ES2940641T3

ES2940641T3 - Compuestos que inhiben la proteína MCL-1

Info

Publication number: ES2940641T3
Application number: ES18717811T
Authority: ES
Inventors: Paul E Harrington; Kate Ashton; Sean P Brown; Matthew R Kaller; Todd J Kohn; Brian Alan Lanman; Kexue Li; Yunxiao Li; Jonathan D Low; Ana Elena Minatti; Alexander J Pickrell; Markian M Stec; Joshua Taygerly
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2023-05-10
Anticipated expiration: 2038-03-28
Also published as: EP3601297B9; US20190201412A1; UY37656A; JP6629419B2; KR102372322B1; IL269603B; WO2018183418A1; HRP20221412T2; TW201904962A; CR20190489A; US10300075B2; AU2021200233A1; US10632128B2; JOP20190229A1; CA3057882A1; EP3601297A1; RS63892B1; LT3601297T; FI3601297T3; CN110691784B

Abstract

En el presente documento se proporcionan inhibidores de la proteína de leucemia de células mieloides 1 (Mcl-1), métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas relacionadas y métodos para usar las mismas. Por ejemplo, en la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se pueden usar, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o afecciones, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos que inhiben la proteína MCL-1

REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/479.171, presentada el 30 de marzo de 2017, y la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/479.230, presentada el 30 de marzo de 2017.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la proteína de la leucemia de células mieloides (Mcl-1, también abreviada MCl-1, MCL-1 o MCL1); a métodos de tratamiento de enfermedades o afecciones, tales como cáncer, usando los compuestos; y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Una característica común del cáncer humano es la expresión en exceso de Mcl-1. La expresión en exceso de Mcl-1 previene que las células cancerosas se sometan a la muerte celular programada (apoptosis), permitiendo que las células sobrevivan a pesar del daño genético generalizado.

Mcl-1 es un miembro de la familia de proteínas Bcl-2. La familia Bcl-2 incluye miembros proapoptósicos (tales como BAX y BAK) que, tras la activación, forman un homo-oligómero en la membrana mitocondrial externa que provoca la formación de poros y el escape de contenido mitocondrial, una etapa que desencadena la apoptosis. Los miembros antiapoptósicos de la familia Bcl-2 (tales como Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1) bloquean la actividad de BAX y BAK. Otras proteínas (tales como BID, BIM, BIK y BAD) presentan funciones reguladoras adicionales.

La investigación ha mostrado que los inhibidores de Mcl-1 pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres. MCl-1 se expresa en exceso en numerosos cánceres. Véase Beroukhim et al. (2010) Nature 463, 899-90. Las células cancerosas que contienen amplificaciones que rodean a los genes anti-apoptósicos Mcl-1 y Bcl-2-1-1 dependen de la expresión de estos genes para la supervivencia. Beroukhim et al. Mcl-1 es una diana relevante para el reinicio de la apoptosis en numerosas células cancerosas. Véanse G. Lessene, P. Czabotar y P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; C. Akgul Cell. Mol. Vida Sci. Vol. 66, 2009; y Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (3):363-373.

Serían útiles nuevas composiciones y métodos de preparación y formulación de inhibidores de Mcl-1.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención es como se define en las reivindicaciones.

La presente invención comprende un compuesto de la fórmula I':

un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde:

Z es C o N;

Q es O o S;

W es CRWArwb o c = 0 ;

RwA y R^wbse seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, halógeno, -OH, o -O-alquilo C1-3;

b, representado por el sím bolo--------- , es un enlace químico sencillo o doble que puede ser cis o trans;

R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquil C¹-⁶-halógeno, alquilo C¹-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

R2 se selecciona de H, halógeno, -haloalquilo C¹-⁶, -alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra o -C(=O)NRaRb,

R3 se selecciona independientemente de H, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -haloalquilo C¹-⁶, -alquilo C¹-6, -O-alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

alternativamente, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 12 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de N, O o S, además de los átomos de S y N presentes en el anillo, en donde el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace; y el anillo se puede sustituir con 0, 1,2 o 3 sustituyentes R3A;

R3A se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, haloalquilo C¹-⁶, alquilo C¹-⁶, O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb; cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halógeno, -alquilo C¹-⁶; r 7A y r 8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble;

R9 se selecciona independientemente de H, -haloalquilo C¹-⁶, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

R9A se selecciona independientemente de -N=N=N,











en donde el -alquilo Ci-6 de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R4A, R5A, R6A, R7A y R8A está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R12 independientemente seleccionados de OH, -Oalquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, halógeno, -O-haloalquilo C^1-6, -CN, -NRaRb, -(NRaRbRc)n, -SO²Ra, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -O-SiRaRbRc, -O-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros), fenilo, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R12 puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R13 independientemente seleccionados de OH, halógeno, -alquilo C^1-6, -Oalquilo C^1-6, -alquil C^1-6-OH, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -SO²Rc, -NRcRd, -CN, -C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORc, -B(OH)², un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, OH, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^1-6, -alquinilo C^2-6, -alquil C^1-6-NR14R14, NR14R14, -SO²R¹⁴, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14R14, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -alquil C^1-6-OH, bencilo, fenilo, un -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo de los grupos -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de Ra, Rb, Rc y Rd pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R14 independientemente seleccionados de H, OH, -N=N=N, halógeno, -alquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, fenilo, tolilo, -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)OCH3, SO²-fenilo o -SO2-N(CH3)2; y

n es independientemente, en cada caso, un número entero de 1,2, 3 o 4.

En otro aspecto, el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula II'a:

o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el compuesto de cualquiera de las realizaciones o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las realizaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las realizaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos de dichos métodos, el cáncer es un tumor maligno hematológico. En algunos de dichos métodos, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia y leucemia mielógena aguda. En algunos otros de dichos métodos, el cáncer es mieloma múltiple. En algunos otros de dichos métodos, el cáncer es leucemia mielógena aguda. En algunos otros de dichos métodos, el cáncer es linfoma no Hodgkin. En otro aspecto, el método incluye además administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo adicional. Por ejemplo, en algunos de dichos métodos el compuesto farmacéuticamente activo adicional es carfilzomib. En otras, el compuesto farmacéuticamente activo adicional es venetoclax. En todavía más de dichos métodos, el compuesto farmacéuticamente activo adicional es citarabina.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Los métodos y materiales descritos en el presente documento son para su uso en la presente divulgación; también se pueden usar otros métodos adecuados y materiales conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solo y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones.

Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y figuras, y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 demuestra la eficacia in vivo superior del Ejemplo 1 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 2 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 2 y Ejemplo 3 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 3 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 4 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 4 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 10 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 5 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 11 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 6 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 13 y Ejemplo 14 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 7 demuestra la eficacia superior in vivo del Ejemplo 18 con respecto al compuesto de referencia 1 en un modelo de FD tumoral. Ambos compuestos se administraron por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 8 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 1 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 9 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 4 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 10 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 10 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 11 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 11 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 12 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 13 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

La Figura 13 demuestra la eficacia in vivo del Ejemplo 18 en un modelo de eficacia de xenoinjerto OPM-2. El Ejemplo 1 se administró por vía oral a ratones sin pelo atímicos hembra inoculados con células OPM-2 Luc.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El símbolo "-" representa un enlace covalente y también se puede usar en un grupo radical para indicar el punto de unión a otro grupo. En estructuras químicas, el símbolo - se usa comúnmente para representar un grupo metilo en una molécula.

Como se usa en el presente documento, las estructuras químicas que contienen uno o más estereocentros representados con enlaces de rayas y en negrita (es decir, ..... y —™) pretenden indicar estereoquímica absoluta del o de los estereocentros presentes en la estructura química. Como se usa en el presente documento, los enlaces simbolizados por una línea simple no indican una estereo-preferencia. A menos que se indique lo contrario, estructuras químicas que incluyen uno o más estereocentros que se ilustran en el presente documento sin indicar estereoquímica absoluta o relativa engloban todas las posibles formas estereoisoméricas del compuesto (por ejemplo, diaestereómeros, enantiómeros) y mezclas de los mismos. Las estructuras con una única línea en negrita o discontinua, y al menos una línea simple adicional, engloban una única serie enantiomérica de todos los posibles diaestereómeros.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende indicar variaciones debidas al error experimental. Se entiende que todas las mediciones informadas en el presente documento están modificadas por el término "aproximadamente", tanto si el término se usa explícitamente como no, a menos que se establezca explícitamente de otro modo. Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo.

El término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo típicos son grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 8 átomos de carbono, que son grupos comúnmente representado como alquilo C^1-8.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en el presente documento por nombre o estructura como una forma tautómera particular pretenden incluir otras formas tautómeras, a menos que se especifique de otro modo.

Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden encontrar junto con otras sustancias, tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos).

El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico y no aromático. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo puede contener uno o más dobles enlaces. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo que contienen dobles enlaces incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y ciclobutadienilo. Los grupos cicloalquilo comunes son grupos cicloalquilo C^3-8.

El término "excipiente", como se usa en el presente documento, significa cualquier aditivo, vehículo, diluyente, adyuvante u otro componente farmacéuticamente aceptable, distinto del principio activo farmacéutico (API), que normalmente se incluye para la formulación y/o administración a un paciente. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, R.C. Rowe, P.J. Sheskey y S.C. Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, tapa dura, 928, 0853696187.

Para los términos "por ejemplo" y "tal como" y equivalentes gramaticales de los mismos, se entiende que sigue la expresión "y sin limitación", a menos que se establezca explícitamente de otro modo.

El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.

El término "paciente" significa sujetos que incluyen animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.

El término "paciente en necesidad" significa un paciente que tiene, o en riesgo de tener, una o más enfermedades o afecciones donde participa la proteína Mcl-1, tal como cánceres. La identificación de un paciente en necesidad puede depender del criterio de un sujeto o un profesional sanitario y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por una prueba o método de diagnóstico).

Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intrarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraestemal, e infusión.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y usando tensioactivos.

El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los ligandos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para administración a un paciente, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido. Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye tampón, agua estéril para inyectables, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Cada vehículo debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros componentes de formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y p-ciclodextrina sustituida o sin sustituir; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas reivindicaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento son no pirógenas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas de un compuesto proporcionado en el presente documento. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de un compuesto proporcionado en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado el compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando así la sal formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, y sales de aminoácido, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

Las expresiones "administración sistémica", "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado de forma periférica", como se usan en el presente documento, significan la administración de un ligando, fármaco u otro material por una vía distinta de directamente en el sistema nervioso central, de forma que entre en el sistema del paciente y, por lo tanto, se someta al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntoma de una enfermedad o afección particular.

Los términos "que trata", "tratar" o "tratamiento" y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.

REALIZACIONES A

Las realizaciones enumeradas a continuación se presentan en forma numerada por comodidad y para mayor facilidad y claridad de referencia al referirse a múltiples realizaciones.

En una primera realización, la presente invención comprende un compuesto de la fórmula I':

Z es C o N;

Q es O o S;

W es CRWARWB o C=O;

RWA y RWB se seleccionan independientemente de H, alquilo C^1-3, halógeno, -OH o -O-alquilo C^1-3;

b, representado por el s ím bo lo .......... , es un enlace químico sencillo o doble que puede ser cis o trans;

R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquil C^1-6-halógeno, alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

R2 se selecciona de H, halógeno, -haloalquilo C^1-6, -alquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra o -C(=O)NRaRb,

R3 se selecciona independientemente de H, -alquil C^1-6-halógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -haloalquilo Ci-6, -alquilo Ci-6, -O-alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

R3A se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, O-alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb;

cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halógeno, -alquilo C^1-6;

R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble;

R9 se selecciona independientemente de H, -haloalquilo C^1-6, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

R9A se selecciona independientemente de -N=N=N,









en donde el -alquilo Ci-6 de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, R4A, R5A, R6A, R7A y R8A está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R12 independientemente seleccionados de OH, -O alquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, halógeno, -O-haloalquilo C^1-6, -CN, -NRaRb, -(NRaRbRc)n, -SO²Ra, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -O-SiRaRbRc, -O-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros), fenilo, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R13 independientemente seleccionados de OH, halógeno, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, -alquil C^1-6-OH, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -SO²Rc, -NRcRd, -CN, -C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORc, -B(O h )², un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, OH, -alquilo C ^1-6, -alquenilo C^1-6, -alquinilo C^2-6, -alquil C^1-6-NR14R14, NR14R14, -SO²R¹⁴, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O)R14, -OC(=O)R4, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14R14, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -alquil C^1-6-OH, bencilo, fenilo, un -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²; los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo de los grupos -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de Ra, Rb, Rc y Rd pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R14 independientemente seleccionados de H, OH, -N=N=N, halógeno, -alquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, fenilo, tolilo, -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)OCH3, SO²-fenilo o -SO2-N(CH3)2; y

n es independientemente, en cada caso, un número entero de 1,2, 3 o 4.

2. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula I'a:

3. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 2, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde b es un doble enlace.

4. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 2, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde b es un enlace sencillo.

5. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -4, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Z es C.

6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-4, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Z es N.

7. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-6, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Q es O.

8. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-6, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Q es S.

9. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-8, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde W es C=O.

10. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -8, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde W es CRWARWB.

11. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-8 y 10, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde RWA y RWB son ambos H.

12. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R1 es halo.

13. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-12, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R1 es Cl.

14. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-13, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R2 es H.

15. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-14, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R3 es H o -alquilo C¹-⁶.

16. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-15, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R3 es -CH³.

17. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-15, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R3 es H.

18. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-17, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, o -(CH²CH²O)nRa, en donde el -alquilo C^1-6está sin sustituir o sustituido con -OH, (=O), fenilo, -O-SiRaRbRc, -NRaRb, un cicloalquilo de 3 a 12 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

19. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es H.

20. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquilo C¹-6.

21 El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18 o 20, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH3.

22. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-O-alquilo C¹-⁶.

23. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18 o 22, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH2CH2OCH3.

24. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-OH.

25. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6=O.

26. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-fenilo.

27. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-O-SiRaRbRc.

28. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-NRaRb.

29. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹--cicloalquilo C³-C⁶.

30. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -alquil C¹-6-heterocicloalquilo C³-C¹⁰que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

31. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es

32. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es

33. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona independientemente de -CH³, -CH²CH²OCH³,

34. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-14, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 12 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, además de los átomos de S y N presentes en el anillo, en donde el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace; y además en donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R3A.

35. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-14 o 34, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman

36. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -35, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H o -alquilo C¹-⁶.

37. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -36, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es -CH³.

38. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -36, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H.

39. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -38, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H o -alquilo C1-6.

40. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -38, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es -CH³.

41. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -38, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H.

42. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-41, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halógeno o -alquilo C¹-⁶.

43 El compuesto de la realización 42, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A es H.

44. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, o 4-43, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R7A y R8A son ambos H.

45. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -44, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R7 y R8 son ambos H.

46. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -45, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, o -alquil C¹-⁶-O-alquilo C^1-6o -haloalquilo C¹-⁶.

47. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es H.

48. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH³.

49. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH²CH³.

50. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH2CH(CH3)2.

51. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH²CH²OCH³.

52. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-46, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CF³.

63. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-52, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde

R9A se selecciona independientemente de -N=N=N,









67. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11 o 14-52 y 63, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R1 es H.

68. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula II':

69. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, o 68, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula II'a:

70. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68 o 69, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, o -(CH²CH²O)nRa, en donde el -alquilo C^1-6está sin sustituir o sustituido con -OH, (=O), fenilo, -O-SiRaRbRc, -NRaRb, un cicloalquilo de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

71. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-69 o 70, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH³.

72. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-69 o 70, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH²CH²OCH³.

73. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-71 o 72, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H o -alquilo C¹-⁶.

74. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-71 o 72, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es -CH3.

75. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-71 o 72, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H.

76. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-74 o 75, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H o -alquilo C¹-⁶.

77. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-75 o 76, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es -CH3.

78. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-75 o 76, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H.

79. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-77 o 78 o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 se selecciona independientemente de H, -haloalquilo C¹-⁶, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO².

80. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-78 o 79, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH³.

81. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 68-78 o 79, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH²CH³.

92. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 68-81, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9A se selecciona independientemente de:

93. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula MI':

o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4, R5, R9 y R9A son como se han definido anteriormente.

94. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, 2 o 93, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula III'a:

95. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-94, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, o -(CH²CH²O)nRa, en donde el -alquilo C^1-6está sin sustituir o sustituido con -OH, -(=O), fenilo, -O-SiRaRbRc, -NRaRb, un cicloalquilo de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

96. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-95, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH³.

97. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-95, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH²CH²OCH³.

98. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-97, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H o -alquilo C¹-⁶.

99. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-98, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es -CH3.

100. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-98, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H.

101. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-100, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H o -alquilo C¹-⁶.

102. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-101, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es -CH3.

103. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-101, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H.

105. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-103, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH3.

106. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-103, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH²CH³.

107. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 93-103, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -H.

118. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, o 93-103 y 105-107, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9A se selecciona independientemente de:

119. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula IV':

120. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, 2 o 119, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula IV'a:

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

121. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-120, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C^1-6o -(CH²CH²O)nRa, en donde el -alquilo C^1-6está sin sustituir o sustituido con -OH, -(=O), fenilo, -O-SiRaRbRc, -NRaRb, un cicloalquilo de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

122. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-121, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH³.

123. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-121, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es -CH²CH²OCH³.

124. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-123, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H o -alquilo C¹-⁶.

125. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-124, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es -CH3.

126. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-125, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H.

127. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-126, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H o -alquilo C¹-⁶.

128. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-127, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es -CH3.

129. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-127, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H.

130. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-129, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 se selecciona independientemente de H, -haloalquilo C¹-⁶, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -(CH²CH²O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO².

131. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-130, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH³.

132. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 o 119-130, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es -CH2CH3.

143. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 68-70, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9A se selecciona independientemente de:

144. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto se selecciona de:

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145. El compuesto de la realización 144 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

146. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en donde el compuesto se selecciona de:

147. El compuesto de la realización 146 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

148. Otra realización de la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -52, 63, 67-81,92-103, 105-107, 118-132, 143-146 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

149. Otra realización de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el método comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-147 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

150. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 149, en donde el cáncer es un tumor maligno hematológico.

151. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 149, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia y leucemia mielógena aguda.

152. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 149, en donde el cáncer es mieloma múltiple.

153. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 149, en donde el método comprende además administrar al paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo adicional.

154. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 153, en donde el compuesto farmacéuticamente activo adicional es carfilzomib.

155. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 153, en donde el compuesto farmacéuticamente activo adicional es venetoclax.

156. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal del mismo para su uso según la realización 153, en donde el compuesto farmacéuticamente activo adicional es citarabina.

157. Otra realización de la presente invención comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -147 para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I' para su uso en un método para inhibir la proteína de la leucemia de células mieloides (Mcl-1) de una célula en donde el método comprende poner en contacto la célula con el compuesto de la fórmula I' en una cantidad eficaz para inhibir la Mcl-1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o que siguen. En una realización, el contacto es in vitro. En otra realización, el contacto es in vivo. En una realización, el contacto comprende administrar el compuesto a un sujeto. En una realización, la administración es oral, parenteral, por inyección, por inhalación, transdérmica o transmucosa. En una realización, el sujeto padece cáncer.

Una realización de la presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I' o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I' o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I', o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o que siguen. En una realización, el cáncer es un tumor maligno hematológico. En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia y leucemia mielógena aguda. En una realización, el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización, el método comprende además la etapa de administrar al paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. En una realización, el compuesto farmacéuticamente activo adicional es carfilzomib, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores.

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento.

En algunas reivindicaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento puede contener uno o más grupos funcionales ácido y, por lo tanto, es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base inorgánica y orgánica relativamente no tóxicas de un compuesto proporcionado en el presente documento. Estas sales se pueden preparar asimismo in situ durante el aislamiento final y la purificación del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., arriba).

Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, desmoldeantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Una composición farmacéutica también puede contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede garantizar por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También se puede desear incluir agentes que ajustan la tonicidad, tales como azúcares y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser causada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, es conveniente ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se puede llevar a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite.

Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos se pueden administrar solos o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable o formulación. Además, los compuestos o composiciones se pueden administrar todos de una vez, como, por ejemplo, por una inyección en bolo, múltiples veces, tales como por una serie de comprimidos, o se pueden administrar sustancialmente de forma uniforme durante un periodo de tiempo, como, por ejemplo, usando administración transdérmica. La dosis del compuesto o composición se puede variar con el tiempo. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.

Los compuestos de la presente invención y, en algunas reivindicaciones, otros compuestos farmacéuticamente activos adicionales, se pueden administrar a un paciente ya sea por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea), por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía intravesical, por vía local (por ejemplo, polvos, pomadas o gotas), o como un espray bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que son usados por los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.

Las composiciones preparadas como se describe en el presente documento se pueden administrar en diversas formas, dependiendo del trastorno que se va a tratar y la edad, afección y peso corporal del paciente, como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, donde las composiciones se van a administrar por vía oral, se pueden formular como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, se pueden formular como inyecciones (intravenosa, intramuscular o subcutánea), preparaciones de infusión por goteo, o supositorios. Para administración por la vía de la membrana mucosa oftálmica, se pueden formular como colirios o pomadas oftálmicas. Estas formulaciones se pueden preparar mediante medios convencionales, junto con los métodos descritos en el presente documento y, si se desea, el principio activo se puede mezclar con cualquier aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un corrector, un solubilizante, un adyuvante de suspensión, un emulsionante o un agente de recubrimiento.

Las formulaciones adecuadas para administración por vía oral pueden estar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina), sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, trociscos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales, y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto proporcionado en el presente documento como principio activo. Una composición también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. Las composiciones orales incluyen, en general, un diluyente inerte o un vehículo comestible.

Los aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y/o los materiales adyuvantes, se pueden incluir como parte de una composición oral. En formas farmacéuticas sólidas para administración por vía oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares), el principio activo se puede mezclar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o sustancias de relleno, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, sacarina, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata, maíz o tapioca, ácido algínico, Primogel, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, Sterotes, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas del mismo; (10) un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; (11) agentes colorantes; y (12) un aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes, tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden ranurar opcionalmente o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se puede formular de manera que se proporcione la liberación lenta o controlada del principio activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas, microesferas y/o nanopartículas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferentemente, en una cierta porción del tubo gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además del (de los) compuesto(s) activo(s), pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral pueden incluir uno o más compuestos proporcionados en el presente documento en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

En una reivindicación, la formulación IV consiste en una composición que contiene hidroxipropil beta ciclodextrina dentro de un intervalo de pH entre 8-10 como una disolución tamponada o no tamponada. La formulación IV se puede formular como una disolución estéril lista para inyección, una disolución estéril lista para dilución en una mezcla IV o un sólido estéril para reconstitución. El API en la formulación IV puede existir como un ácido/base libre o una sal in situ.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen agua para inyectables (por ejemplo, agua estéril para inyectables), agua bacteriostática, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, tales como polietilenglicol líquido y similares), tampón estéril (tal como tampón citrato) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, y Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser líquida hasta el punto de que exista fácil inyectabilidad. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.

La composición debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, y cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las disoluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de las disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado por congelación (liofilización), que da un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una disolución filtrada previamente en condiciones estériles del mismo.

Se pueden preparar formas de liberación prolongada inyectables formando matrices de microcápsulas o nanocápsulas de un compuesto proporcionado en el presente documento en polímeros biodegradables, tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la relación entre el fármaco y el polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el fármaco en liposomas, microemulsiones o nanoemulsiones, que son compatibles con el tejido del cuerpo.

Para administración por inhalación, los compuestos se pueden administrar en forma de un espray en aerosol de un recipiente a presión o dispensador que contiene un propulsor apropiado (por ejemplo, un gas, tal como dióxido de carbono) o un nebulizador. Dichos métodos incluyen los descritos en la patente de EE. UU. N.° 6.468.798. Además, se puede llevar a cabo administración intranasal, como se describe en, entre otros, Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998). También se pueden usar liposomas (por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. N.° 6.472.375), microencapsulación y nanoencapsulación. También se pueden usar sistemas de administración de micropartículas dirigibles biodegradables o sistemas de administración de nanopartículas dirigibles biodegradables (por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. N.° 6.471.996.

La administración sistémica de un compuesto terapéutico como se describe en el presente documento también puede ser por medios transdérmicos o de transmucosa. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen polvos, esprays, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón, o propulsores que se puedan requerir. Para administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen, en general, en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa se puede llevar a cabo mediante el uso de esprays nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas como se conocen, en general, en la técnica.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y esprays pueden contener, además de un compuesto proporcionado en el presente documento, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles sin sustituir, tales como butano y propano.

Un compuesto proporcionado en el presente documento se puede administrar por aerosol. Esto se lleva a cabo preparando un aerosol acuoso, preparación liposómica, o partículas sólidas que contienen un compuesto o composición proporcionada en el presente documento. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarburo). En algunas reivindicaciones, se usan nebulizadores sónicos debido a que minimizan la exposición del agente a cizallamiento, que puede dar como resultado la degradación del compuesto.

En general, se puede preparar un aerosol acuoso formulando una disolución acuosa o suspensión del agente junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían con los requisitos de la composición particular, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (TWEEN® (polisorbatos), PLURONIC® (poloxámeros), ésteres de sorbitano, lecitina, CREMOPHOR® (polietoxilatos)), codisolventes farmacéuticamente aceptables, tales como polietilenglicol, proteínas inócuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan, en general, a partir de disoluciones isotónicas.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto proporcionado en el presente documento al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de dicho flujo se puede controlar o proporcionando una membrana de control de la tasa, o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.

Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar en forma de supositorios o enemas de retención para administración rectal y/o vaginal. Las formulaciones presentadas como un supositorio se pueden preparar mezclando uno o más compuestos proporcionados en el presente documento con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, glicéridos, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen dichos vehículos como se conoce en la técnica que son apropiados.

En una reivindicación, los compuestos terapéuticos se preparan con vehículos que protegerán a los compuestos terapéuticos contra la rápida eliminación del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulada. Se pueden usar polímeros biocompatibles biodegradables, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Dichas formulaciones se pueden preparar usando técnicas convencionales, u obtener comercialmente (por ejemplo, de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc). Las suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a células seleccionadas con anticuerpos monoclonales a antígenos celulares) también se pueden usar como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. N.° 4.522.811.

Los compuestos de la presente invención se usan para el tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas mediados por la inhibición de Mcl-1. Los ejemplos de enfermedades, trastornos o síntomas mediados por la inhibición de Mcl-1 incluyen, pero no se limitan a, cánceres. Los ejemplos no limitantes de cánceres incluyen cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia y leucemia mielógena aguda.

Los cánceres pueden incluir carcinomas (que se originan en la capa externa de las células de la piel y membranas internas, por ejemplo, mamas, riñones, pulmones, piel); sarcomas (que surgen del tejido conjuntivo, tales como hueso, músculo, cartílago y vasos sanguíneos) y tumores malignos hematológicos (por ejemplo, linfomas y leucemias, que surgen en los órganos formadores de sangre, tales como el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea). Las células cancerosas pueden incluir, por ejemplo, células tumorales, células neoplásicas, células malignas, células metastásicas y células hiperplásicas.

En una reivindicación, la enfermedad, el trastorno o el síntoma es un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, un linfoma, leucemia, carcinoma (por ejemplo, renal, de mama, pulmón, piel), mieloma múltiple, o un sarcoma. En una reivindicación, la leucemia es leucemia mieloide aguda. En una reivindicación, el trastorno hiperproliferativo es un cáncer resistente o recidivante.

Se pueden variar los niveles reales de las dosis de los principios activos en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin ser tóxicas para el paciente.

La dosis específica y el intervalo de dosis dependen de varios factores, que incluyen los requisitos del paciente, la intensidad de la afección o enfermedad que está tratándose, las características farmacocinéticas del (de los) compuesto(s) empleado(s) y la vía de administración. En algunas reivindicaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en una disolución acuosa que contiene aproximadamente 0,1-10 % p/v de un compuesto desvelado en el presente documento, entre otras sustancias, para administración parenteral. Intervalos de dosis típicos pueden incluir desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, administrada en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los mismos compuestos o diferentes. La dosis será una cantidad terapéuticamente eficaz dependiendo de varios factores que incluyen la salud general de un paciente, y la formulación y vía de administración del (de los) compuesto(s) seleccionado(s).

Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen un compuesto como se describe en el presente documento en el intervalo del 0,005 % al 100 %, estando el resto constituido por vehículo no tóxico. Los métodos para la preparación de estas composiciones se conocen por los expertos en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener aproximadamente 0,001 % -100 % de principio activo, en una reivindicación desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 95 %, en otra reivindicación desde aproximadamente el 75 hasta aproximadamente el 85 %. Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la intensidad del trastorno que se va a tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, se recomienda una dosis diaria de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 3.000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y esto se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma farmacéutica única será, en general, aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico.

La composición farmacéutica se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas a administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que está tratándose y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de pruebas in vivo o in vitro. Se debe observar que las concentraciones y los valores de dosis también pueden variar con la intensidad de la afección que va a aliviarse. Se debe entender además que para cualquier paciente particular, las pautas posológicas específicas se deben ajustar con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son a modo de ejemplo solo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.

El momento preciso de la administración y/o cantidad de la composición que proporcionará los resultados más eficaces en términos de eficacia de tratamiento en un paciente dado dependerá de la actividad, la farmacocinética y la biodisponibilidad de un compuesto particular, la condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad y estadio, estado físico general, sensibilidad a una dosis dada y tipo de medicación), vía de administración, etc. Sin embargo, las pautas anteriores se pueden usar como base para el ajuste del tratamiento, por ejemplo, determinando el tiempo óptimo y/o cantidad de administración, que requerirán no más de experimentación rutinaria que consiste en monitorizar al paciente y ajustar la dosis y/o el momento exacto.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, u otros compuestos o agentes farmacéuticamente activos. Los otros compuestos/agentes farmacéuticamente activos puede estar previstos para tratar la misma enfermedad o afección que los compuestos de la presente invención o una enfermedad o afección diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos o agentes farmacéuticamente activos, los compuestos se pueden administrar simultáneamente, o uno detrás de otro.

Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en combinación con uno o más compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales.

Uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, del compuesto de la fórmula I' (por ejemplo, uno detrás de otro, por ejemplo, en diferentes programas superpuestos con la administración de uno o más compuestos de la fórmula I' (incluyendo cualquier subgénero o compuestos específicos del mismo). En otras reivindicaciones, el uno o más compuestos/agentes adicionales pueden ser parte de una forma farmacéutica única, mezclados junto con el compuesto de la fórmula I' en una única composición. En otra reivindicación adicional, el uno o más compuestos/agentes adicionales pueden ser administrados como una dosis separada que se administra en aproximadamente el mismo momento en que se administran uno o más compuestos de la fórmula I' (por ejemplo, simultáneamente con la administración de uno o más compuestos de la fórmula I' (incluyendo cualquier subgénero o compuestos específicos del mismo). Tanto el compuesto de la fórmula I' como el uno o más compuestos/agentes adicionales pueden estar presentes en niveles de dosis de entre aproximadamente el 1 y el 100 %, y más preferentemente entre aproximadamente el 5 y el 95 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia.

En una reivindicación particular, el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional es un compuesto o agente que se puede usar para tratar un cáncer. Por ejemplo, el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional se puede seleccionar de agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes para terapia peptídica contra el cáncer. En otra reivindicación, los agentes antineoplásicos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de cinasa, inhibidores de proteasoma y combinaciones de los mismos. Se observa que el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional puede ser una molécula química orgánica pequeña tradicional o puede ser una macromolécula, tal como una proteína, anticuerpo, pepticuerpo, ADN, ARN, o un fragmento de dichas macromoléculas.

Los ejemplos de compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: acemanano; aclarubicina; aldesleucina; alitretinoína; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabina; trióxido de arsénico; BAM 002 (Novelos); bicalutamida; broxuridina; celmoleucina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; citarabina; DA 3030 (Dong-A); daclizumab; denileucina diftitox; deslorelina; dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; bromocriptina; citarabina; HIT diclofenac; interferón alfa; tretinoína; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitefur; epirubicina; epoetin beta; fosfato de etopósido; exisulind; fadrozol; finasterida; fosfato de fludarabina; formestano; fotemuestina; nitrato de galio; gemtuzumab zogamicina; combinación de gimeracil/oteracil/tegafur; glicopina; goserelina; heptaplatino; gonadotropina coriónica humana; alfa-fetoproteina fetal humana; ácido ibandrónico; interferón alfa; interferón alfa natural; interferón alfa-2; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-N1; interferón alfa-n3; interferón alfacon-1; interferón alfa natural; interferón beta; interferón beta-la; interferón beta-lb; interferón gamma natural; interferón gamma-la; interferón gamma-lb; interleucina-1 beta; iobenguano; irsogladina; lanreotida; LC 9018 (Yakult); leflunomida; lenograstim; sulfato de lentinano; letrozol; interferón alfa leucocitario; leuprorelina; levamisol fluorouracilo; liarozol; lobaplatino; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; metoclopramida; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario erróneamente emparejado; mitoguazona; mitolactol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelin; naloxona pentazocina; nartograstim; nedaplatino; nilutamida; noscapina; proteína novedosa de estimulación de la eritropoyesis; NSC 631570 octreotida; oprelvekin; osaterona; paclitaxel; ácido pamidrónico; peginterferón alfa-2b; 114rimetil polisulfato sodio; pentostatina; picibanil; pirarubicina; anticuerpo policlonal anti-timocitos de conejo; polietilenglicol interferón alfa-2a; porfimer sodio; raltitrexed; rasburicasa; etidronato de renio Re 186; retinamida RII; romurtida; samario (153 Sm) lexidronam; sargramostim; sizofurano; sobuzoxane; sonermin; estroncio-89 cloruro; suramin; tasonermin; tazarotene; tegafur; temoporfin; tenipósido; tetraclorodecaóxido; timalfasina; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab-yodo 131; treosulfan; tretinoína; trilostano; trimetrexato; triptorelina; trametinib; factor de necrosis tumoral alfa natural; ubenimex; vacuna contra el cáncer de vejiga; vacuna Maruyama; vacuna de lisado de melanoma; valrubicina; venetoclax; verteporfina; virulizina; zinostatina stimalamer; abarelix; AE 941 (Aeterna); ambamustina; oligonucleótido antisentido; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); dexaminoglutetimida; diazicuona; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eniluracilo; etanidazol; fenretinida; galocitabina; inmunogén gastrina 17; genoterapia de HLA-B7 (Vical); factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; diclorhidrato de histamina; ibritumomab tiuxetan; ilomastat; IM 862 (Cytran); interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus); leridistim; lintuzumab; anticuerpo monoclonal CA 125 (Mab) (Biomira); Mab contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development)); HER-2 y Mab Fc (Medarex); Mab idiotípico 105AD7 (CRC Technology); Mab idiotípico CEA (Trilex); Mab LYM-1-yodo 131 (Techniclone); Mab polimórfico epitelial mucin-itrio 90 (Antisoma); marimastat; menogaril; mitumomab; motexafin gadolinio; MX 6 (Galderma); nolatrexed; proteína P 30; pegvisomant; porfiromicina; prinomastat; RL 0903 (Shire); rubitecan; satraplatino; fenilacetato de sodio; ácido esparfósico; SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (SUGEN); TA 077 (Tanabe); tetratiomolibdato; taliblastina; trombopoyetina; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; vacuna contra el cáncer (Biomira); vacuna contra el melanoma; vacuna de oncolisado para melanoma; vacuna de lisados celulares de melanoma vírico; valspodarl; fluorouracilo; 5-fluorouracilo; 115rimetila; imatinib; altretamina; cladibrina; ciclofosfamina; decarazina; irinotecán; mitosmicina; mitoxano; topotecán; vinorelbina; 115rimetila; mitram; imiquimod; alemtuzmab; exemestano; bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; decitabina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirubicina; oxaliplatino; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevulínico; temozolomida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargasa; pemetrexed; rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroteno; temsirolimus; bortezomib; 115rimetilam; oprozomib; vorinostat; capecitabina; ácido zoledrónico; anastrozol; sunitinib; aprepitant y nelarabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermin; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; a Mg 745; AMG 951; y AMG 706, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas reivindicaciones, una composición proporcionada en el presente documento se administra conjuntamente con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden incluir productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa que por vía sistémica metaboliza a la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tales como mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (por ejemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH727965), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, cardemustina (BCNU) y análogos, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tales como análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, exemestano y letrozol) y complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (por ejemplo, tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido hidroámico suberoil anilida, vorinostat, LBH 589, romidepsin, A C Y -1215 y panobinostat), inhibidores de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus y sirolimus), inhibidores de KSP(Eg5) (por ejemplo, Array 520), agentes de unión de ADN (por ejemplo, Zalypsis), inhibidor de PI3K delta (por ejemplo, G S -1101 y TGR-1202), inhibidor PI3K delta y gamma (por ejemplo, CAL-130), inhibidor de multi-cinasa (por ejemplo, TG02 y sorafenib), hormonas (por ejemplo, estrógeno) y agonistas de hormonas, tales como agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (por ejemplo, goserelina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizante de BAFF (por ejemplo, LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por ejemplo, CNTO328), inhibidores de la telomerasa (por ejemplo, GRN 163L), inhibidores de cinasas aurora (por ejemplo, MLN8237), anticuerpos monoclonales de la superficie celular (por ejemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CSl (por ejemplo, elotuzumab), inhibidores de KRAS que incluyen inhibidores covalentes de KRAS G 12 C , inhibidor de m E k , que incluye trametinib, inhibidores de HSP90 (por ejemplo, 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K / Akt (por ejemplo, perifosina), inhibidor de Akt (por ejemplo, GSK-2141795), inhibidores de PKC (por ejemplo, enzastaurina), FTI (por ejemplo, Zarnestra™), anti-CD138 (por ejemplo, BT062), inhibidor de cinasas específico de Torc1/2 (por ejemplo, INK128), inhibidor de cinasas (por ejemplo, GS-1101), agente que se dirige a ER/UPR (por ejemplo, MKC-3946), inhibidor de cFMS (por ejemplo, ARRY-382), inhibidor de JAK1/2 (por ejemplo, CYT387), inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib y veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib, o cualquier análogo o variante de derivado de los anteriores.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, terapias que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

En ciertas reivindicaciones, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento se administra conjuntamente con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetónido, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetónido, triamcinolona benetónido, triamcinolona hexacetónido, y sales y/o derivados de los mismos. En una reivindicación particular, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes farmacéuticamente activos adicionales que tratan náuseas. Los ejemplos de agentes que se pueden usar para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetrón; metoclopramida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Como un aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que se pueden administrar por separado para su uso en el tratamiento de la enfermedad/afecciones.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, 11⁸rimetilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).

El término "profármaco" significa compuestos que se transforman in vivo dando un compuesto de la presente invención. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

Para ilustrar, si el compuesto de la invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo, tal como alquilo C¹-C⁸, alcanoiloxi (C²-C¹²)metilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C¹-C²)aminoalquilo (C²-C³) (tal como pdimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C¹-C²), N,N-dialquil (C¹-C²)carbamoil-alquilo (C¹-C²) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C^2-3).

Similarmente, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloxi (C¹-C⁶)metilo, 1-(alcanoiloxi (C¹-C⁶))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C¹-C⁶))etilo, alcoxi (C¹-C⁶)carboniloximetilo, N-alcoxi (C¹-C6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (C¹-C⁶), a-aminoalcanoílo (C¹-C⁴), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacila-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que existen de forma natural, -P(O)(OH)², -P(O)(O-alquil (Ci-C⁶))²o glucosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un hidrato de carbono).

Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se contempla que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, así como mezclas de los mismos, que incluyen las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace, se contemplan tanto las formas cis como trans (designadas Z y E, respectivamente), así como mezclas.

La mezcla de estereoisómeros, tales como mezclas diaestereoméricas, se pueden separar en sus componentes estereoquímicos individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diaestereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua (hidrato), etanol y similares. La presente invención contempla y engloba tanto las formas solvatadas como no solvatadas.

También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en formas tautómeras diferentes. Se contemplan todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres y estructuras de los compuestos contenidos en el presente documento se pueden basar en un tautómero particular de un compuesto. Aunque se puede usar el nombre o la estructura para solo un tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros estén englobados por la presente invención, a menos que se establezca de otro modo.

También está previsto que la presente invención englobe compuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como las bien conocidas por los químicos sintéticos; o se sinteticen usando técnicas in vivo, tales como mediante metabolismo, fermentación, digestión y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención se puedan sintetizar usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos que incluyen estados cristalinos y como un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también denominados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de la presente invención.

EJEMPLOS

Los ejemplos presentados a continuación ilustran reivindicaciones específicas de la presente invención. Se indica que estos ejemplos son representativos y no pretenden limitar en modo alguno el alcance de las reivindicaciones.

Las siguientes abreviaturas se pueden usar en el presente documento:

~ aproximadamente

Ac acetato

Ac²O anhídrido acético

AcOH ácido acético

Al2O3 óxido de aluminio

a ancho

Boc terc-butiloxicarbonilo

B(O iPr)³borato de triisopropilo

B(Oalilo)³borato de trialilo

B(OCH2CF3)3 borato de tris(2,2,2-trifluoroetilo)

B(On-Bu)3 borato de tri-n-butilo

Calcd calculado

CO2 dióxido de carbono

CSA ácido 10-canforsulfónico

d día o doblete

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE dicloroetano

DCM diclorometano

DEA dietilamina

peryodinano de Dess-Martin 1,1,1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona

DIPEA o DIEA diisopropiletilamina

DMA N,N-dimetilacetamida

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetilo

EDC N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

ee o e.e. exceso enantiomérico

ELISA enzimoinmunoanálisis de adsorción

eq o equiv equivalente

ESI o ES ionización por electropulverización

Et etilo

Et2O dietil éter

EtOAc acetato de etilo

Et3N trietilamina

EtOH alcohol etílico

EtI yoduro de etilo

_ggramo(s)

CG cromatografía de gases

h hora(s)

H2 gas hidrógeno

HCl ácido clorhídrico

RMN 1H espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones

HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 b]piridinio

H2O agua

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

H₂SO₄ácido sulfúrico

Hz hercio

IP intraperitoneal

IPA alcohol isopropílico

K₂CO₃carbonato de potasio

KF valoración de Karl Fischer

KHMDS hexametildisilazida de potasio

KOAc acetato de potasio

KOH hidróxido potásico

K₃PO₄fosfato de potasio

KOtBu terc-butóxido de potasio

l litro

LAH hidruro de litio y aluminio

CLEM, CL-EM o CL/EM cromatografía de líquidos-espectrometría de masas LHMDS hexametildisilazida de litio

m multiplete

mm milímetro

M molar (mol/l) o masa

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeI yodometano

MeOH alcohol metílico

MeTHF 2-metiltetrahidrofurano

Me³SI yoduro de trimetilsulfonio

MeNH²metilamina

Me²NH dimetilamina

mg miligramo(s)

MgSO4 sulfato de magnesio

MHz megahercio

Mm micrómetro

Ml microlitro

min minuto(s)

ml mililitro(s)

mm milímetro(s)

mol mol

EM espectrometría de masas

MSA ácido metanosulfónico

MsCI cloruro de metanosulfonilo

MTBE metil terc-butil éter

m/z relación entre masa y carga

N normalidad (eq/l)

N2 gas nitrógeno

nBuLi n-butil-litio

NaCI cloruro sódico

Na2CO3 carbonato sódico

NaHCO3 bicarbonato sódico

NaH2PO4 dihidrógeno fosfato sódico

NaNO₂nitrito de sodio

NaOH hidróxido sódico

NaOtBu terc-butóxido de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

Na2S2O3 tiosulfato de sodio

NH3 amoniaco, azano

NH⁴CI cloruro de amonio

NH4OH hidróxido de amonio

NMP 1 -metil-2-pirrolidinona

RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear OMe metoxi

PO por vía oral

+vo positivo

Ph fenilo

PhMe tolueno

PMB p-metoxibencilo

POCl3 cloruro de fosforilo

ppm partes por millón

prep preparativa

psi libras por pulgada cuadrada

_qcuartete

QD una vez al día

RMN-c RMN cuantitativa

Rac racémica

RBF matraz redondo

ta, a, o t.a. temperatura ambiente

s singlete

sat. o satd o sat’d saturada

SFC cromatografia de fluidos supercríticos

SIMes 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno SiO2 sílice

SOCl2 cloruro de tionilo

t triplete

TBDPS terc-butildifenilsililo

TBS terc-butildimetilsililo

TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo

t-BuOH ferc-butanol

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

Ti(O/Pr)4 isopropóxido de titanio

CCF cromatografía en capa fina

TsOH ácido toluenosulfónico

UV ultravioleta

v/v volumen por volumen

% en peso porcentaje en peso

Se observa que cuando un porcentaje (%) se usa con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la disolución. Cuando se usa con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición sólida.

ESQUEMAS DE SÍNTESIS GENERAL

A menos que se establezca de otro modo, los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están o disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1 -40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4a edición) y Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Los materiales de partida para los siguientes métodos de síntesis se pueden encontrar en Métodos generales y Síntesis general para productos intermedios. La síntesis de algunos de los materiales de partida y los productos intermedios se desvelan en la patente de EE. UU. N.° 9.562.061 y el documento de patente PCT/US17/19336, respectivamente. Estos métodos de síntesis son simplemente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, y diversas modificaciones a estos métodos se pueden preparar y se le sugerirán a un experto en la materia que se haya referido a esta divulgación. Los materiales de partida y los productos intermedios, y los productos finales de la reacción, se pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica durante un intervalo de temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, más preferentemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C y lo más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 22 °C.

Los nombres de la IUPAC se generaron usando o ACD/Name v2015 o ChemBioDraw Ultra 12.

Método general 1: Síntesis de enonas

Método general 2: Síntesis de enonas

Método general 4: Conversión de enona en aldehido vía epóxido

Método general 6: Conversión de cetona en aminoalcohol vía epoxido

Método general 7: Conversión de enona en amino éter

Métodos generales 8: Aminación reductora con NaBH(OAc)3

Métodos generales 9: Aminación reductora con NaBH4, Ti(O/Pr)4 y sal de amina

Métodos generales 10: Aminación reductora con NaBH(OAc)3 y sal de amina

Métodos generales 11: Aminación reductora con NaBH(OAc)3, Ti(OiPr)4 y sal de amina

Métodos generales 12: Aminación reductora con NaBH(OAc)3 y AcOH

Métodos generales 13: Aminación reductora con NaBH3CN y AcOH

Ejemplo 1

13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 3 (Etapas 1-3), Método general 7 (Etapa 1), Método general 8 (Etapa 4)

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-oxiran]-15'-ona

Un matraz de 3 bocas de 250 ml, equipado con un termopar, entrada de nitrógeno y tapón, se cargó con 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (10,05 g, 15,48 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (4,79 g, 23,47 mmoles). Se añadieron sulfóxido de dimetilo (80 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) y la reacción se enfrió hasta 5 °C usando un baño de agua con hielo. La reacción se trató con t-butóxido de potasio 1 M en THF (39,0 ml, 39,0 mmoles) mediante una jeringa durante un periodo de 20 min. La reacción se extinguió con ácido acético glacial (2,20 ml, 38,1 mmoles) y se agitó durante 1 min. La mezcla se vertió en acetato de isopropilo (200 ml) y se lavó con agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml), salmuera (60 ml) y se secaron sobre Na2SÜ4. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (2 x 200 ml), luego se disolvió en DCM (40 ml). Se añadió gota a gota heptano (400 ml) durante un periodo de 1 h y la mezcla se agitó a continuación durante 30 min. Los sólidos se filtraron y se secaron con purga de nitrógeno sobre la frita durante 3 h dando 8,60 g de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-oxiran]-15'-ona como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-rá) 5 ppm 8,08 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=8,41, 2,35 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,83 - 6,95 (m, 2 H), 5,73 - 5,91 (m, 1 H), 5,60 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 4,20 (q, J=7,24 Hz, 1 H), 4,01 - 4,14 (m, 2 H), 3,92 (dd, J=15,45, 4,50 Hz, 1 H), 3,73 (d a, J=14,28 Hz, 1 H), 3,20 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J=15,55, 6,55 Hz, 1 H), 2,65 -2,85 (m, 2 H), 2,47 (d, J=5,48 Hz, 1 H), 2,25 - 2,43 (m, 2 H), 1,73 - 2,08 (m, 9 H), 1,60 - 1,72 (m, 1 H), 1,33 - 1,44 (m, 4 H), 1,03 (d a, J=5,87 Hz, 3 H).

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Un matraz de 3 bocas de 1 l, equipado con un termopar, adaptador de nitrógeno y tapón, se cargó con 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-oxiran]-15'-ona (10,22 g, 16,72 mmoles) y 2-metiltetrahidrofurano (300 ml). Se añadió borato de trietilo (50 ml, 291 mmoles) mediante una jeringa y la reacción se dispuso sobre un bloque térmico precalentado hasta 65 °C. Después de 12 h la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO3 saturado (100 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (330 gramos)) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc:0,3 % de AcOH en heptano (0:1 ^ 1:1) proporcionando 6,27 g de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'

[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona. EM (ESI, ion vo) miz 657,3 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

Un matraz de 3 bocas de 250 ml, equipado con un termopar, adaptador de nitrógeno y tapón, se cargó con el 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona de partida (6,27 g, 7,54 mmoles), DCM (50 ml) y sulfóxido de dimetilo (20 ml). La disolución se enfrió (0 °C) en un baño de hielo, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (6,6 ml, 37,8 mmoles) seguido por complejo de trióxido de azufrepiridina (3,02 g, 18,97 mmoles), en porciones durante 15 min. El baño de hielo se retiró y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de isopropilo (200 ml) y la disolución se lavó con agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 % de NH4Cl saturado (2 x 100 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en EtOAc, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (220 gramos)) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc:0,3 % de AcOH en heptano (0:1 ^ 1:1) dando 4,44 g de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11', 12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) miz 655,3 (M+1)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Preparación de base libre de amina: A una suspensión a temperatura ambiente de diclorhidrato de (S)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolina (7,04 g, 32,7 mmoles; Synthonix, Wake Forest, NC) en DCM (100 ml) se añadió metóxido de sodio (25 % en peso de disolución en metanol, 15 ml, 65,6 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se agitó sobre EtOAc (100 ml) durante 1 h. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (4,33 g) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d?) 5 ppm 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,60 (m, 1 H), 3,15 (t, J=10,47 Hz, 1 H), 2,79 - 2,93 (m, 2 H), 2,60 - 2,71 (m, 2 H), 2,55 (d a, J=11,54 Hz, 1 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H), 2,05 - 2,21 (m, 2 H).

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (4,44 g, 6,51 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se añadió una disolución de (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (2,91 g, 18.01 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. A la reacción se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,350 g, 1,651 mmoles) como un sólido. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0,350 g, 1,651 mmoles) hasta que la reacción estuvo completa. La reacción se extinguió con NH4Cl saturado (40 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con KH²PO⁴1 M (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se guardó en un congelador. El material residual se disolvió en DCM, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (330 gramos)) eluyendo con EtOAc:heptano:MeOH:DCM (0:1:0:0 ^ 3:2:0:0 ^ 0:0:1:49 ^ 0:0:3:47) dando 3,63 g (70 %) de un sólido blanquecino. El material se agitó sobre MeOH (15 ml) durante 1 h. A la suspensión densa se añadió MeOH (30 ml) para mantener la buena agitación. Después de 1 h adicional, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó a vacío. El sólido se secó bajo purga de nitrógenoivacío durante 24 h dando 3,10 g de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) miz 781,3 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-cfe) 5 ppm 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,41, 1,96 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 5,58 - 5,75 (m, 1 H), 5,43 (d a, J=15,85 Hz, 1 H), 4,15 (q, J=6,85 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,01 (d a, J=15,45 Hz, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 3,71 (d a, J=14,08 Hz, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 3 H), 3,43 - 3,52 (m, 1 H), 3,27 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,17 (t a, J=10,37 Hz, 1 H), 2,89 - 3,03 (m, 2 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 2,58 - 2,71 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,48 (d a, J=14,28 Hz, 1 H), 2,20 - 2,40 (m, 5 H), 2,03 - 2,20 (m, 4 H), 1,65 - 2,00 (m, 6 H), 1,54 - 1,64 (m, 2 H), 1,41 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,30 - 1,38 (m, 4 H), 1.01 (d a, J=5,67 Hz, 3 H).

Ejemplo 2

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11 ',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,050 g, 0,076 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,100 ml, 0,823 mmoles, Astatec, Inc., Bristol PA) mediante una jeringa y la reacción se agitó durante 1 h. A la reacción se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,050 g, 0,236 mmoles) como un sólido y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con tampón de pH 7 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson; columna Gemini-NX 10 m C18110 Á AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con 0,1 % de TFA-H2O:^{0 , 1}% de TFA CH³CN (7:3 ^ 5:95). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se trataron con tampón de pH 7 (KH²PO⁴1 M /K²HPO⁴1 M; 5 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se filtró y se concentró a presión reducida dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (47 mg, 79 %) como un sólido cristalino blanco. EM (ESI, ion vo) m/z ^{7 8 1 , 2}(M+¹)+. RMN 1H (400 ^mH^z, DICLO^rO^mETANO-^{o^}5 ppm 8,07 (s a, 1 H), 7,71 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,51,2,25 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,82 - 6,93 (m, 2 H), 5,61 - 5,78 (m, 1 H), 5,45 (d a, J=15,85 Hz, 1 H), 4,56 - 4,66 (m, 2 H), 4,44 - 4,54 (m, 2 H), 4,15 (d a, J=7,04 Hz, 1H), 4,03 - 4,10 (m, 2 H), 3,99 (d a, J=14,67 Hz, 1H), 3,70 (d a, J=14,28 Hz, 1 H), 3,61 (quin, J=7,24 Hz, 1 H), 3,35 - 3,52 (m, 2 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 2,95 (d ad, J=14,87, 9,98 Hz, 1 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 2,59 - 2,71 (m, 2 H), 2,46 - 2,57 (m, 4 H), 2,24 - 2,41 (m, 4 H), 2,02 - 2,19 (m, 4 H), 1,78 - 1,98 (m, 3 H), 1,70 (s a, 1 H), 1,57 (d a, J=6,26 Hz, 4 H), 1,29 - 1,45 (m, 7 H), 1,00 (d a, J=5,09 Hz, 3 H).

Ejemplo 3

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 5 (Etapas 1-3)

Etapa 1: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2-IL)-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2-IL)-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un matraz redondo de 250 ml se añadió 1,3-ditiano (4,79 g, 39,8 mmoles) y THF (100 ml). La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se añadió n-butil-litio (disolución 1,6 M en hexano, 22,5 ml, 36,1 mmoles) durante 8 min. La disolución se agitó en el baño a -78 °C durante 30 min. En un matraz separado de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona y THF (5 ml). A éste se añadió disolución de complejo de cloruro de lantano(III)-bis(cloruro de litio) (0,6 M en THF, 60,1 ml, 36,1 mmoles) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La disolución se enfrió entonces hasta -78 °C y se añadió mediante una cánula a la disolución de ditiano. Después de 2,5 h a -78 °C, la disolución se trató con NH4Cl sat y agua. El pH de la disolución se ajustó a pH = 4 con ácido cítrico acuoso al 10 % y NaHCO3 acuoso. La disolución se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se filtraron a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera y entonces se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando una mezcla de

13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un aceite marrón que se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 717,5 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2-IL)-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2-IL)-7'-METOXI-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un vial de cierre hermético se añadió la mezcla de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetracido[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (6,81 g, 9,49 mmoles) y THF (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 38,0 ml, 38,0 mmoles) durante 10 min. La disolución se agitó a 0 °C durante 5 min y entonces se añadió yodometano (2,36 ml, 38,0 mmoles) durante 3 min. Después de 2,5 h a 0 °C, la disolución se vertió en NH4Cl saturado y el pH se ajustó a 4 con ácido cítrico 1 M. La disolución se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % al 35 % de EtOAc/heptano, ambos con 0,3 % de AcOH v/v, columna Redi-Sep Gold de 330 g) proporcionó:

13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-d itian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,66 g, 2,27 mmoles, 24 % de rendimiento). E m (ESI, ion vo) m/z 731,5 (M+H)+ y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (4,69 g, 6,41 mmoles, 68 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m /z731,5 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A un matraz redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,63 g, 2,23 mmoles), acetonitrilo (40 ml) y agua (10 ml). La mezcla se calentó hasta 50 °C y se añadieron carbonato cálcico (1,12 g, 11,1 mmoles) y yodometano (1,38 ml, 22,3 mmoles). Después de 23 h a 50 °C, la disolución se vertió en NH4Cl sat y agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y luego se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % al 40 % de EtOAc/heptano (ambos con 0,3 % de AcOH), columna Silicycle HP 120 g) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (1,34 g, 2,09 mmoles, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 641,3 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-7'-((4-(3-OXETANIL)-1-PIPERAZINIL)METIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~|PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un vial de cierre hermético se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,135 g, 0,211 mmoles), 1,2-dicloroetano (2,0 ml) y 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,090 g, 0,632 mmoles, AstaTech, Inc.). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,011 g, 0,053 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron porciones adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio (0,011 g, 0,053 mmoles) hasta que la reacción estuvo completa. La reacción se extinguió cuidadosamente con MeOH, se agitó durante 1 h y luego se filtró para purificación por Prep-HPLC. La disolución se purificó por prep-HPLC (columna: Phenomenex Luna 5 p, C18, 100 Á, 150 x 20 mm; disolvente: A = agua (0,1 % de T f A), B = (R) (0,1 % de TFA), 30 ml/min, 30 % de B a 100 % de B durante 18 min, luego 2 min a 100 % de B) y las fracciones que contenían el producto se trataron con tampón acuoso de pH 7 (basado en KH²PO⁴/K²HPO⁴) y se extrajeron con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,101 g, 0,132 mmoles, 63 % de rendimiento). r Mn 1H (400 MHz, DICLORo Me TANO-^o2) 5 ppm 7,72 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,25 (s a, 1 H), 7,16 (d a, J=8,6 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 5,62 (s a, 1 H), 5,37 (d a, J=14,9 Hz, 1 H), 4,56 - 4,66 (m, 2 H), 4,52 (t a, J=5,9 Hz, 2 H), 4,12 (d a, J=6,5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 3,98 (d a, J=14,9 Hz, 1 H), 3,70 (d a, J=14,1 Hz, 1 H), 3,40 - 3,52 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 1H), 2,90 - 3,03 (m, 1 H), 2,64 - 2,85 (m, 4 H), 2,45 - 2,63 (m, 5 H), 2,26 - 2,41 (m, 4 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,02 - 2,15 (m, 3 H), 1,78 - 1,99 (m, 4 H), 1,66 - 1,76 (m, 1 H), 1,49 - 1,64 (m, 2 H), 1,40 (d a, J=7,2 Hz, 4 H), 1,01 (d a, J=5,7 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) miz 767,3 (M+H)+.

Ejemplo 4

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-((9AS)-HEXAHIDROPIRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1H)-ILMETIL)-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22' -[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Método general 9

A un matraz de 3 bocas de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,486 g, 0,758 mmoles), DCM (20 ml) y etanol (8,0 ml). A esta disolución se añadió diclorhidrato de (9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolina (1,96 g, 9,10 mmoles) seguido por N,N-diisopropiletilamina (4,0 ml, 22,7 mmoles). A la disolución se añadió isopropóxido de titanio(iv) (2,24 ml, 7,58 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. A esta disolución se añadió borohidruro de sodio (0,143 g, 3,79 mmoles) en 3 porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió borohidruro de sodio adicional (35 mg) y agitación continuó a temperatura ambiente durante 24 h adicionales. La reacción se extinguió cuidadosamente con NH4Cl sat. y entonces se diluyó con tampón acuoso de pH 7 (basado en KH²PO⁴IK²HPO⁴), se filtró a través de Celite y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron proporcionando un sólido blanco. El sólido se purificó por prep-HPLC (columna: Phenomenex Gemini C18 110 Á, 100 x 50 mm; disolvente: A = agua (0,1 % de ^tF^a), B = (R) (0,1 % de T^fA), 100 mlimin, 10 % de B a 100 % de B durante 11 min, luego 2 min a 100 % de B) y las fracciones que contenían el producto se trataron con tampón acuoso de pH 7 (basado en KH²PO⁴IK²HPO⁴), se concentraron para retirar el acetonitrilo y se extrajeron con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron proporcionando

13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,478 g, 0,622 mmoles, 82 % de rendimiento). ^rMⁿ1H (400 MHz, DICLOR^oM^eTANO-^o2) 5 ppm 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,85 - 6,93 (m, 2 H), 5,57-5,68 (m, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,08 - 4,17 (m, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,96 - 4,04 (m, 1 H), 3,78 (d a, J=9,6 Hz, 1 H), 3,70 (d a, J=14,3 Hz, 1 H), 3,59 (d a, J=10,8 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,25 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 3,17 (s a, 1 H), 2,88 - 3,06 (m, 2 H), 2,72 -2,81 (m, 2 H), 2,58 - 2,67 (m, 2 H), 2,45 - 2,54 (m, 3 H), 2,30 - 2,37 (m, 2 H), 2,17 - 2,27 (m, 3 H), 2,07 - 2,14 (m, 2 H), 2,03 - 2,07 (m, 1 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 1,66 - 1,75 (m, 1 H), 1,48 - 1,65 (m, 4 H), 1,36 - 1,44 (m, 4 H), 1,02 (d, J=6,1 Hz, 3 H) EM (ESI, ion vo) miz 767,7 (M+H)+.

Ejemplo 5

13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11 ',12'-DIMETIL-7'-((4-(1 -METILETIL)-1 -PIPERAZINIL)METIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un vial de cierre hermético se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,135 g, 0,211 mmoles), 1,2-dicloroetano (2 ml) y 1-isopropilpiperazina (0,090 ml, 0,632 mmoles, Across Organics). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,011 g, 0,053 mmoles). Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadieron porciones adicionales de 0,25 eq. de triacetoxiborohidruro de sodio (4 en total) hasta que la reacción estuvo completa. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con MeOH, se agitó durante 1 h, y luego se filtró para por purificación prep-HPLC. La disolución se purificó por prep-HPLC (columna: Phenomenex Luna C18, 100 Á, 150 x 21,20 mm; disolvente: A = agua (0,1 % de TFA), B = (R) (^{0 , 1}% de TFA), 30 ml/min, 30 % de B a ¹⁰⁰% de B durante 18 min, luego ²min a ¹⁰⁰% de B) y las fracciones que contenían el producto se trataron con tampón acuoso de pH 7 (basado en KH²PO⁴/K²HPO⁴) y se extrajeron con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-((4-(1-metiletil)-1-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,0855 g, 0,113 mmoles, 54 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DlCLORoMETANO-d2) 5 ppm 7,76 (d, J=^{8 , 6}Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,20 (d a, J=8,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 5,63 - 5,74 (m, 1 H), 5,49 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 3,74 (d a, J=14,3 Hz, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,38-3,43 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,30 (d a, J=14,3 Hz, 1 H), 2,96 - 3,04 (m, 2 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H), 2,77 - 2,84 (m, 2 H), 2,54 - 2,68 (m, 3 H), 2,36 - 2,43 (m, 1 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 2,14-2,23 (m, 2 H), 2,06-2,14 (m, 2 H), 1,83 -2,03 (m, 4 H), 1,50 - 1,76 (m, 4 H), 1,35 - 1,47 (m, 10 H), 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 753,2 (M+H)+.

Ejemplo 6

13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-7'-((4-TERC-BUTIL-1 -PIPERAZINIL)METIL)-6-CLORO-7'-ETOXI-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un vial de cierre hermético se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,035 g, 0,053 mmoles), 1,2-dicloroetano (0,7 ml) y W-t-butilpiperazina (0,026 ml, 0,160 mmoles, Oakwood Products, Inc.). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,83 mg, 0,013 mmoles.). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron porciones adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio (2,83 mg, 0,013 mmoles) cada 1 h hasta que la reacción estuvo completa. La reacción se extinguió cuidadosamente con MeOH, se agitó durante 30 min y entonces se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % al 10 % de MeOH/CH²Cl²) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-7'-((4-terc-butil-1 -piperazinil)metil)-6-cloro-7'-etoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (^{0 , 0 2 8 4}g, 0,036 mmoles, ^{6 8}% de rendimiento). R^mN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 5 ppm 7,73 (d, J=^{8 , 6}Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,02 (d a, J=8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,55 - 5,74 (m, 2 H), 3,96 - 4,10 (m, 3 H), 3,79 (s a, 1 H), 3,69 (d a, J=14,5 Hz, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 1 H), 3,34 - 3,45 (m, 1 H), 3,30 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 2,94 - 3,04 (m, 1 H), 2,73 - 2,80 (m, 2 H), 2,58 -2,68 (m, 3 H), 2,45 - 2,57 (m, 3 H), 2,29 - 2,35 (m, 1 H), 2,03 - 2,18 (m, 4 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 1,55 - 1,70 (m, 3 H), 1,45 - 1,53 (m, 1H), 1,34- 1,44 (m, 1H), 1,24 - 1,31 (m, 9 H), 1,17 - 1,24 (m, 9 H), 1,00 (d, J=^{6 , 8}Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 781,3 (M+H)+.

Ejemplo 7

13 ',13 '-D IÓ X ID O DE (1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'S ,11 'S ,12 'R )-6 -C B L O R O -7 '-((9 A S )-H E X A H ID R O P IR A Z IN O [2 ,1 -C ][1 ,4 ]O X A Z IN -8(1 H )-IL M E T IL )-7 '-H ID R O X I-11 ',12 '-D IM E T IL -3 ,4 -D 1H ID R O -2 H ,15 'H -E S P IR O [N A F T A L E N O -1 ,22 ' -[20 ]O X A [13 ]T IA [1 ,14 ]D IA Z A T E T R A C IC L O [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ ,0 ~ 19 ,24 ~ ]P E N T A C O S A [16 ,18 ,24 ]T R IE N ]-15 '-O N A

Método general ⁶(Etapas 1-2)

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2"-oxiran]-15'-ona

A una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona (100 mg, 0,167 mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxonio (38,6 mg, 0,175 mmoles) en DMSO (1,5 ml) se añadió hidróxido potásico (33,0 mg, 0,501 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 18 h. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2 X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se sometió a cromatografía en columna combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 10 % al 100 % de EtOAc/hexanos dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-oxiran]-15'-ona (72 mg, 0,117 mmoles, 70 % de rendimiento) como una mezcla de diaestereómeros. EM (ESI, ion vo) m/z 613,1 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Una mezcla de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2"-oxiran]-15'-ona (840 mg, 1,37 mmoles), diclorhidrato de (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (1,47 g, 6,85 mmoles) y trietilamina (3,00 ml, 21,6 mmoles) en EtOH (6,0 ml) en un recipiente de reacción de microondas de cierre hermético se sometió a condición de reacción de microondas (24 h, 90 °C). La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 0 % al 20 % de MeOH/DCM dando una mezcla impura de dos productos epiméricos de betahidroxilamina, que se sometió a separación por SFC (columna: MSA, fase móvil: 65:35 (A:B) isocrática, A: líquido CO², B: metanol (NH³20 mM), caudal: 70 g/min, columna/temp. de la estufa.: 40 °C, detección: UV a 240 nm). Se recogió el primer epímero en eluir sobre tanto la columna de prep-HPLC de fase inversa como la columna de SFC y se sometió a cromatografía en columna combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 0 al 20 % de MeOH/DCM dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (340 mg, 0,45 mmoles, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 57,72 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,15, 8,41 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 4,04-4,15 (m, 3H), 3,87 (d a, J=15,06 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=2,93, 11,15 Hz, 1H), 3,69 (d a, J=14,28 Hz, 1H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,00 (d ad, J=8,71, 15,16 Hz, 1H), 2,87 (d a, J=9,98 Hz, 1H), 2,59-2,79 (m, 7H), 2,44-2,54 (m, 3H), 2,23-2,41 (m, 4H), 1,98-2,12 (m, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,55 (d ad, J=9,29, 13,79 Hz, 3H), 1,20 1,44 (m, 9H), 0,98 (d, J=6,65 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m /z755,3 (M+H)+.

Ejemplo 8

13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11 ',12'-DIMETIL-7'-(((3R)-3-METIL-4-(1 -METILETIL)-1-PIPERAZINIL)METIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Etapa 1: 4-ISOPROPIL-3-METILPIPERAZIN-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILO

Una mezcla de (R)-1 -boc-3-metil-piperazina (630 mg, 3,15 mmoles) y acetona (3,0 ml, 40,9 mmoles) en DCM (4,0 ml) se agitó durante 10 min antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (1333 mg, 6,29 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. Se añadió MeOH (0,5 ml) a la reacción y la mezcla se agitó durante 5 min y entonces se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 24 g eluyendo con 2 % al 20 % de MeOH/DCM dando 4-isopropil-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,72 g, 2,97 mmoles, 94 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-cfe) 53,54-3,90 (m, 2H), 3,25 (td, J=6,41, 13,01 Hz, 1H), 3,02 (s a, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,65 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,26 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,65 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m /z243,2 (M+H)+.

Etapa 2: SAL DE BIS-TFA DE (R)-1-ISOPROPIL-2-METILPIPERAZINA

A una disolución con agitación de 4-isopropil-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (670 mg, 2,76 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml, 40 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se sometió a alto vacío dando la sal de bis-TFA de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d?) 5 11,33-12,07 (m, 2H), 10,45-11,02 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 3H), 3,72-3,86 (m, 2H), 3,49-3,65 (m, 3H), 1,46 (dd, J=6,46, 12,91 Hz, 6H), 1,31 (d, J=6,65 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 143,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1-metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una mezcla con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (20 mg, 0,031 mmoles) y sal de bis-TFA de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina (76,2 mg, 0,206 mmoles) en DCM (1,5 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (26,4 mg, 0,125 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió y se recogió en MeOH y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C¹⁸10 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente del 35 al 90 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contenían 0,1 % de TFA, gradiente de 15 min en un método de 24 min) dando, después de la liofilización, 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (17,6 mg, 0,020 mmoles, 64 % de rendimiento) como una sal de TFA como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-rá) 58,08 (s a, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J=1,76 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,78-5,96 (m, 1H), 5,47 (d a, J=15,65 Hz, 1H), 4,13-4,26 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,82-3,99 (m, 2H), 3,58-3,77 (m, 2H), 3,20-3,51 (m, 9H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,74-2,82 (m, 3H), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 6H), 1,85-1,97 (m, 3H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 10H), 1,24 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,65 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 767,2 (M+H)+.

Ejemplo 9

13 ',13 '-D IÓ X ID O DE (1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'R ,8 'E ,11 'S ,12 'R )-6 -C L O R O -7 '-E T O X I-11 ',12 '-D IM E T IL -7 '-(((3 R )-3 -M E T IL -4 -(1 -M E T IL E T IL )-1 -P IP E R A Z IN IL )M E T IL )-3 ,4 -D 1H ID R O -2 H ,15 'H -E S P IR O [N A F T A L E N O -1 ,22 '-[20 ]O X A [13 ]T IA [1 , 14 ]D IA Z A T E T R A C IC L O [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ ,0 ~ 19 ,24 ~ ]P E N T A C O S A [8 ,16 ,18 ,24 ]T E T R A E N ]-15 '-O N A Método general 10

En un vial de 1 dracma se dispuso 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (12 mg, 0,018 mmoles) seguido por una disolución de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina (46,9 mg, 0,126 mmoles) en DCM (1,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0,073 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 58 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió y se recogió en MeOH y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 10 gm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente del 20 % al 90 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contuvieron 0,1 % de TFA, gradiente de 15 min en un método de 24 min) dando, después de la liofilización, 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (11,2 mg, 0,013 mmoles, 70 % de rendimiento) como una sal de TFA como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-rá) 58,05 (s a, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,94-6,08 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3H), 3,33 (d a, J=4,50 Hz, 2H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1H), 2,99 (d ad, J=10,07, 14,57 Hz, 2H), 2,73-2,87 (m, 3H), 2,57 (d ad, J=7,92, 14,18 Hz, 2H), 2,11-2,18 (m, 3H), 2,06 (d a, J=13,89 Hz, 2H), 1,86-1,98 (m, 4H), 1,79 (d a, J=8,02 Hz, 1H), 1,67 (d a, J=4,89 Hz, 2H), 1,37-1,45 (m, 13H), 1,24 (d, J=6,65 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,65 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m iz781,2 (M+H)+.

Ejemplo 10

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-7'-((9AR)-OCTAHIDRO-2H-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-ILMETIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~|PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Método general 7 (Etapas 1-2)

E tapa 1: 13 ',13 '-D IÓ X ID O DE (1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'R ,8 'E ,11 'S ,12 'R )-6 -C L O R O -7 '-H ID R O X I-11 ,12 '-D IM E T IL -7 '-((9 A R )-O C T A H ID R O -2 H -P IR ID O [1 ,2 -A ]P IR A Z IN -2 -IL M E T IL )-3 ,4 -D 1H ID R O -2 H ,15 'H -E S P IR O [N A F T A L E N O -1 ,22 '-[20 ]O X A [13 ]T IA [1 , 14] D IA Z A T E T R A C IC L O [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ ,0 ~ 19 ,24 ~ |P E N T A C O S A [8 ,16 ,18 ,24 ]T E T R A E N ]-15 '-O N A Preparación de base libre de amina: A un matraz redondo de 150 ml se añadió diclorhidrato de (R)-octahidro-IH-pirido[1,2-a]pirazina (5,0 g, 23,5 mmoles, WuXi) y metanol (30 ml). A la disolución a temperatura ambiente se añadió metóxido de sodio (25 % en peso de disolución en metanol, 14,0 ml, 58,6 mmoles) durante 2 min. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y entonces se concentró. El material se trató con 2-metiltetrahidrofurano para formar una suspensión y entonces se filtró. El filtrado se concentró para formar un aceite marrón viscoso. El aceite se trató con 2-metiltetrahidrofurano y heptano, se filtró a través de un filtro de jeringa y entonces se concentró proporcionando (R)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (3,4 g) como un semi-sólido marrón.

A un matraz de 3 bocas de 250 ml matraz se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-oxiran]-15'-ona (4,75 g, 7,77 mmoles), terc-butóxido de sodio (1,49 g, 15,5 mmoles) y 2-metiltetrahidrofurano (40 ml). A la disolución se añadió (R)-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina (1,64 g, 11,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 65 °C durante 1 d. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trató con tampón de pH 7 (basado en K²HPO⁴/KH²PO⁴). La disolución se extrajo con DCM (3x) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto, 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona, se llevó adelante directamente.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-7'-((9AR)-OCTAHIDRO-2H-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-ILMETIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A un matraz de 250 ml que contenía 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (5,8 g, 7,7 mmoles) se añadió 2-metiltetrahidrofurano (80 ml). La disolución se enfrió hasta 0 °C y se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 19,3 ml, 19,3 mmoles) durante 5 min. Después de agitar durante 10 min a 0 °C, se añadió yodometano (1,44 ml, 23,2 mmoles) en una porción. La disolución se agitó a 0 °C durante 2 h y entonces se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio adicional (4 ml), se agitó durante 10 min y entonces se añadió yodometano adicional (0,48 ml). La disolución se agitó durante 1 h a 0 °C y entonces se añadió tampón acuoso de pH 7 (basado en KH²PO⁴/K²HPO⁴) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. La disolución se extrajo con DCM (3x) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10 % al 60 % de EtOAc/heptano y luego 5 % al 10 % de MeOH/CH²Cl²) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22' -[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanquecino (3,30 g, 4,31 mmoles, 56 % de rendimiento). R^mN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-cfe) 5 ppm 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,92 - 6,99 (m, 1 H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,64 (dt, J=15,7, 5,3 Hz, 1 H), 5,42 (d a, J=16,4 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,03 (d a, J=7,2 Hz, 1 H), 3,98 (d a, J=14,9 Hz, 1 H), 3,70 (d a, J=14,3 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,06 - 3,22 (m, 2 H), 2,90 -3,01 (m, 1 H), 2,74 - 2,81 (m, 2 H), 2,65 - 2,73 (m, 2 H), 2,52-2,62 (m, 4 H), 2,28-2,35 (m, 1 H), 2,16 - 2,26 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 3 H), 1,81 - 1,99 (m, 6 H), 1,71 - 1,79 (m, 2 H), 1,57 - 1,71 (m, 4 H), 1,47 - 1,56 (m, 2 H), 1,34 - 1,44 (m, 5 H), 1,02 (d, J=6,7 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 765,3 (M+H)+.

Ejemplo 11

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 1 (Etapas 3-7) y Método general 11 (Etapa 11)

Etapa 1: (3R,4S)-1-metoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida

Un matraz seco de tres bocas de 2 l con un termopar y barra de agitación magnética bajo nitrógeno se cargó con (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1 -sulfonamida (54 g, 134 mmoles) y 300 ml de tolueno seco. La disolución se enfrió hasta -76 °C de temperatura interna (baño de acetona/nieve carbónica). Se añadió lentamente disolución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 100 ml, 161 mmoles) mediante cánula bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Entonces se añadió lentamente 2-bromoetil metil éter (18,88 ml, 201 mmoles) mediante una jeringa. Después de la adición, el baño de -78 °C se sustituyó con un baño de agua con hielo. Después de un total de 105 minutos de tiempo de reacción, la reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y se calentó hasta temperatura ambiente con agitación. Las fases se separaron y se extrajeron con EtOAc adicional. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Los productos en bruto se separaron adicionalmente dando 20,4 g de (3R,4S)-1-metoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (44,2 mmoles, 55 % de rendimiento). EM (eS i, ion vo) m /z484,0 (M+Na)+.

Etapa 2: (3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida

A 0 °C, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (164 ml, 2210 mmoles) mediante un embudo de adición a una disolución de (3R,4S)-1-metoxi-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (20,4 g, 44,2 mmoles) y anisol (48,0 ml, 442 mmoles) en DCM (221 ml). Se dejó que la disolución llegara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El material restante se repartió entre DCM y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio. La disolución se filtró y se concentró a vacío dando el material en bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluido con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano) dio (3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (9,85 g, 44,5 mmoles, 101 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 243,9 (M+Na)+.

Etapa 3: Ácido (S)-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico

A un matraz de 1 l de 3 bocas inertizado con nitrógeno equipado con un termómetro y una barra de agitación magnética a temperatura ambiente se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,821 g, 6,72 mmoles), 2-metiltetrahidrofurano (80 ml), trietilamina (7,02 ml, 50,4 mmoles), anhídrido acético (4,76 ml, 50,4 mmoles) y se añadió una disolución de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (15,72 g, 33,6 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (80 ml) mediante cánula durante 20 min (la temperatura interna aumentó desde 20 °C hasta 25 °C durante la adición). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió agua (40 ml) (la temperatura interna aumentó desde 23 °C hasta 26 °C) seguido por Na2HPO4 1 M (60 ml). Se añadió hidróxido sódico (1 M, 20 ml, 220 mmoles) hasta que el pH alcanzó 9. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 M (80 ml). La mezcla se diluyó con PhMe (150 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con agua (75 ml), 20 % de salmuera (75 ml), y se concentró a presión reducida. El concentrado se diluyó con PhMe (100 ml) y el PhMe se retiró a presión reducida. Esto se repitió tres veces dando ácido (S)-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico como un aceite naranja que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 510,2 (M+H)+.

Etapa 4: Acetato de (S)-1 -((1 R,2R)-2-(((S)-6'-cloro-7-((((3R,4S)-1 -metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)carbamoil)-3',4'-dihidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftalen]-5(4H)-il)metil)ciclobutil)alilo

A un matraz de 3 bocas de 1 l se cargó ácido (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (28,73 g, 35,8 mmoles) como una disolución en tolueno (228 ml). Se añadió DMF (0,277 ml, 3,58 mmoles), seguido por la lenta adición de cloruro de tionilo (2,74 ml, 37,6 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se añadió cloruro de tionilo adicional (0,50 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. En un matraz separado se combinaron (3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (9,85 g, 42,5 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,437 g, 3,58 mmoles) y se destilaron azeotrópicamente por concentración a vacío con PhMe (80 ml) y luego se recogieron en 100 ml de PhMe. La disolución resultante se añadió a la disolución de cloruro de ácido descrita anteriormente mediante cánula. La disolución se enfrió en un baño de hielo durante 10 min antes de la que añadiera gota a gota la trietilamina (17,41 ml, 125 mmoles) mediante un embudo de adición. Después de la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado. A la mezcla se añadió HCl acuoso 0,1 M y entonces la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluido con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano) dio acetato de (S)-1 -((1 R,2R)-2-(((S)-6'-cloro-7-((((3R,4S)-1 -metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)carbamoil)-3',4'-dihidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftalen]-5(4H)-il)metil)ciclobutil)alilo (28,11 g, 39,4 mmoles) como una espuma naranja que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 713,0 (M+H)+.

Etapa 5: Acetato de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-ilo

A un reactor de 5 l equipado con agitador mecánico, termopar, tubo de burbujeo de nitrógeno, condensador, se cargó 3,6 l de tolueno. Se calentó PhMe a 79 °C con burbujeo de nitrógeno a través de la disolución. En un matraz separado, se destiló azeotrópicamente acetato de (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-cloro-7-((((3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)carbamoil)-3',4'-dihidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftalen]-5(4H)-il)metil)ciclobutil)alilo (25,14 g, 32,0 mmoles) con 300 ml de tolueno y luego se disolvió en 1,2 l de PhMe que se añadió mediante un bomba de jeringa durante 2 h. Simultáneamente, se añadieron 4 cargas de Umicore M73 SIMes (4 x 238 mg) (Umicore AG & Co. KG, Precious Metales Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, Alemania) como una suspensión en 5 ml de PhMe. Cada carga se añadió en intervalos de 40 min. Después de 4 h, la reacción se enfrió hasta 30 °C y se añadió di(etilenglicol) vinil éter (0,350 ml, 2,56 mmoles) y la disolución se agitó durante la noche con el burbujeo sustituido con una entrada de nitrógeno. Se drenó el reactor y el volumen de la reacción se redujo a 1 l. Se añadió SilaMetS Thiol (70 g) (SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd Quebec City, Quebec, Canadá) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el SilaMetS Thiol se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (330 g de Gold Rf, eluida con 0 % al 100 % de EtOAc en heptano) dio acetato de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-13',13' dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-ilo (19,76 g, 28,8 mmoles, 90 % de rendimiento) como un aceite naranja. EM (ESI, ion vo) m/z 685,0 (M+H)+.

Etapa 6: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió metóxido de sodio (25 % de disolución en metanol, 11,35 ml, 49,7 mmoles) a una disolución de acetato de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-ilo (19,76 g, 24,83 mmoles) en tolueno (100 ml) y metanol (20,00 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 min, la reacción se extinguió con ácido cítrico (disolución acuosa 2 M, 37,2 ml, 74,5 mmoles) y se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2x agua, cloruro sódico acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se concentró a vacío y se secó durante la noche dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,1'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un aceite naranja. EM (ESI, ion vo) m/z 643,0 (M+H)+.

Etapa 7: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona

A un matraz de 1 l que contenía 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (19,1 g, 29,7 mmoles), preparado en la etapa previa, se añadió DCM (300 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo durante 20 min. Se añadió peryodinano de Dess-Martin (15,11 g, 35,6 mmoles) en una porción y la reacción se agitó mientras se enfriaba en el baño de hielo durante 40 min. La reacción se retiró del baño de hielo y se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió tiosulfato de sodio seguido por agua y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min. La reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluida con 0 % al 60 % de EtOAc en heptano) dio 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (14,29 g, 22,3 mmoles, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 640,8 (M+H)+.

Etapa 8: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 100 ml se añadió 1,3-ditiano (2,025 g, 16,84 mmoles) en THF (42,1 ml). A -78 °C, se añadió n-butil-litio (disolución 2,5 M en hexano, 5,90 ml, 14,7 mmoles) a la disolución. La disolución se agitó durante 15 min y entonces se añadió lentamente 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (2,70 g, 4,21 mmoles) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 1 h y se añadió 10 ml de cloruro de amonio saturado para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl saturado (40 ml) y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío. El material se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente cargada Redi-Sep pre (80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % al 60 % de EtOAc (con 0,1 % de HOAc) en heptano dando 13', 13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,5'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,6 g, 2,1 mmoles, 50 % de rendimiento). EM (ESI, ion +vo) m/z 761,1 (M+H)+.

Etapa 9: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-d itian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,6 g, 2,1 mmoles) y yodometano (1,044 ml, 16,81 mmoles) en THF (21 ml). A 0 °C, se añadió hidruro de sodio (0,504 g, 21,0 mmoles) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (15 ml) y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía a través de una columna Redi-Sep previamente rellena de gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % al 60 % de EtOAc (con 0,1 % HOAc) en heptano dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,93 g, 1.2 mmoles, 57 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (ESI, ion vo) m /z775,1 (M+H)+.

Etapa 10: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A un vial de cierre hermético se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,93 g, 1.2 mmoles), acetonitrilo (9,6 ml) y agua (2,4 ml). A la mezcla se añadió carbonato cálcico (0,600 g, 6,00 mmoles) y yodometano (0,745 ml, 12,0 mmoles). La mezcla se calentó a 45 °C durante la noche. La disolución se vertió en NH4Cl saturado y agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluida con 0 % al 60 % de EtOAc en heptano (con 0,1 % de AcOH) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,70 g, 1,021 mmoles, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 685,1 (M+H)+.

Etapa 11: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (450 mg, 0,657 mmoles), sal de HCl de (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (1130 mg, 5,25 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2,341 ml, 13,13 mmoles) en DCM (13,1 ml). Se añadió isopropóxido de titanio(IV) (0,770 ml, 2,63 mmoles) a la disolución lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (278 mg, 1,31 mmoles) a la reacción en porciones y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con NaCl saturado (20 ml). El precipitado blanco se retiró por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró y se diluyó con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío. El concentrado se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente cargada Redi-Sep (40 g, con una capa de bicarbonato sódico encima). La elución con un gradiente de 0 % al 10 % de metanol en DCM dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (420 mg, 0,518 mmoles, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 811,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, diclorometano-d2) 5 ppm 0,91 - 1,10 (m, 3 H), 1,33-1,72 (m, 10 H, con residuo de agua), 1,81-1,97 (m, 5 H), 2,03 - 2,39 (m, 10 H), 2,41 - 2,69 (m, 6 H), 2,71 - 2,83 (m, 2 H), 2,90 - 3,08 (m, 2 H), 3,12 - 3,27 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,53 - 3,83 (m, 6 H), 3,95-4,09 (m, 3 H), 4,11 - 4,22 (m, 1H), 5,23 - 5,29 (m, 1 H), 5,55 - 5,62 (m, 1 H), 6,80 - 6,93 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H).

Ejemplo 12

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 25 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (80 mg, 0,117 mmoles), bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina (330 mg, 0,891 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (366 gl, 2,10 mmoles) e isopropóxido de titanio(IV) (137 gl, 0,467 mmoles) en DCM (2335 gl). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (99 mg, 0,47 mmoles). La reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). El disolvente orgánico se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como una sal de TFA. EM (ESI, ion vo) m/z 811,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,06 (d, J=6,06 Hz, 3 H), 1,25-1,48 (m, 10 H), 1,49-2,30 (m, 12 H), 2,42 - 2,84 (m, 8 H), 2,94 - 3,27 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,42 (s, 4 H), 3,51-3,74 (m, 5 H), 3,91-4,10 (m, 3 H), 4,14 - 4,25 (m, 1 H), 5,35 (d, J=16,04 Hz, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 6,86 - 6,94 (m, 1 H), 7,01 (dd, J=8,02, 1,76 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=8,41,2,15 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,37 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,61 Hz, 1 H).

Ejemplo 13

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,62 g, 0,814 mmoles) y yodoetano (0,655 ml, 8,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8,14 ml). A 0 °C, se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 8,14 ml, 8,14 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado (15 ml) y se secó sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío. El concentrado se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna ISCO Gold de 24 g, eluida con un gradiente de 0 % al 40 % de EtOAc (con 0,1 % de HOAc) en heptano, proporcionando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-(1,3-ditian-2-il)-1 '-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,24 g, 0,304 mmoles, 37 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m /z789,1 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A un vial de cierre hermético se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (510 mg, 0,646 mmoles), acetonitrilo (5168 gl) y agua (1292 gl). A la mezcla se añadió carbonato cálcico (323 mg, 3,23 mmoles) y yodometano (401 gl, 6,46 mmoles). La mezcla se calentó a 45 °C durante la noche. La reacción se diluyó con NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (20 ml) y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío. El concentrado se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente cargada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % al 60 % de EtOAc (con 0,1 % de HOAc), proporcionando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (230 mg, 0,329 mmoles, 50,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 699,1 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 50 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (150 mg, 0,215 mmoles), sal de HCl de (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (277 mg, 1,29 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (574 gl, 3,22 mmoles) en DCM (4290 gl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (182 mg, 0,858 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica se concentró completamente. El residuo se purificó adicionalmente por prep-HPLC. La disolución después de pre-HPLC se lavó con disolución de pH 7 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado (20 ml) y se secó sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a vacío dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco. ^eM (ESI, ion vo) m/z 825,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, diclorometano-d2) 5 ppm 1,01 (d, J=6,26 Hz, 3 H), 1,35 (t, J=6,85 Hz, 3 H), 1,44 - 1,74 (m, 7 H), 1,77 - 2,01 (m, 5 H), 2,04 - 2,38 (m, 9 H), 2,41 - 2,65 (m, 5 H), 2,70 - 2,83 (m, 2 H), 2,86 - 3,08 (m, 2 H), 3,27 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,40 - 3,49 (m, 1 H), 3,52-3,83 (m, 7 H), 3,99 4,10 (m, 3 H), 4,12-4,28 (m, 1 H), 5,35 - 5,42 (m, 1 H), 5,57 - 5,76 (m, 1 H), 6,85-6,92 (m, 2 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,13 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H).

Ejemplo 14

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 12

A un matraz de 25 ml se añadió 13',13'-dióxido (1S,3'R,6'R,1'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (130 mg, 0,186 mmoles) en DCM (3718 gl). A esta disolución se añadió 1 -(oxetan-3-il)piperazina (159 mg, 1,12 mmoles) y una gota de ácido acético. La mezcla se agitó durante 8 h y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (158 mg, 0,744 mmoles). La reacción se agitó durante 2 h y se diluyó con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). La fase orgánica se concentró. El concentrado se purificó por prep-HPLC. La disolución de la prep-HPLC se lavó con tampón de pH 7 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 825,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, diclorometano-d2) 5 ppm 0,98 (s a, 3 H), 1,29 - 1,43 (m, 4 H), 1,47-2,24 (m, 12 H), 2,24-2,41 (m, 4 H), 2,45 -2,84 (m, 9 H), 2,87 - 3,07 (m, 1 H), 3,27 (d a, J=14,09 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,39 - 3,52 (m, 2 H), 3,57-3,76 (m, 4 H), 3,95-4,20 (m, 4 H), 4,45-4,55 (m, 2 H), 4,57-4,65 (m, 2 H), 5,38 - 5,51 (m, 1 H), 5,59 - 5,74 (m, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,13 -7,19 (m, 1 H), 7,21 -7,28 (m, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H).

Ejemplo 15

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 25 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (60 mg, 0,086 mmoles) y (9ar)-octahidro-2h-pirido[1,2-a]pirazina (120 mg, 0,858 mmoles) en DCM (1716 gl). Se añadió una gota de ácido acético. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (73 mg, 0,34 mmoles). La reacción se agitó durante 8 h y se diluyó con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El concentrado se purificó por prep-HPLC dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como una sal de TFA. EM (ESI, ion vo) miz 823,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,37 (t, J=6,85 Hz, 3 H), 1,41 - 2,02 (m, 14 H), 2,04 - 2,26 (m, 5 H), 2,30-2,51 (m, 2 H), 2,51 - 2,87 (m, 6 H), 2,92 - 3,08 (m, 3 H), 3,11-3,26 (m, 2 H), 3,35-3,54 (m, 7 H), 3,60 - 3,78 (m, 4 H), 3,94-4,11 (m, 3 H), 4,18 - 4,29 (m, 1 H), 5,43 (d, J=16,04 Hz, 1 H), 5,67 - 5,89 (m, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,10 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 7,24 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,61 Hz, 1 H).

Ejemplo 16

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 10 ml se añadió 1-isopropilpiperazina (123 gl, 0,858 mmoles) y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (60 mg, 0,086 mmoles) en DCM (1716 gl). Se añadió una gota de ácido acético y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (72,7 mg, 0,343 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La fase orgánica se concentró. El concentrado se purificó por prep-HPLC dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxi etil)-11 '-metil-7'-((4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como una sal de TFA. EM (ESI, ion vo) miz 811,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,29 - 1,47 (m, 10 H), 1,52 - 2,30 (m, 12 H), 2,51-2,87 (m, 8 H), 2,93 - 3,11 (m, 2 H), 3,38 (s, 4 H), 3,45 - 3,57 (m, 3 H), 3,59 - 3,78 (m, 4 H), 3,95-4,11 (m, 3 H), 4,20 - 4,33 (m, 1 H), 5,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 5,77 - 5,91 (m, 1 H), 6,84 - 6,94 (m, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,10 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,16 (d a, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=1,57 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,41 Hz, 1 H).

Ejemplo 17

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 25 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (80 mg, 0,11 mmoles), bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina (254 mg, 0,686 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (408 pl, 2,29 mmoles) e isopropóxido de titanio(IV) (134 pl, 0,458 mmoles) en DCM (2288 pl). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. A esta disolución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg, 0,46 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). El disolvente se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como una sal de TFA. EM (ESI, ion vo) miz 825,4 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,21 - 1,49 (m, 13 H), 1,51 - 2,28 (m, 12 H), 2,37 - 2,87 (m, 8 H), 2,92 - 3,20 (m, 3 H), 3,36 - 3,57 (m, 7 H), 3,60 - 3,79 (m, 4 H), 3,97-4,07 (m, 3 H) 4,20 - 4,31 (m, 1 H), 5,43 (d, J=16,04 Hz, 1 H), 5,75 - 5,90 (m, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,10 (d, J=1,37Hz, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 7,24 (d, J=1,37Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,61 Hz, 1 H).

Ejemplo 18

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 2 (Etapas 10-12) y Método general 4 (Etapas 13-14)

Etapa 1: 4-Bromobenzoato de (S,E)-(6-cloro-1-((hidroxiimino)metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo

A una disolución con agitación de 4-bromobenzoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (425 g, 1042 mmoles) en DCM (5100 ml) y MeOH (5100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (337 ml, 4170 mmoles) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (145 g, 2085 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM (2,0 l) y la fase orgánica se lavó con agua (2,0 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando 4-bromobenzoato de (S,E)-(6-cloro-1-((hidroxiimino)metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo como un líquido amarillo. El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,85 - 7,80 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 4,66 - 4,64 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,56 - 4,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,14 - 2,02 (dddd, J = 14,8, 13,2, 7,1,3,8 Hz, 2H), 1,96 - 1,83 (dddt, J = 13,9, 11,8, 5,9, 3,7 Hz, 2H).

Etapa 2: Clorhidrato de (S)-(1-(aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanol

El 4-bromobenzoato de (S,E)-(6-Cloro-1-((hidroxiimino)metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (425 g, 1005 mmoles), preparado en la etapa previa, se disolvió en THF (5160 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 3519 ml, 3519 mmoles) gota a gota. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente agua (160 ml), seguido por 15 % de disolución acuosa de NaOH (160 ml) y agua (500 ml). La mezcla se dejó con agitación durante 10 min a temperatura ambiente y la reacción se filtró. Los sólidos residuales se lavaron con acetato de etilo caliente (3 x 4,0 l). El filtrado combinado se concentró a presión reducida dando un aceite amarillo. El residuo se disolvió en DCM (5160 ml) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Una disolución de HCl (4,0 M en dioxano, 65 ml) se añadió gota a gota y mezcla se dejó con agitación durante 15 min a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con DCM frío en hielo (100 ml) y se secó proporcionando clorhidrato de (S)-(1-(aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanol (192 g, 72,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,38 - 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 2H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 3,69 - 3,68 (dd, J = 10,9, 1,3 Hz, 1H), 3,48 - 3,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,23 - 3,20 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,91 - 1,85 (m, ²H), 1,83 - 1,74 (m, 1H); no se observaron protones intercambiables.

Etapa 3: 5-((1 -(Aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)metoxi)-6-bromopicolinato de(S)-metilo

Una disolución con agitación de clorhidrato de (S)-(1-(aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanol (150 g, 572 mmoles) se disolvió en DMSO seco (2250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La disolución se trató con ácido 6-bromo-5-fluoropicolínico (151 g, 687 mmoles) y la disolución resultante se trató con 2-metilpropan-2-olato de potasio (218 g, 1945 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió mediante adición de ácido acético (~170 ml) a temperatura ambiente, seguido por agua (1,5 l) que produjo la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (1,0 l) y se secó. El sólido se añadió a una disolución premezclada de MeOH/H2SO4 (10:1, v/v, 5400 ml) y se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente K²CO³sólido (600 g) para extinguir el ácido sulfúrico. La mezcla se suspendió en agua (2 l) y acetato de etilo (2 l). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2,0 l), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120 de malla, eluida con 0 % al 5 % de MeOH en DCM) dio 5-((1-(aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de (S)-metilo (170 g, 67,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (ESI, ion vo) m/z 439,0 (^m+1). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,06 - 8,04 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 3H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (tdd, J = 9,5, 6,7, 4,2 Hz, 2H); no se observaron protones intercambiables.

Etapa 4: 5-(((S)-1 -(((((1 R,2R)-2-(Acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)metoxi)-6-bromopicolinato de metilo

A una disolución con agitación de 5-((1-(aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de (S)-metilo (170 g, 387 mmoles) en DCM seco (1,7 L) y ácido acético (1105 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió acetato de ((1R,2S)-2-((S)-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(hidroxi)metil)ciclobutil)metilo (128 g, 464 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (31,6 g, 503 mmoles) a 0 °C. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 2 h. La reacción se vertió lentamente en disolución fría al 10 % de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1,0 l) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120 de malla, eluida con 2 % al 5 % de MeOH en DCM) dio 5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metilo (149 g, 66,5 % de rendimiento) como un líquido amarillo. EM (ESI, ion vo) m/z 579,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,08 - 8,06 (dt, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,10 - 4,00 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,79 - 2,78 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 2H), 2,09 - 2,06 (dq, J = 9,7, 4,8, 3,1 Hz, 1H), 2,00 (t, J = 1,3 Hz, 3H), 1,97 - 1,82 (m, 6H), 1,65 - 1,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,59 - 1,51 (q, J = 8,9 Hz, 1H).

Etapa 5: 5'-(((1 R,2R)-2-(Acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo

Una disolución de 5-(((S)-1 -(((((1 R,2R)-2-(acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metilo (36 g, 62,1 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (161 ml, 933 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (360 ml) se agitó a 130 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,0 l). La mezcla se lavó con agua (5 x 400 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120 de malla, 0 % al 10 % de EtOAc en hexano) dio 5'-(((1R,2R)-2-(acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo (16 g, 51,7 % de rendimiento) como un líquido amarillo. EM (ESI, ion vo) m/z 499,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,72 - 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,20 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 4,18 - 4,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 3H), 3,95 - 3,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,89 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,74 - 3,70 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (dt, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 2,55 - 2,49 (dt, J = 15,5, 7,4 Hz, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 8H), 1,76 - 1,74 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,62 - 1,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,50 - 1,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H).

Etapa 6: 6-Cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo

A una disolución con agitación de 5'-(((1R,2R)-2-(acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo (68 g, 136 mmoles) en THF (680 ml) y agua (680 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (22,87 g, 545 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en MTBE (1,0 l), se añadió disolución al 10 % de ácido cítrico monohidratado (500 ml) y la disolución se agitó durante 10 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en metanol seco (600 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de tionilo (14,92 ml, 204 mmoles) y la reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se extinguió por la adición lenta de disolución al 10 % de bicarbonato sódico (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El concentrado se suspendió en acetonitrilo (140 ml) y se añadió agua (140 ml). La mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se recogió por filtración y se secó dando 6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo (58 g, 93 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 457,1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,73 - 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 2H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,16 - 4,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,06 - 4,03 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 - 3,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,57 - 3,56 (ddt, J = 14,1,9,3, 4,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,36 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,96 - 2,90 (dd, J = 14,0, 9,1 Hz, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,32 (td, J = 12,2, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 3H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 1H).

Etapa 7: 6-Cloro-5'-(((1 R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo

Un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con una barra de agitación mecánica y una sonda de temperatura se cargó con DCM (220 ml, 5V) seguido por cloruro de oxalilo (10,16 ml, 116 mmoles). La disolución se enfrió hasta -73 °C en un baño de nieve carbónica-acetona. Se añadió DMSO (17,15 ml, 242 mmoles) mediante una jeringa durante 7 min (la temperatura interna aumentó desde -74 °C hasta -60 °C durante la adición). La mezcla se mantuvo durante 14 min y se añadió una disolución de 6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo (44,2 g, 97 mmoles) en DCM (220 ml, 5V) enfriada en un baño de nieve carbónica-acetona mediante una cánula durante 12 min (la temperatura interna aumentó desde -75 °C hasta -72 °C durante la adición). La disolución se agitó durante 17 min y se añadió trietilamina (67,4 ml, 484 mmoles) durante 7 min (la temperatura interna aumentó desde -76 °C hasta -65 °C durante la adición). Después de la adición de Et3N, la reacción se mantuvo en el baño de nieve carbónica-acetona durante 5 min, luego se calentó hasta 7 °C durante 4 h y se extinguió con agua (220 ml, 5V) (la temperatura interna aumentó desde 7 °C hasta 15 °C durante la extinción). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y la fase acuosa se desechó. La capa inferior se lavó con NH4Cl saturado (220 ml, 5V), 1:1 de agua: NaHCO3 saturado (220 ml, 5V) y 1:1 agua:salmuera (220 ml, 5V). La fase orgánica inferior se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una frita fina y se concentró a presión reducida dando una espuma blanquecina. La espuma se disolvió en 1:1 de EtOAc/DCM (100 ml) y se filtró a través de una almohadilla de 2 cm de sílice (eluida con 400 ml de 1:1 de EtOAc/DCM). La disolución se concentró a presión reducida, se diluyó con PhMe (100 ml) y se concentró. Esto se repitió dos veces más y el producto 6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 454,9 (M+H)+.

Etapa 8: 6-Cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (1S)-metilo

A un reactor encamisado de 2 l se cargó (-)-cinconidina (5,69 g, 19,34 mmoles) seguido por PhMe (220 ml, 5V) y THF (220 ml, 5V). La disolución se enfrió hasta -23 °C (temperatura interna) y se añadió cloruro de cinc (1,9 M en 2-metiltetrahidrofurano, 81 ml, 155 mmoles) durante 3 min (la temperatura interna aumentó desde -23 °C hasta -19 °C durante la adición). La disolución se agitó durante 5 min y se añadió cloruro de vinilmagnesio (disolución 1,6 M en THF, 206 ml, 329 mmoles) mediante un embudo de adición durante 24 min (la temperatura interna aumentó desde -21 °C hasta -13 °C durante la adición). La disolución se agitó durante 20 min (la temperatura interna disminuyó hasta -22 °C) y se añadió una disolución de 6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (S)-metilo, preparada en la etapa previa, en PhMe (220 ml, 5V) enfriada en un baño de agua con hielo mediante cánula durante 8 min (la temperatura interna aumentó desde -22 °C hasta -16 °C durante la adición). La reacción se agitó a -20 °C durante 1 h y se calentó hasta 0 °C. Después de 45 min, la reacción se enfrió hasta -8 °C y se extinguió con NH4Cl saturado (350 ml, 8V). Se añadió agua (88 ml, 2V). Se añadió hidróxido de amonio (20 ml, 0,45V) y los sólidos se disolvieron. La fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con NH4Cl saturado (220 ml, 5 V), ácido cítrico 1 M (4 x 88 ml, 2V), 1:1 de agua:salmuera (440 ml, 10V), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un aceite amarillo. Se añadió MeOH (200 ml) y se retiró a presión reducida. Esto se repitió una segunda vez y el producto 6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (1 S)-metilo se usó sin más purificación como una mezcla de diaestereómeros. EM (ESI, ion vo) m/z 483,0 (M+H)+.

Etapa 9: Ácido (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepinol-7'-carboxílico

A un reactor encamisado de 2 l se cargó una disolución de 6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxilato de (1S)-metilo, preparada en la etapa previa, en MeOH (234 ml, 5V) y THF (234 ml, 5V). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (16,23 g, 387 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió ácido cítrico (1 M en agua, 180 ml) seguido por agua (187 ml, 4V) y EtOAc (234 ml, 5V). Todos los sólidos se disolvieron. La mezcla se drenó del reactor en un matraz de 3 l y la mezcla se concentró hasta la mitad del volumen original. Se añadió EtOAc (234 ml, 5V) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. El pH de la fase acuosa fue 5. La fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con 1:1 de agua:salmuera (235 ml, 5V), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando 47,0 g de un sólido amarillo que fue 79 % en peso de ácido (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxílico (37,1 g, 79 mmoles, 82 % de rendimiento) y una mezcla de diaestereómeros. e M (ESI, ion vo) m/z 469,0 (M+H)+.

Etapa 10: (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida

A una mezcla de ácido (1S)-6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxílico (34,7 g, 58,5 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (21,42 g, 175 mmoles) y (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (21,41 g, 117 mmoles) en un matraz de 1 boca de 500 ml se añadió PhMe (100 ml). El PhMe se retiró a presión reducida y el concentrado se diluyó con DCM (347 ml, 10V) y se transfirió a un matraz de 1 l de 3 bocas equipado con una sonda de temperatura y un agitador magnético. Se añadieron trietilamina (24,44 ml, 175 mmoles) y HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22,41 g, 117 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 43 h, la reacción se diluyó con agua (240 ml, 7V) y se transfirió a un embudo de decantación. El pH de la fase acuosa se ajustó a 4 con ácido cítrico 1 M (240 ml, 7V) y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con 1:1 de salmuera:agua (240 ml, 7V), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (330 g de sílice, eluida con 50 % al 100 % DCM en heptano) dio (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida (24,7 g, 39,3 mmoles, 67 % de rendimiento) como una espuma amarilla pálida y una mezcla de diaestereómeros. EM (ESI, ion vo) m/z 628,0 (M+H)+.

Etapa 11: (S)-5'-(((1R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3 S)-3 -metilhex-5 -en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5' -tetrahidro-2H,2' H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida

Una disolución de (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida (2,82 g, 4,49 mmoles) en DCM (28 ml, 10V) en un matraz de 1 boca de 100 ml equipado con una sonda de temperatura y barra de agitación magnética se enfrió hasta 2 °C en un baño de agua con hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,094 g, 4,94 mmoles) en una porción. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 20 min y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución se enfrió hasta 2 °C en un baño de agua-hielo y se extinguió con una disolución de tiosulfato de sodio (2,4 g) en agua (8,4 ml, 3V) seguido por NaHCO3 saturado (20 ml, 7V). La temperatura interna aumentó desde 2 °C hasta 7 °C durante la extinción. La reacción se retiró del baño de agua-hielo, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. El pH se ajustó a 7 con ácido cítrico 1 M. La fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con 1:1 de agua:salmuera (28 ml, 10V), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando una espuma amarilla. El concentrado se disolvió en 10 % de EtOAc en DCM (~50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de 1 cm de gel de sílice (eluida con ~ 100 ml de 10 % de EtOAc en DCM). El filtrado se concentró dando (S)-5'-(((1R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida como una espuma amarilla pálida que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 625,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,45 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 1H), 1,81 - 2,05 (m, 6H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 2,27 (q, J=8,80 Hz, 1H), 2,62 (qd, J=7,14, 2,45 Hz, 1H), 2,73 - 2,87 (m, 2H), 3,04 - 3,17 (m, 1H), 3,30 (q, J=8,80 Hz, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 1H), 3,78 (d, J=14,48 Hz, 1H), 3,89 - 4,07 (m, 3H), 4,20 (d, J=12,32 Hz, 1H), 5,07 - 5,15 (m, 2H), 5,74 - 5,87 (m, 2H), 6,15 - 6,32 (m, 2H), 7,12 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,41 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H).

Etapa 12: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona

A un matraz de 4 bocas equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura y un condensador enfriado con aire se cargó PhMe (1,8 L, 250V). El disolvente se calentó hasta 80 °C y se sumergió un tubo de dispersión de gas en el disolvente. El gas nitrógeno se burbujeó a través del disolvente pro el tubo de dispersión de gas dispersión. Se añadió una disolución de (S)-5'-(((1R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida (8,93 g, 80 % en peso, 11,41 mmoles) en PhMe (65 ml) mediante un embudo de adición durante 2 h. Durante la adición del dieno, se añadió Umicore M73 SIMes (Umicore A^g& Co. KG, Precious Metales Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, Alemania) en cuatro porciones iguales (la cantidad total de catalizador fue 0,346 g, 0,456 mmoles) como una suspensión en PhMe (4 ml) mediante una jeringa en: t = 0 min, t = 30 min, t = 60 min y t = 90 min. Después de que se completara la adición del dieno, la reacción se agitó durante 1 h adicional a 80 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 2-(2-(viniloxi)etoxi)etanol (0,125 ml, 0,913 mmoles) y SilaMetS Thiol (SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd Quebec City, Quebec, Canadá) (7,71 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el SilaMetS Thiol se retiró por filtración y se lavó con EtOAc y se concentró dando un sólido de color tostado. Se añadió MeOH (~50 ml) y se retiró a presión reducida. Se añadió MeOH (107 ml, 15V) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y se recogió por filtración. El sólido se lavó con MeOH (1 x 40 ml) y se secó en un frita a vacío con un flujo positivo de nitrógeno dando 6,39 g de un sólido blanquecino que fue del 66 % en peso de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (4,22 g, 7,0 mmoles, 62 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) miz 598,1 (M+H)+.

Etapa 13: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 3 bocas equipado con sonda de temperatura, tapón y entrada de nitrógeno se cargó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (6,33 g, 66 % en peso, 6,98 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (2,138 g, 10,48 mmoles). Se añadieron DMSO (35 ml) y THF (8,75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min hasta que los sólidos se disolvieron. La disolución se enfrió en un baño de agua con hielo. Cuando la temperatura interna alcanzó 6,5 °C, se añadió lentamente tercbutóxido de potasio (disolución 1,0 M en THF, 17,46 ml, 17,46 mmoles) mediante una jeringa. Después de 40 min, se añadió una pequeña cantidad de yoduro de trimetilsulfonio, seguido por terc-butóxido de potasio (disolución 1 M en THF, 1,2 ml, 1,2 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió trifluorometanosulfonato de cinc(II) (0,5 M en MeOH, 84 ml, 41,9 mmoles) durante 5 min. Después de la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se extinguió con cloruro de amonio saturado (~150 ml). Se añadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. El concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (2 x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material se absorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (330 g de sílice, eluida con 10 % al 80 % de EtOAc (2 % de AcOH) en heptano) dio 5,17 g de un sólido amarillo claro que fue el 57 % en peso de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (2,93 g, 4,55 mmoles, 65 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) miz 644,0 (M+H)+.

Etapa 14: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (79 % en peso, 7,4 g, 9,07 mmoles) en DCM (60 ml) y DMSO (30 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (7,92 ml, 45,4 mmoles). La disolución se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (3,61 g, 22,69 mmoles). Después de 40 min, la reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado y se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica combinada se lavó con 50 % de cloruro de amonio saturado (2 x), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-metoxi-11', 12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) miz 641,9 (M+H)+.

Etapa 15: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (5,28 g, 8,22 mmoles) y (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (3,51 g, 24,67 mmoles) en DCM (82 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido acético (0,475 ml, 8,22 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (2,091 g, 9,87 mmoles) durante 1 min. Después de 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (300 mg). La reacción se agitó durante 30 min y se extinguió con NH4Cl saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl saturado (1 x), salmuera (1 x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (330 g sílice, eluida con 0 % al 10 % de MeOH en DCM) dio 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7' S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-1 '-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (6,02 g, 7,83 mmoles, 95 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (eS i, ion vo) miz 768,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,46 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,48 - 1,63 (m, 4H), 1,68 - 2,09 (m, 8H), 2,19 (d a, J=17,22 Hz, 1H), 2,49 (s a, 3H), 2,33 (s a, 3H), 2,42 (s a, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,77 - 3,04 (m, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,15 (s a, 1H), 3,54 (s a, 1H), 3,66 (s a, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 2H), 3,95 - 3,95 (m, 1H), 4,02 (d, J=12,32 Hz, 1H), 4,09 - 4,21 (m, 2H), 5,51 (d a, J=17,02 Hz, 1H), 5,64 (d a, J=16,82 Hz, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 7,21 (dd, J=8,51, 2,25 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 9,12 (s a, 1H).

Ejemplo 19

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 13

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetracido[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (12 mg, 0,019 mmoles) y 1-(oxetan-3-il)piperazina (26,6 mg, 0,187 mmoles) en DCM (374 gl) a temperatura ambiente se añadió algunas gotas de isopropóxido de titanio (IV). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (15,84 mg, 0,075 mmoles) durante 1 min. La reacción se agitó durante la noche y se extinguió con 5 ml de disolución de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. El residuo se purificó por prep-HPLC dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como una sal de TFA. EM (ESI, ion vo) m/z 768,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,11 (d, J=6,65 Hz, 3 H), 1,39 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,44- 1,58 (m, 1 H,) 1,64 - 2,01 (m, 6 H), 2,03 - 2,27 (m, 2 H), 2,29 - 2,43 (m, 2 H,) 2,45 - 2,56 (m, 1 H), 2,32 - 3,04 (m, 7 H), 3,35 - 3,67 (m, 6 H), 3,35 - 3,65 (m, 6 H), 3,72 - 3,93 (m, 4 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), 4,12 - 4,28 (m, 2 H), 4,61 (t, J=6,16 Hz, 2 H), 4,69 - 4,77 (m, 2 H), 5,78-5,90 (m, 2 H), 7,12 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,21-7,26 (m, 2 H), 7,70 (d, J=8,41 Hz, 1 H).

Ejemplo 20

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-1 -metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida

A una disolución de (3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (4,94 g, 22,34 mmoles) en DCM (80 ml) se añadió ácido (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxílico (6,8 g, 11,5 mmoles), 4-(dimetilamino) piridina (4,20 g, 34,4 mmoles), trietilamina (3,2 ml, 23,0 mmoles) y HCl de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,6 g, 34,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. La reacción se extinguió con HCl 2 N (5 ml) y se diluyó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (330 g de sílice, 0 % al 40 % acetona en heptano) obteniéndose (1S)-6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida como un sólido marrón claro (6,1 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 510,43 (s a, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,67-5,87 (m, 2H), 5,19 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,01-5,12 (m, 3H), 4,60 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,96 4,07 (m, 3H), 3,89 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,53 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,55-2,69 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,33 (s a, 1H), 2,04-2,22 (m, 3H), 1,91-2,01 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,41 (t, J=12,8 Hz, 1H), 1,07 (dd, J=11,2, 7,0 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m iz672,4 (M+H)+.

Etapa 2: (S)-5'-(((1 R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida

A una disolución de (1 S)-6-cloro-5'-(((1 R,2R)-2-(1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-1 -metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida (6,1 g, 9,07 mmoles) en DCM (70 ml) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (4,5 g, 10,61 mmoles). Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La reacción se extinguió con 10 % de tiosulfato de sodio (5 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se lavó con NaHCO³saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (330 g de sílice, 0 % al 40 % acetona en heptano) obteniéndose (S)-5'-(((1 R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida como una espuma marrón clara. RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 59,25-9,54 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 2H), 5,85-6,03 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 7H), 3,17-3,27 (m, 6H), 2,94 3,04 (m, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 5H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 5H), 0,96-1,02 (m, 3H). EM (ESI, ion vo) m iz670,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona

A una disolución de (S)-5'-(((1R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((3R,4S)-1-metoxi-4-metilhept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetrahidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'-pirido[3,2-b][1,4]oxazepino]-7'-carboxamida (2,2 g, 3,28 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1200 ml) bajo nitrógeno se añadió catalizador de 2a generación Hoveyda-Grubbs (0,206 g, 0,328 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (220 g de sílice, 0 % al 30 % acetona en heptano) obteniéndose 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona como un sólido amarillo pálido (1,5 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 58,69 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 6,71-6,82 (m, 1H), 5,86-5,96 (m, 1H), 4,44 (dd, J=14,1, 8,4 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,85-3,89 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,70 (dd, J=8,0, 5,1 Hz, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=14,0, 3,8 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,72 2,82 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 3H), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,75-1,94 (m, 5H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) miz 642,2 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 3 bocas de 50 ml secado en estufa, que se equipó con barra de agitación y sonda de temperatura, se añadió 1,3-ditiano (0,890 g, 7,40 mmoles) y THF (15 ml). La mezcla resultante se enfrió entre -20 y -30 °C y se añadió gota a gota disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 2,7 ml, 6,75 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 30 min, se enfrío por debajo de -70 °C y se agitó durante 20 min. A esta reacción se añadió gota a gota complejo de cloruro de lantano(III)-cloruro de litio (0,6 M en THF, 5,6 ml, 3,36 mmoles, Strem Chemical, Newbury Port, MA) mediante una jeringa (la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70 °C). Después de 10 min, se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,430 g, 0,670 mmoles) en THF (5 ml) gota a gota mediante una jeringa (la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70 °C). La reacción se agitó a -70 °C durante 15 min después de la adición. La reacción se extinguió con NH4Cl saturado (3 ml), se calentó hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (60 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (80 g de sílice, 0 % al 30 % acetona en heptano) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,350 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 5 9,24 (s a, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,76-5,87 (m, 1H), 5,60-5,71 (m, 1H), 4,61 (dd, J=13,5, 4,9 Hz, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,53-3,63 (m, 2H), 3,44 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 4H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 4H), 1,87-2,00 (m, 3H), 1,71 1,83 (m, 3H), 1,64 (dt, J=18,6, 9,5 Hz, 1H), 1,47 (d, J=14,9 Hz, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) miz 762,2 (M+H)+.

Etapa 5: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz de 15 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,350 g, 0,459 mmoles) y THF (15,0 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió hidruro de sodio (60 por ciento en peso en aceite, 0,165 g, 4,13 mmoles). El baño de hielo se retiró después de la adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, entonces se añadió yodometano (0,520 ml, 8,37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, entonces se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (40 g de sílice, 0 % al 30 % acetona en heptano) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco. RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 5 9,20 (s a, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, ¹H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,73-5,86 (m, 1H), 5,49-5,60 (m, 1H), 4,82 (dd, J=14,0, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 3,99 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,09 (s a, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,63 (s a, 1H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 1,91 (td, J=11,7, 3,6 Hz, 4H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 776,2 (M+H)+.

Etapa 6: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,250 g, 0,322 mmoles) en acetonitrilo (12,0 ml) se añadió carbonato cálcico (0,161 g, 1,610 mmoles), agua (3,00 ml) y yodometano (0,250 ml, 4,02 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 20 h. La reacción se repartió entre agua (20 ml) y DCM (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (24 g de sílice, 0 % al 30 % acetona en heptano) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído como un sólido blanco (0,130 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 59,74 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,38-5,47 (m, 1H), 4,42 (dd, J=14,0, 8,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,04 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,60 (td, J=8,7, 4,9 Hz, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (dd, J=14,1,5,9 Hz, 1H), 2,74-2,90 (m, 4H), 2,46 (ddd, J=11,2, 7,1,3,7 Hz, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 5H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,55 1,66 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 686,2 (M+H)+.

Etapa 7: 13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,080 g, 0,117 mmoles) en DCM (4,0 ml) se añadió (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (0,093 g, 0,653 mmoles) en DCM (4,0 ml) y ácido acético (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,100 g, 0,472 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se repartió entre agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (24 g de sílice, 0 % al 10 % de MeOH en DCM) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,066 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 57,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 5,53-5,66 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 2H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 3H), 3,46 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 4H), 2,98-3,10 (m, 7H), 2,74-2,85 (m, 2H), 2,72 (d, J=6,1 Hz, 1H), 2,52-2,64 (m, 3H), 2,46 (d, J=16,8 Hz, 3H), 2,23-2,37 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,45-1,63 (m, 6H), 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable. EM (ESI, ion vo) m/z 812,4 (M+H)+.

Ejemplo 21

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,140 g, 0,204 mmoles) en DCM (5,0 ml) se añadió (R)-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina (0,160 g, 1,141 mmoles) en DCM (1 ml) y AcOH (2 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,173 g, 0,816 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, luego se repartió entre agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (24 g de sílice, 0 % al 10 % de MeOH en DCM) dio 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido blanco (0,120 g). RMN 1H (DICLOROMETANO-d²) 5 7,69-7,76 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,18 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 5,77 (s a, 2H), 4,17 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 3,77 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,57 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,21 -3,34 (m, 5H), 3,09 (s a, 3H), 2,99 (s a, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 5H), 2,55 (s a, 2H), 2,25-2,44 (m, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 3H), 1,89 (d, J=19,2 Hz, 4H), 1,61-1,73 (m, 4H), 1,38-1,51 (m, 4H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,17 (s a, 2H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 4H). No se observó un protón intercambiable. EM (ESI, ion vo) m/z 810,4 (M+H)+.

Ejemplo 33

13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

Se cargo un vial de 2 dracmas con 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-12'-etil-7'-metoxi-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (27 mg, 0,037 mmoles; se accedió por los Métodos generales 1 (R1 = H, usando ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico y (R)-hept-6-eno-3-sulfonamida) y los Métodos generales 5 (usando MeI)), una barra de agitación magnética, acetonitrilo (820 gl) y agua (205 gl). A la suspensión resultante se añadió carbonato cálcico (18,5 mg, 0,185 mmoles) y yodometano (23 gl, 0,37 mmoles). El vial se cerró y la mezcla se agitó a 45 °C. Se añadió yodometano adicional (10 equiv) después de 2,5 h, 19 h, 23 h y 27 h. Después de un tiempo de reacción de 51 h, la reacción se extinguió añadiendo cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml) y agua (1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído y 13', 13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído en una relación 3:1 que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se cargo un vial de 1 ml con una mezcla 3:1 de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído y 13', 13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,022 g, 0,034 mmoles), (R)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (26,5 mg, 0,189 mmoles; Aurum Pharmatech, Franklin Park, NJ), una barra de agitación magnética y 1,2-dicloroetano (343 gl). La mezcla resultante se agitó durante 1 h antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (3,6 mg, 0,017 mmoles). Después de 45 min, se añadió una segunda porción de triacetoxiborohidruro de sodio (3,6 mg, 0,017 mmoles) y la reacción continuó durante 2 h adicionales antes de que se añadiera una tercera porción de triacetoxiborohidruro de sodio (3,6 mg, 0,017 mmoles). Después de 3 h adicionales, la reacción se extinguió añadiendo metanol. Se aisló 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como la sal de TFA correspondiente después de la purificación por RP-HPLC (columna: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; disolvente: A = agua (0,1 % de TFA), B = (R) (0,1 % de TFA), 30 ml/min, 30 % de B a 100 % de B durante 18 min, luego 2 min a 100 % de B): 5,2 mg (0,006 mmoles, 17 % de rendimiento); EM (ESI, ion vo) m/z 779,3 (M+H)+.

Ejemplo 34

13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((2-(4-morfolinil)etil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Método general 13

Una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-7'-metoxi-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (52 mg, 0,081 mmoles) y 2-morfolinoetanamina (106 pl, 0,811 mmoles) en THF (810 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadieron cianotrihidroborato de sodio (25,5 mg, 0,405 mmoles) y ácido acético (93 pl, 1,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml); las fases se repartieron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un sólido blanquecino. Se aisló 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(((2-(4-morfolinil)etil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como la sal de TFA correspondiente después de la purificación por RP-HPLC (columna: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; disolvente: A = agua (0,1 % de TFA), B = (R) (0,1 % de TFA), 30 ml/min, 30 % de B a 100 % de B durante 18 min, luego 2 min a 100 % de B): 41,8 mg (0,048 mmoles, 59 % de rendimiento); EM (ESI, ion vo) m/z 755,2 (M+H)+.

Ejemplo 99

13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1"H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un mezcla a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,050 g, 0,080 mmoles) y clorhidrato de (R)-morfolin-3-ilmetanol (0,124 g, 0,807 mmoles; J&W Pharmlab, Levittown, PA) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,230 ml, 1,32 mmoles) mediante una jeringa. Después de 30 min, se añadieron cianoborohidruro de sodio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,400 ml, 0,400 mmoles) y ácido acético (0,100 ml, 1,73 mmoles) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴CI satd y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco, (4 gramos HP)) eluyendo con 0 % al 100 % de NH³2 M en MeOH en DCM dando 70 mg de 13',13'-dióxido de (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido cristalino blanco. (ESI, ion vo) m /z728,3 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona en tetrahidrofurano (0,3 ml) se añadió 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,011 g, 0,275 mmoles) como un sólido. Después de 30 min la mezcla se enfrió (0 °C) y se trató con 1 -(p-toluenosulfonil)imidazol (0,064 g, 0,288 mmoles) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴Cl saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco, (4 gramos de HP)) eluyendo con NH³2 M en MeOH:CH²Cl²(0:1 ^ 1:9) proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona (2,1 mg, 9 %) como un sólido cristalino de color tostado. EM (ESI, ion vo) m/z 710,3 (M+1)+.

Ejemplo 100

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un mezcla a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,052 g, 0,083 mmoles) y 3(S)-hidroximetilmorfolina (0,099 g, 0,845 mmoles; J&W Pharmlab, Levittown, PA) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,250 ml, 1,437 mmoles). Después de 1 h, se añadieron cianoborohidruro de sodio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,450 ml, 0,450 mmoles) y ácido acético (0,100 ml, 1,73 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con tampón de pH 7 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (4 g)) eluyendo con 25 % de EtOH/EtOAc:heptano (0:1 ^ 1:1) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (46 mg, 76 %) como un sólido cristalino blanco. (ESI, ion vo) m/z 728,2 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió hidruro de sodio (0,020 g, 0,51 mmoles) como un sólido. Después de 30 min, la reacción se enfrió (0 °C) y se trató con 1-(p-toluenosulfonil)imidazol (0,112 g, 0,505 mmoles). Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se extinguió con tampón de pH 7 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco (4 g)) eluyendo con 25 % de EtOH/EtOAc:heptano (0:1 ^ 1:0) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3S)-3-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (27 mg, 55 %) como un sólido cristalino blanco. (ESI, ion vo) m/z 778,3 (M+1)+.

Ejemplo 105

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,010 g, 0,013 mmoles) y paladio, 10 % en peso (base seca) sobre carbono activo, húmedo, tipo degussa (0,005 g, 2,3 pmol) en EtOAc (1 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (218,5 kPa (18 psig)) durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson; columna Gemini-NX C18 AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con 0,1 % de TFA-H2O:0,1 % de TFA CH³CN (9:1 ^ 1:9). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se repartieron entre tampón de pH 7 (K²HPO⁴1 M /KH2PO4)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (6,5 mg, 68 %) como un sólido cristalino blanco. (ESI, ion vo) m/z: 747,3 (M+1)+.

Ejemplo 124

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-4",11 ',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

Se añadieron carbonato cálcico (2,60 g, 18,5 mmoles) y yodometano (1 M en TBME; 18,5 ml, 37,1 mmoles) uno detrás del otro a una disolución de 13', 13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (2,66 g, 3,71 mmoles) en acetonitrilo (44 ml)/agua (6,5 ml) a 50 °C; la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La suspensión se filtró para retirar cualquier exceso de carbonato cálcico, y el filtrado se concentró. El sólido se diluyó con EtOAc (150 ml); se vertió la mezcla lechosa; el sólido restante se diluyó con DCM/IPA (3:2, 200 ml), y los extractos orgánicos combinados se repartieron con NH4Cl ac. sat. (100 ml). La fase orgánica se separó, se solubilizó con MeOH, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 50 % de EtOAc/heptano p/0,3 % de AcOH) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11', 12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (396 mg, 0,631 mmoles, 17 % de rendimiento) y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (0,810, 1.29 mmoles, 35 % de rendimiento), ambos como sólidos blancos. ^eM (ESI, vo) m/z 627,2 (M+1)+ para ambos.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (48 mg, 0,077 mmoles), clorhidrato de metanamina (91 mg, 1,3 mmoles) y DIPEA (227 pl, 1.30 mmoles) en DCM (383 pl)/MeOH (580 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min; entonces se añadió cianotrihidroborato de sodio (14 mg, 0,23 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con agua (50 ml); la fase orgánica se separó, se secó Na2SO4 sobre anhidro y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 20 % de MeOH/DCM) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (14 mg, 0,022 mmoles, 29 % de rendimiento) como una película blanca. EM (ESl, vo) m/z 642,2 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-4",11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Se añadió carbonato de cesio (85 mg, 0,26 mmoles) a una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (14 mg, 0,022 mmoles) y 1,2-dibromoetano (8 pl, 0,09 mmoles) en DMF (0,22 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadieron 1 -tosil-1 H-imidazol (4,8 mg, 0,022 mmoles) e hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 0,5 mg, 0,02 mmoles) a la mezcla de reacción que se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml); la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 10 % de MeOH/DCM) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-4",11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona (2 mg, 3 pmoles, 14 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. EM (ESl, vo) m/z 668,3 (M+1)+.

Ejemplo 125

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-7'-((terc-butilamino)metil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se agitó una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (99 mg, 0,16 mmoles) y 2-metilpropan-2-amina (115 mg, 1,58 mmoles) en THF (1,6 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h; se añadieron cianotrihidroborato de sodio (50 mg, 0,79 mmoles) y ácido acético (181 gl, 3,16 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml); la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 10 % de MeOH/DCM) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-7'-((terc-butilamino)metil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (53 mg, 0,077 mmoles, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESl, vo) m/z 684,3 (M+1)+.

Ejemplo 126

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)(1 -metiletil)amino)metil)-11', 12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se agitó una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (68 mg, 0,11 mmoles) y 2-(isopropilamino)etanol (Enamine, Monmouth Jet, NJ; 112 mg, 1,08 mmoles) en THF (1,1 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 h; se añadieron cianotrihidroborato de sodio (34 mg, 0,54 mmoles) y ácido acético (0,1 ml, 2,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml); la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 8 % de MeOH/DCM) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)(1-metiletil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (20 mg, 0,028 mmoles, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESl, vo) m/z 714,2 (M+1)+.

Ejemplo 127

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-4"-(1 -metiletil)-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 3 mg, 0,07 mmoles) a una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)(1-metiletil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (17 mg, 0,024 mmoles) y 1 -tosil-1 H-imidazol (6,9 mg, 0,031 mmoles) en THF (0,24 ml) a 0 °C; la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml); la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Una disolución del producto en bruto en DCM se cargó sobre la columna y se purificó por cromatografía ultrarrápida automática (gel de sílice, 0 % al 6 % de MeOH/DCM) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,H'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-4"-(1-metiletil)-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona (6 mg, 9 gmoles, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco. e M (ESI, vo) m/z: 696,3 (M+1)+.

Ejemplo 128

3',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2"H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-2",15'-diona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2"H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-",15'-diona

Etapa 1: ((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo y ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo

Una disolución de acetato de metilo (0,172 ml, 2,17 mmoles) en THF (1 ml) se añadió gota a gota a una disolución con agitación de diisopropilamida de litio (disolución 1,0 M en hexanos/tetrahidrofurano, 2,17 ml, 2,17 mmoles) en THF (1 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h antes de que se añadiera lentamente una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (216 mg, 0,362 mmoles) en THF (2 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h antes de dejar que se calentara hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 1 M acuoso (15 ml), se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío dando una mezcla en bruto de ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo y ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7' il)acetato de metilo (246 mg, 0,366 mmoles, 101 % de rendimiento) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 671,3 (M+H)+.

Etapa 2: Ácido ((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético y ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético

Se añadió hidróxido de litio (2,0 M acuoso, 0,453 ml, 0,905 mmoles) a una disolución con agitación de ((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo y ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo (243 mg, 0,362 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc con 0,3 % de AcOH como modificador en heptano) dio el producto deseado contaminado con AcOH. El producto aislado se destiló azeotrópicamente con tolueno dando una mezcla de ácido ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético y ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (66 mg, 0,100 mmoles, 27,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 657,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2'H15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-2",15'-diona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2"H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-2",15'-diona

Una mezcla de ácido ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético y ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11', 12'-dimetil-13', 13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (66 mg, 0,100 mmoles), trietilamina (0,031 ml, 0,221 mmoles) y difenilfosforilazida (0,024 ml, 0,110 mmoles) en terc-butanol (2 ml) se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc con 0,3 % de AcOH como modificador en heptano) proporcionó de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2"H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-2",15'-diona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,2"H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5"-[1,3]oxazolidina]-2",15'-diona (30 mg, 0,046 mmoles, 45,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 654,2 (M+H)+.

Ejemplo 138

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-4"-bencil-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se agitó una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (199 mg, 0,317 mmoles) y 2-aminoetanol (322 mg, 5,27 mmoles) en diclorometano (6 ml) durante 20 min antes de que se añadiera ácido acético (0,366 ml, 6,35 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (59,8 mg, 0,952 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 10 % de amoniaco 2 M en MeOH en DCM) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (115 mg, 0,171 mmoles, 53,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 672,2 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 20,5 mg, 0,513 mmoles) a una suspensión con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (115 mg, 0,171 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 min antes de ser enfriada hasta 0 °C, seguido por la adición de 1-(p-toluenosulfonil)imidazol (38,0 mg, 0,171 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 10 % de amoniaco 2 M en MeOH en DCM) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,TR,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona (67 mg, 0,102 mmoles, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m /z654,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4"-bencil-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona

Se mezclaron 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona (17 mg, 0,026 mmoles), (bromometil)benceno (3,40 pl, 0,029 mmoles) y trietilamina (7,95 pl, 0,057 mmoles) en acetonitrilo (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 10 % de amoniaco 2 M en MeOH en DCM) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-4"-bencil-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'

[20 ]o x a [13 ]tia [1 ,14 ]d ¡a z a te tra c ¡c lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n o -7 ',2 "-[1 ,4 ]o x a z in a n ]-15 '-o n a (9 m g, 0 ,012 m m o les , 47 % de ren d im ie n to ) co m o un só lido b lan co . EM (ES I, ion vo ) m/z 744 ,3 (M+H)+.

Ejemplo 151

13',13'-Dióxido de (1 S ^ 'R ^ 'R J 'S ^ 'E ^ 'S ^ 'R ^ -c lo ro ^ '-^ -m e to x ie to x O -H '^ '-d im e til^ '-^a R ^o c ta h id ro ^H -pirido[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13', 13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-d¡t¡an-2-¡l)-7'-(2-metox¡etox¡)-11',12'-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-d¡t¡an-2-¡l)-7'-h¡drox¡-11',12'-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (460 mg, 0,641 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60 % en aceite mineral (679 mg, 19,24 mmoles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 min, entonces se añadió 2-bromoetil metil éter (1,809 ml, 19,24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se extinguió con NH4Cl saturado (150 ml)y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]t¡a[1,14]d¡azatetrac¡clo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (391 mg, 0,504 mmoles, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 699,2, 755,3 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-d¡t¡an-2-¡l)-7'-(2-metox¡etox¡)-11',12'-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (391 mg, 0,504 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y agua (2,500 ml) se añadió yoduro de metilo (0,313 ml, 5,04 mmoles) y carbonato cálcico (252 mg, 2,52 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a 50 °C durante 14 h. La mezcla se extinguió con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'

[20 ]o xa [13 ]tia [1 ,14 ]d ia z a te tra c ic lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n o ]-7 '-c a rb a ld e h íd o (233 mg, 0 ,340 m m o les, 67 ,4 % de re n d im ie n to ) co m o un só lido am a rillo c la ro . EM (ES I, ion vo ) m/z 685 ,3 (M+H)+.

Etapa 3: (2R)-2-(((((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo

Una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (55 mg, 0,080 mmoles) y 2-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (172 mg, 0,803 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,059 ml, 0,401 mmoles) a la mezcla y la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró y se secó a vacío. La mezcla de sólidos se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice (carga de sólido, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionando (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11', 12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (64 mg, 0,072 mmoles, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 883,5 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12' -dimetil-7'-((((2R)-2-piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (58 mg, 0,066 mmoles) en diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,098 ml, 1,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió /'Pr²Net (0,457 ml, 2,63 mmoles) seguido por 1,2-dibromoetano (0,023 ml, 0,263 mmoles) y DMA (0,1 ml). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 72 h y a 50 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((((2R)-2-piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 783,3 (M+H)+.

Etapa 5: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((((2R)-2-piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (51,4 mg, 0,066 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,4 ml) se añadió /Pr²Net (0,057 ml, 0,328 mmoles) y 1,2-dibromoetano (0,028 ml, 0,328 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 14 h. Entonces, se añadió 1,2-dibromoetano (0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, luego a 55 °C durante 72 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 % al 10 % de MeOH/DCM) proporcionando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11 ',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (17 mg, 0,021 mmoles, 32,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 809,2 (M+H)+.

Ejemplo 154

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(((9aR)-3-oxooctahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: (2R)-2-(((((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1 -piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (44 mg, 0,069 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se añadió 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (147 mg, 0,686 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (73 mg, 0,343 mmoles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 % al 20 % de MeOH/DCM) proporcionando (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (57,6 mg, 0,069 mmoles, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 839,4 (M+H)+.

Etapa 2: (2R)-2-(((Cloroacetil)(((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo

A una disolución de (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (57,6 mg, 0,069 mmoles) en diclorometano (1,5 ml) a -78 °C bajo nitrógeno se añadió cloruro de cloroacetilo (10,92 pl, 0,137 mmoles) seguido por /'Pr²Net (0,036 ml, 0,206 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a -78 °C durante 1,5 h. Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,022 ml) y la mezcla se agitó a -25 °C durante 1 h y se dispuso en un congelador a -20 °C durante 16 h. La mezcla se extinguió con MeOH (2 ml) y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (2R)-2-(((cloroacetil)(((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (62,8 mg, 0,069 mmoles, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion vo) m/z 937,3, 939,2 (M+Na)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((9aR)-3-oxooctahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de (2R)-2-(((cloroacetil)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)amino)metil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (61,8 mg, 0,067 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,251 ml, 3,37 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 17 min. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se añadió /PrNEt (0,704 ml, 4,05 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 % al 20 % de MeOH/DCM) seguido por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, 150x30 mm, 10 % al 100 % 0,1 % de TFA en MeCN/H²O) proporcionando un producto deseado en una disolución de MeCN/hbO 0,1 % de TFA. El pH se ajustó a 7 con tampón (KH²PO⁴/K²HPO⁴) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se secaron a vacío proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(((9aR)-3-oxooctahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (33 mg, 0,042 mmoles, 62,8 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (ESI, ion vo) m/z 779,3 (M+H)+.

Ejemplos 176 y 177

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-N,N,11 ',12'-tetrametil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxamida Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-N,N,11',12'-tetrametil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxamida

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de ácido (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-7'-methyoxi-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxílico

A un matraz redondo de 15 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-7'-metoxi-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (18 mg, 0,028 mmoles, una mezcla de dos epímeros) y 2-metil-2-buteno (149 gl, 1,404 mmoles) en terc-butanol (281 gl) y agua (281 gl). Se añadió fosfato de potasio monobásico (38,2 mg, 0,281 mmoles) y clorito de sodio (25,4 mg, 0,281 mmoles) a la disolución. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2SO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x10 ml). El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado (10 ml) y se secó sobre MgSO⁴. La disolución se filtró y se concentró a vacío dando un sólido blanquecino. El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. E^m(ESI, ion vo) m/z 657,2 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-N,N,11 ',12'-tetrametil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxamida Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-N,N,11',12'-tetrametil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxamida

A un matraz redondo de 5 ml se añadió 13',13'-dióxido de ácido (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-7'-metoxi-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carboxílico (13 mg, 0,020 mmoles, una mezcla de dos epímeros) y dietilamina (2 M en ^tH^f, 39,6 gl, 0,079 mmoles) en DCM (396 gl). Se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50 % en peso de disolución en acetato de etilo, 62,9 gl, 0,099 mmoles) a temperatura ambiente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase orgánica se concentró. El material en bruto se purificó adicionalmente por prep-HPLC dando dos productos. Se asignó que el primer pico recogido era el Ejemplo 176 y se asignó que el segundo pico recogido era el Ejemplo 177. EM (ESI, ion vo) m/z 684,2 (M+H)+ para ambos isómeros.

Ejemplos 193 y 213

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

A una disolución con agitación enfriada con hielo de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (1,015 g, 1,700 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (0,364 g, 1,785 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (4,0 ml) se añadió gota a gota terc-butóxido de potasio, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano (4,25 ml, 4,25 mmoles) bajo argón. La mezcla resultante se agitó en el baño de hielo durante 5 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) previamente cubierta con una capa de cloruro de amonio y se sometió a cromatografía en columna combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 24 g eluyendo con 0 % al 100 % de EtOAc/hexanos seguido por 5 % al 20 % de MeOH/DCM dando una mezcla de aproximadamente 3:1 de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,82 g, 1,3 mmoles, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 629,2 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7'-CARBALDEHÍDO Y 13',13'-DIÓXIDO DE (15,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7'-CARBALDEHÍDO

A una disolución con agitación enfriada con hielo de una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (180 mg, 0,286 mmoles) en DCM (5,0 ml) se añadió bajo argón peryodinano de Dess-Martin (121 mg, 0,286 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó bajo argón a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna combi-flash en una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 0 % al 20 % de MeOH/DCM dando 180 mg de una mezcla impura de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno 1 ,22 '-[20 ]o x a [13 ]tia [1 ,14 ]d ia z a te tra c ¡c lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n o ]-7 '-c a rb a ld e h íd o co m o un só lido b la n q u e c in o . Se llevó a la s ig u ie n te e ta p a sin m ás pu rifica c ió n . EM (ES I, ion vo ) m/z 627 ,2 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-((9AS)-HEXAHIDROPIRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1 H)-ILMETIL)-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14pAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-((9AS)-HEXAHIDROPIRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZIN-8(1 H)-ILMETIL)-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14pAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Los compuestos del título se prepararon a partir de una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído y 13', 13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído según el Método general 10. El 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 193) fue el segundo epímero en eluir de la columna de gel de sílice. EM (ESI, ion vo) m/z 753,3 (M+1)+. El 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 213) fue el primer epímero en eluir de la columna de gel de sílice. EM (ESI, ion vo) m/z 753,3 (M+1)+.

Ejemplo 194

13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11,12'-DIMETIL-7'-(4-MORFOLINILMETIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Etapa 1: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

El compuesto del título se obtuvo como un estereoisómero individual de una separación por cromatografía en columna de gel de sílice de una mezcla epimérica de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona eluyendo con 1 % al 20 % de MeOH/DCM. El compuesto del título fue el segundo epímero en eluir de la columna de gel de sílice. EM (ESI, ion vo) m/z 629,3 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7'-CARBALDEHÍDO

El compuesto del título se sintetizó a partir de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(h¡droximet¡l)-11',12'-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H,15'H-esp¡ro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona según el protocolo en el Ejemplo 193 (Etapa 2). EM (ESI, ion vo) m/z 627,4 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-7'-(4-MORFOLINILMETIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

El compuesto del título se sintetizó a partir de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído según el Método general 10. EM (ESI, ion vo) m/z 698,5 (M+1)+.

Ejemplo 270

ÁCIDO (4-(((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-7'-IL)MEHIL)-1-PIPERAZINIL)ACÉTICO

A una disolución con agitación de (4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)-1 -piperazinil)acetato de metilo (Ejemplo 269) (15 mg, 0,019 mmoles) en MeOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio hidratado (8,0 mg, 0,19 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se recogió en MeOH y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C1810 gm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 20 al 90 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, un gradiente de 15 min en un método de 24 min) dando, después de la liofilización, 11 mg de ácido (4-(((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metox¡-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metil)-1-piperazinil)acético como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 769,7 (M+1)+.

Ejemplo 276

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA O 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((9aS)-8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(((9aR)-8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (15 mg, 0,016 mmoles) y 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (0,15 ml, 1,0 mmoles) en piridina (0,30 ml) en un recipiente de reacción de microondas se sometió a irradiación de microondas durante 50 min a 75 °C. La mezcla en bruto se recogió en MeOH y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C¹⁸10 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente del 20 al 90 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, un gradiente de 15 min en un método de 24 min) dando, después de la liofilización, 7,5 mg de 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-METOXI-11 ',12'-DINMTHIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA O 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA. EM (ESI, ion vo) miz 821,0 (M+1)+.

Ejemplo 345

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-7'-metiliden-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,80 g, 5,0 mmoles) en THF (15 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,8 ml, 4,5 mmoles) y se agitó a 0 °C durante 10 min. La disolución de bromuro se añadió gota a gota a una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,30 g, 0,50 mmoles) en THF (6,0 ml) (enfriada en baño de hielo) hasta que persistió el color amarillo. Se agitó a 0 °C durante 12 min. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo con agitación (20 ml). Se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2 4. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró dando el producto en bruto. El compuesto se purificó por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 50 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc:hexanos) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-7'-metiliden-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (290 mg, 0,49 mmoles, 97 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 595,2 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se disolvió la mezcla AD-Mix-alpha (640 mg, 0,43 mmoles) en 20 ml de una mezcla 1:1 de terc-butanol (10,0 ml) y agua (10,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió el 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-7'-metiliden-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (255 mg, 0,428 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 5,0 ml de t-BuOH para homogeneizar la mezcla. La reacción se agitó durante la noche. Se añadieron 320 mg de mezcla AD-Mix-alpha y la reacción se agitó durante 3 d adicionales. La reacción se extinguió añadiendo 575 mg de sulfito de sodio a 0 °C y agitación durante 45 minutos. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 100 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc):heptanos) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (31 mg, 0,049 mmoles, 12 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 629,2 (M+H)+.

Etapa 3: Metanosulfonato de ((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metilo

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (25,0 mg, 0,040 mmoles) en DCM (800 gl) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió trietilamina (17 gl, 0,12 mmoles) seguido por adición de cloruro de mesilo (6,50 gl, 0,083 mmoles) y la reacción se agitó durante 1,5 h. La reacción se diluyó entonces con DCM (15 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 70 % de EtOAc (+0,3 % HOAc):heptanos) dando metanosulfonato de ((1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11', 12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metilo. EM (ESI, ion vo) m/z 707,2 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se disolvió metanosulfonato de ((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)metilo (10 mg, 0,014 mmoles) en 0,36 ml de una mezcla 5:1 de DMF:agua. A la disolución se añadió azida de sodio (2,1 mg, 3.2 gmoles). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto en bruto se purificó por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 60 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc):heptanos) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (2,1 mg, 3.2 gmoles, 23 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 654,2 (M+H)+.

Etapa 5: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(Azidometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (2,0 mg, 3,1 gmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (1,0 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 %) (0,73 mg, 0,031 mmoles), seguido por yoduro de metilo (0,956 gl, 0,015 mmoles). La reacción se agitó a continuación durante la noche hasta finalizar. La reacción se extinguió con la adición gota a gota de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron entonces con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (3,0 mg) que se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 668,2 (M+H)+.

Etapa 6: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se suspendió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (20 mg, 0,030 mmoles) en 3,0 ml de una disolución 1:1:1 de t-BuOH:agua:DMF. A la disolución se añadió sulfato de cobre (II) (2,9 mg, 0,018 mmoles), l-ascorbato de (+)-sodio (12,0 mg, 0,061 mmoles) y (trimetilsilil)acetileno (65 gl, 0,46 mmoles). La disolución se calentó entonces en un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La reacción se diluyó entonces con agua y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución 1 N de cloruro de litio (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 25 % al 100 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc):heptanos) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona. EM (ESI, ion vo) m/z 694,3 (M+H)+.

Ejemplo 348

13 ',13 '-D ió x id o de (1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'S ,8 'E ,11 'S ,12 'R )-6 -c lo ro -11 ',12 '-d im e til-7 '-(2 -m e tilp ro p o x i)-7 '-((4 -(3 -o xe ta n il)-1 -p ip e ra z in il)m e til) -3 ,4 -d ih id ro -2 H ,15 'H -e s p iro [n a fta le n o -1 ,22 '-[20 ]o xa [13 ]tia [1 ,14 ]d ia z a te tra c ic lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n ]-15 '-o n a

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-11',12'-dimetil-7'-((2-metil-2-propen-1 -il)oxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 5, etapa 2. EM (ESI, ion vo) m/z 771,2 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-11 ',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

El 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-11 ',12'-dimetil-7'-((2-metil-2-propen-1 -il)oxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (200 mg, 0,26 mmoles) se disolvió en EtOAc (5,0 ml) y se añadió óxido de platino (IV) (180 mg, 0,78 mmoles). El recipiente se presurizó a continuación hasta 276 kPa (40 psi) con hidrógeno y se agitó durante 3,5 h hasta la finalización. La suspensión negra se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró entonces dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-11',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (200 mg, 0,26 mmoles, 100 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 773,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 5, etapa 3. EM (ESI, ion vo) m/z 683,3 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-7'-((4-(3-oxetanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 8. EM (ESI, ion vo) m/z 809,2 (M+H)+.

Ejemplos 362 y 363

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-((2S)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-((2R)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se disolvió ((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)acetaldehído (Ejemplo 360) (32 mg, 0,040 mmoles) en THF (2,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3,4 M en 2-MeTHF, 0,12 ml, 0,40 mmoles) gota a gota y se agitó durante 45 min. La reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml) y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se purificó entonces por cromatografía SCF preparatoria (columna 4FBSA, 250 mm x 21 mm, Phenomenex, Torrance, CA; 28 g/minuto de MeOH (+NH³20 mM) 42 g/minuto de CO²sobre Thar 200 SFC; presión de salida = 100 bar; temperatura = 40 °C; longitud de onda = 220 nm; se usaron inyecciones de 1,1 ml de 28 mg/3 ml (9,3 mg/ml) de disolución de muestra de MeOH (3 ml) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6 'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-((2S)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-((2R)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 362, primer isómero en eluir, tR = 3,19 minutos en SFC analítica; 4FBSA; 40 % de MeOH (+NH³20 mM en CO²) con >99,5 % de ed) (6,2 mg, 7,7 pmoles, 19 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 809,4 (M+H)+. Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-((2S)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-((2R)-2-hidroxipropil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20] oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 363, segundo isómero en eluir, tR = 6,49 minutos en SFC analítica; 4FBSA; 40 % de MeOH (+NH³20 mM en CO²) con >99,5 % de ed) (13 mg, 0,016 mmoles, 39 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 809,4 (M+H)+.

Ejemplos 364 y 366

27',27'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11'-metil-3,4-dihidro-2H,16'H-espiro[naftaleno-1,23'-[21] oxa[27]tia[1,15]diazapentaciclo[15,7,2,1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]heptacosa[8,17,19,25]tetraen]-16'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-cloroetil)-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

E tap a 1: M e ta n o su lfo n a to de 2 -((1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'S ,8 'E ,11 'S ,12 'R )-6 -c lo ro -7 '-((9 a S )-h e x a h id ro p ira z in o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]o x a z in -8(1 H )- ilm e til) -7 '-m e to x i-11 '-m e til-13 ',13 '-d io x id o -15 '-o x o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -e s p iro [n a fta le n o -1 ,22 '-[20 ]o x a [13 ]tia [1 ,14 ]d ia z a te tra c ic lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n ]-12 '- il)e tilo

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20] oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 346) (15 mg, 0,018 mmoles) en DCM (1,0 ml) y se añadieron la base de Hunig (0,011 ml, 0,064 mmoles) y cloruro de mesilo (3,7 pl, 0,048 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h hasta casi la finalización. La mezcla se diluyó entonces con DCM (20 ml) y agua (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró a sequedad a vacío dando metanosulfonato de 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11'-metil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)etilo (16 mg, 0,018 mmoles, 100 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente reacción. EM (ESI, ion vo) m/z 875,3 (M+H)+.

Etapa 2: 27',27'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,16'H-espiro[naftaleno-1,23'-[21] oxa[27]tia[1,15]diazapentaciclo[15,7,2,1 ~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]heptacosa[8,17,19,25]tetraen]-16'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-cloroetil)-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1 -c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se disolvió metanosulfonato de 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20] oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)etilo (16 mg, 0,018 mmoles) en acetonitrilo (1,0 ml) y se añadió difluoro-trifenilsilicato de tetrabutilamonio (59 mg, 0,11 mmoles). La reacción se calentó entonces a 75 °C hasta su finalización. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc (25 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó otra vez con agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 100 % (10 % de amoniaco 2 M en MeOH):DCM) dando dos productos, 27',27'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,16'H-espiro[naftaleno-1,23'-[21] oxa[27]tia[1,15]diazapentaciclo[15,7,2,1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]heptacosa[8,17,19,25]tetraen]-16'-ona (Ejemplo 364) (4,9 mg, 6,3 pmoles, 34 % de rendimiento), EM (ESI, ion vo) m/z 779,3 (M+H)+ Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-cloroetil)-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-metoxi-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 366) (3,5 mg, 4,29 pmoles, 23 % de rendimiento), EM (ESI, ion vo) m/z 815,3 (M+H)+.

Ejemplos 358, 359, y 367

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 358) Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 '-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 359) Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-(dimetilamino)etil)-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 367)

Etapa 1: (3R,4S)-1-HIDROXI-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)-4-METIL-6-HEPTENO-3-SULFONAMIDA

A una disolución de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonamida (2,8 g, 6,9 mmoles) en THF (15 ml) se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,1 ml, 7,6 mmoles) a -78 °C gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 min, y entonces se añadió óxido de etileno (2,5 M en THF, 5,6 ml, 14 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se extinguió con NH⁴Cl acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20 % al 60 % de EtOAc/Hexano) proporcionando una mezcla diaestereomérica del compuesto del título. La mezcla se purificó entonces por cromatografía SFC preparatoria (columna ChiralPak IC-H 250 mm x 30 mm, Phenomenex, Torrance, CA; 35 g/minuto de MeOH 105 g/minuto de CO²sobre SFC Thar 200; presión de salida = 100 bar; temperatura = 22 °C; longitud de onda = 215 nm; se usaron inyecciones de 1,0 ml de 25.000 mg/50 ml (500 mg/ml) de disolución de muestra de MeOH (50 ml) proporcionando (3R,4S)-1-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-6-hepteno-3-sulfonamida como el isómero que eluyó más lento como un líquido amarillo (tR = 2,51 minutos en SFC analítica; columna IC-H; 25 % de MeOH en CO²) con 100 % de ed. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 5 ppm 7,24 (d, J=8,61 Hz, 4H), 6,90 (d, J=8,61 Hz, 4H), 5,62 (ddt, J=16,75, 10,20, 7,07, 7,07 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,05 (d a, J=7,83 Hz, 1H), 4,39 (d, J=15,26 Hz, 2H), 4,23 (d, J=15,26 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,66 - 3,81 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 1H), 1,97 - 2,23 (m, 3H), 1,79 - 1,96 (m, 3H), 1,06 (d, J=6,85 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 470,2 (M+Na)+.

Etapa 2: (3R,4S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-1-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida Se disolvió (3R,4S)-1-hidroxi-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metilhept-6-eno-3-sulfonamida (6,4 g, 14 mmoles) en DMF (34 ml). Se añadieron imidazol (1,7 g, 24 mmoles) y cloruro de terc-butildifenilsililo (6,3 ml, 24 mmoles) y la mezcla se agitó durante 45 min. La reacción se extinguió entonces con disolución saturada de cloruro de amonio (150 ml) y se extrajo con EtOAc (1 x 300 ml). Las fases se separaron y la orgánica se lavó (1 x 100 ml) con disolución 1 N de LiCl (1 x 100 ml), disolución 1 N de HCl y (1 x 100 ml) de salmuera y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 5 % al 100 % de EtOAc:heptanos) dando (3R,4S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-1-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida (9,70 g, 14,14 mmoles, 98 % de rendimiento). RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,67 (dt, J=1,5, 7,3 Hz, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 6H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 4H), 6,79 - 6,78 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 3H), 5,56 (tdd, J=7,0, 10,1, 17,0 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,91 (dd, J=1,6, 17,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,10 (m, 4H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,09 (ddd, J=1,6, 4,2, 7,4 Hz, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m /z708,3 (M+Na)+.

Etapa 3: (3R,4S)-4-metil-1 -(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida

A un matraz de 1000 ml enfriado hasta 0 °C, se añadió (3R,4S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-1-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida (9,4 g, 14 mmoles), DCM (290 ml), anisol (7,5 ml, 69 mmoles) y luego ácido trifluoroacético (49 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche hasta su finalización. La mezcla de reacción se concentró entonces en el rotovapor hasta un volumen de ~25 ml. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de presión media (sílice, 10 % al 50 % de EtOAc:heptanos) dando (3R,4S)-4-metil-1-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida (2,7 g, 6,1 mmoles, 44 % de rendimiento). RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,67 (ddd, J=1,5, 5,8, 7,2 Hz, 4H), 7,49 - 7,37 (m, 6H), 5,72 (tdd, J=6,9, 10,1, 17,0 Hz, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,41 (s a, 2H), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 1H), 1,91 (dtd, J=3,7, 7,1, 14,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=7,0 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 468,2 (M+Na)+.

Etapa 4: (3S)-6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((1 S)-1 -hidroxi-2-propen-1 -il)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-4-metil-1 -(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)-6-hepten-3-il)sulfonil)-3',4,4',5-tetrahidro-2'H-espiro[1,5-benzoxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 1 (R1 = H). EM (ESI, ion vo) m/z 895,3 (M+H)+.

Etapa 5: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 1 (R1 = H). EM (ESI, ion vo) m/z 867,3 (M+H)+.

Etapa 6: 13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 '-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 1 (R1 = H). EM (ESI, ion vo) m/z 865,3 (M+H)+.

Etapa 7: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11 '-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 3 (R4 = Me). EM (ESI, ion vo) m/z 911,4 (M+H)+.

Etapa 8: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 3 (R4 = Me). EM (ESI, ion vo) m/z 909,3 (M+H)+.

Etapa 9: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 359)

La reacción se realizó siguiendo el procedimiento para el Método general 8. EM (ESI, ion vo) m/z 1033,3 (M+H)+.

E tap a 10: 13 ',13 '-D ió x id o de (1 S ,3 'R ,6 'R ,7 'R ,8 'E ,11 'S ,12 'R )-6 -c lo ro -12 '-(2 -h id ro x ie til) -7 '-m e to x i-11 '-m e til-7 '-((9 a R )-o c ta h id ro -2 H -p ir id o [1 ,2 -a ]p ira z in -2 - ilm e til) -3 ,4 -d ih id ro -2 H ,15 'H -e s p iro [n a fta le n o -1 ,22 '-[20 ]o xa [13 ]tia [1 ,14 ]d ia z a te tra c ic lo [14.7.2.0 ~ 3 ,6 ~ .0 ~ 19 ,24 ~ ]p e n ta c o s a [8 ,16 ,18 ,24 ]te tra e n ]-15 '-o n a (E je m p lo 358)

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 359) (38 mg, 0,037 mmoles) en THF (1,0 ml). Entonces se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h hasta su finalización. La mezcla de reacción se diluyó entonces con DCM y luego se cargó directamente sobre una columna para purificar por cromatografía de presión media (sílice, 0 % al 100 % (mantenimiento) (10 % de amoniaco 2 M en MeOH:DCM):DCM) dando el producto que estuvo contaminado con fluoruro de tetrabutilamonio. Este material se diluyó entonces con agua (50 ml) y EtOAc (20 ml). Las fase se separaron entonces y la fase orgánica se lavó entonces otra vez con agua (1 x 50 ml) para retirar el fluoruro de tetrabutilamonio residual. La fase orgánica se extrajo entonces con salmuera (1 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 358) (150 mg, 0,18 mmoles, 61 % de rendimiento). ^eM (ESI, ion vo) m/z 795,3 (M+^h)+.

Etapa 11: Metanosulfonato de 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)etilo

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-12'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 358) (50 mg, 0,063 mmoles) en DCM (3,0 ml) y se añadieron la base de Hunig (66 pl, 0,38 mmoles) y cloruro de mesilo (21 pl, 0,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h hasta su finalización. La mezcla se diluyó entonces con DCM (20 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó otra vez con agua (25 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró a sequedad a vacío dando metanosulfonato de 2-((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 '-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)etilo (63 mg). EM (ESI, ion vo) m/z 873,3 (M+H)+.

Etapa 12: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-(dimetilamino)etil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 367)

Se disolvió metanosulfonato de 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-12'-il)etilo (30 mg, 0,34 mmoles), dimetilamina (2 M en THF, 0,17 ml, 0,34 mmoles), carbonato de potasio (95 mg, 0,69 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo (1,0 ml) en un vial y se cerró con una tapa a presión. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 65 °C durante 40 min hasta su finalización. La reacción se diluyó entonces con DCM y se filtró a través de una frita fina de vidrio. El filtrado se concentró entonces y el residuo se purificó a continuación por cromatografía SFC preparatoria (columna Kromasil Cyano 250 mm x 21 mm; 17,5 g/minuto de MeOH (+amoniaco 20 mM) 52,5 g/minuto de CO²sobre SFC Thar 200; presión de salida = 100 bar; temperatura = 22 °C; longitud de onda = 215 nm; se usaron inyecciones de 1,0 ml de 31 mg/4 ml (7,8 mg/ml) de disolución de muestra de MeOH (4 ml) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'-(2-(dimetilamino)etil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 367) (4,7 mg, 5,7 mmoles, 17 % de rendimiento) como pico que eluyó más lento (tR = 2,90 minutos en SFC analítica; columna Kromasil Cyano; 25 % de MeOH en CO²) con 97,8 % de pureza. EM (ESI, ion vo) m/z 822,3 (M+H)+.

Ejemplos 399 y 400

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1"H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2"-oxiran]-15'-ona (0,300 g, 0,489 mmoles) y 3(R)-hidroximetilmorfolina (0,650 g, 5,55 mmoles; Matrix Sci., Elgin, SC). Se añadieron etanol (3 ml) y trietilamina (1,8 ml, 12,9 mmoles), la mezcla de reacción se selló bajo argón, y se calentó en un reactor de microondas Initiator a 90 °C durante un total de 27 h. La reacción se calentó a 90 °C en el microondas durante otras 16 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson; columna Gemini-NX 10pm, C18, AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con 0,1 % de TFA-H2O:0,1 % de TFA CH³CN (9:1 ^ 1:9). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se repartieron entre tampón de pH 7 (K²HPO⁴1 M /KH²PO⁴)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida dando una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (177 mg, 50 %) como un sólido cristalino blanco.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1"H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona

A un mezcla a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (0,136 g, 0,186 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60 % en aceite mineral (0,050 g, 1,250 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 min. A la reacción se añadió anhídrido ptoluenosulfónico (0,250 g, 0,766 mmoles) y la reacción se agitó durante 5,5 h. A la reacción se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60 % en aceite mineral (0,050 g, 1,250 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. A la reacción se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (0,180 g) y la reacción se agitó durante 24 h. A la reacción se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60 % en aceite mineral (0,050 g, 1,25 mmoles) y la reacción se agitó durante otras 24 h. La reacción se extinguió con tampón de pH 7 (K²HPO⁴1 M /KH²PO⁴) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson; columna Gemini-NX 10 pm, C18, AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con 0,1 % de TFA-H2O:0,1 % de TFA CH³CN (9:1 ^ 1:9). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se repartieron entre tampón de pH 7 (K²HPO⁴ I M /KH2PO4)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida dando 118 mg (89 %) de un sólido blanco. El material se purificó por cromatografía SFC aquiral dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 ''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[147.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[147.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona (10 mg, 8 %, primer pico en eluir) como un sólido cristalino blanco. m/z (ESI, ion vo) 712,7 (M+1)+. Se aisló un segundo compuesto en eluir como 13', 13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-I I ',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[147.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,9a"S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4,6",7",9",9a"-hexahidro-1 "H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',3"-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin]-15'-ona (12 mg, 9 %, segundo pico en eluir) como un sólido cristalino blanco. (ESI, ion vo) m/z 712,6 (M+1)+.

Ejemplo 405

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,10'S,11 'S)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-10',11 '-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Un vial se cargó con 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,10'S,11'S)-6-cloro-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-7'-hidroxi-10',11 '-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,012 g, 0,016 mmoles) y óxido de platino (IV) (0,4 mg, 1,6 gmol). Se añadieron etanol (2 ml) y metanol (0,3 ml). La reacción se lavó con nitrógeno durante 5 min, luego se evacuó / se rellenó con hidrógeno tres veces. La reacción se agitó bajo 138 kPa (20 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con nitrógeno. Se añadieron metanol (5 ml) y DCM (5 ml). La reacción se lavó con nitrógeno, luego se evacuó / se rellenó con hidrógeno tres veces. La reacción se agitó bajo 138 kPa (20 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se lavó con nitrógeno y se filtró a través de Celite aclarando con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de 0 % al 10 % de MeOH en DCM proporcionando el compuesto del título (0,007 g, 9 gmoles, 58 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 755,2 (M+H)+.

Ejemplo 466

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-4"-(METILSULFONIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-DIESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO-7',2"-[1,4]OXAZINAN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-4"-(METILSULFONIL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-DIESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO-7',2"-[1,4]OXAZINAN]-15'-ONA

A una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11',S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (Ejemplo 452) (34 mg, 0,043 mmoles) en THF (1,5 ml) en un recipiente de reacción de microondas se añadió a temperatura ambiente diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,431 mmoles) bajo argón seguido por anhídrido metanosulfónico (37,6 mg, 0,216 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, durante los cuales el color de la mezcla cambió de incoloro a amarillo verdoso claro. El recipiente se tapó y se sometió a irradiación con reacción de microondas (3 h a 70 °C). Entonces se añadió 4-(dimetilamino)piridina (15,81 mg, 0,129 mmoles) seguido por más anhídrido metanosulfónico (18 mg, 0,11 mmoles). El recipiente se cerró y otra vez se sometió a irradiación de microondas (4 h a 70 °C). Los volátiles se retiraron y el concentrado se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 5 gm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente del 30 % al 95 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 25 min) proporcionando, después de la liofilización, 4,0 mg de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-11', 12'-dimetil-4"-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-2H, 15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,H'S,12'R)-6-cloro-H',12'-dimetil-4"-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-7',2"-[1,4]oxazinan]-15'-ona como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 734,2 (M+1)+.

Ejemplos 499 y 500

3-((9AR)-8-(((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AR)-8-(((1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~|PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AS)-8-(((1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO (EJEMPLO 499) Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMTHIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y (13',13'-DIÓXIDO DE 1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMTHIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA (EJEMPLO 500)

A una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona, 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((9aS)-octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona, 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((9aR)-octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona, 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((9aS)-octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (Ejemplo 479) (0,15 g, 0,199 mmoles) y diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,62 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió a temperatura ambiente éster n-hidroxisuccinimida de ácido acrílico (0,303 g, 1,789 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió MeOH (8 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes se concentrarse a vacío. El residuo en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna Combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 1 % al 20 % de MeOH/DCM dando 30 mg de mezcla de producto impuro, que se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 10 gm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente del 20 % al 90 % de MeCN en agua, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, un gradiente de 15 min en un método de 24 min) dando, después de la liofilización, 18,5 mg de 3-((9AR)-8-(((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXM1',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24|TR IEN|-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO Y 3-((9AS)-8-(((1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)METIL)OCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)PROPANOATO DE METILO (EJEMPLO 499) en una mezcla epimérica de aproximadamente 1 a 1 a 1 a 1. EM (ESI, ion vo) miz 841,0 (M+1)+. Además, 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(((9AR)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA Y 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9AS)-8-ACRILOILOCTAHIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA (EJEMPLO 500) se aisló como un sólido blanco en una mezcla epimérica de 1 a 1 a 1 a 1. EM (ESI, ion vo) miz 808,8 (M+1)+.

Ejemplo 507

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(aminometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(aminometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,1'S,11'S,12'R)-1'-(azidometil)-6-cloro-1'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6,0~19,24]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6,0~19,24]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (Ejemplo 506) (36,0 mg, 0,055 mmoles) en acetato de etilo (5,0 ml) y se añadió óxido de platino(IV) (2,49 mg, 11,0 gmoles). El recipiente de reacción se llenó con hidrógeno hasta 103,4 kPa (15 psi) y se agitó vigorosamente durante 2,5 h. Se añadió MeOH (1,5 ml) y el recipiente de reacción se llenó nuevamente con hidrógeno (103,4 kPa (15 psi)) y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con DMSO para garantizar que no quedaba producto sobre el catalizador. El filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini, 10 gm, C18, 100 Á, 150 x 30 mm, 0,1 % de TFA en CH³CNIH²O, gradiente 20 % al 85 % durante 30 min proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(aminometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'

[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(aminometil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (32 mg, 0,037 mmoles, 68 % de rendimiento) como una sal de di-TFA. EM (eS i, ion vo) m /z630,2 (M+H)+.

Ejemplos 517 y 518

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Se cargó un recipiente de reacción con óxido de platino (IV) (18,6 mg, 0,082 mmoles), luego se dispuso en un Biotage Endeavor y se trató con una disolución de 13',1 ¿'-dióxido de (1S,3'R,6'R,1'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'-etoxi-1'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (128 mg) en EtOAc (3 ml). El recipiente se purgó con Ar (3x), luego se presurizó hasta 1380 kPa (200 psi) con H²y se agitó (250 rpm) a 80 °C durante 20 h. El recipiente se enfrió hasta temperatura ambiente y se purgó con Ar (3x), luego se filtró a través de una almohadilla de Celite que se aclaró liberalmente con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (Shimadzu) en una columna Phenomenex Luna (5 pm, C18, 110 A, Axia, 150 mm x 21,2 mm) eluyendo a 30 ml/min con un gradiente lineal de 25 % al 100 % de MeCN (0,1 % de TFA) en agua (0,1 % de TFA) durante 20 min. Las fracciones deseadas se vertieron en 10 % de Na2CO3 y se extrajeron con DCM ^{( 2}x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío proporcionando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-etoxi-1 '-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (Ejemplo 518) (32,8 mg, 0,040 mmoles, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 827,2 (M+H)+. Además, se aisló 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (Ejemplo 517) como un pico de ensayo temprano (12,9 mg, 0,016 mmoles, 6 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 793,3 (M+H)+.

Ejemplo 519

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(2-propanil)-1 -piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,1l'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

Se cargó un recipiente de reacción con Pt sulfurado sobre carbono (5 % en peso, 54,2 mg, 0,295 mmoles), luego se dispuso en el Biotage Endeavor y se trató con una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona [derivada de métodos análogos al Método general 3, etapas 1-2 usando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona] (207 mg, 0,295 mmoles) en EtOAc (3,25 ml). El recipiente se purgó con Ar (3x), luego se presurizó hasta 1380 kPa (200 psi) con H²y se agitó (250 rpm) a 80 °C durante 20 h. El recipiente se enfrió hasta temperatura ambiente y se purgó con Ar (3x), luego se filtró a través de una almohadilla de Celite que se aclaró liberalmente con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (196 mg, 0,279 mmoles, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) miz 703,3 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído

A una disolución enfriada en baño de hielo de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-7'-(hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (161 mg, 0,229 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin 0,3 M en ^dC^m(1,0 ml, 0,300 mmoles) gota a gota durante 2 min. Después de 1,5 h, la CL-EM sugiere aproximadamente el 60 % de conversión, la reacción se trató con otros 0,9 ml de peryodinano de Dess-Martin 0,3 M en DCM gota a gota durante 1 min. Después de 2,5 h adicionales, la CL-EM sugiere conversión completa. La reacción se trató con 5 ml de bisulfito de sodio saturado y se agitó durante 20 min. La reacción se vertió en agua (15 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (1 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío y se adsorbieron sobre un tapón de gel de sílice y se sometieron a cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente cargada Redi-Sep® (Gold, 12 g), eluyendo con 0 % al 25 % de EtOAc en heptanos, proporcionando 13',13'-dióxido de ⁽¹S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído (105 mg, 0,150 mmoles, 65,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) miz 701,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(2-propanil)-1-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona

A un matraz redondo se cargó la sal de TFA de 13',13'-dióxido de (R)-1-isopropil-2-metilpiperazina (68,2 mg, 0,285 mmoles) y (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11 '-metil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22' - [20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído (50 mg, 0,071 mmoles) en DCE (2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,574 mmoles). Después de 1,5 h, la disolución se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (6 mg). Después de 3 h adicionales, la reacción se trató con más triacetoxiborohidruro de sodio (7 mg). Después de 16 h adicionales, la reacción se trató nuevamente con triacetoxiborohidruro de sodio (6 mg). La reacción se monitorizó por CL-EM y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en porciones de 5-10 mg hasta que se juzgó que la reacción estaba completa. Después de 24 h adicionales, la reacción se diluyó con DCE (3 ml). Después de 4 d, la reacción se trató con ácido acético (12 gl, 0,208 mmoles). Después de 24 h adicionales, se añadió más ácido acético (18 gl). Después de 24 h adicionales, la reacción se trató con otra 30 mg de amina. Después de 96 h adicionales, la reacción se trató con mayores porciones de triacetoxiborohidruro de sodio para conducir la reacción hacia el producto deseado o el alcohol resultante de aldehido reducido. La CL-EM no sugiere progreso adicional, la reacción se extinguió con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases de DCM combinadas se concentraron a vacio y se adsorbieron sobre un tapón de gel de sílice y se sometieron a cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente cargada Redi-Sep® (Gold, 12 g), eluyendo con 0 % al 80 % de EtOAc:EtOH (3:1) en heptanos, proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(2-propanil)-1-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (24,2 mg, 0,029 mmoles, 41,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 827,4 (M+H)+.

La Tabla 1 enumera los compuestos preparados por los métodos generales brevemente expuestos en la presente memoria descriptiva.

TABLA 1: Ejemplos preparados por los métodos generales

C Q 52

(Aurum) ^h1

Ejemplo 100001

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A un matraz redondo de 250 ml se añadió 1,3-ditiano (4,79 g, 39,8 mmoles) y THF (100 ml). La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se añadió n-butil-litio (disolución 1,6 M en hexano, 22,5 ml, 36,1 mmoles) durante 8 min. La disolución se agitó en el baño de -78 °C durante 30 min. En un matraz separado de 100 ml se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona y THF (5 ml). A este se añadió disolución de complejo de cloruro de lantano(NI)-bis(cloruro de litio) (0,6 M en THF, 60,1 ml, 36,1 mmoles) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La disolución se enfrió entonces hasta -78 °C y se añadió mediante cánula a la disolución de ditiano. Después de 2,5 h a -78 °C, la disolución se trató con NH4Cl sat y agua. El pH de la disolución se ajustó a pH = 4 con ácido cítrico acuoso al 10 % y NaHCO3 acuoso. La disolución se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se filtraron a través de Celite. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y entonces se secaron (Na2SO4) y se concentraron proporcionando una mezcla de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,1'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-(1,3-ditian-2-il)-1 '-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un aceite marrón que se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 717,5 (M+H)+.

A un vial de cierre hermético se añadió la mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (6,81 g, 9,49 mmoles) y THF (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 38,0 ml, 38,0 mmoles) durante 10 min. La disolución se agitó a 0 °C durante 5 min y entonces se añadió yodometano (2,36 ml, 38,0 mmoles) durante 3 min. Después de 2,5 h a 0 °C, la disolución se vertió en NH4Cl saturado y el pH se ajustó a 4 con ácido cítrico 1 M. La disolución se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % al 35 % de EtOAc/heptano, con 0,3 % de AcOH, columna Redi-Sep Gold de 330 g) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,66 g, 2,27 mmoles, 24 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 731,5 (M+^h)+ y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (4,69 g, 6,41 mmoles, 68 % de rendimiento). e M (ESI, ion vo) m/z 731,5 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído

A un matraz redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,63 g, 2,23 mmoles), acetonitrilo (40 ml) y agua (10 ml). La mezcla se calentó hasta 50 °C y se añadieron carbonato cálcico (1,12 g, 11,1 mmoles) y yodometano (1,38 ml, 22,3 mmoles). Después de 23 h a 50 °C, la disolución se vertió en NH4Cl saturado y agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y luego se secaron (Na2SO4) y se concentraron sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 al 40 % de EtOAc/heptano (ambos con 0,3 % de AcOH), columna SiliCycle HP de 120 g) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (1,34 g, 2,09 mmoles, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 641,3 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído (30 mg, 0,047 mmoles) en MeOH (2 ml) y THF (0,5 ml), se añadió borohidruro de sodio (17 mg, 0,47 mmoles). Después de 5 min a ta la disolución se vertió en NaCl saturado y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 % al 60 % de EtOAc (0,3 % de AcOH) en heptano (columna de 4 g)) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(hidroximetil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (10 mg, 0,016 mmoles, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,95-8,01 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,10 (dd, J=1,86, 13,99 Hz, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 5,71 -5,80 (m, 1H), 5,67 (d, J=0,98 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H), 4,07 (d, J=4,89 Hz, 3H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,72 (d a, J=14,48 Hz, 1H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,75-2,28 (m, 9H), 1,55-1,71 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,85 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable. EM (ESl, ion vo) m/z 643,2 (^m+H)+.

Ejemplo 100002

2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilacetamida

Se recogió ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (60 mg, 0,089 mmoles) en THF (1,8 ml) y se añadió hidróxido de litio (2,0 M en agua, 0,18 ml, 0,36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de concentrarse a vacío proporcionando el carboxilato de litio del material de partida como un sólido blanquecino que se usó en el acoplamiento de amida. Se añadieron HATU (51,0 mg, 0,134 mmoles) y dimetilamina (2,0 M en Th F, 0,134 ml, 0,268 mmoles) a una suspensión con agitación del carboxilato de litio previamente preparado en W,W-dimetilformamida (1,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió HCl 1,0 M y las fases se mezclaron. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con LiCl 1,0 M y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de 50 % al 100 % de EtOAc 0,3 % de AcOH en heptano proporcionó 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilacetamida (38 mg, 0,054 mmoles, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. Rm N 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,71 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,77, 2,19 Hz, 1 H) 7,07 - 7,11 (m, 1 H) 7,01 - 7,04 (m, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 1 H) 5,71 - 5,92 (m, 2 H) 4,00 - 4,11 (m, 3 H) 3,84 (d a, J=15,20 Hz, 1 H) 3,70 (d a, J=14,03 Hz, 1 H) 3,30 (d, J=14,32 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,08 - 3,15 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,01 (s, 1 H) 2,94 (s, 3 H) 2,65 - 2,87 (m, 3 H) 2,39 - 2,65 (m, 3 H) 2,02 - 2,21 (m, 4 H) 1,51 - 1,97 (m, 11 H) 1,30 - 1,47 (m, 5 H) 1,05 (d, J=6,14 Hz, 3 H). EM (ESI, vo) m/z 666,2 [M - OMe]+.

Ejemplo 100003

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22' [20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Una disolución de 2-bromopiridina (105 gl, 1,1 mmoles) en THF (4 ml) se enfrió hasta - 78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 422 gl, 1,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (300 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 ml) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución saturada acuosa de NH4Cl y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 al 35 % de EtOAc (que contenía 0,3 % de HOAc)/hexano obteniéndose una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido amarillo claro (129 mg). La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ion vo) m/z 676,0 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22' [20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

La mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (129 mg, 0,19 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y la disolución se enfrió con un baño de agua. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 201 mg, 5 mmoles) en una porción. Después de 15 min, se añadió yodometano (624 pl, 10 mmoles). Se añadieron una porción adicional de cada NaH y Mel después de 2 h. Se añadió una disolución saturada acuosa de NH4Cl y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc El disolvente se retiró a presión reducida. El concentrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini, 10 pm, C18, 110 Á, 100 x 50 mm, 0,1 % de TFA en CH³CN/H²O, gradiente 10 % al 100 % durante 20 min proporcionando 21 mg de 13',13'-dióxido de [(1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona, el segundo poco en eluir, como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 (m, 3 H) 1,24 - 1,34 (m, 2 H) 1,48 (m, 3 H) 1,61 - 1,80 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,95 -2,07 (m, 3 H) 2,19 - 2,32 (m, 3 H) 2,62 - 2,82 (m, 5 H) 3,06 (s, 3 H) 3,11 - 3,21 (m, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 3,96 - 4,01 (m, 1 H) 4,04 - 4,09 (m, 1 H) 4,17 (m, 1 H) 5,86 - 6,02 (m, 2 H) 6,92 - 6,97 (m, 1 H) 6,99 - 7,03 (m, 1 H) 7,09 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=8,41, 1,96 Hz, 1 H) 7,65 - 7,71 (m, 2 H) 8,34 -8,40 (m, 2 H) 9,02 (d, J=5,09 Hz, 1 H). EM (ESI, ion vo) m/z 690,0 (M+H)+.

Ejemplo 100004

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13', 13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,06 ml, 6,3 mmoles) en THF (28 ml) que se enfrió hasta 0 °C se añadió una disolución de n-butil-litio (2,5 M en THF, 2,4 ml, 6,0 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 25 minutos, se enfrió entonces hasta -78 °C. Se añadió una disolución de piridazina (110 pl, 1,5 mmoles) en THF (5 ml) gota a gota, seguido por una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (300 mg, 0,502 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se dejó con agitación a -78 °C durante 2 h y se extinguió mediante la adición de acuosa cloruro de amonio saturado disolución. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida dando el material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc 0,3 % de AcOH en heptano proporcionando 106 mg de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona, el segundo pico en eluir. ^eM (ESI, ion vo) m /z677,0 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 81 mg, 2,0 mmoles) en una porción a una disolución de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (137 mg, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano (6,7 ml). Después de 5 min, se añadió yodometano (251 pl, 4,1 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini, 10 pm, C18, 110 Á, 100 x 50 mm, 0,1 % de TFA en CH³CN/H²O, gradiente 10 % al 100 % durante 20 min. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida obteniéndose 92 mg de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona como un sólido de color tostado. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,03 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1,35 (d, J=6,65 Hz, 3 H) 1,72 -1,87 (m, 2 H) 1,89 - 2,23 (m, 9 H) 2,73 - 2,84 (m, 3 H) 2,94 - 3,06 (m, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 3,26 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 3,68 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 3,75 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 4,04 - 4,14 (m, 2 H) 4,32 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 5,43 (s a, 9 H) 5,91 (d, J=16,24 Hz, 1 H) 6,85 - 6,92 (m, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 7,18 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 8,18 (s a, 2 H) 9,48 (s a, 1 H). EM (ESI, ion vo) m/z 691,0 (M+H)+.

Ejemplo 100005

2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-W-(2-metoxietil)-W-metilacetamida

Etapa 1: ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de 2-metil-2-propanilo y ((1S,3'R,6'R,7'R,8E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de 2-metil-2-propanilo

Se añadió cloruro de 2-ferc-butoxi-2-oxoetilcinc (0,5 M en dietil éter, 48,6 ml, 24,28 mmoles) a una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (2,90 g, 4,86 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴Cl acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con 9:1 de NH⁴Cl acuoso saturado:30 % de NH⁴OH acuoso ^{( 20 0}ml), se lavó con salmuera ^{( 10 0}ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una mezcla en bruto de ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de 2-metil-2-propanilo y ^{( (1}S,3'R,6'R,7'R,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-1¹', 12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de ²-metil-²-propanilo que se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno y se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, vo) m/z 713,3 [M+H]+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de ⁽¹S,3'R,6'R,7'R,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-1¹',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió borohidruro de litio (disolución 2,0 M en tetrahidrofurano, 10,41 ml, 20,82 mmoles) a una disolución con agitación de la mezcla en bruto de ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de 2-metil-2-propanilo y ((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-1112'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de 2-metil-2-propanilo en tetrahidrofurano (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió borohidruro de litio adicional (disolución 2,0 M en tetrahidrofurano, 5,21 ml, 10,4 mmoles), seguido de la adición gota a gota de metanol (1,69 ml, 41,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió metanol adicional (1,687 ml, 41,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2,5 h. La mezcla de reacción se extinguió lentamente con NH⁴Cl acuoso saturado (75 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (75 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 10 % de MeOH en DCM) proporcionó una mezcla de 13', 13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de ^{’ (1}S,3'R,6'R,7'R,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-1¹',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (2,58 g, 4,01 mmoles, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, vo) m/z 643,2 [M+H]+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadieron imidazol (1,274 g, 18,72 mmoles) y cloruro de ferc-butildimetilsililo (1,41 g, 9,36 mmoles) a una mezcla con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona y 13',13'-dióxido de ⁽¹S,3'R,6'R,7'R,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-1¹',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (3,01 g, 4,68 mmoles) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadieron cloruro de ferc-butildimetilsililo (1,41 g, 9,36 mmoles) e imidazol (1,274 g, 18,72 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 h. Se añadieron reactivos adicionales múltiples veces mientras se agitaba a temperatura ambiente hasta que la reacción ya progresó más tras la adición. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴Cl acuoso saturado (125 ml) y se extrajo con DCM (75 ml). La fase orgánica se separó, se secó durante MgSO⁴, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a las condiciones de reacción originales y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴Cl acuoso saturado (125 ml) y se extrajo con DCM (75 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 50 % de EtOAc en heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (453 mg, 0,598 mmoles, 13 % de rendimiento), el segundo diaestereómero en eluir de la columna, como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,99 (1 H, s) 7,69 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,18 (1 H, dd, J=8,51,2,25 Hz) 7,09 (1 H, d, J=2,15 Hz) 6,92 - 6,96 (3 H, m) 5,71 - 5,78 (1 H, m) 5,59 (1 H, d, J=16,04 Hz) 4,55 (1 H, s a) 3,96 - 4,19 (5 H, m) 3,67 - 3,82 (2 H, m) 3,25 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,02 (1 H, dd, J=15,16, 10,27 Hz) 2,68 - 2,86 (2 H, m) 2,35 - 2,47 (1 H, m) 2,26 - 2,36 (1 H, m) 2,12 - 2,24 (3 H, m) 1,77 - 2,08 (6 H, m) 1,65 - 1,77 (1 H, m) 1,51 - 1,62 (1 H, m) 1,46 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,36 - 1,45 (1 H, m) 1,25 - 1,32 (1 H, m) 1,07 (3 H, d, J=6,06 Hz) 0,91 (9 H, s) 0,10 (6 H, d, J=3,33 Hz). EM (ESI, vo) m/z 757,2 [M H]+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 119 mg, 2,97 mmoles) a una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (225 mg, 0,297 mmoles) y yodometano (0,185 ml, 2,97 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (70 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, vo) m/z 793,3 [M Na]+.

Etapa 5: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,356 ml, 0,356 mmoles) a una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (229 mg, 0,297 mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio adicional (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,356 ml, 0,356 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 100 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (178 mg, 0,271 mmoles, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,10 (1 H, s) 7,68 (1 H, d, J=8,61 Hz) 7,18 (1 H, dd, J=8,51,2,25 Hz) 7,09 (1 H, d, J=2,15 Hz) 6,88 - 6,96 (3 H, m) 5,75 - 5,83 (1 H, m) 5,64 (1 H, d, J=16,24 Hz) 4,29 - 4,37 (1 H, m) 4,02 - 4,15 (2 H, m) 3,91 - 3,99 (1 H, m) 3,80 - 3,88 (2 H, m) 3,72 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,25 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,11 (3 H, s) 3,02 (1 H, dd, J=14,96, 10,66 Hz) 2,69 - 2,85 (2 H, m) 2,59 (1 H, q, J=9,06 Hz) 2,34 - 2,47 (2 H, m) 2,12 - 2,24 (2 H, m) 1,76 - 2,06 (8 H, m) 1,58 - 1,67 (1 H, m) 1,50 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,38 (1 H, t, J=12,91 Hz) 1,06 (3 H, d, J=6,85 Hz). EM (ESI, vo) m/z 657,2 [M H]+.

Etapa 6: ((15,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetaldehído

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (67,4 mg, 0,159 mmoles) a una mezcla con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2-hidroxietil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-I , 22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (87 mg, 0,13 mmoles) y bicarbonato sódico (111 mg, 1,32 mmoles) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con Na2S2O3 acuoso 1 M (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetaldehído en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 7: Ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético

Se añadió una disolución de fosfato de potasio monobásico (361 mg, 2,66 mmoles) y clorito de sodio (240 mg, 2,66 mmoles) en agua (2 ml) a una mezcla con agitación de ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetaldehído (174 mg, 0,266 mmoles) y 2-metil-2-buteno (1,407 ml, 13,28 mmoles) en ferc-butanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl acuoso 1 M (40 ml), se lavó con Na2S2O3 1 M (40 ml), se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 100 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) proporcionó ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (142 mg, 0,212 mmoles, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 ^mH^z, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,11 (1 H, s) 7,68 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,08 (1 H, s) 6,87 - 6,95 (3 H, m) 5,80 - 5,90 (1 H, m) 5,72 (1 H, d, J=15,85 Hz) 4,36 (1 H, q, J=7,17 Hz) 4,07 (2 H, s) 3,99 (1 H, d, J=15,65 Hz) 3,71 (1 H, d, J=14,48 Hz) 3,16 - 3,27 (5 H, m) 3,01 (1 H, dd, J=15,55, 10,86 Hz) 2,71 - 2,84 (3 H, m) 2,66 (1 H, q, J=9,00 Hz) 2,42 (1 H, quin, J=9,15 Hz) 2,12 - 2,26 (2 H, m) 2,01 - 2,09 (1 H, m) 1,83 - 2,01 (5 H, m) 1,79 (1 H, d, J=7,24 Hz) 1,57 - 1,69 (1 H, m) 1,51 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,35 (1 H, t, J=13,11 Hz) 1,06 (3 H, d, J=6,65 Hz). EM (ESI, vo) m/z 671,2 [M H]+.

Etapa 8: 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-W-(2-metoxietil)-W-metilacetamida

Se recogió ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (28 mg, 0,042 mmoles) en THF (0,5 ml) y se añadió hidróxido de litio (2,0 M en agua, 0,083 ml, 0,17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de concentrarse a vacío proporcionando el carboxilato de litio del material de partida como un sólido blanquecino que se usó en el acoplamiento de amida. Se añadieron HATU (31,7 mg, 0,083 mmoles) y W-(2-metoxietil)metilamina (0,022 ml, 0,21 mmoles) a una suspensión con agitación del carboxilato de litio previamente preparado en W,W-dimetilformamida (0,50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 100 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) seguido por la purificación cromatográfica (gel de sílice, 0 al 100 % de EtOAc en heptano) proporcionó 2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3.4- dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-W-(2-metoxietil)-W-metilacetamida (23 mg, 0,031 mmoles, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. ^rMⁿ1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,27 (0,4 H, s) 8,10 (0,6 H, s) 7,69 (1 H, d, J=8,61 Hz) 7,17 (1 H, dd, J=8,41,2,15 Hz) 7,08 (1 H, d, J=1,96 Hz) 6,90 - 7,06 (3 H, m) 5,84 - 5,90 (1 H, m) 5,72 - 5,83 (1 H, m) 4,28 (0,6 H, q, J=7,04 Hz) 4,19 (0,4 H, q, J=7,04 Hz) 4,05 (1,2 H, s) 4,04 (0,8 H, s) 3,95 (0,4 H, d, J=10,17 Hz) 3,91 (0,6 H, d, J=10,17 Hz) 3,52 - 3,77 (4 H, m) 3,22 - 3,34 (7 H, m) 2,97 - 3,19 (6 H, m) 2,57 - 2,82 (4 H, m) 2,38 - 2,54 (1 H, m) 1,99 - 2,23 (4 H, m) 1,72 - 1,99 (5 H, m) 1,57 - 1,68 (1 H, m) 1,46 - 1,51 (3 H, m) 1,27 - 1,37 (1 H, m) 1,04 - 1,11 (3 H, m). EM (ESI, vo) m/z 742,2 [M H]+.

Ejemplo 100006

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-7'-(2-(1 -azetidinil)-2-oxoetil)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se recogió ácido ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metox¡-11 ',12'-dimetil-13'13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (28 mg, 0,042 mmoles) en THF (0,5 ml) y se añadió hidróxido de litio (2,0 M en agua, 0,083 ml, 0,17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de concentrarse a vacío proporcionando el carboxilato de litio del material de partida como un sólido blanquecino que se usó en el acoplamiento de amida. Se añadieron HATU (31,7 mg, 0,083 mmoles) y azetidina (0,014 ml, 0,209 mmoles) a una suspensión con agitación del carboxilato de litio previamente preparado en W,W-dimetilformamida (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 100 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) seguido por la purificación cromatográfica (gel de sílice, 0 al 100 % de EtOAc en heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-7'-(2-(1 -azetidinil)-2-oxoetil)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'

[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (22 mg, 0,031 mmoles, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 ^mH^z, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,21 (1 H, s a) 7,68 (1 H, d, J=8,61 Hz) 7,13 - 7,20 (1 H, m) 7,06 - 7,09 (1 H, m) ^{6 , 88}- 6,97 (3 H, m) 5,70 - 5,86 (2 H, m) 4,23 -4,39(3 H, m) 3,98 - 4,11 (5 H, m)3,70 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,22 - 3,32 (2 H, m) 3,08 - 3,18 (4 H, m) 2,81 - 2,88 (1 H, m) 2,67 - 2,79 (2 H, m) 2,33 - 2,46 (2 H, m) 2,19 - 2,31 (2 H, m) 1,72 - 2,19 (9 H, m) 1,56 - 1,69 (1 H, m) 1,49 (3 H, d, J=6,85 Hz) 1,25 - 1,36 (1 H, m) 1,06 (3 H, d, J=6,65 Hz). EM (ESI, vo) m /z710,2 [M H]+.

Ejemplo 100007 y Ejemplo 100016

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7',11 ',12'-trimetil-7'-(2-(4-morfolinil)etoxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 100007) y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7',11 ',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Ejemplo 100016)

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se añadió complejo de cloruro de lantano(NI)-bis(cloruro de litio) (disolución 0,5 M en THF, 0,616 ml, 0,308 mmoles) a una disolución con agitación de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (184 mg, 0,308 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min antes de que se añadiera bromuro de metilmagnesio (disolución 3,0 M en dietil éter, 0,462 ml, 1,39 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH⁴Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (45 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 75 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) proporcionó 13',13'-dióxido de ⁽¹S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7',11 ',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (92 mg, 0,150 mmoles, 49 % de rendimiento), el segundo diastereómero en eluir de la columna, como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, DICLOROMETANO-d²) 5 7,71 (d, J=^{8 , 6}Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 5,90 - 5,76 (m, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,84 (d a, J=14,9 Hz, 1H), 3,73 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=10,4, 15,3 Hz, 1H), 2,86 - 2,70 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,27 (q, J=9,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,07 (d a, J=2,5 Hz, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 3H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,04 (d, J=^{6 , 8}Hz, 3H). EM (ESI, vo) m/z 613,3 [M H]+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7',11',12'-trimetil-7'-(2-(4-morfolinil)etoxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Se mezclaron 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (33 mg, 0,054 mmoles), bromhidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina (296 mg, 1^{, 08}mmoles) e hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, ^{8 6}mg, 2,2 mmoles) en W,W-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 50 % al 100 % de EtOAc en DCM hasta que se eluyó el material de partida y entonces 0 al 10 % (NH³2 M en MeOH) en DCM) proporcionó 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7',11 ',12'-trimetil-7'-(2-(4-morfolinil)etoxi)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'

[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (25 mg, 0,034 mmoles, 64 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,68 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, dd, J=8,41, 2,15 Hz) 7,08 (1 H, d, J=2,15 Hz) 6,89 - 6,96 (3 H, m) 5,82 (1 H, ddd, J=15,85, 9,59, 2,74 Hz) 5,65 (1 H, d, J=15,85 Hz) 4,29 (1 H, q, J=7,11 Hz) 4,00 - 4,11 (2 H, m) 3,83 (1 H, d, J=14,67 Hz) 3,68 -3,77 (5 H, m) 3,33 - 3,46 (2 H, m) 3,26 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,00 (1 H, dd, J=15,16, 10,66 Hz) 2,69 - 2,84 (2 H, m) 2,52 - 2,61 (6 H, m) 2,40 (1 H, quin, J=8,95 Hz) 2,28 (1 H, q, J=9,13 Hz) 1,74 - 2,21 (9 H, m) 1,52 - 1,64 (1 H, m) 1,48 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,33 - 1,43 (4 H, m) 1,04 (3 H, d, J=6,85 Hz). EM (ESI, vo) m /z726,3 [M H]+.

Ejemplo 100008

2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N-metil-N-(2-metil-2-propanil)acetamida

Se añadió una gota de DMF a una disolución con agitación de cloruro de oxalilo (10 pl, 0,11 mmoles) y ácido ((15,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il) acético (37 mg, 0,055 mmoles) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de concentrarse a vacío. El residuo amarillo resultante se recogió en diclorometano (1 ml) y se añadió W-ferc-butilmetilamina (0,066 ml, 0,55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 al 50 % (EtOAc con 0,3 % de AcOH) en heptano) proporcionó 2-((1 S,3'R,6'R,1'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-1 '-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N-metil-N-(2-metil-2-propanil)acetamida (18 mg, 0,024 mmoles, 44 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,01 (1 H, s) 7,68 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, dd, J=8,51,2,25 Hz) 7,08 (1 H, d, J=1,96 Hz) 6,88 - 6,96 (3 H, m) 5,68 - 5,81 (2 H, m) 4,33 (1 H, q, J=7,43 Hz) 4,07 (2 H, s) 3,85 (1 H, d, J=15,06 Hz) 3,71 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,22 - 3,36 (2 H, m) 3,11 (3 H, s) 3,01 - 3,09 (5 H, m) 2,68 - 2,84 (2 H, m) 2,59 (1 H, d, J=15,85 Hz) 2,33 - 2,44 (1 H, m) 2,06 - 2,23 (2 H, m) 1,74 - 2,06 (7 H, m) 1,55 - 1,66 (1 H, m) 1,24 - 1,52 (13 H, m) I , 06 (3 H, d, J=6,65 Hz). EM (ESI, vo) m /z762,3 [M Na]+.

Ejemplo 100009

2-((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N-metilacetamida

Se añadió ácido ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13,13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acético (50 mg, 0,074 mmoles) se recogió en THF (2 ml) e hidróxido de litio (2,0 M en agua, 0,149 ml, 0,358 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de concentrarse a vacío proporcionando el carboxilato de litio del material de partida como un sólido blanquecino que se usó en el acoplamiento de amida. Se añadieron HATU (42,0 mg, 0,112 mmoles) y metilamina (2,0 M en THF, 0,112 ml, 0,223 mmoles) a suspensión con agitación del carboxilato de litio previamente preparado en W,W-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió HCl 1,0 M y el fases se mezclaron. La fase orgánica se separó y se lavó uno detrás de otro con LiCl 1,0 M y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de 50 % al 100 % de EtOAc con 0,3 % de AcOH en heptano proporcionó 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N-metilacetamida (44 mg, 0,064 mmoles, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (300 m Hz , DICLOROMETANO-d?) 5 7,69 - 7,79 (m, 1 H) 7,19 (d ad, J=8,84, 1,10 Hz, 1H) 7,12 (s, 1 H) 6,88 - 7,03 (m, 3 H) 6,74 - 6,86 (m, 1 H) 5,75 - 5,89 (m, 1 H) 5,62 - 5,73 (m, 1 H) 4,21 - 4,36 (m, 1H) 4,09 (s, 2 H) 3,91 - 4,04 (m, 1 H) 3,72 (d a, J=15,05 Hz, 1 H) 3,29 (d a, J=14,03 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 2,92 - 3,09 (m, 2 H) 2,73 - 2,90 (m, 6 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2,37 - 2,49 (m, 1 H) 1,67 - 2,25 (m, 11 H) 1,48 (d a, J=7,02 Hz, 3 H) 1,22 - 1,43 (m, 6 H) 1,06 (d a, J=6,58 Hz, 3 H). EM (ESI, vo) m/z 652,0 [M - OMe]+.

Ejemplo 100010

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo

Se cargó un matraz redondo secado a la llama con tetrahidrofurano (6,28 ml) y diisopropilamida de litio (disolución 2,0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 7,54 ml, 15,1 mmoles). La disolución se enfrió hasta -78 °C, entonces se añadió una disolución de acetato de metilo (1,197 ml, 15,07 mmoles) en tetrahidrofurano (6,28 ml) gota a gota y la reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos. El matraz se equipó con un embudo de adición que entonces se cargó con una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (1,5 g, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano (12,56 ml). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La reacción se extinguió con agua y se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió HCl 1 M. Las fases se mezclaron y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de 20 % al 70 % de EtOAc con 0,3 % de AcOH en heptano proporcionando ((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo (0,666 g, 0,992 mmoles, 40 % de rendimiento), el segundo diaestereómero en eluir, como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DICLOROMETANO-a2) 58,06 - 8,25 (m, 1 H) 7,74 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,20 (d a, J=8,77 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,96 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 5,64 - 5,81 (m, 2 H) 4,06 - 4,25 (m, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,75 (d a, J=14,03 Hz, 1 H) 3,70 (s, 1 H) 3,31 (d, J= 14,18 Hz, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 1 H) 2,91 - 3,00 (m, 1 H) 2,69 - 2,87 (m, 3 H) 2,32 - 2,56 (m, 2 H) 1,79 -2,21 (m, 9 H) 1,59 - 1,71 (m, 2 H) 1,46 (d, J=7,16 Hz, 4 H) 1,34 - 1,39 (m, 4 H) 1,06 (d, J=6,58 Hz, 3 H). EM (ESI, vo) m/z 671,2 [M H]+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)acetato de metilo (0,343 g, 0,511 mmoles) en THF (10,22 ml) se añadió hidróxido de litio (2,0 M en agua, 0,639 ml, 1,28 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y se usó sin más purificación. A una suspensión del carboxilato de litio previamente generado en DMF (2,5 ml) se añadió HATU (0,069 g, 0,18 mmoles), seguido por pirrolidina (0,050 ml, 0,60 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió HCl 1,0 M y las fases se mezclaron. La fase orgánica se separó, luego se lavó sucesivamente con LiCl 1,0 M y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de 75 % al 100 % de EtOAc con 0,3 % de AcOH en heptano proporcionó 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,0608 g, 0,086 mmoles, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, vo) m/z 710,3 [M H]+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,0608 g, 0,086 mmoles) en THF (0,856 ml) se enfrió hasta 0 °C antes de añadir hidruro de sodio (0,017 g, 0,428 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se añadió yodometano (0,053 ml, 0,856 mmoles) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió una mayor porción de yodometano (0,150 ml) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una porción adicional de MeI (0,15 ml) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se extinguió con agua y se diluyó con agua y EtOAc. La reacción se transfirió a un embudo de decantación y se añadió HCl 1 M. Las fases se mezclaron y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando 100 % de EtOAc con 0,6 % de AcOH. La reacción se repitió una segunda vez a la misma escala y el material de ambas reacciones se combinó y se purificó adicionalmente por cromatografía preparativa de fluidos supercríticos SFC usando las siguientes condiciones: Columna de diol (21,2 x 250 mm, 5 gm); 20 % de MeOH con NH³20 mM en CO²dando 13',13'-dióxido de (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil)-3,4-dihidro-2H, 15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,018 g, 0,025 mmoles, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DICLOROMETANO-cfe) 57,75 (d a, J=8,18 Hz, 1 H) 7,20 (d a, J=8,48 Hz, 1 H) 7,12 (s a, 2 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 6,90 - 6,98 (m, 1 H) 5,75 - 5,99 (m, 2 H) 4.13 - 4,24 (m, 1 H) 4,10 (s, 2 H) 3,86 - 3,96 (m, 1 H) 3,74 (d a, J=14,32 Hz, 1 H) 3,57 - 3,68 (m, 2 H) 3,41 - 3,54 (m, 2 H) 3,34 (d a, J=14,62 Hz, 1 H) 3,07 - 3,25 (m, 4 H) 3,03 (d a, J=15,93 Hz, 1 H) 2,69 - 2,92 (m, 2 H) 2,46 - 2,67 (m, 2 H) 2,04 - 2,26 (m, 4 H) 1,74 - 2,03 (m, 9 H) 1,49 - 1,73 (m, 9 H) 1,46 (d a, J=6,72 Hz, 3 H) 1,29 - 1,41 (m, 2 H) 1,03 -1.14 (m, 3 H). Em (ESI, vo) m/z 692,2 [M - OMe]+.

Ejemplo 100011

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1 H)-il)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13', 13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1-butin-1-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (-78 °C) de 4-(terc-butildimetilsilil)-1 -butino (2,50 ml, 12,1 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió butil-litio 2,5 M en tolueno (4,0 ml, 10 mmoles) gota a gota mediante una jeringa durante un periodo de 15 min. Después de 1 h, se añadió una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (1,008 g, 1,688 mmoles) en THF (10 ml) gota a gota y se agitó durante 1 h. La reacción se extinguió con tampón de pH 7 (10 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se filtró, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco, 40 g) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc : 0,3 % de AcOH en heptano (0:1 a 1:3) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1-butin-1 -il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (468 mg, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 763,4 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (0 °C) de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,510 g, 0,653 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,211 g, 5,28 mmoles) en porciones. Después de 15 min se añadió yodometano (0,160 ml, 2,58 mmoles) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con tampón de pH 7 y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x), entonces las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco, 25 g) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc : 0,3 % de AcOH en heptano (0:1 a 1:3) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (368 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 795,4 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,365 g, 0,459 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (1,5 ml, 1,5 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (12 gramos HP)) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc : 0,3 % de AcOH en heptano (0:1 a 1:1) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (279 mg, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 681,3 (M+1)+.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((9aS)-hexahidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1 H)-il)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (0 °C) de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,023 g, 0,034 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió trietilamina (0,020 ml, 0,14 mmoles) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml, 0,19 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 min. A la reacción se añadió una suspensión de diclorhidrato de (S)-octahidropirazino[2,1-c]morfolina (0,067 g, 0,31 mmoles) y trietilamina en diclorometano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 85 h y a 45 °C durante 4 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco, 4 g) eluyendo con 25 % de EtOH/EtOAc : heptano (0:1 a 1:0) dando (12,6 mg, 46 % de rendimiento) sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CD²Cl²) 57,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,05 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,85 - 6,98 (m, 2 H), 6,20 - 6,39 (m, 1 H), 5,52 (d, J=15,84 Hz, 1 H), 4,32 (d, J=15,65 Hz, 1 H), 4,26 (d, J=6,46 Hz, 1 H), 4,14 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 4,00 - 4,11 (m, 2 H), 3,75 (dd, J=11,15, 2,93 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,51 - 3,64 (m, 2 H), 3,27 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,07 - 3,19 (m, 4 H), 3,01 (dd, J=15,26, 10,37 Hz, 1 H), 2,87 (d, J=7,43 Hz, 1 H), 2,74 - 2,83 (m, 3 H), 2,50 - 2,72 (m, 8 H), 2,37 - 2,49 (m, 1 H), 2,08 - 2,27 (m, 7 H), 1,77 - 1,99 (m, 5 H), 1,57 - 1,75 (m, 2 H), 1,34 - 1,51 (m, 4 H), 1,03 (d, J=6,85 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 805,3 (M+1)+.

Ejemplo 100012

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1-butin-1-il)-7'-hidroxi-1112'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (-78 °C) de 4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-butino (0,600 ml, 2,91 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadió disolución 2,5 M de butil-litio en tolueno (1,00 ml, 2,50 mmoles) gota a gota durante un periodo de 10 min. Después de 1 h, se añadió una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,249 g, 0,417 mmoles) en THF (2 ml) gota a gota mediante una jeringa. Después de 1 h la mezcla de reacción se extinguió con tampón de pH 7, se repartió entre EtOAc y salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco, 12 g) eluyendo con 0,3 % de AcOh en EtOAc : 0,3 % de AcoH en heptano (0:1 a 1:3) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (254 mg, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 784,5 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (0 °C) de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-hidroxi-11', 12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,254 g, 0,325 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió 60 % de NaH en aceite mineral (0,105 g, 2,63 mmoles) en porciones. Después de 10 min se añadió yodometano (0,080 ml, 1,3 mmoles) mediante una jeringa y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con tampón de pH 7 y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x), entonces las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se evaporaron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Isco, 25 g) eluyendo con 0,3 % de AcOH en EtOAc : 0,3 % de AcOH en heptano (0:1 a 1:3) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi) 1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (173 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI, ion vo) m/z 796,3 (M+1)+.

Etapa 3: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-((dimetil(2-metil-2-propanil)silil)oxi)-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,173 g, 0,217 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,700 ml, 0,700 mmoles). La reacción se repartió entre EtOAc y salmuera y la fase orgánica se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco (12 gramos)) eluyendo con 25 % de EtOH/EtOAc:heptano (0:1 a 1:0) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (91 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Etapa 4: 13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1-butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11', 12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (0 °C) de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1-butin-1-il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona Y 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(4-hidroxi-1 -butin-1 -il)-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (0,057 g, 0,084 mmoles) en diclorometano (1,5 ml) se añadió trietilamina (0,060 ml, 0,43 mmoles) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,035 ml, 0,45 mmoles) dando como resultado una mezcla amarilla. Después de 15 min se añadió morfolina (0,075 ml, 0,86 mmoles), la reacción se agitó durante 1 h. A la reacción se añadió morfolina (0,035 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre CH²Cl²y salmuera y la fase acuosa se extrajo con CH²Cl²y salmuera (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 110 mg de un alquitrán amarillo. El material se purificó siguiendo un método de SFC de 2 etapas: (Etapa 1: columna Cyano, 20 % de isopropanol/ NH³20 mM 80 g/min; etapa 2: columna MSA, 40 % de MeOH/NH3 20 mM) dando el primer isómero en eluir, 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1-butin-1-il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (6 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz, CD²Cl²) 57,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,25 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,80 - 6,95 (m, 2 H), 6,23 - 6,39 (m, 1 H), 5,52 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 4,39 (d, J=14,87 Hz, 1 H), 4,26 - 4,34 (m, 1 H), 4,01 - 4,14 (m, 2 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,58 (t, J=4,69 Hz, 4 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=15,16, 10,47 Hz, 1 H), 2,63 - 2,86 (m, 5 H), 2,51 - 2,63 (m, 2 H), 2,51 - 2,63 (m, 2 H), 2,34 - 2,48 (m, 5 H), 2,11 - 2,24 (m, 2 H), 2,04 - 2,11 (m, 1 H), 1,75 - 2,03 (m, 6 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,46 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,39 (t, J=13,20 Hz, 1 H), 1,03 (d, J=6,65 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 750,3 (M+1)+.

Ejemplo 100013

2-((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-7'-il)-N,N-dimetilacetamida

Se añadió disolución de N-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,83 ml, 1,3 mmoles) a una disolución de diisopropilamina (0,19 ml, 1,3 mmoles) en THF (1,0 ml) a 0 °C. La disolución se agitó a 0 °C durante 2 minutos, luego se añadió dimetil acetamida (0,12 ml, 1,3 mmoles). La reacción se agitó a continuación a 0 °C durante 7 min. Entonces se añadió una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona (0,040 g, 0,067 mmoles) en THF (1,3 ml) y se mantuvo a 0 °C durante 17 min. La reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2-3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía SFC preparatoria (columna CC4 250 mm x 21 mm, Phenomenex; 33 g/minuto de MeOH (amoniaco 2 M como modificador) 27 g/minuto de CO²sobre SFC Thar 200; presión de salida = 100 bar; temperatura = 40 °C; longitud de onda = 246 nm; 2,0 ml inyección de 30 mg/ml disolución de muestra de 1:1 de DCM:MeOH (2,0 ml) dando 2-((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2h-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-7'-il)-n,n-dimetilacetamida (17 mg, 37 % de rendimiento) como el primer diastereómero en eluir. R^mN 1H (400MHz, DICLOROMETANO-d²) 5 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 3H), 3,68 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (dd, J=9,7, 15,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84 - 2,67 (m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,46 (quin, J=9,0 Hz, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,72 (m, 5H), 1,68 - 1,42 (m, 5H), 1,39 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,37 - 1,35 (m, 1H), 1,35 - 1,18 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,7 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m /z686,2 (M+1)+.

Ejemplo 100014

13',13'-Dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-7',11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-7',11',12'-TRIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[I3]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~,0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (200 mg, 0,335 mmoles) en THF (3,00 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió disolución de complejo de cloruro de lantano (III)-bis(cloruro de litio) (0,6 M en THF, 0,63 ml, 0,34 mmoles) a la disolución y la disolución se agitó durante 45 minutos. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M en disolución de dietil éter, 0,50 ml, 1,5 mmoles) a la disolución y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió otra alícuota de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en disolución de dietil éter, 0,502 ml, 1,51 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos hasta su finalización, luego se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio. Esta disolución se acidificó entonces hasta pH 6,5 y luego se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó entonces por cromatografía (sílice, 20 % al 100 % de EtOAc (0,3 % de HOAc) : hexanos) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7',11 ',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (124 mg, 60 % de rendimiento) como el segundo diaestereómero en eluir. e M (ESI, ion vo) m/z 613,1 (M+1)+.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-METOXI-7',11',12'-TRIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (30 mg, 0,049 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Entonces se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 %, 20 mg, 0,49 mmoles) y la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos. Entonces se añadió el yoduro de metilo (0,031 ml, 0,49 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió otra alícuota de hidruro de sodio (dispersión al 60 %, 20 mg, 0,49 mmoles) y yoduro de metilo (0,031 ml, 0,49 mmoles) y la reacción se agitó durante 3,5 h adicionales hasta su finalización. La reacción se extinguió entonces con adición gota a gota de disolución satd. de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó por cromatografía (sílice, 0 al 50 % de EtOAc/hexanos) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi-7',11',12'-trimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona. (29 mg, 95 % de rendimiento). RMN 1H (400MHz, DMSO-ds) 511,89 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,1,8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,72 (dd, J=3,2, 9,3 Hz, 1H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,69 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,24 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=9,6, 14,7 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,36 - 1,60 (m, 12H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d, J=6,7 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m /z627,2 (M+1)+.

Ejemplo 100015

13',13'-Dióxido de (2S,3'R,6'R,11 'S,12'R,22'S)-6"-cloro-11 ',12'-dimetil-3",4"-dihidro-2"H,15'H-diespiro[1,4-dioxano-2,7'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-22',1"-naftalen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (2R,3'R,6'R,11 'S,12'R,22'S)-6"-cloro-11 ',12'-dimetil-3",4"-dihidro-2"H,15'H-diespiro[1,4-dioxano-2,7'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-22',1"-naftalen]-15'-ona

Etapa 1: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-7'-METILIDEN-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA Una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,80 g, 5,0 mmoles) en THF (15 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió disolución de N-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,8 ml, 4,5 mmoles) gota a gota y la disolución se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La disolución se añadió gota a gota a una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona (0,30 g, 0,50 mmoles) en THF (6,0 ml), se enfrió en baño de hielo, hasta que el color amarillo persistió. La disolución se agitó a 0 °C durante 12 min. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo con agitación (20 ml) y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2-4. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró dando el producto en bruto. El compuesto se purificó por cromatografía (sílice, 0 al 50 % de EtOAc (0,3 % HOAc:hexanos) dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-7'-metiliden-3,4-dihidro-2h,15'h-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (290 mg, 97 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 595,2 (M+H)+.

Etapa 2: 13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.03’6.019’24]PENTACOSA [8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA

Se disolvió la mezcla AD-Mix-alpha (640 mg, 0,43 mmoles) en una mezcla de terc-butanol (10,0 ml) y agua (10,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-7'-metiliden-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (255 mg, 0,428 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 5,0 ml de t-BuOH para homogeneizar la mezcla. La reacción se agitó durante la noche. Se añadieron otros 320 mg de mezcla AD-Mix-alpha y la reacción se agitó durante tres días más. La reacción se extinguió añadiendo 575 mg de sulfito de sodio a 0 °C y agitación durante 45 minutos. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía (sílice, 0 al 100 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc):heptanos) dando 13',13'-dióxido de (15,3'R,6'R,8'E,11 '5,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]pentacosa[8,16,18, 24]tetraen]-15'-ona (31 mg, 12 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 629,2 (M+H)+.

Etapa 3: 13',13'-DIÓXIDO DE (15,3'R,6'R,11'5,12'R)-7'-((2-BROMOETOXI)METIL)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA

Se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (30,0 mg, 0,048 mmoles) en THF (1,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 %, 19,0 mg, 0,48 mmoles) y la suspensión resultante se agitó durante diez minutos, entonces se añadió trifluorometanosulfonato de 2-bromoetilo (Ark Pharm Inc.) (61 mg, 0,24 mmoles) y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se extinguió entonces con la adición lenta de agua (5 ml) y la mezcla se extrajo (2 x 25 ml) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 15 ml) y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó entonces por cromatografía (sílice, 0 al 50 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc) : hexanos) dando 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'5,12'R)-7'-((2-bromoetoxi)metil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2h,15'h-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (25 mg, 71 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 739,1 (M+H)+.

Etapa 4: 13',13'-DIÓXIDO DE (2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-CLORO-11',12'-DIMETIL-3",4"-DIHIDRO-2"H,15'H-DIESPIRO[1,4-DIOXANO-2,7'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO-22',1"-NAFTALEN]-15'-ONA O 13',13'-DIÓXIDO DE (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-CLORO-11',12'-DIMETIL-3",4"-DIHIDRO-2"H,15'H-DIESPIRO[1,4-DIOXANO-2,7'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO-22',1"-NAFTALEN]-15'-ONA

Entonces se disolvió 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-bromoetoxi)metil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona (25,0 mg, 0,034 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 %, 19 mg, 0,48 mmoles). Esta mezcla se calentó entonces hasta 85 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se extinguió con adición gota a gota de agua (5 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución 1 N de LiCl (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía (sílice, 0 al 50 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc) : hexanos) dando 13',13'-dióxido de (2S,3'R, 6'R,11 'S,12'R,22'S)-6"-cloro-11 ',12'-dimetil-3",4"-dihidro-2"H,15'Hdiespiro[1,4-d¡oxano-2,7'-[20]oxa[13]t¡a[1,14]diazatetrac¡clo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]tr¡eno-22',1"-naftalen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6"-cloro-11',12'-dimetil-3",4"-dihidro-2"h,15'hdiespiro[1,4-dioxano-2,7'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno-22',1"-naftalen]-15'-ona (14 mg, 45 % de rendimiento). RMN 1H (400MHz, MeOH) 57,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,76 (d, J=11,9 Hz, 2H), 3,73 - 3,59 (m, 4H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,10 (dd, J=9,1, 15,4 Hz, 1H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 3H), 1,76 - 1,51 (m, 7H), 1,49 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 2H), 1,23 - 1,19 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESl, ion vo) m /z657,2 (M+H)+.

Ejemplo 100017

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (-78 °C) de 4-(but-3-in-1 -il)morfolina (0,163 g, 1,171 mmoles) en tetrahidrof urano (3 ml) se añadió disolución 2,5 M de butil-litio en tolueno (0,400 ml, 1,00 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. Después de 45 min, se añadió una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,100 g, 0,167 mmoles) en THF (1 ml) gota a gota. Después de 1 h, la reacción se extinguió con NH⁴Cl saturado (3 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando un aceite naranja. El material en bruto se purificó por SFC preparativa (Waters Thar 200; columna Cyano (21, 1 x 250 mm, 5 gm) con 18 % de metanol (NH³20 mM), 82 % de dióxido de carbono; caudal = 95 ml/min, temperatura de la columna = 40 °C, presión = 100 bar, detección a 220 nm) dando el primer diaestereómero en eluir, 13',13'-dióxido (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-1 -butin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (32 mg, 26 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD²Cl²) 57,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 2 H), 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,83 - 6,96 (m, 2 H), 6,25 - 6,41 (m, 1 H), 5,75 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=15,06 Hz, 1 H), 4,29 (q, J=7,37 Hz, 1 H), 3,97 - 4,13 (m, 2 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,58 (t, J=4,69 Hz, 4 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J=15,26, 10,37 Hz, 1 H), 2,47 - 2,87 (m, 7 H), 2,29 - 2,46 (m, 5 H), 1,80 - 2,21 (m, 9 H), 1,61 - 1,72 (m, 1 H), 1,44 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 1,03 (d, J=6,85 Hz, 3 H). EM (ESl, ion vo) m/z 736,2 (M+1)+.

Ejemplo 100018

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-1 -propin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3 -(4-morfolinil)-1 -propin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución enfriada (-78 °C) de 4-(prop-2-in-1-il)morfolina (0,170 ml, 1,35 mmoles, Ark Pharm, Inc.) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió disolución de butil-litio (2,5 M en tolueno, 0,500 ml, 1,25 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. Después de 45 min se añadió una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,8E,11'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,100 g, 0,167 mmoles) en THF (1 ml) gota a gota. Después de 1 h, la reacción se extinguió con NH⁴Cl saturado (3 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con DCM (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando un aceite amarillo. El material en bruto se purificó usando SFC preparativa (Premier (2 x 25 cm); 50 % de metanol/CÜ², 100 bar; 50 ml/min, 254 nm) dando el primer isómero en eluir, 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-1 -propin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-1 -propin-1 -il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (40 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD²CL) 5 7,71 (d, ..7=8,41 Hz, 1 H), 7,12 - 7,23 (m, 2 H), 7,09 (d, 7=2,15 Hz, 1 H), 6,84 - 6,97 (m, 2 H), 6,22 - 6,40 (m, 1 H), 5,78 (d, 7=14,87 Hz, 1 H), 4,25 (d, 7=14,67 Hz, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,70 (d, 7=14,28 Hz, 1 H), 3,59 - 3,66 (m, 4 H), 3,56 (s, 2 H), 3,25 (d, 7=14,08 Hz, 1 H), 3,02 (dd, 7=15,16, 10,47 Hz, 1 H), 2,67 - 2,89 (m, 2 H), 2,51 - 2,65 (m, 5 H), 2,33 - 2,49 (m, 1 H), 2,02 - 2,16 (m, 4 H), 1,76 - 2,01 (m, 7 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,43 (d, 7=7,04 Hz, 3 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 1,04 (d, 7=6,46 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 722,2 (M+1)+.

Ejemplo 100019

13',13'-Dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-((2R)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2R)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

A una disolución de diisopropilamina (1,183 ml, 8,44 mmoles) en tetrahidrofurano (4,22 ml) a 0 °C se añadió butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,38 ml, 8,44 mmoles) durante 3 minutos. La disolución se enfrió entonces hasta -78 °C. Se añadió 4-metil-morfolin-3-ona (0,887 ml, 8,44 mmoles) gota a gota y la disolución se dejó con agitación durante 1 hora. Se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno 1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (0,252 g, 0,422 mmoles) en una disolución de 0,5 ml de THF gota a gota. Tras completarse, se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se añadió HCl 1 N hasta que el pH alcanzó 2-3 y la disolución se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice Biotage SNAP Ultra (50 g), eluyendo con un gradiente de 10 % al 100 % de EtOAc:EtOH (3:1) en hexano con 0,5 % de AcOH. El material se purificó adicionalmente por SFC preparativa usando una columna aquiral de Me-sulfona (21 x 150 mm, 5 pm), 60 % de metanol con NH³20 mM, caudal 60 ml/min, temperatura de la columna 40 °C, presión 100 bar, detección a 220 nm. El tercer isómero en eluir se aisló dando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,7'S,8E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-7'-((2R)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona o (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((2R)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 50,92 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1,02 (s a, 2 H) 1,36 (t, J=12,72 Hz, 1 H) 1,61 (s a, 3 H) 1,87 (s a, 3 H) 1,92 - 2,13 (m, 3 H) 2,25 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 2,62 - 2,79 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 2,86 - 3,06 (m, 3 H) 3,29 (s a, 1 H) 3,55 (d, J=13,50 Hz, 1 H) 3,71 (s a, 1 H) 3,79 - 4,01 (m, 4 H) 4,10 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 4,26 (s a, 1 H) 5,33 (s a, 1 H) 5,71 (d, J=15,45 Hz, 1 H) 6,17 (s a, 1 H) 6,67 - 6,84 (m, 1 H) 6,98 - 7,41 (m, 4 H) 7,65 (d, J=8,61 Hz, 1 H). EM (ESI, ion vo) m/z 712,2 (M+1)+.

Ejemplo 100020

1 -((1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilmetanosulfonamida o ^{1 - ( ( 1}S,3'R,6'R,7'R,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-1¹',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilmetanosulfonamida

A una disolución de N,N-dimetilmetanosulfonamida (206 mg, 1,68 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (4 ml) a 0 °C se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,67 ml, 1,7 mmoles), y la reacción se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (100 mg, 0,167 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (1 ml) a baja temperatura y después de 15 min se extinguió con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), salmuera (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 al 100 % de EtOAc (0,3 % de AcOH) en heptano proporcionó 1 -((1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilmetanosulfonamida y ^{1 - ( ( 1}S,3'R,6'R,7'S,8'E,1¹'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-1¹',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilmetanosulfonamida (70 mg, 0,10 mmoles, 58 % de rendimiento) como una mezcla de isómeros. La mezcla se purificó entonces por cromatografía SFC preparatoria (columna: columna Welko-O1 250 mm x 21 mm, fase móvil: 65:35 (A:B) isocrática, A: líquido CO², B: metanol (NH³20 mM), caudal: 70 g/min, temperatura de la columna: 40 °C, detección: UV a 220 nm), y se aisló el primer isómero en eluir 1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11 ',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,N-dimetilmetanosulfonamida o ^{1 - ( ( 1}S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-1¹',12'-dimetil-13',13'-dioxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-il)-N,Ndimetilmetanosulfonamida (10 mg, 0,014 mmoles, 8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,69 (d, J=8,41 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,68-5,80 (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 4H), 3,67-3,83 (m, 2H), 3,57 (d a, J=14,48 Hz, 1H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,69-2,83 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,03-2,17 (m, 3H), 1,85-2,02 (m, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,46 (d, J=7,24 Hz, 3H), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,06 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable. ^eM (ESI, ion vo) m/z 720,2 (M+H)+.

La Tabla 2 enumera compuestos preparados por los métodos generales brevemente expuestos en la presente memoria descriptiva.

TABLA 2: Ejemplos preparados por los métodos generales

SÍNTESIS GENERAL DE PRODUCTOS INTERMEDIOS

N-Metil-2-morfolinoetanamina

Etapa 1: (2-Morfolinoetil)carbamato de terc-butilo

Se cargó un vial de 2 dracmas con di-t-butildicarbonato (0,459 ml, 2,000 mmoles), una barra de agitación magnética y cloruro de indio (III) (4,42 mg, 0,020 mmoles). Entonces se añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (0,262 ml, 2 mmoles) a la disolución con agitación. Después de 1 min, la disolución se diluyó con EtOAc (2 ml). Se añadió agua (3 ml) y las fases se repartieron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró proporcionando (2-morfolinoetil)carbamato de terc-butilo como un aceite transparente. El material se llevó adelante sin más purificación.

Etapa 2: N-metil-2-morfolinoetanamina

Un matraz de 125 ml de tres bocas con barra de agitación se calentó con una pistola térmica a vacío. Bajo una presión positiva de nitrógeno, se unió un condensador de reflujo al cuello medio. El matraz se cargó con tetrahidrofurano (25,00 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (disolución 2 M en THF, 0,84 ml, 20 mmoles), (2-morfolinoetil)carbamato de terc-butilo (0,46 g, 2 mmoles) como una disolución en THF (8 ml) y la mezcla homogénea resultante se calentó hasta reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua con hielo y se extinguió con sulfato de sodio decahidratado. La mezcla resultante se filtró a través de Celite, aclarando con THF. La concentración del filtrado proporcionó N-metil-2-morfolinoetanamina que se usó sin más purificación.

(3S)-1 -Ciclobutil-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida

Etapa 1. 4-Metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo

A una disolución de bromuro de vinilmagnesio (226 g, 1722 mmoles, 1,0 M en THF) se añadió a CuI (29,5 g, 155 mmoles, 0,09 equiv) en THF (200 ml) a -40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, seguido por una disolución enfriada de (R)-2-metiloxirano (100 g, 1722 mmoles) en THF (500 ml) añadida gota a gota a la misma temperatura. La mezcla de reacción resultante se agitó a -40 °C durante 1 h. Después de que la reacción se completara (monitorizado por CCF), se añadió trietilamina (261 g, 2583 mmoles) a -40 °C. Después de 30 min, la disolución enfriada de cloruro de p-toluenosulfonilo (427 g, 2238 mmoles) en THF (1000 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución 1,5 N de HCl hasta pH 3,0. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (2 x 2000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (800 ml), salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó en cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 1 % al 2 % de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando 4-metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo (207 g, 50 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,83 - 7,75 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 5,69 - 5,52 (m, 1H), 5,09 - 5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,65 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Etapa 2: (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1 -sulfonamida

A una disolución con agitación de N,N-bis(4-metoxibencil)metanosulfonamida (207 g, 617 mmoles) en THF (2000 ml) se añadió n-BuLi (321 ml, 802 mmoles, 2,5 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a la misma temperatura, seguido por 4-metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo (206 g, 858 mmoles) en THF (400 ml) añadido gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1000 ml), salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 2 % al 4 % de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonamida (105 g, 42 % de rendimiento) como un líquido incoloro. r Mn 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,25 - 7,20 (m, 4H), 6,92 - 6,85 (m, 4H), 5,70 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 2H), 4,32 - 4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,7, 3H).

Etapa 3. (3S)-1 -ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida

A una disolución con agitación de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonamida (40 g, 99 mmoles) en THF (400 ml) se añadió n-butil-litio (86,73 ml, 139 mmoles, 1,6 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 20 min a la misma temperatura. Se añadió (bromometil)ciclobutano (59,1 g, 396 mmoles) gota a gota a la misma temperatura y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 2 % al 4 % de acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente proporcionando (3S)-1-ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (33 g, 71 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,30 - 7,16 (m, 4H), 6,92 - 6,80 (m, 4H), 5,13 - 4,95 (m, 2H), 4,40 - 4,20 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,87 - 2,63 (m, 2H), 2,16 - 1,72 (m, 6H), 1,65 - 1,24 (m, 6H), 1,15 - 0,81 (m, 3H).

Etapa 4: (3S)-1 -ciclobutil-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida

A una disolución con agitación de (3S)-1-ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (33 g, 70,0 mmoles), anisol (33 ml) y TFA (33 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 40 °C durante 16 h. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), los volátiles se retiraron a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 15 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente dando (3S)-1-ciclobutil-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida que se purificó adicionalmente por HPLC [columna Sunfire C18 (250 mm x 19 mm) 5 gm, 0,1 % de ácido fórmico en agua y acetonitrilo, 90 mg/inyección, detector ELSD, tiempo de realización 35 min] proporcionando (3S)-1 -ciclobutil-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (10,3 g, 64 % de rendimiento) como un líquido incoloro. EM (ESI, ion -vo) m/z 230 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 56,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,73 (tdd, J = 12,4, 10,1, 6,5 Hz, 1H), 5,05 (tt, J = 17,7, 4,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,30 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,00 (dq, J = 26,6, 7,3 Hz, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,58 (dtt, J = 26,6, 17,4, 8,5 Hz, 3H), 0,94 (ddd, J = 14,1,7,1,2,1 Hz, 3H).

1 -(But-2-in-1 -il)piperazin-2-ona

Etapa 1: 4-(but-2-in-1-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de te rc-butilo

A una suspensión enfriada (0 °C) de 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,600 g, 15,00 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una disolución de 1-Boc-3-oxopiperazina (2,0 g, 9,99 mmoles; Combi-Blocks, San Diego, CA) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de completarse la adición, se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se trató con 1-bromo-2-butino (1,2 ml, 13,71 mmoles). Se dejó que la reacción se calentara hasta ta durante 30 min. La reacción se extinguió con disolución saturada de NH4Cl, se repartió entre EtOAc/salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida dando 4-(but-2-in-1-il)-3-oxopiperazin-1 -carboxilato de terc-butilo como un líquido marrón claro.

Etapa 2: 1 -(But-2-in-1 -il)piperazin-2-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 4-(but-2-in-1-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,52 g, 9,99 mmoles) en DCM (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml, 135 mmoles) mediante una jeringa. Después de 1 h el disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en ^dC^m. La disolución se cargó sobre un cartucho de ácido Si-propilsulfónico (SiliCycle) eluyendo con DCM, MeOH, luego NH³2 M en MeOH dando 1-(but-2-in-1-il)piperazin-2-ona (1,269 g, 83 % de rendimiento) como un aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,20 (q, J=2,41 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,42 (t, J=5,48 Hz, 2 H), 3,12 (t, J=5,58 Hz, 2 H), 1,81 (t, J=2,45 Hz, 3 H).

Los productos intermedios mostrados en la siguiente Tabla 3 se prepararon de forma análoga al método descrito anteriormente para 1-(but-2-in-1-il)piperazin-2-ona.

TABLA 3

1-(2-Morfolinoetil)piperazin-2-ona

Etapa 1: 4-(2-Morfolinoetil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión a temperatura ambiente de 1-boc-3-oxopiperazina (2,0 g, 9,99 mmoles; Combi-Blocks, San Diego, CA), bromuro de tetrabutilamonio (0,620 g, 1,923 mmoles) e hidróxido potásico (1,42 g, 25,3 mmoles) en THF (25 ml) se añadió bromhidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina (2,78 g, 10,11 mmoles; Combi-Blocks, San Diego, CA) como un sólido. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isco, (80 gramos)) eluyendo con NH³2 M en MeOH:CH²Cl²(0:1 ^ 1:9) dando 4-(2-morfolinoetil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,923 g, 61 % de rendimiento) como un sólido. EM (ESI, ion vo) m/z 314,3 (M+1)+.

Etapa 2: 1-(2-Morfolinoetil)piperazin-2-ona

A una disolución a temperatura ambiente de 4-(2-morfolinoetil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,84 g, 5,87 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 3 h el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se cargó sobre un tapón de ácido Si-propilsulfónico (SiliCycle) y el tapón se lavó con 1:1 de MeOH/DCM con respecto a NH³2 M en MeOH/DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida dando 1 -(2-morfolinoetil)piperazin-2-ona (1,52 g) como un aceite amarillo. EM (ESI, ion vo) m/z 214,1 (M+1)+.

(2S,3S)-3-Metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3S)-3-metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida

Etapa 1: 4-Metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo

A una disolución de bromuro de vinilmagnesio (226 g, 1722 mmoles, 1,0 M en THF) se añadió CuI (29,5 g, 155 mmoles) en THF (200 ml) a -40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, seguido por una disolución enfriada de (R)-2-metiloxirano (100 g, 1722 mmoles) en THF (500 ml) añadida gota a gota a la misma temperatura. La mezcla de reacción resultante se agitó a -40 °C durante 1 h. Después de que la reacción se completara (monitorizado por CCF), se añadió trietilamina (261 g, 2583 mmoles) a -40 °C. Después de 30 min, se añadió lentamente disolución enfriada de cloruro de p-toluenosulfonilo (427 g, 2238 mmoles) en THF (1000 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completara (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución 1,5 N de HCl hasta pH 3,0. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (2 x 2000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (800 ml), salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 1 % al 2 % de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando 4-metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo (207 g, 50 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,83 - 7,75 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 5,69 - 5,52 (m, 1H), 5,09 - 5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,65 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Etapa 2: (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1 -sulfonamida

A una disolución con agitación de N,N-bis(4-metoxibencil)metanosulfonamida (207 g, 617 mmoles, 1,0 equiv) en THF (2000 ml) se añadió n-BuLi (321 ml, 802 mmoles, 2,5 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a la misma temperatura seguido por 4-metilbencenosulfonato de (R)-pent-4-en-2-ilo (206 g, 858 mmoles) en THF (400 ml) añadido gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1000 ml), salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 2 % al 4 % de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonamida (105 g, 42,2 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,25 - 7,20 (m, 4H), 6,92 - 6,85 (m, 4H), 5,70 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 2H), 4,32 - 4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,7, 3H).

Etapa 3: (2S,3S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida

A una disolución con agitación de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-metilpent-4-eno-1 -sulfonamida (65 g, 161 mmoles) en THF (650 ml) se añadió n-butil-litio (140,9 ml, 226 mmoles, 1,6 M en hexano) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a la misma temperatura. Se añadió (bromometil)benceno (110 g, 644 mmoles) gota a gota a la misma temperatura y se agitó durante 30 min a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de que se completara la reacción (monitorizado por CCF), la mezcla de reacción se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 2 % al 4 % de acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente proporcionando (2S,3S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3 S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida (60,5 g, 76 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,28 - 7,14 (m, 7H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 4H), 5,60 - 5,52 (m, 1H), 5,04 - 4,82 (m, 2H), 4,54 - 4,32 (m, 2H), 4,10 - 3,96 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 6H), 3,28 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,42 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,76 (m, 2H), 1,18 - 1,04 (m, 3H).

Etapa 4: (2S,3S)-3-metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3S)-3-metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida

A una disolución con agitación de (2S,3S)-N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1 -fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3 S)-N, N-bis(4-metoxibencil)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida (60 g, 122 mmoles) en anisol (99 g, 915 mmoles) se añadió TFA (148 g, 1298 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 40 °C durante 16 h. Después de que la reacción se completara (monitorizado por CCF), los volátiles se retiraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 230-400 de malla) usando 15 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente proporcionando (2S,3S)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida Y (2R,3S)-3-metil-1-fenilhex-5-eno-2-sulfonamida (21,5 g, 70 % de rendimiento) como un líquido. EM (ESI, ion -vo) m/z 254,2 (M-1)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,37 - 7,15 (m, 5H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,62 - 5,54 (m, 1H), 4,96 - 4,70 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,49 - 2,28 (m, 1H), 2,10 - 1,78 (m, 2H), 1,08 -O, 90 (m, 3H).

(2S,3S)-2,3-Dimetilpent-4-eno-1-sulfonamida

Etapa 1: meso-2,3-dimetilbutano-1,4-diol

Se enfrió una disolución de ácido meso-2,3-dimetilsuccínico (50,0 g, 342 mmoles) en THF (700 ml) hasta 0 °C. Entonces se canuló hidruro de litio y aluminio (disolución 2,0 M en tetrahidrofurano, 428,0 ml, 855,0 mmoles) en el embudo de adición, y entonces se añadió a la mezcla con agitación enfriada gota a gota durante 15 min. Después de completarse la adición, se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH (350 ml) gota a gota a 0 °C y entonces se añadió lentamente disolución acuosa al 20 % de KOH (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, se añadió EtOAc (1000 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando meso-2,3-dimetilbutano-1,4-diol (40,0 g, 100 % de rendimiento), que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 119,2 (M+H)+.

Etapa 2: rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutan-1 -ol

A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 20,31 g, 508,0 mmoles) en THF (1200 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de N²se añadió una disolución de meso-2,3-dimetilbutano-1,4-diol (40,0 g, 338,0 mmoles) en THF (200 ml) gota a gota durante 20 min. Después de la adición, la reacción se calentó a 55 °C durante 45 min y se enfrió hasta 0 °C. La mezcla de reacción se trató con una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (51,0 g, 338.0 mmoles) en THF (200 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se extinguió añadiendo NH4Cl saturado (500 ml) y se diluyó con EtOAc (500 ml). La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutan-1-ol (70,0 g, 301.0 mmoles, 89 % de rendimiento) que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 233,0 (M+H)+.

Etapa 3: rac-(2R,3 S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanal

A una disolución de rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutan-1-ol (70,0 g, 301,0 mmoles) y (diacetoxiyodo)benceno (107,0 g, 301,0 mmoles) en DCM (250 ml) se añadió 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (2,35 g, 15,06 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en DCM (500 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 de malla, eluyendo con 0 % al 10 % de EtOAc en hexano dando rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanal (45,0 g, 195,0 mmoles, 64,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 53,51 (dd, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,0, 8,2 Hz, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,03 (s, 3H) 0,01 (s, 3H). EM (ESI, vo) m/z 231,2 (M+H)+.

Etapa 4: rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1 -ol

Una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (185,0 g, 521,0 mmoles) en THF (1500 ml) se trató con n-butil-litio (disolución 2,5 M en hexano, 174,0 ml, 18,8 mmoles) a 0 °C. Después de 10 min, la mezcla amarilla resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 20 min. Una disolución de rac-(2R,3 S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanal (40,0 g, 174,0 mmoles) en THF (50 ml) se añadió a la mezcla de reacción a -78 °C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se dejó con agitación a 0 °C durante 2 h y entonces se extinguió con disolución acuosa saturada de NH4Cl (500 ml) y agua (200 ml). Se añadió dietil éter (500 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 500 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida para obtener el material en bruto. El compuesto en bruto se disolvió en DCM (300 ml) y se trató con HCl 1,0 N en dietil éter (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla), eluyendo con 0 % al 30 % de EtOAc en hexano dando rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-ol (8,0 g, 70,1 mmoles, 40,2 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ofe) 55,82 - 5,61 (m, 1H), 5,04 - 4,87 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 3,19 (ddd, J = 10,5, 6,7, 5,2 Hz, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (ESI, vo) m/z 115,1 (M+H)+.

Etapa 5: metanosulfonato de rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-ilo

A una disolución de rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1 -ol (5,0 g, 43,8 mmoles) y trietilamina (13,43 ml, 96,0 mmoles) en DCM (200 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,12 ml, 65,7 mmoles, 1,5 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Entonces la reacción se extinguió con disolución saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando metanosulfonato de rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1 -ilo que se usó sin más purificación. EM (ESI, vo) m/z 193,2 (M+H)+.

Etapa 6: rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1 -il)tio)pirimidina

Se agitó una disolución de 2-mercapto-pirimidina (27,5 g, 245,0 mmoles) y carbonato de potasio (36,3 g, 263,0 mmoles) en DMF (1000 ml) a temperatura ambiente durante 10 min. Una disolución de metanosulfonato de rac-(25.35) -2,3-dimetilpent-4-en-1-ilo (337 g, 175,0 mmoles) en THF (1000 ml) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C durante 4 h y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla en bruto se extinguió con agua fría (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 0 % al 15 %, gel de sílice) dando rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-il)tio)pirimidina (19,0 g, 91,0 mmoles, 52 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,50 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,76 (ddd, J = 16,8, 10,6, 8,2 Hz, 1H), 5,19 - 4,97 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,1, 7,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,32 (m, 1H), 1,93 -1,74 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (ESI, vo) m/z 209,0 (M+H)+.

Etapa 7: rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1 -il)sulfonil)pirimidina

A una disolución de rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-il)tio)pirimidina (25,0 g, 120,0 mmoles) en acetonitrilo (500 ml) y agua (50 ml) se añadió tungstato de sodio deshidratado (7,92 g, 24,0 mmoles) seguido por peróxido de hidrógeno (61,3 ml, 600,0 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con tiosulfato de sodio saturado (750 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-il)sulfonil)pirimidina (25,0 g, 104,0 mmoles, 86 % de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , cloroformo-d) 58,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,78 - 5,59 (m, 1H), 5,14 - 5,01 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,3, 8,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,28 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (ESI, vo) m/z 241,2 (M+H)+.

Etapa 8: rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-eno-1-sulfonamida

A una disolución de rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-1-il)sulfonil)pirimidina (25,0 g, 104,0 mmoles) en metanol (500 ml) se añadió metóxido de sodio (22,48 g, 104,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se diluyó con agua (500 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se añadieron acetato sódico (10,24 g, 125 mmoles) y ácido hidroxilaminao-sulfónico (14,12 g, 125 mmoles) a la fase acuosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (3 x 500 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con carbonato sódico saturado (2 x 300 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida dando rac-(25.35) -2,3-dimetilpent-4-eno-1-sulfonamida (14,0 g, 79,0 mmoles, 76 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,71 (ddd, J = 17,8, 10,5, 7,2 Hz, 1H), 5,19 - 4,92 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 14,6, 3,7 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,6, 8,3 Hz, 1H), 2,36 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,19 (th, J = 7,5, 4,0, 3,3 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 3H). EM (ESI, vo) m/z 178,2 (M+H)+.

(S)-Hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

Etapa 1: 4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una disolución de (S)-1 -boc-2-(hidroximetil)piperazina (5,0 g, 23,12 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió benzaldehído (7,04 ml, 69,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 30 min, y entonces se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,85 ml, 46,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla se extinguió con NaHCO3 saturado (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (5,86 g, 19,13 mmoles, 83 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 307,3 (M+H)+.

Etapa 2: (S)-(4-bencilpiperazin-2-il)metanol

A una disolución de 4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (5,86 g, 19,13 mmoles) en DCM (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (11,37 ml, 153 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2,5 h. Entonces, se añadió ácido trifluoroacético adicional (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Entonces, la mezcla se concentró a vacío y se añadió H²O (10 ml). La mezcla se ajustó entonces a pH=14 con NaOH (1 N). La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacío a 40 °C durante la noche proporcionando (S)-(4-bencilpiperazin-2-il)metanol como un aceite que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,26 - 7,38 (5H, m) 3,62 - 3,81 (2H, m) 3,54 (2H, d, J=4,11 Hz) 3,25 - 3,35 (2H, m) 3,02 - 3,14 (1H, m) 2,77 - 2,90 (2H, m) 2,41 (1H, td, J=11,88, 2,45 Hz) 2,18 - 2,30 (1H, m). EM (ESI, ion vo) m/z 207,1 (M+H)+.

Etapa 3: (S)-1 -(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1 -il)-2-cloroetanona

A una disolución de (S)-(4-bencilpiperazin-2-il)metanol (1,4 g, 6,79 mmoles) y trietilamina (2,83 ml, 20,36 mmoles) en DCM (5 ml) a 0 °C bajo N²se añadió cloruro de cloroacetilo (0,540 ml, 6,79 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a 0 °C durante 48 min. Entonces, se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (S)-1-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloroetanona (530 mg, 1,874 mmoles, 27,6 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 283,1 (M+H)+.

Etapa 4 : (S)-8-bencilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

A una disolución de (S)-1-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloroetanona (530 mg, 1,874 mmoles) en THF (40 ml) a 0 °C bajo N²se añadió terc-butóxido de potasio (421 mg, 3,75 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La CLEM no mostró material de partida. Entonces, se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (S)-8-bencilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (262 mg, 1,064 mmoles, 56,8 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 247,1 (M+H)+.

Etapa 4 : (S)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

Una disolución de (S)-8-bencilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (262 mg, 1,064 mmoles) y ácido acético (0,123 ml, 2,127 mmoles) en metanol (2,5 ml) en un vial de presión se añadió a una disolución de paladio (5 % sobre carbono activo, 34 mg, 0,319 mmoles) en EtOAc (0,3 ml). Entonces, la mezcla se desgasificó con hidrógeno 5 veces, y luego se cargó con hidrógeno a 276 kPa (40 psi). La mezcla se agitó a continuación durante 3,5 h. La CLEM mostró algo de material de partida. Entonces, se añadieron paladio (5 % sobre carbono de madera activado, 34 mg, 0,319 mmoles) y ácido acético (0,123 ml, 2,127 mmoles). Entonces, la mezcla se desgasificó 5 veces con hidrógeno, y entonces se cargó con hidrógeno a 276 kPa (40 psi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche a 276 kPa (40 psi). Entonces, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con MeOH/EtOAc 1:1 (2 x 3 ml). Los filtrados combinados se concentraron y se secaron a vacío proporcionando (S)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (166 mg, 1,063 mmoles, 100 % de rendimiento) como un aceite, que se usó sin más purificación. e M (ESI, ion vo) m/z 157. 1(M+H)+.

(3S,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona Y (3R,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

Etapa 1: (S)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloropropan-1-ona Y (R)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1 -il)-2-cloropropan-1 -ona

A una disolución de (S)-(4-bencilpiperazin-2-il)metanol (1,4 g, 6,79 mmoles) y trietilamina (2,83 ml, 20,36 mmoles) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió cloruro de 2-cloropropionilo (0,862 ml, 6,79 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La CLEM no mostró material de partida. Entonces, se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (S)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloropropan-1-ona (176 mg, 0,593 mmoles, 8,74 % de rendimiento) como un aceite y el primer isómero en eluir de la columna de gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,28 - 7,40 (5H, m) 4,46 - 4,73 (2H, m) 4,14 (1H, s a) 3,69 - 4,03 (3H, m) 3,41 - 3,63 (2H, m) 3,10 (1H, s a) 2,93 (1H, s a) 2,35 (1H, s a) 2,02 - 2,23 (1H, m) 1,65 - 1,69 (3H, m). EM (ESI, ion vo) m/z 297,0 (M+H)+. Además, se aisló (R)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloropropan-1-ona (142 mg, 0,478 mmoles, 7,1 % de rendimiento) como un aceite y el segundo isómero en eluir de la columna de gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,27 - 7,40 (5H, m), 4,60 - 4,72 (1H, m), 4,44 - 4,59 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=4,30 Hz), 3,68 - 3,93 (3H, m), 3,51 (2H, d, J=18,58 Hz), 3,07 (1H, s a), 2,92 (1 H, s a), 2,11 - 2,45 (2H, m), 1,64 - 1,73 (3H, m). EM (ESI, ion vo) m/z 297,0 (M+H)+.

Etapa 2: (3S,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

A una disolución de (R)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloropropan-1-ona (142 mg, 0,478 mmoles) en THF (50 ml) bajo nitrógeno a 0 °C se añadió terc-butóxido de potasio (59,1 mg, 0,526 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 10 d. Entonces, se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (3S,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (33 mg, 0,127 mmoles, 26,5 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d²) 57,11 - 7,28 (6H, m), 4,31 - 4,42 (1H, m), 4,02 - 4,10 (1H, m), 3,69 - 3,77 (1H, m), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,37 - 3,49 (3H, m), 2,63 - 2,80 (3H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,85 Hz). EM (ESI, ion vo) m /z261,1(M+H)+.

Etapa 3: (3S,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

A una disolución de (3S,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (33 mg, 0,127 mmoles) en metanol (0,5 ml) se añadió ácido acético (0,015 ml, 0,254 mmoles) y paladio (10 % en peso en base seca sobre carbono activo, húmedo, tipo degussa, 6,74 mg, 0,063 mmoles). La mezcla resultante se purgó entonces con hidrógeno, luego se cargó con hidrógeno a 276 kPa (40 psi). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con EtOAc (2 x 3 ml). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 50 % de MeOH/DCM) proporcionó (3S,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (20 mg, 0,118 mmoles, 93 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d²) 54,43 - 4,58 (1H, m), 4,09 - 4,19 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J=12,52, 4,50 Hz), 3,66 - 3,75 (1H, m), 3,53 (1H, td, J=7,53, 3,72 Hz), 2,97 - 3,12 (2H, m), 2,65 - 2,87 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,85 Hz). EM (ESI, ion vo) m/z 171,1 (M+H)+.

Etapa 4: (3R,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

A una disolución de (S)-1-((S)-4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-2-cloropropan-1-ona (176 mg, 0,593 mmoles) en THF (50 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió terc-butóxido de potasio (100 mg, 0,890 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a 0 °C durante 30 min. La CLEM no mostró material de partida. Entonces, se añadió NaHCO3 saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacío proporcionado (3R,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (154 mg, 0,592 mmoles, 100 % de rendimiento) como un aceite, que se usó sin purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 261,0 (M+H)+.

Etapa 5: (3R,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona

A una disolución de (3R,9aS)-8-bencil-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (154 mg, 0,592 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió una disolución de paladio (10 % en peso en base seca sobre carbono activo, húmedo, tipo degussa, 18,89 mg, 0,177 mmoles) en EtOAc (0,2 ml). La mezcla resultante se purgó entonces con hidrógeno cinco veces y se cargó con hidrógeno a 276 kPa (40 psi). La mezcla resultante se agitó a continuación durante 10 d. Entonces, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 20 % de MeOH/DCM) proporcionó (3R,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (93 mg, 0,546 mmoles, 92 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d²) 5 ppm 4,27 - 4,45 (1H, m), 4,05 (1 H, q, J=6,85 Hz), 3,74 (1 H, dd, J=12,23, 4,60 Hz), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,24 - 3,36 (1H, m), 2,84 - 2,91 (1 H, m), 2,80 (1H, dd, J=11,74, 2,74 Hz), 2,50 - 2,67 (3H, m), 1,32 (3H, d, J=6,85 Hz). EM (ESI, ion vo) m/z 171,1 (M+H)+.

(3S,9aS)-3-Metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina

A una disolución de (3S,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (52 mg, 0,306 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 1,22 ml, 2,44 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a 80 °C durante 6 h. Entonces, la mezcla se extinguió con 2-propanol (1 ml) a 0 °C seguido por Na2SO4 saturado (3 ml). La mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se filtró. La torta filtrada se lavó con MeOH (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se concentraron y se secaron a vacío. El residuo se disolvió entonces en MeOH (5 ml) y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró y se secó a vacío. La mezcla sólida se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice usando un instrumento ISCO (carga de sólido, 0 % al 20 % amoniaco en MeOH 2 M/DCM) proporcionando (3 S,9aS)-3-metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (67 mg, 0,429 mmoles, 140 % de rendimiento) como un sólido que contuvo disolvente residual y se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-a) 5 3,94 (1 H, dt, J=6,55, 3,37 Hz), 3,72 (1 H, q, J=7,04 Hz), 3,52 - 3,59 (2H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 2,86 - 2,96 (1 H, m), 2,68 - 2,82 (5H, m), 1,90 (1 H, s a), 1,34 (3H, d, J=6,65 Hz). EM (ESI, ion vo) m/z 157,1 (M+H)+.

(3R,9aS)-3-Metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina

A una disolución de (3R,9aS)-3-metilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (80 mg, 0,470 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) bajo N²a temperatura ambiente se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 1,88 ml, 1,88 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 h. Entonces, la mezcla se extinguió con 2-propanol (1 ml) a 0 °C seguido por Na2SO4 saturado (3 ml). La mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se filtró. La torta filtrada se lavó con MeOH (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se concentraron y se secaron a vacío. El residuo se disolvió entonces en MeOH (5 ml) y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró y se secó a vacío. La mezcla sólida se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice usando un instrumento ISCO (carga de sólido, 0 % al 20 % de amoniaco en MeOH 2 M/DCM) proporcionando (3R,9aS)-3-metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (20 mg, 0,128 mmoles, 27,2 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-a2) 53,92 (1 H, ddd, J=6,50, 3,96, 2,25 Hz), 3,42 - 3,50 (1 H, m), 3,30 - 3,37 (1 H, m), 2,79 - 2,92 (2H, m), 2,53 - 2,68 (2H, m), 2,37 - 2,50 (3H, m), 2,06 - 2,24 (2H, m), 1,90 (1H, s a), 1,33 (3H, d, J=6,65 Hz). EM (ESI, ion vo) m/z 157,2 (M+H)+.

(R)-Hexahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazin-4(6H)-ona

Etapa 1: 2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

A una disolución de 2-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (475 mg, 2,216 mmoles) en DCM (5,0 ml) a 0 °C se añadió /'Pr²Net (0,424 ml, 2,438 mmoles) seguido por cloroformiato de bencilo (0,693 ml, 2,438 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 14 h. Entonces, se añadió NaHCO3 saturado (30 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. La fase orgánica se recogió y fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (772 mg, 2.216 mmoles, 100 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 371,1 (M+Na)+.

Etapa 2: (piperidin-2-ilmetil)carbamato de (R)-bencilo

A una disolución de 2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (772 mg, 2.216 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,646 ml, 22,16 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces, se añadió /Pr²Net (3,85 ml, 22,16 mmoles) gota a gota a la mezcla a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Entonces, la mezcla se concentró a vacío y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOH:EtOAc (3:1)/heptano) proporcionó (piperidin-2-ilmetil)carbamato de (R)-bencilo (495 mg, 90 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 249,2 (M+H)+.

Etapa 3: ((1-(2-cloroacetil)piperidin-2-il)metil)carbamato de (R)-bencilo

A una disolución de (piperidin-2-ilmetil)carbamato de (R)-bencilo (150 mg, 0,604 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) y DCM (1 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió /Pr²Net (0,168 ml, 0,966 mmoles), seguido por cloruro de cloroacetilo (0,063 ml, 0,785 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a 0 °C durante 1 h. Entonces, la mezcla se extinguió con NaHCO3 saturado (2,5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó ((1-(2-cloroacetil)piperidin-2-il)metil)carbamato de (R)-bencilo (126 mg, 0,388 mmoles, 64,2 % de rendimiento) como un sólido. EM (ESl, ion vo) m/z 325,1 (M+H)+.

Etapa 4: 4-oxohexahidro-1 H-pirido[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de (R)-bencilo

A una disolución de ((1-(2-cloroacetil)piperidin-2-il)metil)carbamato de (R)-bencilo (126 mg, 0,388 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,776 mmoles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 5 h. Entonces, la mezcla se extinguió cuidadosamente con agua (5 ml). La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó 4-oxohexahidro-1 H-pirido[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de (R)-bencilo (112 mg, 0,388 mmoles, 100 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESl, ion vo) m/z 289,1 (M+H)+.

Etapa 5: (R)-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4(6H)-ona

A una disolución de 4-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de (R)-bencilo (112 mg, 0,388 mmoles) en etanol (3 ml) se añadió formiato de amonio (122 mg, 1,942 mmoles) y 10 % de paladio sobre carbono (124 mg, 0,117 mmoles). La mezcla resultante se agitó a continuación a 70 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con una mezcla de EtOAc y MeOH (1:1, 3 x 2 ml). Los filtrados combinados se concentraron y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 % al 15 % de amoniaco 2 M en MeOH/DCM) proporcionó (R)-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4(6H)-ona (54 mg, 0,350 mmoles, 90 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESl, ion vo) m/z 155,1 (M+H)+.

1 -(Dihidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)etanona

Etapa 1: 8-acetilhexahidro-1 H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo

A una disolución con agitación de hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,680 g, 2,82 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió a temperatura ambiente bajo argón diisopropiletilamina (1,078 ml, 6,20 mmoles) seguido por acetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (0,885 g, 5,64 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g), previamente cubierta con una capa de bicarbonato sódico, y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO Gold de 24 g eluyendo con 0 % al 3 % de MeOH/DCM dando 8-acetilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite. Se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 306,4 (M+Na)+.

Etapa 2: 1 -(dihidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)etanona

A una disolución de 8-acetilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo en DCM (10 ml) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los volátiles se retiraron dando 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)etanona como un sólido que se usó sin más purificación.

2-(Metilsulfonil)octahidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazina

Etapa 1: 8-(metilsulfonil)hexahidro-1 H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo

A un mezcla con agitación enfriada en hielo de hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (1,000 g, 4,14 mmoles) y diisopropiletilamina (1,442 ml, 8,29 mmoles) en DCM (14 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,385 ml, 4,97 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se cargó sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna Combi-flash sobre una columna ISCO Gold de 24 g eluyendo con 0 % al 100 % de MeOH/DCM dando 8-(metilsulfonil)hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (1,30 g, 4,07 mmoles, 98 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 320,1 (M+1)+.

Etapa 2: 2-(metilsulfonil)octahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina

A una disolución con agitación de 8-(metilsulfonil)hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de tercbutilo (1,30 g, 4,07 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 ml, 4,14 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió TFA adicional (2 x 2,5 ml) durante las primeras 2 h. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo se sometió a alto vacío durante la noche dando 2,4 g de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(metilsulfonil)octahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina como un sólido que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 220,2 (M+1)+.

1 -(Dihidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)-3-(fenilsulfonil)propan-1 -ona

Etapa 1: 8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)hexahidro-1 H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla con agitación de hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,46 g, 1,906 mmoles) y ácido 3-(fenilsulfonil)propiónico (0,490 g, 2,287 mmoles) en DCM (6,5 ml) se añadió a temperatura ambiente /'Pr²Net (0,829 ml, 4,77 mmoles) mediante una jeringa seguido por HATU (1,450 g, 3,81 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna Combiflash sobre una columna ISc O Gold de 24 g eluyendo con 0 % al 15 % de MeOH/DCM dando 1,28 g de 8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 438,2 (M+1)+.

Etapa 2: 1 -(dihidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)-3-(fenilsulfonil)propan-1 -ona

Una mezcla de 8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (1,28 g, 2,93 mmoles) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (4,0 ml, 2,93 mmoles) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. Los volátiles se retiraron y el residuo se sometió a alto vacío durante la noche dando 1,5 g de 1-(dihidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)-3-(fenilsulfonil)propan-1-ona como un aceite que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 338,1 (M+1)+.

2-Isopropiloctahidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazina

Etapa 1: 8-isopropilhexahidro-1 H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,53 g, 2,196 mmoles) y acetona (0,806 ml, 10,98 mmoles) en DCM (5,0 ml) se agitó a ta durante 10 min antes de añadir triacetoxihidroborato de sodio (2,327 g, 10,98 mmoles) a temperatura ambiente en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se extinguió con MeOH (5 ml) y la suspensión resultante se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna Combiflash sobre una de columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 0 % al 20 % de MeOH/DCM dando 8-isopropilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 2,293 mmoles, 104 % de rendimiento) como un aceite. EM (ESI, ion vo) m/z 284,3 (M+1)+.

Etapa 2: 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina

Una mezcla de 8-isopropilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]piperazin-2(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 2,293 mmoles) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (4,0 ml, 2,293 mmoles) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo se sometió a alto vacío durante la noche dando 1,74 g de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina como un aceite que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 184,2 (M+1)+.

(1 R,4R)-2-Isopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1R,4R)-terc-butilo (AstaTech, Inc.), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 141,2 (M+1)+.

(1S,4S)-2-Isopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (AstaTech, Inc.), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 141,2 (M+1)+.

Cis-1 -(2-metoxietil)-2,6-dimetilpiperazina

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de cis-terc-butilo (AK Scientific), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 173,2 (M+1)+.

Cis-1 -isopropil-2,6-dimetilpiperazina y cis-2,6-dimetilpiperazina

Los compuestos del título se sintetizaron y usaron como una mezcla, a partir de 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de cis-terc-butilo (AK Scientific), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 157,1 y 115,3 (M+1)+.

(S)-1-Isopropil-2-metilpiperazina

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (e S i, ion vo) m/z 143,2 (M+1)+. 1-(1,4-Dioxepan-6-il)piperazina

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 1,4-dioxepan-6-ona (Enamine), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 187,2 (M+1)+.

(2S,6S)-1-Isopropil-2,6-dimetilpiperazina

El compuesto del título se sintetizó, a partir de 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (3S,5S)-terc-butilo (Anichem), similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 157,2 (M+1)+.

4-(2-Metoxietil)piperazin-2-ona

El compuesto del título se sintetizó, a partir de piperazin-2-ona (AK Scientific), similarmente usando el protocolo en la síntesis (Etapa 1) de 2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina.

1-(Oxetan-3 -ilmetil)piperazina

El compuesto del título se sintetizó, a partir de piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo, similarmente usando el protocolo en la síntesis de 2-isopropiloctahidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazina. EM (ESI, ion vo) m/z 157,1 (M+1)+.

4-(Piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-ona

A una disolución con agitación de 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (0,228 ml, 2,65 mmoles) en DCM (1,0 ml) se añadió bajo argón una disolución de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (469 mg, 2,52 mmoles) en DCM (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 3 d antes de que se añadiera ácido trifluoroacético (2,5 ml, 33,7 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se secó dando 4-(piperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-ona impura. Se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 185,1 (M+1)+.

8,8-Difluorooctahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina Y 8-fluorooctahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina

Etapa 1: 2-bencil-8,8-difluorooctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina Y 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina Y 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina

A una disolución con agitación de 2-bencilhexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-8(2H)-ona (200 mg, 0,819 mmoles, AstaTech) en DCM (5,0 ml) enfriada en un baño de salmuera-hielo se añadió disolución de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (50 % en THF, 0,989 ml, 2,456 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a -5 °C y 3 h a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO Gold de 12 g eluyendo con 0 % al 10 % de MeOH/DCM dando 170 mg de una mezcla de 2-bencil-8,8-difluorooctahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina, 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina y 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina. La mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ion vo) m/z 267,2 y 247,2 (M+1)+.

Etapa 2: 8,8-difluorooctahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina Y 8-fluorooctahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazina

Una mezcla de 2-bencil-8,8-difluorooctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina, 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina y 2-bencil-8-fluoro-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina (250 mg, 0,939 mmoles) y paladio (5 % en peso en base seca sobre carbono activo, húmedo, tipo degussa, punta de espátula) en EtOH (25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se hidrogenó con gas hidrógeno a 276-310,5 kPa (40-45 psi) durante un periodo de 22 h. La reacción se extinguió con agua (5 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite cubierta con arena. El filtrado se concentró a vacío dando 8,8-difluorooctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina Y 8-fluorooctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina como una película incolora que se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 177,2 y 159,2 (M+1)+.

1 -(5-(Piperazin-1 -il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona

Etapa 1: 4-(3-acetil-4-hidroxifenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla con agitación enfriada con hielo de 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona (2,000 g, 9,30 mmoles, Oakwood), 1-boc-piperazina (2,77 g, 14,88 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,426 g, 0,465 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(n,n-dimetilamino)bifenilo (0,183 g, 0,465 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 32,6 ml, 32,6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de que se pusiera en un baño de aceite que estaba a temperatura ambiente. El baño de aceite se calentó entonces hasta 70 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de ser extinguida cuidadosamente con disolución saturada de cloruro de amonio acuosa enfriada en hielo. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de HCl 1 N acuoso y disoluciones acuosas de cloruro de amonio saturado y se extrajo con 10 % de MeOH/DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada de cloruro de amonio acuosa, se secaron durante sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM y se cargó sobre una precolumna de gel de sílice y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO Gold de 40 g eluyendo con 0 % al 4 % de MeOH/DCM dando 1,84 g 4-(3-acetil-4-hidroxifenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo que se usó directamente en la siguiente etapa. ^eM (ESI, ion vo) m/z 321,2 (M+1)+.

Etapa 2: 4-(3-acetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una disolución con agitación de 4-(3-acetil-4-hidroxifenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo impuro (1,30 g, 4,06 mmoles) y trietilamina (2,258 ml, 16,23 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió N-fenilbis-trifluorometanosulfonimida (2,90 g, 8,12 mmoles) en una porción como un sólido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 d. La mezcla en bruto se cargó directamente sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO Gold de 40 g eluyendo con 10 % al 40 % de EtOAc/hexanos dando 4-(3-acetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,09 mmoles, 76 % de rendimiento). e M (ESI, ion vo) m/z 475,1 (M+1)+.

Etapa 3: 4-(3-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz redondo de una boca de 25 ml previamente cargado con 4-(3-acetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,17 g, 2,59 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,642 g, 6,46 mmoles), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (0,189 g, 0,259 mmoles) y acetato de potasio (0,888 g, 9,05 mmoles) se sometió a 3 ciclos de evacuación y se rellenó con nitrógeno antes de añadir 1,4-dioxano (12 ml). La mezcla resultante bajo argón se dispuso en un baño de aceite y se calentó hasta 50 °C y se agitó bajo argón a esta temperatura durante un periodo de 20 h. La temperatura se redujo hasta 45 °C y la mezcla se agitó durante la noche a esta temperatura. La mezcla de reacción en bruto se pasó a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM y se cargó sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO Gold de 24 g eluyendo con 0 % al 40 % de EtOAc/hexanos dando 4-(3-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (380 mg, 0,883 mmoles, 34,1 % de rendimiento) como un sólido. EM (ESI, ion vo) m/z 431,3 (M+1)+.

Etapa 4: 1 -(5-(piperazin-1 -il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona

Se trató 4-(3-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo en DCM con TFA para la retirada del grupo Boc. Se aisló 1-(5-(piperazin-1-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona después de la concentración y se usó sin más purificación. EM (ESI, ion vo) m/z 331,2 (M+1)+.

(2S)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)-2-METILPENT-4-ENO-1-SULFONAMIDA Y (2R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)-2-METIL-4-PENTENO-1 -SULFONAMIDA

El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio EE12 y 4-metilbencenosulfonato de pent-4-en-2-ilo siguiendo un procedimiento similar descrito a continuación.

(2R,3R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)-3-METILHEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA Y (2S,3R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)-3-METILHEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

Se destiló azeotrópicamente en tolueno a vacío N,N-bis(4-metoxibencil)etanosulfonamida (Producto intermedio EE13; 1030 mg, 2,95 mmoles) durante 2 h. Bajo argón, se añadió THF y la disolución se enfrió hasta -78 °C. Entonces se añadió disolución de N-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,533 ml, 3,83 mmoles) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 60 min. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de (S)-pent-4-en-2-ilo (preparado según el procedimiento por Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411; 1417 mg, 5,90 mmoles) como una disolución en 3 ml. Entonces se añadió THF. Después de 5 min, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo argón. La mezcla se extinguió con NH4Cl satd y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se inyectó en un cartucho de gel de SiO²y se purificó por cromatografía a través de una columna ISCO de 40 g, eluyendo con 5 % al 10 % al 20 % al 40 % de EtOAc en hexano, proporcionando una mezcla 2,3:1 de los compuestos del título (420 mg, 1,00 mmol, 34,1 % de rendimiento).

Producto intermedio AA11A

ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -HIDROXIALIL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

ETAPA 1: (R)-6-CLORO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,2'-OXIRANO] Y (R)-6-CLORO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,2'-OXIRANO]

Se cargó un RBF de 4 bocas de 2 l con 6-cloro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (123 g, 681 mmoles), yoduro de trimetilsulfonio (143 g, 701 mmoles) y DMSO (1100 ml). Se añadieron KOH (76 g, 1362 mmoles) (gránulos). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después de ese tiempo la RMN 1H del producto en bruto no mostró material de partida restante. La disolución se vertió en 800 g de hielo picado, se aclaró con MTBE (200 ml) y se añadió una porción adicional de MTBE (700 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 min y después del reparto, la fase acuosa inferior se extrajo con MTBE dos veces (500 ml, 300 ml) y la combinada con el extracto de MTBE principal. La corriente orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 600 ml) y se añadieron 330 g de Al2O3 (neutro). La suspensión resultante se agitó durante 5 min a 22 °C, se filtró y se lavó con MTBE (400 ml). El filtrado se concentró dando el producto como un aceite viscoso rojo (125 g, 94 %).

ETAPA 2: (S)-6-CLORO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALENO-1 -CARBALDEHÍDO Y (R)-6-CLORO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALENO-1-CARBALDEHÍDO

Se cargó un RBF de 3 bocas de 3 l con 6-cloro-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,2'-oxirano] racémico (160 g, 822 mmoles) y THF (1760 ml). Después de que el lote se enfriara hasta -8 °C con un baño de nieve carbónica/IPA, se añadió trifluoruro de boro-eterato de dietilo (5,07 ml, 41,1 mmoles) durante 3 min. Una exotermia elevó la temperatura del lote hasta 10 °C instantáneamente. El lote se agitó a -5 a 0 °C durante 5 min, y el análisis de CL/EM de una muestra (se extinguió en disolución fría de NaHCO3) mostró conversión completa. La reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 sat. (300 ml) a -5 °C, seguido por MTBE (400 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se aclaró con MTBE (240 ml). Después del reparto, la fase acuosa se desechó junto con algo de sólido blanco (probablemente ácido bórico o bórax). La fase orgánica se lavó con salmuera (350 ml) y se concentró a presión reducida dando un aceite rojo. El material en bruto se usó directamente en la etapa 4.

ETAPA 3: (6-CLORO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALENO-1,1-DIIL)DIMETANOL

Se cargó 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenocarbaldehído racémico en un RBF de 3 bocas de 3 l y se aclaró con dietilenglicol (1000 ml). Se añadió formaldehído (disolución al 37 % en H²O; 652 ml, 8757 mmoles) y la emulsión bifásica resultante se enfrió hasta 5 °C con un baño de nieve carbónica/IPA. Se añadió KOH (disolución acuosa al 45 %, 652 ml, 11,9 moles) durante ~30 min, manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Después de la adición completa, el lote (20 °C) se calentó lentamente hasta 45 °C (cuidado: reacción exotérmica) y se envejeció durante 1 h. La HPLC mostró conversión completa. Se formó algo de alquitrán insoluble viscoso, que se retiró antes del procesamiento acuoso. Al lote se añadió salmuera (500 ml) y la mezcla se extrajo con DCM hasta que el producto contenido en la fase acuosa fue inferior al 5 %. El extracto de DCM combinado se concentró hasta 750 ml como un aceite rojo, se lavó con H²O (500 ml), y el producto empezó a cristalizar. Tras la separación, la fase acuosa superior clara se desechó y la fase inferior se agitó en un baño de hielo/ H²O durante 30 min, se filtró y se lavó con DCM (~ 100 ml) y H²O (100 ml). El producto se secó bajo aire seco/vacío dando un primer cultivo (113 g, 498 mmoles, 57 % de rendimiento). Se separó la fase de DCM de las aguas madres resultantes y se concentró hasta 200-300 g (KF = 0,5 %), se sembró y se agitó en un baño de hielo/H²O durante 30 min. El producto se filtró, se lavó con DCM (50 ml) y se secó en aire seco/vacío dando un segundo cultivo (14,3 g, 63,1 mmoles, 7 % de rendimiento) para un rendimiento total combinado de 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)dimetanol de 127 g (64 %).

ETAPA 4: 4-BROMOBENZOATO DE (S)-(6-CLORO-1-(HIDROXIMETIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-IL)METILO

A una disolución de 2,6-bis((R)-5,5-dibutil-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina (catalizador de fi,fi-Kang) (1,57 g, 2,64 mmoles) en DCM seco (450 ml), se añadió cloruro de cobre(II) (0,355 g, 2,64 mmoles) y la disolución de color verde resultante se agitó a ta durante 1 h. Esta disolución se añadió mediante cánula a una disolución de (6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)dimetanol (30 g, 132,73 mmoles) en DCM seco (800 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta -78 °C y se observó una precipitación de color verde claro. Entonces se añadió lentamente una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (34,77 g, 158,79 mmoles) en DCM (500 ml), seguido por la adición gota a gota de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20 g, 154 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 3 h, entonces se extinguió con tampón fosfato de pH 3 (1 l) y se calentó hasta temperatura ambiente con agitación vigorosa. La mezcla se diluyó entonces con DCM (2 l) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con tampón de pH 3 (1 l), NaHCO3 sat. (1 l) y salmuera (2 l), luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²(100-200 de malla, 80 % de DCM en hexano) proporcionando 4-bromobenzoato de (S)-(6-cloro-1 -(hidroximetil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)metilo puro (45 g, 84 %; r.e = 91,4:8,6). ChiralCel® OD-H (250 mm x 4,6 mm); fase móvil: n-hexano:IPA: 90:10; tiempo de ejecución: 20 min; caudal: 1 ml/min; preparación de muestras: IPA. Tiempo de retención (pico principal) - 9,32 min; tiempo de retención (pico secundario) - 11,46 min).

ETAPA 5: 4-BROMOBENZOATO DE (R)-(6-CLORO-1 -FORMIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1 -IL)METILO

A una disolución con agitación de 4-bromobenzoato de (S)-(6-cloro-1-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (100 g, 244,5 mmoles) en DCM (2,5 l), se añadió peryodinano de Dess-Martin (121,4 g, 293,3 mmoles) a 10 °C. El baño de refrigeración se retiró después de la adición, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Entonces se añadió H²O (9 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se extinguió con 2 l de una mezcla 1:1 de 10 % de Na²S²O³/disolución sat. de NaHCO3. La mezcla de reacción se agitó además a temperatura ambiente durante 10 min, entonces las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 l). La fase orgánica combinada se lavó con 1 l de 10 % disolución de Na2S2O3/sat. de NaHCO3 y 1 l de salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de SiO²(100-200 de malla, 5 % de EtOAc/hexano) proporcionó 4-bromobenzoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (80 g, 81 %).

La pureza enantiomérica del compuesto del título se pudo mejorar por el siguiente procedimiento: se añadió 4-bromobenzoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (190 g) en tolueno (950 ml) y se calentó hasta 50 °C para completar la disolución. La disolución homogénea se enfrió hasta temperatura ambiente y se sembró con compuesto racémico. La disolución se enfrió hasta -25 °C y se envejeció durante la noche. Entonces se decantaron las aguas madres y se concentraron proporcionando 160 g de 4-bromobenzoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo enantioméricamente enriquecido (94 % de ee como se ha determinado por HPLC quiral). Condiciones de HPLC quiral: Columna: ChiralCel® OD-H (250 mm x 4,6 mm); fase móvil: n-hexano:IPA: 90:10. Tiempo de ejecución: 20 min. Caudal: 1 ml/min. Preparación de muestras: etanol. Tiempo de retención (pico principal): 8,488 min (96,97 %); tiempo de retención (pico secundario): 9,592 min (3,03 %).

ETAPA 6: (R)-(6-CLORO-1 -(DIMETOXIMETIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1 -il)METANOL

A una disolución de 4-bromobenzoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (75 g, 183,8 mmoles) en MeOH anhidro (1 l), se añadieron p-TsOH (1 g, 9,2 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (58,4 ml, 551 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo hasta que el material de partida se consumió completamente (~ 4 h). La masa de reacción se concentró hasta el 50 % de volumen y se diluyó con THF (1 l) y NaOH 1 N (1 l, 1 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante la noche y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (1,5 l). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (1 l) y salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²de 100-200 de tamaño de malla (10 % de EtOAc/hexano) dando (R)-(6-cloro-1-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanol puro como un aceite denso marrón claro (44 g, 89 %).

ETAPA 7: TERC-BUTIL-4-FLUORO-3-NITROBENZOATO

A una disolución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (100 g, 540,2 mmoles) en Fbutanol (2,5 l), se añadieron DMAP (13,18 g, 108,04 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (248 ml, 1080,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante la noche. Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con H²O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 l). La fase orgánica combinada se lavó además con H²O (1 x 1 l), salmuera (1 x 1 l) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla SiO², eluyendo con un gradiente de 100 % de hexano a 5 % de EtOAc en hexano) dando el 4-fluoro-3-nitrobenzoato de terc-butilo puro (70 g, 54 %) como un sólido amarillo claro.

ETAPA 8: 4-((6-CLORO-1-(DIMETOXIMETIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-IL)METOXI)-3-NITROBENZOATO DE (R)-TERC-BUTILO

Una disolución de (R)-(6-cloro-1-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanol (70 g, 259,2 mmoles) en THF seco (3,5 l) se enfrió hasta 0 °C y se añadió LiHMDS (1 M en THF; 363 ml, 363 mmoles) gota a gota. Después de 5 min, se añadió una disolución de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de terc-butilo (74,9 g, 311 mmoles) en THF (500 ml) gota a gota por embudo de goteo y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. Tras completarse (~1 h), la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se extinguió con disolución sat. de NH⁴C (1 l) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl (1 l) y salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla SiO²(5 % de EtOAc/hexano) proporcionando 4-((6-cloro-1-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoato de (R)-terc-butilo como un aceite denso amarillo (110 g, 87 % de rendimiento).

ETAPA 9A: ÁCIDO (R)-4-((6-CLORO-1-FORMIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-IL)METOXI)-3-NITROBENZOICO

A una disolución de 4-((6-cloro-1-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoato (R)-terc-butilo (35 g, 71,25 mmoles) en MeCN (1 l), se añadieron triflato de erbio (4,3 g, 7,1 mmoles) y H²O (13 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante la noche. El disolvente se retiró entonces a presión reducida y el residuo se disolvió en Et²O (1,5 l) y se lavó con HCl 1 N (500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando ácido (R)-4-((6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoico (30 g), que se usó sin más purificación.

Alternativamente, se puede preparar ácido (R)-4-((6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoico a partir de (6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)dimetanol (Etapa 4) del siguiente modo:

Se cargó un matraz redondo de 3 bocas de 250 ml con cloruro de cobre (II) (0,095 g, 0,02 eq), 2,6-bis((R)-5,5-dibutil-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina (0,42 g, 0,02 eq) y THF (28,5 g, 4V). Después de la inertización con N², el lote se agitó a 20 °C durante 0,5 h. A la disolución verde homogénea se añadió (6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,1-diil)dimetanol (8,0 g, 1,00 eq) seguido por THF (14,2 g, 2V) y 4-metilmorfolina (3,75 g, 1,05 eq). La mezcla de reacción se enfrió hasta -20 °C, y se añadió una disolución de cloruro de 1 -naftoílo (7,06 g, 1,05 eq) en THF (21,3 g, 3 V) al lote durante 0,5 h manteniendo la temperatura por debajo de -15 °C. Después del envejecimiento a -20 °C durante 20 h, se muestreó una alícuota de la suspensión de reacción y se ensayó por HPLC. La suspensión se filtró directamente a través de un embudo con frita de vidrio mientras se mantenía la temperatura a -20 °C. La torta de filtración se lavó con dos porciones de THF frío (<-10 °C) (2 x 14,2 g, 2V) aclaradas a través del recipiente de reacción. La torta de filtración (4-metilmorfolina-HCl) se transfirió a un recipiente etiquetado. Las aguas madres y los lavados se concentraron hasta un volumen mínimo y se intercambiaron los disolventes de destilación cargando tolueno hasta que el volumen del lote fue 6V y la relación tolueno/THF fue >98:2 (v/v) como se mide por RMN-c. Al lote a 20 °C se añadió heptano (11 g, 2V) y la suspensión se calentó hasta 85 °C (disolución observada). La disolución se enfrió hasta 75 °C y se cargó con semilla (0,27 g, 0,02 eq). La suspensión se enfrió hasta 20 °C durante 3 h y se envejeció durante >1 h. El lote se filtró a través de un filtro con frita de vidrio y la torta se lavó con tolueno/heptano (3:1 v/v) (11 g, 2V) luego tolueno/heptano (1:1 v/v) (11 g, 2V). La torta se secó bajo N²durante 12 h a temperatura ambiente y la torta se ensayó seca por RMNc (<1 % en peso de tolueno y heptano). El producto se obtuvo como un sólido blanquecino (8,75 g, 63 % después del ajuste de peso).

Un reactor encamisado de 60 l ventilado con un lavador de lejía se cargó con 1 -naftoato de (S)-(6-cloro-1 -(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)metilo (2,693 kg, 88,6 % en peso, 6,3 moles) seguido por DCM (17,9 kg, 5 vol) y EtN/'Pr²(2,84 Kg, 3,5 eq). Después de la inertización con N², el lote se agitó y se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla de suspensión de alcohol en el reactor se añadió una disolución de trióxido de azufre-piridina recién preparada (2,10 kg, 2,5 eq de trióxido de azufre-piridina en 7,43 kg, 3 vol. de DMSO) durante 30 min mientras se mantenía la temperatura del lote por debajo de 15 °C. Después de la adición, el ensayo de HPLC mostró >99 % de conversión. El lote se extinguió mediante la adición de H²O (14 l, 5 vol) durante ~20 min manteniendo la temperatura del lote por debajo de 15 °C y luego se añadió tolueno (16,8 l, 6 vol). Después del reparto, la fase orgánica se trató con H²O (14 l, 5 vol) y tolueno (16,8 l, 6 vol). La fase orgánica superior se lavó dos veces con HCl 2 N (14 l cade vez, 5 vol) y salmuera (14 l, 5 vol). La fase orgánica se drenó a un recipiente limpio, se ensayó por HPLC y entonces se transfirió de nuevo al reactor limpio de 60 l a través de un filtro en línea. El lote se concentró hasta un volumen mínimo y el disolvente se cambió a MeOH hasta que el volumen del lote fue 28 l (10 vol) y la relación MeOH/tolueno fue 3:1 (v/v) como se mide por RNM-c. Entonces el lote se transfirió a un reactor encamisado de 30 l a través de un filtro en línea. Después del ajuste de la temperatura del lote hasta 30 °C, el lote se sembró con el aldehído (51 g, 0,02 eq) como una suspensión en MeOH (400 ml). Después de que la suspensión se envejeciera durante 30 min a 30 °C, el lote se cambió de disolvente mediante destilación con MeOH hasta que el volumen del lote fue 11 l (4 vol) y la relación de MeOH/tolueno fue >99:1 (v/v). El lote se enfrió entonces hasta 5 °C y la mezcla de MeOH/H²O (3,70 kg de MeOH 1,34 kg de H²O) se añadió durante 1,5 h para llevar el volumen de disolvente total a aproximadamente 5,5 vol y MeOH/H²O final a 90/10 (v/v). El lote se calentó hasta 65 °C durante 30 min, y se enfrió hasta 20 °C durante 2 h y se envejeció durante ~ 2 h. El lote se filtró a través de un filtro Aurora® equipado con tela de filtro < 25 gm. La torta se lavó con MeOH/H²O (10:1) (1 x 2 vol), luego MeOH/H²O (2:1) (1 x 2 vol). La torta se secó bajo N²a temperatura ambiente durante > 4 h hasta que estuvo seca dando el producto como un sólido blanquecino (1,99 kg, 72 % después del % en peso del ajuste).

Se cargó un RBF de 250 ml de 3 bocas con 1-naftoato de (R)-(6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilo (10 g, 94,4 % en peso, 95,3 % de LCAP, >99 % ee), metanol (100 ml), ortoformiato de trimetilo (7 ml) y TsOH • H²O (0,24 g). El RBF se inertizó con N², y se inició la agitación. El lote se calentó hasta 60 °C y se envejeció durante 2 h. El ensayo de HPLC mostró conversión >98 %.

El lote se concentró a vacío (-150-190 torr, temperatura externa ~40 °C) hasta el volumen mínimo usando un evaporador rotativo. El lote se pasó a THF cargando THF tres veces (50 ml cada vez) y destilando a vacío (~165 torr, temperatura externa ~40 °C). Después de cada una de las dos primeras cargas de THF, el lote se concentró hasta un volumen mínimo, y después de la última carga de THF y destilación, el análisis de RMN-c de una muestra mostró la relación objetivo de >20/1 de THF/MeOH (v/v). Se cargaron L iO H ^ O (10,46 g, 10 eq) y H²O (50 ml) al RBF de 250 ml de 3 bocas. La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se envejeció durante 18 h. El ensayo de HPLC mostró conversión >99 %. El lote se enfrió hasta 20 °C y se transfirió a un embudo de decantación de 500 ml. Se cargó MTBE (106 ml) al embudo de decantación y el embudo se agitó bien. Después de sedimentar durante 5 min, la fase acuosa inferior se drenó. La fase orgánica superior se lavó dos veces con 20 % de K²CO³(32 ml y 11 ml). El lote se transfirió a un RBF de 250 ml. El ensayo por HPLC mostró <2 % de subproducto de ácido naftanoico. El lote se concentró hasta un volumen mínimo a presión reducida en el evaporador rotativo (300 mbar, temperatura externa ~40 °C). El lote se pasó a THF usando un evaporador rotativo (~250 mbar, temperatura externa ~40 °C) añadiendo y destilando THF (~50 ml, ~50 ml). Después de cada carga de THF, el lote se destiló hasta un volumen mínimo. Se cargó THF (50 ml) al RBF de 250 ml. KF de una muestra mostró 0 % de H²O (aceptable <0,1 %). El lote se filtró por pulido (embudo de frita media de 60 ml) en un RBF de 3 bocas de 250 ml limpio y seco usando THF (50 ml) para aclarar y ajustar el volumen. Al lote se añadió ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (4,61 g, 1,0 eq), la mezcla se enfrió hasta -20 °C y se añadió 20 % de disolución de terc-butóxido de potasio-THF (40 ml) durante 1,5 h, manteniendo la temperatura del lote a -20 ± 10 °C (exotérmica). Después de la adición completa, el lote se envejeció a -20 °C y una alícuota ensayada por HPLC después de 1,5 h mostro 98 % de conversión. Al lote en el matraz se añadió disolución sat. de NH4Cl (10 ml), manteniendo la temperatura a -20 ± 10 °C, seguido por la adición de H²O (20 ml) y MeTHF (34 ml) a -20 ± 20 °C. La mezcla se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 13 h. El lote se transfirió a un embudo de decantación, se dejó que sedimentara durante ~5 min, y la fase acuosa inferior se retiró manteniendo la tela con la corriente orgánica. La corriente orgánica superior se lavó con disolución sat. de NH4Cl (10 ml) y H²O (20 ml) a 20 °C. Después de ~5 min de sedimentación, la fase acuosa se separó. A la corriente orgánica en bruto total (KF=14 %) se añadió MSA (4 ml) en un RBF de 3 bocas de 250 ml. El lote se calentó hasta reflujo (65 °C) durante 25 h y el ensayo de CL mostró conversión completa (>97 %).

El lote se enfrió hasta <20 °C y se añadieron K³PO⁴H²O (4,5 g) y H²O (7 ml). El lote se transfirió a un embudo de decantación y la fase acuosa inferior se drenó dando la disolución en bruto del producto de aldehído. La corriente en bruto orgánica combinada se concentró hasta el volumen mínimo usando un evaporador rotatorio. Al lote en un RBF de 500 ml se cargó AcOH (~50 ml, ~50 ml) y se destiló usando un evaporador rotatorio a presión reducida (30 mbar, temperatura externa ~40 °C). El nivel de THF se midió por RNM-c y no se observó nada. La mezcla se transfirió a un RBF de 3 bocas de 250 ml y se añadió AcOH para ajustar el volumen total hasta ~40 ml, cuando ocurrió la cristalización. Al lote se añadió H²O (12 ml) durante ~ 1 h. Después del envejecimiento durante >1 h, el ensayo de CL de la concentración de sobrenadante fue 9 mg/ml. Si la concentración es >10 mg/ml, entonces se puede añadir una porción pequeña de H²O (0,2 vol); después de comprobar por CL, repetir si fuera necesario. El lote se filtró, se lavó con 20 % de H²O/ACOH (23 ml) y se secó bajo N²/vacío durante 3,25 h dando el compuesto del título (8,22 g) como un sólido blanquecino (82 % de rendimiento corregido para pureza).

ETAPA 9B: 4-((6-CLORO-1-FORMIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-IL)METOXI)-3-NITROBENZOATO DE (R)-TERC-BUTILO

A una disolución de 4-((6-cloro-1-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoato (R)-terc-butilo (1 g, 2,033 mmoles) en acetona anhidra (41 ml) se añadió Amberlyst®-15 (1 g, 2,033 mmoles; previamente lavada con 2 x 10 ml de acetona seca). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 3,5 h, entonces se filtró y se aclaró con DCM. El filtrado se concentró y se secó a alto vacío durante la noche (viró a un color rojo oscuro). Los análisis de CL/EM y RMN indican que ~ 10 % de ácido carboxílico correspondiente estaba presente, así como 0,5 eq de óxido de mesitilo. La mezcla se llevó a la Etapa 11 sin más purificación.

ETAPA 10: ÁCIDO (S)-6'-CLORO-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1 '-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

Una disolución de ácido (R)-4-((6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoico en bruto (30 g, 77,10 mmoles) en AcOH (1 l) se calentó hasta 70 °C y se añadió polvo de hierro (28 g, 500 mmoles). La mezcla resultante se calentó durante ~4 h a 70 °C. Entonces se retiró el AcOH a presión reducida y el residuo se disolvió en DCE (1 l). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (46,5 g, 740 mmoles) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió entonces con H²O, seguido por 10 % de ácido cítrico acuoso (500 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 1 l) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando gel de SiO²de 100-200 de tamaño de malla (40 % de EtOAc/hexano) proporcionando ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico puro como un sólido blanco (24 g, 99 % después de dos etapas).

Alternativamente, se puede preparar ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico con ácido ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfónico (1:1) del siguiente modo:

Se cargó un reactor a presión con ácido (R)-4-((6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoico (20 g, 94 % en peso), 5 % de Pt/S/C húmedo (2,2 g), THF (400 ml) e isopropóxido de titanio (0,5 ml). El reactor se selló, se purgó con gas inerte (3 ciclos, al menos una vez con agitación), y luego se purgó con H²(1 ciclo). El reactor se presurizó con H²a 584 kPa (70 psig), se inició la agitación (950 rpm) y la temperatura aumentó hasta 90 °C manteniendo la presión de H²en el reactor (584 kPa (70 psig) a 22-30 °C, 653 kPa (80 psig) a 50-60 °C y 722 kPa (90 psig) a 88-91 °C). Después de 16 h, el reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y se purgó con gas inerte (3 ciclos). El análisis de HPLC de la reacción confirmó una conversión > 98 %.

La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® (5,08 cm (2 pulgadas)) usando THF adicional para aclarados, y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. Al residuo se añadió IPA (60 ml) y 2-4 % de MeOH acuoso (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y entonces se filtró a través de un almohadilla de Celite® (5,08 cm (2 pulgadas)). El MeOH se evaporó a presión reducida a 40 °C y a la disolución de IPA concentrada enfriada hasta temperatura ambiente se añadió una disolución de CSA (56,0 g) en IPA (200 ml) gota a gota durante 2 h. Después de añadir 10 % de la disolución de CSA, la mezcla se sembró con cristales del compuesto del título (10 - 15 mg) seguido de la adición de la disolución de CSA restante. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó con 100 ml de IPA y se secó a vacío/N²a temperatura ambiente. El producto se aisló como un sólido blanco: ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico con ácido ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfónico (1:1) (85 - 88 % de rendimiento, > 99,5 % ee).

ETAPA 11A: 6'-CLORO-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

A una disolución de ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (130 g, 379 mmoles) en metanol (6 l) se añadió Amberlyst®-15 (130 g, previamente lavado con metanol anhidro) y se calentó a reflujo durante 10 h. Entonces se retiró el Amberlyst® por filtración y se aclaró con metanol (3 x 300 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna dando 6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo puro como un sólido blanco (105 g, 77 %). Condiciones de Hp LC quiral: Columna: ChiralCel® OD-H (250 mm x 4,6 mm, 5 □m); fase móvil: n-hexano:EtOH: 95:05. Tiempo de ejecución: 25 min. Caudal: 1 ml/min. Tiempo de retención (pico secundario): 10,162 min (1,98 %); tiempo de retención (pico principal): 12,292 min (98,02 %).

ETAPA 11B: 6'-CLORO-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO

A una disolución de 4-((6-cloro-1-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metoxi)-3-nitrobenzoato de (R)-terc-butilo (0,9 g, 2,018 mmoles) en AcOH (20,22 ml, 353 mmoles) a 70 °C se añadió hierro (0,676 g, 12,11 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 h, entonces se concentró y el residuo se diluyó con 20 ml de 1,2-DCE. Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,711 g, 8,07 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Tras la extinción mediante la adición de 20 ml de H²O, se formó una suspensión densa. Se añadió 20 ml de disolución al 10 % de ácido cítrico y la mezcla se volvió de color más claro. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de 10 % de ácido cítrico y 10 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se depositó sobre 3 g de gel de SiO²y se purificó usando 5-10 % de EtOAc en hexano dando 6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (557 mg, 1,393 mmoles, 69,0 % de rendimiento). La elución adicional con 30 % de EtOAc en Hex proporcionó ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (132 mg, 0,384 mmoles, 19,02 % de rendimiento).

ETAPA 12: (1 R,2S)-1,2-CICLOBUTANODIILDIMETANOL

A una disolución con agitación rápida de disolución de LAH (1,0 M en THF, 1000 ml, 1000 mmoles) a temperatura ambiente en un RBF de 3 bocas de 3000 ml bajo una corriente de argón, se añadió gradualmente (1R,5S)-3 oxabiciclo[3,2,0]heptano-2,4-diona sólida (40 g, 317 mmoles) durante 2 h, manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de 50 °C. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió por un baño de hielo hasta 10 °C, y, bajo una rápida corriente de argón, se añadió gota a gota una disolución de 36 ml de H²O mediante embudo de adición a una tasa que mantuvo la temperatura entre 12 - 15 °C, aproximadamente 1 ml/min, con agitación vigorosa (500 rpm). La mezcla se agitó a continuación vigorosamente (500 rpm) en el baño de hielo durante 1 h, luego se sacó del baño y se agitó hasta ta durante 1 h antes de enfriar otra vez con un baño de hielo hasta 5 - 10 °C. A la mezcla se añadió 36 ml de una disolución acuosa al 15 % de NaOH durante un periodo de 45 min, manteniendo la temperatura entre 10 - 20 °C. A la mezcla se añadió 108 ml de H²O gota a gota mediante embudo de adición, manteniendo la temperatura entre 10 -20 °C, durante ~1 h. Tras finalizar la adición de H²O, el matraz se sacó del baño de hielo, se equilibró hasta ta y se dejó agitar vigorosamente bajo argón durante la noche. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando un aceite incoloro y ligeramente opaco. El aceite se recogió en Et²O y se agitó sobre MgSO4 anhidro y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 32,8 g de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación (89 % de rendimiento).

ETAPA 13: C/S-CICLOBUTANO-1,2-DIILBIS(METILEN)DIACETATO

Se añadió AC²O (2,59 ml; 3,0 eq) al c/s-1,2-ciclobutanodiildimetanol (1,06 g, 9,15 mmoles) y la disolución resultante se calentó hasta 50 °C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se ensayó por C^gy mostró conversión completa. La mezcla se diluyó entonces con 15 ml de heptano y se concentró a vacío dando un aceite transparente. El aceite se disolvió en 15 ml de heptano y se concentró dando un aceite (retirada azeotrópica de Ac²O) dando el compuesto del título como un aceite (1,827 g, 88 % de rendimiento, 88,3 % pureza por RMN-c usando benzoato de bencilo como patrón interno).

ETAPA 14: ACETATO DE ((1R,2S)-2-(HIDROXIMETIL)CICLOBUTIL)METILO

Se cargó un RBF de 3 bocas de 12 l equipado con agitador mecánico con una disolución 1 M de citrato de sodio (preparada mezclando citrato de sodio tribásico dihidratado; 682 g, 2320 mmoles) y H²O para alcanzar un volumen total ~2,3 l) y 3,48 l de H²O (~25 °C). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/H²O hasta ~20,2 °C, pH~8,46 (medido con sonda de pH). Entonces se añadió Amano Lipasa de Pseudomonas fluorescens (41,8 g, 1547 mmoles) en una carga (pH ~ 8,12) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante ~5 min. Se añadió (1 R,2S)-ciclobutano-1,2-diilbis(metilen)diacetato (348 g, 1547 mmoles) en una carga y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente monitorizando la temperatura interna y el pH. Después de agitar la mezcla durante la noche (~20,9 °C y pH~5,45), se recogió una alícuota, se extrajo con IPAc, se diluyó con MeCN y se analizó por CG y la reacción se consideró completa (1,21 % de sobrante de SM, 0,17 % de enantiómero, 1,8 % de diol). Se añadió Celite® (70 g) a la mezcla de reacción y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® sobre un filtro de vidrio de porosidad media (filtración rápida, 15-20 min), aclarando con 2,5 l de IPA. La mezcla bifásica se transfirió a un extracto de 12 l y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con IPAc (1 x 4 l), y el extracto orgánico combinado se concentró a vacío obteniéndose 337,28 g (99,6 % de ee; ~50-60 % en moles de IPA residual por RMN 1H; RMN-c: 37,63 mg benzoato de bencilo (Aldrich, catálogo N.° B6630, lote N.° MKBG9990V, 61,27 mg; resultado: ~65 % en peso; rendimiento corregido 89 %). El producto en bruto se usó como tal para la siguiente etapa.

ETAPA 15: ACETATO DE ((1 R,2R)-2-FORMILCICLOBUTIL)METILO

Se cargó un reactor Atlas de 2 l con acetato de ((1 R,2S)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metilo (126,39 g, 79,6 % en peso por RMN-c; 636 mmoles) y 1 l de DCM y se estableció la temperatura de la camisa a 20 °C. Se añadió diacetato de yodobenceno (225 g, 700 mmoles) como un sólido (adición endotérmica: la temperatura disminuyó hasta 15 °C). Se añadió TEMPO (3,97 g, 25,4 mmoles) como un sólido en una porción dando como resultado una disolución naranja turbia, que se volvió clara durante el transcurso de 20 min. Después de agitar a 20 °C durante la noche, se recogió una alícuota, se diluyó con MeOH y se analizó por CG. Se puede usar una carga más potente de diacetato de yodobenceno y se puede usar TEMPO para empujar la reacción hasta su finalización, si fuera necesario. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 1,8 °C (temperatura interna, baño de hielo/nieve carbónica/ H²O) y se añadió DIPEA (194 ml, 1113 moles) gota a gota por un embudo de adición durante 65 min manteniendo la temperatura interna <5 °C. El baño de refrigeración se retiró y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 48 h se recogió una alícuota, se diluyó con metanol y se analizó por CG mostrando una relación 12:1 de isómeros trans: cis. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta <5 °C (baño de hielo/ H²O) y se añadió H²O (230 ml) durante ~ 10 min (la temperatura interna alcanzó 14 °C). La fase orgánica se separó, se lavó con H²O (125 ml) y NaH2PO4 acuoso 1 M (90 ml) y se concentró a vacío proporcionando 273,4 g de acetato de ((1R,2R)-2-formilciclobutil)metilo (RMN-c: 68,85 mg benzoato de bencilo (Aldrich, catálogo N.° B6630, lote N.° MKBG9990V, 72,36 mg). El producto en bruto se usó como tal para la siguiente etapa.

ETAPA 16: ACETATO DE ((1R,2R)-2-((R)-(1H-BENZO[D][1,2,3]TRIAZOL-1-il)(HIDROXI)METIL)CICLOBUTIL)METILO

A una disolución de acetato de ((1R,2R)-2-formilciclobutil)metilo en bruto (5 g, 10,27 mmoles) en 8 ml de MTBE se añadió benzotriazol (1,296 g, 10,00 mmoles) como un sólido (ligeramente exotérmica). La disolución transparente se volvió cada vez más turbia y se formó un precipitado. Se dejó que la mezcla se equilibrara durante la noche a temperatura ambiente, luego se añadió heptano (6 ml). Después del envejecimiento durante 6 h, la mezcla se filtró a temperatura ambiente y se lavó con 10 ml de 1:1 MTBE/heptano. El sólido blanco se secó al aire sobre la frita a vacío obteniéndose 2,48 g de acetato de ((1R,2R)-2-((R)-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(hidroxi)metil)ciclobutil)metilo.

ETAPA 17: 5-(((1 S,2R)-2-ACETOXICICLOBUTIL)METIL)-6'-CBLORO-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

Se añadió acetato de ((1 R,2R)-2-formilciclobutil)metilo (de la etapa 16; 4,36 g, 27,9 mmoles) a una disolución de (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (5,0 g, 13,97 mmoles) (etapa 12) en DCM (78 ml) y AcOH (38,8 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se enfrió entonces hasta 0 °C, y se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio (1,463 ml, 27,9 mmoles) durante 1 h. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, entonces se vertió lentamente en disolución fría de NaOH, y se extrajo con EtOAc (120 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se cargó en una columna ISCO Gold de 220 g y se eluyó con 0 % al 10 % de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título 6,0 g del compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ESI ion vo) 498,1 (^m+H)+.

ETAPA 18A: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-(HIDROXIMETIL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-espiro[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

Se añadió KOH (0,278 ml, 10,14 mmoles) a una disolución de 5-(((1R,2S)-2-(acetoximetil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (de la etapa 18; 1,530 g, 3,07 mmoles) en MeOH (99 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, entonces se neutralizó con HCl 1 N hasta pH = 7, y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (400 ml) y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se filtró a través de un tapón corto de gel de SiO²proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (se obtuvieron 1,354 g. m/z (ESI, ion vo) 456,2 (M+H)+)

Alternativamente, se puede preparar 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo del siguiente modo:

A una suspensión de ácido (S)-6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico con ácido ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfónico (1:1) (etapa 11) (32,22 g, 52,5 mmoles) y acetato de ((1R,2R)-2-((R)-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(hidroxi)metil)ciclobutil)metilo (etapa 17) (15,89 g, 57,7 mmoles) en DCM (226 ml, 7 ml/g) se añadió triacetoxilborohidruro de sodio (13,90 g, 65,6 mmoles) en 4 porciones durante 30 min. Se añadieron acetato de ((1R,2R)-2-((R)-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(hidroxi)metil)ciclobutil)metilo (2,89 g, 10,50 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,78 g, 13,12 mmoles) adicionales para llevar la reacción hasta su finalización (determinada por ensayo de HPLC). Entonces se añadieron 80 ml de H²O y la mezcla resultante se agitó durante 5 min. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con 60 ml de H²O y 20 ml de salmuera, y entonces se concentró dando un aceite a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de MeOH y entonces se añadieron 40 ml de NaOH 5 N a temperatura ambiente (exotérmica). Tras finalizar la reacción (determinado por ensayo de HPLC), la mezcla de reacción se repartió entre 133 ml de MTBE y 35 ml de ácido cítrico 1,5 M. La fase orgánica se transfirió a un RBF y el disolvente se cambió a MeCN por destilación atmosférica. Esta disolución se sembró a 62 °C (se desarrolló una suspensión), se dejó que alcanzara temperatura ambiente y luego se envejeció durante la noche. La suspensión se filtró a 20,5 °C a través de un embudo de sinterización de vidrio de frita gruesa y la torta de filtración se lavó usando 60 ml de MeCN, entonces se secó en una estufa de vacío a 40 °C hasta peso constante. Masa final: 21,87 g (96,4 % en peso por HPLC).

Se cargó un RBF de 3 bocas de 100 ml con ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (4,53 g, 1,0 eq), MeOH (45 ml, 10 vol), y luego una disolución preparada de SOCl²(11,28 ml, 1,0 M en MeCN, 1,1 eq). Bajo una atmósfera de N², el lote se calentó hasta 55 °C y se agitó durante 18 h (o hasta conversión > 99 % como se ha determinado por HPLC). Entonces se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta 20 °C durante 2 h. A la suspensión blanca resultante se añadió base de Hunig (3,94 ml, 2,2 eq) y después del envejecimiento durante 0,5 h, se añadió H²O (9,0 ml, 2 V) como antidisolvente durante 1 h. La suspensión blanca se envejeció durante >2 h y el lote se filtró a través de un filtro con frita de vidrio y la torta se lavó con MeOH/H²O (5:1 v/v) (9,0 ml, 2 V) luego MeOH/ H²O (2:1 v/v) (9,0 ml, 2V). La torta se secó bajo N²con vacío durante 12 h a temperatura ambiente. El producto se obtuvo como un sólido blanco (4,36 g, 92 % de rendimiento).

ETAPA 18B: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-(HIDROXIMETIL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO

El compuesto del título se sintetizó a partir de 6'-cloro-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio AA11A) siguiendo los procedimientos descritos para el Producto intermedio AA11A, etapas 18-19A).

ETAPA 19A: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-FORMILCICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

A una disolución enfriada (-70 °C) de DMSO (7,12 ml, 2,5 eq) y DCM (183 ml, 10 vol) en un RBF de 3 bocas de 1 l inertizado con N²se añadió cloruro de oxalilo (26,1 ml, 1,0 M en DCM, 1,3 eq) a una tasa para mantener la temperatura por debajo de -70 °C. El lote se envejeció por debajo de -70 °C durante 30 min y luego se añadió una disolución preparada de 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (de la etapa 19A; 18,3 g, 1,0 eq) en DCM (183 ml, 10 vol) a una tasa para mantener la temperatura de reacción <-70 °C. El lote se envejeció durante 1,5 h y luego se añadió Et3N (22,4 ml, 4,0 eq) a una tasa para mantener la temperatura del lote <-70 °C. Después del envejecimiento durante 1 h, el lote se dejó calentar hasta -20 °C y se añadió H²O (366 ml, 20 vol). El lote se agitó a 20 °C y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 2 x HCl 1 N (183 ml, 10 vol) y salmuera (183 ml, 10 vol). La fase orgánica se filtró por pulido y se concentró a vacío proporcionando 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (19,91 g, 94 % de rendimiento corregido para el % en peso) como una espuma de color tostado.

ETAPA 19B: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-FORMILCICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO

El compuesto del título se sintetizó a partir de 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio AA11A, Etapa 19B) siguiendo el procedimiento descrito para el Producto intermedio AA11A, Etapa 20A.

ETAPA 20: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -HIDROXIALIL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

Un RBF de 3 bocas secado en estufa equipado con un embudo de adición ecualizador de presión, termopar y barra de agitación magnética se enfrió hasta temperatura ambiente bajo una purga de gas argón. El matraz se cargó con (1 R,2S)-2-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (40,2 g, 182 mmoles; preparado según el procedimiento bibliográfico por Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525) contra una presión positiva de argón. El embudo de adición se cargó con tolueno (450 ml), que se añadió gota a gota al reactor. La disolución se enfrió en un baño de etilenglicol-CO²(~ -12 °C) y se trató con disolución de butil-litio (2,5 M en hexano, 72,6 ml, 182 mmoles), que hizo que precipitara un sólido blanco que se disolvió gradualmente en la disolución a medida que se agitó durante 30 min. Se añadió disolución de divinilcinc (605 ml, 182 mmoles; preparada según Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523 3525. La concentración de disolución de divinilcinc se determinó valorando frente a yodo (Krasovskiy, A.; Knochel, P. Synthesis 2006, 890-891; la concentración fue, en general, ~0,25 M), y la disolución se envejeció con agitación en el baño frío durante 1 h; la temperatura interna fue -15 °C. Se añadió 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3\4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (de la etapa 20A; 48,5 g, 107 mmoles) (destilado azeotrópicamente tres veces con tolueno) como una disolución en tolueno (200 ml, 150 ml 2 x 25 ml de aclarado de cánula/vial) mediante cánula, durante ~ 20 min. La temperatura interna ascendió hasta -10 °C. La mezcla se agitó durante 90 min mientras se mantenía la temperatura de reacción interna por debajo de -5 °C. El embudo de adición se cargó con 30 % p/p de ácido cítrico acuoso (450 ml), luego la reacción se extinguió añadiendo la disolución a la mezcla de reacción. El reactor se sacó del baño y se dejó que se agitara a temperatura ambiente. La disolución se transfirió a un embudo de decantación y el matraz se aclaró con tolueno y 30 % de ácido cítrico acuoso (50 ml cada uno). Las fases se mezclaron y entonces se separaron. La fase orgánica se lavó con H²O (250 ml), luego salmuera (250 ml), y finalmente se secó con MgSO4. La disolución se filtró y se concentró dando un aceite amarillo, ~90 g después del vacío durante la noche, 20:1 seco. Este se dividió en 3 lotes y se purificó por cromatografía en columna 10 al 20 % de EtOAc/ hexano 1,5 kg de SiO², proporcionando 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (43,3 g, 84 %). La fase acuosa y los lavados se dispusieron en un baño de hielo/H²O y se basificaron hasta pH > 13 mediante la adición de NaOH acuoso 8 N. Esta disolución se extrajo entonces con tolueno (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H²O (250 ml) y salmuera (250 ml), entonces se secaron con MgSO4. La disolución se filtró y se concentró para recuperar el ligando con >95 % de rendimiento.

ETAPA 21: ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -HIDROXIALIL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

A una disolución de 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (de la etapa 21; 4,59 g, 9,52 mmoles) en una mezcla de THF (18 ml), MeOH (6,00 ml) y H²O (6,00 ml) se añadió UOH-H²O (0,799 g, 19,05 mmoles) y la reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta ~ 15 ml, se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCl 2 N hasta pH = 3. El aceite viscoso resultante se diluyó con 20 ml de H²O y 50 ml de EtOAc y se obtuvo una mezcla bifásica clara. Se añadió más EtOAc (aproximadamente 200 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se cargó sobre una columna (220 g) y se purificó con EtOAc en hexano usando el siguiente gradiente: 0-2,5 min 0 % de EtOAc, 2,5-6 min 0- 20 % de EtOAc, 6-35 min 20-60 % de EtOAc, 35-40 min 70 % de EtOAc dando ácido (S)-6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (4,22 g, 9,02 mmoles, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Producto intermedio AA12A

ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-HIDROXIHEX-2-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]0XAZEPINE-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

ETAPA 1A: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S,E)-1-HIDROXIHEX-2-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

Bajo atmósfera de argón, se enfrió un RBF de 3 bocas seco cargado con hexano seco (27 ml) hasta 0 °C. A esta disolución se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (3,29 ml, 34,6 mmoles) y ciclohexeno (7,01 ml, 69,3 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. A la suspensión blanca resultante se añadió 1 -pentino (3,41 ml, 34,6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se enfrió entonces hasta -78 °C y se añadió dietilcinc, disolución 1,0 M en hexano (32,3 ml, 32,3 mmoles). Después de la adición, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se agitó durante 3 min, luego se volvió a enfriar hasta -78 °C. Esta disolución se llamó la disolución A. Un matraz separado se cargó con una mezcla de 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (Producto intermedio AA11A, Etapa 20A, 5,24 g, 11,54 mmoles) y (2s)-3-exo-(morfolino)isoborneal (0,486 g, 2,032 mmoles) en hexano (50,9 ml) y tolueno (16,97 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el sólido se disolvió, se enfrió entonces hasta 0 °C. Bajo atmósfera de argón, se añadieron lentamente 54 ml de disolución A mediante una jeringa durante 1,6 h. Después de agitar durante 5 min a 0 °C, la mezcla se extinguió con disolución sat. de NH⁴G (70 ml), se diluyó con H²O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 270 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se cargó a un columna ISCO Gold de 330 g y se eluyó con 0 % al 5 % de EtOAc/hexano, proporcionando el compuesto del título 3,8 g como un sólido blanco. m/z (ESI, ion vo) 524,1 (M+H)+.

ETAPA 1B: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S,E)-1 -HIDROXIBEX-2-EN-1 -IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO Y 6'-CLORO-5-(((IR,2R)-2-((R,E)-1-HIDROXIBEX-2-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO

El compuesto del título se sintetizó a partir de 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (3,19 g, Producto intermedio AA11A, etapa 20B) siguiendo el procedimiento descrito para el Producto intermedio AA12A, Etapa 1A. El material en bruto se absorbió sobre un tapón de SiO²y se purificó sobre una columna ISCO Gold de 330 g eluyendo con 0 al 15 % de EtOAc en heptanos durante 45 min proporcionando 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-hidroxihex-2-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-tercbutilo (2,36 g). La elución adicional proporcionó 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-hidroxihex-2-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,45 g).

ETAPA 2: ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-HIDROXIHEX-2-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

Una mezcla de 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S,E)-1 -hidroxihex-2-en-1 -il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (del Producto intermedio AA12A, Etapa A; 4,6 g, 8,78 mmoles) y UOH-H²O (3,68 g, 88 mmoles) en MeOH (98 ml) y THF (98 ml) (con algunas gotas de H²O) se agitó a 50 °C durante la noche. El disolvente se retiró y el residuo se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida dando ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-hidroxihex-2-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (4,25 g, 8,34 mmoles, 95 % de rendimiento).

Alternativamente, el compuesto del título se puede sintetizar del siguiente modo:

A una mezcla de sólida 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-hidroxihex-2-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio AA12A, Etapa 1B, primer isómero en eluir, 4,50 g 7,95 mmoles) y UOH-H²O (1,66 g, 39,7 mmoles) se añadió disolvente dioxano/MeOH (1:1) (159 ml). La mezcla se calentó hasta 65 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con H²O y se acidificó con HCl 1,0 N hasta pH~4. Los disolventes orgánicos se evaporaron a presión reducida y al residuo se añadió H²O. La mezcla acuosa se extrajo entonces con EtOAc tres veces, y el extracto orgánico combinado se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de 120 g de gel de SiO²eluyendo con un gradiente de 0-70 % de EtOAc en hexano proporcionando ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-hidroxihex-2-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (3,80 g, 7,45 mmoles, 94 % de rendimiento).

Producto intermedio AA13A

ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-HIDROXIBUT-3-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

ETAPA 1A: 6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-HIDROXIBUT-3-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-METILO

Un matraz de 200 ml secado en estufa cargado con una suspensión de (1R,2R)-N-metil-1-fenil-1-(((1S,5S,10R)-10-(trimetilsilil)-9-borabiciclo[3.3.2]decan-9-il)oxi)propan-2-amina (5,40 g, 14,54 mmoles) en Et²O (73 ml) bajo argón se enfrió hasta -78 °C y se trató con disolución de bromuro de alilmagnesio (13,22 ml, 13,22 mmoles), gota a gota. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La disolución (~ 0,17 M; disolución A) se volvió a enfriar entonces hasta -78 °C.

Se enfrió un matraz de 200 ml separado cargado con 6'-cloro-5-(((1 fi,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3\4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (Producto intermedio AA11A, Etapa 20A, 2,0 g, 4,41 mmoles) en Et²O (22,03 ml) bajo argón hasta -78 °C. A esta disolución se añadió 40 ml de la disolución A anteriormente referenciada y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 40 min. Entonces se añadió 4-óxido de 4-metilmorfolina (3,10 g, 26,4 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió metanol (10 ml) y los extractos orgánicos volátiles se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. Se añadió metanol adicional (100 ml) y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (450 ml), se lavó con HCl 1 N (15 ml), disolución de Na2CO3 (10 ml) y salmuera (6 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se cargó en una columna ISCO Gold de 220 g y se eluyó con 0 % al 5 % de EtOAc/hexano, proporcionando 1,88 g del compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ESl, ion vo) 496,0 (M+H)+.

ETAPA 1B: 6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -HIDROXIBUT-3-EN-1 -IL) CICLOBUTIL)METIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILO

El compuesto del título se sintetizó a partir de 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-formilciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio AA11A, Etapa 20B; 3,0 g) siguiendo el procedimiento descrito para el Producto intermedio AA13A, etapa 1 A. El material en bruto se purificó en una columna de 220 g de gel de SiO²eluyendo con 5 % de EtOAc en hexano durante 60 min proporcionando 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-hidroxibut-3-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,19 g).

ETAPA 2: ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-HIDROXIBUT-3-EN-1-IL)CICLOBUTIL)METIL)-3-,4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXÍLICO

Una mezcla de 6'-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-hidroxibut-3-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-metilo (del Producto intermedio AA13A, Etapa 1A; 1,88 g, 3,79 mmoles) y disolución de LiOH (1 M) (34,1 ml, 34,1 mmoles) en MeOH (34 ml) y THF (50 ml) se agitó a 65 °C durante 50 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl 1 N a pH 2 a 3, se extrajo con EtOAc (350 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró proporcionando 1,82 g del compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ESl, ion vo) 482,0 (M+H)+.

A una disolución de 6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxibut-3-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio AA13A, Etapa 1B; 250 mg, 0,465 mmoles) en DCM (3,717 ml) a temperatura ambiente, se añadió TFA (0,929 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Entonces, la mezcla de reacción en bruto se concentró, el residuo se recogió en EtOAc, se lavó una vez con NaHCO3 sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando una espuma blanca. El material en bruto se usó como tal, sin más purificación.

Producto intermedio EE11

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)AMINA

Una disolución de 4-metoxibenzaldehído (Spectrochem; 100 g, 734,5 mmoles) y 4-metoxibencilamina (G.L.R.;100 g, 734,5 mmoles) en tolueno (0,8 l) se sometió a reflujo a 130 °C usando un aparato de Dean-Stark durante 6 h. La reacción se monitorizó por CCF y tras completarse, el exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (0,8 l). Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (36,12 g, 954,8 mmoles) en porciones. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se retiró el metanol, y el residuo se diluyó con H²O (1,0 l) y EtOAc (2,0 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 l). La fase orgánica combinada se lavó con H²O, salmuera, y se secó sobre Na2SÜ4. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiÜ²(100-200 de tamaño de malla) eluyendo con un gradiente de 100 % de hexano a 25 % de EtOAc en hexano proporcionando el compuesto del título (160 g, 84,6 %) como un líquido incoloro, pero opaco.

Producto intermedio EE12

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)METANOSULFONAMIDA

Una mezcla de metanosulfonamida (Sigma-Aldrich, 5 g, 52,6 mmoles), cloruro de p-metoxibencilo (14,98 ml, 110 mmoles), K²CO³anhidro (36,3 g, 263 mmoles) y yoduro de potasio (0,873 g, 5,26 mmoles) en 2-butanona anhidra (175 ml) se sometió a reflujo (75 °C) durante la noche. La reacción se monitorizó por CCF y CL/EM y tras completarse, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con Et²O y se concentró. El material en bruto (17,54 g, 52,3 mmoles, 99 % de rendimiento) se usó sin más purificación. EM (ESI, ion positivo) m/z: 358,1 (M+Na).

Producto intermedio EE13

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)ETANOSULFONAMIDA

A una disolución de N,N-bis(4-metoxibencil)amina (Producto intermedio EE11; 200 g, 775,19 mmoles) en DCM (2,5 l) se añadió Et3N (336,17 ml, 2325,5 mmoles), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de etanosulfonilo (95 ml, 1007,75 mmoles) en modo gota a gota, seguido por DMAP (19,0 g, 155,03 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se monitorizó por CCF y tras completarse, la mezcla se diluyó con H²O y las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 1,5 l). La fase orgánica combinada se lavó con H²O, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²(100-200 de malla), eluyendo con un gradiente de 0-12 % de EtOAc en hexano, proporcionando el compuesto del título (145 g, 53,4 %) como un sólido blanco esponjoso.

Producto intermedio EE14

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)PROPANOSULFONAMIDA

A una disolución de N,N-bis(4-metoxibencil)amina (Producto intermedio EE11; 405 g, 1569,7 mmoles) en DCM (4,0 l) se añadió Et3N (681,0 ml, 4709,3 mmoles), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de propanosulfonilo (231 ml, 2040,6 mmoles) en un modo gota a gota, seguido por DMAP (38,3 g, 313,9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se monitorizó por CCF y tras completarse, la mezcla se diluyó con 2,0 l de H²O, Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 2,0 l). La fase orgánica combinada se lavó con H²O, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²(100-200 de malla), eluyendo con un gradiente de 0-12 % de EtOAc en hexano, proporcionando el compuesto del título (300 g, 52,44 %) como un sólido blanco esponjoso.

Producto intermedio EE15

BUT-3-EN-1 -SULFONAMIDA

ETAPA 1: BUT-3-ENO-1-SULFONATO DE SODIO

°,p

^ ^ S''oe l

Una mezcla de 4-bromo-1 -buteno (LLBChem, 3,01 ml, 29,6 mmoles) y sulfito de sodio (4,11 g, 32,6 mmoles) en H²O (20 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se monitorizó por CCF y tras completarse, se retiró el H²O a presión reducida y el residuo se trituró con acetona. El sólido obtenido se filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (4,53 g) que se usó como tal en la siguiente etapa.

ETAPA 2: BUT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

Una mezcla de but-3-eno-1-sulfonato de sodio (4,50 g, 28,5 mmoles) y oxicloruro de fósforo (70 ml) se agitó a 135 °C durante 7 h. Entonces se retiró el oxicloruro de fósforo a presión reducida obteniéndose un residuo oscuro que contenía un sólido blanco. Este residuo se diluyó con MeCN (20 ml), y entonces se filtró para retirar el precipitado. El filtrado se enfrió hasta 0 °C y se trató con disolución de amoniaco (30 % acuosa) (30 ml) gota a gota. Después de la adición completa, la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²(100-200 de malla; eluyendo con 1:1 de EtOAc/hexano), proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (1,55 g, rendimiento: 40 %). EM (ESI, ion positivo) m/z: 117,1 (M+1).

Producto intermedio EE16

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)BUT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

Una mezcla de but-3-eno-1 -sulfonamida (Producto intermedio EE15; 1,5 g, 11,10 mmoles), cloruro de p-metoxibencilo (3,76 ml, 27,7 mmoles), K²CO³anhidro (7,67 g, 55,5 mmoles) y yoduro de sodio (0,166 g, 1,110 mmoles) en 2 butanona anhidra (55,5 ml) se sometió a reflujo (75 °C) durante la noche. La reacción se monitorizó por CCF y CL/EM y tras completarse, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El material en bruto se absorbió sobre un tapón de gel de SiO²y se purificó por cromatografía a través de gel de SiO²(100-200 de malla), eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en hexano, proporcionando el compuesto del título (4,10 g, 10,92 mmoles, 98 % de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 376,2 (M+1).

Producto intermedio EE17

(R)-PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA

ETAPA 1: (S)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA Y (R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA

Se destiló azeotrópicamente N,N-bis(4-metoxibencil)but-3-eno-1-sulfonamida (Producto intermedio EE16; 50,0 g, 133,2 mmoles) con tolueno y se secó a vacío durante 1 h. Se añadió THF (890 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Entonces se añadió butil-litio (2,5 M en hexano, 63,9 ml, 159,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Esta disolución aniónica se añadió lentamente a una disolución de MeI (16,8 ml, 266,5 mmoles) en THF (300 ml) enfriada hasta -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante otros 15 min a -78 °C. Tras completarse la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla se extinguió con disolución sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexano proporcionando el compuesto del título como una mezcla racémica (22,0 g) de naturaleza semisólida. La separación de los enantiómeros por SFC (columna: Chiralpak® AD-H, 50 x 250 mm, 5 gm; fase móvil A: CO²; fase móvil B: etanol; isocrática: 40 % de B con reciclador de CO²; caudal: 200 g/min; carga: 2,0 ml de muestra preparada como antes (~ 100 mg); Detección: UV a 230 nm; tiempo de ciclo: 5 min; tiempo de elución total: 10 min; instrumento: Thar 350 (Lakers)) proporcionó (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)pent-4-eno-2-sulfonamida como el primer isómero en eluir (tiempo de retención: 2,22 min) y (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)pent-4-eno-2-sulfonamida como el segundo isómero en eluir (tiempo de retención: 2,57 min).

ETAPA 2: (R)-PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA

A una disolución de (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)pent-4-eno-2-sulfonamida (Producto intermedio EE17, Etapa 1, segundo isómero en eluir; 221 mg, 0,567 mmoles) en DCM (2,8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,7 ml, 22,70 mmoles) gota a gota (la disolución transparente viró rápidamente a oscura). Después de agitar durante 7 h (la CCF 30 % de EtOAc/hexano mostró una pérdida completa de material de partida), la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO³sat., se retroextrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía (columna ISCO Gold de 12 g; 0-40 % de EtOAc en hexano) proporcionando (R)-pent-4-eno-2-sulfonamida (70 mg, 0,469 mmoles, 83 % de rendimiento)

Producto intermedio EE172

(S)-PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA

Este producto intermedio se sintetizó a partir de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)pent-4-eno-2-sulfonamida (Producto intermedio EE17, Etapa 1, primer isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE18

(R)-HEX-5-ENO-3 -SULFONAMIDA

ETAPA 1: (S)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEX-5-ENO-3-SULFONAMIDA Y (R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEX-5-ENO-3-SULFONAMIDA

Se destiló azeotrópicamente N,N-bis(4-metoxibencil)but-3-eno-1-sulfonamida (Producto intermedio EE16; 40,0 g, 106,6 mmoles) en tolueno a vacío durante 2 h. Se añadió THF (700 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C. Se añadió butil-litio (2,5 M en hexano; 71,6 ml, 127,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Esta disolución aniónica se añadió lentamente a una disolución de yoduro de etilo (36,44 ml, 340,1 mmoles) en THF (40 ml) enfriada hasta -78 °C. La mezcla de reacción resultante se extinguió entonces con disolución sat. de NH4Cl, se dejó que alcanzara entonces temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc.

La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de SiO²eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexano proporcionando el compuesto del título como una mezcla racémica (24 g) de naturaleza semisólida. EM (ESI, ion positivo) m/z; 404,03 (M+1). La separación de los enantiómeros por SFC (preparación de muestras: 14,4 g/200 ml (72 mg/ml) de disolución de muestra en MeOH:DCM (3:1); columna: Chiralpak® AD-H, 30 x 250 mm, 5 gm; fase móvil A: CO²; fase móvil B:

MeOH (NH³20 mM); isocrática: 50 % de B, caudal: 100 ml/min; presión de salida: 100 bares; carga: 1,0 ml de disolución de muestra preparada como antes (72 mg); detección: UV a 227 nm; tiempo de ciclo: 8 min; tiempo de elución total: 17 min; instrumento: Thar 350 SFC) proporcionó (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-3-sulfonamida como el primer isómero en eluir y (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-3-sulfonamida como el segundo isómero en eluir.

ETAPA 2: (R)-HEX-5-ENO-3-SULFONAMIDA

Este producto intermedio se sintetizó a partir de (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-3-sulfonamida (Producto intermedio EE18, Etapa 1, segundo isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE182

(S)-HEX-5-ENO-3-SULFONAMIDA

Este producto intermedio se sintetizó a partir de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-3-sulfonamida (Producto intermedio EE18, Etapa 1, primer isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE19

N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)PENT-4-ENO-1-SULFONAMIDA

ETAPA 1: PENT-4-ENO-1 -SULFONATO DE SODIO

A un RBF de 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecánico, una entrada de gas N², un condensador y una sonda de temperatura se cargó 5-bromo-1-penteno (Sigma Aldrich, 200 g, 1342 mmoles), sulfito de sodio (Strem Chemicals; 186 g, 1476 mmoles) y H²O (400 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo (establecida a 100 °C y se sometió a reflujo a 93-94 °C) 4 h; la RMN de una alícuota mostró >95 % de conversión. La mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente con acetona para retirar el H²O. El sólido en bruto se lavó con acetona y se filtró proporcionando pent-4-eno-1-sulfonato de sodio (350 g, 2033 mmoles).

ETAPA 2: PENT-4-ENO-1 -SULFONAMIDA

A un RBF de 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecánico, una entrada de gas N², un condensador y una sonda de temperatura se cargó pent-4-eno-1 -sulfonato de sodio (100 g, 581 mmoles) (~150 g de material en bruto de la etapa 1) y oxicloruro de fósforo (Sigma Aldrich; 532 ml, 5808 mmoles). La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 18 h después de lo cual la reacción se filtró y el sólido se lavó con MeCN. La disolución orgánica se concentró y se destiló azeotrópicamente con MeCN para retirar el POCl3 proporcionando 85 g del producto intermedio cloruro de pent-4-eno-1 -sulfonilo. Este material (disolución en 300 ml de MeCN) se cargó en un RBF de 3 bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico, una entrada de gas N², un condensador y una sonda de temperatura. La reacción se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió lentamente NH⁴OH (Sigma Aldrich; 28 % de NH³; 404 ml, 2904 mmoles) durante 30 min. La reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h, después de lo cual se añadió EtOAc (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc y se concentró proporcionando pent-4-eno-1-sulfonamida (50 g, 335 mmoles, 57,7 % de rendimiento) como un aceite marrón.

ETAPA 3: N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)PENT-4-ENO-1 -SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de pent-4-eno-1-sulfonamida (4,5 g, 30,2 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE16. La purificación del material en bruto proporcionó N,N-bis(4-metoxibencil)pent-4-eno-1 -sulfonamida (11,4 g, 29,3 mmoles, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

Producto intermedio EE20

(R)-HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

ETAPA 1: (S)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA Y (R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

Una disolución de N,N-bis(4-metoxibencil)etanosulfonamida (Producto intermedio EE13; 140,0 g, 400,64 mmoles) en THF (1,4 l, el THF se purgó con argón durante 15 min antes de uso) se enfrió hasta -78 °C y se añadió disolución de butil-litio (2,6 M en hexano, 200,0 ml, 520,83 mmoles) gota a gota. La disolución resultante se agitó a -78 °C durante 10 min, y se añadió 4-bromo-1-buteno (73,2 ml, 721,15 mmoles) durante 2 min. Después de 5 min, se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por CCF y tras completarse, la mezcla se extinguió con disolución sat. de NH4Cl (400 ml) y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de SiO²100-200 de malla) eluyendo con un gradiente de 0-4 % de acetona en hexano proporcionando el compuesto del título (mezcla racémica, 80,0 g, 49,5 %) como un aceite denso incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 404,25 (M+1). La separación de los enantiómeros por SFC (preparación de muestras: 75 g/1,5 l (50 mg/ml) de disolución de muestra en MeOH; columna: Chiralpak® SI, 21 x 250 mm, 5 |um; fase móvil A: CO²; fase móvil B: MeOH (0,2 % de DEA); isocrática: 40 % de B; caudal: 80 ml/min; presión de salida: 100 bares; carga: 3,0 ml de disolución de muestra preparada como antes (150 mg); detección: UV a 225 nm; tiempo de ciclo: 3,9 min; tiempo de elución total: 6 min; instrumento: Thar 80 SFC) proporcionó (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-2-sulfonamida como el primer isómero en eluir y (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-2-sulfonamida como el segundo isómero en eluir.

ETAPA 2: (R)-HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-2-sulfonamida (Producto intermedio EE20, etapa 1, segundo isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, etapa 2.

Producto intermedio EE202

(S)-HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hex-5-eno-2-sulfonamida (Producto intermedio EE20, Etapa 1, primer isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE21

(R)-HEPT-6-ENO-3-SULFONAMIDA

ETAPA 1: (S)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEPT-6-ENO-3-SULFONAMIDA Y (R)-N,N-BIS(4-METOXIBENCIL)HEPT-6-ENO-3-SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de N,N-bis(4-metoxibencil)propanosulfonamida (Producto intermedio EE14) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio AA20, Etapa 1. La separación de los enantiómeros por SFC (preparación de muestras: 40,55 g/170 ml (238,5 mg/ml) de disolución de muestra en MeOH; columna: Chiralpak® AD-H, 50 x 150 mm, 5 |um; fase móvil A: CO²; fase móvil B: MeOH (NH³20 mM); isocrática: 50 % de B; caudal: 190 ml/min; presión de salida: 100 bares; carga: 1,5 ml de disolución de muestra preparada como antes (357,8 mg); detección: UV a 227 nm; tiempo de ciclo: 17,5 min; tiempo de elución total: 21 min; instrumento: Thar 350 SFC) proporcionó (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hept-6-eno-3-sulfonamida como el primer isómero en eluir y (R)-N,N-bis(4-metoxibencil)hept-6-eno-3-sulfonamida como el segundo isómero en eluir.

ETAPA 2: (R)-HEPT-6-ENO-3-SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-N,N-bis(4-metoxibenc¡l)hept-6-eno-3-sulfonam¡da (Producto intermedio EE21, Etapa 1, segundo isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE212

(S)-HEPT-6-ENO-3-SULFONAMIDA

El compuesto del título se sintetizó a partir de (S)-N,N-bis(4-metoxibencil)hept-6-eno-3-sulfonamida (Producto intermedio EE21, Etapa 1, primer isómero en eluir) usando el procedimiento descrito para el Producto intermedio EE17, Etapa 2.

Producto intermedio EE22

(2R,3S)-3-METILHEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

ETAPA 1: 2,2-DIÓXIDO DE (4S,5S)-4,5-DIMETIL-1 ,3,2-DIOXATIOLANO

o 'S'o

M

A un RBF de 3 bocas de 500 ml (equipado con un condensador de reflujo enfriado con H²O y una trampa de HCl) se añadió (2s,3s)-(+)-2,3-butanodiol (Aldrich; 15,00 ml, 166 mmoles) y Ccl4 (120 ml). Entonces se añadió SOCl², ReagentPlus (14,57 ml, 200 mmoles) gota a gota por una jeringa durante un periodo de 20 min y la mezcla resultante se calentó hasta 98 °C durante 45 min, entonces se dejó que se enfriara hasta ta. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo/H²O, se añadieron MeCN (120 ml) y H²O (150 ml) seguido por cloruro de rutenio(III) (0,035 g, 0,166 mmoles). Entonces se añadió lentamente peryodato de sodio (53,4 g, 250 mmoles) en porciones durante 30 min. La mezcla marrón bifásica resultante se agitó vigorosamente mientras se dejó que alcanzara ta durante un periodo de 1,5 h (la temperatura interna nunca aumentó por encima de ta). La CCF (50 % de EtOAc en heptanos) mostró conversión completa. La mezcla en bruto se vertió entonces en H²O con hielo y se extrajo dos veces con 300 ml de Et²O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 200 ml de bicarbonato sódico sat., se lavaron una vez con 200 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron por evaporación rotatoria dando 2,2-dióxido de (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolano (21,2 g, 139 mmoles) como un aceite rojo.

ETAPA 2: (2S,3S)-3-METILHEX-5-EN-2-OL

A un matraz de 500 ml se añadió 2,2-dióxido de (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolano (del Producto intermedio EE22, Etapa 1; 21,2 g, 139 mmoles) y THF (220 ml), momento en el que la disolución se enfrió hasta - 78 °C y se sometió a 3 ciclos de evacuación/relleno con argón. A la disolución se añadió tetraclorocuprato(ii) de dilitio, disolución 0,1 M en THF (69,7 ml, 6,97 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se añadió lentamente bromuro de alilmagnesio, disolución 1,0 M en Et²O (397 ml, 397 mmoles), mediante cánula durante 80 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 4 h. La mezcla se extinguió con 200 ml de H²O y se dejó que alcanzara ta, momento en el que los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria. Al residuo acuoso se añadió entonces 50 % de H²SO⁴(150 ml), la mezcla se agitó durante 5 min, entonces se añadió Et²O (400 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a ta durante la noche. Las fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con 300 ml de Et²O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de NaHCO3 sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria dando (2S,3S)-3-metilhex-5-en-2-ol (6,7 g, 58,7 mmoles) como un aceite transparente.

ETAPA 3: 2-(((2R,3S)-3-METILHEX-5-EN-2-IL)TIO)PIRIMIDINA

A un RBF seco de 2000 ml que contenía una disolución con agitación de tributilfosfina (57,7 ml, 231 mmoles) en 1000 ml de THF desgasificado (burbujeado con argón durante 30 min más 5 ciclos de bombeo/adición de argón) a 0 °C se añadió azodicarboxilato de dietilo (40 % en peso de disolución en tolueno; 103 ml, 262 mmoles) gota a gota bajo una atmósfera de argón. Una disolución de (2S,3S)-3-metilhex-5-en-2-ol (del Producto intermedio EE22, Etapa 2; 17,6 g, 154 mmoles; secado sobre Na2SO4) se añadió gota a gota como una disolución en 50 ml de THF a la disolución de complejo de fosfina/azodicarboxilato de dietilo, mediante un filtro con jeringa (0,45 um). La mezcla resultante de ROH/azodicarboxilato de dietilo/tri-n-butilfosfina se envejeció a cero grados durante 15 min (la disolución viró a naranja claro), momento en el que se añadió gradualmente pirimidina-2-tiol (49,3 g, 439 mmoles) a la parte superior del recipiente de reacción (como un sólido) bajo presión positiva de argón. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego a ta 15 h (reacción no completa a las 12 h por CL/EM). La reacción del producto en bruto se filtró entonces para retirar el exceso de pirimidina-2-tiol, se diluyó con 1000 ml de EtOAc, se extrajo dos veces con 500 ml de K²CO³1 N y una vez con 500 ml de salmuera. La fase acuosa se retroextrajo con 300 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Entonces se filtró la disolución orgánica, se retiró el disolvente por evaporación rotatoria y el producto en bruto se filtró para retirar el diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-dietilo generado en la reacción. El filtrado (125 g) se pasó a través de un tapón de SiO²(500 g de SiO², eluyendo con 2 l de DCM) dando 75 g de producto en bruto después de la retirada del disolvente. El producto en bruto se purificó otra vez en una Combiflash® (columna de SiO²Gold de 125 g), eluyendo con 10 % de EtOAc en heptanos dando 2-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)tio)pirimidina (20,37 g, 98 mmoles) como un aceite amarillo claro.

ETAPA 4: 2-(((2R,3S)-3-METILHEX-5-EN-2-IL)SULFONIL)PIRIMIDINA

A un RBF de 3 bocas de 500 ml con un condensador de reflujo se añadió ácido fenilfosfónico (3,95 g, 24,96 mmoles), óxido de tungstato de sodio dihidratado (8,23 g, 24,96 mmoles), tetrabutilsulfato de amonio (disolución al 50 % en peso en H²O, 28,7 ml, 24,96 mmoles), una cantidad catalítica de peróxido de hidrógeno (30 % en H²O, 12,75 ml, 125 mmoles), tolueno (200 ml) y 2-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)tio)pirimidina (del Producto intermedio EE22, Etapa 3; 52 g, 250 mmoles). La reacción se agitó a 45 °C durante 5 min, momento en el que se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % en H²O (58,6 ml, 574 mmoles) en porciones (10 ml de uno en uno). Cinco min después de que se añadiera la primera porción de peróxido de hidrógeno, se observó una exotermia (65 °C), la reacción se sacó del baño de aceite, la adición se detuvo y el matraz se dispuso en un baño de H²O hasta que se estabilizó la temperatura. El matraz se sacó del baño de H²O y la adición en porciones de peróxido de hidrógeno continuó a una tasa a la que la temperatura interna permaneció entre 45 °C y 55 °C (~ 40 min). Se utilizó un baño de hielo si la temperatura estuvo por encima de 60 °C y se usó un baño de aceite si la temperatura disminuyó por debajo de 45 °C. La reacción se agitó a continuación a 45 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con 1400 ml de EtOAc y se extrajo dos veces con 500 ml de H²O y una vez con 500 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y el producto en bruto se purificó en Combiflash® (columna de SiO²Gold de 330 g por 30 gramos de bruto), eluyendo con 0 % - 50 % de EtOAc en heptanos dando 2-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)pirimidina (55,7 g, 232 mmoles) como un aceite amarillo claro.

ETAPA 5: (2R,3S)-3-METILHEX-5-ENO-2-SULFINATO DE SODIO

A una disolución de 2-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)pirimidina (del Producto intermedio EE22, Etapa 4; 52 g, 216 mmoles) en MeOH (400 ml) a ta se añadió disolución de metóxido de sodio (51,0 ml, 223 mmoles) durante 70 min. El metóxido de sodio se añadió en porciones, la temperatura interna se monitorizó y la adición se ralentizó o la reacción se enfrió en un baño de H²O, no dejando nunca que la temperatura interna superara 30 °C. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria y el sólido ceroso se trituró con MTBE (añadir 200 ml de MTBE, agitar durante 1 h usando un espátula para romper los grumos), se filtró (usar una corriente de N²sobre torta de filtración) y se lavó con 100 ml de MTBE frío obteniéndose (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfinato de sodio (46 g, 250 mmoles) como un sólido blanquecino.

ETAPA 6: (2R,3S)-3-METILHEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA

A un RBF de 3 bocas de 1000 ml se añadió (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfinato de sodio (del Producto intermedio EE22, Etapa 5; 46 g, 225 mmoles), 500 ml de H²O y KOAc (44,1 g, 449 mmoles) a ta. El matraz se puso en un baño de aceite a 45 °C y se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (21,09 g, 187 mmoles) en porciones durante 90 min. La temperatura interna de la reacción se monitorizó y la reacción se sacó del baño de aceite (en caso necesario) para controlar la exotermia (Tmáx = 55 °C). La reacción se monitorizó por CL/EM cada 10 min y se completó después de la adición de 0,83 eq. de ácido hidroxilamina-O-sulfónico. La mezcla se enfrió entonces hasta ta y se extrajo con 1000 ml de EtOAc. La fase orgánica se extrajo tres veces con 500 ml de HCl 1 N, dos veces con 300 ml de bicarbonato sódico sat., una vez con 200 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria proporcionando (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (32 g, 181 mmoles) como un sólido blanco.

PRODUCTO INTERMEDIO 1

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3,R,6,R,7,S,8E,11,S,12,R)-6-CLORO-7,-HIDROXI-11,,12,-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15,H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22^

[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.036.01924]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15,-ONA

ETAPA 1: (S)-6,-CLORO-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -HIDROXIALIL)CICLOBUTIL)METIL)-N-(((2R,3 S)-3-METILHEX-5-EN-2-IL)SULFONIL)-3',4,4',5-TETRAHIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B][1,4]OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO]-7-CARBOXAMIDA

Se añadió DMAP (3,42 g, 28,0 mmoles) a una disolución de ácido (S)-6Lcloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1,-naftaleno]-7-carboxílico (Producto intermedio AA11A; 7,7 g, 16,45 mmoles) y (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (Producto intermedio EE22; 5,83 g, 32,9 mmoles) en DCM (411 ml) enfriado hasta 0 °C. Entonces se añadió lentamente clorhidrato de EDC (6,31 g, 32,9 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó mientras se dejaba que alcanzara temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con HCl 1 N y salmuera y la fase acuosa se retroextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo aceitoso amarillento se cargó sobre una columna 220 ISCO Gold y se purificó eluyendo con 0 % al 20 % de EtOAc (que contenía 0,3 % de AcOH)/heptanos, proporcionando (S)-6,-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3,,4,4,,5-tetrahidro-2H,2,H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1,-naftaleno]-7-carboxamida (7,89 g, 12,58 mmoles, 76 % de rendimiento).

ETAPA 2: 13\13,-DIÓXIDO DE (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'5,12'R)-6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15,H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22,-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.036.01924]PENTACOSA [8,16,18,24]TETRAEN]-15,-ONA

A un reactor de 20 l bajo una atmósfera de argón se cargaron 14 l de 1,2-DCE. Se añadió (S)-6,-cloro-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)sulfonil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepino-3,1,-naftaleno]-7-carboxamida (18,75 g, 29,9 mmoles) como una disolución en 400 ml de 1,2-DCE seguido por un aclarado de 400 ml. El reactor se cerró y se purgó con argón. Se añadió Hoveyda-Grubbs II (1,873 g, 2,99 mmoles) como una disolución en 150 ml de 1,2-DCE seguido por un aclarado de 50 ml. El reactor se calentó hasta 60 °C durante 1 h con un barrido con argón del espacio de cabeza y se mantuvo a temperatura durante 9 h. La reacción se extinguió mediante la adición de 2-(2-(viniloxi)etoxi)etanol (1,501 g, 11,36 mmoles), se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta ~ 200 ml de volumen por evaporación rotatoria. La reacción se transfirió a un RBF de 1 l y se diluyó hasta 500 ml de volumen con 1,2-DCE. La reacción se trató con 52 g de Silicycle Si-Thiol (SiliCycle Inc., Quebec City, Quebec CANADÁ, Cat. N.° R51030B) con agitación durante 9 h a 40 °C, se filtró y se aclaró con 2 x 65 ml de DCM. La disolución se pasó a través de una copa de filtro GF/F de Whatman (GE Healthcare Bio-Sciences Pittsburgh, PA, EE. UU.) proporcionando una disolución amarilla transparente. La reacción se concentró proporcionando una masa de producto en bruto de 27,4 g. El residuo se suspendió en 250 ml de IPAc y se evaporó a sequedad tres veces. La reacción se suspendió en 270 ml de IPAc, se calentó hasta su disolución, se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 65 ml de IPAc. El sólido se secó al aire durante 30 min, luego se puso bajo alto vacío durante 3 h proporcionando 12,56 g de 13\13L dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2h,15'h-espiro[naftaleno-1,22L [20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.03’6.01924]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15,-ona que es 91,7 % en peso. RMN 1H (500 MHz, CD²G ²) 58,06 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,44, 2,32 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 6,91 (s, 3 H), 5,81 (ddd, J=14,92, 7,82, 4,16 Hz, 1 H), 5,71 (dd, J=15,41,8,31 Hz, 1 H), 4,16 - 4,26 (m, 2 H), 3,83 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J=15,28, 9,66 Hz, 1 H), 2,68 - 2,84 (m, 2 H), 2,41 (app qd, J=9,80, 3,70 Hz, 1 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 1,93 - 2,00 (m, 5 H), 1,74 - 2,11 (m, 9 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,43 (d, J=7,09 Hz, 3 H) 1,35 - 1,42 (m, 1 H) 1,03 (d, J=6,60 Hz, 3 H). EM (ESI, ion vo) m/z 599,2 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 2

13',13'-DIÓXIDO DE (1S,3,R,6,R,7,S,11,S,12,R)-6-CLORO-7,-HIDROXI-11,,12,-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15,H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22^

[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.03’6.019’24]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15,-ONA

Una mezcla de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.03■6,011■24]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (Producto intermedio 1, 7,5 mg, 0,013 mmoles) y óxido de platino (IV) (2,84 mg, 0,013 mmoles) en EtOAc (1,536 ml) se agitó bajo una atmósfera de H²(balón) a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un filtro con jeringa. El material en bruto se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de SiO²previamente cargada Redi-Sep® (4 g), eluyendo con 15 % al 50 % de EtOAc (que contenía 0,3 % de AcOH)/heptanos, proporcionando el producto del título. RMN 1H (400MHz, CD²Cl²) ó 8,24 (s a, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,3, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (ddd, J=1,2, 7,2, 14,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,74-3,69 (s a, 1H), 3,68 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=7,3, 15,4 Hz, 1H), 2,84 - 2,68 (m, 2H), 2,38 (d, J=3,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 4H), 1,47 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,40 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,23 - 1,15 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM (ESI, ion vo) m/z 601,2 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 3

13,,13,-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,8E,12'S)-6-CLORO-12'-METIL-3,4-DIHIDRO-2H,7H,15H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.01■6.019■24]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7',15'-DIONA

El alcohol alílico (310 mg, 0,520 mmoles, Producto intermedio 1) se disolvió en DCM (6,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Entonces se añadió peryodinano de Dess-Martin (270 mg, 0,63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. Se añadieron 90 mg de reactivo de Dess-Martin a 0 °C y se agitó durante 45 minutos adicionales. La reacción se extinguió con 20 ml de Na2S2O31 M y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo (3 x 40 ml) con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua ⁽¹x 30 ml) y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía de presión media (sílice, 10 al 100 % de EtOAc (+0,3 % de HOAc):hexanos) dando 13\13,-dióxido de (1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-cloro-12'-metil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.03■6.011■24]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona (230 mg, 0,385 mmoles, 74,0 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, ^cD^cI3) ^ó8,32-9,05 (m, 1H), 7,69-7,90 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 1H), 6,81-6,99 (m, 2H), 6,59-6,72 (m, 1H), 5,93 (d, J=15,65 Hz, 1H), 4,01-4,24 (m, 3H), 3,74-3,97 (m, 3H), 3,26 (d, J=14,48 Hz, 1H), 2,92-3,16 (m, 2H), 2,69-2,89 (m, 2H), 1,70-2,26 (m, 9H), 1,48-1,56 (m, 3H), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,14 Hz, 1H), 1,07-1,19 (m, 3H). m/z (ESI, ion vo) 596,7 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 4

13,,13,-DIÓXIDO DE (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,7'H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22,-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.036.01924]PENTACOSA [16,18,24]TRIENO]-7\15,-DIONA

A una disolución de 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.03,6.019,24]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona (1,20 g, 2,02 mmoles, Producto intermedio 1) en EtOAc (50 ml) se añadió óxido de platino (IV) (92 g, 0,40 mmoles) y la reacción se ajustó con un balón de H²y se agitó vigorosamente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano (20 ml) y entonces se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,95 g, 2,2 mmoles) en cuatro porciones durante 5 min a 0 °C. Después de que la reacción se agitara a 0 °C durante 15 min, la reacción se extinguió con disolución 1 N de tiosulfato de sodio a 0°C (10 ml) y se agitó vigorosamente a ta durante 30 min. Entonces la mezcla de reacción se extrajo (EtOAc). La fase orgánica separada se lavó (salmuera), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 % al 25 % de EtOAc/hexano, 0,1 % de AcOH) proporcionando 13',13'-dióxido de (1 S,3'R,6'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo [14.7.2.03-6.019-24]pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona como un sólido (0,85 g, 70 % de rendimiento). EM (ESI, ion vo) m/z 599,2 (M+H)+.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de afinidad Mcl-1 :Bim sin células (Mcl-1 HTRF)

La inhibición de la interacción Mcl-1/Bim se midió usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). El Mcl-1 humano recombinante (restos 171-327 que contienen Mcl-1 marcado con 6xHis en el extremo carboxi) se generó en Amgen Inc (Thousand Oaks, CA). Un péptido biotinilado derivado de Bim humano (restos 51-76) se compró de CPC Scientific (San Jose, CA). El ensayo de TR-FRET se realizó en una OptiPlate™ blanca de 384 pocillos (PerkinElmer, Waltham, MA) en un volumen total de 40 pl. La mezcla de reacción contuvo Mcl-1 (171 -327) 0,1 nM, biotina-Bim(51-76) 0,05 nM, LANCE® Eu-W1024 Anti6xHis 0,05 nM (PerkinElmer), estreptavidina-Xlent 0,072 nM (Cisbio, Bedford, MA) y compuestos de prueba diluidos en serie en el tampón de unión de Hepes 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Brij®350,016 mM y ditiotreitol 1 mM. Los compuestos de prueba se preincubaron con Mcl-1 (171 -327) y biotina-Bim (51-76) durante 60 min antes de la adición de la mezcla de detección (LANCE®Eu-W1024 Anti6xHis y estreptavidina-Xlent). Las placas de reacción se incubaron adicionalmente durante la noche y luego se leyeron en un lector multimodal Envision® (PerkinElmer). Las señales de fluorescencia se midieron a 620 nm (ancho de banda de 40 nm) y 665 nm (ancho de banda de 7,5 nm) con un retraso de 60 ps después de la excitación a 320 nm (ancho de banda de 75 nm). La relación entre señales a 665/620 nm correspondió a la interacción Mcl-1/Bim y se usó en todos los análisis de datos. Los valores de CI⁵⁰de compuestos de prueba se determinaron a partir de datos duplicados analizando curvas de competición usando un modelo sigmoidal de cuatro parámetros en GraphPad Prism (software GraphPad, San Diego, CA) o en Genedata Screener® (Genedata, Basilea, Suiza).

Ensayo de viabilidad celular (OPM-2 10 FBS)

La estirpe celular de mieloma múltiple humano, OPM-2, se cultivó en medio de crecimiento completo que contenía RPMI 1640 y 10 % de suero bovino fetal (FBS). Las células se sembraron en placas de 384 pocillos a 3000 células/pocillo de densidad en medio de crecimiento completo que contenía 10 % de FBS, y se incubaron durante 16 h con compuestos de prueba diluidos en serie en una estufa de incubación a 37 °C con 5 % de CO². La viabilidad celular se probó usando el ensayo CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) según las recomendaciones del fabricante. La luminiscencia se determinó usando un lector de placas EnVision® Multilabel 25 min después de la adición del reactivo de detección. Entonces se calcularon los valores de CI⁵⁰con Xlfit usando un modelo de ajuste logístico de 4 parámetros en GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) o en Genedata Screener® (Genedata, Basilea, Suiza).

Los resultados para los compuestos probados en estos ensayos biológicos se exponen a continuación en la Tabla 4 y Tabla 5.

TABLA 4

TABLA 5

Datos in vivo

Farmacodinámica (FD) tumoral

Las Figuras 1-7 ilustran los resultados FD de los ejemplos citados. El compuesto de referencia 1, un compuesto inhibidor de MCl-1 de Amgen interno preparado por uno de los esquemas generales brevemente expuestos en la patente de EE. UU. N.° 9.562.061, es 13',13'-dióxido de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona

Ratones desnudos atímicos hembra (Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA) se inocularon por vía subcutánea con 5 x 106 células OPM-2 Luc. Cuando los tumores alcanzaron 300-500 mm3 de tamaño, los ratones se aleatorizaron en grupos de tratamiento y se recogieron 6 horas después de la dosis única del compuesto en diversas concentraciones. Los lisados tumorales se analizaron para Bak activo usando un formato de ELISA de sándwich (placa Active Bak MSD, cat. N-° N45ZA-1; anticuerpo de detección Bak, cat. de Abcam N.° Ab53153 y marcado con sulfo de MSD) y se leyeron en un lector de MSD (S16000). Las columnas (n=3 por grupo) representan el nivel de luminiscencia (cps). La significación estadística se determinó por ANOVA unifactorial seguido por Dunnett a posteri en comparación con el grupo de control de vehículo. Los diamantes negros representan la concentración de fármaco en el plasma y los círculos representan la concentración de fármaco en el tumor.

Xenoinjerto de OPM-2

Los Ejemplos 8-13 ilustran datos de xenoinjerto de diversos compuestos de la presente invención. Ratones desnudos atímicos hembra (Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA) se inocularon por vía subcutánea con 5 x 106 células OPM-2 Luc. Cuando los volúmenes promedio del tumor alcanzaron aproximadamente 155-183 mm3, los animales se aleatorizaron (n=10/grupo) y se les administró una vez al día por sonda nasogástrica oral (10-12 días) los compuestos de prueba en diversas concentraciones, a menos que se indicara de otro modo. El volumen del tumor y los pesos corporales se registraron dos veces por semana usando un compás calibrador electrónico y una balanza analítica. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA de medidas repetidas (RMANOVA) seguido por análisis de Dunnett a posteriori.

La anterior descripción es simplemente ilustrativa de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos, composiciones y métodos desvelados. Las variaciones y cambios, que son obvios para un experto en la técnica, pretenden estar dentro del alcance y la naturaleza de la invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I':

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo,

en donde:

Z es C o N;

Q es O o S;

W es CRWARWB o C=O;

^rway ^rwbse seleccionan independientemente de H, alquilo C^1-3, halógeno, -OH o -O-alquilo C^1-3;

b, representado por el sím bolo...........es un enlace químico sencillo o doble que puede ser cis o trans;

R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquil C^1-6-halógeno, alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, - SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, halógeno, -haloalquilo C^1-6, -alquilo C¹-6, -O-alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

R3A se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, O-alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -(CH²CH²O)nRa, -SO²Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb; cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halógeno o -alquilo C^1-6; R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble;

R9A se selecciona independientemente de -N=N=N,

en donde el -alquilo Ci-6 de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R4A, R5A, R6A, R7A, y R8A está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R12 independientemente seleccionados de OH, -O alquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, halógeno, -O-haloalquilo C^1-6, -CN, -NRaRb, -(NRaRbRc)n, -SO²Ra, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -O-SiRaRbRc, -O-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros), fenilo, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R12 pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R13 independientemente seleccionados de OH, halógeno, -alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, -alquil C^1-6-OH, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -SO²Rc, -NRcRd, -CN, -C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORc, -B(OH)², un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, OH, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^1-6, -alquinilo C^2-6, -alquil C^1-6-NR14R14, NR14R14, -SO²R¹⁴, -(CH2CH2O)nCH3, (=O), -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14R14, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, -alquil C^1-6-O-alquilo C^1-6, -alquil C^1-6-OH, bencilo, fenilo, un -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, en donde el cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, heterocicloalquilo, y los grupos heterocicloalquilo del grupo -alquil C^1-6-heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO²;

el alquilo, arilo, heteroarilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y los grupos heterocicloalquilo de los grupos -alquil C^1-6-heterocicloalquilo de Ra, Rb, Rc y Rd pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R14 independientemente seleccionados de H, OH, -N=N=N, halógeno, -alquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6, fenilo, tolilo, -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)OCH3, SO²-fenilo o -SO2-N(CH3)2; y

n es independientemente, en cada caso, un número entero de 1,2, 3 o 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula I'a:

3. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde b es un doble enlace.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Z es C.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde Q es O.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde W es CRWARWB y RWA y RWB son ambos H.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R1 es halo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R1 es CI.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R2 es H y R3 es H.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 se selecciona de H, -alquilo C¹-⁶, -alquil C¹-⁶-halógeno, -alquil C¹-⁶-O-alquilo C^1-6o -(CH²CH²O)nRa, en donde el -alquilo C^1-6está sin sustituir o sustituido con -OH, (=O), fenilo, -O-SiRaRbRc, -NRaRb, un cicloalquilo de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S.

11. El compuesto de la reivindicación 10, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R4 es H o -alquilo C¹-⁶.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R5 es H o -alquilo C¹-⁶.

13. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R6 es H o -alquilo C¹-⁶.

14. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halógeno o -alquilo C¹-⁶.

15. El compuesto de la reivindicación 14, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A es H.

16. El compuesto de la reivindicación 1, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 se selecciona independientemente de H, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, o -alquil C¹-⁶-O-alquilo C^1-6o -haloalquilo C¹-⁶.

17. El compuesto de la reivindicación 16, o el estereoisómero del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en donde R9 es H, -CH3 o -CH2CH3.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula II':

19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula Il'a:

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula IV':

21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I' tiene la fórmula IV'a:

22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una estructura seleccionada de:

o

23. El compuesto de la reivindicación 22 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:

25. El compuesto de la reivindicación 24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto es

o es la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto es

o es la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto es

o es la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto es

o es la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es

o es la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

32. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 26 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

33. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 27 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

34. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 28 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

35. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 29 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

36. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-30 para su uso en el tratamiento del cáncer.

37. El compuesto para su uso según la reivindicación 36, en donde el cáncer es un tumor maligno hematológico.

38. El compuesto para su uso según la reivindicación 36, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia y leucemia mielógena aguda.

39. El compuesto para su uso según la reivindicación 36, en donde el cáncer es mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda o linfoma no Hodgkin.