EA039987B1

EA039987B1 - СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ БЕЛОК Mcl-1

Info

Publication number: EA039987B1
Application number: EA201992303
Authority: EA
Inventors: Пол Е. Харрингтон; Кейт Эштон; Шон П. Браун; Мэттью Р. Кэллер; Тодд Дж. Кон; Брайан Алан Лэнмэн; Кэсюэ Ли; Юньсяо Ли; Джонатан Д. Лоу; Ана Елена Минатти; Александер Дж. Пикрелл; Маркиан М. Стек; Джошуа Тейджерли
Original assignee: Эмджен Инк.
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2022-04-05

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Заявка на данный патент испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/479171, поданной 30 марта 2017 г., и предварительной заявке на патент США № 62/479230, поданной 30 марта 2017 г., обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей, как если бы они полностью были изложены в данном документе.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют белок 1 клеток миелоидного лейкоза (Mcl-1, также сокращенно MCl-1, MCL-1 или MCL1); способам лечения заболеваний или состояний, таких как рак, с применением соединений; и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.

Предпосылки изобретения

Одной общей характеристикой рака человека является сверхэкспрессия Mcl-1. Сверхэкспрессия Mcl-1 предотвращает подвергание раковых клеток запрограммированной гибели клеток (апоптозу), позволяя клеткам выживать, несмотря на обширные генетические повреждения.

Mcl-1 является представителем семейства белков Bcl-2. Семейство Bcl-2 включает проапоптических представителей (таких как ВАХ и ВАК), которые при активации образуют гомоолигомер во внешней митохондриальной мембране, что приводит к образованию пор и выходу содержимого митохондрий, стадии при запуске апоптоза. Антиапоптические представители семейства Bcl-2 (такие как Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1) блокируют активность ВАХ и ВАК. Другие белки (такие как BID, BIM, BIK и BAD) проявляют дополнительные регуляторные функции.

При изучении было показано, что ингибиторы Mcl-1 могут быть применимы для лечения видов рака. MCl-1 сверхэкспрессируется в многочисленных видах рака. См. Beroukhim et al. (2010) Nature 463, 899-90. Раковые клетки, содержащие амплификации, окружающие антиапоптотические гены Mcl-1 и Bcl2-1-1, зависят от экспрессии этих генов в отношении выживания. Beroukhim et al. Mcl-1 представляет собой надлежащую мишень для повторной инициации апоптоза во многих раковых клетках. См. G. Lessene, P. Czabotar and P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; С. Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; и Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(3):363-373.

Были бы полезны новые композиции и способы получения и составления ингибиторов Mcl-1.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I

R»

его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль его стереоизомера, где Z представляет собой С или N;

Q представляет собой О, S, CR^WAR^WB или NR^aR^b;

W представляет собой CR^WAR^WB, -С=О или отсутствует;

R^wa и R^WB независимо выбраны из Н, -С1.₃алкила, -С₂.₃алкенила, -С₂.₃алкинила, галогена, -ОН или -O-C₁.₃алкила;

b, представленный символом =-::=:::-::-=, представляет собой одинарную или двойную химическую связь, которая может быть цис или транс;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, С1.₆алкилгалогена, С1.₆алкила, С₂.₆алкенила, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO2R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a или -C(=O)NR^aR^b;

R² выбран из Н, галогена, С1.₆галогеналкила, С1.₆алкила, О-С1.₆алкила, С₂.₆алкенила, С1.₆алкенилена, -С^алкил-О-С^алкила, -(CH2CH2O)nR^a, -SO2R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-12членной арильной или гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, или 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной, или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная или гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

R³ выбран из Н, -С1.₆алкилгалогена, -С_1-6алкила, -С₂.₆алкенила, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a

- 1 039987 или -C(=O)NR^aR^b;

каждый из R^2b, R^2C, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбран из Н, галогена, -С1-6галогеналкила, -С1_6алкила, -О-С1-6алкила, -С2-6алкенила, -С1-6алкил-О-С1-6алкила, -(CH2CH2O)nR^a, -SO2R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-12-членной арильной или гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

в качестве альтернативы R³ и R⁴ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 512-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из атома N, О или S, в дополнение к атомам S и N, присутствующим в кольце, где кольцо необязательно может содержать по меньшей мере одну двойную связь; и при этом кольцо может быть замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой R^3A;

где R^3A выбран из Н, галогена, -ОН, С1_₆галогеналкила, С1_₆алкила, О-С1_₆алкила, С_2-6алкенила, -С^алкил-О-С^алкила, -(СЩСЩО^, -SO2R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a или -C(=O)NR^aR^b;

каждый из R^4A, R^5A, R^6A, R^7A и R^8A независимо выбран из Н, ОН, галогена или -C₁.₆алкила;

R^7A и R^8A отсутствуют, если b представляет собой двойную химическую связь;

в качестве альтернативы R⁷ и R⁸ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 312-членное кольцо, где кольцо необязательно может содержать по меньшей мере одну двойную связь;

R⁹ независимо выбран из Н, ОН, -(=O), -C1.6галогеналкила, -C1.6αлкила, -C1.6αлкенилена, -(CH2CH2O)nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C1.₆αлкил-О-C₁.₆алкила, циано, 6-12-членной арильной или гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 312-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная или гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, и при этом циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

R^9A независимо выбран из Н, -ОН, галогена, циано, -C1.6галогеналкила, -C1.6алкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6-алкинила, -C1.6αлкенилена, -(CH2CH2O)nR^a, -P(=O)OR^aOR^b, -CSR^a, -CS(=O)R^a, -SR^a, -SOR^a, -OSO2R^a, -SO2R^a, -(СН2СН2О)пСНз, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C>NR^aR^b, -NR^aR^b, -С1_₆алкил-О-С₁_₆алкила, -ОС1-₆алкила, -О-С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкила, фенила, 6-12-членной арильной, 6-12-членной гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут содержать двойную связь и могут содержать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

где R^9A не представляет собой Н, если W отсутствует;

где арильная, гетероарильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, спироциклоалкильная и спирогетероциклоалкильная группы заместителя, представляющего собой R^9A, могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, представляющими собой R¹⁰, независимо выбранными из ОН, галогена, -NR^cR^d, -С1-₆алкила, -С₂-С₆-алкенила, -С₂-С₆-алкинила, -ОС1-₆алкила, -С1_₆алкилОН, -С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкила, С1_₆галогеналкила, -О-галоген-С1_₆алкила, -SO2R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-12-членной арильной, 6-12-членной гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы содержат 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

в качестве альтернативы R⁷ и R^9A вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 312-членное кольцо, где кольцо необязательно может содержать по меньшей мере одну двойную связь;

в качестве альтернативы R⁹ и R^9A вместе с Q, W и С, с которым связаны W и Q, могут образовывать 3-12-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом в дополнение к Q, который выбран из N, О или S, где кольцо может содержать двойную связь, где кольцо

- 2 039987 необязательно может включать группу С=О, и при этом дополнительно кольцо необязательно может быть замещенным 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой R¹¹;

R¹¹ независимо выбран из Н, -ОН, галогена, -С1_₆алкила, -OC₁.₆αлкила, -С1_₆алкил-ОН, -С1_₆алкил-ОC_1-6алкила, -C₁.₆галогеналкила, -О-галоген-C₁.₆алкила, -SO₂R^c, -CN, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, 6-12-членной арильной или гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать двойную связь, и где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

где C₁.₆алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил и -OC₁.₆алкил в любом из заместителей, представляющих собой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A, R^9A, R^WA и R^WB, являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой R¹², независимо выбранными из ОН, -OC1.6алкила, -C1.6алкил-О-C1.6αлкила, галогена, -О-галоген-C1.6алкила, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)n, -OSO2R^a, -SO2R^a, -(СН2СН2О)пСНз, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -SiR^aR^bR^c, -О-(3-10-членный гетероциклоалкил), 6-12-членной арильной или гетероарильной, 5-12-членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12-членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

где арильная, гетероарильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, спироциклоалкильная и спирогетероциклоалкильная группа в любом из заместителей, представляющих собой R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9A, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^wa и R^WB, может быть незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4 заместителями, представляющими собой R¹³, независимо выбранными из ОН, галогена, -NR^cR^d, -С1_6алкила, -OC1.6αлкила, -С1_6алкил-ОН, -С1_6алкил-О-С1_6алкила, С1_6галогеналкила, -О-галоген-С1_6алкила, -SO2R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-12-членной арильной или гетероарильной, 5-12членной спироциклоалкильной или спирогетероциклоалкильной, 3-12-членной циклоалкенильной, 3-12членной моноциклической или бициклической циклоалкильной или 3-12-членной моноциклической или бициклической гетероциклоалкильной группы, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы R¹³ содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, где циклоалкильная, спироциклоалкильная и спирогетероциклоалкильная группы R¹³ или гетероциклоалкильная группа R¹³ могут включать группу С=О, и при этом дополнительно спирогетероциклоалкильная и гетероциклоалкильная группы могут включать S=O или SO2;

где каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород, ОН, -С1_6алкил, -С2_6алкенил, -С2.6алкинил, -C1.6алкил-NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁴, -SO2R¹⁴, -(СН2СН₂О)пСНз, -(=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, -С1_6галогеналкил, -О-галоген-С1_6алкил, -С1_6алкил-О-С1_6алкил, бензил, фенил, -С1_6алкил-С(=О)ОН, -С1_6алкил-С(=О)-О-С1_6алкил, -С1.6алкилциклоалкил, -С1_6алкилгетероциклоалкил, -С1.6алкил-6-10-членный арил, -С1.6алкил-6-10-членный гетероарил, 6-12-членную арильную или гетероарильную, 5-12-членную спироциклоалкильную или спирогетероциклоалкильную, или 3-12-членную циклоалкенильную, 3-12-членную моноциклическую или бициклическую циклоалкильную, или 3-12-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклоалкильную группу, где гетероарильная, спирогетероциклоалкильная, гетероциклоалкильная группа или -С1_6алкилгетероциклоалкильная группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, и при этом циклоалкильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная, гетероциклоалкильная группы R^a, R^b, R^c и R^d, или гетероциклоалкильная группа, или -С1_6алкилгетероциклоалкильная группа могут включать двойную связь и могут содержать группу С=О, и спирогетероциклоалкил или гетероциклоалкил могут включать S=O или SO₂;

при этом алкильная, арильная, гетероарильная, спироциклоалкильная, спирогетероциклоалкильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группы R^a, R^b, R^c и R^d и гетероциклоалкильная группа -С1.6алкилгетероциклоалкильной группы R^a, R^b, R^c и R^d могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, представляющими собой R¹⁴, где каждый из R¹⁴ независимо выбран из Н, -ОН, -N=N=N, галогена, -С1-6алкила, -С1-₆галогеналкила, -OC₁.₆αлкила, -С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкила, -С1_₆галогеналкила, -О-галоген-С1.₆алкила, фенила, толила, -С(=O)C₁.₆αлкила, -C(=O)O-C₁.₆алкила-N(CH₃)₂ или -SO2N(CH3)2; и где n в каждом случае независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4.

В частности, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, где соединение

- 3 039987 выбрано из:

- 4 039987

или его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая соль его стереоизомера.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения рака. Рак представляет собой гемобластоз. В некоторых вариантах изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, колоректального рака, рака кожи, меланомы, рака яичника, рака почки, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы, неходжкинской лимфомы, миеломы, множественной миеломы, лейкоза и острого миелогенного лейкоза. В некоторых других вариантах изобретения рак представляет собой множественную миелому. В некоторых других вариантах изобретения рак представляет собой острый миелогенный лейкоз. В некоторых других вариантах изобретения рак представляет собой неходжкинскую лимфому.

Если не указано иное, все применяемые в данном документе технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понимает рядовой специалист в данной области техники, к которой принадлежит данное изобретение. В данном документе описаны способы и материалы для применения в

- 5 039987 настоящем изобретении; можно также применять другие подходящие способы и материалы, известные из уровня техники. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, последовательности, значения в базе данных и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае противоречия настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из следующего подробного описания и фигур и из формулы изобретения.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 1 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ2 Luc.

На фиг. 2 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 2 и примера 3 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 3 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 4 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ2 Luc.

На фиг. 4 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 10 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ2 Luc.

На фиг. 5 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 11 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ2 Luc.

На фиг. 6 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 13 и примера 14 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 7 продемонстрирована превосходная эффективность in vivo примера 18 относительно эталонного соединения 1 в модели исследования PD в отношении опухоли. Дозу обоих соединений вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ2 Luc.

На фиг. 8 продемонстрирована эффективность in vivo примера 1 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 9 продемонстрирована эффективность in vivo примера 4 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 10 продемонстрирована эффективность in vivo примера 10 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 11 продемонстрирована эффективность in vivo примера 11 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 12 продемонстрирована эффективность in vivo примера 13 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

На фиг. 13 продемонстрирована эффективность in vivo примера 18 в ксенотрансплантатной модели эффективности ОРМ-2. Дозу примера 1 вводили перорально самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос, которым инокулировали клетки ОРМ-2 Luc.

- 6 039987

Подробное описание

Символ - представляет ковалентную связь, а также может применяться в радикальной группе для обозначения точки присоединения к другой группе. В химических структурах символ - обычно применяется для представления метильной группы в молекуле.

При использовании в данном документе подразумевается, что химические структуры, которые содержат один или несколько стереоцентров, изображенных с прерывистыми и жирными связями (т. е. и у обозначают абсолютную стереохимию стереоцентра(ов), присутствующего(их) в химической структуре. При использовании в данном документе связи, символически обозначенные простой линией, не указывают на стереоконфигурацию. Если не указано иное в противоположном смысле, химические структуры, которые включают один или несколько стереоцентров, которые проиллюстрированы в данном документе без указания абсолютной или относительной стереохимии, охватывают все возможные стереоизомерные формы соединения (например, диастереомеры, энантиомеры) и их смеси. Структуры с одной жирной или прерывистой линией и по меньшей мере одной дополнительной простой линией охватывают ряды отдельных энантиомеров всех возможных диастереомеров.

Используемый в данном документе термин приблизительно предназначен для учета изменений, возникающих из-за экспериментальной ошибки. Считается, что все измерения, указанные в данном документе, модифицированы термином приблизительно, независимо от того, применяется ли термин явно или нет, если в контексте явно не указано иное. В контексте настоящего документа формы существительного единственного числа также обозначают формы множественного числа, если в контексте явно не обозначено иное.

Термин алкил означает прямую или разветвленную углеводородную цепь. Иллюстративные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, пентил и гексил. Типичные алкильные группы представляют собой алкильные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, при этом данные группы обычно представлены в виде С_1-8алкила.

Подразумевается, что термин соединение, используемый в данном документе, включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Предполагается, что соединения в данном документе, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иное.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты).

Термин циклоалкил означает циклический, неароматический углеводород. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа может содержать одну или несколько двойных связей. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп, которые содержат двойные связи, включают циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и циклобутадиенил. Обычные циклоалкильные группы представляют собой С_3-8циклоалкильные группы.

Термин вспомогательное вещество, используемый в данном документе, означает любые фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, адъювант или другой ингредиент, отличный от активного фармацевтического ингредиента (API), которые, как правило, включают для составления и/или введения пациенту. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^th Edition, R.C. Rowe, PJ. Sheskey, и S.C. Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187.

Считается, что термины например и такой как и их грамматические эквиваленты соответствуют фразе и без ограничения, если явно не указано иное.

Термин галоген или галогено означает F, Cl, Br или I.

Термин пациент означает субъектов, в том числе животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы и люди. Конкретными пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает самцов и самок.

Термин нуждающийся пациент означает пациента, у которого имеется одно или несколько заболеваний или состояний, в которых участвует белок Mcl-1, таких как виды рака, или имеется риск их возникновения. Идентификация нуждающегося пациента может зависеть от решения субъекта или специалиста в области здравоохранения и может быть субъективной (например, по мнению) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического способа).

Фразы парентеральное введение и введенный парентерально, используемые в данном документе, означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно с помощью инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут предусматривать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Примеры под

- 7 039987 ходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред-носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.

Термин фармацевтически приемлемый при использовании в данном документе относится к тем лигандам, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в пределах взвешенного медицинского решения, подходят для введения пациенту, соотносятся с разумным соотношением польза/риск.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель, используемая в данном документе, означает фармацевтически приемлемые материал, композицию или среду-носитель, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Используемое в данном документе выражение фармацевтически приемлемый носитель включает буфер, стерильную воду для инъекций, растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие абсорбцию, и т.п., совместимые с фармацевтическим введением. Каждый носитель должен быть приемлемым в отношении совместимости с другими ингредиентами состава и не наносить вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) виды крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и замещенный или незамещенный β-циклодекстрин; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и виды воска для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатно-буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах. В некоторых пунктах формулы изобретения фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, являются непирогенными, т.е. не вызывают значительных повышений температуры при введении пациенту.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичным солям соединения, предусмотренного в данном документе, представляющим собой соли присоединения неорганических и органических кислот. Такие соли могут быть получены in situ в ходе заключительного выделения и очистки соединения, предусмотренного в данном документе, или посредством отдельного осуществления реакции соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Иллюстративные соли включают соли, представляющие собой гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобионат, лаурилсульфонат, и соли аминокислот и т.п. (см., например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

Фразы системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически, используемые в данном документе, означают введение лиганда, лекарственного средства или другого материала иначе, чем непосредственно в центральную нервную систему, в результате чего они попадают в систему пациента и, таким образом, подвергаются метаболизму и другим подобным процессам, например, подкожное введение.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое обеспечивает уменьшение тяжести, облегчение или устранение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или состояния, или предупреждение или задержку возникновения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или состояния.

Термины лечение, лечить или осуществление лечения и т.п. включают предупреждающее (например, профилактическое) и паллиативное лечение.

- 8 039987

Варианты осуществления

Варианты осуществления, перечисленные ниже, представлены в пронумерованной форме для удобства и для легкости и ясности ссылки в случае обратной ссылки на множество вариантов осуществления.

1. В первом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, где соединение выбрано из:

- 9 039987

2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой

- 10 039987

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение согласно варианту осуществления 1 представляет собой

4. Соединение согласно варианту осуществления 1 представляет собой

5. Соединение согласно варианту осуществления 1 представляет собой

6. Соединение согласно варианту осуществления 1 представляет собой

7. Соединение согласно варианту осуществления 1 представляет собой

8. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

9. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая

- 11 039987 композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

10. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления 3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

11. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления 4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

12. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

13. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-6 для получения лекарственного препарата для лечения рака.

14. Применение согласно варианту осуществления 13, где рак представляет собой гемобластоз.

15. Применение согласно варианту осуществления 13, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, колоректального рака, рака кожи, меланомы, рака яичника, рака почки, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы, неходжкинской лимфомы, миеломы, множественной миеломы, лейкоза и острого миелогенного лейкоза.

16. Применение согласно варианту осуществления 15, где рак представляет собой множественную миелому, острый миелогенный лейкоз или неходжкинскую лимфому.

В некоторых пунктах формулы изобретения соединение, предусмотренное в данном документе, может содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, таким образом, способно к образованию фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в таких случаях относится к относительно нетоксичным солям соединения, предусмотренного в данном документе, представляющим собой соли присоединения неорганических и органических оснований. Такие соли подобным образом могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного осуществления реакции очищенного соединения в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Иллюстративные органические амины, применимые для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. (см., например, Berge et al., выше).

Смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие средства, средства, обеспечивающие высвобождение, средства для нанесения покрытия, подслащивающие, ароматизирующие средства и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) средства, образующие хелатные соединения с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Фармацевтическая композиция также может содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть обеспечено включением различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть необходимо включение регуляторов тоничности, таких как сахара и т.п., в композиции. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъекционного фармацевтического препарата может быть вызвана включением средств, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях с целью продления эффекта одного или нескольких соединений, предусмотренных в данном документе, необходимо замедлять абсорбцию соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Например, отсроченная абсорбция соединения, вводимого парентерально, может быть достигнута посредством растворения или суспендирования соединения в масляной среде-носителе.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве. Соединения можно вводить отдельно или как часть фармацевтически приемлемой композиции или состава. Кроме того, соединения или композиции можно вводить одновременно, как например посредством болюсной инъекции, с помощью нескольких введений, например, путем последовательного приема таблеток, или обеспечивать практически равномерную доставку на протяжении некоторого пе- 12 039987 риода времени, как например с применением трансдермальной доставки. Доза соединения или композиции может изменяться в течение времени. Предусмотрены все комбинации, способы доставки и последовательности введения.

Соединения согласно настоящему изобретению и в некоторых пунктах формулы изобретения, другие дополнительные фармацевтически активные соединения могут быть введены пациенту либо перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, интравезикально, местно (например, порошки, мази или капли), либо в качестве буккального или назального спрея. Предусмотрены все способы, которые применяют специалисты в данной области техники для введения фармацевтически активного средства.

Композиции, полученные, как описано в данном документе, могут быть введены в различных формах, в зависимости от нарушения, подлежащего лечению, и возраста, состояния и веса тела пациента, как широко известно из уровня техники. Например, если композиции подлежат введению пероральным путем, они могут быть составлены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения они могут быть составлены в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для применения путем нанесения на слизистую оболочку глаз они могут быть составлены в виде глазных капель или глазных мазей. Такие составы могут быть получены с помощью традиционных средств в соответствии со способами, описанными в данном документе, и при необходимости активный ингредиент может быть смешан с любой традиционной добавкой или вспомогательным веществом, такими как связующее, разрыхляющее средство, смазывающее средство, корригирующее вещество, солюбилизирующее средство, добавка для суспендирования, эмульгирующее средство или средство для нанесения покрытия.

Составы, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул (например, желатиновые капсулы), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания (с применением ароматизированной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), порошков, лепешек, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле, или в виде настойки или сиропа, или в виде пастилок (с применением инертной матрицы, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде ополаскивателей для полости рта и т.п., при этом каждое содержит предварительно определенное количество соединения, предусмотренного в данном документе, в качестве активного ингредиента. Композицию также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты. Композиции для перорального применения, как правило, включают инертный разбавитель или пригодный для употребления в пищу носитель.

Фармацевтически совместимые связующие средства и/или материалы, представляющие собой адъюванты, могут быть включены как часть композиции для перорального применения. В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) активный ингредиент может быть смешан с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующего: (1) наполнители или добавки для увеличения объема, такие как крахмалы, циклодекстрины, лактоза, сахароза, сахарин, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажняющие средства, такие как глицерин; (4) разрыхляющие средства, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, Primogel, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) средства, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) средства, ускоряющие абсорбцию, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие средства, такие как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, Sterotes, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси; (10) вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; (11) красящие средства и (12) ароматизирующее средство, такое как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с применением связующего (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза), смазывающего средства, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, крахмалгликолят натрия или сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия), поверхностно-активного или диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть выполнены или получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросо- 13 039987 любильные покрытия и другие покрытия, широко известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента в них с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных соотношениях с обеспечением необходимого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом, микросфер и/или наночастиц. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных инъекционных средах непосредственно перед применением. Такие композиции также могут необязательно содержать средства, придающие непрозрачность, и могут представлять собой композицию, в которой они высвобождают активный(активные) ингредиент(ингредиенты) исключительно или предпочтительно в определенном участке желудочно-кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими описанными выше вспомогательными веществами.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к активному ингредиенту, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, и их смеси.

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального применения также могут включать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, ароматизирующие, красящие средства, отдушки и консервирующие средства.

Суспензии, в дополнение к активному(активным) соединению(соединениям), могут содержать суспендирующие средства, как например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать одно или несколько соединений, предусмотренных в данном документе, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильные инъекционные растворы или дисперсии только перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворы, которые делают состав изотоническим относительно крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие средства.

В одном пункте формулы изобретения состав IV состоит из композиции, содержащей гидроксипропил-бета-циклодекстрин, в диапазоне рН 8-10 в виде забуференного или незабуференного раствора. Состав IV может быть составлен в виде стерильного раствора, готового для инъекции, стерильного раствора, готового для разбавления до смеси IV, или стерильного твердого вещества для восстановления. API в составе IV может находиться в виде свободных кислоты/основания или соли in situ.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, предусмотренных в данном документе, включают воду для инъекций (например, стерильную воду для инъекций), бактериостатическую воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, такой как жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.), стерильный буфер (такой как цитратный буфер) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить шприцем. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.

Композиция должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и должна предохранять от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тиомерсала и т.п. Во многих случаях будет предпочтительным включение изотонических средств, например, Сахаров, многоатомных спиртов, таких как маннит, сорбит и хлорид натрия, в композиции. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть достигнута путем включения в композицию средства, которое замедляет абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы могут быть получены путем дополнения по мере необходимости активного соединения в требуемом количестве в соответствующем растворителе одним или комби

- 14 039987 нацией ингредиентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией путем фильтрации. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков, предназначенных для получения стерильных инъекционных растворов, способы получения представляют собой лиофильную сушку (лиофилизацию), которая обеспечивает получение порошка активного ингредиента плюс любого дополнительного необходимого ингредиента из его предварительно стерильно отфильтрованного раствора.

Инъекционные депо-формы могут быть получены путем образования заключенных в микрокапсулу или нанокапсулу матриц на основе соединения, предусмотренного в данном документе, в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства может быть контролированной. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают путем включения лекарственного средства в липосомы, микроэмульсии или наноэмульсии, которые являются совместимыми с тканью организма.

Для введения путем ингаляции соединения можно доставлять в форме распыляемого аэрозоля из контейнера под давлением, или распределяющего устройства, которое содержит подходящий пропеллент (например, газ, такой как диоксид углерода), или небулайзера. Такие способы включают описанные в патенте США № 6468798. Кроме того, интраназальную доставку можно осуществлять, как описано в, помимо прочего, Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998). Также можно применять липосомы (например, описанные в патенте США № 6472375, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте), микроинкапсуляцию и наноинкапсуляцию. Также можно применять биоразлагаемые нацеливаемые системы доставки на основе микрочастиц или биологически разлагаемые нацеливаемые системы доставки на основе наночастиц (например, описанные в патенте США № 6471996, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте).

Системное введение терапевтического соединения, описанного в данном документе, также можно осуществлять чресслизистым или трансдермальным способами. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения, предусмотренного в данном документе, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы. Для чресслизистого или трансдермального введения в составе применяют пенетранты в соответствии с барьером, через который предусматривается его прохождение. Такие пенетранты широко известны из уровня техники и включают, например, в случае чресслизистого введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Чресслизистое введение можно осуществлять путем применения назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения составляют в мази, целебные мази, гели или кремы, широко известные из уровня техники.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к одному или нескольким соединениям, предусмотренным в данном документе, вспомогательные вещества, такие как жиры животного и растительного происхождения, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению, предусмотренному в данном документе, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси таких веществ. Спреи могут дополнительно содержать стандартные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Соединение, предусмотренное в данном документе, может быть введено с помощью аэрозоля. Это осуществляют путем получения водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение или композицию, предусмотренные в данном документе. Можно применять неводную (например, фторуглеродный пропеллент) суспензию. В некоторых пунктах формулы изобретения применяют ультразвуковые небулайзеры, поскольку они минимизируют воздействие на средство усилия сдвига, которое может приводить к разрушению соединения.

Как правило, водный аэрозоль может быть получен путем составления водного раствора или суспензии средства вместе с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы изменяются в соответствии с требованиями в отношении конкретной композиции, но, как правило, включают неионогенные поверхностно-активные вещества (TWEEN® (полисорбаты), PLURONIC® (полоксамеры), сложные эфиры сорбитана, лецитин, CREMOPHOR® (полиэтоксилаты)), фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновая кислота, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, полу

- 15 039987 чают из изотонических растворов.

Трансдермальные пластыри имеют добавочное преимущество обеспечения контролируемой доставки в организм соединения, предусмотренного в данном документе. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования средства в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно применять для увеличения поступления соединения через кожу. Скорость такого поступления можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость мембраны, либо диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Фармацевтические композиции также можно получать в форме суппозиториев или удерживающих клизм для ректальной и/или вагинальной доставки. Составы, представленные в виде суппозитория, могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений, предусмотренных в данном документе, с одним или несколькими подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, глицериды, полиэтиленгликоль, воск для суппозитория или салицилат, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке или влагалищной полости и высвобождать активное средство. Составы, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают составы, представляющие собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые являются подходящими, как известно из уровня техники.

В одном пункте формулы изобретения терапевтические соединения получают с носителями, которые будут защищать терапевтические соединения от быстрого выведения из организма, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты и системы доставки на основе микрокапсул. Можно применять биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Такие составы могут быть получены с применением стандартных методик или получены коммерческим путем (например, от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc). Липосомальные суспензии (в том числе липосомы, нацеленные на выбранные клетки с помощью моноклональных антител к клеточным антигенам) также можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Таковые могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, описанными в патенте США № 4522811, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

Соединения согласно настоящему изобретению применяют в лечении заболеваний, нарушений или симптомов, опосредованных ингибированием Mcl-1. Примеры заболеваний, нарушений или симптомов, опосредованных ингибированием Mcl-1, включают без ограничения виды рака. Неограничивающие примеры видов рака включают рак молочной железы, колоректальный рак, рак кожи, меланому, рак яичника, рак почки, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, миелому, множественную миелому, лейкоз и острый миелогенный лейкоз.

Виды рака могут включать виды карциномы (возникающие в наружном слое клеток кожи и внутренних мембран, например, молочных желез, почек, легких, кожи); виды саркомы (возникающие в соединительной ткани, такой как кость, мышца, хрящ и кровеносные сосуды) и гематологические злокачественные опухоли (например, виды лимфомы и лейкоза, которые возникают в крови или кроветворных органах, таких как селезенка, лимфатические узлы и костный мозг). Раковые клетки могут включать, например, опухолевые клети, неопластические клетки, клетки злокачественных новообразований, метастатические клетки и гиперпластические клетки.

В одном пункте формулы изобретения заболевание, нарушение или симптом представляет собой гиперпролиферативное нарушение, например, лимфому, лейкоз, карциному (например, почки, молочной железы, легкого, кожи), множественную миелому или саркому. В одном пункте формулы изобретения лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз. В одном пункте формулы изобретения гиперпролиферативное нарушение представляет собой рецидивирующий или резистентный рак.

Фактические уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предусмотренных в данном документе, могут изменяться так, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, при этом не является токсичным для пациента.

Конкретная доза и диапазон доз зависит от ряда факторов, в том числе потребностей пациента, тяжести состояния или заболевания, подлежащего лечению, фармакокинетических характеристик используемого(используемых) соединения(соединений) и путей введения. В некоторых пунктах формулы изобретения композиции, предусмотренные в данном документе, могут быть представлены в форме водного раствора, содержащего приблизительно 0,1-10% вес./об., соединения, раскрытого в данном документе, среди других веществ, для парентерального введения. Обычный диапазон доз может включать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки, принимаемый в виде 1-4 разделенных доз. Каждая разделенная доза может содержать те же самые или различные соединения. Доза будет представлять собой терапевтически эффективное количество в зависимости от нескольких факторов, в том числе общего состояния здоровья пациента, и состава, и пути введения выбранного(выбранных) соединения(соединений).

- 16 039987

Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, в диапазоне от 0,005 до 100%, с остатком, составленным из нетоксичного носителя. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области техники. Предусмотренные композиции могут содержать от приблизительно 0,001 до 100% активного ингредиента, в одном пункте формулы изобретения от приблизительно 0,1 до приблизительно 95%, в другом пункте формулы изобретения от приблизительно 75 до приблизительно 85%. Хотя дозировка будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента, природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению или предупреждению, пути введения и формы лекарственного средства, в целом рекомендована суточная дозировка, составляющая от приблизительно 0,01 до приблизительно 3000 мг соединения, для пациента, представляющего собой взрослого человека, и она может быть введена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения одной лекарственной формы, будет, как правило, представлять собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект.

Фармацевтическую композицию можно вводить за один прием или можно разделять на несколько меньших доз, подлежащих введению с интервалами во времени. Известно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от заболевания, подлежащего лечению, и могут быть определены эмпирически с применением известных протоколов испытаний или путем экстраполяции данных, полученных в результате испытаний in vivo или in vitro. Следует отметить, что концентрации и значения дозы также могут изменяться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Также следует понимать, что для любого конкретного пациента конкретные режимы дозирования должны быть отрегулированы с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным решением специалиста, осуществляющего введение или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленных композиций.

Точное время введения и/или количество композиции, при которых будут получены наиболее эффективные результаты в отношении эффективности лечения у данного пациента, будут зависеть от активности, фармакокинетики и биологической доступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента (в том числе возраста, пола, вида и стадии заболевания, общего физического состояния, восприимчивости к определенной дозировке и виду лекарственной терапии), пути введения и т. д. Однако приведенные выше рекомендации могут использоваться в качестве основы для точной корректировки лечения, например, определения оптимального времени и/или количества для введения, которое потребует не более чем стандартной экспериментальной процедуры, состоящей из наблюдения за пациентом и регулирования дозы и/или времени.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно, в комбинации с другими соединениями согласно настоящему изобретению или с другими фармацевтически активными соединениями или средствами. Другие фармацевтически активные соединения/средства могут быть предназначены для лечения того же заболевания или состояния, что и соединения согласно настоящему изобретению, или другого заболевания или состояния. Если пациент должен получать или получает несколько фармацевтически активных соединений или средств, соединения можно вводить одновременно или последовательно.

Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтически активными соединениями/средствами.

Одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений или средств можно вводить отдельно, как часть схемы приема многократных доз, от соединения формулы I (например, последовательно, например, по различным перекрывающимся схемам с введением одного или нескольких соединений формулы I (в том числе их любой подгруппы или конкретных соединений). В других пунктах формулы изобретения одно или несколько дополнительных соединений/средств могут быть частью одной лекарственной формы, смешанной вместе с соединением формулы I в отдельной композиции. В еще одном пункте формулы изобретения одно или несколько дополнительных соединений/средств можно принимать как отдельную дозу, которую вводят приблизительно в то же время, что и вводят одно или несколько соединений формулы I (например, одновременно с введением одного или нескольких соединений формулы I (в том числе их любой подгруппы или конкретных соединений). Как соединение формулы I, так и одно или несколько дополнительных соединений/средств могут присутствовать при уровнях дозирования, составляющих от приблизительно 1 до 100%, и более предпочтительно от приблизительно 5 до 95% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или пролекарств. Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединений согласно настоящему изобретению. Соли могут быть получены in situ в ходе заключительного выделения и очистки соединения или посредством отдельного осуществления реакции очищенного соединения в форме его свободных основания или кислоты с подходящими органическими или неорганическими основанием или кислотой и выделения полученной таким образом соли.

- 17 039987

Иллюстративные соли включают соли, представляющие собой гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т.п. Соли могут включать соли на основе катионов щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, в том числе без ограничения аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина и т.п. См., например, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).

Термин пролекарство означает соединения, которые преобразуются in vivo с получением соединения согласно настоящему изобретению. Преобразование может происходить с помощью различных механизмов, например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение применения пролекарств представлено в Т. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S., и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Для иллюстрации, если соединение согласно настоящему изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать сложный эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы группой, такой как (С1-С₈-алкил, (С2-С₁₂)алканоилоксиметил, 1(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(С₁-С₂)αлкиламино(С₂С₃)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С₂)алкил, N,N-ди(C₁-С₂)алкилкарбамоил(С₁С₂)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С₂-₃)алкил.

Подобным образом, если соединение согласно настоящему изобретению содержит функциональную группу спирта, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода спиртовой группы группой, такой как (С1-С₆)алканоилоксиметил, 1-((С1-С₆)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1С₆)алканоилокси)этил, (C₁-С₆)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С₁-С₆)алкоксикарбониламинометил, сукцинил, (C₁-С₆)алканоил, а-амино(С1-С₄)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-ааминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе Lаминокислот, -Р(О)(ОН)₂, -Р(О)(О(С1-С₆)алкил)₂ или гликозила (радикала, полученного в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода).

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрены все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение содержит двойную связь, предусмотрены как цис-, так и транс-формы (обозначенные как Z и Е соответственно), а также смеси.

Смесь стереоизомеров, такая как диастереомерные смеси, может быть разделена на ее отдельные стереохимические компоненты, исходя из их физико-химических различий, с помощью известных способов, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры также могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем осуществления реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, в результате гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.

Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и т.п. В настоящем изобретении предусмотрены и охвачены как сольватированные, так и несольватированные формы.

Также возможно, что соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах. Предусмотрены все таутомеры соединений согласно настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники будет понятно, что названия и структуры соединений, содержащиеся в данном документе, могут быть основаны на конкретном таутомере соединения. Хотя могут применяться название или структура только для конкретного таутомера, подразумевается, что в настоящем изобретении охвачены все таутомеры, если не указано иное.

Также подразумевается, что в настоящем изобретении охвачены соединения, которые синтезированы in vitro с применением лабораторных методик, таких как широко известные специалистам в области химического синтеза; или синтезированы с применением методик in vivo, например, посредством метаболизма, ферментации, расщепления и т.п. Также предусматривается, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением комбинации методик in vitro и in vivo.

- 18 039987

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных твердых состояниях, в том числе кристаллических состояниях и в аморфном состоянии. Различные кристаллические состояния, также называемые полиморфами, и аморфные состояния соединений согласно настоящему изобретению рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Примеры

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют конкретные пункты формулы настоящего изобретения. Такие примеры предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения каким-либо образом.

Следующие аббревиатуры могут применяться в данном документе:

~ - приблизительно;

Ас - ацетат;

Ас2О - уксусный ангидрид;

АсОН - уксусная кислота;

Al2O₃ - оксид алюминия;

br - широкий;

Boc - трет-бутилоксикарбонил;

B(OiPr)₃ - триизопропилборат;

В(Оаллил)₃ - триаллилборат;

B(OCH2CF₃)₃ - трис-(2,2,2-трифторэтил)борат;

B(On-Bu)₃ - три-н-бутилборат;

рассч. - рассчитанный;

СО2 - диоксид углерода;

CSA - 10-камфорсульфоновая кислота;

d - день или дублет;

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

DCE - дихлорэтан;

DCM - дихлорметан;

DEA - диэтиламин;

Периодинан Десса-Мартина - 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он;

DIPEA или DIEA - диизопропилэтиламин;

DMA - N,N-диметилацетамид;

DMF - N,N-диметилформамид;

DMSO - диметилсульфоксид;

EDC - К-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

ее или е.е. - энантиомерный избыток;

ELISA - твердофазный иммуноферментный анализ;

экв. - эквивалент;

ESI или ES - ионизация электрораспылением;

Et - этил;

Et₂O - диэтиловый эфир;

EtOAc - этилацетат;

Et₃N - триэтиламин;

EtOH - этиловый спирт;

EtI - этилйодид;

г - грамм(ы);

GC - газовая хроматография;

ч - час(ы);

Н2 - газообразный водород;

HCl - хлористоводородная кислота;

1H ЯМР - протонно-ядерная магнитно-резонансная спектроскопия;

HATU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат;

Н₂О - вода;

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография;

H₂SO₄ - серная кислота;

Гц - герц;

IP - интраперитонеальный;

IPA - изопропиловый спирт;

K₂CO₃ - карбонат калия;

KF - титрование по методу Карла Фишера;

KHMDS - гексаметилдисилазид калия;

KOAc - ацетат калия;

- 19 039987

KOH - гидроксид калия;

K₃PO₄ - фосфат калия;

KOtBu - трет-бутоксид калия;

л - литр;

LAH - алюмогидрид лития;

LCMS, LC-MS или LC/MS - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;

LHMDS - гексаметилдисилазид лития;

m - мультиплет;

мм - миллиметр;

М - молярная концентрация (моль/л) или масса;

Me - метил;

MeCN - ацетонитрил;

MeI - йодметан;

МеОН - метиловый спирт;

MeTHF - 2-метилтетрагидрофуран;

Me₃SI - йодид триметилсульфония;

MeNH₂ - метиламин;

Me₂NH - диметиламин;

мг - миллиграмм(ы);

MgSO₄ - сульфат магния;

МГц - мегагерц;

мкм - микрометр;

мкл - микролитр;

мин - минута(ы);

мл - миллилитр(ы);

мм - миллиметр(ы);

моль - моль;

MS - масс-спектрометрия;

MSA - метансульфоновая кислота;

MsCl - метансульфонилхлорид;

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;

масса/заряд - соотношение массы и заряда;

н. - нормальность (экв./л);

N2 - газообразный азот;

nBuLi - н-бутиллитий;

NaCl - хлорид натрия;

Na₂CO₃ - карбонат натрия;

NaHCO₃ - бикарбонат натрия;

NaH₂PO₄ - дигидрофосфат натрия;

NaNO₂ - нитрит натрия;

NaOH - гидроксид натрия;

NaOtBu - трет-бутоксид натрия;

Na2SO4 - сульфат натрия;

Na2S2O3 - тиосульфат натрия;

NH3 - аммиак, азан;

NH4Cl - хлорид аммония;

NH4OH - гидроксид аммония;

NMP - 1-метил-2-пирролидинон;

ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия;

ОМе - метокси;

РО - перорально;

+ve - положительный;

Ph - фенил;

PhMe - толуол;

РМВ - п-метоксибензил;

POCl3 - фосфорилхлорид;

ppm - части на миллион;

prep - препаративный;

psi - фунты на квадратный дюйм;

q - квартет;

QD - один раз в сутки;

QNMR - количественный ЯМР;

- 20 039987

Rac - рацемический;

RBF - круглодонная колба;

К.Т., к.т. или комн. темп. - комнатная температура;

s - синглет;

нас., или насыщ., или насыщен. - насыщенный;

SFC - сверхкритическая флюидная хроматография;

SIMes - 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден;

SiO₂ - диоксид кремния;

SOCl₂ - тионилхлорид;

t - триплет;

TBDPS - трет-бутилдифенилсилил;

TBS - трет-бутилдиметилсилил;

TEMPO - (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил;

t-BuOH - трет-бутаиол;

TFA - трифторуксусная кислота;

THF - тетрагидрофуран;

Ti(O/Pr)₄ - изопропоксид титана;

TLC - тонкослойная хроматография;

TsOH - толуолсульфоновая кислота;

УФ - ультрафиолет;

об./об. - объемная доля;

вес.% - процент по весу.

Следует отметить, что, если процент (%) применяют по отношению к жидкости, он представляет собой процент по объему относительно раствора. При применении по отношению к твердому веществу он представляет собой процент относительно композиции твердых веществ.

Общие схемы синтеза

Если не указано иное, исходные материалы и реагенты, применяемые при получении таких соединений, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Милуоки, Висконсин), либо получены способами, известными специалистам в данной области техники, с последующими процедурами, представленными в ссылочных материалах, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, тома 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, тома 1-5 и дополнения (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, тома 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4-е издание) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Исходные материалы для следующих способов синтеза можно найти в общих способах и общем синтезе промежуточных соединений. Синтез некоторых исходных материалов и промежуточных соединений раскрыт в патенте США № 9562061 и PCT/US17/19336 соответственно, включенных в данный документ посредством ссылки во всей полноте для всех целей. Такие способы синтеза лишь иллюстрируют некоторые способы, посредством которых соединения согласно данному изобретению могут быть синтезированы, и различные модификации таких способов могут быть осуществлены и будут предложены специалисту в данной области техники со ссылкой на настоящее изобретение. Исходные материалы и промежуточные соединения, а также конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены при необходимости с применением традиционных методик, включая, но без ограничения, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с применением традиционных средств, включая физические постоянные и спектральные данные.

Если не указано иное, реакции, описанные в данном документе, происходят при атмосферном давлении в температурном диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно при приблизительно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, при температуре приблизительно 22°С.

Названия согласно IUPAC были образованы с применением либо ACD/Name v2015, либо ChemBioDraw Ultra 12.

- 21 039987

Общий способ 1: синтез енона

Общий способ 2: синтез енона

Общий способ 3: превращение енона в альдегид посредством эпоксида

Общий способ 4: превращение енона в альдегид посредством эпоксида

Общий способ 5: превращение кетона в альдегид посредством дитиана

- 22 039987

Общий способ 6: превращение кетона в аминоспирт посредством эпоксида

Общий способ 7: превращение енона в аминоэфир

Общие способы 8: восстановительное аминирование с помощью NaBH(OAc)3

Общие способы 9: восстановительное аминирование с помощью NaBH4 Ti(O/Pr)4 и соли амина

Общие способы 10: восстановительное аминирование с помощью NaBH(OAc)3 и соли амина

Общие способы 11: восстановительное аминирование с помощью NaBH(OAc)3, Ti(OiPr)4 и соли амина

Общие способы 12: восстановительное аминирование с помощью NaBH(OAc)3 и АсОН

- 23 039987

Общие способы 13: восстановительное аминирование с помощью NaBH₃CN и АсОН

Пример 1.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1H)-илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-сnиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Общий способ 3 (стадии 1-3), общий способ 7 (стадия 1), общий способ 8 (стадия 4)

ί ^N Ί

ПАП.

уда ^Cl (чдаП

8оП

Пример 1

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12^rR)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Ндиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-оксиран]-15'-он-13', 13'-диоксид.

В 3-горлую колбу объемом 250 мл, оснащенную термопарой, впускным отверстием для азота и септой, загружали (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид (10,05 г, 15,48 ммоль) и йодид триметилсульфония (4,79 г, 23,47 ммоль). Добавляли диметилсульфоксид (80 мл) и тетрагидрофуран (20 мл) и реакционную смесь охлаж дали до 5°С с применением бани с ледяной водой. Реакционную смесь обрабатывали 1 М третбутоксидом калия в THF (39,0 мл, 39,0 ммоль) посредством шприца в течение периода 20 мин. Реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (2,20 мл, 38,1 ммоль) и перемешивали в течение 1 мин. Смесь выливали в изопропилацетат (200 мл) и промывали водой (200 мл). Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл), солевым раствором (60 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с помощью DCM (2x200 мл), затем растворяли в DCM (40 мл). Гептан (400 мл) добавляли по каплям в течение периода 1 ч и смесь затем перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества фильтровали и высушивали продувкой азотом на фритте в течение 3 ч с получением 8,60 г (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-оксиран]-15'-он-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества.

- 24 039987 ¹Н ЯМР (400 МГц, дuхлорметан-d₂) δ ppm 8,08 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=0,98 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,41, 2,35 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 6,83-6,95 (m, 2Н), 5,73-5,91 (m, 1Н), 5,60 (d, J=15,26 Гц, 1Н), 4,20 (q, J=7,24 Гц, 1Н), 4,01-4,14 (m, 2Н), 3,92 (dd, J=15,45, 4,50 Гц, 1Н), 3,73 (br d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,20 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 2,96 (dd, J=15,55, 6,55 Гц, 1Н), 2,65-2,85 (m, 2Н), 2,47 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 2,25-2,43 (m, 2Н), 1,73-2,08 (m, 9Н), 1,60-1,72 (m, 1Н), 1,33-1,44 (m, 4Н), 1,03 (br d, J=5,87 Гц, 3Н).

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

В 3-горлую колбу объемом 1 л, оснащенную термопарой, переходником для азота и септой, загружали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-диспuро[нαфталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2оксиран]-15'-он-13',13'-диоксид (10,22 г, 16,72 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (300 мл). Триэтилборат (50 мл, 291 ммоль) добавляли посредством шприца и реакционную смесь помещали на термостат, предварительно нагретый до 65°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (330 грамм)), с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (0:1^1:1), с получением 6,27 г (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-бор-7'-этокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 657,3 (М+1)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

В 3-горлую колбу объемом 250 мл, оснащенную термопарой, переходником для азота и септой, загружали исходный (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (6,27 г, 7,54 ммоль), DCM (50 мл) и диметилсульфоксид (20 мл). Раствор охлаждали (0°С) на ледяной бане и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,6 мл, 37,8 ммоль) с последующим добавлением комплекса триоксид серы - пиридин (3,02 г, 18,97 ммоль) порциями в течение 15 мин. Ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в изопропилацетат (200 мл) и раствор промывали водой (200 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1x100 мл) и объединенные органические слои промывали 50% насыщенным раствором NH4C1 (2x100 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в EtOAc, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (220 грамм)), с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (0:1 ^ 1:1), с получением 4,44 г (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-сnиро[нαфталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 655,3 (М+1)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

Получение амина в форме свободного основания. К суспензии дигидрохлорида (S)октагидропиперазино[2,1-с]морфолина комнатной температуры (7,04 г, 32,7 ммоль; Synthonix, Уэйк Форест, Северная Каролина) в DCM (100 мл) добавляли метоксид натрия (25 вес.% раствор в метаноле, 15 мл, 65,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перемешивали над EtOAc (100 мл) в течение 1 ч. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазина (4,33 г) в виде светло-желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 3,70-3,82 (m, 1Н), 3,61-3,67 (m, 1Н), 3,52-3,60 (m, 1Н), 3,15 (t, J=10,47 Гц, 1Н), 2,79-2,93 (m, 2Н), 2,60-2,71 (m, 2Н), 2,55 (br d, J=11,54 Гц, 1Н), 2,27-2,39 (m, 2Н), 2,05-2,21 (m, 2Н).

К раствору (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (4,44 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) ком

- 25 039987 натной температуры добавляли раствор ^)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (2,91 г, 18,01 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,350 г, 1,651 ммоль) в виде твердого вещества. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,350 г, 1,651 ммоль) до завершения реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (40 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2х) и объединенные органические слои промывали 1 М KH₂PO₄ (40 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и хранили в морозильной камере. Остаточный материал растворяли в DCM, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (330 грамм)), с элюированием EtOAc:гептан:МеОН:DCM (0:1:0:0 ^ 3:2:0:0 ^ 0:0:1:49 ^ 0:0:3:47), с получением 3,63 г (70%) грязнобелого твердого вещества. Материал перемешивали над МеОН (15 мл) в течение 1 ч. В густую взвесь добавляли МеОН (30 мл) для поддержания хорошего перемешивания. Через еще 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали in vacuo. Твердое вещество высушивали в условиях продувки азотом/вакуума в течение 24 ч с получением 3,10 г (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'SS,12'R)-6-хлор-7'этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8( 1 H)-илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 781,3 (М+1)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,17 (dd, J=8,41, 1,96 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,89 (s, 2Н), 5,58-5,75 (m, 1Н), 5,43 (br d, J=15,85 Гц, 1Н), 4,15 (q, J=6,85 Гц, 1Н), 4,07 (s, 2Н), 4,01 (br d, J=15,45 Гц, 1Н), 3,74-3,82 (m, 1Н), 3,71 (br d, J=14,08 Гц, 1Н), 3,54-3,66 (m, 3Н), 3,43-3,52 (m, 1Н), 3,27 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,17 (br t, J=10,37 Гц, 1Н), 2,89-3,03 (m, 2Н), 2,72-2,85 (m, 2Н), 2,58-2,71 (m, 2Н), 2,54 (m, 2Н), 2,48 (br d, J=14,28 Гц, 1Н), 2,20-2,40 (m, 5Н), 2,03-2,20 (m, 4Н), 1,652,00 (m, 6 Н), 1,54-1,64 (m, 2Н), 1,41 (d, J=7,24 Гц, 3Н), 1,30-1,38 (m, 4Н), 1,01 (br d, J=5,67 Гц, 3Н).

Пример 2.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8E, 11'S,12К)-6-Хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Пример 2

К раствору (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (0,050 г, 0,076 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) комнатной температуры добавляли 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (0,100 мл, 0,823 ммоль, Astatech, Inc., Бристоль, Пенсильвания) посредством шприца и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,050 г, 0,236 ммоль) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3х) и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC (Gilson; Gemini-NX 10m C18 110 A AXIA, колонка 100x50 мм) с элюированием с помощью 0,1% TFA-H₂O:0,1% TFA CH₃CN (7:3 ^ 5:95). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, обрабатывали буфером с рН 7 (1 М KH₂PO₄/1 M K₂HPO₄; 5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (47 мг, 79%) в виде белого кристаллического твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 781,2 (М+1)⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 8,07 (br s, 1Н), 7,71 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,25 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 6,82-6,93 (m, 2Н), 5,61-5,78 (m, 1Н), 5,45 (br d, J=15,85 Гц, 1Н), 4,56-4,66 (m, 2Н), 4,44-4,54 (m, 2Н), 4,15 (br d, J=7,04 Гц, 1Н), 4,03-4,10 (m, 2Н), 3,99 (br d, J=14,67 Гц, 1Н), 3,70 (br d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,61 (quin, J=7,24 Гц, 1Н), 3,35-3,52 (m, 2Н), 3,26 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 2,95 (br dd, J=14,87, 9,98 Гц, 1Н), 2,72-2,85 (m, 2Н), 2,59-2,71 (m, 2Н), 2,46-2,57 (m, 4Н), 2,24-2,41 (m, 4Н), 2,02-2,19 (m, 4Н), 1,78-1,98 (m, 3Н), 1,70 (br s, 1H), 1,57 (br d, J=6,26 Гц, 4Н), 1,29-1,45 (m, 7 Н),

- 26 039987

1,00 (br d, J=5,09 Гц, 3H).

Пример 3.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Общий способ 5 (стадии 1-3)

Пример 3

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R, 8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-3,4дигидро-2н, 15'н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-( 1,3-дитиан2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 1,3-дитиан (4,79 г, 39,8 ммоль) и THF (100 мл). Смесь охлаждали до -78°С и добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 22,5 мл, 36,1 ммоль) в течение 8 мин. Раствор перемешивали в бане при -78°С в течение 30 мин. В отдельную колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ή-сnиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]7',15'-дион-13',13'-диоксид и THF (5 мл). К полученному добавляли раствор комплекса хлорид лантана(Ш) - бис-(хлорид лития) (0,6 М в THF, 60,1 мл, 36,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем раствор охлаждали до -78 °С и добавляли посредством канюли в раствор дитиана. Через 2,5 ч при -78°С раствор обрабатывали нас. раствором NH4Cl и водой. рН раствора регулировали до рН 4 с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты и водного раствора NaHCO₃. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением смеси (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-( 1,3дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- 27 039987

[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде коричневого масла, которое переносили непосредственно на следующую стадию.

MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 717,5 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В повторно герметизируемый флакон добавляли смесь (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-хлор-7'-(1,3-дuтuан-2-uл)-7'-гuдроkсu-11',12'-дuметил-3,4дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (6,81 г, 9,49 ммоль) и THF (100 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 M в THF, 38,0 мл, 38,0 ммоль) в течение 10 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (2,36 мл, 38,0 ммоль) в течение 3 мин. Через 2,5 ч при 0°С раствор выливали в насыщенный раствор NH₄Cl и рН регулировали до 4 с помощью 1 М лимонной кислоты. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 35% EtOAc/гептан, оба с 0,3% АсОН об./об., колонка Redi-Sep Gold 330 г) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (1,66 г, 2,27 ммоль, выход 24%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 731,5 (М+Н)+; и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (4,69 г, 6,41 ммоль, выход 68%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 731,5 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащенную обратным конденсатором, добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (1,63 г, 2,23 ммоль), ацетонитрил (40 мл) и воду (10 мл). Смесь нагревали до 50°С и добавляли карбонат кальция (1,12 г, 11,1 ммоль) и йодметан (1,38 мл, 22,3 ммоль). Через 23 ч при 50°С раствор выливали в нас. раствор NH4Cl и воду и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc/гептан (оба с 0,3% АсОН), колонка HP 120 г) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксид (1,34 г, 2,09 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 641,3 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В повторно герметизируемый флакон добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси11 ',12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (0,135 г, 0,211 ммоль), 1,2-дихлорэтан (2,0 мл) и 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (0,090 г, 0,632 ммоль, AstaTech, Inc.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К данному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,011 г, 0,053 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли дополнительные порции триацетоксиборгидрида натрия (0,011 г, 0,053 ммоль) до завершения реакции. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью МеОН, перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали для очистки с помощью препаративной HPLC. Раствор очищали посредством препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Luna 5 мкм С18, 100 А, 150x20 мм; растворитель: А=вода (0,1% TFA), В = (R) (0,1% TFA), 30 мл/мин, от 30% В до 100% В в течение 18 мин, затем 2 мин при 100% В) и фракции, содержащие продукт, обрабатывали водным буфером с рН 7 (на основе KH₂PO₄/K₂HPO₄) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор- 28 039987

7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества (0,101 г, 0,132 ммоль, выход

63%).

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ ppm 7,72 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 7,25 (br s, 1Н), 7,16 (br d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,89 (s, 2Н), 5,62 (br s, 1Н), 5,37 (br d, J=14,9 Гц, 1H), 4,56-4,66 (m, 2 H), 4,52 (br t, J=5,9 Гц, 2 H), 4,12 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 4,06 (s, 2 H), 3,98 (br d, J=14,9 Гц, 1H), 3,70 (br d, J=14,1 Гц, 1H), 3,403,52 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 1H), 2,64-2,85 (m, 4H), 2,45-2,63 (m, 5 H), 2,262,41 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 3H), 1,78-1,99 (m, 4H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,49-1,64 (m, 2H), 1,40 (br d, J=7,2 Гц, 4H), 1,01 (br d, J=5,7 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 767,3 (M+H)+.

Пример 4.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагuдропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)илметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

Общий способ 9

Пример 4

В 3-горлую колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-метокси11',12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (0,486 г, 0,758 ммоль), DCM (20 мл) и этанол (8,0 мл). К данному раствору добавляли дигидрохлорид (9aS)-октагuдропuперазино[2,1-с]морфолuн (1,96 г, 9,10 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл, 22,7 ммоль). К раствору добавляли изопропоксид титана(iv) (2,24 мл, 7,58 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К данному раствору добавляли 3 порциями боргидрид натрия (0,143 г, 3,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (35 мг) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь осторожно гасили нас. раствором NH₄Cl и затем разбавляли водным буфером с рН 7 (на основе KH₂PO₄/K₂HPO₄), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали посредством препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 110 А, 100x50 мм; растворитель: А=вода (0,1% TFA), В = (R) (0,1% TFA), 100 мл/мин, от 10% В до 100% В в течение 11 мин, затем 2 мин при 100% В) и фракции, содержащие продукт, обрабатывали водным буфером с рН 7 (на основе KH₂PO₄/K₂HPO₄), концентрировали для удаления ацетонитрила и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразuно[2,1с] [ 1,4] оксазин-8(1 H)-илметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества (0,478 г, 0,622 ммоль, выход 82%).

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ ppm 7,72 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,85-6,93 (m, 2Н), 5,57-5,68 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 4,08-4,17 (m, 1Н), 4,07 (s, 2Н), 3,96-4,04 (m, 1Н), 3,78 (br d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,70 (br d, J=14,3 Гц, 1Н), 3,59 (br d, J=10,8 Гц, 2 H), 3,35 (s, 3Н), 3,25 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,17 (br s, 1H), 2,88-3,06 (m, 2 H), 2,72-2,81 (m, 2 H), 2,58-2,67 (m, 2 H), 2,452,54 (m, 3H), 2,30-2,37 (m, 2 H), 2,17-2,27 (m, 3H), 2,07-2,14 (m, 2 H), 2,03-2,07 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2 H), 1,81-1,90 (m, 2 H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,48-1,65 (m, 4H), 1,36-1,44 (m, 4H), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 3H) MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 767,7 (М+Н)⁺.

Пример 5.

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((4-( 1 -метилэтил)-1 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

- 29 039987

Пример 5

В повторно герметизируемый флакон добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоксu1 Г,12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (0,135 г, 0,211 ммоль), 1,2-дихлорэтан (2 мл) и 1-изопропилпиперазин (0,090 мл, 0,632 ммоль, Across Organics). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К данному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,011 г, 0,053 ммоль). Через 2 ч при комнатной температуре добавляли дополнительные 0,25 экв. порции триацетоксиборгидрида натрия (всего 4) до завершения реакции. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью МеОН, перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали для очистки с помощью препаративной HPLC. Раствор очищали посредством препаративной HPLC (колонка: Phenomenex Luna C18, 100 А, 150x21,20 мм; растворитель: А=вода (0,1% TFA), В = (R) (0,1% TFA), 30 мл/мин, от 30% В до 100% В в течение 18 мин, затем 2 мин при 100% В) и фракции, содержащие продукт, обрабатывали водным буфером с рН 7 (на основе KH2PO4/K2HPO4) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил7'-((4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества (0,0855 г, 0,113 ммоль, выход 54%).

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметана) δ ppm 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1H), 7,20 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,00 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,63-5,74 (m, 1Н), 5,49 (d, J=15,8 Гц, 1Н), 4,10 (s, 2Н), 3,96-4,05 (m, 2Н), 3,74 (br d, J=14,3 Гц, 1Н), 3,46 (s, 1Н), 3,38-3,43 (m, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 3,30 (br d, J=14,3 Гц, 1H), 2,96-3,04 (m, 2 Н), 2,85-2,94 (m, 2Н), 2,77-2,84 (m, 2Н), 2,54-2,68 (m, 3Н), 2,36-2,43 (m, 1Н), 2,23-2,35 (m, 2 H), 2,14-2,23 (m, 2 H), 2,06-2,14 (m, 2 H), 1,83-2,03 (m, 4H), 1,50-1,76 (m, 4H), 1,351,47 (m, 10H), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 3H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 753,2 (М+Н)+.

Пример 6.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-7'-((4-трет-бутил-1-пиперазинил)метил)-6-хлор-7'-этокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Пример 6

В повторно герметизируемый флакон добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси11',12'-диметил-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (0,035 г, 0,053 ммоль), 1,2-дихлорэтан (0,7 мл) и N-трет-бутилпиперазин (0,026 мл, 0,160 ммоль, Oakwood Products, Inc.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К данному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,83 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли дополнительные порции триацетоксиборгидрида натрия (2,83 мг, 0,013 ммоль) каждый 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью МеОН, перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% МеОН/CH₂Cl₂) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-7'-((4-третбутил-1-пиперазинил)метил)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (0,0284 г, 0,036 ммоль, выход 68%).

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,02 (br d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,55-5,74 (m, 2Н), 3,96-4,10 (m, 3Н), 3,79 (br s, 1Н), 3,69 (br d, J=14,5 Гц, 1H), 3,50-3,65 (m, 1Н), 3,34-3,45 (m, 1Н), 3,30 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,94-3,04 (m, 1Н), 2,73-2,80 (m, 2Н), 2,58-2,68 (m, 3Н), 2,45-2,57 (m, 3Н), 2,29-2,35 (m, 1Н), 2,03-2,18 (m,

- 30 039987

4Н), 1,90-1,98 (m, 2Н), 1,81-1,90 (m, 2Н), 1,55-1,70 (m, 3Н), 1,45-1,53 (m, 1Н), 1,34-1,44 (m, 1Н), 1,24-1,31 (m, 9Н), 1,17-1,24 (m, 9Н), 1,00 (d, J=6,8 Гц, 3H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 781,3 (М+Н)+.

Пример 7.

(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил)-7'гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Общий способ 6 (стадии 1-2)

Пример 7

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-диспиро[нафтαлин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2оксиран] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

К перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,7'Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (100 мг, 0,167 ммоль) и йодида триметилсульфоксония (38,6 мг, 0,175 ммоль) в DMSO (1,5 мл) добавляли гидроксид калия (33,0 мг, 0,501 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение периода 18 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Объединенные органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью EtOAc/гексаны от 10 до 100% с получением (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро [нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2-оксиран]-15'-он-13',13'-диоксида (72 мг, 0,117 ммоль, выход 70%) в виде смеси диастереомеров. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 613,1 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)илметил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Смесь (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-диспиро[нафтαлин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2-оксиран]15'-он-13',13'-диоксида (840 мг, 1,37 ммоль), дигидрохлорида (S)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1,47 г, 6,85 ммоль) и триэтиламина (3,00 мл, 21,6 ммоль) в EtOH (6,0 мл) в герметичном сосуде для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения подвергали условиям проведения реакции под воздействием микроволнового излучения (24 ч, 90°С). Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 20% с получением неочищенной смеси двух продуктов, представляющих собой эпимеры бета-гидроксиламина, которую подвергали разделению с помощью SFC (колонка: MSA, подвижная фаза: 65:35 (А:В) изократичная, А: жидкий СО₂, В: метанол (20 мМ NH₃), расход: 70 г/мин, температура колонки/печи: 40°С, обнаружение: УФ при 240 нм). Эпимер, элюируемый первым на колонке как для проведения обращеннофазовой препаративной HPLC, так и для проведения SFC, собирали и подвергали колоночной флэшхроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 20% с получением (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (340 мг, 0,45 ммоль, выход 33%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 7,72 (d, J=8,61 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,15, 8,41 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 4,04-4,15 (m, 3H), 3,87 (br d, J=15,06 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=2,93, 11,15 Гц, 1H), 3,69 (br d, J=14,28 Гц, 1H), 3,56-3,65 (m, 2Н), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,00 (br dd, J=8,71, 15,16 Гц, 1H), 2,87 (br d, J=9,98 Гц, 1H), 2,59-2,79 (m, 7H), 2,44-2,54 (m, 3Н), 2,23-2,41 (m, 4H), 1,98-2,12 (m, 3Н), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,55 (br dd, J=9,29, 13,79 Гц, 3Н), 1,20-1,44 (m, 9h), 0,98 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 755,3 (M+H)⁺.

Пример 8.

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1-метилэтил)-1пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]- 31 039987 диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

Пример 8

Стадия 1: (R)-трет-бутил-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат.

Смесь (R)-1-boc-3-метилпиперазина (630 мг, 3,15 ммоль) и ацетона (3,0 мл, 40,9 ммоль) в DCM (4,0 мл) перемешивали в течение 10 мин перед добавлением одной порцией триацетоксиборгидрида натрия (1333 мг, 6,29 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дня. В реакционную смесь добавляли МеОН (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин и затем непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 2 до 20% с получением (R)-трет-бутил-4-изопропил-3-метилпиперазин1-карбоксилата (0,72 г, 2,97 ммоль, выход 94%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 3,54-3,90 (m, 2H), 3,25 (td, J=6,41, 13,01 Гц, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,65 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,26 Гц, 3Н), 0,90 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 243,2 (М+Н)+.

Стадия 2: бис-TFA-соль Щ)-1-изопропил-2-метилпиперазина.

К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (670 мг, 2,76 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл, 40 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Летучие вещества удаляли и остаток подвергали высокому вакууму с получением бис-TFA-соли (R)-1-изопропил2-метилпиперазина в виде грязно-белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 11,33-12,07 (m, 2H), 10,45-11,02 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 3Н), 3,72-3,86 (m, 2Н), 3,49-3,65 (m, 3Н), 1,46 (dd, J=6,46, 12,91 Гц, 6Н), 1,31 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 143,2 (М+Н)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1метилэтил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

К перемешиваемой смеси (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (20 мг, 0,031 ммоль) и бис-ТГА-соли (R)1-изопропил-2-метилпиперазина (76,2 мг, 0,206 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (0,50 мл, 2,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением одной порцией триацетоксиборгидрида натрия (26,4 мг, 0,125 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли и поглощали в МеОН и подвергали препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep C₁₈ 10 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование с помощью MeCN в воде от 35 до 90%, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 15-минутный градиент в 24-минутном способе) с получением после лиофилизации (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1метилэтил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (17,6 мг, 0,020 ммоль, выход 64%) в виде соли TFA в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметане) δ 8,08 (br s, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Гц, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J=1,76 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,78-5,96 (m, 1H), 5,47 (br d, J=15,65 Гц, 1H), 4,13-4,26 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,82-3,99 (m, 2H), 3,58-3,77 (m, 2Н), 3,20-3,51 (m, 9H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,74-2,82 (m, 3Н), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 6H), 1,85-1,97 (m, 3Н), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 10Н), 1,24 (d, J=6,85 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 767,2 (М+Н)+.

Пример 9.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-этоkси-11',12'-диметил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1-метилэтил)-1 - 32 039987 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Общий способ 10

Пример 9

Во флакон объемом 1 драхма помещали (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (12 мг, 0,018 ммоль), затем раствор (R)-1-изопропил-2-метилпиперазин-2,2,2-трифторацетата (46,9 мг, 0,126 ммоль) в DCM (1,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,60 мл, 3,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением одной порцией триацетоксиборгидрида натрия (16 мг, 0,073 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 58 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли и поглощали в МеОН и подвергали препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep C18 10 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование с помощью MeCN в воде от 20 до 90%, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 15-минутный градиент в 24-минутном способе) с получением после лиофилизации (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-11',12'-диметил-7'-(((3R)-3метил-4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (11,2 мг, 0,013 ммоль, выход 70%) в виде соли TFA в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 8.05 (br s, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Гц, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,94-6,08 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2Н), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3Н), 3,33 (br d, J=4,50 Гц, 2Н), 3,26 (d, J=14,28 Гц, 1H), 2,99 (br dd, J=10,07, 14,57 Гц, 2H), 2,73-2,87 (m, 3Н), 2,57 (br dd, J=7,92, 14,18 Гц, 2Н), 2,11-2,18 (m, 3Н), 2,06 (br d, J=13,89 Гц, 2H), 1,86-1,98 (m, 4H), 1,79 (br d, J=8,02 Гц, 1H), 1,67 (br d, J=4,89 Гц, 2Н), 1,37-1,45 (m, 13H), 1,24 (d, J=6,65 Гц, 3Н), 1,01 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 781,2 (М+Н)+.

Пример 10.

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Общий способ 7 (стадии 1 -2)

Стадия 2

Пример 10

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((9aR)-октагидро-2Hпиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Получение амина в форме свободного основания. В круглодонную колбу объемом 150 мл добавляли дигидрохлорид (R)-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина (5,0 г, 23,5 ммоль, WuXi) и метанол (30 мл). В раствор при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (25 вес.% раствор в метаноле, 14,0 мл, 58,6 ммоль) в течение 2 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и за- 33 039987 тем концентрировали. Материал обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном с образованием суспензии и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с образованием вязкого коричневого масла. Масло обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном и гептаном, фильтровали через шприцевой фильтр и затем концентрировали с получением (R)-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (3,4 г) в виде коричневого полутвердого вещества.

В 3-горлую колбу объемом 250 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-дuметил3,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-оксиран]-15'-он-13',13'-диоксид (4,75 г, 7,77 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,49 г, 15,5 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (40 мл). К раствору добавляли (R)-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин (1,64 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 65°С в течение 1 дня. Обеспечивали охлаждение раствора до комнатной температуры и обрабатывали буфером с рН 7 (на основе K2HPO4/KH2PO4). Раствор экстрагировали с помощью DCM (3х) и объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт, (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроkсu-11',12'-дuметил-7'-((9aR)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, переносили непосредственно.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-11',12'-дuметил-7'-((9aR)-октαгuдро-2нпиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В колбу объемом 250 мл, содержащую (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'диметил-7'-((9aR)-октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (5,8 г, 7,7 ммоль), добавляли 2-метилтетрагидрофуран (80 мл). Раствор охлаждали до 0°С и бис-(триметилсилил)амид калия (1 M в THF, 19,3 мл, 19,3 ммоль) добавляли в течение 5 мин. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С добавляли одной порцией йодметан (1,44 мл, 23,2 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил)амида калия (4 мл), перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли дополнительное количество йодметана (0,48 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли водный буфер с рН 7 (на основе KH2PO4/K2HPO4) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры. Раствор экстрагировали с помощью DCM (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 10 до 60% EtOAc/гептан и затем от 5 до 10% МеОН/СН₂С1₂) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((9aR)октагидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде грязно-белого твердого вещества (3,30 г, 4,31 ммоль, выход 56%).

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 7,72 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,92-6,99 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,64 (dt, J=15,7, 5,3 Гц, 1Н), 5,42 (br d, J=16,4 Гц, 1Н), 4,07 (s, 2Н), 4,03 (br d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,98 (br d, J=14,9 Гц, 1Н), 3,70 (br d, J=14,3 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,23-3,30 (m, 1Н), 3,06-3,22 (m, 2Н), 2,90-3,01 (m, 1Н), 2,74-2,81 (m, 2Н), 2,652,73 (m, 2Н), 2,52-2,62 (m, 4Н), 2,28-2,35 (m, 1Н), 2,16-2,26 (m, 2Н), 2,03-2,15 (m, 3Н), 1,81-1,99 (m, 6 Н), 1,71-1,79 (m, 2Н), 1,57-1,71 (m, 4Н), 1,47-1,56 (m, 2Н), 1,34-1,44 (m, 5Н), 1,02 (d, J=6,7 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 765,3 (М+Н)+.

Пример 11.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)илметил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

- 34 039987

Общий способ 1 (стадии 3-7) и общий способ 11 (стадия 11)

ОМе

Пример 11

Стадия 1: (3R,4S)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид.

В сухую трехгорлую колбу объемом 2 л с термопарой и стержнем магнитной мешалки в атмосфере азота загружали (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид (54 г, 134 ммоль) и 300 мл сухого толуола. Раствор охлаждали до внутренней температуры -76°С (баня с ацетоном/сухим льдом). Медленно добавляли раствор н-бутиллития (1,6 М в гексанах, 100 мл, 161 ммоль) посредством канюли при положительном давлении азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем медленно добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (18,88 мл, 201 ммоль) посредством шприца. После добавления баню с температурой -78°С заменяли баней с ледяной водой. После того, как продолжительность реакции достигала в целом 105 мин, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония при 0°С. Смесь разбавляли водой и EtOAc и нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Слои разделяли и экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенные продукты дополнительно разделяли с получением 20,4 г (3R,4S)-1-метоксиN,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамида (44,2 ммоль, выход 55%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 484,0 (M+Na)+.

Стадия 2: (3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид.

При 0°С трифторуксусную кислоту (164 мл, 2210 ммоль) добавляли по каплям посредством капельной воронки в раствор (3R,4S)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонαмидα (20,4 г, 44,2 ммоль) и анизола (48,0 мл, 442 ммоль) в DCM (221 мл). Обеспечивали достижение раствором комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Оставшийся материал разделяли между DCM и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты

- 35 039987 промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного материала. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с помощью EtOAc в гептане от 0 до 100%) получали (3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид (9,85 г, 44,5 ммоль, выход 101%) в виде светло-желтого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 243,9 (M+Na)+.

Стадия 3: (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ацетоксиаллил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоновая кислота.

В заполненную инертным азотом 3-горлую колбу объемом 1 л, оснащенную термометром и стержнем магнитной мешалки, при комнатной температуре добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,821 г, 6,72 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (80 мл), триэтиламин (7,02 мл, 50,4 ммоль), уксусный ангидрид (4,76 мл, 50,4 ммоль), и раствор (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (15,72 г, 33,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (80 мл) добавляли посредством канюли в течение 20 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от 20 до 25°С). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли воду (40 мл) (внутренняя температура повышалась от 23 до 26°С), затем 1 М Na2HPO4 (60 мл). Гидроксид натрия (1 М, 20 мл, 220 ммоль) добавляли до достижения рН 9. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и рН регулировали до 3 с помощью 2 М HCl (80 мл). Смесь разбавляли с помощью PhMe (150 мл) и переносили в делительную воронку. Водный слой отбрасывали и органическую фазу промывали водой (75 мл), 20% солевым раствором (75 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли с помощью PhMe (100 мл) и PhMe удаляли при пониженном давлении. Это повторяли три раза с получением (S)-5(((1R,2R)-2-((S)-1-ацетоксиаллил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла, которое применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 510,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-хлор-7-((((3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)карбамоил)-3',4'-дигидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-5(4Н)ил)метил)циклобутил)аллилацетат.

В 3-горлую колбу объемом 1 л загружали (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ацетоксиаллил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (28,73 г, 35,8 ммоль) в виде раствора в толуоле (228 мл). Добавляли DMF (0,277 мл, 3,58 ммоль) с последующим медленным добавлением тионилхлорида (2,74 мл, 37,6 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и добавляли дополнительное количество тионилхлорида (0,50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В отдельной колбе объединяли (3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид (9,85 г, 42,5 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (0,437 г, 3,58 ммоль) и подвергали азеотропной перегонке путем концентрирования in vacuo с помощью PhMe (80 мл), а затем поглощали в 100 мл PhMe. Полученный раствор добавляли посредством канюли в описанный выше раствор хлорангидрида. Раствор охлаждали на ледяной бане в течение 10 мин перед добавлением по каплям триэтиламина (17,41 мл, 125 ммоль) посредством капельной воронки. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. В смесь добавляли 0,1 М водную HCl и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с помощью EtOAc в гептане от 0 до 100%) получали (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-хлор-7((((3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)карбамоил)-3',4'-дигидро-2Н,2Нспиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -5(4Н)-ил)метил)циклобутил)аллилацетат (28,11 г, 39,4 ммоль) в виде оранжевой пены, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 713,0 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксuэтuл)-11'-метuл-13',13'-дuоксuдо-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-илацетат.

В реактор объемом 5 л, оснащенный механической мешалкой, термопарой, барботажной трубкой для азота, конденсатором, загружали 3,6 л толуола. PhMe нагревали при 79°С с барботированием азота через раствор. В отдельной колбе (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-хлор-7-((((3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен3-ил)сульфонил)карбамоил)-3',4'-дигидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-5(4Н)ил)метил)циклобутил)аллилацетат (25,14 г, 32,0 ммоль) подвергали азеотропной перегонке с помощью 300 мл толуола и затем растворяли в 1,2 л PhMe, который добавляли посредством шприцевого насоса в течение 2 ч. Одновременно 4 партии Umicore M73 SIMes (4x238 мг) (Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Ханау-Вольфганг, Германия) добавляли в виде взвеси в 5 мл PhMe. Каждую партию добавляли с интервалами 40 мин. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до 30°С, и добавляли ди(этиленгликоль)виниловый эфир (0,350 мл, 2,56 ммоль), и раствор перемешивали

- 36 039987 в течение ночи, причем барботирование азота заменяли подачей через впускное отверстие. Реактор осушали и объем реакционной смеси уменьшали до 1 л. Добавляли тиол SilaMetS (70 г) (SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd Quebec City, Квебек, Канада) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и тиол SilaMetS промывали с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Gold Rf 330 г, элюировали с помощью EtOAc в гептане от 0 до 100%) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)11 '-метил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-илацетат (19,76 г, 28,8 ммоль, выход 90%) в виде оранжевого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 685,0 (М+Н)+.

Стадия 6: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

Метоксид натрия (25% раствор в метаноле, 11,35 мл, 49,7 ммоль) добавляли в раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-илацетата (19,76 г, 24,83 ммоль) в толуоле (100 мл) и метаноле (20,00 мл) при комнатной температуре. Через 45 мин реакционную смесь гасили лимонной кислотой (2 М водный раствор, 37,2 мл, 74,5 ммоль) и разбавляли с помощью EtOAc и воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 2 х водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали in vacuo и высушивали в течение ночи с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде оранжевого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 643,0 (М+Н)⁺.

Стадия 7: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7', 15'-дион-13', 13'-диоксид.

В колбу объемом 1 л, содержащую (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-(2метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (19,1 г, 29,7 ммоль), полученный на предыдущей стадии, добавляли DCM (300 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане в течение 20 мин. Добавляли одной порцией периодинан Десса-Мартина (15,11 г, 35,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали во время охлаждения на ледяной бане в течение 40 мин. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляли тиосульфат натрия, затем воду и смесь энергично перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали с помощью EtOAc в гептане от 0 до 60%) получали (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион13',13'-диоксид (14,29 г, 22,3 ммоль, выход 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 640,8 (М+Н)⁺.

Стадия 8: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 1,3-дитиан (2,025 г, 16,84 ммоль) в THF (42,1 мл). При -78°С в раствор добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 5,90 мл, 14,7 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем медленно добавляли (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-x4op-12'-(2метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид (2,70 г, 4,21 ммоль) в 10 мл THF. Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакционной смеси. Смесь разбавляли 1н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (40 мл) и высушивали над MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo. Материал очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep (80 г) с градиентным элюированием от 0 до 60% EtOAc (с 0,1% НОАс) в гептане с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (1,6 г, 2,1 ммоль, выход 50%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 761,1 (М+Н)⁺.

- 37 039987

Стадия 9: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuан-2-uл)-7'-метоксu-12'-(2-метоксuэтил)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (1,6 г, 2,1 ммоль) и йодметан (1,044 мл, 16,81 ммоль) в THF (21 мл). При 0°С добавляли порциями гидрид натрия (0,504 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (15 мл) и высушивали над MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством очистки с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep (40 г) с градиентным элюированием от 0 до 60% EtOAc (с 0,1% НОАс) в гептане получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuан-2-uл)-7'-метоkсu-12'-(2-метоkсuэтил)-11'-метил-3,4дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (0,93 г, 1,2 ммоль, выход 57%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 775,1 (М+Н)+.

Стадия 10: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

В повторно герметизируемый флакон добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан2-ил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (0,93 г, 1,2 ммоль), ацетонитрил (9,6 мл) и воду (2,4 мл). В смесь добавляли карбонат кальция (0,600 г, 6,00 ммоль) и йодметан (0,745 мл, 12,0 ммоль). Смесь нагревали при 45°С в течение ночи. Раствор выливали в насыщенный раствор NH4Cl и воду и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали с помощью EtOAc в гептане от 0 до 60% (с 0,1% АсОН)) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксид (0,70 г, 1,021 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 685,1 (М+Н)⁺.

Стадия 11: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-илметил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (450 мг, 0,657 ммоль), соль HCl и (S)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1130 мг, 5,25 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (2,341 мл, 13,13 ммоль) в DCM (13,1 мл). В раствор медленно добавляли изопропоксид титана(IV) (0,770 мл, 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (278 мг, 1,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaCl (20 мл). Белый осадок удаляли посредством фильтрации через целит. Фильтрат концентрировали и разбавляли 1н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл) и высушивали над MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo. Концентрат абсорбировали на пробку из силикагеля и очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep (40 г, причем слой бикарбоната натрия находился сверху). Посредством элюирования с использованием градиента от 0 до 10% метанола в dCm получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-геkсагuдроnuразuно[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1Г-метил-3,4-дигидро-2Н,15Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (420 мг, 0,518 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 811,0 (М+Н)⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 0,91-1,10 (m, 3Н), 1,33-1,72 (m, 10 Н, с водным остатком), 1,81-1,97 (m, 5Н), 2,03-2,39 (m, 10 Н), 2,41-2,69 (m, 6 Н), 2,71-2,83 (m, 2Н), 2,90-3,08 (m, 2Н), 3,12-3,27 (m, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,53-3,83 (m, 6 Н), 3,95-4,09 (m, 3Н), 4,11-4,22 (m, 1Н), 5,23-5,29 (m, 1Н), 5,55-5,62 (m, 1Н), 6,80-6,93 (m, 2Н), 7,09 (s, 1H), 7,13-7,22 (m, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н).

- 38 039987

Пример 12.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-7'-(((3R)-3-метил-4(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 12

В колбу объемом 25 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2метоксиэтил)-11 '-метил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (80 мг, 0,117 ммоль), (R)-1-изопропил-2-метилпиперазин-бис-(2,2,2-трифторацетат) (330 мг, 0,891 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (366 мкл, 2,10 ммоль) и изопропоксид титана(IV) (137 мкл, 0,467 ммоль) в DCM (2335 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К данному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (99 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический растворитель концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'метил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде соли TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 811,2 (М+Н)+.

1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 1,06 (d, J=6,06 Гц, 3H), 1,25-1,48 (m, 10 Н), 1,49-2,30 (m, 12 Н), 2,42-2,84 (m, 8 Н), 2,94-3,27 (m, 4Н), 3,35 (s, 3Н), 3,42 (s, 4Н), 3,51-3,74 (m, 5Н), 3,91-4,10 (m, 3Н), 4,144,25 (m, 1Н), 5,35 (d, J=16,04 Гц, 1H), 5,69-5,82 (m, 1Н), 6,86-6,94 (m, 1Н), 7,01 (dd, J=8,02, 1,76 Гц, 1H), 7,10 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=8,41, 2,15 Гц, 1H), 7,26 (d, J=1,37 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,61 Гц, 1H).

Пример 13.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 13

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиαн-2-ил)-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (0,62 г, 0,814 ммоль) и йодэтан (0,655 мл, 8,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8,14 мл). При 0°С медленно добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 M в THF, 8,14 мл, 8,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaCl (15 мл) и высушивали над MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo. Концентрат абсорбировали на пробку из силикагеля и очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO Gold 24

- 39 039987 г с градиентным элюированием от 0 до 40% EtOAc (с 0,1% НОАс) в гептане с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (0,24 г, 0,304 ммоль, выход

37%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 789,1 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксид.

В повторно герметизируемый флакон добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан2-ил)-7'-этокси- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22’[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (510 мг, 0,646 ммоль), ацетонитрил (5168 мкл) и воду (1292 мкл). В смесь добавляли карбонат кальция (323 мг, 3,23 ммоль) и йодметан (401 мкл, 6,46 ммоль). Смесь нагревали при 45 °С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4C1 (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл) и высушивали над MgSO₄ Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo. Концентрат абсорбировали на пробку из силикагеля и очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep (40 г) с градиентным элюированием от 0 до 60% EtOAc (с 0,1% НОАс) с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксида (230 мг, 0,329 ммоль, выход 50,9%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 699,1 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4]оксазин-8(1 Н)-илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (150 мг, 0,215 ммоль), соль HCl и (S)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (277 мг, 1,29 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (574 мкл, 3,22 ммоль) в DCM (4290 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Триацетоксиборгидрид натрия (182 мг, 0,858 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 1н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой полностью концентрировали. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной HPLC. Раствор после препаративной HPLC промывали раствором с рН 7 и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл) и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1 Н)-илметил)- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 825,2 (М+Н)⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ ppm 1,01 (d, J=6,26 Гц, 3Н), 1,35 (t, J=6,85 Гц, 3Н), 1,44-1,74 (m, 7 Н), 1,77-2,01 (m, 5Н), 2,04-2,38 (m, 9Н), 2,41-2,65 (m, 5Н), 2,70-2,83 (m, 2Н), 2,86-3,08 (m, 2Н), 3,27 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,35 (s, 3Н), 3,40-3,49 (m, 1Н), 3,52-3,83 (m, 7 Н), 3,99-4,10 (m, 3Н), 4,12-4,28 (m, 1Н), 5,35-5,42 (m, 1Н), 5,57-5,76 (m, 1Н), 6,85-6,92 (m, 2Н), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,24 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н).

Пример 14.

(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6-Хлор-7'-этокси- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-7'-((4-(3 -оксетанил)-1 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Общий способ 12

Пример 14

В колбу объемом 25 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2- 40 039987 метоксиэтил)-! Г-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (130 мг,

0,186 ммоль) в DCM (3718 мкл). В данный раствор добавляли 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (159 мг, 1,12 ммоль) и каплю уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 8 ч и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (158 мг, 0,744 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и разбавляли с помощью 1н. НС1 (10 мл), и экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл). Органический слой концентрировали. Концентрат очищали посредством препаративной HPLC. Раствор после препаративной HPLC промывали буфером с pH 7 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г8,12'К)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-7'-((4-(3оксетанил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 825,2 (М+Н)⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-б₂) δ ppm 0,98 (br s, ЗН), 1,29-1,43 (m, 4H), 1,47-2,24 (m, 12 Η), 2,242,41 (m, 4H), 2,45-2,84 (m, 9H), 2,87-3,07 (m, 1H), 3,27 (br d, J=14,09 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,39-3,52 (m, 2H), 3,57-3,76 (m, 4H), 3,95-4,20 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 2H), 4,57-4,65 (m, 2H), 5,38-5,51 (m, 1H), 5,59-5,74 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,09 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1H).

Пример 15.

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г8,12'К)-6-Хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-7'-((9аЕ)-октагидро2Н-пиридо[ 1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

О НС pEt

Ό

Пример 15

В колбу объемом 25 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 ΓS,12'R)-6-xлop-7'-эτoκcи-12'-(2мeτoκcиэτил)-1 1 '-метил-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксид (60 мг, 0,086 ммоль) и (9аЕ)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин (120 мг, 0,858 ммоль) в DCM (1716 мкл). Добавляли каплю уксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В данный раствор добавляли триацетоксиборгидрид натрия (73 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч, и разбавляли с помощью 1н. НС1 (10 мл), и экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью препаративной HPLC с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 ΓS,12'R)-6-xлop-7'эτoκcи- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-7'-((9аК)-октагидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде соли TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 823,2 (М+Н)⁺.

*Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ ppm 1,05 (d, J=6,46 Гц, ЗН), 1,37 (t, J=6,85 Гц, ЗН), 1,41-2,02 (m, 14 Η), 2,04-2,26 (m, 5H), 2,30-2,51 (m, 2H), 2,51-2,87 (m, 6 Η), 2,92-3,08 (m, ЗН), 3,11-3,26 (m, 2H), 3,35-3,54 (m, 7 Η), 3,60-3,78 (m, 4H), 3,94-4,11 (m, ЗН), 4,18-4,29 (m, 1H), 5,43 (d, J=16,04 Гц, 1H), 5,67-5,89 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,10 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,24 (d, J=1,56 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,61 Гц, 1H).

Пример 16.

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г8,12'К)-6-Хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-7'-((4-(1-метилэтил)-1пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

О НС pEt

N ф

PMe I ΝΗ

Пример 16

В колбу объемом 10 мл добавляли 1-изопропилпиперазин (123 мкл, 0,858 ммоль) и (1 S,3 'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'К)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н

-41 039987 спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (60 мг, 0,086 ммоль) в DCM (1716 мкл). Добавляли каплю уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Триацетоксиборгидрид натрия (72,7 мг, 0,343 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 1н. HCl (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Органический слой концентрировали. Концентрат очищали с помощью препаративной HPLC с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-7'-((4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде соли TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 811,2 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ ppm 1,05 (d, J=6,46 Гц, 3H), 1,29-1,47 (m, 10 Н), 1,52-2,30 (m, 12 Н), 2,51-2,87 (m, 8 Н), 2,93-3,11 (m, 2Н), 3,38 (s, 4Н), 3,45-3,57 (m, 3Н), 3,59-3,78 (m, 4Н), 3,95-4,11 (m, 3Н), 4,20-4,33 (m, 1Н), 5,45 (d, J=15,85 Гц, 1H), 5,77-5,91 (m, 1Н), 6,84-6,94 (m, 1Н), 6,96-7,02 (m, 1Н), 7,10 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,16 (br d, J=8,41 Гц, 1H), 7,23 (d, J=1,57 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,41 Гц, 1H).

Пример 17.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-этоkси-12'-(2-метоkсиэтил)-11'-метил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1метилэтил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 17

В колбу объемом 25 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2метоксиэтил)-11 '-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксид (80 мг, 0,11 ммоль), (R)-1-изопропил-2-метилпиперазин-бис-(2,2,2-трифторацетат) (254 мг, 0,686 ммоль), К,Ы-диизопропилэтиламин (408 мкл, 2,29 ммоль) и изопропоксид титана(IV) (134 мкл, 0,458 ммоль) в DCM (2288 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. К данному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (97 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью 1н. HCl (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Растворитель концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-7'-(((3R)-3-метил-4-(1метилэтил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида в виде соли TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 825,4 (М+Н)+.

1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ ppm 1,05 (d, J=6,46 Гц, 3H), 1,21-1,49 (m, 13 Н), 1,51-2,28 (m, 12 Н), 2,37-2,87 (m, 8 Н), 2,92-3,20 (m, 3Н), 3,36-3,57 (m, 7 Н), 3,60-3,79 (m, 4Н), 3,97-4,07 (m, 3Н), 4,20-4,31 (m, 1Н), 5,43 (d, J=16,04 Гц, 1H), 5,75-5,90 (m, 1Н), 6,87-6,94 (m, 1Н), 6,98-7,01 (m, 1Н), 7,10 (d, J=1,37 Гц, 1H), 7,14-7,19 (m, 1Н), 7,24 (d, J=1,37 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,61 Гц, 1H).

Пример 18.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1 Н)илметил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

- 42 039987

Общий способ 2 (стадии 10-12) и общий способ 4 (стадии 13-14)

Пример 18

Стадия 1: (S,Е)-(6-хлор-1-((гидроксиимино)метил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4бромбензоат.

К перемешиваемому раствору (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4бромбензоата (425 г, 1042 ммоль) в DCM (5100 мл) и МеОН (5100 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (337 мл, 4170 ммоль), затем гидрохлорид гидроксиламина (145 г, 2085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (2,0 л) и органический слой промывали водой (2,0 л). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (S,Е)-(6-хлор-1((гидроксиимино)метил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоата в виде желтой жидкости. Материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,85-7,80 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 2Н), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 4,66-4,64 (d, J=11,3 Гц, 1H), 4,56-4,53 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,84-2,81 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2,14-2,02 (dddd, J=14,8, 13,2, 7,1, 3,8 Гц, 2Н), 1,96-1,83 (dddt, J=13,9, 11,8, 5,9, 3,7 Гц, 2Н).

Стадия 2: гидрохлорид (S)-(1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанола.

(8,Е)-(6-Хлор-1 -((гидроксиимино)метил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоат (425 г, 1005 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворяли в THF (5160 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М в THF, 3519 мл, 3519 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли воду (160 мл), затем 15% водный раствор NaOH (160 мл) и воду (500 мл). Обеспечивали перемешивание смеси в течение 10 мин при комнатной температуре и фильтровали реакционную смесь. Остаточные твердые вещества промывали горячим этилацетатом (3x4,0 л). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Остаток растворяли в DCM (5160 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Раствор HCl (4,0 М в диоксане, 65 мл) добавляли по каплям и обеспечивали перемешивание смеси в течение 15 мин при комнатной температуре. Осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали ледяным DCM (100 мл) и высушивали с получением гидрохлорида (S)-(1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4

- 43 039987 тетрагидронафталин-1-ил)метанола (192 г, выход 72,8%).

1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d₄) δ 7,38-7,36 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,69-3,68 (dd, J=10,9, 1,3 Гц, 1H), 3,48-3,45 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,23-3,20 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,83-2,81 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 1H); способных к обмену протонов не наблюдали.

Стадия 3: (S)-метил-5-((1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-6бромпиколинат.

В перемешиваемом растворе гидрохлорида (8)-(1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)метанола (150 г, 572 ммоль) растворяли сухой DMSO (2250 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор обрабатывали 6-бром-5-фторпиколиновой кислотой (151 г, 687 ммоль) и полученный раствор обрабатывали 2-метилпропан-2-олатом калия (218 г, 1945 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили путем добавления уксусной кислоты (~170 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением воды (1,5 л), что приводило в результате к осаждению твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (1,0 л) и высушивали. Твердое вещество добавляли в предварительно смешанный раствор MeOH/H₂SO₄ (10:1, об./об., 5400 мл) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли твердый K2CO3 (600 г) для гашения серной кислоты. Смесь суспендировали в воде (2 л) и этилацетате (2 л). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2,5 л). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2,0 л), высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш, элюировали с помощью МеОН в DCM от 0 до 5%) получали (S)-метил-5-((1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-6-бромпиколинат (170 г, выход 67,6%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 439,0 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06-8,04 (dd, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 7,51-7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,187,14 (m, 3Н), 4,18-4,11 (m, 2H), 3,93 (s, 3Н), 3,25-3,17 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2Н), 1,941,85 (tdd, J=9,5, 6,7, 4,2 Гц, 2Н); способных к обмену протонов не наблюдали.

Стадия 4: метил-5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)амино)метил)-6-хлор1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-6-бромпиколинат.

К перемешиваемому раствору (S)-метил-5-((1-(аминометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)метокси)-6-бромпиколината (170 г, 387 ммоль) в сухом DCM (1,7 л) и уксусной кислоте (1105 мл) в атмосфере азота добавляли ((1R,2S)-2-((S)-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетат (128 г, 464 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (31,6 г, 503 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали медленно в холодный 10% раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x2,0 л). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (1,0 л), и высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш, элюировали с помощью МеОН в DCM от 2 до 5%) получали метил-5(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)амино)метил)-6-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-6-бромпиколинат (149 г, выход 66,5%) в виде желтой жидкости. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 579,1 (М+1).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,08-8,06 (dt, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,55-7,53 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,19-7,13 (m, 3Н), 4,13 (s, 2H), 4,10-4,00 (t, J=2,3 Гц, 2Н), 3,98 (d, J=1,4 Гц, 3Н), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,792,78 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2Н), 2,18-2,11 (dd, J=8,9, 4,9 Гц, 2Н), 2,09-2,06 (dq, J=9,7, 4,8, 3,1 Гц, 1H), 2,00 (t, J=1,3 Гц, 3Н), 1,97-1,82 (m, 6H), 1,65-1,61 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,59-1,51 (q, J=8,9 Гц, 1H).

Стадия 5: (S)-метил-5'-(((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6-хлор-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[нафталин-1 ,3'-пиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат.

Раствор метил-5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)амино)метил)-6-хлор1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-6-бромпиколината (36 г, 62,1 ммоль) и N-этил-Nизопропилпропан-2-амина (161 мл, 933 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (360 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (1,0 л). Смесь промывали водой (5x400 мл). Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш, от 0 до 10% EtOAc в гексане) получали (S)-метил-5'-(((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6-хлор-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2Ή-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат (16 г, выход 51,7%) в виде желтой жидкости. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 499,1 (М+1).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,70 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,46-7,44 (dd, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,217,20 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 2Н), 4,18-4,15 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,05-3,98 (m, 3Н), 3,95-3,93 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,91-3,89 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 3,74-3,70 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,42-3,32 (m, 2Н), 2,79-2,76 (dt, J=9,0, 5,1 Гц, 2Н), 2,55-2,49 (dt, J=15,5, 7,4 Гц, 2Н), 1,98-1,85 (m, 8H), 1,76-1,74 (t, J=9,4 Гц, 1H), 1,62-1,61

- 44 039987 (d, J=1,1 Гц, 1H), 1,50-1,49 (d, J=1,1 Гц, 1H).

Стадия 6: (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2Н-спиро[нафталин-1 ,3'-пиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору (S)-метил-5'-(((1R,2R)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6-хлор3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилата (68 г, 136 ммоль) в THF (680 мл) и воде (680 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (22,87 г, 545 ммоль) при комнатной температуре. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в МТВЕ (1,0 л), добавляли 10% раствор моногидрата лимонной кислоты (500 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в сухом метаноле (600 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тионилхлорид (14,92 мл, 204 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и гасили путем медленного добавления 10% раствора бикарбоната натрия (500 мл), и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат суспендировали в ацетонитриле (140 мл) и добавляли воду (140 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилата (58 г, выход 93%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 457,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73-7,72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,47-7,45 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,21-7,19 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,16-4,13 (d, J=12,1 Гц, 1H), 4,06-4,03 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3Н), 3,84-3,80 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,57-3,56 (ddt, J=14,1, 9,3, 4,2 Гц, 2H), 3,37-3,36 (d, J=14,5 Гц, 1H), 2,96-2,90 (dd, J=14,0, 9,1 Гц, 1H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,32 (td, J=12,2, 10,4, 6,3 Гц, 1H), 2,02-1,95 (m, 3Н), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H).

Стадия 7: (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат.

В 3-горлую колбу объемом 1 л, оснащенную стержнем механической мешалки и датчиком температуры, загружали DCM (220 мл, 5 об.), затем оксалилхлорид (10,16 мл, 116 ммоль). Раствор охлаждали до -73°С на ацетоновой бане с сухим льдом. DMSO (17,15 мл, 242 ммоль) добавляли посредством шприца в течение 7 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от -74 до -60°С). Смесь выдерживали в течение 14 мин и раствор (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'карбоксилата (44,2 г, 97 ммоль) в DCM (220 мл, 5 об.), охлажденный на ацетоновой бане с сухим льдом, добавляли посредством канюли в течение 12 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от -75 до -72°С). Раствор перемешивали в течение 17 мин и триэтиламин (67,4 мл, 484 ммоль) добавляли в течение 7 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от -76 до -65°С). После добавления Et₃N реакционную смесь выдерживали в ацетоновой бане с сухим льдом в течение 5 мин, затем нагревали до 7°С в течение 4 ч и гасили водой (220 мл, 5 об.) (во время гашения внутренняя температура повышалась от 7 до 15°С). Смесь переносили на делительную воронку и водный слой отбрасывали. Нижний слой промывали насыщенным раствором NH₄Cl (220 мл, 5 об.), смесью вода:насыщенный раствор NaHCO₃ 1:1 (220 мл, 5 об.) и смесью вода:холевой раствор 1:1 (220 мл, 5 об.). Нижний органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали через мелкую фритту и концентрировали при пониженном давлении с получением грязно-белой пены. Пену растворяли в смеси EtOAc/DCM 1:1 (100 мл) и фильтровали через 2-см подушку из диоксида кремния (элюировали с помощью 400 мл смеси EtOAc/DCM 1:1). Раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с помощью PhMe (100 мл) и концентрировали. Это повторяли еще два раза и продукт (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)2-формилциклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 454,9 (М+Н)⁺.

Стадия 8: (1S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат.

В оснащенный рубашкой реактор объемом 2 л загружали (-)-цинхонидин (5,69 г, 19,34 ммоль), затем PhMe (220 мл, 5 об.) и THF (220 мл, 5 об.). Раствор охлаждали до -23°С (внутренняя температура) и хлорид цинка (1,9 М в 2-метилтетрагидрофуране, 81 мл, 155 ммоль) добавляли в течение 3 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от -23 до -19°С). Раствор перемешивали в течение 5 мин и хлорид винилмагния (1,6 М раствор в THF, 206 мл, 329 ммоль) добавляли посредством капельной воронки в течение 24 мин (во время добавления внутренняя температура повышалась от -21 до -13°С). Раствор перемешивали в течение 20 мин (внутренняя температура понижалась до -22°С) и посредством канюли в течение 8 мин добавляли раствор (S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)- 45 039987

3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилата, полученный на предыдущей стадии, в PhMe (220 мл, 5 об.), охлажденный на бане с ледяной водой (во время добавления внутренняя температура повышалась от -22 до -16°С). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч и нагревали до 0°С. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до -8°С и гасили насыщенным раствором NH₄Cl (350 мл, 8 об.). Добавляли воду (88 мл, 2 об.). Добавляли гидроксид аммония (20 мл, 0,45 об.) и твердые вещества растворяли. Водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl (220 мл, 5 об.), 1 М лимонной кислотой (4x88 мл, 2 об.), смесью водахолевой раствор 1:1 (440 мл, 10 об.), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. МеОН (200 мл) добавляли и удаляли при пониженном давлении. Это повторяли второй раз и продукт (1S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилат применяли без дополнительной очистки в виде смеси диастереомеров. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 483,0 (М+Н)+.

Стадия 9: (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[нафталин-1 ,3'-пиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоновая кислота.

В оснащенный рубашкой реактор объемом 2 л загружали раствор (1S)-метил-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксилата, полученный на предыдущей стадии, в МеОН (234 мл, 5 об.) и THF (234 мл, 5 об.). Добавляли моногидрат гидроксида лития (16,23 г, 387 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли лимонную кислоту (1 M в воде, 180 мл), затем воду (187 мл, 4 об.) и EtOAc (234 мл, 5 об.). Все твердые вещества растворяли. Смесь откачивали из реактора в колбу объемом 3л и смесь концентрировали до половины исходного объема. Добавляли EtOAc (234 мл, 5 об.) и смесь переносили на делительную воронку. Показатель рН водного слоя составлял 5. Водный слой отбрасывали. Органический слой промывали смесью вода:холевой раствор 1:1 (235 мл, 5 об.), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 47,0 г желтого твердого вещества, которое представляло собой 79 вес.% (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоновую кислоту (37,1 г, 79 ммоль, выход 82%) и смесь диастереомеров. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 469,0 (М+Н)⁺.

Стадия 10: (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циkлобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоксамид.

К смеси (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоновой кислоты (34,7 г, 58,5 ммоль), 4(диметиламино)пиридина (21,42 г, 175 ммоль) и (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (21,41 г, 117 ммоль) в 1-горлой колбе объемом 500 мл добавляли PhMe (100 мл). PhMe удаляли при пониженном давлении и концентрат разбавляли с помощью DCM (347 мл, 10 об.) и переносили в 3-горлую колбу объемом 1 л, оснащенную датчиком температуры и магнитной мешалкой. Добавляли триэтиламин (24,44 мл, 175 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-HCl (22,41 г, 117 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 43 ч реакционную смесь разбавляли водой (240 мл, 7 об.) и переносили в делительную воронку. рН водной фазы регулировали до 4 с помощью 1 М лимонной кислоты (240 мл, 7 об.) и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали смесью солевой раствор:вода 1:1 (240 мл, 7 об.), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (330 г диоксида кремния, элюировали с помощью DCM в гептане от 50 до 100%) получали (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамид (24,7 г, 39,3 ммоль, выход 67%) в виде бледно-желтой пены и смеси диастереомеров. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 628,0 (М+Н)⁺.

Стадия 11: (S)-5'-(((1R,2R)-2-акрилоилциkлобутил)метил)-6-хлор-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'карбоксамид.

Раствор (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циkлобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5ен-2-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'карбоксамида (2,82 г, 4,49 ммоль) в DCM (28 мл, 10 об.) в 1-горлой колбе объемом 100 мл, оснащенной датчиком температуры и стержнем магнитной мешалки, охлаждали до 2°С на бане с ледяной водой и добавляли одной порцией периодинан Десса-Мартина (2,094 г, 4,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 2°С на бане с ледяной водой и гасили раствором тиосульфата натрия (2,4 г) в воде (8,4 мл, 3 об.), затем насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл, 7 об.). Во время гашения внутренняя температура повышалась от 2 до 7°С. Реакционную смесь удаляли из бани с ледяной водой, нагрева

- 46 039987 ли до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь переносили на делительную воронку. рН регулировали до 7 с помощью 1 М лимонной кислоты. Водный слой отбрасывали. Органическую фазу промывали смесью вода:холевой раствор 1:1 (28 мл, 10 об.), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтой пены. Концентрат растворяли в 10% растворе EtOAc в DCM (~50 мл) и фильтровали через 1-см подушку из силикагеля (элюировали с помощью ~100 мл 10% раствора EtOAc в DCM). Фильтрат концентрировали с получением (S)-5'-(((lR,2R)-2акрилоилциклобутил)метил)-6-хлор-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро2Н,2Ή-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамида в виде бледно-желтой пены, которую применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 625,8 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,14 (d, J=6,85 Гц, 3Н), 1,45 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,48-1,56 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 6H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,27 (q, J=8,80 Гц, 1H), 2,62 (qd, J=7,14, 2,45 Гц, 1H), 2,73-2,87 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 1H), 3,30 (q, J=8,80 Гц, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,78 (d, J=14,48 Гц, 1H), 3,89-4,07 (m, 3Н), 4,20 (d, J=12,32 Гц, 1H), 5,07-5,15 (m, 2Н), 5,74-5,87 (m, 2H), 6,15-6,32 (m, 2H), 7,12 (d, J=2,15 Гц, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,41 Гц, 1H), 9,90 (s, 1H).

Стадия 12: (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2н,7Ή,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7', 15'-дион-13', 13'-диоксид.

В 4-горлую колбу, оснащенную стержнем магнитной мешалки, датчиком температуры и конденсатором с воздушным охлаждением, загружали PhMe (1,8 л, 250 об.). Растворитель нагревали до 80°С и погружали в растворитель газодисперсионную трубку. Газообразный азот барботировали через растворитель посредством газодисперсионной трубки. Раствор (S)-5'-(((1R,2R)-2-акрилоилциклобутил)метил)6-хлор-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[нафталин-1,3'пиридо[3,2-b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамида (8,93 г, 80 вес.%, 11,41 ммоль) в PhMe (65 мл) добавляли посредством капельной воронки в течение 2 ч. Во время добавления диена Umicore M73 SIMes (Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee. 4, 63457 Ханау-Вольфганг, Германия) добавляли четырьмя равными порциями (общее количество катализатора составляло 0,346 г, 0,456 ммоль) в виде суспензии в PhMe (4 мл) посредством шприца при: t=0 мин, t=30 мин, t=60 мин и t=90 мин. После завершения добавления диена реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-(2(винилокси)этокси)этанол (0,125 мл, 0,913 ммоль) и тиол SilaMetS (SiliCycle Inc. 2500, ParcTechnologique Blvd Quebec City, Квебек, Канада) (7,71 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и тиол SilaMetS удаляли путем фильтрации, и промывали с помощью EtOAc, и концентрировали с получением твердого вещества песочного цвета. МеОН (~50 мл) добавляли и удаляли при пониженном давлении. Добавляли МеОН (107 мл, 15 об.) и взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали с помощью МеОН (1x40 мл) и высушивали на фритте под вакуумом с принудительным потоком азота, с получением 6,39 г грязно-белого твердого вещества, которое представляло собой 66 вес.% (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид (4,22 г, 7,0 ммоль, выход 62%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 598,1 (М+Н)⁺.

Стадия 13: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13'Д3'-диоксид.

В 3-горлую колбу, оснащенную датчиком температуры, септой и впускным отверстием для азота, загружали (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]7',15'-дион-13',13'-диоксид (6,33 г, 66 вес.%, 6,98 ммоль) и йодид триметилсульфония (2,138 г, 10,48 ммоль). Добавляли DMSO (35 мл) и THF (8,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до растворения твердых веществ. Раствор охлаждали на бане с ледяной водой. Когда внутренняя температура достигала 6,5°С, медленно добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в THF, 17,46 мл, 17,46 ммоль) посредством шприца. Через 40 мин добавляли небольшое количество йодида триметилсульфония, затем трет-бутоксида калия (1 М раствор в THF, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Через 15 мин добавляли трифторметансульфонат цинка(П) (0,5 М в МеОН, 84 мл, 41,9 ммоль) в течение 5 мин. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (~150 мл). Добавляли воду и EtOAc. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты концентрировали. Концентрат растворяли в EtOAc, промывали водой (2х), солевым раствором (1х), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Материал абсорбировали на силикагель. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (330 г диоксида кремния, элюировали с помощью EtOAc (2% АсОН) в гептане от 10 до 80%) получали 5,17 г светло-желтого твердого вещества, которое представляло собой 57

- 47 039987 вес.% (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (2,93 г, 4,55 ммоль, выход 65%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 644,0 (М+Н)+.

Стадия 14: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (79 вес.%, 7,4 г, 9,07 ммоль) в DCM (60 мл) и DMSO (30 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (7,92 мл, 45,4 ммоль). Раствор охлаждали на бане с ледяной водой и добавляли комплекс пиридин-триоксид серы (3,61 г, 22,69 ммоль). Через 40 мин реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли водой и EtOAc. Органическую фазу промывали водой. Объединенную водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2х). Объединенную органическую фазу промывали 50% насыщенным раствором хлорида аммония (2х), солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида, который применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 641,9 (М+Н)⁺.

Стадия 15: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-илметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (5,28 г, 8,22 ммоль) и (S)-октагидроnиразино[2,1с][1,4]оксазина (3,51 г, 24,67 ммоль) в DCM (82 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,475 мл, 8,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и триацетоксиборгидрид натрия (2,091 г, 9,87 ммоль) медленно добавляли в течение 1 мин. Через 1 ч добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (300 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и гасили насыщенным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NH₄Cl (1х), солевым раствором (1х), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (330 г диоксида кремния, элюировали с помощью МеОН в DCM от 0 до 10%) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4]оксазин-8( 1 H)-илметил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (6,02 г, 7,83 ммоль, выход 95%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 768,2 (М+Н)⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,17 (d, J=6,85 Гц, 3Н), 1,46 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,48-1,63 (m, 4Н), 1,68-2,09 (m, 8H), 2,19 (br d, J=17,22 Гц, 1H), 2,49 (br s, 3Н), 2,33 (br s, 3Н), 2,42 (br s, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,77-3,04 (m, 6H), 3,08 (s, 3Н), 3,15 (br s, 1H), 3,54 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,74-3,96 (m, 2H), 3,95-3,95 (m, 1H), 4,02 (d, J=12,32 Гц, 1H), 4,09-4,21 (m, 2H), 5,51 (br d, J=17,02 Гц, 1H), 5,64 (br d, J=16,82 Гц, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,21 (dd, J=8,51, 2,25 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,61 Гц, 1H), 9,12 (br s, 1H).

Пример 19.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((4-(3-оксетанил)-1 пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Общий способ 13 онс, OMe .ОМе

Пример 19

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза- 48 039987

[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (12 мг, 0,019 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (26,6 мг, 0,187 ммоль) в DCM (374 мкл) при комнатной температуре добавляли несколько капель изопропоксида титана(IV). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и триацетоксиборгидрид натрия (15,84 мг, 0,075 ммоль) медленно добавляли в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили с помощью 5 мл 1н. раствора HCl. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3х). Объединенные органические экстракты концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил7'-((4-(3-оксетанил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде соли TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 768,2 (М+Н)+.

1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 1,11 (d, J=6,65 Гц, 3H), 1,39 (d, J=7,24 Гц, 3H), 1,44-1,58 (m, 1 Н),1,64-2,01 (m, 6 Н), 2,03-2,27 (m, 2Н), 2,29-2,43 (m, 2 Н), 2,45-2,56 (m, 1Н), 2,32-3,04 (m, 7 Н), 3,35-3,67 (m, 6 Н), 3,35-3,65 (m, 6 Н), 3,72-3,93 (m, 4Н), 4,03-4,10 (m, 1Н), 4,12-4,28 (m, 2Н), 4,61 (t, J=6,16 Гц, 2 H), 4,69-4,77 (m, 2Н), 5,78-5,90 (m, 2Н), 7,12 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,15-7,20 (m, 1Н), 7,21-7,26 (m, 2Н), 7,70 (d, J=8,41 Гц, 1H).

Пример 20.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1 Н)илметил)-7'-метокси- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Стадия 1: (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((3R,4S)-1-метокси-4метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоксамид.

В раствор (3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамида (4,94 г, 22,34 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиαллил)циклобутил)метил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2-b][1,4]оксαзепин]-7'-карбоновую кислоту (6,8 г, 11,5 ммоль), 4(диметиламино)пиридин (4,20 г, 34,4 ммоль), триэтиламин (3,2 мл, 23,0 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-HCl (6,6 г, 34,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч.

Реакционную смесь гасили с помощью 2н. HCl (5 мл) и разбавляли водой (30 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x40 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (330 г диоксида кремния, от 0 до 40% ацетона в гептане) с получением (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((3R,4S)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'тетрαгидро-2Н,2Ή-спиро[нαфталин-1,3'-пuридо[3,2-b][1,4]оксазепuн]-7'-кαрбоксамида в виде светлокоричневого твердого вещества (6,1 г).

1Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 10,43 (br. s., 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,10 (s, 1H), 5,67-5,87 (m, 2H), 5,19 (d, J=17,2 Гц, 1H), 5,01-5,12 (m, 3Н), 4,60 (d, J=13,7 Гц,

- 49 039987

1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 3H), 3,89 (d, J=14,7 Гц, 1H), 3,53 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H),

3,34-3,42 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,55-2,69 (m, 1H),

2,37-2,48 (m, 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,04-2,22 (m, 3Н), 1,91-2,01 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,62-1,74 (m,

1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,41 (t, J=12,8 Гц, 1H), 1,07 (dd, J=11,2, 7,0 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 672,4 (М+Н)+.

Стадия 2: (S)-5'-(((1R,2R)-2-акрилоилциклобутил)метил)-6-хлор-N-(((3R,4S)-1-метокси-4метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b] [ 1,4]оксазепин]-7'-карбоксамид.

В раствор (1S)-6-хлор-5'-(((1R,2R)-2-(1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((3R,4S)-1-метокси-4метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамида (6,1 г, 9,07 ммоль) в DCM (70 мл) при 0°С добавляли периодинан Десса-Мартина (4,5 г, 10,61 ммоль). После добавления ледяную баню удаляли и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% раствора тиосульфата натрия (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (330 г диоксида кремния, от 0 до 40% ацетона в гептане) с получением (S)-5'-(((1R,2R)-2-акрилоилциклобутил)метил)-6-хлор-N-(((3R,4S)-1метокси-4-метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамида в виде светло-коричневой пены.

¹Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 9,25-9,54 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 2Н), 5,85-6,03 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 7H), 3,17-3,27 (m, 6H), 2,94-3,04 (m, 3Н), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,871,96 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2Н), 1,61-1,70 (m, 2Н), 1,51-1,59 (m, 5H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 5H), 0,96-1,02 (m, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 670,2 (м+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксuэтил)-11'-метил-3,4-дuгuдро-2Н,7Ή,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7', 15'-дион-13', 13'-диоксид.

В раствор (S)-5'-(((1R,2R)-2-акрилоилциклобутил)метил)-6-хлор-N-(((3R,4S)-1-метокси-4метилгепт-6-ен-3-ил)сульфонил)-3,4,4',5'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафталин-1,3'-пиридо[3,2b][1,4]оксазепин]-7'-карбоксамида (2,2 г, 3,28 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1200 мл) в атмосфере азота добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (0,206 г, 0,328 ммоль). Полученную смесь нагревали при 55°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (220 г диоксида кремния, от 0 до 30% ацетона в гептане) с получением (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'метил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида в виде бледно-желтого твердого вещества (1,5 г).

1Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 8,69 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7,18 (m, 3Н), 6,71-6,82 (m, 1H), 5,86-5,96 (m, 1H), 4,44 (dd, J=14,1, 8,4 Гц, 1H), 4,14 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,99 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,92 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,85-3,89 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,70 (dd, J=8,0, 5,1 Гц, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (d, J=14,7 Гц, 1H), 2,94 (dd, J=14,0, 3,8 Гц, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,722,82 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 3Н), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,75-1,94 (m, 5H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 642,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В высушенную в печи 3-горлую колбу объемом 50 мл, которая была оснащена стержнем мешалки и датчиком температуры, добавляли 1,3-дитиан (0,890 г, 7,40 ммоль) и THF (15 мл). Полученную смесь охлаждали при температуре от -20 до -30°С и раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 2,7 мл, 6,75 ммоль) добавляли по каплям посредством шприца. Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, охлаждали до температуры ниже -70°С и перемешивали в течение 20 мин. В данную реакционную смесь добавляли по каплям комплекс хлорид лантана(Ш) - хлорид лития (0,6 М в THF, 5,6 мл, 3,36 ммоль, Strem Chemical, Ньюберипорт, Массачусетс) посредством шприца (внутреннюю температуру поддерживали ниже -70°С). Через 10 мин (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид (0,430 г, 0,670 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям посредством шприца (внутреннюю температуру поддерживали ниже -70°С).

После добавления реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 15 мин. Реакционную

- 50 039987 смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (3 мл), нагревали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (60 мл) и водой (30 мл). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии (80 г диоксида кремния, от 0 до 30% ацетона в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuαн-2-uл)-7'гидрокси- 12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (0,350 г).

¹Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 9,24 (br. s., 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,11 (s, 1H), 5,76-5,87 (m, 1H), 5,60-5,71 (m, 1H), 4,61 (dd, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,944,03 (m, 2H), 3,89 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,53-3,63 (m, 2H), 3,44 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,32 (s, 3Н), 2,94-3,04 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 4H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 4H), 1,87-2,00 (m, 3Н), 1,71-1,83 (m, 3Н), 1,64 (dt, J=18,6, 9,5 Гц, 1H), 1,47 (d, J=14,9 Гц, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 762,2 (М+Н)+.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuαн-2-uл)-7'-метоkсu-12'-(2-метоkсuэтuл)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В колбу объемом 15 мл добавляли (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuaн-2-uл)-7'гидрокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (0,350 г, 0,459 ммоль) и THF (15,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (60 весовых процентов в масле, 0,165 г, 4,13 ммоль). После добавления ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли йодметан (0,520 мл, 8,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили водой (5 мл). Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии (40 г диоксида кремния, от 0 до 30% ацетона в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 9,20 (br. s., 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,73-5,86 (m, 1H), 5,49-5,60 (m, 1H), 4,82 (dd, J=14,0, 5,0 Гц, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,094,20 (m, 2H), 3,99 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,91 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,56-3,71 (m, 2Н), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 3,09 (br. s., 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,63 (br. s., 1H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 1,91 (td, J=11,7, 3,6 Гц, 4H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,621,70 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 776,2 (M+H)⁺.

Стадия 6: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (0,250 г, 0,322 ммоль) в ацетонитриле (12,0 мл) добавляли карбонат кальция (0,161 г, 1,610 ммоль), воду (3,00 мл) и йодметан (0,250 мл, 4,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и DCM (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии (24 г диоксида кремния, от 0 до 30% ацетона в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-12'-(2-метоkсuэтuл)-11'-метил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (0,130 г).

¹Н ЯМР (дихлорметан-d₂) δ 9,74 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,69 (d, J=16,2 Гц, 1H), 5,38-5,47 (m, 1H), 4,42 (dd, J=14,0, 8,5 Гц, 1H), 4,19 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,04 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J=14,7 Гц, 1H), 3,60 (td, J=8,7, 4,9 Гц, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,06 (s, 3Н), 2,96 (dd, J=14,1, 5,9 Гц, 1H), 2,74-2,90 (m, 4Н), 2,46 (ddd, J=11,2, 7,1, 3,7 Гц, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 5H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 686,2 (М+Н)⁺.

Стадия 7: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-илметил)-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1Г-метил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

- 51 039987

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1Г8,12'В)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0-3,6-0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (0,080 г, 0,117 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли (8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин (0,093 г, 0,653 ммоль) в DCM (4,0 мл) и уксусной кислоте (1 капля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,100 г, 0,472 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между водой (10 мл) и DCM (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии (24 г диоксида кремния, от 0 до 10% МеОН в DCM) получали (18,3'В,6'В,7'8,8'Е,1Г8,12'В)-6-хлор-7'-((9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил)-7'метокси-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (0,066 г).

Ή ЯМР (дихлорметан-й₂) δ 7,70 (d, >8,4 Гц, 1Н), 7,40 (d, >7,8 Гц, 1Н), 7,19 (d, >8,4 Гц, 1Н), 7,087,16 (m, 2Н), 5,53-5,66 (m, 2Н), 4,13-4,19 (т, 1Н), 4,02-4,12 (т, 2Н), 3,74-3,83 (т, 2Н), 3,65-3,73 (т, 1Н), 3,53-3,63 (т, ЗН), 3,46 (d, >14,7 Гц, 1Н), 3,32 (s, 4Н), 2,98-3,10 (т, 7Н), 2,74-2,85 (т, 2Н), 2,72 (d, >6,1 Гц, 1Н), 2,52-2,64 (т, ЗН), 2,46 (d, >16,8 Гц, ЗН), 2,23-2,37 (т, 2Н), 2,06-2,15 (т, 1Н), 1,96-2,03 (т, 2Н), 1,85-1,94 (т, 4Н), 1,72-1,81 (т, 2Н), 1,45-1,63 (т, 6Н), 1,08 (d, >6,8 Гц, ЗН). Один способный к обмену протон не наблюдали. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 812,4 (М+Н)⁺.

Пример 21.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12'В)-6-Хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-7'-((9аВ)-октагидро2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

Пример 21

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12'В)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1 Г-метил-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14,25]триазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксида (0,140 г, 0,204 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли (В)-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин (0,160 г, 1,141 ммоль) в DCM (1 мл) и АсОН (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,173 г, 0,816 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разделяли между водой (10 мл) и DCM (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки с помощью колоночной хроматографии (24 г диоксида кремния, от 0 до 10% МеОН в DCM) получали (1 S,3'R,6’R,7'S,8’E, 1 Г8,12'В)-6-хлор-7'-метокси-12'-(2метоксиэтил)-1 Г-метил-7'-((9аВ)-окгагидро-2Н-пиридо[ 1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14,25]триазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (0,120 г).

Ή ЯМР (дихлорметан-й₂) δ 7,69-7,76 (m, 1Н), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,18 (dd, >8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 5,77 (br. s., 2H), 4,17 (d, >12,9 Гц, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 3,77 (d, >14,5 Гц, 1H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,57 (d, >9,2 Гц, 2H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,21-3,34 (m, 5H), 3,09 (br. s., 3H), 2,99 (br. s., 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 5H), 2,55 (br. s., 2H), 2,25-2,44 (m, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 3H), 1,89 (d, >19,2 Гц, 4H), 1,61-1,73 (m, 4H), 1,38-1,51 (m, 4H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,17 (br. s., 2H), 1,02 (d, >6,8 Гц, 4H). Один способный к обмену протон не наблюдали. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 810,4 (М+Н)⁺.

Пример 33.

(18,3'В,6'В,7'В,8'Е,12'В)-6-Хлор-12'-этил-7'-метокси-14'-метил-7'-((9аВ)-октагидро-2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло [ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

Стадия 2

О ^v

Пример 33

Стадия 1: (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 12'R)-6-xnop-12'-этил-7'-метокси-14'-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н

-52039987 спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

Во флакон объемом 2 драхмы загружали (1S,3’R,6’R,7’R,8'Е,12’R)-6-хлор-7’-(1,3-дитиан-2-ил)-12’этил-7'-метокси-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13’,13'-диоксид (27 мг, 0,037 ммоль; полученный посредством общих способов 1 (R¹=H, с применением (S)-6’-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 ’нафталин]-7-карбоновой кислоты и (R)-гепт-6-ен-3-сульфонамид) и общих способов 5 (с применением MeI)), стержня магнитной мешалки, ацетонитрила (820 мкл) и воды (205 мкл). В полученную суспензию добавляли карбонат кальция (18,5 мг, 0,185 ммоль) и йодметан (23 мкл, 0,37 ммоль). Флакон герметизировали и смесь перемешивали при 45°С. Через 2,5, 19, 23 и 27 ч добавляли дополнительное количество йодметана (10 экв.). После завершения времени прохождения реакции, которое составляло 51 ч, реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (1 мл) и воды (1 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x2 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (1S,3'R,6’R,7'R,8Έ,12'R)-6-хлор-12’-этил-7’-метоkCи-15'-OkCO-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6’R,7’R,8Έ,12'R)-6-хлор-12’этил-7'-метокси-14'-метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксида в соотношении 3:1, которую переносили далее на следующую стадию без очистки.

Стадия 2: (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-14’-метил-7'-((9aR)-октагидро-2Hпиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-3 ,4-дигидро-2Н, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15’-он13',13'-диоксид.

Во флакон объемом 1 мл загружали смесь 3:1 (1S,3’R,6'R,7’R,8’Е,12’R)-6-хлор-12’-этил-7'-метокси15’-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-14'-метил-15'-оkсо-3,4-дигидро-2Н-сnиро[нафтαлин1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7’карбальдегид-13',13'-диоксида (0,022 г, 0,034 ммоль), (R)-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина (26,5 мг, 0,189 ммоль; Aurum Pharmatech, Франклин Парк, Нью-Джерси), стержень магнитной мешалки и 1,2дихлорэтан (343 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (3,6 мг, 0,017 ммоль). Через 45 мин добавляли вторую порцию триацетоксиборгидрида натрия (3,6 мг, 0,017 ммоль) и реакцию продолжали еще 2 ч перед добавлением третьей порции триацетоксиборгидрида натрия (3,6 мг, 0,017 ммоль). После дополнительных 3 ч реакционную смесь гасили путем добавления метанола. (1 S,3'R,6'R,7R,8'E, 12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-14’-метил-7'-((9aR)оkтагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22’[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15’-он13’,13’-диоксид выделяли в виде соответствующей соли TFA после очистки посредством RP-HPLC (колонка: Phenomenex Luna, C18, 150x21 мм; растворитель: А=вода (0,1% TFA), В = (R) (0,1% TFA), 30 мл/мин, от 30% В до 100% В в течение 18 мин, затем 2 мин при 100% В): 5,2 мг (0,006 ммоль, выход 17%); MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 779,3 (М+Н)+.

Пример 34.

(1 S,3’R,6’R,7'S,8’E, 11’S,12’R)-6-Хлор-7'-метоkCи-11 ’, 12’-диметил-7’-(((2-(4-морфолинил)этил)амино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15’Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13’, 13'-диоксид.

Общий способ 13

NaBH₃CN АсОН

Пример 34

Раствор (1 S,3'R,6'R,7’S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-11’,12’-диметил- 15'-оксо-7’-метокси-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7’-карбальдегид-13',13’-диоксида (52 мг, 0,081 ммоль) и 2морфолиноэтанамина (106 мкл, 0,811 ммоль) в THF (810 мкл) перемешивали при температуре окружаю

- 53 039987 щей среды в течение 90 мин. Добавляли цианотригидроборат натрия (25,5 мг, 0,405 ммоль) и уксусную кислоту (93 мкл, 1,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл); слои разделяли и водный слой промывали EtOAc (2x5 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением грязно-белого твердого вещества. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-7'-(((2-(4-морфолинил)этил)амино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид выделяли в виде соответствующей соли TFA после очистки посредством RP-HPLC (колонка: Phenomenex Luna, C18, 150x21 мм; растворитель: А=вода (0,1% TFA), В = (R) (0,1% TFA), 30 мл/мин, от 30% В до 100% В в течение 18 мин, затем 2 мин при 100% В): 41,8 мг (0,048 ммоль, выход 59%); MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 755,2 (М+Н)+.

Пример 99.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9aS,11'S, 12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1Н,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',3 -[1,4]оксазино[3,4-с] [ 1,4]оксазин]-15'-он-13',13 '-диоксид

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S, 8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (0,050 г, 0,080 ммоль) и гидрохлорида (R)-морфолин-3-илметанола (0,124 г, 0,807 ммоль; J&W Pharmlab, Левиттаун, Пенсильвания) комнатной температуры добавляли N,N-диизоnропилэтиламин (0,230 мл, 1,32 ммоль) посредством шприца. Через 30 мин добавляли 1,0 М цианоборгидрид натрия в тетрагидрофуране (0,400 мл, 0,400 ммоль) и уксусную кислоту (0,100 мл, 1,73 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3х). Объединенные органические слои выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, (4 г HP)) с элюированием с помощью 2 М NH3 в МеОН в DCM от 0 до 100% с получением 70 мг (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3(гидроксиметил)-4-морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в виде белого кристаллического твердого вещества. (ESI, положительный ион) масса/заряд 728,3 (М+1)⁺.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,9а''S,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро1Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',3 -[1,4]оксазино[3,4-с] [ 1,4]оксазин]-15'-он-13',13 '-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в тетрагидрофуране (0,3 мл) комнатной температуры добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,011 г, 0,275 ммоль) в виде твердого вещества. Через 30 мин смесь охлаждали (0°С) и обрабатывали 1-(п-толуолсульфонил)имидазолом (0,064 г, 0,288 ммоль) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, (4 г HP)) с элюированием 2 М NH₃ в МеОН:СЩС12 (0:1 ^ 1:9) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9aS,11'S,12'r)-6-хлор-11',12'диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]15'-он-13',13'-диоксида (2,1 мг, 9%) в виде кристаллического твердого вещества песочного цвета. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 710,3 (М+1)⁺.

- 54 039987

Пример 100.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(1H-имидазол-1-илметил)-4морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 100

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13 ]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (0,052 г, 0,083 ммоль) и 3(S)гидроксиметилморфолина (0,099 г, 0,845 ммоль; J&W Pharmlab, Левиттаун, Пенсильвания) в тетрагидрофуране (2 мл) комнатной температуры добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,250 мл, 1,437 ммоль). Через 1 ч добавляли 1,0 М цианоборгидрид натрия в тетрагидрофуране (0,450 мл, 0,450 ммоль) и уксусную кислоту (0,100 мл, 1,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3х). Объединенные органические слои выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (4 грамма)) с элюированием с помощью 25% EtOH/EtOAc:гептαн (0:1 ^ 1:1) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(гидроксиметил)-4-морфолинил)метил)11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (46 мг, 76%) в виде белого кристаллического твердого вещества. (ESI, положительный ион) масса/заряд 728,2 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(Ш-имидазол-1-илметил)-4морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в тетрагидрофуране (1 мл) комнатной температуры добавляли гидрид натрия (0,020 г, 0,51 ммоль) в виде твердого вещества. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали (0°С) и обрабатывали 1-(п-толуолсульфонил)имидазолом (0,112 г, 0,505 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили буфером с рН 7 и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3х). Объединенные органические слои выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (4 г)) с элюированием с помощью 25% EtOH/EtOAc:гептан (0:1 ^ 1:0) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3S)-3-(1H-uмидазол-1-илметил)-4-морфолинил)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (27 мг, 55%) в виде белого кристаллического твердого вещества. (ESI, положительный ион) масса/заряд 778,3 (М+1)⁺.

Пример 105.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-7'-Этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

О ^

Пример 101

Пример 105 (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1 Смесь

- 55 039987

с] [ 1,4]оксазин-8( 1 Н)-илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (0,010 г, 0,013 ммоль) и палладия, 10 вес.% (в пересчете на сухое вещество) на активированном угле, влажного, типа Degussa (0,005 г, 2,3 мкмоль) в EtOAc (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (18 фунтов/кв. дюйм (изб.)) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и подушку промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC (Gilson; Gemini-NX C18 AXIA, колонка 100x50 мм) с элюированием с помощью 0,1%TFA-H₂O:0,1%TFA CH₃CN (9:1 ^ 1:9). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и разделяли между буфером с рН 7 (1 М K₂HPO₄/KH₂PO₄)/EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'этоkси-7'-((9aS)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин-8 (1 H)-илметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (6,5 мг, 68%) в виде белого кристаллического твердого вещества. (ESI, положительный ион) масса/заряд: 747,3 (М+1)+.

Пример 124.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-4,11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[нафталин1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2[ 1,4]оксазинан]-15'-он-13', 13'-диоксид

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид.

Последовательно добавляли карбонат кальция (2,60 г, 18,5 ммоль) и йодметан (1 М в ТВМЕ; 18,5 мл, 37,1 ммоль) в раствор (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидроkCи-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-( 1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (2,66 г, 3,71 ммоль) в ацетонитриле (44 мл)/воде (6,5 мл) при 50°С; реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Взвесь фильтровали для удаления любого избытка карбоната кальция и фильтрат концентрировали. Твердое вещество разбавляли с помощью EtOAc (150 мл); смесь молочного цвета выливали; оставшееся твердое вещество разбавляли с помощью DCM/IPA (3:2, 200 мл), и объединенные органические вещества разделяли с помощью нас. водн. раствора NH4Cl (100 мл). Органический слой отделяли, солюбилизировали с помощью МеОН, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагель и очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% EtOAc/гептан w/0,3% AcOH) с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидроkси-11',12'диметил-15'-оксо-3 ,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксида (396 мг, 0,631 ммоль, выход 17%) и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидроkси-11',12'-диметил-15'-оkсо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (0,810, 1,29 ммоль, выход 35%), оба в виде белых твердых веществ. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 627,2 (М+1)⁺ для обоих.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((метиламино)метил)3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло- 56 039987

[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Смесь (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (48 мг, 0,077 ммоль), гидрохлорида метанамина (91 мг, 1,3 ммоль) и DIPEA (227 мкл, 1,30 ммоль) в DCM (383 мкл)/МеОН (580 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин; затем добавляли цианотригидроборат натрия (14 мг, 0,23 ммоль). Взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), добавляли в делительную воронку и промывали водой (50 мл); органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагель и очищали посредством автоматизированной флэшхроматографии (силикагель, от 0 до 20% MeOH/DCM) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (14 мг, 0,022 ммоль, выход 29%) в виде белой пленки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 642,2 (М+1)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-4,11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Карбонат цезия (85 мг, 0,26 ммоль) добавляли в раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (14 мг, 0,022 ммоль) и 1,2-дибромэтана (8 мкл, 0,09 ммоль) в DMF (0,22 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. 1-Тозил-1Нимидазол (4,8 мг, 0,022 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0,5 мг, 0,02 ммоль) добавляли в реакционную смесь, которую затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), добавляли в делительную воронку и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл); органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагель и очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 10% MeOH/DCM) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-4,11',12'-mриметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксида (2 мг, 3 мкмоль, выход 14%) в виде светло-желтого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 668,3 (М+1)⁺.

Пример 125.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8E, 11'S,12'R)-7'-((трет-Бутиламино)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

-^NH

Ο^,,ΌΗ L >^он

A AjV - К AjV a W aW

Пример 125

Раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (99 мг, 0,16 ммоль) и 2-метилпропан-2амина (115 мг, 1,58 ммоль) в THF (1,6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч; добавляли цианотригидроборат натрия (50 мг, 0,79 ммоль) и уксусную кислоту (181 мкл, 3,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл), добавляли в делительную воронку и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл); органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагель и очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 10% MeOH/DCM) с получением (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-7'-((трет-бутиламино)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (53 мг, 0,077 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 684,3 (М+1)⁺.

Пример 126.

(1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино)метил)11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]- 57 039987 диазате!рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

Пример 126

Раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (68 мг, 0,11 ммоль) и 2-(изопропиламино)этанола (Enamine, Monmouth Jet, Нью-Джерси; 112 мг, 1,08 ммоль) в THF (1,1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч; добавляли цианотригидроборат натрия (34 мг, 0,54 ммоль) и уксусную кислоту (0,1 мл, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), добавляли в делительную воронку и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл); органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагель и очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 8% MeOH/DCM) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (20 мг, 0,028 ммоль, выход 26%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 714,2 (М+1)+.

Пример 127.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-4-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[ 1,4]оксазинан]-15'-он-13', 13'-диоксид

Пример 127

Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 3 мг, 0,07 ммоль) добавляли в раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино)метил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (17 мг, 0,024 ммоль) и 1 тозил-1П-имидазола (6,9 мг, 0,031 ммоль) в THF (0,24 мл) при 0°С; реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), добавляли в делительную воронку и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл); органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Раствор неочищенного продукта в DCM загружали в колонку и очищали посредством автоматизированной флэшхроматографии (силикагель, от 0 до 6% MeOH/DCM) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор11',12'-диметил-4-( 1 -метилэтил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксида (6 мг, 9 мкмоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд: 696,3 (М+1)⁺.

Пример 128.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,2Н,15Ή-диспиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5[1,3]оксазолидин]-2,15'-дион-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5-[1,3]оксазолидин]-2,15'дион-13 ',13 '-диоксид

- 58 039987

Стадия 1: метил-((1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат и метил-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат.

Раствор метилацетата (0,172 мл, 2,17 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития (1,0 М раствор в гексанах/тетрагидрофуране, 2,17 мл, 2,17 ммоль) в THF (1 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч перед тем, как раствор (1 S,3'R,6'R,8'E,H'S, 12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион13',13'-диоксида (216 мг, 0,362 ммоль) в THF (2 мл) медленно добавляли посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, перед тем как обеспечивали нагревание до комнатной температуры, и гасили водой (15 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью 1 М водного раствора HCl (15 мл), промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси метил-((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата и метил((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата (246 мг, 0,366 ммоль, выход 101%) в виде желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 671,3 (М+Н)+.

Стадия 2: ((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота и ((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота.

Гидроксид лития (2,0 М водный, 0,453 мл, 0,905 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-(( 1 S,3 'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата и метил-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата (243 мг, 0,362 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4C1 (30 мл) и экстрагировали три раза с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc с 0,3% АсОН в качестве модификатора в гептане) получали необходимый продукт, загрязненный АсОН. Выделенный продукт подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением смеси ((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусной кислоты и ((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусной кислоты (66 мг, 0,100 ммоль, выход 27,7%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 657,2 (М+Н)+.

Стадия 3: (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,2Н, 15'Н- 59 039987 диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5-[1,3]оксазолидин]-2,15'-дион-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5-[1,3]оксазолидин]-2,15'дион-13',13'-диоксид.

Смесь ((1S,3'R,6'R,7'R, 8'Е, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-13', 13'-диоксидо-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусной кислоты и ((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусной кислоты (66 мг, 0,100 ммоль), триэтиламина (0,031 мл, 0,221 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,024 мл, 0,110 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc с 0,3% АсОН в качестве модификатора в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5-[1,3]оксазолидин]2,15'-дион-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',5-[1,3]оксазолидин]-2,15'-дион-13',13'-диоксид (30 мг, 0,046 ммоль, выход 45,7%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 654,2 (М+Н)+.

Пример 138.

( 1S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11 'S,12'R)-4-Бензил-6-хлор-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Ндиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид

Пример 138

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Смесь (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (199 мг, 0,317 ммоль) и 2-аминоэтанола (322 мг, 5,27 ммоль) перемешивали в дихлорметане (6 мл) в течение 20 мин перед добавлением уксусной кислоты (0,366 мл, 6,35 ммоль) и цианоборгидрида натрия (59,8 мг, 0,952 ммоль). Реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 10% 2 М аммиака в МеОН в DCM) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,1 2'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (115 мг, 0,171 ммоль, выход 53,9%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 672,2 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Ндиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид.

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 20,5 мг, 0,513 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло- 60 039987

[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (115 мг, 0,171 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 20 мин перед охлаждением до 0°С с последующим добавлением 1-(п-толуолсульфонил)имидазола (38,0 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 10% 2 М аммиака в МеОН в DCM) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид (67 мг, 0,102 ммоль, выход 60%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 654,2 (М+Н)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-4-бензил-6-хлор-1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Ндиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2- [ 1,4]оксазинан] -15'-он-13',13 '-диоксид.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-1 Г,12-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид (17 мг, 0,026 ммоль), (бромметил)бензол (3,40 мкл, 0,029 ммоль) и триэтиламин (7,95 мкл, 0,057 ммоль) смешивали в ацетонитриле (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 10% 2 М аммиака в МеОН в DCM) получали (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-4-бензил-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид (9 мг, 0,012 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 744,3 (М+Н)⁺.

Пример 151.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-Хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-7'-((9aR)-октагидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 151

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (460 мг, 0,641 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли порциями гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (679 мг, 19,24 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин, затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (1,809 мл, 19,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь гасили насыщенным раство

- 61 039987 ром NH₄Cl (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3дитиан-2-ил)-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (391 мг, 0,504 ммоль, выход 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 699,2, 755,3 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (391 мг, 0,504 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воде (2,500 мл) добавляли метилйодид (0,313 мл, 5,04 ммоль) и карбонат кальция (252 мг, 2,52 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты затем высушивали над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксид (233 мг, 0,340 ммоль, выход 67,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 685,3 (М+Н)⁺.

Стадия 3: 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)амино)метил)-1пиперидинкарбоксилат.

Раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (55 мг, 0,080 ммоль) и (R)-трет-бутил-2(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (172 мг, 0,803 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавляли в смесь триацетоксиборгидрид натрия (0,059 мл, 0,401 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью МеОН (5 мл) и добавляли силикагель. Смесь концентрировали и высушивали in vacuo. Затем смесь твердых веществ очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (загрузка твердых веществ, от 0 до 100% EtOAc/гептан) с получением 2-метил-2-пропанил-(2R)-2(((((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)амино)метил)-1пиперидинкарбоксилата (64 мг, 0,072 ммоль, выход 90%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 883,5 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-7'-((((2R)-2пиперидинилметил)амино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В раствор 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метил)амино)метил)-1-пиперидинкарбоксилата (58 мг, 0,066 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,098 мл, 1,3 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли iPr₂Net (0,457 мл, 2,63 ммоль) с последующим добавлением 1,2-дибромэтана (0,023 мл, 0,263 ммоль) и DMA (0,1 мл). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo и посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-7'((((2R)-2-пиперидинилметил)амино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 783,3 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-7'-((9aR)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он- 62 039987

13',13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-1Γ,12'-диметил-7'-((((2R)-2пиперидинилметил)амино)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (51,4 мг, 0,066 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (0,4 мл) добавляли iPr₂Net (0,057 мл, 0,328 ммоль) и 1,2-дибромэтан (0,028 мл, 0,328 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем при 55°С в течение 72 ч. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% MeOH/DCM) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметuл-7'-((9aR)-октагидро-2Нпиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (17 мг, 0,021 ммоль, выход 32,0%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 809,2 (М+Н)⁺.

Пример 154.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((9aR)-3-оксооктагидро-2Нпиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 154

Стадия 1:2-метил-2-пропанил-(2R)-2-((((( 1S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11 'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11 ',12'диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)амино)метил)-1пиперидинкарбоксилат.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (44 мг, 0,069 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли (R)-трет-бутил-2-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (147 мг, 0,686 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (73 мг, 0,343 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH/DCM) с получением 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метил)амино)метил)-1-пиперидинкарбоксилата (57,6 мг, 0,069 ммоль, выход 100%) в виде светложелтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 839,4 (М+Н)+.

Стадия 2: 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((хлорацетил)(((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метил)амино)метил)-1-пиперидинкарбоксилат.

В раствор 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)амино)метил)-1пиперидинкарбоксилата (57,6 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли хлорацетилхлорид (10,92 мкл, 0,137 ммоль) с последующим добавлением iPr₂Net (0,036 мл, 0,206 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Добавляли хлорацетил- 63 039987 хлорид (0,022 мл) и смесь перемешивали при -25°С в течение 1 ч и помещали в морозильную камеру с температурой -20°С в течение 16 ч. Смесь гасили с помощью МеОН (2 мл) и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали 2-метил2-пропанил-(2R)-2-(((хлорацетил)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метил)амино)метил)-1-пиперидинкарбоксилат (62,8 мг, 0,069 ммоль, выход 100%) в виде светложелтого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 937,3, 939,2 (M+Na)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((9aR)-3оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В раствор 2-метил-2-пропанил-(2R)-2-(((хлорацетил)(((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метил)амино)метил)-1-пиперидинкарбоксилата (61,8 мг, 0,067 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,251 мл, 3,37 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 мин. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям iPrNEt (0,704 мл, 4,05 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH/DCM) с последующим осуществлением препаративной HPLC (колонка Phenomenex Gemini C18, 150x30 мм, от 10 до 100% 0,1% TFA в MeCN/H₂O) с получением необходимого продукта в растворе MeCN/Н₂О 0,1% TFA. рН регулировали до 7 с помощью буфера (KH₂PO₄/K₂HPO₄) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), концентрировали и высушивали in vacuo с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'(((9aR)-3-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (33 мг, 0,042 ммоль, выход 62,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 779,3 (М+Н)+.

Примеры 176 и 177.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-N,N,11',12'-тетраметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбоксамид-13',13 '-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоксиN,N, 11 ',12'-тетраметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбоксамид-13',13'-диоксид

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-15'-оксо-7'-метиокси-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбоновой кислоты 13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 15 мл добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил15'-оксо-7'-метокси-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (18 мг, 0,028 ммоль, смесь двух эпимеров) и 2-метил-2-бутен (149 мкл, 1,404 ммоль) в трет-бутаноле (281 мкл) и воде (281 мкл). Добавляли в раствор одноосновный фосфат калия (38,2 мг, 0,281 ммоль) и хлорит натрия (25,4 мг, 0,281 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакци онную смесь разбавляли насыщенным раствором Na₂SO₃ (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x10 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaCl (10 мл) и высушивали над MgSO₄.

- 64 039987

Раствор фильтровали и концентрировали in vacuo с получением грязно-белого твердого вещества. Материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 657,2 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-N,N,11',12'-тетраметил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [ 14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~] пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбоксамид-13', 13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11 'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-N,N, 11',12'-тетраметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбоксамид-13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 5 мл добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил15'-оксо-7'-метиокси-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбоновой кислоты 13',13'-диоксид (13 мг, 0,020 ммоль, смесь двух эпимеров) и диэтиламин (2M в THF, 39,6 мкл, 0,079 ммоль) в DCM (396 мкл). Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50 вес.% раствор в этилацетате, 62,9 мкл, 0,099 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Органический слой концентрировали. Неочищенный материал дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC с получением двух продуктов. Установлено, что первый полученный пик относился к примеру 176, и второй полученный пик относился к примеру 177. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 684,2 (М+Н)+ для обоих изомеров.

Примеры 193 и 213.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8( 1Н)илметил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 H)-илметил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 193 Пример 213

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксил и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

К перемешиваемому охлажденному льдом раствору (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (1,015 г, 1,700 ммоль) и йодида триметилсульфония (0,364 г, 1,785 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране (4,25 мл, 4,25 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 5 мин и при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) с предварительно нанесенным слоем хлорида аммония и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью EtOAc/гексаны от 0 до 100%, затем с помощью MeOH/DCM от 5 до 20% с получением смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза-

[8,16,18,24]те траен]-15'-он-13', 13'-диоксида и (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11 'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'- (гидроксиметил)-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он- 65 039987

13',13'-диоксида (0,82 г, 1,3 ммоль, выход 79%) приблизительно 3:1 в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 629,2 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроксu-11',12'-дuметил-15'-оксо-3,4-дuгuдро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроkсu11', 12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид.

К перемешиваемому охлажденному льдом раствору смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (180 мг, 0,286 ммоль) в DCM (5,0 мл) одной порцией добавляли в атмосфере аргона периодинан Десса-Мартина (121 мг, 0,286 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 0°С в течение 10 мин и при температуре окружающей среды в течение периода, составляющего 3 ч. Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 20% с получением 180 мг неочищенной смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13 '-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида в виде грязнобелого твердого вещества. Его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 627,2 (М+1)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1H)-илметил)-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-геkсагuдроnиразuно[2,1-с][1,4]оkсазuн8(1H)-илметил)-7'-гидроκси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

Указанные в заголовке соединения получали из смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,H'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида в соответствии с общим способом 10. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-геkсагuдроnиразuно[2,1-с][1,4]оkсазuн-8(1H)-илметил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 193) представлял собой эпимер, элюируемый вторым из колонки с силикагелем. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 753,3 (М+1)⁺.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)илметил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 213) представлял собой эпимер, элюируемый первым из колонки с силикагелем. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 753,3 (М+1)⁺.

Пример 194.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-морфолинилметил)-3,4дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид

- 66 039987

Пример 194

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали в виде одного стереоизомера в результате разделения посредством колоночной хроматографии на силикагеле эпимерной смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидрOkCиметил)-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида с элюированием с помощью MeOH/DCM от 1 до 20%. Указанное в заголовке соединение представляло собой эпимер, элюируемый вторым из колонки с силикагелем. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 629,3 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -7'-карбальдегид-13',13 '-диоксид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-xHop-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида в соответствии с протоколом в примере 193 (стадия 2). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 627,4 (М+1)+.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-морфолинилметил)3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида в соответствии с общим способом 10. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 698,5 (М+1)+.

Пример 270.

(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-1 -пиперазинил)уксусная кислота

К перемешиваемому раствору метил-(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-1пиперазинил)ацетата (пример 269) (15 мг, 0,019 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (8,0 мг, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Остаток поглощали в МеОН и подвергали препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep С18 10 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование от 20 до

- 67 039987

90% MeCN в воде, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 15-минутный градиент в 24-минутном способе) с получением после лиофилизации 11 мг (4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-1-пиперазинил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 769,7 (М+1)+.

Пример 276.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-акрилоuлоктагuдро-2H-nиразuно[1,2-а]пиразuн-2ил)метил)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2-ил)метил)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Раствор (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(((9aS)-8-(3(фенилсульфонил)пропаноил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси11',12'-диметил-7'-(((9aR)-8-(3-(фенилсульфонил)пропаноил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (15 мг, 0,016 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,15 мл, 1,0 ммоль) в пиридине (0,30 мл) в сосуде для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 50 мин при 75°С. Неочищенную смесь поглощали в МеОН и подвергали препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep C₁₈ 10 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование от 20 до 90% MeCN в воде, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 15-минутный градиент в 24-минутном способе) с получением после лиофилизации 7,5 мг (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)7'-(((9aS)-8-акрилоuлоктагидро-2н-nиразuно[1,2-а]пиразин-2-ил)метuл)-6-хлор-7'-метоксu-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)метил)-6хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 821,0 (М+1)⁺.

Пример 345.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метоксu-11',12'-диметил-7'-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

- 68 039987

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-метилиден-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Раствор бромида метилтрифенилфосфония (1,80 г, 5,0 ммоль) в THF (15 мл) охлаждали до 0°С. Раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 1,8 мл, 4,5 ммоль) добавляли по каплям и его перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Раствор бромида добавляли по каплям в раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор1Г,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,30 г, 0,50 ммоль) в THF (6,0 мл) (охлаждали на ледяной бане) до тех пор, пока сохранялся желтый цвет. Его перемешивали при 0°С в течение 12 мин. Реакционную смесь добавляли в перемешиваемую ледяную воду (20 мл). Ее подкисляли с помощью 1н. HCl до рН 2-4. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Соединение очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 50% EtOAc (+0,3% НОАс:гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-метилиден-3,4-дигидро2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (290 мг, 0,49 ммоль, выход 97%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 595,2 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

Смесь AD-mix-alpha (640 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 20 мл смеси трет-бутанола (10,0 мл) и воды (10.0 мл) 1:1 и охлаждали до 0°С. Добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'метилиден-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (255 мг, 0,428 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли еще 5,0 мл t-BuOH для гомогенизации смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 320 мг смеси AD-Mix-alpha и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 дней. Реакционную смесь гасили путем добавления 575 мг сульфита натрия при 0°С и перемешивания в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Неочищенный продукт затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 100% EtOAc (+0,3% НОАс):гептаны) с получением (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (31 мг, 0,049 ммоль, выход 12%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 629,2 (М+Н)⁺.

Стадия 3: ((1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метилметансульфонат.

(1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]

- 69 039987 пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (25,0 мг, 0,040 ммоль) растворяли в DCM (800 мкл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (17 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением мезилхлорида (6,50 мкл, 0,083 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DCM (15 мл) и смесь промывали водой (2x10 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Неочищенный продукт затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 70% EtOAc (+0,3% НОАс):гептаны) с получением ((1s,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)метилметансульфоната. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 707,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-7'-(азидометил)-6-хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

((1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-Хлор-7'-гuдроkсu-1Γ,12'-дuметил-13',13'-дuоkсuдо-15'-оkсо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)метилметансульфонат (10 мг, 0,014 ммоль) растворяли в 0,36 мл смеси DMF:вода 5:1. В раствор добавляли азид натрия (2,1 мг, 3,2 мкмоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 60% EtOAc (+0,3% НОАс):гептаны) с получением (1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-7'-(азидометил)-6-хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (2,1 мг, 3,2 мкмоль, выход 23%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 654,2 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-7'-(азидометил)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(Азидометил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (2,0 мг, 3,1 мкмоль) растворяли в 2метилтетрагидрофуране (1,0 мл) и добавляли гидрид натрия (60% дисперсия) (0,73 мг, 0,031 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (0,956 мкл, 0,015 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи до завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои затем промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния с получением (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(азидометил)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (3,0 мг), который применяли непосредственно в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 668,2 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1H-1,2,3-триазол-1илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

(1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-7'-(Азидометил)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (20 мг, 0,030 ммоль) суспендировали в 3,0 мл раствора t-BuOH:вода:DMF 1:1:1. В раствор добавляли сульфат меди(П) (2,9 мг, 0,018 ммоль), (+)-натрия 1аскорбат (12,0 мг, 0,061 ммоль) и (триметилсилил)ацетилен (65 мкл, 0,46 ммоль). Раствор затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и EtOAc. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. раствором хлорида лития (1x15 мл) и солевым раствором (1x15 мл), затем высушивали над сульфатом магния. Остаток затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 25 до 100% EtOAc (+0,3% НОАс):гептаны) с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-7'-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазате1рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]те1раен]-15'-он13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-7'-(1Н-1,2,3-триазол1 -илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 694,3 (М+Н)⁺.

- 70 039987

Пример 348.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-7'-(2-метилпропокси)-7'-((4-(3-оксетанил)-1пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

Пример 348

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-11',12'-диметил-7'-((2-метил-2пропен-1-ил)окси)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 5, стадии 2. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 771,2 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-11',12'-диметил-7'-(2-метuлпропокси)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-11',12'-диметил-7'-((2-метил-2-пропен-1ил)окси)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (200 мг, 0,26 ммоль) растворяли в EtOAc (5,0 мл) и добавляли оксид платины(IV) (180 мг, 0,78 ммоль). Затем сосуд подвергали воздействию давления до 40 psi с помощью водорода и перемешивали в течение 3,5 ч до завершения реакции. Черную взвесь затем фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат затем концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)11',12'-диметил-7'-(2-метилпропокси)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (200 мг, 0,26 ммоль, выход 100%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 773,2 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-1Γ,12'-диметил-7'-(2-метилпропокси)-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 5, стадии 3. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 683,3 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-(2-метилпропокси)-7'-((4-(3оксетанил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 8. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 809,2 (М+Н)⁺.

Примеры 362 и 363.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-12'-((2S)-2-гидроксипропил)-7'-метокси-11'-метил-7'-((9aR)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-12'-((2R)-2-гидроксипропил)-7'-метокси-1Γ-метuл7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафтαлин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

- 71 039987

((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11 '-метил-7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо [ 1,2а]пиразин-2-илметил)-13', 13'-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'ил)ацетальдегид (пример 360) (32 мг, 0,040 ммоль) растворяли в THF (2,0 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям бромид метилмагния (3,4 М в 2-MeTHF, 0,12 мл, 0,40 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл) и затем высушивали над сульфатом натрия. Смесь затем очищали посредством препаративной SCF-хроматографии (4FBSA, колонка 250 ммх21 мм, Phenomenex, Торранс, Калифорния; 28 г/мин МеОН (+20 мМ NH₃) + 42 г/мин СО₂ на Thar 200 SFC; давление на выходе=100 бар; температура=40°С; длина волны=220 нм; применяли объем введенного 28 мг/3 мл (9,3 мг/мл) раствора образца в МеОН (3 мл), который составляет 1,1 мл, с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-((2S)-2-гидроксипропил)7'-метокси-1Γ-метил-7'-((9aR)-октагидро-2Н-nиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-12'-((2R)-2гидроксипропил)-7'-метокси-1Γ-метил-7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 362, элюируемый первым изомер, t_R=3,19 мин на аналитическом SFC; 4FBSA; 40% МеОН (+20 мМ NH₃ в СО₂) с >99,5% de) (6,2 мг, 7,7 мкмоль, выход 19%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 809,4 (М+Н)⁺, и с получением (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-12'-((2S)-2-гидроксипропил)-7'-метокси-11 '-метил-7'-((9aR)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-12'-((2R)-2-гидроксипропил)-7'-метоkси-11'метил-7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (пример 363, элюируемый вторым изомер, t_R=6,49 мин на аналитическом SFC; 4FBSA; 40% МеОН (+20 мМ NH3 в СО2) с >99,5% de) (13 мг, 0,016 ммоль, выход 39%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 809,4 (М+Н)⁺.

Примеры 364 и 366.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1 H)илметил)-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,16'Н-спиро[нафталин-1,23'-[21]окса[27]тиа[1,15]диазапентацикло[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]гептакоза[8,17,19,25]тетраен]-16'-он-27',27'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор- 12'-(2-хлорэтил)-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Стадия 1: 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оkсазин8(1 Н)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'

- 72 039987 ил)этилметансульфонат.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(Ш)илметил)-12'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 346) (15 мг, 0,018 ммоль) растворяли в DCM (1,0 мл) и добавляли основание Хунига (0,011 мл, 0,064 ммоль) и мезилхлорид (3,7 мкл, 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. практически до завершения реакции. Смесь затем разбавляли с помощью DCM (20 мл) и воды (15 мл). Слои разделяли и органический слой высушивали над сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали до сухого состояния под вакуумом с получением 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил)-7'-метокси-11'-метил-13',13'-диоксидо-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'-ил)этилметансульфоната (16 мг, 0,018 ммоль, выход 100%), который применяли непосредственно в следующей реакции. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 875,3 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 H)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 16Н-спиро[нафталин-1,23'-[21]окса[27]тиа[1,15]диазапентацикло[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]гептакоза[8,17,19,25]тетраен]-16'-он-27',27'диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-хлорэтил)-7'-((9aS)-геkсαгuдроnирαзuно[2,1с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-((9аS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)илметил)-7'-метокси-11 '-метил-13',13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфонат (16 мг, 0,018 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) и добавляли дифтортрифенилсиликат тетрабутиламмония (59 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 75°С до завершения реакции. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc (25 мл) и воды (20 мл). Слои разделяли и органический слой промывали снова водой (1x20 мл) и солевым раствором (1x20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Неочищенный продукт затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 100% (10% 2 М аммиак в MeOH):DCM) с получением двух продуктов, (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 16Нспиро[нафталин-1,23'-[21]окса[27]тиа[1,15]диазапентацикло[15.7.2.1~12,15~0~3,6~.0~20,25~|гептакоза[8,17,19,25]тетраен]-16'-он-27',27'-диоксида (пример 364) (4,9 мг, 6,3 мкмоль, выход 34%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 779,3 (М+Н)+; и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2хлорэтил)-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1 H)-илметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 366) (3,5 мг, 4,29 мкмоль, выход 23%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 815,3 (М+Н)⁺.

Примеры 358, 359 и 367.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-12'-(2-гuдроkсuэтил)-7'-метоkсu-11'-метuл-7'-((9aR)-оkтαгuдро2Н-пиридо[1 ,2-a]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2H, 15H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 358), и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-11'-метuл-12'-(2-(((2-метuл-2проnαнил)(дифенил)силил)окси)этил)-7'-((9aR)-октαгидро-2Н-nиридо[1,2-α]nирαзин-2-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 359), и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-(дuметилaмuно)этил)-7'-метоkсu-11'-метил-7'-((9аR)октагидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 367)

- 73 039987

OTBDPS

Пример 367

Стадия 1: (3R,4S)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метил-6-гептен-3-сульфонамид.

В раствор (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (2,8 г, 6,9 ммоль) в THF (15 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 3,1 мл, 7,6 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем добавляли оксид этилена (2,5 М в THF, 5,6 мл, 14 ммоль). Обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток подвергали хроматографии (силикагель, от 20 до 60%, EtOAc/гексан) с получением смеси диастереомеров указанного в заголовке соединения. Смесь затем очищали с помощью препаративной SFC-хроматографии (колонка ChiralPak IC-H 250 ммх30 мм, Phenomenex, Торранс, Калифорния; 35 г/мин МеОН+105 г/мин СО₂ на Thar 200 SFC; давление на выходе=100 бар; температура=22°С; длина волны=215 нм; применяли объем введенного 25000 мг/50 мл (500 мг/мл) раствора образца МеОН (50 мл), который составлял 1,0 мл, с получением (3R,4S)-1-гидрокси-N,Nбис-(4-метоксибензил)-4-метил-6-гептен-3-сульфонамида в качестве более медленно элюируемого изомера в виде желтой жидкости (t_R=2,51 мин на аналитическом SFC; колонка IC-H; 25% МеОН в СО₂) со 100% de.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан^) δ ppm 7,24 (d, J=8,61 Гц, 4Н), 6,90 (d, J=8,61 Гц, 4Н), 5,62 (ddt, J=16,75, 10,20, 7,07, 7,07 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,05 (br d, J=7,83 Гц, 1H), 4,39 (d, J=15,26 Гц, 2Н), 4,23 (d, J=15,26 Гц, 2Н), 3,83 (s, 6H), 3,66-3,81 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 1H), 1,97-2,23 (m, 3Н), 1,79-1,96 (m, 3Н), 1,06 (d, J=6,85 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 470,2 (M+Na)+.

Стадия 2: (3R,4S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метил-1-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)

- 74 039987 окси)-6-гептен-3-сульфонамид.

(3R,4S)-1-Гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид (6,4 г, 14 ммоль) растворяли в DMF (34 мл). Добавляли имидазол (1,7 г, 24 ммоль) и хлорид трет-бутилдифенилсилила (6,3 мл, 24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (1x300 мл). Слои разделяли и органический слой промывали (1x100 мл) 1н. раствором LiCl (1x100 мл), 1н. раствором HCl и (1x100 мл) солевым раствором и затем высушивали над сульфатом магния. Неочищенный продукт затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 5 до 100% EtOAc:гептаны) с получением (3R,4S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4-метил-1-(((2-метил-2пропанил)(дифенил)силил)окси)-6-гептен-3-сульфонамида (9,70 г, 14,14 ммоль, выход 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (dt, J=1,5, 7,3 Гц, 4Н), 7,47-7,35 (m, 6Н), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 4Н), 6,79-6,78 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 3Н), 5,56 (tdd, J=7,0, 10,1, 17,0 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=1,8, 10,0 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=1,6, 17,0 Гц, 1H), 4,31-4,10 (m, 4H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,09 (ddd, J=1,6, 4,2, 7,4 Гц, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 3Н), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 708,3 (M+Na)+.

Стадия 3: (3R,4S)-4-метил-1-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)-6-гептен-3-сульфонамид.

В колбу объемом 1000 мл, охлажденную до 0°С, добавляли (3R,4S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-4метил-1-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)-6-гептен-3-сульфонамид (9,4 г, 14 ммоль), DCM (290 мл), анизол (7,5 мл, 69 ммоль) и затем трифторуксусную кислоту (49 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи до завершения реакции. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе до объема ~25 мл. Неочищенный продукт затем очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 10 до 50% EtOAc:гептаны) с получением (3R,4S)-4-метил-1-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)-6-гептен3-сульфонамида (2,7 г, 6,1 ммоль, выход 44%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (ddd, J=1,5, 5,8, 7,2 Гц, 4Н), 7,49-7,37 (m, 6H), 5,72 (tdd, J=6,9, 10,1, 17,0 Гц, 1H), 5,06-4,94 (m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,91 (dtd, J=3,7, 7,1, 14,7 Гц, 2Н), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 468,2 (M+Na)⁺.

Стадия 4: (3 S)-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-(( 1S)-1 -гидрокси-2-пропен-1 -ил)циклобутил)метил)-N (((3R,4S)-4-метил-1-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)-6-гептен-3-ил)сульфонил)-3',4,4',5тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоксамид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 1 (R1=H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 895,3 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидроkси-11'-метил-12'-(2-(((2-метил-2пропанил)(дифенил)силил)окси)этил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазате1рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]те1раен]-15'-он13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 1 (R1=H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 867,3 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11'-метил-12'-(2-(((2-метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)этил)-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 1 (R1=H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 865,3 (М+Н)⁺.

Стадия 7: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-11'-метил-12'-(2-(((2метил-2-пропанил)(дифенил)силил)окси)этил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазате1рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]те1раен]-15'-он13',13'-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 3 (R⁴=Me). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 911,4 (М+Н)⁺.

Стадия 8: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил- 12'-(2-(((2-метил-2пропанил)(дифенил)силил)окси)этил)-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазате1рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]те1раен]-7'карбальдегид-13',13 '-диоксид.

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 3 (R⁴=Me). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 909,3 (М+Н)⁺.

Стадия 9: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил- 12'-(2-(((2-метил-2пропанил)(дифенил)силил)окси)этил)-7'-((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 359).

Реакцию проводили после процедуры для общего способа 8. MS (ESI, положительный ион) мас- 75 039987 са/заряд 1033,3 (М+Н)+.

Стадия 10: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-гuдроксuэтил)-7'-метоксu-11'-метил-7'-((9aR)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 358) (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метоkсu-11'-метил-12'-(2-(((2-метил-2проnαнил)(дuфенuл)силил)оkсu)этил)-7'-((9aR)-октαгuдро-2H-nирuдо[1,2-a]nирαзuн-2-илметил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 359) (38 мг, 0,037 ммоль) растворяли в THF (1,0 мл). Затем добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М в THF, 1,1 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч до завершения реакции. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DCM и затем загружали непосредственно в колонку для очищения посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 0 до 100% (удержание) (10% 2 М аммиака в MeOH:DCM):DCM) с получением продукта, который был загрязнен фторидом тетрабутиламмония. Данное вещество затем разбавляли водой (50 мл) и EtOAc (20 мл). Слои затем разделяли и органический слой затем снова промывали водой (1x50 мл) для удаления остаточного фторида тетрабутиламмония. Органический слой затем экстрагировали солевым раствором (1x15 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Взвесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2гuдроксuэтuл)-7'-метоксu-11'-метuл-7'-((9aR)-октαгuдро-2H-nирuдо[1,2-a]nирαзuн-2-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ή-сπиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 358) (150 мг, 0,18 ммоль, выход 61%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 795,3 (М+Н)⁺.

Стадия 11: 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-7'-((9aR)-октагидро-2Hпиридо[1,2-a]пиразин-2-илметил)-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфонат.

(1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-12'-(2-гuдроkсuэтил)-7'-метоkсu-11'-метuл-7'-((9aR)-оkтαгuдро2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 358) (50 мг, 0,063 ммоль) растворяли в DCM (3,0 мл) и добавляли основание Хунига (66 мкл, 0,38 ммоль) и мезилхлорид (21 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч до завершения реакции. Смесь затем разбавляли с помощью DCM (20 мл) и воды (25 мл). Слои разделяли и органический слой промывали снова водой (25 мл) и затем высушивали над сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали до сухого состояния под вакуумом с получением 2((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-11'-метил-7'-((9aR)-оkтaгuдро-2Н-nирuдо[1,2-a]nuрaзuн2-илметил)-13',13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфоната (63 мг). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 873,3 (М+Н)⁺.

Стадия 12: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11',12'R)-6-хлор-12'-(2-(диметиламино)этил)-7'-метокси-11'-метил-7'((9aR)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 367).

2-((1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-Хлор-7'-метоkсu-1Γ-метил-7'-((9aR)-оkтαгuдро-2Н-nирuдо[1,2а]пиразин-2-илметил)-13',13'-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфонат (30 мг, 0,34 ммоль), диметиламин (2M в THF, 0,17 мл, 0,34 ммоль), карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль) и каталитическое количество йодида калия растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) во флаконе и закупоривали герметичной крышкой. Реакционную смесь затем нагревали до 65°С в течение 40 мин до завершения реакции. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DCM и фильтровали через мелкую стеклообразную фритту. Фильтрат затем концентрировали и остаток затем очищали посредством препаративной SFC-хроматографии (колонка Kromasil Cyano 250 ммх21 мм; 17,5 г/мин МеОН (+20 мМ аммиака) + 52,5 г/мин СО₂ на Thar 200 SFC; давление на выходе=100 бар; температура=22°С; длина волны=215 нм; применяли объем введенного 31 мг/4 мл (7,8 мг/мл) раствора образца в МеОН (4 мл), составляющий 1,0 мл, с получением (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2(диметиламино)этил)-7'-метокси-11'-метил-7'-((9aR)-октагидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 367) (4,7 мг, 5,7 ммоль, выход 17%) в качестве соединения с пиком, соответствующим более медленному элюированию (t_R=2,90 мин на аналитическом SFC; колонка Kromasil Cyano; 25% МеОН в СО₂), с чистотой 97,8%. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 822,3 (М+Н)⁺.

- 76 039987

Примеры 399 и 400.

(1S,3'R,6'R,7'R,9аS,11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-дuметuл-3,4,6,7,9,9а-гексαгидро-1'Ή,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,9aS,1ΓS,12'R)-6-хлор-1Γ,12'-даметuл-3,4,6,7,9,9а-геkсαгидро-ΓΉ,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксид

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13' диоксид.

В стеклянный сосуд для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения загружали (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2-оксиран]15'-он-13',13'-диоксид (0,300 г, 0,489 ммоль) и 3(R)-гидроксиметилморфолин (0,650 г, 5,55 ммоль; Matrix Sci., Элгин, Южная Каролина). Добавляли этанол (3 мл) и триэтиламин (1,8 мл, 12,9 ммоль), реакционную смесь герметизировали в атмосфере аргона и нагревали в микроволновом реакторе Initiator при 90°С в течение в целом 27 ч. Реакционную смесь нагревали при 90°С в микроволнах в течение еще 16 ч. Реакционную смесь очищали посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка Gilson; Gemini-NX 10 мкм, С18, AXIA, 100x50 мм) с элюированием с помощью 0,1% TFA-H₂O:0,1% TFA CH₃CN (9:1 ^ 1:9). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и разделяли между буфером с рН 7 (1 М K₂HPO₄/KH₂PO₄)/EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'(((3 R)-3 -(гидроксиметил)-4-морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (177 мг, 50%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,9аS,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидроГН,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,9aS,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1'Ή,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксид.

В смесь (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4-морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,11',12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((3R)-3-(гидроксиметил)-4-морфолинил)метил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло- 77 039987

[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксида (0,136 г, 0,186 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) комнатной температуры добавляли гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (0,050 г, 1,250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли п-толуолсульфоновый ангидрид (0,250 г, 0,766 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч. В реакционную смесь добавляли гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (0,050 г, 1,250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли п-толуолсульфоновый ангидрид (0,180 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. В реакционную смесь добавляли гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (0,050 г, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 (1 М K₂HPO₄/KH₂PO₄) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и фильтрат очищали посредством обращенно-фазовой HPLC (Gilson; Gemini-NX 10 мкм, С18, AXIA, колонка 100x50 мм) с элюированием с помощью 0,1% TFAH₂O:0,1% TFA CH₃CN (9:1 ^ 1:9). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и разделяли между буфером с рН 7 (1 М K₂HPO₄/KH₂PO₄)/EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 118 мг (89%) белого твердого вещества. Материал очищали посредством ахиральной SFC-хроматографии с получением (1S,3'R,6'R,7'R,9аS,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1'Ή,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,9aS,1ΓS,12'R)-6-хлор-1Γ,12'-диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-ΓΉ,2Н,15Ήдиспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксида (10 мг, 8%, пик первого элюированного соединения) в виде белого кристаллического твердого вещества. масса/заряд (ESI, положительный ион) 712,7 (М+1)+.

Элюируемое вторым соединение выделяли в виде (1S,3'R,6'R,7'R,9аS,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,9aS,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'диметил-3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1''Н,2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',3[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин]-15'-он-13',13'-диоксида (12 мг, 9%, пик второго элюированного соединения) в виде кристаллического твердого вещества. (ESI, положительный ион) масса/заряд 712,6 (М+1)⁺.

Пример 405.

(1 S,3'R,6'R,7'S, 10'S,11 'S)-6-Хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4] оксазин-8( 1 H)-илметил)-7'гидрокси-10',11 '-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид

Во флакон загружали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,10'S,1ΓS)-6-хлор-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1с][1,4] оксазин-8( 1 Н)-илметил)-7'-гидрокси-10',11 '-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (0,012 г, 0,016 ммоль) и оксид платины(IV) (0,4 мг, 1,6 мкмоль). Добавляли этанол (2 мл) и метанол (0,3 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин, затем вакуумировали/заполняли водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода, составляющим 20 psi, при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь продували азотом. Добавляли метанол (5 мл) и DCM (5 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем вакуумировали/заполняли водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода, составляющим 20 psi, при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь продували азотом и фильтровали через целит, ополаскивая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, с применением градиента от 0 до 10% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (0,007 г, 9 мкмоль, выход 58%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 755,2 (М+Н)⁺.

Пример 466.

(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н- 78 039987 диспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2-[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор11', 12'-диметил-4-(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2[ 1,4]оксазинан] -15'-он-13',13'-диоксид

Пример 452 Пример 466 Пример 466

К перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2гидроксиэтил)амино)метил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 452) (34 мг, 0,043 ммоль) в THF (1,5 мл) в сосуде для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения добавляли при комнатной температуре диизопропилэтиламин (0,075 мл, 0,431 ммоль) в атмосфере аргона с последующим добавлением метансульфонового ангидрида (37,6 мг, 0,216 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, во время чего цвет смеси изменялся от бесцветного до светло-зеленовато-желтого. Сосуд закрывали и подвергали реакции под воздействием микроволнового излучения (3 ч при 70°С). Затем добавляли 4-(диметиламино)пиридин (15,81 мг, 0,129 ммоль) с последующим добавлением большего количества метансульфонового ангидрида (18 мг, 0,11 ммоль). Сосуд закупоривали и снова подвергали воздействию микроволнового излучения (4 ч при 70°С). Летучие вещества удаляли и концентрат растворяли в DMSO и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep С18 5 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование от 30 до 95% MeCN в воде, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 25-мин. способ) с получением после лиофилизации 4,0 мг (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-4(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-4(метилсульфонил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-7',2[1,4]оксазинан]-15'-он-13',13'-диоксида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 734,2 (М+1)+.

Примеры 499 и 500.

Метил-3 -((9aR)-8-((( 1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноат, и метил-3 -((9aR)-8-((( 1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноат, и метил-3 -((9aS)-8-((( 1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноат, и метил-3 -((9aS)-8-((( 1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноат (пример 499), и (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)метил)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)метил)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'- 79 039987 диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]nиразин-2-ил)метил)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]nиразин-2-ил)метил)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 500)

Пример 499

Пример 500

К перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'((9aR)-октагидро-2H-пиразино[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((9aS)-октагидро-2Н пиразино[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида, (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((9aR)-октагидро-2Н пиразино[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида, (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((9aS)-октагидро-2Н пиразино[1,2-а]пиразин-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (пример 479) (0,15 г, 0,199 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,62 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли одной порцией при комнатной температуре н-гидроксисукцинимидный сложный эфир акриловой кислоты (0,303 г, 1,789 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при

- 80 039987 комнатной температуре в течение 3 ч МеОН (8 мл) добавляли в реакционную смесь. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин перед концентрированием in vacuo. Неочищенный остаток непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 12 г, с элюированием с помощью MeOH/DCM от 1 до 20%, с получением 30 мг неочищенной смеси продукта, которую подвергали препаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка Gemini™ Prep C18 10 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование от 20 до 90% MeCN в воде, где оба растворителя содержат 0,1% TFA, 15-минутный градиент в 24-минутном способе) с получением, после лиофилизации, 18,5 мг метил-3 -((9aR)-8-((( 1S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноата и метил-3-((9aR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноата, метил-3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноата и метил-3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидроксИ-11',12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)метил)октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)пропаноата (пример 499) в виде смеси эпимеров с соотношением приблизительно 1:1:1:1. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 841,0 (М+1)+.

Кроме того, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2H-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид, И (1S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-7'-(((9aS)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид, и (1S,3 'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(((9aR)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид, и (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(((9aS)-8-акрилоилоктагидро-2Н-пиразино[ 1,2-а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 500) выделяли в виде белого твердого вещества в виде смеси эпимеров с соотношением 1:1:1:1. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 808,8 (М+1)⁺.

Пример 507.

(1S,3 'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(Аминометил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13 '-диоксид или (1S,3 'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(аминометил)-6-хлор-7'-гидрокси11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[ 16,18,24]триен] - 15'-он-13',13 '-диоксид

Пример 507 (1S,3 'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(Азидометил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6.0~19,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(азидометил)-6-хлор-7'-гидрокси11', 12'-диметил-3 ,4-дигидро-2Н, 15 'H-спиро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6.0~19,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 506) (36,0 мг, 0,055 ммоль) растворяли в этилацетате (5,0 мл) и добавляли оксид платины(IV) (2,49 мг, 11,0 мкмоль). Реакци

- 81 039987 онный сосуд заполняли водородом до 15 psi и энергично перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли МеОН (1,5 мл) и реакционный сосуд снова заполняли водородом (15 psi) и перемешивали в течение ночи. Взвесь фильтровали и осадок промывали DMSO для обеспечения того, чтобы на катализаторе совсем не осталось продукта. Фильтрат концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC с применением колонки Phenomenex Gemini, 10 мкм, С18, 100 А, 150x30 мм, 0,1% TFA в CH₃CN/H2O, градиент от 20 до 85% в течение 30 мин. с получением (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(аминометил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13', 13'-диоксида или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(аминометил)-6-хлор7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (32 мг, 0,037 ммоль, выход 68%) в виде соли ди-TFA. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 630,2 (М+Н)+.

Примеры 517 и 518.

(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-Этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен|-15'-он-13',13'диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13' диоксид

Пример 517 Пример 518

В реакционный сосуд загружали оксид платины(IV) (18,6 мг, 0,082 ммоль), затем помещали в систему Biotage Endeavor и обрабатывали раствором (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)гексагидропиразино[2,1 -с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (128 мг) в EtOAc (3 мл). Сосуд продували с помощью Ar (3x), затем его подвергали воздействию давления до 200 psi с помощью Н₂ и перемешивали (250 об/мин) при 80°С в течение 20 ч. Сосуд охлаждали до комнатной температуры и продували с помощью Ar (3x), затем фильтровали через подушку из целита, которую обильно ополаскивали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной HPLC (Shimadzu) на колонке Phenomenex Luna (5 мкм, С18, 110 А, Axia, 150 мм x 21,2 мм) с элюированием при расходе 30 мл/мин. с линейным градиентом от 25 до 100% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA) в течение 20 мин. Необходимые фракции выливали в 10% Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью DCM (2x5 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄ и концентрировали in vacuo с получением (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен|-15'-он-13',13'диоксида (пример 518) (32,8 мг, 0,040 ммоль, выход 13%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 827,2 (М+Н)⁺.

Кроме того, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-этокси-7'-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1 Н)-илметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен|-15'-он-13',13'диоксид (пример 517) выделяли в качестве соединения с пиком, соответствующим более раннему элюированию (12,9 мг, 0,016 ммоль, выход 6%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 793,3 (М+Н)⁺.

Пример 519.

(1S,3'R,6'R,7'R,1ΓS,12'R)-6-Хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-1Γ-метил-7'-(((3R)-3-метил-4-(2пропанил)-1 -пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид

- 82 039987

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'-(гидроксиметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11'метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В реакционный сосуд загружали сульфидированную Pt на угле (5 вес.%, 54,2 мг, 0.295 ммоль), затем его помещали в Biotage Endeavor и смесь обрабатывали раствором (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-этокси-7'-(гидроксиметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида [полученного с помощью способов, аналогичных общему способу 3, стадиям 1-2, с применением (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид] (207 мг, 0,295 ммоль) в EtOAc (3,25 мл). Сосуд продували с помощью Ar (3x), затем его подвергали воздействию давления до 200 psi с помощью Н₂ и перемешивали (250 об/мин) при 80°С в течение 20 ч. Сосуд охлаждали до комнатной температуры и продували с помощью Ar (3x), затем фильтровали через подушку из целита, которую обильно ополаскивали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'этокси-7'-(гидроксиметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (196 мг, 0,279 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 703,3 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[ 16,18,24]триен]-7'-карбальдегид-13', 13'-диоксид.

В охлажденный на ледяной бане раствор (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-7'(гидроксиметил)-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (161 мг, 0,229 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям 0,3 М периодинан Десса-Мартина в DCM (1,0 мл, 0,300 ммоль) в течение 2 мин. Через 1,5 ч LC-MS свидетельствовала о приблизительно 60% превращении, реакционную смесь обрабатывали по каплям еще 0,9 мл 0,3 М периодинана ДессаМартина в DCM в течение 1 мин. Через дополнительные 2,5 ч LC-MS свидетельствовала о полном превращении. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 5 мл насыщенного раствора бисульфита натрия и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (1x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и адсорбировали на пробку из силикагеля и подвергали хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep® (Gold, 12 г), с элюированием с помощью EtOAc в гептанах от 0 до 25%, с получением (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'метил-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида (105 мг, 0,150 ммоль, выход 65,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 701,2 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксиэтил)-11'-метил-7'-(((3R)-3метил-4-(2-пропанил)-1-пиперазинил)метил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13' диоксид.

В круглодонную колбу загружали соль TFA (R)-1-изопропил-2-метилпиперазина (68,2 мг, 0,285 ммоль) и (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-хлор-7'-этокси-12'-(2-метоксuэтил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигuдро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза- 83 039987

[16,18,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксид (50 мг, 0,071 ммоль) в DCE (2 мл) и N,Nдиизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,574 ммоль). Через 1,5 ч раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (6 мг). Через дополнительные 3 ч реакционную смесь обрабатывали большим количеством триацетоксиборгидрида натрия (7 мг). Через дополнительные 16 ч реакционную смесь снова обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (6 мг). Реакционную смесь контролировали с помощью LC-MS и порциями по 5-10 мг добавляли триацетоксиборгидрид натрия, пока реакцию не считали завершенной. Через дополнительные 24 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCE (3 мл). Через 4 дня реакционную смесь обрабатывали уксусной кислотой (12 мкл, 0,208 ммоль). Через дополнительные 24 ч добавляли большее количество уксусной кислоты (18 мкл). Через дополнительные 24 ч реакционную смесь обрабатывали еще 30 мг амина. Через дополнительные 96 ч реакционную смесь обрабатывали большими порциями триацетоксиборгидрида натрия для доведения реакции до образования необходимого продукта или спирта, получаемого в результате восстановления альдегида. LC-MS свидетельствовала об отсутствии дальнейшего протекания реакции, реакционную смесь гасили водой и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x10 мл). Объединенные DCM-слои концентрировали in vacuo, и адсорбировали на пробку из силикагеля, и подвергали хроматографии на предварительно заполненной силикагелем колонке Redi-Sep® (Gold, 12 г), с элюированием с помощью EtOAc:EtOH (3:1) в гептанах от 0 до 80%, с получением (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-этоксu-12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-7'-(((3R)-3-метил-4-(2пропанил)-1 -пиперазинил)метил)-3 ,4-дигидро-2Н, 1 5'Н-спиро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксида (24,2 мг, 0,029 ммоль, выход 41,0%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 827,4 (М+Н)+.

В табл. 1 перечислены соединения, полученные с помощью общих способов, изложенных в настоящем изобретении.

Таблица 1

Примеры, полученные с помощью общих способов

Номер при мера	Исходные материалы	Общий способ	Структура продукта	Название продукта	Данные MS (М+1)⁺
22	О ^C:F ₄ Q оь'е СХСдХ /7 О ⁸⁰ ‘Ό’ Ме! ,1, .Ян (Pharmablock)	5, 12	/ о чу	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S,12'S)-6-xaop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1—с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил)-7'метокси-12-(2метоксиэтил)-1 l'метил-3,4-дигидро2Н,15Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он-	812,4

- 84 039987

				13', 13-диоксид
23	Λ^. % S = ж» СкА^йГ Ме! /^ΝΗ (Asta Tech)	5, 12	03° Г г > г\ '~4 /,¾ А / /^-1	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'метокси-12-(2метоксиэтил)-11'метил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	812,2
24	О Я ..X ·\ :> ОМе H4AF ........О *’ Ме! (Combi-Blocks)	5, 12	..--3--4 ΟΛ % >4 <>3>Ц-Г ( X Я J н 0	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-12'—(2— метоксиэтил)-1Гметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	798,2

- 85 039987

25	SJ -·^0Με -— Χ·Χ Mel Vv дан мн еда' да/ / (FCH Group)	5, 12	О да • „ да// <да / А Ъ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-12'-(2мeτoκcиэτил)-7'-((4(2-метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г-метил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	858,4
26	α . Дда Ά рМе 8όγ^ Mel /^χ N NH N -да-'' \ / -А ...... (Enanime)	5, 12	-7/дада tj-^ к .А- да ΟΓ.Ο^Α*'^	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12Ъ)-6-хлор-7'метокси-12'—(2— мeτoκcиэτил)—11 '— метил-7'-((4-((5метил-1,2,4оксадиазол-3ил)метил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18,	852,4

- 86 039987

				24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
27	.-ι A :> A pMe A A ? ΓΤ γγ Лиг Mel . X A^WV	5, 12	QY jY ό г»_ч \ ) AT ·' / f	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S, 12Έ)-6-χπορ-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1,1д иметилэтил)-1 пиперазинил)метил) -12'-(2метоксиэтил)-1 l'метил-3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	842,4
28	OH A,- H A'o V-/ ,,-ίί ,. К /у Y V он 0 0 \ Mel o_4Z\A^H(Pharmablock)	1 (RAH), 5, 8	a:/ x 1......V ~ и АГ Y / ΓΓ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12' R)-6-xлop-12'-этил7'-((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	767,2

- 87 039987

				13', 13'-диоксид
29	он Сф А, 7 Ч <4 о ' ' ' О ’ ^х '· ц р S - - Mel 00« (Aurum)	1 (R¹⁼H), 5, 8	XX n { о X /	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12' R)-6-xлор-12'-этил7'-метокси-7'((9аЯ)-октагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,2
\ Λ :	Ί НО

30	OH A . :: c>₄ s ~ /‘A ZS _o W A A \ - '' ΌΗ op HA ⁵A Mel o,_xA^-^NH (Pharmablock)	1 (R¹⁼H), 5, 8	ОЭ Ok	3% W э^лк	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12' R)-6-xлop-12'-этил7'-((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	767,2

- 88 039987

31	он Д ::· С!, S, О \ <\ Л С — ^_Ό, ...... 0 0 А⁷ - - Η_βΝ' γ Mel	1 (R¹⁼H), 5, 8	I N G А ΪΟ гууд_тг	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12' R)-6-xлор-12'-этил7'-метокси-7'-((4метил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	725,2
32	с-н ч А € } С ? Ά . ΌΗ 0 О А- . НДГ 'γ' ^-Ά Mel Ο'Ό 4_χχΛ_χ^ΝίΗ (Aurum)	1 (R¹⁼H), 5, 8	co.. ₀ A '4 1 « \ r'G 0 WOO :_: >0.0° О л к ^{h &}	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12' R)-6-xлор-12'-этил7'-метокси-7'((9aR)-oκτaгидpo2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,2

- 89 039987

35	G ЛЛъ W.---% -x к Co О П° ..... 'С‘ Mel к К кн	5, 8	А-ч h!e кл . XX. H 0% О ГТ н & -^_οζ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11',12'диметил-7'((метил(2-(4морфолинил)этил)ам ино)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,2
36	0 ^с\--. КД У Ч ί ^· 0 WU ,:х А_К1>° СХ JX & Mel Ο_Ί Sfi,	5, 13	-°х 1 J I г V X X од; t Д Сх X J ^ь	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((2-(4морфолинил)этил)ам ино)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	755,2

- 90 039987

37	^с\ к ^: j / 4 τ'* ογ* w H s=-0 СХДУ ^Ko Mel €тД к .А. ' 1 , ^чьг н	5, 13	ОгД дД	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'((метил(2-(4морфолинил)этил)ам ино)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,2
38	он А^· A N /‘“к О %9 1 HjN ^Л'У --“Ч Чд Mel ГЧ А ο^Λ^νη (Pharmablock)	2, 5, 8	До ,Γ-ζ Her О .'—s· \ / \ ο ύί О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-12'(циклобутилметил)7'-((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-е] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	821,2

- 91 039987

39	он Д Х'гчА* О о i ηΥΥ Mel ПО (Pharmablock)	2, 5, 8	Г-'М Ύ , д Α .74 η ХД. ДД41.....	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-12'(циклобутилметил)7'-((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	821,2
40	ъ Η у—/ .^Ν, .U. /V Υ Ύ '°η 0, .0 ϊ ν I ϋ Mel Χ'Ν Ύ ΙλΛ (Aurum)	2, 5, 8	<4/.. \=Ζ , ϋ U о-* <χχχ «	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-12'(циклобутилметил)7'-метокси-1 Гмeτил-7'-((9aR)- октагидро-2Н- пиридо[1,2- а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он-	819,2

- 92 039987

				13', 13-диоксид
41	он π ’ / A Г'А p TiArA⁰ .....' ·;<· 0 0 i > L ,. H,N· Ύ' -- ~ к О Mel AA^nh (Auram)	2, 5, 8	/4 ^a/ Ла Q (M b v? io σ ' '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'К)-6-хлор-12'(циклобутилметил)7'-метокси-1 Гметил-7'-((9аЯ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он13', 13'-диоксид	819,2
42	OH A.^ cp - A> _o V/A. ,-, A / \/ уV он ‘..... ^kO' V . HjN y'—'4> χ Etl aA^nh (Auram)	1 (R^H), 5, 8	A'N Ά к A A ’ ' ж A A'»V гутАиА	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12' К)-6-хлор-7'этокси-12'-этил-7'((9аЯ)-октагидро2Н-пирид о[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	779,2

- 93 039987

43	он Λ ,> Ъ rA АД/' ^Ν ' ΌΗ Vav._oAA Я.⁰ -X н_гьг -- % Etl (Aurum)	1 (R¹⁼H), 5, 8	- ' Ч - о L А А '^~У ν л- У ί ⁴¹ О Υ*-' ^•7 ,У , д А° ГУ ⁴..... '-о^{р V}'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12' R)-6-xnop-7'этокси-12'-этил-7'((9aR)-OKTaruapo2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	779,2
44	он н гД О уу » ^{0 0} 1 н_$г\М \з Etl АД_чДн (Pharmablock)	2, 5, 8	у'·»-'·''''. % Az% А г/™\/ ^: Ά Ά“ ' \ Д 1 Д ^{н v}	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-12'(циклобутилметил)7'-этокси-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1Н)-илметил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	835,2

- 94 039987

45	он ^С! Ν / % о /А/¹VV^{4 он}---' ...у VJX 0 0 * v I . H_KN “V ⁴Q Etl ο_χχΛχ А^н(Pharmablock)	2, 5, 8	У _4ZA АА У Н О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-12'(циклобутилметил)7'-этокси-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1Н)-илметил)-1 Гметил-3,4-д игидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	835,2
46	^С1>-ч Y ^: „X W-A -, I A ό χγ'η — ^._σ· №.·· В(Оаллил)₃ Ο„ A .NH V.Z ч-·-· (Pharmablock)	3, 8	со r>O У У Ζ⁴* о 'У .-А К έ=^Ό < у к У 1Г &	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12К)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )1 Г, 12'-диметил-7'(2-пропен-1илокси)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	793,2

- 95 039987

47	^Cf, \—/ ,.ч Д S’-θ А 17 Та V_<r- -^:-- B(OzPr)₃ АО О_х Д_ч .NH 3..··' ^хч»'·' (Pharmablock)	3, 8	Дад _Г)Д_Ч. з А ⁴.....' '-0	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )1 Г, 12'-диметил-7'(1 -метилэтокси)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	795,2
48	д - сл < '· АО B(On-Bu)₃ АО (Pharmablock)	3, 8	m_s.......... у О ' Ъ Л > W .-У . Д % rv у у -п — 4._q-- V	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12К)-7'-бутокси6-хлор-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	809,2

- 96 039987

49	%.....n, .еда г о да WA к да ГУ ί У ..... да· ^ч<' B(OCH₂CF₃)₃ дада/ (Pharmablock)	3, 8	да⁴ м ό Γ Ν ... · · · 0 ΪΑ- гП'Г'Г	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S,12'R)-6-xnop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-7'(2,2,2трифторэтокси)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	835,2
50	0 ν. О J . 1 'ί да χτ о B(OCH₂CF₃)₃ ΓϊΓ О^Дда^ (Pharmablock)	3, 8	да^х Ν -'''η сдаЛ .ж -.,. • ” '3 да ГП уда дач. A -.-4/° ⁽ Ίί h 6 '—' да-'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'Е)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-7'(2,2,2трифторэтокси)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	835,2

- 97 039987

				13', 13'-диоксид
51	0 Λ V b < X ° Τ' \=7 .Ж ... Α 5-^υΟ ΪΧ τ& B(0iPr)₃ ----4	3, 10	-4 А-Гт' « <Τ, χ _f.-·^ ₀ χ ЬГсЬ^	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'В)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'(1 -метилэтокси)-7'(((3 R)-3-метил-4(1 -метилэтил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	795,2
52	% HXtW* Mel Χη Sr' Η	5, 12	<7 bi—., к ⁴·-/ /,Α V ή^7 ff Г 0 Г W .A -. 1 :M XX V7B s-·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(4морфолинилметил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	712,2

- 98 039987

53	γ /“s. Й ί-, χζ о Μ ζ?Ά^αVA О	12	θ' _Cf. <ύ ΓΧ _;Ά Az WA - л a / V X ‘Ν' χ ς χ S H 0 —· - _(/···-	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R>6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(4морфолинилметил)3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	712,3
54	‘ο- /Α , βό'Υ Ms 0 Υ γ —N NH (Enamine)	12	Г1Т Γ .Ο rY (J ^^oZJ^!	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'метокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-3 оксо-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	783,2

- 99 039987

55	к- < X J Н 'О' Mel Ма О. 'о™ А™. N NH (Enamine)	5, 12	. о. ъ-> н 'Άί N-.. А АЖк // \\ j <> < у А л 14^ О 1J ^И	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-3оксо-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил- 3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	783,2
56	О -t Акч ЧХДЛ Х,лл Mel СОн^^ (Synthonix)	5, 10	Qp” А ό , г / О АГ у_О/ к'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1 —с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3

- 100 039987

57	0 J A 4'44 . € ) X θ X Mel оСХдн^^ (Synthonix)	5, 10	4%Х о. ...у ^CV _z / Ά Г и ₀ yZ \U _ л_ч <уо и тт ИЛ ^VЧУ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'((9aR)гексагидропиразино[ 2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
58	X ЕН ζ ff У Г 0 Z ид { у ]\| 7 й & ίΧΧ (сольHCl) Cy^x^NH (Synthonix)	10	4%Х о. a ..4 _n 30 \ д 1 д к^&	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'((9aR)гексагидропиразино[ 2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3

- 101 039987

59	о ко- ООХ⁸^ Mel Me Me м C L.^ Η (Matrix)	5, 10	, даа _гДО Д A \ J //,.'	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S, 12'R)-6-xaop-7'((З-(диметиламино)3 -метил-1азетидинил)метил)7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	739,4
60	0 А ад Ъ А о,/ Одл .-¾ i> <Хм^{h &} Me Me N-\|—^ МД L....ix\| Η (Matrix)	10	4Λ-. ,' '.Ν V;. Λ J) Ο ΆΎ - *. ί=° О л«⁶' '-ft''	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'((З-(диметиламино)3 -метил-1азетидинил)метил)7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлинl,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	739,3

- 102 039987

61	ОДД 1.. А < X К Т — ' к_._о.· , :> Ь- /.....\ NH д»»,/	10	. „с Р ?Р /4 'К \ Г) / /^z	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,4
62	0 .V 5 ίΑ ь А ^г 'г ь д ДО ^е	12	''τ'ί ^С>А М О Ϊ’ Ύ4Π ⁴..... '-О'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4метил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	725,5

- 103 039987

63	“% ЛА* S л “ ,ί Η Mel о <50^0) (Ark Pharm)	5, 10	Гц гл / Q A / i У а .ш о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— метокси-11', 12'— диметил-7'-(((8а8)- 3- оксотетрагидро[ 1,3 ] о ксазоло[3,4а] пиразин-7 (1Н)ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
64	нА a. Ά Л.....Я/ WA. .:. A.A⁰( X ί А Й ь μ> ' к (Ark Pharm)	10	о < \ J Н 0 ' '-о	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-(((8aS)- 3- оксотетрагидро[ 1,3 ]о ксазоло[3,4- а] пиразин-7 (1Н)ил)метил )-3,4- дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	767,3

- 104 039987

				13', 13-диоксид
65	ά ЦААЛ \ 7 :! J Η Mel MeNH₂ HCl	5, 10	J _{x o}A Yz AAA*⁰	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'((метиламино)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	656,4
66	Ъ Y^· _v. Mel Me₂NH HCl	5, 10	ox f A 0 Y. V X A^r'M' i p AX' ° Y	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'((диметиламино)мет ил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлинl,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	670,3
67	α ιαΥΓί Л % 4 rVTV»⁰ Mel	5, 10	NC Me-X-v \Ж А' Y _r-A Yz Л_МА° A j j й ъ	1(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12К)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-13', 13'-	721,3

- 105 039987

	Me N С —I—ι (соль HCl) NH (FSSI)			диоксидо-15'-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'- ил)метил)-3-метил3- азетидинкарбонитри л
68	I A A Aj Mel [ЛД (соль HCl) _FAz^Nh (FSSI)	5, 10	Д 1 ' ж ν 4 ч / qj_ I a ( Л Λ J Η ^δ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xnop-7'((5-фтор-3,6дигидро-1(2Н)пиридинил)метил)7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	726,3
69	О A®!' А .СТА o,Cj.....A ГА ji j о Me₂NH HCl	10	уд 4 7 У?·. ЯЯ я у и < А	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'((диметиламино)мет ил)-7'-метокси11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	670,2

- 106 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
70	О Л Ό -Λ, .... 1 gsO ΎΧ д у $ MeNH₂ HCl	10	Α ^ΖοΛ \ —Z О Ча ХА	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'((метиламино)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	656,2
71	О н-УА у......у ^х>у Ал-А , а А О ΪΙ'<^δ..... 'О' Me NC—1—] (соль HCl) 1—NH (FSSI)	10	Х&, С1. < ' j /Ά уА W'A, А ( у 1Т η	1(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 l'S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11',12'д иметил-13', 13 'диoκcидo-l 5-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-]	721,3

- 107 039987

				пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-3 -метил- 3азетидинкарбонитри л
72	«-Vx и АЗО W A_v3° Ош - ,Γ- N \н 4 (FSSI)	10	... . Ω Γ> ΓΙΑ А \ Д ή ) О Уг\	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'д иметил-7'-((4-( 1,3тиазол-4-илметил)- 1- пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	808,2
73	0 H-V^Me °H A Az О A ,_x Д ^.0 ГУ χγ й a ^θ^_(α№Ηα) (FSSI)	10	' 0 d^VO чЛ A Az // ^ч\ ( v Y О л./ ^{н 0}— -Ό 4.	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'диметил-7'-((4-(2(метилсульфонил)эт ил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	817,2

- 108 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
74	9 Н-Х А дд У·./ Д /У OOJ ^Τδ —_х ( NH \\w\w/	10	q η Μ W4, _л д { X к X *^δ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(1пиперидинилметил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	710,3
75	0 - А. >, Η Υ <-._о- Mel / nh Vx	5, 10	Cl '=СУ ь ЛЭ/ ид АХ» (X 0' 7' 'н о .......'-О' ·'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-( 1 пиперидинилметил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	710,2

- 109 039987

76	0 нА/Т. Д J j ’^δ Цн	10	ώ Д-_л г \	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(lазетидинилметил)6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	682,3
77	Mel 8—Ν Η	5, 10	_Γ—1 V-N ,, н АХ \-У .—-N , К X <У ] J о ^V' ^Ό^Ζ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-(lазетидинилметил)6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	682,3
78	Д X X/ \Д _r..N ... X 1 ' ' Γλ^ΝΗ (J&W PharmLab)	10	v Ж Я/ л Ч ; Q Y \=ч ---% -X Д έ»° <_XjCi '	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'-((9а8)октагидро-2Нпиридо[1,2а] пиразин-2-	765,8

- 110 039987

				илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
79	0 Ο кОД _Ί.νΛ ,,·Λ! A ⁴' ’f ' '—' Mel ДА. До (J&W PharmLab)	5, 10	Qi.J θ О Ч / 0 А”	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'-((9а8)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,8
80	Q ^со КА Л A f д ОфО Ме! Д1А \л_чдн (FSSI)	5, 10	VIA A КА А А А/ А л Λ О ϊ1 н & '—' ^у -о и	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'((8aR)гeκcaгидpoπиppoлo[ 1 ,2-а]пиразин-2(1Н)илметил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4-	751,8

- 111 039987

			A 4 ό z-% \ / M n π ,, о A.	дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'К)-6-хлор-7'((8aS)гексагидропирроло[1 ,2-а]пиразин-2(1Н)илметил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
81	ο < Ч. A A ' 14. .Ma ?! < > 0 У ΑΐΤ*’⁴ Μ.Γ Mel p ΓΜ_Ν/_ΝΗ (соль HCl) (Enamine)	5,9	G ^σ к.A, У L Г о γ. \—У .--N , .ίί ;Ύ’ а дед °	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'К)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4-(2(метилсульфонил)эт ил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро-	818,0

- 112 039987

				2Н,15'Нспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
82	ъ лл CXJO' н —Г f Ун А (Enamine)	8	ν- да /да ’да. ^Н * СК_ да ЛЭ/ уудауда⁰ ⁴ -«да·^	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'(((3aR,6aS)-5метилгексагидропир роло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	751,2
83	η, “к А А — ^Q· п (Enamine)	9	% $ ,/4Г о . ? дач даТ да / у р ^да -. уда Ада	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'((8aR)гексагидропирроло[1 ,2-а]пиразин-2(1Н)илметил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4-	751,2

- 113 039987

			<’Ί ч Д ГД/ ГДтУиГ	дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'- диоксид (1S,3'R,6'R,7 'R,8'E, 11'S, 12'R)—6— хлор-7'-((8а8)гексагидропирроло[1 ,2-а]пиразин-2(1Н)илметил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4- дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
84	Аг* ААА ΓΛ^Ζ Т т й & ο'Ά (соль НС1) (ChemBridge Corp.)	9	ГД Др», н Л X ДДДГ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((3-(4морфолинил)-1азетидинил)метил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин-	767,2

- 114 039987

				1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
85	/'Λ ρΑ Д’/ --Ν „ Д ОСЯХ нм-А A-··· ν А м (Oakwood)	8	о> ^‘ώ ,.. .....ж А А ' = ^ч— --а··	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'К)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(4морфолинил)-1пиперидинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	795,9
86	_Н-Х^ А ЛА Ά А _л. Д .А <\( (j' χ f\|· g н 03« н '	8	н ζψχ ЪЛлД \ - ί( н О и ф\% Ъ АЭ./ (VrYnV	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'((4aR,8aS)октагидро-2( 1Н)изохинолинилметил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	764,8

- 115 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'((4aS,8aR)- октагидро-2( 1Н)изохинолинилметил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
87	Π н-Ύ AVAA ..... 'Ο-- \ / Υ'Ί Д Α^Η (Oakwood)	8	⁴Ν Ά \ λ A 'ΊΑ yp- V AY -. 1 ( У ΥΎ и и /'Ά Ά Υ ^-Α А YrY ' ' 'Ά'Ά	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xлop-7'метокси-1Г,12'- д иметил-7'-(( 1 OaR)октагидропиразино[1 ,2-а] азепин-2( 1Н)илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	779,8

- 116 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(( 1 OaS)октагидропиразино[1 ,2-а] азепин-2( 1Н)илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
88	О .Axe W A A>^c( \ у J н ь	8	. /АА'“ у ~ г\£7 \_/ и УУ ⁴ А-М	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'((4-этил-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	739,8

- 117 039987

				13', 13'-диоксид
89	% г'% бОомг н сгх ’ Я	8	в СО. *' До ^СО АО W/ Ji. СХ iJ ' —О' ^χ^' или do У Ъ АО гсооо - 'У	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ir S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'((4aR,8aS)октагидро-2( 1H)изохинолинилметил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'((4aS,8aR)октагидро-2( 1Н)изохинолинилметил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	764,2

- 118 039987

				13', 13-диоксид
90	«Лгу Α'Ό А/У ,4 К J*⁰< у i\| '7' й Ь M г ι X А	8	н Ауq? % А ί ь а ' '-. У '·,.:· или ch. 's'” γ.0.. А ЖХ W .3 .. Я :> ( У ГД η — 4.у 4	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— метокси-11', 12'— диметил-7'((4aS,8aR)октагидро-2( 1Н)изохинолинилметил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'((4aR,8aS)октагидро-2( 1Н)изохинолинилметил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	764,2

- 119 039987

				13', 13-диоксид
91	0 4¾ ь Μ. Η .Ν. и л (Combi-Blocks)	8	^J 'Ν·'/ A»- ύ у : 0 Υ / ζ-·Ν - Д S»⁰ GXJJ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Γ S, 12'R)-6-xnop-7'((4-циклопропил-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	751,8
92	Аг Μ АА/ — -0' Η ,Ν I,¹ Δ (Asta Tech)	8	ΓΛ ΑΧ ί, Λ У₅ η X А WX 1 ,Α < χ Ό * ° '·-----' ’Ά'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12'Е)-6-хлор-7'((4-цикл обутил-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	765,8

- 120 039987

93	. Их. О Л О ОО МХУ F, _Рк N. А у γ (Enamine)	8	АД X и X W-K ·. ί У ( V Д й Ь	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11',12диметил-7'-((4(2,2,2-трифторэтил)1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	794,0
94	0 _н Д^Р^а χ ΛΧ W Д Д.. М> <Х Гт ^ч··' Ус/ ' —0 4 Д >Н (соль НС1) (Ryan Scientific)	9	Ό V Хд 4' л г о ·Χ X Д _χΐχ Д Д (X X »^й	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—7'—((3—((2— метоксиэтил)(метил) амино)-1азетидинил)метил)1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,8

- 121 039987

95	А ДА, F i 0 УС ' XTY (Enamine)	8	Yvx F < Λ “ \ ,а ^α— ΧΌ_ΖУДЛуМ⁵⁰С X д J h о	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,H' S,12'R)-6-xaop-7'((4-(2,2дифторэтил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	775,8
96	A Q КА \Д Д Ϊ Л Гуду ^{й ь} —и \и F—' <-7 (соль НС1) (Ark Pharm)	9	к 1 Vx Л А „О Оди ⁸⁶	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12Л)-6-хлор-7'((4-(2-фторэтил)-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлинl,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	757,2

- 122 039987

97	Ад ^СА ААА X l=o ДД θ^ζ- (Enamine)	8	'11 лч А ДД ДДгД	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4пропил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,3
98	0 «Ая ^с\ ДД / % ['Ч 0 Д ДЦ А ^н<Д/д (Enamine)	8	М'Ч АА ДД ГД ii д h & ⁴.....	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'эτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-((4пропил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3

- 123 039987

101	r\ /да. a у - > /’Λ дач _оу/ <, X [· J 1-1 t> 'О'' Etl Г'0 ЖС! (Pharmablock)	5, 9	\3f .гдада €? ( / да '°	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'этокси-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,8
102	OAc да Ду W -Й ... д rv J'у w v™. ^₀-· .... O_x 0 Me н^’у^Ч ⁴'Ph Mel .... ..-. 2 на f 'Ν (Pharmablock)	1, 5, 9	А )да Ά\ 0. Д-Жч ^Cl _u да да.да~ть или ЛУ-у ' П θα ..Асу - и ь О г да avW-A О Д J * -0'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-12'-бeнзил6-xлop-7'-((9aS)гeκcaгидpoπиpaзинo[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г	844,0

- 124 039987

				8,12'8)-12'-бензил6-хлор-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
103	OAc Г . л х._ч К у 7 f о X Л ., Д 1 УТ ⁴iJ ” О О Ms η₂ν Xl Mel ZHCi Г N у Х.хХн (Pharmablock)	1, 5, 9	CT ·χ ^!y_ Я /T. fSf о i , ΚχΛχΧ^{ζ< ч} или Ол 8~\о-· ci У. А ^га у, .У 1 [1 У.-:0 СУуУТ⁴ С'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-12'-бeнзил6-xлop-7'-((9aS)гeκcaгидpoπиpaзинo[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'	844,0

- 125 039987

				S, 12' S)—12'-бензил6-хлор-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
104	OAc Л/ н Υ \».ζ ,ν _л а ( Υ Ο ° 0₄ 0 Me Η₂Ν Υ Mel γ γ ΥΧγΗ (J&W Pharmlab)	1, 5, 8	/Ύ ^Μ.....A Cl A U. Ο Α/№ _;-Ά ο 1 „ O' A'⁸ -ο- .: или А ' О _c. Cl Y . у К ДАЬ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'й)-12'-бензил6-хлор-7'-метоксиlΓ-мeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г	841,2

- 126 039987

				S, 12' S)-12'-бензил6-хлор-7'-метокси1Г-метил-7'-((9аК)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
106	Ά.^οη а ч /’Д Α οΑ W .-т _л У, >° XV У у Й δ ^Ч” ’ ^Ч”О Etl С>А Ун (Astatech)	5, 8	0 X Ά “ ~ - X А«X СУ ТП *	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'эτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[ 14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13',13'-диоксид	781,2
107	а УЧ Л Α {Ά СХ'О¹¹ Etl LOO^K (Aurum	5, 8	>Ж ,0 7 ί-, 0 °'У-. ^ν о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'этокси-11',12'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4-	779,3

- 127 039987

	Pharmtech)			дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
108	Ч*2к / у, rO ο ' ·^ζ А Й Ao ОС ТУ Ть Etl d О.Д^Н(Aurum Pharmtech)	5, 8	С<Д ,XJ 4 Ά- А ) г/ оЯ' Όο А <4	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'эτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	779,3
109	\ Д он Уч 0 *V. ГуГ'ТяТ ' 'Ο'' Etl \—ΝΗ (Astatech)	5, 8	СХг _zГ у г 4-/ о Я-·. /Я 2 Q < Р °ъ ⁴	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'этокси-1Г,12'диметил-7'-(2-окса7-азаспиро[3.5]нон7-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'-	766,3

- 128 039987

				[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
110	Φχ ΟΙ < Λ A A ЛГ ϊΎΥΕ '—' Ά ' ' Etl —Д < ) А-МН (Oakwood)	5, 8	V '° a; .V t ДХ)	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'((4-(диметиламино)- 1пиперидинил)метил) -7'-этокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
111	/X ι-A о А rvr ^ν-(Χ ^χί· Etl ΜβΟ, MeO_s / к-д (FCH Group Company)	5, 8	MsO MeO^ ) W—V M O^J „ ''Ал, Φ. Λ tt Α^υύΥ^ Α₀Λα	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'этокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил- 3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	827,2

- 129 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
112	Ч-Г з» A АО d _sl У ϊ η ОдОГ Etl Ν—_ч Vnh	5, 8	7^ \ Γ ·^ιο-- Ci У : , Ь А ο χ к 3 Л й S«O СУ ГХ А	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'этокси-7'-((4-этил1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,3
ИЗ	ζ’^κ 1 < 3 1 ^{4fl C}ч ' ΐ Η ----- ^._Ο- X- Etl —ο 7ч s—4W (Combi-Blocks)	5, 8	A ₀J О О 7с ΓΟΥ> --О- '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'этокси-7'-((4метокси-1пиперидинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	754,8

- 130 039987

				тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
114	ci X Ά /”Ч r'X Az ом Etl w (Acros Organics)	5, 8	—Λ , ML ^u\_ t X--Z Ο M ? к ГУ Δύδ* ''O''	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ir S,12'R)-6-xnop-7'этокси-1 Г,12'д иметил—7'—((4-(1 метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
115	П Cl 4^4 Ь4 Ft Μ TY О ...... O' ⁴-’ Etl N—x < ). (Acros Organics)	5, 8	ъ, _π Η Δ ρΊ \ ХМ X Υ . у ⁴ κ О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'этокси-1 Г,12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,8

- 131 039987

116	Ь Η 14 ' Ίί. ...... ЧГ 'Ζ Etl МйО “Ч., νί (FCH Group)	5, 8	МеС. МеО } ч 1 С АН “ “	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'этокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	828,0
117	γα A X д _ζ A (Combi-Blocks)	5, 8	₌А	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4метокси-1пиперидинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	740,7

- 132 039987

118	Г S ом» —N А (Oakwood)	5, 8	—к А са К Άΐ у \j J 1 А⁰( У ΥΎ 'Я ⁰	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'((4-(диметиламино)- 1пиперидинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,7
119	Д--\рн ^ск х С /Л yG о ''S А Etl р-0 лд„_ / К Айн (Frontier Scientific)	5, 8	ро к д А/ к ,/ А к До С il J *	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'этокси-1Г,12'диметил-7'-( 1 -окса7-азаспиро[3.5]нон7-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	766,8

- 133 039987

120	О ' ГХ ТУ 84 ..... ЧУ г? ( ') (Oakwood)	5, 8	Г- о д.„ < > о у 4ГЛс ДДД	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-( 1 -окса7-азаспиро[3.5]нон7-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	752,8
121	Уу% a S 3 о л⁴ ГИ гх I J Etl X Д.-од А Эн cf (после свободного основания бисHCl-соль; FCH kGroup)	5, 8	У-Х V> ri г ri г и У °Д уф \| //ду, \ Ч Л с ^s ф 7 Д Q ir. У У J J г V /АХ г ( <Ά·ΧΧ с > J j 1 X J л / А 3 Λ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'(((9aS)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'этокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или 1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'	830,0

- 134 039987

				S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aR)-2,2диoκcидoгeκcaгидpo пиразино[2,1с][1,4]^тиазии-8(1Н)ил)метил)-7'этокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
122	с.; он ъ АХ уууУт хЯ' Etl гДД Q3._ X jw О (после свободного основания бисHCl-соли; FCH Group)	5,8	оу Х-< J У 01, X X о к \ /уу/'Г или 'X £Х □ у У / / Ас ' Λ '' - El v—S х Ό -А'	1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'(((9aS)-2,2- диоксидогексагидро пиразино[2,1- с][1,4]^тиазии-8(1Н)ил)метил)-7'этокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	830,0

- 135 039987

				ИЛИ 1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aR)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'этокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
123	ГД Ύ Cl < у Α4ί ' ^0-- ' ' Etl мю X —у π Anh (Combi-blocks)	5,8	,—y / > ί γ Z \ A 0 S _ Ay 4 s .A οτΎ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'этокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-1 пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	783,9

- 136 039987

129	η да дада од ° У ГУ ГТ'о '.....' нда-у н (TCI)	См. пример 138 (стадия 1)	но, % -- у пн да ДА/ QJ , = А IJ о ..... ~Ό' -	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(((2гидроксиэтил)(метил )амино)метил)- 1Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	686,3
130	но, V\ он да ГЛ дадалт -----' 4.Q-	См. пример 138 (стадия 2)	кг да ГТ ЛУГ”^⁰	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12^)-6-хлор4,1 Г,12'-триметил3,4-дигидро- 2Н,15'Ндиспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15'он-13', 13 '-д иоксид	668,3
131	Уд О г™. О О /гуУ о	См. пример 138 (стадия 1 с Net₃за счет	0. о тс ГуГ । й '— дау ..	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,9a' 'R,ll'S,12'R)-6хлор-1 Г,12'диметил3,4,6, 7, 9, 9агексагидро-	710,2

- 137 039987

	...O_x Г Ί	соли		ΓΉ,2Η,15Ή-
	у·,.,™	HCl,		диспиро[нафталин-
	h на	стадия		1,22'-
	(Tyger Sci.)	2)		[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',3- [1,4]оксазино[3,4с][ 1,4] оксазин]-15'он-13', 13 '-д иоксид
				(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,9a'
				'R,ll'S,12'R)-6хлор-8,1Г,12'-
				триметил-
				1, 3,4,6, 7, 8, 9, 9аоктагидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-
			А	1,22'-
	° A ДА о ⁴	См. пример	И •X ¹ А О, δ £-¾ АХ7 ''—ζ Ο ,00 О	[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]
132		138	или	723,3
	ГД™ Η	(стадии 1-2)	А и,	тетраен-7',3пиразино[2,1-
	и		с][1,4]оксазин]-15'-
	(ChemB ridge)		.ГЛ	он-13', 13 '-д иоксид
			,-Ά ,._v ;< .s^o f V ΉΥ if o’	или

				(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,9a' 'S,l l'S,12'R)-6-хлор8,1Г,12'-триметил1, 3,4,6, 7, 8, 9, 9аоктагидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-
				1,22'-

- 138 039987

				[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',3пиразино[2,1- с][1,4]оксазин]-15'он-13', 13 '-д иоксид
133	/ Ч А о A CXJJ A 4Γ°^η H (ChemB ridge)	Cm. пример 138 (стадии 1-2)	Λ ςχ ч А ХА (' у I о Г ( У у I Й Ь ' ''-О· ИЛИ .Ν. А a Га у А [ о г Ά ,-Т Д ;^О ГУ о ^{ъ 3}—' Ά ··	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,9a' 'R,ll'S,12'R)-6хлор-8,1Г,12'триметил- 1, 3,4,6, 7, 8, 9, 9аоктагидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',3пиразино[2,1- с][1,4]оксазин]-15'он-13', 13 '-д иоксид или (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,9a' '8,1Г8,12К)-6-хлор8,1Г,12'-триметил1, 3,4,6, 7, 8, 9, 9аоктагидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-]	723,3

- 139 039987

				пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',3пиразино[2,1с][1,4]оксазин]-15'он-13', 13 '-д иоксид
134	Ο«χ>. ^u>-4 A 7-/ KrVM — ^₀· 4.-	См. пример 138 (стадии 1-2)	,-.. Q и 1,. ___У	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12'К)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2- [ 1,4]оксазинан]-15'— он-13', 13 '-диоксид	654,2
135	-OH ь XX &η_χ и (Combi-Blocks)	См. пример 138 (стадии 1-3)	6 ' i—, .—а ч 3 Ζ7> '-ч АО	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-4(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)3,4-дигидро- 2Н,15'Ндиспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2[ 1,4]оксазинан]-15'— он-13', 13 '-диоксид	752,3

- 140 039987

136	ΟΛ.Χ 8 a Ί » 0	Cm. пример 138 (стадии 1-3)	- / г „ A' Q А ?	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-4(4пиридинилметил)3,4-дигидро- 2Н,15'Ндиспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15'он-13', 13 '-д иоксид	745,3
137	M* ^δΚΑ HBr 0 (ChemB ridge)	См. пример 138 (стадии 1-3)	An а-а Ч.Л.. # Г Л G^Y* _ч 4 А _\ * Я и	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)—6—хлор11', 12'—диметил—4— (зпиридинилметил)3,4-дигидро2Н,15'Ндиспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15он-13', 13 '-д иоксид	745,3

- 141 039987

139	о Ъ Д У/ {' X η 1 й о ^Ч 'О' Вт,,	См. пример 138 (стадии 1-3)	ДТ ,, ό л--/ ч / х ^ζ у / С) ..... у—., Ζ О—’ яя оДДЧ с	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-4(циклогексилметил)1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен-7',2[1,4]оксазинан]-15'он-13', 13 '-д иоксид	750,3
140	а СУУ _z у _r<^ ^с: , n/ ^z ^\ / м „ к? М о	8	VP / \....7 V¹- £О _z ч г^{N l Z} VA _z-N ,, ϋ 5'.iO Уд/ \<-w ή'1 к λ Ρ J ^н	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9а8)4- оксогексагидропираз ино[2,1с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,2

- 142 039987

141	G /Ан СК jk J I Ύ \Α'	8	>Δ Υ'-Α М/ /М Г Μ w Ψ,γ· γΧ%· ·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Γ S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Γ,12'диметил-7'-(((9а8)4- оксогексагидропираз ино[2,1с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,2
142	ΔΑ, ζ h ζ ΥΛί 0, ,—Λ Αν' Ίμη ЧА	8	δα Αα и ο.. а Λ ΚΚ ° I c -- -	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— метокси-1 Г,12'диметил-7'(((3 8,9а8)-3-метил4- оксогексагидропираз ино[2,1с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	795,3

- 143 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
143	1 _ο /Л Ϊ Ύ ГК . /Л. \ V./ Ао А о ⁴	8	... С 1 о UJTT л~ г 1 Q У™, О А ___	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'(((38,9а8)-3-метил- оксогексагидропираз ино[2,1с][1,4]°^ксазии8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	795,2
144	0 -V; Cl < i /т Л Л/ А ΪΓ О Q ...------_ч УЛ Дн *4 Ά 0—'·	8	Й X .....YA'A- ^СА о J s X / \/ Υ'Ύ’ 'ΝΚ / \ А М О .---- ч.._о_	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'(((3R,9aS)-3-MeTHa- 4- оксогексагидропираз ино[2,1с][1,4]°^ксазии8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро-	795,3

- 144 039987

				2Η,15Ή- спиро[нафталин1,22- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
145	Α, Υ 1 J A A 'г'' У' ο	8	..—ν' Α„ „ —< )—' ζ',: Η Υ γγΐ’	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'(((3S,9aS)-3метилгексагидропир азино[2,1с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	781,4
146	4 ΓΧ Г ) ^;' А Ζ -7- / ' ‘ί /	8	/YYy^ Λ$υ V/Д ,., 1Υ Υ Ο *^fe -σ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'(((3S,9aS)-3метилгексагидропир азино[2,1-	781,2

- 145 039987

				с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
147	СЕ ГУ IX Ό ..... xr \н „/ у.../ 0—'	8	,. И2у о- у Ух	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'(((3R,9aS)-3метилгексагидропир азино[2,1с][1,4]оксазин8(1Н)-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,2
148	0 _t П_А А АЛ УсЛ	8	XX О Л Ни X X .-: ·, А4° {У Й /1 н 0 ^rО'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'(3,4-дигидро-2( 1Н)— изохинолинилметил)	758,3

- 146 039987

	ΌΟ (Frontier Scientific)			-7'-метокси-11',12диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
149	н Ay я AA .Ay % A «b-Z Γχτ Г	8	GJ ci Г у < Wo rt Ы 'Ыд / О-— уА^5,	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11',12'димeτил-7'-(((9aR)4-оксооктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	779,3
150	Η ΑΧ \вя/ .-« ·· Λ έ'° Г IT «» ........О’ Yr О	8	О ХХч Я А Ту W ИС A„J'° А т н & ...... -ч/	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11',12'димeτил-7'-(((9aR)4-оксооктагидро2Н-пиридо[1,2а] пиразин-2-	779,3

- 147 039987

				ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
152	Cl /у 4 Ру AryM>° •---- 4..0.- х>- о/чА Be ' Вос Br— ^&	См. пример 151	\Ч· , .-/ Н Ь-_ч 'ί »о=< Н>. А Ζ”Ή '^ч-ж^/ о 1 у и Аг Д/ уно	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(2-метоксиэтокси)1 Г, 12'-диметил-7'((9аЕ)-окгагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	809,2
153	0 . H-M . А АД CXJU ^и ,	8	ДуД Cl, к /Л О Ч/ АгДГ -_- ·ν.γ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'((4-(2,2димeτилπpoπил)- 1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	781,3

- 148 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
155	\ ^СЬу у - \ /л О X/ у^-й ДД;-° Ά в/ ' (Chem-Impex) 0. и н (Aurum)	5, 8	п° ...... ό >-, ,-(0 Λ ZW⁷ 4 -да _хрд/ А	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'(циклопропилметокс и)-1Г,12'-диметил7'-((9аЕ)-октагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	805,3
156	он 1 -ч ^С'^ П^: -Г/ А о \—-/ ϋ /\/ V он '' ' Г ··'- 0 О । Ме! РО	2, 5, 8	m ъг л» Юг η	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1O' 8,11'8)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-10',ΙΓдиметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-	767

- 149 039987

				1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
157	А к Ъ л ? одА 0 0 ί X 1 , И_гГ^у% Mel γ_;Ν-Α	2, 5, 8	ΑΆ ά Χ, \ / К гУ Го Tot у 2ES ЦУ ГЛ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' S, 11'S)—6—хлор—7'— ((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-10',ΙΓдиметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,2
158	он α X X ρ ϊ О^1Д'^^0Н V 1 . Mel Ai	2, 5, 8	Уу и. Xv о Г¹ Гъ ОС χτ η	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1O' S, 11'S)—6—хлор—7'— мeτoκcи—1 О', 11'— диметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	767,2

- 150 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
159	он _о П Д s Ay/' ‘V'Ά'Άη 0,0 \| Mel CH Α'Ί	2, 5, 8	ζχχ я I ιΑ' AA	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' S,1 Г8)-6-хлор-7'метокси-10',ΙΓдиметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,2
160	он л*> А а; \А ώ ” ,· \/ V Α ΌΗ V 1 ηΥ Υγ⁴ Mel ΊΥ C NH A·’’	2, 5, 8	О . Yo ,Α-Γ % / XX ΑΧ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' S, 1 Г8)-6-хлор-7'метокси-10',1 Гдиметил-7'-((4метил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	725,2

- 151 039987

				тетраен]-15 '-он13', 13'-диоксид
161	он 1 ,_sсу < }·χ А ₀Хдт °,? \| S Л .-, Η_:ίΝ' V 'Д Ме! ГАГ kAz^NH	2, 5, 8	Ac о. ? ' / X / θ л.У и	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' S,1 l'S)-6-xaop-7'метокси-10',11'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,2
162	он Ж.г <i. s /‘‘‘Д ₀ \А .4 Д X П' ° '.,..._о-· ,,ί- Ο 0 I ч л ,-, Н_гМ Ме! -Vc	2, 5, 8	Q cP? Ό o^— ' о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1O' 8,1Г8)-6-хлор-7'((З-(диметиламино)3 -метил-1азетидинил)метил)7'-метокси-10', 1Гдиметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	739,2

- 152 039987

163	он α, Υ'*' /А о Ά a .. 1 Α Y'V ΌΗ ' ч.' 0 Ρ ί Mel A A ΙΔΔνη	2, 5, 8	Λ Λ Λ _π ΛΛ ;Α Δ θΑ КЛМГ ( χ J η ο	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1O' S,1 Г8)-6-хлор-7'метокси-10',ΙΓдимeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	765,2
164	он I Cf, < гл Δ ? ΔΔννΔ 4....- VqZ V 1 ... НДГ Ά· LAa*	2, 5 (стадия 1),8	QK Q ό v!--. A / ΧΑ '.Д Ο	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1O' 8,11'8)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'гидрокси-10',ΙΓдиметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,2

- 153 039987

165	он А^ V 3 QJ . Г СУ ϊ j “ V_OZ ч>·- О 0 1 н_гм ОуЧ ОгД к ΝΗ	2 (стадия 1), 5, 8	о-\ к щ у°^н Га Х У W7 я у Г\ О'Г& 4“' %/ xrz	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' S,1 Г8)-6-хлор-7'гидрокси-10',ΙΓдиметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,2
166	он у А ,._х 1 ГУ П™ V 1 У'·· ус Etl О . -у η ОЛН	2, 5, 8	Сел к ,Ν, ' w. Ct \ ' ΖΛ -Ч У, М>-А_х лА /V ЧАО '— '-'О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1O' 8,1Г8)-6-хлор-7'этокси-10',ΙΓдиметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,2

- 154 039987

167	он I cf д ' /Л Л4 о ΚλΥΗ Ci. .0 « O'* s Mel ХдА к ,ΝΗ	2, 5, 8	дУ l·' г у_ /у Μ Z/ Х ' Т-К <;. Ό ^^GlJ^! '%	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12' 8)-6-хлор-7'метокси-12'(метоксиметил)-1 Гметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2
168	он А У 0αΊ а V уд ™ Ч < \ А Л ...... ^0' 0 0 · нЛДч Ϊ Ме! уд д Д-И^н	2, 5, 8	' ’ О “А о ч	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'8)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-12'(метоксиметил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2

- 155 039987

169	он ^! . · “к л;, ск хх 9, Р ϊ H₂N'^Sy о··' Ме! ио	2, 5, 8	Д'М'-χ X X Ск>' \_Ζ Sy „ Д у0 /у jyr_fe Х.Л хуМ··'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'S)-6-xnop-7'метокси-12'- (метоксиметил)-1 Гметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	795,2
170	он ъ.С О' X J 0. 0 « Н Л у ' --%. cr Mel од • у η k^NH	2, 5, 8	α \χ<ο АЛ о / Λ'ί, А	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12' 8)-6-хлор-7'метокси-12'- (метоксиметил)-1 Гметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2

- 156 039987

171	ОН Cf s'·' О О о Гу Гр^н 0 0 1 η₂ν γ % О'' ! Etl Г я ό. ,Λ,	2, 5, 8	ί Λ 4. α 2% Ο^'ν^'Ο'' W Α -χ J Ο Γϊ °	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Γ S, 12' 8)-6-хлор-7'этокси-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил)-12'(метоксиметил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2
172	CH Λ. = Г А \ vr ,,m_s .., J, - У Η ' K^Q' <.' чр ] О'' Ме! А/Д ДДн	2, 5, 8	>«Γ_νζ_ί ^: 0. 4. : / Γ A⁴* 0 -^ 0-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'8)-6-хлор-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -12'- (метоксиметил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он-	843,2

- 157 039987

				13', 13-диоксид
173	он % А О О 1 •я' .1 _лну Y '·'·'··' О'· Mel Ay к ,ΝΗ w*	2, 5, 8	<Х а. Ьы с J ^{ -ОО и	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'S)-6-xnop-7'метокси-12'(метоксиметил)-И'метил-7'-((4-(1метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-. 0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	783,4
174	он и Дк λ-·/ .„R _ Д П\/ γ' у%н \ Д Д ,-4 — .,._о О 0 « гу^<; · j- -ч-Ή Ме! аЛ	2, 5, 8	Д1 Ч 0'0 QZ1 Гох к \ 0 к ^υ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'8)-7'-((4-третбутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси12'-(метоксиметил)11'-метил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	797,2

- 158 039987

175	он Λ - Υ А ΌΗ АА .,Λ: у Ч Р ί аАА 'Ά ст Etl о-у Д.,НН	2, 5, 8	хгСЯ ά, / /': гГЦ W А ЯЯ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12' 8)-6-хлор-7'этокси-12'(метоксиметил)-1 Гметил-7'-((4-(3оксетанил)-!пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	811,2
178	^С?^ ζΡΥ \ X £ J ^{м 0} ™ · Ά А. (/ т	12	&5а^	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'метокси-12'—(2— мeτoκcиэτил)—11 '— метил-7'-((4-метил1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	769,2

- 159 039987

179	Ъ ДД rHVrt Mel аД ч -ЭНС!	5, 10	АД 'Ά 0χ A A ^αΗ ,Α' η A : ο 'γ V/ ...κ _Λ ϋ ΐ=0 ( У ΙΎ А '—· 'х-у ,·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S,12'R)-6-xnop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7метокси-12' -(2метоксиэтил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2
180	^α _κ ,Γ АД'^Л' Д/Α^Α-Η < ^: ί « ο =-Α-₀— Mel JO ' Ν Η	5, 12	ЙА	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-12'—(2— мeτoκcиэτил)—11 метил-7'-((4-метил1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,2

- 160 039987

181	ϋ π A X А A \ X ’t J HO ⁴— A ’ ΦΑΊ H	12	CO Λ — xv6%χ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,H' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-12-(2метоксиэтил)-1 Гметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	809,0
182	H Aa 0jO^r Mel ГАД h e-A A	5, 12	— A m До АГУлАТ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-12'-(2метоксиэтил)-1 Гметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	809,2

- 161 039987

				13', 13'-диоксид
184	он .1. .,х Ч А Ьдч 1 X ТI ^он '— ’-О' NH, J ОУ ^ό' ч. ΓΤΊ <>ш	1, 5, 11	ха ''г о. А А “ Τζ. Су у ⁽А.д i £ А . х ; ..	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12' 8)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-12'(метоксиметил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2
185	0 а К ^::: ч Ту ч Ζ ДД —й. N Д сди^й Ме! ΓΤΊ ^οχΑζ^ΝΗ 2Ж1	5, И	ох 0 6 К < ) О аГ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12К)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он-	768,2

- 162 039987

				13', 13-диоксид
186	0 Jk Ао р'Д У'Г Ме!	5, И	CD. ' да Ч S ⁴ /Л /Ά (Я-/ рррр ⁴—' '--сГ'-···	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	766,2
187	0 Яда .... А П ( X ГТ А д X ί ) '74 Η	12	А..... Со . /да А да/·' \да да . а да < V туг & '—' ^β- - :.---	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-12-(2метоксиэтил)-1 Гметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2

- 163 039987

188	Δ' /% \|Ύ ο ί,, ¥ Q Η	12	Χ”\ ^c\ ΥΜ,χΑ··χ 7 Δ .л <Χ)Μ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Γ S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-12' -(2метоксиэтил)-1 Γметил-7'-((4-(1метилэтил)-!пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2
189	Ζ \ / £ ? A 'A:: ί ’ ЧА \ -Α ! <Λ <	12	Λ-_λ « ΖΖ _ „0,, Ζί \ к Ί ^и Κ₀.Α-,Α	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-7'-((4-_TpeTбутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси12'-(2метоксиэтил)-1 l'метил-3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2

- 164 039987

190	л гс cxcc¹ X У ί Ί УГ Н	12	V-, = X х Хэо' /-\.е .уе \ д -1 ] н	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4-_TpeTбутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-этокси12'-(2метоксиэтил)-1 Гметил-3,4-д игидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	825,2
191	О ΙΆ —· у Уг и	12	4()4-4 ⁴Ό 'К Ху Ууу-аГ 4-· ч..._о- 4:--	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-12'—(2— метоксиэтил)-1Гметил-7'-(((3>58)3,4,5-триметил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2

- 165 039987

192	ОИ Ή X I J чг Η	12	Si« я·'' г- ii JX)	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-12'—(2— мeτoκcиэτил)—11 '— метил-7'-((4-(3метил-3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	825,2
195	У>М® А дгл // и Г \χ -А ,_х Т { X л У МеО. .· , ⁴·” Ί ДЭн	10	Да Ял Л о И д-дЖ ...... Ά' ^х ' '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	769,2

- 166 039987

196	Оу., \Ч . » ..... л К⁰/ V V — 'N ° < X J К ° ^.₀- - л а чун	10	УЧ к.л ’ Доме ' /X Л 0 Л У Λ_χ .,^. Д У ГУ «ь -._с . .	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4метил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-. 0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	725,3
197	X» Д’/ /'X Г от У... » ,._х 1ί Ко < V А ф& ..... А ^ν Γ·'⁴Ν^φ k ,L ..NH У- (J&W PhamLab)	10	ГЧ'''Ч УС дОМо /”Х fU Q </ -у ..-и. ,а, >θ Д ГУ ЙЬ — <__σ ,.·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	765,3

- 167 039987

198	η ^с- г % ' ii и о '4 ГА NH О А ^ч'·' (A2Z Chemical)	10	0% ΓΑ,-Α θ—' кош ^СД ίΥΧ /д Д о Д' < X ·> J н О ..... О’ ^ч-‘	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(2,5-диокса-8азаспиро[3.5]нон-8илметил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	754,4
199	% Αχ н ара аЯ --N Д ДО / V '% ⁴ν Ν' а ( Д j: J н о ^х-о ?Y Д ΝΗ СА (Ark Pharm, Inc.)	10	ο·Ύ -Г-Д i Г ,-Д. Ci ' ;< X А, г А ₀Д \-·/ А. Д ,s^s0О( КТ ”^d ...... О' ·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'MeTOKcn-7'-(((2R)-2(метоксиметил)-4морфолинил)метил)1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	756,3

- 168 039987

200	Ду ^С1н /ДД гДхдт⁰ /дд (Anichem)	10	°Λ А --- а 1 >°.- М Д о ψ ( У ТТ д	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S, 12'R)-6-xлop-7'(6,7дигидpoизoκcaзoлo[4 ,3-с]пиридин-5(4Н)илметил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	749,3
201	Е\, Дм« V д^д О г о τ' /'vyrrt ^ч-' <ГО (Anichem)	10	Qd f л ΛΖ Q Д~_ч ( > р\ Д А'⁷ _	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'(5,6дигидpoимидaзo[ 1,2а] пиразин-7 (8Н)илметил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	748,2

- 169 039987

202	и Ал ( X И а 0 сД/Л Айн (Synthonix)	10	О V-N. „ .<7 Г) ° Ό ЛДГЛЛ'Т⁰ ..... Ό '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'((2,2-диoκcидo-2τиa-6- азаспиро[3.3 ] гепт-6ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	772,3
203	Д Л оХ А .5-·=° ( \ ) J В О ..... О' ^Х '· о-л VNH (Advanced ChemTech)	10	с ΐ ’ LJ Г' ⁴.....\ ЙвГ О	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(2-окса6-азаспиро[3.3]гепт6-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	724,3

- 170 039987

204	Д о А BocNA Anh (Advanced ChemBlocks)	10	О °Д_Ъ1А ь ЖУ — ,·Ν . 4 ύ /А/ v щ-у Ч л :S i Η Ο	трет-бутил-6(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-13', 13 'диоксиде-15-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0~3,6~.0~19,24~] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил )-2,6диазаспиро[3.3]гепта н-2-карбоксилат	823,3
205	Ox ДОМе ζ. у , . Ν χ Η к ь — η · Η Ν·._γ -% Ν li 1 N-ДДН (Enamine)	10	Д Μ Д\ ДуА АД ζ _ο_ ДС Λ--/ ο ъ ⁴	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(1,4,6,7тетрагидро-5Н[ 1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	749,3

- 171 039987

206	Η ^α- 6 д А о > ο X < А : Л А⁰( X £ 3 $ -с/ X UNH (Advanced ChemTech)	10 (c in situ гидрол изом оксетан а)	он HQ \ ' 1-N. । о Уз /Ί. /Ύ ₀ <7 ^ЧД Л. ,.· Д s^i;OГУ ГУ кь ...... 'О' '·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((3,3бис(гидроксиметил)1азетидинил)метил)6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	742,3
207	⁴ Lows Λ Ay \А .-Ν к А ( У ТУ А' XX/ Α, ,νη V⁴ (Accel a ChemBio, Inc.)	10	<1 X. л ;......лу .-N .., к / V TY	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'(6,7дигидро[1,2,3]триазо ло[ 1,5-а] пиразин5 (4Н)-илметил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	749,5

- 172 039987

208	н ДА /ΥΓμδ M)‘^Z V-NH Ρ (Alfa Aesar, A J ohnson-Matthey Company)	10	Д-L, i O-^J Α·:> α ίχ 1 Δ _opz \::::2 , Ν. , -, JI A / Д χ J Η о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'диметил-7'-(6-окса1-азаспиро[3.3]гепт1 -илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	724,4
209	A yOMe z AT ХдРл 4 ; Λ :: · Η О ' ' '4 Д - КХ АДМ	10	ГДР < ' ! z A у p r ο γ A ., Д A ( ΪI ^H .....' ^Q	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'(6,7дигидpo[ 1,3 ]тиазоло[ 5,4-с]пиридин- 5 (4Н)-илметил)-7метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,5

- 173 039987

210

Oy ₍У 4 0 A W —N. ..._x Α χο (A ) J H ° ,...- . ... -,- гл ,ν^,α,.νη (ChemB ridge)

10

Α’Ν'Χ ,14,7-,,4 ' кош 'W,-n. „ a 4° О .EX ° X—' V,_o- 4:-- И rro , ^N x,x^;x_v-^N -. ' LoMe X ......Ao У ,-N. л .S'^C / У г J й'о -- - , ₀ - X -: -·

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11',12'димeτил-7'-(((9aR)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-(((9aS)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид

780,5

- 174 039987

211	X Λχ w --n - Λ Х / X И нЛ ГА S^^NH (Synthonix)	10	QX у ό z—, ( \ X X'A ζ₄ о- Ло Л or	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H' S,12'R)-6-xnop-7'(5,8дигидропиридо[3,4d] пиримидин-7 (6H)илметил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	760,3
212	Xs х XX A J л н & 4..,. -. --- 0 ^х A	10	σ^χ А X Αχ ( V FT kA 'O' ^ч'·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-7'- ((метокси(метил)ами но)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	686,5

- 175 039987

214

V /.....z ff / / 4 ' Ο _xjC.t о о

10

0^43 О. Μ Е .Й. ; ^{Ί v} ' 1А г 7 1 Ο О _o az X з-Х ,-ν X .X О д о -· е_о и Г>х Ο χ .-Ν _х .А Ж ; 0=/ -А , . А. 7« ( V ГТ н& -4 -q 'xZ

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид

808,3

- 176 039987

215

i /У' χ> о Р* \у --Ν .... Г. < у о я ' У ГГч ОДД .Г,. дан О' ' (FCH1267684)

10

04⁴% о ό. 1.. ό„ 6' ] ,.ΟΜβ Г Ч /Х О А \—/ да ... и ό-° Гу уг'ЛГ и Г^Νг ^о“.да--о.да <J ] ОМе >. ду ' --о

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'(((9aR)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

815,3

- 177 039987

				тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
216	X л д γ/ Д' A N‘ \ \ JY ^H ° ,N. .A .NH A A A (ChemB ridge)	10	Г ? 1 /Дл /% о V \..../ ,.-N ., ii XO СУ £А ..... Ό ИЛИ Ν ,- . А ' ’ Дме - % о Я -.7 . ι П ρ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-1 Г,12'димeτил-7'-(((9aR)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9а8)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	780,5

- 178 039987

				тетраен]-15 '-он13', 13'-диоксид
217	°Ъ X у АП .Л Ay NH (ChemB ridge)	10	. N Λ . ^;'i. ь A -:::/ ... N Ji K° (' V ΤΎ K& • A-⁵ или r A У,---У ·.. ’ ' ^ΟΜβ % ДЛ ..... —o'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— димeτил-7'-(((9aR)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12Л)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8-метилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	780,5

- 179 039987

				тетраен]-15-он13',13-диоксид
218	rt AX H w d	10	учу 0, 4 A· 7%..% ; a Art yj,A, .-.. A. (/( X 'A » $ и ST O^-Ny^ н_ч I и Art 'WTA .- 1 «и кт ТΤί н$	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пир азино [ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пир азино [ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	808,3

- 180 039987

				тетраен]-15-он13',13-диоксид
219	! .· А о А 'W-A .X к < У ГТ а 'О '' А'ТА ОПх >4 .НН О’'	10	ДТ o=s₄ Д, а, . б '' 1 6 Ъ ЛА 7ΫΎΑ” '.....' '-О‘ ^ч::'· и АТ O=S, Αχ Щ . <7 ~ Д ^ck дт л А ., γ/ WA ., I έ=ο { χ ί4 T ...... -O --	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'(((9aR)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]^тиазии-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	815,2

- 181 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
220	I j ,.0 p -s W Д- ..: A±° (4' ί 7 Η & ГТД О-Д Д, ,,ΝΗ ο '	10	:'' Μ ' ‘ О-8.Д_Х^ Й , У ~ Ч.ЛЭМв Ή Д op w ,ν _χ к ,д \ X У / Η 0 ' ' '-Ο^Ζ Ά или ДыД θ ' 1 ,ОМе Дд Д д \=/ ..Д ,,. A ,s«° О Ji J «° ^_σ· X.··	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'(((9aR)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'-	815,2

- 182 039987

				[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он- 13',13-диоксид
221	ί Υ ΪΎ η θ — Α_σ- ίΥΊ 0-53., A ,ΝΗ ό^ζ '	10	/ Ύ ' ό' ' ' /ом® н ДД дудг 'θ' или Г Ύ'Γ О -АΝ О' ' ‘ ) ,ОМ® у Д'Д ААтУГ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aS)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1- с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aR)-2,2диoκcидoгeκcaгидpo пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	815,2

- 183 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13', 13'-диоксид
222	I :,0 . Ci ДА > /X X _α Ж „Μ Д О 1 1 Й ό Дуу Ν ,Ζ,,ΝΗ (Ark Pharma)	8	,Ν- ,-χ ί Г 1 Ν, ,-, ,Ν, : Α XV Α=/ _,Ν ., A 5-° Ο η ' X,	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'(7,8дигидpoπиpидo[4,3d] пиримидин-6(5Н)илметил)-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	760,3
223	Q, A ^χ· > / z j-' ⁴ ο Ά w Ж.,, Л А-⁰ А/ А Х-: Ж ,-Х Г Г 1 NyA\X^H (Ark Pharma)	10	,Ν_ ,χ, Γ if i ,Ν _s : Ж ν ΑΎ_Ζ // А Г О ^z A £ H 0 ..... O'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12К)-6-хлор-7'(7,8дигидропиридо[4,3d] пиримидин-6(5Н)илметил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-	760,2

- 184 039987

				1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
224	ΎΌ А А о А w -я A Ij и о О °ΑΌ А 1 UNH (Synthonix)	10	о Аа А к. ; i _{ч λ}ό . А Ф о А —_ч А. , Д А .- \ V V N : \ A i J н υ a'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'((2,2-диoκcидo-2τиa-6азаспиро[3.3 ] гепт-6ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	772,0
225	% μ»* ^сА Д' Ά // У г α γ /··,%,., A ,s=° 11 8⁶--·~·ο' ·^: АлО	10	А г \ ч - А А л л —04 —ОТ “ \—. Г? g \Л Г ГГ ^s Д.> TJ т гЛ) М ОО у о ” Г о о о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'-	808,3

- 185 039987

				[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пир азино [ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
226	ъ. А'У \А „й ,-, Д A / X ХУ' h& ^V'U ' ПУЛ ДчуДН	10	/ N : 0.,. A 1. A ; I ...... ту ^CA ΛΧ Χ НАД⁰ \ X ii ,.i H ⁰ 'Ά или г ''У У 0. .N. A A ! t ' U_x А А ЗУ W -'^N- --, A S»° ГУ ГУ ”^& X/	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пир азино [ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'-	808,3

- 186 039987

				[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
227	.· QCT A . / \ 4 О- ДА К А ' X о-К О	10	Ζ>ιΖ А'А Ύ Ζ ₀ д )VnM” '—' Ху ^и ZN К ч„Л. к Ж I УД ~ Ji, L:::/ .-Г \» U /V ГТ А —' АГ^Х:#·	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9аЕ)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	844,3

- 187 039987

				спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-(((9aS)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
228	0.. Ά .-N ц OQa ^δ Γ 'Ν' \ κ,$. ,N, Д Дн o	10	rp I Ο ' 'Ό 7« _ 3 а -д /л A ₀ о оУ„ ..,. до <\ Ю» •--- 4.,^ -..- И	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'димeτил-7'-(((9aR)8(метилсульфонил)ок тагидро-2Н-	844,0

- 188 039987

-T Ή 4 ч Ж, | гл а ' /'Л X о А \' ' я ^ЧО

пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12А-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

- 189 039987

229

% 1 • ,Ό Гт К «т У ,--1/ ,_х К А к л =1 J ^{н 9} О’ - oyAY’

10

'Д О_{^Л.АЛ ; С\ /, 'У / у. о А * А А \ Л У J н ^с> или Γ'ΛΊ (λ·. Ν_χ ,Μ._χ j 1 :,..О , Ή и _οψ -Д ,- N ,_х 1 У =0 .' V ^v у МД ......У

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид

808,2

- 190 039987

230

A : -/О . Μ Η Ο Ο Ή - А Η (V ϊίΎΟ -xQ- γύτ Ο.-χ ,Νχ Α ИН Τ '

10

0, .и, Λ ,Ν, . Г ДА °н у.....Д КгДАА • Ό ’ ИЛИ РкР Ох^.р Ах j ': ' - | .0 ^С1^ U А Д Р о VP .-А — А. .Д ( У j J в &

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aS)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aR)-8ацетилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид

808,2

- 191 039987

231

До? У X о a ( Н IJ ^{B 6} rT4 o™s^ дач дан o' ''

10

Γ⁴Ν'·~·'ι ЯАда. ί ° Ла г А г о γ да/ р j| ^г-О ' / ж X-·' или O^S. .Г. ,N. о ' “ рэ /А г > о Ύ w ^н ·· АгЧ° Г । н &

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'(((9aS)-2,2- диоксидогексагидро пиразино[2,1- с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'(((9aR)-2,2- диоксидогексагидро пиразино[2,1с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

815,1

- 192 039987

				тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
232	роме Ь Л (Ж А, АН о' '	10	Г Г 4 OS„A .N, \| 6 ДД ^с\ S 4 ДаДх⁰ \ A. ii J ^н ° Или АД оХ, АД, । 4' Гл Г о х дудг '..... АУ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'(((9aS)-2,2- диоксидогексагидро пиразино[2,1- с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aR)-2,2диоксидогексагидро пиразино[2,1- с][1,4]тиазин-8(1Н)ил)метил)-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	815,1

- 193 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
233	X. л x Ух ij ° ,y Y ,.. Γΐχ., LJ ' ' '	10	_ΙΊ О Г''В —^Χ·; XX А я Λ . ϊ J ί _!й X... ,q н и о О A'A ,Д. ,, Ν Λ 3, Ο Λ ~ ' Λ ' 4 X? \ ' ¹	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'- димeτил-7'-(((9aR)8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	963,7

- 194 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
234	,,Д , / 11 . i J '' I ' ' M. “ ...ή ' „ Д X ^f' A И .-. 0 Я 'Ν' '7 .4 ' S z N .s X X - '	Пример 276	Z'·⁴ N j Г bL / 4 p о -Д dOc/^ и .., ,ίΤΐ , ’ ί ' ” Д / X г^,л^ « Г .У _. 1 Д О ТУ ......	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aR)-8акрилоилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9aS)-8акрилоилоктагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	820,3

- 195 039987

				спиро[нафталин- 1,22’[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
235	0 Д X ₀Х \-·/ л ... я <'Х ΪΤ х гУУ ч *··	10	--'чу - .Я Д Л. : Т Ж ч 6 1 /л X О F ХЛ . _Ч Л>⁰Хя 1J ^ь и гхт N л, .N > г ~ - К ^с\ S Ί /'Л /X ₀ чу Чуи д У» (V FT Х& — '..4/^ч..::-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12^)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'димeτил-7'-(((9aR)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11',12'диметил-7'-(((9а8)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а] пиразин-2-	828,0

- 196 039987

				ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
236	о,.. Ί.ΟΒ _t .-А,-А. // \ о W 4- . а Л м* / X [7 X МД (J&W PharmLab)	10	ЛО о ЛО о Г у М ! Л Г'*· О ζ-, < :· О г—_s ί ; Н = Η Κ·Ζ '-До Д ‘До д хг г-У οΛ™ν сдМ О о	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'диметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1Г,12'диметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а] пиразин-2-	751,4

- 197 039987

				илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
237	4 00 & ζ....._; ,ί уж ч) Ζ.....' ·< _; ” сЧ~4	10	Д « : тГ-Х-'-Ч ί 0 Ό Ζθ 4 χ χ _οχ >4,Ν - 4„Ж < χ Ο' ”θ ИЛИ ΓΠ 4_Ж_х.,Ч_ч ,Ν, ; 0 % ] .-ό , ч-ζ ΧΈ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'-(((9а8)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— димeτил-7'-(((9aR)- 8-	844,2

- 198 039987

				(метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид
238	ί Лл л д W —Ν 'X * ( х О о г о'Г .„я iin .· ЬX ” б 0	10	ТАД i °^Л;°^х ' ЛРх С: А Т А А о А \^χ -и .х 1 Л II ζ ..... -о - или •-Л..·..../ , о^у X) [.%. А ДА У^Х ,χ-Ν -χ jl S'° V e π I	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9а8)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'	844,2

- 199 039987

				S,12'R)-6-xnop-7метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9аК)8(метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
239	СД ί О Ο ο γ Ο' .—Ν .-4 Λ Χ·θ \/ V 'Ν X VA л с ^{Η 0} '-θ’ - 1. ,. ··- ο η Χνη (Acros Organics)	10	4 Ж ; ' .Αχ X Л о а \=7 ... Д Α»⁰ к ^V 1 Η '-θ'' -	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	753,7

- 200 039987

240

°x /X A 0 A X/ ,-N. ,, Ji. .s*O < у 1J- in AT ., ,Ν. Λ .NH T

10

On ' ' Λ -,0.4,4, । ? >o . = 4^: x / у / x ο χ W -N„ JI. A О O‘ hX ..... '—O' или x 'Г -,-4.--.4, | i x - /X. Г'Х Q <Z W' X,.,, A .4° ( у ТУ н ь

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'-(((9aR)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

809,0

- 201 039987

				тетраен]-15-он13',13-диоксид
241	x (A W rt Υ-Γ Z / -Я l Α-ξ	10	ГАД ,.y ..’. ..м i s Д, / % rt о д w a,a J=° Trt д г h & ..... или ГАД '· A..··· A. \| i A .. Ci, Д'’⁵'⁴! /л Д ₀ д —N. .,, JI ,χΟ ( Τ; ΐ J г & . - <_σ·	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S,12'R)-6-xлop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а]пиразин-2ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-11',12'димeτил-7'-(((9aR)8-(1метилэтил)октагидро -2Н-пиразино[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	809,0

- 202 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
242	ЪЛ Л (V О А ' ⁴ А An А у-у (J&W PharmLab)	10	УнУ С Ду., ' С^он Ъ Лд уд у д .До (Ui ) J н о = 4-4 ИЛИ Ум У , 7 ., n “ ” 1у 'У .-N ;='О А д н ь У_Су '-.·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'— димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12Л)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	751,4

- 203 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
243	Ион 0Υ1 ft ( v О д θ'' 1. .Λ .NH •А \/ (J&W PharmLab)	10	’ ' N'Д . J. N. ' ^01-1 h X ~~O' или / A· ·: , Д J ..OH Y А Λ Ή ox	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-1Г,12'димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-11',12'- димeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	751,4

- 204 039987

				7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
244	Ί/W /Л A ο Ά рргг Лн 6¾	10	Гч’Т 4·άΑ··< ; сГо ΡΓ Ci iy ⁴ ; У г А о У Уда ..-^Л У ( /( J\| J н о γθ'' - с-- ИЛИ ΓΓ'· o' Г Л% 'да о я* /да. -ы .. к да J	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9а8)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-(((9аЕ)- 8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	844,3

- 205 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
245	0.^ 'Д Д Д д „д / < Ч' Ν 4 \ Г И .1 ^{н 0} Д νη дУ ,,.,-Р йн с/ г)	10	ДьгД -.ДДл, О Ό Д., '/ / f-Ч 0 Д \ / ы а Д° ГУ 1 Ϊ и« ' '-σ' ИЛИ Д кД /Т, . , Ч< ; ο ζ А ^СД Ρ'U / А Г'· о ' Я W Г „ Ji έ=Ο ( V Π η - -o' --	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8(метилсульфонил)ок тагидро-2Нпиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-(((9aR)8- (метилсульфонил)ок тагидро-2Н-	844,3

- 206 039987

				пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
246	”ή %.....; и, У У Г 0 С >4 -х _,_;:х а ( X [i J н 0 .....' -0' 0 Г Г Г Ί СД Д А^н (Enamine)	10	0 А ... Г У 1 °Х А..Х- ! ' - Ci X X о X \.у .-N .-ч Д У⁰(У π Γίό -- ^_ο· -4	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-7'-((4(мeτoκcиaцeτил)- 1 пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	783,2
247	СА i V. Л^А //А14 < У У у кь Α-ΝΗ	10	Ν У АГ ί A . ci Д' J X X о X \X A »⁰ --- --.₍, ,--	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'((4-эτил-lπиπepaзинил)мeτил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	739,3

- 207 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
248	0-:, : ρό X Μ / V V '.ν' N ’lS \ л ρ ,J н ° Ε ΛΥΊ Ε ΚζΝΗ (Enamine)	10	ξ ΆΧ. Μ V Д - у Д ο γ W,-n , Λ s=o Π Ο «° 'θ' ⁴'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'К)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4(2,2,2-трифторэтил)- 1- пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	793,2
249	Μ : Уд .Д ₀ Ζζ НгуудГ '•-O' 0 1 - у η Κ,νμ	10	ο 1 ., -- 'Ν ' 4 'Ά., X Λ0Ρ ΧΑ А. ., ,ύ s--° ! \f V ^Ί·-· 'Ν' 4 \ Λ [ .ΐ ι-ι ο	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-((4ацетил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	753,3

- 208 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
250	°-ч : у я Ю / а · ^х о у W А А Йо <У А «ο ·—а 04 \ О χ-χ ^u N Д _чу (Aurum)	10	OY Ή' Ч A 1 Lo < ДТ Z⁴* о X 1 1 h & ......-o -	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R>6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	767,3
251	L0 д РУ / У Г о У Ο:/ .-N .... А Й° / V Ν’ γ х Д 1: : НО Ο_σ ... Γ’Ί ^ур O-ΝΗ (Alfa Aesar)	10	Ci.... - Ή Λ kxl, 1 4° .. Cl iS,⁴'^⁴: A p о A ч'Д .x л έ-« ₄ λ 0 '~™' Д' ’	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'-((4фенил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	787,2

- 209 039987

				тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
252	% i V .Ха А о γ W ,Ν , Λ 8=0 ( У ХУ А ^vo^z У .... Ν' Ж > 4,.NH	10	п . «' Ν .. ^ιΑ, Ж <4 „ ψ ...... ,Ν , Д Α=¹-» _ч X А У*	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11',12'диметил-7'-((4-(2пиридинил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	788,8
253	к : Ά ъ лх W ,, 8=0 ( У О к '.....' ‘ЖЕ М,—, Ч ,ΝΗ Т.·· (Butt Park Ltd.)	10	СУСГ €) /'У г\ У >= * 44 О	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12К)-6-хлор-7'метокси-11',12'диметил-7'-((4-(3пиридинил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	788,8

- 210 039987

254	Ъ АД, Д .Д .-X X ДО < X X J 'Д tl,. - N У к, Дн (Lancaster Synthesis Ltd.)	10	О , , 1 'й-Гр — Ад X-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Γ S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-((4-(4пиридинил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	788,8
255	х ζ u_z ₄ N - ч \ г 14 ^λ [ н < ......·σ ·· Υ’Ν < X S γ η ДАН (Enamine)	10	л-Ы /г Р S ' Ν’' х , _£l CE ^Χ ( /Υ ο X—X .--Ν .·_χ X έ-⁰ ; \ ίΐ Υ Д	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-11',12'д иметил-7'-((4-( 1,3тиазол-2-ил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	794,8

- 211 039987

256	ΧΧ, ^СА А A А/ .-д , .4 д А A о »^&' ' А’ ' ^::·' п. Ν' у '\| %,ΝΗ	10	Ь'М к. А Ν' 'Ν' '3 <А । >°. ci ж '^: А А А _о А ( X Ϊ J н & Ο_σ·' ' /	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-((4-(2пиримидинил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	789,9
257	с ₍ -X а —С '> - ί / До д >у —Ζ о / оХ’ 2: 2:	10	<Ν, С L . t-г i o q ХА i я А А А А о V W ό .. . А < у 11 й Ь - -ζ-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(2пиразинил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	789,0

- 212 039987

258	: a ( У ух А ГЛ к А , ” V \ ΧΝ н (ChemBridge Corporation)	10	0 ^х > к У- г ..... Ар 1 . Ла. о О Ά ,-Х ,, .А. ,8 = 0 4 Н ^П V--' 4,_q-· Х--	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((3-(4морфолинил)-1азетидинил)метил)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,8
259	% i Μ, А Л 'U /7 ^А Г о У \V А , Д AsO (X IX ^& О , Д Ν ’Ν Ί ^! L х А (Oakwood)	10	G ''n-’A'X * k,N ! . Лх Ул Л о О lOVrM⁰	4- (((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12И)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-13',13'д иоксид о-15-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-18Г, Nдиметил-1пиперазинкарбоксам ид	782,9

- 213 039987

260	о У% X г о γ П:Ж .....-О’ У 9 V-NH (Ryan Scientific)	10	°Ύ ί .Ύ „ и Ух О ф'У О И \А . Ν .· A 6==⁰( V ю.....й & ...... с-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Γ S,12'R)-6-xaop-7'метокси-7'-((3-((2метоксиэтил)(метил) амино)-1азетидинил)метил)1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	769,8
261	СД ; Сф ГУ д _о д < V I т гл ⁴..... 'и '· ^V¥> о Ι.,Λΐ (Oakwood)	10	⁰ j μ°,. < Π. φΆ о <7 \Α , ·Ν , ,κ. s =' ( \ ΪΎ '16 '----- ДУ -	этил-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1' S, 12'R)-6-xaop-7'метокси-11',12'д иметил-13', 13 'диoκcидo-l 5-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинил)ацетат	797,0

- 214 039987

262	: A / Г у 0 ^zУ . -N A s=o < V ГТ Η θ с/И 1 I 'Ν' к. ,ΝΗ (AstaTech)	10	ш⁵ О с > О Z—. < > /у Ъ/Г' К- °м	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	796,0
263	Ήν X ^ч\ о ^х< ГА^Г оА к ,ΝΗ X.·· (Oakwood)	10	К к Л. „,-_х Vk । у С! Д У < Л :1 J Н О -С	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— метокси-11', 12'диметил-7'-((4-(4морфолинил)-1пиперидинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	796,0

- 215 039987

264	^α Ύ у Д Д о д У/ А ,, Я S=-O / X ГТ А '-o^z ГС X Υκ Υ··ΝΗ (J&W PharmLab)	10	Y. А V ΛΑ у У i о у W. - ж Л.У ( X Ii J Н ° ' 'О’	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11',12'диметил-7'-(3-окса9азаспиро[5.5]ундец9-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	780,8
265	у У.....X •Ab'Yrf’ ⁴.....Ά Гр ДИН (J&W PharmLab)	10	‘1, U⁰ ·· /а рХ _о р \Д А, ,._ч Д А / V V 'Ν' 1 Л ^: : Н ° ' -О'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-11',12'- диметил-7'-(2-окса8-азаспиро[4.5 ] д ец8-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13',13'-диоксид	766,2

- 216 039987

266	Μ - \—г --ν / да ( У о у ^х ^ЧУ 0 -. Д. 0' Ν' > У „Ан	10	р ' Ο'^Ν У-Д 1 да. ^с,да 9 \ г о у \::::/ ,-N ... ί< φ=^Ο/V ϊΥ Λ \ \ ,α. л Ο’'	метил-4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'8,12уб-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинкарбоксил ат	769,2
267	г. <У \_;;;/ да_ч А да / \ γν д ода У ф . νη (AstaTech)	10	Υγ·τ '-..Ж I _f ,.Мч А о Ά \да .-и A s-° У ТА П ..... У) ^ν-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(2-окса7-азаспиро[3.5]нон7-илметил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	752,8

- 217 039987

268	νθ Ή / 9¾ ГГУу/г TV , Ν' η Ρ,ΝΗ (AstaTech)	10	ο-η .... ^SN' - Γ-% ι >ο .. % h'⁴ гч θ г W -- Ν ,χ χ s -° ГУ ΓΤ τ O'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-((4-(3метил-3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	781,8
269	Г Г _ГУ — О ‘у -. \ / Я\щ \Я ''Я / \ di/ 4	10	'ГГ’уГ о Г-Д 1 д, Γ Λ О Г \.·.·Α Д. - А ( V I у Ό	метил-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12'Е>6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинил)ацетат	783,8

- 218 039987

271

- к с с Л / V у У' 'Ν' -г \ λ X J ^{Н 0} У к Уч ^4 .^'4 о- у η к .ΝΗ

10

УТ V ' 4/ ; У У : У ч 0 Υ А У ,-ч J1 У (X ту о ' Ό' и о'У к. Д _; ' у v ДА Д А о -4 W .И 4 I РО Гу ХУ А

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'диметил-7'-((4((4R)-2- оксотетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12У)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4((4S)-2- оксотетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

810,0

- 219 039987

				тетраен]-15-oh13',13-диоксид
272	X r0 w -A ,. A A / У II η θ —' A_ci-‘ - _v,· МЛ I Лн (Chem Shuttle)	10	φ° J Q ί—, ( } ’’Z // ₄ ⁷ A~	3-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-13',13'диоксидо-15-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинил)-3оксетанкарбонитрил	792,8
273	,-, ж Ί I Ά W ,Ν. , A Jo ( V Γ j к •— ,- _F ίΟΟ ^ΗΆ ,а,_чА^нF '	10	M, ^! Ж V k'O 0,1 I J о _ч \ ⁴ M и Z'nA 4, -I I * ' I^fк A I о A IM	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'- диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	801,9

- 220 039987

				тетраен]-15-он13',13-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-0-19,24~] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид
274	г А A ,~ν .1 А / \; 'у a- *tj· л / л 1 j ” ° ......-су Г У Д,Л>н	10	ТА--'А ό-Α.,-y а_ч ТА р'Ч 4 О А А У .,^ р > А 4 Т н о ..... , и ίΆ-ι > 4 7- х Ж : ' pi ^с\....._ч ру А А б о γ Ж/ Ν. JJ .р-О (Т( \|f J но /-О' ^v и	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	783,9

- 221 039987

Ζ ,4,7,,4 1 A⁰, 4 - ч Уч А о A < -4 ., .A . ^V ΪΙ A 4> · , И т A A ρ·ΑΑ> । 4° Г-4 ЛГ% / Z. : 0 f W ,-N ,. .-4 s=° А Л ^s'^{s x}.....'

7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8R,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4- дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12К)-6-хлор-7'(((8S,9aR)-8- фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-

- 222 039987

				1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
275	Ъ. \а .-- А , -=χ A -s=° <L.X._oXJ »^ό 0-, <1 ' γ _Ί Д,КН (Manchester Organics Ltd.)	10	L .hi ,. а /х АЗ о Д' W A ,^4,..3-=° Γχ 1J X и	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'— димeτил—7'—((4— ((ЗR)-τeτpaгидpo-3фуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Η,15Ή-	781,8

- 223 039987

			X О ( > СУ ‘С' ЖЖ γ—/ оА—0 о	спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4((3 8)-тетрагидро-3фуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
277	0 C Ар или о. /> :/-) χ-χ г> X о д бХ	См. пример 276	СП .,4 К. О .Л х ! о 4° ... ж ЛО ША или ΟΊ J ГА А Г ' А е А о у, ТА Гт А	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-(((9AR)- 8- АКРИЛОИЛОКТАГ ИДРО-2Н- ПИРАЗИНО[1,2- А]ПИРАЗИН-2ИЛ)МЕТИЛ)-6ХЛОР-7'-	821,0

- 224 039987

МЕТОКСИ-1 Г, 12'ДИМЕТИЛ-3,4ДИГИДРО-2Н,15'НСИИРО[НАФТАЛИ Н-1,22'[20]ОКСА[13]ТИА[1 ,14]ДИАЗАТЕТРАЦ ИКЛО[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]ПЕНТАКО ЗА[8,16,18,24]ТЕТР АЕН]-15'-ОН13',13'-ДИОКСИД или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-(((9AS)8АКРИЛОИЛОКТАГ ИДРО-2Н- ПИРАЗИНО[1,2- А]ИИРАЗИН-2ИЛ)МЕТИЛ)-6ХЛОР-7'МЕТОКСИ-П',12'ДИМЕТИЛ-3,4ДИГИДРО-2Н,15'НСПИРО[НАФТАЛИ Н-1,22'[20]ОКСА[13]ТИА[1 ,14]ДИАЗАТЕТРАЦ ИКЛО[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]ПЕНТАКО ЗА[8,16,18,24]ТЕТР АЕН]-15'-ОН13',13'-ДИОКСИД

- 225 039987

278

.fl ,. 0- -Αί' с А· А. : ЬГ у, / V ·/ а у ·> \ % Я J ^{в 0} и О'”' А ₀Ау л А кЛ. Ν ' * θ /о Of IT ⁹θ

Водный гидрол из лактона

он он Д :: ·. Д ' СД ; >4 Л АМ и он онД д А. 0 Ν' У ДД, ϊ ' Λ' /Λ А 9 Л У ,-Ν ,_х Λ S=:O (А ϊ Ύ й 0 ^Ч'О '

(3R)-3-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'диметил-13',13'диоксидо-15-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинил)-5гидроксипентановая кислота и (3 S)-3-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xaop-7'метокси-1Г,12'д иметил-13', 13 'диoκcидo-l 5-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1- пиперазинил)-5-

828,0

- 226 039987

				гидроксипентановая кислота
279	ci, A' J A ° V w -N , Λ. s- ° < I j x h & X к.А, ..·· Он (Activate Scientific GmbH)	10	о, oiO ! Р ч А θ <z w” ,-N , Д До X ϊ У и»	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'((3-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)- 1азетидинил)метил)7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	815,1
280	χό % ϋ бОс^гл” Я z X >Ύ ΝΗ (Chem Shuttle)	10	сЛ'М'. ^ΧΑΊ у . ' 1Ф У А . / Z Г Я Q Л/ М' А .4° О' о А - <₀··- , -	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4-(lацетил-3азетидинил)-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	808,2

- 227 039987

281	0-. _; у о У ч г о -f Α ,Ν , а , С ’ < У ХУ А ^Ζ _Ζ-·Ν Ян (AstaTech)	10	\Ζ^'^ΟΜβ гч Л о Л ГУ η ⁴..... ^ν·'Ο ^v-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12К)-6-хлор-7'((4-цикл обутил-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	765,3
282	Ά ГУ УУжг — - θ. -χ, γ—Ν ΝΗ (Chem Shuttle)	10	Ά\ Ά д к., 4. i ’ у _ С! 4 У ЛЛ ГА _о Е ХА ,4 Д 4« / X ( У »Ь	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'д иметил-7'-((4-( 1 метил-3азетидинил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	780,2

- 228 039987

283

и УХ { г О Ύ ГАН _рА_чХДКН

10

г Д . О η О Л/ Л. A ,..s==^iJО 1 1 н & ' ' ДЛИ ДмД .....Дк, ^с Υ 1 .1 . .с 2.-о ί X ) J н о .......Ό ДНИ 3 Ν Λ^ΛΑ 1 Я....._л X ц 'X о '7 \Д .„Ν. А ,8=0 ( V ) Т н о ' - '-о ^; ДЛИ '' н Д Г 4хл 1 4°.- Ύ 4 _од ’ =-,.0- - -

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'(((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8R,9aS)-8- фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

783,9

- 229 039987

тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-. 0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' 8,12^)-6-хлор-7'(((8S,9aS)-8- фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]

- 230 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
284	Ла _ А Л rt W-A .¾ А И ( V Ό О -Q ^v γυί	10	-'Ή'_sΓ^ζ'·χ Ул Λ «7 А' А XX Д S'^UГУ Yy н & '— ^Ч-О' цли /'''ЬГ'А Ά A ЛХ УутА '..... О ^ν цли /ΉΉ ............А А Л ' 7 i Л '^ч о Ά А И ... Д я О ,· V γ- ή ν' ι; ( Д ! J н 0 цли Ν' Ν · ’ У г· Чуа । Ci я ' i X _;-А _о А А -^Νχ '·χ А с^;Ч>rt τι f ' -о '''	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12^)-6-хлор-7'(((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8R,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-	783,9

- 231 039987

1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aR)-8- фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aS)-8- фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1 Г,12'диметил-3,4-

- 232 039987

				дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
285	: % Д/ ,-N ,, A .S=° < x и в & O-x < X . .. N' 4 к,ДН (Manchester Organics Ltd.)	10	Я . ' Г! , Χ-Ύ ; /¾. /д ο \Д Ν .,, Ji, Д° Д и ЙЬ Д' или р,, ' Н А Α% \| с/ /Д ДА _о ..Д ,, J1 έ=ο Д О is <_4J. -,.-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— метокси-1 Г,12'диметил-7'-((4((3 8)-тетрагидро-3фуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'метокси-11', 12'диметил-7'-((4((ЗЕ)-тетрагидро-Зфуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро-	781,3

- 233 039987

				2Η,15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
286	Μ = АЗ к УМ V-ч ,,ν , А До < v М' к ......'О' ^z 1 . Ν Μ к ,ΝΜ (Manchester Organics Ltd.)	10	o, Λ—νΚ M- \| >° x I'M у X r ο Ά A ,- M-P° СУ !i J H & ' O' или I, , Ν' Ί к А । А CI А : / X, М о -А М-мАГ⁰ \ 54 И ,. Н 9 -ff	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-11', 12'— диметил-7'-((4((3 8)-тетрагидро-3фуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12'Е)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4((ЗЕ)-тетрагидро-Зфуранил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро-	781,3

- 234 039987

				2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
287	Ύ. /у ,Α оК HYYx • · ^._σ· Ί Αγ Οχ. (FCH)	10	,..0 , fAA С, ДА, । А Л °Х А/ А .,, Д А ' До СГ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	814,0
288	Ύ Υ Л <γ W .-Ν _л К S-0 А и η ДмД ^F Υ,,,,Λ,.,, NH F	10	yiy \|ДЛу : ¹ Д А Д о У ДгуМ⁰ Аг ИЛИ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1 Г,12'-	801,9

- 235 039987

			Г /- ' к : ^; ЛА । ^F Ис а \ ,44 4^ о А < X :1 J Н 0 ..... -σ '	диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
289	У г⁶ъ О \А .-х 1 <А / У ХУ > An А ^Fo ..--4 Ун F	10	<Ά FO. ./ 4. ; f' '' ' ! о а Ч 7д А _о </ /.О —N У 3·=° ( У Ϊ У Я' ь '-о ^Х'^х ИЛИ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а] пиразин-2-	801,9

- 236 039987

f-K Дм I ^F Ух H У _оч> ,-Ν ...х Д .4° Р ¹ н о “-'О ^х-

ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S,12'R)-6-xnop-7'- (((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'- диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид

- 237 039987

290	/л г«V у' .-N. .к Л S--O А ГТ кд —' '-σ 0 Ά у о -Ν У х,Л j А-ЫН (J&W PharmLab)	10	о Уо Ν < .Ν. : у У Д А . у , а у ( л IJT Y - .,,,,· --f '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-((3метил-2-оксо-1 окса-3,8- диазаспиро[4.5]дец8-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	795,9
291	у У А У Гу .А. - Д_% έ--⁰у гл к» <-._о · У о У у °”' Гш (FCH)	10	N _х 0=\ У ⁽ Тм_х : Г г......F'U О И ДА А л/ у ' ' ^Ч-О··'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'димeτил-7'-((7метил-6-оксо-5окса-2,7диазаспиро[3,4]окт2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,8

- 238 039987

292

% Λ A ,-ά ... χ .да < X IJ a y_Ny у ,А_чЛн f - -

10

^FX A M ; ^F ~ M. ъ у сХАА и Μ. 1. .1 . У Г A S V да'

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'Е)-6-хлор-7'(((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

801,9

- 239 039987

				тетраен]-! 5'-он13',13'-диоксид
293	% У/д X/ ,ώ. , Α X ( V у Ύ ό pX ρ-Ά-ΑχΝΗ	10	Χ'νΧ Οι X Л _ок/ ^ЧХ X Л 5·=° / V У X Ν' =\ Л « н о ^L..... -О и у'ХХ к.....^Ч>А х АЛ '.-V ,-N Д Д'О X О X ...... ХУ и _;Х''· '^МО ci Я А /Л 4^ О А Ά X , А -{ У ϊ Т н⁶..... И Α'Ά’Α α·χ<04 α < >х О _о V χ/ ,ύ ,. А А-Ю О ТУ нЬ ..... ϋ -	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((8R,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14.	783,9

- 240 039987

7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aR)—8— фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-

- 241 039987

				1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
294	Jrt G Г Х-л ку .. U \-7 У	10	ллУ.-'У-х-Г^^ и X уу У У р У \A .-N ... к ,Ά ДМ к У N'T к λ Л И ^н ° ™ ^.,_о· ..- ИЛИ О- УУА .-^ А ·χ -Ν₄ -У .Ν_ν 7 А ' ' А У Л ку (У УХ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— мeτoκcи—11', 12'— диметил-7'-(((9а8)8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-11',12'димeτил-7'-(((9aR)8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2-	962,2

- 242 039987

				а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
295	Ху 4 оД YXY'X дх ГТ1 U £ ' '	10	о_г. Ν, А Р ’ ’ J⁰· ’ ъ г Д х-Х .А Т-° СХ J J А или А : 'Г Т _х> _х$ ,-- -Ν. Д. .Гу U ' J ' Υγχ Та х д ( \ XJ Υ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-(((9а8)8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xлop-7'метокси-11', 12'— flHMeTHfl-7'-(((9aR)-	962,2

- 243 039987

				8-(3- (ф енил су льф онил)пр опаноил)октагидро2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
296	.. Ή=,. Уф 0 Г Д' .А „ ;1 До О ту та - -о , Ао ЛЧ д Д ^{: Л} М Д б ДиН	10 (in situ гидрол из боронат ного сложно го эфира)	НО Ас' о ЬГ Ч L А % n S Ν 1 А (А, ;\| ( £\| у - ._υ	(2-ацетил-4-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xaop-7'- метокси-1Г,12'диметил-13',13'диоксидо-15-оксо3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1пиперазинил)фенил) бороновая кислота	873,2

- 244 039987

297	Οχ i ..... A- Χ-—/ .-4 .. ίί Д 1ДТ Д • х₍<-А МеО'Др' ,Ν, и н (Enamine)	10	ΓΓΊ ОМе % ,Ν, Ух ? Ус Д._о- а;--	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12К>6-хлор-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1,1д иметилэтил)-1 пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2
298	А Уд СДДА Г д д ДД-Дн F	10	Г Ν 'А 1 ·. ,’.. К ,.ОМе < С'Д /Д Д о р* Д _Ν ., Л Д / \/ ХХ 'V' Ν' « X J J н 0 ......ί'Ά· или ПТ f' ' i.OMe A ΖΛ д θ T* W .4, ., Д ,s=° дХ l! J но ⁴.....' X/ A	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12К)-6-хлор-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	801,9

- 245 039987

				или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
299	у Гу (У ду л Ό ' ^Е'У АГн F- ’ '	10	(' г ’Άχ^'^Ν X F ί.,ΟΜβ ΓΤΤ / I г И О Т / ,,-Ν .х 1 4° А ОТ О’ или f ' N'У Γ-χ,Α>χ_η F i„,OMe W<'^v4x Α„ί° о О т ..... ''О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'(((9aS)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	801,9

- 246 039987

				тетраен]-1 5'-οη13', 13'-диоксид ИЛИ (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ir 8,12'Е)-6-хлор-7'(((9aR)-8,8дифтороктагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0~3,6~.0~19,24~] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
300	. Μ, 'Гл Δ ₀ Λ Μόνο 'Μ ⁴ Η Ι'Α W ( он (Acros Organics)	10	(Xf ξ г л м²: >3 ЪуА Α, 4 2 Α Η Μ /Г Μ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'Е)-6-хлор-7'((4-(2гидроксиэтил)-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	755,2

- 247 039987

				тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
301	'V, “ь. л Ж гуЧуГГ и Ν·, ч у /	10	- У; Ч ,.N ,_sу.ОМе ^ак Л'Х 7- ,Ν ., 1 Ч гу X I »^{& ν}' ^ν сГ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4бутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
302	7д \ / оД Q —О ύ '—. / ,......... \ —ζ Ъ / \ /	10	’ с ’’··-’ ’Ν А ЧЧ Доме 4 4 »4 ГЧ'77	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12К)-6-хлор-7'метокси-7'-((4-(3метоксипропил)-1 пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	783,2

- 248 039987

303	Тс Ул ЛУГ X Ха& н „К Г У Т к ...о. ^х 1	10	оо-_ΝДА ]^О^е /л. _ГГ ₀ А δ О чу	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R>6-xnop-7'((4-(2-этоксиэтил)1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	783,3
304	„ Гд Ул У ₀ А / у ГТ Г ..... '-’О' МеО^Г^ОМе X ⁴ Г Н (FCH)	10	MoO,_s г Ду OP.fe 4...N. J.OMe Г гРА Га А о А О' Ο A ,S=° / V Y Ж N ; \ X i! J ^{и υ} —~ .₀- ' 4	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	813,2

- 249 039987

305	_c[ /А г'Г ₀ Д' W -A A. ..P /V YY N \ X л h J ^{H 0} ” У ^{x x} Ν—χ ,-—x 4 /'Ν MH N—⁷ '.....⁷ (AstaTech)	10	,N₄ A 4_4Χ-Ν_χ ч XT /л о V W У „·. A_k .4° <P IJ г у	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(5пиримидинил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	789,9
306	Ά, i ci ΤΤ Г /Г 0 А да да . ,. ,1 ,/° ГУ § J Η 0 .,-. -. F Г Ν _Т UN... .. . ' F (Enamine)	10	F Γ,,Ν. pOMe Cl [=4 ^Χ'Τ·\ /Д _rr ₀ у W.-n .... ± да CI h^& ⁴ ' '•O'' ^xiZ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xaop-7'((4-(2,2дифторэтил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	775,8

- 250 039987

307	7A. у Ту А л х-х л < У к к ° '^сГ HN N-A	10	А.......1 У-к 7,ош /Д X оХ лд ,-N 4 Д ..^О Гх к 1 * & ...... Ч ··	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4-_TpeTбутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	767,8
308	Хт 7л Х7 \=-' .-N .х Д .8'-° А О' «^& МйО^ χχ.,-χχ ,ОМе ... ' К н (Enamine)	10	- мГ ^Х-'% ДОМа а . 1 кл ό о О 7:::7 --N х_ч 7. / у γ А» '~._о- '-х:·'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4(бис(2метоксиэтил)амино) -1пиперидинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	842,1

- 251 039987

309	- 0 ΖΖ ό Лок ’А к/³ у г у о ⁴	10	А м °% Ут 0 ( ) — z о к ОТ О„ } Г	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'((4-( 1,3 —д иоксол ан2-ил метил)-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,9
310	• X = HVykT ' —0' — р_гу-у °'^J У«	10 (с in situ гидрол изом оксетан а)	'' Y '' А Ci К У А у о А у ,.д л ко О о ко ..... О’	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'((4-(3-гидрокси-2(гидроксиметил)про пил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	800,0

- 252 039987

311	0. Et .У ч—У W ..... А Д·⁰J н δ τΥΧ ΝΗ (AstaTech)	10	Ο-λ ... Γ,-Υ LOEt α АуД Μ А _ο V Д /-Ν .,, Д. ДО Y Г! 6 ......7	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'этокси-1 Г,12'диметил-7'-((4-(3метил-3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	796,0
312	О_г. в .. .Μ-, Υ Λ о я Α-Γ .-Ν ... χ Χ'·Ο γ γ 0 —ο Ν ·< ΝΗ —Ό (Enamine)	10	MdO'Y: Y Z\ ^мао> ^' Υ. а, х А /у Д О а 7 , _Л 1 ,^о О ГТ г ...... Ух	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-7'-((4(бис(2метоксиэтил)амино) -1пиперидинил)метил) -6-хлор-7'-этокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	856,2

- 253 039987

313	Од. ] t°.-x Cl, A : о И ° Ή ГХ^^'Х °^J С Лн А-'	10	.= A q _;°''' ' Соме / г'А о Д' А Д Я Д° А , Ί Ть ‘' ' --о ^:-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(3оксетанил метил)-1 пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	781,8
314	А Лл = 40== 1 У^н	10	\-νΠ^η / \|Х А [,ОМе )% Я о И жухг ..... '•'О'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'димeτил-7'(((lR,4R)-5-(lметилэтил)-2,5д иазабицикло[2.2.1 ] г епт-2-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	765,8

- 254 039987

315	: ,OMs кл л oi A ,,N Д Д о О IT	10	> к IS».» A FV/ 4 X o r \--/ ., A Д=О О О h'& '.....' ''Ο'Ά'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'(((lS,4S)-5-(lметилэтил)-2,5д иазабицикло[2.2.1 ] г епт-2-ил)метил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	765,8
316	A kz r-k oj γτδδτΓ -_чу XX HH' 'Δ n4 L N A -° ·' A·' N (Enamine)	10	,ΛΑΛ b-N k>. ^CL у E f' 0 M A' ,„N. Д ДО ΓΥ γγ хл ⁴ к	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-1 Г, 12'диметил-7'-((4-((5метил-1,2,4оксадиазол-3ил)метил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	807,9

- 255 039987

				13', 13'-диоксид
317	n Ле ,-Ν. ,-. 4 О ( У УЧ π& x.p’ χ>· ΜΐΦφ \|Φ 4XV (Enamine)	10	...Л -хл N-ό ЧЛ Т-. f х fi \ г ⁴ о W ,,N. ,. IL ДО с х дуг нч	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)-6-xnop-7'- метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-((3метил-1,2,4оксадиазол-5ил)метил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Н- спиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	807,9
318	4ίβ’° № / У '..j \ У ? τζ. А о ’	10	УУ $ Г Л /Г 0 Ζ-Χ / \ W ^ζ л po 'W ^ζ4 X ^СЧХ	3-(4(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-13', 13 'диoκcидo-l 5-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-7'ил)метил)-1- пиперазинил)пропан	764,8

- 256 039987

				нитрил
319	'1 а ху ш: л 4 А О'т -о 0™j у _ N · Anh (AstaTech)	10	о-л _z - ' ‘N Л ДА ДоМв ¥т X о А \/ .4 ,х Л л о ...... (У	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4-(3метил-3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	782,0
320	Г .ОМе ^ан УУ ТД -Л ,-х А (У ¥ У г ΗΝ ' Ν ч (ChemB ridge)	10	кА /—ZX 14 У _г^-Ц 9 Р —Ч : » j \ ·:-...· ΰ	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-lΓ,12'д иметил-7'-((6-( 1 метилэтил)-2,6диазаспиро[3.3]гепт2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	765,9

- 257 039987

321	Г’Л Л οψ Х/’АаЛА ЧАЛ Ч ^{н 0}' '-о ην'Ά ν^\ 1 n ,4 P (Enamine)	10	Лк γ η b ЧЛ, ДОМе ‘У ΛΕ (У О A .....' 4/ '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12К>6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((4(1,2,4-оксадиазол-Зил метил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	793,2
322	' ά ^c\ ΓΊ /'4 Г о у A ,4 A s=° ГУ \| 4 Ά — ,._ox X, hAi N -4 ЧЛДЛ (Enamine)	10	'z_t; V-ό кд, коме 4 «4 , N , .Л 8=θ 7 ГУ Й<> .......σ'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'((4-((4,5-диметил1,3-оксазол-2ил)метил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	820,3

- 258 039987

323	0, ] ·<Λ® П ту \==Ζ ,-Ν. .... _{Α Ь}тО \ Υ V 'Ν'/ \ λ ι J ^{Η 0}υ СД..Х А' Η (Enamine)	10	. ο λ А - Ν' Ί ДА. ϊ ..ΟΜο /А о Ρ ( \ ΐΙ J Η Ο ' - ' Χ>' ’ Ά	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г,12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-3 -оксо- 1- пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,3
324	ср α, ^: Μ < о А у=Ч Μ , Ji Υ χ ГУ Д 4-· -,₀ - · . OMe Υ „А. ,.Α Τγ· Η	10	,Υ,Α J,OMe Cl Α ' Та Д _о Д Та .-ν, X „й° О 1 j н ® --- -.θ' а;х	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12К)-6-хлор-7'метокси-7'(((3R,5S)-4-(2метоксиэтил)-3,5диметил-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,3

- 259 039987

325

A : Κ·θ.. 'a u _ou ^s‘ ^v-o An A _ГАГ^Н

10

/'VX ' ' X : /У A oV У/ ^N x- Λ O' (A । у ·ν & “ 'Ά '·^ или r>T к у η > Сл До/ гХА^Г’ — У ' ' или -1 :: < ’ .Г [А.. A. Q о Л (к ГУ А ...... ' о или УыУ г- Ау Т I л Ъ Л А ГпМ ' ~Ό^Ζ

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'(((8R,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11', 12'— диметил-3,4- дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]

783,9

- 260 039987

тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8S,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— (((8 S,9aS)—8— фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-11',12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]

- 261 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид
326	л kA //¾ ( о γ \_;Ж Ν .. А ./о ( У ΤΤ н'° --- 0₀- хО _г.Хддн	10	ТДу АС ci 4 - - /Л А о А X к т н ь ...... '0 -- 2 или А А Я я Χ'ί а Г А X •ГХ . (I й * ..... О 2 или _: Ό' ·. У 0 А _х ч А О ^Л ' X Ь '41 Ί или г XX _Ρ·<.Α··<. । !./ . Я О ; А X г а _о ό ХЛоЛА⁰\ Л ! ; н 0 — ν.,θ.··-ж·-	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'(((8R,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'(((8R,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-	783,9

- 262 039987

1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'(((8S,9aR)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'- метокси-1Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'(((8S,9aS)-8фтороктагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2ил)метил)-7'метокси-1 Г,12'-

- 263 039987

				диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
327	(Д LOMa X v- о Ή* ΓτΧ'γΧί⁰ N“Y ζ NH 1,,,,,,,.7 (Enamine)	10	' Уч '4 ^Ν· § OMe- 7л Π TYYYit — = ..,. =- =	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12Д-6-хлор-7'метокси-1Г,12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1,4диазепан-1ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	767,3
328	Ί.-.ΟΜθ >A .-у ₀ ж Λ)ο^ΑΥ ΓΓ I) Ν' Η	10	,14 - Ν' _Ί.. ·4·-· л ' ' )оме It --4 7-/ \Д ,Д .... Д γο ' О A .......ο --	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)-6-xaop-7'(((3R,5S)-3,5д иметил-4-( 1 метилэтил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ή-	781,3

- 264 039987

				спиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид
329	су ί .Ж* v А у r >ί G y Уу У Ч ^::.0 ОС IT ^Гь -Ли н	10	рУ _v?ό я ( у..... rt yrt л / я До /I у у у	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'Е)-6-хлор-7'(((3R,5S)-3,5диметил-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	739,2
330	су г <^ЧУ /А :А (Г/ W .A . A ./-° о ί Ύ Т & ' А ^'NH .Г У - _χ / А	10	д>--Ж й> / да — / rtP У < ) ^v-z с- Ар. ’'•А'	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор-7'((4-эти л-3,3 диметил-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]	767,2

- 265 039987

				диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
331	A a, W О J й° О О й' ^& A_N-e / < ς ин (Enamine)	10	'pX ^0№e ^CK Г У Г” о 'У \О ,-Ν ._л. А У < X II !ГЬ ..... -'О' ·' и —ч Ν-·. δ-, -Г а А ^х ИТ у-ж А ч ч f о γ ..,„ Д То / у? γV ж ·· ; У ]: д н о '—' '·,χ₀ --=--	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-11',12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1,4диазепан-1ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xлop-7'мeτoκcи-ll',12'д иметил-7'-((4-( 1 метилэтил)-1,4диазепан-1ил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-]	767,2

- 266 039987

				пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
332	Ον, 'К^,й % Лк А ,-Ν ... X Jo О A J к f'NH л -._fj , л I (Enamine)	10	мм LOMe ζ A 5 A Μ^!ϊ	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R>6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2(2метоксиэтокси)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	813,2
333	Ί,.οΜίί Δ 4^4 Μ --L I τ° FT J А н о MeG. ΛΑ . ' Η η к ,ΝΗ χχ (Enamine)	10	^;j-A Ж. А л, I'M кк jk « к ' , Л ,. 11. ДО Δ FT τ δ '..... Ό '	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12^)-6-хлор-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1,1д иметилэтил)-1 пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-]	797,2

- 267 039987

				пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15-он13',13-диоксид
334	су \Ф -i i J О О пх Ά' Ά,ΝΗ (Chem Shuttle)	10	X X. ' ^ОМе ^ακ ......XV \ [ t ^.θ- X?'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2метоксиэтил)-3,3 диметил-1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил- 3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	797,2
335	рОМо Л А х/ х - А X О: О » ^й~G lW N г- (Oakwood)	10	ф! 4 Me ci. IT /Л pT о T \X ,N , Д S'O \ I t У h & ----’ 'O'·	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-((4-TpeTбутил-1пиперазинил)метил) -6-хлор-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	767,2

- 268 039987

336	ci О А о У А -7 - л < О ГЗ У ' ' 4/ ΥΓ 'N Н (Synthonix)	10	х .1 'У к ] ЛМе ь ЛО А .-Д 7 А О' XT г»	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11', 12'— диметил-7'(((3R,5S)-3,4,5триметил-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	753,2
337	rt у_чом& С \ О W .-N ··. К Л⁰ ГУ Д'Х О ^v.....-О' - Н	10	1 . -·' N' „Д к. (лОМо X ДА I Т f о X А -А -х Д Л° X Т '— ГУ ' '	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^Д6-хлор-7'метокси-1 Г,12'диметил-7'-(((3 S)-3метил-4-(1метилэтил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	767,2

- 269 039987

338	'^OMe А' к .А / V Y 'V N ₄\ X .4 Д ^{н υ} .......О ' Ау-ур Ды о, унна (OxChem)	10	_f-Vy-y <ρΝ ЧА Les Me Ά 4'·% /4 г о A Ά „- Μ ,, Д s=o < X γγ о W ^х::	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-11',12'диметил-7'-((4-(2пиримидинилметил) -1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро2Η,15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	803,2
339	Yew _гх Y 'У „N ,, .к, у < X ГГ а '' -о °АЛ Др крина (Ocatava)	10	о ^GT'l .,, 'N > I, ,.N, Л^ом,-^:4/ CCy W ,-Д ,, H A Y ·' o /-- .,₀ - ···	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xлop-7'((4-(1,1 -диоксид о3-тиетанил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	815,2

- 270 039987

340	У ОМ е С) А /4 Г о Л LX. JJ с/ Г / ,А_Х н	10	А-°Т )w^ZA'4 L,A , („ОМе 4 4'А — '-о·' '	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop-7'((4-( 1,4-диоксепан6-ил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2
341	' t _ΛΟΜό 'Έ =Г О А ⁴A 4- ' Л С° /у Ij ΎΎ ж н (Enamine)	10	74 А,Ч Ϊ ΌΜο 0 -к ч А ,I У ГУ И о '—' -V	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'(((3R,5 8)-4-этил3,5-диметил-1 пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	767,2

- 271 039987

342	Οί. 1 XW У ci F \% ,-N .,. Ji S=O / \/ v W J, \ λ i J ^{H 0} θ к ..N C J N H	10	0.-, A ! ,OMe ч Л _o Ky W ,Λ..,, Λ >° ( X h J и b ' ' =-o' ^?	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'((4-( 1,4-диоксепан6-ил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	811,2
343	J '' xz ГЧ // AO / ' Г-о kA	10	у-д A A, !.,ЙМй //. /Ν _o Λ* \::::/ ,-Λ ,._χ Д_х Λθ / V ОТ ЙЬ X......Д \ .-^лх О '	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12Л)-6-хлор-7'(((3R,5R)-3,5диметил-4-(1метилэтил)-1пиперазинил)метил) -7'-метокси-11', 12'— диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	781,2

- 272 039987

344	Яд? Гл / ГП ' Υ ..-·,, ,ОМй у ан ci V' н (FCH)	10	Т^:: Д ζζ М оД..... Я/' Я Я ь / ·, / / 7 Я''. о о Д.. А. J i i о	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-7'-((3(бис(2метоксиэтил)амино) -1азетидинил)метил)6-хлор-7'-метокси11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	813,2
346	Ме! дд -д (ХЛХн	5, 9 пример 367 (стадия И)	дут % Дд,» dp-vv	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'Е)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил)-12'(2-гидроксиэтил)-7метокси-11 '-метил3, 4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	797,2

- 273 039987

347	44= А ΛΓ СХ J J “ н-пропилйодид O^_ZA_S ,Τ	5, 9	ГОЙ Ш	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— ((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-7'пропокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	795,3
349	Г Д 'Ό pH X 4 .·' Г \|: j Η G З-бром-2метилпроп-1-ен m v-··	5, пример 348 (стадия 2), 9	д, Гл ._х х н ГХ ' ' —О' ·^;	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S, 12'R)—6—хлор—7'— ((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-е] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )1 Г, 12'-диметил-7'(2-метилпропокси)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	809,2

- 274 039987

350	,.. rt гч _Γ-ή Ρ mW З-бром-2- метилпроп-1-ен У и У ЧАА	5, пример 348 (стадия 2), 8	' г ь ХУ W-ч Λ А⁰< X О н^& ⁴ Α)^{ζ 4} А	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12'Е)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'(2-метилпропокси)7'-((9аЕ)-октагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид	807,4
351	ГТ . rty АЛ Y < X ГУ —- дау -чаллилбромид ГрЯ	5, пример 348 (стадия 2), 9	m ) даА..да \ п ’ р Эл У Ту wrt. Ада rt rt ”^& Аг	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12'Е)-6-хлор-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )- 1 Г, 12'-диметил-7'пропокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он- 13', 13'-диоксид	795,3

- 275 039987

352	рн Λ Ад W -Й . Ji до / v jy r ' --0= ·’ аллилбромид vk .. ' Ή Д L NH	5, пример 348 (стадия 2), 8	о -у И! ) _о у, 7 4 г'У Уд HXm^s0уу XI Г	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S,12'R)-6-xaop1 Г,12'-диметил-7'((4-(3 -оксетанил)-1 пиперазинил)метил) -7'-пропокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	795,3
353	Hr r. Я Нд w ,Λ..-. лУ ° < IT A — -у .... аллилбромид yrr	5, пример 348 (стадия 2), 8	улу у V уу к Д Д о Д Ш. < X U «^ь ·... .у· ...-	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xaop- 1 Г,12'-диметил-7'((9aR)-oκτaгидpo2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2илметил)-7'пропокси-3,4- дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	793,4

- 276 039987

354	ΙΑ.»¹ % ж Μ АП о З-бром-2- метилпроп-1-ен Γ'Ν 'М ΓΔΔ^Η	5, пример 348 (стадия 2), 8	Αχ -ΐ ж ( ' ум Ал М W -Λ х до / У ГТ О	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор11 (12'—диметил—7'— (2-метилпропокси)7'-((9аЕ)-октагидро2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид	807,3
355	чД ,^он V КК Λ ж г 0 м W,A л,, Λ.4⁰ < I .о,] *^ь —Κ,_οζ -XV З-бром-2метилпроп-1-ен U«	5, пример 348 (стадия 2), 8	л. _л ^/сж ,.7w р A AJ ύ ,СО	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' 8,12'Е)-6-хлор1 Г, 12'-диметил-7'(2-метилпропокси)7'-((4-(3оксетанил)-1пиперазинил)метил) -3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	809,3

- 277 039987

356	Ч-Λ н ΛΑ W X д до схду *^& З-бром-2метилпроп-1-ен ГФФ о_ч/\4^н	5, пример 348 (стадия 2), 9	Л о, Д А У- >л Л —ν /V тут& ⁴ ' = -	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ir S,12'R)-6-xnop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )1 Г, 12'-диметил-7'(2-метилпропокси)3,4-дигидро2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	809,4
357	.'· ·. ,···^ —-·., OT5DPS \ ' , - L ~ ГАТ о_ч/р^н	9, пример 367 (стадия И)	О <А —гд У уу уа \У у Г Л 9	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил)-12'(2-гидроксиэтил)-7метокси-1 Г-метил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	797,4

- 278 039987

				13', 13-диоксид
360	( xTp га ~ /-4 -< ,Η ό < \ 7 J Η * —· ^νΌ- ' ' (пример 358)	См. пример 18 (стадия 14)	/о / > • i /V л Ό— ~ iJ «А / ъ	((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г-метил7'-((9аК)-октагидро2Н-пиридо[1,2а]пиразин-2ил метил)-13', 13 'диoκcидo-l 5-оксо- 3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-12'ил)ацетальдегид	793,3
361	ργ Д-όΆ¹·¹ \ л : J (пример 346) ?г Λ..-^ΝΗ	См. пример 367 (стадии 12, 13)	О .... 7’» Г > OQO	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11' S,12'R)-6-xnop-7'((9aS)гексагидропиразино[ 2,1-с] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил )-7'метокси-1 Г-метил12'-(2-(4морфолинил)этил)3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24]	866,4

- 279 039987

				тетраен]-15-он13',13-диоксид
365	A : γ VT - Г Д Л. * Ote УДГлХ < X У У / 'х_ч/ □ж	См. пример 367 (стадия 13)	ЧУ ДАТ О ГТ У, ч Ц.00	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г 8,12^)-6-хлор-7'метокси-1 Г-метил12-(2-(4морфолинил)этил)7'-((9aR)-oκτaгидpo2Н-пиридо[ 1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	864,3
368	\.^ун X SY'^rt wJ -. д < у ч у А аллилбромид 1 X, уд	5, пример 348 (стадия 2), 8	т А < - Ж ^с\ д j /А, А о%/	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11' S, 12'R)—6—хлор11', 12'—диметил—7'— (((3 R)-3 -метил-4(2-пропанил)-1 пиперазинил)метил) -7'-пропокси-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[14. 7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[8,16,18,24] тетраен]-! 5'-он-	795,3

- 280 039987

				13', 13-диоксид
369	1 ,/. у 4 A . у QAa ЛА / V Ϊ J fU Etl Γ'Ν'·'7 ογ,Λ (Pharmablock)	4, 8	(A л ^Ύ' PA	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S, 12'R)—6—хлор—7'— этокси-7'-((9а8)гексагидропиразино[ 2,1-c] [ 1,4]оксазин8(1 Н)-ил метил)-12'(2-метоксиэтил)- 1 Г-метил-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15 '-он- 13 ',13 '-диоксид	826,2
370	Y /X Y-A YY Etl An A лк Λ	4, 8	0~”·/£ Л Д А-	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S,12'R)-6-xлop-7'этокси-12-(2метоксиэтил)-1 Гмeτил-7'-((9aR)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин- 1,22'[20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он-	824,3

- 281 039987

				13',13-диоксид
371	0 НЛ ΌΜο >< .0, ^су rtf' vVn -,₀-·-,= МеО_х I Д N А 0Ме ДЖ (FCH Group)	8	Μ,02¹О / 0a \J Е л	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г S,12'R)-6-xnop-7'метокси-7'-((4-(2метокси-1(метоксиметил)этил) -1пиперазинил)метил) -1 Г,12'-диметил3,4-дигидро- 2Н,15'Нспиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-.0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид	814,2
372	р N-Γ ОМе ч 4Έ У” Д <4 о Ч/ гу-ууЧГ Α_υ· х··· ί,ΡΧ ,ΝΗ (Aurum)	8	У о А д y-z * 0. ( ) 00 Ло ^г^а10'	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г 8,12К)-6-хлор-7'метокси-1Г,12'диметил-7'-((9аЕ)октагидро-2Нпиридо[1,2а]пиразин-2илметил )-3,4дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14, 25]триазатетрацикло [14.7.2.0-3,6-0-19,2 4~]пентакоза[8,16,18, 24]тетраен]-15'-он-	766,3
				13', 13'-диоксид

- 282 039987

Пример 100001.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-(гидрокCиметил)-7'-метокCи-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Пример 100001

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 1,3-дитиан (4,79 г, 39,8 ммоль) и THF (100 мл).

Смесь охлаждали до -78°С и добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 22,5 мл, 36,1 ммоль) в течение 8 мин. Раствор перемешивали в бане при -78°С в течение 30 мин. В отдельную колбу объемом 100 мл добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-1Γ,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид и THF (5 мл). К полученному добавляли раствор комплекса хлорид лантана(Ш) - бис-(хлорид лития) (0,6 М в THF, 60,1 мл, 36,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем раствор охлаждали до -78°С и добавляли посредством канюли в раствор дитиана. Через 2,5 ч при -78°С раствор обрабатывали нас. раствором NH₄Cl и водой. рН раствора регулировали до рН 4 с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты и водного раствора NaHCO₃. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты фильтровали через целит. Экстракты промывали водой и солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением смеси (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде коричневого масла, которое переносили непосредственно на следующую стадию. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 717,5 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-1Γ,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]- 283 039987 пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuан2-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В повторно герметизируемый флакон добавляли смесь (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3дитиан-2-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuан-2-uл)-7'-гuдроkсu-11',12'-дuметил3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (6,81 г, 9,49 ммоль) и THF (100 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 M в THF, 38,0 мл, 38,0 ммоль) в течение 10 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (2,36 мл, 38,0 ммоль) в течение 3 мин. Через 2,5 ч при 0°С раствор выливали в насыщенный раствор NH₄Cl и рН регулировали до 4 с помощью 1 М лимонной кислоты. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 35% EtOAc/гептан, с 0,3% АсОН, колонка Redi-Sep Gold 330 г) получали (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (1,66 г, 2,27 ммоль, выход 24%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 731,5 (М+Н)+; и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuaн-2-ил)-7'-метоkсu-11',12'-дuметил-3,4-дuгuдро2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (4,69 г, 6,41 ммоль, выход 68%), MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 731,5 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоксu-11',12'-дuметил-15'-оксо-3,4-дuгuдро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид 13',13 '-диоксид.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащенную обратным конденсатором, добавляли (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(1,3-дuтuaн-2-uл)-7'-метоkсu-11',12'-дuметил-3,4-дuгuдро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (1,63 г, 2,23 ммоль), ацетонитрил (40 мл) и воду (10 мл). Смесь нагревали до 50°С и добавляли карбонат кальция (1,12 г, 11,1 ммоль) и йодметан (1,38 мл, 22,3 ммоль). Через 23 ч при 50°С раствор выливали в насыщенный раствор NH4Cl и воду и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc/гептан (оба с 0,3% АсОН), колонка Silicycle HP 120 г) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-11',12'-дuметил-15'-оkсо-3,4-дuгuдро-2Н-сnuро[нaфтaлuн1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'карбальдегид-13',13'-диоксид (1,34 г, 2,09 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 641,3 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(гuдроkсuметил)-7'-метоkсu-11',12'-дuметuл-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метоkсu-11',12'-дuметил-15'-оkсо-3,4-дuгuдро-2Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-карбальдегид-13',13'-диоксида комнатной температуры (30 мг, 0,047 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (17 мг, 0,47 ммоль). Через 5 мин при к. т. раствор выливали в насыщенный раствор NaCl и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc (0,3% АсОН) в гептане (колонка 4 г)) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(гuдроkсuметuл)-7'-метоkсu-11',12'-дuметuл-3,4-дuгuдро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (10 мг, 0,016 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95-8,01 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,61 Гц, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,10 (dd, J=1,86, 13,99 Гц, 2Н), 6,85-6,95 (m, 2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 5,67 (d, J=0,98 Гц, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H), 4,07 (d, J=4,89 Гц, 3Н), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,72 (br d, J=14,48 Гц, 1H), 3,26 (d, J=14,28 Гц, 1H), 3,10 (s, 3Н), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 2Н), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,75-2,28 (m, 9H), 1,55-1,71 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,85 Гц, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 643,2 (М+Н)⁺.

- 284 039987

Пример 100002.

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксuдо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,N-диметuлацетамuд

Пример 100307 Пример 100002 ((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусную кислоту (60 мг, 0,089 ммоль) поглощали в THF (1,8 мл) и добавляли гидроксид лития (2,0 М в воде, 0,18 мл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед концентрированием in vacuo с получением карбоксилата лития на основе исходного материала в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли при получении амида в результате реакции сочетания. HATU (51,0 мг, 0,134 ммоль) и диметиламин (2,0 М в THF, 0,134 мл, 0,268 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии карбоксилата лития, полученной ранее в N,Nдиметилформамиде (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc и переносили в делительную воронку. Добавляли 1,0 М HCl и фазы смешивали.

Органический слой отделяли и последовательно промывали с помощью 1,0 М LiCl и солевого раствора, затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 50 до 100% EtOAc+0,3% АсОН в гептане получали 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,N-диметилацетамид (38 мг, 0,054 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,71 (d, J=8,48 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=8,77, 2,19 Гц, 1Н), 7,077,11 (m, 1Н), 7,01-7,04 (m, 1Н), 6,95-7,00 (m, 1Н), 6,88-6,93 (m, 1Н), 5,71-5,92 (m, 2Н), 4,00-4,11 (m, 3Н), 3,84 (br d, J=15,20 Гц, 1Н), 3,70 (br d, J=14,03 Гц, 1Н), 3,30 (d, J=14,32 Гц, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,08-3,15 (m, 2Н), 3,06 (s, 3Н), 3,01 (s, 1H), 2,94 (s, 3Н), 2,65-2,87 (m, 3Н), 2,39-2,65 (m, 3Н), 2,02-2,21 (m, 4Н), 1,51-1,97 (m, 11 Н), 1,30-1,47 (m, 5Н), 1,05 (d, J=6,14 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 666,2 [М ОМе]⁺.

Пример 100003.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метоксu-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Пример 100003

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Раствор 2-бромпиридина (105 мкл, 1,1 ммоль) в THF (4 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор н-бутиллития в гексанах (2,5 М, 422 мкл, 1,1 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигuдро2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (300 мг, 0,5 ммоль) в THF (1 мл) добавляли по

- 285 039987 каплям и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли водный насыщенный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Желтое твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с градиентным элюированием от 0 до 35% EtOAc (содержащим 0,3% НОАс)/гексан, с получением смеси (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида в виде светложелтого твердого вещества (129 мг). Смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 676,0 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид.

Смесь (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (129 мг, 0,19 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и раствор охлаждали с помощью водяной бани. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 201 мг, 5 ммоль) добавляли одной порцией. Через 15 мин добавляли йодметан (624 мкл, 10 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительную порцию каждого из NaH и MeI. Добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой препаративной HPLC с применением колонки Phenomenex Gemini, 10 мкм, С18, 110 А, 100x50 мм, 0,1% TFA в CH₃CN/H₂O, градиент от 10 до 100% в течение 20 мин. с получением 21 мг [(1S,3 'R,6'R,7'S,8'E, 11 'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(2-пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, пика элюируемого вторым соединения, в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,15 (m, 3Н), 1,24-1,34 (m, 2Н), 1,48 (m, 3Н), 1,61-1,80 (m, 2Н), 1,83-1,93 (m, 2Н), 1,95-2,07 (m, 3Н), 2,19-2,32 (m, 3Н), 2,62-2,82 (m, 5Н), 3,06 (s, 3Н), 3,11-3,21 (m, 2Н), 3,70 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 5,86-6,02 (m, 2Н), 6,92-6,97 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,02 Гц, 2Н), 7,18 (dd, J=8,41, 1,96 Гц, 1Н), 7,65-7,71 (m, 2Н), 8,34-8,40 (m, 2Н), 9,02 (d, J=5,09 Гц, 1Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 690,0 (М+Н)⁺.

Пример 100004.

(1S,3 'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(3 -пиридазинил)-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид

Пример 100348 Пример 100004 или пример 100349

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметuл-7'-(3-пиридазинил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид.

В раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,06 мл, 6,3 ммоль) в THF (28 мл), который охлаждали до 0°С, добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в THF, 2,4 мл, 6,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин, затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор пиридазина (110 мкл, 1,5 ммоль) в THF (5 мл) с последующим добавлением раствора (1S,3 'R,6'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'дион-13',13'-диоксида (300 мг, 0,502 ммоль) в THF (3 мл). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при -78°С в течение 2 ч и гасили путем добавления водного насыщенного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материа

- 286 039987 ла. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 50 до 100% EtOAc+0,3% АсОН в гептане с получением 106 мг (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1rS,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(3-пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида, пика элюируемого вторым соединения. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 677,0 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(3-пиридазинил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид.

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 81 мг, 2,0 ммоль) добавляли одной порцией в раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(3-пиридазинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (137 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6,7 мл). Через 5 мин добавляли йодметан (251 мкл, 4,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли МеОН (3 мл) и реакционную смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой препаративной HPLC с применением колонки Phenomenex Gemini, 10 мкм, С18, 110 А, 100x50 мм, 0,1% TFA в CH3CN/H2O, градиент от 10 до 100% в течение 20 мин. Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 92 мг (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-7'-(3-пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-

[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он13',13'-диоксида в виде твердого вещества песочного цвета.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,03 (d, J=6,06 Гц, 3Н), 1,35 (d, J=6,65 Гц, 3Н), 1,72-1,87 (m, 2Н), 1,89-2,23 (m, 9Н), 2,73-2,84 (m, 3Н), 2,94-3,06 (m, 2Н), 3,11 (s, 3Н), 3,26 (d, J=14,48 Гц, 1Н), 3,68 (d, J=7,04 Гц, 1Н), 3,75 (d, J=14,48 Гц, 1Н), 4,04-4,14 (m, 2Н), 4,32 (d, J=15,06 Гц, 1Н), 5,43 (br. s., 9Н), 5,91 (d, J=16,24 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (m, 2Н), 7,03 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 1Н), 7,18 (d, J=8,61 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 8,18 (br. s., 2Н), 9,48 (br. s., 1Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 691,0 (М+Н)⁺.

Пример 100005.

2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8 'Е, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилацетамид

Пример 100005

Стадия 1: 2-метил-2-пропанил-((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат и 2-метил-2-пропанил((1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат.

Хлорид 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0,5 М в диэтиловом эфире, 48,6 мл, 24,28 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро

- 287 039987

2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (2,90 г, 4,86 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали смесью насыщенный водный раствор NH4Cl:30% водный раствор NH4OH 9:1 (200 мл), промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси 2-метил-2пропанил-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата и 2-метил-2-пропанил-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'ил)ацетата, которую дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом и применяли непосредственно на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 713,3 [М+Н]+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'(2-гидроксиэтил)-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Боргидрид лития (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 10,41 мл, 20,82 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору неочищенной смеси 2-метил-2-пропанил-((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата и 2-метил-2-пропанил-((1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата в тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество раствора боргидрида лития (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 5,21 мл, 10,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям метанола (1,69 мл, 41,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество метанола (1,687 мл, 41,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (75 мл) и экстрагировали дважды с помощью EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои разделяли, промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 10% МеОН в DCM) получали смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (2,58 г, 4,01 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 643,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)этил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Имидазол (1,274 г, 18,72 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,41 г, 9,36 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (3,01 г, 4,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,41 г, 9,36 ммоль) и имидазола (1,274 г, 18,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч. Несколько раз при перемешивании добавляли дополнительные количества реагентов при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не проходила без дополнительного добавления. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (125 мл) и экстрагировали с помощью DCM (75 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток повторно подвергали исходным условиям реакции и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (125 мл) и экстрагировали с помощью DCM (75 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 50% EtOAc в гептане) получали

- 288 039987 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)этил)-7'-гидрокси11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (453 мг, 0,598 ммоль, выход

13%), второго диастереомера, элюированного из колонки, в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,99 (1Н, s), 7,69 (1Н, d, J=8,41 Гц), 7,18 (1Н, dd, J=8,51, 2,25 Гц), 7,09 (1Н, d, J=2,15 Гц), 6,92-6,96 (3Н, m), 5,71-5,78 (1Н, m), 5,59 (1Н, d, J=16,04 Гц), 4,55 (1Н, br. s.), 3,96-4,19 (5Н, m), 3,67-3,82 (2Н, m), 3,25 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,02 (1Н, dd, J=15,16, 10,27 Гц), 2,68-2,86 (2Н, m), 2,35-2,47 (1Н, m), 2,26-2,36 (1Н, m), 2,12-2,24 (3Н, m), 1,77-2,08 (6H, m), 1,65-1,77 (1H, m), 1,511,62 (1H, m), 1,46 (3 H, d, J=7,04 Гц), 1,36-1,45 (1H, m), 1,25-1,32 (1H, m), 1,07 (3 H, d, J=6,06 Гц), 0,91 (9 H, s), 0,10 (6H, d, J=3,33 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 757,2 [M+H]+.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-((дuметuл(2-метuл-2-nроnαнuл)сuлuл)оксu)этил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 119 мг, 2,97 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)этил)-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (225 мг, 0,297 ммоль) и йодметана (0,185 мл, 2,97 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (70 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)этил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, который применяли непосредственно на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 793,3 [M+Na]+.

Стадия 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

Фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,356 мл, 0,356 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-((диметил(2-метил-2пропанил)силил)окси)этил)-7'-метокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (229 мг, 0,297 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,356 мл, 0,356 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (178 мг, 0,271 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8,10 (1Н, s), 7,68 (1Н, d, J=8,61 Гц), 7,18 (1Н, dd, J=8,51, 2,25 Гц), 7,09 (1Н, d, J=2,15 Гц), 6,88-6,96 (3Н, m), 5,75-5,83 (1Н, m), 5,64 (1Н, d, J=16,24 Гц), 4,29-4,37 (1Н, m), 4,02-4,15 (2Н, m), 3,91-3,99 (1Н, m), 3,80-3,88 (2Н, m), 3,72 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,25 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,11 (3Н, s), 3,02 (1Н, dd, J=14,96, 10,66 Гц), 2,69-2,85 (2Н, m), 2,59 (1Н, q, J=9,06 Гц), 2,34-2,47 (2Н, m), 2,12-2,24 (2Н, m), 1,76-2,06 (8 Н, m), 1,58-1,67 (1Н, m), 1,50 (3Н, d, J=7,04 Гц), 1,38 (1Н, t, J=12,91 Гц), 1,06 (3Н, d, J=6,85 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 657,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: ((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетальдегид.

Периодинан Десса-Мартина (67,4 мг, 0,159 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (87 мг, 0,13 ммоль) и бикарбоната натрия (111 мг, 1,32 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали 1 М водным раствором Na₂S₂O₃ (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного ((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]- 289 039987 диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7’-ил)ацетальдегида, который применяли непосредственно на следующей стадии.

Стадия 7: ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11’S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13', 13’-диоксидо-15’-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота.

Раствор одноосновного фосфата калия (361 мг, 2,66 ммоль) и хлорита натрия (240 мг, 2,66 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к перемешиваемой смеси ((1S,3’R,6'R,7’S,8Έ,11’S,12'R)-6-хлор-7’-метоксu-11’,12’диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7‘ил)ацетальдегида (174 мг, 0,266 ммоль) и 2-метил-2-бутена (1,407 мл, 13,28 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали 1 М водным раствором HCl (40 мл), промывали 1 М Na₂S₂O₃ (40 мл), промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) получали ((1S,3’R,6'R,7’S,8Έ,11’S,12'R)-6-хлор-7’-метоксu-11’,12’диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7‘ил)уксусную кислоту (142 мг, 0,212 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8,11 (1Н, s), 7,68 (1Н, d, J=8,41 Гц), 7,17 (1Н, d, J=8,41 Гц), 7,08 (1Н, s), 6,87-6,95 (3Н, m), 5,80-5,90 (1Н, m), 5,72 (1Н, d, J=15,85 Гц), 4,36 (1Н, q, J=7,17 Гц), 4,07 (2Н, s), 3,99 (1Н, d, J=15,65 Гц), 3,71 (1Н, d, J=14,48 Гц), 3,16-3,27 (5 Н, m), 3,01 (1Н, dd, J=15,55, 10,86 Гц), 2,71-2,84 (3Н, m), 2,66 (1Н, q, J=9,00 Гц), 2,42 (1Н, quin, J=9,15 Гц), 2,12-2,26 (2Н, m), 2,01-2,09 (1Н, m), 1,83-2,01 (5 Н, m), 1,79 (1Н, d, J=7,24 Гц), 1,57-1,69 (1Н, m), 1,51 (3Н, d, J=7,04 Гц), 1,35 (1Н, t, J=13,11 Гц), 1,06 (3Н, d, J=6,65 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 671,2 [М+Н]+.

Стадия 8: 2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо-15’оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7’-ил)-N-(2-метоксиэтuл)-N-метилацетамид.

((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусную кислоту (28 мг, 0,042 ммоль) поглощали в THF (0,5 мл) и добавляли гидроксид лития (2,0 М в воде, 0,083 мл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед концентрированием in vacuo с получением карбоксилата лития на основе исходного материала в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли при получении амида в результате реакции сочетания. HATU (31,7 мг, 0,083 ммоль) и N-(2-метоксиэтил)метиламин (0,022 мл, 0,21 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии карбоксилата лития, полученной ранее в N,N-диметилформамиде (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) с последующей хроматографической очисткой (силикагель, от 0 до 100% EtOAc в гептане) получали 2-((1S,3’R,6'R,7’S,8Έ,11’S,12’R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-13’,13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22’[20]окса[13]тuа[1,14]дuазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N-(2метоксиэтил)-N-метилацетамид (23 мг, 0,031 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8,27 (0,4Н, s), 8,10 (0,6H, s), 7,69 (1Н, d, J=8,61 Гц), 7,17 (1H, dd, J=8,41, 2,15 Гц), 7,08 (1H, d, J=1,96 Гц), 6,90-7,06 (3 H, m), 5,84-5,90 (1Н, m), 5,72-5,83 (1Н, m), 4,28 (0,6 Н, q, J=7,04 Гц), 4,19 (0,4 H, q, J=7,04 Гц), 4,05 (1,2 H, s), 4,04 (0,8 Н, s), 3,95 (0,4Н, d, J=10,17 Гц), 3,91 (0,6 H, d, J=10,17 Гц), 3,52-3,77 (4H, m), 3,22-3,34 (7 Н, m), 2,97-3,19 (6Н, m), 2,57-2,82 (4Н, m), 2,382,54 (1Н, m), 1,99-2,23 (4 Н, m), 1,72-1,99 (5 Н, m), 1,57-1,68 (1Н, m), 1,46-1,51 (3Н, m), 1,27-1,37 (1Н, m), 1,04-1,11 (3Н, m). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 742,2 [М+Н]⁺.

Пример 100006.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11’S,12'R)-7'-(2-(1-Азетuдинил)-2-оксоэтuл)-6-хлор-7’-метоксu-11',12’-дuметuл3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22’-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13’, 13’-диоксид

Пример 100307

Пример 100006

- 290 039987 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-меmоксu-11',12'-дuмеmuл-13',13'-дuоксugо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусную кислоту (28 мг, 0,042 ммоль) поглощали в THF (0,5 мл) и добавляли гидроксид лития (2,0 М в воде, 0,083 мл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед концентрированием in vacuo с получением карбоксилата лития на основе исходного материала в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли при получении амида в результате реакции сочетания. HATU (31,7 мг, 0,083 ммоль) и азетидин (0,014 мл, 0,209 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии карбоксилата лития, полученной ранее в N,Nдиметилформамиде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) с последующей хроматографической очисткой (силикагель, от 0 до 100% EtOAc в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1азетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (22 мг, 0,031 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8,21 (1Н, br s), 7,68 (1Н, d, J=8,61 Гц), 7,13-7,20 (1Н, m), 7,06-7,09 (1Н, m), 6,88-6,97 (3Н, m), 5,70-5,86 (2Н, m), 4,23-4,39 (3Н, m), 3,98-4,11 (5 Н, m), 3,70 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,22-3,32 (2Н, m), 3,08-3,18 (4Н, m), 2,81-2,88 (1Н, m), 2,67-2,79 (2Н, m), 2,33-2,46 (2Н, m), 2,19-2,31 (2Н, m), 1,72-2,19 (9 Н, m), 1,56-1,69 (1Н, m), 1,49 (3Н, d, J=6,85 Гц), 1,25-1,36 (1Н, m), 1,06 (3Н, d, J=6,65 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 710,2 [М+Н]+.

Пример 100007 и пример 100016.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7',11',12'-триметил-7'-(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 100007) и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 100016)

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Комплекс хлорид лантана(Ш) - бис-(хлорид лития) (0,5 М раствор в THF, 0,616 мл, 0,308 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1S,3'R,6'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-1Γ,12'-диметuл-3,4-дигидро2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (184 мг, 0,308 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин перед добавлением по каплям бромида метилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,462 мл, 1,39 ммоль) посредством шприца. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (45 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 75% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7',11',12'триметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (92 мг, 0,150 ммоль, выход 49%), второго диастереомера, элюированного из колонки, в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ 7,71 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,00-6,89 (m, 3Н), 5,90-5,76 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,84 (br d, J=14,9 Гц, 1H), 3,73 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,28 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,05 (dd, J=10,4, 15,3 Гц, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,462,33 (m, 1H), 2,27 (q, J=9,3 Гц, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,07 (br d, J=2,5 Гц, 1Н), 2,05-2,01 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 3Н), 1,89-1,78 (m, 3Н), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 613,3 [M+H]⁺.

- 291 039987

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7',11',12'-триметил-7'-(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',1 З'-диоксид.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (33 мг, 0,054 ммоль), гидробромид 4-(2-бромэтил)морфолина (296 мг, 1,08 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 86 мг, 2,2 ммоль) смешивали в N,N-диметилформамиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали два раза с помощью EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 50 до 100% EtOAc в DCM до элюирования исходного материала и затем от 0 до 10% (2 М NH3 в МеОН) в DCM) получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7',11',12'триметил-7'-(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (25 мг, 0,034 ммоль, выход 64%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,68 (1Н, d, J=8,41 Гц), 7,17 (1Н, dd, J=8,41, 2,15 Гц), 7,08 (1Н, d, J=2,15 Гц), 6,89-6,96 (3Н, m), 5,82 (1Н, ddd, J=15,85, 9,59, 2,74 Гц), 5,65 (1Н, d, J=15,85 Гц), 4,29 (1Н, q, J=7,11 Гц), 4,00-4,11 (2Н, m), 3,83 (1Н, d, J=14,67 Гц), 3,68-3,77 (5 Н, m), 3,33-3,46 (2Н, m), 3,26 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,00 (1Н, dd, J=15,16, 10,66 Гц), 2,69-2,84 (2Н, m), 2,52-2,61 (6Н, m), 2,40 (1Н, quin, J=8,95 Гц), 2,28 (1Н, q, J=9,13 Гц), 1,74-2,21 (9 Н, m), 1,52-1,64 (1Н, m), 1,48 (3Н, d, J=7,04 Гц), 1,33-1,43 (4 Н, m), 1,04 (3Н, d, J=6,85 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 726,3 [М+Н]+.

Пример 100008.

2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^гК)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N-метил-N-(2-метил-2-пропанил)ацетамид

Пример 100307 Пример 100008

Каплю DMF добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (10 мкл, 0,11 ммоль) и ((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусной кислоты (37 мг, 0,055 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин перед концентрированием in vacuo. Полученный желтый остаток поглощали в дихлорметане (1 мл) и добавляли N-третбутилметиламин (0,066 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 50% (EtOAc с 0,3% АсОН) в гептане) получали 2((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N-метил-N-(2-метил-2-пропанил)ацетамид (18 мг, 0,024 ммоль, выход 44%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,01 (1Н, s), 7,68 (1Н, d, J=8,41 Гц), 7,17 (1Н, dd, J=8,51, 2,25 Гц), 7,08 (1Н, d, J=1,96 Гц), 6,88-6,96 (3Н, m), 5,68-5,81 (2Н, m), 4,33 (1Н, q, J=7,43 Гц), 4,07 (2Н, s), 3,85 (1Н, d, J=15,06 Гц), 3,71 (1Н, d, J=14,28 Гц), 3,22-3,36 (2Н, m), 3,11 (3Н, s), 3,01-3,09 (5 Н, m), 2,68-2,84 (2Н, m), 2,59 (1Н, d, J=15,85 Гц), 2,33-2,44 (1Н, m), 2,06-2,23 (2Н, m), 1,74-2,06 (7 Н, m), 1,55-1,66 (1Н, m), 1,24-1,52 (13Н, m), 1,06 (3Н, d, J=6,65 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 762,3 [M+Na]+.

Пример 100009.

2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N-метилацетамид

- 292 039987

((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)уксусную кислоту (50 мг, 0,074 ммоль) поглощали в THF (2 мл) и добавляли гидроксид лития (2,0 М в воде, 0,149 мл, 0,358 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед концентрированием in vacuo с получением карбоксилата лития на основе исходного материала в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли при получении амида в результате реакции сочетания. HATU (42,0 мг, 0,112 ммоль) и метиламин (2,0 М в THF, 0,112 мл, 0,223 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии карбоксилата лития, полученной ранее в N,Nдиметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc и переносили в делительную воронку. Добавляли 1,0 М HCl и фазы смешивали. Органический слой отделяли и последовательно промывали с помощью 1,0 М LiCl и солевого раствора, затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 50 до 100% EtOAc с 0,3% АсОН в гептане получали 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'метокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-Nметилацетамид (44 мг, 0,064 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, дихлорметан-d₂) δ 7,69-7,79 (m, 1Н), 7,19 (br dd, J=8,84, 1,10 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 6,88-7,03 (m, 3Н), 6,74-6,86 (m, 1H), 5,75-5,89 (m, 1H), 5,62-5,73 (m, 1Н), 4,21-4,36 (m, 1Н), 4,09 (s, 2Н), 3,91-4,04 (m, 1Н), 3,72 (br d, J=15,05 Гц, 1Н), 3,29 (br d, J=14,03 Гц, 1H), 3,16 (s, 3Н), 2,92-3,09 (m, 2Н), 2,73-2,90 (m, 6 Н), 2,51-2,66 (m, 2Н), 2,37-2,49 (m, 1Н), 1,67-2,25 (m, 11Н), 1,48 (br d, J=7,02 Гц, 3H), 1,221,43 (m, 6 H), 1,06 (br d, J=6,58 Гц, 3H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 652,0 [M - ОМе]⁺.

Пример 100010.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил)3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Стадия 1: метил-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат.

В высушенную над пламенем круглодонную колбу загружали тетрагидрофуран (6,28 мл) и диизопропиламид лития (2,0 М раствор в гептане/тетрагидрофуране/этилбензоле, 7,54 мл, 15,1 ммоль). Раствор охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям раствор метилацетата (1,197 мл, 15,07 ммоль) в тетрагидрофуране (6,28 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем в колбу, оснащенную капельной воронкой, загружали раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (1,5 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (12,56 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc и переносили в делительную воронку. Добавляли 1 М HCl. Фазы смешивали и органический слой

- 293 039987 отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 20 до 70% EtOAc с 0,3% АсОН в гептане с получением метил((1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроксu-11',12'-дuметuл-13',13'-дuоксuдо-15'-оксо-3,4-дuгuдро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата (0,666 г, 0,992 ммоль, выход 40%), элюируемого вторым диастереомера, в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, дихлорметан-d₂) δ 8,06-8,25 (m, 1Н), 7,74 (d, J=8,62 Гц, 1Н), 7,20 (br d, J=8,77 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 6,96 (s, 2Н), 6,92 (s, 1H), 5,64-5,81 (m, 2Н), 4,06-4,25 (m, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,75 (br d, J=14,03 Гц, 1Н), 3,70 (s, 1H), 3,31 (d, J=14,18 Гц, 1H), 3,00-3,11 (m, 1Н), 2,91-3,00 (m, 1Н), 2,69-2,87 (m, 3Н), 2,32-2,56 (m, 2Н), 1,79-2,21 (m, 9Н), 1,59-1,71 (m, 2Н), 1,46 (d, J=7,16 Гц, 4Н), 1,34-1,39 (m, 4Н), 1,06 (d, J=6,58 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 671,2 [М+Н]+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроксu-11',12'-дuметил-7'-(2-оксо-2-(1пирролидинил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В раствор метuл-((1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроксu-11',12'-дuметuл-13',13'-дuоксuдо15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)ацетата (0,343 г, 0,511 ммоль) в THF (10,22 мл) добавляли гидроксид лития (2,0 М в воде, 0,639 мл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и применяли без дополнительной очистки. В суспензию карбоксилата лития, полученную ранее в DMF (2,5 мл), добавляли HATU (0,069 г, 0,18 ммоль) с последующим добавлением пирролидина (0,050 мл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc и переносили в делительную воронку. Добавляли 1,0 М HCl и фазы смешивали. Органический слой отделяли, затем последовательно промывали с помощью 1,0 М LiCl и солевого раствора, затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Посредством очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 75 до 100% EtOAc с 0,3% АсОН в гептане получали (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гuдроkсu11',12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (0,0608 г, 0,086 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 710,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1пирролидинил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

Раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1пирролидинил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (0,0608 г, 0,086 ммоль) в THF (0,856 мл) охлаждали до 0°С перед добавлением гидрида натрия (0,017 г, 0,428 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли йодметан (0,053 мл, 0,856 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли большую порцию йодметана (0,150 мл) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию MeI (0,15 мл) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли водой и EtOAc. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли 1 М HCl. Фазы смешивали и органический слой отделяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением 100% EtOAc с 0,6% АсОН. Реакцию повторяли второй раз в том же масштабе и материал от обеих реакций объединяли и дополнительно очищали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии SFC с применением следующих условий: колонка Diol (21,2x250 мм, 5 мкм); 20% МеОН с 20 мМ NH3 в СО₂ с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1пирролидинил)этил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (0,018 г, 0,025 ммоль, выход 15%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, дихлорметан-d₂) δ 7,75 (br d, J=8,18 Гц, 1Н), 7,20 (br d, J=8,48 Гц, 1Н), 7,12 (br s, 2Н), 7,00-7,06 (m, 1Н), 6,90-6,98 (m, 1Н), 5,75-5,99 (m, 2Н), 4,13-4,24 (m, 1H), 4,10 (s, 2Н), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,74 (br d, J=14,32 Гц, 1H), 3,57-3,68 (m, 2Н), 3,41-3,54 (m, 2Н), 3,34 (br d, J=14,62 Гц, 1H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,03 (br d, J=15,93 Гц, 1H), 2,69-2,92 (m, 2 H), 2,46-2,67 (m, 2H), 2,04-2,26 (m, 4H), 1,74-2,03 (m, 9H), 1,49-1,73 (m, 9 H), 1,46 (br d, J=6,72 Гц, 3H), 1,29-1,41 (m, 2H), 1,03-1,14 (m, 3H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 692,2 [M - ОМе]⁺.

- 294 039987

Пример 100011.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-(4-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-1бутин-1 -ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид

Пример 100427 Пример 100011

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В охлажденный (-78°С) раствор 4-(трет-бутилдиметилсилил)-1-бутина (2,50 мл, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям 2,5 М бутиллитий в толуоле (4,0 мл, 10 ммоль) посредством шприца в течение периода, составляющего 15 мин. Через 1 ч добавляли по каплям раствор (1S,3 'R,6'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион13',13'-диоксида (1,008 г, 1,688 ммоль) в THF (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 (10 мл) и нагревали до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэшхроматографии (Isco, 40 г) с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (от 0:1 до 1:3) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (468 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 763,4 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1бутин-1 -ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В охлажденный (0°С) раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (0,510 г, 0,653 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли порциями 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,211 г, 5,28 ммоль). Через 15 мин добавляли йодметан (0,160 мл, 2,58 ммоль) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 и разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х), затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, 25 г), с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (от 0:1 до 1:3), с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (368 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 795,4 (М+1)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид.

В раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1

- 295 039987 бутин-1 -ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида комнатной температуры (0,365 г, 0,459 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,5 мл, 1,5 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (12 грамм HP)) с элюированием 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (от 0:1 до 1:1) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (279 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 681,3 (М+1)+.

Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-(4-((9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1 Н)-ил)-1 -бутин-1 -ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В охлажденный (0°С) раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (0,023 г, 0,034 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (0,020 мл, 0,14 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,015 мл, 0,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли взвесь дигидрохлорида (S)октагидропиразино[2,1-с]морфолина (0,067 г, 0,31 ммоль) и триэтиламина в дихлорметане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 85 ч и при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, 4 г) с элюированием с помощью 25% EtOH/EtOAc:гептан (от 0:1 до 1:0) с получением (12,6 мг, выход 46%) светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₂Cl₂) δ 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,20 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,05 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 6,85-6,98 (m, 2Н), 6,20-6,39 (m, 1Н), 5,52 (d, J=15,84 Гц, 1Н), 4,32 (d, J=15,65 Гц, 1Н), 4,26 (d, J=6,46 Гц, 1Н), 4,14 (d, J=12,13 Гц, 1Н), 4,00-4,11 (m, 2Н), 3,75 (dd, J=11,15, 2,93 Гц, 1Н), 3,69 (d, J=14,08 Гц, 1Н), 3,51-3,64 (m, 2Н), 3,27 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,07-3,19 (m, 4Н), 3,01 (dd, J=15,26, 10,37 Гц, 1Н), 2,87 (d, J=7,43 Гц, 1Н), 2,74-2,83 (m, 3Н), 2,50-2,72 (m, 8 Н), 2,37-2,49 (m, 1Н), 2,08-2,27 (m, 7 Н), 1,77-1,99 (m, 5Н), 1,57-1,75 (m, 2Н), 1,34-1,51 (m, 4Н), 1,03 (d, J=6,85 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 805,3 (М+1)⁺.

Пример 100012.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S, 12'R)-6-Хлор-7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

- 296 039987

Пример 100012

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1бутин-1 -ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15 Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В охлажденный (-78°С) раствор 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-бутина (0,600 мл, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли по каплям 2,5 М раствор бутиллития в толуоле (1,00 мл, 2,50 ммоль) в течение периода, составляющего 10 мин. Через 1 ч добавляли по каплям раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7', 15'-дион13',13'-диоксида (0,249 г, 0,417 ммоль) в THF (2 мл) посредством шприца. Через 1 ч реакционную смесь гасили буфером с рН 7, разделяли между EtOAc и солевым раствором и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, 12 г), с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (от 0:1 до 1:3), с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((Диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)1-бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (254 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 784,5 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1S,3 'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1 бутин-1 -ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид.

В охлажденный (0°С) раствор (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин- 297 039987

1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,б'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-проnαнил)силил)окси)1 -бутин-1 -ил)-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,б~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (0,254 г, 0,325 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли порциями 60% NaH в минеральном масле (0,105 г, 2,63 ммоль). Через 10 мин добавляли йодметан (0,080 мл, 1,3 ммоль) посредством шприца и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 и разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х), затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, 25 г), с элюированием с помощью 0,3% АсОН в EtOAc:0,3% АсОН в гептане (от 0:1 до 1:3), с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4-((Диметил(2-метил-2-пропанил)силил)окси)1 -бутин-1 -ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~. 0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (173 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 796,3 (М+1)+.

Стадия 3: (1S,3'R,б'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S,3'R,б'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

В раствор (1S,3'R,б'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-nроnαнил)силил)окси)-1бутин-1 -ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,б'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-((диметил(2-метил-2-проnaнил)силил)окси)-1-бутин-1-ил)-7'метокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида комнатной температуры (0,173 г, 0,217 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (0,700 мл, 0,700 ммоль). Реакционную смесь разделяли между EtOAc и солевым раствором и органический слой выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco (12 грамм)), с элюированием с помощью 25% EtOH/EtOAc:гептан (от 0:1 до 1:0), с получением (1S,3'R,б'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазате1рацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(4гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~|пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (91 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4: (1S,3'R,б'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1бутин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,б'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1-ил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

В охлажденный (0°С) раствор (1S,3'R,б'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,б'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-б-хлор-7'-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (0,057 г, 0,084 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,060 мл, 0,43 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,035 мл, 0,45 ммоль) с получением в результате желтой смеси. Через 15 мин добавляли морфолин (0,075 мл, 0,86 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли морфолин (0,035 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ClECl· и солевым раствором и водный слой экстрагировали с помощью CH2CI2 и солевого раствора (2х). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 110 мг желтого смолянистого вещества. Материал очищали с помощью следующего 2-стадийного SFC-способа: (стадия 1: колонка Cyano, 20% изопропанол/20 мМ NH3, 80 г/мин; стадия 2: колонка MSA, 40% МеОН/20

- 298 039987 мМ NH₃) с получением элюируемого первым изомера, (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (6 мг, выход 10%), в виде белого кристаллического твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,25 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 6,80-6,95 (m, 2Н), 6,23-6,39 (m, 1H), 5,52 (d, J=15,26 Гц, 1Н), 4,39 (d, J=14,87 Гц, 1Н), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 2Н), 3,69 (d, J=14,08 Гц, 1Н), 3,58 (t, J=4,69 Гц, 4Н), 3,26 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,12 (s, 3Н), 3,00 (dd, J=15,16, 10,47 Гц, 1Н), 2,63-2,86 (m, 5Н), 2,51-2,63 (m, 2Н), 2,51-2,63 (m, 2Н), 2,34-2,48 (m, 5Н), 2,11-2,24 (m, 2Н), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,75-2,03 (m, 6 Н), 1,59-1,72 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,24 Гц, 3Н), 1,39 (t, J=13,20 Гц, 1Н), 1,03 (d, J=6,65 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 750,3 (М+1)+.

Пример 100013.

2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,1 2К)-6-Хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо- 15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)-N,N-диметилацетамид

Раствор N-бутиллития (1,6 М в гексане, 0,83 мл, 1,3 ммоль) добавляли в раствор диизопропиламина (0,19 мл, 1,3 ммоль) в THF (1,0 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 мин, затем добавляли диметилацетамид (0,12 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 7 мин. Затем добавляли раствор (1S,3'R,6'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,040 г, 0,067 ммоль) в THF (1,3 мл) и поддерживали при 0°С в течение 17 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и подкисляли с помощью 1н. HCl до рН 2-3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной SFC-хроматографии (колонка СС4 250 ммх21 мм, Phenomenex; 33 г/мин МеОН (2 М аммиак в качестве модификатора) + 27 г/мин СО₂ на Thar 200 SFC; давление на выходе=100 бар; температура=40°С; длина волны=246 нм; объем введенного 30 мг/мл раствора образца в DCM:MeOH 1:1 (2,0 мл), составляющий 2,0 мл), с получением 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'диметил-13',13 '-диоксидо- 15'-оксо-3 ,4-дигидро-2Н-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7'-ил)-N,N-диметилацетамида (17 мг, выход 37%) в качестве элюируемого первым диастереомера.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,17-4,06 (m, 3Н), 3,68 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,58 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,23 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,17 (s, 3Н), 3,02 (dd, J=9,7, 15,4 Гц, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,84-2,67 (m, 4H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,46 (quin, J=9,0 Гц, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,96-1,72 (m, 5H), 1,68-1,42 (m, 5H), 1,39 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,37-1,35 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,7 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 686,2 (М+1)⁺.

Пример 100014.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12К)-6-Хлор-7'-метокси-7', 11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

- 299 039987 (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7Ή,15Ή-спиро[нафтαлин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион13',13'-диоксид (200 мг, 0,335 ммоль) растворяли в THF (3,00 мл) и охлаждали до 0°С. В раствор добавляли раствор комплекса хлорид лантана(Ш) -бис-(хлорид лития) (0,6 М в THF, 0,63 мл, 0,34 ммоль) и раствор перемешивали в течение 45 мин. В раствор добавляли бромид метилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,50 мл, 1,5 ммоль) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли другую аликвоту бромида метилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,502 мл, 1,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония для завершения реакции. Затем данный раствор подкисляли до рН 6,5 и затем экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои затем промывали солевым раствором (1x20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Затем остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 20 до 100% EtOAc (0,3% НОАс):гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (124 мг, выход 60%) в качестве элюируемого вторым диастереомера. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 613,1 (М+1)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигиgро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (30 мг, 0,049 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 20 мг, 0,49 ммоль) и полученную взвесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли метилйодид (0,031 мл, 0,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, при этом медленно нагревая до комнатной температуры. Добавляли другую аликвоту гидрида натрия (60% дисперсия, 20 мг, 0,49 ммоль) и метилйодида (0,031 мл, 0,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3,5 ч до завершения реакции. Затем реакционную смесь гасили путем добавления по каплям насыщ. раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои затем промывали солевым раствором (1x20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 50% EtOAc/гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-7',11',12'-триметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-спиро[нафтαлин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (29 мг, выход 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J=1,5, 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 5,72 (dd, J=3,2, 9,3 Гц, 1H), 5,65-5,55 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,69 (d, J=14,7 Гц, 1H), 3,59 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,24 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,08 (dd, J=9,6, 14,7 Гц, 1H), 2,94 (s, 3Н), 2,84-2,62 (m, 2H), 2,36-1,60 (m, 12H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,33 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d, J=6,7 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 627,2 (М+1)⁺.

Пример 100015.

(2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6-Хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ή-диспиро[1,4-диоксан2,7'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-22',1нафталин]-15'-он-13',13'-диоксид или (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[ 16,18,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он-13', 13'-диоксид

Стадия 3

Пример 100015

Стадия 1: (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-метилиден-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид.

- 300 039987

Раствор бромида метилтрифенилфосфония (1,80 г, 5,0 ммоль) в THF (15 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор N-бутиллития (2,5 М в гексанах, 1,8 мл, 4,5 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Раствор добавляли по каплям в раствор (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н,15Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,30 г, 0,50 ммоль) в THF (6,0 мл), охлаждали на ледяной бане, пока не устанавливался желтый цвет. Раствор перемешивали при 0°С в течение 12 мин. Реакционную смесь добавляли в перемешиваемую ледяную воду (20 мл) и подкисляли с помощью 1н. HCl до рН 2-4. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 50% EtOAc (0,3% НОАс:гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-метилиден-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида (290 мг, выход 97%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 595,2 (М+Н)+.

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0^3,6.0^19,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

Смесь AD-Mix-alpha (640 мг, 0,43 ммоль) растворяли в смеси трет-бутанола (10,0 мл) и воды (10,0 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-метилиден-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (255 мг, 0,428 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли еще 5,0 мл t-BuOH для гомогенизации смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 320 мг смеси AD-Mixalpha и реакционную смесь перемешивали в течение еще трех дней. Реакционную смесь гасили путем добавления 575 мг сульфита натрия при 0°С и перемешивания в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Неочищенный продукт затем очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 100% EtOAc (+0,3% НОАс):гептаны) с получением (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (31 мг, выход 12%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 629,2 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-бромэтокси)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[ 16,18,24]триен] - 15'-он-13',13 '-диоксид.

(1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2H,15Ή-сnиро[нαфталин-1,22'-[20]оксα[13]тиα[1,14]диαзαтетрαцикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]nентαкозα[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (30,0 мг, 0,048 ммоль) растворяли в THF (1,0 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 19,0 мг, 0,48 ммоль) и полученную взвесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-бромэтила трифторметансульфонат (Ark Pharm Inc.) (61 мг, 0,24 ммоль) и обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение 45 мин. Затем реакционную смесь гасили путем медленного добавления воды (5 мл) и смесь экстрагировали (2x25 мл) этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x15 мл) и затем высушивали над сульфатом магния. Остаток затем очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 50% EtOAc (+0,3% НОАс):гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)7'-((2-бромэтокси)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксида (25 мг, выход 71%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 739,1 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-хлор-11',12'-диметил-3'',4''-дигидро-2'Ή,15Ή-диспиро[1,4ДИоксаН-2,7'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен22',1''-нафталин]-15'-он-13',13'-диоксид или (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[ 1,4-диоксан-2,7'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-22',Г'-нафталин]-15'-он-13',13'-диоксид.

(1S,3'R,6'R,11'S, 12'R)-7'-((2-Бромэтокси)метил)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро2H,15Ή-сnиро[нαфталин-1,22'-[20]оксα[13]тиα[1,14]диαзαтетрαцикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (25,0 мг, 0,034 ммоль) затем растворяли в DMF (0,5 мл) и добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 19 мг, 0,48 ммоль). Данную смесь затем нагревали до 85°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления по каплям воды (5 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. раствором LiCl (1x15 мл) и солевым раствором (1x10 мл) и высушивали над сульфатом магния. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, от

- 301 039987 до 50% EtOAc (+0,3% НОАс):гексаны) с получением (2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6-хлор-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-22',1-нафталин]-15'-он-13',13'-диоксида или (2R,3'R,6'R, 11'S,12'R,22'S)-6-хлор-11',12'-диметил-3 ,4-дигидро-2'Н, 1 5'Н-диспиро[ 1,4-диоксан-2,7'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18,24]триен-22',1-нафталин]15'-он-13',13'-диоксида (14 мг, выход 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОН) δ 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,08 (s, 2Н), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,76 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,73-3,59 (m, 4H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,10 (dd, J=9,1, 15,4 Гц, 1H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 7H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 657,2 (М+Н)⁺.

Пример 100017.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1ил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1-ил)-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид

Пример 100017

В охлажденный (-78°С) раствор 4-(бут-3-ин-1-ил)морфолина (0,163 г, 1,171 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям 2,5 М раствор бутиллития в толуоле (0,400 мл, 1,00 ммоль) посредством шприца. Через 45 мин добавляли по каплям раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,100 г, 0,167 ммоль) в THF (1 мл). Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (3 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной SFC (Waters Thar 200; колонка Cyano (21,1x250 мм, 5 мкм) с 18% метанола (20 мМ NH3), 82% диоксида углерода; расход=95 мл/мин, температура колонки=40°С, давление=100 бар, обнаружение при 220 нм) с получением элюируемого первым диастереомера, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(4-(4-морфолинил)-1-бутин-1-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (32 мг, 26%), в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₂Cl₂) δ 7,72 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,13-7,24 (m, 2Н), 7,09 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,836,96 (m, 2Н), 6,25-6,41 (m, 1Н), 5,75 (d, J=15,26 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=15,06 Гц, 1Н), 4,29 (q, J=7,37 Гц, 1Н), 3,97-4,13 (m, 2Н), 3,69 (d, J=14,08 Гц, 1Н), 3,58 (t, J=4,69 Гц, 4Н), 3,26 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,00 (dd, J=15,26, 10,37 Гц, 1Н), 2,47-2,87 (m, 7 Н), 2,29-2,46 (m, 5Н), 1,80-2,21 (m, 9Н), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,44 (d, J=7,24 Гц, 3Н), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,85 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 736,2 (М+1)⁺.

Пример 100018.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 1'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(3-(4-морфолинил)-1-пропин-1ил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(3-(4-морфолинил)-1-пропин-1-ил)3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

- 302 039987

В охлажденный (-78°С) раствор 4-(проп-2-ин-1-ил)морфолина (0,170 мл, 1,35 ммоль, Ark Pharm, Inc.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям раствор бутиллития (2,5 М в толуоле, 0,500 мл, 1,25 ммоль) посредством шприца. Через 45 мин добавляли по каплям раствор (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6хлор-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,100 г, 0,167 ммоль) в THF (1 мл). Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (3 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный материал очищали с применением препаративной SFC (Premier (2x25 см); 50% метанол/СО₂, 100 бар; 50 мл/мин, 254 нм) с получением элюируемого первым изомера, (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-7'-(3-(4-морфолинил)-1-пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(3-(4морфолинил)-1-пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (40 мг, выход 33%), в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₂Cl₂) δ 7,71 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (m, 2Н), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1Н), 6,846,97 (m, 2Н), 6,22-6,40 (m, 1Н), 5,78 (d, J=14,87 Гц, 1Н), 4,25 (d, J=14,67 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,70 (d, J=14,28 Гц, 1Н), 3,59-3,66 (m, 4Н), 3,56 (s, 2Н), 3,25 (d, J=14,08 Гц, 1Н), 3,02 (dd, J=15,16, 10,47 Гц, 1Н), 2,67-2,89 (m, 2Н), 2,51-2,65 (m, 5Н), 2,33-2,49 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 4Н), 1,76-2,01 (m, 7 Н), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,43 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,34-1,41 (m, 1Н), 1,04 (d, J=6,46 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 722,2 (М+1)+.

Пример 100019.

(1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-7'-((2R)-4-метил-3-оксо-2морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-7'-((2S)-4-метил-3-оксо-2морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-7'-((2S)-4-метил-3-оксо-2морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-1Γ,12'-диметил-7'-((2R)-4-метил-3-оксо-2морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид

В раствор диизопропиламина (1,183 мл, 8,44 ммоль) в тетрагидрофуране (4,22 мл) при 0°С добавляли бутиллитий (2,5 М в гексанах, 3,38 мл, 8,44 ммоль) в течение 3 мин. Раствор затем охлаждали до - 303 039987

78°С. Добавляли по каплям 4-метил-морфолин-3-он (0,887 мл, 8,44 ммоль) и обеспечивали перемешивание раствора в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'диметил-3,4-дигидро-2H,7Ή,15H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (0,252 г, 0,422 ммоль) в 0,5 мл THF. После завершения добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Добавляли 1н. HCl до тех пор, пока рН не достигал значения 2-3, и раствор экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт адсорбировали на пробку из силикагеля и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем Biotage SNAP Ultra (50 г) с градиентным элюированием от 10 до 100% EtOAc:EtOH (3:1) в гексане с 0,5% АсОН. Материал дополнительно очищали с помощью препаративной SFC с применением ахиральной колонки Ме-сульфон (21x150 мм, 5 мкм), 60% метанол с 20 мМ NH3, расход 60 мл/мин, температура колонки 40°С, давление 100 бар, обнаружение при 220 нм. Выделяли третий элюированный изомер с получением (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси11',12'-диметил-7'-((2R)-4-метил-3 -оксо-2-морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксида, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидроkси-11',12'-диметил-7'-((2S)-4-метил-3оксо-2-морфолинил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((2S)-4-метил-3-оkсо-2-морфолинил)3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-((2R)-4-метил-3-оксо-2-морфолинил)3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-она.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,92 (d, J=6,06 Гц, 3Н), 1,02 (br. s., 2Н), 1,36 (t, J=12,72 Гц, 1Н), 1,61 (br. s., 3Н), 1,87 (br. s., 3Н), 1,92-2,13 (m, 3Н), 2,25 (d, J=7,63 Гц, 1Н), 2,62-2,79 (m, 2Н), 2,84 (s, 3Н), 2,863,06 (m, 3Н), 3,29 (br. s., 1Н), 3,55 (d, J=13,50 Гц, 1H), 3,71 (br. s., 1H), 3,79-4,01 (m, 4H), 4,10 (d, J=13,30 Гц, 1H), 4,26 (br. s., 1H), 5,33 (br. s., 1H), 5,71 (d, J=15,45 Гц, 1H), 6,17 (br. s., 1H), 6,67-6,84 (m, 1H), 6,987,41 (m, 4H), 7,65 (d, J=8,61 Гц, 1H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 712,2 (M+1)+.

Пример 100020.

1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоkCидо-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,N-диметилметансульфонамид или 1 -((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13', 13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,Nдиметилметансульфонамид

Пример 100020

В раствор N,N-диметилметансульфонамида (206 мг, 1,68 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,67 мл, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли (1S,3'R,6'R,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксид (100 мг, 0,167 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (1 мл) при низкой температуре и через 15 мин. гасили водным насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл), солевым раствором (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали на диоксиде кремния. Посредством очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc (0,3% АсОН) в гептане получали 1((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13'-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,N-диметилметансульфонамид и l-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~ 19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,Nдиметилметансульфонамид (70 мг, 0,10 ммоль, выход 58%) в виде смеси изомеров. Смесь затем очищали с помощью препаративной SFC-хроматографии (колонка: колонка Welko-O1 250 ммх21 мм, подвижная фаза: 65:35 (А:В) изократическая, А: жидкий СО₂, В: метанол (20 мМ NH3), расход: 70 г/мин, температура колонки: 40°С, обнаружение: УФ при 220 нм) и выделяли элюируемый первым изомер, 1- 304 039987 ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4-дигидро2Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,N-диметилметансульфонамид или 1 -((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11 'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-13',13 '-диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7'-ил)-N,Nдиметилметансульфонамид (10 мг, 0,014 ммоль, выход 8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (d, J=8,41 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,68-5,80 (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 4H), 3,67-3,83 (m, 2Н), 3,57 (br d, J=14,48 Гц, 1H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,69-2,83 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,03-2,17 (m, 3H), 1,85-2,02 (m, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,46 (d, J=7,24 Гц, 3Н), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,06 Гц, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 720,2 (М+Н)+.

В табл. 2 перечислены соединения, полученные с помощью общих способов, изложенных в на стоящем описании.

Таблица 2

Номер примера	Структура	Название	Данные MS (М+1)⁺, если не указано иное
100001	НО 4 С Г 9 т , ,, Д Д (V Гу н'ь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(гидроксиметил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	643,2

- 305 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100002	А _ч А Λα с \\ 1 о т	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, H'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А N- диметилацетамид	698,2
< X *1	н 0
' A'
100003	^с7 [ Ηό '—' А	Л ..,., кто ,..., А..А XJ н ь АА”	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,2
100004	Л г V /Ж Ου	<Г оХ _Λ Α.4Λ G ^й&	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(3пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2
100005	о ух У i, t Ox А VX’rt Ύ	Ύ ΑΑ> - Άγ· h 4 J ^H	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А-(2- метоксиэтил)А-метилацетамид	742,2

- 306 039987

100006	Ул О' X Τχ Л Д Г 0 г Д А 7 .X Д J ^н'-0'	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, H'S,12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,2
100007	Д Ль/ < V h ' J И И о V ГГГгМ?	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xaop7', 1 Г, 12'-триметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,3
100008	(х/ (G Я о ' ч τΧ 1__? XX	2-((1 S,3 'R, 6'R,7' S, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]τeτpaeн]-7'-ил)-N-мeτил-N-(2- мeτил-2-πpoπaнил)aцeτaмид	762,3
100009	НМ _s >....... Ъ с X ..<.. V Г-Л 1 1 И о г ДТу'А'Я⁰\ Л I J ⁰'— -Л	2-((1 S,3 'R, 6'R,7' S, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Д метилацетамид	684,2

- 307 039987

100010	A —N V ЧА (Л Г о г А А лАЛ° (у \| 1 Π ^Ώ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2
100011	L А 3 А X·:/ я Ζ <5 ^а п 7'/У <л	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(4-((9а8)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)-1 -бутин-1 ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	805,3
100012	Т Ζ ° о Ь Я !~i -С Ч.а pg -/ ί ~«I о к = f с ? /4/ Г⁷ rS>< X Д J J гГ с лг /3 ⁵ “ v^;	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	750,3

- 308 039987

100013	4. ОН ^G( δ < 1 / /А о I WU .. C.X П	2-((1 S,3'R,6'R,7'R, H'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '— диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-К, N- диметилацетамид	686,2
100014	b _α та , x д xx Ά L ί 0'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	627,2
100015	\Лг \Γχ ЯЯ A СА TJ 1 Ci a X “ A 9 ° Ά 9	(2S,3'R,6'R, ll'S,12'R,22'S)-6-xnop- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид или (2R, 3 'R, 6'R, 1Г S, 12'R,22' 8)-6-хлор- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид	657,2
100016	он • Z ,-, Cl, X 1 , О к U ' Ϊ⁸	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	613,1

- 309 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100017	о -4 4 он α < ' Л ζ Λ Л θ Хю или Г1 I «Ζ он _ri Ά.Λ - к ' <У О Л 1 U А А AfZ4 оД j / ~Ό·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	736,2
100018	V. f ] 4 ⁴ 4 он ^су_ <1 v к 2 J U Л /Ч^УЛЛ ^Ъу д \| 1 и или .0. Г J γ ^4 он 4 <41/ /ч _гч о ।. 4Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφoлинил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφoлинил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	722,2

- 310 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100019	•A .A \ £ 4* 4 > Г о To '—(У -S·' , ИЛИ X. да ί Тя Ч/ да.да.. а. А > Т Г я су rrt° да' да , или Λ „а LJy ν Ту 4 4! 2 Ж мда даА А § .) -о-'· да , или N .0 . да Ύ д -д уА/.ДА	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((2R)4-метил-3-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((28)4-метил-3-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1 Г8,12'Е)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((28)4-метил-3-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1 Г8,12'Е)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((2Е)4-метил-3-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-	712,2

- 311 039987

		1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100020	....χ,.,γΜ 4 ^f' A . Ул a Υζ ⁴А Α _Λ Μ Ло Т\/ γ V Ά ς X : ! м О ....... ^-0¹ ИЛИ -φζχ.Α ci TXT /‘A Y X/ W Λ A_vi° СХ κι ' <о^{У ч;х}	1-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиметил метансульф онамид или 1-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, H'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиметил метансульф онамид	720,2
100021	pH 4.,он 4=. ЧА Р ό Г HN-SO v_X i J “O'· ИЛИ он фн (Д р о У⁴'* н^Ао М А·, А ь < X Ij' А 4 A '.'.·	(lS,3'R,6'R,7'R)-6-xnop-7'-rrajpoKCH7'-(гидроксиметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3^,6^,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси7'-(гидроксиметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	602,9

- 312 039987

100022	он К'Л Д )> (Ά мАо О I I ⁰ у- или он к РН 4 0 (Л н^-До Q XI^s ХУ г-	(18,3'К,6'К,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси7'-(гидроксиметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси7'-(гидроксиметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	603,0
100023	он % л 4 у г нм-8^0 ел ХУ' или ун Ъ Да . 4 /. ·., ХУ	(18,3'К,6'К,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси7'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси7'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	587,2
100024	ОК А \|Т к 0 ( HN-S-0 Λ4 ^N. .,._ч I 5 '.....λ, Г * ИЛИ	(18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси7'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3'К,6'К,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси-	587,3

- 313 039987

	он ..„д С1_Ч < у/ О,с тг дд 1J '° О'' Ч/,	7'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100025	/. ОН X X X ид 1 /о П УТИ'* О' ИЛИ % ОН % ΧΎ W ,-А я Г А „I/ «^ъ	(18,3'К,6'К,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси7'-( 1 -пропин-1 -ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси7'-( 1 -пропин-1 -ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24-]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	611,0
100026	О о ЯЯ П'° ГЯ-Уя _Q ! / 7 _о / Я Ь ' . Яя	(18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси7'-( 1 -пропин-1 -ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (18,3'К,6'К,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси7'-( 1 -пропин-1 -ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	611,0

- 314 039987

100027	„ Μ-, к А о X \ У ТТ ^ь ИЛИ Ν 1°% % А о S МгТМ ' 4-0---4- л-	(18,3'Е,6'Е,7'8)-6-хлор-7'-гидрокси- 15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-карбонитрил-13',13'- диоксид или (18,3'К,6'К,7'К)-6-хлор-7'-гидрокси15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-карбонитрил-13',13'- диоксид	598,0
100028	но a Δ м А л ОД Δ ⁰ ΛΥΌ ^н'·—^: 'О'' , или но т ΤΔ < ) 1 ,Υ' >\V или Δκζ .% к о К 0.7, JY Ж хз - ·—' 4-0' , ИЛИ но . С’ Д Т М. .Ki о. К ' ' ⁵ Δ ' -\ М	(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-xflop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'Е)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	599,2

- 315 039987

		18,24]тетраен]-15 -он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100029	но ААу А. X о X /' \ \ К.,/' Я U/A h А А ' о ' ₅ или но Ж У ¹—' '-О' , или Уд , ^С'А С 1 Г г-ААр »⁴7—' 7--0-- , или .. Уч. О ί А У ‘ А 4-- '.._о-	(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-xnop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'К)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12А)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	599,2

- 316 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100030	но ^c,a rt о и / > : '° H '—< или HO -A/у Λ ^c\ Ь 0 уду/'й ^u \ /\ ..--rtz rt>	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-xnop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	599,2
100031	HO a rt я. U° C,r , или HO _ J q ₀rtrt T- 4(/ , ИЛИ HO -Art _Zя . rt о V 4 . As/ или HO _o F?< W X 9 $*^w£ i λ Г/ Ό Jrt	(1S,3'R,6'R,7'8,12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (lS,3'R,6'R,7'R,12'R)-6^op-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'8,12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	601,2

- 317 039987

		или (lS,3'R,6'R,7'R,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100032	но _л ^s _v„ Ь Q А рур или ну Л 6 о /А ( К./ У ДР ” или но _ Y Тз к к - 7 ' _р μ Y γ ^и или но _z рЛЛ ^с	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7' S,8'E, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12'8)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7' S,8'E, 12'К)-6-хлор-7'гидрокси-7', 12'-д иметил-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	599,2

- 318 039987

100033

ДТ/Я у V £ «ъ ( И _х А ^ъ ⁴ \ ИЛИ . ь / ~ ; >,/ С уу XJ - или «оД/л / V Г «Ги ИХ V—' <0 ' , или АЛ z Я Г ч \ ^х—' <_Ч)··· -

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'S, 13К)-6-хлор-7'гидрокси-7', 13 '-диметил-3,4-д игидро2Н, 16'Н-спиро[нафталин-1,23 '- [21 ] окса[ 14]тиа[ 1,15 ] д иазапентацикло[ 15.7.2.0 ~ 3,6 ~. 0~ 8,10 ~. 0~20,25~] гексако за[ 17,19,25]триен]-16'-он-14', 14'диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'S, 13'R)-6-xaop-7'гидрокси-7', 13 '-диметил-3,4-д игидро2Н, 16'Н-спиро[нафталин-1,23 '- [21 ] окса[ 14]тиа[ 1,15 ] д иазапентацикло[ 15.7.2.0 ~ 3,6 ~. 0~ 8,10 ~. 0~20,25~] гексако за[ 17,19,25]триен]-16'-он-14', 14'диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7'R, 8'R, 10'R, 13 'R)-6-xaop7'-гидрокси-7', 13 '-диметил-3,4дигидро-2Н, 16'Н-спиро[нафталин1,23'- [21 ] окса[ 14]тиа[ 1,15 ] д иазапентацикло[ 15.7.2.0 ~ 3,6 ~. 0~ 8,10 ~. 0~20,25~] гексако за[ 17,19,25]триен]-16'-он-14', 14'диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7'R, 8'R, 10'R, 13 'R)-6-xaop7'-гидрокси-7', 13 '-диметил-3,4дигидро-2Н, 16'Н-спиро[нафталин1,23'- [21 ] окса[ 14]тиа[ 1,15 ] д иазапентацикло[ 15.7.2.0 ~ 3,6 ~. 0~ 8,10 ~. 0~20,25~] гексако за[ 17,19,25]триен]-16'-он-14', 14'диоксид

613,2

- 319 039987

100034	.—ОН НОД с/ ЛА 4 f (Г 9 о А F АА или лэ и но. Л Ъ Д Л ОАА	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12Л)-6-хлор-12'этил-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6^op-12'этил-7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	629,0
100035	он Άϋ л д ». V % А ^υA kJ ⁴— - о или он 4A А Л Я и° QA ЛС А А ' ^ч—' А	(1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12Л)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 12Л)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	631,1
100036	дн НОД™/''/ ) С! Л γ И /У у Д	(1 S,3'R,6'R,7'R, 12Л)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	631,1

- 320 039987

	или pH _л “ΉΓ . Л4 Я / 7 1 Λ,,/ А M>T.W н A LJ --- Ό' '	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-13 ’, 13 -диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12' R)-6-x лор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100037	ра ' h Г/Г ГУ О Y·-' 'ч-о' или ь£,- ) Р ь о 'U О j., AT ГУ Τ’ \_Д <._ο/	(1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12' R)-6-x лор-12'-этил7'-метокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-метокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,1
100038	О™ рлр ^а>„ Г 0 /0 О έ . W'* уV /1 ^н\_.Y V<y или	(1 S,3'R,6'R,7'R, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-метокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или	659,1

- 321 039987

	Я о Г' : Ч - 02 ⁶ ί U - У ) £0)	(1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12' R)-6-x лор-12'-этил7'-метокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100039	0 >4“П ) ^а\ „ й о Д МАУ-ж / Ν 7 $ k-Z или ж НО У---.’ у ^а5 й 9 V⁰С> )W° НГ X ) ^н\—'' Ч/	(1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12'R)-6-xaop-12'-этил7'-гидрокси-7'-(метоксиметил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,1
100040	ж У.. =ч ) ^су Е с; 4)4... /Ά'^υж у ^в или ч ноД~Ау у к У 0 У / л \ Έ.₄χ У ΗΧΧΪ ^йΆ 4‘‘	(1 S,3'R,6'R,7'R, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(метоксиметил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-гидрокси-7'-(метоксиметил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	645,1

- 322 039987

		[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100041	1® A h о л О л Д\|С° Λ U Д* Д' или но У^У V Л я г уу⁰ АД у’	(1 S,3 'R, 6'R, 7' S, 12'R)-6-xaop-12'-этил7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 12^)-6-хлор-12'-этил7'-(гидроксиметил)-7'-метокси-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,1
100042	-д За л а G Г J Ύ X ’ ΖΎ _s Τ’ 1Ύ /ХП Д § Д.О Д / Ч 'Д, 7 °л' \ Г ι Ь аХ о оХ S к > ! S к ! ! S ^--.. Х-Х s ^-..х--х	этил-((( 1 S,3 'R,6'R,7' S, 12'R)-6-xaop-7'(2-этокси-2-оксоэтокси)-12'-этил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)метокси)ацетат или 3T^-(((lS,3'R,6'R,7'R,12'R)-6^op-7'(2-этокси-2-оксоэтокси)-12'-этил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)метокси)ацетат	803,1

- 323 039987

100043	r-G Μ > \ суда γγ ^CV T q A ' -( < ?! ^C At или Q ) А Л 0 Uo rypr· s—.4 Ж(Т	(2 S, 3 'R,6'R, 12'R,22' 8)-6-хлор-12'этил-3,4-дигидро-2Н,6Н, 15Ήдиспиро[ 1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-6,15дион- 1313 '-диоксид или (2R,3'R,6'R, 12'R,22' 8)-6-хлор-12'этил-3'', 4-д игид ро-2Н, 6Н, 15 Ήдиспиро[ 1,4-диоксан-2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-6,15дион- 13', 13 '-диоксид	671,0
100044	HO F_:C< ( V b M О rt $ rt /А А 2- , ._b VT L I » '0·· Г-' или но да - К ж A rrtrt	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6^op-12'этил-7'-гидрокси-7'-(трифторметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12^)-6-хлор-12'этил-7'-гидрокси-7'-(трифторметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	667,0
100045	но Г, >, rt 0 P * rt <XXA⁰ ~0 -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'(трифтор метил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	667,3

- 324 039987

	или . J¹9 /~Л о ' У / λ ρ A λ _/4) \ Λ Г Ρ ^Η	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'(трифтор метил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100046	NO % '’>Ά X/ ΐΦ 1 ·Φ ΛΑ или но W-Λ ,-,, Μ д. у 0	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'(трифтор метил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'(трифтор метил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	667,3
100047	. ^нс V Z'XJ о X $ и (Χ-ν^ А а или	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-xnop-12'этил-7'-гидрокси-7'-(трифторметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	667,0

- 325 039987

	но V ι [ о ^h	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12И)-6-хлор-12'этил-7'-гидрокси-7'-(трифторметил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100048	OH Λ - 4 A 4 X T .1.., CVrA ' 4₀···'·<.· или он 4 ДА 4 ) А Д То А А Х.А фу ·	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^Х6-хлор-7'гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	615,2
100049	он _V У'Хх о У ι л° сх гг < ^υ- =. ₀.·- < или он % Л А ^х— ЦуА	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^Х6-хлор-7'гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	615,2

- 326 039987

		[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100050	>^f ОН Μ Δ ΔΎ % L Δ I to ΤΛ Δ'Δ му или CN к ^0Η Л Μ ζ \ γ4ί о i , I у M A S'-=o Δ'ΛκΜ .,, Δ j м ' M -.Л	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетонитрил или ((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетонитрил	638,3
100051	ОН О ζ--. Л А Δ \ λ ίΐ Ί Η 'TV ΛΖ ИЛИ CN L ci /Λ-М A J Δ L to V Λ г ^н Ό '·	((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетонитрил или ((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-13',13'диоксидо-15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетонитрил	638,2

- 327 039987

100052	но Ci HO^Z Г'··'! ь л щ ( X Pf 1 ^ъ или но а А ζΎ ь с гх СГА'* 'О'-	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	631,2
100053	но Ci ηοΎ^'Ί . /р rt о Г Л А X n ДАД^ь Z.0··Z или но %Ύ/ ηΥ Yu ^и	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	631,3

- 328 039987

100054	о о 7 i·. b cs / ά A r> / \ .Ό 0 S ,, MXX'T Va_oXJ ^hили P 0-4 X-, д Z ·4 X Лк A о 1,_QАгА	(3'R,4S,6'R, 11'S, 12'R,22'S)-6-xлop- l Γ,12'-димeτил-3,4-дигидpo2H, 15'Н-диспиро[ 1,3-диоксолан-4,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-2,15дион- 1313 '-диоксид или (3'R,4R,6'R,ll'S,12'R,22'S)-6-xnop- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Ή, 15'Н-диспиро[ 1,3-диоксолан-4,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-2,15дион- 13', 13 '-диоксид	657,3
100055	.9 A kA., a ^z A z А Л к To А л ^Α·^? / \ д Г ί ^Hили op Г 7Xz Г'\ ·/ ₀ i V Г Λ & A?^Q ЛА⁴ A> 'Я 0 ОдХ ^н	(3'R,4R,6'R,ll'S,12'R,22'S)-6-xnop- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Ή, 15'Н-диспиро[ 1,3-диоксолан-4,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-2,15дион- 13', 13 '-диоксид или (3'R,4S,6'R, 11'S, 12'R,22'S)-6-xлop- l Γ,12'-димeτил-3,4-дигидpo2H, 15'Н-диспиро[ 1,3-диоксолан-4,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-2,15дион- 13', 13 '-диоксид	657,3
100056	Д' у* ' ъ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 13' S, 14'R)-6-xnop7'-гидрокси-13', 14'-диметил-3,4дигидро-2Н, 17'Н-спиро[нафталин1,24'-	639,1

- 329 039987

	или А г А Ύ у О ,О $⁶	[22]окса[ 15]тиа[ 1,16]диазапентацикло[ 16.7.2.1-7,11-0-3,6-.0-21,26~]октакоз а[9,18,20,26]тетраен]-17'-он-15', 15'диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 11' S, 13' S, 14^)-6-хлор7'-гидрокси-13', 14'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 17'Н-спиро[нафталин1,24'- [22]окса[ 15]тиа[ 1,16]диазапентацикло[ 16.7.2.1-7,11-.0-3,6-.0-21,26~]октакоз а[9,18,20,26]тетраен]-17'-он-15', 15'- диоксид
100057	^н°О ^ск S 1 Уд /А ₀ ту ( 7 γ д й &	(1S,3'R,6'R,7'S,1 ΓR,13'S,14'R)-6-xлop7'-гидpoκcи- 13', 14'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 17'Н-спиро[нафталин1,24'- [22]окса[ 15]тиа[ 1,16]диазапентацикло[ 16.7.2.1-7,11-.0-3,6-.0-21,26~]октакоз а[9,18,20,26]тетраен]-17'-он-15', 15'диоксид	639,1
100058	Н0х( Т A XU 4 \\ f 0 г 4γΆ-?° ί X Й Н О ии^	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 11' S, 13' S, 14' R)-6-x лор7'-гидрокси-13', 14'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 17'Н-спиро[нафталин1,24'- [22]окса[ 15]тиа[ 1,16]диазапентацикло[ 16.7.2.1-7,11-.0-3,6-. 0-21,26~]октакоз а[9,18,20,26]тетраен]-17'-он-15', 15'диоксид	639,0
100059	\ но А\ гА о t ААС А или	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, H'S, 12'R)-6- хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил- 13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4- дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	666,3

- 330 039987

	> но а ТАД hT TY fY^sr/n	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2метилпропаннитрил или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2метилпропаннитрил
100060	_ч \ но С! А Д А “'Х О т Я А /ΎΥ/Ϊ' Д' \ Д, .У О' ИЛИ > но _г! 7/.../-., _te. Ν'⁵ У ΆΖ ч / j 4 \ X ] \|j H U -	2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2метилпропаннитрил или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2метилпропаннитрил	666,3
100061	A но AY , ,. % Ύ.^z 1 / 1 .sT ίχ.σ^γο или	метил-(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил15'-оксо-3,4-д игидpo-2Hcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	657,3

- 331 039987

	ГЕ О / X ЬХ у=° S 40	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбоксилат-13',13'диоксид или метил-(18,3'К,6'К,7'К,8Б,1Г8,12'К)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил15'-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбоксилат-13',13'диоксид
100062	^г У 0 Ч А/ Т ϋ is.» Of χΎΑΑ	(1S,3'R,6'R,7'S,1 ΓR,13'S,14'R)-6-xлop7'-гидpoκcи- 1314'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 17'Н-спиро[нафталин1,24'- [22]окса[ 15]тиа[ 1,16]диазапентацикло[ 16.7.2.1-7,11-0-3,6-0-21,26~]октакоз а[ 18,20,26]триен]-17'-он-15', 15'- диоксид	641,1
100063	но л Гу % Ζ 1 $ /“{ЛуА т \ к ; ί К ' ’ ЧА' ? или НО У Г\| У-Л /дГ 1а ? '1 ' 4 ИЛИ	(1 S,3'R,6'R,7'S,9'R, 11'S, 12^)-6-хлор9'-(диметиламино)-7'-гидрокси7', 1 Г, 12'-триметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,9'S, 11'S, 12^)-6-хлор9'-(диметиламино)-7'-гидрокси7', 11', 12'-триметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18	657,8

- 332 039987

	HQ Ύ 7 с,Д или 4 I -4'' Л у НА л, , 1 =	,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,9'R,1 Г8,12К)-6-хлор9'-(диметиламино)-7'-гидрокси7', 1 Г, 12'-триметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,9'S, 11'S, 12^)-6-хлор- 9'-(диметиламино)-7'-гидрокси- 7', 1 Г, 12'-триметил-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100064	НО ^!Ύ α 4.7® л 4 Г Г\ ^Г! у'4 ° или но 0^х « <у Ь Л ? 4» дуг* <_йА/ , или но Г Ъ Л £Х СУ Ό7' ’ ^Ч'Д4··· , или	(1 S,3'R,6'R,7'S,9'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,9'S, 11'S, 12уб-хлор7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (lS,3'R,6'R,7'R,9'R,ll'S,12'R)-6^op-	644,2

- 333 039987

	ни А ci */Ά , Ο Λ °, u СШ'^ 'O' X-'	7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,9'S, 11'S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100065	HO A л Г/ U-CMf Yu ^H , или НО Ч' к Лк , Л ύ U/ о ИЛИ НО Н< 01 >.,4 / к- % = j Г ϊ ь fUVF ''-₀·-%-'· или но ну « ли '/ /) ! ά ή-ί-0 (ΑϋΆ — 4..-4..-	(lS,3'R,6'R,7'S,9'R,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,9'S, 11'S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (lS,3'R,6'R,7'R,9'R,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	644,2

- 334 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R,9'S, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100066	но Ъ Ус \ ^λ 1 О' , или но А а О ж Л А КАЛ фи * , или но А ГУ Т <j Х> /5г А ь Ори . или но Τ' V. ДА О 4 ΐ Со УХА*	(1 S,3'R,6'R,7'S,9'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,9'S, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,9'R,1 l'S,12'R)-6-xaop7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	643,8

- 335 039987

		или (1 S,3'R,6'R,7'R,9'S, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-9'(метиламино)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100067	F Η ЕЮ V он aort'rt*'^Ci·. О A Z^? Г А о /> -₀ дав- или ВО У он я о Art/ ж rt г 4 3 г 9 rt ΤΥ^ Γγ· да ч₀.хда	диэтил-(((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)(дифтор)метил)фосфонат или диэтил-(((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)(дифтор)метил)фосфонат	785,2
100068	ЕЮ \7 он t to _f> < , к У rt rtrt^ или	диэтил-(((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)(дифтор)метил)фосфонат или	785,2

- 336 039987

	\y X $ Ά Уц Я а У о --у о ^хЯ5	диэтил-(((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, H'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)(дифтор)метил)фосфонат
100069	F j ОН р ' Л Ъ 4 /Я или F Ά μ А 7 4 7 f Q iso > \ -^N - 4 О	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-(дифторметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(дифторметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	649,3
100070	X ^р \ - >-л.х z X /-../ z /х./ z 1< i оЦ с 1 а-Г £ ? >-z $ 7 У. уц у i уц у У о У 6 П яЯ О О	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(дифторметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(дифторметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	649,3

- 337 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100071	E % Λ -мд ж или Е а 4 А Г о к ОГп	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(дифторметил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(дифторметил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	663,0
100072	Дж '- .4х J i 9 К 'А Т Ч. кьо или 9 pH •' 'Δκ -ж а о К / Sy Л ' ’ о-··'4-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-димeτил-7'((мeτилcyльφoнил)мeτил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	691,1

- 338 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100073	9 ом cs α X ? У Υ γ Λ / 1 $1 S/° / ””\γ γ $ ' - рх-у или о рн 4 4 1 9 А ⁴ · А/у·’	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,0
100074	9 _ он % Ύκ О Υ о К Л Гу Анс и я он V ^: G А 4 /> г ? ^ly'^Jy или 4 он Λ КД ό 4 f 0 1-п др ' '-Ά'-Χ и	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((8)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(((К)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	675,0

- 339 039987

	X(ΐ 7·π О γ- и J Х0	ИЛИ (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((8)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-(((R)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
100075	^α>, U А '^' χΥ и ON % ΎΎ Г G ϋ θ А-О ArY '~'О'· Г-' или У... υ Г ' Q Ά А <А ' 8_;;.Л_:Х И	(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,H'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((8)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (lS,3'R,6'R,7'S,8'E,H'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-(((R)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((8)-	675,3

- 340 039987

	7 _ ON я,^? Т а HAW 1 :ι	метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-((^)метилсульфинил)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100076	он \ Д -γ 4 t f 9 Д ЛА ЧХ или он я у» / г> гр Γγ-γν^Μ<*	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	629,3
100077	к , ОН ^CfA дАД 4 к Г о А ^? \ А ч, А ζΑχ) или	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6- хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил- 13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4- дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	684,2

- 341 039987

	А у ^СТ.Г .W о	18,24]тетраен]-7'-ил)А Nдиметилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил- 1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А, Nдиметилацетамид
100078	к ... он rUA А '^fJ ' Ту или Л л. Л^г И л ЦАаД •'О' ‘ -	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6- хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А Nдиметилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А, Nдиметилацетамид	684,2
100079	GH % ГА С > Г о Со MW*⁵\.....ТА или	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xaop-7'этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18	629,1

- 342 039987

	он /Я ,, ъ г г	,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100080	ОН А Ύ ΗτγΑ Ά ' или он <Та С 7 Г 0 Й \ д о ''О''	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетонитрил или ((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетонитрил	640,3
100081	он ΗΐδΥ'Ά-,..—, ^U>\ .¾ '4Л- Ur \ X Μ О' или он ν ή -Д НА-Л^ Ύ₀Ά	((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетонитрил или ((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13'-	640,3

- 343 039987

		д иоксид o-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетонитрил
100082	prl... ό L. ^a”< >4 A / / Ό A” ;»—(	2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 Г8,12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, N- диметилацетамид	686,3
100083	CXX CX'f i . p _sex = : A § x ·_αχ^ 4Ά x'«~< x'»~< Al X A^X	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6- хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А, Nдиэтилацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А, Nдиэтилацетамид	712,2

- 344 039987

100084	X ОН ^сс д д д д л U I Ρ V^ ;?' X- или Γ ТОН V ЛЛу Ж%ЖиЯ	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Д, Nдиэтилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Д, Nдиэтилацетамид	712,2
100085	ОгА Ъ Г Г Ад ' ; W или оД Суд Г Л * С / Г 9 Л /Д/'Ч-'Д-ГЛ О'-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор- 7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,1

- 345 039987

100086	И “Г '.....' 'όΆ или оЛ V ,·/ Г ⁰ 4-0 ЛЧ у . Ν Н b О 1 J ' С	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	728,1
100087	0 ~ 1 т \ ЧЛ д J '0· '=' или сА у ЕУ О'·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)-2-оксоэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	728,1

- 346 039987

100088	ГГг° Г£' Г h / Г°р'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'(2-(диметиламино)этил)-7'-гидрокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	672,3
100089	L... ·%...,. я ^с\ ° τ ' А х ьлгх (ХгГ'Г ·· ' -- или а т д,/ Γγν/0	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пиперид инил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пиперид инил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	726,3
100090	1 ....·%.... я Я ⁰ J Ζ А Г f X XT А --0- или kJ, .. Р^ня ’ f rt^zT > >-ч да rt 4 г н 4 4 А (Х'Ж ' - <о'^Лда	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пиперид инил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пиперид инил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-	726,2

- 347 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100091	L Λ . я V Γι' Ο Δ 1 к FA 'ЧУ* λ··’* ИЛИ L он г ж ₄ ? Ь CY гт л^ъ ' <> ^Ч··	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2-( 1 пипер идинил )этил )-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-( 1 пипер идинил )этил )-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	712,2
100092	[ он С AFkXz 4 г Δ 1 ОТχΠ' или I Л. . Р^нα Τ'-''Ί . ό А Г С Mrfz	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-( 1 пипер идинил )этил )-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-( 1 пипер идинил )этил )-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	712,4

- 348 039987

100093	ρ ^! Л I OH '-Ά α Z ·’ i * w ,.Q У СТА '0' или R x ΛΑ Ρ Д f μ 8=0 ъ \ Ν Γ ϋ η	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'(2-(3,3 -дифтор-1 -азетид инил)этил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'(2-(3,3 -дифтор-1 -азетид инил)этил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	720,2
100094	F—1-^ Λς он ' 01 zT . У У А чД v ^и 'О'·· или г к Ар,___ он ^Cl аА z О 4 Л \ Д j SI. н	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'(2-(3,3 -дифтор-1 -азетид инил)этил )7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'(2-(3,3 -дифтор-1 -азетид инил)этил)7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	720,2

- 349 039987

100095	о-у °C' / А Г о Л f L или 0-% , рн Ц * /У'Г ζ /% А 0*1 '7 / J L % <%Х с⁰	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1112'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	714,3
100096	О'%_: Ч Ж . . он Ъ Жк /VyW¹’ Ах Ах У -~о- или о% к % он лХд ΖΥΑ^χΛγΧ VaJU	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	714,3
100097	ох У уд Y'^r	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-	658,8

- 350 039987

	или к к.рн к ₀ к WA Д.А <' у 4 т о ' —су	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)уксусная кислота или ((lS,3'R,6'R,7'R,H'S,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)уксусная кислота
100098	Ι.,^ΟΗ Ά й'Д X X ο X W А .у Д>° Л О X —- ^.₀- /·· или Чд¹Q К ϊ Т А 1 ' X — Ύ· ^ч-	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А-метилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 Γ8,12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А-метилацетамид	671,9
100099	А он У х....._s Л : а 4 / ί о До уу у Ауъ \.Д .1 j Ό-' ИЛИ	1-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 l'S,12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nд иметил метансульф онамид	722,2

- 351 039987

	он % У к А Г θ То ' 4'’	или 1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилметансульфонамид
100100	4 он 0=47. - % ⁸д Ж 4 У Г 9 4=о /фАу-рЛА или 4 он ο-$Ά......... Т р А ' y-N , ДУ ' ЧГ	1-((1S,3'R,6'R,7'S,1 l'S,12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М, Nдиметилметансульфонамид или 1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилметансульфонамид	722,3
100101	он НОА Л .,:=, А ГЛ ёдуг '........Ό	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота	656,8

- 352 039987

100102	4 .0 % дур ' \·ι Тг	(3 'R,6'R, 1Г S, 12'R,22' 8)-6-хлор- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,3-диоксолан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид	643,3
100103	н Ν ,0 ' т я XX А Г* о А Г/Д -ч А^лX I Τ л л—- /у ИЛИ н Л, ,,р Гон к .т г < \ [ Ί н W ^ЧА '	2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 Г8,12И)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метилацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метилацетамид	671,9
100104	,Ν. ,, Р^Ня ( т Х> 2-ГГ А /Γγ/·'’ 'O' ИЛИ я- ,А^Нcq f J Г с А Χο^κ*^ό	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-	692,3

- 353 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100105	,Μ —.Я Γ L. ' KU о я ? ^z° 'б’'* ^Ч:·' или х а¹· ' .с - с J f 0 ко ΛΑγΥ- 0 Υ-	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	692,3
100106	ж \Л л /ч rCV ГАтТТ -- '/ ' Y' или Ν.-0 Τ,Χ ..ОН А ДХ чад - к NT < λ S ! н о ИЛИ w 'Ή. .Ж ,ТХ <Ά ₀ <У W ..X , Д А О' О или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3 S)1 -метил-2-оксо-З -пиррол ид инил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-димeτил-7'-((ЗR)l -метил-2-оксо-З -пиррол ид инил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	696,2

- 354 039987

	к./ Лк ^c\ /А к Н и л < X 1 н 9 4' Чу	18,24]тетраен]-15 -он-13', 13 '-диоксид, ИЛИ (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3 S)1 -метил-2-оксо-З -пиррол ид инил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор- 7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((ЗR)1 -метил-2-оксо-З -пиррол ид инил)3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100107	я 0 л А Г» Λ О То ГТ ИЛИ СаЛ % ίί Л оЛ О	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Л)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12Л)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	711,8

- 355 039987

		14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100108	Су,у Сл 4 0 У УУ ...... 'Ά'^ ИЛИ ΆΛ ·- к ά ™' Чу' -4	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11' S, 12'К)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	711,8
100109	д Ч Е ХЕ QJ J Ϊ Л Од 1 J и ь или к У он М У о А w Λ л н ΓΧ и ^{! 8}...... ..._o, или ?»'-Ji^r у ЕЕ \ДД Д 4 /V 44 4 ς х ·· н о	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3 S)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((ЗR)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	695,9

- 356 039987

	или у я иг /Д Γ'Ύ о W Д Д < У ί 1 н & ...... Ά	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3 S)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((ЗR)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100110	I 1 он ъ Ή V ГУ χγ т или i I ^{: jl} л WT и л 1 у 0 I I^{s 8} • ' Α_σ · или	2-мeτил-2-πpoπaнил-(2R)-2((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропаноат, или 2-мeτил-2-πpoπaнил-(2R)-2((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-	726,8

- 357 039987

	T 1 F γ л. к о Λ Λ / 4 Τ'! Q Μ W A - a TV К Ш ZtY z,· ИЛИ Ϊ Мк y m x 4 M 9 к ; Vi - tv '---' Z-O-'	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропаноат, или 2-метил-2-пропанил-(2 S)-2((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г8,12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропаноат, или 2-метил-2-пропанил-(2 S)-2((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропаноат
100111	°' i -v j ? i $ 8«·° _?Δ^ζ гм^л’^ S-· ' <_οΛγ ИЛИ <Хж °л “ (ГМ 4 х Г р Ло \ Λ Δ	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П, N- диэтилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-	713,9

- 358 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л, Νдиэтилацетамид
100112	A Ύ “ ц ΗΛγ-Λ νλ .1 J -О' или \J ^сф j) Г о Л НТА> \ λ Κί ⁴Ό·'	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л, N- диэтилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л, N- диэтилацетамид	713,9
100113	.=4..-У^НА¹ £Л а у ί 0 1=0 ФА ⁴ А ИЛИ Ч А Ч / ( ' 2 S'⁰Av’Tk Та О ДЛ 'О' . : =	(1 S,3'R,6'R,7'R, ll'S,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	693,3

- 359 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100114	rtf'-Д^ ^c\ U S J ; .⁴ rt -у у гдадада да л J -да да ИЛИ Ж.дау ^ИЯТУХ Ад 1! .1 да '·	(1 S,3'R,6'R,7'R, 1 ГЗЖ'КЭ-б-хлорЖгидрокси-! Г,12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15 Ή-спиро [нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	693,3
100115	X ГХ да..Т Ж Λ , <r ИЛИ '......,.А rt да. „ 2 Ж rt гул ' да---да·	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',2-[ 1,3]оксатиолан]-15'он-13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',2-[ 1,3]оксатиолан]-15'он-13',13'-диоксид	659,3

- 360 039987

100116	Y FY X . X A о A	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-[ 1,3]оксатиолан]-15'- он-13',13'-диоксид или	659,3
ДЛ/·-A .-/ TJX i J или	ii. S-0 ^Ό
			(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xлop-
	H rN ^J/ к-i ... Д Ло \ A_v I J * Ό' '.·	1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[
			14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18
			,24]триен-7',2-[ 1,3]оксатиолан]-15'-
			он-13', 13'-диоксид
	J. Ip	(2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-
	Y		хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-
	>-v-^,s _r.	.Ан'нЬ	13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4-
	У \ 1 . .: O'		дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-
	или		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[
	к .1 %	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18
	^Ci ₄__6	'^ч>р*	,24]триен]-7'-ил)А, N-
	W 4 X Λ VA^J	диметилпропанамид, или
100117	или		(2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-	700,4
	ДЖ	хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-
	Y ⁰ К U г \ ’ -	я ААо	13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-
			[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[
	или		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18
	J Yy..	,24]триен]-7'-ил)-Ь>Г, N-
	Η ρ 'О' к'·	А О «Jo А рь	диметилпропанамид, или (2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-

- 361 039987

		хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М, Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,H'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)^, Nдиметилпропанамид
100118	-8%^0H% ЛХ Цу 'A 4- ИЛИ J_vJr и ^ск к ГТ Ύ . Л г X у ! л₍ Ги 'О-· 4' или Λ λ Р^н% <УД С 1 ί о % H/A/V^ MJ или	(2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)^, Nдиметилпропанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'S, H'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид, или	700,4

- 362 039987

	иди ^с\ о' Л Г ди	(2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~ 0~ 19,24~]пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'S, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид
100119	л и^н% ДД Ά / 9 А А 'ά^χ- ·или ..к л ъ т Л 4 ЛА \ ' T ‘^чН 4- vsили Л-Л ^с\ ϊ гл ь ~ а ^Л\ Ά” 4' или	(2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'S, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4- дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид,	700,4

- 363 039987

	ί ί ο-4 .A Q 41	или (2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,H'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-К Nдиметилпропанамид
100120	но, ..,0 Д' Я X АХ ТАУ'Г ...... ЧУ или но, „Ч С/^{н с}н жх аа. i т° ( Г f I н 0 <— --0-4- или НО. ,0 Дон н жх -Ч ' 4 ” • \/ V’Y N 4 \ л 1J ^{н 0} —σ или	(2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая	670,8

- 364 039987

	но. р 1 А ГА ...... ^0' ч-	кислота, или (2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 1'S, 12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота
100121	НЙ.,,Й Др χχ кг <4 _о Г* Г/ г .. JL г Г ду η или НО. ..0 А η Л Л Г Г . У s=o / у уд Т6 '--- ч-й ' или НО, ,0 Ху V / ж С А ; 0 ^ЧГ х/ ,-А ../ 1 <\ о / ...... ^0’ ч- или	(2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)- 6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	670,8

- 365 039987

	но_х ..о Г 9« у Жь ГД (ΫΧ ...... О'	18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 1'S, 12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота
100122	ИО^О I Р^вт 4Ά. / р г а о Ά <_Кд j ^{в 6}или НО, ^.0 Г я А ГУхУ'Я или НО. ,0 Ха н ТЛЯ НАЛ*⁰( Л, [1 ] н о А/АТ	(2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)- 6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)- 6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	670,8

- 366 039987

	или но, X л·. АТ ΤγΑΎ ^ч~~' А/Д	14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота
100123	т^Е да^Е/ Ϊ \ XL О .. Q О X'-: . О I л I M - M A ⁼ -M <J 8 Д p _ д ; у y	(2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-	670,8

- 367 039987

	НО, ,0 Ar, У жду •— 4 W или но, д 1 °^н v 2 т У 0 у ГДУ	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2S)-2-((l S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)пропановая кислота
100124	/ч А ' Д я Е НЕ. \а ---А -, д 4° Ж 1 . и с или .адт Г 1^м ^СЕ ЛЕЕ X....../ ы S ТО О . ⁸ = или	(2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Я, Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4-	697,7

- 368 039987

	оГ Ш г Ί. \ г \ Я у/ 1 ' 'у у .....>„_о V	дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиметилпропанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид
100125	О. V ч'А J,) 1 © /'YV^A^ V4 или 1 W . д у ФО. А А о т₀ΛίγΑ^-Τ-ΝίΛ АЛ Д J Ό ==или	(2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиметилпропанамид, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-	698,2

- 369 039987

	1 Μ I P^f1 Λ I'M 4 Л Г о j-n или 1 0<_:K'. ( 9» ь Ж Γ^^γΔ-ΝΔ ^Х' ' ZqYv./	13¹,13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)М, Nдиметилпропанамид, или (2S)—2—((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)— 6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1 l'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид
100126	А ,с к ^он к Аж \_/ Л .. Я ΓΥ хуп или Л М Л у* % хАт 4 4 р θ Δ W Ж a_n,s^ < X U но	(2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)М, Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S, 12'R)-	698,2

- 370 039987

	или Ж да ' Хт Ci, (XT // 7, Г⁴* О Г* KrtAf Оу АЛ ^н или /да F он Я А Ί / / An о '(да ж ж ..,, д rt /\Л νда мда \ Л ё л ^{н 0}	6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Νдиметилпропанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилпропанамид
100127	но. \ н Л'9_Г Г \| ж И НО '1 ¹¹ · ⁴ -X Х/Ж⁰	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'Е)-6-хлор7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор-	639,3

- 371 039987

		7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-1313'-диоксид
100128	он 7 AT 4 a Уд Ά 7 ^s* 0 1 A a ., к АД / у γγ Я' 7) \.....Д \|\| J н '<г и он j V но. 1 F , М А ? А Ту	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12уб-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-гидроксипропил)- 11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή- спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12уб-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-гидроксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,4
100129	/.4¾ /4¾ ci S Χ/γ G rt;' Ь ^ч—Л φ βά ,ά5	(2S,3'R,4S,6'R,H'S,12'R,22'S)-6'Aop4,1 Г,12'-триметил-3,3,4,4тетрагидро-2Н,5Н, 15Ήдиспиро[фуран-2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-5,15'д ион-13', 13 '-диоксид и (2R,3R,4S,6'R,H'S,12'R,22'S)-6'Aop4,1 Г,12'-триметил-3,3,4,4тетрагидро-2Н,5Н, 15Ήдиспиро[фуран-2,7'-	669,2

- 372 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-5,15'д ион-13', 13 '-диоксид
100130	HO. j Ay. >-ч --R / Д У / V ΥΎ Ή’ 0 7 Л 1 J н О/- ИЛИ y ко. Y rN Y Y Y A W -^:'	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	639,0
100131	v ’JX // А о T W у В A / V ΥΎΆ о Ap - или HO. j p C 7 f > 0 ; О Д 1 S^o / V Υ'Υ-’Υ'Ό \ Λ J ^H ..... A'	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xлop7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	639,2

- 373 039987

100132	' A OQu & и С i V Л// 4-4 ' 4 Й::О \ p. [j 0	(2S,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6-xaop1Г,12'-диметил-3,4,4,5-тетрагидро2Ή,3Η, 15Ή-диcπиpo[φypaн-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид и (2R,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6хлор-1 Г,12'-диметил-3,4,4,5тетрагидро-2Н,ЗН, 15Ήдиспиро[фуран-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид	639,3
100133	\ -U \uf Ά54 §Ύ? Q g 1 f g 17 uu /ил	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'(гидроксиметил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 1 ΓS,12'R)-6-xлop-7'(гидpoκcимeτил)-7'-мeτoκcи- 1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,2

- 374 039987

100134	?Jis& Л ЛД ШхГл или а < Ά ШТ Л \ л 1А ^{й 0} -- .^0. X-	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xлop-3мeτoκcи-l 112'-диметил-3,4-дигидро2Η,4Ή, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xлop-3мeτoκcи-l 1', 12'-диметил-3,4-дигидро2Η,4Ή, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	670,1
100135	Л ,.χχ, л IqX ч А Г 9 То ЙйуШШ или ж	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, H'S,12’R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)А, Nдиметилацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилацетамид	720,2

- 375 039987

100136	ΧΉ Ь 'а/—* SX ₇—* ZZ Д X % Т? Α I Те Я — хх а £ а V J к У ;Ж XTj ~> 3 '	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор-3(диметиламино)-1Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н,4Н,15'Ндиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xлop-3(димeτилaминo)-l Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н,4Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	683,2
100137	к -9 \ .А. д γ АТ tX^ 5 ИЛИ С X \У .ОН л ДТ УхУ< или к zP Ча ci 0 1 7 X Т о У V-·/ Д 3=='-’ А\/ W Гу К X =:; · н О ⁴.....' , ИЛИ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((ЗR)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	696,2

- 376 039987

	Α Γ»/	или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3 S)1-метил-2-оксо-3-пирролидинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-11', 12'-димeτил-7'-((ЗR)l-мeτил-2-oκco-3-πиppoлидинил)3,4-дигидpo-2H, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100138	к, ( ) ч-N ОН ο-έ''··'·Γ,,,_χя 6 н г η е А. // ri й Г _Лд ^-N О 1 к О'· л^;5'· или к, ( А Г' он , ο^Ύ“-ж. Я й А „ / Л с г я Λ' Ы Й Г ' 'O'·’' -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(((4метил-1пиперазинил)сульфонил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(((4метил-1- пиперазинил)сульфонил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	777,2

- 377 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100139	к А' он о/ Ά—_х % U — - ^; ri ? ^чХ> ' 'Ύ ИЛИ .к А ОН к 7/ А/ Т 7 f 9 А лкли^'^ъАЛ J J О' Ύ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(((4метил-1пиперазинил)сульфонил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(((4метил-1- пиперазинил)сульфонил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	777,2
100140	А /° ’ Т он н ГТь плах ..... Ό· ИЛИ о™ А Г он ν Д’Х AJ 1. Υ· [ '[ .: Г. — ,,, ,.·	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-(2-метоксиэтил)N-метилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 l'S,12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Н-	730,2

- 378 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Я-(2-метоксиэтил)N-метилацетамид
		2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'д иоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Н-
	0 —	спиро[нафталин-1,22'-
	X.O	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[
	у ж у	14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18
	W УУУ⁰/ v t η h ь	,24]триен]-7'-ил)-Я-(2-метоксиэтил)-
	\ Ж Д 0	N-метилацетамид
100141	или	или	730,2
	i—¹	2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12уб-хлор-
	Д., 4 I OH	7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '-
	0f (J £ _Од-Л b '	диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-(2-метоксиэтил)-
		N-метилацетамид
		2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12уб-хлор-
	Л - у ί OH p A	7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Н-
100142	д д _o У 4/4, .,, A 4 г v ду n ⁴ ' 4/ w· или	спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Я-метил-Я-(2-	728,3
	\ О 0 ^Z ХЯ i ЕЕ yi у V	метил-2-пропанил)ацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '-
	- ДУ X-	диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Н-

- 379 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Ч-метил-Ч-(2метил-2-пропанил)ацетамид
100143	j ..о ' Μ л Λ ъ М _г-ч ^:.γ СУ п ' Ж л ИЛИ Л К Λ о А χχρχ	2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П-метил-Л-(2метил-2-пропанил)ацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-13', 13 '— диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П-метил-Л-(2метил-2-пропанил)ацетамид	728,2
100144	И -О м к М Μ ,л J 0.1 ч ИЛИ V-M Ъ, мл КД л Ь к _{ Ж — ^_Ό·. γ.ζ	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4-	698,5

- 380 039987

		дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100145	да, -о -а ! он '· 7 .... οι ж / ьт л / v Xj st или Гк,,да урн rt Krt	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11' S, 12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,5
100146	... А Г N р_г \ ’ Л γ дада или ЖжЯ^н. Я 2 А А да¹ Г- , ' о '/ Ж'	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 1 Г8,12^)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(2пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-	693,2

- 381 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100147	τ Mi \A A . Ji 8-° О и или ΎΝ ъ rt X'X^At^J	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор- 1 Г, 12'-д иметил-3 -(1-пирролидинил )- 3,4-дигидро-2Н,4Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор1 Г, 12'-д иметил-3 -(1-пирролидинил )3,4-дигидро-2Н,4Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	709,1
100148	ΟΝ- Ο HO j % rtr У' a M ко X ΓΤ'Υ Г 4' ИЛИ он ио. J Ъ ΑΎ У У_ч ... 1 А < X ΪΎ й ⁰	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-7'-(3-гидроксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-гидроксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	657,3

- 382 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100149	Ан С! Χ'Ά Υ Р ₀ А \—/ А _л Й А Л.Р или МеО_ч др	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R>6-xnop-7'гидрокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-7'-(метоксиметил)-11', 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,2
100150	МеО_ч ^ик Др ч до j о или МеО_ч >он К Л Y W_rP Д. р ГД J $ уУ'	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,2

- 383 039987

100151	/ T—г ч ^w ATT ч о Q Си V X ϋ ,] ^н Ά Г или NfV^OH а %'’ ,Α* η \ Д 1 н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2
100152	^Ν/ / Ύ a ^:N гут / i Λ ,U I Ιο или /Л. он _ α Ά ,/'^^1 у» 4% V.;/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4пиримидинилметил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2
100153	\3£ П =г Лц 4 · Ло “/ о тНСб	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Л)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-(2-оксо-1,3 -оксазол ид ин-3 ил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	728,5

- 384 039987

	или VAA’''. ч с о AYy ί 7 7 9 Ч=о ΓΥΤτ	спиро[нафталин-1,22- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-(2-оксо-1,3 -оксазол ид ин-3 ил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100154	o' J он ΦΎΦχ О А 7 У Т γ Αγ^κΑ или А- ..-А^н ч_ч θ θ βΑγ Λ ( 2 Λ ΗΓνγΜο W	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(2-оксо2-(2-оксо-1,3 -оксазол ид ин-3 ил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-оксо2-(2-оксо-1,3 -оксазол ид ин-3 ил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	728,5

- 385 039987

100155	МеО—, / Ά ЧН £ ь р К ' 1 /ТУ А* о Ά УАЧ А То (I А ^в''^ь или МеО— /' Ч-N О >л А _о к/ X__/ ./ ti 1-:0 ОС ϊΑ	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xлop-3((2-мeτoκcиэτил)(мeτил)aминo)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Η,4Ή, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12К)-6-хлор-3((2-метоксиэтил)(метил)амино)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,4Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	727,1
	он НО. J χΑ / V ΥΎ is Ό	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 ΓS,12'R)-6-xлop7'-гидpoκcи-7'-(3-гидpoκcиπpoπил)l Г, 1 2'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100156	A Ο Λ ке° § V/ Λ ^s σι \	или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-гидроксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,3

- 386 039987

100157	J HO, J У X кГ .-N , it S=O о гтг 'ЛУ' или A ГА А ηТ М/-Л ж. АЛ νλ I J ^h0 ^χ	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-7'-(3бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-7'-(3- бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	653,0
100158	J α Ά л Л у Л а Г о ^ч-· или J вд А XX. < к fN о - Г Г. ... к Л° ( X гу η ⁰ Т	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-7'-(3бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-7'-(3- бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	653,0
100159	т а Г ... К Г Ос ХУТ^й Ό^{χ Χχ:>}	(2S,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6-xnop- 1Г,12'-диметил-3,4,4,5-тетрагидро- 2Н,ЗН, 15Ή-диcπиpo[φypaн-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	639,3

- 387 039987

	или d = Λ γ-, ύ ,> Г > 0 Τ ( X ΥΎ Υ *	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид или (2R, 3 'R, 6'R, 8Έ, 1Г S, 12'R,22' S)-6хлор-1 Г, 12'-диметил-3,4,4,5тетрагидро-2Н,ЗН, 15Ήдиспиро[фуран-2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид
100160	1Ю. ', CI у ,-4 ,_ч с ло / у γ-Д'м Ό \ А Д η /Г · .Λ ИЛИ Ο·''’ но 1 Ъ AT У У „ а АО < X AT IT 'ДД	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-метоксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-метоксипропил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,4
100161	° ),.он Λ AT утт и	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18	693,2

- 388 039987

	/ Л С / 9 Г* A Al X A yj ^: 'О'	,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100162	V - ^0Н 7 .9 $ 9 П'А/ТА ЧЛ¹ или \. рн алКА/ Ч Ζ 2 «А '..... '-Άύ	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	695,5
100163	\ он 4- Ζ___ АЛА -γ у-» ,Α; Uy или	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18	695,5

- 389 039987

	\ он X / ( о 4	,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100164	СУХ СУХ Г Ί Г Л С ХУ Q 20-, 00 ^s 44 Е^о ч У у у 0У\ О ^V 0 ¹	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'К)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксиран]-15'-он13',13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xaop- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксиран]-15'-он13',13'-диоксид	613,2
100165	р (' 4 ОН О 4//_____ 4 «А 4 4 44 \.....ддд или	1-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Я-(2-метоксиэтил)N-метилметансульфонамид или	766,2

- 390 039987

	b 'V он 4 J i Q s-=o /4 к ζΛNHb Ό 1 a O'· '	1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П-(2-метоксиэтил)N-метилметансульфонамид
100166	b ^vn' oh < / % »1 M МД м л j ИЛИ к OH % ⁸ A V <. i A nA д J 'Ό '4·'	1-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12К-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П-(2-метоксиэтил)N-метилметансульфонамид или 1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-П-(2-метоксиэтил)N-метилметансульфонамид	766,3
100167	VT кд - J’ M к к Δ A «A Ж ж ,<v aJ=° \ [ s H 0 ^ч ^х Δ или	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или	741,2

- 391 039987

	ЛА ДЖА Р,Р^:Нci s Ί Од⁴ лД < V ) Т н ь 'да' '-Γ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100168	ЛА ϊ у»¹ Н о rt Т и Ж ..... -Ж '' или ЛА к N. ,О I РН Т Хъ \ _ N Л (X О н о	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 Г8,12И)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	741,2
100169	/Л ОН ί;/⁴/..,.. Т ⁶ Q гг rt'^{N v}rtU или	1-((1 S,3'R, 6'R, 7'S, H'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метил-М-(2метил-2-пропанил)метансульфонамид или	764,2

- 392 039987

	он оРу------._ч A ⁶,6 Д Ο J J xr у	1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метил-М-(2метил-2-пропанил)метансульфонамид
100170	Р' он А р А Ч « <.0 А Р νγΡο A j J Z или Ха ’ он V ³ □ у х 4 4 Г о р ΡΡγΑ'ΐΦ \ Л А у у	1-((1 S,3'R,6'R,7'S, 1 Г8,12К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метил-М-(2метил-2-пропанил)метансульфонамид или 1-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-М-метил-М-(2метил-2-пропанил)метансульфонамид	764,2
100171	А ΛΎ р ГА —·' У или Грн γ Л кл Ύ Л. ../ ГР ' V, Д·	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетальдегид или ((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6-xnop-	641,5

- 393 039987

		7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '— диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетальдегид
100172	rt x (⁷X ... a ।. / // z Xy q a '% cod _xx5 V 0	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)^, Nдиметилэтантиоамид или ((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-% Nдиметилэтантиоамид	702,1
100173	' rt _x ГУТ Xy Xzz / I χΧγ ci J Ar 9 \ A b XO χό	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)^, N- диметилэтантиоамид или ((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13'-	702,1

- 394 039987

		д иоксид о-15 -оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л, N- диметилэтантиоамид
100174	’ ''У Я да к ТУ или Г ML =0 Ν Г ^с\ Аф Ч-д ..-Ν „_Л Д, ,да° Оу I j $^&	2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л-4пиримидинилацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)-Л-4пиримидинилацетамид	736,2
100175	^нТ-у он “к W ΗΆ ..... 4у или Ύ фА UAA-i < _л_ д j ^и	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7'-(2-гидроксиэтил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	643,4

- 395 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100176	kF : ‘ -Л QJ. Jr % ( γ n или \ ..-9 ^z AU ^сГ Л U НгХала \ X д J *⁰ '—Q-	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 11'S, 12Л)-6-хлор7'-метокси-11', 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, N- диметилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12Л)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)А, N- диметилацетамид	700,2
100177	^Μ0 A Ύκ A ДХЪ A/ a Λ ко Ο ϊ J «» —· 4' <- или Η 0 -Г л г 6 Л к у, /ч о а ...... - к -Г Л IУ кт ⁴—~ Ά'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор- 7'-(3-гидроксипропил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор- 7'-(3-гидроксипропил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	671,2

- 396 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100178	НО-'\ у УЛ А>» CXJU ^и ИЛИ нор А т Ла . х VA - — -0·· =..-	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12' R)-6-x лор7'-(3-гидроксипропил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-д иметил-3,4-дигид ро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-(3-гидроксипропил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-д иметил-3,4-дигид ро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,0
100179	• Я,. А У { V ГД ь ⁰ 7—' Чу-- Чч ИЛИ Су Λ -1А ТТуУЛ	(2S,3'R,6'R, 11'S, 12'R,22'S)-6-xлop- l Γ,12'-димeτил-3,4-дигидpo2'Ή, 15'Н-диспиро[ 1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид или (2R,3 'R, 6'R, 11' S, 12'R,22' 8)-6-хлор- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-диспиро[ 1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15 '-он13 ',13 '-диоксид	657,2

- 397 039987

	Έ	pH	й г Ό₄н о	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100180	или		или	676,0
	Cl 4 'Г	он ,γ		(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор-
			ΑΖ	7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-
	/ν')	г	о	пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-
	.........·>		спиро[нафталин-1,22'-
				[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
				(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-xлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-
	,Τ'Ν v τ.	он		спиро[нафталин-1,22'-
		5	г. <ζ	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[
	4:::/ ( X ΐ '-0'·		.К 1U Ό	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100181	или		или	676,0
		он !		(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор-
	Ср 4		0 ψ	7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-
	ЯГ	Э	^ЛЙ'Г	пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-
	⁴—- <._σ .			спиро[нафталин-1,22'-
				[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
		он		(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор-
100182	π Α AV		й то ύ ^чо	7'-гидрокси-7', 11', 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-	613,1
	“ А ”		1,22'-

- 398 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100183	я., L 7 он л ЭП ДДф к 4 или У Г .он Т1 [Т оП w U - я т ^й;'	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,2
100184	ъ ноΖ у у Tz Я 4 Г 1л 0'у ' Ч-Д или d но - д V X \ Т 0 ! „ V а> I « gosO <ТТ 'О''	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'(гидроксиметил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'(гидроксиметил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,2

- 399 039987

100185	ЧА --9 к У⁰ОД/'° или ,Ν, У, ДУу Ά _N ,. Ji До Л 1 ГП о А	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	678,2
100186	я-у .. ' ' я . X у?У или хТ к / он Т А Y, Уч УУУ ЙГп^ χ,_σ·	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	679,2

- 400 039987

100187	ЛЧ- \ он ч v .. АД г ИЛИ 4 тар. A U ,··	4-(((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0~ 19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-2пиридинкарбонитрил или 4-(((1 S,3'R, 6'R, 7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-2пиридинкарбонитрил	715,3
	Γί о J X V: \___ %П У Г) л 7 АР€О	4-(((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-2пиридинкарбонитрил
100188	или А ГУ·, да _п АГ (Г Г’^ ° А Ап ⁰'0'	или 4-(((1 S,3'R, 6'R, 7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-2пиридинкарбонитрил	715,3

- 401 039987

100189	к Д Λγ AM ' <_οζ4·Ζ ИЛИ ν-Δ x-л .λ ни. νλ κ ^Η	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12К-6-хлор-7'метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,2
100190	4.^...0, Loh к Λ Λ Μο^λλ или К’¹к...... At У у ( z] Q 'А W к γ J o { X Ϊ Т «⁶	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'(этоксиметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12К-6-хлор-7'(этоксиметил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,2

- 402 039987

100191	qS...... у^в _ ό А, СС S / V-c Г in Пу п А .....V» V % о ⁴ о ⁴	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-7'-(6-метокси-2пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-7'-(6-метокси-2пиридинил)-1Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	706,2
100192	А ,ΑΎ у ...-Л л. у (X ii Y s —' 8·ο^ζ·^ или ci А У А Л % w,-ζ .,4 jM=° Or. ί %	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	689,2

- 403 039987

100193	% л ^rk Xr¹ или fcO·⁴'-'·' Г AH лЛда Xk⁰ Л tj и	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	689,2
100194	»дада<ж ^ακ Art X' Т/ или «•ГД,,, н Art W, ж., д rt ( \ j j Л н0⁴ 'да'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	702,2

- 404 039987

100195	γ ,,, ь АД Ос Т У ° или 0Л ГР р)э^ал	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	702,2
100196	^μΑ'^Ύοη a <РА О 0 о V ЫЛ и До (Р Тро ' ΧοΆΧ и А ДР Л- , ч ' рт	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'((2-(диметиламино)этокси)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	702,2

- 405 039987

100197	ΥΝ η Ay ΤγΛΛ или fiSijjN >Л Ф с Ф \ Z Д μα ( X 1 J н & ' ' ^кО'	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-3(диметиламино)-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н,4Н,15'Ндиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24-]пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xnop-3(диметиламино)-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н,4Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	683,2
100198	ΓΝ⁷ ₍ τγγ МА J Ϊ сх ..... О или да/ ^<у J он >^z .=:= Т А у Яу 0 Л \~/ да ~ К у- ^йс	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	679,2

- 406 039987

100199	AN' Л Л Ή / а dCA” или /г< VWT А к А уу ' v у \::::/ .--И . Л .8 = ° О (Л --0 '	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	679,2
100200	НО N-мГ '—< Д рн .:4 су < у Одл «Г или НО Η'-Ν' ‘Л Q П U А н ' к Г Л 1Л 4—' Чу	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-(гидроксиметил)-1 метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(3-(гидроксиметил)-1 метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,2

- 407 039987

100201	HO M'N' ' ' р ’ ГД Г ^& '—' Α^- ИЛИ но ГА'' -v-ze ci. А Ί Sy .Г ', Д 'С° ДД Ш	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-гидрокси-7'-(3-(гидроксиметил)-1 метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-гидрокси-7'-(3-(гидроксиметил)-1 метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,2
100202	S а /.А он у ДУ у Ч f 4 ₀ А Ά А ... Д А О А ⁸⁶ или к/ i .он а ел /у А 0 А W„к д дч { V J[ J Н о или к/ Аа /Л ГУ 0 Лх \А А ,. д А° / У jy Ό или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	698,1

- 408 039987

	ί Г д - л / / ·/ О Άχ (Ь У V	или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-((ЗR)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-д имeτил-7'-((ЗR)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100203	Е° 7,4 .ОН У Акт W_r4.,-A_H.4 { X У 4 '-- '-Д W или Е \., о, ,он ж Ел 44'44 '— Чу , или к/ ^<:· У ,,^οη ci А ^х~4 А Л Ж УУ и4 или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xflop-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18	698,2

- 409 039987

	\ л ζχ лн н XX	,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, ИЛИ (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-((ЗR)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 Г8,12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-((ЗR)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100204	к/ 7 А -ОН Г лх аУ „ Д s's° 7 У f Ύ н & —' ΑγΆ , ИЛИ \ .он γ χχ V Ύ' J t ’ у-· ИЛИ А Ал -он α (ΑΧ Уч А Я - Та' XX Оу/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((3 S)-lметил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	698,1

- 410 039987

	или И .._ня \'\χ' ν°	14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гид рокси-1Г, 12'-д иметил-7 '-((3 R)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гид рокси-1Г, 12'-д иметил-7 '-((3 R)-1 метил-2-оксо-З-пирролидинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100205	L Λ „он U Г Д X с.\|₍ у -· j 0 Ч =0 (У Ό Х⁰..... ТУ 1 или А ,о кд Л м \д .-к _Л Л 8»о Т , или	(lS,3'R,6'R,7'S,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-11', 12'-димeτил-7'-((2S)-4мeτил-3-oκco-2-мopφoлинил)-3,4дигидpo-2H, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-((2R)-4метил-З-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	714,1

- 411 039987

	к, ..о У А/ У ЛА Ч.-У У 1 С\ ΥΎ я ИЛИ ! л .^.о А А·. У ЛА Г кг -- ^,_σ·	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-((28)-4метил-З-оксо-2-морфолинил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-11', 12'-димeτил-7'-((2R)-4мeτил-3-oκco-2-мopφoлинил)-3,4дигидpo-2H, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100206	у о Г · ci А, ' μο J ( ^S' - о *	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	627,2
100207	он “и д -р Ху \ jI д Ά Х-х	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-этил-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	627,2

- 412 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100208	Ci V / н ~ν Ρ. δ ί ° Μ ' ·,, · μ или γ pH ^ан ЖХ U 4 ι Δ , \ -ζ ^!-.η“ Ο- ⁴ο·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропанил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12А)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2пропанил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	641,2
100209	к θ^Μ К JTm или он а., К ' ? м А “~ж W μ F	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	641,3

- 413 039987

100210	' - A -. ι % ., П П Сн § Ху О χα ,£Й о о	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропанил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12уб-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропанил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	641,2
100211	О г Ха АЛ к ^и ИЛИ 6 a >rt , и % у γ >4-<χχ \ A г ΐ[ ^{н 4} ч.₀^-Ч.х	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'метокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'метокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	629,3
100212	. ь /Ч л У rt₀Y	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'метокси-7', 11', 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	629,3

- 414 039987

	или к. Uv A i « А f Гуу ¥^ь	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^>6-хлор-7'метокси-7', 11', 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100213	/\ pH 4 р Г °' А или А. ,^онъ /¾ YxUya^nho - <₀ А/	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-циклопропил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-циклопропил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	639,2
100214	Л он •.А ·,··, α 4 ? Ά AJ '— 4 c Q /ο Μ/ΛνΜΐ> \.....Λ I J θ' или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-циклопропил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	639,2

- 415 039987

	9 д р £7-/ ^r'.. J р О \| J хА	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-циклопропил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100215	Ct. Т-'Х”!, яко? V Λ V 1 и	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12рб-хлор7'-метокси-7', 1Г, 12'-тр иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	627,2
100216	Me у. н Др ртДА '.....' ^v-/- ИЛИ Ms '—N Р А Др 'Р -4 -_х Я 3³° Υ ΤΎ т&	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-3-(4-метил-1пиперазинил)-3,4-дигидро2Н,4Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-3-(4-метил-1пиперазинил)-3,4-дигидро2Н,4Н, 15'Н-диспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-7',5-[1,2]оксазол]-15'-он13',13'-диоксид	738,0

- 416 039987

100217	а. / да-т νχχι ^н	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,2
100218	rt * бж у '4 ж о rt Hr 'Art ^H или НО-, , ЧЛ, н Art Λ ^% \ kk	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,1
100219	^н°хд я rrt Λ rt г л о ν* W Ж- - г т° oqj^г& или но L ,о ь Art rtrt Art (X !l J Ί '—' '-о- да	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор- 7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 1 Г, 12', 14'-триметил-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 1 Г, 12', 14'-триметил-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-	671,1

- 417 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100220	. рн ч а Τγ 4 # Г о Ко ' о' == ИЛИ . он n 1¾ / V t Т ' -==.. .	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2метилпропил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2метилпропил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	655,2
100221	4Ύ Wk л Μ гМУл или V-Λ Η Μ Гу ХУ Ό ζ™- ^Ζ⁴·^	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	680,2

- 418 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100222	Д'Л У АХ У_:-/ 4 . ίί то Ж ТУ Ό \_____< Д хД Д или У⁷ <: д он У АХ W Лч А>° Е j э ^& Д^,	(lS,3'R,6'S,7'S,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12уб-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	680,2
100223	Л'Х < А -А N Ж' _л ^ск Е Г Х\ дА о ж* л .х χΧ у J 4	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	681,2
100224	у У >™#.х Έ \| оЦ ко О § }.....у > = у	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2метилпропил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	655,2

- 419 039987

	' ·\^ΟΗ C! Х'” 7 )— у i 7 Г θ 4=0 / V ^м si γ^ϋ ^Ν«° o' ' -γ	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2метилпропил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100225	', Ъ υ-<-/₄ .,,,. KU или Х^? □ X' я В/Д οΆ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,2
100226	ту МД** X В rV /Н /' Л;° '/ Л I J ^н ° sr или \ К* ^С!ч ή^Γ /Л X 0 V У А А $1=0 Т п ь ч ' Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4-	681,2

- 420 039987

		дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100227	Д ' у 7 ^и _н т УА . Αχ Α_ν T < X ]\| у h δ ' т_одт и ьш, Т 0. .о Л Т Д \—/ „л 1 0о / V ТУ И'ь '—' -С/	(2г, 3 'R, 5R, 6'R, 1Г S, 12'R,22' 8)-6-хлор5-(д иметиламино)-11', 12'-д иметил3 ,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[ 1,3диоксан-2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид и (2s,3'R,5S,6'R,l ΓS,12'R,22'S)-6-xлop5-(д иметиламино)- 1 Г, 12'-д иметил3 ,4-дигидро-2Н, 15'Н-диспиро[ 1,3диоксан-2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид	700,1
100228	оЛ А п \Д „-N А 00 χ Т Ι/J =-- л₀· или «Л Л . ,τ л Г>о ( У ГТ Т —' уд·-·	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксетан]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12И)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	627,2

- 421 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксетан]-15'-он13',13'-диоксид
100229	QX QCX i' Λ i I о z-у о г-л H /д 1 гУ У. Д ,. s v_s // // 1 ЙО । S о¥ \ Х\ o' С '	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12И)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксетан]-15'-он13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор- 11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',2-оксетан]-15'-он13',13'-диоксид	627,2
100230	Гу ХУ А у лш У Q й ь 'О' или /V ХфО % ДЖ А Со СУ О »^ь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'метокси-11', 12'-диметил-7'-(1-метил- 1 Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1-метил- 1 Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	695,3

- 422 039987

100231	он HO—^-/ 9·. % > А -. ' - р U (У У '⁰ ' О- ИЛИ он но-TL лч Л л ΗΧΛ \ д Д * ''О' Г	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6-xлop- 7'-гидpoκcи-7'-(гидpoκcимeτил)- l Г, 1 2'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	629,2
100232	ОН £т Ду \ -^А Ано Ύ или 1 Р« % ; - ч-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	641,2
100233	л. Ct А'-) я U Λ t ко νΛ ди ^н4% ^ч4	(2S,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6'yop11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	655,2

- 423 039987

	или Λ X Ά	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид или (2R,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6хлор-1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид
100234	% X х м N ... Ь .S / V г Μ Ύ 'п '.......Мл	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж6-хлор7'-этил-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	641,2
100235	(10 V 1 ¹ Ζγ Я « Ко \ Д I j Н ~ Λ_ον' 'Л’ ИЛИ но NC< .у-.., К А \ Ά Ж J j ^н ЧГ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Ж6-хлор7'-гидрокси-11', 12'—д иметил-15 '-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбонитрил-13',13'диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'—д иметил-15 '-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбонитрил-13',13'-	624,1

- 424 039987

		диоксид
100236	- ЛЯ. % X-A . к 7 s·' О' Г Г Н ^ъ 'О'' ' ' или АА % 4 г Г о Со Г Г ... д / A 1У Ч ⁰ <:·' ='	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'пропил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	655,2
100237	НО NC«i % Λ ζ V т.\ 1. ¹¹ О' -=- или ИЙ '« д. Ъ ^'Л / ~\/ Т) \ У ! · Я ' Τ'- 'Р	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop- 7'-гидрокси-11', 12'-диметил-15'-оксо- 3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбонитрил-13',13'- диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-гидрокси-11', 12'-диметил-15'-оксо- 3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбонитрил-13',13'- диоксид	624,1

- 425 039987

100238	Г ГТ Д, „до \ л [ J н о -- ^.θ- ИЛИ чГ°^н Н Л/ ЛоТд	(1S, 3 ’R, 6’R, 7’ S, 11 ’ S, 12Л)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Л)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	719,3
100239	А 08 HN А' .. С\| к / 1 Д ИЛИ Л он BN f .. Cl '' ^z Ί , A Q ο Γ ( V £/ Η ^υ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-7'-( 1Н1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1Г, 12'-д иметил-7'-( 1Н1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	666,3
100240	Меч5Ч~ 08 ' t су ч Ά д V .Τ' Ά	(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'((триметилсилил)этинил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-	694,4

- 426 039987

	или ОН ъ ? Tt ст гтя^ъ ' ‘‘О·' А	1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((триметилсилил)этинил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100241	А. А . !? Γν’·'·'' Р .<·Ά₄Д А / Λ Ζ /т 0 о ΐ к д 4 η н у или /t. ^н? . Ci 4 Г'Р'АД Л А \ Д j И	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,3
100242	НО л ρ '*1 /ч. Wirt Of У J ί ΰ /..«о ογ или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	690,3

- 427 039987

	V К - т дл у _zо Ф ГФ <XVT^r	18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиридинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100243	МеДЯ ОН _α ЛЧ1 = .К Л о X, Д Д ί ΐ S=^;O оуол^ь или он а Т^'А _zЛ Л я 'к ZW4 \ л М *	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((триметилсилил)этинил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 124)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'((триметилсилил)этинил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,4
100244	он 4 А 4 К Д \ д \| 1 и Κγ-да или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-этинил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	623,5

- 428 039987

	он Ci */ . Ж b % / Г 1 и CY ГТ ^ъ	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-этинил-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100245	НО Ci ⁴s^z —уда” ί .г г о г Μ-γ/τ ' ' · .0 ИЛИ гж.... Ci S' / . ж f> Opt Ж ГУ Ж л	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	696,3
100246	⁷ Αχ . у ?Тх глчт 1 * - 'у ·”’-g ” или γ-N но Ч,.Ж.....г a s / да ί , Ж Л / ί Г Я ( Рю САгАл Ό	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11',12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-	696,2

- 429 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100247	0 % ее ну44 Ευ или /у», У 4 Дт 4''	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Я-метил-Яфенилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8Έ, H'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Я-метил-Яфенилацетамид	746,3
100248	А'Е Е Е ~Е к С ί 9 У Ύ4 ЛГ или ХЕЕ ^с7 <i \|S Е	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, H'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Я-метил-Яфенилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	746,3

- 430 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Г-метил-Гфенилацетамид
100249	.Ο χ о j G'У / i. у> У о / 7т Л ! Ух X X _Ζ '^ч-а Ъ \__ tn V-2 р об G ΰ S	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11 ',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11 ',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~ 0~ 19,24~]пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	733,4
100250	_и Тд V S Τ^ζОЛТ Г ‘ ^г ' * У'Д® или Д НО - хж О 0 1 ч (УШ^{0 ч}'~' дД/·¹	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-( 1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-( 1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,3

- 431 039987

100251	Гл У , C! к-, X ^Z { 7 X Го U/iVU или _S-h но ςγΜ, Я У ° г СХ1У^Ь	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-( 1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-( 1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,3
100252	У У-.. он г κ,Α V ЛГУ о j I г сху^гь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12у-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,2
100253	% уз у л--VUy^⁰ ''A или \.Л « о XX X У ~Х W 4 2 У Н/^'аЛннО О Ji J *,_о-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12у-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-	710,3

- 432 039987

		оксо-2-( 1 -пирролид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100254	кД/4- А Дш Л W или А ЖЭу А А ,, Д А ( у у у ть '..... 'О’	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11 ',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-11 ',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	733,3
100255	Д’ ¥н а _z Q Д А А ’ или О к р дн “я Ша 0ft ko (ΥΥίΤα	N-((lS,3'R,6'R,7'S,ll'S,12'R)-6-xaop7'-циано-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)бензамид или N-((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6-xaop7'-циано-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	729,2

- 433 039987

		14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)бензамид
100256	О о Г НН ν Ά С к Г о То или Ор да О Λ-,Λ,Λ // 'Ч-'	N-(( IS, 3'R, 6'R, 7'S, Il'S, 12'К)-6-хлор7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)бензамид или N-((l S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)бензамид	734,2
100257	к λ х- F о ⁵д'г (Г Г 9 А» О 4 . - -О' ---- или LXat С. ' 0 4Ό Л , <ЛС WYA '0 ^{х ч}~'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пипер ид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пипер ид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2

- 434 039987

100258	QML I . Δ - у i г> f 0 Jo /РрЛ'нЪ —' ,у -Λ' ИЛИ ΐ 1 он о, кк о? X / V X \___V J^! ,-J У ·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пипер ид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12А)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-( 1 -пипер ид инил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2
100259	о ?.-> ω I / XX	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор- 7'-( 1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή- cπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	717,0
100260	\Jax хСр мА Q Я W '—_Z Q _ДЛм О ~ ν'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор- 7'-( 1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή- cπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	717,2

- 435 039987

100261	% Ху rtrt --.(5 - '-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	731,5
100262	ОН но—'-/ z^. OS / -- i . b Sy 7 \ _;-Ч о ! , W J Л ЛД ( л Γϊ или он HO-τι ../-4 С Ζ /.·,> 'Г .·..,··	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(гидроксиметил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	629,2
100263	« Ύ -1 „ Q Г t b rt 1 / ^н O' ’4 ИЛИ 0% rt^H, Ci ...--· 3 , x ь rt < \ f-г о 1 у A J ,%^u ( Y ΌΠ “	N-((lS,3'R,6'R,7'S,ll'S,12'R)-6^op7'-циано-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид или N-((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op7'-циано-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'-	667,2

- 436 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид
100264	9 .6 Ъ Л?Х> A _z-< -T_s· с -дли или С1₍ Г к , ГД Ό	(2S,3'R,6'R,8'E,ll'S,12'R,22'S)-6'Aop1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид или (2R,3'R,6'R,8'E,1 l'S,12'R,22'S)-6хлор-1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-диспиро[1,4-диоксан-2,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен-22', 1 -нафталин]-15'он-13',13'-диоксид	655,2
100265	° Г NH Г к или о Г кн Т\ А о Ύ\ γυ ^н	N-((l S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12Л)-6-хлор7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид или N-(( 1 S,3 'R,6'R,7'R, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид	672,2

- 437 039987

100266	γτ 1' τ„ *¹lj tj ΣΖ C ΣΕΞ ί-- ° ό	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12К)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	641,2
100267	он α₄ / ЯУдл νΑ л J ^и А у ИЛИ он «, 7ςΎ / Λ Λ ? .£ ОР а	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(1пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, ll'S,12'R)-6-xnop-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'-(1пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	639,2
100268	γγ ж ) ' А/. Ά, LJ ^А к к ь Г 1 7 ' к	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(1пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	639,3

- 438 039987

	или 9^Н ч А'·! / /Т q I w Λ A $ sY CY γγϊ ⁰	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-1313 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(1пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100269	\ /A ⁴ϊ—. 4 GA 14 \ 5; r ii “ ~ ''O' или i'X a s 4 > Λ v ΓΧ Д-у-^ да ,· _ъАЛ 1J ^н —О-· Л-	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',3-[1,4]оксазинан]-15'- он-13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήдиспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-7',3-[1,4]оксазинан]-15'он-13',13'-диоксид	656,2
100270	Аф \ оЦ Уц Я / к '—7Z. Ъ ФА ϋ	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'-	679,2

- 439 039987

	У GH hE У'гЛ7	гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100271	7,0 ^S 0 ' vyv Α рУг Уг/г ^ι''βΆ' или 4 .о \,γ ' k-Az	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'К)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 '— диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)метилметансульфонат или ((lS,3'R,6'R,7'R,H'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)метилметансульфонат	709,1
100272	о, d N—, NH EAE >ο,Λ ... i r° / v \| у 8 ь '.....' ' у '-о ИЛИ . V чАА'4 WP 44° \ 4' ^8,1	N-((lS,3'R,6'R,7'S,ll'S,12'R)-6^op- 1 Г, 12'-диметил-7'-(4морфолинил метил)-13', 13 '-д иоксид о15'-оксо-3,4-д игидpo-2Hcπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид или N-((1S,3'R,6'R,7'R,1 l'S,12'R)-6-xлopl l',12'-димeτил-7'-(4мopφoлинилмeτил)-l 3', 13 '-д иоксид οΙ 5 '-оксо-3,4-д игидро-2Н-	741,2

- 440 039987

		спиро[нафталин-1,22- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)ацетамид
100273	'А но 0 A ПСгТ ' -/0-==. или L.^HX z. 0 Ф д 1 id 0 Я ''-СД®'	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12К)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	641,3
100274	00 ОН ч?Чх 04 -А _ 0 Г» ГТ Ϊ 7 О ⁴..... 'д - или 00 ОН хГл QJ ... л Г 0 А· --- ^₀.·	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,3

- 441 039987

100275	У# он /,,-7/, Т ТУ оу У у / ’^ьили /XU оггу — ' Г	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12у-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,3
100276	.у Τ А X X У Д ., R У / V V А Ας Л 1 J И ⁰ -' Т или У9 ₀-' ^α х W у Л X ВВ В $ — ,_м,, -,,	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'метокси-11', 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12у-6-хлор-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	693,3

- 442 039987

100277	I ой ‘ •/.да, Ъ А X О 1 Ί ж^z да· или рдаЛ-ж-7 рй ' Art ΐ ·ί Г «„О rtrrt ' ''T·⁷	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М-(2метоксиэтил)-Т-метилацетамид или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R,8'E, H'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М-(2метоксиэтил)-Т-метилацетамид	728,2
100278	л _α Tyy Qrt rt или к ,.y ci A A rt ort OOcM	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2

- 443 039987

100279	ΥΎ он м ш οΡ WP AJ^sO< х IJ й '— ЧУ ·· или /р ои Ш'Л Ней Л	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	679,2
100280	' 4 4, но i Ш '’A /-=, к Г ' 1 р 5 чо О О Чу-Ч·,-- или ,'Ά У НО X X οχ е-Ч /л ей 1 др л.Й р Πϊ ⁸ -,.0.-4,-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xaop-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'- (гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	744,3

- 444 039987

100281	: A Ύ’' 7 он v та Ar ° 7-o \ A 7 или f' 4/ оДи ^! 1 он 4 7 А о Г ’ \^Λί Ί	2-((1 S, 3'R, 6'R, 7'S, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Ч-(2(диметиламино)этил)-Чметилацетамид или 2-((1 S, 3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Ч-(2(диметиламино)этил)-Чметилацетамид	741,2
100282	г А m ^: \| он % ЧА С XI А- АГ γν⁸'*'⁰ —' · .Л·-'·-/' или ст о..Д._х ¹ 7 он с\ / ' /	2-((1 S, 3'R, 6'R, 7'S, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Т4-(2(диметиламино)этил)-Чметилацетамид или 2-((1 S, 3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	741,3

- 445 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М(2(диметиламино)этил)-Мметилацетамид
100283	Т-р л к α / Z Д . -Ч А ЧА Р Г 1 й ко /VV/'F \ А Y ] ^нΖ⁴ γ/ν или X ^z F Λ Δ Δ Δδ ;γ γ	((1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1112'-диметил-13', 13 диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-ил)метилметансульфонат или ((lS,3'R,6'R,7'R,ll'S,12'R)-6^op-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-13', 13 '- диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-ил)метилметансульфонат	709,1
100284	Ζ'-Ν Τ Λ, > >“ χΖ Δ AXJ “ ' или Ήΐ HO W C:l Ζ' 1 * к ь -Ά M/JF ·₀'Λ.,-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12К-6-хлор-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 Г8,12^)-6-хлор-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(2-(4-морфолинил)этокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	744,3

- 446 039987

		14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100285	7 Ί он О ^Ό к' / % Г’Ь о A А .... л А / % /4/ А < X । J н о ' 4₀-' 'ζ , ИЛИ ДА \ J рн X XX к.·.-.-.-;/ А ... Ji, %° к X [ к н ° '.....' ~ с' _з или .4% vkr А ту ........О' ^v , или Д..% ΐ он О''% Ζ Н. к _ρ Д Уп^л% '..... '-О Ζ	(2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метоксиА, N-диметилэтанамид, или (2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-У, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метоксиА, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	714,2

- 447 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-Ч, N-диметилэтанамид
	b.. U х. 1 .он л ССЪ \А А .. _х Д А Л л т или 4% Лк С1_ч % ' I )-/ А о Т> Ά -Л_{х х}._х д ,Λθ < У У У и ° ' /	(2R)-2-((l S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-Ч, N-диметилэтанамид, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,
100286	или ,Ν../P \ ϊ он ΟΆ ^с,а А А /% ^S 0 Ку* W А .., А _;к /V К w -Ν- « \ Λ J J ^н ° ИЛИ .н,_;У^:'·, i он о- К г, Г Тд А/ 4 до Т [{ о	18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-Ч, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-Ч, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-	714,2

- 448 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-метокси-Л, N-диметилэтанамид
100287	^ΜΤ=ο Ч л та	MeTHn-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,H'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат	671,2
100288	урн А АТ ТпМ 4/ да-	метил-(( 1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат	671,2
100289	Яу ^Z 1 ОН и о Ύ4 у-. У Л о 4 \да ---^- --- А =·'° ( л Ϊ J b или Ал ” ΐ он ηοΎ; ci Λ / Г ; о V X ,-К АД⁰Μ [ $ и ' '=_о-да , или I он 40-=--0= ... Л ДА уда да ,_ч Л 4-0 О ТУ а ?	(2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-Л, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-М,	700,3

- 449 039987

	или ЛА ' i он но· '// /р< ( Ό ο Τχ . , η Λ ( ν ΤΤ ρ ' ' 'Ο ''	N-диметилэтанамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,H'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-£, N-диметилацетамид, или (2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-£, N-диметилэтанамид
100290	ί ОН ΗΟ^ / ., О X Ρ ΡΡ ⁴— /,₀,- , или АГ³ ' ί ОН нсх , . . ip £0 ογ \=/ .,_χ Λ S^s0 / V ϊ 7 я & ' ' '0' ·^ или	(2S)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-£, N-диметилэтанамид, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	700,3

- 450 039987

	Г ,<о 'γ I ОН l it V _;/ .. а_ч 00 Ч НТнЭ ' Д' '' , или , Гу ΐ он С= о ж Ж ( У т 7 'н & ---= А._О ’ г ·	18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидроксиУ, N-диметилэтанамид, или (2S)-2-(( 1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидроксиУ, N-диметилэтанамид, или (2R)-2-((lS,3'R,6'R,7'S,8'E,ll'S,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2-гидрокси-М, N-диметилэтанамид
100291	QtX 0 У 0 Ха У	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-11', 12'—д иметил-15 '-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид	627,3
100292	с СУ £7уС X ъ Л	(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 l'S,12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	696,2

- 451 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100293	-4--. z^0H УЖ ' , ., ... < к II ----- ^₀- или —7 , а ХкУ 2 У у ₀ Ж У 4 _Л Д У гл ------ '-,_σ-	1-((1 S,3'R,6'R,7'R,8Έ, H'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н, Nд иметил метансульф онамид или 1-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н, Nд иметил метансульф онамид	720,2
100294	£ 0^. он а 'Ед Ж А Е / 4 ri к У лучу г о ' ^zy^z или Ά ОМ 4 V В 1 J - ⁴ '	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(3-(диметиламино)-1 -пропин-1 ил)-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xjiop7'-(3-(диметиламино)-1 -пропин-1 ил)-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	680,3

- 452 039987

		14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100295	ί Α ί ' « ОСО л или р·' Р Я %	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-(3-(диметиламино)-1 -пропин-1 ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-(3-(диметиламино)-1 -пропин-1 ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	680,5
100296	6 X. Г'] Ж	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-7'-(2-(lазетидинил)-2-оксоэтил)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	696,2
100297	г ^>0 ί он А А	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7-(2-(3,3-дифтор-1-азетидинил )-2оксоэтил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	732,2

- 453 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100298	У он Art АЛАЯ '..... Ж' или X н ( д J н 0 ' '-о	(3 -метил-3 -оксетанил)метил((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат или (3 -метил-3 -оксетанил)метил((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат	741,2
100299	О rt-° _n _c Ay или д 'rt.r У он v Art •А ч < ( X YT ж — Ж' да	(3 -метил-3 -оксетанил)метил((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат или (3 -метил-3 -оксетанил)метил((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	741,2

- 454 039987

		18,24]тетраен]-7'-ил)ацетат
100300	Ат У о, А К, * ' U я..... s 0 / % а о У WA^ ЛП⁰ (л О X 'О' Ύ ИЛИ г'Д О.УА, А К А Γχ д J н & 'O^Z	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12у-6-хлор-7'((9а8)-гексагидропиразино[2,1c] [ 1,4] оксазин-8 (1 Н)-илметил)7', 11', 12'-триметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'((9а8)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4] оксазин-8 (1 Н)-илметил)7', 1 Г, 12'-триметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	753,3
	но, ......у X Л οψ у .--к ,, 1 .У \ Ί ’ Я . ·,, ·>- ИЛИ но, ’ь Ху < \ I ϊ «δ ' ύ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12у-6-хлор-7'(гидроксиметил)-7', 1 Г, 12'-триметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 Г8,12^)-6-хлор-7'(гидроксиметил)-7', 1 Г, 12'-триметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	629,4

- 455 039987

100302	ί Ν Ο Τ 1 ύ ( V Λ ’----' 'θ'' 4··Λ' ИЛИ Μ лм к Μκ AM	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12К-6-хлор- 7', 1 Г, 12'-триметил-7'-(4- морфолинилметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xлop- 7', 1 Г, 12'-τpимeτил-7'-(4- мopφoлинилмeτил)-3,4-дигидpo2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,5
100303	si 'Λ V ·χ'·' S br. Γΐ { X Π^Ί '^& или 'Λ Λ <τ ^Cfx Η'' I ο Δ Δ '. Λ I J ^{Η 0} ----- -..0- ·	(1 R,2R, 3 'R,6'R, 1Г S, 12'R,22' S)-6xлop-2-((9aR)гексагидропиразино[2, Ιο] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илкарбонил)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-диспиро[циклопропан-1, 7'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид или (1 R,2 S,3 'R,6'R, 1Г S, 12'R,22' 8)-6-хлор2-((9aR)-reKcarHflponHpa3HHo[2,lc] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илкарбонил)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2H, 15'Н-диспиро[циклопропан-1,7'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он-	779,3

- 456 039987

		13',13-диоксид
100304	др < ,·Γ ⁴Ν^Ζ / ΛΑ гΛ - г 7θ Я Π / Λ- ИЛИ η Λ Я кД ГЛ /0 ,	(1 R,2R, 3 'R,6'R, 1Γ S, 12'R,22' S)-6xлop-2-((9aR)гексагидропиразино[2, Ιο] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илкарбонил)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-диспиро[циклопропан-1, 7'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид или (lR,2S,3'R,6'R,ll'S,12'R,22'S)-6-xnop2-((9aR)-гeκcaгидpoπиpaзинo[2,lс] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илкарбонил)- 1 Г,12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-диспиро[циклопропан-1, 7'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-15'-он13',13'-диоксид	779,3
100305	А 0. ,Ν. .0 у™ ζ > чу гуурл»	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'И)-6-хлор7'-(2-((9а8)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)-2оксоэтил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	781,2
100306	νΡ ΡΓ vXR ο 1.. /	((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 l'S,12'R)-6-xnop7'-метокси-11', 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	671,2

- 457 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота
100307	но Y \ о, пп „ д д „А ZQ-' 4-'	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '— диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)уксусная кислота	671,2
100308	А А/ч, он /А А · или -У он иХ л J ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(4-(диметиламино)-1 -бутин-1 -ил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он 13', 13 '-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-(4-(диметиламино)-1 -бутин-1 -ил)7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,5
100309	он Ч ЦА О Д У сГ г А ^ь 'г или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(4-(диметиламино)-1 -бутин-1 -ил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	694,5

- 458 039987

	A;,. QB ci Т^;;А o 7 · u FA/k 0 ' г	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(4-(диметиламино)-1 -бутин-1 -ил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100310	А/ -/ / A A 4 A у 4 ; о A vA /ч/° 4—>' Г.₀Г,у ИЛИ о—. / \ Vy 4 ^L f—\ 0 σ .-,..0.. Л U ₀~v -----' -:.-	2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, H'S, 12'R)-6хлор-1 Г,12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиметилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S, 12'R)-6хлор-1 Г,12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Н Nдиметилацетамид	797,3
100311	/ U и Ά A., A --° Ύ 08 ' ^c” / d f о До	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-(2-((9aR)-reKcarHflponHpa3HHo[2,l- с] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)-2оксоэтил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	781,2

- 459 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100312	γ ^ck pf ΛΛ ₍-Ά ο ⁴Z ^ЧР Ж „К До (V Ji 4 й& · А ' ‘ или НО--.. Г А Др А/ А -/ К з=-° А ΤΎ «'° ⁴..... -· '	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(гидроксиметил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'И)-6-хлор- 7'-(гидроксиметил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	643,2
100313	N .г It f/« ь Ж Р'аьгь или /у он ч ' sp X η Л Υ СХДУ °	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'К)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,3

- 460 039987

100314	. . 2 η Τ τ' ρ ζ—, X Ά ό Α~₄ ν ζ. у χχά ι л ъу су nr Хй у У °^г Г* ^σ ь ч	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,3
100315	7 А ^с\ i л /“‘% г Гг Ж Ж \...Ζ ^_о, или тЗ% ПАПП '--О'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	733,3

- 461 039987

100316	ΔΔ Ύ Л ί i' A Ο ιχζ — ν._ο· V- ИЛИ Ο ο ί П-у 9 ΜΛ?γ.	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12А)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	733,3
100317	. > χΑ X УъА^и § УъХ' ь У Ас? ® у У Χ'Ό-' У-Q 1 I Л О t ') 1Z J__? 3CZ L_/ у A \	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7 '—(2—((3 R)-3-(диметил амино)-1 пирролидинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор7'—(2-((3 R)-3-(диметил амино)-1 пирролидинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	767,3

- 462 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100318	Λχ Μι _λД—ό A X Ъ А -У CX.lZ z у ИЛИ .А да, W , АI л⁰ W Т ί 9 Я гутяя	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7-(2-((3 R)-3 -(диметил амино)-1 пирролидинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7-(2-((3 R)-3 -(диметил амино)-1 пирролидинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	767,3
100319	л да. он Л К 1 ύ f¥ XT'S W ’ да или ОН ^С1 z /Т Y ₀ 5 н Г 1 W МО \ Д у М -~ дау-да	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-7'-бензил-6хлор-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-7'-бензил-6хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	691,2

- 463 039987

100320	и ОН ъ ЛЖ /Еу'-Т Ь У Е ^н'(Л 'σ'- или X/ £ ] У У он ъ Ж НЭ'У'» <Л j J ” 'СТ ·τ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'Я)-6-хлор7'-гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφoлинил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφoлинил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	722,2
100321	0M_St Ct, <У 5 fV ^К Г н ^{S С} -•'U или /Ж 0Ме ъЕч £ X J J м ⁰	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,0

- 464 039987

100322	г a а Υ'Π Y ΐ ж ? ΧΥ Ο	((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 Г8,12К)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 '— диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетальдегид	655,2
100323	Η 4° \ Υ,/Τ α ΑΧ Τ у vXjU ”	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетальдегид	655,2
100324	?ΐ ,F , 4 . Ъ Λ rt (A XT'hI .....' 4/ или Γ, _.F . rt, Ή A γ ж --N , Л Γ^ϋ( X IT « .....' Ж	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	707,2
100325	ΛΓ । ₍ xyA Ла А kx > v V yk или	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	707,3

- 465 039987

	II) чл¥ .13 OQJ ^ь	18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100326	Д/Г л ХР. Шг/Л =..0-4,и 1 Р¹* ₍д ХР W р 1 (Υ Γί * ⁰ <₀,- %>-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτилбyτил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)-6-xaop7'-((28)-2-гидрокси-3-метилбутил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	699,2
100327	оЧ к „л . р он О 'Ш- Ъ Л ГС ОДДЛ или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	736,4

- 466 039987

	Gt π '	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100328	.Λ ί 1 ОД) Ci S, ! Η a rt —\ ^Ν Υ (Д Η ! η ь ' ' Ό ·' ИЛИ NMe> J Г 1 с_к,о /“Ч А о Ύ J —Ν ,. Λ 8=0 / у/ γγ Е'Ч \ X t J н ° Т	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'(цис-5-(диметиламино)-1,3-диоксан2-ил)-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1Г8,12И)-6-хлор-7'(цис-5-(диметиламино)-1,3-диоксан2-ил)-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	728,3
100329	д Дон > . Λ 4 zjrz И δ Г=^!, Я У Ί ГД А т\г А. -ζ JL S*⁰< X ϊτ ..... ГУ ИЛИ	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(2-^)метилсульфинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-((8)-	691,3

- 467 039987

	Й 1 -он ci. ' Г> Д J⁴ ? '7 Π 1 ') ; θ' и ТУ Ъ Χχ у хут»·	метилсульфинил )этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-димeτил-7'-(2-((R)метилсульфинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(2-((8)метилсульфинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100330	ТУ ci S Ί уТ У О о а и ТУ у уп или Дн % хд> WrVx-U XX 12 х	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-(2-((R)мeτилcyльφинил)эτил)-3,4-дигидpo2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12Щ)-6-хлор-7'гидрокси-11',12'-диметил-7'-(2-((8)метилсульфинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18	691,3

- 468 039987

	и й .А ^ск А 7 /’Л А _о Г ЧА^ Аг < X 1J ^h& ч	,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид или (1S,3'R,6'R, 7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-^)метилсульфинил)этил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S,3'R,6'R, 7'R, 1 Г8,12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 l',12'-димeτил-7'-(2-((S)мeτилcyльφинил)эτил)-3,4-дигидpo2H, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100331	А к Αο^ΐ” или ' б ч Ν Д О OylJ ^Vt	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0

- 469 039987

100332	А	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^>6-хлор-7'метокси-11', 12'-диметил-7'-(1пропин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	653,3
α л Ά	С > “ А ' У» А 'К о J ^н
		о. и... ή А Д А мЧ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-7'-(2-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-
	с CI	1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,
	г»< А	J .: Н	18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100333	или	или	706,3
	ΛΑ. / ^рн ч О «V- СХЛ °	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор- 7'-гидрокси-7'-(2-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-
			1,22'-
			[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
			(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор-
		0«	7'-гидрокси-7'-(2-метокси-3-
	^сд	ОТ	пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4-
		. ϋ До КК'г	дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-
		ί J н о	1,22'-
100334	или	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	706,3
	QCX ч /Ц о	,0, V -'^он ή 3/ ом	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор-
			7'-гидрокси-7'-(2-метокси-3-

- 470 039987

		пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100335	9.0 ° или Cl · ь г ρ	((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)метил метансульф онат или ((lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)метил метансульф онат	707,2
100336	сА 1. Л о _α ~ pU.л У° а·' ^чх или оА к о с ' W· W к y оср ^п	(1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12'И)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'-(4морфолинилметил)-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-13', 13 'диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop- 1 Г, 12'-диметил-7'-(4морфолинилметил)-15 '-оксо-3,4-	712,5

- 471 039987

		дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'диоксид
100337	ο-'Ύ θ м Δ ο Δ X—/ й ,_ν Д SsO ССДСЛ'^ь и ο Μ ММ о ΔΤ'Λ /“V YVVy < χ I Ji ^н °	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'-(4морфолинилметил)-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'S, 12^)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'-(4морфолинилметил)-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'диоксид	712,5
100338	с, М о Л τ' ύ сгм или X рн V М <П Л ΐ U ZV*'-''/'У'° \-Л у ί ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12К-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-15 '-оксо3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-13',13'- диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-15 '-оксо- 3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин1,22'-	629,2

- 472 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-7'-карбальдегид-1313 'диоксид
100339	E An - · α ад _; ж о X ж .. . y $·=° ( V jy X ИЛИ E .E'N y* Ube = । 7 T w у z д Л ',¹ ⁸	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'К)-6-хлор7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,0
100340	E Bp o ^x BAA или E Ш : 7 Β-Ύ У _z-4 ч A A ГВ у у Ό ' -	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'К)-6-хлор7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-(6-фтор-2-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,0

- 473 039987

100341	0'0 0 _х он л дт Т ... х . У ( д 7 ^г ...... О' ИЛИ О-'0 к он V. '0 U'A Гч ^8Ь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-диметил-7'(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	714,3
100342	но. • .—он ^α ' ζ π —Λ Ν ο ” \ Π π ο	(1 S,3'R,6'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7',7'бис(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	645,2
100343	Ό ι . 0 9' 0 0 00 U ^в Τ ' ИЛИ Ό Τ -'4·· 0 , .. α 0 Λ У χ χ G X X /ГТЛ^л& ' -...(.---.0=	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-7'-(3-метокси-1 -пропин1-ил)-1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-7'-(3-метокси-1 -пропинПил)-! 1', 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	681,5

- 474 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100344	он L Ύΐ 0Мб Я < ж/ 4 / & ж Z\ · Ah Л \ - или ок ! г ₍ ЧЛ '	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(3-гидрокси-1 -пропин-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(3-гидрокси-1 -пропин-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	667,2
100345	ок 1 Ύ оме _ri 1γγ <Φ Φ 7 Ιο СХХУФ или он Ό, ОМе О Л Ф 2 и Мт МЛ АЛ 1 J ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(3-гидрокси-1 -пропин-1 -ил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(3-гидрокси-1 -пропин-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	667,2

- 475 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13-диоксид
	Λ ί ο—, ^Ζ АУ , ^Π'Α ' ΐ V Γ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7-((4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3оксазол-2-ил)метил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ, 11'S, 12'R)6-хлор-7'-((4,4-диметил-4,5- дигидро-1,3-оксазол-2-ил)метил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
100346	и ^гг Γ 4¾ ^; ν\ γΓ	и (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-((4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3оксазол-2-ил)метил)-7'-гидрокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ, 11'S, 12'R)6-хлор-7'-((4,4-диметил-4,5- дигидро-1,3-oκcaзoл-2-ил)мeτил)-7'гидpoκcи-l 1', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	710,0

- 476 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100347	'''—Ν' ч /Ж V Art F Ч ί О 1 W Ж До й । г⁵	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил- 1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М, Nдиэтилацетамид	748,2
100348	Ъ Art О О' sr х™ ,,_σ· ··· или Ау г Г/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(3пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,0
100349	qjt rt Γγ О Ό ж или _и Яс, >л А о А \Ж _й , 0 До Л‘\ г ..- Х.Х.Х- XV'.. СХ IJ *^ь	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридазинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	677,0

- 477 039987

		спиро[нафталин-1,22- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100350	_я op ж γ л \Α Р _л Д А (X О ш ⁴-G^{x ЧчУ}'	3-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-1метилпирид азин-1 -ий	705,0
100351	0 0 ' Шт ь α_χ ' АО У О о ^н	2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8Έ, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)этилметансульфонат	757,1 (M+Na)
100352	СО- ГЛ А Р / Р/ С S ко Ж ттй ИЛИ Ч, , су С 1 .°··· °' 5Т Ор 14 Λ '( 1 ...... ,.0- ' .-?·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-7'-(2-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-7'-(2-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	720,2

- 478 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100353	0 Я (’X G 7 to СПА Г или У f i ά' 1. % он а Ау Ст Л СПА¹ Υ^Ζ4Ζ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12А-6-хлор-7'гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφ ол инил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12А-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3-(4морф ол инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	724,3
100354	X '4' a Г Л „ X Т Т'Г ч / J J X / \Γ\/4/⁴'^ν/ '° \ л ϋ Ί н “ Ά'·4 или „...o_s 'Ч^гя я χΎ ζ /А У ₀ ι 7АтА	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12А-6-хлор-7'гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(3-(4морф ол инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 ΓS,12'R)-6-xлop-7'гидpoκcи-lΓ,12'-димeτил-7'-(3-(4мopφoлинил)- 1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18	724,3

- 479 039987

		,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100355	У π О' ι-κγ .1 ν УХ Г Ч Г т о у 'У .а А_ЫУ 0 tU ·Ο^Ζ Υ или ГП ,N J G' НО. У ь Д'Тл Р / Г Т ₀ s а/ , К У / V ίΤ X '' '0-· А'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Έ)-6-χπορ7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2(4-морфолинил)этокси)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12у-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2(4-морфолинил)этокси)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	742,3
100356	,χ.3 tr КО. Г А Л у XX или ,Ж а o^zно J М 0¼ Ч,₍у ч:>-	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2(4-морфолинил)этокси)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (lS,3'R,6'S,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2(4-морфолинил)этокси)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	742,3

- 480 039987

100357	Or., % А Λ W A ,, ОфО ^hb	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиразинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,0
100358	iAJ iAJ 4 К Г 4 A К Гл \| rj йгг/ Ui ·Γ^υ -·?4 Гл	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xaop7'-((28)-2-гидрокси-3-метилбутил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτилбyτил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	721,5 (M+Na)
100359	\Л \Л ГГи rt J Sj i 7T 7/ f Л G / А о ' .=+ ‘ ,+;	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-((28)-2-гидрокси-3-метилбутил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτилбyτил)-	721,5 (M+Na)

- 481 039987

		7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100360	ηγ ^Нн IC Μ СУСА или ν ЛМ / Л М о К Ж Л , , А ;М ; U^^&	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(4пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,0
100361	ГДл >» ,1 _о л ' \' к или Сд^ _fж дк о С \ ....У Y 1; КО ГУ ТУТУ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(4пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	677,0

- 482 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100362	..0. ,Ν, ' Up Υ Л Wz Л „-к Д < Τ' не у- или 0 И к- L -^он А 7 \ Л в J ^{н 0}	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-7'-(6-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-7'-(6-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	706,3
100363	и -* Л р ч у к _ζСр λ Ji о ГГ А ’У^ Ά	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3метил-2-оксобутил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	697,2
100364	р >, к лгу Ρνγ^κΓ — 4₀ζν	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'ил)этилметансульфонат	757,2 (M+Na)

- 483 039987

100365	Q^z \ .E	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'К)-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,3
100366	к >^OH. 4 6 0 ( Λ °« to \.\ 4 1 * или к -.ж X А УС 2(2 , k,A° \_д £) θ' ζ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτилбyτил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или \|(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,H'S,12'R)-6^op7'-((28)-2-гидрокси-3-метилбутил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	721,3 (M+Na)
100367	V ζ°^Η· ( к Л 7 4-=0 ,._ч Α.Τ% -',7' > или к Р^н. ci, д Г ζ О Л °_& ко >—/ ,-N К /А ΑχΧΙ ^К	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτилбyτил)7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 Г8,12^)-6-хлор7'-((28)-2-гидрокси-3-метилбутил)-	721,3 (M+Na)

- 484 039987

		7'-метокси-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100368	1 г™ λα УА или А ^ан ДА Ά г. К Г \ д » J ^{н υ}	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(3-фтор-4-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(3-фтор-4-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0
100369	0 -ч ....... 0 ь Л А Т Д s^o (А а А ...... 'О'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-7'-(2-метоксиэтил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,2
100370	ц jy г X .Т/ о А_д> (Г\ й ] но или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xaop- 7'-(3-фтор-4-пиридинил)-7'- гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	694,0

- 485 039987

	ГЛ т Ж V 40V/JL7 < у 7 J Н Ь	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(3-фтор-4-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100371	Λ..Ύ 4¾ он я 7т ДД* или о. ' т V - - = Л ί 1 я л 00 ·'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 1 Г8,12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	738,3
100372	7Ί к я Д ОН 0 Т ί 7 Л 7 г д У -ч 7-4,-= -0 -Л,, ч ’	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	738,5

- 486 039987

	или η 1 Μ к Тт	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-1313 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(4-(4морфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100373	\.у Яг Яко Q л яя	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3метил-2-оксобутил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	719,3 (M+Na)
100374	X ТТ. V Л л.. + У J о Т \:::7 Α^,.3^0 \ ; Г-	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Ж циклопропил-Жметилацетамид	746,3
100375	РчС ,, ' ''—Ν'' ч V-, 6 ϋ У Ά 4 ж —> =,._о · да	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М-метил-М- (2,2,2-трифторэтил)ацетамид	788,3 (M+Na)

- 487 039987

100376	Ή__, '—Η X A. b . tf „X 4. s 7 А А ..ус.-·%ο < V Ό X '..... ' Ό 4	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	753,3 (M+Na)
100377	J Vx. / ^ν· '’Уд Η G rv Α ,..«. . / % / V γΎ ν ч νΧ_οΛ% ^{Η υ}	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидpo-2H-cπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-К-метил-А(2(4-морфолинил)этил)ацетамид	797,3
100378	QCX G Ζ····.. .. у / // ή	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-7'-(метоксиметил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	643,2
100379	СС /У аЛ μ* \| у х i^fПх ί. J ЧА χ, ,/ „ОО	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиразинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12И)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиразинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	659,0

- 488 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
100380	rt' ГГьЛД Я f V	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-((4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3оксазол-2-ил)метил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	724,2
100381	\ ^-P _cQ. 'Уд γ Д ‘ 1, j	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-(диметиламино)этил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	684,3
100382	Ke A. и Λ...... A'X / / f-N ₀ Ύ \...../ / J Ж ?\ rt rt и Ke A. О Loh % Art Α,,,,Α rtrtrtrt	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-xлор-7'гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,3

- 489 039987

100383	Ср Ъ ΑΎ A YT^Atrt ИЛИ Αχ он Λ Η U ΛΑ Η « ρ ο » ' --0 -	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиразинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пиразинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,0
100384	.<^Ν, L S /н й .жж ST a -s д Χ=^υα jt или L 1р^нА ХА/ . ГуР	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12р-6-хлор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,2
100385	ΓΆ Ж 0 А \у Г д р О О ч -σ ^?	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(3-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	694,3

- 490 039987

	или Г й он . т /Ή-, 80У^	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-(3-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100386	fe й и χ XX 7 \ г 0 ν У X Д >о A 17 ^й » ' ' АУ или fe й С J Ду н ЛУЛ ; \ ’· г- В V‘	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12у-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	698,3
100387	Me Л А А оД W ,Д _х, Д .Т^;О \ 1 II' у или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или	698,3

- 491 039987

	Мй к к >» Ж о Л PjcM⁰	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12И)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(1метил-4-пиперидинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100388	ΰγΟ d к к' ОН л Ч/ ЛмТ О '· или 0. .0 0 '\он Т ГТ ГТ ⁰ лм ·^;'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'—(3—(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-1 -пропин-1 -ил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'—(3-(1,1-ДИОКСИДО-4тиоморфолинил)-1 -пропин-1 -ил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	770,4
100389	О 0 м Г ] Ύ -.. ^он Гт Δ I Ъ /Ч^иМ_?-% \ X ^;i 1 н о ж- или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор7'—(3—(1,1-ДИОКСИДО-4тиоморфолинил)-1 -пропин-1 -ил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	770,3

- 492 039987

	G .0 0 Чт он а Л'Т _z у a U » 1° Л м ^н Чу- г	или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'—(3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-1 -пропин-1 -ил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100390	С? A Ύ γ, АУ ,-Ν. А . ,ди A ди ^{6 ь} или Γϊ» А ГА ГОАгГ ^к..... '-o'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R )-6-х лор7'-(3-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор7'-(3-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,3
100391	ч к I А. ТА +4 Λ. .л. 1 .л АЙ 1 у н ь 4.....' \ 4-4 U или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или	690,2

- 493 039987

	ж Р. η ЛК х V Т р N £ \ X 1 j ^{н 0} .......О ' -	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100392	„ Ра ГУК < К л л ^вй ⁴— А/ ИЛИ U=,p к лк ' / Р _ Я .1-:=0 (У К & '— '•О·' У	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,2
100393	\ Ал \ V. / / а А , А Λ Ύ AI⁴ 1 Г / v а/ а Ь <Л О ^н Ж А	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-(2-(диметиламино)этил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	684,2
100394	ОН 1 А он ч Ж /0 р 0 i 4 у J « АО _гр о Κ.Λ \ л к УК	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-гидрокси-7'-(3-гидрокси-1 пропин-1 -ил)-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	653,5

- 494 039987

	или OK у α / -ζу У Л 9 'U и 1 J * О'·	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ч)-6-хлор7'-гидрокси-7'-(3-гидрокси-1 пропин-1 -ил)-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100395	он 1 Дч. он X С00 к Е Хчуу ^hили он os ./Ж λ Ж Ж Е 4 > X 9 L_o/VyU'/v чХ 1 / ^нΌ' ⁴·^;ί'·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-7'-(3-гидрокси-1 пропин-1 -ил)-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-7'-(3-гидрокси-1 пропин-1 -ил)-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	653,3
100396	(JI _ЛС ГУ ж о ЖГ >О , 7 :j:z }..../ 00Х	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, H'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	790,3 (M+Na)

- 495 039987

		18,24]тетраен]-7'-ил)Г-(1 (метоксиметил)циклопропил)Г- метилацетамид
100397	V A ... у ДА X/· / ... ΐί. г А ГТ ИЛИ 1 Ш Д Ύ : \' S 7 ' // '4Z·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро [нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-(2пропен-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро [нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	653,3
100398	«Ха Г к ДА W Г..- Г Г \ 1 ' и Mefi Is... ' Дон Я Ук г С. А < \ \|ί 1 1 ν или МеТ А ) ОН У? Д. Д .А ( X §\| 7 и Ь λ___< ·.,/'· ,/' И	(1S,3'R,6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д HMeTHa-7'-(((3R)-1 метил-3 -пипер идинил)метил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S,3'R,6'R, 7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((38)-1метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	712,4

- 496 039987

	МД X ' 1 .он 4® АТ — д- ·	или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-(((ЗR)-1 метил-3-пиперидинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((3 S)-1 метил-3-пиперидинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100399	z”\ Μ&ώ Λ _а т /'А Т 0 Т \т У .. Д у О дут ⁴— -О'· , или Υί МД Д , ' Ду Аг гХ о Лу wY _ л_х у СХ IУ « ^& или МеЙ. А ДоН Т 0 ®^ΖАД _Э _Л ii. г ζ X I : Н О ИЛИ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xaop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д HMeTHa-7'-(((3R)-1 метил-3-пиперидинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12^)-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((3 S)-1 метил-3-пиперидинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	712,4

- 497 039987

	А _ч Л^Нуду i j н о хда да ·<·^:	или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д HMeTnn-7'-(((3R)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((3 S)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100400	Γί M&N₄ А . ,feΗ Φ οΦ НфФтГ да -Μ , или Д,А 1<>^Wα ί^'Ά Ж .-A _r </ Most да да , или гТ MeN _ч УТ ь Л „4 фут или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((3 S)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'гидрокси-1 Г, 12'-д HMeTHn-7'-(((3R)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид,	712,4

- 498 039987

	А _ч ^,ΟΗ о. χ-Α о Л ? Л АЛТА	или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12А-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-(((ЗR)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12А-6-хлор-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(((3 S)-1 метил-3 -пипер идинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100401	О». / ·<Ζ АД А 1 Х_Ч.К° \ । ' А — г- или γί. Н G <Я/ НДгЛг ( X \|l J Н 0	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-7'-(метоксиметил)-11', 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,2

- 499 039987

100402	F-yT ОН a \w -A ,, д A® ’⁶ или r-даЖ он ^г ~ г. л Urt к до < X XX ^Гь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(5-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-(5-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0
100403	ж ы'Л X г. ..л Гл XУ $ или К/Я ^йНVAX \Ж .... Jt ТО . \ Д Н С .......О'	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'Е)-6-хлор- 7'-(5-фтор-2-пиридинил)-7'- гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(5-фтор-2-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0

- 500 039987

100404	A Λ, Λ 6 A /Л P oP W,p A_V..T® О 1 ¥ Ш —· X._oz -:- ИЛИ = n Ш >4 p -v К S'-⁰A U«»	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-гидрокси-2-пропанил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(2-гидрокси-2-пропанил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,3
100405	[ 'Jp X :,. ,-H , < Й-Λ X '[ - £ 6 'O'	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Мциклопентил-У-метилацетамид	774,3 (M+Na)
100406	QI он А А о к ΑΧΟΥ и op 4 ,N, OH 4 Жл С, Y П ( У ΪΎ й 6 ‘ ' -,.0- ==-	(1 S,3'R,6'R,7'R, 11'S, 12'R)-6-xaop-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xaop-7'(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил-7'-	714,3

- 501 039987

		(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро2H, 15'Н-спиро[нафталин-1,22[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид
100407	Αν У, JL.X ( Λ I 2 « $ θ' или ,,/Τ ОН Я Я .я Я я / Ч У 9 Υ., / ,-н „ д (\ уу ί ь '— -Ο^ζ Ύ·'	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(6метил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(6метил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,0
100408	Ли, П / у WAxn Λ X < л {Г и W^x^ или ,,/T OH \, Я!... η X_?V //j/kT	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(6метил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(6метил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,0

- 502 039987

100409	.0. и a s U/ W J ' 1 Л° (у ry 1 ⁰ или ч φ Αχ OMs Ъ J et. ЛАТл Α· ι> V J 1 i к*'	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3-(4морф ол инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3-(4морф ол инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	736,3
100410	4 - _гм ^ст^N^ ;\^x 'Γι’ или .A он % Ar и Г f T _ri V/ \ x Л Ji / \ / ύ /& ' '' A-^:	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	677,2

- 503 039987

100411	A vX о, рД ,ο VC a A 7 A\ Ά P 4 9 P /Д.· у A nh 0 ' ’ cr Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-(2-((9aR)-гeκcaгидpoπиpaзинo[2,lс] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)-2оксоэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	795,2
100412	0 я Un _чЖ, ь v ЛК ¹¹ 1 W ΛαΛ,α Y U h ⁰ ^ν·ο^ζ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-(1пирролидинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,3
100413	o_% -A fJ он ¹ чу О г У к K^ypiH'o 'О' или Л - А ЙН γ u'W rU'Jy ЛК АЛ J J	2-(( 1S, 3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2,2-дифтор-Ь1, N-диметилацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-2,2-дифтор-Ь1, N-диметилацетамид	720,0

- 504 039987

100414	O_;4..OEt он v. 4 i ! ⁰ У Од A J или O_% ...OEt F 3 OH η 70 Ό ^Jf = ь г, О J! π 'O' =	этил-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11', 12-диметил- 1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)(дифтор)ацетат или этил-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)(дифтор)ацетат	721,0
100415	0 ft T1 λ p О У 5 1« CYVO ^Ό Λ;®·®	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(2-(4метил-3-оксо-1 -пиперазинил)этил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	775,3 (M+Na)
100416	O_ix,OEt У'<О a_x ^f’Y T О I 7 У Y\0^N ' 00=-0 ИЛИ О_ч ΌΕϊ Or у яу Η/Ад ΛΟ О д j 'О	этил-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)(дифтор)ацетат или этил-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, ll'S,12'R)-6- хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-	721,0

- 505 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)(дифтор)ацетат
100417	> W X ж. Ъ d Xw В A У yrrW —' -<+ ' и Н-Л σ' Ζ ,.:_ΖA ГА ] Е у о V XW '.....' Ж-'^х^·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-((2R)-2,4-димeτил-1 пиперазинил )-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ч)-6-хлор7-(2-((2 8)-2,4-диметил-1 пиперазинил )-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	789,3 (M+Na)
100418	Г Тд \ ^{\ ή J О Ж s X О 17^ ........0- '^;'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2- (циклопентил(метил)амино)этил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	738,3

- 506 039987

100419	с Г А аа к / 4 U Г А АС \..:j / О' } ]—-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,3
100420	F-γ А ОН К Чк ОТ ί I О г у ич .,.0 -,. или он к О V МггТД ⁴.....' 'Ό^Λ^	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,0
100421	9 Л/ он о Ж. Ζ У л М а гк О' или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xflop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3-(1пиперид инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3-(1-	720,3

- 507 039987

	L 1 'Ν' У >· α Γ^Λ ζ ГЛ Α χ ϊ _Γw г к г /Д ) J Γ λ:..	пипер ид инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100422	НСд °Τ ОН Γ\| /--/ Τ S <Λ Α θ Γ Τ4Α/ΑΆ \ / Ιί ] н или но 1 / он ^е- X - ζ /X Τ j ^{й 0} /Г VSZ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x л ор7'-гидрокси-7'-(4-гидрокси-1 -бутин1-ил)-1 Г, 12'-д иметил-3,4-дигидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7'-(4-гидрокси-1 -бутин1-ил )-1 Г, 12'-д иметил-3,4-д игидро- 2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	667,4
100423	MsO_x -.Me ! ., Ъ Л А м ^ь А А ^н-с или ?ЛеО_х а ,-Г '^'Т * ό Л ?, с Л/с *	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-7'-(4-метокси-1 -бутин-1 ил)-1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-7'-(4-метокси-1 -бутин-1 ил)-1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	695,3

- 508 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100424	ίΊ V Τγ он οι 'ЛГ Μ χ г у χ,0=' или А 1 Ύ О I Γ€ <Υ χΤ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г,12'-диметил-7'-(3-(1пиперид инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Γ,12'-димeτил-7'-(3-(lπиπepидинил)- 1 -пропин-1 -ил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	720,3
100425	/Ф ' 'Я Ч /А у fi αι \y [ О·'· ял у	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(2-((9а8)-гексагидропиразино[2,1c] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)этил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	781,4
100426	но. 1 '%·= ОМе Ύ. у '4 γ У / μο _{; Л} р	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(4-гидрокси-1 -бутин-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	681,3

- 509 039987

100427	но.. Cite α χ ΤΥχΑ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Γ S, 12' R)-6-x лор7'-(4-гидрокси-1 -бутин-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	681,3
100428	Οα , О Сс	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-(1пиперидинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2
100429	CL К, г Τ GA λ Λ γγ· Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-(2-((9а8)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)этил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	781,4
100430	я ΥΎ ✓ О Л χ« /уУ/к '^bΟ % ι ^и --0-- у	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(2-(4метил-3-оксо-1 -пиперазинил)этил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	753,3

- 510 039987

100431	Τ' Ж. ., α /γ·' / γγ X „ Χ-..ΛΎ oaxj ^h -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'—(2—(3-(диметил амино)-3 -метил-1 азетидинил)этил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	753,3
100432	rt Τ~ г-··^с Ж / , , и , , Угу ο	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 пропин-1-ил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	721,3
100433	,.ο.. <Л\ ж ο X 0 о » ' Ж'⁴ A	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 l',12'-димeτил-7'-(3(τeτpaгидpo-2H-πиpaн-4-ил)- 1 пропин-1-ил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	721,3
100434	,/Χ CH аЛж W -/ - / r° гм v да ж < χ ϊ! J н e или rt \ К ϊ су о / ? '4 ' к гл 'Ж 4	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	677,2

- 511 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100435	он и >. / i ' 'i я> ЯЯ/Я О' или ,Г ЛА О г , /о cry 'Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcиπpoπил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-((2 8)-2-гидроксипропил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,2 (M+Na)
100436	/ ду (У⁴' или pH X Ж W д м<? ( У О ^й	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcиπpoπил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12уб-хлор7'-((2 8)-2-гидроксипропил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	693,2 (M+Na)

- 512 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100437	Ж/Г к У ,. « у ^:;ί'^ζ ζ U ί Ч ж /44 ,ζ £ж ь Ο L 11 И Λ pH > / 4 У ЖЖ С, w	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((2Е)-2-циклопропил-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((2 8)-2-циклопропил-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	719,3 (M+Na)
100438	Ж АЖ KYtV \_____+ \ Х-х .2.' или i В Л А/. ГУ f! А Н &	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-7'-((2E)2-бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-7'-((2E)- 2-бутен-1 -ил)-6-хлор-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	667,3

- 513 039987

100439	-уТ он /Л ₀ р у/, -гг '—' --0- или =,/Ч он . ША-ч Μ γή 0 ¥ \~/ _-Ν , У 8=0 У .4 =,0. .,	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5метил-2-пиридинил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(5метил-2-пиридинил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	690,2
100440	Уч ЧА ⁴'4 он л 'Ал рА у, ь и г-У ... ц =' У у. , -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(2пиридинил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-6-xлop7'-гидpoκcи-l 1', 12'-диметил-7'-(4-(2пирид инил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	728,3

- 514 039987

100441	4 % .....⁽ χΓ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Γ S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилсульфанил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	723,2 (M+Na)
100442	1 , л С Л Λ У сА о V W^. ,х Д >+^:(Т/ ][ у й о ⁴ ---/%° или А>Л ^СГ Y'U дд Л А/ w./ , ϋ др ЛД/ Ά 4« \ А J ^{Н Ь} .......-4 ’	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилокси)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропанилокси)метил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,3
100443	Ά ⁰ . _а · + · _zX J 4f MV	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(2-циклопропил-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	717,2 (M+Na)

- 515 039987

100444	1 /О А но^ J ч лк Р/ -А О 1У'^Й0 или к сУ НО.. к V ръ, / д г о Ά \—/ Ж , В До Гу у у д& ' ' ^<Ό^Ζ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R )-6-х лор7'-гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	687,2
100445	А г но, X Υ Жк .—. К > ” р ГТ г у о· или ,0 А но_х,4 >Л г Л о U ..../ Л ,, л А° ; V ]ГГ'Р А, '. ... - -X	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-гидрокси-7'-((2метоксиэтокси)метил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	687,2

- 516 039987

100446	.0 XT ч кА/ /М Л о 1 Δ'Δ с/ П·'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(2оксопропил)-3,4-д игидро-2Н, 15 Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2 (M+Na)
100447	Ук Ха -Ч⁷ !'<· * ^а··/ Г\ М м I X А Л X φ С р ТОО \ХО	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x л ор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3метил-2-бутен-1 -ил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(3метил-2-бутен-1 -ил )-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	681,2
100448	Π Μ' X ОМе Ti W ,-,	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(3-(4морф ол инил)-1 -пропин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	736,3
100449	Г Ж 1 X Л Ас Γν* '.ЧУ Т ν . I ^н	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2-(1пипер идинил )этил )-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	724,4

- 517 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100450	ОД Ъ Ж А да ,Л_ЫА (Μ 1 у н о да 4...^4-=	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-11', 12'-диметил- 1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-№-циклобутилN-метилацетамид	738,2
100451	дт γ ЯГ Г а У ГУ·, ώ У У У У AT ⁼ Q^y У О Уй Г <y\	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 1 l'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Ь1-((2Е)-1метокси-2-пропанил)-Мметилацетамид и 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-А((2 S)-1 метокси-2-пропанил)-Мметилацетамид	778,3 (M+Na)
100452	_хк О‘Л ДЛУ ¹ Г' Ν 1 ς < X 'Т П	(1S, 3 'R, 6'R, 1Г S, 12^)-6-хлор-11', 12'диметил-7',7'-бис(4морфолинилметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[16,18	783,5

- 518 039987

		,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100453	-Η'·' ЧА Λ J '	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7-(2-(3 —(д иметил амино)-3 -метил-1 азетидинил)этил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	753,3
100454	Ух. Уд У / Д к дУ cj г	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-гидрокси-1 Г^'-диметилГ-^-^пиридинил)- 1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	728,3
100455	i—ч у J х: / УА 7'А /‘ 1 уУ Уа^	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-11', 12'-диметил-7'-(4-(2пирид инил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,3 (Мн₂0]
100456	у . « Ύ/ „ нА \. Л У 7	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7-(4-( 1,1 -диоксид 0-4тиоморфолинил)-1 -бутин-1 -ил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	798,3

- 519 039987

100457	% О к A ί η ПО err О''	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л op7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2оксобутил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	705,2 (M+Na)
100458	7 1 ,ρ . _α ,<-Ц Λ AY к + J У 8<0 tv γn^b	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л ор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(2оксо-2-фенилэтил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	753,2 (M+Na)
100459	о ¹ J О Z-χ O^<c' _z ' / ^CT	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л ор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	705,2
100460	o, ci z 1 „ x .0 /Ύ + ,+ J Й 59 OmVГ ' 'b vYaJ или TT v Tx 4 Yr X Л-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л ор7'-((2R)-2-ijHKaonponHa-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-((2 8)-2-циклопропил-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή-	697,2

- 520 039987

		спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100461	QX 1% <XXJ ^h или /Г .ЯС Л П' и 1 к % rt М ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор- 7'-((2R)-2-циκлoπpoπил-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор- 7'-((2 8)-2-циклопропил-2гидроксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	719,3 (M+Na)
100462	Л С 1 Λ 6 ct У А Д г AZ /А /Q о ( ш КУ к л Г ί ^й 4._Ο·-Ά.ζ или .% ,0 , л.. Г Ct / Л . ДТл	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-((2 8)-2-циклопропил-2метоксиэтил)-7'-метокси-11', 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-((2R)-2-циκлoπpoπил-2метоксиэтил)-7'-метокси-11', 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	711,2

- 521 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100463	X Я : ь У или . Л ч п ь -V 1)0? В fyUyu '—^ч А₀А<х	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R )-6-х лор7'-((2 8)-2-циклопропил-2метоксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R )-6-х лор7'-((2R)-2-циκлoπpoπил-2метоксиэтил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	733,3 (M+Na)
100464	7 7 , ' . Ί Я	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-7'-(метоксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,2
100465	О X о Q УК г- I / KV	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Х-(2гидроксиэтил)ацетамид	682,0 (МОМе)

- 522 039987

100466	о' ) 7 - й h Ж / I г ⁴ С	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-метоксиэтокси)-7', 1 Г, 12'триметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,3
100467	9 4 I-l' ^аь ДА UJ = С<₅/ V γχ я δ ...... ЧУ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7', 1 Г, 12'-триметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,3
100468	Гт °'' _Г\| мётШч Ду ГУ оЙ W -N ., д у \ ] Ш 5 ⁴----- Ду' 4	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	691,2
100469	ГД9^Н Ж Г-Д 0 V \::::/ Ч _л Д Д < V '. Ί · —' О' или /'к сн ^Г\|.' с ,4 XasZ -4 .... Д S'-O А ΪΎ 'Ш ⁴— Ά,_ο·- Ш	(1 S,3'R,6'R,7'R, 1Г8,12^)-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15 Ή спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-. 0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12р-6-хлор-7'гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-(2пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18	678,2

- 523 039987

		,24]триен]-15 -он-13', 13 '-диоксид
100470	>ж к Г-ж Ж гг h или к Р^н > Ч τΈ /Ж Ж о ) W U АГь О ri ^h ’ \у ^s-^z'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-((28)-2-гидрокси-3-метил-3бутен-1-ил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτил-3бутен-1-ил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	697,2
100471	Γχ ж Л 'Ж X Ж или к .'^ОН, в Де	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-((28)-2-гидрокси-3-метил-3бутен-1-ил)-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-3-мeτил-3бутен-1-ил)-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	697,2

- 524 039987

100472	4 f Л Л j /./ ' U ⁴ J	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12' R)-6-x лор-7'(2-(диметиламино)этил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	686,3
100473	, Л . /ч /Ά V,/ , 1 A Λ yy gx ⁴......-c или a Л A jj r	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-7'-(( 1R)-1 -метокс иэтил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-метокси-7'-(( 1S)— 1 -метоксиэтил )- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,3
100474	F Jv T ‘Ά Л / J г 0 γ ύ I j h & ^VO'^Z или F ό _f,,-_F /~д ,-T Γγ \Л ,-ή ,, Д s -0 ( \ AI 1U ⁴.....л	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-((3,5-дифторбензил)окси)-7', 11', 12'триметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид ИЛИ (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-((3,5-дифторбензил)окси)-7', 1 Г, 12'триметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	739,2

- 525 039987

		14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100475	/л А \Ж A ., X S=O ( к у у г& '— 4-0⁴ ' ИЛИ дл А Д'Д ууут	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-7'-(( 1R)-1 -метоксиэтил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор- 7'-метокси-7'-(( 1S )— 1 -метоксиэтил )- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ή- спиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,3
100476	У А \ 1, >° ci. у ''Л х >4 X ' WJ . кА⁰кд ΓΪ ό да	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(3метил-2-оксо-З-бутен-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	695,3
100477	д, V Д'т	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор- 7', 1 Г, 12'-триметил-7'-(тетрагидро2Н-пиран-4-илметокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	711,3

- 526 039987

100478	...... к .-6 »w M к с /ЧЛРУ 'Ъ VYU ⁵ⁱ или й-Р YA·/¹'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((ЗИ)-4-(диметиламино)-3-метил2-оксобутил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-((3 8)-4-(диметиламино)-3-метил2-оксобутил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	740,3
100479	ь Ά ч < Ж, Ь £ Ч V ДА £ ч Г о А гАаГа —·· a а-- или ж w _v/ А о С С. а / Ч Д Г Z .А И ж ⁴— 0 /--	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'К)-6-хлор7'-(2-((2И)-2,4-д и метил-1 пиперазинил )-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7-(2-((2 8)-2,4-диметил-1 пиперазинил )-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	767,3

- 527 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100480	Q . ¹ Ai.,. </ b j 0 : ж Ж - Ji To CX O' 8 * O' ИЛИ N-\ FI ' ' i--. 0 6' Кк К Z к Ж О - A_v.s=o О ϊ ϊ й »	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-((2 8)-2,4-диметил-1 пиперазинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-((2R)-2,4-димeτил-1 пиперазинил)-2-оксоэтил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	767,3
100481	да⁰ О ΖΛγ 4 Ъ?г \| р ..... АX А> ' АУ Ж ^с'-⁴	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xflop7'-этил-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-этил-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	740,3

- 528 039987

100482	Hi/ ,ζ ь Д ob АДк ч..... ‘-0 или НО; / До--· ci Ч. ; Wk-L ... Д /о / \/ V Г 'Т, д X A.J ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'((1S)— 1 -гидроксиэтил )-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 11' S, 12'R)-6-xnop-7'- ((1R)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,2
100483	на, / До— ^с\ ТТ А уЧ о А W -Л Я /0 к у К <> .........О - или До— b jST. S 0 г ₀ '/ Г Г гч JI ,S-° Г О' 1/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'((1R)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид	659,2
100484	А / / °- Г	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7-(2-(3,3 -дифтор-1 азетидинил)этокси)-7', 1 Г, 12'триметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	732,2

- 529 039987

100485	о' > Д^-\ О < у _л /А Αν А < У [ΐ ! Η '0	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(2-(4-(2-метоксиэтил)-1 пиперазинил)этокси)-7', 1 Г, 12'триметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	783,3
100486	ηο_κ. ,. с® . _t N ч < s ⁽\ Ч N ^л [ Н ⁰ О' - ИЛИ но,.. ....- Со- л лт 04 Λ. -ч Д У . х Ji - й h -- -Q ~	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(( 1S)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(( 1R)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,3
100487	но,. ...- ^и- е X о У . ч о ч Д У • 1У х ³..... У ~ и i ю^...0-- т® о Ύ .4 Н Д У , \ 1 У Ή+ ³..... =4 ⁴ ==	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(( 1R)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(( 1S)-1 -гидроксиэтил )-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	657,3

- 530 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100488	° Д.А ОМ® Ъ ΛΎ k.X, J ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(4-(4(метил сульфонил)-1 -пиперазинил)-1 бутин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	827,2
100489	fly⁰·, ^s Ь к а тук или ГЛ он, 'т к ь f , Ci / i , γ /Y is 7 Υ ΐ to rvv/%	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-((28)-2-гидрокси-2-(2- пиридинил)этил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-((2R)-2-гидpoκcи-2-(2- пиридинил)этил)-7'-метокси-11', 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	734,3
100490	у οα г \ 0 ^Ci' У' ; X ДУЛ у К 1 ^tt или	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-((2 8)-2-гидрокси-2-(2- пиридинил)этил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	734,3

- 531 039987

	f F A 4' λ 0 ci. Z i _z a А ΓΓ WJ 1 1м Ф 'J	18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((2R)-2-гидpoκcи-2-(2- пиридинил)этил)-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100491	'^:;'N X b * -, Cl / i , b A ,?Y AT ^f!	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-(2-пиридинил)этил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	754,2 (M+Na)
100492	o-A P %.. A Vо N . A 4° \ V ( I «$ ^X - ^=0= ^0	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'((метилсульфонил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	705,2
100493	⁴1 = -== OK 4.7 .... Ci / 'Λ ) = л л ft M MV 'Ъ VA JO ^H YY да	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(5-(4морф ол инил)-1 -пентин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	750,3

- 532 039987

100494	,0, ⁴ Π “ц ПУ /о СГгУ 0 Ύ	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 11' S, 12'Я)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(5-(4морф ол инил)-1 -пентин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	750,3
100495	к Я Ъ .··' \ ; Ύ И о —' А/Т' , или (УТ ο,χ ό А ПУ /ΥΥΥΗ ' ' A,A>#· , или О''⁴: А, к-У у 6 U + г К оУ WA , я х / V ΥΎ Г& ' W/ , ИЛИ лУх ^с\ К ^v J Г Ч г'Т о Я \Я я ., Л 7° О ϊ J	(2R,3R,3'R,6'R,1 l'S,12'R,22'S)-6хл op-1Г, 12'-д иметил-15 '-оксо-3 ,4д игид ро-2' Ή-д испиро [ 1,4-д иокс ан2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-3карбальд егид-13', 13 '-диоксид, или (2R,3S,3'R,6'R,ll'S,12'R,22'S)-6^opИ',12'-диметил-15'-оксо-3,4д игид ро-2' Ή-д испиро [ 1,4-д иокс ан2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-3карбальд егид-13', 13 '-диоксид, или (2S,ЗR,3'R,6'R,lΓS,12'R,22'S)-6-xлop1Г,12'-диметил-15'-оксо-3,4д игид ро-2' Ή-д испиро [ 1,4-д иокс ан2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] пентакоза[ 16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-3карбальд егид-13', 13 '-диоксид, или	685,3

- 533 039987

		(2S, 3S,3'R, 6'R, H'S, 12'R, 22'8)-6-хлор1 Г,12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигидро-2Н-диспиро[1,4-диоксан- 2,7'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен-22', 1 -нафталин]-3карбальдегид-13', 13 '-диоксид
100496	Же Же X у ° А -ч и· V 0-\ к + / 0\ ха хх § ап \х ° Ж О 7 'Ж о ^> .03 ^} J03	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропен-1 -ил окси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'К)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2пропен-1 -ил окси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	669,2
100497	0' нЛЕ УгЛ^⁰'— 'чУ -' или ,-N Qу _г л ₀ л Чт ' Гт д у < \ :\| 7 Н 0	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-метокси-1 Г,12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1,3-	696,0

- 534 039987

		тиазол-2-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100498	/ Ύ. λ Q T U^a P /и к	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 пропин-1-ил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	637,4
100499	kF ίί г и / q и. Г Up // ⁴	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 пропин-1-ил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	637,3
100500	у >1 _α их A ό Т НАЛЛ л ιγ ^н Чу г-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2илметил)-7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	696,2
100501	А. ОК® л кА/ О Λ ΐ I» 444'4 Yu	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-( 1 пропин-1-ил )-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	651,2

- 535 039987

100502	А, ОМ» Ρή Уг/К - ДА	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-этинил-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	637,3
100503	Яг л ACT	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ч)-6-хлор7'-этинил-7'-метокси-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	637,3
100504	X О х х ж Ж-¹ ’	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xлop7'-этинил-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	736,2
100505	Αχ П Р х Л Р р j л о	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-этинил-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2-(4морфолинил)этокси)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	736,2
100506	Лкк ОШ с 1Р< К0Г '0' -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-(4((3 8)-3-метил-4-морфолинил)-1бутин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	764,2

- 536 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100507	Μ ку _л Ή Λ γ Ж ж А „ж ( V 0 J Η 0 '--' О' Z” или .,.0, _,0- Г I °^н Ж - Ci А Ζί-· -0 ),-л ,К _Л ку ЖЖ л М ж ϊ 1 & '—' К''''*'	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(5-(диметоксиметил)-3- пиридинил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор- 7'-(5-(диметоксиметил)-3пиридинил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0~ 19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	750,0
100508	Л XX X X, 7 У □'СО	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(1,3оксазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,3
100509	Η η ^С! V χ Т ГТ1/ О Δ I U fVWY -о О λ I гу' ч>··-'	И-(2-хлорэтил)-2- ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетамид	754,2 (M+Na)

- 537 039987

100510	Л' . Op Д А ч А ^х /С ’ '— Ч'· или ,С\ /4 к li он Cf < 5 /д Р оР Г е с е $ '—' 'О'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(5-(диметоксиметил)-3- пиридинил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(5-(диметоксиметил)-3- пиридинил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	750,0
100511	Ха , XX ... г 0 г-Λ О г А '4 о ώ X / Х-( 6 р а '-X Й Г \| Й ьд ?	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-(5-(диметоксиметил)-3пиридинил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop- 7'-(5-(диметоксиметил)-3пиридинил)-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	764,2

- 538 039987

100512	Vk.....л ж Ъ Л А ; γ” fyy У '..... Ж	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Γ S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	709,2
100513	А,.-'. у.}Н Н А ЛуЛ \..Λ -Ν , i Ж / V туХ < Ч ·! J н о	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси12'-(2-метоксиэтил)-11 '-метил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	761,0
100514	.ЖЖ , Mrt ГЧ Л о X или Ж _ж Ж о... ΑΓΑ , cf. S' Ч Ч ο Ύ' ,-Ν Д .До СХДД °	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-(5-(диметоксиметил)-3- пиридинил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор- 7'-(5-(диметоксиметил)-3пиридинил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	764,2

- 539 039987

100515	,_a A _eл Г о^чА Г д ... д Д (XI ч н &	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-метокси-12'(2-метоксиэтил)-11'-метил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	775,1
100516	S— —Д Я он У у у н Л Я 1 т С'^! ‘	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-(2мeτил-l ,3-тиазол-4-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	695,8
100517	ОСТ. л Я λ ό А я Ч X УЛ Г X у Р	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-1 Г, 12'-д имeτил-7'-(2мeτил-l ,3-тиазол-4-ил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,0
100518	«Г Ад Ύ Ч/-., ОМе ъ Ас /Г-н ,._>х// = ·_Ό X Л Й я <А Ах А	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(3-((9а8)-гексагидропиразино[2,1с] [ 1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил)-1 -пропин1-ил)-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	791,3

- 540 039987

100519	ж S^,. ОМй О Л 1 и от	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-(4-(4пиримид инил)-1 -бутин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	743,2
100520	Ох a Г = 0 А / ф 7 0 'Ύ ' W.-N Д ДО О; О Ό	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1Гметил-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид	685,1
100521	0С ГУ А/ Т од Т М w * ОЦ Су СХ А.....дх n d	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(5-(4морфолинилметил)-3-пиридинил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'- диоксид (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)6-хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил7'-(5-(4-морфолинилметил)-3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-(5-(4-	789,2

- 541 039987

		мор φ олинил метил )-3 -пир ид инил)3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'- диоксид (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)6-хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил7'-(5-(4-морфолинилметил)-3пиридинил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100522	Я If . a M'Y гл t о T WZy^A> (д( j H b или _a О .1 » To ГУ jy nJ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-11',12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-ил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	696,0
100523	,Г^ЛК_ ОН Yip/ У Л j X Ж ТлМ»' о ν.\ !ι I ^н T χ·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((1метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	693,0

- 542 039987

		14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100524	Χ . он ci ЛД' Π Λ .Γ i я / Д / χ,- Α··⁷ N' b \ Λ !ί 1 ^Η	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((1метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,0
100525	К х£ ,4 Cl Г _ζ Ί ь Λ X ПГ Άя ' Υ''¹	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-(1,3тиазол-2-илметил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,0
100526	Η-/ J \у.„_х он я . ' Ζ / 7 I 1 у ΛννΛπ VX ί J ^н O' '·'	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3метил-2-пиразинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	705,0
100527	\ 9,0 % < -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-11', 12'-диметил-7'-((4метил-1,3-оксазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,2

- 543 039987

100528	Q+ ci. / _χ γ Д > 1 Η 'Ύ' ·'	метил-N- (((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)-О- аланинат	778,3 (M+Na)
100529	·,' я Яя Ό^ Л-'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((5метил-1,3-оксазол-2-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,2
100530	F-,/· ОН щI Ко О и ^г& или г/ Л он . КУ У о Л Γν*I в ^ми В Ч-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12Ъ)-6-хлор- 7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'- гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор- 7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,0

- 544 039987

100531	0. / Л а /Тд _х '9 /2 1 к До лутЛ kj A J * и Л . Л./ Л Т ч Ь О к ^h ‘О'- Ч	(1S, 3 'R, 6'R, 7' s, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-11 ',12'-диметил-7'-(((4И.)4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3оксазол-2-ил)метил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-11', 12'-димeτил-7'-(((4S)4-мeτил-5-oκco-4,5-дигидpo-l,3oκcaзoл-2-ил)мeτил)-3 ,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2
100532	\Л dj Г Л счм л/	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((4метил-2-пиридинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	704,0
100533	/ к..... он ч ^w JA z Д / Гд Ajj	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xaop- 7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((4метил-2-пиридинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	704,0

- 545 039987

100534	Л I Оу Л к ? к cWyAk А- А·- А ИЛИ X 4 Г^онъ'Ж жхрг ' ^νΎ ж*-	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xлop7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(5фенил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'И)-6-хлор7'-гидрокси-11', 12'-д иметил-7'-(5фенил-3-пиридинил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	752,2
100535	'Гр Д'·' ж /X а о γ Др XV ...... Ό· или Оу г С1_ч Ж' к Ъ..л t А (X А 'Х ...... '0' '	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12Х-6-хлор7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-(6-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	676,0
100536	ζ 1 он ж Кж ХГУЖ ч™.· 4..χ ,	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	694,0

- 546 039987

	или Г ![ он >-ч ха Wp Д Л СХД '^й	[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100537	Д 1 ОН η / Д Г 0 Υ ддд ...... -О' и Ж к П Л 7 Т ОТ Т < У туи6 ' -.д- 'V	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xflop7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'- диоксид(1 S,3'R,6'R,7'S,8Έ, 11'S, 12'R)6-хлор-7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид и (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	694,0

- 547 039987

		14.7.2.0-3,6-.0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'- диоксид (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,1 l'S,12'R)6-хлор-7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100538	0/7 т ГЕ Хх/Ж или гу Ч F О с Л У ХУ Ть ^S ”U	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0-3,6-0-19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12Ж-6-хлор7'-(4-фтор-3-пиридинил)-7'-метокси1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,0
100539	ст/ у V Г Г <!/ \ _ч- — т ,_х Л ж ( Υ ГУ гь или N_ а--т is Ж·, у Ъ Έ С \ g ί н θ '.....' 4₀ ^ζ	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор-	727,2

- 548 039987

		7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100540	^ХЧ\ он АШ Я>--Ол	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-7'-((5метил-1,2-оксазол-3-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0
100541	р'\ он А а....../ Ж/ 1 е .Й । л тл ό	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((5метил-1,2-оксазол-3-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,0
100542	X £>,J // Ά ' X X х ха ь р g i /	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xflop7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((3метил-2-пиридинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	718,0

- 549 039987

100543	η-, cM L рн м-Ό' о ЧГ или Ν-, К $ F N У % / ж Ό УЛ л Ύγ ,-N_v Д_Ь!3=° ζ··^? ЧЛ'	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Ъ)-6-хлор7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	713,2
100544	1 0/ i О X \ ό % Δ ОТ λ-Π^Κτ X Γ ·ι η '—4 γ-Μ	метил-N- (((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'Е)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксид о-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)-2- метилаланинат	738,2 (М-ОМе)
100545	I Δ _:/¥ * λ . Λ - ' , ··· ( . к Λ Ο Λ ? η /-VvYSf ^ь\ λ V ΐ η и	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М-((ЗЕ)-2оксотетрагидро-3-фуранил)ацетамид и	722,3 (М-ОМе)

- 550 039987

	1 rt = 0 Г / ci. ^λ— z ---⁴ 'ί > rt Ъ У Ύ 4 p ί X У rtrt	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Т4-((3 S)-2оксотетрагидро-3-фуранил)ацетамид
100546	ZX. Υζ,Λ лхлЛ ^н	N-(((l S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-11', 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)-2метилаланин	724,2 (М-ОМе)
100547	<4 V- У у _: α ζ да·' Γ . л X rt Υ Ш ; OQCJ ^{h ν}	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-((4,4-диметил-5-оксо-4,5дигидро-1,3-oκcaзoл-2-ил)мeτил)-7'мeτoκcи-l 1', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	738,2
100548	ду.. Ъ pi Άμ 4/4 % А <rt Ч У X « То ГД ' ζ, Ά А ад Л J ^н	(1 S,3 'R,6'R,7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-11',12'-диметил-7'-((5метил-1,2-оксазол-3-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,0

- 551 039987

100549	с ' Т „ Г А ίΎ ' ^ь	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((5оксо-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2ил)метил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	710,3
100550	0 Н г. я 4Ά- z Ч/ .Α ΐ Λ^Ό/ ~\4 ^Ν \/ν 0- 'о V Д 1 i! ^!= 4-=4-=.	метил-N- (((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6-xaop7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)глицинат	710,3 (М-ОМе)
100551	Т 4^0 2 ό Ύ'^ q 'Χ-, УУ ς оу § 4 Дд Of G o' o'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	713,2

- 552 039987

100552	A .7 ,, ч _zЙуУ Λ ...γ ./ ‘·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Γ S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1Г,12'-диметил-7'-((5метил-1,2-оксазол-3-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,0
100553	/л ОМ® а НУ (л У “9 или /Л OMs А К У w,,N / <х УУ ^ъх™ ч,₀-	(lS,3'R,6'R,7'R,8'E,ll'S,12'R)-6^op7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,2
100554	Л Му Д S i /д у 0 V Ч—/ ,Ν , & X γγ η ™ A υυ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-(5-((диметиламино)метил)-3пиридинил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	747,2

- 553 039987

100555	A -Г X он г /Съ \...../ к „ § Т.0 хЛ Г: У •—' (;.'4' ИЛИ А аД, он V. / у А О а %/ А . Л Г° Υ й .> ⁴..... ГУ	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,2
100556	Гу нДД'Ме у.....ГА . » /Х X ХТ ^й “ ГУ 4 или .Гн \ » X Г ?V ΑΥΓΑ ...... ГУ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-( 1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,2

- 554 039987

100557	да Ч-Χ ,ΟΗ ^сл w ⁴4 Λ 4 μο Λ Τ Υ !fi да- да или У--Д да ^с\ ^с\ Л 'У /Л р Q А ТТЛ =-0= ^ν“·	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-гидрокси-7'-(4-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-гидрокси-7'-(4-метокси-3пиридинил)-1 Г,12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	706,2
100558	М у УД ΰ·= “н 'W Уд Л. Т Д=о 0 1 у х ъ или 0(=./4} к-Д р=. Ή А гУ Ди ^{h ъ}	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-(2-хлор-1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)-7'-метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	727,1

- 555 039987

100559	'ΑΙΑ ^α _Η ΎΓ Ά:/ „j X Д'⁰Га 1 J н 9 ' Л/ ч или Λ 1 ч г Л Л у + г х о А Wa<^ А>> \ । 9 ^3;'—' чу х·/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'—(1,2—д иметил- 1Н-имидазол-5-ил )7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12^)-6-хлор7'—(1,2—д иметил- 1Н-имидазол-5-ил )7'-гидрокси-1 Г, 12'-д иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	693,2
100560	h.....А Л Л О J vvjij ^н	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12Л)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((4метил-2-пиридинил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	718,0
100561	0 Я о А о 1 у 4 А •-Ά Ό Л Ά Г (Ύ ГД/ - чу или О. и о . А'Т ; °' 1 9/+:=,. η С гС Τη/^ν W	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, H'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]TeTpaeH]-7'-wi)-N-((3R)-2оксотетрагидро-3-фуранил)ацетамид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11' S, 12'R)-6-	722,2 (М-ОМе)

- 556 039987

		хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Р-((3 S)-2оксотетрагидро-3-фуранил)ацетамид
100562	0 Η о o' ¥ V /' ^CA z’^' ; A Ж ГЖ Ж f Ж ' ' 4--4-- ИЛИ С A _; A X. /⁰ Cl' - /'*' ] s Й , ЙА	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]τeτpaeн]-7'-ил)-N-((ЗR)-2oκcoτeτpaгидpo-3-φypaнил)aцeτaмид или 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-11',12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-Р((3 S)-2оксотетрагидро-3-фуранил)ацетамид	722,2 (М-ОМе)
100563	V лР Л 9,/.4 ci Z ^:· i . 4 л У. Pc -?ч p ,.k il O' 4 И ' л = p _s Cl Z- I _ b Λ A ОГп Л ЧГ 4	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Р-((2Е)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)ацетамид и 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-	750,2 (М-ОМе)

- 557 039987

		13', 13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)Ж-((28)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)ацетамид
100564	н ^ς> - 4 ? “Я	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12^)-6-хлор7'-(2-фтор-2-пропен-1 -ил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	657,0
100565	А, он с, / Ж , Η Л <Ж АХ 'О'· Ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л ор7'-(2-фтор-2-пропен-1 -ил)-7'гидрокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	657,0
100566	0 А г—К я я Ах Q \Я j ЯряЯ	(lS,3'R,6'R,7'S,8'E,10'S,ll'S)-6-xnop- 7'-(1,3-дитиан-2-ил)-7'-гидрокси- 1 О', 11 '-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид	717,0
100567	Ж J '4 Со Λ'γΡ· , / ζ \ Л Ж н	(1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 10'S,lΓS)-6-xлop7'-(l,3-диτиaн-2-ил)-7'-мeτoκcиl О', 11 '-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,	731,0

- 558 039987

		18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100568	А А V Я J ’i 8?° / A'yW ν' ό \.A Д J ^H O'	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-(2-фтор-2-пропен-1 -ил)-7'метокси-1 Г, 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	671,0
100569	ДГ У .д У д У д-У °'а	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 10'S, 1 ΓS)-6-xлop- 7'-(l,3-диτиaн-2-ил)-7'-мeτoκcи- 1 О', 11 '-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	731,0
100570	/ЗН гл . ’·,.Ζ Z^. ь ЛА АЛ^В	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((4-(гидроксиметил)-1,3-оксазол2-ил)метил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	724,2
100571	У ” --2 С	Тх $ Л-П	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-12'-(2-метоксиэтил)-1Гметил-15 '-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид	685,1

- 559 039987

100572	bpI z v? О 1. /° ( Υ'γγ Й *	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12'Е)-6-хлор7'-гидрокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((4метил-1,3-оксазол-5-ил)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	694,8
100573	рн α °F % /) 0 До CTrf ^b MF	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12^)-6-хлор7'-((4,5-диметил-1,2-оксазол-3ил)метил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,0
100574	yV _ζγ ίζχ V ж γ. / /О 'Уу ΑΎ,	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12К-6-хлор7'-((4,5-диметил-1,2-оксазол-3ил)метил)-7'-метокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	722,0
100575	G А < <Z'Ph О А ° ί·» (ТрЛ V- Μ-Λ-Ζ или о Я OMs С! /Л/Л \ у <*<,₄y'Ph р С X Ld /-к М ,, Ь'-МЬ А . Ж или	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-12'бензил-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил15 '-оксо-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-12'бензил-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил-	717,5

- 560 039987

	Α ύ Ο ύ \ 4 XV г или 0 /= €>Ме / ,Τ,, Ci ..· \ S, /4 _f-4j β j wj к ж⁰/ V v-’W 'N 0 кД Д J ^H	15-оксо-3,4-д игидpo-2Hcπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,H'S,12'S)-12'бензил-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'S)-12'бензил-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид
100576	Д . '7 / _z О E Д ОГгт W -	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-7'-(2оксо-2-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-илокси)этил )-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	789,2

- 561 039987

100577	мА. Td . Art 4 .) A « Lo г к Ж Й Ж-·'	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил- 1313 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)-М-(1,3-оксазол2-илметил)ацетамид	719,3 (М-ОМе)
100578	\Д^Рd _ΟΥ у π Ύ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-((4,5-диметил-1,2-оксазол-3ил)метил)-7'-гидрокси-1 Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	708,0
100579	ζ % Xrtr или 's-<PH rtv ДсУ — · Ж(У'	(1 S,3 'R,6'R,7' S,8'E, 12^)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-12'-этил-7'метокси-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~0Т9,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 12И)-6-хлор-7'(1,3-дитиан-2-ил)-12'-этил-7'метокси-3,4-дигидро-2Н, 15Ήcπиpo[нaφτaлин-l,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	731,2
100580	0 A Art \—/ -А _Л .1 З’·⁰( V о и ⁴..... а	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12^)-6-хлор-12'этил-7'-метокси-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[	641,2

- 562 039987

	или ^н Т\ 4 0 Λ	14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-xaop-12'этил-7'-метокси-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид
100581	0 . НО й У О О '^NK 0 У Л У'	метил-N- (((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12Έ)-6-χπορ7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)-Оаллотреонинат	754,2 (М-ОМе)
100582	1т G i Cl / T „ ,Ь А 4 w.J кд? td гт * 'СТ' и О . \| о О^н > Л.....А. CI ..У’ ] „ А А Ж,	MeTHa-(2R)-2- ((((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)амино)3-оксобутаноат и метил-(28)-2- ((((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1Г,12'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'-	752,2 (М-ОМе)

- 563 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетил)амино)3-оксобутаноат
100583	О. , •Γ Ύ _; ’ Β,ΰ CI / : , Λ Α ₀Ύ Ηγ·Ν ЧЧ ЛУ Q ί ι ^и θ' Υ'	метил-2- (((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12И)-6-хлор7'-метокси-1 Г, 12'-д иметил-13', 13 'диоксидо-15 '-оксо-3,4-д игидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)метил)-5-метил1,3-оксазол-4-карбоксилат	766,3
100584	0θΒ ϊπ , _π / л у ο ί HAUK \ Λ Π '~ά Λ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-((4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3оксазол-2-ил)метил)-7'-метокси- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	738,2
100585	OCf ύ ί._ .Λ Η Υχ у ΎΛ /ο - Up	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop- 7'-метокси-7'-((4-(метоксиметил)-5метил-1,3-оксазол-2-ил)метил)- 1 Г, 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	752,3
100586	4 J \ ОЙ ; ' \ ,ά	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xnop7'-((4-((диметиламино)метил)-5метил-1,3-оксазол-2-ил)метил)-7'метокси-11', 12'-диметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	765,3

- 564 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100587	да' о А 1 N '-'Ά i \ Г г. % ΦΦν ф Ν рМ	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x л ор7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((5метил-4-(4-морфолинилметил )-1,3оксазол-2-ил)метил)-3,4-д игидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	807,3
100588	ОН 4^ОМе и ,' ά '1 \ Y -<.Z'Pb ...\ ;/^! и или он ί ΟΜβ V Ζ....... О Д °ι u ООО у , или он i рм- Д φΦ=<·-№ Τ A 0 i ШТ^, или он ζ ΟΜβ М S M·'· Ph A о \| уда да . ,да+/ О уд Мг Ам	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11'S, 12'R)-12'бензил-6-хлор-7'-(гидроксиметил)7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-12'бензил-6-хлор-7'-(гидроксиметил)7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,1 l'S,12'S)-12'бензил-6-хлор-7'-(гидроксиметил)7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15 '-он-13', 13 '-диоксид, или	742,2 (M+Na)

- 565 039987

		(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-12'бензил-6-хлор-7'-(гидроксиметил)7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100589	η . Γ, j / % л χ.-./	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, ll'S,12'R)-6хлор-7'-метокси-1 Г, 12'-диметил13', 13 '-диоксидо-15 '-оксо-3,4дигидpo-2H-cπиpo[нaφτaлин-l,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-ил)ацетамид	638,3 (М-ОМе)
100590	ΰ·Ά Ύ ρ к 0л Wv ; v'W -..... A ^x'^:'	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор- 7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2-(4морфолинил)этокси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	756,2
100591	ЛАД \ VW A Cl K-P A N Λ-Ζ 9. й j u s<o γ kfr	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-11', 12'-д иметил-7'-(2((9aR)-oκτaгидpo-2H-πиpидo[ 1,2а]пиразин-2-ил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	779,3
100592	i I Г i ' ' .° . 4/ U Яг ' \ A Q 3 K>V‘ У X/	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 1Г S, 12'R)-6-xnop-7'метокси-1 Г, 12'-димeτил-7'-(2-((9aR)октагидро-2Н-пиридо[ 1,2-а]пиразин2-ил)этил)-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-	781,2

- 566 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[16,18 ,24]триен]-15 -он-1313 '-диоксид
100593	% Аг ΑγΑ '/-Тх или et Т'Т он ат	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор12'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 7', 11 '-диметил-3,4-д игидро-2Н, 15 Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop12'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 7', 11 '-диметил-3,4-д игидро-2Н, 15 Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,2
100594	О--\ Д/ ) Од у лао	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop- 7'-метокси-1 Г, 12'-диметил-7'-((2-(4морфолинил)этокси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин- 1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	756,2
100595	я у i а а» л Л > й ' или ,Т Ч о 1 куу/п <₀Az	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 11' S, 12'R)-6-xflop7'-метокси-7', 1 Г-диметил-12-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop-	726,3

- 567 039987

		7'-метокси-7', 1 Г-диметил-12-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'— [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100596	О Й 1 м <ШЙ¥ Υ * ' чл или 1 о / гЧ о 1 Ш.л . к А С л / ¥ 8 ”	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор- 12'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 7', 11 '-диметил-3,4-д игидро-2Н, 15 Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12Л)-6-хлор- 12'-(2-гидроксиэтил)-7'-метокси- 7', 11 '-диметил-3,4-д игидро-2Н, 15 Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	657,2
100597	р\ ж У ре CI К 1 Га [-Д о ^ЧГ'· Ш,Л 4 АШ О Ά' н & 4' =_ч; или X.,.N ί ,ОМе СУ Ш 7 А'ДА А	(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 12И)-6-хлор-12'этил-7'-метокси-7'-((2-(4морфолинил)этокси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (lS,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-xaop-12'этил-7'-метокси-7'-((2-(4морфолинил)этокси)метил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-	756,2

- 568 039987

		[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
100598	ο Έ ₀9, ΚΕΛΛ уд [4 Η или Дж ο Ci, / 1 ~ Ρ22 /Ж U οΎ δ J το ΟΓ V ^ъ	2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-7', 1 l'-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфонат или 2-((1 S,3'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 11'S, 12'R)-6хлор-7'-метокси-7', 1 Г-диметил13', 13 '-диоксид о-15 '-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-12'ил)этилметансульфонат	703,3 (М-ОМе)
100599	Ρ Z® Ci /Ж Lj. Ж S ^Z 4 \ Ж ο χ₀ ^?'Л ж\ E ^:H 0 ' или Ж·. П V 6Έ V г ί А (ΖΎ ίρ ’ж^·-· Έ*	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12Ж-6-хлор- 7'-метокси-7', 1 Г-диметил-12'-(2-(4- морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xnop7'-метокси-7', 11'-диметил-12-(2-(4морфолинил)этил)-3,4-дигидро2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	726,2

- 569 039987

100600	А Л X/ Aya?⁰ или \ рн a rt л ч г р γ А а ,α Λ.α О Π »⁶ 4 О ''	(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-тр иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14,25]триазатетраци кло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~]пентакоза[ 8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-тр иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14,25]триазатетраци кло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~]пентакоза[ 8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид	614,0
100601	у ОН А Srt ау^аг° —о' ·· или АЛ А Λ A_zу X г о γ W z-A .А Л_ЫА° (Π ου	(1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-триметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14,25]триазатетраци кло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~]пентакоза[ 8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12А-6-хлор7'-гидрокси-7', 1 Г, 12'-тр иметил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14,25]триазатетраци кло[ 14.7.2.0~3,6~. 0~ 19,24~]пентакоза[ 8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'- диоксид	614,0

- 570 039987

100602	Cl Λ / + / \ Ai о I + Z i Й s#o CV n“' ⁰ 4+ 4’	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12^)-6-хлор1 Г,12'-диметил-15'-оксо-7'пропокси-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид	669,3
100603	\ p -χ Л. Ы1 U ^1X1 c -γ b _ζύ j	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12'И)-6-хлор- 1 Г, 12'-диметил-7'-(2метилпропокси)-15'-оксо-3,4дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,22'[20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-7'-карбальдегид13',13'-диоксид	683,3
100604	он Αν ή к Q JД ГД оди ^й или он Ά’ Н. к Γζ К ' уДГ	(1 S,3'R,6'R,7'R,8'E, 11' S, 12Л)-6-хлор7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил7'-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8Έ, 1Г S, 12' R)-6-x лор7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'-д иметил7'-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид	711,2

100605

су Д Д \4 ,,N X Л ϊ % т ' Κ_ο ·'4· или Дл Л/ Дик

(1S, 3 'R, 6'R, 7' S, 8 Έ, 11' S, 12^)-6-хлор7'-этил-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3 'R, 6'R, 7'R, 8Έ, 1Г S, 12'R)-6-xaop7'-этил-7'-(гидроксиметил)-1 Г, 12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15Ήспиро[нафталин-1,22'- [20] окса[ 13 ]тиа[ 1,14] диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16, 18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

641,2

- 571 039987

Общий синтез промежуточных соединений

N-Метил-2-морфолиноэтанамин

Стадия 1: трет-бутил-(2-морфолиноэтил)карбамат.

Во флакон объемом 2 драхмы загружали ди-трет-бутилдикарбонат (0,459 мл, 2,000 ммоль), стержень магнитной мешалки и хлорид индия(Ш) (4,42 мг, 0,020 ммоль). Затем в перемешиваемый раствор добавляли 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,262 мл, 2 ммоль). Через 1 мин. раствор разбавляли с помощью EtOAc (2 мл). Добавляли воду (3 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2x5 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-(2морфолиноэтил)карбамата в виде прозрачного масла. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Стадия 2: N-метил-2-морфолиноэтанамин.

Трехгорлую колбу объемом 125 мл со стержнем мешалки нагревали с помощью струйного воздушного сушильного аппарата под вакуумом. При положительном давлении азота подсоединяли обратный конденсатор к среднему горлу. В колбу загружали тетрагидрофуран (25,00 мл) и алюмогидрид лития (2 М раствор в THF, 0,84 мл, 20 ммоль), добавляли трет-бутил-(2-морфолиноэтил)карбамат (0,46 г, 2 ммоль) в виде раствора в THF (8 мл) и полученную гомогенную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и гасили с помощью декагидрата сульфата натрия. Полученную смесь фильтровали через целит, ополаскивая с помощью THF. Концентрирование фильтрата обеспечивало получение Чметил-2-морфолиноэтанамина, который применяли без дополнительной очистки.

(3S)-1 -Циклобутил-3 -метилгекс-5 -ен-2-сульфонамид ί Стадия1 \'OTs Стадия 2 _РМв Стадия 3 Стадия 4 ' о' У PMB-N ° h₂n ⁰

РМВ РМВ

Стадия 1. (R)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфонат.

В раствор бромида винилмагния (226 г, 1722 ммоль, 1,0 М в THF) добавляли CuI (29,5 г, 155 ммоль, 0,09 экв.) в THF (200 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. с последующим добавлением по каплям охлажденного раствора (R)-2-метилоксирана (100 г, 1722 ммоль) в THF (500 мл) при такой же температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) добавляли триэтиламин (261 г, 2583 ммоль) при -40°С. Через 30 мин охлажденный раствор п-толуолсульфонилхлорида (427 г, 2238 ммоль) в THF (1000 мл) медленно добавляли в реакционную смесь при той же температуре и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили с помощью 1,5н. раствора HCl до значения рН 3,0. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (800 мл), солевым раствором (500 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 1 до 2% этилацетата в петролейном эфире с получением (R)-пент-4-ен-2-ил-4метилбензолсульфоната (207 г, выход 50%) в виде бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,83-7,75 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,69-5,52 (m, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J=1,3 Гц, 1H), 4,65 (h, J=6,3 Гц, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Стадия 2: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид.

К перемешиваемому раствору N,N-бис-(4-метоксибензил)метансульфонамида (207 г, 617 ммоль) в THF (2000 мл) добавляли n-BuLi (321 мл, 802 ммоль, 2,5 М в гексане) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре с последующим добавлением по каплям (R)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфоната (206 г, 858 ммоль) в THF (400 мл) при -78°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1000 мл), солевым раствором (600 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 2 до 4% этилацетата в петролейном эфире с получением (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида (105 г, выход 42%) в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,25-7,20 (m, 4Н), 6,92-6,85 (m, 4Н), 5,70 (ddt, J=17,2, 10,2, 7,1

- 572 039987

Гц, 1H), 5,12-4,98 (m, 2H), 4,32-4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,7, 3Н).

Стадия 3: (3S)-1-циклобутил-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид.

К перемешиваемому раствору (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (40 г, 99 ммоль) в THF (400 мл) добавляли н-бутиллитий (86,73 мл, 139 ммоль, 1,6 М в гексане) при -78°С. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 20 мин при такой же температуре. Добавляли по каплям (бромметил)циклобутан (59,1 г, 396 ммоль) при той же температуре и перемешивали в течение 30 мин. Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 2 до 4% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением (3S)-1-циклобутил-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (33 г, выход 71%) в виде бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,30-7,16 (m, 4H), 6,92-6,80 (m, 4H), 5,13-4,95 (m, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,87-2,63 (m, 2H), 2,16-1,72 (m, 6H), 1,65-1,24 (m, 6H), 1,15-0,81 (m, 3Н).

Стадия 4: (3S)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид.

К перемешиваемому раствору (3S)-1-цuклобутuл-N,N-бuс-(4-метоксибензuл)-3-метилгекс-5-ен-2сульфонамида (33 г, 70,0 ммоль), анизола (33 мл) и TFA (33 мл) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 16 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 15 до 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением (3S)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида, который дополнительно очищали с помощью HPLC [колонка Sunfire С18 (250 ммх19 мм) 5 мкм, 0,1% муравьиная кислота в воде и ацетонитриле, 90 мг/объем введенного, ELSD-детектор, длительность анализа 35 мин.] с получением (3S)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид (10,3 г, выход 64%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI, отрицательный ион) масса/заряд 230 (М-Н)^-.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,78 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 5,73 (tdd, J=12,4, 10,1, 6,5 Гц, 1H), 5,05 (tt, J=17,7, 4,5 Гц, 2H), 2,70-2,54 (m, 2H), 2,30 (p, J=7,1 Гц, 1H), 2,00 (dq, J=26,6, 7,3 Гц, 4Н), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,58 (dtt, J=26,6, 17,4, 8,5 Гц, 3Н), 0,94 (ddd, J=14,1, 7,1, 2,1 Гц, 3Н).

-(Бут-2-ин-1 -ил)пиперазин-2-он

Стадия 1: трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.

В охлажденную (0°С) взвесь 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,600 г, 15,00 ммоль) в THF (40 мл) добавляли раствор 1-Вос-3-оксопиперазина (2,0 г, 9,99 ммоль; Combi-Blocks, Сан-Диего, Калифорния) в N,N-диметилформамиде (10 мл). После завершения добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 1-бром-2-бутином (1,2 мл, 13,71 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl, разделяли между EtOAc/солевым раствором и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в виде светло-коричневой жидкости.

Стадия 2: 1-(бут-2-ин-1-ил)пиперазин-2-он.

В раствор трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата комнатной температуры (2,52 г, 9,99 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл, 135 ммоль) посредством шприца. Через 1 ч. растворитель удаляли in vacuo и остаток растворяли в DCM. Раствор загружали в картридж с Si-пропилсульфоновой кислотой (Silicycle) с элюированием с помощью DCM, МеОН, затем 2 М NH₃ в МеОН с получением 1-(бут-2-ин-1-ил)пиперазин-2-она (1,269 г, выход 83%) в виде коричневого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,20 (q, J=2,41 Гц, 2Н), 3,52 (s, 2Н), 3,42 (t, J=5,48 Гц, 2Н), 3,12 (t, J=5,58 Гц, 2Н), 1,81 (t, J=2,45 Гц, 3Н).

Промежуточные соединения, показанные в следующей табл. 3, получали аналогично способу, описанному выше для 1-(бут-2-ин-1-ил)пиперазин-2-она.

- 573 039987

Таблица 3

Исходный материал	Продукт	Название	Данные MS (М+1)⁺
	г а	1-(2-(2метоксиэтокси)этил)пиперази н-2-он	203,3

ΑιΆΛ * (Matrix Scientific)

ЖЖ X J N да да 1

1-(2- (диметиламино)этил)пиперази н-2-он

172,1

1-(2-Морфолиноэтил)пиперазин-2-он

Стадия 1: трет-бутил-4-(2-морфолиноэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.

В суспензию 1-boc-3-оксопиперазина (2,0 г, 9,99 ммоль; Combi-Blocks, Сан-Диего, Калифорния), бромида тетрабутиламмония (0,620 г, 1,923 ммоль) и гидроксида калия (1,42 г, 25,3 ммоль) в THF (25 мл) комнатной температуры добавляли гидробромид 4-(2-бромэтил)морфолина (2,78 г, 10,11 ммоль; CombiBlocks, Сан-Диего, Калифорния) в виде твердого вещества. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтровали и фильтрат выпаривали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (Isco, (80 грамм)) с элюированием с помощью 2 М NH₃ в МеОН:CH₂Cl₂ (0:1 ж 1:9) с получением трет-бутил-4-(2-морфолиноэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,923 г, выход 61%) в виде твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 314,3 (М+1)+.

Стадия 2: 1-(2-морфолиноэтил)пиперазин-2-он.

В раствор трет-бутил-4-(2-морфолиноэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,84 г, 5,87 ммоль) в DCM (15 мл) комнатной температуры добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Через 3 ч. растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в DCM и загружали на пробку из Siпропилсульфоновой кислоты (Silicycle) и пробку промывали следующим образом: от MeOH/DCM 1:1 до 2 М NH₃ в MeOH/DCM. Фракции, содержащие необходимый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-морфолиноэтил)пиперазин-2-она (1,52 г) в виде желтого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 214,1 (М+1)⁺.

(2R,3 S)-3 -метил-1 -фенилгекс-5 -ен-2(2S,3S)-3 -Метил-1 -фенилгекс-5 -ен-2-сульфонамид сульфонамид

OTs

Стадия 3

Стадия 2

Л .

Стадия 1

РМВ

Ά^Ν'ρμβ do

Стадия 1: (R)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфонат.

В раствор бромида винилмагния (226 г, 1722 ммоль, 1,0 М в THF) добавляли CuI (29,5 г, 155 ммоль) в THF (200 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. с последующим добавлением по каплям охлажденного раствора (R)-2-метилоксирана (100 г, 1722 ммоль) в THF (500 мл) при той же температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) добавляли триэтиламин (261 г, 2583 ммоль) при 40°С. Через 30 мин охлажденный раствор п-толуолсульфонилхлорида (427 г, 2238 ммоль) в THF (1000 мл) медленно добавляли в реакционную смесь при той же температуре и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили с помощью 1,5н. раствора HCl до значения рН 3,0. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (800 мл), солевым раствором (500 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 1 до 2% этилацетата в петролейном эфире с получением (R)-пент-4-ен-2-ил-4метилбензолсульфоната (207 г, выход 50%) в виде бесцветной жидкости.

- 574 039987

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,83-7,75 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2Н), 5,69-5,52 (m, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J=1,3 Гц, 1H), 4,65 (h, J=6,3 Гц, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Стадия 2: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1 -сульфонамид.

К перемешиваемому раствору N,N-бис-(4-метоксибензил)метансульфонамида (207 г, 617 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2000 мл) добавляли n-BuLi (321 мл, 802 ммоль, 2,5 М в гексане) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре с последующим добавлением по каплям (R)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфоната (206 г, 858 ммоль) в THF (400 мл) при -78°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1000 мл), солевым раствором (600 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 2 до 4% этилацетата в петролейном эфире с получением (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида (105 г, выход 42,2%) в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,25-7,20 (m, 4H), 6,92-6,85 (m, 4H), 5,70 (ddt, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 5,12-4,98 (m, 2H), 4,32-4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 3: (2S,3S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2R,3S)N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамид.

К перемешиваемому раствору (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (65 г, 161 ммоль) в THF (650 мл) добавляли н-бутиллитий (140,9 мл, 226 ммоль, 1,6 М в гексане) при 78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Добавляли по каплям (бромметил)бензол (110 г, 644 ммоль) при той же температуре и перемешивали в течение 30 мин при 78°С. Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 2 до 4% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением (2S,3S)-N,N-6uc-(4метоксибензил)-3 -метил-1 -фенилгекс-5 -ен-2-сульфонамида и (2R,3S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3 метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамида (60,5 г, выход 76%) в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,28-7,14 (m, 7H), 7,02-6,92 (m, 2Н), 6,90-6,84 (m, 4H), 5,60-5,52 (m, 1H), 5,04-4,82 (m, 2H), 4,54-4,32 (m, 2H), 4,10-3,96 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 6H), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,982,88 (m, 1H), 2,42-2,08 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 3Н).

Стадия 4: (2S,3S)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2R,3S)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2сульфонамид.

К перемешиваемому раствору (2S,3S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2сульфонамида и (2R,3S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамида (60 г, 122 ммоль) в анизоле (99 г, 915 ммоль) добавляли TFA (148 г, 1298 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 16 ч. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC) летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением от 15 до 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением (2S,3S)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2сульфонамида и (2R,3S)-3-метил-1-фенилгекс-5-ен-2-сульфонамида (21,5 г, выход 70%) в виде жидкости. MS (ESI, отрицательный ион) масса/заряд 254,2 (М-1)^-.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,37-7,15 (m, 5H), 6,94-6,86 (m, 2Н), 5,62-5,54 (m, 1H), 4,96-4,70 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,49-2,28 (m, 1H), 2,10-1,78 (m, 2H), 1,08-0,90 (m, 3Н).

(2S,3S)-2,3-Диметилпент-4-ен-1-сульфонамид

Cy —- -T —- Тд —- ж * ^H0 l он Стадия 1 ^H0 1 он Стадия 2 ^H0 I otbs Стадия 3 ⁰ l otbs Стадия 4

N—л _;.

_; 3 ^HS% ) ΛК /-My n^=/MYi _N _ aXX t он Стадия5 l OMs Стадия6 Стадия?

Стадия 8

- 575 039987

Стадия 1: мезо-2,3-диметилбутан-1,4-диол.

Раствор мезо-2,3-диметилянтарной кислоты (50,0 г, 342 ммоль) в THF (700 мл) охлаждали до 0°С. Затем с помощью канюли в капельную воронку вносили алюмогидрид лития (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 428,0 мл, 855,0 ммоль) и затем добавляли по каплям в перемешиваемую охлажденную смесь в течение 15 мин. После завершения добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили по каплям с помощью МеОН (350 мл) при 0°С и затем медленно добавляли 20%-ый водный раствор KOH (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, добавляли EtOAc (1000 мл) и органическую фазу высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением мезо-2,3-диметилбутан-1,4-диола (40,0 г, выход 100%), который применяли как таковой на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 119,2 (М+Н)+.

Стадия 2: rac-(2R,3S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутан-1-ол.

В суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 20,31 г, 508,0 ммоль) в THF (1200 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли по каплям раствор мезо-2,3-диметилбутан-1,4-диола (40,0 г, 338,0 ммоль) в THF (200 мл) в течение 20 мин. После добавления реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 45 мин и охлаждали до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали раствором третбутилдиметилсилилхлорида (51,0 г, 338,0 ммоль) в THF (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl (500 мл) и разбавляли с помощью EtOAc (500 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x500 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac(2R,3S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутан-1-ола (70,0 г, 301,0 ммоль, выход 89%), который применяли как таковой на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 233,0 (М+Н)⁺.

Стадия 3: rac-(2R,3S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутаналь.

В раствор rac-(2R,3S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутан-1-ола (70,0 г, 301,0 ммоль) и (диацетоксийод)бензола (107,0 г, 301,0 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли одной порцией 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (2,35 г, 15,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в DCM (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл) и солевым раствором (250 мл). Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля 60120 меш, с элюированием с помощью EtOAc в гексане от 0 до 10%, с получением rac-(2R,3S)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутаналя (45,0 г, 195,0 ммоль, выход 64,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,51 (dd, J=10,1, 5,2 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=10,0, 8,2 Гц, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 0,94 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,90 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,83 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 3H). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 231,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4: rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ол.

Раствор бромида метилтрифенилфосфония (185,0 г, 521,0 ммоль) в THF (1500 мл) обрабатывали нбутиллитием (2,5 М раствор в гексане, 174,0 мл, 18,8 ммоль) при 0°С. Через 10 мин. обеспечивали перемешивание полученной желтой смеси при комнатной температуре в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли раствор rac-(2R,3S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,3-диметилбутаналя (40,0 г, 174,0 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С. Через 10 мин. обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 0°С в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (500 мл) и водой (200 мл). Добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали эфиром (3x500 мл). Объединенный органический слой высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенное соединение растворяли в DCM (300 мл) и обрабатывали с помощью 1,0 н. HCl в диэтиловом эфире (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля (60-120 меш), с элюированием с помощью EtOAc в гексане от 0 до 30%, с получением rac-(2S,3S)-2,3диметилпент-4-ен-1-ола (8,0 г, 70,1 ммоль, выход 40,2%).

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 5,82-5,61 (m, 1H), 5,04-4,87 (m, 2H), 4,37 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,39-3,25 (m, 1H), 3,19 (ddd, J=10,5, 6,7, 5,2 Гц, 1H), 2,33-2,16 (m, 1H), 1,56-1,36 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,76 (d, J=6,9 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 115,1 (М+Н)⁺.

Стадия 5: rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-илметансульфонат.

В раствор rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ола (5,0 г, 43,8 ммоль) и триэтиламина (13,43 мл, 96,0 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли метансульфонилхлорид (5,12 мл, 65,7 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при

- 576 039987 пониженном давлении с получением rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-илметансульфоната, который применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 193,2 (М+Н)+.

Стадия 6: rac-2 -(((2S,3S)-2,3 -диметилпент-4-ен-1 -ил)тио)пиримидин.

Раствор 2-меркаптопиримидина (27,5 г, 245.0 ммоль) и карбоната калия (36,3 г, 263,0 ммоль) в DMF (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. При комнатной температуре добавляли раствор rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-илметансульфоната (337 г, 175,0 ммоль) в THF (1000 мл). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Неочищенную смесь гасили холодной водой (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x500 мл). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/гексаны, от 0 до 15%, силикагель) с получением rac-2-(((2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ил)тио)пиримидина (19,0 г, 91,0 ммоль, выход 52%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,50 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 6,94 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,76 (ddd, J=16,8, 10,6, 8,2 Гц, 1H), 5,19-4,97 (m, 2Н), 3,25 (dd, J=13,2, 5,9 Гц, 1H), 2,99 (dd, J=13,1, 7,9 Гц, 1H), 2,50-2,32 (m, 1H), 1,93-1,74 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,9 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 209,0 (М+Н)+.

Стадия 7: rac-2-(((2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ил)сульфонил)пиримидин.

В раствор rac-2-(((2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ил)тио)пиримидина (25,0 г, 120,0 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) и воде (50 мл) добавляли дегидрат вольфрамата натрия (7,92 г, 24,0 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (61,3 мл, 600,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (750 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x1000 мл) и объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-2-(((2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1ил)сульфонил)пиримидина (25,0 г, 104,0 ммоль, выход 86%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,59 (t, J=4,9 Гц, 1H), 5,78-5,59 (m, 1H), 5,14-5,01 (m, 2H), 3,58 (dd, J=14,3, 4,0 Гц, 1H), 3,32 (dd, J=14,3, 8,5 Гц, 1H), 2,48-2,28 (m, 2H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 241,2 (М+Н)+.

Стадия 8: rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-сульфонамид.

В раствор rac-2-(((2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ил)сульфонил)пиримидина (25,0 г, 104,0 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли метоксид натрия (22,48 г, 104,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь разбавляли водой (500 мл) и промывали этилацетатом (3x250 мл). К водному слою добавляли ацетат натрия (10,24 г, 125 ммоль) и гидроксиламин-о-сульфоновую кислоту (14,12 г, 125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью МТВЕ (3x500 мл) и объединенный органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия (2x300 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(2S,3S)-2,3-диметилпент-4-ен-1сульфонамида (14,0 г, 79,0 ммоль, выход 76%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,71 (ddd, J=17,8, 10,5, 7,2 Гц, 1H), 5,19-4,92 (m, 4H), 3,19 (dd, J=14,6, 3,7 Гц, 1H), 2,89 (dd, J=14,6, 8,3 Гц, 1H), 2,36 (q, J=6,2 Гц, 1H), 2,19 (th, J=7,5, 4,0, 3,3 Гц, 1H), 1,11 (dd, J=6,6, 2,9 Гц, 3Н), 1,03 (dd, J=6,7, 2,9 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 178,2 (М+Н)⁺.

(S)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он

Стадия 1: (S)-трет-бутил-4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат.

В раствор (S)-1-boc-2-(гидроксиметил)пиперазина (5,0 г, 23,12 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли бензальдегид (7,04 мл, 69,4 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,85 мл, 46,2 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1x30 мл). Объединенные органические экстракты затем высушивали над MgSO₄ и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (x)-трет-бутил-4бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (5,86 г, 19,13 ммоль, выход 83%) в виде масла. MS

- 577 039987 (ESI, положительный ион) масса/заряд 307,3 (М+Н)+.

Стадия 2: (S)-(4-бензилпиnеразuн-2-ил)метанол.

В раствор (S)-трет-бутил-4-бензил-2-(гuдроксиметuл)пиnеразин-1-карбоксилата (5,86 г, 19,13 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11,37 мл, 153 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Затем смесь концентрировали in vacuo и добавляли Н₂О (10 мл). Затем с помощью NaOH (1н.) смесь регулировали до рН 14. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, концентрировали и высушивали in vacuo при 40°С в течение ночи с получением (S)-(4-бензилпuперазuн-2-ил)метанола в виде масла, которое применяли без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,26-7,38 (5Н, m), 3,62-3,81 (2Н, m), 3,54 (2Н, d, J=4,11 Гц), 3,253,35 (2Н, m), 3,02-3,14 (1H, m), 2,77-2,90 (2Н, m), 2,41 (1H, td, J=11,88, 2,45 Гц), 2,18-2,30 (1H, m). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 207,1 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (S)-1-(4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорэтанон.

В раствор (S)-(4-бензилпиперазин-2-ил)метанола (1,4 г, 6,79 ммоль) и триэтиламина (2,83 мл, 20,36 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли по каплям хлорацетилхлорид (0,540 мл, 6,79 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при 0°С в течение 48 мин. Затем добавляли МеОН (10 мл) и смесь концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (S)-1-(4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2хлорэтанон (530 мг, 1,874 ммоль, выход 27,6% выход) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 283,1 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-8-бензилгексагидроnиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (S)-1-(4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорэтанона (530 мг, 1,874 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли трет-бутоксид калия (421 мг, 3,75 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч LCMS указывала на отсутствие исходного материала. Затем добавляли МеОН (10 мл) и смесь концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (S)-8-бензилгексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-4(3Н)-он (262 мг, 1,064 ммоль, выход 56,8%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 247,1 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (S)-8-бензuлгексагидроnuразино[2,1-с][1,4]оксазuн-4(3Н)-она (262 мг, 1,064 ммоль) и уксусной кислоты (0,123 мл, 2,127 ммоль) в метаноле (2,5 мл) во флаконе под давлением добавляли раствор палладия (5% на активированном угле, 34 мг, 0,319 ммоль) в EtOAc (0,3 мл). Затем смесь дегазировали водородом 5 раз, а затем насыщали водородом при 40 psi. Смесь затем перемешивали в течение 3,5 ч LCMS указывала на отсутствие некоторого количества исходного материала. Затем добавляли палладий (5% на активированном древесном угле, 34 мг, 0,319 ммоль) и уксусную кислоту (0,123 мл, 2,127 ммоль). Затем смесь дегазировали водородом 5 раз, а затем насыщали водородом при 40 psi. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при 40 psi. Затем смесь фильтровали через целит и целит промывали с помощью МеОН/EtOAc 1:1 (2x3 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и высушивали in vacuo с получением (S)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (166 мг, 1,063 ммоль, выход 100%) в виде масла, которое применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,1(М+Н)+.

(3S,9aS)-3-Метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он и (3R,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он

Стадия 1: (S)-1-((S)-4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-он и (R)-1-((S)-4бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-он.

В раствор (S)-(4-бензилпиперазин-2-ил)метанола (1,4 г, 6,79 ммоль) и триэтиламина (2,83 мл, 20,36 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли 2-хлорпропионилхлорид (0,862 мл, 6,79 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч LCMS указывала на отсутствие исходного материала. Затем добавляли МеОН (10 мл) и смесь концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической

- 578 039987 очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали ^)-1-(^)-4-бензил-2(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-он (176 мг, 0,593 ммоль, выход 8,74%) в виде масла и в качестве изомера, элюируемого первым из колонки с силикагелем.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,28-7,40 (5Н, m), 4,46-4,73 (2Н, m), 4,14 (1H, br s), 3,69-4,03 (3Н, m), 3,41-3,63 (2Н, m), 3,10 (1H, br s), 2,93 (1H, br s), 2,35 (1H, br s), 2,02-2,23 (1H, m), 1,65-1,69 (3Н, m). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 297,0 (М+Н)+.

Кроме того, (R)-1-((S)-4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-он (142 мг, 0,478 ммоль, выход 7,1%) выделяли в виде масла и в качестве изомера, элюируемого вторым из колонки с силикагелем.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,27-7,40 (5Н, m), 4,60-4,72 (1H, m), 4,44-4,59 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=4,30 Гц), 3,68-3,93 (3Н, m), 3,51 (2Н, d, J=18,58 Гц), 3,07 (1H, br s), 2,92 (1Н, br s), 2,11-2,45 (2Н, m), 1,64-1,73 (3Н, m). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 297,0 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (3S,9aS)-8-бензил-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (R)-1-((S)-4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-она (142 мг, 0,478 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (59,1 мг, 0,526 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 10 дней. Затем добавляли МеОН (10 мл) и смесь концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (3S,9aS)-8-бензил-3метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он (33 мг, 0,127 ммоль, выход 26,5%) в виде масла.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d2) δ 7,11-7,28 (6Н, m), 4,31-4,42 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 3,693,77 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,37-3,49 (3H, m), 2,63-2,80 (3H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,85 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 261,1(М+Н)⁺.

Стадия 3: (3S,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1 -с] [ 1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (3S,9aS)-8-бензил-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (33 мг, 0,127 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,015 мл, 0,254 ммоль) и палладий (10 вес.% в пересчете на сухое вещество на активированном угле, влажный, типа Degussa, 6,74 мг, 0,063 ммоль). Полученную смесь затем продували водородом, затем насыщали водородом при 40 psi. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь фильтровали через целит и целит промывали с помощью EtOAc (2x3 мл). Объединенные фильтраты концентрировали in vacuo и посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 50% MeOH/DCM) получали (3S,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он (20 мг, 0,118 ммоль, выход 93%) в виде масла.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметαн-d₂) δ 4,43-4,58 (1H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J=12,52, 4,50 Гц), 3,66-3,75 (1H, m), 3,53 (1H, td, J=7,53, 3,72 Гц), 2,97-3,12 (2Н, m), 2,65-2,87 (3Н, m), 1,41 (3Н, d, J=6,85 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 171,1(М+Н)⁺.

Стадия 4: (3R,9aS)-8-бензил-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (S)-1-((S)-4-бензил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-2-хлорпропан-1-она (176 мг, 0,593 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трет-бутоксид калия (100 мг, 0,890 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин. LCMS указывала на отсутствие исходного материала. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, концентрировали и высушивали in vacuo с получением (3R,9aS)-8-бензил-3-метилгексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (154 мг, 0,592 ммоль, выход 100%) в виде масла, которое применяли без очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 261,0 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (3R,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-он.

В раствор (3R,9aS)-8-бензил-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (154 мг, 0,592 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор палладия (10 вес.% в пересчете на сухое вещество на активированном угле, влажный, типа Degussa, 18,89 мг, 0,177 ммоль) в EtOAc (0,2 мл). Полученную смесь затем продували водородом пять раз и насыщали водородом при 40 psi. Полученную смесь затем перемешивали в течение 10 дней. Затем смесь фильтровали через целит и целит промывали с помощью EtOAc (2x5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 20% MeOH/DCM) получали (3R,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-4(3Н)-он (93 мг, 0,546 ммоль, выход 92%) в виде масла.

1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ ppm 4,27-4,45 (1H, m), 4,05 (1H, q, J=6,85 Гц), 3,74 (1H, dd, J=12,23, 4,60 Гц), 3,54-3,63 (1H, m), 3,24-3,36 (1H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 2,80 (m, dd, J=11,74, 2,74 Гц), 2,50-2,67 (3H, m), 1,32 (3Н, d, J=6,85 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 171,1 (М+Н)⁺.

(3S,9aS)-3-Метилоктагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин

A^NH Anh cu .у J ___A J 17 I 7

В раствор (3S,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (52 мг, 0,306 ммоль) в

- 579 039987

1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям алюмогидрид лития (2,0 М в THF, 1,22 мл, 2,44 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем смесь гасили 2-пропанолом (1 мл) при 0°С с последующей обработкой насыщенным раствором Na₂SO₄ (3 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (2x5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и высушивали in vacuo. Остаток затем растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли силикагель. Смесь концентрировали и высушивали in vacuo. Затем смесь твердых веществ очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением прибора ISCO (загрузка твердых веществ, от 0 до 20% аммиака в 2 М MeOH/DCM) с получением (3S,9aS)-3-метилоктагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (67 мг, 0,429 ммоль, выход 140%) в виде твердого вещества, которое содержало остаточный растворитель и применялось без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,94 (1H, dt, J=6,55, 3,37 Гц), 3,72 (1H, q, J=7,04 Гц), 3,52-3,59 (2Н, m), 3,03-3,10 (2Н, m), 2,86-2,96 (1H, m), 2,68-2,82 (5Н, m), 1,90 (1H, br s), 1,34 (3Н, d, J=6,65 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,1 (М+Н)+.

(3R,9aS)-3-Метилоктагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин

В раствор (3R,9aS)-3-метилгексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4(3Н)-она (80 мг, 0,470 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М в THF, 1,88 мл, 1,88 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем смесь гасили 2-пропанолом (1 мл) при 0°С с последующей обработкой насыщенным раствором Na₂SO₄ (3 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (2x5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и высушивали in vacuo. Остаток затем растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли силикагель. Смесь концентрировали и высушивали in vacuo. Затем смесь твердых веществ очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением прибора ISCO (загрузка твердых веществ, от 0 до 20% аммиака в 2 М MeOH/DCM) с получением (3R,9aS)-3-метилоктагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (20 мг, 0,128 ммоль, выход 27,2%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-d₂) δ 3,92 (m, ddd, J=6,50, 3,96, 2,25 Гц), 3,42-3,50 (1H, m), 3,30-3,37 (1H, m), 2,79-2,92 (2Н, m), 2,53-2,68 (2Н, m), 2,37-2,50 (3Н, m), 2,06-2,24 (2Н, m), 1,90 (1H, br s), 1,33 (3Н, d, J=6,65 Гц). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,2 (М+Н)+.

(R)-Г ексагидро-1 H-пиридо[1,2-а]пиразин-4(6Н)-он

Стадия 1: (R)-трет-бутил-2-((((бензилокси)карбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

В раствор (R)-трет-бутил-2-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (475 мг, 2,216 ммоль) в DCM (5,0 мл) при 0°С добавляли iPr₂Net (0,424 мл, 2,438 ммоль) с последующим добавлением бензилхлорформиата (0,693 мл, 2,438 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (R)-трет-бутил-2-((((бензилокси)карбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (772 мг, 2,216 ммоль, выход 100%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 371,1 (M+Na)+.

Стадия 2: (R)-бензил(пиперидин-2-илметил)карбамат.

В раствор (R)-трет-бутил-2-((((бензилокси)карбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (772 мг, 2,216 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,646 мл, 22,16 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем в смесь добавляли по каплям iPr₂Net (3,85 мл, 22,16 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем смесь концентрировали in vacuo и посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOH:EtOAc (3:1)/гептан) получали (R)-бензил(пиперидин-2илметил)карбамат (495 мг, выход 90%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 249,2 (М+Н)⁺.

- 580 039987

Стадия 3: (R)-бензил(( 1 -(2-хлорацетил)пиперидин-2-ил)метил)карбамат.

В раствор (Я)-бензил(пиперидин-2-илметил)карбамата (150 мг, 0,604 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) и DCM (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли iPr₂Net (0,168 мл, 0,966 ммоль) с последующим добавлением хлорацетилхлорида (0,063 мл, 0,785 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (2,5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x3 мл). Объединенные органические экстракты затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (К)-бензил((1-(2-хлорацетил)пиперидин-2-ил)метил)карбамат (126 мг, 0,388 ммоль, выход 64,2%) в виде твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 325,1 (М+Н)+.

Стадия 4: (R)-бензил-4-оксогексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилат.

В раствор (R)-бензил((1-(2-хлорацетил)пиперидин-2-ил)метил)карбамата (126 мг, 0,388 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 31 мг, 0,776 ммоль). После добавления смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь осторожно гасили водой (5 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Посредством хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гептан) получали (R)бензил-4-оксогексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилат (112 мг, 0,388 ммоль, выход 100%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 289,1 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (R)-гексагuдро-1H-пиридо[1,2-а]пuразин-4(6Н)-он.

В раствор (R)-бензил-4-оксогексагидро-1H-пирuдо[1,2-а]пиразuн-2(6Н)-карбоксилата (112 мг, 0,388 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли формиат аммония (122 мг, 1,942 ммоль) и 10% палладий на угле (124 мг, 0,117 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали смесью EtOAc и МеОН (1:1, 3x2 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и с помощью хроматографической очистки остатка (силикагель, от 0 до 15% 2 М аммиака в MeOH/DCM) получали (R)-гексагидро-1H-пирuдо[1,2-а]nиразин-4(6Н)-он (54 мг, 0,350 ммоль, выход 90%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 155,1 (М+Н)⁺.

1-(Дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)этанон

ΒοονΑ^ΝΗ c^Tl ВосН,Жас ЖХ₂ АсМ-Ж™

Стадия 1: трет-бутил-8-ацетилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксuлат.

В перемешиваемый раствор трет-бутил-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (0,680 г, 2,82 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,078 мл, 6,20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона с последующим добавлением 2,5-диоксопирролидин-1-илацетата (0,885 г, 5,64 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) с предварительно нанесенным слоем бикарбоната натрия и подвергали колоночной флэш-хроматографии на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 3% с получением трет-бутил-8-ацетилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата в виде масла. Его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 306,4 (M+Na)⁺.

Стадия 2: 1-(дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)этанон.

В раствор трет-бутил-8-ацетилгексагuдро-1H-пиразuно[1,2-а]nиразин-2(6Н)-карбоkсилата в DCM (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и летучие вещества удаляли с получением 1-(гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-ил)этанон-2,2,2-трифторацетата в виде твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки.

2-(Метилсульфонил)октагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин

Стадия 1: трет-бутил-8-(метилсульфонил)гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)карбоксилат.

К перемешиваемой охлаждаемой льдом смеси трет-бутил-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин2(6Н)-карбоксилата (1,000 г, 4,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,442 мл, 8,29 ммоль) в DCM (14 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,385 мл, 4,97 ммоль) посредством шприца. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Летучие вещества удаляли и остаток загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 100% с получением трет-бутил-8-(метилсульфонил)гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (1,30 г, 4,07 ммоль, выход 98%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 320,1 (М+1)⁺.

Стадия 2: 2-(метuлсульфонил)октагuдро-1H-пиразино[1,2-а]пuразин.

- 581 039987

К перемешиваемому раствору трет-бутил-8-(метилсульфонил)гексагидро-1Н-пиразино[1,2а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (1,30 г, 4,07 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 4,14 ммоль) посредством шприца. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Дополнительное количество TFA (2x2,5 мл) добавляли в течение первых 2 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток подвергали высокому вакууму в течение ночи с получением 2,4 г 2-(метилсульфонил)октагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2,2,2-трифторацетата в виде твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 220,2 (М+1)+.

1-(Дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)-3-(фенилсульфонил)пропан-1-он

Стадия 1: трет-бутил-8-(3-(фенилсульфонил)пропаноил)гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин2(6Н)-карбоксилат.

К перемешиваемой смеси трет-бутил-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (0,46 г, 1,906 ммоль) и 3-(фенилсульфонил)пропионовой кислоты (0,490 г, 2,287 ммоль) в DCM (6,5 мл) добавляли при комнатной температуре iPr₂Net (0,829 мл, 4,77 ммоль) посредством шприца с последующим добавлением HATU (1,450 г, 3,81 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэшхроматографии в системе Combi-Flash на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 15% с получением 1,28 г трет-бутил-8-(3-(фенилсульфонил)пропаноил)гексагидро1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата в виде масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 438,2 (М+1)⁺.

Стадия 2: 1-(дигидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)-3-(фенилсульфонил)пропан-1-он.

Смесь трет-бутил-8-(3-(фенилсульфонил)пропаноил)гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)карбоксилата (1,28 г, 2,93 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4,0 мл, 2,93 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Летучие вещества удаляли и остаток подвергали высокому вакууму в течение ночи с получением 1,5 г 1-(дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)-3-(фенилсульфонил)пропан-1-она в виде масла, которое применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 338,1 (М+1)⁺.

2-Изопропилоктагидро-1 H-пиразино[1,2-а]пиразин

Стадия 1: трет-бутил-8-изопропилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (0,53 г, 2,196 ммоль) и ацетона (0,806 мл, 10,98 ммоль) в DCM (5,0 мл) перемешивали при к. т. в течение 10 мин перед добавлением триацетоксигидробората натрия (2,327 г, 10,98 ммоль) при комнатной температуре одной порцией в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (5 мл) и полученную взвесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии в системе CombiFlash на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 20% с получением трет-бутил-8-изопропилгексагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (0,65 г, 2,293 ммоль, выход 104%) в виде масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 284,3 (М+1)⁺.

Стадия 2: 2-изоnропилоктагидро-1H-пиразино[1,2-а]nиразин.

Смесь трет-бутил-8-изопропилгексагидро-Ш-пиразино[1,2-а]пиразин-2(6Н)-карбоксилата (0,65 г, 2,293 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4,0 мл, 2,293 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток подвергали высокому вакууму в течение ночи с получением 1,74 г 2-изопропилоктагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразина в виде масла, которое применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 184,2 (М+1)⁺.

(1R,4R)-2-Изопропил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (1R,4R)-трет-бутил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (AstaTech, Inc.) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2-изопропилоктагидро-1H-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) мас- 582 039987 са/заряд 141,2 (M+l)⁺.

(18,48)-2-Изопропил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан вое М __Д м

Стадия 1 ipN Стадия 2 Дк нн ^Н / НН

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (18,48)-трет-бутил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (AstaTech, Inc.) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2-изопропилоктагидро- 1Н-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 141,2 (М+1)⁺.

Цис-1 -(2-метоксиэтил)-2,6-диметилпиперазин

ОМе ОМе

Указанное в заголовке соединение синтезировали из цис-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (АК Scientific) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2изопропилоктагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 173,2 (М+1)⁺.

Цис-1-изопропил-2,6-диметилпиперазин и цис-2,6-диметилпиперазин

Вос Вос Вос Η Н

Указанные в заголовке соединения синтезировали из цис-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (АК Scientific) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2изопропилоктагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразина, и применяли в качестве смеси. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,1 и 115,3 (М+1)⁺.

(S)-1 -Изопропил-2-метилпиперазин

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (8)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1карбоксилата подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2-изопропилоктагидро- 1Нпиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 143,2 (М+1)⁺.

-(1,4-Диоксепан-6-ил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1,4-диоксепан-6-она (Enamine) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2-изопропилоктагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 187,2 (М+1)⁺.

(2S,6S)-1-Изопропил-2,6-диметилпиперазин

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (38,58)-трет-бутил-3,5-диметилпиперазин-1карбоксилата (Anichem) подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2изопропилоктагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,2 (М+1)⁺.

4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-2-он

- 583 039987

Указанное в заголовке соединение синтезировали из пиперазин-2-она (AK Scientific) подобно тому, как при применении протокола для синтеза (стадия а]пиразина.

-(Оксетан-3-илметил)пиперазин

1) 2-изопропилоктагидро-1 H-пиразино[1,2-

Указанное в заголовке соединение синтезировали из трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата подобно тому, как при применении протокола для синтеза 2-изопропилоктагидро-Ш-пиразино[1,2-а]пиразина. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 157,1 (М+1)⁺.

4-(Пиперазин-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-он

К перемешиваемому раствору 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она (0.228 мл, 2,65 ммоль) в DCM (1,0 мл) добавляли в атмосфере аргона раствор трет-бутилового сложного эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (469 мг, 2,52 ммоль) в DCM (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение периода, составляющего 3 дня, перед добавлением по каплям трифторуксусной кислоты (2,5 мл, 33,7 ммоль) посредством шприца. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение периода, составляющего 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток высушивали с получением неочищенного 4-(пиперазин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-она. Его применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 185,1 (М+1)+.

8,8-Дифтороктагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин и 8-фтороктагидро-Ш-пиридо[1,2-а]пиразин

Стадия 1: 2-бензил-8,8-дифтороктагидро-Ш-пиридо[1,2-а]пиразин, и 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,7,9агексагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин и 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1 H-пиридо [ 1,2а]пиразин.

К перемешиваемому раствору 2-бензилгексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-8(2Н)-она (200 мг, 0,819 ммоль, AstaTech) в DCM (5,0 мл), охлажденному на бане с замороженным солевым раствором, добавляли по каплям раствор трифторида бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (50% в THF, 0,989 мл, 2.456 ммоль) посредством шприца. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при -5°С и 3 ч при температуре окружающей среды. Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии на колонке ISCO Gold 12 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 10% с получением 170 мг смеси 2-бензил-8,8дифтороктагидро-1 H-пиридо [ 1,2-а]пиразина, 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,7,9а-гексагидро-1 Н-пиридо [ 1,2а]пиразина и 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина. Смесь непосредственно применяли на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 267,2 и 247,2 (М+1)⁺.

Стадия 2: 8,8-дифтороктагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин и 8-фтороктагидро-1H-пиридо[1,2

а]пиразин.

Смесь

2-бензил-8,8-дифтороктагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина, 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,7,9агексагидро-1 H-пиридо[1,2-а]пиразина и 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1 H-пиридо [ 1,2а]пиразина (250 мг, 0,939 ммоль) и палладия (5 вес.% в пересчете на сухое вещество на активированном угле, влажный, тип Degussa, наконечник шпателя) в EtOH (25 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (5 мл), гидрогенизировали водородом при 40-45 psi в течение периода, составляющего 22 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и смесь фильтровали через слой целита, покрытый песком. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением 8,8-дифтороктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина и 8фтороктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина в виде бесцветной пленки, которую применяли без дополнительной очистки.

MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 177,2 и 159,2 (М+1)⁺.

1-(5-(Пиперазин-1-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон

- 584 039987

Стадия 1: трет-бутил-4-(3-ацетил-4-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат.

К перемешиваемой охлаждаемой льдом смеси 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона (2,000 г, 9,30 ммоль, Oakwood), 1-boc-пиперазина (2,77 г, 14,88 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,426 г, 0,465 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (0,183 г, 0,465 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям бис-(триметилсилил)амид лития (1,0 М в THF, 32,6 мл, 32,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин перед помещением в масляную баню комнатной температуры. Затем масляную баню нагревали до 70°С и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане перед тем, как ее осторожно гасили ледяным насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь выливали в смесь 1н. водного раствора HCl и насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью 10% MeOH/DCM (2x). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в DCM, и загружали в заполненную силикагелем предколонку, и подвергали колоночной флэш-хроматографии на колонке ISCO Gold 40 г с элюированием с помощью MeOH/DCM от 0 до 4% с получением 1,84 г трет-бутил-4-(3-ацетил-4-гидроксифенил)пиперазин-1карбоксилата, который непосредственно применяли на следующей стадии. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 321,2 (М+1)+.

Стадия 2: трет-бутил-4-(3-ацетил-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору неочищенного трет-бутил-4-(3-ацетил-4-гидроксифенил)пиперазин1-карбоксилата (1,30 г, 4,06 ммоль) и триэтиламина (2,258 мл, 16,23 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли одной порцией N-фенил-бис-трифторметансульфонимид (2,90 г, 8,12 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дня. Неочищенную смесь непосредственно загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г) и подвергали колоночной флэш-хроматографии на колонке ISCO Gold 40 г с элюированием с помощью EtOAc/гексаны от 10 до 40% с получением трет-бутил-4-(3-ацетил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пиперазин-1карбоксилата (1,4 г, 3,09 ммоль, выход 76%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 475,1 (М+1)⁺.

Стадия 3: трет-бутил-4-(3-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин1-карбоксилат.

Одногорлую колбу объемом 25 мл, в которую предварительно загружали трет-бутил-4-(3-ацетил-4(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,17 г, 2,59 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,642 г, 6,46 ммоль), (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (0,189 г, 0,259 ммоль) и ацетат калия (0,888 г, 9,05 ммоль), подвергали 3 циклам вакуумирования и обратного наполнения азотом перед добавлением 1,4-диоксана (12 мл). Полученную смесь в атмосфере аргона помещали на масляную баню, и нагревали до 50°С, и перемешивали в атмосфере аргона при данной температуре в течение периода, составляющего 20 ч. Температуру понижали до 45°С и смесь перемешивали в течение ночи при данной температуре. Неочищенную реакционную смесь пропускали через пробку с силикагелем. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растворяли в DCM, и загружали в заполненную силикагелем предколонку (25 г), и подвергали колоночной флэш-хроматографии на колонке ISCO Gold 24 г с элюированием с помощью EtOAc/гексаны от 0 до 40% с получением трет-бутил-4-(3ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (380 мг, 0,883 ммоль, выход 34,1%) в виде твердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 431,3 (М+1)⁺.

Стадия 4: 1-(5-(пиперазин-1-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон.

трет-Бутил-4-(3-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилат в DCM обрабатывали с помощью TFA для удаления Boc-группы. 1-(5-(Пиперазин-1-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон выделяли после концентрирования и применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 331,2 (М+1)⁺.

(2S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1 -сульфонамид и (2R)-N,N-6uc-(4метоксибензил)-2-метил-4-пентен-1-сульфонамид

- 585 039987

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения ЕЕ12 и пент-4-ен-2-ил4-метилбензолсульфоната с последующей процедурой, подобной описанной ниже.

(2R,3R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S,3R)-N,N-6uc-(4метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид

N,N-Бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ13; 1030 мг, 2,95 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в толуоле под вакуумом в течение 2 ч. В атмосфере аргона добавляли THF и раствор охлаждали до -78°С. Затем добавляли раствор N-бутиллития (2,5 М в гексане, 1,533 мл, 3,83 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 60 мин. Добавляли (S)-пент-4-ен-2-ил4-метилбензолсульфонат (полученный в соответствии с процедурой в Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1417 мг, 5,90 ммоль) в виде раствора в 3 мл. Затем добавляли THF. Через 5 мин. обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный материал вводили в картридж с гелеобразным SiO₂ и очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO 40 г, с элюированием с помощью EtOAc в гексане от 5 до 10, до 20, до 40%, с получением смеси указанных в заголовке соединений (420 мг, 1,00 ммоль, выход 34,1%) в соотношении 2,3:1.

Промежуточное соединение АА11А.

(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[бензо[в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоновая кислота

Стадия 1: (R)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,2'-оксиран] и (R)-6-хлор-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,2'-оксиран]

В 4-горлую RBF объемом 2 л загружали 6-хлор-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон (123 г, 681 ммоль), йодид триметилсульфония (143 г, 701 ммоль) и DMSO (1100 мл). Добавляли KOH (76 г, 1362 ммоль) (гранулы). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней, после этого с помощью ¹Н ЯМР неочищенного материала подтверждали, что исходного материала не оставалось. Раствор выливали на 800 г измельченного льда, ополаскивали с помощью МТВЕ (200 мл) и добавляли дополнительную порцию МТВЕ (700 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и после разделения нижний водный слой дважды экстрагировали с помощью МТВЕ (500 мл, 300 мл) и объединяли с основным МТВЕ-экстрактом. Объединенный органический поток промывали солевым раствором (2x600 мл) и добавляли 330 г Al₂O₃ (нейтральный). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин при 22°С, фильтровали и промывали с помощью МТВЕ (400 мл). Фильтрат концентрировали с получением продукта в виде красного вязкого масла (125 г, 94%).

Стадия 2: (S)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбальдегид и (R)-6-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -карбальдегид

В 3-горлую RBF загружали рацемический 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,2'-оксиран] (160 г, 822 ммоль) и THF (1760 мл). После этого партию охлаждали до -8°С с помощью бани с сухим льдом/IPA, добавляли диэтилэфират трифторида бора (5,07 мл, 41,1 ммоль) в течение 3 мин. За счет экзотермического эффекта температура партии сразу повышалась до 10°С. Партию перемешивали при

- 586 039987 температуре от -5 до 0°С в течение 5 мин и с помощью LC/MS-анализа образца (гасили в холодном растворе NaHCO₃) подтверждали полное превращение. Реакционную смесь гасили путем добавления нас. раствора NaHCO₃ (300 мл) при -5°С с последующим добавлением МТВЕ (400 мл) и смесь переносили в делительную воронку и ополаскивали с помощью МТВЕ (240 мл). После разделения водный слой отбрасывали вместе с некоторым количеством белого твердого вещества (подобно борной кислоте или буре). Органический слой промывали солевым раствором (350 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением красного масла. Неочищенный материал применяли непосредственно на стадии 4.

Стадия 3: (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанол

Рацемический 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинкарбальдегид загружали в 3-горлую RBF объемом 3 л и ополаскивали с помощью диэтиленгликоля (1000 мл). Добавляли формальдегид (37% раствор в Н₂О; 652 мл, 8757 ммоль) и полученную двухфазную эмульсию охлаждали до 5°С с помощью бани с сухим льдом/IPA. Добавляли KOH (45% водный раствор, 652 мл, 11,9 моль) в течение ~30 мин, поддерживая температуру ниже 20°С. После завершения добавления партию (20°С) медленно нагревали до 45°С (внимание: экзотермическая реакция) и выдерживали в течение 1 ч. С помощью HPLC подтверждали полное превращение. Образовывалось некоторое вязкое нерастворимое смолянистое вещество, которое удаляли перед водной обработкой. В партию добавляли солевой раствор (500 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, пока содержание продукта в водной фазе не составляло менее 5%. Объединенный DCM-экстракт концентрировали до 750 мл в виде красного масла, промывали с помощью Н₂О (500 мл) и продукт начинал кристаллизоваться. После разделения прозрачный верхний водный слой отбрасывали, а нижний слой перемешивали на бане со льдом/Н₂О в течение 30 мин, фильтровали и промывали с помощью DCM (~100 мл) и Н₂О (100 мл). Продукт высушивали под действием сухого воздуха/вакуума с получением первой порции (113 г, 498 ммоль, выход 57%). Из полученного маточного раствора выделяли DCM-слой и концентрировали до 200-300 г (KF=0,5%), вносили затравку и перемешивали на бане со льдом/Н₂О в течение 30 мин. Продукт фильтровали, промывали с помощью DCM (50 мл) и высушивали в сухом воздухе/вакууме с получением второй порции (14,3 г, 63,1 ммоль, выход 7%), при этом общий выход при объединении порций 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанола составлял 127 г (64%).

Стадия 4: (S)-(6-хлор-1 -(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоат

В раствор 2,6-бис-((R)-5,5-дибутил-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина (катализатор R,RKang) (1,57 г, 2,64 ммоль) в сухом DCM (450 мл) добавляли хлорид меди(П) (0,355 г, 2,64 ммоль) и полученный раствор зеленого цвета перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Данный раствор добавляли посредством канюли в раствор (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанола (30 г, 132,73 ммоль) в сухом DCM (800 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°С и наблюдали образование светло-зеленого осадка. Затем медленно добавляли раствор 4-бромбензоилхлорида (34,77 г, 158,79 ммоль) в DCM (500 мл) с последующим добавлением по каплям N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (20 г, 154 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, затем ее гасили фосфатным буфером с рН 3 (1 л) и нагревали до температуры окружающей среды при энергичном перемешивании. Затем смесь разбавляли с помощью DCM (2 л) и слои разделяли. Органическую фазу промывали буфером с рН 3 (1 л), нас. раствором NaHCO₃ (1 л) и солевым раствором (2 л), затем ее высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (100-200 меш, 80% DCM в гексане) с получением чистого (S)-(6-хлор-1(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоата (45 г, 84%; e.r=91,4:8,6). ChiralCel® OD-H (250 ммх4,6 мм); подвижная фаза: н-гексан:IPA: 90:10; длительность анализа: 20 мин; расход: 1 мл/мин; получение образца: IPA. Время удерживания (основной пик) - 9,32 мин; время удерживания (минорный пик) - 11,46 мин).

Стадия 5: (R)-(6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоат

К перемешиваемому раствору (S)-(6-хлор-1-(гидроксuметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1

- 587 039987 ил)метил-4-бромбензоата (100 г, 244,5 ммоль) в DCM (2,5 л) добавляли периодинан Десса-Мартина (121,4 г, 293,3 ммоль) при 10°С. После добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляли Н₂О (9 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью 2 л смеси 10% Na₂S₂O₃/Hac. раствор NaHCO₃1:1. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x1,5 л). Объединенный органический слой промывали с помощью 1 л смеси 10% Na₂S₂O₃/нас. раствор NaHCO₃ и 1 л солевого раствора, затем его высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Посредством очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (100-200 меш, 5% EtOAc/гексан) получали (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоат (80 г, 81%).

Энантиомерную чистоту указанного в заголовке соединения можно улучшить с помощью следующей процедуры. (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоат (190 г) добавляли в толуол (950 мл) и нагревали до 50°С для полного растворения. Гомогенный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и вносили затравку в виде рацемического соединения. Раствор охлаждали до -25°С и выдерживали в течение ночи. Маточный раствор затем подвергали декантации и концентрировали с получением 160 г энантиомерно обогащенного (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоата (94% ее, как определено с помощью хиральной HPLC). Условия хиральной HPLC: колонка: ChiralCel® OD-H (250 ммх4,6 мм); подвижная фаза: н-гексан:1РА: 90:10. Длительность анализа: 20 мин. Расход: 1 мл/мин. Получение образца: этанол. Время удерживания (основной пик): 8,488 мин (96,97%); время удерживания (минорный пик): 9,592 мин (3,03%).

Стадия 6: (R)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанол ОМГ ОН

I

В раствор (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоαта (75 г, 183,8 ммоль) в безводном МеОН (1 л) добавляли p-TsOH (1 г, 9,2 ммоль) и триметилортоформиат (58,4 мл, 551 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, пока исходный материал не был полностью израсходован (~ 4 ч). Реакционную массу концентрировали до 50% объема и разбавляли с помощью THF (1 л) и 1н. NaOH (1 л, 1 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (1,5 л). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2x500 мл) и объединенные органические слои промывали с помощью 1н. NaOH (1 л) и солевого раствора (1 л), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ с размером частиц 100-200 меш (10% EtOAc/гексан) с получением чистого (К)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанола в виде светло-коричневого густого масла (44 г, 89%).

Стадия 7: трет-бутил-4-фтор-3-нитробензоат

J F Ж

В раствор 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (100 г, 540,2 ммоль) в трет-бутаноле (2,5 л) добавляли DMAP (13,18 г, 108,04 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (248 мл, 1080,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x1,5 л). Объединенный органический слой дополнительно промывали с помощью Н₂О (1x1 л), солевого раствора (1x1 л) и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный таким образом неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (гелеобразный SiO₂ с размером частиц 100-200 меш, с градиентным элюированием от 100% гексана до 5% EtOAc в гексане) с получением чистого трет-бутил-4фтор-3-нитробензоата (70 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 8: (R)-трет-бутил-4-((6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метоkси)3-нитробензоат

Раствор (R)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанола (70 г, 259,2 ммоль) в сухом THF (3,5 л) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям LiHMDS (1 M в THF; 363 мл, 363

- 588 039987 ммоль). Через 5 мин добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-фтор-3-нитробензоата (74,9 г, 311 ммоль) в THF (500 мл) с помощью капельной воронки и полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды. После завершения (~1 ч) смесь охлаждали до 0°С, гасили нас. раствором NH₄Cl (1 л) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x1 л). Объединенные органические слои промывали с помощью NH₄Cl (1 л) и солевого раствора (1 л), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гелеобразного SiO₂ с размером частиц 100-200 меш (5% EtOAc/гексан) с получением (R)-трет-бутил-4-((6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензоата в виде желтого густого масла (110 г, выход 87%).

Стадия 9А: (R)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3-нитробензойная кислота

В раствор (R)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метокси)-3-нитробензоата (35 г, 71,25 ммоль) в MeCN (1 л) добавляли трифлат эрбия (4,3 г, 7,1 ммоль) и Н2О (13 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в Et₂O (1,5 л) и промывали с помощью 1н. HCl (500 мл) и солевого раствора (500 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением (R)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензойной кислоты (30 г), которую применяли без дополнительной очистки.

В качестве альтернативы (R)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензойная кислота может быть получена из (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1диил)диметанола (стадия 4) следующим образом.

В 3-горлую RBF объемом 250 мл загружали хлорид меди(П) (0,095 г, 0,02 экв.), 2,6-6uc-((R)-5,5дибутил-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин (0,42 г, 0,02 экв.) и THF (28,5 г, 4 об.). После инертизации с помощью N₂ партию перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. В гомогенный зеленый раствор добавляли (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанол (8,0 г, 1,00 экв.) с последующим добавлением THF (14,2 г, 2 об.) и 4-метилморфолина (3,75 г, 1,05 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 20°С и в партию добавляли раствор 1-нафтоилхлорида (7,06 г, 1,05 экв.) в THF (21,3 г, 3 об.) в течение 0,5 ч, поддерживая температуру ниже -15°С. После выдерживания при -20°С в течение 20 ч. отбирали аликвоту реакционной взвеси и анализировали с помощью HPLC. Взвесь непосредственно фильтровали через воронку из фриттованного стекла при поддержании температуры при -20°С. Осадок на фильтре промывали двумя порциями холодного (<-10°С) THF (2x14,2 г, 2 об.) с ополаскиванием через реакционный сосуд. Осадок на фильтре (4-метилморфолин·HCl) переносили в маркированный этикеткой контейнер. Маточный раствор и промывочные воды концентрировали до минимального объема и получаемый при перегонке растворитель заменяли за счет подачи толуола, пока объем партии не составлял 6 об., и соотношение толуол/THF не составляло >98:2 (об./об.), как измеряли с помощью QNMR. В партию при 20°С добавляли гептан (11 г, 2 об.) и взвесь нагревали до 85°С (наблюдали растворение). Раствор охлаждали до 75°С и вносили затравку (0,27 г, 0,02 экв.). Взвесь охлаждали до 20°С в течение 3 ч и выдерживали в течение >1 ч. Партию фильтровали через фильтр из фриттованного стекла и осадок на фильтре промывали смесью толуол/гептан (3:1 об./об.) (11 г, 2 об.), затем смесью толуол/гептан (1:1 об./об.) (11 г, 2 об.). Осадок высушивали в атмосфере N2 в течение 12 ч при температуре окружающей среды и проводили анализ сухого осадка с помощью QNMR (<1 вес.% толуола и гептана). Продукт получали в виде грязно-белого твердого вещества (8,75 г, 63% после регулирования веса).

В оснащенный рубашкой реактор объемом 60 л, в котором газ удаляется посредством отбелочного скруббера, загружали (S)-(6-хлор-1 -(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-1 -нафтоат (2,693 кг, 88,6 вес.%, 6,3 моль) с последующим добавлением DCM (17,9 кг, 5 об.) и EtNiPr₂ (2,84 кг, 3,5 экв.). После инертизации с помощью N2 партию взбалтывали и охлаждали до 0°С. В спиртовую суспензионную смесь в реакторе добавляли раствор только что полученного комплекса триоксид серы - пиридин (2,10 кг, 2,5 экв. триоксида серы, пиридин в 7,43 кг, 3 об. DMSO) в течение 30 мин при поддержании температуры партии ниже 15°С. После добавления HPLC-анализ демонстрировал превращение >99%. Партию гасили с помощью добавления Н₂О (14 л, 5 об.) в течение ~20 мин, поддерживая температуру партии ниже 15°С и затем добавляли толуол (16,8 л, 6 об.). После разделения органический слой обрабатывали с помощью Н₂О (14 л, 5 об.) и толуола (16,8 л, 6 об.). Верхний органический слой дважды промывали с помощью 2н. HCl (по 14 л каждый раз, 5 об.) и солевого раствора (14 л, 5 об.). Органический слой отводили в чистый контейнер, анализировали с помощью HPLC и затем обратно переносили в чистый реактор объемом 60 л посредством встроенного фильтра. Партию концентрировали до минимального

- 589 039987 объема и растворитель заменяли на МеОН, пока объем партии не составлял 28 л (10 об.) и соотношение МеОН/толуол не составляло 3:1 (об./об.), как измерено с помощью QNMR. Партию затем переносили в оснащенный рубашкой реактор объемом 30 л посредством встроенного фильтра. После регулирования температуры партии до 30°С в партию вводили затравку с альдегидом (51 г, 0,02 экв.) в виде взвеси в МеОН (400 мл). После выдерживания взвеси в течение 30 мин при 30°С в партии заменяли растворитель путем перегонки с помощью МеОН, пока объем партии не составлял 11 л (4 об.) и соотношение МеОН/толуол не составляло >99:1 (об./об.). Затем партию охлаждали до 5°С и смесь МеОН/Н₂О (3,70 кг МеОН+1,34 кг Н₂О) добавляли в течение 1,5 ч до приведения общего объема растворителя до приблизительно 5,5 об. и конечной смеси МеОН/Н₂О до 90/10 (об./об.). Партию нагревали до 65°С в течение 30 мин и охлаждали до 20°С в течение 2 ч и выдерживали в течение ~ 2 ч. Партию фильтровали через фильтр Aurora®, оснащенный фильтровальной тканью с размером ячеек < 25 мкм. Осадок промывали с помощью смеси МеОН/Н₂О (10:1) (1x2 об.), затем МеОН/Н₂О (2:1) (1x2 об.). Осадок высушивали под воздействием N₂ при температуре окружающей среды в течение > 4 ч до полного высушивания с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (1,99 кг, 72% после регулирования веса, %).

В 3-горлую RBF объемом 250 мл загружали (R)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)метил-1-нафтоат (10 г, 94,4 вес.%, 95,3% LCAP, ее >99%), метанол (100 мл), триметилортоформиат (7 мл) и TsOH Н₂О (0,24 г). RBF инертизировали с помощью N2 и начинали встряхивание. Партию нагревали до 60°С и выдерживали в течение 2 ч. HPLC-анализ демонстрировал превращение >98%.

Партию концентрировали под вакуумом (~150-190 торр, наружная температура ~40°С) до минимального объема с применением роторного испарителя. Партию переводили в THF путем загрузки THF три раза (50 мл каждый раз) и перегонки под вакуумом (~165 торр, наружная температура ~40°С). После каждой из первых двух загрузок THF партию концентрировали до минимального объема и после последней загрузки THF и перегонки QNMR-анализ образца демонстрировал целевое соотношение THF/MeOH (об./об.) >20/1. LiOH^H₂O (10,46 г, 10 экв.) и Н₂О (50 мл) загружали в 3-горлую RBF объемом 250 мл. Реакционную смесь нагревали до 65°С и выдерживали в течение 18 ч. HPLC-анализ демонстрировал превращение >99%. Партию охлаждали до 20°С и переносили в 500-мл делительную воронку. МТВЕ (106 мл) загружали в делительную воронку и воронку тщательно встряхивали. После осаждения в течение 5 мин. нижний водный слой отводили. Верхний органический слой дважды промывали с помощью 20% K2CO3 (32 мл и 11 мл). Партию переносили в RBF объемом 250 мл. Анализ с помощью HPLC демонстрировал <2% побочного продукта в виде нафтановой кислоты. Партию концентрировали до минимального объема при пониженном давлении на роторном испарителе (300 мбар, наружная температура ~40°С). Партию переводили в THF с применением роторного испарителя (~250 мбар, наружная температура ~40°С) путем добавления и перегонки THF (~50 мл, ~50 мл). После каждой загрузки THF партию перегоняли до минимального объема. THF (50 мл) загружали в RBF объемом 250 мл. KF образца демонстрировал 0% Н₂О (<0,1% приемлемо). Партию пропускали через очищающий фильтр (60-мл воронка со средней фриттой) в чистую и сухую 3-горлую RBF объемом 250 мл с применением THF (50 мл) для ополаскивания и регулирования объема. В партию добавляли 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (4,61 г, 1,0 экв.), смесь охлаждали до -20°С и добавляли 20% раствор трет-бутоксида калия в THF (40 мл) в течение 1,5 ч, поддерживая температуру партии при -20±10°С (экзотермический эффект). После завершения добавления партию выдерживали при -20°С и аликвоту анализировали с помощью HPLC, через 1,5 ч было продемонстрировано превращение 98%. В партию в колбе добавляли нас. раствор NH₄Cl (10 мл), поддерживая температуру при -20±10°С, с последующим добавлением Н₂О (20 мл) и MeTHF (34 мл) при -20±20°С. Смесь нагревали до 20°С и встряхивали в течение 13 ч. Партию переносили в делительную воронку, обеспечивали осаждение в течение ~5 мин и нижний водный слой удаляли, удерживая песок в органическом потоке. Верхний органический поток промывали нас. раствором NH4Cl (10 мл) и Н2О (20 мл) при 20°С. Через ~5 мин осаждения водный слой отделяли. В общий неочищенный органический поток (KF=14%) добавляли MSA (4 мл) в 3-горлой RBF объемом 250 мл. Партию нагревали до кипения с обратным холодильником (65°С) в течение 25 ч и LC-анализ демонстрировал полное превращение (>97%).

Партию охлаждали до <20°С и добавляли Κ₃ΡΟ₄·Η₂Ο (4,5 г) и Н₂О (7 мл). Партию переносили в делительную воронку и нижний водный слой отводили с получением продукта в виде неочищенного раствора альдегида. Объединенный органический неочищенный поток концентрировали до минимального объема с применением роторного испарителя. В партию в RBF объемом 500 мл загружали АсОН (~50 мл, ~50 мл) и перегоняли с применением роторного испарителя при пониженном давлении (30 мбар, наружная температура ~40°С). Уровень THF измеряли с помощью QNMR и ничего не наблюдали. Смесь переносили в 3-горлую RBF объемом 250 мл и добавляли АсОН для регулирования общего объема до ~40 мл в случае осуществления кристаллизации. В партию добавляли Н₂О (12 мл) в течение ~1 ч. После выдерживания в течение >1 ч LC-анализ концентрации супернатанта демонстрировал значение 9 мг/мл. Если концентрация составляет >10 мг/мл, то можно добавить небольшое количество Н₂О (0,2 об.); после проверки с помощью LC повторить при необходимости. Партию фильтровали, промывали с помощью

- 590 039987

20% Н₂О/АсОН (23 мл) и высушивали под воздействием ^/вакуума в течение 3,25 ч с получением указанного в заголовке соединения (8,22 г) в виде грязно-белого твердого вещества (выход 82%, исправленный в отношении чистоты).

Стадия 9В: (R)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-3нитробензоат

В раствор (К)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метокси)-3-нитробензоата (1 г, 2,033 ммоль) в безводном ацетоне (41 мл) добавляли Amberlyst®-15 (1 г, 2,033 ммоль; предварительно промытый с помощью сухого ацетона 2x10 мл). Смесь нагревали до 50°С в течение 3,5 ч, затем фильтровали и ополаскивали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали и высушивали под высоким вакуумом в течение ночи (он изменял цвет на темно-красный). Анализ с помощью LC/MS и ЯМР свидетельствовал о присутствии ~ 10% соответствующей карбоновой кислоты, а также 0,5 экв. мезитилоксида. Смесь переносили на стадию 11 без дополнительной очистки.

Стадия 10: ^)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7карбоновая кислота сд

0J Л ту ту ^оиЖ·'

Раствор неочищенной (R)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензойной кислоты (30 г, 77,10 ммоль) в АсОН (1 л) нагревали до 70°С и добавляли порошок железа (28 г, 500 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ~4 ч при 70°С. Затем удаляли АсОН при пониженном давлении и остаток растворяли в DCE (1 л). Добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (46,5 г, 740 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью Н₂О, затем 10% водным раствором лимонной кислоты (500 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x1 л) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гелеобразного SiO₂ с размером частиц 100-200 меш (40% EtOAc/гексан) с получением чистой (S)-6'-хлор-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Н-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (24 г, 99% после двух стадий).

В качестве альтернативы (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоновая кислота с ((1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1ил)метансульфоновой кислотой (1:1) могут быть получены следующим образом.

В реактор под давлением загружали (R)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)метокси)-3-нитробензойную кислоту (20 г, 94 вес.%), 5%Pt/S/C во влажном состоянии (2,2 г), THF (400 мл) и изопропоксид титана (0,5 мл). Реактор герметизировали, продували инертным газом (3 цикла, по меньшей мере один раз с перемешиванием) и затем продували с помощью Н₂ (1 цикл). Реактор подвергали воздействию давления Н₂ до 70 фунтов/кв. дюйм (изб.), начинали перемешивание (950 об/мин) и температура повышалась до 90°С, поддерживая давление Н₂ в реакторе (70 фунтов/кв. дюйм (изб.) при 22-30°С, 80 фунтов/кв. дюйм (изб.) при 50-60°С и 90 фунтов/кв. дюйм (изб.) при 88-91 °С). Через 16 ч. реактор охлаждали до температуры окружающей среды и продували инертным газом (3 цикла). HPLCанализ реакции подтверждал превращение > 98%.

Реакционную смесь фильтровали через подушку из Celite® (2 дюйма) с применением дополнительного количества THF для ополаскивания, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 40°С. В остаток добавляли IPA (60 мл) и 2-4% водный раствор МеОН (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем ее фильтровали через подушку из Celite® (2 дюйма). МеОН выпаривали при по- 591 039987 ниженном давлении при 40°С и в концентрированный раствор IPA, охлажденный до температуры окружающей среды, добавляли раствор +CSA (56,0 г) в IPA (200 мл) по каплям в течение 2 ч. После добавления 10% раствора CSA в смесь вводили затравку из кристаллов указанного в заголовке соединения (1015 мг) с последующим добавлением оставшегося раствора CSA. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали с помощью 100 мл IPA и высушивали под воздействием вакуума/N₂ при температуре окружающей среды. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества:(S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота с ((1S,4R)-7,7-диметил-2оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислотой (1:1) (выход 85-88%, ее > 99,5%).

Стадия 11А: (8)-метил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,Гнафталин] -7-карбоксилат

В раствор (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (130 г, 379 ммоль) в метаноле (6 л) добавляли Amberlyst®-15 (130 г, предварительно промытый с помощью безводного метанола) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Amberlyst® затем удаляли с помощью фильтрации и ополаскивали с помощью метанола (3x300 мл). Объединенный фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением чистого (S)-метил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1-нафталин]-7-карбоксилата в виде белого твердого вещества (105 г, 77%). Условия хиральной HPLC: колонка: ChiralCel® OD-H (250 ммх4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: н-гексан:EtOH: 95:05. Длительность анализа: 25 мин. Расход: 1 мл/мин. Время удерживания (минорный пик): 10,162 мин (1,98%); время удерживания (основной пик): 12,292 мин (98,02%).

Стадия 11В: (8)-трет-бутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,Гнафталин] -7-карбоксилат

В раствор (R)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-3 нитробензоата (0,9 г, 2,018 ммоль) в АсОН (20,22 мл, 353 ммоль) при 70°С добавляли железо (0,676 г, 12,11 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали и остаток разбавляли с помощью 20 мл 1,2-DCE. Добавляли триацетоксигидроборат натрия (1,711 г, 8,07 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. После гашения путем добавления 20 мл Н₂О образовывалась густая взвесь. Добавляли 20 мл 10% раствора лимонной кислоты и смесь приобретала более светлый цвет. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM 2x20 мл. Объединенные органические вещества промывали с помощью 10 мл 10% раствора лимонной кислоты и 10 мл солевого раствора, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток помещали на 3 г гелеобразного SiO₂ и очищали с применением 5-10% EtOAc в гексане с получением (S)-третбутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (557 мг, 1,393 ммоль, выход 69,0%). Посредством дополнительного элюирования с помощью 30% EtOAc в гексане получали (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7карбоновую кислоту (132 мг, 0,384 ммоль, выход 19,02%).

Стадия 12: (1R,2S)-1,2-циклобутандиилдиметанол

В быстро перемешиваемый раствор LAH (1,0 М раствор в THF, 1000 мл, 1000 ммоль) при температуре окружающей среды в 3-горлой RBF объемом 3000 мл в потоке аргона постепенно добавляли твердый (1R,5S)-3-оксабицикло[3.2.0]геnтан-2,4-дион (40 г, 317 ммоль) в течение 2 ч, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани до 10°С, и в быстром потоке аргона добавляли по каплям раствор 36 мл Н₂О с помощью капельной воронки при скорости, которая обеспечивает поддержание температуры в диапазоне 1215°С, приблизительно 1 мл/мин, с энергичным перемешиванием (500 об/мин). Затем смесь энергично перемешивали (500 об/мин) на ледяной бане в течение 1 ч, затем удаляли из бани и перемешивали при к. т. в течение 1 ч перед повторным охлаждением на ледяной бане до 5-10°С. В смесь добавляли 36 мл 15%

- 592 039987 водного раствора NaOH в течение периода, составляющего 45 мин, поддерживая температуру в диапазоне 10-20°С. В смесь добавляли по каплям 108 мл Н₂О с помощью капельной воронки, поддерживая температуру в диапазоне 10-20°С, в течение ~1 ч. После завершения добавления Н₂О колбу удаляли из ледяной бани, уравновешивали до к. т. и продолжали энергичное перемешивание в атмосфере аргона в течение ночи. После перемешивания в течение 16 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного слегка непрозрачного масла. Масло поглощали в Et₂O и перемешивали над безводным MgSO₄ и фильтровали через подушку из Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 32,8 г бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 89%).

Стадия 13: цис-циклобутан-1,2-диилбис-(метилен)диацетат

ОАс

Ас₂О (2,59 мл; 3,0 экв.) добавляли в ЦИС-1,2-циклобутандиилдиметанол (1,06 г, 9,15 ммоль) и полученный раствор нагревали до 50°С. После перемешивания в течение ночи смесь анализировали с помощью GC и было продемонстрировано полное превращение. Затем смесь разбавляли с помощью 15 мл гептана и концентрировали под вакуумом с получением прозрачного масла. Масло растворяли в 15 мл гептана и концентрировали обратно до масла (азеотропное удаление Ас₂О) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,827 г, выход 88%, чистота 88,3% с помощью QNMR с применением бензилбензоата в качестве внутреннего стандарта).

Стадия 14: ((1R,2S)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метилацетат

ОАс лГ

ОН

В 3-горлую RBF объемом 12 л, оснащенную механической мешалкой, загружали 1 М раствор цитрата натрия (полученный путем смешивания дигидрата трехосновного цитрата натрия; 682 г, 2320 ммоль) и Н₂О для достижения общего объема ~2,3 л) и 3,48 л Н₂О (~25°С). Смесь охлаждали с применением бани со льдом/Н₂О до ~20,2°С. Значение рН~8,46 (измеряли с помощью рН-метра). Затем добавляли липазу Amano из Pseudomonas fluorescens (41,8 г, 1547 ммоль) за один раз (рН ~ 8,12) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение ~5 мин (1R,2S)-Циклобутан-1,2диилбис-(метилен)диацетат (348 г, 1547 ммоль) добавляли за один раз и полученную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды, контролируя внутреннюю температуру и рН. После перемешивания смеси в течение ночи (~20,9°С и рН~5,45) отбирали аликвоту, экстрагировали с помощью IPAc, разбавляли с помощью MeCN и анализировали с помощью GC и реакцию признавали завершенной (1,21% SM-остатка, 0,17% энантиомера, 1,8% диола). Celite® (70 г) добавляли в реакционную смесь и взвесь фильтровали через подушку из Celite® на стеклянном фильтре со средней пористостью (быстрая фильтрация, 15-20 мин), ополаскивая с помощью 2,5 л IPA. Двухфазную смесь переносили в экстрактор объемом 12 л и перемешивали в течение 1 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью IPAc (4 л), и объединенный органический экстракт концентрировали in vacuo с получением 337,28 г (ее 99,6%; ~50-60 мол.% остаточного IPA с помощью 1Н ЯМР; QNMR: 37,63 мг+бензилбензоат (Aldrich № по кат. В6630, № партии MKBG9990V, 61,27 мг; результат: ~65 вес.%; исправленный выход 89%). Неочищенный продукт применяли как таковой для следующей стадии.

Стадия 15: ((1R,2R)-2-формилциклобутил)метилацетат

ОАс

В реактор Atlas объемом 2 л загружали ((1R,2S)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метилацетат (126,39 г, 79,6 вес.% с помощью QNMR; 636 ммоль) и 1 л DCM и температура в рубашке была установлена 20°С. Добавляли йодбензолдиацетат (225 г, 700 ммоль) в виде твердого вещества (эндотермическое добавление: температура понижалась до 15°С). TEMPO (3,97 г, 25,4 ммоль) добавляли в виде твердого вещества одной порцией, получая мутный оранжевый раствор, который становился прозрачным в течение 20 мин. После перемешивания при 20°С в течение ночи отбирали аликвоту, разбавляли с помощью МеОН и анализировали с помощью GC. Дополнительная ограничительная загрузка йодбензолдиацетата и TEMPO может использоваться для доведения реакции до завершения при необходимости. Реакционную смесь затем охлаждали до 1,8°С (внутренняя температура, баня из льда/сухого льда/Н₂О) и DIPEA (194 мл, 1113 моль) добавляли по каплям с помощью капельной воронки в течение 65 мин, поддерживая внутреннюю температуру <5°С. Охлаждающую баню удаляли и обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 48 ч отбирали аликвоту, разбавляли с помощью метанола

- 593 039987 и анализировали с помощью GC, при этом было продемонстрировано соотношение изомеров транс:цис 12:1. Реакционную смесь затем охлаждали до <5°С (баня из льда/Н₂О) и Н₂О (230 мл) добавляли в течение ~10 мин (внутренняя температура достигала 14°С). Органический слой отделяли, промывали с помощью Н₂О (125 мл) и 1 М водного раствора NaH₂PO₄ (90 мл) и концентрировали in vacuo с получением 273,4 г ((1R,2R)-2-формилциклобутил)метилацетата (QNMR: 68,85 мг+бензилбензоат (Aldrich № по кат. В6630, № партии MKBG9990V, 72,36 мг). Неочищенный продукт применяли как таковой для следующей стадии.

Стадия 16: ((1R,2R)-2 -((R)-( 1 H-бензо[d] [1,2,3]триазол-1 -ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетат

О Ас н м тут Ьн A J

В раствор неочищенного ((1R,2R)-2-формилциклобутил)метилацетата (5 г, 10,27 ммоль) в 8 мл МТВЕ добавляли бензотриазол (1,296 г, 10,00 ммоль) в виде твердого вещества (незначительный экзотермический эффект). Чистый раствор быстро становился мутным и образовывался осадок. Обеспечивали приведение смеси в состояние равновесия в течение ночи при температуре окружающей среды, затем добавляли гептан (6 мл). После выдерживания в течение 6 ч смесь фильтровали при температуре окружающей среды и промывали с помощью 10 мл смеси МТВЕ/гептан 1:1. Белое твердое вещество высушивали на воздухе на фритте под вакуумом с получением 2,48 г ((1R,2R)-2-((R)-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол1-ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетата.

Стадия 17: (S)-метил-5-(((1S,2R)-2-ацетоксициклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[бензо [в][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

ОАс

Ж А о .-А А /.....у γ Т оме ((1R,2R)-2-Формилциклобутил)метилацетат (со стадии 16; 4,36 г, 27,9 ммоль) добавляли в раствор (S)-метил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксилата (5,0 г, 13,97 ммоль) (стадия 12) в DCM (78 мл) и АсОН (38,8 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем охлаждали до 0°С и медленно добавляли цианоборгидрид натрия (1,463 мл, 27,9 ммоль) в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем медленно выливали в холодный раствор NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc (120 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток загружали в колонку ISCO Gold 220 г и элюировали с помощью EtOAc/гексан от 0 до 10% с получением указанного в заголовке соединения, 6,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масса/заряд (ESI положительный ион) 498,1 (М+Н)⁺.

Стадия 18 A: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат он

KOH (0,278 мл, 10,14 ммоль) добавляли в раствор (S)-метил-5-(((1R,2S)-2(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (со стадии 18; 1,530 г, 3,07 ммоль) в МеОН (99 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем нейтрализовали с помощью 1н. HCl до рН 7 и концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали с помощью EtOAc (400 мл) и органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали через короткую пробку гелеобразного SiO₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (Получали 1,354 г. Масса/заряд (ESI, положительный ион) 456,2 (М+Н)⁺).

В качестве альтернативы (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат может быть получен следующим образом.

Во взвесь (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты с ((1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислотой (1:1) (стадия 11) (32,22 г, 52,5 ммоль) и ((1R)-2-((R)-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1- 594 039987 ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетатом (стадия 17) (15,89 г, 57,7 ммоль) в DCM (226 мл, 7 мл/г) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (13,90 г, 65,6 ммоль) 4 порциями в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество ((1 R,2R)-2-((R)-( 1 H-бензо [d] [ 1,2,3]триазол-1 ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетата (2,89 г, 10,50 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (2,78 г, 13,12 ммоль) для доведения реакции до завершения (определяли с помощью HPLC-анализа). Затем добавляли 80 мл Н₂О и полученную смесь встряхивали в течение 5 мин. Слои разделяли, органическую фазу промывали с помощью 60 мл Н₂О и 20 мл солевого раствора и затем концентрировали до получения масла при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл МеОН и затем добавляли 40 мл 5н. NaOH при температуре окружающей среды (экзотермический эффект). После завершения реакции (определяли с помощью HPLC-анализа) реакционную смесь разделяли между 133 мл МТВЕ и 35 мл 1,5 М лимонной кислоты. Органическую фазу переносили в RBF и растворитель заменяли на MeCN посредством атмосферной перегонки. В данный раствор вводили затравку при 62°С (получали взвесь), обеспечивали достижение температуры окружающей среды и затем выдерживали в течение ночи. Взвесь фильтровали при 20,5°С через воронку из фритованного стекла с крупным синтером и осадок на фильтре промывали с применением 60 мл MeCN, затем высушивали в вакуумной печи при 40°С до постоянного веса. Конечная масса: 21,87 г (96,4 вес.% с помощью HPLC).

В 3-горлую RBF объемом 100 мл загружали (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γнафталин]-7-карбоновую кислоту (4,53 г, 1,0 экв.), МеОН (45 мл, 10 об.) и затем полученный раствор SOCl₂ (11,28 мл, 1,0 М в MeCN, 1,1 экв.). В атмосфере N2 партию нагревали до 55°С и перемешивали в течение 18 ч. (или до превращения > 99%, как определено с помощью HPLC). Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до 20°С в течение 2 ч. В полученную белую взвесь добавляли основание Хунига (3,94 мл, 2,2 экв.) и после выдерживания в течение 0,5 ч добавляли Н₂О (9,0 мл, 2 об.) в качестве антирастворителя в течение 1 ч. Белую взвесь выдерживали в течение >2 ч и партию фильтровали через фильтр из фритованного стекла и осадок промывали с помощью МеОН/Н₂О (5:1 об./об.) (9,0 мл, 2 об.), затем МеОН/ Н₂О (2:1 об./об.) (9,0 мл, 2 об.). Осадок высушивали в атмосфере N2 посредством вакуума в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Продукт получали в виде белого твердого вещества (4,36 г, выход 92%).

Стадия 18В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоксилат он

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[бензо [b] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилата (промежуточное соединение

АА11А) после процедуры, описанной для промежуточного соединения АА11А, стадии 18-19А).

Стадия 19А: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро [бензо [в][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

В охлажденный (-70°С) раствор DMSO (7,12 мл, 2,5 экв.) и DCM (183 мл, 10 об.) в 3-горлой RBF объемом 1 л, инертизированной с помощью N2, добавляли оксалилхлорид (26,1 мл, 1,0 М в DCM, 1,3 экв.) при скорости, обеспечивающей поддержание температуры ниже -70°С. Партию выдерживали ниже -70°С в течение 30 мин и затем полученный раствор (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γнафталин]-7-карбоксилата (со стадии 19А; 18,3 г, 1,0 экв.) в DCM (183 мл, 10 об.) добавляли при скорости, обеспечивающей поддержание температуры реакционной смеси <-70°С. Партию выдерживали в течение 1,5 ч и затем добавляли Et₃N (22,4 мл, 4,0 экв.) при скорости, обеспечивающей поддержание температуры партии <-70°С. После выдерживания в течение 1 ч. обеспечивали нагревание партии до 20°С и добавляли Н₂О (366 мл, 20 об.). Партию встряхивали при 20°С и фазы разделяли. Органический слой промывали с помощью 2х1н. HCl (183 мл, 10 об.) и солевого раствора (183 мл, 10 об.). Органический слой пропускали через очищающий фильтр и концентрировали in vacuo с получением (8)-метил-6'хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (19,91 г, выход 94%, исправленный в отношении вес.%) в виде пены песочного цвета.

- 595 039987

Стадия 19В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[бензо [в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 'нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 19В) после процедуры, описанной для промежуточного соединения АА11А, стадии 20А.

Стадия 20: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Н-спиро[бензо [в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

В высушенную в печи 3-горлую RBF, оснащенную капельной воронкой с балансировкой давления, термопарой и стержнем магнитной мешалки, охлаждали до температуры окружающей среды в условиях продувки газообразным аргоном. В колбу загружали (1R,2S)-2-морфолино-1-фенилпропан-1-ол (40,2 г, 182 ммоль; полученный в соответствии с процедурой, описанной в Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525) под положительным давлением аргона. В капельную воронку загружали толуол (450 мл), который добавляли по каплям в реактор. Раствор охлаждали на бане этиленгликоль-СО₂ (—12°С) и обрабатывали раствором бутиллития (2,5 М в гексане, 72,6 мл, 182 ммоль), что приводило к осаждению белого твердого вещества, которое постепенно превращалось в раствор по мере перемешивания в течение 30 мин. Добавляли раствор дивинилцинка (605 мл, 182 ммоль; полученный в соответствии с Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525. Концентрацию раствора дивинилцинка определяли путем титрования йодом (Krasovskiy, A.; Knochel, P. Synthesis 2006, 890-891; концентрация составляла в общем ~0,25 М) и раствор выдерживали при перемешивании на охлаждающей бане в течение 1 ч; внутренняя температура составляла -15°С. Добавляли (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4^,,5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилат (со стадии 20А; 48,5 г, 107 ммоль) (подвергали азеотропной перегонке трижды с помощью толуола) в виде раствора в толуоле (200 мл, 150 мл+2х25 мл ополаскивание канюли/флакона) посредством канюли в течение ~ 20 мин. Внутренняя температура повышалась до -10°С. Смесь перемешивали в течение 90 мин при поддержании внутренней температуры реакционной смеси ниже -5°С. В капельную воронку загружали 30% вес/вес водный раствор лимонной кислоты (450 мл), затем реакционную смесь гасили путем добавления раствора в реакционную смесь. Реактор удаляли из бани и обеспечивали перемешивание при температуре окружающей среды. Раствор переносили в делительную воронку и колбу ополаскивали с помощью толуола и 30% водного раствора лимонной кислоты (каждый раз по 50 мл). Слои смешивали и затем разделяли. Органический слой промывали с помощью Н₂О (250 мл), затем солевого раствора (250 мл) и наконец высушивали с помощью MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, ~90 г после воздействия вакуума в течение ночи, dr 20:1. Полученное разделяли на 3 партии и очищали с помощью колоночной хроматографии, от 10 до 20% EtOAc/гексан, 1,5 кг SiO₂, с получением (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[бензо[b][1,4]оkсазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксилата (43,3 г, 84%). Водный слой и промывочные воды помещали в баню со льдом/Н₂О и повышали основность до рН > 13 путем добавления 8 н. водного раствора NaOH. Данный раствор затем экстрагировали с помощью толуола (3x250 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью Н₂О (250 мл) и солевого раствора (250 мл), затем высушивали с помощью MgSO₄. Раствор фильтровали и концентрировали для восстановления лиганда с выходом >95%.

Стадия 21: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[бензо [в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота.

В раствор (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Н-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (со стадии 21; 4,59 г, 9.52 ммоль) в смеси THF (18 мл), МеОН (6,00 мл) и Н2О (6,00 мл) добавляли LiOH-^O (0,799 г, 19,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до ~ 15 мл, охлаждали до 0°С и подкисляли с помощью 2н. HCl до рН 3. Полученное вязкое масло разбавляли с помощью 20 мл Н₂О и 50 мл EtOAc и получали прозрачную двухслойную смесь. Добавляли

- 596 039987 большее количество EtOAc (приблизительно 200 мл) и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал загружали в колонку (220 г) и очищали с помощью EtOAc в гексане с применением следующего градиента: 0-2,5 мин. 0% EtOAc, 2,5-6 мин. 0-20% EtOAc, 6-35 мин. 20-60% EtOAc, 3540 мин. 70% EtOAc с получением (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрαгидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (4,22 г, 9,02 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение АА12А.

(S)-6'-хлор-5 -(((1 R,2R)-2-((S,E)- 1 -гидроксигекс-2-ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5 -тетрагидро2Н,2'Н-спиро[бензо [в] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота

Стадия 1А: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)3 ',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро [бензо[в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

В атмосфере аргона в сухую 3-горлую RBF загружали сухой гексан (27 мл), охлаждали до 0°С. К данному раствору добавляли комплекс боран-метилсульфид (3,29 мл, 34,6 ммоль) и циклогексен (7,01 мл, 69,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К полученной белой суспензии добавляли 1-пентин (3,41 мл, 34,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждали до 78°С и добавляли диэтилцинк, 1,0 М раствор в гексане (32,3 мл, 32,3 ммоль). После добавления смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 3 мин, затем повторно охлаждали до -78°С. Данный раствор назвали раствором А. В отдельную колбу загружали смесь ((S)-метил6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрaгидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 20А, 5,24 г, 11,54 ммоль) и (2s)-3-экзо-(морфолино)изоборнила (0,486 г, 2,032 ммоль) в гексане (50,9 мл) и толуоле (16,97 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока все твердые вещества не растворялись, затем охлаждали до 0°С. В атмосфере аргона медленно добавляли 54 мл раствора А посредством шприца в течение 1,6 ч. После перемешивания в течение 5 мин при 0°С, смесь гасили нас. раствором NH₄Cl (70 мл), разбавляли с помощью Н₂О (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x270 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток загружали в колонку ISCO Gold 330 г и элюировали с помощью EtOAc/гексан от 0 до 5% с получением 3,8 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масса/заряд (ESI, положительный ион) 524,1 (М+Н)+.

Стадия 1В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-((S,E)- 1 -гидроксигекс-2-ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат и (S)-третбутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((R,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрαгидро2Н,2'Н-спиро[бензо [в] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксαзепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксилата (3,19 г, промежуточное соединение АА11А, стадия 20В) после процедуры, описанной для промежуточного соединения АА12А, стадии 1А. Неочищенный материал абсорбировали на пробку из SiO₂ и очищали на колонке ISCO Gold 330 г с элюированием с помощью EtOAc в гептанах от 0 до 15% в течение 45 мин. с получением (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрαгидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксαзепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилата (2,36 г). Посредством дополнительного элюирования получали (S)-трет-бутил-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((R,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нαфтαлин]-7-кαрбоксилαт (0,45 г).

Стадия 2: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5

- 597 039987 тетрагидро-2Н,2Н-спиро [бензо[в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота.

Смесь (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафтαлин]-7-карбоксилатα (из промежуточного соединения АА12А, стадии А; 4,6 г, 8,78 ммоль) и LiOH-H₂O (3,68 г, 88 ммоль) в МеОН (98 мл) и THF (98 мл) (с несколькими каплями Н₂О) перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подкисляли с помощью 1н. HCl до рН 2-3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (80 млх3) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1гидроксигекс-2-ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (4,25 г, 8,34 ммоль, выход 95%).

В качестве альтернативы указанное в заголовке соединение может быть синтезировано следующим образом.

В смесь твердых веществ, представляющих собой (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (промежуточное соединение АА12А, стадия 1В, элюируемый первым изомер, 4,50 г, 7,95 ммоль) и LiOH-H₂O (1,66 г, 39,7 ммоль), добавляли растворитель диоксан/МеОН (1:1) (159 мл). Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью Н₂О и подкисляли с помощью 1,0 н. HCl до рН~4. Органические растворители выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли Н₂О. Водную смесь затем экстрагировали с помощью EtOAc три раза и объединенный органический экстракт концентрировали. Остаток очищали на колонке, заполненной 120 г гелеобразного SiO₂, с градиентным элюированием с помощью 0-70% EtOAc в гексане с получением (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбоновой кислоты (3,80 г, 7,45 ммоль, выход 94%).

Промежуточное соединение АА13А.

(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро[бензо[в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоновая кислота он

Стадия 1А: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5 -тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо [в][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7 -карбоксилат

ОН

В высушенную в печи колбу объемом 200 мл загружали суспензию (1R,2R)-N-метил-1-фенил-1(((1S,5S,10R)-10-(триметилсилил)-9-борабицикло[3.3.2]декан-9-ил)окси)пропан-2-амин (5,40 г, 14,54 ммоль) в Et₂O (73 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям раствором аллилмагния бромида (13,22 мл, 13,22 ммоль). Обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор (~ 0,17 М; раствор А) повторно охлаждали до -78°С.

В отдельную колбу объемом 200 мл загружали ((S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилат (промежуточное соединение АА11А, стадия 20А, 2,0 г, 4,41 ммоль) в Et₂O (22,03 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до -78°С. К данному раствору добавляли 40 мл вышеуказанного раствора А и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем добавляли 4-метилморфолин-4оксид (3,10 г, 26,4 ммоль) и обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды в течение 10 мин. Добавляли метанол (10 мл) и летучие органические вещества выпаривали при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество метанола (100 мл) и после перемешивание при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь концентрировали. Остаток растворяли с помощью EtOAc (450 мл), промывали с помощью 1н. HCl (15 мл), раствора Na₂CO₃(10 мл) и солевого раствора (6 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток загружали в колонку ISCO Gold 220 г и элюировали с помощью EtOAc/гексан от 0 до 5% с получением 1,88 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масса/заряд (ESI, положительный ион) 496,0 (М+Н)+.

- 598 039987

Стадия 1В: (S)-трет-бутил 6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил) циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбоксилат он

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафтαлин]-7карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 20В; 3,0 г) после процедуры, описанной для промежуточного соединения АА13А, стадии 1А. Неочищенный материал очищали на колонке, заполненной 220 г гелеобразного SiO₂, с элюированием с помощью 5% EtOAc в гексане в течение 60 мин. с получением (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбоксилата (2,19 г).

Стадия 2: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо [в] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота.

Смесь (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7-карбоксилата (из промежуточного соединения АА13А, стадии 1А; 1,88 г, 3,79 ммоль) и раствора LiOH (1 M) (34,1 мл, 34.1 ммоль) в МеОН (34 мл) и THF (50 мл) перемешивали при 65°С в течение 50 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь подкисляли с помощью 1н. HCl до рН 2-3, экстрагировали с помощью EtOAc (350 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 1,82 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масса/заряд (ESI, положительный ион) 482,0 (М+Н)+.

К раствору (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА13А, стадия 1В; 250 мг, 0,465 ммоль) в DCM (3,717 мл) при температуре окружающей среды, добавляли TFA (0,929 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали, остаток поглощали в EtOAc, промывали один раз нас. NaHCO₃, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением белой пены. Неочищенный материал применяли как таковой, без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение ЕЕ11.

N,N-бис-(4-метоксибензил)амин

Раствор 4-метоксибензальдегида (Spectrochem; 100 г, 734,5 ммоль) и 4-метоксибензиламина (G.L.R.;100 г, 734,5 ммоль) в толуоле (0,8 л) нагревали с обратным холодильником при 130°С с применением устройства Dean-Stark в течение 6 ч. Реакцию контролировали с помощью TLC и после ее завершения избыток растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (0,8 л). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли порциями боргидрид натрия (36,12 г, 954,8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Метанол удаляли, и остаток разбавляли с помощью Н2О (1,0 л) и EtOAc (2,0 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x1,0 л). Объединенный органический слой промывали с помощью Н₂О, солевого раствора и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (размер частиц 100-200 меш) с градиентным элюированием от 100% гексана до 25% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (160 г, 84,6%) в виде бесцветной, но непрозрачной жидкости.

Промежуточное соединение ЕЕ12.

N,N-бис-(4-метоксибензил)метансульфонамид

Смесь метансульфонамида (Sigma-Aldrich, 5 г, 52,6 ммоль), п-метоксибензилхлорида (14,98 мл, 110 ммоль), безводного K₂CO₃ (36,3 г, 263 ммоль) и йодида калия (0,873 г, 5,26 ммоль) в безводном 2бутаноне (175 мл) нагревали с обратным холодильником (75°С) в течение ночи. Реакцию контролирова- 599 039987 ли с помощью TLC и LC/MS и после ее завершения смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали, промывали с помощью Et₂O и концентрировали. Неочищенный материал (17,54 г, 52,3 ммоль, выход 99%) применяли без дополнительной очистки. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд:

358,1 (M+Na).

Промежуточное соединение ЕЕ13.

К^-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид

К раствору М,М-бис-(4-метоксибензил)амина (промежуточное соединение ЕЕ11; 200 г, 775,19 ммоль) в DCM (2,5 л) добавляли Et₃N (336,17 мл, 2325,5 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям этансульфонилхлорид (95 мл, 1007,75 ммоль) с последующим добавлением DMAP (19,0 г, 155,03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакцию контролировали с помощью TLC и после ее завершения смесь разбавляли с помощью Н₂О, и слои разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x1,5 л). Объединенный органический слой промывали с помощью Н₂О, солевого раствора и высушивали над Na₂SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (100-200 меш), с градиентным элюированием с помощью 0-12% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (145 г, 53,4%) в виде белого рыхлого твердого вещества.

Промежуточное соединение ЕЕ 14.

N,N-биc-(4-мeτoκcибeнзил)πpoπaнcyльφoнaмид

К раствору М,М-бис-(4-метоксибензил)амина (промежуточное соединение ЕЕ11; 405 г, 1569,7 ммоль) в DCM (4,0 л) добавляли Et₃N (681,0 мл, 4709,3 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Пропансульфонилхлорид (231 мл, 2040,6 ммоль) добавляли по каплям с последующим добавлением DMAP (38,3 г, 313,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакцию контролировали с помощью TLC и после ее завершения смесь разбавляли с помощью 2,0 л Н₂О, слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x2,0 л). Объединенный органический слой промывали с помощью Н₂О, солевого раствора и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (100-200 меш) с градиентным элюированием с помощью 0-12% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (300 г, 52,44%) в виде белого рыхлого твердого вещества.

Промежуточное соединение ЕЕ15.

Бут-3-ен-1 -сульфонамид о о

Стадия 1: бут-3-ен-1-сульфонат натрия

О о νχ Λ Ύ Θ ® X/ XX '0

Смесь 4-бром-1 -бутена (LLBChem, 3,01 мл, 29,6 ммоль) и сульфита натрия (4,11 г, 32,6 ммоль) в Н₂О (20 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью TLC и после ее завершения Н₂О удаляли при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с ацетоном. Полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,53 г), которое применяли как таковое на следующей стадии.

Стадия 2: бут-3-ен-1-сульфонамид.

Смесь бут-З-ен-1-сульфоната натрия (4,50 г, 28,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (70 мл) перемешивали при 135°С в течение 7 ч. Оксихлорид фосфора затем удаляли при пониженном давлении с получением темного остатка, содержащего белое твердое вещество. Данный остаток разбавляли с помощью MeCN (20 мл) и затем фильтровали для удаления осадка. Фильтрат охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям раствором аммиака (30% водный) (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (300 мл), промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ (100-200 меш; с элюированием с помощью EtOAc/гексан 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,55 г, выход: 40%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд: 117,1 (М+1).

-600039987

Промежуточное соединение ЕЕ16.

N,N-бис-(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид

Смесь бут-3-ен-1-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ15; 1,5 г, 11,10 ммоль), пметоксибензилхлорида (3,76 мл, 27,7 ммоль), безводного K₂CO₃ (7,67 г, 55,5 ммоль) и йодида натрия (0,166 г, 1,110 ммоль) в безводном 2-бутаноне (55,5 мл) нагревали с обратным холодильником (75°С) в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью TLC и LC/MS и после ее завершения смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал абсорбировали на пробку из гелеобразного SiO₂ и очищали с помощью хроматографии с помощью гелеобразного SiO₂ (100-200 меш), с элюированием с помощью EtOAc в гексане от 0 до 30%, с получением указанного в заголовке соединения (4,10 г, 10,92 ммоль, выход 98%) в виде бесцветного масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд: 376,2 (М+1).

Промежуточное соединение ЕЕ17.

(R)-пент-4-ен-2-сульфонамид

Стадия 1: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид и (R)-N,N-6uc-(4метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид

N,N-Бис-(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ16; 50,0 г, 133,2 ммоль) подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под вакуумом в течение 1 ч. Добавляли THF (890 мл) и смесь охлаждали до -78°С. Затем добавляли бутиллитий (2,5 М в гексане, 63,9 мл, 159,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Данный анионный раствор медленно добавляли в раствор MeI (16,8 мл, 266,5 ммоль) в THF (300 мл), охлаждали до -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -78°С. По завершении реакции (контролировали с помощью TLC) смесь гасили с помощью нас. раствора NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ с элюированием с помощью 5-10% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения в качестве рацемической смеси (22,0 г) в виде полутвердого вещества. Посредством разделения энантиомеров с помощью SFC (колонка: Chiralpak® AD-H, 50 X 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂; подвижная фаза В: этанол; изократическая: 40% В со включенным рециркулятором СО₂; расход: 200 г/мин; загрузка: 2,0 мл образца, полученного так, как описано выше (~100 мг); обнаружение: УФ при 230 нм; длительность цикла: 5 мин; общее время элюирования: 10 мин; прибор: Thar 350 (Lakers)) получали (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид в качестве элюируемого первым изомера (время удерживания: 2,22 мин) и (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид в качестве элюируемого вторым изомера (время удерживания: 2,57 мин).

Стадия 2: (R)-пент-4-ен-2-сульфонамид.

К раствору (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ17, стадия 1, элюируемый вторым изомер; 221 мг, 0,567 ммоль) в DCM (2,8 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,7 мл, 22,70 ммоль) (прозрачный раствор очень быстро темнел). После перемешивания в течение 7 ч. (С помощью TLC, 30% EtOAc/гексан, подтверждали полное исчезновение исходного материала) смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали с помощью нас. NaHCO3, подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии (колонка ISCO Gold 12 г ; 0-40% EtOAc в гексане) с получением (R)-пент-4-ен-2-сульфонамида (70 мг, 0,469 ммоль, выход 83%).

Промежуточное соединение ЕЕ172.

(S)-пент-4-ен-2-сульфонамид

Данное промежуточное соединение синтезировали из (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ17, стадия 1, элюируемый первым изомер) с применением

- 601 039987 процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадии 2.

Промежуточное соединение ЕЕ18.

(R)-гекс-5-ен-3-сульфонамид

Стадия 1: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид и метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид (R)-N,N-6uc-(4-

N,N-Бис-(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ16; 40,0 г, 106,6 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в толуоле под вакуумом в течение 2 ч. Добавляли THF (700 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли бутиллитий (2,5 М в гексане; 71,6 мл, 127,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Данный анионный раствор медленно добавляли к раствору этилйодида (36,44 мл, 340,1 ммоль) в THF (40 мл), охлажденному до -78°С. Полученную реакционную смесь затем гасили с помощью нас. раствора NH4Cl, обеспечивали достижение температуры окружающей среды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии на гелеобразном SiO₂ с элюированием с помощью 5-10% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения в качестве рацемической смеси (24 г) в виде полутвердого вещества. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд; 404,03 (М+1). Посредством разделения энантиомеров с помощью SFC (получение образца: 14,4 г/200 мл (72 мг/мл) раствор образца в MeOH:DCM (3:1); колонка: Chiralpak® AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂; подвижная фаза В: МеОН (20 мМ NH3); изократическая: 50% В, расход: 100 мл/мин; давление на выходе: 100 бар; загрузка: 1,0 мл раствора образца, полученного так, как описано выше (72 мг); обнаружение: УФ при 227 нм; длительность цикла: 8 мин; общее время элюирования: 17 мин; прибор: Thar 350 SFC) получали (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид в качестве элюируемого первым изомера и (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид в качестве элю ируемого вторым изомера.

Стадия 2: (R)-гекс-5-ен-3-сульфонамид.

Данное промежуточное соединение синтезировали из (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ18, стадия 1, элюируемый вторым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадии 2.

Промежуточное соединение ЕЕ182.

(S)-гекс-5-ен-3-сульфонамид

Данное промежуточное соединение синтезировали из (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ18, стадия 1, элюируемый первым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадии 2.

Промежуточное соединение ЕЕ19.

N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-1 -сульфонамид _х 4,1м □А V-7

Стадия 1: пент-4-ен-1-сульфонат натрия

Ф Θ f О /

Na о-s' _ζ—

В 3-горлую RBF объемом 3 л, оснащенную механической мешалкой, впускным отверстием для газообразного N2, конденсатором и датчиком температуры, загружали 5-бром-1-пентен (Sigma Aldrich, 200 г, 1342 ммоль), сульфит натрия (Strem Chemicals; 186 г, 1476 ммоль) и Н₂О (400 мл). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (установленным на 100°С и нагревали с обратным холодильником при 93-94°С) в течение 4 ч; посредством ЯМР аликвоты подтверждали превращение >95%. Смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с помощью ацетона для удаления Н2О. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью ацетона и фильтровали с получением пент-4-ен-1-сульфоната

- 602 039987 натрия (350 г, 2033 ммоль).

Стадия 2: пент-4-ен-1-сульфонамид

В 3-горлую RBF объемом 3 л, оснащенную механической мешалкой, впускным отверстием для газообразного N2, конденсатором и датчиком температуры, загружали пент-4-ен-1-сульфонат натрия (100 г, 581 ммоль) (~150 г неочищенного материала со стадии 1) и оксихлорид фосфора (Sigma Aldrich; 532 мл, 5808 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 18 ч, после чего реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали с помощью MeCN. Органический раствор концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с помощью MeCN для удаления POCl₃ с получением 85 г промежуточного соединения, представляющего собой пент-4-ен-1-сульфонилхлорид. Данный материал (раствор в 300 мл MeCN) загружали в 3-горлую RBF объемом 1 л, оснащенную механической мешалкой, впускным отверстием для газообразного N2, конденсатором и датчиком температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и медленно добавляли NH₄OH (Sigma Aldrich; 28% NH₃; 404 мл, 2904 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0-5 °С в течение 1 ч, после чего добавляли EtOAc (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc и концентрировали с получением пент-4-ен-1-сульфонамида (50 г, 335 ммоль, выход 57,7%) в виде коричневого масла.

Стадия 3: N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали из пент-4-ен-1-сульфонамида (4,5 г, 30,2 ммоль) после процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ16. Посредством очистки неочищенного материала получали N,N-бис-(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид (11,4 г, 29,3 ммоль, выход 97%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение ЕЕ20.

(R)-гекс-5-ен-2-сульфонамид

Н_г?Ж· - /

Стадия 1: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамид и (R)-N,N-6uc-(4метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамид

Раствор N,N-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ13; 140,0 г, 400,64 ммоль) в THF (1 ,4 л, THF продували аргоном в течение 15 мин перед применением) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор бутиллития (2,6 М в гексане, 200,0 мл, 520,83 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин и добавляли 4-бром-1-бутен (73,2 мл, 721,15 ммоль) в течение 2 мин. Через 5 мин. обеспечивали достижение реакционной смесью температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию контролировали с помощью TLC и после ее завершения смесь гасили с помощью нас. раствора NH₄Cl (400 мл) и полученный водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x1,0 л). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью колоночной хроматографии (гелеобразный SiO₂, 100-200 меш) с градиентным элюированием с помощью 0- 4% ацетона в гексане с получением указанного в заголовке соединения (рацемическая смесь, 80,0 г, 49,5%) в виде бесцветного густого масла. MS (ESI, положительный ион) масса/заряд: 404,25 (М+1). Посредством разделения энантиомеров с помощью SFC (получение образца: 75 г/1,5 л (50 мг/мл) раствор образца в МеОН; колонка: Chiralpak® IF, 21x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂; подвижная фаза В: МеОН (0,2% DEA); изократическая: 40% В; расход: 80 мл/мин; давление на выходе: 100 бар; загрузка: 3,0 мл раствора образца, полученного так, как описано выше (150 мг); обнаружение: УФ при 225 нм; длительность цикла: 3,9 мин; общее время элюирования: 6 мин; прибор: Thar 80 SFC) получали (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамид в качестве элюируемого первым изомера и (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамид в качестве элюируемого вторым изомера.

Стадия 2: (R)-гекс-5-ен-2-сульфонамид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ20, стадия 1, элюируемый вторым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.

Промежуточное соединение ЕЕ202.

(S)-гекс-5-ен-2-сульфонамид

- 603 039987

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ20, стадия 1, элюируемый первым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.

Промежуточное соединение ЕЕ21.

(R)-гепт-6-ен-3-сульфонамид

Стадия 1: (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамид и (R)-N,N-6uc-(4метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из N,N-бис-(4-метоксибензил)пропансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ14) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения АА20, стадии 1. Посредством разделения энантиомеров с помощью SFC (получение образца: 40,55 г/170 мл (238,5 мг/мл) раствор образца в МеОН; колонка: Chiralpak® AD-H, 50x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂; подвижная фаза В: МеОН (20 мМ NH₃); изократическая: 50% В; расход: 190 мл/мин; давление на выходе: 100 бар; загрузка: 1,5 мл раствора образца, полученного так, как описано выше (357,8 мг); обнаружение: УФ при 227 нм; длительность цикла: 17,5 мин; общее время элюирования: 21 мин; прибор: Thar 350 SFC) получали (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3сульфонамид в качестве элюируемого первым изомера и (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3сульфонамид в качестве элюируемого вторым изомера.

Стадия 2: (R)-гепт-6-ен-3-сульфонамид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (R)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ21, стадия 1, элюируемый вторым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадии 2.

Промежуточное соединение ЕЕ212.

(S)-гепт-6-ен-3 -сульфонамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-N,N-бис-(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ21, стадия 1, элюируемый первым изомер) с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадии 2.

Промежуточное соединение ЕЕ22.

(2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид

Стадия 1: (4S,5S)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид О о

В 3-горлую RBF объемом 500 мл (оснащенную обратным конденсатором, охлаждаемым с помощью Н₂О и улавливателем HCl) добавляли (2s,3s)-(+)-2,3-бутандиол (Aldrich; 15,00 мл, 166 ммоль) и CCl₄ (120 мл). Затем добавляли по каплям SOCl₂, Reagentplus (14,57 мл, 200 ммоль) посредством шприца в течение периода, составляющего 20 мин, и полученную смесь нагревали до 98°С в течение 45 мин, затем обеспечивали охлаждение до к. т. Реакционную смесь затем охлаждали в бане со льдом/Н₂О, добавляли MeCN (120 мл) и Н₂О (150 мл) с последующим добавлением хлорида рутения(Ш) (0,035 г, 0,166 ммоль). Затем медленно добавляли порциями перйодат натрия (53,4 г, 250 ммоль) в течение 30 мин. Полученную двухфазную коричневую смесь энергично перемешивали, при этом обеспечивали достижение к. т. в течение периода, составляющего 1,5 ч. (внутренняя температура не поднималась выше к. т.). Посредством TLC (50% EtOAc в гептанах) подтверждали полное превращение. Неочищенную смесь затем выливали в ледяную Н₂О и экстрагировали дважды с помощью 300 мл Et₂O. Объединенные органические слои промы- 604 039987 вали один раз с помощью 200 мл нас. раствора бикарбоната натрия, промывали один раз с помощью 200 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с получением (4S,5S)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксида (21,2 г, 139 ммоль) в виде красного масла.

Стадия 2: (2S,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ол

В колбу объемом 500 мл добавляли (4S,5S)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид (из промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 1; 21,2 г, 139 ммоль) и THF (220 мл), во время чего раствор охлаждали до -78°С и подвергали 3 циклам вакуумирования/обратного заполнения аргоном. В раствор добавляли дилития тетрахлоркупрат(п), 0,1 М раствор в THF (69,7 мл, 6,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли аллилмагния бромид, 1,0 М раствор в Et₂O (397 мл, 397 ммоль) посредством канюли в течение 80 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Смесь гасили с помощью 200 мл Н₂О и обеспечивали достижение к. т., во время чего летучие вещества удаляли с помощью ротационного выпаривания. К водному остатку затем добавляли 50% H2SO4 (150 мл), смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли Et₂O (400 мл) и смесь энергично перемешивали при к. т. в течение ночи. Слои разделяли; водный слой экстрагировали с помощью 300 мл Et₂O и объединенные органические слои промывали с помощью 300 мл нас. NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с получением (2S,3S)-3-метuлгекс-5-ен-2-ола (6,7 г, 58,7 ммоль) в виде прозрачного масла.

Стадия 3: 2-(((2R,3S)-3-метuлгекс-5-ен-2-ил)тио)пирuмuдин

В сухую RBF объемом 2000 мл, содержащую перемешиваемый раствор трибутилфосфина (57,7 мл, 231 ммоль) в 1000 мл дегазированного THF (барботировали аргоном в течение 30 мин. плюс 5 циклов откачивания/добавления аргона), при 0°С добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (40 вес.% раствор в толуоле; 103 мл, 262 ммоль) в атмосфере аргона. Раствор (2S,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ола (из промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 2; 17,6 г, 154 ммоль; высушенный над Na₂SO₄) добавляли по каплям в виде раствора в 50 мл THF к раствору комплекса фосфин/диэтилазодикарбоксилат посредством шприцевого фильтра (0,45 мкм). Полученную смесь ROH/диэтилазодикарбоксилат/три-н-бутилфосфин выдерживали при нуль градусов в течение 15 мин (раствор становился светло-оранжевым), во время чего постепенно добавляли пиримидин-2-тиол (49,3 г, 439 ммоль) в верхний реакционный сосуд (в виде твердого вещества) при положительном давлении аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при к. т. в течение 15 ч. (согласно LC/MS реакция не была завершена через 12 ч.). Неочищенную реакционную смесь затем фильтровали для удаления избытка пиримидин-2-тиола, разбавляли с помощью 1000 мл EtOAc, экстрагировали дважды с помощью 500 мл 1н. K2CO3 и один раз с помощью 500 мл солевого раствора. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью 300 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4. Органический раствор затем фильтровали, растворитель удаляли с помощью ротационного выпаривания и неочищенный материал фильтровали для удаления (Е)-диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилата, образовавшегося в ходе реакции. Фильтрат (125 г) пропускали через пробку из SiO₂ (500 г SiO₂ с элюированием с помощью 2 л DCM) с получением 75 г неочищенного продукта после удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали снова на системе Combiflash® (колонка Gold 125 г SiO₂) с элюированием с помощью 10% EtOAc в гептанах с получением 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)тио)пиримидина (20,37 г, 98 ммоль) в виде светло-желтого масла.

Стадия 4: 2-(((2R,3S)-3-метuлгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)nиримидин

В 3-горлую RBF объемом 500 мл с обратным конденсатором добавляли фенилфосфоновую кислоту (3,95 г, 24,96 ммоль), дигидрат вольфрамата натрия (8,23 г, 24,96 ммоль), сульфат тетрабутиламмония (50 вес.% раствор в Н₂О, 28,7 мл, 24,96 ммоль), каталитическое количество пероксида водорода (30% в Н₂О, 12,75 мл, 125 ммоль), толуол (200 мл) и 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)тио)πиримидин (из промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 3; 52 г, 250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 5 мин, во время чего добавляли порциями пероксид водорода 30% в Н₂О (58,6 мл, 574 ммоль) (10 мл за раз). Через 5 мин после добавления первой порции добавляли пероксид водорода, наблюдали экзотермический эффект (65 °С), реакционную смесь убирали из масляной бани, добавление останавливали и колбу помещали в баню с Н₂О до тех пор, пока температура не стабилизировалась. Колбу убирали из бани с Н₂О и продолжали добавление порциями пероксида водорода при скорости, при которой внутренняя температура оставалась в диапазоне от 45 до 55°С (~ 40 мин). Использовали ледяную баню в случае если температура поднималась выше 60°С, а в случае если температура падала ниже 45°С, то приме- 605 039987 няли масляную баню. Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 1400 мл EtOAc и экстрагировали два раза с помощью 500 мл Н2О и один раз с помощью 500 мл солевого раствора. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и неочищенный материал очищали на системе Combiflash® (колонка Gold 330 г SiO₂ на 30 грамм неочищенного материала) с элюированием с помощью 0-50% EtOAc в гептанах с получением 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)пиримидина (55,7 г, 232 ммоль) в виде светло-желтого масла.

Стадия 5: (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфинат натрия

В раствор 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)пиримидина (из промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 4; 52 г, 216 ммоль) в МеОН (400 мл) при к. т. добавляли раствор метоксида натрия (51,0 мл, 223 ммоль) в течение 70 мин. Добавляли порциями метоксид натрия, внутреннюю температуру контролировали и добавление замедляли или реакционную смесь охлаждали в бане с Н2О, не допуская превышения 30°С в отношении внутренней температуры. Смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и воскообразное твердое вещество растирали в порошок с МТВЕ (добавляли 200 мл МТВЕ, перемешивали в течение 1 ч с применением шпателя для разрушения комков), фильтровали (применяли поток N₂ в отношении осадка на фильтре) и промывали с помощью 100 мл холодного МТВЕ с получением (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфината натрия (46 г, 250 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества.

Стадия 6: (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид.

В 3-горлую RBF объемом 1000 мл добавляли (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфинат натрия (из промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 5; 46 г, 225 ммоль), 500 мл Н₂О и KOAc (44,1 г, 449 ммоль) при к. т. Колбу помещали на масляную баню при 45°С и добавляли порциями гидроксиламин-Осульфоновую кислоту (21,09 г, 187 ммоль) в течение 90 мин. Внутреннюю температуру реакционной смеси контролировали и реакционную смесь удаляли из масляной бани (при необходимости) для контролирования экзотермического эффекта (Tmax=55°С). Реакцию контролировали с помощью LC/MS каждые 10 мин и она завершалась после добавления 0,83 экв. гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты. Затем смесь охлаждали до к. т. и экстрагировали с помощью 1000 мл EtOAc. Органическую фазу экстрагировали три раза с помощью 500 мл 1н. HCl, два раза с помощью 300 мл нас. раствора бикарбоната натрия, один раз с помощью 200 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с получением (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (32 г, 181 ммоль) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 1.

(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0³’⁶.0¹⁹’²⁴]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид

Стадия 1: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиαллил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[в][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксамид

DMAP (3,42 г, 28,0 ммоль) добавляли в раствор (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1гидроксиαллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА11А; 7,7 г, 16,45 ммоль) и (2R,3S)-3метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ22; 5,83 г, 32,9 ммоль) в DCM (411 мл), охлажденном до 0°С. Затем медленно добавляли порциями EDC-гидрохлорид (6,31 г, 32,9 ммоль). Смесь перемешивали, обеспечивая при этом достижение температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь промывали с помощью 1н. HCl и солевого раствора и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄, фильтровали и

- 606 039987 концентрировали. Желтый маслянистый остаток загружали в колонку 220 ISCO Gold и очищали с элюированием с помощью EtOAc (с содержанием 0,3% АсОН)/гептаны от 0 до 20% с получением (S)-6'-хлор5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (7,89 г, 12,58 ммоль, выход 76%).

Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0³’⁶.0¹⁹’²⁴]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

В реактор объемом 20 л под воздействием аргона загружали 14 л 1,2-DCE. Добавляли (S)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (18,75 г, 29,9 ммоль) в виде раствора в 400 мл 1,2-DCE с последующим ополаскиванием с помощью 400 мл. Реактор герметизировали и продували аргоном. Добавляли катализатор Ховейды-Граббса II (1,873 г, 2,99 ммоль) в виде раствора в 150 мл 1,2-DCE с последующим ополаскиванием с помощью 50 мл. Реактор нагревали до 60°С в течение 1 ч с очисткой аргоном свободного пространства и выдерживали при данной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 2-(2-(винилокси)этокси)этанола (1,501 г, 11,36 ммоль), охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до объема ~200 мл с помощью ротационного выпаривания. Реакционную смесь переносили в RBF объемом 1 л и разбавляли до объема 500 мл с помощью 1,2-DCE. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 52 г Si-тиола от Silicycle (Silicycle Inc., Квебек, провинция Квебек, Канада, № по кат. R51030B) при перемешивании в течение 9 ч при 40°С, фильтровали и ополаскивали с помощью 2x65 мл DCM. Раствор пропускали через чашку фильтра класса GF/F от Whatman (GE Healthcare Bio-Sciences, Питтсбург, Пенсильвания, США) с получением прозрачного желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали с получением массы неочищенного продукта 27,4 г. Остаток суспендировали в 250 мл IPAc и трижды выпаривали до сухого состояния. Реакционную смесь суспендировали в 270 мл IPAc, нагревали для растворения, оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Твердые вещества фильтровали и промывали с помощью 65 мл IPAc. Твердое вещество высушивали воздухом в течение 30 мин, затем подвергали высокому вакууму в течение 3 ч с получением 12,56 г (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0³’⁶.0¹⁹’²⁴]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида, который составлял 91,7% по весу.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,06 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=8,44, 2,32 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 6,91 (s, 3Н), 5,81 (ddd, J=14,92, 7,82, 4,16 Гц, 1Н), 5,71 (dd, J=15,41, 8,31 Гц, 1Н), 4,164,26 (m, 2Н), 3,83 (d, J=14,43 Гц, 1Н), 3,69 (d, J=14,43 Гц, 1Н), 3,25 (d, J=14,43 Гц, 1Н), 3,04 (dd, J=15,28, 9,66 Гц, 1Н), 2,68-2,84 (m, 2Н), 2,41 (арр qd, J=9,80, 3,70 Гц, 1Н), 2,25-2,34 (m, 1Н), 1,93-2,00 (m, 5Н), 1,74-2,11 (m, 9Н), 1,62-1,73 (m, 1Н), 1,43 (d, J=7,09 Гц, 3Н), 1,35-1,42 (m, 1Н), 1,03 (d, J=6,60 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 599,2 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 2.

(1S,3'R,6'R,7'S, 11 'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0³’⁶.0¹⁹’²⁴]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид он

Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0³’⁶.0¹⁹’²⁴]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (промежуточное соединение 1, 7,5 мг, 0,013 ммоль) и оксида платины(IV) (2,84 мг, 0,013 ммоль) в EtOAc (1,536 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ (баллон) при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной гелеобразным SiO₂ колонке (4 г) Redi-Sep®, с элюированием с помощью EtOAc (с содержанием 0,3% АсОН)/гептаны от 15 до 50%, с получением указанного в заголовке продукта.

1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,24 (br. s, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (ddd, J=1,2, 7,2, 14,3 Гц, 1H), 3,82 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,74-3,69 (br. s., 1H), 3,68 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,23 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,06 (dd, J=7,3, 15,4 Гц, 1H), 2,84-2,68 (m, 2H), 2,38 (d, J=3,5 Гц, 2H), 2,08-1,96 (m, 3Н), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,74-1,56 (m, 4H), 1,47 (d, J=12,1 Гц, 2H), 1,40 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,321,26 (m, 2H), 1,23-1,15 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,8 Гц, 3Н). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 601,2

- 607 039987 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 3.

(1 S,3'R,6'R,8'E, 12'R)-6-хлор- 12'-метил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0^3,6.0^19,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'диоксид

Аллиловый спирт (310 мг, 0,520 ммоль, промежуточное соединение 1) растворяли в DCM (6,0 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли периодинан Десса-Мартина (270 мг, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли еще 90 мг реагента Десса-Мартина при 0°С и перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь гасили с помощью 20 мл 1 М Na₂S₂O₃ и обеспечивали ее нагревание до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x30 мл) и затем высушивали над сульфатом магния. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии среднего давления (диоксид кремния, от 10 до 100% EtOAc (+0,3% НОАс):гексаны) с получением (1S,3'R,6'R,8'E,12'R)-6-хлор-12'-метил3,4-дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0^3,6.0^19,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида (230 мг, 0,385 ммоль, выход 74,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32-9,05 (m, 1H), 7,69-7,90 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 1H), 6,81-6,99 (m, 2H), 6,59-6,72 (m, 1H), 5,93 (d, J=15,65 Гц, 1H), 4,01-4,24 (m, 3Н), 3,74-3,97 (m, 3Н), 3,26 (d, J=14,48 Гц, 1H), 2,92-3,16 (m, 2H), 2,69-2,89 (m, 2H), 1,70-2,26 (m, 9H), 1,48-1,56 (m, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,14 Гц, 1H), 1,07-1,19 (m, 3Н). Масса/заряд (ESI, положительный ион) 596,7 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение 4.

(1 S,3'R,6'R, 11'S,12'R)-6-хлор-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,7'Н, 15'Н-спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0^3,6.0^19,24]пентакоза[16,18,24]триен]-7'Д5'-дион-13',13'диоксид

К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,1ΓS,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-Π',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (1,20 г, 2,02 ммоль, промежуточное соединение 1) в EtOAc (50 мл) добавляли оксид платины(IV) (92 г, 0,40 ммоль) и реакционную смесь оснащали баллоном Н₂ и энергично перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,95 г, 2,2 ммоль) четырьмя порциями в течение 5 мин при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 15 мин реакционную смесь гасили с помощью 1н. раствора тиосульфата натрия при 0°С (10 мл) и энергично перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем реакционную смесь экстрагировали (EtOAc). Отделенный органический слой промывали (солевым раствором), высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (от 0 до 25% EtOAc/гексан, 0,1% АсОН) с получением (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,7'Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0^3,6.0^19,24]пентакоза[16,18,24]триен]-7',15'-дион-13',13'-диоксида в виде твердого вещества (0,85 г, выход 70%). MS (ESI, положительный ион) масса/заряд 599,2 (М+Н)⁺.

Биологические анализы

Анализ аффинности Mcl-1:Bim без использования клеток (Mcl-1 HTRF).

Ингибирование взаимодействия Mcl-1/Bim измеряли с применением анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Рекомбинантный Mcl-1 человека (Сконцевой меченный 6xHis Mel-1, содержащий остатки 171-327) получали от Amgen Inc (Таузенд-Оукс, Калифорния). Биотинилированный пептид, полученный из Bim человека (остатки 51-76), приобретали от СРС Scientific (Сан-Хосе, Калифорния). Анализ TR-FRET проводили в 384-луночном белом OptiPlate™ (PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс) в общем объеме, составляющем 40 мкл. Реакционная смесь содержала 0,1 нМ Mcl-1 (171-327), 0,05 нМ биотин-Bim (51-76), 0,05 нМ LANCE® Eu-W1024 Anti-6xHis (PerkinElmer), 0,072 нМ Streptavidin-Xlent (Cisbio, Бедфорд, Массачусетс) и последовательно разбавленные

- 608 039987 тестовые соединения в буфере для связывания, содержащем 20 мМ Hepes, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 0,016 мМ Brij®35 и 1 мМ дитиотреитола. Тестовые соединения предварительно инкубировали с Mcl-1 (171327) и биотин-Bim (51-76) в течение 60 мин перед добавлением смеси для обнаружения (LANCE®EuW1024 Anti-6xHis и Streptavidin-Xlent). Реакционные планшеты дополнительно инкубировали в течение ночи и затем считывали на многорежимном считывающем устройстве Envision® (PerkinElmer). Сигналы флуоресценции измеряли при 620 нм (40-нм ширина полосы пропускания) и 665 нм (7,5-нм ширина полосы пропускания) с задержкой 60 мкс после возбуждения при 320 нм (75-нм ширина полосы пропускания). Отношение сигналов при 665/620 нм соответствовало взаимодействию Mcl-1/Bim и его применяли во всех данных анализах. Значения IC₅₀ тестовых соединений определяли из повторяющихся данных путем анализа сравнительных кривых с применением четырехпараметрической сигмоидальной модели в GraphPad Prism (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния) или в Genedata Screener® (Genedata, Базель, Швейцария).

Анализ жизнеспособности клеток (ОРМ-2 10 FBS).

Линию клеток множественной миеломы человека, ОРМ-2, культивировали в готовой питательной среде, содержащей RPMI 1640 и 10% фетальную бычью сыворотку (FBS). Клетки высевали в 384луночные планшеты при плотности 3000 клеток/лунка в готовой питательной среде, содержащей 10% FBS, и инкубировали в течение 16 ч с последовательно разбавленными тестовыми соединениями в инкубаторе с 5% СО₂ при 37°С. Жизнеспособность клеток тестировали с применением анализа с помощью CellTiter-Glo® (Promega, Мадисон, Висконсин) в соответствии с рекомендациями производителя. Люминесценцию определяли с применением планшет-ридера EnVision® Multilabel через 25 мин. после добавления реагента для обнаружения. Значения IC50 затем рассчитывали с помощью Xlfit с использованием аппроксимации к 4-параметрической логистической модели в GraphPad Prism (GraphPad Software, СанДиего, Калифорния) или в Genedata Screener® (Genedata, Базель, Швейцария).

Результаты для соединений, испытанных в таких биологических анализах, изложены в табл. 4 и 5.

Таблица 4

Номер примера	IC₅₀ Mcl-1 HTRF (мкМ)	1С₅₀ ОРМ-2 в 10% FBS IP (мкМ)
1	0,000086	0,085
2	0,000109	0,076
3	0,000094	0,060
4	0,000116	0,094
5	0,000098	0,040
6	0,000079	0,076

- 609 039987

7	0,000058	0,025
8	0,000053	0,025
9	0,000078	0,050
10	0,000103	0,075
И	0,000098	0,051
12	0,000072	0,022
13	0,000094	0,063
14	0,000080	0,059
15	0,000119	0,071
16	0,000065	0,053
17	0,000073	0,034
18	0,000060	0,022
19	0,000125	0,047
20	0,000082	0,022
21	0,000156	0,047
22	0,000669	2,230
23	0,000071	0,024
24	0,000086	0,035
25	0,000113	0,041
26	0,000079	0,032
27	0,000095	0,029
28	0,000082	0,111
29	0,000249	0,186
30	0,000110	0,166

- 610 039987

31	0,000184	0,216
32	0,000128	0,147
33	0,008250	5,570
34	0,000495	0,379
35	0,000218	0,235
36	0,000554	0,518
37	0,000615	0,643
38	0,000342	0,489
39	0,000377	0,389
40	0,000444	0,571
41	0,000642	0,810
42	0,000170	0,149
43	0,001640	0,888
44	0,000288	1,360
45	0,000245	0,891
46	0,000107	0,167
47	0,000131	0,285
48	0,000140	0,407
49	0,000087	0,185
50	0,000736	1,530
51	0,000072	0,099
52	0,000522	0,330
53	0,000336	0,290
54	0,000173	0,129

- 611 039987

55	0,000162	0,080
56	0,000083	0,079
57	0,000258	0,090
58	0,000719	0,095
59	0,000116	0,048
60	0,000287	0,129
61	0,000075	0,124
62	0,000115	0,110
63	0,000173	0,582
64	0,000126	0,201
65	0,000451	1,500
66	0,000246	0,318
67	0,000197	0,149
68	0,000397	1,520
69	0,003830	1,480
70	0,001326	3,140
71	0,000371	1,140
72	0,000800	0,185
73	0,000609	0,129
74	0,002290	3,360
75	0,002047	1,610
76	0,003815	0,670
77	0,001217	0,415
78	0,000573	0,175

- 612 039987

79	0,001800	0,245
80	0,001550	0,205
81	0,000140	0,112
82	0,000394	0,520
83	0,000223	0,245
84	0,000106	0,061
85	0,000491	0,274
86	0,00390	7,95
87	0,000127	0,141
88	0,000139	0,074
89	0,003750	8,210
90	0,004660	8,980
91	0,000203	0,559
92	0,000143	0,199
93	0,000530	0,924
94	0,000191	0,140
95	0,000189	0,338
96	0,000114	0,111
97	0,000299	0,228
98	0,000373	0,183
99	0,000243	0,310
100	0,000188	1,650
101	0,000196	0,263
102	0,000182	0,416

- 613 039987

103	0,000452	0,737
104	0,001119	0,782
105	0,000423	0,655
106	0,000299	0,308
107	0,001138	0,872
108	0,000198	0,116
109	0,001042	0,916
110	0,000505	1,720
111	0,000362	0,301
112	0,000617	0,654
ИЗ	0,001190	1,330
114	0,000104	0,068
115	0,001370	0,686
116	0,000244	0,387
117	0,000352	0,358
118	0,000215	0,558
119	0,000465	0,694
120	0,000263	0,304
121	0,000084	0,120
122	0,000087	0,138
123	0,000205	0,228
124	0,000646	0,598
125	0,006100	1,475
126	0,000627	0,900

- 614 039987

127	0,000395	6,120
128	0,000256	19,600
129	0,001694	2,630
130	0,000920	1,580
131	0,000249	0,482
132	0,000613	0,263
133	0,000189	0,136
134	0,004640	3,000
135	0,008175	>33,3
136	0,004700	1,020
137	0,004740	1,150
138	0,026700	>33,3
139	0,032017	>33,3
140	0,000098	0,125
141	0,000152	0,367
142	0,000157	0,174
143	0,000432	0,219
144	0,000271	0,163
145	0,000124	0,113
146	0,000337	0,150
147	0,000376	0,157
148	0,001200	1,610
149	0,000128	0,119
150	0,000193	0,245

- 615 039987

151	0,000843	0,462
152	0,000092	0,110
153	0,000960	10,800
154	0,000197	0,554
155	0,000228	0,378
156	0,000096	0,062
157	0,000126	0,121
158	0,000092	0,018
159	0,000096	0,079
160	0,000221	0,148
161	0,000094	0,113
162	0,000072	0,055
163	0,000179	0,130
164	0,000047	0,031
165	0,000190	0,182
166	0,000107	0,050
167	0,000086	0,052
168	0,000138	0,052
169	0,000140	0,074
170	0,000131	0,075
171	0,000074	0,122
172	0,000137	0,055
173	0,000173	0,323
174	0,000322	0,639

- 616 039987

175	0,000069	0,064
176	0,000118	0,149
177	0,000153	0,615
178	0,000177	0,071
179	0,000072	0,036
180	0,000106	0,081
181	0,000324	0,074
182	0,000171	0,088
184	0,000068	0,017
185	0,000170	1,060
186	0,000255	0,431
187	0,000066	0,043
188	0,000084	0,038
189	0,000084	0,033
190	0,000087	0,053
191	0,000096	0,042
192	0,000078	0,065
193	0,000096	0,023
194	0,000148	0,054
195	0,000214	0,065
196	0,000470	0,304
197	0,000364	0,129
198	0,000181	1,314
199	0,000119	0,208

- 617 039987

200	0,000315	0,583
201	0,000119	0,244
202	0,000058	0,142
203	0,000113	0,112
204	0,000230	0,319
205	0,000263	0,437
206	0,000223	6,300
207	0,000137	0,395
208	0,000099	0,368
209	0,000552	0,437
210	0,000138	0,185
211	0,000147	0,156
212	0,000122	0,307
213	0,000239	0,400
214	0,000071	0,084
215	0,000149	0,107
216	0,000490	0,183
217	-	0,192
218	0,000142	0,092
219	0,000073	0,047
220	0,000052	0,042
221	0,000069	0,120
222	0,000080	0,118
223	0,000251	0,258

- 618 039987

224	0,000127	0,157
225	0,000087	0,280
226	0,000057	0,049
227	0,000207	0,131
228	0,000200	0,0931
229	0,000619	0,096
230	0,000051	0,070
231	0,000061	0,098
232	0,000141	0,200
233	0,000516	0,202
234	0,000163	0,071
235	0,000180	0,120
236	0,000097	0,087
237	0,000130	0,064
238	0,000176	0,076
239	0,000146	0,148
240	0,000128	0,141
241	0,000150	0,137
242	0,000249	0,791
243	0,000078	0,106
244	0,001654	0,638
245	0,000120	0,058
246	0,000099	0,138
247	0,000129	0,107

- 619 039987

248	0,000222	0,518
249	0,000063	0,114
250	0,000071	0,047
251	0,002260	3,870
252	0,001375	1,800
253	0,000804	0,887
254	0,001200	0,544
255	0,001740	1,480
256	0,000433	1,640
257	0,000403	0,981
258	0,000069	0,095
259	0,000230	0,254
260	0,000083	0,103
261	0,000153	0,146
262	0,000093	0,089
263	0,000147	0,124
264	0,000396	0,771
265	0,000423	0,578
266	0,000282	0,723
267	0,000297	0,250
268	0,000065	0,072
269	0,000104	0,086
270	0,000035	4,860
271	0,000031	0,359

- 620 039987

272	0,000144	0,137
273	0,000494	0,501
274	0,000285	0,232
275	0,000176	0,082
276	0,000096	0,110
277	0,000058	0,057
278	0,000039	0,574
279	0,000084	0,453
280	0,000052	0,073
281	0,000181	0,152
282	0,000118	0,486
283	0,000354	0,839
284	0,000288	0,230
285	0,000107	0,062
286	0,000155	0,050
287	0,000137	0,050
288	0,000484	0,652
289	0,000214	0,131
290	0,000215	0,149
291	0,000083	0,104
292	0,000356	0,399
293	0,000242	0,207
294	0,000660	0,687
295	0,000321	0,104

- 621 039987

296	0,000211	1,310
297	0,000128	0,066
298	0,000279	0,262
299	0,000367	0,456
300	0,000165	0,284
301	0,000196	0,141
302	0,000107	0,084
303	0,000150	0,101
304	0,000226	0,239
305	0,000330	0,327
306	0,000282	0,246
307	0,000087	0,041
308	0,000111	0,070
309	0,000215	0,064
310	0,000117	0,517
311	0,000324	0,362
312	0,000576	0,408
313	0,000225	0,131
314	0,000118	0,126
315	0,000122	0,124
316	0,000166	0,047
317	0,000186	0,088
318	0,000138	0,077
319	0,000081	0,087

- 622 039987

320	0,000524	0,302
321	0,000145	0,092
322	0,000145	0,087
323	0,000166	0,169
324	0,000136	0,057
325	0,000180	0,192
326	0,000307	0,488
327	0,000214	0,174
328	0,000087	0,048
329	0,000137	0,243
330	0,000425	0,278
331	0,000184	0,230
332	0,000096	0,089
333	0,000088	0,082
334	0,000186	0,159
335	0,000148	0,133
336	0,000085	0,051
337	0,000090	0,059
338	0,000100	0,057
339	0,000117	0,153
340	0,000128	0,060
341	0,000052	0,042
342	0,000089	0,104
343	0,000093	0,094

- 623 039987

344	0,000116	0,057
345	0,000803	1,040
346	0,000062	0,066
347	0,000392	0,871
348	0,002625	5,360
349	0,001610	7,790
350	0,012333	>33,3
351	0,000121	0,196
352	0,000111	0,162
353	0,000135	0,186
354	0,000214	0,450
355	0,000172	0,272
356	0,000110	0,367
357	0,000067	0,118
358	0,000066	0,144
359	0,002080	>33,3
360	0,001067	2,410
361	0,000101	0,028
362	0,000061	0,058
363	0,000080	0,101
364	0,192500	>33,3
365	0,000104	0,032
366	0,000248	0,133
367	0,000201	0,273

- 624 039987

368	0,000069	0,068
369	-	0,071
370	-	0,369
371	0,000101	0,043
372	0,000175	0,085
373	0,000069	0,060
374	0,000095	0,041
375	0,000102	0,042
376	0,000152	0,064
377	0,000130	0,055
378	0,001187	1,415
379	0,000220	0,235
380	0,000712	0,338
381	0,000157	0,262
382	0,000130	0,106
383	0,000194	0,182
384	0,000324	0,266
385	0,000762	0,717
386	0,000273	0,211
387	0,000291	0,272
388	0,000069	0,194
389	0,000218	0,278
390	0,000095	0,068
391	0,001120	1,710

- 625 039987

392	0,000443	4,610
393	0,000079	1,590
394	0,000533	0,461
395	0,000302	1,960
396	0,000084	1,020
397	0,000532	1,820
398	0,001007	5,585
399	0,000401	2,100
400	0,001100	2,872
401	0,002380	2,170
402	0,001399	0,745
403	0,000472	0,215
404	0,000565	0,319
405	0,000057	0,018
406	0,000304	0,329
407	0,000751	0,567
408	0,000225	4,610
409	0,000214	0,140
410	0,000327	0,247
411	0,000930	0,796
412	0,001410	0,749
413	0,000257	0,145
414	0,000154	1,840
415	0,000294	4,020

- 626 039987

416	0,000423	6,910
417	0,001750	6,320
418	0,000662	0,515
419	0,003310	2,140
420	0,000176	0,080
421	0,001175	0,596
422	0,000289	0,405
423	0,000269	0,626
424	-	2,240
425	0,000281	0,086
426	0,001315	2,170
427	0,000208	0,141
428	0,000154	0,316
429	0,000214	0,174
430	0,002475	1,310
431	0,000555	0,206
432	0,000229	0,302
433	0,001186	1,670
434	0,000585	0,913
435	0,000380	0,152
436	0,000156	3,200
437	0,000201	0,080
438	0,000308	0,230
439	0,000427	0,505

- 627 039987

440	0,000140	0,038
441	0,000459	0,443
442	0,000221	0,286
443	0,001255	0,555
444	0,000128	0,251
445	0,000282	0,161
446	0,000776	0,446
447	0,000119	0,069
448	0,000315	0,581
449	0,000449	0,290
450	0,000112	0,791
451	0,001006	1,810
452	0,003375	17,200
453	0,000451	0,611
454	0,000174	0,213
455	0,000104	0,110
456	0,001045	0,908
457	0,001468	2,610
458	0,000848	0,439
459	0,000225	0,267
460	0,000147	0,161
461	0,000111	0,218
462	0,000261	0,198
463	0,000439	0,322

- 628 039987

464	0,000387	0,426
465	0,000581	0,536
466	0,000900	0,446
467	0,000223	0,173
468	0,001075	1,210
469	0,000075	0,295
470	0,000156	0,122
471	0,000321	0,943
472	0,000167	0,068
473	0,000112	0,025
474	0,000088	0,042
475	0,000411	0,350
476	0,000223	0,173
477	0,000240	0,403
478	0,000423	0,197
479	0,000315	4,980
480	0,000067	0,113
481	0,000212	1,110
482	0,000180	0,590
483	0,000244	0,260
484	0,000075	0,162
485	0,000292	1,210
486	0,000081	0,269
487	0,000221	1,500

- 629 039987

488	0,000076	0,183
489	0,000035	0,046
490	0,000288	1,860
491	0,000096	0,453
492	0,000295	0,516
493	0,000109	0,170
494	0,000276	1,480
495	0,000075	0,082
496	0,000105	0,207
497	0,000469	1,210
498	0,000120	0,143
499	0,000355	0,110
500	0,000147	0,078
501	0,000672	5,030
502	0,000069	0,191
503	0,000331	0,200
504	0,000159	0,087
506	0,003800	7,430
507	0,013700	>33,3
508	0,000248	1,130
509	0,000155	0,744
510	0,000258	1,520
511	0,000493	1,380
512	0,000170	0,363

- 630 039987

513	0,000235	0,383
514	0,000279	0,567
515	0,000113	0,120
516	0,000254	0,209
517	0,000259	0,252
518	0,000164	0,224
519	0,000157	0,116
520	0,000128	0,095
521	0,000133	0,174
522	0,000142	0,110
523	0,000158	0,260
524	-	0,135
525	0,000142	0,087
526	0,000144	0,289
527	0,000804	2,190
528	0,000162	0,140
529	0,005565	2,840
530	0,001200	0,530
531	0,000141	0,138

- 631 039987

Таблица 5

Номер примера	IC₅₀ Mcl-1 HTRF (мкМ)	1С₅₀ ОРМ-2 в 10% FBS IP (мкМ)
100001	0,000055	0,124
100002	0,000071	0,041
100003	0,00042	0,238

100004	0,000072	0,120
100005	0,000091	0,062
100006	0,000081	0,131
100007	0,000367	0,142
100008	0,000170	0,541
100009	0,000128	0,216
100010	0,000077	0,142
100011	0,000153	0,134
100012	0,000275	1,131
100013	0,000199	0,068
100014	0,000228	0,330
100015	0,001040	1,003
100016	0,000182	0,132
100017	0,000039	0,040
100018	0,000061	0,049
100019	0,000182	0,058
100020	0,000032	0,085
100021	0,001053	-
100022	0,000861	-
100023	0,003940	-
100024	0,006155	-
100025	0,002348	-
100026	0,002145	-
100027	0,007340	-

- 632 039987

100028	0,001257	-
100029	0,008733	-
100030	0,010355	-
100031	0,007450	-
100032	0,000442	-
100033	0,002815	-
100034	0,000877	-
100035	0,000601	1,470
100036	0,000889	1,980
100037	0,001805	1,920
100038	0,001655	2,560
100039	0,000563	0,744
100040	0,002745	4,950
100041	0,003365	4,990
100042	0,004860	2,220
100043	0,001670	7,280
100044	0,031100	7,290
100045	0,000308	0,342
100046	0,003760	0,976
100047	0,005150	2,540
100048	0,000187	0,551
100049	0,001261	2,150
100050	0,001282	3,824
100051	0,000217	0,502

- 633 039987

100052	0,000191	0,424
100053	0,000294	0,609
100054	0,004110	9,060
100055	0,001270	4,630
100056	0,000424	1,680
100057	0,000568	2,600
100058	0,001760	3,360
100059	0,011900	3,450
100060	0,004010	5,980
100061	0,000780	0,529
100062	0,004250	9,940
100063	0,002320	2,260
100064	0,002540	3,730
100065	0,004855	7,390
100066	0,001430	3,820
100067	0,001009	0,271
100068	0,004410	0,765
100069	0,000457	0,250
100070	0,004855	1,070
100071	0,001540	0,588
100072	0,000451	1,720
100073	0,000346	1,197
100074	0,000731	3,020
100075	0,000671	1,817

- 634 039987

100076	0,009655	2,670
100077	0,000190	0,052
100078	0,000409	2,720
100079	0,000343	0,713
100080	0,000610	0,818
100081	0,007330	5,930
100082	0,000539	0,727
100083	0,000179	0,123
100084	0,000745	1,488
100085	0,000245	0,288
100086	0,000537	0,390
100087	0,000864	0,187
100088	0,002125	1,340
100089	0,000348	0,325
100090	0,000795	0,798
100091	0,001195	1,350
100092	0,004015	2,210
100093	0,000291	0,554
100094	0,003835	4,380
100095	0,000148	0,113
100096	0,000624	0,517
100097	0,000081	5,230
100098	0,000231	0,748
100099	0,000659	0,349

- 635 039987

100100	0,002100	1,325
100101	0,000062	2,595
100102	0,000990	1,430
100103	0,000325	0,778
100104	0,000599	0,250
100105	0,005930	3,660
100106	0,000143	0,121
100107	0,000296	0,181
100108	0,000436	0,358
100109	0,000486	2,140
100110	0,001480	0,686
100111	0,000352	0,687
100112	0,001295	1,800
100113	0,000182	0,070
100114	0,001052	0,491
100115	0,004485	2,840
100116	0,003775	5,940
100117	0,002405	3,170
100118	0,004440	3,950
100119	0,001720	1,570
100120	0,000067	0,635
100121	0,000056	2,530
100122	0,000098	1,190
100123	0,000092	2,660

- 636 039987

100124	0,000323	0,270
100125	0,000430	0,555
100126	0,000183	0,041
100127	0,000175	0,108
100128	0,000089	0,217
100129	0,002400	4,870
100130	0,002690	2,170
100131	0,000163	0,144
100132	0,000543	0,675
100133	0,000885	0,984
100134	0,000845	3,510
100135	0,000173	0,161
100136	0,000368	0,556
100137	0,000365	2,820
100138	0,000549	0,342
100139	0,002585	0,974
100140	0,000486	0,299
100141	0,001058	1,370
100142	0,000717	0,663
100143	0,001870	3,270
100144	-	0,208
100145	0,000357	0,945
100146	0,000515	0,347
100147	0,000305	0,666

- 637 039987

100148	0,000113	0,239
100149	0,000214	0,186
100150	0,001685	1,430
100151	0,000120	0,071
100152	0,000449	0,377
100153	0,000738	4,660
100154	0,001720	1,070
100155	0,000225	0,332
100156	0,000410	0,568
100157	0,004810	3,210
100158	0,000298	0,260
100159	0,000559	0,591
100160	0,000169	0,078
100161	0,000355	0,757
100162	0,003470	2,870
100163	0,002790	1,000
100164	0,000917	0,967
100165	0,000455	0,579
100166	0,001765	0,945
100167	0,000377	0,339
100168	0,000249	0,196
100169	0,004825	2,270
100170	0,012100	7,820
100171	0,000578	0,868

- 638 039987

100172	0,001295	1,570
100173	0,000539	0,379
100174	0,002025	1,910
100175	0,000149	0,452
100176	0,000480	0,603
100177	0,000258	0,259
100178	0,000432	0,237
100179	0,005810	0,840
100180	0,004917	4,425
100181	0,000537	0,226
100182	0,000863	0,827
100183	0,001340	2,245
100184	0,000717	0,179
100185	0,008883	5,130
100186	0,000377	0,312
100187	0,002760	3,110
100188	0,000877	0,735
100189	0,000820	0,701
100190	0,004790	2,480
100191	0,001600	0,557
100192	0,000192	0,149
100193	0,000856	1,300
100194	0,000613	0,619
100195	0,001075	0,625

- 639 039987

100196	0,000461	0,358
100197	0,000774	2,460
100198	0,000307	0,399
100199	0,000166	0,148
100200	0,000213	1,070
100201	0,000086	0,307
100202	0,000352	0,928
100203	0,000285	0,491
100204	0,001655	5,270
100205	0,000206	0,068
100206	0,001260	1,750
100207	0,000141	0,215
100208	0,000431	0,318
100209	0,002675	3,380
100210	0,003475	3,360
100211	0,001435	4,780
100212	0,000901	1,620
100213	0,002845	2,020
100214	0,000143	0,095
100215	0,000595	1,250
100216	0,000311	0,374
100217	0,000183	0,130
100218	0,000621	0,675
100219	0,000401	0,974

- 640 039987

100220	0,007415	6,840
100221	0,000525	0,776
100222	0,000182	0,222
100223	0,001410	2,150
100224	0,000345	0,385
100225	0,000639	0,882
100226	0,001395	0,849
100227	0,000423	0,191
100228	0,000558	3,300
100229	0,000356	1,490
100230	0,000473	0,544
100231	0,000312	0,350
100232	0,000152	0,389
100233	0,001040	0,257
100234	0,000237	0,449
100235	0,001345	0,644
100236	0,001096	0,933
100237	0,001740	0,996
100238	0,000474	0,747
100239	0,000333	3,740
100240	0,000385	0,266
100241	0,000365	0,401
100242	0,002145	1,450
100243	0,011500	8,670

- 641 039987

100244	0,000182	0,049
100245	0,001715	1,980
100246	0,000326	0,114
100247	0,000542	0,624
100248	0,011050	6,680
100249	0,002995	2,270
100250	0,000136	0,082
100251	0,003290	3,730
100252	0,000112	0,077
100253	0,000149	0,544
100254	0,004070	2,150
100255	0,014450	5,020
100256	0,005040	1,200
100257	0,000180	0,080
100258	0,000553	0,519
100259	0,006180	1,250
100260	0,000408	0,094
100261	0,001220	0,533
100262	0,000134	0,433
100263	0,001830	3,390
100264	0,000384	0,600
100265	0,000439	0,441
100266	0,000292	0,571
100267	0,000166	0,274

- 642 039987

100268	0,003440	3,810
100269	0,000908	1,230
100270	0,000776	3,72
100271	0,002480	6,120
100272	0,000401	0,349
100273	0,005655	8,660
100274	0,000377	0,543
100275	0,000113	0,309
100276	0,000326	1,528
100277	0,000266	0,448
100278	0,000458	0,333
100279	0,000777	3,25
100280	0,000368	0,305
100281	0,000117	0,352
100282	0,000268	1,280
100283	0,000143	0,806
100284	0,000285	0,396
100285	0,000241	0,642
100286	0,000471	1,580
100287	0,000494	1,870
100288	0,000103	0,089
100289	0,000878	3,960
100290	0,000116	0,259
100291	0,000137	0,281

- 643 039987

100292	0,000115	0,672
100293	0,000522	0,726
100294	0,000118	0,116
100295	0,000279	0,302
100297	0,000115	0,168
100298	0,000140	0,199
100299	0,000350	0,623
100300	0,000109	0,235
100301	0,001315	1,930
100302	0,003805	4,880
100303	0,003640	7,330
100304	0,000311	0,464
100305	0,000473	1,140
100306	0,000124	0,278
100307	0,000049	1,030
100308	0,000033	1,170
100309	0,000244	0,385
100310	0,000152	0,120
100311	0,001030	1,190
100312	0,000088	0,234
100313	0,000129	0,143
100314	0,002925	2,290
100315	0,000200	0,153
100316	0,000276	0,375

- 644 039987

100317	0,000188	0,157
100318	0,000095	0,114
100319	0,000126	0,506
100320	0,001200	2,140
100321	0,000209	0,285
100322	0,00223	1,54
100323	0,000477	1,250
100324	0,000244	1,170
100325	0,000182	0,482
100326	0,000615	0,334
100327	0,000295	0,550
100328	0,000261	0,180
100329	0,005023	1,560
100330	0,000083	8,260
100331	0,000192	8,260
100332	0,006465	4,31
100333	0,002100	2,170
100334	0,003273	1,470
100335	0,000319	0,165
100336	0,001123	1,810
100337	0,001608	2,410
100338	0,000502	1,920
100339	0,000186	1,380
100340	0,000779	0,308

- 645 039987

100341	0,0041	1,94
100342	0,001685	0,782
100343	0,002510	0,617
100344	0,000309	0,290
100345	0,002420	0,218
100346	0,000735	0,248
100347	0,000689	1,080
100348	0,000135	0,125
100349	0,00115	0,058
100350	0,000489	0,554
100351	0,000115	2,02
100352	0,002750	0,246
100353	0,000348	0,151
100354	0,000109	0,147
100355	0,000535	0,776
100356	0,000084	0,071
100357	0,000224	0,399
100358	0,000118	0,081
100359	0,001200	1,540
100360	0,000848	1,230
100361	0,000208	0,155
100362	0,000888	2,1
100363	0,001383	3,810
100364	0,001160	1,680

- 646 039987

100365	0,000257	0,245
100366	0,000198	0,168
100367	0,000371	0,604
100368	0,000377	0,611
100369	0,00283	9,92
100370	0,000153	0,258
100371	0,00039	0,307
100372	0,000165	0,833
100373	0,000318	0,736
100374	0,000289	0,433
100375	0,000070	0,176
100376	0,000150	0,362
100377	0,000107	0,182
100378	0,000037	0,111
100379	0,000060	0,071
100380	0,000208	0,137
100381	0,000328	2,910
100382	0,000471	0,312
100383	0,000264	3,430
100384	0,000821	0,729
100385	0,000144	0,144
100386	0,004017	7,27
100387	0,000175	3,760
100388	0,001167	2,160

- 647 039987

100389	0,000101	0,114
100390	0,000186	0,649
100391	0,000441	0,282
100392	0,000112	0,129
100393	0,000164	0,211
100394	0,000242	0,622
100395	0,000056	0,040
100396	0,000272	1,470
100397	0,000198	0,404
100398	0,000618	0,457
100399	0,000280	2,810
100400	0,000838	1,320
100401	0,001797	8,390
100402	0,000098	0,133
100403	0,000226	0,39
100404	0,002553	8,15
100405	0,000545	1,120
100406	0,000360	0,747
100407	0,000278	0,516
100408	0,001353	5,62
100409	0,000124	0,206
100410	0,000127	0,297
100411	0,000584	2,1
100412	0,000097	0,249

- 648 039987

100413	0,000228	0,556
100414	0,000626	1,270
100415	0,001950	2,285
100416	0,000092	0,086
100417	0,000345	0,379
100418	0,000098	0,141
100419	0,000277	0,416
100420	0,000112	0,161
100421	0,003926	4,93
100422	0,000174	0,182
100423	0,000056	0,099
100424	0,000249	0,469
100425	0,000165	0,717
100426	0,000197	0,110
100427	0,000209	0,342
100428	0,000210	0,218
100429	0,000176	1,420
100430	0,000057	0,358
100431	0,000043	0,290
100432	0,000228	0,711
100433	0,000026	0,296
100434	0,000162	0,482
100435	0,000055	0,305
100436	0,000076	0,335

- 649 039987

100437	0,000073	0,531
100438	0,000169	0,547
100439	0,000619	2,640
100440	0,000398	0,354
100441	0,000133	0,154
100442	0,000921	3,870
100443	0,000070	0,156
100444	0,000098	0,646
100445	0,000040	0,098
100446	0,000126	0,345
100447	0,000050	0,184
100448	0,000373	1,920
100449	0,000071	0,171
100450	0,000336	1,910
100451	0,000111	0,412
100452	0,000077	0,157
100453	0,000927	2,930
100454	0,000652	0,802
100455	0,000087	0,140
100456	0,000565	1,230
100457	0,000331	0,967
100458	0,000210	0,418
100459	0,000685	0,732
100460	0,000095	0,433

- 650 039987

100461	0,000042	0,382
100462	0,000304	0,652
100463	0,000383	1,130
100464	-	1,530
100465	0,000121	0,729
100466	0,000043	1,440
100467	0,000303	0,516
100468	0,000393	0,943
100469	0,000085	0,325
100470	0,000576	9,65
100471	0,000281	0,299
100472	0,000651	0,357
100473	0,000974	0,178
100474	0,000405	0,387
100475	0,001365	2,710
100476	-	1,340
100477	0,000313	0,159
100478	0,003470	4,090
100479	0,000758	0,332
100480	0,000176	0,221
100481	0,000094	0,152
100482	0,000183	0,105
100483	0,001664	1,690
100484	0,003850	3,370

- 651 039987

100485	0,000192	0,272
100486	0,000381	0,102
100487	0,000436	0,340
100488	0,000389	0,346
100489	0,000880	0,182
100490	0,000292	0,511
100491	0,000208	0,308
100492	0,000749	0,436
100493	0,000322	0,512
100494	0,000078	0,089
100495	0,000462	0,539
100496	0,002665	5,060
100497	0,000064	0,106
100498	0,000885	1,660
100499	0,000509	1,120
100500	0,000049	0,071
100501	0,000090	0,518
100502	0,000290	0,393
100503	0,000493	0,706
100504	0,000803	1,890
100505	0,000165	0,137
100506	0,000497	1,270
100507	0,000430	0,490
100508	0,002734	2,500

- 652 039987

100509	0,000057	0,361
100510	0,000070	0,379
100511	0,000070	0,430
100512	0,000415	1,490
100513	0,000071	0,288
100514	0,000088	0,231
100515	0,000132	0,585
100516	0,003360	1,900
100517	0,001059	3,460
100518	0,000427	0,668
100519	0,000175	0,138
100520	0,000549	1,690
100521	0,000197	0,296
100522	0,000144	0,538
100523	0,000812	0,622
100524	0,000990	0,842
100525	0,003305	1,430
100526	0,000387	0,826
100527	0,003595	3,570
100528	0,000138	0,257
100529	0,000287	0,245
100530	0,000171	0,448
100531	0,000083	0,172
100532	0,000053	8,637

- 653 039987

100533	0,008565	3,990
100534	0,000799	0,542
100535	0,000570	0,964
100536	0,000204	0,826
100537	0,000115	0,256
100538	0,001470	2,400
100539	0,000144	0,727
100540	0,000275	0,320
100541	0,000760	0,826
100542	0,000229	0,902
100543	0,000451	0,821
100544	0,000171	0,306
100545	0,000153	0,231
100546	0,000084	0,440
100547	0,000031	1,860
100548	0,000064	8,410
100549	0,002570	0,545
100550	0,000059	6,859
100551	0,000174	0,142
100552	0,000065	0,957
100553	0,001040	2,790
100554	0,000231	0,519
100555	0,000101	0,113
100556	0,000113	0,734

- 654 039987

100557	0,000093	0,299
100558	0,000086	0,274
100559	0,000113	1,030
100560	0,000041	2,020
100561	0,000275	0,673
100562	0,000057	0,532
100563	0,000065	0,510
100564	0,000333	1,430
100565	0,001540	2,060
100566	0,000142	0,590
100567	0,000125	0,249
100568	0,000431	1,540
100569	0,002479	2,000
100570	0,003380	5,050
100571	0,000076	0,922
100572	0,000174	1,160
100573	0,002070	7,390
100574	0,001420	4,320
100575	0,001300	2,500
100576	0,001150	4,090
100577	0,000045	2,020
100578	0,000089	0,595
100579	0,000214	0,757
100580	0,000877	6,580

- 655 039987

100581	0,000363	1,540
100582	0,000197	1,120
100583	0,000124	0,411
100584	0,000139	0,349
100585	0,000057	0,696
100586	0,000074	0,453
100587	0,000136	0,177
100588	0,000075	0,117
100589	0,001835	3,330
100590	0,000086	0,501
100591	0,000075	0,060
100592	0,000275	0,139
100593	0,000464	0,215
100594	0,000143	0,241
100595	0,000157	0,133
100596	0,000229	0,186
100597	0,000263	0,577
100598	0,000077	0,188
100599	0,001150	1,140
100600	0,000445	0,528
100601	0,000114	0,239
100602	0,000800	2,330
100603	0,000651	1,570
100604	0,000723	4,110

100605	0,003245	7,950
100606	0,000209	0,428

Данные in vivo.

Фармакодинамика в отношении опухоли (PD).

На фиг. 1-7 проиллюстрированы результаты исследования PD изложенных примеров. Эталонное соединение 1, соединение, представляющее собой ингибитор MCl-1, разработанный Amgen, полученное с помощью одной из общих схем, представленных в патенте США № 9562061, включенном в данный документ посредством ссылки, представляет собой (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[ 14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид.

- 656 039987

Самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос (Charles River Laboratories, Inc., Холлистер, Калифорния), инокулировали подкожно 5х10⁶ клеток ОРМ-2 Luc. Когда опухоли достигали размера 300500 мм³, мышей рандомизировали на группы для обработки и собирали через 6 ч после введения однократной дозы соединения при различных концентрациях. Лизаты опухолей анализировали в отношении активного Bak с применением ELISA в сэндвич-формате (планшет для обнаружения активного Bak от MSD, № по кат. N45ZA-1; антитело для обнаружения Bak Abcam, № по кат. Ab53153 и меченное SULFOTAG от MSD) и считывали на устройстве для считывания MSD (S16000). Колонки (n=3 на группу) отображают уровень люминесценции (имп./с). Статистическую значимость определяли с помощью Oneway ANOVA с последующим апостериорным анализом Даннетта в сравнении с контрольной группой средыносителя. Треугольники черного цвета отображают концентрацию лекарственного средства в плазме крови, и круги отображают концентрацию лекарственного средства в опухоли.

Ксенотрансплантат ОРМ-2.

Примеры 8-13 иллюстрируют данные в отношении ксенотрансплантата для различных соединений согласно настоящему изобретению. Самкам бестимусных мышей, которые не имеют волос (Charles River Laboratories, Inc., Холлистер, Калифорния), инокулировали подкожно 5х10⁶ клеток ОРМ-2 Luc. Когда средние значения объема опухоли достигали примерно 155-183 мм³, животных рандомизировали (n=10/группа) и один раз в сутки с помощью перорального зонда (10-12 дней) вводили дозу тестовых соединений при различных концентрациях, если не отмечено иное. Объем опухоли и значения веса тела записывали два раза в неделю с применением электронных калиперов и аналитической шкалы. Статистический анализ проводили с применением Repeated Measures ANOVA (RMANOVA) с последующим апостериорным анализом Даннетта.

Вышеизложенное описание является лишь иллюстративным в отношении настоящего изобретения и не предназначено для ограничения настоящего изобретения раскрытыми соединениями, композициями и способами. Предполагается, что вариации и изменения, которые являются очевидными для специалиста в данной области техники, находятся в пределах объема и сущности настоящего изобретения, определенных в прилагаемой формуле изобретения. Из вышеизложенного описания специалист в данной области техники может легко установить основные характеристики настоящего изобретения и без отступления от его сущности и объема может выполнить различные изменения и модификации настоящего изобретения для приспособления его к различным вариантам применения и условиям. Все патенты и другие публикации, изложенные в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, где соединение выбрано из:

- 657 039987

- 658 039987

или его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая соль его стереоизомера.
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

- 659 039987
6. Соединение, где соединение представляет собой

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение, где соединение представляет собой
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
13. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного препарата для лечения рака.
14. Применение по п.13, где рак представляет собой гемобластоз.
15. Применение по п.13, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, колоректального рака, рака кожи, меланомы, рака яичника, рака почки, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы, неходжкинской лимфомы, миеломы, множественной миеломы, лейкоза и острого миелогенного лейкоза.
16. Применение по п.15, где рак представляет собой множественную миелому, острый миелогенный лейкоз или неходжкинскую лимфому.