SA519410222B1 - مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 - Google Patents

مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 Download PDF

Info

Publication number
SA519410222B1
SA519410222B1 SA519410222A SA519410222A SA519410222B1 SA 519410222 B1 SA519410222 B1 SA 519410222B1 SA 519410222 A SA519410222 A SA 519410222A SA 519410222 A SA519410222 A SA 519410222A SA 519410222 B1 SA519410222 B1 SA 519410222B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SA519410222A
Other languages
English (en)
Inventor
كات اشتون
سين بى برون
اليكسندير جا بيكريل
جوشوا تايجيرلى
ماركين ام ستيك
ماثيو ار كالير
جود جا كون
برين الان لانمان
جوناثان دى لو
كيكسو لى
يونكسياو لى
انا الينا ميناتي
بول اى هارينجتون
Original Assignee
امجين إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by امجين إنك. filed Critical امجين إنك.
Publication of SA519410222B1 publication Critical patent/SA519410222B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتم توفير مثبطات بروتين سرطان الدم النخاعي 1 (Mcl-1) ، وطرق تحضيرها ، والتراكيب الدوائية ذات الصلة ، وطرق استخدامها. على سبيل المثال ، المقدمة هنا هي مركبات الصيغة I ، (أنا) أو ستيريو مجسم منه ؛ وأملاحه المقبولة صيدلانياً والتراكيب الدوائية التي تحتوي على المركبات. يمكن استخدام المركبات والتركيبات الواردة هنا ، على سبيل المثال ، في علاج الأمراض أو الحالات ، مثل السرطان.

Description

مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 ‎COMPOUNDS THAT INHIBIT MYELOID CELL LEUKEMIA 1 PROTEIN‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎dais‏ بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 ‎myeloid cell‏
‎MCL- 1) leukemia 1 protein‏ أو ‎«(MCL1‏ يتم اختصارها ‎Lal‏ ببروتين سرطان ‎cancer‏ الدم
‏بالخلية النخاعية 1؛ بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1)؛ وطرق لمعالجة أمراض أو حالات مرضية؛ مثل السرطان» باستخدام المركبات؛ والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي على المركبات.
‏تتمثل إحدى السمات المميزة للسرطان البشري في التعبير الوراثي الزائد عن بروتين سرطان الدم
‏بالخلية النخاعية 1. يمنع التعبير الزائد عن بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 خلايا السرطان
‏من التعرض لموت الخلية المبرمج ‎programmed cell death‏ (الموت المبرمج ‎«(apoptosis LAAN‏
‏مما يسمح ‎LIAN‏ بالبقاء حية بالرغم من التلف الوراثي ‎genetic damage‏ واسع الانتشار.
‏0 يعد بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 عضواً بعائلة ليمفوما الخلايا البائية 2 ‎B-cell‏ ‎(Bcl-2) lymphoma 2‏ للبروتينات ‎proteins‏ تشتمل عائلة ليمفوما الخلايا الباثية 2 على أعضاء معززة لموت الخلية المبرمج ‎pro-apoptotic members‏ (مثل بي أيه اكس ‎BAX‏ وبي أيه كي ‎(BAK‏ حيث؛ أثناء التنشيط» تشكل أوليجومر متجانس ‎homo-oligomer‏ في غشاء الميتوكوندريا ‎mitochondrial membrane‏ الخارجية التي تؤدي إلى تكوين ثقب ‎zg Ag‏ محتويات الميتوكوندريا
‎(mitochondrial contents 5‏ خطوة في استهداف الموت المبرمج. تعيق الأعضاء المضادة لموت الخلية المبرمج بعائلة ليمفوما الخلايا البائية 2 (مثل ليمفوما الخلايا البائية ¢2 ليمفوما الخلايا الباتية ‎B-cell lymphoma‏ (81)-اكس ال ‎«XL‏ و بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1) نشاط ‎(BAK 5 BAX‏ تظهر البروتينات الأخرى (مثل بي آي دي ‎BID‏ بي آي ام ‎BM‏ بي آي كي 6 »؛ وبي أيه دي ‎(BAD‏ وظائف تنظيمية ‎regulatory functions‏ إضافية.
‏0 أوضح البحث أن مثبطات ‎inhibitors‏ بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 يمكن أن تكون مفيدة لمعالجة السرطانات. يتم التعبير عن بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 بشكل زائد في سرطانات متعددة. انظر 899-90 ,463 ‎.Beroukhim et al. (2010) Nature‏ بناءً على خلايا السرطان التي تحتوي على عوامل تضخيم تحيط جينات بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 و
ليمفوما الخلايا الباثية 1-1-2 المضادة للموت المبرمج على التعبير عن هذه الجينات للبقاء على قيد الحيأة. ‎et al‏ 00نطكلن860. يكون بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 عبارة عن هدف ذي صلة بإعادة بدء موت الخلية المبرمج في ‎LDA‏ السرطان المتعددة. ‎G. Lessene, P. hail‏
C. Akgul Cell. Mol. ¢P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000 ‏02007و‎ elin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. ‏و‎ Arthur M. ‏و11‎ ¢Life Sci. Vol. 66, 2009 5
Targets (2007) 11(3):363-373 يمكن أن تكون التركيبات الجديدة وطرق تحضير وصياغة مثبطات بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 مفيدة. الوصف العام للاختراع 0 في إحدى السمات؛ يشتمل الاختراع الحالي على مركب بالصيغة ]1: ‎J Kon‏ اع ‎aN 1 ; Pp‏ = ‎TERE‏ بت رن ‎we md‏ ‎ae‏ اا جل مسر ل 0 ‎fo A‏ الي يي )0 ‏أيزومر فراغي ‎stereoisomer‏ منه؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر ‏الفراغي منه؛ ‏حيث: ‏15 7 هي ‎NC‏ ‎‘NRR® ‏مي و ى كفك . أى‎ Q ‏7 هي ‎«CRVARYE‏ -0-؛ أو تكون غائبة؛ ‎-© ‏ألكيل اليه -ميه ألكنيل‎ Cra= H ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ RWB 3 RWA ‎¢-0-Cysalkyl ‏-011؛ أو -ير©-0 ألكيل‎ ¢halo ‏هالو‎ «Casalkynyl ‏ألكينيل‎ Cos— «salkenyl
Gua ‏أحادية أو مزدوجة‎ chemical bond ‏هي رابطة كيميائية‎ en ‏ممثلة بواسطة الرمز‎ ٠# 20 ‏يمكن أن تكون سيس ‎cis‏ أو تراتس ‎trans‏
آي تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎cH‏ هالوء مر ألكيل هالو ‎«Crealkylhalo‏ من ألكيل ‎Ci.‏ ‎Juli Ca ¢calkyl‏ لتم ‎¢SO2R*— «(CH2CH20),R*—‏ -تتلاروحن ‎«C(=0)OR?*—‏ أو ‎¢C(=0)NR*R"—‏ ‏2 تكون منتقاة من 11 هالوء مر هالو ألكيل ‎«Cighaloalkyl‏ م ألكيل» 0-0 ألكيل» ‎Cas‏ ‏5 ألكنيلء مرت ألكنيلين ‎«Cralkenylene‏ -مر ألكيل ‎O-Cr.6—‏ ألكيل ‎«-Crealkyl-O-Ci.galkyl‏ - ‎(C(=0)NRR = «OC(=0)R*~ «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «SO:R*~ «(CH2CH20),R*‏ أريل ‎aryl‏ بها 6- إلى 53-12 أو أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ سيكلو ألكيل سبيرو ‎spirocycloalkyl‏ بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو ‎«spiroheterocycloalkyl‏ أو سيكلو الكنيل ‎cycloalkenyl‏ بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل 0 أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gua‏ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ‎JS‏ غير المتجانسة سبيرو أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها ‎el‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 87 أو 8؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S01‏ ‏3 تكون منتقاة من 11 ‎Cro‏ ألكيل ‎Cr= «sila‏ ألكيل» -6.: ألكنيل» ‎(CH2CH20),R*—‏ - ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=O)R*‏ كل من ‎(RC (R?B‏ كس ‎RE 5 (R7 (RE (RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ هالوء ‎Crom‏ هالو ألكيل؛ 01.67 ألكيل؛ ‎«Jif 0-Ci6—‏ م0 ‎«Jit‏ 01.67 ألكيل ‎«Jif 0-Ci6—‏ - ‎(C(=0)NRR = «OC(=0)R*~ «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «SO:R*~ «(CH2CH20),R*‏ أريل بها 6- إلى 83-12 أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 5 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من
‎<O‏ © أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏5 على نحو بديل ‎RGR?‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 5- إلى 12-
ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ذرة 17 0 أو 5؛ بالإضافة إلى ذرات 5 و17 الموجودة في ‎dial)‏ حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل؛ وبمكن أن تكون الحلقة بها استبدال باستخدام 0 1 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎(RA‏
0 حيث 34م تكون منتقاة من ‎(H‏ هال -011؛ منت هالو ‎«SH‏ من ‎Cag «Sl 0-0 «JH‏ ‎C= «Juli‏ ألكيل -م:0-0 ‎«LH‏ -82هرميتتقيت»ي ‎«C(=0)R*~ SOR*~‏ -ضتعوروصل ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «OC(=0)R*—‏ كل من ‎(R7A (ROA (ROA (R*A‏ وخقجا تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 ‎OH‏ هالئ أو ‎Cre‏ ‏ألكيل؛
+80 وخ" تكون غائبة عندما تكون ‎b‏ هي رابطة كيميائية مزدوجة؛ على نحو بديل ‎RES RT‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ذرة» حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ ‎RO‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎OH H‏ -روح)ء -مرت هالو ‎«SN‏ م ‎«JS‏ -م الكنيلين ‎«C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ «(CH2CH20),R*~‏ صططبكعتارم. ‎JI Cre‏ —-0
من ألكيل» سيانو ‎ceyano‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يمكن أن يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2 3 أو 4
5 ذات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 5؛ ويمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على
مجموعة 0=0« وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎S02‏ ‎ROA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ -011؛ هالوء سيانوء ‎Cre‏ هالو ألكيل» ‎Cre‏ ألكيل؛ - معي ‎«Jl‏ عر ‎«Jali‏ -مى ألكنيلين» -1:01:0(2) ‎(P(=0)OR*OR"~‏ - ‎«(SOR?*— (SR*— «CS(=0)R*- «CSR* 5‏ صناسصموف0 حتنتويى ‎«(CH2CH20),CH3—‏ —)0=(« - رمحا ‎«<NR*RP— «CHa-NR*RP— «C(=0)NR*R"~ «C(=0)OR*~ «C(=0)R*~‏ حمر ألكيل -©-0 ألكيل» ‎OC16—‏ ألكيل» ‎0-Crio—‏ ألكيل ‎0-Cri=‏ ألكيل؛ فينيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية 0 الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎١1‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تحتوي مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة ويمكن أن تحتوي على مجموعة 0-©. وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏ ‏حيث ‎R%‏ هي ليست ‎H‏ عندما تكون ‎W‏ غائبة؛ حيث مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو بمجموعة الاستبدال ‎RA‏ يمكن أن تكون ليس بها ااستبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«sila «OH‏ ص1 حم ‎«SH‏ -و-يه ‎«Jil‏ -م-: ألكينيل» = ‎Cre— «SI OC‏ الكيل -011» -مر ألكيل ‎O-Cr6—‏ ألكيل» مره هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيلء ‎SOR—‏ - ‎«CN‏ ضلكسكعلارومضا. ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -تطو0ر0ح)؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو 5 ألكيل غير متجانسة سبيرو» سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها
3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 0 ‎el‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 ‎Lads‏ ‏5 حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏على نحو بديل 187 و1804 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ‎a)‏ حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ على نحو بديل 189 و8894 سوياً مع ‎<Q‏ 77» و© التي ترتبط بها 17 و0؛ يمكن أن تشكل حلقة 0 أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © التي تكون منتقاة من ‎ON‏ أو ‎Cua 6S‏ يمكن أن تحتوي الرابطة على رابطة مزدوجة؛ حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تكون الحلقة اختيارياً بها استبدال بواسطة 1؛ 2؛ أو 3 مجموعات استبدال !!؛ 1 تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 -011؛» ‎OC16— «SH Crig— « sla‏ ألكيل ‎«-OC alkyl‏ حمن ألكبل ‎«Crealkyl-OH OH-‏ حمر ألكيل -م. 0-0 ألكيل ملل 0-0- اولاق روك حن ¢ هالو ألكيل 1والدةملتفقشت-» -0-هالو من ألكيل ‎«-O-haloCiealkyl‏ كتوق -ل0؛ - ‎«C(=0)OR*~ «OC(=0)R*~ «C(=0)R*~ «C(=O)NR°R’~ (NR°R?‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو ‎dol‏ غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة 0 بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Cus‏ مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎N‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو ‎(JST‏ سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة؛ وحيث يمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو 5 ألكيل؛ سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة
سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏حيث ‎Cag «SH Cri‏ ألكنيل» :© ألكينيل و-:00 ألكيل من أي من مجموعات الاستبدال ا 02 3 01 5ج ‎(RS (R7 «RS‏ لج ‎(R%A (RSA (R7A (ROA (ROA (RA (R!! «R10‏ فاج ‎RWB‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎R12‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎OCi16— «OH‏ ألكيل ¢ 01-67 ألكيل 00-01-67 ‎sla «Ls‏ -0-هالو ‎Cis‏ ألكيل ‘ ‎«CN-‏ -طعتعيل -ومسطعتعا).ن ‎«(CH2CH20):CH3= ¢SO2R*= «OSO2R*~‏ -رفق) - ‎(O-SiR*RPR*~ («C(=0)NR*R’~ C(=0)OR*~ (OC(=0)R*~ C(=O)R*~ «C(=0)‏ - ‎(SiR'RRS‏ -0-(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 10- ذرات)؛ ‎dol‏ بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير 0 متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ‎Just‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎S JN‏ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير 5 المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏حيث أريل؛ ‎dol‏ غير متجانسة؛ سيكلو ‎Jl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو من أي من مجموعات الاستبدال ‎(R* (R?‏ كيل كيل ‎(R® (R7‏ 0 كين ‎R10 (RA‏ الول ‎(RZ‏ لاج ولج يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 أو 4 مجموعات استبدال ‎RB‏ منتقاة ‎JS Gu‏ مستقل من ‎OH‏ مالى صنو1 حم ألكيل» -مر06 ألكيل» - مت ألكيل -011» -مر© ألكيل ‎O-Crs—‏ ألكيل» مره هالو ألكيل» -0- هالو ‎Cie‏ ألكيل صكع"مق حل ‎«OC(=0)R*— «C(=0)R*— «C(=0)NRR¢-‏ ضعومروحل. أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو 5 سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية
الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة من اج تكون بها 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو من 3 أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 5 .من ‎RP‏ يمكن أن تتضمن مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل
غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏ ‏حيث كل قل ‎(RP‏ قعل ولع هي بشكل مستقل هيدروجين» ‎«OH‏ -0 ألكيل» -026 ‎Just‏ — من ‎Cj 6— «Jill‏ ألكيل ‎«(NRMR!M- (NRM*R!"-‏ حكنعوي ‎«(CH2CH20),CH3—‏ —)0=((« ‎Cle— «C(=0)NR™R™- C(=0)OR~ (OC(=0)R™~ «C(=0)R'*-‏ هالو ألكيل» -0-هالو 10 من ألكيلء -من ألكيل ‎O-Cre—‏ ألكيل؛» بنزيل ‎«phenyl dis benzyl‏ -م.0 ألكيل - ‎¢-Cialkyl-C(=0)OH C(=0)OH‏ حم ألكيل > ©-0-(0-)- ألكيل ‎-Ci6alkyl-C(=0)-0-‏ ‏توللهم» -مر ألكيل - سيكلو ألكيل ‎C= -Crealkyl—cycloalkyl‏ ألكيل - سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎Cri «-Ciusalkyl-heterocycloalkyl‏ ألكيل - أريل بها 6- إلى 10- ذرات ‎Cro‏ ‎Cre «alkyl 6- to 10-membered aryl‏ ألكيل -أريل غير متجانسة بها 6- إلى 10- ذرات - ‎«Cralkyl—6- to 10-membered heteroaryl 5‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ أو سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة» سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة أو مجموعة -:0© 0 ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تكون بها ‎dd‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©0؛ ‎Sof N‏ ومجموعة السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة؛ من ‎RE (RP (R?‏ و12 أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أو مجموعة ‎Crp‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تتضمن رابطة مزدوجة ‎(Sag‏ أن تحتوي على مجموعة 0-؛ ويمكن أن تشتمل السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎og pan‏ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو 502؛ مجموعة الألكيل ‎calkyl‏ الأريل؛ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير
المتجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكيل؛ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة من 88 ‎Rg 8“ RP‏ ومجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعة ‎Crip‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RP (RP‏ “8 و1 ‎(Sa‏ أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3؛ أو 4 مجموعات استبدال ‎(RM‏ حيث كل ‎RM‏ تكون منتقاة ‎JS G0‏ مستقل من ‎(N=N=N- 011- H‏ هالوء ‎Crg—‏ ألكيل» ‎Crg—‏ هالو ألكيل» -م.: ‎OC‏ ألكيل» ‎Cre‏ ألكيل -م. 0-0 ألكيل» ‎Cre‏ هالو ‎«JS‏ -0-هالو ‎Crp‏ ألكيل؛ فينيل؛ توليل» -0(0:6-)6 ‎C(=0)0-Crs~ «Sl‏ ألكيل؛ مرقتنه )ل ‎¢SO2-N(CH3)>~‏ و حيث « هي بشكل مستقل في كل حالة عدد صحيح 1؛ 2؛ 3 أو 4. في سمة أخرى؛ يشتمل الاختراع الحالي على مركب بالصيغة "1: ‎Ro J I 88‏ ااا د ‎١‏ ل بصي مل . ‎Nd A‏ ” ل ] 7 ) ‎Te 10‏ ل ا (1)؛ أيزومر فراغي منه؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث: 7 هي ‎NSC‏ ‏© هي © أو ‎‘S‏ ‏5 7ت مي ‎CRYRY®‏ أر ‎‘C=0‏ ‏هج وي تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 © ‎«JH‏ هالوء -011» أو ‎O-Cr3=‏ ألكيل؛ ‎ob‏ ممثلة بواسطة الرمز “***** هي رابطة كيميائية أحادية أو مزدوجة حيث يمكن أن تكون سيس أو ترانس؛ لج تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎oH‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل هالو» ‎Cr‏ ألكيل» ‎«(CH2CH20)R*=‏ - 0 كقسوي ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=O)R*~‏ 2 تكون منتقاة من ‎Cr «olla (H‏ هالو ألكيل» 01-67 ألكيل» 00-01-67 ألكيل» -026 ألكنيل =
من أأكيل ‎(C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ SOR*~ «(CH:CH20),R*— «SW 0-Ci6—‏ - ‎«OC(=O)R*‏ أر ‎«C(=0)NR*RP-‏ ‏3 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ -من ألكيل ‎sila‏ -مر ‎Cap— «SU‏ ألكنيل؛ - ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=0)R*~ «(CH2CH,0),R*‏ كل من ‎(RT (ROR (RY‏ وقلع تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Cre— «olla (H‏ هالو الكيل» ‎Cre—‏ ‎«<li 0-067 BES‏ م0 ‎RN‏ 01-67 ألكيل 00-01-67 الكيل؛ ‎«(CH2CH20),R?*—‏ - كوي ‎«C(=0)NR*R*= (OC(=O)R*~ «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة 0 بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎S JN‏ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0=0« وأيضاً حيث يمكن أن 5 تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏على نحو بديل ‎RY‏ و15 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ذرة 17 0 أو 5؛ بالإضافة إلى ذرات ‎NS‏ ‏الموجودة في الحلقة؛ حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ 0 ويمكن أن تكون الحلقة بها استبدال باستخدام 0< 1 2 أو 3 مجموعات استبدال 34؟؛ مث تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ هالو -011؛ ‎Cr‏ هالو ألكيل» .© ألكيل» م©-0 ألكيل؛ من ألكتيل -من ‎SII‏ -مى-ه أأكيل -2عم,رميتتقعت) كوي كورمئى.؛ - ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)OR?‏ -ط ب" تع لاروحي؛ كل من ‎RBA (R7A (RSA (RSA (RA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 1 ‎«OH‏ هالو؛ © 5 ألكيل؛ ‎RA‏ و5 تكون غائبة عندما تكون ‎b‏ هي رابطة كيميائية مزدوجة؛
‎RO‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ حمر هالو ‎«SH‏ حم ‎«dH‏ ىن ‎«SU‏ مو الكينيل» ‎«C(=0)NR*RP~ «C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ «(CH2CH:0),R*~‏ حن ألكيل ‎0-C1—‏ ‏» ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2؛ 3, أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎STN‏ 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎Jl‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«c=0 0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ في تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎cH‏ من هالو ألكيل من ألكيك ىن الكنيل مو ألكينيل ‎(NR*R"~ «C(=0)NR*R"~ «C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ «SO:R*~ «(CH2CH,0),R*~‏ ‎N=N=N-‏ -»ر© ألكيل -»:©-0 ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- 5 إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- 53 سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gua‏ يكون بمجموعات الأربل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 8؛ حيث يمكن 0 أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو»؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏ ‎Cus‏ مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو بمجموعة الاستبدال ‎RA‏ يمكن أن تكون ليس بها ااستبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال 19 منتقاة بشكل مستقل من ‎«sila «OH‏ ص1 حم ‎«SH‏ -و-يه ‎«Jil‏ -م-: ألكينيل» = ‎Cre— «SI OC‏
الكيل -011» -مر ألكيل -م.0-0 ألكيل» مره هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيلء ‎SOR—‏ - ‎«CN‏ ضلكسكعلارومضا. ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -تطو0ر0ح)؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 0 ‎el‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 ‎Lads‏ ‏0 حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏على نحو بديل ‎RR?‏ سوياً مع ©0؛ ‎W‏ و© التي ترتبط بها 177 و0؛ يمكن أن تشكل حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ‎apd‏ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © التي تكون منتقاة من ‎IN‏ 0 أو 5»؛ ‎Cua‏ يمكن أن تحتوي الرابطة على ‎ay‏ ‏5 مزدوجة؛ حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة ‎«C20‏ وأيضاً حيث يمكن أن تكون الحلقة اختيارياً بها استبدال بواسطة 1 2؛ أو 3 مجموعات استبدال ‎RT‏ ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ هالى ‎Cre— (NRRI-‏ ألكيل» -م00 ألكيل» - من أتلكيل -ت01؛ - مر ألكيل -مر0-0 ‎«SH‏ مت هالو ألكيكى -0-هالرو من ‎SOR «Sl‏ حاتم حفععلاروح)؛ - ‎«C(=0)OR*~ «OC(=0)R*~ «C(=O)R®‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو ‎df‏ غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 6- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها ‎el‏ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎N‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن
تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‎Crem Cua‏ ألكيل من أي من لق ‎R* R®‏ كل ‎(R10 (RY (R® R” «RS‏ اله ‎(R% (R*‏ ‎«RBA (R7A (ROA‏ ومجموعات استبدال ‎ROA‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1 2 أو 3 مجموعات استبدال 812 منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ -م06 ألكيل» ‎Crig=‏ ألكيل ‎0-Cie=‏ ‎(Js‏ هالو -0-هالو من ‎«Jl‏ حلم طعي ‎(u(NR*RPR®)~‏ توي - حتك.ر0.0ك.:1) )» )0=« ‎ OC(=0)R*— C(=0)R*= «C(=0)—‏ -تت"ورموصى - لستعلاروجء.؛ -©0-518:88؛ -0-(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 12- ذرة)؛ فينيل؛ ‎Jul‏ بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو 0 سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» 5 السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏حيث مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو من أي من مجموعات الاستبدال ‎(R?‏ كول عل كيل 0 تعن قسن فجن "لعل الع و اج يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RB‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ هالوء ‎Cr=‏ ألكيل» 6 ‎OC‏ ألكيل» - من ألكيل ‎«OH-‏ - من ألكيل -:0-0 ألكيل» ىت هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيل»؛ - ‎«C(=0)R® - («C(=0)NR‘R?- «CN— «(NRR?- (SO:R®‏ -تلارماءه. -ضكعورمنء.؛ - 8 )» أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 5 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو
ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎STN‏ 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎Jl‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ©-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ ‎Cua‏ كل قث ‎(RP‏ كل ‎Rg‏ هي بشكل سققل ‎OH H‏ حمن ‎«SI‏ حم ألكنيل حم ‎«Jin‏ حي ألكيل ‎«(CH2CH20),CH3— «SORM= (NRMR™ (NRURM™-‏ (0-) - ‎Cis «C(=O)NR“R!~ C(=0)OR"~ «OC(=0)R"*~ «C(=O)R"‏ هالو ‎«JI‏ -0-هالو ‎Ci.‏ ‎Cre «dts 0‏ ألكيل -»م:©-0 ألكيل» ‎Cre‏ ألكيل -011؛ بنزيل » فينيل» ‎Cpe‏ ألكيل - سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ‎8d‏ حيث مجموعات الأريل غير 5 المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ومجموعة السيكلو ‎JS‏ غير المتجانسة من مجموعة ‎Crim‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1 ؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎N‏ أو 8؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعة ‎Crom‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير 0 المتجانسة يمكن أن تتضمن مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎JS‏ غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S01‏ ‏مجموعات ألكيل» أريل» ‎Jul‏ غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيروء سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة والسيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعات -0:6 ألكيل - السيكلو ألكيل غير المتجانسة ب 8# ‎RY RE RP‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 32 أو 4 مجموعات استبدال ‎RM‏ منتقاة بشكل مستقل من 11 ‎(OH‏ ‎(N=N=N-‏ هالوء ‎Cris‏ ألكيل» -م:©0 ‎«Sl‏ .© هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crip‏ ألكيل؛ فينيل؛
توليل» -».:©(6)0 ألكيل» -:0(0©11)» :80- فينيل» أو -502-11)013(2؛ و © هي بشكل مستقل؛ في كل ‎dls‏ عدد صحيح 1 3 أو 4. في سمة أخرى؛ يكون المركب بالصيغة ‎I‏ بالصيغة ‎Hla‏ ‏2 ‏ل ‎J en 4 A‏ ‎Co °‏ ب ب اص 5 يي ص اتح صن ا تا ‎(Ia)‏ ‏5 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه. تقدم سمة أخرى من الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تتضمن المركب وفقاً لأي من التجسيدات أو الملح المقبول ‎aie Wana‏ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة مخففة. تقدم سمة أخرى من الاختراع الحالي طرقة لمعالجة سرطان. تتضمن هذه الطرق: إعطاء إلى 0 مريض بحاجة لها كمية ‎Aad‏ علاجياً من المركب وفقاً لأي من التجسيدات أو ملح مقبول صيدلائياً منه. في بعض هذه الطرق»؛ يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم ‎‘hematologic malignancy‏ في بعض هذه الطرق؛ يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان الثدي ‎breast‏ ‎ccancer‏ سرطان القولون ‎cancer‏ 10:60101هن» سرطان الجلد ‎eskin cancer‏ سرطان الجلد ‎¢melanoma‏ سرطان المبيض ‎cancer‏ 0قتتة»ه» سرطان الكلى ‎kidney cancer‏ سرطان الرئة ‎dung cancer 5‏ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة ‎<non-small cell lung cancer‏ سرطان الغدد الليمفاوية ‎(lymphoma‏ سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين ‎«non-Hodgkin’s lymphoma‏ ميلوما ‎myeloma‏ ميلوما متعددة ‎cmultiple myeloma‏ سرطان الدم ‎leukemia‏ وسرطان الدم تنخاعي المنشاً الحاد ‎-acute myelogenous leukemia‏ في بعض ‎AT‏ من هذه الطرق؛ يكون السرطان عبارة عن ميلوما متعددة. في بعض آخر من هذه الطرق؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد. في بعض ‎AT‏ من هذه الطرق؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين. في سمة أخرى؛ تتضمن الطريقة أيضاً إعطاء إلى مريض
بحاجة لها كمية فعّالة علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي. على سبيل المثال؛ في بعض هذه
الطرق يكون المركب الفغال صيدلانياً الإضافي عبارة عن كارفيليزوميب ‎-carfilzomib‏ في
تجسيدات أخرى؛ يكون المركب ‎Jill‏ صيدلانياً الإضافي عبارة عن قينيتوكلاكس ‎.venetoclax‏
في بعض ‎AT‏ أيضاً من هذه الطرق»؛ يكون المركب الفعّال صيدلانياً الإضافي عبارة عن سيتارابين
.cytarabine 5
ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يكون لكل التعبيرات الفنية والعلمية الممستخدمة في هذه الوثيقة نفس
المعاني كما هي مفهومة بشكل شاع لأحد ذوي المهارة العادية في المجال الذي ينتمي له هذا
الكشف. يتم وصف الطرق والمواد الموصوفة في هذه الوثيقة للاستخدام في الكشف الحالي؛ يمكن
استخدام الطرق والمواد الأخرى؛ المناسبة المعروفة في المجال أيضاً. تكون ‎(gall‏ والطرق؛ 0 والأمثلة توضيحية فقط ولا يقصد أن تكون مقيدة. تم تضمين كل محتويات النشورات؛ طلبات
براءات ‎hall‏ براءات الاختراع؛ المتواليات» مدخلات قواعد البيانات» والمراجع الأخرى المذكورة
في هذه الوثيقة كمراجع بالكامل. في حالة التعارض؛ سوف يسود الوصف الحالي؛ بما في ذلك
التعريفات.
سوف تتضح السمات والمميزات الأخرى للكشف من الوصف التفصيلي التالي والأشكال»؛ ومن عناصر الحماية.
شرح مختصر للرسومات
الشكل 1 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 1 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في نموذج
الخصائص الديناميكية العقاقيرية ‎(PD) Pharmacodynamics‏ الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا
المركبين عبر الفم إلى فئران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا أوه بي ام-2 ‎Luc OPM-2‏ 0 الشكل 2 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 2 والمثال 3 بالنسبة للمركب المرجعي 1
في نموذج الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم
إلى ‎Athymic oh‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎.OPM-2 Luc‏
الشكل 3 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 4 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في نموذج
الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم إلى فثران ‎Athymic 5‏ إناث ‎Lyle‏ مطعمة بخلايا ‎.OPM-2 Luc‏
‎JS)‏ 4 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 10 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في
نموذج الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم إلى ‎Athymic fyi‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0011-2. الشكل 5 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 11 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في نموذج الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم إلى فثران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0011-2. الشكل 6 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 13 والمثال 14 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في نموذج الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم إلى ‎Athymic oly‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0011-2. ‎Jal‏ 7 يوضح تفوق الفعالية داخل الجسم الحي للمثال 18 بالنسبة للمركب المرجعي 1 في 0 نموذج الخصائص الديناميكية العقاقيرية الورمي. يتم إعطاء جرعة من كلا المركبين عبر الفم إلى ‎Athymic fyi‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0011-2. الشكل 8 يوضح فعالية داخل الجسم ‎al)‏ للمثال 1 في نموذج فعالية طعم أجنبي ‎OPM-2‏ يتم إعطاء جرعة المثال 1 عبر الفم إلى فتئران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0311-2. الشكل 9 يوضح فعالية داخل الجسم ‎al)‏ للمثال 4 في نموذج فعالية طعم أجنبي 0014-2. يتم 5 إعطاء ‎deja‏ المثال 1 عبر الفم إلى ‎Athymic Ohi‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎OPM-2 Luc‏ الشكل 10 يوضح فعالية داخل الجسم الحي للمثال 10 في نموذج فعالية طعم أجنبي 0014-2. يتم إعطاء ‎deja‏ المثال 1 عبر الفم إلى فتئران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0311-2. الشكل 11 يوضح فعالية داخل الجسم الحي للمثال 11 في نموذج فعالية طعم أجنبي 0014-2. يتم إعطاء جرعة المثال 1 عبر الفم إلى فتئران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0311-2. 0 الشكل 12 يوضح فعالية داخل الجسم الحي للمثال 13 في نموذج فعالية طعم أجنبي 0011-2. يتم إعطاء جرعة المثال 1 عبر الفم إلى فتئران ‎Athymic‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 0311-2. الشكل 13 يوضح فعالية داخل الجسم الحي للمثال 18 في نموذج فعالية طعم أجنبي 0014-2. يتم إعطاء جرعة المثال 1 عبر الفم إلى ‎Athymic Olé‏ إناث عارية مطعمة بخلايا ‎Luc‏ 011-2. 5 يمثل ‎ell‏ رابطة تساهمية ويمكن استخدامها أيضاً في مجموعة شقية للإشارة إلى نقطة الارتباط بمجموعة أخرى. في البنيات الكيميائية؛ يتم امستخدام الرمز - بشكل ‎agile‏ لتمثيل
مجموعة ميثيل ‎(Me) methyl‏ في جزيء.
على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يقصد بالبنيات الكيميائية التي تحتوي على واحد أو أكثر من
المراكز الفراغية ‎stereocenters‏ المصورة بواسطة خطوط متقطعة وروابط سميكة (أي 6+ 5 و ا
الإشارة إلى كيميائية فراغية ‎stereochemistry‏ للمركز (المراكز) الفراغي الموضح في البنية
الكيميائية. على ‎pail‏ المستخدم في هذه الوثيقة؛ لا تشير الروابط المحددة بواسطة خط بسيط إلى
تفضيل فراغي. ما لم يشار إلى تقيض ذلك؛ تشتمل البنيات الكيميائية التي تتضمن واحد أو أكثر
من المراكز الفراغية التي يتم توضيحها في هذه الوثيقة بدون الإشارة إلى كيميائية فراغية مطلقة أو
نسبية على كل الصور الأيزومرية الفراغية ‎stereoisomeric forms‏ المتاحة من المركب (على سبيل
المثال؛ مزدوجات التجاسم ‎cdiastereomers‏ المتشاكلات ‎(enantiomers‏ وخلائط منها. ‎Jai‏ ‏0 البنيات ذات خط سميك واحد أو متقطع؛ وخط بسيط إضافي على ‎Jf)‏ على سلسلة تشاكلية
‎enantiomeric series‏ واحدة من كل مزدوجات التجاسم المحتملة.
‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة. يقصد بالتعبير "حوالي" تحديد الاختلافات بسبب الخطأ
‏التجريبي. يكون من المفهوم أن كل القياسات المذكورة في هذه الوثيقة تكون معدلة بواسطة التعبير
‏"حوالي”؛ سواء تم استخدام التعبير بوضوح أو لم يتم استخدامه؛ ما لم يذكر بوضوح خلاف ذلك. 5 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشتمل صور المفرد ‎"a"‏ '0ة"» ‎"thes‏ على إشارات للجمع
‏ما لم يشير السياق بوضوح إلى خلاف ذلك.
‏يشير التعبير"ألكيل” إلى سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مستقيمة أو متفرعة. تشتمل الأمثلة
‏التموذجي لمجموعات الألكيل على ميثيل» إيثيل ‎ethyl‏ (80)» بروبيل ‎«propyl‏ أيزو بروبيل
‎¢sec-butyl ‏بيوتيل‎ —sec tert-butyl ‏بيوتيل‎ —t cisobutyl ‏أيزو بيوتيل‎ butyl ‏بيوتيل‎ ¢isopropyl ‏تكون مجموعات الألكيل النمطية عبارة عن مجموعات ألكيل بها من‎ hexyl ‏وهكسيل‎ pentyl ‏بنتتيل‎ 20
‏1 إلى 8 ذرات ‎ccarbon atoms (gS‏ حيث تتمثل المجموعات بشكل شائع بي ألكيل ‎Cig‏
‎.alkyl
‏يقصد بالتعبير "المركب"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة أنه يتضمن كل الأيزومرات الفراغية؛
‏الأيزومرات الهندسية ‎isomers‏ عناعصسمعع؛ المركبات الصنوية ‎ctautomers‏ ونظائر ‎isotopes‏ ‏5 البنيات المصورة. يقصد بالمركبات المعرفة في هذه الوثيقة بالاسم أو البنية على هيئة صورة
‏صنوية خاصة أنها تتضمن صور ‎Digs‏ أخرى ما لم يحدد خلاف ذلك.
يمكن الحصول على كل المركبات؛ والأملاح المقبولة صيدلانياً منهاء سوياً مع المواد الأخرى مثل
الماء والمذيبات ‎solvents‏ (على سبيل المتال» هيدرات ‎hydrates‏ وذوابات ‎.(solvates‏
يشير التعبير 'سيكلو ألكيل" إلى هيدروكريون ‎cyclic Lila‏ غير عطرية ‎nonaromatic‏ تشتمل
الأمثلة التمثيلية لمجموعات سيكلو ألكيل على سيكلو بروبيل ‎coyclopropyl‏ سيكلو بيوتيل
‎ccyclobutyl 5‏ سيكلو بنتيل ‎ccyclopentyl‏ سيكلو هكسيل ‎examples‏ وسيكلى هبتيل ‎.cycloheptyl‏
‏تحتوي مجموعة سيكلو ‎JST‏ على واحدة أو أكثر من روابطة ثنائية. ‎dard‏ الأمثلة التمثيلية
‏لمجموعات سيكلو ألكيل التي تحتوي على روابط ثناية على سيكلو بنتينيل ‎ceyclopentenyl‏ سيكلو
‏هكسيثيل ‎ccyclohexenyl‏ سيكلو هيكسادينيل ‎cyclohexadienyl‏ وسيككلو بيوتادينيل
‏الدعتكمادتامكبن. تكون أمثلة مجموعات سيكلو ألكيل المألوفة هي مجموعات ‎Cg‏ سيكلو ألكيل ‎.Cs-g cycloalkyl 0‏
‏يشير التعبير 'سواغ؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى أي مادة إضافة مقبولة صيدلانياً
‏مادة حاملة؛ ‎sale‏ مخففة؛ مادة مساعدة أو مكون ‎AT‏ بخلاف المكون الصيدلاني الفعّال ‎active‏
‎Cus «(API) pharmaceutical ingredient‏ يتم تضمينه نمطياً للصياغة و/ أو الإعطاء إلى
‎book of Pharmaceutical Excipients, 5% Edition, R.C.
Rowe , P.J.
Sheskey, sH ‏مريض.‎ ‎.S.C.
Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187 15
‏بالنسبة للتعبيرات "على سبيل المثال" ‎"D5‏ ومكافئاتها النحوية؛ يكون من المفهوم اتباع المصطلح
‎Goud‏ حصر” ما لم يذكر بوضوح خلاف ذلك.
‏يشير التعبير "هالوجين ‎"halogen‏ أو "هالو" إلى 7» ‎Br «Cl‏ أو 1.
‏يشير التعبير 'مريض” إلى خاضعين بما في ذلك الحيوانات؛ مثل الكلاب؛ القطط البقرء الخيول؛ 0 الخروف والبشر. يكون مرضى محددين عبارة عن ثدييات.يتضمن التعبير مريض الذكور والإناث.
‏التعبير 'مريض بحاجة ‎"patient in need‏ إلى مربض مصاب ب» أو عرضة لخطر الإصابة ب» واحد
‏أو أكثر من الأمراض أو الحالات المرضية التي يتسبب بها بروتين بروتين سرطان الدم بالخلية
‎dela‏ 1؛ مثل السرطانات. يمكن أن يكون تحديد مريض بأنه في حاجة ضمن حكم الخاضع أو
‏المهني مقدم الرعاية الصحية ويمكن أن يكون شخصياً (على سبيل المثال؛ رأي) أو موضوعياً (على سبيل ‎(JE‏ قابل للقياس بواسطة اختبار أو طريقة تشخيصية ‎(diagnostic method‏
‏يقصد بالمصطلحات "إعطاء عن طريق غير معوي ‎"parenteral administration‏ و'إعطاء غير
معوياً” على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى طرق إعطاء بخلاف الإعطاء المعوي والإعطاء الموضعي » عادة بالحق؛ ويتضمن»؛ بدون حصر؛ إعطاء في الوريد ‎dintravenous‏ في العضلات ‎¢intramuscular‏ داخل الشرايين ‎cintraarterial‏ داخل القراب ‎cintrathecal‏ داخل المحفظة ‎«intracapsular‏ داخل الحجاج ‎cintraorbital‏ داخل القلب ‎cintracardiac‏ داخل ‎iN‏ ‎dntradermal 5‏ داخل الغشاء البريتوني ‎Jabs cintraperitoneal‏ الرغامي 0700507801601 تحت الجلد ‎csubcutaneous‏ تحت البشرة ‎csubcuticular‏ داخل المفاصل ‎cintraarticular‏ تحت المحفظة ‎csubcapsular‏ تحت العنكبوتية ‎¢subarachnoid‏ داخل ‎intraspinal gall‏ وحقن غشاء الجمجمة
.infusion ‏والتسريب‎ ¢<intrastemal injection ‏يمكن أن تشتمل التركيبات المناسبة للحقن بطريق غير معوي على محاليل معقمة مقبولة فسيولوجيًا‎
0 أو محاليل غير مائية؛ ‎dispersions clin Ga of‏ أو معلقات ‎suspensions‏ أو مستحلبات ‎emulsions‏ مساحيق معقمة ‎sale sterile powders‏ تفكيكها في محاليل معقمة قابلة للحقن أو مشتتات. تشتمل أمثلة المواد الحاملة» أو المواد المخففة؛ أو المذيبات أو المواد الناقلة المناسبة المائية وخير المائية على ‎cold)‏ والإيثانول ‎cothanol‏ والمركبات عديدة الهيدروكسيل ‎polyols‏ ‏(برويلين جليكول ‎propylene glycol‏ ¢ بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ جليسرول
‎glycerol 5‏ وما شابه)؛ وخلائط منها مناسبة» والزيوت النباتية ‎vegetable oils‏ (مثل ‎cu‏ الزيتون ‎(olive oil‏ والإسترات العضوية القابلة للحقن ‎injectable organic esters‏ مثل إيقيل أوليات ‎ethyl‏ ‎oleate‏ يمكن المحافظة على الميوعة المناسبة؛ على سبيل المثال بواسطة استخدام غلاف مثل الليسيثين ‎dlecithin‏ وذلك من خلال المحافظة على حجم الجسيمات المطلوب في ‎lla‏ المشتتات؛ وبواسطة استخدام أي من المواد الخافضة للتوتر السطحي ‎.surfactants‏
‏0 .يتم استخدام التعبير ‎gd‏ صيدلانياً" في هذه الوثيقة للإشارة إلى تلك المركبات الترابطية عزاوة؛ المواد؛ التركيبات؛ و/ أو صور الجرعة التي تكون؛ ضمن مجال الحكم الطبي السليم؛ مناسبة للإعطاء إلى مريض؛ بما يتناسب مع نسبة منفعة/ خطر ‎benefit/risk ratio‏ مقبولة. تشضير العبارة 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً” كما تم استخدامه في هذه الوثيقة إل مادة مقبولة صيدلانياً أو تركيبة أو مادة ناقلة ‎(ie‏ سائل أو مادة ملء ‎filler‏ صلبة أو مخفف أو سواغ
‎excipient 5‏ أو مذيب أو مادة مكبسلة ‎material‏ 6000050100008. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة يشتمل التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً” على محلول منظم؛ ماء معقم للحقن؛ مذيبات؛
وسائط تشتيت» طلاءات»؛ عوامل مضادة للبكتريا ‎antibacterial‏ ومضادة للفطربات ‎«antifungal‏ ‎alge‏ متساوية التوتر ‎isotonic agents‏ وعوامل تأخير الامتصاص ‎cabsorption delaying agents‏ وما شابه ذلك» متوافقة مع الإعطاء الصيدلاني. يجب أن تكون كل مادة حاملة 'مقبولة' من ناحية توافقها مع المكونات الأخرى من الصيغة وليست ضارة للمريض. تشتمل أمثلة بعض المواد التي يم استخدامها كمواد حاملة مقبولة صيدلانياً على: (1) السكريات مثل اللاكتوز ‎Jactose‏ والجلوكوز ‎glucose‏ والسكروز ‎¢sucrose‏ (2)النشا ‎starches‏ مثل نشا القمح ونشا البطاطس وسيكلو ديكستيران بيتا ‎B-cyclodextrin‏ ليس به استبدال؛ (3) السيليلوز ‎cellulose‏ ومشتقاته؛ ‎Jie‏ صوديوم ‎SS‏ ‏ميقيل سيليلوز ‎(Li ¢sodium carboxymethyl cellulose‏ سيليلوز ‎¢ethyl cellulose‏ أسيتات سيليلوز ‎tcellulose acetate‏ )4( صمغ الكثيراء المسحوق ‎¢powdered tragacanth‏ )5( الشعير النابت ‎malt‏ )6( الجيلاتين ‎¢gelatin‏ )7( التلك ‎tale‏ (8)سواغات مثل زيدة ‎cocoa butter SII‏ ومواد ‎xa dll‏ الخاصة بالتحميلات ‎Jie gilt (9) ¢suppository waxes‏ زبت الفول السوداني ‎peanut oil‏ وزيت بذرة القطن ‎cottonseed oil‏ وزيت العصفر ‎safflower oil‏ وزيت السمسم ‎sesame oil‏ وزيت الزيتون وزيت الذرة ‎corn oil‏ وزيت فول الصويا ‎¢soybean oil‏ )10( مركبات الجليكول مثل البروبيلين جليكول؛ )11( مركبات البوليول مثل الجليسرين ‎glycerin‏ والسوربيتول ‎sorbitol 5‏ والمانيتول ‎mannitol‏ والبولي إيثيلين جليكول؛ (12) استرات ‎Jie esters‏ إيثيل أولييات ‎ethyl oleate‏ وإيثيل ليورات ‎tethyl laurate‏ )13( أجار عمدعة؛ )14( عوامل منظمة ‎buffering‏ ‏5 مثل هيدروكسيد ماغنسيوم ‎magnesium hydroxide‏ وهيدروكسيد ألومونيوم ‎aluminum‏ ‎hydroxide‏ )15( حمض ألجينيك ‎acid‏ عتصنعله؛ )16( الماء خال من البيروجين ‎pyrogen-free‏ ‎twater‏ )17( ملح ‎isotonic saline yigill (glue‏ )18( محلول رينجر ‎¢Ringer's solution‏ ‎Jy (19) 20‏ ألكحول ‎¢ethyl alcohol‏ )20( محاليل منظمة من الفوسفات ‎phosphate buffer‏ ‎¢solutions‏ )21( مواد أخرى غير سامة متوافقة ‎non-toxic compatible substances‏ في الصيغ الصيدلانية. في عناصر حماية معينة؛ تكون التركيبات الصيدلانية المقدمة في هذه الوثيقة غير
مولدة للحرارة» أي أنها لا تحث ارتفاع درجة ‎hall‏ بشكل كبير عندما يتم إعطاؤها إلى المريض. يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانياً” إلى أملاح إضافة ‎aes‏ عضوي ‎Organic‏ وغير عضوي ‎cinorganic 5‏ غير سامة ‎Lows‏ من مركب مقدم في هذه الوثيقة. يمكن أن يتم تحضير تلك ‎١‏ لأملاح في الموضع أثناء خطوة العزل النهائية وخطوة تنقية مركب ‎adie‏ في هذه الوثيقة أو عن ريق
التفاعل بشكل منفصل للمركب الذي تم تنقيته في صورة القاعدة الحرة مع حمض عضوي أو
حمض غير عضوي مناسب وعزل الملح الذي تم تكوينه بهذه الطريقة. تشتمل الأملاح التوضيحية
على هيدرويروميد ‎chydrobromide‏ وهيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ والكبريتات ع01/01» والباي
كبريتات ‎cbisulfate‏ والفوسفات ‎«phosphate‏ والنترات ‎enitrate‏ والأسيتات ‎(Ac) acetate‏ والفاليرات dlaurate ‏والليورات‎ stearate ‏والستتيارات‎ cpalmitate ‏والبالميتات‎ oleate ‏والأولييات‎ cvalerate 5
والبنزوات ‎benzoate‏ واللاكتات ‎clactate‏ والفوسفات؛ والتوسلات ‎tosylate‏ والسترات ‎«citrate‏ dtartrate ‏والطراطرات‎ succinate ‏والسكسينات‎ (fumarate ‏والفيومارات‎ cmaleate ‏والمالييات‎
«glucoheptonate ‏والجليكوهيبتونات‎ (mesylate ‏والميسيلات‎ naphthylate ‏والتافثيلات‎
والاكتوييونات ‎«lactobionate‏ وأملاح ليوريل سلفونات ‎«laurylsulphonate salts‏ وأملاح الحمض 10 الأميني ‎amino acid salts‏ وما شابه ذلك (انظرء على سييل المثال. (1977) ‎Berge et al.‏
: (“Pharmaceutical Salts”, J.
Pharm.
Sci. 66: 1-19
تشير المصطلحات "إعطاء جهازي ‎¢'systemic administration‏ 'معطاة جهازيا”؛ "إعطاء محيطي
‎"peripheral administration‏ و"إعطاء محيطياً” على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى إعطاء
‏مركب ترابطي» عقار» أو مادة أخرى بواسطة طريقة بخلاف الإعطاء المباشر في الجهاز العصبي المركزي؛ بحيث تدخل جهاز المريض ويالتالي؛ يتعرض للأيض والعمليات الأخرى المشابهة؛ على
‏سبيل المثال؛ إعطاء تحت الجلد.
‏يشير التعبير 'كمية فعالة علاجيًا" إلى كمية من مركب تخفف؛ وتضعف أو تزيل عرض واحد أو
‏أكثر لمرض أو حالة معينة؛ أو تمنع أو تؤخر بداية عرض واحد أو أكثر لمرض أو حالة محددين.
‏يشتمل تعبير ‎Andel‏ أو ‎"allay‏ أو ‎pe’‏ وما شابه على العلاج المانع (مثلًا الوقائي) والعلاج 0 التتلطيفي العلاج.
‎A ‏التجسيدات‎
‏يتم عرض التجسيدات المدرجة أدناه في صورة بأرقام مسلسلة للملائمة وللتبسيط وتوضيح الإشارة
‏بالرجوع إلى التجسيدات المتعددة.
‏في تجسيد ‎(Jif‏ يشتمل الاختراع الحالي على مركب بالصيغة ‎:١'‏
سب الل ض ‎I to‏ ا ب ز_؟ ‎CX LT‏ سس )(¢ أيزومر فراغي منه؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث: 7 هي ‎NSC‏ ‏5 © هي © أو ؟؛ ‎W‏ هي الاي أر مد؛ هج وي تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 © ‎«JH‏ هالوء -011» أو ‎O-Cr3=‏ ألكيل؛ ؛ ممثلة بواسطة الرمز “<<< هي رابطة كيميائية أحادية أو مزدوجة حيث يمكن أن تكون سيس أو ترانس؛ 0 ل8 تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 هالوء ‎Crp‏ ألكيل هالو .ره ألكيل» ‎((CH2CH20),R*—‏ - موي ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=0)R*~‏ 2 تكون منتقاة من ‎Cr «olla (H‏ هالو ألكيل» 01-67 ألكيل» 00-01-67 ألكيل» -026 ألكنيل = من أأكيل ‎(C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ SOR*~ «(CH:CH20),R*— «SW 0-Ci6—‏ - ‎«OC(=O)R*‏ أر ‎«C(=0)NR*RP-‏ ‏5 83 تكون منتقاة بشكل ستقل من ‎H‏ حمن ألكيل هالو م0 ألكيل ¢ 0267 ألكنيل نج" ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=0)R*~ «(CH2CH,0),R*‏ كل من ‎R 5 (R7 (RS (RS RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ هالوء ‎Cre‏ هالو ألكيل» ‎Cre—‏ ‎«<li 0-067 BES‏ م0 ‎RN‏ 01-67 ألكيل 00-01-67 الكيل؛ ‎«(CH2CH20),R?*—‏ - كوي ‎«C(=0)NR*R*= (OC(=O)R*~ «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~‏ أريل بها 6- إلى 12- 0 ذة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة
بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎S JN‏ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0=0« وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏على نحو بديل 183 و17 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ذرة 17 0 أو 5؛ بالإضافة إلى ذرات ‎NS‏ ‏0 الموجودة في الحلقة» حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ ويمكن أن تكون الحلقة بها استبدال باستخدام 0 1 2 أو 3 مجموعات استبدال 34؟؛ مث تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ هالو -011؛ ‎Cr‏ هالو ألكيل» .© ألكيل» م©-0 ألكيل؛ من ألكتيل -من ‎SII‏ -مى-ه أأكيل -2عم,رميتتقعت) كوي كورمئى.؛ - ‎«C(=0)OR*?‏ -تطروصضعم ‎¢C(=0)NR*R"—‏ ‏5 كل من ‎R34 5 (R74 (ROA (RA (R*™‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 2 011 ‎«sla‏ -منن ألكيل؛ ‎RA‏ و5 تكون غائبة عندما تكون ‎b‏ هي رابطة كيميائية مزدوجة؛ ‎RO‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ حمر هالو ‎«SH‏ حم ‎«dH‏ ىن ‎«SU‏ مو ألكينيل» -01:011:0(2) ‎«C(=0)OR*~ «C(=0)R*~‏ -تخعتاروحل. -من ألكيل ‎0-C1.—‏ ‏0 » ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2؛ 3, أو 4 ذرات غير متجانسة متتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة
0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ في تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎cH‏ من هالو ألكيل من ألكيك ىن الكنيل مو ‎«C(=O)NR*R"~ «C(=0)OR*~ «C(=0)R*~ «SO:R*~ )1:01:0(82- «Jill‏ -طضيل ‎Crem (N=N=N- 5‏ ألكيل -».©-0 ‎«JS‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- 53 سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gua‏ يكون بمجموعات الأربل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير 0 المتجانسة 1 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 8؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏ ‎Cus‏ مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو بمجموعة الاستبدال ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام ‎ol‏ 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«sila «OH‏ ص1 حم ‎«SH‏ -و-يه ‎«Jil‏ -م-: ألكينيل» = ‎Cre— «SI OC‏ الكيل -011» -مر ألكيل ‎O-Cr6—‏ ألكيل» مره هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيلء ‎SOR—‏ - ‎«CN‏ ضلكسكعلارومضا. ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -تطو0ر0ح)؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ ‎dof 0‏ غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ‎JST‏ سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 0 ‎el‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎INO‏ 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً
حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏على نحو بديل 189 و8894 سوياً مع ‎<Q‏ 77» و© التي ترتبط بها 17 و0؛ يمكن أن تشكل حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ‎apd‏ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © التي تكون منتقاة من ‎ON‏ أو 5»؛ ‎Cua‏ يمكن أن تحتوي الرابطة على ‎ay‏ ‏مزدوجة؛ حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تكون الحلقة اختيارياً بها استبدال بواسطة 1 2؛ أو 3 مجموعات استبدال ‎RT‏ ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ هالى ‎Cre— (NRRI-‏ ألكيل» -م00 ألكيل» - من أتلكيل -ت01؛ - مر ألكيل -مر0-0 ‎«SH‏ مت هالو ألكيكى -0-هالرو من ‎SOR «Sl‏ 0 حلم ‎«OC(=0)R*~ «C(=O)R® - «C(=0)NRR‘~‏ -0(082-).؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 6- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Cus‏ مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير 5 المتجانسة تكون بها 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎N O‏ أو ؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏0 حيث ح-من ألكيل من أي من لل ‎(R?‏ قل كل كول ‎(R®‏ نول ‎(R19 (R? (R®‏ الول ‎(R*‏ ختقيل ‎«RBA (R7A (ROA‏ ومجموعات استبدال ‎ROA‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1 2 أو 3 مجموعات استبدال 812 منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ -0207 ألكيل» 01.67 ألكيل 0-0167 ‎(Js‏ هالو -0-هالو من ‎«Jl‏ حلم طعي ‎(u(NR*RPR®)~‏ توي - حتك.ر01:.0.0) )» )0=« ‎ OC(=0)R*~ C(=0)R*= «C(=0)—‏ -تت"ورموصى - ‎«C(=O)NR‘R® 5‏ -0-5:808:86.؛ -0-(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 12- ذرة)؛ ‎(did‏ ‏أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو
سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 1 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏حيث مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل 0 سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو من أي من مجموعات الاستبدال ول كول عل كيل ‎(RT‏ قعل قعل قلع الع ‎R25‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RB‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎OH‏ هالوء ‎Cr=‏ ألكيل» 6 ‎OC‏ ألكيل» - من ألكيل ‎«OH-‏ - من ألكيل -:0-0 ألكيل» ىت هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيل»؛ - ‎(CN— (NRR%- (SO:R®‏ تعسمعتاروحا - ترما ‎OC(=0)R*~‏ -ضكعورمد. - ‎o(OH)B 5‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 53-12 أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة 0 متتقاة بشكل مستقل من ©؛ 1 أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎Jl‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ ‎Cua‏ كل قث ‎(RP‏ كل ‎Rg‏ هي بشكل سققل ‎OH H‏ حمن ‎«SI‏ حم ألكنيل حم 5 ألكينيل حن ألكيل -كتمكتعين ‎«SORM= (NRMRM™‏ حصيتكى«رمتاعتن) (0-) - ‎(OC(=0)R'~ «C(=O)R™*‏ -العورمحم. ‎«C(=0)NR™“R!~‏ مت هالو ألكيل» -0-هالو ‎Cr‏
» ألكيل» ‎Cre‏ ألكيل -م.:0-0 ألكيل» -م.:© ألكيل -011؛ بنزيل » فينيل» ‎Cpe‏ ألكيل - سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ومجموعة السيكلو ‎JS‏ غير المتجانسة من مجموعة ‎Crim‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1 ؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎N‏ أو 8؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء السيكلو ألكيل غير 0 المتجانسة؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعة -م,0 ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تتضمن مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎JS‏ غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S01‏ ‏مجموعات ألكيل» أريل» ‎Jul‏ غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيروء سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ‎(JS‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة والسيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعات -0:6© 5 ألكيل - السيكلو ألكيل غير المتجانسة ب 8# ‎RY RE RP‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 32 أو 4 مجموعات استبدال ‎RM‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎(OH H‏ ‎(N=N=N-‏ هالوء ‎Crs‏ ألكيل» —6 1 ‎OC‏ ألكيل» .© هالو ألكيل» -0-هالو © ألكيل؛ فينيل» توليل» -».:©(6)0 ألكيل» -:0(0©11)» :80- فينيل» أو -502-11)013(2؛ و © هي بشكل مستقل؛ في كل ‎dls‏ عدد صحيح 1 3 أو 4. ‎ .2 20‏ يشتمل تجسيد آخر من الاختراع ‎Mall‏ على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب بالصيغة ‎AT‏ الصيغة ‎Ta‏
حرس أ مم ا ‎ee‏ ‎fn N se‏ ب صر ‎Pa‏ ‎(va) eT TE 8‏ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه. 3 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 2 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎b Cus cain‏ هي رابطة مزدوجة. 4 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 2؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎(Ab Cus cai‏ رابطة أحادية. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 4-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 7 هي ©. 0 6. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 4-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 7 ‎Nob‏ ‏7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 6-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎case‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎Q‏ هي 0. 8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 6-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎case 5‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎Q‏ هي 8. 9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 8-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎W‏ هي 0-0. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 8-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎case‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎W‏ هي ‎CRYARYE‏ ‏0 11. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 8-1 و10 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث *"8 و7" كل منهما
عبارة عن ‎H‏
2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 11-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RY Cus‏ هي هالو.
3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 12-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث !18 هي ‎«Cl‏
4 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 13-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 182 هي ‎H‏
5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 14-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 183 هي 11 أو ‎Cros‏
0 ألكيل.
6 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 15-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 183 هي -085.
7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 15-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 13 هي ‎H‏
5 18. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 17-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستتقل من ‎H‏ -من ‎«SU‏ حم ‎JS‏ هالوء -م ألكيل -0-0©:2 ألكيل؛ أو - ‎((CH2CH20),R?‏ حيث -ى0 ألكيل تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام ‎OH‏ ‏)0=(« فينيل» -0-5:84801©2؛ -101808؛ سيكلو ألكيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل
0 غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة بها 1 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎SIN‏ 5.
9 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cate‏ حيث ‎RY‏ هي ‎H‏ ‏0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
5 صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎RY Cus cia‏ هي ‎Crem‏ ألكيل. 1 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو 20 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 18 هي -085. 2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crem‏ ألكيل - 0-6 ألكيل . 23. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو 22 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي - ‎.CH,CH>OCH3‏ ‏4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crem‏ ألكيل - ‎.OH 10‏ 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ هي ‎Crom‏ ألكيل ح0). 6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول 5 صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crom‏ ألكيل - 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crem‏ ألكيل - ‎.0-SiR*RPR®‏ ‏20 28. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crom‏ ألكيل - ‎.NR*R"‏ ‏229 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crem‏ ألكيل - 5 6-يح سيكلو ألكيل. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
— 3 3 — صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎Crom‏ ألكيل - من-ول سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 1 2 3 أو 4ذرات غير متجانسة ‎slate‏ بشكل مستقل من ©0؛ لا أو 5. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي
BN
232 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎so‏ 0 33. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل ‎Re + on,‏ 5 بل ا وا > ب : اال معي ال مستقل من ‎«—CHj3‏ -:11:011:0011)؛ ا ‎F‏ ¢ = =« ‎a |‏ ب ‎uli ee 3 on ST _ $ Pa.‏ ‎EON BN ETT Ae A‏ ‎EN Cv pr ~~.‏ ب ‘ } ’ ‘ ‎Bren ‘ NF‏ 4 2 ادا د ‎To TIA‏ ل 7 7 الب ‎PES‏ ‏13 3% وا الم ‎Soon = iy 2‏ ‎No? i peal‏ = ¢ و حب ‎٠‏ ‏5 34. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 14-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY HR?‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط ‎gy‏ تشكل حلقة بها 5- إلى 12- 53« تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ‎oN‏ 0 أو 5 بالإضافة إلى ذرات 5 ‎No‏ الموجودة فى الحلقة؛ حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ وأيضاً حيث تكون الحلقة بها استبدال ‏20 باستخدام 0 1 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎RA‏ ‏5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 14-1 أو 34, أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
— 4 3 — صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 83 و85 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها تشكل اص و 3 ‎LD‏ ‎N rf‏ ‎Hy‏ ‏6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 35-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيد لائياً ‎(die‏ أو الملح المقبول صيد لائياً من ا لأيزومر الفراغي منهك؛ حيث 5ج هي 11 أو 1-6-7 0
ألكيل.
7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 36-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R®‏ هي -:01.
8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 36-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول 0 صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 15 هي ‎H‏
9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 38-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيد ‎(die wy‏ أو الملح المقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي منهك؛ ‎RS Cua‏ هي 11 أو 1-6-7 0
ألكيل.
0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 38-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول 5 صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎R® Cum‏ هي -:011.
1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 38-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RE‏ هي ‎H‏
2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 41-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث كل ‎RIA Ro‏ ‎R34 RA (RA 20‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎«OH H‏ هالوء أو 01-6 ألكيل .
43 المركب وفقاً للتجسيد 42 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلائياً من أ لأيزومر الفراغى ‎Cua (die‏ كل من ‎(RO (ROA (R*‏ خني ‎Rg‏ هى ‎JH‏
4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 أو 43-4 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 542174 كل
منهما عبارة عن ‎H‏ ‏5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 44-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 1892187 كل منهما ‎Sle‏ ‏عن ‎H‏ ‏5 46. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 45-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 ‎Cro‏ ألكيل» ‎Coo‏ ألكنيل» أو -».© ألكيل -م.:©-0 ألكيل أو ‎Crem‏ هالو ألكيل. 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cate‏ حيث *1 هي ‎H‏
0 48. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ هي -085. 9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎R® Cum‏ هي -:011:011. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 هي - ‎.CH,CH(CH3),‏ ‏1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 هي - ‎.CH,CH>OCH3‏
52. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 46-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 189 هي -:05. 3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 52-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RA‏ تكون منتقاة من ‎<H‏ من هالو ‎«SH‏ من ‎«SH‏ من ألكنيل ‎«C(=0)R*— (SOR*~ «((CH2CH20)R*—‏ -
‎(«C(=O)NR*R’~ «C(=0)OR* 5‏ -طعتعين ‎(N=N=N-‏ -من ألكيل -»©-0 ألكيل»؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى
2- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎SIN‏ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيروء السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو 502. 4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول 0 صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R‏ هي ‎Crem‏ ألكيل. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RO‏ هي -0(87-)0. 6 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صايدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RA Cus‏ هي مجموعة 5 سيكلو ‎Juki‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©» ‎N‏ أو 5. 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صايدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RA Cus‏ هي مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو 0 ألكيل غير المتجانسة ]2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎O‏ أو ‎N.‏ ‏8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1 56 أو 57( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أحادية الحلقة التي بها 3- إلى 12- ذرة ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل مستقل 5 من ‎«OH‏ هالى ‎(NRRU-‏ -من ألكيل» -ى-ى ‎Cp-Co— «Jul‏ ألكينيل» =6 ‎«JS OC)‏ حنن ه الكيل -011» -من ألكيل ‎«LH O-Crg—‏ مر هالو ألكيلء -0-هالو من ألكيلء ‎SOR‏
حلت ‎«C(=0)NR°R?~‏ -تطرماء. ‎«OC(=0)R*~‏ -0(082ح)؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ‎JS‏ غير متجانسة ‎cg pn‏ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 83-12 حيث يكون بمجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو»؛ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة من 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 ‎Lads‏ ‏حيث ‎(Sa‏ أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير 0 المتجانسة على 5-0 أو ‎S02‏ ‏9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 58-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث يتم اختيار 1؛ 2 3 أو 4مجموعات استبدال "!8 بشكل مستقل من ‎Crem‏ ألكيل أو مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2 3 5 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0( 8 أو 8. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 59-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RYO‏ هي ‎Crem‏ ألكيل. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 59-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 هي مجموعة 0 سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©» ‎N‏ أو 5. 162 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 53-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صايدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RA Cus‏ هي مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ثنائية الحلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو 5 ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو ‎N‏ ‏3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 52-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
_— 8 3 _— 2 ع 2 ع صيد ‎Lay‏ منهك؛ أو الملح المقبول صيد ‎Lay‏ من ا ‎pag yy‏ الفراغي ‎Cos (die‏ فوج تكون منتفاة يبشكل مستقا ( من ‎«N=N=N—‏ ‎ala N EY‏ 1 ؟ ‎f 3 i‏ سين اا ال اا المحم اح ص ‎Need Ne a”‏ ل 5 > ‎Frye . I “N wer > TH hi‏ ا ا *#*ك ]| و بي ما ا لب 3 ] ‎Fy | = mane ' oo NN, .‏ لمت ‎Net‏ % ِ كيس ‎bv woo‏ 1 حر ييخ "0 بسن ‎N li ad op 0 N‏ ‎se NN { bh,‏ 3 1 يأ ا ا اسم ب ‎Fone + ١0‏ ل راح حا ني مه ضراب ‎EN ] Re‏ سايلا ب م ِّ أ : اص
ّ Pa a ‏مجم م‎ SU 3 0 ‏الي : أ"‎ i & i CH Na
LA Yet ‏بر‎ >
Ea 7 = ‏اب‎ Fy 7 J 1 3 1 1 5 8 EL MN vod Ly, A pe ‏م ال ل‎ Ny ‏ناث‎ Fo
Ho,” 3 ST : § % i ¥ wg J ‏مي ل ا‎ Ys ! } ‏ب‎ i ‏ا , تن‎ J ] oe a WE } Jed . og” “n od ‏ب . ّ قب‎ ٍ va o = : 0 we
Ye wy - ™ Hh ‏ا “+ ل‎ 1 i 8 3 x 0 wide 5 . Eh § ‏ل ا 3 ا سي 0 ,ا‎ i 1 rdf ‏اشن ,“ا‎ yy ‏ب ا‎ Ed ‏ال‎ i 4 wf 3 ‏الح‎ ~~ aay 7 ‏ييح تمن ذ>‎ ‏"ا‎ 0 & 3 he oF ‏م‎ 5 5:
I Ud al rh) 1 a x . eT ‏سر 5 لجسي سبج‎ ‏أي 3 1 ملاب‎ ee : 00 > * ‏ميا أ‎ 1 7 ‏ال‎ ‎A ‏ل‎ "ّ ‏حصي‎ A 0 8 WB ‏اص‎ ‏يحصلا جح‎ 1 i ‏حا حلا‎ ag 1 FR Wye
The LS ‏مر كسا ابن الم‎ LST ‏رس لا‎
J ‏حيطا اللا مزل ا‎ x i . s i ; i 8 i 3 3 = % 2 ‏حي‎ 0
EN ¥ 3 ‏به كيج‎ 3 ‏نما : 1 3 3 : حب ل‎ . { 5 #7 ‏الاسم‎ Raa 2 ‏جلا‎ . ns 4 pg 2 ‏ب أ الا‎ § Jae bom ‏مه‎ N 3
TY Ned Nd ‏حت 0 كم‎ ١
Lox < Bs ‏ب‎ wend ‏ب‎ A 0" ‏مال‎ ‎Lat x ‏وما الع‎ : s , ed i « ‏ا‎ ‎“3 af * » a gS or > ‏اص ا‎ 1 or
Sons’ % i or “py es ; ‏مما‎ 140% 1 ‏سر 8 - م‎ i i 3 + 3 ‏دن = بج ةع‎ ¥ $3 i en 3 3 } ~~ A ‏حيط أ موسي ااي‎ ١ ‏الا 8 ليصا يي‎ TE 8 0 *. f » EH A
Ao “NW 1 > »
A en 5 ‏مضب 0 ب‎ 0 Wf ‏احم ست قا‎ rr a ‏ا بحاي‎ #4 > i > 1 ‏سس اتح‎ 5 Na, 5 oN + ٍ 3 ‏حت ا © لمت نب‎ oe ‏حا‎ EL = Joo fe | ١ 1 A ‏لأ‎ 7 5 4 ‏يحولا‎ > 0 § % Pr = a By i ; % Fd Fa ! 3 3 “i y § etd 5: 5 0 0 > LN il { + i 0, i Ts mn { ‏لحي اذا ب‎ or ‏ها‎ 4 3 Ne 7 N ? x = u mr x, ya ‏ب امي‎ \ §
Se ; Le CN nd
Ed ‏ب‎ <7 5 ّ * ®
Bey § 1 ‏يرسي‎ hd 5 5 ‏اجر‎ ‏ثم ا ب‎ , i TOR ‏ان‎ > ce ‏ا أ‎ + ‏ا‎ EN ‏م‎ nN ‏ا م ليت‎ 1 oN ty ‏م‎ pa ; Ry RN § “> ِ 08 A 4 a a 3 23 ١ 2 ‏ما ا ل ا لحا‎ “Fo Ea ‏“لصي \ = ,3 :5 بح اكيت‎
FAT ‏تاب ين الي‎ i Ws : OY Es a, Ju
LW Ih nN wl So ‏كي‎ ‎1 ‏سكي‎ 3, hE fd a ‏الات ويب‎ ‏إل الي‎ yore ‏لاس و ار ادم 3 يي‎ > 0 » LC No 5 1 TT ‏أ نا‎ > al a : ¥
ب" - يي ار - ‎Fu‏ - حب ‎an‏ م >< اح ‎TN‏ & & : لحن 1 ! ا 2 ‎a SEES,‏ ع ل ‎J No‏ بالك الل ‎Re” x‏ لسلست 5 ‎oe de Fry a | § § i 1 bg x‏ ‎a 5 BM Spt Pog‏ بال ‎fo‏ ال 1 ‎oR . Aon :‏ و ‎١ HCY‏ الو . 0 : ‎$e, JH‏ , م لب ال وخ ميرك السب ‎She‏ ‏راسي يي 3 1 1 3 ‎FY‏ : ‎No 0‏ 3 ‎iN AH § >‏ مال ‎I‏ ‎ar §‏ ميري ‎My‏ ري ® 5 ‎IX‏ ‎i §‏ حجن عب & ‎wg‏ يغ 1 ل ‎ot‏ ا 0 ‎GW ele, cE en‏ ‎bi Fu os Ny A‏ 7 ب 58 ‎mg a‏ 7 ل ‎I)‏ م يرك 3" 9 8 ‎oF‏ ‏- ب ‎i { 3 = : oN‏ 3 ‎i + 3 3 | i | 1 2 3 8‏ 1 } يس ا ‎WH‏ ا ا ‎RN‏ 7 ب ‎A Noe 8 Ea NE‏ * >> . , : , يح 0 © 0 ‎MT -‏ > م 8 3 ‎eee es 1 i -‏ 3 ب نص الا ‎Ha‏ { يك حير مح 7 ‎Pg‏ اا ‎To eT‏ ‎TN‏ عن اليم # أي ‎ve ey . i‏ ا ‎oe]‏ [ 1 ‎wa 3 : 8‏ ٍ المي ‎N‏ مني ‎Sa‏ أن يت . : : ‎SRT Mas‏ £3 ضح مح مح م حب ع ‎RN woud‏ § جسني ع ‎oF‏ سي ا ‎TN‏ بد ‎TTR‏ الب << ‎Sel‏ ‎Sd a.‏ 2 حمسي ‎Nd . nent‏ * ‎CR pom o‏ جرد — ‎Fam en oo‏ ‎SNE FTN ET‏ با اي ‎FTN‏ ‎Si‏ سب 8 ا ا اس ل ‎G of Ned NO‏ ‎Nw‏ ل 8 با ‎SOS‏ ‎ranma‏ سين حيري ‎x oe 3 ST 3‏ 0 ‎mem, mem ITTY‏ ‎LL‏ 7 الا ا ‎En‏ لآب ‎gg ~‏ ايح :0 ‎J Bi Se‏ السب لي : ‎AN NG 0‏ بخ 7 لبق ‎EN Ne Fe - Gi‏ ري" ? ٍ ب اص ا 1 للم م - سي ‎N‏ ‏دان ا ‎Ty‏ ا ام احا > أ احم 3 ‎Hr‏ ‎Dy af i BL ee‏ 7 8 1 3 ‎Sen Ju na <7‏ ال ‎ed HF‏ اص 1 ‎J‏ : 8 ب ‎Somer ' Pd‏ أي © = ‎ey‏ دواع سم : ‎na, 8 3‏ سحي ‎apd‏ ‎fa " 1 $‏ م اريم لسلس : > 3 1 1 ‎ee N‏ ‎a {‏ 0 2 ل 5 & ‎a, 0 7 Ng i‏ : 4 م : ‎vr‏ ال#ويحة ‎Nod Te = ~ a Pra‏ ا م ‎I‏ ‏شي ‎Uf‏ بحا تسيلا لأ اللا ‎cal‏ ‎TRA FN f La 4‏ ‎md HQ aa fo‏ . . : * بع ‎ed‏ 3 ‎om, IT‏ - ‎EN‏ ب ا ‎i” nd‏ 1 يمر اي كب ع م ‎Fy AN TN‏ ‎a hE NTN)‏ 7 { ل" م - ‎i } 1 i‏ ‎i‏ 3 : ّ بد ل ‎N‏ ماي مب 8 ‎Sr‏
£23
STN, 5 0 ‏م الم‎ Am, A + A ? wr 0 “ & EN ned A "i Ton, ‏"م‎ ‏حا م اي‎ elm ‏ب .2 4 ب‎ 5 3 i os ERP
Een 2 730 Ae EN wel = a mir TN 0 ‏نم‎ 0 8 3 8 ‏مي ٍ ا‎
LT ‏تي‎ - + ~ ~~ a ‏ص‎ - MN ‏ا‎ ‏اميم‎ Foe, Ny x ae F iP \ ‏اص : ب‎ ‏اا الخ‎ ANT ‏ال اص‎ LAT ‏سير يا سيدا‎ ‏عم 7+ 7 ل ما لي‎ SN ‏ب‎ ‏ا ب"‎ 0 yr EY i ‏ر سا‎ 4,
Hm ‏ب الما الي‎ 8 fi ‏ب‎ . Q 0 ‏يجن‎ ١ io - yf - a 1 1 1 § > ‏ا‎ ret ® ‏ا اي يخ‎
Foy a Ng ‏م‎ ae [A IN 1 "SF ‏يري‎ 5 1 IN I ‏م‎ Noel i 0 ‏رن ال‎ FRY ‏مس“ سي‎ NN A ‏أب‎ Ne i 2 #7 ye “oa Sh
RE 5 ‏ا‎ - = oe ’ } + ‏نب م‎ pe pe uF 3 3 3 Fy ™ Fe
Be L MN ‏بن‎ = i 3 Be
Se in i . ‏حص يحت ري الأ الي‎ : Me re a . $ “ ed as ‏ب اي ا اين يخم وم الم ع‎
A Ay TOT WOT 2 Sn He i : oN, ‏الو‎ oy
L. Ha me BN : 1 ‏ع 1 لب‎ ‏حي‎ al 0 . t Norra? mr . { ‏يجا با‎ 5 8 © x
Se as ‏الا د‎ ,
CR 23 > ‏حي يو‎ — a Noe” “ts . 5 i ! § 0 § {i ~~ ‏نص‎ : Thy 7
L § A ‏ب‎ i a i 0 : ETN 7 Mak ‏ارد‎ eG ‏سا ادن ا‎ § CR
EE ‏حيية‎ Lop
Frye ES L 1 ‏مت , ًُ على‎ N ‏مح ام‎ nk 1 3 8 ‏د احير حت ا أن ا سل‎ 1 3 TN i A» eg ag a gy 5 1 4 § 1 5 ٠. ٍ 5 SN
Fai 1 " * * ‏نب‎ We mt, ; wh ‏ل‎ ‏نا ا ا امسر 0 ل‎ 2 ‏سي‎ of To. eb N ", § oy ِ - ‏امتح عن برع‎ 3 Ed = 5 Nerd 5 yr Fes” en a 3 5 1 0 ‏ال‎ : { Free i . 8 } Sood
ZL 8 ‏ب‎ 1 ّ + 2 ‏يض 0 اك اي عن الي‎ . i» ‏ا‎ .
Fn 1 Fy i ‏ار ل الحم‎ ‏ل م ب أ صقأ‎ 1 a. { 7 fon, he ‏مي‎ 37 o vob TT Ames § ’ : ‏بر ؟ لسر سس‎ - 5 3 ‏ل‎ J TN § Fy nd wb ~~ ¢ i § : = 0 = ; Rad 2 ‏لاسب‎ Ng Re ‏ا‎ ‎x Seta Ea \ i 5 Sr a 3 3 1 0 ‏ا 1 بخ ا‎ : : No : ha
سن ‎ot wh eX‏ 4 ب 0 ‎oo a‏ [ 5 ار ال - oA ‏حير‎ : NOBEL Ty HN # § ~~ ‏إل‎ Fa i ‏ا‎ 3 i § 0 FE ‏حي المي‎ snd eX ‏الع ذا‎ Ned ) ‏ال‎ 44 ow 0 ‎fx NE 3‏ & ,5 2 لايل يا" ا يح 1 ‎ed‏ ‎on Wf ES ‏النسا سمي‎ 4 Na G , . + . , ‎} ‎ia, ‎= Sg . 3 ‏> كيت ا ا ‏1 ~ / يسا 2 رلا >> ‏اسلا ما 1 سا 5 1 ‎) I 1 ‏الم . 8 ألا 8 يق‎ i & hd © ‏ل‎ A H Nr 3 Le hae 5 SH
CY ‏انهم مم‎ Ay ‏يكم هذ‎ ‏ا“ مرا‎ od LJ ‏الها ل‎ ‎N 8 ‏“ابي ما لخ‎ I : 7 : = ot a8 win ‏ال ا مص‎ s « : . « : ond TY } & o
Fp ser ; ‏دان د‎ ay 0:
Fy ‏ا لا ا‎ AR ‏ضار‎ EAE ‏أذ‎ ‏ملي ب‎ I ‏نيمي ويا £ ا مح يي تي الخ تا حب 7 ال‎ 8 JN: Jee
TN WJ ‘ ‏من‎ TFT eee ‏نما ب البو‎ |! ‏بابب‎ i od 0 ‏ل ا“‎ Ld ¥ Remind i ? Bend ” 2 . . 0 . . . fe? § ‏اللححبا‎ ‎ٍ 8 yg ‏سس‎ ™ ng oe 2 ny ‏و‎ i
Fy as i TN a Sug ‏ا‎ LL Sa ‏من ال‎ ‏ةا اتاج برج بذ‎ ; ; rt Ty 9 ‏ال‎ i ‏ص‎ J ‏ب‎ ‏أ‎ 3 St 3 EN wd en
Fo
Co ¢ & Hr, Nei ~~ ‏أي مي نا‎ - #ّ 8 1 Es oF Fe : so i Spor
BTR ‏م‎ 5 Feld, ! > i ‏“ييا‎ i ‏ةل‎ ‏حب‎ ‎ّ ‏لج‎ Te, ; & > 2 - Fhe “~ 7 ‏د‎ -~
Ee ‏ب‎ 0 g oer © i EF, ‏اا ا‎ ‏بخاص ركع‎ AE 07 ‏مذ ا‎ 8 i L 0 Te ATS, ‏اد ان الس‎ L&T i eens 8 a i & 5 ٍ ‏ال ا سس‎ 8 0 ‏ني مط‎ rn ‏لي‎ 7 Sd AS “oy x ‏سي‎ ‎٠ . . +: apy _ } ‏ال ب ل‎ 8
NCD FN 8 ‏امن شا‎ FTN i o 4 i 2 ٍِ « HB 3 § Mei a, LF - I i bo oF i
Howth Sh Ee ‏لك 5 سي ايا مخ #* ل‎ ¢ ١ 3 Fed Ted We ‏ا ٍ برا‎ nD en : 5 reg Ty . EN 1 . . Fay A 3 i
TT pee ST ‏أ ااا‎ 5 i ‏ا ا‎ ‏م أرب اال‎ NN oe ny ¢ i EN". ‏نايا‎ ng { Sew? WF Aw ‏ما ال ال‎ 8 : ‏كي اليا‎ RUA ‏الا ما‎ 8 » * 2 * 2 t i
A rs od 1 ‏م‎ ‏ا سيك اسم‎ = on Pa nF Ti 4 one ‏ب«‎ i Me cont
Pog how 0 i Ba Taf ‏مج‎ ! 8 ‏ب‎ 2 Ne, ‏ال به ب ال‎ i pp ‏سس ا ا د‎ ‏يخ ال‎ i I ¥ “x ‏ميت‎ 4 5 8
— 3 4 — ا 5 ‎I “ FT FR‏ ‎Nr 5 PO on‏ : ا ‎A 5 Ad,‏ . ريط ا مي + رحس أ رح من اليا ‎oF‏ ‏مو رئب ل -- ل ا ‎SL, 3 ergy i‏ ل 7 ‎ray an ~~,‏ ال يسم ٍ ب ‎er 2 aN i‏ 3 ‎Tg TV ‘ 3 TE Sy f \ ¥ 3 1 3‏ ‎Ee‏ ٍ ب ‎La‏ } ارشب ب ‎Lis‏ ‎Fn Ne SI Fe, Ab‏ ممص كي ‎dT § \ 1‏ 8 ا ‎IO ENE Lo Li‏ ‎Ho A ae‏ ‎ebb el oy‏ |{ ‎Ny { \ {‏ لل 2 > يب > ‎Se‏ 3 اليا ‎Fon‏ ‏ال 4 0 7 ‎i , g 5 i 8 ٍ‏ , 3 4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 45-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيد ‎wy‏ منهك؛ أو الملح المقبول صيد لائياً من ‎J‏ لأيزومر الفراغى منهك؛ ‎Usa R%A R® Cua‏ مع 0 3 7» و© ‎All‏ ترتبط بها ‎W‏ و0» تشكل حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © منتقاة من ‎IN‏ 0 أو 58؛ حيث يمكن أن تحتوي الرابطة على رابطة مزدوجة» حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تكون الحلقة اختيارياً بها استبدال بواسطة 1؛ 2؛ أو 3 مجموعات استبدال ‎.R 11‏ 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 545-1 64 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول 0 1 صيد ‎wy‏ منهك؛ أو الملح المقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي منهك؛ ‎Ly R%A R® Cua‏ مع الذرات التى ترتبط بها تشكل بنية منتقاة من: ‎AO Ie‏ 3 بسلا < 3 ‎To SpE Ey ’ JE A‏ 1 ‎FANN NC gpm { yf J IN £0‏ 1 ¢ ‎NM‏ ليبا ‎Se‏ اسيل كح ةك ل ‎NS‏ نح طح ‎Wy‏ ارد ‎TAT Yh Ay ER oN‏ بحام 7 2 ممعم لم تلحر الل < & ب 5 © ¢ ‎FN FAN 7 Say FAN ~~,‏ مرك ب 5 يأ ‎Sed at‏ 5 ّ| بوني ‎py “5 pes ue i 3 oF‏ ححص 7ج ‎Cole‏ ‎yu‏ ‏6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 9-1 52-12 أو 64 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
— 4 4 — المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث عندما تكون ‎W‏ ‏سي ب نم هي ‎«C=0‏ فإن ‎R%‏ هي ‎LF‏ ‏67. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 11-1 أو 66-14؛ أو الأيزومر الفراغي ‎catia‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث !1 هي 11. 68 يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب بالصيغة ‎Tr‏ بالصيغة ‎qr‏ ‎RE‏ ‎oe _ J‏ 8 ‎oN ~~. 1 7 Sr “‏ عا 07 5 ‎a.
AN‏ ل اي ا 0 ا > ¢ ‎ee 0 ِ 0 I 5:‏ ا سس > ‎LE‏ ال ‎J — ra Sa eT eT‏ 5 ب" ; ماب 2 ‎i H‏ إٍْ 0 0 ‎ay ِ |‏ 0 + و ~ ‎a‏ ِ اليا ‎N, Bh‏ ) , 1 ( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه. 0 69. يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2؛ أو 68 حيث يكون المركب بالصيغة 1 بالصيغة ‎la‏ ‏8 ‎J‏ علد ‎J |‏ اقم ‎wd 0 1 A‏ | \ 4 > 5 لخ 1 1 ‎ft‏ ب 1 1 بل ‎FR rm Se‏ 2 0 1 >8 ‎=X eB LT A 1‏ تم 0 . أ[ 0 : & > ‎a wi‏ ب ‎(Ir a)‏ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه.
0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 68 أو 69 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎«LSI Crip oH‏ -.© ألكيل ‎Cris sila‏ ألكيل -.,©-0 ألكيل؛ أو - 011:001:0(8)؛ حيث ‎Crim‏ ألكيل تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام ‎OH‏ ‏5 )0=(« فينيل» ‎¢O-SiR*RPR—‏ -011808 سيكلو ألكيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة بها 1 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎SIN‏ 5. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 69-68؛ أو 70( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث *18 هي :11©-. 0 72. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1( 2 69-68؛ أو 70 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي - ‎.CH,CH>OCH3‏ ‏3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 71-68 أو 72 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي 11 أو ‎Ce— 5‏ ألكيل. 4. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1؛ 2 71-68 أو 72( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 5 هي -085. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1ء 2 71-68 أو 72 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RS‏ هي ‎H‏ ‏0 76. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1؛ 2 74-68 أو 75( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي 11 أو ‎Cg‏ ألكيل. 7 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1ء 2 75-68 أو 76 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 166 هي -:0. 78. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 75-68 أو 76( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 15 هي 11.
9. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1» 2 77-68 أو 78 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث *1 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎H‏ -م© هالو ألكيل» ‎Cri‏ ألكيل» ‎Cog‏ ألكنيل» ‎Cog‏ ألكينيل» - ‎«C(=0)NR*RP— «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «(CH2CH20),R*‏ -مر ألكيل -م©0-0 ‎«JST‏ ‏5 أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل 0 مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو 502. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 78-68 أو 79 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R®‏ هي ‎~CHs‏ ‏1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1< 2 78-68 أو 79( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي - متتمعسه. 2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1ء 2 80-68 أو 81 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 894 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Cig (H‏ هالو ألكيل» .© ألكيل» ‎Cog‏ ألكنيل» -6: ألكينيل - ‎(«C(=0)NR'R’~ (C(=0)OR*~ (C(=O)R*~ (SO:R*~ «(CH2CH20),R*‏ -تنصيل - ‎Cri— N=N=N‏ ألكيل -»م:©-0 ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ ‎dof‏ غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» 5 سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gua‏ يكون
بمجموعات الأربل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير
المتجانسة 1 2؛ 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 8؛ حيث يمكن
أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل ‎cg pn‏ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛
والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات
السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 8-0 أو 502.
3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2« 81-68 أو 82؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 1894 هي -:©
ألكيل.
4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 81-68 أو 82؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎die‏ حيث 1894 هي -
.C(=O)R®
5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1« 2 81-68 أو 82( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎ie‏ حيث +189 هي
‎de gana‏ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة 5 السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏
‏أو 5.
‏6. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1؛ 2« 82-68 أو 85؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
‏المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎ie‏ حيث +189 هي
‏مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة 0 السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو
‎N.
‏7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 82-68 أو 86-85( أو الأيزومر الفراغي منه؛
‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث مجموعة
‏السيكلو ألكيل غير المتجانسة أحادية الحلقة التي بها 3- إلى 12- ذرة ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل مستقل
‏من ‎OH‏ هالى ‎(NRRY-‏ حم ألكيل حم ‎«Jil‏ حم ألكينيلكء ‎Cre— «SN OCLg—‏
‎JS‏ -011» --ر ألكيل -»م:©-0 ألكيل» مرت هالو ألكيل» -0-هالو من ألكيلء — ‎SOR‏ - ‎«CN‏ ضلكسكعلارومضا. ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -تطو0ر0ح)؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ‎JS‏ غير متجانسة ‎cg pn‏ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها
3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها ‎١1‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 1 أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث
0 يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو ‎S02‏ ‏8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 82-68 أو 86-85( أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث يتم اختيار 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ بشكل مستقل من ‎Crem‏ ألكيل أو مجموعة سيكلو
5 ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0( 8 أو 8. 9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 82-68 أو 88-85( أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RIO‏ هي ‎Cm‏ ألكيل.
0 90. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 82-68 أو 88-85( أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RI‏ هي مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏ ‏أو 5.
5 91. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 82-68 أو 85 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي
— 9 4 — مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ثنائية الحلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو 1 2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 82-68( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه؛ حيث ‎ROA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من: ‎ST M x‏ } 4 م ‎x ;‏ م مسر ‎oe, Ty‏ دايح لأسي كي اا 7 تركس اللي مر > ‎Lt FHS‏ كاي ا ال 0 ‎TN han‏ ‎0١ 1١‏ , ريسل ‎Pi‏ حسم ثم حك 7 ‎a‏ ‏3 . أب : رسلا أو > 3. يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على المركب ‎Ty‏ للتجسيد 1؛ حيث يكون ‎Cal‏ ‏بالصيغة 1 بالصيغة ‎IP‏ ‎PA J‏ > ‎af‏ 1 لل يل[ ام ب م ‎N‏ 7 ‎i = / 0‏ 1 . 0 ب . ‎J J nf‏ ا > ‎NF Se NT eT‏ اح > م ال 3 ‎i ' 8‏ 0 { ‎Pa FE‏ به ‎AN J‏ اله ‎(Ir)‏ ‏أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎(die‏ حيث ‎(R*‏ كل ‎R%A R®‏ هي كما تم تعريفها أعلاه. 94 يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ 2 أو 93 حيث يكون المركب بالصيغة ‎I‏ بالصيغة ‎Ila‏
— 0 5 — ‎Be‏ ‎RA —‏ م 1 ‎i‏ 1 ,5 الما سا 7 ‎o 4‏ 1 83 & ‎L‏ م ‎mmm : et ~~. EN re‏ ,3 ‎EL pe‏ 0 4 كح ‎(17a) ey”‏ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 أو 94-93؛ أو الأيزومر الفراغي ‎aie‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 3 © ألكيل؛ 01-6 ألكيل هالوء © ألكيل ‎O-Ci6—‏ ألكيل ¢ أو - “001:011:0(8)؛ حيث -م.,0 ألكيل تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 2-011 - ‎«id «(=0)‏ -©0-5:8088؛ -08080؛ سيكلو ألكيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة بها 1 2 3؛ أو 4 ذرات غير 0 متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎JN‏ 9. 6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 أو 95-93 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R‏ هي :011-. 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 أو 95-93؛ أو الأيزومر الفراغي ‎aie‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي - 5 تتومتمعءي. 8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 97-93 أو الأيزومر الفراغي ‎aie‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 185 هي 11 أو 01-67 ألكيل . 9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 98-93 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cain‏ حيث 185 هي -:011. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 98-93 أو الأيزومر الفراغي ‎aie‏ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RS‏ هي 11. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 100-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي 11 أو ‎Cm‏ ألكيل. 102. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 101-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R®‏ هي -081. 3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 101-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RS‏ هي 11. 4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 103-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎edie‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎H‏ -م© هالو ألكيل» ‎Cri‏ ألكيل» ‎Cog‏ ألكنيل» ‎Cog‏ ألكينيل» - ‎«C(=0)NR*RP— «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «(CH2CH20),R*‏ -مر ألكيل -م©0-0 ‎«JST‏ ‏أريل بها 6- إلى 53-12 أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية 5 الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة ‎IK‏ ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 ‎Lads‏ ‏0 حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو 502. 5. مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 أو 104-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 189 هي :11©-. 6. مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 104-93( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح 5 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 19 هي - مسمعمسس.
7. مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 104-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎“HAR‏ ‏8. مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 107-93( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎ROA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ من هالو ألكيل» من ألكيلء ‎Cos‏ ألكنيل -01:011:0(,82)؛ - ‎«C(=O)R*~ «SO:R*‏ لتعمرمحاة. -طستعلارما. ‎Cig «N=N=N— (NR*R’~‏ ألكيل - م©-0 ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 10- ذرات أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 2- ذرة» سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو 0 ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2 3, أو 4 ذرات غير متجانسة ‎JS lie‏ مستقل من ©؛ 17 أو 5؛ ‎Cun‏ يمكن أن ‎Jai‏ مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ‎cg pn JST‏ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير 5 المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎S02‏ ‏9. المركب وفقاً لأي من ‎clu wall‏ 1» 2 أو 108-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 1894 هي -:© ألكيل. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 108-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎die‏ حيث 1894 هي - ‎.C(=O)R*‏ ‏1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 108-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎ie‏ حيث +189 هي ‎de gana‏ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة 5 السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏ ‏أو 5.
2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1« 2 108-93 أو 111( أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RO Cua‏ هي مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو ‎N 5‏ 3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 108-93 أو 112 أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أحادية الحلقة التي بها 3- إلى 12- ذرة ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام من 1؛ 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل 0 مستقل من ‎(OH‏ هالئى ‎Crg— (NRRY-‏ ألكيل» ‎Co6—‏ ألكنيل» ‎Cp‏ ألكينيل» —6- ‎«JS OC‏ - ‎Cig‏ ألكيل ‎C= «OH-‏ ألكيل -,0-0 ألكيل» ‎Crs‏ هالو ألكيل» -0-هالو ‎C16‏ ألكيل» - كوي لتم طفككعتارمهء. ‎«C(=0)OR*~ «OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ أريل بها 6- إلى 2- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«c=0 0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎SO:‏ ‏4. المركب وفقاً لأي من التجمسيدات 1« 2( 108-93 أو 113-112( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث يتم اختيار 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ بشكل مستقل من ‎Crem‏ ألكيل أو مجموعة سيكلو 5 ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0( 8 أو 8.
— 4 5 — 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1« 2 108-93 و114-112» أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ ‏هي 6-7 ألكيل . 6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1« 2 108-93 أو 113-112 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ ‏هى مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ]2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة ‎JS‏ ‏مستقل من ©0؛ ل أو 5. 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 108-93 أو 111 أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏ ‏0 الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ثنائية الحلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو ‎N‏ ‏8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 108-93( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 5 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث **1 تكون منتقاة يبشكل مستقل من؛ ‎ni‏ ‎FAN / } 3‏ . ا ‎FTN,‏ ‎Ya‏ | | مخض الى ‎od ENN T Sd kN A‏ ب ‎a‏ ‎ea‏ ‎SE i; { 3‏ ‎ros”‏ سير ‎CT‏ ‎ER $ ~ o :‏ ل أ كسا 2 : ربس أو 3 9. يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب بالصيغة ‎I‏ بالصيغة ‎IV’‏
— 5 5 — ‎Re‏ ‏؟ يم ‎ol ran A 3‏ ‎Pa‏ "ع > ‎TT 8 errs KC 88‏ ‎Ss id N. i L‏ ايك ام ‎T‏ اليا م ‎av’ ) ’ Mey pr‏ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ 185 189 و1894 هي كما تم تعريفها أعلاه. 0. يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ 2 أو 119( حيث يكون المركب بالصيغة ‎I‏ بالصيغة ‎IVa‏ ‎J‏ خنع ‎ot On ™‏ 8 اسن 0 \ نا لز ا ‎Pam‏ ‎dN 0‏ ب 0 ‎Mend Wy‏ حو السك >< ‎Vi‏ ‏) ل : ‎X‏ ا ‎av 73 a) — a a Sm‏ وأيزومر فراغي ‎clgia‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 أو 120-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎die‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة 0 1 بشكل مستقل من 3 © ألكيل؛ 01-6 ألكيل هالوء © ألكيل ‎O-Ci6—‏ ألكيل ¢ أو - “(11:011:0)؛ حيث -ى ألكيل تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام ‎OH‏ - ‎«id «(=0)‏ -©0-5:8088؛ -08080؛ سيكلو ألكيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة بها 1 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎JNO‏ 9. 5 122. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 121-119 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎R* Cum‏ هي ‎—CHs‏
3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2؛ أو 121-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي - ‎.CH,CH>OCH3‏ ‏4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 123-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 185 هي 11 أو ‎Cg‏ ألكيل. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 124-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 185 هي -:08. 6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 125-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 0 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 185 هي ‎H‏ ‏7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 126-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي 11 أو ‎Cg‏ ألكيل. 8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 127-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح 5 المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cain‏ حيث 185 هي -:011. 9. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1» 2؛ أو 127-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث 15 هي 11. 0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 129-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ -مر هالو ألكيل» -مر6 ألكيل» -م د ألكنيل» -01:011:0(86)؛ - ‎«C(=0)NR*R"= «C(=0)OR?*~ «C(=O)R*‏ -مت ألكيل ‎«Sl 0-Cre‏ أريل بها 6- إلى 2- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- 5 ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎S JN‏
حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيروء؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎S02‏ ‏5 131. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 130-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R®‏ هي 15©-. 2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2؛ أو 130-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 89 هي - مسعءسسه.
0 133. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1» 2؛ أو 132-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +19 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ مر هالو ‎«SH‏ من ألكيلء ‎Cos‏ ألكنيل ‎((CH2CH20),R*—‏ - ‎«C(=O)R*~ «SO:R*‏ لتعمرمحاة. -طستعلارما. ‎Cig «N=N=N— (NR*R’~‏ ألكيل - م©-0 ألكيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل
سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 2- ذرة» سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ‎Jai‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث الأريل مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎have‏ 1« 2 3؛ أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات
0 السيكلو ألكيل؛ السيكلو ‎cg pn JST‏ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎S02‏ ‏4. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 133-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +189 هي -.©
5 ألكيل. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 أو 113-119( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RA‏ هي - ‎.C(=O)R®‏ ‏6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 2 أو 133-119 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎ie‏ حيث +189 هي مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏ ‏أو 5. 7. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» 2 133-119 أو 136 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +189 هي 0 مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو ‎N‏ ‏8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2 133-119( أو 137-136( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 5 مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أحادية الحلقة التي بها 3- إلى 12- ذرة +89 يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎R10‏ منتقاة ‎JS G0‏ مستقل من ‎«OH‏ مالى صل من ألكيل ¢ ‎«Justi Cag‏ م0 الكينيل» ‎OCi6—‏ ‏الكيل» -مر ألكيل -011» ‎Cr‏ ألكيل -م.:©-0 ألكيل» و هالو ألكيل» -0-هالو مر ‎JS‏ ‏كروي حلم اسكعتاروحى.؛ ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -0(02-)؛ ‎djl‏ بها 6- إلى 0 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة متتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة
0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو
ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎SO:‏
9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1ء 2» 133-119( أو 138-136( أو الأيزومر الفراغي
منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث يتم
اختيار 1ء 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ بشكل مستقل من ‎Crom‏ ألكيل أو مجموعة سيكلو
‎JI‏ غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة السيكلو ألكيل غير
‏المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0( 8 أو 8.
‏0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 2» 133-119( أو 139-136( أو الأيزومر الفراغي
‎RY ‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث‎ cate ‏هي 01-677 ألكيل.‎ 10
‏1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1؛ 2 133-119 أو 139-136( أو الأيزومر الفراغي
‏منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏
‏هي مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون
‏بمجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بتشكل مستقل ‎JNO 5‏ 5.
‏2. المركب وفقاً لأي من التجسيدات ]¢ 2 133-119( أو 136( أو الأيزومر الفراغي ‎ie‏
‏الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎RO Cua‏ هي
‏مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة ثنائية الحلقة بها 5- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعة
‏السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من © أو ‎N20‏
‏3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 70-68( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
‏صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ تكون منتقاة بشكل
‏مستقل من:
—_ 6 0 —_ 3 ‏رخص‎ ‎— 4 - a - ‏سي ل‎ 7 3 x
I Ng i > Su ‏ص‎ he “ney 5 S$ AS 4 AN AR ‏ايه‎ ‏الي- ; ا‎ +0 1 {Zh HTN ‏ب‎ ‎. ‏و‎ RE TL > ْ ‏ب ب‎ : od Ae — Ay ‏يما 0 ل‎ 0 2
ERT ST Aw
SH ‏ال‎ Cd & ‏ا‎ ‎: Mah, i . § 7 > . «5 ‏أو‎ SC ‏يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على المركب وفقا للتجسيد 1؛ حيث يتم اختيار‎ .4 ‏المركب من؛‎ 2 00
N 0 N 0,
OFt NF
Cl “A 9 7 0 0 N _S= — Nw
N 5° 3 OR. 0 9 HO 0 ; 0 5 6. 2 0 N N
Ae OMe ‏ا‎ ‎Cl NF OMe
Cl 7 1 0
N 2 0 3] or ° N NEC "0 ; 9 HO 0 . 9,
Ya Pe
JOE OMe cl 7 A
Cl 0 0 =0
N N ‏ف‎ N N ‏ب‎ ‎8 H O A HO 0 . + 0 : 0 NY
NT oN NL
AN 2 OH
OMe Cl =
Cl 0 0 N _s§=0 —- Nw
N N° 8 ‏بج‎ 0 9 HO 0 5 0 ;
Ci A
N N
SMe Ao N cl | (OEt = 0 Cl
N .870 0 3 N 0 N _§=0 ss ‏ا لا‎ 0 ٍ 8 HO
Ng :
—_ 6 1 —_
N
A Se ‏ا‎ © OMe
AN P=
OMe al OMe cl SF oM ° © N, .8=0 0 NE
A HO 0 ; ~ 0 ; 9 NY ne =
N F
= a OMe
A cl OMe oY
N ‏ور‎ ‎0 NE
OY we § . : HO 0 ٍ
J on
N
1 OFt oA 0 OMe
Cl ~~ OMe 0
N 50 ٍ 07
N N° 3 ) HO 0 : ~ 0 ; ‏رصح‎ An, ~~, b ~~ “ OMe AN om 9 a OMe 0 0 0 8
N__N SF N ‏حر‎ ‎6 Cow ss = “Ng : 0 ٍ o ‏م‎ NT, ‏لا‎ N ~ ~~, ,OMe ‏أ ا‎ PL LUN ~ OMe
Cl : OM 0 cl 0 ‏لال"‎ NS oY 3 JH NN Lg 0 ; ) | J HO
Ng : ‏اه‎ ‎NY N Ne ‏ررد ا ا 0 مالك‎ ‏د‎ 2 cl OMe cl 5 ‏مل‎ ‎AR 07 ‏0ح اليل‎
N ‏ا‎ ‎0 AAT 59 oo ; ;
A
A ‏ب‎ ‎N 7 \ 04 / 8 AA ~ 2 =O ~ N_ N 2 ‏حور‎ ‎N Ns NS \ x N 3 3 A Re *١ ‏حل‎ . ‏ما*‎ : :
MTN 6 -0 ‏ارا‎ O~. od
AF
Cl SN 5
AA 205
NN Ay 52° 0 93 | A f° . 0 Os 7 ’ NN .§=0
Cv
Ng :
‏اسيم‎ 1 oA ‏م‎ Jer, 0 ‏حب‎ 0 0 cl A
N N £0 0 Oo 3 HO “yr 7. : > | HO 0 5 NF :
N N
‏مر م‎
SZ AF
Cl Cl
So AT
Co Co
To ; To ;
N BY
‏صر م‎ 9 ‏اا‎ 8 A 0
N 1 _§=0 N N°
Co Co * ‏ها‎ ; 0 5 0 N ™ ‏نا‎ CC N
NN 0
NH NG
I ‏حم‎ cl ou
AF cl 9
N 870 oY, \ No 6 ‏م‎ !'
Ng : ® ®
Ca 0
N ‏مي‎ NS ©
AF AFF
Cl Cl o 5 A
Coe Cows
To ; To ;
N 0 $0 ©
So ‏ان‎ ‎a LUN
OO
0 BS =
N 870 0 ' ‏جل ؛‎ 0 J 0 5 N 820 ٍ 1
Ag :
N N
E> Os
Cl Cl
N. ‏احور‎ N ‏احور‎ ‎ws 66 ‏بد‎ ; © 0 ;
N N
‏لدم‎ 30> 1 7 | A 0 ‏ل‎ 1 0 N ‏تي‎ ‎Cw 0 5 7 0 5 0 ’
N N
‏مرء وري‎ ££ 0
Cl Cl
N SF N _§=0
Crt CS
To 5 ‏ها‎ ;
—_ 6 3 —_ ‏حصن‎ ©. "© oF SAN ‏هب‎ ‏حي‎ cl
Cl o ~ 0 N. _§=
N 2 \ ‏طنجلا‎ 0 9 HO > ‏ما‎ ; ْ (A (NY N I
ONAN gn o LAN 0
Cl Cl 0 0
N _§=0 N .§20
X No \ NG ‏ها” 5 ما‎ ;
VY VY o LN ‏و‎ <5 o AN > Pos 0 5 ‏ل‎ 0 END 0 0 =0 N _§=0
Rot 8 ‏ا‎ ‎070 : 0] 0 : / ٠“ 0 ‏اد‎ O— NTN oy ‏راح‎ Ay 0 0 > =0 " NY 8 s "EL or 8 0 9, Rh HO
Ng . 9 / ٠ > © ‏دم حا‎ ‏مي بحت‎ a ‏نك“‎ = a ‏نك“‎ 7 5 0 N ‏ا‎ ‎N §=0 \ Nb ‏بلا ل‎ 5 5 I J HO 0 ;
Ng : ]
N 7 %
SO 0 ‏م إل اتح‎
J = Cl
Cl o g 0 N LS 8 ‏ضح \ ا‎ 6 5 H © ~ 0 ;
Ng : 0 NY
OLAN O ANS 0 ‏م‎ 20> ‏ا‎ cl AR,
Cl 0 0 0
N _§=0 N _§= 5 ors 8 rw le : 0 ; \ ’ \ \ \ N
N
/ N / NS o
O— >
NF cl 2, cl 8, 0 9 N 0 =0 5 ‏بترم‎ Rohe - 0 9 0 : - 0 5 9, ‏ير‎ 7 O~ N 7 o N Lu N
O~ ‏حصي‎ ‎NF ‎Cl cl 0 ‏ن توك ا‎
N SF NW
‏ل ل‎ A HO 3 ‏مها © جلا‎ : = 9, 0 ;
1 1 ‏اا اا‎
AN o AN o
NZ Xz
Cl Cl 0 0
N =0 =0
N 21 N 5 h H © h H 0 0 5 0 5 ; ‏ل‎ ‏ب‎ 72 0 cl 2 Cl 0 0 0
N _5=0 N _§=! \ of: : \ NS 0 ; 0 ٍ
NG
J Me)
F ‏صر‎ MS oo ry > h?
Cl cl 2 0 0
N =0 =0
NS N NS
A H 0 3 HO 0 ; 0 ; 7 ‏الله م77‎ ‏ب ا‎
Cl cl 0 0
N =0 =0
N 2 N N 5
A H 0 ‏د‎ 80 © 0 ; To 3
NC
SG v0
O— N
Sz O—
Cl cl NF 0
N N .§70 0 ‏د‎ 8 ° N N 7°
So ; 9 HO 0 5 0 ‏ب‎ ‎© GTN
Oo A 7 ‏م‎ ‎Cl a NZ 0
N N 87° 0 1 . 9 HO N N 47° ~ 0 : 3 H 0 0 5 8 G
OO ~
SZ 2 ,0~ cl al AR, 0
N =0 Q
N 5 N N 570 1 1
H \ No 0 ; = 0 . 9, 0 Ch,
N 2,0
O~ ‏م‎ ‎NF Cl
Cl 0 0
N —=0
N N° Ny 1 1
A H 0 3 8
Ng . 0 5
NY
NY L
NS =z 0- = 0- >
NF Cl
Cl 5 1 N 50 0 NS rv Cow
H Ny : 0 ‏و‎ ‎N ‎7 CQ,
GFN on ~ AR, ‏الم‎ cl
AF
0 cl INAV N 0 ‏محر‎ ‎i =0 \ HO
N N ASF 3 1 HO 0 : = 0 : } > >
NY NN:
N F N
‏م‎ H ow
Cl al 0 0 0
N x N 0 ‏ل‎ ِ
Re ‏ب جل م : © جل‎
Ng J ‏أ‎ ‏بحل‎ ‎om CC (UN ‏ب‎ o
NF
" O— al 8 PP 3 9 0
N N 2 1 0 1 HO or 5 ‏م‎ ; 3 H O ~ 0 .
H ’ oY ‏با‎ N 0 O— om
H SZ ©
Cl 0 1 0 0 0
N N SF N N 7 1 H 0 \ ‏ل‎ ‎9 0 5 3 .
H
N 3
A > ‏مقي‎ ‎A ‏دي 0 قي‎
Cl al 1 0 0 0
N N SF N N SF
) H 0 \ NS + 0 ‏و‎ 3 .
N
“0 ‏ص0‎ ‏م 1 را‎
O— O05 ‏حي‎ Cl
Cl 5: i N 0
N _§=0 ” Xe 1 \ No 3 No 5 . 0 : 0 ; 1
H
N a O—
H O~ H ‏حم‎ ‏ا‎ Cl
Cl 5 i N 50 0 NS
N NY \ of 3 $ " 7 0 ‏و‎
H H
H 0 ~ H 0 —
Z Z cl cl 0 0 =0 0 or N A or N 5 > HO ) HO 0 . 0 ‏و‎
TL N 7 AL N 7 ‏ا‎ N N ‏م م‎ 8 = cl 7 cl 0 0
N .8=0 N _s=0
Co Cor 0 ; 0 ; 3 ‏رصن‎ N N hut ‏ا‎ O— ‏مي‎ Jz
NF Cl
Cl A o 0
N _s§=0 N .s=0 8 or ; ‏ا‎ 7 ~ 0 . > 0 ٠ 9, 9, ‏حيحص‎ NY
LUN F LUN
O— O— {A {A cl cl 0 0 0 0
Sear Cr ws
To ; To ;
N N ov O—
NZ PZ cl cl 0 0 =0 =0
Cr ws Cr ws > ‏وا > : وا‎ : 9, 9, 0 0 ‏أرجأ‎ 5 C ‏ل‎ ‎No NN on ‏ل‎ ‎tty, V4 Ha, YH 9 5 ‏ل‎ cl Sy 0 _ 0 ‏لم‎ 0 N ‏م‎ ‎\ H N° 0 9 3: H 0 ; 0 : 8 ‏اج اد‎ ‏سجن أ‎ > J J cl ad on \ 0 o cl I~
N S20 “0 0 + . N / ‏“ا‎ ‎0 ‏أو‎ ) N
To
‏ير صر‎ 0 "١ 0 ‏ا‎ 6 ‏أ 9 بل‎ 7 9 J 0 0 0 2 0
BAH S20 0:1 ‏ا‎ ‏م‎ © \ H 53 H . S 0 ‏او‎ 0 5 ‏حر‎ ‎N 0 ‏دا‎ ‏ما‎ ٍِ Sol
Ph Ph 0 0 §z0 520 3 nN 0 5 ‏"م‎ 6
I J H . 93 > H 0 ‏او‎ 0 ; ‏ار‎ ne
N 0 he ‏رسو‎ ‏ب"‎ SA ‘ea, J 0 _ ac 83 0 ye 0 9 0 ;
N ‏"م‎ o
RB H
0 ; 0 ‏صم‎ ‏ا ل‎ ‏ار‎ 0 0 ‏ا‎ vo 50 0 ~~ ol {A ~ 0 5 . 520 0 5 N N 0 ‏ا‎ ) : 0
N
BH ‏ر جما‎ ‏ل‎ 0 ‏وز‎ a 2 1 {Ry 0 0 60 60 N NY ay : 3 re
R H ‏ب‎ ‎0 ; 0 7
MeO /
MeO, ) 0
N
QJ Lg
N 0 “Jp ‏يا‎ 0 0 0 {2 {Ty 520 0 $0 N 2 “o & H 0 . 0 ; ’ —0, NN ‏ل أن ل ب‎ \, 9 ‏و‎ Py al {A cl {A 0 0 0 50 > H ‏ب‎ H
To ; 0 5
N N
‏ل ب‎ 0 ‏با‎ Q 0 0 ‏ب : 0 ب‎ 0 : —Q MeO, 0 MeO )
N — N \,§
Sy ‏ليها‎ ‎iA ‎0 cl
N S20
N 0 0 0 oe 6 0 5 ‏م‎ H 0 5 0 / —N a J 0 0 0 ‏ري" ات‎ cl {2 0 50 0 _
HA BA
> 9 H 0 ; > 0 . ol ٠ 0
N o
HL 77 0 2 7 {A 0 =0
RA Ce < N 0 ‏أو‎ & 0 H ol ٠ 0.0 “ 3s. N 25 NN 0” ‏مخض‎ ‏ل ينا ل كا‎ al {a cl {ay 0 0
Ree She
To ‏ما 7 أو‎ :
MeO, oul “ 25 ‏ال‎ ‎MN 0 SN gi 0 cl 0 9 520
N I \ N N 0 & 8 * 0 . 0 . > >
N
Sl ) , oH cl 7 cl Qk 0 o N _§=0
N N° 8 OR ‘0
S H 0 0 ;
Ng :
‎OH‏ ل ‎y oJ‏ ‎N‏ ) ‎cl NF lL oH‏ ‎Qe‏ 7 01 ‎N _s=0 0‏ ‎CC CAT‏ الا 5 ‎H 0‏ > 5 0 ‎Ng :‏ 0 0 يري يري ‎lL. 0 0‏ ‎Lz LA‏ ‎cl cl‏ 0 0 ‎N =0 N =0‏ ‎N 2 NS‏ ‎HO > HO‏ > أو 0 ; 0 ‎SN HO,‏ 1 & يم ‎cl‏ ‎OH‏ ‏ا 0 ‎Cl‏ 0= ‎N NS‏ ‎HO 0‏ 3 0= . = ‎A‏ 6 5 0 ‎J H ©‏ 0 0 ‎C‏ 1 ‎C. "١‏ 0 ل 9 ‎OC cl‏ ‎cl‏ ‏0 ا 5-0 0 ‎N 3‏ — ° 7 رلا $ ‎N N50‏ : وا > : ‎H‏ 9 7 او 0 ‎C C‏ ‎RN BN‏ 0“ 0“ 7{ 7{ ‎cl cl‏ 0 0 ‎Cor Corn‏ ; 0 أو 0 ا ‎TY‏ ‏0 ‎cl N‏ 0 0 ‎N N° cl 7‏ ‎HO‏ : 0 : 8< ‎or .8=0‏ : 0 ‎NE‏ ‎h HO‏ ‎Ng .‏ ,9 ‎N 0‏ © ب 5 ‎NN NY‏ 0 0 0 9 ‎cl Cl‏ ‎o 0‏ : ‎N =0‏ — ‎N or N° 60 or N° 3‏ ‎h H 0 $d H‏ ; 0 : وها © ,9
ZN a)
N NY
3 S
A cl 7
Cl o 0 =0
N 520 N N 5 ‏ل‎ 3 2 HO 8 H F . 3 . 0 7 0 9, 9 ‏وم نا‎
NF
0
Cl N 7 0 0
N ‏مي‎ cl 0 9 0 H 0 ; =0
A HO
Ng : 9 /\ 0 ‏يمحر‎ ‎Da N 0 a ‏ل‎ 0
R > Dad 2 0 +R, SN, 0 0 =0
N N ‏ع‎ N N 870 9 HO : HO 0 . + 0 : > NY ‏م‎ Da N=
Hie WW» ‏جا‎ <َ —
S$ ;
Cl a cl ot 7 0 0
N _s=0 N .8=0 : ‏جل‎ o \ ‏ن جلا‎ 0 ; © 0 5 ‏ف‎ N 0 ‏زه‎ N— 0
E> > cl ‏ب‎ cl 0) 0 0 =0 =0 or N ‏ا‎ Oo N 5;
A H 0 A H 0
Ng . Ng . 9, 9, assy he
Ek non % -
AF AF cl cl 0) 0 0
N .§=0 N _§=0 \ Or 5 : NS 0 ; 0 ; 0 0
CO CO
No 0 N_ © wd 3
Cl Cl 0 0 0 -0 or S$ “Or 8
A H © h H O > ‏وا > : وا‎ : 9, 9, 0” 0
N
©. 00 ‏م‎ ‏ب‎ N, 0 cl 7 AX,
Cl 0 0 =0
Bo Bh h H O ‏م‎ ‎N A H 0 ٍ 6 0 5
0
NT YX
CC NCS ON 0 0 0
N _§=0 N N 57°
RAHA Rot ~ 0 5 0 ’
N
6. 0
Lon cl 2 N —<
AX SL
N 1 NSE cl 9 HO 0 ) 0 5 N .§70 s H 0
Ng : 2 3 3 oOAN ‏امي‎ LAS o Lo cl 0 0 N N .§=0 ‏ب‎ 1
N NEC 1 HO 8 HO = 0 : ~ 9, 0 5 ~ iQ TL N 7 ‏م‎ (UN
NES O— a | {ALS by cl 9
N 870 0 ‏ل‎ N ° N N 57° 0 5 9 HO 0 5 i. ‏"م‎ N 7 me N
O— ‏ام‎ AN
Lo cl cl 3 1 0 N 7 ‏مل ل"‎ 66:
Nw s
A H © 0 5
Ng : > OH 2 ©- 0 0
N .§=0 =O 84 6 Re Or 0 5 * ‏ها‎ ; 0 0 ‏سيلا سل‎ ‏لا لا‎ ‏نام لم‎ cl 2% cl 2% 1 0 1 0 ‏تون تون‎ 0 5 0 5
N 0 02 ‏بسلا‎ ‎3° LUN © cl K =
A. Cl
N N 87° 0 0” x H © N _§=0 ‏رلا‎ ‎0 ; 5 H 0 5
—_ 7 2 —_ 2 ‏بل‎ ‏صمي‎ oZ o> cl
Cl _ 0 > ‏ص‎ ‎0 0 N ‏ار‎ ‎N 8 : Or b 9 HO 0. 0 ;
Ng :
NY
0 6 N ‏كي‎ A Oo ‏وا“‎ 9 0 ‏حي م‎ i al N N° 0 0 3 HO
N _s=0 0 ; ٍ 1
Ng : ‏سيا بحيلا‎ ‏اانا‎ LNs
XZ :, = cl cl
Ces Cov
Co ; "Oo ; 0 2% 2 ‏ووالني-‎ NY ‏لا‎ Lz LUN cl I ‏لدم‎ ‎0 cl 2
N 5-0 0 07 ‏"لا‎ 2 ¢ or 8 ‏ماري"‎ ‎To ‏أو‎ 9 HO 0 3 0 “١ 0 “١ ‏قل ا‎ ‏كك‎ 2A = N NF
Cl | cl 0 0
N 5-0 5-0 ws ws a) ‏أو‎ To ; ‏مي‎ SNR ‏ب‎ cl cl Ou 0 0 ‏ل‎ 50 N .8=0 8 os we 0 5 : 0 ; ~N N ~ oe ‏لاصوا‎ ‎0 ‏حم‎ 9 AR © Q 0 N _s=0
N _§=0 \ ‏انجلا‎ ° \ No ‏ما‎ ;
Ng :
CQ C3
MS oo "No 9 AA 9 SA, 0 0
N _§=0 N .§=0 : No \ No < 0 : 59 0 .
N 2
O— 0 ‏حي‎ 9 A, , o 0 0 N _5=0
N__N §=0 ١ No > ‏لم‎ = .
S$ Z HO © ’ 0 5
Q N
‏نل سيا‎ ‏م ارا‎
O= FHF 8 A © 0 ‏ا‎ 0 570 N Ny N° ) No X IJ wo
Ny : Ng : " =
Q Qo 0 0 41 520 0 . > 0 :
NN ‏جم‎ ‎AA, J 0 a ‏م5‎ ‎0 ‎_ 0 0 ; * ‏ميا‎ . 9, 0 ‏نك‎ De
LUN
OH ‏مي‎ ‎0 ‎0 ‏ا‎ ‏ملي‎ Boh
W 3
J HO 0 ;
Ng : ‏الما‎ oY @! LUN
OMe OH 1 ‏اك‎ © 20 o
N _s=0 0 8 ow A 0 5 5 HO
Ng :
N AY
Ci ‏را‎ ‎OMe OMe
Z ZZ cl cl 1 0 1 0
Cov Corns
To ; To ; ‏ص‎ oY
WAN | ‏لا اام‎
S © oe cl > cl 1 0 / 0
N 2 N ‏ور‎ ‎Cort Crs > ‏نوا - : وها‎ : 9, 9,
دلي نت ا = ‎N‏ ‏إ اا ‎N | 5‏ ‎Cl‏ & ‎Cl . :‏ ‎i N 8%‏ :© 6 \ \ ‎s HO 3 o :‏ : : 0 5 ل ‎“Uh‏ بن ‎N | 1 |‏ 0 ‎Cl 1‏ 0 ] م 0= ‎N N~ 8 - 5‏ ‎HO NY‏ 5 ) ) : 0 9 إلا ‎H‏ ‏0 7 ‎oA,‏ 1 5 طلا ِ ‎١‏ ‏«ّ 1 = ‎Cl 1‏ ‎a‏ 90 0 0 . لم ‎N‏ ‎ne 50‏ ‎or NS‏ . 0 5 ‎NS‏ > : 0 < ‎OH‏ ‏مده" ب ‎N | 1 ْ'‏ ال" إل ِ0 ‎Cl ol‏ 0 1 / 0= ‎N 3 N N° 0‏ " ‎H 0 NY‏ 3 ‎Ng : \ )‏ ‎A 1‏ ايك ابل ‎Cl‏ ° ‎Cl 7 o‏ ‎N N 20‏ ‎VE‏ م 0 ‎N 8% \‏ ‎vs JOE‏ | ~ ‎N Ae N OMe‏ © ? 9 ‎N :‏ ‎AN oMe 1 1‏ = ‎Cl . :‏ ‎f N 8%‏ ‎N py‏ نجل 20 - ‎N‏ ‏3 نا ‎HO 0 J‏ و ~ . 0 ‎N |‏ = ا 4 ‎N n !‏ ‎b‏ | و ‎Cl‏ & ‎Cl . :‏ ‎N N~ SF‏ 1 ‎N N° \ Ng‏ ‎HO 3 0 :‏ - ‎“Ng :‏
20 N oA | 0 0, OH cl a py 0
N _s=0 0 ‏جل‎ 0 N NSE
To ‏و‎ 3 HO
Ng :
N N oS 0 0
HL : ou cl 7 cl 0 0 - =0
Reh RH
To ‏و‎ 0 ;
N N od
OMe 0 OMe cl 7 cl = 7 0 ّ 0
Co Co a) ‏سا أو‎ :
N N
OMe OMe cl 7 cl 2 / 0 1 0 7 ORL a) ‏سا أو‎ :
N N
‏و‎ se | ‏م‎ 0 ‏ا كر ساك‎ cl cl 2 9 0 =0 =
Reo ‏ا‎ ‎0 J * ‏مما‎ .
N ‏لا‎ ‏اكد‎ : ey 0 7 cl Cl o 0 = N | 0
Ac od 8 7
Ng ‏و‎ 0 : ‏صرح‎ 0 oss AN OSB ANY 0 OMe 0 ‏0م‎ ‎cl 7 cl 0 ° 0 > ‏مها - أو نا‎ ;
N N
0 ~OMe 0 OMe cl 7 cl 2 1 0 1 0
Cs Co a ‏أو‎ ae :
_N = N 7
SON of AN ~0 0 «OMe cl 7 Cl 7 0 0
N _g=0 N _§=0
Roe Ro 0 ; 0 5 0 N 1 cd “Th JG
N J 0 ٍِ cl > 9 0 0 N N° $70
N ١ I ‏مح‎ h H ©
Nu 3 93 HO 0 ; 0 . 2
N N
‏و ل .ع ب‎ Se & cl 7 cl 7 ) 0 ) 0
Seay 00 - ‏ا و نا ; وا‎ (YY ‏الا‎ ‎°y ‏ال جد 1 ار‎ 1 cl 7 cl 2 01 0 1 0
Goal Seay > 0 ; a) ‏أو‎ ‎N N cl cl o lo
N .§=0 N _§=0 \ NY \ ig oO ; oO ‏و‎ ‎N N oo ou do ou cl cl 0 o
N 870 N .§70 > No \ No
To ; To ‏و‎ ‎N N oy Se ‏ل . مده ل‎ cl ‏بح‎ cl ~F 0 0 01 0
Cs Sea > ‏أو وا © ; وا‎
N N
Se & ‏مه‎ Se 0] 0 ‏يح‎ 0 ~F 01 0 0 0
Co Co - ‏ا و وا ; نوا‎
— 7 7 — ‏م 7 8 م‎ N 7 °F ~SASCNS °F Ae NS 0ِ 0
Cl Cl 0 0
N LS 0 N 8 0
Ow Cv 0 ; 0 ‏أو‎ ‏م 7 8 م‎ N 7 ‏اراق‎ | oss A NG 0ِ 0
Cl Cl 0 0
N LS 0 N 8 0
Ow Cv 0 ; 0 ‏أو‎ ‏اي‎ [MM op ‏اا‎ ‎Sd. ; 4 of yp ! or AN 1 0 2 a 7 2 0 1 0 6 ort 0 ; 5 o ‏و‎ ‎05 02
Y NAN | 21 N NG 0 0 0 = 0 ‏سح‎ ‎0 cl
Au on
Cov Cvs a] ; To ‏و‎ ‏حصي حي‎
SPA AAA
0 0
ZZ Pa
Cl Cl
Fal oy
Cor Cor 0 : 0 ‏و‎ ‎©. CO
N No
WOH : OH
NF ZF
Cl Cl ‏ا كر‎ A
N _S 0 N _§= 0
Cs 6 0 . 0 ‏و‎ ‎05 03
Sg NAN | Sg NG oo 0 oo 0
Cl Cl 1 0 1 0
N 2 N ‏ور‎ ‎(orn ors 0 ٍ 0 ‏أو‎ ‎5 oO
Ssh ‏ل لارت‎ Ss N ‏ل‎ ‎0 © ‏اي 0 0 نا‎ 2
Cl Cl 0 0 =0 =0
Cor 6 0 ; 0 ‏أو‎ ‏صم‎ A 7 N Ae N | N 7 0ٍِ ‏اانا‎ ‎Cl J 0 Cl
N _§= 0 0 : ‏للا‎ ° N 57° 7 0 ‏و‎ | 3 N ° 0 5
N N
‏تب‎ 08 6 6 cl 7 cl 7 0 0 o =Q = 0 01 > ‏لا أو ا‎ ; 7 ‏همس‎ ‎N NANG 2 I 0 cl cl 0 0 o =0 = ~ 0 ‏او‎ 0 5
CO CO
N N cl cl 0 0 =O 0 ae ‏ا > أو‎ ; dh ©. oo 0 0 cl cl 0 0
N ,s=0 N _§=0 8 5 Re 6 0 ‏او‎ 0 ; 0 20
Se NAN | ‏اله‎ ANY o’ ~o 0 o ~o 0 cl cl 0 0 =0 =0
Roh Reo 0 ‏أو‎ 0 ; 1 ‏ل‎ ‏الح حص‎ o. Lung | oo o_ cl > 0 0 N N°
N NE $ H 0
A HO 0 5
Ng :
SN
SN ‏ب‎ ‎FN | S ol 0 cl 7 0 0 0 N ‏يخي‎ ‎N NS 3 HO
S HO ~ 0 : ‏ما‎ : ; 0 0 ‏بسلا‎ 0 ‏انأ‎ 0 ‏ارا‎ 0 0 2 7 0 0
N .§=0 N =0 0 ٍ > ‏مها‎ :
— 7 9 —
Cl ‏بس أيه‎
N NY . ‏د | اا‎
Cl 0 ‏ما”‎ ; To ; ‏م‎ 7 ً
Tp Ay,
Ng | ‏د‎ ‎Cl ‎0 ‏ما*‎ ; To ;
ZN Ii “iy ta,
Ng I 0 ‏اك‎ Cl
Cl o
Co oe 0 : ١ : 0 2 ‏سمال بان‎
N | Un ١ > S.
Cl al \ Oy wd \ N Ng’ + 0 : 3 0 : oY 3 ‏يرح ضير أ‎
Th I ! Oh ‏ل‎ ‎al ou cl ou 01 1 =0 ~ 0 : 3 0 :
SONY
0 hn 0 LUN $
Non | 9 ‏اك‎ Re 0 o 7 ‏ع ري‎ 0 9 ‏با جلا‎ ° . ~ 0 :
Th ‏بن‎ ‎ay TC > o
Cl al 0 0 0
To 5 = 0 ;
—_ 8 0 —_ 1 J ~, 0 N 3 N (NS 0 cl ou cl 0 0 0
N 2 0 N ‏ب ل"‎
N ° Ss o H
T ~0 : ; 0 0 ‏صل‎ ~
N | N 6 0 9 Ja 9 ‏ساك‎ ‎0 ‎0 0
N i 52 0 N ‏م‎ 0 2 ‏د‎ 0 9 0 H > ‏وا‎ . 5 9,
Ho N 7 ‏در‎ N 7 o ‏ارا‎ | o Ny 0 0 ‏حر‎ ‎cl 0 cl Ja 0
Re : ‏وك‎ 5
N 0 ‏م‎ ‏لل‎ A H 0 3 or ° ‏ها‎ : ‏ب‎ 9, 0 ; 3 SQL 0 “N >- 0 N 7 ‏ا‎ NS | NG 0 0 cl cl 1 0 1 0
Co Coo ” 0 ; ) 0 ‏و‎ ‎N | N 7
F 0 ٍِِ ‏با‎ N al o
Z
0 0 Cl
N ‏ل‎ 5 0 9 H © N _S= 0 0 ‏د و‎ No ‏ما*‎ : 9,
N 7 N 7
N F N
F 6 ¢ b
ZZ
Cl Cl 7 0 0
N _§=0 N _§=0
Co Cy 0 ‏و‎ To 5 ‏اج‎ N ‏ل‎ F N 2 2 cl Cl 1 0 1 0
To ‏و‎ To ‏و‎
—_ 8 1 —_ 0 A N
N 2 ‏ا‎ ‎Ol o 0 Cl
Pa
Cl ou | 0 o pros ‏7م‎ ‎N 1 0 1 ‏جل‎ ° 661 : !' ‏و ما*‎ ©. 2 N Ae N 0 ‏ل‎ “N 7 ‏اا كر‎ J 0 P=
N .§=0 cl ou 9 N o 5 1 =0
Ng ‏أو‎ or N 57 3 H 0
Ny : ‏حخ‎ .. 2 NAN 1 A NASA 0 ‏ا كر‎ 0 ou
Cl 27 cl = 0 " N° PPP
Ss HO A = Or 0 : 0 ‏و‎ | s 0 . . OH 8 ‏ل‎ 5
H
A ‏رطب‎ ‎0 NY 0 ‏نا‎ N | Cl 0 0 cl _َ N N 5° 0 ‏يه‎ H 0
N _s=0 0 ٍ
Cw
Ng J 9 on hut | 0 “N 7 ‏بن اك‎ N ‏حر‎ 0
Cl ZZ
Cl 9 0 ‏ار‎ ‎N Ka 8 ow Repke > ‏وا‎ ; 9 0 : a rn
Oi Bon
OMe (NS f ey
Cl oY o o
A BoE = 0 . 3 H 0 9, 0 ;
N SN
JOA ‏يسلا‎ ‏ع‎ >
Cl 0 = 0 Cl
N _s§=0 ou 9 ‏جلا‎ ° N 2 _s=0 3 ; ow ~ 0 :
N
NY ©
Ww NG | F ‏ل‎ ‎F } > 7 cl cl 0 1 0 N _s§=0
Oru vs 3 H 0 3 i 5 . o PF 0 ‏او‎ ‎N ‎NY 9
N | F b
F J 1 7 ‏ا©‎ ‎cl ‎0 ‎7 0 N _§=0
COT HE ‏د‎ 3 ‏أو ما‎ 0 :
N
0 LX,
Ww NS | F ‏ل‎ ‎F } 5 7 cl cl 0 1 0 N _s§=0
Oru vs 3 H 0 3 i 5 . o PF 0 ‏او‎ ‎FP
NY 5 ‏إ ب‎ cl 0ِ 0 cl f
N NS
0 \ NY =0 3 }
PORE 0 ,
A H 0 * ‏ا مها‎ 0 32 O—
Cay Ca 3 | LUN J 0 7 7 Cl
Cl 0 1 0
N §70 N NS \ 1 \ ve
Tg ‏أو‎ 0 : 0 7 0 ‏حلا‎ ‎Re nN oo LUNG | 1 & Cl cl . 90 N s=0 =O NS
N NS \ Or % #7 0 " : © -o ; 9,
N
18 gy
F - N ‏ل‎ : 5 ou 9 cl 0 1 =0
Rt v Rt ‏لا‎ \ ND \ H 0 $ : 0 ‏و‎ ‎0 5
N ug §
F - N ‏ل‎ : 5 7 cl cl 0
N .§=0 NS ‏لا‎ \ ND : or ° + i a) : 0 ‏و‎
\ 0 0 j 0 ‏ده‎ BS —N 0 N | A 0 = 0
Cl cl ZF 9 0 =0
N N 2 N 0
Rh H O N” : 7 0 ; 8 H 0 5
N 7 N 7
PY N | LC N
F “0 F “0
NF NF
Cl Cl 0 0 -0 =0
N NS N NS
9 HO 8 H © 0 ; 0 ‏و‎ ‎F ~N ‏ل‎ F N ‏ل‎ ‎0 0
Cl Cl 2 8, =0 =0 pos N° 5 ‏م جل‎ 5 3 HO 8 H 0 0 ‏و 0 و‎ 0 ~ N . N 2 ‏ا‎ 2 I 0 0
Cl Cl 0 0 =0 =0 on orn
HO 8 H 0 0 . 0 ‏و‎ ‎# ‏م‎ x 20 of ‏بح او‎ OMe © ~Y OMe cl 7 0 2 0 0 0 0
N, _§= N LS
Cr we Cot “0 ; “go ‏او‎ ‎ei a 0
CT oe CT ome 0 7 0 ‏حر‎ ‎0 0 1 0
N. ‏ا‎ 1 8
Cor 0 ‏او ماك ; ما‎
HO
A x 7 ‏اح‎ ‎OMe LUN Ac NTN
OMe N
OMe cl 2 0. 7
N 0) 0 1 0 ‏ور‎ N _g=
Carns Cot ‏ما*‎ : 0 : ‏حص حص‎
F AUN F N
F ~OMe F OMe cl 27 cl 7 0 0 0 =0 "6 Gear 0 ; 0 ‏أو‎
—_ 8 4 —_
NY NY
F N F AN
F OMe F “OMe
Cl Z cl = 0 0 =O =0 6 61 7 0 . 7 0 ‏أو‎ ‏رح‎ HO.
N 7 ‏شان‎ N 7 ‏را‎ N _ N
OMe OMe
Cl 7 cl = 0 o 0
N = =0
Cry ‏تخ‎ ‎0 ; To 3 ~O~ N No 7 ‏ا ا‎
OMe OMe cl A cl A 0
N 1 _§=0 N 870 \ Ne \ vy
To ; 0 ;
N MeO.
LL BI
= 0 0
N ome ‏ل‎ ‎OMe «OMe cl 22 cl 7 1 0 1 0 0 0 0 5 0 5 ‏ص‎ i
N
N 7 1 @
N OMe
OMe cl 7 cl 7 o 0 N _§=0
N ,s=0 \ ‏“جل‎ N 5 ‏آل‎ ٠ ‏ب‎ ‎9 HO 0 ٍ ‏ما*‎ : 0
N Meo of 3 N 0
OMe J N cl 2 MeO OMe o cl 7
N _s=0 0 : or ° N N 57° 0 5 59 HO 0 5 0 H C N - ‏صل‎ 7 oH Ll N ‏با‎ N OMe
OEt cl Zz
N ‏حر‎ ‎0 \ NY
N N° s ‏ل" لل‎
HO ’
Ng . 9, "2 N 7 Me™ 0 ‏الا‎ N
OMe J ‏ب‎ ‎cl FZ MeO OFt o cl 27
N . 50 0 $ or ° N NEC 0 5 9 HO 0 5
لاصيا . م ‎N N H N‏ ‎H «OMe «OMe‏ ‎al 2 cl 7‏ 0 0 ‎N =0‏ -— ‎N N° NS‏ ‎HO 9 HO‏ 9 ‎ae) : 0 ;‏ ,9 ‎N N‏ نا ل نا 42 ‎N‏ لاحن ‎N‏ يح ‎OMe OMe‏ ‎cl 7 cl 7‏ 0 0 ‎N §° N 570‏ 0 8 يت 0 1 يت ‎To ; oo ;‏ ‎ON 7‏ 0 ‎N N‏ @ بسكلا ‎OMe‏ لا با ‎“OMe cl 7‏ ‎cl “= o‏ 0= ‎N NS‏ 0 ‎N N° J H ©‏ ‎H © 0 ;‏ د ‎Ny :‏ ‎Na‏ ‏ل ‎oO NY‏ مل ااا احا ‎OMe‏ ‎N‏ ‏= ‎Cl OMe‏ ‎cl 27‏ 0 0 { ‎YY wt o‏ 0= 5 ‎o : PORT‏ ‎S HO‏ ‎Ng :‏ ‎Na‏ 0 را ل ‎AL‏ ‎N 0 N om‏ 6 ‎cl 7‏ أ 06 ‎cl Zz 4 7 To‏ ‎NS‏ ‏. = 0 ‎HO‏ 8 ‎Ny :‏ ‎won‏ 20 ‎F WO WAN‏ ‎cl 7 OMe‏ ‎cl 7‏ 0 ‎N =0 0‏ ‎NS N 50‏ ‎o‏ َل" ‎HO‏ 9 ‎H‏ ب او 0 0 ‎a I I‏ رف ‎F‏ رف ‎F‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N =0 =0‏ ‎NS N NS‏ ‎Ss HO Ss HO‏ او 0 او 0 ل ‎a N‏ ل ‎F N‏ ‎oY = a‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N =0 =0‏ ‎NS N NS‏ 0 ب ‎HO‏ 9 ; 0 أو 0
FP N ‏د‎ F N ‏م‎ ‏لا ينج‎ aN
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
S HO ‏ب‎ H 0 0 ‏او 0 او‎ 34 CQ
N Ww 0 ‏ل‎ ‎a ‎“OMe ‎= 0 0 N 0 ‏ص"‎ ‎0 0 3 H 0
N NS = 0 . 8 0 ’
To ]
HN PAN wi N ‏ران‎ N
OMe OMe cl 27 cl 7 0 0
N =0 =0
NS N NS
Ss HO Ss HO
Ng : Ng : —~ NON ‏بن‎ A N
N OMe
OMe FZ
Cl cl 7 0 0 N _s§=0
N N° \ N 5 ‏ل‎ HO : 0 : 0 ‏و‎ 7
OY 1
N
OMe "NN 9 7 A 0 “OMe
Reh 0 HL 0 5 0
N _§=0
Bh
Ng :
MeO.
STUNT meo._J< “AN NY
OMe LUN
Cl 7 “OMe cl 2 0
N N° 0 0 § HO N NS ~ 0 . $ H 0 9, 0 ; “A Ke
A N (nN “OMe OMe cl 7 cl 27 0 0 0 0
N 5 N NS 9 HO ‏ب‎ HO
Ng : Ng :
—_ 8 7 —_
N Be
Cra 0 = ١ “OMe cl 7 ol 2 i 0 8 7 =0 8 os Roh 0 . 3 o : : ‏لت ل"‎ 0 NY 3 ‏ب‎ OMe = cl 7
Cl . 1 N _§=0
N N° \ ‏جل‎ 1
HO s 0 . 0 5 ° LA 9 nN ° ‏بن‎ ~OMe
LN on
OMe al 72 0 cl | 7 1 NW
N 0 3 OR 3 1 H 0 0 : ~ 0 : ١
MeO ™ A, : 2
J = “OMe
MeO OMe ‏ب‎ ‎= Cl
Cl . 1 N .§=0 =O NS ho Cort
A HO A, ‏ل : ما*‎
ND i) ‏ل‎ ‎N | 6 lo L dl Cl
Cl - 1 N 5-0 _ 5
N N50 ‏جلا‎ 7 % ١ 0 ‏او‎ ‎0 . 2. ًّ
J oS ” Z
CN he 0 0 on ‏ال مر‎ RA 2 ow 7 ٠ ‏بن‎ : ْ
H © 0 : 8... ‏رارض"‎ ‏را 5 ارلة‎ -ِ © od Cl
Cl - 1 N 5-0 =0 . or ov
H
5 . o : 0 9,
—_ 8 8 —_
I v
JO CO
0 x0 9 ‏بر‎ . AR 0 0
N _§=0 =0 ‏تج 9 5 بج‎ 0 ٍ * ‏يا‎ . 0 07 ‏حيطا‎ ‎N ™
Oo N
Ss 0
Cl al NF 9 0 2 H 0 ‏طً م‎
To ; Ng "2 5 NN ‏سل‎ ‏سل حلا‎ N
Ng Oo 0 FF
NF Cl
Cl
SL 0
N 60 ‏احج‎ ‏د ليا‎ 0
RA HO < 0 . ~ 0 ; ’ ‏ل‎ | N ‏ل‎ ‎N ‎{I~ ‏ا‎ 0 ( 5 OH al (A
N = we N 0 =0
Cs ~ 0 :
COS SON. {A 8
SA : R72
OTBDPS
0 OH
N NSO 0 8 ‏جلا‎ © N NO 0 ; H © 0 5
NT) | NT (Xr, o Or ‏را‎ ‎0 ‏مم‎ cl
RAD 3 0
JOE ‏ل‎ ‎0 5 0 5
Cos (os
NZ NG cl 0
SA Rm
N .8=0 N 5-0 oe 107 0 5 0 ‏و‎ f ‏من‎ SON
NZ NG cl 0
SA Rm
N .8=0 N 5-0 ws ws 0 5 0 ‏ا و‎ ‏و | صم‎ © 0 N 3 N— 7 RO (=,
Re 9 cl 67 ‏اماد‎ ‎0 . 0 ’ N N 50 ‏ول‎ ‎0 ;
(0 0 0 \ :
SE ‏لا‎ ‎8 5 ‏مز ّْ الاو‎ Sa
A Cl 0 ~
N. —
S cl
H © 8 5
N50 0 ; n° 0
NT) ‏لم هم‎ ‏ا لمي‎ Ae 3 0 AN
N_ N 50 <
X TJ We °
S\_ ‏حل‎ . 0 9,
N, =0
Coors
MeO 8 : 9, ‏صل‎ ‎Jn (Cm ‏لم‎ ‎ome L_N_ og on cl 0
Cl 2 0 ِ ; Cys
N 0 : 8 ‏جلا‎ NS ) 0 2
A HO
3 = 0 . ‏ل‎ - C3 “Ns 0 " O— 2 — Cl 7 3 0 1 ٍ N N Pe]
Ng 5 0 > NS 5 ‏إ‎ > HO #7 ١ 7 "eo 0 : 8
MeO ’ ~
N 7 ‏شا‎ > A N ‏مر‎ © a N > 2 ,0— 3 a
NN §=0 © > ‏لم‎ ‎5 | A Hf © 1 0 ‏.لا ا‎ N 5-0 : > ‏اليا‎ ‎5 ‏ب إ‎ " °
Lx ‏ض‎ ‎v 9,
N 7 7 1 © ‏أ‎ N 1 (Un > ‏افا م‎ 2 — Cl 7
N 1 I
N =0 N C > NE Na N° < = H #7 ١ 7 0 : © ; 0, ’ / ْ ‏هم بل سان‎ 0 N—, 0. 2 ‏آ_-‎ ٍ o “9 J Cl 3 0 1 ‏م‎ N 0 5 3 ‏و‎ N "
Cos Xo 0 : © : : 9, \ 0, / \
OL ‏حم‎ ‏ديج > م يلا لم‎
SR, ‏ا‎ SR, 0 0 3 J WF 8 T° \ Ng Nw 5 0 . 9 H © 9, 0 ;
— 9 0 — 9 9 \ 0 ‏جلا حلا‎
NN O— —N ‏ل‎ O— ‏ناا‎ << 0 $ cl 8, cl JX, 0 3 SAL :
NS N 60
A HO NY
So ; 9 ‏بج‎ ‎0 3
YY 0
O ANS 0 o AN, 0 cl cl 0 0
N _§=0 N _§=0 6 66: ‏م‎ ; To ; ‏حصي‎ YY
OAN 0 ‏له‎ N 0 cl cl 0 0
N _§=0 N _§=0
Coors Coors - 0 : ‏حا‎ : 9, 9, ‏حي حي‎ 9 9 0 ‏هب‎ oH ‏اويل بح‎ ‏لاه‎ {Ry a SL 0 0 ‏ميدي‎ Bhs = 0 : ~ 0 ‏و‎ ‎\ 0, \ 9 ‏حلا ال“‎ OH N > on
N N 3 N ‏ملي‎ ‏نه ا ناه‎ QA 0 0 0 50 N SZ
By 71 ‏ا‎ ‎+ 5 0 0 ; ‏و‎ ‎9 9 ‏طب طن‎ ‏الي ( ب“‎ N ‏اللا‎ ‏ا نه ا ناه‎ 0 0 520 50
BA 0 5 IN a © 8 - 8 0 ٍ 0 ‏أو‎ ‎9 9 "hy ‏طب‎ ‏الي م ب“‎ N ‏اليم‎ ‏نه ل ناه‎ Se 0 0 ‏صر‎ 5 $f ye 2 H A 0 ; 0 ‏أو‎ ‎\ 9 \ 9
N ‏حلا‎ N ‏حلا‎ ‎/ ‏يا 7 الوا ها‎ eH ‏نه ا نه‎ Ry 0 0
Boh Bi we 0 ; 0 ‏أو‎ ‎\ 9 \ 9
N ‏جلا‎ N ‏جلا‎ ‎NN ‏أإيا 7/7 الوا‎ NH ‏نه‎ QA 0) Ry 0 o 520 520
A H A H
0 ; 0 ‏أو‎
— 9 1 — / 8 / Q ‏الل‎ ~~ OH MH a —/ {Ry co 5 ‏ل‎ ‎0 0
Be Bohs
A H 5 8 i 0 ; 0 ‏أو‎ ‎/\ Q + 9 ‏ثب ال"‎ OH MH ry: a 0 0
Bhs Bods ‏أو هما” ; ما”‎ ‏و ) و )ا‎
N = N = a i
OH \ OH 0 0 50 50 ‏ا ل ًا ب‎ 8 8 8 0 ; 0 ‏و‎ — 0 — 0
N ~ N =
Cy C N oH ‏تنقيأ‎ ‎al {Ay cl {Ry 0 0 0 50 45 7 ‏ملو‎ ’ 8 H 5 H > ‏أو 0 . ما‎ 0 0 ‏دل دلا‎ ‏ا‎ 0 ' {Ay J 0 0 520 50 ‏با © ل‎ 5 8 H ‏د‎ H 0 : 0 ‏و‎ ‎4 0 ١ 77 0 0 ‏ل‎ , 0 0 520
N Nd 0 N ‏"م‎ “o 9 H 3 H 0 ; 0 ‏و‎ 0 0 ‏دلا دلا‎ ١ 17 0 0 cl {Ry cl Tay 0 0
N 0 N S20
NO N 0 3 H A H 0 ; 0 ‏او‎ ‎\ \
N—, ,OH N OH / hp / S
Cl Cl 0 0 — N =0
N N 870 N 5
J HO 3 HO = 0 - 0 ‏و‎
\ \
N OH N—., ‏ا‎ ‎/ 3 / >
Cl Cl 0 0
N 0 —
N A N N 70 $ HO A HO 0 5 > 0 ‏أو‎ ‎te: Ke:
N N
Lo ‏م‎ ‎Cl Cl 0 0 =0 0
Ov CoE 0 . 0 ‏و‎ re: we:
N N
/ ‏صر م‎ “ 8 SR, 0 0 0 N 60 ‏لم اح‎
N N ‏ب‎ 3 Ro $ H 0 ‏ا و‎ 0 5 £0 se ‏فح مك‎ OH cl AX, cl AX 0 =0 0
N Ny N 2 N 0 0 | J HO NY 405 0 : 8 H 0 1 = N = N
Ch Che
OH ‏ار‎ ‎Cl Cl 0 0 =0 =0
N or N° S$; or N° 5 3 HO h H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎N N = = nN S NO
OH ‏بار‎ ‎Cl 0 0 0 =0 =0
N OR N° 5 N rr N° 5
A H © h H © 0 ; 0 ‏و‎ ‎Me. N ‏ب‎ Me. N ~~
LNG LUN
‏ار‎ OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N or N 5 N or N° 5 ‏د‎ 0 A H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 01 0 ge!
WOH OH
Cl Cl 0 0 0 =0 bos N ‏ب‎ or N° 5 ‏ب‎ HO 3 H 0 0 ; 0 ‏أو‎
F RF
‏يو‎ 0
OH OH
Cl cl 0 0 =0 0
N OR ‏م مج 5 م‎ 5
HO <S HO ‏وا‎ ; a) ‏أو‎ ‎=N =N
Ch Ch
OH WOH cl cl 0 0
N .8=0 N _§=0
Pear COT ~ 0 . ” 0 ‏او‎ ‎9, ‎=N =N
Ch Ch
WOH OH cl cl 0 0
N .§=0 N §=0
NS . ‏جا د‎ 5 \ 6 1 0 5 7 0 ‏او‎ ‎N 2 = =\ oN ON
OH OH cl cl 0 0
N .§=0 N _§=0
Cw Coors 0 . 0 ‏او‎ ‎N N =\ oN ON
WOH OH cl cl 0 0
N .§=0 N .§=0
Cw Coors 0 . 0 ‏او‎ ‎ot ‏ب"‎ ‎oN ON “OH OH cl cl 0 0
N .§70 N 570
Cor v Cx ve 0 ٍ 0 ‏أو‎ ‎No N=” 7 +
OH WOH cl cl 0 0
N .8=0 N .§=0
Co Cows 0 ٍ 0 ‏أو‎ ‎OMe OMe (Un (Un
OH OH cl cl 0 0
N .s=0 N _§=0
Co Co 9 ; 0 ‏أو‎
OMe | OMe nN (oN
OH WOH
Cl Cl 0 0 0 =0
N WS N NS
‏د‎ H © ‏د‎ H 0 0 ; 0 ‏أو‎ ‎(Un (UN
OH WOH
Cl Cl 0 0 0 =0
N NS N NS
R H 0 R H 0 0 . 0 ‏او‎ ‏حصي 7 يم‎ (Un (Un “OH OH
Cl Cl 0 0 =0 0
N NS N NS
A HO 3 HO 0 . 0 ‏او‎ ‏ا ا إل ص‎ ٍِ 0 OH © OH
Cl Cl 0 0
N =0 0 1 Y “NS N 1 J NS
A H © A H 0 0 ; 0 ‏أو‎ ‎\ >“ 0 ~\ ‏ص‎ - ~ 0 OH 0 OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
3 HO 8 H © 0 ; 0 ‏و‎ ‎OH $ OH
Cl Cl 0 0 0 =0 or WS Oy wd
A HO h H O 0 ; 0 ‏و‎ ‎MeO. _~ MeO. _~
NY NY
OH : OH
Cl Cl 0 0
N _§=0 N .§=0 6 Cor 0 ; 0 ‏و‎ ‎OH :_OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
‏د‎ H 0 2 HO 0 ; 0 ‏و‎
حص حص ‎LUN‏ انأ ‎WOH OH‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N 0 =0‏ ‎NS N NS‏ ‎H 0‏ ب ‎HO‏ 5 و 0 ; 0 ‎oy oy‏ << ده ‎“N‏ = ‎LUN Lng‏ ‎OH : OH‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N =0 =0‏ ‎NS N NS‏ ‎HO 3S HO‏ 3 ‎Ng : Ng J‏ ‎N N ~‏ ‎OH OH‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N =0 =0‏ ‎NS N NS‏ ‎HO Ss HO‏ - و 0 ; 0 ‎OH : OH‏ ‎cl cl‏ 0 0 ‎=O‏ 0= ‎N NS N NS‏ ‎HO A HO‏ 3 ‎Ng J‏ : ما* ‎oN oN‏ ‎LN (nN‏ ‎OH $ OH‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 ‎N 0 0‏ ‎NS N NS‏ ‎H 0‏ ب ‎HO‏ 5 و ‎To ; To‏ عت ‎MeN SN‏ ‎NL‏ اانا ‎OH : OH‏ ‎cl cl‏ 0 0 ‎N .s§=0 N .§=0‏ ‎Cvs CoE‏ او 0 ~ 5 0 7 - حب ‎MeN.‏ 7 حب لاوا ‎N N‏ ‎i OH OH‏ ‎cl cl‏ 0 0 ‎N .§20 N .§°0‏ ‎Cv Cw‏ أو ‎a) ; To‏ دحت بح ري لوقلا ‎LUN LN‏ ار ‎OH‏ ‏0 0 0 1 0 1 و 0 © ; ‎To‏
! N
SN
Meo” ~N ‏بن‎ MeO"
N 3
OH : OH cl cl 0 7 =O N .s=0 ~ oo ; ~ ;
HN
"2 Ch
OH : OH
Cl Cl 0 1 =0
N ee N NS
J HO 2 H a) : 0 ‏و‎ ‎wes 0 wes 0,
OH = OH
Cl Cl 0
N 1 0 N 0
N™W ND
A H 0 $ > ‏و 0 ; وا‎ ‏لاه بأ"‎ ِ
OH : OH
Cl Cl 0 1 =0
N N° N NE
A HO 9 i 0 ; veo 0 ‏و‎ ‎N ‎N S
OH : OH
Cl Cl 0
N 1 0 N N°
NW NY
A H 0 $ > ‏و 0 : نا‎ 160
MeO NN ‏ات‎ ‏ب‎ OH
JOH
9 ‏ا كر‎ 9 0 1 =0
N n° N NY h HO 8 ‏أ‎ ‏و 0 : مهما‎ 9,
MeO. _~
MeO NN ‏تت‎ ‏ب‎ ~OH
OH I
9 ‏اك‎ 9 0 1 =0
N N° N 1 8 HO $ 0 ‏أو‎ ‎Ng : worn Ch we Q : OH
Cl 9 BO 0 0 =0
N .8=0 N NS
NW \ ND s HO <5 0 ‏أو‎ ‎Ny :
OH : OH
Cl Cl 0 0
N .§=0 N 0 ‏"ل‎ 2 \ ‏بج‎ 3 6 3 0 : To ‏أو‎ ‎0 0
Me AN Mey AN (UN Lng
OH : OH
Cl Cl 0 0 0 =0
N NS N NS
HO ‏ب‎ H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎FC NY FC NY (UN LN
OH : OH
Cl Cl 0 0 0 0
N NS N NS
3 H 0 3 H 0 0 . 0 ‏او‎ ‎Fic N 7 FC N 7 (UN Long
OH : OH
Cl Cl 0 0 0 =0
N NS N NS
9 HO ‏ب‎ H © 0 5 0 ‏و‎ ‎oY oY (UN Ng
OH OH
Cl Cl 0 0 =0 =O
N NS N NS
9 HO 5 H 0 0 . 0 ‏او‎ ‎~~ 7 —~ ١ ‏لاا‎ NS
OH : OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
3 HO A HO 0 ; 0 ‏أو‎ ‎3 3 0 0
OH : OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
8 H 0 A HO 0 ; 0 ‏و‎ ‎—~ 7 ‏م‎ ١ ‏ارا‎ _N ~
OH : OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
5 HO oS H 0 0 ; 0 ‏و‎
F F
F F
N No
OH : OH cl cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
A H © 3 H 0
OH OH
H H
(UN LNG
OH : OH cl 0 0 0 =0 =0
N NS N NS
‏و‎ HO s HO 0 ; 0 ‏و‎ ‏حص حص‎ ‏انأ انأ‎
Oh The
OH : OH cl cl 0 0
N 0 =0 ‏اا زر ل‎ N I J NS
HO ‏ب‎ H © 0 ٍ 0 ‏و‎ ‏يو يو‎ pa NY ‏ص‎ NY (UN Lng
OH OH cl cl 0 0
N 60 N _§=0 - ‏لم‎ ‎Cs Cs 0 ; 0 ‏و‎ ‎9 ‏بر‎ CH 72 7
WOH OH cl cl 0 0
N 0 =0
NS N NS
‏ب‎ HO 3 H 0 0 ; 0 ‏أو‎ ‎9 ‏بر‎ OH
OH WOH cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
3 HO 3 H 0 0 ; 0 ‏او‎ ‎hn Th ‏ل‎ N :_OH OH cl 0 0 0
N =0 =0
NS N NS
Ss HO 8 H 0 0 ; 0 ‏أو‎
0 0
N No
OH : OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
J H 0 3 HO 0 ; 0 ‏و‎ ‏و و‎ 0 0
N No
OH : OH
Cl Cl 0 0
N 0 =0
NS N NS
HO ‏يه‎ H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 0 oA OANA
LUN NN
OH : OH
Cl Cl 0 0 =0 =0 9 HO 3 H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 0
O~ N N OL N N
OH ‏بار‎ ‎Cl Cl 0 0 =0 =0 6 8 “or NS 3 H 0 A HO 0 ; 0 ‏و‎ ‎Me Me oN oN (UN Lng
OH : OH
Cl Cl 0 0 0 0
N NS N NS
S HO ‏ب‎ H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎oN oy (LN Long
OH : OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
3 H 0 2 H © 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 ‏اد‎ ‎Meo” N oH Meo SN oH
Cl Cl 0 0
N =0 =0 of N ‏جل ا‎ N° 5 - HO Ss HO 0 ; 0 ‏و‎ ‏بن‎ Th
NJ N
- OH OH
Cl Cl 0 0 0 0
N NS N NS
9 HO ‏يه‎ H 0 0 ; 0 ‏أو‎
9 0 ‏يي‎ ‏عب‎ N 7 ZN 7 ‏ما‎ 0 cl cl 0 0 0 =0 N =
N N 2 N 2
A HO J H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 0
N No
OH ‏ناور‎ ‎Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
9 HO ‏ب‎ H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎0 0
No N : OH OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
9 HO 8 H 0 0 ; 0 01 ‏و‎ om
N ‏وب‎ AN 0
OH ‏لا با‎
Cl : OH 1 9 BO
N _§=0 0 7 N No iN Al 0 ; 2 H 0 0 01 0 0
N No
OH ‏بار‎ ‎Cl Cl 0 0 0 =0
N NS N NS
3 H 0 A H © 0 . 0 or 0 MeO. _~
N
0 ‏ص‎ N AN 9 ‏ا‎ ~ OH ‏م‎ OH Cl
Cl 0 =0 0 N NS
N .§70 3 H © h No "0 or 0 5
NN NN
OH : OH
Cl Cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
9 HO 8 H 0 0 ; 0 ‏و‎ ‎YY 2
OAN O ANS
OH ‏ار‎ ‎Cl Cl 0 0 =0 0
N NS N NS
9 HO 8 HO 0 ; 0 ‏و‎
‏حلا حلا‎ ‏الررم#ل0‎ O AN
WOH OH cl cl 0 0 0 =0
Cy Cy 0 ; 0 or (TY (YY
OLAN O AN
OH WOH cl cl 0 0 =0 =0 0 ; 0 or 32 32
N No
OH ‏وار‎ ‎cl cl 1 0 1 0 6 Cr ve "0 ; - ‏و0‎ ‎N N 80 ‏اي ~ اكه‎ ‏بار‎ WOH cl cl 0 o 0 ° 6 Cov 0 ‏و‎ 0 5
N N
80 ‏اكه‎ 80 4 ~
OH ‏بار‎ ‎cl cl 0 o 0 o 0 Cyt 0 ‏و 0 و‎
N N
Hi Se ~ 80 ‏كه‎ ‏بار‎ OH cl cl / 0 ] 0
Cr vs Cvs 0 ‏و‎ 0 5
N N
OH OH cl cl / 0 / 0
Cr vs Cr vs
To ‏و‎ To ‏و‎ ‎N N : OH OH cl cl f 0 ] 0 0 ‏و‎ 0 .
20 20
AcN Ae N AN ANS
OH : OH
Cl Cl 0 0 =0 =0 or N° 5 ‏جل‎ N 5 3 HO ‏ب‎ H 0 0 ‏و 0 و‎ 0 NH = ‏لا‎ 7 on A AcN. AN ~ OH : OH al
Cl 0 0 N N° 0 0 3
H © ; 0 ‏و‎ ‎MeO ‏اه بح‎
N " ‏مالا‎ =
Cl 0 =0 ‏ملالا 6 ا‎ ‏م : ب‎ 0 ‏أو‎ 2d or i) 0 . 9,
MeO. _~ MeO. _~,
N N
‏أ وممل ل‎ Joon
Cl Cl 0 0
N .§70 N _§=0
Cor Co
To ‏أو‎ To ;
MeO
INN ‏ايرصح‎ ‏اكير‎ N Nr N
OH o OH
Cl Cl 0 0
N .§=0 N N° 57° 3 N o S$ HO - ‏أو وا‎ 0 ; 032 02 ‏الح كم‎ (OH WOH
Cl Cl 0 0 =0 =0 or N° 5 ‏جل‎ N 2
J HO ‏و‎ HO 0 ‏و‎ | 0 . = N ~ N N : OH OH
Cl Cl 0 0 =0 =0 or vs Or NS 9 HO 4 H 0 0 ‏و‎ 0 ; ‏سر ىر‎ ~ : OH OH
Cl Cl 0 0 =0 =0 pos N° 5 ‏جلا‎ N 3;
Ss HO 3 HO 0 ‏أو‎ 0 ;
N ZN
‏بار‎ OH 0 cl 1 0 1 0
Co we 6 7 0 ‏أو‎ - 0 ;
N N
OH : OH cl 0 1 0 1 0
Seay ows > ‏أو 0 أو وا‎
N N
WN - Ac SQ : OH OH cl Cl 1 0 1 0
Cs Goat =o ‏وا أو‎ :
N N
Wt) at 2) ‏هه‎ ‎OH : OH cl Cl 1 0 1 0 owe Goat ~ 0 ‏أو 0 7 أو‎
N N
Ac SQ ~ Ac SQ : OH OH cl cl 1 0 1 0 © ‏وها > أو ها‎ :
N N kX) ab 2) ~
OH : OH cl Cl 1 0 1 0
Goat Goat ~ 0 ‏أو 0 ) أو‎
N N
Acl Se ~ Ac SQ ‏بار‎ OH
Cl cl 1 0 1 0 ‏أ‎ Goal ~ 0 ‏أو‎ -ِ 0 ;
N N ah 1) ab -
OH : OH cl cl 1 0 1 0 ‏أن‎ Goat = 0 ‏أو 0 = أو‎
‎N‏ "م .5 ملل ‎MeO ~N CN‏ ‎OH OH‏ : ‎Cl 8, al 2‏ 0 0 0= ‎N N 5 N N 570‏ ‎HO . A H 0‏ ل ‎Ng .‏ أو 0 ,9 ‎NZ‏ = ‎Na N MeO x | N‏ ‎OH OH‏ ‎cl Cl‏ 0 0 0= ‎N N §7° N NS‏ ‎H 0 $ HO‏ 5 ; 0 أو 0 7 © 2 ‎N Na N‏ لا ‎OH WOH‏ ‎Cl Cl‏ 0 0 0= 0= ‎or or‏ ‎R H 0 3 H 0‏ . 0 | و 0 © 1 ‎Sy N ~ Na N‏ ‎OH OH‏ : ‎Cl Cl‏ 0 0 0= 0= ‎or NS or 5‏ ‎A H 0 A H O‏ ; 0 | و 0 ‎Sy N ~ NW N‏ ‎OH OH‏ : ‎Cl Cl‏ 0 0 0= 0= ‎pos WS or 5‏ ‎H 0 3 H O‏ 3 ; 0 و 0 ‎AC CI‏ ‎x No x N‏ ‎MeO I OH N OH‏ ‎cl A al‏ 0 0 0= ‎N N 5 N N £70‏ ‎H © \ HO‏ $ . 0 = و 0 ,9 ص ‎Iso 0‏ ‎OFS AN MeO"‏ ‎OH‏ 06 0 ‎cl Cl‏ 0 0 ‎N =0‏ — ‎N N° NS‏ ‎H 0 $ HO‏ 3 ; 0 و ‎To‏ ‎(YY FN‏ ‎MeO.
N ~ N —.‏ ‎yo ~~ OH o=s AUN‏ ‎“OMe‏ 0 7 0 ‎Cl X‏ ‎Cl‏ ‏0 1 ‎N 8! 0‏ ‎Cor Cl‏ ‎N 5‏ \ و 0 ‎Ng .‏
MeO. Se MeO. ‏طم‎ ‏ل‎ on 1 on 0 0
N f .§=0 N f .§=0 9 N ° § N ° 0 ‏و 0 و‎
NN 20
AAAS Meo NAN on : OH 0 8 BA 0 N 2 .§=0
N N° h No
J HO © ;
Ng J 0 00 22 ASN ~~" N : OH OH 0 0 3 ATL 3 ou 0 0
N .8=0 N _§=0
Cy ve Cy ve
To ‏و‎ To ‏و‎ ‏اال‎ (YY
N ~ N
HO N 7 AN ‏بين‎ ‏ل را‎ 0 ‏بار‎ cl
Cl 0
BA - 1 2 0 ‏شا‎ ‎N .s=0 5 oR: 0 : No 0 : 7 0 ‏و‎ 0 0
NA N 7 H ‏الى‎ N 7 ‏لان‎ LUN : OH OH al A. a 0 0 0
N _§=0 N _s=0
S N 0 . 5 N 0 © So ‏أو‎ ae) ; 0 0 ‏إل سيلا‎ ‏رأ‎ -
OMe OH
Cl cl 0 0
N _§=0 =0
Ah Bo 0 ; = 0 ;
N 0 ~ OH NN cl LUN 0 8 =0 Cl
Orv i 3 0 ‏ا و أو‎ + 0 :
HN, JOH ‏ب‎ OH 0 0
N 5-0 =0
Re SRE 2 OY NS 0 ‏أو‎ = 0 . 9,
N; HoN y OH 2 OH al Cl 9 N 1 5-0
N _§=0 N” TN
Cor ors ~ 0 ‏و‎ | 0 5 = Ns
Nh ~ OH ‏اله‎ cl
Cl 0 0 0 N N _s=0
W
N NY 9 HO 3 H 0 7 0 ٍ 0 ‏و‎
NEN N° = OH OH cl RA cl 9 0
N _§=0 N s=0 ot : ¢ 6 0 ‏و‎ | > 0 : 3 -
WN SN
‏صر‎ N OH cl AA cl 0
N _s§=0 0 ‏م‎ N 0
J HO NY
0 ‏و‎ | Ba H 0 5
No NL)
N ~ y WN 1 ّ SR 3 A 0 0 =0
N NS N N 80 9 HO \ H 0 0 ‏و‎ | s 0 : ١ = ‏ا نم ضحم‎ o ALN 5 N Oo
Cl J Cl 0 0 =0
N _§=0 N SF
Rh 2 os
Ng 0 :
YY
N
SA O00 cl o 3 0 0
N N° i Lo d HO . “Or wg 7 0 | Ss H ‏ما * و‎ : o AUN, 4 o AN Y cl a 0 os 0 os
N _§=0 N =0
Co Co 0 ‏و‎ | > 0 ; ‏حص‎ CN
N ‏و‎ 6 N (NN Ay © 0 0 0 0 ~
N _§=0 0 2 or wt 2 ‏لا‎ ‎0 5 “0 ;
‏لو يه ل‎ pg ‏لو‎ Oo 9 o
Ret Ck . ‏صجلا‎ b 0 ;
A
9 NY
Ch, Sob ul 9 cl 0
RAE Reet
N NS 5 HO } 9 Oo ° . © ’ 0 ‏سيا‎ Ay
LUN ‏لم‎ AUN ‏لو‎ ‎Cl ° Cl ° 1 0 0 0
N _§= N _§=
COT 6601 0 ; 0 ;
RA Reb
N .§=0 3 6) 0
S ‏جل‎ % : 0 5
A
N N
SG, OG,
Cl Cl
N 1 =0 N 0 20
Orv Cor 0 5 0 5
NY NY
8. ‏من‎ CO ‏مم‎ ‎cl AR cl SL 0
N 520 1 =0
AoE Rois , = 0 .
Me
AeA ©». ‏شلا‎ 2 0-
O~ Cl =0
RA ot 3 HO 0 ; ‏او‎ ‎0 . ‏أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر‎ ‏الفراغى منه.‎ ‏المركب وفقاً للتجسيد 144 أو الملح المقبول صيدلانياً منه.‎ .5
Lia) ‏فقاً التحسيد 1» حدث نتم‎ oN aT Cia ‏للتجسيٍ يث يتم اختيار‎ Wy ‏من الاختراع الحالي على المركب‎ AT ‏يشتمل تجسيد‎ .6 ‏المركب من:‎ ‏ال‎ oY
PE 3 Ne Lee, acs ay : 1 1 1 ‏لي‎ TNT
Que Low Low
Lae SN ‏ب‎ Bang
AS 2 8 ‏يس‎ ‎o ‏ال يب‎ a s = FN 0 ‏ب‎ A SEN ‏ب مر لح 5 3 لح ل اد‎ 5 0 ‏عي‎ ay > 4 Ss Sd & 8 { o ‏ل & ~ 3 £7 0 & ضيح‎ ¢ a soy A - 1 ‏ل لاا‎ 9 5 A act % ‏ا 1 2 م‎ ‏تعن مكار ب ال اي لأسي الجر‎ Nel ‏عور الى مل لاسر‎ ¢ { { 3 ‏ا 5 ّم‎ We ‏اا اس ا 1 م‎ “ ‏أي‎ § 4 i) 1 | 2 3 1 1 Hoo
Nica Vo ‏“ديم‎ J nF % re ‏ص الل ب 0 0 ان‎ 81 3 , ~~ Pe } — Seg ‏الم‎ ‏لحا‎ ٠ Re 1 ‏ا > معي‎ - { 8 3 ‏ب‎ 8 5 ™ Pa pi ™ oA 1 Los ‏أ‎ ‎\, Oe ‏ل مويو ا .و‎ ne
J Sn P py 4 + 5 = 5 Od a SEEN £4 ‏ب‎ Non ‏ع معدل‎ i a i i “4, iY §
A ‏د را قم دبع‎ ATR ‏ارح‎ Bd - li Salt x, —_— & ol 3 1 ‏الاح‎ 0. ٌ 1 i i avs : Rog” ‏حي 8 يي 2 5 يل‎ A GE FR { pt RN ‏ا ا‎ ‏ب‎ X i & { x % : 5 ‏م مم‎ wi wT THR > ‏كس‎ A ‏أ‎ HL NAY 1 5 HO 4 1 ] HOO ‏تي ينا 5 تبي ريما #__ة مي “رهسا‎ ْ 0 ‏ب‎ + ‏الف‎ en i =, i [ i 1 ‏يي‎ Ne 2 -~ = “Bs EE a. An, 1 . we ‏اااي بين‎ ae 8 A Lone ‏كما‎ ‎3 ~ 08 ‏“لد ام‎ 8 a ‏ند 5 أ‎ 5 RTL 5 7١ 1 § ’ - “ : nd * Sad p
CY (Ya IN Ye, » ‏نا‎ 4
N= oN i A gl Ny & - il alt x 0 i x £ i 5 Set” ‏اي‎ Sy annie Rp ‏م‎ 5 SBE py oH ‏ع اا ل صن‎ ‏ا‎ 1 No { YN | ١ 8 5 SON eT WTR ‏ب كن الا أب‎ 5 AY ‏ا ب لل‎ 5 5 i 0 HO 0 ‏اراد ا انس‎ (I by” a 0 ‏ض سرح‎ ‏تأي مرح‎ Sra 0 ‏لبي‎ ~ ee 7 owe 5 J Q NE - wl No i £ de & %, 0 a 5%, BN NE He ’ &Y | > EY © wy ‏ا جل للبم‎ NA 1 ‏ب‎ ‎SNS Bogs A 2 8 7 ‏ص‎ Mong 870 { A i ] How § 2 1 i = 0 fan Ng he Ad ; g . 5
>" 0 حم ‎PA Ry‏ ‎Low Go Eh 8#‏ قم محص مي 2 اح سر الت اي 1 وات > 5 ‎N Ea Oa id‏ © ‎i AER‏ 3 ببسل ‎RE‏ 3 اا ‎aa‏ م ال # سر لم اج 7 ‎Aan Cod . i Sal‏ ا ‎as‏ ‎Bare Fons‏ م ا 3 ال أ احص ‎a‏ 3 ‎oma‏ ل[ ]1 ‎sr 1 IR 0X‏ ‎ong Mg‏ ل ‎Sa ey RE‏ ‎UA, 7 7‏ ‎Ls Los‏ م 13 كمي ‎y‏ ‎oF ~ a of set” tN‏ 3 14 ل 5 ‎Cie hy‏ \ اصن ب" ‎EN No FN te‏ 2 ‎Ri } 3 AY 4 i EN i 5‏ 1 + 5 ‎ine, A AA Nang ~~, EE PEC . Eel‏ الأ 1 ‎Y=‏ ‎BR‏ > با ‎Rp N Q SN‏ ب ‎S$‏ ‎CX MT Ho CX MS wo‏ ‎Brgy ag — ey en‏ — ‎Ae ta 4 TN‏ ‎LN 8‏ بحاصي ‎os‏ ‎A‏ - اتن اي - حنم 8 ‎J‏ - ب ‎J 5: J Ode‏ & نت ‎a‏ بيب ل اد 2 : 3 ‎J‏ ‏وحور ل لأسا ‎Nd‏ حر الى ل لاسا ‎Nad‏ ‎A‏ ل صن ‎em oe‏ اس ص ام ‎RS‏ ل 1ل ‎RS CX‏ [ [ل ‎CX‏ ‎beg ES SE a‏ 8ك 71 ب يلا بلي الا "يصن ‎a ON Ty one 4 A =, Pie‏ 5 ‎ag‏ 5 > 0 ا ا الج ‎E. - NE‏ ’ ب ل ‎J‏ ا 0 ‎J J‏ 83 ل 5 8 ~ 0 ل & ‎dg‏ & ل ٌ 3 ‎é‏ و 2 ‎i‏ ل“ ً ‎seni}‏ : 1 ع ا ُ ب = > ل مخ ‎J 4 i fs J ed‏ ب ‎N CY Ss‏ و 0 اياي بو 0 واي 8 ‎ava‏ ‎LL i 4 3‏ © ا ل 1 ال 8 ‎SF Sons }‏ | ام ليسا مك | يح عنس جك أو ‎pag yy J‏ الفراغي منه؛ الملح المقبول صيد ‎Lay‏ منه؛ أو الملح المقبول صيد ‎Ly‏ من | لأيزومر الفراغى منه. 7. المركب وفقاً للتجسيد 146 أو الملح المقبول صيدلانياً منه. 5 148. يشتمل تجسيد آخر من أ لاختراع الحالي على تركيبة صيدلانية تشضتمل على المركب وفقا لأي من التجسيدات 147-1 أو الملح المقبول صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة ‎dias‏ ‏149. بن شتمل د تجسيد ‎AT‏ من ا لاختراع الحالى ‎Ao‏ طرقة لمعالجة سرطان تشتمل الطريقة على : إعطاء إلى مريض بحاجة لها كمية ‎Aad‏ علاجياً من المركب وفقاً لأي من التجسيدات 147-1 أو
الملح المقبول صيدلانياً منه. 0. الطريقة وفقاً للتجسيد 149؛ حيث يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم. 1. الطريقة وفقاً للتجسيد 149؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الجلد؛ سرطان الجلد؛ سرطان المبيض» سرطان الكلى؛ سرطان الرئة؛ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة؛ سرطان الدم؛ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد. 2. الطريقة وفقاً للتجسيد 149؛ حيث يكون السرطان ‎Ble‏ عن ميلوما متعددة. 3. الطريقة وفقاً للتجسيد 149( تشتمل أيضاً على إعطاء المريض بحاجة لها كمية ‎Aad‏ ‏علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي. 0 154. الطريقة وفقاً للتجسيد 153 حيث يكون المركب الفعّال صيدلانياً الإضافي عبارة عن كارفيليزوميب. 5. الطريقة وفقاً للتجسيد 153؛ حيث يكون المركب ‎JU‏ صيدلانياً الإضافي عبارة عن 6. الطريقة وفقاً للتجسيد 153؛ حيث يكون المركب الفعّال صيدلانياً الإضافي عبارة عن 5 ميتارابين. 7. يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على استخدام مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1- 7 لعلاج السرطان في خاضع. 8. يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على المركب وفقاً لأي من التجسيدات 147-1 في تحضير دواء لعلاج السرطان. 0 159. المركب وفقاً للتجسيد 158؛ حيث يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم. 0. المركب وفقاً للتجسيد 158؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الجلد؛ سرطان الجلد؛ سرطان المبيض» سرطان الكلى؛ سرطان الرئة؛ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة؛ سرطان الدم؛ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد. 5 161. المركب وفقاً للتجسيد 158( حيث يكون السرطان عبارة عن ميلوما متعددة. 2. المركب وفقاً للتجسيد 158؛ حيث يكون السرطان عبارة عن سرطان الدم نخاعي المنشاً
الحاد. 3. المركب وفقاً للتجسيد 158؛ حيث يكون السرطان عبارة عن سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين. التجسيدات ‎B‏ ‏5 يتم عرض التجسيدات المدرجة أدناه في صورة بأرقام مسلسلة للملائمة وللتبسيط وتوضيح الإشارة بالرجوع إلى التجسيدات المتعددة. في تجسيد أول؛ يشتمل الاختراع الحالي على مركب بالصيغة ]: 0 م اهب ا لا ا م اللاي ‎FN mT SE‏ ‎Ar]‏ لما يي ‎JENS TS‏ « © )1(£ أيزومر فراغي منه؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ 0 حيث: 7 هي ‎NSC‏ ‎Q‏ مي و ى كفك . أى ‎‘NRR®‏ ‏7 هي ‎«CRVARYE‏ -0-؛ أو تكون غائبة؛ هاي و1 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Cra— oH‏ ألكيل» ‎Cas—‏ ألكنيل» ‎Cas—‏ ألكينيل؛ هالو ‎cOH- 5‏ أو -مي0-0 ألكيل؛ ‎ob‏ ممثلة بواسطة الرمز ‎crm‏ هي رابطة كيميائية أحادية أو مزدوجة حيث يمكن أن تكون سيس أو ترانس؛ اي تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 هالوء ‎Crp‏ ألكيل هالو؛ .© ألكيل» ‎Cag‏ ألكنيل» - “رمتتقعتتة) ‎«C(=0)OR*~ (C(=0)R*~ «SO:R*~‏ أر -لعكعبررص؛ 82 تكون منتقاة من ‎(H‏ هالوء ‎Cig‏ هالو ألكيل» من ألكيل» .0-0 ألكيل» ‎Cog‏ ألكنيل» من ألكتيلين ‎Crom‏ ألكيل -م0-0 ألكيل 1:01:02 ‎(C(=O)R*~ SOR‏ -
‎«C(=0)NR*R= «OC(=0)R*~ «C(=0)OR?‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ أو سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة»؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة ‎line‏ بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 8؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل ‎cg pn‏ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S01‏ ‎RP 0‏ تكون منتقاة من 11 -.,© ألكيل ‎Crip «sla‏ ألكيل»ء -».ن ألكنيل» -01:01:0(86) - ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «C(=0)OR*— «C(=O)R*‏ كل من ‎(RB‏ كول كل ‎(RO (RY‏ لج 9 ‎RE‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ هالوء ‎Cre‏ هالو ألكيل؛ 01.67 ألكيلء 00-01-67 ‎(Ji‏ م0 ألكتيلء 01.67 ألكيل 00-01-67 ألكيل؛ = ‎(C(=0)NRR = «OC(=0)R*~ «C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «SO:R*~ «(CH2CH20),R*‏ أريل 5 بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ‎JS‏ غير متجانسة ‎cg pn‏ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎JNO 0‏ 5؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏على نحو بديل 183 و17 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 5- إلى 12- ‎yd 5‏ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ذرة ‎ON‏ أو 5؛ بالإضافة إلى ذرات 5 و17 الموجودة في الحلقة» حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛
ويمكن أن تكون الحلقة بها استبدال باستخدام 0 1 2 أو 3 مجموعات استبدال 34؟؛ حيث ‎RP‏ تكون منتقاة من ‎(H‏ هالو -011؛ من هالو ‎«SH‏ من ‎Cag «Sl O-Crs «JH‏ ‎C= «Juli‏ ألكيل -م:0-0 ‎«LH‏ -82هرميتتقيت»ي ‎«C(=0)R*~ SOR*~‏ -ضتعوروصل ‎¢{C(=0)NR*RP- sl «OC(=0)R*—‏ كل من ككس ‎R¥ 5 (R7A (RA (R™‏ تكون منتقاة ‎JS i‏ مستقل من ‎«sla OH H‏ أو ‎Cio=‏ ‏ألكيل؛ ‎RA‏ و5 تكون غائبة عندما تكون ‎b‏ هي رابطة كيميائية مزدوجة؛ على نحو بديل 17 و85 سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ‎a)‏ حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ 0 29 تكون منتقاة ‎JS G0‏ مسقل من ‎OH H‏ —)0=(« -من هالو ألكيلك ‎«JN Cr‏ -من الكنيلين ‎«C(=0)OR*~ «C(=O)R*~ «(CH2CH20),R*—‏ -تعلاروصا حم أأكيل —-0 © ألكيل» سيانو» ‎dol‏ بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكديل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية 5 الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يمكن أن يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎ol‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 17 أو 58؛ ويمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ 0 والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ ‎ROA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎(H‏ -011؛ هالوء سيانوء ‎Cre‏ هالو ألكيل» ‎Cre‏ ألكيل؛ - معي ‎«Jl‏ عر ‎«Jali‏ -مى ألكنيلين» -1:01:0(2) ‎(P(=0)OR*OR"~‏ - ‎«(CH2CH20),CH3~ ¢«SO2R*= «OSO2R?*— «SOR*~ «SR*= «CS(=0)R*— «CSR?‏ -روح) - رمحا ‎«<NR*RP— «CHa-NR*RP— «C(=0)NR*R"~ «C(=0)OR*~ «C(=0)R*~‏ حمر ألكيل ‎OC r= «SH O-Cr— 5‏ ألكيل» -م©-0 ألكيل -»..©-0 ألكيل»؛ فينيل» أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو
سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيروء سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية
الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية
الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات ‎JY)‏ غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير
المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة ‎١1‏ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎(SIN‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛
السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة ويمكن
أن تحتوي على مجموعة 0-©.؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير
المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏
حيث ‎R%‏ هي ليست ‎H‏ عندما تكون ‎W‏ غائبة؛
0 حيث مجموعات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو بمجموعة الاستبدال ‎RA‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RY‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«sila «OH‏ ص1 حم ‎«SH‏ -و-يه ‎«Jil‏ -م-: ألكينيل» = ‎Cre— «SI OC‏ الكيل -011» -مر ألكيل ‎O-Cr6—‏ ألكيل» مره هالو ألكيل» -0-هالو ‎Crs‏ ألكيلء ‎SOR—‏ -
‎«CN 15‏ -لسمكعلارمء. ‎«OC(=0)R*~ «C(=0)R*~‏ -تطور0ح):؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة؛ أريل غير متجانسة بها 6- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ‎JS‏ غير متجانسة ‎cg pn‏ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛
‏0 والسيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 0 1( 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة ‎JS‏ ‏مستقل من ©؛ 8 أو 58؛ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو» والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏
‏5 على نحو بديل ‎RG RT‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ذرة» حيث يمكن أن تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛
على نحو بديل ‎RR?‏ سوياً مع ©0؛ ‎W‏ و© التي ترتبط بها 177 و0؛ يمكن أن تشكل حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © التي تكون منتقاة من ‎IN‏ 0 أو 5»؛ ‎Cua‏ يمكن أن تحتوي الرابطة على ‎ay‏ ‏مزدوجة؛ حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث يمكن أن تكون الحلقة اختيارياً بها استبدال بواسطة 1؛ 2؛ أو 3 مجموعات استبدال !!؛
- ‏ألكيل‎ Cis ‏-011؛ هالو -من ألكيل » 0016-7 ألكيل»‎ (H ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ RH (CN— SOR ‏-من ألكيل -م0-0 ألكيل -من هالو ألكيلء -0-هالو من ألكيلكء‎ «OH -12 ‏-0(082-).؛ أريل بها 6- إلى‎ (OC(=0)R*~ «C(=0)R*~ ‏كيل -لسكعلاروحاء.‎ ‏ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير‎ ‏أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة‎ Just ‏متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو‎ 0 -12 ‏بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى‎ ‏مجموعات الأربل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل‎ Cus ‏ذرة؛‎ ‏أو 5؛‎ N ‏غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛‎ ‏سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة‎ (JH ‏حيث يمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو‎ ‏سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة؛ وحيث يمكن أن تشتمل مجموعة سيكلو‎ 5 ‏سيكلو ألكيل سبيرو؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة‎ (J ‏على مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة‎
سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(SO;‏ ‏حيث ‎Cag «SH Cri‏ ألكنيل» :© ألكينيل و-:00 ألكيل من أي من مجموعات الاستبدال ا 02 3 01 5ج ‎(RS (R7 «RS‏ لج ‎(R%A (RSA (R7A (ROA (ROA (RA (R!! «R10‏ فاج ‎RWB‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎R12‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«OH‏ -م00 ألكيل ¢ 01-67 ألكيل 00-01-67 ‎sla «Ls‏ -0-هالو ‎Cis‏ ألكيل ‘ ‎«CN-‏ -طعتعيل -ومسطعتعا).ن ‎«(CH2CH20):CH3= ¢SO2R*= «OSO2R*~‏ -رفق) - ‎«C(=O)NR*R’~ .C(=0)OR*~ «OC(=O)R*~ «C(=0)R*~ «C(=0)‏ صكعطستعنه٠م.؛‏ - ‎SIR'R°R® 5‏ -0-(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 10- ذرات)؛ ‎dol‏ بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير
متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يكون بمجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎S JN‏ حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎¢SO2‏ ‏حيث أريل؛ ‎dol‏ غير متجانسة؛ سيكلو ‎Jl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو 0 وسيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو من أي من مجموعات الاستبدال ول كول كول ‎RT (RS‏ ثبل ‎(R10 (R92 (R?‏ الس ‎RWB RWA (R!2‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 أو 4 مجموعات استبدال ‎RB‏ منتقاة ‎JS Gu‏ مستقل من ‎OH‏ مالى ‎(NRRI-‏ حم ألكيل» -مر06 ألكيل» - مت ألكيل -011» -مر© ألكيل ‎O-Crs—‏ ألكيل» مره هالو ألكيل» -0- هالو ‎Cie‏ ألكيل صكع"مق حل ‎«OC(=0)R*— «C(=0)R*— «C(=0)NRR¢-‏ ضعومروحل. 5 أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة من اج تكون بها 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير 0 متجانسة ‎lie‏ بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 5؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل سبيروء والسيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو من 3 أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RP‏ يمكن أن تتضمن مجموعة 0-0؛ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ‎(S02‏ ‏حيث كل قل ‎(RP‏ قعل ولع هي بشكل مستقل هيدررجين» ‎rs Cr6— «OH‏ م0 ‎Just‏ ب" 5 من ‎«Jali‏ حين ألكيل ‎«(NRM™R!M- (NRM“R"-‏ حكنعوي ‎«(CH2CH20),CH3—‏ -رمقه كلمرمضل. ‎«C(=0)NR™R™- C(=0)OR~ (OC(=0)R™~‏ -مر هالو ألكيل» -0-هالو
مت ألكيل» ‎Crig=‏ ألكيل ‎O-Cre=‏ ألكيل؛ بنزيل»؛ فينيل» -م..© ألكيل 0(011-)-» -م.0 ألكيل م©-0-(0-)©- ألكيل؛ ‎Cg‏ ألكيل - سيكلو ألكيل» ‎Crem‏ ألكيل - سيكلو ‎JS‏ غير متجانسة؛ ‎Crem‏ ألكيل - أريل بها 6- إلى 10- ‎Crem «ld‏ ألكيل -أريل غير متجانسة بها 6- إلى 10- ذرات؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو» أو سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة أو مجموعة ‎Crem‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تكون بها 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏
0 أو 5؛ ومجموعة السيكلو ‎(JST‏ السيكلو ألكيل سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة؛ من ‎(RC (RP (RP‏ و4 أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أو مجموعة ‎Crm‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تتضمن رابطة مزدوجة ويمكن أن تحتوي على مجموعة 0-0؛ ويمكن أن تشتمل السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو 502؛
5 مجموعة الألكيل؛ الأريل؛ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل سبيرو» السيكلو ألكيل غير المتجانسة سبيرو؛ سيكلو ألكيل؛ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة من 88 ‎Rg 8“ RP‏ ومجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعة ‎Crip‏ ألكيل -مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RP (RP‏ “8 و1 ‎(Sa‏ أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 2 3؛ أو 4 مجموعات استبدال ‎(RM‏ حيث كل ‎RM‏ تكون منتقاة ‎JS G0‏ مستقل من ‎(N=N=N- 011- H‏
‎«sla 0‏ -من الكيل» ‎Cie‏ هالو الكيل» 001-67 الكيل» 01-67 ألكيل 00-01-67 ألكيل» ‎Cie‏ هالو ‎(sll‏ -0-هالو ‎Crp‏ ألكيل؛ فينيل؛ توليل» ‎C(=0)Crs~‏ ألكيل» -©-0(0- ألكيل؛ ‎£SO-N(CH3)2~ jN(CH3),‏ و
‏حيث « هي بشكل مستقل في كل حالة عدد صحيح 1؛ 2؛ 3 أو 4. 2 يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على المركب وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون للمركب
‎J ‏الصيغة‎ 5
: اراس ا حرم ‎red‏ ‎oy ES‏ ‎She‏ مسر ‎nt Ne Sea‏ ّ 8 )1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه. 3 يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 2؛ حيث يكون للمركب الصيغة ‎Ta‏ ‎I‏ ‎a‏ 8 ‎BW eid‏ ‎TY‏ ‎Lo LL‏ اا وعمسا ‎ALAR‏ ‏7 5 { 3 ~~ & ‎a‏ ص .0 ‎EN J 2 JE N ~ i x‏ ‎T > [Ry 2‏ يا / م خم 7 ‎(ma)‏ ‏أو الأيزومر الفراغي ‎cae‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه. 4 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 3-1, أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎casa 0‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث © هي 0« 008078 أو 5. 5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 4-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎die‏ حيث 0 هي 0. 6 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 5-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيد لائياً من أ لأيزومر الفراغي ‎W dua die‏ هي “يي . ‎«C=0—‏ أو 5 تكون غائبة. 7. المركب وفقاً للتجسيد 5؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎W‏ هي ‎CRYARYE‏ ‏8. المركب وفقاً للتجسيد 5؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 177 تكون غائبة. 9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 7-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RA‏ و1 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎«SH Crs= «(=0) (H‏ -مو© ألكنيل» ‎Co-3=‏ ألكينيل» هالو -011» أو ‎O-Ci-3—‏ ‏ألكيل. ‏0- المركب وفقاً للتجسيد 9( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث *"18 ‎SRE‏ منهما عبارة عن 11. 0 11. المركب وفقاً للتجسيد 9 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RW‏ هي ‎—CH3‏ ‏2. المركب وفقاً للتجسيد 9 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY?‏ هي ‎~CHs‏ ‏3- المركب وفقاً للتجسيد 9( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح 5 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎ie‏ حيث +18 هي 011- و15 هي 11. 4 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 13-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث !18 هي هالو. 5. المركب وفقاً للتجسيد 14 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث !18 هي ‎«Cl‏ ‏0 16. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 15-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من ‎H‏ ‎Crm‏ ألكيل. 7 المركب وفقاً للتجسيد 16( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 183 هي 11. 5 18. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 17-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل
مستقل من ‎Crip H‏ ألكيل» ‎Crp‏ ألكيل -م:©-0 ألكيل» -.: ألكيل -011؛ ‎Cre‏ ألكيل - ‎«OSO2CHS‏ -ىن ألكيل - فينيل؛ أو ‎Cr‏ ألكيل -(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 6-5 ذرات؛ بها واحدة إلى اثنين من ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 1 أو 0). 9-. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 18-1( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎«CH2CH3~ «CH3~ ¢H‏ الخد : . ‎OTH)‏ ميجلا ‎BN‏ ‏اح بط 4 نا - ‎hd‏ . 0. المركب وفقاً للتجسيد 19( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R*‏ هي :11©-.
0 21. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 20-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث "8 تكون منتقاة من ‎H‏ ‏أو -01-6 ألكيل.
2. المركب وفقاً للتجسيد 21 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 185 هي :11©-.
5 23. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 22-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RE‏ تكون منتقاة من ‎H‏ ‏أو -01-6 ألكيل.
4- المركب وفقاً للتجسيد 23 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي 11.
0 25. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 24-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 89 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Cro H‏ ألكيل» ‎Crig—‏ هالو ألكيل» ‎Crig—‏ ألكيل -م.0-0 ألكيل» ‎Crg—‏ ألكيل -
(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 6-5 ذرات)؛ حيث تكون السيكلو ألكيل غير المتجانسة بها واحدة إلى اثنين من الذرات غير المتجانسة المنتقاة بشكل مستقل من ‎N‏ أو ©0؛ أو ‎Crom‏ ألكيل - فينيل؛ حيث الفينيل ب ‎Crim‏ ألكيل - فينيل بمجموعات 89 تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعات استبدال 3! تكون منتقاة من هالو أو ‎Cro‏ ألكيل -م.0-0 ألكيل. 26. المركب وفقاً للتجسيد 25 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 ‎«CH=‏ ‏ادا ‎S00‏ ‏9 . ,5 سسا ‎AN 3‏ : ‎“Geb —( 0 10‏ -يلتقيتت» ‎«CH>CH>CH3~‏ بتتعمتعسى.؟ ‎(CHCF3‏ + ل سا ‎F‏ ‏مم ‏ا 6 ‎fl 4 2‏ ميغ ‎STN 5 ee Ty 7‏ ‎Bend,‏ اص ‎Sarrnedd ON‏ ب زج حصب ‎gil NA‏ ٍ أو ‎Gt oe JF‏ بد ‎we Go gO NL‏ ‎Lo eR‏ 27. المركب وفقاً للتجسيد 26 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎aie‏ حيث 189 هي 11. 8- المركب وفقاً للتجسيد 26 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ هي ‎Crem‏ ألكيل. 9. المركب وفقاً للتجسيد 26 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح 5 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 هي و011-. .و ‎o‏ ‏يسا ‏0._المركب وفقاً للتجسيد 26؛ حيث ‎CAT AR‏ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه.
1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 24-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث على نحو بديل ‎RO‏ ‎RA‏ سوياً مع ©» ‎CW‏ التي ترتبط بها ‎Qs W‏ يمكن أن تشكل حلقة أحادية ‎dala‏ أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © التي تكون منتقاة من ‎ON‏ أو 5» حيث ‎(Sa‏ أن تحتوي الرابطة على رابطة مزدوجة؛ حيث يمكن أن تشتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة 0-0. 2. المركب ‎Ty‏ للتجسيد 31 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 و94 سوياً مع 9» 17 و© التي ترتبط بها سل نب 0 © و7 لتشكيل ا .
0 33. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 30-1؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً ‎case‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث “9 تكون منتقاة بشكل مستتقل من © ‎«OH‏ -منن ألكيلء 02-067 ‎«Jif‏ ص0 ألكينيل؛ ‎OCi16—‏ ألكيل؛ ‎CHo-—‏ ‏متيل ‎«C(=0)NR*R—‏ —)0=(« -رمحئء. ‎«C(=0)R*— «C(=0)OR?‏ سسيانوء ‎Cre‏ هالو ألكيل» 01.67 ألكيل 00-01-67 ألكيل» 0-0167 ألكيل 0-0167 ألكيل ‎«P(=0)OR*0OR"-‏ حيزي
5 -05083؛ ‎(SOR (SOR*~‏ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة أحادية الحلقة ليس بها استبدال بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يمكن أن تكون مجموعات ‎(do)‏ ‏الأريل غير المتجانسة؛ أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة بها من 1؛ 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ 88 أو 5؛ حيث ‎(Sa‏ أن تحتوي مجموعة السيكلو ألكيل
0 والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة ‎Lally‏ حيث يمكن أن تحتوي مجموعة السيكلو ألكيل والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة ‎(C=0‏ ‏حيث مجموعة الأريل؛ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة؛ من مجموعة الاستبدال ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام من ‎١1‏ 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RYO‏ منتقاة بشكل مستقل من 011؛ هالى -18084 -مره ألكيل» -.
5 ألكيل -011؛ -ي» ألكيل -م.:©-0 ألكيل» سيانو» = ‎«C(=0)0R‏ أريل بها 6- إلى 10- ذرات؛
أى -ط0؟؛ حيث ‎Cri‏ ألكيل؛ ‎Cag‏ ألكنيل» :© ألكينيل» و-:00 ألكيل من أي من مجموعات الاستبدال ‎RA‏ ‎RY‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎R12‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«OH‏ قال -رودح -ب06 ‎«NR*R"~ «L&I C16 «LSI‏ صب نيزي أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gus‏ الأريل غير المتجانسة؛ أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة متتقاة بشكل مستقل من ©؛ 8 أو 5؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تتضمن مجموعة ‎«C=0‏ وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل 0 مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة على 58-0 أو 502؛ حيث مجموعات ‎Crem‏ ألكيل من مجموعات الاستبدال ‎RY‏ تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎R12‏ من 6 ‎OC‏ ألكيل؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعات استبدال ‎R12‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام من 1؛ 2 3 أو 4 مجموعات استبدال ‎RP‏ منتقاة بشكل مستقل 5 من ‎(NRR-‏ أو ‎Cre‏ ألكيل؛ حيث ‎(R* JS‏ فيل ‎R®‏ ولع هي ‎JSG‏ مستقل هيدروجين ‎OH ٠‏ -من ألكيل؛ - ‎(NR“R'~ (CH2CH:0),CHs‏ -مر ألكيل ‎(NR“RM"=‏ فينيلء -مه ألكيل 0(011-)ع-؛ - من ألكيل ‎—C(=0)-0-Crs‏ ألكيل» ‎C=‏ ألكيل - سيكلو ألكيل بها 3- إلى 12- ذرق ‎Cre—‏ ‏ألكيل - سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 3- إلى 12- ذرة؛ -م.,© ألكيل - ‎dol‏ غير متجانسة بها 0 6- إلى 12- ذرة؛ أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ ‎Gus‏ مجموعة الأريل غير المتجانسة؛ مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من 82 ‎R95 (RE (RP‏ أو مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعة -م,0 ألكيل - مجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RE (RY (R*‏ و84 تكون بها من 1 32 أو 4 ذرات 5 غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎GIN‏ 5؛ حيث مجموعات السيكلو ألكيل والسيكلو ألكيل غير المتجانسة من 82 ‎(RE RP‏ و19 ومجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعات -
‎Cog‏ ألكيل - السيكلو ألكيل غير المتجانسة ب ‎RT R® (R®‏ و84 يمكن أن تتضمن رابطة مزدوجة؛ وأيضاً حيث مجموعات تاسيكلو ألكيل والسيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RE RY (R*‏ وت ومجموعة السيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعات ‎Crem‏ ألكيل - السيكلو ألكيل غير المتجانسة ب 828 ‎(RC RP‏ و14 يمكن أن تحتوي على مجموعة 0-؛
مجموعات ‎JST‏ الأريل؛ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكيل غير المتجانسة من ‎RY, «R¢ «RP «R%‏ أو مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعات © ألكيل _ السيكلو ألكيل غير المتجانسة ب ‎(RE RP (R?‏ و6 يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام من 1 ‘ 02 3 أو 4 مجموعات استبدال 014 حيث كل 114 تكون منتفاة ‎JG‏ مستقل من 1 ‎«OH‏ هالو حم ‎«Sf‏ :(1)0113 حمر هالو ألكيل» ‎.C(=0)CH3‏ -:0001-)
0 أو -من ألكيل -.0-0 ألكيل؛ على نحو بديل ‎RP RE‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل ‎dala‏ أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 4- إلى 12- ‎ad‏ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة منتقاة من ذرة 17 0 أو 5» حيث يمكن أن تحتوي على رابطة مزدوجة؛ و حيث هي بشكل مستقل في كل حالة عدد صحيح من 1+ 2 3 أو 4 5 34. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 23-1 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RA‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 1 ‎«OH «CH3—‏ ييح ‎oT‏ ‏لم ا ‎Ney‏ ا كسلا 40 يللا ثلا ؟ يا ‎١‏ ‎Gl‏ ~ 3 5 : 7 أب 3 سا ماو رحا 0 ب د 0 “ ب . 0 ‎Te‏ . = ‎i -‏ خا ) 8 أ يال . ‎PE LN‏ 0 ل 8 بي 1 ‎i J‏ ‎LN ~N 7‏ 1 يأ بم تن 1 3 يا > ي سل ‎Fy‏ ‏. با 0 . ‎TRA‏ ) ٍ:ِ ا ٍ 5 0 3 8 ‎N he <‏ = أو ‎Sak‏ ‏5. المركب وفقاً للتجسيد 34؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +189 هي ‎H‏ ‏6. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 1894 هي -:08. 7. المركب وفقاً للتجسيد 34؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎R%‏ هي -011. 8. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح و ِ ان تن اا المقبول صيدلانيا من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث “187 هي ا 9. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ‎Now‏ ‏5 الا ‎i‏ ‏المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎ARO‏ 4 7 . 0 40 المركب وفقاً للتجسيد 34؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح > ل ‎de‏ ‏المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎AR‏ ' 9 : 1. المركب وفقاً للتجسيد 34؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح حار يج امم المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +89 هي 8 2 2. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ‎Se] i‏ 5 1 المقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي ‎ROA Cua (Aa‏ هي 0 . 3. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ‎URN‏ ‎Ste‏ ‏المقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي ‎ROA Cua (dla‏ هي : ‎oF‏ . 4. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
يا المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي . 5. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي ‎cata‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ال ‎NR‏ ‏} ‏= 2 2 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎ARM‏ <* : 6. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح حصن ّي ‎fo‏ رما . ينا 2 ع ‎٠.‏ .5 اسن المقبول صيدلانيا من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RM‏ هي + : 7. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي ‎cata‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ص ف !241 لمقبو ‎J‏ صيد لائياً من ا لأيزومر الفراغي ‎(die‏ حيث فوج هي & © . 8. المركب وفقاً للتجسيد 34 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح ا ‎OF 3 £ =‏ المقبول صيدلانيا من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎ARM‏ 9 . 0 49 يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على مركب وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون للمركب الصيغة ‎I‏ ‎ENN bn i Sh‏ ‎yd EC‏ ¢ ‎A A‏ اا الك مسر تسيا تي 0 8 ‎hl NS‏ را ْ : ‎Ia‏ 5 ‎Be‏ = ()؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر
الفراغى منه. 0. يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على مركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1 أو 49؛ حيث يكون للمركب الصيغة ‎Mla‏ ‎ha‏ ‏5ج ‎i‏ الأ مت ‎is‏ 1ه 8 ال 8 ب ‎(i‏ ‎REF J - LF‏ ‎i - he‏ اح ; 3 { 7 5 ‎Ay‏ ره .~ ب بي ‎TD‏ ب 8 ‎rn pe‏ ب تيم 7 ‎NT‏ يا 7 ‎A =‏ ا 3 ٍ 0 نم أ ‎(ma)‏ ‏5 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغى منه. 1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 50-49( أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول ‎WY a‏ منه؛ أو الملح المقبول ‎WY a‏ من | لأيزومر الفراغي ‎Q dua die‏ هي مب -طبومج؛ أى ‎NRR—‏ ‏10 52. المركب وفقاً للتجسيد 51؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cain‏ حيث 0 هي 0. 3. المركب وفقاً للتجسيد 52( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎Q‏ هي :11©-. 4. المركب وفقاً للتجسيد 52 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎Q‏ هي ‎NRIRP=‏ ‏5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 54-49( أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎W‏ هي ع4 - ‎«C=0‏ أو تكون غائبة. 6. المركب وفقاً للتجسيد 55 أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح 0 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎W‏ هي ‎CRYARYE‏ ‏7. المركب وفقاً للتجسيد 55؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 17 تكون غائبة. 8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 56-49( أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 188 و تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Cis H‏ ألكيل» 01-37 الكنيل» 0137 ألكينيل هالوء -011؛ أو --0-0 ‎Asli 5‏ 9. المركب وفقاً للتجسيد 58؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎JSR RMA‏ منهما عبارة عن 11. 0. المركب وفقاً للتجسيد 58( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ ‎Cus‏ *"18 هي ‎~CHs‏ ‏0 61. المركب وفقاً للتجسيد 58؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث واحدة على الأقل من ‎RV‏ و ‎RYE‏ هي 11. 2. المركب وفقاً للتجسيد 58؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث *"18 هي 011- و18 هي ‎H‏ ‏3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1» أو 62-49؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎die‏ حيث ‎RY‏ هي هالو. 4. المركب وفقاً للتجسيد 63؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎Cus cia‏ !1 هي ‎«Cl‏ ‏5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 64-49؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 13 هي ‎H‏ ‏0 66. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 65-49« أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من 11 أو -.© ألكيل. 7. المركب وفقاً للتجسيد 66؛ أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي :11©-. 5 68. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 67-49 أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RS‏ تكون منتقاة من ‎H‏
أو ‎Cre‏ ألكيل.
9. المركب وفقاً للتجسيد 68؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 187 هي :11©-.
0. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 69-49؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي 11.
1. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 70-49, أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول
صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث "م تكون منتقاة من ‎H‏
أى حطبوطي.
2. المركب وفقاً للتجسيد 71( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح 0 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 17 هي ‎H‏
3. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 73-49( أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول
صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من ‎H‏
أو -01-6 ألكيل.
4. المركب وفقاً للتجسيد 73( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح 5 المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي 11.
5. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( أو 70-49, أو الأيزومر الفراغي ‎cia‏ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث على نحو بديل ‎R7‏ و5
‎Ls‏ مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ذرة.
‏6. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1( 70-49 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول 0 صيدلانياً ‎case‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث على نحو بديل ‎RT‏
‎R%‏ سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث يمكن أن
‏تحتوي الحلقة اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل.
‏77 المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 76-49 أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول
‏صيدلانياً ‎cate‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 89 تكون منتقاة بشكل 5 مستقل من ‎H‏ -011»؛ -ر0وح)» -»-© ‎«JH‏ سيانوء -©-(0-)0 ألكيل» -(0-)0- فينيل» -
‏مت ألكيل -0- ‎Clg «JIT Cri‏ ألكيل -(سيكلو ألكيل غير متجانسة بها 10-5 ذرات أحادية
الحلقة أو ثنائية الحلقة)؛ حيث يمكن أن تحتوي السيكلو ألكيل غير المتجانسة على واحدة؛ اثنين» ثلاث أو أريع ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎SIN‏ 0. 8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 أو 75-49» أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث على نحو بديل كج ‎R%5 5‏ سوياً مع ©0؛ 177 و© التي ترتبط بها © و17 يمكن أن تشكل حلقة أحادية ‎dala‏ أو ثنائية ‎dla)‏ بها 3- إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى ‎Q‏ منتقاة من ذرة ‎ON‏ أو 8» يمكن أن تحتوي الرابطة على رابطة مزدوجة؛ يمكن أن تشضتمل الحلقة اختيارياً على مجموعة ‎(Sag «C=0‏ أن تكون الحلقة بها استبدال اختياري باستخدام 0 1 2؛ أو 3 مجموعات استبدال !111؛ 0 حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من 11؛ هالوء -011؛ ‎Cre‏ هالو ألكيل» -». 6 ألكيل» -م6 ألكيل» —-0 من ألكيل» ‎«C(=0)R°—‏ -0(118284-)؛ -118280, مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث تكون بمجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة 1 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎NO‏ أو 8؛ حيث يمكن أن تشفتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة؛ وحيث يمكن أن تحتوي مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-©؛ وأيضاً حيث مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎Cro=‏ ‏ألكيل. ‏9. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 75-49 أو 77 أو الأيزومر الفراغي ‎cane‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎ROA‏ تكون 0 متتقاة بشكل مستقل من 11» -011»؛ ‎Cig‏ ألكيل» ‎Cog‏ ألكنيل» ‎Cog‏ ألكينيل» - مره ‎«JI‏ - رمح ~)0=(« ‎«C(=O)Ra~‏ سيانى -من ألكيل -0- مر ألكيل» -0- مرت ألكيل -0- من ألكيلك ‎«CS(=O)Ra~ «CSRa~ «ORa~‏ -معاوي ‎«C(=O)NRaRb— (NRaRb~—‏ فينيل؛ أريل بها 6- إلى 53-12 أو أريل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل سبيرو بها 5- إلى 12- ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانسة سبيرو؛ أو سيكلو ألكنيل بها 3- إلى 12- ذرة؛ سيكلو ألكنيل أحادية 5 الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ أو مجموعة ‎IK‏ ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة والسيكلو ألكيل غير
المتجانسة يمكن أن تكون بها ‎ol‏ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من 0؛ ‎N‏ ‏أو 5» ويمكن أن تحتوي مجموعات السيكلو ألكيل والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على رابطة مزدوجة وحيث يمكن أن تحتوي مجموعات السيكلو ألكيل والسيكلو ألكيل غير المتجانسة على مجموعة 0-0 وأيضاً حيث يمكن أن تشتمل مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة على 5-0 أو ,80 حيث مجموعات الأريل؛ الأريل غير المتجانسة؛ السيكلو ألكيل؛ والسيكلو ألكيل غير المتجانسة من مجموعة الاستبدال ‎RO‏ يمكن أن تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام من ‎١1‏ 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال "!18 منتقاة بشكل مستقل من هالوء ‎NRRI-‏ أو ‎Crg—‏ ألكيل؛ حيث ‎Cri‏ ألكيل؛ ‎Cag‏ ألكنيل» :© ألكينيل» و-:00 ألكيل من أي من مجموعات الاستبدال ‎RA‏ ‏0 و"لج تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة 1؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال ‎R12‏ منتقاة بشكل مستقل من ‎«OH‏ قال -رودح -ب06 ‎«NR*R"~ «L&I C16 «LSI‏ صب نيزي أريل بها 6- إلى 12- ذرة أو أريل غير متجانسة؛ أو مجموعة سيكلو ألكنيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها 3- إلى 12- ذرة؛ حيث مجموعات الأريل غير المتجانسة أو السيكلو ألكيل غير المتجانسة تكون بها 1؛ 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ©؛ ‎N‏ أو 5؛ 5 ومجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة يمكن أن تتضمن مجموعة 0-0. 0. المركب وفقاً لأي من التجعسيدات 1( 76-49( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎¢H‏ حتت ‎«C(=0)CH3~ «CH2CH3~ «CH3~‏ ‎hos, F 3‏ - الل اح ‎bg) {‏ ‎(CHC(=0)OCH2CH3~‏ م ل“ ‎co ge‏ 0 81. المركب وفقاً للتجسيد 80( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي 11. 2. المركب وفقاً للتجسيد 80( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RY‏ هي ‎~CHs‏ ‏3. المركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات 1( 75-49( أو 80-77؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح
المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +19 تكون منتقاة بشكل مستقل من ين ‎«OCH2C(=0)OCH,CH3~ «CH>CH3~ «CH3~ «OH—‏ 0 يا حم + ‎kK 3 . ANF‏ { يخ ‎i nL {oo SHG‏ ‎nF‏ الا ‎eV‏ ال ‎oo‏ ‏4. المركب وفقاً للتجسيد 83( أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +17 هي 11.
5. المركب وفقاً للتجسيد 83؛ أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث ‎RO‏ هي ‎Crem‏ ألكيل.
6. المركب وفقاً للتجسيد 83( أو الأيزومر الفراغي ‎cate‏ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي ‎cia‏ حيث *189 هي ‎—CH3‏ ‏0 87. المركب وفقاً للتجسيد 83؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
+
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث +19 هي ‎Cd‏
8. المركب وفقاً لأي من التجسيدات 1 75-49 و78» أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول
صيدلانياً منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث على نحو بديل ‎RO‏
-5 ‏سوياً مع الذرات التي ترتبط بها يمكن أن تشكل حلقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها‎ RA ‏أو 5؛‎ ON ‏إلى 12- ذرة؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة بالإضافة إلى © منتقاة من ذرة‎ 5
أيضاً حيث يمكن أن تحتوي الحلقة التي بها 12-5 ذرة على رابطة مزدوجة.
9. المركب وفقاً للتجسيد 88؛ أو الأيزومر الفراغي منه؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أو الملح
المقبول صيدلانياً من الأيزومر الفراغي منه؛ حيث 189 و94 سوياً مع 9» 17 و© التي ترتبط بها
لي ‎oD‏
‎Ws ©‏ لتشكيل با .
‏20 90. يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على مركب؛ حيث يكون للمركب بنية منتقاة من:
/
NO HO—, ‏م‎ ‏مب‎ cl 7 0 ‏رز‎ ‎cl 0 =0 0 N NS
N N-350 s HO : HO ¢ 0 ¢ - ‏ها‎ ‎NN ‏صن‎ /N o” 6 35 al cl 0 0 0 0 N =
N NS NS
A H O 3 HO ¢ > ‏نا > ها‎ 0 % rp ‏ذا‎ ‎= 5
Cl QA Cl ATL : 0 0
N 5-0 N = - .8=0 \ ‏جلا‎ 7 Y \ ‏جلا‎ 5 ¢ a) ¢ “Ng / 0
NC
A, CY 0 ‏ب“‎ ‎cl ‎0 ‏و‎ ‎N N-S50 cl 7 : 0 0 ¢ 0 N .8=0 ‏]ل‎ pg SNR h H © ¢ - ‏ها‎ ‎/ ‎Q ol
N . © ‏كن -م يبز‎ 0 A» a cl ‏ا‎ 0 0 5-0
N NSO A ‏جلا‎ 7 0 \ HO ¢ > ‏وا‎ ‎¢ ‏ها‎ ‏ير ا‎ ‏م‎ + - ‏يا‎ o” ‏أت‎ ‏ير‎ 2 I cl
J “> OMe
N SO J
NO Cl ‏ب ع‎ H
S 0 ‏أو‎ 0 50
N NT +
A H
¢ To
‏رار‎ @ 7 ‏اص‎ ‎cl T J o cl
N SZ 0 0
N° 0 oy S20 ‏آم د‎ © ¢ 5: 3 H ¢ 0 ‏؛‎ No
Th > tee, ‏ب‎ ‎cl {2 Cl {A 0 0
N i 0 N S20
N° 0 N° © . 5 H ‏م‎ H ‏أو‎ 0 ¢ 0 ‏ا © 0 ا‎ cl 5 cl 0
N A 0 0 ‏م‎ 0 N 520
H N° © ¢ 0 9 H ¢ 0 oY oY (nN ‏أ‎ ‎OH , ‏با‎ , 0 0 50 ‏نا م 5 0 ل‎ : H ِ ' ٍّ 8 : 0 ‏أ و‎ 0 0) 0
N N
ES OH “S OH
A “Js cl cl 0 0 50 N 520
A H . ‏د‎ H ¢ 0 ‏أو‎ 0 ‏ميلا ميلا‎ 1 OH C OH ov — 0 =
Cl cl © lo 0 4-0
ST 8 ‏نب نب‎ 3 | 0 ‏أ و‎ 0
N__O N__O
CT on ae 0” i= 0“ Si cl cl 0 0 0 0
N Sg N SS
NHO NH 0 . 59 . 5 : 0 ‏أو‎ 0 / / — OH —N.___-, JOH “eS SAS cl 0% 0 oo 0 0 0 N _§=0
Reh 8 10
A H O i $ ¢ > ‏و وا‎ 0
OH OH
/
LOH WOH cl cl
HN-S=0 HN-S=0
N 0 N 0 \ 0 \ 0 ~ ‏ع‎ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
OH OH
OH /, JOH
Cl cl
HN-S=0 HN-8=0
N 0 N 0 : 0 3 0 ¢ i} 0 ‏أو‎ 0
OH OH cl cl ’
HN-S$=0 HN-S$=0
N 0 N 0 \ 0 \ 0 ~ ‏ع‎ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
OH OH cl cl
HN-8=0 HN-$=0
N 6 N 0 \ 0 ‏د‎ 0 ~ ‏ع‎ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
OH AN OH cl cl 0 0
N 5-0 N 5-0 \ Oo ‏ص‎ 0 \ or N“ 0 ¢ = i = : 0 ‏أو‎ 0
><» OH NOH
Cl Cl 0 0
N 550 N 550 ¢ 0 ‏أو‎ 0 0 0 ١ OH Yon
Cl Cl 0 0 .5<0 S=0
N ‏لل هو‎ N / ‏لأ‎ ‎¢ 0 ‏أو‎ 0
HO HO
> J ‏مل‎ ‎N © NE
N H N H
2 0 ‏أو‎ 2. 0
HQ HQ,
A i 0 0 520 a 0 0 / 0 / ‏ن*‎ ‎5 ‏ره‎ 5 oh ‏أو 0 $ أو‎ s 0
HO HO
> J ‏مل‎ ‎“ 0 ‏مع‎ 9 Q ‏ميا‎ ‎/ ‏ن* / ن*‎
N N
‏ال 3 ال‎ ‏أو 0 < أو‎ 3 0
HQ HQ,
A i 0 0 520 a 0 0 / 0 / ‏ن*‎ ‎5 ‏ره‎ 5 oh ¢ 5 0 ‏أو‎ 2 0
HO HO
‏ملب‎ ١ ‏كر 2 ى‎ 9 0 ‏ميا‎ 9 0 40 / 0 / 0
N N
¢ 3 0 ‏أو‎ s 0
HO HO
/ 0 / 0 5 ‏أل‎ 3 0 ‏أو 0 $ أو‎ 3 0
HO HO
Cl Cl
Ao 54%
N N
¢ ‏ماما أو ما‎
HO HO i = J 9 0 ‏مع‎ 9 Q ‏مع‎ ‎N © Na
N H N H
‏أ و 0 > أ و‎ = 0
HO HO
Ne ١ ‏كر ى‎ a 0 0 a 0 520
Na N ©
N H N H
1 9 5 ‏ب‎ ‎: 0 ‏أ و‎ 0 ‏و2‎ ٍِ ١05 7 ‏.0ب‎ ‎Cl ‎0 5=0 0 0 5=0
N “o 4 “o
N 8 N H ‏أ و مها * أ و‎ = 0 211 ١0: 0: 1 0 0 ‏0ب 0 0 0ج‎
N “0 N “0
N H N H
‏تمك + حك‎ : 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
HO, HOG cl “> 0 NX © o 90 © ‏جلا‎ Jd Oo 5 ‏كيم 0 كل‎ 0 3 H . $ H ¢ : 0 ‏أ و‎ 0
OH adh
HO) ‏وب‎ ‎Cl Cl
N N
‏ا ار‎ ‏مخ‎ 7 : 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
HOWE HO:
Cl Cl
N N
N el N N ol N 1 5 ًّ 9 : 0 ‏أ و‎ 0
‏و‎ 0 2 \ \ Z
Ons Os cl cl
N N
¢ * ‏ها * أو ها‎ ‏و‎ o— / \ 2 \
OO 041 cl 0 5=0 a 0 0
N “o N “o
N H N H
¢ = 0 ‏و‎ J = 0 ~o So
HO) ‏مب‎ ‎cl cl 0 A 0 50
N N
N ol N N 21 N ¢ = 0 ‏و‎ J = 0 > > ° 0
HOW HO: c 0 ‏مع‎ a 0 0
N © NE
N H N H
¢ s 0 ‏و‎ J 9 0
HO HO
\ \ 2
Oy fol 0 0 40 cl 0 ‏مي‎ ‎Nv © Na
N H N H
¢ * ‏ها * أو ها‎ 0 0 ‏مخ مه مخ مه‎ 0 0 \ ‏م_مللمج المج‎ : cl cl
N N
¢ * ‏ها * أو ها‎ 0 0 ‏أله‎ o={ 3
Oy Om cl cl 0 AP 0 A
N N
N 21 H N 21 H ¢ = ‏مها = أو ما‎
HO HQ
F3Crr) 0 ci TY cl [oY 0 0
N 520 N 820
N° 0 N° 0
S H \ N ¢ 0 ‏ع‎ ~ ‏و‎ J 0
HO HO
‏0و 0ع‎ cl R54 cl TT 0 0
N S20 N 820
N° 0 N° 0 9 H A H ¢ 0 ‏أ و‎ 0
HO HO
‏دقوع 0.21و‎ cl NT cl {8 0 0
N S820 N S20
NO ‏م‎ ©
J H . A H ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0
HO HO
01 ‏0م‎ ‎0 0 =0 0 ‏ما مار‎ 9 H ; H ¢ 0 ‏ع‎ ~ ‏و‎ J 0
OH , OH 0 {Ay cl SA 0 0
N AO N S50
N° 0 N 0 9 8 ٍ & H ¢ 0 ‏و‎ J 0
OH , OH 2 Ry cl Sy 0 0
N S20 N 820
N° 0 N° ©
H . ‏ب‎ H ¢ 0 ‏و‎ J 0
CN CN
OH ‏ب‎ oH cl 27 0 {Le 0 0
N 2 N 820
N° 0 N° 0 9 H & H ¢ 0 ‏و‎ J 0
CN CN
OH ‏ا‎ OH al 2 cl Qe 0 0
N S20 N 820
N° 0 N° © 5 H J H ¢ 0 ‏و‎ J 0
HO HO z 2 tig, cH Ny cH Ne 0 0
N AZ 0 N S20
NO N° O 9 H ‏د‎ H ¢ 0 ‏أو‎ 0
HO HO z / LITA cH Ry cH Qe 0 0
N AZ 0 N 850
NO N° 0 8 3 H ¢ 0 ‏و‎ J 0 0 0 0 A 0 0 ‏مم‎ 0 ‏ؤ‎ 5 0 0 _
N 50 N S20
ZN N ©
N° 0 \ H 9 8 © < ¢ 0 ‏أو‎ 0 0 0 9 ‏م‎ 04 0 ‏مم‎ 0 cl cl 5 0 0 _
N SZ 0 N 80 7 ‏م‎ © ‏م‎ 0 : H > H 5 9 ¢ 0 ‏أو‎ 0
Fa 0,1 HOG cl cl 0 0
N _ 0 N . 50 6 OYE ¢ ” 0 ‏و‎ J ” 0 > PS 0, 5 HOG z cl cl 0 0
N _§=0 N _§=0 6 Cr wh ¢ © ‏وها > نوا‎ > HO HO tig) 7 = J cl 2 cl 4
N Re N TR 0 0 §20 520 ‏أ‎ NO 2 “No
A H . ‏َي‎ H ¢ 0 ‏أو‎ 0
> HO HO tig) 7 < J cl 4 cl 2
N Re N TA 0 0 520 N 80
N Nd ‘o N 0 > H ‏ع‎ & ¢ So ‏أو‎ 0 “Oho 3 = Th cl Ky cl KY 9 50 9 50
N ‏م‎ “0 2:1 “0
H . S H ¢ 0 ‏أ و‎ 0 ‏ا صيرح‎
Ho 1B Hof % 0 0
N 820 N \ 570
N 0 ‏د‎ H 0 . < ¢ 7 0 ‏و‎ J 0
HO ‏جيك‎ HO ‏كير‎ ‎ّ ~ Tri.) cl 5 0 Fach 0 0
N S20 N 50
N° © N° ©
A H 3 H ‏و‎ J 0 ‏و‎ J 0 ‏ص‎ Naa
Ho HN Ho ‏ل‎ ‎th, ~ 2 0 0 50
N ‏م‎ 0 oY +
A : H 3 H ‏و‎ J 0 ¢ 0
Ho HN” Ho HN” x ~ Ig, 0 0
N S820 N 5g0
N° 0 N° ©
A H 3 H 3 | 0 ‏أ و‎ 0
Ho ‏7لا‎ Ho ‏كلا‎ ‎Ty, ~ = cl Se 0 Fach 0 0
N S20 N S20
N° 0 N° ©
A H 3 H ‏و‎ J 0 ¢ 0
HO HN Ho HN = ; fry, 0 0
N 820 N 5z0
N © N © ‏أو 0 أو‎ 0
Ho ‏كل‎ HO HN” th, ~ 2 0 0
N S820 N 5g0
N © N © ‏أو‎ 0 ¢ 0 ‏ص ص‎
Ho HN Ho HN c ~ Tri.) cl 5 0 Fach 0 0
N S20 N 820
N° © N° © 3 H 3 H ‏أو 0 أو‎ 0 ‏ص‎ ‏مع‎ 83 OH Ho HN
EtO~pL cl cl 3 7 520 [3 xo ‏أو‎ } 0 ¢ 0 ‏ا مع‎ OH eo \F OH ‏سم‎ fl = EO-p NE ‏بس‎ ‎cl 3 cl 3 0 0 0 ‏0ب‎ ‎8 ST ‏أو‎ i 0 ¢ ” 0
F F
J, oH EO ‏أي‎ oH
F wf oe EtO-p So cl Cl 3 0 0 0 ‏ولح‎ ‎SZ ST
RE Rl ‏أو‎ 0 ¢ So
F F
J, pH OH
FE ‘hy, — FE S = cl cl 0 0 0 0
ST Sg
RHE RHE
‏ون أو‎ ¢ To
F o 8 ‏حمر م للم‎ cl [= cl 0 0
N oo N 1 80 \ H \ or 0 ‏أو‎ 0 ¢ } 0
S_. oH "© 5-7 ‏نا حص“ لكر‎ cl t ‏بح حر ا‎ 0 0
N ST © ‏مه‎ ‎NH O N fH } 3 NH 0 0 َ ‏و‎ ¢ 0 0 ‏امو ,سج‎ OH cl A == 5 == o cl 0 0 0
N Wo N 0 0
Co oo ‏أو‎ 0 ¢ } 0 0 ‏.نا‎ PH Q __ oH i A ‏بحس‎ —S S = 0 =0 1 5 NN ' Qo 9 0 ¢ i} 0 0 ‏اللي .ا‎ 9 on — ‏وص‎ ‎cl 4 P= cl $ 0 0
N oo N 9 0 \ 8 \ or 0 ‏أو 0 و‎ ِ 0 0 ‏.نا‎ PH Q_ oH ‏م‎ § cl 4 5 ‏حر‎ ‎cl 5 0 =0
N Wo N 9 $30 \ \ re 0 ‏و‎ 0 ¢ "So 0
AH Q OH
1 — cl 4 5 a cl 5 0 0
N No N 0 ‏ا‎ ‎\ 0 \ or 0 3 0 ‏أو‎ } 0
OH
J, 9 _ oH cl FTO cl 5 0 ‏وح‎ ‎ST ‎N NRO N 0 80 ٍ ‏د‎ NHO 0 $
J ¢ 0
‏سل‎ oH od — a
TAX ‏ل"‎ AX 9" ‏م‎ N 1 5°
Or NHO NHO ‏أ و‎ 0 ¢ 0
SPH To ~~ “of ‏حر‎ 2 a, ax 0 TRA
DW. No fosso or NHO or NHO ‏وا - أ و‎ ¢ "So
OH 0 OH ‏ل‎ ‎0 cl 0 ‏ميل © $0 9 ا‎ \ or NH OC or NH © ¢ ‏و‎ J 0 ¢ : 0
OH OH
NE J
Cl Cl
N 2 ST 0 N 1 ST 0 ‏جلا‎ NH 0 or NHO ‏أ و‎ "So 0
OH OH
N= 2 N= 5
Cl Cl 0 0 0 0 9 8 ‏م نب‎ ‏أ و‎ "So ¢ So
OH
‏م‎ 1 9 H NET 9 50 N 9 80
N 4 “> NH 0 3 H } > ¢ “So : 0 0 ‏له 0 ثلا‎
OH J OH
> ‏بحس‎ 2 —
Nose Nfs or NHO or NHO ¢ So ‏أو‎ Be
‏بلارج© لارج©‎
OH Y OH
So of ‏حس#‎ ‎cl cl nose gos or NH 0 or NHO ¢ =~ ‏ب ع‎ ¢ 0 ‏أو‎ 0 0 he
N BR LN, ‏حر‎ <7 Lo 1 i sz 1 ‏مم1‎ ‎¢ ~ ‏ع‎ 5 ¢ 0 ‏أ و‎ 0 oN OH 1 OH ‏أ‎ N S _ N <7 ‏ب‎ ‎cl 8 cl 6 1 1 ‏م 1 ا م‎ ¢ = ‏ع‎ 5 ¢ 0 ‏أو‎ 0 oN OH 1 OH _ N Sl _ N <7 ‏ا‎ ‎Cl 0 Cl 0
N fi sc N 1 sc ¢ ~ ‏ب ع‎ ¢ 0 ‏أو‎ 0 © 7 OH 7 N 2 9
AY Wo Ry 0 0 ‏م‎ N 50
N Vo N’ > ‏ب‎ H . & 7 3 ¢ 0 ‏أ و‎ 0 © ‏اام‎ © OH cl Pe c fy 0 0
N SZ 0 N S20
N° 0 N° ©
H & H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 ‏ال‎ oH © SH 0 0
N SZ 0 N 520 ‏م‎ 0 NO 5 H ‏ب‎ H ‏أ و‎ 0 ¢ 0
‏لا وال‎ cl QA cl Ry 0 0
N SZ 0 N 520 ‏م‎ 0 N° © 8 ‏م‎ H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 a ©
F
N OH N 9° H ‏ل 0 وحص‎ 0 0
Ae N 50
N Vo No & H . 5 ‏أ و‎ 0 : 0
F F
0 "1
Ne. OH N OH 5 ‏ل‎ {Ay 0 _ 0
N A 0 50
N° 0 N “0 \ H N . ‏ب‎ ِ H ‏أو‎ 0 ¢ So oY R (A, pH a cl N OH 0 570 0
N ‏“ا "م‎ | 50 £ & H N 0
J 0 8 ‏و‎ ¢ 0 ‏تن‎ OH @ OH
N N12, 3 N = cl QA cl Pe 0 0 50
N Nd o N 4 ‏ا‎ ‎ِ 9 H ‏م‎ H ‏أ و‎ 0 ¢ 0
HO__O ‏بحص‎ ‎OH (UN OH cl 09 ‏ل‎ ‎0 0 =0 50
N N 5 N ‏م‎ Yo 2 9 HO 5 H ‏أو‎ 0 ¢ 0
H
Apo "op ,, OH “y OH cl Ne 0 0 0 0
N N° 8 NS ] \ No 0 H 0 ‏أ و‎ 7 0 0
~N ‏ملا‎ ‎0-577 POH 7
Cl A ~OH 0 8
Cl
N 2 52 0
NH N _§=0 £ 3 ‏لا‎ ١ ‏أ‎ 0 9 HO
J ¢ - ~0
N_, oH NOH 0=8"" 0=§""S% cl 3 cl 8 0 =0 0 0
N SZ N SZ
NH 0 NHO ‏أو‎ "So ¢ "So
OH ~ OH on 100 4 3 cl z 7 ‏جد‎ ‎Cl d 0
N =0 —
NS N 9 0
A H 0 Or NH 0 ¢ > ‏نا‎ 3 3 0
H / ١ ‏ب ب‎ ‏ا‎ 0
Cl 0
N =i ‏ا‎ 0 o or No .S=
Re @eat ‏يما‎ ‏أو‎ 7 0
OH H
(J? ad cl Z OH
N 1 80 9
NHO 0 ‏ع‎ S$ N .§=0 ‏ما و‎ Cort ¢ © ‏وا‎ ‎TR N OH x > 3
Cl _ Cl _ 0 0 ‏ا‎ 0 80 ‏و‎ or ‏أو 0 أو‎ 0 \ 0 Ng OH
Ge OH Cl _ cl o Lo
N ST
0 o NHO
NS 9 . A H 0 ¢ 0 ‏أو‎ ) 0
\ \
N 0 ‏د‎ 0
OH ws OH on CL
Cl Cl 0 0
N 0 0
N 2 N N = £ 3 8 0 ‏ءٍِ‎ 9 H 0 ‏أ و 0 أ و‎ 0 \
Cl , OH ‏د‎ 0 ‏ا ل‎
Cl
Ngo 0
NHO N _§=0 ‏لا "لا‎ i ~ 8 H 0 ‏ها > ¢ 0 و‎ © ‏عه‎ ‎0 =0 0 =
N SS N S53 0
NH 0 NHO ‏أ و‎ "So ¢ "So
Ng a 4 N OH - OH 2 ‏ل‎ Cl 0 N 1 80
N .§=0 NHO
N™ Ww A £ N H 0 [4 = 0 ‏ها > أ و‎ : \ \
N 0 N 0
OH ‏كك‎ OH on Leon
Cl Cl 0 0
N =0 N 0
N <2 N 2 ِ A H 0 ِ ‏د‎ H 0 ‏أ و 0 أ و‎ 0 \ ‏لح‎ N° 0 OH OH = =
Cl 0 cl 0 0
N .§=0 N 620 ‏ل‎ 6 ‏أو‎ To © ‏ها‎ ‎o > OH 0 oH = =
Cl 0 Cl 0 0 0
N 0 0
N 2 N N 5 . : HO . A HO
J 0 ‏أ و‎ 0
0 OH ‏لك‎ -
NN bi oH cl o RF cl o 0 50 0
Oye 5 2 ‏0ح ال‎
A ‏ذا "ل‎ ‏ب ءِ‎ 3 H 0 ‏ها - ¢ 0 أو‎
NA oH NN OH © ‏و0‎ 0 4-0 8 8 ‏لكب لب‎ ‏و‎ J 0 ¢ } 0
OH ~
N_ , OH 0 Nos
N_~ cl 3 0 ‏و0‎ ‎SZ ‎N NH ©O N 7 520 . 5 ‏“جلا‎ 0 ‏و‎ ّ © ¢ “So
OH OH
N 2 N S cl TT & cl Mr . ‏.لا بلا‎ 0 0 0 0 82 SZ
Rt RAH ‏و‎ J i} 0 ¢ } 0 / ١ OH
WO Mr NS 2 cl Cl N__ 0 0 50
N 80 N aN
No NHC ‏ع‎ H S ‏أو‎ 0 ¢ 0 ‏طن‎ S,, oO cl cl 0 0
N 550 N 530
No No ِ H H ‏و‎ J 0 ¢ 0 / ١ ‏لاس‎ POH SH) cl 0
N fs N ‏مح‎ ‏“جا‎ 0 NO \ H £ <> ¢ ‏و‎ J 0 * 0 =
NAH NA oH 0 4-0 0 4-0
Sg SZ ‏أو 0 | و‎ 0
:
NAH NAD
0 0 0 =0
N S53 N 53
NHO NHO
‏أو‎ 0 ¢ "So :
NAM NAD
0 =0 0 0
N SS N Sg
NHO NHO
‏و 0 | و‎ J 0 :
NAH NAD
0 0 0 =0
N SS N 8
NHO NH 0 ‏أو‎ 0 ¢ "So :
NASM NAD
0 =0 0 0
N SS N Sg
NHO NHO
‏و 0 | و‎ J 0
HO__O | 2 oH
OH -— ‏ب‎ ‎> Cl cl 0 0 1 ‏مم1‎ ‎N™W A
A H 0 . 3 ‏أو‎ > 0 : 0
HO.__O HO.__O
OH L oH
FF w = cl cl 0 0 0 0
N N 5 N N 3
A H 0 A H 0 ‏و‎ J 0 ‏و‎ J 0
HO.__O Ho__O
OH OH
FF ٠ ‏بخ‎ ‎cl cl 0 0
N =0 =0
N 2 N N 2 e - HO 3 HO ‏نا > ¢ 0 أو‎
‏0م10 ق0ي|ي40‎
OH LL oH
NZ wt =
Cl Cl 0 0
N =O =0
NS N NS
. ‏د‎ HO ِ ‏د‎ H O ‏أو 0 أو‎ 0
HO.__O ‏0م10‎ ‎OH LOH
NZ WR A
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS e Ss HO JS HO ‏أو‎ 0 ¢ ae)
HO___O 100
OH LL oH
FF wt
Cl Cl 0 0
N 0 0 ‏ص“‎ N NS . : HO ِ ‏د‎ H 0 ‏أو 0 أو‎ 0
HO.__O ‏0م10‎ ‎OH OH
NF WR A
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
58 9 HO S HO ‏أو‎ 0 ¢ 0
HO___O 100
OH LL oH
FF wt
Cl Cl 0 0
N 0 0 ‏ص“‎ N NS
A H 0 ‏د‎ H 0 0 ‏أو‎ 0 ‏0م10‎ ‎NO OH
OH a 3 =
XZ Cl
Cl 0 0 N 20 0 ‏لم‎ ‎N NS 3 HO ‏ب ع‎ H 0 ¢ 0 0 ‏أو‎ 0 ‏0لا[ 0 لام‎
A OH OH
WX A =
Cl Cl 0 0
N 0 0 ‏م‎ N NS £ 9 H 0 ٍِ H 0 ‏أو 0 أو‎ 0
ON _N_oO
OH OH ww — ww PZ
Cl Cl 0 0 80 N =0
N NHO NS
A A H 0 ‏أو‎ - 0 ¢ 0
ON ON
OH OH
WNT ‏صر‎ —
Cl Cl 0 0 0 =0
N Sg N S53
NH 0 NHO ‏أو 0 أو‎ 0 ‏لام‎ 0 Ox No
OH OH
* ‏ا‎ ‎Cl Cl 0 0 ‏بل‎ ‏ار‎ NHO
A H O A
‏وا > أو‎ ¢ 0 _N_0 _N_0O
L oH OH ٠ ‏بخ‎ Z
Cl Cl 0 0
N 0 =0
NS N NS
£ 3 8 0 . ~ H 0 ‏أو 0 أو‎ 0 2
HO, _N_0O cl 4 OH
WNT 2 0 cl
N S50 7 0
N 52 ‏و‎ 0 . ) No ¢ To
OH 2 ‏م‎ HO, 1 cl SI
HO, 8 cl VJ 0
N Sg0 0 N ©
N Sz0 ¢ 0
N ©
H
‏و‎ 0 > 0 OH
J ot HO ‏ا.‎ ‎cl cl ‏نا‎ ‎0 0 =O
N NS N S50
A H 0 N 0 ‏و‎ 0 ¢ 0
= -, 0
Ho, / cl ay 0
Cl 0
N 2 0 =0 . H N NS ¢ 0 8 ‏آ‎ ‎HO, J HO J cl a cl ‏إن‎ ‎0 0
N O50 N 2 ِ H H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 =z 0 ‏ب‎ HO,
Cl Ro Cl a 0 _ 0
N No N 820
H N 0 ‏و‎ 0 ¢ : 0 —, he 0 ‏ل‎ ‎0 ‎9 0 N 50
N Va N ©
N° 0 H £ < H ¢ 0 ‏أ و‎ 0
MeO \ 0 =N HONS
Re cl
Cl o ‏م‎ ‎0 N A
N .§=0 \ N ‏نا "لا‎ 0 # 9 HO ¢ 0 ‏أ و‎ 0 ‏ا‎ o— MeQ
NA =
Cl 0 “1, 40 0 Cl 0
N SS 0 0 s 3 Nw ‏أو‎ 0 $d HO ¢ 0
MeN ‏و‎ ‎=N _N * ‏ب‎ cl o cl o 0 0 N SN 0
N _§=0 \ or NH ‏ل ل‎ 3 £ ‏ب‎ H 0 ¢ 0 ‏أ و‎ 0
\ 0 ‏لاوعاا‎ ‎N ‏ندا‎ ‏6خ‎ OH A) 72 3
Cl Cl 0 0
N =0 N =0 of N 2 ّ ‏جر‎ N 2 3 ‏ها * ¢ وها - أ و‎ \ \
N 0 ‏د‎ 0
OH ws OH os {Lo
Cl Cl 0 0
N 0 N 0
Sar wt ‏أ و 0 ) أ و‎ ) 0 ١ \
N N 0
CJ on onl, OH Cl cl 2 0
N _s=0 0 s=0 N 0
N / ‘0 9 ‏أ و‎ 0 ١ \ 3 ‏رب‎ ‏م‎ NOH 0=8"" ‏م‎ ‎cl d cl 3 0 0 0 =0
N SZ N 53
NHO NHO
‏أ و‎ "So ¢ "So ‏0ن‎ \ ‏ب‎ N = My ©» \
OH
OH \ 2 ِِ a OR
Cl 0 0 0 0
N ‏ا‎ iN 0 or NH O \ H 0 8 ‏أو‎ ae) ¢ 0 ‏ل‎ — 0
NO ‏0ب لام‎
TY OH OH
Cl Cl 0 0
N 0 N =0
SRL owt ‏ها > ¢ وها - أ و‎
~ 0 - do Co
T 7 ‏د‎ OH 1 5 ‏رما‎ 9 0 0
N =0 _
N 3 N N 870 se $ HO X H O ‏ها ا ¢ 0 أو‎
N 0 ‏لام‎ 0
Y OH OH
Cl Cl 0 0 0 N =0
N N 2 N 2 . 2 HO J H 0 ‏و‎ J : 0 ¢ 0 ١ 0 ‏ال‎ ‎T OH _N_0O ., OH cl S 0 Cl
N .§=0 0 ١ N ° N _s=0 ‏ا لا ب ع‎ ‏أو‎ 0 : H 0 ¢ 0
A 0 TN 0 1 OH OH
Cl Cl 0 0
N 0 0
N 9 N N Sl
A H 0 R H 0 ‏وا > ¢ نا > أ و‎
OH
Ns TN 0 cl 3 OH © lo cl
N SS
NH 0 0 c 9 N .§=0 ‏مانا و‎ Crs ¢ > ‏نا‎ ‎Q ‏عب‎ ‎N ‎=N 0 ‏رابا‎ ‎0 © Lo
Cl N NHO 0 . $
N 0 ¢ 0 yr N 2
A H ©O ‏أو‎ - To
3 Q ¢ N og | y= cl ‏وز‎ ry, JO
Cl 0
N S550 0
N © 0 i 61 0 3 H 3 ¢ > ‏وا‎ ‎MeO OH ‏نار‎ ‎cl HO, 0 0 74 -0
N NS 0 : 5 0 N S30 ‏أو‎ 0 N 0 ¢ 0
MeO. MeO.
OH | OH cl cl 0 0 0 0 or NS bos NS e Ss HO < HO ‏ها > ¢ نا > أ و‎ ‏بلا‎ OH MeO cl \=N i ‏ناو‎ ‎8 Ae 0
N 20 N 1 =0
N° 0 N 26 ِ 5 H A H 0 ‏وا > ¢ 0 أ و‎
NN, OH ‏م‎ OH = ST A 0 0
N ,S¢0 N 80
N° © N° © 9 H ‏م‎ H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 0 OH NO oH ae ‏نح إن‎ 27 ‏قف‎ go o 0 0 520
N SZ N ‏"م‎ “©
NHO A H
£ 59 6 ~ ‏أ و‎ 0 * 0 of) OH of] OH rr N he rN J cl 0 Jp cl, 0 a 0 ‏0ب‎ 0 eo)
ST SC
Bint Bint ‏أ و‎ ِ 0 ¢ } 0
MeO /
NN © OH
Nn YS ‏ل‎ ‎0 ‏م فب"‎ cl o lo : or
N _s=0 3 > ‏جل‎ 0 ¢ 0 ‏أو‎ - 0
OH AS
‏بح‎ ‎HO, ho. JO 1 ٍ 8 IAW 0 0
N 80 =
N 0 N N° ‏ع‎ H J HO ‏ها * ¢ 0 أو‎
OH wo ‏م‎ ‏أ‎ ‎cl ‏و2‎ Of cl 7 0 0
N 50
H N 0 j 0 9 ‏و‎ ¢ 0
Ho, HO, ¢ cl a] cl "J 0 0
N 550 N 5g0 1 pig “N° 0 1 J “No ِ H H ‏أو‎ 0 ¢ 0 d J cl * / HO, 0 al Vv
N S550
No 0 i H N 550
No ‏و‎ 0 N ¢ 0 0 d \ ¢ cl ‏زر‎ ‎HO = : 0 / N SO
No
N S50 ¢
Cr “o . 0 ِ H ‏أو‎ 0 ~~ 025 0 0 011 cl HO, cl J 0
N _s=0 0
NY N 5-0 $d . H N 0 ‏و‎ ¢ 0
Nw OH ol 7 oN al 0 0 ‏دمر‎ ‎8 cl IA 0
N 3 0 0 ' or N .§=0 ‏ع‎ N Nw ‏أو‎ 0 8 H 0 ¢ 0 \ OH \ OH 0 Ta 0 TR, 0 0 0 0
N SS N S53
NHO NHO
‏و‎ J i 0 ¢ } 0 0 \ OH 2 N ‏ث5‎ ‎cl SL cl TR 0
N -0 " ‏مجع‎ ‎N 3 N NH O ) HO \ ‏و‎ 0 ¢ "So \ 0 0 BN
C, 0
N
0=5"" 0 9 cl By N 5° : H O 0 ‏ها > ¢ 0ه‎
N oN, oo ‏و‎ J 0 \ \ 6 0
Co 0" ‏م‎ NOH 0=8"" ‏تمدو‎ ‎cl 0 al 3 0 0 0 =0
N S53 N Sg
NH©O NHO ‏و‎ J } 0 ¢ i} 0 ~
N >> 5
L_N_o C
T OH N OH
0=8" >< cl a 01 0
N 0 0 0
N 5 N S53 . & HO NH O © ‏وا‎ 9 ‏و‎ ّ ¢ 0 ‏ملالا ملالا‎
T OH OH cl cl 0 0
N 0 0
I J NS N J NS
. 2 H O 3 H © ‏و‎ J - ‏نا > ¢ نا‎
Sy
N 0 0 0-577 H ‏ب‎ ‎: : ‏ميلا‎ ‎OH ‎1 ٠ Lo cl \ NH © ‏ما‎ “ry 1 0 ‏و‎ 6 ¢ > ‏وا‎ ‏بك‎ ‎OH 3 ‏رصح‎ َ cl 03 i 3 0=8" >t cl 1 - 0 1 80 1 . A NH © N 5 ‏و‎ J } 0 : ) ¢ 0 ‏رسخ‎ JOH . 2 = 4
Ra re : cl =X ‏0ح ا : لالس‎ ° = N “o ‏ع‎ H 2 ‏و‎ ; o N 0 \ NHO ¢ 0
N v ‏جا‎ OH , JOH 0 2 cl 0 —N 50 ~N sz0 \ vo = ‏ل"‎ “o ١ ٍِ N ¢ 0 ‏و‎ J 0 1 ‏لا‎ ‏نا‎ °
OH cl 1 0 =~ ‏قي‎ i s H 0 ‏لاس‎ Sy ‏أو‎ ¢ 0 { \ 1 ° ‏أو‎ ¢ 0 ¢
N H
Ir > 0 ‏ل يلا‎
WOH TPS cl
Ton o cl
N 0
Ze Gent : ١ ‏لالس‎ 0
J 5 ] 3 ‏لا‎ © ‏أو‎ ¢ 0
HO, N H oH or 0 ‏ال"‎ ‎cl == ‏ا‎ JOH 0 cl —N .sg0 = N 0 0 i 0 N NS ‏و‎ \ HO ¢ 7 0 \ 0 HO. OH 2 nd Lz pe cl o —N ‏قي‎ ‎N Lo 3 No
NW
J H 0 ¢ 0 ‏أو‎ 7 0
HO \ 7 N 0 “42> 0
Cl cl 0 0
N N° N _s=0
A HO ‏نا "لا‎ . 5 ‏د‎ H 0 ‏وا © ¢ 0 أو‎ ‏ده‎ HO ‏ب‎ O— ‏م‎ ‎2 NZ cl cl 0 0
N 0 N =0
NS NS
. \ H © A H 0 ‏أو‎ To ¢ 7 ‏مها‎ ‎00 HO ‏م ,ا‎
Le 5 cl 0
N S20 1 0 ‏بلح‎ -_ ‏لز‎ 0 N NS . 0 H \ ND ‏ها * ¢ 0 أو‎ 7 ١ oH od = NP LO cl cl 7 0
N 0 ‏تيج‎ ; 0 ‏ع‎ 3 N 0 ‏أو‎ 0 59 H ¢ 0 7 N OH @ OH
AF EN cl = cl = 0 0 ‏جل‎ N 5° or \ 70 £ 5 H J H 0 ‏أو‎ To ¢ ‏ماما‎
OH /N oH ” 3,
Cl = NF
Cl 0
N 850 0 0
NO N NS
S H \ HO ¢ 0 ¢ > ‏ها‎ ‎N N ‏ن ل‎
OH , OH x ‏ألما ارج ال‎
Cl Cl 0 0 0 N 0
N N 2 N 2 ‏د‎ H 0 ِ 3 H 0 ¢ 0 ‏أو‎ 0 \ \ 0 0
HO 2 HO,
Cl Cl 0 0
N 820 N 520 ‏م‎ 0 NO 8 ‏م‎ H ¢ : 0 ‏أو‎ 0
N N on J. ‏دمي‎ ‎Cl Cl 0 0
N 0 =0
N 3 N NS
R H O A H 0 ‘ < ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0 2 2
N
N=" L_~ al =
Cl 0 0 _0 N N°
NS . A HO ‏ب‎ HO ‏أ و‎ 7 0 ¢ - 0
N N
+ > 7 ‏حب‎ OH 7 > OH
N A= N =
Cl Cl 0 0 0 0 5 SZ
RHE RHE
1 ~ ‏ع‎ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
N N
> NX 7 ‏حب‎ OH 7 > OH
N A = N _ a
Cl Cl 0 =0 0 =0 ‏د‎ 5 N 5
NH NH
‘ < s ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
\ \ 0 0
No S ‏سوه‎ ‎Cl Cl 0 0
N 820 N 50
N° 0 N° © 9 8 ٍ 3 H ¢ : 0 ‏أو‎ 0 ~~ ~_© : OH | WOH
Cl Cl 0 0
N 0 0
N 2 N NS
A H 0 ِ A H 0 1 ~ ~ : 0 ‏أو‎ 0
So So © 0 6 ‏ااا‎ ‎Ao oe
Cl Cl 0 0 0 N =0
N N = NS
A H O . J HO ¢ : 0 ‏أو‎ 0 ‏ممح‎ AON
MeO | OH MeO ‏بور‎ ‎Cl Cl 0 0
N 0 0 ‏م‎ N NS
A H © ِ ‏د‎ H 0 1 ~ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0 2 ‏ممح‎ ‎MeO Z OH MeO WOH
Cl cl 0 0 0 =0
N NS N NS
A H O ِ A HO 1 95 ‏ب‎ ‎: 0 ‏أو‎ 0 ~~ 2
MeN OH MeyN 1 OH
Cl Cl 0 0
N =0 N =0
N a N 2 . H 0 ِ A H 0 1 ‏ب ب‎ : 0 ‏أو‎ 0
AO ~~
MeoN 5 OH MesN OH
Cl Cl 0 0
N 0 N =0
NS N 2 b HO ِ A HO 1 + ‏ب‎ ‎: 0 ‏أو‎ 0
VN OH MeN" 0 oH
Cl Cl 0 0
N 0 =0
N 2 N N Sl 2 HO ِ A H 0 ¢ 0 ‏و‎ J ) 0
MesN MeN =N =
RY “, 0
Cl Cl 0 0 =0 N =0
N N 2 N 8
R H 0 . A H 0 ¢ ) 0 ‏أ و‎ 0 2 2
N N
‏ل‎ on CX on
N 4, Pp N oN Pp
Cl Cl 0 0
N =0 N =0
R HO ِ h HO ¢ 3 0 ‏أ و‎ 7 0 2 2
N N
TX on TN on
N SF NZl
Cl Cl 0 0
N =0 N =0 of N° 5 or N° 5
A H © ِ ٍ H 0 ¢ > ‏وا > أو وا‎ 2 2
HO, N-N HO N-N ‏سا‎ _\_ OH NN J, oH
N JZ NTL ‏ب‎ ‎Cl Cl 0 0
N =0 N 0
N 2 N Sl
A H O ِ A HO ¢ ) 0 ‏أ و‎ ) 0 2 2
HO. ‏سحل‎ HO N-N
NL, oH ‏دم _\_ اا‎ ‏مر "لا‎ NST ‏ب‎ ‎Cl Cl 0 0
N 0 N 0 1 NS 1 J 3 ‏د‎ H 0 ِ A HO ¢ ) 0 ‏أ و‎ ) 0 \ \
N 0 N 0
Co ~OH ‏6خ‎ OH
Cl Cl 0 0
N =0 N =0
N 3 N 2 . 3 HO . A HO ‏أ و 0 7 أ و‎ 3 0
\ \
N 0 N 0 ~OH OH
Cl Cl 0 0
N =0 0
NS N NS
A H 0 . > H 0 1 5 ‏ب‎ ‎: 0 ‏أو‎ 0 \ \
N 0 N 0 6 OH 4 OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
. b HO . 3 H 0 ‏أو 0 3 أو‎ ) 0 \ \
N 0 N 0
OH OH
Cl cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
‏د‎ HO ِ ‏د‎ 0 1 5 ‏ب‎ ‎: 0 ‏أو‎ 0 \ \
N 0 N 0
Qo OH (oe OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS se > HO . s HO ‏أو 0 ) أو‎ ) 0 \ \
N 0 N 0 ~OH OH
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
1 HO ِ H 0 1 + ‏ب‎ ‎: 0 ‏أو‎ 0 8 0 C 0 0 OH ov OH
Cl Cl 0 0
N 0 0
NS N NS
A H 0 A H O ‏أو‎ To ‏أو‎ To 08 0 0 0 0 01 0 ~OH
Cl Cl 0 0
N 0 N 0 ‏حم‎ NS
A H O R H 0 ¢ = i = ¢ 0 ‏أو‎ 0
OH OH hh, ‏ص‎ So ‏ح#‎ ‎cl Cl 0 =0 0 =
N SS N 53 0
NHO NHO
¢ ‏ماما ¢ مانا‎
OH P OH
I ol =
Cl cl 0 0 0 $e]
N Sg N S53
NHO NHO
¢ * i 3 ¢ 0 ‏أو‎ 0
OH
~~ ‏ا‎ OH
Cl =
Cl 0 0
N NH © \ 0 80 ‏ب‎ NHO ¢ 0 ‏ءِ‎ 9 ‏أو‎ 0
P OH OH ve, So
Cl cl 9 ‏ويج‎ 0 >
N SZ N 83 0
NHO NHO
‘ = ‏ع‎ 5 ¢ 0 ‏أ و‎ 0 \ \ 9 to, P 0 0
N S20 N 50
N° 0 N° © 9 8 ٍ S H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0 \ \ o oo, P cl cl / 9 520 9 520
N nN” o N 4 ‏دا‎ ‎5 8 ٍْ H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0 /\, OH OH of ‏سه‎ ze cl Cl 0 0 0 0
ST 5 ¢ 0 ‏أو‎ ©
OH /\, oH 2 fo cl cl 0 =0 0 2
N ST N ST 0
NHO NHO
¢ <= ‏ب ع‎ ¢ 0 ‏أو‎ 0
Me, \ ‏أ("‎ 0 py a 0 Ry =N 0 0 N Sz0 4 \) cl \ Yu 0 0 ¢ So
N 0 ‏جل‎ N 2 ‏ءٍِ‎ 8 0 ‏أ و‎ 7 0 \ Me,
HO. 9 4 MN 0 Se ‏ب‎ ‏لاا‎ ‎0 >= n 820 7 6 ‏ببح‎ 7 ‏م‎ © 8 vy N Cl ¢ 0 0
N =0
J HO
¢ > ‏نا‎ ‎HO HO - 0 1, 0 ‏ل 0 لي‎
Cl Cl 0 0 =0 N =0
N N 2 N a 0 H 0 £ 9 H 0 ¢ > 0 ‏أو‎ To
H HO
0 ١ 7 0 pel av > 0 ‏2ل‎ ‎Cl Cl 0 0 0 N =0
N N 2 N a 0 | 0 ‏ب ءٍِ‎ | 0 ¢ ) 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
‏وب‎ Ni
Cl Cl 0 80 0 80
Or NHO Or NHO ¢ So ‏أو‎ "So
N-N 7 N~N 7 ¢ J, oH > _\_ OH
N=" LL _- N NZ
Cl Cl 0 0
N 0 ee]
N Sl N N A 1 H 0 ِ A HO ¢ ) 0 ‏أ و‎ ) 0
N~ N 2 N -N / ¢ \_ oH ¢ J, oH
N * ‏صن لا‎
Cl Cl 0 0
N =0 =0
N ‏و‎ N N Sl 1 H O . A HO ¢ ) 0 ‏أ و‎ 3 0
OH 7 ‏وه‎ N ‏مال حشكلي 07 و‎
N > cl 0 =0
N SS 0
NH 0 N 50 ِ ‏ب‎ NY ‏أ و‎ 0 5 H ¢ 0 % OH
AN 2 0". cl QA “ TA 0 0 4-0 ‏جل ررم‎ Ji
N° 0 1 9 H } ‏ب‎ ‏أ و‎ 0 : 0 7-7 \ 0 ‏و‎ OH Nod cl A cl 0 0 N 520 6: ‏كم‎ 0 3 H © & H ‏أ و‎ = 0 ¢ 0
NMe, / NT
AN a OH 0.0 cl 0 A N 7 0 5-0 ‏ا‎ Lo ‏حت‎ ‏لا‎ 5
A H O ¢ 0 ‏و‎ . 0 ‏ص‎ NMe, cl MY 0.0 09
A Ao cl \ H © 0 ‏ع‎ 7 N 0 oT Crs ¢ - ‏ها‎ ‎a) o cl cl fl 0 0
Cor Corn ‏وها > ¢ نا > أ و‎ 24 0 ‏م لهم‎ ٍِ
N= cl cl 0 0 5-0 — N™ or ‏حون‎ ‏عِ‎ > H ¢ ~ 0 ‏أ و‎ ) 0
OH
HO". 7
Cl / @
N= ‏م‎ ‎0 o Cl
Sz
N ‏ل‎ ‏"م‎ “o 0 i 5 H N S=0 i No ‏و‎ 0 s 5 H 0 ‏أ و‎ 0 ° , OH $ H_ ~~ al
Cl “ 0 -
N 1 s=° N 5 oo \ NHO ¢ "So ‏أو‎ 0 7 ‏ط؟ رط‎ cl J
Cl 7 0 0 0
Sz
N SN
Vo 50 & "6 H ١ N ° ‘ o 5 H ‏أو‎ 0
H 0
NC.., cl J —,, 0 al 7 9 0 gz
N No N 2 0 ‏ع‎ & H N © ‏أ و‎ ¢ 0 i $ 1 ‏أ و‎ 0 08
N <
Cl 2 9 0
Sz
N 0 ‏"م‎ ١ 8 H ¢ 0
J
0 BE N—, 0 0
N 5° 1 0 ‏ب‎ N SZ ) ‏كلا \ مل‎ ¢ 0 i : ١ ‏و‎ 0 ‏بل‎ 0 HO 7 8 cl NC;
Cl 7 0 0 0
Sz
N NN 50 60 N
S$ Jol N ; N © ¢ 0 j= ‏و‎ 0
(3 (3 s— OH s—, JOH cl cl 0 0
N 0 0
N 5 N N 3 : H © ‏ل‎ HO ‘ ~ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0
N=N N=N i OH 7 OH
HN_ Ju... HN wl} cl Ay cl Ry 0 0
N S20 N S20 ‏م 0 م‎ © 9 H . S H ¢ : 0 ‏و‎ J 0 116:5 OH ‏رِ‎ 16:9 OH ‏رِ‎ ‎9 0
N 50 N 820
N° © N ©
H S H
¢ : 0 ‏و‎ J 0
Ng HO p Ng Ho p
Cl / 0 ‏و‎ ; ‏نر‎ — 9 50 1 520
N nN ‘o N 2 ‏دا‎ ‏ب‎ H ‏د‎ H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0
Ng HO Ng HO , — — 0 0
N S20 N S20 ‏م‎ 0 N © 2 H . SA H ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0
Me;Si Me;Si
Ses ‏الل بلا‎ 0 0 50
N nN “o N 4 “0 9 H & H 0 ‏أ و‎ 0 = ‏ل الاج‎ 0 ci {QT 0 0 520 50
N ‏"م‎ o N ‏ًا "م‎ 9 8 3 H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0
N HO N HO
/ ١ / ١١ 2 cl TRA cl SRA 0 0 50 50
N ‏"م‎ +0 N ‏"م‎ “o 5 H S H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0
N HO N HO
/ ١ / ١ z cl SRA cl SRA, 0 1 50 50
N 4 “o YY ‘o 9 H . S H ¢ 0 ‏و‎ J 0
OH OH
_N 0 _N ‏و‎ ‎cl 5 cl 0 0 0 0 0
SZ SZ
¢ So ‏أو‎ "So
OH OH
N So ‏م‎ N hel wf = cl 0 cl 0 : 0 =0 : 0 0
N ST N S53 ¢ So ‏أو‎ "So (3 (s + ‏صر الي ام‎ cl cl 0 0 0 0
N of N° 5 N of ‏م‎ 5
A H O . ‏د‎ HO ¢ > 0 ‏أو‎ le)
N ‏وم‎ N ‏وم‎ ‏ل‎ (١ cl Ss cl Ss 0 0
N 80 N 520
N° 0 N ©
H S H
¢ 0 ‏و‎ J 0
N ‏وم لا وم‎ ‏ل‎ {3 cl Ss cl Ss 0 0
N Sg0 N 520
N° 0 N° © 5 H ‏ب‎ H ¢ 0 0 o Q
Ch ‏د‎ ol N a 6 J & 0 §=0 Cl
N an or : s $ N ” 5-0 ‏و‎ i 0 \ of N 0 > ‏وها‎
; 0 ‏اما وها‎ cl cl 0 0 A 0 80
N N 870 NHO 8 HO 59 ‏و‎ J = 0 ¢ 0
CY o ‏م و‎
Ny, NH 98 cl / 0
N 0 0 ‏7ل‎ ‎50 3 HO
N nN “o ¢ 0 i A H ‏و‎ J 0 5 _, \H Nao MH cl Ty cl Ry 0 0 50 bedi “o oy N 0 ‏أو‎ - So ¢ So © OH hd A o cl 5
NH
N fs o
NHO o j * 0 N S20 3 [Ne]
A H
¢ 0
OH OQ OH
Co, a N Ng cl 0 cl 0 0 0 0 0
ST SC
Bint Bint ‏أو‎ "So ¢ ae 5 (2 on SPN cl 7 0 0 0 0 s=0 -0 ‏كر‎ ‎3 HO 5 ¢ - ‏ها‎ ¢ "So
5 OH (J O— cl ‏ولي‎ 7 ‏ل‎ ‎cl o 0 N 820
N 0 ‏م‎ 0 ‏ب لم‎ H 5 HO ¢ 0 ¢ 0
HO oH HO 01 9 ‏ا‎ cl Ay 0 0 520 50
N ‏"م‎ “5 N ‏م‎ “o 9 8 & H ¢ : 0 ‏أ و‎ 0 0 = 0 = nc NH nc, NH cl 5 cl {Ly 0 0 620 a SZ 0
N ‏"م‎ “o ‏م ص‎
A H . 3 H ¢ | 0 ‏أ و‎ 0 077 077 0 7 \ nh 0 0 Ty cl {2 0 0
N AZ 0 N 50
N° 0 N° 0 9 8 S H ¢ ¢ 0 ‏أو‎ 0 0 = 0 =
NH _., NH a Ry a HM Ay 0 0
N SZ 0 N ,5¢0
N° O N° 0
A H . A H ¢ 0 ‏أ و‎ 0 ‏يا‎ HO \ HO 0 0
N SL 0 N 820
NO N° © 5 8 3 H ¢ 0 ‏و‎ J 0
SQ ~~, 0 0
N S20 N 30
N° 0 NO 9 H S H 0 ‏أ و‎ 0
Sel ~~, 9" cl cl Je 0 0
N S20 N 80
N° 0 N° © 8 H ‏ب‎ H ¢ 0 ‏أو‎ 0 0 07 ١ NH \ NH te, th, cl 5 ‏بل‎ cl {Ay 0 0
N S20 N 520
N° 0 N © 9 H S H ¢ 0 ‏أو‎ 0
N N
CX CX
Cl N cl N 0 0
N _s=0 N _s=0 \ of: 5 \ NS ¢ 5 0 ‏و‎ 0 1 1 79 OH 7 9 OH 9 ‏ل بر‎ cl $A 0 0 50 50
N ‏"م‎ 0 N nN ‘o 9 8 ِْ H ¢ 0 ‏أو‎ 0 9 9 0 ‏بالل جا‎ 0 N—, ‏بالا‎ ‎\ / S \ / 7
Cl Cl 0 0
N .§=0 N _§=0
Cor ws ¢ 0 ‏أو‎ 7 0 ‏نا‎ HO \ HO 0 0
N S20 N 80
N° 0 N° 0 8 & H ¢ 0 ‏أو‎ 0
N N
94 ; 4 ‏الوق‎ ‎Cl =N cl N 0 0
N _§=0 N _§=0 6 ‏ع‎ ‎¢ Ae ‏أو‎ 0
Che 2 = NF IAN ‏حر‎ ‎cl N cl N 0 0
N =0 N =0 \ of N 2 0 ٍِ ‏نجل‎ N 2 3 ¢ ~ 0 ‏أو‎ ِ 0 2:84 ‏يه‎ ‎thy), 8
Cl N cl N 0 0 0 0
N of N° 5 N or ‏م‎ 5
A H O ِ A HO ¢ ‏ماما أو ماما‎
O.__N ‏و[‎ ON ~ "oo"
OH JY OH ee of =
Cl Cl 0 -0 0 0
N S53 N S53
NHO NHO
¢ 0 ‏أو‎ } 0 0 2 ‏الح ب ورا‎ " 5 ‏ما‎ ? RL 0 0
N 0 N _§=0
Ro Blo ¢ To ‏أو‎ To 0 ats 1, = ~
Cl =N cl N 0 0 0
N 0 N _§=
Cows CCTs ¢ ae) ‏أو‎ To 2 N a" N ©
HO ‏را‎ HO ‏زا‎ ‎0 ‏وأ‎ . 0 cl cl 1 ‏بلي‎ ‎0 0
N 820 N S20 ‏آم 0 م‎ ©
H J H
¢ 0 ‏أو‎ 0 ‏"م "م‎ a a
Ox No ON
OH Y OH
So _ of ee
Cl Cl 0 80 ‏ا‎ 0 80 ‏جلا‎ NH 0 ‏جل‎ NHO ¢ 0 ‏أو‎ "So
Ox No Ox No
OH Y OH
So ofl ‏بح‎ ‎Cl Cl 0 0 0 0 3 52 ‘ ~ ‏ب ع‎ : 0 ‏و‎ J 0 ‏م م‎ ~0 ~0 7 OH 7, JOH 9 ‏ا‎ cl LA 0 0 50 50
N Nd o N 4 “o
H & H ¢ ¢ 0 ‏و‎ J 0
NY Ny
HO ‏ا‎ HO ‏را‎ ‎0 \ In 0 cl cl {2 0 0 50
N 4 “o N ‏وا "م‎ 9 8 ٍْ H ¢ ¢ 0 ‏أ و‎ 0 \ 0 0 84 8 0 84 8 OH > OH \ 0 >{ ~~ 0 ِِِ
Cl Cl 0 0
N =0 =0
N 5 N N 2 . . HO . A HO ‏أ و 0 7 أ و‎ 3 0 \ 0 0
N N
So ‏ا‎ >> oH
Cl Cl 0 0
N 0 N =0
N 2 N 2
A H 0 R H O ‘ < 1 < : 0 ‏أ و‎ 0 0 0 4 7 OH 84 8 OH >“ AN s 0 0 +
Cl Cl 0 0
N 0 N =0
N 5 N a . J HO ِ 3 H 0 ‏ماما أو مانا أو‎ 0 0
N N
No MN Nov oH
Cl Cl 0 0
N =0 0
N 5 N N 2
A H 0 ِ HO ‘ ~ < : 0 ‏و‎ J 0
MeO, ‏م‎ MeO, 0 ‏:أ‎ OH OH
Cl cl 7 0 0
N 0 -
NS N N° 3 H © J HO ¢ 0 3 0
AN 0 N 0
OH OH a HO NZ HO _ cl 0 0
N 0
Reh ‏من‎ ‎58 H £ 3 £ <5 H 0 ‏أو 0 أو‎ ) 0
AN 0 AN 0
OH OH
2 0 > HOW ‏تب‎ PP
Cl 0 0
N 0
NS N NEO
3 H 3 H 0 : 0 ‏أو‎ 0
AN 0 N 0
OH OH
2 HO * HOV ‏تب‎ =
Cl 0 0
N =0
Ro 0 i 3d i ‏د‎ HO ‏أو 0 أو‎ 3 0 \
PLN N°
OH OH
HO PP HOM
Cl Cl 0 0
N 0
NS N NSE
¢ 5 H ° 5 HO : 0 ‏أو‎ 0 ‏با‎ 0
N > 0 ‏ناور‎ ‎OH 0 27
NF cl 0
N -0
CA oat
NY ¢ s
R H 0 . 0 3 0 / ‏ل‎ OH /
Ng Sh —N._ ‏ري‎ OH cl 0 ‏كم‎ ‏و‎ cl 00 0 0
N =0 —
NS N NEC
HO £ 9 HO ¢ 0 ‏أو‎ 0
‏رِ وو يا رِ الا‎ 0 0
N Sg0 N Pie 0
N° © NO
H S H
¢ ¢ 0 ‏أ و‎ 0 =~. OH ‏يا‎ OH mC J =u, J 0 0 5 ‏ل‎ ‎0 0
N S20 N S20
N° 0 N © 9 8 3ْ H ¢ 0 ‏أو‎ 0
F
‏مب ل‎ ‏ب م[‎ JOH “, JOH cl 7
AF cl 0 =0 0 N N 2
N _§=0 A HO ‏ب لا ل‎ 2 H 0 ¢ 0 ¢ > ‏ا‎ ‎<Q <Q ‏مص[‎ 0 0 ‏بام‎ OH
AFH NF
Cl Cl 0 0
N =0 =0 ‏م‎ 5 N N~ 5
A H O ِ ‏د‎ HO 1 ~ iN : 0 ‏و‎ J 0
L . 1 ‏رمد‎ ‎OH ‏ا‎ OH 0 Zz 7 cl al A 0 0
N =0 =0 ‏ل‎ 5 N ‏م‎ 5 ‏ب‎ HO J H 0 ¢ "0 i 5 ‏أ و‎ 0 ‏حصي صرح‎ 0 ‏سل‎ N oA N
Cl Cl 0 0
N _8= 0 N . 0 ‏تخ تحجن‎ ¢ ) 0 ‏أ و‎ 0
10 HO. cl cl 0 0 =0 =0
N yr ‏م‎ 5 “or N 2
A H © ِ A H 0 ¢ ” 0 ‏و‎ J - 0 oY oY
NN LUN cl cl 0 0 0 0 \ N of N - 3 } \ bos N 8 ¢ ) 0 ‏و‎ J 3 0 oY oY
N N
‏مل 8 ا‎ cl Cl 0 0 -0
N _s=0 N _§=
Rh Bh ¢ - ‏أو ها‎ 0 oY
N N x © 9 Nx cl cl 0 0 -0
N _s=0 N S= 8 17 !' Ro ow ¢ Ae ‏أو‎ 0 ‏مم‎ ١ NY
LO Og NAO cl 2 1 OH
J cl
YS reo aX 0 $ vy" 1 N f sc0 ¢ 5 0 ‏“جلا‎ 0 ¢ To \ 0
HO
‏يت(‎ 10,
SH 4 cl cl o 0 N 520 nN 620 N° ©
N 4 o s H ‏ع‎ & H ¢ 3 0 7 0 ‏ما 308 أو‎
N N
2 ‏يا‎ 2 =. J" == ‏رأ"‎ ‎' ‏ا‎ ) 0 0
N 820 N 820
N° 0 N° ©
H S H
‏أو‎ 0 ¢ 0 a \
Ua AN / { =" p <> 0 ‏ا‎ ‎o AX ~» 0
Cl 50
N ‏ا "م‎ 0 3 H
Cov 0" ‏أو‎ ) 0 ‏حصب‎ << 0 ‏ملل‎ -
OH / 1,, oe —N cl 0 0 KF 0 0 Cl
N RY
0 ¢ "So \ OEE ¢ - ‏ها‎ ‎ٍ
HO—, ‏م‎ HO—~ © ‏ا م‎ +
Cl cl 0 0 =0 N =0
N NS NS
2 HO . J H 0 ¢ 0 ‏أو‎ 0
N_F ‏علا‎ ‎© ‏لج‎ ‎OH , JOH x ‏ا الام رج زا‎
Cl cl 0 0 0
N NFO N NS
) HO % N HO ¢ > ‏أو ها‎ 0
N_F ‏علي‎ ‏,لجا ل‎
OH ,,, OH x 1 Nl, cl 0 0 0 0
N N° N NS
S H 0 £ s H 0 ¢ ‏أو ما‎ ©
> 0 I >, 0
Osg 0 ‏الهج‎ 0 o = ~ PL
Cl Cl 0 0 =0 =0
N N A N NS s HO £ 3 HO ¢ ) 0 ‏و‎ J 0 ‏في | في‎ ‏حو ميخو‎ 0
Cl Cl 0 0 0 -0
N N 2 NS 2 H 0 . J H 0 ¢ © 0 ‏أو‎ 0 \
Ay Ay
NC NC
0 0 0 A» 0 NZ
Cl Cl
A 0 0 ‏باطو‎ CE ¢ ) 0 ‏أو‎ ) 0 \ 26 ‏سر‎ ‎N \ N 0 © 08 A ~ 0 FF
Cl Cl
A 0 0
Corn ‏نين‎ ‎¢ ~ 0 ‏أو‎ ) 0
OH 5 OH cl cl {2 0 0 520 560
N 4 ‏نا‎ N ‏م‎ “o 9 8 S H ¢ 0 ‏أو‎ 0 0) 0
N N
<< OH “S OH cl ~7 0 ‏ا‎ ‎0 0
N 820
N ‏م م ا "م‎ > H i S H ¢ . 0 ‏أو‎ 0 7 N OMe 7 N OMe = NF =~ A
Cl Cl 0 0
N 0 N 0 6 OC ¢ " 0 ‏أو‎ ِ 0
H 0 ١ H 0 \ uw 2 SO
Cl Cl 0 0 0 20
N N A N N 5 8 3ْ H ¢ So ¢ So
N_F ‏علا‎ ‎2 ‏أ‎ | = xX ° N ‏م‎ ‎cl NAY cl fo) 0 — N 0
N ‏ل" 0 ل‎ 5
J H O £ 9 HO ¢ =~ 0 ‏و‎ J 0
N__F N__F 1 ‏أ‎ | =
Fn, ° x L
Cl Cl 0 0 -0 N =0
N ‏م 5 م‎ 5 2 H 0 . 3 H 0 ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
So \
Un 0 2 Ln 0 27 9 5 ‏بلي‎ cl LA 0 0
N AZ 0 N 520
N° 0 N° © 9 8 3 H ¢ ¢ 0 ‏أ و‎ 0 oY oY (LN LN > OH J ‏حا‎ 2 0 0 Se 0 9 50
N nN” o N NT ‘o 9 H 8 H ¢ ¢ 0 ‏أو‎ 0
A A
0.0 0... 0
Cl Cl 0 0
N =0 N =0
NS NS
R H 0 ِ A H 0 ‘ ~ ~ : 0 ‏أ و‎ 0 ‏د‎ aN 01 ‏ناور 0 ناور‎
Cl Cl 0 0
N =0 0 ‏ل“‎ 5 N N A . A H O A HO ‏و 0 ) أ و‎ 3 0
~ ‘a, : OH 0 (OH
Cl Cl 0 0
N 0 N =0
N 2 N 2 : HO A HO ‘ ~ ~ ¢ 0 ‏و‎ 0 - 6 lov i )oH
Cl cl 0 0
N 0 0 ِ A H 0 ‏د‎ H 0 ‏و 0 أ و‎ 0
Ne aN z : OH 0 ‏دمر‎ ‎Cl Cl 0 0
N =0 =0
N 5 N N 2
A H O A H 0 1 < ~ ¢ 0 ‏و‎ 0
F 07 7-8 ‏به‎ 7 oH 1 ty ‏تل .تت‎ PP 0 “RL al 0 0 0
N N 870 N NS
J H 0 i 5 H ¢ © ‏و وها‎ 0
CIs Me ,., OH cl
Cl > NF 0 20 0 N SZ
N 0 N 0 [7 ‏نه‎ H % 3 HO ¢ 0 ‏أ و‎ 0 0 “1s ,,, OH OH ‏ري‎ ps > ‏ا‎ ‎Cl Cl 0 0
N =0 =0
N 5 N N 5 . A H 0 ) HO ‏و0 0 ¢ 0 أو‎ ‏م‎ N | 0 ~0 OH 7 9 oH SAN 0 0
N S20 N N 57° \ 8 H 9 ‏عِ‎ ~ ¢ 0 ‏أ و‎ 0
0 1
N_ 0 - 3 TRL, 0 0 20 SZ
Boh Bois ‏أو‎ : 0 ¢ ” 0 oY 0 ‏جاب جاب‎
Cl Cl 0 0
N =0 0 ‏م‎ N NS
A H © A H 0 9 7 0 ¢ ) 0 0 ‏الم‎ 0 cl َ ‏وب‎ ‎0 0 Cl gz
N NT “o 0 0 H N 0 ‏ع‎ ~ NS ‏أو‎ 0 3 H O ¢ > ‏نا‎ ‎5 9 OH
N ~~ ‏جا‎ ‎07 al 0 = Ta 0 20 1 0 N No
N NS RB H
‏ب ع‎ HO ¢ = 0 ‏وا > أو‎ :
F F
70 3 0” 3 ZZ 1, 0 Cy cl RL 0 0 =0
N NY N S20 i ‏ب‎ 8 3 H 0 ‏ها © ¢ 0 و‎ ‏حص‎ R
NUN OH No” = ‏مس‎ fry, = cl Cl 0 0 o =0 N =
Orv ‏جلا‎ ‎8 H <5 ‏أو‎ - 0 ¢ 0 0 oH iQ
N OH
Cl x 0 Cl 0
N NS 0 oS H O N _§=0 ¢ “0 \ No ¢ “0
~o ~o ‏ص ص‎ ‏لواحا‎ ~
Se 0 lo} 520 50
N NT “o N ‏"م‎ “0 9 8 ٍ 3 H ¢ : 0 ‏و‎ J 0
OH OH
= Me ‏او رج‎ 0 0 {Qe 0 0 50 520
N nN” “0 N NT o
H S H
¢ ¢ 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
RN ove Spe cl cl Se 0 0 520 520
N nN 0 N 4 0 5 H & H ¢ ¢ 0 ‏أ و‎ 0 oN 5
OH X OH
ST ta, — 0 pe} 0 =0
N 5% N 8
NH NH 0 ¢ ‏:ل‎ # : 0 ‏و‎ 0
N. © ‏ل“‎ ‎> 8 N \
Z cl rp 0 A» 0 cl
N 5-0 ‏الا‎ ‎: 0 0 i : hog ١ N NSO ‏و‎ A H 0 ¢ og
N. N
Za | ~ ler ‏ل‎ OH
PP YS a cl 0 0 0
N N 5 N N 870 i 53 H A H O ‏وا © ¢ © و‎
N~ N ‏م‎ N. ‏ل = ل‎ ™ ‏تت‎ 77,
AF
Cl Ry cl [7 0
N 0 0
N 2 N _s=0
A | © ‏يل‎ ‎1 3 3 HO ¢ 0 ‏؛‎ S\_g
NO Qo \ ‏--م ل‎ = 0 0 0
N =0 520
Rh Bos ‏أو‎ To ¢ So 3 N 0 ‏-م‎ ‎N > > ‏يا‎ Cl ‏اخ‎ OH 0
Cl I~ N N 870 0 3 HO 50 ¢ 0
N nN” 0
Rh H ‏أ و‎ 0 0 0
N N
Ҥ OH Xn OH
QR J
0 0
N S20 N 0 ‏أ و‎ ِ 0 ¢ ’ 0 3 ١
CJ
J 1 ‏الود‎ a cl JA cl 0 0 20 =0 5
RH BAH
ِ 2 H 7 ‏نا - أ و‎ ¢ 0 ‏م مح‎ 0 0
HO,, HO,
Cl 27 cl 7 0 0 0 20 ‏ول‎ Or ‏مهما - ¢ مهما - أ و‎ 7 2 oH (To
No, ‏لبا‎ ‎o 7 J 0 7
HO
0 4 rw AT. ¢ ‏ما*‎ 0
YE
‏"ل‎ ‎A H 0 ¢ > ‏وا‎
OH OH
© ١ \ 9 Ly
Cl Cl 0 0
N S20 N S20
N° 0 N° 0 8 ‏م‎ H ¢ 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
© ١ \
L, L,
Cl Cl 0 0
N S20 N S20
N° 0 N° 0 5 8 S H ¢ 0 ‏أ و‎ 0 2- NPN ‏ل‎ OH SAH 7,1 ‏ة‎ ‎cl 0. cl 0 0 0
N N 520 8 N ‏ب‎ ‎A H O 3 3 H ¢ * ‏أو ها‎ 0 2 NPN
Ye) — > ‏ا‎ ‎9 5 ‏مال‎ 9 0 0 0
N N 870 N N %
A HO % 9 H ¢ - ‏أو ها‎ 0
ON ON
‏ب دم ال‎ oH 9 7 7 ‏ل"‎ ‎0 0
N =0
N N 570 N 3 \ NY . h, HO ¢ 3 0 ‏أ و‎ 0 00 0 ob y \ nl Jf & 0 ٍِ 0
N S20 620
N 0 N / ‏“ا‎ ‎> H N
N 3: H ¢ 0 ¢ 0
OH o \ N \ 0 % nbz oN yp 5 ‏لي‎ 0 0 ٍِ 0
N S20 520
N° 0 N ‏م‎ “o £ N H 5 H ‏أو‎ 0 ¢ 0
OH OH
\ © ١ fr © I 0 ‏ل‎ ‎9 {LA cl LA 0 0
N 820 N S20
N° 0 N° © 8 ‏م‎ H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 ‏ار‎ OH ‏يال‎ |b
NF Hy,
Cl cl 7 0
N .s=0 9 520 ‏ع‎ N 0 N nN’ ‘0 ‏و‎ J = 0 5 H ¢ 0 ‏ب‎ F 9“ NT on — Db A.
AL cl od cl
S 0
N 0
N N50 N 8 3 H 0 9 H ¢ ‏مها”-‎ 0 2 F ‏صر ص‎ ‏ل‎ To Il oH 2 0: ° A 9 0 0
N 820 N NSC
Nw \ HO
J HO i 5 > ‏و نأا‎ 0 oY oY (nN Ln x. OH ‏ا‎ OH 0 0 520 50
N nN “0 N ‏"م‎ “o & H . A H ¢ : 0 ‏و‎ J 0 oY oY (UN LN =H ‏ا‎ OH cl cl QA 0 0 $20 50
N ‏"م‎ “o N 4 ‏ًا‎ ‏ال‎ H ‏ع‎ & H ¢ : 0 ‏أ و‎ 0 / 0
D—N ٠“ \ ‏طب‎ O°
Jd 2 " 3 A 7 5 ‏لي‎ ‎0 ‎0 ‎_ 50
N N-30 N No 9 H © S$ H ¢ To ¢ So
\ ‏ناو‎ ‎N 3 v \ - Jr 0
N \ 0 AF be 2 0 Cl 0 ANF
Cl 0
N NSO
N _ A H 0
N 50 1 5 \ H 0 : 0 3 - ‏ها‎ ‎0” og N
HOG ‏يا نا‎ : \ cl 7 ‏مير‎ ‎0 =
N .s=0 0
Crs BF ¢ = 2 H ’ © ¢ © ‏مها‎ ‎N ‏و‎ N ‏و‎ ‏لول‎ (J : 2
Cl Cl 0 0
N =0 N =0
N 5) N 3 \ NO ] : HO ‘ ~ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0 ‏د بأ‎ - 7 0 ‏لاي‎ ‎Cl 0 0 =
N 820 9 0 3 N 0 0
A, Oye ¢ So
Me Me
WOH ‏بام‎ ‎Cl Cl 0 0
N 0 N 0
N AS N 5
J HO B HO
0 ‏و‎ 0 = ZN ‏لح‎ OH 2 oH
Xx) x ‏ء‎ ‎cl Cl 0 0
N §=0 N NS
Nw \ H O 3ٍ HO 1 59
Ng ‏و‎ 0
N N
4 &)
OH |, OH > ‏ا‎ Xx, Pe
Cl Cl 0 0
N 520 N _§=0 pa Nw 6 xe is ¢ 5: 0 ‏أو‎ 0
= =z
Jy ler
AF NF cl ; cl F 0 0 0 0
N N ‏ل‎ N N 2 3 H O ِ A HO ¢ ) 0 ‏أ و‎ . 0
Me Me 0
WOH OH cl cl 0 0 =0 -0
A H 0 A H 0 ¢ 7 0 ‏و‎ J 3 0
Me Me 0 ١ ‏01م‎ WOH cl cl 0 0
N 0 N Pe] rr NS or NS
HO e 9 HO ¢ 7 0 ‏و‎ J ” 0 > >
N N
NH So a 7 a QA 0 0
N 50 N 820
No ‏آم‎ 0 0 H S H ¢ 0 ‏أو‎ 0 2 2
N N
‏ال>>‎ So Pp 0 0 520 520 ‏ب‎ ° Reh °
A H S H
¢ 0 ‏أو‎ 0 22 2
J 3 er
AF AF cl t cl r 0 0 0 0 or NS “or NS
A HO ِ ‏ل‎ HO ¢ ) 0 ‏و‎ J ; 0
N N
4 ‏ن‎ ‎o— o— > = Xn
Lz cl 7 cl 0 0 o ٍِ N =
N N° NS \ H © . 5 H © ¢ 3 0 ‏أو‎ 0 , OH OH
Nl x OF cl cl 0 0 o
N .s=0 N _§= 6 CC ¢ - ‏أو ها‎ 0
OH \
N \
SS OH 7 A. ©, ‏1ر7‎ cl / cl 0 0 20 =0 SZ
Be Boh 3 H : ‏أو‎ To ¢ 0
OH OH
SS NO
SL
0 0
N S20 N S20 ye yo ‏أو‎ 0 ¢ 0 \ OH 0 / ay on o o A _~ cl 2 0 0 N Sg0
N .$=0 N° © \ ‏ل‎ R H ‏ماما ؛‎ ¢ 0 ‏ل ض‎ x SL Soll cl cl 0 0 o
N .§=0 N SF "6: COE ¢ : 0 ‏أو‎ 0 web 1 MeN. ‏الب‎ ‎OH LOH cl cl 0 0 =0 =0
N NS N NS
A H O 2 H 0 ‏و 0 ) أو‎ 3 0
MeN MeN_
OH | OH
Cl Cl 0 0
N 0 0
NS N NS
8 HO A H O ¢ "=o ‏و‎ To
MeN MeN_ _- (OH | OH
Cl Cl 0 0 0 =0
N NS N NS
£ s H 0 £ > H 0 ‏أو 0 ) أو‎ 3 0 ‏كم‎ MeN. _A_ ‏نامر ناو‎
Cl Cl 0 0
N 0 N 0 ‏ص اك‎
A HO ٍ HO ¢ ) 0 ‏أو‎ 3 0 188 _- MeN
OH | OH
Cl Cl 0 0 9 =0
N NS N NS s 3 H 0 ‏ءٍِ‎ : H 0 ‏أو 0 ) أو‎ 3 0 ‏كم‎ MeN. _A_ ‏نامر ناو‎
Cl Cl 0 0
N 0 N 0 ‏م جل‎ 5 of ‏م‎ 5
A H 0 A H © ¢ ) 0 ‏أو‎ 3 0 ‏ل به حه‎ 2 S Jo
Cl 7 Cl 0 0
N 50 N _g=0 2 ‏اا‎ ‎Cor Co ¢ : 0 ‏أو‎ 0 ‏نال وو الع‎ ‏ل‎ ANZ = NP
Cl Cl 0 0 0 N 0
N NS NS
. H 0 ِ J H 0 ¢ ” 0 ‏أو‎ 0
FN oH ‏ا يح‎ oH — 11, > ‏ل 3 مه‎ cl cl 0 0
N 0 N =0 6 CCC ¢ 0 ‏أو‎ 0 ٍ ‏ل‎ 0 0 cl cl 0 0 —- N =0 9 H 0 1 5 HO ¢ “0 ‏أو‎ 0 / ‏ان‎ OH O \ [ ‏ير‎ 9 a 0 = cl Cl A o 0
N _s=0 N N S50
A
3 N 0 5 H 9 ¢ 0 ‏و‎ 0
N OH ‏بحص‎ ‎7 \ 2 0 =~ NZ LUN OH oY. a 5
N 2 ‏لم‎ 0
Po Oo © N 5° 1 ‏و‎ A HO ¢ > ‏وا‎ ‎N ‎7 ١ OH ~) OH = ti, cl = cl “RTL 0 0 0
N N 2 N N 870 ‏ب‎ H 0 1 HO 3 0 > ‏مها‎ ‎0 ‏ين-‎ ‎fh, ‎N a = xy OMe 0 0 : N = o 7 { Or 5 0 0 ¢ > ‏ها‎ ‎N Vo
A H
‏أو‎ 0 ‏ا‎ \ oH © = A cl N N 0 ‏يا‎ ‎N Lo Me 8 > No cl ‏أو‎ 0 0 sz0
N nN” o 2 ١ H ¢ "So
‏ال حيرم‎ \ OH 0 ‏وال مل‎ =
Y os al ‘e,, oe 0
Cl a N _s=0
No 0 s=0 ‏ب‎ H
Oy CT ¢ "So
ON
‏للا‎ ٠
F—A oH — Db
F ee 2 ٍِّ cl 0
N 9 80 0 ‏ل 0 “جلا‎ 5-0 ‏لم‎ ‎. 9 A H 0 ‏ها > 0 أو‎
Os OFEt
F OH Ox No ". So _ ‏ل‎ OH cl ol ‏سه‎ ‎cl F 0 80
N NRO ‏ا‎ 0 50 + ‏نا‎ ‎. 5 NHO
J 0 ¢ 0 0 O.__OEt
F. OH a J. _ hb wn A ~ J 0 90 0 o N NHO
N Po 93 ‏ل‎ © ¢ 0 & H ¢ 0 0. OEt O.__OFEt
F OH J. OH 2 fe cl F cl a 0 0 0 =0
N SC N 5%
NHC NH
¢ 0 ‏أو‎ 0 \ \ 7 N -
N \ a \ r JP * ‏وير‎ ‎0 AL» o A» cl cl ‏ا‎ 0 0 ‏بلا‎ \ 66:0 1 ‏ب‎ ~ ¢ 0 ‏و‎ 0
‏ب اد‎ \
MN \ — ‏م‎ ‎In ° = PL
Cl Cl 0 $0 A 0 3 5-0 1 Yo \ JOR oy 3 H + ¢ 0 ¢ 0 ~) OH F AN ١ OH
J = — x =
Cl Cl
RO 0
N _§=0 N .§=0 6 0 ¢ > 0 ‏او‎ © 0 ‏ل ل‎ << OH ‏ب‎ OH - Ry
Cl Cl 0 0 50 50 ‏ب ٍ بي‎
H . S H ¢ 0 ‏أ و‎ 0
HO. HO. >< OH ‏ا‎ ٍِ cl 27 cl Qe 0 0 50
SA ’ BES oe 3 H . A H ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0
MeO MeO. x OMe ge cl 7 cl Qe 0 0 50 50 . H . 58 H ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0 ® ‏ل‎ ‎x oH p ‏اا‎ OH cl cl ‏ا‎ ‎0 0 50 520
N ‏“ا م‎ N ‏م‎ “o 9 H > H ¢ 0 ‏ما > أو‎
HO ‏نم‎ ‎N \
XN Me ‏رك مسو‎ cl ~7 0 0 ٍ 50
N S20 N° ©
N° 0 8 H & H . ° ¢ 0 9 7
N \ . A. ° gw ‏ل‎ ‎0 ‎0 ‎N Pa 2 620
N 0 N NN 3 H N° ©O ¢ 0 5 H ¢ 0 3 ‏صرت‎ ‎-+0 ‏با ا‎ ." 2 ١ ‏مر‎ a fre, 7 cl 0 0 N 820
N 820 A N 0
N° 0 + 9 H ¢ 0 ¢ So 0 ‏تس‎ ‏ب‎ ‏ل‎ 0 °
Nv, , cl 0 0 50
A §20 N No ‏كل‎ © 8 H + H ¢ 0 ¢ 0 2 ° cl N= ZZ 0
N N° >< OH , : : . ) ‏م‎ H © cl ‏أو‎ 0 °
N 820
N° 0 2 H ¢ So ~~ ١ ‏ال‎ | oH . ©, N= i, PZ cl a o 0 0 620 N _S=
N NT “o 3 oR ° . & H ¢ ” 0 ‏و‎ J 0
OH
Xp 0 cl 1, J A. °
Cl 0 0 0
N A 5 520 ِ 34 vy" N \ 1 “o ‏أو‎ 0 ¢ . 0
OH
‏ا‎ OH, cl 1h, J ‏ل‎ 0
Cl 0 0 0
N A 0
NO xX 3 vy" N \ 1 “o 9 0 ¢ > 0
Aon ° oy
Cl 7 0 1,
Cl 7 0
N 0
NS 9 0 i 3 0 no N No ‏و‎ 5 H ¢ 0 72 0 OH ‏ل‎ 0 = cl AN ° o Cl
N =0
NS 0 ‏لما‎ OYE ‏و‎ \ vy ¢ > ‏نا‎ ‎ZN ‎N ‎2 -( al = ZZ ‏ارج‎ OH 7 7 0 cl N 52° \ vy 0 0 - 0
N 8 ١ ‏”م‎ H 9 0 ‏ل‎ l - ‏ا‎ ‎s—, ,0 Ng
Cl NF
N 0 0 ‏ب‎ ‎NS cl 7 8 H 0 ¢ 0 9 0
N 8 8 H ¢ 0 ‏مطل‎ OH PY OH $2 ot
Cl org
Cl 7 0
N §=0 1 ‏الا‎ N 80
A H 0 NR ¢ "=o i $ ne ‏أو‎ 0
0 0 By \
J 2 0 cl
HO ‏م © راب‎
Cl >
N ‏ا "م‎ 0 R H
N =0 = 6. 0
A H 0 ‏أو‎ To 7° 7° 0 0
Ho, HO,,, cl 7 cl 7 0 0
N 0 N =0 ‏جل‎ =) of NS
A H O A H 0 ‏وا > أو‎ ¢ To 0 ~ \ 0 wl I cl 0 o HOW
N S520 Cl 7 ‏م‎ © ‏ج‎ H 0
N 0 ¢ 0 ‏سيرد ل‎ \ H O ¢ > ‏نوا‎ ‎1 ‏هليل‎ ‎x & Nl
Cl Cl 0 0
N .§=0 N _s=0 660 ‏ا‎ ‎’ "0 ‏بد أو‎ 0
Ny) 0 0 N
Cl 2 >< OMe 9 50 Cl 7
N 14 o 8 H 0 ¢ 0 N ‏"م‎ o 3 H ¢ 0 \ / 0 / > >—N ‏زي( \ مل‎ 3 r— 0 0 AF 0 AX» 0
Cl nN 0 0 5-0 — N™
N N-S50 \ ‏جلا‎ 7 0 ٍ H 0 ¢ > ‏ها‎ ‏و‎ - 0
0 \ oN (J HN
LUNN ‏يز‎ % 0 A ~ cl Cl 0 N 0
N _s=0 .8=0 6 ors ¢ * ‏ىوا‎ ¢ 0 2 = N ~N xn 0
N \ 0 x, ‏"م 2 , نان‎
Cl 0 9 50 N S20
N 7*5 N° 0 ) N $ H ¢ < 0 ¢ 0 9 = 0% N a
Low x OH cl 23
Cl 7 0 io 3 No N 3 S20 ¢ 0 A H ¢ 0 0 ‏مل‎ ١ ~~ \ o 0 lf cl I
Cl 0 9 ‏0ص‎ N 0 oy" 2 o N° O ¢ “lg ¢ 0
OH
‏بح‎ 5 oss, 0 7 ً 2 ‏لي‎ | AR, 0
N 1 50 N NS nN 0 3 H O . & H ¢ ” 0 ‏أ و‎ 0
OH H
‏بح‎ Be \ ty, J thy, ° cl cl LA 0 0 i 520 570 5 ‏"م‎ “o ay Yo £ & H & H ‏أ و‎ 0 ¢ 0
\ OH 0 BP \ \ 0 nt cl ‏محر‎ ‎Cl ‎0 20 9 50 N N 5
N ‏“ا "م‎ A H £ & H ¢ ١ 0 ‏أ و‎ 0 b b
By \ By \ tig °, 1, ° 9 Ly cl {2 0 0
N AE0 N 3
N° 0 N° © 8 S H ‏أ و‎ 0 ¢ 0 \
Yo 0 Be
S =
Cl , 0 ‏ار‎ ‎0 Cl =0 8 ‏ل‎ 5 9 520 $ H 0 N 2 “o ¢ 0 \ N ¢ So / OH . 0 Os NH ‏رت‎ J 0 7 = 77, . — 0
N 7 5 0 N 0 80 : N 0 ‏“جلا‎ 0 0 ¢ : 0
N 0 4 0 ‏نل لديا‎ N
Cl 0 {
N 50 0 ‏7م‎ 2
R H 0 Cl 7 > 0 0 \ or N . 50 ¢ og @ OH J N OH — i, ‏تت‎ 3 cl cl
AW 0
N _ 50 N . 50 \ of: 5 CON NS ¢ : 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
- ١ \ 11 ° 1 0 V “ SA cl LA 0 lo} 50 50
N ‏"م‎ o N 4 “o
H . S H ¢ : 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
- ١ \ ty O° 77, 0 7 9 SA cl LA 0 0 50
N ‏"م‎ o N 4 “o 5 H . S H ¢ : 0 ‏أ و‎ 0 1} yy > 0 ِ cl 0 c 0
N =0 0
N 6 50 . 8 H N 4 o ‏أ و‎ 0 BR H ¢ "So
F
~ 0 0 ِِِ 0
F
4“, LO 0
ARF 0 cl BN PORE
A H 0 0 ‏ب‎ ‎N N .§=0 ¢ 0 a NS 9 | 7 0 : | F > © c 0 5 F =0 W
N NS F
ِ 3 H O 0 ‏و‎ J = 0 0
N -0 7
A HO
¢ “0 © ‏ل‎ ‎> ‎" ° cl © 7 0 0 0 N 0 ‏ا‎ 820 NS
N° 0 5 HO 5 8 ¢ > 0 ¢ 0
\ I~ 8
N \ 7 th, ° cl > O 0 AL 520 cl 8 I J No A ‏ع‎ & H 0 0 N 5-0 ‏و‎ \ No > ‏ها‎ ‏يل‎ ١ 3:0 1 \
CD NX 5
SN cl ad
Srp
A
Cl N 0 520 ‏نا رم‎ 0 5-0 - ‏مانا .»م‎ ‏أو‎ 3 0 ‏يل‎ \ ‏م‎ 5 \ * ‏بر ير‎ 0 0 AX ~» o AL ~» cl ‏اه‎ ‎N 1 2
S50 N 5-0 ‏أو‎ a ¢ > ‏ها‎ ‎0 > ‏لا‎ ٠ ‏موب‎ ‎0 0 ‏“ير‎ ‎cl 8, cl 0 0
N _§=0 N ‏مح[‎ ‎ِ + N 0 3 H © ‏وا > أو‎ ¢ 0
HO 0 0 0 cl N 0 ’ =0
Ow ‏ب‎ ‎ٍ ‏د‎ HO cl ‏أو‎ 0 0 0 ‏تحت‎ ‎¢ ‏ماما‎ ‎HO, HO. o— o— cl cl 1 0 1 0
N 2 N _S=
Cor Cor ‏ها © ¢ ها > أو‎
F HO
7 9
N cl ! q 0 0 ‏اك‎ ‎AF J HO cl 1 “Ng { 0 .S=0 ¢ ‏ماما‎ ‎HO J > { cl 7
N
0 CQ
N _§=0 N \ \ NS { i > ‏نا‎ 2 O ‏ا و‎ cl
AL
Oe ¢ - ‏ها‎ ‎0, HO, 0 0 cl 7 cl 2 0 0
N _§=0 N _§=0 ‏."م‎ Cove 9 0 ¢ 0 osd HO. o NY o— (on cl 7 ‏يا‎ OMe 0 ‏زو‎ 0 {2 Ow 0 ) HO 520 ~ 15 pA Co < H ¢ To ‏.لا‎ 7) oH, =N Y =N y te, fre, cl 7 cl 7 9 520 9 520
N ‏"م‎ “0 N ‏م‎ “0 9 8 ِْ H ¢ 0 ‏أو‎ 0 7 \_ OH ١ 7 \_ oH ١ =N : =N Y cl LA cl ‏لي جر‎ 9 50 9 50 oy Nid “o oY 0 8 ‏م‎ H ¢ 0 ‏أو‎ 0
‏دي 0 و‎ ١ 0 0 7 =N 0 1, J
Cl 0 =0
N NS © Lo 8 H 0 N AL ¢ ‏ماما‎ 3 N° ¢ 0 0 0
N N
= ‏يا‎ ‎0 0
N S20 N S20
N° 0 N ©
H 3 H ¢ To ¢ 0 oY 0 0 0 Og 0
Cl H Cl H 0 0
N =0 0 or N AS or N° 5 . J HO A HO ‏أو 0 ) أ و‎ ) 0 0 oY 0 6 Og 0
Cl H Cl H 0 0 0 =0
A H 0 ِ ‏د‎ H 0 1 ~ ~ : 0 ‏أو‎ 0 ‏لد‎ <0 OH = OH
Cl Cl 0 0
N S20 N 820
N° 0 N° © 5 H S H ¢ ¢ 0 ‏أو‎ 0
N ‏و‎ N ‏وه‎ ‏ال ل‎ 58 7 7 ENF
Cl Cl 0 0 0 0
N N 5 N N 2 ‏د‎ H 0 ِ A H 0 ‘ ~ ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0 ‏ب‎ OH , OH , {A J 0 0
N S20 N 8g0
N° 0 N° ©
R H 3 H ¢ So ¢ So
<< OM ‏ار‎ IN
Cl 5 0 ty, 0 Cl /
N 820
NO 9 50 8 H N ‏"م‎ “> 0 8 H ¢ 0 x Me Xn. Me cl cl {A 0 0
N S20 N Sg0
N° © N° © 9 H S H ¢ 0 ¢ 0
Jo Jo x Q py Xu, 9 J cl cl {Te 0 0 50
N ‏"م‎ “o N ‏"م‎ ‘o 9 8 ِْ H ¢ So ¢ 0 0 0-- ‏بص‎ ‎LN ‎7 || oH ‏يا‎ ‎Na =z RA
Cl Cl 0 0 =0 50
N NS N ‏"م‎ “o 3 H O 5 H ‏ب ع‎ ¢ ‏و‎ J 0 : 0 ‏صم‎ _O O- 0 N = © “7 oH
Cl / “ Ny An, P 0 20
N SZ 0 ‏ل‎ © N 5-0 3 H NS ¢ 0 8 HO ¢ 0 ‏لام‎ 0O~ H 0 ] om tia, 7 ne J, oH cl
Cl NF 0 50 0 N ‏"م‎ “o
N _s=0 3 H 1 ~ \ No ¢ 0 so
_0._0~ _0._0~ 2 | 7 | oH ‏0ن‎ ‎N > N = > > ‏ل 2ل‎ =
Cl Cl 0 0
N =0 N 0
N a N a ‏د‎ H 0 A H 0 ‏أو‎ -0 ¢ Oo 0 .0.0- ‏طم‎ 2 ~N 7 2
Cl | 0 ‏محلا‎ ‎AFH ‎0 cl
N .8=0
NS
] 07 © 1 0 ‏د‎ HO ¢ > ‏ها‎ ‏لال ام‎ Cs ‏ركسي‎ JOH = A a | o— a 0 ‏صر‎ 2 0
Cl N N° o \ i) ¢ =
N _s=0 * 0 1 \ No so ®: ١ _O._0O~ 0 al Pe 7 0 ‏حم للب"‎ 0 x NZ
N _§=0 Cl ‏ل‎ ‎3 HO ¢ = 0 0 : N ‏ل‎ 0 1١
J HO
¢ > ‏وا‎ ‎5 5 + I, 0 + I, OH
NN, ‏كايا‎ ‎cl Qe cl QA 0 0 50 50
N 4 o N NT o
H J H
¢ 0 ¢ 0
NPN ‏ص‎ ‏اذ‎ 8 2 x, Me N
I {2 Spe
I SF
0 Cl
N 520 {A 0 0
J YY N 520 ‏ب‎ N ‏"م‎ 0 0 ‏د‎ H ¢ "So
0 0 0 nA, ‏مر‎ ‎AF ‎yp 0 0 ‏يل‎ 0
FF N 5=0
Cl ‏ال‎ ‏د‎ 0 0 3
N _s=0 ¢ 0 1 ‏و‎ 0
N rd ‏ريل‎ @ cl 5 0 =
N 50 Na | ,, o—
N Lo . h HO cl 0 8
N 0 ‏تج‎ ‎J HO ¢ > ‏نا‎ ‎| N ‏صن‎ ‎N OH 0. = 8 / ‏ل‎ al 5
Cl N 0 0 so N _s=0
N ‏سر‎ N\ N S
N° 0 $ H
H ¢ - ‏ها‎ ‎3 0 > 5 0 ‏مر‎ N OH / ‏أ‎ 2 cl 5 7 Cor ‏ولا‎ ‎Cl N 1 50 ‏؟‎ lo
N ‏كم‎ Oo N AL \ H N 0
A A H
: 0 ¢ 0
N
5 ‏ديملا ؛ِ‎ 7 ‏ب‎ >
X ‏م‎ 0 N 7 tee,
Cl 7 0
N S20 9 0 N 0
N A & H \ N ¢ 0 ¢ So = Yo of | i, ‏ملم‎ ‎0 ‎In, NH cl / ‏بد‎ ‎1 ° 0 Cl
N 4 o 0
R H 50 ‘ = 0 N ‏م‎ 0 ¢ 3 N ¢ "So
N
Fwy ١ OH F N \ OH ‏ل‎ "AZ > NF
Cl Cl 0 0
N 50 N _§=0 ‏ص‎ N A \ Or 5 ‏يه‎ NS ¢ : 0 ‏أو‎ 0 og" | og =, © "ْ 0 9 5 ‏لي‎ cl 15 ‏ل‎ ‎0 0
N 520 N 0
N° 0 N° © 8 ‏م‎ H ¢ 0 ‏و‎ 0 ‏بح ل وه ل 1 ينه‎ 0 0 520 520
N ‏وا "م‎ N ‏و "م‎ 9 8 3 H ¢ 0 ¢ 0 0 : ‏ض‎ ‎OH OH
N > N 4,
J 8 2 > 7
Cl Cl 0 0
N =0 =0
NS N NS
‏د‎ H 0 ِ A HO ‘ < ~ ¢ 0 ‏أو‎ 0 ‏ضح ضح‎
NE No
Cl Cl 0 0
N =0 0 ‏م‎ N NS
A HO A HO
¢ ae i 5 ‏أو‎ 0
N N
“0 ow - | on x ‏را‎ NL cl L cl £ 0 0
N =0 0
NS N NS
A H O A H 0 ‘ < £ 5 : 0 ‏أو‎ 0
N N
‏نام‎ OH
Opn Lp cl ; al E 0 0
N =0 0 ‏م‎ N NS
A H O h HO ¢ > 0 #7 ‏و‎ 0
N N
~ | o— 2 | 0 x I NL cl ‏ا‎ cl £ 0 0 0 0 ‏جل‎ 5 or WS
A H O A H 0 ¢ ‏مانا أو ماما‎
N \
Cl—¢ Cl—¢
J © — ‏م‎ ‎/ A / NF
Cl Cl
N 7 1 5-0 N 5-0 \ ‏جلا \ % 7 لا‎ 7 YS ¢ > 0 i 5 ‏أو‎ 0 ‏ايه مركا‎ roy {Ry WA 0
N 1 S20 N 0
N° 0 N° © 9 H S H ¢ So ¢ 0 7 cl OH \
N = PP 7 \ 2 0 cl ! ‏يه‎ QA 0
N NS 9 520 \ H © YY “o £ < A H 0 6 ‏أو‎ 3 0 © ‏بم‎ N
N 0 | ‏أن‎ 1 OH o nl a IRF
Cl 0 0
N 50 820 ‏7م‎ ‎N ‏"م‎ “o 3 Or 0 3 H ¢ - ‏ها‎ ‎3 0 0 H 0 H sl. ‏ا‎ ‎0 0 0 i, 0 I, 9 SA cl LA 0 0
N S20 N ,5g0 ‏م‎ 0 NO 8 3ْ H ¢ 0 ‏و‎ 0 0 H
NA IA oN | HO . ©
X 0 Cl iy,
Cl 27 0
N S20 0 0 N 0
N Vo & H
R H ¢ 0 ¢ So
0 \ = ‏احا‎ IL Pp oy" | cr ON 1.0, y 0 9 N 820 0 ‏لا‎ 0 & H
N ‏"م‎ #0 ¢ 0
A H
¢ "So
N 0 H ‏م‎ ‏م‎ SA
N Lz ~0 , °
Cl 0 0 9 0 0
N NS ‏ا‎ 0 ِ J H O ‏كم‎ 0
J > ‏ها‎ 3 H 3 ¢ 0
Z > N
Xr 0 7 ‏اه‎ ! on ~N x = 0 ‏ا‎ al /
N 1 S20 N 1 =0 ove 0 8 H A HO ¢ 0 ¢ To 7 ‏إل 7 لم‎ <n OMe 0 OMe / AF / FF
Cl Cl
N 2 N 2 50 .S=0 ‘ ‏ب‎ T < : 0 ‏أو‎ 0
N
—L W\_ oH AN ‏ل‎ NP cl / = o Ne) |, P—
N 0 7 ‏م‎ Cl
No # 5 rr 8. ‏أ و‎ 0 N 50 ‏يل‎ ‎A H 0 ¢ To 2 1
N—, OMe —~ 3, OH
AL Ne
Cl Cl / 0 0 _ N -0
Boh Ro
A H © J H O ‏و‎ J ” 0 3 0 =N N ‏ب‎ 22 00 > ‏حلا‎ OMe /. ‏اا‎ / ZZ 0 = Cl
Cl \ 0 0 _
N _§=0 N N 5°
N 3 J H £ 59 H ¢ © 0 ‏أ و‎ 0
Cl N =N — 0 ‏ل“‎ ‎. WOH cl / = Sz cl 9 0 0
N N S50 N _s=0 ‏ع‎ 3 H 0 J N 0 ‏نا > ¢ 0 أو‎
N N
‏ل ب‎ OH C—~
N 1, = N = cl / al 0
N 0 0 ‏سم‎ N \-S50 59 HO J H 0 ‏أو‎ 0 ¢ — “o
N
7 ‏لا‎ bo — oH _ 2 N LZ cl N 5 ‏بل‎ 9 0 0 0 N N20
N 4 o \ Nb 3 H ¢ \g ¢ 0 0 H ‏ا 0 م‎ o sl < J ‏ا‎ < A 0 0 0 i, cl 7 cl 7 0 0 0 0 pelt yw 5 H . & H ¢ 0 ‏أو‎ 0
OQ H ‏م‎ 0 H ‏م‎ ‎Oe SI. 0 ter, 0, i, 0 SA cl LA 0 0
N S20 N S20
N° 0 N° © 9 8 ٍ & H ¢ 0 ‏أو‎ 0 = H H
ANE LN
FaC 4, 0 ‏0وع‎ 4, 0
Ure 7 Hy, 7 cl cl 0 0
N S20 N 820
N° 0 N° © 9 H SA H ¢ 0 ‏و‎ 0 ‏يبلا‎ OH OH oy Sy ‏حل‎ ‎0 0
N 520 N 820
NO N © 5 H ‏ب‎ H ¢ So ¢ So cl ee cl Fat 0 0
N S20 N S20
N° © ‏م‎ ©
H & H ¢ 0 ¢ 0 5 \
Cle. 0 cl 5 ‏ال‎ cl F 0 9 ٍٍ
N S20 N 25
N 0 N 8 H 5 H ¢ 0 0 0 OH
HO A
E> i 0 0 oN ‏ام‎ TA = Hy, 6: 0 5 ‏ل‎ ‎¢ * ‏مما‎ ‎: 0
N 5g0
N° © 2 H ¢ So = OH N { OH 2 - | 2 o- 7 ‏ا‎ . cl A, a °° QA 9 0 _
N No N 5 9 H 2 H ¢ 0 ¢ So { \ cl & 1. 2
Ph ‏ا‎ O-N 7 0 50 0
N ‏"م‎ ‘o N 820 . S H ‏كم‎ © ‏و‎ J 0 & H ¢ 0 0 0 1 Ome I OMe cl cl ph 5 ‏حل‎ Ph 0 0 50 50 bol No N No . ‏د‎ H . A ٍّ H
J 0 ‏أ و‎ 0
N 0
Tw, I pr
SN cl /
N 0 ‏ورم‎ ‏ل بده‎ 0 Lo fo, N a ¢ ; 0 0 .
N S520
N° 0 ‏ب‎ H ¢ 0
NX
A OH 33 c ON I~ ‏ا‎ ‎Q oN 0 50 0
N Ne) cl 7 ْ H = 0 ¢ 0 4 520
N° O ‏م‎ H ¢ "So 0 0
O— ,, 0
SN $7.40 cl cl 0 0
N .§=0 N _§=0
Seal CC ¢ ~ <> : 0 ‏و‎ J 0 0 0
HNL HA, 0 cl cl 0 0
N . 5=0 N _§=0
Seal CO ‘ ~ < : 0 ‏أ و‎ 0 0 0 / / 0 NH o NH 7 0 27 5 1 0 7 9 Ly cl {2 0 0 520 50
N 4 “5 N ‏م‎ “o 5 8 S H 9 0 ¢ 0 9 0 —
SN | o NH , 7 0 27 5 1 0 7 9 Ly cl {2 0 0 520 50
N 4 “5 N ‏م‎ “o 5 8 S H ¢ 0 ¢ 0 / OH 0 ‏ارب‎ ‏ل‎ ‏ألا‎ oN °~ 5 0 0 ‏كر‎ ‎fe, cl 7 SA 0 0 50
N Ve
N 4 o A H 5 H ‘ o ¢ 0
/ “١ /
N 0 N
NA ‏المح نا‎ \ — — 0 N | 0 N , 7, 0 7 , 7 0 7 9 55 ‏لي‎ cl {2 0 0 50 50
N 4 “o N ‏ًا "م‎ 8 ‏م‎ H ¢ 0 ¢ 0
OH OH l, OMe OMe 5 ‏حل‎ :
Ph Ph 0 0 0 0
N N AZ N N A s 9 H s 9 H
J 0 ‏أ و‎ 0
OH OH
‏ولام‎ Ome
Cl Cl 5 ‏حل‎ Ph “Ph 0 0 50
N ‏"م‎ “0 N NT “0 58 H ‏ب‎ H ¢ 0 ‏أ و‎ 0 0 3 o.NHz
N X, t 0 7 1 cl {2 0 0 ِ ©-_ 50 cl = 6:1 “0 8 H
N =
A H O
¢ 0
NY NY
N | N I 0 0 J
Cl Cl 0 0 520 50
Ber ° Ry we 5 H 8 H ¢ "So ¢ 0 © I 0 95 ra 9 LAr H 0 0 i) 0 0
BA nN 0 BA ‏ا‎ ‎0 H £ & H ¢ 0 ‏أ و‎ 0
TY
0 0 0 gat A 0 520 l
N a) 0 i + o H O—
NF
3 Cl 0 0 ow ) HO ¢ “0 1 0 LS ©. © ‏مرج‎ ZA 0 9 520
N, 820 N ‏"م‎ o
N° 0 A H £ $ H 6 < 0 ‏أ و‎ 0 * 0 3 pl ‏مل 6 ل‎ 0 0 N 50
Lome N 0
J 3
Cl ¢ 0 0 =0 } \ OY wd 9 | ) 0 87 0 cl 5 ‏أ تمل‎ ‏ل“‎ ‎0 ‎9 50 {
N No 0 i & H OMe
NF
3 © al 0 =0 6: ¢ ‏ماما‎ ‎ 0 9 © a gar 0 5 ‏بأ‎ ‏ل“‎ ‎0 ‎9 520 9 520
N NT > N nN “o £ & H 5 H ‏و‎ J 0 ¢ 0 ~, OH
AL 0° 0
A feats 0 ‏؟‎ Lo
N_ N _§=0 N Vo > ‏ذا آلإ‎ A H 3 HO ‏ما‎ ‎£ < = < 0 ‏أ و‎ 0
CH OH
NF FPF
Cl Cl
SX, 25 ‏رام‎ ‎NN .§=0 N__N _8=0
Yr 601 £ ‏كت‎ ZZ <> ZZ ‏أ و‎ 0 ¢ 0
., JOH ِ ‏حك اه‎ ‏رام‎ o cl 0 ‏ل‎ §=0 x NW 0 2 | J Ho ‏نا © ¢ 0ع اا‎
N ‏"م‎ o
R H
¢ So
OH
OCF PN cl 7 H 0
N _§=0
CU or : xe ) 0 ‏"م‎ ‘0 ‏و‎ 3 H ¢ So _ y—OH OH dL I, ‏صم‎ CF, cl A ‏سا‎ ‎cl ‎0 ‎N N _s=0 0 0 1 = s H 0 N NS ‏أ و‎ 0 5 H ¢ 0
OH
NZ cl 5 ‏ام‎ ‎0 ‎PORT: ‎. > ‏نا‎ ‏وأيزومر فراغي منها؛ ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ملح مقبول صيدلانيا من الأيزومر الفراغي منه.‎
HE ‏من ا لاختراع الحالى على مركب حيث يكون للمركب بنية منتفاة‎ AT ‏يشتمل تجسيد‎ 91 1
HO—., A ~~ A 5 ‏اسار ب 0 5 ال ا ار‎ a i E Gt, - } ‏الس‎ A ‏الحا : ب‎ ~ —
SF 1 ‏الا‎ 0 Ne, SF EN 1 Ty . ‏ب‎ ‎dN o~ Noo ‏ان‎ Yr kN ‏و‎ 7 i Co ‏ِل 3 3 1 م ب‎ ‏سا اليا‎ N pen I 5 =0 aay ee MN on, 0 Bay
AY Ser Ree NTR J ‏ب‎ 0 Tae ‏ب “يج اص‎ ‏م‎ 3 1 ١ ‏جحي الا ~ ع 1 7 الا‎ { 3 1 | HOO 5 X | | Ho 5, wr gy” ‏تب‎ 4, ~ gy” ‏تي‎
‏الح‎ Mg
JN one ¢ OMe ‏ما‎ Ah Xa ‏أ 1 م يما‎ SE
I mt : ‏ب“ ام 5 دا - 7 ب‎ "5 ‏يا 5 ب ربا‎
IN ‏لحم لكتم الله كم‎ oY 1 ‏م‎ 3 2 3 § ¢ del} X SK 1 ‏رايم‎ ‏يتنا‎ NL ‏أ الحا ا ل صر‎ . 3
SN YY ‏ير‎ 8 SINT ‏صيصب‎ NS { X id HOO A | 1 HO meme ee ‏اي نه‎ A Me oy Sen ‏ب : ب‎ ‏ب‎ ‎0 ‏سس‎ ‎Oy I - 8" 8 N 0 ‏ام ل م‎ 7 0 ‏لح ب . مر ان‎
J [oy i ~ ‏ب‎ = 3 0 ‏ب‎ ci, ‏ا ل و‎ ٠. ‏رن اص ب م . ب‎ i ‏ب‎ i £3 SF ‏كص‎ i £ 3 { 5 S$ ‏ب‎ i wag NL a ALSO Na NL ‏غم‎ AL 8=0 5 NE <>“ 1 6 ‏جد أل مح ات يا‎
CX LJ aoe (CX JJ wo oY ‏ال + كا ان‎ ‏ينا‎ 5 R nN pS ‏سن > 3 الما‎ ¢ ~~ 7 nt
O— 7 \
No
LL N
3 4 5 = 3 = OH
A . EN cl 5 ‏ا‎ cl, 3 3
Sony Pp a, ‏سل‎ — 5 RY I " A ‏لا و‎ 3 ٍ . A ‏ب 7 ب‎ i ¥ 7 3 ‏ل‎ ‎_ 1 ‏ا‎ \ ; Le yl Nn ‏لق آذ‎ N= Na HC 820 5 i > 5. iy WK & ‏أ‎ pe ‏ب حي‎ iH x
Zz ‏ا‎ i N 0 ! i i Hi 3 £ : ٍْ 1 { 0 1 ‏ب‎ ‎x SY AL ‏ذا > 0 ’ بح‎ eed ‏موري اص : بي اح يما لة‎ 0 ‏ا‎ No “ ‏لكر‎ NH 5 a wl 2 ST i) 0 = Na 0 4 ‏ال‎ ‎i 3 ‏متي“ ّ صم 6 5 اين‎ - 3 { ‏"م‎ {
FF WX ~~ 2 a wo a “ ‏ل م ا 6 [ ا مر‎ 1 9 No 5 ‏ّم‎ YT i EN 0 i ‏أ | = 1 ب من ليك‎ - 1 Fa
TN N NTR Ay S70 Va 8 ‏يس‎ Ay 5=0 5 3 i J oO { X ْ ] 1 QO ‏تسلا تبه حا “اذ‎ Sp ‏ني‎ ‎Q ; O
‎oe‏ 5 حم ‎wn,‏ § ; ‎a LL 37‏ إ!... 3 اال صن ‎i {‏ ‎SY AN‏ 2 ب ‎Sm, Oo‏ ‎i = 0 on‏ ‎a‏ يح من احم امي م نب 1 5 ين ييا ‎o i TN‏ بر ‎i x 5 i‏ ال ‎N J Yim, I ~‏ سلا ‎fn 5 . A 5 A‏ ‎Coy ] oe‏ “ نه لا 3 ‎SN‏ ‏0م - ]ا | ل ‎“US G hy‏ ‎No‏ لسر هسل 880 ‎JB‏ ا ‎Nerd oN‏ ‎MN 3‏ ~ ص ب ب 0 ب 0 8 - ‎i‏ 1« مه بج تي .= م 1 4 ‎OH‏ [ ]ل ‎{XX | [ wo WX‏ ب ‎AF‏ ال — = ‎aR NS‏ ‎pe RS‏ 0 تت ‎Mond‏ : حا ا حا > 2 اف اا ‎J 3 Q i‏ ‎N ™ .‏ سا - ‎LL A Ny‏ ‎pe‏ 1 اح م 5 ‎eS‏ ‎Q‏ بحسا 0 ‎Smal‏ ‎SER Sa, ies so‏ - ال كم 13 نا 5 ‎hal‏ م ~~ 5 حصلا ~~ ‎J‏ صلا 1 ار << ثم 1 0 ‎a‏ ال ا اناه از د ا د | َي ؟ ‎gl‏ 1 3 سم “8 أو امج 1 ال لد ‎TE Fog oN AE‏ الم ‎Fry eB‏ الم لم هي مي لم نم" رح م ‎A‏ ‎H 5, xX : Hi‏ 1 ; 13 ‎SR | | 0, . 1 : |:‏ 5 ‎oN 3 -‏ ]ل 1 0 : ال ‎Fret Mey aE ha Sey we‏ . { ‎N \‏ 52 ا ‎Tyee, JOH‏ ‎i jd a. pd ea‏ كح تام 0 ‎al 0 TN‏ ‎PR } 5, { i‏ 5 ‎har a med‏ الت ‎TN ad‏ ب 0 م ‎oY aN‏ احم ‎FN‏ ‎i i 5 7 i 1‏ 5 و :0 ‎No SF 0‏ يكلس امس 8 حر ‎ay ١‏ 5=0 م ا حي يا ‎J‏ = ‎Sey NTR‏ ; 2 ل مي ا 0 \ 5 ‎i 1 HO ¢ X 4 5 no‏ $0 ‎oo >‏ 0 الصا سبي ‎Oo a NS‏ - بلا حك ‎be‏ . ‎x‏ ‎A oy‏ 9 " م 0 .ا اا مص ‎GC s Te‏ ا صما لفيا ‎I‏ 3 ‎Poy 8 { - \‏ ‎Tw \‏ 0 § | - ب 7 ‎Ad 3‏ ينتيل ‎de Ae | . ot‏ ‎SA‏ ا با ‎Ty r A 2 AT‏ سم ل 2 } 0 { ل + £ ‎GO‏ ا ‎ia Ny‏ ‎i‏ 1 م 4 ‎i i‏ 0 ,5 ‎i =‏ عن سس ماخ 4 1 ‎MN‏ رسك ‎s \ & N Rg NT 5 J £7 N gh NT 8‏ ‎HD 0 dr HO‏ إٍْ 8 4 ‎af !‏ & \ > نل ع ا > ل ‎A 3 AN‏ ~ \ مي ‎NL a7‏ “تتلا ¢
9 7 ا : ‎LN‏ ‎My OH 0 i‏ ‎Ty, OH Ny WH‏ ا عا . ‎al‏ سيا } .~~ ‎Ve SN‏ ‎A 0 5‏ 8 5 ُو وم 5 بحام 3 § أن ‎A Jy Ro A‏ ل ‎a2 fd So A‏ سا تا “ب حب ‎SNM‏ كيرح بايا سس نحت . يح يا ا تي ‎py‏ ا ‎A 0‏ تبي ‎A‏ لي 0 ا "0 سلما ‎ GRle oo‏ سانا 0 ‎Ghee‏ ‎J‏ § م 2 م رحن 7 اا ان 2 3 ‎Ti‏ ‎Ton Je BN ov‏ ل با 88 ‎Je pa Yew = ed Tht‏ ‎Py Say‏ م ةا تيا ا - ‎Ho Sd‏ ل سم ةا ا احم ‎Wf JY‏ ‎OOo‏ علينا - ‎Qo‏ صلا ري 5 ا يجيد ‎ni‏ 7 تريح “ميب ‎i |‏ م ‎NM‏ م ‎NM‏ ‎OH‏ رض ‎LH Sy‏ تمي جه لمن مت ‎Sal NT SEN . os A‏ : ‎ai, Os J 5 ORY‏ ‎Q 8‏ سسلا جِ الجا ‎S— 5 1 i‏ كم احم ادي | ضمحو حم ‎CN‏ ‏0== ل الآ نك 7 لامع الل ا الا كس . ا ‎NH‏ مخ > & ‎et! Fo‏ 8 م ري 3 ب 3 ا ‎CX We (NCI ١١‏ ‎A gy” pe Mme Seay” gi‏ ¢ وايزومر فراغي منها ¢ ملح مقبول صيد ‎(die wy‏ ملح مقبول صيد ‎wy‏ من ا لأيزومر الفراغي منه. 2. المركب وفقاً للتجسيد 91 أو الملح المقبول صيدلانياً منه. 3. يشتمل تجسيد آخر من الاختراع الحالي على تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفقاً لأى من التجسيدات 92-1 أو الملح المقبول صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة ‎dais‏ ‏94 يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على طرقة ‎dalled‏ سرطان؛ تشتمل الطريقة على: إعطاء إلى مريض بحاجة لها كمية فغّالة علاجياً من المركب وفقاً لأى من التجسيدات 92-1 أو ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه. 0 1 5 9 . الطريقة وفقاً للتجسيد 94 3 حيث يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم . 6. الطريقة وفقاً للتجسيد 94؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان التدى ‘ سرطان القولون ‘ سرطان الجلد ‘ سرطان الجلد ‘ سرطان المبيض ‘ سرطان الكلى ‘ سرطان ‎(dal‏ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة ¢ سرطان الغدد اللبمفاوية ¢ سرطان الغدد اللبمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة؛ سرطان الدم؛ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد.
7. الطريقة وفقاً للتجسيد 94؛ ‎Gus‏ يكون السرطان ‎Ble‏ عن ميلوما متعددة.
8. الطريقة وفقاً للتجسيد 94 تشتمل أيضاً على إعطاء المريض بحاجة لها كمية ‎Aad‏
علاجياً من مركب فعّال صيدلانياً إضافي.
9. الطريقة وفقاً للتجسيد 98( حيث يكون المركب الفغال صيدلانياً الإضافي عبارة عن كارفيليزوميب.
0. الطريقة وفقاً للتجسيد 98( حيث يكون المركب الفعّال صيدلانياً الإضافي ‎Ble‏ عن
1. الطريقة وفقاً للتجسيد 98( حيث يكون المركب ‎JB‏ صيدلانياً الإضافي عبارة عن
سيتارابين.
0 102 يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على استخدام مركب وفقاً لأي من التجسيدات 1- 2 لعلاج السرطان في خاضع.
3. يشتمل تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي على مركب وفقاً لأي من التجسيدات 92-1 في تحضير دواء لعلاج السرطان. 4. المركب وفقاً للتجسيد 103؛ حيث يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم.
5 105. المركب ‎Wy‏ للتجسيد 102( حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الجلد؛ سرطان الجلد؛ سرطان المبيض» سرطان الكلى؛ سرطان الرئة؛ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة؛ سرطان الدم؛ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد.
6. المركب ‎ay‏ للتجسيد 102؛ حيث يكون السرطان عبارة عن ميلوما متعددة.
0 107. المركب وفقاً للتجسيد 102؛ ‎Cun‏ يكون السرطان عبارة عن سرطان الدم ‎elas‏ المنشاً الحاد .
8. المركب وفقاً للتجسيد 102؛ حيث يكون السرطان عبارة عن سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين. يتم توجيه تجسيد آخر من الاختراع الحالي إلى طريقة لتثبيط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية
5 1 بخلية تشتمل على ملامسة الخلية مع المركب بالصيغة 1 بكمية فعّالة لتثبيط بروتين سرطان الدم
بالخلية النخاعية 1 بالترافق مع أي من التجسيدات أعلاه أو أدناه. في أحد التجسيدات؛ يكون
التلامس في المعمل. في تجسيد ‎AT‏ يكون التلامس داخل الجسم الحي. في أحد التجسيدات؛ يشتمل التلامس على إعطاء المركب إلى خاضع. في أحد التجسيدات؛ يكون الإعطاء عن طريق ‎call‏ عن طريق غير معوي ‎٠»‏ بواسطة الحقنء بواسطة الاستتشاق ‎inhalation‏ عبر الأدمة ‎ctransdermal‏ أو عبر المخاط ‎-transmucosal‏ في أحد التجسيدات؛ يعاني الخاضع من السرطان. يتم توجيه أحد تجسيدات الاختراع الحالي لطريقة لمعالجة سرطان؛ تشتمل على إعطاء إلى مريض بحاجة لها كمية فعّالة ‎Ladle‏ من المركب بالصيغة 1 أو تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب بالصيغة 1» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ مقبول صيدلانياً» بالترافق مع أي من التجسيدات أعلاه أو أدناه. في أحد التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن ورم خبيث بالدم. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتكون من سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الجلد؛ 0 سرطان الجلد؛ سرطان المبيض؛ سرطان الكلى؛ سرطان الرئة؛ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية» سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة سرطان ‎pall‏ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد. في أحد التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن ميلوما متعددة. في تجسيد آخر؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة إعطاء المريض بحاجة لها كمية ‎iad‏ ‎Ladle‏ من مركب فعّال صيدلانياً إضافي على الأقل. في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الفعّال 5 صيدلانياً الإضافي عبارة عن كارفيليزوميب؛ بالترافق مع أي من التجسيدات أعلاه. تشتمل الطرق المقدمة في هذه الوثيقة على تصنيع واستخدام التركيبات الصيدلانية؛ التي تتضمن واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في هذه الوثيقة. يتم أيضاً تضمين التركيبات الصيدلانية منها. في عناصر حماية أخرى؛ يمكن أن يحتوي مركب مقدم في هذه الوثيقة على واحد أو أكثر من المجموعات الوظيفية الحمضية؛» وبالتالي تكون قادرة على تكوين الأملاح المقبولة صيدلانياً مع 0 قواعد مقبولة صيدلانياً. يشير المصطلح "أملاح مقبولة صيدلانياً” في تلك الحالات إلى قاعدة غير سامة نسبياً وغير عضوية أو أملاح إضافة قاعدة عضوية من مركب مقدم في هذه الوثيقة. وبالمثل يمكن تحضير تلك الأملاح في الموضع أثناء عملية الفصل النهائي والتنقية الخاصة المركب؛ أو عن طريق تفاعل بشكل منفصل المركب المنقى في الحمض الحر ‎free acid‏ الذي تم تكوينه باستخدام قاعدة ‎base‏ مناسبة؛ مثل الهيدروكسيد ‎chydroxide‏ الكريونات ‎carbonate‏ البيكريونات ‎bicarbonate 5‏ الخاصة بكاتيون فلز ‎metal cation‏ مقبول صيدلانياً مع ‎cammonia Ls ga‏ أو مع أمين ‎amine‏ أولي عضوي مقبول صيدلانياً؛ أو أمين ثانوي؛ أو ثلاثي. تشتمل الأملاح التوضيحية
القلوية ‎alkali‏ أو الأملاح الأرضية القلوية ‎alkaline earth salts‏ على الليثيوم ‎lithium‏ والصوديوم ‎csodium‏ والبوتاسيوم ‎cpotassium‏ والكالسيوم ‎ccalcium‏ والماغتنسيوم ‎magnesium‏ وأملاح لألومنيوم ‎aluminum‏ وما شابه ذلك. تشضتمل الأمينات العضوية ‎organic amines‏ التوضيحية المناسبة لتكوين أملاح إضافة القاعدة ‎base addition salts‏ على إيثيل أمين ‎cethylamine‏ أو داي ‎Ji 5‏ أمين ‎«diethylamine‏ أو إيثتيلين ‎gh‏ أمين ‎cethylenediamine‏ أو إيقانول أمين ‎cethanolamine‏ أو داي إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ ببرازين ‎piperazine‏ وما شابه ذلك (انظرء على سبيل المثال» ‎etal‏ 6ع:86.؛ أعلاه). يمكن أن توجد عوامل الترطيب ‎(Wetting agents‏ والمستحلبات ‎cemulsifiers‏ والمواد المزلقة ‎Jia cJubricants‏ كبريتات ليوريل الصوديوم ‎sodium lauryl sulfate‏ وسيتيارات الماغنسيوم ‎cmagnesium stearate 0‏ بالإضافة إلى عوامل التلوين ‎coloring agents‏ وعوامل الإطلاق ‎release‏ ‎cagents‏ والعوامل المغلفة ‎ccoating agents‏ وعوامل التحلية ‎csweetening‏ والمواد المعطية للنكهة ‎¢flavoring‏ وعوامل إكساب عطر ‎cperfuming‏ والمواد الحافظة ‎cpreservatives‏ والمواد المضادة للأكسدة ‎.antioxida‏ ‏تشتمل أمثلة المواد المضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ المقبولة صيدلانياً على: )1( المواد المضادة للأكسدة القابلة للذويان في الماء؛ ‎Jie‏ حمض الأسكوربيك ‎cascorbic acid‏ وهيدروكلوريد سيستين ‎«cysteine hydrochloride‏ وباي كبريتات صوديوم ‎bisulfate‏ 9001010» وميتا باي كبريتات صوديوم ‎metabisulfite‏ 7ن ل0؟» ووكبريتات صوديوم ‎sodium sulfite‏ وما شابه ذلك؛ (2) المواد المضادة للأكسدة ‎AL‏ للذويان في ‎antioxidants cull‏ 011-5010016» مثل بالميتات أسكورييل ‎ascorbyl‏ ‎palmitate‏ وهيدروكسي أسينول تمت معاتجته بالبيوتيل ‎«(BHA) butylated hydroxyanisole‏ 0 وهيدروكسي تولوين تمت معالجته بالبيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ (3111)؛ وليسيثين» بروييل جالات ‎«propyl gallate‏ وألفا توكوفيرول ‎calpha-tocopherol‏ وما شابه ذلك؛ و(3) عوامل خلابية فلزية ‎chelating agents‏ اماعه؛ مثل حمض السيتربك ‎citric acid‏ وحمض إيثيلين داي أمين طرطريك ‎ethylenediamine tetraacetic acid‏ (01ع)» وسوربيتول» وحمض الطرطريك ‎ctartaric acid‏ وحمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ وما شابه ذلك. 5 يمكن أن تحتوي تركيبة صيدلانية أيضاً على مواد مساعدة ‎Jie adjuvants‏ المواد الحافظة؛ وعوامل الترطيب»؛ وعوامل الاستحلاب؛ والعوامل المشتتة. يمكن ضمان الوقاية من تأثير الكائنات الحية
عن طريق تضمين العديد من العوامل المضادة للبكتريا والعوامل المضادة للفطريات؛ على سبيل المثال» البرابين ‎cparaben‏ وكلوروبيوتانول ‎cchlorobutanol‏ والفينول 0110001 وحمض السوربيك ‎csorbic acid‏ وما شابه ذلك. يمكن أن يكون من المطلوب أيضاً أن يتم تضمين العوامل الخاصة بتعديل التوتر ‎Jie ctonicity-adjusting agents‏ السكريات وما شابه ذلك في التركيبات. بالإضافة لذلك؛ يمكن أن يحدث الامتصاص الدائم للصورة الصيدلانية القابلة للحقن عن طريق تضمين عوالم تؤخر الامتصاص مثل ألومينيوم مونو ستيارات ‎aluminum monostearate‏ وجيلاتين. في بعض الحالات؛ حتى يتم تمديد تأثير واحد أو أكثر من المركبات المقدمة في هذه الوثيقة؛ يكون من المرغوب فيه إبطاء امتصاص المركب من حقن تحت الجلد أو في العضلات. على سبيل المثال» يمكن تحقيق امتصاص متأخر لمركب معطى عن طريق غير معوي عن طريق إذابة أو 0 تعليق المركب في ‎sale‏ ناقلة زيتية ‎vehicle‏ ازه. يتم إعطاء مركبات الاختراع الحالي لمريض بمقدار فعال علاجيًا. يمكن إعطاء المركبات بمفردها أو كجزء من التركيبة أو الصيغة المقبولين صيدلانيًا. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إعطاء المركبات أو التركيبات جميعها مرة واحدة؛ على سبيل المثال على هيئة حقن مقدار كبير؛ التوصيل المتكررء ‎Sia‏ بواسطة مجموعة من الأقراص؛ أو يتم توصيلها إلى حدٍ كبير على نحو متسق خلال فترة من 5 الوقت؛ على سبيل ‎(JB‏ باستخدام التوصيل عبر البشرة. يمكن أن تتغير جرعة المركب أو التركيبة بمرور الوقت. يتم اقتراح كل التوليفات؛ طرق التوصيل وتسلسلات الإعطاء. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي وفي بعض عناصر الحماية؛ المركبات الفعّالة صيدلانياً الإضافية الأخرى؛ إلى مربض إما عن طريق الفم؛ المستقيم؛ عن طريق غير معوي؛ (على سبيل المثال؛ في الوريد؛ في العضلات؛ أو تحت الجلد) داخل الصهريج؛ داخل المهبل؛ داخل الغشاء 0 البربتوني؛ داخل ‎cilia)‏ موضعياً (على سبيل ‎(Jal‏ مساحيق؛ مراهم أو قطرات)؛ أو على هيئة بخاخ شدقياً أو أنفياً. يتم اقتراح كل الطرق المستخدمة من قبل أولئك الهرة في المجال لإعطاء عامل فعّال صيدلانياً. ‎(Sa‏ إعطاء التركيبات المحضرة كما هو موصوف في هذه الوثيقة في صور مختلفة؛ بناءً على الاضطراب محل المعالجة وعمر؛ حالة؛ وزن جسم المريض؛ كما هو معروف جيداً في المجال. 5 على سبل المثال؛ عند إعطاء التركيبات عن طريق ‎(Sa ill‏ صياغتها على هيئة أقراص؛ أو ‎(pas‏ حبيبات؛ مساحيق؛ أو أشرية؛ أو للإعطاء عن طريق غير معوي؛ ‎(Sa‏ صياغتها على
هيئة حقن (في الوريد؛ أو في العضلات؛ أو تحت الجلد)؛ مستحضرات تسريب بالتقطير ‎drop‏ ‎«infusion preparations‏ أو تحاميل ‎suppositories‏ بالنسبة للتطبيق عن طريق الغشاء المخاطي العيني؛ يمكن صياغتها على هيئة قطرات للعين أو مراهم للعين. يمكن تحضير هذه الصياغات بواسطة الطرق التقليدية بالترافق مع الطرق الموصوف في هذه الوثيقة» و؛ حسب الرغبة؛ يمكن خلط المكون الفعّال مع أي مادة إضافة تقليدية أو سواغ تقليدي» ‎Jie‏ مادة ربط ‎cbinder‏ عامل تفتيت ‎«disintegrating agent‏ عامل تشضحيم ‎dubricant‏ عامل إصلاح ‎ccorrigent‏ عامل إذابة
‎solubilizing agent‏ مادة مساعدة للتعليق ‎suspension aid‏ عامل استحلاب» أو عامل طلاء. يمكن أن تكون الصبغ المقبولة للإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولات (على سبيل ‎(JE‏ ‏كبسولات جيلاتين) « برشامات ‎ccachets‏ أو حبوب» أو ‎(abil‏ أو أقررص استحلاب ‎lozenges‏ ‏0 (باستخدام قاعدة نكهة والتي تكون عادة ‎Ble‏ عن سكروز» أو الصمغ العربي ‎cacacia‏ أو صمغ الكثيراء ‎(ragacanth‏ أو مساحيق؛ أو حبيبات؛ أو محلول؛ أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ أو مستحلب زيت في ‎oil-in-water sl‏ أو ماء في ‎ewater-in-oil Cu)‏ أو في شكل إكسير ‎celixir‏ ‏أو شراب؛ أو في شكل باستيليا ‎pastilles‏ (باستخدام قالب خامل ‎Jie inert matrix‏ الجلاتين والجليسرين؛ أو السكروز وصمغ الكثيرا) و/أو في شكل غسول للفم؛ وما شابه ذلك؛ وكل منها 5 تحتوي على كمية محددة مسبقاً من مركب مقدم في هذه الوثيقة على هيئة مكون نشط. يمكن إعطاء التركيبة أيضاً في شكل جرعة كبيرة؛ أو في شكل معجون؛ أو في شكل عجينة. تشتمل التركيبات عبر الفم بصفة عامة على مادة مخففة خاملة أو ‎sale‏ حاملة قابلة للأكل ‎.edible carrier‏ في صور الجرعات الصلبة للإعطاء عن طريق الفم (كبسولات؛ أقراص؛ حبوب أقراص استحلاب أو مساحيق وحبيبات وما شابه ذلك؛ يمكن خلط المكون الفعال مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً 0 واحدة أو أكثر من سترات الصوديوم أو فوسفات ثنائية الكالسيوم و/أو أي مما يلي: (1) مواد الملء أو مواد التمديد ‎extenders‏ مثل التشضاء ومركبات سيكلو ديكستيران ‎ccyclodextrins‏ والاكتون والسكروز» والساكارين ‎csaccharin‏ والجلوكوز» والمانيتول» و/أو حمض السيليسيك ‎tsilicic acid‏ (2) المواد الرابطة ‎Jie‏ على سبيل المثال» كريوكسي ميثيل سيليلوز ‎«carboxymethylcellulose‏ ‏أو سيلولوز ببلورة دقيقة ‎microcrystalline cellulose‏ صمغ كثيراء ‎gum tragacanth‏ أو مركبات 5 ألجينات ‎calginates‏ والجيلاتين أو؛ بولي فينيل بيروليدون ‎epolyvinyl pyrrolidone‏ السكروز و/أو صمغ الكثيرات؛ )3( المرطبات مثل الجليسيرول؛ )4( عوامل ‎can ml‏ مثل أجار-آجار ‎agar-‏
7 كربونات كالسيوم ‎carbonate‏ صتستعلهه» أو نشا البطاطس أو التابيوكا ‎ctapioca starch‏ أو حمض ألجينيك؛ ‎Primogel‏ أو سيليكات ‎dima silicates‏ وكربونات صوديوم؛ )5( ‎Hala dese‏ للمحلول ‎solution retarding agents‏ مثل البرافين ‎tparaffin‏ (6) مواد تسريع الامتصاص ‎Jie absorption accelerators‏ مركبات ‎١‏ لأمونيوم الرياعي ‎‘quaternary ammonium compounds‏ (7) عوامل الترطيب مثل؛ على سبيل المثال» الأسيتيل ‎acetyl‏ وكحول جلسيرول مونو يتيارات ‎¢glycerol monostearate‏ )8( مواد الامتصاص ‎absorbents‏ مثل الكوالين ‎kaolin‏ وصلصال البنتونيت ‎¢bentonite clay‏ (9) المواد المزلقة ‎Jia‏ التلك» وسيتيارات الكالسوم؛ وسيتيارات الماغنسيوم» 500:0168؛ والبولي إيثيلين الصلب»؛ ومركبات الجليكول» وكبريتات لوريل صوديوم؛ وخلائط منها؛ و(10) مواد مزلقة ‎cglidant‏ مثل ثاني أكسيد سيليكون غرواني ‎colloidal silicon‏ ‎¢dioxide 0‏ )11( عوامل تلوين؛ )12( عامل إكساب نكهة ‎Jie‏ نعناع ‎peppermint‏ ميثيل ساليكيلات ‎methyl salicylate‏ أو نكهة البرتقال. وفي حالة الكبسولات؛ والأقراص»؛ والحبوب؛ يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية على عوامل منظمة ‎buffering agents‏ يمكن استخدام تركيبات صلبة مشابهة من نفس النوع الذي يتم استخدامه كمواد ملء في كبسولات من الجيلاتين الطريقة والصلبة وذلك باستخدام سواغات مصل ‎«Ga‏ أو سكربات ‎ll‏ بالإضافة إلى؛ 5 1 مركبات بولي إيثيلين جليكون ذات الوزن الجزيثئي العال ‎high molecular weight polyethylene‏ ‎glycols‏ وما شابه ذلك. ‎(Sa‏ أن يتم تحضير قرص عن طريق الضغط أو القولبة؛ وبصفة اختيارية باستخدام واحد أو أكثر من المكونات الإضافية. يمكن أن يتم تحضير الأقراص الخاصة بالضغط باستخدام وسيلة ربط (على سبيل المثال؛ جيلاتين أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سلليلوز ‎hydroxypropylmethyl‏ ‎¢(cellulose 0‏ أو مادة منظمة؛ أو مادة مخففة خاملة؛ أو ‎dm fe sale‏ (على سبيل المثال» نا جلايكولات صوديوم ‎«sodium starch glycolate‏ أو كريوكسي ميثيل سيليلوز ‎sodium‏ ‎carboxymethyl cellulose‏ مرتبط بشكل تبادلي) » أو عامل تشتت فعال سطحياً. يمكن أن يتم تحضير الأقراص المقولبة عن طريق القولبة في آداة مناسبة لخليط القولبة من مركب مسحوق مرطب باستخدام مادة مخففة سائلة خاملة. 5 يمكن وضع الأقراص؛ وصور الجرعة الصلبة الأخرى مثل الملبسات؛ والكبسولات؛ والحبوب؛ والحبيبات في شكل يتم حسابه من خلال النقاط» أو يمكن أن يتم تحضيرها مع أغلفة؛ أو تغليفات
مثل الأغلفة المخاطية؛ والتغليفات الأخرى المعروفة في مجال الصياغة الصيدلانية. يمكن أن تتم صياغتها أيضاً لكي توفر إطلاق بطيء؛ أو إطلاق مُتحكم فيه للمكون الفعال بداخلها باستخدام؛ على سبيل المثال» هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز بنسب مختلفة لكي يتم توفير شكل الإطلاق المطلوب؛ أو استخدام قوالب بوليمرية ‎polymer matrices‏ أخرى» أو أجسام دهنية ‎liposomes‏ ‏5 كربات دقيقة ‎¢microspheres‏ 5[ أو جسيمات بحجم ‎nanoparticles gill‏ يمكن أن يتم تعقيم تلك المود؛ على سبيل المثال؛ عن طريق الترشيح بداخل مرشح يشتمل على بكتريا ‎bacteria-retaining‏ ‎«filter‏ أو يتم تضمينها عوامل تعقيم ‎sterilizing agents‏ بداخلها لكي يتم تشكيل تركيبات صلبة معقمة؛ ‎ly‏ يمكن أن يتم تحللها في الماء المعقم؛ أو بعض الأوساط الأخرى القابلة للحقن المعقم قبل الاستخدام. يمكن أن تشتمل تلك التركيبات» بشكل اختياري؛ على عوامل غير إنفاذية؛ ويمكن
0 أن يتم تركيبها بحيث تطلق المكون (المكونات) الفعالة فقطء أو بشكل مفضل؛ في جزءِ معين من القناة المعدية المعوية ‎gastrointestinal tract‏ وبشكل خاص بطريقة متأخرة. تفتمل أمثلة التركيبات التي يتم تضمينها على المواد البوليمرية ‎substances‏ :0017016 والمركبات الشمعية. يمكن أن يكون المكون الفعال في صورة تمت صياغتها بشكل دقيق إذا كان ذلك مناسبا مع واحد أو أكثر من السواغات التي تم وصفها أعلاه.
تشتمل أشكال الجرعات السائلة الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم على المستحلبات المقبولة بشكل صيدلاني؛ والمستحلبات الدقيقة؛ والمحاليل» وأنواع الشراب؛ والإكسيرات. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن ‎Jai‏ المكون ‎(Jill‏ أو صور الجرعة السائلة على المواد المخففة الخاملة؛ والتي يتم استخدامها بشكل عام في المجال؛ على سبيل المثال؛ ‎cole‏ أو أي مذيبات ‎eral‏ وعوامل الإسالة ‎solubilizing agents‏ ومواد الاستحلاب» وأيضاً كحول إيثيلي ‎cethyl alcohol‏ وكحول أيزو
0 بروبيلي ‎«(IPA) isopropyl alcohol‏ وكريونات ‎cethyl carbonate Jail‏ وأسيتات إيقيل ‎ethyl‏ ‎cacetate‏ وكحول بنزيلي ‎cbenzyl alcohol‏ وبنزيل بنزوات ‎benzyl benzoate‏ وبروبيلين جليكول؛ 1. 3-بيوتيلين جليكول ‎glycol‏ ع(1,3-50160» وزيوت ‎leg)‏ نحو محدد؛ زيت بذرة القطن؛ والشوفات المطحون؛ والبذور ‎Cay (RYT‏ الزيتون؛ وزبت الخروع؛ وزيوت السمسم؛ ومركبات الجليسيرول» وكحول تتراهيد روفيوريل ‎ctetrahydrofuryl alcohol‏ ومركبات بولي إيثيلين جليكول»
5 وإسترات الحمض الدهني ‎fatty acid esters‏ من السوربيتان ‎csorbitan‏ وخلائط منها. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تشتمل المواد المخففة الخاملة؛ والتركيبات التي يمكن أن تؤخذ عن
طريق الفم على المواد المساعدة مثل عوامل ‎ccna ill‏ وعوامل الاستحلاب؛ والتعليق؛ والمواد
المحلية؛ وعوامل إعطاء النكهة؛ وعوامل التلوين؛ وعوامل إعطاء الرائحة؛ والعوامل ‎Aa‏
يمكن أن ‎Jain‏ المعلقات؛ بالإضافة إلى المركب (المركبات) الفعالة على عوامل التعليق
‎«(Jie suspending agents‏ على ‎don‏ المثال» مركبات أيزو سيتتياريل كحول تمت معالجتها بالإيثوكسي ‎cethoxylated isostearyl alcohols‏ وبولي أوكسي ‎(dl‏ سوربيتول ‎polyoxyethylene‏
‏01م وإسترات سوربيتان ‎¢sorbitan esters‏ وسيليلوز دقيق التبلرء وميتا هيدروكسيد ألومنيوم
‎aluminum metahydroxide‏ وبدنتونيت ‎bentonite‏ وآجار-آجار وصمغ الكثيراء؛ وخلاتط منها.
‏يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء عن طريق غير معوي على واحد أو أكثر
‏من المركبات المقدمة في هذه الوثيقة في توليفة مع مستحلبات صيدلانية واحدة أو أكثر ومع
‏0 محلول معقم مقبول صيدلانياً واحد أو ‎«ST‏ أو محاليل غير مائية؛ أو مشتتات؛ أو معلقات؛ أو مستحلبات؛ أو مساحيق معقمة؛ ‎Ally‏ يمكن أن تتم إذابتها بداخل محاليل قابلة لإعادة الحقن معقمة؛ أو مشتتات قبل الاستخدام؛ والتي يمكن أن تشتمل على مضادة أكسدة؛ ومحاليل منظمة ‎cbuffers‏ ومثبتات بكتيرية ‎cbacteriostats‏ وذوابات ‎«solutes‏ والتي يمكن أن تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم ‎blood‏ المستقبل المذكور أو مع عامل تعليق أو عوامل تضخيم السمك.
‏5 في أحد عناصر الحماية؛ تتكون الصياغة للإعطاء في الوريد ‎IV‏ من تركيبة تحتوي على هيدروكسي بروبيل بيتا سيكلو ديكسترين ضمن نطاق رقم هيدروجيني بين 10-8 على هيئة محلول منظم أو غير منظم. يمكن صياغة الصياغة للإعطاء في الوريد ‎IV‏ على هيئة محلول معقم جاهز للحقن؛ محلول معقم جاهز للتخفيف في خليط ‎IV‏ أو مادة صلبة معقمة لإعادة التكوين. يمكن أن يوجد المكون الصيدلاني ‎Jill‏ في الصياغة للإعطاء في الوريد ‎IV‏ على هيئة حمض حرة/ قاعدة
‏20 حرة أو ملح بالموقع. ‎Jai‏ أمثلة المواد الحاملة المائية وغير المائية التي يمكن أن يتم امستخدامها في التركيبات الصيدلانية المقدمة في هذه الوثيقة على الماء للحقن (على سبيل المثال؛ ماء معقم للحقن)؛ ماء مثبت للبكتريات؛ إيثانول؛ بوليولات (مثل الجليسيرول»؛ وبروبيلين جليكول؛ وبولي إيثيلين جليكول مثل بولي إيثيلين جليكول سائل؛ وما شابه ذلك)؛ محاليل منظمة معقمة ‎sterile buffer‏ (مثل
‏5 محلول سيترات ‎«(citrate buffer abate‏ وخلائط مناسبة منها والزيوت النباتية ‎Jie‏ زيت الزيتونء والإسترات العضوية القابلة للحقن ‎Jie‏ إيثيل أولييات و ‎Cremophor EL™ (BASF, Parsippany,‏
‎WNT)‏ يمكن أن يتم الحفاظ على خاصية التميع المناسبة عن طريق استخدام مواد تغليف؛ ‎Jie‏ ‏الليئيسين؛ أو عن طريق حفظ حجم الجسيم المطلوب في الحالة الخاصة بالتشتتات؛ وباستخدام مواد خافضة للتوتر السطحي. يجب أن تكون التركيبة مستقرة تحت ظروف التصنيع والتخزين ويجب حفظها ضد تأثير الكائنات المجهرية ‎microorganisms‏ الملوثة مثل البكتريا ‎bacteria‏ والفطريات ‎fungi‏ يمكن تحقيق منع تأثير الكائنات المجهرية بواسطة عوامل مضاد للبكتريا ومضادة للفطريات ‎caine‏ على سبيل المثال» بارابينات ‎cparabens‏ كلورو بيوتانول ‎«chlorobutanol‏ فينول ‎phenol‏ حمض ‎Sly‏ ‏ثيميروسال ‎thimerosal‏ وما شابه ذلك. في حالات كثيرة» سوف يكون من المفضل تضمين عوامل متساوية التوتر» على سبيل المثال» مواد سكرية» بولي كحولات مثل ماننيتول» سوربيتول» وكلوريد 0 صوديوم ‎sodium chloride‏ في التركيبة. يمكن تحقيق امتصاص مستمر للتركيبات القابلة للحقن عن طريق التضمين في التركيبة عامل يؤخر الامتصاص؛ على سيل المثال؛ ألومينيوم مونو ستيارات وجيلاتين. يمكن تحضير المحاليل القابلة للحقن المعقمة عن طريق إدخال المركب ‎Jail)‏ في الكمية المطلوية في مذيب ملائم مع واحد أو توليفة من المكونات المرقمة أعلاه. حسب المطلوب؛ يلي ذلك تعقيم 5 بالترشيح. بصفة عامة؛ يتم تحضير مشتتات عن طريق إدخال المركب ‎JU‏ في مادة ناقلة معقمة؛ ‎Cus‏ تحتوي على وسط تشتيت قاعدي ‎basic dispersion medium‏ والمكونات الأخرى المطلوية من تلك المرقمة أعلاه. في حالة مساحيق معقمة لتحضير المحاليل القابلة للحقن العقمة؛ تتمثل طرق التحضير في تجفيف بالتجميد ‎freeze-drying‏ (تجفيد ‎Cus «(lyophilization‏ ينتج مسحوق من المكون الفغال زائد أي مكون مرغوب فيه إضافي من محلول معقم بالترشيح سابقاً 0 منه. يمكن تحضير صور المخزون القابلة للحقن ‎Injectable depot forms‏ عن طريق تشكيل قوالب كبسولة دقيقة ‎microencapsule‏ أو كبسولة بحجم النانو ‎nanoencapsule‏ من مركب مقدم في هذه الوثيقة في بوليميرات قابلة للتحلل ‎biodegradable polymers‏ مثل بولي لاكتيد-بولي جلايكوليد ‎.polylactide-polyglycolide‏ وبالاعتماد على نسبة العقار إلى البوليمرء وطبيعة البوليمر الخاص 5 المستخدم؛ يتم بشكل محدد استخدام بوليمر ويتم التحكم في معدل تحلل العقار. تشتمل أمثلة البوليمرات القابلة للتحلل الأخرى على بولي (إسترات أورثو) ‎poly(orthoesters)‏ وبولي (أنهيدريدات)
(8ة:01)200م. تم أيضاً تحضير الصيغ القابلة للحقن عن طريق احتجاز العقار في جسيمات
دهنية؛ في مستحلبات دقيقة أو مستحلبات بحجم النانوء حيث تكون متوافقة مع نسيج الجسم. بالنسبة للإعطاء بالاستنشاق؛ يمكن توصيل المركبات في صورة بخاخ أيروسول ‎aerosol‏ من حاوية مضغوطة أو مشتت ‎dispenser‏ حيث يحتوي على ‎sale‏ دافعة ‎propellant‏ مناسبة ‎le)‏ ‏5 سبيل ‎(JB‏ غاز ‎Jie‏ ثاني أكسيد الكريون) أو بخاخ ذو قناع ‎nebulizer‏ تتضمن هذه الطرق تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.468.798. على نحو إضافي؛ يمكن تحقيق التوصيل داخل الأنف ‎dintranasal delivery‏ كما هو موصوف» في مجمل الأمور » في ‎Hamajima et al.,‏ ‎Clin.
Immunol.
Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998)‏ يمكن ‎alias ul‏ الليبوزومات ‎Liposomes‏ (على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.472.375
0 والتي تم تضمين محتوياتها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع)؛ كبسولات دقيقة وكبسولات بحجم النانو أيضاً. يمكن استخدام أنظمة توصيل جسيم دقيق قابلة للاستهداف متدهورة حيوياً أو أنظمة توصيل جسيم بحجم النانو قابل للاستهداف متدهورة حيوياً أيضاً (على سبيل المثال؛ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.471.996؛ والتي تم تضمين محتوياتها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع).
يمكن أن يكون الإعطاء الجهازي لمركب علاجي كما هو موصوف في هذه الوثيقة ‎Lad‏ بواسطة وسيلة عبر المخاط أو عبر الأدمة. تشتمل صور الجرعة للإعطاء الموضعي أو عبر الأدمة لمركب مقدم في هذه الوثيقة على مساحيق؛ بخاخات؛ مراهم؛ ‎(Glas‏ كريمات؛ مستحضرات؛ جيلات»؛ محاليل» ‎cad)‏ ومواد مستنشقة. يمكن خلط المكون الفعّال تحت ظروف معقمة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً» ومع أي مادة حافظة؛ محاليل منظمة؛ أو مواد دافعة حيث يمكن أن تكون
0 مطلوبة. بالنسبة للإعطاء عبر المخاط أو عبر الادمة؛ يتم استخدام مواد نافذة ملائمة للحاجز الذي سيتم اختراقه في الصياغة. تكون تلك المواد النافذة معروفة بصفة عامة في المجال؛ وتتضمنء على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء عبر المخاط؛ مواد مطهرة؛ أملاح الصفراء؛ ومشتقات حمض فوسيديك. يمكن تحقيق الإعطاء عبر المخاط من خلال استخدام بخاخات للأنف أو تحاميل. بالنسبة للإعطاء عبر الادمة؛ يتم صياغة المركبات ‎AR‏ في مراهم؛ عجائن؛ جيلات؛ أو كريمات
5 كما هو معروف بصفة عامة في المجال. يمكن أن تحتوي المراهم؛ العجائن؛ الكريمات؛ والجيلات على؛ بالإضافة إلى واحد أو أكثر من
المركبات المقدمة في هذه الوثيقة. سواغات؛ مثل دهون حيوانية ونباتية؛ زيوت؛ مواد شمعية؛ بارافينات» نشاء كثيراء؛ مشتقات سيلولوز» بولي إيثيلين جليكولات؛ سيليكونات ‎silicones‏ بنتونيتات ‎cbentonites‏ حمض سيليكيك؛ تالك؛ وأكسيد زنك ‎ezine oxide‏ أو خلائط منها. يمكن أن تحتوي المساحيق والبخاخات على؛ بالإضافة إلى مركب مقدم في هذه الوثيقة؛ سواغات ‎(lll Gey Jia 5‏ حمض سيليكيك؛ هيدروكسيد ألومينيوم»؛ سيليكات كالسيوم؛ ومسحوق بولي أميد
‎cpolyamide‏ أو خلائط من هذه المواد. يمكن أن تحتوي البخاخات على نحو إضافي على مواد دافعة ‎(dd ile‏ مثل كلورو فلورو هيدروكريونات ‎chlorofluorohydrocarbons‏ وهيدروكريونات ليس بها استبدال متطايرة ‎cvolatile unsubstituted hydrocarbons‏ مثل بيوتان ‎butane‏ وبرويان ‎.propane‏
‏10 يمكن إعطاء المركب المقدم في هذه الوثيقة بواسطة أيروسول. يتم تحقيق هذا عن طريق تحير أيروسول مائي» مستحضر ليبوزومي ‎cliposomal preparation‏ أو جسيمات صلبة تحتوي على المركب أو التركيبة المقدمة في هذه الوثيقة. يمكن استخدام معلق مائي بحجم النانو (على سبيل المثال؛ ‎sale‏ دافعة من فلورو كربون ‎(fluorocarbon‏ في بعض عناصر الحماية؛ يتم استخدام بخاخات صوتية ذات قناع لأنها تقلص من تعريض العامل للقص؛ حيث يمكن أن تؤدي إلى
‏5 تدهور بالمركب. بشكل معتدل؛ يمكن تحضير أيروسول مائي عن طريق صياغة محلول أو معلق مائي من العامل بالترافق مع مواد حاملة مقبولة صيدلانياً تقليدية ومواد مثبتة. تتغير الواد الحاملة والمثبتة حب متطلبات التركيبة الخاصة؛ ولكن تتضمن نمطياً خوافض توتر سطحي غير أيونية ‎TWEEN®)‏ (بولي سورياتات ‎PLURONIC® ¢(polysorbates‏ (بولوكساميرات ‎¢(poloxamers‏
‏0 إسترات سوربيتان ‎sorbitan esters‏ ليسيثين؛ ‎CREMOPHOR®‏ (بولي إيثوكسيلات وعاهار«01600م))؛ مذيبات مشتركة مقبولة صيدلانياً مثل بولي إيثيلين جليكول؛ بروتين غير مؤذي مل ألبومين مصل؛ إسترات سوربيتان؛ حمض أولييك؛ ليسيثين؛ أحماض أمينية ‎ie‏ ‏جليسين» محاليل منظمة؛ أملاح؛ أو كحولات سكر. يتم تحضير أيروسولات بصفة عامة من محاليل متساوبة التوتر.
‏5 يكون للرقع عبر الأدمة الميزة المضافة لتوفير التوصيل المتحكم به لمركب مقدم في هذه الوثيقة إلى الجسم. يمكن تحضير صور الجرعة هذه عن طريق إذابة أو تشتيت العامل في الوسط الملائم.
يمكن استخدام عوامل تعزيز ‎enhancers‏ الامتصاص ‎Lind‏ لزيادة تدفق المركب عبر الجلد. يمكن التحكم بمعدل التدفق هذا بواسطة إما توفير غشاء تحكم بالمعدل أو تشتيت المركب في مصفوفة
بوليمر ‎polymer matrix‏ أو جل ‎.gel‏ ‎Sa‏ تحضير التركيبات الصيدلانية أيضاً في صورة تحاميل أو حقن حفظ شرجية ‎retention‏ ‎enemas 5‏ للتوصيل بالمستقيم ‎rectal delivery‏ و/ أو للتوصيل بالمهبل ‎delivery‏ [100ع78. يمكن ‎Spall 0 SST Sf smly lls 5h (e aend Eh le Basan lela yan‏ في هذه الوثيقة مع واحد أو أكثر من سواغات أو مواد حاملة غير مسببة للتهيج مناسبة تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على زبدة ‎GES‏ جليسريدات؛ بولي إيثيلين جليكول» شمع تحميل ‎suppository‏ ‎wax‏ أو ساليكيلات ‎salicylate‏ حيث تكون صلبة عند درجة حرارة الغرفة؛ ولكن سائلة عند درجة
0 حرارة الجسم وء بالتالي» سوف تنصهر في تجويف المستقيم ‎rectum‏ أو المهبل ‎vaginal‏ وتحرر العامل الفغال. تشتمل الصياغات التي تكون مناسبة للإعطاء المهبلي ‎vaginal administration‏ ‎Lal‏ على تحاميل مهبلية 088881168 سدادات قطنية ‎ctampons‏ كريمات؛ جيلات؛ عجائن؛ رغوات»؛ أو صياغات رش تحتوي على تلك المواد الحاملة كما هي معروفة في المجال بأنها ملائمة.
في أحد عناصر الحماية؛ يتم تحضير المركبات العلاجية باستخدام مواد حاملة سوف تحمي المركبات العلاجية ضد الإزالة السرية من الجسم؛ ‎Jie‏ صياغة تحرير متحكم به؛ تتضمن غرسات وأنظمة توصيل مغلفة بشكل دقيق. يمكن استخدام بوليمرات ‎polymers‏ قابلة للتدهور الحيوي؛ متوافقة حيوياً؛ مثل إيثيلين فينيل أسيتات ‎is: «ethylene vinyl acetate‏ أنهيدريدات ‎¢polyanhydrides‏ حمض بولي جليكوليك ‎acid‏ عنام راعنراهم» كولاجين ‎«collagen‏ بولي أورثو
0 إسترات ‎cpolyorthoesters‏ وحمض بولي لاكتيك ‎.polylactic acid‏ يمكن تحضير هذه الصياغات باستخدام تقنيات قياسية؛ وتم الحصول عليها تجارياً (على سبيل المثال» من ‎Corporation‏ دعلهو ‎(Nova Pharmaceuticals, Inc‏ يمكن استخدام معلقات ليبوزومية (تتضمن ليبوزومات مستهدفة لخلايا مختارة باستخدام أجسام مضادة أحادية النسيلة ‎monoclonal antibodies‏ إلى مستضدات خلوية ‎Local (cellular antigens‏ على هيئة مواد حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن تحضيرها وفقاً
5 لطرق المعروفة لأولئك المهرة في المجال؛ على سبيل المثال» كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4.522.811؛ ‎Ally‏ تم تضمين محتوياتها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع لكل
الأغراض. يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي في معالجة ‎(ahd‏ اضطرابات أو أعراض ناتجة عن تثبيط بروتين سرطان الدم بالخلية التخاعية 1. تتضمن أمثلة الأمراض» الاضطرابات أو الأعراض الناتجة عن تثبيط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1؛ بدون حصر؛ سرطانات. تشتمل الأمثلة غير الحصرية للسرطانات على سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الجلد؛ سرطان الجلد؛ سرطان ‎canal)‏ سرطان الكلى» سرطان الرئة؛ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛. سرطان الغدد الليمفاوية غير هدوجكين؛ ميلوماء ميلوما متعددة؛ سرطان ‎call‏ وسرطان الدم نخاعي المنشاً الحاد. يمكن أن تشتمل السرطانات على أورام سرطانية ‎Ls) carcinomas‏ في الطبقة الخارجية لخلايا 0 الجلد والأغنية الداخلية ‎cinternal membranes‏ على ‎uw‏ المثال؛ الثديين ‎ebreasts‏ الكليتين ‎kidneys‏ الرثتين ‎lungs‏ الجلد)؛ الأورام اللحمية ‎La) sarcomas‏ من نسيج ضام ‎connective‏ ‎tissue‏ مثل العظم ‎cbone‏ العضلات ‎muscle‏ الغضاريف ‎cartilage‏ والأوعية الدموية ‎blood‏ ‎«(vessels‏ والأورام الدموية الخبيثة ‎hematologic malignancies‏ (على سبيل ‎Jal)‏ سرطانات الغدد الليمفاوية ‎lymphomas‏ وسرطانات الدم ‎cleukemias‏ التي ‎Lan‏ في الدم أو أعضاء مشكلة 5 للدم ‎Jie blood-forming organs‏ الطحال 0160؟؛ العقد الليمفاوية ‎dlymph nodes‏ ونخاع العظم ‎٠. (bone marrow‏ يمكن أن تتضمن ‎WIS‏ السرطان» على سبيل المثال»؛ خلايا الورم ‎ctumor cells‏ ‎LIA‏ الورمية ‎(neoplastic cells‏ الخلايا الخبيقثة ‎¢malignant cells‏ الخلايا النقيلية ‎metastatic‏ ‎ccells‏ والخلايا مفرطة التنسج ‎‘hyperplastic cells‏ في أحد عناصر الحماية؛ يكون المرض» أو الاضطراب أو العرض عبارة عن اضطراب فرط 0 التكاثرء على سبيل المثال» سرطان الغدد الليمفاوية» سرطان الدم؛ سرطانة (على سبيل المثال؛ كلوية ‎crenal‏ الثدي؛ الرئة؛ الجلد)؛ ميلوما متعددة؛ أو ساركوما. في أحد عناصر الحماية؛ يكون سرطان الدم عبارة عن سرطان دم نخاعي حاد. في أحد عناصر الحماية؛ يكون اضطراب فرط التكائر ‎hyperproliferative disorder‏ عبارة عن سرطان متكرر أو مقاوم. يمكن أن تتنوع مستويات الجرعة الفعلية من المكونات الفعالة في التركيبات الصيدلانية المقدمة في هذه الوثيقة لكي يتم الحصول على كمية المكون الفعال ‎lly‏ تكون فعالة لتحقيق الاستجابة المناعية المطلوية لمريض معين» تركيبة ‎dive‏ وطريقة إعطاء معينة؛ بدون أن تكون سامة
تعتمد الجرعة المحددة ونطاق الجرعة على عدد من العوامل؛ بما في ذلك؛ متطلبات المريض؛ شدة الحالة المرضية أو المرض محل المعالجة» خصائص الحركية الدوائية من المركب (المركبات) المستخدم؛ وطريقة الإعطاء. في بعض عناصر الحماية؛ يمكن أن يتم توفير التركيبات المقدمة في هذه الوثيقة في محلول مائي يشتمل على ما بين 710-0.1 وزن/حجم من المركب الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة؛ ومن بين المواد ‎(GAY)‏ الخاصة بالإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. يمكن أن تتضمن نطاقات الجرعة النمطية من حوالي 0.01 إلى حوالي 50 مجم/كجم من وزن الجسم لكل ‎cag‏ وبتم إعطاؤها من 4-1 جرعات مقسمة. يمكن أن تشتمل كل جرعة مقسمة على نفس المركبات أو على مركبات مختلفة. سوف تكون الجرعات فعالة علاجياً في كمية تعتمد على 0 العديد من العوامل بما في ذلك الحالة الصحية العامة للمريض ومسار الإعطاء والمركب (المركبات) التي تم اختيارها. يمكن تحضير صور الجرعة أو التركيبات المحتوية على المركب كما هو موصوف في هذه الوثيقة في نطاق 70.005 إلى 7100 مع التوازن مكون من ‎sale‏ حاملة غير سامة. تكون طرق تحضير هذه التركيبات معروفة لأولئك المهرة في المجال. يمكن أن تحتوي التركيبات المقترحة على حوالي 5 7100-70.001 من المكون ‎(Jill‏ في أحد عناصر الحماية من حوالي 0.1 إلى حوالي 795؛ في عنصر حماية آخر من حوالي 75 إلى حوالي 785. بالرغم من أن الجرعة سوف تتغير بناءً على أعراض» عمر ووزن جسم ‎(pana)‏ طبيعة وشدة الاضطراب محل المعالجة أو الوقاية؛ طريقة الإعطاء وصورة العقار ¢ بصفة ‎dale‏ يوصى بجرعة يومية من حوالي 0.01 إلى حوالي 3.000 مجم من المركب لمريض بشري ‎(Sa (ill‏ إعطاؤها في جرعة واحدة أو في جرعات مقسمة. 0 سوف تكون كمية المكون الفعّال التي يمكن تجميعها مع مادة حاملة لإنتاج صورة جرعة واحدة بصفة عامة عبارة عن كمية من المركب تنتج تأثير علاجي. يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية مرة واحدة؛ أو يمكن تقسيمها إلى عدد من الجرعات الأصغر ليتم إعطاؤها على فترات زمنية فاصلة. يكون من المفهوم أن الجرعة الدقيقة ومدة المعالجة تمثل دالة من المرض المعالج ‎(Sag‏ تحديدها بشكل تجرببي باستخدام بروتوكولات اختبار معروفة أو بواسطة 5 الاستقراء من بيانات اختبار داخل الجسم الحي أو في المعمل. يتم ملاحظة أن التركيزات وقيم الجرعة يمكن أن تتغير أيضاً مع شدة الحالة المرضية التي سيتم تسكينها. يكون من المفهوم أيضاً
أنه بالنسبة لأي مريض ‎Cane‏ يجب تعديل أنظمة جرعة معينة بمرور الوقت وفقاً لحاجة الشخص والحكم المهني للشخص الذي يعطي أو يشرف على إعطاء التركيبات؛ وأن نطاقات التركيز المذكورة في هذه الوثيقة تكون نموذجية فقط ولا يقصد بها تقييد مجال أو ممارسة التركيبات المحمية.
سوف تعتمد المدة الدقيقة للإعطاء و/ أو كمية التركيبة التي سوف تنتج النتائج الأكثر فعالية فيما يتعلق بفعالية المعالجة في مريض معين على النشاط الحركيات الدوائية؛ والتوافر الحيوي لمركب محدد؛ ‎Alla‏ مربيض فسيولوجية (بما في ذلك العمر؛ الجنس؛ نوع ومرحلة المرض؛ الحالة البدنية العامة؛ الاستجابات للجرعة المعطاة؛ ونوع الدواء)؛ طريقة الإعطاء؛..الخ. مع ذلك؛ يمكن استخدام الإرشادات كأساس للضبط الدقيق للمعالجة؛ على سبيل المثال؛ تحديد المدة المثالية و/ أو الكمية
0 المثالية للإعطاء؛ حيث سوف لا تتطلب ‎ST‏ من تجربة روتينية تتكون من مراقبة المريض وتعديل الجرعة و/ أو التوقيت. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بمفردهاء بالاشتراك مع مركبات أخرى وفقًا للاختراع الحالي؛ أو مع مركبات أو عوامل أخرى فعالة صيدلانيًا. يمكن أن تُشستخدم المركبات/ العوامل الأخرى الفعالة صيدلانيًا لمعالجة نفس الأمراض أو الحالات كما في مركبات الاختراع الحالي أو مرض أو 5 حالة مختلفين. إذا توجب على المريض أن يتلقى العديد من المركبات أو العوامل الفعالة صيدلانيًاء فإنه يمكن إعطاء المركبات بصورة متزامنة؛ أو متتابعة. يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات/ العوامل الفعّالة صيدلانياً الإضافية. يمكن إعطاء واحد أو أكثر من المركبات أو العوامل الفغالة صيدلانياً الإضافية بشكل منفصسلء 0 كجزءِ من نظام متعدد الجرعات؛ من المركب بالصيغة 1 (على سبيل المثال» بشكل متعاقب؛ على سبيل ‎(JE)‏ على جداول متداخل مختلفة مع إعطاء واحد أو أكثر من مركبات بالصيغة 1 (بما في ذلك أي مركبات شبه عامة أو محددة منها). في عناصر حماية أخرى؛ يمكن أن يكون واحد أو أكثر من المركبات/ العوامل الإضافية ‎Ble‏ عن جزءِ من صورة جرعة واحدة؛ مختلطة سوياً مع المركب بالصيغة 1 في تركيبة واحدة. في عنصر حماية آخر ‎clad‏ يمكن إعطاء واحد أو أكثر من 5 المركبات/ العوامل الإضافية على هيئة جرعة منفصلة يتم إعطاؤها في نفس الوقت تقريباً حيث يتم إعطاء واحد أو أكثر من المركبات بالصيغة 1 (على سبيل ‎JE)‏ في نفس الوقت مع إعطاء واحد
أو أكثر من المركبات بالصيغة ‎T‏ (بما في ذلك أي مركبات منها شبه ‎dale‏ أو مخصصة). يمكن أن يوجد كلاً من المركب بالصيغة 1 وواحد أو أكثر من المركبات/ العوامل الإضافية عند مستويات جرعة بين حوالي 1 إلى 7100 وبتفضيل أكثر بين حوالي 5 إلى 795 من الجرعة المعطاة بشكل طبيعي في نظام أحادي العلاج.
في عنصر حماية معين؛ يكون المركب/ العامل الفعّال صيدلانياً الإضافي عبارة عن مركب أو عامل يمكن استخدامه لعلاج سرطان. على سبيل المثال؛ يمكن اختيار المركب/ العامل الفقال صيدلائياً الإضافي من عوامل مضادة للأورام ‎cantineoplastic agents‏ عوامل مضادة لتولد الأوعية ‎agents‏ عتمععمتعصه-تاصة» عوامل ‎Ladle‏ كيميائية ‎«chemotherapeutic agents‏ وعوامل علاج سرطان ببتيدية ‎-peptidal cancer therapy agents‏ في عنصر ‎Alla‏ ؛ يتم اختيار العواملا
0 لمضادة للأورام من عوامل من النوع المضادة حيوياً ‎cantibiotic-type agents‏ عوامل ألكلة ‎calkylating agents‏ عوامل مضادة للأيض ‎cantimetabolite agents‏ عوامل هورمونية ‎hormonal‏ ‎agents‏ عوامل مناعية ‎agents‏ 100100000108181 عوامل من نوع إنترفيرون ‎interferon-type‏ ‏5م مثبطات كيناز ‎ckinase inhibitors‏ مقبطات بروتيازوم ‎proteasome inhibitors‏ وتوليفات منها. يتم ملاحظة أن المركب/ العامل ‎Jad‏ صيدلانياً الإضافي يمكن أن يكون عبارة عن جزيء
5 كيميائي ‎chemical molecule‏ صغير تقليدي أو يمكن أن يكون عبارة عن جزيء كبير ‎Jie macromolecule‏ بروتين» جسم مضاد ‎cantibody‏ جسم ببتيد :0600600 الحمض النووي دي أوكسي ‎((DNA) deoxyribonucleic acid Ss)‏ الحمض النووي الريبوزي ‎ribonucleic acid‏ ‎(RNA)‏ أو شظية من تلك الجزبئات الكبيرة. تشتمل أمثلة المركبات/ العوامل الفعّالة صيدلانياً الإضافية التي يمكن استخدامها في معالجة
0 السرطانات والتي يمكن استخدامها في توليفة مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي على: أسيماتنان ‎¢aclarubicin Onan g DIS ¢acemannan‏ ألديسلوكين ‎¢aldesleukin‏ أليتريتينون ‎¢alitretinoin‏ أميفوستين ‎tamifostine‏ أمروييسين ‎tamrubicin‏ أمسياكرين ‎¢tamsacrine‏ أناجريليد ‎¢anagrelide‏ أرجلابين ‎targlabin‏ تراي أكسيد أرسينيك ‎‘arsenic trioxide‏ بي أيه ام ‎BAM‏ 002 ‎¢(Novelos)‏ بيكساروتين ‎¢broxuridine‏ بيكالوتاميد ‎¢bicalutamide‏ بروكسوريدين ‎¢broxuridine‏
سللوملوكين ‎¢celmoleukin‏ سيتروليكس ‎cetrorelix‏ كالدريبين ‎tcladribine‏ كلوتريمازول ‎clotrimazole‏ سيتارابين ‎¢(Dong-A) DA 3030 ‘cytarabine‏ داكليزوماب ‎tdaclizumab‏ tdilazep ‏دالازيب‎ tdeslorelin ‏ديسلوريلين‎ tdenileukin diftitox ‏فيتوكسي‎ (gla ‏دينليوكين‎ ‎tdoxifluridine ‏دوكسيفلوريدين‎ ¢doxercalciferol ‏ديكسي ركالسيفيرول‎ tdocosanol ‏دوكوسانول‎
برومو كريبتين ‎¢bromocriptine‏ سيتارابين ‎cytarabine‏ داي كلوفيناك ‎diclofenac‏ اتش أي تي
‎¢HIT‏ إترفيرون ألفا ‎tinterferon alfa‏ ترتينوين ‎tretinoin‏ إديلفوسين ‎tedelfosine‏ إدريكولوماب
‎¢edrecolomab 5‏ إيفلورنيثين ‎¢eflornithine‏ إميتيفور ‎temitefur‏ ايبيرويسين ‎(pag) ¢epirubicin‏ بيتا ‎¢epoetin beta‏ إيتويوسيد فوسفات ‎etoposide phosphate‏ إكسيسوليند ‎texisulind‏ فابروزول ‎¢fadrozole‏ فيناسترايد ‎¢finasteride‏ فلودارابين فوسفات ‎¢fludarabine phosphate‏ فورميستان ‎¢formestane‏ فوتيموستين ‎¢fotemustine‏ نترات جاليوم ‎¢gallium nitrate‏ جيمتوزوماب زوجاميسين ‎¢gemtuzumab zogamicin‏ توليفة جيميراسيل ‎[gimeracil‏ أوتيراسيل ‎foteracil‏ تيجافور ‎ttegafur‏ ‏0 جليكوبين ‎tglycopine‏ جوسيريلين ‎¢goserelin‏ هيبتابلاتين ‎theptaplatin‏ موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية ‎thuman chorionic gonadotropin‏ بروتين جنيني ألفا الإنسان الجنين ‎human‏ ‎¢fetal alpha fetoprotein‏ حمض إباندرونيك ‎¢ronic acid sib‏ إترفيرون الفا ‎¢interferon alfa‏ ‎(yg 5853)‏ الفا الطبيعية ‎interferon alfa natural‏ إنرفيرون الفا-2 ‎¢interferon alfa-2‏ إترفيرون الفا-2م ‎¢interferon alfa-2a‏ إنرفيرون الفا-82 ‎¢interferon alfa-2b‏ إنرفيرون ‎N1-Lall‏ ‎interferon alfa-N1 5‏ إترفيرون ألفا- ‎tinterferon alfa-n3 N3‏ إنرفيرون ألفاكون- 1 ‎interferon‏ ‎¢alfacon-1‏ إنرفيرون ألفا؛ الطبيعية؛ إنرفيرون بيتا ‎¢interferon beta‏ إنرفيرون بيتا-1.م؛ إنرفيرون بيتا-81؛ إنرفيرون ‎¢interferon gamma Lela‏ إنرفيرون ‎¢interferon gamma-la Al— Lala‏ إنرفيرون جاما-81 ‎¢interferon gamma-1b‏ انترلوكين-1 بيتا ‎tinterleukin-1 beta‏ أيوبينجوان ‎tiobenguane‏ إرسوجلادين ‎tirsogladine‏ لانيروتيد ‎¢lanreotide‏ ال سي ‎¢(Yakult) 9018 LC‏ 0 ليفونوميد ‎¢leflunomide‏ لينوجراستيم ‎¢lenograstim‏ لينتينانكبريتات ‎tlentinan sulfate‏ يتروزول ‎¢letrozole‏ اتترفيرون ألفا للكريات البيضاء ‎Cbg peal leukocyte alpha interferon‏ ‎¢leuprorelin‏ الليفاميزول ‎levamisole‏ + فلورو يوراسسيل ‎fluorouracil‏ لياروزول ‎¢liarozole‏ ‏لويابلاتين ‎¢lobaplatin‏ لونيدامين ‎¢lonidamine‏ فاستاتين ‎¢lovastatin‏ ماسويروكول ‎¢masoprocol‏ ‏ميلارسويرول ‎¢tmelarsoprol‏ ميتوكلويراميد ‎¢metoclopramide‏ الميفيبريستون ‎¢mifepristone‏
‏5 ميلتيفوسين ‎¢miltefosine‏ ميريموستيم ‎tmirimostim‏ سلاسلة الحمض النووي الريبوزي مزدوج غير متطابقة؛ ميتوجوازون ع(018200عم1)0؛ ميتولاكتول ‎¢mitolactol‏ ميتوكساتترون ‎¢émitoxantrone‏
مولجراموستيم ‎¢molgramostim‏ تافاريلين (ناع:هه0؛ النالوكسون ‎naloxone‏ + بنتازوسين ‎¢pentazocine‏ تارتوجراستيم ‎¢nartograstim‏ تيدابلاتين ‎¢nedaplatin‏ تنيلوتاميد ‎¢nilutamide‏ ‏نوسكابين ‎¢noscapine‏ بروتين تحفيز الكريات الحمراء جديد ‎novel erythropoiesis stimulating‏ ‎¢protein‏ ان اس سي ‎NSC‏ 631570 أوكتريوتيد ‎toctreotide‏ أوبربلفيكين منعك»00:61؛ أوساتيرون
‎¢osaterone 5‏ باكليتاكسيل ‎¢paclitaxel‏ حمض باميدرونيك ‎¢pamidronic acid‏ بيجانترفيرون ألغفا-12 ‎tpeginterferon alfa-2b‏ 2ريميثيل بولي كبريتات صوديوم ‎trimethyl polysulfate sodium‏
‏بنتوستاتين ‎¢pentostatin‏ بيكيباتيل ‎¢pirarubicin (pug hm ¢picibanil‏ أجسام مضادة للخلية التوتية بالأرانب عديدة النسيلة ‎¢rabbit antithymocyte polyclonal antibody‏ بولي إيثيلين جليكول إنرفيرون الفا ‎tpolyethylene glycol interferon alfa-2a A2—‏ بورفيمير صودييوم ‎porfimer‏
‎186 (Re) rhenium ‏الرثيوم‎ trasburicase ‏راسووريكاز‎ raltitrexed ‏رالتيتريكسيد‎ ¢sodium 0 samarium ‏سماريوم‎ ¢romurtide ‏رومورتيد‎ (RII retinamide ‏ربتيناميد‎ tetidronate ‏إتيدرونات‎ ‎¢sizofuran ‏سيزوفيران‎ ¢sargramostim ‏سارجراموستيم‎ ¢lexidronam ‏ليكسيدرونام‎ (153 Sm) strontium-89 ‏سترونتيوم-89 كلوريد‎ fsOnermin ‏سونيرمين‎ tsobuzoxane ‏سويوزوكسان‎ ‏تيجافور ؛‎ ¢tazarotene ‏تازاروتين‎ ¢tasonermin ‏تاسونيرمين‎ ¢suramin ‏سورامين‎ ¢chloride
‏5 تيمويروفين ‎Stemoporfin‏ تينيبوسيد عل0100810©)؛ تترا كلورو ديكا أوكسيد ‎¢tetrachlorodecaoxide‏ ‏تيمالفاسين ‎tthymalfasin‏ ثيروترويين ألفا ‎¢thyrotropin alfa‏ توريميفين ‎ttoremifene‏ ‏توسيتوموماب- يود 131 131 ‎¢tositumomab-iodine‏ تيروسلفان ‎¢treosulfan‏ ترتينوين ‎tretinoin‏ ‏تربلوستان ‎trilostane‏ تراي ميتريكسات ‎¢trimetrexate‏ تريبترولين (نا011010:8؟ تراميتينيب ‎ttrametinib‏ عامل نخر الورم ألما طبيعي ‎¢tumor necrosis factor alpha natural‏ أوبينيميكس
‎tubenimex 0‏ لقاح سرطان المثانة ‎¢bladder cancer vaccine‏ لفاح ‎¢Maruyama vaccine‏ لقاح ناتج تحليل ورم ميلانيني ‎¢melanoma lysate vaccine‏ قالروبيسين ‎¢valrubicin‏ قينيتوكلاكس ‎¢venetoclax‏ قيرتيبورفين ‎¢verteporfin‏ قيروليزين ‎¢virulizin‏ زبنو ستاتين ستيمالمير 21005110 ‎¢stimalamer‏ أباريليكس ‎¢abarelix‏ أيه إيه ‎(Aeterna) 941 AE‏ ؛ أمباموستين ‎¢ambamustine‏
‏أوليجونيوكليتيد مضاد ‎slaty‏ النسخ ‎¢antisense oligonucleotide‏ ليمفوما الخلايا الباثية 2
‎(Genta) 5‏ ؛ أيه بي سي ‎¢(Dendreon) 8015 APC‏ ديكسا مينوجلوتيقيميد ‎tdexaminoglutethimid‏ ‏ديازيكون ‎tdiaziquone‏ إيه ال ‎¢(Elan) 532 EL‏ إيه ام ‎¢(Endorecherche) 800 EM‏ إنيل tgalocitabine ‏جالوسيتابين‎ ¢fenretinide ‏فينربتينيد‎ ¢etanidazole ‏أيتانيدازول‎ ¢eniluracil ‏أوراسيل‎
جين مناعي جاسترين 17 ‎immunogen‏ 17 متتاممع؛ علاج جيني ‎gene therapy‏ اتش ال أيه -
بي/7 ‎¢(Vical) HLA-B7‏ عامل حث مستعمرة الخلية الكروية بالخلية الملتهمة ‎granulocyte‏ ‎¢macrophage colony stimulating factor‏ هيستامين داي هيدروكلوريد ‎histamine‏
‎¢dihydrochloride 5‏ إيبربتوموماب تيوكسيتان ‎¢ibritumomab tiuxetan‏ إيلوماستات ‎tilomastat‏ أي ام ‎¢(Cytran) 862 IM‏ إنترليوكين -2 ‎tinterleukin-2‏ إيبروكسيفين ‎¢iproxifene‏ ال دي أي ‎LDI‏
‎¢(Milkhaus) 0‏ ليرديستيم سناونهة»1؛ لينتوزوماب 11000203080؛ جسم مضاد أحادي النسيلة ‎(Mab) monoclonal antibody‏ سي أيه ‎¢(Biomira) 125 CA‏ سرطان جسم مضاد أحادي النسيلة ‎¢(Japan Pharmaceutical Development)‏ هير -2 ‎HER-2‏ وجسم مضاد أحادي النسيلة
‏0 للشظية القابلة للتبلر ‎¢(Medarex) (Fc) crystallizable fraction‏ جسم مضاد أحادي النسيلة ‎(CRC Technology) 105AD7‏ نوع نظير ‎tidiotypic‏ جسم مضاد أحادي النسيلة ‎(Trilex) CEA‏ نوع نظير؛ 1,711-1-يود ‎iodine‏ 131 جسم مضاد أحادي النسيلة ‎¢(Techniclone)‏ موسين ‎mucin‏ -يوتيريوم ‎yttrium‏ 90 جسم مضاد أحادي النسيلة متعدد الشكل الظاهري ‎¢(Antisoma)‏ ‏ماريماستات ‎¢marimastat‏ مينوجاريل ‎¢menogaril‏ ميتوموماب ‎¢mitumomab‏ موتيكسافين
‏5 جادوتينيوم ‎¢motexafin gadolinium‏ ام اكس ‎¢(Galderma) 6 MX‏ نالوتريكسيد ‎tnolatrexed‏ ‏بروتين ‎protein‏ © 30؛ بيجفيزومانت ‎¢pegvisomant‏ بورفيرومايسين ‎¢porfiromycin‏ برينوماستات ‎¢prinomastat‏ آر ال ‎¢(Shire) 0903 RL‏ روبيتيكان ‎rubitecan‏ ساترابلاتين ‎¢satraplatin‏ فينيل
‏أسيتات الصوديوم ‎tsodium phenylacetate‏ حمض سابروفوسيك ‎¢sparfosic acid‏ اس آر ال
‎¢(SR Pharma) 172 SRL‏ اس يو ‎SU‏ 5416 ([51021)؛ تي أيه ‎¢(Tanabe) 077 TA‏ تترا 0 ثيوموليبدات ‎ttetrathiomolybdate‏ تاليبلاستين ‎¢thaliblastine‏ ثرمبودودتين ‎¢thrombopoietin‏ ‏إيتيوبوربورين ‎Jil‏ قصدير ‎ethyl etiopurpurin‏ (ن؛ تيرابازامين ‎ttirapazamine‏ لقاح السرطان ‎¢(Biomira) cancer vaccine‏ لقاح ورم ميلانيني ‎tmelanoma vaccine‏ لقاح ورم ميلانيني حال
‏الورم ‎tmelanoma oncolysate vaccine‏ لقاح نواتج تحليل خلية ورم ميلانيني فيروسي ‎viral‏ ‎¢melanoma cell lysates vaccine‏ قالسبودارل ‎¢valspodarl‏ فلورو يوراسيل ‎¢fluorouracil‏ 5- فلورو يوراسيل ‎¢5-fluorouracil‏ ريميقيلا ‎trimethyla‏ إيماتينيب ‎¢imatinib‏ ألتريتامين ‎taltretamine‏ ‏كالديبرين ‎tcladibrine‏ سيكلو فوسفامين ‎tcyclophosphamine‏ ديكارازين ‎¢decarazine‏ إرينوتيكان
‎¢irinotecan‏ ميتوسميسين ‎¢mitosmycin‏ ميتوكسان ‎¢mitoxane‏ تويوتيكان ‎ttopotecan‏ قينوربلبين ‎¢vinorelbine‏ 237 ريميثيلا؛ ميثرام ‎¢emithram‏ إميكويمود ‎¢imiquimod‏ ألبمتوزماب ‎¢alemtuzmab‏ ‏إكسيميستان ‎fexemestane‏ بيفاسيزوماب ‎thevacizumab‏ سيتوكسيماب ‎cetuximab‏ أزاسيتيدين ‎¢azacitidine‏ كلوفارابين ‎¢clofarabine‏ ديسيتابين ‎¢decitabine‏ ديساتينيب ‎¢desatinib‏ ‏5 ديكسارازوكسان ‎¢dexrazoxane‏ دوسيتاكسيل ‎¢epirubicin Cong yl tdocetaxel‏ أوكساليبلاتين ‎¢oxaliplatin‏ إرتوتينيب ‎¢erlotinib‏ رالوكسيفين ‎¢raloxifene‏ فولشيسترانت ‎¢fulvestrant‏ ليتروزول ‎¢letrozole‏ جيفيتينيب ‎¢gefitinib‏ جيمتوزوماب ‎¢gemtuzumab‏ ترأاستوزوماب ‎ttrastuzumab‏ ‏جيفيتينيب ‎¢gefitinib‏ إكسابيبيلون ‎¢ixabepilone‏ لابتينيب ‎¢lapatinib‏ ليناليدوميد ‎tlenalidomide‏ ‏حمض أمينو ليقوليتيك ‎taminolevulinic acid‏ تيموزولوميد ‎Stemozolomide‏ نيلارابين ‎¢nelarabine 0‏ سورافينيب ‎¢sorafenib‏ نيلوتينيب ‎¢nilotinib‏ بيجاسبارجاز ‎¢tpegaspargase‏ ‏بيميتريكسيد ‎¢pemetrexed‏ ريتوكسيماب ‎rituximab‏ داساتينيب ‎tdasatinib‏ ثاليدوميد ‎¢thalidomide‏ ببكساروتين ‎¢bexarotene‏ تيمسسيروليموس ‎ftemsirolimus‏ بورتيزوميب ‎¢bortezomib‏ ريميقيلام ‎¢rimethylam‏ أودروزوميب ‎¢oprozomib‏ قورينوستات ‎¢vorinostat‏ ‏كابيسيتابين ‎¢capecitabine‏ حمض زوليدروتيك ‎¢zoledronic acid‏ أناستروزول ‎tanastrozole‏ ‏5 سونيتينب ‎¢sunitinib‏ أبريبيتانت ‎aprepitant‏ ونيلارابين ‎cnelarabine‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تشتمل المركبات/ العوامل الفعّالة صيدلانياً الإضافية التي يمكن استخدامها في معالجة السرطانات والتي يمكن استخدامها في توليفة مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي على: إبوبتين ألفا ‎tepoetin alfa‏ داربيويويتين ألما ‎¢darbepoetin alfa‏ بانيتوموماب ‎¢panitumumab‏ بيجفيلجراستيم ‎¢pegfilgrastim‏ باليفيرمين ‎¢palifermin‏ فيلجراستيم ‎¢filgrastim‏ دينوسوماب ‎¢tdenosumab‏ ‏0 أنسيستيم ‎fancestim‏ أيه ام جي ‎AMG $655 AMG $479 AMG ¢386 AMG ¢102 AMG‏
‏5 ؛ ‎AMG 5 $951 AMG‏ 706( أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في عناصر حماية معينة؛ يتم إعطاء تركيبة مقدمة في هذه الوثيقة بشكل مشترك مع عامل علاجي كيميائي ‎chemotherapeutic agent‏ يمكن أن تشتمل العوامل العلاجية الكيميائية المناسبة على منتجات طبيعية ‎Jie‏ قوليدات قينكا ‎Ae) vinca alkaloids‏ سبيل المثال؛ قينبلاستين عصتاقة7101؛ قينكريستين ‎cvineristine‏ وقينوريلبين ‎¢(vinorelbine‏ باكليبتاكسيل ‎paclitaxel‏ إبيديبو دوفيلوتوكسينات ‎epidipodophyllotoxins‏ (على سبيل المثال»؛ إتويوسيد ‎etoposide‏ وتينيبوسيد dactinomycin ‏سبيل المثال» داكتينوميسين‎ Ae) antibiotics ‏مضادات حيوية‎ ¢(teniposide «doxorubicin ‏دوكسوروبيسين‎ cdaunorubicin ‏داونوروديسين‎ «(actinomycin D D ‏(أستينوميسين‎ ‎¢mitoxantrone ‏ميتوكسانترون‎ canthracyclines ‏أنتراسميكلينات‎ » (idarubicin ‏وإداروبيسين‎ ‏ميتوميسين‎ «(mithramycin ‏(ميثراميسين‎ plicamycin ‏بليكاميسين‎ cbleomycing ‏بليوميسينات‎
‎emitomycin 5‏ إنزيمات ‎enzymes‏ (على سبيل المثال» ,1- أسباراجيناز ‎Cus L-asparaginase‏ تقوم بالأيض الجهازي ل ,1-أسباراجين ‎L-asparagine‏ وتحرم الخلايا التي ليس لديها قدرة على تخليق الأسباراجين ‎asparagine‏ الخاص بها)» عوامل مضادة للصفائح ‎¢antiplatelet agents‏ عوامل ألكلة مضادة للتكاثر/ مضاداة للتفتر ‎Jie antiproliferative/antimitotic alkylating agents‏ نيتروجين
‏خردل ‎nitrogen mustards‏ (على سبيل المثال؛ ميكلوريثامين ‎emechlorethamine‏ سيكلو فوسفاميد
‎cyclophosphamide 0‏ ونظائر؛ ميلفالان ‎melphalan‏ وكلورامبوسيل ‎¢(chlorambucil‏ إيثلينيمينات ‎ethylenimines‏ وميثيل ميلامينات ‎methylmelamines‏ (على سبيل ‎(JE‏ هكسا أميثيلميلامين ‎hexaamethylmelaamine‏ وثيوتيبا ‎¢(thiotepa‏ مثبطات سي دي كي ‎Je) CDK‏ سبيل المثال» سيليسيليب ‎sseliciclib‏ يو سي ان 01-007 014468-05 بي دي 0332991-00؛ ديناسيسيليب ‎«P27-00 «dinaciclib‏ 7519-1 آر جي بي ‎286638RGB‏ واس سي اتش
‎SCH 5‏ 727965(« ألكيل سلفونات ‎Ae) alkyl sulfonates‏ سبيل المثال؛ بوسولفان ‎¢(busulfan‏ ‏نيتروزو يوريا ‎Ae) nitrosoureas‏ سيل المثال؛ كارموستين ‎(BCNU) carmustine‏ ونظائرء وستريبتوزوسين ‎o(streptozocin‏ ترازينات -داكاريازينين ‎«(DTIC) trazenes-dacarbazinine‏ مضادات التكاثر/ مضادات أيضية مضادة للتفتل ‎antiproliferative/antimitotic antimetabolites‏
‎«(methotrexate ‏سبيل المثال» ميتوكسي تريكسات‎ Je) folic acid ‏نظائر حمض فوليك‎ Jie
‏0 نظائر بيريميدين ‎pyrimidine analogs‏ (على سبيل المثال» فلورو يوراسسيل ‎«fluorouracil‏ ‏فلوكسوريدين ‎floxuridine‏ وسيتارابين ‎SUS ¢(cytarabine‏ بورين ‎purine‏ ومثبطات ذات صلة
‏(على ‎J‏ المثال» ميركابتو بورين ‎cmercaptopurine‏ ثيوجوانين ‎cthioguanine‏ بنتوستاتين ‎pentostatin‏ و2- كلورو ديوكسي أدينوسين ‎٠» (2-chlorodeoxyadenosine‏ مثبطات أروماتاز ‎aromatase‏ (على سبيل المثال» أناسترازول ‎canastrozole‏ إكسيميستان ‎cexemestane‏ وليتروزول
‎«Jill ‏سبيل‎ Ae) platinum coordination complexes ‏ومعقدات بلاتينيوم متناسقة‎ ¢(letrozole 5 ‏هيدروكسي يوربا‎ cprocarbazine ‏بروكاريازين‎ «(carboplatin ‏وكاريويلاتين‎ cisplatin ‏سيسبلاتين‎
‎hydroxyurea‏ ميتوتان ‎«mitotane‏ أمينو جلوتيثيميد ‎caminoglutethimide‏ مثبطات هيستون دي أسيتيلاز ‎Ae) (HDAC) histone deacetylase‏ سبيل المثال؛ تراي كوستاتين ‎ctrichostatin‏ ‏بيوتيرات صوديوم ‎sodium butyrate‏ أبيسيدان ‎capicidan‏ حمض سوييرويل أنيليد هيدروأميك
‎«589 1311 ‏ال بي اتش‎ «vorinostat ‏قورينوستات‎ csuberoyl anilide hydroamic acid ‏مثبطات‎ ¢(panobinostat ‏وبانوبيوستات‎ (1215-ACY ‏أيه سي واي‎ romidepsin ‏روميديسبين‎ 5 ceverolimus ‏إيقيروليموس‎ ctemsirolimus ‏تيمستيبروليموس‎ (JUAN ‏سبيل‎ Ae) mTor ‏(على سبيل‎ KSP(Eg5) ‏مثبطات‎ «(sirolimus ‏وسيروليموس‎ eridaforolimus ‏ربدافوروليموز‎ ‏الحمض النووي دي أوكسي رببوزي (على سبيل‎ binding agents ‏عوامل ربط‎ » (Array 520 «Gall -65 ‏المثال » جي اس‎ Ju Ae) PI3K delta inhibitor ‏دلتا‎ PI3K ‏مقبط‎ ¢(Zalypsis ‏المثال»‎ ‎gamma inhibitor PI3K delta ‏وجاما‎ Lily PI3K ‏مثبط‎ ¢(1202-TGR ‏وتي جي آر‎ 1101 0 ‏(على‎ multi-kinase inhibitor ‏مثبط متعدد الكيناز‎ «(130-CAL ‏(على سبيل المثال» سي أيه ال‎ «JB ‏سييل‎ Je) hormones ‏هورمونات‎ ¢(sorafenib ‏سيبيل المثال؛ 1602 وسورافينيب‎ ‏مثل عوامل مساعدة لهورمون‎ hormone agonists ‏وعوامل مضادة للهورمون‎ (estrogen ‏إستروجين‎
‏تحرير هورمون إدخال ليوتينيز ‎(LHRH) leutinizing hormone releasing hormone‏ (على سبيل
‏5 المثال؛ جوسيريلين 10ا©8056؛ ليويروليد ‎leuprolide‏ وتريبتوريلين ‎o(triptorelin‏ جسم مضاد معادل ‎neutralizing antibody‏ ل بي أيه اف اف ‎BAFF‏ (على سبيل المثال» ‎((LY2127399‏ مثبطات
‏أي كي كي ‎KK‏ مثبطات ‎(p38MAPK‏ مضاد للإنترلوكين ‎interleukin‏ ((11)-6 (على سبيل المتال» ‎((CNTO328‏ مثبطات تيلوميراز ‎Je) telomerase‏ سبيل المثال» جي ‎Jf‏ ان ‎GRN‏ ‎JI163‏ 1631(« مثبطات كيناز أورورا ‎aurora kinase‏ (على سبيل المثال» ‎(MLN8237‏ أجسام
‏0 مضادة أحادية النسيلة لسطح الخلية (على سبيل ‎(JU‏ مضاد لمجموعة من التمايز ‎cluster of‏ ‎((HUMAX-CD38) 38 (CD) differentiation‏ مضاد ل سي اس 1 651 ‎(Je)‏ سبيل المثال؛ إيلوتوزوماب ‎¢(clotuzumab‏ مثبطات ‎KRAS‏ تتضمن مثبطات تساهمية ‎covalent inhibiors‏ ل
‏كراس ‎KRAS‏ جي2[سي ©0120 )؛ ‎Lie‏ ام إيه كي ‎Ley (MEK‏ في ذلك تراميتينيب ‎ctrametinib‏ ‏مثبطات اتش اس بي90 115090 (على سبيل المثال» ‎AAG‏ 17 و953 ‎«(KOS‏ مثبطات ‎P13K/‏
‏5 عله ‎Je)‏ سبيل ‎«Jal‏ بيريفوسين 0610506)؛ مثبط ‎Je) Akt‏ سبيل المثال» جي اس كي ‎«(2141795-GSK‏ مثبطات بي كي سي ‎Je) PKC‏ سبيل المثال» إنزاستاورين ‎«(enzastaurin‏
اف تي أي 1114 (على سبيل المثال» ‎¢(Zarnestra™‏ مضاد لمجموعة من التمايز 138 (على سبيل المثال» 37062)؛ مثبط كيناز مخصص ل تورك2/1 1701/2 (على سبيل المثال» آي ان كي ‎INK‏ 128)؛ مثبط كيناز (على سبيل المثال؛ جي اس 1101-68)؛ عامل استهداف ‎ER JV 4 targeting agent‏ بي ‎UPR ol‏ (على سبيل ‎(Jad!‏ ام كي سي ‎¢((3946-MKC‏ ‏5 مثبط ‎cFMS‏ (على سبيل المثال» أيه آر آر واي ‎((382-ARRY‏ مثبط جانوس كيناز ‎Janus‏ ‎Je) 2/1 (JAK) kinase‏ سبيل المثال» سي واي تي ‎CYT‏ 387(¢ مثبط بي أيه آر بي ‎PARP‏ ‏(على سبيل ‎JB‏ أولاباريب ‎olaparib‏ وقيليباريب ‎¢((ABT-888) veliparib‏ عامل مضاد 01ع0 لليمفوما الخلايا البائية 2. يمكن أن تتضمن العوامل العلاجية الكيميائية ‎chemotherapeutic agents‏ الأخرى ميكلوريثامين ‎¢mechlorethamine‏ كامبتوثئيسين ‎ccamptothecin = 10‏ إيفوسفاميد ‎(ifosfamide‏ تاموكسيفين ‎tamoxifen‏ رالوكسيفين ‎raloxifene‏ ‏جيمسيتابين ‎(gemcitabine‏ ناقيلبين ‎navelbine‏ سورافيتيب ‎csorafenib‏ أو أي نظير أو مشتق يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي أيضاً في توليفة مع علاج إشماعي ‎«radiation therapy‏ علاج هورموني ‎chormone therapy‏ جراحة وعلاج مناعي ‎immunotherapy‏ حيث تكون
العلاجات معروفة جيداً لأولئك المهرة في المجال. في عناصر حماية معينة؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية المقدمة في هذه الوثيقة بشكل مشترك مع ستيرويد ‎steroid‏ يمكن أن تتضمن الستيرويدات المناسبة؛ بدون حصر» 21- أسيتوكسي بريجنينولون ‎¢21-acetoxypregnenolone‏ الكوميتازون ‎calclometasone‏ ألجستون ‎calgestone‏ ‏أمينيتيد ‎camcinonide‏ بيكلوميتاسون ‎beclomethasone‏ بيتاميثازون 06120060125008 بوديزونيد ‎cbudesonide 0‏ كلورو بريدنئيسون ‎cchloroprednisone‏ كلوبيتاسول ‎cclobetasol‏ كلوكورتولون ‎¢clocortolone‏ كلويريدنول ‎ccloprednol‏ كورتيكوستيرون ‎«corticosterone‏ كورتيزون ‎«cortisone‏ ‏كورتيشقازول ‎ccortivazol‏ ديفلازاكورت ‎«deflazacort‏ ديزونيد ‎¢desonide‏ ديوكسيميتازون ‎cdesoximetasone‏ ديكساميثاسون ‎cdexamethasone‏ داي فلورازون ‎(gla cdiflorasone‏ فلوكورتولون ‎cdiflucortolone‏ داي فويريدنات ع1000160021ل0» إنوكسولون ‎cenoxolone‏ فلوازاكور ‎«fluazacort‏ ‏5 فلوكلورونيد ‎(flucloronide‏ فلوميتاسون ع0ه100060:64]» فلونيسوليد ‎(flunisolide‏ فلوسينولون أسيتونيد ‎¢fluocinolone acetonide‏ فلوكينونيد ‎¢fluocinonide‏ فلوكورتين بيوتيل ‎fluocortin‏
‎cbutyl‏ فلوكورتولون ‎¢fluocortolone‏ فلورو ميثولون ‎fluorometholone‏ فلوبيرولون أسيتات ‎fluperolone acetate‏ فلويريدنيدين أسيتات ‎acetate‏ 10016001008 فلويريدنيسولون ‎¢fluprednisolone‏ فلوراندرينوليد ‎crenolide sflur‏ فلوتيكاسون بروبيونات ‎«fluticasone propionate‏ فورموكورتال ‎formocortal‏ هالسينونيد ‎chalcinonide‏ هالويتاسول ‎chalobetasol‏ بروبيونات عتقصدماوه:م» هالو ميتاسون ‎chalometasone‏ هيدرو كورتيزون ‎chydrocortisone‏ لوتيبريدنول تابونات ‎doteprednol etabonate‏ مازيبريدون 018210160076 ميدريسون ‎¢medrysone‏ مي بريدنئيسون ‎¢meprednisone‏ ميثيل بريدنيسولون ‎cmethylprednisolone‏ موميتاسون فوروات ‎cmometasone furoate‏ باراميثاسون 8120161188006 بريدنيكاريات ‎prednicarbate‏ بريدنيسولون ‎prednisolone‏ بريدنيسولون 25-داي إيقيل أمينو ‎prednisolone 25- «liv uf‏ ‎cdiethylaminoacetate 0‏ بربدنيسولون صوديوم فوسفات ‎«prednisolone sodium phosphate‏ بريدنيسون؛ بريدنيفال ‎eprednival‏ بريدنيليدين ‎¢prednylidene‏ ريميكسولون عنماه«عستن تيكسوكورتول 020101 تراي أمسينولون ‎driamcinolone‏ تراي أمسينولون أسيتونيد ‎«triamcinolone acetonide‏ تراي أمسينولون بينيتونيد ‎«triamcinolone benetonide‏ تراي أمسينولون ‎«triamcinolone hexacetonide give Lua‏ وأملاح و/ أو مشتقات منها. في عنصر حماية خاص» يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي أيضاً في توليفة مع عوامل فعّالة صيدلانياً إضافية تعالج الغثيان ‎nausea‏ تتضمن أمثلة العوامل التي يمكن استخدامها لمعالجة الغثيان: درونابينول ‎¢dronabinol‏ جرانيسيترون ‎¢granisetron‏ ميتوكلويراميد ‎¢metoclopramide‏
‏أوندانسيترون ‎tondansetron‏ ودروكلوربيرازين ‎¢prochlorperazine‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. كما تقترح إحدى سمات الاختراع الحالي معالجة المرض/ الحالة المرضية باستخدام توليفة من 0 مركبات فقالة صيدلانياً يمكن إعطاؤها بشكل منفصل؛ يتعلق الاختراع أيضاً بتجميع التركيبات الصيدلانية المنفصلة في صورة طاقم. يشتمل الطاقم على تركيبتين صيدلانيتين متفصلتين: مركب الاختراع الحالي؛ ومركب صيدلاني ثاني. يشتمل الطاقم على حاوية لتضمين التركيبات المنفصلة مثل ‎dala)‏ مقسمة أو عبوة من رقاقة معدنية مقسمة. تشتمل الأمثلة الإضافية للحاويات على حقن؛ صناديق» وأكياس. في بعض عناصر الحماية؛ يشتمل الطاقم على توجيهات لاستخدام المكونات 5 المنفصلة. تكون صورة الطاقم مميزة بالتحديد عند إعطاء المكونات المنتفصلة بشكل مفضل في صور جرعة مختلفة (على سبيل ‎(JU‏ عبر الفم وعن طريق غير معوي)؛ يتم إعطاؤها على
فترات فاصلة لإعطاء الجرعة مختلفة؛ أو عند معايرة المكونات الشخصية بالتوليفة تكون مطلوية بواسطة وصف المهني المختص بالرعاية الصحية. يمكن إعطاء المركبات وفقًا للاختراع الحالي على هيئة أملاح؛ أو إسترات؛ أو أميد؛ أو عقاقير أولية مقبولين صيدلانيًا. يشير مصطلح "أملاح” إلى الأملاح العضوية وغير العضوية وفقًا لمركبات الاختراع الحالي. يمكن تحضير الأملاح في مكانها أثناء الفصل النهائي للمركب وتنقيته؛ أو بواسطة تفاعل مركب منقى بصورة منفصلة في صورة قاعدته أو حمضه الحرين مع قاعدة أو حمض عضوي أو غير عضوي مناسبين وفصل الملح المتشكل. تشتمل الأملاح التوضيحية على هيدرويروميد؛ وهيدروكلوريد» وسولفات؛ وباي سولفات؛ ونيترات؛ وأسيتات؛ وأوكسالات؛ وبالميتات؛ وستيارات؛ ولوريات؛ ويورات؛ وبنزوات؛ ولاكتات» وفوسفات»؛ وتوسيلات»؛ وسيترات؛ ومالييات؛ 0 وفيومارات» وسكسينات» وطرطرات؛ ونافثيلات» وميسيلات» وجلوكوهبتونات؛ ولاكتوبيونات» وأملاح ‎(ly!‏ سلفونات وما شابه. يمكن أن تشتمل الأملاح على كاتيونات أساسها القلويات وأملاح الأرضية القلوية؛ ‎fia‏ الصوديوم» والليثيوم؛ والبوتاسيوم؛ والكلسيوم؛ والمغنسيوم؛ وما شابه؛ وكذلك الأمونيوم غير السام؛ والأمونيوم الرباعي» وكاتيونات الأمين ‎Lay‏ في ذلك على سبيل المثال وليس الحصر» الأمونيوم» وتترا ميثيل أمونيوم» وتترا إيثيل أمونيوم»؛ وميثيل أمين؛ وداي ميثيل أمين؛ 5 وتراي ميثيل أمين» وتراي إيثيل أمين؛ وإيثيل أمين» وما شابه. انظر على سبيل المثال» .5.14 ‎“Pharmaceutical Salts,” J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)‏ لة ‎et‏ .5086 يعني مصطلح "عقار أولي ‎"prodrug‏ مركبات يتم تحويلها لدى الكائن الحي للحصول على مركب ‎Us‏ للاختراع الحالي. يمكن أن يحدث التحويل بالعديد من الآليات؛ ‎Sie‏ خلال الحل بالماء ‎hydrolysis‏ في الدم. يتم توفير ‎lie‏ & لاستخدام العقاقير الأولية بواسطة ‎Higuchi‏ .1و ‎W.‏ ‎Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S.
Symposium Series, 0‏ و ‎in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.
Edward B.
Roche, American‏ ‎Pergamon Press, 1987 sPharmaceutical Association‏ . ولتوضيح ما إذا كان المركب وفقًا للاختراع يشتمل على مجموعة وظيفية للحمض الكريوكسيلي ‎carboxylic acid‏ فإن العقار الأولي يمكن أن يشتمل على إستر متشكل بواسطة ‎Pha)‏ ذرة 5 الهيدروجين ‎de sans hydrogen atom‏ الحمض بمجموعة ‎C1-Cs) Jie‏ ألكيل ‎((C1-Cs alkyl‏ ‎(C2-Cla)‏ ألكانويل أوكسي ميثيل ‎¢(Co-Cla)alkanoyloxymethyl‏ 1- (الكانويل أوكسي) إيثيل -1
-1- ‏من 4 إلى 9؛ و1- ميل‎ carbon atoms ‏له عدد ذرات كربون‎ (alkanoyloxy)ethyl ‏له عدد ذرات كريون من 5 إلى‎ 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl (Lib ‏أوكسي)‎ a gals) 6 ‏لها عدد ذرات كريون من 3 إلى‎ alkoxycarbonyloxymethyl ‏ألكوكسي كريونيل أوكسي ميثيل‎ ‏من‎ OS ‏ذرات‎ axe ‏لها‎ 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl (i ‏و1- (ألكوكسي كريونيل أوكسي)‎ 1-methyl-1-(alkox ycarbonyloxy)ethyl ‏إلى 7 و 1- ميثيل -1- (ألكوكسي كريونيل أوكسي)‎ 4 5
Ne ‏(الكوكسي كريونيل) أمينو ميثيل‎ Ns »8 ‏له عدد ذرات كريون من 5 إلى‎ Ji ‏(ألكوكسي‎ =N) ‏له عدد ذرات كريون من 3 إلى 9؛ و1-‎ (alkoxycarbonyl)aminomethyl ‏له عدد ذرات كربون من 4 إلى‎ 1-(N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl ‏كريونيل) أمينو ميقيل‎ - ‏و4- كروتونولاكتونيل الإ0ماءةا4-000100«0»؛ وجاما‎ 3-phthalidyl ‏و3- فتاليديل‎ <10 ‏ألكيل أمينو ب‎ (C1-C2) -١7ل‎ «N= hg ‏بيوتيرولاكتون -4- يل 4-1-دماعماهبادط-مسصدي»‎ 0
B- Jil ‏(مثل 8- داي ميثيل أمينو‎ di-N,N-(Ci-Ca)alkylamino(Ca-Cs)alkyl ‏أأكيل‎ (Cs ‏ول 17- داي‎ «carbamoyl-(C1-Ca)alkyl ‏ألكيل‎ )-0( - Jugal Sy ¢(dimethylaminoethyl
N.N-di(C1-Ca)alkylcarbamoyl-(C1-Ca)alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C2) - ‏أأكيل كربامويل‎ (C1-Ca) piperidino-, pyrrolidino- or ‏ألكيل‎ (C23) ‏وببريدينو-»؛ بيروليدينو- أو مورفولينو‎ الولف( )همناه01101. على نحو مشابه؛ إذا ما اشتمل مركب ‎hy‏ للاختراع الحالي على مجموعة كحولية وظيفية؛ فإنه يمكن تشكيل العقار الأولي بواسطة ‎Dla)‏ ذرة الهيدروجين ‎hydrogen‏ في مجموعة الكحول بمجموعة مثل ‎(C1-Cs)‏ ألكانويل أوكسي ميقيل ‎«(Ci-Co)alkanoyloxymethyl‏ أو 1- ‎(C1-Cs))‏ ‏ألكانويل أوكسي) إيقيل ‎¢1-((C1-Co)alkanoyloxy)ethyl‏ أو 1- ‎die‏ = 1- ((م©-:©) ألكانويل 0 أوكسي) إيقيل ‎¢1-methyl-1-((Ci-Co)alkanoyloxy)ethyl‏ (»©-:©) ألكوكسي كربونيل أوكسي ميقيل ‎(C1-Cs) = N «(C1-Co)alkoxycarbonyloxymethyl‏ ألكوكسي كريونيل أمينو ميثيل ‎N-‏ ‎¢(Ci-Co)alkoxycarbonylaminomethyl‏ سكسيتويل ‎(C1-Cs) ¢succinoyl‏ ألكانويل ‎(Cr-‏ ‎«Co)alkanoyl‏ » - أمينو ‎(C1-C4)‏ أتكانويل ‎ca-amino(Ci-Ca)alkanoyl‏ أريل أسيل ‎arylacyl‏ ‎=o‏ أمينو أسيل ‎ca-aminoacyl‏ أو » - أمينو أسيل -»- أمينو أسيل ‎a-aminoacyl-o-‏ ‎caminoacyl 5‏ حيث يتم بصورة مستقلة اختيار مجموعة » - أمينو أسيل من الأحماض الأمينية ‎L‏ ‎L-amino acids‏ الناتجة طبيعيًاء ‎«—P(O)(OH)2.5‏ أو ‎—P(0)‏ (ه ‎(C1-C6)‏ ألكيد)ء ‎—P(O)O(C1-‏
‎Co)alkyl)‏ أو جليكوسيل ‎glycosyl‏ (الشق الناتج من إزالة مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ من
‏الصورة نصف الأسيتال ‎hemiacetal‏ للك ريوهيدرات ‎.(carbohydrate‏
‏يمكن أن تشتمل المركبات ‎Gy‏ للاختراع الحالي على مراكز غير متماثلة أو مراكز كيرالية ‎chiral‏
‏8 »)؛ وبالتالي تتواجد في صور تجاسمية مختلفة. من الموضح أن جميع الصور التجاسمية للمركبات وكذلك الخلائط منهاء ‎Ley‏ في ذلك الخلائط الراسيمية؛ تُشكّل جزءًا من الاختراع الحالي.
‏بالإضافة إلى ذلك؛ يوضح الاختراع الحالي جميع الأيزومرات الهندسية والموضعية. على سبيل
‏المثال» إذا كان المركب يشتمل على رابطة مزدوجة؛ فإنه يتم توقع كل من الصور سيس وترانس
‎Lal)‏ إليها ب 7 وتاعلى التوالي)؛ وكذلك خلائط منها.
‏يمكن فصل خليط من المزدوجات؛ ‎Jie‏ خلائط من مزدوجات التجاسم؛ إلى مكوناتها الفراغية
‏0 الكيميائية المتفردة على أساس الفروق في الفيزيائية الكيميائية بواسطة الطرق المعروفة مثل الكروماتوجراف ‎chromatography‏ و/أو التبلر ‎fractional crystallization yall‏ يمكن أن فصل المتشاكلات بواسطة تحويل الخليط التشاكلي إلى خليط مزدوج التجاسم بالتفاعل مع المركب النشط ضوئيًاً ‎optically active compound‏ (مثل كحول)؛ فصل مزدوجات التجاسم وتحويل (على سبيل المثال؛ الحل بالماء) مزدوجات التجاسم إلى متشاكلات نقية ‎pure enantiomers‏ مناظرة.
‏5 يمكن أن تتواجد مركبات الاختراع الحالي في صورة مذابة وكذلك غير مذابة مع مذيبات مقبولة صيدلانيًا مثل الماء (هيدرات ‎«(hydrate‏ وإيثانول ‎cethanol‏ وما شابه. يوضح الاختراع الحالي ويشتمل على كل من الصور المذابة وغير المذابة ‎٠. unsolvated forms solvated‏ من الممكن ‎Lad‏ أن تتواجد المركبات ‎Bg‏ للاختراع الحالي في صور صنوية مختلفة. يتم تضمين جميع المركبات الصنوية ‎Gg‏ للاختراع الحالي. سوف يدرك أصحاب المهارة في المجال أن أسماء
‏0 المركبات والصيغ التركيبية المضمنة هنا يمكن أن تقوم على مركب صنوي محدد خاص بالمركب. في حين أنه يمكن استخدام الاسم أو الصيغ التركيبية فقط ‎ad‏ يُقصد أن يتم تضمين جميع المركبات الصنوية بواسطة الاختراع الحالي ما لم يتم توضيح خلاف ذلك. من المتوقع ‎Load‏ أن الاختراع الحالي يشتمل على مركبات يتم تخليقها في المعمل باستخدام تقنيات معملية؛ مثل تلك المعروفة جيدًا للكيميائيين الذين يعملون في مجال التخليق؛ أو يتم تخليقها
‏5 باستخدام تقنيات في الكائن الحي؛ مثلًا خلال الأيض؛ والتخمرء والاهتضام؛ وما شابه. يتم ‎Lad‏ ‏توضيح أن المركبات ‎fy‏ للاختراع الحالي يمكن تخليقها باستخدام توليفة من التقنيات المعملية
وداخل الكائن الحي. يمكن أن توجد المركبات ‎Gy‏ للاختراع الحالي في العديد من الحالات الصلبة بما في ذلك الحالات المتبلرة وعلى هيئة ‎Alls‏ غير متبلرة. تعتبر الحالات المتبلرة المختلفة؛ والتي تُسمى ‎Wiad‏ الصور عديدة الأشكال البلورية» والحالات غير المتبلرة كجزءِ من هذا الاختراع. الأمثلة
توضح الأمثلة المقدمة أدناه عناصر حماية محددة وفقًا للاختراع الحالي. إن تلك الأمثلة يُقصد بها أن تكون بغرض التوضيح ولا يُقصد بها أن تحد من مجال عناصر الحماية بأي حال. يمكن استخدام الاختصارات التالية في هذه الوثيقة: - حوالي
0 عم أسيتات عط أسيتيك أنهيدريد ‎acetic anhydride‏ ‎AcOH‏ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ‎ALO3‏ ألومينيوم أكسيد ‎aluminum oxide‏ ‎br‏ عريض
‎Boc 15‏ تيرت- بيوتيل أوكسي <) ‎tert-butyloxycarbonyl Jig:‏ ‎B(OiPr)3‏ تراي أيزو بروييل بورات ‎triisopropyl borate‏ ‎B(Oallyl)s‏ تراي ألليل بورات ‎triallyl borate‏ ‎3(OCH:CF3)B‏ تريس )2 2 2- تراي فلورو إيثيل) بورات ‎tris(2,2,2-‏ ‎trifluoroethyl) borate‏
‎3(On-Bu)B 0‏ تراأي-0- بيوتيل بورات ‎tri-n-butyl borate‏ ‎Caled‏ محتسب وم كريون دايوكسيد ‎carbon dioxide‏ ‎CSA‏ حمض 10-كامفور سلفونيك ‎10-camphorsulfonic acid‏ ‎d‏ يوم أو مزدوج
‎DBU 5‏ 1« - داي آزا باي سيكلو ]5.4.0[ أونديك -7- ين -1,8 ‎diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene‏ ‎DCE‏ داي كلورو إيثان ‎dichloroethane‏
‎DCM‏ داي كلورو ‎dichloromethane (te‏ معطم داي إيقيل أمين ‎diethylamine‏ ‎Dess-Martin‏ بيريودينان 1 ؛ 1- تراي أسيتوكسي -1ء 1- داي هيدرو ‎l=‏ 2- بنزيودوكسول -3-(111)- أون ‎1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one‏ ‎DIPEA 5‏ أر ‎DIEA‏ داي أيزو بروييل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ ‎«N DMA‏ آ1- داي ميثيل أسيتاميد ‎N,N-dimethylacetamide‏ ‎=N «N DMF‏ داي ميثيل فورماميد ‎N.N-dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎-N EDC‏ إيثيل -10-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إيميد ‎N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide 0‏ ‎ee‏ أو عع زيادة تشاكلية ‎enantiomeric excess‏ ‎ELISA‏ تجرية امتصاص مناعي مرتبطة بإتزيم ‎enzyme-linked‏ ‎immunosorbent assay‏ ‎eq‏ أو ‎equiv‏ مكافئ ‎ESI 5‏ أو ‎ES‏ تأيين بالرش الكهربي ‎electrospray ionization‏ ‎J) 8‏ ‎EO‏ داي إيثيل ‎diethyl ether Ji)‏ ‎EtOAc‏ أسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ ‎EtsN‏ تراي إيقيل أمين ‎triethylamine‏ ‎EtOH 20‏ كحول إيثيل ‎ethyl alcohol‏ ‎Et]‏ إيثيل يوديد ‎ethyl iodide‏ : جرام (جرامات) ‎GC‏ كروماتوجراف غاز ‎gas chromatography‏ ‎h‏ ساعة (ساعات) ‎H, 25‏ غاز هيدروجين ‎hydrogen gas‏ ‎HCl‏ حمض هيد روكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ‎'H NMR‏ مطياف رنين مغناطيسي نووي للبروتون ‎proton nuclear‏ magnetic resonance spectroscopy ‏1-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]-1-111» 2 3- ترايازولو‎ HATU 1-[Bis(dimethylamino)methylene]- 1H- ‏فلورو فوسفات‎ Lua ‏بيريدينيوم 3-أكسيد‎ [b=5 4] 1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidhexafluorophosphate water ‏الماء‎ HO 5 high performance liquid ‏كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة‎ HPLC chromatography sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ H>SO4
Hertz yw» Hz ‏الغشاب البريتوني‎ dala 1" 0 ‏كحول أيزو بروبيلي‎ IPA potassium carbonate ‏كريونات بوتاسيوم‎ K>CO3
Karl Fischer titration ‏معايرة كارل فيشر‎ KF potassium ‏بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سللازيد‎ KHMDS hexamethyldisilazide 15 potassium acetate ‏أسيتات بوتأسيوم‎ KOAc potassium hydroxide ‏بوتاسيوم هيدر وكسيد‎ KOH potassium phosphate ‏بوتاسيوم فوسفات‎ K3POs potassium tert-butoxide ‏بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد‎ KOtBu ‏لتر‎ L 20 lithium aluminium hydride ‏ليثيوم ألومينيوم هيدريد‎ LAH liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل مطياف كتلة‎ LC/MS ‏أو‎ «LC-MS 165 mass spectrometry lithium hexamethyldisilazide ‏ليثيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد‎ LHMDS ‏متعدد‎ m 25 ‏مللي متر‎ mm ‏(مول/ لتر) أو كتلة‎ molar ‏مولار‎ M ‏ميثيل‎ Me
‎MeCN‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎gag Mel‏ ميثان ‎iodomethane‏ ‎MeOH‏ كحول ‎methyl alcohol (iw‏ ‎MeTHF‏ 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران ‎2-methyltetrahydrofuran‏ ‎MesSI 5‏ تراي ميثيل سلفونيوم يوديد ‎trimethylsulfonium iodide‏ ]1 ميثيل أمين ‎methylamine‏ ‏]1 داي ‎dimethylamine (pel Join‏ ‎mg‏ مللي جرام (مللي جرامات) ‎MgSO4‏ كبريتات ما غتسيوم ‎magnesium sulphate‏ ‎MHz 0‏ ميجا هرتز ‎pum‏ ميكرو متر ‎uL‏ ميكرو لتر ‎min‏ دقيقة (دقائق) ‎i‏ مللي لتر (مللي لترات) ‎mm 5‏ مللي متر (مللي مترات) ‎mol‏ مول ‎MS‏ مطياف كتلة ‎mass spectrometry‏ ‎MSA‏ حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ 1150 ميثان سلفوئيل كلوريد ‎methanesulfonyl chloride‏ ‎MTBE 0‏ ميثيل تيرت- بيوتيل ‎methyl tert-butyl ether jul‏ ‎m/z‏ نسبة الكتلة إلى الشحنة ‎mass-to-charge ratio‏ ‎N‏ عياري ‎Normality‏ (مكافئ/ لتر) ‎Nz‏ غاز ‎nitrogen gas (pag yin‏ ‎—n nBuLi‏ بيوتيل ليقيوم ‎n-butyllithium‏ ‎NaCl 5‏ كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ ‎Na,CO3‏ صوديوم كريونات ‎sodium carbonate‏ sodium bicarbonate ‏بيكريونات صوديوم‎ NaHCO3 sodium dihydrogen ‏بوطتتم] صوديوم داي هيدروجين فوسفات‎ phosphate sodium nitrite ‏نيتريت صوديوم‎ NaNO: sodium hydroxide ‏صوديوم هيدر وكسيد‎ NaOH 5 sodium tert-butoxide ‏صوديوم تيرت- بيوتوكسيد‎ NaOtBu sodium sulfate ‏صوديوم كبربتات‎ Na,SOs sodium thiosulfate ‏صوديوم شيو كبريتات‎ 11250 azane ‏أزان‎ cammonia ‏مت أموتيا‎
0 لبت كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ 701 أمونيوم هيد روكسيد ‎ammonium hydroxide‏ ‎NMP‏ 1- ميثيل -2- بيروليدينون ‎1-methyl-2-pyrrolidinone‏ ‎NMR‏ مطياف رنين مغناطيسي نووي ‎nuclear magnetic resonance‏ ‎spectroscopy‏ methoxy ‏ميثوكسي‎ OMe 15 ‏عبر الفم‎ PO ‏موجب‎ vet ‏فينيل‎ Ph toluene ‏تولوين‎ PhMe p-methoxybenzyl ‏ميثوكسي بنزيل‎ —p PMB 20 phosphoryl chloride ‏فوسغوريل كلوريد‎ POCI3 ‏أجزاء بالمليون‎ ppm ‏تحضيري‎ prep pounds per square inch ‏رطل لكل بوصة مربعة‎ psi
‎q 25‏ رباعي ‎QD‏ مرة باليوم ‎QNMR‏ مطياف ‎Oy‏ مغناطيسي نووي كمي ‎quantitative‏
‎nuclear magnetic resonance spectroscopy‏ ‎Rac‏ راسيمي ‎racemic‏ ‎RBF‏ دورق مستدير القاع ‎round-bottomed flask‏ ‎at «RT‏ أو ا درجة حرارة الغرفة ‎room temperature‏ ‎s 5‏ أحادي ‎.sat‏ أو ‎satd‏ أو ‎sat’d‏ مشبع ‎SFC‏ كروماتوجراف مائع فوق الحرج ‎supercritical fluid‏ ‎chromatography‏ ‎SIMes‏ 1. 3- بيس )2 4 6-تراي ميثيل فينيل)-4؛ 5- داي هيدرو 0 إيميدازول -2- يليدين ‎1,3-bis(2.,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene‏ ‎SiO»‏ سيليكا ‎silica‏ ‎SOC,‏ ثيوئيل كلوريد ‎thionyl chloride‏ ‎t‏ ثلاثي ‎TBDPS‏ تيرت- بيوتيل داي فيئيل سيليل ‎tert-butyldiphenylsilyl‏ ‎TBS 15‏ تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل ‎tert-butyldimethylsilyl‏ ‎TEMPO‏ )2( 2» 6» 6- تترا ميثيل بيبريدين -1- يل) أوكسيدائيل ‎(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxidanyl‏ ‎t-BuOH‏ تيرت- بيوتانول ‎tert-butanol‏ ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎triflouroacetic acid‏ ‎THF 0‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎Ti(OiPr)4‏ تيتانيوم أيزو برويوكسيد ‎titanium isopropoxide‏ ‎TLC‏ كروماتوجراف بطبقة رقيقة ‎thin layer chromatography‏ ‎TsOH‏ حمض تولوين سلفونيك ‎toluene sulfonic acid‏ ‎uv‏ فوق البنفسجية ‎ultraviolet‏ ‏5 - بل حجم لكل حجم ‎Lwt‏ نسبة بالوزن تمت ملاحظة أنه عند استخدام نسبة متوية )7( فيما يتعلق بسائل»؛ يوجد نسبة بالحجم تتعلق
بالمحلول. عند الاستخدام مع مادة صلبة؛ تتعلق النسبة المثوية بتركيبة المادة الصلبة. مخططات التخليق العامة ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تكون المواد ‎Bald)‏ والكواشف المستخدمة في تحضير تلك المركبات إما متاحة من موردين تجاريين مثل ‎(-Milwaukee, Wis) «. Aldrich Chemical Co‏ أو يتم تحضيرها بواسطة طرق معروفة لأولئك المهرة في إجراءات المجال التالية المذكورة في المراجع ‎Fieser Jie‏ و ‎Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley‏ و(1991 ‎Sons,‏ ¢ ‎Supplementals (Elsevier sRodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5‏ ‎Sons, ¢Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley ¢Science Publishers, 1989)‏ ‎Sons, 4th Edition) $1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley‏ و ‎Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). 0‏ يمكن الحصول على المواد البادئة ‎starting materials‏ لطرق التخليق التالية في الطرق العامة والتخليق العام للمركبات الوسيطة. تم الكشف عن تخليق بعض المواد البادئة والمركبات الوسيطة في براءتي الاختراع الأمريكية رقم 9.562.061 و19336/17؛ على التوالي؛ التي تم تضمين جميع محتوياتها في هذه الوثيقة كمراجع لكل الأغراض. تكون مخططات التخليق هذه توضيحية فقط 5 لبعض الطرق التي بواسطتها يمكن تخليق مركبات ذلك الاختراع؛ ويمكن ‎shal‏ تعديلات مختلفة على تلك الطرق وسوف يتم اقتراحها على أحد المهرة في المجال بالإشارة إلى ذلك الكشف. يمكن فصل المواد البادئة والمركبات الوسيطة ‎intermediates‏ والمنتجات النهائية للتفاعل وتنقيتها ‎Cua‏ ‏الرغبة باستخدام تقنيات تقليدية؛ تتضمن بدون حصر الترشيح ‎efiltration‏ التقطير ‎«distillation‏ ‏البلورة ‎cerystallization‏ المعالجة بكروماتوجراف وما شابه ذلك. يمكن تمييز تلك المواد باستخدام 0 وسائل تقليدية؛ تتضمن ‎Cul‏ مادية وبيانات طيفية. ما لم يحدد خلاف ذلك؛ تحدث التفاعلات الموصوفة في هذه الوثيقة عند الضغط الجوي فوق نطاق درجة حرارة من حوالي -78 درجة مئوية إلى حوالي 150 درجة مئوية؛ بتفضيل أكثر من حوالي 0 درجة ‎Augie‏ إلى حوالي 125 درجة مئوية والأكثر تفضيلاً عند حوالي درجة حرارة الغرفة (أو المحيطة)؛ على سبيل المثال» حوالي 22 درجة ‎Asie‏ ‏5 تم توليد أسماء الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية ‎Suseraational Union of Pre‏ ‎(IUPAC) Applied Chemisiry‏ باستخدام إما أيه سي دي صعح/ا لاسم 2015 أو
.ChemBioDraw Ultra 12 - - ‏ب‎ ow - oe
Enone ‏الطريقة العامة 1: تخليق إنون‎ = 3 ond np NA 8 ‏ب‎ ‎CH ‏ا‎ Dad {0 oR 0" ‏.أ‎ nr ‏ا كصب‎ 5 SN ‏تي‎ sig 34 ‏يطو تي‎ of ie ey 5 ‏ا الي‎ = =, i wR ‏ب"‎ Q al ‏تم‎ ‎fy or fa oo Ea = 1 Ei
NN ‏تب + ع‎ EN ‏م‎ i — FN Boy
Nd nw 3d Newt ftw FB et nt we BO dan aad” mi Es aan ‏2ب لما‎ eng end posed el BRE
SA ee ‏ب‎ SINT ‏برو بس‎ Bonn ‏ريع أ‎ SN Copa 5 SY i 4 ‏ا‎ 3 0 Fin Tab % SM 1 ‏رن‎ HOH
Memeo ‏ددا لي ا “مما‎ yi + LE ogy ‏#ي‎ ‎3 O 3 ‏نحي‎ 3 i ol B= 8 on RT A > 8 LE . oi ST 3 ‏تج الك ؟‎ 7 <4 ip ‏ا‎ ORL = ‏للا اليل الس‎ Few WE ‏له‎ FOR of 8 ‏لق‎ & oy 0 ‏اث‎ ow ‏ب‎ i Lal “, : ¥ 1 i Fat wd ‏الس‎ RO dal A ‏ا ال‎ 5 £ eT Tg i i ‏حا‎ ‎§ 1 | 4 0 4 i Mod
No - 8 ‏ل د يخ الأ‎ 0١ ‏ايح ارسي لتحي تي يي بسنا‎ 5 & : 0 ّ
SREY, / % is ; ie ng BC ha 3 = ‏8ج‎ 7 s
Se, te RT &o RO do xB ‏عملم‎ ‎FE oN sey, A SAF ‏ل ا ال باخ نم‎ ‏ىن ل الخ‎ BH ‏ليسا‎ gins? ‏ماج‎ w ‏الا 7 و رأ‎ ‏العامة 2: تخليق إنون‎ au yall
Lon
SN Sha Sana Fal 114 ‏لاي‎ L Ui . 3
Bor, : al ; ‏8ج‎ ‏ل لبك ا‎ TR ‏أ ع‎ E 20 I oe ‏تي رح ام‎ BEY ‏ابل‎ Sa = ET ‏ما‎ ov ‏م اي ا‎ = ROR = 1 a ‏با ب‎ a a ‏مخ ل ل مخ |" 1 سيل‎
ST a 5 Ee ‏لم الحا ا‎ et i REARS oN So
Fa 3 i ‏ب‎ & Kh 8 ‏ب ا‎ 3 fa RX 1 4 Ev 1 3 : ‏ا 8 م ياج‎ 0 Poo ; IN Eo ‏يبا‎ oN Ko Fas ed Nx BSR Nad oe x Ral
FH - ‏مرو أيه أ و ييا مرج‎ ® FY ip ‏يدا‎ 3 {0X | 1 gO LE | 1: aR
LE ‏أي‎ ay Md ‏اام‎ Ao eine! ore” a ‏تي الا بي يت محري ابا‎
A ew 8 ‏أ حي اج‎ 0 :7 ‏نج الذة‎
Fy ‏الا‎ SE aie S$ 8 i 1
Eo " i He af ‏لأس‎ mM ss
SET eT EY i § 1 ow ©
LX § 4 ow ‏امد ليا تيا‎ 5 - . “ . . “qu we
Epoxide ‏عن طريق إيبوكسيد‎ Aldehyde ‏العامة 3: تحويل إنون إلى الدهيد‎ da pall 3 gE hy = Soo, IS oa ga, ‏ال الي ب‎ be 8 y enn Fo, 8 > ‏نج 1 يخ‎ 5 Ny pid ‏نمع‎ BIER ‏ا‎ 8 wd ae
FY, R hd ‏لا من ال م‎ orn of Raa ? % i i v ‏إل‎ é 0 : Dy i & 0 { 3 ‏ايح‎ ‏ا ل‎ Ww i ‏جد‎ ots ‏لم * اس الح لعي 8 > لأسن ابي‎ ‏يلي من حي‎ FI = ‏يا‎ FN Frege ‏يذ‎ = 1 1 Tosa {3 i ] Ho {0X i] 8# ‏تين يي يسا أطي كريس سينا اك ا‎ + pa, pi a A EN WBF a ‘ 3 me hm ‏لل‎ ede ‏ما اي ا & اس‎ § FF Pola ‏ل‎ acti ON BE Spat 7 \ 1 3 THT 3 0 3 HOW
Nit 3, ‏م أي‎ > - - + ‏ما وام جد“‎ ‏هيد عن طريق إيبوكسيد‎ A) ‏العامة 4: تحودا ( إنون إلى‎ de yall
Fi ¥ ‏حور السو‎ Gad, gw
Ee RE 5 AT ET = 8% ‏لحك ب الا‎ = a ‏نه ال ا با‎ des ‏لا‎ hy IN ml ow ‏الج 5 ااا‎ oa ‏ا“‎ ir ® i 1 Se & 83 8 oO a aaa J i 8 1 jn ‏ا‎ ‏لح قن ا اا ايا‎ ene ad ‏ال ا ا‎ Aad ‏ل‎ ‎0 ‏حر حي امن ب‎ 3 oe ST ne Tg “x hs EIRP ‏ل يرا‎
CY JT 85 OY 0 SNOOTY 3 ‏تيلا‎ Sy” ag LW pa : ‏تبي بحي تا يبي‎ ‏ع‎ ‎ey yn . . 0" 0. ‏ل‎ ‎Dithiane ‏شان‎ (gla ‏الى, الدهد‎ Ketone ‏الطريقة العامة 5: بل‎ -~ - ‏هي مي ~- £ ~- ب‎ ‏ب‎ pL
Ia eS i ¥
Sed Ned, pet 3 wy Tg ‏ل‎ oe oe, an = a eR - Ar 8 ‏يح الي ب‎ 0 1 i 8: ‏جا‎ ev ‏ان‎ ‎> ‏ب‎ 1 Foe > Nn i LS ‏حم‎ Nf ‏تح ام ل يلا‎ 1 %, Pw sn ‏مولس الريك‎ Fh ‏مس‎ 5 Me ‏ا ا & هي‎
RA 1 ‏ب‎ 1 : XN 8 5 ¥ 3 3 1 ‏ا‎ ‎NF don C3 ‏الا‎ LL hed ‏اح الا‎ Baa hag ‏لاسي‎ Sai Nowy ‏ال‎ no BO Red ; ‏ا ا ا م‎
FTN pring STR >“ ‏لا مس‎ © hj Hh 407 boy ‏ةع‎ * 5 8 pr AE ‏ل ا ال“‎ ! : = ‏ا‎ NEY Xa Rica ee ‏تو ا تا‎ oon ‏ل رحا عي‎ ٍ ; . A gs > UTE a le — FN TY ny heed ¢ ‏وى‎ ‏ران صر مر‎ A, ‏ب"‎ ‎$x 8 ‏ا ل‎ ‏كخم ما سي‎ ‏الي‎ ‏ع‎ ‎- ~ : >. ‏وام جو ا«‎ 6 - a ‏عن طريق إيبوكسيد‎ Amino Alcohol ‏العامة 6: تحويل كيتون إلى كحول أميني‎ da yall 8 ‏ا‎ ‎: ‏#سية‎ ‎a ei} 1 ‏برع‎ ‎8 a ont KA ‏ال ع ب‎ el ‏تب‎ fd ~~ oH 5 NR i - on i : 8 ‏ا‎ gigs ~ 1 p i 8 So * i a2 4 ‏جين‎ + Ri \ : ‏لجع ؟!‎ fa
Se, Lo Re] #& ‏ةا ال بو‎ 7 ny, Rd Hag 7 a2 ‏.يب ىا 3 ا ل“‎ & “ I Pg Ow ‏اولان‎ A i Tn 0 >
Nmd 8 » ‏تمع ل‎ Sad ‏تمل ل »اا‎ Nd ‏مع 1 »| با‎ wm ‏الاكسي‎ JK ‏لاسي اليا الك‎ KR ARS Wag ‏ا لاقي الى نسي‎ £ A eae NY J AY ne ae ey 7 Ne Pig 0 8 ‏ا‎ PON ‏ذا‎ { 0 i | 4 { % 4 | Hoa
SX [8 - ‏حر‎ 5 0 Pe) 3 = - , ‏كي‎ Mo
RN. ‏اليا تي ريسا اااي أي يسا‎ egy Sg 2 5 ‏ع‎ ‎. ES . “oo. “ 7 ‏ما‎ ‎Amino Ether Jul ‏الطريقة العامة 7: تحويل إنون إلى أمينو‎ ‏يا الخ‎
WN oY 8 ‏حي تل‎ . > . at 3 | <0 5. oe i. He, Li I. a 5 0 ‏الال الت ما‎ ‏ب ب - - لا ب‎ we . mE apd ‏تنخ‎ a : = ‏ب‎ 1 wid AF ‏بحسل‎ 13 wid ‏تم‎ nw \ J LE ‏تر‎ ‎Cn ar nd aye 3 ‏الس حا‎ a nd aw #5 | ‏ا ج00 آل الهم انا ثم ها ان‎
Sed ‏ا الس‎ RK ‏تمع لل ا لأسي يي “تحار‎ od NW A asl ‏ب ن‎ wae ‏كي ا الك ا‎ HY 2 ‏اي 0 الخ‎ MTR * 8 ‏اي‎ D i i Wad 4 ‏الس 8 اذ‎ TT ‏ل“‎ f 40m LA | J 4 ‏كسا‎ Hy iF ‏يد كنا سيل ب “سا نمك‎ ‏م الخ‎ ‏البية‎ ‎§ ‏اا‎ ‏تي‎ ‎. ‏الل اخ ف‎ nl 8 ‏كم ل تج 5 0 لد‎ is | oh fats Ba
Eas & UH Es 3 O ‏و‎ ‎0 3 u fd WM x Has
PY
4 ! ‏ا‎ ‎oA ‏لل‎ 7 ‏تيا اسيلا‎ NF ‏ع ع‎ 0 0 ‏ا : : : ام‎ Mews ‏ا‎ ٠ 8 > - ‏باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي‎ Reductive Amination ‏الطر ق العامة 6: الأمينة الاختزالية‎
Q neds ans tna a Yara ba pede oY (NaBH(OAc)3) Sodium triacetoxyborohydride ‏بوروهيدريد‎
. £8 ‎gr a‏ * 8 ‎Ee {Ls‏ : لي ا ب ا ‎UR 0 i‏ اتوي ‎o‏ ‎iN RA Fu‏ بسلا مح ‎a‏ تج ‎po iN ri]‏ ‎Gory‏ © خض ‎FN + ee nanan‏ ‎Nd My 8 dal‏ نان ]| ‎Med Mw‏ ‎SINT we WTR‏ موقت لقال ‎STNG Foner Sige VRS‏ ‎A I 4 HOG 4 X i 3 Hod‏ { تي الجيسة ‎fn?‏ ا ‎Koy‏ بسلا ع الطرق العامة 9: الأمينة الاختزالية بامستخدام بورهيدريد الصوديوم ‎Sodium borohydride‏ ع ع ‎¢(NaBHa)‏ تيتانيوم أيزو بروبوكسيد»؛ وملح ‎Amine (pel‏ ماع * 8 8 ‎I‏ ‎PEE‏ 2 4 ‎Ve TFA ol HON NU‏ ذجج # م ‎=F‏ { فج المج 1 ل بيك ‎“J oot H‏ } م ال قي م ب ب يج كي ‎pty‏ & 8 تج ‎Ty N sal‏ 8# ل فج ‎all‏ 0 بح ' و 3 © ‎RS‏ & 6 0 م 2 ‎F EN [ ١‏ تي ل .الل ‎mel Nd‏ ال ا الاسم أي 3 مم 7 ‎iE, FR I‏ = ممتي ‎ANS‏ ‏9 ل © ا ا د ةق ل ‎ood‏ ‏اين سة ‎FE‏ مض حابي نك ع ع ع الطرق العامة 0 1 ب لأمينة ا لاختزالية باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد وملح ‎Cel‏ ‏تيع ‏#ي ا : ‎HOR bet‏ § ملم ‎ro (TEA‏ ‎Led, ORF : = ’ 3 FE‏ ‎pi La i . att‏ - ‎J TY‏ = و ‎SE 9 of a‏ تم ‎iN i wid‏ 83 مم القع ‎i‏ ‏الي اي خخ ‎us‏ ححا ‎[oo Ay‏ م ‎La‏ ا ‎xd aan Cad ob ow‏ لاسر ‎Say‏ ‏3 - يذ ‎SEASON SRT 5 2 ne‏ 7 يي حي & 3 ‎NS‏ ¢ ‎i ; i 3 HOS‏ * 3 ؟: ٌ : ‎Yt RNS‏ متتل بت مايا ‎Mt‏ ‏ع ع ع الطرق العامة ‎١:11‏ لأمينة ‎J‏ لاختزالية باستخدام صوديوم تراي اسيتوكسي بوروهيدريد تيتانيوم ‎gl‏ ‏ع ‏بروبوكسيد؛ وملح أمين ‎LER‏ 85 يي : ‎HOR eR‏ أى ملم ‎(TFA‏ 8 ‎Qe oR? t > d { oi‏ ال الخ يا 1 ‎EE‏ ‎Gi a “ae‏ هب اين ‎Set‏ - & 0 ‎i wid = fd i A, J RL RE‏ مسي 1 ب ‎PE‏ = ا ال ’ ّ -_ ‎TO‏ ’ ~~ ب ‎oF‏ ‎TT.‏ ا صل 1 . ل * + ‎x HE meld‏ الاسم ‎wd WL wR mak fed‏ ا ‎aS AO, FET oR‏ اا كل بر ‎BD‏ ل ا 4 4 ‎Re‏ ل 7 ‎{0X‏ ‏تي ييا ‎ees”‏ للف جا جات الوم ليا سسا ع ع 0 1 الطرق العامة 2 1 ب لأمينة ‎J‏ لاختزالية باستخد ام صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد وحمض ع أسيتيك مي م ‎oa‏ ا ‎Ded‏ ‏مجر الت اد # ال ‎EN‏ ‎ie SC we 6 SO‏ ‎a & RL OR‏ ا نت اليا بإ ما ايخ + خض هج ‎Fo oy‏ ‎i] 4 Gay‏ سم م ‎seve‏ ,3 لعجي ‎eld wy x £20 et‏ و ب 3 ‎SUNS ey MEERA IRN Pee‏ ‎Ani % 2 i 4 Hod‏ ا 0 ‎i‏ 5 لتيل ييا يا اينيك ‎et‏ رذدذ؟ ‎Na‏ نبا ع الطرق العامة 13: ‎١‏ لأمينة ا لاختزالية باستخدام سيان بورهيدريد الصوديوم ‎Sodium‏
‏وحمض أسيتيك‎ )11811:07( borocyanohydride 1 Re ‏تق امج‎ Loops ei, QUAN 1 ‏رأ ايا لم‎ ad .
FN ‏لكي‎ ee TY PN Sy = A x 1 Sa EY 5, ss 7 dh x 3 dad
SONY TET ‏را‎ NG eT fA? RE Sei COD 8 1 ‏المثال‎ ‏كلورو -7”- إيثوكسي -77-((259)- هكسا‎ -6-)1212 S11 088 ¢R7 ‏قعت‎ <'R3 ‏بلي‎ ‏ميدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين -11(8)- يل ميقيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛‎ 5 bil ‏سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي‎ —HIS »112- ‏داي هيدرو‎ -4 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون‎ (1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-7’-((9aS)- ‏دايوكسيد‎ 13 » 23 hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide (4 ‏الطريقة العامة 3 (الخطوات 3-1(« الطريقة العامة 7 (الخطوة 1(« الطريقة العامة 8 (الخطوة‎ 1 ‏حي‎ Ww a a NY 5 NT 723 A ‏ان > ملح‎ AQ a ‏ل‎ ‎Nam ‏الب لاسر‎ 0 0: RE + ‏ا الح سم الس الخطوة‎ Aas * ‏الخطية‎ ‏عضو ا‎ CNX Yrs
Sonn Ap ‏سا‎ Sy TNE
H
NE TY, mn AR, ee AA, coo 4 oi ‏لي‎ A 5 ‏نكي‎ Egat ’ man Ss 3 = i i x53 3 ‏الخطية‎ ‏مي م خا 8 رجح اي 7 ا‎ Lp” 5: “a
CX 8 CX ov
Eas I pr 1 a Aw we yo ‏د‎ AR ‏ملح‎ ‏ا‎ 0" ن١‎ i ‏اي‎ ‏يا بحي عبت‎ nd Sg ‏أي ا‎
الخطوة 1: (51 ‎¢E8 ¢R7 6 ¢’R3‏ 511 112)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115 ‎slo‏ سبيرو [نافثالين -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1؛ 4 داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين - 7< أوكسيران]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد -6-(18,375.67:8,8:8,11:8,12:8) ‎chloro-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-dispiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7’,2”’-oxiran]-15’-one 13,13 -dioxide‏ تم شحن دورق سعة 250 مل ذو 3 أعناق ‎٠‏ مجهز بمقرن حراري ‎thermocouple‏ مدخل نيتروجين ‎nitrogen‏ وسدادة؛ باستخدام (51» 83 86ت ‎ES‏ 811» 812)-6- كلورو -11 12- 0 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12» ‎—HIS CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 20122[ أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-7» 15”- داييون 13 13:- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,8’E,11°’S,12’R)-6-chloro-‏ ‎11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7’H, 15’ H-spiro[naphthalene-‏ ‎1,22’[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,2‏ ‎4tetraene]-7’,15’-dione 13’,13’-dioxide 5‏ )10.05 جم» 15.48 مللي مول) وتراي ميثيل سلفونيوم يوديد (4.79 ‎«ax‏ 23.47 مللي مول). تمت إضافة داي ميثيل سلفوكسيد (80 مل) وتترا هيدرو فيوران (20 ‎(Je‏ وتم تبريد التفاعل إلى 5 درجة مئوية باستخدام حمام ثلج-ماء. تمت ‎dallas‏ التفاعل باستخدام 1 مولار بوتاسيوم ‎—t‏ بيوتوكسيد في تترا هيدرو فيوران (39.0 مل؛ 39.0 مللي مول) عن طريق حقنة على مدار 20 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام حمض جلاكيال 0 أسيتيك ‎glacial acetic acid‏ (2.20 مل»؛ 38.1 مللي مول) والتقليب لمدة 1 دقيقة. تم صب الخليط في أيزو بروييل أسيتات )200 ‎(de‏ والغسل باستخدام الماء (200 مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎gl‏ بروييل أسيتات )100 ‎(Je‏ وتم غسل الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المجمعة باستخدام الماء (3 ‎«(de 200 x‏ براين ‎(Ue 60) brine‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح المحلول وتم تركيز ناتج الترشيح ‎filtrate‏ تحت ضغط منخفض. تمت معالجة المادة المتبقية ‎azeotrope Log yg‏ باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎(de 200 x‏ ثم الإذابة في داي كلورو ميثان )40 مل). تمت إضافة هبتان ‎(Je 400) Heptane‏ بالتقطير على مدار 1 ساعة وتم تقليب الخليط بعد ذلك لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح المواد الصلة والتجفيف باستخدام تطهير بالنيتروجين على الفريت لمدة 3 ساعات للحصول على 8.60 جم من (1ي ‎¢R7 ¢R6 ¢R3‏
‎S11 CES‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل —3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- ‎gla‏ سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين -7» 2= أوكسيران]-15”- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎ppm 8.08 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 5‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,)‏
Hz, 1 H), 7.22 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.41, 2.35 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1
H), 6.83 - 6.95 (m,2 H), 5.73 - 5.91 (m, 1 H), 5.60 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.20 (q, 1-4
Hz, 1 H), 4.01 —4.14 (m, 2 H), 3.92 (dd, J=15.45, 4.50 Hz, 1 H), 3.73 (br ‏بل‎ J=14.28 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=15.55, 6.55 Hz, 1 H), 2.65 — 2.85 (m, 2 H), 2.47 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 1.73 - 2.08 (m, 9 H), 1.60 —- 1.72 (m, 1 0
H), 1.33 - 1.44 (m, 4 H), 1.03 (br d, J=5.87 Hz, 3 H). -7- ‏إيثوكسي‎ T= ‏كلورو‎ -6-):212 511 ¢E8 ¢R7 ‏فكت‎ ¢’R3 «S1) :2 ‏الخطوة‎ ‏سبيرو [نافتالين‎ HIS (H2- ‏ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ gla -112 ‏(هيدروكسي ميثيل)-11»‎ ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ بنتاكونا [8» 16 18 24 تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-7’-(hydroxymethyl)-11°,12’-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ "تم شحن دورق سعة 1 لتر ذو 3 أعناق؛ مجهز بمقرن حراري؛ نيتروجين محول ‎adapter‏ وسدادة؛ باستخدام (51؛ ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3‏ 1212)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل - 3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115:- داي سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ ‎W[13] Lgl‏ ]1< 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين ‎OT‏ ‏2< أوكسيران]-15”- أون 13 13 دايوكسيد )10.22 جم» 16.72 مللي مول) و2- ميثيل 5 تترا هيدرو فيوران )300 مل). تمت إضافة تراي ‎Jaf)‏ بورات ‎«Je 50) Triethyl borate‏ 291 مللي مول) عن طريق حقنة ووضع التفاعل على قالب حرارة سابق التسخين إلى 65 درجة ‎ge‏ ‏بعد 12 ساعة تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكريونات صوديوم مشبع )00 1 مل) والتقليب لمدة 0 1 دقائق . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ) 0*3 مل) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎(Je 50 ) 30‏ ‘ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والترشيح . تم تبخير ناتج الترشيح على جل سيليكا
‎silica gel‏ والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco) flash chromatography‏ )330 جرام)) بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان )1:0 « 1: 1) للحصول على 6.27 جم من ‎—6—(R12 811 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 (SI)‏ كلورو -7”- إيثوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎H2 5‏ 115" سبيرو [نافثالين -1» 201-722 أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 657.3 (M+1)*‏ الخطوة 3: ‎S11 88 ¢R7 86 ¢'R3 (S1)‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي ‎C11=‏ ‎dine gla 2‏ -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ 0 أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16؛ 18« 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 — دايوكسيد ‎(1S.3’R,6'R,7R.8E,11°S,12°R)-6-‏ ‎chloro-7"-ethoxy-117,12’-dimethyl-15-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalenc-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo‏ ‎[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetracne]-7’-carbal dehyde 137,13’‏ ‎dioxide 5‏ تم شحن دورق سعة 250 مل ذو 3 أعناق» مجهز بمقرن حراري؛ نيتروجين محول وسدادة؛ باستخدام المادة البادئة (51» 083 ‎S11 88 187 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 20 24-] بنتاكوا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13» 13— دايوكسيد (6.27 جم؛ 7.54 مللي ‎(Use‏ داي كلورو ميثان (50 مل) وداي ميثيل سلفوكسيد (20 مل). تم تبريد المحلول (0 درجة مئوية) في حمام ثلج؛ وإضافة لا 8< داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎N.N-‏ ‎diisopropylethylamine‏ (6.6 مل» 37.8 مللي مول) يلي ذلك معقد كبريت تراي أكسيد بيريدين ‎sulfur trioxide pyridine‏ )3.02 جم 18.97 ‎Ale‏ مول)؛ على دفعات على مدار 15 دقيقة. تمت إزالة حمام الثلج وتركه ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ 2 ساعة. تم صب خليط التفاعل في أيزو بروبيل أسيتات )200 مل) وتم غسل المحلول باستخدام الماء (200 مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (1 ‎(Jo 100 x‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة
باستخدام 750 كلوريد أمونيوم مشبع )2 ‎x‏ 100 مل)؛ الماء )50 ‎(de‏ براين )50 ‎(de‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح المحلول وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بلون أصفر فاتح. تمت إذابة المادة الصلبة في أسيتات إيثيل؛ والتبخير على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ )220 جرام)) بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان (0: 1 « 1: 1) للحصول على 4.44 جم من ‎¢S1)‏ قاكث ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -7”- إيثوكسي -11» 12:- داي ميثيل 15 — أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين =¢1 201-722[ أوكسا
[13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8؛ ¢16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎MS (ESL,‏ ‎ion) m/z 655.3 M+1)* 10‏ 76+ . الخطوة 4: ‎¢’R3 «S1)‏ فكت ‎¢E8 ¢R7‏ 511 212:)-6- كلورو ‎T=‏ إيثوكسي -7- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-011؛ 12:- ‎gh‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [تافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ‏]1< 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ 5 تتراين]-15” أون 13 13 دايوكسيه -:7-متملن-6-(18,38:687:8.85711:8,12:8) ‎ethoxy-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-11°,12’-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]‏ ‎pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ تحضير قاعدة أمين حرة ‎:amine free base‏ إلى معلق عند درجة حرارة الغرفة من (5)- أوكتا هيدرو بيبرازين ‎2Jo‏ 1-ع] مورفولينو داي هيدرو كلوريد ‎(S)-octahydropiperazino[2,1-‏ ‎cJmorpholine dihydrochloride‏ (7.04 جم 32.7 مللي مول؛ ‎(Synthonix, Wake Forest, NC‏ في داي كلورو ميثان )100 ‎(de‏ تمت إضافة صوديوم ميثتوكسيد ‎sodium methoxide‏ )25 % بالوزن محلول في ميثانول» 15 ‎Ae 65.6 «Ja‏ مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 2 ساعة. تمت إزالة 5 المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقليب المادة المتبقية فوق أسيتات إيثيل )100 ‎(de‏ لمدة 1 ساعة. تم ترشيح المحلول وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على (5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين ‎(S)-octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine‏ )4.33
جم) على هيئة زبت بلون أصفر فاتح. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) § ppm 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 -‏ ‎(m, 1 H), 3.52 -3.60 (m, 1 H), 3.15 (t, J=10.47 Hz, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 2.60‏ 3.67 ‎(m,2 H), 2.55 (br d, J=11.54 Hz, 1 H), 2.27 — 2.39 (m, 2 H), 2.05 — 2.21 (m, 2 H).‏ 2.71 - إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎=6-(R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ 908 -77- إيثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎Jy‏ تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 4-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-7”- كريالدهيد 013 13 دايوكسسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-11",12’-dimethyl-15’-0x0-3,4-‏ ‎dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-[20]oxa[13]thia[1,14] 0‏ ‎diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-7’-‏ ‎carbaldehyde 137,13 -dioxide‏ )4.44 جم» 6.51 مللي مول) في 1« 2- داي كلورو إيثان -1,2 ‎(Je 40) dichloroethane‏ تمت إضافة محلول من (5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين ‎(S)-octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine‏ ) 1 جم؛ 18.01 مللي مول) في ‎ol‏ ‏5 1 - داي كلورو إيثان )5 مل) وتم تقليب ‎Je Lal)‏ لمدة 2 ساعة. إلى ‎Je Lal)‏ تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )0 0.35 جم « 1.651 مللي مول) ‎alae‏ على هيئة مادة صلبة. تمت إضافة كمية إضافية من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )0.350 ‎Ale 1.651 can‏ مول) حتى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع (40 مل) وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية بامستخدام داي كلورو ميثان ‎(x2)‏ وتم غسل الطبقات 0 العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار فوسفات أحادي البوتاسيوم ‎Monopotassium phosphate‏ (1611:70) (40 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض والتخزين في مجمد. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان » والتبخير على جل سلليكاء والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Iso)‏ (330 جرام)) بتصفية باستخدام أسيتات إيثيل: هبتان: كحول ميثيل: داي كلورو ميثان (0: 1: 0:0 3: 2: 5 0:0 -> 0: 0: 1: 49 -> 0: 0: 3: 47) للحصول على 3.63 جم (270) من مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. تم تقليب المادة فوق كحول ميثيل (15 مل) لمدة 1 ساعة. إلى الملاط السميك تمت إضافة كحول ميثيل (30 ‎(de‏ لحفظ تقليب جيد. بعد 1 ساعة أخرى تمت ‎ah)‏ ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتم تجفيف المادة المتبقية في وسط مفرّغ. تم تجفيف المادة الصلبة
‏مقع‎ ¢R3 «SI ) ‏تحت تطهير بالنيتروجين/ تفريغ لمدة 24 ساعة للحصول على 3.0 جم من‎ 2] ‏هكسا هيدرو بيرازينو‎ -)59((-77- Sil -77- ‏1ق 2 ))-6- كلورو‎ ¢E8 ¢R7 - ‏داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ ١12 ‏يل ميثيل)-11©»‎ —(H1)8— ‏أوكسازين‎ [4 11]»-1 ‏آزا تترا سيكلو‎ gla ]14 »1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-722 «I= ‏سبيرو [نافثالين‎ 1115 2 -13 13 ‏بنتاكوزا [8» 16< 18 24] تتراين]-15”- أون‎ ]-24 »19-0.-6 3~14.72.0] 5 .115 (ESL +ve ion) m/z 781.3 (M+1)* ٠ضيبأ ‏صلبة بلون‎ sale ‏دايوكسيد على هيئة‎ 'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) § ppm 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 5.58 — 5.75 (m, 1 H), 5.43 (br d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.15 (q, J=6.85 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.01 (brd, J=15.45 Hz, 1 H), 3.74 — 3.82 (m, 1 H), 3.71 (br ‏به‎ J=14.08 Hz, 1 H), 3.54 - 3.66 0 (m, 3 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.17 (br t, J=10.37 Hz, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 2.72 — 2.85 (m, 2 H), 2.58 — 2.71 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.48 (br d, J=14.28 Hz, 1 H), 2.20 — 2.40 (m, 5 H), 2.03 — 2.20 (m, 4 H), 1.65 — 2.00 (m, 6 H), 1.54 — 1.64 (m, 2 H), 1.41 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.30 — 1.38 (m, 4 H), 1.01 (br d, J=5.67
Hz, 3H). 15 2 ‏المثال‎ ‏كلورو -7”- إيثوكسي -11» 12 داي‎ -6-)1812 811 ¢E8 ¢R7 ‏6ع‎ ¢'R3 51( —HIS5 H2- ‏ميثيل -7:-((4-(3- أوكسيتانيل)- 1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4 داي هيدرو‎ 3~14.7.2.0] ‏سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ‏دايوكسيد‎ 13 C13 ‏بنتاكونا [8» 16( 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 <19~0.~6 0 (1S,3’R,6°’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-11’,12’-dimethyl-7"-((4-(3- oxetanyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide
SA ap ‏د‎ 3 LA 1 ‏صما‎ be 2 5 ‏ام‎ ‎3 > ‏ا بت الالح‎ ‏ا‎ PN aN Assassin Fy A a = oT ‏رحبي ل‎ Ea a é oh “ i 5 Ee
LA ‏عا‎ 8 CX ID 8 2 ‏كلورو‎ -6-):1212 S11 28 ‏بعت‎ ¢R6 ¢’R3 ‏إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من (51؛‎ ‏إيثوكسي -11» 12 داي ميثيل 15 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ <7-
[نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 4-] بنتاكوزا [8» 16» 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 013 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-11",12’-dimethyl-15’-0x0-3,4-‏ ‎dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ )0.050 جم 0.076 مللي مول) في 1« 2- ‎gh‏ ‏كلورو إيثان (1 مل) تمت إضافة 1 -(أوكسيتان -3- يل) بيبرازين ‎1-(oxetan-3-yl)piperazine‏ ‎«Js 0.100)‏ 0.823 مللي مول» ‎(Bristol PA «.AstaTech, Inc‏ عن طريق حقنة وتم تقليب التفاعل لمدة 1 ساعة. إلى التفاعل تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (0.050 ‎<a> 0‏ 0.236 مللي مول) على هيئة مادة صلبة وتم تقليب التفاعل طوال الليل. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ وتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في كحول ميثيل والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي ‎Gemini-NX Gilson)‏ 10م 18© 110 أنجستروم ‎x 100 ¢AXIA‏ 50 مم بالعمود) بتصفية باستخدام 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك- الماء: 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك هيل (7: 3 -+ 5: 95). تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب ‎cad‏ والمعالجة باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (1 مولار فوسفات أحادي البوتاسيوم /1 مولار داي بوتاسيوم فوسفات ‎¢(KoHPO4) Diipotassinm phosphate‏ 5 مل) وتم فصل الطبقات ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎(x3)‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة 0 باستخدام براين والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح المحلول والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎S11 88 ¢R7 186 ¢'R3 (Sl)‏ 112:)-6- كلورو -7”- إيثوكسي ‎C=‏ ‏2- داي ميثيل -7:-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- ‎gla‏ هيدرو -112؛ 5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18» 24] تتراين]-15”- ‎off‏ 13 13- 5 دايوكسيد (47 مجم 779) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلورية بلون ‎MS (ESL +ve ion) m/z + and‏ ‎(M+1)*‏ 781.2. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) ppm 8.07 (brs, 1 H), 7.71 (d, J=8.41‏ ‎Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.82 -‏
6.93 (m, 2 H), 5.61 - 5.78 (m, 1 H), 5.45 (br d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.56 — 4.66 (m, 2 H), 4.44 - 4.54 (m,2H),4.15 (brd,J=7.04 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.99 (br d, J=14.67
Hz, 1 H), 3.70 (brd, J=14.28 Hz, 1 H), 3.61 (quin, J=7.24 Hz, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.26 (d,J=14.28 Hz, 1 H), 2.95 (br dd, J=14.87, 9.98 Hz, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 2.46 — 2.57 (m, 4 H), 2.24 - 2.41 (m, 4 H),2.02-2.19 (m, 4H), 1.78 — 5 1.98 (m, 3 H), 1.70 (brs, 1 H), 1.57 (br d, J=6.26 Hz, 4 H), 1.29 - 1.45 (m, 7 H), 1.00 (br d, J=5.09 Hz, 3 H). 3 Judi بلي قاكث ‎¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 511 0212)-6- كلورو -7:- ميثوكسي -11» 712 داي 0 ميثيل -7-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 9-0-6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (1S,3’R,6°’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-7’-((4-(3- oxetanyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15 aen]-15’-one 13’,13’-dioxide الطريقة العامة 5 (الخطوات 3-1(
‎FN Fah 0‏ ‎J BASE ne‏ ض مااع 3 ا 8 ‎Ny‏ اتا 8 ‎IN NL‏ كل ‎EN Nos‏ ل الله اال ‎EN‏ ص ‎i La‏ ب 0 2 ل ‎B 1 Ts‏ .. 0 7 بي الخطرة * ,7 3 . ‎A‏ ا { توم ‎Soe SO‏ ‎FN Ta‏ باج أي ‎NN {oe‏ اماع 5 ‎a ) SN,‏ له لل نا له يل اللا اكع الحم ‎Oy‏ حكن كم زم — متي ‎ML‏ ان ل لاعس المع ماتخ ا على اجن لاسي ميا ‎50a‏ + ‎EN YY RE CNTY‏ ‎YE Mg 0‏ ا حا اا ‎Sent‏ ‏الخطرة ؟ :ْ عقا ‎EN 5 = ~‏ ‎SCY‏ ‎Po i ّ‏ ديس تك ا | ا بخ الخطوة 12 ا ا ‎REN‏ ]+[ ‎J A) NL‏ ‎For ey‏ ب 5# ‎a‏ لي ‎Sey $ ~~ RL‏ ‎A e 3 =‏ احا ال الخطوة 1: ‎«S1)‏ 3ع ‎S11 88 ¢R7 ¢R6‏ 812:)-6- كلورو -77-(1» 3- داي ثيان - ‎—T—( -2‏ هيدروكسي 11 12 داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112 ‎HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16« 18 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E, 11°S,12°R)-6-CHLORO-7’-(1,3-DITHIAN-2-YL)-7’-‏ ‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‏-’1,22 ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎¢R6 ¢’R3 «S1) SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15-ONE 13°,13’-DIOXIDE 0‏ لوث ‎CE8‏ ‏1» 812)-6- كلورو 7 = )1( 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11ن 12“
داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين])-15”- ‎Of‏ 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-CHLORO-7’-‏ ‎(1,3-DITHIAN-2-YL)-7’-HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-122- 5‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8.,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل تمت إضافة 1« 3- داي ثيان ‎1,3-dithiane‏ )4.79 جم؛ 8 مللي مول) و تترا هيدرو فيوران (100 مل). تم تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية وتمت 0 إضافة ‎—n‏ بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ )1.6 مولار من المحلول في هكسان ‎hexane‏ 22.5 ‎ce‏ 36.1 مللي مول) على مدار 8 دقائق. تم تقليب المحلول في حمام عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقفة. في دورق سعة 100 مل منفصسل تمت إضافة ‎’S11 ¢E8 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ ‎-6-("R12‏ كلورو -11”» 112 ‎gh‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -02؛ ‎HIS CHT‏ سبيرو [تافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-7:» 15 داييون ‎C13‏ 13:- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-117,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7°H, 15’ H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aene]-77,15°-dione 137,13’-dioxide‏ وتترا هيدرو فيوران )5 مل). إلى ذلك تمت إضافة محلول 0 معقد لاتثاتيوم ‎(TIT)‏ كلوريد بيس (ليثيوم كلوريد) ‎lanthanum(IIl) chloride bis(lithium chloride)‏ (6. 0 مولار في تترا هيدرو فيوران « 60.1 ‎(Ja‏ 36.1 مللي مول) وتم التقليب لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تبريد المحلول إلى -78 درجة مئوية والإضافة بواسطة كانيولا إلى محلول الداي ثيان ‎dithiane‏ بعد 2.5 ساعة عند -78 درجة مئوية؛ تمت معالجة المحلول باستخدام كلوريد أمونيوم مشضبع والماء. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للمحلول إلى رقم هيدروجيني = 4 ياستخد ام كمية مائية من 710 حمض سيتريك و بيكريونات صوديوم ‎le‏ . تم استخلاص المحلول باستخدام أسيتات إيثيل وتم ترشيح نواتج الاستخلاص المجمعة خلال سيليت 081116. تم غسل ناتج الترشيح باستخدام الماء وبراين وبعد ذلك التجفيف (صوديوم كبربتات) والتركيز للحصول على خليط من ‎Sl)‏ 3ع 286 ‎¢E8 ¢R7‏ 511» 1812)-6- كلورو -7:-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7:- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎THIS (H2-‏ سبيرو
[نافثالين -1» 22--201] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 4-] بنتاكونا [8 16( 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد و(اق 3ت ‎CRG‏ ‏7؛ ‎-6-(R12 S11 ¢E8‏ كلورو -77-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7:- ‎Sg yuh‏ - ¢11 12-*- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎(H2—‏ 1115:- سييرو ([نافتالين -1ء 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي 13 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 8» 24] تتراين]-15”- أون 3» 213— دايوكسيد على هيئة زيت بلون بني حيث تم النقل مباشرة إلى الخطوة التالية. ‎MS (ESL +ve ion) m/z 717.5 (M+H)*‏ الخطوة 2: ‎Sl)‏ 3ع ‎=6-(R12 S11 88 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -77-(1» 3- داي ثيان - - يل)-7:- ميثوكسي -¢11 12:- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115:- سبيرو ‎ctl] 0‏ -1» 22--201] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 4-] بنتاكونزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13» 13 دايوكسعيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7"-(1,3-DITHIAN-2-YL)-7’-‏ ‎METHOXY-11°,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H, 15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ -’1,22 ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 5‏ ‎<E8 ¢S7 ¢R6 <’R3 Sl) SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ ‎—6—('R12 S11‏ كلورو -77-(1ء 3- داي ثيان -2- يل)-77- ‎nS fae‏ -¢11 12:- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24] تتراين]- 0 15- أون 3+ 213— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-(1,3-‏ ‎DITHIAN-2-YL)-7’-METHOXY-11°,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H, 15 H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ إلى دورق قابل ‎sale]‏ الغلق تمت إضافة خليط ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢’R7 ¢R6 ¢’R3 Sl)‏ كلورو -77-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7:- ‎Sg yd‏ -¢11 12:- داي ‎Jw‏ -3 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو ‎Clusty]‏ -1ء 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 3م 3- دايوكسيد ‎¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ 11قث 2 ))-6- كلورو -77-(1؛ 3- داي
—HIS H2- ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ ١12 »11- ‏يل)-7”- هيدروكسي‎ -2- ols ‏آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎ gla ]14 »1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-:22 1- Gd] ‏سبيرو‎ ‎6.81) ‏6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16< 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد‎ ‏مللي مول) و تترا هيدرو فيوران )100 مل). تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية‎ 9.49 can ‏مولار‎ 1( potassium bis(trimethylsilyDamide ‏وإضافة بوتاسيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد‎ 5 ‏في تترا هيدرو فيوران ؛ 38.0 مل؛ 38.0 مللي مول) على مدار 10 دقائق. تم تقليب المحلول عند‎ (Use ‏مللي‎ 38.0 co 2.36) ‏درجة مئوية لمدة 5 دقائق وبعد ذلك تمت إضافة يودو ميثان‎ 0 ‏على مدار 3 دقائق. بعد 2.5 ساعة عند 0 درجة مئوية؛ تم صب المحلول في كلوريد أمونيوم‎ ‏مشبع وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 4 باستخدام 1 مولار من حمض سيتريك. تم استخلاص‎ ‏المحلول باستخدام أسيتات إيثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين» والتجفيف‎ 0 ‏(صوديوم كبريتات) والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (70 إلى‎ ‏جم عمود‎ 330 cana ‏أسيتات إيثيل/ هبتان؛ كلاهما باستخدام 70.3 حمض أسيتيك حجم/‎ 5 - ‏كلورو‎ -6-)812 811 88 87 86 ¢R3 81) ‏للحصول على:‎ (Redi-Sep Gold ‏ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ gh 12 »11- ‏ثيان -2- يل)-7”- ميثوكسي‎ gla -3 ‏7-(1,؛‎ ‏داي آزا تترا سيكلو‎ ]14 A] ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ —HIS H2- 5 -13 13 ‏بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 »19-0.-6 3~14.7.2.0]
MS (ESL +ve ion) m/z 731.5 (M+H)* ‏مللي مول 724 حصيلة).‎ 2.27 can 1.66) ‏دايوكسيد‎ ‏كلورو -7:-13؛ 3- داي ثيان -2- يل)-‎ -6-)812 S11 88 ¢’S7 86 <R3 (Sl) - ‏سبيرو [نافثالين‎ -” 1115 (H2- ‏ميثوكسي -011» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -7 ]-24 (19~0.~6 ‏أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎ ]201-22 ١1 0 ‏بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (4.69 جم» 6.41 مللي‎ مول 768 حصيلة). ‎(ESL +ve ion) m/z 731.5 (M+H)*‏ 115. الخطوة 3: (51» 183 86 7ع 88 ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11: ‎dine gla 2‏ -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 8» 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,$’E,11’S,12°R)-6-‏ chloro-7’-methoxy-11°,12’-dimethyl-15’-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr aene]-7’-carbaldehyde 13’,13’-dioxide ¢S1) ‏تمت إضافة‎ reflux condenser ‏إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل مجهز بمكثف إرجاع‎ ‏كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7-‎ -6-)812 S11 88 ¢R7 ¢R6 ¢R3 5 = ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS 112- ‏ميثوكسي -011» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ [~24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ]201-2 ‏مللي‎ 2.23 can 1.63( ‏دايوكسيد‎ —13 C13 ‏بنتاكوزا [8» 16» 18( 24] تتراين]-15”- أون‎ ‏والماء (10 مل). تم تسخين الخليط إلى 50 درجة مئوية وإضافة‎ (Ue 40( ‏مول)؛ أسيتونيتريل‎ ‏كربونات كالسيوم (1.12 جم؛ 11.1 مللي مول) ويودو ميثان (1.38 مل؛ 22.3 مللي مول). بعد‎ 0 ‏ساعة عند 50 درجة مئوية؛ تم صب المحلول في كلوريد أمونيوم مشضبع والماء وبعد ذلك‎ 3 ‏الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين وبعد‎ hw ‏ذلك التجفيف (إصوديوم كبريتات) والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل‎ ‏كروماتوجراف (70 إلى 740 أسيتات إيثيل/ هبتان (كلاهما باستخدام 70.3 حمض أسيتيك)؛‎ —(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 ‏للحصول على (آي‎ (aa 120 Silicycle HP ‏عمود‎ 5 - ‏داي ميثيل -15— أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو‎ = 12 »11- Sse = 7 ‏كلورو‎ -6 ‏[نافثالين -1» 22--201] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ gpm -2
C13 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد‎ 3~14.7.2.0] ‏دايوكسيد )1.34 جم؛ 2.09 مللي مول 794 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ 3 .115 (ESL, +ve ion) m/z 641.3 (M+H)* 0 :11- ‏كلورو 7— ميثوكسي‎ -6-)812 ¢S11 88 ‏7ع‎ 86 183 «S1) :4 ‏الخطوة‎ ‏ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛‎ gla 2 ‏سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 -13 13 ‏بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 »19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏دايوكسيد‎ 5 ‏كلورو‎ -6-)812 S11 ¢E8 ¢R7 86 83 «S1) ‏إلى دورق قابل إعادة الغلق تمت إضافة‎ ‏ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ —7-
[نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8 16 18» 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 2013 13— دايوكسيد )0.135 جم؛ 0.1 مللي مول)ء؛ 1« 2- داي كلورو إيثان (2.0 مل) و1-(أوكسيتان -3- يل) بيبرازين )0.090 جم» 0.632 ‎Ale‏ مول» ‎Inc‏ ,ء1816و8.). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. إلى هذا المحلول تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (0.011 جم؛ ‎Ale 0.053‏ مول). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة أجزاء إضافية من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )0.011 ‎Ae 0.053 can‏ مول) حتى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل بحرص باستخدام كحول ميثيل بالتقليب لمدة 1 ساعة ويعد ذلك الترشيح للتنقية بكروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم تنقية المحلول بواسطة كروماتوجراف سائل عالي 0 الكفاءة تحضيري (العمود: ‎Phenomenex Luna‏ 5 ميكرو ‎«C18‏ 100 أنجستروم؛ 0 ‎x‏ 20 مم؛ المذيب ‎A:‏ = الماء ) 1 . 70 ‎aan‏ تراي فلورو أسيتيك) + ‎aan 70 . 1 ) (R) =B‏ تراي فلورو أسيتيك)» 30 ‎«dads [de‏ 730 8 إلى 7100 ‎B‏ على مدار 18 دقيقة ثم 2 دقيقة عند 7100 ‎(B‏ ‏وتمت معالجة الأجزاء المحتوية على المنتج باستخدام كمية مائية من محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (بأساس فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات) والاستخلاص باستخدام أسيتات 5 1 إيثيل . تم ‎Je‏ نواتج ا لاستخلاص المجمعة باستخدام براين ¢ ويعد ذلك التجفيف (صوديوم كبريتات)؛ والترشيح والتركيز للحصول على ‎«S1)‏ قبي قت ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -7:-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1؛ ‎gla [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]- 0 15 أون 13 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض )0.101 جم؛ 0.132 مللي مول 763 حصيلة). ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) § ppm 7.72 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.25‏ ‎(brs, 1 H), 7.16 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 5.62 (brs, 1 H), 5.37‏ ‎J=5.9 Hz, 2 H), 4.12 (br d, J=6.5‏ با ‎(brd, J=14.9 Hz, 1 H), 4.56 — 4.66 (m, 2 H), 4.52 (br‏ ‎J=14.1 Hz, 1 H), 3.40 — 5‏ به ‎J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (br‏ به ‎Hz, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.98 (br‏ ‎(m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.19 — 3.30 (m, 1 H), 2.90 — 3.03 (m, 1 H), 2.64 — 2.85 (m, 4‏ 3.52 ‎H), 2.45 - 2.63 (m, 5 H), 2.26 — 2.41 (m, 4 H), 2.15 — 2.25 (m, 1 H), 2.02 — 2.15 (m, 3 H),‏ ‎(m, 4 H), 1.66 — 1.76 (m, 1 H), 1.49 - 1.64 (m, 2 H), 1.40 (br d, J=7.2 Hz, 4‏ 1.99 - 1.78 ‎H), 1.01 (br d, J=5.7 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 767.3 (M+H)".‏
المثال 4 بلي ‎¢R3‏ قعثت ‎S11 ¢E8 ¢R7‏ 1212)-6- كلورو -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2< 1-][1؛ 4] أوكسازين ‎—(H1)8=‏ يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -011؛ 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -¢1 22:-[20] أوكسا ]13[ ‎Li‏ ]1< 14[ داي ‎bil‏ ‏5 تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون 23 » 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-((9AS)-‏ ‎HEXAHYDROPYRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1H)-YLMETHYL)-7’-‏ ‎METHOXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‏-1,22° ‎[20]OXA[13]THIA[ 1,14] DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 10‏ ‎SA[8.,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ الطريقة العامة 9 الال ِ" ار ¥ ‎I 13 1 4 ao‏ قا 8 ‎i‏ ‎AN on‏ اا جم مان ‎I, A‏ م ا ‎en‏ لاص يبا تام ‎Sos {oN Te JK SE‏ 7 ا لكاب إلى دورق سعة 100 مل ذو 3 أعناق تمت إضافة ) 1 » ‎¢R6 ¢R3‏ لت ‎’S11 ¢E8‏ 6-6812- كلورو ‎—T—‏ ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو إ[نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] قا [1ء 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏23- دايوكسيد )0.486 جم؛ 0.758 مللي مول)ء؛ داي كلورو ميثان )20 مل) وإيثانول )8.0 ‎(Je‏ . إلى تمت إضافة هذا المحلول ‎—(aS9)‏ أوكتا هيدرو بيبرازين ‎[c— 1 2]o‏ مورفولينو داي هيدرو كلوريد (96. 1 جم 10 .9 مللي مول) يلي ذلك ‎«N‏ إ[- داي أيزو بروييل ‎Jai)‏ أمين )4.0 ‎cs‏ 22.7 مللي مول). إلى المحلول تمت إضافة تيتانيوم ‎(iv)‏ أيزو بروبوكسيد (2.24 ‎Ja‏ 7.58 ‎Ale‏ مول). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 ساعة. إلى هذا المحلول تمت إضافة صوديوم بورو هيدريد )0.143 ‎Me 3.79 can‏ مول) في 3 أجزاء . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد 18 ساعة؛ تمت إضافة كمية إضافية من صوديوم بورو هيدريد (35
مجم) واستكمل التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة إضافية 24 ساعة. تم إخماد التفاعل بحرص باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع وبعد ذلك التخفيف باستخدام كمية مائية من محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (بأساس فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات)؛ والترشيح خلال سيليت؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين» والتجفيف (صوديوم كبريتات)؛ والترشيح والتركيز للحصول على مادة صلبة بلون أصفر. تمت ‎daa‏ المادة ‎al Ll‏ بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري (العمود . ‎Phenomenex Gemini C18‏ 110 أنجستروم ‎٠‏ 0 50 مم؛ المذيب: م = الماء (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك) + ‎aan 70 . 1 ) (R) =B‏ تراي فلورو أسيتيك) ¢ 00 1 ‎B 7 1 0 (dads [de‏ إلى 7100 8 على مدار 11 دقيقة ثم 2 دقيقة عند 7100 ‎(B‏ وتمت معالجة الأجزاء المحتوية 0 على المنتج باستخدام كمية مائية من محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (بأساس فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات)» والتركيز لإزالة أسيتونيتريل» والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل . تم غسل نواتج ا لاستخلاص المجمعة باستخدام براين ¢ والتجفيف (صوديوم كبربتات) ¢ والترشيح والتركيز للحصول على ‎=6-(RI2 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ كلورو -7:- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازيتنو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)- 7”- ميثوكسي 5 -11 112 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115 سبيرو إنافتالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 8 24[ تترلين]-15”- أون 013 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض )0.478 ‎<a>‏ 0.622 مللي مول» 782 حصيلة). ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) & ppm 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (s,‏ ‎H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 5.57 - 0‏ 1 ‎(m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.08 —4.17 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.78‏ 5.68 ‎(brd, J=9.6 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.59 (br d, J=10.8 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3‏ ‎H), 3.25 ) J=14.3 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 2.88 — 3.06 (m, 2 H), 2.72 — 2.81 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.45 — 2.54 (m, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.17 — 2.27 (m, 3 H),‏ 2.67 — 2.58 ‎(m, 2 H), 2.03 — 2.07 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 5‏ 2.14 - 2.07 ‎(m, 1 H), 1.48 — 1.65 (m, 4 H), 1.36 — 1.44 (m, 4 H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 3 H)‏ 1.75 — 1.66 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 767.7 (M+H)*.‏ المثال 5 بلي قاكث ‎¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 511 0212)-6- كلورو -7:- ميثوكسي -11» 712 داي 0 ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو ‎—H15 H2-‏
سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,» 24-] بنتاكوزا ]8 16 18( 24 تتراين]-15”- أون 13» 13 ‎ay ala‏ ‎(1S,3°R,6’'R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-METHOXY-11,12’-DIMETHYL-7’-‏ ‎((4-(1I-METHYLETHYL)-1-PIPERAZINYL)METHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22- 5‏ ‎[20]JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ ‎Ls‏ ‎a TR)‏ ‎Lon‏ ٍْ © بل > 0 > 8 لي ‎IT Ke Me‏ ‎EN‏ 0 الي اا 5 ‎A a‏ £7 السك ‎FY, A SN‏ ‎Hs S$ ot re LK 3 0 pe Rl ti rr.
A Je‏ نا ‎ONO‏ ‏تي .م تي ل ا سينا الي إلى دورق قابل ‎sale]‏ الغلق تمت إضافة ‎«S1)‏ قات قات ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو 0 —7— ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [تافثالين -1» 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» ¢16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد )0.135 جم؛ 0.1 مللي مول) « 1« 2- داي كلورو إيثقان )(2 مل) و1- أيزو بروييل بيبرازين -1 ‎Ae 0.632 «Js 0.090) isopropylpiperazine‏ مول» ‎(Across Organics‏ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة. إلى هذا المحلول تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (0.011 جم» 0.053 مللي مول). بعد 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة كمية إضافية من 0.25 مكافئ من أجزاء من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (4 إجمالي) حتى اكتمال التفاعل. تم إخماد خليط التفاعل بحرص باستخدام كحول ميثيل؛ بالتقليب لمدة 1 ساعة؛ ويعد ذلك الترشيح للتنقية بكروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري . تم تنفية المحلول بواسطة 0 كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري (العمود: ‎Phenomenex Luna C18‏ 100 أنجستروم؛ ‎x 150‏ 21.20 مم؛ المذيب: ‎A‏ = الماء (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك)؛ 8 = ‎(R)‏ (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك)» 30 ‎[de‏ دقيقة؛ 730 8 إلى 7100 ‎B‏ على مدار 18 دقيقة ثم 2 دقيقة عند 7100 ‎(B‏ وتمت معالجة الأجزاء المحتوية على المنتج باستخدام كمية مائية من محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (بأساس فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات)
dg ‏والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين؛‎
JR7 ‏قت‎ R3 ‏ذلك التجفيف (صوديوم كبريتات) والترشقيح والتركيز للحصول على ) 1؟»‎ -1(-4((-:7- ‏كلورو -7:- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل‎ =6-(R12 811 ‏8؛‎ ‎d= ‏سبيرو [نافثالين‎ “HIS »12- ‏ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ]-24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ By gh ]14 1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [20-22 5 ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13”- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون‎ ‏أبيض (0.0855 جم؛ 0.113 مللي مول» 754 حصيلة).‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة رد-عسدمل1 1 ع1ام م111‎ ppm 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 111(, 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 5.49 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 0 3.74 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.38 — 3.43 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.30 (br d,
J=14.3 Hz, 1 H), 2.96 — 3.04 (m, 2 H), 2.85 — 2.94 (m, 2 H), 2.77 — 2.84 (m, 2 H), 2.54 — 2.68 (m, 3 H), 2.36 — 2.43 (m, 1 H), 2.23 — 2.35 (m, 2 H), 2.14 — 2.23 (m, 2 H), 2.06 — 2.14 (m, 2 H), 1.83 — 2.03 (m, 4 H), 1.50 — 1.76 (m, 4 H), 1.35 - 1.47 (m, 10 H), 1.05 (d,
J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESL +ve ion) m/z 753.2 (M+H)*. 5 6 ‏المتال‎ ‏1812:)-77-((4-تيرت- بيوتيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-‎ S11 ¢E8 ¢R7 ‏قات قت‎ SI) ‏سبيرو‎ HIS ‏كلورو -7”- إيثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛‎ -6 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏[تافثالين -1» 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي أزا تترا سيكلو‎ ‏بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تتراين]-5 1- أون ¢13 13- دايوكسيد‎ [~24 20 (1S,3’R,6’'R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-7’<((4-TERT-BUTYL-1-PIPERAZINYL)METHYL)- 6-CHLORO-7’-ETHOXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-
SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-
[20]JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO
SA[S8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE 5 ‏ايا‎ FE
Cu vd So
Seg Fon = SF ee us yes 4 1 - 1 07 ٍ Gi 1 ‏ا‎ = nN AR, Sn SR
Yl ‏تايأ يما لسر هسل تح لا مس سم‎ ‏لاب‎ CX re oY Fong Na ‏زر"‎ ay” ges ‏كلورو‎ =6-(CR12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 (SI) ‏الغلق تمت إضافة‎ sale] ‏إلى دورق قابل‎
-7- إيثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» ¢16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد؛ 0.035 جم؛ 3 مللي مول)؛ 1 2- داي كلورو إيثان (0.7 مل) ‎“Nets‏ بيوتيل بيبرازين ‎N-t-‏ ‎butylpiperazine 5‏ )0.026 ملء 0.160 ‎Als‏ مول» ‎(.Oakwood Products, Inc‏ .23 تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. إلى هذا المحلول تمت ‎Aa)‏ صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )2.83 ‎cane‏ 0.013 مللي مول.). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد 1 ساعة؛ تمت إضافة أجزاء إضافية من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )2.83 ‎pas‏ 0.013 مللي مول) كل 1 ساعة حتى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل بحرص باستخدام 0 كحول ‎(Jie‏ والتقليب لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك التركيز. تمت التنقية بواسطة جل سليليكا كروماتوجراف (70 إلى 710 كحول ميثيل/ داي كلوروميقان ‎((CH2CLy) Dichioromettane‏ للحصول على ‎«S1)‏ قث ‎¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 11و 12م)-7:-((4-تيرت - بيوتيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-6- كلورو -7: ‎Sul‏ "- 1 1 2 12 ’= داي ميثيل -3) 4- داي هيدرو _ ‎—HI15 »2‏ سبيرو ‎cll]‏ -1؛ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BE‏ تترا سيكلو 15 ]3~14.72.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض )0.0284 جم؛ 0.036 مللي ‎(Joe‏ 768 حصيلة). ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) 6 ppm 7.73 (d, 1-8.6 Hz, 1 H), 7.31 (s,‏ ‎H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.02 (br d, J=8.0 Hz, 1 H),‏ 1 ‎(d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.55 - 5.74 (m, 2 H), 3.96 — 4.10 (m, 3 H), 3.79 (brs, 1 H), 3.69‏ 6.84 ‎(brd, J=14.5 Hz, 1 H), 3.50 — 3.65 (m, 1 H), 3.34 — 3.45 (m, 1 H), 3.30 (d, J=14.3 Hz, 1 0‏ ‎H), 2.94 - 3.04 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.58 — 2.68 (m, 3 H), 2.45 — 2.57 (m, 3 H),‏ ‎(m, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 4 H), 1.90 — 1.98 (m, 2 H), 1.81 — 1.90 (m, 2 H),‏ 2.35 - 2.29 ‎(m, 3 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.24 — 1.31 (m, 9 H),‏ 1.70 - 1.55 ‎(m, 9 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ESL, +ve ion) m/z 781.3 (M+H)".‏ 1.24 - 1.17 المثال 7 ‎Sl)‏ 3ع ‎-6-('R12 S11 57 ¢R6‏ كلورو -77-((859)- هكسا هيدرو ‎shy‏ ]2 1-][1؛ 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- هيدروكسي -011) ‎١12‏ داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي ‎bil‏ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 13
13’— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°’R,7°S,11°S,12°R)-6-CHLORO-7’-((9AS)-‏ ‎HEXAHYDROPYRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1H)-YLMETHYL)-7’-‏ ‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‏-1,22° ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 5‏ ‎SA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ الطريقة العامة 6 (الخطوات 1 -2( ‎LA‏ ) . ‎Cn‏ » 0 احا 1 ‎J,‏ : 5 ‎Fa P= EN SN‏ ملح ‎A‏ لد جه لج ‎A‏ ب ‎Nd ey “An A aE wl‏ لخكحنية ؟ 0 ما هلي ‎al Hi‏ 5 الخطوة ‎Sed He Ro EsR‏ ‎ale Gre‏ لز خط نا ا ‎20s‏ ‏تي ‎ho‏ م" لبي ام سا تسيل ايا نب" قل ¥ الخطوة 1: (81» ‎¢S11 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -11» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي 0 هيدرو ‎(H2—‏ 1115 داي سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎BT gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [16» 18 24] ترايين =07 2= أوكسيران]- 5- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,11°S,12°R)-6-chloro-11’,12’-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien‏ ‎e-7°,2”’-oxiran]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ إلى محلول مقلّب من )81 ‎S11 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل - 3 4- داي هيدرو ‎—H15 ¢H7 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18( 24] ترايين]-7”؛ داييون 13 13— دايوكسيد )100 ‎cane‏ 0.167 مللي مول) وتراي ميثيل سلفوكسونيوم 0 يوديد (38.6 ‎«p22‏ 0.175 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (1.5 مل) تمت إضافة بوتاسيوم هيدروكسيد (0. 33 مجم؛ 1 0.0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم صب الخليط في محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع صوديوم غير مائية. تم تعريض المادة المتبقية إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 5 12 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 710 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان للحصول على (51» ‎¢R6 ¢R3‏ 811 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو
‎H2-‏ 1115" داي سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18( 24] ترايين -7”» 2 أوكسيران]-15*- أون 13 13— دايوكسيد )72 مجم؛ 0.117 مللي مول 770 حصيلة) على هيئة خليط من مزدوجات تجاسم. ‎‘MS (ESI, +ve ion) m/z 613.1 (M+H)*‏ الخطوة 2: ‎S11 ¢S7 86 83 (SI)‏ 812)-6- كلورو ‎—(aS9))—"7—‏ هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين ‎~(H1)8=‏ يل ميثيل)-7”- هيدروكسي -11 12 داي ‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24] ترايين]- 5- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7°S,11°S,12’R)-6-chloro-7’-((9aS)-‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-hydroxy-11>,12’-dimethyl- ~~ 0‏ ‎3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien]‏ ‎-15’-one 13’,13’-dioxide‏ تم تعريض خليط من ‎=6-("R12 S11 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -11» 12 داي ميثيل - 5 3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 داي سبيرو ‎lal]‏ -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين ‎T=‏ 2— أوكسيران]-15”- أون 13 13" دايوكسيد )840 ‎come‏ 1.37 مللي مول)؛ (5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين داي هيدرو كلوريد (1.47 ‎can‏ 6.85 مللي مول)؛ وتراي إيثيل أمين )3.00 ‎«de‏ 21.6 مللي مول) في كحول إيثيل )6.0 مل) في وعاء تفاعل ‎reaction vessel‏ 0 ميكروويف ‎microwave‏ محكم إلى ظروف تفاعل ميكروويف (24 ساعة؛ 90 درجة مئوية). تم تحميل الخليط الخام ‎crude mixture‏ مباشرة على عمود جل سيليكا أولي (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 12 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 20 7 كحول ميثيل/ ‎(gla‏ كلورو ميثان للحصول على خليط غير نقي من منتجات اثنين بيتا - هيدروكسيل أمين ‎beta-hydroxylamine‏ إبيميرية ‎cepimeric‏ حيث تم تعريضها للفصل بواسطة 5 كروماتوجراف مائع فوق الحرج (العمود: حمض ميثان سلففونيك؛ الطور المتحرك: 65: 35 ‎tA)‏ ‎(gol wie )8‏ التأثير» ‎tA‏ سائل كربون دايوكسيد» ‎1B‏ ميثانول (20 مللي مولار أمونيا)؛ معدل التدفق: 70 جم/ دقيقة؛ درجة حرارة العمود/ الفرن.: 40 درجة مئوية؛ الكشف: فوق البنفسجية عند
‏نانو متر). تم تجميع الإيبيمير من التصفية الأولى على كلا من كروماتوجراف سائل عالي‎ 0 ‏الكفاءة تحضيري بطور عكسي وعمود كروماتوجراف مائع فوق الحرج والتعريض إلى عمود‎
ISCO ‏على عمود 12 جم‎ combi-flash column chromatography ‏كروماتوجراف مجمّع ومضي‎ 83 ST) ‏ذهبي بتصفية باستخدام 0 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على‎ ]4 ‏هكسا هيدرو بيرازيتو ]2 1-][1؛‎ —(aS9))—"7— ‏كلورو‎ -6-):812 S11 57 »86 5 ‏هيدروكسي - 1 1 2 12 ’= داي ميثيل -3) 4- داي هيدرو‎ = T(J ‏أوكسازين -111(8)- يل‎ ‏تترا سيكلو‎ BT gla ]14 1] ‏سبيرو [ناقفثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -*1115 H2- -13 213 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15”- أون‎ 3~14.7.2.0] . ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض‎ 733 (Je ‏دايوكسيد (340 مجم؛ 0.5 مللي‎ '"H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) 6 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.17 (dd, 10
J=2.15,8.41 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 3H), 3.87 (brd, J=15.06 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=2.93, 11.15 Hz, 1H), 3.69 ) d, J=14.28
Hz, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=8.71, 15.16 Hz, 1H), 2.87 (br d, J=9.98 Hz, 1H), 2.59-2.79 (m, 7H), 2.44-2.54 (m, 3H), 2.23-2.41 (m, 4H), 1.98- 2.12 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.55 (br dd, 15
J=9.29, 13.79 Hz, 3H), 1.20-1.44 (m, 9H), 0.98 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 755.3 (M+H)*. 8 Jul ‏كلورو -7:- ميثوكسي -11» 712 داي‎ -6-)0212 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ‏بلي قاكث‎ ‏ميثيل -7:-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 20 ‏تترا سيكلو‎ BT gla ]14 1] ‏سبيرو [ناقفثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -*1115 H2- -13 13 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون‎ 3~14.7.2.0] (15,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7-METHOXY-11",12°- +o Ss da
DIMETHYL-7’-(((3R)-3-METHYL-4-(1-METHYLETHYL)-1-
PIPERAZINYL)METHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 5
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO
SA[8.,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE
‎A i.‏ بك يزيد ل فت ‎ities FER‏ ; مال : سه 5 ‎en‏ ‎A‏ ‎ENN‏ مح روخص ارم علقم[ بي ‎Toss i‏ اا 8 ‎SN ne‏ 1 مام ‎hat AR NY oo PES‏ ‎Ned LF de‏ الخطوة ؟ م 1 ‎i n‏ 3 ا ‎CNY we CNY YES‏ ‎Fd Sey JN Naan Sy‏ الخطوة 1: (8)-تيرت- بيوتيل 4- أيزو بروبيل -3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(R)-‏ ‎TERT-BUTYL 4-ISOPROPYL-3-METHYLPIPERAZINE-1-CARBOXYLATE‏ تم تقليب خليط من (8)-1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -3- ميثيل - بيبرازين ‎(R)-1-boc-3-‏ ‎methyl-piperazine 5‏ (630 مجم؛ 3.15 مللي مول) وأسيتون ‎«Js 3.0) acetone‏ 40.9 مللي مول) في داي كلورو ميثان (0. 4 مل) لمدة 0 1 دقائق قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )1333 مجم؛ 6.29 مللي مول) في ‎eda‏ واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 يوم. تمت إضافة كحول ميثيل (0.5 مل) إلى التفاعل وتم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق ويعد ذلك ‎By Glia‏ التحميل على عمود جل سيليكا أولي ‎silica gel‏ ‎precolumn 0‏ (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 24 جم تيرت- بيوتيل 4- أيزو بروييل -3- ميثيل بيبرازين -1- كربوكسيلات (0.72 جم» 2.97 مللي مول» 794 حصيلة) على هيئة زيت بلا لون. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) 6 3.54-3.90 (m, 2H), 3.25 (td, 126.41‏ ‎Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.64-2.84 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H), 15‏ 13.01 ‎(s, 9H), 1.10 (d, J=6.65 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.26 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.65 Hz, 3H).‏ 1.43 ‎MS (ESI, +6 ion) m/z 243.2 (M+H)*.‏ الخطوة 2: (1)-1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين ملح بيس- حمض تراي فلورو أسيتيك إلى محلول ‎lie‏ من (8)-تيرت- بيوتيل 4- أيزو بروبيل -3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات 0 (670 مجم؛ 2.76 ‎Me‏ مول) في داي كلورو ميثان )10 ‎(Je‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )3.0 ‎(Je‏ 40 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 40 دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم تعريض المادة المتبقية إلى تفريغ عالي
للحصول على (8)-1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين ملح بيس- حمض تراي فلورو أسيتيك على هيئة مادة صلبة بون أبيض مائل للإسمرار. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) & 11.33-12.07 (m, 2H), 10.45-11.02‏ ‎(m, 1H), 3.88-4.10 (m, 3H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.49-3.65 (m, 3H), 1.46 (dd, J=6.46, 12.91‏ ‎Hz, 6H), 1.31 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 143.2 (M+H)*. 5‏ الخطوة 3: ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 S1)‏ كلورو -7:- ميثوكسي -11؛ 12 داي ميثيل -7-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎BT gla‏ تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18< 24] تتراين]-15”- أون 13 0 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-Chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-‏ ‎7’-(((3R)-3-methyl-4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ إلى خليط مقأب من ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو ‎T=‏ ميثوكسي -11» 12 داي ‎die‏ -15:- أوكسيو ‎gh -4 B=‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8« 16 18؛ 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد )20 مجم؛ 0.031 مللي مول) و(8)-1- أيزو بروييل -2- ميثيل بيبرازين ملح بيس- حمض تراي فلورو أسيتيك )76.2 0 مجم؛ 0.206 ‎Ae‏ مول) في داي كلورو ميثان )1.5 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NN‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.50 ‎Ae 2.9 <a‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 1 دقائق قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )4 26 مجم؛ 25 1 . 0 مللي مول) في جزء واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 25 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط ‎he‏ وتمت إذابة المادة المتبقية والسحب في كحول ميثيل 5 والتعريض إلى كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي تحضيري ‎Gemini™ Prep Cis)‏ 0 ميكرو مولار عمود؛ ‎¢Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 35 إلى 790 أسيتونيتريل فى الماء حيث كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك طريقة 15 دقيقة تدرج في 4 دقيقة) للحصول علىء بعد التجفيدء ‎—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 ¢S1)‏ 6- كلورو -7*- ميثوكسي -11» 12 داي ‎ise‏ -77-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل
-722 ‏سييرو [نافثالين -1؛‎ —HIS (H2- ‏إيتيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8؛‎ ]14 »1[ Wi ]13[ ‏أوكسا‎ [20] 764 ‏تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (17.6 مجم؛ 0.020 مللي مول؛‎ [24 8 6 ‏حصيلة) على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ 'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) ‏ة‎ 8.08 (br s, 1H), 771 (d, J=8.61 Hz, 5 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.78-5.96 (m, 1H), 5.47 (br d, J=15.65 Hz, 1H), 4.13-4.26 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82-3.99 (m, 2H), 3.58-3.77 (m, 2H), 3.20-3.51 (m, 9H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.02- 2.18 (m, 6H), 1.85-1.97 (m, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 10H), 1.24 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 767.2 0 (M+H)*, 9 ‏المثال‎ ‎$712 »11- ‏كلورو -7”- إيثوكسي‎ —6-('R12 811 ¢E8 ¢R7 ¢’R6 ¢'R3 51( ‏مييل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ~3-(R3)))="7~ ‏ميثيل‎ ‏تترا سيكلو‎ BT gla ]14 1] ‏سبيرو [ناقفثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ —HIS H2- 5 -13 13 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون‎ 3~14.7.2.0] (1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-ETHOXY-11,12- a Ss la
DIMETHYL-7’-((3R)-3-METHYL-4-(I-METHYLETHYL)-1-
PIPERAZINYL)METHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19.24~|]PENTACO 0
SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13°-DIOXIDE ‏الطريقة العامة‎ : Ay “Ny
CH A i, LN 1 ‏ال‎ Ak Jes
Fy R Gi _ 7 A i ‏ربا‎ ‎= & 8 age Rn, JE wg aE Fs rn A 40
CX Rb 3 CA AT #8
SI eg ‏ان‎ Rens ‏م ريس‎ - ‏كلورو‎ =6-(R12 511 ¢E8 ¢R7 ‏قعن‎ ¢R3 ‏إلى دورق ذو 1 اسطوانة تم وضع (1ي؛‎ ‏داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ ١12 ‏إيثوكسي -11؛‎ 7 5 ¢19~0.~6 ‏[نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎
4-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد (12 مجم؛ 8 ملي مول) يلي ذلك محلول من (8)-1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين 2 2 2- تراي فلورو أسيتات )46.9 مجم؛ 0.126 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (1.5 مل) ‎“NN‏ ‏داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.60 مل؛ 3.5 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرزارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )16 ‎cane‏ 0.073 مللي مول) في ‎oda‏ واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 58 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغٌ وتمت إذابة المادة المتبقية والسحب في كحول ميثيل والتعربض إلى كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي تحضيري ) ‎Gemini™‏ ‎Prep 8‏ 10 ميكرو مولار عمود؛ ‎Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 720 إلى 790 0 أسيتونيتريل في ‎celal‏ حيث كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك»؛ طريقة 5 دقيقة تدرج في 24 دقيقة) للحصول على؛ بعد التجفيد ‎¢’R3 SI)‏ فتكت ‎¢E8 ¢R7‏ 511 6-2 كلورو -7”- إيتوكسي -11» 12 داي ميقيل -7-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎THIS (H2-‏ سيبيرو [نافثالين ‎(I=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ 5 بنتاكوزا [8» ¢16 18( 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )11.2 ‎cane‏ 0.013 مللي ‎Usa‏ 70 7 حصيلة) على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎(br s, 1H), 7.71 (d, J=8.61 Hz,‏ 8.05 ة ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,)‏ ‎1H), 7.17 (dd, J=2.25, 8.51 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.94-6.08 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 0‏ 5.55-5.64 ‎J=4.50 Hz, 2H), 3.26 (d, J=14.28 Hz,‏ بل ‎(m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.33 (br‏ 3.62-3.68 ‎1H), 2.99 (br dd, J=10.07, 14.57 Hz, 2H), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.57 (br dd, J=7.92, 14.18‏ ‎Hz, 2H), 2.11-2.18 (m, 3H), 2.06 (br d, J=13.89 Hz, 2H), 1.86-1.98 (m, 4H), 1.79 (br d,‏ ‎J=4.89 Hz, 2H), 1.37-1.45 (m, 13H), 1.24 (d, J=6.65 Hz, 3H),‏ بل ‎J=8.02 Hz, 1H), 1.67 (br‏ ‎(d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESL, +ve ion) m/z 781.2 (M+H)*. 5‏ 1.01 ‎Jud‏ 10 ‎-6-('R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 <'R3 Sl)‏ كلورو ‎T=‏ ميثوكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل -7”-((889)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» 4-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا
سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تترالين]-15”- أون 13 23 - دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-METHOXY-11,12’-‏ ‎DIMETHYL-7’-((9AR)-OCTAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-A]PYRAZIN-2-‏ ‎YLMETHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO 5‏ ‎[14.7.2.0~3,6~.0~19.24~|PENTACOSA[8,16,18 24] TETRAEN]-15°-ONE 137,13‏ ‎DIOXIDE‏ ‏الطريقة العامة 7 (الخطوات 2-1( 33 0 ّ نم ست كه . موت ملم ‎PA‏ **+ — لان 3 سل الخطرة ؟ = ‎wed = fe 0 . i‏ 0 الخطرة ‎i Tn 0 Le ١‏ = 5 ركب لاا أب يا اا معنا ااا ب 8 ام ‎Lode } nN‏ مم١‏ ‎a A ay‏ تح الى ‎Sod eee‏ ‎SUR L‏ 0 الخطوة 1: ‎¢R3 SI)‏ قثت تك ‎—6—(R12 511 ¢E8‏ كلورو -7”- هيدروكسي ‎CII‏ ‏2- داي ‎Jw‏ -77-((ق9عه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» ‎[A-2‏ بيرازين -2- يل ميقيل)-3» 4- داي هيدرو -112» ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]- 15’- أون 23 » 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-‏ ‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-7’-((9AR)-OCTAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2- 15‏ ‎AJPYRAZIN-2-YLMETHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‎1,22°-[20]OXA[13]THIA[1,14]‏ ‎DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN‏ ‎]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ تحضير قاعدة أمين حرة: إلى دورق مستدير القاع سعة 150 مل تمت إضافة (8)- أوكتا هيدرو -111- بيريدو [1؛ ‎[a=2‏ بيرازين داي هيدرو كلوريد ‎(R)-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine‏ ‎aa 5.0) dihydrochloride‏ 23.5 مللي مول؛ ‎(WuXi‏ وميثانول )30 مل). إلى المحلول عند
درجة حرارة الغرفة تمت إضافة صوديوم ميثوكسيد (25 7 بالوزن محلول في ميثانول» 14.0 ‎«de‏
6 مللي مول) على مدار 2 دقيقة. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق
ويعد ذلك التركيز. تمت معالجة المادة باستخدام 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران لتشكيل معلق ‎nag‏
ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح لتشكيل زبت بلون بني. تمت معالجة الزيت باستخدام 2-
ميثيل تترا هيدرو فيوران وهبتان؛ والترشيح خلال مرشح ذو حقنة ‎dang‏ ذلك التركيز للحصول على ()- أوكتا هيدرو -111- بيريدو [1؛ ‎[a2‏ بيرازين (3.4 جم) على هيئة مادة شبه صلبة ‎Osh‏
إلى دورق سعة 250 مل ذو 3 أعناق تمت إضافة ‎¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 11 6-2 كلورو -11» 12— ‎gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎THIS H2-‏ داي سبيرو
‎cata] 0‏ -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8 16 18» 24] تتراين -7» 72= أوكسيران]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد )4.75 جم» 7.77 ‎Ae‏ مول)» صوديوم تيرت- بيوتوكسيد (1.49 جم 15.5 ‎Ae‏ مول)؛ و2-
‏ميثيل تترا هيدرو فيوران )40 مل). إلى المحلول تمت إضافة (8)- أوكتا هيدرو -111- بيريدو
‎[a2 <1]‏ بيرازين (1.64 جم؛ 11.7 ‎Ae‏ مول). خليط ثم تم تسخين التفاعل عند 65 درجة مئوية
‏5 المدة 1 يوم. ترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة والمعالجة باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (أساسه داي بوتاسيوم فوسفات/ فوسفات أحادي البوتاسيوم). تم استخلاص المحلول باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام الماء وبيراين؛ والتجفيف فوق صوديوم ‎clin,‏ والتركيز. تم نقل المنتج الخلىي ‎(SI)‏ قتكث ‎¢R7 ¢R6‏ 88 1» 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7:-((9عه)- أوكتا
‏0 هيدرو -112- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين = 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد؛ مباشرةً. الخطوة 2: (51» 183 86 7ع 88 ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11:
‎gh --2‏ ميثيل -7”-((889)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1 4-2] بيرازين -2- يل
‏5 ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22--[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]-
5-- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,$’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-‏ ‎METHOXY-11°,12’-DIMETHYL-7’-((9AR)-OCTAHYDRO-2H-PYRIDO[ 1,2-‏ ‎A]JPYRAZIN-2-YLMETHYL)-3,4-DIHYDRO-2H, 15 H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‎20JOXALI3 THIALL14IDIAZATETRACY CLOL14.7.2.0-3.6- 0-19.24 PENTACO 5‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ إلى دورق سعة 250 مل يحتوي على ‎«S1)‏ قث ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 812:)-6- كلورو -7<- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -77-((289)- أوكتا هيدرو -112- ‎sam‏ ]1 2- ‎[a‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافتالين -1» 201-22[ 0 أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16؛ 18« 24[ تترلين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد (5.8 ‎can‏ 7.7 مللي ‎(Use‏ تمت إضافة 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران )80 مل). تم تبريد المحلول إلى 0 درجة مئوية وتمت إضافة بوتاسيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في تترا هيدرو فيوران « 19.3 مل؛ 19.3 مللي مول) على مدار 5 دقائق. بعد التقليب لمدة 10 دقائق عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة يودو ميثان )1.44 ملء 23.2 مللي مول) في ‎oda‏ واحد. تم تقليب المحلول عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة وبعد ذلك تمت إضافة كمية إضافية من بوتاسيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (4 مل)؛ والتقليب لمدة 0 دقائق وثم تمت إضافة كمية إضافية من يودو ميثان (0.48 مل). تم تقليب المحلول لمدة 1 ساعة عند 0 درجة مئوية وبعد ذلك تمت إضافة محلول منظم ‎Sle‏ برقم هيدروجيني 7 (بأساس فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات) وتم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة 0 الغرفة. تم استخلاص المحلول باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق صوديوم كبربتات؛ والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (710 إلى 760 أسيتات إيثيل/ هبتان وبعد ذلك 75 إلى 710 كحول ميثيل/ داي كلوروميثان) للحصول على (لىي؛ قثت ‎—6—(R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12— داي ميثيل -77-((89)- أوكتا هيدرو -142- بيريدو [1؛ 2-م] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎gym ow —HIS‏ [نافثالين ‎(I=‏ 22— ]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6 ؛ 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار (3.30 ‎can‏ 4.31 مللي مول 756 حصيلة).
'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) 6 ppm 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (d,
J=1.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.92 — 6.99 (m, 1
H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.64 (dt, J=15.7, 5.3 Hz, 1 H), 5.42 (br d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.03 (br d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.98 (br ‏بل‎ J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.3
Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 5 2.74 — 2.81 (m, 2 H), 2.65 — 2.73 (m, 2 H), 2.52 — 2.62 (m, 4 H), 2.28 — 2.35 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.03 — 2.15 (m, 3 H), 1.81 — 1.99 (m, 6 H), 1.71 — 1.79 (m, 2 H), 1.57-1.71 (m,4 H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.34 — 1.44 (m, 5 H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
MS (ESI, +ve ion) m/z 765.3 (M+H)™. المثال 11 بلي ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 1212)-6- كلورو ‎—(aS9))—"7—‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)- 11— ميثيل -3,» 4- داي هيدرو -112, ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ (1S,3’R,6°’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’- ‏تتراين]-15”- أون 3 »+ 213— دايوكسيد‎ 15 ((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-12"-(2- methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-one 13°,13’-dioxide الطريقة العامة 1 (الخطوات 7-3( والطريقة العامة 11 (الخطوة 11 (
nn a La Ag IS Ha
REN Ty pan ‏يق‎ {
FREER: 8 1,
Sie ‏ا يه‎ ‏ب‎ Did wo ‏حي يح‎ 8 . | : 0 ‏بر أ‎
Zl Ho al oe 1 . oi ‏م 3 حي‎ ‏م‎ RT ‏حلط‎ Qu
Fy Ng 3 ‏أ‎ Po 2 » ‏تب الخ آل‎ 7
Yd oa Boom ‏لا د خانم‎ saad ‏تح لمر د ايا‎ ‏ال‎ RPT a SUNT ‏وجي كد ا البح بيو كبح ا‎ % SY 1 ] 5 oN, i ] 5 A f 1 2 ane ‏تيب تيا ييا كي صر سلا ا حا ا‎ 3 Id 3
Tod Lb 8. el 1 th on 6 ‏و ب اح‎ SE 5 ‏وت ا‎ ‏ل 1 ا‎ co | ee Yo i 3 . pA _— F kA © ‏ّم ع & — حصن‎ aN ~ — ‏ا ا ا‎ and ‏عي أن يل لاس‎ Clay 2 gga a <> ‏ص 1 لا الخطرة + 7 4 مب‎ i < 8 ‏الخطوة ؟‎
Shee ‏أت ةا لا‎ py a
N is § ". 8 “AF nd @ AN a Nu “Ny I~ Ny Sie ‏عام ل 5 ف‎
FT ‏حاب © * جم ل ااا اا يان لم‎ Cn
Sa i LO FREER NFS 3 = 4 ‏الخطوة‎ ‏ل ححا‎ on A aE Nga So ‏ب تب‎ A ‏تح‎ LD pe
CY ‏ا 3 ل‎ ‏أي نيا ذأ بي ا ا لا‎ ‏ام‎ i
So] ean I ‏وعدم‎ ‏اندج‎ Oe frank Soe ‏ل‎ ‎ot 0 Sa 0 ‏ا‎ Co 1 “iy J sd le ‏ب‎ N ‏ا ل‎ DAN ‏ام لض‎ NT ‏ب‎ FON ‏جب ذا‎
NF ow HR Nef Lh i ‏اك‎ ‎FA ‏يحي‎ “i ” <٠ ‏م 2 واي الخطوة‎ A, 5 5١ ‏الخطرة‎ ‏دي ل ال‎ SOA i i HS ‏خا‎ ey” a Noo ny” ‏ا‎ ‏اا اي‎ 0%
SoAm ‏سي‎ ‎a Sea 5 iM ! Side
Rand BN = ‏ب‎ A 0% vO, 5 3 5 i ald
SR NEES NTR
‏ا‎ #1 en
Hd SF on hg mE <6 ‏المخال‎ ‎-6- ‏بنزيل) -4- ميثيل هيبت‎ Sg -4( ‏بيس‎ —N ‏ال‎ Sg -1- (54 «R3 ) :1 ‏الخطوة‎ ‎(3R,4S)-1-methoxy-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-4-methylhept-6-ene- ligt ww -3- ‏ين‎ ‎3-sulfonamide ‏ع‎ ‎ww Lo ow oo . . 0 7 ‏اح ا‎ Non . ER ‏حراري وقصيب تقليب مغناطيسي‎ UR ‏سعة 2 لتر جاف مجهر‎ Bled ‏ثم شحن دورق دو ثلاث‎ 5 -1- ‏بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين‎ Seine -4( ‏تحت نيتروجين باستخدام (5)-0 17- بيس‎ ‏جم‎ 54) (S)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-methylpent-4-ene-1-sulfonamide ‏سلفوناميد‎
4 مللي مول) و300 مل من تولوين جاف. تم تبريد المحلول إلى -76 درجة ‎dasha‏ درجة حرارة داخلية (أسيتون/ حمام ثلج). تمت إضافة محلول 7<- بيوتيل ليقيوم ‎n-butyllithium‏ (1.6 مولار في هكسانات؛ 100 ‎cde‏ 161 مللي مول) ببطء بواسطة كانيولا تحت ضغط موجب من النيتروجين. تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. ثم تمت إضافة 2- برومو إيثيل ميثيل ‎«de 18.88) 2-bromoethyl methyl ether Jul‏ 201 مللي مول) ببطء عن طريق حقنة. بعد الإضافة؛ تم استبدال حمام عند -78 درجة مئوية باستخدامن حمام ماء ثلجي. بعد إجمالي 5 دقيقة تفاعل» تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع عند 0 درجة مئوية. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء وأسيتات إيثيل والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب. تم فصل الطبقات والاستخلاص باستخدام كمية إضافية من أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 0 باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم ‎(linn‏ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفّغ. تم فصل المنتجات الخام مرة أخرى للحصول على 20.4 جم من ‎R3)‏ 54)-1- ميثوكسي ‎-١7 (N=‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلفوناميد (44.2 مللي مول 55 7 حصيلة). ‎(ESI, +ve ion) m/z 484.0 (M+Na)*‏ 115. الخطوة 2: ‎R3)‏ 54)-1- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلفوناميد ‎(3R,48)-1-‏ ‎methoxy-4-methylhept-6-ene-3-sulfonamide 5‏ عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )164 ‎«Je‏ 2210 مللي مول) بالتقطير عن طريق قمع إضافة إلى محلول من ‎(R3)‏ 54)-1- ميثوكسي ‎~N (N=‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلفوناميد (20.4 ‎can‏ 44.2 مللي مول) وأنيسول )48.0 مل؛ 442 ‎(Ale‏ مول) في داي كلورو ميثان (221 مل). ترك المحلول للوصول إلى إلى 0 درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم تركيز التفاعل في وسط مفرّغ. تم تقسيم المادة المتبقية بين داي كلورو ميثان وبيكريونات صوديوم مائي مشبع. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام كلوريد صوديوم مائي مشبع والتجفيف فوق صوديوم كبربتات. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على المادة الخام. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي على جل سيليكا 5 (تصفية باستخدام 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل في هبتان) للحصول على ‎R3)‏ 54)-1- ‎die -4- She‏ هبت-6- ين -3- سلفوناميد )9.85 ‎Ae 44.5 can‏ مول» 7101
حصيلة) على هيئة زيت بلون أصفر فاتح. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 243.9 (M+Na)*‏ الخطوة 13 حمض ‎R1)))=5(5)‏ 82)-2-((5)-1- أسيتوكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)- 6 كلورو 3 ‎od‏ 4 5- تترا هيدرو -112؛ ‎—H2‏ سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1 >— نافثالين]-7- كربوكسيليك ‎(S)-5-((1R,2R)-2-((S)-1-acetoxyallyl)cyclobutyl)methyl)-‏ ‎6’-chloro-3’,4,4°,5-tetrahydro-2H,2 H-spiro[benzo[b][ 1.4]oxazepine-3,1’-naphthalene]- 5‏ ‎7-carboxylic acid‏ إلى دورق مخمل بنيتروجين ذو 3 أعناق سعة 1 لتر مجهز بمقياس حرارة ‎thermometer‏ وقضيب تقليب مغناطيسي ‎magnetic stir bar‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino) pyridine‏ )0.821 جم» 6.72 ‎(Use (Ale‏ 2- ميثيل تترا هيدرو 0 فيوران )80 ‎(Je‏ تراي إيثيل أمين (7.02 مل؛ 50.4 مللي مول)؛ أسيتيك أنهيدريد (4.76 ‎(de‏ ‏4 مللي مول)»؛ ومحلول من حمض (5)-6”- كلورو -5-(((1 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎0d od‏ 5- تترا هيدرو -112» 112”- سبيرو [بنزو
[11]5» 4] أوكسازيبين -3, 1”- نافثالين])-7- كربوكسيليك )15.72 جم؛ 33.6 ‎Ae‏ مول) في 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران )80 مل) بواسطة كانيولا على مدار 20 دقيقة (درجة الحرارة الداخلية تزيد من 20 درجة مئوية إلى 25 درجة مئوية أثناء الإضافة). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة الماء (40 مل) (درجة الحرارة الداخلية تزيد من 23 درجة ‎due‏ إلى 26 درجة مئوية) يلي ذلك إضافة 1 مولار 1801100 )60 مل). صوديوم هيدروكسيد (1 مولار؛ 20 مل؛ 220 ‎(Ale‏ مول) حتى الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 9. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 19 ساعة وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 3 مع 2 مولار 0 حمض هيدروكلوريك (80 مل). تم تخفيف الخليط باستخدام تولوين (150 مل) والنقل إلى قمع فصل. تم تفريغ الطبقة المائية وتم غسل الطور العضوي باستخدام الماء (75 مل)؛ 720 براين (75 مل)؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف ناتج التركيز باستخدام تولوين (100 ‎(Je‏ ‏وتمت إزالة تولوين تحت ضغط منخفض. تم تكرار ذلك ثلاث مرات للحصول على حمض (58)- ‎«R1)))-5‏ 2ع8)-2-((5)-1- أسيتوكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6”- كلورو -3ث 4؛ ‎C4‏ ‏5 5- تترا هيدرو ‎—H2 (H2-‏ سسبيرو [بنزو [1[]0» 4] أوكسانزيبين -3؛ ‎١1‏ نافثالين]-7- كريوكسيليك على هيئة زبت بلون برتقالي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESL +ve ion)‏ ‎m/z 510.2 (M+H)*‏
الخطوة 4: (5)-1-((81» 82)-2-(((5)-6”- كلورو -7-((((83» 54)-1- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل) كربامويل)-3؛ 4”- داي هيدرو -112؛ ‎TH2‏ سبيرو [ينزو ‎D106]‏ 4] أوكسازيبين =3 1— نافثالين]-114(5)- يل) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ألليل أسيتات ‎(S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6’-chloro-7-((((3R,4S)-1-methoxy-4-methylhept-6-en-3-‏ ‎yDsulfonyl)carbamoyl)-3’,4’-dihydro-2H,2’H-spiro[benzo[b][ 1 ,4]oxazepine-3,1’- 5‏ ‎naphthalen]-5(4H)-yl)methyl)cyclobutyl)allyl acetate‏ إلى دورق سعة 1 لتر ذو 3 أعناق تم فحن حمض ‎(R1)))=5-(S)‏ 82)-2-(9)-1- أسيتوكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6”- كلورو =03 4؛ 04 5- تترا هيدرو -12» 112 - سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين 3 1”- نافثالين]-7- كريوكسيليك (28.73 ‎can‏ 35.8 مللي 10 مول) على هيئة محلول في تولوين (228 مل). تمت إضافة ‎(N‏ 17- داي ميثيل فورماميد )0.277 ‎Me 3.58 <a‏ مول) يلي ذلك ببطء إضافة ثيونيل كلوريد (2.74 ‎a‏ 37.6 مللي مول) عن طريق حقنة. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات وتمت إضافة كمية إضافية من ثيونيل كلوريد (0.50 ‎(de‏ وتم تقليب التفاعل لمدة 1 ساعة. في دورق منفصل تم تجميع ‎(R3)‏ ‏1-4- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلفوناميد (9.85 جم؛ 42.5 مللي مول) و4- (اي ميثيل أمينو) بيربدين (0.437 ‎can‏ 3.58 مللي مول) والمعالجة أزبوتروبياً بواسطة التركيز في وسط مفرّغ باستخدام تولوين (80 مل) وبعد ذلك السحب في 100 مل من تولوين. تمت إضافة المحلول الناتج إلى محلول كلوريد الحمض الوصوف أعلاه عن طريق كانيولا. تم تبريد المحلول في حمام ثلج لمدة 10 دقائق قبل إضافة تراي إيثيل أمين (17.41 مل؛ 125 ‎(se Ale‏ بالتقطير عن طريق قمع إضافة. بعد الإضافة؛ تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم 0 إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشضبع. إلى الخليط تمت إضافة 0.1 مولار حمض هيدروكلوريك ‎Sle‏ وثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ والتجفيف باستخدام صوديوم كبريتات»؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎fhe‏ تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي على جل سيليكا (تصفية باستخدام 0 إلى 7100 أسيتات إيثيل في هبتان) للحصول على ‎R1))=1=(S)‏ 82)-2-(((5)-6- 5 كلورو -7-((((83» 54)-1- مينوؤكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلتفونيل) كربامويل)-3:» 4”- داي هيدرو ‎pms —H2 (H2=‏ [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين =3 1- نافتالين]- 114(5)- يل) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ألليل أسيتات (28.11 ‎can‏ 39.4 مللي مول) على
هيئة مادة رغوية بلون برتقالي حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون 45 إضافية. ‎MS‏ ‎+ve ion) m/z 713.0 (M+H)*‏ ,881). الخطوة 5: ‎=6-(R12 511 ¢E8 ¢S7 86 ¢R3 SI)‏ كلورو -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-1 1- ميقيل -13» 13”- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ([نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24[ تتراين]-7”- يل أسيتات -(18,3:8:61,7:8,875,11:8,12:8) ‎6-chloro-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-13’,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-7’-yl acetate 0‏ إلى مفاعل سعة 5 لتر مجهز ‎Clie‏ ميكانيكي ‎mechanical stirrer‏ مقرن حراري ؛ أنبوب تطهير بالنيتروجين ‎«nitrogen sparge tube‏ مكثف ‎«condenser‏ تم شحن 3.6 لتر من تولوين. تم تسخين تولوين عند 79 درجة مئوية مع التطهير بالنيتروجين خلال المحلول. في دورق منفصل؛ تم معالجة (5)-1-((1؛ 2)-2-(((5)-6”- كلورو -7-((((3؛ 54)-1- مينوكسي -4- ميثيل هبت- 5 6- إين-3- يل) سلفونيل) كريامويل)-3» 4*- داي هيدرو -112» 112 سبيرو [ينزو ‎TB]‏ ‏4] أوكسازيبين -3؛ 1”- نافثالين]-114(5)- يل) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ألليل أسيتات )25.14 ‎cpa‏ 32.0 مللي مول) أزبوتروبياً بامستخدام 300 مل من تولوين وبعد ذلك الإذابة في 1.2 لتر تولوين حيث تمت الإضافة عن طريق حقنة مضخة ذات حقنة على مدار 2 ساعة. في نفس الوقت؛ تمت إضافة 4 شحنات من ‎Umicore M73‏ 1« 3- بيس )2 4 6-تراي ميثيل فينيل)- ‎gh -5 4 20‏ هيدرو إيميدازول -2- يليدين )4 ‎x‏ 238 مجم) ) ‎Umicore AG & Co.
KG,‏ ‎Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang,‏ ‎(Germany‏ على هيئة ملاط في 5 مل تولوين. تمت إضافة كل شحنة فترات فاصلة 40 دقيقة. بعد 4 ساعات؛ تم تبريد التفاعل إلى 30 درجة مئوية وإضافة داي (إيثيلين جليكول) فينيل إيثر ‎diethylene glycol) vinyl ether‏ (0.350 مل؛ 2.56 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب المحلول طوال الليل مع استبدال التطهير بمدخل. تم تصريف المفاعل وخفض حجم التفاعل إلى 1 لتر. تمت إضافة ‎SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd Quebec ( (a> 70) thiol Js SilaMetS‏ ‎(City, Quebec, Canada‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل. تم ترشيح الخليط وغسل ‎SilaMetS‏ ثيول باستخدام أسيتات إيثيل وتم تركيز ناتج الترشيح. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي
على جل سيليكا (330 جم ‎«Gold Rf‏ تصفية باستخدام 70 إلى 100 7 أسيتات إيثيل في هبتان) للحصول على (51» ‎¢S11 858 ¢ST 86 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -13؛ 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7”- يل أسيتات )19.76 ‎can‏ 28.8 مللي مول» 790 حصيلة) على هيئة ‎cu)‏ بلون برتقالي. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 685.0 (M+H)*‏ الخطوة 6: (51» 183 ‎¢S11 ¢E8 087 <R6‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -12:- (2- ميثوكسي ‎(di)‏ 11 = ميثيل -3؛» 4- داي هيدرو -112» ‎HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ 0 بنتاكونا [8» 16ء 18 24[ تتراين]-15”- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(1S.3°R,6°'R,7’S,8’E, 11’S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-‏ ‎methyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ تمت إضافة صوديوم ميثوكسيد )725 محلول في ميثانول» 11.35 ‎«da‏ 49.7 مللي ‎(Use‏ إلى محلول من (81» ‎¢’S7 ¢R6 <R3‏ 88 811 812)-6- كلورو -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -13؛ 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 4-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7”- يل أسيتات )19.76 جم؛ 24.83 مللي مول) في 0 تولوين (100 مل) وميثانول )20.00 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 45 دقيقة؛ تم إخماد التفاعل باستخدام حمض سيتربك )2 14 محلول ‎Sle‏ 37.2 مل» 74.5 ‎Me‏ مول) والتخفيف باستخدام أسيتات إيثيل والماء. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎x2‏ الماء؛ كلوريد صوديوم ‎le‏ ‏مشبع؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح الخليط والتركيز في وسط مفرّغ والتجفيف طوال 5 الليل للحصول على (51» 83 186» ‎S11 »188 ST‏ 812:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎HIS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-]
بنتاكوزا [8» 16« 18( 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد على هيئة ‎cy‏ بلون برتقالي. ‎‘MS (ESI, +ve ion) m/z 643.0 (M+H)*‏ الخطوة 7: ‎=6-(RI2 S11 CE8 ¢’R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو -12:-(2- ‎—(J Sie‏ 1 ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS CHT H2-‏ سبيرو [نافثالين =¢1 201-722[ أوكسا
[13] ثيا ‎A]‏ 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛ 24[ تتراين]-7”» 15 - داييون 13» 13 — دايوكسيد ‎(1S.3’R.6’R,8’E,11’S,12’R)-6-chloro-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 711,15: H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene]-7’,15’-dione 13,13 dioxide‏ 0 إلى دورق 1 لتر يحتوي على ‎=6-(R12 S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ كلورو -7- هيدروكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3,؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 3115 - سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18< 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (19.1 جم؛ 29.7 مللي ‎(Use‏ محضر في الخطوة السابقة؛ تمت إضافة داي كلورو ميثان (300 مل). 5 "تم تبريد المحلول في حمام ثلج لمدة 20 دقيقة. تمت إضافة 1 1 1- تراي أسيتوكسي -1؛ 1- داي هيدرو ‎I=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون بيريودينان (15.11 ‎can‏ 35.6 مللي مول) في جزء واحد وتم تقليب التفاعل أثناء التبريد في حمام الثلج لمدة 40 دقيقة. تمت إزالة التفاعل من حمام الثلج والتقليب لمدة 1.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة صوديوم ثيو كبريتات يلي ذلك الماء وتم تقليب الخليط بشضدة ‎saad‏ 20 دقيقة. تم تخفيف التفاعل باستخدام بيكريونات 0 صوديوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف باستخدام صوديوم كبريتات؛ والترشيح؛ والتركيز. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (تصفية باستخدام 70 إلى 760 أسيتات إيثيل في هبتان) للحصول على (51» 283 86 88 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -12--(2- ميثوكسي إيثيل)- ‎Jie 1‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS CHT H2-‏ سبيرو [نافثالين =¢1 22:-[20] أوكسا 5 [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛ 4] تتراين]-7”» 15" داييون 13 13" دايوكسيد )14.29 جم 22.3 ‎Me‏ مول» 775 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 640.8 (M+H)*‏
الخطوة 8: (51) ‎¢’'R3‏ 6ع ‎S11 88 ¢R7‏ 812:)-6- كلورو -77-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-7”- هيدروكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112 5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’~(1,3-dithian-2-yl)-7-hydroxy-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل تمت إضافة 1« 3- داي ثيان )2.025 جم» 16.84 مللي 0 مول) في تترا هيدرو فيوران (42.1 مل). عند -78 درجة مئوية؛ تمت إضافة ‎—n‏ بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار من المحلول في هكسان؛ 5.90 ‎«Je‏ 14.7 مللي مول) إلى المحلول. تم تقليب المحلول لمدة 15 دقيقة ويعد ذلك ‎«S1)‏ 3ع 86 ‎=6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -12:- (2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎CHT‏ 1115" سبيرو [نافثالين - 1 -201] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24~[ 5 بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-7”» 15— داييون 13 13— دايوكسيد (2.70 جم 4.21 مللي مول) في 10 مل من تمت إضافة تترا هيدرو فيوران ببطء. تم تقليب الخليط لمدة | ساعة وتمت إضافة 10 مل من كلوريد أمونيوم مشبع لإخماد التفاعل. تم تخفيف الخليط باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك (20 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 40 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام كلوريد صوديوم مشبع (40 مل) والتجفيف فوق كبريتات 0 ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية المادة بواسطة كروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep‏ عمود جل سيليكا سابق التعبئة )80 جم)؛ بتصفية باستخدام تدرج 70 إلى 760 أسيتات إيثيل (باستخدام 70.1 حمض أسيتيك ‎((HOAC) acetic acid‏ في هبتان للحصول على (51؛ 3» معن ‎S11 88 ¢R7‏ 812)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3,؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 3115 - 5 سبيرو إ[نافثالين = 22:-20[1] أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18< 24] تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد )1.6 ‎can‏ 2.1 مللي مول 750 حصيلة). ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 761.1 (M+H)*‏
الخطوة 9: (51» ‎S11 0858 87 ¢R6 ¢'R3‏ 812)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-7”- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ 5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’~(1,3-dithian-2-yl)-7’-methoxy-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل تمت إضافة (آي ‎¢R6 ¢R3‏ تعن ‎S11 CE8‏ 0 6-6812- كلورو -7:-(1, 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -12--(2- ميثوكسي إيغيل)-11”- ‎die‏ -3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 24[ تتراين]-15”- أون 13» 13" دايوكسيد (1.6 جم 2.1 مللي مول) ويودو ميثان (1.044 ‎Me 16.81 ce‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (21 مل). عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة هيدريد 5 صوديوم ‎Sodium hydride‏ )0.504 جم؛ 21.0 مللي مول) على دفعات. تم تقليب ‎Jeli)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع (20 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 20 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام كلوريد صوديوم مشبع )15 مل) والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفرّغ. تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep‏ عمود جل 0 سيليكا سابق التعبئة )40 جم)؛ بتصفية باستخدام تدرج 70 إلى 760 أسيتات ‎di)‏ (باستخدام 1 حمض أسيتيك) في هبتان للحصول على ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 812)- 5,556 -7:-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7”- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11:- ‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎ga [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- ‎١15 5‏ أون 13 13 دايوكسيد (0.93 جم؛ 1.2 مللي ‎Use‏ 757 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بون أبيض مائل للإسمرار ‎(ESL +ve ion) m/z 775.1 (M+H)* ٠‏ 115. الخطوة 10: (51» 183 86 87 ‎¢E8‏ 811:» 812)-6- كلورو -7*- ميثوكسي -12:-
(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎CEE]‏ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 24-] بنتاكونا [8 16( 18 24] تتراين]-7*- كربالدهيد ‎C13‏ 13 دايوكسعيد ‎(18,3°’R,6’R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11-‏ ‎methyl-15’-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق قابل إعادة الغلق تمت إضافة ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 83 «S1)‏ 812)-6- كلورو -7:-(1؛ 3- ‎gla‏ ثيان -2- يل)-7”- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل - 0 3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15”- أون ‎١13 3‏ دايوكسيد )0.93 جم؛ 1.2 مللي مول)؛ أسيتونيتريل (9.6 ‎(de‏ والماء (2.4 مل). إلى الخليط تمت إضافة كربونات كالسيوم (0.600 ‎can‏ 6.00 مللي مول) ويودو ميثان )0.745 ‎«Je‏ ‏0 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 45 درجة مئوية طوال الليل. تم صب المحلول في كلوريد أمونيوم مشبع والماء ‎dag‏ ذلك الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين وبعد ذلك التجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (تصفية باستخدام 70 إلى 760 أسيتات إيثيل في هبتان (باستخدام 70.1 حمض أسيتيك) للحصول على ‎¢S11 88 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 Sl)‏ 812)- 6- كلورو -77- ميثتوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو =3 4- 0 داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏13— دايوكسيد (0.70 جم؛ 1.021 ‎Ae‏ مول؛ 785 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎(ESI, +ve ion) m/z 685.1 (M+H)*‏ 115. الخطوة 11: ‎S11 ¢E8 ¢R7 186 ¢R3 «S1)‏ 812)-6- 558 -7:-((89ة)- كسا ميدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين ‎~(H1)8=‏ يل ميثيل)-7*- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 22= ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ]8
6» ¢18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R,6'R,7’R,8’E,11’S,12°R)-6-‏ ‎chloro-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15° H-spiro[ naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل تمت إضافة ‎¢R3 «S1)‏ قت تك 88 ‎S11‏ ‎~6-('R12‏ كلورو -7”- ميثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- ‎(gla‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين = 201-722[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8 16 18( 24[ تتراين]-7”- كربالد هيد 0 013 13 دايوكسيد )450 ‎cane‏ 0.657 مللي ‎(Joe‏ (58)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4[ أوكسازين حمض هيدروكلوريك ملح )1130 ‎cane‏ 5.25 مللي مول) و7 ‎TN‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (2.341 مل؛ 13.13 مللي مول) في داي كلورو ميثان (13.1 مل). تمت إضافة تيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو برويوكسيد ‎Titanium(IV) isopropoxide‏ )0.770 مل» 2.63 مللي ‎(Use‏ إلى المحلول ببطء. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )278 مجم؛ 1.31 مللي مول) إلى التفاعل على دفعات وتم تقليب الخليط طوال الليل. تم تخفيف التفاعل باستخدام كلوريد صوديوم مشبع (20 مل). تمت إزالة الراسب الأبيض بالترشيح خلال سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح والتخفيف باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك (20 ‎(Ja‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 50 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام كلوريد صوديوم مشبع )50 ‎(Ue‏ والتجفيف فوق كبريتات 0 ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفرّغ. تم امتصاص ناتج التركيز على سدادة من جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep‏ عمود جل سيليكا سابق التعبئة )40 ‎aa‏ باستخدام طبقة من بيكريونات صوديوم على القمة). تصفية باستخدام تدرج 70 إلى 710 ميثانول في داي كلورو ميثان للحصول على ‎—6=(RI12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 (Sl)‏ كلورو -7”-((459)- ‎Lua‏ هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)- 5 7 ميثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11 - ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 3» 13 - دايوكسيد )420
MS (ESI, +ve ion) ٠ضيبأ ‏مجم؛ 0.518 مللي مولء 779 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون‎ .m/z 811.0 (M+H)* 1H NMR (400 MHz, dichloromethane-d2) & ppm 0.91 — 1.10 (m, 3 H), 1.33-1.72 (m, 10
H, with water residue), 1.81-1.97 (m, 5 H), 2.03 — 2.39 (m, 10 H), 2.41 — 2.69 (m, 6 H), 2.71 —2.83 (m, 2 H), 2.90 — 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.33 (s,3H), 3.37 (s,3 5
H), 3.53 - 3.83 (m, 6 H), 3.95-4.09 (m, 3 H), 4.11 — 4.22 (m, 1 H), 5.23 - 5.29 (m, 1 H), 5.55-5.62 (m, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.13 = 7.22 (m, 1 H), 7.30 (s, 1
H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H). 12 Jud ‏كلورو —7— ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي‎ -6-)812 S11 ES ‏7ع‎ RG ¢R3 s1) 0 ‏إيثيل)-11 - ميثيل -7:-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛‎ bil ‏سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي‎ —HIS »112- ‏داي هيدرو‎ -4 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-15”- أون‎ Ij (1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-12’-(2- ‏دايوكسيد‎ --13 » 23 methoxyethyl)-11-methyl-7’-(((3R)-3-methyl-4-(1-methylethyl)- 1-piperazinyl)methyl)- 5 3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide
A MN
GG, Che Ay oo yas
Ben ‏ال‎ Mae rN 8 N 7 ‏مح اصن م 8ل‎ 5 5 > 38 Se & 3 ‏م‎ N 3 ‏ب‎ Ea & % od © bin 2 i 5 S Sa “oy A Pa ‏ب يرحس يحي # د‎
CN ‏ب نا با اج‎ - ‏كلورو‎ —6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 ¢S1) ‏إلى دروق سعة 25 مل تمت إضافة‎ 0 ‏ميثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو‎ =] ‏[نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ gym ww -112-
C13 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد‎ 3~14.7.2.0] ‏دايوكسيد )80 مجم؛ 0.117 مللي مول)؛ (ع)- 1- أيزو بروييل -2- ميثيل بيبرازين بيس‎ -13 ‏داي أيزو بروبيل إيثيل‎ "NN ‏تراي 558 أسيتات) )330 مجم؛ 0.891 مللي مول)؛‎ -2 2 2) 5 ‏أيزو بروبوكسيد (137 ميكرو لتر‎ (IV) ‏وتيتانيوم‎ (Use ‏أمين )366 ميكرو لترء 2.10 مللي‎
7 ملي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان )2335 ميكرو لتر). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى هذا المحلول تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (99 مجم؛ 7 مللي مول). تم تقليب التفاعل لمدة 24 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ‎alan uh‏ 1 ع حمض هيد روكلوريك )0 1 مل) والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎(Je 20 x‏ . تم تركيز المذيب العضوي ‎٠.‏ تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري للحصول على ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ كلورو ‎TT‏ ميثوكسي - 2-(2- ميثوكسي إيثيل)-11*- ميثيل -7-(((83)-3- ‎Je‏ -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميتيل)-3؛ 4 داي هيدرو -112» 1115:- سبيرو إ[نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 0 24 تتراين]-15” أون 13 13 دايوكسيد على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك. ‎MS‏ ‎(ESI, +ve ion) m/z 811.2 (M+H)*‏ ‎'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) § ppm 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 1.25-1.48 (m, 10 H),‏ ‎(m, 12 H), 2.42 — 2.84 (m, 8 H), 2.94 — 3.27 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.42 (s,‏ 2.30 — 1.49 ‎H), 3.51-3.74 (m, 5 H), 3.91-4.10 (m, 3 H), 4.14 — 4.25 (m, 1 H), 5.35 (d, J=16.04 Hz,‏ 4 ‎H), 5.69 — 5.82 (m, 1 H), 6.86 — 6.94 (m, 1 H), 7.01 (dd, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H), 7.10 (d, 15‏ 1 ‎J=1.96 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.41,2.15 Hz, 1 H), 7.26 ) J=1.37 Hz, 1 H), 7.73 ) 1-1‏ ‎Hz, 1 H).‏ ‎Jud‏ 13 ‎Sl)‏ قعكث فتكت ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ‎Sel‏ -77-((259)- هكسا 0 ميدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)- 11— ميثيل -3,» 4- داي هيدرو -112, ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-715”- أون 3» 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-‏ ‎ethoxy-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-12-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏
‎FAS Fy‏ ‎Need oh ER‏ ‎RIA ee NTO‏ » ‎fl Tm‏ > د خا ب حرم ‎CNY un ves ONY ERT‏ ‎Ney‏ سا ‎Set py‏ محم ‎Ee‏ ‏ل لل ااي ‎Bh, GE‏ ‎SE‏ \ 3 ام ‎eg‏ ~ ‎one 5M smo wo he‏ = ‎Q dt :‏ — موس 0 ‎A No‏ 3 ‎word etl Mee ses ey] ST‏ ‎IN 1 NY 38 CE Sy EE‏ ‎a AAs 2‏ اللمثال 7 الخطوة 1: (51) 3ع 6ع ‎S11 88 ¢R7‏ 812:)-6- كلورو -77-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-7”- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11:- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112 5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-(1,3-dithian-2-yl)-7’-ethoxy-12’-‏ ‎(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 [6‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ إلى دورق مستدير ‎all‏ & سعة 100 ‎Je‏ تمت إضافة (51؛ قم قت أت قت ‎¢’S11‏ ‏2)-6- كلورو -7:-(1» 3- ‎gla‏ ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -12:-(2- ‎Se‏ ‏إيتيل)- 1-- ‎Lie‏ -3 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (0.62 جم؛ 0.814 مللي مول) ويودو إيثان (0.655 ملء 8.14 مللي مول) في ‎~N «N‏ داي ميثيل فورماميد )8.14 مل). عند 0 درجة مئوية؛ تمت إضافة بوتاسيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في تترا هيدرو فيوران ؛ 8.14 +1« 8.14 مللي مول) ببطء ‎٠‏ تم تقليب التفاعل طوال الليل ‎٠‏ تم تخفيف خليط التفاعل
على سدادة من جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف خلال عمود 24 جم 1500 ذهبي؛ تصفية باستخدام تدرج 70 إلى 740 أسيتات إيثيل (باستخدام 70.1 من حمض أسيتيك) في هبتان» لتوفير (81» 283 86 ‎S11 E8 ¢R7‏ 812)-6- كلورو -7--(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7”- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ ‎—HIS 5‏ سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد )0.24 جم 0.304 ‎(Ae‏ مول 737 حصيلة). 789.1 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎.(M+H)*‏ ‏الخطوة 2: )51 ‎S11 188 ¢R7 186 ¢'R3‏ 812)-6- 555 -7”- إيتوكسي -12- 0 (2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونزا [8» 16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ 13 دايوكعيد -اإطاع-117-(1ببطاعي«مطا-2)-127ضي«مطا- ‎R,6’'R,7’R 8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7‏ 18,3( ‎15°-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13,13 dioxide‏ إلى دورق قابل إعادة الغلق تمت إضافة ‎S11 ¢E8 ¢R7 86 83 «S1)‏ 812)-6- كلورو -7:-(1, 3- داي ثيان -2- يل)-7”- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل - 3 4- داي هيدرو -12» 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17 14] داي 0 آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد )510 ‎ane‏ 0.646 مللي مول)؛ أسيتونيتريل )5168 ميكرو لتر) والماء )1292 ميكرو لتر). إلى الخليط تمت إضافة كربونات كالسيوم (323 مجم؛ 3.23 مللي مول) ويودو ميثان (401 ميكرو لتر؛ 6.46 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 45 درجة مئوية طوال الليل. تم تخفيف التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع )10 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات ليثيل (3 ‎x‏ 15 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوبة المجمعة باستخدام كلوريد صوديوم مشبع (20 مل) والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفزغ. تم امتصاص ناتج التركيز على سدادة من جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep‏
عمود جل سيليكا سابق التعبئة (40 جم)؛ بتصفية باستخدام تدرج 70 إلى 760 أسيتات إيثيل (باستخدام 70.1 من حمض أسيتيك)» لتوفير ‎¢R6 ¢'R3 «S1)‏ تاك 88 511 812)-6- كلورو -7”- إيتوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏3-- دايوكسيد )230 مجم؛ 0.329 مللي مول؛ 750.9 حصيلة) على هيئة ‎ale‏ صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve ion) m/z 699.1 (M+H)*‏ 115. الخطوة 3: ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -7- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎(c=‏ 4[ أوكسازين ‎~(H1)8=‏ يل ميقيل)-12-(2- 0 ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 22:- ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6» 18< 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد ‎(1S.3’R.6’'R,7’R.8’E,11’S,12°R)-6-‏ ‎chloro-7-ethoxy-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-12’-‏ ‎(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]tetr 5‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 50 مل تمت إضافة ‎«S1)‏ قعك قت تك 88 ‎S11‏ ‎~6-('R12‏ كلورو -7”- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو - 3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎coll]‏ -1 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آنا تترأ 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [8» 16( 18( 24] تتراين]-7”- كربالد هيد 13 13— دايوكسيد )150 ‎cane‏ 0.215 مللي ‎(Ise‏ (5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4[ أوكسازين ملح حمض هيدروكلوريك (277 مجم؛ 1.29 مللي ‎Ns (Use‏ 17- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (574 ميكرو لترء 3.22 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ‎line‏ (4290 ميكرو لتر). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو 5 ميدريد )182 ‎(Me 0.858 cane‏ مول) إلى خليط التفاعل. تم تقليب التفاعل لمدة 8 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك )20 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ 20 مل). تم تركيز الطبقة العضوية بالكامل. تمت تنقية المادة المتبقية مرة
أخرى بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم غسل المحلول بعد كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري باستخدام محلول برقم هيدروجيني 7 و لاستخلاص باستخد ام أسيتات مل) والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على زلى ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ كلورو -7”- ‎Sel‏ -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1؛ 4[ أوكسازين ‎—(H1)8=‏ يل ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)- 11— ميثيل -3,» 4- داي هيدرو -112, ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[
MS (ESL +ve «cand ‏صلبة بلون‎ sale ‏تتراين]-15”- أون 013 13— دايوكسيد على هيئة‎ .ion) m/z 825.2 M+H)* 0 'H NMR (400 MHz, dichloromethane-d2) 6 ppm 1.01 (d, J=6.26 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=6.85
Hz, 3 H), 1.44 - 1.74 (m, 7 H), 1.77 - 2.01 (m, 5 H), 2.04 — 2.38 (m, 9 H), 2.41 — 2.65 (m, 5 H), 2.70 - 2.83 (m, 2 H), 2.86 — 3.08 (m, 2 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.52-3.83 (m, 7 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 4.12 - 4.28 (m, 1 H), 5.35-5.42 (m, 1 H), 5.57 - 5.76 (m, 1 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.09 (d, J=2.15Hz, 1 H), 5 7.13 -7.20 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H). المثال 14 ‎Sl)‏ قعكث فتكت ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ‎Soul‏ -12:-(2- ميثوكسي ‏إيثيل)-11”- ميثيل -7”-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازبنيل) ‎(die‏ 3 4- داي هيدرو - ‎—HI5 H2 0‏ سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ‏]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- ‎(1S,3°’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-(2-methoxyethyl)- ‏دايوكسسيد‎ ‎11’-methyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H- ‎spiro[naphthalene-1,22’- ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5 ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide ‏الطريقة العامة 12
ال ‎Ea‏ ل ب 2 نس دح 0 0 ‎RE fet, 5 ~~ oN‏ ‎te‏ ا ~ ‎SN Fate RT‏ = ‎RT‏ مرك ب ‎nn Ae‏ ‎dan‏ ل ا ب ب هب ‎gd wd i") - 1 au‏ ‎we‏ يا ‎Cres‏ ‏إلى دورق سعة 25 مل تمت إضافة ‎—6—('R12 ¢’S11 ¢E8 ¢’R7 ¢R6 ¢’R3 ¢S1)‏ كلورو - ‎Ss 77‏ -12 '-(2- ميثوكسي إيتيل)-1 1 ’= ميثيل -5 1 ’= أوكسيو -3) 4- داي هيدرو "- ‎gym ww -2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏13 ’= دايوكسيد (130 مجم؛ 86 0.1 مللي مول) في داي كلورو ميثان )18 37 ميكرو لتر). إلى هذا المحلول تمت إضافة 1- (أوكسيتان -3- يل) بيبرازين )159 ‎cane‏ 1.12 مللي مول) وقطرة من ‎aan‏ أسيتيك . ثم تقليب الخليط لمدة 8 ساعات وتمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسى بورو هيدريد )158 مجم؛ 0.744 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب التفاعل لمدة 2 ساعة والتخفيف باستخدام 1 ع حمض هيد روكلوريك )0 1 مل) والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎(Je 15 x‏ . تم تركيز الطبقة العضوية. تم تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري. تم غسل المحلول من كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تركيز الطبقة العضوية للحصول على ‎Sl)‏ قعكث فتكت ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ‎Soul‏ -12:-(2- ميثوكسي ‎—11-(dad 5‏ ميثيل -7-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو - ‎—HI15 »2‏ سبيرو ‎cll]‏ -1؛ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL, +ve ion) m/z 825.2 (M+H)*‏ 115. ‎'H NMR (400 MHz, dichloromethane-d2) 6 ppm 0.98 (brs, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 4 H),‏ ‎(m, 12 H), 2.24 - 2.41 (m, 4 H), 2.45 - 2.84 (m, 9 H), 2.87 - 3.07 (m, 1 H), 0‏ 2.24 — 1.47 ‎(brd, J=14.09 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H), 3.57-3.76 (m, 4 H), 3.95-‏ 3.27 ‎(m, 4 H), 4.45-4.55 (m, 2 H), 4.57-4.65 (m, 2 H), 5.38 - 5.51 (m, 1 H), 5.59 - 4‏ 4.20 ‎(m, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 7.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.13 — 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1‏ ‎H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H).‏
المثال 15 ‎Sl)‏ قعكث فتكت ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ‎Soul‏ -12:-(2- ميثوكسي ‏إيشيل)-11”- ميثيل ‎—(aR9))—"7—‏ أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1< ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ‏ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛ 1115" سبيرو [نافثالين —¢1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1؛ ‏5 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.72.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- ‏5- أون 3+ 13— دايوكسيد ‎(1S,3°’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-‏ ‎(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2- ‎ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’- ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide 10 ‎CQ. ‎SAG & TE ‏سر ثم‎
Dose” =n die”
CX IT Ee CX Joes ‎- ‏كلورو‎ —6—('R12 ¢’S11 ¢E8 ¢’R7 ¢R6 ¢’R3 ¢S1) ‏إلى دورق سعة 25 مل تمت إضافة‎ ‏7- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww -2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏13— دايوكسيد )60 مجم؛ 0.086 ‎Ae‏ مول) و(9:ه)- أوكتا هيدرو -1:2- بيريدو ]1< ‎[a2‏ ‏بيرازين )120 مجم؛ 0.858 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان )1716 ميكرو لتر). تمت إضافة ‏قطرة من حمض أسيتيك. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى هذا المحلول ‏تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )73 مجم؛ 0.34 مللي مول). تم تقليب التفاعل ‎sad 0‏ 8 ساعات والتخفيف باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك (10 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام ‏داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ 10 مل). تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية ناتج التركيز ‏بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري للحصول على ‎«S1)‏ قث ‎¢R7 ¢R6‏ 88ت ‏1» 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل -7:- ‎- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ [a2 »1[ ‏أوكتا هيدرو -112- بيريدو‎ —(aR9))
‏سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ —H15 2 -13 13 ‏بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‘MS (ESL +ve ion) m/z 823.2 (M+H)* ‏دايوكسيد على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك.‎ 'H NMR (400 MHz, MeOH-ds) ‏ة‎ ppm 1.05 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=6.85 Hz, 3 H), 1.41 — 2.02 (m, 14 H), 2.04 — 2.26 (m, 5 H), 2.30-2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.87 (m, 6 H), 5 2.92 -3.08 (m, 3 H), 3.11-3.26 (m, 2 H), 3.35-3.54 (m, 7 H), 3.60 — 3.78 (m, 4 H), 3.94- 4.11 (m, 3H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 5.43 (d, J=16.04 Hz, 1 H), 5.67 — 5.89 (m, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.14 —= 7.19 (m, 1 H), 7.24 (d,J=1.56 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H). 16 ‏المثال‎ 0 ‏ميثوكسي‎ -2(-:12- Soul -”7- ‏كلورو‎ —6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ‏قعكث فتكت‎ Sl) - ‏إيثيل)-11”- ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ‏سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ —H15 2 -13 13 ‏بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] (1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-(2-methoxyethyl)- ‏دايوكسيد‎ 5 11’-methyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide dn
To)
ET, Sel IE : TN A ™ ME
RT me ‏ها‎ Sn NT, ee
SANT En Ade ‏لات للب‎ ‏ا‎ 20
Ale 0.858 ‏إلى دورق سعة 10 مل تمت إضافة 1- أيزو بروبيل بيبرازين (123 ميكرو لترء‎ -2(-:12- Sg) == ‏كلورو‎ —6—('R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1) 5 ‏مول)‎ ‎= ‏ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ [~24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ ]201-2 ‏بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد )60 مجم؛ 0.086 مللي‎ 5 ‏مول) في داي كلورو ميثان (1716 ميكرو لتر). تمت إضافة قطرة من حمض أسيتيك وتم تقليب‎
التفاعل طوال الليل. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (72.7 مجم؛ 0.343 مللي مول) إلى خليط التفاعل ‎٠‏ تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات. تم تخفيف خليط ‎Je Lal)‏ باستخدام 1 2 حمض هيد روكلوريك )5 مل) و لاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ 10 مل). تم تركيز الطبقة العضوية. تم تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري للحصول على ‎Sl)‏ قث 26ت ‎S11 ¢E8 ¢R7‏ 812:)-6- كلورو -7- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو إنافثالين -1» 201-722[ أوكسا ‎Wi ]13[‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18؛ 24[ تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك. ‎MS‏ ‎(BSL, +ve ion) m/z 811.2 M+H)* 0‏ ‎'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) § ppm 1.05 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.29 — 1.47 (m, 10 H),‏ ‎(m, 12 H), 2.51-2.87 (m, 8 H), 2.93 — 3.11 (m, 2 H), 3.38 (s, 4 H), 3.45 -7‏ 2.30- 1.52 ‎(m, 3 H), 3.59 - 3.76 (m, 4 H), 3.95-4.11 (m, 3 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 5.45 ) J=15.85‏ ‎Hz,1H),5.77-5.91 (m, 1 H), 6.84 — 6.94 (m, 1 H), 6.96 — 7.02 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.96‏ ‎Hz, 1H), 7.16 (brd, J=8.41 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 7.73 ) J=8.41 Hz, 1H). 15‏ المثال 17 ‎Sl)‏ قعكث فتكت ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- ‎Sel‏ -12:-(2- ميثوكسي ‎11-(dd‏ = ميثيل 7 ‎=3-(R3)))=‏ ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي ‎bil‏ ‏20 تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15”- أون 23 » 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-12"-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11"-methyl-7’-(((3R)-3-methyl-4-(1-methylethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ ‎TH‏ ‏اوري وا تخا ‎Cn ER‏ ‎EN Any XE‏ ‎he‏ لد ‎BN‏ بذ ‎BY 2 Pe THE‏ جلا - ‎OO sn‏ — لإقا رت ‎CNTR INCYTE‏ تيد ميا جك أي يما م
إلى دورق سعة 25 مل تمت إضافة (1» 83ت ‎S11 188 ¢R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو - 7- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو - 2- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏5 13 دايوكسيد )80 ‎ane‏ 0.11 مللي مول)؛ (8)-1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين بيس )2< 2 2- تراي فلورو أسيتات) )254 ‎(Ale 0.686 cane‏ مول)؛ ‎NN‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (408 ميكرو لترء 2.29 ‎(Ale‏ مول) وتيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو بروبوكسيد )134 ميكرو لترء 8 ملي مول) في داي كلورو ميثان )2288 ميكرو لتر). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات. إلى هذا المحلول تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (97 0 مجم؛ 0.46 مللي مول). تم تقليب التفاعل طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل ‎alas ul‏ 1 ع حمض هيدروكلوريك (10 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ 10 مل). تم تركيز المذيب تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري للحصول على (1 ‎¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 811» 812)-6- كلورو -7”- إيثوؤكسي -12:-(2- مينوكسي إيثيل)-11*- ميثيل -7*-(((83)-3- ميثيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- ‎glo‏ هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎(sla ]4‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18( 24] تتراين]- 5-- أون 213 13 دايوكسيد على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك. ‎MS (ESL +ve‏ ‎.ion) m/z 825.4 (M+H)*‏ ‎'H NMR (400 MHz, MeOH-ds) § ppm 1.05 (d, 1-646 Hz, 3 H), 1.21 — 1.49 (m, 13 H),‏ ‎(m, 12 H), 2.37 — 2.87 (m, 8 H), 2.92 — 3.20 (m, 3 H), 3.36 -- 3.57 (m, 7H), 0‏ 2.28 1.51 ‎(m, 4 H), 3.97-4.07 (m, 3 H) 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 5.43 (d, J=16.04 Hz, 1 H),‏ 3.79- 3.60 ‎(m, 1 H), 6.87 — 6.94 (m, 1 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.37 Hz, 1 H),‏ 5.90 - 5.75 ‎(m, 1 H), 7.24 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).‏ 7.14-7.19 المثال 18 ‎¢R3 51) 5‏ 6ع ‎S11 ¢E8 S7‏ 812:)-6- كلورو -7:-(459)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2< 1-»][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11» 12 - داي ‎dine‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”-
(1S,3’R,6°’R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7-((9aS)- ‏أون 3 » 13- دايوكسيد‎ hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11,12’-dimethyl- 3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] tetraen]-15’-one 13°,13’-dioxide 5 (1 4-13 ‏الطريقة العامة 2 (الخطوات 10 -12) والطريقة العامة 4 (الخطوات‎ 8 5 ‏اس م‎
LA LJ LE NR Frag yo 8 ‏تي‎ Fo oS Nite Li ‏لضن اين اب الى‎
Ld ‏شيا __ هب لا بي الا هي‎
Rony gaat TET ade ‏الا‎ Sel ‏اا‎ ‎i 00s = J = ry Ta . Or he 1 ‏ب‎ So da 0 ST ‏ب عي‎ I A 0 ‏ا‎ pa 2 — 5, NH ‏ب‎ A . a Ko in A es sea 4 ‏الخطورة‎ SN I "*#* ‏ب ود‎ [ 5 29# gaan
LE PRL 3 Nf hy
CG 23 | i 81 LH i i A H <3 i > ‏يي‎ ‏ا‎ A o 8 A g £7, A g
New ‏م‎ EC Ko Cows ) © ‏ل ل أب ير تيلا‎ “es ¢ oN LN A ‏ا‎ ‎CY IJ WEY Ipoh 1 3 |ّ [Ip Lie ‏كص‎ { 1 1 hb NEES gaa pets! Ge i 0 8 oh . HY 2 ‏3س الي © ل حل‎
I A ‏فا ب‎ " LN AR ‏ةو راح‎ A aN ‏"م : 0 ا سر‎ 3 Jy LH Bo a » Sad ‏اا | انيم الما‎ ‏اس - ا‎ MOH EEC ‏الغا ةا © أ‎ vy ‏اخ أ انك اث اللخطية‎ 7
CO hE X pons =x ‏ل‎ en ny NE ‏يه كي امنا‎ 0 ene Rey ‏يح‎ ‎TE 4 i 5, ‏اليا‎ ‏ل‎ = ne 5 : CY ie 5 rr J > > ٍ ‏ا ا‎ 8: J 5 ‏ا تب‎ vvoseeat Demy ‏أل ا اي عق الى را قاس‎ ww ‏ا ا ا أل‎
PY ‏لاد اف الح‎ eee Ty NT adadR ‏اداه ال غلا‎ 3 aha
COX 8 5 CX iy Ho :
Lo then ‏نرت‎ ‎74 ‏يح‎ OL <5 ‏الخطرة‎ aN A She ‏سي لديا‎ NB : ‏و أي أ ّ تملا 7 ا‎ A Sa ‏نت و ا ا ا‎ ‏أي با تنا‎ aww” ‏يا‎ ‎<5 Haak ‏الخطوة 1: (8» 8)-(6- كلورو -1-((هيدروكسي إيمينو) ميثيل)-1؛ 2» 3 4- تترا هيدرو‎ (S.E)-(6-chloro-1-((hydroxyimino)methyl)- ‏برومو بنزوات‎ -4 Jin ‏نافثالين -1- يل)‎ 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl 4-bromobenzoate 0 -1- ‏إلى محلول مقلب من ()-(6- كلورو -1- فورميل -1؛ 32( 4- تترا هيدرو نافثالين‎ ‏مللي مول) في داي كلورو ميثان )00 51 مل)‎ 1042 ‘a> 425) Calg ‏ميل 4- برومو‎ (J
وكحول ميثيل )5100 مل) تحت جو نيتروجين تمت إضافة بيريدين (337 مل؛ 4170 مللي مول) يلي ذلك هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )145 جم؛ 2085 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعة. تم تخفيف التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان (2.0 لتر) وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء (2.0 لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبربتات» ‎qr Silly‏ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على (8؛ 8)-(6- كلورو -1- ((هيدروكسي إيمينو) ميثيل)-1» 32 4- نترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات على هيئة سائل بلون أصفر. تم استخدام المادة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) & 7.85 — 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.58 — 7.55‏ ‎(m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 — 7.26 (m, 1H), 7.14 — 7.16 (m, 2H), 4.66 — 4.64 (d, J = 11.3‏ ‎Hz, 1H), 4.56 — 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 — 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 0‏ ‎(dddd,J=14.8,13.2,7.1,3.8 Hz, 2H), 1.96 — 1.83 (dddt, J = 13.9, 11.8, 5.9, 3.7 Hz, 2H).‏ الخطوة 2: (5)-(1-(أمينو ميشيل)-6- كلورو ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- ‎(do‏ ‏ميثانول هيد روكلوريد ‎(S)-(1-(aminomethyl)-6-chloro-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-1-‏ ‎yDmethanol hydrochloride‏ تمت إذابة )8( 8)-(6- كلورو -1-((هيدروكسي إيمينو) ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات )425 ‎(Ale 1005 pn‏ مول)» محضّر في الخطوة السابقة»؛ في تترا هيدرو فيوران )5160 ‎(Je‏ تحت جو نيتروجين. تم تبريد خليط التفاعل لمدة 0 درجة مئوية وتمت إضافة ليثيوم ألومينيوم هيدريد )1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران « 3519 مل؛ 9 مللي مول) بالتقطير. تمت إزالة حمام الثلج وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة 0 الغرفة ‎sad‏ 3 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى 0 درجة مثوية وإضافة الماء (160 مل) ببطء؛ يلي ذلك 5 محلول مائي صوديوم هيدروكسيد (160 مل) والماء (500 مل). تم ترك الخليط لتقليب لمدة 0 دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح التفاعل. تم غسل المواد الصلبة المتبقية باستخدام أسيتات إيثيل ساخنة (3 ‎x‏ 4.0 لتر). تم تركيز ناتج الترشضيح المجمع تحت ضغط منخفض للحصول على زيت بلون أصفر. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان (5160 مل) وتم 5 تبريد المحلول إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من حمض هيدروكلوريك (4.0 مولار في دايوكسان» 65 مل) بالتقطير وترك الخليط للتقليب لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تجيمع الراسب بواسطة الترشيح. تم غسل المادة الصلبة باستخدام داي كلورو ميثان مبرد بالثلج ‎(Je 100)‏ والتجفيف للحصول على (5)-(1-(أمينو ميثيل)-6- كلورو -1؛ 2 3؛ 4- تترا
هيدرو نافثالين -1- ‎(dy‏ ميثانول هيدروكلوريد )192 ‎can‏ 772.8 حصيلة). ‎"H NMR (400 MHz, Methanol-ds) 6 7.38 — 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 — 7.20 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 3.69 — 3.68 (dd, J = 10.9, 1.3 Hz, 1H), 3.48 — 3.45 (d, J = 13.1 Hz,‏ 3.78- 3.81 ‎1H), 3.23 - 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.83 — 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.11 (m,‏ ‎1H), 1.91 - 1.85 (m , 2H), 1.83 — 1.74 (m, 1H); 5‏ لم يتم ملاحظة بروتونات قابلة للتبادل. الخطوة 3: (5)- ميثيل 5-((1-(أمينو ميثيل)-6- كلورو -1» 32 4- تترا هيدرو نافثالين - 1- يل) ميثوكسي)-6- برومو بيكولينات ‎(S)-methyl 5-((1-(aminomethyl)-6-chloro-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalen-1-yl)methoxy)-6-bromopicolinate‏ ‏10 إلى محلول مقلّب من (5)-(1-(أمينو ميثيل)-6- كلورو ‎d=‏ 2 3 4- نترا هيدرو نافثالين - 1- يل) ميثانول هيدروكلوريد (150 جم؛ 572 مللي مول) مذاب في داي ميثيل سلفوكسيد ‎Cals‏ ‏(2250 مل) تحت جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة. تمت معالجة المحلول باستخدام حمض 6- برومو -5- فلورو بيكولينيك (151 ‎con‏ 687 مللي مول) وتمت معالجة المحلول الناتج باستخدام بوتاسيوم 2- ميثيل برويان -2- أولات ‎potassium 2-methylpropan-2-olate‏ )218 جم؛ 1945 مللي ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة والإخماد بواسطة إضافة حمض أسيتيك (1707 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يلي ذلك الماء (1.5 لتر) ‎Cus‏ تؤدي إلى ترسيب ‎Bale‏ صلبة. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ والغسل باستخدام الماء (1.0 لتر)؛ والتجفيف. تمت إضافة المادة الصلبة إلى محلول سابق الخلط من كحول ميثيل/ حمض كبربتيك (10: 1؛ حجم/ حجم؛ 5400 مل) والتقليب عند 0 80 درجة مئوية ‎sad‏ 3 ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ‎clang‏ إضافة ‎sale‏ صلبة كربونات بوتاسيوم (600 جم) لإخماد حمض الكبريتيك. تم تعليق الخليط في الماء (2 لتر) وأسيتات إيثيل (2 لتر). تم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 2.5 لتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (2.0 لتر)» والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت التنقية 5 بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا (120-60 مش؛ تصفية باستخدام 0 إلى 75 كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على (5)- ميثيل 5-((1-(أمينو ميثيل)-6- كلورو ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-6- برومو بيكولينات )170 ‎con‏ 67.6 # حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار.
‎MS (ESL +ve ion) m/z 439.0 (M+1). 'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) & 8.06 — 8.04‏ ‎(dd,J=8.4,1.0Hz, 1H), 7.51 -7.49(d, J =8.4 Hz, 1H), 7.18 = 7.14 (m, 3H), 4.18 — 4.11‏ ‎(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.80 — 2.76 (m, 2H), 2.06 — 1.97 (m, 2H), 1.94‏ ‎—1.85(tdd, J =9.5, 6.7, 4.2 Hz, 2H);‏ لم يتم ملاحظة بروتونات قابلة للتبادل . الخطوة 4: ميثيل 5-(((5)-1-(((((1؛ 2)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-6- كلورو ‎(l=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوؤكسي)-6- برومو ‎methyl 5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2- els ty <0‏ ‎(acetoxymethyl)cyclobutyl)methyl)amino)methyl)-6-chloro-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalen-1-yl)methoxy)-6-bromopicolinate 0‏ إلى محلول مقلّب من (5)- ميثيل 5-((1-(أمينو ميثيل)-6- كلورو -1» 32 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) مينوكسي)-6- برومو بيكولينات (170 ‎«ax‏ 387 مللي مول) في داي كلورو ميثان جاف (1.7 لتر) وحمض أسيتيك (1105 ‎(Je‏ تحت جو نيتروجين تمت إضافة ‎(R1))‏ ‎—HI)~(8))-2(52‏ بنزو [11]4» 2 3] ترايازول -1- يل)(هيدروكسي) ميثيل) سيكلو بيوتيل) 5 1 ميثيل أسيتات )28 1 جم 3 464 مللي مول) يلي ذلك صوديوم سيانو بورو هيدريد (6. 1 3 جم 3 3 مللي مول) عند 0 درجة مثئوية. تم حفظ التفاعل عند 0 درجة متوية لمدة 2 ساعة. تم صب أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 2.0 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين (1.0 لتر) والتجفيف فوق صوديوم كبربتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت التنقية بواسطة عمود 0 كروماتوجراف على جل سيليكا )120-60 مش؛ تصفية باستخدام 72 إلى 5 7 كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على ميثيل 5-(((1-5-(((((1» 82)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-6- كلورو ‎cl‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-6- برومو بيكولينات (49 1 جم؛ 66.5 7 حصيلة) على هيئة سائل بلون أصفر ‎MS ٠.‏ ‎(ESI, +ve ion) m/z 579.1‏ ‎(M+1). '"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 8.08 — 8.06 (dt, ] = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.55 5‏ ‎Hz, 1H), 7.19 — 7.13 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.10 — 4.00 (t, J = 2.3‏ 1.6 ,8.3 1 00) 7.53- ‎Hz, 2H), 3.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.05 — 2.98 (m, 2H), 2.79 — 2.78 (m, 2H), 2.69 — 2.58‏ ‎(m, 2H), 2.18 — 2.11 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 2.09 — 2.06 (dq, J] = 9.7, 4.8, 3.1 Hz, 1H),‏ ‎Hz, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 6H), 1.65 - 1.61 (d, J =9.2 Hz, 1H), 1.59 1.51‏ 1.3 ح ‎(t,J‏ 2.00 ‎(q,J=89 Hz, 1H). 30‏ الخطوة 5: (8)- ميثيل ‎(R1)))=S‏ 82)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6-
كلورو -3؛ 4؛ 4؛ 5:- تترا هيدرو -112؛ ‎—H2‏ سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 3" بيريدو [3 1[]5-2ء؛ 4] أوكسازيبين]-7:- كريوسييلات ‎(S)-methyl 5-((IR2R)-2-‏ ‎(acetoxymethyl)cyclobutyl)methyl)-6-chloro-3,4,4’,5’ -tetrahydro-2H,2’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,3’-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine]-7’-carboxylate‏ ‏5 تم تقليب محلول من ميثيل 5-(((8)-1-(((((1» 82)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-6- كلورو -1» 2» 3؛ 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-6- برومو بيكولينات (36 ‎can‏ 62.1 مللي مول) ‎Ny‏ إيثيل ‎“N=‏ أيزو بروبيل برويان -2- أمين )161 مل» 933 مللي مول) في 17- ميثيل -2- بيروليدينون (360 ‎(Ue‏ عند 130 درجة مئوية تحت جو نيتروجين لمدة 16 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام 0 أسيتات ‎di)‏ )1.0 لتر). تم غسل الخليط باستخدام الماء (5 ‎x‏ 400 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام صوديوم كبريتات 6 والترشيح؛ والتركيز تحت ضغط منخفض ‎٠.‏ تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا )120-60 مش» 70 إلى 710 أسيتات إيثيل في هكسان) للحصول على (5)- ميثيل 5:-(((1©» 82)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو —3 4 04 5— تترا هيدرو ‎—H2 (H2-‏ سبيرو إ[نافثالين -1؛ 3— بيربدو ‎A]b-2 3] 5‏ 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات (16 جم 51.7 7 حصيلة) على هيئة سائل بلون أصفرء ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 499.1 (M+1).‏ ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 7.72 — 7.70 (d, 1 = 8.5 Hz, 1H), 7.46 — 7.44 (dd, J‏ ‎1H), 7.21 —7.20(dd, J =8.5,2.2 Hz, 1H), 7.18 — 7.11 (m, 2H), 4.18 — 4.15‏ ,112 1.1 ,7.9 - ‎(d,J=12.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.93 (d, J =4.5 Hz, 1H), 3.91 — 3.89 (d,‏ ‎J - 1.0 Hz, 3H), 3.74 - 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (dt, ] 0‏ ‎Hz, 2H), 2.55 -2.49 (dt, J = 15.5, 7.4 Hz, 2H), 1.98 — 1.85 (m, 8H), 1.76 — 1.74‏ 9.0,5.1= ‎(t, J=9.4Hz, 1H), 1.62 - 1.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.50 — 1.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H).‏ الخطوة 6: (8)- ميثيل 6- كلورو -5*-(((81» ‎S338) 2 (R2‏ ميثيل) سيكلو ‎(Jr‏ ‏ميثيل)-3؛ ‎od‏ 04 5 تترا هيدرو ‎HD (H2=‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 3*- بيريدو ]3 1100-2 4] أوكسازيبين]-7:- كريوكسييلات ‎(S)-methyl 6-chloro-5"-((IR2R)-2-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclobutyl)methyl)-3,4,4’,5’-tetrahydro-2H,2’ H-spiro[naphthalene-‏ ‎1,3’-pyrido[3,2-b][ 1,4]oxazepine]-7’-carboxylate‏ إلى محلول مقلب من (5)- ميقيل ‎(R1)))=5‏ 82)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو —3 4 04 5— تترا هيدرو ‎—H2 (H2-‏ سبيرو إ[نافثالين -1؛ 3— بيربدو ]3 11-2 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات )68 جم؛ 136 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران
‎(Je 680(‏ والماء )680 ‎(de‏ تمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد مونو هيدرات ‎Lithium hydroxide‏ ‎Ale 545 can 22.87) monohydrate‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم ترك التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم تركيز التفاعل تحت ضغط منخفض وتم سحب المادة المتبقية في ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (1.0 لتر)؛ تمت إضافة 710 محلول حمض سيتريك مونو هيدرات )500 ‎(Je‏ وتم تقليب المحلول لمدة 10 دقائق. تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية باستخد ام براين ) 00 5 ‎(Je‏ ¢ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات ¢ والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة ناتج التركيز في ميثانول جاف )600 ‎(Je‏ والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة ثيونيل كلوريد )14.92 ‎<a‏ 204 مللي مول) وتم تسخين التفاعل عند 60 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى 0 درجة ‎Lge‏ والإخماد بواسطة إضافة ببطء لمحلول 710 الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين )300 مل)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تعليق ناتج التركيز في أسيتونيتريل (140 مل) وتمت إضافة الماء (140 مل). تم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح والتجفيف للحصول على (8)- ميثيل 6- كلورو 5 ‎R1)))=‏ 82)-2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ 5 4ن 5 ‎bm‏ هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ 3— بيريدو [3» 1110-2 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات )58 جم 793 حصيلة). ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+1). '"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 7.73 — 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47‏ 457.1 ‎-7.45(,J=79Hz, 1H), 7.21-7.19 (dd, J =8.5,2.3 Hz, 1H), 7.14 — 7.11 (m, 2H), 4.44‏ ‎(m, 1H), 4.16 — 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 — 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.95‏ 4.40 - ‎(s, 3H), 3.84 — 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.56 (ddt, J = 14.1, 0‏ ‎Hz, 2H), 3.37 - 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H),‏ 9.3.4.2 ‎(m, 2H), 2.58 — 2.54 (m, 1H), 2.32 (td, J = 12.2, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.95‏ 2.76- 2.82 ‎(m, 3H), 1.88 — 1.83 (m, 2H), 1.67 — 1.55 (m, 2H), 1.49 — 1.43 (m, 1H).‏ الخطوة 7: )5(~ ميثيل 6- كلورو ‎(R1)))=5~‏ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 4ن 5 ‎bm‏ هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ 3— بيريدو [3» 1110-2 4] أوكسازيبين]-7- كريوكسييلات ‎(S)-methyl 6-chloro-5"-((IR2R)-2-‏ ‎formylcyclobutyl)methyl)-3,4,4°,5’-tetrahydro-2H,2 H-spiro[naphthalene-1,3’-‏ ‎pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine]-7’-carboxylate‏ ‏تم شحن دورق سعة 1 لتر ذو 3 أعناق مجهز بقضيب تقليب ميكانيكي ومسبار درجة حرارة 0 باستتخدام داي كلورو ميثان (220 ‎Je‏ 5 حجم) يلي ذلك أوكساليل كلوريد )10.16 ‎«Je‏ 116
مللي مول). تم تبريد المحلول إلى -73 درجة مئوية في حمام ثلج جاف - أسيتون. تمت إضافة
داي ‎dine‏ سلفوكسيد )17.15 ‎«de‏ 242 مللي مول) عن طريق حقنة على مدار 7 دقائق (درجة
الحرارة الداخلية تزيد من -74 درجة مئوية إلى -60 درجة مثوية أثناء الإضافة). تم حفظ الخليط
لمدة 14 دقيقة وإضافة محلول من (5)- ميثيل 6- كلورو ‎R1)))="5~‏ 82)-2- (هيدروكسي
ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4 5:- تترا هيدرو ‎—H2 (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 3-- بيريدو ]3 1[]0-2» 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات (44.2 ‎can‏ 97 مللي مول) في داي
كلورو ميثان )220 مل؛ 5 حجم) مبرد في حمام ثلج ‎Gils‏ - أسيتون بواسطة كانيولا على مدار
2 دقيقة (درجة الحرارة الداخلية تزيد من -75 درجة ‎Augie‏ إلى -72 درجة مثوبة أثناء الإضافة).
تم تقليب المحلول لمدة 17 دقيقة وإضافة تراي إيثيل أمين (67.4 مل؛ 484 مللي مول) على مدار
0 7 دقائق (درجة الحرارة الداخلية تزيد من -76 درجة مئوية إلى -65 درجة مئوبة أثناء الإضافة). بعد إضافة تراي إيثيل أمين؛ تم حفظ التفاعل في حمام ثلج جاف أسيتون لمدة 5 دقائق ثم التدفئة
إلى 7 درجة مثئوية على مدار 4 ساعات والإخماد باستخدام الماء (220 مل؛ 5 ‎(pan‏ (درجة
الحرارة الداخلية تزيد من 7 درجة مئوية إلى 15 درجة مئوية أثناء الإخماد). تم نقل الخليط إلى قمع
فصل وتم تفريغ الطبقة المائية. تم غسل الطبقة السفلية باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع (220 ‎(Je‏
5 5 حجم)؛ 1: 1 الماء: بيكريونات صوديوم مشبع )220 مل؛ 5 حجم)؛ و1: 1 الماء: براين )220 مل؛ 5 حجم). تم تجفيف الطبقة العضوية السفلية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح خلال فريد
دقيق؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على رغوة بلون أبيض مائل للاسمرار. تمت إذابة
الرغوة في 1: 1 أسيتات إيثيل/ داي كلورو ميثان (100 ‎(Je‏ والترشضيح خلال طبقة 2 سم من
سيليكا (تصفية باستخدام 400 مل من 1: 1 أسيتات إيثيل/ داي كلورو ميثان). تم تركيز المحلول
0 تحت ضغط منخفض» تخفيف باستخدام تولوين (100 مل) والتركيز. تم تكرار ذلك مرتين إضافيتين واستخدام المنتج (5)- ميثيل 6- كلورو -5”-(((81 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 04 5”- تترا هيدرو -112؛ ‎—H2‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 3< بيريدو ]3 1[]0-2؛
4] أوكسازيبين]-7”- كربوكسيلات بدون تنقية إضافية. ‎.MS (ESI, +ve ion) m/z 454.9 (M+H)*‏ الخطوة 8: (51)- ميثيل 6- كلورو -5”-(((81» 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل)
5 ميثيل)-3؛ 4 04 5 تترا هيدرو ‎—H2 H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 3*- بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4[ أوكسازيبين]-7*- كريوكسييلات ‎(1S)-methyl 6-chloro-5-((IR,2R)-2-(1-‏
‎hydroxyallyl)cyclobutyl)methyl)-3,4,4’,5’-tetrahydro-2H,2’H-spiro[naphthalene-1,3’-‏ ‎pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine]-7’-carboxylate‏ ‏إلى مفاعل سعة 2 لتر مغلف تم شحن (-)- سينكونيدين ‎(-)-cinchonidine‏ )5.69 جم» 19.34 مللي مول) يلي ذلك تولوين )220 ‎ede‏ 5 حجم) و تترا هيدرو فيوران (220 مل؛ 5 حجم). تم تبريد المحلول إلى -23 درجة مئوية (درجة حرارة داخلية) وتمت إضافة زنك كلوريد ‎zinc chloride‏ (1.9 مولار في 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران» 81 ‎«Je‏ 155 مللي مول) على مدار 3 دقائق (درجة الحرارة الداخلية تزيد من -23 درجة مئوية إلى -19 درجة مئوية أثناء الإضافة). تم تقليب المحلول لمدة 5 دقائق وإضافة فينيل ماغنسيوم كلوريد )1.6 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران ؛ ‎«de 206‏ 329 مللي مول) عن طريق قمع إضافة على مدار 24 دقيقة (درجة الحرارة الداخلية 0 تزيد من -21 درجة مثوية إلى -13 درجة متوية أثناء الإضافة). تم تقليب المحلول لمدة 20 دقيقة (انخفضت درجة الحرارة الداخلية إلى -22 درجة مئوية) وإضافة محلول من (8)- ميثيل 6- كلورو -5”-(((81» 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4 5— تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [نافثالين ‎(I=‏ 3 بيريدو ]3 1[]15-2» 4] أوكسازببين]-7”- كريوكسيلات؛ محضّر في الخطوة السابقة؛ في تولوين )220 ‎cde‏ 5 حجم) مبرد في حمام ثلج-ماء بواسطة 5 كانيولا على مدار 8 دقائق (درجة الحرارة الداخلية تزيد من -22 درجة مئوية إلى -16 درجة مئوية أثناء الإضافة). تم تقليب التفاعل عند -20 درجة مئوية لمدة 1 ساعة والتدفئة إلى 0 درجة مئوية. بعد 45 دقيقة؛ تم تبريد التفاعل إلى -8 درجة مئوية والإخماد باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع )350 مل؛ 8 حجم). تمت إضافة الماء (88 مل؛ 2 حجم). تمت إضافة أمونيوم هيدروكسيد )20 مل؛ 0.45 حجم) وإذابة المواد الصلبة. تم عزل الطور المائي. تم غسل الطور العضوي باستخدام 0 كلوريد أمونيوم مشضبع (220 مل؛ 5 حجم)؛ 1 مولار حمض سيتربك (4 ‎x‏ 88 مل؛ 2 حجم)؛ 1: 1 الماء: براين )440 ‎ca‏ 10 حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشفيح: والتركيز للحصول على زبت بلون أصفر. تمت إضافة كحول ميثيل (200 مل) والإزالة تحت ضغط منخفض. تم تكرار ذلك مرة ثانية واستخدام المنتج (51)- ميثيل 6- كلورو ‎R1)))="5=‏ 82)- 2- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎ob‏ 04 5 نترا هيدرو -112؛ ‎“HD‏ ‏5 سبيرو [نافثالين -1» 3:- بيريدو ]3 1[]0-2» 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات بدون تنقية إضافية على هيئة خليط من مزدوجات تجاسم. *(01711 483.0 ‎(ESL +ve ion) m/z‏ 1/15. الخطوة 9: حمض (51)-6- كلورو -5”-(((81» 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل)
ميثيل)-3؛ 4 04 5”- تترا هيدرو -112؛ ‎—H2‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 3< بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4] أوكسازيبين]-7:- كريبوكسيليك ‎(18)-6-chloro-5"-((IR,2R)-2-(1-‏ ‎hydroxyallyl)cyclobutyl)methyl)-3,4,4,5’-tetrahydro-2H,2”H-spiro[ naphthalene-1,3’-‏ ‎pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine]-7’-carboxylic acid‏ إلى مفاعل سعة 2 لتر مغلف تم شحن محلول من ‎—(S1)‏ ميثيل 6- كلورو ‎—(R2 R1)))="5—‏ 2-- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3,؛ 4 04 5— تترا هيدرو ‎—H2 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 3— بيريدو ]3 2-:][1؛ 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيلات؛ محضّر في الخطوة السابقة؛ في كحول ميثيل (234 ‎cde‏ 5 حجم) و تترا هيدرو فيوران (234 مل؛ 5 حجم). تمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد مونو هيدرات (16.23 جم؛ 387 مللي مول) وتم تقليب التفاعل عند 0 درجة حرارة الغرفة لمدة 17 ساعة. تمت إضافة حمض سيتريك (1 مولار في الماء؛ 180 ‎(Je‏ يلي ذلك الماء )187 ‎(V4 «Je‏ وأسيتات إيثيل (234 مل؛ 5 حجم). تمت إذابة كل الواد الصلبة. تم تصريف الخليط من المفاعل في دورق سعة 3 لتر وتم تركيز الخليط إلى نصف حجمه الأصلي. تمت إضافة أسيتات إيثيل )234 ‎ede‏ 5 حجم) وتم نقل الخليط إلى قمع فصل. كان الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية 5. تم تفريغ الطبقة المائية. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام 1: 1 5 الماء: براين (235 مل؛ 5 حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على 47.0 جم من مادة صلبة بلون أصفر تكون 79 7 بالوزن حمض (51)-6- كلورو -5:- (((81» 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 04 5— تترا هيدرو - ‎—H2 »2‏ سبيرو [نافثالين ‎(I=‏ 3— بيريدو [3» 1[]5-2» 4] أوكسازيبين]-7”- كربوكسيليك ‎(Ma 79 can 37.1)‏ مول» 82 7 حصيلة) وخليط من مزدوجات تجاسم. ‎MS (ESL +ve ion)‏ ‎m/z 469.0 M+H)* 0‏ الخطوة 10: (51)-6- كلورو ‎R1)))="5~‏ 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-18-(((82» 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ستفونيل)-3؛ 4 4ن 5 تترا هيدرو ‎—H2 H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 3" بيريدو ]3 116-2 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكساميد ‎(18)-6-chloro-5"-(((1R,2R)-2-(1-hydroxyallyl)cyclobutyl)methyl)-N-‏ ‎(((2R,3S)-3-methylhex-5-en-2-yl)sulfonyl)-3,4,4°,5 -tetrahydro-2H,2’H- ~~ 25‏ ‎spiro[naphthalene-1,3’-pyrido[3,2-b][ 1,4]oxazepine]-7’-carboxamide‏ إلى خليط من حمض (51)-6- كلورو 5 ‎R1)))‏ 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو
بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ 04 5 تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [نافثالين = 3 بيريدو [3؛ ‎¢1][b-2‏ 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيليك )34.7 ‎can‏ 58.5 مللي مول)؛ 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين )21.42 ‎pa‏ 175 مللي مول)» 5 ‎(R2)‏ 53)-3- ميثيل هكس -5- ين -2- سلفوناميد ‎pn 21.41)‏ 117 مللي مول) في دورق سعة 500 مل ذو 1 عنق تمت إضافة تولوين (100 مل). تمت إزالة تولوين تحت ضغط منخفض وتم تخفيف ناتج التركيز باستخدام داي كلورو ميثان ‎ce 347)‏ 10 حجم) والنقل إلى دورق ذو 3 أعناق سعة 1 لتر مجهز بمسبار درجة حرارة ‎temperature probe‏ ومقلّب مغناطيسي. تمت إضافة تراي إيثيل أمين (24.44 ‎«Ja‏ 175 مللي مول) و1-(3- داي ميثيل أمينو بروييل)-3- إيثيل كربو داي إيميد حمض هيدروكلوربك (22.41 جم» 117 مللي مول) وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد 43 ساعة؛ تم تخفيف 0 التفاعل باستخدام الماء )240 ‎cde‏ 7 حجم) ‎Jilly‏ إلى قمع فصل. تم تعديل الرقم الهيدروجيني ‎shall‏ المائي إلى 4 باستخدام 1 مولار من حمض سيتربك )240 مل؛ 7 ‎(aaa‏ وتم تجنيب الطور المائي. تم غسل الطور العضوي باستخدام 1: 1 براين: الماء (240 ‎«Je‏ 7 حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم» والترشيح, والتركيز. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي على جل سيليكا )330 جم سيليكاء تصفية باستخدام 750 إلى 7100 داي كلورو ميثان في هبتان) للحصول 5 على (51)-6- كلورو -5”-(((1 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-؟1- (((82» 53)-3- ميثيل هكس -5- إين-2- يل) سلفونيل)-3»؛ 4 04 5:- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 3— بيربدو [3» 1[]15-2» 4] أوكسازيبين]-7”-كريوكساميد )24.7 ‎on‏ 39.3 مللي مول» 67 7 ‎(has‏ على هيئة رغوة بلون أصفر باهت وخليط من مزدوجات تجاسم. ‎-MS (ESI, +ve ion) m/z 628.0 (M+H)*‏ 0 الخطوة 11: ‎R1)))="5—(S)‏ 82)-2- أكربلويل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو ‎(R2)))~N=‏ ‏3-3- ميثيل هكس -5- إين-2- يل) سلفونيل)-3,؛ 4 04 5— تترا هيدرو ‎—H2 H2-‏ ‎gym‏ [نافثالين ‎(I=‏ 3" بيريدو [3» ‎(1][b=2‏ 4] أوكسانزيبين]- 7”-كريوكساميد -:57-5) ‎(((IR,2R)-2-acryloylcyclobutyl)methyl)-6-chloro-N-(((2R,3S)-3-methylhex-5-en-2-‏ ‎yDsulfonyl)-3,4,4’,5’-tetrahydro-2H,2 H-spiro[naphthalene-1,3’-pyrido[3,2-‏ ‎b][1,4]oxazepine]-7’-carboxamide 5‏ تم تبريد محلول من (51)-6- كلورو ‎R1)))="5—‏ 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-17-(((82؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ستفويل)-3؛ 4 4ن 5-
تترا هيدرو ‎—"H2 H2-‏ سبيرو ‎l= GBS]‏ 3:- بيريدو [3 ‎1][b=2‏ 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكساميد )2.82 ‎Cox‏ 4.49 مللي مول) في داي كلورو ميثان )28 ‎ce‏ 10 حجم) في دورق سعة 100 مل ذو 1 عنق مجهز بمسبار درجة حرارة وقضب تقليب مغناطيسي إلى 2 درجة مئوية في حمام ثلج-ماء وتمت إضافة ‎ele]‏ 1- تراي أسيتوكسي ‎l=‏ 1- داي هيدرو ‎l=‏ 2- بنزيودوكسول -3-(11)- أون (2.094 جم؛ 4.94 مللي مول) في ‎eda‏ واحد. تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 20 دقيقة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تبريد المحلول إلى 2 درجة ‎Lge‏ في حمام ماء "- ثلج و لإخماد باستخد ام محلول من صوديوم ثيو كبريتات )4 2 ‎(p>‏ في الماء )4 ‎3¢e8‏ حجم) يلي ذلك بيكريونات صوديوم مشبع )20 ‎Ja‏ 7 حجم). تزيد درجة الحرارة الداخلية من 2 درجة مثوية إلى 7 درجة ‎gio‏ أثناء الإخماد. تمت إزالة 0 التفاعل من حمام الماء - ‎eB‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم نقل الخليط إلى قمع فصل. تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 7 باستخدام 1 مولار من حمض سيتريك. تم تفريغ الطبقة المائية. تم غسل الطور العضوي باستخدام 1: 1 الماء: براين (28 ‎«Je‏ 10 حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على رغوة بلون أصفر. تمت إذابة ناتج التركيز في 710 أسيتات إيثيل في داي كلورو ميثان (-50 مل) والترشيح خلال ميثان). تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على (5)-5"-(((81» 82)-2- أكربلويل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو -11-(((82؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ستفونيل)-3 4 4 5- تترا هيدرو -112» ‎—H2‏ سبيرو إنافتالين -1ء 3- ‎<1][b-2 3[ sym‏ 4] أوكسازيبين]- 7”-كربوكساميد على هيئة رغوة بلون أصفر باهت تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESI,‏ ‎ion) m/z 625.8 M+H)* 0‏ 76+ . ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) & ppm 1.14 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.45 (d, 1-4‏ ‎Hz, 3H), 1.48 - 1.56 (m, 1H), 1.81 — 2.05 (m, 6H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.27 (q, J=8.80‏ ‎Hz, 1H), 2.62 (qd, J=7.14, 2.45 Hz, 1H), 2.73 — 2.87 (m, 2H), 3.04 — 3.17 (m, 1H), 3.30‏ ‎(q, J=8.80 Hz, 1H), 3.36 — 3.43 (m, 1H), 3.43 — 3.47 (m, 1H), 3.78 (d, J=14.48 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 4.20 (d, J=12.32 Hz, 1H), 5.07 — 5.15 (m, 2H), 5.74 — 5.87 (m, 2H), 5‏ 4.07 - 3.89 ‎(m, 2H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.18 — 7.22 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.83 Hz,‏ 6.32 - 6.15 ‎1H), 7.69 (d, J=8.41 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).‏ الخطوة 12: ‎=6-(R12 S11 ¢E8 <’R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎HIS CH7‏ — سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1 14
25[ تراي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 190.6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18( 24[ تتراين]- 7» 15 داييون 13» 13 دايوكسيد -:6-10:0-11:,12-(18,378,68.878,1178,121) dimethyl-3,4-dihydro-2H,7’H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] ‎tetraene]-7>,15 -dione 13°,13’-dioxide 5‏ إلى دورق ذو 4 أعناق مجهز بقضيب تقليب مغناطيسي؛ مسبار درجة حرارة» ومكثف هواء بارد تم شحن تولوين (1.8 لترء 250 حجم). تم تسخين المذيب إلى 80 درجة مئوية وتم غمر أنبوب تشتت الغاز داخل المذيب. تم تمرير فقاعات الغاز خلال المذيب عن طريق أنبوب تشتت الغاز. تمت إضافة محلول من (5)-5"-(((1» 82)-2- أكربلويل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو - ‎R2)))-N 0‏ 83)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ‎(Agila‏ 4 04 5 ترا هيدرو - ‎—H2 »2‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 3" بيريدو ]3 1[]0-2» 4] أوكسازيبين]- 7”-كريوكساميد ‎con 8.93)‏ 80 7 بالوزن» 11.41 مللي مول) في تولوين (65 ‎(Je‏ عن طريق قمع إضافة على ‎la‏ 2 ساعة. أثناء إضافة الدايين» ‎Umicore M73‏ 1« 3- بيس )2 4« 6-تراي ميثيل فينيل)- 4 5- داي هيدرو إيميدازول -2- يليدين ( ‎Umicore AG & Co. KG, Precious Metals‏ ‎(Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, Germany 5‏ مضاف في أربع أجزاء متساوية (إجمالي كمية المحفز 0.346 جم؛ 0.456 مللي مول) على هيئة معلق في تولوين (4 مل) عن طريق حقنة عند: ‎t‏ = 0 دقيقة؛ ‎t‏ = 30 دقيقة؛ = 60 دقيقة؛ و) = 90 دقيقة. بعد اكتمال إضافة الدايين» تم تقليب التفاعل لمدة إضافية 1 ساعة عند 80 درجة مثئوية. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة 2-(2- (فينيل أوكسي) إيثوكسي) إيثانول )0.125 ‎de‏ ‏0 0.913 مللي مول) ‎SilaMetSy‏ خثيول ( ‎SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd‏ ‎(Quebec City, Quebec, Canada‏ )7.71 جم). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة وإزالة ‎SilaMetS‏ ثيول بالترشيح والغسل باستخدام أسيتات إيثيل والتركيز للحصول على مادة صلبة بلون قصديري. تمت إضافة كحول ميثيل (507 مل) والإزالة تحت ضغط منخفض. تمت إضافة كحول ميثيل )107 ‎cde‏ 15 حجم) وتم تقليب الملاط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام والتجميع بواسطة الترشيح. تم غسل المادة الصلبة باستخدام كحول ‎(Je 40 x 1( dite‏ والتجفيف على فريت تحت تفريغ بتدفق موجب من نيتروجين للحصول على 6.39 جم من مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمار حيث تكون 66 7 بالوزن ‎¢E8 ¢'R6 ¢R3 «S1)‏ 811 812)-6-
كلورو -11» 12— ‎gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS CHT H2-‏ سبيرو ‎ca]‏ -1؛ 201-2] أوكسا [13] ثيا [1» 14< 25[ تراي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تتراين]-7”» 15 - داييون ‎C13‏ 13 - دايوكسيد (4.22 ‎can‏ 7.0 مللي مول» 62 7 حصيلة). ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 598.1 (M+H)*‏ الخطوة 13: ‎S11 88 ¢S7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 812)-6- كلورو ‎S532)" T=‏ ميقيل)-7*- ميثوكسي ‎O11‏ 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS (H2=‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14 25] تراي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’S 8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’~(hydroxymethyl)-7’-methoxy-117,12’-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏ ‎tetraen]-15"-one 13,13 -dioxide‏ إلى دورق ذو 3 أعناق مجهز بمسبار درجة حرارة؛ سدادة؛ ومدخل نيتروجين تم شحن ‎CR3 (ST)‏ 6» 88 811 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS 117 5‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14» 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-7”» 15 داييون ‎C13‏ ‏3 دايوكسيد )6.33 ‎can‏ 66 7 بالوزن» 6.98 مللي مول) وتراي ميثيل سلفونيوم يوديد )2.138 جم؛ 10.48 ‎lle‏ مول). تمت إضافة داي ميثيل سلفوكسيد )35 مل) ‎mis‏ هيدرو فيوران (8.75 مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة حتى إذابة المواد الصلبة. تم 0 تبريد المحلول في حمام ثلج-ماء. عند الوصول إلى درجة الحرارة الداخلية 6.5 درجة مئوية؛ يتم إضافة بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد (1.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 17.46 مل؛ 6 ملي مول) ببطء عن طريق حقنة. بعد 40 دقيقة؛ يتم إضافة كمية صغيرة من تراي ميثيل سلفونيوم يوديد يلي ذلك بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد (1 مولار من المحلول في تترا هيدرو ‎(Obst‏ ‏2 مل؛ 1.2 ‎(Ae‏ مول). بعد 15 دقيقة؛ تمت إضافة زنك ‎(IT)‏ تراي فلورو ميثان سلفونات ‎zine(ll) wrifluoromethanesulfonate 5‏ )0.5 مولار في كحول ‎«Jie‏ 84 مل؛ 41.9 مللي مول) على مدار 5 دقائق. بعد الإضافة»؛ تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ بالتقليب لمدة 2 ساعة والإخماد باستخدام كلوريد أمونيوم مشتبع )150 مل). تمت إضافة الماء وأسيتات إيثيل. تم
استخلاص الطور ‎Sl)‏ باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎(x‏ تم تركيز نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة. تمت إذابة ناتج التركيز في أسيتات ‎eid‏ والغسل باستخدام الماء (2 »)؛ براين (1 ‎(x‏ ‏والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح؛ والتركيز. تم امتصاص المادة على جل سيليكا. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (330 جم سيليكا؛ تصفية باستخدام 710 إلى 780 أسيتات إيثيل (72 حمض أسيتيك) في هبتان) للحصول على 5.17 جم من مادة صلبة بلون أصفر ‎mild‏ وهي 57 7 بالوزن ‎«S1)‏ 83 6ت 57 88 511 1812:)-6- كلورو -7- (هيدروكسي ميثيل)-7”- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‎gw -5‏ [نافثالين -1» 22--[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ 14 25] تراي آزا تترا سيكلو (3-14.7.2.0» 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون ¢13 13— 0 دايوكسيد )222.93 4.55 مللي مول 65 7 حصيلة). 644.0 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎-(M+H)*‏ ‏الخطوة 14: (51» 2083 ‎¢S11 E8 ¢S7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي ‎C11=‏ ‏2 داي ميثيل —15— أوكسيو -3؛ 4- ‎glo‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» ¢14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6« 24-] بنتاكوزا [8؛ 5 16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13" دايوكسيد ‎(IS3RORTSSEIISI2R)-‏ ‎6-chloro-7’-methoxy-11,12’-dimethyl-15’-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene-‏ ب ,16 ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~ |pentacosa[8,‏ ‎tetracne]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ إلى محلول من ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-7”- ميثوكسي -11© ‎١12‏ داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12» ‎HIS‏ سبيرو [تافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14 25] تراي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )779 بالوزن» 7.4 جم؛ 9.07 مللي مول) في داي كلورو ميثان )60 مل) وداي ميثيل سلفوكسيد )30 مل) تمت إضافة ‎ON‏ 7<- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (7.92 ‎«Je‏ 45.4 مللي مول). تم تبريد المحلول في حمام ماء ثلجي وتمت إضافة معقد بيريدين - كبريت تراي أكسيد (3.61 جم؛ 22.69 مللي مول). بعد 40 دقيقة؛ تم تخفيف التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشضبع والتخفيف بالماء
وأسيتات إيثيل. تم غسل الطور العضوي باستخدام الماء. تم استخلاص الطور المائي المجمع باستخدام أسيتات إيثيل (2 »). تم غسل الطور العضوي المجمع باستخدام 750 كلوريد أمونيوم مشبع )2 »)؛ ‎cal‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على (51؛ ‎S11 088 57 086 » 83‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11» ‎١12‏ داي ميثيل - أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4» 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا ]8< 16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESL,‏ ‎ve ion) m/z 641.9 (M+H)*‏ الخطوة 15: )51 83 186 87 ‎S11 ¢E8‏ 812)-6- كلورو -77-((59ة)- هكسا 0 هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11ن 12- ‎(gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13» 13" دايوكسيد ‎(1S.3’R.6’'R,7’S.8’E,11’S,12’R)-6-chloro-7’-‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-117,12’-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22°- 5‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏ ‎tetraen]-15’-one 13,13 -dioxide‏ إلى محلول من (51» 83 ‎S11 ¢E8 57 ¢R6‏ 812)-6- كلورو 7 ميثوكسي - 1» 12— داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22— 0 200] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16( 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد (5.28 جم؛ 8.22 مللي مول) و(5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1؛ 4] أوكسازين (3.51 جم؛ 24.67 مللي مول) في داي كلورو ميثان )82 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة حمض أسيتيك )0.475 ‎(Je‏ ‏2 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة وإضافة صوديوم تراي 5 أسيتوكسي بورو هيدريد (2.091 ‎can‏ 9.87 مللي مول) ببطء على مدار 1 ‎dai‏ بعد 1 ساعة؛ تمت إضافة كمية إضافية من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (300 مجم). تم تقليب التفاعل لمدة 30 دقيقة والإخماد باستخدام كلوريد أمونيوم مشضبع. تم استخلاص الطور المائي
باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 »). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع (1 »)؛ براين (1 »)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبربتات» والترشيح؛ والتركيز . تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (330 جم سيليكا؛ تصفية باستخدام 70 إلى 710
S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1) ‏في داي كلورو ميتان) للحصول على‎ Jie ‏كحول‎ 12*©)-6- كلورو -77-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-عم][1 4] أوكسازين ‎—(H1)8~‏ يل ‎T(J‏ = ميثوكسي -¢11 12:- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112» 1115:- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14< 25] تراي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد (6.02 جم؛ 7.83 مللي مول؛ 95 7 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. ‎MS‏ ‎(ESL, +ve ion) m/z 768.2 (M+H)* 0‏ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) é ppm 1.17 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.46 (d, 1-4
Hz, 3H), 1.48 — 1.63 (m, 4H), 1.68 — 2.09 (m, 8H), 2.19 (br d, J=17.22 Hz, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.42 (br s, 1H), 2.55 — 2.70 (m, 2H), 2.77 — 3.04 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (br s, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.74 — 3.96 (m, 2H), 3.95 — 3.95 (m, 1H), 4.02 (d, J=12.32 Hz, 1H), 4.09 — 4.21 (m, 2H), 5.51 ) d, J=17.02 Hz, 1H), 5.64 (br 5 d,J=16.82 Hz, 1H), 7.11 — 7.17 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.82
Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.12 (br s, 1H). المثال 19 $712 Cll ‏كلورو -7”- ميثوكسي‎ —6—('R12 511 ¢E8 ¢’S7 ‏قعك مث‎ SI) “HIS H2- ‏ميثيل -7-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 20 سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1< ¢14 25] تراي ‎BT‏ تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 213 13 دايوكسيد (1S,3’R,6°’R,7’S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-7’-((4-(3- oxetanyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] 5 tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide الطريقة العامة 13
ب ‎EY‏ ‎wy . 1 0‏ ‎Lo.‏ م را ‎LTE‏ ‎ATR,‏ بك ا ‎A,‏ م ‎Aa‏ ال يا لاسر ألا ‎ge‏ أل الي لاسر ‎fo‏ ‏3 ا تطح أ ‎ge‏ نا ‎rt Sy‏ إلى محلول من (1ى ‎¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 28ت 811 ‎—6—('R12‏ كلورو 777 ميثوكسي - 1+ 12 داي ميثيل -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 22:- ]20[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14 25] تراي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 24] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد (12 ‎cane‏ 0.019 مللي ‎(Use‏ و1-(أوكسيتان -3- يل) بيبرازين )26.6 ‎cane‏ 0.187 مللي مول) في داي كلورو ميثان )374 ميكرو ‎(i‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة قطرات قليلة من تيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو برويبوكسيد . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات وتمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )84 15 مجم؛ 5 07 0 مللي مول) ببطء على مدار 1 دقيقة . ثم تقليب 0 التفاعل لمدة طوال الليل والإخماد باستخدام 5 مل من 1 ع محلول حمض هيدروكلوريك. تم استخلاص ‎shall‏ المائي باستخدام داي كلورو ميثان (3 »). تم تركيز نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الكفاءة تحضيري للحصول على زآى ‎—6—('R12 511 28 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ كلورو -7:”- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7”-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏15 5- سبيرو ([نافثالين —¢1 22:-[20] أوكسا ([13] ثيا [1ء ¢14 25] تراي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18« 24[ تتراين]-15”- أون ¢13 13- دايوكسيد على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 768.2 (M+H)*‏ ‎'H NMR (400 MHz, MeOH-ds) § ppm 1.11 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=7.24 Hz, 3‏ ‎H), 1.44 - 1.58 (m, 1 H,) 1.64 — 2.01 (m, 6 H), 2.03 -2.27 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 2 H,)‏ ‎(m, 1 H), 2.32 - 3.04 (m, 7 H), 3.35 - 3.67 (m, 6 H), 3.35 - 3.65 (m, 6 H), 20‏ 2.56 - 2.45 ‎(m,4 11(, 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 4.12 — 4.28 (m, 2 H), 4.61 (t, J=6.16 Hz, 2 H),‏ 3.93 - 3.72 ‎(m, 2 H), 5.78-5.90 (m, 2 H), 7.12 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H),‏ 4.77— 4.69 ‎(m, 2 H), 7.70 (d, J=8.41 Hz, 1 H).‏ 7.21-7.26 المثال 20
(51؛ 3ع 86 257 288 511» 812:)-6- كلورو -77-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][11» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي 127 )2= ميثوكسي إيثيل)- 1-- ميثيل -3 4- ‎gh‏ هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافتالين -1 22:-[20] أوكسا ]13[ فيا [1 14« 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18؛ 24] تتراين]-15”- أون 13’¢ 13-- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-12"-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏ ‎tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide‏ بج ساد ب لجلا ‎oH Fs‏ ‎CA TOT‏ ‎Se RT‏ 2 7ق" هه" ‎LI ile‏ = الت .ب الخطرة ؟ 0 > ايك م الخطرة ‎SN - Cpe ١‏ ‎CAS CX AS -‏ ‎Se‏ له ؟ سل «#__ر لد يل ‎Te‏ ‎J AR No sss‏ & اتيت 7 اج لل 3 & الخطية 2 ‎MN, = AF‏ ب ‎Je ¢ o‏ الخطرة ‎fat A = “py A v‏ 1 = ‎He XOX ho‏ ىه 0 0 ‎PE TA‏ 5 ‎ee 2 SU PTS‏ و5 ,“ ‎AR Sy connie‏ أ حت ‎Shy‏ << 2 الخطرة - ‎sagan wel Now Kast‏ تم ‎Seed etm A‏ ترا 7 ‎Cras‏ ‏يصن ‎a a‏ ‎SMe‏ ا ا ‎Lhe‏ ‏ملم ‎A ~~ mg Th PA‏ ص م 0ن ‎(I‏ الخطرة ¥ ‎LT EN‏ ‎SNE‏ ساني سيا تخي م ل ب ْ مدا ا تكح
الخطوة 1: (51)-6- كلورو -5”-(((81» 82)-2-(1- هيدروكسي ‎(Ql‏ سيكلو بيوتيل) ‎R3)))~N—(Jdine‏ 54)-1- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3؛ 4 ‎Ln —5 4‏ هيدرو -012 ‎—H2‏ سبيرو [نافشالين ‎d=‏ 3 بيريدو ]3 1[]0-2 4] أوكسازيبين]-7*- كريوكسامي د ‎(18)-6-chloro-5"-((IR,2R)-2-(1-‏
‎hydroxyallyl)cyclobutyl)methyl)-N-(((3R,4S)- 1-methoxy-4-methylhept-6-en-3-‏ ‎yDsulfonyl)-3,4,4’,5’-tetrahydro-2H,2’H-spiro[naphthalene-1,3’-pyrido[3,2-‏ ‎b][1.,4]oxazepine]-7’-carboxamide‏ ‏إلى محلول من حمض ‎R3)‏ 54)-1- مينوكسي -4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلوناميد (4.94 جم؛ 22.34 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان )80 مل) تمت إضافة (51)-6- كلورو - 5-(((1؛ 2)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميتيل)-3؛ 4 04 5— تترا هيدرو -112؛ ‎—H2‏ سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 3— بيريدو ]3 ‎1][b=2‏ 4] أوكسازيبين]-7”- كريوكسيليك )6.8 جم؛ 11.5 مللي مول)ء؛ 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين (4.20 جم؛ 34 مللي مول)ء؛ تراي إيثيل أمين )3.2 مل؛ 23.0 مللي مول)؛ و1-(3- داي ميثيل أمينو بروييل)-3- إيثيل كربو داي 0 1 إيميد ‎aan‏ هيد روكلوريك )6.6 ‎‘p>‏ 344 مللي مول) . ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت نيتروجين لمدة 20 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام 2 2 حمض هيد روكلوريك (5 مل) والتخفيف باستخدام الماء (30 مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎x‏ 40 مل) ‎٠‏ ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ والترشيح ‘ والتركيز ‎٠‏ تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (30 3 جم من سيليكاء» 70 إلى 740 5 أسيتون في هبتان) للحصول على (51)-6- كلورو -5-(((81؛ 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-18-(((83» 54)-1- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3؛ ‎od‏ 04 5 تترا هيدرو ‎THD (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 3 بيريدو ]3 2- 1[]6» 4] أوكسازببين]-7”-كريوكساميد على هيئة مادة صلبة بلون بني فاتح (6.1 جم). ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d>) § 10.43 (br.
S., 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52‏ ‎(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.67-5.87 (m, 2H), 5.19 (d,J=17.2 0‏ ‎Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 3H), 4.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.96-4.07 (m,‏ ‎3H), 3.89 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.34-3.42 (m,‏ ‎1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.55-2.69‏ ‎(m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.33 (br.
S., 1H), 2.04-2.22 (m, 3H), 1.91-2.01 (m, 4H), 1.76-‏ ‎(m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.41 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.07 (dd, 5‏ 1.91 ‎J=11.2, 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 672.4 (M+H)".‏ الخطوة 2: (5)-5"-(((81» ‎=2=(R2‏ أكربلويل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو ‎(R3)))=N=‏ ‏1-4- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3» 4 ‎0d‏ 5*- تترا هيدرو - ‎—H2 H2‏ سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 3— بيريدو ]3 ‎1][b=2‏ 4] أوكسازيبين]-7”-كريوكساميد ‎(S)-‏ ‎5’-(((1R,2R)-2-acryloylcyclobutyl)methyl)-6-chloro-N-(((3R,4S)-1-methoxy-4- 0‏ ‎methylhept-6-en-3-yl)sulfonyl)-3,4,4°,5’-tetrahydro-2H,2’H-spiro[naphthalene-1,3’-‏
‎pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine]-7’-carboxamide‏ ‏إلى محلول من (51)-6- كلورو ‎(R1)))="5—‏ 82)-2-(1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ‎R3)))~N—(Jdine‏ 54)-1- ميثوكسي -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3؛ 4 ‎Ln —5 4‏ هيدرو -012 ‎—H2‏ سبيرو [نافشالين ‎d=‏ 3 بيريدو ]3 1[]0-2 4] أوكسازيبين]-7”-كريوكساميد )6.1 جم؛ 9.07 ‎Ae‏ مول) في داي كلورو ميثان (70 ‎(Jo‏ عند 0 درجة مثوية تمت إضافة 1« 1ء 1- تراي أسيتوكسي -¢1 1- داي هيدرو ‎d=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون (4.5 جم؛ 10.61 مللي مول). بعد الإضافة؛ تمت إزالة ‎ales‏ الثلج وتم تدفئة الخليط الناتج حتى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 20 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام 710 صوديوم ثيو كبريتات )5 مل) والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم غسل الخليط الناتج باستخدام بيكريونات صوديوم مشبع (30 مل) ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎(Je 50 x‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تم تنقية المنتج للحصول على ‎R1)))=5(S)‏ 82)-2- أكربلويل سيكلو ‎(dis‏ ميثيل)-6- كلورو -13- ‎Sine -1-)54 (R3)))‏ -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3؛ 4 ‎0d‏ 5*- تترا 5 هيدرو ‎—H2 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 3 بيريدو [3» 1[]0-2» 4] أوكسازيبين]-7*- كربوكساميد على هيئة رغوة بلون بني فاتح. ‎(m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.44-‏ 9.25-9.54 ة ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d>)‏ ‎(m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 5.85-6.03 (m, 2H), 4.13-4.22 (m,‏ 7.51 ‎1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.85-3.99 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.29-‏ ‎(m, 7H), 3.17-3.27 (m, 6H), 2.94-3.04 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 20‏ 3.33 ‎2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.97-‏ ‎(m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.51-1.59 (m,‏ 2.05 ‎SH), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 5H), 0.96-1.02 (m, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z‏ ‎(M+H)".‏ 670.2 5 الخطوة 3: (51» ‎S11 CE8 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)- 1 1 ’= ميثيل -3) 4- داي هيدرو ‎—H1 5 2117 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1 ¢ 20[1-2] أوكسا ]13[ يا ]1 14« 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [8؛ 16( 18« 24[ تتراين]-7”» 15 - داييون 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,8’E,11°S,12’R)-6-‏ ‎chloro-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,7’H, 15’ H-spiro[naphthalene-‏ 0 -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏
‎tetraene]-7°,15’-dione 13°,13’-dioxide‏ إلى محلول من (8)-5"-(((81» 82)-2- أكريلويل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو ‎N=‏ ‎Sine -1-)54 (R3)))‏ -4- ميثيل هبت-6- إين-3- يل) سلفونيل)-3؛ 4 ‎0d‏ 5*- تترا هيدرو ‎—H2 H2-‏ سييرو إنافثالين -1؛ 3— بيرددو ]3< ‎<1][b-2‏ 4] أوكسانزيبين]-7*- كريوكساميد )2.2 ‎con‏ 3.28 مللي مول) في 1 2- داي كلورو إيثان )1200 ‎(de‏ تحت نيتروجين تمت إضافة محفز ‎Hoveyda-Grubbs‏ الجيل 2 (0.206 جم 0.328 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 55 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز ‎٠‏ تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (220 جم من سيليكا « 70 إلى 730 أسيتون في هبتان) للحصول على (51» 83 86 088 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -12- 0 (2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS CHT (H2-‏ سبيرو [نافثالين - 1« 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1 14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 4-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7”» 215— داييون ‎C13‏ 13- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت (1.5 جم). ‎(s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,‏ 8.69 ة ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d>)‏ ‎J=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.71-6.82 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 4.44 (dd, J=14.1, 15‏ ‎Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J=15.3 Hz, 1H),‏ 8.4 ‎(m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H),‏ 3.85-3.89 ‎(s, 3H), 3.39 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H),‏ 3.42 ‎(m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 3H), 1.97-2.06‏ 2.72-2.82 ‎(m, 2H), 1.75-1.94 (m, 5H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESL +veion) 20‏ ‎m/z 642.2 (M+H)*.‏ الخطوة 4: ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢'R3 «S1)‏ 812:)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-7:- هيدروكسي -12 :-(2- ميثوكسي إيتيل)-1 1:- ميقا ( -3 4- داي هيدرو -012 5- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14 25] تراي آزا تترا سيكلو 5 [3-1472.0؛ 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18< 24[ تتراين]-15”- ‎of‏ 13 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-(1,3-dithian-2-yl)-7’-hydroxy-12’-‏ ‎(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏ ‎tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide‏ 0 3 في دورق مجفف في فرن سعة 0 5 مل ذو 3 أعناق ¢ مجهز ذو قضيب تقليب ومسبار درجة حرارة ¢ تمت إضافة ]¢ 3- داي ثيان )0.890 جم 7.40 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران (15 مل). تم
تبريد الخليط الناتج بين -20 إلى -30 درجة مئوية وتمت إضافة محلول ‎~N‏ بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في ‎Je 2.7 (lil Sa‏ 6.75 مللي ‎(Use‏ بالتقطير عن طريق حقنة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند -20 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ والتبريد لأقل من -70 درجة مثوية والتقليب لمدة 20 دقيقة. إلى هذا التفاعل تمت إضافة معقد لانثانيوم ‎(TIT)‏ كلوريد ليثيوم كلوريد ‎lanthanum(IIl)‏ ‎chloride lithium chloride 5‏ )0.6 مولار في تترا هيدرو فيوران» 5.6 ‎(doe Me 3.36 «Je‏ ‎(Strem Chemical, Newbury Port, MA‏ بالتقطير عن طريق حقنة (تم حفظ درجة ‎ha‏ داخلية ‎J‏ من -70 درجة مئوية). بعد 10 دقائق؛ تمت إضافة ‎«S1)‏ قتك ‎¢S11 ¢E8 ¢R6‏ 2 -6- كلورو -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎CHT (H2=‏ 5- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14 25] تراي ‎BE‏ تترا سيكلو 0 ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”» 15 داييون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد )0.430 ‎can‏ 0.670 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (5 ‎(Je‏ بالتقطير عن طريق حقنة (تم حفظ درجة حرارة داخلية أقل من -70 درجة مئوية). تم تقليب التفاعل عند -70 درجة ‎Augie‏ لمدة 15 دقيقة بعد الإضافة. تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع )3 ‎(Ja‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين أسيتات إيثيل )60 ‎(de‏ والماء (30 مل). تم تمفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف (80 جم من سيليكاء 70 إلى 730 أسيتون في هبتان) للحصول على (51؛ 83 ‎’S7 6‏ 58 811:» 812)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎HIS‏ سبيرو [نافثالين -1« 22--[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14؛ 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 0 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (0.350 جم). ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d2) § 9.24 (br.
S., 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.35-7.41‏ ‎(m, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 5.60-5.71 (m, 1H), 4.61‏ ‎(dd, J=13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.89 (d, J=14.5 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.44 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.85-2.93 5‏ 3.53-3.63 ‎(m, 4H), 2.73-2.84 (m, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 4H),‏ ‎(m, 3H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.64 (dt, J=18.6, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=14.9 Hz,‏ 1.87-2.00 ‎1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 762.2 (M+H)*.‏ الخطوة 5: ‎S11 ¢E8 ST ¢R6 ¢'R3 (SI)‏ 812)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان -
2- يل)-7”- ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي ‎11=(Ul‏ = ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏5- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-(1,3-dithian-2-yl)-7’-methoxy-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]‏ ‎tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق سعة 15 مل تمت إضافة ‎—6—('R12 ¢’S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو - 7-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي 12 =)2— ميثوكسي ‎(Ut)‏ 11 = ميثيل - 10 3 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14« 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 5- أون 3 » 13— دايوكسيد (0.350 جم؛ 0.459 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران )5.0 1 مل). تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية وتمت إضافة هيدريد صوديوم (60 نسبة بالوزن في زيت؛ 0.165 جم « 4.13 مللي مول) . تمت إزالة حمام الثلج بعد الإضافة وتم تقليب الخليط عند درجة حزارة الغرفة لمدة 20 دقيقة ثم تمت إضافة يودو ميثان )0.520 ‎«da‏ 8.37 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ثم الإخماد بالماء (5 مل). تم تقسيم الخليط الناتج بين والترشيح » والتركيز. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف (40 جم من سيليكا « 70 إلى 730 أسيتون في هبتان) للحصول على ‎«S1)‏ قت ‎¢R6‏ لوث ‎S11 ¢E8‏ 2 ))-6- كلورو - 0 7=) 3- داي ثيان -2- يل)-7” ميثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 13— دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d>) 6 9.20 (br.
S., 1H), 7.69 ) 1-84 Hz, 1H), 7.36‏ ‎(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.49-5.60 (m, 1H), 25‏ ‎(dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1H),‏ 4.82 ‎(d, J=14.5 Hz, 1H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H),‏ 3.91 ‎(br.
S., 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.66-2.74 (m,‏ 3.09 ‎1H), 2.63 (br.
S., 1H), 2.17-2.33 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 3H), 1.91 (td, J=11.7, 3.6 Hz,‏ ‎4H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.15 0‏
‎(d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 776.2 (M+H)*.‏ الخطوة 6: ‎«S1)‏ قي ‎¢R6‏ لوث ‎—6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7:- ميثوكسي -12:- (2- ميثوكسي إيتيل)- 1-- ميثيل -15— أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1< 22-]20[ أوكسا ([13] ثيا ]¢1 14« 25[ تراي ‎byl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24 تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13" ‎LS‏ (1S,3’R,6°’R,7’S,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’- methyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] tetraene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide إلى محلول من ‎¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 511 2 ))-6- كلورو -77-(1ء 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي -12-(2- ميثوكسي إيثيل)-11*- ميثيل -3, 4- داي هيدرو - ‎—H15 H2‏ سبيرو ‎Clusty]‏ -1ء 22:-[20] أوكسا ]13[ ‎Li‏ ]1< 14 25[ تراي ‎Jy bil‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18« 24[ تتراين]-15”- أون ¢13 13- دايوكسيد (0.250 ‎cpa‏ 0.322 مللي مول) في أسيتونيتريل (12.0 مل) تمت إضافة كربونات 5 كالسيوم (0.161 جم؛ 1.610 مللي مول)؛ الماء )3.00 ‎«(de‏ ويودو ميثان (0.250 ‎«Ja‏ 4.02 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 40 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. تم تقسيم التفاعل بين الماء )20 مل) و داي كلورو ميثان (50 مل) ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان )0 3 مل) ‎٠‏ ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ والترشيح ‘ والتركيز. تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ) 24 جم من ‎(hs‏ 70 إلى 730 أسيتون في هبتان) للحصول على ‎«S1)‏ قت ‎¢R6‏ لوث ‎—6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7:- ميثوكسي -12:-2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين = 1« 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13@ 13”- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (0.130 جم). 'H NMR (DICHLOROMETHANE-d») § 9.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 5 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.69 (d,
J=16.2 Hz, 1H), 5.38-5.47 (m, 1H), 4.42 (dd, J=14.0, 8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.60 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.46- 3.54 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (dd, J=14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.74-2.90 (m, 4H), 2.46 (ddd, J=11.2, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 0 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, SH), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.40-
1.50 (m, 1H), 1.14 (d, 126.8 Hz, 3H). MS (ESL +ve ion) m/z 686.2 (M+H)*. ‏كلورو -7:-((89)- كسا‎ -6-)812 811 ¢E8 87 186 83 (Sl) :7 ‏الخطوة‎ ‎-2(--12- ‏هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1؛ 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ —22 (l= ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS ‏ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -2؛‎ ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14 25] تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكونا [8» 16ء 18 24] تتراين]-15”- أون 013 13 دايوكسيد (1S,3’R,6’R,7°S,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- c][1.4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4- dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] 10 tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide - ‏كلورو 7 ميثوكسي‎ -6-)812 S11 ¢E8 57 ¢R6 83 »51( ‏إلى محلول من‎ ‏ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -2(-2 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ BT ‏[تافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14« 25] تراي‎ ‏بنتاكوزا [8» 16( 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 5 ‏تمت إضافة (5)- أوكتا هيدرو‎ (de 4.0( ‏في داي كلورو ميثان‎ (Use ‏مللي‎ 0.117 pn 0.080) 4.0) ‏بيرازبنو ]2 1-][1؛ 4] أوكسازين )0.093 جم؛ 0.653 مللي مول) في داي كلورو ميثان‎ 1 ‏وحمض أسيتيك (1 قطرة). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت نيتروجين لمدة‎ (de ‏وتم‎ (se ‏مللي‎ 0.472 cpa 0.100) ‏ساعة. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد‎ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم تقسيم التفاعل بين الماء (10 مل) و داي‎ 0 ‏كلورو ميثان )20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية بامستخدام داي كلورو ميثان (20 مل). تم‎ ‏تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح: والتركيز. تمت التنقية‎ ‏إلى 710 كحول ميثيل في داي كلورو‎ 720 (Shu ‏بواسطة عمود كروماتوجراف )24 جم من‎ ‏كلورو -77-((59ة)-‎ -6-):812 ¢’S11 88 57 ¢R6 ¢’R3 ‏ميثان) للحصول على (51؛‎ -:12- ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ 5 d= ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل‎ -2( ]-24 19-0.-6 ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14 25[ تراي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎ ]201-2 ‏بنتاكوزا ]8( 16« 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون‎
‏أبيض (0.066 جم).‎ 'H NMR (DICHLOROMETHANE-d>) § 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 5.53-5.66 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.02- 4.12 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 3H), 3.46 (d, J=14.7
Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.98-3.10 (m, 7H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.52- 5 2.64 (m, 3H), 2.46 (d, J=16.8 Hz, 3H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.45-1.63 (m, 6H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H).
MS (ESI, +ve ion) m/z 812.4 (M+H)* .aaly ‏لم يتم ملاحظة بروتون قابل للتبادل‎ 21 ‏المثال‎ 0 ‏كلورو -7”- مينوكسي -12:-(2- مينوكسي‎ -6-)1812 S11 88 57 ¢R6 ‏3ع‎ »51( ‏إيثيل)-11”- ميثيل -77-((489)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1 1-2] بيرازين -2- يل‎ ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛‎ —HIS »112- ‏ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ ]24 18 16 »8[ ‏تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا‎ [25 4 (1S,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15:- أون 3» 13 دايوكسيد‎ 5 methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24] tetraen]-15-one 13°,13’-dioxide ° ea % oH ‏ا‎ ‎sie Chie ‏04ت‎ ER ][ New ene 0: ‏الا‎ LAT TT ee ha ‏اسل‎ BY ‏ال‎ TR Ave Ty, BN ~~ rn (3 5G SFM?
Fo GM eo SE FIR ST PN ng HE
CTs CTH ؟١ ‏المثال‎ 20 - ‏كلورو -7*- ميثوكسي‎ —6—('R12 811 ‏28ت‎ ¢S7 ¢R6 ¢R3 ‏إلى محلول من (1ى‎ ‏ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل 15 = أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -2(-2 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ BT ‏[نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 ¢14 25] تراي‎ ‏بنتاكوزا [8» 16» 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 2013 13— دايوكسيد‎ ]-24 19~0.~6 ‏في داي كلورو ميثان (5.0 مل) تمت إضافة ()- أوكتا هيدرو‎ (Use ‏جم؛ 0.204 مللي‎ 0.140( 5 ‏مللي مول) في داي كلورو ميثان )1 مل)‎ 1.141 «a 0. 160) ‏بيرازين‎ [a=2 1] ‏بيريدو‎ -111- ‏وحمض أسيتيك (2 قطرة). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت نيتروجين لمدة 1 ساعة‎
ثم المعالجة باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ) 0.173 ‎FEN‏ 0.6 مللي مول) . ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎deli]‏ ثم التقسيم بين الماء )0 1 مل) و داي كلورو ميثان )20 ‎(Je‏ . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان )20 مل) ‎٠‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم ¢ والترشيح ¢ والتركيز ‎٠.‏ ثمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف (24 جم من سيليكا « 70 إلى 710 كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على ) ‎«S1‏ 3 ‎S11 ES ST »6‏ 1812)-6- كلورو -7*- ميثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)- ‎Jie -1‏ -77-((9عه)- أوكتا هيدرو ‎-H2-‏ بيريدو ]1 ¢ ‎[a—2‏ بيرازين -2- يل ‎«I= (Jie‏ 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14 25[ تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15- 0 أون 13» 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (0.120 جم). ‎'H NMR (DICHLOROMETHANE-d,) § 7.69-7.76 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.18 (dd,‏ ‎J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 5.77 (br. S., 2H), 4.17 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.00-‏ ‎(m, 2H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.57 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.35-‏ 4.13 ‎(m, 1H), 3.21-3.34 (m, 5H), 3.09 (br. S., 3H), 2.99 (br. S., 1H), 2.83-2.95 (m, 2H),‏ 3.47 2.65-2.82 (m, 5H), 2.55 (br. S., 2H), 2.25-2.44 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 15 3H), 1.89 (d, J=19.2 Hz, 4H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.38-1.51 (m, 4H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.17 (br. S., 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 4H).
MS (ESI, +ve ion) m/z 810.4 (M+H)* .aaly ‏لم يتم ملاحظة بروتون قابل للتبادل‎ 33 ‏المثال‎ 0 (لي ‎¢R3‏ 6ع عت ‎ES‏ 812)-6- كلورو —12— ‎Ji)‏ —7— ميثوكسي -14- ميثيل -77-((9عه)- أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 ¢ ‎[a—2‏ بيرازين -2- يل ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115:- ‎gyn Ww‏ إنافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] قا [1ء 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 013 23- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,12°R)-6-chloro-12’-ethyl-7’-methoxy-14"-methyl-‏ 7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 5 spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide
‎Ci‏ @ ا ضام ‎OL.‏ الل ا ا ‎Nile‏ د == اع 8 د هم هار قراط ‎Oo‏ = رمعا - :ب الخطوة 1: (51» ‎-6-("R12 ¢E8 ¢R7 1826 ¢'R3‏ كلورو -12”- ‎di)‏ -7”- ميتوكسي - 4 ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- ‎(sh‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 722-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16< 18؛ 24] تتراين]-7”- كربالد هيد 13 13 ’= دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,12’R)-6-chloro-12’-‏ ‎ethyl-7’-methoxy-14’-methyl-15’-oxo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ تم شحن قارورة ذات 2 اسطوانة باستخدام ‎«S1)‏ قت قث ‎=6—('R12 ¢E8 ¢R7‏ كلورو - 0 1:7 3- داي ‎obs‏ -2- يل)-12"- إيثيل -7- ‎B= Sse‏ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد )27 ‎cane‏ 0.037 مللي مول؛ الوصول ‎ad)‏ عن طريق الطرق العامة 1 ‎=R")‏ 1,؛ باستخدام حمض ‎—6=(S)‏ كلورو -5-(((81» 82)-2-((8)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو 5 بيوتيل) ميثيل)-3:» ‎od‏ 04 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 112”- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين - 3. 1— نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎—(R) gy‏ هبت-6- ين -3- سلفوناميد) والطرق العامة 5 (باستخدام يودو ميثان))؛ قضيب تقليب مغناطيسي؛ أسيتونيتريل )820 ميكرو لتر) والماء (205 ميكرو لتر). إلى المعلق الناتج تمت إضافة كربونات كالسيوم (18.5 مجم؛ 0.185 مللي مول) ويودو ميثان (23 ميكرو لترء 0.37 ‎(Me‏ مول). تم إحكام القارورة وتقليب الخليط عند 45 درجة 0 . مثوية. تمت إضافة كمية إضافية من يودو ميثان (10 مكافئ) بعد 2.5 ساعة؛ 19 ساعة؛ 23 ساعة؛ و27 ساعة. بعد 51 ساعة من زمن التفاعل؛ تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة كلوريد أمونيوم مائي مشبع (1 ‎(do‏ والماء (1 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 2 مل) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم» والترشيح» والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على خليط من )$1( 83 ‎CRG‏ ‎RT 5‏ 088 812)-6- كلورو -12— إيثيل -7- ميثوكسي —15 = أوكسيو 3 4- داي
هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ ‏13— دايوكسيد و(1» 3ع 86 87 88 812)-6- كلورو -12— ‎Jd)‏ -7- ميثوكسي -14”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22— (20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6 ): 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 013 13— دايوكسيد في نسبة 3: 1 حيث تم نقله في الخطوة التالية بدون تنقية. الخطوة 2: (51» 183 186» 187 288 812)-6- كلورو -12”- إيثيل == ميثوكسي - 4-- ميثيل ‎—(aR9))—7-‏ أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» 1-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 0 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13 = دايوكسيد ‎(1S.,3°’R,6'R,7’R,8’E,12’R)-6-chloro-12’-ethyl-7’-methoxy-14"-‏ ‎methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]tetr 5‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ تم شحن دورق سعة 1 مل باستخدام 3: 1 خليط من ‎«S1)‏ قثت قث ‎—6—('R12 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -12”- ‎dil‏ -7”- ميثوكسي -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 713= دايوكسيد و(51؛ قعت ‎¢R7 <'R6‏ 88 812)-6- كلورو -12”- ‎diy)‏ -7”- ميثوكسي =14— ميثيل -15:- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13" دايوكسيد )0.022 جم؛ 0.034 مللي مول)؛ ()- أوكتا هيدرو -111- 5 بيريدو ‎[a=2 <I]‏ بيرازين )26.5 مجم 0.189 ‎Ale‏ مول؛ ‎Aurum Pharmatech, Franklin‏ ‎NJ‏ )؛ قضيب تقليب مغناطيسي؛ و1؛ 2- داي كلورو إيثان )343 ميكرو لتر). ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة 1 ساعة قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (3.6 ‎cane‏ 0.017
مللي مول). بعد 45 دقيقة؛ تمت إضافة ‎ohn‏ ثاني من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )3.6 ‎cane‏ 0.017 مللي مول) وتم استكمال التفاعل لمدة 2 ساعة إضافية قبل إضافة ‎pha‏ ثالث من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (3.6 مجم؛ 0.017 مللي مول). بعد 3 ساعات إضافية؛ تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة ميثانول. (81» ‎¢R7 Rb ¢'R3‏ 88 812)-6- كلورو - 12— إيثيل -7— ميثوكسي 14 = ميثيل -77-((489)- أوكتا هيدرو -112- ‎[a=2 <1] sam‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎gw —HIS‏ [نافثالين -1؛ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16؛ 8 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد تم فصله على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك المقابل بعد التنقية عن طريق ‎JA Gihagileg SRP-‏ عالي الكفاءة (العمود: 0 مسا ‎x 150 «C18 Phenomenex‏ 21 مم؛ المذيب: ‎A‏ = الماء )70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك)» 8 = ‎(R)‏ )70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك)» 30 ‎B 730 «dads [de‏ إلى 7100 ‎B‏ ‏على مدار 18 دقيقة ثم 2 دقيقة عند 7100 8): 5.2 مجم )0.006 مللي ‎«se‏ 717 حصيلة)؛ ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 779.3 (M+H)*‏ المثال 34 ‎S11 88 57 ¢R6 ¢R3 51( 5‏ 1812:)-6- كلورو —77— ميثوكسي -11» 12 داي ‎Jin‏ -77-(((2-(4- مورفولينيل) إيثيل) أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 115 - سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15”- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7’S,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-7"-(((2-(4-‏ ‎morpholinyl)ethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13”,13’-dioxide‏ الطريقة العامة 13 o em . C ) NF
LTE NL Le 0 ‏ص‎ TY. =D A 2 ‏ارب‎ ٠ ‏رن ا‎ ‏امال ا‎ تم تقليب محلول من (51» 83 86 ‎ST‏ 88 511 812)-6- كلورو -¢11 12- داي ميثيل -15”- أوكسيو -7”- ميثوكسي -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين = 201-2] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد (52 ‎(ane‏ 0.081 مللي مول) و2- مورفولينو إيثان أمين )106 ميكرو لترء 0.811 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )810 ميكرو لتر) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 90 دقيقة. تمت إضافة صوديوم سيانو تراي هيدرو بورات (25.5 مجم؛ 0.405 مللي مول) وحمض أسيتيك (93 ميكرو لترء 1.6 مللي مول) وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل 0 باستخدام أسيتات إيثيل (2 مل) والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (5 مل)؛ تم تقسيم الطبقات وتم غسل الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 5 مل). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ والتجفيف فوق غير مائي كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط $50 للحصول على مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. ‎CE8 ST ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 1» 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11: 12 داي ميثيل -7-(((2-(4- 5 مورفولينيل) إيثيل) أمينو) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115 سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 22= ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8؛ 6 18« 24] تتراين]-15” أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد تم فصله على هيئة ملح حمض تراي فلورو أسيتيك المقابل بعد التنقية عن طريق ‎Cihagileg SRP-‏ سائل عالي الكفاءة (العمود: ‎Phenomenex Luna‏ 18©؛ 150 ‎x‏ 21 مم؛ المذيب: ‎A‏ = الماء (70.1 حمض تراي فلورو 0 أسيتيك)» 8 = ‎(R)‏ )70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك)» 30 ‎B 730 «dads [de‏ إلى 7100 ‎B‏ ‏على مدار 18 دقيقة ثم 2 دقيقة عند 7100 8): 41.8 مجم )0.048 ‎Ae‏ مول 759 حصيلة)؛ .MS (ESI, +ve ion) m/z 755.2 (M+H)*
‎Jud‏ 99 ‎Sl)‏ 3ع ‎S11 20:59 E8 57 ¢R6‏ 812:)-6- كلورو -11» 12 ‎gh‏ ميثيل -3؛ ‎—a”9 79 77 76 4‏ هكسا هيدرو -111:» ‎HIS (H2‏ داي سبيرو [نافثالين -1؛ 22— ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين -7» 11-73 4] أوكسازينو ]3 4-م][1؛ 4] أوكسازين]-15”- أون 13 3- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7°S.,8’E,9a2’S,11°S,12°’R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-‏ ‎ ,9” 9a’ -hexahydro-1""H,2H, 15 H-dispiro[naphthalene- 1,22’ -‏ :3.4,6::,7 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7°,3’’-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15"-one 13’,13 -dioxide‏ ‎Za muh, Le‏ ‎obs co ly‏ - مح ار ب ل ~= ‎ee” | Sur, 5 al June‏ ا اط 0 ما ‎Co 3 de = Og lem Ng‏ ‎ID TF ghey i YY 3 YY &‏ 3 1 الخطرة <>“ ْ" بخنلا ‎Y ١‏ { "0 الخطوة 1: زا ‎¢’R3‏ فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- (((83)-3-(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-011» 12 داي ‎Jie‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—H1 5 H2-‏ سبيرو [نافتالين - 1 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 ¢ 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 013 5 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-7’-(((3R)-3-‏ ‎(hydroxymethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ إلى خليط عند درجة ‎ha‏ الغرفة من ‎=6—(R12 ¢’S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ كلورو -7<- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [8» 16» ¢18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد )0.050 جم؛ 0 مللي مول) ‎—(R)s‏ مورفولين -3- يل ميثانول هيدروكلوريد )0.124 جمء 0.807 مللي 5 مول؛ ‎(J&W Pharmlab, Levittown, PA‏ تمت إضافة ا 17- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎<a 0.230)‏ 1.32 مللي مول) عن طريق حقنة. بعد 30 دقيقة؛ تمت إضافة 1.0 مولار صوديوم
سيانو بورو هيدريد في تترا هيدرو فيوران (0.400 مل 0.400 مللي مول) وحمض أسيتيك )0.100 مل» 1.73 ‎(A‏ مول) وتم ترك التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة على جل سيلكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎csco)‏ (4 جرام ‎(HP‏ بتصفية باستخدام 70 إلى 7100 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل في داي كلورو ميثان للحصول على 70 مجم من (آي ‎¢R3‏ 6ع ‎CE8 ST‏ 1» 812)-6- كلورو ‎—T—‏ هيدروكسي -7--(((83)-3-(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11”» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] 0 بنتاكونا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. ‎(ESL +ve ion) m/z 728.3 (M+1)*‏ الخطوة 2: ‎¢S11 «@’$9 “ES 87 86 ¢R3 (Sl)‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ‎Ji‏ -3؛ 4« 26 7ن 2:9 ‎—a79‏ هكسا هيدرو -111» 112 ‎—HIS‏ داي سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] 5 بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين -7» 11-3( 4] أوكسازينو ]3 4-][1» 4] أوكسازين]- 5- أون 13» 13— دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7°S,8°E,927’S,11°S,12°R)-6-chloro-117,12’-‏ ‏-:1,22-ع لفط ططق ] متم تك-1:711,211,15:11-متل لوطم« - 7,907 :3,4,6::,7::,9- الوا 01170 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene-7,37-[1,4]oxazino|3,4-c][1,4]oxazin]-15"-one 13’,13’-dioxide‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎SI)‏ 3ع ‎S11 88 ¢S7 ¢R6‏ 112)-6- كلورو -7<- هيدروكسي -77-(((83)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ‎CTT (dd‏ 12:- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-7-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين])-15”- أون 13 13 - دايوكسيد في تترا هيدرو فيوران (0.3 ‎(de‏ تمت إضافة 760 5 ميدريد صوديوم في زيت معدني )0.011 ‎cpa‏ 0.275 مللي مول) على هيئة مادة صلبة. بعد 30 دقيقة تم تبريد الخليط )0 درجة مئوية) والمعالجة باستخدام 1-(م- تولوين سلفونيل) إيميدازول (0.064 جم؛ 0.288 ‎le‏ مول) وتم ترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم
إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3»). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي (ه»:1» (4 جرام ‎(HP‏ بتصفية باستخدام 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل: ‎(gla‏ كلوروميثان )0: 1 -+ 1: 9) للحصول على ‎¢R6 <'R3 Sl)‏ 7وث ‎—6—('R12 511 «a”S9 ¢E8‏ كلورو -11 12 ‎gh‏ ميل -3 4 6ن 7 وان 9”و- هكسا هيدرو ‎H2 CHI-‏ 5- داي ‎gpm wu‏ [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين -7:» 73-]1< 4[ أوكسازينو [3» 4-م][1» 4] أوكسازين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (2.1 ‎cane‏ 19( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلورية قصديرية. ‎(ESL +ve ion) m/z 710.3 (M+1)*‏ 1/15. 0 المثال 100 (51» 3ع 6 57 88 511 ‎-6-(RI12‏ كلورو -7”- هيدروكسي -7:-(((53)-3- ‎-HI)‏ إيميدازول -1- يل ميثيل)-4- مورفولينيل) ‎C11 (ine‏ 12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112, ‎HIS‏ — سبيرو إنافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎bin BY gla‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16< 18 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏5 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S.8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-7’-(((3S)-3-(1H-‏ ‎imidazol-1-ylmethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎wo Ly, mA‏ ب ‎LL A‏ مالا ‎Lo‏ ‎SRNL ANIL ORT‏ ‎SOT TT BOE TT SCT‏ المثال ‎٠٠١‏ ‏الخطوة 1: زا ‎¢’R3‏ فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- (((53)-3-(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 - داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎gym -1115 (H2-‏ إنافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏5 713— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S.8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-7"-(((3S)-3-‏
‎(hydroxymethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11”,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى خليط عند درجة حرارة الغرفة من (51» 83 ‎S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7<- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 2013 13 - دايوكسيد (0.052 جم؛ 3 مللي مول) و5(3)- هيدروكسي ميثيل مورفولينى ‎3(S)-hydroxymethylmorpholine‏ ‏0 (0.099 جم 0.845 مللي مول؛ ‎(J&W Pharmlab, Levittown, PA‏ في تترا هيدرو فيوران (2 مل) تمت إضافة ‎~N oN‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.250 مل؛ 1.437 مللي مول). بعد 1 ساعة؛ تمت إضافة 1.0 مولار صوديوم سيانو بورو هيدريد في تترا هيدرو فيوران )0.450 مل؛ 0 مللي مول) وحمض أسيتيك )0.100 مل؛ 1.73 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب التفاعل طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 وتم استخلاص الطبقة 5 المائية باستخدام ‎gh‏ كلورو ميثان (3). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة على جل سيليكا ‎Lally‏ بواسطة كروماتوجراف ومضي (1:0 )4 جم)) بتصفية باستخدام 725 كحول إيثيل/أسيتات إيثيل: هبتان (0: 1 -> 1: 1) للحصول على ‎—('R12 511 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ 6- كلورو -7”- هيدروكسي -77-(((53)-3-(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)- 11 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎gym ww —HIS‏ [نافثالين ‎«I=‏ 201-22[ 0 أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 8 24[ تتراين]-15”- أون 13”» 13— دايوكسيد )46 ‎cane‏ 776) على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. ‎(ESL +ve ion) m/z 728.2 (M+1)*‏ الخطوة 2: (51» 183 ‎¢S11 ¢E8 087 <R6‏ 812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -7- (((3-53-(231- إيميدازول -1- يل ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 - داي ميثيل - 5 3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1 22--201] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18» 24[ تتراين]-15”- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-7’-(((3S)-3-‏ ‎(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-‏
‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎SI)‏ 3ع ‎S11 88 ¢S7 ¢R6‏ 112)-6- كلورو 7-5 هيدروكسي -77-(((53)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ‎CTT (df‏ 12:- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115”- سبيرو [نافثالين -1 22--201] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18( 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد في تترا هيدرو فيوران (1 ‎(Jo‏ تمت إضافة هيدريد صوديوم )0.020 جم؛ 0.51 ‎(A‏ مول) على هيئة مادة صلبة. بعد 30 دقيقة تم تبريد التفاعل )0 0 درجة ‎(sie‏ والمعالجة باستخدام 1-(م- تولوين سلفونيل) إيميدازول )0.112 ‎can‏ 0.505 مللي مول). بعد التقليب طوال الليل تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3>). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ (4 جم)) بتصفية باستخدام كحول إيثيل/أسيتات إيثيل: هبتان (0: 1 « 1: 0) للحصول على (آق قث ‎CRE‏ 7وث 5 088 5811 812)-6- كلورو 7— هيدروكسي -7-(((53)-3-(111- إيميدازول -1- يل ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد (27 ‎cane‏ 755) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلوربة بلون أبيض. ‎ion) m/z 778.3 (M+1)*‏ 6+ ,851). 0 المثال 105 ‎—7-(R12 S11 ¢E8 87 86 83 «S1)‏ إيثؤوكسي -7--((459)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-011» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو إ[نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسسيد ‎(1S,3°R,6’'R,7’S,8’E,11°S,12’R)-7’-ethoxy-7’-((9aS)-‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-11”,12’-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ oy 2
Ty, 7,
ON A
ملم لخ ‎CUAL‏ “ ‎QO k‏ — مره ‎Cr QQ - ‏كلورو -7”- إيتوكسي‎ -6-)812 S11 E8 ’ST ¢R6 83 ‏تم تقليب خليط من (51؛‎ ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -11(8)- يل ميثيل)-11”؛‎ -)259(-7 ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا‎ —HIS H2- ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 2 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛‎ ]14 A] ‏ثيا‎ ]13[ 5 ‏مول) وبالاديوم‎ Ae 0.013 can 0.010( ‏دايوكسيد‎ —13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 ‏جم؛‎ 0.005) degussa ‏بالوزن (بأساس جاف) على كريون منشط؛ رطب؛ نوع‎ 7 10 ¢palladium ‏ميكرو مول) في أسيتات إيثيل (1 مل) عند درجة حرارة الغرفة تحت هيدروجين (18 رطل‎ 3 ‏لكل بوصة مريعة المقياس) طوال الليل. تم ترشيح التفاعل خلال طبقة من سيليت وتم غسل الطبقة‎ ‏باستخدام أسيتات إيثيل. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض؛ تخفيف باستخدام كحول‎ 0
Gemini-NX ¢Gilson) ‏ميثيل والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي‎ : ‏مم بالعمود) بتصفية باستخدام 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك- الماء‎ 50 x 100 «C18 AXIA ‏تم تجميع الأجزاء المحتوية على‎ .)9 :1 +- 1 :9( CH3CON ‏حمض تراي فلورو أسيتيك‎ 1 ‏المنتج المرغوب فيه والتقسيم بين محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (1 مولار داي بوتاسيوم فوسفات‎ ‏فوسفات أحادي البوتاسيوم)/أسيتات إيثيل. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل‎ / 5 ‏وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق صوديوم كبريتات‎ (x3) ‏والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على (1ي؛ 83 86 7و‎ ]4 1[]-1 2] ‏إيثوكسي -7:-((39ة)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ -”7-)812 S11 »8 - 1115 H2- ‏أوكسازين -11(8)- يل ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎ [201-22 »1- oll] ‏سبيرو‎ 0 6.5) ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد‎
مجم 768) على هيئة مادة صلبة بلورية بلون ‎fon) m/z: 747.3 (M+1)* «and‏ 6+ ,851). المتال 124 (51؛ 3ع 86 57 ‎S11 ¢E8‏ 812)-6- كلورو -4:» ‎C11‏ 12 -تراي ‎Jw‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ داي سبيرو [نافثالين -1ء 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين -7 11-2 4] أوكسازينان]-15 ”- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,8’E,11°S,12°R)-‏ ‎6-chloro-4’",11’,12’-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7°,2’’-[1,4]oxazinan]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎NN ~ a “de‏ 5 :1 الما أ ‎i‏ ‎my AN Lk‏ مكل ‎IN No Sy AR‏ ‎Lemme C0 ECF Le‏ الى سرس ‎hoo Tn‏ الها ‎Coes = Core Cores‏ ‎Ton 3‏ ‎at, oe BEAN‏ : : ب ‎Fa = hE Fy‏ ا ‎FTN © le.‏ هد رصا ‎FY No‏ ‎ond po Fi on A } Aa‏ 3 حل د ؟ تاب 5 "0 ب ‎a 3 weld‏ بست ‎SN gam ON 3 5 Sh‏ ل 1 3 2< م الخطوة ‎v‏ ‏10 0 الخطوة 1: بلي قعكثت قثت تك ‎—6—(R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7”- هيدروكسي -11؛ 2 - داي ‎iw‏ -15:- أو كسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين —1« 722:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ ¢18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد و(1ى ‎¢R3‏ قثت ‎¢E8 ¢’S7‏ 11قث ‎-6-(RI2 5‏ كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو إ[نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] قا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 23 - دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-11’,12’-dimethyl-‏ ‎15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr 0‏ ‎(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-_saene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ ‎hydroxy-11’,12’-dimethyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr aene]-7’-carbaldehyde 13,13 dioxide ‘TBME ‏مللي مول) 53519 ميثان )1 مولار في‎ 18.5 can 2.60) ‏تمت إضافة كريونات كالسيوم‎ 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1) ‏مل؛ 37.1 مللي مول) تتابعياً إلى محلول من‎ 5 ‏كلورو -7:-(1, 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11:» 12 داي ميثيل‎ -6-6812 5 [14 ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1؛‎ —HIS5 (H2- ‏-3؛ 4- داي هيدرو‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8« 16» 18 24[ تتراين]-15”-‎ ‏كلورو -7-(1؛‎ -6-)812 S11 88 ‏أون 213 13— دايوكسيد و(1 83ت 86 87ت‎ ‏داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛‎ -3 ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ —HIS 0 -13 13 ‏بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون‎ ]-24 »19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏عند 50 درجة‎ (de 6.5) ‏مللي مول) في أسيتونيتريل (44 مل)/ الماء‎ 3.71 can 2.66( ‏دايوكسيد‎ ‏لمدة 16 ساعة. تم ترشيح الملاط لإزالة أي‎ agi ‏مئوية؛ تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة‎ ‏كمية زائدة من كريونات كالسيوم؛ وتم تركيز ناتج الترشيح. تم تخفيف المادة الصلبة باستخدام‎ ‏أسيتات إيثيل (150 مل)؛ تم فصل الخليط الحليبي بالصب؛ تم تخفيف المادة الصلبة المتبقية‎ 5 ‏باستخدام داي كلورو ميثان/ كحول أيزو بروبيلي (3: 2 200 مل)؛ وتم تقسيم المواد العضوية‎ ‏مشبع )100 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ الإذابة‎ (Sle ‏المجمعة باستخدام كلوريد أمونيوم‎ ‏باستخدام كحول ميثيل؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفزغ. تم‎ ‏سيليكا؛‎ da) ‏امتصاص المنتج الخام على جل سيليكا والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آلي‎
CRG 83 1( ‏إلى 750 أسيتات إيثيل/ هبتان وزن/ 70.3 حمض أسيتيك) للحصول على‎ 70 0 -:15- ‏كلورو -7*- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)812 811 CES »7 [14 <1] ‏أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”-‎ 83 ‏كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد (396 مجم 0.631 مللي مولء 717 حصللة) و(1ق‎ - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12" داي ميثيل‎ -6-)812 ¢S11 ¢E8 87 86 5
A] ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-22 «I= ‏أوكسيو —3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ --5 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-‎ ga [14
7- كربالدهيد 013 13— دايوكسيد )0.810 1.29 مللي مول 735 حصيلة)؛ كلاهما على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون ‎(ESL +ve) m/z 627.2 )01+1(* + and‏ 115 لكل منهما. الخطوة 2: (51» 283 86» 87 ‎CE§‏ 811 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11؛ 2- داي ‎dine‏ -7”-((ميثيل أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115”- سبيرو [نافثالين -¢1 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 013 13 دايوكعيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-11°,12’-dimethyl-7’-‏ ‎((methylamino)methyl)-3,4-dihydro-2H, 15° H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~ |pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide ~~ 10‏ تم تقليب خليط من (51» 083 ‎S11 ES ST VRE‏ 812)-6- كلورو —7— هيدروكسي -11» 12 داي ‎die‏ -15:- أوكسيو ‎gh -4 B=‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8؛ 16» 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد )48 ‎cane‏ 0.077 مللي 5 مول)ء ميثان أمين هيدروكلوريد (91 ‎cane‏ 1.3 مللي ‎«(Ise‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )227 ميكرو لترء 1.30 مللي مول) في داي كلورو ميثان )383 ميكرو لتر)/كحول ميثيل )580 ميكرو لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة؛ ثم تمت إضافة صوديوم سيانو تراي هيدرو بورات )14 مجم 0.23 مللي مول). تم تقليب الملاط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان (50 مل)؛ والإضافة إلى قمع فصل؛ والغسل باستخدام 0 الماء )50 مل)؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم امتصاص المنتج الخام على جل سيليكا والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آلي ‎da)‏ سيليكاء 70 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على (51؛ قعن 6ع ‎S11 CES ST‏ 812)-6- كلورو —7— هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7”-((ميثيل أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ 5 أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16؛ 8 24[ تتراين]-15”- أون 13©» 13" دايوكسيد )14 ‎cane‏ 0.022 مللي ‎«ga‏ 729 حصيلة) على هيئة طبقة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve) m/z 642.2 (M+1)*‏ 115.
الخطوة 3: (51» ‎¢E8 ¢S7 86 ¢R3‏ 811» 812)-6- كلورو ‎C11 d=‏ 12 ستراي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ 1115 داي سبيرو [نافثالين -1 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين 07 11-2 4] أوكسازينان]-15 أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد -211,15:17-معهنرطنك-4, 3-اببطاعست-”0-477,11:,12ملط-6-(11:8,12:1ر:7:8,8ب61ب:18,3) ‎dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene-7°,2”’-[1,4Joxazinan]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ تمت إضافة سيزيوم كربونات ‎Cesium carbonate‏ )85 مجم؛ 0.26 مللي مول) إلى محلول من ‎S11 088 ¢S7 ¢R6 ¢R3 51) 0‏ 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -11» 12 داي ميقيل -7”-((ميثيل أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )14 ‎cane‏ 0.022 مللي مول) ‎ly‏ 2- داي برومو إيثان )8 ميكرو لترء 0.09 ‎Ae‏ مول) في ‎“NN‏ داي ميثيل 5 فورماميد (0.22 ‎(Je‏ عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب خليط التفاعل عند 70 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة 1- توسيل -111- إيميدازول (4.8 مجم؛ 0.022 مللي مول) وهيدريد صوديوم (760 في زبت معدني؛ 0.5 مجم؛ 0.02 مللي مول) إلى خليط التفاعل حيث تم التقليب بعد ذلك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 20 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل )50 مل)؛ والإضافة إلى قمع فصل؛ والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية؛ مشبعة (2 # 50 مل)؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي؛ والتركيز في ‎Jag‏ مفرّغ. تم امتصاص المنتج الخام على جل سيليكا والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آلي (جل سيليكاء 70 إلى 710 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على (1 3 86 7» 58 811 812)-6- كلورو -4:» 211 12 -تراي ‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو - ‎H2‏ 1115 داي سبيرو ‎Gall]‏ -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين -7”» 2::-11؛ 4] أوكسازينان]-15”- أون 13 13”- دايوكسيد (2 مجم؛ 3 ميكرو مول 714 حصيلة) على هيئة ‎cu)‏ بلون أصفر فاتح. ‎(ESL +ve) m/z 668.3 (M+1)*‏ 115.
المثال 125 ‎¢E8 57 26 <’R3 51(‏ 511» 1812:)-7”-((تيرت- بيوتيل أمينو) ميثيل)-6- كلورو - 7- هيدروكسي -11» ‎١12‏ داي ميثيل -3؛ 4- ‎gla‏ هيدرو ‎HIS (H2=‏ — سبيرو [نافثالين -1» 22--201] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24] تتراين]-15” ‎off‏ 013 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°’R,7’S,8’E, 11° S,12°R)-7’~((tert-butylamino)methyl)-6-chloro-7’-hydroxy-‏ ‎11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎gy‏ ‎res, FH L a‏ ‎mn Qe Ak‏ ‎Pa mmm 3 i 3 io‏ : } 0 § #عي أ يا اقم ‎a ; ~~ rey Kar pre‏ ‎Es Ny we‏ ود أت ‎CE Sg” No Nw Sey‏ ‎tie BG 10‏ تم تقليب محلول من (1ىي ‎¢R6 ¢R3‏ 7وث ‎—6—('R12 511 ¢E8‏ كلورو -7”- هيدروكسي -711) 12:- داي ‎iw‏ -15:- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- ‎gyn Ww‏ ([نافثالين -1ء 201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 213 13— دايوكسيد )99 مجم؛ 0.16 مللي 5 مول) و2- ميثيل برويان -2- أمين )115 ‎cana‏ 1.58 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1.6 مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.5 ساعة؛ تمت إضافة صوديوم سيانو تراي هيدرو بورات (50 مجم 3 79 0 مللي مول) وحمض أسيتيك ) 1 8 1 ميكرو لتر 3 6 1 . 3 مللي مول) 3 وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل ) 75 مل) مضاف إلى قمع فصل والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم ‎(dike‏ مشبعة (00 1 مل) ؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير ‎(le‏ والتركيز في وسط مفرغ . تم امتصاص المنتج الخام على جل سيليكا والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آألي (جل سيليكا ‘ 70 إلى 10 7 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على ) 1 ) ‎¢R6‏ ‏7؛ 58 ‎S11‏ 1812:)-7”-((تيرت- بيوتيل أمينو) ميثيل)-6- كلورو ‎T=‏ هيدروكسي - 1» 12— داي ميثيل —3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[
أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 3؛ 13-- دايوكسيد )53 مجمء 0.077 مللي مول 749 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎MS (ESL +ve) m/z 684.3 (M+1)*‏ المثال 126 بلقي ‎S11 28 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -77-(((2- هيدروكسي إيثيل)(1- ميثيل إيثيل) أمينو) ميثيل)-11» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—"H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 19~0.~6« 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3°’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-7"-(((2-hydroxyethy)(1-‏ ‎methylethyl)amino)methyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 sie‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ >7 1 ‎LR‏ ‏رط 5 0 5 ‎Ja‏ ّ رحا ً 0 ‎RQ‏ ل ‎Le‏ اليا 7 امل ل ‎od‏ ‏لكلاب ‎Core‏ ‏5 تتم تقليب محلول من ‎SII ¢E8 57 »16 »183 SI)‏ 112:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميقيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎l= GU]‏ 201-2] أوكسا [13] ثيا [1 14] ‎gh‏ أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 "= دايوكسيد )68 مجم؛ 0.11 مللي مول) و2- (أيزو بروبيل أمينو) إيثانول ‎¢Enamine, Monmouth Jet, NJ)‏ 112 مجم؛ 1.08 ‎Ake‏ ‏0 مول) في تترا هيدرو فيوران (1.1 مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 2.5 ساعة؛ تمت إضافة صوديوم سيانو تراي هيدرو بورات (34 ‎Ale 0.54 cane‏ مول) وحمض أسيتيك (0.1 ‎«Je‏ 2.2 مللي مول)»؛ وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل )75 مل)؛ مضاف إلى قمع فصل؛ والغسل باستخدام بيكريونات صوديوم ‎ile‏ مشبعة )100 مل)؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق صوديوم كبربتات
غير مائي؛ والتركيز في وسط ‎fie‏ تم امتصاص المنتج الخام على جل سيليكا والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آلي ‎da)‏ سيليكاء 70 إلى 78 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على ‎«S1)‏ قت ‎¢R6‏ لوث ‎—6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7:- هيدروكسي -77-(((2- هيدروكسي إيثيل)(1- ميثيل إيثيل) أمينو) ميثيل)-11:» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2- 5‏ سبيرو [نافثالين -1 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد )20 مجم؛ 0.028 مللي ‎(Je‏ 726 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض ‎MS ٠‏ ‎(ESI, +ve) m/z 714.2 (M+1)*‏ المثال 127 ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 «S1) 10‏ كلورو ‎C11-‏ 12:- داي ميثيل -4::-(1- ميثيل إيتيل)-3؛ 4 داي هيدرو ‎—HI15 H2—‏ داي سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 4 تتراين 07 11-2 4] أوكسازينان]-15- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°R,7’S,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-11’,12’-dimethyl-4"’-(1-methylethyl)-3.4-‏ ‎dihydro-2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7°,2’’-[1,4]oxazinan]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ احم 0 ‎i eA‏ ‎oo TUN‏ ‎SA . ln‏ - صا ‎Then‏ ص ‎The A‏ ‎Os‏ حي قط ‎Goat‏ خضو لك نا اانا تسا تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 في زبت معدني؛ 3 ‎cone‏ 0.07 مللي مول) إلى محلول من ‎«S1) 20‏ قث ‎S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6‏ 2 ))-6- كلورو -7:- هيدروكسي -77-(((2- هيدروكسي إيثيل)(1- ميثيل إيثيل) أمينو) ميثيل)-11:» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HI5 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (17 مجم؛ 0.024 مللي ‎(Use‏ و1- توسيل -111- إيميدازول )6.9 مجم؛ 0.031 مللي
مول) في تترا هيدرو فيوران (0.24 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية؛ تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل (75 مل)؛ مضاف إلى قمع فصل؛ والغسل باستخدام كلوريد أمونيوم ‎Sle‏ مشبع )100 مل)؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائيء والتركيز في وسط مفرّغ. تم تحميل محلول من المنتج الخام في داي كلورو ميثان على العمود والتنقية عن طريق كروماتوجراف ومضي آلي (جل سيليكاء 0 إلى 76 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على بلي قث ‎¢R6‏ 7وث ‎¢E8‏ ‏1» 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -7:4-(1- ميثيل إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115" داي سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين -7:» 72-]1 4[ 0 أوكسازينان]-15”- أون ‎C13‏ 13— دايوكسيد )6 مجم؛ 9 ميكرو مول 736 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESI, +ve) m/z: 696.3 (M+1)+‏ 115. المثال 128 ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 112 1115 ‎gla‏ سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] 5 داي ‎hi‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24] تتراين ‎T=‏ ‏11-5 3] أوكسازوليدين]-2””» 15 داييون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,2’’H, 15" H-‏ ‎dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aene-7’,5"’-[1,3]oxazolidine]-2”’,15’-dione 13’,13’-dioxide ~~ 20‏ أو ‎¢R6 <R3 Sl)‏ 7و ‎S11 CES‏ 812)-6- كلورو -11» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 112 5- داي ‎gpm wu‏ [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تتراين -7» 75-]1< 3[ أوكسازوليدين]-2ت 5-”- داييون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12°R)-6-‏ ‎chloro-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,2>°H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7’,5"’-[1,3]oxazolidine]-2"’,15’-dione 13°,13’-dioxide‏
عل ‎Yr‏ ; ‎CRT‏ 8 مع ا 8 ‎EN‏ ل مان يار ‎AN‏ اه ركان ا لحن اط هب ايان ‎A‏ ادا ‎CAL =e‏ 3 ليل 0 اا سا ب = ‎id‏ ‎Fon‏ ب ب 0 ‎Sy‏ يلم 8 2 ‎Fy AR Ny‏ ‎dee‏ .لاسر ‎we Ned eR Ee 0 Nay‏ ‎come OA NOY TY Mr‏ أت أ سيا يدا ‎PCAN‏ ‏الخطوة 1: ميقيل ‎¢’R3 «S1))‏ قثت ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11-‏ 12 داي ميثيل -013 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18< 24] تتراين]-7”- يل) أسيتات وميثيل ((51 3 مع ‎—6—('R12 ¢S11 <E8 ¢’S7‏ كلورو -7”- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل -213؛ 3- دايوكسيدو -15”- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22 أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 18« 24[ تتراين]-77”- يل) أسيتات ‎methyl ((15,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-‏ ‎hydroxy-11°,12’-dimethyl-13’,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene- 0‏ -1,22° ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎methyl ((1S,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy- gaen]-7’-yl)acetate‏ ‎11°,12’-dimethyl-13’,13’-dioxido-15-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15‏ ‎aen]-7’-yl)acetate‏ ‏تمت إضافة محلول من ميثيل أسيتات )0.172 مل» 2.17 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1 ‎(Je‏ بالتقطير إلى محلول مقلّب من ليثيوم داي أيزو بروييل أميد (1.0 مولار من المحلول في هكسانات/ تترا هيدرو فيوران» 2.17 مل؛ 2.17 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎(del)‏ عند - 0 78 درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند -8 7 درجة مثوية لمدة 0.5 ساعة قبل إضافة محلول من (51؛ ‎S11 ¢E8 ¢R6 <R3‏ 212©)-6- كلورو -11» 12 ‎Je gla‏ -3؛ 4- ‎gh‏ ‏هيدرو -112» ‎—H15 CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا
تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18» 24[ تتراين]-7؛ 15— داييون 13 13”- دايوكسيد )216 ‎ane‏ 0.362 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (2 ‎(Je‏ ببطء عن طريق حقنة. تم تقليب خليط التفاعل عند -78 درجة ‎gia‏ لمدة 1.5 ساعة قبل السماح بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد باستخدام الماء (15 مل). تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (25 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام 1 مولار حمض هيدروكلوريك مائي (15 مل)؛ والغسل باستخدام براين (15 ‎(do‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم» والترشيح؛ والتركيز في وسط مفزغ للحصول على خليط خام من ميقيل ‎«S1))‏ قث ‎¢E8 ¢R7 ¢RO6‏ 1» 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل -13» 13 = دايوكسيدو -15— أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-7”- يل) أسيتات وميثيل ((51» 83 86 87 88 ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو - 7- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل ‎C13‏ 13" دايوكسيدو 15 أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18( 24[ تتراين]-7”- يل) أسيتات )246 5 مجم؛ 0.366 مللي مول؛ 101 # حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر حيث تم الاستخدام مباشرةً في الخطوة التالية. ‎‘MS (ESI, +ve ion) m/z 671.3 (M+H)*‏ الخطوة 2: حمض ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢’R6 ¢’R3 (S1))‏ 112:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل -13» 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18« 24] تتراين]-7”- يل) أسيتيك وحمض ((51؛ 83 ‎¢S7 »6‏ 88 5811 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل -13ن؛ 3 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ‎La‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16؛ 18< 24] تترلين]-7”- يل) أسيتيك ‎((1S,3’R,6’'R,7’R,8’E,11S,12’R)-6-chloro-7>-hydroxy-‏ 11°,12’-dimethyl-13’,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22- 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 [6 ((1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-11’,12’- saen]-7’-yl)acetic acid
‎dimethyl-13’,13’-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-7’-ylacetic acid‏ تمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد ‎Lithium hydroxide‏ )2.0 مولار ‎Ale‏ ¢ 0.453 مل؛ 0.905 مللي مول) إلى محلول مقلّب من ميثيل )81 83ت ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو - 7- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل -13» 713 دايوكسيدو -15”- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-7”- يل) أسيتات وميثيل ‎S11 88 ST ¢R6 83 »51((‏ 1812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي 0 ميثيل -13؛ 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين - 1 -201] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7”- يل) أسيتات (243 مجم» 0.362 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (7 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (30 مل) والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام 5 أسيتات إيثيل )50 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ‎«(Je‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح. والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية ‎Chromatographic purification‏ للمادة المتبقية (جل سيليكاء؛ 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل مع 3 حمض أسيتيك كمادة تعديل في هبتان) للحصول على المنتج المرغوب فيه الملوث باستخدام حمض أسيتيك. تمت معالجة المنتج المفصول أزيوتروبياً باستخدام تولوين للحصول على خليط من 0 حمض ((51؛ ‎¢R3‏ 6ت ‎¢E8 ¢'R7‏ 511 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي ‎Cl11=‏ ‎gh 2‏ ميثيل -13؛ 13" دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7”- يل) أسيتيك وحمض ((1ي 83ت 6ت ‎ST‏ ‎ES‏ 511 812)-6- كلورو -7:- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل =¢13 13- 5 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكونا ]8( 16 18( 24[ تتراين]-7”- يل) أسيتيك )66 مجم؛ 0.100 مللي مول؛ 27.7 7 حصيلة) على هيئة ‎sale‏
صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve ion) m/z 657.2 (M+H)*‏ 115. الخطوة 3: ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -11» 712 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎gla HIS 142 (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18( 24] تتراين -7© 11:5 3] أوكسازوليدين]-2”» 15 داييون 213 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,2""H, 15’ H-‏ ‎dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎¢R6 ¢R3 Sl) i aene-7°,57-[1,3]oxazolidine]-2",15’-dione 13’,13’-dioxide‏ 7و ‎S11 088 0‏ 812)-6- كلورو -11» 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 112 5- داي سييرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين -7ن 11-75 3] أوكسازوليدين]-2””» 15 داييون 13 13" دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-‏ ‎chloro-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,2°"H, 15’ H-dispiro[naphthalenc-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aene-7,5”-[1,3]oxazolidine]-2"*,15’-dione 13°13 -dioxide‏ تم إرجاع خليط من) حمض ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 (S1))‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 712 داي ‎dine‏ -¢13 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو 0 ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7”- يل أسيتيك وحمض ‎S11 088 57 ¢R6 ¢R3 »51((‏ 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -11» 12 داي ‎Jie‏ -13» 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين - 1« -201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”- يل) أسيتيك )66 ‎cone‏ 0.100 مللي مول)؛ تراي إيثيل 5 أمين (0.031 ‎«Je‏ 0.221 مللي مول)» وداي فينيل فوسفوريل أزيد )0.024 مل 0.110 مللي مول) في تيرت- بيوتانول (2 ‎(de‏ لمدة 2.5 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفزغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل مع 70.3 حمض أسيتيك كمادة تعديل في هبتان) للحصول على (آي ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏
2--6- كلورو -11» 12 داي ميقيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 112 1115 داي سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] ‎cobs‏ -7» 11-5( 3] أوكسازوليدين]-2ت 5- داييون 13 13— دايوكسيد أو بآ ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 <'R3‏ 812:)-6- كلورو -¢11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 112 ‎HIS‏ داي سبيرو ‎l= GU]‏ 201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين -7» 11-5( 3] أوكسازوليدين]-2””» 15 داييون ‎C13‏ ‏3 1 ’= دايوكسيد (30 مجم؛ 0.046 مللي مول ¢ 7 45 7 حصيلة) على هيئة ‎al a sala‏ بلون أبيض.٠ ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 654.2 (M+H)*‏ المثال 138 ‎S11 088 ¢R7 ¢R6 <'R3 «S1)‏ 1812:)-4””- بنزيل -6- كلورو -11» 712= داي ‎Hise‏ ‏-3 4- داي هيدرو ‎—HIS5 H2-‏ داي سبيرو [نافثالين —¢1 22-]20[ ‎Sl‏ [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا ]8< 16< 18 24[ تتراين - ‎oT‏ 11-2 4] أوكازينان]-15 أون 213 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-4"’-benzyl-6-chloro-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 5‏ ‎2H,15’H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene-7°,2’’-[1,4]oxazinan]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎a‏ ‎Se HN‏ ‎oe NE : Seon‏ ل يا .8 ولا , ‎S50‏ 8 ‎ae — $7 fl ne‏ حا 3 لهت ‎oY SN‏ ادا ‎GT‏ كا رصي لسر ‎de eT a AEE Tahal eg‏ مين ‎Fe rene Sn A‏ ‎CD HB CX 8‏ الخطوة ‎CX NEC‏ ‎[J‏ ‏لط ‏امب ل الح ‎Fy AR‏ — ‎A 8 a :‏ برس م ا ث2 * ‎TE‏ لليف تآ 0 الخطوة 1: ‎SI)‏ قثت قات بعت ‎=6—(RI12 S11 ¢E8‏ كلورو -7:- هيدروكسي -7—
(((2- هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل)-11» 712 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سييرو [نافثالين =« 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R.6’'R.,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-7"-(((2-‏ ‎hydroxyethyl)amino)methyl)-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8.16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ تم تقليب خليط من ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 186 ¢’R3 (S1)‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ — هيدروكسي ‎die gh 12 »:11- 0‏ -15:- أوكسيو -3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو -112- ‎gyn ww‏ [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا [13] ‎Ws‏ [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 - دايوكسيد )199 مجم 0.317 مللي مول) و2- أمينو إيثانول )322 ‎(Ale 5.27 cane‏ مول) في داي كلورو ميثان )6 مل) لمدة 0 دقيقة قبل إضافة حمض أسيتيك )0.366 مل؛ 6.35 ‎(Use (Ae‏ وصوديوم سيانو بورو هيدريد (59.8 مجم؛ 0.952 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (40 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (50 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )30 ‎(Jo‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 70 إلى 710 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) 0 للحصول على (51 3ع ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7:- هيدروكسي - 7-(((2- هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل)-11”» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سييرو [نافثالين =« 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد )115 ‎Me 0.171 cane‏ مول؛ 753.9 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. ‎(ESL, +ve ion) m/z 672.2 (M+H)* 5‏ 115. الخطوة 2: ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 «S1)‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل 3( 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ — داي سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1
14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18( 24] تتراين - 7» 11-2 4] أوكازينان]-15”- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15" H-‏ ‎dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]tetr 5‏ aene-7’,2""-[1,4]oxazinan]-15’-one 13,13 -dioxide ‏معدني؛ 20.5 مجم؛ 0.513 مللي مول) إلى‎ cu) ‏تمت إضافة هيدربد صوديوم )160 تشتت في‎ - ‏كلورو -7”- هيدروكسي‎ -6-)812 811 858 ¢R7 ¢R6 83 ‏من (51؛‎ loo ‏معلق‎ ‏هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل)-11”» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛‎ -2(((-7
‎—HIS 0‏ سبيرو [نافثالين ‎«d=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي ‎BE‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18« 24] تتراين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد (115 مجم» 0.171 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (5 مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة قبل التبريد إلى 0 درجة مئوية؛ يلي ذلك إضافة 1-(م- تولوين سلفونيل) إيميدازول (38.0 مجم 0.171 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة ‎Lge‏
‏15 لمدة 5 ساعات. تم ‎sled]‏ خليط التفاعل بامستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشضبع )20 ‎(Je‏ ‏والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )20 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎Eke‏ تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 710 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على ‎¢'R3 Sl)‏ قثت ‎S11 28 ¢R7‏ 1812)-6- كلورو -11؛
‎١12 0‏ داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 داي سييرو [نافثالين ‎l=‏ 22--[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18« 24] تترلين -7» 11-72( 4] أوكسازبنان]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )67 مجم؛ 2 مللي مول» 760 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+H)*‏ 654.2.
‏5 الخطوة 3: (1ق 3ع 6ع ‎—74=('R12 S11 88 ¢R7‏ بنزيل -6- كلورو -¢11 12:- داي ميثيل 3 4- ‎slo‏ هيدرو -112» 1115" داي سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8 16 18 24[
تتراين -7» 02( 4] أوكسازينان]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-4""-benzyl-6-chloro-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene-7°,2"’-[1,4]oxazinan]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ تم خلط ‎S11 E8 ¢R7 ¢R6 83 (Sl)‏ 812)-6- كلورو -11» 12 = داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115" ‎slo‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين ‎T=‏ ‏11-2( 4] أوكسازينان]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد )17 مجم؛ 0.026 ‎Ale‏ مول)؛ 0 (برومو ميثيل) بنزين (3.40 ميكرو لترء 0.029 مللي مول)؛ وتراي إيثيل أمين (7.95 ميكرو لترء 0.057 ‎Ale‏ مول) في أسيتونيتريل )0.25 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (10 ‎(Je‏ ‏والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (15 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )10 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 710 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على ‎¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 SI)‏ 511 4-1212 ””- بنزيل -6- كلورو 11-7 712- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ داي ‎gym uw‏ إنافثالين ‎l=‏ ‏201-2] أوكسا [13] ‎Ws‏ [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين -7» 7:2-[1» 4] أوكسازينان]-15”- أون 13 13- 0 دايوكسيد (9 مجم؛ 0.012 مللي مول؛ 747 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎MS‏ ‎+ve ion) m/z 744.3 (M+H)*‏ ,881). المثال 151 ‎S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 83 »51(‏ 812)-6- كلورو -77-(2- ميثوكسي ‎C11( Ss)‏ 12— داي ميثيل -77-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)- 5 3 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-(2-methoxyethoxy)-‏ ‎-dimethyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethy1)-3,4-‏ ’117,12
‎dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 [6‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ أب ‎oH [3 i‏ 3[ اماي 8 ‎A oi‏ 8 ب ا 5 )> ‎BTR‏ ا تا 0 ب رحسب ير م د ‎Uda‏ م ‎tn A‏ سر هيا امختطوة + £20 ‎it A u‏ ¥ _ 0 ‎Oye ONO vs‏ الات ‎i‏ ب ‎th‏ 3 تت يي ‎LAE LAR‏ ‎Ne wd i”‏ ال ‎“re a‏ ‎RN a RY‏ اح ‎ry AN mm ey AN‏ — ‎BRA AL eg Ane TE wl Nm A TE‏ 4 لي 0 5 8 ‎CX J‏ § ا اي ب > ‎Sas,‏ ‎Ty >‏ ان ‎my SX‏ ‎dn A‏ 9 لاي ‎Nott‏ ‏5 الخطوة 1: ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢'R3 «S1)‏ 812:)-6- كلورو -7:-(1؛ 3- داي ثيان - 2- يل)-77-(2- ‎Si‏ إينؤكسي)- 1 12 -”- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112؛ 5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-(1,3-dithian-2-y1)-7-(2-‏ ‎methoxyethoxy)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ إلى محلول من ‎=6-(R12 S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو =1)="7 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎“HIS GH2-‏ سبيرو [نافتالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (460 مجم « 0.641 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )8 مل) تمت إضافة هيدريد صوديوم» 0 تشتت في ‎cu)‏ معدني (679 ‎Ale 19.24 cane‏ مول) في أجزاء. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد
ذلك عند درجة حرارة الغرفة تحت نيتروجين لمدة 10 دقئاق؛ ثم تمت إضافة 2- برومو إيثيل ميثيل إيثر (1.809 مل؛ 19.24 مللي مول). ثم تم ‎Calis‏ الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع (150 ‎(de‏ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 200 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎(Shs Ja)‏ 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎¢R3 «S1)‏ قث 7و قث ‎—(R12 ¢S11‏ 6> كلورو -7:-(1, 3- داي ثيان -2- يل)-7-(2- ميتوكسي إينوكسي)-11 12 داي ‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]- ‎١15 0‏ أون 13 13" دايوكسيد (391 مجم؛ 0.504 مللي مول 79 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 699.2, 755.3 (M+H)+‏ الخطوة 2: ‎S11 288 087 86 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -7:-(2- ميثوكسي إيتوكسي)-11» 12”- داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] 5 بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد ‎C13‏ 13 دايوكسعيد ‎(18,3’R,6'R,7’S 8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-(2-methoxyethoxy)-11°,12’-dimethyl-15’-‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ 0 محلول من (81» 183» ‎S11 CES ST R6‏ 812)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-77-(2- ميثوكسي إيثوكسي)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12 5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد )391 ‎Ale 0.504 cane‏ مول) في أسيتونيتريل (10 مل) والماء (2.500 مل) تمت 5 إضافة يوديد ميثيل (0.313 مل؛ 5.04 ‎Ale‏ مول) ‎cling‏ كالسيوم (252 مجم؛ 2.52 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 50 درجة مئوية لمدة 14 ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 100 مل). ثم تم تجفيف نواتج
الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز في وسط مفرغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎S11 288 ¢’S7 ¢R6 83 »51(‏ 812)-6- كلورو -7:-(2- ميثوكسي إيثوكسي)-11”؛ ‎dine gla 2‏ -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد (233 ‎cane‏ 0.340 مللي مول» 67.4 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 685.3 (M+H)*‏ الخطوة 3: 2- ميثيل -2- بروياتيل (82)-2-((ززبلىي ‎¢R3‏ فكت ‎¢E8 ¢’S7‏ 511 6-2- كلورو -7:-(2- ميثوكسي إيثوكسي)-11 12 داي ‎C13 dine‏ 13- 0 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات ‎2-methyl-2-propanyl‏ ‎(2R)-2-((((18,3°’R,6’R,7’S,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-(2-methoxyethoxy)-11°,12’-‏ ‎dimethyl-13’,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]tetr 5‏ ‎aen]-7’-yl)methyl)amino)methyl)- 1-piperidinecarboxylate‏ تم تقليب محلول من ‎S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ 812)-6- كلورو -7:-(2- ميثوكسي ‎OTT (mS)‏ 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 0 24-] بنتاكونا [8» 16 18» 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 دايوكسيد )55 مجم؛ 0 مللي ‎(Use‏ و(8)-تيرت- بيوتيل 2-(أمينو ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات )172 مجم؛ 0.803 ‎(Ale‏ مول) في 1 2- داي كلورو إيثان )0.8 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )0.059 مل؛ 0.401 مللي مول) إلى الخليط وتم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم تخفيف الخليط 5 باستخدام كحول ميثيل (5 ‎(Je‏ وتمت إضافة جل سيليكا. تم تركيز الخليط والتجفيف في وسط مفزغ. ثم تمت تنقية الخليط الصلب بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف (تحميل صلب»؛ 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على 2- ميثيل -2- برويانيل (82)-2-(((((51؛
3 » 6ع ‎ST‏ 088 05811 1812)-6- كلورو -77-(2- ميثوكسي إيثوكسي)-11 12- ‎la‏ ميثيل -13» 13”- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات (64 مجم؛ 0.072 مللي مول؛ 90 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎MS‏ ‎+ve ion) m/z 883.5 (M+H)*‏ ,851). الخطوة 4: (51» ‎¢S11 ¢E8 87 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7-(2- ميثوكسي إيتؤكسي)-11» 12" داي ميقيل -7-((((82)-2- بيبريدينيل ميثيل) أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115 سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎gla‏ آزا ‎bin‏ ‏0 سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 13”؛ 3-- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-(2-methoxyethoxy)-117,12"-‏ ‎dimethyl-7’-((((2R)-2-piperidinylmethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H,15"H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15-one 13°,13’-dioxide 5‏ إلى محلول من 2- ميثيل -2- بروياتيل ‎¢R3 «S1)))))=2-(R2)‏ فى ‎S11 CES ¢S7‏ 6-2 كلورو -7:-(2- ميثوؤكسي إثوكسي)-11* 12 داي ‎dis‏ -13 13- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 0 24 تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات )58 ‎cane‏ 0.066 مللي مول) في داي كلورو ميثان )0.5 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (0.098 ‎«Je‏ 1.3 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية وإضافة ‎«Je 0.457( iProNet‏ 2.63 مللي مول) يلي ذلك ‎ol‏ 2- داي برومو إيثان )0.023 مل» 0.263 مللي مول) ‎=N Ns‏ داي ميثيل أسيتاميد (0.1 مل). ثم تم تقليب الخليط 5 الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 72 ساعة وعند 50 درجة ‎Augie‏ لمدة 1 ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ وتنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎¢R6 ¢R3 Sl)‏ 57 288 811 812)-6- كلورو -7:-(2-
ميثوكسي إيثوكسي)-011» 12 داي ميثيل -77-((((82)-2- بيبريدينيل ميثيل) أمينو) ميثيل)- 3 4- داي هيدرو -12» 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد على هيئة زبت بلا لون؛ حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية. ‎MS (ESI,‏ ‎ve ion) m/z 783.3 (M+H)* 5‏ الخطوة 5: ‎S11 288 087 86 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -7:-(2- ميثوكسي إيتوكسي)-11» 12— داي ميثيل -77-((9عله)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1 ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] 0 تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,8’E,11’S,12°R)-6-chloro-7’-(2-‏ ‎methoxyethoxy)-117,12’-dimethyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15° H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ إلى محلول من (51» ‎S11 88 57 »186 ¢R3‏ 812)-6- كلورو ~2)="7= ميثوكسي إيؤكسي)-11» ‎١12‏ داي ميثيل -7-((((82)-2- بيبريدينيل ميثيل) أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏13— دايوكسيد (51.4 ‎cane‏ 0.066 مللي مول) في 7 17- داي ميثيل أسيتاميد (0.4 مل) تمت 0 إضافة ‎iPraNet‏ )0.057 ملء 0.328 مللي مول) و1 2- داي برومو إيثان (0.028 مل؛ 8 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة 1؛ 2- داي برومو إيثان )0.2 ‎(de‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة ثمن عند 55 درجة مئوية لمدة 72 ساعة. تم تنقية الخليط بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف (70 إلى 710 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على ‎S1)‏ قثت ‎CRO‏ ‎S11 088 087 5‏ 812)-6- كلورو -77-(2- ميثوكسي إيثوكسي)-11» 12 داي ميثيل - 7-((289)- أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 2-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—"H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو
]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد )7 1 مجم ¢ 1 02 . 0 مللي مول ¢ 0 32 7 حصيلة) على هيئة ‎la sala‏ بلون أصفر فاتح ‎.MS (ESI, +ve ion) m/z 809.2 (M+H)* ٠‏ المثال 154 ‎«S1) 5‏ قعك ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -7:- ميثوكسي -11» 712 داي ميثيل ‎—3-(aR)))—7-‏ أوكسيو أوكتا هيدرو -142- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]- 5- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-‏ ‎11°,12’-dimethyl-7’-(((9aR)-3-oxooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4- 0‏ ‎dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎(ix Ci‏ 2 ‎at Sv }‏ ييا ‎ok 5 aa No Yo‏ ايع 5 ‎LE‏ 2 الا 5 ا حا ايا الخطوة * ملح ‎seis Pa A‏ ملح ‎Fy A‏ ‎Bd‏ ألمي 3 ا الخطرة حيري الى ملي لأس هحصلا ‎X I 8 CX 0 I ph A & (xX bd 3 v‏ { ‎CT‏ ‏> حي ات ‎NN‏ ل هم ما اللي كس هسل ‎TE‏ ‎wu‏ ل | 4 0 ‎gE‏ قا ‎Jie -2 :1 shall 5‏ -2- برويائيل (82)-2-((ززباى ‎¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3‏ 11قث 2 -6- كلورو = ميثوكسي 0117 12" داي ميثيل ‎C13‏ 13*- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] 17 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميهل)-1- بيبريدين كريوكسيلات ‎2-methyl-2-propanyl (2R)-2-‏ ‎(((((1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-13°,13’- 0‏ ‎dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏
‎aen]-7’-yl)methyl)amino)methyl)- 1-piperidinecarboxylate‏ إلى محلول من ‎S11 ¢E8 ¢’R7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ ميثوكسي - 1» 12— داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22— ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13© 13— دايوكسيد )44 ‎cane‏ 0.069 مللي مول) في 1 - داي كلورو إيثان (1 ‎(Jo‏ تمت إضافة (8)-تيرت- بيوتيل 2- (أمينو ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات )147 ‎cane‏ 0.686 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (73 ‎cane‏ 0.343 ‎Ale‏ مول) في أجزاء. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ‎1d‏ ‏0 "تم تنقية الخليط بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف (70 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) لتوفير 2- ميقيل -2- بروبائيل (82)-2-(((((1ي قي ‎¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 11 2--6- كلورو -7”- ميثوكسي -011» 12 داي ميثيل =13 13" دايوكسيدو -15:- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات )57.6 مجم؛ 0.069 ‎Ae‏ مولء 100 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية. ‎MS‏ ‎(ESI, +ve ion) m/z 839.4 (M+H)*‏ الخطوة 2: 2- ميثيل -2- برويائيل (82)-2-(((كلورو أسيتيل)(((1ي ‎¢R3‏ قم ‎CE8 ¢R7‏ 1» 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12— داي ميثيل -13» 13”- دايوكسيدو - ‎١15 0‏ أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 200-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎ga [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 7- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات ‎2-methyl-2-propanyl (2R)-2-‏ ‎(((chloroacetyl)(((1S,3’R,6’R,7’R,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11°,12’-‏ ‎dimethyl-13’,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aen]-7’-yl)methyl)amino)methyl)- 1-piperidinecarboxylate‏ إلى محلول من 2- ميقيل -2- برويائيل (82)-2-(((((1ق قث ‎S11 CE8 ¢R7 ¢R6‏ 2--6- كلورو -7”- ميثوكسي -011» 12 داي ميثيل =13 13" دايوكسيدو -15:-
أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كربوكسيلات (57.6 ‎cane‏ 0.069 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1.5 مل) عند -78 درجة مئوية تحت نيتروجين تمت إضافة كلورو أسيتيل كلوريد (10.92 ميكرو لترء 0.137 مللي مول) يلي ذلك ‎iPrNet‏ )0.036 مل؛ 0.206 مللي مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند -78 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة كلورو أسيتيل كلوريد (0.022 ‎(Je‏ وتم تقليب الخليط عند -25 درجة مئوية لمدة 1 ساعة والوضع في مجمد -20 درجة ‎gis‏ لمدة 16 ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام كحول ميثيل (2 ‎(de‏ والتركيز في وسط مفرّغ. تنقية كروماتوجرافية (جل سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول 0 على 2- ميثيل -2- بروياتيل (82)-2-(((كلورو أسيتيل)((بلي قث ‎¢R7 ¢R6‏ 88 1» 812)-6- كلورو ‎T=‏ = ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو - 5- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]- 7- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كريوكسيلات (62.8 ‎cane‏ 0.069 مللي مول» 100 5 7 حصللة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. 939.2 ,937.3 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z‏ ‎.(M+Na)*‏ ‏الخطوة 3: (51» 83 ‎S11 CE8 ¢R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو =7— ميثوكسي ‎C11=‏ ‏2- داي ميثيل -77-(((089)-3- أوكسيو أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115 سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين])-15”- أون 213 13- دايوكسسيد ‎(1S.3°R.6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7-‏ ‎methoxy-11",12’-dimethyl-7’-(((9aR)-3-oxooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-‏ ‎yhmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide ~~ 25‏ إلى محلول من 2- ميقيل -2- برويائيل (82)-2-(((كلورو أسيتيل)(((1ي قثت مث ‎CR7‏ ‎S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7*- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل =¢13 13-
دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل) أمينو) ميثيل)-1- بيبريدين كربوكسيلات )61.8 مجم 0.067 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1 ‎(Uo‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (0.251 ‎«Je‏ 3.37 مللي مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية وإضافة ‎iPrNEt‏ )0.704 مل؛ 4.05 ‎(Ale‏ مول) بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. تم ‎dans‏ الخليط بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف (70 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) يلي ذلك كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة تحضيري (عمود 018 ‎Phenomenex Gemini‏ 30150 مم؛ 710 إلى 0 7100 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في أسيتونيتريل /الماء) للحصول على منتج مرغوب فيه في محلول من أسيتونيتريل /الماء 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك. تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 7 باستخدام محلول منظم (فوسفات أحادي البوتاسيوم/ داي بوتاسيوم فوسفات) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 10 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ‎(Cal‏ ‏والتجفيف (صوديوم كبريتات)؛ والتركيز؛ والتجفيف في وسط مفرّغ لتوفير ‎¢RO ¢R3 SI)‏ نات 5 0288 0511 812)-6- كلورو -7”- ‎Sse‏ -011 12 داي ميثيل -7:-(((89)-3- أوكسيو أوكتا هيدرو -112- ‎[a2 »1[ sam‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو - ‎—"H15 H2‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722 أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (33 ‎cane‏ 0.042 مللي ‎se‏ 62.8 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل 0 للاسمرار. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 779.3 (M+H)*‏ الأمثلة 176 5 177 (لي ‎S11 88 ¢'S7 86 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي ‎C11 «N (N=‏ 12- تترا ‎di‏ -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين =¢1 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 5 24] تتراين]- 7”-كريوكساميد 13 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R,6'R,7’S.8E,11°S,12°R)-6-‏ ‎chloro-7’-methoxy-N,N, 11°,12’-tetramethyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎¢’R3 «S1) 5 aene]-7’-carboxamide 13’,13’-dioxide‏ قث تك ‎—6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7- ميثوكسي ‎O11 (N (N=‏ 12 5 ميثيل 15 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww -2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”-كريوكساميد 13 323- دايوكسيد -’12 ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-N,N,11°‏ tetramethyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aene]-7’-carboxamide 13°,13’-dioxide i fi 1 ‏لع‎ ‎5 Hg, 5 FEE SRE ‏اذ( عه مل ل د‎ RA ‏ها‎ ‎Sdn ‏فصوا صل‎ Set A ‏سار‎ ress : AY I hid x ‏جلا‎ 5 NN ¥ or ji Hy ‏ايسا‎ Sei” Ce Set’ Hy st? 0 0 ‏ب‎ i AS 5 > By 7 il, ‏م‎ 1: Aa
NAN ‏حر دمح‎ NA
Nag ‏لاض‎ MS ‏لاسر ولا‎ a AL Se ‏اوعض ات‎ OV YE
A ‏لتقي يسا‎ RN ‏حمسا‎ Eg
Pe nd 17+ ‏الفمثشل‎ ‎FRAY sa EA sas ‏كلورو -11» 712= داي ميثيل‎ -6-)812 ¢S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3 «S1) ‏الخطوة 1: حمض‎ ]20[-:22 ¢1- ‏أو كسيو -7:- ميثوكسي -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو إنافثالين‎ -:15- ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛‎ gla ]14 »1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ (1S3’RERSEITS,12R)-6 ‏تتراين]-7”- كريوكسيليك 13 13— دايوكسيد‎ [24 »8 chloro-11’,12’-dimethyl-15’-0x0-7’-methyoxy-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene- 5 1,22°-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aene]-7’-carboxylic acid 13°,13’-dioxide —6—('R12 S11 ¢E8 ¢R6 ‏ع‎ «S1) ‏إلى دورق مستدير القاع سعة 15 مل تمت إضافة‎ -112- ‏كلورو -11©» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -7*- ميثوكسي -3؛ 4- داي هيدرو‎ 0 3~14.7.2.0] ‏سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو‎
19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16« 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 213 13— دايوكسيد (18 مجم؛ 0.028 مللي مول؛ خليط من اثنين إيبيمير) و2- ميثيل -2- بيوتين )149 ميكرو لترء 4 مللي مول) في تيرت- بيوتائول (281 ميكرو لتر) والماء (281 ميكرو لتر). تمت إضافة بوتاسيوم فوسفات أحادي القاحدة )2 38 ‎(ade‏ 1 028 مللي مول) وكلوريد صوديوم )4 25 مجم 0281 مللي مول) إلى المحلول ‎٠‏ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎I‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام و140250 مشبع (5 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان ‎10x 3)‏ مل). تم غسل ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام كلوريد صوديوم مشبع (10 مل) والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز في وسط ‎fie‏ للحصول على مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. تم استخدام المادة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎MS‏ ‎(BSL, +ve ion) m/z 657.2 M+H)* 10‏ الخطوة 2: ‎¢’R3 SI)‏ فكت ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ كلورو -7”- ميثوكسي ‎(N (N=‏ 1 12 تترا ميثيل -15”- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -142- سبيرو [نافثالين =( 22*- ]20[ أوكسا [13] ‎Wi‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8؛ 16« 8ل 24[ تتراين]- 7 ‎La Wl WS ny‏ ¢13 13- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-N,N,11°,12’-tetramethyl-15>- 5‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎¢’R3 «S1) 5 aene]-7’-carboxamide 13’,13’-dioxide‏ قث تك ‎—6—('R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7- ميثوكسي ‎O11 (N (N=‏ 12 تترا ميثيل 15 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww -H2 0‏ [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0,» 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”-كريوكساميد 13 323- دايوكسيد -’12 ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-N,N,11°‏ ‎tetramethyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene]-7’-carboxamide 13°,13’-dioxide 5‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 5 مل تمت إضافة حمض ‎¢’'R3 «S1)‏ قت ‎—('R12 S11 ¢E8‏ 6 كلورو -11» 12 داي ميثيل -15- أوكسيو -7- ميثوكسي -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww -2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو
]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18( 24] تتراين]-7”- كريوكيليك ‎C13‏ ‏3 دايوكسيد )13 ‎cone‏ 0.020 مللي مول؛ خليط من اثنين إيبيمير) وداي إيثيل أمين (2 مولار في تترا هيدرو فيوران»؛ 39.6 ميكرو لترء 0.079 مللي مول) في داي كلورو ميثان (396 ميكرو لتر). تمت إضافة حمض 1- برويان فوسفونيك حلقي أنهيدريد (50 7 بالوزن محلول في أسيتات إيثيلء 62.9 ميكرو ¢ 099. 0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخد ام بيكريونات صوديوم — ) 5 ‎Je‏ ( والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 10 مل). تم تركيز الطبقة العضوية. تم تنقية المادة الخام مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري للحصول على منتجين. تم تعيين القمة الأولى المجمعة لتكون المثال 176 وتم تعيين القمة الثانية لتكون المثال 177. ‎MS‏ ‎+ve ion) m/z 684.2 4411(* 0‏ ,851 لكل من الأيزومرين. الأمثظة 193 و213 (51؛ ‎¢R3‏ 86 257 288 511» 812:)-6- كلورو -77-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1, 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي ‎bil‏ ‏5 ترا سيكلو ]3~14.72.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تترلين]-15”- أون ‎(1S,3°’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7-((9aS)- +o Se la 13 13‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-hydroxy-11’,12’-dimethyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎=6-(R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 SI) aen]-15"-one 13’,13’-dioxide ~~ 20‏ كلورو - 7-((59ه)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4[ أوكسازين ‎—(H1)8=‏ يل ميثيل)-7- هيدروكسي -11» 12" داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2=‏ سبيرو [نافثالين ‎A=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 013 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- 5‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-hydroxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏
‎oe en‏ امل | ‎pe J a‏ ريا 5 ‎A‏ 8 ٍ مهت مربأ 2 ‎A‏ 8 هاا مرا 3 ‎I EA‏ ‎A=‏ : ار يي سر ‎esr‏ ب مث + ‎A As‏ ا ‎i wl po en, A AO _ Song’ J eo‏ ‎ONO yy ve Oye‏ نضا 55 رات ‎a‏ ما #رحا ا ‎Se me‏ ‎LA‏ £0 ‎ew 7 7 ew‏ 7 7 ‎a, FY‏ اا 8 مرا ‎A‏ = عا ‎oN‏ ثم يدوب ‎Le‏ لي الها ا( ل ا لان ‎mR‏ ‏تعضو أ لضو اا يسنا حابي ‎a‏ ‏الخطوة 1: زا ‎¢’R3‏ فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-11:» 712 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115 سبيرو [نافثالين -1< 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكونا ]8 16( 18 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 = دايوكسيد ‎(1S3°R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12’R)-6-CHLORO-7-HYDROXY-7’-‏ ‎(HYDROXYMETHYL)-11’,12’-DIMETHYL-3.,4-DIHYDRO-2H, 15 H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[ 1,14] DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎«S1) SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE 0‏ عت قات ‎E88 ¢R7‏ ‎—6-('R12 »1‏ كلورو -7”- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11» 712= داي ‎Hise‏ ‏-3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S3’R,6'R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-‏ ‎7-(HYDROXYMETHYL)-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H- 15‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[ 1,14] DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8.,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ إلى محلول مبرد بالثلج ‎lie‏ من (51 ‎S11 ¢E8 ¢R6 ¢'R3‏ 1812)-6- كلورو -11؛ 12- داي ‎iw‏ -3 4- داي هيدرو ‎¢H7 H2-‏ 1115:- سبيرو ‎plat]‏ -1» 20[:22] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي 13 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18« 24[ تتراين]-7”» 15 = داييون ‎C13‏ 13 دايوكسيد )1.015 ‎«pn‏ 1.700 مللي مول) وتراي ميثيل سلفونيوم يوديد (0.364 جم؛ 1.785 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (4.0 مل)
تمت إضافة بالتقطير بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد؛ 1.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران )4.25 مل؛ 4.25 مللي ‎(se‏ تحت أرجون ‎argon‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في حمام الثلج لمدة دقائق وعند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. تم تحميل خليط التفاعل الخام مباشضرة على عمود جل سيليكا أولي (25 جم) مغطى سابقاً باستخدام طبقة من كلوريد أمونيوم والتعريض إلى 5 عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 24 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 0 أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان يلي ذلك 75 إلى 20 7 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على تقريباً 3: 1 خليط من ‎S11 858 ST 86 83 «S1)‏ 812)-6- كلورو - 7- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سييرو [نافثالين =« 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو 0 3-14.7.2.01؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15”- أون 213 13 ”- دايوكسيد و(51) ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-11؛ 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115”- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ ‎sla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد )0.82 ‎can‏ 1.3 مللي 5 مولء 779 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve ion) m/z 629.2 (M+1)*‏ 115. الخطوة 2: ‎¢E8 ST 186 183 (SI)‏ 511 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -011؛ 2 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد ‎(18,3’R.6’'R,7’S,8E,11°S,12°R)-6-‏ ‎CHLORO-7’-HYDROXY-117,12’-DIMETHYL-15’-OX0-3,4-DIHYDRO-2H- ~~ 20‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎¢R3 «S1)s SA[8,16,18,24]TETRAENE]-7’-CARBALDEHYDE 13’,13’-DIOXIDE‏ ‎S11 ¢E8 ¢R7 »»6‏ 812)-6- كلورو -7— هيدروكسي ‎C11‏ 712 داي ميثيل - 5 15" أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1؛ ‎gla [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]- 7- كربالدهيد 13 13 - دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-‏
‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-15’-OX0-3,4-DIHY DRO-2H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAENE]-7-CARBALDEHYDE 13’,13’-DIOXIDE‏ إلى محلول مبرد بالثلج مقلّب من خليط من ‎«S1)‏ قث قث ‎¢’S7‏ 88 811 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11؛ 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—"H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد و(51 ‎¢R3‏ 86 87 88 511 812)-6- كلورو ‎T=‏ هيدروكسي -7- 0 «هيدروكسي ميثيل)-11» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18< 24] تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد )180 ‎cane‏ 0.286 مللي مول) في داي كلورو ميثان (5.0 مل) تمت إضافة تحت أرجون ‎el el‏ 1- تراي أسيتوكسي -1؛ 1- داي هيدرو ‎l=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون )121 ‎cane‏ 0.286 مللي مول) في > 5 واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج تحت أرجون عند 0 درجة ‎agin‏ لمدة 10 دقائق وعند درجة الحرارة المحيطة لمدة 3 ساعة. تم تحميل الخليط الخام مباشرة على عمود جل ‎Kh‏ أولي (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 12 جم ‎ISCO‏ ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 20 7 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على 0 مجم من خليط غير نقي من ‎(S1)‏ 83 86 87 88 811 812)-6- كلورو - 0 7— هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [8» 16( 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد و(51؛ 83 ‎S11 ¢E8 ¢R7 »6‏ 6-0812- كلورو ‎—T‏ هيدروكسي -011 12" داي ميثيل - 5- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎ga ]14 5‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]- 7<- كربالدهيد 13 13”- دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بون أبيض ماتل للاسمرار. تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎(ESL +ve ion) m/z 627.2 (M+1)*‏ 115.
الخطوة 3: (51» 83 86 87 1858 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7:-((459)- كسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-7-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد ‎(1S.3’R,6'R,7’S,8’E, 11°S,12'R)-6-CHLORO-7’-‏ ‎((9AS)-HEXAHYDROPYRAZINOI[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1H)-YLMETHYL)-7’-‏ ‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~1 0 24- IPENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE 0‏ للقي ‎<E8 ¢R7 <R6 ¢’R3‏ ‎S11‏ 812)-6- كلورو ‎—(AS9))—"7—‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎ATCT‏ 4[ أوكسازين - 8)- يل ميثيل)-7”- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- ‎(1S,3°’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-((9AS)- >» Se a 5‏ ‎HEXAHYDROPYRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1H)-YLMETHYL)-7’-‏ ‎HYDROXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~1 024 PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE ~~ 20‏ تم تحضير مركبات العنوان من خليط من ‎SI)‏ قثت قث توه ‎—6—(R12 511 ¢E8‏ كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 013 13— دايوكسيد 5 وز(اقى 3ع 6ع 7ع 088 511 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ‎Udine‏ -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 2013 13— دايوكسيد وفقاً للطريقة العامة 10. (1ي 3ت 186 597 ‎S11 »8‏ 812)-6- كلورو -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4] أوكسازين 0 -21(8)- يل ميثيل)-7*”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -12؛
5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (المثال 193) هو إيبيمير التصفية الثانية المفصول عن عمود جل السيليكا. ‎MS (ESL‏ ‎¢’S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 «S1) .+ve ion) m/z 753.3 (M+1)*‏ 1212)-6- كلورو -7:- ‎—(aS9)) 5‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-((][1 ¢ 4[ أوكسازين حول ‎—(H1‏ يل ‎T(J‏ = هيدروكسي -¢11 12:- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو إنافثالين -¢1 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18« 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (المثال 213( هو إيبيمير التصفية الأولى المفصول عن عمود جل السيليكا. ‎(ESI, +ve ion) m/z 753.3 M+1)*‏ 115. ‎Judi 0‏ 194 ‎¢E8 57 “RO ¢R3 »51(‏ 511 1812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11‏ $712 ‎fine‏ -7:-(4- مورفولينيل ميثيل)- 3 4- داي هيدرو -112» 1115:- سبيرو [نافتثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-15- أون 013 13 = دايوكسيد ‎(1S3°R,6'R,7’S,8’E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12-DIMETHYL-7’- 5‏ ‎(4-MORPHOLINYLMETHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‏-’1,22 ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13°-DIOXIDE‏ ‎on‏ د " ور" ‎Yo “ HO‏ 0 ‎fy Fy ci A‏ ع ‎Hache dps‏ يح ب 3 ‎A Ls‏ 8 م + ‎FY Np Wy A a Rd‏ بال رجحب سر : ‎A 8 a pe‏ حي مسر اا الخطوة : ‎oH A Ay A‏ = ‎CAS HH Cad 8 CID EN‏ ‎pal Sa me‏ تصلية ثاتية ‎ginal -‏ ¥ 3 " خم .ما الحم . ‎Tn Ne‏ عمال ‎oN‏ ‎A . Aad ce Sem : wR So i le‏ تاي 0 ; ‎“am‏ ‏8 ا ‎OX Tore ree‏ “عمال ‎TY‏ ‏الخطوة 1: زا ‎¢’R3‏ فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7-
(هيدروكسي ميثيل)-11» 112- ‎gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو [نافتالين -1< 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكونا ]8 16( 18 24 تتراين]-15 أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7"-HYDROXY-7’-‏ ‎(HYDROXYMETHYL)-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H- 5‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ تم الحصول على مركب العنوان على هيئة أيزومر فراغي أحادي من فصل عمود جل ‎hw‏ ‏0 كروماتوجراف لإبيميري خليط من ‎=6—-(R12 511 288 ¢’S7 86 ¢'R3 Sl)‏ كلورو - 7- هيدروكسي 7 (هيدروكسي ميثيل)-011» 12 = داي ميثيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112 ‎gy -5‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]141[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18« 24[ تتراين]-15”- أون ¢13 13- دايوكسيد ‎«S1)‏ قات ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -7:- هيدروكسي == (هيدروكسي ميثيل)-1 1 ’¢ 12 ’= داي ميثيل -3) 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 5 1[ - سبيرو [نافثالين -1< 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 3؛ 13 - دايوكسيد بتصفية باستخدام 1 إلى 0 7 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان. كان مركب العنوان عبارة عن إيبيمير التصفية الثانية المفصول عن عمود جل السيليكا. *(11+1) 629.3 ‎(ESI, +ve ion) m/z‏ 115. الخطوة 2: ‎«S1)‏ قت ‎¢E8 ¢S7 ¢R6‏ 11قث 2 ))-6- كلورو -7:- هيدروكسي -011 12 - داي ‎Jw‏ -15— أوكسيو -3 4 داي هيدرو -112- سبيرو إنافثالين -¢1 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي 13 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ¢18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 - دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’S.8’E,11°S,12’R)-6-‏ ‎CHLORO-7-HYDROXY-11°,12’-DIMETHYL-15’-OX0O-3,4-DIHY DRO-2H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 5‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAENE]-7’-CARBALDEHYDE 13°,13’-DIOXIDE‏ تم تخليق مركب العنوان من ‎«S1)‏ تع ‎S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6‏ 2 ))-6- كلورو -77- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)- 1 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ ‎—HIS 0‏ سبيرو إنافثالين -1» 22-]20[ ‎Syl‏ [13] ثيا ]1< 14[ داي أزا تترا سيكلو
]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد وفقاً للبروتوكول في المثال 193 (الخطوة 2). ‎(ESI, +ve ion) m/z 627.4 (M+1)*‏ 115. الخطوة 3: ‎SI)‏ قكثت فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11؛ ‎gla -2‏ ميثيل -77-(4- مورفولينيل ميثيل)-3؛» 4- ‎gh‏ هيدرو ‎THIS H2-‏ سبيرو ([نافثالين -1» 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 4-] بنتاكونا ]8 16 18( 24] تتراين]-15”- أون 013 13 دايوكسيد ‎(1S3°R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-DIMETHYL-7’-‏ ‎(4-MORPHOLINYLMETHYL)-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‏-’1,22 ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 10‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13°-DIOXIDE‏ تم تخليق مركب العنوان من ‎=6-(R12 S11 088 ¢’S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -77:- هيدروكسي - 1 1 3 12 ’= داي ميثيل -5 1 ’= أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [تافثالين -1» 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 5 24-] بنتاكونا [8» 16« 18 24[ تتراين]-7”- كربالدهيد 213 13— دايوكسيد وفقاً للطريقة العامة 10. ‎(ESI, +ve ion) m/z 698.5 (M+1)*‏ 115. المثال 270 حمض (4-(زز1ي ‎—6—('R12 ¢S11 <¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3‏ كلورو -7”- ميتوكسي ‎ClI=‏ ‏2 داي ميثيل -¢13 13" دايوكسيدو 15 — أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو 0 [نافثالين -1» 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ ¢19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تتراين]|-7”- يل) ميثيل)-1- بيبرازينيل) أسيتيك -4) ‎((18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12"R)-6-CHLORO-7’-METHOXY-11",12’-DIMETHYL-‏ ‎13°,13’-DIOXIDO-15’-0X0-3,4-DIHYDRO-2H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24]TETRAEN]-7’-YL)METHYL)-1-PIPERAZINYL)ACETIC ACID 5‏ ‎Re, HE ro, om,‏ 120 حص ‎G NH 1 1 [3 oR Li‏ ‎Fe EN oi WN FN‏ 85 ربا 8 ‎FY A 8 = 5 A‏ ‎A = =‏ ال = 2 ‎New 0: a =. A . Lg Yn‏ تح ضر ات بترا لي يسا تا تي “يسنا تسيا الخال ‎Tr‏ اللمثال 335
إلى محلول مقلّب من ميثيل (4-(((51 83 86 ‎S11 ¢E8 ¢’S7‏ 812)-6- كلورو - 7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين]-7”- يل) مييل)-1- بيبرازينيل) أسيتات (المثال 269) )15 مجم؛ 0.019 مللي مول) في كحول ميثيل (1.5 مل) وتمت إضافة الماء )0.5 ‎(de‏ ليثيوم هيدروكسيد هيدرات )8.0 ‎cone‏ 0.19 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعة. تم سحب المادة المتبقية في كحول ميثيل والتعريض إلى كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي تحضيري ‎Gemini™ Prep C18)‏ 0 ميكرو مولار عمود؛ ‎(Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 20 إلى 790 أسيتونيتريل 0 في الماء؛ ‎Cua‏ كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك ؛ طريقة 15 دقيقة تدرج في 24 دقيقة) للحصول على بعد التجفيد؛ 11 مجم من حمض (4-(((1؛ 83 ‎CRG‏ ‎S11 CES »7‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل =¢13 13- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ‎Wa ]13[‏ ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18( 5 24 تتراين]-7”- يل) ميثيل)-1- بيبرازينيل) أسيتيك على هيئة مادة ‎Dla‏ بلون أبيض. ‎MS‏ ‎(ESL, +ve ion) m/z 769.7 (M+1)*‏ ‎Jal‏ 276 ‎-8-(AS9)))—"7-('R12 S11 ¢E8 ST <R6 ¢R3 SI)‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1< ‎[A=2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7*- ميثوكسي -11 712 داي 0 ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2—‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎ga [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 5- أون 3 » 13 دايوكسيد -8-(5ه9))-:7-(6:1778,87,11:5,12:180ب18,3:1) ‎ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-A]PYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-‏ ‎CHLORO-7-METHOXY-11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 5‏ ‎[20]0OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13’,13’-DIOXIDE‏ أو ‎<R3 «S1)‏ قثت ‎<E8 ¢’S7‏
‎-8-(AR9)))—"7-(R12 »1‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[A=2‏ بيرازين = 2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11؛ 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو - ‎—HI15 »2‏ سبيرو ‎cll]‏ -1؛ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايركسيد ‎(1S,3'R,6'R,7°S,8’E,11°S,12'R)-7’~((9AR)-8-ACRYLOYLOCTAHYDRO-‏ ‎2H-PYRAZINO[1,2-A]JPYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-CHLORO-7"-METHOXY -‏ ‎11’,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15’-ONE 13°,13°-DIOXIDE‏ ‎mR‏ ان ‎ad rn AF‏ ‎Cr ee OT ee (ID‏ : ميد سح الي 6 3 كني ‎GE 8 < aN‏ ~~ رجا م ‎A FN‏ رما و اام م ‎or pe A Be‏ ّ سل - ل 0 الم ‎oo np‏ { حصلا ‎CID HG COX BOG‏ ‎THE ad «‏ 8 "0 ايض ‎on AA‏ ‎le & & SN‏ & ‎pai & TY 2 of, 3 eS‏ رسا اد الا و رحبا 0 ‎PN‏ ا ‎J i I =U‏ ب ‎th‏ 0 حم مو 3 ل ا 0 ا ‎x i‏ لور اب ا ‎NO‏ ‎eve a CO Po a gS‏ تريب ‎fr‏ تنما - تم تعريض محلول من ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 ¢S1)‏ كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12 داي ميقيل -7”-(((459)-8-(3- (فينيل سلفونيل) بروبانويل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1< 2-م] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4 داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115:- سبيرو إ[نافثالين -1< 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] 5 بنتاكوزا ]8 16 18( 24[ تتراين]-15”- أون 13@ 13 دايوكسيد أو ‎’S7T ¢R6 <'R3 «S1)‏ ‎<E8‏ 8511 812:)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -77-(((9ع)-8- (3-(فينيل سلفونيل) بروبانويل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)- 3 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 0 13 13 دايوكسيد )15 مجم» 0.016 مللي مول) 5 1« 8- داي أزا باي سيكلو -[5.4.0]
أونديك -7- ين (0.15 ‎«a‏ 1.0 مللي ‎(Use‏ في بيريدين )0.30 ‎(de‏ في وعاء تفاعل ميكروويف إلى ‎glad)‏ ميكروويف لمدة 50 دقيقة عند 75 درجة مئوية. تم سحب الخليط الخام في كحول ميثيل والتعريض إلى كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي تحضيري ) ‎Gemini™ Prep‏ ‎Cig‏ 10 ميكرو مولار عمود؛ ‎¢Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 20 إلى 790 أسيتونيتريل في ‎coll‏ حيث كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك ؛ طريقة 5 دقيقة تدرج في 24 دقيقة) للحصول على بعد التجفيد؛ 7.5 مجم من (51 83ت 86 ‎CST‏ ‎-8-(AS9)))—"7-('R12 S11 »8‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1 4-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو 7— ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎—"H15 H2‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722 أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو 0 ]3~14.72.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18« 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد أو (1ق ‎ST ¢R6 ¢'R3‏ 88 811 812:)-7:-(((289)-8- أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ‎[A72 I]‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -211؛ 2 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 5 24] تتراين]-15” أون 13 13— دايوكسيد. ‎(ESI, +ve ion) m/z 821.0 (M+1)*‏ 1/18. المتال 345 ‎¢R6 83 51(‏ 7ع 88 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7”- ميثوؤكسي -11» 12 داي ‎Jw‏ -77-(1-111؛ 2 3- ترايازول -1- يل ميقيل)-3؛ 4- ‎gla‏ هيدرو ‎—HIS5 H2-‏ سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R 8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-117,12’-dimethyl-7’-(1H-1,2,3-‏ ‎triazol-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-onc 13°,13’-dioxide‏ أو ‎S11 ¢E8 ¢S7 86 ¢R3 «S1)‏ 812)-6- كلورو - 5 7— ميثوكسي -11: 12 = داي ميثيل -7:-(1-31؛ 2 3- ترايازول -1- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115" سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ ‎WS‏ ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15”- أون
23 » 13 دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’S.,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11",12’-‏ ‎dimethyl-7’-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-‏ ‏-1,22° ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ ‎NE‏ - ا ب" ‎I, He‏ ‎RA‏ دوا ‎AHL‏ د ‎nn AAs‏ مف لح ‎TE lA a‏ ا سيب يار الخطرة + 5 ‎SN YN‏ ‎WF gy eS‏ ا د رئيس سي احا مسا ‎My‏ 0 ‎SE .‏ 8 ا ب & «يهسسسة ~ ‎ey AN SY om IX A‏ ‎Bead ®‏ 2 تحر ا رج كي لقسم 1 ‎Toga Sey ot tn ohn im is se es‏ ‎ea CX | True 59 {X 0 85 3‏ ‎A‏ ل 13 5 ‎nN! Ud Ty‏ 1 ب ارا ب ارا ) 5 ‎Sg,‏ ب ‎CY A TN‏ مال ‎A‏ 8 ب ‎A So‏ 3 ‎NEE As + Fe EN A Emo‏ سر صر الخطوة > ‎a NESE A‏ ‎A AA Ro ww wo‏ اب ‎A‏ ‏الخطوة 1: ‎-6-(R12 S11 ¢E8 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو -11» 12 داي ميثيل -7:- ‎paling‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115:- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ‎gla ]14 1]‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8 16 18 24] 0 تتراين]-15”- أون 23 » 13 دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11°,12’-‏ ‎dimethyl-7’-methylidene-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ تم تبريد محلول من ميثيل تراي فينيل فوسفوتيوم بروميد ‎methyltriphenylphosphonium bromide‏ (1.80 جم؛ 5.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (15 مل) إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول 17- بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في هكسانات؛ 1.8 ‎(du‏ 4.5 مللي مول) بالتقطير وتم التقليب عند 0 درجة مثئوية لمدة 10 دقائق. تمت إضافة محلول بروميد بالتقطير إلى محلول من (51؛ ‎S11 ¢E8 ¢R6 <R3‏ 212©)-6- كلورو -11» 12 ‎Je gla‏ -3؛ 4- ‎gh‏ ‏هيدرو -112» ‎—H15 CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا
تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24] تتراين]-7ث 15 ”- داييون 13 13" دايوكسيد )0.30 ‎can‏ 0.50 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران )6.0 مل) (مبرد في حمام ثلج) حتى يستمر اللون الأصفر. تم التقليب عند 0 درجة مئوية لمدة 12 دقيقة. خليط التفاعل تمت إضافة للتقليب الماء التلجي (20 مل). تم التحميض باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوربك إلى رقم هيدروجيني 4-2. تم فصل الطور العضوي وتم استخلاص المادة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (50 مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام براين والتجفيف فوق كبربتات ماغنسيوم. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على منتج خام. تم تنقية المركب بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط (سيليكاء 70 إلى 750 أسيتات ‎di)‏ (+70.3 حمض أسيتيك: هكسانات) للحصول على (81» ‎¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 811:» 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل - 0 7— ميثيليدين -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (290 مجم؛ 0.49 مللي مول 97 7 حصيلة). ‎MS‏ ‎ion) m/z 595.2 (M+H)*‏ 6+ ,851). الخطوة 2: ‎¢S11 88 ¢R6 283 (SI)‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- 5 (هيدروكسي ميثيل)-11» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-7’-(hydroxymethyl)-11",12’-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr ~~ 20‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxid‏ تمت إذابة الخليط ‎AD-Mix-alpha‏ )640 مجم 0.43 مللي مول) في ‎a‏ 20 مل من خليط 1: 1 من تيرت- بيوتانول (10.0 مل) والماء (10.0 ‎(Je‏ والتبريد إلى 0 درجة ‎Augie‏ تمت إضافة (51؛ ‎S11 ¢’E8 ¢R6 3‏ 812:)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -7”- ميثيليدين -3؛ 4- 5 داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ‎Wi‏ [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد )255 ‎A 0.428 cane‏ مول) وتم تدفئة خليط التفاعل ببطء إلى درجة ‎Sha‏
الغرفة طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى 5.0 مل من تيرت- بيوتانول لمجانسة الخليط. تم تقليب التفاعل طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى 320 مجم من خليط ‎AD-Mix-alpha‏ وتم تقليب التفاعل لمدة إضافية 3 أيام. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة 575 مجم من كبريتيت صوديوم عند 0 درجة مئوية والتقليب لمدة 45 دقيقة. ثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات ‎x 2( did 5‏ 25 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎x‏ 20 مل) والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط (سيليكاء 0 إلى 7100 أسيتات إيثيل (+70.3 حمض أسيتيك): هبتانات) للحصول على ‎S1)‏ 83 ‎S11 8 6‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11 12- ‎(gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا 0 [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكونا ]8( 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (31 مجم؛ 0.049 مللي مول 712 حصيلة). ‎MS‏ ‎ion) m/z 629.2 (M+H)*‏ 6+ ,851). الخطوة 3: ((51» 83 ‎S11 1288 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11 12- ‎la‏ ميثيل -13» 13”- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8؛ 16« 18 24] تتراين]-7”- ‎(d=‏ ميثيل ميثان سلفونات ‎((18,3’R,6’R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-‏ ‎15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalenc-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-7’-yl)methyl methanesulfonate 0‏ تمت إذابة ‎¢S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 812)-6- كلورو -7:- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-11؛ 12”- ‎gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115”- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-[20] أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )25.0 مجم؛ 0.040 مللي 5 مول) في داي كلورو ميثان )800 ميكرو لتر) والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة تراي إيثيل أمين (17 ميكرو لترء 0.12 مللي مول) يلي ذلك إضافة ميسيل كلوريد )6.50 ميكرو لتر 3 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 1.5 ساعة. ثم تم تخفيف التفاعل باستخدام داي كلورو
ميثان (15 ‎(Je‏ وتم غسل الخليط باستخدام الماء )2 ‎x‏ 10 مل) والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط ‎(Shu)‏ 70 إلى 770 أسيتات إيثيل )+70.3 حمض أسيتيك): هبتانات) للحصول على ((1ي ‎S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 6-2- كلورو -7*- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13— دايوكسيدو -15:- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24[ تتراين]-7”- يل) ميثيل ميثان سلفونات. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 707.2 (M+H)*‏ الخطوة 4: (81» 83 ‎7-(R12 S11 ¢E8 ¢R6‏ )525 ميثيل)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 712 داي ‎dine‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 0 201-22 أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكونا [8» 16« 18 24] تتراين]-15”- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,8’E, 11°S,12’R)-7’-(azidomethyl)-6-chloro-7’-hydroxy-11°,12’-dimethyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide ~~ 15‏ تمت إذابة ((51» ‎S11 ¢E8 186 ¢'R3‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11 12- ‎la‏ ميثيل -13» 13”- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7”- يل) ميثيل ميثان سلفونات )10 ‎cane‏ 0.014 مللي مول) 0 في 0.36 مل من خليط 5: 1 85 17- داي ميثيل فورماميد: الماء. إلى المحلول تمت إضافة أزيد صوديوم (2.1 مجم؛ 3.2 ميكرو مول). تم تسخين الخليط إلى 70 درجة مئوية والتقليب طوال الليل. تم تخفيف التفاعل باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات وتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط ‎(Shy)‏ 70 إلى 760 أسيتات إيثيل (+70.3 حمض أسيتيك): هبتانات) للحصول على (51؛ 5 3ع 86 088 ‎¢S11‏ 812)-7”-(أزيدو ميثيل)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11 12:- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-7-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[
تتراين]-15”- أون 13 13”- دايوكسيد (2.1 ‎cane‏ 3.2 ميكرو مول؛ 723 ‎MS (Ahan‏ ‎+ve ion) m/z 654.2 (M+H)*‏ ,851). الخطوة 5: ‎—7-(RI2 S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3 S1)‏ )523 ميثيل)-6- كلورو -7- ميثوؤكسي -¢11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22 أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكونا [8» 16( 18 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13" دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,8’E,11°S,12°R)-7’~(azidomethyl)-6-chloro-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H, 15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide ~~ 10‏ تمت إذابة )$1 ‎7-(CRI2 S11 CE8 ¢R6 <R3‏ )525 ميثيل)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18( 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد (2.0 مجم؛ 3.1 ميكرو 5 _مول) في 2- ميثيل نترا هيدرو فيوران )1.0 ‎(do‏ وإضافة هيدريد صوديوم (760 مشتت) )0.73 مجم 0.031 مللي ‎(Use‏ يلي ذلك يوديد ‎five‏ (0.956 ميكرو لترء 0.015 مللي مول). ثم تم تقليب التفاعل طوال الليل إلى الاكتمال. تم إخماد التفاعل باستخدام بالتقطير إضافة الماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. ثم تم غسل الطبقات العضوية باستخدام براين والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم للحصول على (51» ‎S11 ¢E8 186 ¢R3‏ 1812:)-7”-(أزيدو ميثيل)- 0 6- كلورو -7”- ميثوكسي -11» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎THIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [8» 16» 18< 24] تتراين]-15”- أون 13 13" دايوكسيد (3.0 مجم) حيث تم الاستخدام مباشرة في التفاعل التالي بدون أي تنقية أخرى. 668.2 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+H)*‏ ‏5 الخطوة 6: ‎S11 CE8 ¢R7 ¢R6 83 Sl)‏ 812)-6- كلورو =7— ميثوكسي ‎C11=‏ ‏12— داي ميثيل -7:-(1-111» 2 3- ترايازول -1- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ ‎gyno -5‏ [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو
]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15”- أون 213 13 ”- دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-7’-‏ ‎(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ أو ‎S11 88 ¢’S7 86 ¢R3 «S1)‏ 812)-6- كلورو - 7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7:-(1-111؛ 2 3- ترايازول -1- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -12؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11,12°-‏ ‎dimethyl-7’-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene- 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ تم تقليب ‎—7-(R12 ¢SI1 ¢E8 ¢R6 ¢R3 ¢S1)‏ )513 ميثيل)-6- كلورو ‎T=‏ = ميثوكسي -¢11 12— داي ميثيل -3,؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1( 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16( 8» 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (20 ‎cane‏ 0.030 مللي مول) في 3.0 مل من محلول 1: 1: 1 تيرت- بيوتانول: الماء: ‎CN‏ 17- داي ميثيل فورماميد. إلى المحلول تمت إضافة نحاس ‎(IT)‏ كبريتات )2.9 ‎Ale 0.018 cane‏ مول)؛ (+)- صوديوم 1- أسكوريات (12.0 0 مجم؛ 0.061 ‎A‏ مول) و(تراي ميثيل سيليل) أسيتيلين (65 ميكرو لترء 0.46 مللي مول). ثم تم تسخين المحلول في مفاعل ميكروويف عند 120 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. ثم تم تخفيف ‎Je lal)‏ باستخدام الماء وأسيتات إيثيل. تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 25 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 1 ع محلول ليثيوم كلوريد (1 ‎x‏ 15 مل) وبراين (1 ‎(Je 15 x‏ ثم التجفيف فوق كبربتات ماغنسيوم. ثم تم تنقية المادة المتبقية بواسطة 5 كروماتوجراف متوسط الضغط ‎(Sh)‏ 725 إلى 7100 أسيتات إيثيل (+70.3 حمض أسيتيك): هبتانات) للحصول على ‎=6—(RI2 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -7:- ميثوكسي -11» 12— داي ميثيل -7:-(1-131»؛ 2 3- ترايازول -1- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎gym -1115 (H2-‏ إنافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا
سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 013 3- دايوكسيد أو ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو ‎TT‏ ميتوكسي - ¢11 12- داي ‎BINT‏ -77-(1-111ء 2 3- ترايازول -1- يل ميثيل)-3؛ 4 داي هيدرو - 2 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16< 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد. ‎MS (ESL +ve ion) m/z 694.3 (M+H)*‏ المتال 348 ‎S11 288 587 <R6 ¢’R3 SI)‏ 812:)-6- 11-548 12 داي ميقيل -7:-(2- ميثيل بروبوكسي)-7”-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -12 ‎—HIS 0‏ سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- ‎(1S.3’R,6’R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11’,12’-dimethyl-7’-(2- >a Sy ila‏ ‎methylpropoxy)-7’-((4-(3-oxetanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ا ل الم 1 مي الصا ‎Fa Fat‏ الاب“ ]7 1 ا ا ا ‎BT‏ ار راض الي اي“ ‎NTN a‏ 8 ا 8 مانن ‎nti Fy oN ST te Fy PA‏ ملح اسن اخ ‎ny A Sz‏ = الخطية ؟ ‎Fahad >= Ny A Azo‏ م5 يحب سم ‎pd‏ ‎(CAA 80‏ ا ‎OID 0 CALS‏ ل ضحي ‎A‏ ‎Te he Tl ~~‏ 8 الاج 5 ل # 5 ,= بن ‎FR $7 a hl —_— FY oN‏ حيبت ‎EE‏ اا الخطوة + ‎TN EEE‏ الخطرة ¥ تمد بي يي يد يسا أي الخطوة 1: (51» ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢'R3‏ 812:)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان - 2- يل)-11» 12 داي ميقيل -77-((2- ‎dine‏ -2- برويين-1- يل) أوكسي)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—H1 5 H2-‏ سبيرو [نافتالين - 1 ¢ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 ¢ 14[ داي ‎Bil‏ تترا
سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 13 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"~(1,3-dithian-2-yl)-11,12’-‏ ‎dimethyl-7’-((2-methyl-2-propen- 1-yl)oxy)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[ naphthalene-‏ ‎20joxal13]ial 14 iazattracyelof14.72.0-3.6-.0- 19.24 pentacosals 16.15.24 ir 5‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 5 الخطوة 2. ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+H)*‏ 771.2. الخطوة 2: (51» ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢'R3‏ 812:)-6- كلورو -7:-(1» 3- داي ثيان - 0 2- يل)-11»» 12 داي ‎dine‏ -7--(2- ميثيل بروبوكسي)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"~(1,3-dithian-2-yl)-11°,12’-‏ ‎dimethyl-7’-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[ naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ تمت إذابة (51» ‎S11 E8 ST ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7:-(1؛ 3- داي ثيان - 2- يل)-11» ‎١12‏ داي ميثيل -77-((2- ميثيل -2- بروبين-1- يل) أوكسي)-3؛ 4- داي هيدرو ‎gym -1115 (H2-‏ إنافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3 دايوكسيد (200 مجم؛ 0.26 مللي مول) في أسيتات إيثيل (5.0 مل) وتمت إضافة بلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد )180 ‎cane‏ 0.78 مللي مول). ثم تم ضغط الوعاء إلى 40 رطل لكل بوصة مريعة باستخدام هيدروجين والتقليب لمدة 3.5 ساعة إلى الاكتمال. ثم تم ترشيح الملاط الأسود خلال ‎dish‏ من سيليت والغسل باستخدام أسيتات إيثيل. ثم تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على (51؛ ‎S11 88 87 ¢R6 ¢R3 5‏ 812)-6- كلورو —1)=7« 3- داي ‎old‏ -2- يل)-11:”؛ ‎sh -2‏ ميثيل -77-(2- ميثيل بروبوكسي)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 4-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد )200 مجم؛ 0.26 مللي مول» 100 7 حصيلة). ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 773.2 M+H)*‏
الخطوة 3: (51» 83 186 057 ‎S11 ¢E8‏ 812:)-6- كلورو -11» 12 داي ميقل - 2)="7= ميثيل بروبوكسي)-5 1- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24] تتراين]-7:- كربالدهيد 13» 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-11",12’-dimethyl-7’-(2-methylpropoxy)-15’- 5‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 5؛ الخطوة 3. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z‏ ‎M+H)* 0‏ 683.3. الخطوة 4: (51» 3 186 057 88 ‎S11‏ 812:)-6- كلورو -11» 12 داي ميقل - 7-(2- ميثيل برويوكسي)-7-((4-(3- أوكسيتانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115:- ‎gyn Ww‏ إنافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] قا [1ء 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 013 713— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S.8°E,11°S,12°R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-7-(2-‏ ‎methylpropoxy)-7’-((4-(3-oxetanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ 0 تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 8. 809.2 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z‏ ‎-(M+H)*‏ ‎ahd!‏ 5362 363 ‎¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 511 2 ))-6- كلورو -12:-((52)-2- هيدروكسي بروبيل)-77- ميثوؤكسي -11”- ميثيل ‎—(aR9))—7-‏ أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1 ‎[a=2‏ ‏25 بيرازين -2- يل ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115:- ‎gyn ww‏ [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 18« 24] تتراين]-15:- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-‏ ‎chloro-12’-((2S)-2-hydroxypropyl)-7’-methoxy-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-‏ ‎pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr 0‏
‎¢R3 Sl) aen]-15"-one 13’,13’-dioxide‏ قات ئعثت 288 ‎¢’S11‏ 212)-6- كلورو - 2-((82)-2- هيدروكسي بروبيل)-7”- ميثوكسي =11 = ميثيل -77-((89)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1« 2-م] بيرازين -2- يل مشا )-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115:- سبيرو [نافثالين -1» 22--201] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- ‎off‏ 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6°’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-chloro-12’-((2R)-2-hydroxypropyl)-7’-methoxy-11’-‏ ‎methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide 0‏ الت ‎eke 7 hel‏ ‎Se Lo NE‏ ٍ مط نضا مأ 1 ‎a i 5 RE 8 NTT‏ 8 ‎eee EN An] Re DH ann Ey oad = AE‏ الاين اا ‎By Th‏ ‎Tore An‏ قرط - عجر قرط ‎٠‏ يرن 7 ان مان ‎Se” Ng‏ ايا “جم تمرح سا ل > “ما ل بلي 2 تمت إذابة ((1ى ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢’R3‏ كلورو -7”- ميثوكسي =“ ميثيل -77-((9عه)- أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 ¢ ‎[a—2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-13 ¢ 13- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎c=‏ 201-22[ أوكسا 5 ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18؛ 4 تتراين]-12”- يل)أسيتالدهيد (المثال 360( )32 ‎cone‏ 0.040 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (2.0 مل) والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة ميثيل ماغنسيوم بروميد (3.4 مولار في 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران» 0.12 ‎Je‏ 0.40 مللي مول) بالتقطير والتقليب لمدة 45 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع ) 15 مل) وتم استخلاص الخليط باستخدام 0 أسيتات إيثيل )2 ‎x‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎x‏ 20 مل) ‎dg‏ ذلك التجفيف فوق صوديوم ‎li p<‏ . ثم تم ‎dai‏ الخليط ‎dda ug‏ كروماتوجراف ‎SCF‏ ‏تحضيري ‎(FBSA4)‏ 250 مم ‎X‏ 21 مم بالعمود؛ ‎[a> 28 ¢Phenomenex, Torrance, CA‏ دقيقة كحول ميثيل )+ 20 مللي مولار أمونيا) + 42 ‎[o>‏ دقيقة كربون د ايوكسيد على درجة الحرارة =$ ضغط المخرج = 100 بار ؛ درجة الحرارة = 40 درجة مئوية؛ طول ‎age‏ = 220 نانو متر؛
والاستخدام 1.1 مل حقنات من 28 مجم/3 مل (9.3 مجم/ مل) محلول عينة من كحول ميثيل (3 ‎(a‏ للحصول على (51) 83 186 7ت ‎¢E8‏ 511 812:)-6- كلورو -12:-((52)-2- هيدروكسي بروبيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -77-((289)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ‎[a2 <1]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سييرو [نافثالين -1؛ 201-22 أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد أر (آي ‎¢R3‏ 86ت 7ن ‎~6-('R12 S11 »8‏ كلورو -12:-((82)-2- هيدروكسي بروبيل)-7”- ميثوكسي -11:- ميثيل -77-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» 1-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو إ[نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3-- دايوكسيد (المثال 362 أيزومر تصفية أول» ‎tr‏ = 3.19 دقيقة على كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحليلي؛ ‎FBSA4‏ 740 كحول ميثيل (+20 ‎Ma‏ مولار أمونيا في كربون دايوكسيد) باستخدام >799.5 ‎(de‏ (6.2 مجم 7.7 ميكرو ‎se‏ 719 حصيلة). ‎MS (ESL +6 ion) m/z‏ ‎(M+H)*‏ 809.4. و(اق ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢'R6 <'R3‏ 812)-6- كلورو -12:-((52)-2- 5 هيدروكسي بروبيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -77-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ‎[a2 <1]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سييرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد أر (آي ‎¢R3‏ 86ت 7ن ‎~6-('R12 S11 »8‏ كلورو -12:-((82)-2- هيدروكسي بروبيل)-7”- ميثوكسي -11:- 0 ميثيل ‎—(aR9))—7—‏ أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1< 1-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو إ[نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3 دايوكسيد (المثال 363 أيزومر التصفية الثاني؛ ‎tr‏ = 6.49 دقيقة على كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحليلي؛ ‎FBSA4‏ 740 كحول ميثيل (+20 ‎Ma‏ مولار أمونيا في كربون دايوكسيد) 5 باستخدام >799.5 ‎(de‏ (13 مجم 0.016 ‎Ak‏ مول 739 حصيلة). ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏
.809.4 (M+H)*
‎aL!‏ 364 و366 (51؛ ‎¢R3‏ 86 257 288 511» 812:)-6- كلورو -77-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م]11» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي =11 = ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—H1 6 H2-‏ سبيرو [نافثالين - 1 ¢ 11-23 2 أوكسا ]27[ ثيا ]1 ¢ 5 1[ داي ‎Bil‏ بنتا سيكلو [12-15.7.2.1,» 3~0.~15 20~0.~6 25-] هبتاكوزا ]8 17 19 25] تتراين]- 6- أون 27 27:- دايوكسيد ‎(1S,3°’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"-((9aS)-‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3.,4-‏ ‎dihydro-2H, 16’H-spiro[naphthalene-1,23’-‏ ‎[21]oxa[27]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]heptacosa[8,1‏ ‎—('R12 ¢S11 <¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)y 7,19,25]tetracn]-16’-one 27°,27’-dioxide ~~ 10‏ 6- كلورو -12:-(2- كلورو ‎—(aS9))—"7— (dl‏ هكسا هيدرو بيرازيتو ]2 ‎<I]lc=1‏ 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي =11 = ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‏5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- 5 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-12’-(2-chloroethyl)-7’-((9aS)-‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3.,4-‏ ‎dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ ‎aN J CN 4‏ ‎Tn‏ ألا ال نت ملي & ‎SU‏ 8 اخ 9 ‎FR oN tn AT FY PN hos‏ سد ‎Gai‏ ا ب ل 8 "0 ‎sss, J tl A dso Se‏ 3 ‎agen‏ * © 8 0 ] الا القخطروة ‎١‏ 8 0 1 بي ‎Mp‏ سا اسوك » ا الها ‎AN‏ الخال ار امار ان الا مسار ان مد لي ,= ‎of,‏ . اللا : 4 1 5 ‎RA‏ وو لل لم م ‎a‏ 0 بع اساي ‎EO Seid Ne J oN‏ تسب 8 = ٌّ وجلا ‎Ores‏ ‏شكال ‎EN‏ المتثل ‎FI‏ ‏20 ‏الخطوة 1: 2-((51) ‎¢R6 ¢’R3‏ 57ت ‎S11 ¢E8‏ 812:)-6- كلورو -77-((59ة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -
13 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 22= ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6» 18< 24] تتراين]-12”- يل) إيثيل ميثان سلفونات ‎2-(1S,3’R,6'R,7’S.8E117S,12°R)-‏ ‎6-chloro-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8( 1 H)-ylmethyl)-7’-methoxy-‏ ‎11’-methyl-13’,13’-dioxido-15’-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-12’-yl)ethyl methanesulfonate‏ تمت إذابة (81» 83 ‎S11 ¢E8 87 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-12:-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- 0 ميثوكسي -11— ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 22--[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 18« 24[ تتراين]-15”- أون 013 13— دايوكسيد (المثال 346( (15 ‎cane‏ 0.018 مللي مول) في داي كلورو ميثان )1.0 ‎(do‏ وإضافة قاعدة ‎Ae 0.064 «de 0.011( Hunig‏ مول) وميسيل كلوريد (3.7 ميكرو لترء 0.048 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 1.5 ساعة إلى قرب الاكتمال. ثم تم تخفيف الخليط باستخدام داي كلورو ميثان (20 مل) والماء (15 مل). تم فصل الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات. تم تركيز ناتج الترشيح إلى الجفاف تحت التفريغ للحصول على 2-((51 قات ‎S11 88 57 ¢R6‏ 112)-6- كلورو -77- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين -11(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11— ميثيل -13» 13 دايوكسيدو 15 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎call] 0‏ -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]-12”- يل) إيثيل ميثان سلفونات )16 مجم؛ 0.018 مللي مول 7100 حصيلة) ‎Cus‏ تم الاستخدام مباشرة في التفاعل التالي. ‎MS (ESL +ve ion)‏ ‎.m/z 875.3 (M+H)*‏ الخطوة 2: (51» 83 86 87 ‎¢’SI1 ¢E8‏ 812)-6- كلورو -7:-((59)- كسا 5 ميدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل - 3 - داي هيدرو -02؛ ‎—HI6‏ سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 23-]21[ أوكسا [27] ثيا ‎A]‏ 15] داي ‎Hi‏ بنتا سيكلو [12-15.7.2.1» 3~0.~15 20~0.~6 25-] هبتاكوزا ]8< 17« 19 25]
‎[cpl‏ 16 = أون 27 227— دايوكسيد ‎(1S,3°’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"-‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H,16’H-spiro[naphthalene-1,23’-‏ ‎[21]oxa[27]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]heptacosa[ 8,1‏ علندمتة- 27,27 ‎7,19,25]tetraen]-16’-one‏ وباي ‎—('R12 ¢S11 <¢E8 ¢’S7 ¢R6 ¢’R3‏ 6- كلورو -12:-(2- كلورو ‎—(aS9))—"7— (dl‏ هكسا هيدرو بيرازيتو ]2 ‎<I]lc=1‏ 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7*”- ميثوكسي -11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‎gy -5‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]141[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18( 24] تتراين]-15”- أون 13 13- 00 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-12’-(2-chloroethyl)-7’-((9aS)-‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3.,4-‏ ‎dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 [6‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ 5 تمت إذابة ‎¢R6 ¢R3 «S1))-2‏ لوث ‎¢E8‏ 11قث 2 ))-6- كلورو -77-((59)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي =11 = ميثيل - 13’¢ 13-- دايوكسيدو -15:- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1؛ 22— ]20[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6 18 24] تتراين]-12- يل) إيثيل ميثان سلفونات )16 مجم؛ 0.018 مللي مول) في 0 أسيتونيتريل )1.0 ‎(de‏ وتمت إضافة تترا بيوتيل أمونيوم داي فلورو -تراي فينيل سيليكات )59 ‎pase‏ 0.11 مللي مول). ثم تم تسخين التفاعل عند 75 درجة مثئوية إلى الاكتمال. ثم تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك التخفيف باستخدام أسيتات إيثيل )25 مل) والماء (20 مل). تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية مرة أخرى بالماء (1 ‎(Je 20 x‏ وبراين (1 ‎x‏ ‏5 الضغط ‎(Ib)‏ 70 إلى 7100 )710 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل): داي كلورو ميثان) للحصول على منتجين»؛ ‎«S1)‏ قت ‎¢E8 ¢S7 ¢R6‏ 1لقث 2 ))-6- كلورو -77-((59)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1؛ 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11- ‎ie‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HI6 H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 211-723 أوكسا [27] ثيا ‎A]‏ ‏5] داي آزا بنتا سيكلو [12-15.7.2.1» 3~0.~15 20~0.~6 25-] هبتاكوزا [8؛ 17 19
25[ تتراين]-16”- أون 27 27”- دايوكسيد (المثال 364) (4.9 ‎(ane‏ 6.3 ميكرو مول 734 حصيلة) ‎¢R6 ¢'R3 «S1) 5 MS (ESL +ve ion) m/z 779.3 (M+H)*‏ 7و ‎S11 ¢E8‏ ‎-6-('R12‏ كلورو -12--(2- كلورو إيثيل)-77-((059)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS 5‏ سبيرو [نافثالين -1» 722-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (المثال 366( (3.5 ‎cane‏ 4.29 ميكرو مول 723 ‎MS (ESL +ve ion) «(dias‏ ‎.m/z 815.3 (M+H)*‏ الأمثلة 358« 5359 367 ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 51) 0‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- هيدروكسي إيثيل)-7”- ميثوكسي -11 = ميثيل -7:-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1< ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]- 5- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R.6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-12’-(2-‏ ‎hydroxyethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2- 5‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ (المثال 358( 4 ‎—('R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 «'R3 SI)‏ 6 كلورو -7*- ميثوكسي -11*- ميثيل -12:-(2-(((2- ميثيل -2- بروبائيل)(داي فينيل) ‎(dls 0‏ أوكسي) إيثيل)-7”-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» ‎[a=2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]- 5- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-‏ ‎11’-methyl-12’-(2-(((2-methyl-2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-7’-((9aR)-‏ ‎octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- ~~ 25‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ (المثال 359( 4 ‎—('R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 «'R3 SI)‏ 5,556 -12--(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-7”- ميتوكسي ~11— ميثيل 7" ‎~(aR9))‏
-:1115 (H2= ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ [a=2 <1] ‏أوكتا هيدرو -112- بيريدو‎ 3-14.7.2.0[ ‏سبيرو [نافثالين =( 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- اون 013 13- دايوكسيد‎ ]-24 ¢(19~0.~6 (1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-12’-(2-(dimethylamino)ethyl)-7’-methoxy- 11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- 5 2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24tetr (367 ‏(المتال‎ aen]-15"-one 13°,13’-dioxide § J 0 §
N 4 5 3 ‏حي انحن الح ب‎ " “Spr STEERS
FUE, ‏ممق‎ ١ ‏اانا الخطرة‎ Son * ‏اجيم الخطرة‎ Tad * ‏الخطرة‎ Sa 47 = 77 ‏ل‎ = HN fag Sa fpr = ‏بج‎ ‎= A
PN A 2 i gd ‏ل‎ ‏ار ب و د‎ i, 5 4 ‏وي‎ 5 21 or ‏ب‎ ‎2 9 3 : 3 OH Hoe Lo 3 3 i ‏نم جد وجح‎ 7 *, TSE (X o Kd & ‏الك‎ N Gy OTE 72 AN gee 8 ‏ألا الم‎ pf ‏قر ايل‎ fom tee Sand oR des
NTR . SON TT ce OEY Sl OEE
TL. NE : ee ‏م‎ ‏ل ا‎ LE
I. £3 ma TENE ‏مسلا‎ A ‏ا ل‎ ee ‏الي ا ا‎ ae EY ‏ان‎ YT ‏يسبب‎ ‎: ‏ا د لاا‎ Sammy perth am NL ‏ار‎ ‏يق“‎ Sein 7 iY 5 "ag ‏ا يج بي‎ sisal 2 ‏ب‎ Se Mg “3 3. Rr 3 + 4 7 ‏ل ا د 0 ل‎ Spas
Ne te 3 JEN i
C 3 8 { k N., &
NG ‏ا‎ Lh NS ‏ا‎ ‎bed TE ‏ريسي‎ 300 87 ‏تل‎ A STN TEE 1 A £3 ng SN ATEDES
Sam oe J Asn ST ae hen A due ‏لوست‎ ‎STN ‏كدر بيك يض ا‎ ONT ١] ١ ‏دي : ا‎
CX A Le CD "7 Th Apes rat nd
Yk 4 NY
A ~ Dm, ad 0 ‏كع‎ ‏سيل‎ A Si J, 8 Shs § 0 A ‏لحت لص أن‎ 0 i 5 o ra
TNT ‏مد ٍ اا حب‎ TE ‏ااا الخطوة‎ + gg Ap YT gonad { { 00 os . ; { I Pon oN - nd Yn ag ed ‏أي يس‎ o 5
TIA Cal mT \
T Ye Pi yO ‏مي‎ 7 Die, ‏جلا‎ BN ‏ان امم‎ x
Fx FT on en ‏حصلا‎ J = i GA : ‏م‎ ‏وي الس الا‎ ‏ل‎
IY aN
الخطوة 1: ‎R3)‏ 54)-1- هيدروكسي ‎(N=‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل -6- هبتين -3- سلفوناميد ‎(3R,4S)-1-HYDROXY-N,N-BIS(4-METHOXYBENZYL)-4-‏ ‎METHYL-6-HEPTENE-3-SULFONAMIDE‏ ‏إلى محلول من ‎N=(S)‏ ؟1- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد (2.8 جم 6.9 ‎(Use Me‏ في نترا هيدرو فيوران )15 ‎(do‏ تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في هكسانات» 3.1 مل»؛ 7.6 مللي مول) عند -78 درجة مئوية بالتقطير ‎٠‏ تم تقليب الخليط عند -78 درجة مثئوية لمدة 5 دقائق؛ ‎alg‏ تمت إضافة إيثيلين أكسيد (2.5 مولار في تترا هيدرو فيوران» 5.6 مل» 14 ‎Ale‏ مول). تم ترك الخليط ‎Bad‏ حتى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 8 ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات ‎Ji 0‏ (62ل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين»؛ والتجفيف (كبريتات ماغنسيوم) ؛ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح وتمت معالجة المادة المتبقية الناتجة بكروماتوجراف ‎da)‏ سيليكاء 720 إلى 0 أسيتات ‎[id‏ هكسان) للحصول على خليط مزدوج التجاسم من مركب العنوان. ثم تم تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحضيري ‎ChiralPak IC-H)‏ 250 مم ‎X‏ 30 مم بالعمود؛ ‎Torrance, CA‏ ,<08ع«00؟؛ 35 ‎[aa‏ دقيقة كحول ميثيل + 105 جم/ دقيقة كربون دايوكسيد على درجة الحرارة -<؛ ضغط المخرج = 100 بار ¢ درجة الحرارة = 22 درجة مئوية؛ طول موجي = 215 نانو متر؛ والاستخدام 1.0 مل حقنات من 25 000 مجم/50 مل )500 مجم/ ‎(Ua‏ محلول عينة من كحول ميثيل (50 ‎(Ua‏ لتوفير (83» 54)-1- هيدروكسي - ‎NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل -6- هبتين -3- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الأبطأ على هيئة مادة سائلة بلون أصفر ‎tr)‏ = 2.51 دقيقة على كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحليلي؛ ‎IC-H‏ عمود ¢ 725 كحول ميثيل في كربون دايوكسيد) مع 0 ‎.de‏ ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) & ppm 7.24 (d, 1-8.61 Hz, 4H), 6.90‏ ‎(d, J=8.61 Hz, 4H), 5.62 (ddt, J=16.75, 10.20, 7.07, 7.07 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.05 (br‏ ‎d,J=7.83 Hz, 1H), 4.39 (d, J=15.26 Hz, 2H), 4.23 (d, J=15.26 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.66‏ ‎(m, 2H), 3.00 — 3.16 (m, 1H), 1.97 — 2.23 (m, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 3H), 1.06 (d,‏ 3.81 - ‎J=6.85 Hz, 3H). MS (ESL, +ve ion) m/z 470.2 (M+Na)*. 5‏ الخطوة 2: ‎—N (N=(S4 (R3)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل -1-(((2- ميثيل -2- بروباديل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي)-6- هبتين -3- ‎(3R,45)-N,N-bis(4- Loligel‏ ‎methoxybenzyl)-4-methyl-1-(((2-methyl-2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)-6-heptene-3-‏ ‎sulfonamide‏
تمت إذابة ‎«R3)‏ 4ئ- 1- هيدروكسي ‎—N «(N—‏ بيس (4- ‎oS gaa‏ بنزيل)-4- ميثيل هبت-6- ين -3- سلفوناميد (6.4 جم؛ 14 مللي مول) في ‎“NN‏ داي ميثيل فورماميد (34 مل). تمت إضافة إيميدازول ‎cpa 1.7( Imidazole‏ 24 مللي مول) وتيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل كلوريد )6.3 مل؛ 24 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. ثم تم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوربد أمونيوم مشبع (150 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (1 ‎x‏ 300 مل). تم فصل الطبقات وتم غسل المادة العضوية (1 ‎(de 100 x‏ باستخدام 1 ع محلول كلوريد ليقيوم ‎lithium‏ ‎x 1) (LiCl) chloride‏ 100 مل)؛ 1 ع محلول حمض هيدروكلوريك و(1 ‎x‏ 100 مل) من براين ‎dang‏ ذلك التجفيف فوق كبربتات ماغنسيوم. ثم تم تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط ‎(Si)‏ 75 إلى 7100 أسيتات إيثيل: هبتانات) للحصول على ‎-1١7 (N=(54 (R3)‏ بيس 0 (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ميثيل -1-(((2- ميثيل -2- برويائيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي)- 6- هبتين -3- سلفوناميد (9.70 جم 14.14 مللي مول» 98 7 حصيلة). ‎(dt, J=1.5, 7.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m,‏ 7.67 ة ‎'H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎6H), 7.16 )0 J=8.8 Hz, 4H), 6.79 — 6.78 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 3H), 5.56 (tdd, J=7.0,‏ ‎Hz, 1H), 4.97 (dd, J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=1.6, 17.0 Hz, 1H), 4.31 -‏ 17.0 ,10.1 ‎(m, 4H), 3.84 — 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.77 — 3.72 (m, 1H), 3.09 (ddd, J=1.6, 5‏ 4.10 ‎Hz, 1H), 2.22 — 2.07 (m, 2H), 1.98 — 1.79 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.8‏ 4.2,7.4 ‎Hz, 3H). MS (ESL, +ve ion) m/z 708.3 (M+Na)".‏ الخطوة 3: ‎R3)‏ 54)-4- ميثيل -1-(((2- ميثيل -2- بروبانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي)- 6> همبتين -3- لتفونامي د ‎(3R,4S)-4-methyl-1-((2-methyl-2-‏ ‎propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)-6-heptene-3-sulfonamide 0‏ إلى دورق سعة 1000 مل مبرد إلى 0 درجة مثوية؛ تمت إضافة ‎—N «N—(S4 «R3)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-4- ‎ne‏ -1-(((2- ميثيل -2- بروبانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي)-6- هبتين -3- سلفوناميد (9.4 جم؛ 14 ‎(Je Ale‏ داي كلورو ميثان (290 مل)؛ أنيسول (7.5 مل؛ 69 مللي مول) وبعد ذلك حمض تراي فلورو أسيتيك (49 مل). تم ترك التفاعل ليدفاً إلى 5 درجة حرارة الغرفة طوال الليل إلى الاكتمال. ثم تم تركيز خليط التفاعل على المبخّر الدؤار إلى ‎ana‏ ~25 مل. ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف متوسط الضغط (سيليكاء 710 إلى 0 أسيتات إيثيل: هبتانات) للحصول على ‎(R3)‏ 54)-4- ميثيل -1-(((2- ميثيل -2- برويانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي)-6- هبتين -3- سلفوناميد (2.7 ‎Ae 6.1 can‏ مول؛ 4 حصيلة).
'H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) 67.67 (ddd, J=1.5, 5.8, 7.2 Hz, 4H), 7.49 — 7.37 (m, 6H), 5.72 (dd, J=6.9, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.06 — 4.94 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.23 — 3.16 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.05 — 2.01 (m, 1H), 1.91 (dtd, J=3.7, 7.1, 14.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 468.2 (M+Na)*. 5 ‏الخطوة 4: (53)-6"- 5,4 -5-(((81» 82)-2-((51)-1- هيدروكسي -2- برويين-[-‎ ‏يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-18-(((83» 54)-4- ميثيل -1-(((2- ميثيل -2- بروبانيل)(داي‎ -112- ‏تترا هيدرو‎ -5 04 db ‏فينيل) سيليل) أوكسي)-6- هبتين -3- يل) سلتفونيل)-3»‎ (3S)-6’-chloro-5-(((1R,2R)- ‏سبيرو ]1< 5- بنزوكسازيبين -3 ]= نافثالين]- 7-كريوكساميد‎ 2-((1S)-1-hydroxy-2-propen-1-yl)cyclobutyl)methyl)-N-(((3R,4S)-4-methyl-1-((2- 0 methyl-2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)-6-hepten-3-yl)sulfonyl)-3°,4,4’ 5-tetrahydro- 2’H-spiro[ 1,5-benzoxazepine-3,1’-naphthalene]-7-carboxamide
MS (ESL, +ve ion) m/z -(H = R') 1 ‏تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة‎ .895.3 (M+H)* الخطوة 5: برآي قاكثت فكت ‎¢S11 ¢E8 ¢’S7‏ 212:)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎“l=‏ ‎Jin‏ -12:-(2-(((2- ميثيل -2- برويانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—H1 5 H2-‏ سبيرو [نافتالين - 1 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 ¢ 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15”- أون 013 23 - دايوكسيد ‎(1S,3°’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-hydroxy-11’-methyl-12’-(2-‏ (((2-methyl-2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H- 0 spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15’-one 13’,13’-dioxide
MS (ESI, +ve ion) m/z -(H = R!) 1 ‏تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة‎ ‎M+H)* 5‏ 867.3. الخطوة 6: (51» 83 ‎CES RG‏ 511 812)-6- كلورو =11 = ميثيل -12--(2-(((2- ميثيل -2- برويانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎CH7 (H2—‏ 5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تترلين]-7» 15 داييون ‎C13‏ ‎(1S,3°’R,6'R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11’-methyl-12’-(2-(((2-methyl-2- ‏دايوكسيد‎ 13 0 propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-3,4-dihydro-2H,7°H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 [6‏ ‎aene]-7’,15’-dione 13°,13’-dioxide‏ تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 1 ‎MS (ESL, +ve ion) m/z -(H = R')‏ (11711 865.3. الخطوة 7: ‎¢R3 SI)‏ 86ت ‎S11 ¢E8 ¢’R7‏ 1812:)-6- كلورو -77”-(هيدروكسي ميثيل)- ‎Sse -7‏ = 11 = ميثيل 12 = )2)))=2= ميثيل -2- بروبانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيتيل)-3؛ 4 داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-715- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-‏ ‎(hydroxymethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-12’-(2-(((2-methyl-2- 0‏ ‎propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15’-one 13’,13’-dioxide‏ تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 3 ‎MS (ESL +ve ion) m/z -(Me = R*)‏ ‎M+H)* 5‏ 911.4 الخطوة 8: بلي قعكث قثت تك ‎—6—(R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7”- ميثوكسي -11- ‎Jie‏ -12:-(2-(((2- ميثيل -2- بروبانيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-15”- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تترلين]-7”- كربالد هيد 0 213 13 دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy-11’-methyl-‏ ‎12°-(2-(((2-methyl-2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 3 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z ٠ (Me = RY)‏ ‎(M+H)*‏ 909.3. الخطوة 9: بلي قعكثت قثت تك ‎—6—(R12 S11 ¢E8‏ كلورو -7”- ميثوكسي =“ ميقيل -12:-(2-(((2- ميثيل -2- بروبائيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7”-((189:)- أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 ¢ ‎[a—2‏ بيرازين -2- يل ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115:- 0 سبيرو إ[نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0
19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24] تتراين]-15”- ‎off‏ 213 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-11’-methyl-12’-(2-(((2-methyl-‏ ‎2-propanyl)(diphenyl)silyl)oxy)ethyl)-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ (المتال 359( تم تنفيذ التفاعل باتباع الإجراء الخاص بالطريقة العامة 8. 1033.3 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎-(M+H)*‏ ‏الخطوة 10: (51» ‎S11 CES 87 RG ¢R3‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- هيدروكسي 0 إيثيل)-7- ميثوكسي -11— ميثيل ‎—(aR9))—'7~‏ أوكتا هيدرو -142- بيريدو ]1 ‎[a2‏ ‏بيرازين -2- يل ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115:- ‎gyn ww‏ [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 18« 24] تتراين]-15:- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-‏ ‎chloro-12’-(2-hydroxyethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-‏ ‎pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13°,13’-dioxide‏ (المتال 358( تمت إذابة ‎«S1)‏ قتكث ‎—6—('R12 511 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ كلورو -7*- ميثوكسي -11- ميقيل -12:-(2-(((2- ميثيل -2- بروبائيل)(داي فينيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7”-((189:)- أوكتا هيدرو -112- بيربدو ]1 ¢ 2-م] بيرازين -2- يل ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HI15‏ ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (المثال ‎cone 38) (359‏ 0.037 مللي مول) في نترا هيدرو فيوران (1.0 مل). ثم تمت إضافة نترا بيوتيل أمونيوم فلوريد ‎Tetrabutylammonium fluoride‏ )1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 1.1 ‎eda‏ 1.1 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 24 ساعة إلى الاكتمال. خليط ثم تم تخفيف التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان وبعد ذلك التحميل ‎Br Sle‏ على عمود لتنقية بواسطة كروماتوجراف متوسط ‎Sib) Jax all‏ 70 إلى 7100 (حفظ) )710 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل: داي كلورو ميثان): داي كلورو ميثان) للحصول على المنتج الملوث بتترا بيوتيل أمونيوم فلوريد. ثم تم تخفيف هذه المادة باستخدام الماء (50 مل) وأسيتات إيثيل (20 مل). ثم تم فصل الطبقات وغسل الطبقة
العضوية مرة أخرى بالماء (1 ‎(Je 50 x‏ لإزالة بقايا تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد. ثم تم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام براين (1 ‎(Je 15 x‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح الملاط وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على (51) ‎¢R6 ¢'R3‏ 7ع ‎S11 ¢E8‏ 112)-6- كلورو -12--(2- هيدروكسي ‎T(t)‏ = ميثوكسي =11 = ميثيل ‎—(aR9))—7~‏ أوكتا هيدرو -112- بيربدو [1» 1-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين - 1 -201] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24~[ بنتاكوزا [8 16» 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (المثال 358( )150 ‎cane‏ ‏8 مللي مول» 761 حصيلة). ‎‘MS (ESL +6 ion) m/z 795.3 (M+H)*‏ الخطوة 11: 2-((51» 83 ‎¢S11 88 ¢R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو ‎T=‏ ميثوكسي - ‎Jie ١11 0‏ -7--((289)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» 1-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-13”؛ 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] ‎BT gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16؛ 8 24] تتراين]-12”- يل) ‎Ji)‏ ميثان سلفونات ‎2-(1S,3’R,6'R, TREE, 117S,12°R)-6-‏ ‎chloro-7’-methoxy-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-‏ ‎ylmethyl)-13”,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-12’-yl)ethyl methanesulfonate‏ تمت إذابة ‎55K -6-)812 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 183 «S1)‏ -12:-(2- هيدروكسي إيثيل)-7*- ميثوكسي -11 = ميثيل ‎—(aR9))—7‏ أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1< ‎[a=2‏ ‏0 بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎gpm wu —HIS H2-‏ [نافثالين -1 22--[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 18« 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (المثال 358( )50 ‎came‏ 0.063 مللي مول) في داي كلورو ميثان )3.0 مل) وإضافة قاعدة ‎Hunig‏ )66 ميكرو ‎il‏ « 0.38 مللي ‎(Use‏ وميسيل كلوريد (21 ميكرو لترء 0.26 ‎(Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1.5 ساعة إلى الاكتمال. 5 ثم تم تخفيف الخليط باستخدام داي كلورو ميثان )20 ‎(de‏ والماء (25 مل). تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية مرة أخرى بالماء (25 ‎dag (Je‏ ذلك التجفيف فوق صوديوم كبربتات. تم تركيز ناتج الترشيح إلى الجفاف تحت التفريغ للحصول على ‎¢E8 ¢’R7 ¢R6 ¢R3 «S1))-2‏
1» 812)-6- كلورو ~= ميثوكسي =11— ميثيل -77-((289)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-13» 13 = دايوكسيدو -15”- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [8» 16< 18» 24] تتراين]-12”- يل) إيثيل ميثان سلفونات )63 مجم). ‎(ESL +ve ion) m/z 873.3 (M+H)*‏ 115. الخطوة 12: (51» ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- (داي ميثيل أمينو) إيثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -7”-((89ه)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ]1 2- ‎[a‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] ‎BT gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16؛ 0 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R.6'R,7’R,8’E,11’S,12°R)-6-‏ ‎chloro-12’-(2-(dimethylamino)ethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-‏ ‎pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15’-one 13°,13’-dioxide‏ (المثال 367( تمت إذابة 2-((51» ‎¢S11 E8 87 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو =7— ميوكسي - 1 ميثيل -77-((89م)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو [1» 2-] بيرازين -2- يل ميثيل)-13”؛ 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [8؛ 16؛ 18( 24[ تتراين]-12”- يل) إيثيل ميثان سلفونات )30 مجم؛ 0.34 ‎Ale‏ مول)؛ داي ميثيل أمين 0 (2 مولار في تترا هيدرو فيوران» 0.17 ‎«de‏ 0.34 مللي مول)»؛ كربونات بوتاسيوم )95 مجم؛ 9 مللي مول) وكمية حفزية من بوتاسيوم يوديد في أسيتونيتريل (1.0 مل) في وعاء والإحكام باستخدام غطاء ضغط. خليط ثم تم تسخين التفاعل إلى 65 درجة مئوية ‎sal‏ 40 دقيقة إلى الاكتمال. ثم تم تخفيف التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان والترشيح خلال فريت ‎(ala)‏ دقيق. ثم تم تركيز ناتج الترشيح وثم تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كروماتوجراف مائع فوق 5 الحرج تحضيري ‎Kromasil)‏ سيانو 250 مم ‎X‏ 21 مم بالعمود؛ 17.5 ‎fan‏ دقيقة كحول ميثيل (+20 مللي مولار أمونيا) + 52.5 جم/ دقيقة كربون دايوكسيد على درجة الحرارة <؛ ضغط المخرج = 100 بار ؛ درجة الحرارة = 22 درجة مئوية؛ طول موجي = 215 نانو متر؛ والاستخدام
0 مل حقنات من 31 مجم/4 مل (7.8 مجم/ مل) محلول عينة من كحول ميثيل (4 مل) للحصول على ‎S11 188 87 86 83 (S1)‏ 812:)-6- كلورو -12:-(2- (داي ميثيل أمينو) إيثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -77-((89)- أوكتا هيدرو -112- بيريدو ‎C1]‏ 2- ‎[a‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 8 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (المثال 367( (4.7 مجم؛ 5.7 مللي مول؛ ‎(dan 7‏ على هيئة ‎dad‏ التصفية الأبطأ ‎(x)‏ = 2.90 دقيقة على كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحليلي؛ ‎Kromasil‏ عمود سيانو؛ 725 كحول ميثيل في كربون دايوكسيد) مع 797.8 نقاء . ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 822.3 (M+H)*‏ الأمثلة 4005399 ‎S11 @”’S9 ¢R7 <R6 <R3 (Sl)‏ 812)-6- كلورو -11» 12— داي ميثيل -3؛ 4 6 7ن وان 279 هكسا هيدرو ‎—HI5 H2 HI=‏ داي سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [16؛ 18< 24] ترايين -7» 11-73 4[ أوكسازينو ]3 4-م]11» 4] أوكسازين]-15” أون 13 ‎la -3 15‏ وكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,9a’’S,11°S,12°’R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-‏ ‎-hexahydro-1""H,2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ 7,980 2,4,6::,7:,9 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien‏ ‎¢R3 «S1) e-7°,3"’-[1,4]oxazino[3,4-c][1.,4]oxazin]-15"-one 13’,13’-dioxide‏ مت ‎S11 @”S9 ST‏ 812)-6- كلورو -11ن 712 داي ميل -3 4 6 7 وى 0 279— هكسا هيدرو -111» ‎H2‏ 1115 داي سبيرو ‎oll]‏ -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18< 24] ترايين - 7 11-3 4[ أوكسازينو ]3 4-][1» 4] أوكسازين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,9a”’S,11°S,12°R)-6-chloro-117,12’-dimethyl-3,4,6",7°,9°> 9a’ ’-‏ ‎hexahydro-1>"H,2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien 25‏ ‎e-7°,37’-[1,4]oxazino[3,4-c][1.,4]oxazin]-15"-one 13’,13 -dioxide‏
‎x oe i 5 5 A 4‏ 1 ِ . ‎Een Ole a Es Ve‏ صاخ 3 + ا هن الم 7 ‎Fy‏ جا 7 ريض با م 3 4 5 8 ل ‎A JW‏ و .ما 4 ‎CY‏ جد م 1 2 أ هل ‎١ (oye (Nyy‏ ويب ‎ON oN‏ ‎re | bs AT “wy A IE‏ ‎ny‏ يدا ب ّ| 8 مل ; “ ‎Che © ON pa 2 rT‏ ‎NEI AS Se et) Bo HE‏ — ‎THU‏ برحب ‎SON‏ 7ل ‎RECIFE Vv‏ 8 ير ‎oH OX 3 : 0 8 A‏ الخطوة 1: (81» 83 86 ‎RT‏ 5811 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7-(((83)- 3 -(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎—H15 2‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-147.2.0» 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24 ترايين]-15”- أون 13 13- ‎aa Sela‏ -3-(38)))-:7-ني«مسل نيط - :0-7«ملط-6-(1178,1218ب7:1ب6:1ب18,318) ‎(hydroxymethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien]‏ ‎-15-one 13,13 -dioxide 0‏ ول(لق ‎<R3‏ 6ع 87 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(((83)-3- (هيد روكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 داي ‎ime‏ -3؛» 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 4] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24] ترايين]- 5- أون 13 13 - دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,11°S,12’R)-6-chloro-7’-hydroxy-7’-‏ ‎(((3R)-3-(hydroxymethyl)-4-morpholinyl)methyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 5‏ ‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide‏ تم شحن وعاء تفاعل ميكروويف زجاجي باستخدام )1 في ‎S11 ¢R6 ¢R3‏ 2 ))-6- كلورو 0 -11:: 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎gla 1115 (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 22:-
]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]16< 18» 24] ترايين -7:» 2= أوكسيران]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )0.300 جم؛ 9 ملي ‎(Use‏ و8(3)- هيدروكسي ميثيل مورفولينو (0.650 ‎can‏ 5.55 مللي مول؛ ‎Matrix‏ ‎Elgin, SC‏ ,.561). تمت إضافة إيثانول )3 ‎(Jo‏ وتراي إيثيل أمين )1.8 مل؛ 12.9 ‎Ae‏ مول)؛ تم إحكام خليط التفاعل تحت ‎sal‏ والتسخين في مفاعل ميكروويف ‎Initiator‏ عند 90 درجة مئوية لمدة إجمالي 27 ساعة. تم تسخين التفاعل عند 90 درجة متوية في الميكروويف لمدة أخرى 16 ساعة. تم تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي ‎(Gilson)‏ ‎Gemini-NX‏ 10 ميكرو مترء ‎«C18‏ حائكته؛ 100 ‎x‏ 50 مم بالعمود) بتصفية باستخدام 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك- الماء: 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك ‎CH3CN‏ (9: 1 — 1: 9). 0 تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب فيه والتقسيم بين محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (1 مولار داي بوتاسيوم فوسفات / فوسفات أحادي البوتاسيوم)/أسيتات إيثيل. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎(x3)‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على خليط من (51» ‎¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 811 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7- 5 (((83)-3-(هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ‎(Aine‏ 11 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3-- دايوكسيد و(51» 83 186 87 ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -7- (((83)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ‎(ine‏ 11 12 = داي ميثيل -3؛ 4- داي 0 هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو ‎l= olla]‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون ‎C13‏
3 دايوكسيد )177 ‎cane‏ 750( على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. الخطوة 2: (81» 283 186 ‎@’S9 ¢R7‏ 2811 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4 6 7 9 ‎—a”9‏ هكسا هيدرو -111”» ‎HIS H2‏ داي سبيرو ‎ol]‏ -1؛ 5 201-22 أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا [16 18 24] ترايين -7”» 11-73 4] أوكسازينو ]3 4-][1» 4] أوكسازين]-15-
أون 13 13" دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7’R,92”’S,11°S,12’R)-6-chloro-11°,12’-dimethyl-‏ ‎-hexahydro-1""H,2H, 15 H-dispiro[naphthalenc-1,22’-‏ 7,980 :2,4,6::,7:,9 ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien‏ ‎e-7",37-[1,4]oxazino[3.4-c][1,4]oxazin]-15"-one 13,13 -dioxide‏ رللق ‎¢R3‏ م6 ‎S11 @’S9 ST 5‏ 812)-6- كلورو -11 12 داي ميل -3 4 6 7 وى 9*- هكسا هيدرو -111:» ‎(sla 1115 (H2‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [16» 18( 24] ترايين - 7 73-]1< 4[ أوكسازينو ]3 4-][1» 4] أوكسازين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(1S3’R,6'R,7°S,92”’S,11°S,12’R)-6-chloro-11",12’-dimethyl-3,4,6,7°,9” 9a’’-‏ ‎hexahydro-1""H,2H, 15 H-dispiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien‏ ‎e-7",3""-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15’-one 13°13 -dioxide‏ إلى خليط عند درجة حرارة الغرفة من ‎¢R7 ¢R6 83 S1)‏ 511 812:)-6- كلورو -7:- هيدروكسي .-7”-(((83)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112» 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ ‎sla [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18< 24] ترايين]- 5-- أون 13 13 دايوكسيد و(1ق» 83 86 ‎ST‏ 511 812)-6- كلورو -7:- هيدروكسي .-7”-(((83)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4- مورفولينيل) ميثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- ‎(sha‏ هيدرو -112؛ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 0 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]- 5-- أون 13» 13 دايوكسيد )0.136 ‎(se Ale 0.186 can‏ في تترا هيدرو فيوران ‎(Jed)‏ ‏تمت إضافة هيدريد صوديوم» 760 تشتت في ‎cu)‏ معدني )0.050 ‎can‏ 1.250 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 30 دقيقة. إلى التفاعل تمت إضافح م- تولوين سلفونيك أنهيدريد (0.250 جم؛ 6 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 5.5 ساعة. إلى التفاعل تمت إضافة هيدريد صوديوم؛ 5 260 تشتت في زبت معدني )0.050 ‎Ae 1.250 can‏ مول) وتم تقليب التفاعل طوال الليل. إلى التفاعل تمت إضافح م- تولوين سلفونيك أنهيدريد )0.180 جم) وتم تقليب التفاعل لمدة 24 ساعة. إلى التفاعل تمت إضافة هيدريد صوديوم»؛ 760 تشتت في زبت معدني (0.050 جم؛ 1.25 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة أخرى 24 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول منظم برقم
هيدروجيني 7 (1 مولار داي بوتاسيوم فوسفات / فوسفات أحادي البوتاسيوم) وتم استخلاص الطبقة
المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3»). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتم تنقية
ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي ‎Gemini-NX ¢Gilson)‏ 10
ميكرو مترء ‎x 100 (AXIA «C18‏ 50 مم بالعمود) بتصفية باستخدام 70.1 حمض تراي فلورو
أسيتيك- الماء: 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك 01:07 (9: 1 —« 1: 9). تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب فيه والتقسيم بين محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (1 مولار داي بوتاسيوم فوسفات / فوسفات أحادي البوتاسيوم)/أسيتات إيثيل. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎(x3)‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 118 مجم
0 )789( من مادة صلبة بلون أصفر. تم تنقية المادة بواسطة كروماتوجراف كروماتوجراف مائع فوق الحرج غير كيرالي للحصول على ‎(Sl)‏ 3ع 6ع ‎S11 «a”S9 ¢R7‏ 112)-6- كلورو -
1 » 12 داي ‎Jie‏ -3 4 6 7ن 9ن 9::ه- هكسا هيدرو -111”» ‎—HIS (H2‏ داي سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين -7» 11-73 4[ أوكسازينو ]3 4-][1؛ 4]
5 أوكسازين]-15” أون 13ت 13 دايوكسيد أر بلي قث فاك 7وث 9و 811 6-2- كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -3؛ 4 6ت 7 9 279 هكسا هيدرو -
‎—HIS H2 »1‏ داي سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آنا تترأ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين -7» 11-3 4] أوكسازينو ]3 4-][1؛ 4] أوكسازين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (10 ‎cane‏ 78 قمة
‏0 تصفية أولى) على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. *(04+1 712.7 ‎m/z (ESL +ve jon)‏ تم فصل مركب تصفية ثاني على هيئة ‎«S1)‏ 83 186 87 $9« 0511 812)-6- كلورو -11» 12— داي ‎Jie‏ -3 4 6 7ن 29 ‎—a”9‏ هكسا هيدرو -111ت ‎H2‏ 1115-
‏داي سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎(gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين -7» 11-73 4[ أوكسازينو ]3 4-][1؛ 4]
‏5 أوكسازين]-15” أون 13ت 13 دايوكسيد أر بلي قث فاك 7وث 9و 811 6-2- كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -3؛ 4 6ت 7 9 279 هكسا هيدرو -
‎H2 HI‏ 1115 داي سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين -7» 11-73 4] أوكسازينو ]3 4-][1؛ 4] أوكسازين]-15” أون 13 13" دايوكسيد (12 ‎cana‏ 79 قمة تصفية ثانية) على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. ‎(ESL +6 ion) m/z 712.6 (M+1)*‏ المثال 405 ‎SI)‏ 3ع 6 ‎S10 ’S7‏ 511)-6- كلورو ‎—(aS9))—"7—‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1- ]1 4] أوكسازين -011(8)- يل ميثيل)-7”- هيدروكسي —10 11 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2—‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] قا [1ء 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15”- أون 13 0 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’R,7°S,10°S,11°S)-6-chloro-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’-hydroxy-10’,11’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide‏ - 0 مص ب ‎od‏ حم ‎MN. i‏ رلي. ب > ‎x Ni‏ ‎Ee 0 es‏ ب ا ا سل ب ‎The Pa‏ ل © 7 ؟ ميال © 3 ¢ متحي 0 الج الى ا يا ‎Ney {on £ SR‏ ‎CNY TOW SONY TET EY‏ ل ‎{Xx I FA Men re‏ لب ا + المثال تا تم شحن دورق باستخدام ‎¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 510 511)-6- كلورو -77:- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1 ¢ 4[ أوكسازين حول ‎—(H1‏ يل ‎T(J‏ = هيدروكسي -¢10 11:- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو إنافثالين -¢1 22-]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 0 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد )0.012 ‎can‏ 0.016 مللي مول) وبلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد )0.4 مجم؛ 1.6 ميكرو مول). تمت إضافة إيثانول )2 مل) وميثانول (0.3 مل). تم كسح التفاعل باستخدام نيتروجين لمدة 5 دقائق ثم التفريغ/ إعادة الملء باستخدام هيدروجين ثلاث مرات. تم تقليب التفاعل تحت 20 رطل لكل بوصة مريعة هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم كسح التفاعل باستخدام نيتروجين. تمت إضافة ميثانول (5 مل) و داي كلورو ميثان (5
. ‏تم كسح التفاعل باستخدام نيتروجين ثم التفريغ/ إعادة الملء باستخدام هيدروجين ثلاث مرات‎ . (Je تم تقليب التفاعل تحت 20 رطل لكل بوصة مريعة هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم كسح التفاعل باستخدام نيتروجين والترشيح خلال سيليت وشطف مع أسيتات إيثيل. تم .115 (ESL +ve ion) m/z 755.2 (M+H)* ‏ميكرو مول 758 حصيلة).‎ 9 can 0.007) المثال 466 (51؛ ‎¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 511 812:)-6- كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -4””-(ميثيل سلفونيل)-3؛ 4 داي هيدرو ‎—HIS5 H2-‏ داي سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] 0 ثيا [1» 14] ‎gla‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [16» 18 24] ترايين -¢7 11:72 4] أوكسازينان]- 15- أون 13 13- دايوكسيد (1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12°’R)-6-CHLORO-11°,12’-DIMETHYL-4"’- (METHYLSULFONYL)-3.,4-DIHYDRO-2H,15’H-DISPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO «S1) SA[16,18,24]TRIENE-7>,2”’-[1,4]OXAZINAN]-15-ONE 13°,13’-DIOXIDE 5 ‎~6-(R12 S11 ST ¢R6 »3‏ كلورو -11» 12— داي ميثيل -4*”-(ميثيل سلفونيل)- ‏3 4- داي هيدرو ‎—HIS5 H2-‏ داي سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ ‎Lgl‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎-2 T= ‏آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18( 24] ترايين‎ gla ‏]1< 4] أوكسازينان]-15” أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’S,11°S,12°R)-6-‏ ‎CHLORO-11’,12’-DIMETHYL-4"-METHYLSULFONYL)-3,4-DIHYDRO- 0‏ ‎2H,15’H-DISPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO ‎SA[16,18,24]TRIENE-7,2’-[1,4] OXAZINAN]-15"-ONE 13°,13’-DIOXIDE ‏م يه فل ب حر 0 + حي ‎LE . PE 5 es‏ 1 1 - قينا فا ا ااا 8 ‎ee Sa‏ ات ‎oi‏ ‎Qe‏ د رسا ل و ‎mem‏ هال ‎AN‏ ‏م 0 ‎Bs Seed il en,‏ ا ار 3 ‎Ss‏ مم يساس حب سم 1 عل ‎LOX i °‏ = + نا 58 | رآ لمثال £35 ‎gov nk 27-2 ha‏ إلى محلول مقلّب من (81؛ 83 86 087 ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -
7-(((2- هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل)-11”» 12 - داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سييرو [نافثالين =« 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [16» 18 24 ترايين]-15”- أون 213 13— دايوكسيد ‎S11 57 ¢R6 183 SI)‏ 812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -7-(((2- هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل)-11”» 12 - داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (المثال 452( )34 مجم 0.043 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1.5 مل) في وعاء تفاعل ميكروويف عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة داي أيزو بروييل إيثيل أمين )0.075 ‎Ale 0.431 «Je‏ 0 مول) تحت أرجون يلي ذلك ميثان سلفونيك أنهيدريد (37.6 ‎(Ale 0.216 cane‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق خلالها تغير لون الخليط من عديم اللون إلى الأصفر المائل للأخضر الفاتح. تم تغطية الوعاء والتعربيض إلى إشعاع ميكروويف تفاعل )3 ساعات عند 70 درجة حرارة الغرفة). ثم تمت إضافة 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين )15.81 ‎cane‏ 9 ملي مول) يلي ذلك كمية إضافية من ميثان سلفونيك أنهيدريد (18 ‎cane‏ 0.11 مللي 5 مول). تم تغطية الوعاء ومرة ‎Gal‏ تعريضه إلى إشعاع ميكروويف (4 ساعات عند 70 درجة حرارة الغرفة). تمت إزالة المواد المتطايرة وتمت إذابة ناتج التركيز في داي ميثيل سلفوكسيد والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة بطور عكسي تحضيري ‎Gemini™ Prep C18)‏ 5 ميكرو مولار عمود؛ ‎¢Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 730 إلى 795 أسيتونيتريل في الماء؛ حيث كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك ¢ طريقة 25 دقيقة) 0 للحصول على؛ بعد التجفيدء 4.0 مجم من (51؛ 83 86 ‎¢R7‏ 811 812:)-6- كلورو - ‎gla —12 »1‏ ميثيل -4””-(ميثيل سلفونيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [16» 18( 24] ترايين -7» 11-2( 4] أوكسانزينان]-15”- أون 13 13- دايوكسيد و(51» 83 86 ‎S11 ST‏ 812)-6- كلورو -11» ‎١12‏ داي ميثيل -4«- 5 (يثيل سلفونيل)-3» 4- ‎slo‏ هيدرو -112؛ 1115 داي سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [16 18( 24[
ترايين -7» 11-72 4] أوكسازينان]-15”- أون 13 13 دايوكسيد على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض٠ ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 734.2 (M+1)*‏ الأمثلة 499 5 500 ميثيل ‎—6—('R12 S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)))-8-(AR9))-3‏ كلورو -77- ‎Sg‏ ‏5 -11 12 داي ميثيل -13©» 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكونا [16» 18 24] ترايين]-7”- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1 2-م] بيرازين -2- يل) بروبانوات ‎METHYL 3-(9AR)-8-‏ ‎((1S,3’R,6’R,7’R,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-DIMETHYL-‏ ‎13°,13°-DIOXIDO-15’-0X0-3,4-DIHYDRO-2H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 0‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[16,18,24] TRIEN]-7’-YL)METHYL)OCTAHYDRO-2H-PYRAZINOJ[1,2-‏ ‎AJPYRAZIN-2-YL)PROPANOATE‏ وميثيل ‎¢R3 S1)))=8-(AR9I))=3‏ فكت ‎ST‏ ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل ‎C13‏ 13 = دايوكسيدو -15" أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]¢16 18» 24] ترايين]- 7- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين -2- يل) برويانوات ‎METHYL‏ ‎3-((9AR)-8-(((1S,3°’R,6'R,7’S,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-‏ ‎DIMETHYL-13’,13’-DIOXIDO-15’-0X0-3,4-DIHYDRO-2H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 0‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[16,18,24] TRIEN]-7’-YL)METHYL)OCTAHYDRO-2H-PYRAZINOJ[1,2-‏ ‎AJPYRAZIN-2-YL)PROPANOATE‏ وميثيل ‎¢R7 ¢RO ¢R3 S1)))=8-(AS9))-3‏ ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل ‎C13‏ 13 = دايوكسيدو 5 -15 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]¢16 18» 24] ترايين]- 7- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين -2- يل) برويانوات ‎METHYL‏ ‎3-((9AS)-8-(((1S,3°’R,6’'R,7’R,11°S,12’R)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-‏ ‎DIMETHYL-13’,13’-DIOXIDO-15’-0X0-3,4-DIHYDRO-2H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’- 0‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏
‎SA[16,18,24]TRIEN]-7-YL)METHYL)OCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-‏ ‎AJPYRAZIN-2-YL)PROPANOATE‏ وميقثيل ‎¢R3 «S1)))-8-(AS9))-3‏ فكت ‎¢S7‏ ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي =11 © 12— داي ميثيل ‎C13‏ 13— دايوكسيدو -15— أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]- 7 يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -142- بيرازينو ]¢1 ‎[A=2‏ بيرازين -2- يل) بروبانوات ‎METHYL‏ ‎3-((9AS)-8-(((18,3°’R,6°R,7°S,11°S,12’R)-6-CHLORO-7"-HY DROXY-11",12’-‏ ‎DIMETHYL-13’,13’-DIOXIDO-15’-0X0-3,4-DIHY DRO-2H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO ~~ 10‏ ‎SA[16,18,24]TRIEN]-7-YL)METHYL)OCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-‏ ‎AJPYRAZIN-2-YL)PROPANOATE‏ (المخال 499( ‎¢R6 ¢R3 «S1)s‏ تك ‎¢S11‏ ‎-8-(AR9)))—"7-(R12‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[A=2‏ بيرازين -2- ‎(do‏ ‏ميتيل)-6- كلورو -7— هيدروكسي -¢11 12 داي ‎Jie‏ -3 4- داي هيدرو -012 ‎gym uw —HIS 5‏ [نافثالين ‎l=‏ 201-22 أوكسا [13] ‎Wa‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16 18 24] ترايين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎—-8-(AS9)))—"7-(R12 S11 ¢R7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ أكريلويل أوكتا هيدرو - 2- بيرازينو [1» ‎[A-2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7:- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18» 24] ترايين]- 5- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7R,11’S,12’R)-T-((QAR)-8-‏ ‎ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-A]JPYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-‏ ‎CHLORO-7’-HYDROXY-11,12’-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H, 15° H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO ~~ 25‏ ‎¢S11 ¢S7 ¢R6 ¢R3 «S1)s SA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ ‎-8-(AR9)))—"7-(R12‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1 ‎[A=2‏ بيرازين -2- ‎(do‏ ‏ميتيل)-6- كلورو -7— هيدروكسي -¢11 12 داي ‎Jie‏ -3 4- داي هيدرو -012 ‎gy -5‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]141[ داي آزا تترا سيكلو 3~14.7.2.01 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24[ ترايين]-15”- أون 213 13-
دايوكسيد ‎(1S,3’R,6’'R,7’R,11°S,12°R)-7’-(((9AS)-8-ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-‏ ‎PYRAZINO[1,2-A]PYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-‏ ‎DIMETHYL-3.,4-DIHYDRO-2H, 15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎Sl) SA[16,1824]TRIEN]-15-ONE 13’,13’-DIOXIDE 5‏ قف ‎¢S7 ¢R6‏ 11و ‎-8—(AS9)))—"7-('R12‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -142- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين -2- يل) ميتيل)-6- كلورو -7:- هيدروكسي -11”» 12-- داي ‎Li‏ -3 4- داي هيدرو ‎H2—‏ ‏5-- سيبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,» 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24[ ترايين]-15”- أون 213 13- 0 دايوكسيد ‎(1S,3°R,6'R,7°S,11°S,12°R)-7’((9AS)-8-ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-‏ ‎PYRAZINO[1,2-A]PYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-CHLORO-7’-HYDROXY-11",12’-‏ ‎DIMETHYL-3.,4-DIHYDRO-2H, 15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22’-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONE 13°,13’-DIOXIDE‏ (المثال 500(
ا ا ا اج ‎A iu 0‏ ‎En NN‏ ادر ‎oH‏ 3 ‎LH,‏ ‏ها ‎“oo QT‏ ‎Fy Fo a =‏ لت 3 ‎Neen we a‏ الجا ‎TN, & ye eR‏ ‎J 7 i 3 i 2‏ اللي ‎nt‏ ‎ad‏ قاع ‎oT N oe em ay on‏ ٍّ رلب ‎BOT fi MN. at‏ ‎i Ton i Res‏ ‎So PEN & Nn‏ ‎By 1. = 2 i‏ ‎nn‏ يما 3 اي حب م يدا 2 ‎ahd‏ 3 اا ‎a a : J‏ 0 احا سم ‎ssf‏ 5 تمض أت و3 اح اراي مسي ا ا ل ‎ey Se eal =‏ 3 3 اا ‎TN HE‏ يح ‎oT N‏ ‎En - is . EN A “ A A 3‏ - ص احص الجا ‎jew‏ - - 1ك ‎Fo Lew‏ ‎Zr 8 34 "١ a 3 EN‏ ‎g =‏ لا © خا مخ لام ‎FY‏ ‎HN Po 8 3 =‏ 0 7 5 ‎ow HB Saw‏ لاسر ‎A=T awed‏ 0 د ‎ond A‏ ‎TN‏ ا ا 2 ‎mY RT UHR‏ ‎owe‏ ل 1 .3 ) 8 [ ل ‎0X‏ ‎gy‏ — ترح ريا اخ الخ ‎ST = a ww‏ ‎i AA‏ م ا جب ال حمل 707 0 2 3 8 8 را ب . ‎hal i‏ حب ‎Fn od ~ FT os‏ اخ 2 ‎Ex YN‏ م 7 6 1 روصي مسر هر ‎REE‏ سي اس ,= د ]1 ]ل ‎Re OX‏ ل[ ]1 ‎LX‏ ‏اا ا ارح يا ‎Roost‏ ‎ZF 2‏ اي خم حت يجاح ‎ML AA.‏ الي لا ‎NA‏ اص ‎MEL‏ ‏دملا 4 ‎eV‏ ا ب ‎NTN‏ أل ات 1 ‎x‏ ‏خض 5 8 ‎STL‏ ل - د معان لم د ‎DNs‏ ‎de‏ ؟: بأ اث الك ‎HEE‏ اللا الك ‎Fi en » AE ha‏ سي لد ف ا 8 ل ةي 8 ص ا لذ 07 ‎Wo {0x‏ 1 ا 4 ‎os hn‏ تي نا الي ‎EN‏ المتثل 253 ب إلى محلول مقلب من ‎SI)‏ 3ع 26ت ‎¢R7‏ 511 1212)-6- كلورو -7”- هيدروكسيىي - £ 1+ 12 = داى ميثيل -77-((9عه)- أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1 ‘ ‎[a—2‏ بيرازين -2- يل ‎a 1 aria ES‏ ميتيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HI15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1[ء 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 ¢ ‎ga ]14 5‏ آنا تترا ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]- ال ال" ترايين ع 5-- أون 13 13 دايوكسيد ‎¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ 511 812:)-6- كلورو -77:-
هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-((489)- أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ]1< 2-] بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [16؛
8 24[ ترايين]-15”- أون 13 13 دايركسيه ‎<R3 «S1)‏ في 87 811 ‎~6-(R12‏
كلورو -7- هيدروكسي -11:؛ 12 داي ميثيل -7-((089)- أوكتا هيدرو -112- بيرازينو ‎[a2 <1]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سييرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا ]16 ¢18 24] ترايين]-15”- أون 13 13 دايروكسيد (آق قث قث 7ن 1» 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي 11 12 داي ميثيل -7:-((289)- أوكتا
0 هيدرو -02- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]16 18< 24] ترايين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد (المثال
479( )0.15 جم؛ 0.199 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )1.5 مل 8.62 مللي مول)
في داي كلورو ميثان )10 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة حمض ‎Sh‏ «- هيدروكسي
5 سكسيئيميد إستر (0.303 ‎can‏ 1.789 مللي مول) في جزءٍ واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعة. تمت إضافة كحول ميثيل (8 مل) إلى
خليط التفاعل. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة قبل التركيز في
وسط مفرّخ. تم تحميل المادة الخام المتبقية مباشرة على عمود جل سيليكا أولي (25 جم) والتعريض
إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 12 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 71 إلى
0 220 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على 30 مجم من كمية ملوثة من خليط المنتج؛ حيث تم تعريضها إلى كروماتوجراف ‎Blu‏ عالي الكفاءة بطور عكسي تحضيري ( ‎Gemini™‏
‎Prep 8‏ 10 ميكرو مولار عمود؛ ‎Phenomenex, Torrance, CA‏ تدرج تصفية 720 إلى 790 أسيتونيتريل في ‎cold)‏ حيث كلا المذيبين يحتوي على 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك»؛ طريقة
‏5 دقيقة تدرج في 24 دقيقة) للحصول على؛ بعد التجفيد؛ 18.5 مجم من ميثيل 3-((4189)-8-
‏5 (((اق ‎¢R3‏ 86 87 811 812)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -11 12 داي ‎Jie‏ -13» 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -
1« 22--201] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ ‎BT gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]16 18< 24] ترايين]-7”- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين
-2- يل) برويانوات وميقيل ‎¢R3 51)))-8-(AR9))-3‏ قت 7و 811 ‎—6-(R12‏ ‏كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13— دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛
4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]¢16 18» 24] ترايين]-7”- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» 8-2] بيرازين -2- يل) بروبانوات وميثيل 3-((859)-8-(((51؛
3ع » 86 ‎S11 ¢R7‏ 812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل ‎C13=‏
3- دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1» 201-22[
0 أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16؛ 18« 24[ ترايين]-7”- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين -2- يل) برويانوات وميثيل 3-((459)-8-(((51» 83ت 86 57 ‎=6-(R12 S11‏ كلورو -7- هيدروكسي -11» ‎١12‏ داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15”- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي
هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو
5 ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-7”- يل) ميثيل) أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1 8-2] بيرازين -2- يل) برويانوات (المثال 499) في خليط تقريباً 1- إلى-
¢S1) «lM ‏بالإضافة‎ .115 (ESL +ve ion) m/z 841.0 (M+1)* ‏إلى- 1- إلى- 1 إبيميري.‎ -1
‎¢’S11 ¢R7 ¢R6 »3‏ 812:)-7--(((89م)-8- أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1؛
‎-4 3= ‏بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل‎ [A-2
‏0 داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترأ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18< 24] ترايين]-15”- أون 13
‏3-- دايوكسيد و(1ق ‎—8-(AS9)))—"7-('R12 S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[A-2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -011؛
‏2 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا
‏5 [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15”- أون 13 13— دايوكعسيد ولاق ‎¢R6 ¢R3‏ 7و ‎¢S11‏ 7-6812
(((289)-8- أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازينو [1 4-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7”- هيدروكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2=‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [16» 18 24[ ترايين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد و(1ي قث ‎CR6‏ ‎¢S11 0587 5‏ 812:)-7--(((859)-8- أكربلويل أوكتا هيدرو -112- بيرازبنو [1 4-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎—"H15 H2‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722 أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد (المثال 500) تم فصله على هيئة مادة صلبة بلون أبيض في خليط 1- إلى- 1- إلى- 0 1- إلى- 1 إبيميري. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 808.8 (M+1)*‏ المثال 507 ‎sind) =7=(RI2 S11 087 RG 83 »51(‏ ميثيل)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11”؛ 2 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ‎(gla ]14 »1[ [13]‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15”- أون 13 13 = دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7°S,11°S,12°R)-7’-(aminomethyl)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-117,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15’ H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien]‏ ‎-dioxide‏ 137,13 عده-”15- أو ‎S11 57 ¢R6 <R3 «S1)‏ 11812)-77-(أمينو ميثيل)-6- كلورو —7— هيدروكسي ‎C11‏ 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2=‏ سبيرو 0 [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [16ء 18( 24] ترايين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’S,11°S,12’R)-7’-(aminomethyl)-6-chloro-7’-hydroxy-11’,12’-dimethyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H, 15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide ~~ 25‏
‎NEE‏ الي ‎el 7‏ الحم ‎al‏ ‏ب ‎RACE L Qa‏ ‎CIs OX Ie‏ ‎A Ho 5 75 A TA‏ 5 ‎SOs OCs‏ شكال 2503 تمت إذابة ‎S11 ST ¢R6 ¢R3 SI)‏ 1812)-7-(زيدو ميثيل)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎(d=‏ ‏201-2] أوكسا [13] ‎Wi‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 196.0 24] بنتاكوزا [16» 18 24[ ترايين]-15” أون 13ت 13— دايوكسيد أر (لي قك ‎¢R7 RG‏ 511 7-2 (أزيدو ميثيل)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -011؛ 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112» ‎gpm w —HIS‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-6.0» 24] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (المثال 506( )36.0 ‎cane‏ 0.055 مللي مول) في أسيتات إيثيل (5.0 ‎(de‏ وتمت 0 إضافة بلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد )2.49 ‎cane‏ 11.0 ميكرو مول). تم ملء وعاء التفاعل باستخدام هيدروجين إلى 15 رطل لكل بوصة مريعة والتقليب بشدة لمدة 2.5 ساعة. تمت إضافة كحول ميثيل )1.5 مل) ومء وعاء التفاعل مرة أخرى باستخدام هيدروجين )15 رطل لكل بوصة مربعة) والتقليب طوال الليل. تم ترشيح الملاط وتم غسل الراسب باستخدام داي ميثيل سلفوكسيد لضمان عدم بقاء أي منتج على المحفز. تم تركيز ناتج الترشضيح. تم تنقية المادة الخام بواسطة 5 كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري بطور عكسي باستخدام عمود ‎«Phenomenex Gemini‏ 0 ميكرو مترء ‎«C18‏ 100 أنجستروم» 150 ‎ae 30 x‏ 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في 1:07]الماء؛ تدرج 720 إلى 785 على مدار 30 دقيقة لتوفير ‎¢R6 ¢R3 «S1)‏ 57ت 511 7-2 -(أمينو ميثيل)-6- كلورو -7*- هيدروكسي -011؛ 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112» ‎gpm w —HIS‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 13
3-- دايوكسيد أو ‎Sl)‏ قعك ‎S11 ¢S7 ¢R6‏ 7-2 -(أمينو ميثيل)-6- كلورو -77- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115 سبيرو [نافثالين ‎A=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (32 مجم 0.037 مللي مول؛ 768 حصيلة) على هيئة ملح داي - حمض تراي فلورو أسيتيك. 630.2 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎.(M+H)*‏ ‏الأمثلة 5185517 ‎—7-(R12 ¢S11 ¢R7 CRO ¢R3 S1)‏ إيثوكسي -77-((59)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين ‎—(H1)8=‏ يل ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل =3 4- 0 داي هيدرو -112» ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 013 23- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,11°S,12°R)-7’-ethoxy-7"-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien] 15‏ ‎S11 RT 86 83 ($1) 5-15"-one 13,13 -dioxide‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي ‎—(a59))—7-‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين ‎—(H1)8=‏ يل ميثيل)-12- (2- ميثوكسي إيتيل)- 1- ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ 0 بنتاكوزا [16» 18» 24[ ترايين]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد -(11:8,12:8ر18,38,6187:18) ‎6-chloro-7’-ethoxy-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-‏ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide‏ ‎al) ey ; TY‏ ‎ot ] {he‏ ‎a‏ “ 7 ىا 5 لني 0 7 ‎Sy EN NP SN, IN‏ لا لدي + ‎OD On‏ 3080( ‎(XI we CX Crs Crs‏ ‎Cad 25‏ 55ت ‎a ha‏ تم شحن وعاء تفاعل باستخدام بلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد (18.6 مجم؛ 0.082 مللي مول)؛ ثم وضعه
S11 ¢E8 ¢R7 ‏فيكت‎ ¢’R3 SI) ‏والمعالجة بامستخدام محلول من‎ 3101886 Endeavor ‏في‎
2 -6- كلورو ~7— إيثوؤكسي -7--((9ه)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو
‎—"H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو
‏5 ]3~14.72.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18« 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (128 مجم) في أسيتات إيثيل (3 مل). تم تطهير الوعاء باستخدام ‎Ar‏ (63)؛ ثم الضغط
‏إلى 200 رطل لكل بوصة مربعة باستخدام ‎Hy‏ والتقليب (250 لفة بالدقيقة) عند 80 درجة مئوية
‏لمدة 20 ساعة. تم تبريد الوعاء إلى درجة حرارة الغرفة والتطهير باستخدام ‎Ar‏ (763)؛ ثم الترشيح
‏خلال طبقة سيليت تم شطفها بشكل حر باستخدام أسيتات إيثيل. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط
‏0 مفرغ والتنقية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري بطور عكسي ‎(Shimadzu)‏ على عمود ‎Phenomenex Lun‏ (5 ميكرو مترء ‎«C18‏ 110 أنجستروم؛ ‎¢Axia‏ 150 مم ‎X‏ 21.2 مم) تصفية تتابعية عند 30 مل/ دقيقة باستخدام تدرج خطي من 725 إلى 7100 أسيتونيتريل (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك) في الماء (70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك) على مدار 20 دقيقة. تم
‏صب ‎shal)‏ المرغوب فيها في 710 صوديوم كريونات والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان
‏5 (62 5 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎lS‏ ماغنسيوم والتركيز في وسط مفزغ للحصول على ‎—6-('R12 511 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1)‏ كلورو -7”- إيثوكسي -7- ‎—(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين -11(8)- يل ميثيل)-12-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22—
‏]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا
‏0 ]16 18 24[ ترايين]-15”- أون 13 13 - دايوكسيد ‎Jal)‏ 518( (32.8 مجم؛ 0.040 ‎le‏ مول؛ 713 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون ‎MS (ESL +ve ion) m/z 827.2 aul‏
‎-7- ‏إيتوكسي‎ -”7-)812 511 ¢R7 86 83 1( ‏بالإضافة لذلك»‎ .(M+H)* ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين -11(8)- يل ميثيل)-12-(2-‎ —(aS9)) —22 l= ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل 3 4- داي هيدرو‎
‏5 200] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [16» 18 24[ ترايين]-15”- أون 13 13— دايوكسيد (المثال 517) تم فصله على هيئة قمة
تصفية مبكرة )12.9 ‎(AL 0.016 cane‏ مول؛ 76 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 793.3 (M+H)*‏ المتال 519 ‎S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl)‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12 )2< مينوكسي ‎Jue —11-(dd 5‏ -7:-(((83)-3- ميثيل -4-(2- بروبانيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -142» ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎BT gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24[ ترايين]-15”- ‎C13 Of‏ 23- دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’R,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-(2-methoxyethyl)-‏ ‎11’-methyl-7"-(((3R)-3-methyl-4-(2-propanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide‏ . ا ‎HY‏ 0 ل ارد ‎N BRD‏ ‎SN‏ قم دص - نمي أن ‎NS‏ ‎A a ‘os l ‘‏ اس 3 ~~ ‎Sd‏ الخطوة 3 5° 5 ا ل ‎Id‏ حمر ا من \ ‎٠ Cres rw‏ ا ‎iY 7‏ ا 8 - لأس ب اا ال ام ‎FORE‏ « لحان 1 ب ‎Pa] Fh‏ ‎No ee NTN‏ ل ذل ميا ل رن مهسب ل ص ‎Pg SF‏ اا ‎gn‏ الخقطية ‎T‏ اضيا ‎SUNS TR‏ ‎Si 2 A = HE ON 3 2 8 =‏ ‎Ed ~ a ery” “ge‏ الخطوة 1: ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6 ¢'R3 (SI)‏ كلورو -7”- إيتوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎THIS (H2=‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونزا ]6 1« 18 24[ ترايين] -15- أون ¢13 13— 2 ايوكسيد ‎(1S,3’R,6°’R,7’R,11’S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-7’-(hydroxymethyl)-12’-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien] 0‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide‏
تم شحن وعاء تفاعل باستخدام )0 كبريتي على كربون (75 7 ‎cane 54.2 «sll‏ 0.295 مللي مول)؛ ثم وضعه في ‎Biotage Endeavor‏ والمعالجة باستخدام محلول من (51) ‎¢R6 ¢R3‏ 7ع 8» 811 812)-6- كلورو ‎—T‏ إيتوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-12-(2- ميثوكسي إيغيل)-11”- ‎die‏ -3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا ‎ATW [13] 5‏ 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13" دايوكسيد [مشتق من الطرق المنظرة للطريقة العامة 3؛ الخطوات 2-1 باستخدام (1 ‎¢S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ ‎—HIS CHT‏ سبيرو [نافثالين = 201-2] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ 0 بنتتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-7”» 15 - داييون 2013 13— دايوكسيد] (207 مجم؛ مللي ‎(Use‏ في أسيتات إيثيل (3.25 مل). تم تطهير الوعاء بامستخدام ‎Ar‏ (63ل)؛ ثم الضغط إلى 200 رطل لكل بوصة مريعة باستخدام ‎Hay‏ والتقليب )250 لفة بالدقيقة) عند 80 درجة ‎gia‏ لمدة 20 ساعة. تم تبريد الوعاء إلى درجة حرارة الغرفة والتطهير باستخدام ‎((X3) Ar‏ ثم الترشيح خلال طبقة سيليت تم شطفها بشكل حر باستخدام أسيتات إيثيل. تم تركيز ناتج الترشيح 5 في وسط مفزغ للحصول على (51» 183 186 ‎S11 ¢R7‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎gyno -5‏ [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد (196 مجم؛ 0.279 مللي مول 794 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎MS‏ ‎«(ESL +6 ion) m/z 703.3 (M+H)* 0‏ الخطوة 2: (81» ‎S11 ¢R7 RG ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15”- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكونزا [16 18 24[ ترايين]-7- كريالدهيد 013 13 دايوكسعيد ‎(1S,3’R,6’R,7’R,11°S,12’R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-15’- 5‏ ‎oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trien‏
‎e]-7’-carbaldehyde 13”,13’-dioxide‏ إلى محلول مبرد بحمام ثلج من ‎=6—(R12 511 ¢R7 ¢R6 83 «S1)‏ كلورو -7- إيثوكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-12-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—"H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 22--20[1] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15”- أون 213 13- دايوكسيد (161 ‎cane‏ 0.229 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان )10 مل) تمت إضافة 0.3 مولار 1 ؛ 1- تراي أسيتوكسي ‎I=‏ 1- داي هيدرو ‎I=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون في داي كلورو ميثان )1.0 ‎cde‏ 0.300 مللي مول) بالتقطير على مدار 2 دقيقة. بعد 1.5 ساعة؛ كروماتوجراف سائل مطياف كتلة يقترح حوالي 760 ‎Jagat‏ تمت معالجة التفاعل باستخدام 0.9 0 مل أخرى من 0.3 مولار 1» 1 1- تراي أسيتوكسي ‎l=‏ 1- داي هيدرو ‎I=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون في داي كلورو ميثان بالتقطير على مدار 1 دقيقة. بعد 2.5 ساعة إضافية؛ كروماتوجراف سائل مطياف كتلة يقترح تحويل كامل. تمت معالجة التفاعل باستخدام 5 مل من بيكبربتيت صوديوم مشبعة والتقليب لمدة 20 دقيقة. تم صب التفاعل في الماء (15 ‎(do‏ وفصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎gla‏ كلورو ميثان (1 ‎5X‏ مل). تم تركيز 5 الطبقات العضوية المجمعة في وسط مفرّغ والامتصاص على سدادة من جل سيليكا والمعالجة بكروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep®‏ عمود جل سيليكا سابق التعبئة (6010؛ 12 ‎(pa‏ بتصفية باستخدام 70 إلى 725 أسيتات إيثيل في هبتانات؛ للحصول على (1ي ‎¢R3‏ قث ‎CRT‏ ‏1» 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -15:- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 14] 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [16» 18( 24] ترايين]-7”- كربالدهيد 13 13— دايوكسيد (105 مجم؛ 0.150 مللي ‎(Aas 7 65.4 «se‏ على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.٠ ‎.MS (ESL, +ve ion) m/z 701.2 (M+H)*‏ الخطوة 3: (81» ‎S11 ¢R7 RG ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12--(2- ميثوكسي إيثيل)-11-- ميثيل -7-(((83)-3- ميثيل -4-(2- برويانيل)-1- بيبرازينيل) 5 ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎—HIS‏ سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22--[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏4] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24] ترايين]-
5- أون 13 13— دايوكسيد ‎(1S.3’R.6’R.7’R,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-12’-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11"-methyl-7’-(((3R)-3-methyl-4-(2-propanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien]‏ ‎-15’-one 13°,13’-dioxide 5‏ إلى دورق مستدير القاع تم شحن ملح حمض تراي فلورو أسيتيك من (8)-1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين )68.2 ‎Ae 0.285 cane‏ مول) و(1ي ‎¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 511 1212)-6- كلورو -7”- إيثوكسي -12:-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل 15 = أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-20[1] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو 10 ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7”- كربالدهيد 013 13:- دايوكسيد )50 مجم 0.071 مللي مول) في داي كلورو إيثان (2 ‎NN (Je‏ داي أيزو بروييل إيثيل أمين )0.1 مل؛ 0.574 مللي مول). بعد 1.5 ساعة؛ تمت معالجة المحلول باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (6 مجم). بعد 3 ساعات إضافية؛ تمت معالجة التفاعل باستخدام كمية إضافية من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (7 مجم). بعد 16 ساعة إضافية؛ تمت معالجة التفاعل مرة أخرى باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )6 مجم). تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف ‎Jiu‏ مطياف كتلة وإضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد في 10-5 مجم أجزاء حتى الحكم باكتمال التفاعل. بعد 24 ساعة إضافية؛ تم تخفيف التفاعل باستخدام داي كلورو إيثان (3 مل). بعد 4 أيام؛ تمت معالجة التفاعل باستخدام حمض أسيتيك )12 ميكرو لتر؛ 0.208 مللي مول). بعد 24 ساعة إضافية؛ تمت 0 إضافة كمية إضافية من حمض أسيتيك (18 ميكرو لتر). بعد 24 ساعة إضافية؛ تمت معالجة التفاعل باستخدام كمية أخرى من 30 مجم من أمين. بعد 96 ساعة إضافية؛ تمت معالجة التفاعل باستخدام أجزاء أكبر من صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد لتوجيه التفاعل إلى المنتج المرغوب فيه أو الكحول الناتج من اختزال الألدهيد. كروماتوجراف سائل مطياف كتلة يقترح عدم حدوث تقدم إضافي؛ تم إخماد التفاعل باستخدام الماء واستخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎X 2( 5‏ 10 مل). تم تركيز طبقات داي كلورو ميثان المجمعة في وسط مفرّغ والامتصاص على سدادة من جل سيليكا والمعالجة بكروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep®‏ عمود جل سيليكا سابق التعبئة (6010؛ 12 ‎«(pa‏ بتصفية باستخدام 70 إلى 780 أسيتات إيثيل: كحول إيثيل (3: 1) في
هبتانات؛ للحصول على ‎Sl)‏ 3ع ‎¢R6‏ 7ع ‎S11‏ 812:)-6- كلورو -7”- إيتوكسي - 1ت 5 ب _ 5 ب 97 _1_ 2 ‎_ION\N_A_‏ . _1_ 2-2- ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل -7--(((83)-3- ميثيل -4-(2- برويانيل)-1 ‎i nate 2 “oo‏ بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1؛ 201-722[ أوكسا
[13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [16 18( 24] £ . ‎15-[ods 5‏ = أون 13 13" دايوكسيد )24.2 ‎cane‏ 0.029 مللى مولء 41.0 7 حصيلة) £ على هيئة مادة صلبة بلون ‎:MS (ESL +ve ion) m/z 827.4 (M+H)* . aul‏ ‎J pa‏ لجد ‎i Js‏ لمركبات ‎J‏ لمحضرة بواسطة ‎J‏ لطرق العامة المكذ ‎yg‏ في ‎J‏ لمواصفة ‎J‏ لحالية . ع - ‎J‏ لجد ‎J aN fq 1 Js‏ لمحضرة بواسطة ‎J‏ لطرق العامة رقم ٍِ الطريقة ‎MS «lls a a‏ المثل ‎ae‏ العامة = ‎JR6 JR3 Sl) 0‏ 57 قن ‎S11‏ 512)-6- كلورو -77- ‎~(aS9)) a AR‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1[]6-1» 4] أوكسازين -111(8)- يل 0 0 ميثيل)-7”- ميث -712-(2- ‎fue‏ إيغيل)-11”- ميثيل -3 4- ‎emt team] C0) 8 a‏ فلاف يا ذا ‎i OAM ou 0‏ اي هيدرو > 8 ‎catty] se‏ -1+ ]20[ )5< ]13[ 2 ثيا [1. 14 25] تراي آزا ‎ym‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] يودو ميثان ‎cl‏ ‎AA, 12.5 22‏ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13— دايوكسيد | 5812.4 ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°8,12°S)-6-chloro-7"-((9aS)- NN 2 50‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- \ yy ° 8 NY‏ ‎NH‏ له 2 0 ‎methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro- J‏ ‎2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22°- (Pharmablock)‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~‏ ‎19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- _ 9 ميثوكسي -12-(2- ميثوؤكسي إيثيل)-11”- ميثيل -77-((4-(3- ‎I AR‏ ل أوكسيتائيل )-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎“HIS (HI‏ ‎RAAF‏ بن سبيرو [ناقثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14» 25[ تراي آزا ترا ‎X 0‏ ‎SNF 8‏ © ٍِ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.0-ول 24-] بشاكونا ]8 16 18 24] ‎CI 7 12.5 : 23‏ |تترين]-15- ‎av ug dy -13 13 of‏ 812.2 يودو ميثان 0 0 ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7"-((4-(3-oxetanyl)-1- “Cre‏ ‎piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 3d H © / \‏ ‎N H‏ سه 7 0 ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ (Asta Tech)‏ ‎19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ‎a _‏ ميثوكسي -712-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -77-((4-(1- ميثيل را 1 )| ‎THIS 2 ie‏ سود ‎NY N_ NG N°‏ [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا ]1 ‎١14‏ 25] تراي آزا ترا سيكلو ° بل 3 ‎Long‏ ‎z Oo To‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- ‎Cl 12.5 : 24‏ |15- أون 13" 3-- دا ‎Ss‏ . 798.2 يودو ميثان ‎Oo‏ 0 ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎12’-(2-methoxyethyl)-11°-methyl-7°-((4-(1 -methylethyl)- N Ny n°‏ ‎J HPO > hw‏ | يه ‎1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15"H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0 n_/‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ (Combi-Blocks)‏ ‎19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) J‏ كلورو -77- 2 له ميثوكسي -012-(2- ‎Se‏ إيثيل)-77-((4-(2- مينوكسي -1- ‎AR‏ 8 نا (ميثوكسي ‎(Ue‏ ليئيل)-1- ‎(Sis‏ ميئيل)-11"- ميئيل 3 4- داي 2 ~ ‎Pp & 125 “Owe 25‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا 11 | 858.4 ححص ا* ‎Ae‏ 9 14 25[ تراي آزا ‎Im‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا 0 ‎N 0 1‏ .ل )8( 16ء 18 24] تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد يودو ميثان لازم احا ‎Pw H ©‏ | 0 ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎12’-(2-methoxyethyl)-7’-((4-(2-methoxy-1- 0‏
(methoxymethyl)ethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-11’-methyl- \ 3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 7/7 ٠ [207oxa[ 13]thia[ 1, 14,25] triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~ N NH 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 P dioxide (FCH Group) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميقل -77-((4-((ى-‎ H(A ‏ميوؤكسي -012-(2- ميثوؤكسي‎ _ . \ 0 WM ‏ميقيل -1» 2 4- أوكسا دايازول -3- يل) ميفيل)-1- بيبرانينيل)‎ 3 Ole -722 d= ‏[ناقثالين‎ gw HIS (H2- ‏ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ N__N, .§=0 ‏الين‎ SR ١ ‏رو‎ S$ { ‏جا \ اله‎ N 3 3~14.7.2.0] ‏تراي آزا تترا سيكلو‎ [25 14 1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] o-N Long o * ‏ححا‎ ‎C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 A 852.4 ‏و2‎ 9 o | 5 ‏|يودو ميثان‎ 6 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11°S,12'R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 oY oI
N = methoxy-12°-(2-methoxyethyl)-11"-methyl-7’-((4-((5- \ ORL: ‏حر‎ ‎methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl)-1- 3 oF N NH piperazinyDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15"H- 2 ‏نا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0”
[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ . 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enanime} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏مينوكسي -1 1- داي ميثيل إيقيل)-1-‎ 2d) ‏ميتؤكسي‎ 0 ‏د بيبرازينيل) ميثيل)-12”-(2- ميثوكسي إيثيل)-11"- ميثيل =3 4- داي‎ d AR 1] W13] ‏سبيرى [نافثالين -1+ 201-722[ أوكسا‎ -”1115 H2- ‏ل هيدرو‎ 9 LL ِ NTN N Ns a ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ BY ‏تراي‎ [25 14 LUN. & | J HO : Os 0 842.4 | ‏دايوكسسيد‎ -13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 (16 <8] a AF 12.5 27 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 5 Oo ‏يودو ميثان‎ ((4-(2-methoxy-1,1-dimethylethyl)-1-piperazinyl)methyl)- N_ N 520 ‏جا‎ ‎12’-(2-methoxyethyl)-11°-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 3 | Pp N 5 ‏حر‎ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 ‏جره‎ NH
[20]oxa[ 13]thia[ 1, 14,25] triazatetracyclof 1 4.7.2.0~3,6~.0~ / ‏نلا‎ ‎19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
OH
=
Cl -77- ‏كلورو -712= إيثيل‎ -6-('R12 JES 57 JR6 <R3 Sl) a 0 4 ‏أوكسازين -111(8)- يل‎ [4 ellle-1 2] ‏((59م)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ N OH ‏سبيرو‎ THIS 312- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏ميقيل)-7”- ميثوكسي‎ NTN ‏؟‎ ‎0 0 ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ tl] o An So
Fa RY 1 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 2 ) Q0 767.2 . (H - 8 28 (18,3’R,6'R,7°S,8’E,12’R)-6- ‏أون 13 13" دايوكسيد‎ -5 0 HoN x chloro-12’-ethyl-7°-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- N N-S5° 8.5 c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7’-methoxy-3,4-dihydro- 8 HO 2H,15 H-spi -1,22°- 1 ٍ 2H, spiro[naphthalene-1,22 0 ise ‏يودو‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide FN oA NH (Pharmablock})
OH
=F -77- ‏كلورو -712= إيثيل‎ -6-('R12 JES 57 JR6 <R3 Sl) 0 . . N - ‏بيرازين‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ ~(aR9))="T ‏جلا ميثوكسي‎ ٠ dm ‏يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 71115- سييرو [نافثالين‎ -2 00 “Ny 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 NS 0 0 cla ZZ RY} 1 0.0
C13 ‏يخا 0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8< 16ء 18« 24[ تترلين]-15”- أون‎ 765.2 fH = HN" x | » (1S,3’R,6'R,7°S,8’E,12’R)-6-chloro-12"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 2 ethyl-7’-methoxy-7"-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N° 8.5 a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 8 HO spiro[naphthalene-1,22’- 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏ب‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N 7
NH
(Aurum}
OH
FF
-77- ‏كلورو -12”- إيثيل‎ ~6-('R12 CES <R7 ‏معت‎ <R3 81) 0 ٍ N ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ —(aS9)) ‏جلا‎ ‏سبيرو‎ THIS HI ‏ميقيل)-7”- ميثوكسي -3 4- داي هيدرو‎ CNN * ‏نيا‎ ‏أوكسا [13] فيا ]41 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ]20[-722 »1- cpl] o AN o
So RY 1 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] al 7 ) 9 2 767.2 : (mol ‏اح< ضيرم‎ 0 (1S8,3’R,6'R,7’R,8’E,12'R)-6- ‏أون 13 13"= دايوكسيد‎ -5 0 2 chloro-12’-ethyl-7°-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- N N° 8.5 c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7’-methoxy-3,4-dihydro- 59 HO 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, . . 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide = N > ‏ل‎ NH (Pharmablock})
OH
=
Cl -77- ‏كلورو -712= إيثيل‎ -6-('R12 JES 57 JR6 <R3 Sl) 0 . . ‏د‎ ٍ N - ‏ميثوكسي -7”-((4- ميثيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ry ~ > [14 1] W [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 20-722[ أوكسا‎ —"H1S5 (H2 ‏ان‎ *+ 0 ~ «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ 3 O~ RY 1 725.2 | ‏ديوكسيد‎ C13 C13 ‏تترين]-15”- أون‎ [24 <8 a AT (H = 9 2 31 (18,3’R,6'R,7°S 8 E,12°R)-6-chloro-12-ethyl- 7°- N 0 0 85 HN x methoxy-7’-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-3,4- NY dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- 9 H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏يودو ميثان‎ dioxide >
N > _ NH
OH
=
Cl -77- ‏كلورو -12”- إيثيل‎ -6-)1812 ’E8 <R7 <R6 <R3 Sl) 7 . . N - ‏بيرازين‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ ~(aR9))="T ‏جا ميثوكسي‎ ‏يل ميقيل)-3. 4- داي هيدرو -112؛ 71115- سييرو [نافثالين -1ء‎ -2 0 Ng 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 N 0 13 od = 15] cL ‏با‎ 0 RY) 1 0 0
C13 ‏بنتاكوزا ]8< 16ء 18« 24[ تترلين]-15”- أون‎ [~24 (19~0.~6 cl ‏اب‎ ‎765.2 (H = 5 x 32 (18,3'R,6'R,7'R,8’E,12'R)-6-chloro-12"- ‏لاو 0 3- دايوكسيد‎ ethyl-7’-methoxy-7"-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N° 8.5 a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 8 HO spiro[naphthalene-1,22"- 0 fire . . OH ‏يودو‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- dioxide N 7
NH
(Aurum} 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 2 . . . ¢l ‏ميوكسي -11 712— داي ميثيل -7”-((ميثيل (2-(4- مورفولينيل)‎ 0 = ‏إيثيل) أميلو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115”- سبيرو [نافثالين‎ ( J N 9 20 3-14.7.2.0[ ‏ا 1 20122 أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آنا 15 يكلو‎ \ 6 0 ~ 9
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 7 ,0~ 0 769.2 al 2 85 35 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 fae ‏دو‎ ‏يودو ميثان‎ methoxy-11,12’-dimethyl-7’-((methyl(2-(4- 0 0 morpholinyl)ethyl)amino)methyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- N NY spiro[naphthalene-1,22’- & HO oY
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 LUN 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 1 _ dioxide N -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 (Jd ‏ميقيل -7”-(((2-(4- مورفولينيل)‎ (gh "12 11- ‏ميوكسي‎ (J 0 i H 1- OI] ‏سبيرو‎ -71115 (H2= ‏أمينو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ LUN o . . ‏يي‎ cl 755.9 | 314.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ]201-2 a NF 135) 36 . 0 13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ 0 2 N §=0
NW
(1S,3’R,6'R,7’R.8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N NP 0: HO methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-(((2-(4- sg H © 0 morpholinyl)ethyl)amino)methyl)-3.4-dihydro-2H,15°H- 0
يودو ميثان ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide 0‏ ‎LUN 1‏ ‎NH,‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0‏ كلورو -77- ‎d ZF‏ 0 ميوكسي -11 712— داي ميثيل -7”-((ميثيل (2-(4- مورفولينيل) 0 ) إيثيل) أميلو) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 ‎HLS‏ — سبيرو [نافثالين - ‎N N°‏ ا 1 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 \ ‎O~ 3 HO‏ 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون ‎C13‏ ‎al 2 135 0 37‏ 769.2 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"-‏ ‏يودو ميثان 0 0 ‎methoxy-11,12’-dimethyl-7’-((methyl(2-(4-‏ ‎morpholinyl)ethyl)amino)methyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- N NE TTT‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 5 HO‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 oY‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 LUN‏ ‎dioxide 1 _‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏م ‏ا ‎JE8 <R7 <R6 <R3 Sl) 0‏ 511 1412)-6- كلورو -12- ‎N‏ ‏جلا \ (سيكلو بيوتيل ميقيل)-7”-((689)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1116-1 4[ نما * أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميقل -3. 4- ‎(YY‏ داي هيدرو -012 71115- سبيرى ‎ol]‏ -1» 201-722] أوكسا [13] ‎o AUN o 00‏ . بحا اه ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ‎Cl 5 2 H NS >>‏ 2 38 2 8 ]8 16 18 24] تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكيد | 821.2 ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-12’- N _§=0‏ ‎(cyclobutylmethyl)-7’-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- R N ®‏ ها > ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11"-methyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- i”‏ يودو ميثان ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide = N >‏ ‎NH‏ ل ‎(Pharmablock})‏ ‎OH‏ ‎ZF‏ ‎Cl‏ ‏م }$1 ‎<R3‏ معت ‎’S7‏ 88 511" 1812)-6- كلورو -12”-(سيكلو ‎N OH‏ بيوتيل ميغل)-77-((659)- كسا هيدرو ‎sub‏ ]2 1-][1ء 4] 3 أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي 11 = ميثيل -3. 4- ‎(HL) NN 0‏ ( ) = ‎oe Jn‏ داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- سبيرى [نافتالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ‎ae‏ اه ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24~[ بنتاكوزا 2 ى 0 ) 39 = لاو 8 ]8 16( 18 24] تترلين]-15”- أون 13 13 ‎ar Seis‏ | 821.2 0 ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-12"- N §=0‏ ‎(cyclobutylmethyl)-7°-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- \ N o‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7’-methoxy-11"-methyl- = 0‏ يودو ميثان ‎3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‏ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide 8 NY‏ ‎o ANH‏ ‎(Pharmablock})‏ ‎OH‏ ‎S11 JE8 <R7 <R6 <R3 Sl) 7 7‏ 1412)-6- كلورو -12’= ‎o‏ (سيكلو بيوتبل ميثيل)-7”- ميثوكسي 11 = ميقيل -7-((9ثه)- ‎N‏ أوكتاهيدرو -112 بيريدو ]1 ‎[a=2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3, 4- داي ‎(os IN on‏ 4 نار ‎N §‏ هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 0 حي 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 2 ى ‎cl‏ ٍ 00 8 6 18 24[ تترلين]-15”- ‎of‏ 13 13 دايوكسسيد |8192 0 ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-12’- N §=0‏ ‎x‏ لاوط ® ‎(cyclobutylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-7°-((9aR)- \ Ory‏ 0 و ‎octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ يودو ميثان ‎dioxide‏
NY
NH
(Aurum}
OH
FZ
Cl ‏كلورو -12”-(سيكلو‎ -6-)1812 "511 88 ’S7 ‏معت‎ <R3 $1} 0 - ‏بيوتيل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11- ميثيل -77-((4189)- أوكتاهيدرو‎ N OH
CH2- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a=2 1] ‏بيريدو‎ 112 9 or ‏بصن غنم 3 3 عي‎ 0 ‏داي آزا‎ ]14 1] W ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 N ~ [24 18 16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ % Oo Q0 i cl 5 2 5 x 819.2 a Sd —13 13 ‏لاوط 8 تتريي73]-15”- أون‎ 41 0 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-12"- N §=0 (cyclobutylmethyl)-7’-methoxy-11"-methyl-7’-((9aR)- \ ry ° octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-ylmethyl)-3,4- 3 0 dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide NTN
NH
(Aurum}
OH
=F
Cl - ‏كلورو -7- إيتوكسي‎ ~6=(RI2 JES ‏7ع‎ JR6 7R3 Sl) IS 0 . N - ‏بيرازين‎ [a2 +1[ ‏أوكتاهيدرى -11-2 بيريدو‎ ~(aROY)="T- ‏نجلا 0 2 يقل‎ qd ) ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ HIS (H2- ‏يل ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -2 00 “No 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 N ‏رم‎ ‎ٍ RY 1 13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ 0 2 ) 0.0 779.2 (H = 5 x] © (18,3’R,6'R,7’R,8’E,12°R)-6-chloro-7°- ‏لاو 0 3- دايوكسسيد‎ ethoxy-12’-ethyl-7°-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N° 8.5 a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 8 HO spiro[naphthalene-1,22’- 0 ‏إيثيل يوديد‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, he 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N >>
NH
(Aurum}
OH
‏م‎ ‎ ‎- eS -77- ‏كلورو‎ —6-(R12 CEB ST ‏معت‎ CR3 ‏(اق‎ ًّ Q = ‏بيرازين‎ [a2 1] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -)2189((-77- did -2 \ ‏جلا‎ ٠ = ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS 112- ‏ها * 00 2- يل ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 3-14.7.2.0[ ‏رم لا 722-]20[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 i RY) 1 00
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ a 779.2 (H - HN” XN 43 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 ethoxy-12’-ethyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N vo 8.5 a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 9 H © spiro[naphthalene-1,22’- 0 ‏إيثيل يوديد‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N 7
NH
(Aurum}
OH
=
Cl ‏كلورو -12”-(سيكلو‎ -6-)1812 "511 88 ’S7 ‏معت‎ <R3 $1} o 0 -1 2] ‏بيوتيل ميئيل)-7”- إيثوكسي -77-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ & N . OH ‏ع][1ء 4[ أوكسازين -111(8)- يل ميثل)-11 - ميثيل -3. 4- داي‎ q <
N 5
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ 0 0 . 0 ‏مر‎ ‎8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Hl ‏م 14[ داي‎ _- 00 . Cl 5 +2 ‏ري‎ ‎8352| an Sy ds -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ ]24 18 6 . H NS x 44 0 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-12"- N §=0 2 (cyclobutylmethyl)-7’-ethoxy-7"-((9aS)- \ ry ° hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- + 0 11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ai 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏يليل يودي‎ dioxide oA NH rr 1 ‏سدم‎ |_
OH
FF
=’12- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JE8 <R7 <R6 <R3 Sl) 0
N
‏هكسا هيدرو بيرازينو‎ —(aS9))="T= ‏جلا (سيكلو بيوتيل ميثيل)-7”- إيثوكسي‎ ٠ -4 3- ‏ويا * ]2 1-][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-11”- ميل‎ ]13[ ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا‎ (ds 0 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا‎ Is ‏يي حدمي يا ]1< 14[ داي آنا‎ . cl 5 +2 7 > 835.2 | ar Seis 13 13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 16 8] . 2 45 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-12’- N 570 (cyclobutylmethyl)-7’-ethoxy-7"-((9aS)- X N ° hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- > ‏وا‎ ‎11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- ‏إيثيل يوديد‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, UT 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏حم‎ N >>
Oo ANH (Pharmablock}) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ° ‏((9قة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ a FF 3-( ‏ميثيل -77-(2- بروبين-1- يل أوكسي‎ (gh -”12 ‏ميثيل)-11"»‎ NN 0 1 5 aL 7 N §=0 ‏إنافثالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏دا‎ -4 - ‏أو؟‎ [20] OA] ‏ل داي هيدرو سبيرى‎ oF \ Or 3 [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [13] a KX ‏وا‎ ‎793.2 | ‏دايوكسيد‎ -"13 C13 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ 83 46 0 . (18,3°R,6'R,7R,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7°-((9aS)- N Lo 3) ‏أليل‎ 8 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- \ ‏جلا‎ 5 117,12’-dimethyl-7°-(2-propen- 1-yloxy)-3,4-dihydro- 5 0 ‏م‎ N 7 2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏ل‎ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Pharmablock}) dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏أوكسازين -111(8)- يل‎ [4 Ale 2] ‏هكسا هيدرو بيرازينو‎ ~(aS9)) 9 ‏ص‎ ‏إيتوكسي)-3. 4- داي‎ die -1(-77- ‏ميثيل)-11". 12”- داي ميثيل‎ ONY Gl
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ 0 N J 0 ‏ل رو ً أ‎ 0 N 620 8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Hl ‏داي‎ [14 NZ N 3
Cl S$ 795.2 | ‏دايوكعيد‎ =13 C13 ‏ما * 83 6 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ 47 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N 0 §=0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N~ ° ‏تراي أيزو بروبيل بورات‎ 11°,12’-dimethyl-7°-(1-methylethoxy)-3,4-dihydro- S H 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = N > 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ل‎ NH dioxide (Pharmablock}) -6- ‏بيوتوكسي‎ *-7-('R12 ~S11 E8 ’R7 ‏ذخات‎ <R3 (Sl) 0 - ‏أوكسازين‎ ]4 lem] 2 ‏كلورو -77-((889)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ a 7 »112- ‏داي هيدرو‎ -4 3 dine ‏يل ميفيل)-11”» 12”- داي‎ -)8 2 2 BD o
N
3 َ 1 7 wa 7 =0 ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا‎ -5 o N b N SF
A oN 1 \ N ° [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ Xz 5 0 0 8092 a uy a -13 13 ‏تتري0ن]-15- أون‎ 83 48 0 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-7’-butoxy-6-chloro-7°- N 0 ‏تراي-7- بيوتيل بورات‎ ((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- \ ry o ylmethyl)-117,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°'H- 3 0 spiro[naphthalene-1,22’- ‏حم‎ N >>
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, oA _ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13 : 13 - (Pharmablock) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Q . FZ ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ —(aS9)) ‏إيتوكسي)-‎ sys ‏ميثيل)-11"» 12 داي ميثيل -77-(2. 2 2- تراي‎ 0 ‏سبيرو [نافثالين -1» 200-722[ أوكسا‎ — HIS »112- ‏داي هيدرو‎ -4 3 . N 3° +1- ‏سبي لين‎ - H2- ‏فيدرو‎ -4 0 3 AE o AN 0" CF, ‏د‎ HO [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 <1] W [13] a A ‏حل‎ + 0 835.2 | ‏دايوكسيد‎ -"13 C13 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ 83 49 0 4 i da 5 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N ‏تريس )2< 2 2- تراي فلورو إيثيل) مح‎ hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N ° ‏بورات‎ ‎117,12’-dimethyl-7°-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro- 9 0 ١ 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏حم‎ N ™ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 A dioxide 0 NH
اسم ل ‎S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0‏ 1812)-6- كلورو -77- ‎FZ‏ & ((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ‎NN 0‏ ميثيل)-11"» 12 داي ميثيل -77-(2. 2 2- تراي ‎5s‏ إيتوكسي)- ‎N 0‏ 3 - داي هيدرو -112 ‎HIS‏ — سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 722-[20] أوكسا ‎o AUN oe, 1‏ ي هيدرو -12 يرو [نافثالين ]20[ أت ‎H‏ 3 ا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] 0 0 . 50 83 بنتاكوزا )8( 16( 18 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 713= دايوكسيد | 835.2 0 ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N 0 4 i da — 5‏ يس )2 2 2- تراي فور إيثيل احور تريس ( 0 ( ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- \ OR o‏ بورات 0 3 ‎117,12’-dimethyl-7°-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎N 7‏ م ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‏لب 13,13 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one‏ ‎dioxide 0 NH‏ ‎(Pharmablock})‏ ‎=6-('R12 511 JES <R7 <R6 <'R3 Sl)‏ كلورو -11 712- ‎i is . 0‏ . ‎(glo _‏ ميقيل -77-(1- ميثيل إينوكسي)-7”-(((3)-3- ميل -4-(1- 0 ل ‎Jae‏ إيشل)-1- بيبرازينيل) ‎3=(ddiae‏ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- 0 1 ل سبيرو [ناقثالين ‎I=‏ 722-[20] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ‎N SF‏ ‎oR %‏ \ 9" ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- 51 ا * 3 10 2 0 5- أون 3 13- ديب ‎Ss‏ ,0 | 795.2 ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- 0‏ تراي أيزو بروبيل بورات ‎dimethyl-7°-(1-methylethoxy)-7’-(((3R)-3-methyl-4-(1- N N°‏ ‎methylethyl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15’H- S$ HO‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎N 7‏ ل ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide ANH TFA‏ 0 ‎Pa‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Me Me‏ كلورو -77- 0 ‎gs 12 Cl aS N 2‏ ل ‎A‏ مات ‎o‏ بلا ‎Jd‏ داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ الي ‎vn,‏ ‏7 رج أ ثيا ‎A]‏ 14[ داي آنا ‎im‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا 5 | يودو ميثان 125 0 [8 16 18 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد | 712.2 ‎N N°‏ ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎117,12’-dimethyl-7’-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro- A HO 0‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- = 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N‏ ‎dioxide H‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 9 004‏ كلورو -77- ‎OMe‏ ‎3(Uie Silsbee ~4)=T Gli (gs 12 CI Ssh ١ <<‏ 4“ ‎(gh d WN 0 0‏ هيدرو -112, 71115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ‎NF ye‏ — بن | ثيا 11 14] داي آنا ترا سيكلو [3-14.7.2.0, 6-.19-0, 24-] بنتاكونا ‎HO‏ 5 53 ا 12 0 ]8 16 18 24[ تترلين]-15”- أون 13ت 13 دايوكسيد | 712.3 ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N N°‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro- 3 H © 0‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- = 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N‏ ‎dioxide H‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0‏ كلورو -77- ولام خسن ميؤكسي -77-((4-(2- ميثوكسي إيثيل)-3- أوكسيو -1- بيبرازينيل) 0 0 ميشيل)-11» 12- ‎(gh -4 .3- dase (gh‏ هيدرو -112, ‎“THIS‏ ‎1H o‏ جلا ا سبيرى [نافثالين -1 722-[20] أوكسا [13] فيا [1» 14] دلي آزا ترا سيكلو ‎N _§=0‏ م ‎N—‏ بل ‎od |: lw‏ ‎a ( N 3‏ نلك“ 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- ‎H‏ 5 54 0 12 0 5- أون ‎au gy -’13 S13‏ 783.2 ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- N _§=0 6 0‏ ‎((4-(2-methoxyethyl)-3-oxo- 1-piperazinyl)methyl)- \ N 0 0‏ ‎11°,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 ’H-spiro[ naphthalene- No LL‏ ‎N NH‏ 1,227 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, __/‏ (ممتنسممع) 13,13 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one‏ ‎dioxide‏
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 0 : . . 7 2 Pa ‏إيثيل)-3- أوكسيو -1- بيبرازينيل)‎ Sdn -2(-4((-”7- ‏ميوؤكسي‎ | Me
Me “HIS (H2- ‏ميشيل)-11.» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 0 9" Yo
N 82 ‏جلا لص بير [نافثلين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ \ No
N ‏ام بال(‎ 5 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] al ‏نك“‎ Lz 0
TBI a gy =’13 S13 ‏أن‎ -5 12:5 1 55 : : 9 ‏يودو ميثان‎ (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- N 5=0 ((4-(2-methoxyethyl)-3-oxo- 1-piperazinyl)methyl)- \ N ® M 0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- 5 0 as 3 122 NN WH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, \ / 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13 : 13 - (Enamine) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ Luss -)259(( 1 ‏سح‎ ‎Me. ‎- ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏قاين لا ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 12 داي ميثيل‎ [14 »1[ [13] ‏[نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا‎ —HIS 2 o JN or et +1[ ‏سبيرو 3 أو يا‎ ِ ~ 0 N 0 = — F «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ LF > ‏نا‎ ‎Cl ‎7673| ‏ديوكعسيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 8 10 5 56 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N 0 0 ‏يودو ميثان‎ hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N SF methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 3 HO ‏م‎ N > spiro[naphthalene-1,22"- 0 ‏ا‎ (HCl salt)
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Synthonix} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ° ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين -031(8)- يل‎ ~(aRY)) 4 2
Me. - ‏داي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ 712 Cll ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ ONY 0 Me 1 ‏ا م ل‎ N 2 [14 <1] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 722-]20[ أوكسا ]13[ فيا‎ — HIS 2 NO 0 ‏ل‎ *0 ‏صر‎ S$ H «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ LP Ys
Cl 7673| ‏ديوكعسيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 8 10 5 57 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aR)- N 0 0 ‏يودو ميثان‎ hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N SF methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 9 HO ‏م‎ N 7 spiro[naphthalene-1,22"- 0 0 7 NH (HCI salt)
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3 6~.0~19, ‏ررح‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Synthonix} dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ -(aR9)) 0
OMe - ‏بح 1 ثيل)-7”- ميد -11اء 12”- داي ميثيل -3. 4- دا:‎ ‏داي ميثيل داي هيدرو‎ Sie ‏م ميثيل)‎ N 7 a ‏سح‎ ‎[14 <1] & ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oul] ‏سبيرى‎ —HI5 2 oO AN 0 °
LI _. «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ NZ wy
Cl 3 H 7673| ‏ديوكعسيد‎ 13 C13 ‏ما*< 10 8 24[ تترلين]-15”- أون‎ 58 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aR)- N 0 0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N SF 5 N 7 methoxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 8 0 Oo. i. NH (HCl salt) spiro[naphthalene-1,22"- 0 >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (Synthonix} 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -3((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) ِِِ . ِ ‏ا‎ 0 - ‏(داي ميثيل أمينو)-3- ميقيل -1- أزيتيدينيل) ميثيل)-7”- مينوكسي‎ Mod ve 0 ‏سبيرو‎ THIS (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميقل‎ =12 C11 \ N 8 ‏جل‎ No ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ / N_ ‏ل‎ 8 =z 0 0 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] > —
Cl 739.4 | a Sd -13 4213 ‏يودو ميثان 5 10 5- أون‎ | 9 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((3- N 0 0 (dimethylamino)-3-methyl-1-azetidinyl)methyl)-7°- N SF Me Me methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 3 HO N spiro[naphthalene-1,22’- 0 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, Me N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide (Matrix)
-3((-77- ‏معت تعلاء 28 511" 1812)-6- كلورو‎ <R3 Sl) 0 - ‏أزبتيدينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -1- die ‏ولامخن (داي ميثيل أمينو)-3-‎ ‏سبيرو‎ THIS (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميقل‎ =12 C11 ‏ما ل‎ 7 . 0 ‏[نافثالين -1. 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]61 14] داي آزا تترا سيكلو‎ / N o N 5° — 1 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] cl 3 072 93 HO 0 739.3 ِ ‏و5‎ oy -13 S13 ‏أون‎ -15 10 ‏ذل 115 جردو ودج ور ذاه‎ : 0 083 R.6 R7 R.8’E,11°S,12 R)-6-chloro-7 8 ‏مل‎ Me Me (dimethylamino)-3-methyl-1-azetidinyl)methyl)-7°- NS \ methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 5 HO N spiro[naphthalene-1,22’- > 0 Me N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Matrix) dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ميئل)-11”»‎ (is ‏ميتوكسي 7 )4 )2 ميثوكسي إيتيل)-1-‎ 1 ou
OMe - ‏سبيرى [ناقثالين‎ HLS 112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ -2 EN HX ~ 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 LN 0 0
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 a FH N ne 769.4 10 h H 0 61 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏ما* 0 3- دايوكسيد‎ methoxy-7’-((4-(2-methoxyethyl)- 1-piperazinyl)methyl)- N _§=0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- 3 N 0 Me 1,22°- + 0 ‏لاحي‎ \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ميثيل -1- بيبرازينيل)‎ -4((-”7- die ‏ميوكسي -11 12”- داي‎ 0 ~ OM -722 ‏[نافثالين -1ء‎ gw HIS (H2- ‏ولام خسن بن ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ : : N 1 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 <1] La [13] ‏مه ]20[ أوكسا‎ 0
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 16 8] Siw ]-24 ‏رج | 6-.9-0لء‎ 7 N _g=0
NW
725.5 12 \ HO 62 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 9 0 methoxy-11°,12°-dimethyl-7’-((4-methyl-1- N _§=0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- \ N o ‏حر‎ ‎ٍ ٍ spiro[naphthalene-1,22’- = 0 Me—N NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, \ / 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 9
ZF
‏داي ميثيل -77-(((888)-3- أوكسيو ترا هيدرو‎ 12 11m ‏مينوكسي‎ 0 QE . ‏ب‎ ِ : 0 ‏بيرازين -111(7)- يل) ميثيل)-3. 4- داي‎ [a4 Slo ‏بحص ]1< 3] أوكسازول‎ N So
A] ‏سبيرو [ثافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏شب هيدرو‎ ١ N > - 0 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 2 & 7673 | ae Sy ds 13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ [24 a8 «16 | Cl 10 5 ‏يودو ميثان‎ 03 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 0 11,12” ‏-3-(5ه8)))- 1-7 جططتعستل-‎ N _§=0 0 oxotetrahydro[1,3]Joxazolo[3,4-a]pyrazin-7(1H)- N 0 JS yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 5 H N > (HCl salt)
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 A NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Ark Pharm) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميثوكسي -11. 712- داي ميثيل -77-(((858)-3- أوكسيو تترا هيدرو‎ o A OMe 0 NF ‏بيرازين -111(7)- يل) ميثيل)-3. 4- داي‎ [a4 Slo ‏صر ]1< 3[ أوكسازول‎ cl
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ OLIN N a Lo ‏7م‎ ‎8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Hl ‏حم 14[ داي‎ 8 HO 1 To 7673 | ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 (18 16 | Cl 10 64 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 11,12” ‏-3-(5ه8)))- 1-7 جططتعستل-‎ N .§=0 JS N - in- - ‏"لا‎ ‎oxotetrahydro[l Sloxazolo[3.4 a]pyrazin-7(1H) \ HO h > (HCI salt) yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22"- N A NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 (Ark Pharm) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 9 tis . . H 7 -4 ‏داي ميقيل -77-((ميثيل أمينو) ميثيل)-3.‎ 12 C= ‏ميثوكسي‎ _N_ 0 REL . = 0
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ "HIS ,112- ‏هيدرو‎ (gh ً 0 -< ‏م ل‎ ٍ | © ‏و*يم‎ ‏بنتاكوزا‎ ]-24 ¢19~0.~6 3-0 bu ‏ثيا [1+ 14] داي آرا‎ 8 H ‏روي‎ | I [ ‏سيكلو‎ bm ‏داي آنا‎ ]14 I] ‏با‎ 10 5 | JO 65 ‏دايوكيد‎ 13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 (18 (16 8] N 0 0 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 0: lise ‏يودو‎ ‎117,12’-dimethyl-7’-((methylamino)methyl)-3,4-dihydro- & H 0. 1 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 Lo
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏ميثيل أمين حمض هيدروكلوريك‎
‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎<S1)‏ قت متت 37 ‎—6-('R12 "511 CE8‏ كلورو -7”-((داي 0 0 ‎Jie | _‏ أمينو) ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎Tl‏ 2712 داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي 0 . ‎NO 0 ve Me‏ هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏0 الور . مطح جد بي 14 دي آنا قا سكل [3-147.2.0 9-0-6 24-] بنتاكرنا [8. ‎H‏ 5 ما 5« 10 6- 8< 24] تتراين]-15”- أون 13 ‎C13‏ دايوكسي 670.3 ‎(18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12'R)-6-chloro-7’- N 0 0‏ يودو ميثان ‎((dimethylamino)methyl)-7’-methoxy-11",12"-dimethyl- NS‏ ‎3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- $ HO‏ ا 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‏1 ثيل أمين ‎Faas‏ يك داي ميثيل أمين هيدر وكلوريك 13,13 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one‏ ‎dioxide‏ ‏0 ‏2 1 1-(ززباي 3ع معت 87ت 88 811" ‎—6-('R12‏ كلورو -77- ص 0 ‎NC‏ ميثوكسي -11. 712 داي ميثيل -13" 13- دايوكسيدو -15”- ‎Me N 8%‏ : ‎oR 0‏ > أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 9 ~ . : 0 فا أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎AF‏ ‏67 يودو ميان 105 0 4-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-7”- يل) ميثيل)-3- ‎die‏ -3- | 721.3 0 أزيتيدين كريونيتيل ‎1-(({(18,3’R,6'R,7’S,8'E, 1 1'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7’-methoxy-11",12°-dimethyl-13”,13 -dioxido-15- N N° Me‏ ‎oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’- RA H 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 0 (HCI salt)‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-3- NH‏ ‎methyl-3-azetidinecarbonitrile‏ ‎(FSSI)‏ ‎<R3 Sl) 0‏ معت 7ق ‎S11 JES‏ 1412)-6- كلورو -77-((5- ا ‎QE‏ 9 لورو -3, 6- داي هيدرو -112(1)- بيريدينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي - م 2 ‎N‏ 0 1 12 داي ميقيل -3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو ‎No‏ . : يضح 8 © ~ ‎F‏ [نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا ]13[ ‎Wa‏ ]61 14[ داي ‎BE‏ تترا سيكلو 0 7 7 © | ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تترلين]- 5« 10 . 726.3 يودو ميثان 0 15-- أون ‎LS 13 S13‏ ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((5-fluoro- N 50‏ ‎3,6-dihydro- 1{2H)-pyridinyl)methyl)-7’-methoxy-11",12"- N 0‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spi hthalene-1,22’- 9‏ ‎imethyl-3,4-dihydro- spiro[naphthalene 0 | NH (HCI salt)‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, F‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide (FSST)‏ ‎<S1})‏ قت مقت ‎S11 JES <R7‏ 1812)-6- كلورو -7”-(زداي 0 ميثيل ‎(sued‏ ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎Cl‏ 7712 داي ميثيل =3 4- داي ‎OM:‏ : ‎AN ou HOSA‏ هيدرو ‎HIS (H2=‏ سبيرى [نافالين ‎I=‏ 20122[ أوكسا ]13[ فيا [1ء ‎R‏ ‎a "FF o‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 ‎N NO 69‏ 10 6- 8 24[ تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد | 670.2 1 ‎(18,3’R,6’'R,7’R,8’E,11’S,12°R)-6-chloro-7’- N 0 0 3 H ©‏ ‎((dimethylamino)methyl)-7’-methoxy-11",12"-dimethyl- N SF 0‏ ‎HO‏ ب ‎3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‏داي ميثيل أمين ‎asa‏ هيدروكلوريك 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ‎Sse H 0‏ -11 12”- داي ميثيل -7”-((ميثيل أمينو) ميثيل)-3. 4- ‎OM‏ : ‎ANN ou HOSE‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎oft]‏ -1» 201-722[ أوكسا ]13[
‎NF‏ 0 فيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا 0 ‎N° 70‏ ل 10 ]8< 16 ‎١18‏ 24] تتراين]-15”- أون 13 13”- دايوكيد | 656.2 1 ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N 0 0 3: H 0‏ 0 ا ‎117,12’-dimethyl-7’-((methylamino)methyl)-3,4-dihydro- N‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 3 HO‏ ميثيل أمين حمض هيدر وكلوريك 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎<R3 SI)))-1 0 oM‏ متت بغت 88 ‎-6-('RI2 S11‏ كلورو -77- ‎LOMe‏ ‎NC 5 ١ 3A‏ ميثوكسي -11” 712 داي ‎C13- dine‏ 713— دايوكسيدو -15- ‎Me‏ . ّ 5 > أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎N TP‏ حي أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 0 > . . ‎H 71‏ مان © | 24-] بتاكو [8. 116 18( 24] نترلين]-7”- يل) ميقيل)-3- ميقيل -3- | ورور 0 أزيتيدين كريونيتريل ‎1-(({(18,3’R6'R, TREE, 11'S,12R)-6-‏ ‎N N° Me‏ -:15-م1ندمنك-” ‎chloro-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-13",13‏ ‎oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’- ١ 0‏ ‎hy piro[napl 3 8 NC (HCI salt)‏ ; ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-3-azetidinecarbonitrile (FSSI)‏
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏بلاق خسن ميوكسي -11 12" داي ميقيل -7-((4-(1» 3- فيازول -4- يل‎ 1 ‏سبيرو‎ — HIS (H2- ‏ميثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ > : : > IY N 7 5 ‏-لء 20-22[ أركسا [13] فيا ]14[ داي آزا قرا سيكلو‎ oti] | A=N (UN N ‏مل‎ ‎0 ‏انرا‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] N = 5 H ©
Cl - ‏ها‎ ‏بيبداأ2ة8‎ Ss ‏أون 13ت 13 دي‎ 5 10 72 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N 0 0 /\ 117,12’-dimethyl-7"-((4-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)-1- N SF N NH piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- $ HO = ‏نا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, Sv 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (FSSI) dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميثوكسي -11؛ 12”- داي ميثيل -77-((4-(2-(ميثيل سلفونيل) إيثيل)-‎ 0 H OMe ~& ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS 112- ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -1 PNY ! 0 0 3~14.7.2.0] ‏اانا -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ N 40 0 2 ‏تراين]-15"- أون 3ت‎ ]24 (18 16 8] GSLs ]-24 19~0.~6 SZ \ of ° 817.2 Cl 10 ‏ما‎ 73 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12°-dimethyl-7"-((4-(2- 0 0 0 (methylsulfonyl)ethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro- N N AF 3 2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 3 HO ‏ليما ل‎ NH (HCl salt)
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 ‏ناكا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (FSSI) dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) -4 3 (de ‏بيبريدينيل‎ -1(-77- dine ‏داي‎ —12 Cl ‏ميتوكسي‎ 9 on
OMe
[13] ‏سبيرى [نافتالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -71115 (H2- ‏داي هيدرو‎ N a HX ~ . 0 ‏ثيا [1. 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا‎ = 0
N ‏محر‎ ‎710.3 | ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏16ء 18ء 24] تتراين]-15”- أون‎ .8[ 0 10 \ OR bY 74 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 * ‏ها‎ ‎117,12’-dimethyl-7’-(1-piperidinylmethyl)-3,4-dihydro- N N 57° 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- A H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3 6~.0~19, * ‏يا‎ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 -4 ‏ميوؤكسي -11؛ 12 داي ميثيل -77-(1- بيبريدينيل ميثيل)-3.‎ cl 7 0 ‏ل‎ ‎]13[ ‏سبيرى إناقثالين -1ء 20122[ أوكسا‎ —HIS »112- ‏هيدرو‎ ho ‏لا‎ 9 0 . 20 N 8% ‏ب فيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ — \ oR 0 710.2 | ‏دايوكيد‎ -”13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 <8] a 10 5 © 75 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 : 117,12 -dimethyl-7"-(1-piperidinylmethyl)-3,4-dihydro- N N 57° ‏يودو ميثان‎ 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- A H O
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 NH dioxide
Jai -1)="7-(R12 811 88 <R7 ‏فتكت‎ <R3 ‏باق‎ ‎0 ‏داي ميثيل -3. 4- داي‎ -”12 C11 ‏ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي‎ 20 8 OMe 0 FH
A] ‏-1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ oa] ‏سبيرو‎ —H1S H2- ‏هيدرو‎ N 0 0 ‏وي‎ ‎8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 a NF 0 06
N 5 682.3 | ‏دايوكعيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 -6 10 \ Or 3 7% (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-7"-(1-azetidinylmethyl)- N 0 0 ‏مما‎ ‎6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- N SF 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 5 H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide ‏أزيتيدينيل‎ —1)="7-(R12 S11 E8 ‏مات 87ت‎ <R3 ‏باق‎ 9
F
‏داي‎ -4 3m ‏داي ميقيل‎ 12 C11 ‏ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي‎ 3 cl A 5 Me 1] ‏[نافثالين -1ء 20-22[ أوكسا [13] ثيا‎ pe — HIS H2- ‏هيدرو‎ NS ou ١ ً 0 To 8] ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكونا‎ bm ‏داي آزا‎ [14 0 LF J 0١ Tw “0 682.3 | ‏دايوكعيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 -6 10 5 ِ 0 77 (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-7"-(1-azetidinylmethyl)- N 0 0 ٍ 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- N SF ‏يودو ميثان‎ 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 5 HO
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N H
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 11-2- ‏أوكتاهيدرو‎ —(@S9))="7= ‏داي ميثيل‎ 712 »11- aSie 9 0 ‏يِ‎ OMe »112- ‏بيرازين -2- يل ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ [a2 cl] ‏ريد 7 ل بع بيريدو‎ ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 3 N 0 0 ‏اك‎ ‎]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ NF N N° i Cl X H ©
F658 as WS ds -13 13 ‏تترين]-15”- أون‎ 10 J 0 78 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 117,12’-dimethyl-7°-((9aS)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N SF a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- 3 H 0 N ™N spiro[naphthalene-1,22’- = 0 2 NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (1&W PharmLab) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 11-2- ‏ميثوكسي -11 712— داي ميثيل -77-((259)- أوكتاهيدرو‎ a FF ) Me.
CH2- ‏بيرانين -2- يل ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ [a2 1[ ‏بنع بيريدو‎ O 0 ‏ص‎ ‏سبيرى [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] 1 [1» 14] داي آزا‎ -5 A No 0 { OY
TT S H
[24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ cl AF = 0
T658 an uy da -13 13 ‏تترين]-15- أون‎ 10 5 79 )15,3 ‏يودو ميثان 0 0 ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 117,12’-dimethyl-7°-((9aS)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N SF a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- 8 HO N - spiro[naphthalene-1,22’- = 0 8
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (J&W PharmLab) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏بيرازين -111(2)- يل ميثيل)-‎ [a=2 1] ‏هكسا هيدرو ببيرولو‎ ~(aR8)) 112- ‏ميثوكسي -11 12”- داي ميل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -7 ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ a
Lg 13 0B ‏تتريتن]15- أون‎ No o > ‏ارو‎ ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((8aR)- Lz 0 hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-ylmethyl)-7°- 0 py methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- cl Me : ‏ا‎ 0 Me spiro[naphthalene-1,22 N 0 HH 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS N 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ب‎ HO ( \ N “0 dioxide 0 Ng 751.8 ‏أو و‎ 105 -7- ‏كلورو‎ -6-)812 811 JE8 87 ‏مات‎ <R3 ‏يودو ميثان نصآ<- (اق‎ ‏الح ((288)- هكسا هيدرو بيرولو ]1< 0-2] بيرانين -11(2)- يل ميقد)-‎ 2 ,0—
Hp ‏داي ميل -3 4- داي‎ 12 CTI ‏ميتوكسي‎ -7 XZ CO i : 0 NH ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ — HIS [24 18 16 8] ‏هنا سيكلى ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتكونا‎ ًُ 0 Lo (FSST) ‏ديوكيد‎ C13 13 ‏تتري0]-15”- أون‎ or N 7 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((8aS)- < 0 hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-ylmethyl)-7°- methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 2
Cl ‏ميثوكسي -11. 12”- داي ميثيل -77-((4-(2- (ميثيل سلفونيل) إيثيل)-‎ 0 Me Me ~Nd 0 ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS 112- ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1 FN 0 0 . . 0 N N “5% 3~14.7.2.0] ‏لانن -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 4 X H 3,0 s
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 7 PP 0 818.0 Cl 9.5 81 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 fae os ‏يودو ميثان‎ methoxy-11°,12°-dimethyl-7"-((4-(2- 0 0 (methylsulfonyl)ethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro- N N SF o 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 2 H 0 4
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, - ‏برلا أ ل ها‎ (HC salt) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ناك“‎ ‎dioxide (Enamine)
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميثوكسي -11"ء 12 ”- داي ميثيل -7”-(((13ة؛ 256)-5- ميثيل هكسا‎ - H H SMe ‏بيرول -51(2)- يل) ميقيل)-3؛ 4- داي‎ [od 3] ‏لا هيدرو بيرولو‎ 9
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ 5 N { N 90 ‏محل‎ ‎H 1 ‏ار‎ ‎8] ‏سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24] بنتاكونا‎ bm ‏مي 14[ داي آزا‎ I ‏جلا‎ x 7512| yd 13 13 of ‏من قل 24[ تتراين]-15”-‎ | ©! 8 0 82 )18,3 ‏ي«مطاعدم-” 7-مماط-6-(11:8,1218,ر2 8ب1 617ب‎ 0 H 117,12’-dimethyl-7°-(((3aR,6aS)-5- N _§=0 T methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1H)-ylmethyl)- N 5 — ‏اذ‎ H 3,4-dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- < A
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 - (Enamine) dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏بيرازين -111(2)- يل ميثيل)-‎ [a=2 1] ‏هكسا هيدرو ببيرولو‎ ~(aR8)) 112- ‏ميثوكسي -11 12”- داي ميل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -7 ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 NT [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 - ‏قث مات تت 88ت‎ «S1)| ‏دايركسيد‎ -”13 13 off ‏تتراين]-15”-‎ cl J ZZ o -2 .1[ ‏هكسا هيدرو_ببيرولو‎ —(aS8))—"7- ‏كلورو‎ -6-('R12 +1 H OMe . 2 . 0 AF ‏بيرازين -111(2)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11". 712= داي ميثيل‎ [a N ‏محل‎ 1 [201-22 »1- ‏سبيرو [نافثالين‎ -71115 H2- ‏هيدرو‎ (go -4 ,3- NS 0 £ 3 H N _§=0 ‏ها - أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 19-0.~6 وو‎ 0 \ NB 8 ‏دايوكسيد‎ 13 C13 ‏بضلا 4-] بنتاكوزا ]8 16( 18» 24] تتراين]-15”- أون‎ 0 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((8aR)- CE N hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-ylmethyl)-7°- ‏م‎ N 7 methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H- a NF NH spiro[naphthalene-1,22’- 1
[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, 0 (Enamine) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N 50 dioxide|(18,3°R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7°- N % ((8aS)-hexahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-2( 1 H)-ylmethyl)- J 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) H OMe ‏دي ميثيل -7-(ر3-(4- مورفاينيل)-1-‎ 12 VT ie | ON cl 7 - OE] ‏ميقيل)-3» 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرى‎ (dann “ha OS 0 . . =0 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ BF ‏داي‎ [14 1] W [13] ‏أوكسا‎ [20]-722 1 N 7 N NS } ١ O~ q HO
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ LZ = 0 767.2 Cl 9 84 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-((3-(4-morpholinyl)- 1- 0 oY azetidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N .§70 N spiro[naphthalene-1,22’- \ N 0° Tn
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 9 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- ‏(ملح حمض هيدروكلوريك)‎ dioxide (-ChemBridge Corp) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 2 2 OMe ‏مورقوليئيل)-1-‎ -4(-4((-77- dae ‏ميتوكسي -11 12 داي‎ oY a HON - ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏داي هيدرو‎ -4 B—(dfe ‏أ بيبريدينيل)‎ N a 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 N N N° 1
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏حم 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 93 HO 795.9 cl 0 85 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-((4-(4-morpholinyl)- 1- 0 HN piperidinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- N _§=0 spiro[naphthalene-1,22’- \ N 0 N ™N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 5 0 ‏ما‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- (Oakwood) dioxide ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ -6-)1812 ¢S11 158 ‘R7 <R6 «R3 «S1) H ‏أوكتاهيدرو -111(2)- أيز‎ -)288 @R4))='7- ‏داي ميثيل‎ —'12 ¢11- ‏أوكتاهيدرو -111(2)- أيزو‎ ~(aS8 ‏داي ميقيل -7-((184ة»‎ 12 1 Ch o ‏سبيرى [ناقثالين -1ء‎ HIS ,112- ‏مي 8 كينولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 0 De 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-22 0 7 764.8 | 13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24] تترلين]-15- أون‎ 0 N 9 ‏0ن‎ ‎(1S,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 N 5=0 A of ®
A 5 methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((4aR 8aS)-octahydro-2(1 H)- A N 7 0 isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,153'H- = 0 spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 3
24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide H H ee
A 1 1 ER BE ‏م‎ N ‏ميثو؟‎ 7-56 -6-)1812 «S11 <E8 <R7 «R6 ‏3ع‎ 1 ree 7 ‏حملن ٍ كر‎ L_NH ‏أوكتا هيدرو -111(2)- أيزو‎ —(aR8 »854((-7- ‏-11ء 12 داي ميقيل‎ a F A ‏سبيرى [ناقثالين -1ء‎ HIS ,112- ‏كينولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 7 . 0 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-22 N 0 13 ‏بنتاكوزا )8( 16 18 24] تتراين]-15- أون‎ ]-24 (19-0.~6 \ N 9 (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 7 0 methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((4aS,8aR)-octahydro-2(1 H)- isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,153'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏أوكتاهيدرو بيرازيلو‎ —(@R10))="7- ‏ميثوكسي -11. 12”- داي ميثيل‎ 112- ‏أزيبين -111(2)- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 1[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آنا‎ -5 ]24 18 ‏يي تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ ‏تمترين]-15- أون 13 13- دايوسيد‎ ~N o (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- H J — 0 117,12’-dimethyl-7’-((10aR)-octahydropyrazino[1,2- Cl OMe aJazepin-2(1 H)-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 ‏ل‎ H NGF spiro[naphthalene-1,22’- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 HO N NY dioxide 0 5 H © 779.8 ‏و و‎ © 87 -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) NY ‏داي ميثيل -77-((2810)- أوكتاهيدرى بيرازينو‎ 712 C11 ‏ميثوكسي‎ N 0 0 112- ‏أزيبين -111(2)- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 1[ H $ = N i al Ln ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا‎ [201-722 «l= ‏إنافثالين‎ gen -5 ]24 18 16 <8] ‏تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا‎ N 0 0 (Oakwood) 0 SF ‏ديوكسيد‎ 2713 C13 ‏تترين]-15”- أون‎ N 3 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- s 0 11°,12’-dimethyl-7’-((10aS)-octahydropyrazino[1,2- aJazepin-2(1 H)-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ’R7 ‏قمعت‎ <R3 Sl) 0 = die ‏داي‎ 712 Cll ‏بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -1- JA NY OMe . HONS ‏سبيرو [ناقثالين -1» 200-722[ أوكسا‎ -71115 (H2 ‏الا 3 4- داي هيدرو‎ a 7 i 0 [~24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ il ‏فيا ]1< 14] داي‎ ]13[ N = 0 0 N =0 739.8 | ‏دايوكسيد‎ =713 C13 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ a 66: 88 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-ethyl- 1- 0 3 0 ‏جبطاعت( لسعو ام‎ 1(-7 -methoxy-11°,12°-dimethyl-3,4- N N .§20 dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- \ H ° 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, Ng ‏يز لل‎ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ما‎ ‎dioxide ‎-77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) - ‏أوكتاهيدرو‎ ~(aS8 @R4))=7- ‏-011؛ 12 داي ميثيل‎ asia H “HIS (H2- ‏كينولينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 550 —(HI)2 CO ‏[نافثالين -1» 20122[ أوكسا [13] فيا ]1+ 14[ داي آزا 5[ سيكلو‎ gpm A O—
NF
‏بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] | CI 0
FENN SU I -3 13 ‏أون‎ 15 0 H OMe (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N _§=0 Cl 117,12’-dimethyl-7’-({(4aR,8aS)-octahydro-2(1H)- \ N 0 y 0 isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- + {> N 620 . : 0 ُ ‏لم‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- . 1 \ H 0 764.21 [120]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3 6~.0~ 19, ‏أو‎ SY 0 89 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide 7 H ‏أو‎ N 7 7 7 7 7 7 7 H O— -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) Cz 1 NH - ‏أوكتاهييرو‎ ~(aRE »254((-77- ‏مينكسي -11" 12 دلي ميثيل‎ | OF 1 “HIS (H2- ‏أيزو كينولينيل ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ -02 0 0
N 52 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ ]20[-722 I= ‏جلا سبيرو [ناقثالين‎ + 1 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 5 0
Ly Ke =’13 S13 ‏أون‎ -5
(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 117,12’-dimethyl-7’-({(4aS,8aR )-octahydro-2(1 H)- isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) - ‏أوكتاهيدرو‎ —(aR8 »854((-77- ‏داي ميثيل‎ -”12 C11- Sie “HIS (H2- ‏كينولينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 550 —(HI)2 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ ]20[-722 I= ‏سبيرو [ناقثالين‎ H ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏برل ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ . N ‏كن يد‎ A =’13 S13 ‏أون‎ -5 > ‏دأايوذ‎ Qs A ‏م‎ ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- = 11°,12"-dimethyl-7'-((4aS,8aR -octahydro-2(1 H)- | © o isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 OMe spiro[naphthalene-1,22’- N §=0 H >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏17م‎ 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 S$ HO 4 0 dioxide 0 N N 870 v 764.2 ‏أو أو‎ {| & H 0 90 -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) H © - ‏أوكتاهيدرو‎ -)258 @R4))="7- ‏داي ميثيل‎ -”12 C11- ‏ل ميثوكسي‎ H “HIS (H2- ‏أيزو كينولينيل ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ -02 i ‏م‎ CIO. ‏ج | سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 7 8 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 ‏أن 13 13 ديبوكنسيد‎ -5 N §=0 “2 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- A N 0 117,12’-dimethyl-7’-({(4aR,8aS)-octahydro-2(1H)- < 0 isoquinolinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ‏قمعت تعلاء‎ <R3 Sl) 0 OMe ‏بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11 712 داي‎ -1- Juan ‏سيكلو‎ A -”22 (lol) ‏سبيرى‎ HIS H2- ‏ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ NY 0 0 ٍ N 0 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ ]14 <1] La ]13[ ‏أوكسا‎ [20] (nN 0 ws ~~ 09
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 NF ‏هات‎ ‎751.8 cl 91 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 H {(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)methyl)-7°-methoxy- 0 0 N 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N NS 8 J 1,22°- A HO N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, > 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Combi-Blocks) 0
OMe -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ’R7 ‏قمعت‎ <R3 Sl) al H NF
E12 CTI aie ‏سيكلو بيوتيل -1- بيبرازينيل) ميقيل)-7”-‎ Lu
N ‏ب‎ 1 -722 d= ‏ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112» 71115- سبيرو [نافثالين‎ @ N 5° . . N 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلى‎ [20] © 4 3 H © ‏ب‎ 0 7 wi 7 ‏]رذ :| ا‎ -)( ~ 2 765.8 | 13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18 24] تترلين]-15”- أون‎ | ©( 8 92 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 H {(4-cyclobutyl- 1-piperazinyl)methyl)- 7° -methoxy-11",12’- N g=0 1 7 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, < 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 2 dioxide (Asta Tech) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0
M
‏داي ميقيل -77-((4-(2» 2 2- تراي فلووو‎ 712 C11 ‏سس ميوكسي‎ H OMe , a. | FC NY ‏اه‎ ‏سبيرو‎ THIS 112- ‏الأ إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ ‏مي [ناقثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] 13 ]41 14] داي آزا تترا سيكلو‎ 4 { 0 Lo ‏بنشاكونا ]8< 16( 18 24[ تتراين]-‎ [24 19-0.~6 3-14.7.2.01 | © A { \ oR 0 794.0 . ‏"لاق‎ 93 ay Ke =’13 S13 ash -5 0 0 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N _§=0 117,12’-dimethyl-7"-((4-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1- N 5 HN E piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 3 ‏نا‎ N X F spiro[naphthalene-1,22’- 0 F
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15 -one 13,13 (Enamine)
‎TT‏ 1 ال ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0‏ كلورو -77- ‎OMe‏ . , . ل : ‎(diss 1-5) (SI Se -2((-3((-77- aie HI‏ 1 إ ميقِل)-11» 712 داي ميقيل -3 4- داي هيدرو ‎“HIS HI‏ ‎No TN N 0‏ ٍ 0 م ‎TN N‏ سبيرى [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1+ 14] داي أرا تترا سيكلو لم ‎E> J HO‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24] تترلين]- 0 94 9 © |]15- أن ‎Sg 3 C13‏ | 769.8 ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 —0‏ جا ‎{(3-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)-1- N N°‏ ‎azetidinyl)methyl)-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro- A HO N—Cn H‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- > 0 /‏ (ملح حمض هيدروكلوريك) ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Ryan Scientific)‏ ‎dioxide‏ ‎<R3 Sl)‏ قمعت ‎JE8 ’R7‏ 511" 1812)-6- كلورو -77-((4- 0 ‎OMe‏ (2» 2- داي فلورو إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميتوكسي -11 ‎i F.
HN‏ ‎a‏ ا 2- داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112 ‎HLS‏ سبيرى [ناقثالين - ‎F N‏ . . ‎Lo‏ 9 ّ/ مي 1 201-722[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ل 1 1 ‎FZ . Ho‏ إن | .19-0 24] ‎Gass‏ [8 16 8ل 24] ترلين]-15”- أون 13ت ‎lan 95‏ 775.8 ‎o‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"-‏ ‎((4-(2,2-difluoroethyl)- 1 -piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- N _§=0 F‏ ‎117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N ° a N NY‏ ع ‎H HN,‏ 5 122 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 .‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 (Enamine)‏ ‎dioxide‏ ‎<R3 Sl) 0‏ قمعت ‎JE8 ’R7‏ 511" 1812)-6- كلورو -77-((4- ‎OMe‏ ‏اي | (2- ‎st‏ إيثيل)-1- ببازيئيل) ميفيل)-7*- ميوكسي ‎TID HL‏ ‎a‏ يرصح من ‎ae‏ 4 _ = بافخاات - 3 أ داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112, ‎THIS‏ سبيرو [نافثالين -1» ‎N‏ . 7 ‎Ou N N°‏ 722-]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي ‎Hl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎of NF 5 HO‏ | 19-0.6( 24] بشاكونا ]8 16( 118 24[ ‎Tom‏ 15 أون ‎C13‏ ‏96 0 9 757.2 0 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"-‏ ‎((4-(2-fluoroethyl)-1-piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- N 50 / \‏ ‎11°,12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalenc- N° 5 a NH‏ ‎F —‏ 5 122 (ملح حمض هيدروكلوريك) 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Ark Pharm)‏ ‎dioxide‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0‏ كلورو -77- ‎OMe‏ ميوكسي -11. 712 ‎gh‏ ميثيل -7”-((4- بروييل -1- بيبرازيئيل) ‎SONY H Sz‏ ‎LA cl‏ ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎gw HIS (H2-‏ [نافثالين -1ء 722- ‎o‏ 0 4 م ]20[ أركسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آنا قرا سيكلو ]314.720 ‎N _8=‏ 3 . ‎N o‏ 77 © | 6-.19-0( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15'- أون ‎C13‏ ‎NOS H 97‏ 753.3 0 0 3- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R.8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7"-‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-7"-((4-propyl-1- N 50‏ ل ا : ‎Ad‏ : : ‎piperazinyl) methyl) 34 dihydro-2H,15’H. \ HO any‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 3 wN ~~ -<‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine}‏ ‎dioxide‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- 0 ‎sl‏ -11ء 712 داي ميثيل -77-((4- بروبيل -1- بيبرازينيل ‎SN 7 H SB‏ كسي = » .2 ازينيل) ‎Ln 0‏ ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎gw HIS (H2-‏ [نافثالين -1ء 722- 0 0 رم ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا ‎Sw iw‏ ]3~14.7.2.0 حور ‎N N‏ ‎N 2‏ 2 © | 6-.19-0( 24-] بنتاكوزا [8. 16 18 24] تتراين]-15'- أون ‎C13‏ ‏98 8 5 7673 0 0 3- دايوكسيد ‎(1S,3’R,6'R,7’R.8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7"-‏ ‎N s=0‏ -1-1توممم-4))- 1-7 بإطاعستل- ”117,12 ضي«مطاع “أ ا 17 2 ‎di‏ 5 . . ‎piperazinyl) methyl) 34 dihydro-2H,15 H \ HO un.)‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- < wn ~~‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine}‏ ‎dioxide‏
‎<R3 1 8 OH‏ مات 7ذتء ‎JE8‏ 511 112)-6- كلورو -77- ‎Pi‏ 587 ص ) ( : ‎N Cl‏ إيثوكسي -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎dle‏ 4[ أوكسازين ‎b‏ ‎—(H1)8- J { o 0‏ يل ‎TT I=(Jie‏ 12 داي ميئيل 3 4- داي هيدرو ‎HZ‏ ‏تحور ‎i . N‏ 0 جل ‎go, d‏ 0 5- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 722-[20] أوكسا [13] ‎W‏ ]1 14] داي آزا ‎a, 5‏ 0 7 رج | ‎hin‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ 101 95 0 تترين]-15”- أن 13 ‎C13‏ ديوكسيد|7818 إيثيل يوديد ‎(18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -ethoxy-7’- N 8g0‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- N 0‏ ‎N 7‏ حم ب ‎ylmethyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎NH‏ سل 0 ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide 200‏ ‎(Pharmablock})‏ ‎S11 58 57 JR6 <R3 $1}‏ 1412)-12”- بنزيل -6- كلورو ‎Lua -)659((-77-‏ هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين = 8 )- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -3.؛ 4- داي هيدرو - يلأ 7 2 ‎—HIS‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] 0 ‎OAc‏ ) ذلا داي آنا هرا سيكلى [3-14.7.2.0 19~0.~6 24] بنشاكرنا ]8 16 َ_ سن بلا ‎ed‏ وام وده ‎Cl‏ 4 ب 8. 24] تتررلين]-15- أون 13اء 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-12’-benzyl-6-chloro-7’- | Cl D‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- Ph > 0‏ ‎ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 520 N OH‏ ‎q 5:‏ ت“ "م ‎spiro[naphthalene-1,22’- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-. 0-19, 3 H > 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0‏ ‎dioxide M‏ ‎QP T°‏ قا ) ‎HN"S SN 102‏ 0 أو أو 844.0 ‎<R3 Sl} Ph‏ معت ‎—712-(’S12 S11 CEB ’S7‏ بنزيل -6- كلورو ‎"١‏ 0 -77-((659)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين = يودو ميثان با 8- يل ميثيل)-7”- ميتوكسي -11”- ميقيل ‎Bm‏ 4- داي هيدرو - “> . ‎—'H15 2 “Is‏ سبيرى ‎«l= oll]‏ 201-722] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎Cl S~ph 2HCI‏ 0 ‎NY‏ 9 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24[ بنتاكونا ]8 16 0 . ‎OA _NH‏ 0 0 8 24] تتررلين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°8,12°S)-12"-benzyl-6-chloro-7’- 3 N 0 (Pharmablock)‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- = 0‏ ‎ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎—712-('R12 "511 JES <R7 <R6 <R3 $1}‏ بنزيل -6- كلورو -77-((659)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين = 8 )- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -3.؛ 4- داي هيدرو - ‎(H2 dN‏ 1115 - سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا ]13[ فيا [1 14[ ‎OAc‏ لم داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا ]8 16 = سن ‎N‏ ‎cl‏ ا 8. 24[ تتررلين]-15- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7’R,8'E,11°S,12'R)-12"-benzyl-6-chloro-7"- | Cl Ph D‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- 0 > 0‏ ‎ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- N 8z0 0 N OH‏ د ‎spiro[naphthalene-1,22’- N° 0 d‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & H < 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0‏ ‎dioxide‏ ‎Me‏ 0 0 .5 103 4م 1 5 أو أو 844.0 >< 7 9 (1ق ‎<R3‏ معت 7غلاء 58 511" 512:)-12”- بنزيل -6- كلورو ‎Ph‏ 8 / . 0 | 0 ‎"١‏ 0 -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين - يودو ميثان 0 خا 8- يل ميقيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2 al SJ‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎Ph rN 200‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكونا ]8< 16( 0 . ‎dS 0 o AnH‏ 24] تتراين]-15- أون 13 13- ‎Sa WSs‏ ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°8)-12’-benzyl-6-chloro-7’- ) N 0 (Pharmablock})‏ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- +‏ ‎ylmethyl)-7’-methoxy-11’-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏
(1ق ‎<R3‏ 6ت 57 58 ‎S11‏ 1412)-12”- بنزيل -6- كلورو -77- ميثوكسي -11”- ميثيل -77-((8169)- أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ‎[a2 <1]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 71115- ‎N‏ سبيرو [ناقثالين ‎I=‏ 722-[20] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ‎OAc‏ "0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- — ‎as -13 3 ad IS Ng Pp 0 Z‏ ‎(18,3°R,6'R,7°S,8'E,11°S,12'R)-12"-benzyl-6-chloro-7- | Cl Ph I)‏ ‎methoxy-11"-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- 0 { 0‏ ‎N‏ ]= -211,1511-معل ال-4 ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3‏ ‎N as ) OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N° 0 4 \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 3 H <5 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0‏ ‎dioxide M‏ 8 . ‘ 5 5 ‎XP 104‏ 1 5 أو أو 841.2 ‎eT GT] ER GT RE 8 HN” =~‏ ‎<R3 Sl}‏ معت ‎—712-(’S12 S11 CEB ’S7‏ بنزيل -6- كلورو ‎Ph‏ ص -7— ميثوكسي 11 — ميثيل -77-((2189)- أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو يودو ميثان 0 8 ]1< ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- ل" 8 سبيرو [ناقثالين ‎I=‏ 722-[20] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو نت لزي اا ]3~14.7.2.0 6-.0-ول 24-] بنتشاكوزا ]8 16 18 24] تترلين]- 0 . ‎ay Ke =’13 S13 ash -5 N Sg0 NH‏ ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°S)-12"-benzyl-6-chloro-7’- \ N 0 (J&W Pharmlab)‏ ‎methoxy-11"-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- s‏ ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 >‏ كلورو -77- ‎s—, OH‏ ) سل الهم ‎aS‏ -11" 712 داي ميثيل -7”-((4-(3- أوكسيتائيل )-[1- ‎Cl‏ ّ ‎N‏ بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎en — HIS (H2-‏ [ناقثالين -1ء ‎N 9 0‏ )0 0 ) 722-]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎N 0‏ \ 4 0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ ‎8S 106‏ در _ ‎KD‏ 781.2 0 زج | 13" دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-‏ ‏إيثيل يوديد -1-1نإصقاع<3-0)-4) )- 1-7ببطاعستل-” 11,12 ب«مطاة 0_ 0 -211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا 17 (1 102172 ‎spiro[naphthalene-1,22’- N AZ /\‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, A N o> NH‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ~ \ /‏ ‎dioxide 0‏ ‎(Astatech)‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Cs‏ كلورو -77- ‎oH‏ أي إينوؤكسي -11". 712 داي ميثيل -77-((2189)- أوكتاهيدرو -11-2 ‎N Cl‏ بيريدو ‎[a2 od]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 ‎J 8 0‏ 7 5- سبيرو [نافثالين -1ء 200-722 أوكسا ]13[ 15 ]1 14[ داي آزا ‎N 0 N 520‏ 3 م 0 0 ,\ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 24] ‎H‏ \ 2 ‎ERS 0 107‏ © اتترين]-15- أون 13 13- ‎oS gs‏ 7793 ‎Od‏ يوديد 0 ‎(IS3R6R,7SSE, 11 'S,12'R)-6-chloro-7"-ethoxy-‏ ‎11°,12’-dimethyl-7°-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- 520‏ ‎N N “o‏ -211,1511-معل 4-3 ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3‏ ‎N >‏ 8 ب" ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide (Aurum Pharmtech)‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) C3‏ كلورو -77- ‎on‏ 5 2 إينوؤكسي -11". 712 داي ميثيل -77-((2189)- أوكتاهيدرو -11-2 ‎N h‏ بيريدو ‎[a2 od]‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 0 . 7 ‎N 0‏ { ر 7 5- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 722-[20] أوكسا [13] ‎W‏ ]1 14] داي آزا ‎N f NR‏ ‎X HO‏ { 0 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ ‎Cl 8.5 0 108‏ اأتترين]15- أون 3 13 4 ‎ag‏ 7793 ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7"-ethoxy- i‏ إيثيل يوديد 0 : 5 ‎S190 a:‏ ا 50 -1,2 ‎117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[‏ ‎N nN “0‏ -211,1511-معل 4-3 ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- & H N >‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide (Aurum Pharmtech)‏
‏ساسج‎ JOH
AF
-7- ‏قمعت 87ت 88 811 812)-6- كلورو‎ <'R3 Sl) 0 0 b [3.5] ‏داي ميقيل )2 أوكسا -7- آزا سبيرو‎ 712 C11 aS { 9 ‏ملا‎ ‏يِ‎ N _g= - ‏نون-7- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115 — سبيرى [نافثالين‎ J d \ ‏جل‎ Fy 3~14.7.2.0] ‏مما 0 ب" 1 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 4 7 CE Ro] ed <a [~ ~(). ~ 7 7 766.3 | 13 ‏يودي 8.5 © | 6-.19-0, 24-] بنتاكونا ]8 16( 18 24] تترلين]-15”- أون‎ dtd 109 (18,3°’R,6’R,7’S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 TT ethoxy-117,12"-dimethyl-7’-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7- 50 0 ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22"- N nN 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide
NH
Astatec h (> s ٍ s Ee QT ORE ‏ءا م‎ JOH -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) a $7, Pp
S12 O11 ‏إيفوكسي‎ = (de ‏أمينو)-1- بيبريدينيل)‎ dey | ‏أ‎ ‏سييرى إنافثالين -1ء‎ HIS 112- ‏ا 1{ داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 0 Lo 3-14.7.2.0[ ‏داي آنا هرا سيكلو‎ [14 1] W [13] ‏أوكسا‎ [201-722 N od (] \ yy Y
C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 ١18 ‏تت 19-0.~6 24[ بنتاكوزا )8( 16ء‎ J = 0 767.3 Cl 8.5 5 110 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12'R)-6-chloro-7"- ‏إيثيل يوديد 3- دايوكسيد‎ {(4-(dimethylamino)- 1- ‏-بودمطاع-” 7-(1 جطاعمه (1لإستات نم‎ 0 0 > 11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene- N SZ / 7 N° 0 —N 1,22°- \ H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, + 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide NH akwoo
Oakwood
Cy s—, OH -7- ‏قمعت 87ت 88 811 812)-6- كلورو‎ <'R3 Sl) cl ANF ‏اينيل)-1-‎ (Jie ‏نكسي -7-((-(2- مينوكسي -1-(مينوكسي‎ | MeO 5
MeO, »112- ‏ب بيبرازينيل) ميثيل)-11. 12 - داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 0 N 0 ٍ ٍ ‏7م‎ ‏داي آزا‎ ]14 1] W ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 N ١ { 3 H O [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ Ny od 0 1 ‏م اي ]1د‎ 41 ‏أن 3ك 13- «يعيدا72©‎ CBee] ‏يقل بوب 85 7 بن‎ | MH (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -ethoxy-7’- {(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- 0 MeO piperazinyDmethyl)-117,12"-dimethyl-3 4-dihydro- N Sz0 © 2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N 0 MeO, )
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 "١ dioxide {
NH
(FCH Group Company) 0 ‏ركسي‎ JOH -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) ‏ل كم‎ \ Cl ‏إينوكسي -77-((4- إيثيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-11"» 12”- داي ميثيل‎ "(١ 0 [201-22 ‏[نافثالين -1ء‎ gw -71115 H2- ‏زر ات 3 4- داي هيدرو‎ { N 20 7 ' 0 ‏لم‎ ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ No, 7 1 ‏د‎ H 0 753.3 | ‏دايوكسيد‎ -”13 C13 off ‏بنتاكوزا [8» 16( 18( 24] تترلين]-15”-‎ ]-4 0 8.5 0 112 (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -ethoxy-7’- 0 da ‏ل‎ ‎{(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl)-11°,12’-dimethyl-3,4- N ‏يك يودي م‎ dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & \ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 N dioxide u
NH
-77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) —0 0 ‏مينوكسي -1- بيبريدينيل) مييل)-11"؛ 12" داي‎ -4((-7- aS 0) ‏لأسي‎ oH -”22 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ N od cl 7 3-14.7.2.0[ ‏يا ]20[ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو‎ 5 0 . =0 754.8 | C13 off ‏بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ تتراين]-15”-‎ [~24 (19~0.~6 0 8 0 PORT: 113 5 H (1S,3’R,6'R,7°S,8’E, 1 1°S,12’R)-6-chloro-7’- ‏دايوكسيد‎ -3 0 “og
Cn 520 ethoxy-7"-((4-methoxy- 1-piperidinyl)methyl)-11°,12’- N ‏و‎ “> dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- A N ‏إيثيل يوديد‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide — 0 0 (Combi-Blocks) 89 : : . 5 OH -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 2
Cl ‏م إيوكسي -11 712 داي ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيبل)-1-‎ 0 l= ‏سبيرى [نافثالين‎ — HIS H2- ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ " 20 N §=0 - . NW 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-722 i oJ d 3 H 0
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 : J 0 767.3 a 8 ٍ 5 Llc 8.5 114 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏إيثيل يوديد 3- دايوكسيد‎ ethoxy-11°,12"-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1- 0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N ,8g0 spiro[naphthalene-1,22’- N 0 ‏م‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, $ N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 { dioxide NH (Acros Organics) 0 s—, JOH -7- ‏كلورو‎ ~6-(RI2 S11 88 <R7 ‏6ع‎ <'R3 Sl) cl ANF ‏م إيوكسي -11 712 داي ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيبل)-1-‎ 0 = El ‏بيبرازينيل) ميقيل)-3, 4- داي هيدرو -112؛ 1115 - سبيرى‎ N- \ 4, N §=0 ~ . NW 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-722 i oJ 4 8 HO . >“ =
C13 ‏بنتاكوزا ]8< 16ء 18« 24[ تترلين]-15”- أون‎ [~24 (19~0.~6 “Ig 0 767.8 Cl 8.5 we dad | 5 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 ethoxy-11°,12"-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1- 0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 8g0 spiro[naphthalene-1,22’- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 C2) dioxide
NH
(Acros Organics) 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 5 ‏اق‎ ‎ah fn . \ s \ MeO cl ‏ب | تكسي -7-((4-(2- مينوكسي -1- (مينيكسي ميئيل) ليقل)-1-‎
HI ‏داي هيدرو‎ -4 3m Oe ‏بيبرازينيل) ميقيل)-11» 12" داي‎ 4d | o 0 . : SF
Bl ‏-1ء 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 OY ( ‏جل‎ 0 ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ N od S 0 8280| ‏دابوكخيد‎ 13 13 af ‏تترشين]-15”-‎ cl f 8.5 116 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -ethoxy-7"- ‏إيثيل يوديد‎ {(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- 0 piperazinyl)methyl)-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro- N ,8g0 MeO, 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 MeO, !
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 N ) dioxide ‏ب‎ H (FCH Group) : R02 “SIL ES “ST RE (5 -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) —0 ‏اي‎ OMe ‏ميثوكسي -7”-((4- ميثوكسي -1- بيبريدينيل) ميقيل)-11”» 12 داي‎ al F -”22 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ HIS H2- ‏ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ 0
N — 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]61 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ [20] \, 9 1 N 0 : J ‏يل‎ ‎740.7 | 13 ‏بنتاكونا [8 16ء 18 24] تتراين]-15'”- أبن‎ ]-24 .19-0.-6 Cl 8 : H 0 117 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 0 0 methoxy-7’-((4-methoxy- 1-piperidinyl)methyl)-11°,12°- N ‏م‎ —0 dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N ©
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 NH dioxide (Combi-Blocks)
-4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) / (x OMe “12 C11 ae ‏ميثيل أمينو)-1- بيبريدينيل) ميقيل)-7”-‎ gy | ‏م‎ cl F ‏سييرى إنافثالين -1ء‎ HIS 112- ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 0 12 58 3-14.7.2.0[ ‏سن بلا 201-2] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ N N° . \
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ 7”. _ (| A H 0 753.7 Cl 8 0 118 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 / ((4-(dimethylamino)-1-piperidinyl)methyl)-7’-methoxy- 0 —N 11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene- N 5g0 122 N ©
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 NH dioxide (Oakwood) x ‏ع‎ OH -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) a NF 0 ]3.5[ ‏إيثوكسي -11". 712 داي ميثيل -77-(1- أوكسا -7- آزا سبيرو‎ p 58 = ‏زر نون-7- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115 - سبيرو [نافثالين‎ { N NE v 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 N Q q 3 HO s i iS 0 266.8 | 13 ‏بنتاكونا ]8 16( 18 24] تترلين]-15”- أون‎ ]-24 <19-0.~6 [C] 8.5 119 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 o ‏إيثيل يوديد‎ ethoxy-117,12"-dimethyl-7’-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7- N 820 ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N° © 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide NH (Frontier Scientific) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Cs 8: : . . 0 5, OMe [3.5] ‏ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -77-(1- أوكسا -7- آزا سبيرو‎ 7 0 = ‏نون-7- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115 - سبيرو [نافثالين‎ h 7 . 0 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ ]14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [201-722 1 N ‏سن‎ { N §=0 bh - . ‏ل‎ ‎13 ‏6-.0-ول 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 18 24] تترلين]-15”- أون‎ “lf { X HO 752.8 Cl 8.5 "ug 120 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’°-dimethyl-7’-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]non- 0 §20 0 7-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene- N ‏و‎ % 1,22°- \ N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 NH dioxide (Oakwood) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ثيازين‎ [4 eT 2] ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو‎ -2 2-(aS9))) -4 .3- ‏يل) ميثيل)-7”- إيثوكسي -11. 712 داي ميثيل‎ -)111(8- ٍ ‏يل) ميثيل)‎ ~(HL) 0/7 ‏بأ‎ ‎]13[ ‏سبيرى [نافتالين -1ء 722-[20] أوكسا‎ -71115 (H2- ‏داي هيدرو‎ NL) ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ N od ‏دايوككيد‎ 13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 (18 (16 8] al 93 7 (3 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7-(((9aS)-2,2- 5 OH dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- 0 a NF yDmethyl)-7 -ethoxy-11",12°-dimethyl-3,4-dihydro- N 520 3 2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 { o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & b N NE 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 8 HO dioxide ‏ا ا‎ 830.0 ‏أو أو‎ 8.5 121 a) -:7- ‏كلورو‎ -6-('R12 811 828 ‏معت بعت‎ <R3 1 ‏إيثيل يوديد‎ ‏-ق 9 "0 _ قاض‎ 0. ‏ثازين‎ ]4 lel 2] sgh ‏(((ئم)-2؛ 2- دايوكسيدو هكسا‎ 056 4 NN -4 .3- ‏داي ميقل‎ 12 11-7 (Sie ‏يل)‎ -)111(8- MN Pi o=s. A _NH . 9 ‏قاعدة‎ 0 ]13[ ‏أوكسا‎ [201-722 1- ull] ‏هيدرو -112» 71115- سبيرى‎ (ds ‏(بعد القاعدة ب‎ ‏الحرة ملح بيس-حمض هيدروكلوريك ؛ !© | 5 ]1 14] داي آرا ترا سيكلو [3-14.7.2.0, 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا‎ ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكيد‎ ]24 18 (16 8] 0 Lo (FCH kGroup = 18,3°R,6'R,7’R,8E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- N ‏"م‎ Yo dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- A H yDmethyl)-7 -ethoxy-11",12°-dimethyl-3,4-dihydro- = 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 JE8 ‏بغزاء‎ JR6 <R3 Sl ‏ثيازين‎ ]4 lem 2] ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو‎ -2 2-(aS9))) -4 .3- ‏داي ميثيل‎ -12 11- aS ‏يل) ميفيل)-7”-‎ -)111(8- ‏السرم -0118)-يل) مل ِ' ام‎ ]13[ ‏أوكسا‎ [201-722 1- ull] ‏هيدرو -112» 71115- سبيرى‎ (ds ‏د لمخم‎ ‏آنا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ (ga ]14 1] Ws N od ‏دايوككيد‎ 13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 (18 (16 8] cl 3 7 6 18,3’R,6’'R,7’R,8’E,11°8,12’R)-6-chloro-7°-(((9a$)-2,2- OH dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- 0 5 S yDmethyl)-7"-ethoxy-11",12"-dimethyl-3 4-dihydro- N 520 Cl 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N° 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, & H 0) N -0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 0 NS dioxide 3 HO 830.0 ‏أأو أو‎ 85 0 122 a) -:7- ‏كلورو‎ -6-)1812 811 88 ¢R7 <R6 <R3 1 ‏إيثيل يوديد‎ kd - 5 ‏دايوكسيدو هكسا‎ -2 2- Osd/ ‏دايوكسيدو هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1 4[ ثيازين‎ -2 2-(aR9))) 65 ‏د‎ FONT -4 3 ‏داي ميقيل‎ 12 CHI aS ‏يل) ميثيل)-7”-‎ —(H)S- Mi Pi oss. _A_nNH 1 3 9 ‏(بعد القاعدة‎ ©
[13] ‏أوكسا‎ [201-722 l= oll] ‏هيدرو -112. 71115- سبيرى‎ (gh 9 0 7 : 1 _ ‏الجدة م"‎ ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتكوزا‎ bn ‏من ملع بيس حمض © | يا زن 14] داي آزا‎ Bd 0 uly ‏دايوكسيد‎ 13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ 24 18 16 8] 0 Lo (FCH Group ‏هيدروكلوريك؛‎ ‎z ‎18,3°R,6'R,7’R,8E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- N ‏"م‎ ‘o dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- 3 H yDmethyl)-7 -ethoxy-11",12°-dimethyl-3,4-dihydro- + 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 5 0 3 5 5 7 5 Cl
CH= ‏إيقيل)-1- بيبرازينيل)‎ aan -2(-4((-7- ‏إينكسي‎ [MEO - ‏داي هيدرو -112, 71115- سبيرو [ناقثالين‎ -4 B= dis ‏داي‎ -2 MN 0 N 1 0 + . _§= 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ 8 ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو‎ ]20- 1 { N Pi { Or 1 0 9 J H
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19-0.~6 3 J = 0 783.9 Cl 8S 123 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 ethoxy-7’-((4-(2-methoxyethyl)- 1-piperazinyl)methyl)- 0 ‏إيثيل يوديد‎ 11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene- N ‏م‎ ‎1,22 N © MeO,
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, + ‏يسح‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 N ) dioxide . NH (Combi-blocks) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) . OH
Clie ‏هيدروكسي -77-(((2- هيدروكسي ايثيد)(ميثيل) أمينو)‎ HO, OX ~ - ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 1 0 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 »1[ ‏أوكسا ]13[ فيا‎ ]201- 1 on ‏أنه‎ N 3°
C13 ‏تراين]-15"- أون‎ [24 (18 16 8] GSLs [24 19~0.~6 Se ‏المثال‎ 3 HO 686.3 Cl 138 0 129 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏(الخطوة 3- دايوكسيد‎ ‏الخطوة‎ ‎hydroxy-7’-(((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)methyl)- 0 11°,12*-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 11-6 ‏-عمع قدا ةطصقد] متم‎ N N 57° (1 H ‏لس‎ N ‏و‎ ‎1,22- A H O H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, > 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (TCI) dioxide
C11 4 ‏كلورو‎ -6-):1812 ’S11 JES <R7 <R6 <R3 S81) ‏خضي 2-تراي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112؛ 1115 ”- داي سبيرو [نافثالين‎ 1 3~14.7.2.0] ‏سيم انظر 0 -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ]4 11-772 7- ‏بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين‎ ]-24 19~0.~6 | Cl ‏المثال‎ oH 668.3 ‏العام ل . ب"‎ es 1 138 [ci 130 ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -15-] gle busy 0 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-4",11°,12°- N NSE ‏(الخطوة‎ 90 0 trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 ’H-dispiro[naphthalene-1,22’- h H 0 (2 N N 54
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 3 HO 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- 0 15’-one 13°,13’-dioxide a ‏ايده‎ ‏ما المثال‎ NF - ‏كلورو‎ -6-):1812 <’S11 «@”RY <E8 ’R7 ‏مات‎ <R3 Sl) 138 ‏ا ا ا‎ 8 7 7 0 - ‏هكسا‎ - ‘ ‘ ‘ 4 3- ds — ‘ ‏ميقل -ق 4 6ت رت 79 27:9 هيدرو‎ (gh - 12 1 0 ‏(الخطوة‎ N Lo 1 [13] ‏داي سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —HI5 112 +1 1 ‏با‎ 1 \ ND
Ww 9 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا‎ [14 <1] N ‏باستخدام‎ 0 0 ]4 11-4 3] ‏تتراين -7ت 11-773 4] أوكسائين‎ ]24 18 -6 NZ Nets 710.2 ] lec ‏بسبب‎ 0 131
WE ds -13 13 of ‏أوكازين]-15”-‎ ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E, 92 ’R,11°S,12’R)-6-chloro-117,12°- N 0 ‏ملح‎ ‏حمض مي -1:11,211,1511-معلجطقفعا- 97,980 :1-3,4,6::,7 إدلاعتمتثل‎ N ‘ 0, AO H dispiro[naphthalene-1,22"- 8 H © ‏كل‎ H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, - ‏ها‎ Saad 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7°,3""- ‏وريك.‎ HCI [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15"-one 13,13 -dioxide ‏الخطوة‎ (-Tyger Sci) (2 - ‏كلورو‎ -6-):1812 <’S11 «@”RY <E8 ’R7 ‏مات‎ <R3 Sl) 0-9 ‏وت 7ت قت وات‎ 4 3 Ulm Je ‏تري‎ 12 11 8 ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ ol] ‏أوكتاهيدرو -112, 1115- داي سبيرو‎
N
[~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [13] C [4 Allc-1 2] ‏بنتاكوزا ]8 16« 18« 24[ تترلين -7”» 73= بيرازيثو‎ NY s s i . 1 OH
Ss S13 C13 ‏أوكزين]-15- أون‎ 0 0A (1S,3'R.6'R,7’R,8'E, 92 R,11°S,12"R)-6-chloro- | Cl ! 87°,11°,12 -trimethyl-1"",3,4,67°,7°,8°7,97,9a”"-octahydro- 0 2H,15°H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0 N ,5=0 . 0: N S=0 = ‏م‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏انظر ل‎ Rh HO 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7°,3""-pyrazino[2,1- S$ H 0 ‏المثال‎ = 0 c][1,4]oxazin]-15"-one 13°,13’-dioxide 0 138 1 1 723.3 ‏(الخطوا أو أو‎ | 132 - ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 0:59 JES <R7 JRE ‏قت‎ Sl) ‏ل‎ 1 N -1 ‏تا‎ ‎0-9 ‏وت 7ت قت وات‎ 4 3 Ulm Je ‏تري‎ 12 11 8 @ ‏أوكتاهيدرو -112 1115- داي سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ N N OH [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏قي ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ H
Cl +1[](1 « ‏بنتاكوزا [8ء 16ء 18+ تتراين 07 3””- بيرازيذ‎ ]4 ‏بنتاكوزا [8. 16 18 24[ تترلين -7” 73= بيرازيثو ]2 1-][1ء‎ (ChemBridge) ‏دايوكسسيد‎ 13 C13 ‏أوكسازين]-15”- أون‎ 0 )15,3 ‏-مملطع-6-(8,11:5,12718 2,987 8ب1 617ب‎ N NSO 87°,11°,12 -trimethyl-1"",3,4,6>°,7,87,97* 9a” -octahydro- J H 0 2H,15°H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7°,3""-pyrazino[2,1- c][1,4]oxazin]-15"-one 13°,13’-dioxide - ‏كلورو‎ -6-):1812 <’S11 «@”RY <E8 ’R7 ‏مات‎ <R3 Sl) 0-9 ‏وت 7ت قت وات‎ 4 3 Ulm Je ‏تري‎ 12 11 8 ‏داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —HIS 112- ‏أوكتاهيدرو‎
N
[~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [13] C [4 Allc-1 2] ‏بنتاكوزا ]8 16( 18« 24[ تترلين -7” 73= بيرازيثو‎ NY ‏أون 13ت 13- ديوكيد‎ Slo ad 20 ‏اليه‎ ‎(1S,3'R.6'R,7’R,8'E, 92 R,11°S,12"R)-6-chloro- | Cl l 87°,11°,12 -trimethyl-1"",3,4,67°,7°,8°7,97,9a”"-octahydro- 0 2H,15°H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0 N ,5=0 . 0: N S=0 - NW
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏انظر لم‎ X HO 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7°,3""-pyrazino[2,1- oS H 0 ‏المثال‎ 2 0 c][1,4]oxazin]-15"-one 13°,13’-dioxide 0 138 1 1 723.3 ‏أو‎ I. 1 | 133 - ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 0:59 JES <R7 JRE ‏قت‎ Sl) i! 1 N -1 ‏تا‎ ‎0-9 ‏وت 7ت قت وات‎ 4 3 Ulm Je ‏تري‎ 12 11 8 @ ‏أوكسا‎ [200-22 (l= ‏أوكتاهيدرو -112» 1115- داي سبيرو [نافثالين‎ N N OH [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [13] 2 H
Cl +1[](1 « ‏بنتاكوزا [8ء 16ء 18+ تتراين 07 3””- بيرازيذ‎ ]4 ‏-7”ء 73= بيرازينو ]2 1-ع][1ء‎ ohn ]24 18 (16 8] ‏بنتاكوزا‎ (Chem Bridge) ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏ا أوكسازين]-15”- أون‎ 0 )15,3 ‏-مملطع-6-(8,11:5,12718 2,987 8ب1 617ب‎ N -850 87°,11°,12 -trimethyl-1"",3,4,67°,7°,8°7,97,9a”"-octahydro- oS H © 2H,15°H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7°,3""-pyrazino[2,1- c][1,4]oxazin]-15"-one 13°,13’-dioxide
-712 11- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES <R7 ‏فعا‎ <'R3 Sl)
OH
= ‏داي سبيرو إنافثالين‎ —HIS (H2- ‏داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ HN a oA, 3~14.7.2.0] ‏المثال 0 722-]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 ]4 11-772 ‏6-.9-0ل, 24-] بنتاكونا [8. 16 18 24[ تترلين -7ت‎ | © 138 N NO
A) 654.2 | , His 13 ‏3ك‎ of 15-1 olay ‏(الخطوا 0 و>‎ 2 0 HO 134 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- N NSE -1 ‏ت‎ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-dispiro[naphthalene-1,22’- 3 H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 2 H Oo _~ N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- 2 15’-one 13°,13’-dioxide 0AM
Gi =12 11- ‏كلورو‎ ~6-(R12 "811 58 ‏علا معت 7علاء‎ Sl) ‏ا‎ 0 Lo 0 A ‏هيدرو -11-2 بيران-4- يل ميثيل)-3, 4- داي‎ dm ‏داي ميثيل‎ \ Or 5
[13] ‏داي سبيرى إنافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ — HIS (H2- ‏يل هيدرو‎ To ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ NY ‏المثال‎ HO ‏لص 138 0 ]8 16 18 24[ تترلين -7» 1]=2( 4[ أوكسازينان ]-15”- أون‎ N H, 752.3 FF . 135 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11'S,12’R)-6- ‏دايوكسيد‎ -13 13 | CI ‏(الخطوا‎ ‏تا 1- 0 لسصوميم-211-معل ببطه161)-” :1-4 بإطاعستل-” 0-11:,12:م0لطع‎ Br ylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15 H-dispiro[naphthalene- N §=0 3 1,22°- ‏لم‎ (
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 3 H © 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- 0 15’-one 13°,13’-dioxide 0 (Combi-Blocks) ‏اليه‎ ‎Cl ‎“12 011- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 CES ‏اكت جعت‎ <R3 «Sl 5 o ( ) N 4 N re 112- ‏داي ميثيل -7”4-(4- بيريديئيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ | d N o > 9 ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي‎ [201-722 d= ‏داي سبيرى [ناقثالين‎ -5 a — ‏ما‎ ‎(18 16 8] ‏بنتاكونا‎ [+24 19-0.~6 3~14.7.2.0] 5 wim ‏آنا‎ NY ‏المثال‎ HO asa | 13 1 af 15 ‏أكسازيدان‎ ]4 11-72 07 oi [4 0 138 ~~ NH, | 136 ! ‏الخطوا‎ ‎(1S,3’R.6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11°,12- ‏دايوكسيد‎ cl ) dimethyl-4"’-(4-pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 -1 ‏ت‎ Br. dispiro[naphthalene-1,22"- N .§=9 (3 H B r
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, \ N 7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- <= 0 ‏عمندمتكة-”13:,13 عصه-”15‎ 2
NY
N
OH
07 ‏ا‎ ‎1 ‎0 ‎-712 11- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES <R7 ‏فعا‎ <'R3 Sl) N 5=0
ZN NY
,112- ‏نل داي ميثيل ")3 بيريدينيل ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 5 8 0 ‏ثيا ]1 14] داي‎ ]13[ WSS ]20[-722 ‏انظر 5- داي سبيرى [نافثالين -1ء‎ 18 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ NY ‏المثال‎ H o_~ NH asa | 13 C1 ad 15 ‏أكسازينان‎ ]4 11-72 07 oie ]4 o <2 0 21 ‏ديد‎ ‎(1S,3’R.6’R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11°,12- ‏(الخطوا دايوكسيد‎ ‏ت 1- 0 0 -211,1511-معلبرحلنل4-0, 3- (1نجطتعن1 ببصنااموم -3)-” '1-4بإطاعتمئتل‎ Br dispiro[naphthalene-1,22’- N N SF (3 H B r
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, A HO 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- > 0 ‏سب‎ ‎15 ‏عهتدمتة- "137,13 عده-‎ a ‏لاا‎ ‎(ChemBridge) ‏كلورو -4””-(سيكلو‎ -6-)1412 S11 E8 ’R7 ‏قات ذخا‎ $1} oH 112- ‏ا 0 0 هكسيل ميثيل)-11". 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ — HIS ay, . 2 0 18 16 8[ Hist ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ NT se) N 420 a i | yo 0 ‏لم‎ ‎aso | 13 C13 ‏أوكسازينان 13-1" أون‎ ]4 1-2 7 ois 24 ‏بي ه‎ 1586 8 HO 139 ! ‏الخطوا‎ > (18,3R ER TREE, 11'S,12'R)-6-chloro-4” +s Sys ‏(الخطوا‎ 0 (cyclohexylmethyl)-11,12°-dimethyl-3 4-dihydro- 0 0 -1 ‏ت‎ ‎2H,15°H-dispiro[naphthalene-1,22"- N N SF (3 H Oo _~ N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, Rh H 0 2 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraene-7",2""-[ 1,4]oxazinan]- = 0 15’-one 13°,13’-dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏-م‎ ‏أوكسيو كسا‎ -4-)289(((-77- dite ‏إ ميوكسي -11 12 دلي‎ LS 7 0 -4 (die (=H) ‏أوكسازين‎ [ollie 2] si ame | © ‏سر‎ 3
[13] ‏سبيرى [نافثالين 1« 201-22[ أوكسا‎ -71115 (H2= ‏داي هيدرو‎ ) bad Ow N 0 ~~ Al ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ clo 7 3 HO 0 781.2 | ‏دايوكسيد‎ -713 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 16 8] o 140 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N §=0 ‏م‎ NH 117,12’-dimethyl-7"-({(9aS)-4-oxohexahydropyrazino[2,1- ‏لم‎ 7 0 N c][1,4]oxazin-8(1H)-yD)methyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 3s H spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) . 0 ‏الس ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -77-(((259)-4- أوكسيو كسا‎ Oo -4 ‏يل) ميقل)-3‎ -)21(8- say ]4 llem1 2) sim ‏بسر © | هدرو‎ 5 7
[13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -71115 (H2- ‏ب داي هيدرو‎ ou 3 1 ‏م‎ 0 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ ]14 A] WB | 5) © 7 “Ors 8 H 7812| ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكيد‎ [24 18 16 8] 0 Ng 141 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- N 50 117,12’-dimethyl-7"-({(9aS)-4-oxohexahydropyrazino[2,1- ‏م‎ 2 (NH c][1,4]oxazin-8(1H)-yD)methyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 3 8 o N spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) -4- ‏ميثيل‎ =3-(aS9 .53(((-77- ‏ميشوكسي -11"ء 712 داي ميثيل‎ 0 0 O— ‏في | وكسيو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1[]6-1» 4] أوكسازين -031(8- يل)‎ ١ ‏رج‎ ‎-722 d= ‏ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو إنافثالين‎ De ‏زلا‎ 3
O— 314720] ‏فيا 1 14[ دي آنا هرا سسكلى‎ ]13[ Las ]201 | ‏ا ام بي‎ 66:1 . J H 795.3 | "13 ‏مما = 8 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ 142 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N _s=0 methoxy-117,12"-dimethyl-7(((35.9a8)-3-methyl-4- \ NS oO ‏لا‎ ‎oxohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- = 0 N NH yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) -4- ‏ميثيل‎ =3-(aS9 .53(((-77- ‏ميشوكسي -11"ء 712 داي ميثيل‎ 1 ) ,, ‏م‎ ‎(ch -)51(8- ‏أوكسازين‎ ]4 lem 2] ‏هكسا هيدرو بيرانينو‎ sass | ‏ني‎ / LI 2 -22 d= ‏ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو [ناقثالين‎ Da N= o 2 0 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]61 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ [20] cl 0) AFH N N° 795.2 | 13 ‏بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ ]-24 19~0.~6 3 HO 143 0 0 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 N §=0 methoxy-11°,12°-dimethyl-7’-(((3S,9aS)-3-methyl-4- \ N o 0 /\ oxohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- 2 0 N NH yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) -4- ‏داي ميقيل -7-(((183» 689)-3- ميثيل‎ 12 lm ‏ميشوكسي‎ 9 o - - H ST ‏لله 0 أوكسيو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1. 4[ أوكسازين -111(8)- يل)‎ a -722 ‏[نافثالين -1ء‎ gw HIS (H2- ‏ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ N N o o ee ‏ادا بلي‎ 3-14.7.2.0[ ‏آزا هرا سيكلو‎ hs ]14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ [20] {5 SZ N FO . 3 HO 795.3 | "13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 «16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 <19~0.~6 8 J 0 144 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N _§=0 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-(((3R,9aS)-3-methyl-4- 1 N ° 0 /7 oxohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- = 0 N NH yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- TY
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 0 ‏ميثوكسي -11. 12’— داي ميثيل -77-(((53» 659)-3- ميثيل كسا‎ uh. Ow -4 ‏هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1, 4[ أوكسازين -111(8)- يل) ميثيل)-3؛‎ — &
[13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —"HIS (H2- ‏دبا )م داي هيدرو‎ Ow o 1 - 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ ]14 dA] ‏زم | ثيا‎ O 7 “Or
R H
781.4 | ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏ما * 0 ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ 145 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 5-0 11,12” ‏1-7بطاعستل-‎ -)))35,985(-3- N 5 / \ methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- N N NH yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 ‏ام‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ميثيل كسا‎ =3-(aS9 »53(((-77- ‏داي ميثيل‎ —’12 C11= ‏ميثوكسي‎ 90 0 . . H MM -4 ‏أوكسازين -111(8)- يل) ميثيل)-3‎ ]4 cle] 2] sis ‏بحر هيدرو‎ 4 22
[13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -71115 (H2- ‏م ما داي هيدرو‎ 3 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24-] بنتاكوزا‎ [14 A] ‏زم | ثيا‎ © 7 N Fe . 8 HO 7812| ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكيد‎ [24 18 16 8] 0 Ny 146 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- N _8=0 11°,12’-dimethyl-7"-(((35,9a8S)-3- N o /\ methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ‏َب‎ N NH yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 —
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏لس ميثوكسي -11". 12”- داي ميثيل -77-(((163» 659)-3- ميثيل هكسا‎ 0 -4 ‏اه حر هيدرو بيرازينو 2 1-م][1, 4] أوكسازين -111(8)- يل) ميثيل)-3؛‎ 7 ]13[ ‏أوكسا‎ [20122 »1- oft] ‏سبيرى‎ —HIS 112- ‏وم 1 ...| داي هيدرو‎ 0 ١ ° ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24-] بنتاكوزا‎ [14 A] ‏ثيا‎ | og © 7 N 0 781.2 | ‏دايوكيد‎ -”13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 <8] 0 { 9 H 0 147 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N s=0 0 11°,12’-dimethyl-7’-(((3R,9aS)-3- N 5 methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- 3s N N H yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, the Dad 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide -4 3)="7- ‏كلورو‎ -6=('R12 S11 58 57 JRE 'R3 Sl) 1 ‏ل‎ ‎Cl Se ‏أيزو كينولينيل ميثيل)-7”-‎ (HI ‏داي هيدرو‎ a HK - ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏سير 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ | 0 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 ًَ ° 1H N g=0 - N™W ‏بنشاكونا ]8< 16( 18( 24[ تتراين]-15"- أون 3ت‎ [24 (19~0.~6 | CI ( pA HO 758.3 ‏ملاع‎ 0 148 (1S,3’R,6'R,7°S,8’E, 1 1°S,12’R)-6-chloro-7’- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinylmethyl)-7’-methoxy- N N 870 11°,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- 5: H 0 H N 1,22°- - 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Frontier Scientific) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 1 . 4 ‏م وله‎ 1 0 ‏أوكسيو‎ —4=(aR9)))="7- ‏ميثوكسي -11ء 712 داي ميثيل‎ ° ١ LP ‏بيرانين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي‎ [a2 »1[ ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ XL . 0
A] ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ oa] ‏سبيرو‎ -71115 H2- ‏نس هيدرو‎ | N 0 : ‏لم‎ ‎8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Hl ‏داي‎ [14 8 5 HO 7793 | ae uSy ds —13 ‏تترلين]-15”- أون 13ت‎ 24 a8 ‏6ل‎ | © 0 149 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 117,12’-dimethyl-7"-({(9aR)-4-oxooctahydro-2H- N 50 YT NH pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N o spiro[naphthalene-1,22’- 5 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) © ١ ‏ميثوكسي -11ء 12”- داي ميقيل -77-(((689)-4- أوكسيو‎ 0 HA, ° - 0) ‏بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي‎ ]3-2 ed] ‏ل أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ AR, - 0
A] ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ oa] ‏سبيرو‎ -71115 H2- ‏نس هيدرو‎ | N §=0 0 ‏م‎ ‎8] ‏سيكلو ]3-14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا‎ bm ‏داي آزا‎ [14 Nin, © S H O 7793 | iy bs -13 C13 ‏من 18 24[ تتراين]-15"- أون‎ | ©! © 150 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 0 117,12’-dimethyl-7"-({(9aR)-4-oxooctahydro-2H- N 0 YO NH pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 7 spiro[naphthalene-1,22’- + N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 ‏ل ااا‎ « OH 2(-77- ‏كلورو‎ —6-('R12 "511 JE8 JR7 JRE ‏قت‎ Sl) 5 ‏ا‎ ‎= ‏ميثوكسي إيثوكسي)-11. 12”- داي ميثيل -77-((289)- أوكتاهيدرو‎ 7 7 vd . 0 112- ‏[1ء 3-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ sum 112 NT 0 N §=0 5 . ‏ا‎ ‏داي آزا‎ ]14 1] W ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 N 3 N ° [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ L ‏انظر‎ 0 8092| ‏المثال © |اأمترين]15- أن 3ك 13- «ببكيد‎ 0 152 (183 R6R TREE, 11’S,12'R)-6-chloro-7(2- 0 151 Br TN methoxyethoxy)-117,12°-dimethyl-7’-((9aR)-octahydro- N _§=0 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- \ N o _Boc 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- + N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Br
Br” -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ’R7 ‏قمعت‎ <R3 Sl) 0 ”11- ‏داي ميثيل بروبيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -2 (2) HAL
NGF
- ‏سبيرى [ناقثالين‎ HIS »112- ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ = 12 YX ¢ 3714.72.00 ‏أوكسا ]13[ فيا ]11 14[ داي آزا 5[ سيكلو‎ [201-22 1 "٠ 1 © ‏ذلا‎ ‏ا‎ ‏ب | 19-076 24] بنساكونا [8 16 18 24] قرلين]-15”- أون 13ت‎ 7 6 781.3 = 153 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 ((4-(2,2-dimethylpropyl)-1-piperazinyl)methyl)-7°- N _s=0 methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N ° spiro[naphthalene-1,22’- 3S
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 ‏صم‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- NH dioxide 5
OH
5 So
Gl ‏كلورو -7”-(سيكلو‎ -6-)1412 511 JE8 ‏كلت‎ <’R6 ‏زلف قات‎ 0 : 20 - ‏أوكتاهيدرو‎ -)2189((-77- die ‏بروبيل ميثؤكسي)-011» 12 داي‎ 66: ‏يِ‎ H 112- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 <1] ‏بيريدو‎ 112 N = 0 ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 J [24 <18 «16 <8] ‏لمر 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ 8053 | os ug, ws 13 013 ‏محرين 18 أو‎ a (FF 85 Br 155 (1S,3’R6R, TRELLIS, 12 R)-6-chloro-7’- (Chem Impex) (cyclopropylmethoxy)-117,12°-dimethyl-7°-((9aR )- 0 octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-ylmethyl)-3,4- N 820 dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- A N °
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide J
N
H
(Aurum}
OH
-77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 ‏قن‎ S7 JR6 <R3 Sl) — ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين -151(8)- يل‎ ~(aS9)) t 7 - ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏داي ميثيل‎ "11 C10- ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ N 7 ‏ب‎ 0 1 N [14 <1] [13] ‏سبيرو [ناقثالين -¢1 722-]20[ أوكسا‎ —"H1S5 2 0 N 8 OH 8: ‏لي‎ ‎«16 8[ ‏ى داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 2 3 ZZ 156 767 0 [ ’ ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏تتررلين]-15- أون‎ [24 .8 8 ٠ (18,3'R,6'R,7°S,8°E,10°S,11°S)-6-chloro-7°-((9aS)- { ‏م‎ 9 7 ol hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- 1 HN wes 3 x methoxy-10°,11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 8 | 0 3 spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏يودو ميثان‎ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide rr N >> o AnH
OH
-77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 JE8 JR7 JRE <R3 Sl) cl 2 ‏((9قة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ 0 - ‏داي هيدرو‎ -4 Bm ‏داي ميثيل‎ TIL ‏-10؛‎ asi ‏مينيد)-7-‎ |. ONT N oH [14 41] ‏سبيرى [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا‎ - 1115 2 o AN 0 Ng ‏اساي‎ ‎+16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh al NAS . 5 +2 ‏13ت 13- ديوكسسيدأ|72‎ of ‏لمارا 8 18 24] تتررين]-15”-‎ 157 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,10°S,11°8)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 0 ‏“لاو‎ rg hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N NY = methoxy-10°,11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- h H 0 spiro[naphthalene-1,22’- = 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide =o N >> ‏لطر‎ NH
OH
= -77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 ‏قن‎ S7 JR6 <R3 Sl) 0 . N -1-) ‏داي ميقيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل‎ 11 C10- ‏هجا 3 مينوؤكسي‎ 1- ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرى [ناقثالين‎ NY “Ng 3~14.7.2.0] ‏لانن 722-]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 . ‏ناور‎ 00
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ AS 5 a ¥ 158 767.2 Cl 1 ‏“لاوط‎ Xx (18,3’R,6’R,7°S,8’E,10°S,11°S)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 8 z methoxy-10",11°-dimethyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- 0 0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N SF ‏يودو ميثان‎ spiro[naphthalene-1,22"- S H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide
N >< ‏ا‎ ‎OH ‎= ‎ ‎-77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 JE8 JR7 JRE <R3 Sl) 0 . . . N -1-) ‏داي ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل‎ 11 C10- Shae 3 ‏جلا‎ ‏-1ء‎ GE ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرى‎ NY SN g 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 LUN o ‏الى‎ ‎C13 ‏6-.0-ول 24-] بنشاكونا ]8 16 018 24] تترلين]-15”- أون‎ LAS ‏لمارا وى‎ 159 767.2 Cl 7 7 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,10°S,11°S)-6-chloro-7"- ‏لاو 8 3- دايوكسيد‎ 8 x methoxy-10",11°-dimethyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- Q 0 ° piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N SF ‏يودو ميثان‎ spiro[naphthalene-1,22"- S HO id
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide
N ™N _ NH
OH
=
Cl -77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 JE8 JR7 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميوكسي -10 11”- داي ميقل -7”-((4- ميثيل -1- بيبرازينيل)‎ - N OH -722 = ‏سبيروى [نافثالين‎ -71115 H2- ‏ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ 3 3 0 3~14.7.2.0] Sw iw ‏-مق ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا‎ 8 8
C13 ‏ترلين]-15"- أون‎ ]24 18 16 8] Sis ]24 ‏إن | 6-.0-ون‎ NTs a A 160 725.2 2 ‏لاو 8 0 3- دايوكسيد -77-هتمان-6-(1178ر18,37.61775872,1078)‎ YN methoxy-10",11°-dimethyl-7’-((4-methyl-1- N _s=0 - piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 0 ‏ميقا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 5 Che ‏يوذو‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 > dioxide Ig
OH
= -7- ‏كلورو‎ =6=(S11 S10 JES “R7 ‏قات‎ JR3 ‏زاف‎ 0 11-2- ‏داي ميقل -77-((689)- أوكتاهيدرو‎ 711 10- Sse 0 ) N
CH= ‏بيريدو [1» 0-2 بيرازين -2- يل ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ NT ye ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -5 N ° s 0
O— [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ ol FF ~ +2 161 7652| ‏«يووكيد‎ 13 13 of ‏تترين]-15-‎ 8 Xo (18,3’R,6'R,7R,8’E, 10°S,11°S)-6-chloro-7’-methoxy- N 9 0 ‏“لاو‎ 3 = 10°,11°-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N SF = a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- $ HO spiro[naphthalene-1,22"- 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide CY
NH
OH
FF
-3((-77- ‏كلورو‎ -6-):511 S10 JE8 S87 JRE ‏3ت‎ Sl) 7 - ‏(داي ميثيل أمينو)-3- ميثيل -1- أزيتيدينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ N oH ‏سبيرو‎ THIS H2- ‏داي ميقيل -3 4- داي هيدرو‎ 711 0 1 9 0 ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ \ N ~ ‏بشاكوزا ]8< 16 18 24[ تتراين]-‎ [+24 19~0.~6 3~14.7.2.0] z & . A ~ 5 +2 5 162 ‏أون كت 13 9 بدا792‎ 15| © . HoN ON (18,3’R,6'R,7°S 8°E,10°8,11°S)-6-chloro-7"-((3- 0 : (dimethylamino)-3-methyl- 1-azetidinyl)methyl)-7’- N _§=0 ] methoxy-10°,11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- \ N 27 ‏يودو ميثان‎ spiro[naphthalene-1,22"- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, / 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ب‎ N dioxide \
N ~
OH
= -77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 ‏قن‎ S7 JR6 <R3 Sl) cl ‏م‎ ‎11-2- ‏أوكتاهيدرو‎ -)2189((-77- Jie ‏ميثوكسي -10 711- داي‎ 0 7 N 112- ‏بيرازين -2- يل ميغِل)-3.؛ 4- داي هيدرو‎ [a2 ol] ‏نس بيريدو‎ \ ry ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏وا ا 0 لا 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ ‏و2‎ ‎]24 18 ‏لحب“ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ cl 1 52 QQ 163 765.2 an WSs ds -13 C13 ‏تترين]-15- أون‎ 8 H NS ~ (18,3’R,6'R,7°S 8 E, 10°8,11°S)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 2 8 10°,11°-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N SF a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- $ HO ‏يودو ميثان‎ spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N ™ dioxide NH
OH
-77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 ‏قن‎ S7 JR6 <R3 Sl) 0 =z ‏((9قة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ . . 0 - hs -4 .3- ‏خيل)-7”- -10ا 711= داي ميثيل‎ ‏داي ميثيل داي هيدرو‎ Sgr ‏ميثيل)‎ N 7 N [14 <1] [13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —HI5 H2 ‏بن لا‎ \ OH «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ cl : AS 5 2 = 0 753.2 | ‏دايوكسيد‎ C13 13 ‏(الخطوة 8 24] تتررلين]-15”- أون‎ 00 164 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,10°S8,11°S)-6-chloro-7"-((9aS)- N 0 0 8 «(1 vo hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- NS HN” Y > hydroxy-10°,11’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 3s HO = spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide NH om ‏م‎ 7 7 7 7 7 OH 7- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 92 = -1-) ‏داي ميثيل -7”-((4-(3- أوكسيتائيل‎ 11 C10 ‏هيدروكسي‎ NY 4 »1- ‏سبيرو [نافثالين‎ —HIS (H2- ‏اننأ بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ oH 5 0 3-14.7.2.0[ ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 3 a ‏(الخطوة‎ N OH 753.2 . Cl J 165
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ Sol = 0 0 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,10°S,11°S)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 8 hydroxy-10°,11"-dimethyl-7°(4-(3-oxetanyl)- 1- \ N Y 9 ‏ال‎ ‎102172 1( 17 ‏اي ا -211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ spiro[naphthalene-1,22’- 0 z
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-. 0-19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15 ‏عته-‎ 13,13 0 dioxide TL
N ><
L_NH
OH
=F ¢l -77- ‏كلورو‎ -6-)511 S10 JE8 JR7 JRE <R3 Sl) 0 . N -1-) ‏داي ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل‎ -”11 C10- ‏جلا 2 إينوؤكسي‎
A= GHEY ‏بيبرازيئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115 - سبيرى‎ NTN S\g 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 LUN ‏رم‎ ‏تراين]-15"- أون 3ت‎ ]24 (18 16 8] GSLs ]-24 19~0.~6 ‏لمارا 0 ى © الا‎ 781.2 Cl i HoN" > 166 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,10°S,11°S)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 8 2 5 ethoxy-10’,11°-dimethyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- 0 0 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N NS ‏إيثيل يوديد‎ spiro[naphthalene-1,22"- S H 0 TTT
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide
N ><
L_NH
OH
=“
Cl 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)512 "511 JES JR7 JRE ‏قغزاء‎ Sl) N oH -3(-4((-77- ‏(ميثوكسي ميثيل)-11”- ميقيل‎ 12 Sie RB 0 “HIS 112- ‏أوكستتائيل )-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ BY ‏ان بيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 00 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] E> Ss HN" > 7972| ‏يد‎ ug 4 - -3 13 ‏أن‎ —15| Cl 167 8 (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12°S)-6-chloro-7’-methoxy- 0 07 9 12’-(methoxymethyl)- 11°-methyl-7°-((4-(3-oxetanyl)- 1- N .§70 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- A N ° . spiro[naphthalene-1,22’- = 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide ‏لأ‎ ‎N »>- ‏ولاش‎ ‎OH ‎Cl 7 -77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 ‏قن‎ 57 JR6 JR3 Sl) . 0 ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ -)859(( N on -4 3- die ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي -12”- (مينوكسي ميفيل)-11-‎ CNTY $
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏داي هيدرو‎ o LANG o 0 ‏ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ َ 2» © © ِ 0 52 ‏لا‎ ‎797.2 | ar Seis -13 13 ‏ال 8 _ [8. 16( 18 24] تترلين]-15”- أون‎ x | 8 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°8,12°S)-6-chloro-7"-((9aS)- N 0 0 0 0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- nS methoxy-12°-(methoxymethyl)-11°-methyl-3,4-dihydro- 3 H 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 fae ‏دو‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏يوذو مدان‎ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏حم‎ N > o AnH
OH
-77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 JES JR7 JRE JR3 Sl) = 0 ‏-7”-زرفكة)-‎ Jae ‏ميثوكسي -12- (ميثوكسي ميثيل)-11”-‎ 2 . 0 ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي‎ ]3-2 Cd] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ NY N »1[ ‏سبيرى [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] قيا‎ — HIS 112- ‏جلا ! نع هيدرو‎ : ‏م‎ 3 8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Hl ‏داي‎ [14 a ‏م‎ = 0 ٍ 5 +2 7952| ‏تترلين]-15”- أون 13 13= دايوكعيد‎ ]24 18 6 _ . 00 169 (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12°S)-6-chloro-7’-methoxy- N 0 0 0 hid 12’-(methoxymethyl)- 11°-methyl-7°-((9aR)-octahydro- N 5 ‏لاوط‎ = 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- 3 H 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 She ‏يودو‎ ‎dioxide EE
N ‏ب‎ ‎NH ‎OH ‎= ‎CI ‎0 ‎-77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 ‏قن‎ 57 JR6 JR3 Sl) N . . 2 2 OH -3(-4((-77- ‏(ميثوكسي ميثيل)-11”- ميقيل‎ 12 Sie 8 “HIS 112- ‏أوكستتائيل )-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 0 0 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ ]20[-722 I= ‏م سبيرو [ناقثالين‎ 00 > ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 3 © H NS EN +2 7972| ‏يد‎ Wg 4-713 13 ‏أن‎ -15 | © 8 2 170 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°8,12°S)-6-chloro-7-methoxy-12"- 0 07 0 (methoxymethyl)-11’-methyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- N .§70 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- A N ° spiro[naphthalene-1,22’- = 0 ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 9
N > ‏ا‎ ‎OH ‎| = -77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 JES JR7 JRE JR3 Sl) . . 0 ‏أوكسازين‎ ]4 dle »2[ ‏إيثوكسي -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ N a Ie \ OH
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏م ا هيدرو‎ ِ 0 : o 8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ Hl ‏داي‎ [14 a NZ oo . 5 +2 811.2 | ‏دايوكسيد‎ -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ [24 (18 6 5 171 0 7 8 ‏لاو‎ > (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°8,12°S)-6-chloro-7 -ethoxy-7’- N ‏مجع‎ ‎((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ‏م‎ 5 0 ylmethyl)-12’°-(methoxymethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro- & H I 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏إيثيل يوديد‎ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏م‎ N ‏ب‎ ‎oA _NH
OH
=
CI
0
N
-77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 ‏قن‎ S7 JR6 JR3 Sl) ry ‏ميثوكسي -7:-((4-(2- مبتوكسي -1- (ميتوكسي ميثيل) إيقيل)-1-‎ Ng ‏ل بيبرازينيل) ميثيل)-12 = (ميثوكسي ميثيل)-11"- ميثيل 3 4- داي‎
A] ‏سبيرى [نافثالين -1» 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2— ‏هيدرو‎ | MEO NTN FP 8] ‏لاو 0 اانا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3-14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا‎ > ٍ ‏حو‎ 5 +2 843.2 | ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسسيد‎ ]24 18 -6 0 7 8 9 172 (18,3’R,6'R,7°S 8°E, 11°8,12°S)-6-chloro-7’-methoxy-7’- 0 ‏ص‎ ‎{(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- N 870 fae os piperazinyl)methyl)- 12°-(methoxymethyl)-11°-methyl-3,4- 1 N ° ‏يوذو ملان‎ dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide ‏ل‎ ‎0 N ><
L_NH -77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 ‏قن‎ S7 JR6 JR3 Sl) OH ‏ميثيل‎ TY) ‏مينيكسي -12-(مينويكسي ميثيل)-11”- ميثيل‎ 0 7 ‏إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو‎ He o ‏ا [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ N = N_ OH ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] = & s 5 +2 0 7834| ‏د‎ ke 4 -13 213 ‏ا©|15"- أن‎ 8 173 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°8,12°S)-6-chloro-7-methoxy-12"- 0 072 00 {methoxymethyl)-11’-methyl-7"-((4-(1-methylethyl)-1- N 57° g piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N o HoN 7 > spiro[naphthalene-1,22’- s 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 [ dioxide
OH
=
Cl 7 ‏7512)-7”-((4-تيرت- بيوتيل‎ “S11 CES 57 ‏6ك‎ JR3 (Sl) ‏مرج‎ ‏ما* -1- بيبرازينيل) ميقيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -12- (ميثوكسي‎ ‏ميثيل)-11”- ميثيل 3 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو إنافثالين‎ Se 3-14.7.2.0[ ‏ييه لانن -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي 51 ترا سيكلو‎ : ‏م‎ 2 ‏3ت‎ af ‏بنشاكونا ]8< 16( 18( 24] ترلين]-15"-‎ ]-24 (19~0.~6 ZZ. 5 HN = 797.2 0 174 ‏دايوكسيد -4-16:1))-77-(1178,12:8ر18,37:617:8,875)‎ -3 _ 3 0 butyl-1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-12’- N 0 §=0 0 (methoxymethyl)-11°-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- N~ 5 spiro[naphthalene-1,22’- & H ‏يودو ميثان‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
OH
ZF
Cl -77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 JES JR7 JRE JR3 Sl) ‏م‎ ‎N. ‏ميثيل)-11- ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل‎ S512 ‏إيثوكسي‎ \ yo ‏سبيرو‎ THIS H2- ‏ميقيِل)-3 4- داي هيدرو‎ (dun -1- 0 > ‏ما‎ ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آرا را سكاو‎ [201-722 «I= tit] iQ 00
Ne ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] Oo ‏مركب‎ ‎5 +2 811.2 ‏أون 3ك 13 يب »> د‎ 15| 8 0 175 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°S)-6-chloro-7"-ethoxy-12"- 0 ol (methoxymethyl)-11’-methyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- N N 5° piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- A H © ‏إيثيل يوديد‎ spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏لأ‎ ‎dioxide N »>- ‏ولاش‎ ‎~N ~~ -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) LUN 0
O— HA ‏م‎ ‎= ‏ميثوكسي 2)="12= ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -7”-((4- ميثيل‎ al NF d FH 0
O— ~ ‏سبيرى [نافثالين‎ HIS »112- ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1 0 0 8: ' 0 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 1] ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ N N° ‏تطح‎ ‎. A H 0 3 13 ‏ب 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18ء 24] تترلين]-15”- أون‎ 0 0 769.2 12 178 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11°-methyl-7’-((4-methyl- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 9 ‏سح‎ ‏هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ —(aS9)) 1 8 ‏عرد‎ ‎. . . . . 0 -4 3- die ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي -712-(2- ميثوكسي إيفيل)-11”-‎ N §=0
NW
[13] ‏أوكسا‎ [20-22 »1- ol] ‏سبيرو‎ -71115 (H2= ‏داي هيدرو‎ FONT $ HO 0 ‏ابح فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ 0 i £2 1 5811.2 ay uo hh -”13 13 ‏تتراين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 <8] Cl 0 10 <5 ‏يودو ميثان‎ | 9 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N NE N methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-3,4-dihydro- 3 0 8 2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏سل‎ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 -2HCI dioxide
0 ‏سحي‎ ‎-7- ‏كلورو‎ ~6-(R12 811 CES ‏قات 87ت‎ <R3 (Sl) di AN - ‏مينوكسي 12 )2 ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل -77-((4- ميثيل‎ | 1 Lo
NW
‏سبيرى [نافثالين‎ HIS 112- ‏ضح 0 1- بيبرازينيل) ميقيل)-3, 4- داي هيدرو‎ 0 0 3~14.7.2.0] ‏ل -1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ . 1 z 0
C13 ‏يودو ميثان 6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ ZZ 769.2 12.5 Cl 0 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 > ~~ 0 methoxy-12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7’-((4-methyl- | 5 N _§=0 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15’H- N 4 N ° spiro[naphthalene-1,22’- + 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) - ‏إيفيل)-11”- ميفيل -7”-((فكة)‎ alsa =2)="12- ‏ميوؤكسي‎ oO 0 : H ‏م‎ ‏أوكتاهيدرو -112 بيريدو [1 3-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3, 4- داي‎ d ‏ص‎ 0
A] ‏سبيرو [نافثالين =( 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS (H2- ‏نس هيدرو‎ 0 1 N N, 0 8] ‏سيكلو ]3-14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا‎ bm ‏م 14[ داي آزا‎ rns 809.0 | ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكيد‎ [24 18 -6 0 a. 12 0 181 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 12’-(2-methoxyethyl)-11"-methyl-7’-((9aR)-octahydro- N N° a N 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- 5 H © 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 HN
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏-77”-((فككة)-‎ Jie ‏ميثوكسي -12-(2- ميثوؤكسي إيثيل)-11”-‎ 0 7 0 ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي‎ [a2 »1[ ‏ف أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ 0 . N .§=0
A] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ —H15 112- ‏هيدرو‎ ©. { TY
N 9 8] ‏مج 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ 0
AF
809.2 | ay Sy ds —13 ‏لوم © |6 18 24 تترلين]-15”- أون 13ت‎ 5 5 182
Ha Al (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 ‏يعدو مان‎ 12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7"-((9aR)-octahydro- N N° 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- 5 H © ‏حم‎ N 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, HN 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide
OH
-77- ‏كلورو‎ -6-)512 S11 JES JR7 JRE JR3 Sl) 0 7 ‏((9قة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ 0 -4 3- ‏ميقيل)-7”- ميثوكسي -12 - (ميثوكسي ميثيل)-11"- ميثيل‎ N ‏ا‎ ) OH
[13] ‏سبيرى [نافثالين 1« 201-22[ أوكسا‎ -71115 (H2= ‏داي هيدرو‎ © ٍٍ 0 N > ‏فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ O— 0 ٍ NF Sod 797.2 | ‏16ء 18< 24[ تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ <8] cl 101 NH, 184 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°8,12°S)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 0 05 > hexahydropyrazino|[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7’- N Fe 4 methoxy-12°-(methoxymethyl)-11°-methyl-3,4-dihydro- RB HO OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thial 1,14] diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏و‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 oJ NH dioxide -2HCI 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) PP ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1[]6-1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ ~(aS9)) oy - ‏داي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ 12 CTI ‏يم ميثيل)-7”- مينويكسي‎ ~N { fn 0 Lo
D> pie 14 1] G13] ‏سبيرو إنافثلين حاء 201-722[ أركسا‎ —'H1S 2 o AN o d \ OR ®
Reda ‏سح ب‎ <8] ‏تراي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا‎ [25 al NF 0 768.2 [ anus ds 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 6 115 . 185
TR ER TRE 1178 197 , 0 ‏يودو ميثان‎ (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)-7’- N Na NS methoxy-117,12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 1 | HO N > < = spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14.25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 0 NH 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -2HCI
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 11-2- ‏أوكتاهيدرو‎ -)689((-77- Jie ‏-11ء 12'— داي‎ Sse ‏ل‎ FZ 112- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 od] ‏بيريدو‎ NY 0 [25 (14 1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= oil] 5pm w -5 N 0 N Ny N°
O— 16 <8] ‏آنا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكرنا‎ os {A A MNJ wo
Cl 0 7662| ‏ديوكسيد‎ -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ ]24 8 11.5 186 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- NN 0 40 ‏يودو ميثان‎ 117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- x NW a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- $ ~ HO spiro[naphthalene-1,22"- 0 N >
[20]oxa[13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide 0 ‏دم حي‎ -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) cl 7 Ow -2(-4((-7- ‏إيثيل)-11"- ميقيل‎ aie —2) 12 ‏ميشيكسي‎ 0 0 . N =0 -71115 H2- ‏أوكسيتائيل )-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 92 1 rus ‏ما ان سبيرو [ناقثالين -1» 200-22[ أوكسا [13] فيا [1» 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏م ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ ‏سي“‎ ‎811.2 | vy uy 13 213 ‏أون‎ 15 | © 0 12 0 187 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7’-((4-(3-oxetanyl)- 1- N N° piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 5 HO spiro[naphthalene-1,22’- 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) o
HDA
‏ميثوكسي 12 )2 ميثوكسي إيثيل)-11"- ميثيل -77-((4-(1- ميثيل‎ 9 SR ‏سبيرو‎ THIS 112- ‏م إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ {) { 9 AO 0 : N N° © ‏تترا سيكلو‎ BE ‏داي‎ [14 61] Wa [13] ‏[نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا‎ Oy (| ‏يضح ب‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] N oo 0 2 7972| ‏يد‎ ug 4 - -3 "13 ‏أن‎ - 15| © .0- 12 188 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 12°-(2-methoxyethyl)-11°-methyl- 7-((4-(1 -methylethyl)- N AZ0 N 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- Rp N spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H 0 ‏و‎ ‏1812:)-7”-((4-تيرت- بيوتيل‎ "511 CES ‏(1ق قت فكت 7ع‎ a 7 © ‏ميثوكسي -12-(2- ميتوكسي‎ T= ‏بيبرازينيل) ميثيل)-6- كلورو‎ -1- 0 ٠ Lo ‏سبيرو إنافثالين‎ HIS (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 ,3- dae ‏م إيثيل)-11”-‎ N oo < . A H 3~14.7.2.0] ‏ل -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 ‏ب‎ ‎C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 2? 2 811.2 Cl Ow 12 189 (1S,3’R.6’R, RSE, 11°S,12°R)- 7" ((4-tert- ‏دايوكسيد‎ -3 butyl- 1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-12°-(2- 2 50 methoxyethyl)-11"-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- N nN” 0 N spiro[naphthalene-1,22’- & 1
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N oJ ‏1812:)-7”-((4-تيرت- بيوتيل‎ “S11 CES “RT JRE <R3 S81) a HNL 0 ~ ‏ميتوكسي‎ -2(--12- aS -”7- ‏د ,= -1- بيبرازينيل) ميثيل)-6- كلورو‎ 0 ‏سبيرى [نافثالين‎ HIS (H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 3- ‏م إيثيل)-11”- ميثيل‎ p 14 ‏م‎ ‎¢ 2 ) H 3~14.7.2.0] ‏زر ل[ -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ = 0
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 2 2 825.2 Cl Ow 12 190 (1S,3’R,6'R,7’R EE, 11°S,12°R)-T"-((4-tert- ‏دايوكسيد‎ -3 butyl- 1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-ethoxy-12"-(2- 2 $20 methoxyethyl)-11°-methyl-3,4-dihydro-2H,15°H- N NO N spiro[naphthalene-1,22’- & 1
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 ‏ام‎ ‎-)55 .3(((-77- ‏جود ل ميثوكسي -712-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”- ميثيل‎ ©- 112- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏ميثيل)-3.‎ (Jah -1- ‏ءٍِ 3 4 5-تراي ميثيل‎ 0 0 ٍ ~N ~ N 60 ‏داي آزا‎ ]14 1] W ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏ل ب 5- سبيرو‎ ٍّ 0 N 5 ]24 18 ‏م ِّ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ 0 ‏سحي“‎ ‏م © أتترين]-15- أون 13ت 13- يوك يدأ7972‎ 12 191 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 12°-(2-methoxyethyl)-11"-methyl-7"-(((3R,55)-3,4,5- N 2 ‘ny, N a trimethyl-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 5 H © spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide 0 ‏م حير‎ -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) 0 2 ow ‏ميثيل‎ -3(-4((-77- die ‏ميثوكسي -712-(2- ميثوكسي إيثيل)-11”-‎ 4 oY, ‏ل‎ 2 :112- ‏م |-3- أوكستدائيل )-1- براتينيل) ميثيل)-3. 4- دلي هيدرو‎ 4 \ Or ¥ ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏تن 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ To
N
[24 <18 «16 <8] ‏م تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ 0
NF
8252 a WK Ws -13 3 ‏أون‎ —15-[o—d 3 5 | © Oe 12 192 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 12’-(2-methoxyethyl)-11’-methyl-7’-((4-(3-methyl-3- N 2 oxetanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 5 0 N spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏مينويكسي -77-((4-(2- مينوكسي إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-11”»‎ oy,
MeO. OMe - ‏سبيرى [نافثالين‎ HIS 112- ‏داي ميقل -3 4- داي هيدرو‎ 12 | ~NTY a 2 3-14.7.2.0[ ‏ها 1 -201] أوكسا ]13[ فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ oM 0 6 0
C13 ‏بن | 19-06 24[ بناكونا [8. 016 18 24] تتلين]-15"- أون‎ 2 N NS 769.2 10 $ HO 195 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 methoxy-7’-((4-(2-methoxyethyl)- 1-piperazinyl)methyl)- N _5=0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- \ N ° MeO _~ N ™ 1,227 3 ‏ل‎ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, _ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) . . . 0 ‏ميوكسي -11 12”- داي ميقل -7”-((4- ميثيل -1- بيبرازينيل)‎ - Nome
Z
=22 1 ‏سبيرى [ناقثالين‎ HIS GH ‏تن ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ al
N
3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]61 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ [20] OMe N Q 60 2
C13 ‏0.6و 24] بحاكينا ]8 16( 018 24[ تراين]-15"- أون‎ | of 2 \ Or b 725.3 10 ‏مما‎ 196 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 0 methoxy-11°,12°-dimethyl-7’-((4-methyl-1- N _s=0 ~ piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N o N spiro[naphthalene-1,22’- 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox - OM: 11-2- ‏أوكتاهيدرو‎ ~(aRO))=7= ‏داي ميثيل‎ 12 11 asia ١ ‏ل‎ ‎CH ‏هيدرو‎ gh -4 ‏2-م] بيرازين -2- يل ميثيل)-3‎ ol] ‏بيريدو‎ ©. 0 ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 N N N°
OMe X 0 ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ 2 9 0 H
Cl
F653 ay WK hh -13 13 of ‏تترين]-15”-‎ 10 197 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 9 0 117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- N N SF N a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- 8 H 0 N H spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (I&W PhamLab) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-5 .2(-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 58 57 JRE ‏3ع‎ Sl) Ox
OMe ‏دايوكسا -8- آزا سبيرو ]3.5[ نون-8- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي -11ت‎ a 2 - ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو [نافثالين‎ (gh -2 ‏اج‎ 0 : : =0 3-14.7.2.0[ ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا 5[ سيكلو‎ [201-22 1 I~ OMe PORE
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 cl 7 # 0 754.4 10 198 (18,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]non-8-ylmethyl)-7 ” ‏-بن«مطاعدمه-‎ N s=0 oY 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15 "H-spiro[naphthalene- \ N 0 N H 1,22°- 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13 : 13 - (A2Z Chemical) dioxide
Oy -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) OMe ‏(ميثوكسي ميقيل)-4- مورفولينيل) ميقيل)-‎ 2m (R2))) T-Sh ‏سبيرو‎ HIS 312- ‏داي هيدرو‎ -4 ,3- Sue ‏داي‎ 12 C11 oY 9 8 . ‏أ‎ N _g=0 ‏تترا سيكلو‎ BE ‏داي‎ [14 61] Wa [13] ‏[نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا‎ Pr N | \ N ® 0 3 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] Oo. ZF 0
Cl 756.3 | a. S40 -13 213 ‏أون‎ -5 10 199 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 0 0-5 {((2R)-2-(methoxymethyl)-4-morpholinyl)methyl)- N N SF 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- ‏ب‎ H 0 oY N H 122 - ‏ها‎
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ~ dioxide (-Inc «Ark Pharm} -7 6(-77- ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 58 57 JRE 'R3 Sl) o . > ‏3-ع] بيريدين -114(5)- يل ميفيل)-77-‎ od] ‏هيدرو أيزوكسازولو‎ (gh OMe “HIS (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 3 Jie ‏داي‎ 12 C11 ‏ميثوكسي‎ <I) ! ‏سبيرى [نافثالين -1» 201-722 أوكسا ]13[ 6 ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ANG | ‏ا‎ 9 Lo 0 7 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] = X Or °
Cl = 7493| ‏5ل أون 3 13- بويد‎ 10 0 200 )18,3 ‏0-7:م0لط-6-(8,82,11:8,12:18 617ب‎ ”-)6,7- 9 0 dihydroisoxazolo[4,3-c]pyridin-5(4H)-ylmethyl)-7"- N N AST N = methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- ‏ب‎ HO 0 spiro[naphthalene-1,22"- = 0 ‏سب‎ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Anichem) dioxide -6 5)="7- ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 58 ‏7ق‎ JRE 'R3 Sl) 0. ‏بيرازين -118(7)- يل ميقيل)-7-‎ [m2 1] ‏دلي هيدرو إيميدازو‎ 1 OMe “HIS H2- ‏داي ميقيل -3, 4- داي هيدرو‎ 12 Cl1- ‏مينوكسي‎ IN cl ‏-1ء 20122[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي 1 تترا سيكلو‎ ct] ‏سبيرى‎ NEN 8 f Lo 0 ‏ل‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] = 8 Or 0
Cl - ‏وا‎ ‏أون 213 13- ديب ر,؟ك بد|7482‎ -5 10 201 (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-(5,6- 0 0 dihydroimidazo[ 1,2-a]pyrazin-7(8H)-ylmethyl)-7’- N NS 7 N 7 methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 8 HO _ spiro[naphthalene-1,22’- = 0 N N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, . 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Anichem) dioxide 2((-”7- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 JE8 ‏معت 7ت‎ <R3 <S1}) Oy, _ OMe ‏دايوكسيدو -2- ثيا-6- آزا سبيرو ]3.3[ هبت-6- يل) ميقيل)-7*-‎ 2 o 2 -71115 H2= ‏ف ميثوكسي -11". 712= داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ 0 ‏سبيرو [ناقثالين =( 722-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ On, Owe 3 HO ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] O_ = o 7723 [as Sd -13 ‏أون 13ت‎ 15 Cl 10 202 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((2,2- 0 0 dioxido-2-thia-6-azaspiro[3.3hept-6-yl)methyl)-7"- N 5=0 ‏ل‎ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- ‏كحو 2 م‎ spiro[naphthalene-1,22’- 9 8
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 i dioxi (Synthonix} ioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 0 > ]3.3[ ‏ميثوكسي -011» 12" داي ميقيل -77-(2- أوكسا -6- آزا سبيرو‎ o oa ‏سبيرو إنافثالين‎ HIS »112- ‏داي هيدرو‎ -4 G(s ‏طلا هبت-6- يل‎ 0 7 . N 3~14.7.2.0] ‏طح ل -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ' 8 H ©
C13 ‏ما * 7 زج | 190.6( 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ 724.3 10 203 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 o methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept- N _g=0 0 6-7100 ‏211,15-معل بجدان4-2, 3-(1بطا‎ H-spiro[naphthalene- N 0 1,22°- $
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Advanced ChemTech) dioxide —6=('R12 S11 ’E8 <’S7 ‏قات فكت‎ SI})}-6 ‏تيرت- بوتيل‎ 0 > ‏دايوكسيدو‎ -”13 13m ‏داي ميثيل‎ -"12 Cm ‏كلورو -7*- ميثوكسي‎ > OMe -*22 ‏-1ء‎ GIL] ‏أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -”15- oA, o 3~14.7.2.0] ‏طلا ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]61 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ ONE 3 H 0 ‏تترلين]-7”- يل) ميثيل)-2+‎ [24 ١18 (16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [~24 19-0.~6 N | Sg 823.3 0 0 10 204 tert-butyl 6- ‏هبتان -2- كربوكسيلات‎ [3.3] smu Bl ‏داي‎ -6 0 Pa (((18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12 R)-6-chloro-7’-methoxy- BocN 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- 0 2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 579
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, \ N 5 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-2,6- = 0 (Advanced ChemBlocks) diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Oy - ‏تترا هيدرو‎ -7 6 od 1(-7- ‏ميوؤكسي -11 12 داي ميقل‎ ١ OMe
H
‏ترايازولو ]4 5-ع] بيريدين -5- يل ميثيل)-3. 4- داي‎ [3 2 11-5 N 0 . N -
A] ‏-1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ oa] ‏سبيرو‎ —H1S H2- ‏هيدرو‎ N N | OYE . 5 H <8] ‏ما ٍِ 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 749.3 | iu uy hy -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ ]24 18 -6 0 10 205 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 0 H 117,12’-dimethyl-7°-(1 4,6,7-tetrahydro-5H- N _s=0 N [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-3,4-dihydro- \ N 7 N 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- < ‏ل“‎ N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine) dioxide ‏بيس‎ -3 .3((- 7-1812 "311 CES ST JRE JR3 (Sl) Ox > 8 ‏ا‎ = OM = ‏(هيدروكسي ميثيل)-1- أزيتيدينيل) ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي‎ OH ١ ‏ل‎ ‏سبيرو‎ -71115 (H2- ‏داي ميقيل -3 4- داي هيدرو‎ - 12 1 HO 10 ° ‏أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1- ly ‏احج (باستخدا ل‎ : \ HO ‏م انحلال 0 ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24[ بنتشاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-‎ Ng 7423| ‏يبيد‎ 13 3 od 15] Cl ‏مائي‎ 206 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11'S,12°R)-7-((3,3- 0 ‏للأوكسي‎ 0 bis(hydroxymethyl)-1-azetidinyDmethyl)-6-chloro-7’- N _g=0 ‏تان في‎ methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N 0 spiro[naphthalene-1,22’- 3 ) ‏الموقع‎ N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 (Advanced ChemTech) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -7 6(-77- ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 58 57 JRE 'R3 Sl) 0 > (ie ‏بيرازين -114(5)- يل‎ [a5 »1[ ‏داي هيدرو [1» 2 3] ترايازولو‎ OMe
H2= ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ 12 Cll Se -7 FONT ! ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏اح" 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ _N | N 9 0 0 ‏ا‎ ‎]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ al a 3 OR. o 7495 a ge 4 -13 3 ‏تترين]-15- أون‎ 10 0 207 )18,3 ‏0-7:م0لط-6-(8,82,11:8,12:18 617ب‎ ”-)6,7- 0 0 dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-ylmethyl)-7"- N NS N ~ N methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- oS H O N spiro[naphthalene-1,22"- = 0 ‏أل“‎ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (-Inc «Accela ChemBio) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) [3.3] ‏داي ميثيل -7*-(6- أوكسا -1- آزا سبيرو‎ 12 THI ‏ميثوكسي‎ A pr = 6 ‏سبيرى [نافثالين‎ -71115 (H2- ‏هبت-1- يل ميقيل)-3» 4- داي هيدرو‎ 2 o O al 7 724.4 | 3714.7.2.0] ‏داي آنا ترا سيكلو‎ [14 1] W[13] ‏-1ء 201-722[ أوكسا‎ o 10 | 9 Lo 208 ‏تلين]-15”- أون 13ت‎ [24 18 16 8] fuss [24 ‏0-6-ول‎ l Lo \ ry 1 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 \ N 0 0 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-(6-oxa-1-azaspiro[3.3]hept- = 0 1-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-
1,22°-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide
A Johnson- «Alfa Aesar) (Matthey Company -7 6(-77- ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 58 57 JRE 'R3 Sl) ‏4-ع] بيريدين -114(5)- يل ميثيل)-77-‎ Slo ‏داي هيدرو ]1 3[ فيازول‎ Oy
OMe -71115 H2- ‏ميتوؤكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ <I) a ‏حر‎ ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي 5 تترا سيكلو‎ ]20[-722 d= ‏لا 5 سبيرى [ناقثالين‎ 9 0 =0 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏تهج 2 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ 0 59 ‏وا > 10 5- أون 213 13- ديب ر,؟ك يبد|755‎ 209 )18,3 ‏0-7:م0لط-6-(8,82,11:8,12:18 617ب‎ ”-)6,7- 0 0 dihydro[1,3]thiazolo[3,4-c]pyridin-3(4H)- ylmethyl)-7’- N N 87 N methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 8 H 0 ‏و‎ spiro[naphthalene-1,22’- = 0 N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 5 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏ميثوكسي -11 12”- داي ميثيل -77-(((5189)-8- ميثيل أوكتاهيدرو‎ - ‏بيرازينو ]1 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -112- ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا‎ NY
LG 13 C13 ‏تترين]-15”- أون‎ [24 C18 NAN (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- OMe 11°,12’-dimethyl-7°-(((9aR)-8-methyloctahydro-2H- | Cl 7 Ox pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N -0 1
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H 0 N _§=0 dioxide 0 \ NS 780.5 ‏مما * 10 و و‎ 210 -7- ‏كلورو‎ —6-('RI2 811 ‏قات 87ت قت‎ <R3 Sl) ‏حلم‎ ‏داي ميقل -77-(((259)-8- ميثيل أوكتاهييرو‎ "12 T= ‏ميثوكسي‎ | NAN ONY
Mi - ‏بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ [a2 <1] ‏بيرازينو‎ -112- OR _N A NH . Cl [14 <1] ‏سبيرو إناقثالين -1ء 722-]20[ أوكسا [13] فيا‎ —"H1S H2 (ChemBridge) «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 0 ‏تترين]-15- أون 13 13- ديوكيد‎ ]24 8 OR % (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- > 0 117,12’-dimethyl-7’-(((9a$S)-8-methyloctahydro-2H- pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -8 5)="7- ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 58 S7 JRE 'R3 Sl) 0 <> ‏بيريدين -116(7)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ [dd 3] ‏داي هيدرو بيريدو‎ OMe ‏سبيرو‎ —HIS 2 ‏حص -11» 12 داي ميقيل -3 4- داي هيدرو‎ 0 . . ‏تترا سيكلو‎ BE ‏داي‎ [14 61] Wa [13] ‏ما [نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا‎ N | N 9 ‏مج‎ ‎0 ‏لم‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] c 2 \ ‏جلا‎ 0 1 = 7603 a ug, 4 13 3 of 15 10 0 211 (18,3’R,6’R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7°-(5,8- 0 0 dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6H)-ylmethyl)-7"- N NS ‏كم‎ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- oS HO ‏لا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- = 0 ِ N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 (Synthonix} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox, ‏مينوكسي 7 (إميثوكسي (ميثيل) أمينو) ميثيل)-11"» 12"- داي ميقيل‎ 0 ١ ‏قل‎ ‎ ‎[20-722 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -71115 (H2- ‏لاا -3. 4- داي هيدرو‎ | 0 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ 0 OYE . 8 H © 686.5 | ‏تترلين]-15”- أون 13" 13”- دايوكسيد‎ [24 ١18 ‏بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [~24 a 10 ‏مما‎ 212 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 ((methoxy(methyl)amino)methyl)-11°,12°-dimethyl-3,4- N N 570 re dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- A H 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ا ال‎ H dioxide
-8-(aS9)))-"7-('R12 811 ‏قت‎ <S7 ‏قات‎ <R3 Sl) ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ da ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 «l= ‏سبيرو [نافتالين‎ -”1115 H2- +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ONY ِ Sed -13 13 of ‏تترراين]-15”-‎ ]24 18| © NAN (18,3’R,6'R,7’S,8°E,11'S,12°R)-7-(((9aS)-8- he 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- Cl Og 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0 0 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NS b 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 5 HO { N a 0 dioxide 0 { N 5 808.3 ‏و و‎ 10 5 o H 214 -8-(aR9)))-7-(R12 811 JES ‏حي باق قات قات 7ق‎ ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a2 <1) ‏أسيتيل أوكتاهيدرو -112- بيرازين‎ 4 ١ ‏م‎ > 0 ‏داي هيدرو‎ -4 3- de ‏داي‎ 12 CII ‏ته > بي |6 كلورو -7- مينوكسي‎ A NH [14 <1] 1 [13] ‏سبيرو [نافتالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ — HIS H2- o J «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N NSEC 1 ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكسي‎ ]24 418 3 HO (18,3’R,6'R,7°S,8E,11°S,12°R)-7°-(((9aR)-8- 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ثيازين‎ ]4 lem 2] ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو‎ -2 2-(aS9))) -4 3- die ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي‎ -)111(8-
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ NY
Gi 13 13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 18 16 8] oss AN (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7-(((9aS)-2,2- OMe dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- Cl 7 Oy yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- o 0 2H, 15° H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 98
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 H 0 N NE dioxide 0 Ag HO 815.3 ‏و و‎ 10 215 -:7- ‏كلورو‎ =6-('R12 811 88 <R7 ‏فت‎ <R3 ‏حم زافق‎ NY ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ ثيازين‎ -2 2-(aR9))) FT N ‏رش كه‎ NH
Mi -4 3- ‏داي ميثيل‎ = 12 Cm ‏يل) ميقيل)-7”- ميثوكسي‎ -)111(8- OR dg . ) Cl
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -71115 H2- ‏داي هيدرو‎ (1267684 FCH) ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 ‏م‎ ‏تترالين]-15”- أون 13 13- دايوكيد‎ ]24 ١18 (16 .8[ \ OR. ° (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- a 0 dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -7- ‏كلورو‎ -6-('R12 811 ‏قات 87ت 88ت‎ <R3 Sl) NY ‏ميثيل أوكتاهيدرو‎ -8-)0189(((-77- die ‏داي‎ -”12 C11 ‏ميثوكسي‎ | oN AN - ‏داي هيدرو‎ -4 (de ‏بيرازين ]1< 2-م] بيرانين -2- يل)‎ -112- OR . Cl 0 ]14 1[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا‎ dB] ‏سبيرو‎ -1115 2 7 OMe «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 ‏مح‎ 1 ‏جل 8 24] تترين]-15"- أون 13 13- ديوكيد‎ ًّ ° Ys 3 N = (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- > 0 NY 780.5 117,12’-dimethyl-7’-({((9aR)-8-methyloctahydro-2H- | 10 3 8 216 : pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 3 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- N 7
[20]oxa[13]thial 1,14] diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, NAN ‏م‎ N > 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 7 OMe dioxide a FZ Pd N A NH ‏أو‎ (ChemBridge) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) N 0 0
SF
‏أوكتاهيدرو‎ Jie -8-)659(((-77- ‏بجلا ميثوكسي -11» 712 داي ميثيل‎ 3 - ‏بيرازينو [1» 0-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -112- Sg
‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 8 24] تتررلين]-15- ‎C13 13 of‏ دايوكسيد ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎117,12’-dimethyl-7’-(((9a$S)-8-methyloctahydro-2H-‏ ‎pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ميثوكسي -11 12”- داي ميثيل -77-(((5189)-8- ميثيل أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ‎Bie‏ 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] حي داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا ]8 16 ‎NAN‏ 8 24] تترلين]-15”- أون 13ت 13 ‎LS i‏ ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- OMe‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-({((9aR)-8-methyloctahydro-2H- Cl 7 Ox‏ ‎pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 OMe‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 di‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H 0 N _g§=0‏ ‎dioxide 0 \ Nd‏ 217 ما * 10 أو أو 780.5 ‎<R3 Sl) NY‏ قات 87ت قت 811 ‎—6-('RI2‏ كلورو -7- ‎N >‏ م ‎NAN‏ | ميثوكسي ‎l=‏ 12 داي ميثيل -77-(((289)-8- ميثيل أوكتاهيدرو ‎OMe‏ ‎N A NH‏ -112- بيرازينو ]1 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو - ‎al 2 7‏ ‎(ChemBridge)‏ 2 1115- سبيرو ‎dB]‏ -1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا [1 14] م0 0 ‎N‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎OR %‏ 8 24] تترين]-15"- أون ‎O13‏ 13- ديوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- = 0‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-(((9a$S)-8-methyloctahydro-2H-‏ ‎pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‏)81 قتك متك تع ‎-8-(aR9)))="7-(R12 811 <E8‏ أسيتيل أوكتاهيدرو -112- بيرازينو ]1< 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميل 3 4- داي هيدرو -112» حي 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14] داي آزا ‎oA |‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 24] 0 تترين]-15- أون 13ء 13- ‎i WS hs‏ ‎(1S3R,6R,7R,8'E,11'S,12R)-7'(((%aR)-8- a Oy |‏ ‎acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 0 0‏ ‎6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro- N _s=0 gi‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N ° 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, 9 0 N _§=0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide A N °‏ 218 وا 10 و و 808.3 ‎a‏ (اق قت فتك تت ‎‘ES‏ 811 1812)-7-(((589)-8- أسيتيل لا | ‎Ong NA ANS‏ | أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرانين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو ‎O._N Ao NH‏ 0 ٍ ٍ ‎Y‏ سح بي |-7- ميشكسي ‎VIS‏ 12 داي ميقل -3 4- داي هيدرو ‎HZ‏ ‎5pm -5‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14[ داي آزا 0 ‎N 5=0‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 24] ‎NW‏ . ‎A H 0‏ تترين]-15- ‎of‏ 13 13- ديوكسيد وا > ‎(1S,3R,6R,7R,8E, 1 1'S,12'R)-7(((9aS)-8-‏ ‎acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-‏ ‎6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 ,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ د ‎«R6 «R3 (Sl) CNTY Os‏ تع قط 811 1612)-6- كلورو -7-(ز(فككة)- أن ‎FF‏ . ‎oo cl‏ | 2 2- دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎ellie‏ 4[ ثيازين -31(8)- ‎AN | \‏ 5- 0 ] ] ] 0 2 0 0 يل) ميثيل)-7- ميثوكسي ‎C=‏ 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎H2 | Cl p N 3°‏ 1115- سبيرو ‎«I= sl]‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ ‎HO‏ 3 { " 219 0 10 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎his‏ ]8 16( | 815.2 ‎N N°‏ #8 24] تترلين]-15- ‎of‏ 13 13- دايوكعيد ‎N >‏ حم ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(((9aR)-2,2- $ HO‏ ‎dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- 0‏ ‎yDmethyl)-7-methoxy-11',12"dimethyl-3 4-dihydro- , 0 38 a NH‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 0‏
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, a N > 24~]pentacosa[8,16,18 24]tetraen]-15-one 13',13-dioxide 0=S = N
NTN
‏اد‎ 0 0 ‏كلورو -7-(((9كة)-‎ -6-)1612 511 188 <R7 ‏اج | }81 قعء مع‎ 7 -)111(8- ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1 4] ثيازين‎ - 2 o - ‏يل) ميقيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ N N° 1 [14 <1] [13] ‏-1ء 22-[20] أوكسا‎ all] ‏سبيرو‎ -1115 H2 3 H 0 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh 0 ar up ds -13 13 ‏تترين]-15- أون‎ ]24 18 (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(((9aS)-2,2- dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- yDmethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ثيازين‎ [4 eT 2] ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو‎ -2 2-(aS9))) -4 3- die ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي‎ -)111(8-
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكونا‎ NY
Gi 13 13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 18 16 8] ozs AN (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7-(((9aS)-2,2- 0 06 dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1H)- | CI 7 o yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- o 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N -0 al FF
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏ا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 H 0 N 9 ‏محل‎ ‎dioxide 0 ‏لم‎ ‎815.2 ‏ما ” 10 أو أو‎ 220 -:7- ‏كلورو‎ =6-('R12 811 88 <R7 ‏فت‎ <R3 ‏حي زافق‎ ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-»][1, 4] ثيازين‎ -2 2-(aR9))) OF N a N >
OMe = -4 3 ‏يل) ميثيل)-7”- مينوكسي -11» 12 داي ميثيل‎ -)111(8- a NP o=s._A_ NH
[13] ‏داي هيدرو -112, 71115- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا‎ 0 ‏فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ N 9 ‏من‎ ‏تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكيد‎ ]24 ١18 (16 .8[ \ ‏جلا‎ 0 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- = 0 dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ثيازين‎ [4 eT 2] ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو‎ -2 2-(aS9))) -4 3- die ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي‎ -)111(8-
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏فيا [1ء 14[ داي آنا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24~[ بنتاكونا‎ NY ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكيد‎ [24 18 16 <8] oss AN (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7-(((9aS)-2,2- OMe dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1H)- | Cl 7 yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 0 Os L 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 cl A
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N SF 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 H © N 9 ‏محل‎ ‎dioxide 0 \ ry 3 815.2 ‏هما 10 أو أو‎ 221 -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 811 “ES <R7 ‏حي )51 قعت قات‎ ‏ثازين‎ )4 em] 2( sib ‏دابوكسيدو هكسا هدر‎ -2 2-9) | OFF AN 2 N >
Mi —_ 37 ‏11ت 12 ميقل‎ Se (Ge ‏يل)‎ -)111(8- | OR o=s. _A_ NH
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏داي هيدرو‎ 0 ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ N 9 &=0 ‏دايوككيد‎ 13 C13 ‏جل \ ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15”- أون‎ ° (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- = 0 dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-8 7(-77- ‏فعا 7غلتء 858 511" 1812)-6- كلورو‎ <'R3 Sl) oy > ‏هيدرو بيريدو [4 1-3] بيريدين -115(6)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ gh LO.
Cl ‏سبيرو‎ THIS (H2- ‏-11اء 12"— داي ميقيل -3. 4- داي هيدرو‎ 2 ١ 0 ‏سيكلو‎ gh ]14 61] ‏[اقثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا‎ Nay NS | N T°
W
‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] LO 9 0 HO . Cl 760.3 , Sg -13 13 ‏أون‎ -5 222 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(7,8- 0 N dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-ylmethyl)-7"- N N 570 ‏سس‎ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- A H 0 spiro[naphthalene-1,22’- 3 0 N > N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Ark Pharma) dioxide -8 J)"7- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 58 57 JRE 'R3 Sl) 0 > ‏3-ل] بيريدين -115(6)- يل ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ ed] ‏ب داي هيدرو بيريدو‎ 0 ‏أ ال -11» 12 داي ميقيل -3 4- داي هيدرو -312 71115- سبيرو‎ 0 ‏سيكلو‎ gh ]14 61] ‏[اقثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا‎ Ny N | N 50 ‏لم‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 <3 HO . Cl
F602 [au gy -’13 S13 ‏أون‎ -5 10 © 223 (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(7,8- 0 N dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-ylmethyl)-7"- N N $70 ~ methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- A H 0 spiro[naphthalene-1,22"- 2 0 N N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Ark Pharma) dioxide 2((-”7- ‏كلورو‎ —6-('R12 S11 JE8 JR7 JR6 <R3 Sl) Ox, . 0 ‏حي & ° 2- دايوكسيدو -2- ثيا-6- آزا سبيرو ]3.3[ هبت-6- يل) ميقيل)-7-‎ -71115 12- ‏ميتوؤكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ 2 0 ‏اجا ل سبيرى [تافتالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ 8 HO ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 = 0 772.0[ ‏د‎ gy --13 "13 ‏أون‎ -”15| Cl 10 224 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((2,2- 0 0 dioxido-2-thia-6-azaspiro[3.3hept-6-yl)methyl)-7"- N 5=0 ‏ل‎ methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N” B ‏كحو‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 5 H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 .
SL (Synthonix} dioxide -8-(aS9)))-"7-('R12 S11 ‏قت‎ <S7 ‏قت قات‎ Sl) ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ da ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 «l= ‏سبيرو [نافتالين‎ -”1115 H2- +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh NY eS -13 OB ‏تترين]-15- أون‎ 2418 | og NAN (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-7°-(((9aS)-8- Y 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- cl Ox 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- o -0 cl
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NS b 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 8 H 0 0 N 0 0 dioxide 0 { N ¥ 808.3 ‏ج10 أو أو‎ 0 H 225 -8-(aR9)))-"7-(R12 S11 ES ~S7 ‏قات‎ <R3 Sl) NY ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a2 <1) ‏أسيتيل أوكتاهيدرو -112- بيرازين‎ hdd (TN »>-ِ 0 ‏داي ميئل -3؛ 4- داي هيدرو‎ "12 Cl ‏بي | 6- كلورو -7- ميثوكسي‎ 7 oO. _N Ao NH [14 <1] 1 [13] ‏سبيرو [نافتالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ — HIS H2- o J «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N N° 1 ‏تترلين]-15”- أون 13 13 دايوكسي‎ ]24 418 3 HO (18,3’R,6'R,7°S,8E,11°S,12°R)-7°-(((9aR)-8- 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-8-(aS9)))-"7-('R12 811 ‏قت‎ <S7 ‏قات‎ <R3 Sl) ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ da ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 «l= ‏سبيرو [نافتالين‎ -”1115 H2- +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏طلا‎ ‎ِ Sed -13 13 of ‏تترراين]-15”-‎ ]24 18| © NAN (18,3’R,6'R,7’S,8°E,11'S,12°R)-7-(((9aS)-8- he 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- Cl o 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- = OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0 a F
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 5 HO N a ‏مل‎ ‎dioxide 0 \ ‏جلا‎ 01 803 ‏أو أو‎ 10 Ng 226 -8-(aR9)))-"7-(R12 S11 ES ~S7 ‏قات‎ <R3 Sl) NY ‏بيرازين -2- يل) ميئيل)-‎ [a2 1] sigs -112- ‏أسيتيل أوكتاهيدرو‎ oy NY 0 Ae ‏هيدرو‎ 37 de ‏بي |6 كلورو -7- مينوكسي -11 12 داي‎ Ny N NH [14 <1] 1 [13] ‏سبيرو [نافتالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ — HIS H2- o «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N NSEC 1 ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 8 3 H 0 (18,3’R,6'R,7°S,8E,11°S,12°R)-7°-(((9aR)-8- 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Sse -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 <E8 ‘R7 <R6 ‏3ع‎ (Sl) - ‏سلفونيل) أوكتاهيدرو‎ Jiueg=8-(aR9)))~'7- ‏داي ميثيل‎ —'12 ¢11- - ‏بيرازينو ]1 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -2 [14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-22 «I= ol] ‏سبيرو‎ -1115 H2 ONY «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ eM AN 2 ‏ديوكعيد‎ -13 13 of ‏تترين]-15-‎ 24 a8] OO © (1S3R.6R.7R,8E, 11'S, 12R)-6-chloro-T-methoxy- | ©! ox 11',12"-dimethyl-7'-(((9aR)-8-(methylsulfonyl)octahydro- 0 = “0 2H-pyrazino[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- N _s=0 al 2 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N °
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, S 0 N 9 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 6: 844.3 ‏و‎ 3 10 5 0 227
Sse -7- ‏3ع مك 7ع 258 811 1812)-6- كلورو‎ (Sl) NY ) . . . > N AN - ab (Jie ‏-1لاء 12 دي ميثيل -7-(((289)-8- (ميثيل‎ | SSG oO NY
SY
- ‏2-م] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ol] ‏بيازينو‎ -H2 | © ~g-N ANH . 220 [14 1] 1 [13] ‏سبيرو ]8 -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 2 0 oo 16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24[ بنتاكونا‎ N N20 . 8 0 ‏ب 8 24] تترين]-15- أون 13ء 13- دايوكسيد‎ 0 H (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- 11',12"-dimethyl-7'-(((9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ —6-(R12 S11 ‘ES 87 ‘R6 <R3 Sl} - ‏داي ميثيل -7-(((189د)-8-(ميثيل سلفونيل) أوكتاهيدرو‎ 12 11- NY - ‏بيرانين -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ]0-2 oI] ‏ل اراب الي 2- بيرازينر‎ 7 [14 <1] [13] ‏سبيرو إ[نافثالين =1< 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2 % 0 2 o «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ o = OMe ‏تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسسي‎ [24 -8 N _§=0 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- X N ° 0 11',12"-dimethyl-7'-(((9aR)-8-(methylsulfonyl)octahydro- = 0 N N° $44.0 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 10 8 H 0 228 : 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 3 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, ‏م‎ N 7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15-one 13',13-dioxide | ~___N w~u_N I NY ‏و7 و‎ 0 1 ~a-N NH
Sue -7- ‏مع 87 158 811 1812)-6- كلورو‎ «R3 ‏رض © | زرف‎ - ‏(ميثيل سلفونيل) أوكتاهيدرو‎ -8-)559(((-7- die ‏دلي‎ 12 »11- ًّ 0 0
LS
- ‏بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 1] ‏جل 2- بيرازينو‎ 3 [14 <1] [13] ‏-1ء 22-[20] أوكسا‎ all] ‏سبيرو‎ -1115 H2 3 oO «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ ar up ds -13 13 ‏تترين]-15- أون‎ ]24 18 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- 11',12"-dimethyl-7'-(((9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide —-8-(aS9))})-"7-('R12 S11 E83 ‏تبعت‎ JRE JR3 Sl) ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ da ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 «l= ‏سبيرو [نافتالين‎ -”1115 H2- +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh NY ِ Sey -”13 13 of ‏ل © |18 24] تترراين]-15”-‎ (18,3'R,6'R,7’R,8’E, 11°S,12’R)-7"-(((9aS)-8- Y 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- cl Ox ! 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0 cl A
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NY b 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ب‎ HO { N 0 0 dioxide 0 1 ‏ل‎ ‎808.2 ‏يي 10 أو أو‎ 0 H 229 -8-(aR9)))-"7-(R12 811 CE8 <R7 ‏قات‎ <R3 Sl) NY ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a2 <1) ‏م ًْ ارحب "5 أسيتيل أوكتاهيدرو -112- بيرازين‎ > ‏داي هيدرو‎ -4 Bm ‏داي ميثيل‎ 12 Ul ‏ص | 6- كلورو -7- ميثوكسي‎ © _N ‏سل‎ NH [14 <1] 1 [13] ‏سبيرو [نافتالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ — HIS H2- 0 JY «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 50 . NW aa Se ds 13 13 ‏تترين]-15”- أون‎ [24 -8 R HO (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11’S,12°R)-7"-(((9aR)-8- 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide —-8-(aS9))})-"7-('R12 S11 E83 ‏تبعت‎ JRE JR3 Sl) ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a=2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ da ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 «l= ‏سبيرو [نافتالين‎ -”1115 H2- +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh NY ‏دايوكسيد‎ C13 C13 of ‏تتررلين]-15-‎ [24 18| © NAN (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-7"-(({9aS)-8- Y 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- cl Oy 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- WO 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 9 0 al 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NY 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏د‎ H 0 0
J < N .§=0 dioxide 0 N 3 808.2 ‏م 10 أو أو‎ 0 H 230 -8-(aR9)))-7-(R12 811 ‏باق قات قات تع قت‎ NY ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-‎ [a2 1] ‏ارحب "5 أسيتيل أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ | NY ‏هيدرو‎ 437 Jie 12 ”11- ‏سل لاا © 7 | 6- كلورو -7”- ميثويكسي‎ NH [14 <1] 1 [13] ‏سبيرو [نافتالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ — HIS H2- o J «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 2 1 ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 8 A H 0 (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11’S,12°R)-7"-(((9aR)-8- 0 acetyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 6-chloro-7’-methoxy-11’,12’-dimethyl-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏1-ع][1» 4] قيازين‎ 2] shy ‏دايوكسيدو هكسا هيدرو‎ -2 2-9 = ‏و رو بيرازيا ٍ رن‎ ١ ‏((رفقة)‎ NY OMe -4 .3- ‏ارال 0-8 -111(8)- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11؛ 12 ”- داي ميثيل‎
[13] ‏أوكسا‎ [201-722 1- ull] ‏سبيرى‎ —HIS (H2= ‏ا 0 0 داي هيدرو‎ o 0
SF
‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ a . OR ® 815.1 . 0 10 231 ‏16ء 18ء 24] تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ .8[ N 0 0 )15,3 ‏7-مدملط-6-(5,872,11:5,12:1 617ب‎ ”-)))985(-2,2- N 2. dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)- 3 H O oN > yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 0 _ ‏رش‎ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏أو‎ 0 2 NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13
‎dioxide N 7‏ 8 - 0 ‎OFEANS |‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 0‏ كلورو -77- ‎2-(aR9))) | ©‏ 2- دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ ثيازين 0 -111(8)- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي ‎die‏ -3 4- ‎N =0‏ ٍ سل داي هيدرو -112, 71115- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا ]13[ ‎H‏ 0 : 0 = ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ‎١18 (16 .8[‏ 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكيد ‎(18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2-‏ ‎dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)-‏ ‎yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ‎2-(aS9)))‏ 2- دايوكسيدو هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎eT‏ 4[ ثيازين -111(8)- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي ‎die‏ -3 4- ‎(gh‏ هيدرو -112, 71115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ‎NY‏ فيا ]1< 14] داي آزا ‎bm‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ‎oss AN |‏ ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوككيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7°-(((9aS)-2,2- 0‏ ‎dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1H)- | CI 0‏ ‎yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro- 0 = OMe‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 1 77‏ ا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19, N‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H 0 0‏ ‎N .§=0‏ 2 يلجم ‎dioxide 0 oR 01‏ ‎H 0‏ 3 . 1 232 0 9 10 أو أو 815.1 ‎NY‏ (اق ‎<R3‏ 86ت 87 88 811 812)-6- كلورو -7:- ‎2-(aR)) | 0283 ANS 2 N >‏ 2- «بوكسيدر فكسا مدرو ‎Tent 2] sis‏ 4 ثانين 0 . . ‎NH‏ شل 058 بي | -111(8)- يل) مييل) -7- ميشيكسي = 12" دي ميل -3 4- 7 ‎(gh 0‏ هيدرو -112, ‎"HIS‏ سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا ]13[ ‎N 9 §=0‏ فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ‎OR ®‏ \ ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوككيد ‎(18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-2,2- ~ 6‏ ‎dioxidohexahydropyrazino[2,1-c][1,4]thiazin-8(1 H)-‏ ‎yDmethyl)-7’-methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 <R3 S1)‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(((8-8189-(3- (فينيل سلفوئيل) بروبائويل ) أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[a=2‏ بيرازين -2- يل) ميفيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ]8 6- 18 24] تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-‏ ‎N‏ 0 ‎11',12"-dimethyl-7-(((9aR)-8-(3- of A | o‏ ‎(phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2- 0 0 7 = OMe‏ ‎alpyrazin-2-yl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15H- 9 >‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 9 0 a \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclof 14.7.2.0~3,6~.0~19, \ 6: { 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide = gy b N N°‏ ‎HO 233‏ 100 و و 963.7 0 اي 0 )$1( ‎(R6 R3‏ 87 158 811 1812)-6- كلورو -7- ‎Sie‏ ‏| رص“ 0 وو ‎Oo‏ -11» 12 داي ميقيل -7-(((589)-8-(3-(فينيل سلفونيل) برويانويل $8 ييه حر 9 : ‎)=3)-8-(aS9)))‏ ) برويانويا ‎o 0 ~~ NH‏ ) أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-3 4- ‎x =0‏ 0 6" داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ما ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا ]8 6- 18 24] تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((9aS)-8-(3-‏ ‎(phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2-‏ ‎a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
)81 قتك فتك 87« 88 811 ‎=8-(aR9)))-'7-(R12‏ أكربلويل أوكتاهيدرو -112- بيرازينو ]1< 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 ‎gh‏ ميل -3. 4- داي هيدرو -112 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14] داي آزا 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 24] ‎YY |‏ . 0 5 تترين]-15- ‎of‏ 13 13- ديوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-7'(((9aR)-8- cl bod 0‏ : : 0 و ‎acryloyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2- 0 J‏ ‎yDmethyl)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4- N 0 cl‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5 4 9 Co‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, J o Oy WE‏ ‎24~]pentacosa[&,16,18,24]tetraen]-15-one 13',13-dioxide “gy‏ ‎Laat‏ ‏4 او | و و 820.3 276 ‎[TY‏ ب ‎SI) CNY‏ قعل قات 7 ‎~8-(aS9)))=7-(R12 «S11 ES‏ أكريلويل شد كد | اررض 22 ‎o <n‏ 0 0 أوكتاهيدرو -112- بيرازينو ‎[a2 eI]‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-6- كلورو ‎cl °‏ -7- ميثوكسي -11 12 داي ميل 3 4- داي هيدرو ‎CH2-‏ ‎N, _§=0‏ 1 3 6 \ 0 0 ا 5- سبيرو إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آنا ‎_S= =‏ © ° يج \ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18< 24[ ‎C13 CB of “15ers =o‏ ‎(1S3R,6R,7S,8'E,11'S,12'R)-7(((9aS)-8-‏ ‎acryloyloctahydro-2H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2-‏ ‎yDmethyl)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 <R3 S1)‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(((689)-8-(1- ميثيل إيثيل) أوكتاهيدرو ‎[a2 +1[ sie -112-‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو - ‎ONY‏ 2 1115- سبيرى ‎«I= oil]‏ 22-[20] أوكسا [13] يا ]1 14] ‎N AUN |‏ داي آنا ترا سيكلى ]3~14.7.2.0 190.6 24[ بتاكرنا ]8 16 0 727 8 24[ تترلين]-15- ‎of‏ 13 13- دايوكيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- cl Ox‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((9aR)-8-(1-methylethyl)octahydro- 0 OMe‏ ‎2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- N -0 di‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF °‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 9 HO N _§=0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13-dioxide 0 \ N o‏ 235 مما * 10 و و 828.0 ‎S11 158 87 (R6 «R3 51) NY‏ 1812)-6- كلورو -7- ‎Sie‏ ‎NS 2: ™‏ ابح -11ء 12 داي ميقيل -7-(((559)-8-(1- ميثيل إيثيل) أوكتاهيدرو 0 ‎N Ae NH‏ ِ -112- بيرازينو ]1+ ‎[a2‏ بيرازين -2- ‎(J‏ ميثيل)-3» 4- داي هيدرو - ‎Cl‏ ‎H2 7‏ 1115- سبيرو إ[نافثالين =1< 201-22[ أوكسا ]13[ ]1< 14[ م 0 ‎(gh N‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ )6 8 24] تترلين]-15- أون 13 13- ديوكيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- s 0‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((9aS)-8-( 1-methylethyl)octahydro-‏ ‎2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎<R6 <R3 Sl}‏ 7ع 58 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎NY‏ -11ء 12- داي ميثيل -7-((6189)- أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 2- ل" ‎[a‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو ‎oH‏ : [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎Cl‏ ‎Ox oH‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- ‎N 0 0 el 7‏ 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((9aR)-octahydro- N 26 0‏ مجع ‎2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro- 2 HO N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 0 N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, $‏ ‎dioxi 3 10 0 236‏ 13 . 751.4 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎N 7‏ ن ‎CC N N‏ ‎Sl) OH‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢E8 «87 /R6‏ كلورو -7- هيدروكسي ‎NH‏ 7 زج 11-1 12- داي ميثيل ‎~(aR9))-7-‏ أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]2< أزين -2- شيل)-3. 4- ‎H2- ds‏ 1115- ‎[a 0 (J&W PharmLab})‏ بيرازين بل ميثيل) دي هيدرو يرو ‎N N°‏ [نافثالين -1. 201-22[ أوكسا ]13[ 15 [1» 14[ ‎(gla‏ آنا تترا سيكلو 1 ‎H 0‏ ب ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24] تترلين]- 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((9aR)-octahydro-‏ ‎2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-‏
2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) (dist ‏داي ميقيل -77-(((659)-8-(ميثيل‎ —712 C11 ‏ميثوكسي‎ ‎-4 ‏بيرازين -2- يل) مييل)-3.‎ [a2 1] ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏[1ء 14[ داي آنا هرا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ & NY ‏دايوكعيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 (16 8] Sg NAN
VN
(1S,3'R,6'R,7'R,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy- | © 0 0 11°,12’-dimethyl-7°-({{9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- 0 Ox 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 WO 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 ‏ال‎ 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 HO 0 ‏ل‎ > N s=0 dioxide 0 ‏7م‎ 3 844.2 ‏أو أو‎ 10 0 H 237 -7- ‏كلورو‎ -6-(RI2 811 88 <R7 ‏قات قمعت‎ Sl) NY ‏داي ميثيل -77-(((9ع1ه)-8- (ميقيل ستفونيل)‎ —12 C11 ‏مينوكسي‎ Ng NAN (TN 7 ‏او ا‎ 0 -4 ‏يل مييل)-‎ -2- cube ‏اتير لله 2-م]‎ HO sais © 8 ‏را‎ ~gN ANH
[13] ‏داي هيدرو -112 71115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ 0 “o ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 0 ‏تترلين]-15”- أون 13 13" دايوكعيد‎ ]24 018 (16 8[ \ OR 5 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- s 0 11,12” ‏-مجليطقت1(0 بجنه1011 لطا( )-8-(كته93)) )-” 1-7 جطتعصستل-‎ 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) (dist ‏داي ميقيل -77-(((659)-8-(ميثيل‎ —712 C11 ‏ميثوكسي‎ ‎-4 ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 0-2 بيرازين -2- يل) ميقيل)-3.‎
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-. 19-0 24-] بنتاكوزا‎ bm ‏ثيا ]1< 14] داي آنا‎ NY ‏دايوككيد‎ "13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 (16 <8] Sg AN
ZN
(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 LO 11°,12’-dimethyl-7°-({{9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- cl ° 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- ° = 0 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 1 ‏حر‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 HO a 0 dioxide > ‏وا‎ N NS 0 2 S H 0 844.2 ‏ما 10 أو أو‎ 238 == ‏كلورو‎ -6-(RI2 811 88 <R7 ‏قمعت‎ <R3 Sl) NY ‏سلفونيك)‎ ds B(aRO)="T- hoe ‏ميتوكسي = 12 داي‎ | Ng NAN | (TN > 2° -4 ‏بيرازين -2- يل) ميثيل)-3.‎ [a2 »1[ ‏شل لأني< 0 0 ° أوكتاهيدرو -112- بيرازينو‎ NH
ON
[13] ‏سبيرى [نافتالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -71115 (H2- ‏داي هيدرو‎ 0 © ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ N 9 ‏م‎ ‏تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكيد‎ ]24 ١18 (16 .8[ \ OR. 7 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- s 0 11,12” ‏-مجليطقت1(0 بجنه1011 لطا( )-8-(كته93)) )-” 1-7 جطتعصستل-‎ 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏دع"‎ SI ‏دوا وك‎ Re ‏راج‎ ‎-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 0 ‏ميقيل إيفيل)-1-‎ -1(-4((-77- die ‏ل ميوؤكسي -11 12 داي‎ ae , . 0
A= GHEY ‏حل بيبرازيئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115 - سبيرى‎ N Lo 8: : ‏لم‎ ‎3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا [13] فيا ]1 14] داي‎ [20]-722 LUN | 5 80 ٍ 0 13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ 0 753.7 Cl 10 239 (18,3’R,6'R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-((4-(1-methylethyl)- 1- Q o piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N 87 N spiro[naphthalene-1,22"- A H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 _ N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- dioxide (Acros Organics)
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) (Jad ‏ميثيل‎ -1(-8-)459(((-77- die ‏ميوكسي -11 12— داي‎ -4 ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-3.‎ 0-2 »1[ shy -112- ‏أوكتاهيدرو‎ ‎[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏[1ء 14[ داي آنا هرا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ & NY ‏دايوككيد‎ 13 C13 ‏تتراين]-15”- أون‎ [24 (18 (16 8] NAA (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 11°,12’-dimethyl-7°-(((9a$S)-8-(1-methylethyloctahydro- | Cl o 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 = OMe 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 1 >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 HO N a 0 dioxide 0 ‏“مجلا‎ ‎809.0 ‏أو أو‎ 10 “Ng 240 -7- ‏كلورو‎ —6-('RI2 811 ‏قات 87ت قت‎ <R3 Sl) NY (08 ‏بح مينوكسي -011» 112 داي مييل -7”-(((8-62189-(1- ميثيل‎ NaS | oN ™ } 0 ‏رش‎ ‎-4 ie ‏يل)‎ -2- ois ]0-2 Ii Hm nts | > > N NH
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏داي هيدرو‎ ‏فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ N 9 ‏مح‎ ‏تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكيد‎ ]24 ١18 (16 .8[ \ ‏بجا‎ o (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- s 0 117,12’-dimethyl-7°-(({(9aR)-8-(1 -methylethyl)octahydro- 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) (U4 ‏مينوكسي -011» 12" داي ميقيل -77-(((59م)-8-(1- ميقل‎ -4 ‏بيرازين -2- يل) ميقيل)-3.‎ 0-2 »1[ shy -112- ‏أوكتاهيدرو‎ ‎[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh ‏[1ء 14[ داي آنا هرا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ & NY ‏دايوككيد‎ "13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 (16 <8] NAA I (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 11°,12*-dimethyl-7-(((9aS)-8-(1-methylethyDoctahydro- | Cl 2H-pyrazino[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 Og, 2H,15’H-spiro[naphthalene-1,22°- N -0 OMe
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 1 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 - 9 HO 0 dioxide 0 N NE 809.0 ‏أو أو‎ 10 0 H © 241 0 -:7- ‏86ت 87 88 811 812)-6- كلورو‎ <R3 ‏(اق‎ rv NY (did ‏ميثيل‎ ~1)-8~(aR9)))="7= ‏داي ميقيل‎ "12 C11- ‏ميثوكسي‎ ht N _A~_N | N Ao NH . . 0 -4 ‏يل) مييل)-3.‎ -2- cp ‏2-م]‎ 1] gs -012- ‏لي | أوكتاهيدرو‎ he
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏داي هيدرو‎ ‏فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ N 90 ‏م0‎ ‏دايوكسيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 16 8] \ of 5 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- s 0 117,12’-dimethyl-7°-(({(9aR)-8-(1 -methylethyl)octahydro- 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) NY 11-2- ‏هيدروكسي -11". 12" داي ميثيل -77-((2189)- أوكتاهيدرو‎ N . OH 112- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 od] ‏سس بيريدو‎ 7 . Cl 0 ‏داي آزا‎ ]14 1] W ]13[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 7 oH [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 0 ‏جل تتريين]15- أون 13 13- يويد‎ yy ‏م‎ 9 Lo (18,3’R,6’'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -hydroxy- = 0 8 Ow ° 117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- - 10 2 0 751.4 : ٍ : ‏أو‎ 22 a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-3 ‏-211,1511-معل‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N N 7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 OH ‏أي‎ ‎dioxide NF NH
Cl 3 (J&W PharmLab}) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) N 0 0 2 11-2- ‏أوكتاهيدرو‎ -)2189((-77- dite ‏بجلا هيدروكسي -211» 712 داي‎ 3 ,112- ‏بيرازين -2- يل ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ lam2 od] ‏ىما * بيريدو‎
5- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 24] تترين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-‏ ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- هيدروكسي -11» 12”- داي ‎die‏ -77-((289)- أوكتاهيدرو ‎H-2-‏ ‏بيريدو ‎od]‏ 3-2] بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 5- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آنا ‎bjs CO‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8< 16 18 24[ ‎N‏ تتري0ن]-15”- أون ‎S13 C13‏ دايوكيد ‎(18,3’R,6’'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -hydroxy- OH‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- Cl Ox‏ ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 01‏ ‎I‏ 0 8 ; ‎spiro[naphthalene-1,22’- N -0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H 0 N N°‏ ‎dioxide 0 5 HO‏ 243 0 10 أو أو 751.4 ‎S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) CO‏ 1812)-6- كلورو -77- ‎N N 7‏ هيدروكسي ‎C11=‏ 12 داي ‎die‏ -77-((289)- أوكتاهيدرو -11-2 ‎H‏ ‎LOH NH‏ بيريدو ‎gb 2 <I]‏ -2- يل ميثيل)-3 4- داي هيدرو ‎HI‏ ‎i . 0‏ ‎(J&W PharmLab)‏ 5- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا ‎N 0 §=0‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18< 24[ ‎OR y‏ \ تترين]15- أون 3 13- «يوسيد ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-hydroxy- = 0‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-‏ ‎a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ميثوكسي ‎C11‏ 712— داي ميقيل -77-(((659)-8-(ميثيل ‎(dist‏ ‏أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 0-2 بيرازين -2- يل) ميقيل)-3. 4- ‎(gh‏ هيدرو -112, 71115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ‎NY‏ & [1ء 14[ داي آنا هرا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ‎AN |‏ الي ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوككيد نا 7 ‎(1S,3'R,6'R,7°S,8°E,11°S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy- | O° 0 0‏ ‎11°,12’-dimethyl-7°-({{9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- Cl Ox‏ ‎2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- o OMe‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- N -0 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 HO N N°‏ ‎dioxide 0 A HO‏ 244 0 10 أو أو 844.3 ‎NY NY‏ (اق ‎<R3‏ 86ت 87 88 811 812)-6- كلورو -7:- ‎CH= fie | Ng NANG |‏ 12 داي ميثيل -77-(((0189)-8- (ميثيل سلفونيل) ‎|e 0 ~a-N NH‏ ) وض حر 9 | أوكتاهيدرى -112- ‎se‏ [1» 2-م] ‎ce‏ -2- يل) ‎Se‏ ‎(gh‏ هيدرو -112, 71115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-722] أوكسا ]13[ ‎N 0 §=0‏ فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ‎Or o‏ \ ]8 16( 18( 24[ تتراين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوككيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 3 0‏ -مجليطقت1(0 بجنه1011 لطا( )-8-(كته93)) )-” 1-7 جطتعصستل- ”11,12 ‎2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) (NY‏ كلورو -77- ‎Ls 4 0: 4 yo 8 0‏ ‎ome‏ با | ‎“gM AN‏ ميثوكسي ‎(gh 12 C11‏ ميثيل -77-(((859)-8- (ميثيل سلفونيل) 7 5 ال ل © 0 | أوكتاهيدرى -112- بيرانينو [1» 2-م] بيرانين -2- يل) ميفد)-3. 4- يد | ‎Yo‏ © 1 10 © دلي هيدرو -312 ‎HIS‏ سبيرى [نافالين = 20122[ أوكسا ]13[ | وبيج ‎ORL‏ 0 0 فيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ‎N = 9‏ : 0 [8. 16ء 18 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎S$‏ ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب 15,3) ‎11°,12’-dimethyl-7°-({{9aS)-8-(methylsulfonyl)octahydro- 0‏
2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- ‏أو‎ N 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclof 14.7.2.0~3,6~.0~19, NY ‏نه‎ N Ao NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 Ng NAN | qo “o dioxide 0 “o 0,
ER
-77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 (Usa ‏مينوكسي 11 12 داي ميقل -77-(((019)-8-(ميثيل‎ N N° -4 ‏2-م] بيرانين -2- يل) ميثيل)-3؛‎ 1] sigh -112- ‏أوكتاهيدرو‎ 3 H © . 0
[13] ‏أوكسا‎ [201-722 l= oll] ‏هيدرو -112. 71115- سبيرى‎ (gh ‏فيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا‎ ‏تتراين]-15”- أون 13 13- دايوككيد‎ ]24 ١18 (16 .8[ )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 11,12” ‏-مجليطقت1(0 بجنه1011 لطا( )-8-(كته93)) )-” 1-7 جطتعصستل-‎ 2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Ox -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 . i . 7 . 0 +” ‏ميثوكسي -7”-((4-(ميثوكسي أسيتيل )-1- بيبرازينيل) ميفيل)-11‎ 0 0 = Od] ‏سبيرو‎ HIS H2- ‏داي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ -2 ANN N §=0 - . NW 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-22 «1 Oo LUN Rh oR 0
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 O_ 9 783.2 Cl 10 246 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 methoxy-7’-((4-(methoxyacetyl)-1-piperazinyl)methyl)- 0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N N° 122° \ H 0 N ™
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ~ dioxide (Enamine) namine -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) Oy > - ‏ميقل‎ TID VT ‏ميثل) 7 مينوكسي‎ (ibe ‏يقد‎ | NN a ° ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ — HIS (H2- ‏ارا 3 - داي هيدرو‎ | 0 ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏ثيا (ل 14] داي آزا ترا سيكلى‎ [13] 0 ONE . \ HO 739.3 | ‏دايوكسيد‎ =713 C13 ‏ما * 10 0 بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15”- أون‎ 27 (18,3’R,6'R,7°S 8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-ethyl- 1- 0 . . on 1 190d Cau N 0 ‏الاح‎ 7 methoxy - 11°,12’-dimethyl 34 NS ON dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- A H 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Oy x) ‏ترلي فلورو‎ -2 2 2)A)TT- ‏داي ميثيل‎ 12 Cll ‏ميوكسي‎ 0 ) FR 1 ‏إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميئيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 71115- سبيرو‎ XN 8: . F 0 ‏[نافثالين -1ء 722-]20[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ F N | N 50 ‏تيا‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0, J HO 0 793.2 a gy -’13 C13 ‏أون‎ C15 cl 10 248 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 F 117,12’-dimethyl-7"-((4-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1- N _§=0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- \ N 2 5 N > spiro[naphthalene-1,22’- < F _ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine) dioxide
YI
-1- ‏أسيتيل‎ =4))="7-('R12 S11 CES S7 <R6 <'R3 Sl) o ١ 2 - ‏ل بيبرازينيل) ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي -11 712 داي ميقل‎ ٍ N 7 ‏سبيرو [ناقثالين -1» 201-722[ أوكسا‎ —HIS (H2= ‏ا ل نأ 3 4— داي هيدرو‎ 0 Lo - NR [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 <1] W [13] é 3 OR 0 753.3 | ‏دايوكسيد‎ -13 C13 off ‏اج | بنتاكوزا [8. 16( 18< 24] تترلين]-15”-‎ 7 10 0 249 )18,3 ‏617ب‎ 8,82,11:8,128(-7-))4-208131-1- piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-11°,12°- 0 0 0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N N SF PR
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 8 H 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 = 0 dioxide _ NH
0. -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 07 0 -1-) ‏داي ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل‎ -”12 C11 ‏ميثوكسي‎ 90 ‏بيبرازيئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115 - سبيرى [ناقثالين -1ء‎ NY 9 o a 3-14.7.2.0[ ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 LUN \ OR 5
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 0 767.3 Cl 10 250 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11",12’-dimethyl-7"-((4-(3-oxetanyl)- 1- 0 0 91 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N N SF N spiro[naphthalene-1,22’- R H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 ‏نأ‎ N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Aurum)
Ox -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 . . 0 ‏بيبرازينيل)‎ -1- Jud -4((-77- ‏ميثوكسي -11 12" داي ميثيل‎ © 0 : . 0 -722 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ THIS ,112- ‏ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ NY N 420 < - NR 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 <1] La [13] ‏أوكسا‎ [20] LUN A H o
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 0 787.2 Cl 10 251 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-((4-phenyl-1- 0 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N _s=0 spiro[naphthalene-1,22’- \ N o N ™
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, + 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxid oxide (Alfa Aesar) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox 0 ‏ميوؤكسي -11 12 داي ميثيل -7-((4-(2- بيريدينيل)-1-‎ © 1 ZF ‏سبيرى [نافثلين -1ء‎ THIS 112- ‏ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ (de | Sy NT ° < - =0 3-14.7.2.0[ ‏داي آنا هرا سيكلو‎ [14 1] W [13] ‏أوكسا‎ [201-722 LUN 66:
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 2 0 788.8 cl 10 252 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-((4-(2-pyridinyD)- 1- 0 = piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N _s=0 spiro[naphthalene-1,22’- \ N ® SN N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, + 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 L_ NH dioxide
Ox -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 . . 1 ‏لح ميوؤكسي -11 12 داي ميثيل 3477 بيريدينيل)-1-‎ ae , . 0 ‏-1ء‎ GHEY ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115 - سبيرى‎ | Nx ‏بحسن‎ N Lo 0 . NR 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-722 LUN 3 HO
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 0 788.8 cl 10 253 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 2 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-((4-(3-pyridinyl)- 1- 0 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N _s=0 N ~ spiro[naphthalene-1,22’- \ N 5 N >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 9 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide (-Butt Park Lid) 0+ -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏داي ميثيل -7-((4-(4- بيريدينيل)-1-‎ 012 OL ‏ميشفكسي‎ 0 2 : . 0 dU ‏سبيرى‎ HIS H2- ‏بيبراتينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ | SN ‏بحسن‎ 4 Lo 0 . ‏لم‎ ‎3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا [13] فيا ]1 14] داي‎ [20]-722 LUN 3 HO
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 0 788.8 cl 10 254 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 2 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-((4-(4-pyridinyl)- 1- 0 N piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N _s=0 > spiro[naphthalene-1,22’- \ N B N ™N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, J 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide (-Lancaster Synthesis Ltd)
Oy > -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 0 ‏داي ميثيل -7-((4-(1» 3- فيازول -2- يل)-‎ - 12 CTI ‏ميثوكسي‎ 0 q : . 0 ‏سبيرى [نافثالين‎ HIS 112- ‏بيبرازينيل) ميقيل)-3, 4- داي هيدرو‎ -1 5 NY N ‏مح‎ ‎8 : 7 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 1] ‏الا -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ | 3 N °
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0, 0 794.8 Cl 10 255 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-((4-(1,3-thiazol-2-y1)-1- 0 7 \ piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 570 spiro[naphthalene-1,22’- A N ° 5 N >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 60 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Enamine} -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox ‏ل‎ ‏بيريميدينيل)-1-‎ -2(-4((-77- dase ‏ميثوكسي -11" 712 داي‎ 0 di 2 ‏-1ء‎ GE ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرى‎ SN ° 1 . 0 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا [13] فيا ]1 14] داي‎ [20]-722 LUN Oy wd 0 H
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 = 0 789.9 cl 10 256 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-117,12°-dimethyl-7’-((4-(2-pyrimidinyl)-1- 0 ‏سب‎ N piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N .§7° spiro[naphthalene-1,22’- \ N ° NY
[20]oxa[13]thial 1,14] diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, Ng N N ™ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏_نأ‎ N H dioxide 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 7 J ‏سح‎ ‎-1-) ‏داي ميقيل -77-((4-(2- برازينيل‎ 12 C11 ‏ميؤكسي‎ 2 gi ‏سبيرو [نافثلين -1ء‎ HIS »112- ‏ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ (dish | ‏ريما‎ NT 0 < . N =0 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-722 LUN | \ 6
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 9 0 = 789.0 cl 10 257 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-((4-(2-pyrazinyl)-1- 0 ‏ار‎ ‎102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N _s=0 spiro[naphthalene-1,22’- N 0 =~
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, J N N ™ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide NH
Oy -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) a 0 ‏ميثوؤكسي -11 712 داي ميقيل -77-((3-(4- مورفولينيل)-1-‎ o™ OO ° - ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS H2- ‏حب أزيتيدينيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ N pe 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 N | q ‏ب‎ HO
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 O_ 0 767.8 Cl 10 258 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-((3-(4-morpholinyl)- 1- 0 0-5 azetidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N 57° L_ N spiro[naphthalene-1,22’- A HO
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide (ChemBridge Corporation)
Ox ‏ل‎ ‎7 6-7 0 CER ‏قوت عاك جوت‎ . _ 0, 7- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 88 37 JR6 ‏قت‎ Sl))-4 al =715= ‏دايوكسيدو‎ -13 C13= ‏داي ميثيل‎ 712 C11 ‏ميثوكسي‎ 0 OS 0 [201-22 ‏سراد أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سديرو [ناقثالين -1ء‎ b N N° ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ ١ LUN | 3 HO 0 ‏داي‎ -7 N= ‏بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-7”- يل)‎ ]-4 0 ٍِ 782.9 i Cl 10 259 4 ‏ميثيل -1-بيبرازين كريوكساميد‎ 0 )))15,3 ‏ال 0 ي«مطاعدم-” 7-مدماط-6-(11:8,12:1,ر2 :8,8 7ب 6ب‎ 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- N .§7° ~N N N 2H-spiro[naphthalene-1,22’- \ N °
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 | _ N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-N,N- dimethyl-1-piperazinecarboxamide (Oakwood)
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) Ox J ‏مينوكسي -77-((3-((2- ميثوكسي إيثيل)(ميثيل) أمينو)-1- أزيتيدينيل)‎ di 7 oY -71115 H2- ‏ميشيل)-11 712= داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ | N 0 - : ‏ص‎ 2 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ ]20[-722 I= ‏يا سبيرو [ناقثالين‎ ١ ONE
H
‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 = 0 769.8 | ‏يد‎ gy =’13 S13 ‏أون‎ -15 | Cl 10 260 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 0 {(3-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)-1- N 5=0 azetidinyl)methyl)-11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro- N 0 N 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- & ~
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Ryan Scientific) ‏كلورو‎ ~6=(R12 S11 JES "57 “R6 <R3 S1)))=4} ‏إيفل‎ oy, a - ‏دايوكسيدو‎ -”13 C13 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميقيل‎ -”7- 0 -722 dm ‏داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ -4 B= ‏أوكسيو‎ -5 SONY 01 3~14.7.2.0] Sw iw ‏ارا 0 ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا‎ | N 9 ‏محل‎ ‎0 25 (di ‏تتراين]-7”- يل)‎ ]24 18 ١16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 a FZ X yy ° 797.0 10 + gr 261 ethyl (4- ‏أسيتات‎ (bv sh oo -1 7 )))15,3 ‏ي«مطاعدم-” 7-مدماط-6-(11:8,12:1,ر2 :8,8 7ب 6ب‎ N _§=0 0 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- ‏د‎ N FS) No J N 7 ٍ ٍ 2H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 0 _ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- (Oakwood) piperazinyl)acetate 6 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) = Ll
ZZ
- ‏داي ميثيل -7”-((4-زنترا هيدرو -11-2 بيران‎ 12 C11 Sse 0 gl ‏سبيرو‎ HIS (H2- ‏يل)-1- بيبرازيثيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -4 © 0 0
NY 8 ‏حور‎ ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ al] N 5 7 _ N & HO ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏ها > 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ 796.0[ ‏أون 13" 3- دايبوكسي د‎ - 15| © 77 10 262 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 0 0 117,12’-dimethyl-7’-({(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1- N 0 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N ‏و‎ N spiro[naphthalene-1,22’- 9 H O
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 _ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (AstaTech)
Oy -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 . 2 Cl ‏ص ميثوؤكسي -11 712 داي ميقيل -77-((4-(4- مورفولينيل)-1-‎ \ - ‏[ناقثالين‎ pew HIS 112- ‏بيبريدينيل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ LUN { d 9 Lo b 2 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 »1[ ‏أوكسا ]13[ فيا‎ ]201- 1 N d A N o
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 0 0 796.0 cl 10 263 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-117,12"-dimethyl-7-((4-(4-morpholinyl)-1- 0 oY piperidinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- N _§=0 _ N spiro[naphthalene-1,22’- . N o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13°,13°- N H dioxide (Oakwood)
Oy -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ]5.5[ ‏آزا سبيرو‎ -9- Lf -3(-7- ‏داي ميثيل‎ "12 CI ‏ني |ميثوكسي‎ 9
ONL] ‏سبيرو‎ — HIS 112- ‏أونديك -9- يل ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ 0 { |! 0 Lo b 2 3~14.7.2.0] ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ N | d A ‏بج‎ 0 . 0 =
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ 2 0 780.8 Cl 10 264 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-117,12’-dimethyl- 7’-(3-oxa-9- 0 0 0 azaspiro[5.5]undec-9-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- N NS spiro[naphthalene-1,22’- R H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide (J&W PharmLab})
0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 07 5 [4.5] ‏ميثوكسي -11 12”- داي ميثيل -77-(2- أوكسا -8- آنا سبيرو‎ 0 = ‏ديك-8- يل ميثيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ “40 N i Lo
SF
3-14.7.2.0[ ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-22 1 NS | \ or o 0 9
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 = 0 766.2 cl 10 265 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]dec- N 0 -0 8-ylmethyl)-3.4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene- N S87 0 1,227 3 HO
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (J&W PharmLab})
Oy - ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 88 "87 ‏قعل 6ع‎ S1)))-4 Jie 0 0 -715- ‏ميثوكسي -11. 12”- داي ميثيل -13. 13”- دايوكسيدو‎ -7 J 0 . > [201-22 ‏دلي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ 4 B= pus | © . { 0 Lo . . N 87 «1970.6 3~14.7.2.0] ‏ل أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ \ oR: 3 760.2 | Ce ‏بن | 24-] بنتاكونا ]8 116 118 24 راين]-7”- يل) مييد)-1-‎ 7 10 0 266 methyl 4-(((1S,3’R.6'R,7°S,8'E, 11S, 12’R)-6- ‏كريوكسيلات‎ o chloro-7’-methoxy-11",12°-dimethyl-13”,13 -dioxido-15- N 0 0 0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22°- NW ~ PY
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 5 HO 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- 0 piperazinecarboxylate N H -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox Ll 13.5] ‏داي ميثيل -77-(2- أوكسا -7- آزا سبيرو‎ -”12 C11- ‏ميثوكسي‎ 0 di ‏مح‎ ‎- ‏سبيرو [نافثالين‎ HIS 112- ‏دون-7- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 0 0: 8: . N 0 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ ]14 <1] W [13] ‏تجا د 1 201-722[ أوكسا‎ 0 H
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 al F = 0 752.8 10 267 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7’-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non- N 90 0 0 7-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene- N ‏ا‎ ‎1,227 J HO
[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclof 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (AstaTech) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Ox J ‏داي ميثيل -77-((4-(3- ميقيل -3- أوكسيتائيل‎ —12 T11- ‏ميثوكسي‎ o di a ‏سبيرو‎ HIS 012- ‏بكلا )-1- بيبرازينيل) ميقيل)-3 4- داي هيدرو‎ o ‏الأ [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ | POR] 8 HO ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 = 0 7818| ‏ديبوك_ي د‎ -13 3 of ‏ا©|15-‎ 10 268 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 0 0 11,12 ‏-1-(الإصقاع<1-3-0بط3-081)-4))-” 1-7 جطتعستل-‎ N _s=0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N ° N ™ spiro[naphthalene-1,22"- 5
[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclof 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (AstaTech) ‏كلووو‎ -6-('R12 S11 JE8 87 ‏معت‎ <R3 ‏(4-(((1ق‎ Jie - ‏دايوكسيدو‎ 13 C13 ‏داي ميثيل‎ 12 Cll ashe -7- Ox ‏ل‎ ‏يِ‎ 0 -722 ‏سح ال .1 7 5- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء‎ 3~14.7.2.0] Sw iw ‏أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا‎ [20] 0 N ! 0 0 ‏تتراين]-7”- يل) ميثيل)-‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 ,19-0.-6 cl 2 N NS 783.8 . 10 3 H © 269 methyl (4- ‏أسبيتات‎ (bo sho 0 -1 o * ‏هما‎ ‎)))15,3 ‏ي«مطاعدم-” 7-مدماط-6-(11:8,12:1,ر2 :8,8 7ب 6ب‎ N 0 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- N Y 0 2H-spiro[naphthalene-1,22’- 3 ‏و‎ YO N >>
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 0 _ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- piperazinyl)acetate -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏ميقيل -77-((4-((84)-2- أوكسيو تترا‎ (gh "12 .11- ‏ميثوكسي‎ 0 NT Oy 0 - ‏هيدرو -11-2 بيران-4- يل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ LUNG | al 2 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 0 pb 810.0 i a 7 od 9 0 271 «16 8[ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ b N N°
LS is 13 C13 ‏تترين]-15- أون‎ [24 8 | ? To 0 HO (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- N 3 0 11,12” ‏ورم -211-معل بط 2-00161- (غز4) )-4) )-” 7 جطتعصستل-‎ 8 H 4-yl)-1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 spiro[naphthalene-1,22’- ‏و‎ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3) 0 N 7 dioxide “on 0 NY ‏الاش‎ ‎3 _ N -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 ‏داي ميقل -7-((4-((84)-2- أركسير‎ 12 C11 aie | © - ‏ا هيدرو -11-2 بيران-4- يل)-1- بيبرازيئيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ " Lo . SF [14 1] W [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 20-722[ أوكسا‎ —"H1S5 (H2 \ OR ° «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ = 0 ‏تترين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 18 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 11,12 ‏مسرم -211-معل بيطا 2-001261-(45))-4))-” 1-7 جطتعستل-‎ 4-21(-1-010 ‏-211,1511-معل 4-0 3- (1 بجطاعت ا لماع‎ spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Oy - ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 JE8 ‏37ت‎ JR6 <R3 S1)))-4)-3 0 15 ‏دايوكسيدر‎ "13 C3 ‏داي ميقل‎ "12 CML ‏ميثكسي‎ 7 | oN 01 [201-22 ‏-1ء‎ SL ‏دلي هيدرو -112- سبيرو‎ -4 B= ‏ا يسنا أويكسيو‎ 9 Lo ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ LUN | Rh Or 0 ‏بيبرازينيل)-‎ —1=(dis ‏بنتاكوزا ]8< 16( 18( 24[ تترلين]-7”- يل)‎ ]-4 0 0 792.8 . cl 10 272 3-4 ‏أوكسيتان كريبونببيتريل‎ -3 N (((18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12 R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 = 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- N _§=0 2H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏د‎ N ° N ™
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- N H piperazinyl)-3-oxetanecarbonitrile (ChemShuttle) emShuttle ‏كلورو -7-(ز(فككة)-‎ -6-)1812 S11 <E8 87 «R6 «R3 (Sl) ‏بيرازين -2- يل)‎ [a=2 »1[ ‏داي 58 أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ - 8 »112- ‏ميثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏لا 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ F A N ‏«يويحعيد‎ -13 3 of ‏أ|تحرين]15-‎ F o (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-({((9aR)-8,8- cl Oy difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 0 0 7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N §=0 Cl spiro[naphthalene-1,22'- N71 °
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 9 HO 0 N §=0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 1 ‏جلا‎ o 801.9 ‏ما ج101 و و‎ 273 ‏كلورو -7-(((59ة)-‎ -6-)1812 S11 8 87 ‏3ع متك‎ (Sl) NTN ‏بيرازين -2- يل)‎ [m2 <1] ‏دلي فور أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8 8 | © NG | N 7 112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= die ‏ميثيل)-7- ميثوكسي -11ء 12- داي‎ F 0 F NH 8: . Cl
Bl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-22 ¢1- oll] ‏سبيرو‎ -5 F [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 0 : 2 ‏ديوكسيد‎ -13 13 of ‏تترين]-15-‎ N S (18,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(((9aS)-8,8- s 0 difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ =6-('R12 S11 JES ‏قمعت 37ت‎ <R3 ‏زلف‎ ‏بيرازين -2- يل)‎ [a2 »1[ ‏فلورو أوكتاهيدرو -112 بيريدو‎ -8-(aRY - ‏ميثيل)-7”- مينوؤكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ Oy - ‏يِ‎ N 7 6 [14 1] W [13] ‏-1ء 722-[20] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ - 1115 2 © | & «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ F 0 0 = =
Lk i 13 C13 of ‏تتراين]-15-‎ [24 a8 Cl N No 783.9 (1S,3R6’R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)- 0 10 59 0 A 274 8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- N 60 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- NW spiro[naphthalene-1,22’- $ H © N >
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏و‎ N H dioxide F 3 ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ =6-('R12 S11 JES ‏قمعت 37ت‎ <R3 ‏زلف‎
‎NY‏ 8-9- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1 ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ‎١‏ حب حم | ميثيل)-7”- مينويكسي ‎Cll‏ 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2 cl 0‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« محل 0 ‎N‏ 18 24[ تترين]-15”- أون ‎a Sd 13 C13‏ م ‎(18,3’R,6’'R,7°S ,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-(((8R ,9aS)-8-‏ 8 ب ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°-‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- 0‏ و ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 C0‏ ‎dioxide | pw NO‏ ‎F‏ ‏0 5 0 زلف ‎<R3‏ معت ‎S7‏ 088 511 1412:)-6- كلورو -77-((رقق 0 0 ا 19ه)-8- فلورى أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1< ‎[a=2‏ بيرازين -2- يل) ‎SF‏ ‏ذ جا ميثيل)-7”- مينويكسي ‎CTI‏ 12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2 3 0‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] و ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ لا 18 24] تترين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6’'R,7°S ,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-(((8S,9aR)-8- " A N |‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- F 60‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- =‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N 5=0‏ لم ‎dioxid‏ ‎ioxide \ No‏ 0 = و زلف ‎<R3‏ معت ‎S7‏ 088 511 1412:)-6- كلورو -77-((رقق ‎-8-(aS9‏ فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1< 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎N12 Cll‏ داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 18 24] تترين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6’R,7°S,8°E, 118,12 'R)-6-chloro-7’-({(85,9aS)-8-‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°-‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 <R3 S1)‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي 0 -11ء 12- داي ‎Jide‏ -7-((4-((163)- تترا هيدرو -3- فيورائيل )- لل 1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى ‎OAL]‏ ‏ا -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎Ox |‏ ل 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15- أون 13 0 ‎al SZ‏ 77 © | 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((4-((3R)-tetrahydro-3- 0‏ ‎N 0 0 0‏ -211,1511-معل بإططتل-4 ‎furanyl)-1-piperazinyl)methyl)-3‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N SF N _g=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 5 HO { A N °‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 = 0‏ 275 10 و و 781.8 ‎S11 <E8 ¢$7 ‘R6 «R3 «S1) 0 0‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎“NTN CA.‏ -11ء 12 داي ‎de‏ -7-((4-((53)- تترا هيدرو -3- فيورائيل )- <> ل | ‎NG‏ _ 1- بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو إنافثالين ‎NH‏ نأ 0 ‎cl‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكوزا )8( 16 18 24[ تتراين]-15- أون ‎C13‏ ‎(-Manchester Organics Ltd)‏ 0 ] بنتاكونا [ ] رين وو ‎N 0‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-‏ ‏ب ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((4-((3S)-tetrahydro-3- N‏ ‎H‏ له -211,1511-معل بإططتل-4 ‎furanyl)-1-piperazinyl)methyl)-3‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎’S7 JR6 <R3 Sl) CNTY‏ قت 311 ‎—-8-(AR9}))-"7-('R12‏ ‎er bi neti itt if YL pe C0‏ ‎OMe‏ 1 0 0 6- كلورو -77- ‎C11 Sse‏ 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو 7 0 انظر 7 ‎S‏ يِ 4 £ ‎—HIS H2- ss OY 2G 7‏ سبيرو ‎oa]‏ -1ء 201-722[ أوكسا [13] تيا 11 14[ | ‎g21.0‏ ‎LS‏ - ‎A or 5‏ 276 0 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16« هما ‎N SF‏ ‎(IB OR: 5 ;‏ 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6’R,7’S,8’E,11'S,12'R)-7’-({({9AR)-8&- S 0 2‏ ‎ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-‏
AJPYRAZIN-2 YL)METHYL)-6-CHLORO-7"- ‏أو‎ bo Ny
METHOXY-11",12"-DIMETHYL-3 4-DIHYDRO- 1 Say ow 2H,15’H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22"- NY S PA
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0 NAN | o ~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA(8,16,18,24] TETRAEN]- 5 0 N Lo 15-ONE 13-13 DIOXIDE | 2 ) No -8-(AS9)))-"7-('R12 S11 CEB <S7 ‏أى )81 قت قثت‎ o ‏أكريلويل أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين -2- يل) ميفيل)-‎ N 20 7 ‏كلورو -7”- ميثوكسي -11” 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -6 A N 0 ]14 1] WB ]13[ ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -”1115 H2- 0 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏دايوكسيد‎ C13 13 of ‏تتررلين]-15-‎ ]24 8 (18,3’R,6’'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-7"-(((9AS)-8-
ACRYLOYLOCTAHYDRO-2H-PYRAZINO[1,2-
AJPYRAZIN-2-YL)METHYL)-6-CHLORO-7"-
METHOXY-11°,12°-DIMETHYL-3 4-DIHYDRO- 2H,15"H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22"-
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0 ~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA(8,16,18,24] TETRAEN]- 15°-ONE 13°,13°-DIOXIDE —('R12 S11 ‏قات مات قثت قت‎ «S1))}-4)-3-(R3) ‏حمض‎ ‎“13 13- ‏كلورو -77- ميثوكسي -11 712 داي ميثيل‎ -6 . OH - ‏دايوكسيدو -15”- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناثالين‎ 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 »1[ ‏أوكسا ]13[ فيا‎ ]201- 1 oH 0 ‏ان © | 19~0.6 24] بنتاكونا ]8< 16( 18» 24] تراين]-7”- يل) ميقيل)-‎ 0 NN )38(-3-4- ‏بيبرازيديل)-5- هيدروكسي بنتادويك‎ -1 J (on 0 (((18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7’-methoxy- | ‏رج‎ 7 ol ZF 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- 2H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 0 ‏ف‎ 0
[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NS 0 N NE 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- 3 H 0 8 HO piperazinyl)-5-hydroxypentanoic acid 0 Shad 7 0 828.0 ‏و | 5 و‎ 278 -('R12 811 JE8 <’S7 ‏حمض (53)-3-(4-(((1ق قات قثت‎ OH 250g
S13 C13 ‏ميتوكسي -11 12 داي ميثيل‎ TT ‏ا 6 كلورو‎ 0 NTN - ‏دايوكسيدو -15”- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ | © “IN 7 ‏با‎ N ًُ 3~14.7.2.0] ‏آزا تترا سيكلو‎ (ga ]14 »1[ ‏أوكسا ]13[ فيا‎ ]201- 1 Ln ‏ل‎ 0 2 (di ‏تتراين]-7”- يل)‎ ]24 18 ١16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 al F > 0 =0 (39)3-(4 ‏بيبرازينيل)-5- هيدروكسي بنتانويك‎ -1 o D N NE (((18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12 R)-6-chloro-7’-methoxy- N _§=0 + 8 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- \ N ° 0 2H-spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- piperazinyl)-5-hydroxypentanoic acid -3((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) Ox : . 0 ‏في | (ل 1- دايوكسيدو -4- فيو مورفولينيل)-1- أزيتيدينيل) ميثيل)-7-‎ ) >
WN
SHS 012- ‏داي هيدرو‎ -4 3- die ‏داي‎ 12 »11- gaia | 028 7 o . . 0 ‏أ سبيرى [ناقثالين =« 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ N > ‏احج‎ ‎N 5 8 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏ها > ًْ ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 8151[ ‏أون 13" 3- دايبوكسي د‎ -15| ql 7 10 279 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°8,12°R)-6-chloro-7"-((3-(1,1- 9 dioxido-4-thiomorpholinyl)- 1-azetidinyl)methyl)-7*- N 0 0 0 ‏خصو‎ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N SF _ N spiro[naphthalene-1,22"- ‏ب‎ H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Activate Scientific GmbH) dioxide - ‏أسيتيل‎ ~1)=4))="7-(R12 811 JE8 $7 ‏باق قث قات‎ . . : 0
TS ‏مينوكسي‎ -7- lS (he (igen -3 | < = - ‏داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرى [ناقثالين‎ 12 | © NL 1 3~14.7.2.0] ‏ان 1 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ًّ 0 Lo
C13 ‏تراين]-15"- أون‎ [24 (18 16 8] GSLs [24 19~0.~6 ‏جلا \ ل‎ 5 808.2 ZF 10 * ‏نيا‎ 280 (1,3 R6RTS,EE, I'S, 12R)-7((4-(1- ‏دايوكسيد‎ "13 © acetyl-3-azetidinyl)-1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’- 0 0 methoxy-117,12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 520 NON NH spiro[naphthalene-1,22’- \ N 0 \ /
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 3 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 (ChemShuttle) dioxide
‎<R3 Sl) oy |‏ معت 7ق ‎S11 JES‏ 1412)-6- كلورو -77-((4- = ‎TL 0‏ سيكلو بيوقيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎CH=‏ 12" داي 0 تن ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22”- ‎N‏ ‎N .§=0‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آنا تثرا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎OMe \ ND‏ 7 281 ما * 10 = © | 19-06 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15”- أون 13 | 765.3 3- دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب 18,3) 0 ‎N 0 / \‏ -117,127ي«مطتعد- ” 7-(ابإطتع0 (ا نإستعةععحام -1 ‎{(4-cyclobutyl-‏ ‎N NH‏ 5 ل ‎dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 'H-spiro[ naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, $s _/‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 (AstaTech)‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ‎oy |‏ - ميثوكسي -11 ‎N12‏ داي ميثيل -77-((4-(1- ميثيل -3- = ل 0 ل أزيتيدينيل)-1- بيبرازينيل) ميشِل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- ‎N 1‏ ‎١‏ . سبيرو [ناقثالين -1» 200-22[ أوكسا [13] فيا [1» 14[ داي آنا تترا سيكلو معي اله 3 . 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24] تترلين]- ‎SZ \ HO‏ 282 مما * 10 |15 أون 3ك 13 دي ,> ‎oe‏ | 780.2 ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0‏ ‎117,12’-dimethyl-7°-((4-(1-methyl-3-azetidinyl)- 1- N g=0 7/7 \‏ ‎MeN >—N NH‏ ًّ م ‎piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 9 8‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 (ChemShuttle)‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‏زلف ‎<R3‏ قمعت 37ت ‎=6-('R12 S11 JES‏ كلورو -7”-(ززقعل ‎-8-(aRY‏ فلورو أوكتاهيدرو -112 بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] حلا ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ ‎F N |‏ 18 24] تترين]-15”- ‎of‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)- 0‏ إع | ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-‏ ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NSEC‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 A H 0‏ ‎dioxide > 0‏ أو أو بحص زلف ‎<R3‏ قمعت 37ت ‎=6-('R12 S11 JES‏ كلورو -7”-(ززقعل نض 9 -8- فلوروى أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 2 ‎co‏ -2- يل) 0 ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎C11‏ 12— داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎H2 | ©‏ 1115 - سبيرو [نافثالين -1» 722-[20] أوكسا [13] قيا ]1< 14[ ‎(gh 0 Ox |‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 0 0= . ‎N NY 1 F‏ 8 24] تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسي ‎(18,3’R,6'R,7°S 8E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9a8S)-8- 5 H 0‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- 0 N 820‏ ‎N o‏ \ أو ‎methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 10 = 0 23‏ 783.9 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, C0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 [= N |‏ ‎dioxide 0 N >‏ ‎NH‏ 9 ‎F‏ 0 أو ‎N 0‏ > 5 5 5 5 > > م زلف ‎<R3‏ معت ‎S7‏ 088 511 1412:)-6- كلورو -77-((رقق 0 > . ‎H‏ 5 9 -8- ظورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1+ ‎[a2‏ بيرانين -2- يل) 0 ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - أو 2 ‎—HIS‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] لا ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ ‎AN |‏ “جم |18 24] تتزين]-15- أون 913 13- ديوكعيد ‎(18,3’R,6’'R,7°S 8E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8S,9aR)-8- 0,‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7’- | CI‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- Q 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N NS‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 Rh H 0‏ ‎dioxide = 0‏ أو زلف ‎<R3‏ معت ‎S7‏ 088 511 1412:)-6- كلورو -77-((رقق ‎-8-(aS9‏ فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1< 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14]
+16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏تترين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 18 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((88,9aS)-8- fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ =6-('R12 S11 JES ‏قمعت 37ت‎ <R3 ‏زلف‎ ‏بيرازين -2- يل)‎ [a=2 1] ‏فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8-9 = ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ N12 Cll ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏تترين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 18 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)- 8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- N 7 spiro[naphthalene-1,22’- N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, | F 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide | © ‏أو‎ 0 ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ =6-('R12 S11 JES ‏قمعت 37ت‎ <R3 ‏زلف‎ N NSEC ‏فور أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1» 22 بيرازين -2- يل)‎ -8-9 5 HO - ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ N12 C11 ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ 0 © 1 . ‏او‎ ‎]14 1[ ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا‎ dB] ‏سبيرو‎ -1115 2 ‏ل‎ N 7 +16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ © ‏دايوكسي‎ 13 13 of ‏تترين]-15”-‎ ]24 as | F } (18,3’R,6'R,7'S,8°E, 11’8,12'R)-6-chloro-7"-(((8R 9a8)-8- | ‏رج‎ 7 fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 Os lL spiro[naphthalene-1,22"- N _§=0 1 ‏سح‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, \ N 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ب‎ 0 N o -0 dioxide } or N 3 : 1 A 783.9 ‏ما* 10 3 أو‎ 284 88(((-7- ‏كلورو‎ -6-)1812 “S11 CES ST ‏قاكث متك‎ «Sl) CO . 1 N ‏بيرازين -2- يل)‎ [a2 1] ‏فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ ~8—(aR9 F* } N > - ‏داي ميثيل -3: 4- داي هيدرو‎ 12 C11 ‏ميثيل)-7- ميثيكسي‎ | 7 NH [14 <1] 1 [13] ‏أوكسا‎ ]20[-722 1- ol] ‏سبيرو‎ —HIS H2 0 F «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 . NR ‏تترلين]-15”- أون 13 13- دايوكسي‎ [24 8 3 H 0 (18,3’R,6’'R,7°S 8E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8S,9aR)-8- 0 fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- ‏أو‎ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- ‎spiro[naphthalene-1,22’- N »-
[20]oxa[13]thial1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~0~19, | ‏حي‎ ANS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide | ‏إن‎ ‏أو‎ ‎7 > 7 7 7 7 7 0 ‏كلورو -77-((رقق‎ -6-):1412 511 088 S7 ‏معت‎ <R3 ‏زلف‎ N 5° . 1 ‏فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 3-2] بيرازين -2- يل)‎ -8-)9 A H 0 - ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ N12 Cll ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ 0 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏دايوكسيد‎ C13 13 of ‏تتررلين]-15-‎ ]24 8 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((88,9aS)-8- fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) -3- ‏ميوؤكسي -11"» 12" داي ميثيل -77-((4-((53)- تترا هيدرو‎ -71115 112- ‏ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ (dab -1-) Jabs : . 0 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ ]20[-722 I= ‏سبيرو [ناقثالين‎ CL ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏حلا ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ ‏سس 5- أون 613 13- ديوكنسيد‎ NS (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 Oy 117,12 -dimethyl-7’-((4-((38)-tetrahydro-3-furanyl)-1- | Cl 0 piperazinyDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15H- ° 9 spiro[naphthalene-1,22’- N -0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS N N° 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H © 5 HO dioxide 0 0 781.3 ‏أو أو‎ 10 0 285 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) O— -3- ‏تترا هيدرو‎ —(R3)-4))=7- ‏داي ميثيل‎ "12 Cl1- Se ‏سك‎ ‎. ‏ل‎ N -71115 112- ‏بيبرازيئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1-) Jabs N ‏سبيرو [ناقثالين -1» 200-22[ أوكسا [13] فيا [1» 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ 0 NH ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] a (-Manchester Organics Ltd) ‏أون 413 13 ديبوبسسيد‎ -5 0 0 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N NS 11°,12’-dimethyl-7°-((4-((3R)-tetrahydro-3-furanyl)- 1- & H 0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) -3- ‏داي ميثيل -77-((4-((53)- تترا هيدرو‎ 12 C11 Sse -71115 112- ‏ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ (dba -1-) Jabs : . O— ‏أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي 5 تترا سيكلو‎ [201-722 d= ‏سبيرى [ناقثالين‎ A ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏حلا ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ sg -13 413 ‏نأ 5لا أون‎ NS (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-methoxy- 0 Ox 117,12’-dimethyl-7"-((4-((3S)-tetrahydro-3-furanyl)- 1- Cl 0 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ 0 1 spiro[naphthalene-1,22’- N 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS N N° 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 HO 3 H © dioxide 0 © 781.3 ‏أو أو‎ 10 0 286 —7- ‏كلورو‎ -6-)812 811 88 <S7 ‏86ت‎ <R3 (Sl) 0 -3- ‏حلا ميوؤكسي -11" 712 داي ميثيل -77”-((4-((3)- تترا هيدرو‎
N
THIS (H2- ‏فيورائيل )-1- بيبرازيئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ LUN | _ ‏أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي 5 تترا سيكلو‎ [201-722 d= ‏سبيرى [ناقثالين‎ 0 NH ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] a (-Manchester Organics Ltd) ‏ا 5- أون 413 13 ديوسيد‎ 0 0 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 87 11°,12’-dimethyl-7°-((4-((3R)-tetrahydro-3-furanyl)- 1- 5 HO piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0+ -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 2 ‏مينوكسي -1- (مينويكسي ميثيل) إينيل)-1-‎ DA) aie | ‏تر‎ ‎112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏بيبرازينيل) ميشل)-11. 712 داي ميقل‎ A 0 0
N 5 ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -5 0 3 \ OR ° [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ ~ 3 a) 8140| ‏د‎ ogy ds 13 13 of ‏(جأتتري0]-15”-‎ 7 10 0 287 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- ‏ص‎ ‎{(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- 0 0 piperazinyl)methyl)-11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro- N N ASF 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 4 H 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, > 0 0 ‏_نأ‎ N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ~ dioxide (FCH)
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) ‏بيرازين‎ [a2 ‏داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1ء‎ -8 8-(aRY))) ‏داي ميئل -3. 4- داي‎ -”12 CLI ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -2-
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ ‎8] ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا‎ bu ‏داي آنا‎ [14 10 ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏18ء 24[ تترلين]-15”- أون‎ -6 F F N (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-8,8- 0 difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- Cl 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 Os lL spiro[naphthalene-1,22’- N 0 1 ‏حر‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏ا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 $ H 0 N o 0 dioxide 0 ‏“مجلا‎ N ‏ب‎ ‎801.9 ‏أو أو‎ 10 “No 288 -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) NY ‏داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 272[ بيرازين‎ -8 8-(aS9))) | © A N | N ™ 3 ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11". 12”- داي ميثيل -3. 4- داي‎ -2- al 0 F NH
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ F 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 N 0 ‏مج‎ ‏دايوكعيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 6 yw 5 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7°-(((9aS)-8,8- s 0 difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏بيرازين‎ [a2 1] ‏داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8 8-(aRY))) ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11. 12 داي ميثيل 3 4- داي‎ -2-
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ ‎8] HS [24 ‏دلي آنا هرا ستكلى [3-14.7.2.0 6-.0-ول‎ [14 0". ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏18ء 24] تترلين]-15”- أون‎ -6 F F * N (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-8,8- 0, difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 0 Ox 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- o 0 spiro[naphthalene-1,22’- N 0 Gl 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏ا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 3 HO 9 0 dioxide 0 N NS . . 8 0 801.9 ‏أو أو‎ 10 5 0 H 289 -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) NY ‏بيرازين‎ fam2 +1] ‏داي ظورى أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8 8-(as9))) | F ‏لا‎ N ™N
F
‏داي ميثيل 3 4- داي‎ 12 CTI ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -2- a 0 F NH
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ F 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 N 0 420 ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏18ء 24[ تترلين]-15”- أون‎ -6 yw ° (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12’R)-6-chloro-7°-(((9aS)-8,8- 5 0 difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Oy -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 2 -1- ‏داي ميثيل -7”-((3- ميثيل -2- أوكسيو‎ -”12 C11 ‏ميثوكسي‎ 0 0 ‏أوكسا -3 8- داي آزا سبيرى [4.5] ديك-8- يل) ميثيل)-3. 4- داي‎ Jo ًّ 9 ° — ‏اح‎ ‎1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ]20[-722 (l= otal] ‏سبيرى‎ -”1115 H2- ‏جل تت هيدرو‎ o
N & 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 ً 0 7959 | ‏دايوكسيد‎ 13 13 of ‏تتراين]-15"-‎ ]24 18 16| 7 10 0 290 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 117,12’-dimethyl-7’-((3-methyl-2-oxo-1-oxa-3,8- 0 0 ‏لا‎ 0 diazaspiro[4.5]dec-8-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N N SF —N spiro[naphthalene-1,22’- R H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 N H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (J&W PharmLab})
ل ‎Sl) Ox‏ قغزاء ‎JES 57 JRE‏ 511 1812)-6- كلورو -77- ‎١ & Z‏ ميثوكسي ‎C11‏ 712 داي ميثيل -77-((7- ميثيل -6- أوكسيو -5- 0 = أوكسا -2 7- داي آزا سبيرو ]3.4[ أوكت-2- يل) ميثيل)-3. 4- داي ‎H2- pun | © Se rue‏ 1115 - سبيرى ‎Sl‏ -1» 20122[ أركسا ‎J] E113]‏ ‎H‏ 9 ما 5 14[ داي آنا هرا سيكلو ]3-14.7.2.0 190.76( 24-] ‎BEL:‏ ]8 = ‎CI 10 291‏ | 16( 18 24[ تتراين]-15”- ‎of‏ 13 13- ديوكعيد | 767.8 ‎(18,3’R,6'R,7°S 8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 \‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-((7-methyl-6-oxo-5-oxa-2,7- N 5=0 N‏ = 3 م ‎diazaspiro[3.4]oct-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‏0 8 تم ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 0 N H‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide (FCH)‏ ‎«R6 «R3 (Sl)‏ تع قط 811 1612)-6- كلورو -7-(ز(فككة)- 8 - داي 58 أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ‎[m2 oI]‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» ‎NY‏ 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14] داي آزا ‎F N |‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18< 24[ 0 © أ|تحرين]15- أون 3 13- «يوسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-({{(9aR)-8,8- 0 Ox |‏ ‎difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 0 0‏ ‎7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N §=0 Cl‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- NW 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, $ HO 0 N §=0‏ ‎PY‏ م 1 0 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎H 292‏ 0 10 و و 301.9 لا ‎—6—(R12 811 88 <R7 «R6 «R3 (Sl)‏ كلورو ‎—(aS9)))="7-‏ ‎F ANS N >‏ 8 8- داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ‎oI]‏ 3-2] بيرازين -2- يل) 3 ‎F $ NH‏ 0 ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12- ‎Sie (gh‏ 3 4- داي هيدرو ‎CH=‏ ‏0 0 : . ‎E‏ 5- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا م0 0 ‎N‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18< 24[ ظ 7 ‎or N‏ \ تترين]-15- أون 3 13- د«يويسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(((9aS)-8,8- 3 0‏ ‎difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)-‏ ‎7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ زلف قت معت تبعت 088 ‎—6-('R12 S11‏ كلورو -7”-(ززقعل ‎-8-(aRY‏ فلورو أوكتاهيدرو -112 بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ‎NY‏ ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - ‎—"H1S5 (H2 0 |‏ سبيرى [ناقثالين -1ء 20-722[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14[ ‎F 0‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎a8 | Cl‏ 24] تترين]-15”- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)- 0‏ ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- N 0‏ خط م ‎7’-methoxy-117,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- $ H‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0‏ و 13,13 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one‏ ‎dioxide Oy |‏ ‎NY ©,‏ ‎N | i‏ = 3 ‎F 0 0‏ زلف قت معت تبعت 088 ‎—6-('R12 S11‏ كلورو -7”-(ززقعل ‎(FH =‏ . ‎CI Owe‏ | 659)-8- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 3-2] بيرازين -2- يل) ‎H‏ 3 293 0 هج 10 0 ميثيل)-77- ميثوكسي -11اء 712 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو - | 783.9 ‎—"H15 2 N N°‏ سبيرو ‎I= oil]‏ 201-722[ أوكسا ]13[ قيا ]1 14[ ‎H 0 NY‏ 8 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎C8 0 8 NH‏ 24[ تترين]-15”- أون 13 13 دايوكسي ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"-(((8R,9aS)- 3 3‏ ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- N 7‏ ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- - N |‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- F 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, LF‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 cl‏ ‎dioxide 0‏ ‎N N §70‏ و 1 ‎H O‏ 3 ناف قات ‎RE‏ عت 88ت ‎~6-('R12 S11‏ كلورو -77-(((88» ‎~8-(aRO 0‏ ور أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 32[ بيرانين -2- يل) 3 ميثيل)-7”- ميثوكسي -11» 712 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+
لا 8 24] تترلين]-15”- أون 13 213 دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8S,9aR)- Ee A N |‏ ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 0‏ ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- cl NF‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N _§=0‏ لا \ ‎dioxide‏ ‏0 و ‎S81)‏ قعت معت عت ‎—6-('R12 S11 JE8‏ كلورو -77- ‎«S8)))‏ 259)-8- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 3-2] بيرازين = 2- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11 712 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ — سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 6- 18ء 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13- دايوكيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((85,9a8S)-8-‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°-‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ميثوكسي -11"ء 12”- داي ميثيل -77-(((859)-8-(3-(فينيل سلفونيل) بروبائويل ) أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, ‎THIS‏ سييرو [نافثالين -1ء 722- ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا ‎Sw iw‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب 18,3) ‎methoxy-11",12’-dimethyl-7"-(((9aS)-8-(3- o NY‏ ‎(phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2- sin‏ ‎a]pyrazin-2-yl)methyl)-3.4-dihydro-2H,15°H- 0 0 OMe Ox om‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 9 =‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclof 14.7.2.0~3,6~.0~19, | 1 To a‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 \ Ory ® 0‏ ‎N‏ مهما ‎dioxide‏ ‎HO 294‏ 2 10 أو أو 962.2 0 ‎«S1) 0, YY‏ قات كعات 87ت ‎ES‏ 811 812)-6- كلورو -7- لحب ال خصدة ‎A 0 OMe‏ -11ء 12”- ‎(gh‏ ميثيل -77-(((6169)-8-(3- (قيذ فو ‎marvin sein sn NF ae | ogo,‏ محص ‎a J‏ برويائويل ) أوكتاهيدرو -112- بيرانينو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) ‎(Jie Oy ut ©‏ 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو ‎(mo‏ 22- ما ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]61 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب 18,3) ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-(((9aR)-8-(3-‏ ‎(phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2-‏ ‎a]pyrazin-2-yl)methyl)-3.4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ميثوكسي -11"ء 12”- داي ميثيل -77-(((859)-8-(3-(فينيل سلفونيل) بروبائويل ) أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 3-2] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, ‎THIS‏ سييرو [نافثالين -1ء 722- ‎NY‏ 0 ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا ‎Sw iw‏ ]3~14.7.2.0 2 2 ‎o‏ م بج 19~0.~6 24-] ‎GSLs‏ ]8 16 18( 24] تراين]-15"- أون 3ت > 0 ‎OMe‏ 7 9 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-‏ ‎a‏ ب 1 ‎methoxy-11",12’-dimethyl-7"-(((9aS)-8-(3- N‏ ‎(phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2- Ory ° 0‏ ‎a]pyrazin-2-yl)methyl)-3.4-dihydro-2H,15°H- To N NE‏ ‎HO 295‏ 5 10 أو ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ 962.2 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ° PNY 0‏ الا# ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 sip‏ .© مه ‎dioxide 0 8 one‏ ‎N NH‏ 8 1 ‎J‏ ‎JY‏ 1 ’ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) Oot‏ كلورو -77- ‎H‏ 8 ِ ميثوكسي -11. 12”- داي ميثيل -7”-(((9ع21)-8-(3- (فيئيل سلفونيل) ‎dus‏ ) أوكتاهيدرو -112- بيرازينو [1» 2-] بيرازين -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, ‎THIS‏ سييرو [نافثالين -1ء 722- ]20[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آنا ‎Sw iw‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏
)18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-(((9aR)-8-(3- (phenylsulfonyl)propanoyl)octahydro-2H-pyrazino[ 1,2- a]pyrazin-2-yl)methyl)-3.4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
S11 CE8 ‏مات قث‎ ¢R3 S1)))=4)=4- ‏حمض (2- أسيتيل‎ Oy 0 ‏ميقل -13ء‎ gh 712 l= ‏كلورو -7”- ميوكسي‎ -6- 2 HO a ‏حر‎ ‎ِ : 5 10 ‏الات 3- دايوكسيدو 15 أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ Shas) 0 : : 0 ‏[نافثالين -1. 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]61 14] داي آزا تترا سيكلو‎ Ac NY ‏ل"‎ N NS ‏بنتاكونا ]8 16« 18 24[ تترلين]‎ [~24 19~0.~6 3~14.7.2.0] (on ‏ساني في‎ 3 no ‏بنتاكوزا ]8 16« 18ء تتراين]-‎ ]-24 190.6 3~14.7.2. 0 0 873.2 ] ] OMe ‏الموقع‎ 296 (2-acetyl-4-(4- ‏يل) ميثيل)-1- بيبرازينيل) فينيل) بورونيك‎ -7 cl 7 Cw (((18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12 R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 ّ 0 117,12’-dimethyl-13°,13’-dioxido-15’-0x0-3,4-dihydro- N _g=0 ‏بورونات‎ B 2H-spiro[naphthalene-1,22’- X N ° 1 og
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 NN 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- o L_NH piperazinyl)phenyl)boronic acid
Oy 0 ‏سب‎ ‎-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 1 ‏داي ميقل إيل)-1-‎ -1 elm ‏ميتوؤكسي -7”-((4-(2- ميوكسي‎ 0 o
N 57 2 ‏داي هيدرو‎ -4 Bm ‏بيبرازينيل) ميثيل)-011» 12 داي ميقيل‎ Re \ ‏"م‎ iy ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ -5 OMe (UN > ‏وا‎ ‎]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ OMe ‏ا©)|أتترين]-15- أون 13 13- د«يبويكيد|7972‎ 27 10 297 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 M 60 {(4-(2-methoxy-1,1-dimethylethyl)-1-piperazinyl)methyl)- N s=0 N 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N 5 1,22°- $
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H (Enamine} -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏بيرازين‎ [a2 1] ‏داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8 8-(aRY))) ‏داي ميئل -3. 4- داي‎ -”12 CLI ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -2-
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ ‎8] ‏داي آنا قرا سيكلو ]3~14.7.2.0( 19~0.~6< 24-] بنتاكونا‎ [14 10 ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏18ء 24[ تترلين]-15”- أون‎ -6 F F N (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-8,8- OR difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- Cl 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0 Os lL spiro[naphthalene-1,22’- N 0 1 FF
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏ا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 H 0 N o -0 dioxide 0 ‏“نجلا‎ ‎8019 ‏أو أو‎ 10 Ng 298 -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) ‏لا‎ ‏بيرازين‎ [a=2 1] ‏داي فلورى أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ -8 8-(aS9))) | F AN N >>
F
‏داي‎ -4 3m ‏داي ميقيل‎ 12 TI ‏يل) ميقيل)-7”- ميثوكسي‎ -2- OR F NH . . Cl
A] ‏-1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ oa] ‏سبيرو‎ —H1S H2- ‏هيدرو‎ F 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 N 0 ‏م‎ ‏دايوكعيد‎ 13 C13 ‏جل 6 18 24] تترلين]-15”- أون‎ 5 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aS)-8,8- ‏و‎ 0 difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -:7- ‏قت 811 812)-6- كلورو‎ ’R7 ‏قات‎ <R3 Sl) NN Ox b ‏اي‎ ‏رك (((559)-8؛ 8- داي 5558 أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1 3-2] بيرازين‎ 1 7 ‏داي ميئل -3. 4- داي‎ -”12 CLI ‏يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -2- F “OMe 0 . 0 +1[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ -”1115 (H2- ‏هيدرو‎ | Cl 7 “Or 9 H 801.9 | 8] ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا‎ im ‏مما“ 10 0 14[ داي أنا‎ 299 ‏دايوكيد‎ -13 C13 ‏18ء 24] تترلين]-15”- أون‎ -6 N N° (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aS)-8,8- 9 H 0 N ™ difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 0 F NH 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏أو‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- F
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ae F N dioxide
F OMe ‏او‎ ‎cl = -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) . | 0 ‏داي فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 3-2] بيرازين‎ -8 8—(aR9))) N g=0 ‏داي‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ 12 O11 ‏يل) ميقيل)-7”- ميثوكسي‎ -2- \ NS
A] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا‎ — HIS H2- ‏هيدرو‎ 7. 0 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا‎ [14 ‏دايوكيد‎ -13 C13 ‏18ء 24] تترلين]-15”- أون‎ -6 (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((9aR)-8,8- difluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Oy 0 2 1 -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) 0 7 ‏ميث‎ = 4 3 4 N =0
CH= aS ‏يثيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-7-‎ aa 2 -2( NS . . . HO ~N 0 H 0 - ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112 71115- سبيرو [نافثالين‎ (gh -2 ‏ما - نأ‎ 7 . N 3~14.7.2.0] ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [201-722 1 OMe
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 al ZZ H 755.2 10 N 300 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 ((4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- N _g=0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N o N 122 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (Acros Organics)
Ox 5 = l Ia -1- ‏بيوتيل‎ —4))="7-('R12 S11 JES ‏معت 87ت‎ <R3 Sl) 0 Lo - ‏ناي ميل‎ 12 CI ‏مينوكسي‎ TS (ie (ii | NINN ‏جلا د‎ 7 o ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ — HIS (H2- ‏داي هيدرو‎ - 3 LUN 9 [24 ‏يا ]1+ 14[ داي آنا هنا سكلى [3-147.2.0 6ض-ولن‎ [13] 0 H 767.3 | ‏دايوكسيد‎ 13 C13 ‏بنتاكوزا ]8 16« 18< 24[ تترلين]-15”- أون‎ cl 10 N 301 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-7"-((4-butyl- 1- 0 piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-11°,12°- N ‏تخي‎ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- A H 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Ox ‏م‎ ‎-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) 1 2 ‏ميثوكسي -77-((4-(3- ميثوكسي بروبيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-11‎ o - ‏سبيرى [ناقثالين‎ HIS »112- ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ = 12 oN OE 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 N s 0
OMe
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 cl = 783.2 10 H 302 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 N methoxy-7’-((4-(3-methoxypropyl)-1-piperazinyl)methyl)- N $70 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- h N o 1,227 Sg
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏نا‎ ‎dioxide 0 -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) a
Oy
S12 Chm ‏ميثوكسي‎ T= (de (ih ‏إيثوكسي إيثيل)-1-‎ -2( LUN Jeo d= ‏[ناقثالين‎ guna HIS H2- ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ oe al . | Cl 9 733.3 | 3-14.7.2.0[ ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا ترا سيكلو‎ [200-722 10 N so | 30 . 0 ‏لم‎ ‎13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18( 24] تترلين]-15”- أون‎ N 0 R ° H O v (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 3 H 0 {(4-(2-ethoxyethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-7 ‏-ي«مطاعدد-”‎ 0
117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- H 1,22°- N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) Os lL 0 “1=( ‏-1-(مينوكسي ميثيل)‎ Sie -2(-4((-7- ‏ميثوكسي‎ | MeO. ! (H2- ‏بيبرازينيل) ميفيل)-11”» 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ A | °°, ‏د‎ 1 5 N NS ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا ]€1 14[ داي آزا‎ -5 » \ or 0 ome L_N Ng A [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ OMe 8132| ‏وكسيد‎ -13 13 of ‏(جأتتري0ن]-15-‎ NF 10 304 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- MeO” 0 Me {(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- 0 0 N piperazinyl)methyl)-11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro- N N SF 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 8 H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ~ 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide (FCH) -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)
Oy ‏بيريميدينيل)-1-‎ -5(-4((-7- de ‏داي‎ 12 O11 aS ‏أ الم‎ “Leo, ‏سبيرى [ناقثالين -1ء‎ —HIS H2- ‏بيبرازينيل) ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ | N ‏ل سيك‎ : : 0 ‏ترا سيكلو [3-14.7.2.0ق‎ i ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي‎ [201-22 LUN N Ao 1
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 OMe $ HO 789.9 cl z= 10 0 305 )18,3 ‏دايوكسيد -” 6-01010-7-(1178,1271ر:8.,8 7ب 6ب‎ -3 ‏-1-(1نبسالتساميع -5)-4) )-” 1-7 جطاعستك-” 7-11:,12<مط11061‎ 0 N— ‏ير‎ ‎piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N _§=0 ٠١ N NH spiro[naphthalene-1,22’- N ° N 7 \ /
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, < 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 0 (AstaTech) dioxide -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) oy >
CII ‏ب | (2 2- داي ظورى إينيل)-1- بيبازينيل) ميفيل)-7”- مينوكسي‎ ©. - ‏سبيرى [ناقثالين‎ HLS 112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏ا 1 2- داي ميثيل‎ ° 3714.72.01 ‏أركسا ]13[ 18 ]11 14[ داي 5 15 سيكلو‎ 20122 1 OMe OE . 9 HO
C13 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ al = * ‏يما‎ ‎775.8 10 306 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 ((4-(2,2-difluoroethyl)-1-piperazinyl)methyl)- 7’-methoxy- N _g=0 N F 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N 7 wr ‏نم‎ ١ ‏لل‎ F
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine) dioxide ‏1812:)-7”-((4-تيرت- بيوتيل‎ “S11 CES “RT JRE <R3 S81) 0 ‏داي‎ "12 CTI ‏رف > بد -1- بيبرازينيل) ميقيل)-6- كلورو -7- ميتوكسي‎ -*22 d= otal] ‏داي هيدرو -112» 71115- سبيرو‎ -4 .3- Jie ‏ان‎ ‎: : 0 3-14.7.2.0[ SS ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آنا تترا‎ [20] 20 5 06 N NS
C13 ‏أون‎ ~15-lodm [26 18 16 <8] ‏مول 24[ بشاكونا‎ : No 7678 | 13 ‏بنتاكوزا [8. 16 18 24] تتراين] 5- أون‎ ]-24 19-06 | © = 10 Ng 307 (1S,3’R,6'R,7’R EE, 11°S,12°R)-T"-((4-tert- ‏دايوكسيد‎ -3 0 butyl-1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-11",12°- N _§=0 /\ dimethyl-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N d H N N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, S$ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 ‏و‎ ‎dioxide ‎-2( ‏بيس‎ (-4((-”7-)1812 311 CES ©S7 ‏قاكت مات‎ Sl) Ox lS ‏ميثوكسي إيثيل) أمينو)-1- بيبريدينيل) ميثيل)-6- كلورو 7= ميثوكسي‎ di 7 ‏سبيرو‎ THIS »112- ‏الكت -11ا» 12" داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ 0 ‏أوكسا [13] يا [1» 14] دلي آنا تتلا سيكلو‎ [201-722 1- pli J ‏ب‎ Owe 8 H ‏بنشاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-‎ [+24 19-0.~6 3~14.7.2.0] | MeO OMe Ng 8421 a gy -’13 13 ‏أون‎ C15 cl = 10 308 (1S,3'R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12'R)-7"((4-(bis(2- 0 MeO. ~~ ~OMe methoxyethyl)amino)-1-piperidinyl)methyl)-6-chloro-7°- N 0 methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N° ° spiro[naphthalene-1,22’- 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 . dioxide (Enamine)
Ox 0 a -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) 0 ‏دايوكسولان -2- يل ميقيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-7”- ميتوكسي‎ -3 1) 9 Ys
N GF
‏سبيرو‎ THIS 112- ‏داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ 12 »11- ETN \ ‏جلا‎ 3 ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 LUN > ‏وا‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] on
Cl
F979 oo uy -’13 S13 ‏أون‎ -5 10 1 309 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-(1,3- 0 0 dioxolan-2-ylmethyl)-1-piperazinyl)methyl)- 7’-methoxy- N NS 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- RA H 0 1,22°- ~ 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide ‏رز‎ ‎-4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) ‏هيدروكسي -2- (هيدروكسي ميثيل) بروبيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-‎ -3( oy > 112- ‏ميثوكسي -11 12”- داي ميل -3؛ 4- داي هيدرو‎ -7 HO NY 10 0 3 5 ‏1م‎ ls _ ‏(باستخدا‎ PI
Bl ‏-1ء 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ oll] ‏سبيرو‎ -5 oN 1 0 [24 18 16 8[ ‏تتا سيكلو [3-14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا‎ oe ‏م الحلال‎ N 5°
Cl . 1 800.0 | oy uy a =13 13 ‏مائي تتري0ن]-15- أون‎ 93 HO 310
ER TR RE 11°Q 19° , 0 ‏ل‎ 0 (18,3’R,6'R,7°S 8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-(3- N 0 ‏للاوكسي‎ ‎hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl)-1- NS ‏تان في‎ ‏جبطاعت( لسعو ام‎ 1(-7 -methoxy-11°,12°-dimethyl-3,4- 3 HO . [7 N > dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 ) ‏الموقع‎ 0 _ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏ميئيل -3- أوكسيدائيل‎ BT dhe ‏داي‎ 12 CI S| Ox & ‏سبيرو‎ HIS Hm ‏ميقيل)-3 4- داي هيدرو‎ (Jub -1-) ‏بسكلا‎ ١ 7 ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ _ N 0
N =0 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] OEt ws 796.0 | 0 >», ‏ا©|15"- أون 3 13 دي‎ 2 10 “eg 311 (18,3’R,6'R,7°S 8 E, 11°S,12°R)-6-chloro-7 ‏جدمطاء-”‎ 0 11,12 ‏-1-(الإصقاع<1-3-0بط3-081)-4))-” 1-7 جطتعستل-‎ N g=0 / 102172 1( 17 ‏-211,1511-معل بجطتل-3,4- (انبطا‎ N 0 0 N NH spiro[naphthalene-1,22’- 3 \ /
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 AstaTech 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (AstaTech) dioxide -2( ‏بيس‎ (-4((-”7-)1812 311 CES ©S7 ‏قاكت مات‎ Sl) Oy, Et
FA . 0 ‏حر 4 ميثوكسي إيثيل) أمينو)-1- بيبريدينيل) ميثبل)-6- كلورو -7- إيثوكسي‎ ‏سبيرو‎ THIS »112- ‏-11ا» 12" داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ Meo o ‏[نافثالين -1» 2022[ أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ I ‏ب‎ N 5°
N \ 0 ‏بنتاكونا ]8 16( 18 24[ تتراين]-‎ ]-24 19-0.~6 3~14.7.2.0] | MeO OEt 5 0 A 856.2 a. Sd -13 3 ‏أن‎ -15| © 27 10 312 )18,3 ‏-2)هاط)-4))- 5-7 8,82,11:8,12 617ب‎ 0 —0 methoxyethyl)amino)-1-piperidinyl)methyl)-6-chloro-7°- N 0 ‏جما‎ ‎ethoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏ار‎ o N— spiro[naphthalene-1,22’- 9 H ‏مر‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 —0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 . ae (Enamine} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏داي ميثيل -77-((4-(3- أوكسيتائيل ميثيل)-‎ -”12 C11 ‏ميؤكسي‎ Oy, 0 , os NY 0 ‏سبيرى [نافثالين‎ HLS ‏حر ألا 2 1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112؛‎ 3~14.7.2.0] ‏-1ء 722-[20] أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ OMe 0 0 =0
C13 ‏اح | 19-06 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ = N NS 781.8 10 S HO 313 (18,3’R,6’R,7°S,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 methoxy-11,12’-dimethyl-7°-((4-(3-oxetanylmethyl)-1- N 50 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N > N >> spiro[naphthalene-1,22"- 9 Oo
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 _ NH 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) ‏ميئيل‎ -1(-5-084 RI)="T= die ‏داي‎ —'12 711 Shue ‏اا‎ ‎= WN 8: NF -4 ‏باي سيكلو ]2.2.1 هبت-2- يل) ميثيل)-3.‎ Bl ‏إيثيل)-2. 5- داي‎ ) N WH ¢l
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏داي هيدرو‎ H N 0 0 ِ N Lg! ‏جل 0 ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ o 1 Cl J 765.8 | ‏دايوكيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 (16 8] 10 0 314 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 117,12’-dimethyl-7’-(((1R,4R)-5-(1 -methylethyl)-2,5- N N 87° H diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yDmethyl)-3,4-dihydro- A H 0 NM 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- S 0 Z~N H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 x ‏ميثيل‎ -1(-5-)54 »51(((-”77- dae ‏ميوكسي -11» 712 داي‎ NA . , H 1 -4 ‏باي سيكلو ]2.2.1 هبت-2- يل) ميثيل)-3.‎ Bl ‏إيثيل)-2. 5- داي‎ PY 9 0 ]13[ ‏داي هيدرو -112,» 1115”- سبيرى [نافثالين -1» 201-722] أوكسا‎ N N N 50 ‏لا‎ ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 190.6( 24-] بنتاكوزا‎ H OMe RB HO . = 0 7658 | a Sys —13 913 ‏زى من قل 24[ تحراين]-15”- أون‎ | © 10 315 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 11,12” ‏-2,5-(الإطتعا 1-01 )-5-(15,45)))- 1-7 جطتاعستل-‎ N _§=0 H diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yDmethyl)-3,4-dihydro- \ N 5 WN 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- 9 0 ‏ص‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H H dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 > -4 2 d= ‏ميوؤكسي -11" 12" داي ميثيل -77-((4-((5- ميثيل‎ OMe - = ‏داي هيدرو‎ -4 3d (di ‏يل) مييد)-1-‎ -3- dt LS] Nee 99 {Io as , - 0 0 [14 1] $113] ‏-1ء 201-722 أوكسا‎ a] ‏سبيرى‎ —HIS H2- | o-N KN N 870 16 8] ‏داي آزا تترا سيكلى ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكوزا‎ oR 1 No 1 Cl = 807.9 ‏ديوكسيد‎ 13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 8 10 0 316 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 0 0 11°,12’-dimethyl-7°-((4-((5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- NY A yDmethyD)-1-piperazinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15°H- $ H © ‏لاط‎ N= spiro[naphthalene-1,22’- 0 _ N As 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 -4 2 ‏ميقيل -1ء‎ -3((-4((-77- dle ‏داي‎ "12 .11- Sie ‏عار‎ ‎0 = ‏أوكسا دايازول -5- يل) ميقيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيد‎ 0 ‏أود > 3 ( = ( 7 ِ ( # ( ٍ اي هيدرو‎ MTN o [14 <1] 1 [13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 722-]20[ أوكسا‎ —"H15 H2- » LUN N 5° - 1 +16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ on 5 HO . cl a) 807.9 ‏دايوكسيد‎ -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ [24 8 10 317 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 0 -0 11°,12’-dimethyl-7°-((4-((3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- Ng HN N - yDmethyD)-1-piperazinyDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- & H 1 \ N spiro[naphthalene-1,22’- 0 ‏_نا‎ N Ay
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 (Enamine) dioxide
Ox
OMe - ‏كلورو‎ —6=('R12 S11 JE8 ‏37ت‎ JR6 <R3 S1)))-4)-3 0 = -715- ‏دايوكسيدو‎ -”13 C13 Jie ‏ميثوكسى -11"ء 12- داي‎ -77 | 2 0 ‏و‎ ١ ِ 5 IN oN N > ‏ا‎ Lo [201-722 ‏با أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سييرو [نافثالين -1ء‎ N \ nN’ by ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ OMe - ‏ها‎ ‎8 7 0 = 260.8 | ‏بنتاكونا ]8 16 18( 24[ تترلين]-7”- &( ميقيل)-1- بيبراتينيك)‎ [24 | © 10 318 3-(4-(USIRERTS SEIS IZR)6 ‏برويان نيتريل‎ 0 1 chloro-7’-methoxy-11",12°-dimethyl-13”,13 -dioxido-15- N N° 0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22°- 8 H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7’-yl)methyl)-1- N piperazinyl)propanenitrile _# N ’
0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) = OMe ‏أوكسيتائيل‎ -3- dite -3(-4((-77- ‏داي ميقيل‎ 12 C11 ‏ميثوكسي‎ o ¢l 7 ‏سبيرو‎ THIS (H2- ‏ا بكلا )-1- بيبرازينيل) ميشيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 0 0 i ‏عو‎ ‏-1ء 20122[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي أرا ترا سيكلو‎ tt] LUN \ ‏جلا‎ 0 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] «OMe > ‏وا‎ ‏أن 3ك 13- ديببعسيد|7820‎ 15| 7 10 319 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 0 11,12 ‏-1-(الإصقاع<1-3-0بط3-081)-4))-” 1-7 جطتعستل-‎ N g=0 piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏م‎ 5 N spiro[naphthalene-1,22’- 9 8 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 “7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N H dioxide (AstaTech) -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) -6 ‏إيثيل)-2.‎ dis -1(-6((-”7- ‏ميثوؤكسي -11". 12 داي ميفيل‎ Os OMe 112- ‏هبت-2- يل) ميفيل)-3, 4- داي هيدرو‎ [3.3] mu ‏ا ل داي آنا‎ 7 ‏داي آزا‎ ]14 ¢1] W [13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏سبيرى‎ -5 0, 0
N =0 [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ OMe 61 765.9 WS ds -13 13 ‏|ا©)أتترين]-15- أون‎ = 10 oy 0 320 ‏ي«مطاعدم-” 7-مدماا-6-(11:5,12:1ر 8ب71ب61ب18,3)‎ 0 11°,12’-dimethyl-7°-((6-(1-methylethyl)-2,6- N 0 diazaspiro[3.3]hept-2-yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 2 H NON spiro[naphthalene-1,22’- 9 H ©
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 (ChemBridge) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 5 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏ميثوكسي 11 12 داي ميثيل -7*-((4-(1» 2 4- أوكسا دايازول‎ Ox oe “HIS (H2- ‏يل ميقيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -3- o STONY dl 2 ‏أوكسا [13] فيا ]1 14] دي آنا ترا سيكلو‎ 201-22 »1- gs] | ‏الأ لان‎ 0 5 ‏اك‎ OMe N _s§=0 ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 7 N ®
Cl 9 ‏ها > 10 5 أون 213 13- ديب > بد|7932‎ 321 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ 0 0 117,12’-dimethyl-7’-((4-(1,2 4-oxadiazol-3-ylmethyl)-1- N N SF HN > N =\ piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 3 H 0 _ As 0 spiro[naphthalene-1,22’- = 0 N ‏أي‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (Enamine) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) ‏داي ميقيل -1 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-1- بيبرازينيل)‎ -5 d)) ON ome - ‏داي ميثيل -3 4- دا‎ -712 C11 ‏ثيل)-7”- ميث‎ 2 ‏داي ميثيل داي هيدرو‎ (Sse ‏ميثيل)‎ NNN 1 [14 <1] 1 [13] ‏أوكسا‎ ]20[-722 1- ol] ‏سبيرو‎ —HIS H2 $8 LUN 0 °
N ‏و‎ ‎16 8] ‏جلا \ 0 داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا‎ 5 . cl 9 8203| ‏تتررلين]-15”- أون 13ت 13- ديوكسيد‎ ]24 8 10 0 322 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7°-((4-((4,5- N 9 0 dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-1-piperazinyl)methyl)- NS HN N 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- $ HO > 1 \ spiro[naphthalene-1,22’- 0 Ng N Ag
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (Enamine) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
Ox “OMe -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) di 2 ‏ميقيل إيثيل)-3-‎ -1(-4((-77- die ‏ميوؤكسي -11 12" داي‎ 0 0 ‏سبيرو‎ THIS 112- ‏ل أوكسيو -1- بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ " AN Orne 8: . 3 HO ‏تترا سيكلو‎ BE ‏داي‎ [14 61] Wa [13] ‏با [نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا‎ N 5 0 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] “OMe 7673 a ww -13 ‏أون 3ك‎ 150 7 10 7 323 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 117,12’-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-3-oxo-1- N 0 0 N piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- NR spiro[naphthalene-1,22’- 3 H ©
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide (Enamine}
Ox
OMe -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0) Zz ‏ميثوكسي -77-(((183 55)-4-(2- ميثوكسي إيثيل)-3» 5- داي ميثيل‎ 0 0 1 : z N JSF - ‏داي هيدرو‎ -4 Bm ‏داي ميثيل‎ 12 Cl (Gio ‏بيبرازينيل)‎ -1- MeO A \ ‏جلا‎ ًُ [14 1[ 1 ]13[ ‏أروكسا‎ ]201-722 «d= cull] ‏سبيرو‎ - 1115 2 Lon > ‏وا‎ ‎+16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ِ OMe 0 7973 | anu i -13 C13 of ‏تترلين]-15-‎ [24 8| © 2 10 Me 324 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 (((3R,58)-4-(2-methoxyethyl)-3,5-dimethyl-1- N _§=0 piperazinyl)methyl)-11°,12°-dimethyl-3,4-dihydro- A N o 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- = 0 ‘1s, , N ٠ ‏لأ‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ —6-('R12 S11 088 ‏زلف قت معت تبعت‎ ‏بيرازين -2- يل)‎ [a2 »1[ ‏فلورو أوكتاهيدرو -112 بيريدو‎ -8-(aRY - ‏ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏دايوكسيد‎ C13 13 of ‏تتررلين]-15-‎ ]24 8 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)- 8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- spiro[naphthalene-1,22’- N 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 5 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 WO dioxide | ‏بن‎ A ‏أو‎ ‎0 ‏كلورو -7”-(ززقعل‎ —6-('R12 "511 088 ‏معت تبعت‎ <R3 S81} N _g=0 ‏بيرازين -2- يل)‎ [12 cl] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ p06 -8-9 \ NS - ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏وا > ميثيل)-7”- ميثوؤكسي -11'» 12 داي ميثيل‎ ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 ‏أو‎ ‎16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3-14.7.2.0 119-06 24[ بنتاكونا‎ © ‏لب جم |18 24 تتزين]-15- أون 3 13- «ديوكسيد‎ ١ (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"-(((8R,9aS)- 0 8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- Cl 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- Oy 0 0 spiro[naphthalene-1,22’- N -0 1 _2
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ‏ا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 9 H O N a -0 dioxide 0 Cr wd . 5 H © 783.9 ‏يما -* 10 أو أو‎ 325 (SB)))="7- ‏بست زاف قات مات 7ع قتت 7811 18012)-6- كلورو‎ ‏بيرازين -2- يل)‎ [a=2 1] ‏ماج 8-9- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ N N ™ - ‏ميثيل)-7”- مينوؤكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ LO $ NH . ; Cl [14 <1] ‏سبيرو إناقثالين -1ء 722-]20[ أوكسا [13] فيا‎ —"H1S H2 F «16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ N 0 ‏مح‎ ‏تتررين]-15- أون 13 13 دايوكسيد‎ ]24 8 yw 5 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8S,9aR)- = 0 8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- . 7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏أو‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, | 8 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 FY ‏ل‎ ‎dioxide NZ § Cl ‏او‎ ‎88(((-7- 5 -6-)812 S11 ‏قاك فتكت جعت قت‎ «S1) 0 0
N ‏2و‎ ‏بيرازين -2- يل)‎ [a2 »1[ ‏ذ جا 9)-8- قلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ - ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏داي ميقيل‎ "12 C11 ‏ميقيل)-7”- ميثوكسي‎ 9 0 ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-722 I= ol] ‏سبيرو‎ —HIS 2 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh ‏دايوكسيد‎ C13 13 of ‏تتررلين]-15-‎ ]24 8 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((85,9a8S)-8- fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°- methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
‎<R3 S81}‏ معت تبعت 088 511" ‎—6-('R12‏ كلورو -7”-(ززقعل 8-9- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 ‎[a=2‏ بيرازين -2- يل) ميثيل)-7”- ميثوكسي -11" 712 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 8 24] تتررلين]-15- ‎C13 13 of‏ دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8R,9aR)-‏ ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-‏ ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 7‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, F N |‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0‏ ‎dioxide cl‏ ‎o‏ أو ‎N §=0‏ زلف قت معت تبعت 088 ‎—6-('R12 S11‏ كلورو -7”-(ززقعل ‎“Nn‏ . ‎N'Y‏ \ 8-9- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1» 12[ بيرازين -2- يل) وها ا ميثيل)-7”- ميثوؤكسي -11'» 12 داي ميثيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو - أو 2 ‎—HIS‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh ©‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ ‎ANS‏ حم |18 24] تترين]-15- أون 13ت 13- ‎ee Gh‏ ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-7"-(((8R,9aS)- 0‏ +ج© ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- Cl‏ ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H- 0‏ 0 0 ; ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 0 ©‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, NS b‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 H 0 { 9 0‏ ‎dioxide 0 / N ey‏ ‎R H‏ 1 - 326 0 $ 10 أو أو 783.9 ‎(Sl) Ci‏ قت قات 7ت ‎JES‏ 811 71812)-6- كلورو -77-(((88» ‎—8-(aR9 | pw N 1 N >‏ 508 أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1 ‎ce [a2‏ -2- يل) ‎Cz $ NH‏ ميثيل)-7”- ميثوكسي ‎Cll‏ 12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو - ‎Cl‏ ; . ‎—"H1S H2 F‏ سبيرو إناقثالين -1ء 722-]20[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ م 0 ‎N‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎yw 5‏ 8. 24] تترين]-15"- أون 13ت 13 دايوكيد ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((8S,9aR)- 5 0‏ ‎8-fluorooctahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)- .‏ أو ‎7’-methoxy-117,12°-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15°H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- N 7‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 2 N‏ ل ع 13,13 ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one‏ ‎dioxide A‏ ‎Cl‏ 5 او ‎(Sl) 0 0‏ قت قات 7ت ‎JES‏ 811 71812)-6- كلورو -77-(((88» ‎N 8%‏ : 3 جا 9)-8- فلورو أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) 0 5 ميقيل)-7”- ميثوكسي ‎C11‏ 12 داي ميقيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو - ‎—HIS 2‏ سبيرو ‎I= ol]‏ 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16+ 8 24] تتررلين]-15- ‎C13 13 of‏ دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((85,9a8S)-8-‏ ‎fluorooctahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)methyl)-7°-‏ ‎methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎Ox‏ ‎<R3 Sl) OMe‏ قات تع ‎-6-('R12 811 “ES‏ كلورو -7- ‎cl 7‏ ‎b‏ { ميثوكسي -11. 712 ‎(gh‏ ميثيل -77-((4-(1- ميثيل إيثيل)-1 4- 0 ) محل ‎NN { N‏ دايازيبان -1- يل) ‎G(s‏ 4- داي هيدرو ‎THIS (H2=‏ سبيرو ‎NY‏ . + ‎HO‏ ب ‎A d‏ [نافثالين -1. 722-]20[ أوكسا ]13[ ‎Wa‏ ]61 14[ داي ‎BE‏ تترا سيكلو ‎~OMe 0‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]- 327 10 . 767.3 ‎—1s| Cl 2‏ أن 3 13- ‎ug‏ ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1,4-diazepan- 1- N 0 N‏ ‎yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, S$ N H‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0‏ ‎dioxide‏ ‎(Enamine}‏
0 <> ‏تكلا 0858 511" 1412:)-6- كلورو -7 -(((3عل‎ ’R6 <R3 S81} 06 = ‏داي مييل -4-(1- ميثيل إيقيل)-1- بيبرازينيل) ميقيل)-‎ -5 3-5 ِ ol
HY ‏دلي هيدرو‎ -4 Bm de ‏داي‎ 12 Ollm ‏ميتوكسي‎ -7 AA 3 ‏ا‎ 90 0 7 0 SF ‏م 5- سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا‎ 0١ ‏جلا‎ 1 ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ “OMe 0 7813 ay WS Ws 13 13 of ‏ا©)اأتترين]-15-‎ 7 10 328 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((3R,5S)- 0 "” 3,5-dimethyl-4-(1-methylethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-7°- N 0 methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N 0 ‘1, , N . an spiro[naphthalene-1,22’- $
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H 5 0 7 7 7 7 0 ‏تكلا 0858 511" 1412:)-6- كلورو -7 -(((3عل‎ ’R6 <R3 S81} 3 | OMe
Cl Sie ‏داي ميقيل -1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”-‎ -5 3-5 3 I 7 - ‏سبيرو [ناقثالين‎ HLS ,112- ‏ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ gs -2 HN o 7 2 N _s=0 3~14.7.2.0] ‏اراس 1 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 8 Cr o
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 OMe 0 739.2 cl = 10 329 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 H (((3R,58)-3,5-dimethyl- 1-piperazinyl)methyl)-7’- Q 1, N on methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- N N° 2 spiro[naphthalene-1,22"- A H O
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 2 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ’R7 ‏قمعت‎ <R3 Sl) Ox «OMe
Cl aie ‏إيثيل 3 3- داي ميقيل -1- بيبرازينيل) مييل)-7”-‎ L a FF - ‏سبيرى [ناقثالين‎ HLS 112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ -2 NY OS o 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-722 1 AN 1 N N° 1
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 OR { J H © 767.2 Cl 10 0 330 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°’R)-6-chloro-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 ((4-ethyl-3,3-dimethyl-1-piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- 0 11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[naphthalene- N N 870 ‏و8‎ N H 1,22°- > H 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 2 0 No N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) -4 ‏إيثيل)-1.‎ dis -1(-4((-77- ‏ميثوؤكسي -11". 712 داي ميفيل‎ ‏سبيرو‎ HIS 112- ‏م دايازيبان -1- يل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ "NN ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] A
Ls 13 13 ‏أون‎ Is OMe Ox om 6 ‏ي«مطاعدم-” 7-مدماا-6-(11:5,12:1ر 8ب71ب61ب18,3)‎ cl 7 ‏ل‎ 2 117,12’-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1,4-diazepan- 1- 0 yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- N ¢=0 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏م‎ N NS 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 3 HO £ HO dioxide 0 0 767.2 ‏و و‎ 10 331 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) ( PR -4 (J) ‏ميثيل‎ -1(-4((-77- die ‏داي‎ 12 CLS Se MN N ™ ‏سبيرو‎ THIS 112- ‏داي هيدرو‎ -4 B=(dde ‏دايازيبان -1- يل)‎ A NH
SG ‏[اقثالين -1ء 201-722[ أوكسا ]13[ ]61 14[ داي آزا تترا‎ 06 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18 24] تتراين]-‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] | CI 7 (Enamine} ay Ke =’13 S13 ‏أون‎ -5 0 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 820 117,12’-dimethyl-7’-((4-(1-methylethyl)-1,4-diazepan- 1- \ N ° yDmethyl)-3,4-dihydro-2H,15 H-spiro[naphthalene-1,22’- + 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)112 511 JE8 ‏مات 7ذتء‎ <R3 1 7 ) No NON OR ‏بيراتيني)‎ -١-) ‏إيشوكسي) ايل‎ ae -2(-2(-4((-7- ‏أ ميتوكسي‎ ! “HIS (H2- ‏ميشيل)-11.» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ OMe ‏م 9 ا‎ ِ al 7 NS 813.2 | ‏سبيرى إنافالين -1» 201722 أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 10 \ No 332 0 ~ ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] N N° ° ‏ب‎ ‎se 13 13 of -5 ‏ما‎ HO NH (18,3’R,6’R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7- AON ‏لل‎
{(4-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)- 1-piperazinyl)methyl)- (Enamine) 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- 1,22°-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) 0 a ‏ميثوكسي -7-((4-(2- ميتوكسي -1 1- داي ميقيل إيثيل)-1-‎ OMe = 2 ‏داي هيدرو‎ -4 Bm ‏جلده بيبرازينيل) ميثيل)-011» 12 داي ميقيل‎ 0 7 . N
Bl ‏-1ء 201-722[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ oll] ‏ا 5- سبيرو‎ N 2 £20 7 ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ «OMe R N ° 7972 ug, ws -13 13 ‏أاتمترين]15- أون‎ © = 10 0 333 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 ((4-(2-methoxy-1,1-dimethylethyl)-1-piperazinyl)methyl)- N _§=0 Meo 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- . N ° N 7 ٍ ٍ Laz To Ln
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Enamine} dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) -1- ‏ايفيل)-3. 3- داي ميقيل‎ Se -2(-4(-7- aie ome
H2- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ —12 CT1=(ddbae ‏ماص بيبرازينيل)‎ 1 7 ‏اراب 5- سبيرى [نافثالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] 1 [1» 14] داي آزا‎ 0 0
N ‏احور‎ ‎]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ OR \ ‏ؤ 7 جلا‎ 7972 as WS ds -13 13 of ‏تترين]-15”-‎ al 10 0 334 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- 0 0 MeO {(4-(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyl- 1-piperazinyl)methyl)- N N SF 60 N 7 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- B H 0 NH 1,22 - ‏ها‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, (ChemShuttle) 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide ‏1812)-7”-((4-تيرت- بيوتيل‎ S11 CES 37 ‏قت مات‎ <S1) ‏ج90‎ ‎OMe ‏داي‎ 12 C11 hae T= ‏بهل -1- بيبرازينيل) ميقيل)-6- كلورو‎ a 2 -”22 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ ig 0 8: : 0 3-14.7.2.0[ Su 155 ‏أوكسا ]13[ فيا ]1+ 14] داي آزا‎ [20] OMe PORE: 267.2 | 13 of ‏وا > 10 = زج | 190.76 24+[ بنتاكونا ]8< 16 18 24[ تتراين]-15-‎ 235 (18,3’R,6'R,7’S,8’E,11°S,12'R)-7"-((4-tert- ‏دايوكسيد‎ -3 0 butyl-1-piperazinyl)methyl)-6-chloro-7’-methoxy-11",12°- N _s=0 / \ dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene -1,227- N 5 HN N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 9 \ / 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 0 dioxide (Oakwood)
Ox -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) «OMe = ‏كستراي‎ 4 3-)55 R37 dae ‏ميثوكسي -11" 712 داي‎ 0 ‏هيدرو -112, 71115- سبيرو‎ (gh -4 ‏لي ميثيل -1- بيبرازيئيل) ميثيل)-3.‎ N T° 1 ‏ل [ناقثالين = 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]141[ داي آزا تترا سيكلو‎ N ‏ب‎ HO 0 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 8 7:32| ‏ا©|5- أن 3ك 13- وكسيد‎ 7 10 | 336 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 7 N \ 11°,12’-dimethyl-7’-(((3R,5S)-3,4,5-trimethyl- 1- N 0 77 ‏كك‎ ‎piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏م‎ ® spiro[naphthalene-1,22’- 5 H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxid onde (Synthonix} 0 -77- ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 08 <R7 JRE <R3 Sl) OMe -1(-4- ‏ميثيل‎ -3-)53(((-”7- die ‏داي‎ 712 C11 ‏ميوؤكسي‎ 1 7 -7115 H2- ‏ميقيل إيفيل)-1- بيبرازينيل) ميفيل)-3, 4- داي هيدرو‎ Ae | 8 Lo ‏سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا [1» 14[ دلي آزا ترا سيكلو‎ Lo N N No w 5 ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] “OMe 9 767.2 . ‏أن قك 13 .يبي‎ 1s Cl 2 10 337 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy- 0 117,12’-dimethyl-7°-(((3S)-3-methyl-4-(1-methylethyl)- 1- N _g=0 N piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- N 7 spiro[naphthalene-1,22’- $ H
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H
-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 JES 57 JRE ‏قغزاء‎ Sl) o > ‏بيريميدينيل ميثيل)-1-‎ -2(-4((-77- die ‏ميثوكسي -11” 12”- داي‎ N OMe d= ‏[نافثالين‎ 5p -" 1115 ‏بيبرازينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛‎ CT ‏الى‎ 2 : . N N 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ Hl ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي‎ [20]-722 2 OMe 0 0
N JSF
C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 ١18 16 8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 cl = N o 803.2 10 9 338 (1S,3’R,6'R,7°S,8’E, 1 1°S,12’R)-6-chloro-7’- ‏دايوكسيد‎ -3 o 0 methoxy-11°,12’-dimethyl-7°-((4-(2-pyrimidinylmethyl)- N _s=0 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15’H- N o Noy ‏حلا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 5 C N ‏با‎ NHHCI
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3 6~.0~19, 0 2 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (OxChem) dioxide -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) o ‏دايوكسيدو -3- ثيتائيل )-1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -1 1) o OMe 1 77 ‏سبيرو‎ -71115 H2= ‏دلي هيدرو‎ -4 B= ‏اح -11ا» 12 داي ميقيل‎ : . . . 0 0 ‏أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ [2022 »1- clit] ‏ا اس‎ To ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] OMe A N °
BIS2|o vue -13 43 od ‏ص © أ5-‎ 10 0 339 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-(1,1- 0.8 dioxido-3-thietanyl)-1-piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- 0 0 2 ‏ل‎ ‎11°,12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalenc- N NE N > 7 : 0 ٍ ٍ 122 5 H L_NHHCI
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Ocatava) dioxide
Ox
OMe , . . HR ST CRE 1 27 -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1412 S11 JES ‏معت 7ق‎ <R3 Sl) . 3 . . 0 - ‏4-دايوكسيبان -6- يل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ .1( 0 N ‏مح‎ ‏لم‎ ‏سبيرو‎ -71115 (H2- ‏داي ميقيل -3 4- داي هيدرو‎ - 12 1 St A H 0 < . 0 ‏ان 0 [نافثالين -1. 722-[20] أوكسا [13] ثيا ]61 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] OMe / \ ‏3ك 13- «يبعسب د | 2لة‎ od ‏©أ5ا-‎ 2 10 0 O | 0 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-(1,4- dioxepan-6-yl)-1-piperazinyl)methyl)-7 -methoxy- 0 0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N N SF 1,227 1 HO N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide N 0+ 11 ‏تكلا 0858 511" 1412:)-6- كلورو -7 -(((3عل‎ ’R6 <R3 S81} 1 NA ‏بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ -1- ae ‏إيقيل -3 5- داي‎ -4-5 o ‏سبيرو‎ THIS H2= ‏دلي هيدرو‎ -4 B= ‏لا -11ا» 12 داي ميقيل‎ rE
S H
‏أوكسا [13] ثيا ]01 14[ داي آزا ترا سيكلو‎ [201-722 »1- epi] AN ‏ما‎ ‏تترلين]-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] “OMe 76720 ky gn 13 ‏أن 3ك‎ 5| 27 10 2 341 (18,3’R,6'R,7R,8’E, 11°S,12’R)-6-chloro-7"-(((3R,58)-4- 0 ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)methyl)-7’-methoxy- N _g=0 N 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N 9 1,22°- S$
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 H dioxide (Enamine}
Ox “OMe di 7 -4((-77- ‏كلورو‎ -6-)1812 "511 JE8 ‏قمعت تعلاء‎ <R3 Sl) ‏ما‎ . . 0 - ‏4-دايوكسيبان -6- يل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-7”- ميثوكسي‎ <1) 0 N ‏مل‎ ‏سبيرو‎ “HIS 112- ‏داي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ 12 C11 ‏ل‎ \ NS ‏[ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 . 0
N
‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] OMe / \
BIL2 [ao gy -’13 S13 ‏ن |15- أون‎ = 10 0 0 342 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((4-(1,4- dioxepan-6-yl)-1-piperazinyl)methyl)-7 -methoxy- 0 0 117,12’-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15 H-spiro[ naphthalene- N N ASF 1,22°- A H 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide
0 ‏تكلا 0858 511" 1412:)-6- كلورو -7 -(((3عل‎ ’R6 <R3 S81} = «OMe ‏دي ميقيل -4-(1- ميثيل إيثيل)-1- بيبرازينيل) ميثيل)-‎ -5 3-55 . 0 7
H2= ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏داي ميثيل‎ 12 Cll Se -7 Ae ‏ا‎ 9 Lo ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا‎ -5 AN \ ‏و جا‎ ]24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ 06 0
TBL2 a gy us -13 13 ‏ا©)|أتترين]-15"- أون‎ 2 10 343 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-(((3R,5R)- 0 ‏بح‎ ‎3,5-dimethyl-4-(1-methylethyl)- 1-piperazinyl)methyl)-7°- N s=0 methoxy-11°,12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15’H- ‏م‎ 5 N on spiro[naphthalene-1,22’- 3 H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N dioxide H -2( ‏بيس‎ (-3((-77-)1812 S11 CES ‏قات مات 7ت‎ Sl) Ox
Ao a nd Lda 5 OMe ‏ميثوكسي إيثيل) أمينو)-1- أزيتيدينيل) ميثيل)-6- كلورو -7”- ميثوكسي‎ 1060 < di 7 ‏سبيرو‎ THIS ,112- ‏داي ميقيل -3. 4- داي هيدرو‎ —712 11- N 0 ‏أوكسا [13] فيا [1 14] داي آرا ترا سكاو‎ [20]-722 »1- tit] J hg! N 820
NN
‏بنتشاكوزا ]8 16ء 18 24[ تتراين]-‎ [+24 (19-0.~6 3~14.7.2.0] | MeO OMe 3 HO 8132, us -13 3 of ‏أ5ا-‎ © 2 10 0 344 (18,3’R,6'R,7°S,8E,11°S,12°R)-7"((3-(bis(2- 0 MeO. OMe methoxyethyl)amino)- 1-azetidinyl)methyl)-6-chloro-7’- N 5=0 ‏كح‎ N ‏ب‎ ‎methoxy-11",12’-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H- NY A -2HCI . J A H 0 spiro[naphthalene-1,22’- 3 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 0 H 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13 : 13 - (FCH) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏((9قة)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ 2 5 2 0 3 ‏ميثيل)-712-(2- هيدروكسي إيثيل)-77- ميثوكسي -11"- ميقيل‎ ٍِ
Cl ‏سبيرو [ناقثالين -1ء 200-722[ أوكسا‎ "HIS (H2- ‏ل بان 4- داي هيدرو‎ 9 7 OTBDPS ~, ] o [~24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [13] oI AF ‏تج 0 مثال‎
H
797.2 | ‏دايوكسيد‎ —13 C13 ‏بنتاكونا ]8< 16( 18+ 24[ تترلين]-15”- أون‎ 5 OH 36 0 346 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N N30 ‏(الخطوة‎ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- H © 11 ‏يودو ميثان‎ 12” ‏لإطاعتده-11-ي«مطاعتده-” 7-(1نيطاءبي«معلنيط-2)-‎ ]3,4- 0 dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ‏حم‎ N >> 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏سل‎ NH dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1[]6-1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ ~(aS9)) Cs ‏ا‎ JOH - ‏ميثيل)-11 12”- داي ميثيل -7-” برويوكسي 3 4- داي هيدرو‎ STL [14 <1] 1 [13] ‏أوكسا‎ ]20[-722 1- ol] ‏سبيرو‎ —HIS H2 NT
IN 0 1 +16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (gh 0 ‏ء‎ P= N N° . 0 \ HO 7953 | ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 -8 95 > 0 347 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N NEO ae ‏بروبيل‎ on 117,12’-dimethyl-7’-propoxy-3,4-dihydro-2H,15°H- H 0 To spiro[naphthalene-1,22’- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N > 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏ل‎ NH dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) - 5 ‏ب ((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل‎ OH ‏راس‎ ‎-4 .3-) ‏ميثيل برويوكسي‎ -2(-77- Jie ‏اا ميذيل)-11". 712 داي‎ 0
[13] ‏-1ء 201-722] أوكسا‎ oll] ‏هيدرو -112, 71115- سبيرى‎ (gh o JUN ~ 5 N 9 0 ٍ ‏فا‎ 5 ‏ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ LL = ‏جلا 1 المثال‎ ° . cl 4 809.2 | ‏دايوكسيد‎ -713 C13 ‏تترلين]-15”- أون‎ [24 18 (16 8] 348 0 349 (18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- 0 ‏(الخطوةٍ‎ 1 A hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N N° 942 ‏بن‎ Ime Oe -2- ‏برومو‎ -3 117,12’-dimethyl-7’-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro- ‏د‎ H O 2H,15 H-spiro[naphthalenc-1,22"- = 0 ‏حم‎ N ><
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏سل‎ NH dioxide
-12 11- ‏كلورو‎ -6=('R12 S11 58 57 ‏3ع فغاء‎ Sl) 7 - ‏ع داي ميثيل -77-(2- ميثيل برويوكسي )-77-((289)- أوكتاهيدرو‎ oH
ANF
112- ‏بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ [a2 <1] ‏بيريدو‎ 112 NY Gl ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏ل" 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ 5 0 0 ‏مر‎ N SF [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ XL = ‏المثال‎ Or 7 807.4 | a. dy -13 C13 ‏مها 348 0 تترين]-15”- أون‎ 350 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- 0 ‏(الخطوةٍ‎ ‎dimethyl-7°-(2-methylpropoxy)-7’-((9aR)-octahydro-2H- N N° 8 (2 ‏برومو -2- ميثيل بروب-1- ين‎ -3 pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- A H 0 spiro[naphthalene-1,22’- s 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 7 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 NH dioxide -77- ‏كلورو‎ —6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl) Cs ‏هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل‎ —(aS9)) 5 ‏اقبي‎ ‎- ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏مييل)-11» 12 داي ميثيل -7-” بروبوكسي‎ NY 0 \ [14 11] 12 [13] ‏أوكسا‎ [200-722 »1- lS] ‏سبيرو‎ —HIS 2 oN 5 { { 9 ‏م‎ ‎: Oo SF 16 8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cz ‏مثال‎ 1 OR. o 1 0 ‏ب‎ ‎795.3 | ‏داي وكسيد‎ -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ ]24 8 348 0 351 (18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- Q ‏(الخطوةٍ‎ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N N° 9.2 ‏بروميد‎ Jaf 117,12’-dimethyl-7’-propoxy-3,4-dihydro-2H,15°H- A HO spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-. 0-19, ‏م‎ N > 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 ‏لل‎ ‎dioxide 0 NH -712 11- ‏كلورو‎ =6-('R12 511 JES <R7 <R6 <'R3 Sl) (s oH 1 (Se ‏أوكسيتائيل )-1- بيبرازينيل)‎ -3(-4((-77- Je ‏داي‎ eV ‏حر ل‎ ‏-1ء‎ GE ‏سبيرو‎ HIS 112- ‏برويوكسي -3. 4- داي هيدرو‎ NY / 5 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [20]-722 LUN 5 N N° 13 od Sel dm cls 0 ‏المثال‎ A H ©
C13 ‏بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ ]-24 (19-0.~6 LZ 5 795.3 cl 348 0 352 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro- ‏الخطية 3- دايوكسيد‎ ‏الخطوة‎ ‎11,12” ‏بروميد ) 0 0 -1-(الإصقا3-0<86)-4))-” 7 جطتعستل-‎ Jaf piperazinyl)methyl)-7’-propoxy-3,4-dihydro-2H,15°H- N NS 82 spiro[naphthalene-1,22’- 8 H 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19, = 0 ‏لا‎ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 N >> dioxide _ NH -712 11- ‏كلورو‎ =6-('R12 511 JES <R7 <R6 <'R3 Sl) (s - ob [a2 1] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ —(@R9)-"7- ‏داي ميثيل‎ sA OH ‏سبيرو‎ THIS H2= ‏يل ميثيل)-7-” برويوكسي -3؛ 4- داي هيدرو‎ -2 NY Gl ‏[نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ N 5 5 | 0 o
SF
‏بنتشاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-‎ [24 (19-0.~6 3~14.7.2.0] So ‏المقال‎ Or % 793.4 ٍ > ‏أون 213 13- ديب‎ 5 cl 348 ‏مما‎ 353 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- 0 ‏(الخطوةٍ‎ ‎dimethyl-7°-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2- N N° 8.2 ‏بروميد‎ Jaf ylmethyl)-7’-propoxy-3,4-dihydro-2H,15°H- ‏د‎ H 0 spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N ™N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 NH dioxide -712 11- ‏كلورو‎ =6-('R12 511 JES <R7 <R6 <'R3 Sl) 1 7 5 0: 5 5 - ‏ب داي ميثيل -77-(2- ميثيل برويوكسي )-7”-((9علة)- أوكتاهيدرو‎ oH
CH= ‏بحسن 2 بيريدو ]1< 2-2[ بيرازين -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 1 7 ‏نس 5- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] تيا ]1+ 14] دلي آنا‎ 5 0
N, =0 [24 <18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ SL ‏تبج المثال‎ 807.3 ٍ Sh 13 213 ‏تتريم6]-15- أون‎ a 348 Neg 354 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- 9 0 ‏(الخطوةٍ‎ ‎dimethyl-7°-(2-methylpropoxy)-7’-((9aR)-octahydro-2H- N NE 8 «(2 ‏برومو -2- ميثيل بروب-1- ين‎ -3 pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 3 HO spiro[naphthalene-1,22’- 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, ™ 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 NH dioxide
‎SI) 3‏ قات كات عت ‎S11 JES‏ 812)-6- كلورر ‎C11-‏ 12- ‎OH‏ . . ‎SAL‏ 'ٍ في دي ميل ‎YT‏ ميل برووكني )-7-((4-(3- ‎I‏ ‏3 سملا بيبرازينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎en — HIS (H2-‏ [ناقثالين -1ء ‎LUN 5 N 5°‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]11 14[ ذاي آنا قرا سيكلو ]3~14.7.2.0 6 \ م 0 1 ‎A H‏ المثال ‎Sp‏ 6-.0-ول 24-] بشاكونا [8 16 18 24] تترلين]-15"- أون 3ت ‎Cl 348 355‏ 809.3 الخطوة 3- دايوكسيد ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12’R)-6-chloro-‏ ‏3- برومو -2- ميثيل بروب-1- ين ) : 0 9 ‎11°,12’-dimethyl-7’-(2-methylpropoxy)-7°-((4-(3- N‏ ‎oxetanyl)- 1-piperazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- Ny 8‏ ‎spiro[naphthalene-1,22’- 3 H 0‏ لا 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 NT‏ ‎dioxide _ NH‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- 5 . ‎OH‏ ب ((859)- هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1» 4] أوكسازين -111(8)- يل ‎NY cl 2‏ ميذيل)-11". 712 داي ميثيل -77-(2- ميثيل ‎Sn‏ )-3. 4- ‎o X_N 5 BD) 0‏ داي هيدرو ‎(H2-‏ 71115- سبيرى [نافتالين -1ء 722-[20] أوكسا [13] 0 : ‎PORT:‏ 7 مثال ‎SL‏ ثيا [1. 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ‎Cl R‏ 1 356 ميا * 348 ]8 16( 18 24[ تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 713- دايوكسيد | 809.4 (الخطوةٍ 0 9 ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)-‏ ‏3- برومو -2- ميثيل بروب-1- ين ]9.2 ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- N NS‏ ‎117,12’-dimethyl-7’-(2-methylpropoxy)-3,4-dihydro- 8 HO‏ ‎2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 2 N 7‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 oA _NH‏ ‎dioxide‏ ‎—6=('RI12 S11 ’E8 <R7 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- ((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل به ميقيل)-12 -(2- هيدروكسي إيثيل)-7”- مينوكسي = ميئل ‎3m‏ ‎RA‏ ® 5 بن 4- داي هيدرو -112, ‎HIS‏ سبيرو [ناقثالين ‎«I=‏ 20122[ أوكسا ‎S OTBDPS‏ + م 7 ‎N‏ 00 المثال 7 & ]13[ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] ‎NE‏ . ‎OH 36 0 OY © 357‏ 5 بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13”- دايوكسيد | 797.4 0 (الخطوةٍ ‎(18,3’R,6'R,7R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- N N50‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-ylmethyl)- H © 01 N‏ ‎12°-(2-hydroxyethyl)-7°-methoxy-11"-methyl-3,4- 0 ©.‏ ‎dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- 0 NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‎(S1))‏ قات معت ‎-6-('RI2 S11 JE8 <’R7‏ كلورو -77- ميثوكسي -11”- ميثيل -77-((2189)- أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ‎el]‏ 2- يم ‎[a‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-13" 13 ”- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 ‎N.‏ بر 1 7 انظر ل ‎Cn‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1. 201-722[ أوكسا [13] ثيا ‎cn wt NZ Juana‏ ‎cl OH‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8 7 ملالا ‎CL‏ 6 8 26 تترين]-12- 0 ‎Ti‏ ‎Sz‏ + 18 تترراين]-12”- بي يد يد 8 روا مح ‎pp.‏ ‎((18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12"R)-6-chloro-7’-methoxy- H © 0‏ لمن 14( 0 ‎11’-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-‏ (المثل 358( ‎ylmethyl)-13°,13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-‏ 2 ‎spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12’-yl)acetaldehyde‏ ‎-6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl)‏ كلورو -77- 0 يا ل 1 ‎~(aS9))‏ هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4[ أوكسازين -111(8)- يل ا ‎cl A‏ ميثيل)-7”- ميثوكسي -11”- ميثيل -12-(2-(4- مورقولينيل) إيثيل)- ‎a, OH‏ 9 { 0 رن اص 3 - داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو [ناقثالين ‎I=‏ 201-722[ أوكسا ‎A ) (Nn, J Jia N- S50‏ ‎AD H ©‏ م ‎W [13] O Lo‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24~[ 0 0 361 (لمثل 346( (الخطوا ‎Hsu 5 NS‏ ]8 16 18 24] تترلين]-15”- أون ‎C13‏ 13 دايوكسيد | 866.4 ‎(18,3’R,6'R,7°S,8°E, 11°S,12°R)-6-chloro-7"-((9aS)- Or |‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyl)-7"- o 8 2 =‏ ‎methoxy-11"-methyl-12’-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3,4- (13 oY‏ ‎dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’- _ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,‏ ‎24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13‏ ‎dioxide‏ ‏ل ب ‎Sl)‏ قات مات تعن ‎-6-(RI2 S11 JES‏ كلورو -7 ‎(Ladd . fo X A‏ ارقا اج ‎on‏ 0 . | بص ميثوكسي -11”- ميثيل 4)=2)="12— مورفولينيل) إيثيل)-7”-((فككة) - ا 2( ‎Si‏ ن5 © أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -2- يل ميثيل)-3. 4- داي ‎cl S50‏ 1 : 1 ‎o 365‏ ا جلا )367 3 - هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أركسا ]113 11 | 8643 8 (الخطوة ابيا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 ‎H ©‏ 0 13( 0 6- 18 24] تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسي ‎(18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-‏ ‎-methyl-12"-(2-(4-morpholinyDethyl)-7'-(9aR)- _ NH‏ 11 octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin-2-ylmethyl)-3,4- dihydro-2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22’-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -712 11- ‏كلورو‎ =6-('R12 511 JES <R7 <R6 <'R3 Sl) (3
OH
‏ميثيل -4-(2- برويانيل)-1- بيبرانينيل)‎ SRI) Se ‏داي‎ | SA ‏سبيرو‎ THIS ,112- ‏ميثيل)-7-” برويوكسي -3 4- داي هيدرو‎ Pe 5 8: . N ‏[نافثالين -1ء 722-]20[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 0 / 5 N Ee
Ww ‏تترلين]-‎ [24 ١18 16 <8] ‏بنتاكوزا‎ [~24 19~0.~6 3~14.7.2.0] SL ‏المقال‎ 3 0 HO 795.3 ٍ ds 13 ‏أون‎ 15 0 348 368 (18,3’R,6'R,7’R,8’E,11°S,12°R)-6-chloro-11",12’- 0 ‏بروميد (الخطوةٍ‎ Od dimethyl-7’-(((3R)-3-methyl-4-(2-propanyl)-1- N 570 8.2 a piperazinyl)methyl)-7’-propoxy-3,4-dihydro-2H,15°H- A N o spiro[naphthalene-1,22’- = 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19, N 24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide Jo NH -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 . 0 ‏أوكسازين‎ ]4 dle »2[ ‏إيثوكسي -77-((259)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ P qd, -4 3- die ‏يل ميقيل)-712-(2- ميثوكسي إيفيل)-11”-‎ -)111(8- 0 O~
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-722[ أوكسا‎ —H15 (H2- ‏تحور 4 بن داي هيدرو‎ ]-24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏فيا [1 14 25] تراي آزا تترا سيكلو‎ a AF SNF
O— 826.2 | ‏دايوكسيد‎ —13 C13 ‏بنتاكوزا ]8< 16 18( 24[ تترلين]-15”- أون‎ 0 84 369 (18,3’R,6'R,7°S 8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7 -ethoxy-7’- N Ny N° ‏يوديد‎ dA ((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- A | H 0 2 = = ylmethyD)-12"-(2-methoxyethyl)-11"-methyl-3 4-dihydro- 0 = NT 2H,15°H-spiro[naphthalene-1,22"- oA NH
[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 0 block 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Pharmablock) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) ‏إيثيل)-11”- ميثيل -7 -((ف)-‎ Sse -2(-:12- ‏إيثويكسي‎ 0 Pp ‏بيرازين -2- يل ميفيل)-3, 4- داي‎ [a2 1] ‏أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو‎ ~ 1 AR 0
A] ‏سبيرو [نافثالين =( 722-[20] أوكسا [13] ثيا‎ — HIS (H2- ‏لو بز هيدرو‎ “Cy ws” 8: yy 8 0 ‏سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24] بنتكوزا‎ b5 ‏را ما 7 | 14 25] 13 آا‎ ©-_ 824.3 | ay Seis 13 13 ‏تترلين]-15”- أون‎ ]24 18 16 8] 0 84 370 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-ethoxy-12"- ‏إيثيل يوديد 0 ير لا‎ (2-methoxyethyl)-11°-methyl-7’-((9aR)-octahydro-2H- \ | = N o pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15°H- 3 0 7 N 7 spiro[naphthalene-1,22’- NH
[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0
TI ‏مينوكسي -1-(ميشوكسي مينيل)‎ YT | uA ome 6 AF
HI ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏بببرازينيل) ميثيل)-011 12" داي ميثيل‎ a AN, [25 14 41] 46 [13] ‏[ناقثلين -1» 20122[ أوكسا‎ 5p -5 1 ‏مل ل بن‎ : Me N ‏الور‎ ‎+16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا‎ Bl (dp ~ Or 1 | ~ Ro 1 E © ‏ها‎ ‎8142| ‏تتررلين]-15”- أون 13 13- ديوكسيد‎ ]24 8 al 7 371 (18,3’R,6'R,7°S,8°E,11°S,12°R)-6-chloro-7’-methoxy-7"- o MeO. {(4-(2-methoxy- 1-(methoxymethylethyl)-1- N. N 0 710212 ‏لالد > -معلنيطتك-4 1-3 ببطاعستك-” 117,12 -(1نبطا1(176‎ N an . 3 HO 2H, 15 H-spiro[naphthalene-1,22"- < 0 = OMe ‏الاش‎ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 137,137 (FCH Group) dioxide -77- ‏كلورو‎ -6-('R12 S11 JES 57 JRE <R3 Sl) 0 11-2- ‏سب مينوكسي -11 12" داي ميقيل -7”-((8189)- أوكتاهيدرو‎ OMe
HI ‏يل ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ -2- gb 2 <I] ‏بيريدو‎ NT I A, [25 (14 1] W [13] ‏أوكسا‎ [201-722 I= oil] 5pm w -5 N_ 0 ‏0ع 0 يا‎ ‏وا اح‎ 16 8] ‏آنا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24+[ بنتكونا‎ ol ‏ا‎ \ OR: 7 0 9 ‏ص‎ ‎7663| ‏دايوكسيد‎ -13 13 of ‏تترلين]-15”-‎ ]24 8 0 372 )15,3 ‏ي«مطاعدم- 7-مدملط-6-(5,872,11:5,121 6717ب‎ N 0 0 117,12’-dimethyl-7’-({(9aR)-octahydro-2H-pyrido[ 1,2- ‏جلا‎ N SF N a]pyrazin-2-ylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15’H- 89 ] — H 0 spiro[naphthalene-1,22"- 0 NH
[20]oxa[ 13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15"-one 13,13 (Aurum} dioxide
‎«R3 SI)‏ 86 57 28 811» 212)-6- كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-7/- ‎Sein‏ ‏-¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو ‎él]‏ -1« 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 18< 24[ تتراين]-15- أون 13'¢ 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-‏ ‎7'-(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ وخا ام انر اب 4 مخ 2 م ا ا 8 ان عي 5 اتوم ‎Po 1‏ \ ب ’ ‎fey 1 Pa‏ 3 ~ . ب ‎SFR TN SN‏ - راح هحاس ‎FY‏ اللا ‎FY AN oy se‏ ‎Aa‏ واي سر سل ب ‎Bimal = . pring‏ ا ‎Pes 0 gt‏ ‎Ho {Xx ] J no‏ با 1 ا 8 8 ‎pe‏ 1 ‎pe + =‏ كات زر 1 تدر 3 | { ‎NEE SEE‏ الي ‎i, A =n So‏ ملح يما 2 + ‎en Fa A‏ ‎A Aut ُ and Ba EN‏ با كي< ‎wl oo‏ 3 اخطلوة ؟ را 5 ا ا = ‎gy” on, Kaan Sr Nr‏ اليل المتال ‎ary‏ ‏الخطوة ‎UY‏ ‏¥ ‎we Apu‏ ملم لآم ‎my‏ ‏اب 5 ا مرحي ‎Aa‏ ‎x 1] 8‏ تي تيا جم ‎g‏ ‎ETE‏ ‎ry A‏ ‎wy Gi‏ لله ال ا س- ‎a J‏ 3 ينب ‎CNT‏ ‏تي أ ا ‎a‏ ‏0 الخطوة 1: ‎«S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 «R3 SI)‏ 812)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسيى -11» 12- ‎gla‏ ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6
4-] بنتاكونا [8؛ 16( 18 24] تتراين]-15- أون 013 13- دايوكسيد ‎(15,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7"-hydroxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎—=6—(R12 ¢SI1 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 «R3 SI) aen]-15-one 13',13-dioxide 5‏ كلورو -7- )1< 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww —'H15 H2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16» 18< 24] تتراين]-15- أون 213 13- داي وكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7"-hydroxy-‏ ‎11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل تمت إضافة 1» 3- داي ثيان )4.79 ‎can‏ 39.8 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران )100 مل). تم تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية وإضافة «- بيوتيل ليثيوم (1.6 مولار من المحلول في هكسان؛ 22.5 مل» 36.1 مللي مول) على مدار 8 دقائق. تم تقليب المحلول في حمام عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. في دورق سعة 100 مل منفصل تمت إضافة ‎«S1)‏ قعثت ‎S11 88 ¢R6‏ 1212)-6- كلورو -011» 12 داي ‎die‏ -3؛ ‎(gla -4‏ هيدرو -12 ‎CHT‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي ‎hil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7” ‎١15 0‏ داييون 013 13— دايوكسيد وتترا هيدرو فيوران (5 مل). إلى ذلك تمت إضافة معقد محلول لانثانيوم ‎(ITT)‏ كلوريد بيس ليثيوم كلوريد (0.6 مولار في تترا هيدرو فيوران» 60.1 ‎(de‏ ‏1 مللي مول) وتم التقليب لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تبريد المحلول إلى -78 درجة مئوية والإضافة بواسطة كانيولا إلى محلول الداي ثيان. بعد 2.5 ساعة عند -78 درجة مثوية؛ تمت معالجة المحلول باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع والماء. تم تعديل الرقم الهيدروجيني 5 لمحلول إلى رقم هيدروجيني = 4 باستخدام كمية مائية من 710 حمض سيتريك وبيكريونات صوديوم مائي. تم استخلاص المحلول باستخدام أسيتات إيثيل وتم ترشيح نواتج الاستخلاص المجمعة خلال سيليت. تم غسل نواتج الاستخلاص باستخدام الماء ويراين ‎aang‏ ذلك التجفيف (صوديوم كبريتات) والتركيز للحصول على خليط من (آيىي ‎¢'R3‏ قثت ‎¢E8 ¢R7‏ 11قث
2 -6- كلورو -7--(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي ‎C11‏ 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2—‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا [13] ثيا [1؛ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8« 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 213 13— دايوكسيد و(1 83ت 86 87ت 88 ‎S11‏ 812)-6- كلورو -7-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛
5- سييرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد على هيئة زبت بلون بني حيث تم النقل مباشرةً إلى الخطوة التالية. ‎MS (ESL +ve ion)‏ ‎m/z 717.5 (M+H)*‏
0 الخطوة 2: )51 ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 <R3‏ 812)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ‎die‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا ]8 16( 18 24] تتراين]-15- أون 013 13- دايوكعيد ‎(1S,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-y1)-7'-methoxy-11',12'-‏
‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15-one 13',13"dioxide‏ و(1» ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢S7 26 ¢R3‏ كلورو -7- )1< 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‎gpm wu -5‏ [نافثالين -1» 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو
‎-13 213 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15- أون‎ 3~14.7.2.0] 0 (1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7'-methoxy- ‏دايوكسيد‎ ‎11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr aen]-15"-one 13',13"-dioxide
‏5 إلى دورق قابل إعادة الغلق تمت إضافة خليط ‎«S1)‏ قت ‎¢R6‏ تك ‎—6—(R12 S11 ¢E8‏ كلورو -77-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7”- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115 سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-15”- أون ‎C13‏
3- دايوكسيد و(51؛ ‎S11 88 57 6 ¢’R3‏ 812)-6- كلورو -77-(1» 3- داي ‎ols‏ -2- يل)-7”- هيدروكسي -11» ‎١12‏ داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو ‎—HIS H2-‏ سبيرو ‎Gd]‏ -1 22:-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 — دايوكسيد (6.81 جم؛ 9.49 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران (100 مل). تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية وبإضافة وتاسيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في تترا هيدرو ‎cops‏ 38.0 مل؛ 38.0 مللي مول) على مدار 10 دقائق. تم تقليب المحلول عند 0 درجة مئوية لمدة 5 دقائق وبعد ذلك إضافة يودو ميثان (2.36 مل» 38.0 ‎Ae‏ مول) على مدار 3 دقائق. بعد 2.5 ساعة عند 0 درجة مئوية؛ تم صب المحلول في كلوريد أمونيوم مشبع وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 4 باستخدام 1 مولار من حمض سيتريك. تم استخلاص المحلول باستخدام أسيتات إيثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف (صوديوم كبريتات) والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (70 إلى 735 أسيتات إيثيل/ هبتان؛ باستخدام 70.3 حمض أسيتيك» 330 جم عمود ‎(Redi-Sep Gold‏ للحصول على (1ي ‎CE8 ¢R7 ¢R6 ¢'R3‏ 1» 812)-6- كلورو -7--(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7”- ميثوكسي -11» 12 داي 5 ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎ga [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 5- أون 3» 13 دايوكسيد (1.66 ‎Me 2.27 can‏ مول» 724 حصيلة). ‎MS (ESL +ve‏ ‎m/z 731.5 (M+H)*‏ (صم ولاق ‎S11 88 87 ¢R6 R3‏ 812)-6- كلورو -7--(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7”- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -12؛ ‎—HIS 0‏ سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-15”- أون 13 13- دايوكسيد (4.69 جم 6.41 مللي مول 768 حصيلة). 731.5 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏
(M+H)* :11- ‏كلورو -7*- ميثوكسي‎ -6-)812 S11 CES ¢’S7 186 83 (S1) :3 ‏الخطوة‎ ‎[201-22 (l= ‏داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ -4 B= ‏ميثيل -15”- أوكسيو‎ gh —12 5 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16؛‎ gla ]14 <1] ‏أوكسا [13] ثيا‎
¢18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 13 - دايوكسيد ‎(1S.3’R,6’R,7’S.8’E,11°S,12’R)-6-‏ ‎chloro-7’-methoxy-11°,12’-dimethyl-15’-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22’-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aene]-7’-carbaldehyde 13°,13’-dioxide‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل مجهز بمكثف إرجاع تمت إضافة ) ‎’S7 ¢R6 ¢R3 S1‏ ‎—6—('R12 S11 8‏ كلورو -77-(1؛ 3- داي ثيان -2- يل)-7:- ‎Si‏ -11 2 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2—‏ — سبيرو [نافثالين -1 201-722[ أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15” أون 13 13 دايوكسيد (1.63 جم؛ 2.23 مللي مول)؛ أسيتونيتريل (40 0 مل) والماء (10 مل). تم تسخين الخليط إلى 50 درجة مئوية وإضافة ‎align‏ كالسيوم )1.12 جم؛ 11.1 مللي ‎(Use‏ ويودو ميثان )1.38 ‎Me 22.3 ca‏ مول). بعد 23 ساعة عند 50 درجة مثوية؛ تم صب المحلول فى كلوريد أمونيوم مشبع والماء ويعد ذلك الاستخلاص باستخدام أسيتات والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (0 إلى 740 أسيتات إيثيل/ هبتان (كلاهما باستخدام 3 70 ‎aan‏ أسيتيك) عمود ‎Silicycle HP‏ 120 جم) للحصول على ‎«S1)‏ قعث ‎=6—('R12 S11 28 ¢’S7 ¢R6‏ كلورو -77- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -15:- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين —¢1 22:-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8 16 18 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 13 713— دايوكسيد (1.34 ‎cpa‏ 2.09 مللي مول» 794 ‎(das‏ على 0 هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve ion) m/z 641.3 (M+H)*‏ 115. الخطوة 4: (51» 3 6 57 ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8‏ كلورو -7”"-(هيدروكسي ميثيل)-7/- ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8؛» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13» 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11',12'- 5‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎—6—('R12 S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢’R3 «S1)‏ كلورو
-7: ميثوكسي -¢11 12:- داي ‎Jw‏ -15— أوكسيو -3 4 داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا ]13[ ‎Wi‏ [1» 14[ داي ‎BT‏ تترا سيكلو [3-14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [8» 16» 18( 24] تتراين]-7”- كربالدهيد 2013 13 دايوكسيد (30 مجم؛ 0.047 مللي مول) في كحول ميثيل )2 ‎(Je‏ وتترا هيدرو فيوران )0.5 مل)؛ تمت إضافة صوديوم بورو هيدريد )7 1 مجم 0.7 مللي مول) ‎٠‏ بعد 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة ثم صب المحلول في كلوريد صوديوم مشبع ويعد ذلك ‎١‏ لاستخلاص باستخد ام أسيتات إيثيل . تم تجفيف نواتج ‎J‏ لاستخلاص المجمعة (صوديوم كبريتات ( والتركيز ‎٠.‏ تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف ‎¢S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3 51(‏ 212)-6- كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-/*- ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎gyn Ww -1115 (H2-‏ ([نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا )8( 16( 18 24[ تتراين]-15'- أون 13» 13 دايوكسيد )10 مجم؛ 0.016 مللي مول؛ 750 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § 7.95-8.01 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.61 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.10 (dd, J=1.86, 13.99 Hz, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 5.71-5.80 (m, 15‏ 7.16-7.20 ‎1H), 5.67 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.07 (d, J=4.89 Hz, 3H), 3.87-3.97 (m,‏ ‎2H), 3.72 (br d, J=14.48 Hz, 1H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96-3.04 (m,‏ ‎1H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.75-2.28 (m, 9H), 1.55-1.71‏ ‎(m, 1H), 1.50 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.85 Hz, 3H).‏ 0 الم يتم ملاحظة بروتون قابل للتبادل ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 643.2 (M+H)* .aaly‏ المثال 100002 ‎¢S11 258 87 ¢R6 ¢R3 »51((-2‏ 1012)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -¢13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ 5 بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-/7- ‎-N {N=(d—‏ داي ميثيل أسيتاميد -2 ‎((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-7'-yl)-N,N-dimethylacetamide‏
رض 0 ارط 3 بح للم د انح ل اد م يشبح نب م 0 حي ‎aa‏
تم سحب حمض ((81» ‎¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 288 811» 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11؛
2- داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 20[1-22] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6
24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-7”- يل) أسيتيك (60 ‎cane‏ 0.089 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1.8 ‎(Jo‏ وتمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد (2.0 مولار في الماء؛ 0.18 ‎«Je‏ 0.36
مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل التركيز في وسط مفزغ
لتوفير الليثيوم كريبوكسيلات ‎lithium carboxylate‏ من المادة البادئة على هيئة مادة صلبة بلون
أبيض مائل للاسمرار حيث تم الاستخدام في اقتران الأميد. تمت إضافة 1- [بيس (داي ميثيل
0 أمينو) ميثيلين]-1-111؛ 2 3- ترايازولو ]4 0-5] بيريدينيوم 3-أكسيد هكسا فلورو فوسفات ‎cane 51.0)‏ 0.134 مللي مول) وداي ميثيل أمين (2.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 0.134
مل؛ 0.268 مللي ‎(Use‏ إلى معلق ‎lie‏ من الليثيوم كربوكسيلات المحضر سابقاً في ‎NN‏ داي
‎Jina‏ فورماميد (1.8 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء وأسيتات إيثيل والنقل إلى قمع فصل. تمت إضافة 1.0 مولار
‏5 حمض هيدروكلوريك وتم خلط الأطوار. تم فصل الطبقة العضوية والغسل تتابعياً باستخدام 1.0 مولار كلوريد ليثيوم ويراين ثم التجفيف فوق كبريتات ماغنسييم والتركيز تحت ضغط منخفض.
‏تمت التنقية عن طريق جل سيليكا كروماتوجراف ومضي باستخدام تدرج 750 إلى 7100 أسيتات
‎¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 ‏حمض أسيتيك في هبتان للحصول على 2-((1ي‎ 70.3 + Ji -15- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل =¢13 13- دايوكسيدو‎ -6-2
‏0 أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-77- يل)-1؛ 17- داي ميثيل أسيتاميد )38 مجم؛ 0.054 مللي مول 761 حصيلة) على هيئة مادة
‏صلبة بلون أبيض.‎ 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ‏ة‎ ppm 7.71 ) J=8.48 Hz, 1 H) 7.17 (dd,
J=8.77,2.19 Hz, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 7.01 — 7.04 (m, 1 H) 6.95 -- 7.00 (m, 1 H) 6.88 -693(m, 1 H) 5.71 - 5.92 (m, 2 H) 4.00 — 4.11 (m, 3 H) 3.84 (br d, J=15.20 Hz, 1 H) 3.70 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.30 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3H) 3.08 = 3.15 (m, 2H) 5 3.06 (s,3H) 3.01 (s, 1 H) 2.94 (s, 3H) 2.65 -2.87 (m, 3 H) 2.39 - 2.65 (m, 3 H) 2.02 - 2.21 (m,4 H) 1.51 - 1.97 (m, 11 H) 1.30 — 1.47 (m, 5 H) 1.05 (d, J=6.14 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 666.2 [M — Ome]*. 100003 ‏المثال‎ ‎Hise ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي‎ —6—(R12 «S11 <E8 ¢S7 ‏مك‎ «R3 «S1) 0 ‏بيريدينيل)-3؛ 4 داي هيدرو -112» 1115- سبيرو إنافتالين -1ء 22 ]20[ أوكسا‎ -2(-7- 18 16 8] ‏ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا‎ ]13[ (1S.3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15- أون 13« 13'— دايوكسيد‎ ]4 methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15 aen]-15"-one 13',13'-dioxide i pe {ar a CRY ‏يي‎ ‏م كاج 1 اران و‎ Fi ‏كي‎ gd ‏ب‎ Ry Nag = ‏ب‎ bw, ‏.ا 1 8 بلا = ا‎ ٍ i + ‏اخخطثورة‎ ‎0 A LTS ‏ةق‎ OS Voy =
INTE ‏حص صيخر للضي تيح‎ YR ‏سسا‎ AS ‏يدا يسا يدي بيس نيديا بي‎ ‏متب‎ ‏الل ا‎ ‏م م لام قم‎ ‏في أي‎ 8 7 l= ‏كلورو —7'— هيدروكسي‎ —6—(R12 «S11 28 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1) :1 ‏الخطوة‎ ‏داي ميثيل -7-(2- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 11[15- سبيرو [نافثالين -1[ء‎ -'12 [~24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 201-22 20 ‏بنتاكوزا ]8 16 18 24 تتراين]-15- أون 13» 13- دايوكسيد‎ (1S,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-7'-(2-pyridinyl)- 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr —T— ‏كلورو‎ —6—(R1 2 «S11 ¢E8 ¢'S7 ‏قى فتك‎ Sl ‏و‎ aen]-15"-one 13',13-dioxide 5 -1115 (H2= ‏هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(2- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎
سبيرو [نافثالين 1« 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-15- أون 013 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12'-dimethyl-7'-(2-pyridinyl)-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]tetr 5‏ ‎aen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ تم تبريد محلول من 2- برومو بيريدين ‎2-bromopyridine‏ )105 ميكرو لترء 1.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (4 ‎(Je‏ إلى - 78 درجة مئوية تحت جو نيتروجين. تمت إضافة محلول من ‎Tn‏ ‏بيوتيل ليثيوم في هكسانات )2.5 مولار؛ 422 ميكرو لترء 1.1 ‎Ale‏ مول) بالتفطير وتم تقليب 0 خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة محلول من (آى ‎—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 6 كلورو -11» 12— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS CHT H2-‏ سبيرو [نافثالين -1ء 20[1:22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-7”» 15”- داييون 13» 13— دايوكسيد (300 مجم؛ 0.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1 مل) بالتقطير وتم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة محلول مشضبع مائي من كلوريد أمونيوم وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام براين والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الصلبة باللون الأصفر بواسطة عمود كروماتوجراف على جل ‎(Sb‏ بتصفية باستخدام تدرج 0 إلى 735 أسيتات إيثيل (يحتوي على 70.3 حمض أسيتيك)/ هكسان للحصول على خليط من (51؛ ‎¢R6 ¢R3‏ 7ع 28 511 ‎=6-(R12‏ كلورو -7- 0 هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(2- بيربدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2~‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18 24] تتراين]-15'- أون 3» 13 دايوكسيد و(51؛ ‎¢S11 288 ¢S7 »86 »3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل - 7-(2- بيربدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22-[20] أوكسا 5 [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛ 24[ تترلين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح )129 مجم). تم استخدام الخليط في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. 676.0 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏
‎.(M+H)*‏ ‏الخطوة 2: ‎¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 (S1)‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي =11( 12- داي ميثيل -77-(2- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1؛ 22 ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18 24] تترلين]-15"- أون ¢13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ تمت إذابة خليط (81» ‎S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي - 1» 12'— داي ميثيل -7-(2- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو -12؛ 1115- سبيرو [نافثالين -1< 201-22[ أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد و(اق ‎¢R3‏ فت 7 ‎¢S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(2- بيريدينيل)- 5 3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15- أون 3» 13 دايوكسيد )129 ‎cane‏ 0.19 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (5 مل) وتم تبريد المحلول باستخدام ‎plea‏ الماء. تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 تشتت في زيت معدني» 201 ‎pas‏ 5 مللي مول) في ‎oda‏ واحد. بعد 15 دقيقة؛ تمت إضافة يودو ميثان (624 ميكرو لتر؛ 10 0 مللي مول). تمت إضافة ‎gh‏ إضافي من كل من ‎NaH‏ ويودو ميثان بعد 2 ساعة. تمت إضافة محلول مشبع مائي من كلوريد أمونيوم وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة تحضيري بطور عكسي تحضيري باستخدام عمود ‎Phenomenex Gemini‏ 10 ميكرو مترء ‎«C18‏ ‏0 أنجستروم؛ 100 ‎cae 50 x‏ 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في ‎[CH3ON‏ الماء؛ تدرج 5 710 إلى 7100 على مدار 20 دقيقة للحصول على 21 مجم من ‎¢E8 ¢S7 86 83 S1)]‏ 1»؛ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(2- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا
13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون‎ ‏صلبة بلون أبيض.‎ sale ‏على هيئة‎ (All) ‏دايوكسيد؛ قمة التصفية‎ -3 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 1.15 (m, 3 H) 1.24 — 1.34 (m, 2 H) 1.48 (m,3H) 1.61 - 1.80 (m,2H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 3 H) 2.19 — 2.32 (m, 3H)2.62-2.82(m,5H) 3.06 (s,3H)3.11-3.21(m,2H) 3.70 (m, 1H) 3.96 -4.01 (m, 5 1 11( 4.04 - 4.09 (m, 1 H) 4.17 (m, 1 H) 5.86 — 6.02 (m, 2 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H) 7.65 — 7.71 (m, 2
H) 8.34 — 8.40 (m, 2 H) 9.02 (d, J=5.09 Hz, 1 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 690.0 (M+H)*. 100004 ‏المثال‎ ‎Hise ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي‎ —6—(R12 «S11 <E8 ¢S7 ‏مك‎ «R3 «S1) 0 ‏بيريدازينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1« 22-[20] أوكسا‎ -3(-7- ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18؛‎ ]14 »1[ Wi ]13[ (1S.3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15- أون 13« 13'— دايوكسيد‎ ]4 methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene- 1,22- 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15"-one 13',13'-dioxide
Ng A Sle ~ Be erin 5 ‏حاولا‎ CL ‏حر ل ريا ف‎ ‏ا‎ A 5 ‏جا مب‎ I A 3 ‏ا را‎ 8 A 2 ‏رجا‎ ‎% = ¢ pti Ni, EK, 3 ‏طحق‎ k — oN ‏يج عي‎ A AE ‏رجا مي - 1 ل‎ A Ap
ONO we Ove Ore 7 ‏شل ميعب؟‎ even Jad l= ‏كلورو —7— هيدروكسي‎ —6—(R12 «S11 28 ‏7و‎ ¢R6 ¢R3 «S1) :1 ‏الخطوة‎ ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏داي ميثيل -7-(3- بيريدازينيل)-3؛ 4 داي هيدرو‎ -12 0 [~24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ]201-2 ‏بنتاكوزا [8؛» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13» 13- دايوكسيد‎ (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)- 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5 aen]-15"-one 13',13'-dioxide ‏إلى محلول من 2 2 6 6- تترأ ميثيل بيبريدين (06. 1 مل؛ء 63 مللي مول) في تترا هيدرو‎ 2.5) ‏فيوران (28 مل) الذي تم تبريده إلى 0 درجة مئوية تمت إضافة محلول من «- بيوتيل ليثيوم‎
مولار في تترا هيدرو ‎lsd‏ 2.4 مل؛ 6.0 مللي مول) تحت جو نيتروجين. تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 25 دقيقة ثم التبريد إلى -78 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من بيريدازين (110 ميكرو لترء 1.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (5 مل) بالتقطير؛ يلي ذلك محلول من ‎<R3 SI)‏ 86 88 2811 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -02» ‎—HIS CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 20122[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-7» 15 ”- داييون 3» 13— دايوكسيد )300 ‎cane‏ 0.502 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (3 مل). تم ترك خليط التفاعل للتقليب عند -78 درجة مئوية لمدة 2 ساعة والإخماد عند طريق إضافة محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل. تم فصل الطور 0 العضوي؛ والغسل باستخدام براين والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المادة الخام. تم تنقية المادة الخام بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف ومضي باستخدام تدرج 750 إلى 7100 أسيتات إيثيل + 70.3 حمض أسيتيك في هبتان لتوفير 106 مجم من ‎(S1)‏ 183 286 87 ‎¢S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- ‎gla‏ ميثيل -7-(3- بيريدازينيل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا 5 ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24] تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد» ‎dad‏ التصفية الثانية. 677.0 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z‏ ‎.(M+H)*‏ ‏الخطوة 2: (81» ‎¢S11 288 ¢S7 ‘R6 «R3‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -011 12- داي ميثيل -7-(3- بيريدازينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 22- 0 ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 6» 18» 24[ تتراين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S.3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13,13-dioxide ~~ 25‏ تمت إضافة هيدريد صوديوم )60 تشتت في زبت معدني؛ 81 مجم؛ 2.0 مللي مول) في جزءٍ واحد إلى محلول من (581» ‎S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3‏ 212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -
1» 12- داي ميثيل -7-(3- بيريدازينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2—‏ 1115- سبيرو إنافتثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]-15'- أون 13 13 دايوكسيد )137 مجم 0.2 مللي ‎(Use‏ ‏في تترا هيدرو فيوران (6.7 مل). بعد 5 دقائق؛ تمت إضافة يودو ميثان (251 ميكرو لترء 4.1 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 2 ساعة. تمت إضافة كحول ميثيل )3 ‎(de‏ وتم تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة تحضيري بطور عكسي تحضيري باستخدام عمود ‎<Phenomenex Gemini‏ 10 ميكرو مترء ‎x 100 (ag isi] 110 «C18‏ 50 مم 70.1 حمض تراي فلورو أسيتيك في ‎¢WlI/CH3CN‏ ‘ تدرج 10 7 إلى 100 7 على مدار 20 دقيقة. تم تجميع الأجزاء المرغوب فيها وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على 92 مجم من ‎«R3 «S1) 0‏ مك ‎—6—(R12 «S11 <E8 ¢S7‏ كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ‎Hise‏ ‏-7-(3- بيريدازينيل)-3؛ 4 داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1« 22-[20] أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد على هيئة ‎sale‏ صلبة قصديرية. ‎ppm 1.03 (d, 1-6.06 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.65‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎Hz,3H) 1.72 - 1.87 (m,2 H) 1.89 - 2.23 (m, 9 H) 2.73 — 2.84 (m, 3H) 2.94 - 3.06 (m, 5‏ ‎2H) 3.11 (s,3 H) 3.26 (d, J=14.48 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=14.48‏ ‎(m,2 H) 4.32 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 5.43 (br. S., 9H) 5.91 (d, J=16.24‏ 4.14 - 4.04 (11 1 ,هفل ‎Hz, 1H) 6.85 - 6.92 (m,2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.18 (d,‏ ‎J=8.61 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.18 (br. S., 2 H) 9.48 (br. S., 1 H). MS (ESI,‏ ‎+ve ion) m/z 691.0 M+H)*. 0‏ المثال 100005 ‎¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3 «S1))-2‏ 1012)-6- كلورو -7- ‎Sie‏ -11» 12 داي ميثيل -¢13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ 5 بنتاكوزا ]8 16» 18( 24[ تتراين]-7- يل)-18-(2- ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد -2 ‎((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-7'-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide‏
‎We =‏ ‎OH Noon,‏ سا * 8 ‎ode LE oR‏ ل ل اد راس ليل ادر مذ لذ ‎Tm‏ ‏لاما سا ‎CAA‏ دا سام اقرط ضح بح ‎ee ONS‏ رضح يك ينيب كنا تي #رحا ميا ا ييا اي مستي 4 ‎Tn on‏ يح" خم ‎LO ATL ATRL‏ ‎a A San nan wed No RO Gsm‏ لسر ‎Sem‏ لتخطل :+ الخطرة ‎oT H TX‏ 7 3 آي #مخضوة ‏ 3 ا 1 ب ¢ ‎PEE‏ ‏ا ‎Nt {I SU‏ جل . ‎EN‏ + . 20 ب الح 8 ‎i a Te I PN‏ ‎rn AL REL TRL‏ ‎ry BE san Ju Ca ‘ 5‏ . تي الخطوة ؟ ‎Ita Ys Ago‏ لبس ابيا ‎Ht Seg = uo bs he A San‏ م : مسا ‎Ci Lm,‏ ‎A hn‏ ب . ‎dS eT‏ ‎Eat GEE‏ الخطوة 1: 2- ميثيل -2- برويانيل ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3 ¢S1))‏ كلورو - 7 هيدروكسي -¢11 12- داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين - 1 ¢ 201-2] أوكسا ]3 1[ ‎Li‏ ] 1 ¢ 4 1[ داي أزا ‎Jy‏ سيكلو 3~14.72.01 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7- يل) أسيتات -2 ‎methyl-2-propanyl ((1S5,3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-7-yDacetate‏ و2- ميثيل -2- برويائيل ‎¢R3 «S1))‏ قت ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4— داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7"- يل) أسيتات ‎2-methyl-2-propanyl ((1S,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15‏ ‎aen]-7'-yl)acetate‏
تمت إضافة 2-تيرت- بيوتوكسي -2- أوكسيو إيثيل زنك كلوريد (0.5 مولار في داي إيثيل إيثر» 66مل)؛ 24.28 مللي ‎(Use‏ إلى محلول ‎lie‏ من ‎¢S11 288 (R6 23 S1)‏ 812)-6- كلورو -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12 117 1115- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا ]13[ ‎La‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-7» 15 داييون 13 13 دايوكسيد (2.90 ‎cox‏ 4.86 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (50 مل) تحت جو نيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع )150 ‎(Jo‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل )100 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام 9: 1 كلوريد أمونيوم ‎Sle‏ مشبع: 730 مائي أمونيوم هيدروكسيد )200 مل)؛ والغسل 0 باستخدام براين )100 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفزغ لتوفير خليط خام من 2- ميثيل -2- بروبائيل ‎¢E8 7 ¢R6 ¢R3 «S1))‏ 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎Galil]‏ -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-7- يل) أسيتات 5 و2- ميل -2- بروبانيل ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 (S1))‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل -13»؛ 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-7- يل) أسيتات ‎Cua‏ ‏تمت المعالجة أزيوتروبياً مرتين باستخدام تولوين والاستخدام مباشرةً في الخطوة التالية. ‎MS (ESL‏ ‎+ve) m/z 713.3 [M+ HY 0‏ الخطوة 2: )$1 ‎—6-(R12 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 «RG ¢R3‏ كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين - 1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8؛ 16ء 18 24] تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7"-(2-hydroxyethyl)-11',12- ~~ 5‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏
‎¢R3 «S1) aen]-15-one 13',13'-dioxide‏ قث ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو ‎—T—‏ ‏هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ ‎gym w -5‏ [نافثالين -1» 201-22] أوكسا [13] ‎Wa‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(2-hydroxyethyl)-‏ ‎11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ تمت إضافة ليثيوم بورو هيدريد )2.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 10.41 مل؛ 0 20.82 مللي ‎(Use‏ إلى محلول ‎lie‏ من الخليط الخام من 2- ميثيل -2- برويائيل ((51؛ 183؛ ‎¢S11 (E8 87 »6‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -13؛ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- ‎glo‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎Bi gla‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 8» 24] تتراين]-7- يل) أسيتات و2- ‎Jie‏ -2- بروبائيل ‎¢R7 «R6 3 «S1))‏ 88 5 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل 13 13- دايوكسيدو - 5- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎(sla ]4‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18( 24] تتراين]- 7- يل) أسيتات في تترا هيدرو فيوران (25 مل) تحت جو نيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من ليثيوم بورو هيدربد (2.0 مولار 0 .من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 5.21 ‎«de‏ 10.4 مللي مول)؛ يلي ذلك بالتقطير إضافة ميثانول (1.69 ‎cde‏ 41.6 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من ميثانول )1.687 مل؛ 41.6 مللي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة أخرى 2.5 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل ببطء باستخدام كمية مائية مشبعة من كلوريد أمونيوم (75 مل) والاستخلاص مرتين باستخدام أسيتات إيثيل (75 مل). تم فصل الطبقات 5 العضوية المجمعة؛ والغسل باستخدام براين (60 مل)؛ والتجفيف فوق كبربتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 710 كحول ميثيل في داي كلورو ميثان) للحصول على خليط من ‎¢S11 258 ¢S7 ¢R6 83 ¢S1)‏
2 -6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15"- أون 3» 13- دايوكسيد و(51» 183 ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين -1 20[1-22] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8 16» 18 24[ تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد (2.58 ‎can‏ 4.01 ‎le‏ مول 796 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠‏ + ‎MS (ESL +ve) m/z 643.2 [M‏ *[11. 0 الخطوة 3: (81» ‎¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15"- أون 13 3- دايوكسيد ‎(1S.3'R.6'R.7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-((dimethyl(2-methyl-2-‏ ‎propanyl)silyl)oxy)ethyl)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24] tetr‏ ‎aen]-15'-one 13',13-dioxide‏ تمت إضافة إيميدازول )1.274 جم» 18.72 مللي مول) وتيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد ‎con 1.41( 0‏ 9.36 مللي مول) إلى خليط ‎lie‏ من بلي ‎~(R12 811 288 7 ¢R6 ¢R3‏ 6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو إنافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15"- أون 13 3- دايوكسيد و(51» 183» ‎¢S11 1288 «R7 ¢R6‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7- 5 (2- هيدروكسي إيثيل)-11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 20[1-22] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8 16» 18 24[ تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد (3.01 ‎ax‏ 4.68
‎le‏ مول) فى داي كلورو ميثان (50 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد (1.41 جم؛ 9-6 مللي مول) وإيميدازول )1.274 جمء 18.72 مللي مول)؛ وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة أخرى 4 ساعات. تمت إضافة كمية إضافية من الكواشضف ‎Bae‏ مرات أثناء التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى يتقدم التفاعل بدون إضافة أخرى. تم إخماد خليط التفاعل مل ( ‎٠‏ ثم فصل الطبقة العضوية » والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ والترشيح » والتركيز في وسط مفرّغ. تم ‎sale)‏ تقديم المادة المتبقية الناتجة إلى ظروف التفاعل الأصلية والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم ‎Sle‏ مشبع (125 ‎(de‏ ‏10 و لاستخلاص باستخد ام د اي كلورو ميثان ) 75 مل ( . تم فصل الطبقة العضوية ‘ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 750 أسيتات إيثيل في هبتان) للحصول على (51 ‎¢E8 57 ¢R6 ¢R3‏ 1» 812)-6- كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-/”- هيدروكسي -11» 12 داي ‎die‏ -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو ‎cdi] 5‏ -1» 20[1-22] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد (453 مجم 0.598 مللى مول ¢ 3 1 7 حصيلة) ¢ مزدوج التجاسم ‎all‏ للتصفية من العمود ‘ على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون ‎J=8.41 Hz)‏ به ‎ppm 7.99 (1 H, 7.69 (1 H,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎Hz) 6.92 —- 6.96 (3 H, m) 5.71 - 5.78 0‏ 122.15 به ‎H, dd, 128.51, 2.25 Hz) 7.09 (1 H,‏ 1( 7.18 ‎J=16.04 Hz) 4.55 (1 H, br.
S.) 3.96 — 4.19 (5 H, m) 3.665 3.82 (2‏ بك ‎(1H, m) 5.59 (1 H,‏ ‎H, m) 3.25 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.02 (1 H, dd, J=15.16, 10.27 Hz) 2.68 — 2.86 (2 H, m)‏ ‎H, m) 2.26 — 2.36 (1 11, m) 2.12 — 2.24 (3 H, m) 1.77 - 2.08 (6 H, m) 1.65‏ 1( 2.35-2.47 ‎H, m) 1.51 - 1.62 (1 H, m) 1.46 (3 H, d, 17.04 Hz) 1.36 - 1.45 (1 H, m) 1.25‏ 1( 1.77 ~ ‎H, m) 1.07 (3 H, d, J=6.06 Hz) 0.91 (9 H, 5) 0.10 (6 H, d, J=3.33 Hz). MS (ESI, 5‏ 1) 1.32 - ‎+ve) m/z 757.2 [M + HJ".‏ الخطوة 4: ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- ‎(sha‏ هيدرو ‎H2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا
سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-((dimethyl(2-methyl-2-‏ ‎propanyl)silyl)oxy)ethyl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 تشتت في ‎Cu)‏ معدني؛ 119 مجم؛ 2.97 مللي مول) إلى محلول مقلّب من ‎S11 188 087 ¢R6 «R3 (S1)‏ 812)-6- كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 0 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي ‎bil‏ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15- أون 3)؛ 13 دايوكسيد (225 مجم 0.297 مللي مول) ويودو ميثان )0.185 ‎«Je‏ 2.97 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (2 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 باستخدام أسيتات إيثيل )70 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (50 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز في وسط ‎he‏ لتوفير خام ‎CRG 183 (ST)‏ 7» 8 811» 812)-6- كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7”- ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-15'- أون ¢13 13 دايوكسيد حيث تم الاستخدام مباشرة في الخطوة التالية. ‎(ESI, +ve) m/z 793.3 [M + Na]*‏ 115. الخطوة 5: (51» ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3‏ كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)- 7 ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ 5 بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15- أون 3» 13- دايوكسيد ‎(15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏
تمت إضافة تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد (1.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 0.356 مل؛ 6 مللي مول) إلى محلول ‎lie‏ من بلي كك فك ‎—6—(R12 ¢S11 28 ¢S7‏ كلورو -7-(2-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي) إيثيل)-7- ميثوكسي - 1» 12-- داي ‎Lis‏ -3 4- داي هيدرو -112» 1115- ‎gyn ww‏ إنافثالين -1؛ 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 8 24[ تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد (229 ‎cane‏ 0.297 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1.5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3.5 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد (1.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» ‎«Je 0.356‏ 0.356 مللي مول)»؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎gal‏ 3 ساعات. تم تركيز خليط 0 التفاعل. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 7100 (أسيتات إيثيل مع 3 حمض أسيتيك) في هبتان) للحصول على ‎¢R3 (SI)‏ في ‎¢E8 ¢S7‏ 511 212)-6- كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18< 24] تتراين]-15- أون 213 13- 5 1 دايوكسيد )78 1 ‎(ada‏ 1 0.7 مللي مول؛ 791 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎ppm 8.10 (1 H, 7.68 (1 H, d, J=8.61 Hz)‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎H, dd, J=8.51, 2.25 Hz) 7.09 (1 H, d, J=2.15 Hz) 6.88 - 6.96 (3 H, m) 5.75 — 5.83‏ 1( 7.18 ‎(1H,m)5.64(1H,d,J=16.24 Hz) 4.29 - 4.37 (1 H, m) 4.02 - 4.15 (2 H, m) 3.91 - 3.99‏ ‎(1H, m)3.80-3.88 (2H, m)3.72 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.25 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.11‏ ‎(3H, s) 3.02 (1 H, dd, J=14.96, 10.66 Hz) 2.69 — 2.85 (2 H, m) 2.59 (1 H, q, J=9.06 Hz) 0‏ ‎H, m) 1.58 — 1.67 (1 H, m) 1.50‏ §( 2.06 - 1.76 نم ‎m)2.12-224 (2H,‏ ,11 2) 2.47 - 2.34 ‎J=12.91 Hz) 1.06 (3 H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve)‏ ا ‎(3H, d, 127.04 Hz) 1.38 (1 H,‏ ‎m/z 657.2 [M + H]*.‏ الخطوة 6: ‎¢R3 ¢S1))‏ فتك ‎¢S11 8 ¢'S7‏ 212)-6- كلورو —7'— ميثوكسي ‎¢T1=‏ 12- داي ‎Jw‏ -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7/- يل)أسيبتالدهيد ‎((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-‏ ‎chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr 0‏ ‎aen]-7'-yl)acetaldehyde‏
تمت إضافة ]¢ ‎ol‏ 1- تراي أسيتوكسي -1»؛ 1- داي هيدرو -1؛ 2-بنزيودوكسول -3-(11)- أون )67.4 مجم 0.159 مللي ‎(Use‏ إلى خليط ‎lie‏ من زلي ‎¢R3‏ فى ‎¢S11 ¢E8 ¢S7‏ 2 -6- كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد )87 ‎cane‏ 0.13 مللي مول) وبيكربونات صوديوم )111 ‎cane‏ 1.32 مللي ‎(Use‏ ‏في داي كلورو ميثان (1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام بيكربونات صوديوم مائي مشبع (25 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام 1 مولار صوديوم ثيو 0 كبريتات ‎(Sle‏ )20 مل)؛ والغسل باستخدام براين (20 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ ‎cma dilly‏ والتركيز في وسط مفرزغ لتوفير خام ((1ي ‎¢S11 88 7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13؛ 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24] تتراين]-7- يل)أسيتالدهيد ‎Cua‏ ‏5 تتم الاستخدام مباشرة في الخطوة التالية. الخطوة 7: حمض ‎¢E8 87 ¢R6 ¢R3 ¢S1))‏ 811 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي - ‎gla 12 »1‏ ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0-6,؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-7- يل) أسيتيك ‎((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- 0‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-7'-yl)acetic acid‏ تمت إضافة محلول من بوتاسيوم فوسفات أحادي القاعدة )361 مجم؛ 2.66 مللي مول) وكلوريد 5 صوديوم (240 مجم؛ 2.66 مللي مول) في تمت إضافة الماء (2 مل) إلى خليط ‎lie‏ من ((51؛ ‎¢S11 2808 57 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13؛ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 22-[20]
أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 8 24[ تتراين]-7- يل)أسيتالدهيد (174 مجم؛ 0.266 مللي مول) و2- ميثيل -2- بيوتين ‎«Je 1 407)‏ 13.28 مللي مول) في تيرت- بيوتانول )2 مل) ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل )50 مل)؛ والغسل باستخدام 1 مولار ‎aan‏ هيد روكلوريك ‎(Je 40) le‏ ‘ والغسل باستخدام 1 مولار صوديوم ثيو والترشيح» والتركيز في وسط مفرّخ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 100 / (أسيتات إيثيل مع 3 70 ‎aan‏ أسيتيك) في هبتان) للحصول على حمض ) 1 6 3 مق ‎—6—(R12 511 ¢E8 ¢S7‏ كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13؛ 23- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4— داي هيدرو -112- سبيرو ‎pital]‏ -1» 22-]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 18< 24] تتراين]-7/- يل) أسيتيك )142 ‎cans‏ 0.212 مللي مولء 780 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎H, 7.68 (1 H, d, ]=8.41 Hz)‏ 1( 8.11 صسومة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎(1H, d, J=8.41 Hz) 7.08 (1 H, s) 6.87 - 6.95 3H, m) 5.80 - 5.90 (1 H,m) 5.72 (1 15‏ 7.17 ‎H, d, J=15.65 Hz) 3.71‏ 1( 3.99 ؟ ‎H, d,J=15.85Hz) 4.36 (1 H, q, J=7.17 Hz) 4.07 (2 H,‏ ‎(1H,d,J=14.48 Hz) 3.16 — 3.27 (5 H, m) 3.01 (1 H, dd, J=15.55, 10.86 Hz) 2.71 — 2.84‏ ‎Hz) 2.42 (1 H, quin, J=9.15 Hz) 2.12 - 2.26 (2 H, m) 2.01‏ 129.00 .و ‎(3H, m) 2.66 (1H,‏ ‎Hz) 1.57 - 1.69 (1 H, m) 1.51‏ 7.24ح1 بل ,11 1) 1.79 نم ‎(5H,‏ 2.01 - 1.63 (ص .11 1) 2.09 - ‎H, d, J=7.04 Hz) 1.35 (1 H, t, J=13.11 Hz) 1.06 (3 H, d, J=6.65 Hz). MS (ESL +ve) 20‏ 3) ‎m/z 671.2 [M + H]".‏ الخطوة 8: 2-((51)» ‎=6—-(R12 511 288 57 ¢R6 ¢R3‏ كلورو -7- ميثوكسي -11 12-- داي ميثيل -13) 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] ‎(gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16 18» 24] تتراين]-7- يل)-13-(2- ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد ‎2-((1S5,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-7'-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide‏ ‏0 تم سحب حمض ‎S1))‏ قك ‎«¢R6‏ 7و ‎¢E8‏ 511 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11؛ 12-- داي ميثيل -13) 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو
[نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7- ‎(dy‏ أسيتيك )28 ‎pas‏ 0.042 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (0.5 مل) وتمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد (0. 2 مولار في الماء» 0.083 مل ‘ 7 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل التركيز في وسسط مفزغ لتوفير الليثيوم كريوكسيلات من المادة البادئة على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار حيث تم الاستخدام في اقتران الأميد. تمت إضافة 1-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- 1-1 2 3- ترايازولو [4» 0-5] بيريدينيوم 3-أكسيد هكسا فلورو فوسفات (31.7 مجم؛ 3 مللي مول) و11-(2- ‎Se‏ إيثيل) ميثيل أمين (0.022 مل؛ 0.21 مللي مول) إلى معلق ‎lie‏ من الليثيوم كريوكسيلات المحضر سابقاً في 7 17- داي ميثيل فورماميد (0.50 مل). 0 .تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع )20 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل )30 مل). تم فصل الطبقة العضوية ‎٠‏ والغسل باستخدام براين ) 15 مل) » والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ والترشيح ‘ والتركيز في وسط مفرّخ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 (أسيتات إيثيل مع 70.3 ‎(mes‏ أسيتيك) في هبتان) يلي ذلك تنقية كروماتوجرافية (جل سيليكاء 0 5 إلى 7100 أسيتات ‎Ji‏ في هبتان) للحصول على 2-((1يى قك ‎¢E8 ¢S7 «¢R6‏ 511 2 -6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-77- يل)-11-(2- ميثوكسي إيتيل)-؟1- ميثيل أسيتاميد )23 ‎(ade‏ 0.031 مللي مول 6 174 حصيلة) 0 على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) & ppm 8.27 (0.4 H, 5) 8.10 (0.6 H, 5) 7.69 (1 H,‏ ‎d, J=8.61 Hz) 7.17 (1 H, dd, J=8.41, 2.15 Hz) 7.08 (1 H, d, J=1.96 Hz) 6.90 — 7.06 (3 H,‏ ‎J=7.04 Hz) 4.19 (0.4 H, q.‏ ,و ‎m) 5.84 — 5.90 (1 H, m) 5.72 — 5.83 (1 H, m) 4.28 (0.6 H,‏ ب ‎J=10.17 Hz) 3.91 (0.6 H,‏ بل ‎J=7.04 Hz) 4.05 (1.2 H, 5s) 4.04 (0.8 H, s) 3.95 (0.4 H,‏ 5 2.82 - 2.57 بم ‎H,‏ 6( 3.19 - 2.97 بم ‎J=10.17 Hz) 3.52 - 3.77 (4 H, m) 3.22 - 3.34 (7H,‏ ‎(4H, m)2.38-2.54 (1H, m) 1.99 - 2.23 (4H, m) 1.72 - 1.99 (5H, m) 1.57 — 1.68 (1 H,‏ ‎m) 1.46 — 1.51 3 H, m) 1.27 - 1.37 (1 H, m) 1.04 — 1.11 (3 H, m). MS (ESI, +ve) m/z‏ ‎[M + HJ*.‏ 742.2 المثال 100006
‎«R3 «S1)‏ فك 7و ‎—1)-2)="7-(R12 ¢S11 <E8‏ أزبتيدينيل)-2- أوكسيو إيتيل)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 4-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 013 13- دايوكعيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7"-(2-(1-azetidinyl)-2-oxoethyl)-6-chloro-7'-methoxy- 5‏ ‎11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ 3 . ال ا ‎dT,‏ ‎A TN enon 75 A Se‏ 75 ‎coos ooh‏ شثال + ‎vata a 5 oe‏ 0 تم سحب حمض ((1ي قك ‎«¢R6‏ 7و ‎¢E8‏ 511 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎l=‏ ‏2- داي ميقيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكوزا ]8 16 18» 24] تتراين]-7”- يل) أسيتيك )28 ‎cane‏ 0.042 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (0.5 ‎(de‏ وتمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد (2.0 ‎pe‏ في ‎(Ja 0.083 celal‏ 0.17 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل التركيز في وسط مفرّغ لتوفير الليثيوم كريوكسيلات من المادة البادئة على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار حيث تم الاستخدام في اقتران الأميد. تمت إضافة 1-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- 1-1 2 3- ترايازولو ]4 0-5] بيريدينيوم 3 أكسيد هكسا فلورو فوسفات (31.7 ‎(ane‏ ‏3 ملي مول) وأزيتيدين )0.014 ‎«Je‏ 0.209 مللي مول) إلى معلق ‎lie‏ من الليثيوم 0 كربوكسيلات المحضر سابقاً في ‎oN‏ 17- داي ميثيل فورماميد (0.25 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (10 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (15 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين )10 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم» والترشيح, والتركيز في وسط مفزغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 0 إلى 7100 (أسيتات إيثيل مع 70.3
‏حمض أسيتيك) في هبتان) يلي ذلك تنقية كروماتوجرافية (جل سيليكاء 0 إلى 7100 أسيتات إيثيل‎ ‏أزبتيدينيل)-‎ —1)=2)="7-(R12 ¢S11 ¢E8 ‏7و‎ ¢R6 «R3 ‏في هبتان) للحصول على (1ي‎ _ ‏أوكسيو إيثيل)-6- كلورو 7 ميثوكسي "- 1 1 2 - داي ميثيل -3) 4- داي هيدرو‎ -2 ‏تترا سيكلو‎ BT ‏سبيرو [نافتالين -1» 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي‎ -1115 2 -13 «13 ‏6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا ]8 16 18» 24[ تتراين]-15- أون‎ 3~14.72.0] 5 . ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض‎ 174 (Je ‏دايوكسيد (22 مجم؛ 0.031 مللي‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ‏ة‎ ppm 8.21 (1 H, brs) 7.68 )1 H, d, J=8.61 Hz) 7.13 -7.20 (1 H,m) 7.06 — 7.09 (1 H, m) 6.88 - 6.97 (3 H, m) 5.70 — 5.86 (2 H, m) 4.23 -4.39(3H,m)3.98-4.11 (5H, m) 3.70 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.22 - 3.32 (2 H, m) 3.08 - 3.18 (4H, m) 281-288 (1 11, ‏بم‎ 2.67 - 2.79 )2 11 m)2.33-246 (2H, m)2.19- 0 2312H, m) 1.72 - 2.19 (9H, m) 1.56 - 1.69 (1 H, m) 1.49 (3 H, d, J=6.85 Hz) 1.25 - 1.36 (1 H, m) 1.06 (3 H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 710.2 [M + H]*. 100016 ‏المتال 100007 والمثال‎ -2(-7- ‏12تراي ميثيل‎ C11 T= ‏كلورو‎ -6-)812 ¢'S11 ¢E8 ¢'S7 «R6 «R3 SI)
[20]-22 »1- ‏سبيرو إنافتالين‎ -1115 (H2— ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-3؛ 4 داي هيدرو‎ -4( 15 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛‎ gla ]14 »1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ (1S.3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro- ‏تتراين]-15- أون 13'¢ 13'— دايوكسيد‎ [24 <18 7',11',12'-trimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15H- spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr 0 ~(R12 ¢S11 ¢E8 ‏7ق‎ ¢R6 ¢R3 «S1) (100007 Jal) aen]-15-one 13',13"dioxide -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 3- Jw ‏-تراي‎ 2 011 7- Sg yuh -77- ‏كلورو‎ -6 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ BT ‏سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ ‏بنتاكونا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد‎ ]-24 19~0.~6 (1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro- 5 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr (100016 ‏(المثال‎ aen]-15"-one 13',13-dioxide
‎I‏ ‏35 ‎Lm ka‏ ل ‎A‏ 3 ) يد ‎A Te‏ 3 | لاا ~ ‎A‏ ا ‎Be =O re‏ سس تاوت الخطوة 1: (51» ‎«S11 28 57 ¢R6 «R3‏ 112)-6- كلورو -7- هيدروكسي -¢7 11 2 -تراي ميثيل -3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو -12 1115- سييرو [نافتالين -1» 22-[20] أوكسا
[13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8؛ ¢16 18 24 تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S.3R,6R.7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎hydroxy-7',11',12'-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ تمت إضافة معقد لانثانيوم ‎(TIT)‏ كلوريد بيس (ليثيوم كلوريد) )0.5 مولار من المحلول في تترا 0 هيدرو فيوران» 0.616 ملء 0.308 مللي مول) إلى محلول ‎alin‏ من (1ق 3 6 ‎CE8‏ ‏1» 812)-6- كلورو -¢11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎¢H7 H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24[ تترلين]-7» 15 داييون 13» 13 دايوكسيد ‎(Ale 0.308 cane 184)‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (3 مل) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب 5 الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة قبل إضافة ميثيل ماغنسييم بروميد (3.0 مولار من المحلول في داي إيثيل ‎i)‏ « 0.462 مل؛ 1.39 مللي مول) بالتقطير عن طريق حقنة. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 18 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (30 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (45 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين (30 ‎oa‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ 0 والترشيح, والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 5 (أسيتات إيثيل مع 70.3 حمض أسيتيك) في هبتان) للحصول على (51 83 ‎¢R6‏ 57 8؛ 511 1012)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7» 011 12-تراي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ 1115- ‎gym ww‏ إنافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا
سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 3 1- دايوكسيد )92 ‎‘ade‏ 50 1 .0 مللي ‎(Je‏ 749 حصيلة) ¢ مزدوج التجاسم الثاني للتصفية من العمود ¢ على هيئة مادة صلبة بلون أبيض . ‎'H NMR (400MHz, DICHLOROMETHANE-d») § 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd,‏ ‎J=2.2,8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 5.90 - 5.76 (m, 2H), 4.35 5‏ ‎(m, 1H), 4.11 — 4.04 (m, 2H), 3.84 (br d, J=14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.3 Hz, 1H),‏ 4.24 - ‎(d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=10.4, 15.3 Hz, 1H), 2.86 — 2.70 (m, 2H), 2.46 — 2.33‏ 3.28 ‎(m, 1H), 2.27 (q, J=9.3 Hz, 1H), 2.18 — 2.10 (m, 1H), 2.07 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 2.05 -‏ ‎(m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.69 — 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 3H),‏ 2.01 ‎(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 — 1.36 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 0‏ 1.47 ‎[M + H]*.‏ 613.3 الخطوة 2: ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 «R3 SI)‏ كلورو -7» 11 12 -تراي ميثيل -7-(2-(4- مورفولينيل) إينثوكسي)-3؛ 4 داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15- أون 3» 13- دايوكسيد ‎(15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7',11',12'-trimethyl-7'-(2-(4-‏ ‎morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ 0 تم خلط ‎«S1)‏ قك ‎—6—(R12 511 88 ¢'S7 «¢R6‏ كلورو -7- هيدروكسي -7 ‎CT‏ ‏2 -تراي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎gyn ww -1115 H2-‏ إ[نافثالين -1» 201-22[ ‎LoS‏ ‏[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد )33 ‎cane‏ 0.054 مللي ‎(Use‏ 4-(2- برومو إيثيل) مورفولينو هيدرو بروميد )296 ‎cane‏ 1.08 مللي مول)؛ وهيدربد صوديوم (760 تشتت في زيت معدني؛ 6 مجم؛ 2.2 مللي مول) في ‎~N «N‏ داي ميثيل فورماميد (5. 1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (20 مل) والاستخلاص مرتين باستخدام أسيتات إيثيل (30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )5 1 مل) » والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم ‘ والترشيح ‘ والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎(a)‏ سيليكاء 750 إلى 100 7 أسيتات ‎Ja‏ فى داي كلورو ميثان حتى تصفية المادة البادئة ويعد ذلك 0 إلى 10 7 )2 مولار أمونيا في كحول ميثيل) في داي كلورو ميثان) للحصول على ‎(S1)‏ 3ك قت ‎E8 ¢S7‏
‏كلورو -7» 11 12ستراي ميثيل -7-(2-(4- مورفولينيل) إيتوؤكسي)-3؛‎ -6-)812 »1 bil ‏سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي‎ -1115 (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15- أون‎ ‏على هيئة مادة صلبة بون‎ (Aas 764 (Je ‏دايوكسيد (25 مجم؛ 0.034 مللي‎ -13 »3 ‏أبيض مائل للاسمرار.‎ 5 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 87.68 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.17 (1 H, dd, ]=8.41, 2.15 Hz) 7.08 (1 H, d, J=2.15 Hz) 6.89 — 6.96 (3 H, m) 5.82 (1 H, ddd, J=15.85, 9.59, 2.74 Hz)5.65(1 H,d,J=15.85Hz)4.29 (1 H, q,J=7.11 Hz) 4.00 —4.11 (2 H, m) 3.83 (1
H, d, J=14.67 Hz) 3.68 — 3.77 (5 H, m) 3.33 - 3.46 (2 H, ‏نم‎ 3.26 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.00 (1 H, dd, J=15.16, 10.66 Hz) 2.69 — 2.84 (2 11. m) 2.52 - 2.61 (6 H, m) 2.40 (1 H, 0 quin, J=8.95 Hz) 2.28 (1H, q,J=9.13 Hz) 1.74 - 2.21 (9H, m) 1.52 - 1.64 (1 H, m) 1.48 (3H, ‏ل‎ 127.04 Hz) 1.33 - 1.43 (4 H, m) 1.04 (3 H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 726.3 [M + 11[' المثال 100008 ‎«S1))-2 5‏ قىك فك ‎¢'S7‏ ق2 511 ‎—6—(R12‏ كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎A=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8؛ 16» 18» 24[ تتراين]-7”- يل)-11- ميثيل ‎=2)=N—‏ ميثيل -2- برويانيل) أسيتاميد ‎2-((1S5,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr aen]-7'-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide ‏ير( ييل اتير ‎a I] . So‏ ان ام مال م ‎NHL NAL‏ ‎en 3 3 =i‏ ب" ّم ب ‎Na / 0" a i 3 Ea‏ ‎CN rvs 0‏ ارح نا سا الوح ا تمت إضافة قطرة من ‎“NN‏ داي ميثيل فورماميد إلى محلول ‎lie‏ من أوكسائيل كلوريد (10 ‏25 ميكرو لترء 0.11 مللي مول) وحمض ((51» ‎¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 «R3‏ 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو ‎-H2-‏ سبيرو [نافثالين - 1 ¢ 22-]20[ أوكسا ]3 1[ ‎Li‏ ] 1 ¢ 4 1[ داي أزا ‎Jy‏ سيكلو
]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16 18 24[ تترلين]-7”- يل) أسيتيك (37 مجم؛ 0.055 مللي مول) في داي كلورو ميثان ) 1 ‎(Je‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة قبل التركيز في وسط مفرّغ. تم سحب المادة المتبقية الناتجة بلون أصفر في داي كلورو ‎lise‏ (1 مل) وتمت إضافة 17-تيرت- بيوتيل ميثيل أمين (0.066 مل؛ 0.55 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 40 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مائي مشبع (20 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (30 مل). تم فصل الطبقة العضوية ¢ والغسل باستخد ام براين )0 2 ‎Je‏ ( 6 والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم 6 والترشيح» والتركيز في وسط مفرّخ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 0 إلى 750 (أسيتات إيثيل مع 703 حمض أسيتيك) في هبتان) للحصول على 2( 1» خى م ‎S11 E§ »87 0‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-7- ‎“N= (ds‏ ميثيل -14-(2- ميثيل -2- بروبانيل) أسيتاميد (18 ‎cane‏ 0.024 مللي مول 744 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بون أبيض مائل للاسمرار. ‎(1H, 7.68 (1 H,d,J=8.41 Hz) 7.17) 5‏ 8.01 ة ‎'"H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎H, dd, J=8.51, 2.25 Hz) 7.08 (1 H, d, J=1.96 Hz) 6.88 — 6.96 (3 H, m) 5.68 — 5.81 (2 H,‏ ‎J=15.06 Hz) 3.71 (1 H, d, J=14.28‏ بل ‎(2H, s) 3.85 (1 H,‏ 4.07 (112 127.43 يو ,11 1( 4.33 ‎m)‏ ‎Hz)3.22 -3.36 (2H, m) 3.11 3H, 5s) 3.01 -3.09(SH, m) 2.68 -2.84 (2H, m) 2.59 (1‏ ‎H, d, J=15.85Hz) 2.33 -2.44 (1 H, m) 2.06 - 2.23 (2H, m) 1.74 - 2.06 (7 H, m) 1.55 -‏ ‎J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 762.3 0‏ به ‎H, m) 1.24 — 1.52 (13 H, m) 1.06 (3 H,‏ 1( 1.66 ‎[M + 118[‏ المثال 100009 ‎¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3 «S1))-2‏ 1012)-6- كلورو -7- ‎Sie‏ -11» 12 داي ميثيل -¢13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‏5 201-22 أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0 24] بنتاكوزا [8 16 18 24[ تتراين]-7- يل) -1[- ميثيل أسيتاميد -2 ‎((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-7'-yl)-N-methylacetamide 0‏
‏بل‎ Nu hh. 5
Low a oo 9 Fa 0 A TY ee )( A SN ows Owe 08 > ب ? ‎=e‏ ‏تم سحب حمض ((51؛ قتى ‎¢R6‏ 7و 28 511 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎l=‏ ‏2- داي ميقيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16» 18 24] تتراين]-7- يل) أسيتيك (50 ‎cone‏ 0.074 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران )2 ‎(a‏ وتمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد )2.0 مولار في الماء؛ 0.149 مل 0.358 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل التركيز في وسط مفزغ لتوفير الليثيوم كريوكسيلات من المادة البادئة على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار حيث تم الاستخدام في اقتران الأميد. تمت إضافة 1-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]-1-111؛ 0 2 3- ترايازولو [4» ‎[b-5‏ بيريدينيوم 3-أكسيد هكسا فلورو فوسفات )42.0 مجم؛ 0.112 مللي ‎(Use‏ وميثيل أمين )2.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 0.112 مل؛ 0.223 مللي مول) إلى معلق ‎las‏ من الليثيوم كريوكسيلات المحضر سابقاً في 17 17- داي ميثيل فورماميد (2 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء وأسيتات إيثيل ‎Jilly‏ إلى قمع فصل. تمت إضافة 1.0 مولار حمض هيدروكلوريك وتم خلط 5 الأطوار. تم فصل الطبقة العضوية والغسل تتابعياً باستخدام 1.0 مولار كلوريد ليثيوم وبراين ثم التجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت التنقية عن طريق جل سيليكا كروماتوجراف ومضي باستخدام تدرج 750 إلى 7100 أسيتات إيثيل مع 70.3 حمض أسيتيك في هبتان للحصول على 2-((1ي ‎¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢'R3‏ 511 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -12]- 0 سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]-7- يل)-11- ميثيل أسيتاميد (44 مجم؛ 4 مللي مول» 786 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎(m, 1 H) 7.19 (br dd,‏ 7.79 — 7.69 ة (ه-4112 0101100116711 ‎'H NMR (300 MHz,‏
J=8.84, 1.10 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.88 — 7.03 (m, 3 H) 6.74 — 6.86 (m, 1 H) 5.75 5.89 (m,1H)5.62-5.73(m, 1 H)4.21 - 4.36 (m, 1 H) 4.09 (s,2 H) 3.91 - 4.04 (m, 1 H) 3.72 (br d, J=15.05 Hz, 1 H) 3.29 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 2.92 — 3.09 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 6 H) 2.51 - 2.66 (m,2 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 1.67 - 2.25 (m, 11 H) 1.48 (br ‏,ل‎ J=7.02 Hz, 3 H) 1.22 — 1.43 (m, 6 H) 1.06 (br d, J=6.58 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) 5 m/z 652.0 [M — Ome]. 100010 ‏المتال‎ ‎Hise ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي‎ —6—(R12 511 28 ¢S7 ‏فك‎ «R3 SI) ‏سبيرو‎ -1115 H2- ‏أو كسيو -2-( 1- بيروليدينيل) إيثتيل)- 3 4- داي هيدرو‎ -2(-7- ‏[نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛‎ 0 ‏بنتاكونزا [8» 16 18 24 تتراين]-15” أون 13» 13- دايوكسيد‎ ]-4 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12'-dimethyl-7'-(2-ox0-2-(1- pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15"-one 13',13-dioxide 5 1 ‏خا‎ ‎. ‏و بت‎ ed xk ‏ال‎ - of A, Ea 5 1
S ‏د‎ 1 wi x > 3 a LJ mE
Fy oN =, ‏اد ا‎ AN ATTN me 3 PN ~~. (od sm ‏سراد‎ nom Oy Yer
CY [0 #5 3 CNTY TES ‏داع‎ YEE \ Se” gs Moved Co” NE NS ‏تبي‎ ‏مو ب ب‎ al 2+ AS
STR
0 7a ‏جم ال م‎ Se ew LSA LR jo
Tues OV OYE - ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)212 ¢S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3 «S1)) ‏الخطوة 1: ميقيل‎ -112- ‏داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو‎ 12 «11 3~14.7.2.0] ‏سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ methyl ‏بنتاكوزا ]8 « 16« 18 24[ تتراين]- 7 يل) أسيتات‎ ]-4 «19~0.~6 20 ((15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-13',13"-dioxido- 15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr aen]-7'-yl)acetate ‏هيدرو فيوران )28 6 مل) وليثيوم داي‎ Jy ‏تم شحن دورق مستدير القاع مجفف باللهب باستخدام‎ 25
أيزو بروييل أميد (2.0 مولار من المحلول في هبتان/ تترا هيدرو فيوران/ إيثيل بنزين» 7.54 مل؛ 1 مللي مول). تم تبريد المحلول إلى -78 درجة مئوية ثم إضافة محلول من ميثيل أسيتات ‎«Je 1.197)‏ 15.07 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )6.28 ‎(de‏ بالتقطير وتم تقليب التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة. تم تجهيز الدورق بقمع إضافة ثم تم شضحنه بعد ذلك باستخدام محلول من (51» ‎¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 811» 1812)-6- كلورو -11» 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112» 117 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1؛ ‎gla [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]- 7 - داييون ¢13 13 دايوكسيد )1.5 جم 2.5 ‎Ae‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )12.56 مل). تم تقليب التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء 0 والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف التفاعل باستخدام الماء وأسيتات إيثيل والنقل إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 مولار حمض هيدروكلوربك. تم خلط الأطوار وتم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة الخام المتبقية عن طريق جل سيليكا كروماتوجراف ومضي باستخدام تدرج 720 إلى 770 أسيتات إيثيل مع 70.3 حمض أسيتيك في هبتان للحصول على ميثيل ((51؛ ‎¢R6 ¢R3‏ 57 ‎¢E8 5‏ 511 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميل =¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22 أوكسا
[13] ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا ]8 16 18 24[ تتراين]-7- يل) أسيتات )0.666 جم؛ 0.992 ‎AL‏ مول» 740 حصيلة)؛ مزدوج تجاسم التصفية ‎Aull‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. ‎(m, 1 H) 7.74 (d, J=8.62 0‏ 8.25 — 8.06 ة ‎'H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d>)‏ ‎Hz, 1 H) 7.20 (br d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 5.64 — 5.81‏ ‎(m, 2 H) 4.06 — 4.25 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.75 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 3.31‏ ‎(d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.00 — 3.11 (m, 1 H) 2.91 — 3.00 (m, 1 H) 2.69 — 2.87 (m, 3 H) 2.32‏ ‎(m, 2 H) 1.79 = 2.21 (m, 9 H) 1.59 — 1.71 (m, 2 H) 1.46 (d, J=7.16 Hz, 4 H) 1.34‏ 2.56 - ‎(m, 4 H) 1.06 (d, J=6.58 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 671.2 [M + H]*. 5‏ 1.39 - الخطوة 2: (51» ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3‏ كلورو -7- هيدروكسي =11( 2- داي ميثيل -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛ 5- سبيرو إ[نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو
]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7*-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-0x0-‏ ‎2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15-one 13',13-dioxide 5‏ إلى محلول من ميثيل ((51» ‎¢S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -12]- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7- يل) أسيتات )0.343 جم 0.511 0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (10.22 مل) تمت إضافة ليثيوم هيدروكسيد (2.0 مولار في الماء 0.639 ‎«Je‏ 1.28 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز التفاعل تحت ضغط منخفض والاستخدام بدون تنقية إضافية. إلى معلق من الليثيوم كربوكسيلات المولد سابقاً في 17 17- داي ‎ine‏ فورماميد (2.5 ‎(Ue‏ تمت إضافة 1-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيلين])-1-111» 2 3- ترايازولو [4» 6-5[ بيريدينيوم 3 -أكسيد هكسا فلورو فوسفات )0.069 ‎can‏ 0.18 مللي مول) يلي ذلك بيروليدين )0.050 ‎«Je‏ 0.60 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف التفاعل باستخدام الماء وأسيتات إيثيل والنقل إلى قمع فصل. تمت إضافة 1.0 مولار حمض هيدروكلوربيك وتم خلط الأطوار. تم فصل الطبقة العضوية ثم الغسل تتابعياً باستخدام 1.0 مولار كلوريد ليثيوم وبراين ثم التجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت التنقية عن طريق جل سيليكا كروماتوجراف 0 ومضي باستخدام تدرج 775 إلى 7100 أسيتات إيثيل مع 70.3 حمض أسيتيك في هبتان للحصول على (581» ‎¢SI1 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11؛ ‎dine gla -2‏ -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛ 5- سبيرو إ[نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- 5 دايوكسيد (0.0608 جم؛ 0.086 ‎A‏ مول؛ 771 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎MS (ESL, +ve) m/z 710.3 [M + H]*‏ الخطوة 3: )51 ‎=6—(R12 ¢'S11 <E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ كلورو -7- ميثوكسي -¢11 12-
داي ميثيل -77-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0-6؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد ‎(15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12'-dimethyl-7'-(2-ox0-2-(1-‏ ‎pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ تم تبريد محلول من (81» ‎S11 ¢E8 (ST (RE (R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي - 1 12- داي ميثيل -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3؛ 4- ‎gh‏ هيدرو - ‎H2 0‏ 1115- سبيرو [نافتالين -1» 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16» 18< 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد )0.0608 ‎con‏ 0.086 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران )0.856 مل) إلى 0 درجة مئوية قبل إضافة هيدريد صوديوم (0.017 جم؛ 0.428 مللي مول). تم تقليب التفاعل لمدة 30 دقيقة ثم إضافة ‎gag‏ ميثان (0.053 ‎«Js‏ 0.856 مللي مول) وتم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 1 ساعة. تمت إضافة ‎gia‏ أكبر من يودو ميثان )0.150 ‎(de‏ وتم ترك التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎ein‏ إضافي من يودو ميثان ‎(Je 0.15)‏ وتم استكمال التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء والتخفيف باستخدام الماء وأسيتات إيثيل. تم نقل التفاعل إلى قمع فصل وتمت إضافة 1 مولار حمض هيدروكلوريك. تم خلط الأطوار وتم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل 0 باستخدام براين والتجفيف فوق كبريتات ماغنسييوم. تم تنقية المادة الخام عن طريق جل سيليكا كروماتوجراف ومضي باستخدام 7100 أسيتات إيثيل مع 70.6 حمض أسيتيك. تم إعادة التفاعل مرة ثانية على نفس النطاق وتم تجميع المادة من كلا التفاعلين وتنقيتها مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف كروماتوجراف مائع فوق الحرج مائع فوق الحرج تحضيري باستخدام الظروف التالية: عمود دايول )21.2 ‎X‏ 250 مم؛ 5 ميكرو متر)؛ 720 كحول ميثيل مع 20 مللي مولار أمونيا في 5 كربون دايوكسيد للحصول على (51؛ قع ‎¢S11 ¢E8 57 ¢R6‏ 212)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» ‎—H15‏ سسبيرو [نافتالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا
13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18« 24] تتراين]-15- أون‎ ‏مللي مول + 715 8 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون‎ 0.025 FEN 0.01 8) ‏دايوكسيد‎ -3 'H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d>) 6 7.75 (br d, -8.18 Hz, 1 H) 7.20 (br d,J=8.48 Hz, 1 H) 7.12 (brs, 2 H) 7.00 = 7.06 (m, 1 H) 6.90 — 6.98 (m, 1 H) 5.75-5.99 5 (m, 2H) 4.13 -4.24 (m, 1 H) 4.10 (s, 2H) 3.86 — 3.96 (m, 1 H) 3.74 (br d, J=14.32 Hz, 1 H)3.57-3.68 (m, 2H) 3.41 — 3.54 (m, 2 H) 3.34 (br d, J=14.62 Hz, 1 H) 3.07 — 3.25 (m, 4 H) 3.03 (br d, J=15.93 Hz, 1 H) 2.69 — 2.92 (m, 2 H) 2.46 — 2.67 (m, 2 H) 2.04 — 226 (m, 4H) 1.74 - 2.03 (m, 9H) 1.49 — 1.73 (m, 9 H) 1.46 (br d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.29 —1.41 (m,2 H) 1.03 - 1.14 (m, 3 H). MS (ESL, +ve) m/z 692.2 [M — Ome]*. 10 100011 ‏المثال‎ ‏هكسا هيدرو بيرازينو‎ —(aS9))—4)-"7- ‏كلورو‎ -6-(R12 «S11 ¢E8 57 ¢R6 «R3 «S1) -12 ¢11- ‏أوكسازين -111(8)- يل)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي‎ ]4 »1[]-1 2] ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2— ‏داي ميثيل —3 4- داي هيدرو‎ ]24 18 16 8] ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا‎ gla [14 <1] 5 (1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4- ‏تتراين]-15'- أون 3» 13'— دايوكسيد‎ ((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)- 1-butyn-1-yl)-7'-methoxy- 11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15-one 13',13"-dioxide 0
TERT, y TBAT, - 21 1 ‏كان‎ J ‏ييا‎ SN ~~ ‏أن ت يسا‎ 0 ‏سال ايخ ىز‎ = : i 5 SN ‏ل‎ ‎0 EN © ‏أ‎ SY A ad ‏ام ا‎ 5 Tr ‏ال ل ملا‎ SEN ‏ا ا اهيدا‎ 1 AEN ‏ال ةا ها‎ RAN ¢ Vo YY ‏القطرة ٍ بط بج‎ ¢ ory 4 5 < Teen { 3 ‏خيلا‎ hi pad
LN fp ee ay” : ‏بي‎ fn Serna . SA pH ‏ب‎ RRL \ 1 > Dade Boe 3 ‏ا‎ Ag 3 I ES wi = A 7 = AJ a dee Yd ry 0 ‏ا‎ AE ‏ها م‎ ot ‏ب بس‎ : Ag * ‏سس الخطرة‎ HT 0# ‏ل ) 1 لخطوة‎ 23 5 - ‏الال تنه المثئل 27م‎ -2( ‏كلورو -7-(4-((داي ميثيل‎ =6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 SI) :1 ‏الخطوة‎ ‏ميثيل -2- بروياتيل) سيليل) أوكسي)- 1- بيوتين- 1- يل)-7- هيدروكسي 0 1 1 2 1- داي‎
‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ‎A]‏ ‏4 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18< 24] تتراين]- 5- أون 13« 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-((dimethyl(2-‏ ‏-معل نيطتك-4, ‎methyl-2-propanyl)silyl)oxy)-1-butyn-1-yl)-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-3‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ إلى محلول مبزد )78 درجة مئوية) من 4-(تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل)-1- بيوتين )2.50 ‎«a‏ 12.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )30 ‎(de‏ تمت إضافة 2.5 مولار بيوتيل ليثيوم في 0 تولوين )4.0 مل؛ 10 مللي مول) بالتقطير عن طريق حقنة على مدار 15 دقيقة. بعد ‎elu]‏ ‏تمت إضافة محلول من (581» ‎¢R6 ¢R3‏ 288» 811» 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -02؛ ‎CHT‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تتراين]-7» 15'— داييون 13» 13 دايوكسيد )1.008 ‎can‏ 1.688 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )10 ‎(Je‏ بالتقطير والتقليب لمدة 1 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 (10 ‎(de‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح المحلول؛ والتبخير على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي (18©0» 40 جم) بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك 0 في هبتان (0: 1 إلى 1: 3) للحصول على بلى ‎¢R6 ¢R3‏ 7 88 811 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)- 7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين - 1 -201] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24~[ بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد )468 ‎cane‏ 736 حصيلة) 5 على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎(ESL +ve ion) m/z 763.4 (M+1)*‏ 115. الخطوة 2: (51» ‎¢E8 ¢S7 »186 ¢R3‏ 811» 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي
‎Jue‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ‎A]‏ ‎ga [14‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 5- أون 013 13 دايوكسيد ‎(1S,3'R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4-((dimethyl(2-‏ ‎methyl-2-propanyl)silyl)oxy)-1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22- 5‏ ‎[20]oxa[ 13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ إلى محلول مبرّد )0 درجة مئنوية) من (81» ‎S11 ¢E8 87 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو - 7-(4-(إداي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- 0 هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1؛ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16» 18 24[ تتراين]-15"- أون 13 13- دايوكسيد (0.510 ‎can‏ 0.653 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )10 مل) تمت إضافة 760 هيدريد صوديوم في ‎cu)‏ معدني (0.211 جم» 5.28 ‎Me‏ مول) في أجزاء. بعد 15 دقيقة تمت إضافة يودو ميثان )0.160 مل؛ 2.58 ‎AL‏ ‏5 مول) وتم ترك التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 والتقسيم بين أسيتات إيثيل والماء. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3») ثم تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتبخير على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي (1:60» 25 جم) بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان (0: 1 إلى 1: 3) للحصول 0 على (81» ‎¢E8 »87 86 «R3‏ 0811 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل - 2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا 17« 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15"- أون 3»؛ 13— دايوكسيد )368 ‎cane‏ 771 حصيلة) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون ‎MS (ESL «aul‏ ‎ve ion) m/z 795.4 (M+1)* 5‏ الخطوة 3: (51» ‎S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115-
سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تتراين]-15- ‎off‏ 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-hydroxy-1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 5‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎=6—(RI12 «S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو - 7-(4-(إداي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎—'H15 H2-‏ سبيرو [نافثالين ‎Jd-‏ ‏0 201-22 أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد )0.365 جم 0.459 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )5 مل) تمت إضافة 1 مولار تترا بيوتيل أمونيوم فلوربد في تترا هيدرو فيوران )1.5 ‎lle 1.5 da‏ مول) عن طريق حقنة. تم تبخير التفاعل على جل سلليكا والتثقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ )(2 1 جرام ‎(HP‏ بتصفية باستخدام 3 70 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان (0: 1 إلى 1: 1) للحصول على (51؛ ‎(RE ¢R3‏ ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢'S7‏ كلورو -7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -¢11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سيبيرو [نافثالين -1؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 8 24[ تتراين]-15- أون ¢13 13 دايوكسيد (279 ‎(Alcan 789 cane‏ على هيئة مادة 0 صلبة بلون ‎.MS (ESL +ve ion) m/z 681.3 (M+1)* «aul‏ الخطوة 4: ‎—6—(R12 511 ¢E8 57 ¢R6 «R3 ¢S1)‏ كلورو -7-(4-((59ة)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين ‎—(H1)8‏ يل)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي - 1» 12-- داي ‎Lis‏ -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو إنافثالين -1؛ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8؛ 16؛ 5 18< 24[ تتراين]-15- أون 13'¢ 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-‏ ‎7'-(4-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1H)-yl)- 1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-‏ ‎11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏
إلى محلول ميرّد )0 درجة مئوية) من (51؛ ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢'R3‏ كلورو - 7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 5 1- سبيرو [نافتالين - 1 ¢ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 ¢ 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد (0.023 ‎con‏ 0.034 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1 مل) تمت إضافة تراي إيثيل أمين (0.020 مل؛ 0.14 مللي مول) يلي ذلك ميثان سلفونيل كلوريد (0.015 مل؛ 0.19 ‎Me‏ مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 20 دقيقة. إلى التفاعل تمت إضافة ملاط من (5)- أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 ‎[oe]‏ مورفولينو داي هيدرو كلوريد (0.067 جم؛ 0.31 مللي مول) وتراي إيثيل أمين في داي كلورو ميثان (1 مل) وتم تقليب التفاعل عند درجة ‎Ba‏ الغرفة لمدة 85 ساعة 0 وعند 45 درجة مثوية ‎sad‏ 4 ساعات. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام داي كلورو ميثان؛ والتبخير على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ 4 جم) بتصفية باستخدام 725 كحول إيثيل/أسيتات إيثيل: هبتان (0: 1 إلى 1: 0) للحصول على )12.6 مجم 6م حصيلة) ‎sala‏ صلبة بلون أصفر فاتح. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl») 67.72 (d, 1-841 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51,‏ ‎Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 6.20 - 6.39 (m, 1 H), 5.52 5‏ 2.05 ‎(d,J=15.84 Hz, 1 H), 4.32 (d,J=15.65 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=6.46 Hz, 1 H), 4.14 ) J=12.13‏ ‎Hz, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=11.15, 2.93 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1‏ ‎H), 3.51 — 3.64 (m, 2 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 4 H), 3.01 (dd,‏ ‎J=15.26, 10.37 Hz, 1 H), 2.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 2.74 — 2.83 (m, 3 H), 2.50 - 2.72 (m,‏ ‎H), 2.37 — 2.49 (m, 1 H), 2.08 -- 2.27 (m, 7 H), 1.77 - 1.99 (m, 5 H), 1.57 - 1.75 (m,2 0‏ 8 ‎H), 1.34 - 1.51 (m, 4 H), 1.03 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 805.3 (M+1)".‏ ‎Jed‏ 100012 ‎«R3 SI)‏ فك ‎—6—(R12 511 28 ¢S7‏ كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ‎Hise‏ ‏-7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو ‎ods] 5‏ -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 4-] بنتاكونزا ]8 16ء 18 24[ تتراين]-15- أون 3»؛ 13- دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-7'-(4-(4-‏ ‎morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1) sf acn]-15-one 13.13-dioxide 0‏ 812)-6- كلورو -7-
ميثوكسى -11» 12 داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 5 1- سبيرو [نافتالين - 1 ¢ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 ¢ 14[ داي ‎Bil‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S.3'R,6RR,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-7'-‏ ‎(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ مايل ديل ىن ‎Tl 7 ّ Tl i‏ 0 0 ب" يب 8 ‎SN‏ 8 له الخ با ‎AJ ag J AJ ¢ Sy a) . 1 1‏ ل هب لأ ‎Rad‏ الل ‎BAD << RE‏ جاه سر لحرن ‎Sey‏ ف ‎SOE‏ ‎de hd‏ ‎EN 0"‏ 7 1 ع 1 و با الي + ص ا ‎Ti‏ ‎YT‏ الجا ‎bres, NL‏ اط وكرت ا فقت عو امن »صا م مما - نا عي ‎TE ey Fe) TERT‏ ~ لح خم 90 مداخ 3 وا ‎Ls 4 {3 A To‏ 3 ~ ا فر ‎XT YY‏ اضرو الي يي انحط اي رصا ‎he‏ ‏ب ص ‎he a jr ia -‏ لا ‎Ne Se‏ ‎wd “ 3 - ad 4 7 3 re‏ ل > كم ل 0 ‎AJ‏ 3 ل وى ورب الخطوة 1: ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- هيدروكسي ‎T=‏ 12- داي ‎ie‏ -3؛» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]- 5- أون 13'¢ 13'— دايوكسيد ‎(1S.3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-((dimethyl(2-‏
‎methyl-2-propanyl)silyl)oxy)-1-butyn-1-yl)-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎¢R3 «S1) aen]-15-one 13',13'-dioxide‏ قا" تس ‎—6—(R12 «S11 ¢E8‏ كلورو ‎—T—‏ ‏5 (4-(زداي ميثيل )22 ميثيل -2- بروبائيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -3,» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين =( 22-]20[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكونا ]8( 16ء 18( 24] تتراين]-15- أون ‎C13‏ 13- دايوكععيد ‎(18,3R,6'/R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-((dimethyl(2-methyl-2-‏ ‎propanyl)silyl)oxy)- 1-butyn-1-yl)-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-15'-one 13',13'-dioxide‏ إلى محلول مبرّد )787 درجة مئوية) من 4-(تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل أوكسي)-1- بيوتين (0.600 مل 2.91 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (9 مل) تمت إضافة 2.5 مولار بيوتيل ليثيوم محلول في تولوين )1.00 ‎ce‏ 2.50 مللي مول) بالتقطير على مدار 10 دقائق. بعد 1 ساعة؛ تمت إضافة محلول من (81» ‎¢S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -¢11 12- داي ميثيل -3» 4- داي هيدرو ‎gy ww -1115 (HT H2-‏ [نافثالين ‎«l=‏ 22-[20] أوكسا ‎(gla ]14 1] [13]‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 0 24 تتراين]-7» 15 داييون 13» 13 دايوكسيد )0.249 ‎con‏ 0.417 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (2 مل) بالتقطير عن طريق حقنة. بعد 1 ساعة تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7» والتقسيم بين أسيتات إيثيل وبراين وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3»). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎dsco)‏ 12 جم) بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات 5 لإيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان (0: 1 إلى 1: 3) للحصول على ‎¢S7 86 83 S1)‏ ‎¢S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ‎fine‏ (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو - ‎gym ww —'H15 H2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكونا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون ¢13 13-
دايوكسيد 5 ‎¢R3 ¢S1)‏ قع 7ع ‎¢S11 ¢E8‏ 212)-6- كلورو -77-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروياتيل) سيليل) أوكسي)- 1- بيوتين- 1- يل)-7- هيدروكسي 0 1 ال 2 - داي ‎ie‏ -3؛» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18( 24] تتراين]- 15" أون 13 13 دايوكسيد (254 مجم؛ 778 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎-MS (ESI, +ve ion) m/z 784.5 (M+1)*‏ الخطوة 2: ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12 داي ‎ie‏ -3؛» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 0 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0,؛ 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]- 15'- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-((dimethyl(2-‏ ‎methyl-2-propanyl)silyl)oxy)-1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎«S1) aen]-15-one 13',13-dioxide 5‏ قت فتك ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو -/7- )4 )619( ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎gyn Ww -1115 (H2-‏ ([نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا )8( 16( 18< 24] تتراين]-15- أون 13'¢ 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-‏ ‎7'-(4-((dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl)oxy)-1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-11',12'- 0‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ إلى محلول ميرّد )0 درجة مئوية) من (51؛ ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢'R3‏ كلورو - 5 7-(4-(إداي ميثيل (2- ميثيل -2- ‎(lige‏ سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3» 4- داي هيدرو -012» 1115- سبيرو [نافثالين ‎A=‏ ‏201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24] تترلين]-15'- أون 3» 13 دايوكسيد روناي ‎«¢R6 «R3‏ نئاك ‎¢S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل)
أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎gym ww —'H15 H2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد )0.254 ‎can‏ 0.325 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (5 ‎(de‏ تمت إضافة 760 ‎NaH‏ ‏5 في زبت معدني (0.105 جم؛ 2.63 مللي مول) على دفعات. بعد 10 دقائق تمت إضافة يودو ميثان )0.080 ‎«Je‏ 1.3 مللي مول) عن طريق حقنة وتم ترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 7 والتقسيم بين أسيتات إيثيل والماء. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎(x3)‏ ثم تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎cpl‏ والتبخير على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎(aa 25 dsco) 0‏ بتصفية باستخدام 70.3 حمض أسيتيك في أسيتات إيثيل: 70.3 حمض أسيتيك في هبتان (0: 1 إلى 1: 3) للحصول على بلق ‎¢R6 ¢R3‏ 7 88 811 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميثيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)- 7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين =( 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16» 18« 24[ تتراين]-15- أون ¢13 13- دايوكسيد ‎S1)5‏ قعى 26 ‎¢R7‏ ‎¢S11 »8‏ 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميقيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو - ‎—'HIS H2‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- 0 دايوكسيد )173 مجم؛ 767 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون ‎MS (ESL +ve ion) + aul‏ ‎m/z 796.3 (M+1)*‏ الخطوة 3: (51» ‎S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 5 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15”- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S.3R.6'R,7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-hydroxy- 1-butyn-1-yl)-7'-methoxy-11',12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24] 16‏ ‎aen]-15-one 13',13"dioxide‏ و(1ق ‎¢R3‏ 6ع ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7‏ 5,88 —7'— (4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو إنافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-hydroxy-1-butyn-1-y)-7'-‏ ‎methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من ‎=6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3 SI)‏ كلورو - 7-(4-(إداي ميثيل (2- ميثيل -2- بروبانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوؤكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -142» 1115- سبيرو [نافثالين ‎(d=‏ ‏22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-15- أون ¢13 13- دايوكسيد و(آي؛ 3 6 7 ‎«S11 858 5‏ 812)-6- كلورو -7-(4-((داي ميقيل (2- ميثيل -2- برويانيل) سيليل) أوكسي)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي ‎(TT‏ 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎gym ww —'H15 H2‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد (0.173 ‎(Ale 0.217 pa‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (3 مل) تمت إضافة 1 مولار 0 تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد محلول في تترا هيدرو فيوران (0.700 مل؛ 0.700 مللي مول). تم تقسيم التفاعل بين أسيتات إيثيل وبراين وتم تبخير الطبقة العضوية على جل سلليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ (12 جرام)) بتصفية باستخدام 725 كحول إيثيل/أسيتات إيثيل: هبتان (0: 1 إلى 1: 0) للحصول على (81» 83» ‎¢E8 ¢S7 RG‏ 811 812)-6- كلورو -7- (4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي 5 هيدرو ‎gw -1115 H2-‏ إنافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد و(81» 183» ‎¢E8 187 ¢R6‏ 811» 812)-6- كلورو -7-(4- هيدروكسي
-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ ‎gpm -5‏ [نافتثالين -1 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد )91 ‎(ane‏ 761 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. الخطوة 4: ‎¢E8 ¢'S7 ¢R6 »83 S1)‏ 811» 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -¢11 12- داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -12؛ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكعسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12'-dimethyl-7'-(4-(4-‏ ‎morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr‏ ‎aen]-15-one 13'13"dioxide‏ أو ‎¢R3 ¢S1)‏ 6ع ‎¢S11 ¢E8 ¢R7‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- ‎gp uw‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا ‎13 ‏سيكلو [3-14.7.2.0» 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون‎ 5 (1S.3'R,6RR,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ —'13 (4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15"-one 13',13'-dioxide ‏0 إلى محلول ميرّد )0 درجة مئوية) من (51؛ ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 »57 ¢R6 ¢R3‏ كلورو - 7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112» 1115- ‎gp uw‏ [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد و(81» ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7-(4- هيدروكسي ‏5 -1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- ‎gh‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ ‎gpm -5‏ [نافتثالين -1 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد (0.057 ‎cpa‏ 0.084 مللي مول) في داي كلورو ميثان (1.5 ‎(Jo‏ تمت إضافة تراي
إيثيل أمين )0.060 مل؛ 0.43 مللي مول) يلي ذلك ميثان سلفونيل كلوريد )0.035 مل؛ 0.45 مللي مول) مما ينتج خليط بلون أصفر. بعد 15 دقيقة تمت إضافة مورفولينو (0.075 ‎«Je‏ 0.86 مللي مول) تم تقليب التفاعل لمدة 1 ساعة. إلى التفاعل تمت إضافة مورفولينو )5 0.03 مل) وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تقسيم خليط التفاعل بين داي كلوروميثان ودراين وتم استخلاص الطبقة المائية باستخد ام د اي كلوروميثان ودراين ) ‎(x2‏ . تم تجفيف الطبقات 0 مجم من مادة قطران بلون أصفر. تم تنقية المادة باتباع طريقة كروماتوجراف مائع فوق الحرج ذات 2 خطوة : (الخطوة 1 : عمود سيانوء 720 أيزو برويانول/20 مللي مولار أمونيا 80 ‎[o>‏ دقيقة الخطوة 2: عمود حمض ميثان سلفونيك؛ 740 كحول ميثيل/20 مللي مولار أمونيا) للحصول على أيزومر التصفية ‎«R3 SI) (JV)‏ فك ‎—6—(R12 «S11 28 ¢S7‏ كلورو -/- ميثوكسي -11» 12 داي ميقيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو - ‎H2‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 20[1-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد أو ‎—6—(R12 511 <E8 ¢R7 «R6 ¢'R3 SI)‏ كلورو -7- ميثوكسي = ‎Jie gla 12 5‏ -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 ‎gp uw -5‏ [نافثالين -1» 22-]20[ أوكسا [13] ‎Wa‏ [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15- أون 213 13- دايوكسيد )6 مجم « 710 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلورية بلون أبيض . ‎(d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51,‏ 7.72ة منعءط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.80 — 6.95 (m, 2 H), 6.23 - 6.39 (m, 1 H), 5.52 20‏ 2.25 ‎(d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=14.87 Hz, 1 H), 4.26 — 4.34 (m, 1 H), 4.01 — 4.14 (m, 2‏ ‎H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=4.69 Hz, 4 H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.12‏ ‎(s, 3 H), 3.00 (dd, J=15.16, 10.47 Hz, 1 H), 2.63 — 2.86 (m, 5 H), 2.51 — 2.63 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.34 — 2.48 (m, 5 H), 2.11 — 2.24 (m, 2 H), 2.04 — 2.11 (m, 1 H),‏ 2.63 - 2.51 ‎(m, 6 H), 1.59 — 1.72 (m, 1 H), 1.46 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.39 (t,J=13.20 Hz, 5‏ 2.03 - 1.75 ‎H), 1.03 (d, J=6.65 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 750.3 (M+1)*.‏ 1 المثال 100013 2 ((1يى ‎«<R7 ¢R6 ¢R3‏ 511 212)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ‎Hise‏ ‏-13'¢ 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎dE]‏ -1؛ 22-
]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎Bi‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا
[16» 18 24] ترايين]-7”- يل)-11؛ 17 داي ميثيل أسيتاميد ‎2-((1S,3'R,6R,7R,11'S,12'R)-‏
6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-15'-0x0-3,4-dihydro-2H-
spiro[naphthalene-1,22'-
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien] ~~ 5‏ ‎-7'-yl)-N,N-dimethylacetamide‏ ‏أي ل ت- مس ل ا 1 ‎AAR‏ دي مل ‎oi‏ 0 ا ا الا حا ا لي أما لتاب
‏تمت إضافة محلول ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم (6. 1 مولار في هكسان ‎٠»‏ 0 مل 1.3 مللي مول) إلى
‏محلول من داي أيزو بروييل أمين (19 .0 ملء 1.3 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (0. 1 مل) 0 عند 0 درجة مثوية. تم تقليب المحلول عند 0 درجة ‎Augie‏ لمدة 2 دقيقة ثم تمت إضافة داي ميثيل
‏أسيتاميد (0.12 مل؛ 1.3 مللي مول). ثم تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مثئوية لمدة 7 دقائق. ثم
‏تمت إضافة محلول من (51» 83» 186» ‎S11‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل
‏-3 4- داي هيدرو ‎—HI1S5 117 (H2—‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-[20] أوكسا [13] ثيا ]1
‏14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 724[ بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-7”؛ 15— داييون 13 13— دايوكسيد )0.040 ‎can‏ 0.067 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1.3
‏مل) والحفظ عند 0 درجة مئوبة لمدة 17 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم
‏مشبع والتحميض باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوربك إلى رقم هيدروجيني 3-2 والاستخلاص
‏باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطور العضوي باستخدام براين والتجفيف فوق كبربتات صوديوم
‏غير مائية وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام حيث تمت التنقية ‎da ule‏ كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحضيري ‎CC4)‏ 0 5 2 مم ‎X‏ 1 2 مم بالعمود 3
‎Phenomenex‏ 33 جم/ دقيقة كحول ميثيل )2 مولار أمونيا كمادة تعديل)+ 27 جم/ دقيقة كريون
‏د ايوكسيد على درجة الحرارة -؛ ضغط المخرج = 100 بار ¢ درجة الحرارة = 40 درجة مثوية ¢
‏طول موجي = 246 نانو متر ¢ 2.0 مل حقن ل 30 مجم/ مل محلول عينة من 1: 1 داي كلورو
‏ميثان: كحول ميثيل )2.0 مل) للحصول على 2-(زاي ‎¢S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6-
‏ميثيل -13» 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛‎ gla 12 »11- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ ‏تترا‎ Bil ‏داي هيدرو -2[- سبيرو [نافثالين - 1 ¢ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا [1 4 14[ داي‎ -4 ‏داي‎ =n ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]¢16 18» 24] ترايين]-7”- يل)-0»‎ ‏حصيلة) على هيئة مزدوج تجاسم التصفية الأولى.‎ 737 cane 17( ‏ميثيل أسيتاميد‎ 'H NMR (400MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, 5
J=2.2,8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 — 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.23 (d,
J=14.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (dd, J=9.7, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84 — 2.67 (m, 4H), 2.65 — 2.54 (m, 1H), 2.46 (quin, J=9.0 Hz, 1H), 2.10 — 1.97 (m, 2H), 1.96 — 1.72 (mm, 5H), 1.68 — 1.42 (m, 5H), 1.39 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 0 2H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 686.2 (M+1)™. 100014 ‏المثال‎ ‎G12 »11 »7- ‏كلورو -7- مينوكسي‎ —6-(R12 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 RO «R3 »51( 1] W [13] ‏سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-‎ [14 5 (1S.3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- ‏أون 13'¢ 13'— دايوكسيد‎ -5 7',11',12'-trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15"-one 13',13'-dioxide iN FN or “ll 5 ‏نب‎ ‏لاع ركد لل اعرد ذل الا‎ STL (0A ‏تدا ما ل‎ OC ‏ل‎ aa ‏م ا ا‎ ‏ب‎ CX we (XJ ) 20 11 7- ‏كلورو —7'— هيدروكسي‎ —6—(R12 ¢S11 ¢E8 ‏7و‎ ¢R6 «R3 «S1) :1 ‏الخطوة‎ ‏أوكنسا‎ ]20[-22 »1- del] gyn ww -1115 H2- ‏-تراي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ 2 18 16 8] ‏ثيا [1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا‎ ]13[ (1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CHLORO-7'- ‏تتراين]-15- أون 3 » 13— دايوكسيد‎ ]4
HYDROXY-7,11,12-TRIMETHYL-3.4-DIHYDRO-2H,15H- 5
SPIRO[NAPHTHALENE-1,22'-
[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO
SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15"-ONE 13',13'-DIOXIDE -4 ‏كلورو -11» 112 داي ميثيل -3؛‎ -6-):812 S11 ¢E8 ¢R6 ¢R3 «S1) ‏تمت إذابة‎
داي هيدرو -02» ‎—HIS CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 22:-201] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8 16 18» 24[ تتراين]-7”؛ 15”- داييون 13 13 - دايوكسيد (200 مجم» 0.335 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (3.00 ‎(Je‏ ‏والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة محلول معقد لانثانيوم ‎(I)‏ كلوريد بيس (ليثيوم كلوريد) (0.6 مولار في تترا هيدرو فيوران» 0.63 مل؛ 0.34 مللي مول) إلى المحلول وتم تقليب المحلول لمدة 45 دقيقة. تمت إضافة ميثيل ماغنسيوم بروميد )3.0 مولار في محلول داي إيثيل إيثر» 0.50 مل» 1.5 ‎(se le‏ إلى المحلول وتركه ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة قسامة أخرى من ميثيل ماغنسيوم بروميد (3.0 مولار في محلول داي إيثيل إيثر» 0.502 ‎(Je‏ ‏1 مللي مول) وتم تقليب التفاعل لمدة 30 دقيقة إلى الاتكمال ثم الإخماد بامستخدام محلول 0 كلوريد أمونيوم مشبع. ثم تم تحميض هذا المحلول إلى رقم هيدروجيني 6.5 وبعد ذلك الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 50 مل). ثم تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎(Je 20 x‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. ثم تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 720 إلى 7100 أسيتات إيثيل )70.3 ‎(mes‏ أسيتيك): هكسانات) للحصول على (51؛ ‎¢E8 ¢S7 86 «R3‏ 811» 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7» 011 12-تراي ميثيل 5 -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1؛ 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18» 24] تتراين]-15- أون 13» 13- دايوكسيد (124 ‎cane‏ 760 حصيلة) على هيئة مزدوج تجاسم التصفية الثانية. ‎.MS (ESI, +ve ion) m/z 613.1 (M+1)*‏ الخطوة 2: (51» ‎S11 ¢E8 ¢'S7 »86 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- ميتوكسي -7 11 12 -تراي ميثيل -3,؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ‎gla ]14 1] Wi ]13[‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛ 24[ تتراين]-15"- أون 13 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-CHLORO-7'"-‏ ‎METHOXY-7,11',12-TRIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H, 15'H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22"-‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 5‏ ‎.SA[8,16,18,24] TETRAEN]-15"-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ تمت إذابة (51» ‎¢S11 12858 ¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 11
2 -تراي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎gyn ww -1115 H2-‏ إ[نافثالين -1» 201-22[ ‎LoS‏ ‏[13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8؛ ¢16 18 24[ تتراين]-15"- أون 3» 13 دايوكسيد (30 ‎ane‏ 0.049 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1.0 مل) والتبريد إلى 0 درجة مئوية. ثم تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 مشتت؛ 20 ‎cane‏ ‏5 049 مللي مول) وتم تقليب الملاط الناتج لمدة 20 دقيقة. ثم تمت إضافة يوديد ميثيل (0.031 ‎Ale 0.49 «Ja‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 2.5 ساعة أثناء التدفئة ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة قسامة أخرى من هيدريد صوديوم (760 مشتت؛ 20 مجم؛ 0.49 ‎Ale‏ مول) ويوديد ميثيل (0.031 مل؛ 0.49 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب التفاعل لمدة إضافية 3.5 ساعة إلى الاكتمال. ثم تم إخماد التفاعل باستخدام بالتقطير إضافة كلوريد أمونيوم مشضبع إضافي وتم 0 استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 50 مل). ثم تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎(Je 20 x‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 0 إلى 750 أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان) للحصول على (51؛ ‎(R3‏ ‎—6-(R12 ¢S11 858 57 »6‏ كلورو -7- ميثوكسي -7» 011 12 تراي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1315- سبيرو [ناقفثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 13'- دايوكسيد . )29 ‎(pa‏ 795 حصيلة). ‎'H NMR (400MHz, DMSO-de) & 11.89 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.1,‏ ‎Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H),‏ 8.5 ‎(s, 1H), 5.72 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 5.65 — 5.55 (m, 1H), 4.16 — 4.08 (m, 1H), 4.07‏ 6.79 ‎(m, 2H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (d, J=14.3 Hz, 20‏ 3.94 - ‎1H), 3.08 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 — 2.62 (m, 2H), 2.36 — 1.60 (m,‏ ‎12H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H).‏ ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 627.2 (M+1)*.‏ المثال 100015 ‎“R12 «S11 ¢R6 ¢R3 ¢S2) 5‏ 6-522" كلورو -11» 12 داي ميقيل -3"» 4" ‎gh‏ ‏هيدرو -112؛ 1115- داي سبيرو [1» 4- دايوكسان -2 77-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0»؛ 24-] بنتاكوزا [16 18 24] ترايين -22؛ 1"- نافثالين]-15"- أون 13 13- دايوكسيد ‎(2S,3R,6R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12'-‏ ‎dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7'-‏
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien‏ ‎e-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ أو ‎«R2)‏ فى ‎—"6—('S22 «R12 ¢S11 ¢R6‏ كلورو -11» 12 داي ميثيل -3» 4"— داي هيدرو ‎gla HIS ¢H2-‏ سييرو ]1 4- دايوكسان 2 7-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون 13 13 دايوكسيد ‎(2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12'-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15H-‏ ‎dispiro[ 1,4-dioxane-2,7'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 ]trien‏ ‎e-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ ‎Toll‏ ب الال ب ‎J‏ 0 ماج ‎Te I A‏ ملح ‎Fy A‏ = ملح ‎my EN‏ ‎Hd ts i Jae‏ قخطرة ¥ ‎A A‏ م أ سلا الخطرة + ‎Nd oh re Lew‏ ‎CT - CE RU XA se‏ ‎j=‏ & هنا 8 ‎SE‏ 3 لخ لكر اذ الى ل ‎A‏ اسل اا من لج ‎EE a) od‏ صل ديا ص د ‎TG ewan‏ آنا تصن اله حياط ليحي م تور ان ‎SN Se‏ ماتيا ‎Nod‏ ييا تي ‎Toone dO RGR 1 0‏ الخطوة 1: ‎¢S11 ¢E8 ¢R6 «R3 SI)‏ 812)-6- كلورو -11» 12 داي ‎Je‏ -7- ميثيليدين -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2. ~3 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [8 16 18 24] تتراين]-15'- أون 3 » 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,8E,11'S,12'R)-6-CHLORO-11',12'-‏ ‎DIMETHYL-7-METHYLIDENE-3,4-DIHYDRO-2H,15'H-SPIRO[NAPHTHALENE- 5‏ ‎1,22'-[20]OXA[13]THIA[ 1,14] DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.‏ ‎~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN]-15-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ تم تبريد محلول من ميثيل تراي فينيل فوسفونيوم بروميد )1.80 جم» 5.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )15 ‎(Ue‏ إلى 0 درجة مثوية. تمت إضافة محلول 17- بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في هكسانات؛» 1.6 ‎Je‏ 4.5 مللي مول) بالتقطير وتم تقليب المحلول عند 0 درجة مثوية لمدة 10 دقائق. تمت إضافة المحلول بالتقطير إلى محلول من ) أي قت قت ‎—6—('R12 S11‏ كلورو -11”؛ 12”- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS CHT H2-‏ — سبيرو ‎l= GU]‏ 201-2] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [16» 18( 24[ ترايين]-7”» 15" داييون 13 13 دايوكسيد (0.30 جم؛ 0.50 مللي
‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (6.0 مل)؛ والتبريد في حمام ثلج» حتى يستمر اللون الأصفر. تم تقليب المحلول عند 0 درجة مئوية لمدة 12 دقيقة. خليط التفاعل تمت إضافة للتقليب الماء الثلجي ‎(Je 20)‏ والتحميض باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك إلى رقم هيدروجيني 4-2. تم فصل الطور العضوي وتم استخلاص المادة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (50 مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام براين والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على منتج خام. تم تنقية المركب بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 0 إلى 750 أسيتات إيثيل (70.3 حمض أسيتيك: هكسانات) للحصول على (51» ‎¢E8 »86 «R3‏ 511» 812)-6- كلورو - ‎gh 12 »1‏ ميثيل -7- ميثيليدين 3 4- داي هيدرو ‎h2—‏ 1:15- سبيرو [نافثالين ‎A=‏ ‏201-2] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] 0 بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد (290 ‎cane‏ 797 حصيلة). ‎(ESL, +ve ion) m/z 595.2 (M+H)*‏ 115. الخطوة 2: ‎¢S11 (E8 ¢R6 ¢R3 (S1)‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12— داي ميثيل -3,؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 22- ]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2.03؛ 2.019 24] بنتاكوزا [8 16 18( 5 24] تتراين]-15"- أون 13 13- دايوكيد ‎(1S,3R,6R,8E,11'S,12'R)-6-CHLORO-7'-‏ ‎HYDROXY-7-(HYDROXYMETHYL)-11',12-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15'H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22"-‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0>6.0'**]PENTACOSA[8,16,‏ ‎TETRAEN]-15"-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ ]18,24 تمت إذابة الخليط ‎AD-Mix-alpha‏ )640 مجم؛ 0.43 مللي مول) في خليط من تيرت- بيوتانول ‎(Ja 10.0)‏ والماء (10.0 ‎(Je‏ والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة (1ي؛ 83 86 ‎CES‏ ‏1» 812)-6- كلورو -11» 12 داي ميثيل -7”- ميثيليدين -3؛ 4- داي هيدرو -12 ‎gym -5‏ [نافثالين ‎«l=‏ 201-22] أوكسا [13] ثيا ]14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكونا [8» 16« 18 24[ تتراين]-15- أون 13 13- 5 دايوكسيد (255 ‎Ale 0.428 ane‏ مول) وتم تدفئة خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى 5.0 مل من تيرت- بيوتانول لمجانسة الخليط. تم تقليب التفاعل طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى 320 مجم من خليط ‎AD-Mix-alpha‏ وتم تقليب
التفاعل لمدة إضافية ثلاثة أيام. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة 575 مجم من كبربتيت صوديوم عند 0 درجة مثوية والتقلب لمدة 45 دقيقة. ثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 25 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎(Je 20 x‏ والتجفيف فوق صوديوم كبربتات. ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 0 إلى 7100 أسيتات إيثيل (+70.3 حمض أسيتيك): هبتانات) للحصول على (1؛ 83 26 ‎¢S11 ¢E8‏ 6-2- كلورو -7- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎h2-‏ 1:15- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-]] بنتاكوزا [8» 16 18» 24] تتراين]-15"- أون 13 3- دايوكسيد )31 مجم 712 حصيلة). ‎(ESL +ve ion) m/z 629.2 (M+H)*‏ 115. 0 الخطوة 3: (51» ‎¢R6 ¢R3‏ 811» 812)-7-((2- برومو إيتوكسي) ميثيل)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1؛ 22-]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا [16 ¢18 24] ترايين]-15'- أون 13 13 دايوكسيد ‎(IS3R.ERITS,12R)-7((2-‏ ‎BROMOETHOXY)METHYL)-6-CHLORO-7-HYDROXY-11',12-DIMETHYL-3,4-‏ ‎DIHYDRO-2H,15'H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22- 5‏ ‎[20]OXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO‏ ‎SA[16,18,24]TRIEN]-15-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ تمت إذابة (51» ‎¢S11 ¢E8 (R6 «R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -77-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12- ‎gla‏ ميثيل 3 4- داي هيدرو -02» 115- ‎gw‏ [نافثالين ‎l=‏ 22- 0 ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0» 6-.19-0؛ 24-]] بنتاكونا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13 دايوكسيد (30.0 ‎cane‏ 0.048 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (1.0 ‎(de‏ والتبربد إلى 0 درجة مثوية. تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 مشتت؛ 19.0 مجم؛ 0.48 مللي مول) وتم تقليب الملاط الناتج لمدة عشر دقائق؛ ثم تمت إضافة 2- برومو إيثيل تراي فلورو ميثان سلفونات ‎(-Ark Pharm Inc)‏ (61 مجم؛ 0.24 مللي مول) وتم 5 ترك التفاعل ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 45 دقيقة. ثم تم إخماد التفاعل مع إضافة الماء ببطء (5 ‎(Ue‏ وتم استخلاص الخليط (2 ‎(Je 25 x‏ مع أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎(de 15 x‏ ويعد ذلك التجفيف فوق كبريتات
ماغنسيوم. ثم تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 0 إلى 750 أسيتات إيثيل )70.34 حمض أسيتيك): هكسانات) للحصول على (81» ‎=2))=7=(R12 811 26 ¢R3‏ برومو إيتوكسي) ميثيل)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو ‎—'h15 h2=‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.72.0 6-.19-0,؛ 24-] بنتاكوزا [16 18« 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد )25 ‎cane‏ 771 حصيلة). ‎‘MS (ESL +6 ion) m/z 739.1 (M+H)*‏ الخطوة 4: )52 ‎R12 ¢S11 ¢R6 ¢R3‏ 522)-6"- كلورو -11» 12- داي ميثيل -3"؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- داي سبيرو ]1< 4- دايوكسان -2؛ 201-7[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين - 0 22 1 نافثالين]-15"- أون 13 13- دايوكسيد ‎(2S.3R.6R,11'S,12R,22'S)-6"-‏ ‎CHLORO-11',12-DIMETHYL-3",4"-DIHYDRO-2"H, 15'H-DISPIRO[ 1,4-DIOX ANE-‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~1 0 24-PENTACO‏ ‎SA[16,1824]TRIENE-22',1"-NAPHTHALEN]-15-ONE 13',13-DIOXIDE‏ أو ‎(R2)‏ ‎“R12 ¢S11 ¢R6 «R315‏ 6—('$22"— كلورو -11» 12 داي ميثيل ‎B=‏ 4"- داي هيدرو - 2؛ 1115- داي سبيرو ]1< 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكونا [16» 18 24] ترايين -22»؛ 1"- نافثالين]- 5- أون ¢13 13- دايوكسيد ‎(2R,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-CHLORO-11',12-‏ ‎DIMETHYL-3",4"-DIHYDRO-2"H,15'H-DISPIRO[ 1,4-DIOXANE-2,7-‏ ‎[20JOXA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACO 0‏ ‎SA[16,18,24] TRIENE-22',1"-NAPHTHALEN]-15'-ONE 13',13-DIOXIDE‏ ثم تمت إذابة ‎¢S11 ¢R6 ¢R3 ST)‏ 1812)-7-((2- برومو إيثوكسي) ميثيل)-6- كلورو - 7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -002 115- سبيرو [نافثالين -1؛ 201-2] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] 5 بنتاكونا [16» 18» 24] ترايين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد )25.0 مجم» 0.034 مللي مول) في 7 17- داي ميثيل فورماميد )0.5 ‎(de‏ وتمت إضافة هيدريد صوديوم )760 مشتت؛ 19 مجم؛ 0.48 ‎(Ale‏ مول). ثم تم تسخين هذا الخليط إلى 55 درجة مئوية لمدة 10 دقائق. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد باستخدام بالتقطير إضافة الماء (5 مل). تم
استخلاص هذا الخليط مع أسيتات إيثيل )2 ‎x‏ 20 مل). تم غسل الطبقات ‎Ligand)‏ المجمعة باستخدام 1 ع محلول كلوريد ليثيوم (1 ‎(Je 15 x‏ وبراين (1 ‎(Je 10 x‏ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم. تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف (سيليكاء 0 إلى 750 أسيتات إيثيل (+70.3 حمض أسيتيك): هكسانات) للحصول على ‎«R12 811 ¢R6 ¢R3 ¢S2)‏ 522)- 6" كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -3» 4"— داي هيدرو -112» 115- داي سييرو ]1< 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0؛ 4-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين -22» 1" نافثالين]-15- أون 13 13 دايوكسيد أو ‎«R2)‏ 3ع قعء ‎="6—('S22 «R12 ¢S11‏ كلورو -11» 12 داي ‎Jie‏ -3"» 4" داي هيدرو ‎—hl5 'h2-‏ داي سبيرو ]1 4- دايوكسان -2» 77-[20] أوكسا [13] يا [1ء 14[ داي آنا تثرا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين -22 1"- نافثالين]|-15'- أون ¢13 13 دايوكسيد (14 مجم؛ 5م حصيلة). ‎'H NMR (400MHz, MeOH) § 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.13‏ ‎(m, 2H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.06 — 4.01‏ 7.08 — ‎(m, 1H), 3.76 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.73 — 3.59 (m, 4H), 3.58 — 3.49 (m, 1H), 3.46 — 3.38‏ ‎(m, 1H), 3.23 — 3.15 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9.1, 15.4 Hz, 1H), 2.86 — 2.68 (m, 2H), 2.62 - 5‏ ‎(m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.96 — 1.84 (m, 3H), 1.76 — 1.51 (m, 7H), 1.49 — 1.40‏ 2.50 ‎(m, 1H), 1.36 )0 J=7.0 Hz, 3H), 1.34 — 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8‏ ‎Hz, 3H). MS (ESI, +ve ion) m/z 657.2 (M+H)™.‏ المثال 100017 ‎=6-(R12 «S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 «¢R3 «S1) 0‏ كلورو ‎T=‏ هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 4-] بنتاكونا [8» 16 18 24] تتراين]-15” أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12'-dimethyl-7'-(4-(4-‏ ‎morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15-one 13',13'-dioxide‏ أو ‎¢R3 «S1)‏ مق ‎—6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7‏ كلورو —7— هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سسييرو [نافثالين ‎«l=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24[ تتراين]-15- أون 13
13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ ‎oN‏ 35 ‎No‏ 5 رلته 0 ار 8 و م ‎A a 8 Sum‏ كم ‎A ad em‏ = ‎A AE‏ ا ‎ih‏ د " ‎LE‏ ا ‎Cm LAE ; Sf ot‏ أ 8 ‎COCO Oo Ory‏ ‎Tae UN EGS‏
إلى محلول مبرّد )78 درجة مئوية) من 4-(بيوت-3- ين-1- يل) مورفولينو )0.163 جم؛ 1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )3 ‎(Ue‏ تمت إضافة 2.5 ‎pa‏ بيوتيل ليثيوم محلول في تولوين )0.400 مل؛ 1.00 مللي مول) بالتقطير عن طريق حقنة. بعد 45 دقيقة؛ تمت إضافة محلول من ‎«S1)‏ فى ‎—6—(R12 «S11 ¢E8 ¢R6‏ كلورو -¢11 12- داي ميقيل -3؛ 4- 0 داي هيدرو ‎HT H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا [8» 16« 18( 24[ ‎Teoh‏ 15- داييون 13 13= دايوكسيد (0.100 ‎con‏ 0.167 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (1 مل) بالتقطير. بعد 1 ساعة؛ تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع )3 ‎(de‏ وتم تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الخليط باستخدام داي كلورو ميثان ‎(x3)‏ وتم غسل الطبقات 5 العضوية المجمعة باستخدام براين والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تم ترشيح المحلول وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على ‎Goby cu)‏ برتقالي. تم تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحضيري ‎Waters Thar)‏ 200؛ عمود سيانو ‎250x21.1)‏ مم؛ 5 ميكرو متر) مع 18 7 ميثانول )20 مللي مولار أمونيا) « 82 7 كربون دايوكسيد 3 معدل التدفق = ‎[de 95‏ دقيقة؛ درجة حرارة العمود = 40 درجة مثوية؛ ضغط = 100 بارء؛ الكشف عند 220 نانو متر) للحصول على مزدوج تجاسم التصفية ‎—(R12 ¢S11 ¢E8 7 ¢R6 ¢R3 «S1) ¢ do¥)‏ 6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -77-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4 داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1« 201-22[ ‎LS‏ ]13[ ثيا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تتراين]-15-
-7- ‏كلورو‎ -6-)212 ¢S11 28 ‏7ع‎ ¢R6 ‏3ع‎ Sl) ‏أون 013 13 دايوكسيد أو‎ ‏هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي‎ ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا‎ ]20[-22 «l= ‏هيدرو -112 1115- سسييرو [نافثالين‎ 13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون‎ ‏دايوكسيد (32 مجم؛ 726( على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ -3 5 'H NMR (400 MHz, ‏رمنعءط‎ § 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.13 — 7.24 (m, 2 H), 7.09 (d,
J=1.96 Hz, 1 H), 6.83 — 6.96 (m, 2 H), 6.25 - 6.41 (m, 1 H), 5.75 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.38 (d,J=15.06 Hz, 1 H), 4.29 (q,J=7.37 Hz, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 2 H), 3.69 (d, J=14.08
Hz, 1 H), 3.58 (t, 24.69 Hz, 4 H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=15.26, 10.37
Hz, 1 H), 2.47 — 2.87 (m, 7 H), 2.29 — 2.46 (m, 5 H), 1.80 — 2.21 (m, 9 H), 1.61 - 1.72 10 (m, 1 H), 1.44 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.33 — 1.41 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 736.2 (M+1)*. 100018 ‏المثال‎ ‏كلورو -7”- هيدروكسي -11» 712 داي‎ -6-)112 ¢S11 ¢E8 ¢'S7 ¢R6 ¢R3 »51( -1115 (H2— ‏هيدرو‎ (sh -4 ‏ميثيل -7-(3-(4- مورفولينيل)-1- برويين -1- يل)-3,؛‎ 5 ‏آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛‎ gla ]14 »1[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13 13 دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-7"-(3-(4- morpholinyl)- 1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]tetr 0 —T— ‏كلورو‎ —6—(R12 «S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ‏فى‎ «S1) ‏أو‎ aen]-15"-one 13',13'-dioxide -4 ‏هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-(3-(4- مورفولينيل)-1- برويين -1- يل)-3؛‎ ‏تترا‎ BT gla ]14 »1[ ‏داي هيدرو -142» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ 13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18» 24] تتراين]-15- أون‎ (1S,3R,6R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ 13 5 (3-(4-morpholinyl)-1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr aen]-15"-one 13',13'-dioxide
0 0 o SI NN 0. . Fo oo Sle ‏بي ال الى‎
A "6 ‏أ مط () عد‎ A oT
Coy Oe Oye (de 0.170) ‏مورفولينو‎ (Jo ‏درجة مئوية) من 4-(بروب-2- ين-1-‎ 787) ae ‏إلى محلول‎ ‏علته.) في تترا هيدرو فيوران (3 مل) تمت إضافة محلول بيوتيل‎ Pharm, Inc ‏مللي مول»‎ 5 ‏مللي مول) بالتقطير عن طريق حقنة. بعد‎ 1.25 «de 0.500 ‏ليثيوم )2.5 مولار في تولوين»‎ -12 ¢11= ‏كلورو‎ -6-)812 ¢S11 ¢E8 »86 «R3 »81( ‏دقيقة تمت إضافة محلول من‎ 5 ‏أوكسا‎ ]20[-22 «l= ‏[نافثالين‎ gy ww -1115 (HT H2- ‏داي ميثيل -3» 4- داي هيدرو‎ ‏آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8؛ 16 18؛‎ gla ]14 1] Wi ]13[ ‏مللي مول) في تترا‎ 0.167 can 0.100) ‏تتراين]-7» 15 داييون 13» 13 دايوكسيد‎ [24 3) ‏هيدرو فيوران (1 مل) بالتقطير. بعد 1 ساعة؛ تم إخماد التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع‎ ‏مل) وتم تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الخليط باستخدام داي كلورو ميثان‎ 0 ‏وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين والتجفيف فوق صوديوم كبربتات. تم‎ (x3) ‏ترشيح المحلول وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على زبت بلون أصفر. تم‎ ‏سم)؛‎ 25 x 2) Premier) ‏تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحضيري‎ ‏ميثانول/ كربون دايوكسيد» 100 بار؛ 50 مل/ دقيقة؛ 254 نانو متر) للحصول على أيزومر‎ 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11؛‎ -6-)812 «S11 »288 ¢S7 »186 ¢R3 «S1) ‏التصفية الأول»‎ 5 ‏ميثيل -7-(3-(4- مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛‎ (gla -2 ‏[نافثالين -1» 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ gpm wu -5 -13 13 ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون‎ ]-24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] (11= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)812 »811 188 ¢R7 186 ¢R3 »51( ‏دايوكسيد أو‎ ‏داي ميثيل -7-(43-3- مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛‎ 12 0 ‏[نافثالين -1» 201-22] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ gpm wu -5 -13 13 ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون‎ ]-24 <19~0.~6 3~14.7.2.0]
‏دايوكسيد (40 مجم؛ 733 حصيلة) على هيئة مادة صلبة.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏منعءط‎ § 7.71 (d, 1-841 Hz, 1 H), 7.12 — 7.23 (m, 2 H), 7.09 (d,
J=2.15Hz, 1 H), 6.84 — 6.97 (m, 2 H), 6.22 — 6.40 (m, 1 H), 5.78 (d, J=14.87 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=14.67 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.70 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 3.25 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J=15.16, 10.47 Hz, 1 H), 2.67 - 2.89 5 (m, 2 H), 2.51 - 2.65 (m, 5 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 4 H), 1.76 — 2.01 (m, 7 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.34 — 1.41 (m, 1 H), 1.04 (d,
J=6.46 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 722.2 (M+1)". 100019 ‏المثال‎ ‏هيدروكسي -11» 12 داي‎ T= ‏كلورو‎ =6-(R12 «S11 ¢E8 ¢S7 ¢R6 «¢R3 «S1) 0 -1115 H2- ‏ميثيل -7-((82)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ BT ‏سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-15- أون 13» 13 دايوكسيد‎ ]-24 9-0-6 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12'-dimethyl-7'-((2R )-4-methyl- 3-ox0-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr —7— ‏كلورو‎ —6—(R12 «S11 ¢E8 ¢S7 ‏قث فك‎ «S1) ‏أو‎ aen]-15-one 13',13'-dioxide ‏هيدروكسي -¢11 12- داي ميثيل -7-((52)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛‎ bil ‏سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي‎ -1115 (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 ‏ترا سيكلو ]3~14.72.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15- أون‎ 20 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ 13 »3 7'-((25)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr —7— ‏كلورو‎ —6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7 ‏مق‎ ¢R3 «S1) ‏أو‎ aen]-15-one 13',13'-dioxide ‏هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-((52)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛‎ 25 bil ‏سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي‎ -1115 (H2- ‏داي هيدرو‎ -4 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15- أون‎ (1S,3R,6R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12'- ‏دايوكسيد‎ —'13 »3 dimethyl-7'-((25)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22'- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr —7— ‏كلورو‎ —6—(R12 ¢S11 ¢E8 ¢R7 ‏مق‎ ¢R3 «S1) ‏أو‎ aen]-15-one 13',13'-dioxide
هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-((82)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي ‎bil‏ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16« 18» 24[ تتراين]-15- أون 3» 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12'-‏ ‎dimethyl-7'-((2R)-4-methyl-3-oxo0-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15H- 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 tetr‏ ‎aen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ ا ‎ATE‏ 5 ‎Qo‏ ‏ب 1 ‎lS 4 S30‏ & ب ‎A‏ ‎la Cle A‏ الما ملسا 7 اشم 70 ‎zl FW fe.‏ ‎Te‏ ل الجا 8 ‎Th : SE EN oor‏ مسالل = & ‎Pa‏ بد كر ‎LE‏ وبل للا ل ‎REET SA‏ ها ‎XO |‏ | اي 0 من 0 وان 0 إلى محلول من داي أيزو بروبيل أمين )1.183 ‎Js‏ 8.44 مللي ‎(Jee‏ في تترا هيدرو فيوران (22. 4 مل) عند 0 درجة ‎Lge‏ تمت إضافة بيوتيل ليثيوم (5. 2 مولار في هكسانات» 3.38 ‎(Je‏ ‏4 مللي مول) لمدة 3 دقائق. ثم تم تبريد المحلول إلى -78 درجة مثوية. تمت إضافة 4- ميثيل - مورفولين -3- أون )0.887 مل؛ 8.44 ‎le‏ مول) بالتقطير وترك المحلول إلى تقليب لمدة 1 ساعة. (51؛ ‎¢'R3‏ 6ع ‎=6-(R12 ¢'S11 ¢E8‏ كلورو -11» 12 داي ‎die‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎HT H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18» 24] تتراين]-7” 5- داييون 13» 13 دايوكسيد (0.252 جم؛ 0.422 مللي مول) في محلول من 0.5 مل من تمت إضافة تترا هيدرو فيوران بالتقطير. أثناء الاكتمال؛ تمت إضافة محلول كلوريد أمونيوم ‎le‏ ‏مشبع. تمت إضافة 1 ع حمض هيدروكلوريك حتى الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 3-2 وتم 0 استخلاص المحلول باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ ‎mad ily‏ والتركيز في وسط مفرغٌ. تم امتصاص المنتج الخام على سدادة من جل سيليكا والمعالجة بكروماتوجراف خلال عمود ‎Biotage SNAP‏
‎Ultra‏ جل سيليكا (50 جم)؛ بتصفية باستخدام تدرج 710 إلى 7100 أسيتات إيثيل: كحول إيثيل (3: 1) في هكسان مع 70.5 حمض أسيتيك. تم تنقية المادة مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف مائع فوق الحرج تحضيري باستخدام عمود 146-سلفون غير كيرالي ‎150x21)‏ مم؛ 5 ميكرو ‎«(ie‏ 760 ميثانول باستخدام 20 مللي مولار أمونياء معدل التدفق 60 ‎[de‏ دقيقة؛ درجة حرارة العمود 40 درجة مئوية؛ الضغط 100 بارء الكشف عند 220 نانو متر. تم فصل الأيزومر الثالث للتصفية للحصول على ‎¢S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢R3 (SI)‏ 1012)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -7-((82)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎cH2—‏ 1115- سبيرو إ[نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 0 13— دايوكسيد أو (51» 83» 86» ‎¢S11 858 ¢'S7‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي - 1» 12 داي ميقيل -7-((52)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎cH2—‏ 1115- سبيرو إ[نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد أو (51» ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي - 5 ¢11 12 داي ميثيل -7-((582)-4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎cH2—‏ 1115- سبيرو إ[نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» ¢16 18» 24] تتراين]-15- أون 13 3- دايوكسيد أو (51» ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي - 1» 12 داي ‎Jue -4-)82((-7- Jase‏ -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي 0 ميدرو -02» 1115- ‎ould] gpm w‏ -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6« 24-] بنتاكوزا [8» 16 18» 24[ تتراين]-15"- أون. ‎(d, 1-6.06 Hz, 3 H) 1.02 (br.
S., 2 H) 1.36 (t,‏ 0.92 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de)‏ ‎J=12.72 Hz, 1 H) 1.61 (br.
S., 3 H) 1.87 (br.
S., 3H) 1.92 — 2.13 (m, 3 H) 2.25 (d, J=7.63‏ ‎Hz, 1 H) 2.62 — 2.79 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 2.86 — 3.06 (m, 3 H) 3.29 (br.
S., 1 H) 3.55‏ ‎(d, J=13.50 Hz, 1 H) 3.71 (br.
S., 1 H) 3.79 — 4.01 (m, 4 H) 4.10 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 5‏ ‎(br.
S., 1H) 5.33 (br.
S., 1 H) 5.71 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.17 (br.
S., 1 H) 6.67 — 6.84‏ 4.26 ‎(m, 1 H) 6.98 — 7.41 (m, 4 H) 7.65 (d, J=8.61 Hz, 1 H). MS (ESI, +ve ion) m/z 712.2‏ ‎(M+1)*.‏ ‏المثال 100020
1-((51» 3ع» ‎¢S11 258 57 ¢R6‏ 1212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل —¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين = 201-2] أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-/7- يل)-؟؛ 1 داي ميثيل ميثان سلفوناميد -1 ‎((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido- 5‏ ‎15'-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 Jtetr‏ ‎aen]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide‏ أو ‎«R3 SI))-1‏ قت ‎«S11 ¢E8 ¢R7‏ ‎—6—(R12‏ كلورو -7”- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13'— دايوكسيدو -15- 0 أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-77- يل)-21,؛ ‎١‏ داي ‎(iis‏ ميثان سففوناميد ‎1-((1S,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-‏ ‎hydroxy-11',12'-dimethyl-13',13'-dioxido-15-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-‏ ‏-'1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetr 15‏ ‎aen]-7'-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide‏ ‎Lo‏ ا 9 ‎“A‏ احاح ‎An Tig‏ ب او 3 الى اد 8 ‎ol Sy‏ ‎EN ~ : A SL‏ ل اد اهم ل ‎Fey BN‏ صل 5 ‎Bola nd‏ ل 7 صر الا | + ان ال ا ‎A WN aC‏ مي ‎SET‏ ب ‎FT pg‏ ‎fh pe 8‏ م ‎Sob Hh CALE‏ المثال ‎Sona‏ ‏إلى محلول ‎Ne‏ 17- داي ميثيل ميثان سلفوناميد )206 مجم؛ 1.68 ‎Ale‏ مول) في 2- ‎die‏ ‏تترا هيدرو فيوران (4 ‎(Je‏ عند 0 درجة مئوية تمت إضافة ‎N‏ بيوتيل ليثيوم (1.6 مولار في 20 هكسانات» 0.67 ملء 1.7 مللي مول) ¢ وتم تقليب التفاعل عند 0 درجة ‎Lge‏ لمدة 53 دقائق. (51؛ ‎S11 ¢E8 ¢R6 <R3‏ 212©)-6- كلورو -11» 12 ‎Je gla‏ -3؛ 4- ‎gh‏ ‏هيدرو -112» ‎—H15 CHT‏ سبيرو [نافثالين -1» 201-722[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24[ تتراين]-7ت 15- داييون ¢13 13- دايوكسيد (100 مجم؛ 0.167 مللي مول) في 2- ميثيل تترا هيدرو فيوران )1 مل) عند درجة حرارة منخفضة وبعد 15 دقيقة تم الإخماد باستخدام كمية مائية من كلوريد أمونيوم مشبع (50 ‎(de‏ تمت إضافة براين (50 ‎(do‏ وأسيتات إيثيل )100 مل). تم فصل الطبقة
العضوية؛ والتجفيف (صوديوم كبريتات)؛ والترشيح والتركيز على سيليكا. تمت التنقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف (0 إلى 7100 أسيتات إيثيل )70.3 حمض أسيتيك) في هبتان للحصول على 1-((51» 83» ‎¢E8 ¢R7 ¢R6‏ 511» 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -¢11 12- ‎la‏ ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1, 22-]20[ أوكسا [13] ‎Wi‏ ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-7- ‎N=(ds‏ 17- داي ميثيل ميثان سلفوناميد و1-((51؛ ‎¢S11 ¢E8 ¢S7 »86 ¢R3‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل - 13« 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎I=‏ 22- ]20[ أوكسا [13] ‎gla ]14 1] Ws‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8؛ 0 16 18 24[ تتراين]-7- يل)-؟؛ 1<8- داي ميثيل ميثان سلوناميد (70 ‎cane‏ 0.10 مللي مول 758 حصيلة) على هيئة خليط من أيزومرات. ثم تم تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف ‎le‏ ‏فوق الحرج تحضيري (العمود: ‎1Welko-O‏ 250 مم ‎X‏ 21 مم بالعمود؛ الطور المتحرك: 65: 35 ‎(B A)‏ متساوي التأثير» ‎tA‏ سائل كربون دايوكسيد؛ 3: ميثانول (20 مللي مولار أمونيا)؛ معدل التدفق: 70 جم/ دقيقة؛ درجة حرارة العمود: 40 درجة مثوية؛ الكشف: فوق البنفسجية عند 220 5 نانو ‎jie‏ (¢ وتم فصل أيزومر التصفية الأول 1-((1ي ‎¢S7 ¢R6 ¢R3‏ 28 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4— داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 16» 18» 24] تتراين]-7- يل)-1؛ ؟١-‏ داي ‎dine‏ ميثان سلفوناميد أو 1-((51» ‎¢S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 «R3‏ 812)-6- كلورو -7- 0 ميدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13»؛ 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ‎[14d] La‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تتراين]-7- يل)-1 ‎=N‏ داي
ميثيل ميثان سلفوناميد (10 مجم؛ 0.014 ‎Ale‏ مول 78 حصيلة). ‎(d, J=8.41 Hz, 1H), 7.17 (dd, 122.25,‏ 7.69 ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68-5.80 (m, 2H), 4.00- 5‏ 8.51 ‎(m, 4H), 3.67-3.83 (m, 2H), 3.57 (br d, J=14.48 Hz, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.05-‏ 4.22 ‎(m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H),‏ 3.16 ‎(m, 3H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.46 (d,‏ 2.03-2.17
127.24 Hz, 3H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3H). ‏لمواصفة الحالية.‎ J ‏لمذكورة فى‎ ١ ‏لطرق العامة‎ J ‏مركبات محضرة بواسطة‎ 2 Js ‏لجد‎ J ‏يعدم‎ ‏ع‎ ‏لطرق العامة‎ J ‏لمحضرة بواسطة‎ J aN fq 2 Js ‏لجد‎ J
MS ‏بيانات‎ ‏ما لم يلاحظ خلاف‎ (M+ ‏رقم المثال | البنية الاسم‎ ‏ذلك‎ ‎C= ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميوكسي‎ -6-)1812 911 258 57 /R6 <R3 81) HO 5 —., 1] 18 [13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 cl AF ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 N 0 643.2 0 100001 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(hydroxymethyl)-7'- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 N 0 methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H O etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 { 1 ~N ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 258 57 ‘R6 ‏3ع‎ S1})-2 ‏داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو‎ -3 J L ‏تترلين]-7- يل)-‎ [24 ١18 16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24+[ بنتاكوزا‎ [14 <1] Cl 698.2 . 100002 2-((18,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11",12"- ‏داي ميثيل أسيتاميد‎ -N «N 0 dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N S=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ا‎ 0 etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 3 H 0 ia qr fe . . ER ‏جهن‎ RE N ‏وه‎ ‎-2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12" داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) 3 0 ‏[نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ gma -1115 »112- ‏بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ al m= ENF -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون‎ N 690.2 0 100003 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ N 0 pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 H O etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 i qo i 1 GT] ER ‏جهن‎ RE ‏ب‎ NN ~~ -3(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 7 ١ 0 ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي‎ lil] ‏ول 0 بيربدازيئيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ 02 -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15'- أون‎ N 691.2 0 100004 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(3- ‏دايوكسيد‎ 0 pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t RB HO etraen]-15"-one 13',13-dioxide =~ 0 \ ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 S11 58 87 <R6 <R3 S1))-2 9-١ / . . N ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -3 > % ‏تترلين]-7- يل)-‎ [24 ١18 16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24+[ بنتاكوزا‎ [14 <1] 0 = LZ . Cl 7422] 2-((1S,3R,6R,7S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد‎ =2)-N N ١ 100005 methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene- 0 1,22 N 5-0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 etraen]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide 3s 0 -77- ‏أزيتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو‎ -1(-2(-7-)1812 811 “ES 87 ‏6ع‎ «R3 Sl) [3 \ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏يس ميثوكسي -11( 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 0 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ cl 0 NF 710.2] (18,3R,6R,7S,8E,11'S,12'R)-7-(2-(1-azetidinyl)-2- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of -5 N | 100006 oxoethyl)-6-chloro-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 spiro[naphthalene-1,22'- N ‏م‎ ST 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 1 ‏رز‎ H 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0
ف 0 - ‎—6-(RI2 «S11 ¢E8 87 «R6 <R3 Sl)‏ كلورو ‎C11 T=‏ 12-تراي ميثيل -7-(2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 0 2 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎A 100007‏ 726.3 ‎Cl I‏ 3 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7',11",12trimethyl-7'-(2-(4-‏ ‎morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N N 5-0‏ 9 ‎H 0‏ 3 0 / . . ‎S1})-2 N \‏ 3ع ‎‘R6‏ 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -13ء 0 اس 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎c=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎A‏ 0 : ‎cl 7 0‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24[ تتراين]-7- يل)- ‎-N 0 100008‏ ميقيل -17-(2- ميقيل -2- بروبائيل) أسيتاميد ‎2(1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-‏ 762.3 ‎7'-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 0‏ 0 5 م ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t A © H 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide 3 0‏ / ‎HN %‏ 2-((51؛ 3ع 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -13ء ‎J =, P‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎Cl I‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]-7- يل)- 100009 . 684.2 ‎J dw -N 0‏ أسيتاميد ‎2-((18,3R,6'R,7S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N S=0‏ 2 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N BD‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-methylacetamide s H‏ 0 ‎Sl) Q‏ 3ع 6ع ‎S11 EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12" داي ميثيل -7-(2- 0 يز أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Kg =‏ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎I‏ 0 ‎N 100010‏ تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-‏ ]724.2 ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-pyrrolidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 5-0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3‏ 0 ‎JN BD)‏ أب ‎<R3 Sl)‏ 6ع 57 ‎-6-(R12 S11 ‘ES‏ كلورو -7-(4-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1- ‎dle‏ 4] أوكسازين -111(8)- يل)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي ‎l=‏ 12- داي ميل -3 4- ‎(gh \‏ هيدرو -112 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا ]13[ ثيا ]01 14] داي آنا تترا سيكلو ‎M‏ . 100011 2 م8 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا [8» 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسي 8053 ‎(18,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(4-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- Cl ١‏ ا ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-yl)-1-butyn-1-y1)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 620‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N nN “o‏ ‎H‏ زر ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide A‏ 0 ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎S11 EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(4- (4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 07 تترلين]-15'- أون ¢13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- oN _‏ 0 يا ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =i 7‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide cl A‏ 100012 0 با أو 750.3 2 ‎Sl) N Oo‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(4- ‎H‏ - 8 (4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ أو تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
‎AN‏ ‏ص ‎J‏ 2 = ‎cl 0‏ م ‎N S20‏ 6 © م ان 0 ‎OH‏ ا 2-((51؛ 3ع ‎¢R7 ¢R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء ‎rd 7 ,‏ . . ‎cl 0‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎I‏ . ‎QO)‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترأيين]-7- ‎N=(dr‏ ‏100013 0 . 686.2 ‎-N 620‏ داي ميل أستتاميد ‎2-((18,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11",12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide > 0‏ ‎/R6 <R3 81) 0 0‏ 57 258 911 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7ء ‎C11‏ 12 -تراي ‎die‏ -3 ‎Cl / 7‏ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ل ‎Ny‏ 3-0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎Tiss | 0 100014‏ | ينا 15" أون ‎TF‏ 6272 ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-7',1 1,12 -trimethyl-3,4-dihydro- 620‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 +‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ١‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎Lae ae R12 S11 Re oa‏ ‎="6—('S22 (R12 S11 <R6 <R3 (82) \ 0‏ كلورو ‎C11‏ 12 داي ‎B= Jee‏ 4"- داي هيدرو - ,114 © ‎cl !‏ 2+ 1115- داي سبيرو ]1 4- دايوكسان -2 7-[20] أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎I‏ ‏ا ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين -22ء 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‏0 ‏50 3- دايوكسيد ‎(28,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"-dihydro-‏ ‏و“ و ‎2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie o‏ ‎ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ . 1 أأو 3 657.2 صر ‎R2)‏ قغاء 6غاء 511 1412 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو - 0 9 2» 1115- داي سبيرو [1 4- دايوكسان =2 201-7[ أوكسا [13] فيا ]¢1 14] داي آنا تترا سيكلو ~ ‎cl‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين -22ء 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‏1 ‏) 3- دايوكسيد ‎(2R,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3" 4"-dihydro-‏ ‎2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- 0 520‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 7 “>‏ ‎ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ 0 ‎OH‏ ميل جو ‎VES‏ 1ل ‎fda 1 : R12‏ ‎-6-(R12 911 (ES 57 /R6 <R3 81) 7 J‏ كلورو -7- هيدروكسي -7ء ‎C11‏ 12 -تراي ميثيل 3 ‎gh 4| Cl S‏ هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو ‎ol]‏ -1ء 20-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا 5 سيكلو 100016 ور 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]8 16 18( 24] تتراين]-15'- أون 3ك 13- ديوكسية |رون ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12 trimethyl 3,4-dihydro- N SZ‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- (4-(4- مورفوليئيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22-
[20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎oY‏ 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t xX OH‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‘n,,] J‏ 0 أ ‎Ny | 100017‏ 3 736.2 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) 0‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- 0= ‎N oo‏ (4-(4- مورفوليئيل)-1- بيوتين-1- ‎(gh -4 3=(d‏ هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22- ‎H‏ ل & ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 0 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ ‏أو ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3 4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎OR‏
(18,3'R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(4-(4- oY morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- _
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide oH , cl
J oo
N 520
N° ©
A H
0 0
N
-7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 511 <E8 87 <R6 ‏يا )81 3ع‎ OH -22 (1m ‏ار (3-(4- مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو إنافثالين‎ 02 : : Cl 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ [20] N (18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 0 0 2 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)- 1 - propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N A spiro[naphthalene-1,22"- N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 7222 ‏|و أو‎ 58 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) 0 -22 ‏[نافثالين -1ء‎ gnu -1115 ,112- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Quan ‏مورفولينيل)-1-‎ -4(-3( 1 J 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] N (18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكعسيد‎ ]4 > OH hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)- 1 - propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- Ff spiro[naphthalene-1,22"- cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 1) etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 620
N a
N° O ‏ب‎ H < 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl)
A= GHEY ‏أوكسيو -2- مورقولينيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى‎ -3- Jie -4-)82(( ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 N 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 8 OH hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((2R)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro- 0 = 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t ‏ل‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 0 ‏أو‎ N ON
NH 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 3 l= ‏سبيرى [نافثالين‎ -1115 H2- ‏ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -4-)52(( 0 ‏أو 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏ا 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((2S)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- OH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 = etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Cl ٠. 7 7122 ‏أو‎ o 100019 =0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘ES <R7 <R6 <R3 Sl) N 5% i | NH ‏-1ء‎ CH ‏د ((52)-4- ميقيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى‎ - ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 0 0 (18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏أو 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((2S)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ( OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 =
J cl 7 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) ٠
A= GHEY ‏أوكسيو -2- مورقولينيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى‎ -3- Jie -4-)82(( N 0 80 ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 \ - NHO (18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [24 8 + 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((2R)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 3
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
N._.O 07 A= cl 5 7 0 0 ‏ال‎ ‎N 3 NHO 0 = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 511 ‘ES 57 ‏3ع 6م‎ S1)}-1 / ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ —'13 3 —N ‏لله‎ or - ZN ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-‎ BY ‏فيا ]1 14[ داي‎ ]13[ Cl 0’ 0 N \ 1-((18,3R,6'R,7S.8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7- ‏داي ميثيل ميثان ستفوناميد‎ -N N—(cy -7 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N _§=0 1,22 N 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 0 720.2 ‏أو‎ S| 100020 - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل‎ ~6—(R12 811 <E8 R7 <R6 <R3 ‏م 1-((81؛‎ OH — R ‏داي هيدرو -112- سبيرو إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ —'13 3 cl J FHF ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] 0 N 1 1-((1S3R,6R,7R8'E, 11'S, 12'R)-6-chloro-7'- ‏داي ميثيل ميثان ستوناميد‎ -N ‏يل)-1‎ -7 0 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N N SF 1,22- A H 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0 etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide
OH
WOH
HZ ‏كلورو -7- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ -6-(R7 RG RS s1)| Cl S 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 Hh-sZ0 (18,3R,6R,7R)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 N / 0
J chloro-7"-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 602.9 ‏أأو أو‎ 1 112- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -6-)57 ‘RE <R3 S81) PH 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 > LOH (18,3R,6'R,7'S)-6- ‏بنتاكوزا [16» 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 ,19-0.-6 Cl chloro-7"-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie HN—-S=0 n]-15"one 13',13"-dioxide N 4 0 \ 0 ~ 0
OH
OH
1,
CHO ‏كلورو -7- هيدروكسي -7- (هيدروكسي ميثيل)-3 4- داي هيدرو‎ 6-87 (R6 R3 (Sl) Cl N 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 HN-S=0 (18,3R,6R,7'S)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [+24 19~0.~6 N J o chloro-7"-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏ا‎ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 59 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 603.0 ‏أو‎ S| 100022
CH2- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7 (هيدروكسي ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -6-)187 ‘R6 <R3 <S1) OH 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 OH (18,3R,6R,7R)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 0 N chloro-7"-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie H —-8=0 n]-15"one 13',13"-dioxide N 4 0
OTP
OH w,) “HIS (H2- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7- ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ -6-)87 «RG R3 SI) Cl ‏[ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w H -0 (18,3R,6'R,7'S)-6-chloro-7"- ‏بنتاكوزا ]16 18< 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-4 N o \ hydroxy-7'-methyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 5872 ‏أو‎ S| 100023 -1115 H2= ‏كلورو -7- هيدروكسي == ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ -6-)187 ‘R6 <R3 Sl) OH ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w cl (18,3'R,6'R,7'R)-6-chloro-7'- ‏ترايين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 ١18 16] ‏بنتاكوزا‎ [+24 N hydroxy-7'-methyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 1-5-0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 4 0 n]-15"one 13',13"-dioxide \ OC 0 0
OH
-1115 H2= ‏كلورو -7- هيدروكسي == ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ -6-)187 ‘R6 <R3 Sl) Cl N ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w HN-S=0 (18,3'R,6'R,7'R)-6-chloro-7'- ‏ترايين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 ١18 16] ‏بنتاكوزا‎ [+24 N / ° ‏ل‎ ‎hydroxy-7'-methyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 5873 ‏|أو أو‎ 4 -1115 H2= ‏كلورو -7- هيدروكسي -7- ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ -6-)57 ‘R6 <R3 Sl) OH fr ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w cl 2 (18,3R,6'R,7'S)-6-chloro-7"- ‏بنتاكوزا ]16 18< 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-4 N hydroxy-7'-methyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- H -5-0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 4 ° n]-15"one 13',13"-dioxide \ OC 0 0 >> OH 112- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- pan -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)57 RE <R3 81) al 7 3~14.7.2.0] ‏-1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 N (18,3R,6'R,7'S)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [+24 19~0.~6 N 0 5-0 chloro-7"-hydroxy-7'-(1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 611.0 ‏أو‎ S| 100025 - ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(1- بروبين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -6-)167 ‘RE (R3 Sl) \ 3~14.7.2.0] ‏سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ —'H15 2 N LOH (18,3R,6'R,7R)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 Cl N chloro-7"-hydroxy-7'-(1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 5-0 n]-15"one 13',13"-dioxide or ‏ص‎ ‎0 ‎> ‏رام‎ ‎= ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(1- بروبين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -6-)167 ‘RE ‏3ع‎ Sl) cl X 3~14.7.2.0] ‏سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ —'H15 2 N (18,3R,6R,7R)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 N 0 5-0 chloro-7"-hydroxy-7'-(1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 611.0 ‏أأو أو‎ 6 112- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(1- بروبين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -6-)57 RE <R3 81) AN 3~14.7.2.0] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ call] ‏سييرو‎ -5 N 2 OH (18,3R,6'R,7'S)-6- ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [+24 19~0.~6 cl N chloro-7"-hydroxy-7'-(1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N S=0 n]-15"one 13',13"-dioxide Oo ‏ص‎
0 \ ‎OH‏ 2 ج ‎R6 83 SL)‏ 57)-6- كلورو -7- هيدروكسي -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرو 0 ا ‎cial]‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] ‎N Aso‏ بنتاكوزا [16ء 18ء 24] ترايين]-7- كربوئيتريل 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-15"-oxo0-34-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ©‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎ne]-7'-carbonitrile 13',13'-dioxide 0‏ ‎S| 100027‏ أو 598.0 ‎—6-(R7 <R6 «R3 Sl) 0‏ كلورو -7- هيدروكسي -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎cial] OH‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] ‎Cl‏ بنتاكوزا ]16 18ء 24[ ترايين]-7- كربوئيتريل 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-15"-oxo0-34-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Wy‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ا ‎ne]-7'-carbonitrile 13',13'-dioxide N‏ 0 ) 0 ‎HO‏ ‎fh‏ ‎(ES 57 ¢R6 (R3 Sl) cl‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(Tm‏ 12- داي ‎die‏ -3. 4- داي ‎§z0‏ 0 13 هيدرو ‎5pm wu -1115 (H2-‏ [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎A)‏ / 5 ‎N N 0‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- H‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 9‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ أو ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎HO‏ أو ‎«R3 «S1) 3-7‏ مك ‎¢R7‏ 158 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي 7 12 داي ميثيل 3 4- داي 0 ا ‎Cl‏ هيدرو -112, 1115- سييرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو 0 . كر ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسي ‎(1S8,3R,6RR,7'R,8'E,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 8 أأو أو 599.2 ‎S81) HQ J‏ 3ع ‎EB 57 (RE‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(Tm‏ 12- داي ‎dae‏ -3 4- داي 3 7 هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1» 200-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو م0 0 ل ‎cl‏ ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- / “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 0 أو 1 ‎‘ES <R7 <R6 <R3 Sl} 3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎M12 T=‏ داي ‎die‏ =3 4- داي ‎HO‏ | . ‎SY .‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1+ 22-[20] أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎cl v‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'R,8'E,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ١ 0 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- / “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ©‏ 0 = ‎(ES 57 ¢R6 (R3 Sl) HO‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(Tm‏ 12- داي ‎die‏ -3. 4- داي ‎I‏ هيدرو ‎(H2-‏ 1315- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أويكسا [13] فيا ]0 14[ داي آزا تتا سيكلو ‎Cl I‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 9 52°‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ 0 5 أو أو ‎‘ES <R7 <R6 <R3 Sl}‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎M12 T=‏ داي ‎die‏ =3 4- داي 100029 | © ~ 599.2 ‎HQ J‏ هيدرو ‎(H2-‏ 1315- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أويكسا [13] فيا ]0 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد لا ‎(1S8,3R,6RR,7'R,8'E,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- Cl‏ 0 0 , : ‎spiro[naphthalene-1,22"- A‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide H‏ 89 أو ‎S81) 0‏ 3ع ‎EB 57 (RE‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(Tm‏ 12- داي ‎dae‏ -3 4- داي ٍ : 3 هيدرو ‎gm ww -1115 (H2-‏ إنافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي ‎BY‏ تترا سيكلو
‎HO 0‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18( 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- ne &‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl‏ 0ج 0 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ١‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 4 “0‏ ‎N H‏ أو ‎(EB ‘R7 ‘R6 <R3 81) J‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 12 داي ميثيل 3 4- داي 0 هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو ‎call]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آرا تترا سيكلو 1 . 3 ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'R,8'E,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- HO 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- &‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl‏ 0ج 0 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 7 ‎YI T‏ 0 = ‎HO‏ ‎¢R6 ¢R3 Sl) 7 3‏ 7ع ‎‘EB‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 12" داي ميثيل =3 4- داي ‎Cl I 0‏ هيدرو -112, 1115- سييرو ‎call]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو 2 0 . %~ ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,8'E,12'S)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ 0 | و أو 599.2 ‎S81) HO y,‏ 3ع ‎EB 57 (RE‏ 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(Tm‏ 12- داي ‎dae‏ -3 4- داي = " هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي 5 سيكلو 0=§ 0 ا 0 ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16 ‎١18‏ 24] تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- / “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎HO‏ ‎im >‏ ‎Sl) cl y‏ 3ع ‎ST (RE‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7ء 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎—'H15 2 1 0 0‏ سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎a‏ : ‎N N 0‏ 19-0.~6( 24+[ بنتاكونا [16ء 18ء 24[ تراليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎4-dihydro-2H,15'H- 8‏ 1-3 ببطاعستل- 7,12-بجسمعليطا- 0-7:مل6-0-(8 8,12 7ب 6ر1 18,3) ‎spiro[naphthalene-1,22"- 89‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie = 0‏ أو ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ ‎HO‏ أو ‎-6-(R12 “R7 186 R3 (Sl) = &‏ كلورو -7- هيدروكسي -7» 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - ‎—'H15 2 Cl i 0‏ سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 = 0 : كر 19-0.~6( 24+[ بنتاكونا [16ء 18ء 24[ تراليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'R,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N N‏ ‎H‏ . ; ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100031 | 4 أو 6012 ‎Sl) HO‏ 3ع ‎ST (RE‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7ء 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو - د 2 ‎HIS‏ سبيرى [ناقثالين -1» 200-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي 5 ترا سيكلو [3-14.7.2.0 0=§ 0 ا 0 6-.19-0. 24-] بنتاكونزا [16ء 18ء 24] ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S,12'S)-6-chloro-7-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- / “0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24]trie (7‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 3‏ 0 5 او 1 ‎‘R6 <R3 »51( 3‏ 7ع 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7» 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو - ‎HO‏ | . = 2 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎cl‏ 190.6( 24-] بنتاكونزا [16ء 18ء 24[ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'R,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0 520‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- / “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24]trie N N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide (7‏
‎HO 4‏ ‎¢R6 ¢R3 Sl) cl‏ 7ع ‎‘EB‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 12" داي ميثيل =3 4- داي 0ح 0 ‎١‏ هيدرو ‎5pm wu -1115 (H2-‏ [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو > / 5 ‎N N 0‏ ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,8'E,12'S)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- H‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 0 0‏ أو ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎HO‏ أو ‎S81) nu 7‏ 3ع ‎—6-(R12 (EB 57 (R6‏ كلورو -7- هيدروكسي 7 12- داي ميثيل =3 4- داي ‎Cl I 6‏ هيدرو -112, 1115- سييرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو = 0 . %~ ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 9‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 0‏ 2 أأو أو 599.2 ‎S81) HQ J‏ 3ع 6ع 7ع ‎(EB‏ 512)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎Tm‏ 12- داي ميثيل =3 4- داي & هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو إنافثالين ‎I=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Cl 1 0 §=0‏ ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,8'E,12'S)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- / “0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 0 أو 1 ‎<R3 Sl) 3‏ 6ف 57 ‎‘ES‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎Tm‏ 12- داي ميثيل =3 4- داي ‎HO‏ | . . مل هيدرو -112 1115- سبيرى إنافثالين ‎elm‏ 200-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ‎cl v‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 724[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- ١: 0 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- / “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N N‏ )م ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 = يا (اق قعل 6ع 87 88 ‎~6-(R13‏ كلورو -7- هيدروكسي 7 13- داي ميثيل -3 4- داي ‎cl ™~‏ هيدرو -112, 1116- سييرى [نافثالين -1ء 23-[21] أوكسا [14] ثيا ]01 15] ‎Ba‏ بنتا سيكلو ‎Q 5‏ ]3~15.7.2.0 8~0.~6 20~0.~10 25[ هكساكونا ]17 19( 25[ ترليين]-16- أون 14 14- ‎N N‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'S,13'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',13"-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,16'H-spiro[naphthalene-1,23"- ©‏ ‎[21]oxa[14]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.0~3,6~.0~8,10~.0~20,25~]hexacosa[ 17, s‏ ‎19,25]trien]- 16"-one 14',14'-dioxide 0‏ أو أو ‎S81) HO Z ZY‏ 3ع 6ع 57 ‎‘SB‏ 1813)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 13- داي ميثيل -3 4- داي ‎cl‏ هيدرو ‎(H2-‏ 1116- سييرى [نافثالين -1ء 211723[ أوكسا ]14[ ثيا ]01 15[ ‎Ba‏ بنتا سيكلو 0 0 1 ]3~15.7.2.0 8-0-6 20~0.~10 25~[ هكساكونا ]17 19 25[ ترايين]-16'- أون 4 14- \ / ‎N N 0‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'S,13'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',13"-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,16'H-spiro[naphthalene-1,23"- H‏ ب ,17 ‎[21]oxa[14]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.0~3,6~.0~8,10~.0~20,25~]hexacosa[‏ ‎19,25]trien]- 16"-one 14',14'-dioxide 0‏ 3 أأو أو 613.2 ‎Sl) HO 0‏ قت قمع بعاء ‎“R10 ¢R8‏ 1813)-6- كلورو == هيدروكسي ‎(T=‏ 13- داي ميثيل -3. 4- ‎mn‏ ‏داي هيدرو -112» 1116- سييرى [نافثالين -1ء 211-23[ أوكسا ]14[ ‎W‏ [1» 15[ داي آزا بنتا سيكلو 0=§ 0 أ ‎cl‏ ]3~15.7.2.0 8-0-6 20~0.~10 25-] هكساكونا ]17 19 25[ ترايين]-16'- أون 4 14- ‎S‏ ‎N Ne)‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'R,10'R,13'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',13"-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,16H-spiro[naphthalene-1,23"- N H‏ ‎[21]oxa[14]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.0~3,6~.0~8,10~.0~20,25~]hexacosa[ 17, \‏ ‎19,25]trien]- 16"-one 14',14'-dioxide = 0‏ أو أو ‎<R3 Sl) 2‏ 6عك ‎‘R10 ‘RS <R7‏ 1813)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 13- داي ميثيل =3 4- ‎ji | HO 2‏ . ‎y‏ داي هيدرو ‎H2-‏ 1116- سبيرو [نافثالين -1ء 211723[ أوكسا [14] ثيا [1» 15[ داي آزا بنتا سيكلو 0 0 ا ‎Cl‏ ]3~15.7.2.0 8-0-6 20~0.~10 25~[ هكساكونا ]17 19 25[ ترايين]-16'- أون 4 14- 58 ‎(18,3R,6'R,7R.8'R,10'R,13'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',13"-dimethyl-3,4- +» Ss ds N “0‏ ‎dihydro-2H,16'H-spiro[naphthalene-1,23"- N H‏ ‎[21]oxa[14]thia[1,15]diazapentacyclo[15.7.2.0~3,6~.0~8,10~.0~20,25~]hexacosa[ 17,‏ ‎19,25]trien]- 16"-one 14',14'-dioxide I 0‏
‎Sl) HO —~OH‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل ‎T=‏ هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)- 1 5 فى |3 4 دي هدرو ‎HIS H2‏ سييرو ‎Gl)‏ -لء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ دي آنا هرا ‎٠.‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16+ 18+ 24] تترلين]-15- ‎off‏ 3 13- ‎N 0 0‏ دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S.8'E, 12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N S20‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 629.0 ‎‘ES <R7 <R6 <R3 Sl) OH‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثل)- ‎Co : HO,‏ \ ل ‎cl‏ 3 - داي هيدرو ‎gym w -1115 H2-‏ [نافثالين ‎l=‏ 201-722[ أوكسا ]13[ ‎Wa‏ ]1< 14[ داي آزا ترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكونا ]8 16+ 18+ 24[ تترلين]-15- أون 3 13- ‎N 0 0‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'R.8'E,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-hydroxy-7"-(hydroxymethyl)-‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N S20‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎OH‏ ‏4 ‎Sl) HO»‏ 3ع 6ع ‎¢S7‏ 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل -7- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-3. 4- ‎Cl I o 0‏ داي هيدرو -112» 1115- سييرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] ~%‏ [16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro- N N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie s‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ أأو أو 631.1 ‎Sl) OH‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-3. 4- ‎HO‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو "1 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'R,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7- (hydrox ymethyl)-3,4-dihydro- ١ 0 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- / “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 2‏ 0 = ‎OH‏ ‎‘RT (R6 <R3 $1) HO.)‏ 1812)-6- كلورو -12- إيقيل -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميقل)-3 4- ‎o 0‏ ا ‎Cl‏ داي هيدرو -112» 1115- سييرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو كر ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] ‎Besta‏ [16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'R,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7- (hydrox ymethyl)-3,4-dihydro- N N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- (7‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 6 أأو أو 631.1 ‎Sl) OH‏ 3ع 6ع ‎¢S7‏ 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل -7- هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-3. 4- ‎HOW‏ داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد 0 ل ‎(18,3R,6R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- / “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 2‏ 0 = —_— 0 4 \ ‎Sl) O=‏ 3ع 6ع ‎¢S7‏ 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-3. 4- ‎Cl wn 0‏ داي هيدرو -112» 1115- سييرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو اح 0 . كر ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا [16ء 18« 24] ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7'-methoxy-7"-(methoxymethyl)-3.4- N N‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- (7‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أأو أو 659.1 -م ‎Sl)‏ 3ع 6ع 7عاء 1812)-6- كلورو -12- ‎Ji)‏ -7- ميثوكسي -7-(ميثوكسي ميثيل)-3. 4- ‎y‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎"oy‏ ‏0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد 0 0 أ -4 ‎(18,3R,6'R,7'R,12R)-6-chloro-12"-ethyl- 7"-methoxy-7'-(methoxymethyl)-3‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- / “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 2‏
—_— 0 \ ‎Sl) 0‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- ميثوكسي -7-(ميثوكسي ميثيل)-3. 4- ‎Cl wn 0‏ داي هيدرو -112» 1115- سييرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آزا تترا سيكلو = 0 1 كر ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18« 24[ ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسي ‎(18,3R,6'R,7'R,12R)-6-chloro-12"-ethyl- 7"-methoxy-7'-(methoxymethyl)-3 4- N N‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 8 أأو أو 659.1 -0ر ‎Sl)‏ 3ع 6ع 57 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-3. 4- % 5 دلي هيدرو ‎«l= oll] gp ow -1115 (H2-‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ‎cl‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد 0 0 أ ‎(18,3R,6'R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7'-methoxy-7"-(methoxymethyl)-3.4-‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- / “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ©‏ 0 = ~ 0 7 ‎-6-(R12 87 RE <R3 (SI) 0‏ كلورو -12- إيقيل -7- هيدروكسي -7 (مينوكسي مييل)-3 4- 0 هن أ ‎Cl‏ أداي هيدرو -312 1115- سبيرو [افثلين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] 5‏ [16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-3 4-dihydro- N N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- ©‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie J‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 9 | أو 645.1 ‎Sl) ~o‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎"i‏ ‎HO‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد 0 0 أ ‎(18,3R,6R,7'R,12'R)-6-chloro-12"-ethyl- 7"-hydroxy-7'-(methox ymethyl)-3 4-dihydro- Cl‏ ‎2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- A‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide © H‏ 0 " > 0 ‎HO:‏ \ \ : ‎Sl)‏ 3ع ‎¢R7 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-3. 4- 0 هن أ ‎Cl‏ أداي هيدرو -112 1115- سبيرو [افثلين -1ء 20-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] ~%‏ [16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,12'R)-6-chloro-12"-ethyl- 7"-hydroxy-7'-(methox ymethyl)-3 4-dihydro- N N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- ©‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie J‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ |أو أو 645.1 ‎Sl) So‏ 3عاء ‎<R6‏ 57 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-3. 4- / | . ‎HO 2‏ داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-3 4-dihydro- Cl ny 0 0‏ ‎2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- A‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N 2 H‏ 0 = ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎¢S7‏ 1812)-6- كلورو -12'- إيثيل -7"-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي -3. 4- ‎HO‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو \ \ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7'-(hydroxymethyl)-7"-methoxy-3,4-dihydro- 0 2‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl \ 0 -0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~o 100041‏ 645.1 ‎N‏ 1 ‎N H‏ أو ‎Sl) \ 4‏ 3ع ‎¢R7 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -12'— إيثيل -7”-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي 3 4- 0 = داي هيدرو -112» 1115- سييرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1ء 14] داي آزا تترا سيكلو أو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] ‎Besta‏ [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,12'R)-6-chloro-12"-ethyl- 7'-(hydrox ymethyl)- 7"-methoxy-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie HO n]-15"one 13',13"-dioxide \
Oy
Cl
J o | Lo / 0
N
YI
= 0 0 ‏مب مه‎ 0 \ ‏كلورو -7-(2- إيثوكسي -2- أوكسيو إيثوكسي)-12- إيثيل‎ -6-)1812 ¢S7 ¢R6 «R3 S1))) Jil Ons 121 : : ‏للم‎ ‏-1ء 22-[20] أوكسا‎ GE] ‏بج -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ - ‏0ح 9 [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7-‎ / ethyl (((1S,3'R,6'R,7'S,12R)-6-chloro-7'-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)- ‏يل) ميوكسي) أسيتات‎ N N 0 12"-ethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 8
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ىع‎ ‎n]-7"-yl)methoxy)acetate 0 803.1 ‏أأو أو‎ 2 ‏7ع 1812)-6- كلورو -7-(2- إيثوكسي -2- أوكسيو إيثوكسي)-12- إيثيل‎ ¢R6 «R3 S1})) Jai 0 ‏مك مه -13ء 13'= دايوكسيدو -15'- أوكسيو —3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا‎ ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7-‎ ]13[ 0 ethyl (((1S,3'R,6'R,7'R,12'R)-6-chloro-7'-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)- ‏و “لمي يل) ميثوكسي) أسيتات‎ 12"-ethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl 1
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 0 n]-7"-yl)methoxy)acetate N “0 21 = 0 0 0 3 -1115 ‏16ل‎ 'H2= ‏داي هيدرو‎ -"4 '3= Jad -12- 5,5 -"6-)522 «R12 <R6 <R3 (82) 6 Ss 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرو ]1 4- دايوكسان -2» 201-7[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ 0 -13 13 ‏ترايين -22ء 1"- دافثالين]-6 15- داييون‎ ]24 ١18 ‏0ح 0 13 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [16ء‎ / \ (28,3R,6R,12R,22'S)-6"-chloro-12"ethyl-3",4"-dihydro-2"H,6H,1 5'H- ‏دايوكسيد‎ N N 0 dispiro[1,4-dioxane-2,7"- H
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie $ ne-22',1"-naphthalene]-6,15"-dione 13',13"-dioxide = 0 671.0 ‏أو‎ S| 100043 -1115 ‏16ل‎ 'H2= ‏كلورو -12- إيثيل -3". 4"— داي هيدرو‎ -"6-)522 «R12 <R6 <R3 R2) ‏ل‎ ‎3-14.7.2.0[ ‏سبيرو ]1 4- دايوكسان -2» 201-7] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آنا تترا سيكلو‎ gh 0 o "1 -13 13 ‏ترايين -22ء 1"- دافثالين]-6 15- داييون‎ ]24 ١18 ‏بنتاكوزا [16ء‎ ]-24 <19~0.~6
Cl (2R,3'R,6R,12R,22'S)-6"-chloro-12"ethyl-3" 4"-dihydro-2"H,6H,1 5'H- ‏دايوكسبد‎ ١1 0 g=0
S dispiro[1,4-dioxane-2,7"- N ~o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N H ne-22',1"-naphthalene]-6,15"-dione 13',13"-dioxide \ = 0 ‏فلورو ميثيل)-‎ GFT ‏كلورو -12- إيثيل -7- هيدروكسي‎ -6-(R12 58 ‏3ع 6ع 7عاء‎ Sl) 5 ‏ب‎ ‏داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] قا [1» 14] داي آزا تترا‎ - 3 0 3 4 -13 3 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكونا ]8 16+ 18+ 24[ تترلين]-15- أون‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'R.8'E,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-hydroxy-7"-(trifluoromethyl)- ‏دايوكسيد‎ 50 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 667.0 ‏أو‎ ; 100044 ‏او‎ ‏فلورو ميثيل)-‎ GFT ‏كلورو -12'- إيثيل -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 (EB ¢S7 ‘RE ‏3ع‎ Sl) HO ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ قا ]1 14[ داي آزا تترا‎ 5pm w -1115 H2- ‏0ع 3 - داي هيدرو‎ 2 0 Cl -13 13 ‏تترلين]-15- أون‎ [24 ١18 16 <8] ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ Ny (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro- 12'-ethyl-7"-hydroxy-7'-(trifluoromethyl)- ‏دايوكسيد‎ 0 0 ee 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N A
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &
HO
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) ‏امومع‎ 0 1] ‏ثيا‎ ]13[ Lak [201-22 ‏ميثيل)-3 4- داي هيدرو -012 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ ay ‏راي‎ | © ‏نا 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ 0 ‏صر‎ ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 N 2 7'-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 3
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 667.3 ‏أو‎ S| 100045 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) F Jo 1] ‏فلورو ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1+ 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ (45) Cl 3 7 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 (18,3R,6RR,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 50 3 dimethyl-7*-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0
HO
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) ‏06و‎ = J 1] ‏فلورو ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1+ 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ (45) 0 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 2 (18,3R,6RR,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 0 dimethyl-7*-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 667.3 ‏أو‎ S| 100046 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) F Jie 77 1] ‏فلورو ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1+ 20[1-22] أوكسا [13] ثيا‎ (45) Cl 8 7 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 520 8 7'-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0
HO
‏هيدروكسي -7-زتراي فلورو ميثيل)-‎ = T= ‏كلورو -12- إيثيل‎ -6-(R12 58 ¢R7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) FaC = J ‏سبيرى [اقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 14[ داي آنا تترا‎ -1115 H2- ‏دي هيدرو‎ 4 3| Cl -13 3 off ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16+ 18+ 24] تترلين]-15-‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'R.8'E,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-hydroxy-7"-(trifluoromethyl)- ‏دايوكسيد‎ N 8z0 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0 667.0 ‏أأو أو‎ 7 ‏فلورو ميثيل)-‎ GFT ‏كلورو -12'- إيثيل -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 (EB ¢S7 ‘RE ‏3ع‎ Sl) HO ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ قا ]1 14[ داي آزا تترا‎ 5pm w -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ - 3 cl FsC:.) 7 -13 3 off ‏ا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16+ 18+ 24] تترلين]-15-‎ (18,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7-hydroxy-7'-(trifluoromethyl)- ‏دايوكسيد‎ 0 20 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 , OH -4 3- die (G12 C11 T= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 ‏7ع‎ <R6 ‏3ع‎ Sl) 0 “ ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ N ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون‎ ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 0 (1S8,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"trimethyl-3,4-dihydro- N ‏يه‎ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 1 1 615.2 3 | 8 -4 .3- ‏12ستراي ميقل‎ 11 T= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 87 R6 «R3 SI) OH ‏أداي هيدرو -312 1115- سبيرو [افثلين -1ء 20-22 أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ © ‏ل‎ ‏[16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏ا‎ ‎(18,3'R,6RR,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro- 0 520 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N ‏و2‎ “o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ١ n]-15"one 13',13"-dioxide N
OH
7 -4 .3- dae ‏12-تراي‎ C11 7- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 57 ‘RE ‏3ع‎ Sl) al ‏و‎ ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ N ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون‎ ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 0 (18,3'R,6RR,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro- N A 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 1 1 615.2 3 7 | 100049 -4 .3- ‏12-تراي ميثيل‎ C11 CT ‏هيدروكسي‎ = T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) OH ‏أداي هيدرو -312 1115- سبيرو [افثلين -1ء 20-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ 1 ‏[16ء 18( 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] Ny (1S8,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"trimethyl-3,4-dihydro- 0 20 2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ n]-15"one 13',13"-dioxide ‏ب‎ ‎0 ‎CN ‎Do ‏نام ا + 13 دلي ميقل‎ ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 S11 (EB 57 6 ‏قعاء‎ S1})) 7/1 J
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 0 (Jd ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-7-‎ (gs ]14 <1] Ny 0 ((18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl- ‏أسيتونيتريل‎ N 2 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-7'-ylacetonitrile 0 638.3 ‏أأو أو‎ 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 258 ¢R7 ‏قعاء 6ك‎ S1})) CN
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 oH ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- يل)‎ [14 <1] 0 ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏أسيتونيتريل‎ Ny 0 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 820
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7'-ylacetonitrile & 0
CN oH ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 S11 (EB 57 ¢R6 ¢R3 S1})) 7 J
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 0 ‏با ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- يل)‎ 0 ‏ا‎ ‎((18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl- ‏أسيتونيتريل‎ N Sz0 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + etraen]-7'-ylacetonitrile 0 638.2 ‏أو‎ S| 100051 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 S11 258 ¢R7 ¢R6 ¢R3 S1})) CN
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 oH ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- يل)‎ [14 <1] 0 1 ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏أسيتونيتريل‎ J 0 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 8g0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7'-ylacetonitrile & 0
HO
-12 ‏هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء‎ = T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) Sin) ‏أدني ميقل -3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22 أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي‎ © "0 -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ J 0 (18,3'R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)- 11,12" ‏دايوكسيد‎ N ‏ا‎ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N n]-15"one 13',13"-dioxide 0 631.2 ‏أو‎ | 100052 -12 ‏هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء‎ —T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) HO ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -4 .3- die ‏داي‎ al HO > -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ Ny, (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-11',12'- ‏دايوكسيد‎ 0 520 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‏ت“‎ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0
HO
-12 ‏هيدروكسي -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء‎ —T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) hi) ‏أداي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] داي‎ Cl "0 -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-11",12'- ‏دايوكسيد‎ N Sz0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 63 ‏أأو أو‎ 3 -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء‎ -6-)1812 811 ¢R7 ‏3ع 6ع‎ Sl) HO ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -4 .3- die ‏داي‎ cl HO > -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ Ny, (18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(hydroxymethyl)-11',12" ‏دايوكسيد‎ 0 520 dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene 1,22" N 7+
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏د‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0 0 oA [ © - ‏داي هيدرو‎ -"4 B= Jee ‏داي‎ 12 C11 ‏كلورو‎ ="6—('S22 (R12 S11 <R6 54 <R3) al ‘ ‏داي سبيرو ]1 3= دايوكسولان -4. 201-7[ أوكسا ]13[ 1 [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -1115 +2 Ny ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -22ء 1"- دافتثالين]-2 15— داييون‎ ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 0 = (3'R,48,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسيد‎ 13 13 N 5 dihydro-2"H,15'H-dispiro[1,3-dioxolane-4,7'- 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ ne-22',1"-naphthalene]-2,15"-dione 13',13"-dioxide 0 657.3 ‏أو أو‎ 4 - ‏6غ 511 1412 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو‎ R4 <R3) 0 ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ]20[-7 d= ‏داي سبيرو ]1< 3- دايوكسولان‎ -1115 2 4 ‏بنتاكوزا [16ء 18( 24] ترايين -22 "= دافتالين]-2. 15- داييون‎ ]-24 .19-0.-6 3~14.7.2.0] 0 (3'R,4R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"chloro-11',12"-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسبيد‎ -13 13 0 A dihydro-2"H,15'H-dispiro[1,3-dioxolane-4,7'- QO 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 520 ne-22',1"-naphthalene]-2,15"-dione 13',13"-dioxide N 7 “o 3 0 0 oA
I 0 - ‏كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو‎ -"6-)522 (R12 S11 ¢R6 R4 <R3) cl ‏أوكسا ]13[ 1 [1ء 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ [201-7 d= ‏داي سبيرو ]1 3= دايوكسولان‎ -1115 +2 Ny ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -22ء 1"- دافتثالين]-2 15— داييون‎ ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 0 = (3'R,4R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"chloro-11',12"-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسبيد‎ -13 13 N 8 dihydro-2"H,15'H-dispiro[1,3-dioxolane-4,7'- 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ ne-22',1"-naphthalene]-2,15"-dione 13',13"-dioxide 0 657.3 ‏أأو أو‎ 5 - ‏داي هيدرو‎ -"4 B= Jee ‏داي‎ 12 C11 ‏كلورو‎ -"6-)522 (R12 511 <R6 54 <R3) 0 ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ]20[-7 d= ‏داي سبيرو ]1< 3- دايوكسولان‎ -1115 2 4 ‏بنتاكوزا [16ء 18( 24] ترايين -22 "= دافتالين]-2. 15- داييون‎ ]-24 .19-0.-6 3~14.7.2.0] 0 (3'R,48,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 0 A dihydro-2"H,15'H-dispiro[1,3-dioxolane-4,7'- QO 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 520 ne-22',1"-naphthalene]-2,15"-dione 13',13"-dioxide N 7 “o
S$ 0 3- ‏6ع 87 511 513 1814)-6- كلورو -7- هيدروكسي -13» 14- داي ميثيل‎ <R3 ‏(81؛‎ ‏داي هيدرو -112» 1117- سبيرى [نافثالين -1ء 24-[22] أوكسا [15] ثيا ]1 16] داي آزا بنتا سيكلو‎ -4 SN -15 15 ‏أوكتاكوزا ]9 18« 20 26[ تتراين]-17- أون‎ [+26 21~0.~6 3~0.~11 7~16.7.2.1] HOG (18,3R,6'R,7'S,11'8,13'S,14'R)-6-chloro-7"-hydroxy-13',14"-dimethyl-3,4- ‏دايوكسيد‎ Cl N dihydro-2H,17'H-spiro[naphthalene-1,24'"- 0 639.11 [22]oxa[15]thia[1,16]diazapentacyclo[16.7.2.1~7,11~.0~3,6~.0~21,26~]octacosa[9,1 N 0 100056 8,20,26]tetraen]-17-one 15',15-dioxide IN SF ‏أو‎ A H © 3 ‏كلورو -7- هيدروكسي -13 14 داي ميثيل‎ -6-)1814 S13 (S11 <R7 ‘RE <R3 81) 0 8: . 1 ‏سيكلو‎ ty ‏سبيرى [نافثالين -1ء 24-[22] أوكسا [15] ثيا ]1< 16] داي آزا‎ -1117 (H2- ‏او 4- داي هيدرو‎ -15 15 ‏أوكتاكوزا ]9 18« 20 26] تتراين]-17- أون‎ ]-26 21~0.~6 3~0.~11 7-16.7.2.1[
دايوكسبد ‎(1S8,3R,6RR,7'R,11'S,13'S,14'R)-6-chloro-7"-hydroxy-13',14"-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,17'H-spiro[naphthalene-1,24'"- HO,‏ ‎[22]oxa[15]thia[1,16]diazapentacyclo[16.7.2.1~7,11~.0~3,6~.0~21,26~]octacosa[9,1 Cl‏ ‎8,20,26]tetraen]-17-one 15',15-dioxide N‏ 0 ‎N _§=0‏ ل “ل ‎H °‏ 2 : 0 ‎Ho IS‏ )$1 3ع 86 87 ‎(R11‏ 813 1814)-6- كلورو -7- هيدروكسي -13' 14- ‎gh‏ ميقل -3 ‎A‏ = 7 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1117- سبيرى [نافثالين -1ء 24-[22] أوكسا ]15[ ثيا ]1< 16[ داي آزا بنتا سيكلو ‎N‏ ]7~16.7.2.1 3~0.~11 21~0.~6 26-] أوكتاكوزا ]9 18« 20 26[ تتراين]-17- أون 15 15- 100057 0 639.1 ‎N 0‏ دايوكسبد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'R,13'S,14'R)-6-chloro-7"-hydroxy-13',14"-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,17'H-spiro[naphthalene-1,24'"- N SF‏ ‎[22]oxa[15]thia[1,16]diazapentacyclo[16.7.2.1~7,11~.0~3,6~.0~21,26~]octacosa[9,1 8 H 0‏ ‎8,20,26]tetraen]-17-one 15',15-dioxide =~ 0‏ ‎‘RE <R3 81) HO x‏ 7ع ‎S13 (S11‏ 1814)-6- كلورو -7- هيدروكسي -13 14 داي ‎die‏ -3 8 2 ‎al‏ 4- داي هيدرو -112» 1117- سبيرى [نافثالين -1ء 24-[22] أوكسا [15] ثيا ]1 16] داي آزا بنتا سيكلو ‎N‏ ]7~16.7.2.1 3~0.~11 21~0.~6 26+[ أوكتاكوزا ]9 18« 20 26[ تتراين]-17- أون 15 15- 100058 0 639.0 ‎N 0‏ دايوكسبد ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,13'S,14'R)-6-chloro-7"-hydroxy-13',14"-dimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,17'H-spiro[naphthalene-1,24'"- N ASF‏ ‎[22]oxa[15]thia[1,16]diazapentacyclo[16.7.2.1~7,11~.0~3,6~.0~21,26~]octacosa[ 9,1 8 H O‏ ‎8,20,26]tetraen]-17-one 15',15-dioxide = 0‏ ‎HO‏ ‎«R3 S1)}-2 i Jf‏ قمع ‎S11 58 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎NZ I‏ 0 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎Wa [13] Ny 0‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-
‎N A‏ 7= يل)-2- ميثيل برويان نبتريل ‎2-((1S,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-methylpropanenitrile 0‏ 100059 أو أو 666.3 ‎S1))-2 HO‏ 3ع 6ع 87 ‎ES‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميقل - ‎ye‏ ‎Cl 7 ‘ 7 |‏ 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ا ‎Wa [13] N‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- 0 7- يل)-2- ‎Jie‏ برويان نبتريل ‎2-((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-methylpropanenitrile > 0‏ ‎HO‏ ‎«R3 S1)}-2 EZ‏ قمع ‎S11 58 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = م 0 13 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎N 0‏ [13] فيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]- — ‎N 0‏ 7= يل)-2- ميثيل برويان نبتريل ‎2-((1S,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-methylpropanenitrile 0‏ 100060 أو أو 666.3 ‎(R3 S1))-2 HO‏ 6ع 87 ‎CES‏ 811» 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎C11‏ 12- داي ميقل - ‎ry‏ ‎A I‏ © ,13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22 أوكسا ‎Wa [13] N )‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- 0 50 7- يل)-2- ‎Jie‏ برويان نبتريل ‎2-((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏و“ 7 ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-methylpropanenitrile ~ 0‏ ميثيل ‎‘S11 1258 57 ¢R6 183 S1)‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = 5- أوكسيو -3 4- ‎(gs‏ هيدرو -112- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ‎W‏ ]¢1 14] داي آزا -- 21 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تتراين]-7- كربوكسيلات ‎C13‏ ‏,)11 ‎Cl 0 7‏ 3- دايوكسيد ‎methyl (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-15"-ox0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Wy‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraene]-7'-carboxylate 13',13"-dioxide N 8z0 100061‏ 657.3 0 أو 0 + ميثيل ‎«R3 Sl}‏ 6ع ‎(R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = أو 5- أوكسيو -3, 4- دلي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [8» 16ء 18 24] تتراين]-7- كربوكسيلات 13 3- دايوكسيد ‎methyl (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12'-‏ dimethyl-15"-ox0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- —~0 HO
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t z etraene]-7'-carboxylate 13',13"-dioxide cl 0 7
J 6 { ‏م‎ ‏و‎ “o 0 3- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -13 14 داي‎ -6-)1814 S13 (R11 57 /R6 <R3 81) HO PN ‏سبيرى [نافثالين -1ء 221-24[ أوكسا [15] فيا [1» 16[ داي آزا بنتا سيكلو‎ -1117 (H2= ‏داي هيدرو‎ -4 cl = : -15 5 ‏أوكتاكوزا ]18 20 26 ترليين]-17- أون‎ [26 21~0.~6 3~0.~11 7~16.7.2.1] N 641.1 0 100062 (1S8,3R,6R,7'S,11'R,13'S,14'R)-6-chloro-7"-hydroxy-13',14"-dimethyl-3,4- ‏دايوكسبد‎ N -0 dihydro-2H,17'H-spiro[naphthalene-1,24'"- N 7
[22]oxa[15]thia[1,16]diazapentacyclo[16.7.2.1~7,11~.0~3,6~.0~21,26~]octacosa[ 18, 8 H 0 20,26]trien]-17"-one 15',15'-dioxide =~ 0 ~
Ho N ey, -
CT ‏كلورو -9'-(داي ميثيل أمينو)-7*- هيدروكسي‎ -6-)1812 ¢S11 ‏9ع‎ 87 ¢R6 <R3 81) 0 ‏ا‎ ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ -4 3= ise ‏12-تراي‎ 1 Ny 0 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون‎ ]14 +1[ N 0 (18,3R,6'R,7'S,9R,11'S,12'R)-6-chloro-9'-(dimethylamino)-7"- ‏دايوكسيد‎ -13 (13 A hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- ~ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie n]-15"one 13',13"-dioxide ‏أو‎ ‎i ~ 7 Ho N
CLL ‏هيدروكسي -7ء‎ = (sued ‏كلورو -9-(داي ميثيل‎ -6-)1812 811 ¢S9 87 ‏مع‎ <R3 «S1) ty, 1] [13] ‏سبيرو إنافقالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ا 0 2-تراي ميقيل -3. 4- داي هيدرو‎
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 ‏بر‎ ‎(18,3R,6'R,7'S,9'S,11'S,12'R)-6-chloro-9'-(dimethylamino)-7-hydroxy- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 711,12 -trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 657.8 ‏أأو أو‎ 3 - ‏هيدروكسي‎ = (sued ‏كلورو -9'-(داي ميثيل‎ -6-)1812 811 ‘RY ‏3ع فعا 7عاء‎ 81) HO ‏يم‎ ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ -4 3= ise ‏12-تراي‎ 1 z x ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] 0 (18,3R,6RR,7R,9R,11'S,12'R)-6-chloro-9'-(dimethylamino)-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 13 Ny 0 hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sz0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 n]-15"one 13',13"-dioxide & ‏أو‎ 0 - ‏أو )81 3ع 6ع 7ع 89 811 1812)-6- كلورو -9'-(داي ميثيل أمينو)-7*- هيدروكسي‎ ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ -4 3= ise ‏12-تراي‎ 1 HO ~N ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] 98 (18,3R,6'R,7R.9'S,11'S,12'R)-6-chloro-9'-(dimethylamino)-7"- ‏ا 0 13( 13- دايوكسيد‎ hydroxy-7',11',12-trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 50 n]-15"one 13',13"-dioxide N 7 “o ‏ب‎ ‎0 ‎= ‏فعا 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميقيل‎ ¢S7 ‏قت فت‎ Sl) HO HN 1] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2- ‏9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو‎ tig, ) x
C13 ‏ا 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ (18,3R,6'R,7'S,9R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11",12"-trimethyl- ‏با 3- دايوكسيد‎ 0 9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5¢0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 n]-15"one 13',13"-dioxide o ‏أو‎ 0 644.2 = ‏كلورو -7- هيدروكسي -7 11( 12-تراي ميثيل‎ -6-)1812 511 SY ST (RE «R3 (Sl) ‏أو‎ 4 ‏ثيا ل‎ ]13[ Lay [201-22 I= atl] ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرو‎ -4 {sid dud Ho HN
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 i, (18,3R,6'R,7'S,9'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl- ‏ا 0 3- دايوكسيد‎ 9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 50 n]-15"one 13',13"-dioxide N 7 “o ‏أو‎ A = ise ‏12-تراي‎ 11 ET ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 ¢RY ¢R7 ‏3ع قمع‎ Sl) 0
أو 9-(ميثيل أمينو)-3, 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎HO HN‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎z x‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,9'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-‏ ‏ا 0 ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie )‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N S20‏ } \ 0 2 ب ‎Sl)‏ 3ع 6ع 7عاء 59 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميقيل = ب 0 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎lil]‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 أو 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎HO HN‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'R,9'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11",12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- =‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl \‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 1)‏ 0 ‎N S20‏ \ 0 ب 0 ‎Ho HN‏ ‎fis, x‏ ‎Sl) 0 |‏ قت فت ‎S11 (RY ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميقيل = ‎Ny 0‏ 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎lil]‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 ‎ee‏ - 5 ‎N 0‏ 14[ داي ‎Bi‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين]-15'- أون 13 ‎R‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,9R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11",12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 3 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie |‏ أو ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ ‎HO HN‏ أو ‎Sl) ry,‏ 3ع ‎S11 59 ¢S7 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 ‎C11‏ 12 "تراي ‎ise‏ = ‎cl‏ 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎Ny 0‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏اص ‎N 0‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,9'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie <<‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ أأو أو 644.2 ‎Sl) HO HN‏ 3ع قمع ‎¢RY ¢R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎ET‏ 11 12-تراي ‎ise‏ = ‎i‏ 9-زميثيل أمينو)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [افثالين -1» 201-22[ ‎La‏ ]13[ 15 ]1 ‎cl‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎Ny 0‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,9'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sz0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16, 18,24]trie 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide &‏ 0 أو أو ‎Sl)‏ 3ع 6ع 7عاء 59 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميقيل = ‎HO HN‏ 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎lil]‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 8 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏ا 0 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,9'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 50‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N 7 ‘o‏ 0 ‎Sl)‏ قت فت ‎¢S7‏ فعا 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميقيل = 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1. 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 ‎HN‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎HO -‏ ‎I 8‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,9R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11",12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl |‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 1)‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎§z0 | 100066‏ . 643.8 ‎N 2 “0‏ أو ‎Sl) 1‏ 3ع ‎S11 59 ¢S7 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 ‎C11‏ 12 "تراي ‎ise‏ = 0 5 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎lil]‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 أو 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,9'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-‏ ‎9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ n]-15"one 13',13"-dioxide ‘ Ho HN 3 Ty, - die (G12 C11 CT ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ —6-(R12 S11 RY ‏فتك 7ع‎ <R3 Sl) Cl 1] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2- ‏ا 9-(ميثيل أمينو)-3. 4- داي هيدرو‎ 0
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 N Sz0 \ (18,3R,6'R,7R,9'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7,11",12"-trimethyl- ‏دايوكسيد‎ -3 0 9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- +
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 n]-15"one 13',13"-dioxide ‏أو‎ ‎1 ‏او‎ ‎- ‏ا دج زه وحوري ميقل‎ Ho HN ‏-تراي ميثيل‎ 12 (11 (T= ‏هيدروكسي‎ = T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 59 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl} 3 2 1] ‏أوكسا [13] يا‎ ]20[-22 d= ‏9-(ميثيل أمينو)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو إناقثالين‎ | ©
C13 ‏ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6'R,7'R,9'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11",12"-trimethyl- ‏دايوكسيد‎ -3 N 5¢0 \ 9'-(methylamino)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 ‏أو‎ ‎Ho HN cl
Ny 50
N 2 0 ‏ب‎ ‎0 ‏ل‎ 0 َ RF ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 S11 ‘ES 57 ‘R6 ‏3ع‎ S1)}} ‏داي إيثيل‎ EtO Vv OH ‏ل‎ ‎[201-22 1- ‏ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ EtO~ P fm [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 0 0 ٠. 7 diethyl (((1S,3'R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6- ‏تترلين]-7”- يل)(داي فلورو) ميثيل) فوسفوئنات‎ 0 0 chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 5 spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + etraen]-7"-yl)(difluoro)methyl)phosphonate 0 785.2 ‏أو‎ 4 | 100067 ‏كلورو -7- هيدروكسي ={ 12- داي‎ -6-)1812 S11 58 <R7 <R6 <R3 S1)}} ‏مع داي إيثيل‎ FEF o ° H [201-22 ‏ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ EtO~ p ‏.”م‎ __ [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cl 0 In 7 diethyl ‏فوسفونات -6-(716815,118,1218ب616ب18,31))‎ (Jue ‏تترلين]-7"- يل)(داي فلورو)‎ chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 0 80 spiro[naphthalene-1,22'- NH 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏يب‎ ‎etraen]-7"-yl)(difluoro)methyl)phosphonate = 0 ‏ل‎ 0 َ RF ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 S11 ‘ES 57 ‘R6 ‏3ع‎ S1)}} ‏داي إيثيل‎ EtO Vv OH ‏ل‎ ‎[201-22 1- ‏ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ EtO~ P a i | ‏اه‎ 7 [24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8 16ء‎ BY ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي‎ 0 0 ٠. diethyl (((1S.3R,6R,7S.8E,11'S,12R)-6- ‏فوسفونات‎ (die ‏تترلين]-7- يل)(داي فلورو)‎ 0 _0 chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 5 spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + etraen]-7"-yl)(difluoro)methyl)phosphonate 0 7852 ‏أو‎ | 8 ‏3ع 6ع 7غاء 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ={ 12- داي‎ S1)}} ‏إيثيل‎ (gh ‏مع‎ FEF o 5 ° H [201-22 ‏-0)ح ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ p ‏.”م‎ __ [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cl 0 In 7 diethyl (((1S,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6- ‏تترلين]-7”- يل)(داي فلورو) ميثيل) فوسفونات‎ 0 chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 520 spiro[naphthalene-1,22"- NH 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]t & etraen]-7"-yl)(difluoro)methyl)phosphonate = 0
‎eh dg R12 S11 ER (ST JRE J OH‏ . ‎S11 ‘ES 57 /R6 <R3 81) F wt‏ 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- هيدروكسي -11ء ‎Cl nN 7‏ 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 ‎o‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 52°‏ 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t +‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 9 أأو أو 649.3 ‎<R6 <R3 Sl} F 0‏ 7غاء ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- هيدروكسي = ‎H‏ : 5 ‎E $s __‏ 2- داي ‎Jie‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎Cl Wn 7‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3‏ 0 ‎F‏ ‎J OH‏ عع ‎mi ; , , S11 JES ST‏ , بس ‎S11 ‘ES 57 /R6 <R3 81) F oy‏ 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- هيدروكسي -11ء ‎Cl Nn 7‏ 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 0 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 80‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 649.3 ‎<R6 <R3 Sl} F‏ 7غاء ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- هيدروكسي = ‎OH‏ | 1 ‎F SO _‏ 2- داي ‎Jie‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎Cl | 7‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3‏ 0 0 لدج (51. 3ع ‎(EB 57 ¢R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- ميثوكسي ‎C=‏ ‎Cl nN 7‏ 12 داي ‎dis‏ =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ]1 ‎o‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 522‏ 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7"-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100071 | 4 أو 663.0 ‎S11 ‘ES <R7 «RE <R3 81) F o‏ 1812)-6- كلورو -7-(داي فلورو ميثيل)-7- ميثوكسي -11ء ‎FNS‏ 2- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎GH2=‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1» 20-22[ أوكسا ]13[ 15 ]1 ‎Cl - 7‏ ]14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(difluoromethyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 52°‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 0 ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ((ميثيل سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 ‎—'H15‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون ‎OH‏ وس 9 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‏7 ‎7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- - 5 7 =‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl 0 ٠. 7‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎Ol g=0 | 100072‏ | أو 691.1 77 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) NH 0‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- 3 ((ميثيل سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 ‎—'H15‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎i 0‏ : ‎(ga [14 <1] ;‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15'- أون او ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13‏ ‎dimethyl-7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
9 _ oH 7 5 = cl © S 7 0 0
N SN,
NHO
0
Q ‏به‎ ‎-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) 57 ‏ا‎ — ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 (H2- ‏((ميثيل سلفوئيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ |. ©١ 0 - 7 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] 0 =0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 N 55 7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 691.0 ‏أأو أو‎ 3 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘ES <R7 <R6 <R3 Sl) 0 OH 5 3 ( ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ —'H15 112- ‏ل 5 ((ميثيل سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] 0 0 ٠ 7 (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 0 0 dimethyl-7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 55
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t NH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3S 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) 0 OH 7 11 ‏-1ء 200-22[ أوكسا‎ ofl] ‏ميثيل سلفينيل) ميقيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -)8((( HY p= ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] 0 | 7 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 0 0 dimethyl-7"-(((S)-methylsulfinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H, 15 11-5 ‏متام‎ ] naphthalene- N oo 1,22" \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ Cl etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ‏ن و‎ -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) 0 OH ‏حي‎ ‏ميثيل سافينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا‎ -)((( 5 f= \ cl : 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تتراين]-‎ BY ‏فيا ]1 14[ داي‎ ]13[ ٠ (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 0 0 dimethyl-7"-(((R)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- N Wo 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t + OC etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 675.0 ‏أأو أو‎ 4 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) 9 OH ‏سبيرى [نافثالين -1 201-122[ أوكسا‎ -1115 H2= ‏ا ا (((5)- ميثيل ستفينيل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ . Cl ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-‎ BY ‏داي‎ [14 1] W[13] ٠ 7 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 0 dimethyl-7'-(((S)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- N NRO 1,22" )
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~ - etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ‏ن و‎ -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) 9 OH ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏ميثيل سافينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ —(R))) S a cl : 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تتراين]-‎ BY ‏فيا ]1 14[ داي‎ ]13[ ٠ (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 60 dimethyl-7"-(((R)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- N NHO 1,22" \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ OC etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 : Q oH -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) ‏سخا‎ ‎7 ‘ry — ‏ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا‎ (sw Jie -)5((( cl 4 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ ٠ 675.3 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12- ‏أون 13 13- دايوكسيه‎ -5 N 0 0 100075 dimethyl-7'-(((S)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- Cl NH 0 1,22 ‏ب‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏و‎
ٍ Lon -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 5 a ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏ميثيل سافينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ —(R))) 0 0 ٠. 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 0 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 N Wo dimethyl-7"-(((R)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- J ® 1,22- ~
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏أو‎ ‎1 ‏أو‎ 9 OH -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) ; Sg ‏سبيرى [نافثالين -1 201-122[ أوكسا‎ -1115 H2= ‏ميثيل ستفينيل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ -)5((( 0 ٠. 7 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ (ga ]14 1] ‏فيا‎ ]13[ 0 0
ST
(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N NHO dimethyl-7'-(((S)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- 8 ‏ل‎ ‎1,22- = 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13'-dioxide ‏و‎ ‏ن‎ 9 OH -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) 5 ‏حص‎ ‏ميثيل سافينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا‎ -)((( cl ) ٠. 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 0 0 : ST (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N NHO dimethyl-7"-(((R)-methylsulfinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- 8 1,22 = 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
OH
= ‏كلورو -7- إيثيل -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 7 “ ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ قا ]1 14[ داي آزا تترا‎ 5pm w -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ - 3 0 ٠. 7 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethyl-7'-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 5 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie < n]-15"one 13',13"-dioxide 0 629.3 ‏أأو أو‎ 6 = ‏كلورو -7- إيثيل -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ ~6-(R12 811 ‏6ع 7ع‎ «R3 Sl) OH ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ قا ]1 14[ داي آزا تترا‎ 5pm w -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ - 3 cl > 7 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ٠ (18,3'R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-ethyl-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 ,4- 0 §= 0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 So
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ NH n]-15"one 13',13"-dioxide 3 0 : ‏؟9‎ _ oH = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي‎ -6-)1812 S11 ‘ES «S87 /R6 «R3 ‏2-((51؛‎ ~N NM, — ‏أوكسا‎ [200-22 e1- ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ -13 13| Cl | Nn ‏و‎ ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ (ga ]14 1] ‏فيا‎ ]13[ o =0 2-((1S,3R,6R,7'S,8 E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ die (gs -N N=(ch -7 N 5 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t < etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 0 684.2 ‏أو‎ 4 | 100077 = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 58 ‘R7 ‏قمع‎ «R3 S1)}-2 0 OH ‏أوكسا‎ [20122 el= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ -13 3 N 3 ‏حر‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 0 | ٠. 7 2-((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏داي ميثيل أسيتاميد‎ =N ‏يل)-لل‎ -7 0 0 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t NH etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide ‏ب‎ ‎0 ‎= Jie ‏كلورو -7- هيدروكسي = 12- داي‎ -6-)1812 511 58 57 /R6 <R3 S1))-2 0 ً 7 OH ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ —'13 3 —N Ma, = ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] cl | ٠. 7 684.21 2-((1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ Jie ‏داي‎ -N ‏يل)-لل‎ -7 0 o 100078 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N SZ
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH 0 etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide ‏ب‎ ‏أو‎ 0
أو 2-((51. 3ع ‎<R6‏ 7ع ‎<E8‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل - ‎OH‏ 0 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1. 22-[20] أوكسا ‎Wa [13] N 2‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- ‎Cl | | 7‏ 7- يل)-لل ‎dite (gla -N‏ أسيتاميه ‎2-((18,3R,6R,7R,8E, 11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 50‏ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide N 2 NHO‏ 0 ‎OH‏ ‎Sl) 2‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = إيثيل -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل = ‎cl | 7‏ 3 - داي هيدرو ‎5pm w -1115 H2-‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ قا ]1 14[ داي آزا تترا 0 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-ethyl-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 ,4- N 5‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie +‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 9 أأو أو 629.1 ‎Sl) OH‏ 3عاء ‎<R6‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- إيثيل -7- هيدروكسي = 12- داي ‎Jie‏ = ,‘ 5 > 77 بي |3 4- داي هدرو 2 ‎“HIS‏ سيرو إنافثالين -1» 201-22 ‎Loaf‏ ]13[ فيا ]11 14] داي آنا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد 0=§ 0 -معل جطتل-1-3,4 بإطاعستل- 1,12 1ن«معل نيد - 7-ابيطاة- 7-ممل-6-(5.,1214 8.11 7م14 6ب18,31) ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 "0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ NH‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide RN‏ 0 ‎OH‏ 1 ‎(R6 «R3 S1}) NE"‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13ء 13- 7 .ا ‎Cl‏ دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل) ‎N 5°‏ أستيتونيتريل -'13',13 ‎((18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie s‏ ‎n]-7"-yDacetonitrile 0‏ 0 أأو أو 640.3 ‎«R6 «R3 (S1)} OH‏ 7ع 811 ‎—6-(R12‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12- ‎(gh‏ ميثيل -13ء 13- 3 5 ‎al N= 7‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎٠‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل) ‎((18,3R.6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl- 13',13'- Js ugh uf 0 0‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie R OC‏ ‎n]-7'-yDacetonitrile s‏ ‎y 0‏ ‎qo R12 SIT (RT (RE OH‏ فل ‎ae‏ 13 ‎—6-(R12 ¢S11 ‘R7 ¢R6 «R3 S1}) — =‏ كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13ء 13- ‎s N=‏ £ ‎Cl nN 7‏ أدايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثلين -1 201-22 أوكسا ]113 ‎A118‏ ‏0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل) ‎N 80‏ أسيتونيتريل -'13',13 ‎((18,3R.6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie +‏ ‎n]-7"-yDacetonitrile 0‏ 100081 | 4 أو 640.3 ‎<R3 .S1 OH‏ فك تك ‎-6—('R12 «S11‏ -7= -11ء 12- داي ميثيل -13ء 13- ‎NE‏ )) ( كلووو هيدروكسي داي ميثيل ‎cl 7‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل) 60 0 أسيتونيتريل ‎((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie R OC‏ ‎n]-7"-yDacetonitrile ~ 0‏ ‎OH‏ ا 2-((51؛ 3ع ‎<R6‏ 57 511 1412)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 ‎(gla‏ ميثيل -13ء = م 5 ‎cl o‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎QO)‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- ‎N=(ds‏ ‏100082 0 . 686.3 ‎-N 60‏ داي ‎J fw‏ أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide =~ 0‏
Og N
Y on = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي‎ -6-)1812 S11 ‘ES «S87 /R6 «R3 ‏2-((51؛‎ ny oe ‏أوكسا‎ [20122 el= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ -13 3 Cl nN 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 0 =0 2-((1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ Jad ‏داي‎ -N ‏يل)-لل‎ 7 N 5% 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + etraen]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide 0 7122 ‏أ|أو أو‎ 3 = ise ‏كلورو == هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 58 ‘R7 ‏قمع‎ «R3 ‏2-((51؛‎ 8 ‏الارج0© 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 20122[ أوكسا‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ OH 2-((1S,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ (id (gs -N N=(ch -7 a— 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 ٠. 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide 0 s=0 ‏”ب‎ ‎N 3 NHO 0
Ox Nr
Y on - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل‎ -6-)1812 511 <E8 ‏7ع‎ <R6 <R3 S1))-2 a= ‏أوكسا‎ [200-22 e1- ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ -13 13| Cl - 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 7 =0 2-((1S,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ (id (gs -N N=(ch -7 N 55 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ل‎ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide 0 7122 ‏أأو أو‎ 4 = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 9811 ‘ES 587 ‏فعا‎ «R3 ‏2-((51؛‎ 8 ‏الارج0 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 20122[ أوكسا‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ OH 2-((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏أسيتاميد‎ did ‏داي‎ -N ‏يل)-لل‎ -7 a 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 ٠. 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide 0 s=0 \Y
N 3 NHO 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) oY OH [201-22 ¢1= ‏مورفولينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ -4(-2( LN Va — [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 0 0 ٠. 7 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro- 2H, 15'H- N 5% spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 726.1 ‏أأو أو‎ 5 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) oY [201-22 ¢1= ‏الأ (2-(4- مورفولينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ OH [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cl 0 7 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ٠ 11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 0 80 spiro[naphthalene-1,22"- NH 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 -4(-2(-7- ‏6ع 7غ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل‎ R3 S81) oY OH ‏داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ -4 S(O ‏مورفولينيل)-2- أوكسيو‎ LUN yy ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترليين]-‎ ]13[ Cl 08 nN 7 728.11 (18,3R,6R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 100086 dimethyl-7"-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏متام‎ ] naphthalene- N 80 1,22 NHO
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0
أو أو ‎Sl) oY‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎LUN OH‏ مورفولينيل)-2- أوكسيو ‎S(O‏ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎Cl 0 7‏ ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- ‎٠‏ 5- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- 0 50‏ ] متام 1511-5 ‎dimethyl-7"-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N NH©O‏ 1,22 ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18 24]trie R‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎Sl) oY OH‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎LUN yu‏ مورفولينيل)-2- أوكسيو ‎S(O‏ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎cl 0 ٠. 7‏ ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- 0 0 5- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- N 5‏ ] متام 11-6 15 ‎dimethyl-7-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎NH‏ \ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie +‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 7 | أو 728.1 ‎Sl) oY‏ 3ع 6ع 7عاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎on‏ الأ مورفولينيل)-2- أوكسيو إيقيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎Cl 0 7‏ ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- ‎od -5 ٠‏ 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- 0 60‏ ] متام 1511-5 ‎dimethyl-7"-(2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N NHO‏ 1,22 ‎[20]oxa[ 13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18 24]trie 2‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎<R3 (Sl) A OH‏ مع 87 811 1812)-6- كلورو -7-(2-(داي ميثيل ‎(sued‏ إيثيل)-7- هيدروكسي - ‎cl :‏ 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ا ا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 100088 0 672.3 3 13'= دايوكسيد -'7 ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-(dimethylamino)ethyl)-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎<R3 Sl) © OH‏ ذكاء ‎‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- ‎a hi‏ أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny f‏ 0 أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ $20 0 ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسسيد ‎(18,3'R,6'R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏= ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100089 | 4 أو 726.3 ‎S11 57 ‘R6 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- ‎N OH‏ أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎oll] smu -1115 H2-‏ -1ء 201-22[ ‎Cl 0 *‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 1 ) ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 520‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N / 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \‏ ب ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎<R3 Sl)‏ ذكاء ‎‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎oll] smu -1115 H2-‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎N , OH‏ ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏0 ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- cl TT‏ ل 0 ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Ny 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 520 100090‏ 726.2 ‎i N Ny‏ 0 و ‎<R3 Sl) &‏ 6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- 0 أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أو أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie n]-15"one 13',13"-dioxide N HH 0 0 S 9 0 52
Ny oy ° 0 -1(-2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 811 ¢R7 ‏3ع 6ع‎ Sl) SN, 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏ا 0 بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 ‏بسر‎ ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 (1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N n]-15"one 13',13"-dioxide 0 7122 ‏أو‎ S| 100091 -1(-2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 ¢R6 ‏3ع‎ Sl)
A] ‏بيبريديئيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ N OH
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 Cl * 1 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ -3 ) (1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Q 520
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N ‏و‎ “o n]-15"one 13',13"-dioxide \ = 0 : © OH -1(-2(-7- ‏هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل‎ = T= ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) Nt, 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 0 !
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 2 (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 (1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 712.4 ‏أأو أو‎ 2 -1(-2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 ‏3ع 6ع‎ Sl)
A] ‏بيبريديئيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ N OH
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 Cl * 1 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ -3 ) (1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 520
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N ‏و‎ ‘o n]-15"one 13',13"-dioxide \ ‏ب‎ ‎0 ‎3 ‏أزيتيدينيل) إيثيل)-‎ -1- gs ‏كلورو -7-(2-(3.» 3- داي‎ —6-(RI12 ¢S11 ¢R7 ‏6عاء‎ <R3 81) F 1 OH
Net, [201-22 ‏هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء‎ -7 al ‏و‎ ‎[24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏ا ا أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-(3,3- ‏تراليين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 §20 difluoro-1-azetidinyl)ethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 ‘o spiro[naphthalene-1,22"- A
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 720.2 ‏أو‎ د١‎ 3 ‏كلورو -7-(2-(3,» 3- داي فلورو -1- أزيتيدينيل) إيثيل)-7-‎ -6-)1812 811 87 ‘RE ‘R3 81) 7 ]20[-22 «l= ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين‎ (gh -12 11- ‏هيدروكسي‎ F OH i ji N § [24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا [16ء‎ BY ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي‎ 9 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-(3,3- ‏ل 0 ترايين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ difluoro-1-azetidinyl)ethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- Ny 0 spiro[naphthalene-1,22"- 50
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N 72 ‘o n]-15"one 13',13"-dioxide 8
‎OH‏ بحك )81 ‎<R3‏ 6عاء ‎—6-(RI12 ¢S11 ¢R7‏ كلورو -7-(2-(3.» 3- داي ‎gs‏ -1- أزيتيدينيل) إيثيل)- الس ‎cl‏ 7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny, f‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ محل 0 2 ترليين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-(2(3,3-‏ ‎difluoro-1-azetidinyl)ethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- "2 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- R‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie =~‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 4 | أو أو 7202 ‎‘RE ‘R3 81) 7‏ 87 811 1812)-6- كلورو -7-(2-(3,» 3- داي فلورو -1- أزيتيدينيل) إيثيل)-7- ‎F A‏ هيدروكسي -11ء 12" داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] ‎N OH‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ل 0 ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-(3,3-‏ ‎difluoro-1-azetidinyl)ethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 2 Ny 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie er 72 ‘o‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide So‏ ‎"So‏ ‎oN‏ ‎Sl) _ N ~—"1, OH‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎Cl ‘‏ مورفولينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 0 ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎or 20‏ 3- دايوكسيد -2(-'7 ‎(18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎(4-morpholinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ نت ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ | أو أو 7143 ‎Sl) oY‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎N OH‏ _ مورفولينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎"HIS H2=‏ سبيرو ‎OES]‏ -1» 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 ‎Cl : |‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎Ny, 0‏ 4 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-‏ ‎(4-morpholinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie or 7 ‘o‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ©‏ و بح ‎Sl) _ N ~—"1, OH‏ 3ع 6ع 7عاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎Cl ‘ |‏ مورفولينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 0 ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎or 0‏ 3- دايوكسيد -2(-'7 ‎(18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎(4-morpholinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 56 أأو أو 714.3 ‎Sl) oY‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎N OH‏ _ مورفولينيل) إيقيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎(l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎A]‏ ‎Cl : |‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎Ny, 0‏ 4 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-‏ ‎(4-morpholinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie or 7 “o‏ ب ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ وم حمض ((81؛ ‎‘RE (R3‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -13ء 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا 0 0" ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل) ‎WOH‏ أسيتيك -"13',13 ‎((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N‏ ‎n]-7-ylacetic acid 0 100097‏ 658.8 ‎N _s=0‏ أو ‎Cl N °‏ 2 حمض ‎¢S11 ‘R7 ‘RE ¢R3 S1})‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 12- داي ميثيل = 0 ) 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا أو [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل) أسيتيك -"13',13 ‎((18,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie HO 0‏ ‎n]-7-ylacetic acid Y‏ ‎JOH‏ ,,.. ‎Cl N‏ 0 ‎N _§=0‏ ‎Nw‏ ‎A H ©‏ 0 ‎H‏ ‎a‏ ‎‘S11 RT ‘R6 (R3 S1))=2 7 [11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -13ء ‎Cl N‏ |13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1 20122[ أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- ‎Jie N N .§=0‏ أستاميد ‎2-((18,3'R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‏1 ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- R | H 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie = 0‏ ‎n]-7-yD)-N- i‏ أ ‎n]-7-yl)-N-methylacetamide J | 100098‏ .أو 671.9 ‎¢R6 ¢R3 S1})-2 H‏ 57 511 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -13ء ‎PLN‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎c=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎~OH‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- ‎Jd Cl‏ أسيتاميد ‎2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ‎n]-7"-yl)-N-methylacetamide N N 570‏ ‎H ©‏ ®@ : 0 / ‎OH‏ ل ‎S1})-1 0-57”‏ 3ع ‎S11 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -13ء ‎Cl o n 7‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- دلي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎(gh -N N 5‏ ميثيل ‎ise‏ سلفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 0‏ 9 | أو أو 7222 ‎Sl1))-1 ~‏ 3ع ‎‘R7 <R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎C=‏ 12- داي ميقيل -13ء ‎OH‏ ; : يده 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎Cl o Wn 7‏ ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎(gh -N 0‏ ميثيل ميثان سفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16, 18,24]trie NH 0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 3 OC‏ 0 / ‎OH‏ ل ‎S1})-1 0-57”‏ 3ع ‎S11 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -13ء ‎Cl o n 7‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- دلي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎(gh -N N 5‏ ميثيل ‎ise‏ سلفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 0‏ 0 أأو أو 7223 ‎Sl1))-1 ~‏ 3ع ‎‘R7 <R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎C=‏ 12- داي ميقيل -13ء ‎OH‏ : . 1 > 0=5 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Cl o Wn 7‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- ‎N=(ds‏ ‎(gh -N‏ ميثيل ميثان سفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie NH 0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 3 OC‏
‎OH‏ _ حمض ‎(ES 57 ‘RE 183 S1}}‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل ردم 5 ‎cl HOC F‏ -13ء 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى ‎cull]‏ -1. 22-[20] أوكسا ‎Wa [13] N‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- 100101 0 . 656.8 ‎N §=0‏ 7- يل) أسيتيك ‎((18,3R,6R,7'S,8E, 11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12dimethyl-‏ ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 21‏ ‎H 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7'-ylacetic acid 0‏ ‎<R6 <R3) d‏ 511 1812 522)-6"- كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو -112"ء ‎Cl )‏ 5- داي سبيرو ‎cl]‏ 3- دايوكسولان -2» 201-7[ أوكسا ]13[ ‎W‏ [1ء 14[ داي آزا تثرا ‎SG‏ ‏8 ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين -22ء 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‏100102 0 643.3 ‎N 5-0‏ 3- دايوكسيد ‎(3'R,6R,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3" 4"-dihydro-‏ ‎2"H,15'H-dispiro[ 1,3-dioxolane-2,7"- N’ “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie H‏ ‎ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎H‏ ‏0 ‏ام ” ‎S1))-2‏ 3ع 166 87 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -13 ‎Cl N‏ .|13 دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثلين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- ‎N N 570‏ ميقيل أسيتاميد ‎2-((1S,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-‏ ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 3 - H 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie S 0‏ ‎n]-7-yD)-N- i .‏ أ ‎n]-7-yl)-N-methylacetamide 3 | 100103‏ .أو 671.9 ‎S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3 S1})-2 H‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء اب ‎AN‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ناوه ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11- ‎Jie Cl‏ أستاميد ‎2-((18,3'R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ‎n]-7"-yl)-N-methylacetamide N N .§=0‏ 1 ‎H ©‏ ® : 0 ‎OH‏ عو ‎i qo R12 SIT RT‏ ‎S11 ‘R7 ‘R6 <R3 Sl) Na ‘,,‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- ‎Cl J In 7‏ بيريدينيل ميثيل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ ‎(gs 0‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- ‎N sz0‏ دايوكسيد -2(-7 ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 692.3 ‎<R3 Sl) N OH‏ 6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- ‎cl | = > 7‏ بيربدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ ‎(gs 7 ٠.‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- 0 0 دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-‏ ‎pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8 CO‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎OH‏ عو ‎i qo R12 SIT RT‏ ‎S11 ‘R7 ‘R6 <R3 Sl) Ny ‘,,‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- ‎Cl J ™ 7‏ بيريدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(gs o‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- ‎N 80‏ دايوكسيد -2(-7 ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100105‏ أو 6923 ‎“R6 <R3 Sl) N OH‏ 87 811 1812)-6- كلورو -7- 11-5 12- داي ميثيل -7-(2- ‎cl | = > 7‏ بيربدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ ‎(gs 7 ٠.‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- 0 0 دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-‏ ‏ل ‎pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide = 0‏
© ,\ ‎N‏ ‎oH‏ 6خ ‎Sl)‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl N‏ ((53)-1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 0 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎N g=0‏ 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‏5 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N 0‏ ‎2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- &‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ أو ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide‏ 0 \ أو ‎Sl) N‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎«OH‏ 6 ((83)-1- ميقيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2=‏ سبيرو [نافثلين -1ء ‎Cl N‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N _s=0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t <‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 6 | أو 696.2 ‎Sl) \ 0‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Jie -1-)53((‏ -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ ‎OH‏ : ٍ ‎P=‏ 4 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6« 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎Cl‏ 1 ‎N‏ 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t IN“ o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5 H‏ 0 أو أو ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- 0 \ ((3ع8)-1- ‎Jie‏ -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء ‎OH‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎cl 7‏ 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 50‏ لم ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎HO‏ ) 0 ‎OH‏ ل ‎<R7 <R6 <R3 Sl)‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎i . N‏ نود أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎٠. 7‏ 0 0 أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 0 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-pyrrolidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N 5%‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100107 | 4 أو 711.8 ب ‎S11 57 <R6 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(2- ‎OH‏ 1 ل ‎N $‏ أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Cl 0 n 7‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎o‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-ox0-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 52°‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie &‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎<R3 Sl)‏ ذكاء ‎‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎OH‏ , لزت أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ,‘ ‎cl <7 >‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسسيد ‎(18,3'R,6'R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-pyrrolidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- 0 |‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 52° 100108‏ 711.8 ‎n]-15"one 13',13"-dioxide NH 0‏ أو ‎<R3 Sl) 0‏ 6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- 1 . 3 أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[
ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-pyrrolidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl‏ 7 ل 0 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ 0 0 ‎N SZ‏ ‎NHO‏ 0 0 ‎٠ ©‏ ‎N‏ ‎Sl) {Lo OH‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl N‏ ((53)-1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 0 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎N 20‏ 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎ps‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N 0‏ ‎2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ أو ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide‏ 0 \ أو ‎Sl) N‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎«Oo‏ 6 ((83)-1- ميقيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2=‏ سبيرو [نافثلين -1ء ‎cl N‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N _§=0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 09 | أو 695.9 ‎Sl) \ 0‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Jie -1-)53((‏ -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ ‎OH‏ : ٍ ‎P=‏ 4 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6« 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« ‎Cl‏ 1 ‎N‏ 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t IN“ °‏ ‎H‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 أو أو ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- 0 \ ((83)-1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ ‎OH‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎cl 7‏ 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 50‏ يلم ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎A H 0‏ 0 2- ميثيل -2- بروبائيل ‎S1}}-2-(R2}‏ 3ع ‎<R6‏ 7ع ‎<E8‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ~ هيدروكسي -11ء 12 داي ‎Jie‏ -13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112- ‎5m w 0 OH‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎cl 7‏ 4-] بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-7”- يل) برويائوات ‎2-methyl-2-propanyl (2R)-2-‏ ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 0 N‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 50‏ ‎etraen]-7'-yl)propanoate NW‏ ‎H 0‏ : . < أو 0 2- ميثيل -2- برويائيل ‎¢S11 ‘E8 87 ‘R6 83 S1}}-2-(R2)‏ 1812)-6- كلورو -7- ‎J‏ ‏او . 100110 هيدروكسي ‎l=‏ 12 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- | 726.8 ملك ‎5m w‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ا 0 4-] بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-7”- يل) برويائوات ‎2-methyl-2-propanyl (2R)-2-‏ ‎((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- Cl‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7'-yl)propanoate N 20‏ نا لذ 1 ‎H °‏ ® : 0 = 2- ميثيل -2- بروبائيل (52)-2-((51؛ ‎‘E8 <R7 <R6 «R3‏ 511 1812)-6- كلورو -7- أو هيدروكسي -11ء 12 داي ‎Jie‏ -13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112- ‎5m w‏ [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء
4-] بنتاكوزا ]8 ‎١16‏ 18 24] تتراين]-7- يل) برويبائوات -2-(25) ‎2-methyl-2-propanyl‏ ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- z OH‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 A‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t cl 2‏ ‎etraen]-7'-yl)propanoate 0 N‏ 0 أو ‎N NS‏ 2- ميثيل -2- برويائيل (52)-2-((51» ‎S11 ‘ES 57 <R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- ‎J © HO‏ هيدروكسي ‎CTI‏ 12- داي ميقيل ‎C13‏ 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎Gm‏ 4- داي هيدرو -112- ‎5m w 0‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء أو 4-] بنتاكوزا ]8 ‎١16‏ 18 24] تتراين]-7- يل) برويبائوات -2-(25) ‎2-methyl-2-propanyl‏ ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido-‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- = OH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 2 S‏ ‎etraen]-7'-yl)propanoate cl 7‏ ‎°Q‏ ‏0 ‎N _s=0‏ ‎Nw‏ ‎A H 0‏ 0 ‎I OH‏ لاسا ‎S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3 S1})-2‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء ‎Cl 8 7‏ |13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثلين ‎«I=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا 0 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎-N N S32‏ داي ‎2-((1S,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- + alu uf 4 a‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide‏ ‎yI) diethyl id 0‏ 1 أو أو 713.9 ‎M‏ 2-((51؛ 3ع ‎<R6‏ 57 511 1412)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 ‎(gla‏ ميثيل -13ء ‎OH‏ ‎N S$‏ “> 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- ‎(gh‏ هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎Cl 0 | 7‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- ‎N=(ds‏ ‎-N 0‏ داي إيقيل أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie NH 0‏ ‎n]-7-yl)-N,N-diethylacetamide J 2‏ 0 ‎I OH‏ لاسا ‎S11 ¢R7 ¢R6 ¢R3 S1})-2‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء ‎fo) nN 7‏ © |13— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا 7 ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎-N N S32‏ داي ‎2-((1S,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- + alu uf 4 a‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-7-yl)-N,N-diethylacetamide 0‏ 2 أو أو 713.9 ™ 2-((51؛ 3ع ‎<R6‏ 57 511 1412)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 ‎(gla‏ ميثيل -13ء ‎OH‏ ‎N Ss‏ ب“ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- ‎5p‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Cl 0 nN 7‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- ‎N=(ds‏ ‎-N 0‏ داي إيقيل أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 80‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie NH 0‏ ‎n]-7-yl)-N,N-diethylacetamide OS‏ 0 ‎<R3 Sl)‏ ذكاء ‎‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(4- بيربميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎N 5 OH‏ 3- دايوكسيد -4(-'7 ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‏7 ‎pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- cl 1 = / >‏ ‎٠.‏ ب لا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ ‎i) 0 80 100113‏ أو 6933 ‎S11 57 ‘R6 <R3 Sl) \ NHO‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(4- 0 = بيربميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 أو 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏3- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(4-‏ ‎pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏
N oH a, I q 7 = 0 0
N any 0 NHO 0 i qo R12 SIT RT ‏عو‎ OH -4(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ‘R7 ‘R6 <R3 Sl) 1 Ns ‘0, 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2- ‏بيربميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ Cl N os Nn 7
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 0 - (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7'-(4- ‏دايوكسيد‎ -3 N 80 pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Ss n]-15"one 13',13"-dioxide 0 693.3 ‏أأو أو‎ 4 -4(-7- ‏6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ <R3 Sl) N OH 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2- ‏بيربميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ cl Mr = * 7
C13 ‏دا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(4- ‏دايوكسيد‎ -3 0 50 \, pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NH 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie R n]-15"one 13',13"-dioxide =~ 0 112- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -6-)1212 S11 57 <R6 <R3 Sl} 8 5
Wo! 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1+ 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 Cl 1 -13 13 ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -7» 11-2 3] أوكسا ثيولان]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 \ 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ N S=0
S dispiro[naphthalene-1,22"- N’ ~o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie H ne-7',2"-[1,3]oxathiolan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 659.3 ‏أو أو‎ 5 112- ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} J 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 cl 0 0 -13 13 ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -7» 11-2 3] أوكسا ثيولان]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 8 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ 0 dispiro[naphthalene-1,22"- N N SL
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏رأ‎ H ne-7',2"-[1,3]oxathiolan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 112- ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} 8 o
Wo! 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 Cl 1 -13 13 ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -7» 11-2 3] أوكسا ثيولان]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 8 0 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ N S=0 ‏ب‎ ‎dispiro[naphthalene-1,22"- N’ “0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie H ne-7',2"-[1,3]oxathiolan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 659.3 ‏أو أو‎ 6 112- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -6-)1212 S11 57 <R6 <R3 Sl} d \ 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 al “ 0 -13 13 ‏بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -7» 11-2 3] أوكسا ثيولان]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 8 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ 0 dispiro[naphthalene-1,22"- N N L
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ® H ne-7',2"-[1,3]oxathiolan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 = ise ‏مع بعاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ «R3 S1))-2-(R2) ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 =7=[0ad5 [24 18 16] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [14 1] W [13] _N OH (2R)-2-((18 3R.6R.TR 11'S, 12R)-6-chloro- 7-hydroxy- ‏داي ميثيل بروياناميد‎ -N N-(d| ‏رج‎ > 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 ٠.
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 700.4 n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide N 52° 100117 ‏أو‎ NHO = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 57 ‘R6 «R3 S1))-2-(R2) ‏ب‎ 0 ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 ‏او‎ ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7-‎ ]13[ (2R)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy- ably ‏ميثيل‎ gs -N ‏يل)-لل‎
‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- |‏ ‎OH‏ لا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 1 6,18,24]trie‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide a 7‏ ل 0 أو 0 0 (52)-2-((51؛ ‎S11 <R7 <R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي =( 12- داي ‎Jie‏ = ‎ST‏ ) 1 ‎N NH O‏ 3 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎W [13] J ©‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎=7=[0ad5‏ ‏0 يل)-لل ‎-N‏ داي ميثيل بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy-‏ ‏أو ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎trie | =‏ 0810180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعنرع:1.,14[0182381611]فلط20[0<8]13[1] ‎OH‏ : لا ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide‏ ‏1 ‏7 0 (52)-2-((51؛ قعل ‎‘R6‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل = ‎N 0 60‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1+ 22-[20] أوكسا ‎ZN‏ ‎W [13] NH 0‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎=7=[0ad5‏ ‏0 < يل)-لل ‎die (gh =N‏ بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- .‏ أو ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-7"-y1)-N,N-dimethylpropanamide z‏ ‎ylprop | I OH‏ لا ّ اص 7 )0 0 0 0 3 ‎N 0 NRO‏ 0 ‎_N OH‏ ‎«R3 S1))-2-(R2) Cl 8 7‏ مع ‎S11 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎٠.‏ 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا 0 0 ا [13] فيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24[ ترايين]-7- ‎ON‏ ‎NH 0‏ يل)-ل ‎=N‏ داي ميثيل بروياناميد ‎(2R)-2-((18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ أو ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide‏ ‏1 ‎OH‏ ا : ع لاس ‎S11 57 ‘R6 «R3 S1))-2-(R2)‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎Cl é n 7‏ |13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1» 20122[ أوكسا
[13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- - 0 ‎N §20‏ يل)-لل ‎gs -N‏ ميثيل ‎(2R)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy- ably‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie s‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide 0‏ 8 أأو أو 700.4 ‎OH‏ 5 | (52)-2-((51؛ قعل ‎‘R6‏ 7ع ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = لاس 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا 7 ل 0 0 [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- 0 0 يل)-لل ‎gs -N‏ ميثيل ‎(28)-2-((18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy- ably‏ ‎11,12"-dimethyl-13",13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 5%‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ NH‏ ‎n]-7"-yD)-N,N-dimethylpropanamide N‏ 0 أو 1 3 (52)-2-((51؛ قعل ‎‘R6‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎OH‏ - | 13( 13'— دايوكسيدو -15'— أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ّ ا" ‎cl 7‏ [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ل 0 يل)-لل 17- ‎die (gh‏ بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏0ب 0 ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎trie N 5%‏ 0810180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6 .14.7 إماعنرع:1.,14[018281611]قلط20[0<8]13[1] ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide NH‏ ب 0 ‎<R3 «S1))-2-(R2) Bp OH‏ مك 7ع 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل - ‎J 7‏ زج |13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا ‎٠.‏ [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- 100119 700.4 0 0 يل)-ل ‎-N‏ داي ميثيل ‎(2R)-2-((18,3'R,6R,7R, 11'S, 12'R)-6-chloro-7-hydroxy- aly‏ ,\ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N NH O‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie R‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide = 0‏
أو أو ‎S1}}-2-(R2) | OH‏ قغاء ‎S11 57 <R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي =( 12- داي ‎Jie‏ = ‎N 5‏ 1 ~ 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا 7 ل 0 0 ]13[ ‎W‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎=7=[0ad5‏ ‏0 0 يل)-لل ‎gs -N‏ ميثيل ‎(2R)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy- ably‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5%‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie NH‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide $‏ ‎J 0‏ أو (52)-2-((51؛ قعل ‎‘R6‏ 7ع ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎OH‏ 5 ا 13( 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا حمر ‎cl >‏ [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ل 0 يل)-لل ‎-N‏ داي ميثيل بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chiloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 5%‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide \ - NH‏ < ا او 0 (52)-2-((51؛ ‎<R6 <R3‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي =( 12- داي ‎dhe‏ = او 2 =[ 3 3 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎ol‏ -1» 201-22[ أوكسا ‎PH‏ ~ لاس ]13[ ‎W‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎=7=[0ad5‏ ‎Cl 0 7‏ يل)-لل ‎die (gh =N‏ بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ٠.‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 §=0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylpropanamide N 7‏ وبي 02 0 0م0١‏ ‎OH‏ ‎cl 7‏ حمض (52)-2-((51؛ ‎S11 ¢E8 (R7 ‘R6 «R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎٠ 0‏ داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى ‎GEL‏ = 22- ‎N 50‏ [20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎N 0‏ © \ 24[ تتراين]-7”- ‎(J‏ برويانويك ‎(28)-2-((1S,3'R,6R,7R,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- = 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t .‏ أو ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid‏ ‎HO__O‏ أو ام ‎JL‏ حمض (82)-2-((81» ‎R3‏ 6ع ‎S11 ES ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- ‎ow‏ يِ ‎cl 2‏ داي ميثيل 13( 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ 22- ‎N 0‏ [20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 من ‎N‏ 24[ ترلين]-7- يل) برويانويك ‎(2R)-2-((18,3R 6'R, TR ,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid 0‏ 0 أأو أو 670.8 0م10 حمض (52)-2-((81» ‎‘RE «R3‏ 87 158 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- ‎OH‏ داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 122= ‎cl 7‏ ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎N‏ 24[ تترلين]-7”- يل) برويانويك ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SF‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid J © H O‏ 0 = أو أو حمض (62)-2-((51؛ قعاء ذكاء ‎(R7‏ 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- 00 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 122= ‎OH‏ | [20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎aw +‏ ‎cl ' 2‏ 24[ تترلين]-7”- يل) برويانويك ‎(2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid N 50‏ ل ‎H 0‏ د
HO. __O
OH
1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 5 ZF -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 ¢E8 (R7 ‘R6 «R3 ‏حمض (52)-2-((51؛‎ cl -22 = ‏داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ثافثالين‎ 3 o 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] N 50 (28)-2(1S.3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-7- يل) برويانويك‎ [24 \ © N 5 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ~ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t . etraen]-7"-yl)propanoic acid ‏أو‎ ‏أو‎ HO__O -12 11- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 ES ‘R7 ‏6ع‎ R3 »81((-2-)82( ‏حمض‎ JL ‏ام‎ ‏يِ‎ 3 =122 ‏داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ cl 2 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ ]20[ N o (2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏برويانويك‎ (J: ‏تترلين]-7”-‎ [24 N §=0 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N~ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H etraen]-7"-yl)propanoic acid 0 670.8 ‏أو أو‎ 1 -12 11- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 811 158 87 ‘RE «R3 »81((-2-)52( ‏حمض‎ 100 =122 ‏داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ OH 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] cl 7 (28)-2-((18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-7”- يل) برويانويك‎ [24 N 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SF etraen]-7"-yl)propanoic acid J © H O ‏أو‎ = 0 -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 511 58 (R7 ‏أو حمض (62)-2-((51؛ قعاء ذكاء‎ =122 ‏0ر40 داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ ]20[ | OH aw 9 (2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-7”- يل) برويانويك‎ [24 cl ' 2 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7"-yl)propanoic acid N _s=0 ‏د "ل‎ : 2 H © 0 -12 ‏كلورو == هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 1258 (R7 ‏حمض (52)-2-((51؛ 3ع 6ع‎ -22 = GEL ‏داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى‎ HO 0 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] OH (28)-2-((1S,3'R,6R,7R,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تتراين]-7”- يل) برويانويك‎ [24 3 = 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-7"-yl)propanoic acid N 0 0 ‏حو أو‎
N 0 -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 511 58 (R7 ‏حمض (62)-2-((51؛ قعاء ذكاء‎ 2 H -22 = ‏داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ثافثالين‎ 0 i
J
18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] HO. o 2 (2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-7”- يل) برويانويك‎ [24 OH 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ot =
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl etraen]-7"-yl)propanoic acid N 670.8 ‏أو‎ 0 100122 qo R12 SIT VES ‏جو‎ (RE N =0 -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES 87 ‘R6 «R3 ‏حمض (52)-2-((51؛‎ N 5 -22 d= dE ‏داي هيدرو -112- سبيرو‎ -4 Gm ‏داي ميقيل -13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ 5 H 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] 0 i
J
(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-7”- يل) برويانويك‎ [24 HO. 0 2 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t OH etraen]-7"-yl)propanoic acid NF
Cl N ‏او‎ ‎-12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 511 58 (R7 ‏حمض (62)-2-((51؛ قعاء ذكاء‎ 0 =0 222 l= ‏داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين‎ -4 Fm ‏دلي ميثيل -13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ N NS 18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء‎ [14 <1] W [13] ‏أوكسا‎ [20] 3 © HO (2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏برويانويك‎ (J: ‏تترلين]-7”-‎ [24 0 i 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏أو‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-7"-yl)propanoic acid
0م10 ‎[ov‏ ‏بن ‎WISI‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N .§=0‏ نا "لإ ‎A H 0‏ 0 0م0١‏ ‎OH‏ ‎FZ‏ 5 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ‎cl‏ حمض (52)-2-((51؛ ‎S11 ¢E8 (R7 ‘R6 «R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎o‏ 3 داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ثافثالين = 22- ‎N 50‏ ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎N 0‏ رز \ 24[ تتراين]-7”- ‎(J‏ برويانويك ‎(28)-2-((1S,3'R,6R,7R,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ~ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t .‏ أو ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid‏ ‎HO._O‏ أو ‎OH‏ | حمض (62)-2-((51؛ ‎~6-(R12 ‘S11 ¢E8 (R7 ‘R6 R3‏ كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎wt‏ ‎cl 2‏ داي ميثيل 13( 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎d=‏ 22- ‎N o‏ [20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎N §=0‏ 24[ ترلين]-7- يل) برويانويك ‎(2R)-2-((18,3R 6R, 7R,8E, 11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N~ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ H‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid 0‏ ‎S| 100123‏ أو 670.8 ‎HO 0‏ حمض (52)-2-((51؛ ‎S11 ‘ES 87 ‘R6 «R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎OH‏ داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى ‎GEL‏ = 22- 7 0 ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎N‏ 24[ تترلين]-7”- يل) برويانويك ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SF‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid J H O‏ 0 = أو أو حمض (62)-2-((51؛ قعاء ذكاء ‎(R7‏ 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎HO. __O‏ داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 122= ‎OH‏ | ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 + ب ‎cl ' 2‏ 24[ تترلين]-7”- يل) برويانويك ‎(2R)-2-((18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7"-yl)propanoic acid N .§=0‏ د "ل ‎H ©‏ 2 : 0 ‎S1})-2-(R2)‏ قت مت 57 ‎S11 ‘E8‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 ا أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ص ‎OH‏ تتراين]-7- يل)-ل 17- ‎Jie (gh‏ بروياناميد ‎(2R)-2-((1S,3'R,6R,7'S,8E, 11'S, 12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- J =‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide 0‏ ‎N N .§=0‏ أو 1 ‎S1)}-2-(S2) J © HO‏ قت متك 57 ‎EB‏ 5811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي 0 ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 1 . :8 100124 3 أوكسا [13] ثيا [1 14[ داي ‎Hl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24]) ججوي 6 ل تتراين]-7- يل)-ل ‎-N‏ داي ميقيل بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6R, T'S,8E, 11'S,12R)-6-‏ ص ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl F‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide N‏ 0 أو ‎¢R6 «R3 S1})-2-(R2) N NSC‏ بعاء 8 ‎~6-(R12 S11‏ كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎H ©‏ ® ته ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 1 3 تترلين]-7- يل)-ل2 17- داي ميقيل بروباناميد ‎(2R)-2-((1S,3'R,6R, TRE, 11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏
‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t |‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide Pi N 0‏ ‎OH‏ أو ~ 2 ص > ‎S11 ‘E8 ‘R7 <R6 «R3 S1)}-2-(S2) cl‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي ‎N‏ ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎N 0 0‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ = ‎IN“ Y‏ تتراين]-7- يل)-ل ‎-N‏ داي ميثيل بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6R, 7R8E, 1 I'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- $ H‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ أو ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide‏ ‎_N_O‏ ‎OH‏ ‎ww P=‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ ‎N™ Ww‏ ‎A H ©‏ 0 ‎Ox N‏ ‎oH‏ 1 ‎¢S11 158 87 (RE «R3 S1))-2~(S2) cl > = >‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎٠‏ ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ,\ ‎N NH 0‏ تتراين]-7- يل)- لا 17 داي ‎Jodie‏ بروياناميد ‎(28)-2-{(1S FR ER, 7S SE, 11'S, 12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- S ®‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide | 3‏ 1 ‎Ox No‏ 2 ‎S1})-2-(R2) OH‏ قت مت 57 ‎S11 ‘E8‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي حي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 7 | 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 7 0 تتراين]-7- يل)-ل 17- ‎Jie (gh‏ بروياناميد ‎(2R)-2-((1S,3'R,6R,7'S,8E, 11'S, 12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide 0‏ أو أو 698.2 (52)-2-((1ق ‎<E8 <R7 <R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ‎Os _N‏ ~ ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎i OH‏ ‎RS So‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ ‎Cl Nn 7‏ أتتراين]-7- ‎-N N—(ds‏ داي ‎Jie‏ بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R 6R,TR8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N NHO‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide A C‏ ~ 7 0 3 أو ‎¢R6 «R3 S1})-2-(R2)‏ بعاء 8 ‎~6-(R12 S11‏ كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎N ~‏ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎OH‏ كراين]-7- يل)-1 ‎~N‏ داي ميقل برويااميد ‎(ZR)-2A(1S 3R6R TREE, 11'S, 1ZR)-6-‏ حر -* ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎Cl‏ \ . ‎spiro[naphthalene-1,22'- ٠.‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide N 0 0‏ \ 7 ‎NH 0‏ 0 0 ‎S1}}-2-(R2}) |‏ قغك 6خ 7ق 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميلا : و ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎OH‏ : . ‎PP‏ بج أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ ‎Cl‏ تتراين]-7*- ‎2R)-2-((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6- Li a 4s =N «(N-i‏ ‎N 100126‏ تترلين] يل) داي ميثيل بروياناميد -6-) ‎(2R)-2-((‏ 698.2 ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SF‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide R H 0‏ 0 > أو
أو ‎S1)}-2-(S2)‏ قت متك 57 ‎EB‏ 5811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ورلا | : ‎o‏ و أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8 16ء 18 24[ ‎H‏ ‎pz‏ تترلين]-7- يل)-] ‎-N‏ داي ميثيل بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6'R,7S,8E, 11'S, 12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- Cl‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide N N _§=0‏ 5 ‎H ©‏ ® : 7 ‎~6-(R12 S11 8 ¢R7 ¢R6 «R3 S1})-2-(R2) = 0‏ كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي أو ميقيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين =( 20[1-22] 0 ل أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎OH‏ 2 تترلين]-7- يل)-ل2 17- داي ميقيل بروباناميد ‎(2R)-2-((1S,3'R,6R, TRE, 11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- =‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl 7‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide 0‏ ‎N N _s=0‏ أو 11 ‎«R3 S1)}-2-(S2) R Cl H ©‏ معكء ‎S11 ‘E8 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي 0 = ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أو أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 0 ل تتراين]-7- يل)-ل 17- ‎Jie (gh‏ بروياناميد ‎(28)-2-((18,3R,6R, 7R8E, 1 I'S, 12R)-6-‏ و ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 8 OH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = =‏ ‎etraen]-7'-yl)-N,N-dimethylpropanamide cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ ‎IN“ Ww‏ ‎A H ©‏ 0 ‎‘ES <R7 <R6 <R3 Sl)‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎HO,‏ 0 ‎cl “ 7 N‏ (2- بروبين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‏\ 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 N 5-0‏ ار ‎dimethyl-7"-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ 0 3 1 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎Z| 100127‏ و 639.3 ‎Sl) Ho.‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎cl 03‏ (2- بروبين-1- يل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين ‎(l=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎Q d‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N SO‏ 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎N 0‏ ل ‎7'-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎(Sl) HO 1‏ 3ع 6ع 7عاء 08 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- ‎Ww‏ يِ يِ ‎J 1‏ ا© 11 12— داي ‎Jie‏ -3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎N 0‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون 0ح ‎(1S,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3- +o Ss ds —'13 (13 N‏ ‎N‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 8 | و 657.4 0 (81. 3ع ‎<E8 87 <R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- 1 1- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎l= call]‏ 201-22] أوكسا [13] فيا ‎HO,‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون 4 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3-‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 08‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N NS‏ ‎Jp‏
0 ِ ‎<R3 .52( 27 0‏ 54 6ف 511 1412 6-4522" كلورو -4. 11 12ستراي ‎Jie‏ -3 3" 4 4"- ‎Cl‏ تترا هيدرو -112". ‎(HS‏ 1115- داي سبيرو [فيوران-2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎N o‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]16 18( 24[ ترايين -22 1"- دافتثالين]-5+ 15— داييون ‎N 20‏ 13 13- دايوكسيد ‎(28,3R.4S8,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-4,11', 12" -trimethyl-‏ - ‎3,3"4,4"-tetrahydro-2"H,5H,1 5'H-dispiro[ furan-2,7"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎ne-22',1"-naphthalene]-5,15"-dione 13',13"-dioxide 0‏ 100129 | 5 و 669.2 ‎R12 511 ¢R6 54 <R3 R2) “, 0‏ 6-522" كلورو -4. 11 12-تراي ‎Jd‏ -3 3 4 4"- تترا هيدرو -112» ‎HIS (HS‏ داي سبيرى [فيوران-2» 201-7[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا [16ء 18( 24[ ترايين -22 1”- دافتالين]-5. 15- داييون ‎Cl‏ ‎N‏ 13 13'= دايوكسيد ‎(2R,3R4S,6R,11'S,12R,22'S)-6"chloro-4,11',12"-trimethyl-‏ ‎3,3"4,4"-tetrahydro-2"H,5H,1 5'H-dispiro[ furan-2,7"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 60‏ ‎ne-22',1"-naphthalene]-5,15"-dione 13',13"-dioxide C N 7‏ 0 = ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) HO‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- 2 ‎CI J 1‏ |2 بروبين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين ‎(I=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1ء ‎“٠‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0 ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 N S=0‏ ‎dimethyl-7'-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N’ Yo‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 639.0 ‎Sl) 6‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎HO‏ (2- بروبين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎«I=‏ 201-22 أوكسا [13] ثيا [1» ‎cl \ 7 |‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎7'-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N S50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎a H‏ 1 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 = ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) HO.‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- ‎W‏ ‎Cl 3 J 1‏ (2- بروبين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 \ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0 ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 N 5-0‏ ‎dimethyl-7-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22'"- N “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 أو أو 639.2 ‎Sl) =‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎HO,‏ (2- بروبين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎«I=‏ 201-22 أوكسا [13] ثيا ]1 ‎Cl‏ . . ‎“٠ 7 |‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]-15'- أون 0 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎7'-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N ©‏ ‎٠ 3 H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎<R6 <R3 82) 0‏ 8 511 1812 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4 4" 5- تترا ‎ai 1‏ © أهيدرو -132» 113 1115- داي سبيرو [فيوران-2» 2017[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو 0 8 ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‎N S=0‏ 3- دايوكسيد ‎(28,3R,6'R,8E,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3",4,4",5-‏ ‎tetrahydro-2"H,3H, 15 H-dispiro[ furan-2,7"- N’ “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100132 | 5 و 639.3 ‎<R6 <R3 (R2) 0 \‏ 8 511 1812 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3" 4 4" 5- تترا ‎J‏ ول ‎cl‏ هيدرو -112» ‎JH3‏ 1115- داي سبيرى [فيوران-2» 201-7[ أوكسا ]13[ ‎W‏ [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ها ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‎N 0 3-0‏ 3- دايوكسيد ‎(2R,3R,6'R,8E,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3"4,4",5-‏ ‎tetrahydro-2"H,3H,15'H-dispiro[ furan-2,7"- N’ “>‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏
\ ‎O°‏ اص ‎Sl)‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢S7 ¢R6‏ كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12- أ ‎Cl‏ | ميقل -3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1» 201-22 أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎Ny 0‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15- ‎off‏ 13 13- ‎N 8z0‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7"-methoxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ~‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 3 أأو أو 645.2 ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي ‎C=‏ 12- يج ‎die (gh HO‏ -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي ‎Ny I‏ 0 آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15- ‎off‏ 13 13- 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7-methoxy-11",12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H-spiro[ naphthalene-1,22" N 5z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide &‏ 0 ‎MeQ‏ ‏= ‎‘RE <R3 81) 0‏ 57 511 1812)-6- كلورو -3"- ميثوكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي ‎Cl‏ هيدرو -112, ‎HA‏ 1115- داي سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎N 0‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين ‎T=‏ 5"-[1» 2[ أوكسازول]-15- أون ‎N 50‏ 3 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-3"-methoxy-11',12"-dimethyl-‏ ‏7 لم ‎3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H‏ ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 670.1 ‎MeO‏ )81 قعء ‎S11 <R7 ‘RE‏ 812)-6- كلورو -3"- ميثوكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي = ) هيدرو -112, 114" 1115- داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو / ًٍِ ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24] ترايين -7» 5"-[1» 2] أوكسازول]-15- أون ‎N‏ 0 3 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-3"-methoxy-11',12-dimethyl-‏ ‎3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 50‏ ار علتتدمتل- 13,13 ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one‏ ‎H ©‏ > 0 ‎op‏ ‎S1})-2 pd ha —‏ 3ع ‎‘R6‏ 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -13ء ‎Nn 7‏ 0 ا© [13= دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎o o‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 ‎١18‏ 24[ تترلين]-7- يل)- ‎-N oN N 5‏ داي ‎Jie‏ أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"methoxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 0‏ ‎S| 100135‏ أو 7202 و | ‎S11 58 ‘R7 (R6 R3 S1))-2‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ‎die‏ - ‎N =‏ 0 1 1 ‎Sa‏ و 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎Wa [13] cl 0 ٠. 7‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- ‎(gs -N N-(c -7 0 0‏ ميثيل أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7R,8E, 11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5%‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH‏ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide $‏ 0 ‎¢S11 87 ‘RE ‘R3 81)‏ 1812)-6- كلورو -3"-(داي ميثيل أمينو)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا ‎Me,N‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18+ 24] ترايين -7» 5-[1» 2] أوكسازول]-15'- 2 ‎—N‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-3"-(dimethylamino)-11',12'-‏ ‏1 ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 7‏ ‎N‏ علتتدمتل- 13,13 ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one‏ ‏100136 0 أو 683.2 ‎S11 ¢R7 ‘RE ‘R3 81) N 10‏ 1812)-6- كلورو -3"-(داي ميثيل أمينو)-11ء 12- داي ميثيل =3 4- 1 ‎H 0‏ ®@ ب داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين -7» 5-[1» 2[ أوكسازول]-15'- أو أون 13( 13- دايوكسيد "11,12 ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-3"-(dimethylamino)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide‏
Me,N = 1 hor, JO
Cl N 0
N _s=0
IN“ ‏ذا‎ ‎: ‏زر‎ H © 0 ١٠ ‏م‎ ‎N ‎-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) Lo OH ‏سبيرى [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -1-)53(( Cl N ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 8 N 50 - hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N 0 2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- &
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13'-dioxide ‏أو‎ ‎1 ‏و‎ \ 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) ‏ميقيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثلين -1ء‎ -1-)83(( 6 «Oo ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 Cl N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N _§=0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 696.2 ‏أو‎ 4 | 100137 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) \ 0 l= ‏أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين‎ -2- Jie -1-)53(( . | OH «16 <8] ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6« 24~[ بنتاكوزا‎ [201-22 8 PP
Cl (1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 «18 N hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3S)- 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N g=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t IN“ 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 H ‏أو‎ 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) ‏أو‎ ‎d= ‏ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ -1-)83(( \ 0 ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 OH (18,3R,6'R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [24 8 cl F hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((3R)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro- N 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 50 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏يل‎ ‎\ HO 0 ١
N 3 -4(((-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميقل‎ -6-)1812 S11 57 ‘RE ‏3ع‎ Sl) © ‏بره‎ ‎[201-22 ‏ميثيل -1- بيبرازينيل) سلفوئيل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء‎ 0-57 ‏ل‎ ‎[24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ 0 0 ٠ 7 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-(((4-methyl- 1-piperazinyl)sulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5% spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 777.2 ‏أأو أو‎ 8 -4(((-7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 187 ‏3عاء 6ع‎ Sl) ١ ِ N [201-22 ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2= ‏ميثيل -1- بيبرازيثيل) سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 6 1 [24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ N OH (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد‎ 0=8 3 ‏ل‎ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((4-methyl- 1-piperazinyl)sulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- Cl 0 ٠. 7 spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 0 1 1 Ad; : ‏ل‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N NH 0
١
N
-4(((-7- ‏هيدروكسي -11' 12 داي ميقل‎ = T= ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 ¢S7 ‘RE ‏3ع‎ Sl) CJ OH [201-22 ‏ميثيل -1- بيبرازينيل) سلفوئيل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء‎ 0-57” [24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ Cl o In 7 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 11',12"-dimethyl-7'-(((4-methyl- 1-piperazinyl)sulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 80 spiro[naphthalene-1,22"- NH 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎_n]-15one 13',13"-dioxide 0 777.2 ‏أأو أو‎ 9 -4(((-7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 187 ‏3عاء 6ع‎ Sl) ‏م‎ ‎[201-22 ‏بيبرازينيل) سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1- Sine 6 1 [24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ N OH 1 3> (18,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكيده‎ 0-5 - 11',12"-dimethyl-7'-(((4-methyl- 1- piperazinyl)sulfonylmethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0 | 7 spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 0 n]-15"one 13',13"-dioxide N ° NHO 0 ‏ال‎ ‎_N "2 3- ‏3ع 6ع 7ع 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ S1))-2 ‏نام‎ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -3 cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] N o 2-((1S.3R6R, TR, 11'S, 12'R)-6-chloro-7"hydroxy- ‏ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد‎ -2( N §=0 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏لم‎ 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $ H n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide 0 730.2 ‏أأو أو‎ 50 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 57 ¢R6 ‏2-((51؛ 3ع‎ 0- ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -3 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] ~N 0 2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميهد‎ Sse -2( oH 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide 0
N _s=0
IN“ ‏نا‎ ‎A H O 0 ‏ال‎ ‎_N 7°
C13 ‏كلورو -7- هيدروكسي 11 12- داي ميثيل‎ -6-)812 ‘S11 ¢R7 <R6 <R3 S1))-2 ,. Ph
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] N o 2-((1S.3R6R, TR, 11'S, 12'R)-6-chloro-7"hydroxy- ‏ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد‎ -2( N §=0 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏لم‎ 7
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $ H n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide 0 730.2 ‏أأو أو‎ 1 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 57 ¢R6 ‏2-((51؛ 3ع‎ 0- ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -3 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] ~N 0 2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميهد‎ Sse -2( oH 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide 0
N _s=0
IN“ ‏نا‎ ‎A H O
N__O 13- ‏داي ميثيل‎ -12 C11 ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 87 166 «R3 S1))-2 ‏و‎ Y OH
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 ne, ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] 0 N 2-((18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7'"- ‏ميثيل -17-(2- ميقل -2- بروبائيل) أستتاميد‎ 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N _§=0 1,22 N 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ H n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide 0 728.3 ‏أو أو‎ 2 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 ¢R7 ¢R6 ‏2-((51؛ 3ع‎ /
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 N 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] 7 OH 2-((18,3R,6R, TR, 11'S,12'R)-6-chloro-7" ‏ميثيل -2- برويائيل) أستتاميد‎ =2)-N- ‏ميقيل‎ $ hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- Cl 1,22" N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 0 n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide N N _§=0 0 : ‏زر‎ H © 0 _N_0O , OH 7 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 511 57 ¢R6 ‏2-((51؛ 3ع‎ cl ‏أوكسا ]13[ يا‎ [201-22 (d= ‏[ناقثالين‎ pn -112- ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو‎ -3 N ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] N 0 0
S= ‏ل ميثيل -13-(2- ميثيل -2- بروبائيل) أسيتاميد‎ 3 H 0 ‏أو‎ 9 13- ‏كسى -11 12- داي ميثيل‎ 7 6-(R12 11 ‏بك‎ «R6 «R3 S1))-2 0 »13- ‏ميقيل‎ gh -12 ‏3ع 186 287 811 1812)-6- كلورو -7- هيد -11ء‎ »81((- : 7282 ‏ب‎ Sw 7 ‏أو » 6 كلورو‎ | 100143
[13] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 ‏الب ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11-‎ 2(1S,3R 6R 7S, 11'S, 12R)-6-chloro-7- ‏ميثيل -2- برويائيل) أسيتاميد‎ ~2)-N- ‏ميقل‎ NO hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- OH 1,22- 3
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl N n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide o
N _§=0
IN“ Ww
A H © 0
Cho -7- ‏أزبتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو‎ -1)-2)-"7-(R12 511 ¢R7 <R6 «R3 Sl) 1 OH [201-22 ‏هيدروكسي -11 12'— داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ ٌِ : ji | Cl [24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا [16ء‎ BY ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي‎ N 2-((18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 2 Cl H O n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)acetamide 3 0 1 . 698.5 3 ‏أ أو‎ 4 -7- ‏أزبتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو‎ -1(-2(-7-)1812 ¢S11 ¢S7 R6 ‏3ع‎ S81) [201-22 «I= ‏هيدروكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين‎ TN 0 [24 18 ‏[16ء‎ Heston ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو‎ OH (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-7-(2-(1-azetidinyl)-2- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ cl oxoethyl)-6-chloro-7-hydroxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N _s=0
Ca angi IN“ W n]-15"one 13',13"-dioxide \ - H 0
‎Tho‏ اس ‎-1)-2)-"7-(R12 511 ¢R7 <R6 «R3 Sl) 7‏ أزبتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو -7- ‎OH‏ ‏7 هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-7-(2-(1-azetidinyl)-2-‏ ‎oxoethyl)-6-chloro-7-hydroxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N g=0‏ 2 ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 0‏ ‎H‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ أأو أو 698.5 ‎S81) O‏ 3ع ‎¢S11 ¢S7 R6‏ 1812)-7-(2-(1- أزبتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو -7- ‎N.__O‏ ‏0 هيدروكسي -11 12'— داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎ji . H‏ : ‎S‏ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ‎Cl N‏ أتايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(IS3R,6R,7S,11'S,12R)-7-(2-(1-azetidingD)-2-‏ ‎oxoethyl)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie N 2‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 2 H 0‏ 0 ‎OH‏ عو ‎i qo R12 SIT RT‏ ‎S11 ‘R7 ‘R6 <R3 Sl) Ny‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(2- ‎C N Nn 7‏ ا© |بيريميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎N 80‏ 3- دايوكسيد -2(-'7 ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100146 | 4 أو 693.2 ‎S11 57 ‘R6 <R3 Sl) N OH‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- ‎C 58 5‏ ري ‎Sin‏ مينيل)-3. 4- داي هيدرو -112 ‎“HIS‏ سبيرو إنافالين -1» 201-22] أركسا ‎S13]‏ ‏| لاح 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏6-0 0 3- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-‏ ‎pyrimidinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NRO‏ زر ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie R‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide > 0‏ 9 = ‎<R6 <R3 Sl) 0‏ 57 511 1812)-6- 11-56( 12 داي ميثيل -3-(1- بيروليدينيل)-3. 4- ‎Cl‏ داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا ‎N 0‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين -7» 5-[1» 2[ أوكسازول]-15'- ‎N 0‏ أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-11',12-dimethyl-3"-(1-‏ ‎pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H,4"H, 1 5'H-dispiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ 0 علتتدمتل- 13,13 ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one‏ ‏57 أو أو 709.1 ‎<R3 Sl) ©‏ 6ع 7ع 811 1812)-6- كلورو -11» 12- داي ميثيل -3"-(1- بيروليدينيل)-3» 4- ‎N‏ داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا باحر سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين -7» 5-[1» 2[ أوكسازول]-15'- 0 - أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3"-(1-‏ ‎pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H,4"H, 1 5'H-dispiro[naphthalene-1,22"- Cl N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16, 18,24] trie‏ ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N _s=0‏ ذا ‎IN“‏ ‎h H O‏ 0 (81. 3ع ‎<E8 87 <R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- 0 0 1 12'— داي ‎Jide‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون ‎HO,‏ ‎cl 0 7‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3-‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- “٠ |‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 100148‏ | 657.3 ‎etraen]-15-one 13! 13" dioxide N 80‏ مل أو ‎Sl) 0 8‏ 3ع 6ك 7ع 28 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- 1 1- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎l= call]‏ 201-22] أوكسا [13] فيا او ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون
0 3- 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3-‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide HO,‏ ‎Cl 5 / )‏ 0 ‎N 0‏ ‎١‏ ر) 0 ‎MeO__‏ ‏بوي ‎Sl)‏ 3ع ‎S11 57 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو ‎—T=‏ هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء 12- ‎die (gh Cl‏ -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي ‎N 0‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎N 50‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-11',12"-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100149‏ أو 6452 ‎<R6 «R3 Sl) MeO‏ 7ع ‎~6-(R12 ‘S11‏ كلورو -7- هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11 12- ‎OH‏ داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين -1 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي ‎Cl N‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- 0 دايوكسيد -'11',12 ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie IN“ o‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide Ss H‏ 0 ‎MeO‏ ‎Sl) “OH‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء 12- ‎Cl‏ داي ‎die‏ -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي ‎N 0‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎N 60‏ دايوكسيد -'11',12 ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100150‏ أو 6452 ‎Sl) MeO‏ 3ع ‎S11 57 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو ‎—T=‏ هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء 12- ناور داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي ‎N‏ 0 آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15- ‎off‏ 13 13- 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(methoxymethyl)-11',12"-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ل ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide & H 0‏ 0 7 ‎J‏ "ولا _» ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl N |‏ |(4- بيريميدينيل ميقيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ‎Ny 0‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N 820‏ 3 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-‏ ‎7'-(4-pyrimidinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100151 | 4 أو 691.2 ‎OH‏ ىأ“ 7 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) N‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- ‎Se‏ رحا ‎al‏ (4- بيريميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى إ[نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا )1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 0 20‏ ‎dimethyl-7'-(4-pyrimidinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R‏ 0 و ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎OH‏ لا 7 ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Ne ‘nn, J‏ (4- بيريميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى إ[نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎N‏ 0 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون 100152 0 0 3 13'= دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11",12"-dimethyl-‏ 691.2 ا ‎7'-(4-pyrimidinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sg‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 أو
أو ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎OH‏ أ“ 7 ‎N‏ (4- بيريميدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎cull]‏ -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎cl \=N ~~‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ا 13 13- ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss‏ ‎dimethyl-7'-(4-pyrimidinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SZ‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 ‎<R7 <R6 <R3 Sl) Jd OH‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎ji | | | N 7‏ 2 د 7 أوكسيو -2-(2- أوكسيو ‎cl‏ 3- أوكسازوليدين -3- يل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو ‎cial] Cl, © 0 nN 7‏ -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 24-] 0 0 بنتاكوزا [16+ 18 24] ترليين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-oxo0-2-(2-ox0- 1,3-oxazolidin-3-ylethyl)- N 5‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 3 أأو أو 728.5 ‎<R3 1‏ فعا ‎¢S7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2- ‎OH‏ ب ٍ > ; : ٍ ‎N S‏ 7 أوكسيو -2-(2- أوكسيو ‎d=‏ 3- أوكسازوليدين -3- يل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو ‎Cl O 0 nN 7‏ [نافثالين ‎cI‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ 0 بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-oxo0-2-(2-ox0- 1,3-oxazolidin-3-ylethyl)- N 80‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎trie &‏ 0810180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6 .14.7 إماعنرعة:1.,14[018281611]قلط20[0<8]13[1] ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎<R7 <R6 <R3 Sl) Jd OH‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎ji | | | N‏ رص ص أوكسيو -2-(2- أوكسيو -1ء 3- أوكسازوليدين -3- يل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎CN © 6 - 7‏ .نين -ن 22-]20 ‎B13] Luss‏ لا 14[ دي آنا ها سكلى [3-1472.0 190.6 24[ 0 0 بنتاكوزا [16+ 18 24] ترليين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-oxo0-2-(2-ox0- 1,3-oxazolidin-3-ylethyl)- N 55‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie +‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 728.5 ‎«R3 S1‏ فتك ‎«S11 ¢S7‏ 1212)-6- -7'- هيد -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎OH‏ .0 ٍ : )0 كبر 7 ديك أي ‎FT‏ ‎N 2‏ و أوكسيو -2-(2- أوكسيو -1ء 3- أوكسازوليدين -3- يل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎Cl. 0 0 Nn 7‏ [نافثالين ‎cI‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ 0 بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-oxo0-2-(2-ox0- 1,3-oxazolidin-3-ylethyl)- N 80‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie &‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎MeO /‏ ‎“TN‏ ‎Sl} =N‏ قعء ‎‘R6‏ 57 511 1812)-6- كلورو -3"-((2- ‎Sse‏ إيثيل)(ميثيل) أمينو)-11 12- 0 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 114" 1115- داي سبيرى ‎cull]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Cl N‏ ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء ‎١18‏ 24] ترايين -7ء 5"-[1ء 0 2[ أوكسازول]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-3"-((2-‏ ‎methoxyethyl)(methyl)amino)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,4"H,15'H- N 520‏ ‎dispiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie $ H‏ ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 0‏ أأو أو 727.1 لاحك ‎SI)‏ 3ع ‎<R6‏ 7ع 811 1812)-6- كلورو -3"-((2- ميثوكسي إيثيل)(ميثيل) أمينو)-11ء 112- ‎die (gh N‏ -3. 4- داي هيدرو -112, ‎HE‏ 1115- داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا م 2 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين -7ء 5"-[1ء ‎cl‏ 2[ أوكسازوك]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-3"-((2-‏ ‎methoxyethyl)(methyl)amino)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,4"H,15'H- ٠‏ ‎dispiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N .§=0‏ ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 1 OC N o‏
0 ‎Sl) HO,‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- ‎Cl J I‏ 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا 0 08 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N 5-0‏ 3- 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3-‏ ‎PA‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N ~0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100156 | 4 أو 657.3 ‎S11 “EB 87 186 «R3 Sl) 0‏ 1812)-6- كلورو ‎—T‏ هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي بروبيل)- م 1 1- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎l= call]‏ 201-22] أوكسا [13] فيا ‎HO, R‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون ‎a»‏ ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3- +o us 4s -13 31 Cl J )‏ ‎hydroxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 8‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N S50‏ 0 0 ‎Sl} HO,‏ 3ع ‎<R6‏ 7غلء ‎‘ES‏ 511 1812)-7-(3- بيوتين -1- يل)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎l=‏ ‏,, 5 ‎CI 7 1‏ ]12= داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -312 1115- سبيرو [ناقثالين -1» 20-22[ أوكسا ]13[ 15 ]1 8 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0 ‎N S=0‏ 13( 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-7-(3-buten-1-y)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أو أو 653.0 ‎(ES 57 /R6 <R3 81) |‏ 911 1812)-7-(3- بيوتين -1- يل)-6- كلورو == هيدروكسي -11ء 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 ‎cl HO, ot /‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 8 13( 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-7-(3-buten-1-yl)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N S=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide @® N’ “o‏ ‎H‏ ‏0 ‎Sl} HO,‏ 3ع ‎<R6‏ 7غلء ‎‘ES‏ 511 1812)-7-(3- بيوتين -1- يل)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎l=‏ ‏,% 5 ‎CI 7 1‏ ]12= داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -312 1115- سبيرو [ناقثالين -1» 20-22[ أوكسا ]13[ 15 ]1 8 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0 ‎N S=0‏ 13( 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-7-(3-buten-1-y)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 8 أأو أو 653.0 ‎(ES 57 /R6 <R3 81) |‏ 911 1812)-7-(3- بيوتين -1- يل)-6- كلورو == هيدروكسي -11ء 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 ‎cl HO, ot 2‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 8 13( 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-7-(3-buten-1-yl)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N S=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide @® N’ “o‏ ‎H‏ ‏0 ‎<R6 <R3 82)‏ 8 511 1812 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4 4" 5- تترا 08 هيدرو -112» 113 1115- داي سبيرى [فيوران-2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ‎Cl = J |‏ ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‏\ 3- دايوكسيد ‎(28,3R,6'R,8E,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3",4,4",5-‏ ‎tetrahydro-2"H,3H,15'H-dispiro[ furan-2,7"- 0 100159‏ 639.3 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N S50‏ ‎etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide | N 0‏ 0 أو أو ‎<R3 (R2)‏ 6كاء 8 511 1812 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3" 4 4" 5- تترا هيدرو -112» 113 1115- داي سبيرى [فيوران-2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تثرا سيكلو
C13 ‏بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون‎ ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] a \ (2R,3R,6'R,8E,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3"4,4",5- ‏د 0 3- دايوكسيد‎ J tetrahydro-2"H,3H,15'H-dispiro[ furan-2,7"- ٠ ١
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide N 5-0
PF
® 1 ° 0 0 ‏6ع 57 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- ميثوكسي بروبيل)-‎ <R3 Sl) HO, ¢ 5 8 ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-22 l= call] ‏داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 Cl 3 J 1 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] 8 0 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 5-0 methoxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N’ Yo
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t H etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 671.4 ‏أو‎ S| 100160 ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- ميثوكسي بروبيل)-‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) 0 ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-22 l= call] ‏داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] HO, (18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(3- +o uSs ds —'13 (13 Cl > J ) methoxypropyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 8z0 0 0 028 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-((ميثيل‎ -6-)812 S11 <R7 ‘RE ‏قعء‎ 81) 0 OH [14 <1] W [13] ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -4 3=(die (sil cl -13 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ N 7 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ N 20 ((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N~ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $ H n]-15"one 13',13"-dioxide 0 693.2 ‏و‎ 5 | 100161 ‏ميثيل -7-((ميثيل‎ (gh -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 «S11 57 <R6 <R3 Sl} 05 ]14 1] ‏[نافثالين = 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ gp -1115 »112- ‏سلفوئيل) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ 0 ~ OH -13 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 = (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7- ‏دايوكسيد‎ J ((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N .s=0 n]-15"one 13',13"-dioxide C N 0 0 -1((-7- ‏داي ميثيل‎ -12 (T= ‏7ع 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي‎ ¢R6 ‏3ع‎ Sl) \ OH [201-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 S3-(die ‏ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)‎ N na [24 18 ‏[16ء‎ Heston [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آنا تترا سيكلو‎ [14 <1] Wi [13] ‏أوكسا‎ 0 Oh [| 7 (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏و0 0 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد‎ 11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5 spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 695.5 ‏أو‎ 4 | 100162 -1((-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 <R6 <R3 Sl) \ OH 5 N Ss [201-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 S3-(die ‏ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)‎ cl Ob > [24 18 ‏[16ء‎ Heston [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آنا تترا سيكلو‎ [14 <1] Wi [13] ‏أوكسا‎ N LL) (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N NHO spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie =~ 0 n]-15"one 13',13"-dioxide
-1((-7- ‏داي ميثيل‎ -12 (T= ‏7ع 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي‎ ¢R6 ‏3ع‎ Sl) \ OH [201-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 S3-(die ‏ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)‎ N na; [24 18 ‏[16ء‎ Heston [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آنا تترا سيكلو‎ [14 <1] Wi [13] ‏أوكسا‎ cl ON | 7 (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5 spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 695.5 ‏أأو أو‎ 3 -1((-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 57 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) N OH [201-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 S3-(die ‏ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)‎ | >
A | 9 NN 7 [24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا [16ء‎ BY ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي‎ (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N NHO spiro[naphthalene-1,22"- 2
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie > 0 n]-15"one 13',13"-dioxide o 112- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -12 (11-598 -6-)1812 S11 <R7 <R6 <R3 Sl} 2 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 Cl N ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين -7» 2" أوكسيران ]-15- أون‎ [+24 (19~0.~6 0 (18,3'R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H- N 520 2 dispiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ H ne-7',2"-oxiran]-15"-one 13',13'-dioxide 0 613.2 ‏و‎ 5 | 100164 112- ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 55K -6-)1212 S11 57 <R6 <R3 Sl} 0 ‏كن‎ ‎3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 cl 1 ‏أوكسيران ]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ "2 T= ‏بنتاكوزا ]16 18» 24] ترايين‎ ]-24 (19-0.~6 N (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11,12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 dispiro[naphthalene-1,22"- N .§=0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16, 18,24]trie \ N ° ne-7',2"-oxiran]-15"-one 13',13'-dioxide 3 0 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 911 57 ¢R6 ‏3ع‎ S1})-1 ‏مه‎ OH - - \ 7: ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا‎ -3 0-57 1 ‏ل 0 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11-‎ 7 ‏ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل ميثان ستفوناميد -'0-7:مانت-6-(18,31,6178,118,121))-1‎ -2( o _0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N 5 jp \ NH
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie s n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylmethanesulfonamide 0 766.2 ‏أأو أو‎ 5 ‏داي ميقيل -13ء‎ -12 C= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 811 ‘R7 <R6 ‏3ع‎ Sl1))-1 \ 0 | . 0 ‏داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ -3 C ‏"م ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ OH 1-((1S.3'R,6R,7R, 11'S, 12/R)-6-ciloro- 7 ‏ميثوؤكسي إيثيل)-17- ميثيل ميثان ستفوناميد‎ -2( o=% 3 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- Cl 3 7 1,22"
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 0 0 n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylmethanesulfonamide N NHO 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 911 57 ¢R6 ‏3ع‎ S1})-1 ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو‎ -3 \ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] 0 ‏ميثوكسي إيثيل)-17- ميثيل ميثان ستفوناميد -'0-7:مانت-6-(18,31,6178,118,121))-1‎ -2( C ‏م‎ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N ou OH 1,22- 0-5 ِ
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie cl 0 | 7 766.3 n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylmethanesulfonamide 100166 ‏أو‎ i) 0 ‏وه‎ ‎AN ‏داي ميثيل -13ء‎ -12 l= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 <R7 <R6 <R3 S1})}-1 NHO ‏أوكسا ]13[ ثيا‎ [201-22 ¢l= ‏داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو‎ -3 3 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11-‎ [14 <1] ‏او‎ ‎1-((1S.3'R,6R,7R, 11'S, 12/R)-6-cliloro- 7 ‏ميثوؤكسي إيثيل)-17- ميثيل ميثان ستفوناميد‎ -2( hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene-
\ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ‎n]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylmethanesulfonamide C‏ 7 ‎No"‏ ‏= 0-5 ‎KX‏ د ب" 60 0 ب / ‎N‏ ‎NHO‏ 0 0 ~ ‎N 7‏ ملالا : ‎Sl) TY‏ 3ع 6ع 7عاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎ty, OH‏ ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3, 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو ‎GE]‏ -1ء 22- ‎Cl N‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ 0 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12-dimethyl-7'-(2-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 1‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أو أو 741.2 7 يمح ‎«S1)‏ 3ع 186 87 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ‎Jie‏ -7-(2-(4- ‎LUN 0‏ ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎GE]‏ -1ء 22- ‎OH‏ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎cl >‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 20‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide NW‏ ‎h H O‏ 0 ~ ‎N 7‏ ملالا : ‎Sl) 7‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-(2-(4- ‎OH‏ 7 ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎GE]‏ -1ء 22- ‎Cl N‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ 0 ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ 18,3( ‎11',12-dimethyl-7'-(2-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 8 أأو أو 741.2 ‎«S1) SN ™N‏ 3ع 186 187 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ‎Jie‏ -7-(2-(4- ‎N 0‏ _ ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3, 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو ‎GE]‏ -1ء 22- ‎OH‏ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎cl 3‏ ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide IN“‏ ‎H O‏ د 0 ‎S1})-1‏ 3ع ‎¢R6‏ 57 911 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11- ‎Jie 3 ِ‏ -17-(2- ميثيل -2- برويائيل) ميثان سلفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N OH‏ 0-5777 -1.22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl o 7‏ عل نحص قطان ‎n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)methane‏ ‏100169 0=§ 0 أو 764.2 ‎‘S11 ¢R7 ¢R6 <R3 S1))-1 N NHO‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل ‎C13‏ ‏© ب 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- أو ميقيل -18-(2- ميقيل -2- برويائيل) ميثان سلفوناميد ‎1-((18,3R,6R,7R, 11'S,12R)-6-cliloro-7-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene-‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)methane sulfonamide‏
‎on‏ بد = 0-5 ‎oof HK‏ 0 0 ب ‎N 0 NHO‏ 0 7 عون جو [زو ‎B12‏ ل د . ‎S1})-1 N OH‏ 3ع ‎¢R6‏ 57 911 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -13ء \ ‎iy‏ 07 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎A cl 7‏ ‎٠.‏ 0 [1. 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- يل)-11- 0 0 ميثيل -17-(2- ميثيل -2- برويائيل) ميثان سلفوناميد ‎1-((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N Wo‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie s ®‏ ‎n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)methane sulfonamide 0‏ 0 |و أو 764.2 م = ‎S1})-1‏ 3ع ‎¢R7 ¢R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء ‎N OH‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎al 0=3‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- 0 ميقيل -18-(2- ميقيل -2- برويائيل) ميثان سلفوناميد ‎1-((18,3R,6R, TR, 11'S, 12R)-6-cliloro-7‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- 0 50‏ ‎N NRO‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \‏ ‎n]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-2-propanyl)methane sulfonamide 3‏ 0 0 ‎OH‏ رسخ ‎S1}))‏ قعاء 6 57 ‎S11 (EB‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء 1 7 © |13= دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين =( 20122[ أوكسا ]13[ 15 ‎(gs ]14 <1] ٠ 0‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-7- ‎(Jd‏ ‎_N 5=0‏ أسيتالدهيد ‎((1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-‏ ‏ا < ‎dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- 5 N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7"-ylacetaldehyde 0‏ 100171 أو أو 641.5 ‎S1})) Ou OH‏ قعاء 6ك ‎¢R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء ‎LA‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- ‎5p‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Cl‏ : ‎N 1‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16( ‎١18‏ 24[ تتراين]-77- 0 0 يل)أ سيتالدهيد ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N N 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ @® H‏ ‎etraen]-7"-ylacetaldehyde 0‏ / ‎JOH‏ ءا ‎S1))‏ قعل ‎S11 57 <R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل =¢13 13- ‎cl 1‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 ‎N 0‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ‎N=‏ آ[- ‎_N 0‏ داي ميغيل إيثان ثيو أميد ‎((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"‏ ‎FS‏ < ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- = N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylethanethioamide 0‏ ‎S| 100172‏ أو 702.1 ‎—6-(R12 ¢S11 ‘R7 ¢R6 «R3 S1}) N‏ كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل -13ء 13- 7 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎OH‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ‎N=‏ آ[- ‎cl 1‏ داي ميل إيثان 58 أميد ‎((18,3R,6R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylethanethioamide —N 8Z‏ ‎So‏ لا 9 ‎IP‏
/ ف ‎—N‏ ‎JOH‏ ا ((81؛ قعل ‎‘RE‏ 87 811 1212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميقل -13 13- ‎cl 1‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 ‎٠ 0‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ‎N=‏ آ[- 0 | داي ميغيل إيثان ثيو أميد ‎((18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"‏ ‎ES‏ < ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- = N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylethanethioamide 0‏ ‎S| 100173‏ أو 702.1 ‎<R7 <R6 <R3 S1)) /‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -13ء 13- ‎N‏ . 1 . 7 دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 ‎OH‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ‎N=‏ آ[- ‎cl )‏ داي ميل إيثان 58 أميد ‎((18,3R,6R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylethanethioamide — N .sz0‏ ‎No‏ ®@ 5 0 ‎N H‏ ‎Da N__O‏ ‎N‏ ‎¢R6 ¢R3 S1})-2 == OH‏ 57 511 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -13ء ‎cl‏ 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎٠ 0‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- ‎N 5-0‏ 4- بيريميديئيل أسيتاميد ‎2-((18,3'R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‏0 ل ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 3 H‏ ‎n]-7-y)-N-4-pyrimidinylacetamide 0‏ 4 أأو أو 736.2 ‎N H‏ 2-((51؛ ‎S11 ‘R7 <R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎C=‏ 12- داي ميقيل -13ء ‎NNO‏ 7 ’ ‎N Y‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎c=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا = ‎“ey OH‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل)-11- 2-((18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12'- ‏بيريميديئيل أستاميد‎ -4 0 N dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 50 ‎IN“ 5‏ زر ‎n]-7-y)-N-4-pyrimidinylacetamide‏ ‎H‏ 4 0 ‎HO,‏ 0 1 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيفيل)- ‎cl 7 |‏ 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎N o‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎_N s=0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-(2-‏ ‏انا < ‎hydroxyethyl)-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- = N “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100175‏ أو 643.4 ‎«R3 Sl) HO OH‏ 6ع 87‘ ‎S11 CES‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ — هيدروكسي -7-(2- هيدروكسي إيثيل)- ‎cl A ZF‏ 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎٠ |‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7-(2-‏ ‎hydroxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Rl N N 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 2-((51؛ 3ع 6ع ‎<R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11' 12- داي ميقيل -13ء 3- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا يز ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ " 7 - داي ميقيل أسيتاميد ‎2-((1S,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-‏ ‏7 ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- al‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 0 100176‏ 700.2 ‎N s=0‏ أو د ‎N 0‏ ®@ \ 2-((51؛ قعاء ‎¢S11 57 (RE‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميقيل -13ء يا * 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- ‎pn‏ [ناقثالين ‎(d=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ يا أو ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- يل)-آ ‎-N‏ داي ميقيل أسيتاميد ‎2-((1S,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11,12-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏
‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ 0‏ ‎n]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide N‏ 0« ‎Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ يا 7 ل] ‎A H 0‏ 0 ذخ ‎O~‏ ب ‎Sl)‏ 3ع 6ك 87 ‎<E8‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(3- هيدروكسي بروبيل)-7- ميثوكسي - ‎Cl‏ 1 12'— داي ‎Jide‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎N 0‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N 50‏ 13 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-hydroxypropyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أو أو 671.2 ‎Sl) HO‏ 3ع قمع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7-(3- هيدروكسي بروبيل)-7- ميثوكسي = ‎O—‏ 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎al NF‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N‏ 13« 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-hydroxypropyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N _§=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide CO N o‏ 0 ‎"Ty‏ ‎O~‏ بر ‎Sl}‏ 3ع 6ع 587 ‎—6—(R12 S11 «EB‏ كلورو -7-(3- هيدروكسي بروبيل)-7- ميثوكسي - ‎Cl‏ 1 12'— داي ‎Jide‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎J 0‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N 5=0‏ 13 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-hydroxypropyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100178‏ أو 671.0 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) HO‏ 1812)-6- كلورو -7-(3- هيدروكسي بروبيل)-7- ميثوكسي = © 1 1- داي ‎die‏ =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎al NF‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N‏ 13« 13 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-hydroxypropyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N _s=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \ C N 0‏ 0 ‎<R3 .52( TY‏ 6كاء 511 ‎(R12‏ 522)-6"- كلورو ‎C11‏ 12 داي ‎B= Jee‏ 4"- داي هيدرو - ع ىج ‎“HIS VH2|‏ دي سبيرو ]11 4- دايوكسان +2 7-[20] أوكسا ‎B13]‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ا ا ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكونا [16ء ‎١18‏ 24] ترايين -22ء 1"- نافتالين]-15'- أون 13 60 0 3- دايوكسيد ‎(28,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"-dihydro-‏ ‏“+ و2 ‎2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ©‏ ‎ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ . أو 100179 | 5 657.2 سم ‎(R12 S11 ¢R6 <R3 R2)‏ 522)-6"- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو - ‎O‏ 9 2 1115 داي سبيرو ]1< 4- دايوكسان =2 7-[20] أوكسا [13] فيا (» 14] داي آرا 15 سيكو 0 ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا ]16 ‎١18‏ 24[ ترايين -22ء 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‎I‏ ‎Ny,‏ 3- دايوكسيد ‎(2R,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3" 4"-dihydro-‏ ‎2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- 0 50‏ ‎trie N 7 “o‏ 06018-058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعلاه1.,14[0182381611:8]فلط20[0<8]13[1] ‎ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide R‏
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘ES <R7 <R6 <R3 Sl) 7 N OH 1 ‏حلا‎ ‎]14 411 13) Lu ]201-22 l= ‏إافالين‎ ye -1115 12- ‏درو‎ 4 (ged) ‏بي‎ =~
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16< 18 24[ تترلين]-15- أون‎ N (1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 (2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 ‏أ‎ . 676.0 3 S| 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) J N OH [14 <1] W [13] ‏أ و (2- بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15- أون‎ cl Q (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N _s=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) J N OH [14 <1] W [13] ‏بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -2( cl — NF
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16< 18 24[ تترلين]-15- أون‎ N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 (2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 ‏أ‎ . 676.0 3 S| 100181 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) J N OH [14 <1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا‎ -1115 H2= ‏أ ل (2- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ 13 ‏أداي آنا تا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكونا [8 16 18 24] تراين]-15'- أون‎ Cl N (18,3R,6RR,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N _s=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $ 0 1 OH 3 ‏12-تراي ميثيل‎ C11 ‏كلورو -7- هيدروكسي -7ء‎ -6-)1812 811 EB <R7 /R6 <R3 81) = J ‏سيكلو‎ bm ‏سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] فيا ]41 14[ دلي آنا‎ -1115 H2- ‏دي هيدرو‎ 4| © S 031 ‏6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 3~14.7.2.0] 0 0 100182 (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro- N SZ 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t oF etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N dd -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميئيل‎ -6-)1812 S11 58 ‏6ع 7ع‎ «R3 Sl) © OH [14 <1] W [13] ‏بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3( Cl 7 )
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16< 18 24[ تترلين]-15- أون‎ Ny o (1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N 5=0 (3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t sg H etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 676.2 ‏أأو أو‎ 53 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) N [14 <1] W [13] ‏ا >< (3- بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ OH
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16< 18 24[ تترلين]-15- أون‎ cl F (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 N \ (3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 8
CC ‏لا "لا‎ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ OC H O 0 -12 C= ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 57 ‏3ع 6ع‎ Sl) \ ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -4 .3- die ‏وي داي‎ 0 7, -13 13 off ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15-‎ cl (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7"-methoxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ Ny 645.2 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 20 100184
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie N ‏وب‎ ‘o n]-15"one 13',13"-dioxide \ ‏أو‎ * 1 0 -12 C= ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 811 ¢R7 ‏3ع 6ع‎ Sl) ‏او‎ ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي‎ -4 .3- die (gh
آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15- ‎off‏ 13 13- ‎HO =‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(hydroxymethyl)-7-methoxy-11",12'-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- cl 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Ny‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 §20‏ = ‎N “o‏
0 ‎N‏ ‎cd‏ ‎OH‏ اله ‎S11 57 <R6 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(3- ,1 5 ‎Cl‏ بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 200-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي ‎N 0‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎N §=0‏ دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-‏ ‎pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie S‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 5 | أو 678.2 ‎<R3 Sl) N‏ ذكاء ‎‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل -7-(3- ‎OH‏ ا م بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 200-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي ‎cl‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎N‏ دايوكسبيد -3(-7 ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎trie N N SF‏ 0810180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعنرع:1.,14[0182381611]فلط20[0<8]13[1] ‎n]-15"one 13',13"-dioxide A OC H 0‏ 0 "م ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎OH‏ حّ« (1- ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎NF‏ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N _§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- \ ® N °‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide |‏ 6 أ ٍِ أو 679.2 ‎R3 (S81) 0 OH‏ 6ع 87 ‎‘EB‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ‎die‏ -7- ‎NP, =‏ (1- ميثيل ‎H-1-‏ إيميدازول -2- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎cl Q‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N‏ ‏> ‎S1))}-4 7 NN OH‏ 3ع فعا 7عاء ‎EB‏ 911 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎R‏ ‎N =‏ 3 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎Wa [13] 6 ٠. 7‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- 60 0 7- يل) ميثيل)-2- بيريدين كربونيتريل ‎4-(((1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N NHO‏ \ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N CO‏ ‎etraen]-7"-yl)methyl)-2-pyridinecarbonitrile 0‏ 7 | أو 7153 ‎N N‏ 4-(زز(اي. ‎S11 <E8 57 <R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي =( 12- داي ‎Jie‏ = > : ) : ‎OH‏ ا 7 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ص 2 ‎WE [13] N‏ ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- سر 7و ‎Nn‏ © .|7 يل) ميثيل)-2- بيريدين كريوتيتزيل ‎4((IS3RER TS SE 11'S, 12R)-6-chloro-7-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene-‏ 0=§ © -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N NHO‏ ‎etraen]-7"-yl)methyl)-2-pyridinecarbonitrile A CO‏
N
> = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 911 EB ‏3ع فعا 7عاء‎ S1))}-4 7 N OH
R
‏يله 13( 13'— دايوكسيدو -15'— أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-122[ أوكسا‎ Le ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] 0 ٠. 7 4-(((1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7- dfs € ‏يل) ميثيل)-2- بيريدين‎ -7 0 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N NHO 1,22" \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 @® etraen]-7"-yl)methyl)-2-pyridinecarbonitrile 0 7153 ‏أأو أو‎ 8 = Jie ‏كلورو -7- هيدروكسي =( 12- داي‎ -6-)1812 S11 <E8 57 <R6 <R3 ‏4-(زز(اي.‎ N 8 : ) : N ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ —'13 £13 XN : / 0 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تتراين]-‎ BY ‏فيا ]1 14[ داي‎ ]13[ N A = = 41S 3RERTS SELLS, 12R)-6-chloro-7- ‏يل) ميثيل)-2- بيريدين كربونتزيل‎ =7| Cl n 7 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- 0 0 1,22 52
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N NH 0 etraen]-7"-yl)methyl)-2-pyridinecarbonitrile 3 OC 0 % @ -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11‎ -6-)1812 511 57 /R6 <R3 81) ‏الصو‎ ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14] داي آزا‎ oll] ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى‎ Cl ) -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ Ny 0 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7'-(methoxymethyl)- 11',12'- ‏دايوكسيد‎ N 5g0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N n]-15"one 13',13"-dioxide 0 659.2 ‏أو أو‎ 9 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء 12- داي‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} : ‏ل‎ j >» § ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا‎ [201-22 l= ‏[نافثالين‎ mw -1115 H2- ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 0 9 -13 13 off ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15-‎ cl Ny ‏ل‎ ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-7'-(methoxymethyl)- 11", 12" ‏دايوكسيد‎ 0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5z0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 n]-15"one 13',13"-dioxide & 0 ‏ار‎ ‏6ع 7ع 911 1812)-6- كلورو -7-(إيثوكسي ميثيل)-7- هيدروكسي -11 12- داي‎ <R3 81) OH ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14[ داي آزا‎ cl -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ N o (18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(ethoxymethyl)-7"-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ N 20 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- IN“ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie S$ H n]-15"one 13',13"-dioxide 0 659.2 ‏|و أو‎ 0 ‏قعء 6عاء 57 511 1812)-6- كلورو -7-(إيثوكسي ميثيل)-7- هيدروكسي -11 12- داي‎ 81) ~O ‏دار ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14[ داي آزا‎ -13 13 off ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15-‎ cl N (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(ethoxymethyl)-7-hydroxy-11',12'- ‏دايوكسيد‎ 0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N _s=0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N 0 . C13 dio 5 H n]-15"one 13',13"-dioxide 3 0 -2- ‏قعاء 6ع 37 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(6- مينوكسي‎ Sl) ‏بيربدينيل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏نح [13] فيا ]1 14] داي‎ (18,3R.6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-(6- ‏يمح 5- أون 13 13'= دايوكسيد‎ methoxy-2-pyridinyl)-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Xx OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Cl 706.2 ‏أو‎ N 0 100191 -2- Ssh -6(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 (EB (R7 /R6 <R3 Sl} N 5-0 ‏سبيرو إنافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -1115 H2= ‏بيريدينيل)-11» 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ C N 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] = 0 (18,3R,6'R,7R.8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"hydroxy-7'-(6- ‏أو 5- أون 13 13'= دايوكسيد‎ methoxy-2-pyridinyl)-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
> 0 ‎ZN‏ ‏ ‎x “OH‏ ‎oY =‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ ذا ‎N™‏ ‎H ©‏ : 0 ‎Sl) 0‏ 3عاء ‎«RE‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميثل)- ‎MeO” > >‏ يِ ‎FE‏ ‏ا 1 12 داي ‎dis‏ -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 71115- سبيرو إنافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Cl N‏ [1+ 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-((2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N 520‏ ‎N o‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100192 | 4 أو 689.2 ‎<R6 3 1 0‏ 7ع 811 812)-6- كلورو -7- هيد -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميثيل)- ‎MeO”‏ ) ( روكسي ‎NT‏ كسي إيثوكسي) ميثيل) ‎WOH‏ 1 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎~HIS H2=‏ سبيرو [ناقثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ‎cl N‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-({2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N 20‏ ‎Ww‏ 7ل 7 ‎H 0‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎<R7 <R6 «R3 1 0‏ 511 1812)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميثيل)- كوو ) ‎DT‏ ميوكسي لينركسي) مييل) ‎WOH‏ 1 12'— داي ‎Jide‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎Cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-({2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N 620‏ ‎N 5‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 3 H‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 3 أأو أو 689.2 0 1 3 6ع 87 811 ‎—6-('R12‏ كلورو -7- هيد -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميثيل)- ‎MeO” SON‏ ) ( روكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميثيل) نار 1 12'— داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 71115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎cl N‏ [1+ 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 0 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-((2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _5=0‏ ‎N 5‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎¢S7 ‘RE <R3 81)‏ 811 1812)-6- كلورو -7-((2- (داي ميثيل أمينو) إيوكسي) ميثيل)-7- 0 ّ ‎OH‏ ~ مح ‎Me,N‏ هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ ‎cl ~‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎٠‏ ترليين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-((2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy) methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N . §=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ N bo}‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide <5‏ 0 100194 | 4 | 702.2 0 أو ‎OH‏ و ‎<R6 «R3 Sl)‏ 7ع 811 1812)-6- كلورو -7-((2- (داي ميثيل أمينو) إيتوؤكسي) ميثيل)-7- لي ‎al‏ هيدروكسي -11ء 12 ‎(go‏ ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎N‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎N 0 §=0‏ ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-((2-‏ ‏7ل ‎(dimethylamino)ethoxy)methyl)-7-hydroxy-11",12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎H 0‏ ب ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie > 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏
‎<R3 81) 0‏ 6عاء 7عاء ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -7-((2-(داي ميثيل أمينو) إيتوكسي) ميفيل)-7- ‎AN‏ اوها يِ ‎WOH‏ | هيدروكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-((2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 20‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 3 H‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ أأو أو 702.2 ‎Sl 0‏ 3ع ‎‘RE‏ 87 811 1812)-6- كلورو -7-((2-(داي ميثيل أمينو) إيثو؟ ميفيل)-7- ‎(Se (sid ) £92) ( | Men ~0~‏ ذا هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ ‎Cl Q‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 ترليين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-((2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N _§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 0 1 3ع قمعا 7ع ‎¢S11‏ 812)-6- كلورو -7-((2-(داي ميثيل أمينو) إيتوكسي) ميثيل)-7- ‎MeN"‏ ) ( ((2-( ي) ‎(Je‏ ‏011 هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو ‎GIL]‏ -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-((2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- IN“ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100196 | 5 و 702.2 ‎Sl 0‏ 3ع ‎‘RE‏ 87 811 1812)-6- كلورو -7-((2-(داي ميثيل أمينو) إيثو؟ ميفيل)-7- لصون | ( )£92 ) ‎(Se (sid‏ ناو هيدروكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -312 1115- سبيرو [ناقثالين حل 201-22[ ‎cl ٠‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ 0 ترليين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-((2-‏ ‎(dimethylamino)ethoxy)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ لارعا 4 ار )81 ‎‘RE ‘R3‏ 7عاء 811 1812)-6- كلورو -3"-(داي ميثيل أمينو)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- ‎cl‏ داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا ‎٠ 0‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين -7» 5-[1» 2[ أوكسازول]-15'- ‎N 520‏ أون 13( 13- دايوكسيد "11,12 ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-3"-(dimethylamino)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"- N 7 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‏0 علتتدمتل- 13,13 ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one‏ ‎S| 100197‏ أو 683.2 لارعانا )81 ‎¢S11 87 ‘RE ‘R3‏ 1812)-6- كلورو -3"-(داي ميثيل أمينو)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- = داي هيدرو ‎HE H2-‏ 1115- داي سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا $ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين -7» 5-[1» 2[ أوكسازول]-15'- ‎Cl‏ ‎N‏ أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-3"-(dimethylamino)-11',12'"-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎trie N 520‏ 02810180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعلاه1.,14[0182381611:8]فلط20[0<8]13[1] ل م علتتدمتل- 13,13 ‎ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one‏ ‎A H 0‏ 0 ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- (1- ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] "م 7 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- 7’ OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N NF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 100198 0 . 679.2 ‎N 5=0‏ أو ‎Sl) | N 0‏ 3ع 6ك 87 ‎S11 ES‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7*- 0 < (1- ميثيل ‎H-1-‏ إيميدازول -2- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أو أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏
"م ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎OH‏ 7 ,4 ‎N Py‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ ‎Nw‏ ‎A H O‏ 0 و . ‎Sl) 0‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎die -1( — oH‏ -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t S H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 99 | و أو 679.2 "م ‎Sl) J‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎die -1( 6 OH‏ -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎Cl 7‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N~ 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R H O‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ و ‎Sl) "٠‏ 3ع 6ع ‎S11 (EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7"- هيدروكسي -7-(3-(هيدروكسي ميثيل)-1- ‎Jaw NP oH‏ -1-111. 2 4- ترايازول -5- يل)-11» 12- ‎(gh‏ ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- ‎5m w Cl N‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 0 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تتررلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7*-hydroxy-7'-(3-(hydroxymethyl)- 1 -methyl- N _s=0‏ ‎1H-1,2 4-triazol-5-yl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 710.2 ‎Sl) HO N -N~‏ 3ع قمع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3-(هيدروكسي ميثيل)- ‎OH‏ رهسا 1- ‎die‏ -1-111ء 2 4- ترايازول -5- يل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m w Cl 7‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 0 03 4] بنتاكونا [8 16ء 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-7"-(3-(hydroxymethyl)- 1 -methyl- N 0‏ ‎N 1‏ -1,22 -عدلمطاتط قد ]ه 11-31 211,15-معلبريطلنل-4, 3-انطاعسثل- 2110-1112 -111-1,2,4-1118201-5 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 85 H O‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ 7 ‎~N‏ الب" ‎Sl)‏ 3ع 6ك 7ع 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3-(هيدروكسي ميثيل)- ‎N= of‏ 1- ميثيل -1-111 2 4- ترايازول -5- يل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- ‎5m w Cl N‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 0 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تتررلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-7'-(3-(hydroxymethyl)- 1 -methyl- N _s§=0‏ ‎1H-1,2 4-triazol-5-yl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 أأو أو 710.2 كيل ‎Sl) HO‏ 3ع 6ع ‎S11 (EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7"- هيدروكسي -7-(3-(هيدروكسي ميثيل)-1- ‎OH‏ ول كسا ميثيل -1-111. 2« 4- ترايازول -5- يل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112 7115- 71 ‎5m w Cl 7‏ [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎N o‏ 4] بنتاكونا [8 16ء 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-(3-(hydroxymethyl)- 1 -methyl- N 0‏ ‎N ASF‏ -1,22 -عدلمطاتط قد ]ه 11-31 211,15-معلبريطلنل-4, 3-انطاعسثل- 2110-1112 -111-1,2,4-1118201-5 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 58 H O‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide =~ 0‏
0 \ ‎Sl) 4 - OH‏ 3عاء ‎<R6‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-((53)- ‎ow‏ 5 ‎cl‏ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22= ‎N o‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎N 5=0‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎o‏ م ‎11',12"-dimethyl-7'-((3S)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- 3 H‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ أو ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ 0 \ أو ‎Sl) N‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-((53)- ‎~OH‏ 0 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎HIS H2=‏ سبيرو [نافثالين -1 22- ‎Cl Q‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ 0 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3S)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N _§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 2 أأو أو 698.1 ‎Sl) \ 0‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل ‎=(R3))="7=‏ ‏1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين ‎(l=‏ 22- ‎OH‏ | : 0 ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي ‎Hl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ 3 ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide S H‏ 0 أو أو ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل ‎=(R3))="7=‏ ‏0 \ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- ‎OH‏ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎oF‏ ‎cl‏ ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3S)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N _§=0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide @® N 0‏ 0 ‎Sl)‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-((53)- 0 \ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3 4- ‎gh‏ هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎OBL‏ -1ء 22- ‎OH‏ 4 [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎w‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- cl N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N 2‏ ‎H ©‏ 3 أو ‎Sl) 0‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-((53)- 1 . 3 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو ‎l= ofl‏ 22- \ : ٍ ‎N 0‏ ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي ‎Hl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ‎OH‏ . 4 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎aw 2‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- cl +‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie 0 100203‏ | 698.2 ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N 0‏ ‎١‏ 7ل أو ‎H 0‏ 9 ‎Sl) 3 0‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل ‎=(R3))="7=‏ ‏| 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- او 0 \ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎N‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N 5=0‏ أو - ذل © \ ‎~6~(R12 S11 (R7 166 R3 SI)‏ كلورو -7- هيدروكسي 11( 12 داي ميقل -7-((83)- ها * 1- ميثيل -2- أويكسيو -3- بيروليدينيل)-3, 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو ‎IU‏ = 22- أو [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏
‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- \ 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie OH‏ ‎Lo. 8‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide L$‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _§=0‏ يا ‎IN”‏ ‎H O‏ > 0 0 ,\ ‎N‏ ‎OH‏ م 4 ‎<R6 <R3 Sl)‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-((53)- ‎Ww‏ 5 ‎Cl‏ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- ‎N o‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎N 520‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3S)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N~ o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 3 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0‏ أو ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏ 0 \ أو ‎Sl) N‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-((53)- ‎Ge ~OH‏ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎HIS H2=‏ سبيرو [نافثالين -1 22- ‎Cl Q‏ ]20[ أوكسا ]13[ 15 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ 0 ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3S)-1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N _§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 698.1 ‎Sl) \ 0‏ 3ع 6ع 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل ‎=(R3))="7=‏ ‏1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- ‎OH‏ | : 0 ]20[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي ‎Hl‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ 3 ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 5-0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide S H‏ 0 أو أو ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل ‎=(R3))="7=‏ ‏0 \ 1- ميثيل -2- أوكسيو -3- بيروليدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- ‎OH‏ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ‎W‏ ‎cl‏ ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((3R)- 1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N _§=0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide @® N 0‏ 0 ‎Sl) I‏ 3ع 6عاء 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-((52)- ‎Jie -4 N 0‏ -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎OH‏ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎al 0‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2S)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- ٠‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 50‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N~‏ ‎H O‏ > . 3 أو 0 ‎<R6 <R3 Sl) ٍ‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7-((12)- ا 7 او . 100205 | 4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ]714.1 ‎N 0‏ أوكسا ]13[ ‎Wi‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ ‎Heston‏ [16ء 18 24[ ‎OH‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2R)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide -0‏ ‎N _S=‏ 1 ‎N 3‏ أو ‎<S11 <R7 <R6 <R3 Sl) 5 H‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7-((52)- ‎i 0‏ 5 ‎Jin -4 |‏ -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [ثافثالين -1ء 22-[20] او أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[
ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2S)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- OH‏ ذا ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie oY‏ ‎dioxide | Cl N‏ 13,13 عده-15-زد 0 أو ‎Sl) N g=0‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 ‎gh‏ ميثيل -7-((2)- ‎IN“ WL‏ . ‎A - H 0‏ 4- ميثيل -3- أوكسيو -2- مورفولينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [ثافثالين -1« 201-22[ 0 5 أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] ‎Heston‏ [16ء 18 24[ أو ترايين]-15'- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2R)-4-methyl-3-oxo-2-morpholinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- |‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie C‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 ~OH‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _§=0‏ ‎IN“ W‏ ‎H O‏ > 0 ‎Sl} OH‏ 3ع ‎<R6‏ 7ع 58 511 1812)-6- كلورو -7- إيثيل -7- هيدروكسي ‎l=‏ 12- داي حي ~ 2 ‎cl 7‏ ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14] داي آزا ‎٠‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين]-15- أون 13 13- 100206 0 0 627.2 ‎N ST‏ دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethyl-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‏7 ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎OH‏ ريص )81 ‎‘EB 587 /R6 <R3‏ 811 1812)-6- كلورو -7- إيثيل -7- هيدروكسي -11ء 12- داي — 7 = = ‎cl 7‏ ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14[ داي آزا ا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين]-15- أون 13 13- 100207 0 0 627.2 ‎N SZ‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethyl-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎FON‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t s‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎OH‏ 1 سا ‎Sl) “wl‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl nN 7‏ (2- بروبائيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎«l= ull]‏ 201-122[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14] 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15- أون ‎C13‏ ‎N 522‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎(2-propanyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t +‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100208‏ أو 6812 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- حص 2 (2- بروبائيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ ‎٠. 7‏ 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15- أون ‎C13‏ ‏0 0 3- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-dimethyl-7"-‏ ‎(2-propanyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N wo‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t \‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide +‏ 0 ‎Sl) OH‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- > == )5 ملعك -3؛ 4- دا هيدرو 2 ‎G8] pm ~HIS‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آنا ‎Nn‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون 13 13- 0 0 دايوكسبيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'-‏ ‎NY‏ ‎propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NH©O‏ زر & ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100209 أو أو 641.3 ‎Sl) OH‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Nf‏ بروبيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14[ داي آزا ‎٠. 7‏ 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون 13 13- 0 0 دايوكسيد -'7 ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7*-hydroxy-11',12-dimethyl-‏ ‎propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ NH‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N‏
ال ‎Sl)‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl - 7‏ (2- بروبائيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎cli]‏ -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا [1ء 14[ 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15- أون ‎C13‏ ‎N 80‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-‏ ‎(2-propanyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 641.2 ‎Sl) J OH‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎of oe‏ (2- بروبائيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ 7 | 0 داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16< 18 24[ تترلين]-15- أون ‎C13‏ ‏0=§ 0 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎Jo‏ و ‎(2-propanyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ NH‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 0 \ 0 , و ‎—6-(R12 ¢S11 ‘R7 /R6 <R3 Sl) al‏ كلورو -7- ميثوكسي -7 ‎C11‏ 12-تراي ميثيل =3 4- ‎N‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو 0 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-7',11',12"-trimethyl-3 4-dihydro- N A‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie =‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 1 أو أو 629.3 ‎Sl) %‏ 3ع1ء ‎‘RE‏ 57 811 1812)-6- كلورو -7- ميفوكسي ‎T=‏ 11( 12 ستراي ‎die‏ =3 4- 2 داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Besta ]-24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] cl I‏ [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-7',11",12 trimethyl-3,4-dihydro- J 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 7 ‘o‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 8‏ ~ 0 \ 0 , ‎—6-(R12 ¢S11 ‘R7 /R6 <R3 Sl) al Bg‏ كلورو -7- ميثوكسي -7 ‎C11‏ 12-تراي ميثيل =3 4- ‎N‏ داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو 0 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-7',11',12"-trimethyl-3 4-dihydro- N A‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie =‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 2 أو أو 629.3 ‎Sl) %‏ 3ع1ء ‎‘RE‏ 57 811 1812)-6- كلورو -7- ميفوكسي ‎T=‏ 11( 12 ستراي ‎die‏ =3 4- 2 داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ل 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] ‎Besta‏ [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-7',11",12 trimethyl-3,4-dihydro- Ny 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 7 ‘o‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 8‏ 0 ‎OH‏ “/ ‎Sl) So‏ 3ع ‎¢R7 «R6‏ 8 511 1812)-6- كلورو -7- سيكلو ‎dug pn‏ -7- هيدروكسي -11ء 12- ‎Cl - 7‏ أداي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي ‎o‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15'- أون 13 13- 0= ‎N 5%‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyclopropyl-7-hydroxy-11',12"‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ في ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100213‏ أو 639.2 ‎S11 ES 87 86 R3 Sl) A, OH‏ 1812)-6- كلورو -7- سيكلو بروبيل -7- هيدروكسي ‎C11‏ 12- 77 ‎die (gh a‏ -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي 7 © ‎٠.‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18ء 24] تترلين]-15- أون 13 13- 0 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-cyclopropyl-7*-hydroxy-11',12-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide ~‏
OH
-12 ‏كلورو -7- سيكلو بروييل -77- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) A, ‏سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي‎ -1115 H2= ‏داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ Cl Nn 7 -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-cyclopropyl-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ N 520 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ف‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 639.2 ‏أأو أو‎ 4 -12 ‏هيدروكسي -11ء‎ -7- dug pn ‏كلورو -7- سيكلو‎ -6-)1812 511 8 ¢R7 «R6 ‏3ع‎ Sl) / OH ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -4 .3- die ‏داي‎ Le © 7 -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18ء 24] تترلين]-15- أون‎ (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyclopropyl-7-hydroxy-11',12" ‏دايوكسيد‎ 0 20 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide < 0 3- die ‏-تراي‎ 12 C11 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7ء‎ -6-)1812 811 ¢E8 <R7 /R6 <R3 81) 0 ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ -4 Cl 4
I
‏ا 3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16 18( 24[ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ ‏ال‎ TF ‏أون‎ IS ‏بنتاكونا [ ] نترين]‎ ] : 0 100215 (1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-7',11',12"- trimethyl-3,4-dihydro- 20 2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 1 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide + 0
Me, " ١ ‏ات‎ ‎-1- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3"-(4- ميثيل‎ -6-)1812 811 ST ‘RE <R3 Sl) ‏اح‎ ‎\ ‏داي سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 "114 H2- ‏بيبرازينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ 0 ‏ترايين -7ء 5"-[1ء‎ ]24 ١18 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء‎ ]14 <1] Cl N (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"- ‏أوكسازول]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [2 0 dimethyl-3"-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[ naphthalene- N 50 1,22 ‏د‎ 7 ‏إماعلاه1.,14[0182381611:8]فلط20[0<8]13[1]‎ 14.7 .2.0-3,6-.0-19,24-[02810180058]16,18,24 trie 3 H ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 0 738.0 ‏أو‎ S| 100216 -1- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3-(4- ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl) Me, ‏داي سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 "114 H2- ‏بيبرازينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ "MN ‏ترايين -7ء 5"-[1ء‎ [24 ١18 16] ‏بت ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"- ‏أوكسازول]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [2 =N dimethyl-3"-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro-2H,4"H,15'H-dispiro[ naphthalene- “, 0 1,22 Cl
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N ne-7',5"-[1,2]oxazol]-15-one 13',13"-dioxide 0
N .§=0
Nw 1 H O 0
C= ‏كلورو -77-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 <S11 88 <R7 /R6 <R3 81) HO 0 1] 18 ]13[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 cl I ‏داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 657.2 0 100217 (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7"- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 20 methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0
C= ‏كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 911 258 57 /R6 <R3 81) 1[ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [20-22 elm Gl] ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112. 1115- سبيرو‎ -2 HO ١ ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 0 0 2 (1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 Cl methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 657.11 [20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 100218 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N N $70
J “» ‏ا زر]‎
C= ‏كلورو -77-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 <S11 88 <R7 /R6 <R3 81) 0 1] 18 ]13[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏أو 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14
(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7"- ‏دايوكسييد‎ -13 13 HO methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t { _~ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Cl N 0
N 50 ‏ذا ل‎ ‏د‎ H © 0
HO
‏كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي -11ء‎ -6-(R12 <S11 (ES 57 /R6 <R3 81) 0 0 ‏14-تراي ميقيل -3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ 2 cl Z ‏ب ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ o (1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 5=0 methoxy-11',12',14" trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 671.1 ‏أو أو‎ 100219
CH= ‏كلورو -7-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 58 187 <R6 ‏قعء‎ S1) HO ‏14-تراي ميقيل -3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ 12 0 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] Cl N (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-hydroxyethyl)-7"- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 0 methoxy-11',12',14" trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $ 0 1 OH -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) 2 ‏ص‎ ‎A] ‏ميثيل بروبيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو إنافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا‎ -2( Cl Nn 7 ‏داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 0 =0 (18,3R,6RR,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 N 5g 0 dimethyl-7'-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ف‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 655.2 ‏أأو أو‎ 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) OH ‘u, 1] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -7115 H2- ‏ميثيل بروبيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -2( © 7 = > ‏داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 ٠. (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 0 0 7'-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NH O
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R etraen]-15"-one 13',13-dioxide = 0 ‏و م7‎ 1 Ql] ER RT oe Nn” -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) ¢ ~N l= ‏[ناقثالين‎ 5p uw -1115 H2- ‏م (1- ميثيل -1-111. 2 4- ترايازول -5- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ oH ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 Cl N (18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [24 8 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl-1H-1,2 4-triazol-5-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 50 - spiro[naphthalene-1,22'- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t S H etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 680.2 ‏أو‎ S| 100221 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) ‏كيلا‎ ‎de EE ‏سبيرو‎ -1115 HI ‏ولص (1- ميقيل -1-131» 2 4- تايازول -5- يل)-3, 4- داي هيدرو‎ OH ‏و‎ ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 Cl 2 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 8 0 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl-1H-1,2 4-triazol-5-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 ; \ N 52 spiro[naphthalene-1,22"- ‏7م‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 H O etraen]-15"-one 13',13-dioxide =~ 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 911 (ES «87 56 ‏3ع‎ Sl} ‏كال‎ ‎(d= BU ‏ذل (1- ميثيل -1-111» 2 4- ترايازول -5- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سسبيرو‎ of ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء‎ [201-22 Cl N 18,3R,6'S,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 «18 6802 ¢ 6-chloro = ‏أون‎ Slo ] 0 100222 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl-1H-1,2 4-triazol-5-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5-0 spiro[naphthalene-1,22"- ‏نل‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ‏أو أو‎
كيلم ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎OH‏ 2{ (1- ميثيل -1-111» 2 4- ترايازول -5- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎l= oa]‏ ‎Cl 7‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎o‏ 3 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl-1H-1,2 4-triazol-5-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 0‏ ‎SF‏ م ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎H 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0‏ ‎<R3 Sl) ry‏ ذكاء ‎S11 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(1- ‎OH‏ َم ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎Cl N‏ ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- 100223 0 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12'-‏ 681.2 ‎naphthalene- N 50‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎IN“‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5 | H 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎OH‏ 1 ‎Sl) 7 oe‏ 3ع ‎(EB ¢S7 ¢R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎Cl n 7‏ (2- ميثيل بروبيل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى ‎ost]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎A]‏ ‎o‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0= ‎N 5‏ 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎7'-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 655.2 ‎Sl) OH‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- > .+ ويخ | )2 ‎din‏ بروبيل)-3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ]88 -1ء 0122[ أوكسا ]13[ ‎I‏ ‏| 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 0 0‏ ‎dimethyl-7'-(2-methylpropyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide = 0‏ % او )81 ‎/R6 <R3‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11 12- @ ‎Cl A‏ ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14] داي آزا ‎Ny 0‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎N 5g0‏ دايوكسيد -'11',12 ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7'-(methoxymethyl)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0‏ ‎trie ~‏ 06018-058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعلاه1.,14[0182381611:8]فلط20[0<8]13[1] ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100225‏ أو 659.2 ‎«S11 <R7 <R6 <R3 Sl} %‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء 12- داي ‎j > §‏ ل : 9 0 ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎mw -1115 H2-‏ [نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا ‎Ny I‏ 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15- ‎off‏ 13 13- 0 دايوكسيد "12 ,"11 ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-7'-(methoxymethyl)-‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 520‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide &‏ 0 ص ‎<R3 Sl) ON‏ 6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(1- ‎N= > OH‏ ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎Cl N 1‏ ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- 0 5- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- N 5-0‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎IN“‏ 1,22 60 8 7 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 6 أأو أو 6812 ‎“R6 <R3 Sl) INT‏ 7عاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل -7-(1- 11 دحي ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎(l=‏ 201-22[ أوكسا ‎cl 1‏ [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] ‎Hest‏ ]16 18 24] ترايين]- ‎od -5 N‏ 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- 0‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N 50‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie S H 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide = 0‏
NMe, - ‏دلي ميل‎ 12 TI) i AS ‏فلالا 6-322 كلوز‎ 511 RE RS ‏قا‎ ٠ ‏ب‎ ‏داي ميثيل‎ -12 C= shed ‏6غ 511 1812 522)-6"”- كلورو -5-(داي ميثيل‎ RS ‏(2ن 3ع‎ 0 0 [14 <1] ‏دايوكسان -2. 201-7] أوكسا [13] فيا‎ -3 eI] ‏داي هيدرو -112"» 1115- داي سبيرو‎ -"4 3 Cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين 22 1"- نافثالين]-‎ N 0 (2r,3R,5R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"chloro-5- ‏وكيد‎ ds -13 13 of -5 N g=0 (dimethylamino)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,3-dioxane-2,7"- ‏م‎ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5 1 ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 700.1 ‏و‎ 5 | 100227 - ‏كلورو -5-إداي ميثيل أمينو)-11 12- داي ميثيل‎ -"6-)822 «R12 ¢S11 RG 85 <R3 ‏(2ى‎ NMe; [14 <1] [13] ‏داي سبيرو ]1 3- دايوكسان -2» 201-7[ أوكسا‎ -1115 “H2- ‏م 3 4" داي هيدرو‎ ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين -22ء 1"- نافثالين]-‎ (gh 0.0 ‏يي‎ ‎(25,3R,58,6R,11'S,12R,22'S)-6"chloro-5- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of -5 Cl (dimethylamino)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,3-dioxane-2,7"- N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 1 6,18,24]trie 0 ne-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide N 50 ‏الا‎ ‎: ‏زر‎ H © 0 o> 112- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -12 (11-598 -6-)1812 S11 <R7 <R6 <R3 Sl} ‏ب‎ ‎3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 Cl 0 1 ‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏بنتاكونا [16ء 18( 24] ترايين -7» 2" أوكسيتان ]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 0 (18,3'R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H- N S=0
Co 1 a9. IN“ dispiro[naphthalene-1,22' 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H ne-7',2"-oxetan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 6272 ‏|و أو‎ 8 112- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -6-)1212 S11 57 <R6 <R3 Sl} 0 77 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 cl 2 ‏بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -7» 2-" أوكسيتان ]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 ,19-0.-6 N ١ (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11,12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 dispiro[naphthalene-1,22"- N 5-0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 0 ne-7',2"-oxetan]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ ‎0 ‎i 4 ‏زاك 12- دي قل -ق‎ (R12 ‏زرف‎ ST RE ‏د‎ ‎112- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -6-)1212 S11 57 <R6 <R3 Sl} B 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 Cl N 1 ‏بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -7» 2-" أوكسيتان ]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 ,19-0.-6 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11,12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5-0
Co 1 a9. IN“ dispiro[naphthalene-1,22' 60
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie & H ne-7',2"-oxetan]-15"-one 13',13"-dioxide 0 627.2 ‏أأو أو‎ 9 112- ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} 0 7 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 cl 2 ‏بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -7» 2-" أوكسيتان ]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 ,19-0.-6 N ] (18,3'R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H- 0 dispiro[naphthalene-1,22"- N 5-0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 0 ne-7',2"-oxetan]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 ‏قعء 6عاء 57 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12'= داي ميثيل -7-(1- ميثيل‎ 81)
[13] ‏-1ء 201-22[ أوكسا‎ GU] ‏إيميدازول -2- يل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ 11-1- ‏فيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ _ (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11",12-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ ='13 13 2 — (1-methyl-1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 2, O—
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl ١ n]-15"one 13',13"-dioxide N 695.3 ‏أو‎ 0 100230 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12" داي ميثيل -7-(1- ميثيل‎ -6-)1812 «S11 <R7 <R6 <R3 Sl} N ‏مي‎ ‎| \ 0
[13] ‏-1ء 201-22] أوكسا‎ ol] ‏ب -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ H ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] 0
J
‏او‎ ‎(18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11",12-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 13 (1-methyl-1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie n]-15"one 13',13"-dioxide
ص 0 ام هديا ‎Cl 5 1‏ 0 ‎N =‏ ‎S50‏ ‎H 0‏ : 0 ‎OH‏ 1 ‎-6-(R12 S11 (ES 57 /R6 <R3 81) HO, J‏ كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء إ © |12— داي ميقل 3 4- دلي هيدرو -112, ‎~HIS‏ سبيرى [ناقثلين ‎(I=‏ 201-22[ أركسا ‎B13]‏ ]1 ‎Ny, 0‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون ا ‎N AL‏ 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-‏ ‎(hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NS‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100231‏ أو 6292 ‎«S11 58 <R7 <R6 <R3 Sl} OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميقيل)-11ء ‎Co 1 HO s‏ 4 |12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎G6‏ -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ]1 1 ‎Ny‏ 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 0 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7-‏ ‏8 ‎(hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 72 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎OH‏ ‏سس ازور اص ‎¢S11 58 87 186 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎cl | 7‏ بروييل -3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎oll]‏ -1+ 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي آزا 0 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين]-15- أون 13 13- 52 ‎N NHO‏ دايوكسبد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- R‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t >- 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide i‏ 100232 | 3 أو 6412 ‎S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7- ‎So‏ بروييل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-122[ أوكسا ]13[ 18 ]¢1 14[ داي آنا ‎٠. 7‏ 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'- +s Ss ds 0 0‏ ‎propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ NH‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide <5‏ 0 3 ‎«R3 82) \, 0‏ 6ع 58 511 ‎‘R12‏ 522)-6"”- كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3" 4"- داي هيدرو > ‎“H2-[ Cl |‏ 1115- داي سبيرو ]1 4- دايوكسان -2 201-7[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Ny, 0‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‎N sg0‏ 3- دايوكسيد ‎(28,3R,6R,8E,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3",4"-‏ ‎dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7'- 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 3 أأو أو 655.2 ‎R2) 0‏ 3عاء ‎S11 258 <R6‏ 1412 522)-6"- كلورو -11ء 12- داي ‎Jia‏ -3"ء = ‎(gh‏ هيدرو م 0 -112". 1115- داي سبيرو ‎cI]‏ 4- دايوكسان -2. 7-[20] أوكسا [13] ‎W‏ ]141[ داي آزا تترا سيكلو ‎Cl 1‏ ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون ‎C13‏ ‎J 0‏ 3- دايوكسيد ‎(2R,3R,6R,8E,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"-‏ ‎dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7'- N ,5z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 1ق ‎<R6 «R3‏ بف ق2 ‎Jad -7- -6—-(R12 «S11‏ -7- ميث -11ء 12'— دا 0 — ) -6- كلووو ‎Sse J‏ داي ‎LF‏ وى ‎die)‏ 3 4- داي هيدرو -412 ‎HIS‏ سبيرو إنافثلين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا 111 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون 13 13- 100234 0 641.2 0 دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-ethyl-7-methoxy-11",12"-dimethyl-‏ ‎N SZ‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- INT 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 - H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏
HO
-15- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي‎ -6-)1812 S11 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) NC.) J ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا‎ call] ‏أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى‎ 0 -13 13 ‏تترلين]-7”- كريونيتريل‎ ]24 «18 ١16 »8[ ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- 1 5-0x0- ‏دايوكسيد‎ N 820 3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraene]-7'-carbonitrile 13',13"-dioxide 0 624.1 ‏أأو أو‎ 5 -15- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 58 ‏6ع 7ع‎ «R3 Sl) HO ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا‎ call] ‏أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى‎ cl NC; 7 -13 13 ‏تترلين]-7”- كريونيتريل‎ ]24 «18 ١16 »8[ ‏ا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-15"-0x0- ‏دايوكسيد‎ 0 620 3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N ‏و‎ “>
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraene]-7'-carbonitrile 13',13"-dioxide ~ 0 -7- die ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي‎ -6-)812 S11 58 57 /R6 <R3 Sl) > © ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏بروبيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ cl | 1 -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين]-15- أون‎ 0 0 (1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ N SL propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 8 C N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide . 0 ‏ا‎ ‎655.2 ‏أو‎ ١ 6 -7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘ES <R7 <R6 <R3 Sl) 5 = ‏داي آزا‎ [14 ¢1] W [13] ‏بروبيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ cl NF -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون‎ ٠ 1 (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ N 0 0 propyl-3.4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- IN” 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ H etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0 ٍ HO -15- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي‎ -6-)812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) NC as J ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آنا كرا‎ [201-22 l= ‏ألأوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين‎ Cl -13 13 ‏تترلين]-7”- كريونيتريل‎ ]24 «18 ١16 »8[ ‏با سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 0 (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-15"-0x0- ‏دايوكسيد‎ N 5z0 3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraene]-7'-carbonitrile 13',13"-dioxide 0 624.1 ‏أو‎ S| 100237 -15- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي‎ -6-)1812 S11 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) HO . : : N ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترأ‎ [201-22 l= ‏أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين‎ cl Cry 7 -13 13 ‏تترلين]-7”- كريونيتريل‎ ]24 «18 ١16 »8[ ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Ny (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-15"-0x0- ‏دايوكسيد‎ a 20 3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N ‏و‎ “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraene]-7'-carbonitrile 13',13"-dioxide > 0 0
C= ‏6ع 57 511 1812)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي‎ <R3 81) ‏الي‎ OH
A] ‏داي ميقيل =3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -2 cl )
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 N 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-y1)-7-hydroxy- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 °
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 7193 ‏و أو‎ | 8 = ‏3ع فعا 7ع 511 812)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي‎ Sl) (3 ‏داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -4 3= die ‏داي‎ -1 1 5 OH
R
‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] al X (18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yI)-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 (13 N hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N _s=0 n]-15"one 13',13"-dioxide \ C N 0
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) N=N OH [201-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2= ‏ترايازول -4- يل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -3 2 (1-H1) HN AG : : Cl [24 18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ BY ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي‎ Ny \ (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 0 — 11',12"-dimethyl-7'-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene- N a 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & O H etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 666.3 ‏أأو أو‎ 9 -7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 811 ‘EB 87 ‏6ع‎ R3 (S81) N=N OH [201-22 ‏[نافثالين -1ء‎ gym -1115 H2- ‏(1-111ء 2 3- ترايازول -4- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ HN, ‏...لي‎ 2 : : Cl [24 18 «16 <8] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا‎ BY ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي‎ Ny (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene- N A 1,22" \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
Me;Si OH
NT ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ES 87 ‏3ع 6ك‎ Sl) 3 =, J ‏أوكسا‎ [200-22 od ‏سبيرو [ناقثالين‎ -1115 (H2- ‏أتاي ميثيل سياليل ) إيثينيل (=3 4- داي هيدرو‎ Cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 N 5g0 dimethyl-7'-((trimethylsilyl)ethynyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.4 ‏|أو أو‎ 0 ((-7- ‏6ع 7ع 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ «R3 Sl) Me3Si = OH ‏أوكسا‎ [201-22 (l= ‏أتاي ميثيل سيليل ) إيثينيل )-3, 4- داي هيدرو 2 1115- سبيرو [نافثالين‎ © ~~ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] Ny (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 9 20 dimethyl-7'-((trimethylsilyl)ethynyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0
N HO
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) fj IN th) J 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏بيريدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -2( Cl ee I ‏با 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ 0 ‏ا‎ ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 N 20 7'-(2-pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 690.3 ‏أأو أو‎ 1 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) N HO 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏بيريدينيل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -2( cl / 5 <7 ١ 5 . — ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18« 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 620 dimethyl-7"-(2-pyridinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “>
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 a ay . R19 S11 VER ST RE N HO -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) ‏ج‎ " 7
J] [13] ‏بيريدينيل ميثيل)-3, 4- داي هيدرو -132 1115- سبيرى [نافالين -1» 20122[ أوكسا‎ -2( cl OC ‏با 14[ داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 N 5g0 7'-(2-pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 690.3 ‏أو‎ S| 100242 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميقل‎ -6-)1812 S11 58 (RT 16 (R3 Sl) N HO . > ِ »1[ [13] ‏بيريدينيل ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا‎ -2( Cl / 2 = ‏داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 N Sz0 <6 dimethyl-7"-(2-pyridinylmethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
Me;Si OH
NT ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ES 87 ‏3ع 6ك‎ Sl) 3 =, J ‏سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 ,3-) Judd (Sw Jim ‏أتاي‎ Cl ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] WE [13] Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 N 0 dimethyl-7'-((trimethylsilyl)ethynyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.4 ‏أأو أو‎ 3 ((-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 158 ¢R7 186 «R3 «S1) Me;Si = OH ‏سبيرو [نافثالين -1. 201-22[ أوكسا‎ “HIS 112- ‏ا َ © أتاي ميثبل سيليل ) إيثينيل )-3, 4- داي هيدرو‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ Ny (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 520 dimethyl-7'-((trimethylsilyl)ethynyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t - etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 1 =~. OH ‏كلورو -7- إيثينيل -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-(R12 911 (ES 57 /R6 <R3 81) ‏ور‎ 7 ‏ا 0 ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14[ داي آزا‎ -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18+ 24] تترلين]-15- أون‎ Ny 0 (1S3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-ethynyl- 7-hydroxy- 11,12" as uSy 4s N ‏ار‎ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 623.5 ‏أأو أو‎ 4 ‏كلورو -7- إيثيئيل -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 511 58 R7 ‏6ع‎ <R3 $1} = OH ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]¢1 14[ داي آزا‎ cl ~F -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8 16( 18+ 24[ تترلين]-15- أون‎ ) (18,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethynyl-7"-hydroxy-11,12"- ‏دايوكسيد‎ 0 520 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15H-spiro[ naphthalene-1,22" N “0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 0 RI2 ‏لزي‎ ES ‏مال جك‎ » FN HO -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) \ z J ‏سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2= ‏فيازول -2- يل ميقيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -3 <1) Cl 5 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏ب [13] فيا ]1 14] داي‎ 0 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N 820 dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 696.3 ‏و أو‎ | 5 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ‏3ع 6ع‎ Sl) 1 HO ‏لي 7 )1< 3- فيازول -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ ny, 7 ١ ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ (ga ]14 1] ‏فيا‎ ]13[ Wy (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 0 620 dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “>
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 ‏ميقل ب‎ ss ٍ ‏لا ل‎ Ho -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) / ١ z 7 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء 20122[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏ثيازول -2- يل ميثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ -3 <I) cl Ss ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] Ny 0 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N ‏م‎ ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 696.2 ‏أو‎ S| 100246 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 1 HO ‏لي 0 )1< 3- فيازول -2- يل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ my 7 ١ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏ا [13] فيا ]1 14] داي‎ (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ -5 9 520 dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 72 +“
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide >< 0
= Jie ‏كلورو -7- هيدروكسي = 12- داي‎ -6-)1812 511 58 57 /R6 <R3 S1))-2 OH : . : N 7 ‏د 7 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين =( 201-22[ أوكسا‎ fe = i 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تتراين]-‎ BY ‏فيا ]1 14[ داي‎ ]13[ 0 0 ٠. 2-((18,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏فينيل أستتاميد‎ -N- ‏يل)-17- ميقل‎ -7 0 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N Xo 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ر يا‎ etraen]-7'-yl)-N-methyl-N-phenylacetamide 0 746.3 ‏أأو أو‎ 7 = ise ‏كلورو == هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 58 ‘R7 ‏قمع‎ «R3 ‏2-((51؛‎ ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ N OH 2-((1S,3'R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'- ‏يل)-7<- ميثيل -17- فينيل أسيتاميد‎ -7 2 = hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- cl 0 ٠. 7 1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 ‏0د‎ ‎etraen]-7'-yl)-N-methyl-N-phenylacetamide N ° NHC 0 - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل‎ -6-)1812 511 <E8 ‏7ع‎ <R6 ‏3ع‎ .51((-2 N OH 7 ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 20[1-22] أوكسا‎ 13 3 2 <7 f= ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] a 0 | 7 2-((1S,3'R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'- ‏يل)-7<- ميثيل -17- فينيل أسيتاميد‎ -7 0 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N 5 jp \ NH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ف‎ ‎etraen]-7"-yl)-N-methyl-N-phenylacetamide 0 746.3 ‏أأو أو‎ 58 = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 9811 ‘ES 587 ‏فعا‎ «R3 ‏2-((51؛‎ ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ N OH 2-(1S,3R,6R,7'S,8 E,11'S,12R)-6-chloro-7- ‏فينيل أسيتاميد‎ N= ‏يل)-27- ميقل‎ -7 7 = hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- 0 0 ٠ 7 1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t 0 s=0 etraen]-7'-yl)-N-methyl-N-phenylacetamide N ° NH O 0 9
C= ‏كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 57 ‘RE ‏قعء‎ 81) s—. O—
A] ‏داي ميقيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -2 cl )
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 N o (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)- 7-methoxy- ‏دايوكسيد‎ -3 N 50 - 11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 733.4 ‏أأو أو‎ 9 ‏كلورو -7-(1» 3- دلي ثيان -2- يل)-7- مينوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 ‏7ع‎ ¢R6 ‏3ع‎ (Sl) 7 1] 18 ]13[ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 5 © 8
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 cl x (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7-methoxy- ‏دايوكسيد‎ -3 N 11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N .§=0 n]-15"one 13',13"-dioxide C N 0 0 -3 1(-7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 811 (RT (RE ‏قعل‎ ($1) [ N HO ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ cull] ‏سبيرى‎ -1115 H2= ‏ثيازول -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ Cl 5 \ ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] Wy 698.3 0 100250 (18,3R,6R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'"- ‏دايوكسيد‎ -13 3 N 0 ‏ب«‎ ‎(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie & n]-15"one 13',13"-dioxide 0
أو أو ‎Sl) . HO‏ 3ع ‎S11 57 ‘RE‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(1ء 3- ‎cl Oo ni,‏ ثيازول -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى ‎cull]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎١‏ ا ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 20 0 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-‏ ‎(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎N HO‏ / ‎Sl) \ =‏ 3ع ‎-6-(R12 S11 ¢R7 ¢R6‏ كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي 11( 12 داي ميثيل -7-(1ء 3- 0 ثيازول -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى ‎cull]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Ny 0‏ [1+ 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]16 18 24] ترايين]-15'- أون 2 ‎N AL‏ 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie =‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100251 | 4 أو 3..698 ‎HO‏ ل / ‎Sl)‏ 3ع ‎S11 ¢S7 ‘RE‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي 11( 12 داي ميثيل -7-(1ء 3- ‎cl { Oo ny‏ ازول -2- يل ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎—HIS (H2-‏ سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ‎i I‏ : ‎Ny‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 0 0 3 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-‏ ‎(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie RB‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎Sl) 9‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎OH‏ بس (2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين ‎(l=‏ 22- ‎ZZ‏ 0 ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 ‎Cl ١‏ ‎N 100252‏ 24[ تترلين]-15'- ‎off‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-‏ 710.2 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-( 1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 5-0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 0 ‎<R3 Sl) > OH‏ 6ع 57 58 5811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7- ‎i | N‏ = رود (2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو -112؛ ‎HIS‏ سبيرو ‎(l= ofl‏ 22- ‎cl 0 ٠. 7‏ ]20[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 0 0 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-( 1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 5%‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 3 أأو أو 710.3 ‎Sl) ON OH‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎N *‏ (2- أوكسيو -2-(1- بيروليدينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 22- ‎Cl 0 | 7‏ [20] أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16ء 18 0 4] تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكعسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-( 1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 80‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ )81 قعء ‎‘RE‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي ‎C=‏ ‏2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] 18 ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‎Cs‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)- 7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22'- S77, O—‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie cl‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N ١‏ 100254 0 أو 7333 ‎«R7 <R6 «R3 «S1) N N 879‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- ‎Sse‏ -11ء ‎H 0‏ - 89 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 18 ]1 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون ‎C13‏ ‏1 ‏3 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)- 7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏
0 م 5 ‎Cl N |‏ 0 ‎N N 870‏ ‎C H ©‏ : 0 ب ‎N‏ ‎NH‏ رج ‎S11 57 ‘R6 <R3 S1})-N cl ‘‏ 1812)-6- كلورو -7- سيانو -11ء 12 داي ميثيل -13ء 13- ‎Ny‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 20 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3-14.7.2.0 ¢19-0.~6 24+[ بنتاكوزا [16» 18 24[ ترليين]-7- يل) بنزاميد ‎N-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyano-11',12"-dimethyl- 13',13"-dioxido-15"- N 7 “o‏ د ‎0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie +‏ ‎n]-7"-y)benzamide 0‏ | أو 729.2 ل ززاق ‎<R3‏ 6خاء 7عاء 511 1812)-6- كلورو -7- سيانو -11ء 12 داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 0 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. ¢19-0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترليين]-7- يل) بنزاميد ‎N-((18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyano-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"- N Xx NH‏ ‎oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- cl ~‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie I‏ ‎n]-7"-y)benzamide Wy 0‏ 0 ‎N “0‏ 0 ض 0 ‎NH‏ ب ‎S1)-N‏ قعا» ‎S11 87 ‘RE‏ 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12- داي ميثيل - ‎cl HO |‏ 3 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎W [13] Wy 0‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎=7=[0ad5‏ ‎N Sg0‏ يل) بنراميد ‎N-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-(hydroxymethyl)-11,12"‏ ‏\ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 1 6,18,24]trie & H‏ ‎n]-7"-y)benzamide 0‏ . 1 100256 أو 3 734.2 ‎S1)}-N‏ قعاء ‎‘R6‏ 7ع 511 812)-6- كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ‎ise‏ = 3 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎o‏ [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7- ‎(J NH‏ ينرميد "11,12 ‎N-((18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- HO 3‏ ‎trie 0 |‏ 06018-058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعلاه1.,14[0182381611:8]فلط20[0<8]13[1] ‎n]-7"-y)benzamide Ny‏ 0
‎N “0‏ 5 0 ‎Sl)‏ 3ع 6ع ‎(EB ¢S7‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- (2- أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين =¢1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎N , OH‏ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏77 ‏7 == 1 د ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- cl‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 ٠.‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 0 0 100257‏ 724.2 7 . ‎NH 0‏ أو ‎Sl) 59‏ 3ع مع ‎¢R7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎i‏ 0 (2- أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين =¢1 201-22[ ‎J‏ ‏2 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N = a °° fq LK 0 0
N 53 0 NHO 0 -7- ‏6ع 57 58 5811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ <R3 Sl) QO OH j . N 7 ]20[-22 ‏سبيرو [ناقثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏د (2- أوكسيو -2-(1- بيبريديئيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ he = [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 0 0 | 7 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 11',12-dimethyl-7'-(2-0x0-2-(1-piperidinylethyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N NHO spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 724.2 ‏أو أو‎ 100258 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢R7 ‏3ع مع‎ Sl) [201-22 ¢1= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 H2= ‏أوكسيو -2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -2( N oH [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cl 0 7 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ٠ 11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo-2-(1-piperidinyDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 5=0 spiro[naphthalene-1,22'- N NH 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 ‏كلورو -7-(1. 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي‎ -6-)812 S11 58 ‏3ع مع 7عاء‎ Sl) 7 ‏-11ء 12- داي ميقل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ 5 of ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] Cl N ١ 717.0 100259 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-y)-7'- ‏دايوكسبيد‎ —13 13 0 hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N _§=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ N 9 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide J 0 ‏كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي‎ -6-)1812 ‘S11 CES 87 ‏6ع‎ <R3 Sl) (3 OH 1, ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 3 dis ‏-11ء 12- داي‎ Cl 58 7 1 ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] Ny 717.2 0 100260 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7'- ‏دايوكسيد‎ ='13 13 N 520 ‏ا سر‎ hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 - ‏ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي‎ (gh -3 1(-7- ‏كلورو‎ -6-)1812 511 8 57 <R6 <R3 Sl) Cs 0 ‏سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 .3- Jide ‏داي‎ —'12 1 S77, = ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 <1] 0 N ١ 731.5 100261 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)-7'- ‏دايوكسيد‎ ='13 13 0 methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N .§=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N ° etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5 0 1 OH ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء‎ -6-(R12 S11 (ES 57 /R6 <R3 81) HO. 7 1] B13] ‏أركسا‎ [201-22 (I= ‏إ © |12— داي ميقل 3 4- دلي هيدرو -112, 7115- سبيرى [ناقثلين‎ ‏با 14[ داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ 0 ‏ا‎ ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 (13 N 22 (hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 629.2 ‏أأو أو‎ 2 ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(هيدروكسي ميثيل)-11‎ -6-)1812 811 ‘ES ‏(81؛ 3ع مع 7ع‎ Ho OH 1] 18 [13] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 Cl I 1 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 (18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7- ‏دايوكسيد‎ -13 (13 50 (hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 ot -13 13- Jae ‏كلورو -7- سيانو -11» 12'— داي‎ 6-1812 <S11 87 86 «R3 S1))-N ne, NH 1] ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ 0 ١ ‏ترايين]-7”- يل) أسيتاميد‎ ]24 ١18 ‏ا 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء‎ 0
N-((18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyano-11',12"-dimethyl- 13',13"-dioxido-15"- N 5g0 oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- “0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie o n]-7"-ylacetamide > 0 1 . 667.2 3 S| 100263 ='13 ‏كلورو -7- سيانو -11ء 12 داي ميثيل -13ء‎ -6-)1812 S11 R7 <R6 <R3 ‏ل ززاق‎
A] ‏أوكسا [13] يا‎ ]20[-22 «l= (pS) ‏داي هيدرو -112- سبيرى‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ a ‏ترايين]-7- يل) أسيتاميد‎ [24 ١18 416] ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [14 NC. =
N-((18,3R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-cyano-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"- 0 1 oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 0 n]-7"-ylacetamide N 7 5 & 0 1 ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -3"» 4"- داي هيدرو‎ -"6-)822 «R12 811 88 ‏3ع 6ع‎ (82) \, 0 ry, ‏داي آزا تترا سيكلو‎ [14 »1[ W [13] ‏داي سبيرو [1. 4- دايوكسان -2» 201-7[ أوكسا‎ -1115 ¢H2-| Cl
C13 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون‎ [~24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] Ny, 0 (28,3R,6R,8E,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسيد‎ -3 N ,5g0 dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7'- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 6552 ‏|و أو‎ 4 ‏هيدرو‎ (gh = ‏-3"ء‎ Jia ‏كلورو -11ء 12- داي‎ -"6-)522 1412 S11 258 <R6 ‏3عاء‎ R2) 0 ‏تترا سيكلو‎ BT ‏داي سبيرو ]1< 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي‎ -1115 'H2- SL,
C13 ‏بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين -22» 1"- نافتالين]-15'- أون‎ [~24 (19~0.~6 3~14.7.2.0] cl 1 (2R,3R,6R,8E,11'S,12R,22'S)-6"-chloro-11',12-dimethyl-3",4"- ‏دايوكسيد‎ -3 Ny 0 dihydro-2"H,15'H-dispiro[ 1,4-dioxane 2.7 N ,5z0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0 4 = ise ‏قعاء 6ع 57 511 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي‎ S1)}-N ‏وي‎ NH ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ 13 13| Cl =7=[0ad5 [24 18 16] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [14 1] W [13] Ny 0
N-((18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"(hydroxymethyl)- 111,12" ‏يل) أسيتاميد‎ N ,Sz0 dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-7"-ylacetamide 0 6722 ‏أو‎ S| 100265 = ‏كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ ~6—(R12 S11 ¢R7 ‘R6 <R3 S1)}-N o ( ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ —'13 3 NH =7=[0ad5 [24 18 16] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [14 1] W [13] cl HO 2
N-((18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(hydroxymethyl)-11',12"- ‏أسيتاميد‎ (d= Wy dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N SZ n]-7"-ylacetamide 0 & 0 -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘R7 ‏ذكاء‎ <R3 Sl) ]14 <1] W [13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -1115 H2- ‏بروبين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ (gs \ HO (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7-(2- ‏دايوكسيد‎ cl 2 propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- Ny
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie 0 641.2 n]-15"one 13',13"-dioxide 50 100266 1 N 7 ‏أو‎ 0 -2(-7- ‏6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ <R3 Sl) + ]14 1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-22 (d= ‏سبيرو [ناقثالين‎ -1115 H2= ‏برويين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 0 1 -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ (gs 2 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-propen- ‏دايوكسيد‎ ‎1-yD)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie \ HO n]-15"one 13',13"-dioxide A. cl
J
4 %° ‏بك سر‎ 0 0
SS OH
-1(-7- ‏داي ميثيل‎ 12 C11= ‏هيدروكسي‎ = T= ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 57 ‘R6 <R3 Sl) ‏ااا‎ ‎1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Guan 0
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 Ny 0 2 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(1- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 5 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 6392 ‏أو‎ S| 100267 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل‎ -6-)1812 811 (R7 “R6 <R3 Sl) = OH
A] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏يج أبروبين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ 1
C13 ‏ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7'-(1- ‏دايوكسيد‎ -3 0 50 propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 8 n]-15"one 13',13"-dioxide = 0 — OH -1(-7- ‏داي ميثيل‎ 12 C11= ‏هيدروكسي‎ = T= ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 57 ‘R6 <R3 Sl) =, 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Guan 0 A
C13 ‏با 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(1- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 639.3 ‏أأو أو‎ 8 -1(-7- ‏7عاء 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل‎ “R6 <R3 Sl) = OH 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Guan cl > 1
C13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 ) (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7'-(1- ‏دايوكسيد‎ -3 0 60 propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie & n]-15"one 13',13"-dioxide > 0 00 »112- ‏كلورو -11» 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو‎ -6-)1812 S11 87 ‏3غاء 6ثاء‎ .81( \ NH
He, 3~14.7.2.0] ‏داي سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -5 Cl -13 C13 ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترليين -7» 1-3 4[ أوكسازينان ]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ 50 ay dispiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie & ne-7',3"-[1,4]oxazinan]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 1 . 656.2 3 ‏أو‎ 100269 112- ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} ‏2ه‎ ‎3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا [1+ 14] داي آزا تترا سيكلو‎ ol] ‏داي سبيرى‎ -5 9 NH hh, -13 C13 ‏بنتاكوزا ]16 18 24[ ترليين -7» 1-3 4[ أوكسازينان ]-15- أون‎ ]-24 (19~0.~6 Cl !
I
(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏دايوكسيد‎ Ny dispiro[naphthalene-1,22"- 0 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N ‏وب‎ ‘o ne-7',3"-[1,4]oxazinan]-15"-one 13',13"-dioxide \ 0 -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘R7 ‏ذكاء‎ <R3 Sl) N ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي‎ © \ oH -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ Cl =N N (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7-(2- ‏دايوكسيد‎ 0 679.2 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 50 100270
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 7 o ‏و‎ n]-15one 13',13"-dioxide 5 0 -2(-7- ‏6كاء 57 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ <R3 Sl) ‏ن‎ ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎
-13 13 off ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15-‎ J n OH (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏و دايوكسيد‎ > pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 0 N
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 0 n]-15"one 13',13"-dioxide 0
N _§=
N™ ‏ذا‎ ‎h H O 0 0 7 -0
C03 De die ds 11 re eR SIL ST RE 77 \ ‏نامر‎ ‎13 ‏ميثيل -13ء‎ (gh ='12 ‏3ع 6ع 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ S1}) i, 1] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ Cl 1 ‏ب 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]¢16 18 24[ ترايين]-7- يل) ميثيل‎ 0 2 ((18,3'R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13", 13" ‏ميثان سلفونات‎ N 20 dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie ~ n]-7"-yDmethyl methanesulfonate 0 709.1 ‏أو أو‎ 1 -13 ‏7غاء 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -13ء‎ <R6 <R3 S1)) 0 0 ‏را يِ‎ 1] ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ °~0 : OH ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل) ميثيل‎ [14 >
Cl ((18,3R,6R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 13',13'- ‏ميثان سلفونات‎ 1 dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0 ‏إماعنرع:1.,14[018281611]قلط20[0<8]13[1]‎ 14.7. 2.0-3,6-.0-19,24-[0810180058]16,18,24 trie 50 11-7 ‏الإطاعتون(ا-‎ methanesulfonate N 7 “0 ‏ب‎ ‎0 ‎9 ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل -7-(4- مورفوليئيل‎ -6-)1812 811 57 ‘R6 <R3 ‏ل ززاف‎ 0 N—,, NH [201-22 ¢1= ‏ميثيل)-13'» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ cl ) [24 18 ‏[16ء‎ Heston [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آنا تترا سيكلو‎ [14 <1] Wi [13] ‏أوكسا‎ N 0
N-((18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-11, 12 -dimethyl-7'-(4- ‏أسيتاميد‎ (Jy =7~[cd5 N 620 morpholinylmethyl)-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N~ 5
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3 H n]-7"-ylacetamide 0 741.2 ‏أو‎ 4 | 100272 ‏داي ميثيل -7-(4- مورفوليئيل‎ -12 (11-58 -6-)1812 «S11 <R7 <R6 <R3 S1)-N 0 [201-22 I= ‏ميقيل)-13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ d ‏يلأ‎ J H ~ [24 18 ‏[16ء‎ Heston [24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏داي آنا تترا سيكلو‎ [14 <1] Wi [13] ‏ل“ أوكسا‎ X
Cl
N-((18,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-11',12"-dimethyl- 7'-(4- ‏ترايين]-7- يل) أسيتاميد‎ N ١ morpholinylmethyl)-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N .§=0 n]-7"-yl)acetamide C N o 0 “9 -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘R7 ‏ذكاء‎ <R3 Sl) 3 ]14 <1] W [13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -1115 H2- ‏بروبين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 0 -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ (gs Ny 0 ‏اك‎ ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7-(2- ‏دايوكسيد‎ N 0 propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 6413 ‏أو‎ S| 100273 -2(-7- Jie ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 S11 ¢S7 ¢R6 <R3 S81) ‏تنا‎ HO [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ [201-22 «I= ‏[ناقثالين‎ sm -1115 H2= ‏برويين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ cl "wy -13 13 ‏ا داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(2-propen- ‏دايوكسيد‎ 620 1-y1)-3,4-dihydro-2H,1 S'H-spiro[naphthalene-1,22'- N “0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide > 0
N
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 112 داي ميقل‎ -6-)1812 (S11 (ES (RT (R6 (R3 (Sl) 0 0 OH 7 0 1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-22 d= ol] ‏بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى‎ -2( cl =N 7 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 N 0 (18,3R,6RR,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ —'13 13 N 520 dimethyl-7"-(2-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 677.3 ‏أو‎ S| 100274 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 (EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) 0 OH
A] ‏سبيرى [ناقثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2- ‏بيريميدينيل)-3, 4- داي هيدرو‎ -2( cl =N NF ‏داي آزا تتا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 J (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 0 0 7'-(2-pyrimidiny1)-3 ,4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 H © etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N
-7- ‏كلورو -7- 11-58( 12- داي ميثيل‎ -6-)18012 S11 (ES 87 86 ‏قعل‎ (Sl) © 3 OH 7 1,
A] ‏سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2= ‏بيريميدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -2( 0 =N 2 ‏داي آزا تتا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 N o (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- ‏دايوكسيد‎ ='13 3 N 5=0 7'-(2-pyrimidiny1)-3 ,4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene-1,22"- N 7 o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 6773 ‏أو‎ S| 100275 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) 7 N OH 1] ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-22 d= ‏سبيرى [ناقثالين‎ -1115 H2- ‏بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -2( c =N 3 = . . ‏تترلين]-15'- أون‎ [24 ١18 16 <8] ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24[ بنتاكوزا‎ [14 ٠ (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12 +o uss -13 13 0 0 dimethyl-7"-(2-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 OC H O etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 /N o” -2(-7- dae ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي‎ =6-(R12 511 ‘R7 ¢R6 <R3 Sl) ‏لا‎ ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ © =N -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ N 0 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسبيد‎ N 0 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie $ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 693.3 ‏أأو أو‎ 6 -2(-7- ‏داي ميل‎ 12 C= ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 57 ‏6كاء‎ <R3 Sl) 7 N 0 / \ ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي‎ [201-22 «d= ‏[نافثالين‎ gp -1115 H2- ‏و بيربميديئيل)-3. 4- داي هيدرو‎
Cl -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ N (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسيد‎ 0 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N N 870
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie N @® H 0 n]-15"one 13',13"-dioxide ~ ! 0 0 N 2 - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل‎ ~6-(R12 811 <E8 87 6 ‏3ع‎ .81((-2 J OH . ‏و‎ — ‏زح |13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا‎ 7 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ 2((1S,3R,6R, 7S SE, 11'S,12R)-6- ‏ميثوكسي إيثيل)-27- ميثيل أسيتاميد‎ =2)-N~(ch -7 0 0 = \, chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N NH©O spiro[naphthalene-1,22"- S O
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0 228.2 ‏أو‎ etraen]-7-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide ‏أو‎ | 100277 = ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 58 ‘R7 ‏قمع‎ «R3 S1)}-2 ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 0 N ‏صن‎ ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[ OH ~ ‏حر‎ ‎2-((1S.3R,6R,7R,8E, 11'S,12R)-6- ase uf ‏يل)-11-(2- مينوؤكسي إيثيل)-17- ميثيل‎ -7 ci > chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- ٠. spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N sz0 etraen]-7"-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylacetamide NH 0 9 ‏ر‎
/N o” -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12" داي ميثيل‎ -6-)812 S11 58 ¢R7 ¢R6 ¢R3 Sl) Ws ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي‎ cl =N 7 -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24] تترلين]-15'- أون‎ N o (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسيد‎ N 5=0 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 1 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 691.2 ‏أو‎ S| 100278 -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12" داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 EB ¢S7 ¢R6 ‏3ع‎ Sl) J N o” ‏و بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي‎ = . | cl -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24~[ بنتاكوزا ]8< 16< 18« 24[ تترلين]-15- أون‎ N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ 0 0 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 ® H O etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 : 7 8 oH -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ‘R7 ‏ذكاء‎ <R3 Sl) ‏ل‎ ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ cl =N -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون‎ N o (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7-(2- ‏دايوكسيد‎ N 5-0 2 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 0
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie ‏ب‎ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0 679.2 ‏أو أو‎ | 0079 -2(-7- ‏3ع 56 87 811» 18012)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل‎ Sl) 0 OH ‏بيربميدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين = 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي‎ cl ‏وو‎ ‎-13 13 off ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين]-15-‎ N (1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ 0 0 pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N N SF
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie > H O n]-15"one 13',13"-dioxide = 0 (Nb -7- ‏كلورو -7- (هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 87 R6 «R3 Sl) "9 5 ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو‎ -4(-2( cl fe ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-‎ [14 1] [13] Ny f (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)- ‏أون 13 13'— دايوكسيد‎ -5 0 20 = 11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H- N / ‏نا‎ ‎: , 0 spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 trie ~ n]-15"one 13',13"-dioxide 0 7443 ‏أأو أو‎ 0 -7- ‏كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 811 ¢R7 ‏3ع 6ع‎ Sl) N ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو‎ -4(-2( HO a 0 ‏ترايين]-‎ ]24 18 16] Hest ]-24 »19-0.-6 .3-14.7.2.0[ ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ ]13[ 0 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-(hydroxymethyl)- ‏ا 0 5- أون 13 13- دايوكسيد‎ 11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H- Ny 0 spiro[naphthalene-1,22'- 50
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]trie N 4 o n]-15"one 13',13"-dioxide 2 ‏ب‎ ‎0 ‎= ise ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 9811 ‘ES 587 ‏فعا‎ «R3 ‏2-((51؛‎ ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]-‎ i ‏فيا ]1 14] داي‎ ]13[
N
2-((18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12R)- ‏أ 2 7- يل)-1<7-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-11- ميثيل أسيتاميد‎ 6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0oxo0-3,4-dihydro-2H- 0 N ~ spiro[naphthalene-1,22"- OH /
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏رو‎ — etraen]-7"-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylacetamide Cl ‏و‎ ‎741.2 ‏أو‎ ٠ 100281 - ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل‎ -6-)1812 511 <E8 ‏7ع‎ <R6 <R3 S1))-2 N 0 0 = ‏لاق‎ ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1» 20122[ أوكسا‎ -13 3 NHO ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]-‎ [14 1] Wa [13] < 0 2-((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)- ‏يل)-17-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد‎ -7 ‏او‎ ‎6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0oxo0-3,4-dihydro-2H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-7"-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylacetamide
‎N‏ حم ‎Ox No‏ ‎OH‏ ‏حج# ‎Ss‏ ‎of 5 7‏ ‎g=0‏ 0 بحا / ‎N‏ ‎NH 0‏ 0 0 ‎N‏ حم ‎ON. |‏ ‎Y OH‏ 2-((51؛ ‎S11 ‘ES «S87 /R6 «R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ‎ise‏ = ح ‎ll‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين ‎el=‏ 20122[ أوكسا ‎cl ٠. 7‏ [13] فيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]- م 0 7- يل)-17-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد ‎2-((1S,3'R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-‏ ‎6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0oxo0-3,4-dihydro-2H- N 5‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylacetamide 0‏ 100282 | أو 7413 ‎N‏ حم ‎<R6 <R3 S1))-2‏ 7ع ‎<E8‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميقل - ‎ON ١‏ 3 13= دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎3m‏ داي هيدرو -112- سبيرو إنافثلين -1» 201722[ أوكسا ‎OH‏ [13] فيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]- > = 0 7- يل)-17-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-17- ميثيل أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-‏ ‎6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0oxo0-3,4-dihydro-2H- ٠.‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 0 50‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylacetamide N ° NH 0‏ 0 0 7 0~ نامر \ 7 ‎C03 De die ds 11 re eR SIL ST RE‏ ‎S1}) 177‏ 3ع 6ع 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12'= ‎(gh‏ ميثيل -13ء 13 ‎Cl 1‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 0 با 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]¢16 18 24[ ترايين]-7- يل) ميثيل ِ ‎N 20‏ ميثان سلفونات "13 ‎((18,3'R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13",‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 3‏ ‎methanesulfonate 0‏ الإطاعتون(ا- 11-7 3 | أو 709.1 ‎<R6 <R3 S1)) 0 0‏ 7غاء 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -13ء 13- را يِ ‎Pane)‏ دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 ‎OH‏ ‏ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- يل) ميثيل ‎Cl‏ ‏1 ميثان سلفونات -'13',13 ‎((18,3R,6R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Q 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie 50‏ ‎methanesulfonate N 7 “0‏ الإطاعتون(ا- 11-7 0 ‎Sl)‏ 3ع ‎S11 57 ‘RE‏ 1812)-6- كلورو -7"-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل -7- (2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا
[13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] ‎Hest‏ ]16 18 24] ترايين]- بي 5- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H- HO 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ " 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie Cl /‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide Ny 1‏ 100284 0 أو 7443 60 1 1 ‎Sl) N 2 o‏ 3ع 6ع ‎¢R7‏ 811 1812)-6- كلورو -7”-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل -7- 8 (2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ~ 0 ]13[ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- أو 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-(hydroxymethyl)-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide‏
(Nb
HO
9
Cl
Ny JA
N S20 \ 0 0 \ 0 ‏م‎ N ‏هيدروكسي -11ء 12- داي‎ = T= ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 ‘E8 57 ‏قت مت‎ S1})-2-(R2) >> 0 [201-22 ‏ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ Cl N [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ 0 )28(-2- ‏داي ميثيل إيثان أميد‎ 17 N= ‏تترلين]-7- يل)-2- ميثوكسي‎ N _s=0 1 1 ((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- \ OC N 0 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 59
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide ‏أو‎ ‏أو‎ \ ‏وري‎ ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1212 511 58 <R7 <R6 <R3 S1}}-2-(R2}) ‏و‎ ‎. . OH [201-22 ‏ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ > = PP [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Cl N
QRZ ‏ميثيل إيثان أميد‎ dh oN N= ‏تتراين]-7- يل)-2- ميشوكسي‎ o ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- N 20 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide 0 7142 ‏أو‎ | 5 ‏داي‎ -12 (l= ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 S11 8 57 ‏فثك‎ <R3 S1})-2-(S2) \ 0 ‏يِ‎ ِ N [201-22 ‏و ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ OH . : > [24 18 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8 16ء‎ BY ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي‎ ov’ = )28(2- ‏ميثيل إيثان أميد‎ ds N N- ‏أنترين]-7- يل)-2- ميشوكسي‎ © N ((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- 0 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 520
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16141 ‏ل‎ © etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide 8 H 0 ‏أو‎ 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ -6-)1812 S11 ‘E8 ‘R7 ‏معكء‎ «R3 S1)}-2-(S2) ‏أو‎ ‎[201-22 ‏ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ \ 0 [24 18 16 <8] ‏بره ّ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ )28(2- ‏داي ميثيل إيثان أميد‎ ON N- ‏تب © تترلين]-7- يل)-2- ميثشوكسي‎ = ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- Cl N 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 0 etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide N N 87 : 2 H © 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي‎ ~6-(R12 S11 8 ‏بعاء‎ ¢R6 «R3 S1})-2-(R2) \ [201-22 ‏م ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ N 0 ]24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا‎ No aM
QRZ ‏دلي مبثيل إيثان أميد‎ 17 Nm ‏أتترراين]-7- يل)-2- مبثوكسي‎ Ql ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- N 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N N 87 etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide \ © H O ‏ما * أو‎ ‏قغك 6خ 7ق 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ S1}}-2-(R2}) 714.2 © | . | 100286 [201-22 ‏أو ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء‎ ]24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا‎ \ 0 )28(-2- ‏داي ميثيل إيثان أميد‎ 77 N- ‏تتراين]-7- يل)-2- ميثوكسي‎ 7 OH ((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- 0 = 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J etraen]-7'-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide 0 ‏أو‎ N N 870 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 S11 EB 57 ‏قت متك‎ S1)}-2-(S2) 8 C H 0 [201-22 «I= ‏داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ -4 B= ‏ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ 0
أو أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] م ‎١‏ تتراين]-7- يل)-2- ميشوكسي ‎Nm‏ 17 داي ميثيل إيثان أميد -28(2) ‎N‏ ص ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido-‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- AN i" OH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 PF‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide Cl ٠‏ 0 أو ‎N .s=0‏ (52)-2-((1ق ‎<R6 <R3‏ 7عاء ‎<E8‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ذا “ل . ‎A OC H O‏ ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] 0 - أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ أو تتراين]-7- يل)-2- ميشوكسي ‎N-‏ 7 داي ميثيل إيثان أميد -28(2) ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- \‏ ‎N 0‏ ب ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ OH‏ ‎etraen]-7'-yl)-2-methoxy-N,N-dimethylethanamide ov NT =‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _§=0‏ ‎Ww‏ "ل ‎H ©‏ \ 0 ‎MeO, 0‏ ‎«R3 S1})} Jie‏ 6ع ‎ES ‘R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل ا -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oil]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ‎Cl ١‏ [13] فيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]- 100287 . 671.2 0 7- 2( أسيتات ‎methyl ((1S,3'R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N o‏ ‎etraen]-7"-yl)acetate 3 H‏ 0 ‎MeO, 0‏ ‎«R3 S1})) Jie 7‏ 6ع 57 8 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل 01 2 -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا ‎Cl ١‏ [13] فيا ]1 14] داي ‎i‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تترلين]- 100288 . 671.2 0 7- يل) أسيتات ‎methyl ((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N s=0‏ 7 م ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t‏ ‎etraen]-7'-ylacetate 3 H‏ 0 ‎S1}}-2-(R2}) \‏ قغك 6خ 7ق 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي 0 ; 5 ‎N‏ و ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎OH‏ | . ‎HO PP‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ ‎Cl N‏ |تترين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎-N N=‏ داي ميثيل إيثان أميد ‎QRZ‏ ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- 0‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N -0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 28‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide J C H O‏ 0 = أو أو ‎«R3 S1)}-2-(S2)‏ معكء ‎S11 ‘E8 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي 0 \ ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎N‏ . . ‎OH‏ و أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ ا يوي تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎CN Nm‏ داي ميثيل إيثان أميد 29)2( ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- Cl‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ 100289 700.3 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide N N _s=0‏ ‎x Ww‏ ‎J CIT ٠‏ ‎S11 ‘E8 ‘R7 <R6 «R3 S1)}-2-(S2) = 0‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي أو ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 \ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎OH‏ 7 تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎oN N=‏ داي ميثيل أسيتاميد 28)2( ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- HO = PP‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylacetamide 0‏ ‎N N _s=0‏ أو ‎Ww‏ ‎S1)}-2-(S2) J C H O‏ قت متك 57 ‎S11 EB‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي 0 ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أو أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24]
م ‎١‏ تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎oN N-‏ داي ميثيل إيثان أميد -28(2) ‎N‏ ص ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido-‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- I" OH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t HO LZ‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ نا "ل ‎H O‏ \ 0 0 \ ‎N‏ م ‎OH‏ ‎S11 ‘E8 ‘R7 <R6 «R3 S1)}-2-(S2) HOY NS =‏ 1812)-6- كلورو ‎T=‏ = هيدروكسي -11ء 12- داي ‎Cl N‏ ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎N .§=0‏ تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎N=‏ 7<- داي ميثيل إيثان أميد -29)2( ل 1 ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- \ OC N 0‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 59‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ أو ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide‏ ‏أو ‏0٠م‏ ‏و ‎<R7 <R6 <R3 S1}}-2-(R2})‏ 58 511 1212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ‎OH‏ . . ‎PP‏ ل ‎HO‏ ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎oN N=‏ داي ميثيل إيثان أميد ‎QRZ‏ ‎((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- N 0‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N °‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide 0‏ 0 | أو أو 7003 ‎<R3 S1})-2-(S2) 0‏ فثك 57 8 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎(l=‏ 12- داي ‎N‏ ِ يِ ‎OH‏ 2 ميثيل -¢13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎HO" =‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎N‏ © أتترين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎“N N=‏ داي ميثيل إيثان أميد -28(2) ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- 0‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 520‏ ل" ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide 3 H 0‏ 0 أو أو ‎S1})-2-(R2)‏ قت مت 57 ‎S11 ‘E8‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي 0 \ ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎OH‏ 7 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎HO PP‏ تتراين]-7- يل)-2- هيدروكسي ‎N=‏ 17 داي ميثيل إيثان أميد ‎(QR)-2-‏ ‎((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- Cl N‏ ‎15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanamide N N SF‏ ‎H ©‏ | : 0 ‎Sl) Ox OH‏ 3ع 6ع ‎S11 (EB ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ‎die‏ -15- ‎cl 7 2‏ أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى ‎call]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا ‎٠‏ سيكلو [3-14.7.2.0. 19~0.~6< 24-] بنتاكوزا [8» 16ء 18 24] تترلين]-7- كربالدهيد 13 13- 100291 0 627.3 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- 1 5-0x0-‏ ‎3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o H O‏ ‎etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide = 0‏ 0 لما )81 3ع 6عاء 7عاء 58+ 811 1812)-7-(2-(1- أزيتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو -7- ‎OH‏ هيدروكسي -11ء 12" داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] ‎R‏ ‎NF‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎Cl‏ . ‎N ١ 100292‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-7-(2( 1-azetidinyl)-2-‏ 696.21 ‎oxoethyl)-6-chloro-7-hydroxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N _§=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $‏
‎«R3 S1)}-1 /‏ 6ك 7ع 258 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎—N ~g7 oH‏ 3 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا 7 - ‎Cl 0’ ‘0 N ١‏ [13] فيا ]1 14[ داي ‎BY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]- 0 7- يل)-ل 17- داي ميثيل ميثان سفوناميد ‎1-((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N _§=0‏ ‎N 9‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t s‏ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide 0‏ 3 | أو أو 720.2 ‎S1)}-1 N OH‏ 3ع 6م 57 ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ‎ise‏ = ‎R‏ ب ‎cl 0 NF‏ 3 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎Wa [13] 0 N |‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18< 24[ تترلين]- ‎-N N—(cy -7 0 0‏ داي ميثيل ميثان ستفوناميد ‎1-((18,3R,6'R,7S.8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4-dihydro-2H-spiro[ naphthalene- N N SF‏ ‎H O‏ > 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =~ 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylmethanesulfonamide‏ ‎NT‏ ~ ‎OH‏ يا )81 ‎‘R3‏ 6ع 87 ‎¢S11 ¢E8‏ 1812)-6- كلورو -7-(3-(داي ميثيل أمينو)-1- بروبين -1- يل)- ‎aS‏ ‎cl fe, 7‏ 7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] مهن 0 تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(3-‏ ‏!= ‎(dimethylamino)-1-propyn-1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 ‘o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t <‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أأو أو 680.3 ‎(S81) ~~ Nd‏ 3ع 6عاء 7عاء 58 811 1812)-6- كلورو -7-(3-(داي ميثيل أمينو)-1- بروبين -1- ‎OH‏ يل)-7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سسبيرو [ناقثالين ‎l=‏ ‏يا > 1 ‎J‏ اج 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎Cl‏ : ‎I‏ 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13« 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(3-‏ ‎(dimethylamino)-1-propyn-1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- Ny 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ و“ 7 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ د ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 1 ‎OH‏ يا )81 ‎‘R3‏ 6ع 87 158 ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -7-(3-(داي ميثيل أمينو)-1- بروبين -1- يل)- ‎al a, Va‏ 7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ من 0 تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(3-‏ ‏ا ‎(dimethylamino)-1-propyn-1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 “>‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 1‏ و ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎S| 100295‏ أو 680.5 ‎<E8 ‘R7 ¢R6 ¢R3 (S81) ~ NT‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(3-(داي ميثيل أمينو)-1- بروبين -1- ‎OH‏ ~= يل)-7- هيدروكسي -11ء 12'= داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء ‎V4‏ 0 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء ‎Ny‏ 8 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'(3-‏ ‎(dimethylamino)-1-propyn-1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 8z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 0 لما )81 ‎‘R3‏ 6عاء 87 ‎¢S11 ‘EB‏ 1812)-7-(2-(1- أزيتيدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-6- كلورو -7- ‎OH‏ 7 هيدروكسي -11ء 12 ‎(go‏ ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ 2 ‎AF‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Cl‏ . ‎٠ \ 100296‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-7-(2-(1-azetidinyl)-2-‏ 696.21 ‎oxoethyl)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N _s=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N o‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
EF
F
‏كلورو -3)=2)="7 3- داي فلورو -1- أزيتيديديل)-2-‎ -6-)1812 S11 58 57 <R6 <R3 Sl) N ‏سبيرو [ناقثالين‎ “HIS »112- ‏أوكسيو إيثيل)-7- هيدروكسي 11( 12- داي ميثيل -3» 4- داي هيدرو‎ 2 8] ‏فيا [1» 14] داي آزا ترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا‎ [13] Las [201-22 ‏ار ب -اء‎
NF
732.2] (18,3'R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 <18 6 Cl 1 100297 7'-(2-(3,3-difluoro-1-azetidinyl)-2-oxoethyl)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4- N dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N N 870 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \ ® H 0 0 0 ‏ا‎ La -7- ‏كلورو‎ =6-(R12 S11 ¢E8 ¢R7 ¢R6 ¢R3 «S1})} Jue ( ‏أوكسيتائيل‎ -3- Jie -3( 0 -112- ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو‎ —'13 »13- Jie ‏هيدروكسي -11ء 12 داي‎ OH ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w cl 7 ) (3-methyl-3-oxetanylmethyl ‏أسيتات‎ (d= ‏بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تتراين]-7-‎ [+24 N ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- N 0 0 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J C H © etraen]-7'-ylacetate = 0 1 . 7412 3 ‏أو‎ 100208 -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 811 258 87 ¢R6 ‏((81؛ 3ع‎ Jue ) ‏أوكستتائيل‎ -3- Jie -3( 0 -112- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏انج هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ ‏[ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w ‏م‎ ‎(3-methyl-3-oxetanylmethyl ‏أسيتات‎ (d= ‏تتراين]-7-‎ ]24 ١18 ‏بنتاكوزا ]8 16ء‎ ]-4 / OH ((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- > 4 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl ٠ ١
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7'-ylacetate
N 0 ‏اللا‎ ‎> H O 0 0
Loo, -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 ¢S11 258 ¢S7 ¢R6 ‏أوكستتائيل ( ميفيل ((81؛ 3ع‎ -3- Jie -3( 7 -112- ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ -13 13- Jie ‏هيدروكسي -11ء 12 داي‎ 2 or ‏[ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w Cl N ١ (3-methyl-3-oxetanylmethyl ‏أسيتات‎ (d= ‏تتراين]-7-‎ ]24 ١18 ‏بنتاكوزا ]8 16ء‎ ]-4 0 ((18,3R,6R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-13',13"-dioxido- N 0 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏م‎ o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 H etraen]-7'-ylacetate 0 741.2 ‏أأو أو‎ 9 -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 811 258 ¢R7 ‏3ع مع‎ S1)) ‏أوكسيتائيل ) ميثيل‎ -3- Jie -3( 0 -112- ‏داي هيدرو‎ -4 3m ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ -13 13- Jie ‏من هيدروكسي -11ء 12 داي‎ ‏[ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء‎ 5m w 0 (3-methyl-3-oxetanyDmethyl wis uf ‏تتراين]-7- يل)‎ [24 (18 (16 8] hsm, ]-4 Of ((18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- Cl 15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- ٠
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7'-ylacetate N 0 ‏لم‎ ‎. @® H © 0 ]4 ‏1-ع][1ء‎ 2] sub ‏6ع 57 511 1412)-6- كلورو -7-((259)- هكسا هيدرو‎ <R3 Sl} ‏سبيرو‎ -1115 (H2= ‏أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7» 11 12-تراي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ]-24 19-0.-6 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو‎ cial] CNTY (1S,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6- ‏بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ o JN chloro-7'-({9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyD)-7',11",12"- a trimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- cl
[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N 753.3 n]-15"one 13',13"-dioxide 0 100300 ‏أو‎ N N 870 [4 ‏كلورو -7-((859)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1ء‎ —6—(R12 S11 <R7 <R6 <R3 Sl} 2 ® H © ‏سبيرو‎ -1115 (H2= ‏أوكسازين -111(8)- يل ميثيل)-7» 11 12-تراي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 0 ]-24 19-0.-6 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا ترا سيكلو‎ cial] ‏أو‎ ‎(1S,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 ١18 ‏بنتاكوزًا [16ء‎ chloro-7'-({9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-8(1 H)-ylmethyD)-7',11",12"-
د ‎trimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15-one 13,13-dioxide oA N‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N _s=0‏ ‎N™ 1‏ ‎H O‏ > 0 ‎HO‏ ‎‘R6 <R3 81) a‏ 57 511 1812)-6- كلورو -7"-(هيدروكسي ‎C11 CT (die‏ 12-تراي ميثيل 3 ‎Cl N‏ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو 0 ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترايين]-15'- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7', 11,12" -trimethyl-3.4- N 50‏ - ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎H‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 0‏ 100301 | 4 أو 6294 ‎S11 <R7 ‘RE <R3 81) HO‏ 1812)-6- كلورو -7"-(هيدروكسي ‎C11 T(J‏ 12-تراي ميثيل 3 : 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Cl N‏ []3~14.7.20 19-06 24[ بنشاكونا [16» 18 24[ ترليين]-15'- أون 013 13- دايوكسي ‎(1S8,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7',11',12"-trimethyl-3 4- 0‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie N AS‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide o H 0‏ 0 ‎oY‏ ‎LUN‏ ‏ل ‎<R3 Sl)‏ 6كاء ‎S11 ST‏ 1812)-6- كلورو ‎C11 T=‏ 12 -تراي ميثيل -77-(4- مورفولينيل ميثيل)- ‎N‏ © |3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو إنافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا ]¢1 14] داي آنا تترا 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7',11',12" -trimethyl- 7'-(4-morpholinylmethyl)- N 0‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- IN“,‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trie o H 0‏ ‎n]-15"one 13',13"-dioxide 2 0‏ 2 أأو أو 698.5 بحص ‎<R6 <R3 Sl}‏ 7غاء 511 1812)-6- كلورو ‎C11 T=‏ 12-تراي ‎Je‏ -7-(4- مورقوليئيل ‎N‏ _ ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آنا ~ ِ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون 13 13- ‎Cl‏ أدايوكسيد -4(-7 ‎(1S,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7',11',12 trimethyl‏ ب ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎trie 0 0‏ 060180058]16,18,24[-0-19,24.-2.0-3,6. 14.7 إماعلاه1.,14[018231611:8]فلط20[0<8]13[1] ‎n]-15"one 13',13"-dioxide N N SF‏ ‎H ©‏ ® : 0 ‎R2 Rl}‏ قعاء ‎«R12 511 <R6‏ 522)-6"- كلورو -2-((2189)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1- ‎(lle‏ 4] أوكسازين -11(8)- يل كربونيل )-11ء 12 داي ميثيل ‎B=‏ 4"- داي هيدرو -112"؛ يحص 5- داي سبيرو [سيكلو برويان -1» 2017[ أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 ‎N‏ 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -22 1"- نافثالين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ب ‎(1R,2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-2-({9aR)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylcarbonyl)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H-‏ ‎dispiro[cyclopropane-1,7'- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri‏ ‎ene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ht‏ ‎Soa : 100303‏ 779.3 ‎“R12 «S11 /R6 <R3 82 (R1} N‏ 522)-6"- كلورو -2-((8189)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1- 0 . ‎N §=0‏ ع][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل كربونيل )-11» 12 داي ميثيل -3". 4"- داي هيدرو ‎CH2=‏ ‏3 5- داي سبيرو [سيكلو برويان -1» 2017[ أوكسا ]13[ فيا [1» 14[ داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 0 = 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -22 1"- نافثالين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد أو ‎(1R,2S8,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-2-((9aR)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylcarbonyl)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H-‏ ‎dispiro[cyclopropane-1,7'-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri‏ ‎ene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ oY ‏لب‎ 3
N
0 nr
Cl N ‏ا‎ ‎0 ‎N _§=0 ‏لز‎ ‎\ 0 0 oY
Ne 3 -1 2] ‏هكسا هيدرو بيرازينو‎ —(aR9))-2- ‏كلورو‎ -"6-)522 «R12 511 <R6 <R3 R2 Rl} N
CH2- ‏داي هيدرو‎ -"4 B= ‏أوكسازين -11(8)- يل كربونيل )-11ء 12 داي ميثيل‎ [4 (lle 0 7
W
3147200 ‏أوكسا [13] ثيا [1» 14[ داي آنا ترا يكلو‎ R017 »1- ‏سبيرى [سيكلو برويان‎ “HIS | ‏بي‎ : ‏بنتاكوزا ]16 18 24] ترايين -22 1"- نافثالين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 N ] (1R,2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-2-({9aR)-hexahydropyrazino[2,1- 0 c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylcarbonyl)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H- N 570 dispiro[cyclopropane-1,7'- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 tri 3 0 ene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide i 779.3 ‏أو‎ 3 | 100304 -1 2] ‏كلورو -2-((8189)- هكسا هيدرو بيرازينو‎ -"6-)522 “R12 «S11 /R6 <R3 82 (R1} oY
CH2- ‏داي هيدرو‎ -"4 B= ‏أوكسازين -11(8)- يل كربونيل )-11ء 12 داي ميثيل‎ [4 (lle ‏الى‎ ‎3-14.7.2.0[ ‏داي سبيرو [سيكلو برويان -1» 2017[ أوكسا [13] فيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو‎ -5 J ‏بنتاكوزا ]16 8( 24[ ترايين -22 1"- نافثالين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 (1R,2S8,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-2-((9aR)-hexahydropyrazino[2,1- . 0 c][1,4]oxazin-8(1 H)-ylcarbonyl)-11',12"-dimethyl-3",4"-dihydro-2"H,15'H- %, dispiro[cyclopropane-1,7'- cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N ] ene-22',1"-naphthalen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N =0 8 \ 0 0 -1 2] ‏كلورو -7-(2-((859)- هكسا هيدرو بيرازيلو‎ -6-)1812 511 08 57 <R6 <R3 Sl} 0 ً! 0 -4 .3- Jie ‏ع][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- هيدروكسي -11 12- داي‎ 7 on ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]¢1 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ -1115 (H2- ‏داي هيدرو‎ i ‏بس‎ ‎7812 | ‏بنتاكونا [8» 16( 18» 24] تترلين]-15'- أون 413 13- دايوكسيد‎ ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] Cl In ‏و‎ 100305 (1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-((9aS)-hexahydropyrazino[ 2,1 - c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)-2-oxoethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro- 0 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A etraen]-15"-one 13',13"-dioxide < 0
HOA ١ ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميئل‎ -6-)1812 511 ES ‘R7 ‘R6 ‏3ع‎ (S1})} ‏حمض‎ 0 ‏-1ء 201-22[ أوكسا‎ 80] pa -112- ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو 3 4- داي هيدرو‎ -13 »13- cl SJ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] 671.2 . Ny 100306 ((18,3R,6'R,7R 8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12-dimethyl- ‏ون 0 7'= يل) أسيتيك‎ 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N ‏و‎ %
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ etraen]-7'-ylacetic acid N 0
HO 0 ise ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي‎ -6-)1812 S11 158 57 ‘R6 ‏ب ًٍ- حمض ((81؛ 3ع‎ ‏-13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ cl in, 7 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ 671.2 . Ny 100307 ((18,3R,6R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl- ‏دن 0 7- يل) أسيتيك‎ = 13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-7'-ylacetic acid N
N i 7 ‏كلورو -7-(4-(داي ميثيل أمينو)-1- بيوتين-1- يل)-‎ -6-)1812 S11 ‘EB 57 <R6 <R3 Sl} ~. OH -22 ‏هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ -7 ol =z, J 18 16 <8] ‏ا > ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ (1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 0 0 (dimethylamino)-1-butyn-1-y1)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N AL ; . 0 spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =~ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.5 ‏أو أو‎ 100308 ‏6عاء 7عاء 58 811 1812)-6- كلورو -77-(4-(داي ميثيل أمينو)-1- بيوتين-1- يل)-‎ <R3 (Sl) \
N
-22 ‏و 7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] = OH (18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 Cl 7 (dimethylamino)-1-butyn-1-y1)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- WN spiro[naphthalene-1,22"- 0 ‏ا‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 820 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 & 0
N i 7 ‏كلورو -7-(4-(داي ميثيل أمينو)-1- بيوتين-1- يل)-‎ -6-)1812 S11 ‘EB 57 <R6 <R3 Sl} ~. OH -22 ‏اال ا 0 7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ 2 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] Ny (1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 0 20 (dimethylamino)-1-butyn-1-y1)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N SZ ; . 0 spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.5 ‏أو أو‎ 100309 ‏6عاء 7عاء 58 811 1812)-6- كلورو -77-(4-(داي ميثيل أمينو)-1- بيوتين-1- يل)-‎ <R3 (Sl) \
N
-22 ‏و 7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] = OH (18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 Cl 7 (dimethylamino)-1-butyn-1-y1)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- Wy spiro[naphthalene-1,22"- 0 2
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 820 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 & 0 0 7 - / -4(-2(-7- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 <R7 <R6 <R3 Sl))-2 —N . ‏ب‎ 0 - OSE ‏داي هيدرو -112- سبيرى‎ -4 Gm ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-13» 13'- دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ Jd > _ <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا‎ [201-22 1 Cl N I 2((1S,3R,6R, RSE, 11'S,12R)-6- ‏داي ميقيل أسيتاميد‎ 27 N=(Js ‏تتراين]-7-‎ [24 18 6 0 chloro-11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4- N 5-0 dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 0 797.3 ‏أو أو‎ 100310 -4(-2(-7- ‏كلورو -11ء 12- داي ميثيل‎ —6-(R12 511 ‘ES 57 /R6 <R3 Sl))-2 "9 - ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين‎ { N <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا‎ [201-22 1 7 2-((1S,3'R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6- ‏تترلين]-7- يل)-ا 27- داي ميثيل أسيتاميد‎ [24 8 6 —N chloro-11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-13',13"-dioxido-15"-ox0-3,4- 0 dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 NF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl N I etraen]-7"-yl)-N,N-dimethylacetamide 0
N =
FE
‎<R6 <R3 Sl} 0 y 0‏ 57 08 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((2149)- هكسا هيدرو بيرازيلو ]2 1- ‎elle J 01‏ 4[ أوكسازين -151(8)- يل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- هيدروكسي 11 12- داي ميثيل -3 4- ‎(gh iy a=‏ هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎call]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا ]¢1 14] داي آزا تترا سيكلو 100311 7و ‎Cl Wn‏ ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [8» 16( 18» 24] تترلين]-15'- أون 413 13- دايوكسيد | 7812 ‎(18,3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-((9aR)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)-2-oxoethyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro- 0 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide <‏ 0 ‎Sl} HO 0‏ قعل 6عاء ‎S11 ‘ES ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي -11ء ‎cl 2 1‏ 2- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ‎eI]‏ ‎N o‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 50‏ 13 13 دايوكسيد -'7 ‎(1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(hydroxymethyl)-‏ ‏- ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100312 أو أو 643.2 ‎«R3 Sl} HO‏ 6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ميثوكسي -11ء ,— ل مم 2- داي ميقيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى إناقثالين -1ء 200-22[ أركسا ]13[ 45 ‎A]‏ ‎N |‏ 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون 0 13 13'— دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)-7"-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 570‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $‏ 0 ‎<R7 /R6 <R3 81) AN F‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي ‎on‏ اللا -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Cl N \‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-fluoro-3-‏ ‎naphthalene- N _§=0‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎ND‏ \ 1.220 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100313 | و أو 694.3 ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) N | F‏ كلورو -7-(2- ‎sl‏ 5 -3- بيريدينيل)-7- هيدروكسي ا م -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ يا ‎N )‏ )© ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N 50‏ 7 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎F‏ ا 2 )81 ‎<R7 /R6 <R3‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي ‎of‏ ل -11ء 12 داي ميقيل -3» 4- دلي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 20-22 أوكسا [13] ثيا ‎Cl N \‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-fluoro-3-‏ ‎naphthalene- N _§=0‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏لا \ 1.220 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 | ود أو 694.3 ‎N | F‏ (81؛ ‎¢E8 (87 /R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7- هيدروكسي لقي >< -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ يا ‎Cl N )‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N 50‏ 7 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎‘ES 57 /R6 <R3 Sl} 0 |‏ 5811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12" داي ‎die‏ -7- ‎Oss”, 0‏ ’ : ‎Pr‏ ,“ و2 ((2- برويائيل سلفونيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ‎WE [13] 0 N ١‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 100315 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ 133 ‎dimethyl-7-((2-propanylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _§=0‏ ’ ذل 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ أو أو
ًْ ع )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- ‎S =‏ — ((2- برويائيل سلفونيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ‎WE [13] 0 ٠ |‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 0 5- أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy- +r uSsids‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-propanylsulfonyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎O.
LO |‏ )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- >< ‎S—., °‏ ((2- برويائيل سلفونيل) ميقيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎(I= cL]‏ 201-22[ أوكسا ‎WE [13] Cl N ١‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 0 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-((2-propanylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _§=0‏ ‎N 5‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100316 أو أو 733.3 ل ب )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- ‎PP‏ ب ((2- برويائيل سلفونيل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ‎WE [13] 0 N ١‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 0 5- أون 13 13- دايوكسسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-propanylsulfonyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N 870‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- \ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t s‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N,,.‏ م ‎‘E8 (R7 ¢R6 <R3 (Sl)‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(2-((83)-3- (داي_ميثيل أمينو)-1- % بيروليدينيل)-2- أوكسيو إيثبل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- = 3 0 0 سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎N |‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((3R)-3-(dimethylamino)-1- 0‏ ‎pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 ,4-dihydro-2H, 15'H- N 5-0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- B‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أأو أو 767.3 ‎(Sl) \‏ قعاء 6ع 87 ‎¢S11 (ES‏ 812)-6- كلورو -7-(2-((83)-3-(داي_ميقيل أميلو)-1- ‎N‏ . ‎7s “Oy‏ بيروليدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي -11ء 12'~ داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- ‎N \‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎J < 2‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترين]-15- أون 13 13- ديوكعيد ‎(18,3'R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-((3R)-3-(dimethylamino)-1- cl I‏ ‎pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 ,4-dihydro-2H, 15'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 5-0‏ 3 ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0‏ 0 ‎P N,,,‏ ‎¢S11 (ES 87 ‘R6 <R3 (Sl) 9‏ 812)-6- كلورو -7-(2-((83)-3-(داي_ميقيل أميلو)-1- % بيروليدينيل)-2- أوكسيو إيثبل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- ‎a 0 31 ZZ‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎N |‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((3R)-3-(dimethylamino)-1- 0‏ ‎pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 ,4-dihydro-2H, 15'H- N 5-0‏ 2 ‎spiro[naphthalene-1,22'- BD‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100318 أو أو 7673 ‎(Sl) \‏ 3عاء 6عاء 7عء ‎ssi -6-)1812 811 ‘E8‏ -7-(2-((83)-3- (داي_ميثيل أمينو)-1- ‎N‏ . 0“ 2 بيروليدينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- ‎N \‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎J 2 2‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترين]-15- أون 13 13- ديوكعيد ‎(18,3'R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((3R)-3-(dimethylamino)-1- Cl 1‏ ‎pyrrolidinyl)-2-oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 ,4-dihydro-2H, 15'H- N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 6-0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide BD‏
OH
= die ‏هيدروكسي -11 12- داي‎ = T= ‏بنزيل -6- كلورو‎ -7-)1812 S11 87 ‘RE <R3 81) al fre, ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]01 14[ داي آنا تقر‎ oll] ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرو‎ - 3 Ny ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18( 24[ ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 = (1S8,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7"-benzyl-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4- N ‏و‎ “0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri NI en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 691.2 ‏أو أو‎ 100319 ise ‏بنزيل -6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ -7-)1812 ¢S11 ‘R7 ‏قعاء 6عاء‎ Sl} $m ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آرا‎ -4 .3-
OH
‏دايوكسيد‎ -13 C13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16 18« 24[ ترايين]-15- أون‎ 5 (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-7"-benzyl-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4- Cl dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0 o 1 Car a 2 en]-15"-one 13',13"-dioxide N Sg 0 & 0 0
N
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) NS OH -22 ‏-1ء‎ dl gw -1115 H2- ‏مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -4(-3( cl 1, J 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ [20] Ny (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ ]4 0 $20 hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)-1-propyn-1-y1)-3,4-dihydro- N 7 ‏ا‎ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Ss etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 722.2 ‏أو أو‎ 100320 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) 0 -22 l= dl gw -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏يل)-3؛‎ -1- Owen ‏مورفولينيل)-1-‎ -4(-3( 1 ) : | N 18 (16 8] ‏أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ [20] (18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 OH hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)-1-propyn-1-yl)-3 ,4-dihydro- Se 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Ny o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ا‎ 0 \ 0 & 0
N
-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي 11( 12 داي ميقيل‎ -6=(R12 S11 ¢E8 ¢R7 (R6 (R3 (Sl) ‏نب‎ OMe = iy, [14 1] 5 [13] ‏سبيرى [نافثلين -1» 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏زج | (2- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ = 7 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ gs N o (1S8,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 N 5-0 (2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 690.0 ‏أو أو‎ 100321 -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)812 <S11 58 87 156 <R3 81) 7 0 OMe ‏بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ c = x = . -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ ٠ (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl- 7'-(2- ‏دايوكسيد‎ 0 0 pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0
H 0 ‏-13ء‎ ise ‏داي‎ 12 (T= ‏بع 858 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي‎ /R6 ‏قعاء‎ S1)} 5
[13] ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -3 cl = 7 ‏تترلين]-7-‎ ]24 ١18 16 <8] ‏فيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا‎ 655.2 . Ny 100322 ((1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl- naan u(y 0 ‏مخ‎ ‎= ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N ‏و‎ “o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-7"-ylacetaldehyde +
0 ب نه ‎S1))‏ قعاء 6م 87 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎(T=‏ 12 داي ‎ise‏ -13ء ‎a fe, 7‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ فيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا ]8< 16 ‎١18‏ 24] تترلين]-7- ‎Ny 100323‏ . 655.2 من 0 يل)أسيتالدهيد ‎((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12-dimethyl-‏ ‏= ‎‘o‏ و ‎13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7"-ylacetaldehyde <5‏ 0 ‎N F |‏ (81؛ قعاء ‎<R7 /R6‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي = ‎L‏ > 1 1- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Cl N |‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-fluoro-3-‏ ‎pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _§=0‏ ‎o‏ \ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t +‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 | ود أو 707.2 ‎N F |‏ (81؛ ‎¢E8 (87 /R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7- ميثوكسي = ° الاج 1 1- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Cl N )‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N 50‏ ان 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎A i oy R12 SIT ES RT SRE N_F‏ ‎<R7 /R6 <R3 81) 2 ١ |‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي = ‎xn L_‏ 1 1- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Cl N |‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-fluoro-3-‏ ‎pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _s=0‏ 9 -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100325 أو أو 707.3 ‎N F‏ (81؛ ‎¢E8 (87 /R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -3- بيريدينيل)-7- ميثوكسي = 0 ماله 1 1- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎cl 7 )‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎N o‏ أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N 0‏ ‎SF‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1 8,24]t Rh 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) Y‏ كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎al fe, J‏ 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-((2R)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N A‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100326 | 5 و 699.2 ‎S11 «EB 87 <R6 <R3 Sl} OH‏ 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎S‏ 5 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 7 زو ‎cl‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Ny‏ تترلين]-15- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎[(18,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((28)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N SZ‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ oY
LUN
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏با‎ OH -22 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏م7 > (4-(4- مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو‎ J 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ [20] 0 > I (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ ]4 0 0 2 hydroxy-11',12"-dimethyl-7-(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N, AZ spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 736.4 ‏أأو أو‎ 7 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) oY 222 (d= ‏مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [افثلين‎ -4(-4( LUN 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ [20] (1S,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'- ‏تتراين]-15- أون 13 13- دايوكيد‎ [24 = OH hydroxy-11',12"-dimethyl-7-(4-(4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- cl 7 ١ spiro[naphthalene-1,22"- Ny
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide 520
N 2 0 0
BS
-0 ‏كلورو -77-(سيس-5-(داي ميثيل أمينو)-1. 3- دايوكسا‎ -6-)1812 811 ¢S7 (R6 <R3 (Sl) 0 0 ]20[-22 ‏هيدرو -112 1115- سييرى [نافثالين -1ء‎ (gh -4 .3- ‏يل)-7 11 12-تراي ميثيل‎ -2 oo [24 18 16] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ Cl N (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-(cis-5- ‏ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 (dimethylamino)-1,3-dioxan-2-y1)-7',11",12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N . 0 spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 3S en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 728.3 ‏أو أو‎ 100328 -0 ‏كلورو -7-(سيس-5-(داي ميثيل أمينو)-1» 3- دايوكسا‎ -6-)1812 ¢S11 ¢R7 ‘R6 <R3 »51( NMe,
[20]-22 ‏هيدرو -112 1115- سييرى [نافثالين -1ء‎ (gh -4 .3- ‏يل)-7 11 12-تراي ميثيل‎ -2 AN [24 18 16] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ 0 0 (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7'-(cis-5- ‏ترايين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ (dimethylamino)-1,3-dioxan-2-y1)-7',11",12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- Cl spiro[naphthalene-1,22"- N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide N _s=0 1 \ 0 0 1 5 09 . / : RT ‏طون‎ aN -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 <R6 <R3 Sl} 5 ‏بم‎ ‎1 1 = ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏ميثيل ستفينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو‎ —(R)) ci 0 7 ‏ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-‎ ]13[ ٠ (18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 0 dimethyl-7'-(2-((R)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- N SF 1,22- A 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri < 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide 3 ~ 3 -2(-7- ‏ميثيل‎ gh 12 11- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 ¢S11 ‏7ع‎ ‘R6 <R3 81) $7 OH ‏سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ميثيل ستفينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -)5(( cl 0 ‏ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-‎ ]13[ N 0 691.3 [ (18,3R,6R,7'R,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12'"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N §=0 100329 dimethyl-7'-(2-((S)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- 7 o 1,22" 9
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide ‏أو‎ ‏أو‎ 2 -2(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي 11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 811 87 “RE <R3 Sl) 8 WOH ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ميثيل ستفينيل) إيثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ ~(R)) Cl N ‏ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-‎ [13] 0 ‏أون 13( 13- دايوكسيد 1,12 1صي<معانيط. 7-هملط-6-(18,31,618078.118.,1218)‎ -5 N _§=0 dimethyl-7'-(2-((R)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- \ 7 1,22 9
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7 .2.0-3,6-.0-19,24-[1060180088]16,1 1 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide ‏و‎
ا و 1 ‎S81) 0 011‏ 3ع ‎~6-(R12 S11 57 (R6‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(2- ‎N‏ 0 ((5)- ميثيل ستفينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا 0 ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]- 0= ‎N 2‏ 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7'-(2-((S)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- S$ 0‏ 0 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎S81) /‏ 3ع ‎~6-(R12 S11 57 (R6‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(2- باو 0 ‎~(R))‏ ميثيل سافينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو ‎«l= ofl]‏ 20022[ أوكسا ‎cl‏ [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]- ‎Ny o‏ 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- N 0‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(2-((R)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‏لي 1,22 0 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ن 3 ‎S81) ~g‏ 3ع 6عاء 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(2- ‎—(S)) 3 WOH‏ ميثيل ستينيل) ‎S=(d‏ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ‎Cl N‏ ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]- 0 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7'-(2-((S)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N 5=0‏ 0 "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 5‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100330 أو أو 691.3 حصي ء” )81 ‎‘R6 <R3‏ 7ع ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 ‎gh‏ ميثيل -7-(2- ‎z‏ 11 1 ‎~(R)) 0 _x OH‏ ميثيل سافينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو ‎«l= ofl]‏ 20022[ أوكسا ‎N‏ 0 ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]- 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- N 570‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(2-((R)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‏0 \ 1,224 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ~ 0‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ن و ~ ‎-6-(R12 ¢S11 ‘R7 ‘R6 <R3 81) $7 OH‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7-(2- ‎cl 0 A‏ ((5)- ميثيل ستفينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا ‎Q‏ ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]- ‎N 0 0‏ 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7'-(2-((S)-methylsulfinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- 2‏ ‎J 0‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri = 0‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎FE‏ ‎<R7 /R6 <R3 81)‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي ‎OH‏ 0 7 -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين =( 22-[20] أوكسا [13] يا ‎cl = 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-2-‏ ‎naphthalene- N 20‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏الل 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎i .‏ 1 ١و‏ 3 694.0 ع )81 ‎/R6 <R3‏ 57 258 911 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريديئيل)-7*- هيدروكسي ‎J N OH‏ -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا بحر ‎LD‏ \ — ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎(1S3R.6R,7S,8E,11'S,12'R)-6-cliloro-7-(6-fluoro-2- +s fs ds -13 13 of | Cl N‏ ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- 0‏ ‎N 0‏ 22 : : ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 77‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8 0‏ 0 ‎OMe‏ ب ‎(S1)‏ 3ع 186 ‎(S11 ¢S7‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1- ‎te,‏ * ‎Cl‏ بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, ‎—'HIS‏ سبيرو [ناقثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ 15 ‎eA]‏ ‏| 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-06 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون 13 100332 0 653.3 ‎N ,5z0‏ 3- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11",12-dimethyl-7'-(1-‏ ‎propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18 41 &‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏
0ك لي ~ ًْ 7 )81 3ع فعا ‎S11 258 ¢R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- ميتوكسي -3- ‎XN, on‏ بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎cl N |‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N _§=0‏ ا ‎IN“‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ © H 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100333 أو أو 706.3 ‎N OL‏ )81 3ع ‎(S11 ‘EB 587 (R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- ميتوكسي -3- ‎x OH‏ بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎cl 7‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎N )‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- 0‏ ‎N §=0‏ ‎“A‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ نأ لي ~ ًْ 7 )81 3ع فعا ‎S11 258 ¢R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- ميتوكسي -3- ‎Xn, oH‏ بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎Cl N |‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N _§=0‏ ل ‎IN“‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ | H 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100334 أو أو 706.3 ‎N 0‏ )81 3ع ‎(S11 ‘EB 587 (R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(2- ميتوكسي -3- ‎x | OH‏ بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎cl 2‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎٠ ]‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- 0 0‏ ‎N JSF‏ -1,22 1 7 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 ]t 2 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =~ 0‏ 0 ا 0- نامر \ 7 ل : م ‎as‏ ريق ‎Te‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (S87 /R6 ‘R3 S1)) 11, J‏ كلورو -7- هيدروكسي ‎(T=‏ 12 داي ميثيل -13ء ‎Cl‏ 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ‎Ny 0‏ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكونا ]8< 16< ‎١18‏ 24[ تترلين]-7- 0 ‎N A‏ يل) ‎die‏ ميثان سلفونات ‎((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7-yl)methyl methanesulfonate 0‏ 100335 أو أو 707.2 ‎<R6 «R3 Sl}} 0 0‏ 7عاء 8 ‎«S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -13ء 1 يِ ©-<ورم 3- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ‎i OH‏ ‎SN 7‏ ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ ‎—7-[0dm‏ ‎Cl‏ ‏يل) ميقيل ميثان سفونات ‎((18,3R.6R,7R 8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 50‏ ‎etraen]-7-yl)methyl methanesulfonate N 7 “0‏ ‎S$‏ ‏0 ‎<R3 Sl}‏ 6غاء 57 511 1812)-6- كلورو -11» 12 ‎(gh‏ ميثيل -7-(4- مورفولينيل ‎(Jie‏ ‏5- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آنا ا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- كربالدهيد 13 13- ‎N 0‏ _ دايبوكيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-11",12"-dimethyl-7-(4-‏ ‏~ ‎morpholinylmethyl)-15"-0xo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- = |‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri <‏ ‎ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide Cl N‏ 100336 0 أو 712.5 ‎<R7 <R6 <R3 Sl} N _s=0‏ 511 1812)-6- كلورو -11ء 12- داي ميثيل -7-(4- مورفوليلئيل ميثيل)- ل 0 3 5- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ 1 [1» 14] داي آنا 0 تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- كربالدهيد 13 13- أو ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12-dimethyl- 7-(4- + WSs is‏ 1,22 -عدع1 مدا تدا قد ] متام 211-8-معل حطتك- 4 3-مده - 5 1-(1 بطع 117 يصنا مطع 01ت11 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri‏ ‎ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide‏ oY ‏ما‎ ‏ل‎ ‎Cl N 0
N _s=0
Ww \ o 0 oY ‏ما‎ ‏كلورو -11» 12 داي ميثيل -7-(4- مورفوليئيل ميثيل)-‎ -6-)1812 ¢S11 ‏6عء 7عاء‎ <R3 (Sl) Il
Ww! ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا‎ ]20[-22 cl ‏أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين‎ -5 cl -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-7- كربالدهيد‎ ٠ 0 (1S,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-11',12-dimethyl- 7-(4- ‏(يوكسيد‎ N §=0 morpholinylmethyl)-15"-0xo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ‏ب‎ ‎ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide 0 712.5 ‏و‎ 5 | 100337 ‏داي ميثيل -77-(4- مورفوليئيل ميثيل)-‎ -12 11-39 -6-(R12 S11 87 «R6 «R3 (S81) oY ‏الأ 5- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آنا‎ 0 -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- كربالدهيد‎ : (18,3R,6R,7'S,11'S,12R)-6-chloro- 1112 dimethyl 7-(4- ‏ديوكسيد‎ Cl N morpholinylmethyl)-15"-0xo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N 0 ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide AS \ 0 0 0 -15- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل‎ -6-)1812 »811 (ST »166 ‏3ع‎ Sl) ‏ملا‎ OH ‏أركسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آنا را‎ [201-22 «I= ‏وكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثلين‎ | © -13 13 ‏سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-7- كربالدهيد‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-15"-0x0-3,4- ‏دايوكسيد‎ N ,8z0 dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ‏ب‎ ‎ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide 0 629.2 ‏أو أو‎ 100338 -15- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 811 ¢R7 ‏3ع 6عاء‎ (81) 9 OH ‏تقر‎ il ‏أوكسيو —3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي‎ cl = -13 13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-7- كربالدهيد‎ Ny (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 15 ‏مخ 0 دايوكسيد -مده-‎ = 3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ١ ene]-7'-carbaldehyde 13',13-dioxide N 0 = ‏كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريدينيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 ‏(81؛‎ R ‏ص‎ ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 J 0 9 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl == 2 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(6-fluoro-2- ‏وكسيد‎ hs -13 13 ‏أون‎ N 0 pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N §=0 1,22" Nw
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 © HO etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 i . 676.0 3 ‏ا‎ ‎= ‏كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) FE ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -1 1 J N 0 sold 0 cin )- 0-6 ‏دق‎ 8 \ ‏تترلين]-15‎ [24 ١18 16 8] ‏الور" ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا‎ (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-2- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ cl N pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- 0 1,22 N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1 8,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8 0
FE
= ‏كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 <R3 81) J N 0 ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏علا 1 1- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ == ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-2- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ 0 pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _§=0 1,22 \ N'Y
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 676.0 ‏ود أو‎ | 100340 = ‏كلورو -7-(6- فلورو -2- بيريدينيل)-7- ميثوكسي‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) R ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -1 1 J n 0” ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl = NF (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(6-fluoro-2- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ N pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- 0 1,22 N _s=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 oY
L_N_ oH -7- ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)812 S11 57 ‘RE <R3 81) =
W 13] ‏مورفولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ -4( cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] J 0 (18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)- 111,12" ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 5-0 dimethyl-7'-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 3 en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 714.3 ‏أأو أو‎ 1 -7- ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 <R7 ‘RE <R3 81) oY
W 13] ‏الأ (4- مورفولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ OH ‏ل ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ (18,3R,6R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-(hydroxymethyD)-11,12- ‏ديركسيد‎ -13 13| Cl N dimethyl-7'-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide 5 \ 0 0
HO. = die ‏كلورو -7ء 7 بيس (هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي‎ -6-)1812 (S11 ‘RE <R3 81) 0 ‏-1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]01 14] داي آنا تقر‎ oll] ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرو‎ - 3 cl ‏ترليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 <18 16] HS ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏سيكلو‎ N pasa | FH ‏بتاكو [ ] تريين] .15 أون‎ ] Iss 0 100342 (18,3'R,6R,11'S,12'R)-6-chloro-7', 7 -bis(hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-3.4- 0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri A 0 ‏عمه- 15 -زد‎ 13',13"-dioxide =~ 0 > 0 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-(3- ميثوكسي -1- بروبين‎ -6-)1812 S11 ‘ES ‘R7 ‏6عاء‎ «R3 Sl} ‏و‎ ‏ق> : : م‎ ‏-1ء 22-[20] أوكسا‎ ol] ‏سبيرو‎ -1115 (H2= ‏هيدرو‎ (gla -4 .3- ‏يل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -1- cl Se ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] Ny (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7'-(3- ‏أون 13 13'— دايوكسيد‎ -5 0 20 methoxy-1-propyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- N 2 1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 681.5 ‏أو أو‎ 100343 ‏6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7-(3- ميثوكسي -1- بروبين‎ «R3 Sl} ~o ‏يا -1- يل)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ 0 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (ga [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ 7 J (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7-(3- ‏أون 13 13'— دايوكسيد‎ -5 cl methoxy-1-propyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- Ny 0 1,22" 520
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 7 +“ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \
OH
‏كلورو -7-(3- هيدروكسي -1- بروبين -1- يل)-7-‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏ب‎ OMe 77 ]20[-22 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء‎ 0 es 7 ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ Ny (1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ 0 &-0 =! hydroxy-1-propyn-1-yD)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t SN etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 667.2 ‏أو أو‎ 100344 ‏كلورو -7-(3- هيدروكسي -1- برويين -1- يل)-7-‎ -6-)1812 ¢S11 58 <R7 <R6 «R3 Sl) OH [201-122 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ ٍ ِ : Xx OMe [24 18 «16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ PZ (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3- ‏تترلين]-15'- أون 13( 13- دايوكسيد‎ cl hydroxy-1-propyn-1-yD)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- Ny 0 spiro[naphthalene-1,22'- 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N 7 ‘0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Rh 0
OH
‏كلورو -7-(3- هيدروكسي -1- بروبين -1- يل)-7-‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) NS OMe 777 ]20[-22 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء‎ cl on, 7 ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ Ny (1S3R,6R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7(3- ‏ول 0 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ = hydroxy-1-propyn-1-yD)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o spiro[naphthalene-1,22"- A
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 667.2 ‏أو أو‎ 100345 ‏يل)-7-‎ -1- pap -1- ‏كلورو -7-(3- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 <R3 81) OH [201-22 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء‎ <<< OMe [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ cl J (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3- ‏تترلين]-15'- أون 13( 13- دايوكسيد‎ Ny hydroxy-1-propyn-1-yD)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 4 ‘0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide oO
N
0 - ‏هيدرو‎ (ga -5 d= ‏كلورو -7-((4. 4- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ‘ES 57 /R6 <R3 Sl) 112- ‏أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو‎ - 1 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا ترا سيكلو‎ oll] ‏سييرو‎ -5 6 ¢R3 ‏بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد إ(1ق‎ ]-24 <19~0.~6 - ‏داي هيدرو -1ء 3- أوكسازول‎ -5 d= ‏كلورو -7-((4» 4- داي ميقيل‎ -6-)1812 811 8 7 ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو‎ 12 l= ‏يل) ميثيل)-7- هيدروكسي‎ -2 N 8: . 7 ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو‎ °~ OH (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ to LL ‏تس‎ ‎6-chloro-7'-((4.4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yDmethyl)-7"-hydroxy-11',12"- Cl ‏7و‎ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- )
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 60 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide[(18,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7-((4,4- N 7 So dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4- \ NH dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 710.0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5 | 100346 3 - ‏كلورو -7-((4. 4- داي ميثيل -4. 5- داي هيدرو‎ -6-)1812 511 58 <R7 <R6 <R3 Sl} ‏ل‎ ‎| N
H2- ‏أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ -3 1 Oo 3~14.7.2.0] ‏سيكلو‎ im ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا‎ oll] ‏سييرو‎ -5 OH 6 ‏قت‎ «S1)| ‏بنتاكوزا ]8 16 18« 24[ تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد‎ [24 <19~0.~6 Cl nN 7 - ‏داي هيدرو -1ء 3- أوكسازول‎ -5 d= ‏كلورو -7-((4» 4- داي ميقيل‎ -6-)1812 811 8 7 0 ٍ ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرو‎ -4 B= ‏يل) ميثيل)-7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل‎ -2 N 522 [+24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ \ C NH (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)- ‏بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ = 0 6-chloro-7'-((4.4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yDmethyl)-7"-hydroxy-11',12"- dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide[(18,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7-((4,4- dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4- dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = ‏ميثيل‎ gh -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 ‏لب“‎ \ ‏يز 13 13'= دايوكسيدو -15- أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا‎ 0 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ cl 0 7 748.2 A N ١ 100347 2-(1S,3R,6R,7'S,8 E, 11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy- ‏داي إيثيل أسيتاميد‎ -N N=(ch -7 11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏0ح‎ ‎etraen]-7"-yl)-N,N-diethylacetamide 3 0 0
N “N -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) a | OH oI] ‏بيريدازينيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -3( cl 7 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 N o (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 50 dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- ‏د‎ o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t ~ 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide i 677.0 ‏د أو‎ | 100348 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ‘ES <R7 <R6 <R3 Sl} PANY o i - H 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏م (3- بيريدازينيل)-3.‎ | 1, P ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Cl N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 0 dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t “Tn etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 0
N “N -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 <R3 81) 4 || OH oI] ‏بيريدازينيل)-3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -3( cl NF ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 N o (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N 50 - dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ف‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 677.0 ‏أو أو‎ | 009 -7- ‏ميثيل‎ (gh -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 511 08 57 <R6 <R3 Sl} ‏ال‎ ‎: ّ OH 1] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏رم ا > (3- بيريدازينيل)-3.‎ _ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Cl N (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 fo) dimethyl-7'-(3-pyridazinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 20
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t “2 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $ 0 0 - die (gh 12 = ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 ‘EB 57 <R6 <R3 S1)}-3 N _ ) ~N ‏لح 13( 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ 0 hy ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] [eo] = 2 705.01 3-((18,3R.6R,7S.8E.11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏يل)-1- ميثيل بيريدازين -1- يوم‎ -7 N o 100350 methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- N 0 spiro[naphthalene-1,22"- 7 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t RB | 0 etraen]-7"-yl)-1-methylpyridazin-1-ium =~ 0 20 ١ = ‏داي ميثيل‎ 12 (T= ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 (EB ‏7ع‎ ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 0-5 0 ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 cl \ LF 757.1 | ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-‎ [14 <1] [13] QQ 100351 (M+Na) | 2-((18,3'R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy- ‏ميثان مشونات‎ dy ‏مل 0 7- يل)‎ 11,12"-dimethyl-13",13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 +“
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R etraen]-7"-yl)ethyl methanesulfonate ~ 0 -3- ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-(2- ميتوكسي‎ -6-)1812 511 18 (S87 ‏6ع‎ ¢R3 ‏ال (81؛‎ 0
[20]-22 ‏بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ ©): O— [24 18 «16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ Cl N ) 7202 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ o 100352 7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N 520 1,22 IN“
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & © H 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
أو أو ‎N 0‏ (81؛ 3ع ‎/R6‏ 7ع 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7-(2- مينوكسي -3- -مي ‎a‏ بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎cl 2‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎N ]‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎7'-(2-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- 0 0‏ ‎N SF‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t 2 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ 0 ‎N‏ ‎OH‏ ب )81 ‎S11 87 /R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل -7-(3-(4- 7 7 و ‎al‏ مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1. 201-22[ أوكسا ‎Ny‏ [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]- 0د 0 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‏= ‎dimethyl-7"-(3-(4-morpholinyl)- 1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- ١‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100353 أو أو 724.3 ‎‘R6 <R3 81) 0‏ 7ع ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(3- ‎J‏ 1 (4- مورفوليئيل)-1- بروبين -1- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎GE]‏ =1« 22-[20] ‎N‏ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎OH‏ <> ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)- 1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- Jf‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri Ny‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N S20‏ \ 0 & 0 0 ‎N‏ ‏ب )81 ‎S11 87 /R6 <R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12— داي ميثيل -7-(3-(4- ‎us Xx,‏ ديري ‎i‏ 0 ‎c 4)‏ مورفوليئيل)-1- بروبين -1- يل)-3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا : ‎W [13] Ny‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]- 7 0 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎P‏ ‎dimethyl-7"-(3-(4-morpholinyl)- 1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N SZ‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri &‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100354 أو أو 724.3 ‎‘R6 <R3 81) 0‏ 7ع ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(3- ‎J‏ 1 (4- مورفوليئيل)-1- بروبين -1- يل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎GE]‏ =1« 22-[20] ‎N‏ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎OH‏ < ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)- 1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- :‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 tri Wy‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N 20‏ \ 0 ‎N‏ ‏0 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81)‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- وحم ((2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] د أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 0 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- |‏ ‎HO‏ . ; ل ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Cl = 100355‏ | 742.3 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N‏ ‎Q‏ أو ‎N g=0‏ . ‎<R7 /R6 <R3 81) 7 5‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- 0 ب ((2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] او تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏
11',12"-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- (To spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
HO,,,
Cl N 7 0
N _§=0 ‏لل‎ ‎\ 0 0 13 ‏لب«‎ ‎-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) 0 [201-22 ‏مورفولينيل) إيثوكسي) ميثيل)-3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ -4(-2(( 0, ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ Cl N 7 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 11',12-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methy1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 0 spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3S etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 742.3 ‏أو أو‎ 100356 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 <R7 86 <R3 ‏يي" (81؛‎ ]20[-22 »1- ‏مورفولينيل) إيثوؤكسي) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ -4(-2(( N A [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ (18,3R,6'S,7R.8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 9 11',12"-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- HO or spiro[naphthalene-1,22"- Cl =
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N 570 ‏ل‎ ‎\ 0 0
I ‏و‎ R12 S11 ER ST (RE ZN -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 «S11 ES 57 <R6 <R3 Sl} || OH oi ‏ل‎ ‎[14 <1] ‏هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ (gh -4 .3-) ‏بيرازيئيل‎ -2( xX P= . Cl 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ ٠ 677.0 100357 (1S8,3R,6RR,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 870
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ١ 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0
OH
‏كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)-‎ -6-)1812 511 EB <R7 /R6 <R3 81) ]20[-22 ‏هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ (gh -4 .3- ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل‎ -7 al 2 7 ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ Ny (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((28)-2- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 0 hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N SZ ; . 0 spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ا‎ ‎215 etraen]-15-one 13,13 dioxide 0 ‏ل‎ ‏ا ا‎ (M+Na) ‏أو او‎ 100358 ‏كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)-‎ -6-)1812 511 ‘ES ‏7كاء‎ <R6 <R3 Sl} OH 8 ]20[-22 ‏هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ (gh -4 .3- ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل‎ -7 0 ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ cl I (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((2R)-2- ‏ا تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0 spiro[naphthalene-1,22"- N Sg
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0 ‏كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)-‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 <R3 81) OH [201-22 ‏ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ -7 5 ]24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ cl LF 721.5 (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((28)-2- ‏ا تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 100359 (M+Na) hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0 ‏ا‎ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 5g0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & ‏أو‎ 0
أو )81 قعاء ‎EB <R7 /R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((62)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎OH‏ 7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎S‏ 5 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[
‎cl 7‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((2R)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- )‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8,16,18,24]t 50‏ و“ 2 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N‏ 0 يرح كلا ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) > | OH‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎cl 7‏ (4- بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‎o‏ 3 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 50‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(4-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100360 | ود أو 677.0 ‎ZN‏ , ‎<R7 /R6 <R3 81) N N OH‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- لامجا (4- بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‎cl J‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(4-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N _s=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide $‏ 0 ‎ON‏ ‏يا ‎N=‏ ‎<R7 /R6 <R3 81) a | OH‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎al 7‏ (4- بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‏0 3 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎N 5-0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(4-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N o‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 أو أو 677.0 2 1 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) N N OH‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎go‏ مارجا (4- بيريميدينيل)-3, 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [ناقثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ يا ]1 ‎cl N‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(4-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N _s=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3‏ 0 ‎N‏ 0 )81 3ع فعا ‎S11 258 ¢R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(6- ميتوكسي -3- ‎or‏ الصا بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- ‎5m ww‏ [نافثالين -1ء 22-]20[ ‎Cl N \‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎7'-(6-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N _g=0‏ لا \ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t <5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100362 | 2 أو 706.3 ‎AO AN |‏ )81 3ع ‎(S11 ‘EB 587 (R6‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(6- ميتوكسي -3- ‎a 4‏ بيريدينيل)-11» 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرى ‎(I= GE‏ 201-22[ ‎Cl N )‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎7'-(6-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N 5-0‏ ال 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎<R3 .81( 0 \‏ 6عاء ‎١58 <R7‏ 511 1012)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- ل (3- ميثيل -2- أوكسيو بيوتيل)-3» 4- داي هيدرو ‎gp -1115 (H2=‏ [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ‎Cl‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- ‎o 100363‏ ا 5- ‎of‏ 13 13- دايوكييد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ 697.21 ‎naphthalene- 50‏ ] عام 1511-6 ‎11',12"-dimethyl-7'-(3-methyl-2-oxobutyl)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N 7»‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏
0 ب ‎S1})-2 SR‏ قت ‎¢R6‏ 87 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل = ‎cl \ fo SH‏ 13( 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎Ny‏ ]13[ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]- | 757.2 100364 مخ 0 7= يل) ‎did‏ ميثان ‎(M+Na) | 2-((15,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- lis‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7"-yl)ethyl methanesulfonate ~‏ 0 3 ‎<R7 <R6 <R3 Sl} LN \‏ 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- ‎(gh‏ ميثيل -7- 0 1 : ‎J‏ با (2-(4- مورفولينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى ‎l= oul]‏ 201-22[ أوكسا [13] ‎cl‏ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- ‎Wy 100365‏ | 726.3 0 أون 13 13- دايوكسسيد ‎(1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"‏ ‎dimethyl-7"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3 4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 8z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide &‏ 0 ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) Y‏ كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎al tH, 27‏ 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-((2R)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N A‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ل 0 ‎etraen]-15-one 13,13 dioxide‏ 13 100366 أو أو ‎(MN)‏ ‎<R3 Sl} OH‏ 6ع 87 ‎«EB‏ 811 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- 3 5 ‎Y‏ \ 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 7 زو ‎cl‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎Ny‏ تترلين]-15- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎[(18,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((28)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N SZ‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) Y‏ كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎al fh, 27‏ 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-((2R)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N A‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t +‏ ل 0 ‎etraen]-15-one 13,13 dioxide‏ 13 100367 أو أو ‎(MN)‏ ‎<R3 Sl} OH‏ 6ع 87 ‎«EB‏ 811 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل بيوتيل)- ‎S‏ 5 ‎Y‏ \ 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎cl nl J‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎QO)‏ تترلين]-15- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎[(18,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((28)-2-‏ ‎hydroxy-3-methylbutyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N SZ‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 ‎<R7 /R6 <R3 81)‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(3- فلورو -4- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎١ oH‏ 2م أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-fluoro-4-‏ ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- > =‏ ‎cl 7‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ٠‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 100368‏ 694.0 ‎N 2°‏ / ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 8 0‏ كلورو -7-(3- فلورو -4- بيريدينيل)-7- هيدروكسي 0 -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا 1 : ‎(ga ]14 <1] 3‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24] تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(3-fluoro-4-‏ ‎naphthalene-‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t z F etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N | OH
Xn)
Cl N 0
N =0 \ 0 0 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-(2- ميثوكسي إيفل)-11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES 57 /R6 ‏3ع‎ Sl} 9 \ co ‏يا‎ ©
A] ‏ثيا‎ ]13[ Lass ]201-22 (l= ‏داي ميقيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى إناقثالين‎ -2 2 P ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 Cl 671.2 100369 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-7'-(2- ‏دايوكسيد‎ -13 13 0 methoxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5-0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 ‏كلورو -7-(3- فلورو -4- بيريديئيل)-7*- هيدروكسي‎ -6-)1812 911 258 57 /R6 <R3 81) NZ F 0 OH ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2- ‏و -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ | = _ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(3-fluoro-4- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏متام‎ ] naphthalene- 0 1,22 \ ‏ذا لا‎
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.0 ‏أو‎ 2 | 100370 ‏كلورو -7-(3- فلورو -4- بيريديليل)-7”- هيدروكسو‎ -6-('R12 «S11 ‘ES /R7 <R6 <R3 Sl} ‏يم‎ | F 1 | OH ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2- ‏-11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ SP _ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-fluoro-4- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N §=0 1,22" 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 oY
LUN
-4(-4(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 «S11 57 <R6 <R3 Sl} ‏ا‎ ‎: 1 OH ‏مورفوليئيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ N ‘1, ‏ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-‎ [13] cl (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏ب 5- أون 13( 13'= دايوكسيد‎ 0 2 dimethyl-7"-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 820 spiro[naphthalene-1,22"- \ 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ‏ب‎ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 738.3 ‏أو أو‎ 100371 -4(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 ‏7ع‎ ‘R6 <R3 81) oY
[20]-22 ‏[ناقثالين -1ء‎ gym ww -1115 H2= ‏داي هيدرو‎ -4 3=(d ‏مورفوليئيل)-1- بيوتين-1-‎ -4( _ N [24 18 16] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ (18,3R,6R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تليين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ = OH 11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- Cl I spiro[naphthalene-1,22"- ‏ب‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide N 0 0 0 -4(-4(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11» 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 5811 87 /R6 ‏3ع1ء‎ 81) ‏مورقولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ oY ‏ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ بنتاكونا ]16 18 24[ ترايين]-‎ [13] LUN (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"- ‏يا 5- أون 13( 13'= دايوكسيد‎ dimethyl-7"-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- x, OH spiro[naphthalene-1,22'- al y, 738.5 | [20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri 100372 en]-15"-one 13',13"-dioxide QO) 0 ‏أو‎ 50
N “0 -4(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل‎ -6-(R12 ¢S11 ‘R7 ‘R6 <R3 81) \
[20]-22 ‏[ناقثالين -1ء‎ gym ww -1115 H2= ‏داي هيدرو‎ -4 3=(d ‏مورفوليئيل)-1- بيوتين-1-‎ -4( 5. 0 ]24 18 ‏أو أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء‎ (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎
11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-morpholinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- oY spiro[naphthalene-1,22"- _
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24 tri N en]-15"-one 13',13"-dioxide oH al
J ‏فى‎ ‎50 ‎N “0 0 0 -3(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)812 511 58 87 156 <R3 81) ]13[ ‏ميثيل -2- أوكسيو بيوتيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ c ry, 2 : 719.3 | ‏تترلين]-15'-‎ [24 ١18 16 8] ‏فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ Ny . 100373 (M+Na} | (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسبيد‎ 0 0 2 dimethyl-7'-(3-methyl-2-oxobutyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- 1,22- N A
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13'-dioxide & 0 . . / = ‏ميثيل‎ gh -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 << \ ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا‎ -13 3 r— 0 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ cl 0 7 ) 746.3 | 2((1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro- ‏ميقل أسيتاميد‎ =N= ‏يل)-17- سيكلو بروبيل‎ -7 N 100374 7'-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N 2 5 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R 0 etraen]-7"-yl)-N-cyclopropyl-N-methylacetamide ~ 0 ‏نو‎ 7 = ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 \_N \ ‏يز 13( 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ 0 883 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ cl 0 NF ) (M4Na) | 2(ASIRORTSSEIIS I2R)- ‏تراي فلورى إيثيل) أسيتاميد‎ -2 2 2)"N= ‏بل)-27- ميثيل‎ -7 N 100375 6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- 0 spiro[naphthalene-1,22'- N SE 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A 0 etraen]-7"-yl)-N-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)acetamide ~ 0 \
N
-2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ ~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) { > l= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 H2- ‏ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -4( N \ : 1 | ‏ب‎ 0 «16 <8] ‏بنتاكوزا‎ ]-24 19-0.~6 3~14.7.2.0 bn ‏داي آرا‎ [14 1] a [13] ‏أوكسا‎ [201-22 2 253.3 1 ‏أوكسا [13] 1 [ ] داي أآزا تترا سيكلو [ ] بنتاكوزا‎ [20] 0 L (MN) (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏تترلين]-15"- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 (18 Cl N I 100376 methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-methyl- 1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-3,4-dihydro- 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N -8=0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 2 0 0 . 2 SN = ‏ميثيل‎ gh -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 0 N / ‏لما نأ‎ ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -13 3 ) % ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] 0 ِ Zz . 7973 | 24(1S3R.6R.7S.8E 11'S, 12R)- ‏مورفولينيل) إيثيل) أسيتاميد‎ -4(-2(-17- Jie ‏يل)-17-‎ =7 0 N 1 100377 6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ) ® N © etraen]-7"-yl)-N-methyl-N-(2-(4-morpholinyl)ethylacetamide 5 0 ‏ص‎ ‎. ; ye . R12 S11 ES 97 JRE 0 ‏كلورو -7- هيدروكسي -7- (ميثوكسي ميثيل)-11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES 57 /R6 ‏3ع‎ S81} co . HO 1] [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 4 2 0 . Cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6< 24-] بنتاكوزا ]8 ¢16 18+ 24[ تتراين]-15'- أون‎ [14 N 643.2 100378 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7- ‏دايوكسيد‎ ='13 (13 0 (methoxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 870
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t \ 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0
/N o” -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ ~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) ‏ل‎ ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ -4 3-6 dash 0 N= 7 -13 13 ‏سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16( 18( 24] تترلين]-15- أون‎ hm ‏آنا‎ N o (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11",12"-dimethyl- 7-(2- ‏دايوكسيد‎ N 50 pyrazinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 659.0 ‏أأو أو‎ 9 -7- ‏كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 911 ‘E8 ‏7ع‎ /R6 ‏ص0 721 )81 قعاء‎ ]14 1] 6 ]13[ ‏أوكسا‎ [201-22 c= ‏بيرازينيل )-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى إنافثالين‎ -2( N Dn Z . . Cl 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ N (1S8,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 870
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0 - ‏داي هيدرو‎ -5 d= ‏كلورو -7-((4. 4- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 58 <R7 <R6 <R3 Sl} / 112- ‏أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ - +1 ON 3~14.7.2.0] ‏سيكلو‎ im ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا‎ oll] ‏سييرو‎ -5 o— - ‏جر‎ ‎794 | Sed -13 3 ‏بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون‎ [24 (19~0.~6 Cl ‏7و‎ 100380 (18,3R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-((4,4-dimethyl-4,5-dihydro- 1,3-oxazol-2- ٠. yDmethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- 0 0 1,22 N 55
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ ‎0 ‎. Cs \ ‏كلورو -7-(2- (داي ميثيل أمينو) إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 (E8 (R7 (R6 «R3 (Sl) N \ 0 7 ‏أوكسا [13] ثيا‎ ]20[-22 l= ‏ل -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl 684.3 (1S3R6R,7R8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of Ny 0 100381 (dimethylamino)ethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 50 spiro[naphthalene-1,22"- N 4 +“
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0
Me 0 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 ‏7ع‎ ‘R6 <R3 81) 2 ‏به‎ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-22 d= ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ cl ‏ب ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -13 3 N 50 (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 °
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri $ en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 698.3 ‏و‎ 5 | 100382 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 (R6 ‏3ع‎ S81) Me
W 13] ‏أوكسا‎ [201-22 d= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 H2- ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ N ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 3 | WOH (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri Q en]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N =0 2 \ 0 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) [14 1] ‏بيرازيئيل (=3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -2( 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ gs oN OH (18,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 Nx : ZZ (2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl Q
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 677.0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N §=0 100383 ‏أو‎ or ‏ب ب‎ -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 0 [14 1] ‏أو (2- بيرازيئيل (=3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ gs (1S8,3R,6RR,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -3
(2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 22 N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t | OH etraen]-15"-one 13',13-dioxide N Hn PP
Cl N 0
N =0 \ 0 0
N
= -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ©) OH [14 1] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ ull] 5p -1115 »112- ‏بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -3( al 7 ) 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ N o (1S8,3R,6RR,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N 5-0 (3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 °
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 676.2 ‏أو‎ 2 | 100384 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 <R3 81) N [14 »1[ ‏أوكسا ]13[ ثيا‎ [201-22 d= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 (H2= ‏الي | >< (3- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون‎ gs Cl N ) (18,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ 0 0 ‏كلورو -7-(3- فلورو -2- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي‎ -6-)1812 811 +258 «R7 ‏6ع‎ «R3 (Sl) = N OH ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ > 8 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl F Q (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-fluoro-2- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏متام‎ ] naphthalene- N .§=0 1,22" 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.3 ‏أأو أو‎ 5 ‏6علء 87 208 811 1812)-6- كلورو -7-(3- فلورو -2- بيريدينيل)-7- هيدروكسي‎ «R3 .81( ZN 1 | OH ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2- ‏-11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ > | 1) P ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl F N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(3-fluoro-2- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N 5-0 1,22 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0
Me 0 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 ‏7ع‎ ‘R6 <R3 81) ‏برو‎ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-22 d= ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ cl ‏ب ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6RR,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -13 3 N g=0 (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 3 en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 698.3 ‏أأو أو‎ 6 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 ‏3ع 6عاء‎ S81) Me
W 13] ‏أوكسا‎ [201-22 d= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 H2- ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ N ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 3 WOH (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N en]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N 570
Ww \ fo
Me
N
-1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 57 (R6 ‏3ع‎ S81) ‏با‎ ‏أوكسا [13] ثيا‎ [201-22 d= ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين‎ cl ‏ب ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ 0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -13 3 N §=0 (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18, 24 ]tri 3 en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 698.3 ‏أأو أو‎ 7 -1(-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 ‏7ع‎ ‘R6 <R3 81) Me
W 13] ‏أوكسا‎ [201-22 d= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 H2- ‏ميثيل -4- بيبريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ N ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] © (1S,3'R,6'R,7R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ —'13 3 : OH (1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri Q en]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N _s=0 ‏ل‎ ‎\ 0 0 4 ‏كلورو -7-(3-(1ء 1- دايوكسيدو -4- ثيو‎ -6-)1812 511 (ES 37 ‘RE <R3 Sl) N 112- ‏مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ “§ OH 3~14.7.2.0] ‏سيكلو‎ im ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا‎ oll] ‏سييرو‎ -5 a 7 7 ‏بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 Ny (18,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1- 0 propyn-1-yD)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-6 ‏]معام‎ naphthalene- N Sz0 1,22- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15-one 13, 13"-dioxide | > 0 0 ‏ا‎ ‎770.4 ‏أو‎ | 100388 , ‏م9‎ ‏7غاء 8 811 1812)-6- كلورو -7-(3-(1ء 1- دايوكسيدو -4- ثيو‎ <R6 <R3 Sl) 4 112- ‏مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 1 J 3~14.7.2.0] ‏سيكلو‎ im ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا‎ oll] ‏سييرو‎ -5 N ‏بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 So (18,3'R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1- 3 OH propyn-1-yD)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- cl 7 1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t Ny 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide N 8g0 \ 0 0 ‏مغك 37 08 511 1812)-6- كلورو -7-(3-(1ء 1- دايوكسيدو -4- ثيو‎ <R3 Sl) 112- ‏مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 3-14.7.2.0[ ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا ترا سيكلو‎ oll] ‏سييرو‎ -5 0 0
No” ‏بنتاكونا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [~24 (19~0.~6 5 (18,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1- 1 ) propyn-1-yD)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- N 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 1r,,) J 770.3 ‏أو‎ Cl 100389 ‏كلورو -7-(3-(1ء 1- دايوكسيدو -4- ثيو‎ -6-)1812 S11 8 <R7 <R6 <R3 Sl) Ny 0 112- ‏داي ميقيل 3 4- داي هيدرو‎ -12 Cll ‏مورقولينيل)-1- بروبين -1- يل)-7- هيدروكسي‎ n Sz0 . | 0 3~14.7.2.0] ‏تترا سيكلو‎ HY ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي‎ gull] ‏سييرو‎ -5 ١ ‏بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 (19~0.~6 - 0 (18,3'R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1- propyn-1-yD)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- 3 1,22
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
N xy OH s
Cl x.
N 7 0 ‏كلورو -7-(3- فلورو -2- بيريدينيل)-7- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 ‏(81؛‎ = N OH ‏ب > -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ PP ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl F Q (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(3-fluoro-2- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏متام‎ ] naphthalene- N 50
Pp 1,22" 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.3 ‏أو أو‎ 100390 ‏كلورو -7-(3- فلورو -2- بيريدينيل)-7- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 ‘ES ‏7كاء‎ <R6 <R3 Sl} ZN 1 | OH ‏[ناقثالين -1ء 201-22 أوكسا ]13[ فيا‎ 5 ps -1115 (H2- ‏نل -11ء 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl F N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-fluoro-2- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N 0 1,22 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0
N
= -3(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 «S11 ES 57 <R6 <R3 Sl} ‏لج‎ 07 ‏ب‎ 77, ‏بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي‎ cl 2 ) -13 13 ‏آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15- أون‎ N 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy-11",12"-dimethyl- 7-(3- ‏دايوكسيد‎ N 0 pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N° Ps)
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 690.2 ‏أو أو‎ | 1 -7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1012 511 ١58 <R7 ‏6عاء‎ <R3 .81( ‏ار‎ ‎]14 1] 16 [13] ‏أوكسا‎ [201-22 c= ‏داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافالين‎ -4 (divans -3( ‏حم الل‎ 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24] تترلين]-15'- أون‎ Cl ) (1S8,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 (3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t FF etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8 0 0
N 7 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏ب‎ | OH [14 1] ‏-1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ ull] 5p -1115 H2= ‏بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -4( cl 7 ) 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ N o (1S8,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ -3 N 0 (4-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N° o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 676.2 ‏أو أو‎ 100392 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏م )81 قعاء‎ ً [14 ‏أوكسا [13] ثيا [1ء‎ ]20[-22 I= Gull] ‏بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى‎ -4( xn, oH 13 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ Cl N ١ (18,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 (4-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 20 -
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o etraen]-15"-one 13',13'-dioxide ‏ب‎
‎<R3 «S1) \ \‏ 6ع 87 58 ‎¢S11‏ 1812)-6- كلورو -77-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل)-7- ‎Sse‏ ‏7 0 ٍ 0 8" -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎Cl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎ (1S3R.6R,7S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2- +r uSy dv -13 613 of Ny 0 100393‏ 6842 ‎(dimethylamino)ethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t ©‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ ‎OH‏ ‎OH‏ بت )81 ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3‏ كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي -1- 7 ‎oman cl i‏ -1- يل)-11» 12- داي ‎de‏ 3 4- داي هيدرو -112 1115- ‎(I= IY pw‏ 22- ‎Ny‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 20§ 0 4] تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ ‏= ‎hydroxy-7"-(3-hydroxy-1-propyn-1-yl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- A‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 | او أو 653.5 ‎OH‏ )81 قعاء 6ك ‎<R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي -1- ‎Quan x OH‏ -1- يل)-11» 12'— داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22- ‎cl 5 7‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎Ny‏ 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-7'-(3-hydroxy-1-propyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 4 ‘0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8‏ ب 0 ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) SN OH‏ كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي -1- 71 ‎Quan cl 7‏ -1- يل)-11» 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو ‎gyn -1115 (H2-‏ [نافثالين ‎l=‏ 22- ‎Ny‏ ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 420 0 4] تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ ‏= ‎hydroxy-7'-(3-hydroxy-1-propyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100395 أو أو 653.3 ‎OH‏ )81 قعاء 6ك ‎<R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(3- هيدروكسي -1- برويين -1- يل)-11ء 12- داي ‎die‏ -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [ثاقثالين -1ء 22= ‎Nol ao os OH‏ ‎Se J‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎cl‏ 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-7'-(3-hydroxy-1-propyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- Ny 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t N 7 ‘o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 2‏ 3 0 \ ‎S11 ‘EB 57 <R6 <R3 S1))-2 0 /‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل - ‎N‏ : . 0 % > 13( 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافتالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎WE [13] 0 = P=‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 2903 ‎CL cl‏ : ‎eS) 1) Nd -7 N | 100396‏ ميثيل) سيكلو بروبيل)-- ميثيل أسيقاميه 2 | ‎(Mag‏ ‎((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- 0‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5-0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ب ‎etraen]-7"-yl)-N-(1-(methoxymethyl)cyclopropyl)-N-methylacetamide‏ ‏0 ‎<S11 58 87 156 <R3 81)‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- برويين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‏ا 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎Xx 0‏ ‎AF‏ 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7"-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 3 ١‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 0 100397‏ 653.3 ‎nN’ y‏ ل أو 0 و )81 ‎~6—(R12 511 /E8 <R7 /R6 <R3‏ كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- أو (2- بروبين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎cull]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 33 13- دايوكسسيد ‎(1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"‏
‎dimethyl-7"-(2-propen-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- |‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t > 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide NF‏ ‎Cl N )‏ 0 ‎N =0‏ 2 0 \ 0 ‎MeN A‏ ذاو ‎¢R3 S81)‏ 6ع ‎-6-(R12 S11 ‘R7‏ كلورو -7- هيدروكسي ‎Cll‏ 12 داي ميثيل -7- ‎die -1-)83((( Cl N‏ -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎lal]‏ -1ء 22- 0 ]20[ أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎N _s=0‏ ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏\ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- A °‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0‏ و ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ن ‎S81) MeN‏ قعاء 6ع ‎‘R7‏ 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎Cll‏ 12 داي ميثيل -7- باو (((53)-1- ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3. 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎gw -1115 H2-‏ إ[نافثالين -1ء 22- ‎Cl N‏ ]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] 0 ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((3S)-1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 50‏ م ‎spiro[naphthalene-1,22"- 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 3‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 8 أأو أو 712.4 يم (81؛ 3عاء ‎(RE‏ 57 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7- ‎die -1-)83((( MeN 2‏ -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى ‎lal]‏ -1ء 22- ‎WOH‏ ]20[ أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ‎Cl N‏ |تليين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- fo)‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 5;‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0‏ 0 و ن )81 ‎<R3‏ 6ع 57 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(((53)- 1- ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 22-[20] أوكسا ‎MeN‏ [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]- ‎OH‏ 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(((3S)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- Cl N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide N .§70‏ 0 \ 0 (81؛ 3عاء ‎(RE‏ 57 811 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7- (((3)-1- ميثيل -3- ‎(dium‏ ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎l= ol gw -1115 H2-‏ 22- ‎M IS‏ ]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] © ‎OH‏ ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏لك ‎11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- X‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- cl N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 0‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide N §=0‏ ‎o‏ 7 أو ‎S11 57 ¢R6 <R3 81) 59 0‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(((53)- أو 1- ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 22-[20] أوكسا 100399 ]13[ فيا ]1( 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]- | 712.4 ‎MeN‏ 5- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(((3S)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- OH‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri Cl‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide Q‏ 0 أو ‎N _s=0‏ ‎¢R3 S81) 7‏ 6ع ‎-6-(R12 S11 ‘R7‏ كلورو -7- هيدروكسي ‎Cll‏ 12 داي ميثيل -7- 0 3 (((3)-1- ميثيل -3- ‎(dium‏ ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎l= ol gw -1115 H2-‏ 22- أو ]20[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ spiro[naphthalene-1,22"- mY
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri 5 en]-15"-one 13',13"-dioxide MeN ~~ ‏أو‎ = ,OH -7- die ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي‎ ~6-(R12 811 «RT ‏معن‎ «R3 sy | Cl N -22 ‏إ[نافثالين -1ء‎ gw -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3.‎ -1-)53((( 0 ]24 18 ‏أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء‎ [20] N 870 (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ب ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 11',12"-dimethyl-7'-(((3S)-1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- 0 spiro[naphthalene-1,22" ‏أو‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18 41 en]-15"-one 13',13"-dioxide
MeN
OH
Cl N 0
N =0 \ 0 0
MeN -)83(((-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقيل‎ -6-)1812 S11 87 (RE R3 »81( OH ‏ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا‎ -1 0 ٠ ‏ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [16ء 18 24] ترايين]-‎ ]13[ 0 : =0 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 N 23 dimethyl-7"-(((3S)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 3 0 spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri ‏أ‎ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 3 ‏حم أو‎ -7- ‏قل‎ -12 elle me ‏مم‎ S11 ‏عون جو‎ MeN A
T= ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 <S7 /R6 <R3 Sl} , OH -22 l= ‏سبيرو [ناقثالين‎ -1115 (H2- ‏ميثيل -3- بيبريدينيل) ميقيل)-3, 4- داي هيدرو‎ -1-)83((( . : Cl [24 18 <16] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ Bl ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ [20] N (18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 0 11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N SF spiro[naphthalene-1,22"- J 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri S 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide . 0 ‏ا‎ ‎712.4 ‏ا أو‎ 100400 -7- ‏داي ميثيل‎ 12 Cll ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)812 811 ‘R7 ‏قعاء 6ع‎ S81) _ -22 d= Ga] ‏سبيرو‎ -1115 H2= ‏بيبريدينيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -3- die -1-)83((( MeN ~~ OH [24 18 16] ‏أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [20] al 7 (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ٠. 11',12"-dimethyl-7'-(((3R)- 1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N . 20
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri o en]-15"-one 13',13"-dioxide ‏فى‎ ‎0 ‏و‎ 5
J
-7- ‏داي ميثيل‎ 12 Cll ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-(R12 S11 ‘R7 ‏6ع‎ ¢R3 S81) 2 -22 l= ol] gw -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏ميثيل -3- بيبريدينيل) ميثيل)-3.‎ -1-)53((( © ٍ : MeN [24 18 <16] ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ Bl ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ [20] ! OH (18,3R,6'R,7R,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏ترايين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ cl * 11',12"-dimethyl-7'-(((3S)-1-methyl-3-piperidinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H- N spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri N 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide “WN \ o 0 ‏6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميفيل)-11ء‎ «R3 Sl}
A] ‏سبيرو [نافثالين =( 201-22] أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 3 Jie gh -2 0 ‏ل‎ ‎-_ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 0 7 ANF (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-7'- ‏دايوكسيد‎ —13 (13 N 1 657.2 (methoxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 1001
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N .§=0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide A © N ° ‏أو‎ =~ 0 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميفيل)-11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES ‘R7 ‏قعل 6عاء‎ Sl} ‏أو‎ ‎eI] 1 ]13[ ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا‎ -1115 H2- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2
14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون 0 0 ‎S =‏ 7 13( 13— دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-7'-‏ ‎(methoxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl N |‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 0 0‏
‎o‏ \ 0 ‎«R3 «Sl‏ 6ع ‎S11 58 ¢S7‏ 1812)-6- كلورو -7-(5- فلورو -2- بيريدينيل)-7- هيدروكسي ‎oH‏ لاع ) ( ) 7-1 ركسي علا -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ثافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا = — = = ‎cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(5-fluoro-2- ay uSs hs‏ ‎naphthalene- N _s=0‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N 3B‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100402 أو أو 694.0 ‎OH‏ 0 بع ‎«R3 (Sl)‏ 6ع ‎«R7‏ 258+ 811 1812)-6- كلورو -7-(5- فلورو -2- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي ‎c = A A‏ -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا : ‎٠‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18< 24[ تتراين]-15- 0 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(5-fluoro-2-‏ ‎naphthalene- N SF‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎A 0‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎<E8 «R7 <R6 «R3 1‏ 511 1812)-6- كلورو -77-(5- فلورو -2- بيريديئيل)-7- هيدروكسو ‎FZ N oH‏ ) ( ) 7 . ‎Yl‏ -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ثافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎F‏ > 7 7 ‎Cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(5-fluoro-2-‏ ‎naphthalene- N _s=0‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N ®‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100403 أو أو 694.0 ‎<E8 87 <R6 ‘R3 .81( F/ N OH‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(5- فلورو -2- بيريدينيل)-7- هيدروكسي ‎al =~ AZ‏ -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(5-fluoro-2- ay uSs hs‏ ‎naphthalene- N SF‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎A 0‏ -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~ 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎-6-(R12 511 (EB (S87 (R6 ¢R3 .S1) N |‏ كلورو -7-(2- هيدروكسي -2- بروبائيل)-7- ‎HO”, ©‏ ميتوؤكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سسبيرو [ناقثالين =1( 201-22[ ‎Cl N \‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-‏ ‎hydroxy-2-propanyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N .§20‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 أو أو 671.3 د (81؛ ‎/R6 ¢R3‏ 7كاء 58 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7-(2- هيدروكسي -2- بروبائيل)-7- ‎R‏ ‎HO LP‏ ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 201-122[ ‎Cl‏ | 1 : ‎N |‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-‏ ‎hydroxy-2-propanyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N SF‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- A 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ / ‎S1})-2 [OO \‏ قت ‎S11 58 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- ‎gh‏ ميثيل = ‎r— O‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ‎WE [13] cl 0 7 )‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 7743 ‎N 100405‏ 7- يل)-17- سيكلو_بنتيل ‎=N‏ ميثيل أسيتاميد ‎2H(IS3RERTS.SE,118,12R)-6-chloro-7-‏ | رين ‎methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- N 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Ss 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-cyclopentyl-N-methylacetamide <= 0‏ oY
L_N_ oH -7- ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 <R7 <R6 <R3 Sl} J 8 ‏مورفولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ -4( cl ‏داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] N 0 (18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyD)-11,12"- ‏دايوكسيد‎ -13 13 N §=0 dimethyl-7'-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri S en]-15"-one 13',13"-dioxide 0 714.3 ‏و و‎ 56 -7- ‏كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)812 5811 57 ‘RE ‏(81؛ 3ع1ء‎ oY
W 13] ‏نما (4- مورفولينيل ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ N ~ OH ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24+[ بنتاكوزا [16ء 18 24[ ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] 8 (18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(hydroxymethyl)- 111,12" ‏دايوكسيد‎ -13 13 Cl Q dimethyl-7'-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N 0 en]-15"-one 13',13"-dioxide AS \ 0 0 -7- ‏ميثيل‎ (gh -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES ‏7كاء‎ <R6 <R3 Sl} N OH
S$ ‏يِ‎ \ 0
[13] ‏أوكسا‎ ]20[-22 «d= ‏سبيرى [ناقثالين‎ -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gs -4 ‏سر > (6- ميثيل -3- بيريدينيل)-3»‎ : Cl ‏ثيا ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8« 16« 18 24[ تترلين]-15'-‎ N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 0 dimethyl-7"-(6-methyl-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 H 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 i 5 690.0 3 J | 100407 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 «S11 ES 57 <R6 <R3 Sl} N . 0 7 OH
[13] ‏-1ء 201-22[ أوكسا‎ oil] ‏بيريدينيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -3- Jiu -6( ‏وز‎ I ‏.بت‎ ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ Cl N (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 dimethyl-7"-(6-methyl-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 520
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 7 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0
N
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 7 \ OH
[13] ‏رج | )6 ميثيل -3- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1+ 20122[ أوكسا‎ = 7 ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ N 0 (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13'= دايوكسيد‎ N §=0 dimethyl-7"-(6-methyl-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Ss etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 690.0 ‏أو أو‎ | 8 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) N | OH
[13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏_الطررا م (6- ميثيل -3- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ = ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ 0 N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 dimethyl-7"-(6-methyl-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N .s70
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =~ 0 -7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1012 511 ١58 <R7 ‏6عاء‎ <R3 .81( -22 l= dl gw -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏يل)-3؛‎ -1- Owen ‏مورفولينيل)-1-‎ -4(-3( 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] 0 (18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 1 J methoxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(4-morpholinyl)-1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro- N 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t nN OMe etraen]-15"-one 13',13'-dioxide cl Sf 736.3 ‏أو‎ Ny 100409 -3(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 «S11 ES 57 <R6 <R3 Sl} 0 0 5 sz [201-22 «1= ‏سبيرى إنافثالين‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 3=(d—1- ‏مورفوليئيل)-1- بروبين‎ -4( N 7 “o [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ 3 ‏ب‎ ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 11',12"-dimethyl-7'-(3-(4-morpholinyl)- 1-propyn- 1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏أو‎ ‎spiro[naphthalene-1,22"- ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
0 ‎N‏ ‏7 ا ‎cl‏ ‎J 6‏ 520 ‎N 2 0‏ 3 0 ‎N‏ ‎<R7 /R6 <R3 81) 9 ١ OH‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎cl N=, NF‏ (5- بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‎N 0‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N 0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(5-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- \ N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 i‏ 100410 أو أو 677.2 ‎١ OH‏ ال )81 ‎¢E8 (87 /R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎al N= hz‏ (5- بيريميدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‎Q‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 6 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12-‏ ‎dimethyl-7"-(5-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t X 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ام ا 0 ‎<R6 <R3 Sl} 0 N 0‏ 57 08 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((2149)- هكسا هيدرو بيرازيلو ]2 1- ‎J 0‏ ع][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي 11( 12- داي ميثيل 3 4- داي - وء” هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو 100411 7 | 0 ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكونا [8» 16( 18» 24] تترلين]-15'- أون 413 13- دايوكسيد | 7959 ‎(18,3'R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-((9aR)-hexahydropyrazino[2,1-‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-yl)-2-oxoethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N NHO‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎<S11 58 87 156 <R3 81) Q \‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- 0 صب (1- بيروليدينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ‎cl 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎i N | 100412‏ 7103 أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7"-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1, 14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3 6~.0~19,24~|pentacosa[8,16,18,24]t N 50‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0‏ 0 ذلالج0 ‎S1})-2 F OH‏ 3ع ‎«RE‏ 7ع 258 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقل = ‎F ==‏ 3 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- دلي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎WE [13] 0 ٠. 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- مجن اه 7- يل)-2,؛ 2- داي فلورو ‎-N N=‏ داي ‎Jira‏ أستتاميد ‎2-((IS3RE6R, TRIE, 11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H- N 7° NY‏ ‎NHO‏ . ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t <‏ ‎etraen]-7"-yl)-2,2-difluoro-N,N-dimethylacetamide 0‏ 100413 أو أو 720.0 ا 0 ‎S1})-2‏ 3ع ‎(EB 87 (RE‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميقل = ‎oH‏ 13( 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎F‏ : ‎Wa [13] wl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]- ‎Cl F nn 7‏ 7- يل)-2, 2- داي فلورو ‎=N N=‏ داي ميثيل أسيتاميد ‎2-((18,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N NHO‏ ر ‎etraen]-7"-yl)-2,2-difluoro-N,N-dimethylacetamide ١‏
ع0 ‎«S1)) Ji} F OH‏ قعل 6ع ‎«R7‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل حي ~ 5 5 ‎cl F 7‏ -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ل [13] ثيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- ‎a 0 80‏ 7- يل)(داي فلورى) أسيتات ‎ethyl ((1S,3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎N‏ 7 ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- NH 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-7"-yl)(difluoro)acetate 0‏ ‎i 5‏ 100414 | و 3 721.0 ‎Ji} 0 082‏ ((51؛ ‎S11 <E8 57 ‘R6 R3‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميغيل ‎OH‏ 3 -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎WE [13] cl FE Y= 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 7- يل)زداي فلورى) أسيتات ‎ethyl ((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SZ‏ ‎etraen]-7"-yl)(difluoro)acetate NH 0‏
0 0 سل — )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- ‎LN Y‏ (2-(4- ميثيل -3- أوكسيو -1- بيبرازينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين - ‎S J‏ 1 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا ]8< 753 ‎i Cl‏ . 100415 16< ¢18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-‏ ‎(M+Na) Ny‏ ‎7'-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-methyl-3-oxo- 1-piperazinyl)ethyl)-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 “©‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 5 0 0020 ‎F.
OH‏ . \ بسب#ه ‏ 1 ‎Ji}‏ ((51؛ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 57 ‘R6 ‘R3‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل ‎Cl F Nn 7‏ -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا 0 [13] ثيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- ‎N 5‏ 7- يل)زداي فلورى) أسيتات ‎ethyl ((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \ NH‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-7"-yl)(difluoro)acetate 0‏ 100416 أو أو 721.0 ‎<R3 S1)) did 00‏ 6ع ‎S11 ‘ES ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11. 12 داي ‎Oise‏ ‎F OH‏ -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا حي :8 7و ‎cl F‏ [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16ء 18 24] تترلين]- 7- يل)(داي فلورى) أسيتات ‎ethyl ((1S,3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N NHO‏ ‎etraen]-7"-yl)(difluoro)acetate \ C‏ 0 \ ‎N‏ ‎‘ES 57 ‘R6 <R3 Sl} )‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((82)-2. 4- داي ميثيل -1- ‎VN‏ ) % > 5 بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- = > 0 سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء . ‎N I‏ 8 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- أون 13ء 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-((2R)-2,4-dimethyl- 1 -piperazinyl)-2- 0‏ ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N 6-0‏ 0 -1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 3 789 100417 ‎(M+Na) 3 3‏ ل ‎‘ES 57 ‘R6 <R3 Sl)‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((52)-2. 4- داي ميثيل -1- > بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي ‎(gh -12 (T=‏ ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- ‎N \‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎J ~, 0‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(2-((28)-2,4-dimethyl- 1-piperazinyl)-2- cl 7‏ ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N |‏ 0 "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N S=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 7 0‏
/ : ‎EB ¢S7 'R6 183 :S1) [OO \‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(2-(سيكلو_بتتيل (ميثيل) أمينو) إيثيل)-7- 0 2 ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء 201-22[ ‎cl 7 )‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎N 100418‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R.6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-‏ | 7383 ‎(cyclopentyl{methylamino)ethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 0‏ 0ح ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ 3 ‎LN 3 \‏ )81 163 6ك 87 258 811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -7-(2- 0 1 ‎J‏ 17 (4- مورفولينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎cl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100419 > | 726.3 0 أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3 4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sz0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ 0 ‎<R7 /R6 <R3 81) F N OH‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي 7 - ‎z PP‏ \ -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎a‏ ‎Cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-3-‏ ‎naphthalene- N 50‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏7ل 6 ‎HO‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100420 أو أو 676.0 ‎N ١ OH‏ ع )81 ‎/R6 <R3‏ 57 258 911 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريديئيل)-7*- هيدروكسي = أ ول- -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(6-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎naphthalene- N 570‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏0 \ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N‏ ‎OH‏ بت )81 ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎“lg‏ ِ (3-(1- بيبريدينيل)-1- بروبين -1- يل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبييرى [نافثلين ‎d=‏ 22- . : ‎Ny‏ ]20[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18 0 0 4] تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ ‏ا ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(1-piperidinyl)- 1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 2‏ 0 : : ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100421 أو أو 720.3 )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎N‏ (3-(1- بيبريدينيل)-1- بروبين -1- يل)-3. 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎l= dl gw -1115 H2-‏ 22- ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎x OH‏ 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(1-piperidinyl)- 1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- cl ~~‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Ny 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 20‏ ‎N Ny‏ 0
0 ‎/R6 <R3 81)‏ 87( 58 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -7-(4- هيدروكسي -1- ‎HO‏ بيوتين-1- يل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] ‎So‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎OH‏ 1 ‎J‏ لي تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‎7-(4-hydroxy- 1-butyn-1-yI)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H- Cl‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Ny‏ 100422 667.4 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N Sz0‏ 0 8 3 0 ~ )81 قعاء 6ك ‎<R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-(4- هيدروكسي -1- 1 بيوتين-1- يل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] او أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24]
(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ HO 7'-(4-hydroxy-1-butyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t = OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide cl 7 ‏لا‎ ‎N S20 ‏ب‎ ‎0 ‎0 ‎MeO. ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-(4- ميثوكسي -1- بيوتين-‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏با‎ OMe ‏وم 0 1- يل)-1 1 1- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ J ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] Ny (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7-(4- ‏و0 0 5- أون 13 13- دايوكسيد‎ methoxy-1-butyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- N A 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 695.3 ‏أو أو‎ 100423 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-(4- ميثوكسي -1- بيوتين-‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 <R3 81) MeO. ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏يل)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -1 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ x OMe (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7'-(4- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 Cl 7 methoxy-1-butyn-1-y1)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-5 ‏معام‎ ] naphthalene- Wy 1,224 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 80 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 0
N
-7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏ب‎ OH 7 -22 (d= ‏سبيرو [نافتالين‎ -1115 H2= ‏الو 0 (3-(1- بيبريدينيل)-1- بروبين -1- يل)-3, 4- داي هيدرو‎ 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]4 0 0 ِ hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(1-piperidinyl)- 1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N SZ spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0 720.3 ‏أو أو‎ 100424 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) -22 l= dl gw -1115 H2- ‏هيدرو‎ (gh -4 ‏بيبريدينيل)-1- بروبين -1- يل)-3.‎ -1(-3( : | N 18 (16 8] ‏أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ [20] (18,3'R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 >< OH hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(1-piperidinyl)- 1-propyn-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- I Sf spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ا‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 20 bol A 0 0 -1 2] ‏كلورو -7-(2-((259)- هكسا هيدرو بيرازيلو‎ -6-)1812 511 ‘ES ‏7كاء‎ <R6 <R3 Sl} 206
N
- ‏ب ع][1ء 4[ أوكسازين -111(8)- يل) إيثيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ ًّ
R
3~14.7.2.0] ‏سبيرى إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ HIS JH2 cl A ‏يرود‎ | Ss -13 413 ‏ا 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تترلين]-15- أون‎ 100425 (18,3'R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((9aS)-hexahydropyrazino[2,1- 0 0 c][1,4]oxazin-8(1H)-yDethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N SZ spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ‏كلورو -7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7-‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 <R3 81) ]20[-22 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء‎ ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ 681.3 . 100426 (1S,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ hydroxy-1-butyn-1-y1)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide HO.
Nu OMe 2
Cl x.
N S20 ‏ب‎ ‎0 ‎0 ‎HO. ‏كلورو -7-(4- هيدروكسي -1- بيوتين-1- يل)-7-‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) [201-122 ‏سييرو [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ xX OMe
Tr, [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ cl / 7 681.3 (183R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ Ny 100427 hydroxy-1-butyn-1-y1)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 - spiro[naphthalene-1,22"- N Sg
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0 -2(-7- ‏6ك 87 258 811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل‎ 163 81) © 3 \ : ) 0 ‏-1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ oll] ‏سبيرو‎ -1115 (H2= ‏بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1( a, 2 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] 0 724.2 | Ny 100428 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 dimethyl-7"-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 820
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13'-dioxide & 0 -1 2] ‏كلورو -7-(2-((859)- هكسا هيدرو بيرازيلو‎ -6-)1812 511 08 57 <R6 <R3 Sl} 26
N
- ‏داي هيدرو‎ -4 B= ‏أوكسازين -131(8)- يل) إيقيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميقيل‎ [4 elle ‏ف من‎ 5 3~14.7.2.0] ‏سبيرى إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ HIS JH2 cl " 7 781.4 | Sed -13 3 ‏ا 19~0.~6( 24[ بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون‎ 100429 (1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-((9aS)-hexahydropyrazino[ 2,1 - 0 0 c][1,4]oxazin-8(1H)-yDethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N SZ spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 0 -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)812 <S11 58 87 156 <R3 81) a ‏ميقيل -3- أوكسيو -1- بيبرازينيل) إيقيل)-3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء‎ -4( LN 3ْ ١ ٍ : 0 +16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 1, J . Cl 753.3] (18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 «18 N 100430 methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-(4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl)ethyl)-3,4-dihydro- 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N 4 ‘0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8 0 -1- ‏كلورو -7-(2-(3-(داي ميثيل أمينو)-3- ميثيل‎ -6-)1812 ¢S11 <E8 87 ¢R6 ‏3ع‎ (Sl) 0 ‏سبيرو‎ HIS 112- ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ -12 »11- (ashe ‏أزيتيدينيل) إيثيل)-7-‎ N 3 Y [+24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ cl Ha, J 753.3 (18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد‎ Ny 100431 6-chloro-7'-(2-(3-(dimethylamino)-3-methyl-1-azetidinyDethyl)-7-methoxy-11',12"- 0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5z0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 5 0 0 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏سبيرو‎ -1115 (H2= ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Oman ‏(3-(نترا هيدرو -11-2 بيران-4- يل)-1-‎ ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏رخ [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو‎ OH J 7213 | (18,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد‎ Cl 100432 6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1-propyn-1- Ny yD-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 Sz 0 =
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N ‏وب‎ ‘0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
0 )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- (3-(نترا هيدرو -11-2 بيران-4- يل)-1- ‎Oman‏ -1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو ‎OH‏ = [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] 1 ]1 14] داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] ~~ . ‎Cl 100433‏ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-‏ | 7213 ‎6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-7-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1-propyn-1- Ny‏ ‎yD-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 520‏ = ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N / o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ 0 ‎i N‏ ‎«R3 Sl) ¢ ١ OH‏ 6ع 87 ‎‘S11 ‘ES‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎N= NF‏ اه (5- بيريميدينيل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ‎A]‏ ‎N o‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N s=0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(5-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- \ © N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t J 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide i‏ 100434 أو أو 677.2 ‎١ OH‏ ال )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎cl Nx A A‏ (5- بيريميدينيل)-3, 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 20022[ أوكسا [13] فيا ‎A]‏ ‎Q‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 0 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7"-(5-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0‏ ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 158 S7 <R6 <R3 .S1) ~ Y‏ كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي بروبيل)-7- ‎Ci iy, J‏ ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-((2R)-2-‏ ‎hydroxypropyl)-7*-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N SL‏ 0 . ; ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =‏ ل 0 ‎etraen]-15-one 13,13 dioxide‏ 693.2 ا ا 100435 أو او ‎(M+Na)‏ ‎R3 .81( OH \‏ 6ع 87( 58 811 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي بروبيل)-7- 0 - ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء 201-22[ ‎lia,‏ ‎Cl 7‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ا تترلين]-15- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((28)-2-‏ ‎hydroxypropyl)-7*-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 20‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N / +“‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24 ]t ١‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide ~N‏ 0 ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 158 S7 <R6 <R3 .S1) ~ 5‏ كلورو -7-((82)-2- هيدروكسي بروبيل)-7- ‎cl i, 7‏ ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-((2R)-2-‏ ‎hydroxypropyl)-7*-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N SZ‏ 0 . . ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~‏ ل 0 ‎etraen]-15-one 13! 13" dioxide‏ 693.2 100436 | } أو أو ‎(M+Na)‏ ‎R3 .81( OH \‏ 6ع 87( 58 811 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي بروبيل)-7- 0 \ ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء 201-22[ ‎la,‏ ‎Cl 7‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎Ny‏ تترلين]-15- أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((28)-2-‏ ‎hydroxypropyl)-7*-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 20‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 7 +“‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0‏
OH
‏كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- هيدروكسي‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏ب بح‎
A= ‏سبيرى [ناقثالين‎ -1115 H2= ‏إيئيل)-7- مينوؤكسي -11» 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ 0 1 lg 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 Ny (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 0 {(2R)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N A 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 7193 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 100437 (M+Na) 3 3 ‏هيدروكسي‎ -2- Juan ‏كلورو -7-((52)-2- سيكلو‎ -6-)1812 ‘S11 ‘ES 87 ‏6ع‎ «R3 Sl) OH \
A= ‏سبيرى [ناقثالين‎ -1115 H2= ‏إيئيل)-7- مينوؤكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو‎ 0 1a, 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 Cl 7 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 18 Ny {(28)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro- 0 520 2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N ‏و‎ +“
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0 ‏بيوتين -1- يل)-6- كلورو -7- مينوكسي‎ -2-)52((-7-)1812 811 858 ¢S7 ‏6ع‎ «R3 (Sl) A 0 ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا‎ cl 7 ) ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Q o (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-7-((2E)-2-buten-1-yl)-6-chloro- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ N 20 7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N° o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 667.3 ‏أو أو‎ 100438 ‏بيوتين -1- يل)-6- كلورو -7- ميثوكسي‎ -2-)52((-7-)1812 511 858 <R7 /R6 ‏ل )81 قعاء‎ ‏سبيرو [نافثالين =( 22-[20] أوكسا [13] يا‎ -1115 H2= ‏ددا هر -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl N (18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12R)-7'-((2E)-2-buten- 1-yl)-6-chloro- ‏أون 13( 13'= دايوكسيد‎ 0 7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 870
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) J 0 OH
[13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ميثيل -2- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -5( al =, NF ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ N o (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13'= دايوكسيد‎ N _§=0 dimethyl-7'-(5-methyl-2-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- A ‏رز‎ N °
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 690.2 ‏أو‎ + | 100439
Ce ‏دق مسقل‎ 12 11 re ‏كل‎ -6-/212 811 ES ‏برو لا ث/ مي جيل‎
T= ‏ميثيل‎ (gh -12 11- ‏كلورو -7- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 ‘ES ‏7عاء‎ <R6 <R3 Sl} \ = i)
[13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏ميثيل -2- بيريدينيل)-3» 4- داي هيدرو‎ -5( cl = 7 ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ 03 0 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ N §=0 dimethyl-7'-(5-methyl-2-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) [201-22 «I= ‏بيريدينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين‎ -2(-4( ]24 18 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ZN (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ An l 11',12"-dimethyl-7'-(4-(2-pyridinyD)-1-butyn-1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏رخ‎ OH etraen]-15"-one 13',13"-dioxide cl 7 728.3 ‏و‎ Ny 1 100440 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء 712 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 88 R7 <R6 <R3 $1} 0 ‏م‎ ‏ا‎ ‎]20[-22 «1= ‏بيريدينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3.» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين‎ -2(-4( N 72 ‘o [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ & (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 11',12"-dimethyl-7'-(4-(2-pyridinyD)-1-butyn-1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- ‏و‎ ‎spiro[naphthalene-1,22"- ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
= N > x OH , cl ‏ا‎ ‏ل‎ َ =
Yu 0 -7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 (EB 57 ‏ل )81 3ع 6ع‎ ‏بق ((2- برويائيل سلفائيل ) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ 0 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ Cl ) (M+Na) 723.2 [ (1S 3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"- ‏أون 13 13 دايركسيد‎ -5 N 0 100441 dimethyl-7'-((2-propanylsulfanyl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 1511-6 ‏]معام‎ naphthalene- N §= 0 1,22 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide = 0 -7- ‏ميثيل‎ (gh -12 ‏كلورو -7- هيدروكسي -11ء‎ -6-)1812 511 08 57 <R6 <R3 Sl} ‏ل‎ 1, OH . . | ©7 ‏[©ج | ((2- بروبائيل أوكسي ) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين -1 22-[20] أوكسا‎ 7 ً ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ N o (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13'= دايوكسيد‎ -5 N 0 dimethyl-7'-((2-propanyloxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 671.3 ‏أو أو‎ 100442 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏ل )81 قعاء‎ OH
R
‏بروبائيل أوكسي ) مييل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -2(( cl 0 LZ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] N (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13 دايركسيد‎ -5 0 dimethyl-7'-((2-propanyloxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,1 5H-spiro[naphthalene-1,22"- N 870
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 ‏كلورو -7-(2- سيكلو بروبيل -2- أوكسيو إيثيل)-7-‎ -6-)1812 811 58 ¢S7 ‏6ع‎ <R3 (Sl) B® \ [201-22 ‏ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو إنافثالين -1ء‎ to ° 172 [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ cl (M+Na) (1$,3R.6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2- ‏تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ Ny o 100443 cyclopropyl-2-oxoethyl)-7'-methoxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 520 . . N Ny spiro[naphthalene-1,22'- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 0 ‏6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي)‎ «R3 Sl} 0 ‏أوكسا‎ ]20[-22 d= ‏ميثيل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين‎ HO. K ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] Cl N 7 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-((2- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 methoxyethoxy)methyl)-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene- N 0 1,22- o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 687.2 ‏أو أو‎ 100444 (mS ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 ‘EB R7 ‏3ع 6ع‎ Sl)
Co . 0 ‏-1ء 201-22[ أوكسا‎ oll] ‏ميثيل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112. 1115- سبيرو‎ ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ 0 (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-((2- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 HO, methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- cl a 1,22" N
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 50 7 \ 0
0 ‎SI) 0‏ 3ع 86 7ع ‎(ES‏ 811 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ‎HO,‏ ِ ا 2 ’ ميثيل)-11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112. 1115- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ‎Cl‏ : ‎Wa [13] N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]- 0 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-((2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N SF‏ 0 3 "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~ 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide .‏ ا 0 | أو 687.2 ‎«R3 Sl} 1‏ 6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7-((2- ميثوكسي إيثوكسي) ميقيل)-11ء 12'— داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا 9 [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- لك 0" 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-7'-((2-‏ ‎methoxyethoxy)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- Cl 27‏ ب 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 70‏ 0 \ 0 0 ب ~ (51. 3عاء 6ع 87 08 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎l=‏ 712 داي ‎die‏ -7-(2- ‎al tn, 7‏ أوكسيو بروبيل)-3» 4- داي هيدرو -112 7115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎Ny‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 | 691.2 100446 0 3- دايوكسيد ‎(M+Na} | (18,3R,6'R,7'S,8€E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-‏
= ‎(2-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 +“‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =~‏ 0 ‎(Sl) ho J‏ 3ع ‎<E8 87 <R6‏ 811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7-(3- ‎Xl‏ 0 ‎cl Lz‏ ميثيل -2- بيوتين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سييرو [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسسا ‎WE [13] N \‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 0 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7'-(3-methyl-2-buten-1-yl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N N SF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R H 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide + 0‏ . 1 100447 أو 3 681.2 ‎<R3 .81(‏ 6عاء ‎١58 <R7‏ 511 1012)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- ع > (3- ميثيل -2- بيوتين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1. 22-[20] أوكسا ‎Cl N )‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- 0 5- أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy- +r uSsids‏ ‎naphthalene- N 0‏ ] عام 1511-8 ‎11',12"-dimethyl-7'-(3-methyl-2-buten- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎“WN‏ 1,22 0 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 ‎(J)‏ )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- (3-(4- مورفولينيل)-1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎dl gw -1115 H2-‏ -1ء 22- ‎OMe‏ = ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 ~~ ; ‎Cl 100448‏ 24[ تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ | 736.3 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-(3-(4-morpholinyl)-1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro- Ny‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SZ‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N‏ ‏0 ‎<R7 <R6 <R3 Sl} © \‏ 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- ‎(gh‏ ميثيل -7- 0 2 با (2-(1- بيبريدينيل) إيثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ 0 فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- 100449 > | 724.4 0 أون 33 13- دايوكسسيد ‎(1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"‏ ‎dimethyl-7"-(2-(1-piperidinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sz0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide‏
/ ‎S1})-2 ON \‏ قت ‎¢R6‏ 87 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل = 0 ير 13( 13'— دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎cl 0 7 )‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- ‎N 100450‏ 7- يل)-17- سيكلو بيوتيل ‎~N=‏ ميثيل أسيتاميد ‎2((18,3R.6R,7S.8E.11'S,12R)-6-chloro-7"‏ 7382 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- N 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Sz 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-cyclobutyl-N-methylacetamide = 60‏ \ ‎OJ‏ ‎S1})-2 8 N \‏ قت ‎S11 58 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- ‎gh‏ ميثيل = ‎J 2 9‏ ّ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ‎Cl N I‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- ‎o‏ 7- يل)-27-((1-082- ميتوكسي -2- بروبائيل)-17- ميثيل أسيتاميد 2 ‎((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N S=0‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 +‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-((2R)- 1-methoxy-2-propanyl)-N-methylacetamide 0‏ 7783 ‎(M+Na) 3 5 | 100451‏ ‎S1})-2 %‏ قت ‎S11 58 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- ‎gh‏ ميثيل = ‎Da \‏ 3 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو =3 4- دلي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎WE [13] J 0‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- ‎A‏ 0 و 1 7 أ7-يل)-لز(82)-1- ميتوكسي -2- ‎Nodal‏ ميثيل أسيتاميد -2 ‎((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 5-0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-((2S)- 1-methoxy-2-propanyl)-N-methylacetamide \ 0‏ 0 0 ‎re ba ala R12 S11 Rb « 5‏ 0 ‎N‏ لأ ‎RE <R3 Sl)‏ 5811 1812)-6- كلورو -11ء 12- داي ميثيل ‎T=‏ 7- بيس (4- ‎daddies‏ ‏ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترليين]-15- أون 13 13- ‎cl 100452‏ 783.5 ‎(18,3R,6R,11'S,12'R)-6-chloro-11',12-dimethyl-7',7-bis(4- + Sp is‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Q 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N 26‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide \ 0‏ 0 ‎(Sl) .‏ 3ع 6ع ‎(S11 158 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7-(2-(3- (داي ميقيل أمينو)-3- ميثيل -1- ‎N Y‏ أزيتيدينيل) إيثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎cl aN J‏ [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ ‎Ny 100453‏ بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)-‏ 753.3 ‎6-chloro-7'-(2-(3-(dimethylamino)-3-methyl-1-azetidinyDethyl)-7-methoxy-11',12"- 0‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 8z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ©‏
0 ‎aU‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81)‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- (4-(2- بيريدينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3.» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين =1« 201-22[ ‎OH J‏ ار أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Cl 100454‏ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ | 728.3 ا ‎11',12"-dimethyl-7'-(4-(2-pyridinyD)-1-butyn-1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 620‏ ‎‘o‏ و ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ 0 ‎ZN‏ ‎Nn |]‏ ‎<R7 /R6 <R3 81)‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- (4-(2- بيريدينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3.» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين =1« 22-[20] ‎oH‏ = أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Cl 100455‏ تتراين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎[sWIM-} 710.3 | (18,3 R,6R,7'R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(4-(2-pyridinyD)-1-butyn-1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- Ny‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 20‏ ‎‘o‏ 7 الو ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ 6
0 خصو ‎Sl)‏ 3ع 86 87 ‎(ES‏ 811 812)-6- كلورو -7-(4-(1 1- دايوكسيدو -4- ثيو شأ مورفولينيل)-1- بيوتين-1- يل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎CH=‏ ‎OMe‏ ا 5- سييرو ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] 1 [1 14] داي آزا ترا سيكلو [3-14.7.2.0 77 0 با : جا ‎15-١‏ ل 1 0 ‎a 0 100456‏ 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تتراين] 5- ‎of‏ 13 13- دايوكسيد | وود ‎(18,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1- Ny‏ ‎naphthalene- 0‏ ] متام 1511-5 ‎butyn-1-yI)-7-methoxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏50 1 ‎N Va “‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t \ N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 3 0‏ 0 ‎<S11 58 87 156 <R3 81) ~~ 5‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎cl nd 4‏ أوكسيو بيوتيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]¢1 14[ ‎Ny‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24+[ بنتاكونا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 | 705.2 100457 محل 0 3- دايوكسيد ‎(M+Na) | (1S,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7"-‏ = ‎(2-oxobutyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[ naphthalene-1,22"- N 7 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ١‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =‏ 0 0 ‎ES 57 <R6 <R3 Sl} \‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- ‎ji | 0‏ . ‎ml g‏ أوكسيو -2- فينيل إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1» 20122[ أوكسا [13] ‎cl N‏ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكونا ]8 16ء ¢18 24[ تترلين]-15'- | 753.2 100458 0 أون 13 13- دايوكسبيد ‎(M+Na} | (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7'-(2-oxo-2-phenylethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 8z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t 0‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ 0 ب )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎=S—,‏ 5 ‎cl 0 AF‏ ((ميثيل سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى ‎ll]‏ -1ء 201-122[ أوكسا ]13 ‎W‏ ‎Q |‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100459 0 . 705.2 ‎N 0‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- SF‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide >< 0‏ ‎OH‏ ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) Y‏ كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- هيدروكسي ‎nl‏ 0 إيئيل)-7- مينوؤكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [ناقثالين ‎A=‏ ‎Ny‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 0 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‎{(2R)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N A‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t =~‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100460 أو أو 697.2 ‎«R3 Sl) OH \‏ 6ع 87 ‎‘S11 ‘ES‏ 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- سيكلو ‎Juan‏ -2- هيدروكسي 0 إيثيل)-7- ميوؤكسي -11' 12'= داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‎a,‏ ‎Cl 27‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ا 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‎{(28)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro- 0 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~‏ 0 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81)‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميوؤكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‏201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎OH‏ 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‎{(2R)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 5‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- tee, J‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14 ]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Cl‏ ‎etraen]-15-one 13,13 dioxide Ny 0‏ 7193 ‎J‏ ‏100461 20§ أو ‎(MN)‏ ‎S11 ‘ES 87 86 <R3 (SI) N 7“‏ 1812)-6- كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- هيدروكسي & إيثيل)-7- ميوؤكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‏0 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 1 . 3 18« 24[ تترالين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎{(28)-2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-7'-methoxy-11',12'-dimethyl-3,4-dihydro-‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
OH, 1 0 2 ",
Cl
J 5
N S20
N
0 0 0
She -2- ‏كلورو -7-((52)-2- سيكلو بروبيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) lm ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 CH= ‏إيثيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ cl nL J 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 Ny (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏دن 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ {(28)-2-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-7-methoxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 7 % 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 711.2 ‏أو أو‎ 100462 ‏كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- ميثوكسي‎ ~6-(R12 811 58 ¢S7 ‏6ع‎ <R3 (Sl) \ 1 0 l= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 (H2= ‏إيثيل)-7- ميوؤكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ By \ 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 te, ° (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 {(2R)-2-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- QD 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 60
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 7 o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide R 0 \ 0
She -2- ‏كلورو -7-((52)-2- سيكلو بروبيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) l= ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 (H2= ‏إيثيل)-7- ميوؤكسي -11' 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ cl He, 7 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-2 Ny (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 0 {(28)-2-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-7-methoxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro- N A 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t < 7333 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 (MN) ‏أو أو‎ 100463 ‏كلورو -7-((82)-2- سيكلو بروبيل -2- ميثوكسي‎ ~6-(R12 811 58 ¢S7 ‏6ع‎ <R3 (Sl) \ 1 0
A= ‏سبيرى [ناقثالين‎ -1115 H2= ‏إيئيل)-7- مينوؤكسي -11» 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ By \ 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 17 © (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 cl {(2R)-2-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- Ny 0 2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 7 +“ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide A ‏ب‎ ‎0 ‏كلورو -7- ميثوكسي -7- (ميثوكسي ميفيل)-11ء‎ -6-)1812 S11 ‘ES ‘R7 ‏قعل 6عاء‎ Sl} No 3 1] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2= ‏داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ -2 cl NF ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون‎ [14 N 1 657.2 0 100464 (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-7'- ‏دايوكسيد‎ —13 (13 N 0 (methoxymethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0
OH
- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 S11 ‘EB 57 <R6 <R3 S1))-2 ‏ل‎ ‎0 - . 0 NH ‏داي هيدرو -112- سبيرو إناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -4 B= ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو‎ —'13 13 J 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] ‘,, ‏ب‎ ‏ميثوكسي)‎ M-} 682.01 2 ((15,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12R)-6-chloro-7- ‏يل)-<1-(2- هيدروكسي إيثيل) أسيتاميد‎ -7 | Cl 7 100465 methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- Wn spiro[naphthalene-1,22'- 0 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N ‏طبري‎ ‎etraen]-7"-yl)-N-(2-hydroxyethylacetamide \ OC
/ 0 ‎/R6 <R3 81) {‏ 87( 58 511 1812)-6- كلورو -7-(2- ميثوكسي ‎CT (nS‏ 1 12- 0 . تراي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ ص ِ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 ‎Cl 100466‏ 671.3 ‎N |‏ 3- دايوكسيد "11,12 ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(2-methoxyethoxy)-7,‏ ‎trimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 5-0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 7 0‏ 0 7 0 ‎Cy‏ ‎(S11 JES <R7 ‘R6 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو -7ء ‎C11‏ 12-تراي ميثيل -7-(2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى ‎call]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎o‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎NF 100467‏ . 726.3 ‎Cl 1‏ أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7',11",12"trimethyl-7'-‏ ‎(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide or 50‏ 0 \ 0 ‎N‏ 1 : ‎—6-(R12 <S11 58 (87 /R6 <R3 81) ¢ ١ 0‏ كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(5- ‎cl N= AF‏ بيربميدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] ‎N‏ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 100468 0 691.2 ‎N 0‏ 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-‏ ‎(5-pyrimidiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- SF‏ 0 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide od 0‏ ‎N‏ ‎-6-(R12 ¢S11 ‘R7 ‘R6 <R3 81) 7 \ OH‏ كلورو -7- هيدروكسي -11 12'= داي ميثيل -7-(2- ‎cl =‏ بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎N 0‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون ‎C13‏ 13- ‎N 50‏ دايوكسبيد ‎(18,3R,6RR,7'R,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-7-(2-‏ ‏ب ‎pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18 ,24]tri sg‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ا أو 678.2 ‎S81) J N OH‏ 3ع 6عاء 57 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7-(2- = 0 بيربدينيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎Q‏ آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]16 18 24[ ترايين]-15- أون ‎C13‏ 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7"-hydroxy-11",12"-dimethyl- 7'-(2- 12 WSs ls 0 0‏ ‎pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SF‏ 0 د ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎OH‏ ‎~6-(R12 S11 <E8 +87 <R6 <R3 .81(‏ كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل -3- ‎nl J‏ 0 بيوتين -1- يل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو ‎Ny‏ [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ 0 0 بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-‏ ‎6-chloro-7'-((2S)-2-hydroxy-3-methyl-3-buten-1-yl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl- N A‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t +‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 697.2 ‎OH‏ (81. 3عاء 6ع 57 ‎<E8‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((62)-2- هيدروكسي -3- ميثيل -3- ‎S‏ 5 ‎Y‏ \ بيوتين -1- يل)-7- ‎(lI aie‏ 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎HIS (H2-‏ سبيرو ‎cl i, 7‏ [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ ا بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12'R)-‏ ‎6-chloro-7'-((2R)-2-hydroxy-3-methyl-3-buten- 1-yl)-7"-methoxy-11",12"-dimethyl- 0 0‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N SZ‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏
OH
-3- ‏كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -3- ميثيل‎ -6-)1812 S11 (EB 57 (R6 «R3 81) ‏بر‎ ‏سبيرو‎ -1115 H2= ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏داي ميثيل‎ -12 T= alae ‏بيوتين -1- يل)-7-‎ cl fe, 7 ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو‎ Ny (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8< 16 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ 0 0 6-chloro-7'-((2S)-2-hydroxy-3-methyl-3-buten-1-yl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl- N A 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ا‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 697.2 ‏أأو أو‎ 1 -3- ‏كلورو -7-((62)-2- هيدروكسي -3- ميثيل‎ -6-)1812 511 <E8 57 ‏3عاء 6ع‎ .81( OH 8 ‏سبيرو‎ -1115 H2= ‏هيدرو‎ (gh -4 .3- ‏داي ميثيل‎ -12 T= alae ‏بيوتين -1- يل)-7-‎ ]-24 19-0.-6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آنا تترا سيكلو‎ cl ‏زا‎ 7 (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)- ‏ا بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 6-chloro-7'-((2R)-2-hydroxy-3-methyl-3-buten- 1-yl)-7"-methoxy-11",12"-dimethyl- 0 0 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5 7+
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0 ١
C= ‏6ع 87 811 1812)-6- كلورو -7-(2-(داي ميثيل أميلو) إيثيل)-7- ميثوكسي‎ <R3 «S1) N 5 eI] 1 [13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ -2 0 . 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ ii (ga [14 686.3 Ny 100472 (18,3R,6'R,7'S,11'S,12R)-6-chloro-7'-(2-(dimethylamino)ethyl)-7'- ‏دايوكسيد‎ -3 0 0 ‏ا‎ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N A
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri en]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ ‎0 ‎Sse -1-)61((-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 ‘EB 57 6 ‏(81؛ 3ع‎ : 5 > ‏أوكسا‎ ]20[-22 «d= ‏إيثيل)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين‎ 0 P= . Cl ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-‎ [14 <1] Wa [13] N ١ (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-7'- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ -5 0 0 ((1R)-1-methoxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N N SF 1,22 A H O
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t = 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide . 671.3 J | 100473 ‏أو‎ ١ ‏كلورو -7- ميثوكسي -7-((51)-1- ميثوكسي إيثيل)-‎ -6-)1812 S11 (EB 587 ‏فعا‎ <R3 ‏(81؛‎ ~o 0 ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 cl 7 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] N . 0 (1S,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"methoxy-7((1S)-1- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ N ‏محل‎ ‎methoxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0 3 ‏كلورو -7-((3. 5- داي فلورو بنزيل) أوكسي)-ت‎ -6-)1812 511 <E8 <R7 <R6 <R3 Sl} F ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -4 .3- die ‏12-تراي‎ 1 1 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl Q ] (1S,3R,6R,7'R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((3,5- as uSs 4s -13 13 of 0 difluorobenzyl)oxy)-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N N 87° 1,22" 3 ® H 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 ‏ا‎ ‎739.2 ‏أ أو‎ 4
F
‏كلورو -7-((3. 5- داي فلورو بنزيل) أوكسي)-ت‎ ~6-(R12 S11 (EB 587 /R6 ¢R3 (Sl) ‏داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -4 .3- die ‏ل 1 12-تراي‎ ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] F (18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-((3,5- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of 0 difluorobenzyl)oxy)-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- cl 7 1,22 N ]
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N §=0 ‏ا‎ ‎\ 0
ل 8 (81؛ 3ع 6 57 ‎S11 ‘EB‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7-((61)-1- ‎Sse‏ ‏> ‏ص 0 إيثيل)-11» 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين ‎«d=‏ 22-[20] أوكسا ‎Cl‏ : ‎Wa [13] N 1‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]- 0 0 5- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-7'-‏ ‎((1R)-1-methoxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N N SF‏ ‎A H O‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide .‏ ‎S| 100475‏ . 671.3 أو 0 0~ (81؛ ‎<R3‏ فعا 587 ‎S11 (EB‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7-((51)-1- ميثوكسي إيثيل)- ‎cl 2‏ 1 1- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ‎٠ ]‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 ‎N §=0‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-7-((1S)-1-‏ ‎methoxyethyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎<R3 81) 0 \‏ 156 87 58 511 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(3- ° "” ميثيل -2- أوكسيو -3- بيوتين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو ‎d= Ga]‏ 22- ‎Cl‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎QQ o 100476‏ 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ]695.3 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(3-methyl-2-oxo-3-buten-1-yl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t oO‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ 0 ‎Sl) &‏ 3عاء ‎CES ST <R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7ء 11 12 -تراي ميثيل ‎JT‏ هيدرو - ‎H-2 0‏ بيران-4- يل ميثوكسي)-3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا = > [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- 711.3 . cl 100477 (18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7',11",1 2 trimethyl ‏أون 13 13'— دايوكسيد‎ —'15 N 7'-(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N S=0 ذ 7 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide or‏ 0 0 \ ‎<E8 587 /R6 <R3 Sl} N \‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((183)-4- (داي ميثيل أميلو)-3- ميثيل - 0 ‎ty, J‏ 7 2- أوكسيو بيوتيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو ‎Cl‏ | 1 : ‎Ny‏ [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ 0 0 بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-‏ ‏2 ‎6-chloro-7'-((3R)-4-(dimethylamino)-3-methyl-2-oxobutyl)- 7-methoxy-11',12"- N A‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100478 أو أو 740.3 ‎—6-(R12 811 158 87 <R6 «R3 Sl) \ z 0‏ كلورو -7-((53)-4- (داي ‎Jie‏ أميلو)-3- ميثيل - ‎N ~~ Y‏ 2- أوكسيو بيوتيل)-7- ميثوكسي ‎T=‏ 12- داي ‎B= die‏ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو 7 ع ‎cl‏ [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24+[ ا بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-‏ ‎6-chloro-7'-((3S)-4-(dimethylamino)-3-methyl-2-oxobutyl)- 7-methoxy-11',12"- 0 620‏ = ‎dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 2 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide‏ 0 ‎<R3 Sl}‏ 6ع 57 ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((82)-2. 4- داي ميثيل -1- بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي ‎(gh -12 (T=‏ ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- إل سبيرو ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء > ( 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((2R)-2,4-dimethyl- 1 -piperazinyl)-2- 2 N \‏ 0 يز 3 ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene-‏ ‎PP‏ رضن 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Cl I‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 100479‏ 767.3 0 أو ‎N .8=0‏ ل , ‎«R3 (S81) +‏ مع 87 28 811 ‎-6-(R12‏ كلورو ‎2-(S2))2)-"7-‏ 4- داي ميثيل -1- 0 > بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي ‎(gh -12 (T=‏ ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- سبيرو ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء او 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24] تترين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(2-((28)-2,4-dimethyl- 1-piperazinyl)-2-‏ ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene-‏
\ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide >‏ للا ب( ‎AF‏ 0 ‎Cl N |‏ 0 ‎N 5-0‏ ل 0 د 0 \ ‎N‏ ‎(S11 ‘ES 57 ‘R6 <R3 Sl) )‏ 1812)-6- كلورو -7-(2-((52)-2. 4- داي ميثيل -1- ‎YN‏ ) % ٍ > بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- = ل 0 سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء . ‎N ١‏ 0 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- أون 13ء 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(2-((28)-2,4-dimethyl- 1-piperazinyl)-2- 0‏ ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N S=0‏ 0 -1,22 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 0 أأو أو 767.3 ل ‎<R3 Sl}‏ 6ع 57 ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2-((82)-2. 4- داي ميثيل -1- > بيبرازينيل)-2- أوكسيو إيثيل)-7- ميثوكسي ‎(gh -12 (T=‏ ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- ‎N \‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎J “, 0‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-((2R)-2,4-dimethyl- 1 -piperazinyl)-2- Cl 7‏ ‎oxoethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- N |‏ 0 "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 6-0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 7 0‏ 0 8 ‎N‏ ‎S11 <E8 <R7 <R6 «R3 Sl} ّ‏ 1812)-6- كلورو -7- إيثيل = 12 داي ميثيل -7-(2- 0 ,أ (4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22] أوكسا ]13[ ‎Cl N 0‏ فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- دايوكسيد "11,12 ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-ethyl-‏ ‎naphthalene- N _§=0‏ ] عام 1511-6 ‎dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎NS‏ رز \ 122 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t < 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide i‏ 1 | 3 أو 740.3 ‎<R3 81) C 1‏ فعا 87 ‎<S11 ¢E8‏ 1812)-6- كلورو -7- ‎Jif‏ -11ء 12— داي ميثيل -7-(2-(4- ‎N‏ مورفولينيل) إيثوكسي)-3» 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎call]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ’ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎o‏ أون 13 13- دايوكيد "11,12 ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-ethyl-‏ ‎naphthalene- 2 =‏ ] عام 1511-6 ‎dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎Cl N |]‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N _s=0‏ ل 0 \ 0 ‎‘RE <R3 81)‏ 57 5811 1812)-6- كلورو -7-((51)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- مينوكسي = 1 1- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون 0" 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((1S)-1-hydroxyethyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 1614 Cl‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide N‏ 100482 0 أو 659.2 ‎N .8=0‏ ‎S11 87 /R6 <R3 81) 7‏ 1812)-6- كلورو -7-((81)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي = 0 ب 1 1- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون او 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((1R)- 1-hydroxyethyl)-7'-‏ ‎methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tri‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide‏
HO... o—
Cl N 0
N _s=0
Ww \ 0 0
HO... o—
Cl N 0 fe R12 (SIL 0ST RE « N §=0 = ‏كلورو -7-((81)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-)1812 S11 87 /R6 <R3 81) 779 ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 3 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [16ء 18 24] ترايين]-15'- أون‎ [14 <1] 0 659.2 ‏أو‎ 100483 (18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((1R)- 1-hydroxyethyl)-7'- ‏دايوكسيد‎ ='13 13 HO methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri o— en]-15"-one 13',13"-dioxide Cl N 0
N . s=0 ‏ل‎ ‎\ 0 0
F
I
‏كلورو -7-(2-(3. 3- داي فلورو -1- أزيتيديئيل)‎ -6-(R12 811 <E8 ¢S7 ‏3ع 6عاء‎ 81) N [201-22 ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏إيتوكسي)-7 11 12-تراي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ { [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ . 0 7322 (18,3R.6R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(2-(3,3- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ > PZ 100484 difluoro-1-azetidinyl)ethoxy)-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- Cl N ١ spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13-dioxide N 50 \ 0 0 / 2 ‏كلورو -7-(2-(4-(2- ميتوكسي إيثيل)-1- بيبرازينيل)‎ -6-)1812 <S11 CES ST (R6 (R3 $1) "١ ]20[-22 ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1115 H2- ‏إيتوكسي)-7 11 12-تراي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ N [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ { 7833 | (18,3R.6R,7'S.8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-(2-(4-(2- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 100485 methoxyethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-7',11',12"-trimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- = o spiro[naphthalene-1,22"- cl 7
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
N = $50 > 0 0
Sse ‏كلورو -7-((51)-1- هيدروكسي إيثيل)-7-‎ -6-)1812 811 858 ¢S7 ‏6ع‎ «R3 (Sl) HO. ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ 0- ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl N 2 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((18)-1- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of 0 hydroxyethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- N . 0 1,22 o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 657.3 ‏أأو أو‎ 6 ‏كلورو -7-((81)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي‎ -6-(R12 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 0, ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا‎ o— . = ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18< 24[ تتراين]-15-‎ [14 <1] 0 ٠ (1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7(IR)-1- ‏دايوكسيد‎ -13 13 of 0 hydroxyethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N . 20 1,22 °
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
‎-6-(R12 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 0,‏ كلورو -7-((81)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي -0 -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا ‎Cl N 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎of 0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7((IR)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N . s=0‏ 7 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100487 | 5 و 657.3 ‎S11 858 ¢S7 ¢R6 «R3 (Sl) HO.‏ 1812)-6- كلورو -7-((51)-1- هيدروكسي إيثيل)-7- ‎Sse‏ ‏0 -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Zz‏ . ‎cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18< 24[ تتراين]-15- ‎of 0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-((18)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- N . 0‏ 7 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎osd‏ ‎~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) o NY‏ كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(4- اننا (4-(ميقيل سلفونيل)-1- بيبرازينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎OMe‏ يا -1ء 201-22] أوكسا ]13[ ‎W‏ [1» 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا ]8< ‎tr,‏ ‎cl 0 100488‏ 6 18< 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-‏ 827.2 ‎7'-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(4-(4-(methylsulfonyl)- 1 -piperazinyl)-1-butyn-1-yl)- Ny‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 620‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N nN ‘o‏ ‎H‏ ل 0 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 ‎١ ,oH‏ 7 ‎«R3 Sl} =N Y‏ 6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -2-(2- بيريدينيل) ‎cl IY‏ إيئيل)-7- مينوؤكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [ناقثالين ‎A=‏ ‎Wy‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 20§ 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‏= ‎((2S)-2-hydroxy-2-(2-pyridinyDethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 7 “o‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100489 أو أو 734.3 ‎«R3 Sl} J \ OH‏ 6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7-((62)-2- هيدروكسي -2-(2- بيريدينيل) ب ~ ‎=N‏ إيقيل)-7- ميؤكسي -11» 12- داي ميقيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎EL]‏ -1 2 1 201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Cl‏ 1 ‎Ny‏ 18« 24[ تترالين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎((2R)-2-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 4 +“‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8‏ ~ 0 دامر \ 7 ب ‎‘EB 57 ‘R6 «R3 Sl} =N‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((52)-2- هيدروكسي -2-(2- بيريدينيل) كر 1 ري | ليثيل)-7- ‎aS‏ -11 12 داي ميثيل ‎B=‏ 4- داي هيدرو ‎HI‏ 1115- سبيرى ‎A GS‏ ‎Wy‏ 201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 620 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‏= ‎((2S)-2-hydroxy-2-(2-pyridinyDethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N / +“‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 3‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100490 أو أو 734.3 ‎«R3 Sl} 7 ١ OH‏ 6عاء 57 58 511 1812)-6- كلورو -7-((62)-2- هيدروكسي -2-(2- بيريدينيل) ‎=N = Y‏ إيقيل)-7- ميؤكسي -11» 12- داي ميقيل ‎3m‏ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى ‎EL]‏ -1 ‎ty, 7‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Cl‏ 1 ‎Ny‏ 18« 24[ تترالين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎((2R)-2-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ و“ 2 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide o‏ ب
‎<S11 58 87 156 <R3 81) \ 0 \‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ~= ‎N , °,‏ أوكسيو -2-(2- بيربدينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 7115- سسبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎ty,‏ ‎Cl‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 7542 ‎o 100491‏ ا تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(M+Na) (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-oxo0-2-(2-pyridinyl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 60‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 7 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A‏ و ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
0 ون )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7-
3 = ‎cl 0 NF‏ ((ميثيل سلفونيل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرى ‎ll]‏ -1ء 201-122[ أوكسا ]13 ‎W‏ ‎Q |‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-
705.2 . 0 100492 (1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12" ‏أون 13 13- دايوكسسيد‎ 1 0 dimethyl-7'-((methylsulfonyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- SF
‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ 0 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) N‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- (5-(4- مورفوليئيل)-1- بنتين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22- ‎OH‏ .~= ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎a, 100493‏ 24[ تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ | 750.3 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(5-(4-morpholinyl)- 1 - pentyn- 1-y1)-3,4-dihydro- 90‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 520‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide or / o‏ 0 )0 ‎N‏ )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- (5-(4- مورفوليئيل)-1- بنتين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22- ‎OH‏ .~= ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 100494 == 24[ ترلين]-15- أون 13 13- دايوكيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-‏ 7503 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-(5-(4-morpholinyl)- 1 - pentyn- 1-y1)-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 520‏ ‎Yo‏ و ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide N‏ & 0 حص ‎R3 R2)‏ قعء مع 811 ‎—"6—(S22 ¢RI2‏ كلورو -11» 12- داي ميثيل -15- أوكسيو -3" ‎(gs -4 0 0‏ هيدرو -112"- داي سبيرو [1+ 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آرا تقر ‎RY oN‏ ‎cl 3‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18ء 24[ ترايين -22ء 1"- نافثالين]-3- كربالدهيد ‎H |‏ 3 13'= دايوكسيد ‎(2R.3R.3R,6R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl- 15-0x0-‏ ‎3"4"-dihydro-2"H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N SF‏ ‎ene-22',1"-naphthalene]-3-carbaldehyde 13',13"-dioxide A 0‏ ‎So‏ أو أو ‎R2)‏ 83 قعاء عا 811 ‎—"6-('S22 ¢R12‏ كلورو -11ء 12- داي ميثيل -15- أوكسيو -3" ‎(gs -4 oY‏ هيدرو -112"- داي سبيرو [1+ 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا ]01 14] داي آرا ‎$m‏ ‏0“ 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [16ء 18ء 24[ ترايين -22ء 1"- نافثالين]-3- كربالدهيد ‎Cl H |‏ 3 13'— دايوكسيد ‎(2R,38,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11",12"-dimethyl-15-0x0-‏ ‎3"4"-dihydro-2"H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24 tri 0 100495‏ | 685.3 ‎ene-22',1"-naphthalene]-3-carbaldehyde 13',13"-dioxide N .§=0‏ 1 5 0 > أو ‎«S2) 5 0‏ قعل قعاء عا 811 ‎¢R12‏ 522)-6"- كلورو -11ء 12- داي ميثيل -15- أوكسيو -3" أو 4*- داي هيدرو -112"- داي سبيرو [1 4- دايوكسان 2 7-[20] أوكسا [13] فيا ]01 14] داي آنا ترا ‎oY‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18ء 24] ترايين -22ء 1"- نافثالين]-3- كربالدهيد ‎oy 0‏ 3 13'— دايوكسيد ‎(28,3R,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11",12"-dimethyl-15-0x0-‏ ‎3"4"-dihydro-2"H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- Cl H |‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri N‏ ‎ene-22',1"-naphthalene]-3-carbaldehyde 13',13"-dioxide 0‏ ‎N 870‏ أو 0 ب )82 83« 3ع 6ع ‎—"6-('S22 1812 ¢S11‏ كلورو -11ء 12'— داي ميثيل -15- أوكسيو -3" ‎(gs -4 0‏ هيدرو -112"- داي سبيرو [1+ 4- دايوكسان -2» 7-[20] أوكسا [13] ثيا ]01 14] داي آرا ‎$m‏ ‏أو سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا [16ء 18ء 24] ترايين -22ء 1"- نافثالين]-3- كربالدهيد
0 13 13'— دايوكسيد ‎(28,38,3R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-chloro-11',12"-dimethyl-15-0ox0-‏ ‎3"4"-dihydro-2"H-dispiro[ 1,4-dioxane-2,7"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri‏ ‎ene-22',1"-naphthalene]-3-carbaldehyde 13',13"-dioxide cl H J ]‏ 0 ‎N =0‏ 2 0 \ 0 ‎OH‏ اك )81 ‎¢E8 (87 /R6 <R3‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- 7 ما ((2- بروبين-1- يل أوكسي ) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 200-22[ ‎oC | Cl‏ ‎Ny‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-propen-1-yloxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N aS‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ا ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100496 أو أو 669.2 ‎OH‏ 0/= )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎al SJ‏ ((2- بروبين-1- يل أوكسي ) ميقيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎«I=‏ 201-22[ ‎Ny‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ ‏= ‎11',12"-dimethyl-7'-({2-propen- 1 -yloxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 7 “o‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- RB‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t <‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ صن ‎N‏ ‎Sl} BY‏ قعء 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1ء 7 5 جح | 3- ‎dui‏ -2- يل)-3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو إنافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎٠ o‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎N 5=0‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-11,12'-‏ ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[ naphthalene-1,22"- 7 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 7 أأو أو 696.0 ‎S81} i N 0‏ 3ع ‎<R6‏ 7غاء 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(1ء حلا 0 : س1 8 0 3- ثبازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ‎٠‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 33 13- دايوكسسيد ‎(1S3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"‏ ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[ naphthalene-1,22"- N 870‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide ~ 0‏ ‎OH‏ <> )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎cl ~~‏ (1- بروبين -1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎d=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ‎Ny‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100498 0 . 637.4 أون 13 13'= دايوكسبيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‏ال ‎dimethyl-7'-(1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 Ke)‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ ‎S11 58 87 186 «R3 Sl) Ny, OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11» 12- داي ميقيل -7- ,, 5 ‎cl 7‏ (1- بروبين -1- يل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎Wy‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100499 0 . 637.3 20 أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11',12"-‏ ‎\Y‏ ‎dimethyl-7'-(1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎Co <‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎(Sl) IP |‏ 3ع فك 87 158 811 1812)-6- كلورو -7-(4. 5- داي هيدرو ‎d=‏ 3- أوكسازول -2- ‎xX °‏ يل ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‎te,‏ ‎Cl‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎QO) o 100500‏ 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ [ 696.2 ‎(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-ylmethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 520‏ ‎2H, 15'H-spiro[naphthalene-1,22'- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t )‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide +‏
-1(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11» 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 811 CES 87 86 ‏3ع‎ Sl) ‏ب‎ OMe tr,
CI] ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا [13] ثيا‎ -1115 (H2- ‏يل)-3. 4- داي هيدرو‎ -1- Guan Cl 7 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون‎ [14 Ny 651.2 0 100501 (18,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12'- ‏20ص 13 13- دايوكسبيد‎ 8 dimethyl-7'-(1-propyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 ‏ميوكسي -11 12 داي‎ -7- dnd -7- ‏كلورو‎ -6-)1812 911 1258 587 (RE «R3 (Sl) ‏ال‎ ™e, ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آنا‎ -1115 JH2- ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ Cl -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15'- أون‎ Ny 637.3 0 100502 (1S8,3R,6RR,7'S.8°E,11'S,12R)-6-chloro-7"-ethynyl-7-methoxy-11",12"- 12 WSs ls N 5z0 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 159 11- fe Te ‏رقي‎ Te a 1 1 + + + OMe ‏ميثوكسي -11 12 داي‎ -7- Jud “7 ‏كلورو‎ -6-)1812 S11 58 ¢R7 «R6 «R3 Sl} - ٍٍِ ‏سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آنا‎ -1115 H2- ‏ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ | Cl -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16ء 18( 24] تترلين]-15'- أون‎ Ny 637.3 0 100503 (18,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethynyl-7"-methoxy-11",12" ‏دايوكسيد‎ N S20 dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 0 -2(-7- ‏كلورو -7- إيقينيل -¢11 12- داي ميقيل‎ -6-)812 S11 158 87 ¢R6 <R3 «S1) 7
[13] ‏سبيرى [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 H2- ‏مورفولينيل) إيثوكسي)-3 4- داي هيدرو‎ -4( A 0 ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ 0 “on, J 736.21 (18,3R.6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-ethynyl- 11,12" ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ Ny 100504 dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H, 1511-6 ‏عام‎ ] naphthalene- 0 1,22- N 5z0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide o = 0 0 -2(-7- ‏-11ء 12- داي ميثيل‎ Jad -7- ‏6ك 7ع 258 511 812)-6- كلورو‎ «R3 51( N
[13] ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -1115 (H2= ‏ل (4- مورفولينيل) إيثوكسي)-3. 4- داي هيدرو‎ — x0 ‏ثيا ]1 14[ داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24~[ بنتاكوزا ]8« 16« 18 24[ تترلين]-15'-‎ cl ~~ 736.21 (18,3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-ethynyl-11,12"- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ N 100505 dimethyl-7'-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H, 1511-6 ‏عام‎ ] naphthalene- 0 1,22 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & 0 ~ oY -4(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ ~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) LN ‏يا ((53)-3- ميثيل -4- مورفوليئيل)-1- بيوتين-1- يل)-3» 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين‎ : 0 OMe 8] ‏-1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.6 24[ بنتاكوزا‎ =, 764.2 (183R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro- ‏تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 <18 6 cl I 100506 7'-methoxy-11",12"-dimethyl-7"-(4-((3S)-3-methyl-4-morpholinyl)-1-butyn-1-yl)-3,4- Ny 0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N ,5z0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & (J) H 0 ‏كلورو -7-(5- (داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)-‎ -6-)1812 811 <E8 ‏7ع‎ <R6 ‏3ع‎ Sl) -22 ‏هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء‎ =F 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا‎ [20] 0 o (18,3'R,6'R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(5- ‏و 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ = (dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 2 spiro[naphthalene-1,22"- | OH
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[§,16,18,24]t Nx z Pe etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Cl 750.0 ‏أو‎ N 100507 0 ‏6عاء 87 08 511 1812)-6- كلورو -7-(5-(داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)-‎ <R3 .581( N §=0 -22 ‏سبيرى إناقثالين -1ء‎ HIS H2- ‏و 7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو‎ 7 0 18 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ [20] < 0 (1S8,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(5- ‏أو 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ (dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
—0_0— ‎oH‏ | 2 ‎Nand‏ ‎Cl N‏ 0 ‎N 570‏ 0 \ 0 كح ‎Sl} ~ |‏ قعء 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1ء © :1 3- أوكسازول -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ‎WE [13] 0‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- ‎Ny 100508‏ ’ 694.3 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ ‎dimethyl-7'-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5g0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 ‎H o‏ . ‎=2)-N ~N I‏ كلورو إيثيل)-2-((51» ‎S11 ‘ES 87 ‘R6 «R3‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء ‎Cl X 0 ٍِ‏ 2- داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ ‎Cl‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 7542 ‎o 100509‏ ا 8 ] تتراين]-7”- يل) أسيتاميد ‎(M+Na) N-(2-chloroethyl)-2-((1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-‏ ‎chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-ox0-3,4-dihydro-2H- 520‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7"-yl)acetamide >‏ ‎1-7-yD) 0‏ ‎—0_0O—‏ ‎‘S11 ‘ES ‘$7 ‘R6 «R3 Sl) = | oH‏ 1812)-6- كلورو -7-(5-(داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- ‎Ng Ae) PP‏ 7- هيدروكسي -11ء 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 22- ‎Cl N‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 0 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- N 5=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100510 أو أو 750.0 ‎_O O—‏ )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(5- (داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- 7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو ‎l= ol]‏ 22- ‎N | OH‏ [20] أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا ‎bm‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8 16( 18 > 5 = 24] تتراين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3'R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N §=0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 7 7‏ 0 —0_0— ‎<E8 «R7 <R6 ‘R3 Sl)‏ 811 1812)-6- كلورو -7-(5- (داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- ‎o—‏ | جلا 7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3. 4- ‎(gh‏ هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎cl 7‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎N‏ تترلين]-15'- أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0 0‏ و 2 ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ . أو 100511 أو 764.2 ‎~6-(R12 S11 (E8 ¢S7 R6 <R3 (Sl) o. 0‏ كلورو -7-(5-(داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- ‎P —‏ 5 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎١ o‏ 7 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Ny A, =‏ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- Cl‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- Q‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide N .§=0‏ 1 0 \
\ 8ح )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- يبر | . ’ ‎N -« Z P‏ ((5- ميثيل -1؛ 3 4- أوكسا دايازول -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎Cl N |‏ [ناقثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎cI]‏ 14[ داي أنا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ 100512 0 بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-‏ | 709.2 ‎6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl- 7'-({(5-methyl-1,3 4-oxadiazol-2-yl)methyl)- N 5-0‏ ‎3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 ‘0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎«R3 .81(‏ 6علء 87 28 811 1812)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي ) ‎OH‏ نب -12-(2- ميثوكسي إيثيل)-11- ‎Jie‏ -3, 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 22- ‎cl NF 0‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 - ‎٠ 0 100513‏ 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S.8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-(1,3-‏ 761.01 ‎dithian-2-yl)-7-hydroxy-12'-(2-methoxyethyl)- 11'-methyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 5 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ N By‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ لاا قا[ ‎<R6 <R3 Sl} =‏ 57 08 511 1812)-6- كلورو -7-(5-(داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- ‎o—‏ 5 2 نارح ا 7- ميثوكسي -11 12— داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎fo)‏ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 4 | أو أو 764.2 ‎O—‏ 0 )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 858 511 1812)-6- كلورو -7-(5- (داي ميثوكسي ميثيل)-3- بيريدينيل)- 7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ جو | ‎N‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ ‎x s‏ 1 ‎cl PP‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-(5-‏ ‎(dimethoxymethyl)-3-pyridinyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- Q‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 520‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 7 7‏ 0 ‎«R3 .81(‏ 6علء ‎«R7‏ 88 811 1812)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- ‎Sse‏ ‏5 ) ‎٠ y‏ -12-(2- ميثوكسي إيثيل)-11- ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى ‎ol]‏ -1ء 22- ‎cl NF 0‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ._- ‎N 0 100515‏ 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(183R.6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(1,3-‏ 775.11 ‎dithian-2-yl)-7-methoxy- 12'-(2-methoxyethyl)-11-methyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 5 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \ N 3‏ 0 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎«S11 ES 57 <R6 <R3 Sl} 0‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11ء 12- داي ميثيل -7- ‎OH‏ 4— ّ ل (2- ‎Je‏ -1ء 3- فيانول -4- يل)-3» 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] ‎Ny 0 100516‏ تترلين]-15- أون 13 13'= دايوكسيد ‎R,6R,7S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ 18,3( | 695.8 ‎11',12"-dimethyl-7'-(2-methyl-1,3-thiazol-4-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- N 820‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0‏ ‎ES 57 <R6 <R3 Sl} 0 \‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل -7-(2- 0 4— . ‎Ji N ‘a, J‏ -1. 3- ثيازول -4- يل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ‎WE [13] cl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- ‎Ny 0 100517‏ 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"‏ [ 710.0 ‎dimethyl-7'-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- N 2‏ "1,22 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 0‏
ص ‎<R6 <R3 Sl} .‏ 57 08 511 1812)-6- كلورو -7-(3-((859)- هكسا هيدرو بيرازيلو ]2 1- ‎N‏ ع][1ء 4] أوكسازين -111(8)- يل)-1- بروبين -1- يل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافالين -1» 20122[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎x.
OMe‏ 0 ‎J 100518‏ ,3 ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 ‎١16‏ 18( 24[ تترلين]-15- أون 713 13- دايوكسيد | 7913 ‎(1S8,3R,6'R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-(3-((9aS)-hexahydropyrazino[ 2,1 - 6 |‏ ‎c][1,4]oxazin-8(1 H)-yl)-1-propyn- 1-yl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0)‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 20‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N 7 “o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide )‏ 0 ‎PAN‏ ‎N“"N‏ ‎~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) > |‏ كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(4- (4- بيريميدينيل)-1- بيوتين-1- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎5pm ww -1115 (H2=‏ [ناقثالين -1ء 22-]20[ ‎OMe‏ <> : : ٍ اول أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24[ ‎cl ١ 100519‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R.6'R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ 743.2 ‎11',12-dimethyl-7'-(4-(4-pyrimidinyl)- 1-butyn- 1-y1)-3,4-dihydro-2H,15'H- Ny 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ و“ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N Nd‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide & J) H‏ 0 ‎/R6 <R3 81) 0‏ 87( 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -12-(2- مينوكسي إيثيل)- & رسيم 1- ميثيل -15'- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 ‎N O-.‏ 0 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد 100520 0 685.1 ‎N 0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-12'-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11'"-methyl-15"-0xo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H‏ ‎etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide 0‏ ‎<R3 .81(‏ 6عاء ‎١58 <R7‏ 511 1012)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- (5-(4- مورفولينيل ميثيل)-3- بيريدينيل)-3. 4- ‎(gh‏ هيدرو ‎l= ol gw -1115 H2-‏ 22- ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎oY‏ 24[ تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎«S1)|‏ قت ‎¢S7 ¢R6‏ 158 811 1812)-6- كلورو - ‎N‏ _ 7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل -77-(5-(4- مورفولينيل ميثيل)-3- بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 = 0 0 | 19~0.~6< 24[ بنتاكوزا [8ء 16« 18ء 24[ تترلين]-15- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3'R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(5-(4- Nx 3 2‏ ‎morpholinylmethyl)-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t N‏ ‎etraen]-15-one 13',13"dioxide[(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- 0‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N _s=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t S$‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 | 5 و 789.2 ‎—6-(R12 <S11 58 (87 /R6 <R3 81) oY‏ كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(5- ‎LUN‏ (4- مورفولينيل ميثيل)-3- بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [ناقثالين -1ء 22-]20[ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ و | 7 تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد إ(اق ‎«R3‏ فت 87 ‎ES‏ 811 1812)-6- كلورو -7- ‎Nx Zz =‏ ميثوؤكسي -11' 12" داي ميثيل -7-(5-(4- مورفولينيل ميثيل)-3- بيريدينيل)-3؛ 4- داي هيدرو = ‎HIS JH2 cl ٠‏ سبيرى إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(5-(4- N _§=0‏ ‎morpholinylmethyl)-3-pyridiny1)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \ 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 5‏ ‎etraen]-15-one 13',13"dioxide[(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- 0‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl)-3 4-dihydro-2H,15'H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎S11 ‘ES ‘R7 (R6 «R3 Sl}‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1ء ص0 ‎N‏ 3- فيازول -2- يل)-3,؛ 4- داي هيدرو -512, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا حلا 8 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎of | Cl 5 N‏ 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"‏ ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[ naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 100522‏ | 696.0 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide SF‏ 0 8 أو ‎Sl} 0‏ قعء 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1ء أو 3- فيازول -2- يل)-3,؛ 4- داي هيدرو -512, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'-
ص0 ‎i N‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-11,12'-‏ بم ‎nl‏ 3 ا ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[ naphthalene-1,22"-‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1 8,24]t Cl 5‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ٠‏ 0 ‎N =0‏ ‎Op‏ ‏0 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) d OH‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎dine -1(( / = J‏ -11-1 إيميدازول -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء ‎N‏ 0 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Wy fo) 100523‏ 18( 24[ تترلين]-15"- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ 693.01 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2- yl)methyl)-3,4-dihydro- N 820‏ ‎H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎2H,15'H-spi hthal 22 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ ‎OH‏ ُُ )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎dine -1(( TC rr 4‏ -11-1 إيميدازول -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء ‎N‏ 0 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Ny fo) 100524‏ 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ 693.01 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7'-((1-methyl-1 H-imidazol-2- yl)methyl)-3,4-dihydro- N 8z0‏ ‎H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‎2H,15'H-spi hthal 22 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ “> 5 ‎rr 0‏ ؤآآ ‎Sl}‏ قعء 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1ء 7 / . . ‎cl \ N 7‏ 3- ثبازول -2- يل ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ‎Ny‏ فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- 100525 0 . 710.0 50 أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ‎dimethyl-7'-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 4 ‘o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ ‎N 4‏ )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- اا 4 ((3- ميقيل -2- بيرازينيل ) ميقيل)-3» 4- داي هيدرو ‎~HIS H2=‏ سييرى [ناقثلين حل 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 100526 0 ) تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ 705.01 ‎11',12"-dimethyl-7'-((3-methyl-2-pyrazinyl)methyl)-3,4-dihydro-2H,153'H- 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 4 “0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =~ 0‏ ‎A‏ )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- 4 . ل ~° ((4- ميثيل -1» 3- أوكسازول -2- يل) ‎(de‏ 4- داي هيدرو ‎“HIS (HI‏ سبيرى [افثلين حل ‎fe, 27‏ 0 201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Ny 100527‏ 8- 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ 708.2 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((4-methyl- 1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 8g0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18 24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 8‏
0 هب 9 0 ‎Hi‏ ميثيل ‎SI}))=N‏ 3ع 6ت 587 1258 911 1812)-6- كلورو -7- مينوكسي -11 12 داي ‎o.
NH I‏ ميثيل -13» 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3» 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ ‎O°‏ 5 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 78.3 ‎rey‏ : ‎Cl 100528‏ تتراين]-7*- يل) أسيتيل ‎D-=(‏ ألاثينات ‎(M+Na) methyl N-(((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-‏ ا ‎7'-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N A‏ ‎etraen]-7'-yl)acetyl)-D-alaninate‏
سب ‎Th‏ )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- ل ~ ((5- ميثيل ‎I=‏ 3- أوكسازول -2- يل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [ناقثالين -1ء 7 ع © 201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 100529 ا 8- 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-‏ ]708.2 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((5-methyl- 1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro- 0 §20‏ م ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide Nl‏ 0 ‎«R3 .81( N‏ 6علء ‎<S7‏ 208 811 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريدينيل)-7- هيدروكسي ‎Fw OH‏ ) ‎z P‏ \ -11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا تت ‎Cl N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(6-fluoro-3- ay uSs hs‏ ‎naphthalene- N _§=0‏ ] متام 1511-5 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‎NW‏ "1,22 0 : ? ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 3 CO H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100530 أو أو 676.0 ‎«R3 «S1) E N 1 OH‏ 6ع 7ع 158 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي = لطر = -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎N‏ 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-3-‏ ‎naphthalene- N 870‏ ]معام 1511-8 ‎pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,‏ ‏0 \ 1,224 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 3-4 ‎(EB 57 (R6 «R3 81) Os N |‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- 0 ~ (((84)-4- ميثيل -5- أوكسيو ‎d=‏ 5- داي هيدرو ‎d=‏ 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-3؛ 4- داي ‎Ha,‏ ‏2 اج | هيدرو 2 1115- سبيرو ‎(l= oa]‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Ny‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-15'- أون 13 13- ‎a Sails‏ ‎(18,3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7"-(((4R)-4- 90 520‏ ‎methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- N 7 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t SN‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100531 | 5 و 724.2 ‎(EB 57 (R6 «R3 81) 0 3‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- ححا (((54)-4- ‎die‏ -5- أوكسيو ‎dm‏ 5- داي هيدرو ‎(d=‏ 3- أوكسازول -2- يل) ميفيل)-3. 4- داي ~° هيدرو -112, 1115- سبيرى ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ‎ta, 7‏ ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15- أون ‎C13‏ 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12"-dimethyl- 7-(((4S)-4- 0‏ ‎methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- Ny‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0 520‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 7 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \‏ ‎S$‏ ‏0 ‎J A‏ )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل -7- اا ((4- ميثيل -2- بيريديئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ ‎—N‏ : . ‎Cl‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ ‎Ny 0 100532‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ [ 704.0 ‎11',12"-dimethyl-7'-((4-methyl-2-pyridinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- 50‏ و“ 7 ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0‏ ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) J A‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎oH‏ ِو ((4- ميثيل -2- بيريديئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎Ny 0 100533‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-‏ 704.01 ‎11',12"-dimethyl-7'-((4-methyl-2-pyridinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 4 ‘0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏
-7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) Na / OH
[13] ‏[نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ 5mm -1115 (H2- ‏بيريدينيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -3- Jad -5( Cl ‏فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ N o (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13'= دايوكسيد‎ N 60 dimethyl-7'-(5-phenyl-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 752.2 ‏أو أو‎ 100534 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) ]13[ ‏-1ء 22-[20] أوكسا‎ cull] ‏هيدرو -112» 1115- سبيرى‎ (gs -4 ‏بيريدينيل)-3.‎ -3- Jad -5( ‏فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'-‎ (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-hydroxy-11,12"- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ 2 | OH dimethyl-7'-(5-phenyl-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny ‏5ج‎ =
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Cl etraen]-15"-one 13',13"-dioxide N 0
N 50 7 \ 0 0 : F - ‏كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريدينيل)-7- ميثوكسي‎ —6-(R12 «S11 <E8 87 /R6 «R3 81) = } ‏و‎ ‏سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا‎ -1115 H2- ‏داي هيدرو‎ -4 .3- Jie ‏داي‎ -1 1 Nx 0, ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl N (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7-(6-fluoro-3- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ 0 pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _§=0 1,22- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 676.0 ‏أو أو‎ 100535 = ‏كلورو -7-(6- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) F 2 ‏-1ء 201-22] أوكسا [13] فيا‎ oll] ‏داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى‎ -1 1 Na o— ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] Cl 7 (18,3R,6'R,7R,8E,11'S,12R)-6-chloro-7'-(6-fluoro-3- ‏أون 13( 13- دايوكسيد‎ N o pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N §=0 1,22 28 7 ‏ل‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A of 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0
N
‏بيريدينيل)-7- هيدروكسي‎ -3- 5 sl -4(-7- ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) = OH ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ Xx, = ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl F N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(4-fluoro-3- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ 0 pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N _§=0 1,22- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 694.0 ‏أو أو‎ 100536 ‏كلورو -7-(4- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 <R3 81) N ‏ا >< -11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ OH ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl 7 : F Q (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4-fluoro-3- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- 0 0 1,22 N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0 ‏كلورو -7-(4- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- هيدروكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 <R3 81) ‏-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا‎ N ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] > | OH
NF
-3- ‏كلورو -7-(4- قلورو‎ -6-('R12 S11 ¢E8 ¢S7 ‏3ع 6ع‎ «S1)| ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ Cl r - ‏سبيرى [نافثالين‎ -7115 H2- ‏بيربديئيل)-7”- هيد -11ء 12'= داي ميقيل -3» 4- داي هيدرو‎ N ‏روي‎ | 7 AE ‏هيدروكسي ي ميخ ي يدرو سبيرو‎ TT (din 0 100537 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا‎ [201-22 1 N 60 : 7 (1S,3R,6'R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]24 + 6 ) 0 7'-(4-fluoro-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- = 0 spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide|(1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6-chloro-7'-(4-fluoro-3-
pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1511-8 ‏]معام‎ naphthalene- N a _ | ow
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Xe, etraen]-15"-one 13',13"-dioxide cl FZ
F
‏و‎ N ‏بيريدينيل)-7”- هيدروكسي‎ -3- ppl -4(-7- ‏كلورو‎ -6-)1812 ‘S11 58 87 R6 «R3 Sl) 0 0 1 5 S&F ‏سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا‎ -1115 H2- ‏-11ء 12- داي ميثيل =3 4- داي هيدرو‎ 0 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] > 0 -3- ‏كلورو -7-(4- قلورو‎ -6-)1012 ¢S11 ‘EB 87 ‘RE ‏أون 13 13- دايوكسيد |(81» 3ع‎ = ‏-3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين‎ die ‏هيدروكسي -11ء 12- داي‎ = T= (dup <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا‎ ]201- 1 (1S,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro- ‏تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ [24 + 6 7'-(4-fluoro-3-pyridinyl)-7-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- spiro[naphthalene-1,22"-
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide|(1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-chloro-7'-(4-fluoro-3- pyridinyl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 1 5'H-spiro[ naphthalene- 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t etraen]-15"-one 13',13"-dioxide
N
= ‏بيريدينيل)-7- ميثوكسي‎ -3- 5 sl -4(-7- ‏كلورو‎ -6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) 7 ‏ا‎ 0 ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -1 1 Xx, ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl F N (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-(4-fluoro-3- ay uSs hs -13 13 ‏أون‎ 0 pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N _s=0 1,22- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 708.0 ‏أو أو‎ 100538 = ‏كلورو -7-(4- فلورو -3- بيريدينيل)-7”- ميثوكسي‎ -6-)1812 511 858 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) N ‏داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا‎ -1 1 > ٍ o— ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'-‎ [14 <1] cl 7 : F Q (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(4-fluoro-3- ‏أون 13 13- دايوكسيد‎ pyridinyl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- 0 0 1,22 N SF
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1 8,24]t A 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0
N
- ‏كلورو -7-(2- كلورو -1- ميقيل -11-1 إيميدازول‎ ~6-(R12 S11 158 “R7 <R6 ‏قعل‎ :S1) ‏ها‎ ‏حل‎ IEE ‏داي هيدرو 2 1115- ستيرى‎ -4 B= ‏يل)-7- ميتوكسي -11» 12 داي ميقيل‎ 5 N LO 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 cl N (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 ١8 0 (2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 8-0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- ‘0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $ etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 727.2 ‏أو أو‎ 100539 - ‏كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل -11-1 إيميدازول‎ —6—(R12 S11 28 587 «R6 ‏3ع‎ (S81) ‏لين‎ ‎l= ‏هيدرو -112 1115- سبيرى [نافثالين‎ gh -4 .3- ‏داي ميثيل‎ 12 (T= ‏يل)-7- ميثوكسي‎ -5 ©) © 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-2 cl / FF (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 N (2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-y1)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N S50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide <5 0 -7- ‏كلورو -7- هيدروكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 258 <R7 /R6 ‏قعاء‎ 81) = OH 1- ‏سبيرو [ناقثالين‎ HIS H2- ‏ميقل -1» 2- أوكسازول -3- يل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ 5) ol O~p/ * 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-2 Ny 694.0] (18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 «18 0 0 100540 hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-((5-methyl- 1,2-oxazol-3-yl)methyl)-3,4-dihydro- N A 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 -7- ‏كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل‎ -6-)1812 511 ¢E8 (87 /R6 <R3 81) ‏ص‎ OH »1- ‏سبيرو [نافثالين‎ -1115 (H2= ‏ميثيل -1ء 2- أوكسازول -3- يل) ميقيل)-3؛ 4- داي هيدرو‎ -5(( 0 Oy “lz 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 Ny 694.0] (18,3R,6R,7'S.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 «18 0 0 100541 hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-((5-methyl- 1,2-oxazol-3-yl)methyl)-3,4-dihydro- N A 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
‎J \ \‏ )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- ‎J‏ 0 ٍِ ((3- ميثيل -2- بيريدينيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو [ثافثالين -1ء 22-]20[ ‎Cl N‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎Ny 0 100542‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(183R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ 718.01 ‎11',12"-dimethyl-7'-((3-methyl-2-pyridinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 4 ‘0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~‏ 0 ‎N‏ م عون حون ‎ER‏ : . . 1 . ‎/R6 «R3 «‏ تاك ‎“S11 (ES‏ -6- -7"-)2- -1- -11-1 إيميدازول - ‎S11 ES /R7 <R6 <R3 Sl} cl 7 i OH‏ 1812)-6- كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل ‎H-1=‏ إيميدازول 2 5 5- يل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين -1ء ‎N‏ / )0 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١8 0‏ 24[ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N .s=0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t $‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100543 أو أو 713.2 ‎<R3 Sl} N 7‏ 6غاء 587 ‎ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل -11-1 إيميدازول = ‎(J. &‏ 0 5- يل)-7- هيدروكسي ‎(l=‏ 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء ‎Cl / N‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"‏ ‎(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 50‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7‏ 0 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎Q Ho‏ : ا د 12 ‎N‏ ميثيل ‎SI}))=N‏ 3ع 6ت 587 ‎~6-(R12 S11 <E8‏ كلورو -7- ‎—uSghe‏ -11 12 داي ‎X °‏ 0~ ميثيل -13ء 13'— دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1+ 201-22[ 1 ‎Cl‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 738.2 100544 0 ا تتراين]-7- يل) أسيتيل )-2- مييل ألانينات ‎M1) methyl N-(((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-‏ ميثوكسي) ‎chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-ox0-3,4-dihydro-2H- 60‏ ) ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 2 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7"-yl)acetyl)-2-methylalaninate = 0‏ ‎H o‏ 0 د با ‎S1})-2‏ قت ‎S11 58 87 ¢R6‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- ‎gh‏ ميثيل = ‎o> fe, 7‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ‎Ny‏ [13] ثيا ]1< 14[ ‎(gh‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]- 0 0 7- يل)-7<-((83)-2- أوكسيو تترا هيدرو -3- ‎(dyad‏ أسيتاميد -2 ‎((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N A‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ~‏ ‎etraen]-7-yl)-N-((3R)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide 0‏ 7223 100545 ل و ; ‎(gue MT)‏ ‎S1})-2 0 1 0‏ قت ‎¢R6‏ 87 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل = ‎d ~~ X 5‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا 7 وا ‎WE [13] cl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- ‎Ny‏ 7- يل)-1-((83)-2- ‎pa SH‏ تترا هيدرو -3- فيوائيل ) أسيتاميد -2 ‎((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- 0 0‏ ‎dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N SZ‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-7"-yl)-N-((3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide &‏ 0 ‎R12 S11 CES 47 CRE Q Ho‏ د ‎fsa‏ ‎S1))-N N‏ قتا ‎¢E8 57 ‘R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي 11 12- داي ‎die‏ = ‎HO X °‏ |13 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ‎WE [13] Cl‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 42 100546 ب ‎RYE 7 ai A -9- a‏ 1 بو وج ‎or 0 BER‏ ‎Wy 0‏ 7- يل) أسيتيل )-2- ميقل ألانين ‎S,3R,6R,7S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ 0 | يوسي ‎methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- 520‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7'-ylacetyl)-2-methylalanine = 0‏
0 ‎<R3 (Sl)‏ 6عاء ‎¢S7‏ 58 811 1812)-6- كلورو -7-((4» 4- داي ميثيل -5- أوكسيو ‎d=‏ 5- هه داي هيدرو ‎l=‏ 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11» 12- داي ‎Jie‏ =3 4- داي © 0 هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14[ داي آزا تترا سيكلو ‎Cl 100547‏ |]3-147.2.0 190.6 24[ بنتاكونا ]8 16 18» 24[ تراين]-15- أون 013 13- ديكسيد | ‎sag‏ ‎(18,3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((4,4-dimethyl-5-0x0-4,5-dihydro-1,3- Ny 0‏ ‎oxazol-2-yl)methyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 520‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 2 o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 % = )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- * به ((5- ميثيل ‎I=‏ 2- أوكسازول -3- يل) ‎(de‏ 4- داي هيدرو ‎HIS H2-‏ سبيرو [ناقثالين -1ء ‎Cl‏ | : ‎Ny‏ 201-22[ أوكسا ‎W[13]‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16 100548 0 0 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ 708.0 2 ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((5-methyl- 1,2-oxazol-3-yl)methyl)-3,4-dihydro- N SZ‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide Q‏ 0 ححا ‎‘ES 57 /R6 <R3 Sl}‏ 5811 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12" داي ‎die‏ -7- 0 : 1 ’ د ~ ((5- أوكسيو ‎d=‏ 5- داي هيدرو ‎cl‏ 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- ‎cl 1 J‏ سبيرو [نافثالين ‎«I=‏ 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14[ ‎(ga‏ آنا تترا سيكلو [3-14.7.2.0 6-.19-0 ‎Ny 100549‏ 4-] بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترلين]-15- أون ‎ay gy dh -13 C13‏ |7103 ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-((5-ox0-4,5- 0‏ ‎dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 5g0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 و ‎R12 SIL ES SST RE : 9 H‏ د و2 ‎AN‏ ميثيل ‎SI}))=N‏ 3ع 6ت 587 1258 911 1812)-6- كلورو -7- مينوكسي -11 12 داي ‎X °,‏ 0~ ميثيل -13ء 13'= دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ ,1 ‎Cl‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 103 ‎٠ o 100550‏ تتراين]-7”- يل) أسيتيل ( جليسينات ‎M1) methyl N-(((18,3R,6'R,7'S.8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ ميثوكسي) ‎methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-0xo0-3,4-dihydro-2H- 50‏ ) ‎spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-7"-yl)acetyl)glycinate ~ 0‏ ‎<R3 Sl} N i OH‏ 6غاء 587 ‎ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل -11-1 إيميدازول = نو = رايم 5- يل)-7- هيدروكسي ‎(l=‏ 12 داي ميثيل -3, 4- ‎(gh‏ هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‎N‏ / 0 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‎(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N .§=0‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t S‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 أأو أو 713.2 ‎<R3 Sl} N ]‏ 6غاء ‎‘ES <R7‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل -11-1 إيميدازول = ‎Cl " aM‏ 5 يل)-7- هيدروكسي -11» 12- داي ميقل -3 4- داي هيدرو ‎HZ‏ 1115- سبيرى ‎IEE‏ حل ‎Cl / N‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١8 0‏ 24[ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 50‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎¢S11 58 87 “RE <R3 Sl) <>‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11. 12- داي ميثيل -7- و به ((5- ميثيل -1ء 2- أوكسازول -3- يل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [ناقثالين = ‎Cl‏ | : ‎Ny‏ 201-22[ أوكسا ‎W[13]‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16 100552 0 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ 708.0 — ‎methoxy-11',12"-dimethyl-7"-((5-methyl- 1,2-oxazol-3-yl)methyl)-3,4-dihydro- N A‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"-‏ ‏ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0‏
ري )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- ‎die -1( N OMe‏ -11-1 إيميدازول -2- يل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو إنافثالين -1ء 22-[20] ‎Cl N ١‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 5-0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- BD‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100553 أو أو 693.2 ‎<S11 58 87 156 <R3 81) 2‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1- ‎OMe‏ ام ميثيل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3. 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرى ‎otal]‏ -1ء 22-[20] أوكسا ‎WE [13] cl / 77 1‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- ‎N‏ 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- 0‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎N S50‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide =~ 0‏ ‎_N‏ : ‎S11 8 57 ‘R6 <R3 Sl)‏ 1812)-6- كلورو -7-(5-((داي ميثيل أمينو) ميثيل)-3- ‎Z‏ بيريدينيل)-7- ميثوكسي -11 12- ‎(gh -4 3 die gh‏ هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎(d=‏ ‎Na th, ©”‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎Cl 100554‏ 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R.6R,7'S.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ 747.2 ‎(5-((dimethylamino)methyl)-3-pyridinyl)-7"-methoxy-11',12-dimethyl-3 4-dihydro- N‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,1 8,24]t N SF‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide \ 0‏ 0 ا ‎Sl) py‏ 3عاء مع ‎<R7‏ 158 511 1812)-6- كلورو -7-(1» 2- داي ميثيل -11-1 إيميدازول -5- ‎N Of‏ يل)-7- هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ ‎cl / N‏ 201-22[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 ‎١8 0‏ 24[ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-‏ ‎(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N .§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 7‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100555 أو أو 693.2 ‎N‏ (81» 3ع ‎“RE‏ 87 8 811 1812)-6- كلورو -7-(1. 2- داي ‎dds‏ -11-1 إيميدازول -5- )0 60 7 يل)-7- هيدروكسي -11» 12 داي ميقيل 3 4- داي هيدرو ‎(l= EE] pa -1115 (H2=‏ ‎Cl / N‏ 201-2] أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8< 16 0 18 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7"‏ ‎(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 50‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- “Nn‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t © 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0‏ ‎<S11 58 87 156 <R3 81) 2‏ 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل -7-(1- ‎Lo 2 OMe‏ ميقل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3,؛ 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين =( 201-22[ ‎Lal‏ ‎WE [13] Cl N I‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]- 0 5- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-‏ ‎naphthalene- N 5-0‏ ] معام 1511-5 ‎dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H,‏ ‎“MN‏ 1 60 "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100556 أو أو 693.2 ‎<R3 .81( 2‏ 6عاء ‎١58 <R7‏ 511 1012)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎N OMe‏ (1- ميقل -11-1 إيميدازول -2- يل)-3» 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ ‎cl / 7 1‏ أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ ‎N‏ تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ ‎11',12"-dimethyl-7'-(1-methyl- 1H-imidazol-2-y1)-3,4-dihydro-2H, 15'H- N 0 _‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- 72 5 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t R 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏
N
== -3- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(4- ميتوكسي‎ -6-)1812 (S11 258 587 (R6 «R3 81) ‏ب‎ /
[20]-22 ‏بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء‎ 2 oH [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ Cl o_ N (18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-hydroxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13- دايوكسيد‎ 0 7'-(4-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N 0 1,22 7 5
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0 706.2 ‏أو أو‎ 7 -3- ‏كلورو -7- هيدروكسي -7-(4- ميتوكسي‎ -6-)1812 S11 258 ¢R7 ‏لا )81 3ع فعا‎
[20]-22 ‏ب بيريديئيل)-11ء 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سيبيرو [نافثالين -1ء‎ / : | OH [24 18 «16 8] ‏لا ب د أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ : (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 0 >“ N 7'-(4-methoxy-3-pyridinyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- 0 1,22- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 ‏و‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ‏ب‎ ‎0 ‎N ‎- ‏كلورو -7-(2- كلورو -1- ميثيل -11-1 إيميدازول‎ -6-)1812 (S11 158 87 (R6 (R3 SI) ‏ها‎ 0 ‏حل‎ IEE ‏داي هيدرو 2 1115- ستيرى‎ -4 B= ‏يل)-7- ميتوكسي -11» 12 داي ميقيل‎ 5 N 2 ‏م‎ ‎(16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1 14[ داي 5 را سيكلو [3-14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكونا‎ 20-22 | © N I (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 (2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 5-0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- BD
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 727.1 ‏أو أو‎ 100558 = ‏إيميدازول‎ H-1- Jie -1- -2(-7- -6—-(R12 «S11 <E8 ‏تك‎ «R6 ‏قك‎ :S1 N ‏بيه } )-6- كلورو (2- كلورو ازول‎ ] l= ‏يل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين‎ -5 N ©- ‏يِ‎ R 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 cl / F (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 ١8 N 1 (2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- 0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t \ 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 -5- ‏كلورو -7-(1. 2- داي ميثيل -11-1 إيميدازول‎ -6-)1812 S11 EB 57 ‏6ع‎ «R3 81( N — ‏,لا‎ on l= ‏ي] يل)-7- هيدروكسي -11 12'— داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين‎ > 16 <8] ‏أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ [201-22 cl / N (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7" ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 18 0 (1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N .s=0 spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t s etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 693.2 ‏أو أو‎ 100559 -5- ‏كلورو -7-(1ء 2- داي ميثيل -11-1 إيميدازول‎ -6-)1812 S11 108 ‏معاء 7غ‎ <R3 (Sl) N l= ‏افيه 5 يل)-7- هيدروكسي -11 12'— داي ميثيل -3, 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرو [نافثالين‎ 16 <8] ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا‎ (ga [14 <1] ‏أوكسا [13] فيا‎ ]201-2 Cl / Q (18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"- ‏تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 ١8 0 (1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3 4-dihydro-2H,15'H- N 60 spiro[naphthalene-1,22"- 74
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 9 0 etraen]-15"-one 13',13"-dioxide = 0 -7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 (EB 57 ‏3ع 6ع‎ 81) J A \ [201-22 ‏سبيرى [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏ميثيل -2- بيريديئيل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو‎ -4(( “, O 7 . . —N / [24 18 «16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ Cl 718.01 (183R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy- ‏تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ Ny 0 100560 11',12"-dimethyl-7'-((4-methyl-2-pyridinyl)methyl)-3 4-dihydro-2H,15'H- 520 spiro[naphthalene-1,22'- N 2 ‏و“‎ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0
0 H o = ‏ميثيل‎ gh -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 ‏بجا‎ 5 ‏دايوكسيدو -15'~ أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ —'13 3 o> fy 7 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ Ny 2- ‏أسيتاميد‎ (dyad -3- ‏يل)-7<-((83)-2- أوكسيو تترا هيدرو‎ -7 0 20 ((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N A dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 7232 etraen]-7-yl)-N-((3R)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide 0 ‏ل‎ 1 i | 100561 (gue MT) 5 ‏و‎ ‎- ‏كلورو -7- ميثوكسي 11 12 داي ميثيل‎ ~6-(R12 811 ¢E8 87 ‏6ع‎ <R3 S1))=2 0 1 0 ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا‎ -13 3 + ~X ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] o> ‏عد‎ 7 2- ‏يل)-127-((83)-2- أوكيو تترا هيدرو -3- فيوائيل ) أسيتاميد‎ -7 Ny ((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- 0 0 dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sg
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7"-yl)-N-((3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide & 0 0 H o = ‏ميثيل‎ gh -12 ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء‎ -6-)1812 S11 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 ‏ل بجا‎ ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا‎ -13 3 o> fe, 7 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (gh [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ Ny 2- ‏أسيتاميد‎ (dyad -3- ‏يل)-7<-((83)-2- أوكسيو تترا هيدرو‎ -7 0 0 ((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N A dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎7229 etraen]-7-yl)-N-((3R)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide 0 ‏ا 1 ل‎ ١2 (gue MT) 5 ‏و‎ ‎= ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 0 1 0 ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا‎ -13 3 ~~ ~X i 0 . ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-‎ [14 <1] Wa [13] cl ey 7 2- ‏يل)-127-((83)-2- أوكيو تترا هيدرو -3- فيوائيل ) أسيتاميد‎ -7 Ny ((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- 0 0 dioxido-15"-0x0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'- N SZ
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7"-yl)-N-((3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl)acetamide & 0 ‏مل‎ ‎- ‏3ع 6ع 87 88 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل‎ .81((-2 F.C ~ ‏كر ! 2 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا‎ ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0 24-] بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24] تترلين]-‎ (ga [14 <1] ‏ثيا‎ ]13[ Ny 2- ‏مول 0 7- يل)-7<-((82)-3. 3 3- تراي فلورو -2- هيدروكسي بروييل) أسيتاميد‎ ((18,3R,6'R,7'S,8°E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- N 7 % dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t + 750.2 etraen]-7"-yl)-N-((2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydrox ypropyl)acetamide 0 or 100563 (gue MT) ; ‏و‎ ‎= ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 =z 1 0 ‏دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا‎ -13 3 E ‏ل ,4 ملي‎ 3 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] cl ‏زا‎ J 2- ‏تراي فلورو -2- هيدروكسي بروييل) أسيتاميد‎ -3 3 3-(S2))-N~(d— -7 ‏ا‎ ‎((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- 0 0 dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N Sg
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraen]-7"-yl)-N-((28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)acetamide & 0 ‏كلورو -7-(2- فلورو -2- بروبين-1- يل)-7-‎ -6-)1812 511 ‘ES ‏7غاء‎ <R6 <R3 Sl} OH [201-22 ‏سبيرو [نافثالين -1ء‎ -1115 (H2- ‏هيدروكسي -¢11 12'— داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 5 23 J : : : Cl [24 18 «16 8] ‏أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا‎ Ny 657.0] (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-fluoro- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ 0 20 100564 2-propen- 1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- ‏ل‎ a 1,22"
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t ‏ب‎ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0
‎S11 (ES 57 /R6 <R3 Sl} 0 OH‏ 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -2- بروبين-1- يل)-7- ‎FAL‏ | هدروكسي ‎HI‏ 12 داي ‎ie‏ 37 4- داي هيدرو ‎“HIS HO‏ سبيرى ‎GS‏ -1 201-22[ : ِ ‎Ny‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ 100565 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-fluoro-‏ [ 657.0 ‎2-propen- 1-yl)-7"-hydroxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene- N A‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 1 ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) J OH .‏ 510 511)-6- كلورو -7-(1» 3- داي ثيان -2- يل)-7- هيدروكسي ب 7 ‎al 87 7 ~~‏ -10ء 11- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا ‎Ny‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100566 0 . 717.0 أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,10'S,11'S)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yI)-7'-‏ ‎hydroxy-10',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 ‘o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t A‏ و ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ 0 5 1 . و ‎S10 (E8 57 (R6 «R3 (Sl) J‏ 511)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- ميثوكسي ~ 77 1 ‎al 587 7 ~~‏ -10ء 11- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ‎Ny‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100567 0 . 731.0 0 أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,10'S,11'S)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yI)-7'-‏ ‎methoxy-10',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 2‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =‏ 0 ‎<R6 <R3 Sl}‏ 7غاء ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7-(2- فلورو -2- بروبين-1- يل)-7- ‎F 2 J‏ ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سييرو [نافثالين -1ء 22-[20] ‎i | Cl‏ ‎Ny‏ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ 100568 0 0 تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-(2-fluoro-‏ 671.01 2 ‎2-propen-1-yl)-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N A‏ "1,22 ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0‏ 5 1 . ‎<R7 /R6 <R3 81) 0 .‏ 258 510 511)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-7- ‎Sse‏ ‎cl 5 7‏ -10< 11- داي ‎Jie‏ 3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ‎Wy‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 100569 0 . 731.0 0 أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,10'S,11'S)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-y1)-7"-‏ ‏تً“ 7 ‎methoxy-10',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,1 5'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t R‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide =‏ 0 ‎OH‏ ‎Sl} 2‏ 3ع 6ع 57 ‎١58‏ 511 1812)-6- كلورو -7-((4-(هيدروكسي ميثيل)-1. 3- أوكسازول 0-4 -2- يل) ميقيل)-7- مينوكسي -11» 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو 0 | . ‎JZ‏ :17 [نافثالين -1. 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6< 24-] ‎Cl‏ 100570 بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-‏ 7242 ‎6-chloro-7'-((4-(hydroxymethyl)-1,3-oxazol-2-yl)methyl)- 7"-methoxy-11',12"- Ny 0‏ ‎dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 4 “0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3‏ لا 0 0 )81 قعاء ‎<R7 /R6‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -12-(2- ميثوكسي إيثيل)- ‎H LO‏ 1- ميثيل -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا [1» ‎cl ) O-—‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 190.76 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد 100571 0 685.1 ‎N 0‏ 13 13- دايوكيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-12'-(2-‏ ‎methoxyethyl)-11'"-methyl-15"-0xo0-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 2‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8, 16,18,24]t & H‏ ‎etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide 0‏ ‎¢E8 (87 /R6 <R3 81) N‏ 511 1812)-6- كلورو == هيدروكسي -11 12 داي ميثيل -7- ‎oH‏ 2 3 ا ))4— ميثيل -1ء 3- أوكسازول -5- يل) ميثيل)-3» 4- داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرى [نافثالين ‎I=‏ ‏1 0 | . ‎Cl‏ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16+ ‎Ny 0 100572‏ 18« 24[ تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-‏ 694.8 ‎hydroxy-11',12"-dimethyl-7"-((4-methyl- 1,3-oxazol-5-yl)methyl)-3,4-dihydro- 50‏ ‎2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 4 ‘0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 8‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏
- ‏6عاء 7عاء 58 811 1812)-6- كلورو -7-((4. 5- داي ميثيل -1ء 2- أوكسازول‎ <R3 (Sl) 2 OH ‏سبيرو‎ THIS ,112- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 12 l= ‏يل) ميثيل)-7- هيدروكسي‎ 3 0 / = J [+24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ Cl N 708.0 | (18,3R,6R,7R,8E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8< 16« 18 24[ تترلين]-15'- أون 13« 13- دايوكسيد‎ Ny 0 100573 6-chloro-7'-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3 4- N 8z0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 - ‏6عاء 7عاء 58 811 1812)-6- كلورو -7-((4. 5- داي ميثيل -1ء 2- أوكسازول‎ <R3 (Sl) \ = 0 ‏داي هيدرو -112؛ 1115- سبيرى [نافثالين‎ -4 .3- die ‏يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11ء 12- داي‎ -3 0 / = J <8] ‏-1ء 22-]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكونا‎ Cl N 722.01 (1S,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro- ‏تتراين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد‎ [24 <18 «16 Ny 0 100574 7'-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl)-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro- N 8z0 2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 0 he fo ‏يد‎ 12-12 <S11 JES RT «RE { OMe = ‏بنزيل -6- كلورو -7- ميثوكسي -11- ميثيل‎ —'12-(R12 S11 258 ¢R7 <R6 <R3 81) Sl ‏أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] فيا ]1 14[ داي آنا‎ -5 0 > Ph -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد‎ 0 0 ‏اح‎ ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12R)-12"-benzyl-6-chloro-7"-methoxy-11"-methyl- ‏دايوكسيد‎ N N «> 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- & H
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide . ‏او‎ ‏ا‎ ‏او‎ ‎0 ‎= ‏بنزيل -6- كلورو -7- ميثوكسي -11- ميثيل‎ -12-)1812 511 (EB 57 (R6 ‏3ع‎ 81) I OMe ‏أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آنا‎ [201-22 el ‏أوكسيو -3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين‎ 15| © ~~
Ph -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد‎ Ny 0 (18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-12"-benzyl-6-chloro-7-methoxy- 11"-methyl- ‏دايوكسيد‎ N 520 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide 0 77.5 ‏أو أو‎ 100575 - ‏7ع 58 811 812)-12- بنزيل -6- كلورو -7- ميثوكسي -11- ميقل‎ “R6 ‏3ع‎ Sl) 0 : . OMe ‏أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1 14[ داي آنا‎ -5 J
Cl -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد‎ Ny ~Ph (18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'S)-12"-benzyl-6-chloro-7"-methoxy-11"-methyl- ‏دايوكسيد‎ 0 0 = 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N N Yo
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide > 0 0 ‏او‎ ‎= ‏بنزيل -6- كلورو -7- ميثوكسي == ميثيل‎ -12-)812 S11 258 57 (R6 ‏3ع‎ 81) 0 ‏أوكسيو -3, 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] فيا ]1 14] داي آنا‎ -5 I OMe “2 -13 13 ‏تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-7- كربالدهيد‎ Cl ‏بام‎ ‎(18,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'S)-12"-benzyl-6-chloro-7"-methoxy-11"-methyl- ‏ا دايوكسيد‎ 0 ) 15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N 520
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0 etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide & H 0
N
7 1 °N -2(-7- ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ ~6-(R12 <S11 58 87 /R6 <R3 81) ~ N - ‏أوكسيو -2-(11-133» 2 3] ترايازولو [4 0-5] بيريدين -3- يل أوكسي ( إيثيل)-3» 4- داي هيدرو‎ N 0 0 3~14.7.2.0] ‏سبيرى إنافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]01 14[ داي آزا تترا سيكلو‎ HIS JH2 X 1 3 1 Sle fins Ce nn 0 tea, 789.2 | ‏بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 19-0.~6 cl 7 100576 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7'-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-0x0-2- Ny (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N 50
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 7 ‘o etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &
NT
\ 0 = ‏كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12- داي ميثيل‎ -6-)1812 511 58 87 ¢R6 ‏قت‎ S1})-2 ‏-1ء 201-22[ أوكسا‎ ot] ‏هيدرو -112- سبيرو‎ ga -4 B= ‏دايوكسيدو -15'- أوكسيو‎ —'13 (13 0 NH 193 ‏داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16+ 18< 24[ تترلين]-‎ [14 <1] WE [13] X 0 : 1 ‏يوسي‎ | ZOSIRERTS SEIS IIR) 6: ‏أوكسازول -2- يل ميثيل) أسيتاميد‎ -3 )-N-(& -7 | ©) 7 100577 ّ chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-ox0-3,4-dihydro-2H- Ny spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 520 etraen]-7"-yl)-N-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)acetamide 0 3:0 0 - ‏أوكسازول‎ -2 (I= ‏كلورو -7-((4» 5- داي ميثيل‎ -6-)1812 811 58 ¢S7 ‏6ع‎ <R3 (Sl) = OH ‏سبيرو‎ THIS ,112- ‏داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو‎ 12 l= ‏يل) ميثيل)-7- هيدروكسي‎ 3 0 / 77 J [+24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] ‏[نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آنا تترا سيكلو‎ 0 N 0 | (1S,3R,6R,7'S.8E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد‎ 708.0 S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)- ‏بنتاكوزا ]8 16 ¢18 24[ تترلين]-15- أون 13 13'— دايوكسيد‎ Ny 0 100578 6-chloro-7'-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl)-7-hydroxy-11',12-dimethyl-3 4- N Sg0 dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t oO etraen]-15"-one 13',13"-dioxide > 0 -7- ddd ‏يل)-12-‎ -2- old ‏كلورو -7-(1 3- داي‎ -6-)1812 «EB 87 ‏6ع‎ «R3 .81( 5s 0 “JO ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -1115 H2- ‏ميثوكسي -3. 4- داي هيدرو‎ cl 7 -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكونا [8» 16( 18( 24] تترلين]-15- أون‎ N 0 (18,3R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro-7-(1,3-dithian-2-yl)-12"-ethyl-7'-methoxy- ‏دايوكسيد‎ N §=0 3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t s etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 731.2 ‏أو أو‎ 100579 -7- dd ‏6ع 7ع 88 1812)-6- كلورو -7-(1 3- داي ثيان -2- يل)-12-‎ «R3 .81( Cs ‏سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ داي‎ -1115 H2- ‏ميثوكسي -3. 4- داي هيدرو‎ 5 O— -13 13 ‏آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16( 18( 24[ تترلين]-15- أون‎ cl A (18,3R,6'R,7R.8 E,12'R)-6-chloro-7'-(1,3-dithian-2-yl)- 12"-ethyl- 7"- ‏دايوكسيد‎ N 0 methoxy-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N §=0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t “A etraen]-15"-one 13',13"-dioxide B 0 0 0 -4 .3- ‏كلورو -12- إيثيل -7- ميثوكسي -15- أوكسيو‎ -6-)1812 <E8 87 <R6 ‏3ع‎ Sl) ‏الحم‎ OO ‏أداي هيدرو -112- سييرو [نافثالين -1ء 201-22 أوكسا ]13[ ثيا ]1 14[ داي آزا تتا سيكلو‎ CI S ‏بنتاكوزا ]8« 16ء 18ء 24[ تترلين]-7- كربالدهيد 13 13- دايوكسيد‎ ]-24 19~0.~6 3~14.7.2.0] 0 (18,3'R,6R,7'S,8'E,12'R)-6-chloro-12-ethyl- 7"-methoxy-15-oxo-3,4-dihydro-2H- N s=0 spiro[naphthalene-1,22"- o
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide 0 641.2 ‏أو أو‎ 100580 -4 3- ‏ميثوكسي -15- أوكسيو‎ -7- Ji -12- ‏كلورو‎ -6-(R12 58 ‘R7 ‏3ع 6ع‎ Sl} 0 ‏داي هيدرو -112- سييرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تتا سيكلو‎ H LO ‏بنتاكوزا ]18 16+ 18» 24[ تتراين]-7- كربالدهيد 13 13- دايوكسيد‎ [24 <19~0.~6 3~14.7.2.0] | Cl N (18,3R,6'R,7R,8'E,12R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-methoxy-15"-oxo0-3,4-dihydro-2H- 0 spiro[naphthalene-1,22"- N 620
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ §,16,18,24]t 7 etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide ‏ب‎ 0 0 0 ‏وي‎ J ‏داي‎ 12 11- —uSghe -7- ‏كلورو‎ ~6-(R12 S11 <E8 587 ‏3ع 6ت‎ SI}))=N ‏ميثيل‎ 7 [201-22 1- ‏ميثيل -13 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين‎ o.. NH 7542 [24 18 16 <8] ‏أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا‎ X 0 . ty, V4 ‏ميثوكسي)‎ M1) methyl N-(((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6- ‏تتراين]-7*- يل) أسيتيل )--(1ألوثريونينات‎ Cl 100581 ّ chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"-dioxido- 15"-ox0-3,4-dihydro-2H- Ny spiro[naphthalene-1,22"- 0 0
[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N Pie etraen]-7"-yl)acetyl)-D-allothreoninate 0
0 ‎o NH‏ ‎X‏ ميغيل ‎S1}))}-2-(R2)‏ قعل ‎¢R6‏ 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- ‎Ci a, 7‏ داي ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو -3. 4- داي هيدرو -112- سبيرو [ناقثالين -1ء 22- ‎Ny‏ ]20[ أوكسا ]13[ 1 [1 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0. 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 مل 0 24[ تتراين]-7- يل) أسيتيل ) أمينو)-3- أوكسيى بيوتائوات -2-(28) ‎methyl‏ ‏= ‎(({((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl- 13,13" N / o‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- \‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-7"-yl)acetyl)amino)-3-oxobutanoate 0‏ 753.2 100582 ل ‎M1) 2 2‏ ميثوكسي) ‎S1)}}}-2-(S2) Ji 0 0 0‏ قعل ‎(RE‏ 57 258 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- ‎ja‏ داي ميثيل 13( 13- دايوكسيدو -15'- أوكسيو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 22- ‎NH‏ ]20[ أوكسا ]13[ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 ‎°X |‏ 24[ تحراين]-7- يل) أسيتيل ( أمينىو)-3- أوكسسيى بيوتائوات -2-(28) ‎methyl‏ ‎(({((18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl- 13,13" i, °‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- Cl‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t Ny‏ ‎etraen]-7'-yl)acetyl)amino)-3-oxobutanoate 0 o‏ = ‎N A‏ $ 0 ب 0 ا ميثيل 2-(((51. 3ع1ء ‎١8 57 ¢R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ‎N‏ به ميثيل -13ء 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1+ 22-[20] 0 > أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 7 177 100583 © أتترلين]-7- يل) ميثيل)-5- ميثيل ‎l=‏ 3- أوكازول -4- كربوكسيلات -2 ‎methyl‏ | 7663 ‎(((18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-13',13"- Ny‏ ‎dioxido-15"-0x0-3 ,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N SZ‏ ‎etraen]-7'-yl)methyl)-5-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate 0‏ 0 ‎OH‏ ‏مب )81 ‎-6-(R12 S11 ¢E8 (87 /R6 <R3‏ كلورو -7-((4-(هيدروكسي ميثيل)-5- ميثيل -1ء 3- ‎N‏ 0 أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل =3 4- ‎gh‏ هيدرو -112 1115- ° 4 سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎te,‏ ‎Cl 100584‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18ء 24[ تترين]-15- 13 13- دايوكسيد 738.2 ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((4-(hydroxymethyl)-5-methyl- 1,3-oxazol- Ny‏ ‎2-yDmethyl)-7-methoxy-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[ naphthalene- 0‏ 50 + م ‎N‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide &‏ 0 / 0 ب )81 ‎/R6 <R3‏ 87( 58 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -7-((4-(ميثوكسي ميثيل)-5- — ‎Os N‏ ميثيل -1 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-11 12- داي ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎(H2=‏ 1115- ~ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء ‎eo LH‏ )يتاك ‎eid <15<1 diss‏ ون و ‎cl 100585‏ 24[ بنتاكونا ]8 16ء 18( 24[ تترين]-15- أون 13ء 13- دايوكسيد 7523 ‎(18,3'R,6RR,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-methoxy- 7'-((4-(methoxymethyl)-5- QO)‏ ‎methyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0‏ ا ‎spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t >“‏ ب ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏
0 / ‎N‏ ‏\ ب ‎<E8 87 <R6 ‘R3 Sl)‏ 811 1812)-6- كلورو -77-((4-((داي ميثيل أمينو) ميثيل)-5- ميثيل - — ‎Os N‏ 1+ - أوكسازول -2- يل) ميثيل)-7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل 3 4- داي هيدرو -112 5 ~ 5- سييرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا ‎im‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎REET a wu | J. » 0 ti, 7‏ 1 1 ‎cl 100586‏ 19-0.~6 24-] بنتاكوزا [8. 16 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد | 765.3 ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-chloro-7'-((4-({(dimethylamino)methyl)- 5-methyl- Ny‏ ‎1,3-oxazol-2-yDmethyl)-7"-methoxy-11",12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 8z0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t >“‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏ 5
‎N 0‏ ناكا ب )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- — ‎Os N I‏ ((5- ميثيل -4-(4- مورفولينيل ميثيل)-1 3- أوكسازول -2- يل) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 0 ~ 5- سييرو ‎oll]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ فيا [1 14[ داي آزا ‎im‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎REET a wu | J. » 0 ti, 7‏ 1 1 ‎cl 100587‏ 19-0.~6 24-] بنتاكوزا [8. 16 18 24] تترلين]-15- أون 13 13- دايوكسيد | 807.3 ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-((5-methyl-4- Ny‏ ‎(4-morpholinylmethyl)-1,3-oxazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydro-2H, 15'H- 0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22'- N 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 4 ‘o‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 5‏
0 ‎OH‏ )81 قعك ‎¢R7 ¢R6‏ 58 511 12-812 بنزيل -6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ‎OMe‏ ميثوكسي -11'~ ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا ‎L[13]‏ ‎Cl 7‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎Ph‏ : 0 ا أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'R)-12"-benzyl-6-chloro-7"-‏ ‎(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11'"-methyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- 5 0‏ ‎N NT To‏ 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t o H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ أو أو ‎OH‏ (81؛ 3ع ‎—'12-(R12 511 ¢E8 87 /R6‏ بنزيل -6- كلورو -7"-(هيدروكسي ميثيل)-7- ‎OMe‏ . ميثوكسي -11- ميثيل =3 4- داي هيدرو -112» ‎"HLS‏ سبيرو [نافثالين -1ء 201-22 أوكسا [13] ثيا ‎Ph‏ 0 ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- ‎Ny 0‏ أون 13 13- ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12R)-12"-benzyl-6-chloro-7- a+r uSs fs‏ ‎(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11'"-methyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N 0‏ ‎N‏ 1,22 ‎H‏ وي ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100588 أو أو 742.2 ‎(M+Na)‏ ‎S11 <E8 <R7 <R6 <R3 Sl} OH‏ 512)-12- بنزيل -6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-7- ‎OMe‏ . ‎J‏ ميثوكسي -11- ميثيل 3 4- داي هيدرو ‎(H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-122[ أوكسا ]13[ ثيا ‎Co Cl‏ ورم ‎Ny,‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16( 18< 24[ تتراين]-15- 0 0 أون 13 13- ‎fs‏ وكسيد ‎(18,3R,6R,7R,8E,11'S,12'S)-12-benzyl-6-chloro-7-‏ ‏5 ‎(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11'"-methyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- N N “o‏ ‎A H‏ "1,22 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide i‏ 2 أو ‎i OH‏ : ‎S11 ‘ES 57 ‘R6 ¢R3 81) / OMe‏ 512)-12- بنزيل -6- كلورو -7-(هيدروكسي ميقيل)-7- 2 ‎cl KS‏ ميثوكسي -11'~ ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎H2=‏ 1115- سبيرو [نافثالين ‎«l=‏ 201-22[ أوكسا ‎L[13]‏ ‎ws‏ ‏مم ~~ ‎٠‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 0 وها أون 613 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7S,8E,11'S,12'S)-12"-benzyl-6-chloro-7'-‏ ‏\ ‎(hydroxymethyl)-7'-methoxy-11'"-methyl-3,4-dihydro-2H, 15'H-spiro[naphthalene- or N “0‏ ‎H‏ © 1,22 ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎o NH,‏ د ‎S11 ¢E8 87 ‘R6 (R3 S1))-2 X‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11ء 12 داي ميثيل - ‎cl i, J‏ 3 13- دايوكسيدو -15- أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24~[ بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]- | 638.3 100589 ٍ 2 0 7- يل) أسيتاميد ‎M-) 2-((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11,12"-‏ ميثوكسي) = ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N / 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8, 16,18,24]t \‏ ‎etraen]-7"-yl)acetamide ~‏ 0 2 أن )81 3ع 6ع 57 ‎(EB‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميثيل -7- 0 ((2-(4- مورفولينيل) إيثوكسي) ميثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 22-[20] 0 / أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] - 2 ‎LZ 100590‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R.6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-‏ 756.2 ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 N‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide SF‏ 0 \
صل )81 قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي -11' 12 داي ميثيل -7- بس ‎—(aR9))-2)‏ أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو [1» 3-2] بيرازين -2- يل) إيشيل)-3. 4- داي هيدرو -112 0 : . ‎cl Sp‏ 5- سييرو ‎gull]‏ -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا ]1 14] داي ‎HY‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 ‎Ny 100591‏ 6-.19-0, 24-] بنتاكوزا [8 16ء 18 24] تترلين]-15- ‎of‏ 13 13- دايوكسيد | وود ‎(18,3R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-((9aR)- 0 6‏ 2 ‎octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- N SZ‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t &‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎¢R3 (81) CY‏ 6عاء 587 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي -11 12- داي ميل -7-(2- ‎—(aRY)) J‏ أوكتاهيدرو -11-2 بيريدو ]1< ‎[a2‏ بيرازين -2- يل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- 8 ‎Cl |‏ سبيرو ‎oll]‏ -1ء 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0ء 100592 0 ب 24~[ بنتاكوزا ]16 18« 24[ ترايين]-15'- أون 13 13'— دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,11'S,12'R)-6-‏ | 781.2 ‎chloro-7"-methoxy-11',12"-dimethyl-7'-(2-((9aR)-octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazin- 520‏ ‎2-yDethyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N 7 “o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 16,18,24]tri RB‏ ‎en]-15"-one 13',13"-dioxide ~ 0‏ ‎«R3 Sl} |‏ 6عاء 57 258 511 1812)-6- كلورو -12-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي ‎T=‏ ‎toa, 0‏ 1- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-22[ أوكسا ]13[ 1 ‎eI]‏ ‎Cl OH‏ 7 . ‎Ny‏ 14[ داي ‎Bi‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24+[ بنتاكوزا [8» 16( 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎S40‏ 0 13 13'— دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-12-(2-hydroxyethyl)-7'-‏ ‏ف“ ‎methoxy-7',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N nN‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0‏ 100593 أو أو 657.2 ل ‎Sl}‏ 3ع 6ع ‎S11 258 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -12-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي ‎T=‏ ‎cl LZ OH‏ 1- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-22] أوكسا [13] ثيا ‎eI]‏ ‎Ny, o‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون ‎N AS 0‏ 13 13'= دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro- 12'-(2-hydroxyethyl)-7'-‏ ‎D‏ ‎methoxy-7',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- A N 1‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t = 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎PN‏ ‎CO N‏ ‎~6—(R12 511 /E8 <R7 /R6 <R3 81)‏ كلورو -7- ميثوكسي -11 12 داي ميثيل -7- 0 ((2-(4- مورفولينيل) إينوكسي) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎ll]‏ -1ء 22-[20] 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] __- ‎PP 100594‏ تترلين]-15'- أون 13 13'= دايوكسيد ‎(18,3R.6'R,7R.8E,11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-‏ 756.2 ‎11',12"-dimethyl-7'-((2-(4-morpholinyl)ethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H- 0 ٠‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide SF‏ 0 \ 0 ‎/R6 <R3 81) |‏ 87 58 511 812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎T=‏ 11- داي ميثيل -12-(2- ‎O°, 3‏ " (4- مورفولينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ‎cl SN N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- مه 0 أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-7,11"-‏ ‎“o‏ "م ‎dimethyl-12"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3.4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0‏ 100595 أو أو 726.3 م ل (81؛ قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي ‎(T=‏ 11 داي ميثيل -12- ‎ad NS‏ © | (2-(4- مورفولينيل) إيثيل)-3, 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ‎Q 0‏ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- 0= 0 ‎N Vo‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7,11'-‏ ‎dimethyl-12"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3.4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 53 H‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎‘EB 57 (R6 «R3 Sl}‏ 511 1812)-6- كلورو -12-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي ‎T=‏ ‏ل 1- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-22] أوكسا [13] ثيا ‎eI]‏ ‎cl tn lS OH‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎Ny,‏ 13 13'— دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-12-(2-hydroxyethyl)-7'-‏ ‎methoxy-7',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0 520 100596‏ 657.2 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N nN “0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide 8 H‏ 0 أو أو ‎Sl}‏ 3ع 6ع ‎S11 258 ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -12-(2- هيدروكسي إيثيل)-7- ميثوكسي ‎T=‏ ‏1- داي ميثيل -3. 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-22] أوكسا [13] ثيا ‎eI]‏
ل 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون ‎cl LZ‏ 13 13'= دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7R,8E,11'S,12'R)-6-chloro- 12'-(2-hydroxyethyl)-7'-‏ ‎methoxy-7',11"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- Ny‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0 5‏ 0“ أ" ‎etraen]-15"-one 13',13'-dioxide N‏ ‎H‏ ب 0 ‎oN‏ ‏- ‏0 ‎Sl} 7 OMe‏ قعل 6عاء 57 ‎‘EB‏ 1812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- ميثوكسي -7-((2-(4- مورفولينيل) ‎cl AF‏ إيثوكسي) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو ‎gw -1115 H2-‏ [ناقثالين -1ء 200-22[ أوكسا ]13[ 15 [1» ‎Q‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.6 24[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ تترلين]-15'- أون 0 ‎N §=0‏ 13 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6R,7'S.8'E, 12'R)-6-chloro-12"-ethyl-7"-methoxy-7-((2-(4-‏ ‎morpholinylethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 7 ®‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3S‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100597 أو أو 756.2 ‎(Sl) TN‏ 3عا» ‎‘ES ‘R7 (R6‏ 1812)-6- كلورو -12- ‎Ui‏ -7- ميثوكسي -7-((2-(4- مورفولينيل) ب“ إيثوكسي) ميثيل)-3. 4- داي هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين = 200-22[ أوكسا ]13[ 3 [1 1 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا [8» 16» 18 24] تترلين]-15'- أون 0 3 13- دايوكسيد ‎(1S8,3R,6RR,7'R,8'E,12R)-6-chloro-12"-ethyl-7'-methoxy-7'-((2-(4-‏ ‎morpholinylethoxy)methyl)-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- OMe‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t NF‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0 N‏ 0 ‎N 0‏ أ 0 \ 0 2-((51؛ 3ع ‎EB 57 ¢R6‏ 511 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎(T=‏ 11 داي ميثيل -13ء ‎O° o‏ " 3- دايوكسيدو -15'~ أوكسيو 3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ 4 / . 0-67 جح ‎cl‏ ثيا [1. 14] داي أزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16 18 24] تترلين]-12'- 0 مج 0 يل) ‎Jad‏ ميثان سلفونات ‎2-((18,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7',11"-‏ ‎‘o‏ م ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H‏ ‎etraen]-12"-yl)ethyl methanesulfonate 0‏ 703.3 ‎i ١8‏ 1 ل ‎(gue MT) 5 :‏ م 2-((51؛ ‎(EB <R7 ¢R6 <R3‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميثوكسي ‎(T=‏ 11 داي ميثيل -13ء جه <> زج 13 دايوكسيدو -15- أوكسيو ‎B=‏ 4- داي هيدرو -112- سبيرو ‎ol]‏ -1 201-22[ أوكسا [13] ‎d‏ 0 - فيا ]1< 14] داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] تترلين]-12'- 0 ‎N Vo‏ يل) إيقيل ميان سفونات "7,11 ‎2((1S3R.6R,TR.SE, 11'S,12R)-6-chloro-7 methoxy‏ ‎dimethyl-13',13"-dioxido-15"-0x0-3 4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- & H‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-12"-yl)ethyl methanesulfonate‏ ‎~6-(R12 S11 58 (87 /R6 <R3 81) |‏ كلورو -7- ميثوكسي ‎T=‏ 11- داي ميثيل -12-(2- 3 0 1 (4- مورفولينيل) إيثيل)-3؛ 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ‎cl N N‏ ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24[ بنتاكوزا ]8 16( 18 24[ تترلين]-15'- 0 أون 13( 13'= دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12R)-6-chloro-7"-methoxy-7,11"-‏ ث0“ "م ‎dimethyl-12"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3.4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t & H‏ ‎etraen]-15"-one 13',13-dioxide 0‏ 100599 أو أو 726.2 م ل (81؛ قعاء ‎/R6‏ 7ع ‎‘E8‏ 911 1812)-6- كلورو -7- ميشوكسي ‎(T=‏ 11 داي ميثيل -12- ‎“I NS‏ 0 (2-(4- مورفولينيل) إيثيل)-3؛ 4- ‎(gs‏ هيدرو -112, 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22] أوكسا ]13[ ‎J 0‏ فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19-0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تترلين]-15'- 20 5 ‎N, Vo‏ أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-methoxy-7,11'-‏ ‎dimethyl-12"-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-3.4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- S H‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 0‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide‏ ‎S11 ‘ES 57 /R6 «R3 S81) OH‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 11ء 12( ميثيل -3 2 5 ‎AF‏ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى إناقثالين ‎(I=‏ 20[1-22] أوكسا [13] ثيا ]1 14 25] تراي آزا تترا ‎Cl‏ ‎N |‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24+[ بنتاكوزا ]8 16ء 18« 24[ تترلين]-15- أون 13 13- 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',11',12 trimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N Ns 570 100600‏ 614.0 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8,16,18, . | 0‏ ‎24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 3 0 =‏ ٍ أو ا او )81 قعاء 6ك ‎<R7‏ 258 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7ء 11 12 -تراي ميقل =
‎OH‏ 3 - داي هيدرو -112» 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] فيا [1 14 25] تراي آنا ‎NF‏ ‎Cl N |‏ تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24+[ بنتاكوزا ]8 16« 18 24[ تترلين]-15- أون 13 13- 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',11', 12 trimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- N N §=0‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8,16,18, XD 72 5‏ ‎24]tet -15"one 13',13"-dioxid: 3‏ ‎Jtetraen] one ioxide 8 2‏ 0 ‎<R6 <R3 Sl} OH‏ 7كاء ‎‘ES‏ 511 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -7 11 12-تراي ميثيل - ‎Cl )‏ 3 - داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا ]13[ ]1 14 25[ تراي آنا ‎im N 0‏ سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16 18( 24[ تترلين]-15'- أون 13 13- ‎N N s=0‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',11', 12 trimethyl-3,4-‏ 2 ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- | N °‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18, 3 LZ‏ ‎24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100601 أو أو 614.0 ‎S81) “,, OH‏ 3ع 6ع 57 ‎S11 ‘ES‏ 1812)-6- كلورو -7- هيدروكسي ‎T=‏ 11ء 12 -تراي ‎dis‏ -3 ‎cl N‏ 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرى [نافثالين ‎l=‏ 201-122[ أوكسا ]13[ ‎W‏ ]1 14« 25[ تراي آزا تترز 0 سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكونا ]8 16( 8( 24[ تترلين]-15- أون 13 13- ‎N N 0‏ دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-hydroxy-7',11',12 trimethyl-3,4-‏ ‎dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- = o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14,25]triazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[ 8,16,18, 3‏ ‎24]tetraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎(Sl) H ِ‏ 3ع ‎‘R7 ¢R6‏ 158 811 812)-6- كلورو -11ء 12 داي ميثيل -15- أوكسيو -7-" ا بروبوكسي 3 4- داي هيدرو -112- سبيرى [ناقثالين -1ء 22-[20] أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا ترا ‎Cl 0‏ | سيكلو ]3-14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا ]8 16 18 24] ترلين]-7- كربالدهيد 13 13- ‎Ny 100602‏ 669.3 0 دايوكسيد ‎(18,3R,6'R,7R.8E,11'S,12'R)-6-chloro-11',12"-dimethyl- 15'-0x0-7"-propoxy-‏ ‎3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ م 4 ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N‏ ‎etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide 8‏ 0 ‎Sl} H A‏ قعاء ‎/R6‏ بعاء ‎«S11 ¢E8‏ 812)-6- كلورو -11ء 12- داي ميثيل -7-(2- ‎dfs‏ ‏ل بروبوكسي )-15- أوكسيو =3 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1ء 201-22[ أوكسا [13] ثيا ‎oI]‏ ‎Cl 0‏ 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0. 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-7- كربالدهيد 100603 ) 683.3 0 13 13- دايوكسيد -2(-7 ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12R)-6-chloro-11',12"-dimethyl-‏ ‎methylpropoxy)-15-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22"- 50‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 4 ‘0‏ ب ‎etraene]-7-carbaldehyde 13',13"-dioxide‏ ~ 0 ‎Sl} OH ~‏ قعل 6عاء ‎S11 ‘ES ‘R7‏ 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11 12- داي ميثيل ‎(gh -2 2 »2(-7- L Fs‏ 58 إيثوكسي)-3؛ 4- ‎(gh‏ هيدرو -112 1115- سبيرو ‎Cl]‏ -1 201-22[ ‎N |‏ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24+[ بنتاكوزا ]8< 16 18 24[ 0 تترلين]-15- ‎off‏ 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-‏ ‎(hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-7'-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H- N _s§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ب ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ 100604 أو أو 711.2 لصن ‎<R3 Sl) oH‏ 6ع 87 158 ‎S11‏ 1812)-6- كلورو -7-(هيدروكسي ميثيل)-11» 12- داي ميثيل - 3 بس جره" 7-(2؛ 2 2- ‎lp‏ فلورو إيثوكسي)-3؛ 4- ‎(gh‏ هيدرو -112» 1115- سبيرو ‎«I= Cll]‏ 22-[20] ‎N |‏ 0 أوكسا [13] فيا ]1< 14[ ‎(ga‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 6-.19-0» 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18 24] 0 تتراين]-15- أون 13 13- دايوكسيد ‎(18,3R,6R,7'S,8'E,11'S,12R)-6-chloro-7-‏ ‎(hydroxymethyl)-11',12"-dimethyl-7'-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydro-2H,15'H- N .§=0‏ ‎spiro[naphthalene-1,22"- o‏ ‎[20]oxa[13]thia[ 1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t 3‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎/R6 <R3 81)‏ 87( 8 511 1812)-6- كلورو -7”- إيثيل -7-(هيدروكسي ميثيل)-11 12- بره ‎(go‏ ميقيل -3. 4- ‎(gs‏ هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين ‎l=‏ 201-22] أوكسا [13] ثيا ]1< 14[ 07 — - 5 = ,“ داي آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6( 24-] بنتاكوزا [8» 16( 18 24] تترلين]-15'- أون 13 ‎cl Q |‏ 3- دايوكسيد - ‎(1S8,3R,6RR,7'S,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7"-ethyl- 7- (hydroxymethyl)‏ ‎11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- 0‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t N 50 100605‏ | 641.2 ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 72 °‏ 0 9 أو ‎<R6 <R3 Sl} ٍ‏ 7كاء ‎‘ES‏ 5811 1812)-6- كلورو -7- إيثيل -7-(هيدروكسي ميثيل)-11 12- ا 7 او . داي ميثيل =3 4- داي هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1ء 20[1-22] أوكسا ]13[ [1ء 14[ ‎gs‏ آزا تترا سيكلو ]3~14.7.2.0 19~0.~6 24-] بنتاكوزا ]8 16ء 18 24] تترلين]-15'- أون 13
07 3- دايوكسيد ‎(18,3R,6RR,7'R,8E,11'S,12'R)-6-chloro-7-ethyl-7'-(hydroxymethyl)-‏ ‎11',12"-dimethyl-3,4-dihydro-2H,15'H-spiro[naphthalene-1,22"- X Z‏ ‎[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]t cl N |‏ ‎etraen]-15"-one 13',13"-dioxide 0‏ ‎N _s=0‏ ‎b‏ \ 0" التخليق العام للمركبات الوسيطة ‎-N‏ ميثيل -2- مورفولينو إيثان أمين ‎FT : Bac, Fy 1 Mer ) a‏ ‎Ted Mead‏ هد ‎wn P‏ الخطوة 1: تيرت- بيوتيل (2- مورفولينو إيثيل) كريامات -2( ‎tert-butyl‏ ‎morpholinoethyl)carbamate‏ ‏تم شحن قارورة ذات 2 اسطوانة باستخدام ‎—t= (gla‏ بيوتيل داي كريونات ‎di-t-butyldicarbonate‏ ‏)459 0« 2.000 مللي مول) ؛» قضيب تقليب مغناطيسي ‘ ‎ply‏ )111( كلوريد ‎indium (III)‏ ‎chloride‏ )4.42 مجم؛ 0.020 مللي مول). ثم تمت إضافة 4-(2- أمينو إيثيل) مورفولينو -2(-4 ‎Aminoethyl)morpholine 0‏ (0.262 مل؛ 2 ‎(Ae‏ مول) إلى محلول التقليب. بعد 1 دقيقة؛ تم تخفيف المحلول باستخدام أسيتات إيثيل (2 مل). تمت إضافة الماء (3 مل) وتم تقسيم الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء )(2 5 مل) » والتجفيف فوق كبريتات ‎PY TRING PN‏ والترشيح؛ والتركيز للحصول على تيرت- بيوتيل (2- مورفولينو إيثيل) كريامات على هيئة ‎Cay‏ ‏رائق. تم نقل المادة لما يلي بدون تنقية إضافية. 5 الخطوة 2: 17- ميثيل -2- مورفولينو إيثان أمين ‎N-methyl-2-morpholinoethanamine‏ ‏تم تسخين دورق ذو ثلاث أعناق سعة 125 مل ذو قضيب تقليب باستخدام مسدس تسخين ‎heat‏ ‏8 تحت التفريغ. تحت ضغط موجب من النيتروجين» يتم ربط مكثف إرجاع بمنتصف العنق. تم ‎lithium aluminium hydride‏ )2 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 0.84 مل؛ 20 مللي مول) تيرت- بيوتيل (2- مورفولينو إيثيل) ‎all‏ )46 0 جم 2 مللي مول) على هيئة محلول في تترا هيدرو فيوران )8 مل) وتم تسخين الخليط المتجانس الناتج للإرجاع ‎sad‏ 18 ساعة. تم تبريد خليط ‎Je Lal)‏ لمدة 0 درجة ‎Lge‏ فى حمام ثلج-ماء والإخماد باستخد ام صوديوم كبريتات ديكاهيدرات. تم ترشيح الخليط الناتج خلال سيليت؛ ‎Cala al)‏ باستخدام تترا هيدرو فيوران. أدى
تركيز ناتج الترشيح إلى إنتاج 18- ميثيل -2- مورفولينو إيثان أمين حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. (1-53- سيكلو بيوتيل -3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(38)-1-Cyclobutyl-3-‏ ‎methylhex-5-ene-2-sulfonamide‏ ‎F‏ # ن قي و ون تت« ا ‎ye‏ ض د وجب انا ‎Pomme (mT ey‏ : يك اناا اللي كدت سك سا عمل حا 0 الخطوة 1. ‎—(R)‏ بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات -4 ‎(R)-pent-d4-en-2-yl‏ ‎methylbenzenesulfonate‏ ‏تمت إضافة محلول من قينيل ماغنسيوم بروميد ‎«p> 226) vinyl magnesium bromide‏ 1722 ‎«Joe le‏ 1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران) إلى ‎can 29.5) Cul‏ 155 مللي ‎«Jse‏ 0.09 0 مكافئ) في تترا هيدرو فيوران (200 ‎(Je‏ عند -40 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة يلي ذلك إضافة محلول مبزد من (8)-2- ميثيل أوكسيران ‎(R)-2-methyloxirane‏ )100 جم 1722 ‎Ale‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (500 ‎(Ue‏ بالتقطير عند نفس درجة الحرارة. تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند -40 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )261 ‎(A 2583 can‏ مول) عند -40 درجة مئوية. بعد 30 ‎(dads‏ تمت إضافة محلول مبرّد من م- تولوين سلفونيل كلوريد ‎«om 427)‏ 2238 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )1000 مل) ببطء إلى خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة والتقليب لمدة 16 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 1.5 ع محلول حمض هيدروكلوربك حتى الرقم الهيدروجيني 3.0. تم ترشيح خليط التفاعل الناتج خلال طبقة سيليت؛ تم 0 فصل الطبقات وتم إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل )2 ‎x‏ 2000 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء )800 مل)؛ براين (500 مل)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المنتج الخام على عمود كروماتوجراف ومضي (جل سيليكاء 400-230 مش) باستخدام 71 إلى 72 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي لتوفير ()- بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات (207 جم؛ 750 ‎(Ahan‏ على هيئة سائل بلا لون.
‎'H NMR (300 MHz, Chloroform-d) 6 7.83 — 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.69 -‏ ‎(m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.65 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 2.45‏ 5.52 ‎(s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).‏ الخطوة 2: ‎N=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد -(5) ‎N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-methylpent-4-ene-1-sulfonamide ~~ 5‏ إلى محلول ‎lie‏ من 7 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) ميثان سلفوناميد )207 ‎can‏ 617 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )2000 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎«Je 321( N-BuLi‏ 802 مللي مول» 2.5 مولار في هكسان) عند -78 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة 1[ ساعة عند نفس درجة الحرارة يلي ذلك إضافة ‎—(R)‏ بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات (206 جم 0 858 مللي ‎(Use‏ في تترا هيدرو فيوران (400 ‎(Ue‏ بالتقطير عند -78 درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواوسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل )2 ‎(Je 2000 x‏ . تم غسل الطبقات ‎Ligand]‏ المجمعة باستخدام الماء )1000 مل)ء براين )600 ‎«(Je‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎Shin Ja)‏ 400-230 مش) باستخدام 72 إلى 74 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي لتوفير ‎N(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 7.25 — 7.20 (m, 4H), 6.92 - 6.85 (m, 4H), 5.70 (ddt,‏ ‎J=17.2,10.2,7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.32 — 4.19 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.90 0‏ ‎(m, 1H), 2.66 — 2.55 (m, 1H), 2.27 — 2.17 (m, 1H), 2.17 — 2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J‏ 2.80 - ‎3H).‏ ,6.7 = الخطوة 3. (53)-1- سيكلو بيوتيل ‎N=‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلطفوناميه ‎(3S)-1-cyclobutyl-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-3-methylhex-5-ene-2-‏ ‎sulfonamide 5‏ إلى محلول ‎fie‏ من ‎TN N=(S)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد ‎(S)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-methylpent-4-ene-1-sulfonamide‏ )40 جم 99 مللي مول) في ‎Jy‏ هيدرو فيوران (400 مل) تمت إضافة إ][- بيوتيل ليثيوم )86.73 مل؛ 139 مللي مول»ء 1.6 ‎Wee‏ في هكسان) عند -78 درجة ‎LEPC‏ تم ترك خليط التفاعل إلى تقليب لمدة 20 دقيقة عند نفس درجة الحرارة ‎٠.‏ تمت إضافة (برومو ميثيل) سيكلو بيوتان ) 1 .59 ‎‘a>‏ 396
مللي مول) بالتقطير عند نفس درجة الحرارة والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترك خليط التفاعل الناتج ‎land‏ إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل )2 ‎x‏ 400 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء (100 مل)؛ براين )100 مل)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (جل سيليكاء 400-230 مش) باستخدام 72 إلى 74 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي على هيئة مادة تصفية ‎eluent‏ لتوفير (53)-1- سيكلو بيوتيل ‎N=‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد )33 ‎con‏ 771 حصيلة) على هيئة 0 مادة سائلة بلا لون. ‎"H NMR (300 MHz, Chloroform-d) § 7.30 - 7.16 (m, 4H), 6.92 — 6.80 (m, 4H), 5.13 -‏ ‎(m, 2H), 4.40 — 4.20 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.87 — 2.63 (m, 2H), 2.16 — 1.72 (m, 6H),‏ 4.95 ‎(m, 6H), 1.15 — 0.81 (m, 3H).‏ 1.24 — 1.65 الخطوة 4: (53)-1- سيكلو بيوتيل -3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(3S)-1-‏ ‎cyclobutyl-3-methylhex-5-ene-2-sulfonamide 5‏ إلى محلول ‎lie‏ من (53)-1- سيكلو بيوتيل ‎(N=‏ 18- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل هكس - 5- ين -2- سلفوناميد ‎(3S)-1-cyclobutyl-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-3-methylhex-‏ ‎pa 33) 5-ene-2-sulfonamide‏ 70.0 مللي مول) ؛ أنيسول ‎(Je 33) anisole‏ و حمض تراي فلورو أسيتيك )33 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية. تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى 40 درجة مئوية 0 لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة ‎(dad)‏ تمت إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ وتم تنقية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎da)‏ سيليكاء 400-230 مش) باستخدام 715 إلى 20 7 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي على هيئة مادة تصفية للحصول على (53)-1- سيكلو بيوتيل -3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد حيث تمت ‎dil‏ مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة [عمود ‎Sunfire C18‏ (250 مم ‎X‏ 19 5 مم) 5 ميكرو ‎Vga‏ 70.1 حمض فورميك في الماء وأسيتونيتريل» 90 مجم/ حقنة؛ كاف ‎<ELSD‏ زمن الاحتجاز 35 دقيقة.] لتوفير (53)-1- سيكلو بيوتيل -3- ميثيل هكس-5- ين - 2- سلفوناميد (10.3 جم 764 حصيلة) على هيئة سائل بلا لون. 230 ‎MS (ESL -ve ion) m/z‏
‎(M-H)‏ . ‎"H NMR (400 MHz, DMSO-de) § 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.73 (tdd, J = 12.4, 10.1, 6.5‏ ‎Hz, 1H), 5.05 (tt, J = 17.7, 4.5 Hz, 2H), 2.70 — 2.54 (m, 2H), 2.30 (p, J = 7.1 Hz, 1H),‏ ‎(dq, J - 26.6, 7.3 Hz, 4H), 1.90 — 1.72 (m, 3H), 1.58 (dtt, ] = 26.6, 17.4, 8.5 Hz, 3H),‏ 2.00 ‎(ddd, J =14.1,7.1,2.1 Hz, 3H). 5‏ 0.94 1-(بيوت-2- ين-1- يل) بيبرازين -2- أون ‎1-(But-2-yn-1-yl)piperazin-2-one‏ ‎won‏ 3 دم سه 5 ‎GS‏ 8 ذأ اليا ‎os Meg 0 ob‏ تبي( ‎Hy‏ ‏تن مسر انير ; % ادا الا 0 ‎Jot‏ ‏ام الخطرة * ‎Hd‏ الخطوة ؛ ‎of od‏ ‎SN $ 7‏ الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(بيوت-2- ين-1- يل)-3- أو كسيو بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(but-2-yn-1-yl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate‏ 10 إلى ملاط مبرد )0 درجة مئوية) من 760 هيدريد صوديوم في زيت معدني )0.600 جم؛ 15.00 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )40 ‎(Je‏ تمت إضافة محلول من 1- تيرت- بيوتيل ‎Sol‏ ‏كريونيل -3- أوكسيو بيبرازين )2.0 ‎an‏ 9.99 مللي مول؛ ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA‏ في ‎oN‏ 17- داي ميثيل فورماميد (10 مل). بعد اكتمال الإضافة تم ترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى 0 درجة متوية والمعالجة باستخدام 1- برومو - 2- بيوتين )1.2 مل» 13.71 مللي مول). تم ترك التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ والتقسيم بين أسيتات إيثيل/ براين وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على تيرت- بيوتيل 4- (بيوت -2- ين -1- يل ( -3- أوكسيو بيبرازين -1- كريبوكسيلات على هيئة مادة سائلة بلون بني فاتح. الخطوة 2: 1-(بيوت-2- ين-1- يل) بيبرازين -2- أون ‎1-(but-2-yn-1-yl)piperazin-2-one‏ ‏إلى محلول عند درجة حرارة ‎BAD‏ من تيرت- بيوتيل 4-(بيوت-2- ين-1- يل)-3- أوكسيو بيبرازين -1- كريوكسيلات (2.52 جم؛ 9.99 مللي مول) في داي كلورو ميثان (40 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (10 مل؛ 135 مللي مول) عن طريق حقنة. بعد 1 ساعة تمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية فى داي كلورو ميثان . تم تحميل المحلول على خرطوشة ‎aan‏ 51 بروييل سلفونيك ‎dae aly (Silicycle)‏ باستخدام داي كلورو ميثان 3 كحول ميثيل بعد ذلك 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل للحصول على 1-(بيوت-2- ين-1- يل)
بيبرازين -2- أون (1.269 جم؛ 783 حصيلة) على هيئة زبت بلون بني. ‎"HNMR (400 MHz, CDCI3) 54.20 ) J=2.41 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.42 (t, J=5.48 Hz,‏ ‎2H), 3.12 (t,J=5.58 Hz, 2 H), 1.81 (t, J=2.45 Hz, 3 H).‏ تم تحضير المركبات الوسيطة ‎daa gall‏ فى الجدول التالى 3 بصورة مناظرة للطريقة الموصوفة أعلاه ل 1-(بيوت-2- ين-1- يل) بيبرازين -2- أون . الجدول 3 بيانات المادة البادثة المنتج الاسم ‎MS‏ ‎(M+1)*‏ ‏11-(2-(2- ميثوكسي إيثوكسي) إيثيل) يي 7 ‎I‏ ب ‎SL‏ 0 ) لصيس | ا لامح بيبرازين -2- اوث -203.3/1-2-2 ‎methoxyethoxy)ethyl)piperazin-‏ ‎2-one‏ ‎Norge Be‏ م 8 1-(2-(داي ميثيل أمينو) إيثيل) بهي أ اا شرا إبيبرزين 727 أون 1721/12 (مصفوفة علمية) ‎(dimethylamino)ethyl)piperazin- 's‏ ‎2-one‏ ‏1-(2- مورفولينو إيثيل) بيبرازين -2- أون ‎1-(2-Morpholinoethyl)piperazin-2-one‏ ‎a‏ { 0 0 ‎ne Ned Bay Hx = NT 2 KM‏ لأرمهس ‎ee YY‏ كب 1 1 للخطرة ؟ ‎Ne‏ اصح ل حص الخطرة * بي 3 .0 له ‎A‏ ‎Re‏ ‏10 الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(2- مورفولينو إيثيل)-3- أوكسيو بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎torte‏ ‎butyl 4-(2-morpholinoethyl)-3-oxopiperazine- 1-carboxylate‏ إلى معلق عند درجة حرارة الغرفة من 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -3- أوكسيو بيبرازين -1 ‎boc-3-oxopiperazine‏ )2.0 جم 9.99 مللي مول؛ ‎¢(Combi-Blocks, San Diego, CA‏ تترا بيوتيل أمونيوم بروميد )0.620 ‎(ax‏ 923 1 مللي مول) ودبوتاسيوم هيدروكسيد )42 1 ‎(ax‏ 253 5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (25 مل) تمت إضافة 4-(2- برومو إيثيل) مورفولينو هيدرو بروميد )2.78 ‎Ale 10.11 an‏ مول؛ ‎(Combi-Blocks, San Diego, CA‏ على هيئة مادة صلبة. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تم ترشيح الخليط وتم تبخير ناتج الترشيح على جل سيليكا والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎Isco)‏ ¢ ) 80 جرام) ( بتصفية باستخد ام 2 مولار ‎Li gel‏
في كحول ميل : داي كلوروميثان )0 : 1 َه 1 : 9 للحصول على تيرت _ بيوتيل 2-4- مورفولينو ‎(Ja)‏ -3- أوكسيو بيبرازين -1- كريوكسيلات ) 923 . 1 جم « 61 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة. ‎MS (ESL, +ve ion) m/z 314.3 (M+1)*‏ الخطوة 2: 1-(2- مورفولينو إيثيل) بيبرازين -2- أون ‎1-(2-morpholinoethyl)piperazin-2-‏ ‎one 5‏ إلى محلول عند درجة حرارة الغرفة من تيرت- بيوتيل 4-(2- مورفولينو إيثيل)-3- أوكسيو بيبرازين -1- كربوكسيلات )1.84 جم؛ 5.87 ‎Ale‏ مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان (15 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (5 مل). بعد 3 ساعات تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان والتحميل على سدادة من حمض :5- بروييل 0 سلفونيك ‎(Silicycle)‏ وتم غسل السدادة باستخدام 1: 1 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان إلى 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان. تم تركيز الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب فيه تحت ضغط منخفض للحصول على 1- (2- مورفولينو إيثيل ( بيبرازين -2- أون ) 1.2 جم) على هيئة زبت بلون أصفر. ‎MS (ESL +ve ion) m/z 214.1 (M+1)*‏ ‎Je -3-)53 »52(‏ -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(25,35)-3-Methyl-1-‏ ‎«R2) 5 phenylhex-5-ene-2-sulfonamide 15‏ 53)-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2R,3S)-3-methyl-1-phenylhex-5-ene-2-sulfonamide‏ ‎obs | BIE‏ 6 > امو 8 الوص ص ا ارح تمت } ‎tf Poe‏ الخطوة + الخطرة ‎١‏ $ - © 0 0 ‎he‏ خض 088 3 اليم اح ‎x a & ] pis‏ —_— 3 2 ‎gH‏ سن صر ‎MH‏ اسن صر ‎SN ag “FRR Dag = gem Cen‏ 16% يأ ] 7 = ™ ‎Td Tay‏ الخطوة 1: ‎—(R)‏ بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات -4 ‎(R)-pent-d4-en-2-yl‏ ‎methylbenzenesulfonate‏ ‏20 تمت إضافة محلول من قينيل ماغنسيوم بروميد (226 ‎can‏ 1722 مللي مولء 1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران) إلى ‎Cul‏ )29.5 جم؛ 155 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (200 مل) عند - 0 درجة مثئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة يلي ذلك إضافة محلول مبزد من (8)-2- ميثيل أوكسيران (100 ‎Ale 1722 can‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )500 ‎(de‏ بالتقطير عند
نفس درجة الحرارة. تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند -40 درجة ‎gis‏ لمدة 1 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تمت إضافة تراي إيثيل أمين (261 جم؛ 3 ملي مول) عند -40 درجة مئوية. بعد 30 دقيقة؛ تمت إضافة محلول مبرّد من م- تولوين سلفونيل كلوريد (427 ‎can‏ 2238 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1000 ‎(Je‏ ببطء إلى خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة والتقليب لمدة 16 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 1.5 ع محلول حمض هيدروكلوريك حتى الرقم الهيدروجيني 3.0. تم ترشضيح خليط التفاعل الناتج خلال طبقة سيليت؛ تم فصل الطبقات وتم إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ ‏0 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء (800 مل)؛ براين )500 ‎«(de‏ ‏0 والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المنتج الخام على عمود كروماتوجراف ومضي (جل سيليكاء 400-230 مش) باستخدام 71 إلى 72 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي لتوفير ()- بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات )207 ‎can‏ 750 حصيلة) على هيئة سائل بلا لون. ‎'H NMR (300 MHz, Chloroform-d) 6 7.83 — 7.75 (m, 2H), 7.37 — 7.31 (m, 2H), 5.69 -‏ ‎(m, 1H), 5.09 — 5.04 (m, 1H), 5.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.65 (h, J =6.3 Hz, 1H),2.45 5‏ 5.52 ‎(s, 3H), 2.37 — 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).‏ الخطوة 2: ‎N=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد -(5) ‎N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-methylpent-4-ene-1-sulfonamide‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من ‎“NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) ميثان سلفوناميد )207 جم؛ 617 مللي 0 مول» 1.0 مكافئ) في تترا هيدرو فيوران )2000 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎«Js 321) N-BuLi‏ 802 مللي مول» 2.5 مولار في هكسان) عند -78 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة 1 ساعة عند نفس درجة الحرارة يلي ذلك إضافة ()- بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات (206 جم؛ 858 ‎Ale‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (400 ‎(de‏ بالتقطير عند -78 درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال 5 التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 2000 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء (1000 مل)؛ براين )600
‎tilly (lin pagan ib Chinly «(Us‏ ل الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎da)‏ سيليكاء 400-230 مش) باستخدام 72 إلى 74 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي لتوفير ‎N=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت- 4- ين -1- سلفوناميد (105 ‎can‏ 742.2 حصيلة) على هيئة سائل بلا لون. ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 7.25 — 7.20 (m, 4H), 6.92 — 6.85 (m, 4H), 5.70 (ddt, 5‏ ‎J=17.2,10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.12 — 4.98 (m, 2H), 4.32 — 4.19 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.90‏ ‎(m, 1H), 2.66 — 2.55 (m, 1H), 2.27 — 2.17 (m, 1H), 2.17 — 2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J‏ 2.80 - ‎3H).‏ ,6.7 = الخطوة 3: (52» ‎(N=(S3‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين 0 0 -2- سلفوناميد ‎(25,3S)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-phenylhex-5-ene-2-‏ ‎(N=(S3 «R2) 5 sulfonamide‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزبل)-3- ميثيل -1- فينيل هكس - 5- ين -2- ستفوناميد ‎(2R,3S)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-phenylhex-5-ene-‏ ‎2-sulfonamide‏ ‏إلى محلول مقلّب من ‎GaN N=(S)‏ (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد )65 جم» 161 ‎Ale‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )650 ‎(de‏ تمت إضافة 17- بيوتيل ليثيوم )140.9 مل؛ 226 ‎(Me‏ مول»؛ 1.6 مولار في هكسان) عند -78 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 20 دقيقة عند نفس درجة الحرارة. تمت إضافة (برومو ميثيل) بنزين (110 جم؛ 4 مللي مول) بالتقطير عند نفس درجة الحرارة والتقليب لمدة 30 دقيقة عند -78 درجة ‎odie‏ ‏تم تدفئة خليط التفاعل الناتج إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 1 ساعة. بعد اكتمال التفاعل 0 (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 500 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء (300 مل)» براين (100 مل)»؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تثقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎Shin Ja)‏ 400-230 مش) باستخدام 72 إلى 74 أسيتات إيثيل في إبثر بترولي على هيئة مادة تصفية لتوفير )652 53)-080 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)- 3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد 5 ‎(N=(S3 (R2)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد )60.5 ‎(as 776 can‏ على هيئة سائل بلا لون.
‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 7.28 - 7.14 (m, 7H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 -‏ ‎(m, 4H), 5.60 — 5.52 (m, 1H), 5.04 — 4.82 (m, 2H), 4.54 — 4.32 (m, 2H), 4.10 — 3.96‏ 6.84 ‎(m, 2H), 3.84 — 3.80 (m, 6H), 3.28 — 3.12 (m, 2H), 2.98 — 2.88 (m, 1H), 2.42 — 2.08 (m,‏ ‎1H), 2.00 — 1.76 (m, 2H), 1.18 — 1.04 (m, 3H).‏ الخطوة 4: (52؛ 3-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2S.3S)-3-methyl-‏ ‎«R2) 5 1-phenylhex-5-ene-2-sulfonamide‏ 53)-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2R,3S)-3-methyl-1-phenylhex-5-ene-2-sulfonamide‏ ‏إلى محلول مقلّب من )652 ‎N=(S3‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل -1- فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد 5 ‎N=(S3 (R2)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل -1- 0 فينيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد (60 جم؛ 122 مللي مول) في أنيسول (99 جم؛ 915 مللي مول) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (148 جم؛ 1298 مللي مول) عند 0 درجة مئوية. تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى 40 درجة ‎Liga‏ لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة)؛ تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض وتم تثقية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (جل سيليكا « 400-230 مش) باستخدام 15 7 5 إلى 720 أسيتات إيثيل في إيثر بترولي على هيئة مادة تصفية لتوفير (52» 53)-3- ميثيل -1- فيذيل هكس -5- ين -2- سلفوناميد ‎«R2)‏ 53)-3- ميذيل -1- فيذيل هكس -5- ين -2- سلفوناميد (21.5 ‎can‏ 770 حصيلة) على هيئة سائل. ‎MS (ESL -ve ion) m/z 254.2 (M-1)‏ . ‎(m, 5H), 6.94 — 6.86 (m, 2H), 5.62 — 5.54‏ 7.15 - 7.37 § (و01150-0 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 4.96 — 4.70 (m, 2H), 3.32 — 3.20 (m, 2H), 2.92 — 2.80 (m, 1H), 2.49 — 2.28 (m,‏ ‎1H), 2.10 — 1.78 (m, 2H), 1.08 — 0.90 (m, 3H). 0‏ ‎2-(S3 »52(‏ 3- داي ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد ‎(25,35)-2,3-Dimethylpent-4-ene-‏ ‎1-sulfonamide‏ ‎i 5 8 :‏ 0 هي ‎Bg tel te ime oS‏ ‎oy hes § 3g‏ فر ؟ وول ‎vases MOL‏ بين ‎MO‏ تمي ‎Hey he‏ ‎Hot i i‏ : 5 ‎Z 3 = FT Foe‏ ‎7١‏ مسعا لذأ ‎Ae Pete ١١‏ الي 2 ( ‎Ls YO) vas‏ الخطرة يل ‎cw FY‏ بل ‎TY‏ ‎Nog 7 YOR‏ بم حي لو ‎EH‏ أ الخطيرة ‎A‏ ‏الخطوة 1: ميزو -2» 3- داي ميثيل بيوتان -1ء 4-دايول ‎meso-2,3-dimethylbutane-1,4-diol‏
تم تبريد محلول من حمض ميزو -2؛» 3- داي ميثيل سكسينيك (50.0 ‎con‏ 342 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )700 ‎(Je‏ إلى 0 درجة مئوية. ثم تمت إضافة ليثيوم ألومينيوم هيدريد )2.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 428.0 مل؛ 855.0 ‎Me‏ مول) في قمع إضافة بواسطة كانيولاء وبعد ذلك الإضافة في الخليط المبرد ‎lial)‏ بالتقطير على مدار 15 دقيقة. بعد اكتمال الإضافة تم ترك التفاعل ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 12 ساعة تحت جو نيتروجين. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كحول ميثيل (350 مل) بالتقطير عند 0 درجة ‎Lge‏ ويعد ذلك تمت إضافة 20 7 بوتاسيوم هيدروكسيد (150 ‎(Uo‏ محلول مائي ببطء. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة؛ تمت إضافة أسيتات إيثيل (1000 ‎(Je‏ وتم تجفيف الطور العضوي فوق كبريتات ماغنسيوم والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ميزو -2؛ 0 3- داي ميثيل بيوتان -1؛ 4-دايول (40.0 جم 7100 حصيلة) حيث تم الاستخدام كما هو في الخطوة التالية. ‎(ESI, +ve ion) m/z 119.2 (M+H)*‏ 115. الخطوة 2: عه« -(12؛ 53)-4-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3- داي ميثيل بيوتان -1- أول ‎rac-(2R,3S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,3-dimethylbutan-1-ol‏ ‏إلى معلق من هيدريد صوديوم (760 تشتت في ‎cu)‏ معدني؛ 20.31 جم؛ 508.0 مللي مول) في 5 تترا هيدرو فيوران )1200 مل) عند 0 درجة مئوية تحت جو من غاز نيتروجين تمت إضافة محلول من ميزو -2؛ 3- داي ميثيل بيوتان ‎I=‏ 4-دايول )40.0 ‎can‏ 338.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (200 مل) بالتقطير على مدار 20 دقيقة. بعد الإضافة؛ تم تسخين التفاعل عند 5 درجة ‎digic‏ لمدة 45 دقيقة والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت معالجة خليط التفاعل باستخدام محلول من تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد (51.0 جم؛ 338.0 مللي مول) في تترا هيدرو 0 فيوران (200 مل). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة كلوريد أمونيوم مشبع (500 مل) والتخفيف باستخدام أسيتات إيثيل (500 مل). تم استخلاص الطبقة المائية المفصولة باستخدام أسيتات إيثيل )3 ‎(de 500 x‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎(R2)-rac‏ 53)-4-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سليليل) أوكسي)-2؛ 3- داي ميثيل بيوتان -1- أول )70.0 ‎can‏ 301.0 مللي مول 789 حصيلة) حيث تم الاستخدام كما هو في الخطوة التالية. ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 233.0 (M+H)*‏
الخطوة 3: عه:-(2» 53)-4-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2,؛ 3- داي ميثيل ‎rac-(2R,3S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,3-dimethylbutanal JU su‏ إلى محلول من ‎«R2)-rac‏ 53)-4-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3- داي ميثيل بيوتان -1- أول )70.0 جم؛ 301.0 مللي مول) و(داي أسيتوكسي يودو) بنزين )107.0 جم 301.0 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (250 ‎(Je‏ تمت إضافة 2« 2؛ 66 6- تترا ميثيل -1- بيبريدينيل أوكسي )2.35 ‎can‏ 15.06 مللي مول) في ‎da‏ واحد عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم صب خليط التفاعل في داي كلورو ميثان (500 مل) والغسل باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع (250 مل) وبراين )250 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبربتات ماغنسيوم؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. 0 .تم تنقية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام جل سيليكا 120-60 مش؛ بتصفية باستخدام 70 إلى 710 أسيتات إيثيل في هكسان للحصول على عه:-(2» 53)-4-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3- داي ميثيل بيوتانال )45.0 ‎Ae 195.0 can‏ مول؛ 7 حصليلة). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 3.51 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = -2‏ ‎Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (s, 5‏ ‎9H). 0.03 (s, 3H) 0.01 (s, 3H). MS (ESL, +ve) m/z 231.2 (M+H)*.‏ الخطوة 4: عه (52» ‎2—(S3‏ 3- داي ‎dine‏ بنت-4- إين-1- أول ‎rac-(28.38)-2,3-‏ ‎dimethylpent-4-en-1-ol‏ ‏تمت معالجة محلول من ميثيل تراي فينيل فوسفونيوم بروميد )185.0 جم؛ 521.0 مللي مول) في 0 تترا هيدرو فيوران )1500 ‎(de‏ باستخدام «- بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار من المحلول في هكسان؛ ‎le 18.8 «Je 174.0‏ مول) عند 0 درجة مئوية. بعد 10 دقائق؛ تم ترك الخليط الأصفر الناتج للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. تمت إضافة محلول من عة:-(82؛ 53)-4- ((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛» 3- ‎gla‏ ميثيل بيوتانال )40.0 ‎Ale 174.0 can‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (50 ‎(Je‏ إلى خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية. بعد 10 دقائق؛ تم 5 ترك خليط التفاعل للتقليب عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة وبعد ذلك الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من محلول كلوريد أمونيوم (500 مل) والماء (200 مل). تمت إضافة داي إيثيل إيثر ‎(Je 500)‏ وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثر (3 ‎x‏ 500 مل). تم
تجفيف الطبقة العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المادة الخام. تمت إذابة المركب الخام في داي كلورو ميثان (300 مل) والمعالجة باستخدام 0 ع حمض هيدروكلوريك في داي إيثيل إيثر (250 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام جل سيليكا (20-60 1 مش) ¢ بتصغية باستخدام 70 إلى 0 أسيتات إيثيل في هكسان للحصول على عه:-(582» 53)-2» 3- داي ميثيل بنت-4- إين- 1- أول )8.0 جم؛ 70.1 مللي مولء 740.2 حصيلة). ‎(m, 1H), 5.04 — 4.87 (m, 2H), 4.37 (t,] =‏ 5.61 — 5.82 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz, 1H), 3.39 — 3.25 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 10.5, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.16 (m,‏ 5.2 ‎1H), 1.56 — 1.36 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI, 0‏ ‎+ve) m/z 115.1 (M+H)™.‏ الخطوة 5: عد« (52» 53)-2,؛ 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل ميثان سلفونات ‎rac-‏ ‎(25,35)-2,3-dimethylpent-4-en-1-yl methanesulfonate‏ إلى محلول من عم (52؛ 2-53 3- داي ميثيل بنت-4- إين - 1- أول )5.0 جم 43.6 مللي 5 مول) وتراي إيثيل أمين )13.43 ‎«ae‏ 96.0 مللي مول) في داي كلورو ميثان (200 مل) تمت إضافة ميثان سلفونيل كلوريد (5.12 مل؛ 65.7 ‎(Me‏ مول؛ 1.5 مكافئ) عند 0 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. ثم تم إخماد التفاعل بامستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع )100 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل )3 ‎x‏ 200 مل) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح 0 والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على عه« (52»؛ 53)-2؛ 3- داي ميثيل بنت-4- إين- 1- يل ميثان سلفونات حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. 193.2 ‎MS (ESI, +ve) m/z‏ ‎-(M+H)*‏ ‏الخطوة 6: عه:-2-(((52» ‎2—(S3‏ 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- ‎(of (do‏ بيردميدين ‎rac-‏ ‎2-(((25,3S)-2,3-dimethylpent-4-en- 1-yl)thio)pyrimidine‏ تتم تقليب محلول من 2- ميركابتو — بيريميدين ‎«p> 27.5) 2-mercapto-pyrimidine‏ 245.0 مللي مول) وكريونات بوتاسيوم )36.3 جم؛ 263.0 ‎(Ale‏ مول) في ‎“NN‏ داي ميثيل فورماميد ‎(Je 1000)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تمت إضافة محلول من عه:-(52»؛ 2-53 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل ميثان سلفونات )337 ‎con‏ 175.0 مللي ‎(Use‏ في تترا
هيدرو فيوران )1000 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين الخليط الناتج إلى 50 درجة مئوية
لمدة 4 ساعات والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم إخماد الخليط الخام باستخدام
الماء البارد )500 ‎(Je‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل )3 ‎x‏ 500 مل). تم تركيز الطبقة
العضوية المجمعة تحت ضغط منخفض . تم تنفية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف
(أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان»؛ 70 إلى 15 7 ؛ جل سيليكا) للحصول على ع:-2-(((52؛
2-953 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل) ثيو) بيريميدين (19.0 جم؛ 91.0 مللي ‎«Je‏
2 حصيلة).
'H NMR (300 MHz, Chloroform-d) § 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.94 (t, J] = 4.8 Hz, 1H),
5.76 (ddd, J = 16.8, 10.6, 8.2 Hz, 1H), 5.19 — 4.97 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 2.50 — 2.32 (m, 1H), 1.93 — 1.74 (m, 1H), 1.07 (d,J 0
= 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 209.0 (M+H)*.
الخطوة 7: ‎¢S2)))—2-rac‏ 53)-2؛ 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل) سلفونيل) بيريميدين rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimethylpent-4-en-1-yl)sulfonyl)pyrimidine
إلى محلول من عة:-2-(((82» 83)-2» 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل) 58( بيريميدين 5 (25.0 جم؛ 120.0 ‎Me‏ مول) في أسيتونيتريل (500 ‎(de‏ وتمت إضافة الماء (50 مل) صوديوم
تنجستات ديهيدرات )7.92 جم؛ 24.0 مللي مول) يلي ذلك بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen‏
‎peroxide‏ )61.3 مل؛ 600.0 مللي مول) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة
‏حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام صوديوم ثيو كبريتات مشبع )750
‏مل). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام إيثيل - أسيتات )3 ‎(Je 1000 x‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة فوق صوديوم _ كبريتات ‘ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول
‏على عه:-2-(((52» 53)-2» 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل) سلفونيل) بيريميدين )25.0
‏جم؛ 104.0 مللي ‎«Use‏ 786 حصيلة).
‎"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 4.9 Hz, 1H),
‎5.78 - 5.59 (m, 1H), 5.14 — 5.01 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.48 — 2.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 5
‎MS (ESI, +ve) m/z 241.2 (M+H)*.
‏الخطوة 8: ‎2—(S3 «S2)-rac‏ 3- داي ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد ‎rac-(25,35)-2,3-‏
‎dimethylpent-4-ene-1-sulfonamide
‏إلى محلول من عه:-2-(((52» ‎2—(S3‏ 3- داي ميثيل بنت-4- إين-1- يل) سلفونيل) 0 بيريميدين (25.0 جم؛ 104.0 ‎Ale‏ مول) في ميثانول (500 مل) تمت إضافة صوديوم ميثوكسيد
‎«a> 22.48)‏ 104.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تم تخفيف الخليط الخام باستخدام الماء )500 ‎(Je‏ ‏والغسل باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 250 مل). تمت إضافة صوديوم أسيتات (10.24 جم؛ 125 مللي مول) وحمض هيدروكسيل أمين -©0- سلفونيك (14.12 جم؛ 125 ‎Me‏ مول) إلى الطبقة المائية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 12 ساعة. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (3 ‎(Je 500 x‏ وتم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام كريونات صوديوم مشبعة )2 ‎(Je 3 00 X‏ ‘ والتجفيف فوق صوديوم _ كبريتات ‘ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على عة: (52» 53)-2؛ 3- ‎gh‏ ميثيل بنت-4- ين - 1- سلفوناميد (14.0 جم 79.0 مللي مول» 776 حصيلة). ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 6 5.71 (ddd, J = 17.8, 10.5, 72 Hz, 1H), 519-4.92 0‏ ‎(m, 4H), 3.19 (dd, J = 14.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 2.36 (q, 1 6.2‏ ‎Hz, 1H), 2.19 (th, J =7.5, 4.0, 3.3 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 3H), 1.03 (dd, J =‏ ‎Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 178.2 (M+H)".‏ 2.9 ,6.7 (5)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1 4[ أوكسازين -013(4)- أون ‎(S)-‏ ‎Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one 15‏ يحضي رص 7 0 0 ‎Ad Rd‏ لب ‎HE. § oo‏ ايب مي م ااا ٍ ‎Te‏ أ لناب ‎I 1,‏ ا ب ‎ee‏ بها ‎TERS I‏ بها ‎I‏ 7 اال ]ا ‎١‏ ! ال ا ب م ‎De LN a NL‏ اهتين ب ‎pial‏ د نا ‎Eyal‏ 4 الخطوة 1: (5)-تيرت- بيوتيل 4- بنزيل -2- (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎(S)-tert-butyl 4-benzyl-2-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate‏ إلى محلول من (5)-1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل -2- (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين )5.0 جم» 23.12 مللي مول) في 1» 2- داي كلورو إيثان )100 ‎(de‏ تمت إضافة بنزالدهيد (7.04 ‎(Ale 69.4 cde‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ وثم تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ) 5 8 . 6 ‎Je‏ 3 2 46 مللي مول) . ثم ثم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ تم إخماد الخليط باستخدام بيكريونات صوديوم مشبع (20 مل) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تجميع الطبقة العضوية وتم 5 استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (1 ‎x‏ 30 مل). ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص
العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم والتركيز في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (إجل سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على (5)-تيرت- بيوتيل 4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات (5.86 جم؛ 19.13 مللي مول 783 حصيلة) على هيئة زيت. ‎(ESL +ve ion) m/z 307.3 (M+H)*‏ 115. الخطوة 2: (5)-(4- بنزيل بيبرازين -2- يل) ميثانول ‎(S)-(4-benzylpiperazin-2-y)methanol‏ ‏إلى محلول من (8)-تيرت- بيوتيل 4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات )5.86 جم؛ 19.13 مللي مول) في داي كلورو ميثان (30 ‎(Je‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (11.37 مل؛ 153 مللي مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة كمية إضافية من حمض تراي فلورو أسيتيك )7 0 مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة إضافية 1 ساعة. بعد ذلك تم تركيز الخليط في وسط $500 وتمت إضافة الماء (10 مل). ثم تم تعديل الخليط إلى ‎14=pH‏ باستخدام صوديوم هيدروكسيد ‎(NT)‏ ثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 30 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والتركيز» والتجفيف في وسط مفرّغ عند 40 درجة مئوية طوال الليل للحصول على (5)-(4- بنزيل بيبرازين -2- يل) ميثانول على هيئة زيت تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § 7.26 — 7.38 (5H, m) 3.62 — 3.81 (2H, m) 3.54‏ ‎(2H, d, J=4.11 Hz) 3.25 - 3.35 (2H, m) 3.02 — 3.14 (1H, m) 2.77 — 2.90 (2H, m) 2.41 (1H,‏ ‎td, J=11.88, 2.45 Hz) 2.18 — 2.30 (1H, m). MS (ESI, +ve ion) m/z 207.1 (M+H)*.‏ الخطوة 3: (8)-1-(4- بنزيل -2- (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو إيثانون ‎(S)-1-(4-benzyl-2-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl)-2-chloroethanone | 20‏ إلى محلول من (8)-(4- بنزيل بيبرازين -2- يل) ميثانول )1.4 جم» 6.79 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (2.83 ‎«Je‏ 20.36 مللي مول) في داي كلورو ميثان (5 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية تحت غاز نيتروجين تمت إضافة كلورو أسيتيل كلوريد (0.540 مل؛ 6.79 مللي مول) بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند 0 درجة ‎gis‏ لمدة 48 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة 5 كحول ميثيل )10 ‎(Je‏ وتم تركيز الخليط في وسط ‎Eke‏ تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على (8)-1-(4- بنزيل - 2 (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو إيثانون (530 مجم؛ 1.874 مللي مول؛
6 ححصليلة) على هيئة زيت. ‎(ESL +ve ion) m/z 283.1 (M+H)*‏ 115. الخطوة 4: (5)-8- بنزيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-»][1؛ 4] أوكسازين -113(4)- أون ‎(S)-‏ ‎8-benzylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one‏ ‏إلى محلول من (5)-1-(4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو إيثانون (530 مجم؛ 1.874 مللي مول) في ‎US‏ هيدرو فيوران (40 مل) عند 0 درجة مئوية تحت غاز نيتروجين تمت إضافة بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد (421 مجمء 3.75 ‎(Ale‏ مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. أوضح كروماتوجراف سائل مطياف ‎ALS‏ عدم وجود المادة البادئة. بعد ذلك؛ تمت إضافة كحول ميثيل (10 ‎(Je‏ وتم تركيز الخليط في ‎buy‏ ‏مفرّغ. تم ‎shal‏ تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ 0 هبتان) للحصول على (5)-8- بنزيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎dle‏ 4] أوكسازين -113(4)- أون )262 ‎«Use Ale 1.064 cane‏ 756.8 حصيلة) على هيئة زيت. ‎MS (ESL +ve fon) m/z‏ ‎(M+H)*‏ 247.1. الخطوة 4: (5)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين ‎—(H3)4—‏ أون ‎(Sy‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one‏ ‏5 إلى محلول من حمض ‎—8—(S)‏ بنزيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين - 4 - أون )262 مجم 1.064 مللي ‎(Use‏ وأسيتيك )0.123 مل» 2.127 مللي مول) في ميثانول (2.5 ‎(de‏ في قارورة ضغط تمت إضافة محلول من بالاديوم (75 على ‎GS‏ منشط 34 ‎cane‏ 0.319 مللي مول) في أسيتات إيثيل (0.3 مل). بعد ذلك؛ تم نزع غاز الخليط باستخدام هيدروجين 5 مرات؛ ويعد ذلك تم الشحن باستخدام هيدروجين عند 40 رطل لكل بوصة مريعة. تم 0 تقليب الخليط بعد ذلك لمدة 3.5 ساعة. أوضح كروماتوجراف سائل مطياف كتلة بعد من المادة البادئة. بعد ذلك؛ تمت إضافة بالاديوم (75 على كربون خشبي منشط 34 مجم؛ 0.319 مللي مول) وحمض أسيتيك (0.123 مل؛ 2.127 مللي مول). بعد ذلك؛ تم نزع غاز الخليط 5 مرات باستخدام هيدروجين؛ ‎dag‏ ذلك الشحن باستخدام هيدروجين عند 40 رطل لكل بوصة مريعة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل عند 40 ‎dh)‏ لكل بوصة مربعة. بعد ذلك؛ 5 .تم ترشيح الخليط خلال سيليت وتم غسل السيليت باستخدام كحول ميثيل/أسيتات إيثيل 1: 1 (2 ‎x‏ ‏3 مل). تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على (5)- هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1؛ 4] أوكسازين -023(4)- أون )166 ‎cane‏ 1.063 مللي مول؛
0 حصيلة) على هيئة ‎cow)‏ حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESL +ve ion)‏ ‎m/z 157.1)1+11(7‏ (53» 059)-3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1؛ 4] أوكسازين -113(4)- أون ‎«R3)s (3S,9aS)-3-methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one‏ 9قه)-3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1 4[ أوكسانزين ‎—(H3)4=‏ أون ‎(3R.9a8)-3-‏ ‎methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one‏ ‎FY 6 Fo‏ ‎NEN‏ هه ‎aah Ae = vy Led‏ ‎A‏ الخطوة ؟ ‎Nokon a Se‏ : تصفية ‎Za‏ = ا وص ا ‎DE‏ | ا ‎Pon NY ETS FN‏ الخطرة 1 يم 4 ‎Qo HA‏ ميا ‎LONER Nn Def A‏ ‎in Nye 5‏ يح م ا لهاب يس" 2 ‎Cy”‏ ‏لا الخطرة 2 ليل ‎IL. {pia‏ الخطوة 1: (8)-1-((5)-4- بنزيل -2- (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو برويان -1- أون ‎(S)-1-((S)-4-benzyl-2-(hydroxymethyl)piperazin- 1-yl)-2-chloropropan-‏ 0 1-0 و(ع)-1-((5)-4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو برويان -1- أون ‎(R)-1-((S)-4-benzyl-2-(hydroxymethyl)piperazin- 1-yl)-2-chloropropan-1-one‏ إلى محلول من (5)-(4- بنزيل بيبرازين -2- يل) ميثانول )4 1 جم؛ 6.79 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )2.83 ‎che‏ 20.36 مللي مول) في داي كلورو ميثان (10 مل) عند 0 درجة مئوية تمت إضافة 2- كلورو بروبيونيل كلوريد ‎2-chloropropionyl chloride‏ )0.862 مل» 6.79 ‎Ale‏ ‏15 مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. أوضح كروماتوجراف سائل مطياف كتلة عدم وجود المادة البادئة ‎٠.‏ بعد ذلك؛ تمت إضافة كحول ميثيل )0 1 مل) وتم تركيز الخليط في وسط مفرّغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 0 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على (5)-1-((5)-4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو بروبان -1- أون )176 ‎Me 0.593 came‏ مول» 78.74 حصيلة) 0 على هيئة زبت وأيزومر التصفية الأول من عمود جل سيليكا. ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § 7.28 — 7.40 (5H, m) 4.46 — 4.73 (2H, m) 4.14‏ ‎(1H, br s) 3.69 — 4.03 (3H, m) 3.41 — 3.63 (2H, m) 3.10 (1H, br s) 2.93 (1H, br s) 2.35‏ ‎(1H, br s) 2.02 -2.23 (1H, m) 1.65 - 1.69 (3H, m). MS (ESI, +ve ion) m/z 297.0 (M+H)*.‏
بالإضافة لذلك» تم فصل (8)-1-((8)-4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)- 2- كلورو برويان - 1 "- أون )42 1 ‎(pd‏ 478 0 مللي مول ‘ 1 . 17 ‎(Has‏ على ‎dua‏ زيت وأيزومر التصفية الثاني من عمود جل السيليكا. ‎(5H, m), 4.60 — 4.72 (1H, m),‏ 7.40 — 7.27 ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎J=4.30 Hz), 3.68 — 3.93 (3H, m), 3.51 (2H, d, J=18.58 5‏ بل ‎(1H, m), 3.97 (1H,‏ 4.59 — 4.44 ‎Hz), 3.07 (1H, brs), 2.92 (1 H, brs), 2.11 — 2.45 (2H, m), 1.64 — 1.73 (3H, m). MS (ESI,‏ ‎+ve ion) m/z 297.0 (M+H)*.‏ الخطوة 2: (53» ‎—8—(aS9‏ بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4] أوكسازين -113(4)- أون ‎(35.9aS)-8-benzyl-3-methylhexahydropyrazino[2,1-c][ 1.4]oxazin-4(3H)-‏ ‎one 0‏ إلى محلول من ()-1-((5)-4- بنزيل -2-(هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلووو برويان -1- أون )142 مجم 0.478 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (50 مل) تحت نيتروجين عند 0 درجة مئوية تمت إضافة بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد )59.1 مجم؛ 0.526 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة | ساعة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ‎od‏ بعد 1 ذلك؛ تمت إضافة كحول ميثيل )0 1 مل) وتم تركيز الخليط في وسط ‎$e‏ تم إجراء ‎dari‏ ‏كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكا؛ 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على (53» 459)-8- بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -113(4)- أون (33 مجم؛ 0.127 مللي ‎(Je‏ 726.5 حصيلة) على هيئة ‎Su)‏ ‎'"H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d;) 67.11-7.28 (6H, m), 4.31-4.42 (1H,‏ ‎m), 4.02 — 4.10 (1H, m), 3.69 — 3.77 (1H, m), 3.54 — 3.63 (1H, m), 3.37 - 3.49 3H, m), 20‏ ‎(3H, m), 1.92 — 2.05 (2H, m), 1.31 (3H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve ion) m/z‏ 2.80- 2.63 ‎261.1(M+H)*.‏ ‏الخطوة 3: (53؛ 9 -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1171 4[ أوكسازين ‎—(H3)4-‏ ‏أون ‎(3S.,9aS)-3-methylhexahydropyrazino[2,1-c][ 1,4]oxazin-4(3H)-one‏ 5 إلى محلول من (53؛ 859)-8- بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎eT‏ 4] أوكسازين -113(4)- أون )33 مجمء 0.127 مللي مول) في ميثانول )0.5 ‎(Je‏ تمت إضافة حمض أسيتيك )0.015 مل» 0.254 ‎(Use Ae‏ وبالاديوم (10 7 بالوزن بأساس جاف على كريون منشط؛ رطب»؛ نوع 06805588» 6.74 ‎(Me 0.063 (ane‏ مول). ثم تم تطهير الخليط الناتج باستخدام هيدروجين؛ ثم الشحن باستخدام هيدروجين عند 40 رطل لكل بوصة مريعة. ثم تم تقليب 0 الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ تم ترشيح الخليط خلال سيليت وتم
غسل السيليت باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 3 مل). تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة في وسط مفرّغ وتنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎da)‏ سليليكاء 70 إلى 750 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على )83( 159)-3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو [2» 1-م][1؛ 4] أوكسازين - 4)- أون )20 ‎(Use Ale 0.118 cane‏ 793 حصيلة) على هيئة زيت. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) § 4.43 - 4.58 (1H, m), 4.09 -- 4.19 (1H, 5‏ ‎m), 3.86 (1H, dd, J=12.52, 4.50 Hz), 3.66 — 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, td, J=7.53, 3.72 Hz),‏ ‎J=6.85 Hz). MS (ESL +ve ion) m/z‏ بك ‎(2H, m), 2.65 — 2.87 (3H, m), 1.41 (3H,‏ 2.97-3.12 ‎171.1(M+H)*.‏ ‎—8—(aS9 R3) :4 shall‏ بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسازين ‎—(H3)4- 0‏ أون ‎(3R,9aS)-8-benzyl-3-methylhexahydropyrazino[2,1-c][ 1.4]oxazin-4(3H)-‏ ‎one‏ ‏إلى محلول من (5)-1-((5)-4- بنزيل -2- (هيدروكسي ميثيل) بيبرازين -1- يل)-2- كلورو برويان -1- أون )176 ‎Ale 0.593 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (50 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين تمت إضافة بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد (100 مجم 0.890 مللي مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. أوضح كروماتوجراف سائل مطياف كتلة عدم وجود المادة البادئة. بعد ذلك؛ تمت إضافة بيكريونات صوديوم مشبع )5 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 20 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق كبربتات ماغنسيوم. والتركيز» والتجفيف في وسط مفرّغ للحصول على ‎R3)‏ 259)-8- بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1» 4] أوكسازين -113(4)- 0 أون )154 مجم؛ 0.592 مللي مول 7100 حصيلة) على هيئة زيت؛ حيث تم الاستخدام بدون تنقية. ‎(ESI, +ve ion) m/z 261.0 (M+H)*‏ 115. الخطوة 5: ‎—3-(aS9 (R3)‏ ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-ع][1؛ 4[ أوكسازين -113(4)- أون ‎(3R,9aS)-3-methylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-one‏ ‏إلى محلول من ‎R3)‏ 189)-8- بنزيل -3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1116-1 4] 5 أوكسازين -13(4)- أون )154 ‎(Ale 0.592 cane‏ مول) في ميثانول (2 ‎(Je‏ تمت إضافة محلول من بالاديوم (10 7 بالوزن بأساس جاف على كريون منشط رطب؛ نوع ‎«degussa‏ 18.89 ‎A 0.177 cons‏ مول) في أسيتات إيثيل )0.2 مل). ثم تم تطهير الخليط الناتج باستخدام هيدروجين خمس مرات والشحن استخدام هيدروجين عند 40 رطل لكل بوصة مريعة. ثم تم تقليب
الخليط الناتج لمدة 10 0. بعد ذلك؛ تم ترشيح الخليط خلال سيليت وتم غسل السيليت باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 5 مل). تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل سيليكا ¢ 70 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على ) ‎—(aS9 «R3‏ 3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-][1» 4] أوكسازين -113(4)- أون )93 مجم؛ 0.546 مللي مولء 792 8 حصيلة) على هيئة ‎wy‏ ‎ppm 4.27 - 4.45 (1H, m), 4.05 (1H,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d>)‏ ‎g.J=6.85 Hz), 3.74 (1H, dd, J=12.23, 4.60 Hz), 3.54 — 3.63 (1H, m), 3.24 — 3.36 (1H, m),‏ بل ‎(1H, m), 2.80 (1H, dd, J=11.74, 2.74 Hz), 2.50 - 2.67 (3H, m), 1.32 (3H,‏ 2.91 - 2.84 ‎J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve ion) m/z 171.1 (M+H)".‏ 0 )$3 9قه)-3- ميثيل أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4[ أوكسسازين -3-)35.928( ‎Methyloctahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine‏ ‎La, § Y + ot : >‏ ‎pi “CH ~~ J oo‏ إلى محلول من )$3( 189)-3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين - 4)- أون )52 ‎cane‏ 0.306 مللي مول) في 1 4- دايوكسان (4 مل) عند درجة حرارة 5 الغرفة تحت نيتروجين تمت إضافة ليثيوم ألومينيوم هيدريد )2.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 2 مل» 244 مللى مول) بالتقطير. بعد الإضافة تم تقليب الخليط بعد ذلك عند 80 درجة مثئوية لمدة 6 ساعات ‎٠.‏ بعد ذلك تم إخماد الخليط باستخدام 2- برويانول ) 1 مل) عند 0 درجة مثوية يلي ذلك صوديوم كبريتات مشبع (3 مل). تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك الترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام كحول ميثيل )2 ‎5x‏ مل) ‎٠‏ تم 0 تركيز نواتج الترشيح المجمعة والتجفيف فى وسط مفرغ ‎٠‏ ثم تمت إذابة المادة المتبقية في كحول ميثيل ) 5 ‎Je‏ ( وتمت إضافة جل سيليكا . تم تركيز الخليط والتجفيف في وسط ‎Hoa‏ & . ثم تمت تنفية الخليط ‎ball‏ بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف باستخدام معدة ‎ISCO‏ (تحميل صلب عم إلى 720 أمونيا في كحول ميثيل 2 مولار/ داي كلورو ميثان) للحصول على (53؛ 459)-3- ميثيل أوكتا هيدرو بيرازينو ]2 1-م][1» 4] أوكسازين (67 مجم؛ 0.429 مللي مول؛ 7140 5 حصيلة) على هيئة مادة صلبة حيث تحتوي على بقايا مذيب وتم الاستخدام بدون تنقية إضافية. ‎(1H, dt, J=6.55, 3.37 Hz), 3.72 (1H, q,‏ 3.94 ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎J=7.04 Hz), 3.52 - 3.59 (2H, m), 3.03 — 3.10 (2H, m), 2.86 — 2.96 (1H, m), 2.68 — 2.82‏ ‎(5H, m), 1.90 (1H, brs), 1.34 (3H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve ion) m/z 157.1 (M+H)".‏
(3عل 9 -3- ميثيل أوكتا هيدرو بيرازينو ]2< ‎1]c-1‏ 4[ أوكسازين ‎(3R.9aS)-3-‏ ‎Methyloctahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine‏ ‎“TNH TNH‏ ‎oA) NJ‏ ‎yet A J > a‏ ب ‎oa “a 0‏ م ‎hy‏ ‏إلى محلول من ‎(R3)‏ 459)-3- ميثيل هكسا هيدرو بيرازينو ]2 ‎ATT‏ 4] أوكسازين - 03(4)- أون )80 ‎Ale 0.470 cane‏ مول) في 1 4- دايوكسان (5 ‎(Je‏ تحت غاز نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ليثيوم ألومينيوم هيدريد )1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 8 مل؛ 1.88 مللي مول) بالتقطير. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوبة لمدة 6 ساعات. بعد ذلك؛ تم إخماد الخليط 2- برويانتول (1 مل) عند 0 درجة ‎Agia‏ يلي ذلك صوديوم كبريتات مشبع (3 مل). تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك الترشيح ‎٠‏ تم غسل عجينة المرشح باستخدام كحول ميثيل )2 ‎5x‏ مل) ‎٠‏ ثم تركيز نواتج الترشيح المجمعة والتجفيف فى وسط مفرغ ‎٠‏ ثم تمت إذابة المادة المتبقية في كحول ميثيل (5 ‎(Je‏ وتمت إضافة جل ‎Kh‏ . تم تركيز الخليط والتجفيف فى وسط مفرغ . ثم تمت تنفية الخليط الصلب بواسطة عمود جل سيليكا كروماتوجراف باستخد ام معدة ‎ISCO‏ (تحميل صلب ¢ 0 / إلى 20 / أمونيا في كحول ميثيل 2 مولار/ داي كلورو ميثان) للحصول على ‎R3)‏ 259)-3- ميثيل أوكتا 5 هيدرو بيرازينو 21 1-1ا[1» 4] أوكسازين )20 مجم؛ 0.128 مللي مول؛ 727.2 حصيلة) على هيئة زيت. ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d») 6 3.92 (1H, ddd, J=6.50, 3.96, 2.25‏ ‎Hz), 3.42 - 3.50 (1H, m), 3.30 — 3.37 (1H, m), 2.79 - 2.92 (2H, m), 2.53 - 2.68 (2H, m),‏ ‎(3H, m), 2.06 — 2.24 (2H, m), 1.90 (1H, br s), 1.33 (3H, d, J=6.65 Hz). MS‏ 2.50 - 2.37 ‎(ESI, +ve ion) m/z 157.2 M+H)*. 0‏ ‎—(R)‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو ]1< ‎[a2‏ بيرازين ‎=(H6)4=‏ أون ‎(R)-Hexahydro-1H-‏ ‎pyrido[1,2-a]pyrazin-4(6H)-one‏ ‏ِْ ب ب تج : ‎ey‏ ‏حي لمي ااا بسو لزعلل ‎Te "yy bo Ho‏ و اها "م 8 ‎den TT de] oF‏ ‎Hag‏ 3 ٍ 1 [ رن م ا 1 1 أل ‎HE Peerage eat RT FN we‏ بحام - ‎J de LL‏ حب لسن اج يس لش الأس ‎at‏ الخطرة 2 3 اسن ‎J‏ : لخطرة 5 9 ل ‎fo 8 -‏
الخطوة 1: (8)-تيرت- بيوتيل 2-((((ينزيل أوكسي) كربونيل) أمينو) ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسييلات ‎(R)-tert-butyl 2-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من ()-تيرت- بيوتيل 2-(أمينو ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات )475 مجم؛ 2.216 مللي مول) في داي كلورو ميثان )5.0 ‎(de‏ عند 0 درجة مثوية تمت إضافة ‎iProNet‏ ‎Je 0.424)‏ 2.438 مللي مول) يلي ذلك بنزيل كلورو فورمات (0.693 ملء 2.438 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مثوية لمدة 2 ساعة وعند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ‏14 ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة بيكريونات صوديوم مشضبع (30 مل) إلى الخليط وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 دقائق. تم تجميع الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة 0 المائية باستخدام أسيتات إيثيل (1 ‎x‏ 20 مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق صوديوم كبربتات والتركيز في وسط مفرغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎da)‏ ‏سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ()-تيرت- بيوتيل 2-((((بنزيل أوكسي) كربونيل) أمينو) ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات (772 ‎cane‏ 2.216 مللي مول؛ 0 حصيلة) على هيئة زيت. ‎(ESL +ve ion) m/z 371.1 (M+Na)*‏ 115. 5 الخطوة 2: ‎—(R)‏ بنزيل (بيبريدين -2- يل ميقيل) كريامات ‎(R)-benzyl (piperidin-2-‏ ‎ylmethyl)carbamate‏ ‏محلول من (8)-تيرت- بيوتيل 2- ((((بنزيل أوكسي) كربونيل) أمينو) ميثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات )772 مجم؛ 2.216 مللي مول) في داي كلورو ميثان (5 مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )1.646 ‎Jo‏ 22.16 مللي مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة 0 الغرفة لمدة 2 ساعة. بعد ذلك تمت إضافة ‎«Je 3.85( iPraNet‏ 22.16 مللي مول) إلى الخليط عند 0 درجة مئوية وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق. بعد ذلك؛ تم تركيز الخليط في وسط مفرزّغ وتنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 7100 كحول إيثيل: أسيتات إيثيل (3: 1)/ هبتان) للحصول على (8)- بنزيل (بيبريدين -2- يل ميثيل) كريامات (495 ‎cane‏ 790 حصيلة) على هيئة زبت. ‎‘MS (ESL, +ve ion) m/z 249.2 (M+H)*‏ 5 الخطوة 3: (ع)- بنزيل ((1-(2- كلورو أسيتيل) بيبريدين -2- يل) ميثيل) كربامات ‎(R)-‏ ‎benzyl ((1-(2-chloroacetyl)piperidin-2-yl)methyl)carbamate‏ إلى محلول من ‎—(R)‏ بنزيل (بيبريدين -2- يل ميثيل) كربامات )150 مجم؛ 0.604 مللي ‎(se‏
في 1؛ 2- داي كلورو ‎(de 1( QL‏ و داي كلورو ميثان (1 ‎(de‏ عند 0 درجة مئوية تحت نيتروجين تمت إضافة ‎«Je 0.168( iProNet‏ 0.966 مللي مول) يلي ذلك كلورو أسيتيل كلوريد )0.063 مل؛ 0.785 ‎Ale‏ مول). بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك عند 0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. بعد ذلك؛ تم إخماد الخليط باستخدام بيكريونات صوديوم مشضبع (2.5 مل) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 3 مل). ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط ‎Eke‏ تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية (جل ‎(Sidi‏ 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على (8)- بنزيل ((1-(2- كلورو أسيتيل) بيبريدين -2- يل) ميثيل) كربامات )126 ‎cone‏ 0.388 مللي ‎«se‏ 764.2 حصيلة) على هيئة مادة صلبة. ‎(ESL, +ve ion) m/z 325.1 (M+H)*‏ 1/15. 0 الخطوة 4: ‎—(R)‏ بنزيل 4- أوكسيو هكسا هيدرو -111- بيربدو [1» ‎[a=2‏ بيرازين -116(2)- كربوكسيلات ‎(R)-benzyl 4-oxohexahydro-1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine-2(6H)-carboxylate‏ إلى محلول من (8)- بنزيل ((1-(2- كلورو أسيتيل) بيبريدين -2- يل) ميثيل) كريامات )126 مجم 0.388 مللي ‎(se‏ في تترا هيدرو فيوران (5 ‎(Je‏ تمت إضافة هيدريد صوديوم (760 تشتت في زبت معدني؛ 31 ‎Me 0.776 cane‏ مول) في أجزاء. بعد الإضافة؛ تم تقليب الخليط بعد ذلك 5 عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 5 ساعات. بعد ذلك؛ تم إخماد الخليط بحرص باستخدام الماء (5 مل). ثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 10 مل). ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط مفرغ. تم إجراء تنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 7100 أسيتات إيثيل/ هبتان) للحصول على ‎—(R)‏ بنزيل 4- أوكسيو هكسا هيدرو -111- ‎[a2 »1[ sam‏ بيرازين -116(2)- كريوكسيلات 0 (112 مجم؛ 0.388 مللي مول 7100 حصيلة) على هيئة زيت. ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+H)*‏ 289.1. الخطوة 5: ‎—(R)‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو [1» 1-2] بيرازين -16(4)- أون ‎(R)-hexahydro-‏ ‎1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-4(6H)-one‏ إلى محلول من (8)- بنزيل 4- أوكسيو هكسا هيدرو -111- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين ‎—(H6)2=‏ ‏5 كريوكسيلات )112 ‎cane‏ 0.388 مللي ‎(Use‏ في إيثانول )3 مل) تمت إضافة أمونيوم فورمات )122 مجم؛ 1.942 مللي ‎(Use‏ و710 بالاديوم على كربون )124 ‎Ae 0.117 cone‏ مول). ثم
تم تقليب الخليط الناتج عند 70 درجة مثوية لمدة 1 ساعة. تم ترشضيح الخليط خلال سيليت وتم غسل عجينة المرشح باستخدام خليط من أسيتات إيثيل وكحول ميثيل (1: 1؛ 3 ‎x‏ 2 مل). تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة وتنقية كروماتوجرافية للمادة المتبقية ‎Ja)‏ سيليكاء 70 إلى 715 2 مولار أمونيا في كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان) للحصول على ()- هكسا هيدرو -111- بيريدو ‎[a=2 <1] 5‏ بيرازين -16(4)- أون (54 مجم؛ 0.350 مللي مول 790 حصيلة) على هيئة زبت. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 155.1 (M+H)*‏ 1-(داي هيدرو -111- بيرازينو 1ل ‎[a=2‏ بيرازين -116(2؛ ‎—(aH9 «H9 (HS H7‏ يل) إيثانون ‎1-(Dihydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-yl)ethanone‏ م ‎TT sock Ne TT ach‏ ا ‎sock‏ ‏0 الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 8- أسيتيل هكسا هيدرو -111- بيرازبنو ]1< ‎[a=2‏ بيرازين -116(2)- كريوكسيلات ‎tert-butyl 8-acetylhexahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazine-2(6H)-carboxylate‏ إلى محلول ‎die‏ من تيرت- بيوتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1< 12 بيرازين -16(2)- كريوكسيلات )0.680 جم؛ 2.82 مللي مول) في داي كلورو ميثان (10 مل) تمت إضافة عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون داي أيزو بروييل إيثيل أمين )1.078 مل؛ 6.20 مللي ‎(se‏ يلي ذلك 2 5- دايوكسو بيروليدين -1- يل أسيتات (0.885 جم»؛ 5.64 مللي مول) في جزءٍ ‎aly‏ ‏على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تحميل الخليط الخام مباشرة على عمود جل سيليكا أولي (25 جم)؛ مغطى سابقاً باستخدام طبقة من بيكربونات صوديوم؛ والتعريض إلى عمود كروماتوجراف ومضي على عمود 24 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 73 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على تيرت- بيوتيل 8- 0 أسيتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1 1-2] بيرازين -116(2)- كريوكسيلات على هيئة زيت. تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎.MS (ESL +ve ion) m/z 306.4 (M+Na)*‏ الخطوة 2: 1-(داي هيدرو -111- بيرازينو ]¢1 ‎[a=2‏ بيرازين -6(2 ‎—(aH9 HY H8 H7‏ يل) إيثانون ‎1-(dihydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-yl)ethanone‏ إلى محلول من تيرت- بيوتيل 8- أسيتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو [1» 272[ بيرازين - 5 16(2)- كريوكسيلات في داي كلورو ميثان )10 ‎(de‏ تمت إضافة 2 2 12- حمض تراي فلورو أسيتيك (2.0 مل) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال
الليل وتمت إزالة المواد المتطايرة للحصول على 1-(هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a=2‏ ‏بيرازين -116(2)- يل) إيثانون 2» 2» 2- تراي فلورو أسيتات على هيئة مادة صلبة حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. 2(ميثيل سلفونيل) ‎Lal‏ هيدرو -141- بيرازينو ]1 ‎[a2‏ بيرازين -2 ‎(Methylsulfonyl)octahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine 5‏ ‎To adh Ans‏ ما أ مم ا ان ألا ثم الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 8-(ميثيل سلفونيل) هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a2‏ بيرازين - 2) - .كريوكسيلات ‎tert-butyl 8-(methylsulfonyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-‏ ‎a]pyrazine-2(6H)-carboxylate‏ ‏10 إلى خليط مبرّد بالثلج ‎lie‏ من تيرت- بيوتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين - 2 - كريوكسيلات (1.000 جم؛ 4.14 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين (1.442 ‎cle‏ 8.29 مللي مول) في داي كلورو ميثان (14 مل) تمت إضافة بالتقطير ميثان سلفونيل كلوريد (0.385 مل؛ 4.97 مللي مول) بواسطة حقنة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 0 دقائق والتقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 19 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم تحميل المادة المتبقية على عمود جل سلليكا أولي (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 24 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 7100 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على تيرت- بيوتيل 8-(ميثيل سلفونيل) ‎Lae‏ هيدرو -111- بيرازينو [1 2-2] بيرازين -116(2)- كريوكسيلات (1.30 جم 4.07 مللي مول 798 ‎(as‏ على ‎dha‏ زيت. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 320.1 (M+1)*‏ 0 الخطوة 2: 2-(ميقيل سلفونيل) أوكتا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a=2‏ بيرازين -2 ‎(methylsulfonyl)octahydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazine‏ إلى محلول ‎lie‏ من تيرت- بيوتيل 8-(ميثيل سلفونيل) هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a2‏ ‏بيرازين -116(2)- كريوكسيلات )1.30 ‎cpa‏ 4.07 مللي مول) في داي كلورو ميثان (20 مل) تمت إضافة 2 2 2- حمض تراي فلورو أسيتيك (2.0 مل؛ 4.14 مللي مول) بواسطة حقنة. ثم 5 تتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من حمض تراي فلورو أسيتيك )2 ‎X‏ 2.5 مل) على مدار أول 2 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرّغ وتم تعربض المادة المتبقية إلى تفريغ ‎le‏ طوال الليل للحصول على 2.4 جم من 2-
(ميثيل سلفونيل) أوكتا هيدرو -111- بيرازينو ]1< ‎[a2‏ بيرازين 2 2» 2- تراي فلورو أسيتات على هيئة مادة صلبة حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. 220.2 ‎MS (ESL, +ve ion) m/z‏ (M+1)* 1-(داي هيدرو -111- بيرازيتو [1؛ ‎[a2‏ بيرازين ‎—(aH9 HY H8 H7 H6)2~‏ يل)-3- 1-(Dihydro-1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin- ‏أون‎ -1- (log ‏(فيتيل سلفونيل)‎ 5 2(6H,7H,8H,9H,9aH)-yl1)-3-(phenylsulfonyl)propan-1-one oe ‏ل جا السك‎ - : 8 ‏الل‎ Ny ‏اي مج‎ 0 ‏ل‎ 8 Boe ENE Wu og, ‏اا لاله هق‎
BoN_ A. WH + 3a 1 i ss 1 ‏سم‎ الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 8-(3-(فينيل سلفونيل) برويانويل) هكسا هيدرو -111- بيرازينو ‎A]‏ tert-butyl 8-(3-(phenylsulfonyl)propanoyl)hexahydro- ‏بيرازين -116(2)- كريوكسيلات‎ [a=2 1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-2(6H)-carboxylate 0 إلى خليط ‎lie‏ من تيرت- بيوتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a2‏ بيرازين -16(2)- كريوكسيلات )0.46 جم؛ 1.906 مللي مول) وحمض 3- (فينيل سلفونيل) بروبيونيك (0.490 جم؛ 7 مللي مول) في داي كلورو ميثان )6.5 ‎(Je‏ تمت إضافة عند درجة حرارة الغرفة ‎iProNet‏ )0.829 مل ‎٠‏ 4.77 مللي مول) بواسطة حقنة يلي ذلك 1-[بيس ‎gh)‏ ميثيل أمينو) ميثيلين]- 1-131 2 3- ترايازولو [4؛ ‎[b=5‏ بيريدينيوم 3-أكسيد هكسا فلورو فوسفات (1.450 ‎cpa‏ 3.81 ‎Ae‏ مول) في جزء واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‏لمدة 75 دقيقة. تم تحميل الخليط الخام مباشرةً على عمود جل سيليكا أولي (25 جم) والتعريض ‏إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 24 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى ‏5 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على 1.28 جم تيرت- بيوتيل 8-(3- (فينيل سلفونيل) برويانويل) هكسا هيدرو -111- بيرازينو [1» ‎[a=2‏ بيرازين -116(2)- كريوكسيلات على ‏هيئة زيت حيث تم النقل إلى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. 438.2 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+1)* ‎—(aH9 HY H8 H7 H6)2— ‏بيرازين‎ [a=2 ¢1] ‏الخطوة 2: 1-(داي هيدرو -111- بيرازينو‎ ‎1-(dihydro- 1H-pyrazino[ 1,2-a]pyrazin- ‏بروبان -1- أون‎ (dsl ‏يل)-3- (فيتيل‎ 2(6H,7H,8H,9H,9aH)-yl)-3-(phenylsulfonyl)propan-1-one 5
تم تقليب خليط من تيرت- بيوتيل 8-(3- (فينيل سلفونيل) بروبانويل) هكسا هيدرو -111- بيرازينو ]1< 2-م] بيرازين -16(2)- كريوكسيلات (1.28 جم؛ 2.93 مللي ‎(Use‏ 25 2 2- حمض تراي فلورو أسيتيك (4.0 ‎«Je‏ 2.93 مللي مول) في داي كلورو ميثان )15 ‎(da‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم تعريض المادة المتبقية إلى تفريغ عالي طوال الليل للحصول على 1.5 جم من 1-(داي هيدرو -141- بيرازينو [1» ‎[a=2‏ بيرازين -116(2؛ ‎—(aH9 HY HS »7‏ يل)-3-(فينيل سلفونيل) برويان -1- أون على هيئة زبت تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 338.1 (M+1)*‏ 2- أيزو ‎Jug‏ أوكتا هيدرو -111- بيرازينو ]¢1 ‎[a=2‏ بيرازين ‎2-Isopropyloctahydro-1H-‏ ‎pyrazino[1,2-a]pyrazine‏ ‎WL‏ حب ‎wld TT ed J‏
الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 8- أيزو بروبيل هكسا هيدرو -141- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين - ‎—(H6)2‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 8-isopropylhexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-‏ ‎2(6H)-carboxylate‏ ‏تم تقليب خليط من تيرت- بيوتيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو ‎[a=2 I]‏ بيرازين -16(2)- 5 كربوكسيلات )0.53 ‎(Ae 2.196 con‏ مول) وأسيتون )0.806 ‎«Je‏ 10.98 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (5.0 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل ‎BL a)‏ صوديوم تراي أسيتوكسي هيدرو بورات (2.327 ‎Ale 10.98 pn‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة في جزء واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام كحول ميثيل (5 ‎(do‏ وتم تحميل الملاط الناتج مباشرةً على عمود جل سيليكا 0 أولي (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف مجمّع ومضي على عمود 12 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 720 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على تيرت- بيوتيل 8- أيزو بروبيل هكسا هيدرو -111- بيرازينو [1 1-2] بيرازين -116(2)- كريوكسيلات )0.65 جم؛ ‎Me 2.293‏ مول» 7104 حصيلة) على هيئة ‎‘MS (ESL +6 ion) m/z 284.3 (M+1)* cw)‏ الخطوة 2: 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 ‎[a2‏ بيرازين -2 ‎isopropyloctahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine 5‏ تم تقليب خليط من تيرت- بيوتيل 8- أيزو بروبيل هكسا هيدرو -111- بيرازبنو ]1 1-2] بيرازين
-116(2)- كريبوكسيلات (0.65 ‎aa‏ 2.293 مللي مول) و2» 2 2- حمض تراي فلورو أسيتيك )4.0 مل؛ 2.293 مللي مول) في داي كلورو ميثان (15 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة فى وسط مفرزغ وتم تعربض المادة المتبقية إلى تفريغ عالى طوال الليل للحصول على 74 1 جم من 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو - 1 ‎—H‏ بيرازينو ] 1 ¢ ‎[a—2‏ بيرازين على ‎da‏ زيت تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎(ESL +ve ion) m/z 184.2 (M+1)*‏ 115. ‎—2-(R4 «R1)‏ أيزو ‎dug‏ =2 5- داي ‎sb Bil‏ سيكلو ]2.2.1[ هبتان ‎(1R,4R)-2-Isopropyl-‏ ‎2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane‏ ‎b MH CAH ChE‏ ‎Ne Li‏ د يسبب 00 1 ابل_ميع ‎MF‏ ~~ الخطوة ¥ ‎hart wd‏ = الخطرة ‎“HN do ١‏ مالا ‎H 8 BH‏ تم تخليق مركب العنوان» من ) ‎«R1‏ 4)-تيرت- بيوتيل 2 5- داي ‎Bil‏ باي سيككلو ]2.2.1[ 0 هبتان -2- كريوكسيلات ‎¢(.AstaTech, Inc)‏ بالمثل باستخدام البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 ‎MS (ESL +ve ion) m/z 141.2 (M+1)* ٠نيزاريب [a=2‏ ‎«S1)‏ 54)-2- أيزو ‎dug pn‏ —2 5- داي ‎BT‏ باي سيكلو ]2.2.1[ هبتان ‎(18.,48)-2-Tsopropyl-‏ ‎2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane‏ ‎o I Bos 8 WH /‏ ‎ee‏ ‎SEN + East FE‏ الخطوة ‎١‏ اا ‎dH >= AN a or‏ ‎H H 7 5 :‏ 7 5 تم تخليق مركب العنوان» من (81» 54)-تيرت- بيوتيل 2 5- داي آزا باي سيكلو [2.2.1] هبتان -2- كريبوكسيلات ‎.AstaTech, Inc)‏ ( ¢ بالمتل باستخدام البروتوكول في تخليق - أيزو بروبيل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎MS (ESL +6 ion) m/z 141.2 (M+1)* ٠نيزاريب [a=2‏ سيس-1-(2- ‎Sse‏ إيثيل)-2؛ 6- ‎gh‏ ميثيل بيبرازين ‎Cis-1-(2-methoxyethyl)-2,6-‏ ‎dimethylpiperazine‏ ‎Che Cle‏ ‎Te, N a ~ “‏ ‎su, MN a New‏ = ] نت ‎dy‏ = ص 8 > لي يخ ‎Boo Se‏ ‎Bow H‏
تم تخليق مركب العنوان» من سيس-تيرت- بيوتيل 3 5- داي ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎«(AK Scientific) cis-tert-butyl 3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate‏ بالمثل باستخدام
البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 ‎MS Gob [a=2‏ ‎(ESL, +ve ion) m/z 173.2 (M+1)*‏ ‎TR‏ 1 "- أيزو بروييل -2 6- داي ميثيل بيبرازين وسيس-2؛ 6- داي ميثيل بيبرازين -1 ‎Cis-‏ ‎cis-2,6-dimethylpiperazine gisopropyl-2,6-dimethylpiperazine‏ ‎hd > ,‏ ‎HL 5‏ ب 0 ‎Ho wo MN‏ و اثلا هن ا زر 0 ‎L iN J * L‏ خط وآ ‎C, J > 5 A‏ خط ‎J YE‏ 58 1 ‎KH 3‏ ِ موق ممق 0 عمق
تم تخليق مركبات العنوان والامستخدام على هيئة خليط»ء من سيس- تيرت- بيوتيل 3 5- داي ميثيل بيبرازين -1- كريبوكسيلات ‎«(AK Scientific)‏ بالمثل باستخدام البروتوكول في ‎Galas‏ 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 1-2] بيرازين٠‏ 157.1 ‎SMS (ESL +ve ion) m/z‏ ‎(M+D)*‏ 115.3. (58)- 1- أيزو بروبيل -2- ميثيل بيبرازين ‎(S)-1-Isopropyl-2-methylpiperazine‏ ‏ا 7 1 صر يو الخطوةٍ ؟ الي الخطرة ‎١‏ حير ‎Bog Hoc 4‏ تم تخليق مركب العنوان» من (5)-تيرت- بيوتيل 3- ميثيل بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎(S)-tert-‏ ‎cbutyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ بالمثل باستخدام البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 ‎MS (ESL +ve ion) m/z 143.2 (M+1)* ٠نيزاريب [a=2‏ 5 1-(1ء 4- دايوكسيبان -6- يل) بيبرازين ‎1-(1,4-Dioxepan-6-yl)piperazine‏ ‎oo‏ 0 2 )7 ٍّ ‎Seger } d‏ = ‎i ha‏ 7 1 ما على ‎EB‏ أ ‎ATTN‏ ‏ا ‎Ou oo AN‏ ‎om Om‏ ‎“HT Nw‏ 87 100 8 سو تن تم تخليق مركب العنوان» من 1( 4- دايوكسيبان -6- أون ‎En) 1,4-dioxepan-6-one‏ أمين) بالمثل باستخدام البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروبيل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو ]1 ‎[a=2‏ ‏بيرازين٠ ‎(ESI, +ve ion) m/z 187.2 (M+1)*‏ 115. 0 (52؛ 86)- 1- أيزو بروييل -2؛ 6- داي ميثيل بيبرازين ‎(25,6S)-1-Isopropyl-2,6-‏
‎dimethylpiperazine‏ ‏م ‎Ne‏ ‏& 1 ِ م ‎i‏ ا ب 1 ‎r‏ م يا ‎hd T°‏ ري الخطرة + اا الخطوة ‎١‏ أن ‎Bec Boc A‏ تم تخليق مركب العنوان» من )83 55)- تيرت- بيوتيل 3 5- داي ميثيل بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎Jib ¢(Anichem) (3S,5S)-tert-butyl 3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate‏ باستخدام البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروبيل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1» ‎[a2‏ بيرازين. ‎MS (ESL +ve ion) m/z 157.2 (M+1)*‏ 4-(2- ميثوكسي إيثيل) بيبرازين -2- أون ‎4-(2-Methoxyethyl)piperazin-2-one‏ ‎Eide‏ ‏الا يلما 1 ( وب 8 ~ و مر 2 ‎HM Tn‏ ‎MH‏ ‏تم تخليق مركب العنوان» من بيبرازين -2- أون ‎((AK Scientific)‏ بالمثل باستخدام البروتوكول 0 في تخليق (الخطوة 1) 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1» 4-2] بيرازين. 1 -(أوكسيتان -3- يل ميثيل) بيبرازين ‎1-(Oxetan-3-ylmethyl)piperazine‏ ‏0 0 الم ‎dd‏ ام ‎H o>, r a‏ ‎AN O 8 N‏ ‎ee ١١‏ ] وب » ‎i SN‏ حي ‎i A‏ ‎tow Bac H‏ تم تخليق مركب العنوان؛ من تيرت- بيوتيل بيبرازين -1- كربوكسيلات؛ بالمثل باستخدام البروتوكول في تخليق 2- أيزو بروييل أوكتا هيدرو -111- بيرازينو [1 ‎MS Gob [a=2‏ ‎(ESL +ve ion) m/z 157.1 M+1)* 5‏ 4-(بيبرازين -1- يل) تترا هيدرو -112- بيران -2- أون ‎4-(Piperazin-1-yltetrahydro-2H-‏ ‎pyran-2-one‏ ‏0 يحت 0 0 و ان ممع 1 = 5 سس ا 83 - 8 ىع ‎Ex N ye Ma ~ 8‏ ‎toh‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من 5 6- داي هيدرو -1:2- بيران -2- أون )0.228 ‎«Je‏ 2.65 مللي مول)
في داي كلورو ميثان (1.0 مل) تمت إضافة تحت أرجون محلول من حمض بيبرازين -1- كريوكسيليك تيرت- بيوتيل إستر (469 مجم؛ 2.52 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2.0 مل). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام قبل إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )2.5 مل؛ 33.7 مللي مول) بالتقطير بواسطة حقنة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حزارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ وتم تجفيف المادة المتبقية للحصول على كمية ملوثة من 4-(بيبرازين -1- يل) تترا هيدرو -112- بيران -2- أون. تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 185.1 (M+1)*‏ 8< - داي فلورو أوكتا هيدرو -111- ‎[a=2 <1] sam‏ بيرازين و8- فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو [1ء ‎[a=2‏ بيرازين ‎8.8-Difluorooctahydro-1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine‏ -8 ‎fluorooctahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine 0‏ ‎LO‏ ا ‎S00‏ ‎Ave FL A A‏ ) 6 60 6 60 ‎CV‏ * ب لت الس ريج 7 ثم المشطوة؟ الخطوة 1: 2- بنزيل -8؛ 8- داي فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو ]1 1-2] بيرازين -2 ‎benzyl-8.8-difluorooctahydro- 1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine‏ و2- بنزيل -8- فلورو -2؛ 3 4 6 7 9ه- هكسا هيدرو -111- بيريدو ]1 ‎[a=2‏ بيرازين ‎2-benzyl-8-fluoro-2,3.4,6,7.9a-‏ ‎hexahydro-1H-pyrido[1.2-a]pyrazine ~~ 15‏ و2- بنزيل -8- فلورو -2 3 4 6 9 ‎—a9‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو [1» ‎[a=2‏ بيرازين ‎2-benzyl-8-fluoro-2,3.4,6,9,9a-hexahydro-1H-‏ ‎pyrido[1,2-a]pyrazine‏ ‏إلى محلول ‎ie‏ من 2- بنزيل هكسا هيدرو -111- بيريدو [1» ‎[a2‏ بيرازين -02(8)- أون )200 مجم 0.819 ‎Ae‏ مول؛ ‎(AstaTech‏ في داي كلورو ميثان (5.0 مل) مبرّد في ‎ples‏ ‏0 براين- ثلج تمت إضافة محلول بيس (2- ميثوكسي إيثيل) أمينو كبريت تراي فلوريد (750 في 155 هيدرو فيوران» 0.989 مل» 2.456 ‎(Me‏ مول) بالتقطير بواسطة حقنة. ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة 2 ساعة عند -5 درجة مثوية و3 ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. تم تحميل الخليط الخام مباشرة على عمود جل سيليكا أولي )25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف ومضي على
عمود 12 جم ‎ISCO‏ ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 10 7 كحول ميثيل/ داي كلورو ميثان للحصول على 170 مجم من خليط من 2- بنزيل -8؛ 8- داي فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو ]1 2-2] بيرازين» 2- بنزيل -8- فلورو -2؛ 3 4 6 7 ‎—a0‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو ]1 2-2] بيرازين» و2- بنزيل -8- فلورو -2؛ 3؛ 4؛ 6؛ 9 ‎—a9‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو ‎[a=2 1[ 5‏ بيرازين. تم استخدام الخليط مباشرةً في الخطوة التالية. 267.2 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏
‎(M+1)* 5‏ 247.2 . الخطوة 2: 8 8- داي فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو ‎ed]‏ 1-2] بيرازين و8- فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو ]¢1 ‎[a=2‏ بيرازين ‎8.8-difluorooctahydro- 1H-pyrido[1,2-a]pyrazine‏ ‎8-fluorooctahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine‏
‏10 تمت هدرجة خليط من 2- بنزيل -8؛ 8- داي فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو ]1< ‎[a=2‏ ‏بيرازين» 2- بنزيل -8- فلورو -2» 3 4؛ 6 7 ‎—a0‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو ]1 ‎[a=2‏ ‏بيرازين و2- بنزيل -8- فلورو -2؛ 3 4 6 9 ‎—a9‏ هكسا هيدرو -111- بيريدو ]1 ‎[a=2‏ ‏بيرازين (250 مجم 0.939 مللي مول) وبالاديوم (5 7 بالوزن بأساس جاف على كربون منشط ‎cba‏ نوع ‎cdegussa‏ رأس ملعقة) في كحول إيثيل )25 مل) وحمض هيدروكلوريك مركز (5 ‎(Je‏
‏5 باستخدام غاز هيدروجين عند 45-40 رطل لكل بوصة مريعة لمدة 22 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء (5 مل) وتم ترشيح الخليط خلال طبقة من سيليت مغطاة بالرمال. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرّغ للحصول على 8 8- داي فلورو أوكتا هيدرو -111- بيريدو [1 ‎[a=2‏ ‏بيرازين و8- فلورو أوكتا هيدرو -111- بيربدو ]1 ‎[a2‏ بيرازين على هيئة رقاقة بلا لون حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. 177.2 ‎(M+1)* MS (ESL, +ve ion) m/z‏ 159.2 .
‏0 1-(5-(بيبرازين -1- يل)-2-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل -1ء 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) فينيل) إيثتانون ‎1-(5-(Piperazin-1-yl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yDphenyl)ethanone‏
مان يي الا ا 0 ا ‎en dL‏ كن كن ان ا ا ا ملي ارا 7 1 ‎a‏ ‏الخطوة 1: تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4- هيدروكسي فينيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate‏ إلى خليط مبرّد بالثلج ‎lie‏ من 75 برومو -2”- هيدروكسي أسيتوفينون )2.000 جم؛ 9.30 مللي مول؛ ‎«(Oakwood‏ 1- تيرت- بيوتيل أوكسي كريونيل - بيبرازين (2.77 ‎Ale 14.88 can‏ مول)؛ تريس (داي بنزيليدين أسيتون) ‎gla‏ بالاديوم )0( (0.426 ‎Ale 0.465 pa‏ مول)؛ و2- (داي سيكلو هكسيل فوسفينو)-2”-(» ‎=n‏ داي ميثيل أمينو) باي فينيل (0.183 ‎can‏ 0.465 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (20 مل) تمت إضافة بالتقطير ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1.0 مولار في تترا هيدرو فيوران» 32.6 ‎Ale 32.6 «Ja‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج 0 عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 10 دقائق قبل الوضع في حمام ‎cu)‏ حيث كان عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تسخين حمام الزيت إلى 70 درجة متوية وتم التقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط في حمام ثلج قبل الإخماد بحرص باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع مبرد بالثلج. تم صب الخليط الناتج في خليط من 1 ع حمض هيدروكلوريك مائي ومحاليل كلوريد أمونيوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام 710 كحول ميثيل/ داي كلورو 5 ميثان )2 6). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع؛ والتجفيف فوق كبربتات صوديوم غير مائية؛ والتركيز في وسط مفرّغ. تمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان والتحميل على عمود جل سيليكا أولي والتعريض إلى عمود كروماتوجراف ومضي على عمود 40 جم ‎ISCO‏ ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 4 7 كحول ميثيل/داي كلورو ميثان للحصول على 1.84 جم تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4- هيدروكسي فينيل) بيبرازين -1- 0 كريوكسيلات حيث تم الاستخدام مباشرة في الخطوة التالية. 321.2 ‎MS (ESL +ve ion) m/z‏ *(11+1). الخطوة 2: تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4-(تراي فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي) فينيل) بيبرازين
‎tert-butyl 4-(3-acetyl-4- el Sy < -1-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ من كمية ملوثة من تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4- هيدروكسي فينيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات )1.30 ‎con‏ 4.06 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )2.258 ‎«Je‏ 16.23 مللي مول) في داي كلورو ميثان (15 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎—N‏ فينيل بيس- تراي فلورو ميثان سلفونيميد )2.90 جم؛ 8.12 مللي مول) في ‎eda‏ واحد على هيئة مادة صلبة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 2.5 يوم. تم تحميل الخليط الخام مباشرة على عمود جل سيليكا أولي (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف ومضي على عمود 40 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 710 إلى 40 7 أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان للحصول على تيرت- بيوتيل 0 4-(3- أسيتيل -4- ((إتراي فلورو ميقيل) سلفونيل) أوكسي) فينيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات ‎can 1.4)‏ 3.09 مللي مول 776 حصيلة). ‎‘MS (ESL +ve ion) m/z 475.1 (M+1)*‏ الخطوة 3: تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4-(4)؛ 4 5 5- تترا ميثيل ‎I=‏ 3 2- دايوكسا بورولان -2- ‎(d=‏ فينيل) بيبرازين -1- كريبوكسيلات ‎tert-butyl 4-(3-acetyl-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏15 .تم تعريض دورق مستدير القاع ذو عنق واحد سعة 25 مل مشحون مسبقاً باستخدام تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيقيل -4- ((إتراي فلورو ميقيل) سلفونيل) أوكسي) فينيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات (1.17 جم؛ 2.59 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون )1.642 ‎con‏ 6.46 مللي مول)؛ )1( ]= بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين) داي كلورو بالاديوم ‎can 0.189( (IT)‏ 0.259 مللي مول)؛ وأسيتات بوتاسيوم (0.888 جم؛ 9.05 مللي مول) إلى 3 دورات تفريغ وإعادة تعبئة 0 باستخدام نيتروجين قبل إضافة 1 4- دايوكسان (12 مل). تم وضع الخليط الناتج تحت أرجون في ‎ales‏ زبت والتسخين إلى 50 درجة مئوية والتقليب تحت أرجون عند نفس درجة الحرارة لمدة 0 ساعة. تم خفض درجة الحرارة إلى 45 درجة مثوية وتم تقليب الخليط طوال الليل عند نفس درجة الحرارة. تم تمرير خليط التفاعل الخام خلال سدادة جل سيليكا. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرّغ وتمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو ميثان والتحميل على عمود جل سيليكا أولي 5 (25 جم) والتعريض إلى عمود كروماتوجراف ومضي على عمود 24 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 70 إلى 740 أسيتات إيثيل/ مركبات هكسان للحصول على تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4-(4؛ 4؛ 5؛ 5- تترا ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) فينيل) بيبرازين -
1- كريوكسيلات )380 ‎cane‏ 0.883 مللي مول؛ 734.1 حصيلة) على هيئة مادة صلبة. ‎MS‏ (ESI, +ve ion) m/z 431.3 (M+1)* الخطوة 4: 1-(5- (بيبرازين -1- يل)-2-(4؛ 4 5 5= تترا ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) فينيل) إيتقانون ‎1-(5-(piperazin-1-yl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanone 5 تمت معالجة تيرت- بيوتيل 4-(3- أسيتيل -4-(4؛ 4 ذ 5- ‎Jy‏ ميثيل =« 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) فينيل) بيبرازين -1- كريوكسيلات في ‎(gla‏ كلورو ميثان باستخدام حمض تراي فلورو أسيتيك لإزالة مجموعة تيرت- بيوتيل أوكسي كربونيل. تم فصل 1-(5- (بيبرازين -1- يل)-2-(4؛ 4 5 5- تترا ميثيل -1 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل) فينيل) إيتانون بعد 0 التركيز والاستخدام بدون تثقية إضافية. ‎:MS (ESL +ve ion) m/z 331.2 (M+1)*‏ (52)-80 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل بنت-4- ين -1- سلفوناميد 5 ‎N=(R2)‏ (2S)-N,N-BIS(4- ‏بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-2- ميثيل -4- بنتين -1- سلفوناميد‎ —N (2R)-N,N- sMETHOXYBENZYL)-2-METHYLPENT-4-ENE-1-SULFONAMIDE
BIS(4-METHOXYBENZYL)-2-METHYL-4-PENTENE-1-SULFONAMIDE b b dad Fa + ‏امل‎ % See 1 $ ‏مر 0 ب مل‎ oh 5 od ‏بل‎ 3 0 | 15 تم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط 2512 وبينت-4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات باتباع إجراء مشابه لذلك الموصوف أدناه. (2عل؛ 3ع)-1 ‎—N‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)- 3- ميثيل هكس -5- ين -2- سلفوناميد 5 ‎«S2)‏ 01-83 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2R.3R)-‏ ‎N,N-BIS(4-METHOXYBENZYL)-3-METHYLHEX-5-ENE-2-SULFONAMIDE 20‏ (25,3R)-N,N-BIS(4-METHOXYBENZYL)-3-METHYLHEX-5-ENE-2-
SULFONAMIDE
‎SF £5 :‏ ‎or‏ \ 4 ا ‎HE‏ ‎VE Os‏ ا أي ‎Mag‏ 3 م كب لصوي ‎Sone Lome‏ تمت معالجة ‎—N iN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) إيثان سلفوناميد (المركب الوسيط ‎¢EE13‏ 1030 مجم» 2.95 مللي مول) أزبوتروبياً في تولوين تحت التفريغ لمدة 2 ساعة. تحت أرجون؛ تمت إضافة تترا هيدرو فيوران وتم تبريد المحلول إلى -78 درجة مئوية. ثم تمت إضافة محلول 7- بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في هكسان» 1.533 مل؛ 3.83 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند -78 درجة مثوية لمدة 60 دقيقة. تمت إضافة (5)- بنت -4- إين-2- يل 4- ميثيل بنزين سلفونات (محضر وفقاً للإجراء الخاص ب ,)134(28 ,2012 ‎Sigman, M. 5. et al., J.
Am.
Chem.
Soc.,‏ 11408-1؛ 1417 ‎cane‏ 5.90 مللي ‎(Use‏ على هيئة محلول في 3 مل. ثم تمت إضافة تترا هيدرو فيوران. بعد 5 دقائق تم ترك الخليط ‎lad‏ إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب طوال الليل 0 تحت أرجون. تم إخماد الخليط باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والتركيز. تم حقن المادة الخام في خرطوشة جل :510 والتنقية بواسطة كروماتوجراف خلال عمود 40 جم ‎ISCO‏ بتصفية باستخدام 75 إلى 710 إلى 0 إلى 740 أسيتات إيثيل في هكسان. لتوفير خليط 2.3: 1 مركبات العنوان (420 مجم؛ 1.00 مللي مول» 734.1 5 حصيلة). 5 المركب الوسيط ‎AATIA‏ ‏حمض (8)-6- كلورو -5-(((81» 82)-2-((8)-1- هيدروكسي لليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎od‏ 4» 5- تترا هيدرو ‎(H2=‏ 112- سبيرو [بنزو ‎IB]‏ 4] أوكسازيبين =3 1- نافتالين]-7- كريوكسيليك ‎(S)-6-CHLORO-5-((IR,2R)-2-((S)-1-‏ ‎HYDROXYALLYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3',4,4'5-TETRAHYDRO-2H,2'H-‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-"NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLIC ACID 0‏ ‎rd‏ 1 ‎ol 5 7‏ م لم كن ‎As‏ الس 0 ‎oN‏ => ل ‎Sr‏ = 5 زلا تا الك
الخطوة 1: ‎—6—(R)‏ كلورو =3 4- داي هيدرو -112- ‎gyn Ww‏ إنافثالين -1؛ 2- أوكسيران] ‎(R)s (R)-6-CHLORO-3,4-DIHYDRO-2H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,2'-OXIRANE]‏ - 6> كلورو -3؛ 4- داي هيدرو -112- سبيرو [نافثالين -1» 2- أوكسيران] ‎(R)-6-CHLORO-‏ ‎3.4-DIHYDRO-2H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,2'-OXIRANE]‏ ‏سن تي ص الس ا الح م ‎a ny > EK 3 Ny‏ ‎pe A we a j‏ ال ‎OF‏ ‎oC 2 5‏ = 50 تم شحن دورق مستدير القاع ذو 4 ‎sila‏ سعة 2 لتر باستخدام 6- كلورو -3) 4- داي هيدرو - ‎—(H2)1‏ نافثالينون ‎6-chloro-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone‏ )123 جم» 681 ‎Ale‏ مول)؛ تراي ميثيل سلفونيوم يوديد ‎trimethylsulfonium iodide‏ )143 جم» 701 مللي مول)» وداي 0 (حبات). تم تقليب المعلق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 2 يوم؛ بعد هذه الفترة لم يظهر خام مطياف رنين مغناطيسي نووي للبروتون مادة بادئة متبقية. تم صب المحلول في 800 جم من ثلج مجروش؛ والشطف باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (200 مل)؛ وتمت إضافة ‎sia‏ إضافي من ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (700 مل). ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة 5 دقائق ويعد التقسيم؛ تم استخلاص الطبقة المائية السفلية باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر مرتين (500 ‎«Je‏ 300 مل)؛ باستخدام براين ‎(Je 600X2)‏ وتمت إضافة 330 جم من ألومينيوم أكسيد (متعادل). تم تقليب المعلق الناتج لمدة 5 دقائق عند 22 درجة مثوية؛ والترشيح؛ والغسل باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (400 مل). تم تركيز ناتج ‎mn all‏ للحصول على المنتج على هيئة ‎ca)‏ لزج بلون أحمر ‎«ax 125(‏ 794( 0 الخطوة 2: (5)-6- كلورو -1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- كربالدهيد و(ع)-6- كلورو -1؛ء 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- كربالدهيد -6-0111010-1,2,3,4-(5) ‎(R)-6-CHLORO-1,2,3.4- TETRAHYDRONAPHTHALENE-1-CARBALDEHYDE‏ ‎TETRAHYDRONAPHTHALENE-1-CARBALDEHYDE‏ ‎CHO CHO‏ ‎Re A , PEN‏ ‎J‏ ب ‎I I j I‏ ‎Pee Cp TT ee‏ ماج
تم شحن دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 3 لتر باستخدام ‎arly‏ 6- كلورو 3 4- داي racemic 6-chloro-3,4-dihydro-2H- ‏أوكسيران]‎ -2 «I= cll] om ww -112- ‏هيدرو‎ (Je 1760) ‏جم» 822 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران‎ 160) spiro[naphthalene-1,2"-oxirane] بعد تم تبريد الدفعة إلى -8 درجة مئوية باستخدام حمام ثلج جاف/ كحول أيزو بروديلي؛ تمت إضافة بورون تراي فلوريد داي إيثيل إيثيرات )5.07 ‎Ae 41.1 «Je‏ مول) على مدار 3 دقائق. أدى طرد الحرارة إلى رفع درجة حرارة الدفعة إلى 10 درجة مئوية فوراً. تم تقليب الدفعة عند -5 إلى 0 درجة مئوية لمدة 5 دقائق» وتحليل كروماتوجراف سائل مطياف كتلة لعينة (مخمدة في محلول بيكربونات صوديوم بارد) أوضح تحويل كامل. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة بيكربونات صوديوم مشضبع (300 ‎(Je‏ عند -5 درجة مئوية يلي ذلك ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر 0 (400 مل) وتم نقل الخليط إلى قمع فصل ‎Cala ally‏ باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر )240 مل). بعد التقسيم؛ تم تفريغ الطبقة المائية بالترافق مع بعض المادة الصلبة البيضاء (تشبه حمض بوريك أو بوراكس). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (350 مل) والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎cy‏ بلون أحمر. تم استخدام المادة الخام مباشرةً في الخطوة 4. الخطوة 3: (6- كلورو ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين ‎l=‏ 1- داييل) داي ميثانول -6) ‎CHLORO-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTHALENE-1,1-DIYL)DIMETHANOL 5‏
OH OH a Py ‏]رآ‎ تم شحن راسيمي 6- كلورو -1؛ 2 3؛ 4- تترا هيدرو -1- نافثالين كريالدهيد على دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 3 لتر والشطف باستخدام داي إيثيلين جليكول (1000 مل). تمت إضافة فورمالدهيد )737 محلول في الماء؛ 652 ‎ce‏ 8757 مللي مول) وتم تبريد المستحلب 0 ثائي الطور الناتج إلى 5 درجة مئوية باستخدام حمام ثلج جاف/ كحول أيزو بروبيلي. تمت إضافة بوتاسيوم هيدروكسيد (745 محلول مائي» 652 ‎«de‏ 11.9 مول) على مدار 30-7 دقيقة؛ مع حفظ درجة الحرارة أقل من 20 درجة مئوية. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تسخين الدفعة )20 درجة ‎(sie‏ ببطء إلى 45 درجة مثوية (تحذير: تفاعل طارد للحرارة) والتعتيق لمدة | ساعة. أوضح كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة اكتما التحويل. تم تشكيل بعض القطران غير القابل للذويان
اللزج» حيث تمت إزالته قبل التفاعل المائي. إلى الدفعة تمت إضافة براين (500 مل) وتم استخلاص الخليط باستخدام داي كلورو ميثان حتى يصبح محتوى المنتج في الطور المائي أقل من 75. تم تركيز ناتج استخلاص ‎(glo‏ كلورو ميثان المجمع إلى 750 مل على هيئة زيت بلون ‎jaa]‏ ¢ والغسل باستخدام الماء (500 مل)؛ ‎Tag‏ المنتج في الانفصال بالبلورة. أثناء الفصل؛ تم ‏5 تفريغ الطبقة المائية العلوية الرائقة وتم تقليب الطبقة السفلية في حمام ثلج/ الماء لمدة 30 دقيقة؛ ‎casi filly‏ والغسل باستخدام داي كلورو ميثان )~100 مل) والماء (100 مل). تم تجفيف المنتج ‏تحت هواء جاف/ تفريغ للحصول على دفعة أولى (113 ‎can‏ 498 مللي مول 57 7 حصيلة). ‏تم فصل طبقة داي كلورو ميثان عن المادة السائلة الأصلية الناتجة والتركيز إلى 300-200 جم ‏(معايرة كارل فيشر = 70.5)؛ والنتشرء والتقليب في حمام ثلج/ الماء لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح 0 المنتج؛ والغسل باستخدام داي كلورو ميثان )50 مل)؛ والتجفيف في هواء جاف/ تفريغ للحصول ‏على دفعة ثانية )14.3 ‎can‏ 63.1 مللي ‎(Use‏ 7 7 حصيلة) لحصيلة إجمالية مجمعة تبلغ 6- ‏كلورو ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين ‎I=‏ 1- داييل) داي ميثانول يبلغ 127 جم (764). ‏الخطوة 4: (5)-(6- كلورو -1-(هيدروكسي مبثيل)-1؛ 32 4- تترا هيدرو نافثالين -1- ‏يل) ميثيل 4- برومو بنزوات ‎($)-(6-CHLORO-1-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4-‏ ‎TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)METHYL 4-BROMOBENZOATE 5‏ ‎a ‎on oN aK Nog
A
‏إلى محلول من 2 6- بيس ((8)-5؛ 5- داي بيوتيل -4- فينيل -4؛ 5- داي هيدرو أوكسازول ‏-2- يل) بيريدين (محفز ‎aa 1.57) (R, R-Kang‏ 2.64 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎Gila‏ ‏)450 مل)؛ تمت ضافة نحاس ‎(IT)‏ كلوريد )0.355 جم؛ 2.64 مللي مول) وتم تقليب المحلول 0 بلون أخضر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تمت إضافة هذا المحلول بواسطة كانيولا ‏إلى محلول من (6- كلورو ‎(l=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين ‎l=‏ 1- داييل) ‎(sha‏ ميثانول (30 ‎- ‏مللي مول) في داي كلورو ميثان جاف )800 مل). تم تبريد الخليط الناتج إلى‎ 132.73 can ‏8 درجة مئوية وتمت ملاحظة راسب بلون أخضر فاتح. ثم تمت إضافة محلول من 4- برومو ‏بنزويل كلوريد (34.77 ‎can‏ 158.79 مللي مول) في داي كلورو ميثان (500 ‎(de‏ ببطء؛ يلي
ذلك بالتقطير إضافة 7<- إيثيل -7<- أيزو بروبيل بروبان -2- أمين (20 جم؛ 154 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند -78 درجة مئوية لمدة 3 ساعات؛ ثم الإخماد باستخدام محلول منظم بالفوسفات برقم هيدروجيني 3 (1 لتر) والتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة مع التقليب بشدة. ثم تم تخفيف الخليط باستخدام داي كلورو ميثان (2 لتر) وتم فصل الطبقات. تم غسل الطور العضوي باستخدام محلول منظم برقم هيدروجيني 3 (1 لتر)؛ بيكريونات صوديوم مشبع (1 لتر)؛ وبراين (2 لتر) ثم تم التجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشضيح؛ والتركيز. تم تنقية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل :5:0 (200-100 مش؛ 780 داي كلورو ميثان في هكسان) للحصول على كمية نقية من (5)-(6- كلورو -1-(هيدروكسي ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات )45 ‎can‏ 84 7؛ ‎cr‏ = 91.4: 8.6). ‎ChiralCel® OD-H 0‏ )250 مم ‎X‏ 4.6 مم)؛ الطور المتحرك: «- هكسان: كحول أيزو بروبيلي: 0: ¢10 زمن الاحتجاز: 20 دقيقة؛ معدل التدفق: 1 مل/ دقيقة؛ تحضير العينة: كحول أيزو بروبيلي. زمن الاحتجاز (قمة رئيسية)- 9.32 دقيقة؛ زمن الاحتجاز (قمة ثانوية)-11.46 دقيقة). الخطوة 5: ()-(6- كلورو -1- فورميل ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4 برومو ‏ »3 ‎(R)-(6-CHLORO-1-FORMYL-1,2,34- <lgy—‏
TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)METHYL 4-BROMOBENZOATE 5 اص 5 إلى محلول مقلّب من (5)-(6- كلورو -1-(هيدروكسي ميثيل)-1؛ 2 3؛ 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات (100 ‎can‏ 244.5 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (2.5 لتر)؛ تمت إضافة ‎ol ol‏ 1- تراي أسيتوكسي ‎d=‏ 1- داي هيدرو = 2-بنزيودوكسول -3- ‎—(HI) 0‏ أون )121.4 ‎aa‏ 293.3 مللي ‎(Use‏ عند 10 درجة مئوية. تمت إزالة ‎ales‏ التبريد بعد الإضافة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. ثم تمت إضافة الماء (9 مل) وتم تقليب الخليط ثنائي القاعدة الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل لمدة 0 درجة مئوية والإخماد بامستخدام 2 لتر من خليط 1: 1 من 710 محلول صوديوم ثيو كبربتات /بيكربونات صوديوم مشبع. تم تقليب خليط التفاعل مرة أخرى عند درجة
الحرارة المحيطة لمدة 10 دقائق؛ ثم تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 1.5 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام 1 لتر من 710 محلول صوديوم ثيو كبريتات /بيكريونات صوديوم مشبع و1 لتر من براين؛ ثم تم التجفيف فوق صوديوم كبريتات»؛ ‎ce lly‏ والتركيز. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل ‎Si02 5‏ (200-100 مش» 75 أسيتات إيثيل/ هكسان) للحصول على (8)-(6- كلورو -1- فورميل ‎(d=‏ 2( 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات )80 ‎can‏ 781). يمكن تحسين النقاء التشاكلي لمركب العنوان بواسطة الإجراء التالي: تمت إضافة (©)-(6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات (190 جم) في تولوين (950 ‎(Je‏ والتسخين إلى 50 درجة مئوية إلى الذويان الكامل. تم تبريد المحلول 0 المتجانس إلى درجة الحرارة المحيطة والنشر باستخدام مركب راسيمي. تم تبريد المحلول إلى -25 درجة مئوية والتعتيق طوال الليل. ثم تم تجنيب المادة السائلة الأصلية والتركيز للحصول على 160 جم من (8)-(6- كلورو -1- فورميل ‎l=‏ 2 3؛ 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات غني تشاكلياً (794 ‎ee‏ كما هو محدد بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة كيرالي). ظروف كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة كيرالية: العمود: ‎ChiralCel® OD-H‏ )250 مم * 4.6مم)؛ الطور المتحرك: «- هكسان: كحول أيزو بروبيلي: 90: 10. زمن الاحتجاز: 20 دقيقة. معدل التدفق: 1 ‎[de‏ دقيقة. تحضير العينة: إيثانول. زمن الاحتجاز ‎dad)‏ رئيسية): 8.488 دقيقة (796.97)؛ زمن الاحتجاز (قمة ثانوية): 9.592 دقيقة )73.03( الخطوة 6: (8)-(6- كلورو -1-(داي ميثوكسي ميثيل)-1» 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) « + ‎(R)-(6-CHLORO-1-(DIMETHOXYMETHYL)-1.2,3.4- Js—l3‏ ‎TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)METHANOL ~~ 20‏ ‎OMe OH‏ ‎Meili J‏ ‎be‏ ‎op A‏ إلى محلول من (8)-(6- كلورو -1- فورميل ‎d=‏ 2 3( 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 4- برومو بنزوات )75 جم؛ 183.8 ‎Ale‏ مول) في كحول ميثيل غير مائي (1 لتر)؛ تمت إضافة م- حمض تولوين سلفونيك (1 ‎con‏ 9.2 مللي مول) وتراي ميثيل أورثو فورمات )58.4
4 -( ‏مللي مول) وتم إرجاع خليط التفاعل حتى استهلاك المادة البادئة بالكامل‎ 551 eee ساعات). تم تركيز كتلة التفاعل إلى 750 حجم والتخفيف باستخدام تترا هيدرو فيوران (1 لتر) و1 ع صوديوم هيدروكسيد (1 لترء 1 مول). تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند 40 درجة مئوية طوال الليل وبعد ذلك التركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام أسيتات إيثيل (1.5 لتر). تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎(Je 500 x‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 1 ع صوديوم هيدروكسيد (1 لتر) وبراين (1 لتر)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبربتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف فوق 200-100 مش ‎ana‏ جل 5:0 )710 أسيتات إيثيل/ هكسان) للحصول على كمية نقية من (8)-(6- كلورو -1-(داي ميثوكسي ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا هيدرو 0 نافثالين -1- يل) ميثانول على هيئة زبت سميك بلون بني فاتح (44 جم 789( الخطوة 7: تيرت- بيوتيل -4- فلورو -3- نيترو بنزوات ‎TERT-BUTYL-4-FLUORO-3-‏
NITROBENZOATE
9
LEN YY oe y ge ‏تين‎ إلى محلول من حمض 4- فلورو -3- نيترو بنزويك )100 جم 540.2 مللي مول) في +- 5 بيوتانول (2.5 لتر)؛ تمت إضافة ‎DMAP‏ )13.18 جم» 108.04 مللي مول) وداي تيرت- بيوتيل ‎«Je 248) liga (gla‏ 1080.4 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 40 درجة مئوية ‏طوال الليل. أثناء الاكتمال» تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء وتم استخلاص الطور المائي ‏باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 1.5 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة مرة أخرى باستخدام ‏الماء ‎x1)‏ 1 لتر)؛ براين ‎o Ji 1 x1)‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تمت إزالة المذيب تحت 0 ضغط منخفض وتم تنقية المادة الخام الناتجة من ذلك بواسطة عمود كروماتوجراف (200-100 ‏مش حجم جل د5:0؛ بتصفية باستخدام تدرج 7100 هكسان إلى 75 أسيتات إيثيل في هكسان) ‏للحصول على كمية نقية من تيرت- بيوتيل -4- فلورو -3- نيترو بنزوات (70 ‎can‏ 754) على ‏هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‏الخطوة 8: ()-تيرت- بيوتيل 4-((6- كلورو -1- (داي ميثوكسي ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا 5 ميدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات ‎(R)-TERT-BUTYL 4-((6-CHLORO-‏
‎1-(DIMETHOXYMETHYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTHALEN- 1 -‏ ‎YL)METHOXY)-3-NITROBENZOATE‏ ‏03 ‏8 ا حي افون ‎BE.‏ وت ‎Heol‏ ‎AT‏ ‏تم تبريد محلول من ()-(6- كلورو -1- (داي ميثوكسي ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثانول )70 ‎cpa‏ 259.2 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران جاف (3.5 لتر) إلى 0 درجة مئوية وتمت إضافة ‎LIHMDS‏ )1 مولار في تترا هيدرو فيوران؛ 363 ‎Ale 363 «de‏ مول) بالتقطير. بعد 5 دقائق؛ تمت إضافة محلول من تيرت- بيوتيل 4- فلورو -3- نيترو بنزوات )74.9 جم 311 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (500 مل) بالتقطير بواسطة قمع تقطير وتم تدفئة الخليط الناتج إلى درجة الحرارة المحيطة. أثناء الاكتمال )~1 ساعة)؛ تم تبريد 0 الخليط إلى 0 درجة مئوية؛ الإخماد باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع (1 لتر) والاستخلاص باستخدام أسيتات ‎x 3( di)‏ 1 لتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كلوريد أمونيوم (1 لتر) وبراين (1 لتر)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة الخام الناتجة من ذلك بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام 200-100 مش حجم جل :5:0 )75 أسيتات إيثيل/ هكسان) للحصول على (©)-تيرت- بيوتيل 4-((6- كلورو -1-(داي 5 ميثوكسي ميثيل)-1؛ 2 3 4- تترا هيدرو ‎GEL‏ -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات على هيئة زبت سميك بلون أصفر (110 ‎aa‏ 787 حصيلة). الخطوة 19: حمض (8)-4-((6- كلورو -1- فورميل ‎(I=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزويك ‎(R)-4-((6-CHLORO-1-FORMYL-1,2.3.4-‏ ‎TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)METHOXY)-3-NITROBENZOIC ACID‏ 3 ‎Oi an on‏ أ ‎A‏ 0 0 “كيم ‎SE 20‏ ريج إلى محلول من ()-تيرت- بيوتيل 4-((6- كلورو -1-(داي ميثوكسي مبثيل)-1؛ 2 3 4-
تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات )35 ‎can‏ 71.25 مللي مول) في أسيتونيتريل (1 ‎ol‏ تمت إضافة إربيوم ترايفلات (4.3 جم 7.1 ‎Me‏ مول) والماء (13 مل). تم تسخين الخليط الناتج إلى 80 درجة ‎Augie‏ طوال الليل. ثم تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في داي إيثيل إيثر (1.5 لتر) والغعسل باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك (500 مل) وبراين (500 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبربتات؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على حمض (8)-4-((6- كلورو -1- فورميل ‎l=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوبك (30 جم)؛ حيث تم الاستخدام بدون تنقية إضافية. على نحو بديل؛ يمكن تحضير حمض (8)-4-((6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3 4- تترا 0 هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزويك من (6- كلورو ‎l=‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين ‎l=‏ 1- داييل) ‎(gla‏ ميثانول (الخطوة 4) كما يلي: تم شحن دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 250 مل باستخدام نحاس )11( كلوريد (0.095 ‎an‏ 0.02 مكافئ)؛ 2 6- بيس ((8)-5؛ 5- داي بيوتيل -4- فينيل ‎d=‏ 5- داي هيدرو أوكسازول -2- يل) بيريدين )0.42 جم؛ 0.02 مكافئ) وتترا هيدرو فيوران )28.5 جم؛ 174). بعد 5 التخميل باستخدام غاز نيتروجين؛ تم تقليب الدفعة عند 20 درجة مئوية ‎sad‏ 0.5 ساعة. إلى المحلول الأخضر المتجانس تمت إضافة (6- كلورو 1( 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين ‎d=‏ 1- داييل) ‎gla‏ ميثانول )8.0 ‎can‏ 1.00 مكافئ) يلي ذلك تترا هيدرو فيوران )14.2 ‎can‏ 72) و4- ميثيل مورفولينو (3.75 جم 1.05 مكافئ). تم تبريد خليط التفاعل لمدة -20 درجة مئوية؛ وتمت إضافة محلول من 1- نافتويل كلوريد (7.06 ‎can‏ 1.05 مكافئ) في تترا هيدرو فيوران )21.3 جم 3 7) إلى الدفعة على مدار 0.5 ساعة مع ‎Bis‏ درجة ‎hall‏ أقل من -15 درجة مئوية. بعد التعتيق عند -20 درجة مئوية لمدة 20 ساعة؛ تم سحب عينة قسامة من ملاط التفاعل واختبارها بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة. تم ترشيح الملاط مباشرةً خلال قمع زجاجي مجزاً أثناء حفظ درجة الحرارة عند -20 درجة مئوية. تم غسل عجينة المرشح باستخدام جزئين من (<-10 درجة ‎(asia‏ تترا هيدرو فيوران بارد (2 ‎Cala al (V2 an 14.2 x‏ خلال وعاء التفاعل. تم تقل 5 عجينة المرشضح (4- ميثيل مورفولينو .حمض هيدروكلوريك) إلى حاوية مرمزة. تم تركيز المادة السائلة الأصلية ومواد الغسل إلى أدنى حجم والكسح بمذيب تقطيري عن طريق شحن تولوين حتى
يصبح حجم الدفعة 6 أحجام وتكون نسبة التولوين/تترا هيدرو فيوران هي >98: 2 (حجم/ حجم) كما هو مقاس بواسطة مطياف رنين مغناطيسي نووي كمي. إلى الدفعة عند 20 درجة مئوية تمت إضافة هبتان (11 جمء ‎(V2‏ وتم تسخين الملاط إلى 85 درجة مئوية (ملاحظة ذويان). تم تبريد المحلول إلى 75 درجة مئوية والشضحن استخدام أنوية (0.27 ‎can‏ 0.02 مكافئ). تم تبريد الملاط إلى 20 درجة مئوية على مدار 3 ساعات والتعتيق لمدة >1 ساعة. تم ترشيح الدفعة خلال مرشح زجاجي مجزاً وتم غسل العجينة باستخدام تولوين/ هبتان (3: 1 حجم/ حجم) (11 جم 72) ثم تولوين/ هبتان (1: 1 حجم/ حجم) (11 جم؛ 2 حجم). تم تجفيف العجينة تحت غاز نيتروجين لمدة 12 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وتم اختبار العجينة جافة بواسطة مطياف ‎Oy‏ ‏مغناطيسي نووي كمي (<1 7 بالوزن تولوين وهبتان). تم الحصول على المنتج على هيئة مادة
0 صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار (8.75 جم؛ 763 بعد تعديل الوزن). تم شحن مفاعل ذو غلاف سعة 60 لتر باستخدام وحدة غسيل بالتبييض باستخدام (5)-(6- كلورو -1-(هيدروكسي ‎el (die‏ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثيل 1- نافثوات )2.693 كجم؛ 88.6 7# ‎«isl‏ 6.3 مول) يلي ذلك ‎(gla‏ كلورو ميثان (17.9 كجم؛ 5 حجم) و0 )2.84 كجم؛ 3.5 مكافئ). بعد التخميل غاز نيتروجين؛ تم هز الدفعة والتبريد إلى 0 5 درجة مئوية. إلى خليط ملاط الكحول في المفاعل تمت إضافة محلول من كبريت تراي أكسيد بيربدين محضر حديثاً (2.10 كجم؛ 2.5 مكافئ من كبربت تراي أكسيد بيريدين في 7.43 كجم؛ 3 حجم داي ميثيل سلفوكسيد) على مدار 30 دقيقة مع حفظ درجة حرارة الدفعة أقل من 15 درجة مئوية. بعد الإضافة» توضح تجرية كروماتوجراف سائل ‎Mo‏ الكفاءة >799 تحويل. تم إخماد الدفعة عن طريق إضافة الماء (14 لترء 5 حجم) على مدار ~20 دقيقة مع ‎bis‏ درجة حرارة 0 الدفعة أقل من 15 درجة مئوية وثم تمت إضافة تولوين (16.8 لترء؛ 6 حجم). بعد ‎aril)‏ تمت معالجة الطبقة ‎doy mall‏ باستخدام الماء )14 ‎«al‏ 5 حجم) وتولوين (16.8 ‎«A‏ 6 حجم). تم غسل الطبقة العضوية العلوية باستخدام 2 ع حمض هيدروكلوربك مرتين (14 كل منهماء 5 حجم) وبراين (14 لترء 5 حجم). تم تصريف الطبقة العضوية إلى حاوية نظيفة؛ والاختبار بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة وبعد ذلك إعادة ‎Jail‏ إلى مفاعل 60 لتر النظيف خلال مرشح 5 مدمج. تم تركيز الدفعة إلى أدنى حجم وتحويل المذيب إلى كحول ميثيل حتى يكون حجم الدفعة 8 لثر (10 حجم) وكانت نسبة كحول ميثيل/ تولوين 3: 1 (حجم/ حجم) كما تم قياسها بواسطة
مطياف ‎(py‏ مغناطيسي نووي كمي. ثم تم نقل الدفعة إلى مفاعل مغلف سعة 30 لتر خلال مرشح مدمج. بعد تعديل درجة حرارة الدفعة إلى 30 درجة ‎(Augie‏ تم نشر الدفعة باستخدام الألدهيد (51 جم؛ 0.02 مكافئ) على هيئة ملاط في كحول ميثيل (400 مل). بعد تم تعتيق الملاط لمدة 30 دقيقة عند 30 درجة مئوية؛ تم تحويل الدفعة بمذيب بواسطة التقطير باستخدام كحول ميثيل حتى يكون حجم الدفعة 11 لتر (4 حجم) وتكون نسبة كحول ميثيل/ تولوين هي > 99: 1 (حجم/ حجم). ثم تم تبريد الدفعة إلى 5 درجة مئوية وإضافة خليط كحول ميثيل/الماء (3.70 كجم كحول ميثيل + 1.34 كجم الماء) على مدار 1.5 ساعة للوصول إلى ‎Jaa)‏ حجم المذيب إلى تقريباً 5 حجم وفي النهاية كحول ميثيل/الماء إلى 10/90 (حجم/ حجم). تم تسخين الدفعة إلى 65 درجة مئوية على مدار 30 دقيقة؛ والتبريد إلى 20 درجة مئوية على مدار 2 ساعة والتعتيق لمدة -
0 2 ساعة. تم ترشيح الدفعة خلال مرشح ‎Aurora®‏ مجهز ب > 25 ميكرو مولار مرشح قماشي. تم غسل العجينة باستخدام كحول ميثيل/الماء (10: 1) ‎2x1)‏ حجم)؛ ثم كحول ميثيل/الماء (2: 1) ‎2x1)‏ حجم). تم تجفيف العجينة تحت غاز نيتروجين عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ > 4 ساعات حتى الجفاف للحصول على المنتج على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار (1.99 كجم؛ 2 بعد 7 بالوزن تعديل).
5 تم ‎cad‏ دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 250 مل باستخدام (8)-(6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- ‎(do‏ ميثيل 1- نافثوات (10 ‎can‏ 94.4 7 بالوزن؛ ‎(LCAP 795.3‏ >799 ع»)؛ ميثانول )100 ‎(de‏ تراي ميثيل أورثو فورمات (7 مل)؛ و حمض تولوين سلفونيك ‎٠‏ الماء (0.24 جم). تم تخميل دورق مستدير القاع باستخدام غاز نيتروجين؛ وتم بدء الهز. تم تسخين الدفعة إلى 60 درجة مثئوية والتعتيق لمدة 2 ساعة. توضح تجرية
0 كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة > 798 تحويل. تم تركيز الدفعة تحت التفريغ )190-1507 تورء درجة حرارة خارجية ~40 درجة مثوية) إلى أدنى حجم باستخدام ‎Ae‏ دؤار. تحولت الدفعة إلى تترا هيدرو فيوران عن طريق شضحن تترا هيدرو فيوران ثلاث مرات (50 مل كل مرة) والتقطير تحت التفريغ (165-7 تورء درجة حرارة خارجية -40 درجة مئوية). بعد شحن كل من أول اثنين من تترا هيدرو فيوران؛ تم تركيز الدفعة إلى أدنى حجم؛
5 وبعد شحن تترا هيدرو فيوران الأخير وتقطير مطياف ‎(pi)‏ مغناطيسي نووي كمي أوضح تحليل العينة النسبة المستهدفة >1/20 تترا هيدرو فيوران/كحول ميثيل (حجم/ حجم). تم شضحن
1011 االماء (10.46 ‎can‏ 10 مكافئ) والماء (50 ‎(de‏ إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل ذو
3 أعناق. تم تسخين خليط التفاعل إلى 65 درجة مثوية والتعتيق لمدة 18 ساعة. توضح تجرية كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة <799 تحويل. تم تبريد الدفعة إلى 20 درجة مئوية والنقل إلى
قمع فصل 500 مل. تم شحن ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر (106 مل) إلى قمع الفصل وتم هز القمع
جيداً. بعد الاستقرار لمدة 5 دقائق؛ تم تصريف الطبقة المائية السفلية. تم غسل الطبقة العضوية العلوية بامستخدام 720 كريونات بوتاسيوم مرتين (32 مل و11 مل). تم نقل الدفعة إلى دورق مستدير القاع سعة 250 مل. أوضحت التجرية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة >72
منتج ثانوي حمض نافثانويك. تم تركيز الدفعة إلى أدنى حجم عند ضغط منخفض على المبخّر
الدوّار (300 ‎Al‏ بار درجة حرارة خارجية -40 درجة مئوية). تحولت الدفعة إلى تترا هيدرو
0 فيوران باستخدام ‎Ase‏ دوّار )2507 ‎Ob Me‏ درجة حرارة خارجية ~40 درجة مئوية) عن طريق إضافة والتقطير تترا هيدرو فيوران )507 مل» -50 مل). بعد كل شحنة تترا هيدرو فيوران» تم
تقطير الدفعة إلى أدنى حجم. تم شحن تترا هيدرو فيوران (50 ‎J (Je‏ دورق مستدير القاع سعة
0 مل. يظهر معايرة كارل فيشر ‎due‏ 70 الماء )> 70.1 مقبول). تم ترشيح الدفعة بالتبييض
(60 مل قمع تجزئة متوسطة) ي دورق مستدير القاع نظيف وجاف 250 مل دورق مستدير القاع
5 ذو 3 أعناق باستخدام تترا هيدرو فيوران (50 مل) للشطف وتعديل الحجم. إلى الدفعة تمت إضافة حمض 4- فلورو -3- نيترو بنزويك (4.61 جم؛ 1.0 مكافئ)؛ تم تبريد الخليط إلى -20 درجة مئوية؛ وإضافة 720 بوتاسيوم تيرت- بيوتوكسيد محلول تترا هيدرو فيوران (40 مل) على مدار
5 ساعة؛ مع حفظ درجة حرارة الدفعة عند - 20 + 10 درجة مئوية (طرد حرارة). بعد اكتمال الإضافة؛ تم تعتيق الدفعة عند -20 درجة مثوية واختبار قسامة بواسطة كروماتوجراف سائل عالي
0 الكفاءة بعد 1.5 ساعة أوضح 798 تحويل. إلى الدفعة في الدورق تمت إضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع )10 مل)؛ مع حفظ درجة الحرارة عند -20 + 10 درجة متوية؛ يلي ذلك إضافة
الماء (20 ‎(Je‏ و2- ميثيل تترا هيدرو فيوران )34 ‎(Je‏ عند -20 + 20 درجة مئوية. تم تدفئة الخليط إلى 20 درجة مئوية والهز لمدة 13 ساعة. تم نقل الدفعة إلى قمع فصل؛ تركه ليستقر لمدة
-5 دقائق» وتمت إزالة الطبقة المائية السفلية مع حفظ القطعة باستخدام التيار العضوي. تم غسل
5 اتيار العضوي العلوي باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع )10 مل) والماء (20 ‎(de‏ عند 20 درجة مئوية. بعد 57 دقيقة من الترسيب؛ تم فصل الطبقة المائية. إلى إجمالي التيار العضخوي
الخام (معايرة ‎JIS‏ فيشر -<714) تمت إضافة حمض ميثان سلفونيك (4 ‎(Je‏ في دورق مستدير
القاع سعة 250 مل ذو 3 أعناق. تم تسخين الدفعة إلى الإرجاع )65 درجة ‎(Liste‏ لمدة 25 ساعة
وأوضحت تجربة ‎LC‏ تحويل كامل (> 197).
تم تبريد الدفعة إلى <20 درجة مئوية وإضافة بوتاسيوم فوسفات.الماء (4.5 جم) والماء (7 مل).
تم تقل الدفعة إلى قمع فصل وتصريف الطبقة المائية السفلية للحصول على محلول خام منتج
الألدهيد. تم تركيز التيار الخام العضوي المجمع إلى أدنى حجم باستخدام مبخر دوّار. إلى الدفعة
في دورق مستدير القاع سعة 500 مل تم شحن حمض أسيتيك (-50 مل؛ -50 مل) والتقطير
باستخدام مبخّر دوّار عند ضغط منخفض (30 مللي بار» درجة حرارة خارجية -40 درجة مئوية).
تم قياس مستوى تترا هيدرو فيوران بواسطة مطياف رنين مغناطيسي نووي كمي ولم يتم ملاحظة 0 أي منها. تم نقل الخليط إلى دورق مستدير القاع سعة 250 ذو 3 أعناق وتمت إضافة حمض
أسيتيك لتعديل إجمالي الحجم إلى -40 مل؛ عند حدوث البلورة. إلى الدفعة تمت إضافة الماء (12
‎(Ua‏ على مدار - 1 ساعة. بعد التعتيق لمدة >1 ساعة؛ كان تركيز ‎LC das‏ الطافي 9 مجم/
‏مل. إذا كان التركيز >10 مجم/ مل فإنه يمكن إضافة ‎gia‏ صغير من الماء (0.2 حجم)؛ بعد
‏التحقق بواسطة ‎(LC‏ يتم التكرار حسب الضرورة. يتم ترشيح الدفعة؛ والغسل باستخدام 720 5 الماء/حمض أسيتيك )23 مل) والتجفيف تحت غاز نيتروجين / تفريغ لمدة 3.25 ساعة للحصول
‏على مركب العنوان )8.22 جم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار (782 حصيلة
‏مصححة للنقاء).
‏الخطوة 9ب: (8)-تيرت بيوتيل 4-((6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3« 4- تترا هيدرو نافثالين
‎(R)-TERT BUTYL 4-((6-CHLORO-1-FORMYL- ‏يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات‎ -1- 1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)METHOXY)-3-NITROBENZOATE 0
‎HM Ao
‎. oS 3 ee -4 3 2 ‏إلى محلول من ()-تيرت- بيوتيل 4-((6- كلورو -1-(داي ميثوكسي مبثيل)-1؛‎ ‏مللي مول) في‎ 2.033 can 1( ‏تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات‎
أسيتون غير مائي )41 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎aa 1 ) amberlyst®-15‏ 2.033 مللي مول؛ سابق الغسل باستخدام 2 ‎x‏ 10 مل أسيتون جاف). تم تسخين الخليط إلى 50 درجة مئوية لمدة 3.5 ساعة؛ ثم الترشيح والشطف باستخدام داي كلورو ميثان. تم تركيز ناتج الترشيح والتجفيف تحت تفريغ عالي طوال الليل (تحول إلى لون أحمر داكن). اقترح تحليل كروماتوجراف سائل مطياف كتلة ومطياف رنين مغناطيسي نووي وجود - 710 من حمض كربوكسيليك مقابل بالإضافة إلى 5 مكافئ ميسيتيل أكسيد. تم تقديم الخليط إلى الخطوة 11 بدون تنقية إضافية. الخطوة 10: حمض (58)-6"- كلورو 3( 4 4 5- تترا هيدرو -112» 112- سيبيرو [بنزو [1[]8» 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎(S)-6-CHLORO-3'4,4',5-‏ ‎TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][ 1,4]OXAZEPINE-3,1'-‏ ‎NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLIC ACID 0‏ ‎TS G‏ بت هج 8 ‎SR‏ ‎oe‏ م ل اي تم تسخين محلول من خام حمض (8)-4-((6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزويك )30 ‎can‏ 77.10 مللي مول) في حمض أسيتيك (1 لتر) إلى 70 درجة مئوية وتمت إضافة مسحوق حديد )28 ‎can‏ 500 مللي مول). تم تسخين 5 الخليط الناتج ‎sad‏ -4 ساعات عند 70 درجة مثوية. بعد ذلك تمت ‎A)‏ حمض أسيتيك تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في داي كلورو إيثان (1 لتر). تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (46.5 جم؛ 740 ‎Me‏ مول) على دفعات وتم التقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ 1 ساعة. ثم تم إخماد التفاعل باستخدام الماء يلي ذلك 710 حمض سيتريك مائي )500 مل). تم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ 1 ‎(J 20‏ وتم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين )500 ‎(de‏ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام 200-100 مش حجم جل 5:0 )740 أسيتات إيثيل/ هكسان) للحصول على كمية نقية من حمض (5)-6- كلورو -3؛ 4؛ 4؛ 5- تترا هيدرو ‎H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]8 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كربوكسيليك على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (24 ‎can‏ 799 5 بعد خطوتين).
على نحو ‎«diy‏ حمض (5)-6'- كلورو -3؛ 4 4 5- تترا هيدرو 12-7 112- سبيرو [بنزو [1[]8» 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎(S)-6'-chloro-3',4,4' 5-tetrahydro-‏ ‎2H, 2'H-spiro[benzo[b][1,4]oxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid‏ باستخد ام حمض ‎(S1))‏ 84)-7 7- داي ميقيل -2- أوكسيو باي سيكلو ]2.2.1[ هبتان-1- يل) ميثان سلفونيك ‎((1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanesulfonic acid‏ (1: 1) يمكن تحضيره كما يلي: ب )< أل . ا 0 ال ‎SAE‏ ‎CY 1 7 014‏ تج يم نا تم شحن مفاعل ضغط باستخدام حمض (8)-4-((6- كلورو -1- فورميل ‎d=‏ 2؛ 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزويك )20 ‎can‏ 94 7 بالوزن)؛ 005/075 رطب ‎(aa 2.2( 0‏ تترا هيدرو فيوران (400 ‎(Je‏ وتيتانيوم أيزو بروبوكسيد (0.5 مل). تم تغطية المفاعل؛ وتطهيره ‎alain uly‏ غاز خامل )3 دورات» مرة واحدة على الأقل مع التقليب)؛ وبعد ذلك تم بدء التطهير باستخدام ‎Hy‏ )1 دورة). تم ضغط المفاعل باستخدام ‎NH,‏ 70 رطل لكل ‎dag‏ مريعة المقياس» والتقليب (950 لفة بالدقيقة)» وتم زيادة درجة الحرارة إلى 90 درجة مئوية مع حفظ ضغط 2 في المفاعل )70 ‎Jha)‏ لكل بوصة مريعة المقياس عند 30-22 درجة متوية؛ 80 ‎Jha)‏ لكل 5 بوصة مريعة المقياس عند 60-50 درجة مئوية و90 رطل لكل بوصة مريعة المقياس عند 88- 1درجة مثوية). بعد 16 ساعة؛ تم تبريد المفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة والتطهير باستخدام غاز خامل (3 دورات). أكد تحليل كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة للتفاعل > 798 تحويل. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة سيليت© )2 بوصة) باستخدام تترا هيدرو فيوران إضافي للشطف؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض عند 40 درجة متوية. إلى المادة المتبقية 0 تمت إضافة كحول أيزو بروبيلي (60 مل) و 74-2 مائي كحول ميثيل (10 مل). تم تقليب الخليط لمدة 10 دقاثئق ‎dang‏ ذلك تم الترشيح خلال طبقة سيليت© )2 بوصة). تم تبخير كحول ميثيل تحت ضغط منخفض عند 40 درجة مئوية وإلى محلول كحول أيزو بروبيلي المركز المبرد إلى
درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة محلول من + حمض 10-كامفور سلفونيك (56.0 جم) في كحول أيزو بروبيلي (200 مل) بالتقطير على مدار 2 ساعة. بعد تمت إضافة 710 من محلول حمض 10-كامفور سلفونيك ؛ تم نشر الخليط مع بلورات من مركب العنوان (10 - 15 مجم) يلي ذلك إضافة محلول حمض 10-كامفور سلفونيك المتبقي. بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ تم ترشيح الخليط» وتم غسل عجينة المرشضح باستخدام 100 مل من كحول أيزو ‎ug‏ والتجفيف تحت التفريغ/ غاز نيتروجين عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل المنتج على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض: حمض (5)-6"- كلورو -3'؛ 4 4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 12]- سبيرو [بنزو [1[]8, 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كريوكسيليك باستخدام حمض ((51؛ 71-4 7- داي ميثيل -2- أوكسيو باي سيكلو [2.2.1] هبتان-1- يل) ميثان سلفونيك (1: 0 1) )85 - 788 حصيلة؛ > 199.5 ‎ee‏ ‏الخطوة 11أ: (5)- ميثيل 6- كلورو -3» 4 04 5- تترا هيدرو ‎(H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]8» 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)- METHYL 6-CHLORO-‏ 34,4 5-TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][ 1,4] OXAZEPINE-3,1'-
NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE = ‏عق ملي ا‎ ‏يا سيا‎ Art 15 ‏إلى محلول من حمض (5)-6'- 5,58 -3؛ 4؛ 4 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو‎ ‏مللي مول) في‎ 379 can 130) ‏نافثالين]-7- كربوكسيليك‎ ١1 ‏أوكسازيبين -3؛‎ ]4 »11]8[ ‏جم؛ الغسل الأولي باستخدام غير مائي‎ 130) amberlyst®-15 ‏ميثانول )6 لتر) تمت إضافة‎ ‏بالترشيح والشطف‎ Amberlyst® ‏ميثانول) والتسخين للإرجاع لمدة 10 ساعات. ثم تمت إزالة‎ ‏مل). تم تركيز ناتج الترشضيح المجمع وتمت تنقية المادة المتبقية‎ 300 x 3) ‏باستخدام ميثانول‎ 0 ‏بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على كمية نقية من (5)- ميثيل 6- كلورو -3 4؛ 4؛‎ ‏نافثالين]-7-‎ 1 B= ‏[بنزو [1[]0» 4] أوكسازيبين‎ soma -112 H2— ‏تترا هيدرو‎ -5 ‏ظروف كروماتوجراف سائل‎ .)777 can 105) ‏كربوكسيلات على هيئة مادة صلبة بلون أبيض‎ ‏مم؛ 5 ميكرو متر)؛ الطور‎ 4.6 X ‏مم‎ 250) ChiralCel® OD-H ‏عالي الكفاءة كيرالية: العمود:‎ [de 1 ‏المتحرك: «- هكسان: كحول إيثيل: 95: 05. زمن الاحتجاز: 25 دقيقة. معدل التدفق:‎ 5
دقيقة. زمن الاحتجاز (قمة ثانوية): 10.162 دقيقة (71.98)؛ زمن الاحتجاز (قمة رئيسية): 2 دقيقة (198.02). الخطوة 11ب: (5)-تيرت بيوتيل 6- كلورو -3» 4 4 5- تترا هيدرو ‎(H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]9؛ 4] أوكسازيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات -6 ‎(S)-TERTBUTYL‏
CHLORO-3'4,4',5-TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][ 1,4] OXAZEPINE- 5 3,1'"'NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE
Ci & 3 &
Cy oe إلى محلول من (8)-تيرت- بيوتيل 4-((6- كلورو -1- فورميل -1؛ 2 3 4- تترا هيدرو نافثالين -1- يل) ميثوكسي)-3- نيترو بنزوات )0.9 جم؛ 2.018 مللي مول) في حمض أسيتيك 0 (20.22 مل» 353 مللي مول) عند 70 درجة مئوية تمت إضافة حديد )0.676 جم 12.11 مللي مول). تم تقليب الخليط بشدة لمدة 4 ساعات؛ ثم التركيز» وتم تخفيف المادة المتبقية باستخدام 20 مل 1؛ 2- داي كلورو إيثان. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي هيدرو بورات (1.711 جم؛ 7 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 20 دقيقة. أثناء الإخماد بواسطة إضافة 20 مل الماء؛ تم تشكيل ملاط سميك. تمت إضافة 20 مل 710 محلول حمض ميتريك وأصبح الخليط بلون أخف. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 2 ‎x‏ 0 مل داي كلورو ميثان. تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام 10 مل 710 حمض سيتريك و10 مل براين؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح؛ والتركيز. ترسبت المادة المتبقية على 3 جم جل 8:02 والتنقية باستخدام 710-5 أسيتات إيثيل في هكسان للحصول على (5)-تيرت- بيوتيل 6- كلورو -3؛ 4؛ 4؛ 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو ‎<I]‏ 4] 0 أوكسازيبين -3,؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (557 ‎cane‏ 1.393 مللي مول» 69.0 7 حصيلة). تؤدي تصفية إضافية باستخدام 730 أسيتات إيثيل في ‎Hex‏ إلى توفير حمض (5)-6'- كلورو -3'؛ 4 4؛ 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو [1[]8» 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كربوكسيليك )132 ‎cane‏ 0.384 مللي مول؛ 19.02 7 حصيلة). الخطوة 12: ‎«R1)‏ 52)-1؛ 2- سيكلو بيوتان داييل داي ميثانول ‎(IR28)-1,2-‏ ‎CYCLOBUTANEDIYLDIMETHANOL 5‏
‎OH‏ ‎OH‏ ‏إلى محلول ‎lie‏ بسرعة من ليثيوم ألومينيوم هيدريد )1.0 مولار من المحلول في تترا هيدرو فيوران» 1000 ‎«de‏ 1000 مللي مول) عند درجة الحرارة المحيطة في دورق مستدير القاع سعة 0 مل ذو 3 أعناق تحت تيار من أرجون» تمت إضافة ‎(RT)‏ 55)-3- أوكسا باي سيكلو [3.2.0] هبتان -2 4- داييون صلب (40 ‎cpa‏ 317 مللي مول) تدريجياً على مدار 2 ساعة؛ مع حفظ درجة الحرارة الداخلية لخليط التفاعل أقل من 50 درجة ‎Augie‏ تم تقليب التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة تحت أرجون. بعد 16 ساعة؛ تم تبريد خليط التفاعل بواسطة حمام ثلج إلى 10 درجة مئوية؛ و؛ تحت تيار سريع من أرجون؛ تمت إضافة محلول من 36 مل الماء بالتقطير بواسطة قمع إضافة بمعدل يحفظ درجة الحرارة بين 12 - 15 درجة مثوية؛ تقريباً 1 مل/ 0 دقيقة؛ مع التقليب بشدة (500 لفة بالدقيقة). ثم تم تقليب الخليط بشدة (500 لفة بالدقيقة) في حمام الثلج لمدة 1 ساعة؛ ثم الإزالة من الحمام والتقليب إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة قبل التبريد مرة أخرى باستخدام حمام ثلج إلى 10-5 درجة مثوية. إلى الخليط تمت إضافة 36 مل من 715 صوديوم هيدروكسيد محلول مائي على مدار 45 دقيقة؛ مع حفظ درجة الحرارة بين 10 - 20 درجة مئوية. إلى الخليط تمت إضافة 108 مل الماء بالتقطير بواسطة قمع إضافة؛ مع حفظ درجة 5 الحرارة بين 10 - 20 درجة مئوية؛ على مدار 17 ساعة. أثناء اكتمال إضافة الماء » تمت إزالة الورق من حمام الثلج» موازنته إلى درجة حرارة الغرفة وتركه للتقليب بشدة تحت أرجون طوال الليل. بعد التقليب لمدة 16 ساعة؛ تم ترشيح الخليط وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على زبت بلا لون؛ معتم قليلاً. تم سحب الزيت في داي إيثيل إيثر والتقليب فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائي والترشيح خلال طبقة من سيليت ©. تم تركيز ناتج ‎mn Sill‏ تحت ضغط منخفض 0 للحصول على 32.8 جم من زبت بلا لون حيث تم الامستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية )789 حصيلة). الخطوة 13: سيس- سيكلو بيوتان = 2- داييل بيس (ميثيلين) داي أسيتات ‎CIS-‏ ‎CYCLOBUTANE-1,2-DIYLBIS(METHYLENE) DIACETATE‏
‎OAC‏ ‎OAC‏ ض تمت إضافة أسيتيك أنهيدربد )2.59 مل؛ 3.0 مكافئ) إلى سيس-1؛ 2- سيكلو بيوتان داييل داي ميثانول (1.06 جم؛ 9.15 ‎(Ale‏ مول) وتم تسخين المحلول الناتج إلى 50 درجة مئوية. بعد التقليب طوال الليل؛ تم اختبار الخليط بواسطة كروماتوجراف غاز وأوضح تحويل كامل. ثم تم تخفيف الخليط باستخدام 15 مل من هبتان والتركيز تحت التفريغ للحصول على زيت رائق. تمت إذابة الزيت في 15 مل هبتان وإعادة التركيز إلى زبت (إزالة أزيوتروبية لأسيتيك أنهيدريد) للحصول على مركب العنوان على هيئة زيبت )1.827 ‎Ali ian 788 (ax‏ 788.3 نقاء بواسطة مطياف رنين مغناطيسي نووي كمي باستخدام بنزيل بنزوات كمعيار داخلي). الخطوة 14: ‎R1))‏ 52)-2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات ‎((IR,28)-2-‏ ‎(HYDROXYMETHYL)CYCLOBUTYL)METHYL ACETATE 0‏ ‎OAc‏ ‎C‏ ‎H‏ ‏تم شحن دورق مستدير القاع سعة 12 لتر ذو 3 أعناق مجهز ‎lie‏ ميكانيكي باستخدام محلول 1 مولار سيترات صوديوم (محضر بخلط سيترات صوديوم ثلاثي القاعدة داي هيدرات؛ 682 جم؛ 0 مللي مول) والماء للوصول إلى إجمالي الحجم -2.3 لتر) و3.48 لتر الماء (-25 درجة 5 مثوبية). تم تبريد الخليط بامستخدام حمام ثلج/ الماء إلى 20.27 درجة مثوية. ‎8.46~pH‏ (مقاس باستخدام مسبار رقم هيدروجيني). ثم تمت إضافة ليباز أمانو من ‎Pseudomonas fluorescens‏ )41.8 جم؛ 1547 ‎(Use Ale‏ في شحنة واحدة (رقم هيدروجيني ~ 8.12( وتم تقليب الخليط بشدة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة -5 دقيقة. تمت إضافة ‎(RI)‏ 52)- سيكلو بيوتان -1؛ 2- داييل بيس (ميثيلين) داي أسيتات (348 ‎Ae 1547 can‏ مول) في شحنة واحدة وثم تم تقليب الخليط 0 الناتج بشدة عند درجة الحرارة المحيطة لمراقبة درجة حرارة داخلية والرقم الهيدروجيني. بعد التقليب الخليط طوال الليل )~20.9 درجة مئوية 5 ‎(5.45~pH‏ تم تجميع قسامة؛ والاستخلاص باستخدام
أسيتات ايزوبروبيل ‎¢(IPAc) isopropyl acetate‏ تخفيف باستخدام أسيتونيتريل والتحليل بواسطة كروماتوجراف غاز ويفترض اكتمال التفاعل (71.21 ‎SM‏ متبقية؛ 70.17 من متشاكل» 71.8 من دايول). تمت إضافة سيليت © )70 جم) إلى خليط التفاعل وتم ترشيح الملاط خلال طبقة سيليت© على مرشح زجاجي بمسام متوسطة (ترشيح سريع؛ 20-15 دقيقة)؛ الشطف باستخدام 2.5 لتر كحول أيزو بروبيلي. تم تقل الخليط ثنائي الطور إلى وحدة استخراج 12 لتر والتقليب لمدة 1 دقيقة. تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام أسيتات ايزو بروبيل ‎x1)‏ 4 لتر)؛ وتم تركيز ناتج الاستخلاص العضوي المجمع في وسط مفرْغُ للحصول على 337.28 جم (99.6 7 ‎tee‏ ‏-60-50 7 مول من بقايا كحول أيزو بروبيلي بواسطة مطياف ‎(pi)‏ مغناطيسي نووي للبروتون؛ مطياف رنين مغناطيسي نووي كمي: 37.63 مجم + بنزيل بنزوات ‎«Aldrich catalog#B6630)‏ ‎MKBG9990V 0‏ #امل» 61.27 مجم؛ النتيجة: -65 7 بالوزن؛ حصيلة ‎dan ac‏ 789( تم استخدام المنتج الخام كما هو للخطوة التالية. الخطوة 15: ((81» 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ‎fine‏ أسيتات ‎(IR2R)-2-‏ ‎FORMYLCYCLOBUTYL)METHYL ACETATE‏ ‎QA‏ ‏1 ‎Te 3‏ ‎a‏ ‏5 تم شحن مفاعل ‎2-L Atlas‏ باستخدام ‎(R1))‏ 52)-2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات (126.39 جم؛ 79.6 7 بالوزن بواسطة مطياف رئين مغناطيسي نووي كمي؛ 636 مللي مول) و1 لتر من داي كلورو ميثان وتم ضبط درجة حرارة الغلاف إلى 20 درجة مئوية. تمت إضافة يودو بنزين داي أسيتات (225 جم؛ 700 مللي مول) على هيئة مادة صلبة (إضافة ماصة للحرارة: خفض درجة الحرارة إلى 15 درجة مئوية). تمت إضافة )2( 2« 6» 6- تترا ميثيل بيبريدين 0 -1- يل) أوكسيدانيل (3.97 ‎oa‏ 25.4 مللي مول) على هيئة مادة صلبة في جزءٍ واحد ينتج محلول برتقالي ضبابي؛ حيث يصبح رائقاً على سياق 20 دقيقة. بعد التقليب عند 20 درجة مئوية طوال الليل» تم تجميع قسامة؛ تخفيف باستخدام كحول ‎«dine‏ والتحليل بواسطة كروماتوجراف ‎Ole‏ ‏يمكن استخدام شحنة دافعة إضافية من يودو بنزين داي أسيتات ويمكن استخدام )2 2 6 6- تترا ميثيل بيبريدين -1- يل) أوكسيدانيل لدفع التفاعل إلى الاكتمال حسب الضرورة. ثم تم تبريد
خليط التفاعل إلى 1.8 درجة مئوية (درجة حرارة داخلية؛ ‎alas‏ ثلج/ ثلج جاف/ الماء) وإضافة داي
أيزو بروبيل إيثيل أمين (194 ‎cde‏ 1113 مول) بالتقطير عن طريق قمع إضافة على مدار 65
دقيقة حفظ درجة حرارة داخلية <5 درجة مئوية. تمت إزالة حمام التبريد وتم ترك الخليط ليدفاً إلى
درجة الحرارة المحيطة مع التقليب. بعد 48 ساعة تم تجميع قسامة؛ تخفيف باستخدام ميثانول»
والتحليل بواسطة كروماتوجراف غاز أوضح 12: 1 نسبة أيزومرات ترانس: سيس. ثم تم تبريد
خليط التفاعل إلى <5 درجة ‎alas) gia‏ ثلج/ الماء) وإضافة الماء (230 ‎(Je‏ على مدار ~10
دقائق ‎Ja)‏ درجة حرارة داخلية إلى 14 درجة مئوية). تم فصل الطبقة العضوية؛ ‎dilly‏
باستخدام الماء (125 مل) و1 مولار مائي من صوديوم داي هيدروجين فوسفات (90 مل) والتركيز
في وسط مفزغ للحصول على 273.4 جم من ‎R1))‏ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل 0 أسيتات (مطياف رنين مغناطيسي نووي كمي: 68.85 مجم + بنزيل بنزوات ( ‎Aldrich catalog#‏
‎Lot#MKBG9990V 0‏ 72.36 مجم). تم استخدام المنتج الخام كما هو للخطوة التالية.
‏الخطوة 16: ‎R1))‏ 82)-2-((8)-(111- بنزو [1[]0» 2 3] ترايازول -1- يل)(هيدروكسي)
‏ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات ‎((IR,2R)-2((R)-(1H-BENZO[D][1,2,3] TRIAZOL-1-‏
‎YL)(HYDROXY)METHYL)CYCLOBUTYL)METHYL ACETATE
‏عقف ‏بدا لصم
‎dN A
‎§ i
‏إلى محلول من خام ‎R1))‏ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات )5 جم؛ 10.27 مللي
‎(Use‏ في 8 مل ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر تمت إضافة بنزو ترايازول (1.296 ‎can‏ 10.00 مللي
‏مول) على هيئة ‎ale‏ صلبة (طاردة للحرارة بشكل خفيف). أصبح المحلول الرائق ضبابياً بشكل
‏متزايد وتشكل راسب. يتم ترك الخليط للتوازن طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة ثم تمت إضافة 0 هبتان (6 مل). بعد التعتيق لمدة 6 ساعات تم ترشيح الخليط عند درجة الحرارة المحيطة والغسل
‏باستخدام 10 مل من 1: 1 ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر / هبتان. تم تجفيف المادة الصلبة البيضاء
‏بالهواء على الفريت تحت التفريغ للحصول على 2.48 جم من ‎(R1))‏ 82)-2-((ع)-(111- بنزو
‏[1» 2 3] ترايازول -1- يل)(هيدروكسي) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات.
‏الخطوة 17: (5)- ميثيل 5-(((51؛ 82)-2- أسيتوكسي سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6- كلورو -3؛
4 4« 5- تترا هيدرو -112 112- سبيرو [بنزو ‎1B]‏ 4] أوكسازيبين -3» 1 نافتالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-METHYL 5-(((15,2R)-2-ACETOXYCYCLOBUTYL)METHYL)-6'-‏ ‎CHLORO-3'4,4"5-TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO|[B][ 1,4] OXAZEPINE-‏ ‎3,1'"NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE‏ ‎Oe‏ ‎A a‏ 0 ‎Toyo‏ تي ‎SE See, oe 5‏ تمت إضافة ‎R1))‏ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات (من الخطوة 16؛ 4.36 جم؛ 279 مللي مول) إلى محلول من (5)- ميثيل 6'— كلورو -3» 4« 4 5- تترا هيدرو ‎H2—‏ ‏2- سبيرو ]53 [1[]0» 4[ أوكسازيبين -3 1— نافثالين]-7- كريوكسيلات (0. 5 جم؛ 13.7 مللي مول) (الخطوة 12) في داي كلورو ميثان (78 مل) وحمض أسيتيك (38.8 مل). تم تقليب 0 المحلول عند درجة الحرارة المحيطة ‎saad‏ 10 دقائق؛ ثم التبريد إلى 0 درجة مئوية؛ ‎alg‏ ‏صوديوم سيانو بورو هيدريد )463 1 ‎(Je‏ 279 مللي مول) ببطء على مدار 1 ساعة. تم تقليب الخليط عند 0 درجة ‎Lge‏ لمدة 10 دقائق 6 ثم الصب ببطء فى محلول صوديوم هيدروكسيد بارد 6 والتجفيف فوق صوديوم كبربتات غير ‎Sle‏ ¢ والتركيز. تم تحميل المادة المتبقية على عمود 220 جم 1500 ذهبي والتصفية باستخدام 0 7 إلى 10 7 أسيتات إيثيل/ هكسان لتوفير مركب العنوان 0 جم من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠‏ 498.1 ‎m/z (ESI +ve ion)‏ +(11411). الخطوة ‎:A18‏ (5)- ميثيل 6'— كلورو -5-(((1؛ 2 -2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎ob‏ 04 5- تترا هيدرو ‎(H2-‏ 112- سبيرو [بنزو ‎1B]‏ 4] أوكسازيبين -3 1- 0 نافثالين]-7- كريوكسييلات ‎(S)-METHYL 6-CHLORO-5-((IR,2R)-2-‏ ‎(HYDROXYMETHYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4',5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1-NAPHTHALENE]-7-‏ ‎CARBOXYLATE‏ ‎a A ;‏ ممصي ‎a‏ ‎OD‏
تمت إضافة بوتاسيوم هيدروكسيد )0.278 ‎Ae 10.14 <a‏ مول) إلى محلول من (5)- ميثيل ‎R1)))-5‏ 52)-2- (أسيتوكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6'- كلورو -3»؛ 4؛ ‎ed‏ 5- تترا هيدرو ‎(H2-‏ 142- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3» 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (من الخطوة 18؛ 1.530 ‎(Me 3.07 pa‏ مول) في كحول ميثيل (99 مل). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ 4 ساعات؛ ثم المعادلة باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوربك إلى رقم هيدروجيني = 7 والتركيز تحت ضغط منخفض. تم استخلاص المادة المتبقية المائية باستخدام أسيتات إيثيل (400 مل) وتم غسل ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام براين» والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي؛ والترشيح خلال سدادة قصيرة من جل 510 للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون ‎(m/z (ESL, +ve ion) 456.2 (M+H)* ٠مج 1.354) aul‏ 0 على نحو بديل؛ (5)- ميثيل 6~ كلورو -5-(((81» 82)-2- (هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎od‏ 4» 5- تترا هيدرو -142, 112- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين =3 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات يمكن تحضيره كما يلي: إلى ملاط من حمض (8)-6- كلورو -3» 4؛ 4؛ 5- تترا هيدرو ‎H2=‏ 112- سبيرو [بنزو ‎<1][B]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كربوكسيليك باستخدام حمض ‎(S1))‏ 84)-7 7- 5 داي ميثيل -2- أوكسيو باي سيكلو [2.2.1] هبتان-1- يل) ميثان سلفونيك (1: 1) (الخطوة 1 جم؛ 52.5 ‎Ae‏ موذ) و((1؛ 82)-2-((ع)-(11- بنزو ‎¢11ld]‏ 2 3] ترايازول -1- يل)(هيدروكسي) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات (الخطوة 17) (15.89 جم؛ 57.7 مللي مول) في داي كلورو ميثان )226 ‎[de 7 cde‏ جم) تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي 1 بورو هيدريد (13.90 ‎(Ale 65.6 can‏ مول) في 4 أجزاء على مدار 30 دقيقة. تمت إضافة ‎aS‏ ‏0 إضافية ‎«R1))‏ 82)-2-((8)-(111- بنزو [1[]4» 2 3] ترايازول -1- يل)(هيدروكسي) ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل أسيتات )2.89 ‎can‏ 10.50 مللي مول) وصوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد (2.78 جم؛ 13.12 مللي مول) لتحريك التفاعل إلى الاكتمال (محدد بواسطة ‎pad‏ ‏كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة). ثم تمت إضافة 50 مل من الماء وتم هز الخليط الناتج لمدة 5 دقائق. تم فصل الطبقات؛ تم غسل الطور العضوي باستخدام 60 مل الماء و20 مل من براين» 5 ويبعد ذلك التركيز إلى ‎cw)‏ تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في 50 مل من كحول ميثيل وإضافة 40 مل من 5 ع صوديوم هيدروكسيد عند درجة الحرارة المحيطة (طرد حرارة). أثناء
اكتمال التفاعل (محدد بواسطة تجرية كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الكفاءة)» تم تقسيم خليط التفاعل بين 133 مل من ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر و35 مل من 1.5 مولار حمض سيتريك. تم نقل الطور العضوي إلى دورق مستدير القاع وتم تبديل المذيب إلى أسيتونيتريل عن طريق تقطير جوي. تم نشر هذا المحلول عند 62 درجة مئوية (تكون ملاط)»؛ مع السماح بالوصول إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ويعد ذلك التعتيق طوال الليل. تم ترشيح الملاط عند 20.5 درجة ‎Liga‏ خلال قمع ملبد زجاجي فريت خشن وتم غسل عجينة المرشح باستخدام 60 مل من أسيتونيتريل ؛ ثم التجفيف في فرن تفريغ عند 40 درجة مئوية إلى وزن ثابت. كتلة نهائية: 21.87 جم (96.4 7 بالوزن بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة). تم شحن دورق مستدير القاع سعة 100 مل ذو 3 أعناق باستخدام حمض (5)-6- كلورو -5- ‎R1))) 0‏ 82)-2- (هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od od‏ 5- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين =3 1'— نافثالين]-7- كريوكسيليك (4.53 ‎can‏ 1.0 مكافئ)؛ كحول ميثيل (45 مل؛ 10 حجم)؛ ويعد ذلك محلول محضّر من ‎ight‏ كلوريد (11.28 مل؛ 1.0 مولار في أسيتونيتريل ؛ 1.1 مكافئ). تحت جو من غاز نيتروجين» تم تسخين الدفعة إلى 55 درجة ‎digie‏ والتقليب لمدة 18 ساعة (أو حتى > 799 تحويل كما هو محدد بواسطة 5 كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة). ثم تم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى 20 درجة ‎ie‏ على مدار 2 ساعة. إلى الملاط الأبيض الناتج تمت إضافة قاعدة ‎«Je 3.94) Hunig’s‏ 2.2 مكافئ) وبعد التعتيق لمدة 0.5 ساعة؛ تمت إضافة الماء (9.0 مل؛ 2 حجم) على هيئة مضاد للذوبان على مدار 1 ساعة. تم تعتيق الملاط الأبيض لمدة >2 ساعة وتم ترشيح الدفعة خلال مرشح زجاجي ‎fae‏ وتم غسل العجينة باستخدام كحول ميثيل/الماء (5: 1 حجم/ حجم) (9.0 ‎«Je‏ 2 حجم) ثم 0 ككحول ميثيل/ الماء (2: 1 حجم/ حجم) )9.0 ‎de‏ 72). تم تجفيف العجينة تحت غاز نيتروجين باستخدام التفريغ لمدة 12 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم الحصول على المنتج على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (4.36 جم؛ 792 حصيلة). الخطوة 818: (5)-تيرت بيوتيل 6- كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'؛ 4 4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [بنزو ‎IB]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 5 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-TERTBUTYL 6-CHLORO-5-((IR,2R)-2-‏ ‎(HYDROXYMETHYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4',5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1-NAPHTHALENE]-7-‏
‎CARBOXYLATE‏ ‎oi‏ ‎a, <‏ ‎A a‏ £7 ‎WB‏ انيب يه ‎Pr or‏ ل 1 0 § تم تخليق مركب العنوان من (5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو -23 4 4؛ 5- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [بنزو [1[]5, 4] أوكسازيبين =3 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎(AATIA 5‏ باتباع الإجراء الموصوفة لمدة المركب الوسيط ‎(AATIA‏ الخطوات 119-18( الخطوة ‎:A19‏ (5)- ميثيل 6'— كلورو -5-(((1©؛ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتبل) ميثيل)-3؛ 4 4« 5- تترا هيدرو -112 112- سبيرو [بنزو ‎1B]‏ 4] أوكسازيبين -3» 1 نافتالين]-7- كريبيوسيلات ‎(S)-METHYL 6'-CHLORO-5-(((1R,2R)-2-‏ ‎FORMYLCYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4",5-TETRAHYDRO-2H,2'H-‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-"NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE 0‏ ‎i‏ ‎ad So AQ‏ ‎on it‏ & م ال ا م : ‎hy‏ ‎THe‏ م 0 ب ‎Sd Ng‏ إلى محلول مبرّد (-70 درجة مثوية) من داي ميثئيل سلفوكسيد (12 .7 مل؛ 2.5 مكافئ) وداي كلورو ميثان )183 مل؛ 10 حجم) في دورق مستدير القاع سعة 1 لتر ذو 3 أعناق معالج بغاز خامل غاز نيتروجين تمت إضافة أوكساليل كلوريد (26.1 مل؛ 1.0 مولار في ‎(gla‏ كلورو ميثان» 5 1.3 مكافئ) بمعدل لحفظ درجة الحرارة أقل من -70 درجة مئوية. تم تعتيق الدفعة أقل من -70 درجة مثئوية لمدة 30 دقيقة وثم تمت إضافة محلول محضّْضر من ) ‎(S‏ — ميثيل 6- كلورو -5- ‎«R1 ))‏ 62) -2- (هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 ¢4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ ‎oyu] spew -2‏ [1[]0ء 4] أوكسازيبين -3؛ 1'— نافثالينئ]-7- كريبوكسيلات (من الخطوة 9+؛ 18.3 جم؛ 1.0 مكافئ) في داي كلورو ميثان )183 ‎«de‏ 10 حجم) بمعدل لحفظ درجة 0 حرزارة التفاعل <-70 درجة مئوية. تم تعتيق الدفعة لمدة 1.5 ساعة وثم تمت إضافة تراي إيثيل أمين )22.4 ‎(Je‏ 4.0 مكافئ) بمعدل لحفظ درجة حرارة الدفعة <-70 درجة مثئوية. بعد التعتيق لمدة 1 ساعة؛ تم ترك الدفعة ‎land‏ إلى -20 درجة مئوية وتمت إضافة الماء (366 ‎«de‏ 20 حجم). تم هز الدفعة عند 20 درجة مئوية وفصل الأطوار. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام 2
‎aan 2 1 x‏ هيد روكلوريك )83 1 ‎(Js‏ 10 حجم) ودراين )83 1 ‎(Js‏ 10 حجم). تم تببيض الطبقة العضوية بالترشيح والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على (5)- ميثيل 6- كلورو -5- (((81» 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» 4؛ 4؛ 5- تترا هيدرو -1142 112- سبيرو [ينزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (19.91 ‎(aa‏ 794 حصيلة مصححة ل 7 بالوزن) على هيئة رغوة بلون قصديري. الخطوة ‎:B19‏ (5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو -3-(((1؛ 2)-2- فورميل سيككلو بيوتيل) ميثيل)-3» 4؛ 4 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو [1[]8» 4] أوكسازيبين =3 1- نافقالين]-7- كريوكسبيبيلات ‎(S)-TERTBUTYL 6-CHLORO-5-(((1IR.2R)-2-‏ ‎FORMYLCYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4',5-TETRAHYDRO-2H,2'H-‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE 0‏ § ‎Pay KR Ok‏ ا ‎A‏ ب سر ‎Sod‏ ‎Se‏ ل 7 ‎Y‏ { تم تخليق مركب العنوان من (5)-تيرت بيوتيل 6~ كلورو ‎(R1)))=5=‏ 82)-2-(هيدروكسي ميثيل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ ¢4 5- تترا هيدرو -112؛ 112- سبيرو [بنزو [1[]5 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎All AA‏ الخطوة ‎(B19‏ ‏5 باتباع الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎CAATIA‏ الخطوة 120 الخطوة 20: (5)- ميثيل 6'— كلورو -5-(((1» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» 4 4؛ 5- تترا هيدرو ‎H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]8؛ 4] أوكسازيبين -3؛ 1- تافثالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-METHYL 6'-CHLORO-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-‏ ‎HYDROXYALLYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3',4,4,5-TETRAHYDRO-2H,2'H-‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE 0‏ ‎i‏ ) ‎a i a4‏ 02 ‎iv LARS‏ § م { ‎PE ey Pa‏ تم تبريد دورق مستدير القاع مجفف في فرن ذو 3 أعناق مجهز بقمع إضافة معادل ‎chal‏ مقرن حراري» وقضيب تقليب مغناطيسي إلى درجة الحرارة المحيطة تحت تطهير بغاز أرجون. تم شحن الدورق باستخدام ‎—2-(S2 «R1)‏ مورفولينو -1- فينيل برويان -1- أول (40.2 جم؛ 182 مللي
Brubaker, J.D.; Myers, A.G.
Org.
Lett. 2007, 9, ‏مول؛ محضر وفقاً لإجراء المجال بواسطة‎
3523-3525( مقابل ضغط موجب من أرجون. تم شحن قمع الإضافة باستخدام تولوين )450 مل)؛
- -( ‏تم التنقيد داخل المفاعل. تم تبريد المحلول في حمام إيثيلين جليكول - كربون دايوكسيد‎ Cua
2 درجة ‎(Logie‏ والمعالجة باستخدام محلول بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسان؛ 72.6 ‎(de‏
‎Me 182 5‏ مول)؛ مما يجعل المادة الصلبة باللون الأبيض تترسب حيث تتحول إلى محلول تدريجياً حيث يتم تقليبه على مدار 30 دقيقة. تمت إضافة محلول ‎(gla‏ فينيل زنك )605 ‎«Ja‏ 182 مللي
‏مول؛ محضر وفقاً ل 3523-3525 ,9 ,2007 ‎J.D.; Myers, A.G.
Org.
Lett.‏ ,اعكلة1320. تم تحديد
‏تركيز ‎(gla‏ قينيل زنك بواسطة معايرة مقابل اليود ( ‎Krasovskiy, A.; Knochel, P.
Synthesis‏ 890-891 ,2006؛ كان التركيز بصفة ‎dele‏ ~0.25 مولار)؛ وتم تعتيق المحلول مع التقليب في
‏0 الحمام البارد ‎sad‏ 1 ساعة؛ كانت درجة الحرارة الداخلية -15 درجة مئوية. تمت إضافة (5)- ميثيل 6'— كلورو -5-(((81؛ 82)-2- فورميل سيككلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ 4 5- تترا
‏هيدرو ‎(H2-‏ 142- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3» 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات
‏(من الخطوة 20؛ 48.5 ‎can‏ 107 مللي مول) (معالجة أزيوتروبية ثلاث مرات باستخدام تولوين)
‏على هيئة محلول في تولوين )200 مل» 150 مل + 2 ‎x‏ 25 مل كانيولا/ شطف في قارورة) عن
‏5 طريق ‎Yor‏ على مدار ~ 20 دقيقة. ارتفعت درجة الحرارة الداخلية إلى -10 درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة 90 دقيقة مع حفظ درجة حرارة التفاعل الداخلية أقل من -5 درجة مئوية. تم شحن قمع الإضافة باستخدام 730 وزن/ ‎Og‏ حمض سيتريك مائي (450 مل)؛ ثم تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة المحلول إلى خليط التفاعل. تمت إزالة المفاعل من الحمام وتركه للتقليب
‏عند درجة الحرارة المحيطة. تم ‎Ji‏ المحلول إلى قمع فصل وشطف الدوق باستخدام تولوين و1730
‏0 حمض سيتريك مائي (50 مل كل منها). تم خلط الطبقات وبعد ذلك الفصل. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء )250 مل)؛ ثم براين )250 ‎«(de‏ والتجفيف في النهاية باستخدام كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز للحصول على زيت بلون أصفر؛ ~90 جم بعد التفريغ
‏طوال الليل» 20: 1 يوم. تم فصله إلى 3 دفعات والتنقية بواسطة عمود كروماتوجراف 10 إلى
‏0 أسيتات إيثيل/ هكسان 1.5 كجم ‎(SiO‏ لتوفير (5)- ميثيل -6- كلورو -5-(((1؛
‏5 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ 4 5- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [بنزو [1[]5 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كربوكسيلات (43.3 جم؛
4). م وضع الطبقة المائية ونواتج الغسل في حمام ثلج/ الماء والتحويل إلى قاعدة إلى رقم هيدروجيني > 13 عن طريق إضافة 8 ع صوديوم هيدروكسيد مائي. ثم تم استخلاص هذا المحلول باستخدام تولوين (3 ‎x‏ 250 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام الماء (250 ‎(de‏ وبراين (250 مل)؛ ثم التجفيف باستخدام كبريتات ماغنسيوم. تم ترشيح المحلول والتركيز لاستخراج المركب الترابطي في >795 حصيلة. الخطوة 21: حمض (5)-6- كلورو -5-(((81» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'؛ 4 4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [بنزو ‎IB]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎(S)-6'-CHLORO-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-‏ ‎HYDROXYALLYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3',4,4',5-TETRAHYDRO-2H,2'H-‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-"NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLIC ACID 0‏ إلى محلول من (5)- ميثيل 6 5,58 -5-(((81؛ 82)-2-((8)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'؛ 4 4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كربوكسيلات (من الخطوة 21؛ 4.59 ‎can‏ 9.52 مللي مول) في خليط من تترا هيدرو فيوران )18 مل)؛ كحول ميثيل )6.00 ‎(Ue‏ والماء (6.00 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎sLILIOH:‏ ‏5 )0.799 جم؛ 19.05 مللي مول) وتم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل إلى ~ 15 مل؛ والتبريد إلى 0 درجة مئوية والتحميض باستخدام 2 ع حمض هيدروكلوريك إلى رقم هيدروجيني = 3. تم تخفيف الزيت اللزج الناتج باستخدام 20 مل من الماء و50 مل من أسيتات إيثيل وتم الحصول على خليط من طبقتين رائق. تمت إضافة كمية إضافية من أسيتات إيثيل (حوالي 200 مل) وتم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين» والتجفيف 0 باستخدام كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تحميل المادة الخام على عمود )220 ‎(aa‏ والتنقية باستخدام أسيتات إيثيل في هكسان باستخدام التدرج التالي: 2.5-0 دقيقة 70 من أسيتات إيثيل» 6-2.5 دقيقة 720-0 أسيتات إيثيل» 35-6 دقيقة 760-20 أسيتات إيثيل» 40-35 دقيقة 770 أسيتات إيثيل للحصول على حمض (58)-6- كلورو -5-(((1 2 -2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'؛ ‎ed od‏ 5- تترا هيدرو -112؛ ‎—H2 5‏ سبيرو [بنزو [1[]5؛ 4] أوكسازيبين 3 1- نافثالين]-7- كريوكسيليك (4.22 ‎can‏ 9.02 مللي مول 95 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. المركب الوسيط م2تححم
حمض (5)-6'- كلورو -5-(((1» 82)-2-((5؛ 8)-1- هيدروكسي هكس -2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 4 5- تترا هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيبيرو [يتزو ‎<1][B]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 1'— نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎($)-6-CHLORO-5-((1R,2R)-2-((S.E)-1-‏ ‎HYDROXYHEX-2-EN-1-YL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3"',4,4",5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7- 5‏ ‎CARBOXYLIC ACID‏ لاص ار : ب ‎Sen‏ ‏اليب لسرا ‎CN 1] 7‏ ‎aE‏ با أمسا الخطوة 1أ: (5)- ميثيل 6'— كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2-((5؛ 8)-1- هيدروكسي هكس -2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4 5- تترا هيدرو -112 112- سبيرو [بنزو ‎BI‏ ‏0 4] أوكسازيبين =3 1 نافتالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-METHYL 6-CHLORO-5-((IR,2R)-‏ ‎2-((S,E)-1-HYDROXYHEX-2-EN-1-YL)YCYCLOBUTYL)METHYL)-3",4,4",5-‏ ‎TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-‏ ‎NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE‏ ‎Sonn‏ : ا 1 4 و كم كت على مل رئاس مسجلا ‎eran‏ ب" ‎ON‏ ‎Ea‏ ‏15 تحت جو أرجون؛ تم تبريد دورق مستدير القاع جاف ذو 3 أعناق مشحون باستخدام هكسان جاف )27 مل) إلى 0 درجة مئوية. إلى تمت إضافة هذا المحلول من معقد بوران - ميثيل كبريتيد ‎(Ale 34.6 «Je 3.29) borane-methyl sulfide‏ مول) وسيكلو هكسين (7.01 ‎«Je‏ 69.3 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. إلى المعلق الأبيض الناتج تمت إضافة 1-بنتين (3.41 ‎«da‏ 34.6 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0.5 ساعة. ثم تم تبريد الخليط إلى -78 درجة متوية وداي إيثيل زنك؛ تمت إضافة 1.0 مولار من المحلول في هكسان (32.3 ‎«Je‏ 32.3 مللي مول). بعد الإضافة تم تدفئة الخليط إلى 0 درجة مثوية؛ تم التقليب لمدة 3 دقائق ثم إعادة التبريد إلى -78 درجة مثوية. تم تسمية هذا المحلول بالمحلول م. تم شحن دورق منفصل باستخدام خليط من ((5)- ميثيل 6'— كلورو ‎(R1)))=5—‏ ‏2-82- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎od od‏ 5- تترا هيدرو ‎(H2=‏ 112- سبيرو [بنزو ‎<1]b] 5‏ 4[ أوكسازيبين -3؛ 1— نافثالين]-7- كريبوكسيلات (المركب الوسيط ‎CAATIA‏ الخطوة
‎aa 5.24 20‏ 11.54 مللي مول) و(52)-3-إكسو - (مورفولينو) أيزو بورنيال ‎(25)-3-ex0-‏ ‎(morpholino) isoborneal‏ )0.486 جم» 2.032 ‎Me‏ مول) في هكسان )50.9 ‎(Je‏ وتولوين (16.97 مل). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة حتى ذويان كل المادة الصلبة؛ ثم التبريد إلى 0 درجة ‎٠. Lge‏ تحت جو أرجون تمت إضافة 54 ‎Je‏ من المحلول ‎A‏ ببطء عن طريق التجفيف بحقنة 1.6 ساعة. بعد التقليب لمدة 5 دقائق عند 0 درجة مئوية؛ تم إخماد الخليط باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع )70 مل)؛ تخفيف باستخدام الماء (30 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (3 ‎x‏ 270 مل)؛ والغسل باستخدام براين» والتجفيف فوق صوديوم كبربتات غير مائي والتركيز. تم تحميل المادة المتبقية على عمود 330 جم 1500 ذهبي والتصفية باستخدام 0 إلى 75 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ لتوفير مركب العنوان 3.8 جم على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون 0 أبيض. ‎.m/z (ESI, +ve ion) 524.1 (M+H)*‏ الخطوة 1ب: (5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو ‎—(E ¢S))=2-(R2 R1)))=5—‏ 1— هيدروكسي هكس-2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3» ‎ob‏ 4» 5- تترا هيدرو -012 112- سبيرو ‎sl‏ [قا[1» 4] أوكسازيبين -3 1 نافثالين|-7- كريوكسيلات -6 ‎(S)-TERTBUTYL‏ ‎CHLORO-5-(((1R,2R)-2-((S.E)-1-HYDROXYHEX-2-EN-1-‏ ‎YL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4',5-TETRAHYDRO-2H2H- 15‏ ‎SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE‏ ‏و(5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو ‎—(E «R))-2-(R2 «R1)))-5-‏ 1- هيدروكسي هكس -2- إين- 1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'» ‎od‏ 4» 5- تترا هيدرو -012 112- سبيرو [بنزو [11]3» 4] أوكسانزيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-TERTBUTYL 6-CHLORO-5-‏ ‎(((IR,2R)-2-((R,E)-1-HYDROXYHEX-2-EN-1-YL)YCYCLOBUTYL)METHYL)- 0‏ ‎5-TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZOI[B][ 1,4[ OXAZEPINE-3,1'-‏ 44 3 ‎NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE‏ ‏اص ست مم ا ‎eg‏ مح ‎١ MH, SN‏ 8 ‎mn ATT oe 87‏ 0 ميد لم ب و3 اه ا = ‎CB ¢ bf ~~. : Ny DE‏ = : م ‎CAS Sf hos‏ تم تخليق مركب العنوان من (5)-تيرت- بيوتيل 6*- كلورو -5-(((1؛ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 ¢4 5- تترا هيدرو ‎H2—‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]0» 4[ أوكسازيبين -3 1- تافثالين]-7- كريوكسيلات )19 .3 جم؛ المركب الوسيط ذ11هم» الخطوة 0ب) باتباع
الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(AAT2A‏ الخطوة 1أ. تم امتصاص المادة الخام على سدادة من ‎SiO‏ والتنقية على عمود 330 جم 1500 ذهبي بتصفية باستخدام 0 إلى 15 7 أسيتات إيثيل في هبتانات على مدار 45 دقيقة لتوفير (5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو -5-(((1؛ 82)-2-((5؛ ©)-1- هيدروكسي هكس-2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ ‎ed‏ 5- تترا هيدرو - ‎—H2 H2 5‏ سبيرو [بنزو ‎1b]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات )2.36 جم). تؤدي التصفية الإضافية إلى (5)-تيرت- بيوتيل 6'— كلورو -5-(((1 82)-2-(( 8)-1- هيدروكسي هكس -2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4؛ 5- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ ‎—'T‏ نافثالين]-7- كريوكسيلات (0.45 جم). الخطوة 2: حمض (5)-6- كلورو -5-(((81» 82)-2-((8؛ 8)-1- هيدروكسي هكس -2- 0 إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4»؛ 5- تترا هيدرو ‎H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]5؛ 4[ أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيليك ‎(5)-6-CHLORO-5-(((1R.2R)-2-(S.E)-1-‏ ‎HYDROXYHEX-2-EN-1-YL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3',4,4',5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7-‏ ‎CARBOXYLIC ACID‏ تم تقليب خليط من (5)- ميثيل 6- كلورو ‎R1)))=5~‏ 82)-2-((58» 8)-1- هيدروكسي هكس-2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4؛ 5- تترا هيدرو -112؛ 112- سبيرو [ينزو ‎D106]‏ 4] أوكسازيبين -3» 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات (من المركب الوسيط 812/8 الخطوة ‎¢A‏ 4.6 جم 8.78 مللي ‎(Use‏ و011نالماء (3.68 ‎can‏ 88 مللي ‎(Use‏ في كحول ميثيل )98 ‎(de‏ وتترا هيدرو فيوران )98 ‎(Je‏ (باستخدام قطرات ‎ALE‏ من الماء) عند 50 درجة 0 مئثوية طوال الليل. تمت إزالة المذيب وتم تحميض المادة المتبقية باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك إلى رقم هيدروجيني 3-2. تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل )80 مل ‎x‏ ‏3) وتم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين (10 مل)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على حمض (5)-6- كلورو -5- (((1» 82)-2-((5؛ 8)-1- هيدروكسي هكس -2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 4 5- تترا هيدرو -02» 112- سبيرو [بنزو [1[]5» 4[ أوكسازيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كريوكسيليك (4.25 جم؛ 8.34 مللي مول 95 7 حصيلة). على نحو بديل؛ يمكن تخليق مركب العنوان كما يلي:
إلى خليط صلب من (5)-تيرت- بيوتيل 6- كلورو ‎¢S))=2=(R2 R1)))=5—‏ ع)-1[- هيدروكسي هكس -2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4؛ 5- تترا هيدرو -112؛ 2- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1— نافثالين])-7- كريوكسيلات (المركب الوسيط ‎cAAI2A‏ الخطوة ‎cl‏ أيزومر تصفية ‎«Jol‏ 4.50 جم 7.95 ‎Ale‏ مول) و011ن]الماء (1.66 جم؛ 3977 مللي مول) تمت إضافة مذيب دايوكسان/كحول ميثيل (1: 1) (159 مل). تم تسخين الخليط إلى 65 درجة ‎gia‏ والتقليب طوال الليل. ثم تم تخفيف الخليط باستخدام الماء والتحميض باستخدام 1.0 ع حمض هيدروكلوريك إلى رقم هيدروجين -4. تم تبخير المذيبات العضوية تحت ضغط منخفض والى المادة المتبقية تمت إضافة الماء. ثم تم استخلاص الخليط المائي باستخدام أسيتات إيثيل ثلاث مرات؛ وتم تركيز ناتج الاستخلاص العضوي المجمع. تمت تنقية المادة المتبقية 0 على عمود 120 جم جل :510 بتصفية باستخدام تدرج 770-0 أسيتات إيثيل في هكسان لتوفير حمض (58)-6- كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2-((8» 8)-1- هيدروكسي هكس-2- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 4 5- تترا هيدرو -112؛ 112- سبيرو [يتزو ‎<1][b]‏ 4] أوكسازيبين -3 1— نافثالين]-7- كريوكسيليك )3.80 ‎FEN‏ 7.45 مللي مول؛ 94 7 حصيلة). المركب الوسيط د3اهح 5 حمض (8)-6"- كلورو ‎R1)))=5-‏ 82)-2-((8)-1- هيدروكسي بيوت-3- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎od‏ 4 5- تترا هيدرو -112» 211- سيبيرو [بنزو [1[]38؛ 4] أوكسازيبين -3؛ 1'- نافثالين]-7- كربوكسيليك ‎(S)-6-CHLORO-5-(((IR,2R)-2-((S)-1-‏ ‎HYDROXYBUT-3-EN-1-YL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4'.5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7-‏ ‎CARBOXYLIC ACID 0‏ ‎I te‏ . ‎fa TE‏ 8 ‎FY, oN £2‏ ‎ey‏ ’ = الال ‎Loh‏ ‎NN‏ أب الخطوة [أ: (5)- ميثيل 6'— كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2-((5)-1- هيدروكسي بيوت-3- إين- 1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4؛ 4» 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو ‎¢11[B]‏ 4] أوكسيزيبين -3» 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات ‎(S)-METHYL 6-CHLORO-5-((IR2R)-2-‏ ‎((S)-1-HYDROXYBUT-3-EN-1-YL) CYCLOBUTYL)METHYL)-3',4,4',5- 25‏ ‎TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][ 1,4] OXAZEPINE-3,1-‏
NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE £3 ‏ام‎
نارح
تم تبريد دورق مجفف في فرن سعة 200 مل مشحون باستخدام معلق من ‎“N=(R2 (R1)‏ ميثيل
‎Jud -1-‏ -1-(((81» 85» 810)-10- (تراي ‎Jae‏ سيليل)-9- بورا باي سيكلو ]3.3.2[ ديكان -9- يل) أوكسي) برويان -2- أمين (5.40 ‎can‏ 14.54 مللي مول) في داي إيثيل إيثر
‎(Ua 73)‏ تحت أرجون إلى -78 درجة ‎Lagi‏ والمعالجة باستخدام محلول ألليل ماغنسيوم بروميد
‎Ale 13.22 «Je 13.22(‏ مول)؛ بالتقطير. تم ترك الخليط ‎Lad‏ إلى درجة الحرارة المحيطة
‏والتقليب لمدة 1 ساعة. ثم تم إعادة تبريد المحلول )~ 0.17 مولار؛ المحلول ‎(A‏ إلى -78 درجة
‏مئوية.
‏10 .تم تبريد دورق منفصل سعة 200 مل باستخدام ((5)- ميثيل 6- كلورو -5-(((81؛ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎Li -5 ¢4 od‏ هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو [1[]0ء 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كربوكسيلات (المركب الوسيط 8118م» الخطوة 120 2.0 جم؛ 4.41 ‎Ale‏ مول) في داي إيثيل إيثر (22.03 ‎(Je‏ تحت أرجون إلى -78 درجة مئوية. إلى هذا المحلول تمت إضافة 40 مل من المحلول المرجعي أعلاه ‎A‏ وثم تم تقليب الخليط الناتج عند
‎dan 78- 5‏ مثئوية لمدة 40 دقيقة. ثم تمت إضافة 4- ميثيل مورفولينو 4- أكسيد (3.10 جم؛ 4 مللي مول) وتم ترك الخليط ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ميثانول (10 ‎(de‏ وتم تبخير المواد العضوية المتطايرة تحت ضغط منخفض عند درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة كمية إضافية من ميثانول )100 ‎(Je‏ وبعد التقليب عند ‎days‏ الحرارة المحيطة لمدة 1 ساعة تم تركيز الخليط. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام أسيتات إيثيل (450
‏20 مل)؛ ‎dually‏ باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوريك (15 مل)؛ محلول صوديوم كريونات )10 مل)؛ وبراين )6 مل)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي والتركيز. تم تحميل المادة المتبقية على عمود 220 جم ‎ISCO‏ ذهبي والتصفية باستخدام 70 إلى 75 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ لتوفير 8 جم من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠‏ 496.0 ‎m/z (ESL, +ve ion)‏ (0171.
الخطوة 1[ب: (5)-تيرت بيوتيل 6'— كلورو -5-(((81» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي بيوت- 3- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3»؛ 4 04 5- تترا هيدرو ‎(H2-‏ 112- سبيرو [بنزو ‎¢1][B]‏ 4] أوكسيزيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كربوكسيلات ‎(S)-TERTBUTYL 6'-CHLORO-‏ ‎5-((1R,2R)-2-((S)-1-HYDROXYBUT-3-EN-1-YL) CYCLOBUTYL)METHYL)-‏ ‎5-TETRAHYDRO-2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4] OXAZEPINE-3,1'- 5‏ '3'4,4 ‎NAPHTHALENE]-7-CARBOXYLATE‏ ‎Lg‏ ‏آم ب 5 ب ا ا ا ردصي أ ‎Sag‏ سيا تم تخليق مركب العنوان من (5)-تيرت- بيوتيل 6'— كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2- فورميل سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3»؛ ‎od od‏ 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو [1[]5؛ 4] أوكسازيبين -3؛ 0 1- نافثالين]-7- كريوكسيلات (المركب الوسيط م1 اهم الخطوة 20ب؛ 3.0 جم) باتباع الإجراء الموصوف للمركب الوسيط /8813؛ الخطوة 1أ. تم تثقية المادة الخام على عمود 220 جم جل 5:00 بتصفية باستخدام 75 أسيتات إيثيل في هكسان على ‎ae‏ 60 دقيقة لتوفير (5)- تيرت- بيوتيل 6*- كلورو -5-(((81» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي بيوت-3- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ 4 4 5- تترا هيدرو -112 112- سبيرو [ينزو [1[]0» 4] أوكسازيبين -3 [1- نافثالين]-7- كريوكسيلات )19 .2 جم). الخطوة 2: حمض (5)-6'- كلورو -5-(((81» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي بيوت-3- إين- 1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3"؛ 4 4 5- تترا هيدرو -112؛ 211- سبيرو [بنزو [1[]3؛ 4] أوكسازيبين -3؛ 1'— نافثالين]- 7- كريوكسيليك ‎($)-6-CHLORO-5-((1R,2R)-2-((S)-1-‏ ‎HYDROXYBUT-3-EN-1-YL)CYCLOBUTYL)METHYL)-3'4,4',5>-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINE-3,1'-NAPHTHALENE]-7- 0‏ ‎CARBOXYLIC ACID‏ تم تقليب خليط من (5)- ميثيل 6'- كلورو ‎R1)))=5—‏ 82)-2-((5)-1- هيدروكسي بيوت- 3- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-5»؛ 4 04 5- تترا هيدرو ‎(H2-‏ 112- سبيرو [بنزو ‎1b]‏ 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كربوكسيلات (من المركب الوسيط ‎(AAT3A‏ ‏5 الخطوة 1؛ 8 جم 3.79 مللي مول) ومحلول 11011 )1 مولار) (34.1 ‎«Jw‏ 34.1 مللي مول) في كحول ميثيل (34 مل) وتترا هيدرو فيوران (50 مل) عند 65 درجة مئوية لمدة 50
دقيقة. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم تحميض الخليط باستخدام 1 ع حمض هيدروكلوربيك إلى رقم هيدروجيني 2 إلى 3؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل (350 مل)؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي والتركيز لتوفير 1.52 جم من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض٠ ‎.m/z (ESI, +ve ion) 482.0 (M+H)*‏ على نحو بديل؛ يمكن تخليق مركب العنوان كما يلي: إلى محلول من (5)-تيرت- بيوتيل 6- كلورو -5-(((81» 82)-2-((8)-1- هيدروكسي بيوت-3- إين-1- يل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3؛ ‎ed od‏ 5- تترا هيدرو ‎(H2=‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1 نافثالين]-7- كريوكسيلات (المركب الوسيط 13ح الخطوة [ب؛ 250 مجم» 0.465 مللي مول) في داي كلورو ميثان )3.717 مل) عند درجة ‎shall‏ ‏0 المحيطة؛ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (0.929 ‎(Je‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعات. ثم تم تركيز خليط التفاعل الخام؛ تم سحب المادة المتبقية في أسيتات إيثيل» والغسل مرة واحدة باستخدام بيكريونات صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح والتركيز للحصول على رغوة بلون أبيض. تم استخدام المادة الخام كما هي؛ بدون تنقية إضافية. المركب الوسيط ‎EE11‏ ‎NN 15‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) أمين ‎N.N-BIS(4-METHOXYBENZYL)AMINE‏ ‏لخم ‏0 ‏مد > تا تم إرجاع محلول من 4- ميثوكسي بنزالدهيد ‎¢Spectrochem)‏ 100 جم؛ 734.5 ‎Ae‏ مول) و4- ميثوكسي بنزيل أمين (6.1-8.؛ 100 جم؛ 734.5 مللي ‎(Use‏ في تولوين (0.8 لتر) عند 130 ‎C‏ ‏باستخدام معدة ‎Dean-Stark‏ لمدة 6 ساعات. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة 0 رقيقة وأثناء ‎(Jay)‏ تمت إزالة المذيب الزائد تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في ميثانول )0.8 لتر). تم تبريد المحلول الناتج إلى 0 درجة مئوية وإضافة صوديوم بورو هيدريد (36.12 جم؛ 954.8 مللي مول) في أجزاء. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. تمت إزالة الميثانول» وتم تخفيف المادة المتبقية باستخدام الماء (1.0 لتر) وأسيتات إيثيل (2.0 لتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 5 أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 1.0 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام ‎celal‏ براين» والتجفيف
فوق صوديوم كبريتات ‎٠.‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتنقية المادة الخام الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل 5107 (00 200-1 مش حجم) بتصفية باستخدام تدرج 100 7 هكسان إلى 725 أسيتات ‎Ji)‏ في هكسان للحصول على مركب العنوان )160 جم 784.6) على هيئة مادة سائلة بلا لون ولكن غير شفافة. المركب الوسيط ‎EE12‏ ‏ا ‎-N‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) ميثان سلفوناميد ‎N.N-BIS@-‏ ‎METHOXYBENZYL)METHANESULFONAMIDE‏ ‏احم ‏| د ال أن ‎Le‏ تم إرجاع خليط من ميثان سلفوناميد ‎«p> 5 Sigma-Aldrich)‏ 52.6 مللي ‎«(dss‏ م- ميثوكسي 0 بنزيل كلوريد (14.98 مل؛ 110 ‎Ae‏ مول)؛ ‎lig‏ بوتاسيوم غير مائي (36.3 جم؛ 263 ‎Ae‏ ‏)75 درجة مثوية) طوال الليل. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة و كروماتوجراف سائل مطياف كتلة وأثناء الاكتمال» تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والترشيح» والغسل باستخدام داي إيثيل إيثر والتركيز. تم استخدام المادة الخام (17.54 ‎can‏ 52.3 مللي مول» 99 7 حصيلة) بدون تنقية إضافية. ‎(ESI, positive ion) m/z: 358.1 (M+Na)‏ 115. المركب الوسيط ‎EE13‏ ‎NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) إيثان سلفوناميد -11,1731564 ‎METHOXYBENZYL)ETHANESULFONAMIDE‏ ‎FEN‏ . ‎ANGE‏ { ‎aR ES‏ ‎He‏ 8 4 0 إلى محلول من ‎NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) أمين (المركب الوسيط ‎¢EE11‏ 200 جمء؛ 9 ملي مول) في داي كلورو ميثان (2.5 لتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين (336.17 مل؛ 5 ملي مول)؛ وتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة إيثان سلفونيل كلوريد )95 ‎(Ae 1007.75 cde‏ مول) بالتقطير يلي ذلك ‎DMAP‏ )19.0 جم؛ 155.03 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. تمت مراقبة
التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة وأثناء الاكتمال» تم تخفيف الخليط باستخدام الماء وتم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 1.5 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام الماء؛ براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على المادة الخام حيث تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل 8:0 (200-100 مش)؛ بتصفية باستخدام تدرج 112-0 أسيتات إيثيل في هكسان للحصول على مركب العنوان (145 جم؛ 753.4( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض زغبي. المركب الوسيط ‎EE14‏ ‎“NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بروبان سلفوناميد ‎NN-BIS@-‏ ‎METHOXYBENZYL)PROPANESULFONAMIDE 0‏ سر > ‎C2‏ ‏مار ل إلى محلول من ‎iN‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) أمين (المركب الوسيط ‎EE]‏ 405 جم؛ 7 ملي مول) في داي كلورو ‎lise‏ (4.0 لتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين )681.0 مل؛ 3 ملي مول)؛ وتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة برويان سلفونيل 5 كلوريد )231 مل؛ 2040.6 مللي مول) بالتقطير يلي ذلك دي ام أيه بي ‎DMAP‏ (38.3 جم؛ ‎(Ale 313.9‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة وأثناء ‎(JS)‏ تم تخفيف الخليط باستخدام 2.0 لتر من الماء؛ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ ‏0 ثلتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام الماء؛ براين؛ والتجفيف فوق صوديوم 0 كبريتات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على المادة الخام ‎Cus‏ تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل ‎SiOz‏ (200-100 مش)؛ بتصفية باستخدام تدرج 712-0 أسيتات إيثيل في هكسان للحصول على مركب العنوان (300 ‎aa‏ 752.44( على هيئة ‎sale‏ ‏صلبة بلون أبيض زغبي. المركب الوسيط ‎EE15‏ ‏5 بيوت-3- ين -1- سلفوناميد ‎BUT-3-ENE-1-SULFONAMIDE‏
‎NN‏ ‏الخطوة 1: صوديوم بيوت-3- ين -1- سلفونات ‎SODIUM BUT-3-ENE-1-SULFONATE‏ ‎No ©‏ .— تم تقليب خليط من 4- برومو -1- بيوتين ‎«LLBChem)‏ 1 مل؛ 29.6 مللي مول) وكبريتيت صوديوم (4.11 ‎Me 32.6 can‏ مول) في الماء (20 مل) عند 110 درجة مثوية طوال الليل. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة وأثناء الاكتمال» تمت إزالة الماء تحت ضغط منخفض وتم سحن المادة المتبقية باستخدام أسيتون. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (4.53 جم) حيث تم الاستخدام كما هو في الخطوة التالية. 0 الخطوة 2: بيوت-3- ين -1- سلفوناميد ‎BUT-3-ENE-1-SULFONAMIDE‏ ‏تم تقليب خليط من صوديوم بيوت-3- ين -1- سلفونات (4.50 جم؛ 28.5 ‎(Ale‏ مول) وفوسفور أوكسي كلوريد (70 مل) عند 135 درجة مئوية لمدة 7 ساعات. ثم تمت إزالة فوسفور أوكسي كلوريد تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية داكنة تحتوي على مادة صلبة بلون أبيض. تم تخفيف المادة المتبقية هذه باستخدام أسيتونيتريل (20 مل)؛ وبعد ذلك الترشيح لإزالة الراسب. تم 5 تبريد ناتج الترشيح إلى 0 درجة مئوية والمعالجة باستخدام محلول أمونيا (730 ‎(Je 30( (Sle‏ بالتقطير. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب التفاعل عند 0 ©" لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (300 مل)؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات غير مائي. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل ‎SiOz‏ (200-100 مش؛ بتصفية باستخدام 1: 1 أسيتات إيثيل/ هكسان)؛ 0 للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (1.55 ‎can‏ حصيلة: 740). ‎MS‏ ‎(ESI, positive ion) m/z: 117.1 (M+1)‏ المركب الوسيط ‎EE16‏ ‎NN‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بيوت-3- ين -1- سلفوناميد -11,1781564 ‎METHOXYBENZYL)BUT-3-ENE-1-SULFONAMIDE‏
ل الها 8" تم إرجاع خليط من بيوت-3- ين -1- سلفوناميد (المركب الوسيط 58515؛ 1.5 جم؛ 11.10 مللي مول ( ¢ 0آ- ميثوكسي بنزيل كلوريد ) 36 مل « 27.7 مللي مول ( ¢ كريونات بوتاسيوم غير ‎le‏ (7.67 جم؛ 55.5 مللي مول) وصوديوم يوديد (0.166 جم؛ 1.110 مللي مول) في غير ‎he 5‏ 2- بيوتانون )55.5 مل) )75 درجة ‎(ge‏ طوال الليل. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة وكروماتوجراف سائل مطياف ‎ABS‏ وأثناء الاكتمال؛ تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والترشيح؛ والتركيز. تم امتصاص المادة الخام على سدادة من جل ‎SiOz‏ ‏والتنقية بواسطة كروماتوجراف خلال جل ‎SiOz‏ )200-100 مش)؛ بتصفية باستخدام 0 إلى 30 7 أسيتات إيثيل في هكسان. لتوفير مركب العنوان (4.10 جم؛ 10.92 ‎«Joe A‏ 98 7 حصيلة) 00 على هيئة زبت بلا لون. ‎(ESL, positive ion) m/z: 376.2 (M+1)‏ 115. المركب الوسيط ‎EE17‏ ‎—(R)‏ بنت -4- ين -2- سلفوناميد ‎(R)-PENT-4-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‏8 ‎Hei so‏ ‎pa‏ ‏الخطوة 1: ‎—N N=(S)‏ بيس (4- ‎She‏ بنزيل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد ‎(S)-N.N-‏ ‎BIS(4-METHOXYBENZYL)PENT-4-ENE-2-SULFONAMIDE ~~ 5‏ و ()-1 ‎—N‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد ‎(R)-N,N-BIS(4-METHOXYBENZYL)PENT-‏ ‎4-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‎SN & Se len‏ ‎Ye 1 LL 0b‏ ‎pa‏ حير ير ال حدم ‎oy “ed‏ ,5 ‎NO‏ ‏تمت معالجة ‎—N «N‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بيوت- 3- بن -1- سلفوتاميد ‎N,N-bis(4-‏ ‎methoxybenzyl)but-3-ene-1-sulfonamide 0‏ (المركب الوسيط ‎¢EE16‏ 50.0 جم؛ 133.2 مللي مول) أزبوتروبياً باستخدام تولوين والتجفيف تحت التفريغ لمدة 1 ساعة. تمت إضافة تترا هيدرو فيوران )890 ‎(Je‏ وتم تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية. ثم تمت إضافة بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسان»؛ 63.9 مل»؛ 159.9 مللي مول) وتم التقليب خليط التفاعل عند -78 درجة مثوية
‎sad‏ 1 ساعة. تمت إضافة محلول الأنيون هذا ببطء إلى محلول من يودو ميثان )16.8 ‎(de‏ ‏5 ملي مول) في تترا هيدرو فيوران (300 مل) مبرّد إلى -78 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة أخرى 15 دقيقة عند -78 درجة مئوية. عند اكتمال التفاعل (مراقب بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة) تم إخماد الخليط باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على مادة خام حيث تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل :5:0 بتصفية باستخدام 710-5 أسيتات إيثيل في هكسان لتوفير مركب العنوان على هيئة خليط راسيمي (22.0 جم) بطبيعة شبه صلبة. تم فصل المتشاكلات بواسطة كروماتوجراف مائع فوق الحرج (العمود: ‎cae 250 X 50 «Chiralpak® AD-H‏ 5 ميكرو مولار؛ الطور المتحرك م: كريون 0 دايوكسيد؛ الطور المتحرك 8: إيثانول؛ تأثير متساوي: 740 3 مع وحدة إعادة تدوير كريون دايوكسيد على؛ معدل التدفق: 200 جم/ دقيقة؛ تحميل: 2.0 مل من عينة محضرة كما سبق (-100 مجم)؛ الكشضف: فوق البنفسجية© 230 نانو متر؛ زمن الدورة: 5 دقائق؛ إجمالي زمن التصفية: 10 دقائق؛ المعدة: 350 ‎(Lakers) Thar‏ للحصول على ‎(N—=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الأول (زمن الاحتجاز: 5 2.22 دقيقة) 5 ‎(N—(R)‏ 17- بيس (4- ميتوكسي بنزبل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الثاني (زمن الاحتجاز: 2.57 دقيقة). الخطوة 2: ‎—(R)‏ بنت -4- ين -2- سلفوناميد ‎(R)-PENT-4-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‏إلى محلول من (8)-87؛ 17- بيس (4- ميتوكسي بنزيل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد (المركب الوسيط ‎<EE17‏ الخطوة 1؛ أيزومر التصفية الثاني؛ 221 ‎cane‏ 0.567 مللي مول) في داي كلورو 0 ميثان )2.8 مل)؛ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (1.7 مل؛ 22.70 ‎(Ale‏ مول) بالتقطير (تحول المحلول الرائق بسرعة جداً إلى الداكن). بعد التقليب لمدة 7 ساعات (كروماتوجراف بطبقة رقيقة 730 أسيتات إيثيل/ هكسان أوضح فقد كامل للمادة البادئة) تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات إيثيل؛ والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مشبع؛ ‎sale)‏ الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والتركيز. تم تنقية المادة الخام عن طريق كروماتوجراف 5 (12 جم عمود ‎ISCO‏ ذهبي؛ 740-0 أسيتات إيثيل في هكسان) لتوفير (8)- بنت -4- ين - 2- سلفوناميد (70 مجم 0.469 مللي مول 83 7 حصيلة)
المركب الوسيط ‎EE172‏ ‏(5)- بنت -4- ين -2- سلفوناميد ‎(S)-PENT-4-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‎bP Be‏ تم تخليق هذا المركب الوسيط من ‎TN IN=(S)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بنت-4- ين -2- سلفوناميد (المركب الوسيط ‎(BE17‏ الخطوة 1( أيزومر تصفية أول) باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2. المركب الوسيط ‎EE18‏ ‏(8)-هكس -5- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-HEX-5-ENE-3-SULFONAMIDE‏ ‏= تي ‎A‏ ‏10 الخطوة 1: ‎—N N—(S)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -3- سلفوناميد ‎(S)-N.N-‏ ‎«N—(R)s BIS(4-METHOXYBENZYL)HEX-5-ENE-3-SULFONAMIDE‏ ل١-‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-N.N-BIS(4-METHOXYBENZYL)HEX-‏ ‎5-ENE-3-SULFONAMIDE‏ ‎Sm bom‏ ‎TL a CA [=‏ 5 تمت معالجة ‎“NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بيوت-3- ين -1- سلفوناميد (المركب الوسيط 6 ؛ 40.0 جم؛ 106.6 مللي مول) أزيوتروبياً في تولوين تحت التفريغ لمدة 2 ساعة. تمت إضافة تترا هيدرو فيوران (700 مل) تحت جو أرجون وتم تبربد خليط التفاعل لمدة -78 درجة مئوية. تمت إضافة بيوتيل ليثيوم (2.5 مولار في هكسان؛ 71.6 ‎«a‏ 127.9 مللي مول) وتم التقليب خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تمت إضافة محلول الأنيون هذا ببطء 0 إلى محلول من إيثيل يوديد )36.44 ‎«da‏ 340.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )40 مل) ‎ae‏ ‏إلى -78 درجة مثوية. ثم تم إخماد خليط التفاعل الناتج باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ مع السماح بالوصول إلى درجة الحرارة المحيطة والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على مادة خام ‎Cua‏ تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف فوق جل 5107 بتصفية باستخدام 710-5 أسيتات
إيثيل في هكسان لتوفير مركب العنوان على هيئة خليط راسيمي (24 جم) بطبيعة شبه صلبة.
‎WMS (ESI, positive ion) m/z; 404.03 (M+1)‏ تم فصل المتشاكلات بواسطة كروماتوجراف مائع
‏فوق الحرج (تحضير العينة: 14.4 جم/ 200 مل )72 مجم/ ‎(Uo‏ محلول ‎due‏ في كحول ميثيل:
‎(gla‏ كلورو ميثان (3: 1)؛ العمود: ‎X 30 «Chiralpak® AD-H‏ 250 مم؛ 5 ميكرو مولار؛ الطور
‏5 المتحرك م: كربون دايوكسيد؛ الطور المتحرك ‎iB‏ كحول ميثيل (20 ‎(Ale‏ مولار أمونيا)؛ تأثير
‏متساوي: 750 8 معدل التدفق: 100 ‎[de‏ دقيقة؛ ضغط المخرج: 100 بار؛ تحميل: 1.0 مل
‏من محلول عينة محضر كما سبق (72 مجم)؛ الكشف: فوق البنفسجية© 227 نانو متر؛ زمن
‏الدورة: 8 دقائق؛ إجمالي زمن التصفية: 17 دقيقة؛ المعدة: ‎Thar‏ 350 كروماتوجراف مائع فوق
‏الحرج) للحصول على (5)-81؛ ‎TN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -3- سلفوناميد 0 على هيئة أيزومر التصفية الأول 5 ‎N=(R)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -3-
‏سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الثاني.
‏الخطوة 2: ()-هكس-5- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-HEX-5-ENE-3-SULFONAMIDE‏
‏تم تخليق هذا المركب الوسيط من ‎TN N(R)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس -5- ين -3-
‏سلفوناميد (المركب الوسيط ‎(BES‏ الخطوة 1؛ أيزومر التصفية الثاني) باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2.
‏المركب الوسيط ‎EE182‏
‏(5)-هكس -5- ين -3- سلفوناميد ‎(S)-HEX-5-ENE-3-SULFONAMIDE‏
‎wd
‏تم تخليق هذا المركب الوسيط من ‎TN NT(S)‏ بيس (4- ميتثوكسي بنزيل)هكس -5- ين -3- 0 سلفوناميد (المركب الوسيط 5818 الخطوة 1( أيزومر تصفية أول) باستخدام الإجراء الموصوف
‏للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2.
‏المركب الوسيط ‎EE19‏
‎11,17315)4- ‏بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بنت-4- ين -1- سلفوناميد‎ -17 «N
‎METHOXYBENZYL)PENT-4-ENE-1-SULFONAMIDE
‎RI‏ 0 ‎nod‏ ‏الخطوة 1: صوديوم بنت-4- ين -1- سلفونات ‎SODIUM PENT-4-ENE-1-SULFONATE‏ ‎SES 4‏ إلى دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 3 لتر مجهز ‎lier‏ ميكانيكي؛ مدخل غاز نيتروجين؛ مكثف؛ وتم شحن مسبار درجة حرارة 5- برومو -1- بنتين ‎«Sigma Aldrich)‏ 200 جم 1342 مللي مول)؛ كبريتيت صوديوم ‎can 186 ¢Strem Chemicals)‏ 1476 مللي مول)؛ والماء )400 مل). تم تسخين الخليط إلى الإرجاع (إضبط عند 100 درجة مئوية والإرجاع عند 94-93 درجة ‎(Lig‏ 4 ساعات؛ يظهر مطياف ‎(iy‏ مغناطيسي نووي للقسامة >795 تحويل. تم تركيز الخليط والمعالجة أزيوتروبياً باستخدام أسيتون لإزالة الماء. تم غسل المادة الصلبة الخام باستخدام أسيتون 0 والترشيح للحصول على صوديوم بنت-4- ين -1- سلفونات )350 ‎can‏ 2033 مللي مول). الخطوة 2: بنت-4- ين -1- سلفوناميد ‎PENT-4-ENE-1-SULFONAMIDE‏ ‏حر تي إلى دورق مستدير القاع ذو 3 أعناق سعة 3 لتر مجهز ‎lier‏ ميكانيكي؛ مدخل غاز نيتروجين؛ مكثف؛ وتم شحن مسبار درجة حرارة صوديوم بنت-4- ين -1- سلفونات (100 جم؛ 581 مللي 5 مول) )~150 جم من مادة خام من الخطوة 1) وفوسفور أوكسي كلوريد ‎¢Sigma Aldrich)‏ 532 ‎Ale 5808 ce‏ مول). تم تسخين الخليط إلى 90 درجة مئوية لمدة 18 ساعة بعد حيث تم ترشيح التفاعل وتم غسل المادة الصلبة باستخدام أسيتونيتريل. تم تركيز المحلول العضدوي والمعالجة أزيوتروبياً باستخدام أسيتونيتريل لإزالة فوسفوريل كلوريد للحصول على 85 جم بنت-4- ين -1- سلفونيل كلوريد الوسيط. تم شحن هذه المادة (محلول في 300 مل أسيتونيتريل) على دورق مستدير 0 القاع سعة 1 لتر ذو 3 أعناق مجهز ‎liar‏ ميكانيكي؛ مدخل غاز نيتروجين؛ مكثف؛ ومسبار درجة حرارة. تم تبريد التفاعل إلى 5-0 درجة مثوية وإضافة أمونيوم هيدروكسيد ‎‘Sigma Aldrich)‏ 8 7 أمونيا؛ 404 ‎«Je‏ 2904 مللي مول) ببطء على مدار 30 دقيقة. تم تقليب التفاعل عند 0- 5 درجة ‎gic‏ لمدة 1 ساعة؛ بعد ذلك تمت إضافة أسيتات إيثيل )300 مل) وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل والتركيز للحصول على بنت-4- ين -1- سلفوناميد (50 جم؛
335 مللي مول» 57.7 7 حصيلة) على هيئة زبت بلون بني. الخطوة 3: ‎(N‏ 17- بيس (4- ميثوكسي ‎(dy‏ بنت-4- ين -1- سلفوناميد ‎N,N-BIS(4-‏ ‎METHOXYBENZYL)PENT-4-ENE-1-SULFONAMIDE‏ ‏تم تخليق مركب العنوان من بنت-4- ين -1- سففوناميد )4.5 ‎can‏ 30.2 مللي مول) باتباع الإجراء الموصوف للمركب الوسيط 5116. تمت تثقية المادة الخام للحصول على ‎NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) بنت-4- ين -1- سلفوناميد (11.4 ‎can‏ 29.3 مللي مول 797 حصيلة) على هيئة زيت بلا لون. المركب الوسيط ‎EE20‏ ‏()-هكس -5- ين -2- سلفوناميد ‎(R)-HEX-5-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‎a 10‏ الخطوة 1: ‎—N (N=(S)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -2- سلوناميد ‎(S)-NN-‏ ‎«N—(R)s BIS(4-METHOXYBENZYL)HEX-5-ENE-2-SULFONAMIDE‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) هكس -5- ين -2- سلفوتاميد ‎(R)-N,N-BIS(4-METHOXYBENZYL)HEX-‏ ‎5-ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‎SN.‏ اساي 3 ‎٠‏ لا ‎wi.‏ ‎ETRE & TY mE &‏ مد لاد ء ‎BRN‏ ‏َأ ‎Ned i TA‏ :1
تم تبريد محلول من ‎ON‏ 18- بيس (4- ميثوكسي بنزيل) إيثان سلفوناميد (المركب الوسيط 5813؛ ‎aa 140.0‏ 400.64 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران (1.4 لترء تترا هيدرو فيوران مطهر باستخدام أرجون لمدة 15 دقيقة قبل الاستخدام) إلى -78 درجة مئوية وتمت إضافة محلول بيوتيل ليثيوم )2.6 مولار في هكسان؛ 00 ملء 520.83 مللي مول) بالتقطير . تم تقليب المحلول الناتج عند -78 درجة ‎dose‏ لمدة 10 دقائق؛ وإضافة 4- برومو -1- بيوتين )2 3 مل؛ 5 ملي مول) على مدار 2 دقيقة. بعد 5 دقائق؛ تم ترك التفاع ليصل إلى درجة ‎Shall‏ ‏المحيطة وتقليب لمدة 1 ساعة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة وأثناء الاكتمال» تم إخماد الخليط باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشضبع )400 مل) وتم استخلاص الطبقة المائية الناتجة باستخدام أسيتات إيثيل (2 ‎x‏ 1.0 لتر). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة
باستخدام براين والتجفيف فوق صوديوم كبريتات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على المادة الخام حيث تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎SiOz Ja)‏ 200-100 مش) بتصفية باستخدام تدرج 0- 74 أسيتون في هكسان للحصول على مركب العنوان (خليط راسيمي؛ 0 جم؛ 749.5( على هيئة زيت سميك بلا لون. 404.25 ‎MS (ESL positive ion) m/z:‏ (04+1. تم فصل المتشاكلات بواسطة كروماتوجراف مائع فوق الحرج (تحضير العينة: 75 جم/ 5 لتر )50 مجم/ ‎(do‏ محلول ‎die‏ في كحول ميثيل؛ العمود: ‎x 21 «Chiralpak® IF‏ 250 مم؛ 5 ميكرو مولار؛ الطور المتحرك ‎1A‏ كريون دايوكسيد؛ الطور المتحرك ‎iB‏ كحول ميثيل (70.2 ‎slo‏ إيثيل أمين)؛ تأثير متساوي: 740 8؛ معدل التدفق: 80 مل/ دقيقة؛ ضغط المخرج: 100 بار؛ تحميل: 3.0 مل من محلول عينة محضر كما سبق )150 مجم)؛ الكشف: فوق البنفسجية
0 عند 225 نانو متر؛ زمن الدورة: 3.9 دقيقة؛ إجمالي زمن التصفية: 6 دقائق؛ المعدة: ‎Thar‏ 80 كروماتوجراف مائع فوق الحرج) للحصول على ‎N=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -2- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الأول 5 ‎(N=(R)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -2- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الثاني. الخطوة 2: ()-هكس-5- ين -2- سلفوتاميد ‎(R)-HEX-5-ENE-2-SULFONAMIDE‏
5 .تم تخليق مركب العنوان من ‎N=(R)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -2- سلفوناميد (المركب الوسيط ‎(BE20‏ الخطوة 1؛ أيزومر التصفية الثاني) باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2. المركب الوسيط ‎EE202‏ ‏(5)-هكس -5- ين -2- سلفوناميد ‎(S)-HEX-5-ENE-2-SULFONAMIDE‏
أ بي
‎a 20‏ تم تخليق مركب العنوان من ‎NT(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي بنزيل)هكس-5- ين -2- سلفوناميد (المركب الوسيط 5820 الخطوة 1( أيزومر تصفية أول) باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2. المركب الوسيط ‎EE21‏
‎—(R) 5‏ هبت-6- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-HEPT-6-ENE-3-SULFONAMIDE‏
‎SF‏ ليم ب
الخطوة 1: ‎N=(S)‏ 17 بيس (4- ميثوكسي بنزيل) ‎ud‏ -6- ين -3- سلفوناميد ‎(S)-N.N-‏
-4( ‏بيس‎ ~N «(N—(R) 5 BIS(4-METHOXYBENZYL)HEPT-6-ENE-3-SULFONAMIDE
ميثوكسي بنزيل) هبت-6- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-N.N-BIS(4-METHOXYBENZYL)HEPT-‏
‎6-ENE-3-SULFONAMIDE 5‏ ‎Te,‏ 0 نم كل ‎EN‏ حا سل نسل مس + م بسر لط
‏تم تخليق مركب العنوان من ‎“NN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) برويان سلفوناميد (المركب
‏الوسيط ‎(EE14‏ باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط 8820 الخطوة 1. تم فصل
‏المتشاكلات بواسطة كروماتوجراف مائع فوق الحرج (تحضير العينة: 40.55 جم/170 مل 0 (238.5 مجم/ ‎(de‏ محلول عينة في كحول ميثيل؛ العمود: ‎X 50 <Chiralpak® AD-H‏ 150 مم؛
‏5 ميكرو مولار؛ الطور المتحرك ‎1A‏ كريون دايوكسيد ؛ الطور المتحرك : كحول ميثيل )20
‏مللي مولار أمونيا)؛ تأثير متساوي: 750 8؛ معدل التدفق: 190 ‎[de‏ دقيقة؛ ضغط المخرج: 100
‏بار؛ تحميل: 1.5 مل من محلول عينة محضر كما سبق (357.8 مجم)؛ الكشف: فوق البنفسجية
‏عند 227 نانو متر؛ زمن الدورة: 17.5 دقيقة؛ ‎Maa]‏ زمن التصفية: 21 دقيقة؛ المعدة: ‎Thar‏ ‏5 350 كروماتوجراف مائع فوق الحرج) للحصول على ‎(N=(S)‏ 17- بيس (4- ميثوكسي ‎(dh‏
‏هبت-6- ين -3- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الأول 5 ‎N=(R)‏ 17- بيس (4-
‏ميثوكسي بنزيل) هبت-6- ين -3- سلفوناميد على هيئة أيزومر التصفية الثاني.
‏الخطوة 2: ‎—(R)‏ هبت-6- ين -3- سلفوناميد ‎(R)-HEPT-6-ENE-3-SULFONAMIDE‏
‏تم تخليق مركب العنوان من ‎TN N(R)‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) هبت-6- ين -3- 0 سلوناميد (المركب الوسيط ‎(BE21‏ الخطوة 1؛ أيزومر التصفية الثاني) باستخدام الإجراء
‏الموصوف للمركب الوسيط ‎(BE17‏ الخطوة 2.
‏المركب الوسيط ‎EE212‏
‏(5)- هبت-6- ين -3- سلفوناميد ‎(S)-HEPT-6-ENE-3-SULFONAMIDE‏
مر لين تم تخليق مركب العنوان من (5)-» ‎TN‏ بيس (4- ميثوكسي بنزيل) هبت-6- ين -3- سلفوناميد (المركب الوسيط 50821 الخطوة 1( أيزومر تصفية أول) باستخدام الإجراء الموصوف للمركب الوسيط ‎(EE17‏ الخطوة 2. المركب الوسيط ‎EE22‏ ‎(R2)‏ 53)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2R.3S)-3-METHYLHEX-5-ENE-2-‏ ‎SULFONAMIDE‏ ‎ie‏ ‏الخطوة 1: (54» 55)-4»؛ 5- داي ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا ثيولان 2 2- دايوكسيد -(45,55) ‎4,5-DIMETHYL-1,3,2-DIOXATHIOLANE 2,2-DIOXID 0‏ صا 1 إلى دورق مستدير القاع ذو 3 ‎(Bled‏ سعة 500 مل (مجهز بمكثف إرجاع مبرد بالماء وحاجز حمض هيدروكلوريك) تمت إضافة ‎¢s2)‏ 5:3)-(+)-2؛ 3- بيوتان دايول ‎«Je 15.00 ¢Aldrich)‏ 6 مللي مول) ‎CClis‏ (120 مل). ثيونيل كلوريد؛ ثم تمت إضافة كاشف إضافي (14.57 مل؛ 5 200 مللي مول) بالتقطير بواسطة حقنة على مدار 20 دقيقة وتم تسخين الخليط الناتج إلى 98 درجة مئوية لمدة 45 دقيقة؛ ثم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم تم تبريد خليط التفاعل في حمام ثلج/ الماء؛ وإضافة أسيتونيتريل (120 ‎(Jo‏ والماء (150 ‎(Je‏ يلي ذلك روثينيوم ‎(I)‏ كلوريد ‎chloride‏ اللمسدندعطاد: )0.035 جم؛ 0.166 مللي مول). ثم تمت إضافة صوديوم بيريودات ‎Sodium periodate‏ )53.4 جم؛ 250 ‎(Ae‏ مول) ببطء على دفعات على مدار 30 دقيقة. تم 0 تقليب الخليط البني ثنائي الطور الناتج بشدة أثناء السماح بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعة (درجة الحرارة الداخلية لم تزيد لأعلى من درجة حرارة الغرفة). يوضح كروماتوجراف بطبقة رقيقة (750 أسيتات إيثيل في هبتانات) تحويل كامل. ثم تم صب الخليط الخام في الماء تلجي والاستخلاص مرتين باستخدام 300 مل من داي إيثيل إيثر. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة مرة واحدة باستخدام 200 مل من بيكريونات صوديوم مشبع؛ والغسل ‎Bye‏ واحدة باستخدام 5 200 مل من براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبربتات, والتركيز بواسطة تبخير بالتدوير للحصول
على (54؛ ‎4—(S5‏ 5- داي ميثيل ‎(d=‏ 3( 2- دايوكسا ثيولان 2 2- دايوكسيد (21.2 جم؛ 9 مللي ‎(Use‏ على هيئة زيت بلون أحمر. الخطوة 2: (52» 53)-3- ميثيل هكس -5- إين-2- أول ‎(25,35)-3-METHYLHEX-5-EN-‏ ‏2-01 ‎i‏ 5 ‎Ths‏ ‏إلى دورق سعة 500 مل تمت إضافة (54؛ 55)-4؛ 5- ‎gla‏ ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا ثيولان 2( - دايوكسيد (من المركب الوسيط ‎(BE22‏ الخطوة 1؛ 21.2 ‎(Ale 139 can‏ مول) ‎ig‏ ‏هيدرو فيوران (220 ‎(de‏ عند هذه الفترة تم تبريد المحلول إلى - 78 درجة مئوية وتم التعريض إلى 3 دورات من تفريغ/ إعادة تعبئة باستخدام أرجون. إلى المحلول تمت إضافة ‎(gla‏ ليثيوم تترا كلورو 0 كوبرات (نن)» 0.1 مولار من محلول في تترا هيدرو فيوران )69.7 ‎A 6.97 «Je‏ مول). ثم تم تقليب الخليط الناتج عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك تمت إضافة ألليل ماغنسيوم ‎cares‏ 1.0 مولار من المحلول في داي إيثيل إيثر (397 ‎«de‏ 397 مللي مول) ببطء بواسطة كانيولا على مدار 80 دقيقة. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم إخماد الخليط باستخدام 200 مل الماء والسماح بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة عند هذه الفترة تمت ‎A‏ المواد المتطايرة بواسطة تبخير بالتدوير. إلى المادة المتبقية المائية بعد ذلك تمت إضافة 0 حمض كبربتيك )150 مل)؛ تم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق؛ ثم تمت إضافة داي إيثيل إيثر ‎(Je 400)‏ وتم تقليب الخليط بشضدة عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فصل الطبقات؛ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 300 مل داي إيثيل إيثر وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 300 مل من بيكريونات صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح 0 والتركيز بواسطة تبخير بالتدوير للحصول على (52» 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- أول (6.7 جم؛ 58.7 مللي مول) على هيئة زبت رائق. الخطوة 3: ‎(R2)))-2‏ 593)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ثيو) بيريميدين ‎2-((2R,38)-3-‏ ‎METHYLHEX-5-EN-2-YL)THIO)PYRIMIDINE‏ ‎TN oF‏ ‎RS oe‏ 5 إلى دورق مستدير القاع جاف سعة 2000 مل يحتوي على محلول ‎ie‏ من تراي بيوتيل فوسفين )57.7 مل؛ 231 مللي مول) في 1000 مل تترا هيدرو فيوران منزوع الغاز (مطهر باستخدام
أرجون لمدة 30 دقيقة زائد 5 دورات من ضخ/ إضافة أرجون) عند 0 درجة مثوية تمت إضافة داي إيثيل أزو داي كريوكسيلات (40 7 بالوزن محلول في تولوين؛ 103 ‎Ale 262 «Je‏ مول) بالتقطير تحت جو من أرجون. تمت إضافة محلول من (52» 53)-3- ميثيل هكس -5- إين-2- ‎J‏ (من المركب الوسيط ‎(BE22‏ الخطوة 2؛ 17.6 ‎Mo 154 con‏ مول؛ التجفيف فوق صوديوم كبريتات) بالتقطير على هيئة محلول في 50 مل من تترا هيدرو فيوران إلى المحلول من معقد فوسفين/ داي إيثيل آزو داي كربوكسيلات؛ بواسطة مرشح ذو حقنة (0.45 ميكرو متر). تم تعتيق خليط ‎ROH‏ الناتج/ ‎gh‏ إيثيل آزو داي كريوكسيلات/ تراي-«- بيوتيل فوسفين عند صفر درجات ‎sa‏ 15 دقيقة (تحول المحلول إلى برتقالي فاتح)؛ عند هذه الفترة تمت إضافة بيربميدين -2- ثيول ‎pn 49.3)‏ 439 مللي مول) تدريجياً إلى قمة وعاء التفاعل (على هيئة مادة صلبة) تحت ضغط 0 أرجون موجب. تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة ثم عند درجة حرارة الغرفة 15 ساعة (لم يكتمل التفاعل عند 12 ساعة بواسطة كروماتوجراف سائل مطياف كتلة). ثم تم ترشيح التفاعل الخام لإزالة بيريميدين -2- ثيول ‎«SBI‏ تخفيف باستخدام 1000 مل من أسيتات إيثيل؛ والاستخلاص مرتين باستخدام 500 مل من 1 ع كريونات بوتاسيوم» ومرة باستخدام 500 مل من براين. تم إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام 300 مل من أسيتات إيثيل وتم تجفيف الطبقات 5 العضوية المجمعة فوق صوديوم كبريتات. ثم تمترشيح المحلول العضويء إزالة المذيب بواسطة تبخير بالتدوير وترشيح المادة الخام لإزالة ‎—(E)‏ داي إيثيل دايازين ‎d=‏ 2- داي كريبوكسيلات مولد في التفاعل. تم تمرير ناتج الترشيح (125 جم) خلال سدادة ‎SiOz‏ (500 جم 5:0؛ بتصفية باستخدام 2 لتر من ‎(gla‏ كلورو ميثان) للحصول على 75 جم من المنتج الخام بعد إزالة المذيب. تم تنقية المنتج الخام مرة أخرى على ‎Combiflash®‏ )125 جم عمود :5:0 ذهبي)؛ بتصفية 0 باستخدام 710 أسيتات إيثيل في هبتانات للحصول على ‎(R2)))-2‏ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ثيو) بيريميدين (20.37 ‎cpa‏ 98 مللي مول) على هيئة ‎cu)‏ بلون أصفر فاتح. الخطوة 4: 2-(((82» 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) سلفونيل) بيربميدين -(28.,358)))-2 ‎3-METHYLHEX-5-EN-2-YL)SULFONYL)PYRIMIDINE‏ ‏4 نام = 5 إلى دورق مستدير القاع ساعة 500 مل ذو 3 أعناق بمكثف إرجاع تمت إضافة حمض فينيل فوسفونيك (3.95 جم؛ 24.96 ‎Ale‏ مول)؛ صوديوم تنجستات أكسيد داي هيدرات (8.23 جم؛
6 ملي ‎bi (Use‏ بيوتيل أمونيوم كبربتات (50 7 بالوزن محلول في الماء؛ 28.7 مل؛ 6 ملي مول)» كمية حفزية من بيروكسيد هيدروجين )730 في ‎«de 12.75 celal‏ 125 مللي مول)؛ تولوين )200 مل) و2-(((82» 583)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) ثيو) بيربميدين (من المركب الوسيط ‎(BE22‏ الخطوة 3؛ 52 ‎Me 250 can‏ مول). تم تقليب التفاعل عند 45 درجة مئوية لمدة 5 دقائق عند هذه الفترة تمت إضافة بيروكسيد هيدروجين 730 في الماء )58.6 مل؛ 574 مللي مول) على دفعات )10 مل في نفس الوقت). بعد خمس دقائق من إضافة ‎ead)‏ الأول من بيروكسيد هيدروجين» تمت ملاحظة ‎Hh‏ حرارة (65 درجة مئوية)؛ تم سحب التفاعل من حمام الزيت؛ تم إيقاف الإضافة ووضع الدورق في حمام الماء حتى ثبات درجة الحرارة. تم سحب الدورق من حمام الماء واستكمال الإضافة على دفعات لبيروكسيد هيدروجين بمعدل حيث 0 به تبقى درجة الحرارة الداخلية بين 45 درجة مئوية و55 درجة مثوية )~ 40 دقيقة). تم استخدام حمام ثلج إذا اتجهت درجة الحرارة لأعلى من 60 درجة ‎Augie‏ وتم استخدام حمام زيت إذا هبطت درجة الحرارة لأقل من 45 درجة ‎Lge‏ ثم تم تقليب التفاعل عند 45 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تم تخفيف التفاعل باستخدام 1400 مل من أسيتات إيثيل والاستخلاص مرتين باستخدام 500 مل من الماء ومرة بامستخدام 500 مل من براين. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق صوديوم كبريتات؛ 5 والترشيح؛ والتركيز» وتنقية المادة الخام على ‎Combiflash®‏ )330 جم عمود 5102 ذهبي لكل 30 جرام من الخام)؛ بتصفية باستخدام 70 - 750 أسيتات إيثيل في هبتانات للحصول على 2- ‎Jie -3-)53 R2)))‏ هكس-5- إين-2- يل) سلفونيل) بيريميدين (55.7 جم؛ 232 مللي مول) على هيئة زيت بلون أصفر فاتح. الخطوة 5: صوديوم ‎(R2)‏ 53)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفينات -28,397-3) ‎SODIUM‏ ‎METHYLHEX-5-ENE-2-SULFINATE ~~ 0‏ ~~ ب ‎Na‏ ‏7 ‏إلى محلول من 2-(((2؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) سلفونيل) بيربميدين (من المركب الوسيط ‎(BE22‏ الخطوة 4؛ 52 جم؛ 216 ‎Me‏ مول) في كحول ميثيل )400 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول ميثوكسيد صوديوم (51.0 مل؛ 223 مللي مول) على مدار 5 70 دقيقة. تمت إضافة الميثتوكسيد صوديوم على ‎(lady‏ تمت مراقبة درجة الحرارة الداخلية؛ وتم إبطاء الإضافة أو تم تبريد التفاعل في ‎plea‏ الماء؛ مع عدم السماح لدرجة الحرارة الداخلية بتجاوز
0 درجة مئوية. تم تركيز الخليط بواسطة تبخير بالتدوير وتم سحن المادة الصلبة الشمعية باستخدام ميثيل تيرت- بيوتيل ‎Jil‏ (إاضافة 200 مل ميثيل تيرت- بيوتيل إيثرء تقليب لمدة 1 ساعة باستخدام ملعقة لتكسير الكتل)؛ والترشيح (استخدام تيار من غاز نيتروجين فوق عجينة المرشح)؛ والغسل باستخدام 100 مل من ميثيل تيرت- بيوتيل إيثر بارد للحصول على صوديوم (82؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفينات )46 جم؛ 250 مللي مول) على هيئة ‎sale‏ ‏صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار. الخطوة 6: ‎(R2)‏ 53)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد ‎(2R.35)-3-METHYLHEX-5-‏ ‎ENE-2-SULFONAMIDE‏ ‏على دورق مستدير القاع سعة 1000 مل ذو 3 أعناق تمت إضافة صوديوم ‎(R2)‏ 53)-3- ميثيل 0 هكس-5- ين -2- سلفينات (من المركب الوسيط ‎(BE22‏ الخطوة 5؛ 46 ‎can‏ 225 مللي مول)؛ 0 مل من الماء وأسيتات بوتاسيوم (44.1 ‎Ale 449 can‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم وضع الدورق في حمام زيت 45 درجة مئوية وتمت إضافة حمض هيدروكسيل أمين -0- سلفونيك ‎Ale 187 «aa 21.09)‏ مول) على دفعات على مدار 90 دقيقة. تمت مراقبة درجة الحرارة الداخلية للتفاعل وتمت إزالة التفاعل من حمام الزيت (حسب الحاجة) للتحكم بطرد ‎Tmax) Shall‏ 5 < 55 درجة مئوية). تمت مراقبة التفاعل بواسطة كروماتوجراف سائل مطياف كتلة كل 10 دقائق والاكتمال بعد إضافة 0.83 مكافئ من حمض هيدروكسيل أمين -0- سلفونيك. ثم تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والاستخلاص باستخدام 1000 مل من أسيتات إيثيل. تم استخلاص الطور العضوي ثلاث مرات باستخدام 500 مل من 1 ع حمض هيدروكلوريك؛ مرتين باستخدام 0 مل من بيكريونات صوديوم مشبع؛ ومرة واحدة باستخدام 200 مل من براين؛ والتجفيف فوق 0 صوديوم كبريتات؛ والترشضيح: والتركيز بواسطة تبخير بالتدوير لتوفير (182؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- ين -2- سلفوناميد (32 جم؛ 181 مللي مول) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. المركب الوسيط 1 ‎¢S11 ¢E8 57 ¢R6 ¢R3 »51(‏ 112)-6- كلورو -7”- هيدروكسي -11» 712 داي ميثيل -3» 4- ‎sha‏ هيدرو -112» 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 5 14] داي آزا تترا سيكلو ]0714.72.07[ بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]-15- أون 3» 13 دايوكسيد ‎(1S,3R,6R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-CHLORO-7-HYDROXY-11',12'-‏ ‎DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H, 15'H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22'-‏
‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0>6.0'**]PENTACOSA[8,16,‏ ‎18,24]TETRAEN]-15-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ 3{ ‎Ae,‏ - ‎Oo Ie LL‏ ‎SN TY WR‏ 0 تبي ‎Sond my”‏ الخطوة 1: (8)-6- كلورو -5-(((81» 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ‎faa -3-)53 «R2)))~N—(, | fie 5‏ | 1 هكس -5- إين -2- يل) سلفونيل)-3؛ 4 4 5- تترا هيدرو -112؛ 112- سبيرو [بنزو ‎¢1][B]‏ 4[ أوكسازيبين -3؛ 1'— نافثالين]-7-كريوكساميد ‎(S)-‏ ‎6'-CHLORO-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-HYDROXYALLYL)CYCLOBUTYL)METHYL)-‏ ‎N-(((2R.3S)-3-METHYLHEX-5-EN-2-YL)SULFONYL)-3'4,4'.5-TETRAHYDRO-‏ ‎2H,2'H-SPIRO[BENZO|[B][1,4]OXAZEPINE-3,1-NAPHTHALENE]-7-‏ ‎CARBOXAMIDE 10‏ ‎k‏ بي 5 ‎i‏ ‎NS‏ ‏ل ‎an ; 8 i‏ 0 ‎Soy” ogi‏ تا تمت إضافة ‎«an 3 42) DMAP‏ 28.0 مللي مول) إلى محلول من حمض (5)-6- كلورو -5- ‎R1)))‏ 82)-2-((8)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-3'» ‎UE -5 4 od‏ هيدرو ‎H2-‏ 112- سبيرو [بنزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3؛ 1- نافثالين]-7- كربوكسيليك (المركب الوسيط ‎tAATIA‏ 7.7 جم؛ 16.45 مللي مول) ‎Jie -3-3 «R2)‏ هكس -5- ين -2- سلفوناميد (المركب الوسيط ‎¢EE22‏ 5.83 جم؛ 32.9 مللي مول) في داي كلورو ميثان (411 مل) مبرّد إلى 0 درجة مئوية. ثم تمت إضافة ‎Ji) ~N‏ -717-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إيميد هيدروكلوريد )6.31 جم؛ 32.9 مللي مول) ببطء على دفعات. تم تقليب الخليط مع السماح بالوصول إلى درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم غسل الخليط باستخدام 1 ع حمض 0 ميدروكلوربك وبراين وتم ‎sale)‏ استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق كبريتات ماغتنسيوم ‘ والترشيح والتركيز ‎٠‏ تم تحميل المادة المتبقية الزيتية بلون أصفر على عمود 220 ‎ISCO‏ ذهبي والتنقية بتصفية باستخدام 0 7 إلى 20 7 أسيتات إيثيل (تحتوي على 0.3 7 حمض أسيتيك)/ هبتانات» لتوفير (5)-6- كلورو -5-(((81؛ 82)-2- ((5)-1- هيدروكسي ‎(lll‏ سيكلو بيوتيل) ‎(R2)))N— (chine‏ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين- 5 2- يل) سلفونيل)-3؛ 4 » 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [بنزو [1[]0ء 4] أوكسازيبين -
3 11— نافثالين]-7-كريوكساميد )7.89 ‎an‏ 12.58 مللي مول 76 7 حصيلة). الخطوة 2: (51» 183» ‎¢S7 ¢R6‏ 288» 511» 812)-6- كلورو -7- هيدروكسي -11؟ 2- داي ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112 1115- سبيرو [نافثالين -1 201-22[ أوكسا
[13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2.03' *01.* *2] بنتاكوزا [8» 16 18< 24] تتراين]- أون 13 13- دايوكسسيد ‎(1S.3'R,6R,7'S,8E,11'S,12R)-6-CHLORO-7-‏ ‎HYDROXY-11',12-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,15'H-SPIRO[NAPHTHALENE-‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0°6.01%24] PENTACOSALS 16.‏ ‎TETRAEN]-15"-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ ]18,24 0 إلى مفاعل سعة 20 لتر مبطن في جو أرجون تم شضحن 14 لتر من 1 2- داي كلورو إيثان. تمت إضافة ‎—'6—(S)‏ كلورو -5-(((81؛ 82)-2-((5)-1- هيدروكسي ألليل) سيكلو بيوتيل) ميثيل)-11-(((82؛ 53)-3- ميثيل هكس-5- إين-2- يل) سففونيل)-3» 4 4 5- تترا هيدرو -112» 112- سبيرو [ينزو [1[]5» 4] أوكسازيبين -3,؛ 1- نافثالين]- 7-كريوكساميد ‎(aa 18.75(‏ 29.9 مللي مول) على هيئة محلول في 400 مل 1؛ 2- داي كلورو إيثان يلي ذلك 5 شطف 400 مل. تم تغطية المفاعل وتطهيره باستخدام أرجون. تمت إضافة ‎Hoveyda-Grubbs II‏ (1.873 جم؛ 2.99 ‎Ale‏ مول) على هيئة محلول في 150 مل من 1؛ 2- داي كلورو إيثان يلي ذلك شطف 50 مل. تم تسخين المفاعل إلى 60 درجة مئوية على مدار 1 ساعة مع كسح أرجون للحيز العلوي والحفظ عند درجة الحرارة لمدة 9 ساعات. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة 2- (2-(فينيل أوكسي) إيثوكسي) إيثانول )1.501 ‎con‏ 11.36 مللي ‎(ge‏ والتبريد إلى درجة ‎Shall‏ ‏0 المحيطة» والتركيز إلى - 200 مل حجم بواسطة تبخير بالتدوير. تم نقل التفاعل إلى دورق مستدير القاع سعة 1 لتر والتخفيف إلى 300 مل حجم استخدام 1؛ 2- ‎(gla‏ كلورو إيثان. تمت معالجة التفاعل باستخدام 52 جم من ‎SiliCycle Inc., Quebec City, ) Js —Silicycle Si‏ ‎(Quebec CANADA Cat# R51030B‏ مع التقليب لمدة 9 ساعات عند 40 درجة مثوية؛ والترشيح والشطف باستخدام 2 ‎x‏ 65 مل داي كلورو ميثان. تم تمرير المحلول خلال كوب مرشقح ‎(GE Healthcare Bio-Sciences Pittsburgh, PA, USA) Whatman 617/7 25‏ للحصول على محلول بلون أصفر شفاف. تم تركيز التفاعل للحصول على كتلة منتج خام تبلغ 27.4 جم. تم تمليط المادة المتبقية في 250 مل أسيتات ايزو بروبيل والتبخير إلى الجفاف ثلاث مرات. تم تعليق
التفاعل في 270 مل أسيتات ايزو بروبيل» التسخين إلى الذويان» وتركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والتقليب لمدة 18. تم ترشيح المواد الصلبة والغسل باستخدام 65 مل أسيتات ايزو بروييل. تم تجفيف المادة الصلة بالهواء لمدة 30 دقيقة ثم الوضع تحت تفريغ عالي لمدة 3 ساعات للحصول على 12.56 جم من (51» ‎=6—(RI12 ¢S11 28 57 ¢R6 ¢R3‏ كلورو - 7- هيدروكسي -¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو -02» ‎—'h15‏ سبيرو [نافثالين -1ء؛ 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي ‎BT‏ تترا سيكلو [14.7.2.03* 9.019 *2] بنتاكونا [8» 16؛ 8 24] تتراين]-15'- أون 13» 13 دايوكسيد حيث يكون عبارة عن 791.7 بالوزن. ‎(s, 1 H), 771 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.44,‏ 8.06 ة منعءص ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.91 (s, 3 H), 5.81 (ddd, J=14.92, 7.82, 4.16 Hz,‏ 2.32 ‎H), 5.71 (dd, J=15.41, 8.31 Hz, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 3.83 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 10‏ 1 ‎(d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=15.28, 9.66 Hz, 1 H),‏ 3.69 ‎(m, 2 H), 2.41 (app qd, J=9.80, 3.70 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.93 - 2.00‏ 2.84 - 2.68 ‎(m,5H), 1.74 - 2.11 (m, 9H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.09 Hz, 3H) 1.35 - 1.42‏ ‎ion) m/z 599.2 (M+H)".‏ عمج ‎(m, 1 H) 1.03 (d, J=6.60 Hz, 3 H). MS (ESL‏ 5 المركب الوسيط 2 ‎¢R3 «S1)‏ قعك ‎¢'S7‏ 511 212)-6- كلورو -7- هيدروكسي -011» 12 داي ميثيل - 3 4- داي هيدرو ‎H2-‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا [1ء 14[ داي آنا تترا سيكلو ]14.7.2.07 019 24] بنتاكوزا [16ء 18» 24[ ترايين]-15- أون 13« 13- دايوكسيد ‎(1S,3R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CHLORO-7-HYDROXY-11',12-DIMETHYL-‏ ‎3,4-DIHYDRO-2H,15'H-SPIRO[NAPHTHALENE-1,22- 0‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0%°.0'°?*]PENTACOSA[ 16,1‏ ‎8,24]TRIEN]-15"-ONE 13',13'-DIOXIDE‏ اسل : صب ان ‎A‏ 3 ‎EEG‏ ُُ مال[ مم 0 ‎FE Fou Pd‏ ‎A 1 0 4 8‏ 5 اي ‎LA egy‏ تم تقليب خليط من ‎¢R3 ¢S1)‏ فك 7 ‎¢E8‏ 511 212)-6- كلورو -7/- هيدروكسي - 5 ¢11 12- داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎h2—‏ 115- سبيرو [نافثالين -1؛ 22-[20] أوكسا
[13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2.03؛ 017.*” **] بنتاكوزا [8» 16 18( 24] تتراين]- 15'- أون 13'¢ 13'— دايوكسيد (المركب الوسيط 1« 7.5 مجم؛ 0.013 مللي مول) وبلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد )2.84 مجم؛ 0.013 مللي ‎(se‏ في أسيتات إيثيل )1.536 ‎(de‏ تحت جو من ‎H2‏
(باللون) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 45 دقيقة. ثم تم ترشيح خليط التفاعل خلال مرشح ذو حقنة. تم تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف خلال ‎Redi-Sep®‏ عمود جل 51:02 سابق التعبئة هبتانات» لتوفير منتج العنوان. ‎(br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 5‏ 8.24 ة ملعءط ‎NMR (400MHz,‏ 111 ‎Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H),‏ 8.4 ‎(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (ddd, J=1.2, 7.2, 14.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.3‏ 6.93 ‎Hz, 1H), 3.74-3.69 (br.
S., 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 (d, 1214.3 Hz, 1H), 3.06‏ ‎(dd, J=7.3, 15.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.47 )4 J=12.1 Hz, 2H), 0‏ 1.88 - 1.96 ‎(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H).‏ 1.40 ‎MS (ESI, +ve ion) m/z 601.2 (M+H)*.‏ المركب الوسيط 3 (51؛ ‎¢E8 ¢R6 ¢R3‏ 512)-6- كلورو -12- ‎Jie‏ —3 4- داي هيدرو -12 ‎¢H7‏ ‏5 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2.03' "00 2] بنتاكوزا [8» 16 18 24[ تتراين]-7» 15 داييون 13» 13 دايوكسيد ‎(1S.3R,6'R,8'E,12'S)-6-CHLORO-12'-METHYL-3,4-DIHYDRO-2H,7'H,15'H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22'-‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0>6.0'**]PENTACOSA[8,16,‏ ‎18,24]TETRAENE]-7',15'-DIONE 13',13'-DIOXIDE ~~ 20‏ ‎oO‏ ‏متي 0 ‎EN ~~ ~~‏ مل ‎Fy TN‏ ‎A 8 S20‏ ,~~ 8 ص ال ‎COX [1 [ 8 ©‏ اب ا تمت إذابة كحول الألليل ‎allyl alcohol‏ )310 مجم؛ 0.520 ‎Ale‏ مول؛ المركب الوسيط 1) في داي كلورو ميثان (6.0 مل) والتبريد إلى 0 درجة ‎Age‏ ثم تمت إضافة 1« 1< 1- تراي أسيتوكسي -1؛ 1- داي هيدرو ‎l=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون )270 مجم؛ 0.63 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة كمية أخرى 90 مجم من كاشف 1؛ 1<« 1- تراي أسيتوكسي -1 1- داي هيدرو ‎d=‏ 2 بنزيودوكسول -3-( ‎—(H1‏ أون عند 0 درجة مثوية والتقليب لمدة إضافية 45 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام 20 مل من 1 مولار صوديوم ثيو كبربتات وتركه ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الخليط (3 ‎(Je 40 x‏ باستخدام
داي كلورو ميثان . تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء ) 1 ‎Ag (Je 30 X‏ ذلك (سيليكا 4 0 1 إلى 00 1 / أسيتات إيثيل )+ 3 70 ‎aan‏ أسيتيك) : هكسانات) للحصول على ) 1 58 ‎¢R3‏ 86» 258 512)-6- كلورو -12- ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -12؛ 1177 ‎—'H15‏ ‏5 سبيرو [نافثالين -1 22-]20[ أوكسا [13] ثيا [1 14] داي آزا تترا سيكلو ]0"%14.7.2.0°.© بنتاكوزا ]8 16 18 24[ تتراين]-7» 15— داييون 13» 13 دايوكسيد )230 ‎(pda‏ ‏0.385 مللي ‎«Joa‏ 74.0 7 5 حصيلة). ‎(m, 1H), 7.69-7.90 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 1H),‏ 8.32-9.05 § لوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 6.81-6.99 (m, 2H), 6.59-6.72 (m, 1H), 5.93 (d,‏ 7.17-7.27 ‎J=15.65 Hz, 1H), 4.01-4.24 (m, 3H), 3.74-3.97 (m, 3H), 3.26 (d, J=14.48 Hz, 1H), 2.92- 0‏ ‎(m, 2H), 2.69-2.89 (m, 2H), 1.70-2.26 (m, 9H), 1.48-1.56 (m, 3H), 1.35-1.46 (m,‏ 3.16 ‎1H), 1.29 ) J=7.14 Hz, 1H), 1.07-1.19 (m, 3H). m/z (ESI, +ve ion) 596.7 (M+H)*.‏ المركب الوسيط 4 (51؛ ‎¢R6 ¢R3‏ 511 212)-6- كلورو -11» 12 ‎gla‏ ميثيل -3؛ 4- داي هيدرو -112؛ ‎¢H7 5‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1» 201-22[ أوكسا [13] ثيا ]1 14] داي آزا تترا سيكلو [4.7.2.3]* 240.07[ بنتاكوزا [16» 18» 24] ترايين]-7» 15 داييون 13» 13'— دايوكسيد ‎(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-CHLORO-11',12-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-2H,7'H,15'H-‏ ‎SPIRO[NAPHTHALENE-1,22'-‏ ‎[20]0XA[13]THIA[1,14]DIAZATETRACYCLO[14.7.2.0%°.0'°?*]PENTACOSA[ 16,1‏ ‎TRIENE]-7',15'-DIONE 13',13-DIOXIDE 0‏ ]8,24 ‎a 5-3‏ - - سل سح ‎FN a‏ ‎a‏ 7 8 ار ال مي > ‎E = { oh‏ 8 ل 1 ‎X‏ { ‎oo Ton,‏ £3 ابي الت إلى محلول من ‎—6—(R12 511 ¢E8 ¢S7 «¢R6 ¢'R3 SI)‏ كلورو —7— هيدروكسي ‎C=‏ ‏12 داي ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎h2—‏ 1115- سبيرو [نافثالين -1 22-[20] أوكسا ]13[ ثيا ]1< 14] ‎gla‏ آزا تترا سيكلو [14.7.2.03» 6.019 24] بنتاكوزا [8» 16« 18 24] تتراين]- 15- أون 13» 13 دايوكسيد (1.20 جم؛ 2.02 مللي ‎(Je‏ المركب الوسيط 1) في أسيتات إيثيل )50 مل) تمت إضافة بلاتينيوم ‎(IV)‏ أكسيد )92 جم؛ 0.40 مللي مول) وتم تجهيز التفاعل باستخدام ‎Ho‏ باللون والتقليب بشدة لمدة 15 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت والتركيز.
تمت إذابة ناتج التركيز في داي كلورو ميثان )20 مل) وبعد ذلك تمت إضافة 1» 1 1- تراي أسيتوكسي ‎I=‏ 1- داي هيدرو ‎I=‏ 2-بنزيودوكسول -3-(111)- أون )0.95 ‎ax‏ 2.2 مللي مول) في أربعة أجزاء على مدار 5 دقائتق عند 0 درجة مئوية. بعد تم تقليب التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ تم إخماد التفاعل باستخدام 1 ع صوديوم محلول ثيو كبريتات عند 0 درجة مثوية )10 ‎(Je‏ والتقليب بشضدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. ثم تم استخلاص خليط التفاعل (أسيتات إيثيل). تم غسل الطبقة العضوية المفصولة (براين)؛ والتجفيف (صوديوم كبربتات)؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (70 إلى 725 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ 70.1 حمض أسيتيك) لتوفير ‎¢R6 «R3 ST)‏ 511 2 -6- كلورو -11» 12- ‎gla‏ ميثيل -3 4- داي هيدرو ‎¢H7 H2-‏ 1115- سبيرو 0 ([نافثالين -1» 201-22[ أوكسا ]13[ ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [14.7.2.03 6.019 24] بنتاكوزا [16» 18 24] ترايين]-7» 15 داييون 13 13 دايوكسيد على هيئة مادة صلبة ‎can 0.85)‏ 770 حصيلة). ‎(ESL +ve ion) m/z 599.2 (M+H)*‏ 115. التجارب الحيوية بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 الخالية من الخلايا: تجرية الألفة — ‎Bim affinity Bim‏ ‎assay 5‏ (بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 ‎(HTRF‏ ‏تم قياس تثبيط تداخل بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية ‎Bim/1‏ باستخدام تجرية نقل طاقة رنين فلوري محلل بالزمن ‎«(TR-FRET) time-resolved fluorescence resonance energy transfer‏ تم توليد الوحدات البنائية بروتين رطان الدم بالخلية النخاعية 1 البشرية معاودة الارتباط الجيني (بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 بعلامة 76 ‎His‏ بطرف © يحتوي على الوحدات البنائية 0 327-171) عند ‎Oaks, CA §Thous) Amgen Inc‏ ). تم شراء ببتيد بيوتينيلي مشتق من ‎Bim‏ ‏بشري (الوحدات البنائية 76-51) من ‎Jose, CA) CPC Scientific‏ (ه8). تم تنفيذ تجرية نقل طاقة رنين فلوري محلل بالزمن في طبق ‎(aul‏ ذى 384 ‎PerkinElmer, ) OptiPlate™ (pe‏ ‎(Waltham, MA‏ في إجمالي حجم 40 ميكرو لتر. يحتوي خليط التفاعل على 0.1 نانو مولار بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 )327-171( 0.05 نانو مولار ‎(76-51)Bim= (isn‏ 5 0.05 نانو مولار ‎LANCE® Eu-W1024‏ مضاد ل ‎¢(PerkinElmer) His X6‏ 0.072 نانو مولار ستريبتاقفيدين -70601 ‎¢(Cisbio, Bedford, MA)‏ وتخفيف مركبات الاختبار على التوالي في
محلول منظم للربط من 20 مللي مولار 85م116؛ رقم هيدروجيني 7.5 150 ‎Ae‏ مولار كلوريد ‎A 0.016 camry a‏ مولار ‎Brij®35‏ و1 مللي مولار داي ثيو ثريتول. تم احتضان مركبات الاختبار أولياً بامستخدام بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 (327-171) وبيوتين-13101 (76-51) لمدة 60 دقيقة قبل إضافة خليط الكشف ‎LANCE®Eu-W1024)‏ مضاد ل ‎His X6‏ وستريبتاقيدين ‎+(Xlent— Streptavidin‏ تم احتضان أطباق التفاعل مرة أخرى طوال الليل وبعد ذلك القراءة على قارئ متعدد الأنماط ‎(PerkinElmer) Envision®‏ تم قياس إشارات التفلور عند 620 نانو متر (40 نانو متر عرض نطاق) و665 نانو متر (7.5 نانو متر عرض نطاق) مع تأخير 60 ميكرو ثانية بعد الإثارة عند 320 نانو ‎jie‏ (75 نانو متر عرض نطاق). تقابل نسبة الإشارة عند 620/665 نانو متر ‎WE‏ تداخل بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 3:0:/1 وتم الاستخدام 0 في كل تحاليل البيانات. تم تحديد قيم ‎TCs‏ لمركبات الاختبار من بيانات مزدوجة عن طريق تحليل منحنيات التنافس باستخدام نموذج جيبي ذو أريع متغيرات في ‎GraphPad ) GraphPad Prism‏ ‎(Software, San Diego, CA‏ أو في ‎.(sGenedata, Basel, Switzerl) Genedata Screener®‏ تجرية حياة الخلية ‎OPM-2) Cell viability assay‏ 10 مصل ‎(pis‏ بقري ‎fetal bovine serum‏ ‎((¥B5)‏ ‏15 "تم استنبات سلالة خلية الميلوما المتعددة البشرية؛ ‎OPM-2‏ في وسط نمو كامل يحتوي على ‎RPMI 1640‏ 3 210 مصل جنين بقري ‎(FBS) fetal bovine serum‏ تم نشر الخلايا في أطباق ذات 384 عين عند 3000 كثافة خلية/ عين في وسط نمو كامل يحتوي على 710 مصل جنين بقري؛ والاحتضان لمدة 16 ساعة باستخدام مركبات اختبار مخففة على التوالي في وحدة احتضان 7 درجة مئوية مع 75 كريون دايوكسيد. تم اختبار حياة الخلية باستخدام تجرية ‎CellTiter-Glo®‏ ‎(Promega, Madison, WI) ~~ 20‏ وفقاً لتوصيلات ‎pall‏ تم تحديد ‎SO‏ باستخدام قارئ أطباق ‎EnVision® Multilabel‏ 25 دقيقة بعد إضافة كاشف للكشف. ثم تم احتساب قيم 150 باستخدام 8 باستخدام نموذج تحديد ذو 4 متغيرات منطقية في ‎GraphPad ) GraphPad Prism‏ ‎(Software, San Diego, CA‏ أو في ‎.(sGenedata, Basel, Switzerl) Genedata Screener®‏ تم تقديم النتائج للمركبات المختبرة في تلك التجارب الحيوية أدناه في الجدول 4 والجدول 5. 5 الجدول 4
ICs0 15 ‏جنين بقري‎ | HTRF 1:01 ‏النخاعية‎ ‎er ‎ww] ‎wwe] ‎ew ws ‏نا‎ ow — ow
= — ت-- ت-- ت--
تت ت--
ا
الجدول 5
سا يي
بالخلية النخاعية 1 رقم المثال جنين بقري "1 10:0
‎HTRF ICso‏ (ميكرو
‏)95% مولار) مولار)
البيانات داخل الجسم الحي الخصائص الديناميكية العقاقيرية للورم توضح ‎JE)‏ 7-1 نتائج الخصائص الديناميكية العقاقيرية للأمثلة المذكورة. يكون المركب المرجعي 1 مركب مثبط ل ‎Amgen‏ بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 داخلي محضر بواسطة المخططات العامة المذكورة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 9.562.061 مضمنة هنا كمرجع؛ هو ‎¢E8 ¢ST RO ¢R3 (SI)‏ 812)-6- كلورو -12- إيثيل -7- ميثوكسي -3؛ 4— داي هيدرو -112 1115- سبيرو ‎cpl]‏ -1» 22-]20[ أوكسا [13] ثيا [1» 14] داي آزا تترا سيكلو [3-14.7.2.0؛ 6-.19-0؛ 24-] بنتاكوزا ]8< 16 18» 24[ تتراين]-15- أون 3 13 دايوكسيد ا ‎o A nA‏ ‎Cr‏ ‏10 المركب ‎at‏
تم تلقيح فئران ‎Athymic‏ إناث عارية ‎(Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA)‏ تحت الجلد بامستخدام 5 ‎x‏ °10 خلايا ‎LOPM-2 Luc‏ عندما تصل الأورام إلى 500-300 مم" في الحجم؛ تم توزيع الفئران بشكل عشوائي إلى مجموعات المعالة وتجميعها قبل 6 ساعات من إعطاء الجرعة الأولى من المركب عند تركيزات مختلفة. تم تحليل نواتج حل الورم لتحديد ‎Lal Bak‏ باستخدام صيغة ‎Lad‏ امتصاص مناعي مرتبطة بإنزيم مقحمة (طبق ‎Active Bak MSD‏ رقم ‎cat‏ ‎detection antibody Abcam Cat# Ab53153 ¢#N45ZA-1‏ علدو ‎Sulfo-Tagged by MSD‏ ( والقراءة على قارئ ‎MSD‏ (516000). تمثل الأعمدة ‎3=n)‏ لكل مجموعة) مستوى التلألؤ ‎(cps)‏ تم تحديد الأهمية الحصائية بواسطة ‎Oneway ANOVA‏ يلي ذلك ‎Dunnett‏ بعد ‎hoc‏ بالمقارنة بمجموعة مقارنة المادة الناقلة. ‎Jian‏ أشكال المعينات السوداء تركيز العقار بالبلازما وتمثل الدوائر
0 تركيز العقار في الورم. طعم أجنبي ‎OPM-2‏ ‏توضح الأمثلة 13-8 بيانات طعم أجنبي للمركبات المختلفة الخاصة بالاختراع الحالي. تم تلقيح فثران ‎Athymic‏ إناث عارية ‎(Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA)‏ تحت الجلد باستخدام 5 ‎x‏ 10 خلايا ‎.OPM-2 Luc‏ عند وصول متوسط أحجام الورم إلى تقريباً 183-155
5 مم يتم توزيع الحيوانات بشضفكل عشوائي ‎[10=n)‏ المجموعة) وإعطاء الجرعة مرة واحدة يومياً بواسطة التزقيم عبر الفم (12-10 يوم) باستخدام مركبات الاختبار عند تركيزات مختلفة ما لم يشار إلى خلاف ذلك. يتم تسجيل حجم الورم وأوزان الجسم مرتين بالأسبوع باستخدام أدوات قياس فرجار إلكترونية ومقياس تحليلي. تم تنفيذ التحليل ‎Alcan)‏ باستخدام إجراءات متكررة ‎ANOVA‏ ‎(RMANOVA)‏ يليها تحليل ‎Dunnett‏ بعد ع10.
0 يكون الوصف السابق مجرد توضيح للاختراع ولا يقصد أن يتقيد مجال الاختراع بهذه المركبات؛ والتركيبات والطرق التي تم الكشف عنها. من المقرر أن تكون الاختلافات والتغيرات التي تتضح لأحد المهرة في المجال ضمن ‎Jae‏ وطبيعة الاختراع؛ كما تم تحديدها في عناصر الحماية المرفقة. من الوصف السابق؛ يمكن لأحد المهرة في المجال بسهولة أن يفهم الخصائص الأساسية لذلك الاختراع؛ ‎Gong‏ الحيود عن مجاله وفحواه؛ ويمكن أن يجرعي تغيرات وتعديلات على الاختراع
5 ل« لتهيئته إلى الامستخدامات والظروف المختلفة.تم تضمين جميع محتويات كل برءات الاختراع والمنشورات الأخرى المذكورة في هذه الوثيقة كمراجع.
قائمة التتابع: ا" المثال 1 ‎PD‏ الورم "ب" العقار بالبلازما والعقار بالورم [ميكرو مولار] ‎Bsa 7g 5‏ (سنتي بويز) 2 الجرعة مجم/كجم ‎"a‏ مادة ناقلة ‎ty‏ المثال 'ز" المركب المرجعي 1 0 "2 مادة ناقل: 725 ‎HPBCD‏ رقم هيدروجيني 8 وزن/11101 'ط' . العقار بالبلازما (ميكرو مولار) العقار بالورم (ميكرو مولار) لي" الامثلة 2 و 3 ‎PD‏ الورم ‎"df‏ مادة ناقل: 725 ‎HPBCD‏ رقم هيدروجيني 9.0 "ل" المثال 4 ‎PD‏ الورم "م" المثال 10 ‎PD‏ الورم ان" مادة ناقل: 725 ‎HPBCD‏ رقم هيدروجيني 2 وزن/15٠‏ "لس" المثال 11 ‎PD‏ الورم "ع" الامثلة 13 و 14 ‎PD‏ الورم 0 'ف" الامظة 18 ‎PD‏ الورم لص" حجم الورم (مم3) 'ق" مادة ناقلة المثال 5.1 مجم/كجم؛ عن طريق ‎pill‏ كمية كافية المثال 10.1 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية ‎LS‏ ‏5 المثال 30.1 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ ‎LAS LS‏ المثال 60.1 مجم/كجم؛ عبر الفم؛ مرتين اسبوعيا
الزمن (ايام) نش" المثال 1 طعم اجنبي ات" المثال 4 طعم اجنبي اث" مادة ناقلة المثال 5.4 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 15.4 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 50.4 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية ‎LS‏ ‏أ مادة ناقلة المثال 5.10 مجم/كجم» عن طريق الفم؛ كمية كافية 0 المثال 15.10 مجم/كجم» عن طريق ‎pill‏ كمية كافية المثال 50.10 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية 'ذ" . المثال 10 طعم اجنبي 'اض" مادة ناقلة ‎JU‏ 3.11 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية 5 المثال 10.11 مجم/كجم» عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 30.11 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية ‎TT‏ المثال 11 طعم اجنبي "ب 1" مادة ناقلة المثال 5.13 مجم/كجم» عن طريق الفم؛ كمية كافية 0 المثال 10.13 مجم/كجم» عن طريق ‎pill‏ كمية كافية المثال 20.13 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 30.13 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية 'ج1"_المثال 13 طعم اجنبي 10" مادة ناقلة 5 المثال 5.18 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 10.18 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية
المثال 20.18 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية المثال 30.18 مجم/كجم؛ عن طريق الفم؛ كمية كافية "ه1” ‎Jud‏ 18 طعم اجنبي

Claims (3)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏من:‎ compound ‏حيث يتم اختيار المركب‎ «compound ‏مركب‎ .1 TL > NY _ N ‏سل‎ N OMe OEt N p> a = Cl Cl 0 0 =0 =0 N N 2 N N 5 2 H O 2 H 0 ‘ > 0 > 0 ‏حصي بحسن‎ N o_\_ N OMe OMe ‏ب‎ p> J = Cl Cl 0 0 0 N =0 N YY N ~ 5 of N - 5 2 H 0 2 H 0 ‘ > 0 - ‏و0‎ ‎NY Fa : JOH DE! : So Cl Cl 0 0 N =0 =0 N 2 N N 2 A H O A H O ‘ > 0 > 0 WOE “OMe Cl = cl 7 0 0 N =0 N =0 N 2 N 2 A H O A H O : le : To 5
    OMe OMe 4 NF 0 0 N =0 N =0 NS NS 3 H 0 3 H O ‘ > ‏0أا‎ 0 ‏م‎ N 7 ‏ل‎ N >< 0 N N A ‏8م‎ A OMe NF NF Cl OMe Cl OMe 0 0 N N 870 N N 870 A H O A H O ‘ © 0 > 0 0 N >< ‏.ع‎ N > N _ N OFEt 08 ‏أ‎ = +, = Cl OMe Cl OMe 0 0 N =0 N =0 N 2 N 2 : H 0 ‏د‎ HO ‘ > ‏ا © ا‎ ‏ع0‎ 08 NF 4 Cl OMe Cl OMe 0 0 N N 870 N N 870 A H O A H 0 ‘ > ‏ا نا‎
    0 ‎N ><‏ لا ‎NO‏ 2 .لا ‎OMe‏ ,~= ا ‎OMe‏ 3 ‎Cl Cl‏ 0 0
    ‎N. N _§=0 N. N _§=0‏ ‎Ct CC‏ ‎S =‏ : = < 0 6 أو 0 ¢ أو الأيزومر الفراغي ‎cde stereoisomer‏ الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎salt‏ منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ من الأيزومر الفراغي ‎stereoisomer‏ منه.
  2. 2. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 أو الملح المقبول ‎pharmaceutically Wa a‏ ‎acceptable salt‏ منه.
  3. 3. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر 0 الحماية 1 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎gf carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏
    4. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎SB‏ ‎N‏ 0 اعم سل ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‎A H 0‏ 0- © ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    5. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر
    الحماية 4 أو الملح المقبول ‎cde pharmaceutically acceptable salt Liar a‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيد لائياً ‎pharmaceutically acceptable‏
    6. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب ‎compound‏ هو 0 ‎N ><‏ ل ‎LN‏ ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‎oH‏ ‎A H O‏ ‎=o 5‏ : أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    7. تركيبة ‎dua‏ لانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 6 أو الملح المقبول ‎cde pharmaceutically acceptable salt Liar a‏ ومادة حاملة ‎carrier 0‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيد لانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    8. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب ‎compound‏ هو يسح ‎N‏ لل ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‎Ow!‏ ‎A H O‏ 0 - ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    9. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 8 أو الملح المقبول ‎cde pharmaceutically acceptable salt Liar a‏ ومادة حاملة
    ‎carrier‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيد لائياً ‎pharmaceutically acceptable‏
    0. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎N ><‏ ل ‎LN‏ ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‎yo‏ ‎A H O‏ 0- > ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    1. تركيبة صيدلأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 10 أو الملح المقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wa a‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    2. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو لا 2 ‎(LN‏ ‏اعم ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‎Oo!‏ ‎A H O‏ 0- © ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه. 5 13. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 12 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    14 المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 ¢ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎FN‏ ‎No‏ ل ‎OH‏ : ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‏6 ‎H 0‏ 2 0 } ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    5. تركيبة صيدلأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 14 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    16. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎Pe N >‏ ‎AN‏ ‎“OMe‏ ‎cl 7‏ 0 0= ‎oe‏ ‎J H 0‏ 0 } ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    7. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً ‎aid 5‏ الحماية 16 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه»؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    8. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ ‎Cua‏ يكون المركب ‎compound‏ هو ‎N >‏ ل ‎AN‏ ‎\OEt‏ ‎Cl 7‏ ‎Re |‏ ‎N =0‏ مج ‎H 0‏ 2 ‎ae)‏ ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    19. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 18 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    0. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو لا ‎N‏ ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏0= ‏ول ‏0 د ‎To 10‏ « أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    1. تركيبة صيدلأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 20 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة 5 حاملة ‎carrier‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة ‎.pharmaceutically acceptable LY ua‏
    2. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو
    ‎HN‏ ‎oA N‏ ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ‎ory‏ ‎H O‏ 2
    0 . ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    3. تركيبة صيدلانية ‎Ji pharmaceutical composition‏ على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 22 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    4. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎N ><‏ ل ‎N‏ اسل ‎OMe‏ ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ول 0 د ‎To‏ ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    5. تركيبة صيد لأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 24 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    6. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو
    هت ‎N‏ 0 ‎Ae OFt‏ ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ‎J H O‏
    0 . ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    7. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 26 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    8. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو 0 ‎N ™N‏ لا ‎(UN‏ ‏نعم ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ‎oY‏ ‎H O‏ 2 0 ِ ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    9. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 28 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه»؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    0. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو
    لم ‎N‏ ‏8م ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ول ‎A H O‏ 0- - ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    1. تركيبة صيد لأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 30 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    2. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو ‎N 7‏ ل ‎(UN‏ ‏اعم ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ‎H O‏ 2 ‎ae‏ ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    3. تركيبة صيدلأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 32 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    4. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو
    ‎N ™‏ ل ‎Ao N‏ اعم ‎NF‏ ‎OMe‏ 0 0 0= ‎oy‏ ‎H O‏ ) ‎i 0‏ ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    5. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 34 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎.pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent‏
    6. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو رلا راي ,~~ 27 2 رز 0 ‎Cl‏ ‏0 ‎N_N .§=0‏ ‎CY‏ ‏= < 0 ‘ أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
    7. تركيبة صيد لأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 36 أو الملح المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه»؛ ومادة حاملة ‎of carrier‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً ‎.pharmaceutically acceptable‏
    8. المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎compound‏ هو
    0 ‏بن .ع‎ N x OMe NF Cl NAD ‏آلا‎ N _§=0 CY < = ‘ 0 ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو الملح المقبول صيدلانياً‎ ‏وفقاً‎ compound ‏تشتمل على المركب‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ .9 ‏منه؛ ومادة‎ pharmaceutically acceptable salt ‏لعنصر الحماية 38 أو الملح المقبول صيدلانياً‎ 5 .pharmaceutically acceptable LY aun gis diluent ‏مخففة‎ of carrier ‏حاملة‎ ia & ge AK ‏ربيخ جل‎ *# Faas ty Vg ‏ض ض‎ ٍ & fe F@ eon | 4 t \ 3 © Lh or ©] ge te ‏واي‎ : | I | ‏ا‎ : . Lr : | : | [i lw 8 | LB Lot HIE 3 Hy ّ 0 ‏اوم م‎ 0 ١ ‏شكل‎
    Eo 5” 8 ‏تج‎ x ¥ 2 Na ‏ا 3 ع‎ Wooo | ¥ . oN wow " ws ‏ا ا 8 ّ 8 ا‎ ‏ا ب" وا 3# ج‎ | i : Sock . 00 i . i! ‏ض‎ ‏ا‎ 3 0 5.8% ; 0 ِ 2 ٠ i . \ \ ok is Co IE EN Doge wR \ 3 \ \ 7 .. 1. * ‏د جه وى ىا‎ Y an » % ‏ا : #8 © 3 ٍ 3 . الج‎ 3 ٍ BE 0 ‏مس مط‎ ' * ‏تو‎ * 0 7 RY. ti ¥ ‏ب شكل‎
    ‏صر‎ CL . 0 0 bores) oo LO
    ‏.مس‎ | BE ب٠‎ li ‏ا‎ - Cre] ‏ا‎ ‏ا‎ i - Toons . - 0 0 1 0 LF xsd a 0 N "0 ‏تا‎ ‎oo PE woos BR IE lo 8 = 7 ‏سعد‎ ‎ْ ٍّ 3 ey ‏م«‎ ‎٠ ‏شكل‎
    ‏ا ا ال جو اب‎ #8 BY 0 8 5 5 2 *# ‏ال‎ ] : Yaw Fa 5 | ¥ ; ; Ke WE ky 1 wn 1 : Troon \ ot “2” Toe xe ] ] | i $a os
    ® 5k wa : i 3 : Bn 1 1 : 3 0" : Nn i 5 3 8
    : RN : nN eX YR =F 0 ‏ب‎ 0 > 0 ‏ا ل‎ En ‏ب 5 1“ عا‎ 8 0
    13 | : و 1 ا ا اا ليه ‎co » . \ . Fy‏ : ‎al i si so ¥ a‏ ‎We Ye Fa Yow LIE Hy‏ - المسسسسسسسسسطا ‎wl‏ ‎xy‏ 0 * 0 1 ‎Rg 3 > i 3 Nr‏ ‎is %‏ :
    Wyo & = * ‏ل بود#ج؟‎ + : 84 ‏م | ٍ اس‎ ْ Con hee a" ‏ل‎ aaa 1 0 i ‏“ب َ ب‎ Rows ow ‏ا‎ ْ : . : J : 54 i . 1 0 0 Tor ‏ا : = ا‎ 0 A Ra i «0 h le § 0 + pb " = ee ‏جم‎ : rr i ‏الس‎ 1 rr : = wl ‏ا يا‎ Cay ‏“و‎ 0 ‏راج‎ AX ْ 3 ny 8 5 8 >
    SLR : + ¥ eke my ) % pe Fas w wd : Los i ‏ااا‎ awd | ; 3 is { 0 ela oo ¥ URE | 0 ‏د"‎ # 0 ٍ 0 1 no Ly aed WN bs $ 3 nN a & 0 EL rn teed EL ‏أي - فى‎ : i 0 0 . : 3 sod x : : nN hus] \ 0 EB ‏ا ا اا‎ ‏تل‎ 0 : g 0 1 v ee " 3 = 7 ُ "0 0 a ‏ف‎ ‎ee 3 Ee 8 : 5 ‏بع‎ fa REG & IS Faw ‏اع لا ع‎ Foww i A 2 Fides J & i ‏ا‎ ‎WBE ‏انان‎ 0 0 1 i © ow = VR paw : 0 # ‏أب‎ ‎le x i 0 ‏اج ؟‎ ْ ‏يا ا‎ ‏جا‎ #3 i : + + 1 1 ‏ا‎ Id Roa oe 3 = 3 0 7 ‏بس"‎ a \ ‏ينقت‎ . : . | : 0 ‏تن‎ k 8 4 * Yes ) Hat oo 8 «8 Haw HE, Fy
    Wg Ne & ‏ااه ا‎ : 3 : 3 J Law 3 FET i ARE) ER Eee ll 3 I ay + 1 1# 3 8 ‏ا‎ ‎: ‏الام الخ‎ 3 eed ١ SE <<» i = WB i 3 : Cog ‏الي‎ ‎3 ‏الا ل ا اا‎ ‏بس ا‎ a 3 Ea 3 3 ‏نب‎ 3 = i Wo ‏م‎ i Rs asad = = 3 ot ‏الس‎ ‏ان ان ال‎ 3 3 ¥ ot a 3 iE 3 Eo a = ak eed lke ¥ i GE 3 8 a Co ¥ 3 A » ‏د‎ ‎i EE ‏اك لح‎ ‏التي 1 جلي سب اليا واج‎ 3 3 ger ‏ا تلت مي‎ can 1 i ‏اليل‎ ae ‏م ا‎ we : ge ‏حا‎ ‎3 NE UNSER #8 nid 0 ‏حلي‎ en hs 3 ‏امس سس كوو‎ es RY TRA ‏ا‎ hd 8 ‏جح‎ : 3 * Um EE IN 9 pS ‏ات يي و ا تج ا اي ا ال ها ااي و وسو‎ go ‏انهه‎ ‏ب‎ * ¥Y Yi 5 Ya a 0 5 ‏لها‎ ‏ب‎ ‎A 5 ‏ب‎
    Be NE ¥ ‏جم رالا‎ = 2 4 ‏اق‎ 0 oll # . ٍْ ‏ا‎ : a 0 F qs 2 Nl 8 x Yds ae FET LE oe end Sas J 0 ‏ص م : 0 1 ا‎ : Cos By SE bd ‏ا‎ ow 33 + ‏ا ا‎ on 8 ‏ل > 8 اج من‎ ‏الاي ا 5 : با‎ ¥ BH Had 0 Rt i 3 pr os A ‏ا بيخ‎ 3 oY ‏ل«‎ [EC ‏الماع اا‎ 1 i : w i > ‏م‎ lk : eR 8 3 eT ce Yas I: wes . ‏الي‎ ¥ i = ‏ل اي‎ al * hp epg a fe ‏يا‎ ‏عا‎ 8 “8 ‏يي‎ ‎4 ‏شكل‎ ‎366: NR ‏اد‎
    Shen Yo wd coils VEE Rg “di 3 : - 1 1 ‏ب م واي‎ Le & ¢ 8 3 8 = 8 ‏ب الملا اموا‎ + ‏لاي‎ * i LE JE i 1 : ْ | * 4 ‏جه‎ 8 : 1 ‏الى‎ ‎CX ‏الا‎ ws a i ; 1 al 3
    5 . a 8 8 wie { Se wR Oh 3 Rad
    Le . 1 aE 3 get Ra A vowed rE 1 ‏لصا‎ ‎i ‎BE nN 1 1 ‏ل‎ 3 Tg 1 ‏اا ا الي‎ : 3 ‏اد‎ 3. 58 3 LS gat > 1 ‏ين‎ : i oF i x . a ‏ا اين‎ #8 ‏ب‎ i i od 1 wT ‏لب ع سي‎ 8 & 1 ea un Rn a ata Foran Tae oT ١ 1 ‏اح اي‎ 0 ‏و ل‎ ae ‏لاي‎ ‎1 ‏ب 1 اللي الخ‎ ‏ا ل 1 ا‎ ‏لكك د ب‎ i: aR Toa ows PEC pie pl \ ‏تيو‎ eS 3 ‏م ا ا‎ Sn ‏امي‎ ‎i ge os gE 3 Ng ‏ب‎ ‏ل‎ NS 8 ‏ممعت‎ EMR a PE ‏ممت‎ AN NNN ‏المتت ات‎ ; 3 ‏ا ا‎ TET ‏مجح‎ 0 1 * 5 TERT OR RTE ‏ممح لحنت توج ا‎ x ® oa a g 4 py OW ot VLE
    ا ‎Pv‏ 3 نج ناوالا ‎Lo‏ ‏1 ‏= ‏1 ‏1 ‎os 3‏ - ‎Rows 3‏ 3 "أ ‎tne . a‏ 1 52 يه & 3 ‎A‏ : ‎A‏ قُ 0 .
    ب . ع ماد 1 : 1 4 ; ‎i‏ ‎Fra ed : :‏ ‎spss :‏ 1 1 ‎BR‏ 2 الي ; الس ٍ ال ال ادا الحلا اعد ‎wa x‏ 1 ا ‎i 4 >‏ ‎ot 3‏ ‎Sa 3‏ ‎le 2‏ ‎Nowa oo‏ # ‎JR 2‏ ‎as Aa‏ ‎awa‏ مرا نج ] ‎Bae wv‏ 1 : ‎Ra A‏ إ 0 ‎cand a 3‏ ‎ol *‏ ‎SS TF‏ 3 ان ل ل 2 ‎a 8‏ 1 د الي 1 ع ‎i = =‏ اح لي 1 ‎Fo ood‏ 0 5" >< م ل ا اه 3 ؟ ‎Te a‏ 1 ‎PR 4‏ ب 8 الب يي 1 ‎x 3 aA 4 Po‏ ¥ 0 ل ا خا 5 ا اللي الج 1 7 الل الحا 3 2 ‎x‏ سم ‎A : esis‏ 3 3 ) ‎Nv‏ ماج + ‎AH‏ 3 ‎“on‏ : ‎Sra‏ 3 ‎A ina‏ 8 وحمت تتح 4# مح مج ا ل ‎a‏ ‎fgg‏ سس ‎ggg gg‏ ‎a ¥, ¥#‏ ‎ER‏ ‎wR‏
    139 3 ‏ل‎ ‏م‎ 5 TR 4 ‏المج‎ a ! vo
    3 i. oo Voc El sad & > ‏؟‎ A ‏دج‎ 8 1 : 3 & : So ; & % - 8 3 Cw 5 $F ‏قا ما‎ 2 ras = a i Sdn ‏ا‎ ‏ان ا‎ ‏ها‎ a $ 3 a ¥ Ye oad a § 3 % of 8 3 3 3 a 8 i 1 2 0 a » ww ‏سن ا‎ 3 Cas de wg EE ‏لين‎ ‎il ¥ ‏ب‎ 0 3 } > i & 4 a i 2 oF La ray i” 3 A a 3 1 ok oF a ye he ‏اا“‎ wy ‏ا عبن :الج‎ : 7 ‏ا‎ = 3 § 1 = & = woe oT yr 1 ts FF ‏ال ا ال الج‎ 8 Raw ~ ‏اد ال‎ RE ns 5 i coll ‏ل‎ wr i ‏اي م‎ en ade Se 1 ‏ا عق ا‎ ae WF cd ‏ال ا ا اتح لي ال ا التي‎ ne Tawa PEE recess saan i ini } I ets Se 3 ‏ل ا‎ ie ‏وا‎ ‎= ‏ل اا وا‎ { 0 ‏ص وو الو تمص اله‎ ii ‏اولجس وك وني و يحي أ وكاو جو اسيك سودي سي وي‎ ‏الا ال‎ Ne & ¥ oad ‏الي ألا‎ ha ‏:ا ني‎ ka TY OYA T« ¥Y ¥& ¥Y% YA Yao EE a 5 Ed oy vy, 5 ‏ب‎
    @ ا يت 4 3% ‎Fees > ffs‏ ‎feed‏ ‏ا ال 1 ل ا اي ا ‎YE‏ ‎Co > i 8‏ ‎AF . i‏ 4 £ ااا لد يماح ‎i‏ 3 3 4 ‎Ina to :‏ ‎TT ae 8‏ ‎went i SH‏ اك ‎a SR A‏ 3 احج ا ا ‎a‏ 2 ان + لم48 0 ع اليا ‎RK 28 pF SE‏ ‎x‏ ا 3 5 ‎LR {xed Ee i‏ م م الي ‎x‏ 3 رض ب م اك ال ‎oe AF‏ : ‎TE‏ يي ‎Wow aed Et‏ ‎i‏ نب ‎ea‏ » 3 5 ‎re ad‏ اي ‎Rh eR‏ ‎as 5‏ + . ‎eww Le a Le‏ ال اليا ات ان <> : ل ‎et‏ امن اا ا ا اير ا تي ا 1 ‎Pw wd eet RTT ne de‏ ال ‎gg‏ اتح ا يي <= 1 : سلجيو ةك لحم ا اي اح لاا ا 3 ٍ ‎Yen ong TERE fr fee‏ ‎F TEA, a =‏ ‎SRN nn, 4‏ 3 ‎x pp peepee 1‏ ‎YE YY YA Fe‏ ؟؟ ‎TOA Te‏ جع الج ¥ ‎Ed‏ ‎so ; I‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA519410222A 2017-03-30 2019-09-30 مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1 SA519410222B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762479230P 2017-03-30 2017-03-30
US201762479171P 2017-03-30 2017-03-30
PCT/US2018/024723 WO2018183418A1 (en) 2017-03-30 2018-03-28 Compounds that inhibit mcl-1 protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA519410222B1 true SA519410222B1 (ar) 2023-02-19

Family

ID=61972255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519410222A SA519410222B1 (ar) 2017-03-30 2019-09-30 مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1

Country Status (33)

Country Link
US (5) US10300075B2 (ar)
EP (1) EP3601297B9 (ar)
JP (2) JP6453507B2 (ar)
KR (1) KR102372322B1 (ar)
CN (1) CN110691784B (ar)
AU (2) AU2018244349B2 (ar)
BR (1) BR112019020459B1 (ar)
CA (1) CA3057882A1 (ar)
CL (1) CL2019002777A1 (ar)
CO (1) CO2019011762A2 (ar)
CR (1) CR20190489A (ar)
DK (1) DK3601297T5 (ar)
ES (1) ES2940641T3 (ar)
FI (1) FI3601297T3 (ar)
HR (1) HRP20221412T2 (ar)
HU (1) HUE060919T2 (ar)
IL (1) IL269603B (ar)
JO (1) JOP20190229B1 (ar)
LT (1) LT3601297T (ar)
MX (1) MX2019011693A (ar)
NZ (1) NZ757606A (ar)
PE (1) PE20200335A1 (ar)
PH (1) PH12019502245A1 (ar)
PL (1) PL3601297T3 (ar)
PT (1) PT3601297T (ar)
RS (1) RS63892B9 (ar)
SA (1) SA519410222B1 (ar)
SG (1) SG11201908945RA (ar)
SI (1) SI3601297T1 (ar)
TW (1) TWI685493B (ar)
UA (1) UA124784C2 (ar)
UY (1) UY37656A (ar)
WO (1) WO2018183418A1 (ar)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10399962B2 (en) 2017-01-20 2019-09-03 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JP7129420B6 (ja) 2017-03-30 2024-02-02 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン
US11364248B2 (en) 2017-08-18 2022-06-21 Amgen Inc. Compounds that inhibit Mcl-1 protein
US11279712B2 (en) 2017-08-29 2022-03-22 Amgen Inc. Macrocyclic compounds that inhibit MCL-1 protein
US11301560B2 (en) * 2018-02-09 2022-04-12 Bolster, Inc Real-time detection and blocking of counterfeit websites
US11271966B2 (en) * 2018-02-09 2022-03-08 Bolster, Inc Real-time detection and redirecton from counterfeit websites
AU2019222747A1 (en) 2018-02-16 2020-10-08 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
US11274105B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Amgen Inc. Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
CA3099152C (en) 2018-05-14 2023-10-24 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
EP3877390A1 (en) 2018-11-09 2021-09-15 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
TWI745836B (zh) * 2019-01-18 2021-11-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚
TWI760685B (zh) * 2019-01-23 2022-04-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑制劑的大環稠合的吡唑
CA3136088A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Matthew T. Burger Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
KR20220034136A (ko) 2019-07-09 2022-03-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1 억제제로서의 거대환식 스피로사이클 유도체
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
TWI778443B (zh) * 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
WO2021108254A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing mcl1 inhibitors
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
JP2021161114A (ja) * 2020-03-31 2021-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
US20230212191A1 (en) * 2020-04-16 2023-07-06 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonimidamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
IL297327A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Gilead Sciences Inc 4,2-deoxypyrimidine compounds that inhibit cd73
MX2022013871A (es) 2020-05-06 2022-11-30 Amgen Inc Sintesis de productos intermedios de alcohol protegido vinilico.
MX2022013961A (es) * 2020-05-06 2022-11-30 Amgen Inc Sintesis de productos intermedios de sulfonamida.
TWI827924B (zh) 2020-05-06 2024-01-01 美商安進公司 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成
CN115461332A (zh) * 2020-05-06 2022-12-09 安进公司 乙烯醇中间体的合成
TW202208342A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 美商安進公司 乙烯基環丁基中間體之合成
CA3183270A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
CN115698023A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 詹森药业有限公司 作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-3-氟-丁-3-烯酰胺
JP2022039996A (ja) 2020-08-26 2022-03-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ－１阻害剤処方物
US20230365588A1 (en) 2020-09-03 2023-11-16 Amgen Inc. Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
EP4247783A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing macrocyclic mcl1 inhibitors
CA3202759A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
KR20230113577A (ko) 2020-11-25 2023-07-31 암젠 인크 알데히드의 거울상이성질체 선택적 알케닐화
CN116670141A (zh) 2020-12-17 2023-08-29 詹森药业有限公司 作为mcl-1抑制剂的大环支化3-氟-丁-3-烯酰胺
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
AU2022267722A1 (en) 2021-04-26 2023-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 2-allyltetrahydrofurans as inhibitors of mcl-1
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023057484A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023088894A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 2-amino-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023150250A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Amgen Inc. Crystalline salt and solvate forms of murizatoclax (amg 397)
WO2023150249A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Amgen Inc. Crystalline forms of an mcl-1 inhibitor
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6472375B1 (en) 1998-04-16 2002-10-29 John Wayne Cancer Institute DNA vaccine and methods for its use
AU2008242983B2 (en) 2007-04-16 2013-07-11 Abbvie Inc. 7-substituted indole Mcl-1 inhibitors
EP2528893B1 (en) 2010-01-29 2018-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulating cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders
WO2013033486A2 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Avery Dennison Corporation Adhesive acrylate-olefin copolymers, methods for producing same and compositions utilizing same
WO2013052943A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 The Regents Of The University Of Michgian Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
EP2831067B1 (en) 2012-03-29 2017-11-01 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
JP6757312B2 (ja) * 2014-03-27 2020-09-16 ヴァンダービルト ユニバーシティー 置換インドールｍｃｌ−１阻害剤
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
US11306107B2 (en) * 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
JP6786892B2 (ja) 2016-06-09 2020-11-18 富士ゼロックス株式会社 サーバ装置、情報処理システム及びプログラム
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US11364248B2 (en) 2017-08-18 2022-06-21 Amgen Inc. Compounds that inhibit Mcl-1 protein
US11279712B2 (en) 2017-08-29 2022-03-22 Amgen Inc. Macrocyclic compounds that inhibit MCL-1 protein

Also Published As

Publication number Publication date
EP3601297B1 (en) 2022-10-19
HUE060919T2 (hu) 2023-04-28
CR20190489A (es) 2020-02-28
JOP20190229B1 (ar) 2022-09-15
NZ757606A (en) 2022-08-26
SI3601297T1 (sl) 2023-01-31
CO2019011762A2 (es) 2020-01-17
TW201904962A (zh) 2019-02-01
PE20200335A1 (es) 2020-02-14
JOP20190229A1 (ar) 2019-09-30
US20190381064A1 (en) 2019-12-19
DK3601297T5 (da) 2023-11-27
JP6629419B2 (ja) 2020-01-15
HRP20221412T1 (hr) 2023-01-06
EP3601297B9 (en) 2023-05-24
TWI685493B (zh) 2020-02-21
CN110691784A (zh) 2020-01-14
EP3601297A1 (en) 2020-02-05
BR112019020459B1 (pt) 2022-03-29
US10500213B2 (en) 2019-12-10
AU2018244349A1 (en) 2019-10-17
US10300075B2 (en) 2019-05-28
RS63892B1 (sr) 2023-04-28
AU2021200233A1 (en) 2021-03-18
CA3057882A1 (en) 2018-10-04
IL269603A (en) 2019-11-28
RS63892B9 (sr) 2023-12-29
JP2018199667A (ja) 2018-12-20
US10821115B2 (en) 2020-11-03
ES2940641T3 (es) 2023-05-10
US10632128B2 (en) 2020-04-28
IL269603B (en) 2022-04-01
SG11201908945RA (en) 2019-10-30
UA124784C2 (uk) 2021-11-17
WO2018183418A1 (en) 2018-10-04
JP6453507B2 (ja) 2019-01-16
US20180289720A1 (en) 2018-10-11
MX2019011693A (es) 2020-02-12
US11224601B1 (en) 2022-01-18
KR20190142325A (ko) 2019-12-26
CL2019002777A1 (es) 2019-12-20
CN110691784B (zh) 2023-03-31
PH12019502245A1 (en) 2020-06-29
US20200171043A1 (en) 2020-06-04
US20190201412A1 (en) 2019-07-04
UY37656A (es) 2018-10-31
LT3601297T (lt) 2022-12-12
DK3601297T3 (da) 2023-01-30
HRP20221412T2 (hr) 2023-11-24
JP2019052180A (ja) 2019-04-04
PL3601297T3 (pl) 2023-02-27
PT3601297T (pt) 2023-01-25
FI3601297T3 (fi) 2023-01-31
BR112019020459A2 (pt) 2020-07-21
KR102372322B1 (ko) 2022-03-08
ES2940641T9 (es) 2023-12-19
AU2018244349B2 (en) 2020-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA519410222B1 (ar) مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1
US11685747B2 (en) Compounds that inhibit MCL-1 protein
ES2717306T3 (es) Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer
AU2019364717B2 (en) Therapeutic compounds
KR20210046739A (ko) 고 활성 sting 단백질 작용제
CN115996929A (zh) 腺苷A2a受体的拮抗剂
CN106661047A (zh) 苯并噻二唑胺
EA039987B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ БЕЛОК Mcl-1
Petersen Synthesis of structurally simplified bryostatin analogues: Probing the underlying biology and progressing towards more ‘drug like’compounds