TW201904962A - 抑制mcl-1蛋白之化合物 - Google Patents

抑制mcl-1蛋白之化合物

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Abstract

本文提供骨髓細胞白血病1蛋白(Mcl-1)抑制劑、其製備方法、相關醫藥組合物及其使用方法。舉例而言，本文提供式I化合物，

Description

抑制MCL-1蛋白之化合物
本發明係關於抑制骨髓細胞白血病1蛋白(Mcl-1，亦縮寫為MCl-1、MCL-1或MCL1)之化合物；使用該等化合物治療疾病或病狀(例如癌症)之方法；及含有該等化合物之醫藥組合物。
人類癌症之一個共同特性係Mcl-1之過表現。Mcl-1過表現阻止癌細胞經歷程式性細胞死亡(細胞凋亡)，使得該等細胞儘管存在廣泛遺傳損傷但仍存活。
Mcl-1係Bcl-2家族蛋白之成員。Bcl-2家族包括促細胞凋亡成員(例如BAX及BAK)，其在活化後在線粒體外膜中形成同源寡聚物，此導致孔形成及線粒體內容物之逃脫，此為觸發細胞凋亡之步驟。Bcl-2家族之抗細胞凋亡成員(例如Bcl-2、Bcl-XL及Mcl-1)阻斷BAX及BAK之活性。其他蛋白質(例如BID、BIM、BIK及BAD)展現其他調節功能。
研究已顯示，Mcl-1抑制劑可用於治療癌症。MCl-1在多種癌症中過表現。參見Beroukhim等人，(2010)Nature 463,899-90。含有圍繞Mcl-1及Bcl-2-1-1抗細胞凋亡基因擴增之癌細胞依賴於該等基因之表現以供存活。Beroukhim等人，Mcl-1 is a relevant target for the re-iniation of apoptosis in numerous cancer cells。參見G.Lessene,P.Czabotar及P.Colman,Nat.Rev.Drug.Discov.,2008,7,989-1000；C.Akgul Cell.Mol.Life Sci.Vol.66,2009；及Arthur M.Mandelin II,Richard M.Pope,Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(3)：363-373。
用於製備及調配Mcl-1抑制劑之新穎組合物及方法將係有用的。
在一個態樣中，本發明包含式I化合物： 其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。其中：Z為C或N；Q為O、S、CRWARWB或NRaRb；W為CRWARWB、-C=O或不存在；RWA及RWB係獨立地選自H、-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基；由符號表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式；R1係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2係選自H、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6伸烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環 烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R3係選自H、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2B、R2C、R4、R5、R6、R7及R8各獨立地選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R3及R4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R3A取代基取代；其中R3A係選自H、鹵基、-OH、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra或-C(=O)NRaRb；R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各獨立地選自H、OH、鹵基或-C1-6烷基；當b為雙化學鍵時，R7A及R8A不存在；或者R7及R8與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；R9係獨立地選自H、OH、-(=O)、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C1-6伸烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、氰 基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R9A係獨立地選自H、-OH、鹵基、氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C1-6伸烯基、-(CH2CH2O)nRa、-P(=O)ORaORb、-CSRa、-CS(=O)Ra、-SRa、-SORa、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-CH2-NRaRb、-NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、苯基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可含有雙鍵且可含有C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中當W不存在時，R9A不為H；其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、 該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R7及R9A與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；或者R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R11取代基取代；R11係獨立地選自H、-OH、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Rc、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括雙鍵，且其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、RWA及RWB取代基中之任一者之該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基及該-OC1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代：OH、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-SiRaRbRc、-O- (3員至10員雜環烷基)、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9A、R10、R11、R12、RWA及RWB取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R13取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中R13之該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中R13之該環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基或R13之該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為氫、OH、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-NR14R14、-NR14R14、-SO2R14、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R14、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、苄基、苯基、-C1-6烷基-C(=O)OH、-C1-6烷基-C(=O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-環烷基、-C1-6烷基-雜環烷基、-C1-6烷基-6員至10員芳基、-C1-6烷基-6員至10員雜芳基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員 單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該等-C1-6烷基-雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且Ra、Rb、Rc及Rd之該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該-C1-6烷基-雜環烷基之該雜環烷基可包括雙鍵且可含有C=O基團，且該螺雜環烷基或該雜環烷基可包括S=O或SO2；Ra、Rb、Rc及Rd之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基或該雜環烷基及Ra、Rb、Rc及Rd之該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個R14取代基取代，其中各R14係獨立地選自H、-OH、-N=N=N、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)O-C1-6烷基、N(CH3)2或-SO2-N(CH3)2；且其中n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
在另一態樣中，本發明包含式I'化合物： 其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中：Z為C或N； Q為O或S；W為CRWARWB或C=O；RWA及RWB係獨立地選自H、C1-3烷基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基；由符號表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式；R1係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2係選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra或-C(=O)NRaRb，R3係獨立地選自H、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R4、R5、R6、R7及R8各獨立地選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R3及R4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R3A取代基取代； R3A係獨立地選自H、鹵基、-OH、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb；R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各獨立地選自H、OH、鹵基、-C1-6烷基；當b為雙化學鍵時，R7A及R8A不存在；R9係獨立地選自H、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R9A係獨立地選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、 -CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R11取代基取代；R11係獨立地選自OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、6員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A及R9A取代基中之任一者之該-C1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代：OH、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-O-(3員至12員雜環烷基)、苯基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基 或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R13取代基取代：OH、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-NRcRd、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、-B(OH)2、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H、OH、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-NR14R14、NR14R14、-SO2R14、-(CH2CH2O)nCH3、(=O)、-C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R14、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、苄基、苯基、-C1-6烷基-3員至12員雜環烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基以及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該 螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；Ra、Rb、Rc及Rd之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基、該雜環烷基及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R14取代基取代：H、OH、-N=N=N、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OCH3、SO2-苯基或-SO2-N(CH3)2；且n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
在另一態樣中，式I'化合物具有式II'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包括任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣提供治療癌症之方法。此等方法包括：向有需要之患者投與治療有效量之任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些此等方法中，該癌症為血液惡性病。在一些此等方法中，該癌症係選自由以下 組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。在一些其他此等方法中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些其他此等方法中，癌症為急性骨髓性白血病。在一些其他此等方法中，癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。在另一態樣中，該方法進一步包括向有需要之患者投與治療有效量之額外之醫藥學活性化合物。舉例而言，在一些此等方法中，該額外之醫藥學活性化合物為卡非佐米(carfilzomib)。在其他情況中，該額外之醫藥學活性化合物為維尼克拉(venetoclax)。在其他此等方法中，該額外之醫藥學活性化合物為阿糖胞苷。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬技術者通常所瞭解之含義相同的含義。本文闡述用於本揭示案之方法及材料；亦可使用業內已知之其他適宜方法及材料。該等材料、方法及實例僅為說明性且不意欲具有限制性。本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利、序列、資料庫項目及其他參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。倘若出現衝突，則將以本說明書(包括定義)為準。
本揭示案之其他特徵及優點將自以下詳細說明及圖及自申請專利範圍變得顯而易見。
圖1展示實例1相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖2展示實例2及實例3相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖3展示實例4相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖4展示實例10相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖5展示實例11相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖6展示實例13及實例14相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖7展示實例18相對於參考化合物1在腫瘤PD模型中之優良活體內功效。兩種化合物均經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖8展示實例1在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖9展示實例4在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖10展示實例10在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖11展示實例11在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖12展示實例13在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
圖13展示實例18在OPM-2異種移植物功效模型中之活體內功效。將實例1經口投與接種OPM-2 Luc細胞之雌性無胸腺裸小鼠。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2017年3月30日提出申請之美國臨時申請案第62/479,171號及於2017年3月30日提出申請之美國臨時申請案第62/479,230號之權益，該兩個臨時申請案均係以全文引用的方式併入本文中且出於所有目的如同在此完全闡述一般。
符號「-」表示共價鍵且亦可用於基團中以指示與另一基團之附接點。在化學結構中，符號-通常用於表示分子中之甲基。
如本文所用，含有一或多個以虛鍵及粗鍵(亦即，及)繪示之立構中心之化學結構意欲指示化學結構中存在之該(等)立構中心之絕對立體化學。如本文所用，藉由簡單線表示之鍵不指示立體偏好。除非另外指示與此相反，否則包括一或多個本文中說明之立構中心而不指示絕對或相對立體化學之化學結構囊括化合物之所有可能的立體異構形式(例如非鏡像異構物、鏡像異構物)及其混合物。具有單一粗線或虛線及至少一條額外簡單線之結構囊括所有可能之非鏡像異構物之單一鏡像異構系列。
如本文所用，術語「約」意在解釋由實驗誤差所致之變化。除非另有明確說明，否則應理解，本文所報告之所有量測值均由術語「約」修飾，不管該術語是否明確使用。除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
術語「烷基」意指直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、戊基及己基。典型烷基為具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除另有規定外，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(例如水及溶劑)一起發現(例如水合物及溶劑合物)。
術語「環烷基」意指環狀非芳香族烴。環烷基之代表性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含有一或多個雙鍵。含有雙鍵之環烷基之代表性實例包括環戊烯基、環己烯基、環己二烯基及環丁二烯基。常見環烷基係C3-8環烷基。
如本文所用，術語「賦形劑」意指除活性醫藥成分(API)以外任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成分，其通常納入用於調配及/或投與患者。Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，R.C.Rowe,P.J.Sheskey及S.C.Owen，編輯，Pharmaceutical Press,2005，精裝本，928,0853696187。
除非另有明確說明，否則對於術語「舉例而言」及「例如」及其文法等效形式而言，應理解片語「且不限於」跟隨其後。
術語「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。
術語「患者」意指包括動物(例如狗、貓、牛、馬、綿羊)及人類之個體。特定患者係哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。
術語「有需要之患者」意指患有一或多種其中涉及Mel-1蛋白之疾病或病狀(例如癌症)或處於患有該(等)疾病或病狀風險之患者。鑑別有需要之患者可由個體或醫療專業人員進行判斷且可為主觀性(例如意見)或客觀性(例如可藉由測試或診斷方法來量測)。
如本文所用之片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與以外之投與模式，通常藉由注射來實施，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、框內、心臟內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、角質層下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
適於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於重構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及諸如此類)、其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射之有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)以下方式來維持適當流動性：使用諸如卵磷酯等包衣，在分散液之情形下維持所需粒徑，以及使用表面活性劑。
本文所採用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適於投與患者且與合理益處/風險比相稱之彼等彼等配位體、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，語言「醫藥學上可接受之載劑」包括與醫藥投與相容之緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。在與調配物中之其他成分相容且對患者無害之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代之β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)不含熱原之水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)：(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液； 及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。在某些申請專利範圍中，本文提供之醫藥組合物無熱原，亦即在投與患者時不會誘發顯著之溫度升高。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所提供化合物之相對無毒、無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在本文所提供化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離鹼形式之化合物與適宜有機或無機酸單獨反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及胺基酸鹽及諸如此類。(例如，參見Berge等人，(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19。)如本文所用之片語「全身性投與」、「以全身方式投與」、「外周性投與」及「以外周方式投與」意指經由除直接進入中樞神經系統以外之途徑投與配位體、藥物或其他材料，以使其進入患者全身且由此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
術語「治療有效量」意指改善、減弱或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀或預防或延遲特定疾病或病狀之一或多種症狀之發作之化合物的量。
術語「治療(treating、treat或treatment)」及諸如此類包括預防性(preventative)(例如預防性(prophylactic))及姑息性治療。
實施例A
為方便起見及在返回參考多個實施例時為便於參考及清晰起見，下文所列示之實施例係以編號形式呈現。
在第一實施例中，本發明包含式I'化合物： 其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中：Z為C或N；Q為O或S；W為CRWARWB或C=O；RWA及RWB係獨立地選自H、C1-3烷基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基；由符號表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式；R1係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2係選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra或-C(=O)NRaRb，R3係獨立地選自H、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R4、R5、R6、R7及R8各獨立地選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、- C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R3及R4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R3A取代基取代；R3A係獨立地選自H、鹵基、-OH、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb；R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各獨立地選自H、OH、鹵基、-C1-6烷基；當b為雙化學鍵時，R7A及R8A不存在；R9係獨立地選自H、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R9A係獨立地選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜 環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R11取代基取代；R11係獨立地選自OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、6員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具 有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A及R9A取代基中之任一者之該-C1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代：OH、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-O-(3員至12員雜環烷基)、苯基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R13取代基取代：OH、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-NRcRd、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、-B(OH)2、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及 該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H、OH、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-NR14R14、NR14R14、-SO2R14、-(CH2CH2O)nCH3、(=O)、-C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R14、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、苄基、苯基、-C1-6烷基-3員至12員雜環烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基以及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；Ra、Rb、Rc及Rd之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基、該雜環烷基及該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R14取代基取代：H、OH、-N=N=N、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OCH3、SO2-苯基或-SO2-N(CH3)2；且n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
2.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該式I'化合物具有式I'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
3.如實施例1或2中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中b為雙鍵。
4.如實施例1或2中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中b為單鍵。
5.如實施例1至4中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Z為C。
6.如實施例1至4中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
7.如實施例1至6中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。
8.如實施例1至6中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為S。
9.如實施例1至8中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為C=O。
10.如實施例1至8中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRWARWB。
11.如實施例1至8及10中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB二者均為H。
12.如實施例1至11中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵基。
13.如實施例1至12中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Cl。
14.如實施例1至13中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H。
15.如實施例1至14中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或-C1-6烷基。
16.如實施例1至15中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-CH3。
17.如實施例1至15中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
18.如實施例1至17中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-(CH2CH2O)nRa，其中該-C1-6烷基未經取代或經以下取代：-OH、(=O)、苯基、-O-SiRaRbRc、-NRaRb、3員至12員環烷基或具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之3員至12員單環或雙環雜環烷基。
19.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H。
20.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基。
21.如實施例1至18或20中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
22.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
23.如實施例1至18或22中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH2CH2OCH3。
24.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-OH。
25.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基=O。
26.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-苯基。
27.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-O-SiRaRbRc。
28.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-NRaRb。
29.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C1-6烷基-C3-C6環烷基。
30.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之-C1-6烷基-C3-C10雜環烷基。
31.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學 上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為。
32.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學 上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為。
33.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自- CH3、-CH2CH2OCH3、、、、、 、、、、或 。
34.如實施例1至14中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4與其所鍵結之原子一起形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況 亦含有選自N、O或S之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且進一步其中該環經0個、1個、2個或3個R3A取代基取代。
35.如實施例1至14或34中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4與其所附接之原子一起形成 。
36.如實施例1至35中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-C1-6烷基。
37.如實施例1至36中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
38.如實施例1至36中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
39.如實施例1至38中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H或-C1-6烷基。
40.如實施例1至38中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-CH3。
41.如實施例1至38中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
42.如實施例1至41中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各獨立地選自H、OH、鹵基或-C1-6烷基。
43 如實施例42之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各為H。
44.如實施例1、2或4至43中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R7A及R8A二者均為H。
45.如實施例1至44中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8二者均為H。
46.如實施例1至45中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C2-6烯基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基。
47.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H。
48.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
49.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH3。
50.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH(CH3)2。
51.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH2OCH3。
52.如實施例1至46中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CF3。
53.如實施例1至52中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
54.如實施例1至53中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C1-6烷基。
55.如實施例1至53中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C(=O)Ra。
56.如實施例1至53中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
57.如實施例1至53中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員 單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
58.如實施例1至53、56或57中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該3員至12員單環雜環烷基R9A基團可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
59.如實施例1至58中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該1個、該2個、該3個或該4個R10取代基係獨立地選自-C1-6烷基或3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
60.如實施例1至59中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-C1-6烷基。
61.如實施例1至59中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
62.如實施例1至53中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為5員至12員雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
63.如實施例1至52中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自-
64.如實施例1至45中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R11取代基取代。
65.如實施例1至45及64中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9及R9A與其所鍵結之原子一起形成選自以下之結構：
66.如實施例1至9、12至52或64中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中當W 為C=O時，則R9A為。
67.如實施例1至11或14至66中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
68.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該式I'化合物具有式II'： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
69.本發明之另一實施例包含實施例1、2或68中任一者之化合物，其中該式I'化合物具有式II'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
70.如實施例1、2、68或69中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-(CH2CH2O)nRa，其中該-C1-6烷基未經取代或經以下取代：-OH、(=O)、苯基、-O-SiRaRbRc、-NRaRb、3員至12員環烷基或具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之3員至12員單環或雙環雜環烷基。
71.如實施例1、2、68至69或70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
72.如實施例1、2、68至69或70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH2CH2OCH3。
73.如實施例1、2、68至71或72中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-C1-6烷基。
74.如實施例1、2、68至71或72中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
75.如實施例1、2、68至71或72中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
76.如實施例1、2、68至74或75中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H或-C1-6烷基。
77.如實施例1、2、68至75或76中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-CH3。
78.如實施例1、2、68至75或76中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
79.如實施例1、2、68至77或78中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、 -C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
80.如實施例1、2、68至78或79中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
81.如實施例1、2、68至78或79中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH3。
82.如實施例1、2、68至80或81中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
83.如實施例1、2、68至81或82中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C1-6烷基。
84.如實施例1、2、68至81或82中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C(=O)Ra。
85.如實施例1、2、68至81或82中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
86.如實施例1、2、68至82或85中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
87.如實施例1、2、68至82或85至86中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該3員至12員單環雜環烷基R9A基團可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及 該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
88.如實施例1、2、68至82或85至86中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該1個、該2個、該3個或該4個R10取代基係獨立地選自-C1-6烷基或3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
89.如實施例1、2、68至82或85至88中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-C1-6烷基。
90.如實施例1、2、68至82或85至88中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
91.如實施例1、2、68至82或85中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為5員至12員雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
92.如實施例1、2或68至82中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自：
93.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該式I'化合物具有式III'： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5、R9及R9A係如以上所定義。
94.本發明之另一實施例包含實施例1、2或93之化合物，其中該式I'化合物具有式III'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
95.如實施例1、2或93至94中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-(CH2CH2O)nRa，其中該-C1-6烷基未經取代或經以下取代：-OH、-(=O)、苯基、-O-SiRaRbRc、-NRaRb、3員至12員環烷基或具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之3員至12員單環或雙環雜環烷基。
96.如實施例1、2或93至95中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
97.如實施例1、2或93至95中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH2CH2OCH3。
98.如實施例1、2或93至97中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-C1-6烷基。
99.如實施例1、2或93至98中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
100.如實施例1、2或93至98中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
101.如實施例1、2或93至100中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H或-C1-6烷基。
102.如實施例1、2或93至101中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-CH3。
103.如實施例1、2或93至101中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
104.如實施例1、2或93至103中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
105.如實施例1、2或93至104中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
106.如實施例1、2或93至104中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH3。
107.如實施例1、2或93至104中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-H。
108.如實施例1、2或93至107中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至10員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
109.如實施例1、2或93至108中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C1-6烷基。
110.如實施例1、2或93至108中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C(=O)Ra。
111.如實施例1、2或93至108中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員 至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
112.如實施例1、2、93至108或111中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
113.如實施例1、2、93至108或112中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該3員至12員單環雜環烷基R9A基團可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
114.如實施例1、2、93至108或112至113中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該1個、該2個、該3個或該4個R10取代基係獨立地選自-C1-6烷基或3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
115.如實施例1、2、93至108及112至114中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-C1-6烷基。
116.如實施例1、2、93至108或112至113中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
117.如實施例1、2、93至108或111中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為5員至12員雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
118.如實施例1、2或93至108中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自：
119.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該式I'化合物具有式IV'： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5、R9及R9A係如以上所定義。
120.本發明之另一實施例包含實施例1、2或119之化合物，其中該式I'化合物具有式IV'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
121.如實施例1、2或119至120中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係 獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-(CH2CH2O)nRa，其中該-C1-6烷基未經取代或經以下取代：-OH、-(=O)、苯基、-O-SiRaRbRc、-NRaRb、3員至12員環烷基或具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之3員至12員單環或雙環雜環烷基。
122.如實施例1、2或119至121中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
123.如實施例1、2或119至121中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH2CH2OCH3。
124.如實施例1、2或119至123中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-C1-6烷基。
125.如實施例1、2或119至124中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
126.如實施例1、2或119至125中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
127.如實施例1、2或119至126中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H或-C1-6烷基。
128.如實施例1、2或119至127中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-CH3。
129.如實施例1、2或119至127中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
130.如實施例1、2或119至129中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
131.如實施例1、2或119至130中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
132.如實施例1、2或119至130中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH2CH3。
133.如實施例1、2或119至132中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-C2-6烯基-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、 -C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-NRaRb、-N=N=N、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
134.如實施例1、2或119至133中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C1-6烷基。
135.如實施例1、2或119至113中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C(=O)Ra。
136.如實施例1、2或119至133中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
137.如實施例1、2、119至133或136中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
138.如實施例1、2、119至133或136至137中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該3員至12員單環雜環烷基R9A基團可未經取代或經1個、2個、3個或4 個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2。
139.如實施例1、2、119至133或136至138中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該1個、該2個、該3個或該4個R10取代基係獨立地選自-C1-6烷基或3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
140.如實施例1、2、119至133或136至139中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-C1-6烷基。
141.如實施例1、2、119至133或136至139中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R10為3員至12員單環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
142.如實施例1、2、119至133或136中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中 R9A為5員至12員雙環雜環烷基，其中該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O或N之雜原子。
143.如實施例68至70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自：
144.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該化合物係選自： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
145.如實施例144之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
146.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該化合物係選自： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
147.如實施例146之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
148.本發明之另一實施例包含醫藥組合物，其包含如實施例1至147中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
149.本發明之另一實施例包含治療癌症之方法，該方法包含：向有需要之患者投與治療有效量之如實施例1至147中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
150.如實施例149之方法，其中該癌症為血液惡性病。
151.如實施例149之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
152.如實施例149之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
153.如實施例149之方法，其進一步包含向該有需要之患者投與治療有效量之額外之醫藥學活性化合物。
154.如實施例153之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為卡非佐米。
155.如實施例153之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為維尼克拉。
156.如實施例153之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為阿糖胞苷。
157.本發明之另一實施例包含如實施例1至147中任一者之化合物之用途，其用於治療個體之癌症。
158.本發明之另一實施例包含如實施例1至147中任一者之化合物，其製備用於治療癌症之藥劑。
159.如實施例158之化合物，其中該癌症為血液惡性病。
160.如實施例158之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、 淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
161.如實施例158之化合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
162.如實施例158之化合物，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
163.如實施例158之化合物，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。
實施例B
為方便起見及在返回參考多個實施例時為便於參考及清晰起見，下文所列示之實施例係以編號形式呈現。
在第一實施例中，本發明包含式I化合物： 其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。其中：Z為C或N；Q為O、S、CRWARWB或NRaRb；W為CRWARWB、-C=O或不存在；RWA及RWB係獨立地選自H、-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基；由符號表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式； R1係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2係選自H、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6伸烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R3係選自H、-C1-6烷基鹵基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或-C(=O)NRaRb；R2B、R2C、R4、R5、R6、R7及R8各獨立地選自H、鹵基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)NRaRb、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R3及R4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R3A取代基取代； 其中R3A係選自H、鹵基、-OH、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nRa、-SO2Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra或-C(=O)NRaRb；R4A、R5A、R6A、R7A及R8A各獨立地選自H、OH、鹵基或-C1-6烷基；當b為雙化學鍵時，R7A及R8A不存在；或者R7及R8與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；R9係獨立地選自H、OH、-(=O)、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C1-6伸烯基、-(CH2CH2O)nRa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、氰基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；R9A係獨立地選自H、-OH、鹵基、氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C1-6伸烯基、-(CH2CH2O)nRa、-P(=O)ORaORb、-CSRa、-CS(=O)Ra、-SRa、-SORa、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-CH2-NRaRb、-NRaRb、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、苯基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中 該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可含有雙鍵且可含有C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中當W不存在時，R9A不為H；其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；或者R7及R9A與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；或者R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R11取代基取代；R11係獨立地選自H、-OH、鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Rc、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及 該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括雙鍵，且其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、RWA及RWB取代基中之任一者之該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基及該-OC1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代：OH、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-SiRaRbRc、-O-(3員至10員雜環烷基)、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9A、R10、R11、R12、RWA及RWB取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R13取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中R13之該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、 2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中R13之該環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基或R13之該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為氫、OH、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-NR14R14、-NR14R14、-SO2R14、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R14、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、苄基、苯基、-C1-6烷基-C(=O)OH、-C1-6烷基-C(=O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-環烷基、-C1-6烷基-雜環烷基、-C1-6烷基-6員至10員芳基、-C1-6烷基-6員至10員雜芳基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該等-C1-6烷基-雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且Ra、Rb、Rc及Rd之該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該-C1-6烷基-雜環烷基之該雜環烷基可包括雙鍵且可含有C=O基團，且該螺雜環烷基或該雜環烷基可包括S=O或SO2；Ra、Rb、Rc及Rd之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基或該雜環烷基及Ra、Rb、Rc及Rd之該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個R14取代基取代，其中各R14係獨立地選自H、-OH、-N=N=N、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-O-鹵基C1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)O-C1-6烷基、N(CH3)2或-SO2-N(CH3)2；且其中n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
2.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該化合物具有式II： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
3.本發明之另一實施例包含實施例1或2中任一者之化合物，其中該化合物具有式IIa： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
4.如實施例1至3中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O、NRaNRb或S。
5.如實施例1至4中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。
6.如實施例1至5中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRWARWB、-C=O或不存在。
7.如實施例5之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRWARWB。
8.如實施例5之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W不存在。
9.如實施例1至7中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB係獨立地選自H、(=O)、-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基。
10.如實施例9之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB二者均為H。
11.如實施例9之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA為-CH3。
12.如實施例9之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWB為-CH3。
13.如實施例9之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA為-OH且RWB為H。
14.如實施例1至13中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵基。
15.如實施例14之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Cl。
16.如實施例1至15中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自H及-C1-6烷基。
17.如實施例16之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
18.如實施例1至17中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-OSO2CH3、-C1-6烷基-苯基或-C1-6烷基-(5員至6員雜環烷基，其具有一個或兩個獨立地選自N或O之雜原子)。
19.如實施例1至18中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、
20.如實施例19之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
21.如實施例1至20中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5係選自H或-C1-6烷基。
22.如實施例21之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
23.如實施例1至22中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6係選自H或-C1-6烷基。
24.如實施例23之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
25.如實施例1至24中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-(5員至6員雜環烷基)(其中該雜環烷基具有一個或兩個獨立地選自N或O之雜原子)或-C1-6烷基-苯基，其中R9基團之該-C1-6烷基-苯基之苯基未經取代或經1或2個選自鹵基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基之R13取代基取代。
26.如實施例25之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-CH3、- CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CF3、、、 、或。
27.如實施例26之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H。
28.如實施例26之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-C1-6烷基。
29.如實施例26之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
30.如實施例26之化合物，其中R9為，或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
31.如實施例1至24中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中替代地R9及R9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團。
32.如實施例31之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9及R9A與Q、W一起以及Q及W所鍵結之C形成。
33.如實施例1至30中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、OH、-C1-6烷基、-C2-C6烯基、-C2-6炔基；-OC1-6烷基、-CH2-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-(=O)、-C(=O)、C(=O)ORa、-C(=O)Ra、氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-P(=O)ORaORb、-SRa、-OSO2Ra、-SORa、-SO2Ra、6員至12員芳基或雜芳基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員未經取代之單環或雙環雜環烷基，其中該芳基、該雜芳基或該雜環烷基可具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基及該雜環烷基可含有雙鍵且進一步其中該環烷基及該雜環烷基可含有C=O基團； 其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：OH、鹵基、-NRcRd、-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、氰基、-C(=O)ORc、6員至10員芳基或-SO2Rc；其中R9A及R10取代基中之任一者之該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基及該-OC1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代：OH、鹵基、-(=O)、-OC1-6烷基、-C1-6烷基、-NRaRb、-SiRaRbRc、6員至12員芳基或雜芳基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基或該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該雜環烷基可包括S=O或SO2；其中該等R10取代基之該等-C1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個-OC1-6烷基之R12取代基取代；其中該等R12取代基之該等雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自-NRcRd或-C1-6烷基之R13取代基取代；其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為氫、OH、-C1-6烷基、-(CH2CH2O)nCH3、-NR14R14、-C1-6烷基-NR14R14、苯基、-C1-6烷基-C(=O)OH、-C1-6烷基-C(=O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-3員至12員環烷基、-C1-6烷基-3員至12員雜環烷基、-C1-6烷基-6員至12員雜芳基、6員至12員芳基或雜芳基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中Ra、Rb、Rc及Rd之該雜芳基、該雜環烷基或Ra、Rb、Rc及Rd之該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中Ra、Rb、Rc及Rd之該環烷基及該雜環烷基及Ra、Rb、Rc及Rd之該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可包括雙鍵，且進 一步其中Ra、Rb、Rc及Rd之該環烷基及該雜環烷基及Ra、Rb、Rc及Rd之該-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可含有C=O基團；Ra、Rb、Rc及Rd之該烷基、該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基或Ra、Rb、Rc及Rd之該等-C1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個R14取代基取代，其中各R14係獨立地選自H、OH、鹵基、-C1-6烷基、N(CH3)2、-C1-6鹵烷基、C(=O)CH3、-C(=O)OCH3或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；或者Ra及Rb與其所鍵結之原子一起可形成4員至12員單環或雙環環，其視情況含有選自N、O或S原子之雜原子，其可含有雙鍵；且其中n在每一情況下獨立地為來自1、2、3或4之整數。
34.如實施例1至23中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自 H、-CH3、OH、、、、、、、、 、、或。
35.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為H。
36.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-CH3。
37.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-OH。
38.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
39.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
40.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
41.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
42.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
43.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
44.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
45.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
46.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
47.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽 或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
48.如實施例34之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
49.本發明之另一實施例包含實施例1之化合物，其中該化合物具有式III： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
50.本發明之另一實施例包含實施例1或49中任一者之化合物，其中該化合物具有式IIIa： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
51.如實施例1或49至50中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O、-CRaRb或-NRaRb。
52.如實施例51之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。
53.如實施例52之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-CH2。
54.如實施例52之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-NRaRb。
55.如實施例1或49至54中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRWARWB、-C=O或不存在。
56.如實施例55之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRWARWB。
57.如實施例55之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W不存在。
58.如實施例1或49至56中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB係獨立地選自H、-C1-3烷基、-C1-3烯基、-C1-3炔基、鹵基、-OH或-O-C1-3烷基。
59.如實施例58之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB二者均為H。
60.如實施例58之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA為-CH3。
61.如實施例58之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA及RWB中之至少一者為H。
62.如實施例58之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中RWA為-OH且RWB為H。
63.如實施例1或49至62中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵基。
64.如實施例63之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Cl。
65.如實施例1或49至64中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
66.如實施例1或49至65中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自H或-C1-6烷基。
67.如實施例66之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-CH3。
68.如實施例1或49至67中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5係選自H或-C1-6烷基。
69.如實施例68之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
70.如實施例1或49至69中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
71.如實施例1或49至70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R7係選自H或-NRaRb。
72.如實施例71之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H。
73.如實施例1或49至73中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R8係選自H或-C1-6烷基。
74.如實施例73之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R8為H。
75.如實施例1或49至70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中替代地R7及R8與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環。
76.如實施例1、49至70中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中替代地R7及R9A與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵。
77.如實施例1、49至76中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-OH、-(=O)、-C1-6烷基、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-苯基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-(5員至10員單環或雙環雜環烷基)，其中該雜環烷基可含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自N或O之雜原子。
78.如實施例1或49至75中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中替代地R9及R9A 與Q、W一起以及Q及W所鍵結之C可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S原子之雜原子，該環可含有雙鍵，該環可視情況包括C=O基團，且該環可視情況經0個、1個、2個或3個R11取代基取代；其中R11係選自H、鹵基、-OH、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(=O)Rc、-C(=O)NRcRd、-NRcRd、3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該等雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該等雜環烷基可包括雙鍵，且其中該等雜環烷基可含有C=O基團；且進一步其中該等雜環烷基可未經取代或經一或多個-C1-6烷基取代。
79.如實施例1、49至75或77中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、-OH、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基、-C(=O)、-(=O)、-C(=O)Ra、氰基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-ORa、-CSRa、-CS(=O)Ra、-SORa、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、苯基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該環烷基及該雜環烷基可含有雙鍵且其中該環烷基及該雜環烷基可含有C=O基團，且進一步其中該等雜環烷基可包括S=O或SO2；其中R9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R10取代基取代：鹵基、-NRcRd或-C1-6烷基；其中R9A及R10取代基中之任一者之該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基及該-OC1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R12取代基取代： OH、鹵基、-(=O)、-OC1-6烷基、-C1-6烷基、-NRaRb、-SiRaRbRc、6員至12員芳基或雜芳基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該等雜環烷基可包括C=O基團。
80.如實施例1、49至76中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9係獨立地選自H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-C(=O)CH3、 -CH2C(=O)OCH2CH3、、或。
81.如實施例80之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H。
82.如實施例80之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CH3。
83.如實施例1、49至75或77至80中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係獨立地選自H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH2C(=O)OCH2CH3、
84.如實施例83之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為H。
85.如實施例83之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-C1-6烷基。
86.如實施例83之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A為-CH3。
87.如實施例83之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9A係。
88.如實施例1、49至75及78中任一者之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中替代地R9及R9A與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S原子之雜原子，進一步其中該5員至12員環可含有雙鍵。
89.如實施例88之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R9及R9A與Q、W一起以及Q及 W所鍵結之C形成。
90.本發明之另一實施例包含化合物，其中該化合物具有選自以下之結構： 或其立體異構物；其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
91.本發明之另一實施例包含化合物，其中該化合物具有選自以下之結構： 或其立體異構物；其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
92.如實施例91之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
93.本發明之另一實施例包含醫藥組合物，其包含如實施例1至92中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
94.本發明之另一實施例包含治療癌症之方法，該方法包含：向有需要之患者投與治療有效量之如實施例1至92中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
95.如實施例94之方法，其中該癌症為血液惡性病。
96.如實施例94之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
97.如實施例94之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
98.如實施例94之方法，其進一步包含向該有需要之患者投與治療有效量之額外之醫藥學活性化合物。
99.如實施例98之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為卡非佐米。
100.如實施例98之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為維尼克拉。
101.如實施例98之方法，其中該額外之醫藥學活性化合物為阿糖胞苷。
102.本發明之另一實施例包含如實施例1至92中任一者之化合物之用途，其用於治療個體之癌症。
103.本發明之另一實施例包含如實施例1至92中任一者之化合物，其製備用於治療癌症之藥劑。
104.如實施例103之化合物，其中該癌症為血液惡性病。
105.如實施例102之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
106.如實施例102之化合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
107.如實施例102之化合物，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
108.如實施例102之化合物，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。
本發明之另一實施例結合上文或下文實施例中之任一者係關於抑制細胞之骨髓細胞白血病1蛋白(Mcl-1)之方法，其包含使該細胞與有效量之式I化合物接觸以抑制該Mcl-1。在一個實施例中，接觸係在活體外。在另一實施例中，接觸係在活體內。在一個實施例中，接觸包含向個體投與化合物。在一個實施例中，投與為經口、非經腸、經由注射、經由吸入、經皮或經黏膜。在一個實施例中，個體患有癌症。
本發明之一個實施例結合上文或下文實施例中之任一者係關於治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物或包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一個實施例中，該癌症為血液惡性病。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。在一個實施例中，該癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，該方法進一步包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種額外之醫藥學活性化合物之步驟。在一個實施例中，結合上文實施例中之任一者，該額外之醫藥學活性化合物為卡非佐米。
本文所提供之方法包括醫藥組合物之製造及用途，該等醫藥組合物包括本文所提供化合物中之一或多者。亦包括醫藥組合物本身。
在一些申請專利範圍中，本文所提供之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在該等情況下，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所提供化合物之相對無毒無機及有機鹼加成鹽。同樣，該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使經純化化合物以其游離酸形式與適宜鹼(例如，醫藥學上可接受之金屬陽離子 之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨、或與醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺單獨反應來製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及諸如此類(例如，參見Berge等人，上文文獻)。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
醫藥組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望在組合物中納入張力調節劑，例如糖及諸如此類。另外，可藉由納入延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)使可注射醫藥形式之吸收延長。
在一些情形下，為延長本文所提供之一或多種化合物之效應，可期望減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。舉例而言，可藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。
本發明之化合物係以治療有效量投與患者。該等化合物可單獨或作為醫藥學上可接受之組合物或調配物之一部分投與。另外，該等化合物或組合物可藉由(例如)多次濃注注射(例如藉由一系列錠劑)同時投與，或使用(例如)經皮遞送在一定時間內實質上一致地遞送。化合物或組合物之劑量可隨時間變化。涵蓋所有組合、遞送方法及投與順序。
本發明之化合物且在一些申請專利範圍中其他額外醫藥學活性化合物可以經口、經直腸、非經腸(例如，靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如，散劑、軟膏劑或滴劑)方式或作為頰或鼻噴霧劑投與患者。涵蓋熟習此項技術者用來投與醫藥學活性藥劑之所有方法。
如本文所闡述製備之組合物可以各種形式投與，此取決於欲治療之病症及患者之年齡、狀況及體重，如業內所熟知。舉例而言，在欲經口投與組合物之情形下，可將其調配為錠劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿；或對於非經腸投與而言，可將其調配為注射劑(靜脈內、肌內或皮下)、滴劑輸注製劑或栓劑。對於藉由經眼黏膜途徑之施加，可將其調配為滴眼劑或眼部軟膏劑。該等調配物可藉由習用方式結合本文所闡述之方法來製備，且若期望，可將活性成分與任何習用添加劑或賦形劑(例如黏合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮助劑、乳化劑或包衣劑)混合。
適於經口投與之調配物可呈以下形式：膠囊(例如明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、糖錠劑、顆粒；或作為於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油或油包水液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，其各自含有預定量之本文所提供之化合物作為活性成分。組合物亦可以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式投與。經口組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用之載劑。
醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料可包括為經口組合物之一部分。在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及諸如此類)中，可將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、環糊精、乳糖、蔗糖、糖精、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、 微晶纖維素、黃蓍膠、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯、玉米或木薯澱粉、海藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、Sterotes、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)助流劑，例如膠體二氧化矽；(11)著色劑；及(12)調味劑，例如薄荷、柳酸甲酯或橙味調味劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
可藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物來製備。
錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或利用包衣及外殼(例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體、微球體及/或奈米粒子對其進行調配以便在其中提供活性成分之緩慢或受控釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在即將使用前將其溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。該等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放一或多種活性成分之組 合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適當，活性成分亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，該等液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除一或多種活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
適於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種本文所提供之化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液之組合，或可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，該等醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
在一個申請專利範圍中，IV調配物係由含有在介於8-10間之pH範圍內作為緩衝或未緩衝溶液之羥丙基β環糊精之組合物組成。IV調配物可調配為準備用於注射之無菌溶液、準備用於稀釋至IV混合物中之無菌溶液或用於重構之無菌固體。IV調配物中之API可以游離酸/鹼或原位鹽形式存在。
本文提供之醫藥組合物中可採用之適宜水性及非水性載劑之實例包括注射用水(例如注射用無菌水)、抑菌水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚 乙二醇(例如液體聚乙二醇)及諸如此類)、無菌緩衝液(例如檸檬酸鹽緩衝液)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)、可注射之有機酯(例如油酸乙酯)及Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)。在所有情形下，組合物必須無菌且應在存在易注射性(syringability)之意義上係流體。適當流動性可(例如)藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)及藉由使用表面活性劑來維持。
組合物應在製造及儲存條件下穩定，且必須防止受到諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。防止微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞(thimerosal)及諸如此類。在許多情形中，較佳應在組合物中納入等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由在組合物中納入延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液可藉由以下來製備：將所需量之活性化合物併入具有上文所列舉之一種成分或多種成分組合(若需要)之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，分散液係藉由將活性化合物併入至含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等之所需其他成分的無菌媒劑中來製備在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形下，製備方法係冷凍乾燥(凍乾)，此自其預先經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任一額外期望成分之粉末。
可注射之儲積形式可藉由在生物可降解聚合物(例如，聚乳酸-聚乙交酯)中形成本文所提供化合物之微膠囊或奈米膠囊基質來製備。端視藥物與聚合物之比率及所採用之具體聚合物之性質，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體、微乳液或奈米乳液中來製備。
對於藉由吸入投與而言，化合物可以氣溶膠噴霧形式自含有適宜推進劑(例如，氣體(例如二氧化碳))或霧化器之加壓容器或分配器遞送。此等方法包括美國專利第6,468,798號中所闡述之彼等方法。另外，鼻內遞送可尤其如Hamajima等人，Clin.Immunol.Immunopathol.,88(2),205-10(1998)中所闡述來完成。亦可使用脂質體(例如如美國專利第6,472,375號中所闡述，該專利係以全文引用的方式併入本文中)、微膠囊及奈米膠囊。亦可使用生物可降解之可靶向微粒子遞送系統或生物可降解之可靶向奈米粒子遞送系統(例如如美國專利第6,471,996中所闡述，該專利係以全文引用的方式併入本文中)。
如本文所闡述之治療性化合物之全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式來實施。用於局部或經皮投與之本文所提供化合物之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑活性組分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。對於經黏膜或經皮投與而言，在調配物中使用適合於欲透過之障壁的滲透劑。此等滲透劑通常為業內所已知，且對於經黏膜投與而言包括(例如)清潔劑、膽鹽及膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧劑或栓劑來完成。對於經皮投與而言，將活性化合物調配成如業內通常已知之軟膏劑、藥膏、凝膠或乳霜。
除一或多種本文所提供之化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳霜及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本文所提供之化合物以外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。
本文所提供之化合物可藉由氣溶膠來投與。此係藉由製備含有本文所提供之化合物或組合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來完成。可使用非水性(例如氟碳推進劑)懸浮液。在一些申請專利範圍中，使用音波霧化器，此乃因其使藥劑對剪切之暴露最小化，該剪切可導致化合物降解。
通常，可藉由將藥劑之水溶液或懸浮液與習用醫藥學上可接受之載劑及穩定劑調配在一起來製備水性氣溶膠。載劑及穩定劑隨特定組合物之要求而變化，但通常包括非離子表面活性劑(TWEEN®(聚山梨醇酯)、PLURONIC®(泊洛沙姆(poloxamer))、去水山梨醇酯、卵磷脂、CREMOPHOR®(聚乙氧基化物))、醫藥學上可接受之共溶劑(例如聚乙二醇)、無害蛋白質(例如血清白蛋白)、去水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(例如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常係製備自等滲溶液。
經皮貼劑具有額外優點，亦即提供本文所提供之化合物至身體之受控遞送。此等劑型可藉由將藥劑溶解於或分散於適當介質中而製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物經過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
醫藥組合物亦可以用於經直腸及/或經陰道遞送之栓劑或保留灌腸劑之形式來製備。呈現為栓劑之調配物可藉由將一或多種本文所提供之化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含(例如)可可脂、甘油酯、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸酯，其在室溫下係固體但在體溫下係液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化且釋放活性藥劑。適於經陰道投與之調配物亦包括含有此等載劑之如業內已知適當之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
在一個申請專利範圍中，將治療性化合物與將保護該等治療性化合物免於自身體快速消除之載劑一起製備，例如受控釋放調配物，包括植入物及微 囊化遞送系統。可使用生物可降解之生物相容聚合物，例如乙烯基乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。此等調配物可使用標準技術來製備或商業購得(例如自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc)。脂質體懸浮液(包括以針對細胞抗原之單株抗體靶向選定細胞之脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。該等脂質體懸浮液可根據熟習此項技術者已知之方法來製備，例如如美國專利第4,522,811號中所闡述，該專利出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物用於治療由Mcl-1抑制介導之疾病、病症或症狀。由Mcl-1抑制介導之疾病、病症或症狀之實例包括(但不限於)癌症。癌症之非限制性實例包括乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
該等癌症可包括癌(在皮膚細胞外層及內膜中始發，例如乳房、腎、肺、皮膚)；肉瘤(源自結締組織，例如骨、肌肉、軟骨及血管)及血液學惡性腫瘤(例如淋巴瘤及白血病，其在血液或血液形成器官(例如脾臟、淋巴結及骨髓)中產生)。癌細胞可包括(例如)腫瘤細胞、贅瘤細胞、惡性細胞、轉移性細胞及增生性細胞。
在申請專利範圍中，疾病、病症或症狀係增殖性病症，例如淋巴瘤、白血病、癌(例如腎癌、乳癌、肺癌、皮膚癌)、多發性骨髓瘤或肉瘤。在一個申請專利範圍中，該白血病係急性骨髓性白血病。在一個申請專利範圍中，該增殖性病症係復發性或難治性癌症。
本文所提供之醫藥組合物中活性成分之實際劑量值可變化以便獲得有效達成對特定患者之期望治療反應之量的活性成分、組合物及投與模式，而對患者無毒。
具體劑量及劑量範圍取決於多種因素，包括患者之要求、所治療病狀或疾病之嚴重程度、所採用化合物之藥代動力學特性及投與途徑。在一些申請專利範圍中，本文所提供之組合物可以含有約0.1-10% w/v之本文所揭示之組合物以及用於非經腸投與之其他物質之水溶液提供。典型劑量範圍可包括約0.01mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天，以1-4個分開劑量給予。每一分開劑量可含有相同或不同之化合物。該劑量端視於若干因素將係治療有效量，該等因素包括患者之總體健康狀況及所選擇之一或多種化合物之調配物及投與途徑。
可製備含有0.005%至100%範圍內之如本文所述之化合物且其餘部分由無毒載劑構成之劑型或組合物。該等組合物之製備方法為熟習此項技術者所已知。所涵蓋組合物可含有約0.001%-100%活性成分，在一個申請專利範圍中約0.1%至約95%，在另一個申請專利範圍中約75%至約85%。儘管劑量將端視於患者之症狀、年齡及體重、欲治療或預防病症之性質及嚴重程度、藥物之投與途徑及形式有所變化，但對於成年人類患者通常推薦約0.01mg至約3,000mg之化合物之日劑量，且此可以單一劑量或以分開劑量投與。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量通常將為產生治療效應之化合物之量。
醫藥組合物可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變化且可使用已知測試方案以經驗確定或藉由自活體內或活體外測試資料外推確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨欲緩解病狀之嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任一特定患者，應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時調整具體劑量方案，且本文所述濃度範圍僅為例示性且並不意欲限制所主張組合物之範圍或實踐。
就既定患者之治療功效而言，將產生最有效結果之精確投與時間及/或組合物之量將取決於特定化合物之活性、藥代動力學及生物利用度、患者之生 理學狀態(包括年齡、性別、疾病類型及階段、一般身體狀況、對給定劑量之反應性及藥劑類型)、投與途徑等。然而，以上指南可用作使治療微調之基礎，例如確定投與之最佳時間及/或量，其將僅需要由監測患者及調節劑量及/或時間組成之常規實驗。
本發明之化合物可單獨投與、與本發明之其他化合物或與其他醫藥學活性化合物或藥劑組合投與。該等其他醫藥學活性化合物/藥劑可意欲治療與本發明之化合物相同之疾病或病狀或不同之疾病或病狀。若患者欲接受或正接受多種醫藥學活性化合物或藥劑時，則該等化合物可同時或依序投與。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種額外醫藥學活性化合物/藥劑組合使用。
一或多種額外醫藥學活性化合物或藥劑可作為多劑量方案之一部分與式I化合物分開投與(例如依序，例如與一或多種式I化合物(包括其任何亞類或具體化合物)以不同重疊時間表投與)。在其他申請專利範圍中，該一或多種額外化合物/藥劑可係單一劑型之一部分，其以單一組成與式I化合物混合在一起。在另一申請專利範圍中，該一或多種額外化合物/藥劑可作為分開劑量給予，該分開劑量係在與一或多種式I化合物之投與時間大約相同之時間投與(例如與一或多種式I化合物(包括其任何亞類或具體化合物)之投與同時)。式I化合物及該一或多種額外化合物/藥劑二者均可以介於在單療法方案中通常投與劑量之約1%至100%之間及更佳地介於約5%至95%之間的劑量值存在。
在特定申請專利範圍中，該額外醫藥學活性化合物/藥劑係可用於治療癌症之化合物或藥劑。舉例而言，該額外醫藥學活性化合物/藥劑可選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、化學治療劑及肽癌症治療劑。在另一申請專利範圍中，抗腫瘤劑係選自抗生素類藥劑、烷基化劑、抗代謝藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑及其組合。應注意，該額外醫藥學活 性化合物/藥劑可係傳統小有機化學分子或可係巨分子，例如蛋白質、抗體、肽體、DNA、RNA或此等巨分子之片段。
可用於治療癌症且可與本發明之一或多種化合物組合使用之額外醫藥學活性化合物/藥劑之實例包括：乙醯嗎喃(acemannan)；阿柔比星(aclarubicin)；阿地介白素(aldesleukin)；阿利維A酸(alitretinoin)；阿米福汀(amifostine)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿加來必(arglabin)；三氧化砷；BAM 002(Novelos)；比卡魯胺(bicalutamide)；溴脲苷(broxuridine)；西莫介白素(celmoleukin)；西曲瑞克(cetrorelix)；克拉屈濱(cladribine)；克黴唑(clotrimazole)；阿糖胞苷；DA 3030(Dong-A)；達利珠單抗(daclizumab)；地尼介白素(denileukin diftitox)；地洛瑞林(deslorelin)；地拉齊普(dilazep)；二十二烷醇；度骨化醇(doxercalciferol)；去氧氟尿苷；溴隱亭(bromocriptine)；阿糖胞苷；HIT雙氯芬酸(diclofenac)；干擾素α(interferon alfa)；維甲酸(tretinoin)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；伊洛尼塞(eflornithine)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；倍他依泊汀(epoetin beta)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依昔舒林(exisulind)；法屈唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；福美司坦(formestane)；福莫司汀(fotemustine)；硝酸鎵；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)；吉莫斯特/奧替拉西/喃氟啶組合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)；克拉卡品(glycopine)；戈舍瑞林(goserelin)；庚鉑(heptaplatin)；人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin)；人類胚胎α胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)；伊班膦酸(ibandronic acid)；干擾素α；天然干擾素α；干擾素α-2；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-N1；干擾素α-n3；干擾素α con-1；天然干擾素α；干擾素β；干擾素β-1a；干擾素β-1b；天然干擾素γ；干擾素γ-1a；干擾素γ-1b；介白素-1 β(interleukin-1 beta)；碘苄胍(iobenguane)；伊索拉定(irsogladine)；蘭瑞肽 (lanreotide)；LC 9018(Yakult)；來氟洛米(leflunomide)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；來曲唑(letrozole)；白血球α干擾素；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶；利阿唑(liarozole)；洛鉑(lobaplatin)；氯尼達明(lonidamine)；洛伐他汀(lovastatin)；馬索羅酚(masoprocol)；美拉胂醇(melarsoprol)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；失配雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫拉司亭(molgramostim)；那法瑞林(nafarelin)；鈉洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)；那托司亭(nartograstim)；萘達鉑(nedaplatin)；尼魯米特(nilutamide)；諾司卡品(noscapine)；新穎紅血球生成刺激蛋白；NSC 631570奧曲肽(octreotide)；奧普瑞介白素(oprelvekin)；奧沙特隆(osaterone)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；帕米膦酸(pamidronic acid)；聚乙二醇干擾素α-2b；噴司他汀(pentostatin)；溶鏈菌素(picibanil)；吡柔比星(pirarubicin)；兔抗胸腺細胞多株抗體；聚乙二醇干擾素α-2a；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；雷替曲噻(raltitrexed)；拉布立酶(rasburicase)；錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)；RII維甲醯胺(RII retinamide)；羅莫肽(romurtide)；來昔決南(lexidronam)釤(153 Sm)；沙格司亭(sargramostim)；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；索納明(sonermin)；氯化鍶-89；蘇拉明(suramin)；他索納明(tasonermin)；他紮羅汀(tazarotene)；喃氟啶(tegafur)；替莫卟吩(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；胸腺法新(thymalfasin)；促甲狀腺激素α；托瑞米芬(toremifene)；托西莫單抗-碘131(tositumomab-iodine 131)；蘇消安(treosulfan)；維甲酸；曲洛司坦(trilostane)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；曲美替尼(trametinib)；天然腫瘤壞死因子α；烏苯美司(ubenimex)；膀胱癌疫苗；丸山疫苗(Maruyama vaccine)；黑色素瘤溶解物疫苗；戊柔比星(valrubicin)；維尼克拉；維替泊芬(verteporfin)；維 如利金(virulizin)；淨司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)；胺莫司汀(ambamustine)；反義寡核苷酸；bcl-2(Genta)；APC 8015(Dendreon)；右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)；地吖醌(diaziquone)；EL 532(Elan)；EM 800(Endorecherche)；恩尿嘧啶(eniluracil)；依他硝唑(etanidazole)；維甲醯酚胺(fenretinide)；加洛他濱(galocitabine)；胃泌素17免疫原；HLA-B7基因療法(Vical)；顆粒球巨噬細胞群落刺激因子；組胺二鹽酸鹽；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；伊洛馬司他(ilomastat)；IM 862(Cytran)；介白素-2；伊丙昔芬(iproxifene)；LDI 200(Milkhaus)；來立司亭(leridistim)；林妥珠單抗(lintuzumab)；CA 125單株抗體(Mab)(Biomira)；癌症Mab(Japan Pharmaceutical Development)；HER-2及Fc Mab(Medarex)；個體基因型(idiotypic)105AD7 Mab(CRC Technology)；個體基因型CEA Mab(Trilex)；LYM-1-碘131 Mab(Techniclone)；多形上皮黏蛋白-釔90 Mab(Antisoma)；馬立馬司他(marimastat)；美諾立爾(menogaril)；米妥莫單抗(mitumomab)；莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)；MX 6(Galderma)；諾拉曲特(nolatrexed)；P 30蛋白；培維索孟(pegvisomant)；泊非黴素(porfiromycin)；普馬司他(prinomastat)；RL 0903(Shire)；魯比替康(rubitecan)；沙鉑(satraplatin)；苯乙酸鈉；斯帕磷酸(sparfosic acid)；SRL 172(SR Pharma)；SU 5416(SUGEN)；TA 077(Tanabe)；四硫鉬酸鹽；唐松草鹼(thaliblastine)；促血小板生成素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；癌症疫苗(Biomira)；黑色素瘤疫苗；黑色素瘤腫瘤溶解劑疫苗；病毒性黑色素瘤細胞溶解物疫苗；伐司撲達(valspodarl)；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；伊馬替尼(imatinib)；六甲蜜胺(altretamine)；克拉立平(cladibrine)；環磷醯胺(cyclophosphamine)；達卡巴嗪(decarazine)；伊立替康(irinotecan)；絲裂黴素(mitomycin)；米托杉(mitoxane)；拓撲替康(topotecan)；長春瑞濱(vinorelbine)；米薩姆(mithram)；咪喹莫特(imiquimod)；艾圖株單抗(alemtuzmab)；依西美坦 (exemestane)；貝伐珠單抗(bevacizumab)；西妥昔單抗(cetuximab)；阿紮胞苷(azacitidine)；氯法拉濱(clofarabine)；地西他濱(decitabine)；德薩替尼(desatinib)；右雷佐生(dexrazoxane)；多西他賽(docetaxel)；表柔比星；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄洛替尼(erlotinib)；雷洛昔芬(raloxifene)；氟維司群(fulvestrant)；來曲唑；吉非替尼(gefitinib)；吉妥珠單抗；曲妥珠單抗(trastuzumab)；吉非替尼；伊沙匹隆(ixabepilone)；拉帕替尼(lapatinib)；雷利竇邁(lenalidomide)；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺(temozolomide)；奈拉濱(nelarabine)；索拉菲尼(sorafenib)；尼羅替尼(nilotinib)；培門冬酶(pegaspargase)；培美曲塞(pemetrexed)；利妥昔單抗(rituximab)；達沙替尼(dasatinib)；沙利竇邁(thalidomide)；貝沙羅汀(bexarotene)；替西羅莫司(temsirolimus)；硼替佐米(bortezomib)；卡非佐米；奧普佐米(oprozomib)；伏立諾他(vorinostat)；卡培他濱(capecitabine)；唑來膦酸(zoledronic acid)；阿那曲唑(anastrozole)；舒尼替尼(sunitinib)；阿瑞匹坦(aprepitant)及奈拉濱或其醫藥學上可接受之鹽。
可用於治療癌症且可與本發明之一或多種化合物組合使用之額外醫藥學活性化合物/藥劑包括：阿法依泊汀(epoetin alfa)；阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)；帕尼單抗(panitumumab)；聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)；帕利夫明(palifermin)；非格司亭(filgrastim)；地諾單抗(denosumab)；安西司亭(ancestim)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 745；AMG 951；及AMG 706，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些申請專利範圍中，本文所提供之組合物連同化學治療劑一起投與。適宜化學治療劑可包括天然產物，例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱)、太平洋紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(例如依託泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)及 伊達比星(idarubicin))、蒽環類藥物(anthracyclines)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(L-天門冬醯胺酶，其全身性代謝L-天門冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天門冬醯胺之能力之細胞)、抗血小板劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，例如氮芥(例如，甲基二氯乙基胺、環磷醯胺及類似物、美法侖(melphalan)及苯丁酸氮芥(chlorambucil))、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺及噻替派(thiotepa))、CDK抑制劑(例如塞利西尼(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西尼(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸鹽(例如白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine，BCNU)及類似物及鏈脲黴素(streptozocin))、三氮烯-達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine，DTIC)、抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(例如胺甲喋呤(methotrexate))、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、依西美坦及來曲唑)及鉑配位錯合物(例如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin))、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺魯米特、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸鈉、阿匹西坦(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立諾他、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTor抑制劑(例如替西羅莫司、依維莫司(everolimus)、瑞達福羅莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA黏合劑(例如Zalypsis)、PI3K δ抑制劑(例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、多激酶抑制劑(例如TG02及索拉菲尼)、激素(例如雌激素)及激素激動劑，例如促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林)、BAFF中和性抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、 抗IL-6(例如CNTO328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶(aurora kinase)抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CS1(例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、KRAS抑制劑(包括KRAS G12C之共價抑制劑)、MEK抑制劑，包括曲美替尼、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福辛(perifosine))、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮妥林(enzastaurin))、FTIs(例如ZarnestraTM)、抗CD138(例如BT062)、Torc1/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、激酶抑制劑(例如GS-1101)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)及維力帕尼(veliparib)(ABT-888))、BCL-2拮抗劑。其他化學治療劑可包括甲基二氯乙基胺、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(navelbine)、索拉菲尼或上述之任何類似物或衍生變體。
本發明之化合物亦可與放射療法、激素療法、手術及免疫療法組合使用，該等療法為熟習此項技術者所熟知。
在某些申請專利範圍中，本文所提供之醫藥組合物連同類固醇一起投與。適宜類固醇可包括(但不限於)21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質固酮(corticosterone)、皮質酮(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、乙酸氟輕鬆 (fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟培龍(fluperolone acetate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、25-二乙基胺基乙酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其鹽及/或衍生物。在特定申請專利範圍中，本發明之化合物亦可與治療噁心之額外醫藥學活性劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑之實例包括：屈大麻酚(dronabinol)；格拉司瓊(granisetron)；甲氧氯普胺；昂丹司瓊(ondansetron)；及丙氯拉嗪(prochlorperazine)；或其醫藥學上可接受之鹽。
由於本發明之一個態樣涵蓋利用可分開投與之醫藥學活性化合物之組合治療疾病/病狀，故本發明進一步係關於以套組形式組合分開之醫藥組合物。該套組包含兩種分開之醫藥組合物：本發明之化合物及第二醫藥化合物。該套組包含用於容納該等分開組合物之容器，例如分開式瓶或分開式箔包。容器之其他實例包括注射器、盒及袋。在一些申請專利範圍中，該套組包含使用分開組分之說明書。在分開組分較佳地以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量 間隔投與時，或在開方健康護理專業人員期望逐步增加組合中之個別組分時，該套組形式尤其有利。
本發明之化合物可作為醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥投與。術語「鹽」係指本發明之化合物之無機及有機鹽。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使經純化之化合物以其游離鹼或酸形式與適宜有機或無機鹼或酸單獨反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及諸如此類。該等鹽可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類)之陽離子，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，其包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及諸如此類。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci,66：1-19(1977)。
術語「前藥」意指在活體內轉換以產生本發明之化合物之化合物。轉換可藉由各種機制(例如經由在血液中水解)發生。前藥之使用之論述提供於T.Higuchi及W.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series之第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。
出於說明，若本發明之化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如以下之基團置換酸基之氫原子所形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基- 1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及六氫吡啶并(C2-3)烷基、吡咯啶并(C2-3)烷基或嗎啉基(C2-3)烷基。
類似地，若本發明之化合物包含醇官能基，則前藥可藉由用諸如以下之基團置換醇基之氫原子來形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基係獨立地選自天然L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或醣苷基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團)。
本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。該等化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)預期形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物。舉例而言，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式及反式形式(分別指定為Z及E)二者以及混合物。
可基於物理化學差異藉由已知方法(例如層析及/或分段結晶)將立體異構物之混合物(例如非鏡像異構混合物)分離為其個別立體化學組分。鏡像異構物亦可藉由以下來分離：藉由與適當光學活性化合物(例如醇)反應將鏡像異構混合物轉化為非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物。
本發明之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(例如水(水合物)、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本發明涵蓋且囊括溶劑化及非溶劑化形式兩者。
本發明之化合物亦可以不同之互變異構形式存在。涵蓋本發明之化合物之所有互變異構物。熟習此項技術者應認識到，本文所含有之化合物名稱及結構可基於化合物之具體互變異構物。儘管可使用僅用於具體互變異構物之名稱或結構，但除非另有說明，否則本發明意欲囊括所有互變異構物。
本發明亦意欲囊括使用實驗室技術(例如合成化學師所熟知之彼等技術)在活體外合成之化合物；或使用活體內技術(例如經由代謝、醱酵、消化及諸如此類)合成之化合物。亦預期本發明之化合物可使用活體外及活體內技術之組合來合成。
本發明之化合物可以各種固體狀態(包括結晶狀態)及作為非晶形狀態存在。預期本發明化合物之不同結晶狀態(亦稱為多晶型)及非晶形狀態為本發明之一部分。
實例
下文所呈現之實例說明本發明之具體申請專利範圍。該等實例欲為代表性且並不意欲以任何方式限制該等申請專利範圍之範疇。
本文可使用以下縮寫：
應注意，當關於液體使用百分比(%)時，其係相對於溶液之體積百分比。當與固體一起使用時，其係相對於固體組合物之百分比。
一般合成方案
除非另有說明，否則用於製備該等化合物之起始物質及試劑可自商業供應商(例如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.))獲得，或係藉由熟習此項技術者已知之方法遵循諸如以下等參考文獻中所闡述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
用於以下合成方法之起始物質可參見用於中間物之一般方法及一般合成。一些起始物質及中間物之合成分別揭示於美國專利第9,562,061號及 PCT/US17/19336中，其出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。該等合成方法僅說明可合成本發明化合物之一些方法，且可對該等方法進行各種修改且將向參考本揭示案之熟習此項技術者提供建議。反應之起始物質及中間物以及終產物可使用習用技術進行分離及純化(若期望)，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類。此等材料可使用習用方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵。
除非作出相反指定，否則本文所述之反應係在大氣壓及以下溫度範圍內進行：約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃且最佳在約室溫(或周圍溫度)下(例如，約22℃)。
IUPAC名稱係使用ACD/Name v2015或ChemBioDraw Ultra 12來生成。
一般方法2：烯酮合成
一般方法11：利用NaBH(OAc)3、Ti(OiPr)4及胺鹽進行還原胺化
實例1
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法3(步驟1-3)、一般方法7(步驟1)、一般方法8(步驟4)
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
向配備有熱電偶、氮氣入口及隔片之250mL 3頸中饋入(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(10.05g,15.48mmol)及三甲基碘化鋶(4.79g,23.47mmol)。添加二甲亞碸(80mL)及四氫呋喃(20mL)，且使用冰-水浴使反應物冷卻至5℃。利用於THF中之1M第三丁醇鉀(39.0mL,39.0mmol)經由注射器經20min之時間處理反應物。用冰乙酸(2.20mL,38.1mmol)使反應 物淬滅且攪拌1min。將混合物傾倒至乙酸異丙酯(200mL)中且用水(200mL)洗滌。用乙酸異丙酯(100mL)萃取水層且用水(3×200mL)、鹽水(60mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾且將濾液在減壓下濃縮。使殘餘物與DCM(2×200mL)一起共沸，接著溶解於DCM(40mL)中。經1h之時間逐滴添加庚烷(400mL)且接著將混合物攪拌30min。將固體過濾且在玻料上用氮氣吹掃乾燥3h，得到8.60g呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 8.08(s,1 H),7.72(d,J=8.41Hz,1 H),7.22(d,J=0.98Hz,1 H),7.19(dd,J=8.41,2.35Hz,1 H),7.09(d,J=2.15Hz,1 H),6.83-6.95(m,2 H),5.73-5.91(m,1 H),5.60(d,J=15.26Hz,1 H),4.20(q,J=7.24Hz,1 H),4.01-4.14(m,2 H),3.92(dd,J=15.45,4.50Hz,1 H),3.73(br d,J=14.28Hz,1 H),3.20(d,J=14.28Hz,1 H),2.96(dd,J=15.55,6.55Hz,1 H),2.65-2.85(m,2 H),2.47(d,J=5.48Hz,1 H),2.25-2.43(m,2 H),1.73-2.08(m,9 H),1.60-1.72(m,1 H),1.33-1.44(m,4 H),1.03(br d,J=5.87Hz,3 H)。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向配備有熱電偶、氮氣轉接頭及隔片之1L 3頸中饋入(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(10.22g,16.72mmol)及2-甲基四氫呋喃(300mL)。經由注射器添加硼酸三乙酯(50mL,291mmol)且將反應物置於預熱至65℃之加熱塊上。12h後，使反應物冷卻至室溫隔夜。用飽和 NaHCO3(100mL)使反應混合物淬滅且攪拌10min。用EtOAc(3×50mL)萃取水層且用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。將濾液蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(330公克))以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1→1：1)溶離進行純化，得到6.27g(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 657.3(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向配備有熱電偶、氮氣轉接頭及隔片之250mL 3頸中饋入起始(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(6.27g,7.54mmol)、DCM(50mL)及二甲亞碸(20mL)。使溶液於冰浴中冷卻(0℃)，且添加N,N-二異丙基乙胺(6.6mL,37.8mmol)，接著經15min逐份添加三氧化硫吡啶錯合物(3.02g,18.97mmol)。將冰浴移除，且使其升溫至室溫達2h。將反應混合物傾倒至乙酸異丙酯(200mL)中，且將溶液用水(200mL)洗滌。用EtOAc(1×100mL)萃取水層，且用50%飽和之NH4Cl(2×100mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到淺黃色固體。將固體溶解於EtOAc中，蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(220公克))以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1→1：1)溶離進行純化，得到4.44g呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮 雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 655.3(M+1)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
胺游離鹼之製備：向(S)-八氫六氫吡嗪并[2,1-c]嗎啉二鹽酸鹽(7.04g,32.7mmol；Synthonix,Wake Forest,NC)於DCM(100mL)中之室溫懸浮液添加甲醇鈉(於甲醇中之25wt%溶液，15mL，65.6mmol)，且將反應物攪拌2h。將溶劑在減壓下移除且將殘餘物在EtOAc(100mL)中攪拌1h。將溶液過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(4.33g)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 3.70-3.82(m,1 H),3.61-3.67(m,1 H),3.52-3.60(m,1 H),3.15(t,J=10.47Hz,1 H),2.79-2.93(m,2 H),2.60-2.71(m,2 H),2.55(br d,J=11.54Hz,1 H),2.27-2.39(m,2 H),2.05-2.21(m,2 H)。
向(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(4.44g,6.51mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之室溫溶液添加(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(2.91g,18.01mmol)於1,2-二氯乙烷(5mL)中之溶液，且將反應物攪拌2h。向反應物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.350g,1.651mmol)，其係以固體形式添加。添加額外之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.350g,1.651mmol)直至反應完成為止。用飽和NH4Cl(40mL)使反應物淬滅且分離各層。用DCM(2×)萃取水層且用1M KH2PO4(40mL)洗滌合併之有機層。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液並儲存在冰箱中。將殘餘材料溶解於DCM中，蒸發至矽膠上，且藉由 急速層析(Isco(330公克))以EtOAc：庚烷：MeOH：DCM(0：1：0：0→3：2：0：0→0：0：1：49→0：0：3：47)溶離進行純化，得到3.63g(70%)灰白色固體。將材料在MeOH(15mL)中攪拌1h。向濃稠漿液添加MeOH(30mL)以維持良好攪拌。再1h之後，將溶劑在減壓下移除且將殘餘物在真空中乾燥。將固體在氮氣吹掃/真空下乾燥24h，得到3.10g呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 781.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.72(d,J=8.41Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.17(dd,J=8.41,1.96Hz,1 H),7.09(d,J=1.96Hz,1 H),6.89(s,2 H),5.58-5.75(m,1 H),5.43(br d,J=15.85Hz,1 H),4.15(q,J=6.85Hz,1 H),4.07(s,2 H),4.01(br d,J=15.45Hz,1 H),3.74-3.82(m,1 H),3.71(br d,J=14.08Hz,1 H),3.54-3.66(m,3 H),3.43-3.52(m,1 H),3.27(d,J=14.28Hz,1 H),3.17(br t,J=10.37Hz,1 H),2.89-3.03(m,2 H),2.72-2.85(m,2 H),2.58-2.71(m,2 H),2.54(m,2 H),2.48(br d,J=14.28Hz,1 H),2.20-2.40(m,5 H),2.03-2.20(m,4 H),1.65-2.00(m,6 H),1.54-1.64(m,2 H),1.41(d,J=7.24Hz,3 H),1.30-1.38(m,4 H),1.01(br d,J=5.67Hz,3 H)。
實例2
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器向(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.050g,0.076mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)中之室溫溶液添加1-(環氧丙-3-基)哌嗪(0.100mL,0.823mmol,Astatech,Inc.,Bristol PA)，且將反應物攪拌1h。向反應物添加固體形式之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.050g,0.236mmol)且將反應物攪拌隔夜。用pH 7緩衝液使反應物淬滅且分離各層。用DCM(3×)萃取水層且在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物溶解於MeOH中，且藉由反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10m C18 110Å AXIA,100×50mm管柱)以0.1%TFA-H2O：0.1%TFA CH3CN(7：3→5：95)溶離進行純化。將含有期望產物之級分合併，用pH 7緩衝液(1M KH2PO4/1M K2HPO4；5mL)處理且分離各層。用EtOAc(3×)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(47mg,79%)。MS(ESI，+ve離子)m/z 781.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 8.07(br s,1 H),7.71(d,J=8.41Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.17(dd,J=8.51,2.25Hz,1 H),7.08(d,J=2.15Hz,1 H),6.82-6.93(m,2 H), 5.61-5.78(m,1 H),5.45(br d,J=15.85Hz,1 H),4.56-4.66(m,2 H),4.44-4.54(m,2 H),4.15(br d,J=7.04Hz,1 H),4.03-4.10(m,2 H),3.99(br d,J=14.67Hz,1 H),3.70(br d,J=14.28Hz,1 H),3.61(quin,J=7.24Hz,1 H),3.35-3.52(m,2 H),3.26(d,J=14.28Hz,1 H),2.95(br dd,J=14.87,9.98Hz,1 H),2.72-2.85(m,2 H),2.59-2.71(m,2 H),2.46-2.57(m,4 H),2.24-2.41(m,4 H),2.02-2.19(m,4 H),1.78-1.98(m,3 H),1.70(br s,1 H),1.57(br d,J=6.26Hz,4 H),1.29-1.45(m,7 H),1.00(br d,J=5.09Hz,3 H)。
實例3
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法5(步驟1-3)
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基- 3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向250mL圓底燒瓶添加1,3-二噻烷(4.79g,39.8mmol)及THF(100mL)。使混合物冷卻至-78℃且經8min添加正丁基鋰(於己烷中之1.6M溶液，22.5mL，36.1mmol)。將溶液於-78℃浴中攪拌30min。於單獨100mL燒瓶中添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物及THF(5mL)。向此添加氯化鑭(III)雙(氯化鋰)錯合物溶液(於THF中0.6M，60.1mL，36.1mmol)，且將此在室溫下攪拌5min。接著將溶液冷卻至-78℃且經由套管添加至二噻烷溶液。在-78℃下2.5h後，用飽和NH4Cl及水處理溶液。用10%檸檬酸水溶液及NaHCO3水溶液將該溶液之pH調節至pH=4。用EtOAc萃取該溶液且經由矽藻土(Celite)過濾合併之萃取物。將濾液用水及鹽水洗滌且接著乾燥(Na2SO4)及濃縮，得到呈棕色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物，其直接用於下一步驟。MS(ESI，+ve離子)m/z 717.5(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基- 3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(6.81g,9.49mmol)及THF(100mL)。使混合物冷卻至0℃且經10min添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(於THF中1M，38.0mL，38.0mmol)。將溶液在0℃下攪拌5min且接著經3min添加碘甲烷(2.36mL,38.0mmol)。在0℃下2.5h後，將溶液傾倒至飽和NH4Cl中，且用1M檸檬酸將pH調節至4。用EtOAc萃取該溶液且將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(0%至35% EtOAc/庚烷，二者均具有0.3% AcOH v/v，330g Redi-Sep Gold管柱)進行純化得到：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.66g，2.27mmol，24%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 731.5(M+H)+及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(4.69g，6.41mmol，68%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 731.5(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向配備有回流冷凝器之250mL圓底燒瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.63g,2.23mmol)、乙腈(40mL)及水(10mL)。將混合物加熱至50℃且添加碳酸鈣(1.12g,11.1mmol)及碘甲烷(1.38mL,22.3mmol)。在50℃下23h之後，將溶液傾倒至飽和NH4Cl及水中且接著用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且接著乾燥(Na2SO4)且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(0%至40% EtOAc/庚烷(二者均具有0.3% AcOH)，Silicycle HP 120g管柱)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(1.34g，2.09mmol，94%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 641.3(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.135g,0.211mmol)、1,2-二氯乙烷(2.0mL)及1-(環氧丙-3-基)哌嗪(0.090g,0.632 mmol,AstaTech,Inc.)。將溶液在室溫下攪拌1h。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.011g,0.053mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，添加額外份之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.011g,0.053mmol)直至反應完成為止。用MeOH小心地使反應物淬滅，攪拌1h，且接著過濾以進行製備型HPLC純化。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna 5μ C18,100Å,150×20mm；溶劑：A=水(0.1% TFA),B=(R)(0.1% TFA),30mL/min,30% B至100% B經18min，接著在100% B下2min)純化溶液且將含有產物之級分用水性pH 7緩衝液(基於KH2PO4/K2HPO4)處理且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，且接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.101g，0.132mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.72(d,J=9.8Hz,1 H),7.25(br s,1 H),7.16(br d,J=8.6Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.89(s,2 H),5.62(br s,1 H),5.37(br d,J=14.9Hz,1 H),4.56-4.66(m,2 H),4.52(br t,J=5.9Hz,2 H),4.12(br d,J=6.5Hz,1 H),4.06(s,2 H),3.98(br d,J=14.9Hz,1 H),3.70(br d,J=14.1Hz,1 H),3.40-3.52(m,1 H),3.36(s,3 H),3.19-3.30(m,1 H),2.90-3.03(m,1 H),2.64-2.85(m,4 H),2.45-2.63(m,5 H),2.26-2.41(m,4 H),2.15-2.25(m,1 H),2.02-2.15(m,3 H),1.78-1.99(m,4 H),1.66-1.76(m,1 H),1.49-1.64(m,2 H),1.40(br d,J=7.2Hz,4 H),1.01(br d,J=5.7Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 767.3(M+H)+。
實例4
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9AS)-六氫吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20] 氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向100mL 3頸燒瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.486g,0.758mmol)、DCM(20mL)及乙醇(8.0mL)。向此溶液添加(9aS)-八氫六氫吡嗪并[2,1-c]嗎啉二鹽酸鹽(1.96g,9.10mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(4.0mL,22.7mmol)。向該溶液添加異丙醇鈦(iv)(2.24mL,7.58mmol)。將該溶液在室溫下攪拌17h。向此溶液分3份添加硼氫化鈉(0.143g,3.79mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。18h後，再添加硼氫化鈉(35mg)且在室溫下繼續再攪拌24h。用飽和NH4Cl小心地使反應物淬滅且接著用水性pH 7緩衝液(基於KH2PO4/K2HPO4)稀釋，經由矽藻土過濾，且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到白色固體。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18 110Å,100×50mm；溶劑：A=水(0.1% TFA),B=(R)(0.1% TFA),100mL/min,10% B至100% B經11min接著在100% B下2min)純化固體且將含有產物之級分用水性pH 7緩衝液(基於KH2PO4/K2HPO4)處理，濃縮以移除乙腈，且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫 吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.478g，0.622mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.72(d,J=8.6Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.17(dd,J=8.5,2.2Hz,1 H),7.09(d,J=2.3Hz,1 H),6.85-6.93(m,2 H),5.57-5.68(m,1 H),5.35(s,1 H),4.08-4.17(m,1 H),4.07(s,2 H),3.96-4.04(m,1 H),3.78(br d,J=9.6Hz,1 H),3.70(br d,J=14.3Hz,1 H),3.59(br d,J=10.8Hz,2 H),3.35(s,3 H),3.25(d,J=14.3Hz,1 H),3.17(br s,1 H),2.88-3.06(m,2 H),2.72-2.81(m,2 H),2.58-2.67(m,2 H),2.45-2.54(m,3 H),2.30-2.37(m,2 H),2.17-2.27(m,3 H),2.07-2.14(m,2 H),2.03-2.07(m,1 H),1.90-1.99(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),1.66-1.75(m,1 H),1.48-1.65(m,4 H),1.36-1.44(m,4 H),1.02(d,J=6.1Hz,3 H)MS(ESI，+ve離子)m/z 767.7(M+H)+。
實例5
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.135g,0.211mmol)、1,2-二氯乙烷(2mL)及1-異丙基哌嗪(0.090mL,0.632mmol,Across Organics)。將溶液在室溫下攪拌1h。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.011g,0.053mmol)。在室溫下2h之後，添加0.25eq.額外份之三乙醯氧基硼氫化鈉(共4份)直至反應完成為止。用MeOH小心地使反應混合物淬滅，攪拌1h，且接著過濾以進行製備型HPLC純化。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18,100Å,150×21.20mm；溶劑：A=水(0.1% TFA),B=(R)(0.1% TFA),30mL/min,30% B至100% B經18min接著在100% B下2min)純化溶液且將含有產物之級分用水性pH 7緩衝液(基於KH2PO4/K2HPO4)處理且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，且接著乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.0855g，0.113mmol，54%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.76(d,J=8.6Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.20(br d,J=8.4Hz,1 H),7.13(s,1 H),7.00(d,J=8.2Hz,1 H),6.92(d,J=9.0Hz,1 H),5.63-5.74(m,1 H),5.49(d,J=15.8Hz,1 H),4.10(s,2 H),3.96-4.05(m,2 H),3.74(br d,J=14.3Hz,1 H),3.46(s,1 H),3.38-3.43(m,1 H),3.37(s,3 H),3.30(br d,J=14.3Hz,1 H),2.96-3.04(m,2 H),2.85-2.94(m,2 H),2.77-2.84(m,2 H),2.54-2.68(m,3 H),2.36-2.43(m,1 H),2.23-2.35(m,2 H),2.14-2.23(m,2 H),2.06-2.14(m,2 H),1.83-2.03(m,4 H),1.50-1.76(m,4 H),1.35-1.47(m,10 H),1.05(d,J=6.7Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 753.2(M+H)+。
實例6
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-((4-第三丁基-1-哌嗪基)甲基)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.035g,0.053mmol)、1,2-二氯乙烷(0.7mL)及N-第三丁基哌嗪(0.026mL,0.160mmol,Oakwood Products,Inc.)。將溶液在室溫下攪拌30min。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.83mg,0.013mmol)。將反應物在室溫下攪拌。1h後，每1h添加額外份之三乙醯氧基硼氫化鈉(2.83mg,0.013mmol)直至反應完成為止。用MeOH小心地使反應物淬滅，攪拌30min且接著濃縮。藉由矽膠層析(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-((4-第三丁基-1-哌嗪基)甲基)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.0284g，0.036mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.73(d,J=8.6Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.16(dd,J=8.5,2.2Hz,1 H),7.08(d,J=2.2Hz,1 H),7.02(br d,J=8.0Hz,1 H),6.84(d,J=8.2Hz,1 H),5.55-5.74(m,2 H),3.96-4.10(m,3 H),3.79(br s,1 H),3.69(br d,J=14.5Hz,1 H),3.50-3.65(m,1 H),3.34-3.45(m,1 H),3.30(d,J=14.3Hz,1 H),2.94-3.04(m,1 H),2.73-2.80(m,2 H),2.58-2.68(m,3 H),2.45-2.57(m,3 H),2.29-2.35(m,1 H),2.03-2.18(m,4 H),1.90-1.98(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),1.55-1.70(m,3 H),1.45-1.53(m,1 H),1.34-1.44(m,1 H),1.24-1.31(m,9 H),1.17-1.24(m,9 H),1.00(d,J=6.8Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 781.3(M+H)+。
實例7
(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9AS)-六氫吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
在室溫下向(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物 (100mg,0.167mmol)及三甲基碘化亞碸鎓(38.6mg,0.175mmol)於DMSO(1.5mL)中之經攪拌溶液添加氫氧化鉀(33.0mg,0.501mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18h之時間。將該混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液中且用EtOAc(2×)萃取。使合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥。使殘餘物在12g ISCO gold管柱上以10%至100% EtOAc/己烷溶離經受combi-flash管柱層析，得到為非鏡像異構物混合物之(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(72mg，0.117mmol，70%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 613.1(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
於密封微波反應容器中使(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(840mg,1.37mmol)、(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪二鹽酸鹽(1.47g,6.85mmol)及三乙胺(3.00mL,21.6mmol)於EtOH(6.0mL)中之混合物經受微波反應條件(24h,90℃)。將粗製混合物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上且在12g ISCO gold管柱上以0%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到兩種差向異構β-羥胺產物之不純混合物，其經受藉由SFC(管柱：MSA，移動相：65：35(A：B)等度，A：液體CO2，B：甲醇(20mM NH3)，流速：70g/min，管柱/柱箱溫度：40℃，檢測：240nm之UV)之分離。收集在反相製備型HPLC及SFC管柱二者上首先溶離之差向異構物且在12g ISCO gold管柱上以0%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(340mg，0.45mmol，33%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 7.72(d,J=8.61Hz,1H),7.17(dd,J=2.15,8.41Hz,1H),7.09(d,J=2.15Hz,1H),7.01(s,1H),6.91-6.99(m,2H),4.04-4.15(m,3H),3.87(br d,J=15.06Hz,1H),3.78(dd,J=2.93,11.15Hz,1H),3.69(br d,J=14.28Hz,1H),3.56-3.65(m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.00(br dd,J=8.71,15.16Hz,1H),2.87(br d,J=9.98Hz,1H),2.59-2.79(m,7H),2.44-2.54(m,3H),2.23-2.41(m,4H),1.98-2.12(m,3H),1.87-1.96(m,2H),1.80-1.86(m,1H),1.69-1.78(m,2H),1.55(br dd,J=9.29,13.79Hz,3H),1.20-1.44(m,9H),0.98(d,J=6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 755.3(M+H)+。
實例8
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
將(R)-1-boc-3-甲基-哌嗪(630mg,3.15mmol)及丙酮(3.0mL,40.9mmol)於DCM(4.0mL)中之混合物攪拌10min，接著一次性添加固體形式之三乙醯氧基硼氫化鈉(1333mg,6.29mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5天。將MeOH(0.5mL)添加至反應物且將混合物攪拌5min，且接著直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上且在24g ISCO gold管柱上以2%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到呈無色油狀物之(R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.72g，2.97mmol，94%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 3.54-3.90(m,2H),3.25(td,J=6.41,13.01Hz,1H),3.02(br s,1H),2.64-2.84(m,2H),2.52-2.63(m,1H),2.19-2.34(m,1H),1.43(s,9H),1.10(d,J=6.65Hz,3H),1.04(d,J=6.26Hz,3H),0.90(d,J=6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 243.2(M+H)+。
步驟2：(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪雙-TFA鹽
在室溫下向(R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(670mg,2.76mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(3.0mL,40mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌40min。移除揮發物且使殘餘物經受高真空，得到呈灰白色固體之(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪雙-TFA鹽。1H NMR(400MHz，二氯甲 烷-d2)δ 11.33-12.07(m,2H),10.45-11.02(m,1H),3.88-4.10(m,3H),3.72-3.86(m,2H),3.49至3.65(m,3H),1.46(dd,J=6.46,12.91Hz,6H),1.31(d,J=6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 143.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(20mg,0.031mmol)及(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪雙-TFA鹽(76.2mg,0.206mmol)於DCM(1.5mL)中之經攪拌混合物添加N,N-二異丙基乙胺(0.50mL,2.9mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min，接著一次性添加固體形式之三乙醯氧基硼氫化鈉(26.4mg,0.125mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌25h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物溶解及吸收於MeOH中且經受製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中之35%至90% MeCN之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，24min方法中之15-min梯度)以在凍乾後得到呈白色固體之為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(17.6mg，0.020mmol，64%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 8.08(br s,1H),7.71(d,J=8.61Hz,1H),7.11-7.20(m,2H),7.09(d,J=1.76Hz,1H),6.90(s,2H),5.78-5.96(m,1H),5.47(br d,J=15.65Hz,1H),4.13-4.26(m,1H),4.07(s,2H),3.82-3.99 (m,2H),3.58-3.77(m,2H),3.20-3.51(m,9H),2.92-3.04(m,1H),2.74-2.82(m,3H),2.51-2.62(m,2H),2.02-2.18(m,6H),1.85至1.97(m,3H),1.72-1.79(m,1H),1.55-1.68(m,2H),1.35-1.45(m,10H),1.24(d,J=6.85Hz,3H),1.02(d,J=6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 767.2(M+H)+。
實例9
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向1-打蘭(dram)小瓶置入(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(12mg,0.018mmol)，接著置入(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪2,2,2-三氟乙酸鹽(46.9mg,0.126mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液及N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min，接著一次性添加固體形式之三乙醯氧基硼氫化鈉(16mg,0.073mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌58h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物溶解及吸收於MeOH中，且經受製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中之20% 至90% MeCN之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，24min方法中之15-min梯度)以在凍乾後得到呈白色固體之為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-11',12'-二甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(11.2mg，0.013mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 8.05(br s,1H),7.71(d,J=8.61Hz,1H),7.17(dd,J=2.25,8.51Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),6.90(s,2H),5.94-6.08(m,1H),5.55-5.64(m,1H),4.20-4.29(m,1H),4.08(s,2H),3.85至3.92(m,2H),3.70-3.83(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.46-3.58(m,3H),3.33(br d,J=4.50Hz,2H),3.26(d,J=14.28Hz,1H),2.99(br dd,J=10.07,14.57Hz,2H),2.73-2.87(m,3H),2.57(br dd,J=7.92,14.18Hz,2H),2.11-2.18(m,3H),2.06(br d,J=13.89Hz,2H),1.86-1.98(m,4H),1.79(br d,J=8.02Hz,1H),1.67(br d,J=4.89Hz,2H),1.37-1.45(m,13H),1.24(d,J=6.65Hz,3H),1.01(d,J=6.65Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 781.2(M+H)+。
實例10
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9AR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法7(步驟1-2)
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9AR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
胺游離鹼之製備：向150mL圓底燒瓶添加(R)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽(5.0g,23.5mmol,WuXi)及甲醇(30mL)。在室溫下經2min向該溶液添加甲醇鈉(於甲醇中之25wt%溶液，14.0mL，58.6mmol)。將該溶液在室溫下攪拌10min且接著濃縮。將材料用2-甲基四氫呋喃進行處理以形成懸浮液且接著過濾。將濾液濃縮以形成黏性棕色油狀物。將該油狀物用2-甲基四氫呋喃及庚烷進行處理，經由注射器式過濾器過濾且接著濃縮，得到呈棕色半固體之(R)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(3.4g)。
向250mL 3頸燒瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(4.75g,7.77mmol)、第三丁醇鈉(1.49g,15.5mmol)及2-甲基四氫呋喃(40mL)。向該溶液添加(R)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(1.64g,11.7mmol)。接著將反應混合物在65℃下加熱1d。使溶液冷卻至室溫且用pH 7緩衝液(基於K2HPO4/KH2PO4)處理。用DCM(3×)萃取該溶液且用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。直接使用粗產物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9AR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向含有(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(5.8g,7.7mmol)之250mL燒瓶添加2-甲基四氫呋喃(80mL)。使溶液冷卻至0℃且經5min添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(於THF中1M，19.3mL，19.3mmol)。在0℃下攪拌10min後，一次性添加碘甲烷(1.44mL,23.2mmol)。將該溶液在0℃下攪拌2h且接著添加額外之雙(三甲基矽基)醯胺鉀(4mL)，攪拌10min且接著添加額外之碘甲烷(0.48mL)。將該溶液在0℃下攪拌1h且接著添加水性pH 7緩衝液(基於KH2PO4/K2HPO4)，且使反應混合物升溫至室溫。用DCM(3×)萃取該溶液且將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(10%至60% EtOAc/庚烷且接著5%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化得到呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(3.30g，4.31mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.72(d,J=8.6Hz,1 H),7.26(d,J=1.4Hz,1 H),7.17(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H),7.09(d,J=2.0Hz,1 H),6.92-6.99(m,1 H),6.89(d,J=8.0Hz,1 H),5.64(dt,J=15.7,5.3Hz,1 H),5.42(br d,J=16.4Hz,1 H),4.07(s,2 H),4.03(br d,J=7.2Hz,1 H),3.98(br d,J=14.9Hz,1 H),3.70(br d,J=14.3Hz,1 H),3.34(s,3 H),3.23-3.30(m,1 H),3.06-3.22(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),2.74-2.81(m,2 H),2.65-2.73(m,2 H),2.52-2.62(m,4 H),2.28-2.35(m,1 H),2.16-2.26(m,2 H),2.03-2.15(m,3 H),1.81-1.99(m,6 H),1.71-1.79(m,2 H),1.57-1.71(m,4 H),1.47-1.56(m,2 H),1.34-1.44(m,5 H),1.02(d,J=6.7Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 765.3(M+H)+。
實例11
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法1(步驟3-7)及一般方法11(步驟11)
步驟1：(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺
在氮氣下向具有熱偶及磁力攪拌棒之乾燥2L三頸燒瓶饋入(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(54g,134mmol)及300mL無水甲苯。將溶液冷卻至-76℃內部溫度(丙酮/乾冰浴)。在氮氣正壓下經由套管緩慢添加正丁基鋰溶液(於己烷中1.6M，100mL，161mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著經由注射器緩慢添加2-溴乙基甲基醚(18.88mL,201mmol)。添加後，用冰水浴替代-78℃浴。總共105分鐘反應時間之後，在0℃下用飽和氯化銨使反應物淬滅。將混合物用水及EtOAc稀釋且在攪拌下升溫至室溫。分離各層且再用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。進一步分離粗產物，得到20.4g(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(44.2mmol，55%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 484.0(M+Na)+。
步驟2：(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺
在0℃下，經由加料漏斗將三氟乙酸(164mL,2210mmol)逐滴添加至(3R,4S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(20.4g,44.2mmol)及苯甲醚(48.0mL,442mmol)於DCM(221mL)中之溶液。使溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物在真空中濃縮。使剩餘物質在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由快速管柱層析在矽膠上(以於庚烷中之0%至100% EtOAc溶離)進行純化得到呈淺黃色油狀物之(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(9.85g，44.5mmol，101%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 243.9(M+Na)+。
步驟3：(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙醯氧基烯丙基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
在室溫下向配備有溫度計及磁力攪拌棒之氮氣惰性化之3頸1L燒瓶添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.821g,6.72mmol)、2-甲基四氫呋喃(80mL)、三乙胺(7.02mL,50.4mmol)、乙酸酐(4.76mL,50.4mmol)，且經由套管經20min添加(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(15.72g,33.6mmol)於2-甲基四氫呋喃(80mL)中之溶液(在添加期間內部溫度自20℃增加至25℃)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。添加水(40mL)(內部溫度自23℃增加至26℃)，接著添加1M Na2HPO4(60mL)。添加氫氧化鈉(1M,20mL,220mmol)直至pH達到9為止。將混合物在室溫下攪拌19h且用2M HCl(80mL)將pH調節至3。用PhMe(150mL)稀釋該混合物且轉移至分液漏斗。棄掉水層且用水(75mL)、20%鹽水(75mL)洗滌有機相，且在減壓下濃縮。用PhMe(100mL)稀釋濃縮物且將PhMe在減壓下移除。將此重複三次，得到呈橙色油狀物之(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙醯氧基烯丙基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 510.2(M+H)+。
步驟4：(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)胺甲醯基)-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)烯丙基酯
向1L 3頸燒瓶饋入呈於甲苯(228mL)中之溶液形式之(S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-乙醯氧基烯丙基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(28.73g,35.8mmol)。添加DMF(0.277mL,3.58mmol)，接著經由注射器緩慢添加亞硫醯氯(2.74mL,37.6mmol)。將反應物在室溫下攪拌4h且添加額外之亞硫醯氯(0.50mL)，且將反應物攪拌1h。於單獨燒瓶中將(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(9.85g,42.5mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.437g,3.58mmol)合併且藉由在真空中濃縮與PhMe(80mL)一 起共沸且接著吸收於100mL之PhMe中。將所得溶液經由套管添加至上文所述之酸性氯化物溶液。將溶液在冰浴中冷卻10min，接著經由加料漏斗逐滴添加三乙胺(17.41mL,125mmol)。添加後，使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和氯化銨使反應物淬滅。向混合物添加0.1M HCl水溶液且接著用EtOAc(3×)萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由快速管柱層析在矽膠上(以於庚烷中之0%至100% EtOAc溶離)進行純化得到呈橙色泡沫狀物之(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)胺甲醯基)-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)烯丙基酯(28.11g,39.4mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 713.0(M+H)+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-乙酸6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基酯
向配備有機械攪拌器、熱偶、氮氣鼓泡管、冷凝器之5L反應器饋入3.6L甲苯。將PhMe在用氮氣鼓泡穿過溶液下在79℃下加熱。於單獨燒瓶中，使(S)-乙酸1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-氯-7-((((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)胺甲醯基)-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)烯丙基酯(25.14g,32.0mmol)與300mL甲苯一起共沸且接著溶解於經由注射器幫浦經2h添加之1.2L PhMe中。同時，添加4次裝料之作為於5mL PhMe中之漿液之Umicore M73 SIMes(4×238mg)(Umicore AG & Co.KG,Precious Metals Chemistry,Rodenbacher Chaussee 4,63457 Hanau-Wolfgang,Germany)。每一裝料係以40min之間隔添加。4h後，使反應物冷卻至30℃且添加二(乙二醇)乙烯醚(0.350mL,2.56mmol)，且以氮氣入口替代鼓泡將溶液攪拌隔夜。將反應器排乾且將反應體積降低至1L。添加SilaMetS硫醇(70g) (SiliCycle Inc.2500,Parc-Technologique Blvd Quebec City,Quebec,Canada)，且將混合物攪拌隔夜。將該混合物過濾且用EtOAc洗滌SilaMetS硫醇且將濾液濃縮。藉由快速管柱層析在矽膠上(330g Gold Rf，以於庚烷中之0%至100% EtOAc溶離)進行純化得到呈橙色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-乙酸6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基酯(19.76g，28.8mmol，90%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 685.0(M+H)+。
步驟6：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在室溫下將甲醇鈉(於甲醇中之25%溶液，11.35mL，49.7mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-乙酸6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基酯(19.76g,24.83mmol)於甲苯(100mL)及甲醇(20.00mL)中之溶液。45min後，用檸檬酸(2M水溶液，37.2mL，74.5mmol)使反應物淬滅，且用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。用2×水、飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機萃取物，且經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且在真空中濃縮且乾燥隔夜，得到呈橙色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 643.0(M+H)+。
步驟7：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
向含有在先前步驟中製備之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(19.1g,29.7mmol)之1L燒瓶添加DCM(300mL)。將溶液在冰浴中冷卻20min。一次性添加戴斯-馬丁過碘烷(15.11g,35.6mmol)且將反應物在於冰浴中冷卻的同時攪拌40min。將反應物自冰浴移除且在室溫下攪拌1.5h。添加硫代硫酸鈉，接著添加水，且將混合物劇烈攪拌20min。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物且用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(以於庚烷中之0%至60% EtOAc溶離)進行純化得到呈淺黃色固體之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(14.29g，22.3mmol，75%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 640.8(M+H)+。
步驟8：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向100mL圓底燒瓶添加於THF(42.1mL)中之1,3-二噻烷(2.025g,16.84mmol)。在-78℃下，將正丁基鋰(於己烷中之2.5M溶液，5.90mL，14.7mmol)添加至該溶液。將溶液攪拌15min且接著緩慢添加於10mL THF中之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(2.70g,4.21mmol)。將混合物攪拌1h且添加10mL飽和氯化銨以使反應物淬滅。用1N HCl(20mL)稀釋該混合物且用EtOAc(3×40mL)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl(40mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮。材料藉由層析經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(80g)以於庚烷中之0%至60% EtOAc(含有0.1% HOAc)之梯度來溶離進行純化，得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.6g，2.1mmol，50%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 761.1(M+H)+。
步驟9：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向100mL圓底燒瓶添加於THF(21mL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.6g,2.1mmol)及碘甲烷(1.044mL,16.81mmol)。在0℃下，逐份添加氫化鈉(0.504g,21.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌5h。用飽和NH4Cl(20mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaCl(15mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮。藉由層析經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)以於庚烷中之0%至60% EtOAc(含有0.1% HOAc)之梯度來溶離進行純化，得到呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2- 基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.93g，1.2mmol，57%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 775.1(M+H)+。
步驟10：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.93g,1.2mmol)、乙腈(9.6mL)及水(2.4mL)。向混合物添加碳酸鈣(0.600g,6.00mmol)及碘甲烷(0.745mL,12.0mmol)。將該混合物在45℃下加熱隔夜。將溶液傾倒至飽和NH4Cl及水中且接著用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且接著經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(以於庚烷中之0%至60% EtOAc(含有0.1% AcOH)溶離)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.70g，1.021mmol，85%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 685.1(M+H)+。
步驟11：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向100mL圓底燒瓶添加於DCM(13.1mL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(450mg,0.657mmol)、(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪HCl鹽(1130mg,5.25mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.341mL,13.13mmol)。將異丙醇鈦(IV)(0.770mL,2.63mmol)緩慢添加至該溶液。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉(278mg,1.31mmol)逐份添加至反應物，且將混合物攪拌隔夜。用飽和NaCl(20mL)稀釋反應物。藉由經由矽藻土過濾移除白色沈澱物。將濾液濃縮且用1N HCl(20mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaCl(50mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮。將濃縮物吸收至矽膠塞上且藉由層析經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g，頂部具有碳酸氫鈉層)進行純化。以於DCM中之0%至10%甲醇之梯度進行溶離得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(420mg，0.518mmol，79%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 811.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 0.91-1.10(m,3 H),1.33-1.72(m,10 H，具有水殘餘物)，1.81-1.97(m,5 H),2.03-2.39(m,10 H),2.41-2.69(m,6 H),2.71-2.83(m,2 H),2.90-3.08(m,2 H),3.12-3.27(m,2 H),3.33(s,3 H),3.37(s,3 H),3.53-3.83(m,6 H),3.95-4.09(m,3 H),4.11-4.22(m,1 H),5.23-5.29(m,1 H),5.55-5.62(m,1 H),6.80-6.93(m,2 H),7.09(s,1 H),7.13-7.22(m,1 H),7.30(s,1 H),7.72(d,J=8.41Hz,1 H)。
實例12
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向25mL燒瓶添加於DCM(2335μL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(80mg,0.117mmol)、(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(330mg,0.891mmol)、N,N-二異丙基乙胺(366μL,2.10mmol)及異丙醇鈦(IV)(137μL,0.467mmol)。將溶液在室溫下攪拌隔夜。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(99mg,0.47mmol)。將反應物攪拌24h。用1N HCl(10mL)稀釋反應混合物且用DCM(2×20mL)萃取。將有機溶劑濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 811.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.06(d,J=6.06Hz,3 H),1.25-1.48(m,10 H),1.49-2.30(m,12 H),2.42-2.84(m,8 H),2.94-3.27(m,4 H),3.35(s,3 H),3.42(s,4 H),3.51-3.74 (m,5 H),3.91-4.10(m,3 H),4.14-4.25(m,1 H),5.35(d,J=16.04Hz,1 H),5.69-5.82(m,1 H),6.86-6.94(m,1 H),7.01(dd,J=8.02,1.76Hz,1 H),7.10(d,J=1.96Hz,1 H),7.16(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H),7.26(d,J=1.37Hz,1 H),7.73(d,J=8.61Hz,1 H)。
實例13
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向100mL圓底燒瓶添加於N,N-二甲基甲醯胺(8.14mL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.62g,0.814mmol)及碘乙烷(0.655mL,8.14mmol)。在0℃下，緩慢添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(於THF中1M，8.14mL，8.14mmol)。將反應物攪拌隔夜。用1N HCl(15mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×15mL)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl(15mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮。將濃縮物吸收至矽膠塞上且藉由層析經由24g ISCO gold管柱以於庚烷中之0%至40% EtOAc(含有0.1%之HOAc)之梯度來溶離進行純化，提供(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.24g，0.304mmol，37%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 789.1(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(510mg,0.646mmol)、乙腈(5168μL)及水(1292μL)。向混合物添加碳酸鈣(323mg,3.23mmol)及碘甲烷(401μL,6.46mmol)。將該混合物在45℃下加熱隔夜。用飽和NH4Cl(10mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaCl(20mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將 溶液過濾且在真空中濃縮。將濃縮物吸收至矽膠塞上且藉由層析經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)以0%至60% EtOAc(含有0.1%之HOAc)之梯度來溶離進行純化，提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(230mg，0.329mmol，50.9%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 699.1(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向50-mL圓底燒瓶添加於DCM(4290μL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(150mg,0.215mmol)、(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪HCl鹽(277mg,1.29mmol)及N,N-二異丙基乙胺(574μL,3.22mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉(182mg,0.858mmol)添加至反應混合物。將反應物攪拌8h。用1N HCl(20mL)稀釋反應混合物且用DCM(2×20mL)萃取。將有機層完全濃縮。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物。將製備型HPLC後之溶液用pH 7溶液洗滌且用EtOAc(2×20mL)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl(20mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四 烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 825.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 1.01(d,J=6.26Hz,3 H),1.35(t,J=6.85Hz,3 H),1.44-1.74(m,7 H),1.77-2.01(m,5 H),2.04-2.38(m,9 H),2.41-2.65(m,5 H),2.70-2.83(m,2 H),2.86-3.08(m,2 H),3.27(d,J=14.28Hz,1 H),3.35(s,3 H),3.40-3.49(m,1 H),3.52-3.83(m,7 H),3.99-4.10(m,3 H),4.12-4.28(m,1 H),5.35-5.42(m,1 H),5.57-5.76(m,1 H),6.85至6.92(m,2 H),7.09(d,J=2.15Hz,1 H),7.13-7.20(m,1 H),7.24(s,1 H),7.72(d,J=8.41Hz,1 H)。
實例14
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向25mL燒瓶添加於DCM(3718μL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(130mg,0.186mmol)。向此溶液添加1-(環氧丙-3-基)哌嗪(159mg,1.12mmol)及一滴 乙酸。將混合物攪拌8h且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(158mg,0.744mmol)。將反應物攪拌2h且用1N HCl(10mL)稀釋且用DCM(3×15mL)萃取。將有機層濃縮。藉由製備型HPLC純化濃縮物。將來自製備型HPLC之溶液用pH 7緩衝液洗滌且用EtOAc萃取。將有機層濃縮，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 825.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 0.98(br s,3 H),1.29-1.43(m,4 H),1.47-2.24(m,12 H),2.24-2.41(m,4 H),2.45-2.84(m,9 H),2.87-3.07(m,1 H),3.27(br d,J=14.09Hz,1 H),3.34(s,3 H),3.39-3.52(m,2 H),3.57-3.76(m,4 H),3.95-4.20(m,4 H),4.45-4.55(m,2 H),4.57-4.65(m,2 H),5.38-5.51(m,1 H),5.59-5.74(m,1 H),6.89(s,2 H),7.09(d,J=1.96Hz,1 H),7.13-7.19(m,1 H),7.21-7.28(m,1 H),7.72(d,J=8.41Hz,1 H)。
實例15
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向25mL燒瓶添加於DCM(1716μL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(60mg,0.086mmol)及(9ar)-八氫-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪(120mg,0.858mmol)。添加一滴乙酸。將溶液在室溫下攪拌隔夜。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(73mg,0.34mmol)。將反應物攪拌8h且用1N HCl(10mL)稀釋且用DCM(2×10mL)萃取。將溶劑在減壓下移除。藉由製備型HPLC純化濃縮物，得到為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 823.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.05(d,J=6.46Hz,3 H),1.37(t,J=6.85Hz,3 H),1.41-2.02(m,14 H),2.04-2.26(m,5 H),2.30-2.51(m,2 H),2.51-2.87(m,6 H),2.92-3.08(m,3 H),3.11-3.26(m,2 H),3.35-3.54(m,7 H),3.60-3.78(m,4 H),3.94-4.11(m,3 H),4.18-4.29(m,1 H),5.43(d,J=16.04Hz,1 H),5.67-5.89(m,1 H),6.87-6.94(m,1 H),6.95-7.03(m,1 H),7.10(d,J=1.96Hz,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.24(d,J=1.56Hz,1 H),7.73(d,J=8.61Hz,1 H)。
實例16
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向10mL燒瓶添加於DCM(1716μL)中之1-異丙基哌嗪(123μL,0.858mmol)及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(60mg,0.086mmol)。添加一滴乙酸且將反應物攪拌隔夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉(72.7mg,0.343mmol)添加至反應混合物。將反應物在室溫下攪拌8h。用1N HCl(5mL)稀釋反應混合物且用DCM(2×10mL)萃取。將有機層濃縮。藉由製備型HPLC純化濃縮物，得到為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 811.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.05(d,J=6.46Hz,3 H),1.29-1.47(m,10 H),1.52-2.30(m,12 H),2.51-2.87(m,8 H),2.93-3.11(m,2 H),3.38(s,4 H),3.45-3.57(m,3 H),3.59-3.78(m,4 H),3.95-4.11(m,3 H),4.20-4.33(m,1 H),5.45(d,J=15.85Hz,1 H),5.77-5.91(m,1 H),6.84-6.94(m,1 H),6.96-7.02(m,1 H),7.10(d,J=1.96Hz,1 H),7.16(br d,J=8.41Hz,1 H),7.23(d,J=1.57Hz,1 H),7.73(d,J=8.41Hz,1 H)。
實例17
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向25mL燒瓶添加於DCM(2288μL)中之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(80mg,0.11mmol)、(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(254mg,0.686mmol)、N,N-二異丙基乙胺(408μL,2.29mmol)及異丙醇鈦(iv)(134μL,0.458mmol)。將溶液在室溫下攪拌8h。向此溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(97mg,0.46mmol)。將反應物攪拌隔夜。用1N HCl(10mL)稀釋反應混合物且用DCM(2×10mL)萃取。將溶劑濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 825.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.05(d,J=6.46Hz,3 H),1.21-1.49(m,13 H),1.51-2.28(m,12 H),2.37-2.87(m,8 H),2.92-3.20(m,3 H),3.36-3.57(m,7 H),3.60-3.79 (m,4 H),3.97-4.07(m,3 H)4.20-4.31(m,1 H),5.43(d,J=16.04Hz,1 H),5.75-5.90(m,1 H),6.87-6.94(m,1 H),6.98-7.01(m,1 H),7.10(d,J=1.37Hz,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.24(d,J=1.37Hz,1 H),7.73(d,J=8.61Hz,1 H)。
實例18
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法2(步驟10-12)及一般方法4(步驟13-14)
步驟1：(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羥基亞胺基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯
在氮氣氛圍下向(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(425g,1042mmol)於DCM(5100mL)及MeOH(5100mL)中之經攪拌溶液添加吡啶(337mL,4170mmol)，接著添加羥胺鹽酸鹽(145g,2085mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。用DCM(2.0L)稀釋反應物且用水(2.0L)洗滌有機層。 使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，產生呈黃色液體之(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羥基亞胺基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85-7.80(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.58-7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.14-7.16(m,2H),4.66-4.64(d,J=11.3Hz,1H),4.56-4.53(d,J=11.2Hz,1H),2.84-2.81(t,J=6.3Hz,2H),2.14-2.02(dddd,J=14.8,13.2,7.1,3.8Hz,2H),1.96-1.83(dddt,J=13.9,11.8,5.9,3.7Hz,2H)。
步驟2：(S)-(1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇鹽酸鹽
在氮氣氛圍下將在先前步驟中製備之(S,E)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-((羥基亞胺基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(425g,1005mmol)溶解於THF(5160mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加氫化鋰鋁(於THF中1.0M，3519mL，3519mmol)。將冰浴移除且將反應混合物在室溫下攪拌3h。使反應物冷卻至0℃且緩慢添加水(160mL)，接著添加15%NaOH水溶液(160mL)及水(500mL)。使混合物在室溫下攪拌10min且將反應物過濾。用熱乙酸乙酯(3×4.0L)洗滌殘餘固體。將合併之濾液在減壓下濃縮以產生黃色油狀物。將殘餘物溶解於DCM(5160mL)中且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加HCl溶液(於二噁烷中4.0M，65mL)，且使混合物在室溫下攪拌15min。藉由過濾收集沈澱物。將固體用冰冷DCM(100mL)洗滌且乾燥，得到(S)-(1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇鹽酸鹽(192g，72.8%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.69-3.68(dd,J=10.9,1.3Hz,1H),3.48-3.45(d,J=13.1Hz,1H),3.23-3.20(d,J=13.2Hz,1H),2.83-2.81(d,J=6.3Hz,2H),2.17-2.11(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.83-1.74(m,1H)；未觀測到可交換之質子。
步驟3：(S)-5-((1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯
在室溫下在氮氣氛圍下向(S)-(1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇鹽酸鹽(150g,572mmol)之經攪拌溶液溶解於無水DMSO(2250mL)中。將該溶液在室溫下用6-溴-5-氟吡啶甲酸(151g,687mmol)處理，且將所得溶液用2-甲基丙-2-醇鉀(218g,1945mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2h且藉由在室溫下添加乙酸(約170mL)來淬滅，接著添加水(1.5L)，此導致固體沈澱。藉由過濾收集固體，用水(1.0L)洗滌且乾燥。將固體添加至MeOH/H2SO4之預混合溶液(10：1,v/v,5400mL)，且在80℃下攪拌3h。使混合物冷卻至室溫且緩慢添加固體K2CO3(600g)以淬滅硫酸。將混合物懸浮於水(2L)及乙酸乙酯(2L)中。分離各層。用乙酸乙酯(2×2.5L)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(2.0L)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(60-120目，以於DCM中之0%至5% MeOH溶離)進行純化得到呈灰白色固體之(S)-5-((1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(170g，67.6%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 439.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.06-8.04(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.51-7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.14(m,3H),4.18-4.11(m,2H),3.93(s,3H),3.25-3.17(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.85(tdd,J=9.5,6.7,4.2Hz,2H)；未觀測到可交換之質子。
步驟4：5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯
在0℃下在氮氣氛圍下向(S)-5-((1-(胺基甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(170g,387mmol)於無水DCM(1.7L)及乙酸(1105mL)中之經攪拌溶液添加乙酸((1R,2S)-2-((S)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基酯(128g,464mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(31.6g, 503mmol)。將反應在0℃下維持2h。將反應物緩慢傾倒至冷的10%碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯(2×2.0L)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(1.0L)洗滌，且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(60-120目，以於DCM中之2%至5% MeOH溶離)進行純化得到呈黃色液體之5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(149g，66.5%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 579.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.08-8.06(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.55-7.53(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.19-7.13(m,3H),4.13(s,2H),4.10-4.00(t,J=2.3Hz,2H),3.98(d,J=1.4Hz,3H),3.05-2.98(m,2H),2.79-2.78(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.18-2.11(dd,J=8.9,4.9Hz,2H),2.09-2.06(dq,J=9.7,4.8,3.1Hz,1H),2.00(t,J=1.3Hz,3H),1.97-1.82(m,6H),1.65-1.61(d,J=9.2Hz,1H),1.59-1.51(q,J=8.9Hz,1H)。
步驟5：(S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)-6-氯-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯
將5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲基酯(36g,62.1mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(161mL,933mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(360mL)中之溶液在氮氣氛圍下在130℃下攪拌16h。使反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(1.0L)稀釋。將混合物用水(5×400mL)洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(60-120目，於己烷中之0%至10% EtOAc)進行純化得到呈黃色液體之(S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)-6-氯-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯(16g，51.7%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 499.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72-7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.44(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.21-7.20(dd, J=8.5,2.2Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),4.18-4.15(d,J=12.2Hz,1H),4.05-3.98(m,3H),3.95-3.93(d,J=4.5Hz,1H),3.91-3.89(d,J=1.0Hz,3H),3.74-3.70(d,J=14.5Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),2.79-2.76(dt,J=9.0,5.1Hz,2H),2.55-2.49(dt,J=15.5,7.4Hz,2H),1.98-1.85(m,8H),1.76-1.74(t,J=9.4Hz,1H),1.62-1.61(d,J=1.1Hz,1H),1.50-1.49(d,J=1.1Hz,1H)。
步驟6：(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯
在室溫下向(S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)-6-氯-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯(68g,136mmol)於THF(680mL)及水(680mL)中之經攪拌溶液添加氫氧化鋰一水合物(22.87g,545mmol)。使反應物在室溫下攪拌12h。將反應物在減壓下濃縮且將殘餘物吸收於MTBE(1.0L)中，添加10%一水合檸檬酸溶液(500mL)且將溶液攪拌10min。分離各層且用鹽水(500mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將濃縮物溶解於無水甲醇(600mL)中且冷卻至0℃。添加亞硫醯氯(14.92mL,204mmol)，且將反應物在60℃下加熱12h。使反應物冷卻至0℃且藉由緩慢添加10%碳酸氫鈉溶液(500mL)來淬滅且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將濃縮物懸浮於乙腈(140mL)中且添加水(140mL)。將混合物攪拌10min。藉由過濾收集固體且乾燥，得到(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯(58g，93%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 457.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73-7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.21-7.19(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),4.44-4.40(m,1H),4.16-4.13(d,J=12.1Hz,1H),4.06-4.03(d,J=12.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.84-3.80(d,J=14.4Hz,1H),3.75-3.68(m, 1H),3.57-3.56(ddt,J=14.1,9.3,4.2Hz,2H),3.37-3.36(d,J=14.5Hz,1H),2.96-2.90(dd,J=14.0,9.1Hz,1H),2.82-2.76(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.32(td,J=12.2,10.4,6.3Hz,1H),2.02-1.95(m,3H),1.88-1.83(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.49-1.43(m,1H)。
步驟7：(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯
向配備有機械攪拌棒及溫度探針之1L 3頸燒瓶饋入DCM(220mL,5V)，接著饋入草醯氯(10.16mL,116mmol)。使溶液於乾冰丙酮浴中冷卻至-73℃。經由注射器經7min添加DMSO(17.15mL,242mmol)(在添加期間內部溫度自-74℃增加至-60℃)。將混合物保持14min且經由套管經12min添加於乾冰丙酮浴中冷卻之(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯(44.2g,97mmol)於DCM(220mL,5V)中之溶液(在添加期間內部溫度自-75℃增加至-72℃)。將溶液攪拌17min且經7min添加三乙胺(67.4mL,484mmol)(在添加期間內部溫度自-76℃增加至-65℃)。在添加Et3N之後，將反應物在乾冰丙酮浴中保持5min，接著經4h升溫至7℃且用水(220mL,5V)淬滅(在淬滅期間內部溫度自7℃增加至15℃)。將混合物轉移至分液漏斗且棄掉水層。將底部層用飽和NH4Cl(220mL,5V)、1：1水：飽和NaHCO3(220mL,5V)及1：1水：鹽水(220mL,5V)洗滌。使底部有機層經MgSO4乾燥，經由細玻料過濾且在減壓下濃縮，得到灰白色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解於1：1 EtOAc/DCM(100mL)中且經由2cm二氧化矽墊過濾(以400mL之1：1 EtOAc/DCM溶離)。將溶液在減壓下濃縮，用PhMe(100mL)稀釋且濃縮。將此再重複兩次且產物(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 454.9(M+H)+。
步驟8：(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯
向2L夾套反應器饋入(-)-辛可尼汀(cinchonidine)(5.69g,19.34mmol)，接著饋入PhMe(220mL,5V)及THF(220mL,5V)。使溶液冷卻至-23℃(內部溫度)，且經3min添加氯化鋅(於2-甲基四氫呋喃中1.9M，81mL，155mmol)(在添加期間內部溫度自-23℃增加至-19℃)。將溶液攪拌5min，且經由加料漏斗經24min添加氯乙烯基鎂(於THF中之1.6M溶液，206mL，329mmol)(在添加期間內部溫度自-21℃增加至-13℃)。將溶液攪拌20min(內部溫度降低至-22℃)，且經由套管經8min添加於冰-水浴中冷卻之在先前步驟中製備之(S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯於PhMe(220mL,5V)中之溶液(在添加期間內部溫度自-22℃增加至-16℃)。將反應物在-20℃下攪拌1h且升溫至0℃。45min後，使反應物冷卻至-8℃且用飽和NH4Cl(350mL,8V)來淬滅。添加水(88mL,2V)。添加氫氧化銨(20mL,0.45V)且將固體溶解。棄掉水相。將有機相用飽和NH4Cl(220mL,5V)、1M檸檬酸(4×88mL,2V)、1：1水：鹽水(440mL,10V)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。添加MeOH(200mL)且在減壓下移除。將此再次重複且產物(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯不經進一步純化即作為非鏡像異構物之混合物使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 483.0(M+H)+。
步驟9：(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸
向2L夾套反應器饋入在先前步驟中製備之(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4] 氧氮雜卓]-7'-甲酸甲基酯於MeOH(234mL,5V)及THF(234mL,5V)中之溶液。添加氫氧化鋰一水合物(16.23g,387mmol)，且將反應物在室溫下攪拌17h。添加檸檬酸(於水中1M，180mL)，接著添加水(187mL,4V)及EtOAc(234mL,5V)。將所有固體溶解。將混合物自反應器排至3L燒瓶中，且將該混合物濃縮至原始體積之一半。添加EtOAc(234mL,5V)，且將混合物轉移至分液漏斗。水層之pH為5。棄掉水層。將有機層用1：1水：鹽水(235mL,5V)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到47.0g黃色固體，其為79wt%(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸(37.1g，79mmol，82%產率)及非鏡像異構物之混合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 469.0(M+H)+。
步驟10：(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺
於500mL 1頸燒瓶中向(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸(34.7g,58.5mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(21.42g,175mmol)及(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(21.41g,117mmol)之混合物添加PhMe(100mL)。將PhMe在減壓下移除且用DCM(347mL,10V)稀釋濃縮物，且轉移至配備有溫度探針及磁力攪拌器之3頸1L燒瓶。添加三乙胺(24.44mL,175mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(22.41g,117mmol)，且將反應物在室溫下攪拌。43h後，用水(240mL,7V)稀釋反應物且轉移至分液漏斗。將水相之pH用1M檸檬酸(240mL,7V)調節至4且棄掉水相。將有機相用1：1鹽水：水(240mL,7V)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析在矽膠上(330g二氧化矽，以於庚烷中之50%至100% DCM溶離)進行純化得到呈淡黃色泡沫狀物之(1S)-6-氯-5'- (((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(24.7g，39.3mmol，67%產率)及非鏡像異構物之混合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 628.0(M+H)+。
步驟11：(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺
於配備有溫度探針及磁力攪拌棒之100mL 1頸燒瓶中使(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(2.82g,4.49mmol)於DCM(28mL,10V)中之溶液於冰-水浴中冷卻至2℃，且一次性添加戴斯-馬丁過碘烷(2.094g,4.94mmol)。使反應物經20min升溫至室溫且在室溫下攪拌30min。使溶液於水-冰浴中冷卻至2℃且用硫代硫酸鈉(2.4g)於水(8.4mL,3V)中之溶液、接著飽和NaHCO3(20mL,7V)淬滅。在淬滅期間內部溫度自2℃增加至7℃。將反應物自水-冰浴移除，升溫至室溫且攪拌30min。將混合物轉移至分液漏斗。用1M檸檬酸將pH調節至7。棄掉水層。將有機相用1：1水：鹽水(28mL,10V)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到黃色泡沫狀物。將濃縮物溶解於於DCM(約50mL)中之10% EtOAc中，且經由1cm矽膠墊過濾(以約100mL於DCM中之10% EtOAc溶離)。將濾液濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀物之(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 625.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(d,J=6.85Hz,3H),1.45(d,J=7.04Hz,3H),1.48-1.56(m,1H),1.81-2.05(m,6H),2.10-2.19(m,2H),2.27(q,J=8.80Hz,1H), 2.62(qd,J=7.14,2.45Hz,1H),2.73-2.87(m,2H),3.04-3.17(m,1H),3.30(q,J=8.80Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),3.43-3.47(m,1H),3.78(d,J=14.48Hz,1H),3.89-4.07(m,3H),4.20(d,J=12.32Hz,1H),5.07-5.15(m,2H),5.74-5.87(m,2H),6.15-6.32(m,2H),7.12(d,J=2.15Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.69(d,J=8.41Hz,1H),9.90(s,1H)。
步驟12：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
向配備有磁力攪拌棒、溫度探針及氣冷式冷凝器之4頸燒瓶饋入PhMe(1.8L,250V)。將溶劑加熱至80℃且將氣體分散管浸入溶劑中。使氮氣經由該氣體分散管鼓泡穿過溶劑。經由加料漏斗經2h添加(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(8.93g,80wt%,11.41mmol)於PhMe(65mL)中之溶液。在添加二烯期間，在t=0min、t=30min、t=60min及t=90min時經由注射器分四等份添加作為於PhMe(4mL)中之懸浮液之Umicore M73 SIMes(Umicore AG & Co.KG,Precious Metals Chemistry,Rodenbacher Chaussee4,63457 Hanau-Wolfgang,Germany)(催化劑之總量為0.346g,0.456mmol)。在二烯添加完成後，將反應物在80℃下再攪拌1h。使反應物冷卻至室溫且添加2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(0.125mL,0.913mmol)及SilaMetS硫醇(SiliCycle Inc.2500,Parc-Technologique Blvd Quebec City,Quebec,Canada)(7.71g)。將混合物在室溫下攪拌18h且藉由過濾移除SilaMetS硫醇，且用EtOAc洗滌並濃縮以得到淺棕色固體。添加MeOH(約50mL)且在減壓下移除。添加MeOH(107mL,15V)，且將漿液在室溫下攪拌3d且藉由過濾收集。用MeOH(1×40mL)洗滌固體且在真空下用正向氮氣流在玻料上乾燥，得到6.39 g灰白色固體，該灰白色固體為66wt%(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(4.22g，7.0mmol，62%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 598.1(M+H)+。
步驟13：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向配備有溫度探針、隔片及氮氣入口之3頸燒瓶饋入(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(6.33g,66wt%,6.98mmol)及三甲基碘化鋶(2.138g,10.48mmol)。添加DMSO(35mL)及THF(8.75mL)，且將混合物在室溫下攪拌20min直至固體溶解為止。使溶液於冰-水浴中冷卻。當內部溫度達到6.5℃時，經由注射器緩慢添加第三丁醇鉀(於THF中之1.0M溶液，17.46mL，17.46mmol)。40min後，添加少量三甲基碘化鋶，接著添加第三丁醇鉀(於THF中之1M溶液，1.2mL，1.2mmol)。15分鐘後，經5min添加三氟甲磺酸鋅(II)(於MeOH中0.5M，84mL，41.9mmol)。添加後，使反應物升溫至室溫，攪拌2h且用飽和氯化銨(約150mL)淬滅。添加水及EtOAc。用EtOAc(3×)萃取水相。將合併之有機萃取物濃縮。將濃縮物溶解於EtOAc中，用水(2×)、鹽水(1×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使材料吸收至矽膠上。藉由快速管柱層析(330g二氧化矽，以於庚烷中之10%至80% EtOAc(2% AcOH)溶離)進行純化得到5.17g淺黃色固體，其為57wt%(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]- 15'-酮13',13'-二氧化物(2.93g，4.55mmol，65%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 644.0(M+H)+。
步驟14：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(79wt%,7.4g,9.07mmol)於DCM(60mL)及DMSO(30mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(7.92mL,45.4mmol)。使溶液於冰水浴中冷卻且添加吡啶-三氧化硫錯合物(3.61g,22.69mmol)。40min後，用飽和氯化銨使反應物淬滅，且用水及EtOAc稀釋。將有機相用水洗滌。將合併之水相用EtOAc(2×)萃取。將合併之有機相用50%飽和氯化銨(2×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 641.9(M+H)+。
步驟15：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在室溫下向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(5.28 g,8.22mmol)及(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(3.51g,24.67mmol)於DCM(82mL)中之溶液添加乙酸(0.475mL,8.22mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h且經1min緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.091g,9.87mmol)。1h後，添加額外之三乙醯氧基硼氫化鈉(300mg)。將反應物攪拌30min且用飽和NH4Cl淬滅。用DCM(3×)萃取水相。將合併之有機萃取物用飽和NH4Cl(1×)、鹽水(1×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由快速管柱層析(330g二氧化矽，以於DCM中之0%至10% MeOH溶離)進行純化得到呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(6.02g，7.83mmol，95%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 768.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.17(d,J=6.85Hz,3H),1.46(d,J=7.04Hz,3H),1.48-1.63(m,4H),1.68-2.09(m,8H),2.19(br d,J=17.22Hz,1H),2.49(br s,3H),2.33(br s,3H),2.42(br s,1H),2.55-2.70(m,2H),2.77-3.04(m,6H),3.08(s,3H),3.15(br s,1H),3.54(br s,1H),3.66(br s,1H),3.74-3.96(m,2H),3.95-3.95(m,1H),4.02(d,J=12.32Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),5.51(br d,J=17.02Hz,1H),5.64(br d,J=16.82Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.21(dd,J=8.51,2.25Hz,1H),7.38(d,J=7.82Hz,1H),7.67(d,J=8.61Hz,1 H),9.12(br s,1H)。
實例19
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
一般方法13
在室溫下向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(12mg,0.019mmol)及1-(環氧丙-3-基)哌嗪(26.6mg,0.187mmol)於DCM(374μL)中之溶液添加幾滴異丙醇鈦(IV)。將混合物在室溫下攪拌8h且經1min緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.84mg,0.075mmol)。將反應物攪拌隔夜且用5mL 1N HCl溶液淬滅。用DCM(3×)萃取水相。將合併之有機萃取物濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 768.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.11(d,J=6.65Hz,3 H),1.39(d,J=7.24Hz,3 H),1.44-1.58(m,1 H,)1.64-2.01(m,6 H),2.03-2.27(m,2 H),2.29-2.43(m,2 H,)2.45-2.56(m,1 H),2.32-3.04(m,7 H),3.35-3.67(m,6 H),3.35-3.65(m,6 H),3.72-3.93(m,4 H),4.03-4.10(m,1 H),4.12-4.28(m,2 H),4.61(t,J=6.16Hz,2 H),4.69-4.77(m,2 H),5.78-5.90(m,2 H),7.12(d,J=1.96Hz,1 H),7.15-7.20(m,1 H),7.21-7.26(m,2 H),7.70(d,J=8.41Hz,1 H)。
實例20
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺
向(3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(4.94g,22.34mmol)於DCM(80mL)中之溶液添加(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲酸(6.8g,11.5mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(4.20g,34.4mmol)、三乙胺(3.2mL,23.0mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(6.6g,34.4mmol)。將所得混合物在氮氣下在室溫下攪拌20h。用2N HCl(5mL)使反應物淬滅，且用水(30mL)稀釋。用DCM(2×40mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(330g二氧化矽，於庚烷中之0%至40%丙酮)純化粗產物，獲得呈淺棕色固體之(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(6.1g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 10.43(br.S.,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.10(s,1H),5.67-5.87(m,2H),5.19(d,J=17.2Hz,1H),5.01-5.12(m,3H),4.60(d,J=13.7Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),3.96-4.07(m,3H),3.89(d,J=14.7Hz,1H),3.53(t,J=6.4Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.19-3.25(m,2H),3.13(s,1H),2.82-2.92(m,1H),2.73-2.82(m,2H),2.55-2.69(m,1H),2.37-2.48(m,1H),2.33(br.S.,1H),2.04-2.22(m,3H),1.91-2.01(m,4H),1.76-1.91(m,2H),1.62-1.74(m,1H),1.54-1.61(m,1H),1.41(t,J=12.8Hz,1H),1.07(dd,J=11.2,7.0Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 672.4(M+H)+。
步驟2：(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺
在0℃下向(1S)-6-氯-5'-(((1R,2R)-2-(1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(6.1g,9.07mmol)於DCM(70mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(4.5g,10.61mmol)。添加後，將冰浴移除且使所得混合物升溫至室溫且攪拌20h。用10%硫代硫酸鈉(5mL)使反應物淬滅且攪拌30min。將所得混合物用飽和NaHCO3(30mL)洗滌。用DCM(2×50mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(330g二氧化矽，於庚烷中之0%至40%丙酮)純化粗產物，獲得呈淺棕色泡沫狀物之(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 9.25-9.54(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.03-7.13(m,2H),5.85至6.03(m,2H),4.13-4.22(m,1H),4.01-4.12(m,2H),3.85至3.99(m,1H),3.72-3.81(m,1H),3.58-3.70(m,2H),3.29-3.33(m,7H),3.17-3.27(m,6H),2.94-3.04(m,3H),2.83-2.93(m,4H),2.73-2.80(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.05-2.12(m,2H),1.97-2.05(m,1H),1.87-1.96(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.51-1.59(m,5H),1.40-1.51(m,2H),1.04-1.11(m,5H),0.96-1.02(m,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 670.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
在氮氣下向(S)-5'-(((1R,2R)-2-丙烯醯基環丁基)甲基)-6-氯-N-(((3R,4S)-1-甲氧基-4-甲基庚-6-烯-3-基)磺醯基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓]-7'-甲醯胺(2.2g,3.28mmol)於1,2-二氯乙烷(1200mL)中之溶液添加第2代Hoveyda-Grubbs催化劑(0.206g,0.328mmol)。將所得混合物在55℃下加熱20h。使反應物冷卻至室溫且濃縮。藉由管柱層析(220g二氧化矽，於庚烷中之0%至30%丙酮)純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(1.5g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 8.69(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.08-7.18(m,3H),6.71-6.82(m,1H),5.86-5.96(m,1H),4.44(dd,J=14.1,8.4Hz,1H),4.14(d,J=12.1Hz,1H),3.99(d,J=12.1Hz,1H),3.92(d,J=15.3Hz,1H),3.85至3.89(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.70(dd,J=8.0,5.1Hz,1H),3.59-3.66(m,1H),3.42(s,3H),3.39(d,J=14.7Hz,1H),2.94(dd,J=14.0,3.8Hz,1H),2.82-2.90(m,1H),2.72-2.82(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.26-2.34(m,1H),2.09-2.19(m,3H),1.97-2.06(m,2H),1.75-1.94(m,5H),1.37-1.48(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 642.2(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向配備有攪拌棒及溫度探針之烘乾50mL 3頸燒瓶添加1,3-二噻烷(0.890g,7.40mmol)及THF(15mL)。將所得混合物冷卻至介於-20℃至-30℃之間且經由注射器逐滴添加正丁基鋰溶液(於己烷中2.5M，2.7mL，6.75mmol)。 將所得混合物在-20℃下攪拌30min，冷卻至-70℃以下且攪拌20min。經由注射器向此反應物逐滴添加氯化鑭(III)氯化鋰錯合物(於THF中0.6M，5.6mL,3.36mmol,Strem Chemical,Newbury Port,MA)(內部溫度保持在-70℃以下)。10min後，經由注射器逐滴添加於THF(5mL)中之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.430g,0.670mmol)(內部溫度保持在-70℃以下)。在添加後將反應物在-70℃下攪拌15min。將反應物用飽和NH4Cl(3mL)淬滅，升溫至室溫且在EtOAc(60mL)與水(30mL)之間分配。使有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(80g二氧化矽，於庚烷中之0%至30%丙酮)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.350g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 9.24(br.S.,1H),7.65-7.73(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.11(s,1H),5.76-5.87(m,1H),5.60-5.71(m,1H),4.61(dd,J=13.5,4.9Hz,1H),4.12-4.22(m,2H),3.94-4.03(m,2H),3.89(d,J=14.5Hz,1H),3.53-3.63(m,2H),3.44(d,J=14.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.94-3.04(m,2H),2.85-2.93(m,4H),2.73-2.84(m,3H),2.54-2.70(m,2H),2.17-2.33(m,2H),2.04-2.13(m,4H),1.87-2.00(m,3H),1.71-1.83(m,3H),1.64(dt,J=18.6,9.5Hz,1H),1.47(d,J=14.9Hz,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 762.2(M+H)+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三 氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向15mL燒瓶添加(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.350g,0.459mmol)及THF(15.0mL)。使混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(於油中60重量%，0.165g，4.13mmol)。在添加後將冰浴移除且將混合物在室溫下攪拌20min，接著添加碘甲烷(0.520mL,8.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，接著用水(5mL)淬滅。使所得混合物在EtOAc(50mL)與水(20ml)之間分配。使有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(40g二氧化矽，於庚烷中之0%至30%丙酮)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 9.20(br.S.,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.11(s,1H),5.73-5.86(m,1H),5.49至5.60(m,1H),4.82(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.37(s,1H),4.09-4.20(m,2H),3.99(d,J=12.3Hz,1H),3.91(d,J=14.5Hz,1H),3.56-3.71(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.33(s,3H),3.22(s,3H),3.09(br.S.,1H),2.92-3.00(m,1H),2.83-2.91(m,4H),2.75-2.83(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.63(br.S.,1H),2.17-2.33(m,2H),2.04-2.14(m,3H),1.91(td,J=11.7,3.6Hz,4H),1.71-1.80(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.54-1.62(m,1H),1.39-1.49(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 776.2(M+H)+。
步驟6：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.250g,0.322mmol)於乙腈(12.0mL)中之溶液添加碳酸鈣(0.161g,1.610mmol)、水(3.00mL)及碘甲烷(0.250mL,4.02mmol)。將所得混合物在40℃下加熱20h。使反應物在水(20mL)與DCM(50mL)之間分配。用DCM(30mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(24g二氧化矽，於庚烷中之0%至30%丙酮)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.130g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 9.74(s,1H),9.50(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),5.69(d,J=16.2Hz,1H),5.38-5.47(m,1H),4.42(dd,J=14.0,8.5Hz,1H),4.19(d,J=12.3Hz,1H),4.04(d,J=12.1Hz,1H),3.87(d,J=14.7Hz,1H),3.60(td,J=8.7,4.9Hz,1H),3.46-3.54(m,2H),3.38-3.45(m,1H),3.31(s,3H),3.06(s,3H),2.96(dd,J=14.1,5.9Hz,1H),2.74-2.90(m,4H),2.46(ddd,J=11.2,7.1,3.7Hz,1H),2.21-2.28(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.97-2.08(m,2H),1.81-1.96(m,5H),1.67-1.79(m,1H),1.55-1.66(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 686.2(M+H)+。
步驟7：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.080g,0.117mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液添加於DCM(4.0mL)中之(S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(0.093g,0.653mmol)及乙酸(1滴)。將混合物在氮氣下在室溫下攪拌1h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.100g,0.472mmol)且將混合物在室溫下攪拌1h。使反應物在水(10mL)與DCM(20mL)之間分配。用DCM(20mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(24g二氧化矽，於DCM中之0%至10% MeOH)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.066g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.08-7.16(m,2H),5.53-5.66(m,2H),4.13-4.19(m,1H),4.02-4.12(m,2H),3.74-3.83(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.53-3.63(m,3H),3.46(d,J=14.7Hz,1H),3.32(s,4H),2.98-3.10(m,7H),2.74-2.85(m,2H),2.72(d,J=6.1Hz,1H),2.52-2.64(m,3H),2.46(d,J=16.8Hz,3H),2.23-2.37(m,2H),2.06-2.15(m,1H),1.96-2.03(m,2H),1.85至1.94(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.45-1.63(m,6H),1.08(d,J=6.8Hz,3H)。未觀測到一個可交換之質子。MS(ESI，+ve離子)m/z 812.4(M+H)+。
實例21
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.140g,0.204mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液添加於DCM(1mL)中之(R)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(0.160g,1.141mmol)及AcOH(2滴)。將混合物在氮氣下在室溫下攪拌1h，接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.173g,0.816mmol)處理。將所得混合物攪拌1h，接著在水(10mL)與DCM(20mL)之間分配。用DCM(20mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(24g二氧化矽，於DCM中之0%至10% MeOH)進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14,25]三氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.120g)。1H NMR(二氯甲烷-d2)δ 7.69-7.76(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.18(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.04-7.14(m,2H),5.77(br.S.,2H), 4.17(d,J=12.9Hz,1H),4.00-4.13(m,2H),3.77(d,J=14.5Hz,1H),3.64-3.73(m,1H),3.57(d,J=9.2Hz,2H),3.35-3.47(m,1H),3.21-3.34(m,5H),3.09(br.S.,3H),2.99(br.S.,1H),2.83-2.95(m,2H),2.65-2.82(m,5H),2.55(br.S.,2H),2.25-2.44(m,3H),2.09-2.21(m,1H),1.97-2.08(m,3H),1.89(d,J=19.2Hz,4H),1.61-1.73(m,4H),1.38-1.51(m,4H),1.29-1.35(m,1H),1.17(br.S.,2H),1.02(d,J=6.8Hz,4H)。未觀測到一個可交換之質子。MS(ESI，+ve離子)m/z 810.4(M+H)+。
實例33
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向2-打蘭小瓶饋入(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-12'-乙基-7'-甲氧基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(27mg,0.037mmol；經由一般方法1(R1=H，使用(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸及(R)-庚-6-烯-3-磺醯胺)及一般方法5(使用MeI)獲取)、磁力攪拌棒、 乙腈(820μL)及水(205μL)。向所得懸浮液添加碳酸鈣(18.5mg,0.185mmol)及碘甲烷(23μL,0.37mmol)。將小瓶密封且將混合物在45℃下攪拌。在2.5h、19h、23h及27h後添加額外之碘甲烷(10equiv)。在51h反應時間後，藉由添加飽和氯化銨水溶液(1mL)及水(1mL)使反應物淬滅。將混合物用EtOAc(3×2mL)萃取且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈3：1比率之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物與(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物之混合物，其不經純化即用於下一步驟中。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向1mL小瓶饋入(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物與(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物之3：1混合物(0.022g,0.034mmol)、(R)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(26.5mg,0.189mmol；Aurum Pharmatech,Franklin Park,NJ)、磁力攪拌棒及1,2-二氯乙烷(343μL)。將所得混合物攪拌1h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.6mg,0.017mmol)。45min後，添加第二份三乙 醯氧基硼氫化鈉(3.6mg,0.017mmol)且使反應再繼續2h，接著添加第三份三乙醯氧基硼氫化鈉(3.6mg,0.017mmol)。再3h後，藉由添加甲醇使反應物淬滅。在經由RP-HPLC(管柱：Phenomenex Luna，C18，150×21mm；溶劑：A=水(0.1% TFA)，B=(R)(0.1% TFA)，30mL/min，30% B至100% B經18min接著在100% B下2min)純化之後分離出為相應TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-14'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物：5.2mg(0.006mmol，17%產率)；MS(ESI，+ve離子)m/z 779.3(M+H)+。
實例34
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-15'-側氧基-7'-甲氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(52mg,0.081mmol)及2-嗎啉基乙胺(106μL,0.811mmol)於THF(810μL)中之溶液 在周圍溫度下攪拌90min。添加氰基三氫硼酸鈉(25.5mg,0.405mmol)及乙酸(93μL,1.6mmol)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1h。用EtOAc(2mL)稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌；分配各層且用EtOAc(2×5mL)洗滌水層。將有機萃取物合併，經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到灰白色固體。在經由RP-HPLC(管柱：Phenomenex Luna，C18，150×21mm；溶劑：A=水(0.1% TFA)，B=(R)(0.1% TFA)，30mL/min，30% B至100% B經18min接著在100% B下2min)純化之後分離出為相應TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物：41.8mg(0.048mmol，59%產率)；MS(ESI，+ve離子)m/z 755.2(M+H)+。
實例99
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.050g,0.080mmol)及(R)-嗎啉-3-基甲醇鹽酸鹽(0.124g,0.807mmol；J&W Pharmlab,Levittown,PA)之室溫混合物添加N,N-二異丙基乙胺(0.230mL,1.32mmol)。30min後，添加於四氫呋喃(0.400mL,0.400mmol)中之1.0M氰基硼氫化鈉及乙酸(0.100mL,1.73mmol)，且使反應物在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4Cl使反應混合物淬滅且用DCM(3×)萃取水層。將合併之有機層蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,(4公克HP))以於MeOH中之0%至100% 2M NH3(於DCM中)溶離進行純化，得到70mg呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。(ESI，+ve離子)m/z 728.3(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物於四氫呋喃(0.3mL)中之室溫溶液添加於礦物油(0.011g,0.275mmol)中為固體之60%氫化鈉。30min後，使混合物冷卻(0℃)且用1-(對甲苯磺醯基)咪唑(0.064g,0.288mmol)處理，且使反應物升溫至室溫隔夜。用飽和NH4Cl使反應混合物淬滅且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層蒸發至矽膠上且 藉由急速層析(Isco,(4公克HP))以於MeOH：CH2Cl2(0：1→1：9)中之2M NH3溶離進行純化，得到呈淺棕色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物(2.1mg,9%)。MS(ESI，+ve離子)m/z 710.3(M+1)+。
實例100
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.052g,0.083mmol)及3(S)-羥基甲基嗎啉(0.099g,0.845mmol；J&W Pharmlab,Levittown,PA)於四氫呋喃(2mL)中之室溫混合物添加N,N-二異丙基乙胺(0.250 mL,1.437mmol)。1h後，添加於四氫呋喃(0.450mL,0.450mmol)中之1.0M氰基硼氫化鈉及乙酸(0.100mL,1.73mmol)，且將反應物攪拌隔夜。將反應混合物用pH 7緩衝液淬滅且用DCM(3×)萃取水層。將合併之有機層蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(4g))以25% EtOH/EtOAc：庚烷(0：1→1：1)溶離進行純化，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(46mg,76%)。(ESI，+ve離子)m/z 728.2(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物於四氫呋喃(1mL)中之室溫溶液添加固體形式之氫化鈉(0.020g,0.51mmol)。30min後，使反應物冷卻(0℃)且用1-(對甲苯磺醯基)咪唑(0.112g,0.505mmol)處理。攪拌隔夜後，將反應混合物用pH 7緩衝液淬滅且用DCM(3×)萃取水層。將合併之有機層蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(4g))以25% EtOH/EtOAc：庚烷(0：1→1：0)溶離進行純化，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3S)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(27mg,55%)。(ESI，+ve離子)m/z 778.3(M+1)+。
實例105
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.010g,0.013mmol)及10wt.%(以乾重計)活性鈀/碳(經潤濕，德固賽(degussa)型)(0.005g,2.3μmol)於EtOAc(1mL)中之混合物在氫氣下(18psig)在室溫下攪拌隔夜。使反應物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌該墊。將濾液在減壓下濃縮，用MeOH稀釋且藉由反相HPLC(Gilson；Gemini-NX C18 AXIA，100×50mm管柱)以0.1%TFA-H2O：0.1%TFA CH3CN(9：1→1：9)溶離進行純化。將含有期望產物之級分合併且在pH 7緩衝液(1M K2HPO4/KH2PO4)/EtOAc之間分配。用EtOAc(3×)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜 [1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(6.5mg,68%)。(ESI，+ve離子)m/z：747.3(M+1)+。
實例124
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-4",11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
在50℃下將碳酸鈣(2.60g,18.5mmol)及碘甲烷(於TBME中1M；18.5mL,37.1mmol)依序添加至(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜 [1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(2.66g,3.71mmol)於乙腈(44mL)/水(6.5mL)中之溶液；將反應混合物在50℃下攪拌16h。將漿液過濾以移除任何過量之碳酸鈣，且將濾液濃縮。將固體用EtOAc(150mL)稀釋；將乳狀混合物傾倒出；用DCM/IPA(3：2,200mL)稀釋剩餘固體，且用飽和NH4Cl水溶液(100mL)分配合併之有機物。分離有機層，用MeOH溶解，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物吸收至矽膠上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至50% EtOAc/庚烷w/0.3% AcOH)進行純化，得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(396mg，0.631mmol，17%產率)及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(0.810，1.29mmol，35%產率)，該二者均為白色固體。二者之MS(ESI,+ve)m/z 627.2(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((甲基胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(48mg,0.077mmol)、甲胺鹽酸鹽(91mg,1.3mmol)及DIPEA(227μL,1.30mmol)於 DCM(383μL)/MeOH(580μL)中之混合物在室溫下攪拌15min；接著添加氰基三氫硼酸鈉(14mg,0.23mmol)。將漿液在室溫下攪拌30min。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，添加至分液漏斗且用水(50mL)洗滌；分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物吸收至矽膠上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至20% MeOH/DCM)進行純化，得到呈白色膜狀物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((甲基胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(14mg，0.022mmol，29%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 642.2(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-4",11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
在周圍溫度下將碳酸銫(85mg,0.26mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((甲基胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(14mg,0.022mmol)及1,2-二溴乙烷(8μL,0.09mmol)於DMF(0.22mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌16h。將1-甲苯磺醯基-1H-咪唑(4.8mg,0.022mmol)及氫化鈉(於礦物油中60%；0.5mg,0.02mmol)添加至反應混合物，接著將其在周圍溫度下攪拌20min。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，添加至分液漏斗且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌；分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物吸收至矽膠上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至10% MeOH/DCM)進行純化，得到呈淺黃色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-4",11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜 四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(2mg，3μmol，14%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 668.3(M+1)+。
實例125
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-((第三丁基胺基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(99mg,0.16mmol)及2-甲基丙-2-胺(115mg,1.58mmol)於THF(1.6mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌1.5h；添加氰基三氫硼酸鈉(50mg,0.79mmol)及乙酸(181μL,3.16mmol)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1h。用EtOAc(75mL)稀釋反應混合物，添加至分液漏斗且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌；分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物吸收至矽膠上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至10% MeOH/DCM)進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-((第三丁基胺基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(53mg，0.077mmol，49%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 684.3(M+1)+。
實例126
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)(1-甲基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(68mg,0.11mmol)及2-(異丙基胺基)乙醇(Enamine,Monmouth Jct,NJ；112mg,1.08mmol)於THF(1.1mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌2.5h；添加氰基三氫硼酸鈉(34mg,0.54mmol)及乙酸(0.1mL,2.2mmol)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1h。用EtOAc(75mL)稀釋反應混合物，添加至分液漏斗且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌；分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物吸收至矽膠上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至8% MeOH/DCM)進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)(1-甲基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜 [13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(20mg，0.028mmol，26%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 714.2(M+1)+。
實例127
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(1-甲基乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中60%；3mg,0.07mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)(1-甲基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(17mg,0.024mmol)及1-甲苯磺醯基-1H-咪唑(6.9mg,0.031mmol)於THF(0.24mL)中之溶液；將反應混合物在0℃下攪拌15min。用EtOAc(75mL)稀釋反應混合物，添加至分液漏斗且用飽和氯化銨水溶液(100mL)洗滌；分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將於DCM中之粗產物溶液裝載至管柱上且經由自動化急速層析(矽膠，0%至6% MeOH/DCM)進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(1-甲基乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(6mg，9μmol，36%產率)。MS(ESI,+ve)m/z：696.3(M+1)+。
實例128
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物
步驟1：((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯
在-78℃下將乙酸甲酯(0.172mL,2.17mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加至二異丙基胺基鋰(於己烷/四氫呋喃中之1.0M溶液，2.17mL，2.17mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液。將混合物在-78℃下攪拌0.5h，接著經由注射器緩慢添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(216mg,0.362mmol)於THF(2mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5h，接著使其升溫至室溫且用水(15mL)淬滅。用EtOAc(25mL)萃取該混合物。分離有機層，用1M HCl水溶液(15mL)洗滌，用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯之粗製混合物(246mg，0.366mmol，101%產率)，其直接用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 671.3(M+H)+。
步驟2：((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸
將氫氧化鋰(2.0M水溶液，0.453mL，0.905mmol)添加至((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯(243mg,0.362mmol)於四氫呋喃(7mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液(30mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(50mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之含有0.3% AcOH作為改質劑之0%至100% EtOAc)得到受AcOH污染之期望產物。使經分離產物與甲苯一起共沸，得到呈白色固體之((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸之混合物(66mg，0.100mmol，27.7%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 657.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘- 1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物
使((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(66mg,0.100mmol)、三乙胺(0.031mL,0.221mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.024mL,0.110mmol)於第三丁醇(2mL)中之混合物回流2.5h。將反應混合物在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之含有0.3% AcOH作為改質劑之0%至100% EtOAc)提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,2"H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',5"-[1,3]噁唑啶]-2",15'-二酮13',13'-二氧化物(30mg，0.046mmol，45.7%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 654.2(M+H)+。
實例138
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4"-苄基-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(199mg,0.317mmol)及2-胺基乙醇(322mg,5.27mmol)之混合物於二氯甲烷(6mL)中攪拌20min，接著添加乙酸(0.366mL,6.35mmol)及氰基硼氫化鈉(59.8mg,0.952mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17h。用飽和NH4Cl水溶液(40mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於MeOH中之0%至10% 2M氨(於DCM中))提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳 [8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(115mg，0.171mmol，53.9%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 672.2(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，20.5mg，0.513mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(115mg,0.171mmol)於四氫呋喃(5mL)中之經攪拌懸浮液。將混合物攪拌20min，接著冷卻至0℃，隨後添加1-(對甲苯磺醯基)咪唑(38.0mg,0.171mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於MeOH中之0%至10% 2M氨(於DCM中))提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(67mg，0.102mmol，60%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 654.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4"-苄基-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(17mg,0.026mmol)、(溴甲基)苯(3.40μl,0.029mmol)及三乙胺(7.95μl,0.057mmol)混合於乙腈(0.25mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(15mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於MeOH中之0%至10% 2M氨(於DCM中))提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4"-苄基-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(9mg，0.012mmol，47%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 744.3(M+H)+。
實例151
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(460mg,0.641mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液分多次添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(679mg,19.24mmol)。添加後，接著將混合物在氮氣下在室溫下攪拌10min，接著添加2-溴乙基甲基醚(1.809mL,19.24mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌14h。用飽和NH4Cl(150mL)使該混合物淬滅且用EtOAc(2×200mL)萃取。使合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈淺黃色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- 氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(391mg，0.504mmol，79%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 699.2,755.3(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(391mg,0.504mmol)於乙腈(10mL)及水(2.500mL)中之溶液添加碘甲烷(0.313mL,5.04mmol)及碳酸鈣(252mg,2.52mmol)。接著將所得混合物在50℃下攪拌14h。用飽和NH4Cl使該混合物淬滅且用EtOAc(2×100mL)萃取。接著使合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈淺黃色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(233mg，0.340mmol，67.4%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 685.3(M+H)+。
步驟3：(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(55mg,0.080mmol)及(R)-2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(172mg,0.803mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)中之溶液在室溫下攪拌14h。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.059mL,0.401mmol)添加至混合物且接著將該混合物在室溫下攪拌1h。用MeOH(5mL)稀釋該混合物且添加矽膠。將該混合物濃縮且在真空中乾燥。接著藉由矽膠管柱層析(固體裝載，0%至100% EtOAc/庚烷)純化固體混合物，提供呈淺黃色固體之(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(64mg，0.072mmol，90%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 883.5(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((((2R)-2-哌啶基甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(58mg,0.066mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.098mL,1.3mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌2h。使該混合物冷卻至0℃且添加iPr2Net(0.457mL,2.63mmol)，接著添加1,2-二溴乙烷(0.023mL,0.263mmol)及DMA(0.1mL)。接著將所得混 合物在室溫下攪拌72h且在50℃下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮且殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈無色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((((2R)-2-哌啶基甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物，其用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 783.3(M+H)+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((((2R)-2-哌啶基甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(51.4mg,0.066mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.4mL)中之溶液添加iPr2Net(0.057mL,0.328mmol)及1,2-二溴乙烷(0.028mL,0.328mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌14h。接下來，添加1,2-二溴乙烷(0.2mL)且將混合物在室溫下攪拌14h，接著在55℃下攪拌72h。藉由矽膠管柱層析(0%至10% MeOH/DCM)純化該混合物，提供呈淺黃色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(17mg，0.021mmol，32.0%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 809.2(M+H)+。
實例154
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((9aR)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
向(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(44mg,0.069mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)中之溶液添加(R)-2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(147mg,0.686mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌1h。接下來，分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(73mg,0.343mmol)。添加後，接著將混合物在室溫下攪拌3d。藉由矽膠管柱層析(0%至20% MeOH/DCM)純化該混合物，提供呈淺黃色固體之(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧 基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(57.6mg，0.069mmol，100%產率)，其用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 839.4(M+H)+。
步驟2：(2R)-2-(((氯乙醯基)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
在氮氣下在-78℃下向(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(57.6mg,0.069mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液添加氯乙醯氯(10.92μL,0.137mmol)，接著添加iPr2Net(0.036mL,0.206mmol)。添加後，接著將混合物在-78℃下攪拌1.5h。添加氯乙醯氯(0.022mL)，且將混合物在-25℃下攪拌1h且置於-20℃冷凍器中16h。用MeOH(2mL)使該混合物淬滅且在真空中濃縮。層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈淺黃色固體之(2R)-2-(((氯乙醯基)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(62.8mg，0.069mmol，100%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 937.3,939.2(M+Na)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((9aR)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20] 氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(2R)-2-(((氯乙醯基)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)胺基)甲基)-1-六氫吡啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(61.8mg,0.067mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.251mL,3.37mmol)。添加後，接著將混合物在室溫下攪拌17min。使該混合物冷卻至-78℃且逐滴添加iPrNEt(0.704mL,4.05mmol)。添加後，將混合物在室溫下攪拌14h。藉由矽膠管柱層析(0%至20% MeOH/DCM)、接著製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱，150×30mm，於MeCN/H2O中之10%至100% 0.1% TFA)純化該混合物，提供於MeCN/H2O 0.1% TFA溶液中之期望產物。用緩衝液(KH2PO4/K2HPO4)將pH調節至7且用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，且在真空中乾燥，提供呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((9aR)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(33mg，0.042mmol，62.8%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 779.3(M+H)+。
實例176及177
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-N,N,11',12'-四甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醯胺13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-N,N,11',12'-四甲基-15'-側氧基-3,4- 二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醯胺13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-15'-側氧基-7'-甲基氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲酸13',13'-二氧化物
向15-mL圓底燒瓶添加於第三丁醇(281μL)及水(281μL)中之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-15'-側氧基-7'-甲氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(18mg，0.028mmol，兩種差向異構物之混合物)及2-甲基-2-丁烯(149μL,1.404mmol)。將磷酸二氫鉀(38.2mg,0.281mmol)及亞氯酸鈉(25.4mg,0.281mmol)添加至該溶液。將該溶液在室溫下攪拌1h。用飽和Na2SO3(5mL)稀釋反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl(10mL)洗滌且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且在真空中濃縮， 得到灰白色固體。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 657.2(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-N,N,11',12'-四甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醯胺13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-N,N,11',12'-四甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醯胺13',13'-二氧化物
向5-mL圓底燒瓶添加於DCM(396μL)中之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-15'-側氧基-7'-甲基氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲酸13',13'-二氧化物(13mg，0.020mmol，兩種差向異構物之混合物)及二乙胺(於THF中2M，39.6μL，0.079mmol)。在室溫下添加1-丙烷膦酸環酐(於乙酸乙酯中之50wt.%溶液，62.9μL，0.099mmol)。將溶液在室溫下攪拌2h。用飽和NaHCO3(5mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。將有機層濃縮。藉由製備型HPLC進一步純化粗物質，得到兩種產物。將所收集之第一峰歸屬於實例176，且將第二峰歸屬於實例177。兩種異構物之MS(ESI，+ve離子)m/z 684.2(M+H)+。
實例193及213
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘- 1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在氬氣下向(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(1.015g,1.700mmol)及三甲基碘化鋶(0.364g,1.785mmol)於二甲亞碸(4.0mL)中之經攪拌之冰冷卻溶液逐滴添加於四氫呋喃(4.25mL,4.25mmol)中之1.0M第三丁醇鉀溶液。將所得混合物於冰浴中攪拌5min，且在周圍溫度下攪拌30min。將粗製反應混合物直接裝載至預先覆蓋有氯化銨層之矽膠前置管柱(25g)上，且於24g ISCO gold管柱上以0%至100% EtOAc/己烷、接著5%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之大約3：1混合物(0.82g，1.3mmol，79%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 629.2(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
在氬氣下向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(180mg,0.286mmol)於DCM(5.0mL)中之經攪拌之冰冷卻溶液一次性添加固體形式之戴斯-馬丁過碘烷(121mg,0.286mmol)。將所得混合物在氬氣下在0℃下攪拌10min，且在周圍溫度下攪拌3h之時間。將粗製混合物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上且於12g ISCO gold管柱上以0%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到180mg呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二 甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物之不純混合物。其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 627.2(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9AS)-六氫吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9AS)-六氫吡嗪并[2,1-C][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
標題化合物係根據一般方法10自(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物之混合物製備。(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例193)係自矽膠管柱第二個溶離出之差向異構物。MS(ESI，+ve離子)m/z 753.3(M+1)+。(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六 氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例213)係自矽膠管柱第一個溶離出之差向異構物。MS(ESI，+ve離子)m/z 753.3(M+1)+。
實例194
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
自(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] 二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之差向異構混合物之矽膠管柱層析分離用1%至20% MeOH/DCM溶離，獲得為單一立體異構物之標題化合物。標題化合物係自矽膠管柱第二個溶離出之差向異構物。MS(ESI，+ve離子)m/z 629.3(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
標題化合物係根據實例193(步驟2)中之方案，自(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物合成。MS(ESI，+ve離子)m/z 627.4(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
標題化合物係根據一般方法10，自(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物合成。MS(ESI，+ve離子)m/z 698.5(M+1)+。
實例270
(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸
向(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸甲基酯(實例269)(15mg,0.019mmol)於MeOH(1.5mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液添加氫氧化鋰水合物(8.0mg,0.19mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將殘餘物吸收於MeOH中且經受製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中20%至90% MeCN之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，24-min方法中15-min梯度)，以在凍乾後得到11mg呈白色固體之(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基)-1-哌嗪基)乙酸。MS(ESI，+ve離子)m/z 769.7(M+1)+。
實例276
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-甲氧基- 11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
於微波反應容器中使(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((9aS)-8-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(((9aR)-8-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(15mg,0.016mmol)及1,8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL,1.0mmol)於吡啶(0.30mL)中之溶液在75℃下經受微波輻照50min。將粗製混合物吸收於MeOH中且經受製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中20%至90% MeCN之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，24-min方法中之15-min梯度)，以在凍乾後得到7.5mg(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫- 2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 821.0(M+1)+。
實例345
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
使甲基三苯基溴化鏻(1.80g,5.0mmol)於THF(15mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷，1.8mL,4.5mmol)，且將其在0℃下攪拌10min。將該溴化物溶液逐滴添加至(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.30g,0.50mmol)於THF(6.0mL)中之溶液(於冰浴中冷卻)直至持續黃色為止。將其在0℃下攪拌12min。將反應混合物添加至經攪拌之冰水(20mL)。用1N HCl使其酸化至pH 2-4。將有機相分離且用EtOAc(50mL)萃取水相。將有機相用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將濾液濃縮以得到粗產物。藉由中壓層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc(+0.3% HOAc：己烷)純化化合物，得到 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(290mg，0.49mmol，97%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 595.2(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將AD-混合-α混合物(640mg,0.43mmol)溶解於第三丁醇(10.0mL)及水(10.0mL)之20mL 1：1混合物中且冷卻至0℃。添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(255mg,0.428mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。再添加5.0mL之t-BuOH以使混合物均質化。將反應物攪拌隔夜。再添加320mg之AD-混合-α混合物，且將反應物再攪拌3d。藉由在0℃下添加575mg亞硫酸鈉使反應物淬滅且攪拌45分鐘。接著用EtOAc(2×25mL)萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水(1×20mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。接著藉由中壓層析(二氧化矽，0%至100% EtOAc(+0.3% HOAc)：庚烷)純化粗產物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(31mg，0.049mmol，12%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 629.2(M+H)+。
步驟3：甲磺酸((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基酯
將(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(25.0mg,0.040mmol)溶解於DCM(800μL)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(17μL,0.12mmol)，接著添加甲磺醯氯(6.50μL,0.083mmol)，且將反應物攪拌1.5h。接著用DCM(15mL)稀釋反應物且將混合物用水(2×10mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。接著藉由中壓層析(二氧化矽，0%至70% EtOAc(+0.3% HOAc)：庚烷)純化粗產物，得到甲磺酸((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基酯。MS(ESI，+ve離子)m/z 707.2(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將甲磺酸((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)甲基酯(10mg,0.014mmol)溶解於0.36mL之5：1 DMF：水混合物中。向該溶液添加疊氮化鈉(2.1mg,3.2μmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。將反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥且藉由中壓層析(二氧化矽，0%至60% EtOAc(+0.3%HOAc)：庚烷)純化粗產物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(2.1mg，3.2μmol，23%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 654.2(M+H)+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(2.0mg,3.1μmol)溶解於2-甲基四氫呋喃(1.0mL)中，且添加氫化鈉(60%分散液)(0.73mg,0.031mmol)，接著添加碘甲烷(0.956μL,0.015mmol)。接著將反應物攪拌隔夜至完成。利用逐滴添加水使反應物淬滅，且用EtOAc萃取。接著將有機層用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥，得到(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(3.0mg)，其不經任何進一步純化即直接用於下一反應中。MS(ESI，+ve離子)m/z 668.2(M+H)+。
步驟6：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(20mg,0.030mmol)於3.0mL之1：1：1 t-BuOH：水：DMF溶液中漿化。向該溶液添加 硫酸銅(II)(2.9mg,0.018mmol)、(+)-1-抗壞血酸鈉(12.0mg,0.061mmol)及(三甲基矽基)乙炔(65μL,0.46mmol)。接著將該溶液於微波反應器中在120℃下加熱2h。接著用水及EtOAc稀釋反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。將合併之有機層用1N氯化鋰溶液(1×15mL)及鹽水(1×15mL)洗滌，接著經硫酸鎂乾燥。接著藉由中壓層析(二氧化矽，25%至100% EtOAc(+0.3% HOAc)：庚烷)純化殘餘物，得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 694.3(M+H)+。
實例348
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-(2-甲基丙氧基)-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-11',12'-二甲基-7'-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
按照一般方法5，步驟2之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 771.2(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-11',12'-二甲基-7'-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-11',12'-二甲基-7'-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(200mg,0.26mmol)溶解於EtOAc(5.0mL)中，且添加氧化鉑(IV)(180mg,0.78mmol)。接著用氫氣使容器加壓至40psi，且攪拌3.5h至完成。接著經由矽藻土墊過濾黑色漿液且用EtOAc洗滌。接著將濾液濃縮，得到 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-11',12'-二甲基-7'-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(200mg，0.26mmol，100%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 773.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-(2-甲基丙氧基)-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
按照一般方法5，步驟3之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 683.3(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-(2-甲基丙氧基)-7'-((4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
按照一般方法8之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 809.2(M+H)+。
實例362及363
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2S)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2R)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙醛(實例360)(32mg,0.040mmol)溶解於THF(2.0mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加甲基溴化鎂(於2-MeTHF中3.4M，0.12mL，0.40mmol)，且攪拌45min。用飽和氯化銨溶液(15mL)使反應物淬滅，且用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(1×20mL)洗滌且接著經硫酸鈉乾燥。接著藉由製備型SCF層析(4FBSA，250mm×21mm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；於Thar 200 SFC上28g/分鐘MeOH(+20mM NH3)+42g/分鐘CO2；出口壓力=100巴；溫度=40℃；波長=220nm；使用28mg/3mL(9.3mg/mL)之MeOH(3mL)樣品溶液之1.1mL注射液)純化混合物，得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2S)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2R)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例362，第一溶離異構物，分析型SFC上tR=3.19分鐘；4FBSA；40% MeOH(於CO2中之+20mM NH3)， de>99.5%)(6.2mg，7.7μmol，19%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 809.4(M+H)+。及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2S)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-((2R)-2-羥丙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例363，第二溶離異構物，分析型SFC上tR=6.49分鐘；4FBSA；40% MeOH(於CO2中之+20mM NH3)，de>99.5%)(13mg，0.016mmol，39%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 809.4(M+H)+。
實例364及366
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,16'H-螺[萘-1,23'-[21]氧雜[27]硫雜[1,15]二氮雜五環[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16'-酮27',27'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-氯乙基)-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例346)(15mg,0.018mmol)溶解於DCM(1.0mL)中，且添加休尼格鹼(Hunig's base)(0.011mL,0.064mmol)及甲磺醯氯(3.7μL,0.048mmol)。將反應混合物攪拌1.5h至接近完成。接著用DCM(20mL)及水(15mL)稀釋該混合物。分離各層且使有機層經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空下濃縮至乾燥，得到甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯(16mg，0.018mmol，100%產率)，其直接用於下一反應中。MS(ESI，+ve離子)m/z 875.3(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,16'H-螺[萘-1,23'-[21]氧雜[27]硫雜[1,15]二氮雜五環[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16'-酮27',27'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-氯乙基)-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯(16mg,0.018mmol)溶解於乙腈(1.0mL)中，且添加四丁基銨二氟-三苯基矽酸鹽(59mg,0.11mmol)。接著將反應物在75℃下加熱至完成。接著將反應物冷卻至室溫，且接著用EtOAc(25mL)及水(20mL)稀釋。分離各層且用水(1×20mL)及鹽水(1×20mL)再次洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。接著藉由中壓層析(二氧化矽，0%至100%(於MeOH中之10% 2M氨)：DCM)純化粗產物，得到兩種產物，亦即(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,16'H-螺[萘-1,23'-[21]氧雜[27]硫雜[1,15]二氮雜五環[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]二十七碳[8,17,19,25]四烯]-16'-酮27',27'-二氧化物(實例364)(4.9mg，6.3μmol，34%產率)，MS(ESI，+ve離子)m/z 779.3(M+H)+及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-氯乙基)-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳 [8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例366)(3.5mg，4.29μmol，23%產率)，MS(ESI，+ve離子)m/z 815.3(M+H)+。
實例358、359及367
(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例358)及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例359)及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-(二甲基胺基)乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例367)
步驟1：(3R,4S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-庚烯-3-磺醯胺
在-78℃下向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(2.8g,6.9mmol)於THF(15mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(於己烷中2.5M，3.1mL， 7.6mmol)。將混合物在-78℃下攪拌5min，且接著添加環氧乙烷(於THF中2.5M，5.6mL，14mmol)。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌18h。用飽和NH4Cl水溶液使該混合物淬滅，且用EtOAc(2×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且過濾。將濾液濃縮且對所得殘餘物進行層析(矽膠，20%至60%，EtOAc/己烷)，得到標題化合物之非鏡像異構混合物。接著藉由製備型SFC層析(ChiralPak IC-H 250mm×30mm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；於Thar 200 SFC上35g/分鐘MeOH+105g/分鐘CO2；出口壓力=100巴；溫度=22℃；波長=215nm；使用25,000mg/50mL(500mg/mL)之MeOH(50mL)樣品溶液之1.0mL注射液)純化該混合物，提供呈黃色液體之為較慢溶離異構物之(3R,4S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-庚烯-3-磺醯胺(分析型SFC上tR=2.51分鐘；IC-H管柱；於CO2中之25% MeOH)，de為100%。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 7.24(d,J=8.61Hz,4H),6.90(d,J=8.61Hz,4H),5.62(ddt,J=16.75,10.20,7.07,7.07Hz,1H),5.08(s,1H),5.05(br d,J=7.83Hz,1H),4.39(d,J=15.26Hz,2H),4.23(d,J=15.26Hz,2H),3.83(s,6H),3.66-3.81(m,2H),3.00-3.16(m,1H),1.97-2.23(m,3H),1.79-1.96(m,3H),1.06(d,J=6.85Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 470.2(M+Na)+。
步驟2：(3R,4S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)-6-庚烯-3-磺醯胺
將(3R,4S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基庚-6-烯-3-磺醯胺(6.4g,14mmol)溶解於DMF(34mL)中。添加咪唑(1.7g,24mmol)及第三丁基二苯基矽基氯(6.3mL,24mmol)，且將混合物攪拌45min。接著用飽和氯化銨溶液(150mL)使反應物淬滅且用EtOAc(1×300mL)萃取。分離各層且用1N LiCl溶液(1×100mL)、1N HCl溶液及(1×100mL)鹽水洗滌(1×100mL)有機層，且接著經硫酸鎂乾燥。接著藉由中壓層析(二氧化矽，5%至100% EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到(3R,4S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基) 氧基)-6-庚烯-3-磺醯胺(9.70g，14.14mmol，98%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(dt,J=1.5,7.3Hz,4H),7.47-7.35(m,6H),7.16(d,J=8.8Hz,4H),6.79-6.78(m,1H),6.81(d,J=8.6Hz,3H),5.56(tdd,J=7.0,10.1,17.0Hz,1H),4.97(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),4.91(dd,J=1.6,17.0Hz,1H),4.31-4.10(m,4H),3.84-3.80(m,1H),3.78(s,6H),3.77-3.72(m,1H),3.09(ddd,J=1.6,4.2,7.4Hz,1H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.07(s,9H),1.02(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 708.3(M+Na)+。
步驟3：(3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)-6-庚烯-3-磺醯胺
向冷卻至0℃之1000mL燒瓶添加(3R,4S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)-6-庚烯-3-磺醯胺(9.4g,14mmol)、DCM(290mL)、苯甲醚(7.5mL,69mmol)且接著三氟乙酸(49mL)。使反應物升溫至室溫隔夜至完成。接著將反應混合物在旋轉蒸發儀上濃縮至約25mL之體積。接著藉由中壓層析(二氧化矽，10%至50% EtOAc：庚烷)純化粗產物，得到(3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)-6-庚烯-3-磺醯胺(2.7g，6.1mmol，44%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(ddd,J=1.5,5.8,7.2Hz,4H),7.49-7.37(m,6H),5.72(tdd,J=6.9,10.1,17.0Hz,1H),5.06-4.94(m,2H),4.41(br s,2H),3.93-3.80(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.46(m,1H),2.13-2.06(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.91(dtd,J=3.7,7.1,14.7Hz,2H),1.07(s,9H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 468.2(M+Na)+。
步驟4：(3S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((1S)-1-羥基-2-丙烯-1-基)環丁基)甲基)-N-(((3R,4S)-4-甲基-1-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)-6-庚烯-3-基)磺醯基)-3',4,4',5-四氫-2'H-螺[1,5-苯并氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲醯胺
按照一般方法1(R1=H)之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 895.3(M+H)+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
按照一般方法1(R1=H)之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 867.3(M+H)+。
步驟6：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
按照一般方法1(R1=H)之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 865.3(M+H)+。
步驟7：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
按照一般方法3(R4=Me)之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 911.4(M+H)+。
步驟8：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
按照一般方法3(R4=Me)之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 909.3(M+H)+。
步驟9：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例359)
按照一般方法8之程序實施反應。MS(ESI，+ve離子)m/z 1033.3(M+H)+。
步驟10：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例358)
將(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-12'-(2-(((2-甲基-2-丙基)(二苯基)矽基)氧基)乙基)-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例359)(38mg,0.037mmol)溶解於THF(1.0mL)中。接著添加四丁基氟化銨(於THF中1.0M，1.1mL，1.1mmol)，且將反應物攪拌24h至完成。接著用DCM稀釋反應混合物且接著直接裝載於管柱上以藉由中壓層析(二氧化矽，0%至100%(保持)(於MeOH：DCM中之10% 2M氨)：DCM)進行純化，得到受四丁基氟化銨污染之產物。接著用水(50mL)及EtOAc(20mL)稀釋此材料。接著分離各層且接著用水(1×50mL)再次洗滌有機層以移除殘餘四丁基氟化銨。接著用鹽水(1×15mL)萃取有機層且經硫酸鈉乾燥。將漿液過濾且將濾液濃縮，得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13] 硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例358)(150mg，0.18mmol，61%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 795.3(M+H)+。
步驟11：甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯
將(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例358)(50mg,0.063mmol)溶解於DCM(3.0mL)中，且添加休尼格鹼(66μL,0.38mmol)及甲磺醯氯(21μL,0.26mmol)。將反應混合物攪拌1.5h至完成。接著用DCM(20mL)及水(25mL)稀釋該混合物。分離各層且用水(25mL)再次洗滌有機層，且接著經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空下濃縮至乾燥，得到甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯(63mg)。MS(ESI，+ve離子)m/z 873.3(M+H)+。
步驟12：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-(二甲基胺基)乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例367)
於小瓶中將甲磺酸2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-12'-基)乙基酯(30mg,0.34mmol)、二甲胺(於THF中2M，0.17mL，0.34mmol)、碳酸鉀(95mg,0.69mmol)及催化量之碘化鉀溶解於乙腈(1.0mL)中，且用壓力蓋密封。接著將反應混合物加熱至65℃持續40min至完成。接著用DCM稀釋該反應物且經由細玻料過濾。接著將濾液濃縮且接著藉由製備型SFC層析(Kromasil氰基250mm×21mm管柱；於Thar 200 SFC上17.5g/分鐘MeOH(+20mM氨)+52.5g/分鐘CO2；出口壓力=100巴；溫度=22℃；波長=215nm；使用31mg/4mL(7.8mg/mL)之MeOH(4mL)樣品溶液之1.0mL注射液)純化殘餘物，得到具有97.8%純度之為較慢溶離峰(分析型SFC上tR=2.90分鐘；Kromasil氰基管柱；於CO2中之25% MeOH)之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-(二甲基胺基)乙基)-7'-甲氧基-11'-甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例367)(4.7mg，5.7mmol，17%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 822.3(M+H)+。
實例399及400
(1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四 環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向玻璃微波反應容器饋入(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-環氧乙烷]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.300g,0.489mmol)及3(R)-羥基甲基嗎啉(0.650g,5.55mmol；Matrix Sci.,Elgin,SC)。添加乙醇(3mL)及三乙胺(1.8mL,12.9mmol)，將反應混合物在氬氣下密封，且於Initiator微波反應器中在90℃下加熱總共27h。將反應物於微波 中在90℃下再加熱16h。藉由反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10μm,C18,AXIA,100×50mm管柱)以0.1%TFA-H2O：0.1%TFA CH3CN(9：1→1：9)溶離純化反應混合物。將含有期望產物之級分合併且在pH 7緩衝液(1M K2HPO4/KH2PO4)/EtOAc之間分配。用EtOAc(3×)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(177mg,50%)。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((3R)-3-(羥基甲基)-4-嗎啉基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四 環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.136g,0.186mmol)於四氫呋喃(4mL)中之室溫混合物添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(0.050g,1.250mmol)，且將反應物攪拌30min。向該反應物添加對甲苯磺酸酐(0.250g,0.766mmol)，且將反應物攪拌5.5h。向該反應物添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(0.050g,1.250mmol)，且將反應物攪拌隔夜。向該反應物添加對甲苯磺酸酐(0.180g)，且將反應物攪拌24h。向該反應物添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(0.050g,1.25mmol)，且將反應物再攪拌24h。用pH 7緩衝液(1M K2HPO4/KH2PO4)使該反應物淬滅且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且藉由反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10μm,C18,AXIA,100×50mm管柱)以0.1%TFA-H2O：0.1%TFA CH3CN(9：1→1：9)溶離來純化濾液。將含有期望產物之級分合併且在pH 7緩衝液(1M K2HPO4/KH2PO4)/EtOAc之間分配。用EtOAc(3×)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到118mg(89%)白色固體。藉由非對掌性SFC層析純化該物質，得到呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物(10mg，8%，第一個溶離出之峰)。m/z (ESI，+ve離子)712.7(M+1)+。第二溶離化合物分離為呈白色結晶固體之(1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁 嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4,6",7",9",9a"-六氫-1"H,2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',3"-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪]-15'-酮13',13'-二氧化物(12mg，9%，第二個溶離出之峰)。(ESI，+ve離子)m/z 712.6(M+1)+。
實例405
(1S,3'R,6'R,7'S,10'S,11'S)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-10',11'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向小瓶饋入(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,10'S,11'S)-6-氯-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-7'-羥基-10',11'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.012g,0.016mmol)及氧化鉑(IV)(0.4mg,1.6μmol)。添加乙醇(2mL)及甲醇(0.3mL)。將反應物用氮氣吹掃5min，接著抽真空/用氫氣回填三次。將該反應物在20psi氫氣下在室溫下攪拌隔夜。用氮氣吹掃該反應物。添加甲醇(5mL)及DCM(5mL)。將反應物用氮氣吹掃，接著抽真空/用氫氣回填三次。將該反應物在20psi氫氣下在室溫下攪拌24h。用 氮氣吹掃該反應物且經由矽藻土用乙酸乙酯沖洗過濾。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠急速層析使用於DCM中之0%至10% MeOH梯度進行純化，得到標題化合物(0.007g，9μmol，58%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 755.2(M+H)+。
實例466
(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物
在氬氣下在室溫下於微波反應容器中向(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例452)(34mg,0.043mmol)於THF(1.5mL)中之經攪拌溶液添加二異丙基乙胺(0.075mL,0.431mmol)，接著添加甲磺酸酐(37.6mg, 0.216mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5min，在此期間混合物之色彩自無色變為淺黃綠色。將容器加蓋且經受微波反應輻照(在70℃下3h)。接著添加4-(二甲基胺基)吡啶(15.81mg,0.129mmol)，接著添加更多之甲磺酸酐(18mg,0.11mmol)。將容器密封且再次經受微波輻照(在70℃下4h)。將揮發物移除且將濃縮物溶解於DMSO中，且藉由製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中之30%至95% MeCN梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，25min方法)進行純化，在凍乾後提供4.0mg呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-4"-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-2H,15'H-二螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-7',2"-[1,4]噁嗪烷]-15'-酮13',13'-二氧化物。MS(ESI，+ve離子)m/z 734.2(M+1)+。
實例499及500
3-((9AR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯(實例499)及(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例500)
在室溫下向(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aS)-八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((9aS)-八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例479)(0.15g,0.199mmol)及二異丙基乙胺(1.5mL,8.62mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液一次性添加固體形式之丙烯酸n-羥基琥珀醯亞胺酯(0.303g,1.789mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將MeOH(8mL)添加至反應混合物。將所得混合物在室溫下攪拌20min，接著在真空中濃縮。將粗製殘餘物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上且於12g ISCO gold管柱上以1%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到30mg不純產物混合物，使其經受製備型反相HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；於水中之20%至90% MeCN梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，24-min方法中之15-min梯度)，以在凍乾後得到18.5mg呈大約1比1比1比1差向異構混合物之3-((9AR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'- 基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯及3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)甲基)八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)丙酸甲基酯(實例499)。MS(ESI，+ve離子)m/z 841.0(M+1)+。另外'(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-丙烯醯基八氫-2H-吡嗪并[1,2-A]吡嗪-2-基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13] 硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例500)分離為呈1比1比1比1差向異構混合物之白色固體。MS(ESI，+ve離子)m/z 808.8(M+1)+。
實例507
(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(胺基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(胺基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6.0~19,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(疊氮基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6.0~19,24]二 十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例506)(36.0mg,0.055mmol)溶解於乙酸乙酯(5.0mL)中，且添加氧化鉑(IV)(2.49mg,11.0μmol)。將反應容器用氫氣填充至15psi且劇烈攪拌2.5h。添加MeOH(1.5mL)，且再次用氫氣(15psi)填充反應容器且攪拌隔夜。將漿液過濾且用DMSO洗滌沈澱物以確保催化劑上無殘留產物。將濾液濃縮。藉由反相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，10μm，C18,100Å，150×30mm，於CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度20%至85%經30min純化粗物質，提供呈二-TFA鹽之(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(胺基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(胺基甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(32mg，0.037mmol，68%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 630.2(M+H)+。
實例517及518
(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向反應容器饋入氧化鉑(IV)(18.6mg,0.082mmol)，接著置於Biotage Endeavor中且用(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(128mg)於EtOAc(3mL)中之溶液處理。將容器用Ar(3×)吹掃，接著用H2加壓至200psi且在80℃下攪拌(250RPM)20h。使容器冷卻至室溫且用Ar(3×)吹掃，接著經由用EtOAc充分沖洗之矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由反相製備型HPLC(Shimadzu)於Phenomenex Luna管柱(5μm,C18,110Å,Axia,150mm×21.2mm)上以於水(0.1% TFA)中之25%至100% MeCN(0.1% TFA)線性梯度在30mL/min下經20min溶離進行純化。將期望級分傾倒至10% Na2CO3中且用DCM(2×5mL)萃取。使合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例518)(32.8mg，0.040mmol，13%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 827.2(M+H)+。另外，(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-乙氧基-7'-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]- 15'-酮13',13'-二氧化物(實例517)分離為呈白色固體之較早溶離峰(12.9mg，0.016mmol，6%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 793.3(M+H)+。
實例519
(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向反應容器饋入碳載硫化鉑(5%wt%,54.2mg,0.295mmol)，接著置於Biotage Endeavor中且用(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物[源自類似於一般方法3，步驟1-2之方法，使用 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物](207mg,0.295mmol)於EtOAc(3.25mL)中之溶液處理。將容器用Ar(3×)吹掃，接著用H2加壓至200psi且在80℃下攪拌(250RPM)20h。使容器冷卻至室溫且用Ar(3×)吹掃，接著經由用EtOAc充分沖洗之矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(196mg，0.279mmol，94%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 703.3(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-7'-(羥基甲基)-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(161mg,0.229mmol)於DCM(10mL)中之經冰浴冷卻之溶液經2min逐滴添加於DCM中之0.3M戴斯-馬丁過碘烷(1.0mL,0.300mmol)。1.5h後，LC-MS表明約60%轉化率，將反應物再用0.9mL於DCM中之0.3M戴斯-馬丁過碘烷逐滴處理經1min。再過2.5h後，LC-MS表明完全轉化。將反應物用5mL飽和亞硫酸氫鈉處理且攪拌20min。將反應物傾倒至水(15mL)中且分離有機層。用DCM(1×5mL)萃取水層。將合併之有機層在真空中濃縮且吸附至矽膠塞上，且經由Redi-Sep®預填充矽膠管柱(Gold,12g)以於庚烷中之0%至25% EtOAc溶離進行層析，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基 乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(105mg，0.150mmol，65.4%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 701.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向圓底燒瓶饋入於DCE(2mL)中之(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪之TFA鹽(68.2mg,0.285mmol)及(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(50mg,0.071mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL,0.574mmol)。1.5h後，將該溶液用三乙醯氧基硼氫化鈉(6mg)處理。再過3h後，將反應物用更多三乙醯氧基硼氫化鈉(7mg)處理。再過16h後，將反應物再次用三乙醯氧基硼氫化鈉(6mg)處理。藉由LC-MS監測反應且以5-10mg之份量添加三乙醯氧基硼氫化鈉直至判斷反應完成為止。再過24h後，用DCE(3mL)稀釋反應物。4d後，用乙酸(12μL,0.208mmol)處理反應物。再過24h後，添加更多乙酸(18μL)。再過24h後，用另一30mg胺處理反應物。再過96h後，用更大份量之三乙醯氧基硼氫化鈉處理反應物以驅使反應至期望產物或自經還原醛產生之醇。LC-MS表明無進一步進展，將反應物用水淬滅且用DCM(2×10mL)萃取水層。將合併之DCM層在真空中濃縮且吸附至矽膠塞上，且經由Redi-Sep®預填充矽膠管柱(Gold,12g)以於庚烷中之0%至80% EtOAc：EtOH(3：1)溶離進行層析，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-乙氧基-12'-(2-甲氧基乙基)-11'-甲基-7'-(((3R)-3-甲基-4-(2-丙基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜 [1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(24.2mg，0.029mmol，41.0%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 827.4(M+H)+。
表1列示藉由本說明書中所概述之一般方法所製備之化合物。
實例100001
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向250mL圓底燒瓶添加1,3-二噻烷(4.79g,39.8mmol)及THF(100mL)。使混合物冷卻至-78℃且經8min添加正丁基鋰(於己烷中之1.6M溶液，22.5mL，36.1mmol)。將溶液於-78℃浴中攪拌30min。於單獨100mL燒瓶中添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物及THF(5mL)。向此添加氯化鑭(III)雙氯化鋰錯合物溶液(於THF中0.6M，60.1mL，36.1mmol)，且將此在室溫下攪拌5min。接著將溶液冷卻至-78℃且經由套管添加至二噻烷溶液。在-78℃下2.5h後，用飽和NH4Cl及水處理溶液。用10%檸檬酸水溶液及NaHCO3水溶液將該溶液之pH調節至pH=4。用EtOAc萃取該溶液且經由矽藻土過濾合併之萃取物。用水及鹽水洗滌該等萃取物且接著乾燥(Na2SO4)及濃縮，得到呈棕色油狀物之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物，其直接用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 717.5(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向可再密封小瓶添加(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(6.81g,9.49mmol)及THF(100mL)。使混合物冷卻至0℃，且經10min添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(於THF中1M，38.0mL，38.0mmol)。將溶液在0℃下攪拌5min且接著經3min添加碘甲烷(2.36mL,38.0mmol)。在0℃下2.5h後，將溶液傾倒至飽和NH4Cl中且用1M檸檬酸將pH調節至4。用EtOAc萃取該溶液且將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(0%至35% EtOAc/庚烷，含有0.3% AcOH，330g Redi-Sep Gold管柱)進行純化得到(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.66g，2.27mmol，24%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 731.5(M+H)+及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(4.69g，6.41mmol，68%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 731.5(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物
向配備有回流冷凝器之250mL圓底燒瓶添加(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(1,3-二噻烷-2-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.63g,2.23mmol)、乙腈(40mL)及水(10mL)。將混合物加熱至50℃且添加碳酸鈣(1.12g,11.1mmol)及碘甲烷(1.38mL,22.3mmol)。在50℃下23h後，將溶液傾倒至飽和NH4Cl及水中，且接著用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且接著乾燥(Na2SO4)且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(0%至40% EtOAc/庚烷(二者均具有0.3% AcOH)，Silicycle HP 120g管柱)進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(1.34g，2.09mmol，94%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 641.3(M+H)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-甲醛13',13'-二氧化物(30mg,0.047mmol)於MeOH(2mL)及THF(0.5mL)中之室溫溶液添加硼氫化鈉(17mg,0.47mmol)。在室溫下5min後，將溶液傾倒至飽和NaCl中且接著用EtOAc萃取。使合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析(於庚烷中之0%至60% EtOAc(0.3% AcOH)(4g管柱))進行純化得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(羥基甲基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二 氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(10mg，0.016mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95-8.01(m,1H),7.68(d,J=8.61Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.10(dd,J=1.86,13.99Hz,2H),6.85至6.95(m,2H),5.71-5.80(m,1H),5.67(d,J=0.98Hz,1H),4.29-4.41(m,1H),4.07(d,J=4.89Hz,3H),3.87-3.97(m,2H),3.72(br d,J=14.48Hz,1H),3.26(d,J=14.28Hz,1H),3.10(s,3H),2.96-3.04(m,1H),2.72-2.80(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.44(s,1H),1.75-2.28(m,9H),1.55-1.71(m,1H),1.50(d,J=7.04Hz,3H),1.50-1.41(m,1H),1.06(d,J=6.85Hz,3H)。未觀測到一個可交換之質子。MS(ESI，+ve離子)m/z 643.2(M+H)+。
實例100002
2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基乙醯胺
將((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(60mg,0.089mmol)吸收於THF(1.8mL)中，且添加氫氧化鋰(於水中2.0M，0.18mL，0.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，接著在真空中濃縮以提供呈灰白色 固體之起始物質之鋰羧酸鹽，其用於醯胺偶合。將HATU(51.0mg,0.134mmol)及二甲胺(於THF中2.0M，0.134mL，0.268mmol)添加至先前於N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)中製備之鋰羧酸鹽之經攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。用水及EtOAc稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗。添加1.0M HCl且將各相混合。分離有機層且依序用1.0M LiCl及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用50%至100% EtOAc梯度+0.3% AcOH(於庚烷中)進行純化得到呈白色固體之2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基乙醯胺(38mg，0.054mmol，61%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.71(d,J=8.48Hz,1 H)7.17(dd,J=8.77,2.19Hz,1 H)7.07-7.11(m,1 H)7.01-7.04(m,1 H)6.95-7.00(m,1 H)6.88-6.93(m,1 H)5.71-5.92(m,2 H)4.00-4.11(m,3 H)3.84(br d,J=15.20Hz,1 H)3.70(br d,J=14.03Hz,1 H)3.30(d,J=14.32Hz,1 H)3.17(s,3 H)3.08-3.15(m,2 H)3.06(s,3 H)3.01(s,1 H)2.94(s,3 H)2.65-2.87(m,3 H)2.39-2.65(m,3 H)2.02-2.21(m,4 H)1.51-1.97(m,11 H)1.30-1.47(m,5 H)1.05(d,J=6.14Hz,3 H)。MS(ESI,+ve)m/z 666.2[M-OMe]+。
實例100003
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在氮氣氛圍下使2-溴吡啶(105μL,1.1mmol)於THF(4mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液(2.5M,422μL,1.1mmol)，且將反應混合物攪拌30min。逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(300mg,0.5mmol)於THF(1mL)中之溶液，且使反應混合物升溫至室溫隔夜。添加NH4Cl之飽和水溶液，且用EtOAc萃取反應混合物。將有機相分離，用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由管柱層析於矽膠上以0%至35% EtOAc(含有0.3% HOAc)/己烷之梯度溶離來純化黃色固體，獲得呈淺黃色固體之(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(129mg)。該混合物不經額外純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 676.0(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(129mg,0.19mmol)溶解於THF(5mL)中，且利用水浴使溶液冷卻。一次性添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，201mg，5mmol)。15min後，添加碘甲烷(624μL,10mmol)。2h後添加額外部分之NaH及MeI中之每一者。添加NH4Cl之飽和水溶液，且用EtOAc萃取反應混合物。將溶劑在減壓下移除。藉由製備型反相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，10μm，C18，110Å，100×50mm，於CH3CN/H2O中之0.1% TFA，梯度10%至100%經20min純化濃縮物，得到21mg呈白色固體之[(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-吡啶基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(第二溶離峰)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.15(m,3 H)1.24-1.34(m,2 H)1.48(m,3 H)1.61-1.80(m,2 H)1.83-1.93(m,2 H)1.95-2.07(m,3 H)2.19-2.32(m, 3 H)2.62-2.82(m,5 H)3.06(s,3 H)3.11-3.21(m,2 H)3.70(m,1 H)3.96-4.01(m,1 H)4.04-4.09(m,1 H)4.17(m,1 H)5.86-6.02(m,2 H)6.92-6.97(m,1 H)6.99-7.03(m,1 H)7.09(d,J=8.02Hz,2 H)7.18(dd,J=8.41,1.96Hz,1 H)7.65-7.71(m,2 H)8.34-8.40(m,2 H)9.02(d,J=5.09Hz,1 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 690.0(M+H)+。
實例100004
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在氮氣氛圍下向冷卻至0℃之2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(1.06mL,6.3mmol)於THF(28mL)中之溶液添加正丁基鋰溶液(於THF中2.5M，2.4mL，6.0mmol)。將反應物在0℃下攪拌25分鐘，接著冷卻至-78℃。逐滴添加嗒嗪(110μL,1.5mmol)於THF(5mL)中之溶液，接著添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(300mg,0.502mmol)於THF(3mL)中之溶液。使反應混合物在-78℃下攪拌2h且藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅。用EtOAc萃取反應混合物。將有機相分 離，用鹽水洗滌且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由矽膠急速層析使用50%至100% EtOAc梯度+0.3% AcOH(於庚烷中)純化該粗物質，提供106mg之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(第二溶離峰)。MS(ESI，+ve離子)m/z 677.0(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，81mg，2.0mmol)一次性添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(137mg,0.2mmol)於四氫呋喃(6.7mL)中之溶液。5min後，添加碘甲烷(251μL,4.1mmol)，且將反應物攪拌2小時。添加MeOH(3mL)，且藉由製備型反相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，10μm，C18，110Å，100×50mm，於CH3CN/H2O中之0.1% TFA，10%至100%梯度經20min純化反應混合物。將期望級分合併且將溶劑在減壓下移除，獲得92mg呈淺棕色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(3-嗒嗪基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.03(d,J=6.06Hz,3 H)1.35(d,J=6.65Hz,3 H)1.72-1.87(m,2 H)1.89-2.23(m,9 H)2.73-2.84(m,3 H)2.94-3.06(m,2 H)3.11(s,3 H)3.26(d,J=14.48Hz,1 H)3.68(d,J=7.04Hz,1 H)3.75(d,J=14.48Hz,1 H) 4.04-4.14(m,2 H)4.32(d,J=15.06Hz,1 H)5.43(br.s.,9 H)5.91(d,J=16.24Hz,1 H)6.85-6.92(m,2 H)7.03(s,1 H)7.09(s,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.18(d,J=8.61Hz,1 H)7.70(d,J=8.41Hz,1 H)8.18(br.s.,2 H)9.48(br.s.,1 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 691.0(M+H)+。
實例100005
2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺
步驟1：((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯
在氮氣氛圍下將2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(於二乙醚中0.5M，48.6mL，24.28mmol)添加至(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(2.90g,4.86mmol)於四氫呋喃(50mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液(150mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(100mL)萃取。將有機層分離，用9：1飽和NH4Cl水溶液：30% NH4OH水溶液(200mL)洗滌，用鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯之粗製混合物，使其與甲苯一起共沸兩次且直接用於下一步驟中。MS(ESI,+ve)m/z 713.3[M+H]+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在氮氣氛圍下將硼氫化鋰(於四氫呋喃中之2.0M溶液，10.41mL，20.82mmol)添加至((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯及((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸2-甲基-2-丙基酯之粗製混合物於四氫呋喃(25mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加額外之硼氫化鋰(於四氫呋喃中之2.0M溶液，5.21mL，10.4mmol)，接著逐滴添加甲醇(1.69mL,41.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24h。添加額外之甲醇(1.687mL,41.6mmol)，且將反應混合物再攪拌2.5h。用飽和NH4Cl水溶液(75mL)使反應混合物緩慢地淬滅，且用EtOAc(75mL)萃取兩次。分離合併之有機層，用鹽水(60mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於DCM中之0%至10% MeOH)提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物之混合物(2.58g，4.01mmol，96%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 643.2[M+H]+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將咪唑(1.274g,18.72mmol)及第三丁基二甲基矽基氯(1.41g,9.36mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(2-羥基乙基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(3.01g,4.68mmol)於二氯甲烷(50mL)中之經攪拌混合物。將反應混合物在室溫下攪拌72h。添加額外之第三丁基二甲基矽基氯(1.41g,9.36mmol)及咪唑(1.274g,18.72mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌4h。在室溫下攪拌的同時多次添加額外試劑，直至添加後反應不再進行為止。用飽和NH4Cl水溶液(125mL)使反應混合物淬滅且用DCM(75mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使所得殘餘物再經受初始反應條件且在室溫下攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液(125mL)使反應混合物淬滅且用DCM(75mL)萃取。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至50% EtOAc)提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳 [8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(453mg，0.598mmol，13%產率，第二個自管柱溶離之非鏡像異構物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.99(1 H,s)7.69(1 H,d,J=8.41Hz)7.18(1 H,dd,J=8.51,2.25Hz)7.09(1 H,d,J=2.15Hz)6.92-6.96(3 H,m)5.71-5.78(1 H,m)5.59(1 H,d,J=16.04Hz)4.55(1 H,br.S.)3.96-4.19(5 H,m)3.67-3.82(2 H,m)3.25(1 H,d,J=14.28Hz)3.02(1 H,dd,J=15.16,10.27Hz)2.68-2.86(2 H,m)2.35-2.47(1 H,m)2.26-2.36(1 H,m)2.12-2.24(3 H,m)1.77-2.08(6 H,m)1.65-1.77(1 H,m)1.51-1.62(1 H,m)1.46(3 H,d,J=7.04Hz)1.36-1.45(1 H,m)1.25-1.32(1 H,m)1.07(3 H,d,J=6.06Hz)0.91(9 H,s)0.10(6 H,d,J=3.33Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 757.2[M+H]+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，119mg，2.97mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(225mg,0.297mmol)及碘甲烷(0.185mL,2.97mmol)於四氫呋喃(2mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌17h。用飽和NH4Cl水溶液(50mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(70mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供粗製(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] 二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物，其直接用於下一步驟中。MS(ESI,+ve)m/z 793.3[M+Na]+。
步驟5：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將四丁基氟化銨(於四氫呋喃中之1.0M溶液，0.356mL，0.356mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(229mg,0.297mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3.5h。添加額外之四丁基氟化銨(於四氫呋喃中之1.0M溶液，0.356mL，0.356mmol)，且將反應混合物再攪拌3h。將反應混合物濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100%(含有0.3% AcOH之EtOAc))提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(178mg，0.271mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.10(1 H,s)7.68(1 H,d,J=8.61Hz)7.18(1 H,dd,J=8.51,2.25Hz)7.09(1 H,d,J=2.15Hz)6.88-6.96(3 H,m)5.75-5.83(1 H,m)5.64(1 H,d,J=16.24Hz)4.29-4.37(1 H,m)4.02-4.15(2 H,m)3.91-3.99(1 H,m)3.80-3.88(2 H,m)3.72(1 H,d,J=14.28Hz)3.25(1 H,d,J=14.28Hz)3.11(3 H,s)3.02(1 H,dd,J=14.96,10.66Hz)2.69-2.85(2 H,m)2.59(1 H,q,J=9.06Hz)2.34-2.47(2 H,m)2.12-2.24(2 H,m)1.76-2.06(8 H,m)1.58-1.67(1 H,m)1.50(3 H,d,J=7.04Hz)1.38(1 H,t,J=12.91Hz)1.06(3 H,d,J=6.85Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 657.2[M+H]+。
步驟6：((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙醛
將戴斯-馬丁過碘烷(67.4mg,0.159mmol)添加至(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(2-羥基乙基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(87mg,0.13mmol)及碳酸氫鈉(111mg,1.32mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌混合物。將反應混合物在室溫下攪拌45min。用飽和NaHCO3水溶液(25mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取。將有機層分離，用1M Na2S2O3水溶液(20mL)洗滌，用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供粗製((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙醛，其直接用於下一步驟中。
步驟7：((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸
將磷酸二氫鉀(361mg,2.66mmol)及亞氯酸鈉(240mg,2.66mmol)於水(2mL)中之溶液添加至((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙醛(174mg,0.266mmol)及2-甲基-2-丁烯(1.407mL,13.28mmol)於第三丁醇(2mL)中之經攪拌混合物。將反應混合物在室溫下攪拌45min。用EtOAc(50mL)稀釋 反應混合物，用1M HCl水溶液(40mL)洗滌，用1M Na2S2O3(40mL)洗滌，用鹽水(40mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100%(含有0.3% AcOH之EtOAc))提供呈白色固體之((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(142mg，0.212mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.11(1 H,s)7.68(1 H,d,J=8.41Hz)7.17(1 H,d,J=8.41Hz)7.08(1 H,s)6.87-6.95(3 H,m)5.80-5.90(1 H,m)5.72(1 H,d,J=15.85Hz)4.36(1 H,q,J=7.17Hz)4.07(2 H,s)3.99(1 H,d,J=15.65Hz)3.71(1 H,d,J=14.48Hz)3.16-3.27(5 H,m)3.01(1 H,dd,J=15.55,10.86Hz)2.71-2.84(3 H,m)2.66(1 H,q,J=9.00Hz)2.42(1 H,quin,J=9.15Hz)2.12-2.26(2 H,m)2.01-2.09(1 H,m)1.83-2.01(5 H,m)1.79(1 H,d,J=7.24Hz)1.57-1.69(1 H,m)1.51(3 H,d,J=7.04Hz)1.35(1 H,t,J=13.11Hz)1.06(3 H,d,J=6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 671.2[M+H]+。
步驟8：2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺
將((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(28mg,0.042mmol)吸收於THF(0.5mL)中，且添加氫氧化鋰(於水中2.0M，0.083mL，0.17mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，接著在真空中濃縮以提供呈灰白色固體之起始物質之鋰羧酸鹽，其用於醯胺偶合。將HATU(31.7mg,0.083mmol) 及N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.022mL,0.21mmol)添加至先前於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)中製備之鋰羧酸鹽之經攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100%(含有0.3% AcOH之EtOAc))、接著層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100% EtOAc)提供呈白色固體之2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺(23mg，0.031mmol，74%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.27(0.4 H,s)8.10(0.6 H,s)7.69(1 H,d,J=8.61Hz)7.17(1 H,dd,J=8.41,2.15Hz)7.08(1 H,d,J=1.96Hz)6.90-7.06(3 H,m)5.84-5.90(1 H,m)5.72-5.83(1 H,m)4.28(0.6 H,q,J=7.04Hz)4.19(0.4 H,q,J=7.04Hz)4.05(1.2 H,s)4.04(0.8 H,s)3.95(0.4 H,d,J=10.17Hz)3.91(0.6 H,d,J=10.17Hz)3.52-3.77(4 H,m)3.22-3.34(7 H,m)2.97-3.19(6 H,m)2.57-2.82(4 H,m)2.38-2.54(1 H,m)1.99-2.23(4 H,m)1.72-1.99(5 H,m)1.57-1.68(1 H,m)1.46-1.51(3 H,m)1.27-1.37(1 H,m)1.04-1.11(3 H,m)。MS(ESI,+ve)m/z 742.2[M+H]+。
實例100006
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1-氮雜環丁烷基)-2-側氧基乙基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(28mg,0.042mmol)吸收於THF(0.5mL)中，且添加氫氧化鋰(於水中2.0M，0.083mL，0.17mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，接著在真空中濃縮以提供呈灰白色固體之起始物質之鋰羧酸鹽，其用於醯胺偶合。將HATU(31.7mg,0.083mmol)及吖丁啶(0.014mL,0.209mmol)添加至先前於N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)中製備之鋰羧酸鹽之經攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(15mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100%(含有0.3% AcOH之EtOAc))、接著層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至100% EtOAc)提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1-氮雜環丁烷基)-2-側氧基乙基)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(22mg，0.031mmol，74%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.21(1 H,br s)7.68(1 H,d,J=8.61Hz)7.13-7.20(1 H,m)7.06-7.09(1 H,m)6.88-6.97(3 H,m)5.70-5.86(2 H,m)4.23-4.39(3 H,m)3.98-4.11(5 H,m)3.70(1 H,d,J=14.28Hz)3.22-3.32(2 H,m)3.08-3.18(4 H,m)2.81-2.88(1 H,m)2.67-2.79(2 H,m)2.33-2.46(2 H,m)2.19- 2.31(2 H,m)1.72-2.19(9 H,m)1.56-1.69(1 H,m)1.49(3 H,d,J=6.85Hz)1.25-1.36(1 H,m)1.06(3 H,d,J=6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 710.2[M+H]+。
實例100007及實例100016
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7',11',12'-三甲基-7'-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例100007)及(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(實例100016)
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在0℃下將氯化鑭(III)雙(氯化鋰)錯合物(於THF中之0.5M溶液，0.616mL，0.308mmol)添加至(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(184mg,0.308mmol)於四氫呋喃(3mL)中之經攪拌溶液。將混合物在0℃下攪拌45min，接著經由注射器逐滴添加甲基溴化鎂(於二乙醚中之3.0M溶液，0.462mL，1.39mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18h。用飽和NH4Cl水溶液 (30mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(45mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至75%(含有0.3% AcOH之EtOAc))提供呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(92mg，0.150mmol，49%產率，第二個自管柱溶離之非鏡像異構物)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.18(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),7.00-6.89(m,3H),5.90-5.76(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.11-4.04(m,2H),3.84(br d,J=14.9Hz,1H),3.73(d,J=14.3Hz,1H),3.28(d,J=14.3Hz,1H),3.05(dd,J=10.4,15.3Hz,1H),2.86-2.70(m,2H),2.46-2.33(m,1H),2.27(q,J=9.3Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),2.07(br d,J=2.5Hz,1H),2.05-2.01(m,2H),2.02-1.91(m,3H),1.89-1.78(m,3H),1.69-1.60(m,1H),1.52(s,3H),1.47(d,J=7.2Hz,3H),1.44-1.36(m,1H),1.04(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 613.3[M+H]+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7',11',12'-三甲基-7'-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(33mg,0.054mmol)、4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(296mg,1.08mmol)及氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，86mg，2.2mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌20h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於DCM中之50%至100% EtOAc直至起始物質溶離出為止，且接著於DCM中之0%至10%(於MeOH中之2M NH3))提供呈灰白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7',11',12'-三甲基-7'-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(25mg，0.034mmol，64%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68(1 H,d,J=8.41Hz)7.17(1 H,dd,J=8.41,2.15Hz)7.08(1 H,d,J=2.15Hz)6.89-6.96(3 H,m)5.82(1 H,ddd,J=15.85,9.59,2.74Hz)5.65(1 H,d,J=15.85Hz)4.29(1 H,q,J=7.11Hz)4.00-4.11(2 H,m)3.83(1 H,d,J=14.67Hz)3.68-3.77(5 H,m)3.33-3.46(2 H,m)3.26(1 H,d,J=14.28Hz)3.00(1 H,dd,J=15.16,10.66Hz)2.69-2.84(2 H,m)2.52-2.61(6 H,m)2.40(1 H,quin,J=8.95Hz)2.28(1 H,q,J=9.13Hz)1.74-2.21(9 H,m)1.52-1.64(1 H,m)1.48(3 H,d,J=7.04Hz)1.33-1.43(4 H,m)1.04(3 H,d,J=6.85Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 726.3[M+H]+。
實例100008
2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-甲基-N-(2-甲基-2-丙基)乙醯胺
將一滴DMF添加至草醯氯(10μL,0.11mmol)及((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(37mg,0.055mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20min，接著在真空中濃縮。將所得黃色殘餘物吸收於二氯甲烷(1mL)中，且添加N-第三丁基甲胺(0.066mL,0.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40min。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取。將有機層分離，用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，於庚烷中之0%至50%(含有0.3% AcOH之EtOAc))提供呈灰白色固體之2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-甲基-N-(2-甲基-2-丙基)乙醯胺(18mg，0.024mmol，44%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01(1 H,s)7.68(1 H,d,J=8.41Hz)7.17(1 H,dd,J=8.51,2.25Hz)7.08(1 H,d,J=1.96Hz)6.88-6.96(3 H,m)5.68-5.81(2 H,m)4.33(1 H,q,J=7.43Hz)4.07(2 H,s)3.85(1 H,d,J=15.06Hz)3.71(1 H,d,J=14.28Hz)3.22-3.36(2 H,m)3.11(3 H,s)3.01-3.09(5 H,m)2.68-2.84(2 H,m)2.59(1 H,d,J=15.85Hz)2.33-2.44(1 H,m)2.06-2.23(2 H,m)1.74-2.06(7 H,m)1.55-1.66(1 H,m)1.24-1.52(13 H,m)1.06(3 H,d,J=6.65Hz)。MS(ESI,+ve)m/z 762.3[M+Na]+。
實例100009
2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-甲基乙醯胺
將((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸(50mg,0.074mmol)吸收於THF(2mL)中，且添加氫氧化鋰(於水中2.0M，0.149mL，0.358mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，接著在真空中濃縮以提供呈灰白色固體之起始物質之鋰羧酸鹽，其用於醯胺偶合。將HATU(42.0mg,0.112mmol)及甲胺(於THF中2.0M，0.112mL，0.223mmol)添加至先前於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中製備之鋰羧酸鹽之經攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水及EtOAc稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗。添加1.0M HCl且將各相混合。分離有機層且依序用1.0M LiCl及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之含有0.3% AcOH之50%至100% EtOAc梯度進行純化，得到呈白色固體之2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N-甲基乙醯胺(44mg，0.064mmol，86%產率)。1H NMR(300MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.69-7.79(m,1 H)7.19(br dd,J=8.84,1.10Hz,1 H)7.12(s,1 H)6.88-7.03(m,3 H)6.74-6.86(m,1 H)5.75-5.89(m,1 H)5.62-5.73(m,1 H)4.21-4.36(m,1 H)4.09(s,2 H)3.91-4.04(m,1 H)3.72(br d,J=15.05Hz,1 H)3.29(br d,J=14.03Hz,1 H)3.16(s,3 H)2.92-3.09(m,2 H)2.73-2.90(m,6 H)2.51-2.66 (m,2 H)2.37-2.49(m,1 H)1.67-2.25(m,11 H)1.48(br d,J=7.02Hz,3 H)1.22-1.43(m,6 H)1.06(br d,J=6.58Hz,3 H)。MS(ESI,+ve)m/z 652.0[M-OMe]+。
實例100010
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯
向經火焰乾燥之圓底燒瓶饋入四氫呋喃(6.28mL)及二異丙基胺基鋰(於庚烷/四氫呋喃/乙苯中之2.0M溶液，7.54mL，15.1mmol)。使溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加乙酸甲酯(1.197mL,15.07mmol)於四氫呋喃(6.28mL)中之溶液，且將反應物在-78℃下攪拌45分鐘。該燒瓶配備有加料漏斗，其接著饋入(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24] 四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(1.5g,2.5mmol)於四氫呋喃(12.56mL)中之溶液。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。用水使反應物淬滅且升溫至室溫。用水及EtOAc稀釋反應物且轉移至分液漏斗。添加1M HCl。混合各相且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之含有0.3% AcOH之20%至70% EtOAc梯度純化粗製殘餘物，得到呈白色固體之((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯(0.666g，0.992mmol，40%產率，第二溶離非鏡像異構物)。1H NMR(300MHz，二氯甲烷-d 2)δ 8.06-8.25(m,1 H)7.74(d,J=8.62Hz,1 H)7.20(br d,J=8.77Hz,1 H)7.13(s,1 H)6.96(s,2 H)6.92(s,1 H)5.64-5.81(m,2 H)4.06-4.25(m,3 H)3.80(s,3 H)3.75(br d,J=14.03Hz,1 H)3.70(s,1 H)3.31(d,J=14.18Hz,1 H)3.00-3.11(m,1 H)2.91-3.00(m,1 H)2.69-2.87(m,3 H)2.32-2.56(m,2 H)1.79-2.21(m,9 H)1.59-1.71(m,2 H)1.46(d,J=7.16Hz,4 H)1.34-1.39(m,4 H)1.06(d,J=6.58Hz,3 H)。MS(ESI,+ve)m/z 671.2[M+H]+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)乙酸甲基酯(0.343g,0.511mmol)於THF(10.22mL)中之溶液添加氫氧化鋰(於水中2.0M，0.639mL，1.28mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物在減壓下濃縮且不經進一步純化即使用。向先前於DMF(2.5mL)中生成之鋰羧酸鹽之懸浮液添加HATU (0.069g,0.18mmol)，接著添加吡咯啶(0.050mL,0.60mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。用水及EtOAc稀釋反應物且轉移至分液漏斗。添加1.0M HCl且將各相混合。分離有機層，接著依序用1.0M LiCl及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之含有0.3% AcOH之75%至100% EtOAc梯度進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.0608g，0.086mmol，71%產率)。MS(ESI,+ve)m/z 710.3[M+H]+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.0608g,0.086mmol)於THF(0.856mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(0.017g,0.428mmol)。將反應物攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷(0.053mL,0.856mmol)，且使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。添加更大份之碘甲烷(0.150mL)，且使反應物在室溫下攪拌隔夜。添加額外部分之MeI(0.15mL)，且將反應物繼續在室溫下保持6h。用水使反應物淬滅且用水及EtOAc稀釋。將反應物轉移至分液漏斗且添加1M HCl。混合各相且將有機層分離，用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。經由矽膠急速層析使用含有0.6% AcOH之100% EtOAc純化粗物質。以相同規模再次重複該反應，且將來自兩個反應之材料合併且進一步藉由製備型超臨界流體層析SFC使用以下條件來純化：二醇管柱(21.2×250mm,5μm)； 含有於CO2中之20mM NH3之20% MeOH，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.018g，0.025mmol，15%產率)。1H NMR(300MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.75(br d,J=8.18Hz,1 H)7.20(br d,J=8.48Hz,1 H)7.12(br s,2 H)7.00-7.06(m,1 H)6.90-6.98(m,1 H)5.75-5.99(m,2 H)4.13-4.24(m,1 H)4.10(s,2 H)3.86-3.96(m,1 H)3.74(br d,J=14.32Hz,1 H)3.57-3.68(m,2 H)3.41-3.54(m,2 H)3.34(br d,J=14.62Hz,1 H)3.07-3.25(m,4 H)3.03(br d,J=15.93Hz,1 H)2.69-2.92(m,2 H)2.46-2.67(m,2 H)2.04-2.26(m,4 H)1.74-2.03(m,9 H)1.49-1.73(m,9 H)1.46(br d,J=6.72Hz,3 H)1.29-1.41(m,2 H)1.03-1.14(m,3 H)。MS(ESI,+ve)m/z 692.2[M-OMe]+。
實例100011
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器經15min之時間向4-(第三丁基二甲基矽基)-1-丁炔(2.50mL,12.1mmol)於四氫呋喃(30mL)中之經冷卻(-78℃)溶液逐滴添加於甲苯中之2.5M丁基鋰(4.0mL,10mmol)。1h後，逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(1.008g,1.688mmol)於THF(10mL)中之溶液，且攪拌1h。用pH 7緩衝液(10mL)使反應物淬滅且升溫至室溫。用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾，蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,40g)以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1至1：3)溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘- 1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(468mg，36%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 763.4(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.510g,0.653mmol)於四氫呋喃(10mL)中之經冷卻(0℃)溶液分多次添加於礦物油中之60%氫化鈉(0.211g,5.28mmol)。15min後，添加碘甲烷(0.160mL,2.58mmol)，且使反應物升溫至室溫隔夜。將反應混合物用pH 7緩衝液淬滅且在EtOAc與水之間分配。用EtOAc(3×)萃取水層，接著將合併之有機層用鹽水洗滌，蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,25g)以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1至1：3)來溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(368mg，71%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 795.4(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.365g,0.459mmol)於四氫呋喃(5mL)中之室溫溶液添加於四氫呋喃中之1M四丁基氟化銨(1.5mL,1.5mmol)。將反應物蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(12公克HP))以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1至1：1)來溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(279mg，89%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 681.3(M+1)+。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((9aS)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.023g,0.034mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經冷卻(0℃)溶液添加三乙胺(0.020mL,0.14mmol)，接著添加甲磺醯氯(0.015mL,0.19mmol)，且將反應物攪拌20min。向該反應物添加(S)-八氫吡嗪并[2,1-c]嗎啉二鹽酸鹽(0.067g,0.31mmol)及三乙胺於二氯甲烷(1mL)中之漿液，且將反應物在室溫下攪拌85h且在45℃下攪拌4h。使反應物冷卻至室溫，用DCM稀釋，蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,4g)以25% EtOH/EtOAc：庚烷(0：1至1：0)來溶離進行純化，得到淺黃色固 體(12.6mg，46%產率)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.72(d,J=8.41Hz,1 H),7.20(s,1 H),7.17(dd,J=8.51,2.05Hz,1 H),7.09(d,J=2.15Hz,1 H),6.85-6.98(m,2 H),6.20-6.39(m,1 H),5.52(d,J=15.84Hz,1 H),4.32(d,J=15.65Hz,1 H),4.26(d,J=6.46Hz,1 H),4.14(d,J=12.13Hz,1 H),4.00-4.11(m,2 H),3.75(dd,J=11.15,2.93Hz,1 H),3.69(d,J=14.08Hz,1 H),3.51-3.64(m,2 H),3.27(d,J=14.28Hz,1 H),3.07-3.19(m,4 H),3.01(dd,J=15.26,10.37Hz,1 H),2.87(d,J=7.43Hz,1 H),2.74-2.83(m,3 H),2.50-2.72(m,8 H),2.37-2.49(m,1 H),2.08-2.27(m,7 H),1.77-1.99(m,5 H),1.57-1.75(m,2 H),1.34-1.51(m,4 H),1.03(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 805.3(M+1)+。
實例100012
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-1-丁炔(0.600mL,2.91mmol)於四氫呋喃(9mL)中之經冷卻(-78℃)溶液經10min之時間逐滴添加於甲苯中之2.5M丁基鋰溶液(1.00mL,2.50mmol)。1h後，經由注射器逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.249g,0.417mmol)於THF(2mL)中之溶液。1h後，將反應混合物用pH 7緩衝液淬滅，在EtOAc與鹽水之間分配且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,12g)以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1至1：3)溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(254mg，78%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 784.5(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.254g,0.325mmol)於四氫呋喃(5mL)中之經冷卻(0℃)溶液逐份添加於礦物油中之60% NaH(0.105g,2.63mmol)。10min後，經由注射器添加碘甲烷(0.080mL,1.3mmol)，且使反應物升溫至室溫隔夜。將反應混合物用pH 7緩衝液淬滅且在EtOAc與水之間分配。用EtOAc(3×)萃取水層，接著將合併之有機層用鹽水洗滌，蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco,25g)以於EtOAc中之0.3% AcOH：於庚烷中之0.3% AcOH(0：1至1：3)溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(173mg，67%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 796.3(M+1)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲 基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-((二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基)氧基)-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.173g,0.217mmol)於四氫呋喃(3mL)中之室溫溶液添加於THF中之1M四丁基氟化銨溶液(0.700mL,0.700mmol)。將反應物在EtOAc與鹽水之間分配，且將有機層蒸發至矽膠上且藉由急速層析(Isco(12公克))以25% EtOH/EtOAc：庚烷(0：1至1：0)溶離進行純化，得到呈白色固體之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(91mg，61%產率)。
步驟4：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁 炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-(4-羥基-1-丁炔-1-基)-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(0.057g,0.084mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之經冷卻(0℃)溶液添加三乙胺(0.060mL,0.43mmol)，接著添加甲磺醯氯(0.035mL,0.45mmol)，產生黃色混合物。15min後，添加嗎啉(0.075mL,0.86mmol)，將反應物攪拌1h。向該反應物添加嗎啉(0.035mL)且將該反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在CH2Cl2與鹽水之間分配，且用CH2Cl2及鹽水(2×)萃取水層。使合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到110mg黃色焦油狀物。材料按照2步SFC方法進行純化：(步驟1：氰基管柱，20%異丙醇/20mM NH3 80g/min步驟2：MSA管柱，40% MeOH/20mM NH3)，得到呈白色結晶固體之第一溶離異構物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(6mg，10%產率)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.72(d,J=8.41Hz,1 H),7.19(s,1 H),7.17(dd,J=8.51,2.25Hz,1 H),7.09(d,J=2.15Hz,1 H),6.80-6.95(m,2 H),6.23- 6.39(m,1 H),5.52(d,J=15.26Hz,1 H),4.39(d,J=14.87Hz,1 H),4.26-4.34(m,1 H),4.01-4.14(m,2 H),3.69(d,J=14.08Hz,1 H),3.58(t,J=4.69Hz,4 H),3.26(d,J=14.28Hz,1 H),3.12(s,3 H),3.00(dd,J=15.16,10.47Hz,1 H),2.63-2.86(m,5 H),2.51-2.63(m,2 H),2.51-2.63(m,2 H),2.34-2.48(m,5 H),2.11-2.24(m,2 H),2.04-2.11(m,1 H),1.75-2.03(m,6 H),1.59-1.72(m,1 H),1.46(d,J=7.24Hz,3 H),1.39(t,J=13.20Hz,1 H),1.03(d,J=6.65Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 750.3(M+1)+。
實例100013
2-((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)-N,N-二甲基乙醯胺
在0℃下將正丁基鋰溶液(於己烷中1.6M，0.83mL，1.3mmol)添加至二異丙基胺(0.19mL,1.3mmol)於THF(1.0mL)中之溶液。將該溶液在0℃下攪拌2分鐘，接著添加二甲基乙醯胺(0.12mL,1.3mmol)。接著將反應物在0℃下攪拌7min。接著添加(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.040g,0.067mmol)於THF(1.3mL)中之溶液，且在0℃下維持17min。將反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且用1N HCl酸化至pH 2-3，且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，且將濾液在減壓下濃縮，得到粗產物，其 藉由製備型SFC層析(CC4250mm×21mm管柱，Phenomenex；Thar 200 SFC上33g/分鐘MeOH(2M氨作為改質劑)+27g/分鐘CO2；出口壓力=100巴；溫度=40℃；波長=246nm；1：1 DCM：MeOH(2.0mL)之30mg/mL樣品溶液之2.0mL注射液)進行純化，得到為第一溶離非鏡像異構物之2-((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7'-基)-n,n-二甲基乙醯胺(17mg，37%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.97-6.91(m,1H),5.23(br s,1H),4.17-4.06(m,3H),3.68(d,J=14.3Hz,1H),3.58(d,J=15.3Hz,1H),3.23(d,J=14.3Hz,1H),3.17(s,3H),3.02(dd,J=9.7,15.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.84-2.67(m,4H),2.65-2.54(m,1H),2.46(quin,J=9.0Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.96-1.72(m,5H),1.68-1.42(m,5H),1.39(d,J=7.2Hz,3H),1.37-1.35(m,1H),1.35-1.18(m,2H),0.99(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 686.2(M+1)+。
實例100014
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(200mg,0.335mmol)溶解於THF(3.00mL)中且冷卻至0℃。將氯化鑭(III)雙(氯化鋰)錯合物溶液(於THF中0.6M，0.63mL，0.34mmol)添加至該溶液且將該溶液攪拌45分鐘。將甲基溴化鎂(於二乙醚溶液中3.0M，0.50mL，1.5mmol)添加至該溶液，且使其升溫至室溫隔夜。添加另一等分試樣之甲基溴化鎂(於二乙醚溶液中3.0M，0.502mL，1.51mmol)，且將反應物攪拌30分鐘至完成，接著用飽和氯化銨溶液淬滅。接著將此溶液酸化至pH 6.5，且接著用EtOAc(2×50mL)萃取。接著將合併之有機層用鹽水(1×20mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。接著藉由層析(二氧化矽，20%至100% EtOAc(0.3% HOAc)：己烷)純化殘餘物，得到為第二溶離非鏡像異構物之(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(124mg，60%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 613.1(M+1)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物。
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(30 mg,0.049mmol)溶解於四氫呋喃(1.0mL)中且冷卻至0℃。接著添加氫化鈉(60%分散液，20mg，0.49mmol)，且將所得漿液攪拌20分鐘。接著添加碘甲烷(0.031mL,0.49mmol)，且將反應混合物攪拌2.5小時，同時緩慢升溫至室溫。添加另一等分試樣之氫化鈉(60%分散液，20mg，0.49mmol)及碘甲烷(0.031mL,0.49mmol)，且將反應物再攪拌3.5h至完成。接著以逐滴添加飽和氯化銨添加使反應物淬滅，且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。接著將合併之有機層用鹽水(1×20mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-7',11',12'-三甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(29mg，95%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.27(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.72(dd,J=3.2,9.3Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.69(d,J=14.7Hz,1H),3.59(d,J=14.3Hz,1H),3.24(d,J=14.3Hz,1H),3.08(dd,J=9.6,14.7Hz,1H),2.94(s,3H),2.84-2.62(m,2H),2.36-1.60(m,12H),1.43-1.36(m,1H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 627.2(M+1)+。
實例100015
(2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"H,15'H-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物或(2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"H,15'H-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將甲基三苯基溴化鏻(1.80g,5.0mmol)於THF(15mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加正丁基鋰溶液(於己烷中2.5M，1.8mL，4.5mmol)，且將溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該溶液逐滴添加至(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.30g,0.50mmol)於THF(6.0mL)中之溶液，於冰浴中冷卻，直至持續黃色為止。將該溶液在0℃下攪拌12min。將反應混合物添加至經攪拌之冰水(20mL)且用1N HCl酸化至pH 2-4。將有機相分離，且用EtOAc(50mL)萃取水相。將有機相用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將濾液濃縮以得到粗產物。藉由層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc(0.3% HOAc：己烷)純化化合物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(290mg，97%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 595.2(M+H)+。
步驟2：(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將AD-混合-α混合物(640mg,0.43mmol)溶解於第三丁醇(10.0mL)及水(10.0mL)之混合物中且冷卻至0℃。添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-7'-甲亞基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(255mg,0.428mmol)，且將反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。再添加5.0mL之t-BuOH以使混合物均質化。將反應物攪拌隔夜。添加另一320mg之AD-混合-α混合物，且將反應物再攪拌三天。藉由在0℃下添加575mg亞硫酸鈉使反應物淬滅且攪拌45分鐘。接著用EtOAc(2×25mL)萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水(1×20mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。接著藉由層析(二氧化矽，0%至100% EtOAc(+0.3% HOAc)：庚烷)純化粗產物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(31mg，12%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 629.2(M+H)+。
步驟3：(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-7'-(羥基甲基)-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(30.0mg,0.048mmol)溶解於THF(1.0mL)中且冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%分散液，19.0mg，0.48mmol)，且將所得漿液攪拌10分鐘，接著添加三氟甲磺酸2-溴乙 基酯(Ark Pharm Inc.)(61mg,0.24mmol)，且經45分鐘使反應物緩慢升溫至室溫。接著緩慢添加水(5mL)使反應物淬滅，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(1×15mL)洗滌且接著經硫酸鎂乾燥。接著藉由層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc(+0.3% HOAc)：己烷)純化殘餘物，得到(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(25mg，71%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 739.1(M+H)+。
步驟4：(2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"H,15'H-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物或(2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"H,15'H-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物
接著將(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-溴乙氧基)甲基)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(25.0mg,0.034mmol)溶解於DMF(0.5mL)中，且添加氫化鈉(60%分散液，19mg，0.48mmol)。接著將此混合物加熱至85℃持續10分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且以逐滴添加水(5mL)來淬滅。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取此混合物。將合併之有機層用1N LiCl溶液(1×15mL)及鹽水(1×10mL)洗滌，且經硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，0%至50% EtOAc(+0.3% HOAc)：己烷)純化粗產物，得到(2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"h,15'h-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳 [16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物或(2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-氯-11',12'-二甲基-3",4"-二氫-2"h,15'h-二螺[1,4-二噁烷-2,7'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[16,18,24]三烯-22',1"-萘]-15'-酮13',13'-二氧化物(14mg，45%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH)δ 7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.17(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),4.08(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.76(d,J=11.9Hz,2H),3.73-3.59(m,4H),3.58-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.10(dd,J=9.1,15.4Hz,1H),2.86-2.68(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.76-1.51(m,7H),1.49-1.40(m,1H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.34-1.27(m,2H),1.23-1.19(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 657.2(M+H)+。
實例100017
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器向4-(丁-3-炔-1-基)嗎啉(0.163g,1.171mmol)於四氫呋喃(3mL)中之經冷卻(-78℃)溶液逐滴添加於甲苯中之2.5M丁基鋰溶液(0.400mL,1.00mmol)。45min後，逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.100g,0.167mmol)於THF(1mL)中之溶液。1h後，用飽和NH4Cl(3mL)使反應物淬滅且使混合物升溫至室溫。用二氯甲烷(3×)萃取該混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到橙色油狀物。藉由製備型SFC(Waters Thar 200；氰基管柱(21.1×250mm,5μm)以18%甲醇(20mM NH3)，82%二氧化碳；流速=95mL/min，管柱溫度=40℃，壓力=100巴，在220nm下檢測)純化粗物質，得到呈白色固體之第一溶離非鏡像異構物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(4-(4-嗎啉基)-1-丁炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(32mg,26%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.72(d,J=8.41Hz,1 H),7.13-7.24(m,2 H),7.09(d,J=1.96Hz,1 H),6.83-6.96(m,2 H),6.25-6.41(m,1 H),5.75(d,J=15.26Hz,1 H),4.38(d,J=15.06Hz,1 H),4.29(q,J=7.37Hz,1 H),3.97-4.13(m,2 H),3.69(d,J=14.08Hz,1 H),3.58(t,J=4.69Hz,4 H),3.26(d,J=14.28Hz,1 H),3.00(dd,J=15.26,10.37Hz,1 H),2.47-2.87(m,7 H),2.29-2.46(m,5 H),1.80-2.21(m,9 H),1.61-1.72(m,1 H),1.44(d,J=7.24Hz,3 H),1.33-1.41(m,1 H),1.03(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 736.2(M+1)+。
實例100018
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-(4-嗎啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-(4-嗎啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
經由注射器向4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉(0.170mL,1.35mmol,Ark Pharm,Inc.)於四氫呋喃(3mL)中之經冷卻(-78℃)溶液逐滴添加丁基鋰溶液(於甲苯中2.5M，0.500mL，1.25mmol)。45min後，逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.100g,0.167mmol)於THF(1mL)中之溶液。1h後，用飽和NH4Cl(3mL)使反應物淬滅且使混合物升溫至室溫。用DCM(3×)萃取該混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。將溶液過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。使用製備型SFC(Premier(2×25cm)；50%甲醇/CO2，100巴；50mL/min，254nm)純化粗物質，得到呈固體之第一溶離異構物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-(4-嗎啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-(3-(4-嗎啉基)-1-丙炔-1-基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(40mg,33%產率)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.71(d,J=8.41Hz,1 H),7.12-7.23(m,2 H),7.09(d,J=2.15Hz,1 H),6.84-6.97(m,2 H),6.22-6.40(m,1 H),5.78(d,J=14.87Hz,1 H),4.25(d,J=14.67Hz,2 H),4.07(s,2 H),3.70(d,J=14.28Hz,1 H),3.59-3.66(m,4 H),3.56(s,2 H),3.25(d,J=14.08Hz,1 H),3.02(dd,J=15.16,10.47Hz,1 H),2.67-2.89(m,2 H),2.51-2.65(m,5 H),2.33-2.49(m,1 H),2.02-2.16(m,4 H),1.76-2.01(m,7 H),1.62-1.73(m,1 H),1.43(d,J=7.04Hz,3 H),1.34-1.41(m,1 H),1.04(d,J=6.46Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 722.2(M+1)+。
實例100019
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2R)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2S)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2S)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2R)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
在0℃下向二異丙基胺(1.183mL,8.44mmol)於四氫呋喃(4.22mL)中之溶液添加丁基鋰(於己烷中2.5M，3.38mL，8.44mmol)達3分鐘。接著將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加4-甲基-嗎啉-3-酮(0.887mL,8.44mmol)，且將溶液攪拌1小時。逐滴添加(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.252g,0.422mmol)於0.5mL THF中之溶液。完成後，添加飽和氯化銨水溶液。添加1N HCl直至pH達到2-3為止，且用EtOAc萃取該溶液。將有機萃取物用飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使粗產物吸附至矽膠塞上，且經由Biotage SNAP Ultra矽膠管柱(50g)以於含有0.5% AcOH之己烷中之10%至100% EtOAc：EtOH(3：1)梯度溶離進行層析。藉由製備型SFC使用甲基碸非對掌性管柱(21×150mm,5μm)，含有20mM NH3之60%甲醇，流速60mL/min，管柱溫度40℃，壓力100巴，在220nm下檢測來進一步純化材料。分離第三個溶離之異構物，得到(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2R)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'- ((2S)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2S)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物或(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-7'-((2R)-4-甲基-3-側氧基-2-嗎啉基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.92(d,J=6.06Hz,3 H)1.02(br.S.,2 H)1.36(t,J=12.72Hz,1 H)1.61(br.S.,3 H)1.87(br.S.,3 H)1.92-2.13(m,3 H)2.25(d,J=7.63Hz,1 H)2.62-2.79(m,2 H)2.84(s,3 H)2.86-3.06(m,3 H)3.29(br.S.,1 H)3.55(d,J=13.50Hz,1 H)3.71(br.S.,1 H)3.79-4.01(m,4 H)4.10(d,J=13.30Hz,1 H)4.26(br.S.,1 H)5.33(br.S.,1 H)5.71(d,J=15.45Hz,1 H)6.17(br.S.,1 H)6.67-6.84(m,1 H)6.98-7.41(m,4 H)7.65(d,J=8.61Hz,1 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 712.2(M+1)+。
實例100020
1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺或1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺
在0℃下向N,N-二甲基甲磺醯胺(206mg,1.68mmol)於2-甲基四氫呋喃(4mL)中之溶液添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，0.67mL，1.7mmol)，且將反應物在0℃下攪拌5min。在低溫下添加於2-甲基四氫呋喃(1mL)中之(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(100mg,0.167mmol)，且在15min後，用飽和NH4Cl水溶液(50mL)、鹽水(50mL)及EtOAc(100mL)淬滅。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析(於庚烷中之0%至100% EtOAc(0.3% AcOH))進行純化，得到呈異構物混合物之1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺及1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(70mg，0.10mmol，58%產率)。接著藉由製備型SFC層析(管柱：Welko-O1 250mm×21mm管柱，移動相：65：35(A：B)等度，A：液體CO2，B：甲醇(20mM NH3)，流速：70g/min，管柱溫度：40℃，檢測：220nm處之UV)純化該混合物，且分離出第一溶離異構物1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜 [1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺或1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-13',13'-二氧離子基-15'-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7'-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(10mg，0.014mmol，8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J=8.41Hz,1H),7.17(dd,J=2.25,8.51Hz,1H),7.09(d,J=2.15Hz,1H),6.94(s,2H),6.87(s,1H),5.68至5.80(m,2H),4.00-4.22(m,4H),3.67-3.83(m,2H),3.57(br d,J=14.48Hz,1H),3.20-3.32(m,2H),3.05-3.16(m,1H),2.96(s,6H),2.89-2.93(m,1H),2.69-2.83(m,2H),2.38-2.50(m,1H),2.03-2.17(m,3H),1.85至2.02(m,3H),1.72-1.84(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.46(d,J=7.24Hz,3H),1.32-1.41(m,1H),1.06(d,J=6.06Hz,3H)。未觀測到一個可交換之質子。MS(ESI，+ve離子)m/z 720.2(M+H)+。
表2列示由本說明書中所概述之一般方法所製備之化合物。
中間物之一般合成
N-甲基-2-嗎啉基乙胺
步驟1：(2-嗎啉基乙基)胺基甲酸第三丁基酯
向2-打蘭小瓶饋入二碳酸二-第三丁基酯(0.459mL,2.000mmol)、磁力攪拌棒及氯化銦(III)(4.42mg,0.020mmol)。接著將4-(2-胺基乙基)嗎啉(0.262mL,2mmol)添加至攪拌中之溶液。1min後，用EtOAc(2mL)稀釋該溶液。添加水(3mL)，且分配各層。將有機層用水(2×5mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈澄清油狀物之(2-嗎啉基乙基)胺基甲酸第三丁基酯。該物質不經進一步純化即繼續使用。
步驟2：N-甲基-2-嗎啉基乙胺
在真空下利用熱風槍加熱具有攪拌棒之125mL三頸燒瓶。在氮氣正壓下，將回流冷凝器附接至中間頸部。向該燒瓶饋入四氫呋喃(25.00mL)及氫化鋰鋁(於THF中之2M溶液，0.84mL，20mmol)，(2-嗎啉基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.46g,2mmol)作為於THF(8mL)中之溶液添加，且將所得均質混合物加熱至回流持續18h。使反應混合物於冰水浴中冷卻至0℃，且用十水合硫酸鈉淬滅。經由矽藻土用THF沖洗過濾所得混合物。將濾液濃縮，得到N-甲基-2-嗎啉基乙胺，其不經進一步純化即使用。
(3S)-1-環丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
步驟1. (R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯
在-40℃下向乙烯基溴化鎂之溶液(226g，1722mmol，於THF中1.0M)添加於THF(200mL)中之CuI(29.5g,155mmol,0.09equiv)。將反應混合物攪拌30min，接著在相同溫度下逐滴添加(R)-2-甲基環氧乙烷(100g,1722mmol)於THF(500mL)中之經冷卻溶液。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1h。在反應完成後(藉由TLC監測)，在-40℃下添加三乙胺(261g,2583mmol)。30min後，在相同溫度下將對甲苯磺醯氯(427g,2238mmol)於THF(1000mL)中之經冷卻溶液緩慢添加至反應混合物，且在周圍溫度下攪拌16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用1.5N HCl溶液使反應混合物淬滅直至pH 3.0為止。經由矽藻土墊過濾所得反應混合物，分離各層且用乙酸乙酯(2×2000mL)再萃取水層。將合併之有機層用水(800mL)、鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。使用於石油醚中之1%至2%乙酸乙酯，於快速管柱上層析(矽膠，230-400目)純化粗產物，提供呈無色液體之(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(207g，50%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.83-7.75(m,2H),7.37-7.31(m,2H),5.69-5.52(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.01(t,J=1.3Hz,1H),4.65(h,J=6.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.22(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟2：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺
在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(207g,617mmol)於THF(2000mL)中之經攪拌溶液添加n-BuLi(321mL，802mmol，於己烷中2.5M)。將所得反應混合物在相同溫度下攪拌1h，接著在-78℃下逐滴添加於THF(400mL)中之(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(206g,858mmol)。使反應混合物 升溫至周圍溫度且攪拌16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，分離各層且用乙酸乙酯(2×2000mL)萃取水層。將合併之有機層用水(1000mL)、鹽水(600mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之2%至4%乙酸乙酯純化粗產物，提供呈無色液體之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(105g，42%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,4H),6.92-6.85(m,4H),5.70(ddt,J=17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.32-4.19(m,4H),3.83(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.11(d,J=6.7,3H)。
步驟3. (3S)-1-環丁基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
在-78℃下向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(40g,99mmol)於THF(400mL)中之經攪拌溶液添加正丁基鋰(86.73mL，139mmol，於己烷中1.6M)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20min。在相同溫度下逐滴添加(溴甲基)環丁烷(59.1g,396mmol)，且攪拌30min。使所得反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，分離各層且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取水層。將合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之2%至4%乙酸乙酯作為溶離液純化粗產物，提供呈無色液體之(3S)-1-環丁基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(33g，71%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.16(m,4H),6.92-6.80(m,4H),5.13-4.95(m,2H),4.40-4.20(m,4H),3.81(s,6H),2.87-2.63(m,2H),2.16-1.72(m,6H),1.65-1.24(m,6H),1.15-0.81(m,3H)。
步驟4：(3S)-1-環丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
在0℃下向(3S)-1-環丁基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(33g,70.0mmol)、苯甲醚(33mL)及TFA(33mL)之經攪拌溶液。將所得反應混合物加熱至40℃持續16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，在真空下將揮發物移除且藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之15%至20%乙酸乙酯作為溶離液純化粗製品，產生(3S)-1-環丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺，其藉由HPLC[管柱Sunfire C18(250mm×19mm)5μm，於水及乙腈中之0.1%甲酸，90mg/注射，ELSD檢測器，運行時間35min.]進一步純化，提供呈無色液體之(3S)-1-環丁基-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(10.3g，64%產率)。MS(ESI，-ve離子)m/z 230(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.78(d,J=9.1Hz,2H),5.73(tdd,J=12.4,10.1,6.5Hz,1H),5.05(tt,J=17.7,4.5Hz,2H),2.70-2.54(m,2H),2.30(p,J=7.1Hz,1H),2.00(dq,J=26.6,7.3Hz,4H),1.90-1.72(m,3H),1.58(dtt,J=26.6,17.4,8.5Hz,3H),0.94(ddd,J=14.1,7.1,2.1Hz,3H)。
1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮
步驟1：4-(丁-2-炔-1-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
向於礦物油中之60%氫化鈉(0.600g,15.00mmol)於THF(40mL)中之經冷卻(0℃)漿液添加1-Boc-3-側氧基哌嗪(2.0g,9.99mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液。添加完成後，使反應物升溫至室溫持續30min。使混合物冷卻至0℃且用1-溴-2-丁炔(1.2mL,13.71mmol)處理。使反應物升溫至室溫持續30min。用飽和NH4Cl溶液使反應物淬滅，在EtOAc/鹽水之間分配，且用EtOAc(3×)萃取水層。使合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺棕色液體之4-(丁-2-炔-1-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯。
步驟2：1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮
經由注射器向4-(丁-2-炔-1-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.52g,9.99mmol)於DCM(40mL)中之室溫溶液添加三氟乙酸(10mL,135mmol)。1h後，在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM中。將溶液裝載至Si-丙基磺酸(Silicycle)柱上，以DCM、MeOH、接著於MeOH中之2M NH3溶離，得到呈棕色油狀物之1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮(1.269g，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.20(q,J=2.41Hz,2 H),3.52(s,2 H),3.42(t,J=5.48Hz,2 H),3.12(t,J=5.58Hz,2 H),1.81(t,J=2.45Hz,3 H)。
下表3中所示之中間物係類似於上文針對1-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮所闡述之方法來製備。
1-(2-嗎啉基乙基)哌嗪-2-酮
步驟1：4-(2-嗎啉基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
向1-boc-3-側氧基哌嗪(2.0g,9.99mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)、四丁基溴化銨(0.620g,1.923mmol)及氫氧化鉀(1.42g,25.3mmol)於THF (25mL)中之室溫懸浮液添加呈固體之4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(2.78g,10.11mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)。在室溫下攪拌隔夜後，將混合物過濾且將濾液蒸發至矽膠上，且藉由急速層析(Isco,(80公克))以於MeOH：CH2Cl2(0：1→1：9)中之2M NH3溶離進行純化，得到呈固體之4-(2-嗎啉基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.923g，61%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 314.3(M+1)+。
步驟2：1-(2-嗎啉基乙基)哌嗪-2-酮
向4-(2-嗎啉基乙基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.84g,5.87mmol)於DCM(15mL)中之室溫溶液添加三氟乙酸(5mL)。3h後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物溶解於DCM中且裝載至Si-丙基磺酸(Silicycle)塞上，且用1：1 MeOH/DCM至於MeOH/DCM中之2M NH3洗滌該塞。將含有期望產物之級分在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(2-嗎啉基乙基)哌嗪-2-酮(1.52g)。MS(ESI，+ve離子)m/z 214.1(M+1)+。
(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺
步驟1：(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯
在-40℃下向乙烯基溴化鎂溶液(226g，1722mmol，於THF中1.0M)添加於THF(200mL)中之CuI(29.5g,155mmol)。將反應混合物攪拌30min，接著在相同溫度下逐滴添加(R)-2-甲基環氧乙烷(100g,1722mmol)於THF(500mL)中之經冷卻溶液。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1h。在反應完成後(藉由 TLC監測)，在-40℃下添加三乙胺(261g,2583mmol)。30min後，在相同溫度下將對甲苯磺醯氯(427g,2238mmol)於THF(1000mL)中之經冷卻溶液緩慢添加至反應混合物，且在周圍溫度下攪拌16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用1.5N HCl溶液使反應混合物淬滅直至pH 3.0為止。經由矽藻土墊過濾所得反應混合物，分離各層且用乙酸乙酯(2×2000mL)再萃取水層。將合併之有機層用水(800mL)、鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。使用於石油醚中之1%至2%乙酸乙酯，於快速管柱上層析(矽膠，230-400目)純化粗產物，提供呈無色液體之(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(207g，50%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.83-7.75(m,2H),7.37-7.31(m,2H),5.69-5.52(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.01(t,J=1.3Hz,1H),4.65(h,J=6.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.22(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟2：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺
在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(207g,617mmol,1.0equiv)於THF(2000mL)中之經攪拌溶液添加n-BuLi(321mL，802mmol，於己烷中2.5M)。將所得反應混合物在相同溫度下攪拌1h，接著在-78℃下逐滴添加於THF(400mL)中之(R)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(206g,858mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，分離各層且用乙酸乙酯(2×2000mL)萃取水層。將合併之有機層用水(1000mL)、鹽水(600mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之2%至4%乙酸乙酯純化粗產物，提供呈無色液體之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(105g，42.2%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.20(m,4H),6.92-6.85(m,4H),5.70(ddt,J=17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.32- 4.19(m,4H),3.83(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.11(d,J=6.7,3H)。
步驟3：(2S,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺
在-78℃下向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(65g,161mmol)於THF(650mL)中之經攪拌溶液添加正丁基鋰(140.9mL，226mmol，於己烷中1.6M)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20min。在相同溫度下逐滴添加(溴甲基)苯(110g,644mmol)，且在-78℃下攪拌30min。使所得反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1h。在反應完成後(藉由TLC監測)，用飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，分離各層且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水層。將合併之有機層用水(300mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之2%至4%乙酸乙酯作為溶離液純化粗產物，提供呈無色液體之(2S,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺(60.5g，76%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.28-7.14(m,7H),7.02-6.92(m,2H),6.90-6.84(m,4H),5.60-5.52(m,1H),5.04-4.82(m,2H),4.54-4.32(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.84-3.80(m,6H),3.28-3.12(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.42-2.08(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.18-1.04(m,3H)。
步驟4：(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺
在0℃下向(2S,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺(60g,122mmol)於苯甲醚(99g,915mmol)中之經攪拌溶液添加TFA(148g,1298mmol)。將所得反應混合物加熱至40℃持續16h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將揮 發物在減壓下移除，且藉由快速管柱層析(矽膠，230-400目)使用於石油醚中之15%至20%乙酸乙酯作為溶離液純化粗製品，提供呈液體之(2S,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-甲基-1-苯基己-5-烯-2-磺醯胺(21.5g，70%產率)。MS(ESI，-ve離子)m/z 254.2(M-1)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.37-7.15(m,5H),6.94-6.86(m,2H),5.62-5.54(m,1H),4.96-4.70(m,2H),3.32-3.20(m,2H),2.92-2.80(m,1H),2.49-2.28(m,1H),2.10-1.78(m,2H),1.08-0.90(m,3H)。
(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺醯胺
步驟1：內消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇
使內消旋-2,3-二甲基琥珀酸(50.0g,342mmol)於THF(700mL)中之溶液冷卻至0℃。接著用套管將氫化鋰鋁(於四氫呋喃中之2.0M溶液，428.0mL，855.0mmol)加入加料漏斗中，且接著經15min逐滴添加至經攪拌之冷卻混合物中。在添加完成後，使反應物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌12h。在0℃下逐滴用MeOH(350mL)使反應混合物淬滅，且接著緩慢添加20% KOH(150mL)水溶液。將反應混合物在0℃下攪拌20min，添加EtOAc(1000mL)，且使有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到內消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇(40.0g，100%產率)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 119.2(M+H)+。
步驟2：外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇
在0℃下在N2氛圍下向氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，20.31g，508.0mmol)於THF(1200mL)中之懸浮液經20min逐滴添加內消旋-2,3-二甲基丁烷-1,4-二醇(40.0g,338.0mmol)於THF(200mL)中之溶液。添加後，將反應物在55℃下加熱45min且冷卻至0℃。用第三丁基二甲基矽基氯(51.0g,338.0mmol)於THF(200mL)中之溶液處理反應混合物。將反應物在室溫下攪拌12h。藉由添加飽和NH4Cl(500mL)使反應物淬滅且用EtOAc(500mL)稀釋。用EtOAc(3×500mL)萃取經分離之水層且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇(70.0g，301.0mmol，89%產率)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 233.0(M+H)+。
步驟3：外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁醛
在室溫下向外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁-1-醇(70.0g,301.0mmol)及(二乙醯氧基碘)苯(107.0g,301.0mmol)於DCM(250mL)中之溶液一次性添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(2.35g,15.06mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。將反應混合物傾倒至DCM(500mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)及鹽水(250mL)洗滌。使有機層經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用矽膠60-120目以於己烷中之0%至10% EtOAc溶離來純化粗物質，得到外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁醛(45.0g，195.0mmol，64.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.51(dd,J=10.1,5.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.0,8.2Hz,1H),2.35-2.22(m,2H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.83(s,9H)。0.03(s,3H)0.01(s,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 231.2(M+H)+。
步驟4：外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇
在0℃下將甲基三苯基溴化鏻(185.0g,521.0mmol)於THF(1500mL)中之溶液用正丁基鋰(於己烷中之2.5M溶液，174.0mL，18.8mmol)處理。10min後，使所得黃色混合物在室溫下攪拌20min。在-78℃下將外消旋-(2R,3S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,3-二甲基丁醛(40.0g,174.0mmol)於THF(50mL)中之溶液添加至反應混合物。10min後，使反應混合物在0℃下攪拌2h，且接著用飽和NH4Cl水溶液(500mL)及水(200mL)淬滅。添加二乙醚(500mL)且分離各層。用乙醚(3×500mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗物質。將粗製化合物溶解於DCM(300mL)中，且用於二乙醚(250mL)中之1.0N HCl處理。將反應混合物在室溫下攪拌30min。在減壓下濃縮該反應混合物，且藉由管柱層析使用矽膠(60-120目)以於己烷中之0%至30% EtOAc溶離來純化粗產物，得到外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(8.0g，70.1mmol，40.2%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.82-5.61(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.37(t,J=5.2Hz,1H),3.39-3.25(m,1H),3.19(ddd,J=10.5,6.7,5.2Hz,1H),2.33-2.16(m,1H),1.56-1.36(m,1H),0.95(d,J=6.9Hz,3H),0.76(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 115.1(M+H)+。
步驟5：外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯
在0℃下向外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(5.0g,43.8mmol)及三乙胺(13.43mL,96.0mmol)於DCM(200mL)中之溶液添加甲磺醯氯(5.12mL,65.7mmol,1.5equiv)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。接著用飽和NH4Cl(100mL)溶液使反應物淬滅且用EtOAc(3×200mL)萃取，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯，其不經進一步純化即使用。MS(ESI,+ve)m/z 193.2(M+H)+。
步驟6：外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶
將2-巰基-嘧啶(27.5g,245.0mmol)及碳酸鉀(36.3g,263.0mmol)於DMF(1000mL)中之溶液在室溫下攪拌10min。在室溫下添加外消旋-(2S,3S)-甲磺酸2,3-二甲基戊-4-烯-1-基酯(337g,175.0mmol)於THF(1000mL)中之溶液。將所得混合物加熱至50℃持續4h且在室溫下攪拌12h。用冷水(500mL)使粗製混合物淬滅且用EtOAc(3×500mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/己烷，0%至15%，矽膠)純化粗物質，得到外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶(19.0g，91.0mmol，52%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=4.7Hz,2H),6.94(t,J=4.8Hz,1H),5.76(ddd,J=16.8,10.6,8.2Hz,1H),5.19-4.97(m,2H),3.25(dd,J=13.2,5.9Hz,1H),2.99(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),2.50-2.32(m,1H),1.93-1.74(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z=209.0(M+H)+。
步驟7：外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺醯基)嘧啶
在0℃下向外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)硫基)嘧啶(25.0g,120.0mmol)於乙腈(500mL)及水(50mL)中之溶液添加二水合鎢酸鈉(7.92g,24.0mmol)，接著添加過氧化氫(61.3mL,600.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。用飽和硫代硫酸鈉(750mL)使反應混合物淬滅。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取反應混合物，且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺醯基)嘧啶(25.0g，104.0mmol，86%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(d,J=4.8Hz,2H),7.59(t,J=4.9Hz,1H),5.78-5.59(m,1H),5.14-5.01(m,2H),3.58(dd,J=14.3,4.0Hz,1H),3.32(dd,J=14.3,8.5Hz,1H),2.48-2.28(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z=241.2(M+H)+。
步驟8：外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺醯胺
向外消旋-2-(((2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-基)磺醯基)嘧啶(25.0g,104.0mmol)於甲醇(500mL)中之溶液添加甲醇鈉(22.48g,104.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在減壓下濃縮該反應混合物。將粗製混合物用水(500mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×250mL)洗滌。將乙酸鈉(10.24g,125mmol)及羥胺-o-磺酸(14.12g,125mmol)添加至水層。將反應混合物在室溫下攪拌12h。用MTBE(3×500mL)萃取該反應混合物，且將合併之有機層用飽和碳酸鈉(2×300mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到外消旋-(2S,3S)-2,3-二甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(14.0g，79.0mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.71(ddd,J=17.8,10.5,7.2Hz,1H),5.19-4.92(m,4H),3.19(dd,J=14.6,3.7Hz,1H),2.89(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),2.36(q,J=6.2Hz,1H),2.19(th,J=7.5,4.0,3.3Hz,1H),1.11(dd,J=6.6,2.9Hz,3H),1.03(dd,J=6.7,2.9Hz,3H)。MS(ESI,+ve)m/z 178.2(M+H)+。
(S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
步驟1：(S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
向(S)-1-boc-2-(羥基甲基)哌嗪(5.0g,23.12mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之溶液添加苯甲醛(7.04mL,69.4mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌30min，且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.85mL,46.2mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，用飽和NaHCO3(20mL)使該混合物淬滅且在室溫下攪拌10min。收集有機層且用EtOAc(1×30mL)萃取水層。接著使合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(5.86g，19.13mmol，83%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 307.3(M+H)+。
步驟2：(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇
向(S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(5.86g,19.13mmol)於DCM(30mL)中之溶液添加三氟乙酸(11.37mL,153mmol)。添加後，接著將混合物在室溫下攪拌2.5h。接著，添加額外之三氟乙酸(7mL)，且將混合物在室溫下再攪拌1h。接著，將混合物在真空中濃縮且添加H2O(10mL)。接著用NaOH(1N)將混合物調節至pH=14。接著用EtOAc(3×30mL)萃取該混合物。使合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且在真空中在40℃下乾燥隔夜，提供呈油狀物之(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.38(5H,m)3.62-3.81(2H,m)3.54(2H,d,J=4.11Hz)3.25-3.35(2H,m)3.02-3.14(1H,m)2.77-2.90(2H,m)2.41(1H,td,J=11.88,2.45Hz)2.18-2.30(1H,m)。MS(ESI，+ve離子)m/z 207.1(M+H)+。
步驟3：(S)-1-(4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮
在N2下在0℃下向(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.4g,6.79mmol)及三乙胺(2.83mL,20.36mmol)於DCM(5mL)中之溶液逐滴添加氯乙醯氯(0.540mL,6.79mmol)。添加後，接著將混合物在0℃下攪拌48min。接著，添加MeOH(10mL)，且將混合物在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(S)-1-(4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮(530mg，1.874mmol，27.6%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 283.1(M+H)+。
步驟4：(S)-8-苄基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
在N2下在0℃下向(S)-1-(4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮(530mg,1.874mmol)於THF(40mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(421mg,3.75mmol)。添加後，將混合物在0℃下攪拌2h。LCMS顯示無起始物質。接著，添 加MeOH(10mL)，且將混合物在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(S)-8-苄基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(262mg，1.064mmol，56.8%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 247.1(M+H)+。
步驟4：(S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
於壓力小瓶中向(S)-8-苄基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(262mg,1.064mmol)及乙酸(0.123mL,2.127mmol)於甲醇(2.5mL)中之溶液添加鈀(活性碳上5%，34mg，0.319mmol)於EtOAc(0.3mL)中之溶液。接著，將混合物用氫氣脫氣5次，且接著在40psi下饋入氫氣。接著將混合物攪拌3.5h。LCMS顯示一些起始物質。接著，添加鈀(活性木炭上5%，34mg，0.319mmol)及乙酸(0.123mL,2.127mmol)。接著，將混合物用氫氣脫氣5次，且接著在40psi下饋入氫氣。將所得混合物在40psi下在室溫下攪拌隔夜。接著，經由矽藻土過濾該混合物且用MeOH/EtOAc 1：1(2×3mL)洗滌矽藻土。將合併之濾液在真空中濃縮且乾燥，提供呈油狀物之(S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(166mg，1.063mmol，100%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.1(M+H)+。
(3S,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮及(3R,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
步驟1：(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮及(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮
在0℃下向(S)-(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.4g,6.79mmol)及三乙胺(2.83mL,20.36mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加2-氯丙醯氯(0.862mL,6.79mmol)。添加後，將混合物在0℃下攪拌2h。LCMS顯示無起始物質。接著，添加MeOH(10mL)，且將混合物在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(176mg，0.593mmol，8.74%產率)，且係第一個來自矽膠管柱之溶離異構物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.28-7.40(5H,m)4.46-4.73(2H,m)4.14(1H,br s)3.69-4.03(3H,m)3.41-3.63(2H,m)3.10(1H,br s)2.93(1H,br s)2.35(1H,br s)2.02-2.23(1H,m)1.65-1.69(3H,m)。MS(ESI，+ve離子)m/z 297.0(M+H)+。另外，(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(142mg，0.478mmol，7.1%產率)分離為油狀物且為第二個來自矽膠管柱之溶離異構物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.27-7.40(5H,m),4.60-4.72(1H,m),4.44-4.59(1H,m),3.97(1H,d,J=4.30Hz),3.68-3.93(3H,m),3.51(2H,d,J=18.58Hz),3.07(1H,br s),2.92(1H,br s),2.11-2.45(2H,m),1.64-1.73(3H,m)。MS(ESI，+ve離子)m/z 297.0(M+H)+。
步驟2：(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
在氮氣下在0℃下向(R)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(142mg,0.478mmol)於THF(50mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(59.1mg,0.526mmol)。接著將所得混合物在0℃下攪拌1h且在室溫下攪拌10d。接著，添加MeOH(10mL)，且將混合物在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(33mg，0.127mmol，26.5%產率)。1H NMR(400MHz，二 氯甲烷-d2)δ 7.11-7.28(6H,m),4.31-4.42(1H,m),4.02-4.10(1H,m),3.69-3.77(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.37-3.49(3H,m),2.63-2.80(3H,m),1.92-2.05(2H,m),1.31(3H,d,J=6.85Hz)。MS(ESI，+ve離子)m/z 261.1(M+H)+。
步驟3：(3S,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
向(3S,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(33mg,0.127mmol)於甲醇(0.5mL)中之溶液添加乙酸(0.015mL,0.254mmol)及鈀(活性碳上10wt%(以乾重計)，經潤濕，德固賽型，6.74mg，0.063mmol)。接著用氫氣吹掃所得混合物，接著在40psi下饋入氫氣。接著將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，經由矽藻土過濾該混合物且用EtOAc(2×3mL)洗滌矽藻土。將合併之濾液在真空中濃縮，且殘餘物之層析純化(矽膠，0%至50% MeOH/DCM)提供呈油狀物之(3S,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(20mg，0.118mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 4.43-4.58(1H,m),4.09-4.19(1H,m),3.86(1H,dd,J=12.52,4.50Hz),3.66-3.75(1H,m),3.53(1H,td,J=7.53,3.72Hz),2.97-3.12(2H,m),2.65-2.87(3H,m),1.41(3H,d,J=6.85Hz)。MS(ESI，+ve離子)m/z 171.1(M+H)+。
步驟4：(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
在氮氣下在0℃下向(S)-1-((S)-4-苄基-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯丙-1-酮(176mg,0.593mmol)於THF(50mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(100mg,0.890mmol)。添加後，接著將混合物在0℃下攪拌30min。LCMS顯示無起始物質。接著，添加飽和NaHCO3(5mL)，且用EtOAc(2×20mL)萃取該混合物。使合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮，且在真空中乾燥，提供呈油狀物之(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(154mg，0.592mmol，100%產率)，其不經純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 261.0(M+H)+。
步驟5：(3R,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮
向(3R,9aS)-8-苄基-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(154mg,0.592mmol)於甲醇(2mL)中之溶液添加鈀(活性碳上10wt%(以乾重計)，經潤濕，德固賽型，18.89mg，0.177mmol)於EtOAc(0.2mL)中之溶液。接著將所得混合物用氫氣吹掃5次且在40psi下饋入氫氣。接著將所得混合物攪拌10d。接著，經由矽藻土過濾該混合物且用EtOAc(2×5mL)洗滌矽藻土。將合併之濾液濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至20% MeOH/DCM)提供呈油狀物之(3R,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(93mg，0.546mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ ppm 4.27-4.45(1H,m),4.05(1H,q,J=6.85Hz),3.74(1H,dd,J=12.23,4.60Hz),3.54-3.63(1H,m),3.24-3.36(1H,m),2.84-2.91(1H,m),2.80(1H,dd,J=11.74,2.74Hz),2.50-2.67(3H,m),1.32(3H,d,J=6.85Hz)。MS(ESI，+ve離子)m/z 171.1(M+H)+。
(3S,9aS)-3-甲基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪
在氮氣下在室溫下向(3S,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(52mg,0.306mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液逐滴添加氫化鋰鋁(於THF中2.0M，1.22mL，2.44mmol)。添加後，接著將混合物在80℃下攪拌6h。接著，在0℃下用2-丙醇(1mL)、接著飽和Na2SO4(3mL)使該混合物淬滅。接著，將混合物在室溫下攪拌30min且接著過濾。用MeOH(2×5mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮且乾燥。接著將殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且添加矽膠。將混合物在真空中濃縮且乾燥。接著藉由矽膠管柱層析使用ISCO儀器(固體裝載，於MeOH 2M/DCM中之0%至20%氨)純化固體混合物，提供呈固體之(3S,9aS)-3-甲基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(67mg，0.429mmol，140%產率)，其含有殘餘溶劑且不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.94 (1H,dt,J=6.55,3.37Hz),3.72(1H,q,J=7.04Hz),3.52-3.59(2H,m),3.03-3.10(2H,m),2.86-2.96(1H,m),2.68-2.82(5H,m),1.90(1H,br s),1.34(3H,d,J=6.65Hz)。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.1(M+H)+。
(3R,9aS)-3-甲基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪
在N2下在室溫下向(3R,9aS)-3-甲基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(80mg,0.470mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液逐滴添加氫化鋰鋁(於THF中1.0M，1.88mL，1.88mmol)。添加後，將混合物在80℃下攪拌6h。接著，在0℃下用2-丙醇(1mL)、接著飽和Na2SO4(3mL)使該混合物淬滅。接著，將混合物在室溫下攪拌30min且接著過濾。用MeOH(2×5mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮且乾燥。接著將殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且添加矽膠。將混合物在真空中濃縮且乾燥。接著藉由矽膠管柱層析使用ISCO儀器(固體裝載，於MeOH2M/DCM中之0%至20%氨)純化固體混合物，提供呈油狀物之(3R,9aS)-3-甲基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(20mg，0.128mmol，27.2%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 3.92(1H,ddd,J=6.50,3.96,2.25Hz),3.42-3.50(1H,m),3.30-3.37(1H,m),2.79-2.92(2H,m),2.53-2.68(2H,m),2.37-2.50(3H,m),2.06-2.24(2H,m),1.90(1H,br s),1.33(3H,d,J=6.65Hz)。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.2(M+H)+。
(R)-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮
步驟1：(R)-2-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向(R)-2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(475mg,2.216mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液添加iPr2Net(0.424mL,2.438mmol)，接著添加氯甲酸苄基酯(0.693mL,2.438mmol)。接著將所得混合物在0℃下攪拌2h且在室溫下攪拌14h。接著，將飽和NaHCO3(30mL)添加至該混合物且將混合物在室溫下攪拌3min。收集有機層且用EtOAc(1×20mL)萃取水層。使合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(R)-2-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(772mg，2.216mmol，100%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 371.1(M+Na)+。
步驟2：(R)-(六氫吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苄基酯
向(R)-2-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(772mg,2.216mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.646mL,22.16mmol)。接著將所得混合物在室溫下攪拌2h。接著，在0℃下將iPr2Net(3.85mL,22.16mmol)逐滴添加至該混合物且將混合物在室溫下攪拌5min。接著，將混合物在真空中濃縮，且殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOH：EtOAc(3：1)/庚烷)提供呈油狀物之(R)-(六氫吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苄基酯(495mg，90%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 249.2(M+H)+。
步驟3：(R)-((1-(2-氯乙醯基)六氫吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸苄基酯
在氮氣下在0℃下向(R)-(六氫吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苄基酯(150mg,0.604mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)及DCM(1mL)中之溶液添加iPr2Net(0.168mL,0.966mmol)，接著添加氯乙醯氯(0.063mL,0.785mmol)。添加後，接著將混合物在0℃下攪拌1h。接著，用飽和NaHCO3(2.5mL)使該混合物淬滅且用EtOAc(2×3mL)萃取。接著使合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈固體之(R)-((1-(2-氯乙醯基)六氫吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(126mg，0.388mmol，64.2%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 325.1(M+H)+。
步驟4：(R)-4-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯
向(R)-((1-(2-氯乙醯基)六氫吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(126mg,0.388mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液分多次添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，31mg，0.776mmol)。添加後，接著將混合物在室溫下攪拌5h。接著，用水(5mL)小心地使該混合物淬滅。接著用EtOAc(2×10mL)萃取該混合物。接著使合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物之層析純化(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)提供呈油狀物之(R)-4-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯(112mg，0.388mmol，100%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 289.1(M+H)+。
步驟5：(R)-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮
向(R)-4-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄基酯(112mg,0.388mmol)於乙醇(3mL)中之溶液添加甲酸銨(122mg,1.942mmol)及10%鈀/碳(124mg,0.117mmol)。接著將所得混合物在70℃下攪拌1h。經由矽藻土過濾該混合物且用EtOAc及MeOH之混合物(1：1,3×2mL)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮，且殘餘物之層析純化(矽膠，於MeOH/DCM中之0%至15% 2M氨) 提供呈油狀物之(R)-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮(54mg，0.350mmol，90%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 155.1(M+H)+。
1-(二氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)乙酮
步驟1：8-乙醯基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯
在氬氣下在室溫下向六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(0.680g,2.82mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液添加二異丙基乙胺(1.078mL,6.20mmol)，接著一次性添加呈固體之乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(0.885g,5.64mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24h。將粗製混合物直接裝載至預先覆蓋有碳酸氫鈉層之矽膠前置管柱(25g)上，且於24g ISCO gold管柱上以0%至3% MeOH/DCM溶離經受快速管柱層析，得到呈油狀物之8-乙醯基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯。此不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 306.4(M+Na)+。
步驟2：1-(二氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)乙酮
在室溫下向8-乙醯基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯於DCM(10mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且移除揮發物，得到呈固體之1-(六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸鹽，其不經進一步純化即使用。
2-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪
步驟1：8-(甲基磺醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯
經由注射器向六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(1.000g,4.14mmol)及二異丙基乙胺(1.442mL,8.29mmol)於DCM(14mL)中之 經攪拌冰冷卻之混合物逐滴添加甲磺醯氯(0.385mL,4.97mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌10min且在周圍溫度下攪拌19h。移除揮發物且將殘餘物裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於24g ISCO gold管柱上以0%至100% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到呈油狀物之8-(甲基磺醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(1.30g，4.07mmol，98%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 320.1(M+1)+。
步驟2：2-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪
經由注射器向8-(甲基磺醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(1.30g,4.07mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL,4.14mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5h。在前2h內添加額外之TFA(2×2.5mL)。將揮發物在真空中移除且使殘餘物經受高真空隔夜，得到2.4g呈固體之2-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪2,2,2-三氟乙酸鹽，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 220.2(M+1)+。
1-(二氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺醯基)丙-1-酮
步驟1：8-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯
在室溫下經由注射器向六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(0.46g,1.906mmol)及3-(苯基磺醯基)丙酸(0.490g,2.287mmol)於DCM(6.5mL)中之經攪拌混合物添加iPr2Net(0.829mL,4.77mmol)，接著一次性添加呈固體之HATU(1.450g,3.81mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌75min。將粗製混合物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於24-g ISCO gold管柱上以0%至 15% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到1.28g呈油狀物之8-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 438.2(M+1)+。
步驟2：1-(二氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺醯基)丙-1-酮
將8-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(1.28g,2.93mmol)及2,2,2-三氟乙酸(4.0mL,2.93mmol)於DCM(15mL)中之混合物在室溫下攪拌50min。移除揮發物且使殘餘物經受高真空隔夜，得到1.5g呈油狀物之1-(二氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)-3-(苯基磺醯基)丙-1-酮，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 338.1(M+1)+。
2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪
步驟1：8-異丙基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯
將六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(0.53g,2.196mmol)及丙酮(0.806mL,10.98mmol)於DCM(5.0mL)中之混合物在室溫下攪拌10min，接著在室溫下一次性添加呈固體之三乙醯氧基硼氫化鈉(2.327g,10.98mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24h。用MeOH(5mL)使反應物淬滅，且將所得漿液直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於12g ISCO gold管柱上以0%至20% MeOH/DCM溶離經受combi-flash管柱層析，得到呈油狀物之8-異丙基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(0.65g，2.293mmol，104%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 284.3(M+1)+。
步驟2：2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪
將8-異丙基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸第三丁基酯(0.65g,2.293mmol)及2,2,2-三氟乙酸(4.0mL,2.293mmol)於DCM(15mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。將揮發物在真空中移除且使殘餘物經受高真空隔夜，得到1.74g呈油狀物之2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 184.2(M+1)+。
(1R,4R)-2-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(AstaTech,Inc.)合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 141.2(M+1)+。
(1S,4S)-2-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(AstaTech,Inc.)合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 141.2(M+1)+。
順式-1-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自順式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(AK Scientific)合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 173.2(M+1)+。
順式-1-異丙基-2,6-二甲基哌嗪及順式-2,6-二甲基哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自順式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(AK Scientific)合成標題化合物且作為混合物使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.1及115.3(M+1)+。
(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 143.2(M+1)+。
1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自1,4-二氧雜環庚烷-6-酮(Enamine)合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 187.2(M+1)+。
(2S,6S)-1-異丙基-2,6-二甲基哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(Anichem)合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.2(M+1)+。
4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成(步驟1)中之方案，自哌嗪-2-酮(AK Scientific)合成標題化合物。
1-(環氧丙-3-基甲基)哌嗪
類似地使用2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪之合成中之方案，自哌嗪-1-甲酸第三丁基酯合成標題化合物。MS(ESI，+ve離子)m/z 157.1(M+1)+。
4-(哌嗪-1-基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在氬氣下向5,6-二氫-2h-哌喃-2-酮(0.228mL,2.65mmol)於DCM(1.0mL)中之經攪拌溶液添加哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(469mg,2.52mmol)於DCM(2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3d之時間，接著經由注射器逐滴添加三氟乙酸(2.5mL,33.7mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h之時間。將該混合物在真空中濃縮且將殘餘物乾燥，得到不純之4-(哌嗪-1-基)四氫-2H-哌喃-2-酮。此不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 185.1(M+1)+。
8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
步驟1：2-苄基-8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
經由注射器向於鹽水-冰浴中冷卻之2-苄基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8(2H)-酮(200mg,0.819mmol,AstaTech)於DCM(5.0mL)中之經攪拌溶液逐滴添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫溶液(於THF中50%，0.989mL，2.456mmol)。將所得混合物在-5℃下攪拌2h且在周圍溫度下攪拌3h。將粗製混合物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於12g ISCO gold管柱上以0%至10% MeOH/DCM溶離經受快速管柱層析，得到170mg 2-苄基-8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪之混合物。該混合物直接用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 267.2及247.2(M+1)+。
步驟2：8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
將2-苄基-8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、2-苄基-8-氟-2,3,4,6,7,9a-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及2-苄基-8-氟-2,3,4,6,9,9a-六氫-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪(250mg,0.939mmol)及鈀(活性碳上5wt%(以乾重計)，經潤濕，德固賽型，一刮勺)於EtOH(25mL)及濃鹽酸(5mL)中之混合物用氫氣在40-45psi下氫化22h之時間。用水(5mL)使反應物淬滅且經由覆蓋有砂子之矽藻土層過濾混合物。將濾液在真空中濃縮，得到呈無色膜狀物之8,8-二氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪及8-氟八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，其不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 177.2及159.2(M+1)+。
1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酮
步驟1：4-(3-乙醯基-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
向5'-溴-2'-羥基苯乙酮(2.000g,9.30mmol,Oakwood)、1-boc-哌嗪(2.77g,14.88mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.426g,0.465mmol)及2-(雙環己基膦基)-2'-(n,n-二甲基胺基)聯苯(0.183g,0.465mmol)於THF(20mL)中之經攪拌冰冷卻之混合物逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(於THF中1.0M，32.6mL，32.6mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌10min，接著將其置於室溫下之油浴中。接著將油浴加熱至70℃，且將反應混合物在此溫度下攪拌1.5h。使該混合物於冰浴中冷卻，接著小心地用冰冷飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物傾倒至1N HCl水溶液及飽和氯化銨水溶液之混合物中，且用10% MeOH/DCM(2×)萃取。將合併之有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至矽膠前置管柱上，且於40g ISCO gold管柱上以0%至4% MeOH/DCM溶離經受快速管柱層析，得到1.84g 4-(3- 乙醯基-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯，其直接用於下一步驟中。MS(ESI，+ve離子)m/z 321.2(M+1)+。
步驟2：4-(3-乙醯基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
向不純之4-(3-乙醯基-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.30g,4.06mmol)及三乙胺(2.258mL,16.23mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌溶液一次性添加呈固體之N-苯基雙-三氟甲烷磺醯亞胺(2.90g,8.12mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌2.5d。將粗製混合物直接裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於40g ISCO gold管柱上以10%至40% EtOAc/己烷溶離經受快速管柱層析，得到4-(3-乙醯基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.4g，3.09mmol，76%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 475.1(M+1)+。
步驟3：4-(3-乙醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
使先前饋入有4-(3-乙醯基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.17g,2.59mmol)、雙(戊醯)二硼(1.642g,6.46mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(0.189g,0.259mmol)及乙酸鉀(0.888g,9.05mmol)之25-mL單頸圓底燒瓶經受3次抽真空循環且用氮氣回填，接著添加1,4-二噁烷(12mL)。在氬氣下將所得混合物置於油浴中且加熱至50℃，且在氬氣下在此溫度下攪拌20h之時間。使溫度降低至45℃且將混合物在此溫度下攪拌隔夜。使粗製反應混合物通過矽膠塞。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物溶解於DCM中並裝載至矽膠前置管柱(25g)上，且於24g ISCO gold管柱上以0%至40% EtOAc/己烷溶離經受快速管柱層析，得到呈固體之4-(3-乙醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(380mg，0.883mmol，34.1%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 431.3(M+1)+。
步驟4：1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酮
用TFA處理於DCM中之4-(3-乙醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯以將Boc基團移除。在濃縮後分離1-(5-(哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酮，且不經進一步純化即使用。MS(ESI，+ve離子)m/z 331.2(M+1)+。
(2S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺及(2R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-PENTENE-1-磺醯胺
遵循下文所述之類似程序，標題化合物係自中間物EE12及4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯製備。
(2R,3R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺及(2S,3R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
在真空下使N,N-雙(4-甲氧基苄基)乙烷磺醯胺(中間物EE13；1030mg,2.95mmol)於甲苯中共沸2h。在氬氣下，添加THF且使溶液冷卻至-78℃。接著添加正丁基鋰溶液(於己烷中2.5M，1.533mL，3.83mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌60min。(S)-4-甲基苯磺酸戊-4-烯-2-基酯(根據Sigman,M.S.等人，J.Am.Chem.Soc., 2012, 134(28),11408-11411之程序製備；1417mg,5.90mmol)係作為3mL溶液添加。接著添加THF。5min後，使混合物升溫至周圍溫度且在 氬氣下攪拌隔夜。用飽和NH4Cl使該混合物淬滅且用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥且濃縮。將粗物質注射至SiO2膠柱中且藉由層析經由40g ISCO管柱以於己烷中之5%至10%至20%至40% EtOAc溶離進行純化，提供標題化合物之2.3：1混合物(420mg，1.00mmol，34.1%產率)。
中間物AA11A
(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
步驟1：(R)-6-氯-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,2'-環氧乙烷]及(R)-6-氯-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,2'-環氧乙烷]
向2L4頸RBF饋入6-氯-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(123g,681mmol)、三甲基碘化鋶(143g,701mmol)及DMSO(1100mL)。添加KOH(76g,1362mmol)(糰粒)。將懸浮液在周圍溫度下攪拌2天，在此之後粗1H NMR顯示無剩餘起始物質。將溶液傾倒至800g碎冰中，用MTBE(200mL)沖洗，且添加額外部分之MTBE(700mL)。將所得混合物攪拌5min且在分配後，用MTBE將底部水層萃取兩次(500mL,300mL)，且與主要MTBE萃取物合併。將合併之有機流用鹽水(2×600mL)洗滌，且添加330g Al2O3(中性)。將所得懸浮液在22℃下攪拌5min，過濾且用MTBE(400mL)洗滌。將濾液濃縮，得到呈紅色黏性油狀物之產物(125g,94%)。
步驟2：(S)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-甲醛及(R)-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-甲醛
向3L 3頸RBF饋入外消旋6-氯-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,2'-環氧乙烷](160g,822mmol)及THF(1760mL)。在利用乾冰/IPA浴使批料冷卻至-8℃後，經3min添加三氟化硼乙醚錯合物(5.07mL,41.1mmol)。放熱使批料溫度立即升高至10℃。將批料在-5℃至0℃下攪拌5min，且樣品(在冷NaHCO3溶液中淬滅)之LC/MS分析顯示完全轉化。藉由在-5℃下添加飽和NaHCO3(300mL)、接著MTBE(400mL)使反應物淬滅，且將混合物轉移至分液漏斗且用MTBE(240mL)沖洗。分配後，棄掉水層連同一些白色固體(有可能為硼酸或硼砂)。將有機層用鹽水(350mL)洗滌且在減壓下濃縮，得到紅色油狀物。粗物質直接用於步驟4中。
步驟3：(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇
將外消旋6-氯-1,2,3,4-四氫-1-萘甲醛饋入3L 3頸RBF中，且用二乙二醇(1000mL)沖洗。添加甲醛(於H2O中之37%溶液；652mL,8757mmol)，且利用乾冰/IPA浴使所得雙相乳液冷卻至5℃。經約30min添加KOH(45%水溶液，652mL，11.9mol)，將溫度維持在20℃以下。在添加完成後，將批料(20℃)緩慢加熱至45℃(注意：放熱反應)且老化1h。HPLC顯示完全轉化。形成一些黏性不溶焦油狀物，其在進行水處理之前移除。向批料添加鹽水(500mL)，且用DCM萃取該混合物直至水相中之產物含量少於5%為止。將合併之DCM萃取物濃縮為750mL紅色油狀物，用H2O(500mL)洗滌，且產物開始結晶出來。分離 後，棄掉澄清頂部水層，且將底部層於冰/H2O浴中攪拌30min，過濾，且用DCM(約100mL)及H2O(100mL)洗滌。將產物在乾空氣/真空下乾燥，得到第一產物(113g，498mmol，57%產率)。將來自所得母液之DCM層分離且濃縮至200-300g(KF=0.5%)，接種，且於冰/H2O浴中攪拌30min。將產物過濾，用DCM(50mL)洗滌，且於乾空氣/真空中乾燥，得到第二產物(14.3g，63.1mmol，7%產率)，6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇之合併總產率為127g(64%)。
步驟4：(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯
向2,6-雙((R)-5,5-二丁基-4-苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶(R,R-Kang催化劑)(1.57g,2.64mmol)於無水DCM(450mL)中之溶液添加氯化銅(II)(0.355g,2.64mmol)，且將所得綠色溶液在室溫下攪拌1h。經由套管將此溶液添加至(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇(30g,132.73mmol)於無水DCM(800mL)中之溶液。將所得混合物冷卻至-78℃，且觀測到淺綠色沈澱物。接著緩慢添加4-溴苯甲醯氯(34.77g,158.79mmol)於DCM(500mL)中之溶液，接著逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(20g,154mmol)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌3h，接著用pH 3磷酸鹽緩衝液(1L)使其淬滅且在劇烈攪拌下升溫至周圍溫度。接著用DCM(2L)稀釋該混合物且分離各層。將有機相用pH 3緩衝液(1L)、飽和NaHCO3(1L)及鹽水(2L)洗滌，接著使其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析經SiO2膠(100-200目，於己烷中之80% DCM)純化粗物質，得到純的(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(45g,84%；e.r=91.4：8.6)。ChiralCel® OD-H(250mm×4.6mm)；移動相：正己烷：IPA：90：10；運行時間： 20min；流速：1mL/min；樣品製備：IPA。滯留時間(主峰)-9.32min；滯留時間(次峰)-11.46min)。
步驟5：(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯
在10℃下向(S)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(100g,244.5mmol)於DCM(2.5L)中之經攪拌溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(121.4g,293.3mmol)。添加後將冷卻浴移除，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌30min。接著添加H2O(9mL)，且將所得雙相混合物在周圍溫度下攪拌30min。使反應混合物冷卻至0℃且用10% Na2S2O3/飽和NaHCO3溶液之2L 1：1混合物淬滅。將反應混合物進一步在周圍溫度下攪拌10min，接著分離各層且用EtOAc(2×1.5L)萃取水層。將合併之有機層用1L 10% Na2S2O3/飽和NaHCO3溶液及1L鹽水洗滌，接著使其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析經SiO2膠(100-200目，5% EtOAc/己烷)純化殘餘物，提供(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(80g,81%)。
藉由以下程序可改良標題化合物之鏡像異構純度：將(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(190g)添加於甲苯(950mL)中且加熱至50℃以完成溶解。將均勻溶液冷卻至周圍溫度且接種外消旋化合物。使溶液冷卻至-25℃且老化隔夜。接著傾析母液且濃縮，得到160g富含鏡像異構物之(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(94% ee，如藉由對掌性HPLC所測定)。對掌性HPLC條件：管柱：ChiralCel® OD-H(250mm×4.6mm)；移動相：正己烷：IPA：90：10。運行時間：20min。流速：1mL/min。樣品 製備：乙醇。滯留時間(主峰)：8.488min(96.97%)；滯留時間(次峰)：9.592min(3.03%)。
步驟6：(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇
向(R)-4-溴苯甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(75g,183.8mmol)於無水MeOH(1L)中之溶液添加p-TsOH(1g,9.2mmol)及原甲酸三甲基酯(58.4mL,551mmol)，且使反應混合物回流直至起始物質完全消耗為止(約4h)。將反應物料濃縮至50%體積且用THF(1L)及1N NaOH(1L,1mol)稀釋。將所得反應混合物在40℃下攪拌隔夜，且接著在減壓下濃縮。用EtOAc(1.5L)稀釋殘餘物。分離水層且用EtOAc(2×500mL)萃取，且將合併之有機層用1N NaOH(1L)及鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析經100-200篩孔尺寸SiO2膠(10% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈淺棕色黏稠油狀物之純的(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇(44g,89%)。
步驟7：4-氟-3-硝基苯甲酸第三丁基酯
向4-氟-3-硝基苯甲酸(100g,540.2mmol)於第三丁醇(2.5L)中之溶液添加DMAP(13.18g,108.04mmol)及二碳酸二第三丁基酯(248mL,1080.4mmol)，且將反應混合物在40℃下加熱隔夜。完成後，用H2O稀釋該反應混合物且用EtOAc(3×1.5L)萃取水相。用H2O(1×1L)、鹽水(1×1L)進一步洗滌合併之有機層，且經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除，且藉由管柱層析(100-200篩孔尺寸SiO2膠，以於己烷中之100%己烷至5% EtOAc梯度溶離)純化由此獲 得之粗物質，得到呈淺黃色固體之純的4-氟-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(70g,54%)。
步驟8：(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯
將(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇(70g,259.2mmol)於無水THF(3.5L)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加LiHMDS(於THF中1M；363mL,363mmol)。5min後，經由滴液漏斗逐滴添加4-氟-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(74.9g,311mmol)於THF(500mL)中之溶液，且將所得混合物升溫至周圍溫度。完成後(約1h)，使混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液(1L)淬滅，且用EtOAc(3×1L)萃取。將合併之有機層用NH4Cl(1L)及鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用100-200篩孔尺寸SiO2膠(5% EtOAc/己烷)純化由此獲得之粗物質，得到呈黃色黏稠油狀物之(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(110g，87%產率)。
步驟9A：(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸
向(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(35g,71.25mmol)於MeCN(1L)中之溶液添加三氟甲磺酸鉺 (4.3g,7.1mmol)及H2O(13mL)。將所得混合物加熱至80℃隔夜。接著將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物溶解於Et2O(1.5L)中且用1N HCl(500mL)及鹽水(500mL)洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(30g)，其不經進一步純化即使用。
或者，(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸可如下自(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇(步驟4)製備：向250mL 3頸RBF饋入氯化銅(II)(0.095g,0.02eq)、2,6-雙((R)-5,5-二丁基-4-苯基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶(0.42g,0.02eq)及THF(28.5g,4V)。在用N2惰化後，將批料在20℃下攪拌0.5h。向該均質綠色溶液添加(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇(8.0g,1.00eq)，接著添加THF(14.2g,2V)及4-甲基嗎啉(3.75g,1.05eq)。使反應混合物冷卻至-20℃，且經0.5h將1-萘甲醯氯(7.06g,1.05eq)於THF(21.3g,3V)中之溶液添加至批料(使溫度維持在-15℃以下)。在-20℃下老化20h後，對等分試樣之反應漿液取樣且藉由HPLC進行分析。使漿液直接經由玻璃燒結漏斗過濾，同時將溫度維持在-20℃。用兩份冷(<-10℃)THF(2×14.2g,2V)沖洗通過反應容器來洗滌濾餅。將濾餅(4-甲基嗎啉˙HCl)轉移至經標記之容器。將母液及洗滌液濃縮至最小體積，且藉由饋入甲苯直至批料體積為6V且甲苯/THF比率>98：2(v/v)(如藉由QNMR所量測)來交換蒸餾溶劑。在20℃下向該批料添加庚烷(11g,2V)，且將漿液加熱至85℃(觀測到溶解)。使溶液冷卻至75℃且饋入晶種(0.27g,0.02eq)。經3h使漿液冷卻至20℃且老化>1h。使批料經由玻璃燒結過濾器過濾，且用甲苯/庚烷(3：1 v/v)(11g,2V)、接著甲苯/庚烷(1：1 v/v)(11g,2V)洗滌濾餅。在周圍溫度下將濾餅在N2下乾燥12h，且QNMR分析濾餅為乾燥(<1wt%甲苯及庚烷)。獲得呈灰白色固體之產物(重量調整後8.75g，63%)。
向通向漂白洗滌器之60L夾套反應器饋入(S)-1-萘甲酸(6-氯-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(2.693Kg,88.6wt%,6.3mol)，接著饋入DCM(17.9Kg,5體積)及EtNiPr2(2.84Kg,3.5eq)。在N2惰化後，攪動批料且冷卻至0℃。於反應器中經30min向醇漿液混合物添加新製備之三氧化硫吡啶溶液(2.10Kg，於7.43Kg中2.5eq之三氧化硫吡啶，3體積DMSO)，同時將批料溫度維持在15℃以下。添加後，HPLC分析顯示>99%轉化率。藉由經約20min添加H2O(14L,5體積)使批料淬滅(將批料溫度維持在15℃以下)，且接著添加甲苯(16.8L,6體積)。分配後，用H2O(14L,5體積)及甲苯(16.8L,6體積)處理有機層。用2N HCl兩次(各14L，5體積)及鹽水(14L,5體積)洗滌頂部有機層。將有機層排出至乾淨容器，藉由HPLC進行分析，且接著經由在線過濾器(inline filter)轉移回至乾淨60L反應器。將批料濃縮至最小體積，且將溶劑轉換為MeOH直至批料體積為28L(10體積)且MeOH/甲苯比率為3：1(v/v)(如藉由QNMR所量測)為止。接著經由在線過濾器將批料轉移至30L夾套反應器。在將批料溫度調節至30℃之後，用為於MeOH(400mL)中之漿液之醛(51g,0.02eq)對批料進行接種。在使漿液在30℃下老化30min後，藉由蒸餾將批料溶劑轉換為MeOH直至批料體積為11L(4體積)且MeOH/甲苯比率為99：1(v/v)為止。接著將批料冷卻至5℃且經1.5h添加MeOH/H2O混合物(3.70Kg MeOH+1.34Kg H2O)以使總溶劑體積至大約5.5體積且最終MeOH/H2O至90/10(v/v)。經30min將批料加熱至65℃，且經2h冷卻至20℃且老化約2h。經由裝有25μm濾布之Aurora®過濾器過濾批料。用MeOH/H2O(10：1)(1×2體積)、接著MeOH/H2O(2：1)(1×2體積)洗滌濾餅。將濾餅在N2下在周圍溫度下乾燥4h直至乾燥為止，得到呈灰白色固體之產物(1.99Kg，wt%調整後72%)。
向3頸250mL RBF饋入(R)-1-萘甲酸(6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基酯(10g,94.4wt%,95.3% LCAP,>99% ee)、甲醇(100mL)、原甲酸三甲 基酯(7mL)及TsOH．H2O(0.24g)。該RBF用N2惰化，且起始攪動。將批料加熱至60℃且老化2h。HPLC分析顯示98%轉化率。
使用旋轉蒸發器將批料在真空下(約150-190托(torr)，外部溫度約40℃)濃縮至最小體積。藉由將THF饋入三次(每次50mL)且在真空下(約165托，外部溫度約40℃)蒸餾將批料移交至THF。在前兩次THF饋入之每一次之後，將批料濃縮至最小體積，且在最後一次THF饋入及蒸餾之後，樣品之QNMR分析顯示>20/1 THF/MeOH(v/v)之目標比率。將LiOH．H2O(10.46g,10eq)及H2O(50mL)饋入3頸250mL RBF。將反應混合物加熱至65℃且老化18h。HPLC分析顯示>99%轉化率。將批料冷卻至20℃且轉移至500-mL分液漏斗。將MTBE(106mL)饋入分液漏斗且將漏斗充分振盪。在沈降5min後，排出底部水層。將頂部有機層用20% K2CO3洗滌兩次(32mL及11mL)。將批料轉移至250mL RBF。HPLC分析顯示<2%萘甲酸(naphthanoic acid)副產物。在旋轉蒸發器上在減壓下(300毫巴，外部溫度約40℃)將批料濃縮至最小體積。使用旋轉蒸發器(約250毫巴，外部溫度約40℃)藉由添加且蒸餾THF(約50mL，約50mL)將批料移交至THF。在每次THF饋入之後，將批料蒸餾至最小體積。將THF(50mL)饋入250mL RBF。樣品之KF顯示0% H2O(0.1%可接受)。使用THF(50mL)將批料精細過濾(polish filter)(60mL中等玻料漏斗)至乾淨且乾燥之250mL 3頸RBF中以進行沖洗及體積調整。向該批料添加4-氟-3-硝基苯甲酸(4.61g,1.0eq)，使混合物冷卻至-20℃，且經1.5h添加20%第三丁醇鉀THF溶液(40mL)且將批料溫度維持在-20±10℃(放熱)。在添加完成後，使批料在-20℃下老化且在1.5h後藉由HPLC分析之等分試樣顯示98%轉化率。向於燒瓶中之批料添加飽和NH4Cl溶液(10mL)，將溫度維持在-20±10℃，接著在-20±20℃下添加H2O(20mL)及MeTHF(34mL)。使混合物升溫至20℃且攪動13h。將批料轉移至分液漏斗，使其沈降約5min，且移除底部水層從而使碎屑與有機流在一起。將頂部 有機流用飽和NH4Cl溶液(10mL)及H2O(20mL)在20℃下洗滌。沈降約5min後，分離水層。於250mL 3頸RBF中向總的粗製有機流(KF=14%)添加MSA(4mL)。將批料加熱至回流(65℃)持續25h且LC分析顯示完全轉化(97%)。
將批料冷卻至<20℃且添加K3PO4．H2O(4.5g)及H2O(7mL)。將批料轉移至分液漏斗且將底部水層排出以得到醛產物粗製溶液。使用旋轉蒸發器將合併之有機粗製流濃縮至最小體積。向於500mL RBF中之批料饋入AcOH(約50mL，約50mL)且使用旋轉蒸發器在減壓下(30毫巴，外部溫度約40℃)蒸餾。藉由QNMR量測THF含量且未觀測到THF。將混合物轉移至250mL 3頸RBF，且在發生結晶時添加AcOH以將總體積調節至約40mL。經約1h向批料添加H2O(12mL)。在老化>1h後，上清液濃度之LC分析為9mg/mL。若濃度>10mg/mL，則可添加小份H2O(0.2體積)；在由LC檢查後，若有必要則重複該操作。將批料過濾，用20% H2O/AcOH(23mL)洗滌且在N2/真空下乾燥3.25h，得到呈灰白色固體之標題化合物(8.22g)(對純度進行校正82%產率)。
步驟9B：(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯
向(R)-4-((6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(1g,2.033mmol)於無水丙酮(41mL)中之溶液添加amberlyst®-15(1g,2.033mmol；用2×10mL無水丙酮預先洗滌)。將混合物加熱至50℃持續3.5h，接著過濾且用DCM沖洗。將濾液在高真空下濃縮且乾燥隔夜(其變為 深紅色)。LC/MS及NMR分析表明存在約10%之相應羧酸以及0.5eq之異亞丙基丙酮。該混合物不經進一步純化即用於步驟11。
步驟10：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
將粗製(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(30g,77.10mmol)於AcOH(1L)中之溶液加熱至70℃且添加鐵粉(28g,500mmol)。將所得混合物在70℃下加熱約4h。接著在減壓下移除AcOH且將殘餘物溶解於DCE(1L)中。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.5g,740mmol)，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1h。接著將反應物用H2O、接著10%檸檬酸水溶液(500mL)淬滅。用DCM(2×1L)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用100-200篩孔尺寸SiO2膠(40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之純的(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(24g，兩步後99%)。
或者，可如下製備(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸與((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1：1)：
向壓力反應器饋入(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(20g,94wt%)、經潤濕之5%Pt/S/C(2.2g)、THF(400mL)及異 丙氧基鈦(0.5mL)。將反應器密封，用惰性氣體吹掃(3個循環，至少一次在攪拌下)，且接著用H2吹掃(1個循環)。將反應器用H2加壓至70psig，起始攪拌(950rpm)，且將溫度增加至90℃從而維持反應器中之H2壓力(在22-30℃下70psig、在50-60℃下80psig且在88-91℃下90psig)。16h後，將反應器冷卻至周圍溫度且用惰性氣體吹掃(3個循環)。反應之HPLC分析確認>98%之轉化率。
經由Celite®墊(2英吋)使用額外之THF進行沖洗過濾反應混合物，且將濾液在減壓下在40℃下濃縮。向殘餘物添加IPA(60mL)及2-4% MeOH水溶液(10mL)。將混合物攪拌10min，且接著使其經由Celite®墊(2英吋)過濾。在減壓下在40℃下將MeOH蒸發，且經2h向冷卻至周圍溫度之濃IPA溶液逐滴添加+CSA(56.0g)於IPA(200mL)中之溶液。在添加10%之CSA溶液後，用標題化合物晶體(10-15mg)對混合物進行接種，接著添加剩餘CSA溶液。在周圍溫度下攪拌隔夜後，將混合物過濾，且用100mL IPA洗滌濾餅且在周圍溫度下在真空/N2下乾燥。產物分離為白色固體：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸與((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1：1)(85-88%產率，>99.5% ee)。
步驟11A：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
向(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(130g,379mmol)於甲醇(6L)中之溶液添加amberlyst®-15(130g，用無水甲醇預先洗滌)，且加熱至回流持續10h。接著藉由過濾移除Amberlyst®且用甲醇(3×300mL)沖洗。將合併之濾液濃縮且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色 固體之純的(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(105g,77%)。對掌性HPLC條件：管柱：ChiralCel® OD-H(250mm×4.6mm,5μm)；移動相：正己烷：EtOH：95：05。運行時間：25min。流速：1mL/min。滯留時間(次峰)：10.162min(1.98%)；滯留時間(主峰)：12.292min(98.02%)。
步驟11B：(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯
在70℃下向(R)-4-((6-氯-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸第三丁基酯(0.9g,2.018mmol)於AcOH(20.22mL,353mmol)中之溶液添加鐵(0.676g,12.11mmol)。將混合物劇烈攪拌4h，接著濃縮，且用20mL 1,2-DCE稀釋殘餘物。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.711g,8.07mmol)，且將混合物在周圍溫度下攪拌20min。在藉由添加20mL H2O淬滅後，形成濃稠漿液。添加20mL 10%檸檬酸溶液，且混合物之色彩變淺。分離各層，且用2×20mL DCM萃取水層。將合併之有機物用10mL 10%檸檬酸及10mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物沈積於3g SiO2膠上且使用於己烷中之5-10% EtOAc進行純化，得到(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(557mg，1.393mmol，69.0%產率)。以於己烷中之30% EtOAc進一步溶離提供(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(132mg，0.384mmol，19.02%產率)。
步驟12：(1R,2S)-1,2-環丁烷二基二甲醇
在周圍溫度下在氬氣流下，於3000mL 3頸RBF中經2h向LAH之經快速攪拌之溶液(於THF中之1.0M溶液，1000mL，1000mmol)逐漸添加(將反應混合物之內部溫度維持在50℃以下)固體(1R,5S)-3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮(40g,317mmol)。將反應物在周圍溫度下在氬氣下攪拌隔夜。16h後，藉由冰浴使反應混合物冷卻至10℃，且在快速氬氣流下，在劇烈攪拌(500rpm)下藉由加料漏斗以使溫度維持在介於12℃-15℃之間之速率(大約1mL/min)逐滴添加36mL H2O溶液。接著於冰浴中將混合物劇烈攪拌(500rpm)1h，接著自該浴移除且攪拌至室溫持續1h，接著再次利用冰浴冷卻至5-10℃。經45min之時間向混合物添加36mL 15% NaOH水溶液，將溫度維持在介於10℃-20℃之間。藉由加料漏斗經約1h向混合物逐滴添加108mL H2O，將溫度維持在介於10-20℃之間。在完成添加H2O後，將燒瓶自冰浴移除，平衡至室溫且在氬氣下劇烈攪拌隔夜。攪拌16h後，將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮，得到無色、略微不透明之油狀物。將該油狀物吸收於Et2O中，且於無水MgSO4中攪拌且經由Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到32.8g無色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟中(89%產率)。
步驟13：順式-二乙酸環丁烷-1,2-二基雙(亞甲基)酯
將Ac2O(2.59mL；3.0eq)添加至順式-1,2-環丁二基二甲醇(1.06g,9.15mmol)中，且將所得溶液加熱至50℃。攪拌隔夜後，藉由GC分析該混合物且顯 示完全轉化。接著用15mL庚烷稀釋該混合物且在真空下濃縮，得到澄清油狀物。將該油狀物溶解於15mL庚烷中，且濃縮回至油狀物(共沸移除Ac2O)，得到呈油狀物之標題化合物(1.827g，88%產率，88.3%純度(QNMR)，使用苯甲酸苄基酯作為內標)。
步驟14：乙酸((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基酯
向配備有機械攪拌器之12L 3頸-RBF饋入1M檸檬酸鈉溶液(藉由將檸檬酸三鈉二水合物(682g,2320mmol)及H2O混合以達到約2.3L之總體積來製備)及3.48L H2O(約25℃)。使用冰/H2O浴將混合物冷卻至約20.2℃。pH約8.46(用pH探針量測)。接著一次性添加來自螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)之Amano脂肪酶(41.8g,1547mmol)(pH約8.12)，且將混合物在周圍溫度下劇烈攪拌約5min。一次性添加(1R,2S)-二乙酸環丁烷-1,2-二基雙(亞甲基)酯(348g,1547mmol)，且將所得混合物在周圍溫度下劇烈攪拌，監測內部溫度及pH。將該混合物攪拌隔夜(約20.9℃及pH約5.45)後，收集等分試樣，用IPAc萃取，用MeCN稀釋，且藉由GC分析且認為反應完成(1.21% SM剩餘物，0.17%鏡像異構物，1.8%二醇)。將Celite®(70g)添加至反應混合物，且經由中等孔隙度玻璃過濾器上之Celite®墊過濾漿液(快速過濾，15-20min)，以2.5L IPA沖洗。將雙相混合物轉移至12L-萃取器中且攪拌1min。分離水層且用IPAc(1×4L)萃取，且將合併之有機萃取物在真空中濃縮，獲得337.28g(99.6% ee；藉由1H NMR約50-60mol%殘餘IPA；QNMR：37.63mg+苯甲酸苄基酯(Aldrich目錄號B6630，批次MKBG9990V，61.27mg；結果：約65wt%；校正產率89%)。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟15：乙酸((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基酯
向2-L Atlas反應器饋入乙酸((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基酯(126.39g,79.6wt%(QNMR)；636mmol)及1L DCM，且將夾套溫度設定為20℃。添加呈固體之二乙酸碘苯(225g,700mmol)(吸熱添加：溫度降低至15℃)。一次性添加呈固體之TEMPO(3.97g,25.4mmol)，產生混濁橙色溶液，其在20min時程內變澄清。在20℃下攪拌隔夜後，收集等分試樣，用MeOH稀釋，且藉由GC進行分析。若需要，則可使用二乙酸碘苯及TEMPO之額外噴射饋入(kicker charge)來使反應完成。接著使反應混合物冷卻至1.8℃(內部溫度，冰/乾冰/H2O浴)，且經由加料漏斗經65min逐滴添加DIPEA(194mL,1113mol)，使內部溫度保持<5℃。將冷卻浴移除且使混合物在攪拌下升溫至周圍溫度。48h後，收集等分試樣，用甲醇稀釋，且藉由GC進行分析，顯示反式：順式異構物之比率為12：1。接著使反應混合物冷卻至<5℃(冰/H2O浴)，且經約10min添加H2O(230mL)(內部溫度達到14℃)。將有機層分離，用H2O(125mL)及1M NaH2PO4水溶液(90mL)洗滌且在真空中濃縮，得到273.4g乙酸((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基酯(QNMR：68.85mg+苯甲酸苄基酯(Aldrich目錄號B6630，批次MKBG9990V，72.36mg)。粗產物原樣用於下一步驟。
步驟16：乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[D][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基酯
向粗製乙酸((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基酯(5g,10.27mmol)於8mL MTBE中之溶液添加呈固體之苯并三唑(1.296g,10.00mmol)(輕微放熱)。澄清溶液變得愈來愈混濁且形成沈澱物。使混合物在周圍溫度下平衡隔夜，接著添加庚烷(6mL)。在老化6h後，將混合物在周圍溫度下過濾且用10mL 1：1 MTBE/庚烷洗滌。將白色固體在真空下在玻料上風乾，獲得2.48g乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基酯。
步驟17：(S)-5-(((1S,2R)-2-乙醯氧基環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
將乙酸((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基酯(來自步驟16；4.36g,27.9mmol)添加至(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(5.0g,13.97mmol)(步驟12)於DCM(78mL)及AcOH(38.8mL)中之溶液。將溶液在周圍溫度下攪拌10min，接著冷卻至0℃，且經1h緩慢添加氰基硼氫化鈉(1.463mL,27.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌10min，接著緩慢傾倒至冷NaOH溶液中，且用EtOAc(120mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。將殘餘物裝載至220g ISCO gold管柱上且以0%至10% EtOAc/己烷溶離，提供標題化合物6.0g呈白色固體之標題化合物。m/z(ESI，+ve離子)498.1(M+H)+。
步驟18A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
將KOH(0.278mL,10.14mmol)添加至(S)-5-(((1R,2S)-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自步驟18；1.530g,3.07mmol)於MeOH(99mL)中之溶液。將混合物在周圍溫度下攪拌4h，接著用1N HCl中和至pH=7，且在減壓下濃縮。用EtOAc(400mL)萃取水性殘餘物且將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且經由短SiO2膠塞過濾，得到呈白色固體之標題化合物。(獲得1.354g。m/z(ESI，+ve離子)456.2(M+H)+)
或者，(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯可如下製備：經30min向(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸與((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1：1)(步驟11)(32.22g,52.5mmol)及乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基酯(步驟17)(15.89g,57.7mmol)於DCM(226mL,7mL/g)中之漿液分4次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.90g,65.6mmol)。添加額外之乙酸((1R,2R)-2-((R)-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基酯(2.89g,10.50mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.78g,13.12mmol)以驅使反應完成(藉由HPLC分析測定)。接著添加80mL H2O，且將所得混合物攪動5min。分離各層，將有機相用60mL H2O及20mL鹽水洗滌，且接著在減壓下濃縮至油狀物。將殘餘物溶解於50mL MeOH中，且接著在周圍溫度下添加40mL 5N NaOH(放熱)。在反應完成後(藉由HPLC分析測定)，使反應混合物在133mL MTBE及35mL 1.5M檸檬酸之間分配。將有機相轉移至RBF，且經由常壓蒸餾將溶劑交換為MeCN。在62℃下對此溶液進行接種(產生漿液)，使其達到周圍溫度，且接著老化隔夜。在20.5℃下經由粗燒結玻璃燒結漏斗過濾漿液，且使用60mL MeCN洗滌濾餅，接著在真空烘箱中在40℃下乾燥至恆重。最終質量：21.87g(96.4wt%(HPLC))。
向100mL 3頸RBF饋入(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.53g,1.0eq)、MeOH(45mL,10體積)且接著SOCl2之製備溶液(11.28mL，於MeCN中1.0M，1.1eq)。在N2氛圍下，將批料加熱至55℃且攪拌18h(或如藉由HPLC所測定直至>99%轉化率為止)。接著使反應混合物經2h冷卻至20℃。向所得白色漿液添加休尼格鹼(3.94mL,2.2eq)，且在老化0.5h後，經1h添加H2O(9.0mL,2V)作為反溶劑。使白色漿液老化>2h，且經由玻璃燒結過濾器過濾批料，且用MeOH/H2O(5：1 v/v)(9.0mL,2V)接著MeOH/H2O(2：1 v/v)(9.0mL,2V)洗滌濾餅。在周圍溫度下將濾餅在N2及真空下乾燥12h。獲得呈白色固體之產物(4.36g，92%產率)。
步驟18B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯
遵循針對中間物AA11A，步驟18-19A所闡述之程序，標題化合物係自(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(中間物AA11A)合成。
步驟19A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
於經N2惰化之1L 3頸RBF中向DMSO(7.12mL,2.5eq)及DCM(183mL,10體積)之經冷卻(-70℃)溶液以使溫度維持在-70℃以下之速率添加草 醯氯(26.1mL，於DCM中1.0M，1.3eq)。使批料在-70℃以下老化30min，且接著以使反應溫度維持在<-70℃之速率添加(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自步驟19A；18.3g,1.0eq)於DCM(183mL,10體積)中之製備溶液。使批料老化1.5h，且接著以使批料溫度維持在<-70℃之速率添加Et3N(22.4mL,4.0eq)。老化1h後，使批料升溫至-20℃且添加H2O(366mL,20體積)。將批料在20℃下攪動且分離各相。將有機層用2×1N HCl(183mL,10體積)及鹽水(183mL,10體積)洗滌。將有機層精細過濾且在真空中濃縮，得到呈淺棕色泡沫狀物之(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(19.91g，對wt%進行校正94%產率)。
步驟19B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯
遵循針對中間物AA11A，步驟20A所闡述之程序，標題化合物係自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(中間物AA 11A，步驟19B)合成。
步驟20：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
在氬氣吹掃下將經烘箱乾燥之配備有等壓加料漏斗、熱電偶及磁力攪拌棒之3頸RBF冷卻至周圍溫度。在氬氣正壓下向該燒瓶饋入(1R,2S)-2-嗎啉 基-1-苯基丙-1-醇(40.2g,182mmol；根據Brubaker,J.D.；Myers,A.G.Org.Lett. 2007, 9,3523-3525之文獻程序製備)。向加料漏斗饋入甲苯(450mL)，其滴至反應器中。使溶液於乙二醇-CO2浴(約-12℃)中冷卻，且用丁基鋰溶液(於己烷中2.5M，72.6mL，182mmol)處理，使得白色固體沈澱，其隨著經30min之攪拌逐漸進入溶液中。二乙烯基鋅溶液(605mL,182mmol；根據Brubaker,J.D.；Myers,A.G.Org.Lett. 2007, 9,3523-3525製備。藉由滴定碘來測定二乙烯基鋅溶液之濃度(Krasovskiy,A.；Knochel,P.Synthesis 2006,890-891；濃度通常係約0.25M)，且使溶液於冷浴中在攪拌下老化1h；內部溫度為-15℃。(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自步驟20A；48.5g,107mmol)(與甲苯一起共沸三次)係作為於甲苯中之溶液經由套管經約20min添加(200mL，150mL+2×25mL套管/小瓶沖洗)。內部溫度升至-10℃。將混合物攪拌90min，同時將內部反應溫度維持在-5℃以下。向加料漏斗饋入30% w/w檸檬酸水溶液(450mL)，接著藉由將該溶液添加至反應混合物來使反應物淬滅。將反應器自浴移除，且使其在周圍溫度下攪拌。將溶液轉移至分液漏斗，且用甲苯及30%檸檬酸水溶液(各自50mL)沖洗燒瓶。將各層混合，且接著分離。將有機層用H2O(250mL)、接著鹽水(250mL)洗滌，且最終經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮，產生黃色油狀物，真空隔夜後約90g，20：1 dr。將此分成3批且藉由10%至20% EtOAc/己烷1.5kg SiO2之管柱層析進行純化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(43.3g,84%)。將水層及洗滌液置於冰/H2O浴中，且藉由添加8N NaOH水溶液鹼化至pH>13。接著用甲苯(3×250mL)萃取此溶液。將合併之有機萃取物用H2O(250mL)及鹽水(250mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮以>95%產率回收配位體。
步驟21：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自步驟21；4.59g,9.52mmol)於THF(18mL)、MeOH(6.00mL)及H2O(6.00mL)之混合物中之溶液添加LiOH．H2O(0.799g,19.05mmol)，且將反應物在50℃下攪拌4h。將反應混合物濃縮至約15mL，冷卻至0℃且用2N HCl酸化至pH=3。將所得黏性油狀物用20mL H2O及50mL EtOAc稀釋，且獲得澄清之兩層混合物。添加更多之EtOAc(大約200mL)，且將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質裝載至管柱(220g)上，且利用於己烷中之EtOAc使用以下梯度進行純化：0-2.5min 0% EtOAc、2.5-6min 0-20% EtOAc、6-35min 20-60% EtOAc、35-40min 70% EtOAc，得到呈白色固體之(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.22g，9.02mmol，95%產率)。
中間物AA12A
(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
步驟1A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
在氬氣氛圍下，將饋入有無水己烷(27mL)之乾燥3頸RBF冷卻至0℃。向此溶液添加硼烷-甲硫醚錯合物(3.29mL,34.6mmol)及環己烯(7.01mL,69.3mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2h。向所得白色懸浮液添加1-戊炔(3.41mL,34.6mmol)，且將混合物在周圍溫度下攪拌0.5h。接著將該混合物冷卻至-78℃，且添加於己烷中之1.0M二乙基鋅溶液(32.3mL,32.3mmol)。添加後，使混合物升溫至0℃，攪拌3min，接著再冷卻至-78℃。此溶液稱為溶液A。向單獨燒瓶饋入((S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(中間物AA11A，步驟20A，5.24g，11.54mmol)及(2s)-3-外-(嗎啉基)異莰醇(0.486g,2.032mmol)於己烷(50.9mL)及甲苯(16.97mL)中之混合物。將該混合物在周圍溫度下攪拌直至所有固體均溶解為止，接著冷卻至0℃。在氬氣氛圍下經由注射器在1.6h期間緩慢添加54mL溶液A。在0℃下攪拌5min後，將混合物用飽和NH4Cl溶液(70mL)淬滅，用H2O(30mL)稀釋且用EtOAc(3×270mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物裝載至330g ISCO gold管柱上且以0%至5% EtOAc/己烷溶離，提供3.8g呈白色固體之標題化合物。m/z(ESI，+ve離子)524.1(M+H)+。
步驟1B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯及(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯
遵循針對中間物AA12A，步驟1A所闡述之程序，標題化合物係自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4] 氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(3.19g，中間物AA11A，步驟20B)合成。將粗物質吸收至SiO2塞上且於330g ISCO gold管柱上以於庚烷中之0%至15% EtOAc經45min溶離進行純化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(2.36g)。進一步溶離提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(0.45g)。
步驟2：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
將(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自中間物AA12A，步驟A；4.6g,8.78mmol)及LiOH．H2O(3.68g,88mmol)於MeOH(98mL)及THF(98mL)(含有幾滴H2O)中之混合物在50℃下攪拌隔夜。將溶劑移除且用1N HCl使殘餘物酸化至pH 2-3。用EtOAc(80mL×3)萃取該混合物且將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，得到(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(4.25g，8.34mmol，95%產率)。
或者，標題化合物可如下合成：向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(中間物AA12A，步驟1B，第一溶離異構物，4.50g，7.95mmol)及LiOH．H2O(1.66g,39.7mmol)之固體混合物添加溶劑二噁烷/MeOH(1：1)(159mL)。將混合物加熱至65℃且攪拌隔夜。接著用H2O稀釋該混合物且用1.0N HCl酸化至pH約4。將有機溶劑在減壓下蒸發且向殘餘物添加H2O。接著用EtOAc將水性混合物萃取三次，且將 合併之有機萃取物濃縮。於120g SiO2膠管柱上以於己烷中之0-70% EtOAc梯度溶離來純化殘餘物，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-羥基己-2-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(3.80g，7.45mmol，94%產率)。
中間物AA13A
(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
步驟1A：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯
在氬氣下使饋入有(1R,2R)-N-甲基-1-苯基-1-(((1S,5S,10R)-10-(三甲基矽基)-9-硼雜雙環[3.3.2]癸-9-基)氧基)丙-2-胺(5.40g,14.54mmol)於Et2O(73mL)中之懸浮液的經烘箱乾燥之200-mL燒瓶冷卻至-78℃且用烯丙基溴化鎂(13.22mL,13.22mmol)溶液逐滴處理。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌1h。接著使溶液(約0.17M；溶液A)再冷卻至-78℃。
在氬氣下使饋入有於Et2O(22.03mL)中之((S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(中間物AA11A，步驟20A，2.0g，4.41mmol)之單獨200mL燒瓶冷卻至-78℃。向此溶液添加40mL上文所提及之溶液A且將所得混合物在-78℃下攪拌40min。接著添加4-甲基嗎啉4-氧化物(3.10g,26.4mmol)，且使混合物升溫 至周圍溫度持續10min。添加甲醇(10mL)且使揮發性有機物在減壓下在周圍溫度下蒸發。添加額外之甲醇(100mL)，且在周圍溫度下攪拌1h後將該混合物濃縮。將殘餘物用EtOAc(450mL)稀釋，用1N HCl(15mL)、Na2CO3溶液(10mL)及鹽水(6mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物裝載至220g ISCO gold管柱上且以0%至5% EtOAc/己烷溶離，提供1.88g呈白色固體之標題化合物。m/z(ESI，+ve離子)496.0(M+H)+。
步驟1B：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯
遵循針對中間物AA13A，步驟1A所闡述之程序，標題化合物係自(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(中間物AA11A，步驟20B；3.0g)合成。於220g SiO2膠管柱上以於己烷中之5% EtOAc經60min溶離來純化粗物質，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(2.19g)。
步驟2：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸
將(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸甲基酯(來自中間物AA13A，步驟1A；1.88g,3.79mmol)及LiOH溶液(1M)(34.1mL,34.1mmol)於MeOH(34mL)及THF(50mL)中之混合物在65℃下攪拌50min。在冷卻至周圍溫度後，用1N HCl使該混合物酸化至pH 2至3，用EtOAc(350mL)萃取，經 無水Na2SO4乾燥且濃縮，提供1.82g呈白色固體之標題化合物。m/z(ESI，+ve離子)482.0(M+H)+。
或者，標題化合物可如下合成：在周圍溫度下向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基丁-3-烯-1-基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸第三丁基酯(中間物AA13A，步驟1B；250mg,0.465mmol)於DCM(3.717mL)中之溶液添加TFA(0.929mL)，且將反應混合物攪拌4h。接著將粗製反應混合物濃縮，將殘餘物吸收於EtOAc中，用飽和NaHCO3洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到白色泡沫狀物。粗物質原樣使用，不經進一步純化。
中間物EE11
N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺
使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置使4-甲氧基苯甲醛(Spectrochem；100g,734.5mmol)及4-甲氧基苄基胺(G.L.R.；100g,734.5mmol)於甲苯中(0.8L)中之溶液在130℃下回流6h。藉由TLC監測反應且在完成後，在減壓下移除過量溶劑且將殘餘物溶解於甲醇(0.8L)中。使所得溶液冷卻至0℃且分多次添加硼氫化鈉(36.12g,954.8mmol)。在添加完成後，將反應混合物在周圍溫度下攪拌3h。移除甲醇，且將殘餘物用H2O(1.0L)及EtOAc(2.0L)稀釋。分離各層且用EtOAc(2×1.0L)萃取水層。將合併之有機層用H2O、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除，且藉由管柱層析經SiO2膠(100-200篩孔尺寸)以100%己烷至於己烷中之25% EtOAc梯度溶離來純化所獲得之粗物質，得到呈無色但不透明之液體之標題化合物(160g,84.6%)。
中間物EE12
N,N-雙(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺
使甲烷磺醯胺(Sigma-Aldrich,5g,52.6mmol)、對甲氧基苄基氯(14.98mL,110mmol)、無水K2CO3(36.3g,263mmol)及碘化鉀(0.873g,5.26mmol)於無水2-丁酮(175mL)中之混合物回流(75℃)隔夜。藉由TLC及LC/MS監測反應且在完成後，使混合物冷卻至周圍溫度，過濾，用Et2O洗滌且濃縮。粗物質(17.54g，52.3mmol，99%產率)不經進一步純化即使用。MS(ESI，陽離子)m/z：358.1(M+Na)。
中間物EE13
N,N-雙(4-甲氧基苄基)乙烷磺醯胺
向N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺(中間物EE11；200g,775.19mmol)於DCM(2.5L)中之溶液添加Et3N(336.17mL,2325.5mmol)，且使反應混合物冷卻至0℃。以逐滴方式添加乙烷磺醯氯(95mL,1007.75mmol)，接著添加DMAP(19.0g,155.03mmol)。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌30min。藉由TLC監測反應且在完成後，用H2O稀釋該混合物且分離各層且用DCM(3×1.5L)萃取水相。將合併之有機層用H2O、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除以得到粗物質，其藉由管柱層析經SiO2膠(100-200目)以於己烷中之0-12% EtOAc梯度來溶離進行純化，得到呈白色蓬鬆固體之標題化合物(145g,53.4%)。
中間物EE14
N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙烷磺醯胺
向N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺(中間物EE11；405g,1569.7mmol)於DCM(4.0L)中之溶液添加Et3N(681.0mL,4709.3mmol)，且使反應混合物冷卻至0℃。以逐滴方式添加丙烷磺醯氯(231mL,2040.6mmol)，接著添加DMAP(38.3g,313.9mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌30min。藉由TLC監測反應且在完成後，用2.0L H2O稀釋該混合物，分離各層且用DCM(3×2.0L)萃取水相。將合併之有機層用H2O、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除以得到粗物質，其藉由管柱層析經SiO2膠(100-200目)以於己烷中之0-12% EtOAc梯度來溶離進行純化，得到呈白色蓬鬆固體之標題化合物(300g,52.44%)。
中間物EE15
丁-3-烯-1-磺醯胺
步驟1：丁-3-烯-1-磺酸鈉
將4-溴-1-丁烯(LLBChem,3.01mL,29.6mmol)及亞硫酸鈉(4.11g,32.6mmol)於H2O(20mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應且在完成後，在減壓下移除H2O且將殘餘物與丙酮一起研磨。過濾所獲得之固體，得到呈白色固體之標題化合物(4.53g)，其原樣用於下一步驟中。
步驟2：丁-3-烯-1-磺醯胺
將丁-3-烯-1-磺酸鈉(4.50g,28.5mmol)及磷醯氯(70mL)之混合物在135℃下攪拌7h。接著在減壓下移除磷醯氯以獲得含有白色固體之深色殘餘物。將此殘餘物用MeCN(20mL)稀釋，且接著過濾以移除沈澱物。將濾液冷卻至0℃且用氨溶液(30%水溶液)(30mL)逐滴處理。在添加完成後，將反應物在0℃下攪 拌30min。將混合物用EtOAc(300mL)稀釋，用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除且藉由管柱層析經SiO2膠(100-200目；以1：1 EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(1.55g，產率：40%)。MS(ESI，陽離子)m/z：117.1(M+1)。
中間物EE16
N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺醯胺
使丁-3-烯-1-磺醯胺(中間物EE15；1.5g,11.10mmol)、對甲氧基苄基氯(3.76mL,27.7mmol)、無水K2CO3(7.67g,55.5mmol)及碘化鈉(0.166g,1.110mmol)於無水2-丁酮(55.5mL)中之混合物回流(75℃)隔夜。藉由TLC及LC/MS監測反應且在完成後，使混合物冷卻至周圍溫度，過濾且濃縮。將粗物質吸收至SiO2膠塞上且藉由層析經由SiO2膠(100-200目)以於己烷中之0%至30% EtOAc溶離進行純化，提供呈無色油狀物之標題化合物(4.10g，10.92mmol，98%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：376.2(M+1)。
中間物EE17
(R)-戊-4-烯-2-磺醯胺
步驟1：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺
使N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺醯胺(中間物EE16；50.0g,133.2mmol)與甲苯一起共沸，且在真空下乾燥1h。添加THF(890mL)，且使混合物冷卻至-78℃。接著添加丁基鋰(於己烷中2.5M，63.9mL，159.9mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌1h。將此陰離子溶液緩慢添加至冷卻至-78℃之MeI(16.8mL,266.5mmol)於THF(300mL)中之溶液。將所得反應混合物在-78℃下再攪拌15min。在反應完成後(藉由TLC監測)，將混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。使有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析經SiO2膠以於己烷中之5-10% EtOAc溶離進行純化，提供呈半固體性質之外消旋混合物之標題化合物(22.0g)。藉由SFC(管柱：Chiralpak® AD-H,50×250mm,5μm；移動相A：CO2；移動相B：乙醇；等度：40% B且CO2再循環器開啟；流速：200g/min；載量：2.0mL如以上所製備之樣品(約100mg)；檢測：UV @ 230nm；循環時間：5min；總溶離時間：10min；儀器：Thar 350(Lakers))分離鏡像異構物，提供為第一溶離異構物之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺(滯留時間：2.22min)及為第二溶離異構物之(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺(滯留時間：2.57min)。
步驟2：(R)-戊-4-烯-2-磺醯胺
向(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺(中間物EE17，步驟1，第二溶離異構物；221mg,0.567mmol)於DCM(2.8mL)中之溶液逐滴添加三氟乙酸(1.7mL,22.70mmol)(澄清溶液極快地變為深色)。攪拌7h後(TLC 30% EtOAc/己烷顯示起始物質完全消耗)，用EtOAc稀釋該混合物，用飽和NaHCO3洗滌，用EtOAc反萃取，經MgSO4乾燥且濃縮。經由層析(12g ISCO gold管柱；於己烷中之0-40% EtOAc)純化粗物質，提供(R)-戊-4-烯-2-磺醯胺(70mg，0.469mmol，83%產率)
中間物EE172
(S)-戊-4-烯-2-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，此中間物係自(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺(中間物EE17，步驟1，第一溶離異構物)合成。
中間物EE18
(R)-己-5-烯-3-磺醯胺
步驟1：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺
在真空下於甲苯中使N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-磺醯胺(中間物EE16；40.0g,106.6mmol)共沸2h。在氬氣氛圍下添加THF(700mL)，且使反應混合物冷卻至-78℃。添加丁基鋰(於己烷中2.5M；71.6mL,127.9mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌1h。將此陰離子溶液緩慢添加至冷卻至-78℃之碘乙烷(36.44mL,340.1mmol)於THF(40mL)中之溶液。接著用飽和NH4Cl溶液使所得反應混合物淬滅，使其達到周圍溫度且用EtOAc萃取。使有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析經SiO2膠以於己烷中之5-10% EtOAc溶離進行純化，提供呈半固體性質之外消旋混合物之標題化合物(24g)。MS(ESI，陽離子)m/z；404.03(M+1)。藉由SFC(樣品製備：14.4g/200mL(72mg/mL)於MeOH：DCM(3：1)中之樣品溶液；管柱：Chiralpak® AD-H,30×250 mm,5μm；移動相A：CO2；移動相B：MeOH(20mM NH3)；等度：50% B，流速：100mL/min；出口壓力：100巴；載量：1.0mL如以上所製備之樣品溶液(72mg)；檢測：UV @ 227nm；循環時間：8min；總溶離時間：17min；儀器：Thar 350 SFC)分離鏡像異構物，提供為第一溶離異構物之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺及為第二溶離異構物之(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺。
步驟2：(R)-己-5-烯-3-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，此中間物係自(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺(中間物EE18，步驟1，第二溶離異構物)合成。
中間物EE182
(S)-己-5-烯-3-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，此中間物係自(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-3-磺醯胺(中間物EE18，步驟1，第一溶離異構物)合成。
中間物EE19
N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺醯胺
步驟1：戊-4-烯-1-磺酸鈉
向配備有機械攪拌器、N2氣入口、冷凝器及溫度探針之3L 3頸RBF饋入5-溴-1-戊烯(Sigma Aldrich,200g,1342mmol)、亞硫酸鈉(Strem Chemicals；186g,1476mmol)及H2O(400mL)。將混合物加熱至回流(設定在100℃且在93-94℃下回流)4h；等分試樣NMR顯示>95%轉化率。將該混合物濃縮且與丙酮一起共沸以移除H2O。用丙酮洗滌粗製固體且過濾，得到戊-4-烯-1-磺酸鈉(350g,2033mmol)。
步驟2：戊-4-烯-1-磺醯胺
向配備有機械攪拌器、N2氣入口、冷凝器及溫度探針之3L 3頸RBF饋入戊-4-烯-1-磺酸鈉(100g,581mmol)(約150g來自步驟1之粗物質)及磷醯氯(Sigma Aldrich；532mL,5808mmol)。將混合物加熱至90℃持續18h，接著將反應物過濾且用MeCN洗滌固體。將有機溶液濃縮且與MeCN一起共沸以移除POCl3，得到85g戊-4-烯-1-磺醯氯中間物。將此材料(於300mL MeCN中之溶液)饋入配備有機械攪拌器、N2氣入口、冷凝器及溫度探針之1L 3頸RBF上。使反應物冷卻至0-5℃且經30min緩慢添加NH4OH(Sigma Aldrich；28% NH3；404mL,2904mmol)。將反應物在0-5℃下攪拌1h，接著添加EtOAc(300mL)，且用EtOAc萃取混合物並濃縮，得到呈棕色油狀物之戊-4-烯-1-磺醯胺(50g，335mmol，57.7%產率)。
步驟3：N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺醯胺
遵循針對中間物EE16所闡述之程序，標題化合物係自戊-4-烯-1-磺醯胺(4.5g,30.2mmol)合成。粗物質之純化提供呈無色油狀物之N,N-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-1-磺醯胺(11.4g，29.3mmol，97%產率)。
中間物EE20
(R)-己-5-烯-2-磺醯胺
步驟1：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)乙烷磺醯胺(中間物EE13；140.0g,400.64mmol)於THF(1.4L，THF在使用前用氬氣吹掃15min)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加丁基鋰溶液(於己烷中2.6M，200.0mL，520.83mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌10min，且經2min添加4-溴-1-丁烯(73.2mL,721.15mmol)。5min後，使反應物達到周圍溫度且攪拌1h。藉由TLC監測反應且在完成後，用飽和NH4Cl溶液(400mL)淬滅該混合物，且用EtOAc(2×1.0L)萃取所得水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下移除以得到粗物質，其藉由管柱層析(100-200目SiO2膠)以於己烷中之0-4%丙酮梯度溶離進行純化，得到呈無色黏稠油狀物之標題化合物(外消旋混合物，80.0g，49.5%)。MS(ESI，陽離子)m/z：404.25(M+1)。藉由SFC(樣品製備：於MeOH中之75g/1.5L(50mg/mL)樣品溶液；管柱：Chiralpak® IF,21×250mm,5μm；移動相A：CO2；移動相B：MeOH(0.2% DEA)；等度：40% B；流速：80mL/min；出口壓力：100巴；載量：3.0mL如以上所製備之樣品溶液(150mg)；檢測：225nm處之UV；循環時間：3.9min；總溶離時間：6min；儀器：Thar 80 SFC)分離鏡像異構物，提供為第一溶離異構物之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺及為第二溶離異構物之(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺。
步驟2：(R)-己-5-烯-2-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，標題化合物係自(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺(中間物EE20，步驟1，第二溶離異構物)合成。
中間物EE202
(S)-己-5-烯-2-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，標題化合物係自(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)己-5-烯-2-磺醯胺(中間物EE20，步驟1，第一溶離異構物)合成。
中間物EE21
(R)-庚-6-烯-3-磺醯胺
步驟1：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺
使用針對中間物AA20，步驟1所闡述之程序，標題化合物係自N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙烷磺醯胺(中間物EE14)合成。藉由SFC(樣品製備：於MeOH中之40.55g/170mL(238.5mg/mL)樣品溶液；管柱：Chiralpak® AD-H,50×150mm,5μm；移動相A：CO2；移動相B：MeOH(20mM NH3)；等度：50% B；流速：190mL/min；出口壓力：100巴；載量：1.5mL如以上所製備之樣品溶液(357.8mg)；檢測：227nm處之UV；循環時間：17.5min；總溶離時間：21min；儀器：Thar 350 SFC)分離鏡像異構物，提供為第一溶離異構物之(S)-N,N-雙(4-甲 氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺及為第二溶離異構物之(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺。
步驟2：(R)-庚-6-烯-3-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，標題化合物係自(R)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺(中間物EE21，步驟1，第二溶離異構物)合成。
中間物EE212
(S)-庚-6-烯-3-磺醯胺
使用針對中間物EE17，步驟2所闡述之程序，標題化合物係自(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)庚-6-烯-3-磺醯胺(中間物EE21，步驟1，第一溶離異構物)合成。
中間物EE22
(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
步驟1：(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物
向500-mL 3頸RBF(配備有H2O冷卻回流冷凝器及HCl捕集器(trap))添加(2s,3s)-(+)-2,3-丁二醇(Aldrich；15.00mL,166mmol)及CCl4(120mL)。接著經由注射器經20min之時間逐滴添加SOCl2(reagentplus,14.57mL,200mmol)，且將所得混合物加熱至98℃持續45min，接著使其冷卻至室溫。接著使反應混合物於冰/H2O浴中冷卻，添加MeCN(120mL)及H2O(150mL)，接著添加氯化釕(III)(0.035g,0.166mmol)。接著經30min逐份緩慢添加過碘酸鈉(53.4g,250 mmol)。將所得雙相棕色混合物劇烈攪拌，同時使其達到室溫持續1.5h之時間(內部溫度從未增加至室溫以上)。TLC(於庚烷中之50% EtOAc)顯示完全轉化。接著將粗製混合物傾倒至冰H2O中，且用300mL Et2O萃取兩次。將合併之有機層用200mL飽和碳酸氫鈉洗滌一次，用200mL鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮，得到呈紅色油狀物之(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(21.2g,139mmol)。
步驟2：(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇
向500mL燒瓶添加(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(來自中間物EE22，步驟1；21.2g,139mmol)及THF(220mL)，此時使溶液冷卻至-78℃且經受3次抽真空/用氬氣回填之循環。向該溶液添加四氯銅酸二鋰(ii)於THF中之0.1M溶液(69.7mL,6.97mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30min，且接著經由套管經80min緩慢添加烯丙基溴化鎂於Et2O中之1.0M溶液(397mL,397mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌4h。用200mL H2O使該混合物淬滅且使其達到室溫，此時藉由旋轉蒸發將揮發物移除。接著向水性殘餘物添加50% H2SO4(150mL)，將混合物攪拌5min，接著添加Et2O(400mL)且將混合物在室溫下劇烈攪拌隔夜。分離各層；用300mL Et2O萃取水層且將合併之有機層用300mL飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，得到呈澄清油狀物之(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇(6.7g,58.7mmol)。
步驟3：2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶
在氬氣氛圍下在0℃下向含有三丁基膦(57.7mL,231mmol)於1000mL經脫氣THF(用氬氣噴灑30min加上5個循環之泵送/添加氬氣)中之攪拌溶液的2000mL乾燥RBF逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(於甲苯中之40wt.%溶 液；103mL,262mmol)。經由注射器式過濾器(0.45um)將作為於50mL THF中之溶液之(2S,3S)-3-甲基己-5-烯-2-醇溶液(來自中間物EE22，步驟2；17.6g,154mmol；經Na2SO4乾燥)逐滴添加至膦/偶氮二甲酸二乙基酯錯合物之溶液。使所得ROH/偶氮二甲酸二乙基酯/三-正丁基膦混合物在0度下老化15min(溶液變為淺橙色)，此時在氬氣正壓下將嘧啶-2-硫醇(49.3g,439mmol)逐漸添加至反應容器頂部(作為固體)。將反應物在0℃下攪拌1h，接著在室溫下攪拌15h(藉由LC/MS，在12h時反應未完成)。接著過濾粗製反應物以移除過量之嘧啶-2-硫醇，用1000mL EtOAc稀釋，用500mL 1N K2CO3萃取兩次，且用500mL鹽水萃取一次。用300mL EtOAc反萃取水層且使合併之有機層經Na2SO4乾燥。接著將有機溶液過濾，藉由旋轉蒸發移除溶劑且過濾粗製品以移除反應中生成之(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙基酯。使濾液(125g)通過SiO2塞(500g SiO2，以2L DCM溶離)，在移除溶劑後得到75g粗產物。再次於Combiflash®(125g gold SiO2管柱)上以於庚烷中之10% EtOAc溶離來純化粗產物，得到呈淺黃色油狀物之2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶(20.37g,98mmol)。
步驟4：2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)嘧啶
向具有回流冷凝器之500mL 3頸RBF添加苯基膦酸(3.95g,24.96mmol)、氧化鎢酸鈉二水合物(8.23g,24.96mmol)、四丁基硫酸銨(於H2O中之50wt.%溶液，28.7mL，24.96mmol)、催化量之過氧化氫(於H2O中30%，12.75mL，125mmol)、甲苯(200mL)及2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)硫基)嘧啶(來自中間物EE22，步驟3；52g,250mmol)。將反應物在45℃下攪拌5min，此時逐份添加(一次10mL)於H2O中之30%過氧化氫(58.6mL,574mmol)。在第一份過氧化氫添加後5min，觀測到放熱(65℃)，將反應物自油浴移出，停止添加且將燒瓶 置於H2O浴中直至溫度穩定為止。將燒瓶自H2O浴移出且以使內部溫度保持在介於45℃與55℃之間之速率繼續逐份添加過氧化氫(約40min)。若溫度升至60℃以上，則利用冰浴，且若溫度降至45℃以下，則使用油浴。接著將反應物在45℃下攪拌1h。用1400mL EtOAc稀釋反應物，且用500mL H2O萃取兩次且用500mL鹽水萃取一次。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且於Combiflash®(330g gold SiO2管柱/30公克粗製品)上以於庚烷中之0%-50% EtOAc溶離來純化粗製品，得到呈淺黃色油狀物之2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)嘧啶(55.7g,232mmol)。
步驟5：(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亞磺酸鈉
在室溫下向2-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)嘧啶(來自中間物EE22，步驟4；52g,216mmol)於MeOH(400mL)中之溶液經70min添加甲醇鈉溶液(51.0mL,223mmol)。逐份添加甲醇鈉，監測內部溫度，且減慢添加或使反應物於H2O浴中冷卻，決不使內部溫度超過30℃。藉由旋轉蒸發濃縮混合物，且將蠟狀固體與MTBE一起研磨(添加200mL MTBE，使用刮勺攪拌1h以破碎團塊)，過濾(在濾餅上使用N2流)，且用100mL冷MTBE洗滌，獲得呈灰白色固體之(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亞磺酸鈉(46g,250mmol)。
步驟6：(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺
在室溫下向1000mL 3頸RBF添加(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-亞磺酸鈉(來自中間物EE22，步驟5；46g,225mmol)、500mL H2O及KOAc(44.1g,449mmol)。將燒瓶置於45℃油浴中且經90min逐份添加羥胺-O-磺酸(21.09g,187mmol)。監測反應之內部溫度且將反應物自油浴移除(若需要)以控制放熱(T最大=55℃)。藉由LC/MS每10min監測反應，且在添加0.83eq.之羥胺-O-磺酸後完成。接著將混合物冷卻至室溫且用1000mL EtOAc萃取。將有機相用500 mL 1N HCl萃取三次、用300mL飽和碳酸氫鈉萃取兩次、用200mL鹽水萃取一次，經Na2SO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，提供呈白色固體之(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(32g,181mmol)。
中間物1
(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
步驟1：(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[B][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲醯胺
將DMAP(3.42g,28.0mmol)添加至冷卻至0℃之(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲酸(中間物AA11A；7.7g,16.45mmol)及(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(中間物EE22；5.83g,32.9mmol)於DCM(411mL)中之溶液。接著逐份緩慢添加EDC鹽酸鹽(6.31g,32.9mmol)。攪拌混合物，同時使其達到周圍溫度隔夜。用1N HCl及鹽水洗滌該混合物，且用EtOAc反萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將黃色油狀殘餘物裝載至220 ISCO gold管柱上，且以0%至20% EtOAc(含有0.3% AcOH)/庚烷溶離進行純化，提供(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己- 5-烯-2-基)磺醯基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲醯胺(7.89g，12.58mmol，76%產率)。
步驟2：(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向置於氬氣中之20L反應器饋入14L 1,2-DCE。添加作為於400mL 1,2-DCE中之溶液之(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-N-(((2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-基)磺醯基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜卓-3,1'-萘]-7-甲醯胺(18.75g,29.9mmol)，接著用400mL沖洗。將反應器密封且用氬氣吹掃。添加作為於150mL 1,2-DCE中之溶液之Hoveyda-Grubbs II(1.873g,2.99mmol)，接著用50mL沖洗。在用氬氣吹掃頂隙下經1h將反應器加熱至60℃且將溫度保持9h。藉由添加2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(1.501g,11.36mmol)使反應物淬滅，冷卻至周圍溫度，且藉由旋轉蒸發濃縮至約200mL體積。將反應物轉移至1L RBF且用1,2-DCE稀釋至500mL體積。將反應物用52g Silicycle Si-Thiol(SiliCycle Inc.,Quebec City,Quebec CANADA，目錄號R51030B)處理且在40℃下攪拌9h，過濾且用2×65mL DCM沖洗。使溶液通過Whatman GF/F過濾杯(GE Healthcare Bio-Sciences Pittsburgh,PA,USA)，得到透明黃色溶液。將反應物濃縮，得到27.4g之粗產物質量。使殘餘物於250mL IPAc中漿化且蒸發至乾燥三次。將反應物懸浮於270mL IPAc中，加熱至溶解，使其冷卻至周圍溫度且攪拌18。將固體過濾且用65mL IPAc洗滌。使固體風乾30min，接著在高真空下放置3h，得到12.56g(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(91.7重量%)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.06(s,1 H),7.71(d,J=8.56Hz,1 H),7.17(dd,J=8.44, 2.32Hz,1 H),7.09(d,J=2.20Hz,1 H),6.91(s,3 H),5.81(ddd,J=14.92,7.82,4.16Hz,1 H),5.71(dd,J=15.41,8.31Hz,1 H),4.16-4.26(m,2 H),3.83(d,J=14.43Hz,1 H),3.69(d,J=14.43Hz,1 H),3.25(d,J=14.43Hz,1 H),3.04(dd,J=15.28,9.66Hz,1 H),2.68-2.84(m,2 H),2.41(app qd,J=9.80,3.70Hz,1 H),2.25-2.34(m,1 H),1.93-2.00(m,5 H),1.74-2.11(m,9 H),1.62-1.73(m,1 H),1.43(d,J=7.09Hz,3 H)1.35-1.42(m,1 H)1.03(d,J=6.60Hz,3 H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 599.2(M+H)+。
中間物2
(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
將(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(中間物1，7.5mg，0.013mmol)及氧化鉑(IV)(2.84mg,0.013mmol)於EtOAc(1.536mL)中之混合物在H2(氣囊)氛圍下在周圍溫度下攪拌45min。接著經由注射器式過濾器將反應混合物過濾。藉由層析經由Redi-Sep®預填充SiO2膠管柱(4g)以15%至50% EtOAc(含有0.3% AcOH)/庚烷溶離來純化粗物質，提供標題產物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 8.24(br.s.,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.17(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.99(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),4.10(s,2H),4.05(ddd,J=1.2,7.2,14.3Hz,1H),3.82(d,J=15.3Hz,1H),3.74-3.69(br.s.,1H), 3.68(d,J=14.3Hz,1H),3.23(d,J=14.3Hz,1H),3.06(dd,J=7.3,15.4Hz,1H),2.84-2.68(m,2H),2.38(d,J=3.5Hz,2H),2.08-1.96(m,3H),1.96-1.88(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.74-1.56(m,4H),1.47(d,J=12.1Hz,2H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.32-1.26(m,2H),1.23-1.15(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI，+ve離子)m/z 601.2(M+H)+。
中間物3
(1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-氯-12'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
將烯丙醇(310mg，0.520mmol，中間物1)溶解於DCM(6.0mL)中且冷卻至0℃。接著添加戴斯-馬丁過碘烷(270mg,0.63mmol)，且將反應混合物攪拌1.5小時。在0℃下再添加90mg戴斯-馬丁試劑且再攪拌45分鐘。用20mL 1M Na2S2O3使反應物淬滅且使其升溫至室溫。用DCM萃取(3×40mL)混合物。用水(1×30mL)洗滌合併之有機層，且接著經硫酸鎂乾燥。藉由中壓層析(二氧化矽，10%至100% EtOAc(+0.3% HOAc)：己烷)純化粗產物，得到(1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-氯-12'-甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(230mg，0.385mmol，74.0%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-9.05(m,1H),7.69-7.90(m,1H),7.35-7.48(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.06-7.16(m,1H),6.81-6.99(m,2H),6.59-6.72(m,1H),5.93(d,J=15.65Hz,1H),4.01-4.24(m,3H),3.74-3.97(m,3H),3.26(d,J=14.48Hz,1H),2.92-3.16(m,2H),2.69- 2.89(m,2H),1.70-2.26(m,9H),1.48-1.56(m,3H),1.35-1.46(m,1H),1.29(t,J=7.14Hz,1H),1.07-1.19(m,3H)。m/z(ESI，+ve離子)596.7(M+H)+。
中間物4
(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物
向(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-羥基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(1.20g，2.02mmol，中間物1)於EtOAc(50mL)中之溶液添加氧化鉑(IV)(92g,0.40mmol)，且將反應物裝配H2氣囊且劇烈攪拌15h。將反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮。將濃縮物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且接著在0℃下分4次經5min添加戴斯-馬丁過碘烷(0.95g,2.2mmol)。在0℃下將反應物攪拌15min後，在0℃下用1N硫代硫酸鈉溶液(10mL)使反應物淬滅且在室溫下劇烈攪拌30min。接著萃取(EtOAc)反應混合物。洗滌(鹽水)經分離之有機層，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0%至25% EtOAc/己烷，0.1% AcOH)純化殘餘物，提供呈固體之(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-氯-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,7'H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[16,18,24]三烯]-7',15'-二酮13',13'-二氧化物(0.85g，70%產率)。MS(ESI，+ve離子)m/z 599.2(M+H)+。
生物學分析
無細胞Mcl-1：Bim親和力分析(Mcl-1 HTRF)
使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析來量測對Mcl-1/Bim相互作用之抑制。在Amgen Inc(Thousand Oaks,CA)生成重組人類Mcl-1(含有殘基171-327之在C末端帶6×His標籤之Mcl-1)。源自人類Bim(殘基51-76)之生物素化肽係購自CPC Scientific(San Jose,CA)。TR-FRET分析係在384孔白色OptiPlateTM(PerkinElmer,Waltham,MA)中以40μL之總體積進行。反應混合物含有0.1nM Mcl-1(171-327)、0.05nM生物素-Bim(51-76)、0.05nM LANCE® Eu-W1024抗6×His(PerkinElmer)、0.072nM鏈黴抗生物素-Xlent(Cisbio,Bedford,MA)及於結合緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、0.016mM Brij®35及1mM二硫蘇糖醇)中之連續稀釋測試化合物。使測試化合物與Mcl-1(171-327)及生物素-Bim(51-76)一起預培育60min，接著添加檢測混合物(LANCE®Eu-W1024抗6×His及鏈黴抗生物素-Xlent)。使反應板進一步培育隔夜，且接著在Envision®多模式讀板儀(PerkinElmer)上讀取。在320nm(75-nm帶寬)下激發後，在620nm(40-nm帶寬)及665nm(7.5-nm帶寬)下以60μs延遲來量測螢光信號。665/620nm處之信號比對應於Mcl-1/Bim相互作用，且用於所有資料分析中。藉由在GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)中或在Genedata Screener®(Genedata,Basel,Switzerland)中使用四參數S形模型分析競爭曲線自重複資料確定測試化合物之IC50值。
細胞存活率分析(OPM-2 10 FBS)
將人類多發性骨髓瘤細胞系OPM-2培養於含有RPMI 1640及10%胎牛血清(FBS)之完全生長培養基中。將細胞以3000個細胞/孔密度接種至384孔板中之含有10% FBS之完全生長培養基中，且與經連續稀釋之測試化合物一起於具有5% CO2之37℃培育器中培育16h。根據製造商推薦，使用CellTiter-Glo®分析(Promega,Madison,WI)來測試細胞存活率。在添加檢測試劑後25min， 使用EnVision® Multilabel讀板儀測定發光。接著使用GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)或Genedata Screener®(Genedata,Basel,Switzerland)中之邏輯4參數擬合模型利用Xlfit計算IC50值。
該等生物分析中所測試之化合物之結果列於表4及表5中。
活體內資料
腫瘤藥效學(PD)
圖1-7圖解說明所引用實例之PD結果。藉由美國專利第9,562,061號(以引用的方式併入本文中)中所概述之一般方案中之一者所製得之參考化合物1(內部Amgen MCl-1抑制劑化合物)係(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-氯-12'-乙基-7'-甲氧基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物
向雌性無胸腺裸(Charles River Laboratories,Inc.,Hollister CA)小鼠皮下接種5×106個OPM-2 Luc細胞。當腫瘤大小達到300-500mm3時，將小鼠隨機分至治療組中，且在單一劑量之各種濃度化合物後6小時收穫。使用夾心式ELISA格式分析腫瘤溶解物之活性Bak(活性Bak MSD板，目錄號N45ZA-1；Bak檢測抗體Abcam目錄號Ab53153，且由MSD加磺基標籤)，且在MSD讀板儀(S16000)上讀取。柱形圖(n=3隻/組)表示發光值(cps)。藉由單向ANOVA、接著鄧尼特(Dunnett)事後與媒劑對照組相比確定統計顯著性。黑色菱形表示藥物血漿濃度且圓圈表示腫瘤中之藥物濃度。
OPM-2異種移植物
實例8-13說明本發明之各種化合物之異種移植物資料。向雌性無胸腺裸(Charles River Laboratories,Inc.,Hollister CA)小鼠皮下接種5×106個OPM-2 Luc細胞。當平均腫瘤體積達到大約155-183mm3時，將動物隨機化(n=10隻/組)且除非另有說明，否則藉由經口管飼(10-12天)每天一次投用各種濃度之測試化合物。使用電子卡尺及分析天平每週兩次記錄腫瘤體積及體重。使用重複量測ANOVA(RMANOVA)、接著鄧尼特事後分析來實施統計分析。
上述說明僅說明本發明且並非意欲將本發明限於所揭示之化合物、組合物及方法。熟習此項技術者所明瞭之變化及改變意欲在本發明之範圍及性質內，如隨附申請專利範圍中所定義。自上述說明，熟習此項技術者可容易地確定本發明之基本特徵，且在不背離本發明之精神及範圍之情形下可對本發明做 出各種改變及修改以使其適於各種用途及條件。本文所引用之所有專利及其他公開案均係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (60)

  1. 一種式I化合物， 其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中：Z為C或N；Q為O、S、CR WAR WB或NR aR b；W為CR WAR WB、-C=O或不存在；R WA及R WB係獨立地選自H、-C 1-3烷基、-C 1-3烯基、-C 1-3炔基、鹵基、-OH或-O-C 1-3烷基；由符號 表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式；R 1係獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷基鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a或-C(=O)NR aR b；R 2係選自H、鹵基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基、O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a、-C(=O)NR aR b、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單 環或雙環環烷基、或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；R 3係選自H、-C 1-6烷基鹵基、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-(CH 2CH 2O) nR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a或-C(=O)NR aR b；R 2B、R 2C、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、鹵基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a、-C(=O)NR aR b、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；或者R 3及R 4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R 3A取代基取代；其中R 3A係選自H、鹵基、-OH、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基、O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a或-C(=O)NR aR b；R 4A、R 5A、R 6A、R 7A及R 8A各獨立地選自H、OH、鹵基或-C 1-6烷基； 當b為雙化學鍵時，R 7A及R 8A不存在；或者R 7及R 8與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；R 9係獨立地選自H、OH、-(=O)、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-C 1-6伸烯基、-(CH 2CH 2O) nR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、氰基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；R 9A係獨立地選自H、-OH、鹵基、氰基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-(CH 2CH 2O) nR a、-P(=O)OR aOR b、-CSR a、-CS(=O)R a、-SR a、-SOR a、-OSO 2R a、-SO 2R a、-(CH 2CH 2O) nCH 3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-CH 2-NR aR b、-NR aR b、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-O-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、苯基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可含有雙鍵且可含有C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中當W不存在時，R 9A不為H；其中該R 9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該 螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 10取代基取代：OH、鹵基、-NR cR d、-C 1-6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；或者R 7及R 9A與其所鍵結之原子一起可形成3員至12員環，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；或者R 9及R 9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R 11取代基取代；R 11係獨立地選自H、-OH、鹵基、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-C(=O)OR c、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該 螺雜環烷基及該雜環烷基可包括雙鍵，且其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中該R 1、該R 2、該R 3、該R 4、該R 5、該R 6、該R 7、該R 8、該R 9、該R 10、該R 11、該R 4A、該R 5A、該R 6A、該R 7A、該R 8A、該R 9A、該R WA及該R WB取代基中之任一者之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基及該-OC 1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R 12取代基取代：OH、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C 1-6烷基、-CN、-NR aR b、-(NR aR bR c) n、-OSO 2R a、-SO 2R a、-(CH 2CH 2O) nCH 3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-O-SiR aR bR c、-SiR aR bR c、-O-(3員至10員雜環烷基)、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中該R 2、該R 4、該R 5、該R 6、該R 7、該R 8、該R 9、該R 9A、該R 10、該R 11、該R 12、該R WA及該R WB取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 13取代基取代：OH、鹵基、-NR cR d、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、6員至12員芳基或雜芳基、5員 至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中R 13之該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中R 13之該環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基或R 13之該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中各R a、R b、R c及R d獨立地為氫、OH、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-6烷基-NR 14R 14、-NR 14R 14、-SO 2R 14、-(CH 2CH 2O) nCH 3、-(=O)、-C(=O)R 14、-OC(=O)R 14、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 14R 14、-C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、苄基、苯基、-C 1-6烷基-C(=O)OH、-C 1-6烷基-C(=O)-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-環烷基、-C 1-6烷基-雜環烷基、-C 1-6烷基-6員至12員芳基、-C 1-6烷基-6員至12員雜芳基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、或3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該等-C 1-6烷基-雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，且R a、R b、R c及R d之該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基或該-C 1-6烷基-雜環烷基之該雜環烷基可包括雙鍵且可含有C=O基團，且該螺雜環烷基或該雜環烷基可包括S=O或SO 2；R a、R b、R c及R d之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基或該雜環烷基及R a、R b、R c及R d之該-C 1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個R 14取代基取代，其中各R 14係獨立地選自H、-OH、-N=N=N、鹵基、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6 烷基、苯基、甲苯基、-C(=O)C 1-6烷基、-C(=O)O-C 1-6烷基、N(CH 3) 2或-SO 2-N(CH 3) 2；且其中n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式II： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該化合物具有式IIa： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有選自以下之結構： 或其立體異構物；其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種式I'化合物， 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中：Z為C或N；Q為O或S；W為CR WAR WB或C=O；R WA及R WB係獨立地選自H、C 1-3烷基、鹵基、-OH或-O-C 1-3烷基；由符號 表示之b為單或雙化學鍵，其可為順式或反式；R 1係獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷基鹵基、C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a或-C(=O)NR aR b；R 2係選自H、鹵基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C 2-6烯 基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a或-C(=O)NR aR b，R 3係獨立地選自H、-C 1-6烷基鹵基、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-(CH 2CH 2O) nR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a或-C(=O)NR aR b；R 4、R 5、R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、鹵基、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a、-C(=O)NR aR b、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；或者R 3及R 4與其所鍵結之原子一起可形成5員至12員環，除該環中所存在之S及N原子以外，其視情況亦含有選自N、O或S原子之雜原子，其中該環可視情況含有至少一個雙鍵；且該環可經0個、1個、2個或3個R 3A取代基取代；R 3A係獨立地選自H、鹵基、-OH、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基、O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-OC(=O)R a、-C(=O)NR aR b；R 4A、R 5A、R 6A、R 7A及R 8A各獨立地選自H、OH、鹵基、-C 1-6烷基；當b係雙化學鍵時，R 7A及R 8A不存在；R 9係獨立地選自H、-C 1-6鹵烷基、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-(CH 2CH 2O) nR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-C 1-6烷基 -O-C 1-6烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；R 9A係獨立地選自H、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-NR aR b、-N=N=N、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中該R 9A取代基之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 10取代基取代：OH、鹵基、-NR cR d、-C 1-6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S 之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；或者R 9及R 9A與Q、W以及W及Q所鍵結之C一起可形成3員至12員單環或雙環環，其視情況含有除Q以外之選自N、O或S之雜原子，其中該環可含有雙鍵，其中該環可視情況包括C=O基團，且進一步其中該環可視情況經1個、2個或3個R 11取代基取代；R 11係獨立地選自OH、鹵基、-NR cR d、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中該R 1、該R 2、該R 3、該R 4、該R 5、該R 6、該R 7、該R 8、該R 9、該R 10、該R 11、該R 4A、該R 5A、該R 6A、該R 7A、該R 8A及該R 9A取代基中之任一者之該-C 1-6烷基未經取代或經1個、2個或3個獨立地選自以下之R 12取代基取代：OH、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵基、-O-鹵基C 1-6烷基、-CN、-NR aR b、-(NR aR bR c) n、-SO 2R a、-(CH 2CH 2O) nCH 3、(=O)、-C(=O)、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-O-SiR aR bR c、-O-(3員至12員雜環烷基)、苯基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12 員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中該R 2、該R 4、該R 5、該R 6、該R 7、該R 8、該R 9、該R 10、該R 11及該R 12取代基中之任一者之該芳基、該雜芳基、該環烷基、該雜環烷基、該螺環烷基及該螺雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 13取代基取代：OH、鹵基、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-NR cR d、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、-B(OH) 2、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；其中各R a、R b、R c及R d獨立地為H、OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-6烷基-NR 14R 14、NR 14R 14、-SO 2R 14、-(CH 2CH 2O) nCH 3、(=O)、-C(=O)R 14、-OC(=O)R 14、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 14R 14、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、苄基、苯基、-C 1-6烷基-3員至12員雜環烷基、6員至12員芳基或雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基 及該雜環烷基以及該-C 1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該雜環烷基及該-C 1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2；R a、R b、R c及R d之該烷基、該芳基、該雜芳基、該螺環烷基、該螺雜環烷基、該環烷基、該雜環烷基及該-C 1-6烷基-雜環烷基之雜環烷基可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 14取代基取代：H、OH、-N=N=N、鹵基、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、苯基、甲苯基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OCH 3、SO 2-苯基或-SO 2-N(CH 3) 2；且n在每一情況下獨立地為1、2、3或4之整數。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該式I'化合物具有式I'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中b為雙鍵。
  8. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Z為C。
  9. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
  10. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。
  11. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR WAR WB。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R WA及R WB二者均為H。
  13. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為鹵基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為Cl。
  15. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H。
  16. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H或-C 1- 6烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為-CH 3。
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H。
  19. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基鹵基、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基或-(CH 2CH 2O) nR a，其中該-C 1-6烷基未經取代或經以下取代：-OH、(=O)、苯基、-O-SiR aR bR c、-NR aR b、3員至12員環烷基或具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子之3員至12員單環或雙環雜環烷基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-C 1-6烷基。
  22. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-CH 3。
  23. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-CH 2CH 2OCH 3。
  24. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H或-C 1- 6烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-CH 3。
  26. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H或-C 1- 6烷基。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
  28. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4A、R 5A、R 6A、R 7A及R 8A各獨立地選自H、OH、鹵基或-C 1-6烷基。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4A、R 5A、R 6A、R 7A及R 8A各為H。
  30. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係獨立地選自H、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基或-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基或-C 1-6鹵烷基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為H。
  32. 如申請專利範圍第30項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-CH 3。
  33. 如申請專利範圍第30項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-CH 2CH 3。
  34. 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 9A係選自H、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基、-C 2-6烯基-(CH 2CH 2O) nR a、-SO 2R a、-C(=O)R a、 -C(=O)OR a、-C(=O)NR aR b、-NR aR b、-N=N=N、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基及該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該3員至12員單環雜環烷基R 9A基團可未經取代或經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R 10取代基取代：OH、鹵基、-NR cR d、-C 1-6烷基、-C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-OC 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-O-鹵基C 1-6烷基、-SO 2R c、-CN、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R c、-OC(=O)R a、-C(=O)OR c、6員至12員芳基、6員至12員雜芳基、5員至12員螺環烷基或螺雜環烷基、3員至12員環烯基、3員至12員單環或雙環環烷基或3員至12員單環或雙環雜環烷基，其中該雜芳基、該螺雜環烷基或該雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環烷基、該螺環烷基、該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括C=O基團，且進一步其中該螺雜環烷基及該雜環烷基可包括S=O或SO 2。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中該1個、該2個、該3個或該4個R 10取代基係獨立地選自-C 1-6烷基或3員至12員單環雜環烷基，其中該 雜環烷基具有1個、2個、3個或4個獨立地選自O、N或S之雜原子。
  37. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R 9A係獨立地選自-N=N=N、 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該式I'化合物具有式II'： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 9及R 9A係如以上所定義。
  39. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該式I'化合物具有式II'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 9及R 9A係如以上所定義。
  40. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該式I'化合物具有式IV'： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 9及R 9A係如以上所定義。
  41. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該式I'化合物具有式IV'a： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中R 4、R 5、R 9及R 9A係如以上所定義。
  42. 一種化合物，其具有選自以下之結構： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物係選自： 或其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物之醫藥學上 可接受之鹽。
  45. 如申請專利範圍第44項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第45項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  47. 一種如申請專利範圍第1項至第45項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  48. 如申請專利範圍第47項之用途，其中該癌症為血液惡性病。
  49. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
  50. 如申請專利範圍第49項之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  51. 如申請專利範圍第47項之用途，其中該藥劑進一步包含額外之醫藥學活性化合物或用於與該額外之醫藥學活性化合物一起投與。
  52. 如申請專利範圍第51項之用途，其中該額外之醫藥學活性化合物為卡非佐米(carfilzomib)。
  53. 如申請專利範圍第51項之用途，其中該額外之醫藥學活性化合物為維尼克拉(venetoclax)。
  54. 如申請專利範圍第51項之用途，其中該額外之醫藥學活性化合物為阿糖胞苷。
  55. 一種如申請專利範圍第1項、第2項、第4項至第6項及第38項至第45項中任一項之化合物，其用於製備用於治療癌症之藥劑。
  56. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中該癌症為血液惡性病。
  57. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病及急性骨髓性白血病。
  58. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  59. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  60. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。
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