5H),2.03-2.20(m,4H),1.65-2.00(m,6H),1.54-1.64(m,2H),1.41(d,J＝7.24Hz,3H),1.30-1.38(m,4H),1.01(br d,J＝5.67Hz,3H)。

实例2

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器向(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.050g,0.076mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的室温溶液添加1-(环氧丙-3-基)哌嗪(0.100mL,0.823mmol,Astatech,Inc.,Bristol PA)，且将反应物搅拌1h。向反应物添加呈固体的三乙酰氧基硼氢化钠(0.050g,0.236mmol)且将反应物搅拌过夜。用pH 7缓冲液使反应物淬灭且分离各层。用DCM(3x)萃取水层且在减压下浓缩合并的有机层。将残余物溶解于MeOH中，且通过反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10m C18

AXIA,100x 50mm柱)以0.1％TFA-H₂O:0.1％TFA CH₃CN(7:3→5:95)洗脱进行纯化。将含有期望产物的级分合并，用pH 7缓冲液(1M KH₂PO₄/1M K₂HPO₄；5mL)处理且分离各层。用EtOAc(3x)萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且在减压下浓缩，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(47mg,79％)。MS(ESI，+ve离子)m/z 781.2(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm8.07(br s,1H),7.71(d,J＝8.41Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(dd,J＝8.51,2.25Hz,1H),7.08(d,J＝2.15Hz,1H),6.82-6.93(m,2H),5.61-5.78(m,1H),5.45(br d,J＝15.85Hz,1H),4.56-4.66(m,2H),4.44-4.54(m,2H),4.15(br d,J＝7.04Hz,1H),4.03-4.10(m,2H),3.99(br d,J＝14.67Hz,1H),3.70(br d,J＝14.28Hz,1H),3.61(quin,J＝7.24Hz,1H),3.35-3.52(m,2H),3.26(d,J＝14.28Hz,1H),2.95(br dd,J＝14.87,9.98Hz,1H),2.72-2.85(m,2H),2.59-2.71(m,2H),2.46-2.57(m,4H),2.24-2.41(m,4H),2.02-2.19(m,4H),1.78-1.98(m,3H),1.70(br s,1H),1.57(br d,J＝6.26Hz,4H),1.29-1.45(m,7H),1.00(br d,J＝5.09Hz,3H)。

实例3

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法5(步骤1-3)

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向250mL圆底烧瓶添加1,3-二噻烷(4.79g,39.8mmol)及THF(100mL)。使混合物冷却至-78℃且经8min添加正丁基锂(于己烷中的1.6M溶液，22.5mL，36.1mmol)。将溶液于-78℃浴中搅拌30min。于单独100mL烧瓶中添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物及THF(5mL)。向此添加氯化镧(III)双(氯化锂)复合物溶液(于THF中0.6M，60.1mL，36.1mmol)，且将此在室温下搅拌5min。接着将溶液冷却至-78℃且经由套管添加至二噻烷溶液。在-78℃下2.5h后，用饱和NH₄Cl及水处理溶液。用10％柠檬酸水溶液及NaHCO₃水溶液将该溶液的pH调节至pH＝4。用EtOAc萃取该溶液且经由硅藻土(Celite)过滤合并的萃取物。将滤液用水及盐水洗涤且接着干燥(Na₂SO₄)及浓缩，得到呈棕色油状物的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物，其直接用于下一步骤。MS(ESI，+ve离子)m/z 717.5(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(6.81g,9.49mmol)及THF(100mL)。使混合物冷却至0℃，且经10min添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(于THF中1M，38.0mL，38.0mmol)。将溶液在0℃下搅拌5min且接着经3min添加碘甲烷(2.36mL,38.0mmol)。在0℃下2.5h后，将溶液倾倒至饱和NH₄Cl中且用1M柠檬酸将pH调节至4。用EtOAc萃取该溶液且将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(0％至35％EtOAc/庚烷，二者均具有0.3％AcOH v/v，330gRedi-Sep Gold柱)进行纯化得到：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.66g，2.27mmol，24％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 731.5(M+H)⁺及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(4.69g，6.41mmol，68％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 731.5(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向配备有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.63g,2.23mmol)、乙腈(40mL)及水(10mL)。将混合物加热至50℃且添加碳酸钙(1.12g,11.1mmol)及碘甲烷(1.38mL,22.3mmol)。在50℃下23h之后，将溶液倾倒至饱和NH₄Cl及水中且接着用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤且接着干燥(Na₂SO₄)且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(0％至40％EtOAc/庚烷(二者均具有0.3％AcOH)，Silicycle HP 120g柱)进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(1.34g，2.09mmol，94％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 641.3(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.135g,0.211mmol)、1,2-二氯乙烷(2.0mL)及1-(环氧丙-3-基)哌嗪(0.090g,0.632mmol,AstaTech,Inc.)。将该溶液在室温下搅拌1h。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.011g,0.053mmol)。在室温下搅拌过夜后，添加额外份的三乙酰氧基硼氢化钠(0.011g,0.053mmol)直至反应完成为止。用MeOH小心地使反应物淬灭，搅拌1h，且接着过滤以进行制备型HPLC纯化。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 5μC18,

150x 20mm；溶剂：A＝水(0.1％TFA),B＝(R)(0.1％TFA),30mL/min,30％B至100％B经18min接着在100％B下2min)纯化溶液且将含有产物的级分用水性pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)处理且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，且接着干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.101g，0.132mmol，63％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.25(br s,1H),7.16(br d,J＝8.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(s,2H),5.62(br s,1H),5.37(br d,J＝14.9Hz,1H),4.56-4.66(m,2H),4.52(br t,J＝5.9Hz,2H),4.12(br d,J＝6.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.98(br d,J＝14.9Hz,1H),3.70(br d,J＝14.1Hz,1H),3.40-3.52(m,1H),3.36(s,3H),3.19-3.30(m,1H),2.90-3.03(m,1H),2.64-2.85(m,4H),2.45-2.63(m,5H),2.26-2.41(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.02-2.15(m,3H),1.78-1.99(m,4H),1.66-1.76(m,1H),1.49-1.64(m,2H),1.40(br d,J＝7.2Hz,4H),1.01(br d,J＝5.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 767.3(M+H)⁺。

实例4

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9AS)-六氢吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法9

向100mL 3颈烧瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.486g,0.758mmol)、DCM(20mL)及乙醇(8.0mL)。向此溶液添加(9aS)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉二盐酸盐(1.96g,9.10mmol)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(4.0mL,22.7mmol)。向该溶液添加异丙醇钛(iv)(2.24mL,7.58mmol)。将该溶液在室温下搅拌17h。向此溶液分3份添加硼氢化钠(0.143g,3.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。18h后，再添加硼氢化钠(35mg)且在室温下继续再搅拌24h。用饱和NH₄Cl小心地使反应物淬灭，且接着用水性pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)稀释，经由硅藻土过滤，且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩，得到白色固体。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18

100x 50mm；溶剂：A＝水(0.1％TFA),B＝(R)(0.1％TFA),100mL/min,10％B至100％B经11min接着在100％B下2min)纯化固体且将含有产物的级分用水性pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)处理，浓缩以移除乙腈，且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.478g，0.622mmol，82％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.85-6.93(m,2H),5.57-5.68(m,1H),5.35(s,1H),4.08-4.17(m,1H),4.07(s,2H),3.96-4.04(m,1H),3.78(br d,J＝9.6Hz,1H),3.70(br d,J＝14.3Hz,1H),3.59(br d,J＝10.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.25(d,J＝14.3Hz,1H),3.17(br s,1H),2.88-3.06(m,2H),2.72-2.81(m,2H),2.58-2.67(m,2H),2.45-2.54(m,3H),2.30-2.37(m,2H),2.17-2.27(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.03-2.07(m,1H),1.90-1.99(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.66-1.75(m,1H),1.48-1.65(m,4H),1.36-1.44(m,4H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H)MS(ESI，+ve离子)m/z 767.7(M+H)⁺。

实例5

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.135g,0.211mmol)、1,2-二氯乙烷(2mL)及1-异丙基哌嗪(0.090mL,0.632mmol,AcrossOrganics)。将该溶液在室温下搅拌1h。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.011g,0.053mmol)。在室温下2h之后，添加0.25eq.额外份的三乙酰氧基硼氢化钠(共4份)直至反应完成为止。用MeOH小心地使反应混合物淬灭，搅拌1h，且接着过滤以进行制备型HPLC纯化。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,

150x 21.20mm；溶剂：A＝水(0.1％TFA),B＝(R)(0.1％TFA),30mL/min,30％B至100％B经18min接着在100％B下2min)纯化溶液且将含有产物的级分用水性pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)处理且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，且接着干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.0855g，0.113mmol，54％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(br d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.63-5.74(m,1H),5.49(d,J＝15.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.96-4.05(m,2H),3.74(br d,J＝14.3Hz,1H),3.46(s,1H),3.38-3.43(m,1H),3.37(s,3H),3.30(br d,J＝14.3Hz,1H),2.96-3.04(m,2H),2.85-2.94(m,2H),2.77-2.84(m,2H),2.54-2.68(m,3H),2.36-2.43(m,1H),2.23-2.35(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.06-2.14(m,2H),1.83-2.03(m,4H),1.50-1.76(m,4H),1.35-1.47(m,10H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z753.2(M+H)⁺。

实例6

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-7’-((4-叔丁基-1-哌嗪基)甲基)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.035g,0.053mmol)、1,2-二氯乙烷(0.7mL)及N-叔丁基哌嗪(0.026mL,0.160mmol,Oakwood Products,Inc.)。将溶液在室温下搅拌30min。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.83mg,0.013mmol)。将反应物在室温下搅拌。1h后，每1h添加额外份的三乙酰氧基硼氢化钠(2.83mg,0.013mmol)直至反应完成为止。用MeOH小心地使反应物淬灭，搅拌30min且接着浓缩。通过硅胶色谱法(0％至10％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-7’-((4-叔丁基-1-哌嗪基)甲基)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.0284g，0.036mmol，68％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(br d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.55-5.74(m,2H),3.96-4.10(m,3H),3.79(br s,1H),3.69(br d,J＝14.5Hz,1H),3.50-3.65(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.30(d,J＝14.3Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),2.73-2.80(m,2H),2.58-2.68(m,3H),2.45-2.57(m,3H),2.29-2.35(m,1H),2.03-2.18(m,4H),1.90-1.98(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.55-1.70(m,3H),1.45-1.53(m,1H),1.34-1.44(m,1H),1.24-1.31(m,9H),1.17-1.24(m,9H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 781.3(M+H)⁺。

实例7

(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9AS)-六氢吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法6(步骤1-2)

步骤1：(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在室温下向(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(100mg,0.167mmol)及三甲基碘化亚砜鎓(38.6mg,0.175mmol)于DMSO(1.5mL)中的经搅拌溶液添加氢氧化钾(33.0mg,0.501mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h的时间。将该混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中且用EtOAc(2X)萃取。使合并的有机物经无水硫酸钠干燥。使残余物在12g ISCO gold柱上以10％至100％EtOAc/己烷洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到为非对映异构体混合物的(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(72mg,0.117mmol,70％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 613.1(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

于密封微波反应容器中使(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(840mg,1.37mmol)、(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪二盐酸盐(1.47g,6.85mmol)及三乙胺(3.00mL,21.6mmol)于EtOH(6.0mL)中的混合物经受微波反应条件(24h,90℃)。将粗制混合物直接装载至硅胶前置柱(25g)上且在12g ISCO gold柱上以0％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到两种差向异构β-羟胺产物的不纯混合物，其经受通过SFC(柱：MSA，移动相：65:35(A:B)等度，A：液体CO₂，B：甲醇(20mM NH₃)，流速：70g/min，柱/烘箱温度：40℃，检测：240nm的UV)的分离。收集在反相制备型HPLC及SFC柱二者上首先洗脱的差向异构物且在12g ISCO gold柱上以0％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(340mg，0.45mmol，33％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.72(d,J＝8.61Hz,1H),7.17(dd,J＝2.15,8.41Hz,1H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),7.01(s,1H),6.91-6.99(m,2H),4.04-4.15(m,3H),3.87(br d,J＝15.06Hz,1H),3.78(dd,J＝2.93,11.15Hz,1H),3.69(br d,J＝14.28Hz,1H),3.56-3.65(m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.00(br dd,J＝8.71,15.16Hz,1H),2.87(br d,J＝9.98Hz,1H),2.59-2.79(m,7H),2.44-2.54(m,3H),2.23-2.41(m,4H),1.98-2.12(m,3H),1.87-1.96(m,2H),1.80-1.86(m,1H),1.69-1.78(m,2H),1.55(br dd,J＝9.29,13.79Hz,3H),1.20-1.44(m,9H),0.98(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 755.3(M+H)⁺。

实例8

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将(R)-1-boc-3-甲基-哌嗪(630mg,3.15mmol)及丙酮(3.0mL,40.9mmol)于DCM(4.0mL)中的混合物搅拌10min，接着一次性添加呈固体的三乙酰氧基硼氢化钠(1333mg,6.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5天。将MeOH(0.5mL)添加至反应物且将混合物搅拌5min，且接着直接装载至硅胶前置柱(25g)上且在24g ISCO gold柱上以2％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到呈无色油状物的(R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.72g，2.97mmol，94％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ3.54-3.90(m,2H),3.25(td,J＝6.41,13.01Hz,1H),3.02(br s,1H),2.64-2.84(m,2H),2.52-2.63(m,1H),2.19-2.34(m,1H),1.43(s,9H),1.10(d,J＝6.65Hz,3H),1.04(d,J＝6.26Hz,3H),0.90(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 243.2(M+H)⁺。

步骤2：(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪双-TFA盐

在室温下向(R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(670mg,2.76mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液添加三氟乙酸(3.0mL,40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40min。移除挥发物且使残余物经受高真空，得到呈灰白色固体的(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪双-TFA盐。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ11.33-12.07(m,2H),10.45-11.02(m,1H),3.88-4.10(m,3H),3.72-3.86(m,2H),3.49-3.65(m,3H),1.46(dd,J＝6.46,12.91Hz,6H),1.31(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 143.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(20mg,0.031mmol)及(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪双-TFA盐(76.2mg,0.206mmol)于DCM(1.5mL)中的经搅拌混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min，接着一次性添加呈固体的三乙酰氧基硼氢化钠(26.4mg,0.125mmol)。将所得混合物在室温下搅拌25h。将反应混合物在真空中浓缩且将残余物溶解及吸收于MeOH中，且经受制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C18 10μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中的35％至90％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，24min方法中的15-min梯度)以在冻干后得到呈白色固体的为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(17.6mg，0.020mmol，64％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ8.08(br s,1H),7.71(d,J＝8.61Hz,1H),7.11-7.20(m,2H),7.09(d,J＝1.76Hz,1H),6.90(s,2H),5.78-5.96(m,1H),5.47(br d,J＝15.65Hz,1H),4.13-4.26(m,1H),4.07(s,2H),3.82-3.99(m,2H),3.58-3.77(m,2H),3.20-3.51(m,9H),2.92-3.04(m,1H),2.74-2.82(m,3H),2.51-2.62(m,2H),2.02-2.18(m,6H),1.85-1.97(m,3H),1.72-1.79(m,1H),1.55-1.68(m,2H),1.35-1.45(m,10H),1.24(d,J＝6.85Hz,3H),1.02(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 767.2(M+H)⁺。

实例9

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法10

向1-打兰(dram)小瓶置入(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(12mg,0.018mmol)，接着置入(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪2,2,2-三氟乙酸盐(46.9mg,0.126mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液及N,N-二异丙基乙胺(0.60mL,3.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min，接着一次性添加呈固体的三乙酰氧基硼氢化钠(16mg,0.073mmol)。将所得混合物在室温下搅拌58h。将反应混合物在真空中浓缩且将残余物溶解及吸收于MeOH中，且经受制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C18 10μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中的20％至90％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，24min方法中的15-min梯度)以在冻干后得到呈白色固体的为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(11.2mg，0.013mmol，70％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ8.05(br s,1H),7.71(d,J＝8.61Hz,1H),7.17(dd,J＝2.25,8.51Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),6.90(s,2H),5.94-6.08(m,1H),5.55-5.64(m,1H),4.20-4.29(m,1H),4.08(s,2H),3.85-3.92(m,2H),3.70-3.83(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.46-3.58(m,3H),3.33(br d,J＝4.50Hz,2H),3.26(d,J＝14.28Hz,1H),2.99(brdd,J＝10.07,14.57Hz,2H),2.73-2.87(m,3H),2.57(br dd,J＝7.92,14.18Hz,2H),2.11-2.18(m,3H),2.06(br d,J＝13.89Hz,2H),1.86-1.98(m,4H),1.79(br d,J＝8.02Hz,1H),1.67(br d,J＝4.89Hz,2H),1.37-1.45(m,13H),1.24(d,J＝6.65Hz,3H),1.01(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 781.2(M+H)⁺。

实例10

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((9AR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法7(步骤1-2)

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9AR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

胺游离碱的制备：向150mL圆底烧瓶添加(R)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪二盐酸盐(5.0g,23.5mmol,WuXi)及甲醇(30mL)。在室温下经2min向该溶液添加甲醇钠(于甲醇中的25wt％溶液，14.0mL，58.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌10min且接着浓缩。将材料用2-甲基四氢呋喃进行处理以形成悬浮液且接着过滤。将滤液浓缩以形成黏性棕色油状物。将该油状物用2-甲基四氢呋喃及庚烷进行处理，经由注射器式过滤器过滤且接着浓缩，得到呈棕色半固体的(R)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(3.4g)。

向250mL 3颈烧瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(4.75g,7.77mmol)、叔丁醇钠(1.49g,15.5mmol)及2-甲基四氢呋喃(40mL)。向该溶液添加(R)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(1.64g,11.7mmol)。接着将反应混合物在65℃下加热1d。使溶液冷却至室温且用pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)处理。用DCM(3x)萃取该溶液且用水及盐水洗涤合并的萃取物，经Na₂SO₄干燥且浓缩。直接使用粗产物(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((9AR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向含有(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(5.8g,7.7mmol)的250mL烧瓶添加2-甲基四氢呋喃(80mL)。使溶液冷却至0℃且经5min添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(于THF中1M，19.3mL，19.3mmol)。在0℃下搅拌10min后，一次性添加碘甲烷(1.44mL,23.2mmol)。将该溶液在0℃下搅拌2h且接着添加另外的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4mL)，搅拌10min且接着添加另外的碘甲烷(0.48mL)。将该溶液在0℃下搅拌1h且接着添加水性pH 7缓冲液(基于KH₂PO₄/K₂HPO₄)，且使反应混合物升温至室温。用DCM(3x)萃取该溶液且将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(10％至60％EtOAc/庚烷且接着5％至10％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化得到呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(3.30g，4.31mmol，56％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(dt,J＝15.7,5.3Hz,1H),5.42(br d,J＝16.4Hz,1H),4.07(s,2H),4.03(br d,J＝7.2Hz,1H),3.98(br d,J＝14.9Hz,1H),3.70(br d,J＝14.3Hz,1H),3.34(s,3H),3.23-3.30(m,1H),3.06-3.22(m,2H),2.90-3.01(m,1H),2.74-2.81(m,2H),2.65-2.73(m,2H),2.52-2.62(m,4H),2.28-2.35(m,1H),2.16-2.26(m,2H),2.03-2.15(m,3H),1.81-1.99(m,6H),1.71-1.79(m,2H),1.57-1.71(m,4H),1.47-1.56(m,2H),1.34-1.44(m,5H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 765.3(M+H)⁺。

实例11

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法1(步骤3-7)及一般方法11(步骤11)

步骤1：(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺在氮气下向具有热偶及磁力搅拌棒的干燥2L三颈烧瓶充入(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(54g,134mmol)及300mL无水甲苯。将溶液冷却至-76℃内部温度(丙酮/干冰浴)。在氮气正压下经由套管缓慢添加正丁基锂溶液(于己烷中1.6M，100mL，161mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。接着经由注射器缓慢添加2-溴乙基甲基醚(18.88mL,201mmol)。添加后，用冰水浴替代-78℃浴。总共105分钟反应时间之后，在0℃下用饱和氯化铵使反应物淬灭。将混合物用水及EtOAc稀释且在搅拌下升温至室温。分离各层且再用EtOAc萃取。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。进一步分离粗产物，得到20.4g(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(44.2mmol，55％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 484.0(M+Na)⁺。

步骤2：(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺

在0℃下，经由加料漏斗将三氟乙酸(164mL,2210mmol)逐滴添加至(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(20.4g,44.2mmol)及苯甲醚(48.0mL,442mmol)于DCM(221mL)中的溶液。使溶液升温至室温且搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩。使剩余物质在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层且用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，得到粗物质。通过快速柱色谱法在硅胶上(以于庚烷中的0％至100％EtOAc洗脱)进行纯化得到呈浅黄色油状物的(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(9.85g，44.5mmol，101％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 243.9(M+Na)⁺。

步骤3：(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙酰氧基烯丙基)环丁基)甲基)-6’-氯-3’,4,4’,5-四氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酸

在室温下向配备有温度计及磁力搅拌棒的氮气惰性化的3颈1L烧瓶添加4-(二甲基氨基)吡啶(0.821g,6.72mmol)、2-甲基四氢呋喃(80mL)、三乙胺(7.02mL,50.4mmol)、乙酸酐(4.76mL,50.4mmol)，且经由套管经20min添加(S)-6’-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3’,4,4’,5-四氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酸(15.72g,33.6mmol)于2-甲基四氢呋喃(80mL)中的溶液(在添加期间内部温度自20℃增加至25℃)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加水(40mL)(内部温度自23℃增加至26℃)，接着添加1M Na2HPO4(60mL)。添加氢氧化钠(1M,20mL,220mmol)直至pH达到9为止。将混合物在室温下搅拌19h且用2M HCl(80mL)将pH调节至3。用PhMe(150mL)稀释该混合物且转移至分液漏斗。弃掉水层且用水(75mL)、20％盐水(75mL)洗涤有机相，且在减压下浓缩。用PhMe(100mL)稀释浓缩物且将PhMe在减压下移除。将此重复三次，得到呈橙色油状物的(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙酰氧基烯丙基)环丁基)甲基)-6’-氯-3’,4,4’,5-四氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酸，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 510.2(M+H)⁺。

步骤4：(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6’-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)胺甲酰基)-3’,4’-二氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-5(4H)-基)甲基)环丁基)烯丙基酯

向1L 3颈烧瓶充入呈于甲苯(228mL)中的溶液形式的(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙酰氧基烯丙基)环丁基)甲基)-6’-氯-3’,4,4’,5-四氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酸(28.73g,35.8mmol)。添加DMF(0.277mL,3.58mmol)，接着经由注射器缓慢添加亚硫酰氯(2.74mL,37.6mmol)。将反应物在室温下搅拌4h且添加另外的亚硫酰氯(0.50mL)，且将反应物搅拌1h。于单独烧瓶中将(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(9.85g,42.5mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.437g,3.58mmol)合并且通过在真空中浓缩与PhMe(80mL)一起共沸且接着吸收于100mL的PhMe中。将所得溶液经由套管添加至上文所述的酸性氯化物溶液。将溶液在冰浴中冷却10min，接着经由加料漏斗逐滴添加三乙胺(17.41mL,125mmol)。添加后，使反应物升温至室温且搅拌过夜。用饱和氯化铵使反应物淬灭。向混合物添加0.1M HCl水溶液且接着用EtOAc(3x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(以于庚烷中的0％至100％EtOAc洗脱)进行纯化得到呈橙色泡沫状物的(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6’-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)胺甲酰基)-3’,4’-二氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-5(4H)-基)甲基)环丁基)烯丙基酯(28.11g,39.4mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 713.0(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-乙酸6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基酯

向配备有机械搅拌器、热偶、氮气鼓泡管、冷凝器的5L反应器充入3.6L甲苯。将PhMe在用氮气鼓泡穿过溶液下在79℃下加热。于单独烧瓶中，使(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6’-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)胺甲酰基)-3’,4’-二氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-5(4H)-基)甲基)环丁基)烯丙基酯(25.14g,32.0mmol)与300mL甲苯一起共沸且接着溶解于经由注射器泵经2h添加的1.2LPhMe中。同时，添加4次装料的作为于5mL PhMe中的浆液的Umicore M73 SIMes(4x 238mg)(Umicore AG&Co.KG,Precious Metals Chemistry,Rodenbacher Chaussee 4,63457Hanau-Wolfgang,Germany)。每一装料以40min的间隔添加。4h后，使反应物冷却至30℃且添加二(乙二醇)乙烯醚(0.350mL,2.56mmol)，且以氮气入口替代鼓泡将溶液搅拌过夜。将反应器排干且将反应体积降低至1L。添加SilaMetS硫醇(70g)(SiliCycle Inc.2500,Parc-Technologique Blvd Quebec City,Quebec,Canada)，且将混合物搅拌过夜。将该混合物过滤且用EtOAc洗涤SilaMetS硫醇且将滤液浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(330g GoldRf，以于庚烷中的0％至100％EtOAc洗脱)进行纯化得到呈橙色油状物的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-乙酸6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基酯(19.76g，28.8mmol，90％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 685.0(M+H)⁺。

步骤6：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在室温下将甲醇钠(于甲醇中的25％溶液，11.35mL，49.7mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-乙酸6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基酯(19.76g,24.83mmol)于甲苯(100mL)及甲醇(20.00mL)中的溶液。45min后，用柠檬酸(2M水溶液，37.2mL，74.5mmol)使反应物淬灭，且用EtOAc及水稀释。分离各层且用EtOAc萃取水层。用2x水、饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，且经硫酸钠干燥。将混合物过滤且在真空中浓缩且干燥过夜，得到呈橙色油状物的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 643.0(M+H)⁺。

步骤7：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物向含有在先前步骤中制备的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(19.1g,29.7mmol)的1L烧瓶添加DCM(300mL)。将溶液在冰浴中冷却20min。一次性添加戴斯-马丁过碘烷(15.11g,35.6mmol)且将反应物在于冰浴中冷却的同时搅拌40min。将反应物自冰浴移除且在室温下搅拌1.5h。添加硫代硫酸钠，接着添加水，且将混合物剧烈搅拌20min。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应物且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(以于庚烷中的0％至60％EtOAc洗脱)进行纯化得到呈浅黄色固体的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(14.29g，22.3mmol，75％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 640.8(M+H)⁺。

步骤8：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向100mL圆底烧瓶添加于THF(42.1mL)中的1,3-二噻烷(2.025g,16.84mmol)。在-78℃下，将正丁基锂(于己烷中的2.5M溶液，5.90mL，14.7mmol)添加至该溶液。将溶液搅拌15min且接着缓慢添加于10mL THF中的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(2.70g,4.21mmol)。将混合物搅拌1h且添加10mL饱和氯化铵以使反应物淬灭。用1N HCl(20mL)稀释该混合物且用EtOAc(3x 40mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(40mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩。材料通过色谱法经由Redi-Sep预填充硅胶柱(80g)以于庚烷中的0％至60％EtOAc(含有0.1％HOAc)的梯度来洗脱进行纯化，得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.6g，2.1mmol，50％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 761.1(M+H)⁺。

步骤9：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向100mL圆底烧瓶添加于THF(21mL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.6g,2.1mmol)及碘甲烷(1.044mL,16.81mmol)。在0℃下，逐份添加氢化钠(0.504g,21.0mmol)。将反应物在室温下搅拌5h。用饱和NH₄Cl(20mL)稀释反应混合物且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl(15mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩。通过色谱法经由Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)以于庚烷中的0％至60％EtOAc(含有0.1％HOAc)的梯度来洗脱进行纯化，得到呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.93g，1.2mmol，57％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 775.1(M+H)⁺。

步骤10：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.93g,1.2mmol)、乙腈(9.6mL)及水(2.4mL)。向混合物添加碳酸钙(0.600g,6.00mmol)及碘甲烷(0.745mL,12.0mmol)。将该混合物在45℃下加热过夜。将溶液倾倒至饱和NH₄Cl及水中且接着用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤且接着经Na₂SO₄干燥且浓缩。通过硅胶色谱法(以于庚烷中的0％至60％EtOAc(含有0.1％AcOH)洗脱)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.70g，1.021mmol，85％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 685.1(M+H)⁺。

步骤11：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向100mL圆底烧瓶添加于DCM(13.1mL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(450mg,0.657mmol)、(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪HCl盐(1130mg,5.25mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.341mL,13.13mmol)。将异丙醇钛(IV)(0.770mL,2.63mmol)缓慢添加至该溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(278mg,1.31mmol)逐份添加至反应物，且将混合物搅拌过夜。用饱和NaCl(20mL)稀释反应物。通过经由硅藻土过滤移除白色沉淀物。将滤液浓缩且用1N HCl(20mL)稀释且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl(50mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩。将浓缩物吸收至硅胶塞上且通过色谱法经由Redi-Sep预填充硅胶柱(40g，顶部具有碳酸氢钠层)进行纯化。以于DCM中的0％至10％甲醇的梯度进行洗脱得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(420mg，0.518mmol，79％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 811.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm0.91-1.10(m,3H),1.33-1.72(m,10H，具有水残余物),1.81-1.97(m,5H),2.03-2.39(m,10H),2.41-2.69(m,6H),2.71-2.83(m,2H),2.90-3.08(m,2H),3.12-3.27(m,2H),3.33(s,3H),3.37(s,3H),3.53-3.83(m,6H),3.95-4.09(m,3H),4.11-4.22(m,1H),5.23-5.29(m,1H),5.55-5.62(m,1H),6.80-6.93(m,2H),7.09(s,1H),7.13-7.22(m,1H),7.30(s,1H),7.72(d,J＝8.41Hz,1H)。

实例12

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向25mL烧瓶添加于DCM(2335μL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(80mg,0.117mmol)、(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪双(2,2,2-三氟乙酸盐)(330mg,0.891mmol)、N,N-二异丙基乙胺(366μL,2.10mmol)及异丙醇钛(IV)(137μL,0.467mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(99mg,0.47mmol)。将反应物搅拌24h。用1N HCl(10mL)稀释反应混合物且用DCM(2x 20mL)萃取。将有机溶剂浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 811.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 1.06(d,J＝6.06Hz,3H),1.25-1.48(m,10H),1.49-2.30(m,12H),2.42-2.84(m,8H),2.94-3.27(m,4H),3.35(s,3H),3.42(s,4H),3.51-3.74(m,5H),3.91-4.10(m,3H),4.14-4.25(m,1H),5.35(d,J＝16.04Hz,1H),5.69-5.82(m,1H),6.86-6.94(m,1H),7.01(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H),7.10(d,J＝1.96Hz,1H),7.16(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H),7.26(d,J＝1.37Hz,1H),7.73(d,J＝8.61Hz,1H)。

实例13

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向100mL圆底烧瓶添加于N,N-二甲基甲酰胺(8.14mL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.62g,0.814mmol)及碘乙烷(0.655mL,8.14mmol)。在0℃下，缓慢添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(于THF中1M，8.14mL，8.14mmol)。将反应物搅拌过夜。用1N HCl(15mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(15mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩。将浓缩物吸收至硅胶塞上且通过色谱法经由24g ISCO gold柱以于庚烷中的0％至40％EtOAc(含有0.1％的HOAc)的梯度来洗脱进行纯化，提供(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.24g，0.304mmol，37％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 789.1(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(510mg,0.646mmol)、乙腈(5168μL)及水(1292μL)。向混合物添加碳酸钙(323mg,3.23mmol)及碘甲烷(401μL,6.46mmol)。将该混合物在45℃下加热过夜。用饱和NH₄Cl(10mL)稀释反应物且用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl(20mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩。将浓缩物吸收至硅胶塞上且通过色谱法经由Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)以0％至60％EtOAc(含有0.1％的HOAc)的梯度来洗脱进行纯化，提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(230mg，0.329mmol，50.9％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 699.1(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向50-mL圆底烧瓶添加于DCM(4290μL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(150mg,0.215mmol)、(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪HCl盐(277mg,1.29mmol)及N,N-二异丙基乙胺(574μL,3.22mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(182mg,0.858mmol)添加至反应混合物。将反应物搅拌8h。用1N HCl(20mL)稀释反应混合物且用DCM(2x 20mL)萃取。将有机层完全浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物。将制备型HPLC后的溶液用pH 7溶液洗涤且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(20mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 825.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 1.01(d,J＝6.26Hz,3H),1.35(t,J＝6.85Hz,3H),1.44-1.74(m,7H),1.77-2.01(m,5H),2.04-2.38(m,9H),2.41-2.65(m,5H),2.70-2.83(m,2H),2.86-3.08(m,2H),3.27(d,J＝14.28Hz,1H),3.35(s,3H),3.40-3.49(m,1H),3.52-3.83(m,7H),3.99-4.10(m,3H),4.12-4.28(m,1H),5.35-5.42(m,1H),5.57-5.76(m,1H),6.85-6.92(m,2H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),7.13-7.20(m,1H),7.24(s,1H),7.72(d,J＝8.41Hz,1H)。

实例14

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法12

向25mL烧瓶添加于DCM(3718μL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(130mg,0.186mmol)。向此溶液添加1-(环氧丙-3-基)哌嗪(159mg,1.12mmol)及一滴乙酸。将混合物搅拌8h且添加三乙酰氧基硼氢化钠(158mg,0.744mmol)。将反应物搅拌2h且用1N HCl(10mL)稀释且用DCM(3x 15mL)萃取。将有机层浓缩。通过制备型HPLC纯化浓缩物。将来自制备型HPLC的溶液用pH 7缓冲液洗涤且用EtOAc萃取。将有机层浓缩，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z825.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 0.98(br s,3H),1.29-1.43(m,4H),1.47-2.24(m,12H),2.24-2.41(m,4H),2.45-2.84(m,9H),2.87-3.07(m,1H),3.27(br d,J＝14.09Hz,1H),3.34(s,3H),3.39-3.52(m,2H),3.57-3.76(m,4H),3.95-4.20(m,4H),4.45-4.55(m,2H),4.57-4.65(m,2H),5.38-5.51(m,1H),5.59-5.74(m,1H),6.89(s,2H),7.09(d,J＝1.96Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.72(d,J＝8.41Hz,1H)。

实例15

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向25mL烧瓶添加于DCM(1716μL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(60mg,0.086mmol)及(9ar)-八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪(120mg,0.858mmol)。添加一滴乙酸。将溶液在室温下搅拌过夜。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(73mg,0.34mmol)。将反应物搅拌8h且用1N HCl(10mL)稀释且用DCM(2x 10mL)萃取。将溶剂在减压下移除。通过制备型HPLC纯化浓缩物，得到为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 823.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 1.05(d,J＝6.46Hz,3H),1.37(t,J＝6.85Hz,3H),1.41-2.02(m,14H),2.04-2.26(m,5H),2.30-2.51(m,2H),2.51-2.87(m,6H),2.92-3.08(m,3H),3.11-3.26(m,2H),3.35-3.54(m,7H),3.60-3.78(m,4H),3.94-4.11(m,3H),4.18-4.29(m,1H),5.43(d,J＝16.04Hz,1H),5.67-5.89(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.95-7.03(m,1H),7.10(d,J＝1.96Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.24(d,J＝1.56Hz,1H),7.73(d,J＝8.61Hz,1H)。

实例16

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向10mL烧瓶添加于DCM(1716μL)中的1-异丙基哌嗪(123μL,0.858mmol)及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(60mg,0.086mmol)。添加一滴乙酸且将反应物搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(72.7mg,0.343mmol)添加至反应混合物。将反应物在室温下搅拌8h。用1N HCl(5mL)稀释反应混合物且用DCM(2x 10mL)萃取。将有机层浓缩。通过制备型HPLC纯化浓缩物，得到为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 811.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 1.05(d,J＝6.46Hz,3H),1.29-1.47(m,10H),1.52-2.30(m,12H),2.51-2.87(m,8H),2.93-3.11(m,2H),3.38(s,4H),3.45-3.57(m,3H),3.59-3.78(m,4H),3.95-4.11(m,3H),4.20-4.33(m,1H),5.45(d,J＝15.85Hz,1H),5.77-5.91(m,1H),6.84-6.94(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.10(d,J＝1.96Hz,1H),7.16(br d,J＝8.41Hz,1H),7.23(d,J＝1.57Hz,1H),7.73(d,J＝8.41Hz,1H)。

实例17

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向25mL烧瓶添加于DCM(2288μL)中的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(80mg,0.11mmol)、(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪双(2,2,2-三氟乙酸盐)(254mg,0.686mmol)、N,N-二异丙基乙胺(408μL,2.29mmol)及异丙醇钛(IV)(134μL,0.458mmol)。将溶液在室温下搅拌8h。向此溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(97mg,0.46mmol)。将反应物搅拌过夜。用1N HCl(10mL)稀释反应混合物且用DCM(2x 10mL)萃取。将溶剂浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 825.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 1.05(d,J＝6.46Hz,3H),1.21-1.49(m,13H),1.51-2.28(m,12H),2.37-2.87(m,8H),2.92-3.20(m,3H),3.36-3.57(m,7H),3.60-3.79(m,4H),3.97-4.07(m,3H)4.20-4.31(m,1H),5.43(d,J＝16.04Hz,1H),5.75-5.90(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.10(d,J＝1.37Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.24(d,J＝1.37Hz,1H),7.73(d,J＝8.61Hz,1H)。

实例18

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法2(步骤10-12)及一般方法4(步骤13-14)

步骤1：(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羟基亚氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯

在氮气氛围下向(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(425g,1042mmol)于DCM(5100mL)及MeOH(5100mL)中的经搅拌溶液添加吡啶(337mL,4170mmol)，接着添加羟胺盐酸盐(145g,2085mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用DCM(2.0L)稀释反应物且用水(2.0L)洗涤有机层。使有机层经硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩，产生呈黄色液体的(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羟基亚氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85-7.80(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),7.58-7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.14-7.16(m,2H),4.66-4.64(d,J＝11.3Hz,1H),4.56-4.53(d,J＝11.2Hz,1H),2.84-2.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.14-2.02(dddd,J＝14.8,13.2,7.1,3.8Hz,2H),1.96-1.83(dddt,J＝13.9,11.8,5.9,3.7Hz,2H)。

步骤2：(S)-(1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇盐酸盐

在氮气氛围下将在先前步骤中制备的(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羟基亚氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(425g,1005mmol)溶解于THF(5160mL)中。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加氢化锂铝(于THF中1.0M，3519mL，3519mmol)。将冰浴移除且将反应混合物在室温下搅拌3h。使反应物冷却至0℃且缓慢添加水(160mL)，接着添加15％NaOH水溶液(160mL)及水(500mL)。使混合物在室温下搅拌10min且将反应物过滤。用热乙酸乙酯(3x 4.0L)洗涤残余固体。将合并的滤液在减压下浓缩以产生黄色油状物。将残余物溶解于DCM(5160mL)中且将溶液冷却至0℃。逐滴添加HCl溶液(于二噁烷中4.0M，65mL)，且使混合物在室温下搅拌15min。通过过滤收集沉淀物。将固体用冰冷DCM(100mL)洗涤且干燥，得到(S)-(1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇盐酸盐(192g，72.8％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.38-7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.69-3.68(dd,J＝10.9,1.3Hz,1H),3.48-3.45(d,J＝13.1Hz,1H),3.23-3.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.83-2.81(d,J＝6.3Hz,2H),2.17-2.11(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.83-1.74(m,1H)；未观测到可交换的质子。

步骤3：(S)-5-((1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯

在室温下在氮气氛围下向(S)-(1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇盐酸盐(150g,572mmol)的经搅拌溶液溶解于无水DMSO(2250mL)中。将该溶液在室温下用6-溴-5-氟吡啶甲酸(151g,687mmol)处理，且将所得溶液用2-甲基丙-2-醇钾(218g,1945mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2h且通过在室温下添加乙酸(约170mL)来淬灭，接着添加水(1.5L)，此导致固体沉淀。通过过滤收集固体，用水(1.0L)洗涤且干燥。将固体添加至MeOH/H₂SO₄的预混合溶液(10:1,v/v,5400mL)，且在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温且缓慢添加固体K₂CO₃(600g)以淬灭硫酸。将混合物悬浮于水(2L)及乙酸乙酯(2L)中。分离各层。用乙酸乙酯(2x 2.5L)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(2.0L)洗涤，经Na₂SO₄干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(60-120目，以于DCM中的0％至5％MeOH洗脱)进行纯化得到呈灰白色固体的(S)-5-((1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(170g，67.6％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z439.0(M+1)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06-8.04(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.51-7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.14(m,3H),4.18-4.11(m,2H),3.93(s,3H),3.25-3.17(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.85(tdd,J＝9.5,6.7,4.2Hz,2H)；未观测到可交换的质子。

步骤4：5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯

在0℃下在氮气氛围下向(S)-5-((1-(氨基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(170g,387mmol)于无水DCM(1.7L)及乙酸(1105mL)中的经搅拌溶液添加乙酸((1R,2S)-2-((S)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羟基)甲基)环丁基)甲基酯(128g,464mmol)，接着添加氰基硼氢化钠(31.6g,503mmol)。将反应在0℃下维持2h。将反应物缓慢倾倒至冷的10％碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯(2x 2.0L)萃取水相。将合并的有机层用盐水(1.0L)洗涤，且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(60-120目，以于DCM中的2％至5％MeOH洗脱)进行纯化得到呈黄色液体的5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(149g，66.5％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 579.1(M+1)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08-8.06(dt,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.55-7.53(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.19-7.13(m,3H),4.13(s,2H),4.10-4.00(t,J＝2.3Hz,2H),3.98(d,J＝1.4Hz,3H),3.05-2.98(m,2H),2.79-2.78(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.18-2.11(dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),2.09-2.06(dq,J＝9.7,4.8,3.1Hz,1H),2.00(t,J＝1.3Hz,3H),1.97-1.82(m,6H),1.65-1.61(d,J＝9.2Hz,1H),1.59-1.51(q,J＝8.9Hz,1H)。

步骤5：(S)-5’-(((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯

将5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(36g,62.1mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(161mL,933mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(360mL)中的溶液在氮气氛围下在130℃下搅拌16h。使反应物冷却至室温且用乙酸乙酯(1.0L)稀释。将混合物用水(5x 400mL)洗涤。使有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(60-120目，于己烷中的0％至10％EtOAc)进行纯化得到呈黄色液体的(S)-5’-(((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯(16g，51.7％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 499.1(M+1)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72-7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.44(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.21-7.20(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),4.18-4.15(d,J＝12.2Hz,1H),4.05-3.98(m,3H),3.95-3.93(d,J＝4.5Hz,1H),3.91-3.89(d,J＝1.0Hz,3H),3.74-3.70(d,J＝14.5Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),2.79-2.76(dt,J＝9.0,5.1Hz,2H),2.55-2.49(dt,J＝15.5,7.4Hz,2H),1.98-1.85(m,8H),1.76-1.74(t,J＝9.4Hz,1H),1.62-1.61(d,J＝1.1Hz,1H),1.50-1.49(d,J＝1.1Hz,1H)。

步骤6：(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯

在室温下向(S)-5’-(((1R,2R)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯(68g,136mmol)于THF(680mL)及水(680mL)中的经搅拌溶液添加氢氧化锂一水合物(22.87g,545mmol)。使反应物在室温下搅拌12h。将反应物在减压下浓缩且将残余物吸收于MTBE(1.0L)中，添加10％一水合柠檬酸溶液(500mL)且将溶液搅拌10min。分离各层且用盐水(500mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。将浓缩物溶解于无水甲醇(600mL)中且冷却至0℃。添加亚硫酰氯(14.92mL,204mmol)，且将反应物在60℃下加热12h。使反应物冷却至0℃且通过缓慢添加10％碳酸氢钠溶液(500mL)来淬灭且用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。将浓缩物悬浮于乙腈(140mL)中且添加水(140mL)。将混合物搅拌10min。通过过滤收集固体且干燥，得到(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯(58g，93％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z457.1(M+1)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73-7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.21-7.19(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),4.44-4.40(m,1H),4.16-4.13(d,J＝12.1Hz,1H),4.06-4.03(d,J＝12.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.84-3.80(d,J＝14.4Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.57-3.56(ddt,J＝14.1,9.3,4.2Hz,2H),3.37-3.36(d,J＝14.5Hz,1H),2.96-2.90(dd,J＝14.0,9.1Hz,1H),2.82-2.76(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.32(td,J＝12.2,10.4,6.3Hz,1H),2.02-1.95(m,3H),1.88-1.83(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.49-1.43(m,1H)。

步骤7：(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯

向配备有机械搅拌棒及温度探针的1L 3颈烧瓶充入DCM(220mL,5V)，接着充入草酰氯(10.16mL,116mmol)。使溶液于干冰丙酮浴中冷却至-73℃。经由注射器经7min添加DMSO(17.15mL,242mmol)(在添加期间内部温度自-74℃增加至-60℃)。将混合物保持14min且经由套管经12min添加于干冰丙酮浴中冷却的(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯(44.2g,97mmol)于DCM(220mL,5V)中的溶液(在添加期间内部温度自-75℃增加至-72℃)。将溶液搅拌17min且经7min添加三乙胺(67.4mL,484mmol)(在添加期间内部温度自-76℃增加至-65℃)。在添加Et₃N之后，将反应物在干冰丙酮浴中保持5min，接着经4h升温至7℃且用水(220mL,5V)淬灭(在淬灭期间内部温度自7℃增加至15℃)。将混合物转移至分液漏斗且弃掉水层。将底部层用饱和NH₄Cl(220mL,5V)、1:1水:饱和NaHCO₃(220mL,5V)及1:1水:盐水(220mL,5V)洗涤。使底部有机层经MgSO₄干燥，经由细玻料过滤且在减压下浓缩，得到灰白色泡沫状物。将该泡沫状物溶解于1:1 EtOAc/DCM(100mL)中且经由2cm二氧化硅垫过滤(以400mL的1:1 EtOAc/DCM洗脱)。将溶液在减压下浓缩，用PhMe(100mL)稀释且浓缩。将此再重复两次且产物(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 454.9(M+H)⁺。

步骤8：(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯

向2L夹套反应器充入(-)-辛可尼汀(cinchonidine)(5.69g,19.34mmol)，接着充入PhMe(220mL,5V)及THF(220mL,5V)。使溶液冷却至-23℃(内部温度)，且经3min添加氯化锌(于2-甲基四氢呋喃中1.9M，81mL，155mmol)(在添加期间内部温度自-23℃增加至-19℃)。将溶液搅拌5min，且经由加料漏斗经24min添加氯乙烯基镁(于THF中的1.6M溶液，206mL，329mmol)(在添加期间内部温度自-21℃增加至-13℃)。将溶液搅拌20min(内部温度降低至-22℃)，且经由套管经8min添加于冰-水浴中冷却的在先前步骤中制备的(S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯于PhMe(220mL,5V)中的溶液(在添加期间内部温度自-22℃增加至-16℃)。将反应物在-20℃下搅拌1h且升温至0℃。45min后，使反应物冷却至-8℃且用饱和NH₄Cl(350mL,8V)来淬灭。添加水(88mL,2V)。添加氢氧化铵(20mL,0.45V)且将固体溶解。弃掉水相。将有机相用饱和NH₄Cl(220mL,5V)、1M柠檬酸(4x 88mL,2V)、1:1水:盐水(440mL,10V)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。添加MeOH(200mL)且在减压下移除。将此再次重复且产物(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯不经进一步纯化即作为非对映异构体的混合物使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 483.0(M+H)⁺。

步骤9：(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸

向2L夹套反应器充入在先前步骤中制备的(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸甲基酯于MeOH(234mL,5V)及THF(234mL,5V)中的溶液。添加氢氧化锂一水合物(16.23g,387mmol)，且将反应物在室温下搅拌17h。添加柠檬酸(于水中1M，180mL)，接着添加水(187mL,4V)及EtOAc(234mL,5V)。将所有固体溶解。将混合物自反应器排至3L烧瓶中，且将该混合物浓缩至原始体积的一半。添加EtOAc(234mL,5V)，且将混合物转移至分液漏斗。水层的pH为5。弃掉水层。将有机层用1:1水:盐水(235mL,5V)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到47.0g黄色固体，其为79wt％(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸(37.1g，79mmol，82％产率)及非对映异构体的混合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 469.0(M+H)⁺。

步骤10：(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺

于500mL 1颈烧瓶中向(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸(34.7g,58.5mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(21.42g,175mmol)及(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(21.41g,117mmol)的混合物添加PhMe(100mL)。将PhMe在减压下移除且用DCM(347mL,10V)稀释浓缩物，且转移至配备有温度探针及磁力搅拌器的3颈1L烧瓶。添加三乙胺(24.44mL,175mmol)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(22.41g,117mmol)，且将反应物在室温下搅拌。43h后，用水(240mL,7V)稀释反应物且转移至分液漏斗。将水相的pH用1M柠檬酸(240mL,7V)调节至4且弃掉水相。将有机相用1:1盐水:水(240mL,7V)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(330g二氧化硅，以于庚烷中的50％至100％DCM洗脱)进行纯化得到呈淡黄色泡沫状物的(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(24.7g，39.3mmol，67％产率)及非对映异构体的混合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 628.0(M+H)⁺。

步骤11：(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺

于配备有温度探针及磁力搅拌棒的100mL 1颈烧瓶中使(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(2.82g,4.49mmol)于DCM(28mL,10V)中的溶液于冰-水浴中冷却至2℃，且一次性添加戴斯-马丁过碘烷(2.094g,4.94mmol)。使反应物经20min升温至室温且在室温下搅拌30min。使溶液于水-冰浴中冷却至2℃且用硫代硫酸钠(2.4g)于水(8.4mL,3V)中的溶液、接着饱和NaHCO₃(20mL,7V)淬灭。在淬灭期间内部温度自2℃增加至7℃。将反应物自水-冰浴移除，升温至室温且搅拌30min。将混合物转移至分液漏斗。用1M柠檬酸将pH调节至7。弃掉水层。将有机相用1:1水:盐水(28mL,10V)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩以得到黄色泡沫状物。将浓缩物溶解于DCM(约50mL)中的10％EtOAc中，且经由1cm硅胶垫过滤(以约100mL于DCM中的10％EtOAc洗脱)。将滤液浓缩，得到呈淡黄色泡沫状物的(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 625.8(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.14(d,J＝6.85Hz,3H),1.45(d,J＝7.04Hz,3H),1.48-1.56(m,1H),1.81-2.05(m,6H),2.10-2.19(m,2H),2.27(q,J＝8.80Hz,1H),2.62(qd,J＝7.14,2.45Hz,1H),2.73-2.87(m,2H),3.04-3.17(m,1H),3.30(q,J＝8.80Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),3.43-3.47(m,1H),3.78(d,J＝14.48Hz,1H),3.89-4.07(m,3H),4.20(d,J＝12.32Hz,1H),5.07-5.15(m,2H),5.74-5.87(m,2H),6.15-6.32(m,2H),7.12(d,J＝2.15Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.58(d,J＝7.83Hz,1H),7.69(d,J＝8.41Hz,1H),9.90(s,1H)。

步骤12：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物

向配备有磁力搅拌棒、温度探针及气冷式冷凝器的4颈烧瓶充入PhMe(1.8L,250V)。将溶剂加热至80℃且将气体分散管浸入溶剂中。使氮气经由该气体分散管鼓泡穿过溶剂。经由加料漏斗经2h添加(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(8.93g,80wt％,11.41mmol)于PhMe(65mL)中的溶液。在添加二烯期间，在t＝0min、t＝30min、t＝60min及t＝90min时经由注射器分四等份添加作为于PhMe(4mL)中的悬浮液的Umicore M73 SIMes(Umicore AG&Co.KG,Precious MetalsChemistry,Rodenbacher Chaussee4,63457 Hanau-Wolfgang,Germany)(催化剂的总量为0.346g,0.456mmol)。在二烯添加完成后，将反应物在80℃下再搅拌1h。使反应物冷却至室温且添加2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(0.125mL,0.913mmol)及SilaMetS硫醇(SiliCycle Inc.2500,Parc-Technologique Blvd Quebec City,Quebec,Canada)(7.71g)。将混合物在室温下搅拌18h且通过过滤移除SilaMetS硫醇，且用EtOAc洗涤并浓缩以得到浅棕色固体。添加MeOH(约50mL)且在减压下移除。添加MeOH(107mL,15V)，且将浆液在室温下搅拌3d且通过过滤收集。用MeOH(1x 40mL)洗涤固体且在真空下用正向氮气流在玻料上干燥，得到6.39g灰白色固体，该灰白色固体为66wt％(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(4.22g，7.0mmol，62％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 598.1(M+H)⁺。

步骤13：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物向配备有温度探针、隔片及氮气入口的3颈烧瓶充入(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(6.33g,66wt％,6.98mmol)及三甲基碘化硫(2.138g,10.48mmol)。添加DMSO(35mL)及THF(8.75mL)，且将混合物在室温下搅拌20min直至固体溶解为止。使溶液于冰-水浴中冷却。当内部温度达到6.5℃时，经由注射器缓慢添加叔丁醇钾(于THF中的1.0M溶液，17.46mL，17.46mmol)。40min后，添加少量三甲基碘化硫，接着添加叔丁醇钾(于THF中的1M溶液，1.2mL，1.2mmol)。15分钟后，经5min添加三氟甲磺酸锌(II)(于MeOH中0.5M，84mL，41.9mmol)。添加后，使反应物升温至室温，搅拌2h且用饱和氯化铵(约150mL)淬灭。添加水及EtOAc。用EtOAc(3x)萃取水相。将合并的有机萃取物浓缩。将浓缩物溶解于EtOAc中，用水(2x)、盐水(1x)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。使材料吸收至硅胶上。通过快速柱色谱法(330g二氧化硅，以于庚烷中的10％至80％EtOAc(2％AcOH)洗脱)进行纯化得到5.17g浅黄色固体，其为57wt％(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2.93g，4.55mmol，65％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 644.0(M+H)⁺。

步骤14：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(79wt％,7.4g,9.07mmol)于DCM(60mL)及DMSO(30mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(7.92mL,45.4mmol)。使溶液于冰水浴中冷却且添加吡啶-三氧化硫复合物(3.61g,22.69mmol)。40min后，用饱和氯化铵使反应物淬灭，且用水及EtOAc稀释。将有机相用水洗涤。将合并的水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用50％饱和氯化铵(2x)、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 641.9(M+H)⁺。

步骤15：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在室温下向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(5.28g,8.22mmol)及(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(3.51g,24.67mmol)于DCM(82mL)中的溶液添加乙酸(0.475mL,8.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1h且经1min缓慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.091g,9.87mmol)。1h后，添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将反应物搅拌30min且用饱和NH₄Cl淬灭。用DCM(3x)萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱法(330g二氧化硅，以于DCM中的0％至10％MeOH洗脱)进行纯化得到呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(6.02g，7.83mmol，95％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 768.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(d,J＝6.85Hz,3H),1.46(d,J＝7.04Hz,3H),1.48-1.63(m,4H),1.68-2.09(m,8H),2.19(br d,J＝17.22Hz,1H),2.49(br s,3H),2.33(br s,3H),2.42(br s,1H),2.55-2.70(m,2H),2.77-3.04(m,6H),3.08(s,3H),3.15(br s,1H),3.54(br s,1H),3.66(br s,1H),3.74-3.96(m,2H),3.95-3.95(m,1H),4.02(d,J＝12.32Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),5.51(br d,J＝17.02Hz,1H),5.64(br d,J＝16.82Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.21(dd,J＝8.51,2.25Hz,1H),7.38(d,J＝7.82Hz,1H),7.67(d,J＝8.61Hz,1H),9.12(br s,1H)。

实例19

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法13

在室温下向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(12mg,0.019mmol)及1-(环氧丙-3-基)哌嗪(26.6mg,0.187mmol)于DCM(374μL)中的溶液添加几滴异丙醇钛(IV)。将混合物在室温下搅拌8h且经1min缓慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.84mg,0.075mmol)。将反应物搅拌过夜且用5mL 1N HCl溶液淬灭。用DCM(3x)萃取水相。将合并的有机萃取物浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到为TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 768.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δppm 1.11(d,J＝6.65Hz,3H),1.39(d,J＝7.24Hz,3H),1.44-1.58(m,1H,)1.64-2.01(m,6H),2.03-2.27(m,2H),2.29-2.43(m,2H,)2.45-2.56(m,1H),2.32-3.04(m,7H),3.35-3.67(m,6H),3.35-3.65(m,6H),3.72-3.93(m,4H),4.03-4.10(m,1H),4.12-4.28(m,2H),4.61(t,J＝6.16Hz,2H),4.69-4.77(m,2H),5.78-5.90(m,2H),7.12(d,J＝1.96Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.21-7.26(m,2H),7.70(d,J＝8.41Hz,1H)。

实例20

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺

向(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(4.94g,22.34mmol)于DCM(80mL)中的溶液添加(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酸(6.8g,11.5mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(4.20g,34.4mmol)、三乙胺(3.2mL,23.0mmol)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(6.6g,34.4mmol)。将所得混合物在氮气下在室温下搅拌20h。用2N HCl(5mL)使反应物淬灭，且用水(30mL)稀释。用DCM(2x 40mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(330g二氧化硅，于庚烷中的0％至40％丙酮)纯化粗产物，获得呈浅棕色固体的(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(6.1g)。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ10.43(br.S.,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(s,1H),5.67-5.87(m,2H),5.19(d,J＝17.2Hz,1H),5.01-5.12(m,3H),4.60(d,J＝13.7Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),3.96-4.07(m,3H),3.89(d,J＝14.7Hz,1H),3.53(t,J＝6.4Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.19-3.25(m,2H),3.13(s,1H),2.82-2.92(m,1H),2.73-2.82(m,2H),2.55-2.69(m,1H),2.37-2.48(m,1H),2.33(br.S.,1H),2.04-2.22(m,3H),1.91-2.01(m,4H),1.76-1.91(m,2H),1.62-1.74(m,1H),1.54-1.61(m,1H),1.41(t,J＝12.8Hz,1H),1.07(dd,J＝11.2,7.0Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 672.4(M+H)⁺。

步骤2：(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺

在0℃下向(1S)-6-氯-5’-(((1R,2R)-2-(1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(6.1g,9.07mmol)于DCM(70mL)中的溶液添加戴斯-马丁过碘烷(4.5g,10.61mmol)。添加后，将冰浴移除且使所得混合物升温至室温且搅拌20h。用10％硫代硫酸钠(5mL)使反应物淬灭且搅拌30min。将所得混合物用饱和NaHCO₃(30mL)洗涤。用DCM(2x 50mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(330g二氧化硅，于庚烷中的0％至40％丙酮)纯化粗产物，获得呈浅棕色泡沫状物的(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ9.25-9.54(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.03-7.13(m,2H),5.85-6.03(m,2H),4.13-4.22(m,1H),4.01-4.12(m,2H),3.85-3.99(m,1H),3.72-3.81(m,1H),3.58-3.70(m,2H),3.29-3.33(m,7H),3.17-3.27(m,6H),2.94-3.04(m,3H),2.83-2.93(m,4H),2.73-2.80(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.05-2.12(m,2H),1.97-2.05(m,1H),1.87-1.96(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.51-1.59(m,5H),1.40-1.51(m,2H),1.04-1.11(m,5H),0.96-1.02(m,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 670.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物在氮气下向(S)-5’-(((1R,2R)-2-丙烯酰基环丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺酰基)-3,4,4’,5’-四氢-2H,2’H-螺[萘-1,3’-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓]-7’-甲酰胺(2.2g,3.28mmol)于1,2-二氯乙烷(1200mL)中的溶液添加第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.206g,0.328mmol)。将所得混合物在55℃下加热20h。使反应物冷却至室温且浓缩。通过柱色谱法(220g二氧化硅，于庚烷中的0％至30％丙酮)纯化粗产物，获得呈淡黄色固体的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(1.5g)。¹HNMR(二氯甲烷-d₂)δ8.69(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.18(m,3H),6.71-6.82(m,1H),5.86-5.96(m,1H),4.44(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),4.14(d,J＝12.1Hz,1H),3.99(d,J＝12.1Hz,1H),3.92(d,J＝15.3Hz,1H),3.85-3.89(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.70(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),3.59-3.66(m,1H),3.42(s,3H),3.39(d,J＝14.7Hz,1H),2.94(dd,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.82-2.90(m,1H),2.72-2.82(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.26-2.34(m,1H),2.09-2.19(m,3H),1.97-2.06(m,2H),1.75-1.94(m,5H),1.37-1.48(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 642.2(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向配备有搅拌棒及温度探针的烘干50mL 3颈烧瓶添加1,3-二噻烷(0.890g,7.40mmol)及THF(15mL)。将所得混合物冷却至介于-20℃至-30℃之间且经由注射器逐滴添加正丁基锂溶液(于己烷中2.5M，2.7mL，6.75mmol)。将所得混合物在-20℃下搅拌30min，冷却至-70℃以下且搅拌20min。经由注射器向此反应物逐滴添加氯化镧(III)氯化锂复合物(于THF中0.6M，5.6mL,3.36mmol,Strem Chemical,Newbury Port,MA)(内部温度保持在-70℃以下)。10min后，经由注射器逐滴添加于THF(5mL)中的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.430g,0.670mmol)(内部温度保持在-70℃以下)。在添加后将反应物在-70℃下搅拌15min。将反应物用饱和NH₄Cl(3mL)淬灭，升温至室温且在EtOAc(60mL)与水(30mL)之间分配。使有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(80g二氧化硅，于庚烷中的0％至30％丙酮)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.350g)。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ9.24(br.S.,1H),7.65-7.73(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(s,1H),5.76-5.87(m,1H),5.60-5.71(m,1H),4.61(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),4.12-4.22(m,2H),3.94-4.03(m,2H),3.89(d,J＝14.5Hz,1H),3.53-3.63(m,2H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.94-3.04(m,2H),2.85-2.93(m,4H),2.73-2.84(m,3H),2.54-2.70(m,2H),2.17-2.33(m,2H),2.04-2.13(m,4H),1.87-2.00(m,3H),1.71-1.83(m,3H),1.64(dt,J＝18.6,9.5Hz,1H),1.47(d,J＝14.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 762.2(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向15mL烧瓶添加(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.350g,0.459mmol)及THF(15.0mL)。使混合物冷却至0℃且添加氢化钠(于油中60重量％，0.165g，4.13mmol)。在添加后将冰浴移除且将混合物在室温下搅拌20min，接着添加碘甲烷(0.520mL,8.37mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，接着用水(5mL)淬灭。使所得混合物在EtOAc(50mL)与水(20ml)之间分配。使有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(40g二氧化硅，于庚烷中的0％至30％丙酮)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ9.20(br.S.,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.11(s,1H),5.73-5.86(m,1H),5.49至5.60(m,1H),4.82(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),4.37(s,1H),4.09-4.20(m,2H),3.99(d,J＝12.3Hz,1H),3.91(d,J＝14.5Hz,1H),3.56-3.71(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.33(s,3H),3.22(s,3H),3.09(br.S.,1H),2.92-3.00(m,1H),2.83-2.91(m,4H),2.75-2.83(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.63(br.S.,1H),2.17-2.33(m,2H),2.04-2.14(m,3H),1.91(td,J＝11.7,3.6Hz,4H),1.71-1.80(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.54-1.62(m,1H),1.39-1.49(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 776.2(M+H)⁺。

步骤6：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.250g,0.322mmol)于乙腈(12.0mL)中的溶液添加碳酸钙(0.161g,1.610mmol)、水(3.00mL)及碘甲烷(0.250mL,4.02mmol)。将所得混合物在40℃下加热20h。使反应物在水(20mL)与DCM(50mL)之间分配。用DCM(30mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(24g二氧化硅，于庚烷中的0％至30％丙酮)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.130g)。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ9.74(s,1H),9.50(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),5.69(d,J＝16.2Hz,1H),5.38-5.47(m,1H),4.42(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),4.19(d,J＝12.3Hz,1H),4.04(d,J＝12.1Hz,1H),3.87(d,J＝14.7Hz,1H),3.60(td,J＝8.7,4.9Hz,1H),3.46-3.54(m,2H),3.38-3.45(m,1H),3.31(s,3H),3.06(s,3H),2.96(dd,J＝14.1,5.9Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.46(ddd,J＝11.2,7.1,3.7Hz,1H),2.21-2.28(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.97-2.08(m,2H),1.81-1.96(m,5H),1.67-1.79(m,1H),1.55-1.66(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 686.2(M+H)⁺。

步骤7：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.080g,0.117mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液添加于DCM(4.0mL)中的(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(0.093g,0.653mmol)及乙酸(1滴)。将混合物在氮气下在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g,0.472mmol)且将混合物在室温下搅拌1h。使反应物在水(10mL)与DCM(20mL)之间分配。用DCM(20mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(24g二氧化硅，于DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.066g)。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.16(m,2H),5.53-5.66(m,2H),4.13-4.19(m,1H),4.02-4.12(m,2H),3.74-3.83(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.53-3.63(m,3H),3.46(d,J＝14.7Hz,1H),3.32(s,4H),2.98-3.10(m,7H),2.74-2.85(m,2H),2.72(d,J＝6.1Hz,1H),2.52-2.64(m,3H),2.46(d,J＝16.8Hz,3H),2.23-2.37(m,2H),2.06-2.15(m,1H),1.96-2.03(m,2H),1.85-1.94(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.45-1.63(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。未观测到一个可交换的质子。MS(ESI，+ve离子)m/z 812.4(M+H)⁺。

实例21

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.140g,0.204mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液添加于DCM(1mL)中的(R)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(0.160g,1.141mmol)及AcOH(2滴)。将混合物在氮气下在室温下搅拌1h，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(0.173g,0.816mmol)处理。将所得混合物搅拌1h，接着在水(10mL)与DCM(20mL)之间分配。用DCM(20mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(24g二氧化硅，于DCM中的0％至10％MeOH)进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14,25]三氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.120g)。¹H NMR(二氯甲烷-d₂)δ7.69-7.76(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.04-7.14(m,2H),5.77(br.S.,2H),4.17(d,J＝12.9Hz,1H),4.00-4.13(m,2H),3.77(d,J＝14.5Hz,1H),3.64-3.73(m,1H),3.57(d,J＝9.2Hz,2H),3.35-3.47(m,1H),3.21-3.34(m,5H),3.09(br.S.,3H),2.99(br.S.,1H),2.83-2.95(m,2H),2.65-2.82(m,5H),2.55(br.S.,2H),2.25-2.44(m,3H),2.09-2.21(m,1H),1.97-2.08(m,3H),1.89(d,J＝19.2Hz,4H),1.61-1.73(m,4H),1.38-1.51(m,4H),1.29-1.35(m,1H),1.17(br.S.,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,4H)。未观测到一个可交换的质子。MS(ESI，+ve离子)m/z810.4(M+H)⁺。

实例33

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向2-打兰小瓶充入(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-12’-乙基-7’-甲氧基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(27mg,0.037mmol；经由一般方法1(R1＝H，使用(S)-6’-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3’,4,4’,5-四氢-2H,2’H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酸及(R)-庚-6-烯-3-磺酰胺)及一般方法5(使用MeI)获取)、磁力搅拌棒、乙腈(820μL)及水(205μL)。向所得悬浮液添加碳酸钙(18.5mg,0.185mmol)及碘甲烷(23μL,0.37mmol)。将小瓶密封且将混合物在45℃下搅拌。在2.5h、19h、23h及27h后添加另外的碘甲烷(10equiv)。在51h反应时间后，通过添加饱和氯化铵水溶液(1mL)及水(1mL)使反应物淬灭。将混合物用EtOAc(3x 2mL)萃取且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈3:1比率的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物与(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物的混合物，其不经纯化即用于下一步骤中。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向1mL小瓶充入(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物与(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物的3:1混合物(0.022g,0.034mmol)、(R)-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(26.5mg,0.189mmol；Aurum Pharmatech,Franklin Park,NJ)、磁力搅拌棒及1,2-二氯乙烷(343μL)。将所得混合物搅拌1h，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.6mg,0.017mmol)。45min后，添加第二份三乙酰氧基硼氢化钠(3.6mg,0.017mmol)且使反应再继续2h，接着添加第三份三乙酰氧基硼氢化钠(3.6mg,0.017mmol)。再3h后，通过添加甲醇使反应物淬灭。在经由RP-HPLC(柱：Phenomenex Luna，C18，150x 21mm；溶剂：A＝水(0.1％TFA)，B＝(R)(0.1％TFA)，30mL/min，30％B至100％B经18min接着在100％B下2min)纯化之后分离出为相应TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-氯-12’-乙基-7’-甲氧基-14’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物：5.2mg(0.006mmol，17％产率)；MS(ESI，+ve离子)m/z 779.3(M+H)⁺。

实例34

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((2-(4-吗啉基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

一般方法13

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-15’-氧代-7’-甲氧基-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(52mg,0.081mmol)及2-吗啉基乙胺(106μL,0.811mmol)于THF(810μL)中的溶液在周围温度下搅拌90min。添加氰基三氢硼酸钠(25.5mg,0.405mmol)及乙酸(93μL,1.6mmol)，且将反应混合物在周围温度下搅拌1h。用EtOAc(2mL)稀释反应混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤；分配各层且用EtOAc(2x 5mL)洗涤水层。将有机萃取物合并，经无水MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到灰白色固体。在经由RP-HPLC(柱：Phenomenex Luna，C18，150x 21mm；溶剂：A＝水(0.1％TFA)，B＝(R)(0.1％TFA)，30mL/min，30％B至100％B经18min接着在100％B下2min)纯化之后分离出为相应TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((2-(4-吗啉基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物：41.8mg(0.048mmol，59％产率)；MS(ESI，+ve离子)m/z755.2(M+H)⁺。

实例99

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.050g,0.080mmol)及(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.124g,0.807mmol；J&W Pharmlab,Levittown,PA)的室温混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.230mL,1.32mmol)。30min后，添加于四氢呋喃(0.400mL,0.400mmol)中的1.0M氰基硼氢化钠及乙酸(0.100mL,1.73mmol)，且使反应物在室温下搅拌过夜。用饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭且用DCM(3x)萃取水层。将合并的有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,(4克HP))以于MeOH中的0％至100％2M NH₃(于DCM中)洗脱进行纯化，得到70mg呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。(ESI，+ve离子)m/z 728.3(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物于四氢呋喃(0.3mL)中的室温溶液添加于矿物油(0.011g,0.275mmol)中为固体的60％氢化钠。30min后，使混合物冷却(0℃)且用1-(对甲苯磺酰基)咪唑(0.064g,0.288mmol)处理，且使反应物升温至室温过夜。用饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭且用EtOAc(3x)萃取水层。将合并的有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,(4克HP))以于MeOH:CH₂Cl₂(0:1→1:9)中的2M NH₃洗脱进行纯化，得到呈浅棕色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2.1mg,9％)。MS(ESI，+ve离子)m/z 710.3(M+1)⁺。

实例100

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.052g,0.083mmol)及3(S)-羟基甲基吗啉(0.099g,0.845mmol；J&W Pharmlab,Levittown,PA)于四氢呋喃(2mL)中的室温混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.250mL,1.437mmol)。1h后，添加于四氢呋喃(0.450mL,0.450mmol)中的1.0M氰基硼氢化钠及乙酸(0.100mL,1.73mmol)，且将反应物搅拌过夜。将反应混合物用pH 7缓冲液淬灭且用DCM(3x)萃取水层。将合并的有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(4g))以25％EtOH/EtOAc:庚烷(0:1→1:1)洗脱进行纯化，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(46mg,76％)。(ESI，+ve离子)m/z 728.2(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物于四氢呋喃(1mL)中的室温溶液添加呈固体的氢化钠(0.020g,0.51mmol)。30min后，使反应物冷却(0℃)且用1-(对甲苯磺酰基)咪唑(0.112g,0.505mmol)处理。搅拌过夜后，将反应混合物用pH 7缓冲液淬灭且用DCM(3x)萃取水层。将合并的有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(4g))以25％EtOH/EtOAc:庚烷(0:1→1:0)洗脱进行纯化，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(27mg,55％)。(ESI，+ve离子)m/z 778.3(M+1)⁺。

实例105

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.010g,0.013mmol)及10wt.％(以干重计)活性钯/碳(经润湿，德固赛(degussa)型)(0.005g,2.3μmol)于EtOAc(1mL)中的混合物在氢气下(18psig)在室温下搅拌过夜。使反应物经由硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤该垫。将滤液在减压下浓缩，用MeOH稀释且通过反相HPLC(Gilson；Gemini-NX C18 AXIA，100x 50mm柱)以0.1％TFA-H₂O:0.1％TFA CH₃CN(9:1→1:9)洗脱进行纯化。将含有期望产物的级分合并且在pH 7缓冲液(1M KH₂PO₄/K₂HPO₄)/EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(6.5mg,68％)。(ESI，+ve离子)m/z:747.3(M+1)⁺。

实例124

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-4”,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

在50℃下将碳酸钙(2.60g,18.5mmol)及碘甲烷(于TBME中1M；18.5mL,37.1mmol)依序添加至(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2.66g,3.71mmol)于乙腈(44mL)/水(6.5mL)中的溶液；将反应混合物在50℃下搅拌16h。将浆液过滤以移除任何过量的碳酸钙，且将滤液浓缩。将固体用EtOAc(150mL)稀释；将乳状混合物倾倒出；用DCM/IPA(3:2,200mL)稀释剩余固体，且用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)分配合并的有机物。分离有机层，用MeOH溶解，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物吸收至硅胶上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至50％EtOAc/庚烷w/0.3％AcOH)进行纯化，得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(396mg，0.631mmol，17％产率)及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(0.810，1.29mmol，35％产率)，该二者均为白色固体。二者的MS(ESI,+ve)m/z 627.2(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(48mg,0.077mmol)、甲胺盐酸盐(91mg,1.3mmol)及DIPEA(227μL,1.30mmol)于DCM(383μL)/MeOH(580μL)中的混合物在室温下搅拌15min；接着添加氰基三氢硼酸钠(14mg,0.23mmol)。将浆液在室温下搅拌30min。用DCM(50mL)稀释反应混合物，添加至分液漏斗且用水(50mL)洗涤；分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩。将粗产物吸收至硅胶上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至20％MeOH/DCM)进行纯化，得到呈白色膜状物的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(14mg，0.022mmol，29％产率)。MS(ESI,+ve)m/z642.2(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-4”,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在周围温度下将碳酸铯(85mg,0.26mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(14mg,0.022mmol)及1,2-二溴乙烷(8μL,0.09mmol)于DMF(0.22mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将1-甲苯磺酰基-1H-咪唑(4.8mg,0.022mmol)及氢化钠(于矿物油中60％；0.5mg,0.02mmol)添加至反应混合物，接着将其在周围温度下搅拌20min。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，添加至分液漏斗且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 50mL)洗涤；分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩。将粗产物吸收至硅胶上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至10％MeOH/DCM)进行纯化，得到呈浅黄色油状物的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-4”,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2mg，3μmol，14％产率)。MS(ESI,+ve)m/z 668.3(M+1)⁺。

实例125

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-((叔丁基氨基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(99mg,0.16mmol)及2-甲基丙-2-胺(115mg,1.58mmol)于THF(1.6mL)中的溶液在周围温度下搅拌1.5h；添加氰基三氢硼酸钠(50mg,0.79mmol)及乙酸(181μL,3.16mmol)，且将反应混合物在周围温度下搅拌1h。用EtOAc(75mL)稀释反应混合物，添加至分液漏斗且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤；分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩。将粗产物吸收至硅胶上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至10％MeOH/DCM)进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-((叔丁基氨基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(53mg，0.077mmol，49％产率)。MS(ESI,+ve)m/z 684.3(M+1)⁺。

实例126

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(68mg,0.11mmol)及2-(异丙基氨基)乙醇(Enamine,Monmouth Jct,NJ；112mg,1.08mmol)于THF(1.1mL)中的溶液在周围温度下搅拌2.5h；添加氰基三氢硼酸钠(34mg,0.54mmol)及乙酸(0.1mL,2.2mmol)，且将反应混合物在周围温度下搅拌1h。用EtOAc(75mL)稀释反应混合物，添加至分液漏斗且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤；分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩。将粗产物吸收至硅胶上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至8％MeOH/DCM)进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(20mg，0.028mmol，26％产率)。MS(ESI,+ve)m/z 714.2(M+1)⁺。

实例127

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(1-甲基乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在0℃下将氢化钠(于矿物油中60％；3mg,0.07mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(17mg,0.024mmol)及1-甲苯磺酰基-1H-咪唑(6.9mg,0.031mmol)于THF(0.24mL)中的溶液；将反应混合物在0℃下搅拌15min。用EtOAc(75mL)稀释反应混合物，添加至分液漏斗且用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤；分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，且在真空中浓缩。将于DCM中的粗产物溶液装载至柱上且经由自动化急速色谱法(硅胶，0％至6％MeOH/DCM)进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(1-甲基乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(6mg，9μmol，36％产率)。MS(ESI,+ve)m/z:696.3(M+1)⁺。

实例128

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物

步骤1：((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯

在-78℃下将乙酸甲酯(0.172mL,2.17mmol)于THF(1mL)中的溶液逐滴添加至二异丙基氨基锂(于己烷/四氢呋喃中的1.0M溶液，2.17mL，2.17mmol)于THF(1mL)中的经搅拌溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5h，接着经由注射器缓慢添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(216mg,0.362mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h，接着使其升温至室温且用水(15mL)淬灭。用EtOAc(25mL)萃取该混合物。分离有机层，用1M HCl水溶液(15mL)洗涤，用盐水(15mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色固体的((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯的粗制混合物(246mg，0.366mmol，101％产率)，其直接用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z671.3(M+H)⁺。

步骤2：((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸

将氢氧化锂(2.0M水溶液，0.453mL，0.905mmol)添加至((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯(243mg,0.362mmol)于四氢呋喃(7mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的含有0.3％AcOH作为改质剂的0％至100％EtOAc)得到受AcOH污染的期望产物。使经分离产物与甲苯一起共沸，得到呈白色固体的((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸的混合物(66mg，0.100mmol，27.7％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 657.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物

使((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(66mg,0.100mmol)、三乙胺(0.031mL,0.221mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(0.024mL,0.110mmol)于叔丁醇(2mL)中的混合物回流2.5h。将反应混合物在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的含有0.3％AcOH作为改质剂的0％至100％EtOAc)提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,2”H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,5”-[1,3]恶唑啶]-2”,15’-二酮13’,13’-二氧化物(30mg，0.046mmol，45.7％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z654.2(M+H)⁺。

实例138

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-4”-苄基-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(199mg,0.317mmol)及2-氨基乙醇(322mg,5.27mmol)的混合物于二氯甲烷(6mL)中搅拌20min，接着添加乙酸(0.366mL,6.35mmol)及氰基硼氢化钠(59.8mg,0.952mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。用饱和NH₄Cl水溶液(40mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于MeOH中的0％至10％2M氨(于DCM中))提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(115mg，0.171mmol，53.9％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 672.2(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在室温下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，20.5mg，0.513mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(115mg,0.171mmol)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌悬浮液。将混合物搅拌20min，接着冷却至0℃，随后添加1-(对甲苯磺酰基)咪唑(38.0mg,0.171mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5h。用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于MeOH中的0％至10％2M氨(于DCM中))提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(67mg，0.102mmol，60％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 654.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-4”-苄基-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(17mg,0.026mmol)、(溴甲基)苯(3.40μl,0.029mmol)及三乙胺(7.95μl,0.057mmol)混合于乙腈(0.25mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2h。用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于MeOH中的0％至10％2M氨(于DCM中))提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-4”-苄基-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(9mg，0.012mmol，47％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 744.3(M+H)⁺。

实例151

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(460mg,0.641mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液分多次添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(679mg,19.24mmol)。添加后，接着将混合物在氮气下在室温下搅拌10min，接着添加2-溴乙基甲基醚(1.809mL,19.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14h。用饱和NH₄Cl(150mL)使该混合物淬灭且用EtOAc(2x 200mL)萃取。使合并的有机萃取物经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈浅黄色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(391mg，0.504mmol，79％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 699.2,755.3(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(391mg,0.504mmol)于乙腈(10mL)及水(2.500mL)中的溶液添加碘甲烷(0.313mL,5.04mmol)及碳酸钙(252mg,2.52mmol)。接着将所得混合物在50℃下搅拌14h。用饱和NH₄Cl使该混合物淬灭且用EtOAc(2x 100mL)萃取。接着使合并的有机萃取物经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈浅黄色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(233mg，0.340mmol，67.4％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 685.3(M+H)⁺。

步骤3：(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(55mg,0.080mmol)及(R)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(172mg,0.803mmol)于1,2-二氯乙烷(0.8mL)中的溶液在室温下搅拌14h。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.059mL,0.401mmol)添加至混合物且接着将该混合物在室温下搅拌1h。用MeOH(5mL)稀释该混合物且添加硅胶。将该混合物浓缩且在真空中干燥。接着通过硅胶柱色谱法(固体装载，0％至100％EtOAc/庚烷)纯化固体混合物，提供呈浅黄色固体的(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(64mg，0.072mmol，90％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 883.5(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((((2R)-2-哌啶基甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(58mg,0.066mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.098mL,1.3mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌2h。使该混合物冷却至0℃且添加iPr₂Net(0.457mL,2.63mmol)，接着添加1,2-二溴乙烷(0.023mL,0.263mmol)及DMA(0.1mL)。接着将所得混合物在室温下搅拌72h且在50℃下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩且残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈无色油状物的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((((2R)-2-哌啶基甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物，其用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 783.3(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((((2R)-2-哌啶基甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(51.4mg,0.066mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(0.4mL)中的溶液添加iPr₂Net(0.057mL,0.328mmol)及1,2-二溴乙烷(0.028mL,0.328mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌14h。接下来，添加1,2-二溴乙烷(0.2mL)且将混合物在室温下搅拌14h，接着在55℃下搅拌72h。通过硅胶柱色谱法(0％至10％MeOH/DCM)纯化该混合物，提供呈浅黄色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-甲氧基乙氧基)-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(17mg，0.021mmol，32.0％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 809.2(M+H)⁺。

实例154

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((9aR)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯

向(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(44mg,0.069mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液添加(R)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(147mg,0.686mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌1h。接下来，分多次添加三乙酰氧基硼氢化钠(73mg,0.343mmol)。添加后，接着将混合物在室温下搅拌3d。通过硅胶柱色谱法(0％至20％MeOH/DCM)纯化该混合物，提供呈浅黄色固体的(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(57.6mg，0.069mmol，100％产率)，其用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 839.4(M+H)⁺。

步骤2：(2R)-2-(((氯乙酰基)(((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯

在氮气下在-78℃下向(2R)-2-(((((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(57.6mg,0.069mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液添加氯乙酰氯(10.92μL,0.137mmol)，接着添加iPr₂Net(0.036mL,0.206mmol)。添加后，接着将混合物在-78℃下搅拌1.5h。添加氯乙酰氯(0.022mL)，且将混合物在-25℃下搅拌1h且置于-20℃冷冻器中16h。用MeOH(2mL)使该混合物淬灭且在真空中浓缩。色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈浅黄色固体的(2R)-2-(((氯乙酰基)(((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(62.8mg，0.069mmol，100％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 937.3,939.2(M+Na)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((9aR)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(2R)-2-(((氯乙酰基)(((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)氨基)甲基)-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(61.8mg,0.067mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.251mL,3.37mmol)。添加后，接着将混合物在室温下搅拌17min。使该混合物冷却至-78℃且逐滴添加iPrNEt(0.704mL,4.05mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌14h。通过硅胶柱色谱法(0％至20％MeOH/DCM)、接着制备型HPLC(PhenomenexGemini C18柱，150×30mm，于MeCN/H₂O中的10％至100％0.1％TFA)纯化该混合物，提供于MeCN/H₂O 0.1％TFA溶液中的期望产物。用缓冲液(KH₂PO₄/K₂HPO₄)将pH调节至7且用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，且在真空中干燥，提供呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((9aR)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(33mg，0.042mmol，62.8％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 779.3(M+H)⁺。

实例176及177

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-N,N,11’,12’-四甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酰胺13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-N,N,11’,12’-四甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酰胺13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-15’-氧代-7’-甲基氧基-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酸13’,13’-二氧化物

向15-mL圆底烧瓶添加于叔丁醇(281μL)及水(281μL)中的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-15’-氧代-7’-甲氧基-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(18mg，0.028mmol，两种差向异构物的混合物)及2-甲基-2-丁烯(149μL,1.404mmol)。将磷酸二氢钾(38.2mg,0.281mmol)及亚氯酸钠(25.4mg,0.281mmol)添加至该溶液。将该溶液在室温下搅拌1h。用饱和Na2SO3(5mL)稀释反应混合物且用DCM(3x10mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(10mL)洗涤且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，得到灰白色固体。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 657.2(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-N,N,11’,12’-四甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酰胺13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-N,N,11’,12’-四甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酰胺13’,13’-二氧化物

向5-mL圆底烧瓶添加于DCM(396μL)中的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-15’-氧代-7’-甲基氧基-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲酸13’,13’-二氧化物(13mg，0.020mmol，两种差向异构物的混合物)及二乙胺(于THF中2M，39.6μL，0.079mmol)。在室温下添加1-丙烷膦酸环酐(于乙酸乙酯中的50wt.％溶液，62.9μL，0.099mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO₃(5mL)稀释反应混合物且用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化粗物质，得到两种产物。将所收集的第一峰归属于实例176，且将第二峰归属于实例177。两种异构物的MS(ESI，+ve离子)m/z684.2(M+H)⁺。

实例193及213

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在氩气下向(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(1.015g,1.700mmol)及三甲基碘化硫(0.364g,1.785mmol)于二甲亚砜(4.0mL)中的经搅拌的冰冷却溶液逐滴添加于四氢呋喃(4.25mL,4.25mmol)中的1.0M叔丁醇钾溶液。将所得混合物于冰浴中搅拌5min，且在周围温度下搅拌30min。将粗制反应混合物直接装载至预先覆盖有氯化铵层的硅胶前置柱(25g)上，且于24g ISCO gold柱上以0％至100％EtOAc/己烷、接着5％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的大约3:1混合物(0.82g，1.3mmol，79％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 629.2(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

在氩气下向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(180mg,0.286mmol)于DCM(5.0mL)中的经搅拌的冰冷却溶液一次性添加呈固体的戴斯-马丁过碘烷(121mg,0.286mmol)。将所得混合物在氩气下在0℃下搅拌10min，且在周围温度下搅拌3h的时间。将粗制混合物直接装载至硅胶前置柱(25g)上且于12g ISCO gold柱上以0％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到180mg呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物的不纯混合物。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 627.2(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9AS)-六氢吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9AS)-六氢吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

标题化合物根据一般方法10自(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物的混合物制备。(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例193)为自硅胶柱第二个洗脱出的差向异构物。MS(ESI，+ve离子)m/z753.3(M+1)⁺。(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例213)为自硅胶柱第一个洗脱出的差向异构物。MS(ESI，+ve离子)m/z 753.3(M+1)⁺。

实例194

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

自(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的差向异构混合物的硅胶柱色谱法分离用1％至20％MeOH/DCM洗脱，获得为单一立体异构体的标题化合物。标题化合物为自硅胶柱第二个洗脱出的差向异构物。MS(ESI，+ve离子)m/z 629.3(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

标题化合物根据实例193(步骤2)中的方案，自(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物合成。MS(ESI，+ve离子)m/z 627.4(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物标题化合物根据一般方法10，自(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物合成。MS(ESI，+ve离子)m/z 698.5(M+1)⁺。

实例270

(4-(((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸

向(4-(((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸甲基酯(实例269)(15mg,0.019mmol)于MeOH(1.5mL)及水(0.5mL)中的经搅拌溶液添加氢氧化锂水合物(8.0mg,0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将残余物吸收于MeOH中且经受制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C1810μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中20％至90％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，24-min方法中15-min梯度)，以在冻干后得到11mg呈白色固体的(4-(((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸。MS(ESI，+ve离子)m/z 769.7(M+1)⁺。

实例276

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

于微波反应容器中使(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((9aS)-8-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(((9aR)-8-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(15mg,0.016mmol)及1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL,1.0mmol)于吡啶(0.30mL)中的溶液在75℃下经受微波辐照50min。将粗制混合物吸收于MeOH中且经受制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C18 10μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中20％至90％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，24-min方法中的15-min梯度)，以在冻干后得到7.5mg(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 821.0(M+1)⁺。

实例345

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将甲基三苯基溴化鏻(1.80g,5.0mmol)于THF(15mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷,1.8mL,4.5mmol)，且将其在0℃下搅拌10min。将该溴化物溶液逐滴添加至(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.30g,0.50mmol)于THF(6.0mL)中的溶液(于冰浴中冷却)直至持续黄色为止。将其在0℃下搅拌12min。将反应混合物添加至经搅拌的冰水(20mL)。用1N HCl使其酸化至pH 2-4。将有机相分离，且用EtOAc(50mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤且经硫酸镁干燥。将滤液浓缩以得到粗产物。通过中压色谱法(二氧化硅，0％至50％EtOAc(+0.3％HOAc:己烷)纯化化合物，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(290mg，0.49mmol，97％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z595.2(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将AD-混合-α混合物(640mg,0.43mmol)溶解于叔丁醇(10.0mL)及水(10.0mL)的20mL 1:1混合物中且冷却至0℃。添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(255mg,0.428mmol)，且使反应混合物缓慢升温至室温过夜。再添加5.0mL的t-BuOH以使混合物均质化。将反应物搅拌过夜。再添加320mg的AD-混合-α混合物，且将反应物再搅拌3d。通过在0℃下添加575mg亚硫酸钠使反应物淬灭且搅拌45分钟。接着用EtOAc(2x 25mL)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且经硫酸钠干燥。接着通过中压色谱法(二氧化硅，0％至100％EtOAc(+0.3％HOAc):庚烷)纯化粗产物，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(31mg，0.049mmol，12％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 629.2(M+H)⁺。

步骤3：甲磺酸((1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基酯

将(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(25.0mg,0.040mmol)溶解于DCM(800μL)中且冷却至0℃。添加三乙胺(17μL,0.12mmol)，接着添加甲磺酰氯(6.50μL,0.083mmol)，且将反应物搅拌1.5h。接着用DCM(15mL)稀释反应物且将混合物用水(2x 10mL)洗涤且经硫酸钠干燥。接着通过中压色谱法(二氧化硅，0％至70％EtOAc(+0.3％HOAc):庚烷)纯化粗产物，得到甲磺酸((1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基酯。MS(ESI，+ve离子)m/z 707.2(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将甲磺酸((1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)甲基酯(10mg,0.014mmol)溶解于0.36mL的5:1DMF:水混合物中。向该溶液添加叠氮化钠(2.1mg,3.2μmol)。将混合物加热至70℃且搅拌过夜。将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。使有机层经硫酸钠干燥且通过中压色谱法(二氧化硅，0％至60％EtOAc(+0.3％HOAc):庚烷)纯化粗产物，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2.1mg，3.2μmol，23％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 654.2(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(2.0mg,3.1μmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(1.0mL)中，且添加氢化钠(60％分散液)(0.73mg,0.031mmol)，接着添加碘甲烷(0.956μL,0.015mmol)。接着将反应物搅拌过夜至完成。利用逐滴添加水使反应物淬灭，且用EtOAc萃取。接着将有机层用盐水洗涤且经硫酸镁干燥，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(3.0mg)，其不经任何进一步纯化即直接用于下一反应中。MS(ESI，+ve离子)m/z 668.2(M+H)⁺。

步骤6：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(20mg,0.030mmol)于3.0mL的1:1:1t-BuOH:水:DMF溶液中浆化。向该溶液添加硫酸铜(II)(2.9mg,0.018mmol)、(+)-l-抗坏血酸钠(12.0mg,0.061mmol)及(三甲基甲硅烷基)乙炔(65μL,0.46mmol)。接着将该溶液于微波反应器中在120℃下加热2h。接着用水及EtOAc稀释反应物。用EtOAc(2x 25mL)萃取混合物。将合并的有机层用1N氯化锂溶液(1x 15mL)及盐水(1x15mL)洗涤，接着经硫酸镁干燥。接着通过中压色谱法(二氧化硅，25％至100％EtOAc(+0.3％HOAc):庚烷)纯化残余物，得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 694.3(M+H)⁺。

实例348

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-(2-甲基丙氧基)-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-11’,12’-二甲基-7’-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

按照一般方法5，步骤2的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 771.2(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-11’,12’-二甲基-7’-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-11’,12’-二甲基-7’-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(200mg,0.26mmol)溶解于EtOAc(5.0mL)中，且添加氧化铂(IV)(180mg,0.78mmol)。接着用氢气使容器加压至40psi，且搅拌3.5h至完成。接着经由硅藻土垫过滤黑色浆液且用EtOAc洗涤。接着将滤液浓缩，得到(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-11’,12’-二甲基-7’-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(200mg，0.26mmol，100％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 773.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-(2-甲基丙氧基)-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

按照一般方法5，步骤3的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 683.3(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-(2-甲基丙氧基)-7’-((4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

按照一般方法8的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 809.2(M+H)⁺。

实例362及363

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2S)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2R)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙醛(实例360)(32mg,0.040mmol)溶解于THF(2.0mL)中且冷却至0℃。逐滴添加甲基溴化镁(于2-MeTHF中3.4M，0.12mL，0.40mmol)，且搅拌45min。用饱和氯化铵溶液(15mL)使反应物淬灭，且用EtOAc(2x 30mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且接着经硫酸钠干燥。接着通过制备型SCF色谱法(4FBSA，250mm x21mm柱，Phenomenex,Torrance,CA；于Thar 200SFC上28g/分钟MeOH(+20mM NH₃)+42g/分钟CO₂；出口压力＝100巴；温度＝40℃；波长＝220nm；使用28mg/3mL(9.3mg/mL)的MeOH(3mL)样品溶液的1.1mL注射液)纯化混合物，得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2S)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2R)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例362，第一洗脱异构物，分析型SFC上tR＝3.19分钟；4FBSA；40％MeOH(于CO₂中的+20mM NH₃)，de>99.5％)(6.2mg，7.7μmol，19％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z809.4(M+H)⁺。及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2S)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-((2R)-2-羟丙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例363，第二洗脱异构物，分析型SFC上tR＝6.49分钟；4FBSA；40％MeOH(于CO₂中的+20mMNH₃)，de>99.5％)(13mg，0.016mmol，39％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 809.4(M+H)⁺。

实例364及366

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,16’H-螺[萘-1,23’-[21]氧杂[27]硫杂[1,15]二氮杂五环[15.7.2.1～12,15～.0～3,6～.0～20,25～]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16’-酮27’,27’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-氯乙基)-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例346)(15mg,0.018mmol)溶解于DCM(1.0mL)中，且添加Hunig碱(0.011mL,0.064mmol)及甲磺酰氯(3.7μL,0.048mmol)。将反应混合物搅拌1.5h至接近完成。接着用DCM(20mL)及水(15mL)稀释该混合物。分离各层且使有机层经硫酸钠干燥。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯(16mg，0.018mmol，100％产率)，其直接用于下一反应中。MS(ESI，+ve离子)m/z875.3(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,16’H-螺[萘-1,23’-[21]氧杂[27]硫杂[1,15]二氮杂五环[15.7.2.1～12,15～.0～3,6～.0～20,25～]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16’-酮27’,27’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-氯乙基)-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯(16mg,0.018mmol)溶解于乙腈(1.0mL)中，且添加四丁基铵二氟-三苯基硅酸盐(59mg,0.11mmol)。接着将反应物在75℃下加热至完成。接着将反应物冷却至室温，且接着用EtOAc(25mL)及水(20mL)稀释。分离各层且用水(1x 20mL)及盐水(1x 20mL)再次洗涤有机层，且经硫酸钠干燥。接着通过中压色谱法(二氧化硅，0％至100％(于MeOH中的10％2M氨):DCM)纯化粗产物，得到两种产物，即(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,16’H-螺[萘-1,23’-[21]氧杂[27]硫杂[1,15]二氮杂五环[15.7.2.1～12,15～.0～3,6～.0～20,25～]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16’-酮27’,27’-二氧化物(实例364)(4.9mg，6.3μmol，34％产率)，MS(ESI，+ve离子)m/z779.3(M+H)⁺及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-氯乙基)-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例366)(3.5mg，4.29μmol，23％产率)，MS(ESI，+ve离子)m/z 815.3(M+H)⁺。

实例358、359及367

(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例358)及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例359)及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-(二甲基氨基)乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例367)

步骤1：(3R,4S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-庚烯-3-磺酰胺

在-78℃下向(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(2.8g,6.9mmol)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加正丁基锂(于己烷中2.5M，3.1mL，7.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5min，且接着添加环氧乙烷(于THF中2.5M，5.6mL，14mmol)。使混合物升温至周围温度且搅拌18h。用饱和NH₄Cl水溶液使该混合物淬灭，且用EtOAc(2X)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)且过滤。将滤液浓缩且对所得残余物进行色谱法(硅胶，20％至60％，EtOAc/己烷)，得到标题化合物的非对映异构体混合物。接着通过制备型SFC色谱法(ChiralPak IC-H 250mm x 30mm柱，Phenomenex,Torrance,CA；于Thar 200 SFC上35g/分钟MeOH+105g/分钟CO₂；出口压力＝100巴；温度＝22℃；波长＝215nm；使用25,000mg/50mL(500mg/mL)的MeOH(50mL)样品溶液的1.0mL注射液)纯化该混合物，提供呈黄色液体的为较慢洗脱异构物的(3R,4S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-庚烯-3-磺酰胺(分析型SFC上t_R＝2.51分钟；IC-H柱；于CO₂中的25％MeOH)，de为100％。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 7.24(d,J＝8.61Hz,4H),6.90(d,J＝8.61Hz,4H),5.62(ddt,J＝16.75,10.20,7.07,7.07Hz,1H),5.08(s,1H),5.05(br d,J＝7.83Hz,1H),4.39(d,J＝15.26Hz,2H),4.23(d,J＝15.26Hz,2H),3.83(s,6H),3.66-3.81(m,2H),3.00-3.16(m,1H),1.97-2.23(m,3H),1.79-1.96(m,3H),1.06(d,J＝6.85Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 470.2(M+Na)⁺。

步骤2：(3R,4S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-磺酰胺

将(3R,4S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺酰胺(6.4g,14mmol)溶解于DMF(34mL)中。添加咪唑(1.7g,24mmol)及叔丁基二苯基甲硅烷基氯(6.3mL,24mmol)，且将混合物搅拌45min。接着用饱和氯化铵溶液(150mL)使反应物淬灭且用EtOAc(1x 300mL)萃取。分离各层且用1N LiCl溶液(1x 100mL)、1N HCl溶液及(1x 100mL)盐水洗涤(1x 100mL)有机层，且接着经硫酸镁干燥。接着通过中压色谱法(二氧化硅，5％至100％EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到(3R,4S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-磺酰胺(9.70g，14.14mmol，98％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(dt,J＝1.5,7.3Hz,4H),7.47-7.35(m,6H),7.16(d,J＝8.8Hz,4H),6.79-6.78(m,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,3H),5.56(tdd,J＝7.0,10.1,17.0Hz,1H),4.97(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),4.91(dd,J＝1.6,17.0Hz,1H),4.31-4.10(m,4H),3.84-3.80(m,1H),3.78(s,6H),3.77-3.72(m,1H),3.09(ddd,J＝1.6,4.2,7.4Hz,1H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.07(s,9H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 708.3(M+Na)⁺。

步骤3：(3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-磺酰胺

向冷却至0℃的1000mL烧瓶添加(3R,4S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-磺酰胺(9.4g,14mmol)、DCM(290mL)、苯甲醚(7.5mL,69mmol)且接着三氟乙酸(49mL)。使反应物升温至室温过夜至完成。接着将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至约25mL的体积。接着通过中压色谱法(二氧化硅，10％至50％EtOAc:庚烷)纯化粗产物，得到(3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-磺酰胺(2.7g，6.1mmol，44％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(ddd,J＝1.5,5.8,7.2Hz,4H),7.49-7.37(m,6H),5.72(tdd,J＝6.9,10.1,17.0Hz,1H),5.06-4.94(m,2H),4.41(br s,2H),3.93-3.80(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.46(m,1H),2.13-2.06(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.91(dtd,J＝3.7,7.1,14.7Hz,2H),1.07(s,9H),1.02(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 468.2(M+Na)⁺。

步骤4：(3S)-6’-氯-5-(((1R,2R)-2-((1S)-1-羟基-2-丙烯-1-基)环丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)-6-庚烯-3-基)磺酰基)-3’,4,4’,5-四氢-2’H-螺[1,5-苯并氧氮杂卓-3,1’-萘]-7-甲酰胺

按照一般方法1(R1＝H)的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 895.3(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

按照一般方法1(R1＝H)的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 867.3(M+H)⁺。

步骤6：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物

按照一般方法1(R1＝H)的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 865.3(M+H)⁺。

步骤7：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

按照一般方法3(R4＝Me)的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 911.4(M+H)⁺。

步骤8：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

按照一般方法3(R4＝Me)的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 909.3(M+H)⁺。

步骤9：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例359)

按照一般方法8的程序实施反应。MS(ESI，+ve离子)m/z 1033.3(M+H)⁺。

步骤10：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例358)

将(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-12’-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例359)(38mg,0.037mmol)溶解于THF(1.0mL)中。接着添加四丁基氟化铵(于THF中1.0M，1.1mL，1.1mmol)，且将反应物搅拌24h至完成。接着用DCM稀释反应混合物且接着直接装载于柱上以通过中压色谱法(二氧化硅，0％至100％(保持)(于MeOH:DCM中的10％2M氨):DCM)进行纯化，得到受四丁基氟化铵污染的产物。接着用水(50mL)及EtOAc(20mL)稀释此材料。接着分离各层且接着用水(1x 50mL)再次洗涤有机层以移除残余四丁基氟化铵。接着用盐水(1x 15mL)萃取有机层且经硫酸钠干燥。将浆液过滤且将滤液浓缩，得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例358)(150mg，0.18mmol，61％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 795.3(M+H)⁺。

步骤11：甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯

将(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例358)(50mg,0.063mmol)溶解于DCM(3.0mL)中，且添加Hunig碱(66μL,0.38mmol)及甲磺酰氯(21μL,0.26mmol)。将反应混合物搅拌1.5h至完成。接着用DCM(20mL)及水(25mL)稀释该混合物。分离各层且用水(25mL)再次洗涤有机层，且接着经硫酸钠干燥。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯(63mg)。MS(ESI，+ve离子)m/z 873.3(M+H)⁺。

步骤12：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-(二甲基氨基)乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例367)

于小瓶中将甲磺酸2-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12’-基)乙基酯(30mg,0.34mmol)、二甲胺(于THF中2M，0.17mL，0.34mmol)、碳酸钾(95mg,0.69mmol)及催化量的碘化钾溶解于乙腈(1.0mL)中，且用压力盖密封。接着将反应混合物加热至65℃持续40min至完成。接着用DCM稀释该反应物且经由细玻料过滤。接着将滤液浓缩且接着通过制备型SFC色谱法(Kromasil氰基250mm x 21mm柱；于Thar 200 SFC上17.5g/分钟MeOH(+20mM氨)+52.5g/分钟CO₂；出口压力＝100巴；温度＝22℃；波长＝215nm；使用31mg/4mL(7.8mg/mL)的MeOH(4mL)样品溶液的1.0mL注射液)纯化残余物，得到具有97.8％纯度的为较慢洗脱峰(分析型SFC上tR＝2.90分钟；Kromasil氰基柱；于CO₂中的25％MeOH)的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-(二甲基氨基)乙基)-7’-甲氧基-11’-甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例367)(4.7mg，5.7mmol，17％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 822.3(M+H)⁺。

实例399及400

(1S,3’R,6’R,7’R,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向玻璃微波反应容器充入(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-环氧乙烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.300g,0.489mmol)及3(R)-羟基甲基吗啉(0.650g,5.55mmol；Matrix Sci.,Elgin,SC)。添加乙醇(3mL)及三乙胺(1.8mL,12.9mmol)，将反应混合物在氩气下密封，且于Initiator微波反应器中在90℃下加热总共27h。将反应物于微波中在90℃下再加热16h。通过反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10μm,C18,AXIA,100x 50mm柱)以0.1％TFA-H₂O:0.1％TFA CH₃CN(9:1→1:9)洗脱纯化反应混合物。将含有期望产物的级分合并且在pH 7缓冲液(1M KH₂PO₄/K₂HPO₄)/EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(177mg,50％)。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((3R)-3-(羟基甲基)-4-吗啉基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.136g,0.186mmol)于四氢呋喃(4mL)中的室温混合物添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(0.050g,1.250mmol)，且将反应物搅拌30min。向该反应物添加对甲苯磺酸酐(0.250g,0.766mmol)，且将反应物搅拌5.5h。向该反应物添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(0.050g,1.250mmol)，且将反应物搅拌过夜。向该反应物添加对甲苯磺酸酐(0.180g)，且将反应物搅拌24h。向该反应物添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(0.050g,1.25mmol)，且将反应物再搅拌24h。用pH 7缓冲液(1M KH₂PO₄/K₂HPO₄)使该反应物淬灭且用EtOAc(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤且通过反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10μm,C18,AXIA,100x 50mm柱)以0.1％TFA-H₂O:0.1％TFA CH₃CN(9:1→1:9)洗脱来纯化滤液。将含有期望产物的级分合并且在pH 7缓冲液(1M KH₂PO₄/K₂HPO₄)/EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥且过滤。将滤液在减压下浓缩，得到118mg(89％)白色固体。通过非手性SFC色谱法纯化该物质，得到呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’R,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物(10mg，8％，第一个洗脱出的峰)。m/z(ESI,+ve离子)712.7(M+1)⁺。第二洗脱化合物分离为呈白色结晶固体的(1S,3’R,6’R,7’R,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,9a”S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4,6”,7”,9”,9a”-六氢-1”H,2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,3”-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15’-酮13’,13’-二氧化物(12mg，9％，第二个洗脱出的峰)。(ESI，+ve离子)m/z 712.6(M+1)⁺。

实例405

(1S,3’R,6’R,7’S,10’S,11’S)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-10’,11’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向小瓶充入(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,10’S,11’S)-6-氯-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7’-羟基-10’,11’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.012g,0.016mmol)及氧化铂(IV)(0.4mg,1.6μmol)。添加乙醇(2mL)及甲醇(0.3mL)。将反应物用氮气吹扫5min，接着抽真空/用氢气回填三次。将该反应物在20psi氢气下在室温下搅拌过夜。用氮气吹扫该反应物。添加甲醇(5mL)及DCM(5mL)。将反应物用氮气吹扫，接着抽真空/用氢气回填三次。将该反应物在20psi氢气下在室温下搅拌24h。用氮气吹扫该反应物且经由硅藻土用乙酸乙酯冲洗过滤。将滤液在减压下浓缩且通过硅胶急速色谱法使用于DCM中的0％至10％MeOH梯度进行纯化，得到标题化合物(0.007g，9μmol，58％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 755.2(M+H)⁺。

实例466

(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在氩气下在室温下于微波反应容器中向(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例452)(34mg,0.043mmol)于THF(1.5mL)中的经搅拌溶液添加二异丙基乙胺(0.075mL,0.431mmol)，接着添加甲磺酸酐(37.6mg,0.216mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5min，在此期间混合物的色彩自无色变为浅黄绿色。将容器加盖且经受微波反应辐照(在70℃下3h)。接着添加4-(二甲基氨基)吡啶(15.81mg,0.129mmol)，接着添加更多的甲磺酸酐(18mg,0.11mmol)。将容器密封且再次经受微波辐照(在70℃下4h)。将挥发物移除且将浓缩物溶解于DMSO中，且通过制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C185μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中的30％至95％MeCN梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，25min方法)进行纯化，在冻干后提供4.0mg呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-4”-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H,15’H-二螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-7’,2”-[1,4]噁嗪烷]-15’-酮13’,13’-二氧化物。MS(ESI，+ve离子)m/z 734.2(M+1)⁺。

实例499及500

3-((9AR)-8-(((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AR)-8-(((1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯(实例499)及(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例500)

在室温下向(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aS)-八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((9aS)-八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例479)(0.15g,0.199mmol)及二异丙基乙胺(1.5mL,8.62mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液一次性添加呈固体的丙烯酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(0.303g,1.789mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将MeOH(8mL)添加至反应混合物。将所得混合物在室温下搅拌20min，接着在真空中浓缩。将粗制残余物直接装载至硅胶前置柱(25g)上且于12g ISCO gold柱上以1％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到30mg不纯产物混合物，使其经受制备型反相HPLC(Gemini^TM Prep C18 10μm柱；Phenomenex,Torrance,CA；于水中的20％至90％MeCN梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA，24-min方法中的15-min梯度)，以在冻干后得到18.5mg呈大约1比1比1比1差向异构混合物的3-((9AR)-8-(((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AR)-8-(((1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)甲基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯(实例499)。MS(ESI，+ve离子)m/z 841.0(M+1)⁺。另外，(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(((9AR)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(((9AS)-8-丙烯酰基八氢-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例500)分离为呈1比1比1比1差向异构混合物的白色固体。MS(ESI，+ve离子)m/z 808.8(M+1)⁺。

实例507

(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(氨基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(氨基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6.0～19,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-(叠氮基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6.0～19,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例506)(36.0mg,0.055mmol)溶解于乙酸乙酯(5.0mL)中，且添加氧化铂(IV)(2.49mg,11.0μmol)。将反应容器用氢气填充至15psi且剧烈搅拌2.5h。添加MeOH(1.5mL)，且再次用氢气(15psi)填充反应容器且搅拌过夜。将浆液过滤且用DMSO洗涤沉淀物以确保催化剂上无残留产物。将滤液浓缩。通过反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱，10μm，C18,

150x 30mm，于CH₃CN/H₂O中的0.1％TFA，梯度20％至85％经30min纯化粗物质，提供呈二-TFA盐的(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(氨基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-7’-(氨基甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(32mg，0.037mmol，68％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 630.2(M+H)⁺。

实例517及518

(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向反应容器充入氧化铂(IV)(18.6mg,0.082mmol)，接着置于Biotage Endeavor中且用(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(128mg)于EtOAc(3mL)中的溶液处理。将容器用Ar(3X)吹扫，接着用H2加压至200psi且在80℃下搅拌(250RPM)20h。使容器冷却至室温且用Ar(3X)吹扫，接着经由用EtOAc充分冲洗的硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩且通过反相制备型HPLC(Shimadzu)于Phenomenex Luna柱(5μm,C18,

Axia,150mm x 21.2mm)上以于水(0.1％TFA)中的25％至100％MeCN(0.1％TFA)线性梯度在30mL/min下经20min洗脱进行纯化。将期望级分倾倒至10％Na₂CO₃中且用DCM(2x 5mL)萃取。使合并的有机层经MgSO₄干燥且在真空中浓缩，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例518)(32.8mg，0.040mmol，13％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 827.2(M+H)⁺。另外，(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-7’-乙氧基-7’-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例517)分离为呈白色固体的较早洗脱峰(12.9mg，0.016mmol，6％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 793.3(M+H)⁺。

实例519

(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向反应容器充入碳载硫化铂(5％wt％,54.2mg,0.295mmol)，接着置于BiotageEndeavor中且用(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物[源自类似于一般方法3，步骤1-2的方法，使用(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物](207mg,0.295mmol)于EtOAc(3.25mL)中的溶液处理。将容器用Ar(3X)吹扫，接着用H2加压至200psi且在80℃下搅拌(250RPM)20h。使容器冷却至室温且用Ar(3X)吹扫，接着经由用EtOAc充分冲洗的硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(196mg，0.279mmol，94％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 703.3(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物向(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-7’-(羟基甲基)-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(161mg,0.229mmol)于DCM(10mL)中的经冰浴冷却的溶液经2min逐滴添加于DCM中的0.3M戴斯-马丁过碘烷(1.0mL,0.300mmol)。1.5h后，LC-MS表明约60％转化率，将反应物再用0.9mL于DCM中的0.3M戴斯-马丁过碘烷逐滴处理经1min。再过2.5h后，LC-MS表明完全转化。将反应物用5mL饱和亚硫酸氢钠处理且搅拌20min。将反应物倾倒至水(15mL)中且分离有机层。用DCM(1x 5mL)萃取水层。将合并的有机层在真空中浓缩且吸附至硅胶塞上，且经由

预填充硅胶柱(Gold,12g)以于庚烷中的0％至25％EtOAc洗脱进行色谱法，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(105mg，0.150mmol，65.4％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 701.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向圆底烧瓶充入于DCE(2mL)中的(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪的TFA盐(68.2mg,0.285mmol)及(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(50mg,0.071mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.574mmol)。1.5h后，将该溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(6mg)处理。再过3h后，将反应物用更多三乙酰氧基硼氢化钠(7mg)处理。再过16h后，将反应物再次用三乙酰氧基硼氢化钠(6mg)处理。通过LC-MS监测反应且以5-10mg的份量添加三乙酰氧基硼氢化钠直至判断反应完成为止。再过24h后，用DCE(3mL)稀释反应物。4d后，用乙酸(12μL,0.208mmol)处理反应物。再过24h后，添加更多乙酸(18μL)。再过24h后，用另一30mg胺处理反应物。再过96h后，用更大份量的三乙酰氧基硼氢化钠处理反应物以驱使反应至期望产物或自经还原醛产生的醇。LC-MS表明无进一步进展，将反应物用水淬灭且用DCM(2x 10mL)萃取水层。将合并的DCM层在真空中浓缩且吸附至硅胶塞上，且经由

预填充硅胶柱(Gold,12g)以于庚烷中的0％至80％EtOAc:EtOH(3:1)洗脱进行色谱法，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-乙氧基-12’-(2-甲氧基乙基)-11’-甲基-7’-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(24.2mg，0.029mmol，41.0％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 827.4(M+H)⁺。

表1列示通过本说明书中所概述的一般方法所制备的化合物。

表1：通过一般方法所制备的实例

实例100001

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物向250mL圆底烧瓶添加1,3-二噻烷(4.79g,39.8mmol)及THF(100mL)。使混合物冷却至-78℃且经8min添加正丁基锂(于己烷中的1.6M溶液，22.5mL，36.1mmol)。将溶液于-78℃浴中搅拌30min。于单独100mL烧瓶中添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物及THF(5mL)。向此添加氯化镧(III)双氯化锂复合物溶液(于THF中0.6M，60.1mL，36.1mmol)，且将此在室温下搅拌5min。接着将溶液冷却至-78℃且经由套管添加至二噻烷溶液。在-78℃下2.5h后，用饱和NH₄Cl及水处理溶液。用10％柠檬酸水溶液及NaHCO₃水溶液将该溶液的pH调节至pH＝4。用EtOAc萃取该溶液且经由硅藻土过滤合并的萃取物。用水及盐水洗涤这些萃取物且接着干燥(Na₂SO₄)及浓缩，得到呈棕色油状物的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物，其直接用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 717.5(M+H)⁺。

向可再密封小瓶添加(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(6.81g,9.49mmol)及THF(100mL)。使混合物冷却至0℃，且经10min添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(于THF中1M，38.0mL，38.0mmol)。将溶液在0℃下搅拌5min且接着经3min添加碘甲烷(2.36mL,38.0mmol)。在0℃下2.5h后，将溶液倾倒至饱和NH₄Cl中且用1M柠檬酸将pH调节至4。用EtOAc萃取该溶液且将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(0％至35％EtOAc/庚烷，含有0.3％AcOH，330g Redi-SepGold柱)进行纯化得到(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.66g，2.27mmol，24％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 731.5(M+H)⁺及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(4.69g，6.41mmol，68％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 731.5(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物

向配备有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶添加(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(1,3-二噻烷-2-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(1.63g,2.23mmol)、乙腈(40mL)及水(10mL)。将混合物加热至50℃且添加碳酸钙(1.12g,11.1mmol)及碘甲烷(1.38mL,22.3mmol)。在50℃下23h后，将溶液倾倒至饱和NH₄Cl及水中，且接着用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤且接着干燥(Na₂SO₄)且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(0％至40％EtOAc/庚烷(二者均具有0.3％AcOH)，Silicycle HP 120g柱)进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(1.34g，2.09mmol，94％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 641.3(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-甲醛13’,13’-二氧化物(30mg,0.047mmol)于MeOH(2mL)及THF(0.5mL)中的室温溶液添加硼氢化钠(17mg,0.47mmol)。在室温下5min后，将溶液倾倒至饱和NaCl中且接着用EtOAc萃取。使合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)且浓缩。通过硅胶色谱法(于庚烷中的0％至60％EtOAc(0.3％AcOH)(4g柱))进行纯化得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(羟基甲基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(10mg，0.016mmol，50％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95-8.01(m,1H),7.68(d,J＝8.61Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.10(dd,J＝1.86,13.99Hz,2H),6.85-6.95(m,2H),5.71-5.80(m,1H),5.67(d,J＝0.98Hz,1H),4.29-4.41(m,1H),4.07(d,J＝4.89Hz,3H),3.87-3.97(m,2H),3.72(brd,J＝14.48Hz,1H),3.26(d,J＝14.28Hz,1H),3.10(s,3H),2.96-3.04(m,1H),2.72-2.80(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.44(s,1H),1.75-2.28(m,9H),1.55-1.71(m,1H),1.50(d,J＝7.04Hz,3H),1.50-1.41(m,1H),1.06(d,J＝6.85Hz,3H)。未观测到一个可交换的质子。MS(ESI，+ve离子)m/z 643.2(M+H)⁺。

实例100002

2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基乙酰胺

将((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(60mg,0.089mmol)吸收于THF(1.8mL)中，且添加氢氧化锂(于水中2.0M，0.18mL，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，接着在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的起始物质的锂羧酸盐，其用于酰胺偶合。将HATU(51.0mg,0.134mmol)及二甲胺(于THF中2.0M，0.134mL，0.268mmol)添加至先前于，-二甲基甲酰胺(1.8mL)中制备的锂羧酸盐的经搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。用水及EtOAc稀释反应混合物且转移至分液漏斗。添加1.0M HCl且将各相混合。分离有机层且依序用1.0M LiCl及盐水洗涤，接着经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。经由硅胶急速色谱法使用50％至100％EtOAc梯度+0.3％AcOH(于庚烷中)进行纯化得到呈白色固体的2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.054mmol，61％产率)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.71(d,J＝8.48Hz,1H)7.17(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H)7.07-7.11(m,1H)7.01-7.04(m,1H)6.95-7.00(m,1H)6.88-6.93(m,1H)5.71-5.92(m,2H)4.00-4.11(m,3H)3.84(br d,J＝15.20Hz,1H)3.70(br d,J＝14.03Hz,1H)3.30(d,J＝14.32Hz,1H)3.17(s,3H)3.08-3.15(m,2H)3.06(s,3H)3.01(s,1H)2.94(s,3H)2.65-2.87(m,3H)2.39-2.65(m,3H)2.02-2.21(m,4H)1.51-1.97(m,11H)1.30-1.47(m,5H)1.05(d,J＝6.14Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 666.2[M-OMe]⁺。

实例100003

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在氮气氛围下使2-溴吡啶(105μL,1.1mmol)于THF(4mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M,422μL,1.1mmol)，且将反应混合物搅拌30min。逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(300mg,0.5mmol)于THF(1mL)中的溶液，且使反应混合物升温至室温过夜。添加NH₄Cl的饱和水溶液，且用EtOAc萃取反应混合物。将有机相分离，用盐水洗涤且在减压下浓缩。通过柱色谱法于硅胶上以0％至35％EtOAc(含有0.3％HOAc)/己烷的梯度洗脱来纯化黄色固体，获得呈浅黄色固体的(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(129mg)。该混合物不经额外纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 676.0(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(129mg,0.19mmol)溶解于THF(5mL)中，且利用水浴使溶液冷却。一次性添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，201mg，5mmol)。15min后，添加碘甲烷(624μL,10mmol)。2h后添加额外部分的NaH及MeI中的每一者。添加NH₄Cl的饱和水溶液，且用EtOAc萃取反应混合物。将溶剂在减压下移除。通过制备型反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱，10μm，C18，

100x 50mm，于CH₃CN/H₂O中的0.1％TFA，梯度10％至100％经20min纯化浓缩物，得到21mg呈白色固体的[(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(第二洗脱峰)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.15(m,3H)1.24-1.34(m,2H)1.48(m,3H)1.61-1.80(m,2H)1.83-1.93(m,2H)1.95-2.07(m,3H)2.19-2.32(m,3H)2.62-2.82(m,5H)3.06(s,3H)3.11-3.21(m,2H)3.70(m,1H)3.96-4.01(m,1H)4.04-4.09(m,1H)4.17(m,1H)5.86-6.02(m,2H)6.92-6.97(m,1H)6.99-7.03(m,1H)7.09(d,J＝8.02Hz,2H)7.18(dd,J＝8.41,1.96Hz,1H)7.65-7.71(m,2H)8.34-8.40(m,2H)9.02(d,J＝5.09Hz,1H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 690.0(M+H)⁺。

实例100004

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在氮气氛围下向冷却至0℃的2,2,6,6-四甲基哌啶(1.06mL,6.3mmol)于THF(28mL)中的溶液添加正丁基锂溶液(于THF中2.5M，2.4mL，6.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌25分钟，接着冷却至-78℃。逐滴添加嗒嗪(110μL,1.5mmol)于THF(5mL)中的溶液，接着添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(300mg,0.502mmol)于THF(3mL)中的溶液。使反应混合物在-78℃下搅拌2h且通过添加饱和氯化铵水溶液来淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。将有机相分离，用盐水洗涤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过硅胶急速色谱法使用50％至100％EtOAc梯度+0.3％AcOH(于庚烷中)纯化该粗物质，提供106mg的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(第二洗脱峰)。MS(ESI，+ve离子)m/z677.0(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，81mg，2.0mmol)一次性添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(137mg,0.2mmol)于四氢呋喃(6.7mL)中的溶液。5min后，添加碘甲烷(251μL,4.1mmol)，且将反应物搅拌2小时。添加MeOH(3mL)，且通过制备型反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱，10μm，C18，

100x50mm，于CH₃CN/H₂O中的0.1％TFA，10％至100％梯度经20min纯化反应混合物。将期望级分合并且将溶剂在减压下移除，获得92mg呈浅棕色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(3-嗒嗪基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.03(d,J＝6.06Hz,3H)1.35(d,J＝6.65Hz,3H)1.72-1.87(m,2H)1.89-2.23(m,9H)2.73-2.84(m,3H)2.94-3.06(m,2H)3.11(s,3H)3.26(d,J＝14.48Hz,1H)3.68(d,J＝7.04Hz,1H)3.75(d,J＝14.48Hz,1H)4.04-4.14(m,2H)4.32(d,J＝15.06Hz,1H)5.43(br.s.,9H)5.91(d,J＝16.24Hz,1H)6.85-6.92(m,2H)7.03(s,1H)7.09(s,1H)7.16-7.21(m,1H)7.18(d,J＝8.61Hz,1H)7.70(d,J＝8.41Hz,1H)8.18(br.s.,2H)9.48(br.s.,1H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 691.0(M+H)⁺。

实例100005

2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺

步骤1：((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯

在氮气氛围下将2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(于二乙醚中0.5M，48.6mL，24.28mmol)添加至(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(2.90g,4.86mmol)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NH₄Cl水溶液(150mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，用9:1饱和NH₄Cl水溶液:30％NH₄OH水溶液(200mL)洗涤,用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，提供((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯的粗制混合物，使其与甲苯一起共沸两次且直接用于下一步骤中。MS(ESI,+ve)m/z713.3[M+H]⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在氮气氛围下将硼氢化锂(于四氢呋喃中的2.0M溶液，10.41mL，20.82mmol)添加至((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯的粗制混合物于四氢呋喃(25mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加另外的硼氢化锂(于四氢呋喃中的2.0M溶液，5.21mL，10.4mmol)，接着逐滴添加甲醇(1.69mL,41.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。添加另外的甲醇(1.687mL,41.6mmol)，且将反应混合物再搅拌2.5h。用饱和NH₄Cl水溶液(75mL)使反应混合物缓慢地淬灭，且用EtOAc(75mL)萃取两次。分离合并的有机层，用盐水(60mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于DCM中的0％至10％MeOH)提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物的混合物(2.58g，4.01mmol，96％产率)。MS(ESI,+ve)m/z 643.2[M+H]⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将咪唑(1.274g,18.72mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.41g,9.36mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(2-羟基乙基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(3.01g,4.68mmol)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌混合物。将反应混合物在室温下搅拌72h。添加另外的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.41g,9.36mmol)及咪唑(1.274g,18.72mmol)，且将反应混合物在室温下再搅拌4h。在室温下搅拌的同时多次添加额外试剂，直至添加后反应不再进行为止。用饱和NH₄Cl水溶液(125mL)使反应混合物淬灭且用DCM(75mL)萃取。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。使所得残余物再经受初始反应条件且在室温下搅拌2h。用饱和NH₄Cl水溶液(125mL)使反应混合物淬灭且用DCM(75mL)萃取。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至50％EtOAc)提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(453mg，0.598mmol，13％产率，第二个自柱洗脱的非对映异构体)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.99(1H,s)7.69(1H,d,J＝8.41Hz)7.18(1H,dd,J＝8.51,2.25Hz)7.09(1H,d,J＝2.15Hz)6.92-6.96(3H,m)5.71-5.78(1H,m)5.59(1H,d,J＝16.04Hz)4.55(1H,br.S.)3.96-4.19(5H,m)3.67-3.82(2H,m)3.25(1H,d,J＝14.28Hz)3.02(1H,dd,J＝15.16,10.27Hz)2.68-2.86(2H,m)2.35-2.47(1H,m)2.26-2.36(1H,m)2.12-2.24(3H,m)1.77-2.08(6H,m)1.65-1.77(1H,m)1.51-1.62(1H,m)1.46(3H,d,J＝7.04Hz)1.36-1.45(1H,m)1.25-1.32(1H,m)1.07(3H,d,J＝6.06Hz)0.91(9H,s)0.10(6H,d,J＝3.33Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 757.2[M+H]⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，119mg，2.97mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(225mg,0.297mmol)及碘甲烷(0.185mL,2.97mmol)于四氢呋喃(2mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌17h。用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(70mL)萃取。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，提供粗制(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物，其直接用于下一步骤中。MS(ESI,+ve)m/z 793.3[M+Na]⁺。

步骤5：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将四丁基氟化铵(于四氢呋喃中的1.0M溶液，0.356mL，0.356mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(229mg,0.297mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌3.5h。添加另外的四丁基氟化铵(于四氢呋喃中的1.0M溶液，0.356mL，0.356mmol)，且将反应混合物再搅拌3h。将反应混合物浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％(含有0.3％AcOH的EtOAc))提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(178mg，0.271mmol，91％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.10(1H,s)7.68(1H,d,J＝8.61Hz)7.18(1H,dd,J＝8.51,2.25Hz)7.09(1H,d,J＝2.15Hz)6.88-6.96(3H,m)5.75-5.83(1H,m)5.64(1H,d,J＝16.24Hz)4.29-4.37(1H,m)4.02-4.15(2H,m)3.91-3.99(1H,m)3.80-3.88(2H,m)3.72(1H,d,J＝14.28Hz)3.25(1H,d,J＝14.28Hz)3.11(3H,s)3.02(1H,dd,J＝14.96,10.66Hz)2.69-2.85(2H,m)2.59(1H,q,J＝9.06Hz)2.34-2.47(2H,m)2.12-2.24(2H,m)1.76-2.06(8H,m)1.58-1.67(1H,m)1.50(3H,d,J＝7.04Hz)1.38(1H,t,J＝12.91Hz)1.06(3H,d,J＝6.85Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 657.2[M+H]⁺。

步骤6：((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙醛

将戴斯-马丁过碘烷(67.4mg,0.159mmol)添加至(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(2-羟基乙基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(87mg,0.13mmol)及碳酸氢钠(111mg,1.32mmol)于二氯甲烷(1mL)中的经搅拌混合物。将反应混合物在室温下搅拌45min。用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用1MNa₂S₂O₃水溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，提供粗制((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙醛，其直接用于下一步骤中。

步骤7：((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸

将磷酸二氢钾(361mg,2.66mmol)及亚氯酸钠(240mg,2.66mmol)于水(2mL)中的溶液添加至((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙醛(174mg,0.266mmol)及2-甲基-2-丁烯(1.407mL,13.28mmol)于叔丁醇(2mL)中的经搅拌混合物。将反应混合物在室温下搅拌45min。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用1M HCl水溶液(40mL)洗涤，用1M Na₂S₂O₃(40mL)洗涤，用盐水(40mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％(含有0.3％AcOH的EtOAc))提供呈白色固体的((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(142mg，0.212mmol，80％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.11(1H,s)7.68(1H,d,J＝8.41Hz)7.17(1H,d,J＝8.41Hz)7.08(1H,s)6.87-6.95(3H,m)5.80-5.90(1H,m)5.72(1H,d,J＝15.85Hz)4.36(1H,q,J＝7.17Hz)4.07(2H,s)3.99(1H,d,J＝15.65Hz)3.71(1H,d,J＝14.48Hz)3.16-3.27(5H,m)3.01(1H,dd,J＝15.55,10.86Hz)2.71-2.84(3H,m)2.66(1H,q,J＝9.00Hz)2.42(1H,quin,J＝9.15Hz)2.12-2.26(2H,m)2.01-2.09(1H,m)1.83-2.01(5H,m)1.79(1H,d,J＝7.24Hz)1.57-1.69(1H,m)1.51(3H,d,J＝7.04Hz)1.35(1H,t,J＝13.11Hz)1.06(3H,d,J＝6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 671.2[M+H]⁺。

步骤8：2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺

将((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(28mg,0.042mmol)吸收于THF(0.5mL)中，且添加氢氧化锂(于水中2.0M，0.083mL，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，接着在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的起始物质的锂羧酸盐，其用于酰胺偶合。将HATU(31.7mg,0.083mmol)及N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.022mL,0.21mmol)添加至先前于，N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中制备的锂羧酸盐的经搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用盐水(15mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％(含有0.3％AcOH的EtOAc))、接着色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％EtOAc)提供呈白色固体的2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺(23mg，0.031mmol，74％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.27(0.4H,s)8.10(0.6H,s)7.69(1H,d,J＝8.61Hz)7.17(1H,dd,J＝8.41,2.15Hz)7.08(1H,d,J＝1.96Hz)6.90-7.06(3H,m)5.84-5.90(1H,m)5.72-5.83(1H,m)4.28(0.6H,q,J＝7.04Hz)4.19(0.4H,q,J＝7.04Hz)4.05(1.2H,s)4.04(0.8H,s)3.95(0.4H,d,J＝10.17Hz)3.91(0.6H,d,J＝10.17Hz)3.52-3.77(4H,m)3.22-3.34(7H,m)2.97-3.19(6H,m)2.57-2.82(4H,m)2.38-2.54(1H,m)1.99-2.23(4H,m)1.72-1.99(5H,m)1.57-1.68(1H,m)1.46-1.51(3H,m)1.27-1.37(1H,m)1.04-1.11(3H,m)。MS(ESI,+ve)m/z 742.2[M+H]⁺。

实例100006

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(2-(1-氮杂环丁烷基)-2-氧代乙基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(28mg,0.042mmol)吸收于THF(0.5mL)中，且添加氢氧化锂(于水中2.0M，0.083mL，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，接着在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的起始物质的锂羧酸盐，其用于酰胺偶合。将HATU(31.7mg,0.083mmol)及吖丁啶(0.014mL,0.209mmol)添加至先前于，N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中制备的锂羧酸盐的经搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％(含有0.3％AcOH的EtOAc))、接着色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至100％EtOAc)提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-7’-(2-(1-氮杂环丁烷基)-2-氧代乙基)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(22mg，0.031mmol，74％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.21(1H,br s)7.68(1H,d,J＝8.61Hz)7.13-7.20(1H,m)7.06-7.09(1H,m)6.88-6.97(3H,m)5.70-5.86(2H,m)4.23-4.39(3H,m)3.98-4.11(5H,m)3.70(1H,d,J＝14.28Hz)3.22-3.32(2H,m)3.08-3.18(4H,m)2.81-2.88(1H,m)2.67-2.79(2H,m)2.33-2.46(2H,m)2.19-2.31(2H,m)1.72-2.19(9H,m)1.56-1.69(1H,m)1.49(3H,d,J＝6.85Hz)1.25-1.36(1H,m)1.06(3H,d,J＝6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 710.2[M+H]⁺。

实例100007及实例100016

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’,11’,12’-三甲基-7’-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例100007)及(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(实例100016)

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在0℃下将氯化镧(III)双(氯化锂)复合物(于THF中的0.5M溶液，0.616mL，0.308mmol)添加至(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(184mg,0.308mmol)于四氢呋喃(3mL)中的经搅拌溶液。将混合物在0℃下搅拌45min，接着经由注射器逐滴添加甲基溴化镁(于二乙醚中的3.0M溶液，0.462mL，1.39mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌18h。用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(45mL)萃取。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至75％(含有0.3％AcOH的EtOAc))提供呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(92mg，0.150mmol，49％产率，第二个自柱洗脱的非对映异构体)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.00-6.89(m,3H),5.90-5.76(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.11-4.04(m,2H),3.84(br d,J＝14.9Hz,1H),3.73(d,J＝14.3Hz,1H),3.28(d,J＝14.3Hz,1H),3.05(dd,J＝10.4,15.3Hz,1H),2.86-2.70(m,2H),2.46-2.33(m,1H),2.27(q,J＝9.3Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),2.07(br d,J＝2.5Hz,1H),2.05-2.01(m,2H),2.02-1.91(m,3H),1.89-1.78(m,3H),1.69-1.60(m,1H),1.52(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.44-1.36(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 613.3[M+H]⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’,11’,12’-三甲基-7’-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(33mg,0.054mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(296mg,1.08mmol)及氢化钠(于矿物油中的60％分散液，86mg，2.2mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌20h。用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于DCM中的50％至100％EtOAc直至起始物质洗脱出为止，且接着于DCM中的0％至10％(于MeOH中的2MNH₃))提供呈灰白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’,11’,12’-三甲基-7’-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(25mg，0.034mmol，64％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(1H,d,J＝8.41Hz)7.17(1H,dd,J＝8.41,2.15Hz)7.08(1H,d,J＝2.15Hz)6.89-6.96(3H,m)5.82(1H,ddd,J＝15.85,9.59,2.74Hz)5.65(1H,d,J＝15.85Hz)4.29(1H,q,J＝7.11Hz)4.00-4.11(2H,m)3.83(1H,d,J＝14.67Hz)3.68-3.77(5H,m)3.33-3.46(2H,m)3.26(1H,d,J＝14.28Hz)3.00(1H,dd,J＝15.16,10.66Hz)2.69-2.84(2H,m)2.52-2.61(6H,m)2.40(1H,quin,J＝8.95Hz)2.28(1H,q,J＝9.13Hz)1.74-2.21(9H,m)1.52-1.64(1H,m)1.48(3H,d,J＝7.04Hz)1.33-1.43(4H,m)1.04(3H,d,J＝6.85Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 726.3[M+H]⁺。

实例100008

2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-甲基-N-(2-甲基-2-丙基)乙酰胺

将一滴DMF添加至草酰氯(10μL,0.11mmol)及((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(37mg,0.055mmol)于二氯甲烷(1mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌20min，接着在真空中浓缩。将所得黄色残余物吸收于二氯甲烷(1mL)中，且添加N-叔丁基甲胺(0.066mL,0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min。用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)使反应混合物淬灭且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，于庚烷中的0％至50％(含有0.3％AcOH的EtOAc))提供呈灰白色固体的2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-甲基-N-(2-甲基-2-丙基)乙酰胺(18mg，0.024mmol，44％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01(1H,s)7.68(1H,d,J＝8.41Hz)7.17(1H,dd,J＝8.51,2.25Hz)7.08(1H,d,J＝1.96Hz)6.88-6.96(3H,m)5.68-5.81(2H,m)4.33(1H,q,J＝7.43Hz)4.07(2H,s)3.85(1H,d,J＝15.06Hz)3.71(1H,d,J＝14.28Hz)3.22-3.36(2H,m)3.11(3H,s)3.01-3.09(5H,m)2.68-2.84(2H,m)2.59(1H,d,J＝15.85Hz)2.33-2.44(1H,m)2.06-2.23(2H,m)1.74-2.06(7H,m)1.55-1.66(1H,m)1.24-1.52(13H,m)1.06(3H,d,J＝6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 762.3[M+Na]⁺。

实例100009

2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-甲基乙酰胺

将((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸(50mg,0.074mmol)吸收于THF(2mL)中，且添加氢氧化锂(于水中2.0M，0.149mL，0.358mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，接着在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的起始物质的锂羧酸盐，其用于酰胺偶合。将HATU(42.0mg,0.112mmol)及甲胺(于THF中2.0M，0.112mL，0.223mmol)添加至先前于，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中制备的锂羧酸盐的经搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水及EtOAc稀释反应混合物且转移至分液漏斗。添加1.0M HCl且将各相混合。分离有机层且依序用1.0M LiCl及盐水洗涤，接着经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。经由硅胶急速色谱法使用于庚烷中的含有0.3％AcOH的50％至100％EtOAc梯度进行纯化，得到呈白色固体的2-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N-甲基乙酰胺(44mg，0.064mmol，86％产率)。¹H NMR(300MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.69-7.79(m,1H)7.19(br dd,J＝8.84,1.10Hz,1H)7.12(s,1H)6.88-7.03(m,3H)6.74-6.86(m,1H)5.75-5.89(m,1H)5.62-5.73(m,1H)4.21-4.36(m,1H)4.09(s,2H)3.91-4.04(m,1H)3.72(br d,J＝15.05Hz,1H)3.29(br d,J＝14.03Hz,1H)3.16(s,3H)2.92-3.09(m,2H)2.73-2.90(m,6H)2.51-2.66(m,2H)2.37-2.49(m,1H)1.67-2.25(m,11H)1.48(br d,J＝7.02Hz,3H)1.22-1.43(m,6H)1.06(br d,J＝6.58Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 652.0[M-OMe]⁺。

实例100010

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯

向经火焰干燥的圆底烧瓶充入四氢呋喃(6.28mL)及二异丙基氨基锂(于庚烷/四氢呋喃/乙苯中的2.0M溶液，7.54mL，15.1mmol)。使溶液冷却至-78℃，接着逐滴添加乙酸甲酯(1.197mL,15.07mmol)于四氢呋喃(6.28mL)中的溶液，且将反应物在-78℃下搅拌45分钟。该烧瓶配备有加料漏斗，其接着充入(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(1.5g,2.5mmol)于四氢呋喃(12.56mL)中的溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。用水使反应物淬灭且升温至室温。用水及EtOAc稀释反应物且转移至分液漏斗。添加1M HCl。混合各相且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。经由硅胶急速色谱法使用于庚烷中的含有0.3％AcOH的20％至70％EtOAc梯度纯化粗制残余物，得到呈白色固体的((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯(0.666g，0.992mmol，40％产率，第二洗脱非对映异构体)。¹H NMR(300MHz，二氯甲烷-d₂)δ8.06-8.25(m,1H)7.74(d,J＝8.62Hz,1H)7.20(br d,J＝8.77Hz,1H)7.13(s,1H)6.96(s,2H)6.92(s,1H)5.64-5.81(m,2H)4.06-4.25(m,3H)3.80(s,3H)3.75(br d,J＝14.03Hz,1H)3.70(s,1H)3.31(d,J＝14.18Hz,1H)3.00-3.11(m,1H)2.91-3.00(m,1H)2.69-2.87(m,3H)2.32-2.56(m,2H)1.79-2.21(m,9H)1.59-1.71(m,2H)1.46(d,J＝7.16Hz,4H)1.34-1.39(m,4H)1.06(d,J＝6.58Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 671.2[M+H]⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)乙酸甲基酯(0.343g,0.511mmol)于THF(10.22mL)中的溶液添加氢氧化锂(于水中2.0M，0.639mL，1.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在减压下浓缩且不经进一步纯化即使用。向先前于DMF(2.5mL)中生成的锂羧酸盐的悬浮液添加HATU(0.069g,0.18mmol)，接着添加吡咯烷(0.050mL,0.60mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。用水及EtOAc稀释反应物且转移至分液漏斗。添加1.0M HCl且将各相混合。分离有机层，接着依序用1.0M LiCl及盐水洗涤，接着经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。经由硅胶急速色谱法使用于庚烷中的含有0.3％AcOH的75％至100％EtOAc梯度进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.0608g，0.086mmol，71％产率)。MS(ESI,+ve)m/z 710.3[M+H]⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.0608g,0.086mmol)于THF(0.856mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加氢化钠(0.017g,0.428mmol)。将反应物搅拌30分钟，接着添加碘甲烷(0.053mL,0.856mmol)，且使反应物升温至室温且搅拌1小时。添加更大份的碘甲烷(0.150mL)，且使反应物在室温下搅拌过夜。添加额外部分的MeI(0.15mL)，且将反应物继续在室温下保持6h。用水使反应物淬灭且用水及EtOAc稀释。将反应物转移至分液漏斗且添加1M HCl。混合各相且将有机层分离，用盐水洗涤且经硫酸镁干燥。经由硅胶急速色谱法使用含有0.6％AcOH的100％EtOAc纯化粗物质。以相同规模再次重复该反应，且将来自两个反应的材料合并且进一步通过制备型超临界流体色谱法SFC使用以下条件来纯化：二醇柱(21.2x 250mm,5μm)；含有于CO₂中的20mM NH₃的20％MeOH，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.018g，0.025mmol，15％产率)。¹H NMR(300MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.75(br d,J＝8.18Hz,1H)7.20(br d,J＝8.48Hz,1H)7.12(br s,2H)7.00-7.06(m,1H)6.90-6.98(m,1H)5.75-5.99(m,2H)4.13-4.24(m,1H)4.10(s,2H)3.86-3.96(m,1H)3.74(br d,J＝14.32Hz,1H)3.57-3.68(m,2H)3.41-3.54(m,2H)3.34(brd,J＝14.62Hz,1H)3.07-3.25(m,4H)3.03(br d,J＝15.93Hz,1H)2.69-2.92(m,2H)2.46-2.67(m,2H)2.04-2.26(m,4H)1.74-2.03(m,9H)1.49-1.73(m,9H)1.46(br d,J＝6.72Hz,3H)1.29-1.41(m,2H)1.03-1.14(m,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 692.2[M-OMe]⁺。

实例100011

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器经15min的时间向4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-丁炔(2.50mL,12.1mmol)于四氢呋喃(30mL)中的经冷却(-78℃)溶液逐滴添加于甲苯中的2.5M丁基锂(4.0mL,10mmol)。1h后，逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(1.008g,1.688mmol)于THF(10mL)中的溶液，且搅拌1h。用pH 7缓冲液(10mL)使反应物淬灭且升温至室温。用EtOAc(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤，蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,40g)以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1至1:3)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(468mg，36％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 763.4(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.510g,0.653mmol)于四氢呋喃(10mL)中的经冷却(0℃)溶液分多次添加于矿物油中的60％氢化钠(0.211g,5.28mmol)。15min后，添加碘甲烷(0.160mL,2.58mmol)，且使反应物升温至室温过夜。将反应混合物用pH 7缓冲液淬灭且在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层，接着将合并的有机层用盐水洗涤，蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,25g)以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1至1:3)来洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(368mg，71％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 795.4(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.365g,0.459mmol)于四氢呋喃(5mL)中的室温溶液添加于四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵(1.5mL,1.5mmol)。将反应物蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(12克HP))以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1至1:1)来洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(279mg，89％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z681.3(M+1)⁺。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.023g,0.034mmol)于二氯甲烷(1mL)中的经冷却(0℃)溶液添加三乙胺(0.020mL,0.14mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.015mL,0.19mmol)，且将反应物搅拌20min。向该反应物添加(S)-八氢吡嗪并[2,1-c]吗啉二盐酸盐(0.067g,0.31mmol)及三乙胺于二氯甲烷(1mL)中的浆液，且将反应物在室温下搅拌85h且在45℃下搅拌4h。使反应物冷却至室温，用DCM稀释，蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,4g)以25％EtOH/EtOAc:庚烷(0:1至1:0)来洗脱进行纯化，得到浅黄色固体(12.6mg，46％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.72(d,J＝8.41Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(dd,J＝8.51,2.05Hz,1H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),6.85-6.98(m,2H),6.20-6.39(m,1H),5.52(d,J＝15.84Hz,1H),4.32(d,J＝15.65Hz,1H),4.26(d,J＝6.46Hz,1H),4.14(d,J＝12.13Hz,1H),4.00-4.11(m,2H),3.75(dd,J＝11.15,2.93Hz,1H),3.69(d,J＝14.08Hz,1H),3.51-3.64(m,2H),3.27(d,J＝14.28Hz,1H),3.07-3.19(m,4H),3.01(dd,J＝15.26,10.37Hz,1H),2.87(d,J＝7.43Hz,1H),2.74-2.83(m,3H),2.50-2.72(m,8H),2.37-2.49(m,1H),2.08-2.27(m,7H),1.77-1.99(m,5H),1.57-1.75(m,2H),1.34-1.51(m,4H),1.03(d,J＝6.85Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 805.3(M+1)⁺。

实例100012

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-丁炔(0.600mL,2.91mmol)于四氢呋喃(9mL)中的经冷却(-78℃)溶液经10min的时间逐滴添加于甲苯中的2.5M丁基锂溶液(1.00mL,2.50mmol)。1h后，经由注射器逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.249g,0.417mmol)于THF(2mL)中的溶液。1h后，将反应混合物用pH 7缓冲液淬灭，在EtOAc与盐水之间分配且用EtOAc(3x)萃取水层。将合并的有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,12g)以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1至1:3)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(254mg，78％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 784.5(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.254g,0.325mmol)于四氢呋喃(5mL)中的经冷却(0℃)溶液逐份添加于矿物油中的60％NaH(0.105g,2.63mmol)。10min后，经由注射器添加碘甲烷(0.080mL,1.3mmol)，且使反应物升温至室温过夜。将反应混合物用pH 7缓冲液淬灭且在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层，接着将合并的有机层用盐水洗涤，蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco,25g)以于EtOAc中的0.3％AcOH:于庚烷中的0.3％AcOH(0:1至1:3)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(173mg，67％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 796.3(M+1)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.173g,0.217mmol)于四氢呋喃(3mL)中的室温溶液添加于THF中的1M四丁基氟化铵溶液(0.700mL,0.700mmol)。将反应物在EtOAc与盐水之间分配，且将有机层蒸发至硅胶上且通过急速色谱法(Isco(12克))以25％EtOH/EtOAc:庚烷(0:1至1:0)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(91mg，61％产率)。

步骤4：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

向(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物及(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(0.057g,0.084mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的经冷却(0℃)溶液添加三乙胺(0.060mL,0.43mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.035mL,0.45mmol)，产生黄色混合物。15min后，添加吗啉(0.075mL,0.86mmol)，将反应物搅拌1h。向该反应物添加吗啉(0.035mL)且将该反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在CH₂Cl₂与盐水之间分配，且用CH₂Cl₂及盐水(2x)萃取水层。使合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到110mg黄色焦油状物。材料按照2步SFC方法进行纯化：(步骤1：氰基柱，20％异丙醇/20mM NH₃80g/min步骤2：MSA柱，40％MeOH/20mM NH₃)，得到呈白色结晶固体的第一洗脱异构物(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(6mg，10％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.72(d,J＝8.41Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(dd,J＝8.51,2.25Hz,1H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),6.80-6.95(m,2H),6.23-6.39(m,1H),5.52(d,J＝15.26Hz,1H),4.39(d,J＝14.87Hz,1H),4.26-4.34(m,1H),4.01-4.14(m,2H),3.69(d,J＝14.08Hz,1H),3.58(t,J＝4.69Hz,4H),3.26(d,J＝14.28Hz,1H),3.12(s,3H),3.00(dd,J＝15.16,10.47Hz,1H),2.63-2.86(m,5H),2.51-2.63(m,2H),2.51-2.63(m,2H),2.34-2.48(m,5H),2.11-2.24(m,2H),2.04-2.11(m,1H),1.75-2.03(m,6H),1.59-1.72(m,1H),1.46(d,J＝7.24Hz,3H),1.39(t,J＝13.20Hz,1H),1.03(d,J＝6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z750.3(M+1)⁺。

实例100013

2-((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)-N,N-二甲基乙酰胺

在0℃下将正丁基锂溶液(于己烷中1.6M，0.83mL，1.3mmol)添加至二异丙基胺(0.19mL,1.3mmol)于THF(1.0mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌2分钟，接着添加二甲基乙酰胺(0.12mL,1.3mmol)。接着将反应物在0℃下搅拌7min。接着添加(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.040g,0.067mmol)于THF(1.3mL)中的溶液，且在0℃下维持17min。将反应物用饱和氯化铵溶液淬灭且用1N HCl酸化至pH 2-3，且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥，且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型SFC色谱法(CC4 250mm x 21mm柱，Phenomenex；Thar 200 SFC上33g/分钟MeOH(2M氨作为改质剂)+27g/分钟CO₂；出口压力＝100巴；温度＝40℃；波长＝246nm；1:1 DCM:MeOH(2.0mL)的30mg/mL样品溶液的2.0mL注射液)进行纯化，得到为第一洗脱非对映异构体的2-((1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’-基)-n,n-二甲基乙酰胺(17mg，37％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.97-6.91(m,1H),5.23(br s,1H),4.17-4.06(m,3H),3.68(d,J＝14.3Hz,1H),3.58(d,J＝15.3Hz,1H),3.23(d,J＝14.3Hz,1H),3.17(s,3H),3.02(dd,J＝9.7,15.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.84-2.67(m,4H),2.65-2.54(m,1H),2.46(quin,J＝9.0Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.96-1.72(m,5H),1.68-1.42(m,5H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.35(m,1H),1.35-1.18(m,2H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z686.2(M+1)⁺。

实例100014

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(200mg,0.335mmol)溶解于THF(3.00mL)中且冷却至0℃。将氯化镧(III)双(氯化锂)复合物溶液(于THF中0.6M，0.63mL，0.34mmol)添加至该溶液且将该溶液搅拌45分钟。将甲基溴化镁(于二乙醚溶液中3.0M，0.50mL，1.5mmol)添加至该溶液，且使其升温至室温过夜。添加另一等分试样的甲基溴化镁(于二乙醚溶液中3.0M，0.502mL，1.51mmol)，且将反应物搅拌30分钟至完成，接着用饱和氯化铵溶液淬灭。接着将此溶液酸化至pH 6.5，且接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。接着将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且经硫酸钠干燥。接着通过色谱法(二氧化硅，20％至100％EtOAc(0.3％HOAc):己烷)纯化残余物，得到为第二洗脱非对映异构体的(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(124mg，60％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 613.1(M+1)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物。

将(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(30mg,0.049mmol)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中且冷却至0℃。接着添加氢化钠(60％分散液，20mg，0.49mmol)，且将所得浆液搅拌20分钟。接着添加碘甲烷(0.031mL,0.49mmol)，且将反应混合物搅拌2.5小时，同时缓慢升温至室温。添加另一等分试样的氢化钠(60％分散液，20mg，0.49mmol)及碘甲烷(0.031mL,0.49mmol)，且将反应物再搅拌3.5h至完成。接着以逐滴添加饱和氯化铵添加使反应物淬灭，且用EtOAc(2x 50mL)萃取混合物。接着将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且经硫酸钠干燥。通过色谱法(二氧化硅，0％至50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-甲氧基-7’,11’,12’-三甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(29mg，95％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.89(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.72(dd,J＝3.2,9.3Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.69(d,J＝14.7Hz,1H),3.59(d,J＝14.3Hz,1H),3.24(d,J＝14.3Hz,1H),3.08(dd,J＝9.6,14.7Hz,1H),2.94(s,3H),2.84-2.62(m,2H),2.36-1.60(m,12H),1.43-1.36(m,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 627.2(M+1)⁺。

实例100015

(2S,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”H,15’H-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(2R,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”H,15’H-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物

步骤1：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将甲基三苯基溴化鏻(1.80g,5.0mmol)于THF(15mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加正丁基锂溶液(于己烷中2.5M，1.8mL，4.5mmol)，且将溶液在0℃下搅拌10分钟。将该溶液逐滴添加至(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.30g,0.50mmol)于THF(6.0mL)中的溶液，于冰浴中冷却，直至持续黄色为止。将该溶液在0℃下搅拌12min。将反应混合物添加至经搅拌的冰水(20mL)且用1N HCl酸化至pH 2-4。将有机相分离，且用EtOAc(50mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤且经硫酸镁干燥。将滤液浓缩以得到粗产物。通过色谱法(二氧化硅，0％至50％EtOAc(0.3％HOAc:己烷)纯化化合物，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(290mg，97％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 595.2(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将AD-混合-α混合物(640mg,0.43mmol)溶解于叔丁醇(10.0mL)及水(10.0mL)的混合物中且冷却至0℃。添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-7’-甲亚基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(255mg,0.428mmol)，且将反应混合物缓慢升温至室温过夜。再添加5.0mL的t-BuOH以使混合物均质化。将反应物搅拌过夜。添加另一320mg的AD-混合-α混合物，且将反应物再搅拌三天。通过在0℃下添加575mg亚硫酸钠使反应物淬灭且搅拌45分钟。接着用EtOAc(2x 25mL)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水(1x 20mL)洗涤且经硫酸钠干燥。接着通过色谱法(二氧化硅，0％至100％EtOAc(+0.3％HOAc):庚烷)纯化粗产物，得到(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(31mg，12％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 629.2(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-7’-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

将(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-7’-(羟基甲基)-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(30.0mg,0.048mmol)溶解于THF(1.0mL)中且冷却至0℃。添加氢化钠(60％分散液，19.0mg，0.48mmol)，且将所得浆液搅拌10分钟，接着添加三氟甲磺酸2-溴乙基酯(Ark Pharm Inc.)(61mg,0.24mmol)，且经45分钟使反应物缓慢升温至室温。接着缓慢添加水(5mL)使反应物淬灭，且用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1x 15mL)洗涤且接着经硫酸镁干燥。接着通过色谱法(二氧化硅，0％至50％EtOAc(+0.3％HOAc):己烷)纯化残余物，得到(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-7’-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(25mg，71％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 739.1(M+H)⁺。

步骤4：(2S,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”H,15’H-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(2R,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”H,15’H-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物

接着将(1S,3’R,6’R,11’S,12’R)-7’-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2h,15’h-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(25.0mg,0.034mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，且添加氢化钠(60％分散液，19mg，0.48mmol)。接着将此混合物加热至85℃持续10分钟。接着使反应混合物冷却至室温且以逐滴添加水(5mL)来淬灭。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取此混合物。将合并的有机层用1N LiCl溶液(1x15mL)及盐水(1x 10mL)洗涤，且经硫酸镁干燥。通过色谱法(二氧化硅，0％至50％EtOAc(+0.3％HOAc):己烷)纯化粗产物，得到(2S,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”h,15’h-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(2R,3’R,6’R,11’S,12’R,22’S)-6”-氯-11’,12’-二甲基-3”,4”-二氢-2”h,15’h-二螺[1,4-二噁烷-2,7’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[16,18,24]三烯-22’,1”-萘]-15’-酮13’,13’-二氧化物(14mg，45％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH)δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.76(d,J＝11.9Hz,2H),3.73-3.59(m,4H),3.58-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.10(dd,J＝9.1,15.4Hz,1H),2.86-2.68(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.76-1.51(m,7H),1.49-1.40(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.27(m,2H),1.23-1.19(m,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 657.2(M+H)⁺。

实例100017

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器向4-(丁-3-炔-1-基)吗啉(0.163g,1.171mmol)于四氢呋喃(3mL)中的经冷却(-78℃)溶液逐滴添加于甲苯中的2.5M丁基锂溶液(0.400mL,1.00mmol)。45min后，逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.100g,0.167mmol)于THF(1mL)中的溶液。1h后，用饱和NH₄Cl(3mL)使反应物淬灭且使混合物升温至室温。用二氯甲烷(3x)萃取该混合物，且将合并的有机层用盐水洗涤且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且将滤液在减压下浓缩，得到橙色油状物。通过制备型SFC(Waters Thar 200；氰基柱(21.1x250mm,5μm)以18％甲醇(20mM NH₃)，82％二氧化碳；流速＝95mL/min，柱温度＝40℃，压力＝100巴，在220nm下检测)纯化粗物质，得到呈白色固体的第一洗脱非对映异构体(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(4-(4-吗啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(32mg,26％)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.72(d,J＝8.41Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),7.09(d,J＝1.96Hz,1H),6.83-6.96(m,2H),6.25-6.41(m,1H),5.75(d,J＝15.26Hz,1H),4.38(d,J＝15.06Hz,1H),4.29(q,J＝7.37Hz,1H),3.97-4.13(m,2H),3.69(d,J＝14.08Hz,1H),3.58(t,J＝4.69Hz,4H),3.26(d,J＝14.28Hz,1H),3.00(dd,J＝15.26,10.37Hz,1H),2.47-2.87(m,7H),2.29-2.46(m,5H),1.80-2.21(m,9H),1.61-1.72(m,1H),1.44(d,J＝7.24Hz,3H),1.33-1.41(m,1H),1.03(d,J＝6.85Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 736.2(M+1)⁺。

实例100018

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

经由注射器向4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(0.170mL,1.35mmol,Ark Pharm,Inc.)于四氢呋喃(3mL)中的经冷却(-78℃)溶液逐滴添加丁基锂溶液(于甲苯中2.5M，0.500mL，1.25mmol)。45min后，逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.100g,0.167mmol)于THF(1mL)中的溶液。1h后，用饱和NH₄Cl(3mL)使反应物淬灭且使混合物升温至室温。用DCM(3x)萃取该混合物，且将合并的有机层用盐水洗涤且经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状物。使用制备型SFC(Premier(2x 25cm)；50％甲醇/CO₂，100巴；50mL/min，254nm)纯化粗物质，得到呈固体的第一洗脱异构物(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物(40mg，33％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.71(d,J＝8.41Hz,1H),7.12-7.23(m,2H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),6.84-6.97(m,2H),6.22-6.40(m,1H),5.78(d,J＝14.87Hz,1H),4.25(d,J＝14.67Hz,2H),4.07(s,2H),3.70(d,J＝14.28Hz,1H),3.59-3.66(m,4H),3.56(s,2H),3.25(d,J＝14.08Hz,1H),3.02(dd,J＝15.16,10.47Hz,1H),2.67-2.89(m,2H),2.51-2.65(m,5H),2.33-2.49(m,1H),2.02-2.16(m,4H),1.76-2.01(m,7H),1.62-1.73(m,1H),1.43(d,J＝7.04Hz,3H),1.34-1.41(m,1H),1.04(d,J＝6.46Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 722.2(M+1)⁺。

实例100019

(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2R)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2S)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2S)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2R)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物

在0℃下向二异丙基胺(1.183mL,8.44mmol)于四氢呋喃(4.22mL)中的溶液添加丁基锂(于己烷中2.5M，3.38mL，8.44mmol)达3分钟。接着将溶液冷却至-78℃。逐滴添加4-甲基-吗啉-3-酮(0.887mL,8.44mmol)，且将溶液搅拌1小时。逐滴添加(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(0.252g,0.422mmol)于0.5mLTHF中的溶液。完成后，添加饱和氯化铵水溶液。添加1N HCl直至pH达到2-3为止，且用EtOAc萃取该溶液。将有机萃取物用饱和NaCl洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。使粗产物吸附至硅胶塞上，且经由BiotageSNAP Ultra硅胶柱(50g)以于含有0.5％AcOH的己烷中的10％至100％EtOAc:EtOH(3:1)梯度洗脱进行色谱法。通过制备型SFC使用甲基砜非手性柱(21x150mm,5μm)，含有20mM NH₃的60％甲醇，流速60mL/min，柱温度40℃，压力100巴，在220nm下检测来进一步纯化材料。分离第三个洗脱的异构物，得到(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2R)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2S)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2S)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物或(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-7’-((2R)-4-甲基-3-氧代-2-吗啉基)-3,4-二氢-2H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.92(d,J＝6.06Hz,3H)1.02(br.S.,2H)1.36(t,J＝12.72Hz,1H)1.61(br.S.,3H)1.87(br.S.,3H)1.92-2.13(m,3H)2.25(d,J＝7.63Hz,1H)2.62-2.79(m,2H)2.84(s,3H)2.86-3.06(m,3H)3.29(br.S.,1H)3.55(d,J＝13.50Hz,1H)3.71(br.S.,1H)3.79-4.01(m,4H)4.10(d,J＝13.30Hz,1H)4.26(br.S.,1H)5.33(br.S.,1H)5.71(d,J＝15.45Hz,1H)6.17(br.S.,1H)6.67-6.84(m,1H)6.98-7.41(m,4H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 712.2(M+1)⁺。

实例100020

1-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺或1-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺

在0℃下向N,N-二甲基甲磺酰胺(206mg,1.68mmol)于2-甲基四氢呋喃(4mL)中的溶液添加正丁基锂(于己烷中1.6M，0.67mL，1.7mmol)，且将反应物在0℃下搅拌5min。在低温下添加于2-甲基四氢呋喃(1mL)中的(1S,3’R,6’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-11’,12’-二甲基-3,4-二氢-2H,7’H,15’H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’,15’-二酮13’,13’-二氧化物(100mg,0.167mmol)，且在15min后，用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)、盐水(50mL)及EtOAc(100mL)淬灭。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(于庚烷中的0％至100％EtOAc(0.3％AcOH))进行纯化，得到呈异构物混合物的1-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺及1-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺(70mg，0.10mmol，58％产率)。接着通过制备型SFC色谱法(柱：Welko-O1 250mm x 21mm柱，移动相：65:35(A:B)等度，A：液体CO₂，B：甲醇(20mM NH₃)，流速：70g/min，柱温度：40℃，检测：220nm处的UV)纯化该混合物，且分离出第一洗脱异构物1-((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺或1-((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-氯-7’-羟基-11’,12’-二甲基-13’,13’-二氧离子基-15’-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,22’-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7’-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺(10mg，0.014mmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(d,J＝8.41Hz,1H),7.17(dd,J＝2.25,8.51Hz,1H),7.09(d,J＝2.15Hz,1H),6.94(s,2H),6.87(s,1H),5.68-5.80(m,2H),4.00-4.22(m,4H),3.67-3.83(m,2H),3.57(br d,J＝14.48Hz,1H),3.20-3.32(m,2H),3.05-3.16(m,1H),2.96(s,6H),2.89-2.93(m,1H),2.69-2.83(m,2H),2.38-2.50(m,1H),2.03-2.17(m,3H),1.85-2.02(m,3H),1.72-1.84(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.46(d,J＝7.24Hz,3H),1.32-1.41(m,1H),1.06(d,J＝6.06Hz,3H)。未观测到一个可交换的质子。MS(ESI，+ve离子)m/z 720.2(M+H)⁺。

表2列示由本说明书中所概述的一般方法所制备的化合物。

表2：通过一般方法所制备的实例

中间物的一般合成

N-甲基-2-吗啉基乙胺

步骤1：(2-吗啉基乙基)氨基甲酸叔丁基酯

向2-打兰小瓶充入二碳酸二-叔丁基酯(0.459mL,2.000mmol)、磁力搅拌棒及氯化铟(III)(4.42mg,0.020mmol)。接着将4-(2-氨基乙基)吗啉(0.262mL,2mmol)添加至搅拌中的溶液。1min后，用EtOAc(2mL)稀释该溶液。添加水(3mL)，且分配各层。将有机层用水(2x5mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈澄清油状物的(2-吗啉基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。该物质不经进一步纯化即继续使用。

步骤2：N-甲基-2-吗啉基乙胺

在真空下利用热风枪加热具有搅拌棒的125mL三颈烧瓶。在氮气正压下，将回流冷凝器附接至中间颈部。向该烧瓶充入四氢呋喃(25.00mL)及氢化锂铝(于THF中的2M溶液，0.84mL，20mmol)，(2-吗啉基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.46g,2mmol)作为于THF(8mL)中的溶液添加，且将所得均质混合物加热至回流持续18h。使反应混合物于冰水浴中冷却至0℃，且用十水合硫酸钠淬灭。经由硅藻土用THF冲洗过滤所得混合物。将滤液浓缩，得到N-甲基-2-吗啉基乙胺，其不经进一步纯化即使用。

(3S)-1-环丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

步骤1.(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯

在–40℃下向乙烯基溴化镁的溶液(226g，1722mmol，于THF中1.0M)添加于THF(200mL)中的CuI(29.5g,155mmol,0.09equiv)。将反应混合物搅拌30min，接着在相同温度下逐滴添加(R)-2-甲基环氧乙烷(100g,1722mmol)于THF(500mL)中的经冷却溶液。将所得反应混合物在–40℃下搅拌1h。在反应完成后(通过TLC监测)，在–40℃下添加三乙胺(261g,2583mmol)。30min后，在相同温度下将对甲苯磺酰氯(427g,2238mmol)于THF(1000mL)中的经冷却溶液缓慢添加至反应混合物，且在周围温度下搅拌16h。在反应完成后(通过TLC监测)，用1.5N HCl溶液使反应混合物淬灭直至pH 3.0为止。经由硅藻土垫过滤所得反应混合物，分离各层且用乙酸乙酯(2x 2000mL)再萃取水层。将合并的有机层用水(800mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩。使用于石油醚中的1％至2％乙酸乙酯，于快速柱上色谱法(硅胶，230-400目)纯化粗产物，提供呈无色液体的(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(207g，50％产率)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83-7.75(m,2H),7.37-7.31(m,2H),5.69-5.52(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.01(t,J＝1.3Hz,1H),4.65(h,J＝6.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.22(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤2：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺

在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(207g,617mmol)于THF(2000mL)中的经搅拌溶液添加n-BuLi(321mL，802mmol，于己烷中2.5M)。将所得反应混合物在相同温度下搅拌1h，接着在-78℃下逐滴添加于THF(400mL)中的(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(206g,858mmol)。使反应混合物升温至周围温度且搅拌16h。在反应完成后(通过TLC监测)，用饱和氯化铵溶液使反应混合物淬灭，分离各层且用乙酸乙酯(2x 2000mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1000mL)、盐水(600mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的2％至4％乙酸乙酯纯化粗产物，提供呈无色液体的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(105g，42％产率)。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25-7.20(m,4H),6.92-6.85(m,4H),5.70(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.32-4.19(m,4H),3.83(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.11(d,J＝6.7,3H)。

步骤3.(3S)-1-环丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

在-78℃下向(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(40g,99mmol)于THF(400mL)中的经搅拌溶液添加正丁基锂(86.73mL，139mmol，于己烷中1.6M)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min。在相同温度下逐滴添加(溴甲基)环丁烷(59.1g,396mmol)，且搅拌30min。使所得反应混合物升温至周围温度且搅拌16h。在反应完成后(通过TLC监测)，用饱和氯化铵溶液使反应混合物淬灭，分离各层且用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取水层。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的2％至4％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗产物，提供呈无色液体的(3S)-1-环丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(33g，71％产率)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.30-7.16(m,4H),6.92-6.80(m,4H),5.13-4.95(m,2H),4.40-4.20(m,4H),3.81(s,6H),2.87-2.63(m,2H),2.16-1.72(m,6H),1.65-1.24(m,6H),1.15-0.81(m,3H)。

步骤4：(3S)-1-环丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

在0℃下向(3S)-1-环丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(33g,70.0mmol)、苯甲醚(33mL)及TFA(33mL)的经搅拌溶液。将所得反应混合物加热至40℃持续16h。在反应完成后(通过TLC监测)，在真空下将挥发物移除且通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的15％至20％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗制品，产生(3S)-1-环丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺，其通过HPLC[柱Sunfire C18(250mm x 19mm)5μm，于水及乙腈中的0.1％甲酸，90mg/注射，ELSD检测器，运行时间35min.]进一步纯化，提供呈无色液体的(3S)-1-环丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(10.3g，64％产率)。MS(ESI，-ve离子)m/z 230(M-H)-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.78(d,J＝9.1Hz,2H),5.73(tdd,J＝12.4,10.1,6.5Hz,1H),5.05(tt,J＝17.7,4.5Hz,2H),2.70-2.54(m,2H),2.30(p,J＝7.1Hz,1H),2.00(dq,J＝26.6,7.3Hz,4H),1.90-1.72(m,3H),1.58(dtt,J＝26.6,17.4,8.5Hz,3H),0.94(ddd,J＝14.1,7.1,2.1Hz,3H)。

1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮

步骤1：4-(丁-2-炔-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向于矿物油中的60％氢化钠(0.600g,15.00mmol)于THF(40mL)中的经冷却(0℃)浆液添加1-Boc-3-氧代哌嗪(2.0g,9.99mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加完成后，使反应物升温至室温持续30min。使混合物冷却至0℃且用1-溴-2-丁炔(1.2mL,13.71mmol)处理。使反应物升温至室温持续30min。用饱和NH₄Cl溶液使反应物淬灭，在EtOAc/盐水之间分配，且用EtOAc(3x)萃取水层。使合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩，得到呈浅棕色液体的4-(丁-2-炔-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

步骤2：1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮

经由注射器向4-(丁-2-炔-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.52g,9.99mmol)于DCM(40mL)中的室温溶液添加三氟乙酸(10mL,135mmol)。1h后，在真空中移除溶剂且将残余物溶解于DCM中。将溶液装载至Si-丙基磺酸(Silicycle)柱上，以DCM、MeOH、接着于MeOH中的2M NH₃洗脱，得到呈棕色油状物的1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮(1.269g，83％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.20(q,J＝2.41Hz,2H),3.52(s,2H),3.42(t,J＝5.48Hz,2H),3.12(t,J＝5.58Hz,2H),1.81(t,J＝2.45Hz,3H)。

下表3中所示的中间物类似于上文针对1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮所阐述的方法来制备。

表3

1-(2-吗啉基乙基)哌嗪-2-酮

步骤1：4-(2-吗啉基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向1-boc-3-氧代哌嗪(2.0g,9.99mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)、四丁基溴化铵(0.620g,1.923mmol)及氢氧化钾(1.42g,25.3mmol)于THF(25mL)中的室温悬浮液添加呈固体的4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(2.78g,10.11mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤且将滤液蒸发至硅胶上，且通过急速色谱法(Isco,(80克))以于MeOH:CH₂Cl₂(0:1→1:9)中的2M NH₃洗脱进行纯化，得到呈固体的4-(2-吗啉基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.923g，61％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 314.3(M+1)⁺。

步骤2：1-(2-吗啉基乙基)哌嗪-2-酮

向4-(2-吗啉基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.84g,5.87mmol)于DCM(15mL)中的室温溶液添加三氟乙酸(5mL)。3h后，将溶剂在减压下移除，且将残余物溶解于DCM中且装载至Si-丙基磺酸(Silicycle)塞上，且用1:1MeOH/DCM至于MeOH/DCM中的2M NH₃洗涤该塞。将含有期望产物的级分在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-吗啉基乙基)哌嗪-2-酮(1.52g)。MS(ESI，+ve离子)m/z 214.1(M+1)⁺。

(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺

步骤1：(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯

在–40℃下向乙烯基溴化镁溶液(226g，1722mmol，于THF中1.0M)添加于THF(200mL)中的CuI(29.5g,155mmol)。将反应混合物搅拌30min，接着在相同温度下逐滴添加(R)-2-甲基环氧乙烷(100g,1722mmol)于THF(500mL)中的经冷却溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1h。在反应完成后(通过TLC监测)，在-40℃下添加三乙胺(261g,2583mmol)。30min后，在相同温度下将对甲苯磺酰氯(427g,2238mmol)于THF(1000mL)中的经冷却溶液缓慢添加至反应混合物，且在周围温度下搅拌16h。在反应完成后(通过TLC监测)，用1.5NHCl溶液使反应混合物淬灭直至pH 3.0为止。经由硅藻土垫过滤所得反应混合物，分离各层且用乙酸乙酯(2x 2000mL)再萃取水层。将合并的有机层用水(800mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩。使用于石油醚中的1％至2％乙酸乙酯，于快速柱上色谱法(硅胶，230-400目)纯化粗产物，提供呈无色液体的(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(207g，50％产率)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83-7.75(m,2H),7.37-7.31(m,2H),5.69-5.52(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.01(t,J＝1.3Hz,1H),4.65(h,J＝6.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.22(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤2：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺

在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(207g,617mmol,1.0equiv)于THF(2000mL)中的经搅拌溶液添加n-BuLi(321mL，802mmol，于己烷中2.5M)。将所得反应混合物在相同温度下搅拌1h，接着在-78℃下逐滴添加于THF(400mL)中的(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(206g,858mmol)。使反应混合物升温至周围温度且搅拌16h。在反应完成后(通过TLC监测)，用饱和氯化铵溶液使反应混合物淬灭，分离各层且用乙酸乙酯(2x 2000mL)萃取水层。将合并的有机层用水(1000mL)、盐水(600mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的2％至4％乙酸乙酯纯化粗产物，提供呈无色液体的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(105g，42.2％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25-7.20(m,4H),6.92-6.85(m,4H),5.70(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.32-4.19(m,4H),3.83(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.11(d,J＝6.7,3H)。

步骤3：(2S,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺

在-78℃下向(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(65g,161mmol)于THF(650mL)中的经搅拌溶液添加正丁基锂(140.9mL，226mmol，于己烷中1.6M)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min。在相同温度下逐滴添加(溴甲基)苯(110g,644mmol)，且在-78℃下搅拌30min。使所得反应混合物升温至周围温度且搅拌1h。在反应完成后(通过TLC监测)，用饱和氯化铵溶液使反应混合物淬灭，分离各层且用乙酸乙酯(2x500mL)萃取水层。将合并的有机层用水(300mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的2％至4％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗产物，提供呈无色液体的(2S,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺(60.5g，76％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28-7.14(m,7H),7.02-6.92(m,2H),6.90-6.84(m,4H),5.60-5.52(m,1H),5.04-4.82(m,2H),4.54-4.32(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.84-3.80(m,6H),3.28-3.12(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.42-2.08(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.18-1.04(m,3H)。

步骤4：(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺

在0℃下向(2S,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺(60g,122mmol)于苯甲醚(99g,915mmol)中的经搅拌溶液添加TFA(148g,1298mmol)。将所得反应混合物加热至40℃持续16h。在反应完成后(通过TLC监测)，将挥发物在减压下移除，且通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用于石油醚中的15％至20％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗制品，提供呈液体的(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺酰胺(21.5g，70％产率)。MS(ESI，-ve离子)m/z 254.2(M-1)^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.37-7.15(m,5H),6.94-6.86(m,2H),5.62-5.54(m,1H),4.96-4.70(m,2H),3.32-3.20(m,2H),2.92-2.80(m,1H),2.49-2.28(m,1H),2.10-1.78(m,2H),1.08-0.90(m,3H)。

(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺酰胺

步骤1：内消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇

使内消旋-2,3-二甲基琥珀酸(50.0g,342mmol)于THF(700mL)中的溶液冷却至0℃。接着用套管将氢化锂铝(于四氢呋喃中的2.0M溶液，428.0mL，855.0mmol)加入加料漏斗中，且接着经15min逐滴添加至经搅拌的冷却混合物中。在添加完成后，使反应物升温至室温且在氮气氛围下搅拌12h。在0℃下逐滴用MeOH(350mL)使反应混合物淬灭，且接着缓慢添加20％KOH(150mL)水溶液。将反应混合物在0℃下搅拌20min，添加EtOAc(1000mL)，且使有机相经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到内消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇(40.0g，100％产率)，其原样用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 119.2(M+H)⁺。

步骤2：外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇

在0℃下在N₂氛围下向氢化钠(于矿物油中的60％分散液，20.31g，508.0mmol)于THF(1200mL)中的悬浮液经20min逐滴添加内消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇(40.0g,338.0mmol)于THF(200mL)中的溶液。添加后，将反应物在55℃下加热45min且冷却至0℃。用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(51.0g,338.0mmol)于THF(200mL)中的溶液处理反应混合物。将反应物在室温下搅拌12h。通过添加饱和NH₄Cl(500mL)使反应物淬灭且用EtOAc(500mL)稀释。用EtOAc(3x 500mL)萃取经分离的水层且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇(70.0g，301.0mmol，89％产率)，其原样用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 233.0(M+H)⁺。

步骤3：外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁醛在室温下向外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇(70.0g,301.0mmol)及(二乙酰氧基碘)苯(107.0g,301.0mmol)于DCM(250mL)中的溶液一次性添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(2.35g,15.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倾倒至DCM(500mL)中，且用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)及盐水(250mL)洗涤。使有机层经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱法使用硅胶60-120目以于己烷中的0％至10％EtOAc洗脱来纯化粗物质，得到外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁醛(45.0g，195.0mmol，64.7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.51(dd,J＝10.1,5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝10.0,8.2Hz,1H),2.35-2.22(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H),0.83(s,9H)。0.03(s,3H)0.01(s,3H)。MS(ESI,+ve)m/z231.2(M+H)⁺。

步骤4：外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇

在0℃下将甲基三苯基溴化鏻(185.0g,521.0mmol)于THF(1500mL)中的溶液用正丁基锂(于己烷中的2.5M溶液，174.0mL，18.8mmol)处理。10min后，使所得黄色混合物在室温下搅拌20min。在-78℃下将外消旋-(2R,3S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二甲基丁醛(40.0g,174.0mmol)于THF(50mL)中的溶液添加至反应混合物。10min后，使反应混合物在0℃下搅拌2h，且接着用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)及水(200mL)淬灭。添加二乙醚(500mL)且分离各层。用乙醚(3x 500mL)萃取水层。使合并的有机层经MgSO₄干燥，且在减压下浓缩，得到粗物质。将粗制化合物溶解于DCM(300mL)中，且用于二乙醚(250mL)中的1.0NHCl处理。将反应混合物在室温下搅拌30min。在减压下浓缩该反应混合物，且通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)以于己烷中的0％至30％EtOAc洗脱来纯化粗产物，得到外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(8.0g，70.1mmol，40.2％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.82-5.61(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.39-3.25(m,1H),3.19(ddd,J＝10.5,6.7,5.2Hz,1H),2.33-2.16(m,1H),1.56-1.36(m,1H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.76(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 115.1(M+H)⁺。

步骤5：外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯

在0℃下向外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(5.0g,43.8mmol)及三乙胺(13.43mL,96.0mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加甲磺酰氯(5.12mL,65.7mmol,1.5equiv)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。接着用饱和NH₄Cl(100mL)溶液使反应物淬灭且用EtOAc(3x200mL)萃取，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI,+ve)m/z 193.2(M+H)⁺。

步骤6：外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶

将2-巯基-嘧啶(27.5g,245.0mmol)及碳酸钾(36.3g,263.0mmol)于DMF(1000mL)中的溶液在室温下搅拌10min。在室温下添加外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯(337g,175.0mmol)于THF(1000mL)中的溶液。将所得混合物加热至50℃持续4h且在室温下搅拌12h。用冷水(500mL)使粗制混合物淬灭且用EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc/己烷，0％至15％，硅胶)纯化粗物质，得到外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶(19.0g，91.0mmol，52％产率)。¹HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.50(d,J＝4.7Hz,2H),6.94(t,J＝4.8Hz,1H),5.76(ddd,J＝16.8,10.6,8.2Hz,1H),5.19-4.97(m,2H),3.25(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),2.99(dd,J＝13.1,7.9Hz,1H),2.50-2.32(m,1H),1.93-1.74(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝209.0(M+H)⁺。

步骤7：外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺酰基)嘧啶

在0℃下向外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶(25.0g,120.0mmol)于乙腈(500mL)及水(50mL)中的溶液添加二水合钨酸钠(7.92g,24.0mmol)，接着添加过氧化氢(61.3mL,600.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。用饱和硫代硫酸钠(750mL)使反应混合物淬灭。用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取反应混合物，且使合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺酰基)嘧啶(25.0g，104.0mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.98(d,J＝4.8Hz,2H),7.59(t,J＝4.9Hz,1H),5.78-5.59(m,1H),5.14-5.01(m,2H),3.58(dd,J＝14.3,4.0Hz,1H),3.32(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),2.48-2.28(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝241.2(M+H)⁺。

步骤8：外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺酰胺

向外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺酰基)嘧啶(25.0g,104.0mmol)于甲醇(500mL)中的溶液添加甲醇钠(22.48g,104.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩该反应混合物。将粗制混合物用水(500mL)稀释且用乙酸乙酯(3x 250mL)洗涤。将乙酸钠(10.24g,125mmol)及羟胺-o-磺酸(14.12g,125mmol)添加至水层。将反应混合物在室温下搅拌12h。用MTBE(3x 500mL)萃取该反应混合物，且将合并的有机层用饱和碳酸钠(2x 300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(14.0g，79.0mmol，76％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.71(ddd,J＝17.8,10.5,7.2Hz,1H),5.19-4.92(m,4H),3.19(dd,J＝14.6,3.7Hz,1H),2.89(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),2.36(q,J＝6.2Hz,1H),2.19(th,J＝7.5,4.0,3.3Hz,1H),1.11(dd,J＝6.6,2.9Hz,3H),1.03(dd,J＝6.7,2.9Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 178.2(M+H)⁺。

(S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

步骤1：(S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向(S)-1-boc-2-(羟基甲基)哌嗪(5.0g,23.12mmol)于1,2-二氯乙烷(100mL)中的溶液添加苯甲醛(7.04mL,69.4mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌30min，且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.85mL,46.2mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，用饱和NaHCO₃(20mL)使该混合物淬灭且在室温下搅拌10min。收集有机层且用EtOAc(1x30mL)萃取水层。接着使合并的有机萃取物经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.86g，19.13mmol，83％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 307.3(M+H)⁺。

步骤2：(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇

向(S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.86g,19.13mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加三氟乙酸(11.37mL,153mmol)。添加后，接着将混合物在室温下搅拌2.5h。接着，添加另外的三氟乙酸(7mL)，且将混合物在室温下再搅拌1h。接着，将混合物在真空中浓缩且添加H₂O(10mL)。接着用NaOH(1N)将混合物调节至pH＝14。接着用EtOAc(3x30mL)萃取该混合物。使合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，浓缩且在真空中在40℃下干燥过夜，提供呈油状物的(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇，其不经进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.26-7.38(5H,m)3.62-3.81(2H,m)3.54(2H,d,J＝4.11Hz)3.25-3.35(2H,m)3.02-3.14(1H,m)2.77-2.90(2H,m)2.41(1H,td,J＝11.88,2.45Hz)2.18-2.30(1H,m)。MS(ESI，+ve离子)m/z 207.1(M+H)⁺。

步骤3：(S)-1-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮

在N₂下在0℃下向(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.4g,6.79mmol)及三乙胺(2.83mL,20.36mmol)于DCM(5mL)中的溶液逐滴添加氯乙酰氯(0.540mL,6.79mmol)。添加后，接着将混合物在0℃下搅拌48min。接着，添加MeOH(10mL)，且将混合物在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(S)-1-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮(530mg，1.874mmol，27.6％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z283.1(M+H)⁺。

步骤4：(S)-8-苄基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

在N₂下在0℃下向(S)-1-(4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮(530mg,1.874mmol)于THF(40mL)中的溶液添加叔丁醇钾(421mg,3.75mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌2h。LCMS显示无起始物质。接着，添加MeOH(10mL)，且将混合物在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(S)-8-苄基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(262mg，1.064mmol，56.8％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z247.1(M+H)⁺。

步骤4：(S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

于压力小瓶中向(S)-8-苄基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(262mg,1.064mmol)及乙酸(0.123mL,2.127mmol)于甲醇(2.5mL)中的溶液添加钯(活性碳上5％，34mg，0.319mmol)于EtOAc(0.3mL)中的溶液。接着，将混合物用氢气脱气5次，且接着在40psi下充入氢气。接着将混合物搅拌3.5h。LCMS显示一些起始物质。接着，添加钯(活性木炭上5％，34mg，0.319mmol)及乙酸(0.123mL,2.127mmol)。接着，将混合物用氢气脱气5次，且接着在40psi下充入氢气。将所得混合物在40psi下在室温下搅拌过夜。接着，经由硅藻土过滤该混合物且用MeOH/EtOAc 1:1(2x 3mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液在真空中浓缩且干燥，提供呈油状物的(S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(166mg，1.063mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.1(M+H)⁺。

(3S,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮及(3R,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

步骤1：(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮及(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮

在0℃下向(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.4g,6.79mmol)及三乙胺(2.83mL,20.36mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加2-氯丙酰氯(0.862mL,6.79mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌2h。LCMS显示无起始物质。接着，添加MeOH(10mL)，且将混合物在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(176mg，0.593mmol，8.74％产率)，且第一个来自硅胶柱的洗脱异构物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28-7.40(5H,m)4.46-4.73(2H,m)4.14(1H,br s)3.69-4.03(3H,m)3.41-3.63(2H,m)3.10(1H,br s)2.93(1H,br s)2.35(1H,br s)2.02-2.23(1H,m)1.65-1.69(3H,m)。MS(ESI，+ve离子)m/z 297.0(M+H)⁺。另外，(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(142mg，0.478mmol，7.1％产率)分离为油状物且为第二个来自硅胶柱的洗脱异构物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.40(5H,m),4.60-4.72(1H,m),4.44-4.59(1H,m),3.97(1H,d,J＝4.30Hz),3.68-3.93(3H,m),3.51(2H,d,J＝18.58Hz),3.07(1H,br s),2.92(1H,br s),2.11-2.45(2H,m),1.64-1.73(3H,m)。MS(ESI，+ve离子)m/z 297.0(M+H)⁺。

步骤2：(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

在氮气下在0℃下向(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(142mg,0.478mmol)于THF(50mL)中的溶液添加叔丁醇钾(59.1mg,0.526mmol)。接着将所得混合物在0℃下搅拌1h且在室温下搅拌10d。接着，添加MeOH(10mL)，且将混合物在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(33mg，0.127mmol，26.5％产率)。¹HNMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ7.11-7.28(6H,m),4.31-4.42(1H,m),4.02-4.10(1H,m),3.69-3.77(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.37-3.49(3H,m),2.63-2.80(3H,m),1.92-2.05(2H,m),1.31(3H,d,J＝6.85Hz)。MS(ESI，+ve离子)m/z 261.1(M+H)⁺。

步骤3：(3S,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

向(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(33mg,0.127mmol)于甲醇(0.5mL)中的溶液添加乙酸(0.015mL,0.254mmol)及钯(活性碳上10wt％(以干重计)，经润湿，德固赛型(degussatype)，6.74mg，0.063mmol)。接着用氢气吹扫所得混合物，接着在40psi下充入氢气。接着将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，经由硅藻土过滤该混合物且用EtOAc(2x 3mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液在真空中浓缩，且残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至50％MeOH/DCM)提供呈油状物的(3S,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(20mg，0.118mmol，93％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ4.43-4.58(1H,m),4.09-4.19(1H,m),3.86(1H,dd,J＝12.52,4.50Hz),3.66-3.75(1H,m),3.53(1H,td,J＝7.53,3.72Hz),2.97-3.12(2H,m),2.65-2.87(3H,m),1.41(3H,d,J＝6.85Hz)。MS(ESI，+ve离子)m/z 171.1(M+H)⁺。

步骤4：(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

在氮气下在0℃下向(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(176mg,0.593mmol)于THF(50mL)中的溶液添加叔丁醇钾(100mg,0.890mmol)。添加后，接着将混合物在0℃下搅拌30min。LCMS显示无起始物质。接着，添加饱和NaHCO₃(5mL)，且用EtOAc(2x 20mL)萃取该混合物。使合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，浓缩，且在真空中干燥，提供呈油状物的(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(154mg，0.592mmol，100％产率)，其不经纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 261.0(M+H)⁺。

步骤5：(3R,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮

向(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(154mg,0.592mmol)于甲醇(2mL)中的溶液添加钯(活性碳上10wt％(以干重计)，经润湿，德固赛型，18.89mg，0.177mmol)于EtOAc(0.2mL)中的溶液。接着将所得混合物用氢气吹扫5次且在40psi下充入氢气。接着将所得混合物搅拌10d。接着，经由硅藻土过滤该混合物且用EtOAc(2x 5mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至20％MeOH/DCM)提供呈油状物的(3R,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(93mg，0.546mmol，92％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δppm 4.27-4.45(1H,m),4.05(1H,q,J＝6.85Hz),3.74(1H,dd,J＝12.23,4.60Hz),3.54-3.63(1H,m),3.24-3.36(1H,m),2.84-2.91(1H,m),2.80(1H,dd,J＝11.74,2.74Hz),2.50-2.67(3H,m),1.32(3H,d,J＝6.85Hz)。MS(ESI，+ve离子)m/z 171.1(M+H)⁺。

(3S,9aS)-3-甲基八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪

在氮气下在室温下向(3S,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(52mg,0.306mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液逐滴添加氢化锂铝(于THF中2.0M，1.22mL，2.44mmol)。添加后，接着将混合物在80℃下搅拌6h。接着，在0℃下用2-丙醇(1mL)、接着饱和Na₂SO₄(3mL)使该混合物淬灭。接着，将混合物在室温下搅拌30min且接着过滤。用MeOH(2x5mL)洗涤滤饼。将合并的滤液在真空中浓缩且干燥。接着将残余物溶解于MeOH(5mL)中且添加硅胶。将该混合物浓缩且在真空中干燥。接着通过硅胶柱色谱法使用ISCO仪器(固体装载，于MeOH 2M/DCM中的0％至20％氨)纯化固体混合物，提供呈固体的(3S,9aS)-3-甲基八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(67mg，0.429mmol，140％产率)，其含有残余溶剂且不经进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz，氯仿–d)δ3.94(1H,dt,J＝6.55,3.37Hz),3.72(1H,q,J＝7.04Hz),3.52-3.59(2H,m),3.03-3.10(2H,m),2.86-2.96(1H,m),2.68-2.82(5H,m),1.90(1H,br s),1.34(3H,d,J＝6.65Hz)。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.1(M+H)⁺。

(3R,9aS)-3-甲基八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪

在N₂下在室温下向(3R,9aS)-3-甲基六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(80mg,0.470mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液逐滴添加氢化锂铝(于THF中1.0M，1.88mL，1.88mmol)。添加后，将混合物在80℃下搅拌6h。接着，在0℃下用2-丙醇(1mL)、接着饱和Na₂SO₄(3mL)使该混合物淬灭。接着，将混合物在室温下搅拌30min且接着过滤。用MeOH(2x5mL)洗涤滤饼。将合并的滤液在真空中浓缩且干燥。接着将残余物溶解于MeOH(5mL)中且添加硅胶。将该混合物浓缩且在真空中干燥。接着通过硅胶柱色谱法使用ISCO仪器(固体装载，于MeOH 2M/DCM中的0％至20％氨)纯化固体混合物，提供呈油状物的(3R,9aS)-3-甲基八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(20mg，0.128mmol，27.2％产率)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d₂)δ3.92(1H,ddd,J＝6.50,3.96,2.25Hz),3.42-3.50(1H,m),3.30-3.37(1H,m),2.79-2.92(2H,m),2.53-2.68(2H,m),2.37-2.50(3H,m),2.06-2.24(2H,m),1.90(1H,br s),1.33(3H,d,J＝6.65Hz)。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.2(M+H)⁺。

(R)-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮

步骤1：(R)-2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在0℃下向(R)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(475mg,2.216mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液添加iPr₂Net(0.424mL,2.438mmol)，接着添加氯甲酸苄基酯(0.693mL,2.438mmol)。接着将所得混合物在0℃下搅拌2h且在室温下搅拌14h。接着，将饱和NaHCO₃(30mL)添加至该混合物且将混合物在室温下搅拌3min。收集有机层且用EtOAc(1x 20mL)萃取水层。使合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(R)-2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(772mg，2.216mmol，100％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 371.1(M+Na)⁺。

步骤2：(R)-(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸苄基酯

向(R)-2-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(772mg,2.216mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.646mL,22.16mmol)。接着将所得混合物在室温下搅拌2h。接着，在0℃下将iPr₂Net(3.85mL,22.16mmol)逐滴添加至该混合物且将混合物在室温下搅拌5min。接着，将混合物在真空中浓缩，且残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOH:EtOAc(3:1)/庚烷)提供呈油状物的(R)-(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸苄基酯(495mg，90％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 249.2(M+H)⁺。

步骤3：(R)-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯

在氮气下在0℃下向(R)-(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸苄基酯(150mg,0.604mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)及DCM(1mL)中的溶液添加iPr₂Net(0.168mL,0.966mmol)，接着添加氯乙酰氯(0.063mL,0.785mmol)。添加后，接着将混合物在0℃下搅拌1h。接着，用饱和NaHCO₃(2.5mL)使该混合物淬灭且用EtOAc(2x 3mL)萃取。接着使合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈固体的(R)-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(126mg，0.388mmol，64.2％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 325.1(M+H)⁺。

步骤4：(R)-4-氧代六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯

向(R)-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(126mg,0.388mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液分多次添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，31mg，0.776mmol)。添加后，接着将混合物在室温下搅拌5h。接着，用水(5mL)小心地使该混合物淬灭。接着用EtOAc(2x 10mL)萃取该混合物。接着使合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩。残余物的色谱法纯化(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)提供呈油状物的(R)-4-氧代六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯(112mg，0.388mmol，100％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 289.1(M+H)⁺。

步骤5：(R)-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮

向(R)-4-氧代六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯(112mg,0.388mmol)于乙醇(3mL)中的溶液添加甲酸铵(122mg,1.942mmol)及10％钯/碳(124mg,0.117mmol)。接着将所得混合物在70℃下搅拌1h。经由硅藻土过滤该混合物且用EtOAc及MeOH的混合物(1:1,3x 2mL)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，且残余物的色谱法纯化(硅胶，于MeOH/DCM中的0％至15％2M氨)提供呈油状物的(R)-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮(54mg，0.350mmol，90％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 155.1(M+H)⁺。

1-(二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)乙酮

步骤1：8-乙酰基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯

在氩气下在室温下向六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(0.680g,2.82mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液添加二异丙基乙胺(1.078mL,6.20mmol)，接着一次性添加呈固体的乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.885g,5.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24h。将粗制混合物直接装载至预先覆盖有碳酸氢钠层的硅胶前置柱(25g)上，且于24g ISCO gold柱上以0％至3％MeOH/DCM洗脱经受快速柱色谱法，得到呈油状物的8-乙酰基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯。此不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 306.4(M+Na)⁺。

步骤2：1-(二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)乙酮

在室温下向8-乙酰基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯于DCM(10mL)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜且移除挥发物，得到呈固体的1-(六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐，其不经进一步纯化即使用。

2-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪

步骤1：8-(甲基磺酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯

经由注射器向六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(1.000g,4.14mmol)及二异丙基乙胺(1.442mL,8.29mmol)于DCM(14mL)中的经搅拌冰冷却的混合物逐滴添加甲磺酰氯(0.385mL,4.97mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10min且在周围温度下搅拌19h。移除挥发物且将残余物装载至硅胶前置柱(25g)上，且于24g ISCO gold柱上以0％至100％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到呈油状物的8-(甲基磺酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(1.30g，4.07mmol，98％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 320.1(M+1)⁺。

步骤2：2-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪

经由注射器向8-(甲基磺酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(1.30g,4.07mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL,4.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5h。在前2h内添加另外的TFA(2x 2.5mL)。将挥发物在真空中移除且使残余物经受高真空过夜，得到2.4g呈固体的2-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪2,2,2-三氟乙酸盐，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z220.2(M+1)⁺。

1-(二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺酰基)丙-1-酮

步骤1：8-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯

在室温下经由注射器向六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(0.46g,1.906mmol)及3-(苯基磺酰基)丙酸(0.490g,2.287mmol)于DCM(6.5mL)中的经搅拌混合物添加iPr₂Net(0.829mL,4.77mmol)，接着一次性添加呈固体的HATU(1.450g,3.81mmol)。将所得混合物在室温下搅拌75min。将粗制混合物直接装载至硅胶前置柱(25g)上，且于24-g ISCO gold柱上以0％至15％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到1.28g呈油状物的8-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 438.2(M+1)⁺。

步骤2：1-(二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺酰基)丙-1-酮

将8-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(1.28g,2.93mmol)及2,2,2-三氟乙酸(4.0mL,2.93mmol)于DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌50min。移除挥发物且使残余物经受高真空过夜，得到1.5g呈油状物的1-(二氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺酰基)丙-1-酮，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 338.1(M+1)⁺。

2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪

步骤1：8-异丙基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯

将六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(0.53g,2.196mmol)及丙酮(0.806mL,10.98mmol)于DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌10min，接着在室温下一次性添加呈固体的三乙酰氧基硼氢化钠(2.327g,10.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24h。用MeOH(5mL)使反应物淬灭，且将所得浆液直接装载至硅胶前置柱(25g)上，且于12g ISCOgold柱上以0％至20％MeOH/DCM洗脱经受combi-flash柱色谱法，得到呈油状物的8-异丙基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(0.65g，2.293mmol，104％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 284.3(M+1)⁺。

步骤2：2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪

将8-异丙基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁基酯(0.65g,2.293mmol)及2,2,2-三氟乙酸(4.0mL,2.293mmol)于DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空中移除且使残余物经受高真空过夜，得到1.74g呈油状物的2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 184.2(M+1)⁺。

(1R,4R)-2-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(AstaTech,Inc.)合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 141.2(M+1)⁺。

(1S,4S)-2-异丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(AstaTech,Inc.)合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 141.2(M+1)⁺。

顺式-1-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(AKScientific)合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z173.2(M+1)⁺。

顺式-1-异丙基-2,6-二甲基哌嗪及顺式-2,6-二甲基哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(AK Scientific)合成标题化合物且作为混合物使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.1及115.3(M+1)⁺。

(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 143.2(M+1)⁺。

1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自1,4-二氧杂环庚烷-6-酮(Enamine)合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 187.2(M+1)⁺。

(2S,6S)-1-异丙基-2,6-二甲基哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(Anichem)合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.2(M+1)⁺。

4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成(步骤1)中的方案，自哌嗪-2-酮(AK Scientific)合成标题化合物。

1-(环氧丙-3-基甲基)哌嗪

类似地使用2-异丙基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪的合成中的方案，自哌嗪-1-甲酸叔丁基酯合成标题化合物。MS(ESI，+ve离子)m/z 157.1(M+1)⁺。

4-(哌嗪-1-基)四氢-2H-哌喃-2-酮

在氩气下向5,6-二氢-2h-哌喃-2-酮(0.228mL,2.65mmol)于DCM(1.0mL)中的经搅拌溶液添加哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(469mg,2.52mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3d的时间，接着经由注射器逐滴添加三氟乙酸(2.5mL,33.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h的时间。将该混合物在真空中浓缩且将残余物干燥，得到不纯的4-(哌嗪-1-基)四氢-2H-哌喃-2-酮。此不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 185.1(M+1)⁺。

8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1：2-苄基-8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪

经由注射器向于盐水-冰浴中冷却的2-苄基六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8(2H)-酮(200mg,0.819mmol,AstaTech)于DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫溶液(于THF中50％，0.989mL，2.456mmol)。将所得混合物在-5℃下搅拌2h且在周围温度下搅拌3h。将粗制混合物直接装载至硅胶前置柱(25g)上，且于12g ISCOgold柱上以0％至10％MeOH/DCM洗脱经受快速柱色谱法，得到170mg 2-苄基-8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的混合物。该混合物直接用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 267.2及247.2(M+1)⁺。

步骤2：8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪

将2-苄基-8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(250mg,0.939mmol)及钯(活性碳上5wt％(以干重计)，经润湿，德固赛型，一刮勺)于EtOH(25mL)及浓盐酸(5mL)中的混合物用氢气在40-45psi下氢化22h的时间。用水(5mL)使反应物淬灭且经由覆盖有砂子的硅藻土层过滤混合物。将滤液在真空中浓缩，得到呈无色膜状物的8,8-二氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 177.2及159.2(M+1)⁺。

1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酮

步骤1：4-(3-乙酰基-4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向5'-溴-2'-羟基苯乙酮(2.000g,9.30mmol,Oakwood)、1-boc-哌嗪(2.77g,14.88mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.426g,0.465mmol)及2-(双环己基膦基)-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯(0.183g,0.465mmol)于THF(20mL)中的经搅拌冰冷却的混合物逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(于THF中1.0M，32.6mL，32.6mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌10min，接着将其置于室温下的油浴中。接着将油浴加热至70℃，且将反应混合物在此温度下搅拌1.5h。使该混合物于冰浴中冷却，接着小心地用冰冷饱和氯化铵水溶液淬灭。将所得混合物倾倒至1N HCl水溶液及饱和氯化铵水溶液的混合物中，且用10％MeOH/DCM(2x)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经无水硫酸钠亁燥，且在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中且装载至硅胶前置柱上，且于40g ISCO gold柱上以0％至4％MeOH/DCM洗脱经受快速柱色谱法，得到1.84g 4-(3-乙酰基-4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，其直接用于下一步骤中。MS(ESI，+ve离子)m/z 321.2(M+1)⁺。

步骤2：4-(3-乙酰基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向不纯的4-(3-乙酰基-4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.30g,4.06mmol)及三乙胺(2.258mL,16.23mmol)于DCM(15mL)中的经搅拌溶液一次性添加呈固体的N-苯基双-三氟甲烷磺酰亚胺(2.90g,8.12mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌2.5d。将粗制混合物直接装载至硅胶前置柱(25g)上，且于40g ISCO gold柱上以10％至40％EtOAc/己烷洗脱经受快速柱色谱法，得到4-(3-乙酰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，3.09mmol，76％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 475.1(M+1)⁺。

步骤3：4-(3-乙酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

使先前充入有4-(3-乙酰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.17g,2.59mmol)、双(戊酰)二硼(1.642g,6.46mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.189g,0.259mmol)及乙酸钾(0.888g,9.05mmol)的25-mL单颈圆底烧瓶经受3次抽真空循环且用氮气回填，接着添加1,4-二噁烷(12mL)。在氩气下将所得混合物置于油浴中且加热至50℃，且在氩气下在此温度下搅拌20h的时间。使温度降低至45℃且将混合物在此温度下搅拌过夜。使粗制反应混合物通过硅胶塞。将滤液在真空中浓缩且将残余物溶解于DCM中并装载至硅胶前置柱(25g)上，且于24g ISCO gold柱上以0％至40％EtOAc/己烷洗脱经受快速柱色谱法，得到呈固体的4-(3-乙酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(380mg，0.883mmol，34.1％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 431.3(M+1)⁺。

步骤4：1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酮

用TFA处理于DCM中的4-(3-乙酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯以将Boc基团移除。在浓缩后分离1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酮，且不经进一步纯化即使用。MS(ESI，+ve离子)m/z 331.2(M+1)⁺。

(2S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺及(2R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-PENTENE-1-磺酰胺

遵循下文所述的类似程序，标题化合物自中间物EE12及4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯制备。

(2R,3R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺及(2S,3R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

在真空下使N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺(中间物EE13；1030mg,2.95mmol)于甲苯中共沸2h。在氩气下，添加THF且使溶液冷却至-78℃。接着添加正丁基锂溶液(于己烷中2.5M，1.533mL，3.83mmol)，且将混合物在-78℃下搅拌60min。(S)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(根据Sigman,M.S.等人，J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2012,134(28),11408-11411的程序制备；1417mg,5.90mmol)作为3mL溶液添加。接着添加THF。5min后，使混合物升温至周围温度且在氩气下搅拌过夜。用饱和NH₄Cl使该混合物淬灭且用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥且浓缩。将粗物质注射至SiO₂胶柱中且通过色谱法经由40g ISCO柱以于己烷中的5％至10％至20％至40％EtOAc洗脱进行纯化，提供标题化合物的2.3:1混合物(420mg，1.00mmol，34.1％产率)。

中间物AA11A

(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

步骤1：(R)-6-氯-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,2'-环氧乙烷]及(R)-6-氯-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,2'-环氧乙烷]

向2L 4颈RBF充入6-氯-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(123g,681mmol)、三甲基碘化硫(143g,701mmol)及DMSO(1100mL)。添加KOH(76g,1362mmol)(团粒)。将悬浮液在周围温度下搅拌2天，在此之后粗¹H NMR显示无剩余起始物质。将溶液倾倒至800g碎冰中，用MTBE(200mL)冲洗，且添加额外部分的MTBE(700mL)。将所得混合物搅拌5min且在分配后，用MTBE将底部水层萃取两次(500mL,300mL)，且与主要MTBE萃取物合并。将合并的有机流用盐水(2x600mL)洗涤，且添加330g的Al₂O₃(中性)。将所得悬浮液在22℃下搅拌5min，过滤且用MTBE(400mL)洗涤。将滤液浓缩，得到呈红色黏性油状物的产物(125g,94％)。

步骤2：(S)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛及(R)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛

向3L 3颈RBF充入外消旋6-氯-3,4-二氢-2H-螺[萘-1,2'-环氧乙烷](160g,822mmol)及THF(1760mL)。在利用干冰/IPA浴使批料冷却至-8℃后，经3min添加三氟化硼乙醚复合物(5.07mL,41.1mmol)。放热使批料温度立即升高至10℃。将批料在-5℃至0℃下搅拌5min，且样品(在冷NaHCO₃溶液中淬灭)的LC/MS分析显示完全转化。通过在-5℃下添加饱和NaHCO₃(300mL)、接着MTBE(400mL)使反应物淬灭，且将混合物转移至分液漏斗且用MTBE(240mL)冲洗。分配后，弃掉水层连同一些白色固体(有可能为硼酸或硼砂)。将有机层用盐水(350mL)洗涤且在减压下浓缩，得到红色油状物。粗物质直接用于步骤4中。

步骤3：(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇

将外消旋6-氯-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛充入3L 3颈RBF中，且用二乙二醇(1000mL)冲洗。添加甲醛(于H₂O中的37％溶液；652mL,8757mmol)，且利用干冰/IPA浴使所得双相乳液冷却至5℃。经约30min添加KOH(45％水溶液，652mL，11.9mol)，将温度维持在20℃以下。在添加完成后，将批料(20℃)缓慢加热至45℃(注意：放热反应)且老化1h。HPLC显示完全转化。形成一些黏性不溶焦油状物，其在进行水处理之前移除。向批料添加盐水(500mL)，且用DCM萃取该混合物直至水相中的产物含量少于5％为止。将合并的DCM萃取物浓缩为750mL红色油状物，用H₂O(500mL)洗涤，且产物开始结晶出来。分离后，弃掉澄清顶部水层，且将底部层于冰/H₂O浴中搅拌30min，过滤，且用DCM(约100mL)及H₂O(100mL)洗涤。将产物在干空气/真空下干燥，得到第一产物(113g，498mmol，57％产率)。将来自所得母液的DCM层分离且浓缩至200-300g(KF＝0.5％)，接种，且于冰/H₂O浴中搅拌30min。将产物过滤，用DCM(50mL)洗涤，且于干空气/真空中干燥，得到第二产物(14.3g，63.1mmol，7％产率)，6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇的合并总产率为127g(64％)。

步骤4：(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯

向2,6-双((R)-5,5-二丁基-4-苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(R,R-Kang催化剂)(1.57g,2.64mmol)于无水DCM(450mL)中的溶液添加氯化铜(II)(0.355g,2.64mmol)，且将所得绿色溶液在室温下搅拌1h。经由套管将此溶液添加至(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇(30g,132.73mmol)于无水DCM(800mL)中的溶液。将所得混合物冷却至-78℃，且观测到浅绿色沉淀物。接着缓慢添加4-溴苯甲酰氯(34.77g,158.79mmol)于DCM(500mL)中的溶液，接着逐滴添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(20g,154mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌3h，接着用pH 3磷酸盐缓冲液(1L)使其淬灭且在剧烈搅拌下升温至周围温度。接着用DCM(2L)稀释该混合物且分离各层。将有机相用pH 3缓冲液(1L)、饱和NaHCO₃(1L)及盐水(2L)洗涤，接着使其经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200目，于己烷中的80％DCM)纯化粗物质，得到纯的(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(45g,84％；e.r＝91.4:8.6)。

OD-H(250mm x 4.6mm)；移动相：正己烷:IPA：90:10；运行时间：20min；流速：1mL/min；样品制备：IPA。滞留时间(主峰)-9.32min；滞留时间(次峰)-11.46min)。

步骤5：(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯

在10℃下向(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(100g,244.5mmol)于DCM(2.5L)中的经搅拌溶液添加戴斯-马丁过碘烷(121.4g,293.3mmol)。添加后将冷却浴移除，且将反应混合物在周围温度下搅拌30min。接着添加H₂O(9mL)，且将所得双相混合物在周围温度下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃且用10％Na₂S₂O₃/饱和NaHCO₃溶液的2L 1:1混合物淬灭。将反应混合物进一步在周围温度下搅拌10min，接着分离各层且用EtOAc(2x 1.5L)萃取水层。将合并的有机层用1L 10％Na₂S₂O₃/饱和NaHCO₃溶液及1L盐水洗涤，接着使其经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200目，5％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(80g,81％)。

通过以下程序可改良标题化合物的对映体纯度：将(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(190g)添加于甲苯(950mL)中且加热至50℃以完成溶解。将均匀溶液冷却至周围温度且接种外消旋化合物。使溶液冷却至-25℃且老化过夜。接着倾析母液且浓缩，得到160g富含对映异构体的(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(94％ee，如通过手性HPLC所测定)。手性HPLC条件：柱：

OD-H(250mm x 4.6mm)；移动相：正己烷:IPA：90:10。运行时间：20min。流速：1mL/min。样品制备：乙醇。滞留时间(主峰)：8.488min(96.97％)；滞留时间(次峰)：9.592min(3.03％)。

步骤6：(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇

向(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(75g,183.8mmol)于无水MeOH(1L)中的溶液添加p-TsOH(1g,9.2mmol)及原甲酸三甲基酯(58.4mL,551mmol)，且使反应混合物回流直至起始物质完全消耗为止(约4h)。将反应物料浓缩至50％体积且用THF(1L)及1N NaOH(1L,1mol)稀释。将所得反应混合物在40℃下搅拌过夜，且接着在减压下浓缩。用EtOAc(1.5L)稀释残余物。分离水层且用EtOAc(2x 500mL)萃取，且将合并的有机层用1N NaOH(1L)及盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱法经100-200筛孔尺寸SiO₂胶(10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈浅棕色黏稠油状物的纯的(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(44g,89％)。

步骤7：4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁基酯

向4-氟-3-硝基苯甲酸(100g,540.2mmol)于叔丁醇(2.5L)中的溶液添加DMAP(13.18g,108.04mmol)及二碳酸二叔丁基酯(248mL,1080.4mmol)，且将反应混合物在40℃下加热过夜。完成后，用H₂O稀释该反应混合物且用EtOAc(3x 1.5L)萃取水相。用H₂O(1x1L)、盐水(1x 1L)进一步洗涤合并的有机层，且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除，且通过柱色谱法(100-200筛孔尺寸SiO₂胶，以于己烷中的100％己烷至5％EtOAc梯度洗脱)纯化由此获得的粗物质，得到呈浅黄色固体的纯的4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(70g,54％)。

步骤8：(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯

将(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(70g,259.2mmol)于无水THF(3.5L)中的溶液冷却至0℃，且逐滴添加LiHMDS(于THF中1M；363mL,363mmol)。5min后，经由滴液漏斗逐滴添加4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(74.9g,311mmol)于THF(500mL)中的溶液，且将所得混合物升温至周围温度。完成后(约1h)，使混合物冷却至0℃，用饱和NH₄Cl溶液(1L)淬灭，且用EtOAc(3x 1L)萃取。将合并的有机层用NH₄Cl(1L)及盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。通过柱色谱法使用100-200筛孔尺寸SiO₂胶(5％EtOAc/己烷)纯化由此获得的粗物质，得到呈黄色黏稠油状物的(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(110g，87％产率)。

步骤9A：(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸

向(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(35g,71.25mmol)于MeCN(1L)中的溶液添加三氟甲磺酸铒(4.3g,7.1mmol)及H₂O(13mL)。将所得混合物加热至80℃过夜。接着将溶剂在减压下移除，且将残余物溶解于Et2O(1.5L)中且用1N HCl(500mL)及盐水(500mL)洗涤。使有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(30g)，其不经进一步纯化即使用。

可替代地，(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸可如下自(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇(步骤4)制备：

向250mL 3颈RBF充入氯化铜(II)(0.095g,0.02eq)、2,6-双((R)-5,5-二丁基-4-苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(0.42g,0.02eq)及THF(28.5g,4V)。在用N₂惰化后，将批料在20℃下搅拌0.5h。向该均质绿色溶液添加(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇(8.0g,1.00eq)，接着添加THF(14.2g,2V)及4-甲基吗啉(3.75g,1.05eq)。使反应混合物冷却至-20℃，且经0.5h将1-萘甲酰氯(7.06g,1.05eq)于THF(21.3g,3V)中的溶液添加至批料(使温度维持在-15℃以下)。在-20℃下老化20h后，对等分试样的反应浆液取样且通过HPLC进行分析。使浆液直接经由玻璃烧结漏斗过滤，同时将温度维持在-20℃。用两份冷(<-10℃)THF(2x14.2g,2V)冲洗通过反应容器来洗涤滤饼。将滤饼(4-甲基吗啉·HCl)转移至经标记的容器。将母液及洗涤液浓缩至最小体积，且通过充入甲苯直至批料体积为6V且甲苯/THF比率>98:2(v/v)(如通过QNMR所量测)来交换蒸馏溶剂。在20℃下向该批料添加庚烷(11g,2V)，且将浆液加热至85℃(观测到溶解)。使溶液冷却至75℃且充入晶种(0.27g,0.02eq)。经3h使浆液冷却至20℃且老化>1h。使批料经由玻璃烧结过滤器过滤，且用甲苯/庚烷(3:1v/v)(11g,2V)、接着甲苯/庚烷(1:1v/v)(11g,2V)洗涤滤饼。在周围温度下将滤饼在N₂下干燥12h，且QNMR分析滤饼为干燥(<1wt％甲苯及庚烷)。获得呈灰白色固体的产物(重量调整后8.75g，63％)。

向通向漂白洗涤器的60L夹套反应器充入(S)-1-萘甲酸(6-氯-1-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(2.693Kg,88.6wt％,6.3mol)，接着充入DCM(17.9Kg,5体积)及EtNiPr2(2.84Kg,3.5eq)。在N₂惰化后，搅动批料且冷却至0℃。于反应器中经30min向醇浆液混合物添加新制备的三氧化硫吡啶溶液(2.10Kg，于7.43Kg中2.5eq的三氧化硫吡啶，3体积DMSO)，同时将批料温度维持在15℃以下。添加后，HPLC分析显示>99％转化率。通过经约20min添加H₂O(14L,5体积)使批料淬灭(将批料温度维持在15℃以下)，且接着添加甲苯(16.8L,6体积)。分配后，用H₂O(14L,5体积)及甲苯(16.8L,6体积)处理有机层。用2N HCl两次(各14L，5体积)及盐水(14L,5体积)洗涤顶部有机层。将有机层排出至干净容器，通过HPLC进行分析，且接着经由在线过滤器(inline filter)转移回至干净60L反应器。将批料浓缩至最小体积，且将溶剂转换为MeOH直至批料体积为28L(10体积)且MeOH/甲苯比率为3:1(v/v)(如通过QNMR所量测)为止。接着经由在线过滤器将批料转移至30L夹套反应器。在将批料温度调节至30℃之后，用为于MeOH(400mL)中的浆液的醛(51g,0.02eq)对批料进行接种。在使浆液在30℃下老化30min后，通过蒸馏将批料溶剂转换为MeOH直至批料体积为11L(4体积)且MeOH/甲苯比率为≥99:1(v/v)为止。接着将批料冷却至5℃且经1.5h添加MeOH/H₂O混合物(3.70Kg MeOH+1.34Kg H₂O)以使总溶剂体积至大约5.5体积且最终MeOH/H₂O至90/10(v/v)。经30min将批料加热至65℃，且经2h冷却至20℃且老化约2h。经由装有≤25μm滤布的

过滤器过滤批料。用MeOH/H₂O(10:1)(1x2体积)、接着MeOH/H₂O(2:1)(1x2体积)洗涤滤饼。将滤饼在N₂下在周围温度下干燥≥4h直至干燥为止，得到呈灰白色固体的产物(1.99Kg，wt％调整后72％)。

向3颈250mL RBF充入(R)-1-萘甲酸(6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基酯(10g,94.4wt％,95.3％LCAP,>99％ee)、甲醇(100mL)、原甲酸三甲基酯(7mL)及TsOH·H₂O(0.24g)。该RBF用N₂惰化，且起始搅动。将批料加热至60℃且老化2h。HPLC分析显示≥98％转化率。

使用旋转蒸发器将批料在真空下(约150-190托(torr)，外部温度约40℃)浓缩至最小体积。通过将THF充入三次(每次50mL)且在真空下(约165托，外部温度约40℃)蒸馏将批料移交至THF。在前两次THF充入的每一次之后，将批料浓缩至最小体积，且在最后一次THF充入及蒸馏之后，样品的QNMR分析显示>20/1THF/MeOH(v/v)的目标比率。将LiOH·H₂O(10.46g,10eq)及H₂O(50mL)充入3颈250mL RBF。将反应混合物加热至65℃且老化18h。HPLC分析显示>99％转化率。将批料冷却至20℃且转移至500-mL分液漏斗。将MTBE(106mL)充入分液漏斗且将漏斗充分振荡。在沉降5min后，排出底部水层。将顶部有机层用20％K₂CO₃洗涤两次(32mL及11mL)。将批料转移至250mL RBF。HPLC分析显示<2％萘甲酸(naphthanoicacid)副产物。在旋转蒸发器上在减压下(300毫巴，外部温度约40℃)将批料浓缩至最小体积。使用旋转蒸发器(约250毫巴，外部温度约40℃)通过添加且蒸馏THF(约50mL，约50mL)将批料移交至THF。在每次THF充入之后，将批料蒸馏至最小体积。将THF(50mL)充入250mLRBF。样品的KF显示0％H₂O(≤0.1％可接受)。使用THF(50mL)将批料精细过滤(polishfilter)(60mL中等玻料漏斗)至干净且干燥的250mL 3颈RBF中以进行冲洗及体积调整。向该批料添加4-氟-3-硝基苯甲酸(4.61g,1.0eq)，使混合物冷却至-20℃，且经1.5h添加20％叔丁醇钾THF溶液(40mL)且将批料温度维持在-20±10℃(放热)。在添加完成后，使批料在-20℃下老化且在1.5h后通过HPLC分析的等分试样显示98％转化率。向于烧瓶中的批料添加饱和NH₄Cl溶液(10mL)，将温度维持在-20±10℃，接着在-20±20℃下添加H₂O(20mL)及MeTHF(34mL)。使混合物升温至20℃且搅动13h。将批料转移至分液漏斗，使其沉降约5min，且移除底部水层从而使碎屑与有机流在一起。将顶部有机流用饱和NH₄Cl溶液(10mL)及H₂O(20mL)在20℃下洗涤。沉降约5min后，分离水层。于250mL 3颈RBF中向总的粗制有机流(KF＝14％)添加MSA(4mL)。将批料加热至回流(65℃)持续25h且LC分析显示完全转化(≥97％)。

将批料冷却至<20℃且添加K₃PO₄·H₂O(4.5g)及H₂O(7mL)。将批料转移至分液漏斗且将底部水层排出以得到醛产物粗制溶液。使用旋转蒸发器将合并的有机粗制流浓缩至最小体积。向于500mL RBF中的批料充入AcOH(约50mL，约50mL)且使用旋转蒸发器在减压下(30毫巴，外部温度约40℃)蒸馏。通过QNMR量测THF含量且未观测到THF。将混合物转移至250mL 3颈RBF，且在发生结晶时添加AcOH以将总体积调节至约40mL。经约1h向批料添加H₂O(12mL)。在老化>1h后，上清液浓度的LC分析为9mg/mL。若浓度>10mg/mL，则可添加小份H₂O(0.2体积)；在由LC检查后，若有必要则重复该操作。将批料过滤，用20％H₂O/AcOH(23mL)洗涤且在N₂/真空下干燥3.25h，得到呈灰白色固体的标题化合物(8.22g)(对纯度进行校正82％产率)。

步骤9B：(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯

向(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(1g,2.033mmol)于无水丙酮(41mL)中的溶液添加

(1g,2.033mmol；用2x 10mL无水丙酮预先洗涤)。将混合物加热至50℃持续3.5h，接着过滤且用DCM冲洗。将滤液在高真空下浓缩且干燥过夜(其变为深红色)。LC/MS及NMR分析表明存在约10％的相应羧酸以及0.5eq的异亚丙基丙酮。该混合物不经进一步纯化即用于步骤11。

步骤10：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

将粗制(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(30g,77.10mmol)于AcOH(1L)中的溶液加热至70℃且添加铁粉(28g,500mmol)。将所得混合物在70℃下加热约4h。接着在减压下移除AcOH且将残余物溶解于DCE(1L)中。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(46.5g,740mmol)，且将反应混合物在周围温度下搅拌1h。接着将反应物用H₂O、接着10％柠檬酸水溶液(500mL)淬灭。用DCM(2x 1L)萃取水相，且将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱法使用100-200筛孔尺寸SiO₂胶(40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的纯的(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(24g，两步后99％)。

可替代地，可如下制备(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸与((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1:1)：

向压力反应器充入(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(20g,94wt％)、经润湿的5％Pt/S/C(2.2g)、THF(400mL)及异丙氧基钛(0.5mL)。将反应器密封，用惰性气体吹扫(3个循环，至少一次在搅拌下)，且接着用H₂吹扫(1个循环)。将反应器用H₂加压至70psig，起始搅拌(950rpm)，且将温度增加至90℃从而维持反应器中的H2压力(在22-30℃下70psig、在50-60℃下80psig且在88-91℃下90psig)。16h后，将反应器冷却至周围温度且用惰性气体吹扫(3个循环)。反应的HPLC分析确认>98％的转化率。

经由

垫(2英寸)使用另外的THF进行冲洗过滤反应混合物，且将滤液在减压下在40℃下浓缩。向残余物添加IPA(60mL)及2-4％MeOH水溶液(10mL)。将混合物搅拌10min，且接着使其经由

垫(2英寸)过滤。在减压下在40℃下将MeOH蒸发，且经2h向冷却至周围温度的浓IPA溶液逐滴添加+CSA(56.0g)于IPA(200mL)中的溶液。在添加10％的CSA溶液后，用标题化合物晶体(10-15mg)对混合物进行接种，接着添加剩余CSA溶液。在周围温度下搅拌过夜后，将混合物过滤，且用100mL IPA洗涤滤饼且在周围温度下在真空/N₂下干燥。产物分离为白色固体：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸与((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1:1)(85-88％产率，>99.5％ee)。

步骤11A：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

向(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(130g,379mmol)于甲醇(6L)中的溶液添加

-15(130g，用无水甲醇预先洗涤)，且加热至回流持续10h。接着通过过滤移除

且用甲醇(3x300mL)冲洗。将合并的滤液浓缩且通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的纯的(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(105g,77％)。手性HPLC条件：柱：

OD-H(250mm x 4.6mm,5μm)；移动相：正己烷:EtOH：95:05。运行时间：25min。流速：1mL/min。滞留时间(次峰)：10.162min(1.98％)；滞留时间(主峰)：12.292min(98.02％)。

步骤11B：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯

在70℃下向(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(0.9g,2.018mmol)于AcOH(20.22mL,353mmol)中的溶液添加铁(0.676g,12.11mmol)。将混合物剧烈搅拌4h，接着浓缩，且用20mL 1,2-DCE稀释残余物。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.711g,8.07mmol)，且将混合物在周围温度下搅拌20min。在通过添加20mLH₂O淬灭后，形成浓稠浆液。添加20mL10％柠檬酸溶液，且混合物的色彩变浅。分离各层，且用2x 20mL DCM萃取水层。将合并的有机物用10mL 10％柠檬酸及10mL盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。使残余物沉积于3g SiO₂胶上且使用于己烷中的5-10％EtOAc进行纯化，得到(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(557mg，1.393mmol，69.0％产率)。以于己烷中的30％EtOAc进一步洗脱提供(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(132mg，0.384mmol，19.02％产率)。

步骤12：(1R,2S)-1,2-环丁烷二基二甲醇

在周围温度下在氩气流下，于3000mL 3颈RBF中经2h向LAH的经快速搅拌的溶液(于THF中的1.0M溶液，1000mL，1000mmol)逐渐添加(将反应混合物的内部温度维持在50℃以下)固体(1R,5S)-3-氧杂双环[3.2.0]庚烷-2,4-二酮(40g,317mmol)。将反应物在周围温度下在氩气下搅拌过夜。16h后，通过冰浴使反应混合物冷却至10℃，且在快速氩气流下，在剧烈搅拌(500rpm)下通过加料漏斗以使温度维持在介于12℃-15℃之间的速率(大约1mL/min)逐滴添加36mL H₂O溶液。接着于冰浴中将混合物剧烈搅拌(500rpm)1h，接着自该浴移除且搅拌至室温持续1h，接着再次利用冰浴冷却至5-10℃。经45min的时间向混合物添加36mL 15％NaOH水溶液，将温度维持在介于10℃-20℃之间。通过加料漏斗经约1h向混合物逐滴添加108mL H₂O，将温度维持在介于10-20℃之间。在完成添加H₂O后，将烧瓶自冰浴移除，平衡至室温且在氩气下剧烈搅拌过夜。搅拌16h后，将混合物过滤且将滤液在减压下浓缩，得到无色、略微不透明的油状物。将该油状物吸收于Et₂O中，且于无水MgSO₄中搅拌且经由

垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到32.8g无色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(89％产率)。

步骤13：顺式-二乙酸环丁烷-1,2-二基双(亚甲基)酯

将Ac₂O(2.59mL；3.0eq)添加至顺式-1,2-环丁二基二甲醇(1.06g,9.15mmol)中，且将所得溶液加热至50℃。搅拌过夜后，通过GC分析该混合物且显示完全转化。接着用15mL庚烷稀释该混合物且在真空下浓缩，得到澄清油状物。将该油状物溶解于15mL庚烷中，且浓缩回至油状物(共沸移除Ac₂O)，得到呈油状物的标题化合物(1.827g，88％产率，88.3％纯度(QNMR)，使用苯甲酸苄基酯作为内标)。

步骤14：乙酸((1R,2S)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基酯

向配备有机械搅拌器的12L 3颈-RBF充入1M柠檬酸钠溶液(通过将柠檬酸三钠二水合物(682g,2320mmol)及H₂O混合以达到约2.3L的总体积来制备)及3.48L H₂O(约25℃)。使用冰/H₂O浴将混合物冷却至约20.2℃。pH约8.46(用pH探针量测)。接着一次性添加来自荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的Amano脂肪酶(41.8g,1547mmol)(pH约8.12)，且将混合物在周围温度下剧烈搅拌约5min。一次性添加(1R,2S)-二乙酸环丁烷-1,2-二基双(亚甲基)酯(348g,1547mmol)，且将所得混合物在周围温度下剧烈搅拌，监测内部温度及pH。将该混合物搅拌过夜(约20.9℃及pH约5.45)后，收集等分试样，用IPAc萃取，用MeCN稀释，且通过GC分析且认为反应完成(1.21％SM剩余物，0.17％对映异构体，1.8％二醇)。将

(70g)添加至反应混合物，且经由中等孔隙度玻璃过滤器上的

垫过滤浆液(快速过滤，15-20min)，以2.5L IPA冲洗。将双相混合物转移至12L-萃取器中且搅拌1min。分离水层且用IPAc(1x 4L)萃取，且将合并的有机萃取物在真空中浓缩，获得337.28g(99.6％ee；通过1HNMR约50-60mol％残余IPA；QNMR：37.63mg+苯甲酸苄基酯(Aldrich目录号B6630，批次MKBG9990V，61.27mg；结果：约65wt％；校正产率89％)。粗产物原样用于下一步骤。

步骤15：乙酸((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基酯

向2-L Atlas反应器充入乙酸((1R,2S)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基酯(126.39g,79.6wt％(QNMR)；636mmol)及1L DCM，且将夹套温度设定为20℃。添加呈固体的二乙酸碘苯(225g,700mmol)(吸热添加：温度降低至15℃)。一次性添加呈固体的TEMPO(3.97g,25.4mmol)，产生混浊橙色溶液，其在20min时程内变澄清。在20℃下搅拌过夜后，收集等分试样，用MeOH稀释，且通过GC进行分析。若需要，则可使用二乙酸碘苯及TEMPO的额外喷射充入(kicker charge)来使反应完成。接着使反应混合物冷却至1.8℃(内部温度，冰/干冰/H₂O浴)，且经由加料漏斗经65min逐滴添加DIPEA(194mL,1113mol)，使内部温度保持<5℃。将冷却浴移除且使混合物在搅拌下升温至周围温度。48h后，收集等分试样，用甲醇稀释，且通过GC进行分析，显示反式:顺式异构物的比率为12:1。接着使反应混合物冷却至<5℃(冰/H₂O浴)，且经约10min添加H₂O(230mL)(内部温度达到14℃)。将有机层分离，用H₂O(125mL)及1M NaH₂PO₄水溶液(90mL)洗涤且在真空中浓缩，得到273.4g乙酸((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基酯(QNMR：68.85mg+苯甲酸苄基酯(Aldrich目录号B6630，批次MKBG9990V，72.36mg)。粗产物原样用于下一步骤。

步骤16：乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[D][1,2,3]三唑-1-基)(羟基)甲基)环丁基)甲基酯

向粗制乙酸((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基酯(5g,10.27mmol)于8mL MTBE中的溶液添加呈固体的苯并三唑(1.296g,10.00mmol)(轻微放热)。澄清溶液变得愈来愈混浊且形成沉淀物。使混合物在周围温度下平衡过夜，接着添加庚烷(6mL)。在老化6h后，将混合物在周围温度下过滤且用10mL 1:1 MTBE/庚烷洗涤。将白色固体在真空下在玻料上风干，获得2.48g乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羟基)甲基)环丁基)甲基酯。

步骤17：(S)-5-(((1S,2R)-2-乙酰氧基环丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

将乙酸((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基酯(来自步骤16；4.36g,27.9mmol)添加至(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(5.0g,13.97mmol)(步骤12)于DCM(78mL)及AcOH(38.8mL)中的溶液。将溶液在周围温度下搅拌10min，接着冷却至0℃，且经1h缓慢添加氰基硼氢化钠(1.463mL,27.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，接着缓慢倾倒至冷NaOH溶液中，且用EtOAc(120mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，且浓缩。将残余物装载至220g ISCO gold柱上且以0％至10％EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物6.0g呈白色固体的标题化合物。m/z(ESI，+ve离子)498.1(M+H)⁺。

步骤18A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

将KOH(0.278mL,10.14mmol)添加至(S)-5-(((1R,2S)-2-(乙酰氧基甲基)环丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自步骤18；1.530g,3.07mmol)于MeOH(99mL)中的溶液。将混合物在周围温度下搅拌4h，接着用1N HCl中和至pH＝7，且在减压下浓缩。用EtOAc(400mL)萃取水性残余物且将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，且经由短SiO₂胶塞过滤，得到呈白色固体的标题化合物。(获得1.354g。m/z(ESI，+ve离子)456.2(M+H)⁺)

可替代地，(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯可如下制备：

经30min向(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸与((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1:1)(步骤11)(32.22g,52.5mmol)及乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羟基)甲基)环丁基)甲基酯(步骤17)(15.89g,57.7mmol)于DCM(226mL,7mL/g)中的浆液分4次添加三乙酰氧基硼氢化钠(13.90g,65.6mmol)。添加另外的乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羟基)甲基)环丁基)甲基酯(2.89g,10.50mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.78g,13.12mmol)以驱使反应完成(通过HPLC分析测定)。接着添加80mL H₂O，且将所得混合物搅动5min。分离各层，将有机相用60mL H₂O及20mL盐水洗涤，且接着在减压下浓缩至油状物。将残余物溶解于50mL MeOH中，且接着在周围温度下添加40mL 5N NaOH(放热)。在反应完成后(通过HPLC分析测定)，使反应混合物在133mL MTBE及35mL 1.5M柠檬酸之间分配。将有机相转移至RBF，且经由常压蒸馏将溶剂交换为MeCN。在62℃下对此溶液进行接种(产生浆液)，使其达到周围温度，且接着老化过夜。在20.5℃下经由粗烧结玻璃烧结漏斗过滤浆液，且使用60mL MeCN洗涤滤饼，接着在真空烘箱中在40℃下干燥至恒重。最终质量：21.87g(96.4wt％(HPLC))。

向100mL 3颈RBF充入(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.53g,1.0eq)、MeOH(45mL,10体积)且接着SOCl₂的制备溶液(11.28mL，于MeCN中1.0M，1.1eq)。在N₂氛围下，将批料加热至55℃且搅拌18h(或如通过HPLC所测定直至>99％转化率为止)。接着使反应混合物经2h冷却至20℃。向所得白色浆液添加Hunig碱(3.94mL,2.2eq)，且在老化0.5h后，经1h添加H₂O(9.0mL,2V)作为反溶剂。使白色浆液老化>2h，且经由玻璃烧结过滤器过滤批料，且用MeOH/H₂O(5:1v/v)(9.0mL,2V)接着MeOH/H₂O(2:1v/v)(9.0mL,2V)洗涤滤饼。在周围温度下将滤饼在N₂及真空下干燥12h。获得呈白色固体的产物(4.36g，92％产率)。

步骤18B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯

遵循针对中间物AA11A，步骤18-19A所阐述的程序，标题化合物自(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(中间物AA11A)合成。

步骤19A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

于经N₂惰化的1L 3颈RBF中向DMSO(7.12mL,2.5eq)及DCM(183mL,10体积)的经冷却(-70℃)溶液以使温度维持在-70℃以下的速率添加草酰氯(26.1mL，于DCM中1.0M，1.3eq)。使批料在-70℃以下老化30min，且接着以使反应温度维持在<-70℃的速率添加(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自步骤19A；18.3g,1.0eq)于DCM(183mL,10体积)中的制备溶液。使批料老化1.5h，且接着以使批料温度维持在<–70℃的速率添加Et3N(22.4mL,4.0eq)。老化1h后，使批料升温至–20℃且添加H₂O(366mL,20体积)。将批料在20℃下搅动且分离各相。将有机层用2x 1N HCl(183mL,10体积)及盐水(183mL,10体积)洗涤。将有机层精细过滤且在真空中浓缩，得到呈浅棕色泡沫状物的(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(19.91g，对wt％进行校正94％产率)。

步骤19B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯

遵循针对中间物AA11A，步骤20A所阐述的程序，标题化合物自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(中间物AA 11A，步骤19B)合成。

步骤20：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

在氩气吹扫下将经烘箱干燥的配备有等压加料漏斗、热电偶及磁力搅拌棒的3颈RBF冷却至周围温度。在氩气正压下向该烧瓶充入(1R,2S)-2-吗啉基-1-苯基丙-1-醇(40.2g,182mmol；根据Brubaker,J.D.；Myers,A.G.Org.Lett.2007,9,3523-3525的文献程序制备)。向加料漏斗充入甲苯(450mL)，其滴至反应器中。使溶液于乙二醇-CO₂浴(约-12℃)中冷却，且用丁基锂溶液(于己烷中2.5M，72.6mL，182mmol)处理，使得白色固体沉淀，其随着经30min的搅拌逐渐进入溶液中。二乙烯基锌溶液(605mL,182mmol；根据Brubaker,J.D.；Myers,A.G.Org.Lett.2007,9,3523-3525制备。通过滴定碘来测定二乙烯基锌溶液的浓度(Krasovskiy,A.；Knochel,P.Synthesis 2006,890-891；浓度通常为约0.25M)，且使溶液于冷浴中在搅拌下老化1h；内部温度为-15℃。(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自步骤20A；48.5g,107mmol)(与甲苯一起共沸三次)作为于甲苯中的溶液经由套管经约20min添加(200mL，150mL+2x 25mL套管/小瓶冲洗)。内部温度升至-10℃。将混合物搅拌90min，同时将内部反应温度维持在-5℃以下。向加料漏斗充入30％w/w柠檬酸水溶液(450mL)，接着通过将该溶液添加至反应混合物来使反应物淬灭。将反应器自浴移除，且使其在周围温度下搅拌。将溶液转移至分液漏斗，且用甲苯及30％柠檬酸水溶液(各自50mL)冲洗烧瓶。将各层混合，且接着分离。将有机层用H₂O(250mL)、接着盐水(250mL)洗涤，且最终经MgSO₄干燥。将溶液过滤且浓缩，产生黄色油状物，真空过夜后约90g，20:1dr。将此分成3批且通过10％至20％EtOAc/己烷1.5kg SiO₂的柱色谱法进行纯化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(43.3g,84％)。将水层及洗涤液置于冰/H₂O浴中，且通过添加8N NaOH水溶液碱化至pH>13。接着用甲苯(3x 250mL)萃取此溶液。将合并的有机萃取物用H₂O(250mL)及盐水(250mL)洗涤，接着经MgSO₄干燥。将溶液过滤且浓缩以>95％产率回收配体。

步骤21：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自步骤21；4.59g,9.52mmol)于THF(18mL)、MeOH(6.00mL)及H₂O(6.00mL)的混合物中的溶液添加LiOH·H₂O(0.799g,19.05mmol)，且将反应物在50℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩至约15mL，冷却至0℃且用2N HCl酸化至pH＝3。将所得黏性油状物用20mL H₂O及50mL EtOAc稀释，且获得澄清的两层混合物。添加更多的EtOAc(大约200mL)，且将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质装载至柱(220g)上，且利用于己烷中的EtOAc使用以下梯度进行纯化：0-2.5min 0％EtOAc、2.5-6min 0-20％EtOAc、6-35min 20-60％EtOAc、35-40min 70％EtOAc，得到呈白色固体的(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.22g，9.02mmol，95％产率)。

中间物AA12A

(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

步骤1A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

在氩气氛围下，将充入有无水己烷(27mL)的干燥3颈RBF冷却至0℃。向此溶液添加硼烷-甲硫醚复合物(3.29mL,34.6mmol)及环己烯(7.01mL,69.3mmol)，且将混合物在0℃下搅拌2h。向所得白色悬浮液添加1-戊炔(3.41mL,34.6mmol)，且将混合物在周围温度下搅拌0.5h。接着将该混合物冷却至-78℃，且添加于己烷中的1.0M二乙基锌溶液(32.3mL,32.3mmol)。添加后，使混合物升温至0℃，搅拌3min，接着再冷却至-78℃。此溶液称为溶液A。向单独烧瓶充入((S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(中间物AA11A，步骤20A，5.24g，11.54mmol)及(2s)-3-外-(吗啉基)异莰醇(0.486g,2.032mmol)于己烷(50.9mL)及甲苯(16.97mL)中的混合物。将该混合物在周围温度下搅拌直至所有固体均溶解为止，接着冷却至0℃。在氩气氛围下经由注射器在1.6h期间缓慢添加54mL溶液A。在0℃下搅拌5min后，将混合物用饱和NH₄Cl溶液(70mL)淬灭，用H₂O(30mL)稀释且用EtOAc(3x 270mL)萃取，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物装载至330g ISCO gold柱上且以0％至5％EtOAc/己烷洗脱，提供3.8g呈白色固体的标题化合物。m/z(ESI，+ve离子)524.1(M+H)⁺。

步骤1B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯及(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯

遵循针对中间物AA12A，步骤1A所阐述的程序，标题化合物自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(3.19g，中间物AA11A，步骤20B)合成。将粗物质吸收至SiO₂塞上且于330g ISCO gold柱上以于庚烷中的0％至15％EtOAc经45min洗脱进行纯化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(2.36g)。进一步洗脱提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(0.45g)。

步骤2：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

将(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自中间物AA12A，步骤A；4.6g,8.78mmol)及LiOH·H₂O(3.68g,88mmol)于MeOH(98mL)及THF(98mL)(含有几滴H2O)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂移除且用1N HCl使残余物酸化至pH 2-3。用EtOAc(80mL x 3)萃取该混合物且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥且在减压下浓缩，得到(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.25g，8.34mmol，95％产率)。

可替代地，标题化合物可如下合成：

向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(中间物AA12A，步骤1B，第一洗脱异构物，4.50g，7.95mmol)及LiOH·H₂O(1.66g,39.7mmol)的固体混合物添加溶剂二噁烷/MeOH(1:1)(159mL)。将混合物加热至65℃且搅拌过夜。接着用H₂O稀释该混合物且用1.0N HCl酸化至pH约4。将有机溶剂在减压下蒸发且向残余物添加H₂O。接着用EtOAc将水性混合物萃取三次，且将合并的有机萃取物浓缩。于120g SiO₂胶柱上以于己烷中的0-70％EtOAc梯度洗脱来纯化残余物，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羟基己-2-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(3.80g，7.45mmol，94％产率)。

中间物AA13A

(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

步骤1A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯

在氩气下使充入有(1R,2R)-N-甲基-1-苯基-1-(((1S,5S,10R)-10-(三甲基甲硅烷基)-9-硼杂双环[3.3.2]癸-9-基)氧基)丙-2-胺(5.40g,14.54mmol)于Et2O(73mL)中的悬浮液的经烘箱干燥的200-mL烧瓶冷却至-78℃且用烯丙基溴化镁(13.22mL,13.22mmol)溶液逐滴处理。使混合物升温至周围温度且搅拌1h。接着使溶液(约0.17M；溶液A)再冷却至-78℃。

在氩气下使充入有于Et2O(22.03mL)中的((S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(中间物AA11A，步骤20A，2.0g，4.41mmol)的单独200mL烧瓶冷却至-78℃。向此溶液添加40mL上文所提及的溶液A且将所得混合物在-78℃下搅拌40min。接着添加4-甲基吗啉4-氧化物(3.10g,26.4mmol)，且使混合物升温至周围温度持续10min。添加甲醇(10mL)且使挥发性有机物在减压下在周围温度下蒸发。添加另外的甲醇(100mL)，且在周围温度下搅拌1h后将该混合物浓缩。将残余物用EtOAc(450mL)稀释，用1N HCl(15mL)、Na2CO3溶液(10mL)及盐水(6mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物装载至220g ISCO gold柱上且以0％至5％EtOAc/己烷洗脱，提供1.88g呈白色固体的标题化合物。m/z(ESI，+ve离子)496.0(M+H)⁺。

步骤1B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯

遵循针对中间物AA13A，步骤1A所阐述的程序，标题化合物自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲酰基环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(中间物AA11A，步骤20B；3.0g)合成。于220g SiO₂胶柱上以于己烷中的5％EtOAc经60min洗脱来纯化粗物质，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(2.19g)。

步骤2：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸

将(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(来自中间物AA13A，步骤1A；1.88g,3.79mmol)及LiOH溶液(1M)(34.1mL,34.1mmol)于MeOH(34mL)及THF(50mL)中的混合物在65℃下搅拌50min。在冷却至周围温度后，用1N HCl使该混合物酸化至pH 2至3，用EtOAc(350mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥且浓缩，提供1.82g呈白色固体的标题化合物。m/z(ESI，+ve离子)482.0(M+H)⁺。

可替代地，标题化合物可如下合成：

在周围温度下向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基丁-3-烯-1-基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸叔丁基酯(中间物AA13A，步骤1B；250mg,0.465mmol)于DCM(3.717mL)中的溶液添加TFA(0.929mL)，且将反应混合物搅拌4h。接着将粗制反应混合物浓缩，将残余物吸收于EtOAc中，用饱和NaHCO₃洗涤一次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到白色泡沫状物。粗物质原样使用，不经进一步纯化。

中间物EE11

N,N-双(4-甲氧基苄基)胺

使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置使4-甲氧基苯甲醛(Spectrochem；100g,734.5mmol)及4-甲氧基苄基胺(G.L.R.；100g,734.5mmol)于甲苯中(0.8L)中的溶液在130℃下回流6h。通过TLC监测反应且在完成后，在减压下移除过量溶剂且将残余物溶解于甲醇(0.8L)中。使所得溶液冷却至0℃且分多次添加硼氢化钠(36.12g,954.8mmol)。在添加完成后，将反应混合物在周围温度下搅拌3h。移除甲醇，且将残余物用H₂O(1.0L)及EtOAc(2.0L)稀释。分离各层且用EtOAc(2x 1.0L)萃取水层。将合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除，且通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200筛孔尺寸)以100％己烷至于己烷中的25％EtOAc梯度洗脱来纯化所获得的粗物质，得到呈无色但不透明液体的标题化合物(160g,84.6％)。

中间物EE12

N,N-双(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺

使甲烷磺酰胺(Sigma-Aldrich,5g,52.6mmol)、对甲氧基苄基氯(14.98mL,110mmol)、无水K₂CO₃(36.3g,263mmol)及碘化钾(0.873g,5.26mmol)于无水2-丁酮(175mL)中的混合物回流(75℃)过夜。通过TLC及LC/MS监测反应且在完成后，使混合物冷却至周围温度，过滤，用Et2O洗涤且浓缩。粗物质(17.54g，52.3mmol，99％产率)不经进一步纯化即使用。MS(ESI，阳离子)m/z:358.1(M+Na)。

中间物EE13

N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺

向N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(中间物EE11；200g,775.19mmol)于DCM(2.5L)中的溶液添加Et3N(336.17mL,2325.5mmol)，且使反应混合物冷却至0℃。以逐滴方式添加乙烷磺酰氯(95mL,1007.75mmol)，接着添加DMAP(19.0g,155.03mmol)。将所得反应混合物在周围温度下搅拌30min。通过TLC监测反应且在完成后，用H₂O稀释该混合物且分离各层且用DCM(3x 1.5L)萃取水相。将合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除以得到粗物质，其通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200目)以于己烷中的0-12％EtOAc梯度来洗脱进行纯化，得到呈白色蓬松固体的标题化合物(145g,53.4％)。

中间物EE14

N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷磺酰胺

向N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(中间物EE11；405g,1569.7mmol)于DCM(4.0L)中的溶液添加Et3N(681.0mL,4709.3mmol)，且使反应混合物冷却至0℃。以逐滴方式添加丙烷磺酰氯(231mL,2040.6mmol)，接着添加DMAP(38.3g,313.9mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌30min。通过TLC监测反应且在完成后，用2.0L H₂O稀释该混合物，分离各层且用DCM(3x2.0L)萃取水相。将合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除以得到粗物质，其通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200目)以于己烷中的0-12％EtOAc梯度来洗脱进行纯化，得到呈白色蓬松固体的标题化合物(300g,52.44％)。

中间物EE15

丁-3-烯-1-磺酰胺

步骤1：丁-3-烯-1-磺酸钠

将4-溴-1-丁烯(LLBChem,3.01mL,29.6mmol)及亚硫酸钠(4.11g,32.6mmol)于H₂O(20mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应且在完成后，在减压下移除H₂O且将残余物与丙酮一起研磨。过滤所获得的固体，得到呈白色固体的标题化合物(4.53g)，其原样用于下一步骤中。

步骤2：丁-3-烯-1-磺酰胺

将丁-3-烯-1-磺酸钠(4.50g,28.5mmol)及磷酰氯(70mL)的混合物在135℃下搅拌7h。接着在减压下移除磷酰氯以获得含有白色固体的深色残余物。将此残余物用MeCN(20mL)稀释，且接着过滤以移除沉淀物。将滤液冷却至0℃且用氨溶液(30％水溶液)(30mL)逐滴处理。在添加完成后，将反应物在0℃下搅拌30min。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，用盐水洗涤，且经无水Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除且通过柱色谱法经SiO₂胶(100-200目；以1:1 EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.55g，产率：40％)。MS(ESI，阳离子)m/z:117.1(M+1)。

中间物EE16

N,N-双(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺酰胺

使丁-3-烯-1-磺酰胺(中间物EE15；1.5g,11.10mmol)、对甲氧基苄基氯(3.76mL,27.7mmol)、无水K₂CO₃(7.67g,55.5mmol)及碘化钠(0.166g,1.110mmol)于无水2-丁酮(55.5mL)中的混合物回流(75℃)过夜。通过TLC及LC/MS监测反应且在完成后，使混合物冷却至周围温度，过滤且浓缩。将粗物质吸收至SiO₂胶塞上且通过色谱法经由SiO₂胶(100-200目)以于己烷中的0％至30％EtOAc洗脱进行纯化，提供呈无色油状物的标题化合物(4.10g，10.92mmol，98％产率)。MS(ESI，阳离子)m/z:376.2(M+1)。

中间物EE17

(R)-戊-4-烯-2-磺酰胺

步骤1：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺及(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺

使N,N-双(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺酰胺(中间物EE16；50.0g,133.2mmol)与甲苯一起共沸，且在真空下干燥1h。添加THF(890mL)，且使混合物冷却至-78℃。接着添加丁基锂(于己烷中2.5M，63.9mL，159.9mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将此阴离子溶液缓慢添加至冷却至-78℃的MeI(16.8mL,266.5mmol)于THF(300mL)中的溶液。将所得反应混合物在-78℃下再搅拌15min。在反应完成后(通过TLC监测)，将混合物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。使有机层经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩以获得粗物质，其通过柱色谱法经SiO₂胶以于己烷中的5-10％EtOAc洗脱进行纯化，提供呈半固体性质的外消旋混合物的标题化合物(22.0g)。通过SFC(柱：

AD-H,50x 250mm,5μm；移动相A：CO₂；移动相B：乙醇；等度：40％B且CO₂再循环器开启；流速：200g/min；载量：2.0mL如以上所制备的样品(约100mg)；检测：UV@230nm；循环时间：5min；总洗脱时间：10min；仪器：Thar 350(Lakers))分离对映异构体，提供为第一洗脱异构物的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺(滞留时间：2.22min)及为第二洗脱异构物的(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺(滞留时间：2.57min)。

步骤2：(R)-戊-4-烯-2-磺酰胺

向(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺(中间物EE17，步骤1，第二洗脱异构物；221mg,0.567mmol)于DCM(2.8mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸(1.7mL,22.70mmol)(澄清溶液极快地变为深色)。搅拌7h后(TLC 30％EtOAc/己烷显示起始物质完全消耗)，用EtOAc稀释该混合物，用饱和NaHCO₃洗涤，用EtOAc反萃取，经MgSO₄干燥且浓缩。经由色谱法(12g ISCO gold柱；于己烷中的0-40％EtOAc)纯化粗物质，提供(R)-戊-4-烯-2-磺酰胺(70mg，0.469mmol，83％产率)

中间物EE172

(S)-戊-4-烯-2-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，此中间物自(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺酰胺(中间物EE17，步骤1，第一洗脱异构物)合成。

中间物EE18

(R)-己-5-烯-3-磺酰胺

步骤1：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺及(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺

在真空下于甲苯中使N,N-双(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺酰胺(中间物EE16；40.0g,106.6mmol)共沸2h。在氩气氛围下添加THF(700mL)，且使反应混合物冷却至-78℃。添加丁基锂(于己烷中2.5M；71.6mL,127.9mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将此阴离子溶液缓慢添加至冷却至-78℃的碘乙烷(36.44mL,340.1mmol)于THF(40mL)中的溶液。接着用饱和NH₄Cl溶液使所得反应混合物淬灭，使其达到周围温度且用EtOAc萃取。使有机层经Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩以获得粗物质，其通过柱色谱法经SiO₂胶以于己烷中的5-10％EtOAc洗脱进行纯化，提供呈半固体性质的外消旋混合物的标题化合物(24g)。MS(ESI，阳离子)m/z；404.03(M+1)。通过SFC(样品制备：14.4g/200mL(72mg/mL)于MeOH:DCM(3:1)中的样品溶液；柱：

AD-H,30x 250mm,5μm；移动相A：CO₂；移动相B：MeOH(20mM NH₃)；等度：50％B，流速：100mL/min；出口压力：100巴；载量：1.0mL如以上所制备的样品溶液(72mg)；检测：UV@227nm；循环时间：8min；总洗脱时间：17min；仪器：Thar 350SFC)分离对映异构体，提供为第一洗脱异构物的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺及为第二洗脱异构物的(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺。

步骤2：(R)-己-5-烯-3-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，此中间物自(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺(中间物EE18，步骤1，第二洗脱异构物)合成。

中间物EE182

(S)-己-5-烯-3-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，此中间物自(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺酰胺(中间物EE18，步骤1，第一洗脱异构物)合成。

中间物EE19

N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺酰胺

步骤1：戊-4-烯-1-磺酸钠

向配备有机械搅拌器、N₂气入口、冷凝器及温度探针的3L 3颈RBF充入5-溴-1-戊烯(Sigma Aldrich,200g,1342mmol)、亚硫酸钠(Strem Chemicals；186g,1476mmol)及H₂O(400mL)。将混合物加热至回流(设定在100℃且在93-94℃下回流)4h；等分试样NMR显示>95％转化率。将该混合物浓缩且与丙酮一起共沸以移除H₂O。用丙酮洗涤粗制固体且过滤，得到戊-4-烯-1-磺酸钠(350g,2033mmol)。

步骤2：戊-4-烯-1-磺酰胺

向配备有机械搅拌器、N₂气入口、冷凝器及温度探针的3L 3颈RBF充入戊-4-烯-1-磺酸钠(100g,581mmol)(约150g来自步骤1的粗物质)及磷酰氯(Sigma Aldrich；532mL,5808mmol)。将混合物加热至90℃持续18h，接着将反应物过滤且用MeCN洗涤固体。将有机溶液浓缩且与MeCN一起共沸以移除POCl3，得到85g戊-4-烯-1-磺酰氯中间物。将此材料(于300mL MeCN中的溶液)充入配备有机械搅拌器、N₂气入口、冷凝器及温度探针的1L 3颈RBF上。使反应物冷却至0-5℃且经30min缓慢添加NH₄OH(SigmaAldrich；28％NH₃；404mL,2904mmol)。将反应物在0-5℃下搅拌1h，接着添加EtOAc(300mL)，且用EtOAc萃取混合物并浓缩，得到呈棕色油状物的戊-4-烯-1-磺酰胺(50g，335mmol，57.7％产率)。

步骤3：N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺酰胺

遵循针对中间物EE16所阐述的程序，标题化合物自戊-4-烯-1-磺酰胺(4.5g,30.2mmol)合成。粗物质的纯化提供呈无色油状物的N,N-双(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺酰胺(11.4g，29.3mmol，97％产率)。

中间物EE20

(R)-己-5-烯-2-磺酰胺

步骤1：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺及(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺

将N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺(中间物EE13；140.0g,400.64mmol)于THF(1.4L，THF在使用前用氩气吹扫15min)中的溶液冷却至-78℃，且逐滴添加丁基锂溶液(于己烷中2.6M，200.0mL，520.83mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌10min，且经2min添加4-溴-1-丁烯(73.2mL,721.15mmol)。5min后，使反应物达到周围温度且搅拌1h。通过TLC监测反应且在完成后，用饱和NH₄Cl溶液(400mL)淬灭该混合物，且用EtOAc(2x 1.0L)萃取所得水层。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下移除以得到粗物质，其通过柱色谱法(100-200目SiO₂胶)以于己烷中的0-4％丙酮梯度洗脱进行纯化，得到呈无色黏稠油状物的标题化合物(外消旋混合物，80.0g，49.5％)。MS(ESI，阳离子)m/z:404.25(M+1)。通过SFC(样品制备：于MeOH中的75g/1.5L(50mg/mL)样品溶液；柱：

IF,21x250mm,5μm；移动相A：CO₂；移动相B：MeOH(0.2％DEA)；等度：40％B；流速：80mL/min；出口压力：100巴；载量：3.0mL如以上所制备的样品溶液(150mg)；检测：225nm处的UV；循环时间：3.9min；总洗脱时间：6min；仪器：Thar 80 SFC)分离对映异构体，提供为第一洗脱异构物的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺及为第二洗脱异构物的(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺。

步骤2：(R)-己-5-烯-2-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，标题化合物自(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺(中间物EE20，步骤1，第二洗脱异构物)合成。

中间物EE202

(S)-己-5-烯-2-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，标题化合物自(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺酰胺(中间物EE20，步骤1，第一洗脱异构物)合成。

中间物EE21

(R)-庚-6-烯-3-磺酰胺

步骤1：(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺及(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺

使用针对中间物AA20，步骤1所阐述的程序，标题化合物自N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷磺酰胺(中间物EE14)合成。通过SFC(样品制备：于MeOH中的40.55g/170mL(238.5mg/mL)样品溶液；柱：

AD-H,50x 150mm,5μm；移动相A：CO₂；移动相B：MeOH(20mMNH₃)；等度：50％B；流速：190mL/min；出口压力：100巴；载量：1.5mL如以上所制备的样品溶液(357.8mg)；检测：227nm处的UV；循环时间：17.5min；总洗脱时间：21min；仪器：Thar 350SFC)分离对映异构体，提供为第一洗脱异构物的(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺及为第二洗脱异构物的(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺。

步骤2：(R)-庚-6-烯-3-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，标题化合物自(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺(中间物EE21，步骤1，第二洗脱异构物)合成。

中间物EE212

(S)-庚-6-烯-3-磺酰胺

使用针对中间物EE17，步骤2所阐述的程序，标题化合物自(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺酰胺(中间物EE21，步骤1，第一洗脱异构物)合成。

中间物EE22

(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

步骤1：(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物

向500-mL 3颈RBF(配备有H₂O冷却回流冷凝器及HCl捕集器(trap))添加(2s,3s)-(+)-2,3-丁二醇(Aldrich；15.00mL,166mmol)及CCl₄(120mL)。接着经由注射器经20min的时间逐滴添加SOCl₂(reagentplus,14.57mL,200mmol)，且将所得混合物加热至98℃持续45min，接着使其冷却至室温。接着使反应混合物于冰/H₂O浴中冷却，添加MeCN(120mL)及H₂O(150mL)，接着添加氯化钌(III)(0.035g,0.166mmol)。接着经30min逐份缓慢添加过碘酸钠(53.4g,250mmol)。将所得双相棕色混合物剧烈搅拌，同时使其达到室温持续1.5h的时间(内部温度从未增加至室温以上)。TLC(于庚烷中的50％EtOAc)显示完全转化。接着将粗制混合物倾倒至冰H₂O中，且用300mL的Et₂O萃取两次。将合并的有机层用200mL饱和碳酸氢钠洗涤一次，用200mL盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥且通过旋转蒸发浓缩，得到呈红色油状物的(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(21.2g,139mmol)。

步骤2：(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇

向500mL烧瓶添加(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(来自中间物EE22，步骤1；21.2g,139mmol)及THF(220mL)，此时使溶液冷却至-78℃且经受3次抽真空/用氩气回填的循环。向该溶液添加四氯铜酸二锂(ii)于THF中的0.1M溶液(69.7mL,6.97mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30min，且接着经由套管经80min缓慢添加烯丙基溴化镁于Et2O中的1.0M溶液(397mL,397mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌4h。用200mL H₂O使该混合物淬灭且使其达到室温，此时通过旋转蒸发将挥发物移除。接着向水性残余物添加50％H2SO4(150mL)，将混合物搅拌5min，接着添加Et2O(400mL)且将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。分离各层；用300mL Et₂O萃取水层且将合并的有机层用300mL饱和NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且通过旋转蒸发浓缩，得到呈澄清油状物的(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇(6.7g,58.7mmol)。

步骤3：2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶

在氩气氛围下在0℃下向含有三丁基膦(57.7mL,231mmol)于1000mL经脱气THF(用氩气喷洒30min加上5个循环的泵送/添加氩气)中的搅拌溶液的2000mL干燥RBF逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(于甲苯中的40wt.％溶液；103mL,262mmol)。经由注射器式过滤器(0.45um)将作为于50mL THF中的溶液的(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇溶液(来自中间物EE22，步骤2；17.6g,154mmol；经Na₂SO₄干燥)逐滴添加至膦/偶氮二甲酸二乙基酯复合物的溶液。使所得ROH/偶氮二甲酸二乙基酯/三-正丁基膦混合物在0度下老化15min(溶液变为浅橙色)，此时在氩气正压下将嘧啶-2-硫醇(49.3g,439mmol)逐渐添加至反应容器顶部(作为固体)。将反应物在0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌15h(通过LC/MS，在12h时反应未完成)。接着过滤粗制反应物以移除过量的嘧啶-2-硫醇，用1000mL EtOAc稀释，用500mL 1NK₂CO₃萃取两次，且用500mL盐水萃取一次。用300mL EtOAc反萃取水层且使合并的有机层经Na₂SO₄干燥。接着将有机溶液过滤，通过旋转蒸发移除溶剂且过滤粗制品以移除反应中生成的(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙基酯。使滤液(125g)通过SiO₂塞(500g SiO₂，以2L DCM洗脱)，在移除溶剂后得到75g粗产物。再次于

(125g gold SiO₂柱)上以于庚烷中的10％EtOAc洗脱来纯化粗产物，得到呈浅黄色油状物的2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶(20.37g,98mmol)。

步骤4：2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)嘧啶

向具有回流冷凝器的500mL 3颈RBF添加苯基膦酸(3.95g,24.96mmol)、氧化钨酸钠二水合物(8.23g,24.96mmol)、四丁基硫酸铵(于H₂O中的50wt.％溶液，28.7mL，24.96mmol)、催化量的过氧化氢(于H₂O中30％，12.75mL，125mmol)、甲苯(200mL)及2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶(来自中间物EE22，步骤3；52g,250mmol)。将反应物在45℃下搅拌5min，此时逐份添加(一次10mL)于H₂O中的30％过氧化氢(58.6mL,574mmol)。在第一份过氧化氢添加后5min，观测到放热(65℃)，将反应物自油浴移出，停止添加且将烧瓶置于H₂O浴中直至温度稳定为止。将烧瓶自H₂O浴移出且以使内部温度保持在介于45℃与55℃之间的速率继续逐份添加过氧化氢(约40min)。若温度升至60℃以上，则利用冰浴，且若温度降至45℃以下，则使用油浴。接着将反应物在45℃下搅拌1h。用1400mLEtOAc稀释反应物，且用500mL H₂O萃取两次且用500mL盐水萃取一次。使有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，且于

(330g gold SiO₂柱/30克粗制品)上以于庚烷中的0％-50％EtOAc洗脱来纯化粗制品，得到呈浅黄色油状物的2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)嘧啶(55.7g,232mmol)。

步骤5：(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亚磺酸钠

在室温下向2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)嘧啶(来自中间物EE22，步骤4；52g,216mmol)于MeOH(400mL)中的溶液经70min添加甲醇钠溶液(51.0mL,223mmol)。逐份添加甲醇钠，监测内部温度，且减慢添加或使反应物于H₂O浴中冷却，决不使内部温度超过30℃。通过旋转蒸发浓缩混合物，且将蜡状固体与MTBE一起研磨(添加200mL MTBE，使用刮勺搅拌1h以破碎团块)，过滤(在滤饼上使用N₂流)，且用100mL冷MTBE洗涤，获得呈灰白色固体的(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亚磺酸钠(46g,250mmol)。

步骤6：(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺

在室温下向1000mL 3颈RBF添加(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亚磺酸钠(来自中间物EE22，步骤5；46g,225mmol)、500mL H₂O及KOAc(44.1g,449mmol)。将烧瓶置于45℃油浴中且经90min逐份添加羟胺-O-磺酸(21.09g,187mmol)。监测反应的内部温度且将反应物自油浴移除(若需要)以控制放热(T最大＝55℃)。通过LC/MS每10min监测反应，且在添加0.83eq.的羟胺-O-磺酸后完成。接着将混合物冷却至室温且用1000mL EtOAc萃取。将有机相用500mL 1N HCl萃取三次、用300mL饱和碳酸氢钠萃取两次、用200mL盐水萃取一次，经Na₂SO₄干燥，过滤且通过旋转蒸发浓缩，提供呈白色固体的(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(32g,181mmol)。

中间物1

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物

步骤1：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酰胺

将DMAP(3.42g,28.0mmol)添加至冷却至0℃的(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酸(中间物AA11A；7.7g,16.45mmol)及(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺酰胺(中间物EE22；5.83g,32.9mmol)于DCM(411mL)中的溶液。接着逐份缓慢添加EDC盐酸盐(6.31g,32.9mmol)。搅拌混合物，同时使其达到周围温度过夜。用1N HCl及盐水洗涤该混合物，且用EtOAc反萃取水层。使合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将黄色油状残余物装载至220ISCO gold柱上，且以0％至20％EtOAc(含有0.3％AcOH)/庚烷洗脱进行纯化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酰胺(7.89g，12.58mmol，76％产率)。

步骤2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物

向置于氩气中的20L反应器充入14L 1,2-DCE。添加作为于400mL1,2-DCE中的溶液的(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羟基烯丙基)环丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)-3',4,4',5-四氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3,1'-萘]-7-甲酰胺(18.75g,29.9mmol)，接着用400mL冲洗。将反应器密封且用氩气吹扫。添加作为于150mL 1,2-DCE中的溶液的Hoveyda-Grubbs II(1.873g,2.99mmol)，接着用50mL冲洗。在用氩气吹扫顶隙下经1h将反应器加热至60℃且将温度保持9h。通过添加2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(1.501g,11.36mmol)使反应物淬灭，冷却至周围温度，且通过旋转蒸发浓缩至约200mL体积。将反应物转移至1L RBF且用1,2-DCE稀释至500mL体积。将反应物用52gSilicycle Si-Thiol(SiliCycle Inc.,Quebec City,Quebec CANADA，目录号R51030B)处理且在40℃下搅拌9h，过滤且用2x 65mL DCM冲洗。使溶液通过Whatman GF/F过滤杯(GEHealthcare Bio-Sciences Pittsburgh,PA,USA)，得到透明黄色溶液。将反应物浓缩，得到27.4g的粗产物质量。使残余物于250mL IPAc中浆化且蒸发至干燥三次。将反应物悬浮于270mL IPAc中，加热至溶解，使其冷却至周围温度且搅拌18。将固体过滤且用65mL IPAc洗涤。使固体风干30min，接着在高真空下放置3h，得到12.56g(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(91.7重量％)。¹H NMR(500MHz,CD₂Cl₂)δ8.06(s,1H),7.71(d,J＝8.56Hz,1H),7.17(dd,J＝8.44,2.32Hz,1H),7.09(d,J＝2.20Hz,1H),6.91(s,3H),5.81(ddd,J＝14.92,7.82,4.16Hz,1H),5.71(dd,J＝15.41,8.31Hz,1H),4.16-4.26(m,2H),3.83(d,J＝14.43Hz,1H),3.69(d,J＝14.43Hz,1H),3.25(d,J＝14.43Hz,1H),3.04(dd,J＝15.28,9.66Hz,1H),2.68-2.84(m,2H),2.41(app qd,J＝9.80,3.70Hz,1H),2.25-2.34(m,1H),1.93-2.00(m,5H),1.74-2.11(m,9H),1.62-1.73(m,1H),1.43(d,J＝7.09Hz,3H)1.35-1.42(m,1H)1.03(d,J＝6.60Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 599.2(M+H)⁺。

中间物2

(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物

将(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(中间物1，7.5mg，0.013mmol)及氧化铂(IV)(2.84mg,0.013mmol)于EtOAc(1.536mL)中的混合物在H2(气囊)氛围下在周围温度下搅拌45min。接着经由注射器式过滤器将反应混合物过滤。通过色谱法经由

预填充SiO₂胶柱(4g)以15％至50％EtOAc(含有0.3％AcOH)/庚烷洗脱来纯化粗物质，提供标题产物。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.24(br.s.,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,2H),4.05(ddd,J＝1.2,7.2,14.3Hz,1H),3.82(d,J＝15.3Hz,1H),3.74-3.69(br.s.,1H),3.68(d,J＝14.3Hz,1H),3.23(d,J＝14.3Hz,1H),3.06(dd,J＝7.3,15.4Hz,1H),2.84-2.68(m,2H),2.38(d,J＝3.5Hz,2H),2.08-1.96(m,3H),1.96-1.88(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.74-1.56(m,4H),1.47(d,J＝12.1Hz,2H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.26(m,2H),1.23-1.15(m,2H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve离子)m/z 601.2(M+H)⁺。

中间物3

(1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-氯-12'-甲基-3,4-二氢-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物

将烯丙醇(310mg，0.520mmol，中间物1)溶解于DCM(6.0mL)中且冷却至0℃。接着添加戴斯-马丁过碘烷(270mg,0.63mmol)，且将反应混合物搅拌1.5小时。在0℃下再添加90mg戴斯-马丁试剂且再搅拌45分钟。用20mL 1M Na₂S₂O₃使反应物淬灭且使其升温至室温。用DCM萃取(3x 40mL)混合物。用水(1x 30mL)洗涤合并的有机层，且接着经硫酸镁干燥。通过中压色谱法(二氧化硅，10％至100％EtOAc(+0.3％HOAc):己烷)纯化粗产物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-氯-12'-甲基-3,4-二氢-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(230mg，0.385mmol，74.0％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32-9.05(m,1H),7.69-7.90(m,1H),7.35-7.48(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.06-7.16(m,1H),6.81-6.99(m,2H),6.59-6.72(m,1H),5.93(d,J＝15.65Hz,1H),4.01-4.24(m,3H),3.74-3.97(m,3H),3.26(d,J＝14.48Hz,1H),2.92-3.16(m,2H),2.69-2.89(m,2H),1.70-2.26(m,9H),1.48-1.56(m,3H),1.35-1.46(m,1H),1.29(t,J＝7.14Hz,1H),1.07-1.19(m,3H)。m/z(ESI，+ve离子)596.7(M+H)⁺。

中间物4

(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物

向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羟基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.20g，2.02mmol，中间物1)于EtOAc(50mL)中的溶液添加氧化铂(IV)(92g,0.40mmol)，且将反应物装配H2气囊且剧烈搅拌15h。将反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩。将浓缩物溶解于二氯甲烷(20mL)中，且接着在0℃下分4次经5min添加戴斯-马丁过碘烷(0.95g,2.2mmol)。在0℃下将反应物搅拌15min后，在0℃下用1N硫代硫酸钠溶液(10mL)使反应物淬灭且在室温下剧烈搅拌30min。接着萃取(EtOAc)反应混合物。洗涤(盐水)经分离的有机层，干燥(Na₂SO₄)，且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0％至25％EtOAc/己烷，0.1％AcOH)纯化残余物，提供呈固体的(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.85g，70％产率)。MS(ESI，+ve离子)m/z 599.2(M+H)⁺。

生物学分析

无细胞Mcl-1:Bim亲和力分析(Mcl-1 HTRF)

使用时间解析荧光共振能量转移(TR-FRET)分析来量测对Mcl-1/Bim相互作用的抑制。在美商安进公司(Amgen Inc(Thousand Oaks,CA))生成重组人类Mcl-1(含有残基171-327的在C末端带6xHis标签的Mcl-1)。源自人类Bim(残基51-76)的生物素化肽购自CPCScientific(San Jose,CA)。TR-FRET分析在384孔白色OptiPlateTM(PerkinElmer,Waltham,MA)中以40μL的总体积进行。反应混合物含有0.1nM Mcl-1(171-327)、0.05nM生物素-Bim(51-76)、0.05nM

Eu-W1024抗6xHis(PerkinElmer)、0.072nM链霉抗生物素-Xlent(Cisbio,Bedford,MA)及于结合缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、0.016mM

35及1mM二硫苏糖醇)中的连续稀释测试化合物。使测试化合物与Mcl-1(171-327)及生物素-Bim(51-76)一起预培育60min，接着添加检测混合物(

Eu-W1024抗6xHis及链霉抗生物素-Xlent)。使反应板进一步培育过夜，且接着在

多模式读板仪(PerkinElmer)上读取。在320nm(75-nm带宽)下激发后，在620nm(40-nm带宽)及665nm(7.5-nm带宽)下以60μs延迟来量测荧光信号。665/620nm处的信号比对应于Mcl-1/Bim相互作用，且用于所有数据分析中。通过在GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)中或在Genedata

(Genedata,Basel,Switzerland)中使用四参数S形模型分析竞争曲线自重复数据确定测试化合物的IC₅₀值。

细胞存活率分析(OPM-2 10 FBS)

将人类多发性骨髓瘤细胞OPM-2培养于含有RPMI 1640及10％胎牛血清(FBS)的完全生长培养基中。将细胞以3000个细胞/孔密度接种至384孔板中的含有10％FBS的完全生长培养基中，且与经连续稀释的测试化合物一起于具有5％CO₂的37℃培育器中培育16h。根据制造商推荐，使用

分析(Promega,Madison,WI)来测试细胞存活率。在添加检测试剂后25min，使用

Multilabel读板仪测定发光。接着使用GraphPadPrism(GraphPad Software,San Diego,CA)或Genedata

(Genedata,Basel,Switzerland)中的逻辑4参数拟合模型利用Xlfit计算IC₅₀值。

这些生物分析中所测试的化合物的结果列于表4及表5中。

表4

表5

活体内数据

肿瘤药效学(PD)

图1-7图解说明所引用实例的PD结果。通过美国专利号9,562,061(以引用的方式并入本文中)中所概述的一般方案中的一者所制得的参考化合物1(内部Amgen MCl-1抑制剂化合物)为(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0～3,6～.0～19,24～]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物

向雌性无胸腺裸(Charles River Laboratories,Inc.,HollisterCA)小鼠皮下接种5x 10⁶个OPM-2 Luc细胞。当肿瘤大小达到300-500mm3时，将小鼠随机分至治疗组中，且在单一剂量的多种浓度化合物后6小时收获。使用夹心式ELISA格式分析肿瘤溶解物的活性Bak(活性BakMSD板，目录号N45ZA-1；Bak检测抗体Abcam目录号Ab53153，且由MSD加磺基标签)，且在MSD读板仪(S16000)上读取。柱形图(n＝3只/组)表示发光值(cps)。通过单向ANOVA、接着邓尼特(Dunnett)事后与媒剂对照组相比确定统计显著性。黑色菱形表示药物血浆浓度且圆圈表示肿瘤中的药物浓度。

OPM-2异种移植物

实例8-13说明本发明的多种化合物的异种移植物数据。向雌性无胸腺裸(CharlesRiver Laboratories,Inc.,Hollister CA)小鼠皮下接种5x 10⁶个OPM-2Luc细胞。当平均肿瘤体积达到大约155-183mm3时，将动物随机化(n＝10只/组)且除非另有说明，否则通过经口管饲(10-12天)每天一次投用多种浓度的测试化合物。使用电子卡尺及分析天平每周两次记录肿瘤体积及体重。使用重复量测ANOVA(RMANOVA)、接着邓尼特事后分析来实施统计分析。

上述说明仅说明本发明且并非意欲将本发明限于所披露的化合物、组合物及方法。本领域技术人员所明了的变化及改变意欲在本发明的范围及性质内，如随附权利要求中所定义。自上述说明，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，且在不背离本发明的精神及范围的情形下可对本发明做出多种改变及修改以使其适于多种用途及条件。本文所引用的所有专利及其他公开案均以全文引用的方式并入本文中。