CN115698023A - 作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-3-氟-丁-3-烯酰胺 - Google Patents

作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-3-氟-丁-3-烯酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物(式(I))的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症的MCL‑1抑制剂的用途。

Description

作为MCL-1抑制剂的大环2-氨基-3-氟-丁-3-烯酰胺
技术领域
本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗或预防疾病诸如癌症的MCL-1抑制剂的用途。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统的许多器官的发育和体内平衡至关重要。细胞凋亡可通过由死亡受体介导的外源性途径或通过使用B细胞淋巴瘤(BCL-2)蛋白质家族的内源性途径引发。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)是细胞存活调节剂的BCL-2家族的成员，并且是内源性细胞凋亡途径的关键介质。MCL-1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡BCL-2蛋白(MCL-1、BCL-2、BCL-XL、BCL-w和BFL1/A1)之一。MCL-1连续地并直接地抑制促凋亡BCL-2家族蛋白Bak和Bax的活性，并且通过仅螯合BH3凋亡致敏蛋白诸如Bim和Noxa而间接地阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激之后的Bak/Bax的活化导致线粒体外膜上的聚集，并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜潜力的丧失以及随后细胞色素C释放到细胞溶胶中。胞质细胞色素C结合Apaf-1并启动半胱天冬酶原(procaspase)9的募集以形成凋亡体结构(Cheng等人.eLife 2016；5:e17755)。凋亡体的组装活化执行者半胱氨酸蛋白酶3/7，然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(Julian等人.CellDeath and Differentiation 2017；24,1380–1389)。
避免细胞凋亡是癌症发展的确定标志并且促进肿瘤细胞的存活，否则肿瘤细胞将由于致癌应激、生长因子剥夺或DNA损伤而被消除(Hanahan和Weinberg.Cell 2011；1-44)。因此，令人惊讶地，相对于正常的非转化组织对应物，MCL-1在许多实体癌和血液癌症中高度上调。MCL-1的过表达与几种癌症的发病机理有关，其中它与不良结果、复发和侵袭性疾病相关。另外，MCL-1的过表达与以下癌症的发病机理有关：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。人MCL-1遗传基因座(1q21)在肿瘤中频繁扩增并定量增加总MCL-1蛋白水平(Beroukhim等人.Nature 2010；463(7283)899-905)。MCL-1还介导对常规癌症治疗剂的抗性，并且响应于BCL-2功能的抑制而转录上调(Yecies等人.Blood 2010；115(16)3304-3313)。
BCL-2的小分子BH3抑制剂已经在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中表现出临床功效，并且被FDA批准用于患有CLL或AML的患者(Roberts等人.NEJM 2016；374:311-322)。BCL-2拮抗作用的临床成功导致几种MCL-1BH3模拟物的研发，这些模拟物在血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示功效(Kotschy等人.Nature 2016；538 477-486，Merino等人.Sci.Transl.Med；2017(9))。
MCL-1除了其在介导细胞存活中的典型作用之外还调节几种细胞过程，包括线粒体完整性和DNA损伤后的非同源末端连接(Chen等人.JCI2018；128(1):500-516)。MCL-1的遗传缺失示出了取决于发育时间和组织缺失的一系列表型。MCL-1敲除模型揭示了MCL-1的多种作用，并且功能丧失影响广泛的表型。全球MCL-1缺陷型小鼠显示胚胎致死性并且使用条件性遗传缺失的研究已经报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、B和T淋巴细胞减少、B和T细胞凋亡增加、以及心力衰竭/心肌病的发展(Wang等人.Genes和Dev 2013；27 1351-1364,Steimer等人.Blood 2009；(113)2805-2815)。
WO2019046150公开了抑制mcl-1蛋白的大环化合物。
WO2016033486公开了抑制mcl-1蛋白的四氢萘衍生物。
WO2019036575、WO2017147410和WO2018183418公开了抑制mcl-1蛋白的化合物。
WO2019222112公开了用于治疗癌症的MCL-1抑制剂。
WO2020097577公开了作为骨髓细胞白血病-1(MCL-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物。
WO2021021259描述了用于施用抑制MCL1蛋白的化合物的制剂和剂量。
WO2019173181公开了MCL-1抑制剂。
仍然需要可用于治疗或预防癌症，诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)的MCL-1抑制剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003990643780000031
其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、SRf、CN、卤代基和NRdRe；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的稠合的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基、Het1、Ar1、Het2，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、CN、卤代基、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rg和Rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
或Rg和Rh连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ri表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R3表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基-OH；
R4表示氢或甲基；
R5表示-(C＝O)-苯基、-(C＝O)-Het4或-(C＝O)-Het3；其中所述苯基、Het3或Het4任选地被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代；
Het4表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的4至7元单环完全饱和杂环基；其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het3表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的5或6元单环芳族环；
Y表示O或CH2；
X1表示CR6；
X2表示CR7；
X3表示CR8；
R6、R7和R8各自独立地表示氢、氟或氯；
X4表示O或NR5；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密混合。
本发明还涉及包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症中同时、单独或依序使用。
另外，本发明涉及一种治疗或预防受试者的细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。
具体实施方式
如本文所用，术语‘卤代基’或‘卤素’表示氟、氯、溴和碘。
如本文所用，前缀‘Cx-y’(其中x和y为整数)是指给定基团中的碳原子数。因此，C1-6烷基基团含有1至6个碳原子，依此类推。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷基’表示具有1至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷基’表示具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C2-7烷基’表示具有2至7个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C3-7环烷基’定义为具有3至7个碳原子的完全饱和的环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子的含双键的直链或支链烃基，诸如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯-1-基、(2Z)-丁烯-2-基、(2E)-丁烯-2-基、丁烯-3-基、2-甲基丙烯-1-基、1,3-丁二烯、戊烯-1-基、(2Z)-戊烯-2-基、(2E)-戊烯-2-基、(3Z)-戊烯-3-基、(3E)-戊烯-3-基、(4Z)-戊烯-4-基、(4E)-戊烯-4-基、戊烯-5-基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C3-7环烯基”定义为具有3至7个碳原子的含双键的环状烃基，诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的含三键的直链或支链烃基，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、1,3-丁二炔、戊炔-1-基、戊炔-2-基、戊炔-3-基、戊炔-5-基等。
技术人员清楚的是，S(＝O)2或SO2表示磺酰基部分。
技术人员清楚的是，CO或C(＝O)表示羰基部分。
两个R基团连同它们所连接的N原子合一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基的非限制性示例包括但不限于N-连接的氮杂环丁烷基、N-连接的吡咯烷基、N-连接的吗啉基、N-连接的哌嗪基和N-连接的哌啶基。
含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基的非限制性示例包括但不限于四氢吡喃基、哌嗪基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂戊环基、吗啉基和氮杂环丁烷基。
含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的4至7元单环完全饱和杂环基的非限制性示例包括但不限于C-连接的四氢吡喃基、C-连接的哌嗪基、C-连接的四氢呋喃基、C-连接的1,4-二氧杂环己烷基、C-连接的四氢吡喃基、C-连接的1,4-氧杂氮杂环庚烷基、C-连接的1,3-二氧杂戊环基/C-连接的吗啉基和C-连接的氮杂环丁烷基。
在本发明的上下文中，双环6至11元双环完全饱和杂环基基团、或6至11元双环完全饱和环系包括稠合双环、螺双环和桥连双环。
稠合双环基团是共享两个原子和这些原子之间的键的两个环。
螺双环基团是在单个原子处接合的两个环。
桥连双环基团是共享多于两个原子的两个环。
任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系的示例包括但不限于
Figure BDA0003990643780000091
等。
两个R基团连同它们所连接的N原子合一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基的示例包括但不限于
Figure BDA0003990643780000092
Figure BDA0003990643780000101
等。
含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环的非限制性示例包括但不限于
Figure BDA0003990643780000111
等。
含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的5或6元单环芳族环的非限制性示例包括但不限于
Figure BDA0003990643780000112
等。
除非另外指明或从上下文中清楚地看出，杂环基基团(例如Het1)、含杂原子的芳族环(例如Het2)或含杂原子的环系(例如Cy1)可通过任何可用的环碳原子(C-连接的)或氮原子(N-连接的)(如果可用的话)连接到式(I)的分子的其余部分。
通常，除非另外指明或从上下文中清楚地看出，每当术语‘取代的’用于本发明中时，意指在使用‘取代的’的表达中指出的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别是1至3个氢，优选地1或2个氢，更优选地1个氢被来自所示基团的选择替代，前提条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。‘稳定的化合物’意指足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
技术人员将理解，术语‘任选地被取代的’意指在使用‘任选地被取代的’的表达中所指示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。
当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文中清楚地看出，它们可替代相同原子上的氢，或者它们可替代该部分中不同原子上的氢原子。
当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如，猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指在组织系统或受试者(例如，人体)中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语“治疗”旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定是指所有症状的完全消除。
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”意指包括式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。在任何特定手性原子的立体化学未在本文所示的结构中指定的情况下，则设想并包括所有立体异构体作为本发明的化合物，无论是作为纯立体异构体或还是作为两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“式(I)的化合物”意指包括其立体异构体和其互变异构形式。然而，在如前一段中所提及的立体化学由显示为实楔形键或虚楔形键的键指定，或另外指示为具有特定构型(例如R、S)的情况下，或当显示双键周围的立体化学时(例如在式(I)中)，则该立体异构体如此指定和定义。将清楚的是，这也适用于式(I)的亚组。
由此可见，在可能的情况下，单一化合物可以立体异构和互变异构形式存在。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换使用。
本发明包括本发明化合物的所有立体异构体作为纯立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式或反式构型。
因此，除非上下文另外指示并且只要化学上可能，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。
所有那些术语，即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的拆分的立体异构体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。
当鉴定特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％以及最优选地小于1％相关的其他立体异构体。因此，当式(I)的化合物例如指定为(R)时，这意味着化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)的化合物例如指定为E时，这意味着化合物基本上不含Z异构体；当式(I)的化合物例如指定为顺式时，这意味着化合物基本上不含反式异构体。
药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当碱或酸，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
如上文或下文提及的药学上可接受的盐是指包含式(I)的化合物和其溶剂化物能够形成的治疗活性的非毒性酸和非毒性碱盐形式。
合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)的化合物和其溶剂化物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺盐形式。
适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等)、与有机碱的盐，该有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。
在下述方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、N-氧化物和溶剂化物的对映体形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
如本文所用，术语“光学纯”意指产物含有至少80重量％的一种对映体和20重量％或更少的另一种对映体。优选地，产物含有至少90重量％的一种对映体和10重量％或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中，术语“光学纯”意指组合物含有至少99重量％的一种对映体和1％或更少的另一种对映体。
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。
在本发明化合物的范围内设想如本文指定的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在还是合成产生，无论是天然丰度还是同位素富集形式。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，同位素选自2H、3H、11C和18F的组。更优选地，同位素为2H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于例如底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。癌症中的PET成像可用于帮助定位和识别肿瘤、对疾病进行分期并确定合适的治疗。人癌细胞过表达许多受体或蛋白，它们是潜在的疾病特异性分子靶标。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射性标记的示踪剂具有用于诊断成像和靶向放射性核素疗法的巨大潜力(Charron,Carlie L.等人.Tetrahedron Lett.2016,57(37),4119-4127)。另外，靶特异性PET放射性示踪剂可用作生物标志物以通过例如测量靶表达和治疗反应来检查和评估病理学(Austin R.等人.Cancer Letters(2016),doi:10.1016/j.canlet.2016.05.008)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：C1-6烷基、Het1和Ar，其中所述C1-6烷基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf和CN组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基和C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、CF3、NRmRn、SO2Rc、Het1和Het2，
Rc表示C1-6烷基；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：任选地被一个或两个ORi取代基取代的C2-7烷基；
Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、Het1、Het2，其中所述C1-6烷基任选地被一个ORi取代基取代；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、CF3、以及任选地被一个ORi取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基和C1-4烷基；
Ar1表示苯基；
Ri表示C1-6烷基；
R3表示氢、C1-4烷基-OH；
R4表示氢或甲基；
R5表示-(C＝O)-Het3；其中所述Het3任选地被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代；
Het3表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的5或6元单环芳族环；
Y表示O或CH2；
X1表示CR6；
X2表示CR7；
X3表示CR8；
R6、R7和R8各自独立地表示氢或氟；
X4表示O或NR5；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、SRf、CN、卤代基和NRdRe；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的稠合的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基、Het1、Ar1、Het2，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、CN、卤代基、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rg和Rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
或Rg和Rh连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ri表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
Y表示O或CH2；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、SRf、CN和卤代基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基、Het1、Ar1、Het2，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、CN、卤代基、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rg和Rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
或Rg和Rh连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ri表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
Y表示O或CH2；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、SRf、CN和卤代基；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基、Het1、Ar1、Het2，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、CN、卤代基、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rg和Rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
或Rg和Rh连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ri表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、
C1-6烷基和C3-7环烷基；
Y表示O或CH2；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：C1-6烷基、Ar1和Cy1，其中所述C1-6烷基任选地被一个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、CF3、以及任选地被一个ORf取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
R2选自由以下项组成的组：ORf、CF3、Het1和Het2；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、Het1、以及被一个ORi取代的C1-6烷基；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个卤代基取代；
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个C1-4烷基取代；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个卤代基取代；
Ar1表示苯基；
Ri表示C1-6烷基；
Y表示CH2；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的新型化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：任选地被一个R2取代的C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：ORf和Het1；
n为2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、Het1、以及被一个ORi取代的C1-6烷基；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个卤代基取代；
Ar1表示苯基；
Ri表示C1-6烷基；
Y表示CH2；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a表示甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Y表示O。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Y表示CH2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为1。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a不与R1b合一起形成杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Rd不与Re合一起形成杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a与R1b合在一起。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a和R1b连同它们所连接的N原子合一起形成如其他实施方案中的任一者所定义的杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a和R1b连同它们所连接的N原子合一起形成如其他实施方案中的任一者所定义的单环杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a和R1b连同它们所连接的N原子合一起形成如其他实施方案中的任一者所定义的双环杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C3-7环烯基，
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
任选地被一个R2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
Het1、Ar1、以及任选地被一个R2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
Het1、Ar1、以及任选地被一个R2取代的C1-6烷基，并且
R2选自由以下项组成的组：ORf、CF3、NRmRn、SO2Rc、Het1和Het2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
任选地被一个R2取代的C1-6烷基；并且
R2选自由以下项组成的组：ORf和Het1。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
任选地被一个R2取代的C1-6烷基；并且
R2选自由以下项组成的组：ORf和Het1；并且
n为2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b不为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf和CN组成的组的取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、CF3、NRmRn、SO2Rc、Het1和Het2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中X4表示O。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中X4代表NR5。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R6、R7和R8各自独立地表示氢或氟。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R6、R7和R8表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R6、R7和R8表示氟。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1通过任何可用的环碳原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1通过任何可用的环氮原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1为
Figure BDA0003990643780000311
它们各自任选地根据其他实施方案中的任一者被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1为
Figure BDA0003990643780000312
Figure BDA0003990643780000313
它们各自任选地根据其他实施方案中的任一者被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Cy1为
任选地根据其他实施方案中的任一者被取代的
Figure BDA0003990643780000314
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het2为
任选地根据其他实施方案中的任一者被取代的
Figure BDA0003990643780000321
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het2为
Figure BDA0003990643780000322
它们任选地根据其他实施方案中的任一者被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het3为任选地根据其他实施方案中的任一者被取代的
Figure BDA0003990643780000323
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中当R1a和R1b与它们所连接的N原子合在一起时，它们一起形成
Figure BDA0003990643780000331
它们各自任选地根据其他实施方案中的任一者被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中当R1a和R1b与它们所连接的N原子合在一起时，它们一起形成
Figure BDA0003990643780000332
它们各自任选地根据其他实施方案中的任一者被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中当Rd和Re与它们所连接的N原子合在一起时，它们一起形成1-吗啉基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het2通过任何可用的环碳原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het2通过任何可用的环氮原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Cy1通过任何可用的环碳原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Cy1通过任何可用的环氮原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-1)的化合物：
Figure BDA0003990643780000341
将清楚的是，式(I-1)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-a’)的化合物：
Figure BDA0003990643780000351
将清楚的是，式(I-a’)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-a1)的化合物：
Figure BDA0003990643780000352
将清楚的是，式(I-a1)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-b’)的化合物：
Figure BDA0003990643780000361
将清楚的是，式(I-b’)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-b1)的化合物：
Figure BDA0003990643780000362
将清楚的是，式(I-b1)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中所定义的式(I)的子组。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下项组成的组：示例性化合物、
及其游离碱、药学上可接受的盐和溶剂化物。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
制备化合物的方法
在该部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组和其示例。
式(I)的化合物的一些典型示例的一般制备描述于下文和具体实施例中，并且通常由可商购获得或通过公开的方法制备的起始材料制备。下面的方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。
另选地，本发明的化合物还可通过如下文一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员常用的标准合成方法(还包括如WO2016033486、WO2017147410和WO2018183418中所述的类似反应方案)结合来制备。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管这并不总是明确示出的，但可能需要保护最终产物中期望的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基基团)，以避免它们不期望地参与反应。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，在惰性气氛下，例如在N2-气体气氛下进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法、萃取)。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
技术人员将认识到，下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(I)的化合物。
技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。本文所述的中间体和化合物可以游离形式或作为其盐或溶剂化物分离。本文所述的中间体和化合物可以互变异构体和立体异构形式的混合物的形式合成，所述互变异构体和立体异构形式可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。
以下方案中使用的化学缩写的含义如方案中所定义或如表1中所定义。
以下一般方案集中于式(I-a1)的化合物及其亚组，但是技术人员将理解式(I-b1)的化合物可通过使用类似的反应程序来合成：
Figure BDA0003990643780000381
其中变量如式(I)中所定义的式(I-a)的化合物可根据方案1制备，
Figure BDA0003990643780000391
-通过使式(II)的中间体在合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下，在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在合适的温度(诸如80℃或100℃)并且在合适的CO压力(诸如30巴)下反应。
-式(II)的中间体可通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)使式(III)的中间体(其中P1为合适的保护基团，例如对甲氧基苄基(PMB))脱保护来制备。
-式(III)的中间体可通过使式(IV)的中间体与胺在适合的偶联剂(例如丙烷膦酸酐)、适合的碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在适合的温度(例如室温或40℃)反应来制备。
-式(IV)的中间体可通过使式(V)的中间体与式(VI)的中间体(‘Pin’意指频哪醇酯)和乙醛酸在适合的溶剂(例如甲醇)中，在适合的温度(例如40℃或60℃)反应来制备。
另选地，其中变量如式(I)中所定义的式(I-a)的化合物可根据方案2制备，
Figure BDA0003990643780000401
-通过使式(VII)的中间体与胺在适合的偶联剂(例如丙烷膦酸酐)、适合的碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在适合的温度(诸如室温或40℃)反应。
-式(VII)的中间体可通过使式(VIII)的中间体与乙醛酸和适合的碱(例如三乙胺)在适合的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯)中，在适合的温度(例如40℃或60℃)反应来制备。
-式(VIII)中间体可通过在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适合的温度(例如室温)，用适合的脱保护剂(例如像三氟乙酸)使式(IX)的中间体(其中P2为适合的保护基团，例如Boc)脱保护来制备。
-式(IX)的中间体可通过使式(X)的中间体与式(XI)的中间体在合适的碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶或它们的混合物)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的温度(例如室温)用合适的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)偶联来制备。
另选地并且按照方案2，式(I-a)的化合物可直接由式(VIII)的中间体通过使其首先与乙醛酸和适合的碱(例如三乙胺)在适合的溶剂(例如乙酸乙酯)中，在适合的温度(例如40℃或60℃)反应，并且使所得的式(VII)的中间体与适合的胺在适合的偶联剂(例如丙烷膦酸酐)的存在下，在合适的温度(诸如室温或40℃)原位反应来制备。
其中变量如式(I)中所定义的式(I-aa)的化合物可根据方案3制备，
Figure BDA0003990643780000421
Figure BDA0003990643780000431
-通过使式(XX)的中间体与羧酸在合适的酰胺形成试剂(例如HATU、HBTU、DCC或T3P)的存在下，在碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如室温)反应。
-式(XX)的中间体可通过使式(XIX)的中间体与适合的酰胺形成试剂(例如氰基膦酸二乙酯)在适合的溶剂(例如DMF)中，在适合的温度(例如室温)反应来制备。
-式(XIX)的中间体可通过使式(XVIII)的中间体(其中P3为适合的保护基团，例如甲基)在适合的碱(例如氢氧化锂)的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃或甲醇或水或它们的混合物)中，在适合的温度(例如室温或50℃)皂化来制备。
-式(XVIII)的中间体可通过使式(XVII)的中间体与适合的氯化剂(例如二苯基氯化磷)反应，随后在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如0℃)用胺源(例如氨气)处理来制备。
-式(XVII)的中间体可通过在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用TBSCl保护式(XVI)的中间体来制备。
-式(XVI)的中间体可通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)使式(XV)的中间体(其中P1为合适的保护基团，例如对甲氧基苄基(PMB))脱保护来制备。
-式(XV)的中间体可通过使用适合的偶联剂(例如丙烷膦酸酐)使式(XIV)的中间体与胺在适合的碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在适合的温度(例如室温或40℃)反应来制备。
-式(XIV)的中间体可通过使式(XIII)的中间体与式(VI)的中间体(‘Pin’意指频哪醇酯)和乙醛酸在适合的溶剂(例如甲醇)中，在适合的温度(例如40℃或60℃)反应来制备。
-式(XIII)的中间体可通过使式(XII)的中间体(其中P2为适合的保护基团，例如Boc)与适合的脱保护剂(例如三氟乙酸)在适合的温度(例如室温)反应来制备。
式(V)和(X)的中间体(其中X1、X2、X3、Y和n如式(I)中所定义，并且其中P2为合适的保护基团，例如Boc)可根据方案4制备，
Figure BDA0003990643780000441
-通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃或水或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温或50℃)用合适的脱保护剂(例如，LiOH或NaOH)将式(XII)的中间体(其中P3为合适的保护基团，例如，甲基)脱保护。
-式(XII)的中间体可通过使式(XXI)的中间体在适合的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在适合的温度(例如80℃或100℃)并且在适合的CO压力(例如30巴)下反应来制备。
-另选地，式(XII)的中间体可通过使式(XXIII)的中间体与式(XXII)的中间体在适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸或它们的混合物)中，在适合的温度(例如0℃或室温)反应来制备。
-式(XXIII)的中间体可通过使式(XXIV)的中间体在适合的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在适合的温度(例如80℃或100℃)并且在适合的CO压力(例如30巴)下反应来制备。
-式(V)的中间体可通过使式(XXI)的中间体(其中P2为适合的保护基团，例如Boc)与适合的脱保护剂(例如三氟乙酸)在适合的温度(例如室温)反应来制备。
-式(XXI)的中间体可通过使式(XXIV)的中间体与式(XXII)的中间体在适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸或它们的混合物)中，在适合的温度(例如0℃或室温)反应来制备。
其中P2为Boc的中间体(XXII)的合成对应于(对于n＝1，CAS[200184-45-8]，对于n＝2，CAS[69610-41-9])。
式(XXIV)的中间体(其中X1、X2、X3为CH，并且Y如式(I)中所定义)可根据方案5制备，
Figure BDA0003990643780000461
-通过使用合适的分离技术(例如手性SFC)分离式(XXVI)的对映体。
-式(XXVI)的中间体可通过使式(XXVII)的中间体与适合的还原剂(例如铁粉)在适合的溶剂(例如乙酸)中，在适合的温度(例如70℃)反应来获得。技术人员清楚的是，所得苯胺可与醛分子内缩合为亚胺，该亚胺可在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中，在合适的温度(例如室温)，用合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3))进一步还原。
-式(XXVII)的中间体可通过使式(XXVIII)的中间体与适合的氧化剂(例如二甲亚砜(DMSO)和草酰氯)在适合的碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如DCM)中，在适合的温度(例如-78℃或室温(rt))反应来制备。
-式(XXVIII)的中间体可通过使式(XXIX)的中间体与1-氟-4-碘-2-硝基苯(CAS[364-75-0])在合适的碱(例如K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的温度(例如50℃)反应来制备。
式(XI)的中间体可根据方案6制备，
Figure BDA0003990643780000471
-通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的温度(例如0℃或室温)，用合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)将式(VI)的中间体(其中P1为合适的保护基团，例如对甲氧基苄基)脱保护。
-式(VI)的中间体可通过式(XXX)的中间体与双(频哪醇合)二硼在合适的碱(例如乙酸钾)的存在下，在合适的催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS[95464-05-4])或[丁基双(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)膦](甲磺酸根-κO)[2'-(甲基氨基-κN)[1,1'-联苯]-2-基-κC]-钯(cataCXium Pd G4-CAS[2230788-67-5]))的存在下，在适合的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在适合的温度(例如60或95℃)反应来制备。
-式(XXX)的中间体可通过使式(XXXI)的中间体与适合的碱(例如锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LiHMDS))在适合的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在适合的温度(例如0℃)反应来制备。
-式(XXXI)的中间体可通过使式(XXXII)的中间体与三氟溴甲烷和三苯基膦在合适的二烷基锌衍生物(例如二乙基锌)的存在下，在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如室温)反应来制备。
-式(XXXII)的中间体可通过在适合的溶剂(例如二氯甲烷或甲醇)中在适合的温度(例如-78℃)使式(XXXIII)的中间体臭氧分解，或通过在适合的溶剂(例如四氢呋喃和水混合物)中在适合的温度(例如室温)用适合的试剂(例如催化量的四氧化锇与高碘酸钠)氧化式(XXXIII)的中间体来制备。
其中P1为对甲氧基苄基的中间体(XXXIII)对应于(CAS[1883727-77-2])。
另选地，式(XXXI)的中间体可根据方案7制备，
Figure BDA0003990643780000481
-通过在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，用合适的保护基团(例如对甲氧基苄基氯)保护式(XXXIV)的中间体。
-式(XXXIV)的中间体可通过在适合的溶剂(例如水)中，在适合的温度(例如室温)，用乙酸钠和羟胺-O-磺酸处理式(XXXV)的中间体来制备。
-式(XXXV)的中间体可通过在适合的溶剂(例如甲醇)中，在适合的温度(例如0℃或室温)，用适合的碱(例如甲醇钠)处理式(XXXVI)的中间体来制备。
-式(XXXVI)的中间体可通过使式(XXXVII)的中间体与三氟溴甲烷和三苯基膦在合适的二烷基锌衍生物(例如二乙基锌)的存在下，在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如室温)反应来制备。
-式(XXXVII)的中间体可通过在适合的溶剂(例如二氯甲烷或甲醇)中在适合的温度(例如78℃)使式(XXXVIII)的中间体臭氧分解，或通过在适合的溶剂(例如四氢呋喃和水混合物)中在适合的温度(例如室温)用适合的试剂(例如催化量的四氧化锇与高碘酸钠)氧化式(XXXVIII)的中间体来制备。
中间体(XXXVIII)对应于(CAS[1638587-10-6])
另选地，式(VI)的中间体可根据方案8制备，
Figure BDA0003990643780000491
-通过使式(XXXIX)的中间体与双(频哪醇合)二硼和铜催化剂(例如与膦配体(例如XantPhos)混合的氯化铜)在碱(例如叔丁醇钾)和醇(例如甲醇)的存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如40℃)反应。
-式(XXXIX)的中间体可通过在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，用合适的保护基团(例如对甲氧基苄基氯)保护式(XXXX)的中间体来制备。
-式(XXXX)的中间体可通过在适合的溶剂(例如水)中，在适合的温度(例如室温)，用乙酸钠和羟胺-O-磺酸处理式(XXXXI)的中间体来制备。
-式(XXXXI)的中间体可通过在适合的溶剂(例如甲醇)中，在适合的温度(例如0℃或室温)，用适合的碱(例如甲醇钠)处理式(XXXXII)的中间体来制备。
-式(XXXXII)的中间体可以通过使式(XXXVII)的中间体与氯二氟乙酸钠和三苯基膦在适合的溶剂(例如DMF)中，在适合的温度(例如室温)反应来制备。
应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的一种或多种标准合成方法进一步衍生化。特定的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联程序。
式(I)的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的末端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。对于保护基团和其用途的一般描述，参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007。
化合物的药理学
已经发现，本发明的化合物抑制一种或多种MCL-1活性，诸如MCL-1抗凋亡活性。
MCL-1抑制剂是阻断一种或多种MCL-1功能的化合物，诸如结合和抑制促效应子Bak和Bax或仅BH3的敏化剂(诸如Bim、Noxa或Puma)的能力。
本发明的化合物可抑制MCL-1促存活功能。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防，特别是治疗易受免疫系统的作用影响的疾病诸如癌症。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物例如通过免疫调节表现出抗肿瘤特性。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的方法，其中所述癌症选自本文所述的那些，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、滤泡性淋巴瘤、胃癌、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺瘤、胰腺癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠腺癌、肾细胞癌、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症优选地自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、造血系统癌症、霍奇金淋巴瘤、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：腺癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(包括但不限于胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(包括但不限于脑膜瘤)、神经胶质瘤(包括但不限于星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(包括但不限于子宫颈腺癌)、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌(包括但不限于结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、内皮肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(包括但不限于子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(包括但不限于食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤因肉瘤、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(包括但不限于肾母细胞瘤(又名威尔姆斯肿瘤)、肾细胞癌)、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓外造血(AMM)(又名骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、卵巢癌(包括但不限于囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(包括但不限于胰腺癌、胰管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)、皮肤癌(包括但不限于鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：良性单克隆丙种球蛋白病、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)和前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可具有与免疫调节剂组合的治疗应用，诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽)或靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART)。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与放射疗法或化学治疗剂(包括但不限于抗癌剂)或向患有癌症的受试者施用的任何其他药剂组合，用于治疗所述受试者的癌症或用于治疗或预防与所述受试者癌症的治疗相关的副作用。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与刺激或增强免疫应答的其他药剂(诸如疫苗)组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症(其中所述癌症选自本文所述的那些)的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的联合疗法或组合疗法；其中所述联合疗法或组合疗法包括本发明的式(I)的化合物和一种或多种选自由以下项组成的组的抗癌剂：(a)免疫调节剂(诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽))；(b)靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART)；(c)放射疗法；(d)化学疗法；以及(e)刺激或增强免疫应答的药剂，诸如疫苗。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于抑制MCL-1活性的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“抗癌剂”应涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗MCL-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗MCL-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于抑制MCL-1的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗癌症，优选如本文所述的癌症的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。更特别地，癌症是对MCL-1的抑制有响应的癌症(例如，多发性骨髓瘤)。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物可施用于受试者，优选人，用于治疗和/或预防上文提及的疾病中的任一者。
鉴于式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗患有本文提及的任何疾病的受试者(优选哺乳动物，诸如人)的方法；或减缓受试者人中上文提及的任何疾病的进展的方法；或预防受试者(优选哺乳动物，诸如人)患有上文提及的任何疾病的方法。
所述方法包括向受试者(诸如人)施用，即全身或局部施用，优选口服或静脉内施用，更优选口服施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。在一个实施方案中，治疗有效日量可为约0.005mg/kg至100mg/kg。
实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(在本文中也称为活性成分)的量可根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。本发明的方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在本发明的这些方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。
本发明还提供了用于治疗和/或预防本文提及的病症(优选如本文所述的癌症)的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分(例如本发明的化合物)可以单独施用，但优选将其作为药物组合物施用。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于例如Gennaro等人.Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack PublishingCompany,1990，尤其参见Part 8:Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中的那些的方法。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及另外作为附加的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。
一种或多种其他抗癌剂和根据本发明的化合物可同时(例如，在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在一个实施方案中，两种或更多种化合物在足以确保实现有利或协同作用的时间段内和/或以足以确保实现有利或协同作用的量和/或方式施用。应了解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他抗癌剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定病状(尤其肿瘤)和所治疗的特定宿主。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用，或另选地可由技术人员通过使用公开的方法来合成。
表1：缩写
Figure BDA0003990643780000581
Figure BDA0003990643780000591
如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。
技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。
在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。
在本发明的中间体和化合物的结构中显示立体键的情况下，这意味着立体化学是绝对的和确定的，而不管是否还添加立体描述符的事实。
中间体的制备
对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，在一些情况下，在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量，或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。
中间体1
Figure BDA0003990643780000601
该反应分两个批次进行。
对于每个批次，将(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基)二甲醇(CAS[1883726-74-6])(300g，1.32mol)和1-氟-4-碘-2-硝基苯(353g，1.32mol)溶解于乙腈(1.4L)中。将K2CO3(549g，3.97mol)添加到反应混合物中并将其在50℃下搅拌16h。过滤反应混合物并蒸发滤液。然后将两个批次合并，并将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:二氯甲烷＝3/1至石油醚/EtOAc＝1:1)纯化。获得黄色油状中间体1(600g，48％产率)。
中间体2
Figure BDA0003990643780000611
该反应分三个批次进行。
对于每个批次，在-78℃下将DMSO(99.0g，1.27mol)添加到(COCl)2(161g，1.27mol)于DCM(2.4L)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。然后在-78℃下添加在DCM(0.90L)中的中间体1(200g，422mmol)并在-78℃下继续搅拌30min。在-78℃下添加Et3N(214g，2.11mol)并且使反应混合物升温至室温。在室温下继续搅拌1.5h。添加NaHCO3水溶液(1L)并将混合物用DCM(0.5L×2)萃取。然后将三个批次合并并蒸发，得到黄色固体状中间体2(560g)，其不经进一步纯化即使用。
中间体3和中间体3b
Figure BDA0003990643780000612
该反应分三个批次进行。
在70℃下将铁(153g，2.75mol)添加到中间体2(185g，392mmol)于AcOH(2.5L)中的溶液中，并将反应混合物在70℃下搅拌3h。蒸发溶剂并向残余物中添加DCE(1.9L)。然后在0℃下分批添加NaBH(OAc)3(333g，1.57mol)。在室温下继续搅拌1h。将三个批次合并。添加柠檬酸(水中的10％溶液，5L)并将混合物用DCM(2L×2)萃取。蒸发合并的有机层。将残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10μm)；流动相A：CO2；流动相B：[在EtOH中的0.1％NH3H2O])纯化，得到中间体3(95.2g，40％)及其对映体中间体3b(105.1g，44％)，二者均为黄色固体。
中间体4
Figure BDA0003990643780000621
将中间体3(13.197g，31mmol)和N-boc-L-脯氨醛(18.53g，3当量)溶解于CH2Cl2(150mL)中，然后添加AcOH(35.5mL，20当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。然后分批添加NaBH(OAc)3(19.71g，3当量)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物分批倒入NaOH(31g)于620mL水中的冷却(0℃)溶液中。添加后，将混合物用CH2Cl2和水稀释。将有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。合并含有产物的级分并蒸发溶剂。将该残余物通过柱色谱法(梯度乙酸乙酯/己烷)再次纯化，得到中间体4(12.2g，64％)。
中间体5
Figure BDA0003990643780000622
向中间体4(12.2g，20.0mmol)于无水DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加TFA(20mL，1.49g/mL，261mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20h。在低温(<35℃)处减压蒸发大部分溶剂。添加DCM。然后，将混合物小心地用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH8-9。将有机层萃取，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。将粗产物通过用DCM/MeOH(96:4)进行柱色谱法纯化，得到淡黄色泡沫状中间体5(8.14g，80％)。
中间体6
Figure BDA0003990643780000631
向高压釜中装入在50mL MeOH中的中间体3(1g，0.0023mol)和1mL三乙胺。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17.2mg，0.000023mol)并关闭装置。然后用一氧化碳冲洗一次，然后用约30巴CO加压。将随后的反应混合物在100℃下加热20h。将混合物蒸发并在硅胶上纯化，洗脱剂：在DCM中的0％-2％MeOH，得到白色固体状中间体6(720mg，产率86％)。
另选地，通过使用与中间体3类似的程序，使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯作为前体来制备中间体6，并将其分离为澄清油状物。
中间体7
Figure BDA0003990643780000632
将中间体6(50g，140mmol)和N-Boc-L-脯氨醛(60g，301mmol)溶解于DCM(600mL)中，然后在1℃下搅拌。在1℃下添加AcOH(152mL)。将混合物在1℃下搅拌10分钟。然后在6小时的时段内分批添加NaBH(OAc)3(63g，297mmol)。添加后，将反应混合物在1℃下搅拌12小时，然后在15℃下搅拌40小时。将反应混合物分批倒入冷却(0℃)的NaOH(50％于H2O中)(280g，3500mmol)于2L水和1L DCM中的搅拌溶液中。然后分离混合物，将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机层分离，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将其通过快速色谱法(3次300g柱)使用在庚烷中的0％-30％EtOAc纯化，得到中间体7(76g，定量)，为白色泡沫(76g，100％)。
另选地，向高压釜中装入在174mL THF和940mL MeOH中的中间体4(6.7g，0.011mol)和三乙胺(4.872mL，0.73g/mL，0.0351mol)，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.183g，0.00162mol)并关闭装置。然后用一氧化碳冲洗一次，然后用约30巴的CO加压。将随后的反应混合物在100℃下加热20h。将混合物减压蒸发并直接在硅胶上纯化，洗脱剂：在DCM中的0％-2％MeOH，得到白色固体状中间体7(5.25g，88％)。
中间体8
Figure BDA0003990643780000641
向中间体7(5.25g，9.70mmol)于THF(158mL)、水(158mL)和MeOH(30mL)中的溶液中添加LiOH(1.13g，46.98mmol)，将其在50℃下搅拌16h。将反应混合物冷却(10℃)并用1NHCl水溶液酸化(pH＝3-4)，然后用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，得到灰白色泡沫状中间体8(5.34g，定量)。
中间体9
Figure BDA0003990643780000651
将(2S,3R)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-己烯-2-磺酰胺(CAS[1883727-77])(1g，2.275mmol)溶解于DCM(12.5mL)和MeOH(12.5mL)的混合物中，并将所得混合物冷却至-78℃。随后将臭氧(109mg，1当量)鼓泡通过反应混合物直至观察到蓝色持久颜色(5min)。然后将氮气鼓泡通过溶液(仍在-78℃)以去除蓝色，随后添加PPh3(2.98g，5当量)。一旦添加完成，就将反应在-78℃下搅拌1h。然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1h。将异质混合物通过
Figure BDA0003990643780000653
垫过滤。用DCM彻底洗涤垫。将滤液减压浓缩，得到绿色油状物，将其通过硅胶快速柱色谱法(庚烷:EtOAc-1:0至3:1)纯化，得到无色油状中间体9(920mg，产率87％)。
中间体10
Figure BDA0003990643780000652
将二乙基锌(27mL，1M于庚烷中，1.4当量)在室温下在4h内经由注射泵添加到中间体9(8g，19.07mmol)、三氟溴甲烷(2.8mL，1.5当量)和三苯基膦(7.5g，1.5当量)于无水THF(150mL)中的搅拌溶液中。添加后立即将黄色溶液用MeOH(20mL)淬灭并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法用庚烷/EtOAc(1:0至4:1)纯化，得到澄清油状中间体10(8.4g，86％)(Z/E异构体的48/52混合物)。
中间体11
Figure BDA0003990643780000661
将LiHMDS(60mL，1M于THF中，60mmol)在14h内经由注射泵添加到中间体10(28.0g，54.4mmol)于无水THF(350mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中。添加后，将混合物在0℃下进一步搅拌30min，然后用水(100mL)淬灭，然后添加EtOAc(150mL)。分离各层，并将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法使用庚烷/EtOAc(1:0至4:1)纯化，得到澄清油状中间体11(13.72g，产率49％)，其中E/Z比率>99:1。
中间体12
Figure BDA0003990643780000662
将中间体11(15g，29.157mmol)、双(频哪醇合)二硼(15g，59.1mmol)和KOAc(6g，61mmol)装入用氮气吹扫的EasyMax反应器中。然后，添加290mL无水1,4-二噁烷并将氮气鼓泡通过混合物几分钟。添加CataCXium Pd G4(CAS[2230788-67-5])(217mg，0.292mmol)并将混合物在60℃下在氮气流下搅拌24h。冷却至室温后，将混合物通过
Figure BDA0003990643780000671
过滤并用EtOAc洗涤。将滤液减压蒸发。将粗产物用庚烷/EtOAc(1:0至85:15)进行柱色谱。收集对应于产物的级分并减压蒸发，得到浅棕色油状期望化合物，将其直接溶解于EtOAc中。添加约2g的
Figure BDA0003990643780000672
金属清除剂(Silicycle，0.61mmol/g，相对于催化剂负载量)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物经
Figure BDA0003990643780000673
过滤并用EtOAc洗涤。将滤液减压蒸发，得到黄色油状中间体12(15.9g，产率87％)。
中间体13
Figure BDA0003990643780000674
将TFA(60mL，1.49g/mL，784mmol)滴加到中间体12(15.5g，28mmol)于140mL无水DCM和15g研磨分子筛
Figure BDA0003990643780000675
中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0003990643780000676
过滤并用DCM洗涤。将滤液减压浓缩并与甲苯(5×10mL)共蒸发，得到中间体13，其不经进一步纯化即原样使用。
中间体14
Figure BDA0003990643780000677
将中间体5(3.9g，7.7mmol)、中间体12(4.6g，7.7mmol，1当量)和乙醛酸一水合物(CAS[563-96-2])(1.4g，15.5mmol，2当量)在150mL MeOH中在55℃下搅拌13h。冷却至室温后，将溶剂减压蒸发。将粗产物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱，得到灰白色泡沫状中间体14(6.7g，产率87％)，为约4:1的非对映体混合物。
中间体15
Figure BDA0003990643780000681
将1-丙烷膦酸酐(0.183mL，0.31mmol，2当量)滴加到中间体14(150mg，0.15mmol)、N-甲基-2-吗啉代乙胺(CAS[41239-40-1])(100mg，0.696mmol，4.6当量)和三乙胺(0.151mL，1.083mmol，7.2当量)于7.5mL无水DCM中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将粗产物在硅胶上用庚烷/EtOAc(1:0至0:1)纯化。将最纯的级分蒸发，得到白色固体状中间体15(168mg，产率99％)。
中间体16
Figure BDA0003990643780000682
在0℃下将TFA(1.63mL，21.3mmol)滴加到中间体15(168mg，0.149mmol)于1.5mL无水DCM中的搅拌溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌18h。添加DCM和饱和NaHCO3溶液。将水层用DCM萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到中间体16(132mg，定量)。粗产物原样用于下一步骤。
中间体17
Figure BDA0003990643780000691
将EDCI(4.6g，24.1mmol，2.5当量)添加中间体8(5.0g，9.5mmol)、中间体13(6.2g，15.4mmol)、DMAP(2.5g，20.5mmol，2.2当量)和三乙胺(10mL，71.9mmol，7.5当量)于130mL无水DCM中的搅拌混合物中。将所得混合物在室温下搅拌24h。
将混合物用DCM(50mL)稀释并用1M HCl溶液(100mL)淬灭。将有机层用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法用Hept/EtOAc(1:0至3:7)纯化，得到白色固体状中间体17(6.75g，产率86％)。
中间体18
Figure BDA0003990643780000692
在室温下将TFA(2.5mL，1.49g/mL，33mmol)滴加到中间体17(600mg，0.48mmol)于7.5mL无水DCM中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌20h。然后将反应混合物减压浓缩并与甲苯共蒸发。残余物不经进一步纯化即作为TFA盐原样用于下一步骤。
中间体19
Figure BDA0003990643780000701
将中间体18(1.0g，0.85mmol)、三乙胺(118μL，0.85mmol，1当量)和乙醛酸一水合物(CAS[563-96-2])(1.0g，10.86mmol，12当量)在100mL MeOH中在回流下搅拌8小时。然后，将混合物减压蒸发并作为约95/5非对映体混合物原样用于下一步骤。
另选地，反应在EtOAc中进行。当观察到起始材料完全转化时，可原位进行酰胺偶联。
中间体20
Figure BDA0003990643780000702
将丙烷膦酸酐(620μL，1.08g/mL，1.05mmol)添加到中间体19(450mg，0.41mmol)、(甲氨基)乙醛缩二甲醇(250μL，0.98g/mL，2.06mmol)和三乙胺(570μL，0.73g/mL，4.11mmol)于16mL无水DCM中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后添加更多的丙烷膦酸酐(620μL，1.08g/mL，1.052mmol)和甲氨基乙醛缩二甲醇(250μL，0.98g/mL，2.06mmol)。将混合物在40℃下加热并搅拌过周末。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并用盐水(30mL)淬灭。将水层用DCM萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到中间体20(322mg，定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体21
Figure BDA0003990643780000711
将中间体20(322mg)吸收在35mL丙酮和5mL水中，随后添加PTSA(140.851mg，0.818mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌18h。然后，减压蒸发丙酮并添加EtOAc。将水层用EtOAc萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。使粗产物通过小硅胶垫，用DCM/MeOH(1:0，然后95:5)洗脱，得到黄色固体状中间体21(112mg，产率38％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体22
Figure BDA0003990643780000712
向(S)-1-Boc-2-氮杂环丁烷甲醇(CAS[161511-85-9])(3.60g，19.2mmol)于30mL无水DCM中的搅拌溶液中添加三氯异氰尿酸(4.47g，19.2mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后分批添加TEMPO(30.0mg，0.192mmol)。去除冰浴并将混合物在室温下搅拌30min。添加EtOAc(50mL)。搅拌10min后，将混合物经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将有机层用饱和Na2CO3溶液(2×50mL)、0.5M HCl溶液(30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，滤出并减压蒸发，得到粗中间体22(3.5g，产率99％)，其原样用于下一步骤。
中间体23、24、25和26
Figure BDA0003990643780000721
中间体4、5、7和8的氮杂环丁烷类似物(n＝1)通过使用类似的反应方案，从中间体22而不是N-Boc-L-脯氨醛开始制备。
中间体27和28
Figure BDA0003990643780000722
作为方案5中呈现的途径的替代方案，
在0℃下，将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)[CAS140681-55-6](1.75g，4.93mmol)分批添加到中间体4(3g，4.93mmol)于80mL无水乙腈中的搅拌溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌16h。
将反应混合物倾注到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，滤出并减压蒸发。
经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)，随后是制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel AD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)得到灰白色固体状中间体27(115mg，4％)和中间体28(55mg，2％)。
中间体29
Figure BDA0003990643780000731
将2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺酰基)嘧啶(CAS[1638587-10-6])(2.2g，9.154mmol)溶解于DCM(55mL)中并将所得溶液冷却至-78℃。随后将臭氧(440mg，9.154mmol)鼓入直至观察到灰-蓝色持久颜色(25min后)。然后将氮气鼓泡通过溶液(仍在-78℃)，然后添加三苯基膦(3400mg，12.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物减压浓缩。
将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(庚烷:EtOAc-1:0至0:1)纯化，得到中间体29(3g，66％产率，由于氧化三苯膦的存在，估计纯度为50％)。
中间体30
Figure BDA0003990643780000732
混合物E/Z
将二乙基锌(1M于庚烷中)(CAS[557-20-0])(6.9mL，1M，6.9mmol)经由注射泵在2h内滴加到中间体29(1.4g，3.467mmol)、三氟溴甲烷(CAS[353-54-8])(0.7mL，2.765g/mL，7.149mmol)和三苯基膦(2g，7.625mmol)于无水THF(30mL)中的搅拌溶液中。
将溶液淬灭30min。添加2mL MeOH后，减压蒸发。将粗制物用庚烷/EtOAc(1:0至4:1)进行柱色谱，得到中间体30(500mg，产率43％)，为E/Z混合物。
中间体31
Figure BDA0003990643780000741
的E/Z混合物
将中间体30(500mg，1.483mmol)溶解于甲醇(3.5mL)中，并且在0℃下向该溶液中滴加NaOMe(30％于MeOH中)(0.275mL，1.483mmol)，同时搅拌。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌30min。通过蒸发去除溶剂。将残余物溶解于水(10mL)中，将副产物用EtOAc萃取。水层不经进一步纯化原样用于下一步骤。
中间体32
Figure BDA0003990643780000742
的E/Z混合物
将水中的中间体31在5℃下搅拌。将乙酸钠(170mg，2.072mmol)和羟胺-O-磺酸(235mg，2.078mmol)于水(10mL)中的溶液添加到RM中，同时保持温度低于10℃。将该悬浮液在20℃下搅拌16h。用NaHCO3固体将RM的pH调节至pH＝6，同时保持温度低于10℃。为此使用Opti-max装置(Mettler-Toledo)的pH计。将产物用3×15mL MTBE萃取。将合并的OL用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体32(340mg，83％)。
从中间体32开始，中间体10可按照所报告的程序通过PMB保护获得。
中间体33
Figure BDA0003990643780000743
将氯二氟乙酸钠(2000mg，13.118mmol)添加到中间体29(49％纯)(3000mg，6.067mmol)和三苯基膦(3800mg，14.488mmol)于60mL无水DMF中的搅拌溶液中。然后将所得混合物加热至100℃持续3h。在100℃下添加更多的氯二氟乙酸钠(1000mg，6.559mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌2h以上。冷却至0℃后，小心地添加水。将混合物用Et2O(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，滤出并减压蒸发。将粗制物通过硅胶柱色谱法用Hept/EtOAc(100:0至70:30)纯化，得到中间体33(700mg，产率41％)。
中间体34
Figure BDA0003990643780000751
将中间体33(700mg，2.533mmol)溶解于甲醇(6mL)中并且在0℃下向该溶液中滴加NaOMe(30％于MeOH中)(0.47mL，2.538mmol)，同时搅拌。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在20℃下搅拌30min。通过蒸发去除溶剂。将残余物溶解于水(15mL)中，用EtOAc(2×10mL)洗去副产物，并将水层不经进一步纯化直接用于下一步骤。
中间体35
Figure BDA0003990643780000752
将在水中的中间体35在5℃下搅拌。将乙酸钠(300mg，3.657mmol)和羟胺-O-磺酸(410mg，3.625mmol)于水(15mL)中的溶液添加到反应混合物中，同时保持温度低于10℃。将该反应混合物在20℃下搅拌16h。用NaHCO3固体将混合物的pH调节至pH＝6，同时保持温度低于10℃。添加MTBE。分离有机层，并将水层用MTBE反萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体35(465mg，86％)。
中间体36
Figure BDA0003990643780000761
向中间体35(460mg，2.157mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.683mmol)，随后滴加4-甲氧基苄基氯(0.9mL，1.155g/mL，6.637mmol)。将所得悬浮液在70℃下搅拌18h。冷却至室温后，将固体通过硅藻土垫滤出并用EtOAc洗涤。减压蒸发滤液以去除大部分DMF。然后，将黄色残余物吸收在100mL EtOAc中并用盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤出并减压蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g Redisep快速柱，用在庚烷中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化，得到澄清油状中间体36(870mg，80％)。
从中间体36开始，可根据以下程序获得中间体12：
将氯化铜(I)(1.096mg，0.0111mmol)与4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(6.404mg，0.0111mmol)一起置于配备有搅拌棒的2mL卷曲小瓶中。将小瓶密封并吹扫(N2，3次交换)，然后干燥并脱气。添加1,2-二甲氧基乙烷(1.107mL，0.1M，0.111mmol)并将反应混合物加热至40℃并在该温度处老化1h。将中间体36(50.2mg，0.111mmol)置于配备有搅拌棒的40mL小瓶中，然后添加双(频哪醇合)二硼(67.457mg，0.266mmol)。将小瓶密封并吹扫(N2，3次交换)，然后在惰性气氛下将冷却(rt)的CuCl/Xantphos/DME混合物添加到底物小瓶中。冲洗卷曲小瓶(2×50μL DME)并将冲洗液添加到主反应小瓶中。将干燥且脱气的MeOH(9.0μL，0.791g/mL，0.221mmol)一次性添加到反应混合物中，然后在室温下在10分钟内滴加tBuOK(221μL，1M，0.221mmol)。将反应物在室温下老化2h，然后加热至40℃并在该温度处老化。16h后，将反应物冷却至室温，然后向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，接着添加AcOEt(10mL)。将粗混合物倾注到分液漏斗中并分离各相。将水相用AcOEt(10mL)萃取3次，将有机物合并，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，然后减压去除溶剂。将粗物质经硅胶纯化，用庚烷/AcOEt洗脱，得到无色油状中间体12(31.2mg，48％)。
中间体37
Figure BDA0003990643780000771
以与中间体12类似的方式，按照从9至12的路线，从已知的中间体(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺酰胺(CAS[1883727-89-6])开始来制备中间体49
中间体38
Figure BDA0003990643780000772
使用中间体37作为Petasis偶联配偶体，与中间体14类似地制备中间体38。
中间体39
Figure BDA0003990643780000781
与中间体15类似地制备中间体39。
中间体40
Figure BDA0003990643780000782
与中间体15类似地制备中间体40。
中间体41
Figure BDA0003990643780000783
将LiOH(15mg，0.626mmol)添加到中间体40(100mg，0.126mmol)于3mL THF、3mL水和3mL MeOH中的搅拌混合物中。将所得混合物在室温下搅拌36h。完成后，将混合物用DCM稀释并用1M HCl溶液淬灭。分离有机层，并将水层用DCM反萃取(x3)。将合并的干燥(MgSO4)有机层减压蒸发，得到黄色泡沫状中间体41(100mg，定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体42
Figure BDA0003990643780000791
将中间体40(1.5g，1.891mmol)于70mL无水THF中的溶液冷却至0℃，随后添加三乙胺(0.526mL，0.728g/mL，3.781mmol)，然后滴加叔丁基二甲基氯硅烷(CAS[18162-48-6]，370mg，2.458mmol)于10mL无水THF中的溶液。使所得混合物升温至室温并搅拌3天，然后在50℃下加热7天。
将沉淀物经硅藻土过滤并用Et2O洗涤。减压蒸发滤液并将粗制物通过柱色谱法用Hept/EtOAc(1:0至4:1，然后至0:1)纯化，得到灰白色泡沫状中间体42(750mg，产率44％)并回收一些黄色油状中间体40(622mg，产率42％)。
中间体43
Figure BDA0003990643780000801
向二氯三苯基磷烷(CAS[2526-64-9]，450mg，1.351mmol)于15mL无水DCM中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(0.4mL，0.728g/mL，2.728mmol)。10min后，将混合物冷却至0℃，然后添加中间体42(0.65g，0.716mmol)于3mL无水DCM中的溶液。在0℃下1h后，向反应混合物中鼓入氨持续2min，将其在0℃下搅拌2h。在dicalite上过滤沉淀物后，减压蒸发滤液。将粗制物通过FCC用Hept/EtOAc(100:0至0:100)纯化。收集产物级分并浓缩，得到黄色油状中间体43(700mg，77％)。
中间体44
Figure BDA0003990643780000802
将中间体43(600mg，0.476mmol)溶解于7mL THF中，然后添加7mL水，随后添加LiOH(98mg，4.092mmol)。将所得混合物在RT处搅拌72h。
将该反应混合物用1N HCl酸化直至pH＝2。将其搅拌15min。将有机层分离并将水层用NaHCO3饱和溶液处理直至pH＝5，然后用DCM进行新的萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到中间体44(250mg，67％)，其不经进一步纯化即原样使用。
中间体45
Figure BDA0003990643780000811
向中间体44(250mg，0.321mmol)于20mL乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加哒嗪(600mg，7.492mmol)，然后添加亚硫酰氯(100μL，1.378mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌4小时。将混合物蒸发并吸收在DCM和水中，然后添加1N HCl直至pH＝5。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤出并浓缩，得到中间体45(245mg，定量)，其不经进一步纯化即原样使用。
中间体46
Figure BDA0003990643780000812
在N2下将溴丙酮酸(10g，59.895mmol)溶解于原甲酸三甲酯(20mL，182.809mmol)和硫酸(0.86mL，16.134mmol)中。将反应混合物在RT处搅拌20小时。将反应混合物用10％盐酸水溶液淬灭。将该混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体46(6000mg，47％)。
中间体47
Figure BDA0003990643780000821
将N-甲基-2-吗啉代乙胺(4560mg，31.619mmol)、DIPEA(13mL，75.438mmol)和HBTU(13g，34.279mmol)添加到中间体46(5550mg，26.053mmol)于DCM(130mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用3M HCl(2×100mL)洗涤，然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FCC使用120g redisep快速柱和100:0至93:7的DCM/甲醇(NH3)作为洗脱剂纯化。收集产物级分并浓缩。得到中间体47(7460mg，84％)。
中间体48
Figure BDA0003990643780000822
在0℃下在N2气氛下将苯甲醇(1950mg，18.032mmol)添加到含有NaH(在矿物油中的60％分散体)(1500mg，37.504mmol)于Me-THF(60mL)中的烧瓶中。将反应混合物在Tj＝70℃下搅拌1小时。将在Me-THF(30mL)中的中间体47(3000mg，8.844mmol)添加到混合物中。将反应混合物在Tj＝70℃下再搅拌15小时。将反应温度降低至室温并将反应混合物用水(15mL)淬灭。额外添加25mL水，然后分离有机层。用DCM(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FCC使用120g redisep快速柱和100:0至93:7的DCM/甲醇(NH3)作为洗脱剂纯化。收集产物级分并浓缩，得到中间体48(1350mg，41％)
中间体49
Figure BDA0003990643780000823
在氢化烧瓶中将中间体48(700mg，1.91mmol)溶解于甲醇(40mL)中，添加Pd/C(10％)(200mg)。将反应烧瓶脱气并用氢气冲洗，然后在50℃下氢化2夜。冷却后，将固体经dicalite过滤并将滤液浓缩至干，得到中间体49(530mg，81％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体50
Figure BDA0003990643780000831
将中间体49(530mg，1.554mmol)溶解于1,4-二噁烷(6mL)中，然后添加HCl(6M于水中)(3mL，18mmol)，将反应小瓶封闭并将RM在60℃下搅拌16h。冷却后，将溶剂浓缩直至获得作为HCl盐的干残余物。该粗残余物中间体50(414mg，定量)不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物的制备
化合物1
Figure BDA0003990643780000832
将中间体16(132mg，0.149mmol)溶解于30mL无水THF中，随后添加DBU(135μL，0.905mmol，6当量)。将混合物用氮气吹扫并脱气，随后添加Pd(dppf)Cl2(CAS[72287-26-4])(17mg，0.0238mmol，15mol％)。然后，将RM用CO吹扫并将混合物在100℃下在约30巴CO压力下加热7h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，将残余物吸收在DCM和水中，然后添加刚好足够的乙酸以中和DBU。分离各层，并将水层再一次用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将残余物进行柱色谱法，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱，得到粗的不纯产物，然后将其通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)纯化，得到白色固体状化合物1(26mg，22％)。
1H NMRδ1.06(d,J＝6.38Hz,3H)1.36-1.45(m,4H)1.63-1.74(m,3H)1.75-1.89(m,1H)1.89-2.07(m,5H)2.31-2.41(m,1H)2.46-2.60(m,5H)2.64-2.84(m,3H)2.90(br dd,J＝15.00,10.19Hz,1H)3.00(s,2H)3.06-3.24(m,2H)3.25-3.34(m,3H)3.34-3.51(m,2H)3.59-3.84(m,5H)3.90-4.03(m,2H)4.07-4.21(m,2H)4.45-4.64(m,1H)4.74-5.00(m,1H)6.86-7.04(m,3H)7.09(d,J＝2.30Hz,1H)7.21(d,J＝7.91Hz,1H)7.69(d,J＝8.47Hz,1H)；LCMS确认MW(Rt：2.06，MW：785.30，[M+H]+786，方法3)；SFC(Rt：4.37，0.00％异构体1)，(Rt：6.73，100.00％异构体2)(Rt：6.73，面积％：100.00，MW：785.34，[M+H]+786，方法11)。
按照方案1中所述的途径并且从相应的起始材料开始，通过与化合物1类似地制备以下化合物。
表2：
Figure BDA0003990643780000841
Figure BDA0003990643780000851
Figure BDA0003990643780000861
Figure BDA0003990643780000871
Figure BDA0003990643780000881
Figure BDA0003990643780000891
Figure BDA0003990643780000901
化合物19
Figure BDA0003990643780000902
将丙烷膦酸酐(59.5μL，0.10mmol，3.2当量)添加到中间体19(34mg，0.032mmol)、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基](甲基)胺(CAS[124192-94-5]，21mg，0.16mmol，5当量)和三乙胺(64μL，0.46mmol，14当量)于2mL无水DCM中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。
反应完成后，将混合物小心地用1M HCl溶液淬灭直到pH达到约5-6。添加水和DCM。分离各层并将水层用DCM反萃取(x3)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发。经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：水中的0.5％NH4OAc溶液+10％CH3CN，CH3CN)进行纯化，得到淡橙色固体状化合物19(17.5mg，产率71％)。
1H NMRδppm 1.05(d,J＝6.3Hz,4H)1.34-1.47(m,5H)1.60-1.75(m,3H)1.76-1.86(m,1H)1.90-2.10(m,5H)2.29-2.40(m,1H)2.71-2.83(m,2H)2.83-2.98(m,2H)2.99-3.04(m,1H)3.10-3.20(m,1H)3.27-3.41(m,6H)3.49-3.79(m,7H)4.06(br s,3H)4.12-4.23(m,2H)4.48-4.97(m,2H)6.84-6.97(m,2H)6.97-7.05(m,1H)7.10(d,J＝2.1Hz,1H)7.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H)7.64-7.77(m,1H)；LCMS确认MW(Rt：2.13min，面积％：100.00，MW：774.00，[M+H]+775，方法4)；SFC(Rt：3.35，0.00异构体1)，(Rt：3.94，100.00％异构体2)(Rt：3.94min，面积％：100.00，方法14)。
按照方案2中所述的途径并且从相应的起始材料开始，通过与化合物18类似地制备以下化合物。
表3：
Figure BDA0003990643780000911
Figure BDA0003990643780000921
Figure BDA0003990643780000931
Figure BDA0003990643780000941
Figure BDA0003990643780000951
Figure BDA0003990643780000961
Figure BDA0003990643780000971
Figure BDA0003990643780000981
Figure BDA0003990643780000991
Figure BDA0003990643780001001
Figure BDA0003990643780001011
Figure BDA0003990643780001021
Figure BDA0003990643780001031
Figure BDA0003990643780001041
Figure BDA0003990643780001051
Figure BDA0003990643780001061
Figure BDA0003990643780001071
Figure BDA0003990643780001081
Figure BDA0003990643780001091
Figure BDA0003990643780001101
Figure BDA0003990643780001111
Figure BDA0003990643780001121
Figure BDA0003990643780001131
Figure BDA0003990643780001141
Figure BDA0003990643780001151
化合物87
Figure BDA0003990643780001152
将中间体21(112mg，0.157mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷(43.7mg，0.47mmol)在5mL无水DCM和1mL AcOH中在室温下搅拌1h。然后，将混合物冷却至0℃，随后分批添加NaBH3CN(29.52mg，0.47mmol)。使混合物升温至室温并搅拌20min。
完成后，将混合物小心地用1M NaOH溶液淬灭直到pH达到约8-9。将其用DCM稀释并分离有机层。将水层用DCM反萃取。将水添加到有机层中，并将混合物用1M HCl溶液小心地酸化直至pH达到约5-6。将有机层进一步分离，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤出并减压蒸发。
经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm，50×250mm，流动相：水中的0.5％NH4OAc溶液+10％CH3CN，CH3CN)进行纯化。收集纯级分并减压蒸发乙腈。添加DCM。萃取有机层，并将水层用DCM反萃取(x3)。将合并的干燥(MgSO4)有机层减压蒸发，得到白色固体状化合物87(22.5mg，产率18％)。
1H NMRδ1.05(br d,J＝6.2Hz,3H)1.43(br dd,J＝7.2,3.0Hz,3H)1.70(br d,J＝5.1Hz,2H)1.60-1.67(m,1H)1.87-1.92(m,1H)1.93-2.13(m,3H)1.98-2.05(m,1H)2.36(brdd,J＝14.4,8.9Hz,1H)2.74-2.80(m,1H)2.74-2.82(m,2H)2.89-2.98(m,2H)2.94-3.03(m,1H)3.06-3.23(m,2H)3.29(s,1H)3.30(br s,1H)3.30-3.36(m,1H)3.31-3.38(m,1H)3.47-3.53(m,1H)3.63(t,J＝12.0Hz,2H)3.67-3.77(m,1H)3.93(br s,1H)3.97(br d,J＝12.1Hz,1H)4.01(br d,J＝3.7Hz,1H)4.20(s,1H)4.13-4.18(m,1H)4.47-5.21(m,1H)4.64-5.00(m,1H)6.88-6.98(m,2H)7.02(s,1H)7.06-7.12(m,1H)7.20(br d,J＝8.4Hz,1H)7.69(d,J＝8.4Hz,1H)；LCMS确认MW(Rt：2.18，MW：791.00，[M+H]+792，方法3)；SFC(Rt 6.24，2.31％异构体1)，(Rt：6.66，98％异构体2)(Rt：6.66，面积％：98，MW：791.31，[M+H]+792，方法15)。
化合物88
Figure BDA0003990643780001161
将DBU(CAS[6674-22-2]，200μL，1.34mmol)添加到中间体41(100mg，0.128mmol)于15mL无水DMF中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5min，然后添加氰基膦酸二乙酯(CAS[2942-58-7]，60μL，0.401mmol)。10min后，将混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层萃取，用盐水洗涤(x3)，干燥(MgSO4)，滤出并减压蒸发。
经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：水中的0.5％NH4OAc溶液+10％CH3CN，CH3CN)进行第一次纯化。收集最纯的级分，蒸发乙腈并添加DCM和水。分离有机层并将水层用DCM洗涤(x3)。将合并的干燥有机层减压蒸发。在硅胶上用DCM/MeOH(1:0至97:3)对前述物质进行小柱色谱，得到白色固体状化合物88(34mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.20(d,J＝6.5Hz,3H)1.36-1.46(m,1H)1.63-1.74(m,3H)1.78-1.90(m,2H)1.92-2.02(m,3H)2.04-2.10(m,1H)2.42(br dd,J＝14.5,7.7Hz,1H)2.70-2.83(m,2H)2.83-3.04(m,3H)3.04-3.14(m,1H)3.24-3.30(m,1H)3.34(s,4H)3.43(s,4H)3.55-3.63(m,4H)3.64-3.75(m,2H)3.92-4.09(m,3H)4.11-4.23(m,3H)4.79-4.96(m,1H)5.09(br d,J＝24.4Hz,1H)6.86-6.96(m,2H)7.00-7.08(m,1H)7.09(d,J＝2.2Hz,1H)7.21(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H)7.70(d,J＝8.5Hz,1H)。LCMS确认MW(Rt：2.12，面积％：100.00，MW：760.00，[M+H]+761，方法3)。
化合物89和90
Figure BDA0003990643780001171
将中间体45(250mg，0.329mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS[113100-56-4]，73.5mg，0.471mmol)和Et3N(0.457mL，3.288mmol)溶解于5mL无水DCM中，随后添加EDCI(CAS[25952-53-8]，147.0mg，0.767mmol)和DMAP(88.2mg，0.722mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天。
减压蒸发混合物并将粗制物经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30×150mm，流动相：水中的0.5％NH4OAc+10％CH3CN，CH3CN)进行纯化。收集最纯的级分并减压蒸发乙腈。添加DCM和水。分离有机层，并将水层用DCM反萃取(x3)。将合并的干燥(MgSO4)有机层减压蒸发，得到粘性油状非对映体混合物(23mg)。经由制备型SFC(固定相：Chiralcel Daicel IH 20×250mm，流动相：CO2，EtOH-iPrOH(50-50)+0.4％iPrNH2)进行纯化，得到白色固体状化合物89(14.3mg，产率5％)和灰白色固体状化合物90(7.5mg，产率3％)。
化合物89：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.11(br d,J＝6.8Hz,3H)1.34-1.43(m,1H)1.69(br s,3H)1.81-1.98(m,3H)2.01-2.10(m,1H)2.16-2.27(m,1H)2.28-2.40(m,1H)2.50(br dd,J＝14.3,7.3Hz,1H)2.69-2.82(m,2H)2.92(br dd,J＝14.7,10.8Hz,1H)3.14-3.22(m,1H)3.34(d,J＝4.8Hz,6H)3.35-3.42(m,2H)3.49-3.60(m,6H)3.60-3.64(m,1H)3.70(s,3H)3.72-3.78(m,2H)3.81-3.93(m,4H)3.96(s,3H)4.04(br d,J＝14.2Hz,1H)4.15(d,J＝12.1Hz,1H)4.84(br d,J＝20.3Hz,1H)5.58-5.76(m,1H)6.85(d,J＝8.3Hz,1H)7.08(d,J＝2.2Hz,1H)7.20(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H)7.31(br d,J＝8.3Hz,1H)7.33-7.37(m,1H)7.72-7.74(m,1H)7.75-7.79(m,1H)；LCMS确认MW(Rt：2.04，面积％：100.00，MW：897.4，[M+H]+898.5，方法4)。
化合物90：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.04-1.14(m,3H)1.37-1.45(m,1H)1.56-1.77(m,4H)1.85(br s,4H)2.00-2.26(m,4H)2.30-2.41(m,1H)2.72-2.83(m,2H)2.84-3.04(m,3H)3.13-3.22(m,1H)3.27-3.39(m,8H)3.39-3.50(m,2H)3.72-3.76(m,3H)3.86(br s,4H)3.91-3.98(m,2H)3.99-4.04(m,3H)4.04-4.10(m,1H)4.12-4.21(m,1H)4.88-5.03(m,1H)5.18-5.39(m,1H)6.83-6.93(m,1H)7.06-7.11(m,1H)7.17-7.23(m,1H)7.24-7.27(m,1H)7.31-7.44(m,1H)7.70-7.85(m,2H)；LCMS确认MW(Rt：2.01，面积％：100.00，MW：897.4，[M+H]+898.5，方法4)。
分析方法
LCMS
高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅。
表：LCMS方法代码
Figure BDA0003990643780001191
Figure BDA0003990643780001201
Figure BDA0003990643780001211
SFC/MS方法
SFC测量使用分析超临界流体色谱(SFC)系统进行，该系统由用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱箱、配备有静置时高达400巴的高压流通池的二极管阵列检测器组成。如果配置有质谱仪(MS)，则将来自柱的流送入MS。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
分析SFC-MS方法(流速以mL/分钟表示；柱温(Col T)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(BPR)以巴表示)；
“iPrNH2”意指异丙胺；“iPrOH”意指2-丙醇；“EtOH”意指乙醇；“min”意指分钟。
表：分析型SFC-MS方法
Figure BDA0003990643780001221
NMR
在Bruker Avance III和Avance NEO 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。除非另有提及，否则CDCl3用作溶剂。相对于四甲基硅烷，化学位移以ppm表示。
药理分析
生物学实施例1
铽标记的骨髓细胞白血病1(Mcl-1)利用BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)作为Mcl-1的结合配偶体的均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定。
细胞凋亡或程序性细胞死亡确保正常的组织稳态，并且其失调可导致几种人类病状，包括癌症。尽管外源性细胞凋亡途径是通过细胞表面受体的活化启动的，但内源性细胞凋亡途径发生在线粒体外膜处，并受促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白(包括Mcl-1)之间的结合相互作用控制。在许多癌症中，抗凋亡Bcl-2蛋白(诸如Mcl-1)被上调，并且以这种方式，癌细胞可以逃避细胞凋亡。因此，抑制Bcl-2蛋白(诸如Mcl-1)可导致癌细胞的细胞凋亡，从而提供用于治疗所述癌症的方法。
该测定通过测量HTRF测定形式中Cy5标记的BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)的置换来评估BH3结构域:Mcl-1相互作用的抑制。
测定程序
制备以下测定和储备缓冲液用于测定：(a)储备缓冲液：10mM Tris-HCl，pH＝7.5+150mM NaCl，过滤，灭菌并在4℃下储存；以及(b)1X测定缓冲液，其中将以下成分新鲜添加到储备缓冲液中：2mM二硫苏糖醇(DTT)，0.0025％Tween-20，0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)。通过使用1X测定缓冲液(b)将蛋白质储备溶液稀释至25pM Tb-Mcl-1和8nM Cy5Bim肽来制备1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。
使用声学ECHO，将100nL的100x测试化合物分配到白色384孔Perkin ElmerProxiplate的各个孔中，最终化合物浓度为1x并且最终DMSO浓度为1％。将抑制剂对照和中性对照(NC，100nL的100％DMSO)分别冲压到测定板的第23列和第24列中。然后向板的每个孔中分配10μL的1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。将板用盖板以1000rpm离心1分钟，然后在室温下用盖板温育60分钟。
使用HTRF光学模块(HTRF：激发：337nm，光源：激光器，发射A：665nm，发射B：620nm，积分开始：60μs，积分时间：400μs)在室温下在BMG PHERAStar FSX微板读数器上读取TR-FRET信号。
数据分析
BMG PHERAStar FSX微板读数器用于测量两种发射波长(665nm和620nm)处的荧光强度，并报告两种发射的相对荧光单位(RFU)，以及发射的比率(665nm/620nm)*10,000。如下将RFU值归一化为抑制百分比：
抑制％＝(((NC-IC)-(化合物-IC))/(NC-IC))*100
其中IC(抑制剂对照，低信号)＝1X Tb-MCl-1+Cy5 Bim肽+抑制剂对照或Mcl-1的100％抑制的平均信号；NC(中性对照，高信号)＝平均信号1X Tb-MCl-1+Cy5 Bim肽，仅DMSO或0％抑制
基于以下等式产生11点剂量反应曲线以确定IC50值(使用GenData)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*HillSlope))
其中Y＝在X抑制剂浓度存在下的抑制％；Top＝源于IC的100％抑制(Mcl-1+抑制剂对照的平均信号)；Bottom＝源于NC的0％抑制(Mcl-1+DMSO的平均信号)；Hillslope＝Hill系数；以及IC50＝相对于top/中性对照(NC)具有50％抑制的化合物的浓度。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
在该测定中，[L]＝8nM以及Kd＝10nM
根据如上所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果列于下表中(n.d.意指未测定)。
Figure BDA0003990643780001241
Figure BDA0003990643780001251
Figure BDA0003990643780001261
生物学实施例2
MCL-1是细胞凋亡的调节剂并且在逃避细胞死亡的肿瘤细胞中高度过表达。该测定评估靶向细胞凋亡途径调节剂的小分子化合物，主要是MCL-1、Bfl-1、Bcl-2和Bcl-2家族的其他蛋白质的细胞效力。破坏抗凋亡调节剂与BH3-结构域蛋白的相互作用的蛋白质-蛋白质抑制剂引发细胞凋亡。
Caspase-
Figure BDA0003990643780001271
3/7测定是在纯化的酶制剂或贴壁细胞或悬浮细胞的培养物中测量半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7活性的发光测定。该测定提供了含有四肽序列DEVD的发光前体半胱天冬酶-3/7底物。将该底物裂解以释放氨基萤光素，氨基萤光素是用于产生光的萤光素酶的底物。以“添加-混合-测量”格式添加单个Caspase-
Figure BDA0003990643780001272
3/7试剂会导致细胞裂解，随后半胱天冬酶裂解底物并产生“辉光型”发光信号。
该测定使用对MCL-1抑制敏感的MOLP-8人多发性骨髓瘤细胞系。
材料：
·Perkin Elmer Envision
·Multidrop 384和小体积分配盒
·离心机
·Countess自动细胞计数器
·Countess计数室玻片
·测定板：ProxiPlate-384 Plus，白色384浅孔微板
·密封带：Topseal A plus
·T175培养瓶
Figure BDA0003990643780001274
细胞培养基：
Figure BDA0003990643780001273
Figure BDA0003990643780001281
细胞培养：
细胞培养物维持在0.2与2.0×106个细胞/mL之间。通过收集在50mL锥形管中收获细胞。然后将细胞以500g沉降5分钟，然后除去上清液并再悬浮于新鲜的预热培养基中。根据需要对细胞进行计数和稀释。
Caspase-Glo试剂：
通过将缓冲溶液转移至底物小瓶并混合来制备测定试剂。溶液可在4℃下储存至多1周，信号损失可忽略不计。
测定程序：
将化合物递送到即用型分析板(Proxiplate)并在-20℃下储存。
测定始终包括1个含有参考化合物的参考化合物板。将板用40nL化合物(细胞中最终0.5％DMSO；连续稀释；30μM最高浓度1/3稀释，10剂，一式两份)点样。在室温下使用化合物，并且将4μL预热的培养基添加到除第2列和第23列之外的所有孔中。通过在培养基中添加1％DMSO来制备阴性对照。通过在培养基中添加最终浓度为60μM的适当阳性对照化合物来制备阳性对照。通过将4μL阴性对照添加到第23列，将4μL阳性对照添加到第2列以及将4μL细胞悬浮液添加到板中的所有孔中来制备板。然后将含有细胞的板在37℃下温育2小时。测定信号试剂是上述Caspase-Glo溶液，并且将8μL添加到所有孔中。然后将板密封并在30分钟后测量。
测试化合物的活性计算为如下细胞凋亡诱导的百分比变化：
LC＝低对照值的中值
＝筛选器中的中心参考
＝DMSO
＝0％
HC＝高对照值的中值
＝筛选器中的比例参考
＝30μM阳性对照
＝100％细胞凋亡诱导
％效应(AC50)＝100–(样品-LC)/(HC-LC)*100
％对照＝(样品/HC)*100
％对照min＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
表：测量代表性式(I)的化合物的AC50。在所有批次的特定化合物的所有运行中报 告平均值。
Figure BDA0003990643780001291
Figure BDA0003990643780001301
Figure BDA0003990643780001311

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003990643770000011
其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、ORf、SRf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf、SRf、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、SRf、CN、卤代基、CF3、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、C3-7环烯基、Het1、Ar1、Het2和Cy1，其中所述C3-7环烷基或C3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、SRf、CN、卤代基和NRdRe；
Rc选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、C2-7烷基、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2，其中所述C2-7烷基或C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN、NRgRh和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的稠合的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基、Het1、Ar1、Het2，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、CN、卤代基、NRmRn、SO2Rc、C(＝O)Rc、C(＝O)ORd、C(＝O)NRdRe、SO2NRdRe、C3-7环烷基、Het1、Ar1和Het2；
Rg和Rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
或Rg和Rh连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ORi、SRi、NRgRh、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
Ri表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R3表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基-OH；
R4表示氢或甲基；
R5表示-(C＝O)-苯基、-(C＝O)-Het4或-(C＝O)-Het3；其中所述苯基、Het3或Het4任选地被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代；
Het4表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的4至7元单环完全饱和杂环基；其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
Het3表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的C-连接的5或6元单环芳族环；
Y表示O或CH2；
X1表示CR6；
X2表示CR7；
X3表示CR8；
R6、R7和R8各自独立地表示氢、氟或氯；
X4表示O或NR5；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORi、SRi、NRjRk、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORi、SRi、CN和卤代基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
X1表示CH；
X2表示CH；
X3表示CH；
R3表示氢；
R4表示甲基；
X4表示O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：C1-6烷基、Het1和Ar，其中所述C1-6烷基任选地被一个或两个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、NRdRe、CN、卤代基、CF3、以及任选地被一个选自由ORf和CN组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基和C1-4烷基；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：ORf、CF3、NRmRn、SO2Rc、Het1和Het2，
Rc表示C1-6烷基；
Rm和Rn各自独立地选自由以下项组成的组：任选地被一个或两个ORi取代基取代的C2-7烷基；
Rd和Re连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、Het1、Het2，其中所述C1-6烷基任选地被一个ORi取代基取代；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、CF3、以及任选地被一个ORi取代基取代的C1-4烷基；
Het2表示含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基和C1-4烷基；
Ar1表示苯基；
Ri表示C1-6烷基；
R3表示氢、C1-4烷基-OH；
R5表示-(C＝O)-Het3；其中所述Het3任选地被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代；
R6、R7和R8各自独立地表示氢或氟。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：
C1-6烷基、Ar1和Cy1，
其中所述C1-6烷基任选地被一个R2取代；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ORf、CF3、以及任选地被一个ORf取代的C1-4烷基；
或R1a和R1b连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
R2选自由以下项组成的组：ORf、CF3、Het1和Het2；
n为1或2；
Rf选自由以下项组成的组：氢、C1-6烷基、Het1、以及被一个ORi取代的C1-6烷基；
Het1表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个卤代基取代；
Het2表示含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个C1-4烷基取代；
Cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个卤代基取代；
Ar1表示苯基；
Ri表示C1-6烷基；
Y表示CH2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地选自由以下项组成的组：任选地被一个R2取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中n表示2。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y表示CH2。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于制备根据权利要求5所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用于在预防或治疗癌症中使用。
12.根据权利要求11所述用于使用的化合物或药物组合物，其中癌症选自前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
13.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
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