KR20210089662A - 골수 세포 백혈병-1 (mcl-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체 - Google Patents

골수 세포 백혈병-1 (mcl-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

개시 내용은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00919

화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라 이들의 사용 및 제조 방법도 또한 기재되어 있다.

Description

골수 세포 백혈병-1 (MCL-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 11월 9일에 출원된 미국 임시 출원 제62/758,202호, 2019년 9월 27일에 출원된 미국 임시 출원 제62/907,451호, 및 2019년 10월 2일에 출원된 미국 임시 출원 제62/909,635호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 이들 출원 각각은 본원에서 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시 내용은 MCL-1 억제제 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
아폽토시스(프로그래밍된 세포 사멸)는 배아 발달 및 정상 조직 항상성에 필요한 고도로 보존된 세포 과정이다(문헌[Ashkenazi A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2017 , 16, 273-284]). 아폽토시스-유형의 세포 사멸은 핵의 응축, DNA 단편화와 같은 형태학적 변화뿐 아니라 세포의 주요 구조 성분에 손상을 야기시켜 이의 분해 및 사망을 초래하는 카스파아제(caspase)의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스의 과정 조절은 복잡하고 여러 세포내 시그널링 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다(문헌[Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656]; 문헌[Thomas L. W. et al., FEBS Lett. 2010, 584, 2981-2989]; 문헌[Adams J. M. et al., Oncogene 2007, 26, 1324-1337]).
아폽토시스촉진(pro-apoptotic) 및 항-아폽토시스(anti-apoptotic) 멤버 모두를 포함한 Bcl-2 단백질 패밀리는 아폽토시스 과정의 조절에서 중추적인 역할을 한다(문헌[Youle R. J. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47-59]; 문헌[Kelly G. L. et al., Adv. Cancer Res. 2011, 111, 39-96]). Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 A1은 항-아폽토시스 단백질이며, 이들은 공통의 BH 영역을 공유한다. 대조적으로, 아폽토시스촉진 패밀리 멤버는 두 그룹으로 나뉜다. Bax, Bak 및 Bok과 같은 다중-영역 아폽토시스촉진 단백질은 통상적으로 BH1-3 영역을 갖는 것으로 생각되어지는 반면, BH3 전용 단백질은 BH3 영역에서만 상동성을 공유하는 것으로 제안되고 있다. BH3-전용 단백질의 멤버는 Bad, Bim, Bid, Noxa, Puma, Bik/Blk, Bmf, Hrk/DP5, Beclin-1 및 Mule를 포함한다(문헌[Xu G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 5548-5556]; 문헌[Hardwick J. M. et al., Cell. 2009, 138, 404]; 문헌[Reed J. C., Cell Death Differ. 2018, 25, 3-6]; 문헌[Kang M. H. et al., Clin Cancer Res 2009, 15, 1126-1132]). 아폽토시스촉진 멤버(예컨대, BAX 및 BAK)는 활성화시 외부 미토콘드리아 막에서 호모-올리고머를 형성하여 아폽토시스를 촉진시키는 단계인 기공 형성과 미토콘드리아 내용물의 탈출을 유발한다. Bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 멤버(예컨대, Bcl-2, Bel -XL, 및 Mcl-1)는 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 정상 세포에서, 이 과정은 엄격하게 조절된다. 비정상 세포는 이 과정이 조절장애되어(dysregulate) 세포 사멸을 피할 수 있다. 암세포가 이를 달성시킬 수 있는 방법 중 하나는 Bcl-2 패밀리 단백질의 항아폽토시스 멤버를 상향조절하는 것에 의한 것이다. 항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현 또는 상향조절은 암 세포 생존을 향상시키고 다양한 항암 요법에 대한 내성을 초래한다.
아폽토시스 시그널링을 담당하는 단백질의 비정상적인 발현 또는 기능은 자가면역 질환, 신경변성(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈), 염증성 질환, 바이러스 감염 및 암(예컨대, 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 등)을 비롯한 수많은 인간 병리의 원인이 된다(문헌[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100. 57-70]). 여기에서, 암 치료를 위해 주요 아폽토시스 조절자를 표적으로 삼는 것이 예견된다(문헌[Kale J. et al., Cell Death Differ. 2018, 25, 65-80]; 문헌[Vogler M. et al., Cell Death Differ. 2009, 16, 360-367]).
이들 생존촉진(pro-survival) 단백질 중 하나 이상을 과발현함으로써 암세포는 정상의 생리적 과정에 의한 제거를 피할 수 있고, 그리하여 생존 이점을 얻을 수 있다. 골수 세포 백혈병-1(Myeloid Cell Leukemia-1; Mcl-1)은 생존촉진 Bcl-2 패밀리 단백질의 멤버이다. Mcl-1은 모든 조혈 계통 및 전구 개체군의 생존뿐 아니라 배아 발달에 필수적인 뚜렷한 특성을 가진다. Mcl-1은 인간 암에서 가장 흔한 유전 이상 중 하나이며, 많은 종양 유형에서 고도로 발현된다. 인간 암에서 Mcl-1 과발현은 높은 종양 등급 및 열악한 생존과 연관있다(문헌[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 463, 899-905]). Mcl-1 과발현은 암 세포가 프로그래밍된 세포 사멸(아폽토시스)을 겪는 것을 방지하며 광범위한 유전적 손상에도 불구하고 세포가 생존하도록 한다. 또한, 이것의 증폭은 미세관 결합제, 파클리탁셀 및 겜시타빈과 같은 화학요법제뿐 아니라 아폽토시스-유도제, 예컨대 TRAIL, Bcl-2 억제제, 베네토클락스 및 Bcl-2/Bcl-XL 이중 억제제 나비토클락스를 비롯하여 다양한 항종양제에 대한 고유한 저항 및 획득한 저항 모두와 관련된다. Mcl-1을 특이적으로 표적화하는 유전자 침묵 접근법은 이러한 저항성 표현형을 우회할뿐만 아니라, 특정 암 세포 유형이 Mcl-1 침묵에 대해 반응하여 세포 사멸을 자주 겪는데, 이는 생존을 위한 Mcl-1에 대한 의존성을 나타낸다. 결과적으로, Mcl-1 기능을 억제하는 접근법은 암 요법에 있어서 상당한 관심이 있다(문헌[Wertz I. E et al., Nature 2011, 471, 110-114]; 문헌[Zhang B. et al., Blood 2002, 99, 1885-1893]).
본 개시 내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C- NR2B-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
L1은 부재하거나 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬렌-이고;
L2는 부재하거나, 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고;
L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q- (이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
L5는 부재하거나, -C1-C6 알킬렌-, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -시클로알케닐렌-, -시클로알킬렌-, -헤테로시클로알킬렌-이고, 이때 상기 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 헤테로시클로알킬렌기는 선택적으로 치환되고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -(CR7R8)sO(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9(CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t-; -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이고;
각각의 n은 독립적으로 0-3이고;
각각의 m은 독립적으로 0-2이고;
각각의 p는 독립적으로 0-4이고;
각각의 q는 독립적으로 0-4이고;
각각의 s는 독립적으로 0-3이고;
각각의 t는 독립적으로 0-4이고;
각각의 R은 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, -시클로알킬, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -NRcRd, -C(O)NRcRd, 또는 -S(O)2Ra이고; 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 또는 -시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)2Ra; -아릴, -헤테로아릴, -시클로알킬, 또는 -헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐,- 시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
각각의 R2, R2A, 또는 R2a는 독립적으로 H, D, 할로, ORa, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A 은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R2B 및 R2C는 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나,
R2B 및 R2C는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, D, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)Rb, C(O)ORa, 또는 C(O)NRcRd이고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나; R3는 C1 탄소 원자에서 -OR3A로 치환된 -C1-C6알킬이고, 이때 R3A는 C1-C6알킬, -PO3H, -C(O)OR2C, 또는 -C(O)NR3AR3B이고, 이때 R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R4 또는 R7는 독립적으로 H, D, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
각각의 R4A 또는 R4B는 독립적으로 H, D, -Me, -CF3 또는 -F이고;
각각의 R5 또는 R8는 독립적으로 H, D, 플루오로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
인접한 탄소 원자에 부착된 R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
R7 및 R8은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고;
각각의 R6 또는 R9는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb 또는 -S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리는 선택적으로 치환되거나;
R9는 R7 또는 R8과 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 알킬렌을 형성하고;
각각의 R6A, R6B, R9A, 또는 R9B는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되거나;
R6A 및 R6B는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
R9A 및 R9B는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -B(ORc)(ORb), SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 각각 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 형성함.
화학식 I의 화합물의 입체이성질체 및 그의 약학적 염 및 용매화물이 또한 본 개시 내용에 고려, 기재 및 포함된다. 화학식 I의 화합물의 사용 방법뿐만 아니라 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 기재된다.
도 1은 실시예 34의 화합물의 ORTEP 표현을 나타낸다.
개시 내용은 하기 정의 및 실시예를 비롯한 하기 설명을 참조로 보다 완전하게 인지될 수 있다. 개별 양태의 문맥에서 본원에 기재된 개시된 조성물 및 방법의 특정 특징부는, 또한 단일 양태와 조합하여 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해 단일 양태의 문맥에서 기재된 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징부는, 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, C1알킬), 에틸 (Et, C2알킬), n-프로필 (C3알킬), 이소프로필 (C3알킬), 부틸 (C4알킬), 이소부틸 (C4알킬), sec-부틸 (C4알킬), tert-부틸 (C4알킬), 펜틸 (C5알킬), 이소펜틸 (C5알킬), tert-펜틸 (C5알킬), 헥실 (C6알킬), 이소헥실 (C6알킬), 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는 직쇄형- 또는 분지쇄 탄화수소 기로서, 이때 기 내 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐 원자로 대체되어 있는 것을 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸 (-CF3, C1할로알킬), 트리플루오로에틸 (-CH2CF3, C2할로알킬), 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용된 경우, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는 알킬 디라디칼, 즉 직쇄형 또는 분지쇄 탄화수소 기로서, 이때 상기 기가 2개의 다른 가변 기에 직접 부착되어 있는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바, "시클로알킬"은 고리화 알킬 및/또는 알케닐기를 포함하는 비방향족 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬기는 그에 따라 또한 시클로알케닐 기를 포괄한다. 시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2개의 융합된 고리를 가짐)기, 스피로사이클 및 다리결합된 고리(예를 들어, 다리결합된 바이시클로알킬기)를 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도(예를 들어, C(O) 또는 C(S))에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 시클로알킬 기는 융합 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리-형성 탄소(C3-10)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-10 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 CH2F, CHF2, CF3, 및 CF2CF3에 의해 선택적으로 치환된 C3-10 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 C4-10 스피로사이클 또는 다리결합된 시클로알킬이다. 예의 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펩테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 큐반, 아다만탄, 바이시클로[l. l . l]펜틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.1.1]헵타닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 스피로[3.3]헵타닐, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6")를 갖는 시클릭-함유 비방향족 탄화수소기이다. 시클로알킬 기의 예는 예를 들어 시클로프로필 (C3; 3-원), 시클로부틸 (C4; 4-원), 시클로프로필메틸 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6), 1-메틸시클로프로필 (C4), 2-메틸시클로펜틸 (C4), 아다만타닐 (C10), 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용된 경우, 기 내에 3 내지 14개의 탄소 원자("C3-C14"; 또는 3-14 원), 예를 들어 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12"), 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자("C3-C7", 또는 3-7 원) 또는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6")를 갖는 시클로알킬 디라디칼, 즉 시클릭-함유, 비방향족 탄화수소기로서, 이때 상기 기가 2개의 다른 가변 기에 직접 부착되어 있는 것을 지칭한다. 시클로알킬렌 기는 스피로시클로알킬렌 기를 포함한다.
용어 "시클로알케닐렌"은 시클로알케닐렌 디라디칼을 지칭한다.
용어 "스피로시클로알킬"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 두 개의 시클로알킬 고리를 함유하는 비방향족 탄화수소기로 두 개의 시클로알킬 고리는 공통으로 단일 탄소 원자를 공유한 것을 지칭한다.
용어 "스피로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 스피로시클로알킬 디라디칼, 즉 2개의 시클로알킬 고리를 함유하는 비방향족 탄화수소기로, 이때 2개의 시클로알킬 고리는 공통으로 단일의 탄소 원자를 공유하고, 상기 기는 2개의 다른 가변 기에 직접적으로 부착된 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바, "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 비방향족 고리(포화 또는 부분 포화 고리)를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로사이클로서, 이때 헤테로시클로알킬의 고리-형성 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O, S 및 B로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 하나 이상의 옥소 또는 술피도(예, C(O), S(O), C(S), 또는 S(0)2, 등)에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 및 폴리시클릭(예, 2개의 융합 고리를 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로시클로알킬에 모노시클릭 및 폴리시클릭 3-10, 4-10, 3-7, 4-7, 및 5-6 원 헤테로시클로알킬 기가 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 스피로사이클 및 다리결합된 고리(예를 들어, 고리-형성 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체되어진 5-10 원 다리결합된 바이헤테로사이클로알킬 고리)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2 개의 이중 결합을 포함한다.
또한, 헤테로시클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로시클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 3 내지 7개의 고리-형성 원자, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 4-6원 헤테로사이클로알킬이다.
예의 헤테로시클로알킬기는 피롤리딘-2-온, l,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라히드로피란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤즈아자펜, 1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 아자바이시클로[3.1.O]헥사닐, 디아자바이시클로[3. l.O]헥사닐, 옥사바이시클로[2.1.l]헥사닐, 아자바이시클로[2.2.l]헵타닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이시클로[3.1. l]헵타닐, 디아자바이시클로[3.1.l]헵타닐, 아자바이시클로[3.2. l]옥타닐, 디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사바이시클로[2.2.2]옥타닐, 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 아자아다만타닐, 디아자아다만타닐, 옥사-아다만타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사-아자스피로[3.3]헵타닐, 아자스피로[3.4]옥타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 디아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.4]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사- 아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사-디아자스피로[4.4]노나닐 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 포화 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 안정된 구조가 되도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬기의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 헤테로사이클로알킬 디라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서 헤테로시클로알킬렌은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 포화 고리 구조로, 이때 고리 구조는 2개의 다른 가변 기와 직접 부착된다.
일부 구현예에서, 용어 "스피로헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우 2개의 고리(이들 중 하나 이상은 헤테로시클로알킬 고리임)를 함유하는 비방향족 기를 지칭하며, 이때 2개의 고리는 공통으로 단일의 탄소 원자를 공유하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 용어 "스피로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용되는 경우 스피로시클로알킬 디라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 스피로시클로알킬렌은 2개의 고리를 포함하고 이들 중 적어도 하나는 헤테로시클로알킬 고리인 비방향족기로, 이때 2개의 고리는 공통적으로 단일의 탄소 원자를 공유하고, 상기 기는 2개의 다른 가변기에 직접 부착된다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 기 내에서 2 내지 12개의 탄소 원자 ("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4")를 갖고, 이때 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 비닐 (-CH=CH2; C2알케닐), 알릴 (-CH2- CH=CH2; C3알케닐), 프로페닐 (-CH=CHCH3; C3알케닐); 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2; C3알케닐), 부테닐 (-CH=CHCH2CH3; C4알케닐), sec-부테닐 (-C(CH3)=CHCH3; C4알케닐), 이소-부테닐 (-CH=C(CH3)2; C4알케닐), 2-부테닐 (-CH2CH=CHCH3; C4알킬), 펩테닐 (CH=CHCH2CH2CH3 또는 CH2=CHCH2CH2CH2- ; C5알케닐), 등을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 알케닐 디라디칼, 즉 기 내에서 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4")를 갖고, 이때 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 기는 2개의 다른 가변기에 직접 부착되는 직쇄- 또는 분지쇄기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용된 경우, 기 내에서 2 내지 12개의 탄소 원자 ("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-C4")를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 기로서, 이때 상기 가는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH; C2알키닐), 프로프라길 (-CH2- CH≡CH; C3알키닐), 등을 포함한다.
용어 "알키닐렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 알키닐 디라디칼, 즉 기 내에서 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4")를 갖고, 이때 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 기는 2개의 다른 가변기에 직접 부착되는 직쇄- 또는 분지쇄기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용된 경우, 고리가 방향족인 모노시클릭 모든 탄소 방향족 고리 또는 멀티시클릭 모든 탄소 고리계를 지칭한다. 따라서, 아릴은 약 9 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 다중의 축합 고리계(예, 2, 3, 또는 4개의 아릴 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 일부 구현예에서, "아릴"은 고리에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 이때 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이시클릭-방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 예의 치환기는 할로겐 원자, -C1-C3 알킬기 및 C1-C3할로알킬기를 포함한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다. C1-C3할로알킬기는 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, 등을 포함한다.
용어 "아릴렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 아릴 디라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, "아릴렌"은 고리에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 이때 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 치환되고, 고리 구조는 두개의 다른 가변기에 직접 부착된 모노- 또는 바이시클릭-방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용된 경우, 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 고리를 지칭하며, 이때 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 하나의 이러한 방향족 고리를 갖는 멀티시클릭 고리계를 포함한다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족이라면 산화된 형태로 존재할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 이때 헤테로아릴기는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택된 하나 이상의 고리로 축합되는 다중 축합 고리계를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일의 방향족 또는 다중 축합 고리계)은 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계 내에서 가진다. 헤테로아릴 (모노시클릭 방향족 고리 또는 멀티시클릭 축합 고리계)은 또한 약 5 내지 12 또는 약 5 내지 10원을 헤테로아릴 고리 내 가질 수 있다. 멀티시클릭 고리계의 고리는 원자가 요구사항에 따라 융합된, 스피로 및 다리결합된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자뿐 아니라 탄소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 이러한 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 총 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 예의 치환기는 할로겐 원자; -C1-C3 알킬기 및 C1-C3할로알킬기를 포함한다. 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 헤테로아릴 디라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴렌은 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자뿐 아니라 탄소 원자를 포함하고, 고리 구조는 두 개의 다른 가변 기에 직접 부착된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다.
용어"할로"는 할로겐 치환기(즉, -F, -Cl, -Br, 또는 -I)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 연결된 산소 치환기(즉, =O)를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 치환기의 일부로서 단일 결합에 의해 알킬기에 부착된 산소 라디칼을 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), 이소프로폭시 (-OCH(CH3)2) 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 치환기의 일부로서 단일 결합에 의해 할로알킬기에 부착된 산소 라디칼을 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, 등을 포함한다.
탄소 원자의 범위가 본원에 사용되는 경우, 예를 들어, C1-C6, 모든 범위, 뿐만 아니라 탄소 원자의 개별 숫자도 포괄된다. 예를 들어, "C1-C3"는 C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2, 및 C3을 포함한다.
용어 "C1-C6알크"는 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용된 경우, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-을 포함한다. 용어 "-C0알크-"는 결합을 지칭한다. 일부 양태에서, C1-C6알크는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
기가 "선택적으로 치환된" (예를 들어, C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-, C1-C10 알킬, -C2-C10알케닐, -C2-C10알키닐, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴렌 기가 선택적으로 치환되는 경우) 것으로서 기술되는 일부 구현예에서, 선택적 치환기는 D, 할로, 옥소, C1-C-6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-NRc1Rd1, -(CH2CH2O)oC1-C6알킬 (이때, o는 1-10임); C2-6 알케닐-NRc1Rd1, C2-6 알키닐-NRc1Rd1, OC2-6 알킬-NRc1Rd1, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, -CH2C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, -NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, >SO(=NRb1); S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 중 하나 이상일 수 있고; 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬, 이때, 상기 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 D, 할로, 옥소, C1-C-6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-NRc1Rd1, C2-6 알케닐-NRc1Rd1, C2-6 알키닐-NRc1Rd1, OC2-6 알킬-NRc1Rd1, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, -CH2C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, -NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1로 선택적으로 치환된다.
이들 선택적 치환기에서, 각 Ra1은 독립적으로 H, D, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
이들 선택적 치환기에서, 각 Rb1는 독립적으로 H, D, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
이들 선택적 치환기에서 Rc1 또는 Rd1는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 및 바이헤테로아릴이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 및 바이헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa1, C(O)Rb1, S(O)2Rb1, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다;
대안적으로, 일부 구현예에서, 이들 선택적 치환기 Rc2 및 Rd2은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa1, C(O)Rb1, S(O)2Rb1, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다;
이들 선택적 치환기에서, Re1는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
이들 선택적 치환기에서, Rf1는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이다.
이들 선택적 치환기에서 Rg1는 독립적으로 H, CN, 또는 NO2이다.
"약학적으로 허용가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국이 아닌 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 예를 들어 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 공인된 약전에 열거된 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용되고 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 개시 내용의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 무독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 특히, 이러한 염은, (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 염은, 오직 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 무독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적 조성물에 첨가되거나 또는 달리 작용제의 투여를 용이하게 하기 위한 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되고 그와 상용성인, 무독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있고, 달리 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 다양한 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자를 갖는 화학식 I의 화합물의 물리적 회합을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것(즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 따라 식별되지 않을 수 있는 적어도 1종의 신체적 파라미터를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"본 개시 내용의 화합물" 및 등가의 표현은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물뿐만 아니라 그들의 각 아속을 포괄하는 것으로 의도되며, 이 표현은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 구조 이성질체(예를 들어, 호변이성질체), 뿐만 아니라 문맥상 허용되는 경우에 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 천연 존재비보다 더 큰 동위원소의 비율을 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있는데, 즉 1개 이상의 비-방사성 동위원소를 함유하거나, 또는 비-방사성 동위원소 예컨대 예를 들어, 듀테륨 (2H 또는 D), 탄소-13 (13C), 질소-15 (15N) 등으로 표지될 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기 원자는 존재하는 경우에, 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있도록 달라질 수 있고, 이러한 원자의 존재 및 배치는 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열에서 상이한 이성질체는 "입체이성질체", 예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 회전장애이성질체를 지칭한다. 본 개시 내용의 화합물은 1종 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 각 비대칭 중심에서의 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정한 화합물의 기재 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물, 라세미 또는 기타를 포함하도록 의도된다. 1개의 키랄 중심이 구조에 존재하나, 그 중심에 대한 어떠한 특정한 입체화학이 존재하지 않는 경우, 둘 다의 거울상이성질체는 개별적으로 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 그 구조에 포함된다. 1개 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하나, 그 중심에 대한 어떠한 특정한 입체화학이 존재하지 않는 경우, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 개별적으로 또는 혼합물로서 그 구조에 포함된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
.
일부 양태에서, 화학식 I에서 Z는 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, Z는 CH이다. 다른 구현예에서, Z는 N이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, Q는 -O-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S(O)-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C- NR2B-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -O-CR2BR2C-CR2R2A-이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2BR2C-O-이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2BR2C- NR2B -이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -S-CR2BR2C-CR2R2A이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L1은 부재하거나, -C1-C6알킬렌-, 예를 들어, -C1알킬렌, -C2알킬렌, -C3알킬렌, -C4알킬렌, -C5알킬렌, 또는 -C6알킬렌이고, 이때 C1-C6알킬렌은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L1은 -C1-C6알킬렌-, 예를 들어, -C1알킬렌, -C2알킬렌, -C3알킬렌, -C4알킬렌, -C5알킬렌, 또는 -C6알킬렌이고, 이때 C1-C6알킬렌은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L1은 선택적으로 치환된 -C1알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L1은 -CH2-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L2은 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L2은 3-7원 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고; 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L2은 선택적으로 치환된 시클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌이다.
일부 구현예에서, L2은 선택적으로 치환된 시클로부틸렌 또는 선택적으로 치환된 피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L2은 3-7원 시클로알킬렌, 예를 들어, 3-원 시클로알킬렌, 4-원 시클로알킬렌, 5-원 시클로알킬렌, 6-원 시클로알킬렌, 또는 7-원 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2은 4-원 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2은 시클로부틸에닐이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L2은 4-7원 헤테로시클로알킬렌, 예를 들어, 4-원 헤테로시클로알킬렌, 5-원 헤테로시클로알킬렌, 6-원 헤테로시클로알킬렌, 또는 7-원 헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L2은 5-원 헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2은 피롤리디닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L2은 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴렌은 피라졸릴이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L3은 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L3은 부재하다. 일부 구현예에서, L3은 -(CR4R5)p-이다. 일부 구현예에서, L3은 -(CR4R5)pO-이다. 일부 구현예에서, L3은 -O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6-이다. 일부 구현예에서, L3은 -OC(=O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AC(O)이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -OC(=O)N(R6A)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AC(O)O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(=O)NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AS(O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(=O)2NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AS(O)2-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L4은 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-(이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 부재하다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-S-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-S(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-S(O)2-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-OC(=O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)R6B-CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-OC(=O)N(R6A)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-S(=O)NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AS(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AS(O)2-(CR4R5)q-이다. 일부 구현예에서, L4는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L5는 부재하거나, -C1-C6 알킬렌-, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -시클로알케닐렌-, -시클로알킬렌-, -헤테로시클로알킬렌-이고, 이때 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 부재하다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 C1-C6 알킬렌, 예를 들어, C1알킬렌, C2알킬렌, C3알킬렌, C4알킬렌, C5알킬렌, 또는 C6알킬렌이고, 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 C2-C6 알케닐렌, 예를 들어, C2알케닐렌, C3알케닐렌, C4알케닐렌, C5알케닐렌, 또는 C6알케닐렌이고, 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 C2-C6 알키닐렌, 예를 들어, C2알키닐렌, C3알키닐렌, C4알키닐렌, C5알키닐렌, 또는 C6알키닐렌이고, 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 아릴렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 6- 내지 10-원 아릴렌, 예를 들어 페닐렌 또는 나프틸렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 페닐렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 예를 들어, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 피라졸릴이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 티아졸릴이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 피리디닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 시클로알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 예를 들어, 시클로헥세닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 예를 들어, 시클로펜타닐, 시클로헥사닐, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 시클로펜타닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 6- 내지 12-원 바이시클릭 시클로알킬렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌 기, 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 테트라히드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 피페라지닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 L5는 선택적으로 치환된 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이다.
일부 구현예에서, L5는 부재하거나, -C1-C6 알킬렌-, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 L6는 부재하거나, (CR7R8)s, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t; -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 부재하다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)s이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sO(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sS(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t;이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 L6는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이다.
일부 구현예에서, L6은 부재하거나, -(CR7R8)s-, -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, -S(O)2(CR7R8)t-, -NR9AC(O)( CR7R8)t-, -C(O)NR9A(CR7R8)t-, -R9AC(O)O(CR7R8)t-, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -NR9AS(O)( CR7R8)t-, -NR9AS(O)2(CR7R8)t-; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -C(=O)(CR7R8)t-; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 n은 독립적으로 0-3이다. 일부 구현예에서, n=0이다. 다른 구현예에서, n=1이다. 다른 구현예에서, n=2이다. 다른 구현예에서, n=3이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 m은 독립적으로 0-2이다. 일부 구현예에서, m=0이다. 다른 구현예에서, m=1이다. 다른 구현예에서, m=2이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 p는 독립적으로 0-4이다. 일부 구현예에서, p=0이다. 다른 구현예에서, p=1이다. 다른 구현예에서, p=2이다. 다른 구현예에서, p=3이다. 다른 구현예에서, p=4이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 q는 독립적으로 0-4이다. 일부 구현예에서, q=0이다. 다른 구현예에서, q=1이다. 다른 구현예에서, q=2이다. 다른 구현예에서, q=3이다. 또한 기타 구현예에서, q=4이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 s는 독립적으로 0-3이다. 일부 구현예에서, s=0이다. 다른 구현예에서, s=1이다. 다른 구현예에서, s=2이다. 다른 구현예에서, s=3이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서, 각각의 t는 독립적으로 0-4이다. 일부 구현예에서, t=0이다. 다른 구현예에서, t=1이다. 다른 구현예에서, t=2이다. 다른 구현예에서, t=3이다. 다른 구현예에서, t=4이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R은 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, -시클로알킬, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -NRcRd, -C(O)NRcRd, 또는 -S(O)2Ra이고; 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 또는 -시클로알킬은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R은 할로, 예를 들어, Cl 또는 F이다. 일부 구현예에서, R은 -SRa, 예를 들어 -SCH3이다. 다른 구현예에서, R은 -C1-C6알킬, 예를 들어 -CH3이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R1는 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)2Ra; -아릴, -헤테로아릴, -시클로알킬, 또는 -헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐,- 시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 할로, 예를 들어, Cl 또는 F이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 불소로 치환된 -C1-C6알킬, 예를 들어 -CF3이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 -C1-C6알킬, 예를 들어, -C6알킬, -C5알킬, -C4알킬, -C3알킬, -C2알킬, -C1알킬이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 -CN으로 치환된 -C1알킬이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 -CN으로 치환된 시클로프로판이다.
일부 양태에서, 각각의 R2, R2A, 또는 R2a는 독립적으로 H, D, 할로, ORa, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A 이 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R2, R2A, 및 R2a는 각각 H이다.
다른 구현예에서, 화학식 I에서 R2, R2A, 또는 R2a는 C1-C6알킬, 예를 들어 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
다른 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-6원 시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
다른 양태에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2a은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-6원 시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2a은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R2B 및 R2C는 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나, R2B 및 R2C는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R2B 및 R2C은 각각 H이다.
다른 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2B 및 R2C은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 R3는 H, D, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)Rb, C(O)ORa, 또는 C(O)NRcRd이고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나; R3은 C1 탄소 원자에서 -OR3A로 치환된 -C1-C6알킬이고, 이때 R3A는 C1-C6알킬, -PO3H, -C(O)OR2C, 또는 -C(O)NR3AR3B이고, R3A 및 R3B 은 각각 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R3는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R3은 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R4 또는 R7는 독립적으로 H, D, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R4은 H이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 R4은 -OH이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R4은 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R4은 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R7은 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R7은 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 R7은 -CH3이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R7은 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R4A 또는 R4B는 독립적으로 H, D, -Me, -CF3 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R4A는 H이다. 일부 구현예에서, R4B는 H이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R5 또는 R8는 독립적으로 H, D, 플루오로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R5는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R5는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 R5는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 R8는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R8는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 I에서 R8는 -CH3이다.
일부 구현예에서 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
다른 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
다른 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, -CH3, -시클로프로필, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
다른 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 또는 -OH, 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임), 또는 -C(O)NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬임)으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬 기이다.
다른 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 H, 또는 -OH, -OC1-C6알킬, -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임), 또는 -C(O)NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 4-7원 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1은 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 할로, -OC1-C6알킬, 또는 -OH 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬로 선택적으로 치환된 멀티시클릭 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬 기이다.
일부 양태에서, R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고, 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 양태에서, 인접한 탄소 원자에 부착된 R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고, 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이거나; 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8 은 이들 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이거나; 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8 은 그 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 인접한 탄소 원자들에 부착된 R7 및 R8은 이들 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R7 또는 R8는 각각 독립적으로 H, -CH3, -시클로프로필, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은, 그 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 아제티디닐 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 H, 또는 -OH; 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임); 또는 -C(O)NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1 은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1은 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬 기이다.
일부 구현예에서, -C1-C6알킬 기는 -OH; -OC1-C6알킬; -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임); 또는 -C(O)NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬이거나; 또는 Rc1 및 Rd1은 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 할로; -OC1-C6알킬; 또는 -OH 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)로 치환된다.
일부 양태에서, R7 및 R8은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고, 각각은 선택적으로 치환되고, 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께 시클로알킬 고리, 예를 들어, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 시클로펜틸 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 인접 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다;
다른 구현예에서, 인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 아제티디닐 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고, 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R6 또는 R9는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb 또는 -S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리는 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R6는 H이다. 다른 구현예에서, R6는 -C1-C6알킬, 예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 구현예에서, R9는 H; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -SO2C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)NRcRd이거나; 또는 R9은 R7 또는 R8 와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 알킬렌을 형성한다.
일부 구현예에서, R9는 H; 듀테륨으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; -C(O)OC1-C6알킬; -SO2C1-C6알킬; -C(O)C1-C6알킬이거나; R9은 R7 또는 R8 과 함께 선택적으로 헤테로시클릭 알킬렌을 형성한다.
다른 구현예에서, R9는 H; 듀테륨으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; -C(O)OC1-C6알킬;-SO2C1-C6알킬;-C(O)C1-C6알킬이다.
또한 기타 구현예에서, R9는 H; -CH3; -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CD3, -C(O)OCH3; -C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3; 또는 -C(O)CH3이다.
일부 양태에서, R9는 R7 또는 R8와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 알킬렌을 형성한다. 일부 구현예에서, R9는, R7 또는 R8와 함께 헤테로시클릭 알킬렌을 형성한다. 일부 구현예에서, R9는, R7 또는 R8와 함께, C3-C9 헤테로시클릭 알킬렌을 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 R6A, R6B, R9A, 또는 R9B는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, R6A 및 R6B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성한다.
일부 양태에서, R9A 및 R9B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성한다;
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 Ra은 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -B(ORc)(ORb), SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 H이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)Rb이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때 Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때 Rb는 -C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때 Rb는 -CH3이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬; -OC1-C6알킬; 또는 듀테륨, 할로, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬, -NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬임), 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및Rd는 독립적으로 H; 3-7 원 시클로알킬; 듀테륨, 할로, -OC1-C6알킬, 시클로알킬, -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬임), 4-7 원 헤테로시클로알킬 (할로, -C1-C6알킬, -OH, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 -5-6 원 헤테로아릴, -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 또는 -C1-C6알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는, 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, -할로, -OH, 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 또는 -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬임)로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, -할로, -OH, -4-7 원 헤테로사이클, 5-6 원 헤테로아릴, -OC1-C6알킬, -C1-C6알킬(-OH, -OC1-C6알킬, 또는 NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)으로 선택적으로 치환됨); 또는 -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)으로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10원 헤테로시클로알킬 기를 형성한다.
일부 구현예에서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이거나; Rc1 및 Rd1는, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬 기를 형성함); -NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬임); 선택적으로 치환된 헤테로아릴; -C(O)OH; 또는 선택적으로 치환된 -헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1은, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬 기(할로, -OC1-C6알킬, 또는 -OH 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)를 형성함); -NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬임); -C4-C5헤테로아릴; -C(O)OH; 또는 할로, C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 H; -OCH3, -CH3, -CD3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH3, -CH2-시클로프로필, -시클로부틸, 시클로프로필, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CHF2,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이다.
일부 구현예에서, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는, 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, , 또는
Figure pct00053
이다.
일부 구현예에서, Ra 는 -N(CH3)2, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)(CH2CH2OCH3),
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 또는
Figure pct00074
로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케네일, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 I에서 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 각각 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, Rc 및 Rd은, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-0를 가진 것이다:
Figure pct00075
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA을 가진 것이다:
Figure pct00076
.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기인 것이다: W1는 -CH2-이고 W3는 -O-이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -S-이거나, W1는 -S-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -NR2B-이거나, W1는 -NR2B-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-1을 가진 것이다:
Figure pct00077
.
일부 구현예에서, 화학식 IA-1의 화합물은 W1이 -CH2- 또는 -O-인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-2를 가진 것이다:
Figure pct00078
.
일부 구현예에서, 화학식 IA-2의 화합물은 W3이 -CH2- 또는 -O-인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-3(식 중, W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임)의 것이다:
Figure pct00079
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-4의 화합물:
Figure pct00080
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로; 식 중에서, W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-이고; L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-이고; L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-(식 중, Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이고; L5는 부재하거나, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌기이고, 이때 상기 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환되고; L6는 부재하거나 (CR7R8)s, -O(CR7R8)t, -NR9(CR7R8)t, -S(CR7R8)t, -S(O)( CR7R8)t, -S(O)2(CR7R8)t, -NR9AC(O)( CR7R8)t, -C(O)NR9A(CR7R8)t, -R9AC(O)O(CR7R8)t, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t, -NR9AS(O)( CR7R8)t, -NR9AS(O)2(CR7R8)t; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t, -C(=O)(CR7R8)t; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-임.
화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, L3는 부재하고; L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고; L5는 부재하다.
화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, -S(O)2(CR7R8)t-, -NR9AC(O)( CR7R8)t-, -C(O)NR9A(CR7R8)t-, -R9AC(O)O(CR7R8)t-, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -NR9AS(O)( CR7R8)t-, -NR9AS(O)2(CR7R8)t-; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -C(=O)(CR7R8)t-; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-이다.
화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, Q1는 -CR4A=CR4B-이고; L6는 부재하거나, -O(CR7R8)t, 또는 -NR9(CR7R8)t이다.
화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, p=1; q=1-4; 및 t = 1이다.
화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물의 다른 구현예에서, L3는 부재하고; L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(=O)2-이고; L5는 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환되고; L6는 부재하거나, (CR7R8)s이다.
다른 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물은, Q1이 -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)N(R6A)-, 또는 -NR6AC(O)O-이고; L5는 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌이고, 이때 상기 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌은 선택적으로 치환되고; L6는 부재하거나 (CR7R8)s인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 IA-4의 화합물은, L4이 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, p=1; q=1-3, Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-이고; L6는 (CR7R8)s (s=1-2), -O(CR7R8)t, -NR9(CR7R8)t, -S(CR7R8)t, -S(O)( CR7R8)t, 또는 -S(O)2(CR7R8)t(t=1)인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-5의 것이다:
Figure pct00081
식 중에서, X는 O, NR9, CR7R8, S, S(O), SO2이고; R는 할로 또는 C1-C6알킬이고; ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 이때 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 결합, R4A 및 R4B로 치환된 (E)-탄소-탄소 이중 결합 또는 R4A 및 R4B로 치환된 (Z)-탄소-탄소 이중 결합을 나타내고; R a*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, P(ORc)2, P(O)RcRb, P(O)ORcORb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, B(ORc)(ORb), , SiRb 3, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환됨.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 이때 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합을 나타낸다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, ------는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, X는 O, NR9, 또는 CR7R8이다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-6의 화합물:
Figure pct00082
,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로; 식 중에서, X는 -O-, -NR9-, 또는 -CR7R8-이고; W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2이고; Ra*는 Ra임.
일부 구현예에서, 화학식 IA-6의 화합물은 식 중 X가 -CR7R8-인 것이다.
다른 구현예에서, 화학식 IA-6의 화합물은 식 중 X가 -O-인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA-6의 화합물은 식 중 X가 -NR9-인 것이다.
일부 구현예에서 X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -SO2C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)NRcRd이거나; R9는 R7 또는 R8와 함께 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌기를 형성한다.
다른 구현예에서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 듀테륨으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; -C(O)OC1-C6알킬;-SO2C1-C6알킬;-C(O)C1-C6알킬이거나; R9이 R7 또는 R8과 함께 C1-C6알킬렌 기를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 IA-6의 화합물은 구조 (IA-7)를 갖는 것이다:
Figure pct00083
,
식 중에서, W1는 -CH2-이고 W3는 -O-이거나; W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나; W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임.
일부 구현예에서, 화학식 IA-7의 화합물은 W1이 -CH2-이고 W3는 -CH2-인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-8의 것이다:
Figure pct00084
식 중에서, X는 O, NR9, CR7R8, S, S(O), SO2이고; W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-이고; R는 할로 또는 C1-C6알킬이고; ------는 결합에서 각 탄소 원자가 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합, (E)-탄소-탄소 이중 결합, 또는 (Z)-탄소-탄소 이중 결합을 나타내고; Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, P(ORc)2, P(O)RcRb, P(O)ORcORb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, B(ORc)(ORb), , SiRb 3, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고; Rc*는 Rc이고, 이때 Rc는 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 각각 선택적으로 치환됨.
화학식 IA-8의 화합물의 일부 구현예에서, ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 결합에서 각 탄소 원자가 R4 및 R5으로 치환된 탄소-탄소 단일 결합을 나타낸다.
화학식 IA-8의 화합물의 다른 구현예에서, ------는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 IA-8의 화합물의 다른 구현예에서, ------는 R4A 및 R4B로 치환된 (E)-탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 IA-8의 화합물의 일부 구현예에서, Ra*는 Ra이고, Rc*는 Rc이다.
화학식 IA-8의 화합물의 다른 구현예에서, Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rb, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이고; Rc*는 Rc이고, 이때 Rc는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이다.
화학식 IA-8의 화합물의 다른 구현예에서, R는 -Cl이다.
화학식 IA-8의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 IA-8의 화합물의 일부 구현예에서, X는 O, NR9, 또는 CR7R8이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-9의 것:
Figure pct00085
,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다; 식 중에서, X는 -O-, -NR9-, 또는 -CR7R8-이고; 1는 -CH2-이고 W3는 O이거나 W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-이거나; Ra*는 Ra이고 Rc*는 Rc임.
화학식 IA-9의 화합물의 다른 구현예에서, Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rb, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이고; Rc*는 Rc이고, 이때 Rc는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA-9의 화합물은 X가 -CR7R8-인 것이다.
다른 구현예에서, 화학식 IA-9의 화합물은 X가 -O-인 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA-9의 화합물은 X가 -NR9-인 것이다.
일부 구현예에서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -SO2C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)NRcRd이거나; R9는, R7 또는 R8와 함께 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌기를 형성한다.
다른 구현예에서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 듀테륨으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; -C(O)OC1-C6알킬;-SO2C1-C6알킬;-C(O)C1-C6알킬이거나; R9이 R7 또는 R8과 함께 C1-C6알킬렌 기를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 IA-9의 화합물은 구조 (IA-10)를 갖는 것이다:
Figure pct00086
.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00087
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Z는 C 또는 N이다. 일부 구현예에서, Z는 C이다. 다른 구현예에서, Z는 N이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, Q는 -O-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S(O)-이다. 일부 구현예에서, Q는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -O-CR2BR2C-CR2R2A-이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2BR2C-O-이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -S-CR2BR2C-CR2R2A이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L1는 -C1-C6알킬렌-, 예를 들어, -C1알킬렌, -C2알킬렌, -C3알킬렌, -C4알킬렌, -C5알킬렌, 또는 -C6알킬렌이고, 이때 C1-C6알킬렌은 할로, 옥소, CN, ORa1, SRa1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 독립적으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L1는 -C1알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L1는 -CH2-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L2는 C3-C7시클로알킬렌, C4-C7헤테로시클로알킬렌, 또는 헤테로아릴렌이고; 이때 C3-C7시클로알킬렌, C4-C7헤테로시클로알킬렌, 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 옥소, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, P(O)ORe1ORf1, S(O)2Ra2, NRc2S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L2는 C3-C7시클로알킬렌, 예를 들어, C3시클로알킬렌, C4시클로알킬렌, C5시클로알킬렌, C6시클로알킬렌, 또는 C7시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2는 C4시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2는 시클로부틸렌-일이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L2는 C4-C7헤테로시클로알킬렌, 예를 들어, C4헤테로시클로알킬렌, C5헤테로시클로알킬렌, C6헤테로시클로알킬렌, 또는 C7헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L2는 C4헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2은 피롤리디닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L2는 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴렌은 피라졸릴이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L3는 부재하거나 -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L3는 부재하다. 일부 구현예에서, L3은 -(CR4R5)p-이다. 일부 구현예에서, L3은 -(CR4R5)pO-이다. 일부 구현예에서, L3은 -O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6-이다. 일부 구현예에서, L3은 -OC(=O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AC(O)이다. 일부 구현예에서, L3은 -C(=O)NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -OC(=O)N(R6A)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AC(O)O-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(=O)NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AS(O)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -S(=O)2NR6A-이다. 일부 구현예에서, L3은 -NR6AS(O)2-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q- (이때 Q1는 -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; (CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 부재하다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-S-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-S(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4 는 -(CR4R5)p-S(O)2-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-OC(=O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-C(=O)NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)R6B-CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-OC(=O)N(R6A)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AC(O)O-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-S(=O)NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AS(O)-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L4는 -(CR4R5)p-NR6AS(O)2-(CR4R5)q-이다. 일부 구현예에서, L4는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L5는 부재하거나, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 5- 내지 12-원 스피로시클로알킬렌, 5- 내지 12-원 스피로헤테로시클로알킬렌, 3- 내지 12-원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 시클로알킬렌, 또는 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌 또는 6 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 헤테로아릴렌, 스피로헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고; 시클로알킬렌, 스피로시클로알킬렌, 스피로헤테로시클로알킬렌, 및 헤테로시클로알킬렌 기는 C=O 기를 포함할 수 있고; 스피로헤테로시클로알킬렌, 및 헤테로시클로알킬렌 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고; 상기 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 시클로알킬렌, 스피로시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 스피로헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 NRc3Rd3, C2-C6 알케닐 NRc3Rd3, C2-C6 알키닐 NRc3Rd3, OC2-C6 알킬 NRc3Rd3, CN, NO2, N3, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, -CH2C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg1)NRc2Rd2, NRc3C(=NRg1)NRc3Rd3, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 부재한다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 C1-C6 알킬렌, 예를 들어, C1알킬렌, C2알킬렌, C3알킬렌, C4알킬렌, C5알킬렌, 또는 C6알킬렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 C2-C6 알케닐렌, 예를 들어, C2알케닐렌, C3알케닐렌, C4알케닐렌, C5알케닐렌, 또는 C6알케닐렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 C2-C6 알키닐렌, 예를 들어, C2알키닐렌, C3알키닐렌, C4알키닐렌, C5알키닐렌, 또는 C6알키닐렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 6- 내지 10-원 아릴렌, 예를 들어 페닐렌 또는 나프틸렌이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 페닐렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 예를 들어, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 피리디닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 5- 내지 12-원 스피로시클로알킬렌, 예를 들어, 스피로[3.4]옥탄, 또는 스피로[3.3]헵탄이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 5- 내지 12-원 스피로헤테로시클로알킬렌, 예를 들어, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 2-아자스피로[3.4]옥탄이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 2-아자스피로[3.3]헵탄이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 예를 들어, 시클로헥세닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 예를 들어, 시클로펜타닐, 시클로헥사닐, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 시클로펜타닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 6- 내지 12-원 바이시클릭 시클로알킬렌이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌 기, 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 등이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 테트라히드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 피페리디닐이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 피페라지닐이다.
다른 구현예에서, 화학식 II에서 L5는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 L6는 부재하거나, (CR7R8)s, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t; -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 부재하다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)s이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sO(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sS(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 L6는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, n=0-3이다. 일부 구현예에서, n=0이다. 다른 구현예에서, n=1이다. 다른 구현예에서, n=2이다. 다른 구현예에서, n=3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, m=0-2이다. 일부 구현예에서, m=0이다. 다른 구현예에서, m=1이다. 다른 구현예에서, m=2이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, o=1-3이다. 일부 구현예에서, o=0이다. 다른 구현예에서, o=1이다. 다른 구현예에서, o=2이다. 다른 구현예에서, o=3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, p=0-4이다. 일부 구현예에서, p=0이다. 다른 구현예에서, p=1이다. 다른 구현예에서, p=2이다. 다른 구현예에서, p=3이다. 다른 구현예에서, p=4이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, q=0-3이다. 일부 구현예에서, q=0이다. 다른 구현예에서, q=1이다. 다른 구현예에서, q=2이다. 다른 구현예에서, q=3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, s=0-3이다. 일부 구현예에서, s=0이다. 다른 구현예에서, s=1이다. 다른 구현예에서, s=2이다. 다른 구현예에서, s=3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서, t = 0-4이다. 일부 구현예에서, t=0이다. 다른 구현예에서, t=1이다. 다른 구현예에서, t=2이다. 다른 구현예에서, t=3이다. 다른 구현예에서, t=4이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 각 R은 독립적으로 할로, CN, -NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -(CH2CH2O)oRa,C1-C6할로알콕시, C3-C6시클로알킬, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)ORa, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 S(O)2Ra로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬은 할로, CN, ORa1, NRc1Rd1 및 C(O)NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R은 할로, 예를 들어, Cl 또는 F이다. 일부 구현예에서, R은 -SRa, 예를 들어 -SCH3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택된다: 할로, -CN, 니트로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, ORa, SRa, NRcRd, C(O)Rb, OC(O)Rb, C(O)ORa, C(O)NRcRd, 또는 S(O)2Ra; 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기, 이때 상기 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 상기 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고; 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 할로, 예를 들어, Cl 또는 F이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 -C1-C6할로알킬, 예를 들어 -CF3이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 -C1-C6알킬, 예를 들어, -C6알킬, -C5알킬, -C4알킬, -C3알킬, -C2알킬, -C1알킬이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 -CN으로 치환된 -C1알킬이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 -CN으로 치환된 시클로프로판이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R2 및 R2A는 각각 독립적으로 H, 할로, ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 R2 및 R2A는 각각 H이다.
다른 양태에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R2 및 R2a는 각각 독립적으로 H, 할로, ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 R2 및 R2a는 각각 H이다.
다른 양태에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2a는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2a은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 일부 구현예에서, 화학식 II에서 R2B 및 R2C는 각각 H이다.
일부 양태에서, R2B 및 R2C는, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 동일 탄소 원자에 부착된 R2B 및 R2C은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R3는 H, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, -(CH2CH2O)oRa, -C3-C7시클로알킬, -C3-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7헤테로시클로알킬, C(O)Rb, C(O)ORa, 또는 C(O)NRcRd이고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 OH, 할로, C1-6 알킬, CN, -OP(O)ORe3ORf3, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R3는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R3는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R4 및 R7은 H, 할로, OH, CN, NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, 헤테로시클로알킬, C1-C6알크-NRcRd, ORa, SRa, NRcRd, C(O)Rb, OC(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRcRd, 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C 6 알케닐, C2-C 6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R4는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R4는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R4는 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R7는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R7는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R7는 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R4A 및 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3 및 F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4A는 H이다. 일부 구현예에서, R4B는 H이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R5 및 R8는 H, 할로, OH, CN, NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, C1-C6알크-NRcRd, ORc, SRc, NRcRd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, C(O)NRcRd, S(O)Rc, S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 상기 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 이때 상기 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 또는 -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 R10, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R5는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R5는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R5는 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R8는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R8는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, -CH3, 등이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R8는 -ORa, 예를 들어, -OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R4 및 R5은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R7 및 R8은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R6 및 R9은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, C1-C6알크-NRcRd, C(O)Rb, C(O)ORa, C(O)NRcRd, S(O)Rb S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 상기 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고, 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R6는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R6는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, 또는 C1알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R9는 H이다. 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R6는 -C1-C6알킬, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, 또는 C1알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R10는 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기이고, 이때 상기 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 상기 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 상기 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고, 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -CH2CH2ORa, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 R6A, R6B, R9A, 및 R9B는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -(CH2CH2O)oRa, C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, C4-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C4-C7헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, -C4-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R6A 및 R6B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 5, 6, 7, 8 또는 9-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 R9A 및 R9B은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 5, 6, 7, 8 또는 9-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Ra, Ra1, Ra2, Ra3, 및 Ra4은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Ra는 H이다. 다른 구현예에서, Ra는 -C1-C6 알킬, 예를 들어 C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, 또는 C1알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH3이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rb, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc 및 Rd은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시, 또는 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 Rc 및 Rd은, 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 II에서 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc2 및 Rd2은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 또는 바이헤테로아릴이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 및 바이헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc2 및 Rd2은, 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Re1, Re2, 및 Re3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rf1, Rf2, 및 Rf3은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 II에서 Rg1는 H, CN, 또는 NO2이다.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00088
;
상기 식에서,
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R는 할로이고; n=1이고;
모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
R2 및 R2A은 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6알킬이거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R2B 및 R2C은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 -C1-C6알킬렌-이고;
L2은 C3-C7 시클로알킬렌, C4-C7 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌이고;
L3는 부재하거나, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, -NR6AS(O)2-, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-, 또는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 -CR4A=CR4B-, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR6-, -NR6AC(O), 또는 -C(=O)NR6A-이고;
L5는 부재하거나, 6-10 원 아릴렌 또는 5-10 원 헤테로아릴렌이고, 이때 상기 헤테로아릴렌은 C1-C6 알킬, OC2-C6 알킬 NRc3Rd3, 또는 - C1-C6 알킬-C(O)NRc3Rd3로 선택적으로 치환되고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-이고;
p=0-4; q=0-3; s=1이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고,
각 R5는 독립적으로 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6A는 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R4A 및 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3 또는 F이고;
각 R8는 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알크-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성함.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIA-1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00089
;
상기 식에서,
L2는 C4 시클로알킬렌, C5 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌이고;
L3는 부재하거나, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, -NR6AS(O)2-, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-, 또는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 -CR4A=CR4B-, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR6-, -NR6AC(O), 또는 -C(=O)NR6A-이고;
L5는 부재하거나, 6-원 아릴렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 이때 상기 헤테로아릴렌은 -C1-C6 알킬, OC2-6 알킬 NRc3Rd3, 또는 - C1-C6 알킬-C(O)NRc3Rd3로 선택적으로 치환되고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-이고;
p=0-4; 및 q=0-3; s=1;
각 R4는 독립적으로 H, OH, -C1-C6알킬, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택되고,
각 R5는 독립적으로 H, OH, -C1-C6알킬, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6A은 독립적으로 H, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R4A 및 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3 또는 F이고;
각 R8는 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알크-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성함.
일부 구현예에서, 화학식 IIA-1의 화합물은 L2이 헤테로아릴렌이고, L3은 부재하고, L4은 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -CR4A=CR4B-이고; L5는 부재하고, L6는 부재하고, p=1; 및 q=3이고, R4 및 R5 은 H이고; R4A 및 R4B은 H인 것이다.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIA-2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00090
상기 식에서,
L3는 부재하거나, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, -NR6AS(O)2-, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-, 또는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 -CR4A=CR4B-, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR6-, -NR6AC(O), 또는 -C(=O)NR6A-이고;
L5는 6-원 아릴렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 이때 상기 헤테로아릴렌은 -C1-C6 알킬, -OC2-C6알킬 NRc3Rd3, 또는 - C1-C6 알킬-C(O)NRc3Rd3로 선택적으로 치환되고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-이고;
p=0-4; q=0-3; 및 s=1이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6A는 독립적으로 H 또는 C1알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬이고;
각 R4A 및 R4B은 H이고;
각 R8는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬이고;
Rc3 및 Rd3는 이들이 부착된 N 원자와 함께, -C1-C6 알콕시 또는 -C1-C6 알크-C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성함.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIA-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00091
상기 식에서,
L3는 부재하거나, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, -NR6AS(O)2-, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-, 또는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때, Q1는 -CR4A=CR4B-, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR6-, -NR6AC(O), 또는 -C(=O)NR6A-이고;
L5는 페닐이고;
L6는 -(CR7R8)s-이고;
p=0-4; q=0-3; 및 s=1이고
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6A는 독립적으로 H 또는 C1알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬이고;
각 R4A 및 R4B은 H이고;
각 R8는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬임.
일부 구현예에서, 화학식 IIA-3의 화합물은 하기인 것이다:
L3는 부재하고,
L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -O- 또는 -S-이고,
L5는 페닐이고;
L6는 -(CR7R8)s-이고;
p=1-2; q=0-1; 및 s=1-2이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬이고;
각 R8는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬임.
다른 구현예에서, 화학식 IIA-3의 화합물은 하기인 것이다:
L3는 부재하고;
L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -O- 또는 -S-이고;
L5는 페닐이고;
L6는 -(CR7R8)s-이고;
p=1; q=0; 및 s=1이고
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬이고;
각 R8는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬임.
다른 구현예에서, 화학식 IIA-3의 화합물은 L3이 부재하고; L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -O- 또는 -S-이고; L5는 페닐이고; L6는 -(CR7R8)s-이고; p=1; q=0; 및 s=1이고; 각 R4는 H이고; 각 R5는 H이고; R7는 H이고; R8는 H인 것이다.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00092
상기 식에서,
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
R2 및 R2A는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬이거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R2B 및 R2C은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R은 할로, -S-C1-C6알킬, 또는 -O-C1-C6알킬이고;
n=1 또는 2이고;
R1는 할로, -CH2-CN, -C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -C1-C6알크-OH, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -O-C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6할로알킬, 또는
Figure pct00093
이고;
m=1 또는 2이고
L3는 부재하거나, -NR6S(O)-, -S(=O)2NR6-, -NR6S(O)2-이고,
L4는 -(CR4R5)p, (CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6A(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6AC(O)(CR4R5)q, 또는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
이때 p 또는 q의 각 경우는 독립적으로 p=0-2이고 q=1-5이고;
L5는 부재하고,
L6는 부재하거나, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, 또는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이고;
이때 s 또는 t의 각 경우는 독립적으로 s=0-2이고 t=0-2이고;
각 R4 및 각 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, -OC3-C7시클로알킬, -CH2-CN, -CN, -N(CH3)2,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
및
Figure pct00131
로부터 선택되고;
각 R5 및 각 R8은 독립적으로 H, OH, -CH2OH, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, 및 -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
이때 하나의 R4 및 R5은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 선택적으로 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 고리,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
, 또는
Figure pct00137
를 형성할 수 있고;
; 그리고
각 R9는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬이고
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3, 및 F로부터 선택됨.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00138
상기 식에서,
모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
R2 및 R2A는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬이거나,
동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A 은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6스피로시클로알킬 고리를 형성하고;
R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R2B 및 R2C은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R은 할로, -S-C1-C6알킬, 또는 -O-C1-C6알킬이고;
n=1 또는 2이고;
R1는 할로, -CH2-CN, -C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -C1-C6알크-OH, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -O-C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6할로알킬, 또는
Figure pct00139
이고;
m=1 또는 2이고
L3는 부재하거나, -NR6S(O)-, -S(=O)2NR6-, -NR6S(O)2-이고,
L4는 -(CR4R5)p, (CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6A(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6AC(O)(CR4R5)q, 또는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
이때 p 또는 q의 각 경우는 독립적으로 p=0-2이고 q=1-5이고;
L5는 부재하고,
L6는 부재하거나, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, 또는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이고;
이때 s 또는 t의 각 경우는 독립적으로 s=0-2이고 t=0-2이고;
각 R4 및 각 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, -OC3-C7시클로알킬, -CH2-CN, -CN, -N(CH3)2,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
, 및
Figure pct00177
로부터 선택되고;
각 R5 및 각 R8은 독립적으로 H, OH, -CH2OH, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, 및 -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
이때 하나의 R4 및 R5은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 선택적으로 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 고리,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
, 또는
Figure pct00183
를 형성할 수 있고;
; 그리고
각 R9는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬이고
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3, 또는 F로부터 선택됨.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00184
상기 식에서,
R은 할로, -S-C1-C6알킬, 또는 -O-C1-C6알킬이고;
n=1 또는 2이고;
R1는 할로, -CH2-CN, -C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -C1-C6알크-OH, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -O-C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6할로알킬, 또는
Figure pct00185
이고;
m=1 또는 2이고
L3는 부재하거나, -NR6S(O)-, -S(=O)2NR6-, -NR6S(O)2-이고,
L4는 -(CR4R5)p, (CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6A(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6AC(O)(CR4R5)q, 또는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
이때 p 또는 q의 각 경우는 독립적으로 p=0-2이고 q=1-5이고;
L5는 부재하고,
L6는 부재하거나, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, 또는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이고;
이때 s 또는 t의 각 경우는 독립적으로 s=0-2이고 t=0-2이고;
각 R4 및 각 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, -OC3-C7시클로알킬, -CH2-CN, -CN, -N(CH3)2,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
및
Figure pct00223
로부터 선택되고;
각 R5 및 각 R8은 독립적으로 H, OH, -CH2OH, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
이때 하나의 R4 및 R5은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 선택적으로 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 고리,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
, 또는
Figure pct00229
를 형성할 수 있고;
; 그리고
각 R9는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬이고
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3, 또는 F로부터 선택됨.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00230
상기 식에서,
L3는 부재하거나, -NR6S(O)-, -S(=O)2NR6-, -NR6S(O)2-이고,
L4는 -(CR4R5)p, (CR4R5)p-CR4B=CR4B-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)p-S(=O)2NR6A-(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6A(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6AC(O)(CR4R5)q, 또는 -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
이때 p 또는 q의 각 경우는 독립적으로 p=0-2이고 q=1-5이고;
L5는 부재하고,
L6는 부재하거나, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, 또는 (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t이고;
이때 s 또는 t의 각 경우는 독립적으로 s=0-2이고 t=0-2이고;
각 R4 및 각 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, 및 -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
각 R5 및 각 R8은 독립적으로 H, OH, -CH2OH, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, 및 -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
이때 하나의 R4 및 R5은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 3, 4, 5, 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, CF3 및 F로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬임.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-4의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00231
상기 식에서,
L4는 -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q-이고;
p=1 및 q=1-4이고
각 R4는 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, -OC3-C7시클로알킬, -CH2-CN, -CN, -N(CH3)2,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
, 및
Figure pct00269
로부터 선택되고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, -CH2OH, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C7시클로알킬, 및 -OC3-C7시클로알킬로부터 선택되고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, 및 F로부터 선택됨.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-5의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00270
상기 식에서,
L4는 -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q-이고;
p=1 및 q=1-4이고;
R4는 독립적으로 H, 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
이때, 하나의 R4 및 하나의 R5은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
, 또는
Figure pct00276
이고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, Me, 또는 F로부터 선택됨.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-6의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00277
상기 식에서,
R1는 할로, -CH2-CN, -C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, -C1-C6알크-OH, -C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -O-C1-C6알크-O-C1-C6알킬, -C1-C6알크-O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알크-O-C1-C6할로알킬, 또는
Figure pct00278
이고;
m=1 또는 2이고;
L4는 -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q-이고;
p=1 및 q=1-4이고;
R4는 독립적으로 H, -OC1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 독립적으로 H, -OC1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬이고;
R4A 및 R4B는 H임.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIB-7의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00279
상기 식에서,
R는 할로, -S-C1-C6알킬, 또는 -O-C1-C6알킬이고;
n=1 또는 2이고;
L4는 -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q-이고;
p=1 및 q=1-4이고;
R4는 독립적으로 H, -OC1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬이고;
R5는 독립적으로 H, -OC1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬이고;
R4A 및 R4B는 H임.
개시 내용은 화학식 IIC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00280
상기 식에서,
Q는 -O-, 또는 -S-이고;
R는 할로이고; n=1이고;
모이어티 -W1-W2-W3는 -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH2-O-이고;
R3는 H, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 -C1-C6알킬렌-이고;
L2는 C3-C7시클로알킬, 또는 C4-C7헤테로시클로알킬렌이고;
L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, -(CR4R5)pO(CR4R5)q-이고;
L5는 6-원 아릴렌, 5-원 헤테로아릴렌, 7- 내지 10-원 스피로시클로알킬렌, 7- 내지 10-스피로헤테로시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7- 원 시클로알케닐렌, 또는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 스피로헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 O, 또는 N로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s, (CR7R8)sO(CR7R8)t, -(CR7R8)a-CR4A=CR4B-(CR7R8)c, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-NR6-이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께, 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
각 R7은 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고,
각 R8는 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이거나;
R7 및 R8은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, 또는 -OC1-C6알킬이고;
a=0-1; c=0-3; p=0-3; s=0-2, t=0-5; 및 q=0-2임.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIC-1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00281
상기 식에서,
L2는 C3-C6시클로알킬렌, 또는 헤테로시클로알킬렌이고;
L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, -(CR4R5)pO(CR4R5)q-이고;
L5은 6-원 아릴렌, 또는 5-원 헤테로아릴렌, 7- 내지 10-원 스피로시클로알킬렌, 7- 내지 10-스피로헤테로시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 시클로알킬렌, 3- 내지 7- 원 시클로알케닐렌, 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 스피로헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 O, 또는 N로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고;
L6은 부재하거나, -(CR7R8)s, (CR7R8)sO(CR7R8)t, -(CR7R8)a-CR4A=CR4B-(CR7R8)c, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-NR6-이고;
a=0-1; c=0-3; p=0-3; s=0-2, t=0-5; 및 q=0-2이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께, 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R7은 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R8는 H, OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이거나;
R7 및 R8은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIC-2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00282
상기 식에서,
L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-CR4A=CR4B-(CR4R5)q, -(CR4R5)pO(CR4R5)q-이고,
L5는 7- 내지 10-원 스피로시클로알킬렌, 7- 내지 10-스피로헤테로시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 시클로알킬렌, 3- 내지 7- 원 시클로알케닐렌, 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 스피로헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 O, 또는 N로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고;
L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, (CR7R8)sO(CR7R8)t, 또는 (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t이고;
a=0-1; c=0-3; n=1; p=0-1; s=0-2; t=0-2; 및 q=0-2이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R4A 및 각 R4B는 독립적으로 H, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
각 R7는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R8는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬임.
일부 양태에서, 개시 내용은 화학식 IIC-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00283
상기 식에서,
L6는 -(CR7R8)a-CR4A=CR4B-(CR7R8)c, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-NR6-이고;
a=0-1; c=1-3; n=1; s=0-2, t=0-5이고;
각 R4는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬이고;
각 R4A 및 각 R4B는 H이고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 또는 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
각 R7는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고,
각 R8는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알릴 고리를 형성함.
본원에 기재된 모든 아속을 포함하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이 다수의 입체 중심을 갖는다는 점은 명백할 것이다. 그 결과, 화학식 I 및 화학식 II(본원에 기재된 아속)의 화합물의 다수의 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 존재한다. 본 개시 내용은 화학식 I 및 화학식 II(및 본원에 기재된 모든 아속)의 임의의 화합물의 각 입체이성질체뿐 아니라 상기 입체이성질체의 혼합물을 고려하고 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II(본원에 기재된 모든 아속 포함)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물도 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
화학식 I 및 화학식 II(본원에 기재된 모든 아속 포함)의 화합물의 동위원소 변형체가 또한 본 개시 내용에 의해 고려된다.
약학적 조성물 및 투여 방법
대상 약학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 개시 내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 제공하도록 제제화된다. 원하는 경우에, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 그의 배위 착물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 예컨대 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다.
대상 약학적 조성물은 단독으로 또는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 또한 투여되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우에, 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 다른 작용제(들)를 제제로 혼합하거나, 또는 둘 다의 성분을 개별 제제로 제제화하여 이들을 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 제공된 1종 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1종 이상의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 이하이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 초과이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g 범위이다.
본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량이 이용가능한 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호 및 경험에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분 (즉, 개시 내용의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 배위 착물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 예컨대 비제한적으로 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다.
하기에 비제한적인 예시적인 약학적 조성물 및 그의 제조 방법이 기재된다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 약학적 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 함유하는 경구 투여를 위한 고체 약학적 조성물을 제공한다: (i) 유효량의 본 발명의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 제2 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약학적 부형제. 일부 구현예에서, 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제, 또는 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로 각각 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학의 임의의 방법으로 제조될 수 있으나, 모든 방법은 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 가져오는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체를 갖는 활성 성분 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제공물로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 자유유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 압축하고, 선택적으로 부형제 예컨대, 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포괄하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 특징, 예컨대 보관-수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성을 결정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 제약 기술분야에서 물이 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 발명의 무수 약학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수로 제조될 수 있다. 무수 약학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분은 통상의 제약 배합 기술에 따라 약학적 담체와 함께 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질은 경구 액체 제제 (예컨대, 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에, 담체, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있거나; 또는 경구 고체 제제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 락토스의 사용을 이용하지 않는 일부 구현예에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 분말, 캡슐 및 정제를 고체 경구 제제와 함께 포함한다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 약학적 조성물 및 투여 형태로 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
붕해제는 본 발명의 조성물에 사용되어 수성 환경에 노출 시에 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제는 병 내에서 붕해될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적은 경우는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 너무 적지도 너무 많지도 않아 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분량의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식을 기준으로 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제가 약학적 조성물에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용할 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태의 형성에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 약학적 조성물의 약 1 중량％ 미만의 양으로 선택적으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 중의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 및/또는 현탁화제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 존재하거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친지성 계면활성제, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 거나, 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 친수성 계면활성제 및 적어도 1종의 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있고, 반면 적합한 친지성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비이온성 양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실험적 매개변수는 친수성-친유성 균형 ("HLB" 값)이다. HLB 값이 보다 낮은 계면활성제는 보다 친지성 또는 소수성이어서, 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 보다 높은 계면활성제는 보다 친수성이어서, 수용액 중에서의 용해도가 더 크다.
친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물, 뿐만 아니라 HLB 척도가 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친지성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업용, 제약 및 화장품 에멀젼의 제제화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적 지침에 불과하다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 군 중에서, 이온성 계면활성제는, 예로서: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 그의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵 오일, PEG-50 수소화 피마자 오일, PEG-40 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-60 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친지성 계면활성제는, 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 군 내에서, 바람직한 친지성 계면활성제는, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함하거나, 또는 바람직한 친지성 계면활성제는 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 구현예에서, 조성물은 가용화제를 포함하여 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화할 수 있다. 이는 비경구용 조성물, 예를 들어, 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나 또는 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 가용화제는, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 용이하게 결정할 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생물허용량을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있고, 과량의 가용화제는 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 가용화제가 존재할 경우, 이는 약물, 및 다른 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량％, 25 중량％, 50 중량％, 100 중량％, 또는 약 200 중량％>까지의 중량비로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 그 미만과 같은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수도 있다. 전형적으로는, 가용화제는 약 1 중량％> 내지 약 100 중량％, 보다 전형적으로는 약 5 중량％> 내지 약 25 중량％>의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도 조정제, 장성개질제, 향미제, 착색제, 부취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 그의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 증진시키기 위해, 또는 다른 이유로, 산 또는 염기를 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기의 예는, 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 수산화알루미늄, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 포함한다. 또한 적합한 것은 약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기이다. 다양성자 산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우에, 양이온은 임의의 편리하고 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 산은 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 예는, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐 술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
주사를 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 약학적 부형제를 함유하는 주사용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중 작용제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 신규 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약학적 비히클을 함유하는, 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다.
염수 중의 수용액이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일은 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 본 발명의 화합물을 상기 열거된 바와 같은 다른 다양한 성분을 함유한 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 특정 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
국소 (예를 들어, 경피) 전달을 위한 약학적 조성물.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 약학적 부형제를 함유한 경피 전달용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제제, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 염수 용액, 디메틸술폭시드 (DMSO)-기재 용액으로 제제로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 보다 높은 담체는 활성 성분에 장시간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 이와 반대로, 용액 제제는 선택된 영역에 대해 활성 성분을 보다 즉각적으로 노출시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 피부의 각질층 투과 장벽을 가로지르는 치료적 분자의 투과를 증가시키거나 또는 그의 전달을 돕는 화합물이다. 이들 침투-증진 분자 중 다수가 국소 제형 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
이러한 담체 및 부형제의 예는 함습제 (예를 들어, 우레아), 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예를 들어, 에탄올), 지방산 (예를 들어, 올레산), 계면활성제 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 술페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭시드, 테르펜 (예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 예시적인 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물을 다른 작용제와 함께 또는 다른 작용제 없이 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참고한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
흡입을 위한 약학적 조성물.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 상기 분무 장치는 페이스 마스크 텐트 또는 간헐성 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 디바이스로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
다른 약학적 조성물.
약학적 조성물은 또한 본원에 기재된 조성물 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외 또는 척수내 투여에 적합한 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조성물의 제조는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 것 또는 흡입을 통한 것을 포함한다. 화합물은 또한 지방내로 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물이 정맥 내 주사에 의해 투여된다.
화합물의 투여량은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 단일 또는 분할 용량이다. 70 kg 인간의 경우에, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 된다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 충분할 수 있으나, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 예를 들어 이러한 보다 더 많은 용량을 개별 작은 용량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여함으로써 임의의 유해한 부작용 없이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다.
전형적으로, 이러한 투여는 상기 작용제를 신속히 도입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의한 것일 것이다. 그러나, 경우에 따라 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 투약은 1일에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투약은 1개월에 약 1회, 2주마다 1회, 1주에 1회 또는 격일에 1회일 수 있다. 다른 구현예에서 본 발명의 화합물 및 또 다른 작용제는 함께 1일에 약 1회 내지 1일에 약 6회 투여된다. 다른 구현예에서 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 길게 달성되고 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 만성적 효과의 치료를 위해 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.
유효량의 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 예컨대 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥에 삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 이러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술 후의 재협착 방지 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 재협착의 원인이 되는 동맥 벽 내의 평활근 세포의 이동 및 증식을 느리게 하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿으로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터 또는 스텐트의 덮개 또는 피복으로부터의 국부 전달을 통해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합될 수 있다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있으며, 상기 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체 (예를 들어 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체 (예를 들어 폴리히드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 플루오린화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나 또는 시간에 따라 분해되어, 화합물 또는 화합물들을 방출하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅 및/또는 브러시-코팅과 같은 다양한 방법으로 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 상기 화합물을 용매 중에서 적용할 수 있고, 상기 용매를 증발되도록 하여, 화합물의 층을 스텐트 상에 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 스텐트 또는 이식편의 본체에, 예를 들어 마이크로채널 또는 마이크로세공 내에 위치할 수 있다. 상기 화합물은, 이식 시에 스텐트의 본체 밖으로 확산하여 동맥 벽에 접촉한다. 이러한 스텐트는 이러한 마이크로세공 또는 마이크로채널을 함유하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 내로 침지시킨 후, 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 추가의 단기 용매 세정을 통해 제거할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유결합으로 연결될 수 있다. 공유결합 링커가 사용될 수 있는데, 이는 생체내에서 분해되어, 본 발명의 화합물의 방출을 유도한다. 이러한 목적을 위해서 임의의 생체-불안정성 결합, 예컨대 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 감소시키기 위해, 또한 본 발명의 제형을 심장막 경유 또는 외막 경유 적용함으로써 상기 화합물을 혈관외 투여할 수도 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가 예를 들어 하기 문헌에 개시되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다: U.S. Pat. No. 5451233; U.S. Pat. No. 5040548; U.S. Pat. No. 5061273; U.S. Pat. No. 5496346; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 3657744; U.S. Pat. No. 4739762; U.S. Pat. No. 5195984; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 5879382; U.S. Pat. No. 6344053.
본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 변동성으로 인해, 최적의 요법을 위해 투약 요법의 개별화가 필요하다는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투약은 본 개시 내용에 비추어 상용 실험을 통해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물이 1종 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 경우에, 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 그에 따라 조정될 수 있다.
대상 약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태로 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 경우에, 이러한 투여 형태는 적절히 완충될 수 있다.
사용 방법
방법은 전형적으로 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물의 대상 조합물의 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들어 증식의 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향 조절을 유도할 용량에 대해 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시점, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이 정량적 측정은 특정한 억제제가 주어진 생물학적 과정 (또는 과정의 구성요소, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많이 필요한지를 지시한다. 다시 말해서, 이는 물질의 반수 최대 (50%) 억제 농도 (IC) (50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 50%>의 생체내 최대 효과를 수득하는데 요구되는 혈장 농도를 지칭한다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 알아낸 바와 같이 약 미리 결정된 값 이하의 IC50 값을 갖는 MCL-1 억제제를 사용한다. 일부 구현예에서, MCL-1 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 이하, (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수)의 IC50 값으로 MCL-1을 억제한다.
일부 구현예에서, MCL-1 억제제는 1, 2, 또는 3종의 다른 MCL-1에 대한 그의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배 (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 더 적은 IC50 값으로 MCL-1을 선택적으로 억제한다.
일부 구현예에서, MCL-1 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위) 미만인 IC50 값으로MCL-1을 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1, 2, 또는 3종의 다른 MCL-1에 대한 그의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배 (또는 상기 임의의 2개의 수로 정의되고 이를 포함하는 범위의 수) 더 적다.
대상 방법은 MCL-1와 연관된 질환 상태를 처리하는데 유용하다. MCL-1의 비정상적 활성 또는 발현 수준으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 질환 상태는 의도된 질환 상태일 수 있다.
MCL-1와 연관된 상이한 질환 상태가 보고된 바 있다. MCL-1은, 예를 들어, 자가면역 질환, 신경변성(예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈), 염증성 질환, 바이러스 감염 및 암, 예컨대 예를 들어, 결장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암과 관련이 있다.
이러한 상태의 비제한적인 예는 극세포암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙에 따른 급성 골수모세포 백혈병, 급성 골수 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관 근지방종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원인불명 원발성 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 원인불명 원발성 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아성 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피낭, 결합조직형성 작은 원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아이 형성 신경상피종양, 배아성 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 패밀리의 종양, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양막 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암 심장암, 혈색소병증 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환 (SCD), 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액 악성종양, 간세포성 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 도세포 암종, 도세포 종양, 소아 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄베르크 종양, 후두 암, 후두암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 구순암 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 배세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성증 질환, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포 종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 유방의 파제트병, 팬코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간 세포성암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자를 수반한 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 천미골 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 장액성 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 생식선-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확산성 흑색종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구 백혈병, T세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말단 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
기타 구현예에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
기타 구현예에서, 상기 방법은 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 또는 표피양암으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 의료 요법과 조합하여 투여되어 임의의 기재된 질환을 치료할 수 있다. 의료 요법은 예를 들어 수술 및 방사선요법 (예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.
다른 양태에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여되어 임의의 기재된 질환을 치료할 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 개시 내용의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 약학적 조성물은 항증식제와 조합하여 투여될 수 있다.
조합 요법
암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 작용제 또는 길항제 또는 기타 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 의학적 요법, 예컨대 수술 또는 방사선요법, 예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사성 동위원소와 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 화학요법제의 예는, 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 모든-트랜스 레티노산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 후성적 조절자(epigenetic regulator)를 표적으로 하는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 후성적 조절자의 예는 브로모도메인 억제제, 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 예를 들어 보리노스타트를 포함한다. 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라아제 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라아제(PRMT), 예컨대 PRMT5, PRMT1 및 PRMT4의 억제제를 포함한다. DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제는 DNMT1 및 DNMT3의 억제제를 포함한다.
암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 JAK 키나제 억제제 (예를 들어 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제 (선택적인 PI3K-델타 및 광범위한 스펙트럼의 PI3K 억제제 포함), MEK 억제제, CDK4/6 억제제 및 CDK9 억제제를 포함하는 시클린 의존성 키나제 억제제, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-억제제 (예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 말단외 패밀리 구성원(BET) 억제제, BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스), 이중 BCL2 패밀리 억제제(예를 들어, BCL2/BCLxL), PARP 억제제, FLT3 억제제 또는 LSD1 억제제를 포함하는 표적화 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역체크포인트 분자의 억제제는 예를 들어 항-PD-1 모노클로날 항체와 같은 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙, 펨브로리주맙 (또한 MK-3475로 공지됨), 또는 PDR001이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펨브로리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브로리주맙이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 BMS-935559이다. 일부 구현예에서, 면역체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
일부 구현예에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 시클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 카르필주밉이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 레나리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 조합되어 투여될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 면역 억제제, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드 (Retisert®), 리멕솔론 (AL-2178, Vexol, Alcon) 또는 시클로스포린 (Restasis®)와 조합되어 투여될 수 있다.
개시 내용의 화합물은 또한 예를 들어 하기 표 A, B, 및 C에 동정된 화합물 및 그 속을 포함한다.
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
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Figure pct00292
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Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
개시 내용의 화합물은 또한 예를 들어 하기 실시예에서 기재된 화합물을 포함한다.
합성
본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 수많은 제조 경로에 따라 제조될 수 있다. 하기의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 연관된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 반응식에 제시된 제제가 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기 화학에 대한 일반적인 지식을 이용하여 변형되거나 최적화될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예의 합성 방법은 하기 반응식에 제공된다.
화학식 4 (n = 0, 1, 2)의 일련의 1,3-디올 유도체는 반응식 1에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 케톤 1의 황 일라이드와의 Johnson-Corey-Chaykovsky 반응은 상응하는 에폭시드 2를 형성할 수 있고, 이는 루이스 산(예를 들어, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 또는 TiCl4) 하에서 알데히드 3으로 전환될 수 있다. 알데히드 3은 1,3-디올 유도체 4로 염기성 조건 하에서(예, KOH) 포름알데히드와의 처리에 의해 변환될 수 있다.
Figure pct00302
화학식 12 (n = 0, 1, 2)의 일련의 1,3-디올 유도체는 반응식 2에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 7은 적절한 환원 시약(예를 들어, BH3, NaBH4, LiBH4, LiAlH4)를 이용하여 산 5의 환원으로부터 수득된 6에서 알코올기(예, TBS 또는 기타 실릴기)를 보호함으로써 수득될 수 있다. 저온에서 화합물 7의 적절한 물질(예, BuLi 또는 또 다른 리튬 시약)으로의 리튬화 및 중간체의 케톤 8과의 후속 반응으로 알코올 유도체 9를 수득할 수 있다. 보호기의 제거(예, TBS기의 TBAF 제거) 후 분자 내 Mitsunobo 반응 (예를 들어, DEAD 및 트리페닐포스핀)으로 시클릭 에테르 11이 생성될 수 있다. 11을 산(예를 들어, pTSA 또는 HCl)으로 처리함으로써 보호기를 제거하여, 1,3-디올 유도체 12를 제공할 수 있다.
Figure pct00303
화학식 22 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2)의 일련의 스피로-술폰아미드 유도체는 반응식 3에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 히드록실기 13의 모노-보호는 4 또는 12의 치환된 벤조일 클로라이드와의 염기(예를 들어, TEA, DIEA, 또는 NaOH)의 존재 하에서의 반응에 의해 달성될 수 있다. 13의 히드록실기를 적절한 산화제(예를 들어, Dess-Martin 또는 Swern 산화 조건)를 이용하여 산화하면, 상응하는 알데히드 14가 수득될 수 있고, 이는 화합물 15로, 트리메틸 오르토포르메이트와의 p-톨루엔술폰산 (p-TsOH)의 존재 하에서의 반응에 의해 변환될 수 있다. 화합물 15의 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드 16과의 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, LiHMDS 또는 NaLiHMDS)의 존재하에서의 반응은 상응하는 화합물 17을 제공할 수 있다. 17에서 아세탈기의 알데히드 18로의 탈보호화는 산 조건(예를 들어, Amberlyst, p-TsOH, HCl, 디옥산 또는 TFA 중) 하에서 달성될 수 있다. 18에서 니트로기를 적절한 환원제(예를 들어, 아세트산 중 철, 에탄올 중 NH4Cl 및 철)를 이용하여 환원하여, 이민 중간체 19를 수득할 수 있고, 이는 아민 유도체 20로, 적절한 환원제 (예를 들어, NaBH4 또는 NaBH(OAc)3)의 이용에 의해 추가로 환원될 수 있다. 대안적으로, 아민 유도체 20는, 니트로 화합물 18의 팔라듐 촉매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 중 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C)의 존재 하에서의 직접적인 수소화에 의해 수득될 수 있다. 아민 유도체 20의 환원성 아민화는 상응하는 유도체 21을 제공할 수 있고, 이는 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, 적합한 염기, TEA 또는 DIEA의 존재 하, EDCI, CDI, BOP, HATU 또는 HBTU)을 이용하여 적절한 산과의 반응에 의해 원하는 생성물 22로 변환될 수 있다.
Figure pct00304
대안적으로, 화학식 21 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2)의 일련의 술폰아미드 유도체는 반응식 4에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 술포닐 클로라이드 23의 비스-(4-모톡시벤질)-아민 (PMB)2NH 24과의 반응은 상응하는 술폰아미드 25를 형성할 수 있고, 이는 반응식 3에서 화합물 15 내지 21에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 유도체 30으로 변환될 수 있다. 술폰아미드 유도체 21을 제공하기 위한 30에서 PMB 보호기의 제거는 산(예를 들어, DCM 중 TFA) 또는 수소화 조건(예를 들어, H2와의 팔라듐 촉매화된 수소화 Pd/C)을 사용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00305
화학식 36 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 매크로-시클릭 술폰아미드 유도체는 반응식 5에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 술폰아미드 33는, 산 조건(예를 들어 TFA, HCl) 또는 수소화 조건(예를 들어, H2와의 팔라듐 촉매화 수소화 Pd/C) 하 32에서의 보호기(예를 들어 PMB)의 제거 후, 적합한 조건(예를 들어, 이민 형성 후 적절한 환원제, 예컨대 NaBH3(CN) 또는 NaBH(OAc)3로의 처리)하에서 술폰아미드 29의 적절한 알데히드 또는 케톤 31(Ros = 선택적 치환기)으로의 환원성 아민화에 의해 수득될 수 있다. 적합한 염기(예를 들어 TEA 또는 DIEA)의 존재 하에서 커플링제(예를 들어 EDC, DCC, 또는 HATU)를 이용하는 적합한 산 34으로의 술폰아미드 33의 아미드 커플링은 매크로시클릭 전구체 35를 제공할 수 있고, 이는 이후에 표준 반응 조건 하 적합한 고리 폐쇄 복분해(RCM) 촉매(예를 들어 Grubbs 촉매, Grubbs-II 촉매, Grubbs-III 촉매, Hoveyda-Grubbs 촉매 또는 Zhan 촉매 1B)를 이용하여 상응하는 매크로시클릭-술폰아미드 유도체 36으로 전환될 수 있다.
Figure pct00306
마찬가지로, 화학식 39 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 일련의 매크로시클릭 술폰아미드 유도체는 반응식 6에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기 (예를 들어 TEA 또는 DIEA)의 존재 하 커플링제(예를 들어 EDC, DCC, 또는 HATU)를 이용한 적합한 산 37로의 술폰아미드 33의 아미드 커플링은 술폰아미드 유도체 38을 제공할 수 있고, 이는 이후에 반응식 4에 기재된 바와 같이 RCM 촉매의 존재 하에서 상응하는 매크로시클릭 술폰아미드 유도체 39로 전환될 수 있다.
Figure pct00307
화학식 42 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 일련의 매크로시클릭 술포닐 카르바메이트 유도체는 반응식 7에 개략된 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 술폰아미드 33는 적절한 클로로포르메이트 유도체 40와 적합한 염기(예를 들어 DIEA, TEA, 또는 NaOH)의 존재 하에서 반응하여, 상응하는 술포닐 카르바메이트 41을 생성할 수 있고, 이는 반응식 4에 기재된 바와 같이 RCM 촉매의 존재의 존재 하에서 화학식 42의 원하는 매크로사이클로 변환될 수 있다.
Figure pct00308
대안적으로, 화학식36 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 매크로시클릭 술폰아미드 유도체는 반응식 8에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 올레핀 복분해 촉매(예를 들어, Grubbs 촉매, Grubbs-II 촉매, Grubbs-III 촉매, Hoveyda-Grubbs 촉매 또는 Zhan 촉매 1B, 적합한 반응 조건 하)의 존재 하에서 화합물 33의 비닐 유도체 43과의 분자간 올레핀 복분해 반응은 상응하는 올레핀 화합물 44를 제공할 수 있고, 이는 이어서 염기성 조건(예를 들어, LiOH 또는 NaOH) 하에서 가수분해되어 상응하는 산 45이 제공될 수 있다. 45의 분자 내 아미드 형성은 적합한 아미드 커플링 시약(예를 들어, EDCI, CDI, BOP, HATU, 또는 HBTU) 및 염기(예를 들어, DMAP, Et3N, 또는 Hunig의 염기)를 이용하여 화합물 36을 제공할 수 있다.
Figure pct00309
유사한 방식으로, 화학식 49 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 일련의 매크로시클릭 술포닐 우레아 유도체는 반응식 9에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 33의 비닐 유도체 46와의 Grubbs 복분해 반응은 상응하는 올레핀 화합물 47을 제공할 수 있다. 47에서 산(예를 들어, DCM 중 TFA, 디옥산 중 HCl)을 이용하여 Boc-기의 보호의 제거는 상응하는 아민 48을 제공할 수 있다. 48의, 적합한 시약, 예컨대 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐 및 염기(예를 들어, DMAP, Et3N, 또는 Hunig의 염기)로의 처리는 매크로시클릭 술포닐 우레아 유도체 49를 제공할 수 있다.
Figure pct00310
대안적으로, 화학식 49 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2; m = 0, 1, 2)의 일련의 매크로-시클릭 술포닐 우레아 유도체는 반응식 10에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 술포닐 우레아 유도체 49는 술폰아미드 33의 디페닐 카르보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와의 DMAP 및 트리에틸아민 또는 Hunig의 염기의 존재 하에서의 처리 후 적절한 아민 50의 첨가에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 아민 50의 포스겐 또는 트리포스겐과의 처리로 상응하는 카르바모일 클로라이드를 형성하고, 이를 술폰아미드 33과 반응시켜 술포닐 우레아 유도체 51을 제공할 수 있다. 상기 기재된 방법을 이용한 51의 RCM 반응은 화학식 49의 매크로사이클을 제공할 수 있다.
Figure pct00311
화학식 59 (X = CH2, O; n = 0, 1, 2)의 일련의 매크로시클릭 술폰아미드 유도체는 반응식 10에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알코올 유도체 54는, 알데히드 52로의 29의 환원성 아민화에 의해 생성될 수 있는 아세테이트 에스테르 53의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 화합물 54의 에스테르 55 (Ros = 선택적 치환기)와의 Mitsunobo 반응(예를 들어, DEAD 및 트리페닐포스핀)은 에테르 유도체 56를 생성할 수 있다. 산 조건(예를 들어 TFA, HCl) 또는 수소화 조건(예를 들어, 팔라듐 촉매화 수소화 Pd/C과 H2) 하, 56에서 PMB기의 제거는 57을 제공할 수 있고, 염기성 조건(예를 들어, LiOH 또는 NaOH, 물/THF 중) 하 57에서 에스테르기의 가수분해는 술폰아미드-산 유도체 58를 제공할 수 있다. 58의 분자내 아미드 형성은, 상기 제공된 방법에 의해 매크로-시클릭 술폰아미드 유도체 59를 형성할 수 있다.
Figure pct00312
화학식 60의 일련의 스피로-시클릭 술폰아미드 유도체는 반응식 12에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 페놀 화합물 61의 브로마이드 62로의 알킬화는 염기(예를 들어, NaH 또는 NaOH)의 존재 하에서 상응하는 에테르 63을 제공할 수 있으며, 이는 디에틸 말로네이트 64 또는 기타 디알킬 말로네이트와 적합한 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(Pt부틸)3 또는 다른 Pd 촉매)의 존재 하에서 반응되어 말로네이트 유도체 65를 제공할 수 있다. 1,3-디올 유도체 67는 염기(예를 들어, DBU 또는 DIEA)의 존재 하에서 말로네이트 유도체 65와 4-니트로벤젠술포닐 플루오라이드와의 처리에 의해 제공된 디에틸 에테르 66의 환원(예를 들어, DIBAL, LAH, 또는 NaBH4)에 의해 수득될 수 있다. 68의 OH-기 비대칭 모노 보호기는, 적합한 키랄 촉매, 예컨대 (R,R)-Kang 촉매의 존재 하에서 치환된 벤조일 클로라이드와의 67의 반응에 의해 달성될 수 있다. 68의 히드록실기의 Dess-Martin 산화 또는 Swern 산화는 상응하는 알데히드 69를 제공할 수 있으며, 이는 트리메틸 오르토포르메이트와의 산 (예를 들어, 메탄올 중 p-TsOH)의 존재 하에서의 반응에 의해 화합물 70으로 변환될 수 있다. 화합물 70의 가수분해는 알코올 71을 생성할 수 있고, 이는 반응식 3에서 화합물 15 내지 화합물 20에 대한 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 스피로-시클릭 술폰아미드 유도체 60로 변환될 수 있다. 알코올 71의 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드 25와의 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, LiHMDS 또는 NaLiHMDS)의 존재 하에서의 반응은 상응하는 화합물 72를 제공할 수 있다. 72에서 아세탈기의 알데히드 73으로의 탈보호화는 산 조건(예를 들어, Amberlyst, p-TsOH, HCl, 디옥산 또는 TFA 중) 하에서 달성될 수 있다. 적합한 환원제(예를 들어, 에탄올 중 NH4Cl 및 철 또는 아연, 아세트산 중 철)를 이용하는 것에 의한 73에서의 니트로기의 환원 후 적합한 환원제(예를 들어, NaBH4 또는 NaBH(OAc))로 제자리에서 형성된 이민의 추가 환원은 화학식 60의 스피로-시클릭 술폰아미드 유도체를 제공할 수 있다.
Figure pct00313
화학식 81 또는 82의 일련의 알릴 알코올 유도체는 반응식 13에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 환원제(예를 들어, NaBH4, NaBH(OAc)3, 또는 NaBCNH3)를 이용한 스피로-술폰아미드 74의 알데히드 75와의 환원성 아민화는 상응하는 생성물 76을 제공할 수 있고, 이는 비누화 조건(예를 들어 산 또는 염기) 하에서 알코올 77로 변환될 수 있다. 알코올 77의 Swern 산화 또는 Dess-Martin 산화는 알데히드 78을 제공할 수 있다. 78의 적합한 시약(예를 들어, 비닐마그네슘 브로마이드 또는 비닐리튬)과의 알킬화는 알릴 알코올 79 및 80의 혼합물을 생성할 수 있다. 부분입체이성질체는 적합한 조건을 이용하여 크로마토그래피(예를 들어, 실리카 겔 컬럼, 또는 C18 컬럼 상 분취용 HPLC, 또는 적합한 컬럼을 이용한 SFC에 의해)에 의해 분리될 수 있다. 산 조건(예를 들어, DCM 중 TFA 또는 디옥산 중 HCl 또는 수중 인산) 하 79 또는 80에서 보호기 PMB의 제거는 각각 81 또는 82를 생성할 수 있다.
Figure pct00314
대안적으로, 화학식 81 또는 82의 알릴 알코올은, 반응식 13에 개략된 방법에 의해 알데히드 85 또는 86과 스피로-술폰아미드 74의 환원성 아민화를 통해 화학식 14에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00315
알데히드 85 또는 86은 반응식 15에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 물질(예를 들어, 비닐마그네슘 브로마이드 또는 비닐리튬)과 75의 알킬화는 상기 기재된 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있는 알릴 알코올 83 또는 84의 혼합물을 생성할 수 있다. 적합한 조건(예를 들어, Dess-Martin 또는 Swern 조건)하에서 83 또는 84의 산화는 각각 85 또는 86을 제공할 수 있다.
Figure pct00316
화학식 92의 일련의 카르바메이트 유도체는 반응식 16에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알릴 알코올 81 또는 82의 산 87과의 반응은 아미드 커플링 조건(예를 들어, BOP, HATU, HBTU, 또는 EDCI, 및 유기 염기, 예컨대 DMAP, Et3N, 또는 Hunig의 염기) 하에서 아미드 88을 생성할 수 있다. 88의 염기성 조건(예를 들어, LiOH 또는 NaOH) 하에서의 가수분해는 알코올 89을 제공할 수 있다. 매크로시클릭 알코올 90은 상기 기재된 RCM 반응을 이용한 89의 RCM 반응에 의해 수득될 수 있다. 매크로시클릭 알코올 90은 적합한 디알킬카르바모일 클로라이드 93과의 반응에 의해, 또는 디페닐 카르보네이트 또는 CDI과의 반응 후 적합한 아민 RcRdNH의 처리에 의해 원하는 카르바메이트 유도체 92로 변환될 수 있다.
Figure pct00317
대안적으로, 화학식 98의 일련의 카르바메이트 유도체는 반응식 17에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기(예를 들어, DBU 또는 DIEA)의 존재 하에서 알릴 알코올 81 또는 82의 3-알릴-옥사졸리딘-2,5-디온 94와의 반응은 아미드 95를 제공할 수 있고, 이는 RCM 반응을 겪어 상응하는 매크로사이클 96을 생성할 수 있다. 적합한 환원제(예를 들어, NaBH3(CN) 또는 NaBH(OAc)3)를 이용하여 알데히드 RCHO와 96의 환원성 아민화는 97을 제공할 수 있고, 이는 반응식 16에 기재된 바와 같이 90의 92로의 전환과 유사한 방법에 의해 원하는 카르바메이트 유도체 98로 변환될 수 있다.
Figure pct00318
화학식 102의 일련의 2-아미노에틸렌 에테르는 반응식 18에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 매크로시클릭 알코올 90로의 화합물 99 (Ros = 선택적 치환기)의 에폭시드 개방으로 상응하는 알코올 100을 제공할 수 있고, 이는 알코올의 2-단계 활성화 과정(예를 들어, 메실화 또는 토실화)에 의해 이탈기(Lg)를 가진 101을 생성한 후 Lg를 아민 RcRdNH으로 치환하여 102를 제공함으로써 에테르 102로 변환될 수 있다.
Figure pct00319
유사한 방식으로, 화학식 105의 일련의 아미노알킬렌 에테르는 반응식 19에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 매크로시클릭 알코올 90의 브로모알킬 트리플루오로메탄술포네이트 103 (Ros = 선택적 치환기, n = 1 - 5)과의 반응은 브로마이드 104를 제공할 수 있고, 이는 적합한 아민 RcRdNH과의 반응에 의해 아미노알킬렌 에테르 105로 전환될 수 있다.
Figure pct00320
화학식 110의 일련의 2-아미노에틸렌 에테르 및 화학식 111의 아미드 유도체는 반응식 20에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기(예를 들어 NaH 또는 DBU)를 이용한 매크로시클릭 알코올 90의 치환된 2-브로모아세트산 106 (Ros = 선택적 치환기)과의 반응은 산 107을 제공할 수 있고, 이는 이소부틸 클로로포르메이트와의 처리에 의해 이소부틸 탄산 무수물 108로 전환될 수 있다. 저온에서 무수물 108의 적합한 환원제(예를 들어, DIBAL 또는 NaBH4)와의 환원은 알데히드 109를 제공할 수 있고, 이는 환원제(예를 들어, NaBH4, NaBH(OAc)3, 또는 NaBCNH3)을 이용한 RcRdNH과의 환원성 아민화로써 2-아미노에틸렌 에테르 110으로 변환될 수 있다. 대안적으로, 무수물 108의 아민 RcRdNH과의 반응은 상응하는 아미드 111을 생성할 수 있다.
Figure pct00321
중간체 1
6'-클로로스피로[4,5-디히드로-2 H -1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00322
단계 1: 6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린]
Figure pct00323
6-클로로테트랄린-1-온 (10.0 g, 55.3 mmol)의 DMSO (100 mL) 중 용액에, 트리메틸술포늄 요오다이드 (12.4 g, 60.9 mmol) 및 히드록시칼륨 (6.21 g, 110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음물(500 mL)에 첨가하고, MTBE (400 mL X 3)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 염수(brine)(500 mL X 2)로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하여 6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린] (10.0 g, 51.3 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로테트랄린-1-카르브알데히드
Figure pct00324
6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린] (10.0 g, 51.3 mmol)의 THF (160 mL) 중 용액에, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (364 mg, 2.57 mmol)를 -8℃에서 첨가하고, 용액을 -8℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 -8℃에서 켄칭(quench)하고, 수성물을 MTBE (400 mL X 2)로 추출하고, 유기 상들을 조합하고, 염수(400 mL)로 세정하고, Na2SO4, 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 6-클로로테트랄린-1-카르브알데히드 (11.40 g, 70% 순도, 40.995 mmol, 79% 수율)를 수득했다.
단계 3: [6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올
Figure pct00325
6-클로로테트랄린-1-카르브알데히드 (11.4 g, 70% 순도, 41 mmol)의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올 (80 mL, 41 mmol) 중 용액에, 파라포름알데히드 (56 mL, 41 mmol)를 첨가하고, 이어서 칼륨 히드록시드 (56 mL, 41 mmol)를 혼합물에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(250 mL)에 첨가하고, DCM (300 mL X 3)로 추출하고, 유기 상들을 조합하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 1.5 : 1)로써 정제하여 [6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (11.2 g, 75% 순도, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 3.87-3.91 (m, 2 H), 3.72-3.76 (m, 2 H), 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.11-2.15 (m, 2 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 1.79-1.83 (m, 2 H).
단계 4: 6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트
Figure pct00326
[6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (11.2 g, 37 mmol)의 DCM (150 mL) 중 용액에, 벤조일 클로라이드 (6.26 g, 44 mmol)를 0 oC에서 첨가한 후, DIPEA (7.4 mL, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM (150 mL)를 혼합물에 첨가하고, 포화 NH4Cl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA = 9 : 1)로 정제하여 11.65 g의 라세미 생성물을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-8.02 (m, 2 H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.14-7.16(m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 2.78-2.81 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H).
단계 5: (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트
Figure pct00327
[6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 (1.48 g, 4.47 mmol)의 DCM (25 mL) 중 용액에, Dess-Martin 페리오디난 (2.84 g, 6.7 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3 용액의 1:1 혼합물(100 mL)을 첨가했다. 혼합물을 DCM (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(15 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 FC에 의해 정제하여 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트 (1.24 g, 84% 수율)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 2 H), 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 7.15-7.21 (m, 3 H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.81-2.85 (m, 2 H), 2.19-2.23 (m, 1 H), 2.00-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.95 (m, 2 H).
단계 6: [6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올
Figure pct00328
(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트 (1.24 g, 3.77 mmol)의 메탄올 (25 mL) 중 용액에, p-TsOH H2O (35 mg, 0.19 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.2 g, 11.3 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 4시간 교반한 다음 50% 부피로 농축하였다. 잔류물을 THF (25 mL)로 희석하고, 1 N NaOH (25 mL)를 첨가했다. 생성 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거했다. 잔류물을 EA (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 1 N NaOH (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 FC (PE:EA=9:1)로써 정제하여 [6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (0.98 g, 96% 수율)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10-7.13 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 3.90 (dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 8.4, 11.2 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.70-1.86 (m, 2 H).
단계 7: 4-[[6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드
Figure pct00329
N2 하 [6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (818 mg, 3.02 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (779 mg, 6.94 mmol)의 혼합물을 함유하는 셉텀이 있는 100 mL 플라스크를 THF (22 mL)로 충전하여, 황갈색 용액을 수득했다. 용액을 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 0℃에서 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드 (731 mg, 3.32 mmol)의 THF (4 mL) 중 용액을 8분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다.반응 혼합물을 (80 mL) 및 포화 NH4Cl (10 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기층을 물(70 mL) 및 포화 NH4Cl (10 mL), 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 수성층을 조합하고, EtOAc (60 mL)로 역추출하고, 물 (60 mL), 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, 4-[[6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드를 황색 폼(foam) (1.52 g)으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 이용하였다. Rf = 0.36 (1:1 헥산:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 16.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H).
단계 8: 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드
Figure pct00330
Amberlyst 16 습윤 촉매를 아세톤으로 헹구고, 이용 전에 고 진공 하에서 건조시켰다. 미정제(crude) 4-[[6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (1.42 g, 3.02 mmol) 및 전처리된 Amberlyst 16 습윤 (1 g, ~7.44 mmol)를 함유하는 셉텀이 있는 500 mL RBF를 N2 하에서 아세톤(30 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 코튼(cotton)을 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 감압 하 농축하여 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드를 오렌지색/갈색 오일(1.7 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 이용하였다. Rf = 0.31 (1:1 헥산:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 3.0, 8.9, 13.2 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 2.8, 8.1, 13.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
단계 9: 6'-클로로스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00331
미정제 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (assumed 3.02 mmol)의 아세트산 (50 mL) 중 용액에 철 분말 (1.69 g, 30.2 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 충전하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, DCM으로 헹구어, 미정제 6'-클로로스피로[2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드를 수득하였다. Rf = 0.24 (1:1 EtOAc/헥산); C18H18ClN2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.07/379.07; 실측치: 377.0/379.0.
여과물을 감압 하 농축하고, DCM (30 mL) 중 용해하고, 0℃로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.99 g, 9.44 mmol)로 1분에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1분 동안 교반한 다음 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 (30 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (125 mL)로 추출했다. 유기층을 10% 시트르산 (10 mL) 및 물(40 mL)로 세정하고, 염수 (2× 40 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 6'-클로로스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1.24 g, 2.61 mmol, 86% 수율)을 옅은 황갈색 폼으로서 수득하였다.Rf = 0.45 (1:1 EtOAc/헥산). C18H20ClN2O3S (M+H)+에 대한 계산된 LCMS: m/z = 379.09/379.08; 실측치: 379.0/381.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.3, 15.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 4.7, 13.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (ddd, J = 2.9, 9.7, 12.7 Hz, 1H).
중간체 2
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00332
단계 1: 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드
Figure pct00333
4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (4.89 g, 20.42 mmol)의 THF (50 mL) 중 냉각된(-35℃) 용액에, 트리에틸아민 (3.13 mL, 22.46 mmol)을 첨가한 후, THF (50 mL) 중 비스-(4-메톡시벤질)아민 (4.97 mL, 20.7 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하면서 온도는 -35℃에서 유지하였다. 첨가 완료 후, 온도를 서서히 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 혼합물을 추가 한 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH를 약 4-5로 중화시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl (10 mL), 7.5% NaHCO3 수용액 (20 mL), 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)으로 처리하고, 헥산을 현탁물에 이것이 탁해질때까지 첨가하였다. 생성 현탁물을 2분 동안 초음파처리하고, 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 헥산으로 세정하여 원하는 표제 생성물(6.85 g)을 추가 정제 없이 수득하였다. 모액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DCM (5 mL)로 처리하고, 헥산을 상기 언급된 절차로서 첨가하여 추가의 0.51 g의 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 총 생성물 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드는 7.36 g (78%)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-8.23 (m, 2 H), 7.75-7.79 (q, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.31 (s, 4 H), 3.71 (s, 6 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -112.54 (s, 1 F). C22H22FN2O6S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 461.11; 실측치: 461.1.
단계 2: [(1S)-6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 및 [(1R)-6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트
Figure pct00334
라세미 생성물 6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 (중간체 1, 단계 4)를 Waters-SFC80 기기에 의해, 하기 분리 조건 하에서 분리하였다: 컬럼: AD-H (2.5*25 cm, 10 um); 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: EtOH, A:B = 80/20, 60 mL/분; 써클 시간:15분; 샘플 준비: 에탄올; 주입 부피: 0.8 mL; 검출기 파장: 214 nm; 컬럼 온도: 25 oC; 배압:100 bar. 분리된 생성물을 키랄 HPLC로 측정하였다. [(1S)-6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 (P1, 머무름 시간 = 4.952분.) 및 [(1R)-6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 (P2, 머무름 시간 = 6.410분.)을 수득하기 위한 키랄 HPLC 조건: 키랄 컬럼: AD-H, 5 um,4.6 mm x 250 mm (Daicel); 이동상: 초임계 CO2/EtOH/DEA 70/30/0.06; 유속: 2.0 mL/분 및 작동 시간: 12분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-8.02 (m, 2 H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.14-7.16(m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 2.78-2.81 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H).
단계 3: [(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트
Figure pct00335
이 화합물을 단계 5에서의 라세미 [6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트를 대체하기 위해 [(1S)-6-클로로-1-(히드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 (단계 2, P1)을 이용하고 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 7.15-7.20 (m, 3 H), 4.73-4.76 (d, 1H), 4.53-4.56 (d, 1H), 2.82-2.85 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 1 H), 2.01-2.07 (m, 1 H), 1.90-1.96 (m, 2 H).
단계 4: [(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올
Figure pct00336
방법 A: 이 화합물은 단계 6에서의 라세미 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트를 대체하기 위해 [(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트를 이용하고 중간체 1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+D2O): δ 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.10-7.12 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 3.89-3.91 (d, 1 H), 3.50-3.53 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.96(m, 1 H), 1.70-1.86 (m, 2 H).
방법 B: 라세미 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트 (중간체 1 단계 6)를 Berger MG2 분취용 SFC 기기에 의해 하기 분리 조건 하에서 분리하였다:컬럼: ChiralPak IC (2 x 25 cm); 이동상 A: i-PrOH, 이동상 B: 초임계 CO2, A:B = 1/3 at 60mL/분; 써클 시간 (작동 시간): 5분 주입 간격; 샘플 준비: 20 mg/mL iPrOH/DCM; 주입 부피: 0.5 mL; 검출기 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 30 oC; 배압:100 bar. 분리된 생성물을 Berger 분석용 SFC 상 키랄 HPLC에 의해 측정하였다. 키랄 HPLC 조건: 키랄 컬럼: ChiralPak IC, 5 um, 4.6 mm x 250 mm (Daicel); 이동상: i-PrOH/초임계 CO2/EtOH 1/3; 유속: 3.0 mL/분 및 작동 시간: 7분.; 검출기 파장 (UV 길이): 220 nm, 254 nm, 및 280 nm; 컬럼 온도: 30 oC; 배압:120 bar.
[(1S)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (P1, 머무름 시간 = 1.96분.) 및
[(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (P2, 머무름 시간 = 2.69분.)을 수득하기 위한 것임.
단계 5: N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드
Figure pct00337
[(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올 (2.96 g, 10.93 mmol, P2)의 THF (50 mL) 중 용액에, LiHMDS (11.5 mL, 11.4 mmol)를 N2 분위기 하에서 -40℃에서 첨가하고, 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반한 다음 THF (30 mL) 중 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (7.55 g, 16.4 mmol) (단계 1)를 적가하였다. 용액을 5 분 동안 -40℃ 하에서 교반한 다음 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (EA) 및 석유 에테르 (PE)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (6.41 g, 82% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-8.07 (m, 1 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 1 H), 7.49-7.51(m, 1 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 6.99-7.07 (m, 4 H), 6.77-6.79 (m, 4H), 4.62 (s, 1 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 4.24 (s, 4 H), 3.70 (s, 6 H), 3.39 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.68-2.71 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 1 H), 1.81-1.85 (m, 2 H), 1.71-1.73 (m, 1 H).
단계 6: N,N-비스[(4-메톡시페닐) 메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드
Figure pct00338
N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(디메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (6.11 g, 8.59 mmol)의 THF (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 용액에, p-TsOH.H2O (3.27 g, 17.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수성물 (100 mL)을 첨가했다. 혼합물을 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐) 메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (6.11 g, 85% 순도, 91% 수율)를 수득하였다.
단계 7: (S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-술폰아미드
Figure pct00339
N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (6.11 g, 7.81 mmol)의 에탄올 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 용액에, 철 분말 (2.18 g, 39 mmol) 및 NH4Cl (827 mg, 15.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 완료된 반응을 나타냈다. 혼합물을 여과했다. 여과물에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EA (30 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, (S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-술폰아미드 (6.11 g, 70% 순도, 86% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용하였다. C34H34ClN2O5S (M+H)+에 대한 계산된 LCMS: m/z = 617.18; 실측치: 617.3.
단계 8: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00340
(S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-술폰아미드 (6.11 g, 6.73 mmol) (단계 7의 미정제 생성물, 70% 순도)의 DCM (80 mL) 중 용액에, NaBH(OAc)3 (7.14 g, 33.67 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 잘 작용했음을 나타냈다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (80 mL) 첨가하고, DCM (100 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA 및 PE로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (2.30 g, 53% 수율)를 수득했다. C34H36ClN2O5S (M+H)+에 대한 계산된 LCMS: m/z = 619.2; 실측치: 619.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.83 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.17-7.18 (m, 1 H), 6.95-7.06 (m, 6 H), 6.78-6.80 (m, 4 H), 6.20 (s, 1 H ), 4.15 (m, 4 H), 4.08-4.14 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 3.23-3.27 (m, 1 H), 2.71-2.75 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 3 H), 1.56-1.61 (m, 1 H).
중간체 3
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 및
중간체 4
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00341
단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 아세테이트
Figure pct00342
2,2,2-트리플루오로아세트산 (7.0 mL, 92 mmol)을 나트륨 보로히드라이드 (3.48 g, 92.0 mmol)의 DCM (200 mL) 중 0℃에서의 교반된 용액에 적가했다. 생성 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반했다. (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (28.5 g, 46.03 mmol) 및 [(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸 아세테이트 (8.63 g, 55.24 mmol)의 200 mL DCM 중 용액을 이어서 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 또 다른 2 당량의 나트륨 보로히드라이드 (3.48 g, 92.06 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (7.04 mL, 92.06 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (30 mL)의 첨가로 켄칭 후 포화 NaHCO3 용액 (300 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 DCM (300 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 40%)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 원하는 생성물 [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 아세테이트 (34.5 g, 45.4 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C40H43ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 759.28/760.28; 실측치 759.67/760.64.
단계 2: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00343
[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 아세테이트 (54.0 g, 71.1 mmol)의 THF (500 mL), 메탄올 (500 mL) 및 물 (500 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (14.9 g, 355 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거하고, 수성 층을 DCM (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (52 g, 101% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다. C40H45ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 717.27/718.27; 실측치 717.6/718.6.
단계 3: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00344
DMSO (20.5 mL, 289 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (12.4 mL, 144.9 mmol)의 DCM (1000 mL) 중 냉각된(-78℃) 용액에 서서히 첨가했다. 이 첨가 동안 가스가 생성되었다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (52.0 g, 72.4 mmol)의 DCM (50 mL) 중 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반했다. 이어서, 트리에틸아민 (101 mL, 724 mmol)을 첨가했다. 용액을 추가 10분 동안 -78℃에서 교반하고, 서서히 0℃로 가온되게 하였다. 출발 물질이 소비된 후, 물(150 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM (300 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 50%)을 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (43 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C40H43ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산된 LC-MS: m/z = 715.25/716.26; 실측치 715.7/716.7.
단계 4: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 및 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00345
비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M 용액, 300 mL, 300 mmol)를, 질소 하에서 3구 둥근 바닥 플라스크에서 THF (200 mL)로 희석하였다. THF (400 mL) 중 용해된 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드(43.0 g, 60.1 mmol)를 실온에서 2시간에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 출발 물질이 소비된 후, 반응물을 그 후 포화 수용액 NH4Cl (300 mL)의 0℃에서의 첨가로 켄칭하였다. 유기층을 이어서 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (300 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 40%)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 2개의 생성물: P1 (이전에 용리된 생성물: 24.3 g, 40%) 및 P2 (후자의 용리된 생성물: 20 g, 33%)을 수득했다.
P1을 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드로서 지정되었다(Rt = 4.43분, LC-MS). C42H48ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 743.28/744.29; 실측치 743.76/744.78. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 5H), 6.79 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.82 (m, 3H), 1.50 (m, 2H).
그리고, P2는 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드로서 지정되었다(Rt = 4.13분, LC-MS). C42H48ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 743.28/745.29; 실측치 743.8/745.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 5H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.85 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.26 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.14 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 2H).
단계 5: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3)
Figure pct00346
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (24.3 g, 32.6 mmol, P1, 단계 4) 및 아니솔 (23.7 mL, 218 mmol)의 DCM (240 mL) 중 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (243 mL)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 용매를 감압 하 제거하였다. 잔류물을 DCM(200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200 mL x 3) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA/헵탄 (5%-70%)을 가진 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (15.7 g, 31.2 mmol, 95% 수율)를 담백색 고체로서 수득하였다. C26H32ClN2O4S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 503.17/505.17; 실측치 503.5/505.5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 5.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H).
단계 6: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 4)
Figure pct00347
이 화합물을 P2 단계 4를 이용하여 단계 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H32ClN2O4S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 503.17/505.17; 실측치 503.5/505.5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (t, J = 11.4 Hz, 1H).
중간체 5
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트
Figure pct00348
단계 1: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트
Figure pct00349
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1.20 g, 1.61 mmol, 중간체 3 및 4, 단계 4, P1)의 DCM (40 mL) 중 교반 용액에, DMAP (39 mg, 0.32 mmol), 트리에틸아민 (0.27 mL, 2.1 mmol) 및 Ac2O (0.18 mL, 1.8 mmol)를 첨가했다.이어서, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하여, 원하는 생성물(1.26 g)을 옅은 오렌지색 고체로서 수득했다. C44H50ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 785.29/787.29. 실측치: 785.2/787.4.
단계 2: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트 (1.26 g, 1.6 mmol)의 DCM (20 mL) 중 교반 용액에, TFA (20 mL, 137 mmol)를 적가했다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반했다. LC-MS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 천천히 빙조 하에서 120 mL의 포화 K2CO3 용액에 부었다. 혼합물을 DCM (30 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하 농축했다. 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 50%로)을 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트 (680 mg, 77% 수율)를 수득하였다. C28H34ClN2O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: mz = 545.18/547.18. 실측치: 544.8/546.4.
중간체 6
[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트
Figure pct00350
이 화합물을, 단계 1에서 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3 및 4, 단계 4, P2)를 이용하여 중간체 5 에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H34ClN2O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 545.18/547.18. 실측치: 544.8/546.6.
중간체 7
(3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00351
단계 1: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00352
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (3.2 g, 4.3 mmol, 중간체 3 및 4, 단계 4, P1)의 THF (70 mL) 중 냉각된(빙수조) 용액에, 나트륨 히드라이드 (0.52 g, 12.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.8 mL, 12.9 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (70 mL) 및 물 (70 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (70 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제 생성물 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (3.1 g, 95% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. C43H50ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 757.3/759.3. 실측치: 757.0/759.4.
단계 2: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
이 화합물을, (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드를 이용하여 중간체 5 단계 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H34ClN2O4S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 517.2/519.2. 실측치: 516.8/518.7.
중간체 8
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00353
이 화합물을 단계 1에서의 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3 및 4, 단계 4, P2)을 이용하여 중간체 7에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H35ClN2O4S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 517.2/519.2. 실측치: 516.8/518.5.
중간체 9
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00354
단계 1: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00355
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (0.8 g, 1.08 mmol, 중간체 3 및 4, 단계 4, P1)의 THF (10 mL)/톨루엔 (10 mL) 중 교반 용액에, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (1.16 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, KHMDS (8.15 mL, 톨루엔 중 0.5 M)를 10분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 서서히 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. LC-MS는 출발 물질의 소비 및 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (10%에서 60%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(20g) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트 (0.69 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C45H53ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 814.3/816.3; 실측치: 814.8/816.9.
단계 2: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물을 중간체 5 단계 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 574.2/576.2; 실측치: 574.6/576.5.
중간체 10
[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00356
단계 1: [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00357
이 화합물을, (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3 및 4, 단계 4 P2) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 중간체 9 단계 1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C45H53ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 814.3/816.3; 실측치: 814.7/816.1.
단계 2: [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00358
이 화합물을 중간체 5 단계 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 574.2/576.2; 실측치: 574.8/576.7.
중간체 11
(S)-7'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00359
단계 1: (2-(2-브로모-5-클로로페녹시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00360
2-브로모-5-클로로페놀 (20.0 g, 96.4 mmol)의 NMP (100 mL) 중 용액에, K2CO3 (26.6 g, 192 mmol) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸디메틸실란 (22.7 mL, 106 mmol)을 첨가했다. 생성 현탁물을 90℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(150 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA (5%)를 가진 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-(2-브로모-5-클로로-페녹시)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (32 g, 90% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.18-4.16 (m, 2 H), 3.94-3.93 (m, 2 H), 0.86 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H).
단계 2: 디에틸 2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-클로로페닐)말로네이트
Figure pct00361
K3PO4 (21.35 g, 100.6 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (1.70 g, 3.34 mmol)의 톨루엔 (100 mL) 중 현탁물에, 2-(2-브로모-5-클로로-페녹시)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (12.2 g, 33.3 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 말로네이트 (10.68 g, 66.7 mmol)를 첨가하였다. 생성 현탁물을 85℃에서 6시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산/EA (0 - 10%)을 가진 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디에틸 2-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-클로로-페닐]프로판디오에이트 (7.3 g, 49.2% 수율)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 4 H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H).
단계 3: 디에틸 7-클로로크로만-4,4-디카르복실레이트
Figure pct00362
디에틸 2-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-클로로-페닐]프로판디오에이트 (9.53 g, 21.4 mmol) 및 DBU (6.52 g, 42.8 mmol)의 MeCN (200 mL) 중 용액에 N2 분위기 하에서, 4-니트로벤젠술포닐 플루오라이드 (8.79 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반했다. 냉각 후, 용액을 감압 하 35℃에서 농축시켜 MeCN를 제거하였다. 잔류물을 물(120 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 1 N HCl (100 mL)에 뒤이어, NaHCO3 (500 mL) 용액 및 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산/EA (0 - 10%)을 가진 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피(Rf = 0.4, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로써 정제하여 디에틸 7-클로로크로만-4,4-디카르복실레이트 (7.400 g, 110.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.28 - 4.19 (m, 6 H), 2.54 - 2.51 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).
단계 4: [7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일]메탄올
Figure pct00363
디에틸 7-클로로크로만-4,4-디카르복실레이트 (6.30 g, 20.1 mmol)의 THF (25 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (201.4 mL, 201 mmol, THF 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 NH4Cl의 포화 용액 (200 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 280 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하였다. 미정제 물질을 THF (100 mL) 및 물 (200 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (4.4 g, 114.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액 (75 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산/EA (0 - 70%)을 이용한 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일]메탄올 (2.80 g, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.87 - 6.85 (m, 2 H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 2.09 (t, J = 5.2 Hz, 2 H).
단계 5: (S)-(7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일)메틸 4-브로모벤조에이트
Figure pct00364
2,6-비스((R)-5,5-디부틸-4-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘 (934 mg, 1.57 mmol)의 건식 DCM (3 mL) 중 용액에, CuCl2 (211 mg, 1.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을, [7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일]메탄올 (3.60 g, 15.74 mmol)의 건식 DCM (60 mL) 중 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 4-브로모벤조일 클로라이드 (4.15 g, 18.8 mmol)의 DCM (5 mL) 중 용액을 이어서 서서히 첨가한 다음, DIPEA (3.29 mL, 18.8 mmol)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 KH2PO4/H3PO4 버퍼 용액 (70 mL, pH~3)으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 pH~3 버퍼 (1x 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을, 100% DCM로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(4S)-7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (4.10 g, 63% 수율) (e.r. = 92:8)을 수득하였다. 키랄 HPLC: 키랄 컬럼: AD, 2.5 um, 3.0 mm x 150 mm; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: MeOH (+ 0.1% DEA), A:B = 50:50; 작동 시간: 20분.; 검출기 파장: 254 nm, 기기: Waters Acouity UPC2. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 2.16 - 2.09 (m, 1 H), 2.02 - 1.97 (m, 1 H).
단계 6: (R)-(7-클로로-4-포르밀크로만-4-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (GXL002-55-1)
Figure pct00365
Dess-Martin 페리오디난 (5.07 g, 11.95 mmol)을 [(4S)-7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (4.10 g, 9.96 mmol)의 DCM (130 mL) 중 교반 용액에 10℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물 (17 ml)을 이어서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 추가로 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1:1 혼합물 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 (20 mL) 용액으로 켄칭하고, 1시간 동안 실온에서 추가 교반하였다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석하고, 수성 상을 분리했다. 유기상을 1:1 혼합물 10% Na2S2O3/ 포화 NaHCO3 용액(200 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 10% 헥산 중 에틸아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, [(4R)-7-클로로-4-포르밀-크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (3.0 g, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1 H), 77.81 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.27 - 4.24 (m, 2 H), 2.52 - 2.46 (m, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 1 H).
단계 7: (R)-(7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일)메틸 4-브로모벤조에이트
Figure pct00366
[(4R)-7-클로로-4-포르밀-크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (3.0 g, 7.3 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (2.33 g, 21.9 mmol)의 무수 MeOH (10 mL) 중 혼합물에, p-톨루엔술폰산 (63 mg, 0.37 mmol)을 첨가했다. 반응물을 6시간 동안 환류하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(10%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 [(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (2.5 g, 74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.87 - 6.83 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.53 - 4.49 (m, 2 H), 4.32 - 4.29 (m, 1 H), 4.20 - 4.18 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.34 - 2.29 (m, 1 H), 2.02 - 1.97 (m, 1 H).
단계 8: (R)-(7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일)메탄올
Figure pct00367
[(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (2.50 g, 5.49 mmol)의 물 (17 mL) 및 THF (34 mL) 중 혼합물에, NaOH (658 mg, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물(10 mL), 1 N NaOH (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE:EA (2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 [(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메탄올 (1.50 g, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.26 (m, 1 H), 6.86 - 6.84 (m, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 4.29 - 4.23 (m, 1 H), 4.66 - 4.11 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.26 - 2.20 (m, 1 H), 2.08 - 1.97 (m, 1 H).
단계 9: N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메톡시]벤젠술폰아미드
Figure pct00368
[(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메탄올 (1.50 g, 5.5 mmol) 의 무수 THF (50 mL) 중 용액에, KOBu-t (1.23 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (3.04 g, 6.6 mmol, 중간체 2 단계 1)의 THF (30 mL) 중 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NH4Cl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (20%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (3.35 g, 85% 수율)를 황색의 반-고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),7.00 - 6.97 (m, 5 H), 6.82 - 6.79 (m, 2 H), 6.73 - 6.70 (m, 4 H), 4.68 (s, 1 H), 4.28 - 4.21 (m, 8 H), 3.72 (s, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.31 - 2.25 (m, 1 H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H).
단계 10: (R)-4-((7-클로로-4-포르밀크로만-4-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00369
N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[ (4R)-7-클로로-4-(디메톡시메틸)크로만-4-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (3.35 g, 4.7 mmol)의 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (17 mL) 중 용액에, TsOH (1.79 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE:EA (2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(4R)-7-클로로-4-포르밀-크로만-4-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (2.50 g, 79% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.89 - 7.86 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.03 (m, 5 H), 6.99 - 6.93 (m, 2 H), 6.81 - 6.78 (m, 4 H), 4.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.37 - 4.35 (m, 1 H), 4.30 - 4.23 (m, 6 H), 3.79 (s, 6 H), 2.54 - 2.47 (m, 1 H), 2.42 - 2.36 (m, 1 H).
단계 11: (S)-7'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00370
N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[ (4R)-7-클로로-4-포르밀-크로만-4-일]메톡시]벤젠술폰아미드 (2.50 g, 3.75 mmol) 및 NH4Cl (1.99 g, 37.4 mmol)의 에탄올 (30 mL) 중 용액에, 아연 (2.45 g, 37.4 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 80℃에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE:EA (2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (1.44 g, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C33H34ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 621.17/623.17; 실측치: 621.2/623.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 7.04-6.93 (m, 6 H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.78-6.75 (m, 4 H), 4.23 - 4.10 (m, 8 H), 3.78 (s, 6 H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.05-2.00 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H).
중간체 12
(3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 및
중간체 13
(3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00371
단계 1: (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00372
이 화합물을, 단계 1에서 [(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸 아세테이트 및 (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (중간체 11)를 이용하고, 중간체 3 단계 1-3에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LC-MS: C39H42ClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 717.3/719.3; 실측치: 717.4/719.2.
단계 2: (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 및 (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00373
이 화합물을 중간체 3 단계 4에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하고 비닐마그네슘 브로마이드 (1.0 M 용액 THF 용액)을 이용해 제조하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(300 mL)으로 켄칭하고, (EA 300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, EA/Hep (20%에서 50%로)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 두개의 생성물을 수득하였다: (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드로 지정된 P1(앞서 용리된 생성물). C41H46ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 745.3/747.3; 실측치: 745.5/747.4.
및 (3S)-7'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드로 지정된 P2 (후자의 용리된 생성물)을 수득하였다. C41H46ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 745.3/747.3; 실측치: 745.5/747.4.
단계 3: (3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (중간체 12)
Figure pct00374
이 화합물을, (3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (P1 단계 2)를 이용하여 중간체 3 단계 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LC-MS: C25H30ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 505.0/507.0; 실측치: 505.1/507.0.
단계 4: (3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (중간체 13)
Figure pct00375
이 화합물을, (3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (P2 단계 2)를 이용하고 중간체 3 단계 5에 대해 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LC-MS: C25H30ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 505.0/507.0; 실측치: 505.1/507.0.
중간체 14
(R)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-이소크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00376
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올 (LGY001-54-1)
Figure pct00377
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)아세트산 (60.0 g, 240 mmol)의 THF (300 mL) 중 현탁물에, BH3-THF (760 mL, 760 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음 MeOH (300 mL)에 의해 N2 하 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 DCM (100 mL)으로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여, 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄올 (60 g, 84% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.88 (s, 1 H).
단계 2: (2-브로모-5-클로로펜에톡시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00378
tert-부틸클로로디메틸실란 (25.34 g, 168 mmol)을 이미다졸 (17.34 g, 254 mmol) 및 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄올 (60.0 g, 254 mmol)의 건식 DCM (400 mL) 중 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 5%의 수성 NaHCO3로 처리했다. 혼합물을 EA (200 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE : EA (0 - 10%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (61 g, 68% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.90 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
단계 3: 5-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올
Figure pct00379
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (40.0 g, 114mmol)의 THF (400 mL) 중 용액에, n-BuLi (54.8 mL, 137mmol) (2.5 M in 헥산)를 -78℃에서 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 THF (15 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (20.8 g, 160 mmol)을 첨가하고, -78℃ 내지 -15℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, EA (150 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA (2 - 10%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (30 g, 65% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.18 (m, 2 H), 4.84 (s, 1 H), 4.18 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.62 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.01 (s, 6 H).
단계 4: 5-(4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (LGY001-75-1)
Figure pct00380
5-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4-클로로-페닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (30.0 g, 74.8 mmol)의 THF (150 mL) 중 용액에, TBAF (97 mL, 97 mmol) (THF 중 1 M)를 0℃에서 천천히 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (150 mL)로 희석했다. 혼합물을 염수(50 mL) 및 H2O (50 mL × 3)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA (10 - 50%)를 갖는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 5-(4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (21 g, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. TLC (PE/EA=2/1, Rf = 0.2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.62 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H).
단계 5: 6'-클로로-2,2-디메틸스피로[[1,3]디옥산-5,1'-이소크로만] (LGY001-80-1)
Figure pct00381
5-[4-클로로-2-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 (42.0 g, 146 mmol)의 THF (150 mL) 중 용액에, Ph3P (69.15 g, 263 mmol), 다음 DIAD (52.27 mL, 263.64 mmol)를 0℃에서 적가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 PE/EA (5%)를 가진 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (27 g, 68.6% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
단계 6: (6-클로로이소크로만로만-1,1-디일)디메탄올 (LGY001-82-1)
Figure pct00382
6'-클로로-2,2-디메틸-스피로[1,3-디옥산-5,1'-이소크로만로만] (17.0 g, 63.2 mmol)의 메탄올 (25 mL) 중 용액에, TsOH (0.6 g, 3.16 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL× 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 및 물로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, (6-클로로이소크로만로만-1,1-디일)디메탄올 (7.6 g, 52.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다. TLC (실리카 겔, PE/EA=1/1, R.f. = 0.4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.91 - 3.83 (m, 4 H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.20 (s, 2 H).
단계 7: (R)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)이소크로만로만-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (LGY001-98-1)
Figure pct00383
R,R-Kang 촉매 (2,6-비스((R)-5,5-디부틸-4-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘) (908.93 mg, 1.53 mmol)의 건식 DCM (25 mL) 중 용액에, 구리(II) 클로라이드 (205.79 mg, 1.53 mmol)를 첨가했다. 생성된 녹색의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 4-브로모벤조일 클로라이드 (5.76 g, 26.2 mmol)의 건식 DCM (25 mL) 중 용액으로 옮겼다. 생성 용액을 -78℃로 냉각시키고, 얼마 후 반응에서 밝은 녹색의 침전물이 관찰되었다. 이어서, [6-클로로-1-(히드록시메틸)이소크로만로만-1-일]메탄올 (5.0 g, 21.87 mmol))의 DCM (25 mL) 중 용액을 서서히(10분에 걸쳐) 첨가한 후, DIPEA (3.81 mL, 21.8 mmol)를 적가했다. 생성 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, KH2PO4 포화 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 격렬하게 교반하면서 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 pH~3 버퍼 (1 x 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 x100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA/PE(5 - 10%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (R)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)이소크로만로만-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (5.1 g, 56% 수율)를 수득하였다. 키랄 HPLC는 다음을 나타냈다: (e.e = 93%): 키랄 컬럼: AD, 2.5 um, 3.0 mm x 150 mm; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: MeOH (with 0.1%DEA), A:B = 50:50; 작동 시간: 18분.; 검출기 파장: 254 nm, 기기: Waters Acouity UPC2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 - 7.16 (m, 3 H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.13 - 3.96 (m, 2 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 2.88-2.78 (m, 2 H).
단계 8: (S)-(6-클로로-1-포르밀이소크로만로만-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (LGY001-100-1)
Figure pct00384
(R)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)이소크로만로만-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (2.6 g, 6.32 mmol)의 DCM (35 mL) 중 용액에, Dess-Martin 페리오디난 (3.48 g, 8.21 mmol)을 10℃에서 첨가했다. 첨가 후, 냉각 조를 제거했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 (100 mL)용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반했다. 수성 상을 분리하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 물질을 10% 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 [(S)-6-클로로-1-포르밀-이소크로만로만-1-일]메틸 4-브로모벤조에이트 (2.00 g, 77 % 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. Rf = 0.5, 10% 헥산 중 에틸 아세테이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 4.85 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.6Hz, 1 H), 4.26 - 4.12 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 2.98 - 2.78 (m, 2 H).
단계 9: (S)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메탄올 (LGY001-91-1)
Figure pct00385
(S)-(6-클로로-1-포르밀이소크로만로만-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트 (700.0 mg, 1.71 mmol)의 무수 메탄올 (15 mL) 중 용액에, TsOH (16.25 mg, 0.09 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (217 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, THF (12 mL)로 희석하고, 수(2mL) 중 NaOH (273 mg, 6.83 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석했다. 수성층을 분리하고, 유기층을 1 N NaOH (10 mL)으로 세정하였다. 조합된 수성 층을 디에틸 에테르(20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1 N NaOH (10 mL) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트/헥산 (20%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (S)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메탄올 (320 mg, 68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.03 (m, 2 H), 4.16 - 4.13 (m, 1 H), 3.96 - 3.93 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 2.90 - 2.69 (m, 2 H).
단계 10: (S)-4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00386
tert-부톡시칼륨 (987.47 mg, 8.8 mmol)의 무수 THF (3 mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, (S)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메탄올 (2.0 g, 7.33 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액을 적가하였다. 5분 후, 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (4390 mg, 9.53 mmol) (THF 중 1 M)를 주사기를 통해 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4CI 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NH4CI (10 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트/PE (25%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(TLC Rf = 0.5, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드 (4.2007 g, 80% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 2 H), 7.09-7.04 (m, 5 H), 6.82 - 6.76 (m, 4 H), 4.71 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.27 (s, 4 H), 4.18 - 4.13 (m, 1 H), 4.02 - 3.92 (m, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 3.54 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 2.83 (m, 2 H).
단계 11: (S)-4-((6-클로로-1-포르밀이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00387
(S)-4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드 (3.5 g, 4.91 mmol)의 1,4-디옥산 (30 mL) 중 용액에, TsOH (2.53 g, 14.72 mmol)를 첨가하고, 현탁물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 완료되자마자, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중 용해하고, NaHCO3 (100 mL)로써 세정하였다. 유기층을 농축하여 (S)-4-((6-클로로-1-포르밀이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드 (3.2 g, 78.2% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.26-7.45 (m, 3 H), 7.10 - 7.03 (m, 5 H), 6.81 - 6.77 (m, 4 H), 4.59 - 4.48 (m, 2 H), 4.26 (s, 4 H), 4.16 - 4.07 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.02 - 2.85 (m, 2 H).
단계 12: (R)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-이소크로만]-7-술폰아미드
Figure pct00388
(S)-4-((6-클로로-1-포르밀이소크로만로만-1-일)메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 0.75 mmol)의 아세트산 (8 mL) 중 용액에, 철 분말(3382 mg, 14.9 mmol)을 첨가하고, 현탁물을 40℃로 12시간 동안 가열하였다. 완료되자마자, 현탁물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCE (10 mL)로 희석하였다. 용액에, NaHB(OAc)3 (795 mg, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MeOH (10 mL)를 첨가했다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (R)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-이소크로만]-7-술폰아미드 (70 mg, 14% 수율)를 수득하였다. C33H34ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 621.18/623.18; 실측치: 621.1/623.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.02-6.99 (m, 5 H), 6.80 - 6.76 (m, 4 H), 4.38 (dd, J = 41.2, 12.6 Hz, 2 H), 4.24 (s, 4 H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.78 - 3.75 (m, 7 H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.85 (t, J = 5.2 Hz, 2 H).
중간체 15
(3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 및
중간체 16
(3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드
Figure pct00389
단계 1: (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드
Figure pct00390
이 화합물을 중간체 3 단계 1-3에 대해 기재된 절차를 이용하고 단계 1에서의 [(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸 아세테이트 및 (R)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-이소크로만]-7-술폰아미드 (중간체 14)를 이용해 제조하였다. LC-MS: C39H42ClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 717.3/719.3; 실측치: 717.3/719.3.
단계 2: (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 및 (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드
Figure pct00391
이 화합물을 중간체 3 단계 4에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하고 비닐마그네슘 브로마이드 (1.0 M 용액 THF 용액)을 이용해 제조하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(300 mL)으로 켄칭하고, (EA 300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 EA/Hep (20%에서 50%로) 로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 두 생성물을 수득하였다: P1 (이전에 용리된 생성물)으로서, (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드로 지정됨. C41H46ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 745.3/747.3; 실측치: 745.5/747.4.
그리고, P2 (후자의 용리된 생성물)는 (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드로 지정되었다. C41H46ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 745.3/747.3; 실측치: 745.5/747.4.
단계 3: (3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 (중간체 15)
Figure pct00392
이 화합물을 중간체 3 단계 5에 대해 기술된 절차를 이용하고 (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 (P1 단계 2)를 이용해 제조하였다. LC-MS: C25H30ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 505.0/507.0; 실측치: 505.1/507.0.
단계 4: (3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 (중간체 16)
Figure pct00393
이 화합물을 중간체 3 단계 5에 대한 절차와 유사한 절차를 이용하고, (3R)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 (P2 단계 2)를 이용해 제조하였다. LC-MS: C25H30ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 505.0/507.0; 실측치: 505.1/507.0.
실시예 1
N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00394
단계 1: 6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00395
~80% 순수 6'-클로로스피로[4,5- 디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 1, 400 mg, 0.84 mmol)의 DCM (9 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (1.5 mL, 19.6 mmol) 중 용액을 함유하는 N2 하 셉텀이 있는 20 mL 바이알에 시클로부탄카르복스알데히드 (고 불순물, 262 μL, 3.36 mmol)를 충전하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 빙수조에 0℃에 놓고, 나트륨 보로히드라이드 (100 mg, 2.64 mmol)를 2분에 걸쳐 소량씩 충전하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (20 mL, 주의: 기체 발생)에 덤핑하고, 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (60 mL)로 추출하여 켄칭하였다. 유기층을 물(20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여, 황색의 검(gum)을 수득하고, 이를 DCM에 용해시키고 헥산으로 마쇄(trituration) 후 반복 농축함으로써 황색/백색 고체로 변화시켰다. 고체를 대부분 뜨거운 DCM (~10 mL)에 용해한 다음, 흐린 색이 나타날 때까지 헥산으로 충전하였다. 생성 현탁물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 2시간 후, 백색/회색의 침전물이 형성되었다. 상청액을 디캔팅하고, 침전물을 2회 더 DCM/헥산 (2× 2 mL, 2:1 비)으로 세정하였다. 침전물을 감압 하 건조시켜 6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (105 mg, 27.9% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
나머지 여과물을 조합하고, 셀라이트 상 건조 적재하고 FCC (40 g SiO2, 0→50% 헥산 중 EtOAc)로 정제하였다. TLC에 의해 순수 목적 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 및 가열(~50℃) 하 농축하여 6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (93.8 mg, 24.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 52.7%의 조합 수율. Rf = 0.28 (2:1 헥산:EtOAc); C23H28ClN2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 447.15/449.15; 실측치: 447.0/449.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.11 (ABq, 2H), 3.60 (dd, J = 1.2, 14.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 7H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).
단계 2: N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00396
고체 6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (18.mg, 0.04 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.74 mg, 0.01 mmol), 및 DCM (1 mL)의 혼합물을 함유하는 셉텀이 있는 2 mL 마이크로웨이브 바이알을 N2 하 아세틸 클로라이드 (5.75uL, 0.08 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (17.54uL, 0.10 mmol)로 충전하였다. (백색 증기가 나타났다). 혼합물을 진탕시킨 다음 격렬하게 30분 동안 45℃에서 교반하고 고체 모두가 용해될 때까지 가끔 진탕시켰다. 반응 용액을 포화 NH4Cl (3 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (3 mL)으로 추출하고, 물 (2 mL) 및 포화 NH4Cl (2 mL), 염수 (4 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과시켰다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 FCC (12 g SiO2, 0→35% 헥산 중 EtOAc, DCM 중 습윤-로딩)로써 정제했다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 및 가열(~75℃) 하 농축하여, 98% 순수 N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드 (14.2 mg, 70.6% 수율)를 스크래칭 후 백색 고체로서 수득하였다. C25H30ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 489.15/491.15; 실측치: 489.0/491.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd,J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (d,J= 14.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.70 (dt,J= 7.3, 14.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 5H), 1.96 - 1.71 (m, 8H).
실시예 2
N-[6'-클로로-5-(시클로프로필메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00397
단계 1: 6'-클로로-5-(시클로프로필메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00398
6'-클로로스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 1, 60.mg, 0.16 mmol)의 TFA (0.18 mL, 2.38 mmol) 및 DCM (1 mL) 중 용액에, 시클로프로필카르복스알데히드 (16.65mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 빙수조에 의해 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (15 mg, 0.40 mmol)를 서서히 첨가했다 (15분에 걸침). 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 휘발물을 감압 하 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (5 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 mL x 2), 및 염수로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제 생성물 6'-클로로-5-(시클로프로필메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (49 mg, 71%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용하였다. C22H26ClN2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 433.13/435.12; 실측치: 433.0/435.0.
단계 2: N-[6'-클로로-5-(시클로프로필메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00399
6'-클로로-5-(시클로프로필메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (21 mg, 0.05 mmol), 아세트산 (0.01 mL, 0.10 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (12.2 mg, 0.10 mmol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.1 mg, 0.10 mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hex (0 - 60%) (모두 0.3% AcOH 함유)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 FC에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. C24H28ClN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 475.14/476.14; 실측치: 475.0/477.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 5.9, 14.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 6.7, 14.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.51 (dq, J = 2.1, 8.2 Hz, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 1H), 0.27 - 0.21 (m, 1H).
실시예 3
N-[6'-클로로-5-(시클로헥실메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00400
이 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하고 단계 I에서의 시클로프로필카르복스알데히드를 대체하도록 시클로헥산카르복스알데히드를 이용해 제조했다. C27H34ClN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 517.18/519.18; 실측치: 517.1/519.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 7.62 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt,J= 2.6, 5.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.08 (q,J= 12.2 Hz, 2H), 3.61 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 3.34 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J= 6.4, 14.8 Hz, 1H), 3.07 (dd,J= 7.4, 14.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
실시예 4
N-(5-벤질-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일)술포닐아세트아미드
Figure pct00401
이 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하고 단계 I에서의 시클로프로필카르복스알데히드를 대체하도록 벤즈알데히드를 이용하여 제조하였다. C27H28ClN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 511.14/513.14; 실측치: 511.0/513.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 7.70 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J= 6.8, 8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.14 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.75 (d,J= 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 1.22 (m, 2H).
실시예 5
N -[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-페닐-아세트아미드
Figure pct00402
6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (실시예 1 단계 1, 40 mg, 0.09 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.5 mg, 0.01 mmol)의 DCM (2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.23 mmol) 중 현탁액을 함유하는 셉텀이 있는 4 mL 바이알에 N2 하에서, 페닐아세틸 클로라이드 (18 μL, 0.14 mmol)를 충전하였다. 바이알을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 페닐아세틸 클로라이드 (23 μL, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 uL, 0.34 mmol)을 충전하고, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NH4Cl (20 mL), 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하고, FCC (30 g C18, 10→100% 수 중 MeCN, DMSO 중 습윤-로딩됨)에 의해 정제하였다. 순수 목적 생성물을 함유하는 분획을 동결건조한 다음, 감압 및 가열 (60℃) 하에서 추가로 건조하여 N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-페닐-아세트아미드 (21.5 mg, 97% 순도, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C31H34ClN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 565.19/567.19; 실측치: 565.2/567.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 8H).
실시예 6
N -[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00403
이 화합물을 페닐아세틸 클로라이드를 대체하도록 이소부티릴 클로라이드를 이용하고 실시예 5에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 FCC (12 g SiO2, 0→20% 0.3% AcOH를 가진 헥산 중 EtOAc, DCM 중 습윤-로딩됨)로써 정제하여 N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드를 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.40 (2:1 헥산:EtOAc). C27H34ClN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 517.19/517.19; 실측치: 517.1/519.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dq, J = 2.2, 4.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 2.43 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 8H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 7
4-클로로- N -[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-벤즈아미드
Figure pct00404
이 화합물을 페닐아세틸 클로라이드를 대체하도록 4-클로로벤조일 클로라이드를 이용하고 실시예 5에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 FCC (12 g SiO2, 0→20% 0.3% AcOH를 가진 헥산 중 EtOAc, DCM 중 습윤-로딩됨)으로써 정제하여 4-클로로-N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득했다. Rf = 0.25 (2:1 헥산:EtOAc); C30H31Cl2N2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 585.14/587.13; 실측치: 585.1/587.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 2.0, 2.4, 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.74 (dq, J = 5.5, 6.1, 17.8 Hz, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.70 (m, 8H).
실시예 8
N-[6'-클로로-5-[[rac-(2S,6R)-2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00405
이 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하고 단계 I에서의 시클로프로필카르복스알데히드를 대체하도록 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드를 이용하여 제조하였다. C28H36ClN2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 547.2/549.19; 실측치: 547.2/549.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 7.62 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd,J= 2.2, 9.9 Hz, 2H), 7.17 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.64 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H) 물 신호와 오버랩, 3.16 (qd,J= 6.8, 14.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (t,J= 10.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.05 (dd,J= 4.4, 6.2 Hz, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 3H).
실시예 9
N-[6'-클로로-5-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00406
이 화합물을 단계 I에서의 시클로프로필카르복스알데히드를 대체하도록 1-메틸-1H-피라졸-4카르복스알데히드를 이용하고 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용해 제조하였다. C25H28ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 515.14/517.14; 실측치: 515.2.0/517.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 7.68 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 3.35 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 2.69 (d,J= 16.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.48 (m, 2H).
실시예 10
N-[5-[(1-알릴피라졸-4-일)메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐헥스-5-엔아미드
Figure pct00407
단계 1: 5-[(1-알릴피라졸-4-일)메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00408
이 화합물을, 단계 I에서의 시클로프로필카르복스알데히드를 대체하도록 1-알릴피라졸-4-카르브알데히드를 이용하고 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H28ClN4O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 499.15/501.15; 실측치: 499.1/501.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J = 5.7, 10.1, 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 1.6, 5.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 5.7, 10.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.67 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 2: N-[5-[(1-알릴피라졸-4-일)메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐헥스-5-엔아미드
Figure pct00409
이 화합물은 단계 2에서의 아세트산을 대체하도록 5-헥센산을 이용하고 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C31H36ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 595.21/597.20; 실측치: 595.3/597.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.94 (ddt,J= 5.7, 10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.71 (ddt,J= 6.5, 10.1, 16.9 Hz, 1H),5.12 (dq,J= 1.5, 10.2 Hz, 1H), 5.05 (dq,J= 1.6, 17.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 4.65 (dt,J= 1.6, 5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 3.35 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.17 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.50 (p,J= 7.4 Hz, 4H).
실시예 11
(4'Z,5'E)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-13-티아-12-아자-1(5,7)-벤조[b][1,4]옥사제피나-3(4,1)-피라졸라시클로트리데카파넨]-5'-엔-11'-온 13',13'-디옥시드 및 (4'Z,5'Z)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-13-티아-12-아자-1(5,7)-벤조[b][1,4]옥사제피나-3(4,1)-피라졸라시클로트리데카파넨]-5'-엔-11'-온 13',13'-디옥시드
Figure pct00410
N-[5-[(1-알릴피라졸-4-일)메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐헥스-5-엔아미드 (실시예 10, 단계 2, 42 mg, 0.07 mmol)의 톨루엔 (50 mL) 중 용액을 비우고, 질소로 3 사이클 재-충전하였다. 상기 용액에, 톨루엔 (5 mL) 중 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (Hoveyda-Grubbs II, 8.84 mg, 0.01 mmol)를 첨가했다. 이어서 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열했다. 추가의 Hoveyda-Grubbs II (8.84mg, 0.01 mmol)를 첨가했다. 시스템을 비우고, 질소로 3 사이클 재 충전하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hex (0 - 60%) (양쪽 모두 0.1% AcOH 함유)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 FC로써 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeCN/물 (10 - 80%) (양쪽 모두 0.2% AcOH 함유)로 용리하는 C18 상 RP FC로써 추가 정제하여 목적 생성물을 1 eq. AcOH를 함유하는 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼을 기반으로, 시스 및 트랜스-이성질체의 비율은 약 1:4이다. 시스-이성질체의 일부 신호는 구별될 수 없고, 트랜스-이성질체의 것과 겹친다. C29H32ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 567.18/569.17; 실측치: 567.1/569.1. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.78 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 13.9 Hz, 2H), 7.32 (dd,J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd,J= 2.3, 5.0 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.51 (dt,J= 6.2, 14.9 Hz, 0.81 H, 트랜스-이성질체에서 1H에 대해), 5.42 (dt,J= 6.9, 14.9 Hz, 0.81 H, 트랜스-이성질체에서 1H에 대해), 5.35 (tt, J = 5.0, 1.5 Hz, 0.48H, 시스-이성질체에서 2H에 대해) 4.62 - 4.56 (m, 트랜스의 2H 및 시스의 4H), 4.51 (d,J= 4.7 Hz, 2H), 4.23 (d,J= 4.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.46 (d,J= 14.6 Hz, 1H), 2.78 (d,J= 5.8 Hz, 2H, 시스-이성질체의 2H와 중복), 2.21 - 2.16 (m, 2H, 시스-이성질체의 2H와 중복), 2.03 (m, 2H, 시스-이성질체의 2H와 중복), 1.97 (s, 2H, AcOH 신호), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H).
실시예 12
N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00411
단계 1: (3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00412
rac-(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 2, 46 mg, 0.07 mmol)의 TFA (0.06 mL, 0.74 mmol) 및 DCM (2 mL) 중 용액에, 시클로부탄카르복스알데히드 (12.5 mg, 0.15 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 빙수조에 의해 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (8.43 mg, 0.22 mmol)를 서서히 첨가했다(15분에 걸침). 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (5 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 mL x 2), 및 염수로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0-50% 헥산 중 EtOAc를 가진 실리카 겔 컬럼 상 FC로써 정제하여 목적 생성물 (3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드를 수득했다. C39H44ClN2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 687.26/689.26; 실측치: 688.7.2/689.2.
단계 2: (3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00413
(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (48.mg, 0.07 mmol)의 DCM (1 mL) 중 용액에, TFA (0.8 mL, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, DCM (5 mL)로 희석하고, 7.5% NaHCO3 용액으로 약 pH 8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 7.5% NaHCO3 용액 (2 mL), 및 물 (2 mL)로 세정하고, Na2SO4, 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 (3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 이용하였다. C23H28ClN2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 447.14/449.14; 실측치: 447.0/449.0.
단계 3: N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아세트아미드
Figure pct00414
(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (0.5 mL, 0.07 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.2 mg, 0.07 mmol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (12.8 mg, 0.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hex (0 - 50%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 FC로써 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물로 희석하고, 동결건조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. C25H30ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 489.15/491.15; 실측치: 489.1/491.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.36 (m, 3H, 물과 중복), 2.80 - 2.58 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (m,6H), 1.51 m,1H).
실시예 13
N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐시클로펜탄카르복사미드
Figure pct00415
(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (15 mg, 0.03 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.2 mg, 0.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에, 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (6.67 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hex (0 - 50%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 FCC로써 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물로 희석하고, 동결건조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. C29H36ClN4O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 543.2/545.2; 실측치: 543.1/545.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 6.98 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.51 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 2.00 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.90 (d,J= 13.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 8H), 1.50 (d,J= 29.6 Hz, 7H).
실시예 14
벤질 N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바메이트
Figure pct00416
6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (15.0 mg, 0.03 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (8.2 mg, 0.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에, 벤질 클로로포르메이트 (6.67 mg, 0.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hex (0 - 50%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 FC로써 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물로 희석하고, 동결건조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. C31H34ClN2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 581.18/583.18; 실측치: 581.3/583.3. 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 9.05 (sbr, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 6.1, 14.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.66 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 6H), 1.58 m, 1H).
실시예 15
2-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-아세트아미드
Figure pct00417
이 화합물을 단계 3에서의 아세트산을 대체하도록 2-(1,5-디메틸피라졸-3-일)아세트산을 이용하고 실시예 12에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H36ClN4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 583.21/585.21; 실측치: 583.2/585.2. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 8H).
실시예 16
N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00418
이 화합물을 단계 3에서의 아세트산을 대체하도록 2-(4-티아졸릴)아세트산을 이용하고 실시예 12에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H31ClN3O4S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 571.14/573.14; 실측치: 571.2/573.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 4H), 2.06 - 1.67 (m, 12H), 1.52 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz, 1H).
실시예 17
2-(6-메틸-3-피리딜)-N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-아세트아미드
Figure pct00419
이 화합물은, 단계 3에서의 아세트산을 대체하도록 2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트산을 이용하고 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C31H35ClN3O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 580.2/582.20; 실측치: 580.3/582.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 - 1.66 (m, 11H), 1.50 (dd, J = 5.5, 12.2 Hz, 1H).
실시예 18
(3 R ,6 R ,24 S )-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17λ^6-티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.1^9,13.0^3,6.0^21,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
Figure pct00420
단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 아세테이트
Figure pct00421
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 2, 1.20 g, 1.94 mmol) 및 [(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸 아세테이트 (0. 333 g, 2.13 mmol)의 DCM (25 mL) 중 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산;TFA (1.2 mL, 15.68 mmol, 8 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 빙수조로 냉각시켰다. 냉각된 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (146.64 mg, 3.88 mmol)를 소량씩 15분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 이어서 7.5% NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 약 pH 8로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, 목적 미정제 생성물 (1.63 g, 90% 순도)을 추가 정제 없이 수득하였다. LCMS: m/z = 781.3 (M+Na)+.
단계 2: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00422
[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 아세테이트 (1635.0 mg, 1.94 mmol, 90% pure)의 메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 (100 mg, 4.0 mmol)의 수 (5 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 휘발물을 감압 하 제거했다. 잔류물을 1 N HCl 수용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0 - 50% 헥산 중 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물(1.21 g, 87%)을 수득했다.
단계 3: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트
Figure pct00423
트리페닐포스핀 (36.0 mg, 0.14 mmol) 및 진공-건조된 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (60.9 mg, 0.08 mmol)를 함유하는 셉텀이 있는 4 mL 바이알에, 3-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 (13.5 uL, 0.09 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (24.0 μL, 0.12 mmol)를 1분에 걸쳐 실온에서 적가적으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 바이알에 추가적인 트리페닐포스핀 (16.5 mg, 0.06 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (15.0 μL, 0.08 mmol), 및 3-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 (6.0 μL, 0.04 mmol)을 충전하였다. 용액을 추가 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 2 방울의 물로 켄칭하였다. 용액을 감압 하 건조시키고 FCC (12 g SiO2, 0→35% 헥산 중 EtOAc, DCM 중 습윤-로딩됨)로써 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 및 열(~100℃) 하에서 농축하여 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트 (53.6 mg, 0.0619 mmol, 72.9% 수율)를 옅은 백색/흐릿한(hazy) 투명 유리로서 수득하였다. Rf = 0.30 (2:1 헥산:EtOAc); C49H54ClN2O8S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 865.33; 실측치: 865.2.
단계 4: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트
Figure pct00424
메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트 (50.0 mg, 0.06 mmol)를 함유하는 셉텀이 있는 4 mL 바이알에 N2 하에서 DCM (1 mL)에 이어 TFA (1.0 mL, 0.06 mmol)를 충전하고 실온에서 밤새 교반했다. 보라색 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 (10 mL)로 중화하고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기층을 물(40 mL), 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하였다. 유기층을 여과하고, 감압 하 농축하고, 가열 (~50℃)하여 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트 (44.1 mg)를 황색 검으로서 수득하였다. C33H38ClN2O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 625.21; 실측치: 625.4.
단계 5: 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세트산
Figure pct00425
메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트 (40 mg, 0.06 mmol) 및 리튬 히드록시드 (8.2 mg, 0.33 mmol)를 함유하는 20 mL 바이알을 THF (900 μL) 및 물 (300 μL)로 충전하였다. 바이알을 N2로 퍼징(purge)하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 0.1 M HCl (5 mL) 및 염수 (20 mL)로 2회 세정하고, 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 및 가열(~60℃) 하 농축해, 미정제 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세트산 (37 mg, 0.061 mmol, 95% 수율)을 황백색 유리로서 수득했다. C32H36ClN2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 611.20; 실측치: 611.3.
단계 6: (3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17λ^6-티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.1^9,13.0^3,6.0^21,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
Figure pct00426
DCM (3 mL) 중 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세트산 (26 mg, 0.04 mmol)을 함유하는 셉텀을 가진 20 mL 바이알을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (25 mg, 0.13 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (25 mg, 0.20 mmol)으로 일회 분량으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2방울의 물로 켄칭했다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 0.1 M HCl (3 mL) 및 물 (20 mL)로 2회로 세정하고, 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하고, FCC (12 g SiO2, 0→40% 헥산 중 EtOAc, DCM + 헥산 중 습윤-로딩됨)로써 정제하였다. 대부분 생성물을 함유하는 분획들을 조합하고, FCC (15.5 g C18, 40→95% H2O 중 MeCN, DMSO 중 습윤-로딩됨)로써 다시 정제하였다. 고순도의 분획을 조합하고, 감압 하 농축하고 가열(~60℃)해 96.3% 순수 (3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17λ^6-티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.1^9,13.0^3,6.0^21,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온 (8.1 mg, 0.013 mmol, 30% 수율)을 황백색 고체로서 수득했다. Rf = 0.54 (1:2 헥산:EtOAc). C32H34ClN2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 593.19; 실측치: 593.1; 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 9.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 5.4, 14.7 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 9.5, 14.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (h, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
실시예 19
2-피리딘-4-일-N-[(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-아세트아미드
Figure pct00427
이 화합물은, 단계 3에서의 아세트산을 대체하도록 2-(피리딘-4-일)아세트산을 이용하고 실시예 12에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H33ClN3O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 566.18; 실측치: 566.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
실시예 20
3-피리딘-4-일-N-[rac-(3S)-6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드
Figure pct00428
이 화합물은, 단계 3에서의 아세트산을 대체하도록 2-(피리딘-4-일)아세트산을 이용하고 실시예 12에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C31H35ClN3O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 580.2; 실측치: 580.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.04 - 1.66 (m, 10H), 1.50 (dd, J = 5.5, 12.2 Hz, 1H).
실시예 21
tert-부틸 4-[[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00429
이 화합물은 단계 2에서의 아세트산을 대체하도록 N-Boc-이소니페코티산을 이용하고 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C34H45ClN3O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 658.26; 실측치: 657.9.
실시예 22
tert-부틸 4-[2-[[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00430
이 화합물은 단계 2에서의 아세트산을 대체하도록 2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)아세트산을 이용하고 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C35H47ClN3O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 672.28; 실측치: 671.9.
실시예 23
tert-부틸 (3S)-3-[[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00431
단계 1: tert-부틸 (3S)-3-클로로카르보닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00432
tert-부틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.01 g, 9.99 mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액을 0℃로 가열하고, 5 mL의 DCM 중 트리포스겐 (1.48 g, 4.99 mmol)의 신선하게 제조된 용액을 5분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반한 다음, 피리딘 (0.81 mL, 9.9 mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 계속 교반했다. 물 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸 (3S)-3-클로로카르보닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 68% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
단계 2: tert-부틸 (3S)-3-[[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (실시예 1, 단계 1, 15 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (13.8 mg, 0.10 mmol)의 아세톤 (2 mL) 중 용액을 5분 동안 밀봉된 관에서 교반했다. 이어서, tert-부틸 (3S)-3-클로로카르보닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (13.3 mg, 0.05 mmol)의 아세톤 중 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(5 mL)에 붓고, DCM (5 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 미정제 생성물을 C18 컬럼 상 prep-HPLC로써 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 (3S)-3-[[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (12.1 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C34H45ClN3O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 674.26; 실측치: 673.9.
실시예 24
N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐피롤리딘-1-카르복사미드
Figure pct00433
피롤리딘 (23.8 mg, 0.34 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액에, 트리포스겐 (49.7 mg, 0.17 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 계속해서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 계속 교반했다. 이어서, 전체 용액을 6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (실시예 1, 단계 1, 15.0 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (4.64 mg, 0.03 mmol)의 아세톤 중 용액에 옮겼다. 혼합물을 계속해서 하룻밤 환류 하 교반했다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 수성물의 pH를 포화 칼륨 바이카르보네이트 용액을 첨가함으로써 7-8로 조절하였다. 수성층을 DCM (5 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상 건조하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 C18 컬럼 상 prep HPLC로 추가 정제하여 N-[6'-클로로-5-(시클로부틸메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐피롤리딘-1-카르복사미드 (9 mg, 47% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. C28H35ClN3O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 544.20; 실측치: 543.8.
실시예 25
(1S,1'R,2'R)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-5,10-디티아-9-아자-1(5,7)-벤조[b][1,4]옥사제피나-6(1,3)-벤제나-3(1,2)-시클로부타나시클로데카판]-8'-온 10',10'-디옥시드
Figure pct00434
단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00435
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (실시예 18, 단계 2, 44.0 mg, 0.06 mmol), 토실 클로라이드 (16.2 mg, 0.08 mmol)의 DCM (0.5 mL) 중 혼합물에, TEA (22 uL, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 추가의 토실 클로라이드 (21.2 mg, 0.11 mmol) 및 TEA (70 μL, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (15 mL) 및 물 (15 mL), 0.05N HCl (30 mL), 포화 NaHCO3 (2x 20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여 미정제 [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (65.8 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세테이트
Figure pct00436
[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (65.8 mg), 메틸 2-(3-술파닐페닐)아세테이트 (26.3 mg, 0.12 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (21.5 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, DMF (400 μL)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 두 주요 생성물을 형성하기 위한 LCMS 분석. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 0.1 N HCl (3 mL) 및 물 (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여 미정제 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세테이트 (74 mg)를 갈색 고체로서 수득했다. Rf = 0.34 (2:1 헥산:EtOAc)
단계 3: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세테이트
Figure pct00437
메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세테이트 (74 mg)의 DCM (1.3 mL) 및 TFA (1.3 mL) 중 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 휘발물을 감압 하 제거했다. 잔류물을 DCM으로 감압 하에서 2회 동시-증발시키고, FCC (12 g SiO2, 10→35% 헥산 중 EtOAc, DCM 중 습윤-로딩됨)로써 정제하여 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐] 페닐]아세테이트 (19.3 mg, ~80% 순수)을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.18 (2:1 헥산:EtOAc); C33H38ClN2O5S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 641.19/643.19; 실측치: 641.2/643.1.
단계 4: 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세트산
Figure pct00438
THF (400 uL) 중 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세테이트 (19.0 mg, 0.02 mmol)를 수 (130 μL) 중 리튬 히드록시드 (6.0 mg, 0.24 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (5 mL), 0.1 N HCl (4 mL), 및 염수 (15 mL)로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 다시 EtOAc (20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸술파닐]페닐]아세트산 (29 mg)을 불투명 황색 검으로서 수득하였다. C32H36ClN2O5S2 (M+H)+에 대한 LCMS m/z 계산치: m/z = 627.17/629.17; 실측치: 627.1/629.1.
단계 5: (1S,1'R,2'R)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-5,10-디티아-9-아자-1(5,7)-벤조[b][1,4]옥사제피나-6(1,3)-벤제나-3(1,2)-시클로부타나시클로데카판]-8'-온 10',10'-디옥시드
2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸] 메틸술파닐]페닐]아세트산 (29 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.0 mg, 0.14 mmol)의 DCM (1.5 mL) 중 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (27.0 mg, 0.22 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 1 N HCl (3 mL) 및 염수 (20 mL)로 2회 세정했다. 수성층을 조합하고, DCM (3× 20 mL)로 역-추출하였다. 유기 조합된 층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 FCC (15.5 g C18, 20→100% H2O 중 MeCN, DMSO 중 습윤-로딩됨)에 의해 정제하였다. 깨끗한 목적 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하 농축시켜 (1S,1'R,2'R)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-5,10-디티아-9-아자-1(5,7)-벤조[b][1,4]옥사제피나-6(1,3)-벤제나-3(1,2)-시클로부타나시클로데카판]-8'-온 10',10'-디옥시드 (5.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z C32H34ClN2O4S2 (M+H)+에 대한 계산치: m/z = 609.16/611.16; 실측치: 609.0/611.0. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (ABq, 2H, J AB = 14.8 Hz, ΔδAB = 0.017 Hz), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 6.8, 13.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 3H), 2.26 (ddd, J = 7.7, 15.0, 31.3 Hz, 2H), 2.06 (dtd, J = 2.6, 8.0, 10.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.66 (p, J = 9.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H).
실시예 26
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00439
단계 1: 1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로부탄카르복실산
Figure pct00440
1-(아미노메틸)시클로부탄카르복실산 히드로클로라이드 염 (500 mg, 3.02 mmol) 및 나트륨 바이카르보네이트 (1014 mg, 12.0 mmol)의 THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 현탁액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (790 mg, 3.62 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 0.5 N HCl (pH 4-5로)로 산성화하고, MTBE로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hept (15%에서 40%로)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 (520 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LCMS: C11H18NO4 (M-H)-에 대한 계산치: m/z = 228.12; 실측치: 228.17.
단계 2: 1-[[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실산
Figure pct00441
1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 (520 mg, 2.27 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (272 mg, 6.8 mmol)를 실온에서 서서히 첨가했다. 20분 후, 알릴 브로마이드 (411 mg, 3.4 mmol)를 1 분량으로 첨가하였다. 생성 슬러리를 48시간 동안 온화한 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하 농축시키고, EtOAc로 충전하고, 0.5 N HCl (pH 4-5로)로 산성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hept (10%에서 30%로)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 1-[[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실산 (203 mg, 33% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: C14H22NO4 (M-H)-에 대한 계산치: m/z = 268.16, 실측치: 268.13.
단계 3: tert-부틸 N-알릴-N-[[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]메틸]카르바메이트
Figure pct00442
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (120.0 mg, 0.23 mmol, 중간체 8), 1-[[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실산 (125 mg, 0.46 mmol), DMAP (170 mg, 1.39 mmol) 및 EDCI (0.27 mL, 1.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.5 N HCl로 세정했다. 유기 상을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5%에서 50%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸 N-알릴-N-[[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]메틸]카르바메이트 (180 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: C41H55ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =768.34/770.34; 실측치: 768.14/770.47.
단계 4: (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-(tert-부톡시카르보닐)-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00443
tert-부틸 N-알릴-N-[[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]메틸]카르바메이트 (180 mg, 0.23 mmol)의 DCE (90 mL) 중 용액을 N2로 10분 동안 버블링하였다. (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드; Hoveyda-Grubbs II (29.3 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색의 용액을 추가로 N2로 5분 동안 버블링하고, N2 하 16시간 동안 환류로 가열하였다. LC-MS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 공기에 노출되는 동안 실온으로 냉각되게 하였다. 반응물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5%에서 60%로)를 이용해 실리카 겔 컬럼(12g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-(tert-부톡시카르보닐)-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (140 mg, 80% 수율)을 수득했다. LC-MS: [M+H]+ C39H51ClN3O7S에 대한 계산치: 740.31/742.31; 실측치: 739.96/742.29.
단계 5: (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00444
EtOAc (3 mL) 중 2 N HCl 중 (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-(tert-부톡시카르보닐)-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (140.0 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, 미정제 생성물(120 mg)을 수득했다. 40 mg의 미정제 생성물을 20 내지 100% ACN/H2O로 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC에 의해 정제하여, 원하는 (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (19 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: C34H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 640.26/642.26; 실측치: 639.96/642.23. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, 1H, CDCl3로 중복), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (app s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.54 (app s, 1H), 3.41 (app s, 1H), 3.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.42 (m, 2H), 2.26 (app s, 1H), 2.09 - 1.77 (m, 8H), 1.62 - 1.50 (m, 9H).
실시예 27
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00445
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (40.0 mg, 0.06 mmol, 실시예 26)의 DCM (5 mL) 중 용액에, 아세트산 (0.02 mL, 0.31 mmol) 및 포름알데히드 용액(37% wt%, 51 mg, 0.625 mmol HCHO)을 첨가했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (47.2 mg, 1.25 mmol)를 분할하여 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM 및 물로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 20 내지 100% ACN/H2O로 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제하여 (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (20 mg, 48.9% 수율)을 수득하였다. LCMS: C35H45ClN3O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 654.28/656.27; 실측치: 654.02/656.36. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.75 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 12.8, 11.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (q, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 15.1, 11.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (app s, 5H), 2.15 - 1.58 (m, 13H).
실시예 28
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00446
단계 1: 메틸 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00447
에테르(30 mL)에 의해 세정된 NaH (1.03 g, 25.84 mmol)를 1 분량으로 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트 (2.0 g, 17.22 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (2.08 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭했다. 생성 혼합물을 에테르(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 0℃에서 감압 증류에 의해 농축하여 메틸 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트 (1.2 g, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.91-5.83 (m, 1 H), 5.24-5.19 (m, 1 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 4.096-4.06 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.19-1.17 (m, 4 H).
단계 2: 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00448
NaOH (1.5 g, 37.5 mmol)를, 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 1-알릴옥시시클로프로판카르복실레이트 (1.2 g, 7.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 20 mL의 물을 첨가했다. 생성 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출한 다음, HCl (3 M)을 이용해 pH 2~3로 조절하고, DCM (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물 1-알릴옥시시클로프로판카르복실산 (369 mg, 34% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (br s, 1 H), 5.92-5.82 (m, 1 H), 5.20 (ddd, J = 17.3, 3.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 3.4, 1.5 Hz, 1 H), 4.07 (dt, J = 5.4, 1.6 Hz, 2 H), 1.15-1.14 (m, 2 H), 1.11-1.09 (m, 1 H).
단계 3: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7) 및 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산 (단계 3)을 이용하여 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C32H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 613.2/615.2. 실측치: 612.8/615.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.7, 9.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 3H), 1.56 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 1.07 - 1.05 (m, 2H).
실시예 29
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00449
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 3에서 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. C32H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 613.2/615.2. 실측치: 613.2/615.1. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) 11.79(S, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.88-1.82 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.06-1.04 (m, 1H).
실시예 30
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00450
단계 1: 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산
Figure pct00451
이 화합물은 단계 1에서의 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트를 대체하도록 에틸 2-히드록시-2-메틸-프로파노에이트를 이용하고 실시예 28 단계 1 - 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14- 디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24- 테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 3에서 1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. C32H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 615.22/617.22. 실측치: 614.8/617.1. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 21.2, 7.1 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.33 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 31
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00452
단계 1: 에틸 1-히드록시시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00453
에틸 1-아미노시클로부탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (501.2 mg, 2.79 mmol)의 수성 황산 (11.2 mL, 5.6 mmol) 중 용액에 0℃에서 나트륨 니트라이트 (980 mg, 14 mmol)의 수(3 mL) 중 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 24시간 후, 반응물을 MTBE로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축하여 에틸 1-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (240 mg). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. TLC: Rf = 0.38 (3:7 EtOAc/Hept).
단계 2: 1-알릴옥시시클로부탄카르복실산
Figure pct00454
이 화합물은, 실시예 28 단계 1 - 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트를 대체하도록 에틸 1-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트를 이용하여 제조하였다. C8H11O3 [M-H]-에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 155.1; 실측치: 155.1.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 1-알릴옥시시클로부탄카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조했다. C33H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 627.23/629.23. 실측치: 626.9/629.0. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 2H), 4.29 - 3.63 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.10 - 1.16 (m, 12H).
실시예 32
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및
실시예 33
(3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00455
단계 1: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00456
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (200.0 mg, 0.40 mmol, 중간체 3), 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (171.96 mg, 1.19 mmol, 실시예 30, 단계 1), EDCI (0.47 mL, 2.39 mmol), 및 DMAP (291.43 mg, 2.39 mmol)의 DCM (4 mL) 중 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0.5 N HCl로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (10%에서 20%로)로 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트 (300 mg, 99.9% 수율)를 수득했다. LC-MS: C40H52ClN2O8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 755.31/757.31; 실측치: 755.1/757.4.
단계 2: 2-알릴옥시-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드
Figure pct00457
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트 (300 mg, 0.40 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (83.3 mg, 1.99 mmol)의 THF/MeOH/H2O (각 0.3 mL) 중 용액을 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 1 N HCl를 이용해 pH 3-4로 조절하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 2-알릴옥시-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드 (175 mg, 70% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 이용했다. LCMS: C33H42ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =629.24/631.24; 실측치: 628.9/631.2.
단계 3: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
2-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드 (1.40 g, 2.23 mmol)의 DCE (1230 mL) 중 용액을 N2로 10분 동안 버블링하였다. 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸 아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (Zhan 촉매 1B) (326 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색 용액을 추가로 5분 동안 N2로 버블링하고, 40℃에서 N2 하 2시간 동안 가열했다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/Hept (10%에서 70%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 두 개의 생성물을 수득했다: P1 (앞선 용리된 생성물, 160 mg, 11% 수율) 및 P2 (후자의 용리된 생성물, 647 mg, 47% 수율).
P2는 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 32)으로 지정되었다. HPLC: 주 생성물, C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 90% MeCN/H2O (0.1% HCO2H 함유) 10분 λ = 220 nm. tR = 3.2분. C31H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 601.21/603.21; 실측치 601.6/603.6; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 2H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
그리고 P1 (3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 33). P1: 부 생성물, C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 90% MeCN/H2O (0.1% HCO2H 함유) 10분 λ = 220 nm. tR = 4.3분. C31H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 601.21/603.21; 실측치 601.6/603.6; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.75 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 3.33 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 35.4, 6.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
실시예 34
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00458
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (13.0 mg, 0.02 mmol, 실시예 32)의 THF (0.5 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (4.3 mg, 0.11 mmol)를 실온에서 첨가했다. 10분 후, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (4.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, DMAP (5.3 mg, 0.04 mmol)를 후속했다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 0.5 N HCl로 pH 5-6로 산성화하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 20에서 100% ACN/H2O로 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm)상 prep-HPLC에 의해 정제하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (6 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: C34H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 672.25/674.25; 실측치: 672.45/674.37. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.08 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.86 - 5.78 (m, 1H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 5.30 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 15.1, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.37 (dtd, J = 15.2, 10.2, 9.7, 5.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
실시예 35
[(3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00459
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 33) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. C34H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 672.24/674.24; 실측치: 672.6/674.6.
실시예 36
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00460
이 화합물은, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 대체하도록 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. C31H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 601.21/603.21; 실측치: 600.9/602.8. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 29.6, 12.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 21.8, 9.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.8, 10.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 6H), 1.63 (ddd, J = 30.2, 19.2, 10.3 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 19.1, 9.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) ppm.
실시예 37
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00461
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. LC-MS: C34H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 672.24/674.24; 실측치: 672.0/674.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.27 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (dt, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (dddd, J = 22.3, 16.7, 11.4, 4.6 Hz, 3H), 2.54 (td, J = 13.0, 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 6H), 1.66 (tq, J = 14.6, 7.5, 6.4 Hz, 2H), 1.55 (qd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 38
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00462
이 화합물은 실시예 32에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 4) 및 1-알릴옥시시클로프로판카르복실산 (실시예 28, 단계 2)를 단계 1에서 이용하여 제조하였다. LCMS: C31H36ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.20/601.19; 실측치: 599.4/601.5. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.03 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 16.9, 8.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.41 (td, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 6H).
실시예 39
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00463
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 38) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. C34H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =670.24/672.23; 실측치: 670.84/672.86. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71 (app q, J = 2.6 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 2.56 (tt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.44 (td, J = 13.6, 13.1, 2.6 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 40
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00464
이 화합물은, 실시예 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3) 및 1-알릴옥시시클로프로판카르복실산 (실시예 28, 단계 2)을 단계 1에서 이용하여 제조하였다. LCMS: C31H36ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.20/601.19; 실측치: 599.7/601.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 15.5, 4.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.5, 7.5 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 3H), 1.65 (ddd, J = 35.5, 23.7, 11.9 Hz, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (ddd, J = 17.1, 9.8, 5.4 Hz, 3H).
실시예 41
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00465
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 40) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. LCMS: C34H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =670.24/672.23; 실측치: 670.84/672.73. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 2H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (qd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 4H), 1.78 (tdd, J = 20.5, 10.8, 6.3 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 9.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H).
실시예 42
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00466
단계 1: 2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸-프로판산
Figure pct00467
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (2.0 g, 9.84 mmol)의 THF (40 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 히드라이드 (0.98 g, 24.6 mmol)를 빙조 하에서 분할해서 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 10분 동안 교반했다. 이어서, 알릴 브로마이드 (2.13 mL, 24.6 mmol)를 첨가했다. 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (40 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5%에서 80%로)로 실리카 겔 컬럼 (40 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸-프로판산 (1.6 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C12H20NO4 [M-H]-에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 242.1; 실측치: 242.1.
단계 2: tert-부틸 N-[1,1-디메틸-2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]카르바메이트
Figure pct00468
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (176.87 mg, 0.87 mmol)의 DCM (5 mL) 중 교반 용액에, DMAP (212 mg, 1.74 mmol)에 이어 EDCI (135 mg, 0.87 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 이어서, (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (150.0 mg, 0.29 mmol, 중간체 8)를 첨가했다. 반응물을 40℃에서 8시간 동안 교반했다. LC-MS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 HCl (1 M, 10 mL)로써 켄칭하고, DCM (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하 농축했다. 잔류물을, EtOAc/헵탄 (10%에서 80%로)으로 실리카 겔 컬럼 (20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸 N-[1,1-디메틸-2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]카르바메이트 (159 mg, 78% 수율)를 황색 액체로서 수득했다. C36H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 702.3/704.3; 실측치: 702.0/704.3.
단계 3: 2-아미노-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드
Figure pct00469
tert-부틸 N-[1,1-디메틸-2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]카르바메이트 (230 mg, 0.33 mmol)를 EA 중 2M HCl(10.0 mL, 0.33 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 HCl 염으로서 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. C31H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 602.2/604.2; 실측치: 602.0/604.2.
단계 4: 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드
Figure pct00470
2-아미노-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드 히드로클로라이드 (180 mg, 0.28 mmol)의 DMF (5 mL) 중 교반 용액에,나트륨 히드라이드 (45 mg, 1.13 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 이어서, 알릴 브로마이드 (0.02 mL, 0.28 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. LC-MS는 미반응된 출발 물질(~15%), 목적 생성물(~60%) 및 디알킬화 생성물(25%)을 나타내었다. 반응물을 물 첨가로써(20 mL) 켄칭하였다. EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기층을 물(20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (30%에서 100%로)로 실리카 겔 컬럼(20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드 (57.5 mg, 31.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C34H45ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: 642.3/644.3; 실측치: 642.5/644.2.
단계 5: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00471
이 화합물은, 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 거소가 유사한 절차를 이용하고, 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드를 이용하여 제조하였다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: 614.2/616.2; 실측치: 614.3/616.3.
단계 6: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온을 이용하여 제조하였다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 628.3/630.3; 실측치: 628.0/630.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 16.8, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 4H), 1.31 - 1.04 (m, 6H).
실시예 43
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00472
단계 1: 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온
Figure pct00473
2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸-프로판산 (4.79 g, 19.6 mmol, 실시예 83 단계 1)의 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 용액에, t-부틸클로로디페닐실란 (3.26 g, 21.6 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 트리에틸아민 (TEA) (2.74 mL, 19.6 mmol)을 첨가했다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반했다. 백색 고체를 여과해내고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DCM (25 mL) 중 용해한 후, 옥살릴 클로라이드 (2.1 mL, 24 mmol) 및 DMF (10 방울)를 첨가했다. 기체가 발생하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반했다. TLC는 새 스폿 (Rf = 0.6, EA:헵탄 = 1:1)이 형성되었음을 보여줬다. 반응물을 농축하고, THF를 3회 공동증발시켜 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거했다. 잔류물을 THF (30 mL)로 처리하고, 여과하여 목적 생성물의 스톡 용액을 수득하였고(8.93분에 GC에 의해 나타난 98.6% 순도를 가진 약 0.66 M), 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용하였다.
단계 2: 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드
Figure pct00474
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (500.0 mg, 0.99 mmol, 중간체 3) 및 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온 (3.01 mL, 1.99 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (298 μL, 1.99 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (8 mL) 및 물 (8 mL)을 첨가한 후, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (500 mg, 11.9 mmol)를 첨가시켰다. 반응물을 45℃로 3시간 동안 가열하였다. THF를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 중 재용해하였고, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (5 mL x 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (20%에서 100%로) 다음 MeOH/EtOAc (0%에서 50%로)로 실리카 겔 컬럼(20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드 (490 mg, 78.5% 수율)를 수득했다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 628.3/630.3; 실측치: 628.8/630.8.
단계 3: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00475
이 화합물은, 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 2-(알릴아미노)-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-프로판아미드를 이용하여 제조하였다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.2/602.2; 실측치: 600.7/602.7.
단계 4: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 포름알데히드 수용액을 이용하여 제조하였다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.24/616.24; 실측치: 614.8/616.8. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 2H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.09 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 16.8, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 3H), 1.35 -1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 10H), 0.89 - 0.81 (m, 2H).
실시예 44
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00476
이 화합물은, 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. C35H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 685.3/687.3; 실측치: 685.3/687.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 6.29 - 6.26 (m, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 3H), 3.56 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.68 (dt, J = 17.5, 8.3 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
실시예 45
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00477
단계 1: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00478
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (425 mg, 0.71 mmol, 실시예 43)의 DCE (10 mL) 중 용액에, 포름알데히드-d2 용액 (D2O 중 ~20 wt. %) (113 mg, 3.54 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. LC-MS 분석은 출발 물질이 소비되고, 이미늄 중간체가 형성되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 시아노보로듀테리드 (233 mg, 3.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반했다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 1M HCl 수성 용액(20 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (393 mg, 89.9% 수율)을 담갈색 고체로서 수득했다. LC-MS: C32H38D3ClN3O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 617.26/619.26 ; 실측치: 617.3/619.1.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은, 실시예 34 에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조했다. C35H43ClD3N3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 688.29/690.29; 실측치 688.5/690.3. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.98 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (dt, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.4, 10.6, 5.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.68 (dt, J = 17.7, 8.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 46
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00479
단계 1: 페닐 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 카르보네이트
Figure pct00480
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (2.8 g, 4.66 mmol, 실시예 32) 및 페닐 클로로포르메이트 (3.64 g, 23.2 mmol)의 ACN (60 mL) 중 용액에, 피리딘 (3.77 mL, 46.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 조심스럽게 0.5 N HCl (80 mL)로 중화하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3 (80 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc/10% DCM(5 - 65%)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 목적 생성물 페닐 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 카르보네이트 (1.24 g, 36.9% 수율)를 수득했다. C38H42ClN2O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 721.23.21/723.23; 실측치 721.8/723.8.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트
페닐 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 카르보네이트 (20.0 mg, 0.03 mmol)의 MeCN (0.50 mL) 중 용액에, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (12.0 mg, 0.08 mmol)을 첨가했다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 재용해하고, 0.5 N HCl aq. (2 mL)로 세정하였다. 수성층을 DCM (2 mL)로 1회 더 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%, 18분)을 이용하여 C18 컬럼 (21.2 x 150 mm, 5 μm) 상 prep-HPLC로써 정제하여, [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (10.6 mg, 48.7% 수율)를 수득했다. C39H52ClN4O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 771.32/773.32; 실측치: 771.8/773.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.11 (dt, J = 11.6, 9.0 Hz, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 5H), 3.43 - 3.31 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 5H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.63 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 47
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-비스(트리듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00481
DIPEA (232 mg, 1.8 mmol)의 MeCN (3 mL) 중 용액에, 1,1,1-트리듀테리오-N-(트리듀테리오메틸)메타나민 히드로클로라이드 (0.3 mL, 1.8 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반했다. [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 페닐 카르보네이트 (260 mg, 0.36 mmol, 실시예 46 단계 1)를 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 용액을 65℃에서 4시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 감압 하 농축하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-비스(트리듀테리오메틸)카르바메이트 (202 mg, 82.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C34H36D6ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 678.3/680.3; 실측치 678.4/680.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.97 - 5.58 (m, 2H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.38 (qd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.83 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 1.64 (p, J = 9.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 48
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00482
단계 1: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00483
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300 mg, 0.60 mmol)의 DMF (3 mL) 중 교반 용액에, TBSCl (269 mg, 1.79 mmol)에 이어 이미다졸 (243 mg, 3.58 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. HCl (aq, 0.5 M, 10 mL)를 첨가한 후 10 mL의 EtOAc를 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 10 mL의 HCl (0.5 M)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 2% 내지 35% EtOAc/헵탄을 이용하는 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집해 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (260 mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS C32H46ClN2O4SiS[M+H]+에 대한 계산치: m/z = 617.3/619.3; 실측치: 617.8/619.4.
단계 2: tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트
Figure pct00484
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (260 mg, 0.42 mmol)의 DCM (10 mL) 중 교반 용액에, 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산 (322 mg, 1.26 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (308 mg, 2.53 mmol) 및 EDCI (0.25 mL, 1.26 mmol)를 연속해서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 48분 동안 교반했다. HCl (1 M, 30 mL) 후 30 mL의 DCM을 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5%에서 80%로)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트 (190 mg, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C45H65ClN3O7SiS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 854.4/856.4; 실측치: 855.0/857.1.
단계 3: tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트
Figure pct00485
tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트 (190 mg, 0.22 mmol)의 THF (3 mL) 중 용액 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(3.0 mL, 0.22 mmol, THF 중 1 M)을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 10 mL의 포화 NH4Cl 용액 후 10 mL의 EtOAc를 첨가함으로써 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하 정제하였다. 잔류물을 10%에서 100% EtOAc/헵탄 다음 0%에서 50% MeOH/EtOAc를 이용하여 실리카 겔 컬럼(20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트 (101 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C39H51ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 740.3/742.3; 실측치: 740.8/743.0.
단계 4: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-tert-부톡시카르보닐-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00486
tert-부틸 N-알릴-N-[1-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐카르바모일]시클로부틸]카르바메이트 (60 mg, 0.08 mmol)의 DCE (80 mL) 중 교반 용액에, 질소로 20분 동안 버블링하였다. 이어서, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸 아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (수지 지지됨) Zhan 촉매 II (11.8 mg, 0.02 mmol)를 질소 하 첨가하였다. 생성 혼합물을 20분 동안 질소로 추가 버블링하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 소비 및 목적 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 공기 하 30분 동안 교반하여 촉매를 불활성화시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 20%에서 100% EtOAc/헵탄을 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-tert-부톡시카르보닐-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (54 mg, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C37H47ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 712.3/714.3; 실측치: 712.9/714.6.
단계 5: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00487
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-tert-부톡시카르보닐-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (45.0 mg, 0.06 mmol)의 DCM (3 mL) 중 교반 용액에, 인산 (3.0 mL, 43.8 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 용액을 서서히 빙조 하 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 미정제 생성물 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (37 mg, 정량적 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. C32H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 612.2/614.2; 실측치: 612.8/614.6.
단계 6: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00488
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온을 이용해 제조했다. C33H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 626.2/628.2; 실측치: 626.9/628.8. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.57 (m, 6H), 2.39 - 2.21 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 6H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 5H), 0.89 - 0.84 (m, 1H).
단계 7: [(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. C36H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 697.3/699.3; 실측치: 697.9/699.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.79 - 5.59 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.29 - 3.97 (m, 2H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 - 2.57 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (ddt, J = 11.9, 8.2, 3.2 Hz, 2H), 2.19 - 1.90 (m, 7H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.41 (t, J = 11.8 Hz, 1H).
실시예 49
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00489
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 이용하여 제조하였다. C35H41ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 720.22/722.22; 실측치 720.8/722.89. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 50
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸카르바메이트
Figure pct00490
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 메틸아민을 이용해 제조하였다. C33H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 658.23/660.23; 실측치 658.7/660.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 - 5.65 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 15.1, 4.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 6H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.81 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 51
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00491
이 화합물은 실시예 46에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 4-메톡시피페리딘을 이용하여 제조하였다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 742.29/744.29; 실측치: 742.7/744.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.73 (t, J = 20.2 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 3H), 3.92 - 3.64 (m, 5H), 3.51 - 3.29 (m, 6H), 3.22 (dd, J = 14.5, 8.9 Hz, 4H), 2.79 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.46 (m, 10H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 52
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00492
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 Hunig 염기 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 염을 이용하여 제조하였다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 727.3/729.3; 실측치: 727.6/729.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.59 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.11 (q, J = 11.4, 10.7 Hz, 4H), 3.85 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.99 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 53
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00493
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여 제조했다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 741.3/743.3; 실측치: 741.4/743.2. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 16.0, 4.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 12.3, 4.5 Hz, 4H), 3.34 - 3.26 (m, 4H), 3.08 (td, J = 15.2, 9.8 Hz, 2H), 2.75 (dddd, J = 33.6, 16.8, 11.5, 5.3 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 23.1 Hz, 6H), 2.16 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.23 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 54
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00494
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-메틸-1,4-디아제판을 이용해 제조하였다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 741.3/743.3; 실측치: 741.4/743.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 6.26 - 5.60 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.96 (m, 4H), 3.72 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.01 (m, 10H), 2.92 - 2.48 (m, 8H), 2.43 (s, 1H), 2.24 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.75 (m, 7H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 55
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00495
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 이용해 제조하였다. C37H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 729.31/731.31; 실측치: 729.5/731.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.59 (d, J = 61.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.24 (d, J = 88.7 Hz, 1H), 4.34 - 3.89 (m, 3H), 3.56 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.62 (m, 13H), 2.12 - 1.44 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
실시예 56
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00496
이 화합물을 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3-메톡시아제티딘을 이용해 제조하였다. C36H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 714.25/716.25; 실측치: 714.5/716.5. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 16.0, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.32 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.9, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.33 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.69 (ddt, J = 17.6, 12.7, 8.1 Hz, 3H), 1.47 (td, J = 13.2, 12.1, 3.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 57
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-에톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00497
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3-에톡시아제티딘을 이용해 제조하였다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 728.27/730.27; 실측치: 728.5/730.5. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.46 (dt, J = 16.1, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.28 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 14.8, 10.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.28 (qd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.41 (td, J = 13.1, 12.2, 4.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H).
실시예 58
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00498
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3R)-3-메톡시피롤리딘을 이용해 제조하였다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 728.27/730.27; 실측치: 728.5/730.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 15.3, 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.48 (dt, J = 19.4, 8.9 Hz, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 10H).
실시예 59
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00499
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3R)-3-에톡시피롤리딘을 이용하여 제조하였다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 742.29/744.28; 실측치: 742.6/744.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.07 (m, 1H), 5.70 (dt, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 4H), 3.67 - 3.38 (m, 7H), 3.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.05 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 6H), 2.02 - 1.70 (m, 8H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 8H).
실시예 60
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00500
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판을 이용해 제조하였다. LC-MS: C40H54ClN4O8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 785.33/787.32; 실측치: 785.5/787.4; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H, NH), 7.68 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 9H), 3.47 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
실시예 61
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00501
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3S)-테트라히드로푸란-3-아민을 이용하여 제조하였다. C36H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 714.2; 실측치: 714.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.59 (m, 6H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 15.0, 10.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.69 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.93 (m, 7H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 62
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00502
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3R)-테트라히드로푸란-3-아민을 이용하여 제조하였다. C36H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 714.2; 실측치: 714.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 5.87 - 5.61 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.36 - 4.01 (m, 6H), 3.97 m, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 5H), 3.47 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.70 (m, 7H), 1.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 63
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00503
단계 1: N-메톡시-N-메틸-카르바모일 클로라이드
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (500 mg, 8.19 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에, 트리포스겐 (2429 mg, 8.19 mmol) 후에 칼륨 카르보네이트 (4525 mg, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NMR은 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 이어서, 반응물에 H2O (15 mL)를 첨가하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 생성된 잔류물 N-메톡시-N-메틸-카르바모일 클로라이드 (600 mg, 59% 수율)를, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (40.0 mg, 0.07 mmol, 실시예 32) 및 N-메톡시-N-메틸-카르바모일 클로라이드 (41 mg, 0.33 mmol)의 톨루엔 (2 mL) 중 용액에, KHMDS (0.8 mL, 3.53 mmol)를 -30℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 이어서, 혼합물에 1 N HCl (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN (20 - 100%)를 이용하여 C18 컬럼 상 prep-HPLC로써 정제해 목적 생성물 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트 (19.7 mg, 43% 수율)를 수득하였다. C34H43ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z =688.24/690.24; 실측치: 688.4/690.5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H, NH), 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 16.9, 8.9 Hz, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 3H), 1.45 - 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 64
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00504
이 화합물은, 실시예 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 32) 및 단계 1에서 (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 이용하여 제조하였다. LC-MS, C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =728.27/730.27; 실측치: 728.4/730.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.65 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 65
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00505
단계 1: 에틸 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트
Figure pct00506
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (1.0 g, 1.66 mmol, 실시예 32)의 THF (10 mL) 중 냉각(빙조) 용액에, 나트륨 히드라이드 (199 mg, 8.32 mmol)를 첨가했다. 10분의 실온에서의 교반 후, 에틸 브로모아세테이트 (1111 mg, 6.65 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하고, 냉 1 N HCl aq. (50 mL) 및 DCM (50 mL)의 혼합물로 켄칭하였다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA/헵탄 (5%-80%)을 이용한 실리카 겔 컬럼 (20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물 에틸 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트 (600 mg, 52.4% 수율)를 수득하였다. LC-MS, C35H44ClN2O8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 687.20; 실측치: 687.72.
단계 2: 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트산
Figure pct00507
에틸 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트 (600 mg, 0.87 mmol)의THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (183.18 mg, 4.37 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트산 (400 mg, 70% 수율)을 수득해, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다. LC-MS, C33H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 659.22; 실측치: 659.70. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H, NH), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.02 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 3: 이소부톡시카르보닐 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트
Figure pct00508
빙조로 냉각된 THF (16 mL) 중 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트산 (400 mg, 0.60 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.38 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 mL, 2.09 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, LC-MS로써 모니터링하였다. LC-MS이 완전한 반응을 보이면, 미정제 물질을 워크-업 및 정제 없이 추가 단계에서 직접 이용했다. LC-MS, C38H48ClN2O10S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 759.27; 실측치: 759.87.
단계 4: 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트알데히드
Figure pct00509
이소부톡시카르보닐 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트 (456.0 mg, 0.60 mmol)의 THF (16 mL) 중 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (4.0 mL, 6.0 mmol, 1.5 M, 톨루엔 중)를 첨가했다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 10% Rochelle 염 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하여 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트알데히드 (400 mg, 60%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 이용했다. LC-MS, C33H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 643.22; 실측치: 643.5.
단계 5: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세트알데히드 (235 mg, 0.37 mmol, 60%)의 DCE (5 mL) 중 용액에, THF 중 디메틸아민(750.0 μL, 1.5 mmol, 2.0 M THF 용액)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (316 mg, 1.5 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 이어서 실온에서 추가 30분 동안 교반했다. LC-MS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 1N HCl (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN (20 - 100%)를 이용해 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (73 mg, 46% 수율)을 수득했다. LC-MS, C35H47ClN3O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =672.28; 실측치: 672.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H, NH), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 19.7, 12.1 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 9H), 2.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 66
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00510
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 피롤리딘을 이용해 제조하였다. LC-MS, C37H49ClN3O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z =698.30/700.29; 실측치: 698.5/700.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H, NH), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 5.58 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 19.3, 12.1 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.32 (d, J = 14.9 Hz, 8H), 3.15 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 1.97 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 18.6, 5.1 Hz, 6H), 1.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 67
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메톡시카르보닐-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00511
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (8.0 mg, 0.01 mmol, 실시예 26) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 DCM (1 mL) 중 용액에, 메틸 카르보노클로리데이트 (4.72 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 1회 분량으로 첨가했다. 10분 후, LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 DCM로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 목적 생성물 (3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메톡시카르보닐-13,13-(1,3-프로필렌)-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (8 mg, 89.9% 수율)을 수득했다. LCMS: C36H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 698.27/700.26; 실측치: 697.97/700.24. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 5.12 (app s, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.67 (app s, 6H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.54 - 2.30 (m, 3H), 2.12 - 1.77 (m, 9H), 1.63 (ddt, J = 26.9, 18.3, 9.5 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 12.8 Hz, 1H). 술폰아미드 NH는 용매 교환으로 인해 관찰되지 않았다.
실시예 68
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-13,13-디메틸-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,11,15-트리아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사[8,17(26),18,20(25)]테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00512
이 화합물은 실시예 26에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로부탄카르복실산을 대체하도록 3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-프로판산을 이용해 제조하였다. LCMS: C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 628.25/630.25; 실측치: 628.0/630.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 24.0, 11.2 Hz, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 33.7, 25.8, 12.0 Hz, 5H), 1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.40 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 69
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[[20]옥사[15]티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24~]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및
실시예 70
(3R,6R,7R,8Z,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00513
이 화합물은 실시예 26 단계 3 - 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 1-부트-3-에닐시클로프로판카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조하였다. 주 생성물은 실시예 69 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온으로 지정되었다. LC-MS, C33H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 611.23/613.23; 실측치: 611.0/612.8. 분석적 HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 5% MeCN/H2O ( 0.1% HCO2H 함유) 1분, 5%에서 95% 7분, 95% 5분. λ = 230 nm. tR = 4.6분. 1H NMR: (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 14.9, 9.9, 4.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.32 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.53 (m, 9H), 1.43 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 3H).
그리고 부 피크는 실시예 70 (3R,6R,7R,8Z,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온으로 지정되었다. LC-MS, C33H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 611.23/613.23; 실측치: 611.0/613.1. 분석적 HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 5% MeCN/H2O (0.1% HCO2H 함유) 1분, 5%에서 95% 7분, 95% 5분. λ = 230 nm. tR = 4.1분 (부 생성물). 1H NMR: (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (td, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (dddd, J = 22.5, 16.6, 11.0, 4.9 Hz, 3H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.75 (m, 8H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.48 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.34 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 2H), 1.15 (ddd, J = 9.7, 6.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 71
(3R,6R,7R,8E,11S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00514
단계 1: (R,E)-3-(부트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
Figure pct00515
(R)-(+)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (20.0 g, 122 mmol)의 THF (400 mL) 중 용액에, n-BuLi (53.9 mL, 134 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. 반응 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, (E)-부트-2-에노일 클로라이드 (14.09 g, 134 mmol)를 서서히 첨가했다. 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 0℃에서 15분 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (200 mL)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 PE/EA=10/1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (4R)-4-페닐-3-[ (E)-부트-2-에노일]옥사졸리딘-2-온 (33 g, 58 % 수율)을 수득했다. LC-MS, C13H14NO3 [M+H]+ 에 대한 계산치: m/z = 232.09; 실측치: 232.0. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 6 H), 7.16-7.07 (m, 1 H), 5.51 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1 H), 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 8.8, 4.0, Hz, 1 H), 1.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3 H).
단계 2: (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00516
(4R)-4-페닐-3-[(E)-부트-2-에노일]옥사졸리딘-2-온 (11.5 g, 49.73 mmol)의 DCM (400 mL) 중 용액에, TiCl4 (28.3 g, 149.19 mmol)를 -78℃에서 N2. 하에서 첨가했다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 알릴트리메틸실란 (17.0 g, 149 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EA (200 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA=10/1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (5.33 g, 39% 수율)을 수득했다. 생성물을 재결정화(0℃에서 미량 CH2Cl2를 갖는 n-펜탄/Et2O = 60/1)로써 정제하여 (R)-3-((S)-3-메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (3 g, dr = 97/3)을 수득했다. LC-MS, C16H20NO3 [M+H]+ 에 대한 계산치: m/z = 2734.14; 실측치: 274.0. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 5 H), 5.79-5.69 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 5.01-4.95 (m, 2 H), 4.71-4.66 (m, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.03-2.68 (m, 2 H), 2.15-1.91(m, 3 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 3: (S)-3-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00517
(4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (1.6 g, 5.85 mmol)의 THF (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 용액에, 과산화수소(2.35 mL, 23 mmol) 및 LiOH.H2O (0.49 g, 11 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 DCM로 추출했다. 수용액을 HCl (2 N)을 이용해 1로 pH를 조절하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 농축해 (3S)-3-메틸헥스-5-에노산 (600 mg, 80.0% 수율)을 수득했다. [α]20 D = - 4.5 (c = 0.79, CHCl3) {lit. [α]22 D = - 2.8 (c = 1.00, CHCl3), Ref: Angew. Chem., 2009, 48, 8780-8783}. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.74-5.83 (m, 1 H), 5.04-5.08 (m, 2 H), 2.40-2.44 (m, 1 H), 2.03-2.20 (m, 4 H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 4: (3R,6R,7R,8E,11S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물을, 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (3S)-3-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조하였다. LC-MS, C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치 598.9/600.5. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) 11.76 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.93-3.96 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 72
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00518
단계 1: 헥스-5-에노일 클로라이드
Figure pct00519
헥스-5-에노산 (1.0 g, 8.76 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.62 mL, 8.76 mmol) 및 DMF (0.10 mL)을 1회 분량으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축해 헥스-5-에노일 클로라이드 (1.16 g, 94.7% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용했다.
단계 2: (S)-4-벤질-3-(헥스-5-에노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00520
(4R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (1.55 g, 8.75 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에, LiCl (370 mg, 8.75 mmol) 및 트리에틸아민 (2.65 g, 26.25 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가했다. 반응 용액을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 헥스-5-에노일 클로라이드 (1.16 g, 8.75 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물(20 mL)로 켄칭하고, EA (40 mL)로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축해 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 PE/EA=10/1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 (4R)-4-벤질-3-헥스-5-에노일-옥사졸리딘-2-온 (500 mg, 21% 수율)을 백색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 3 H), 7.24-7.17 (m, 2 H), 5.83 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1 H), 5.13-4.95 (m, 2 H), 4.68 (ddd, J = 10.6, 6.9, 3.3 Hz, 1 H), 4.27-4.07 (m, 2 H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.07-2.85 (m, 2 H), 2.76 (dt, J = 18.7, 9.3 Hz, 1 H), 2.16 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.89-1.74 (m, 2 H).
단계 3: (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸헥스-5-에노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00521
(4R)-4-벤질-3-헥스-5-에노일-옥사졸리딘-2-온 (500.0 mg, 1.83 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, NaHMDS (2.5 mL, 1.0 M THF 용액, 2.5 mmol)를 천천히 -78℃에서 첨가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후. 요오도메탄 (778 mg, 5.49 mmol)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 추가 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH3COOH (0.1 mL)로 켄칭하고, 실온까지 가온시켰다. 이어서, 물 (15 mL)을 첨가하고, EA (2x20 mL)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 생성 혼합물을 PE/EA = 10/1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (4R)-4-벤질-3-[(2R)-2-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (200 mg, 38% 수율)을 백색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.23-7.20 (m, 2 H), 5.84-5.74 (m, 1 H), 4.70-4.64 (m, 1 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 3.26 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 Hz, 1 H), 2.12-2.06 (m, 2 H), 1.93-1.84 (m, 1 H), 1.55-1.48 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
단계 4: (R)-2-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00522
이 화합물은, 실시예 41에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서의 (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온을 대체하도록 (4R)-4-벤질-3-[(2R)-2-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조하였다. [α]D 20 - 23.5 (c 0.79, CHCl3) (lit. [α]D 23 - 25.0 (c 1.07, CHCl3)). (참고 문헌: Tetrahedron 2007 vol. 63 # 26 p. 5754 - 5767). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.79 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1 H), 5.14-4.86 (m, 2 H), 2.58-2.44 (m, 1 H), 2.16 - 2.02 (m, 2 H), 1.89 - 1.71 (m, 1 H), 1.53 (dt, J = 13.9, 7.6 Hz, 1 H), 1.25 - 1.12 (m, 3 H). 13C NMR: (100 MHz, CDCl3) δ 183.2, 137.7, 115.2, 38.7, 32.5, 31.2, 16.8.
단계 5: (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (R)-2-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조하였다. LC-MS; C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치: 599.0/600.9. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (dt, J = 18.9, 6.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (td, J = 14.9, 6.6 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 73
(3R,6R,7R,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,15-디아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사-8,17,19, 25-테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00523
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 헵트-6-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조하였다. LC-MS; C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.23/601.22; 실측치: 599.0/600.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 2.41 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.92 (m, 4H), 1.61 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H).
실시예 74
(3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00524
이 화합물은, 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 펜트-4-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. LC-MS: C30H36ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 571.20/573.19; 실측치: 570.9/572.7. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 6H), 1.61 (dt, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 3H).
실시예 75
(3R,6R,7S,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.0~3,6.0~18,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00525
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 펜트-4-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조했다. LC-MS C30H36ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 571.20/573.19; 실측치: 570.9/572.8. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 12.3, 7.4, 2.3 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 14.2, 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.50 (qd, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 14.7, 4.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.47 (dq, J = 13.0, 9.9, 9.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H).
실시예 76
(3R,6R,7R,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-15,17,23-트리엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00526
(3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온 (실시예 74, 7.9 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에, 무수 플래티늄(IV) 옥시드(0.63 mg)를 첨가했다. 반응 플라스크에 수소를 충전하고, 반응 혼합물을 수소 풍선으로 20℃에서 교반했다. LC-MS는 3시간 후 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하 농축했다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로써 추가 정제하여 (3R,6R,7R,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-15,17,23-트리엔-21,1'-테트랄린]-12-온 (2.9 mg, 28.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS, C30H38ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 573.21/575.20; 실측치:572.8/574.6.
실시예 77
(3R,6R,7S,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-15,17,23-트리엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00527
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,13-디아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온 (실시예 51)을 이용해 제조하였다. LC-MS: C30H38ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 573.21/575.20; 실측치:572.8/574.8.
실시예 78
(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00528
단계 1: (R)-3-((2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
Figure pct00529
THF 중 LiHMDS, 1 M (30.7 mL, 39.9 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에, THF (1 mL) 중 (R)-3-((S)-3-메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (5.46 g, 19.9 mmol, 실시예 71, 단계 2)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 요오도메탄 (2.5 mL, 39 mmol)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 -35℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EA (3x20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 고체를 수득했다. 미정제 고체를 PE/EA=10/1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (R)-3-((2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.4 g, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 1 H), 5.82-5.75 (m, 1 H), 5.41 (dd, J = 3.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 5.02 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 3.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.69 (m, 1 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 2.01-1.95 (m, 2 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). 13C NMR: (100 MHz, CDCl3) δ 176.3, 153.4, 139.4, 137.1, 129.2, 128.6, 125.7, 116.1, 69.7, 57.8, 41.9, 40.0, 34.5, 15.5, 13.3.
단계 2: (2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노산
Figure pct00530
이 화합물은, 실시예 71에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서의 (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온을 대체하도록 (R)-3-((2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 이용하여 제조하였다. dr = 97:3. [a]22 D = -33.8 (c = 0.94, CHCl3). 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (br s, 1 H), 5.82-5.73 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 2.04-1.96 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 3: (3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노익 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조했다. LC-MS: C33H42ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 613.25/615.25; 실측치: 612.9/615.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 - 2.62 (m, 4H), 2.24 - 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.72 (m, 6H), 1.65 - 1.40 (m, 5H), 1.24 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
실시예 79
(3R,6R,7S,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00531
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2R,3S)-2,3-디메틸헥스-5-에노산 (실시예 47 단계 2) 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용하여 제조했다. LC-MS: C33H42ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 613.25/615.25; 실측치: 613.0/615.0. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 3H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 80
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00532
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조했다. LC-MS, C31H38ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 585.21/587.21; 실측치: 585.0/586.9. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) 11.76 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.93-3.96 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 81
(3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00533
이 화합물은, 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (R)-2-메틸헥스-5-에노산 (실시예 72, 단계 4) 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조했다. LC-MS: C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치: 599.4/601.5. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 3H), 2.57 (tt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 10.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 5H), 1.64 - 1.53 (m, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 82
(3R,6R,7S,8E,11S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00534
이 화합물은 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (S)-3-메틸헥스-5-에노산 (실시예 71, 단계 3) 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조했다. LC-MS: C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치: 599.3/601.1 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.1, 11.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 14.7, 2.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 7H), 1.87 - 1.67 (m, 5H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 83
(3R,6R,7S,8E,23S)-6'-클로로-7-메톡시-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,15-디아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사-8,17,19, 25-테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00535
이 화합물은 실시예 30 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 헵트-6-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조하였다. LC-MS; C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.23/601.23; 실측치: 598.8/601.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 14.9, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.0, 2.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.45 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.4, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.0, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.39 (td, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
실시예 84
(3R,6R,7S,8E,11R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00536
단계 1: (R)-3-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00537
이 화합물은 실시예 71 단계 1 - 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 (R)-(+)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 대체하도록 (S)-(+)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조하였다. [α]20 D = + 3.6 (c = 0.74, CHCl3). 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.83-5.74 (m, 1 H), 5.10-5.04 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 1 H), 2.23-2.03 (m, 4 H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
단계 2: (3R,6R,7S,8E,11R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (R)-3-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용하여 제조하였다. LC-MS, C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치: 599.0/601.0. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.5, 6.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.55 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 85
(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00538
단계 1: (2S)-2-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00539
이 화합물은 실시예 72 단계 2 - 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 (4R)-4-벤질-3-헥스-5-에노일-옥사졸리딘-2-온을 대체하도록 (4S)-4-벤질-3-헥스-5-에노일-옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.76 - 5.86 (m, 1 H), 4.99-5.09 (m, 2 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2: (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (2S)-2-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조하였다. LC-MS: C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 599.2/601.2; 실측치: 598.9/600.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.33 - 1.17 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 86
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[[20]옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00540
단계 1: 에틸 1-부트-3-에닐시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00541
디이소프로필아민 (4.86 g, 48. mmol)의 THF (25 mL) 중 용액에, n-부틸리튬 (18.3 mL, 45 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 -65℃에서 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -10℃로 서서히 가온되게 한 다음 -65℃로 다시 냉각시켰다. 에틸 시클로부탄카르복실레이트 (5.6 g, 43 mmol)를 적가했다. 생성 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-[비스(디메틸아미노)포스포릴]-N-메틸-메타나민 (10 mL, 43 mmol) 중 4-브로모부트-1-엔 (7.08 g, 52 mmol)을 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, MTBE (2×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 에틸 1-부트-3-에닐시클로부탄카르복실레이트 (7.78 g, 97% 수율)를 수득했다.
단계 2: 1-(부트-3-엔-1-일)시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00542
메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-부트-3-에닐시클로부탄카르복실레이트 (240.0 mg, 1.32 mmol)를 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (226 mg, 5.2 mmol)로 처리했다. 반응물을 주말 동안 50℃에서 가열하고, 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 1 N HCl로 pH를 약 2로 조절하였다. 혼합물을 EA(2×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 순수 1-부트-3-에닐시클로부탄카르복실산 (128.7 mg, 63% 수율)을 수득했다. LC-MS C8H13O2 [M-H]-에 대한 계산치: m/z = 153.1; 실측치: 153.0.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 1-(부트-3-엔-1-일)시클로부탄-1-카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. LC-MS C34H42ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 625.24/627.24; 실측치: 625.0/627.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.31 (ddd, J = 35.6, 22.1, 11.1 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 16.4, 9.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.13 - 1.74 (m, 10H), 1.56 (ddd, J = 27.7, 19.1, 11.5 Hz, 5H).
실시예 87
(3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(메톡시메틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00543
단계 1: (R)-3-((2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
Figure pct00544
THF (179 mL, 179 mmol) 중 1M LiHMDS의 용액에, THF (30 mL) 중 (4R)-4-페닐-3-[ (3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (27.3 g, 99 mmol, 실시예 41, 단계 2)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 브로모(메톡시)메탄 (11 mL, 179 mmol)을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 3시간 동안 교반한 다음, -30℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EA (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류 고체를 PE/EA = 10/1로 실리카 겔로써 정제하여 (R)-3-((2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸헥스-5-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (11.6 g, 36% 수율)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5 H), 5.80 - 5.70 (m, 1 H), 5.48 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1 H), 5.04 - 4.99 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.22 - 4.15 (m, 2 H), 3.60 - 3.50 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 2 H), 0.92 (d, J = 8.4 Hz, 3 H).
단계 2: (2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00545
이 화합물은 실시예 71, 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (4R)-4-페닐-3-[(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.81-5.71 (m, 1 H), 5.07-5.03 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 2.18-1.97 (m, 1 H),2.06-1.95 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
단계 3: (3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(메톡시메틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. C34H44ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 643.25/645.25; 실측치: 642.9/645.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 4H), 3.45 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (q, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 5H), 1.64 - 1.36 (m, 5H).
실시예 88
(3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-(메톡시메틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00546
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 4)를 이용하여 제조하였다. C33H42ClN2O6S [M+H]+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 629.2/631.2; 실측치: 628.9/631.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 12H), 3.21 (dd, J = 32.9, 8.9 Hz, 5H), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 19.7 Hz, 5H), 1.66 - 1.36 (m, 5H), 0.60 (s, 4H).
실시예 89
(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(2-메톡시에틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00547
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-메틸-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)헵트-6-에노에이트
Figure pct00548
(4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (실시예 71 단계 2, 20.0 g, 73.2 mmol)의 THF (150 mL) 중 혼합물에 -78℃에서 NaHMDS의 용액 (THF 중 2 M) (54.8 mL, 109 mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 이어서, t-부틸 브로모아세테이트 (21.4 g, 109nmmol)를 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 -40℃로 가온되게 하고 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기층을 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA=10:1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸-(3R,4S)-4-메틸-3-[-(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헵트-6-에노에이트 (8 g, 27.2% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 5 H), 5.89-5.70 (m, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 5.09-4.96 (m, 2 H), 4.75-4.61 (m, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 16.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 16.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 1 H), 2.08-1.93 (m, 2 H), 1.32-1.19 (m, 9 H), 0.87 (dd, J = 19.0, 6.6 Hz, 3 H).
단계 2: (3R,4S)-4-메틸-3-((4R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)헵트-6-에노산
Figure pct00549
tert-부틸-(3R,4S)-4-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헵트-6-에노에이트 (9.6 g, 24.7 mmol)의 50 mL의 DCM 중 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (73 mL, 991 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물에 물 (60 mL)을 첨가했다. 혼합물을 pH ~ 7로 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 조절하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 유기층을 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA = 2:1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3R,4S)-4-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헵트-6-에노산 (6.6 g, 79% 수율)을 담황색 고체로서 수득했다. C18H22NO5 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 332.14; 실측치: 332.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1 H), 7.26-7.36 (m, 5 H), 5.74-5.84 (m, 1 H), 5.49 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 5.01-5.08 (m, 2 H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.17 (dt, J = 3.2, 11.6 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 12.0, 17.2 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 3.2, 17.2 Hz, 1 H), 1.99-2.13 (m, 3 H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 3: (4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00550
(3R,4S)-4-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헵트-6-에노산 (3.0 g, 9.05 mmol) 및 트리에틸아민 (3.7 g, 36 mmol)의 100 mL 의 건조 THF 중 혼합물에 -40℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (2.47 g, 18.11 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서 30 mL의 물 중 나트륨 보로히드라이드 (1.37 g, 36.21 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 3 N HCl (80 mL)로 처리하고, 실온으로 가온되게 했다. 유기 용매를 감압 하 제거하고, 수용액을 DCM (100 mL)으로 추출했다. 유기층을 건조하고 농축해 미정제 생성물 (4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (5.6 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용했다. C18H24NO4 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 318.16; 실측치: 318.2.
단계 4: (4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00551
(4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (600 mg, 1.89 mmol)의 20 mL 의 건조 DCM 중 혼합물에, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (279 mg, 1.89 mmol) 및 프로톤 스폰지(1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌) (405 mg, 1.89 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용해했다. 혼합물을 3 M HCl (30 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 PE/EA = 10:1로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (320 mg, 50% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. C19H26NO4 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 332.18; 실측치: 332.2
단계 5: (2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸헥스-5-에노산 (HHC001-80-1)
Figure pct00552
3 mL의 물 및 15 mL의 THF 중 (4R)-4-페닐-3-[(2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (320 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 0℃에서 과산화수소 (수중 30%)(0.39 mL, 3.8 mmol) 및 리튬 히드록시드 (46 mg, 1.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온되게 하고 12시간 동안 실온에서 교반했다. 유기 용매를 제거하고, 수용액에 10 mL의 물을 첨가하고, pH 3.0으로 농축 HCl로 조절하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 유기층을 건조하고 농축하여 (2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노산 (90 mg, 47% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. C10H19O3 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 187.13; 실측치: 169.2 ([M-H2O+H]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H ), 1.71-1.79 (m, 1 H), 1.85-1.92 (m, 1 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.44-2.49 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 5.05-5.06 (m, 1 H), 5.71-5.82 (m, 1 H).
단계 6: (3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(2-메톡시에틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물을 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (2R,3S)-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C35H46ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 657.28/659.28; 실측치: 657.1/658.8.
실시예 90
(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-12-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00553
단계 1: (2R,3S)-2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-메틸헥스-5-에노산
Figure pct00554
이 화합물은, 실시예 71 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, tert-부틸 (3R,4S)-4-메틸-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)헵트-6-에노에이트 (실시예 89 단계 1)를 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.94-2.08 (m, 2 H), 2.10-2.16 (m, 1 H), 2.31 (dd, J = 4.0 Hz, 16.8 Hz,1 H), 2.61 (m, J = 11.2 Hz, 16.8 Hz,1 H), 2.88 (m, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz,1 H), 5.02-5.03 (m, 1 H), 5.06 (m, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.71-5.81 (m, 1 H).
단계 2: tert-부틸 2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14 디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]아세테이트
Figure pct00555
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (2R,3S)-2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-메틸헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C38H50ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 713.3/715.3; 실측치: 712.9/715.2.
단계 3: 2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]아세트산
Figure pct00556
tert-부틸 2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]아세테이트 (25.0 mg, 0.04 mmol)의 CH2Cl2 (1 mL) 중 용액을 0 ℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (0.5 mL)으로 적가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 휘발성 성분을 진공 하 제거해 미정제 생성물 2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]아세트산 (21 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용했다. LC-MS: C34H42ClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 657.2/659.2; 실측치: 657.0/659.3.
단계 4: (3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-12-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]아세트산 (20.0 mg, 0.03 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (7.94 mg, 0.06 mmol), 및 HATU (34.71 mg, 0.09 mmol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 (11.78 mg, 0.09 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. LC-MS 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 0.5M HCl (1.0 mL)로 켄칭하고, 휘발성 성분을 감압 하 제거했다. 잔류물을 ACN 및 물을 이용한 C18 컬럼 상 prep-HPLC로써 정제하여 (3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-12-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (2 mg, 9.0% 수율)을 수득했다. C37H45ClF2N3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z =732.2/734.2; 실측치: 732.0/734.3.
실시예 91
2-[(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-12-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00557
이 화합물은, 실시예 149 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 디메틸아민 HCl 염을 이용하여 제조했다. LC-MS: C36H47ClN3O6S [M+H]+ 에 대한 계산치 = 684.2/686.2; 실측치: 684.0/686.3.
실시예 92
(3R,6R,7R,8E,11S,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-12-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00558
이 화합물은 실시예 149 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 이용해 제조하였다. LC-MS: C38H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 계산치 = 726.3/728.3; 실측치: 726.7/728.1.
실시예 93
(3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(2-메톡시에톡시메틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00559
단계 1: (2S,3S)-2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-메틸-헥스-5-에노산
Figure pct00560
이 화합물은 실시예 88 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 1-(클로로메톡시)-2-메톡시-에탄 및 (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (실시예 86 단계 2)을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 - 5.72 (m, 1 H), 5.06 - 5.03 (m, 2 H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz 1 H), 3.67 - 3.60 (m, 3 H), 3.56 - 3.52 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.67-2.65 (m, 1 H), 2.21-2.19 (m, 1 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 2: (3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(2-메톡시에톡시메틸)-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2S,3S)-2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-메틸-헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조했다. C36H47ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 687.28/689.28; 실측치:
실시예 94
(3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-12-(히드록시메틸)-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00561
단계 1: (2S,3S)-3-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)헥스-5-에노산
Figure pct00562
이 화합물은 실시예 88 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 및 (4R)-4-페닐-3-[(3S)-3-메틸헥스-5-에노일]옥사졸리딘-2-온 (실시예 86 단계 2)을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 1 H), 5.06 - 5.02 (m, 2 H), 3.66 - 3.51 (m, 4 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.30 - 2.11 (m, 1 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H), 1.01 - 0.85 (m, 5 H), 0.01 (s, 9 H).
단계 2: (3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-12-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00563
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2S,3S)-3-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C38H54ClN2O6SiS [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 729.31; 실측치: 729.7.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-12-(히드록시메틸)-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
(3R,6R,7R,8E,11S,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-12-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (10 mg)의 DCM (1 mL) 중 용액에, 50% TFA (1 mL)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (30 - 100%)을 이용한 C18 컬럼 상 정제하여 목적 생성물 (5 mg)을 수득했다. C33H42ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 629.24; 실측치: 629.0.
실시예 95
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-(히드록시메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00564
단계 1: (4R)-3-헥스-5-에노일-4-페닐-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00565
(R)-(-)-페닐-2-옥사졸리디논 (15.0 g, 93 mmol)의 THF (500 mL) 중 용액에, n-BuLi (80.9 mL, 202 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가했다. 반응 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, 헥스-5-에노일 클로라이드 (26.8 g, 202 mmol)를 서서히 첨가했다. 반응물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 주위 온도로 밤새 가온되게 했다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 켄칭하고, EA (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여, 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 PE/EA (10/1)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (4R)-3-헥스-5-에노일-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (15 g, 31% 수율)을 수득했다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.29-7.43 (m, 5 H), 5.73-5.83 (m, 1 H), 5.43-5.46 (m, 1 H), 4.96-5.04 (m, 2 H), 4.71(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.28-4.31 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 2.06-2.12 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 2 H).
단계 2: (S)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)헥스-5-에노산
Figure pct00566
이 화합물은 실시예 88 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 및 (4R)-3-헥스-5-에노일-4-페닐-옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1 H), 5.09 - 4.88 (m, 2 H), 3.58 - 3.39 (m, 4 H), 2.67 (ddd, J = 15.5, 7.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.23 - 2.07 (m, 2 H), 1.81 (ddd, J = 21.5, 11.5, 5.8 Hz, 1 H), 1.68 - 1.52 (m, 1 H), 0.99 - 0.81 (m, 2 H), 0.04 - -0.01 (m, 9 H).
단계 3: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-(히드록시메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 94 단계 2-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8) 및 (S)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)헥스-5-에노산을 이용해 제조하였다. C32H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 615.22; 실측치: 615.0.
실시예 96
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-(메톡시메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00567
단계 1: (S)-2-(메톡시메틸)헥스-5-에노산
Figure pct00568
이 화합물은, 실시예 88 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 브로모(메톡시)메탄 및 (4R)-3-헥스-5-에노일-4-페닐-옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84-5.74 (m, 1 H), 5.08 - 4.98 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.74 - 2.67 (m, 2 H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.66- 1.57 (m, 1 H).
단계 2: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-(메톡시메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (S)-2-(메톡시메틸)헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C33H42ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 629.24/631.24; 실측치:
실시예 97
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-((2-메톡시에톡시)메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00569
단계 1: (S)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)헥스-5-에노산
Figure pct00570
이 화합물은, 실시예 88 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 1-(클로로메톡시)-2-메톡시에탄 및 (4R)-3-헥스-5-에노일-4-페닐-옥사졸리딘-2-온을 이용해 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.75 (m, 1 H), 5.09 - 4.98 (m, 2 H), 3.72 - 3.69 (m, 1 H), 3.67 - 3.60 (m, 3 H), 3.56 - 3.52 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.78 - 2.71 (m, 1 H), 2.19 - 2.09 (m, 2 H), 1.81 - 1.71 (m, 1 H), 1.69 - 1.59 (m, 1 H).
단계 2: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-((2-메톡시에톡시)메틸)-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (S)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)헥스-5-에노산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C35H46ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 673.26/675.26; 실측치:
실시예 98
(3 R ,6 R ,24 S )-6'-클로로-8,8,17,17-tetra옥소-스피로[22-옥사-8,17-디티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
Figure pct00571
(3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[22-옥사-8,17-디티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온 (3.5 mg, 실시예 25)의 DCM (0.50 mL) 중 용액에, m-CPBA (77 wt%) (2.0 mg, 0.01 mmol)를 N2 하에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물(백색 고체)를 FCC (15.5 g C18, 20→100% H2O 중 MeCN, DMSO 중 습윤-로딩됨)로써 정제했다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하 농축하여 (3R,6R,24S)-6'-클로로-8,8,17,17-tetra옥소-스피로[22-옥사-8,17-디티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온 (1.66 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. C32H34ClN2O6S2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 641.15/643.15; 실측치: 641.1/643.1.
실시예 99
(3 R ,6 R ,10 E ,23 S )-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[8,21-디옥사-16-티아-1,15-디아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사-10,17(26),18,20(25)-테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
Figure pct00572
단계 1: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00573
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (56.8 mg, 0.08 mmol, 실시예 18 단계 2)의 DMF (0.5 mL) 중 용액을 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산물, 14 mg, 0.36 mmol) (주의: H2 발생)로 실온에서 충전하고 N2로 퍼징했다. 1분 후, 혼합물을 알릴 브로마이드 (27 uL, 0.32 mmol)로 충전하고, 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(1 mL) (주의: H2 발생)로 켄칭하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물 (2× 20 mL) 및 염수 (2× 20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축해 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (67 mg)를 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 2: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00574
미정제 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (67 mg)를 DCM (800 μL) 중 용해했다. 플라스크를 N2로 퍼징한 다음, TFA (800 μL)로 충전하고, 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 감압 하에서 공동-증발시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (62.1 mg)를 황색/백색 고체로서 수득했다. C27H34ClN2O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 517.19/519.19; 실측치: 517.1/519.2.
단계 3: N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐펜트-4-엔아미드
Figure pct00575
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (40.95 mg, 0.08 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (48.38 mg, 0.40 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (53.14 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 N2 하에서, DCM (1 mL) 중 용해하였다. 용액에, 4-펜텐산 (24 uL, 0.24 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL) 및 0.1 N HCl (5 mL)로 2회 세정하고, 염수(20 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하여 N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐펜트-4-엔아미드 (36 mg, 76% 수율)를 투명한 황색 유리로서 수득했다(36 mg). Rf = 0.44 (2:1 헥산:EtOAc); C32H40ClN2O5S [M+H]+에 대한 LCMS m/z 계산치: m/z = 599.23/601.23; 실측치: 599.3/601.2
단계 4: (3R,6R,10E,23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[8,21-디옥사-16-티아-1,15-디아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사-10,17(26),18,20(25)-테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온
N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(알릴옥시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐펜트-4-엔아미드 (28.0 mg, 0.05 mmol)의 DCM (2 mL) 중 용액을 N2로 퍼징하고, (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (Hoveyda-Grubbs II) (2.9 mg)의 DCM (1 mL) 중 용액으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 3 방울의 DMSO로 충전하고, 감압 하 농축하고, FCC (15.5 g C18, 40→100% H2O 중 MeCN, DMSO 중 습윤-로딩됨)로써 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하 농축하고, 가열해 (~50℃) 원하는 (3R,6R,10E,23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[8,21-디옥사-16-티아-1,15-디아자테트라시클로[15.7.2.03,6.020,25]헥사코사-10,17(26),18,20(25)-테트라엔-23,1'-테트랄린]-14-온 (14.4 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C30H35ClN2O5S [M+H]+에 대한 LCMS m/z 계산치: m/z = 571.20/573.20; 실측치: 571.1/573.0; 1H NMR (500 MHz, MeCN-d 3) δ 9.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 4.95 (dt, J = 5.5, 15.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.9, 13.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 4.6, 14.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 1.5, 5.0, 12.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 6.3, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 4.1, 9.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.5, 14.5 Hz, 1H), 2.85 (td, J = 4.3, 9.4 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.6, 7.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H).
실시예 100
(3R,6R,7S,8E,15S,24S)-6'-클로로-7-메톡시-17,17-디옥소-스피로[22-옥사-17-티아-1,11-디아자펜타시클로[16.7.2.03,6.011,15.021,26]헵타코사-8,18,20,26-테트라엔-24,1'-테트랄린]-16-온
Figure pct00576
단계 1: 메틸 알릴-L-프롤리네이트
Figure pct00577
L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (6.64 g, 40.0 mmol)의 DMF (80 mL) 중 용액에, Et3N (223 mL, 160 mmol) 및 알릴 브로마이드 (9.7 g, 80 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반했다.반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc/헥산 = 1:3) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 메틸 (2S)-1-알릴피롤리딘-2-카르복실레이트 (5.4 g, 79% 수율)를 무색 액체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04-5.94 (m, 1 H), 5.20 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.33-3.28 (m, 1 H), 3.16-3.11 (m, 3 H), 2.39-2.37 (m, 1 H), 2.17-2.04 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.82-1.79 (m, 1 H).
단계 2: (2S)-1-알릴피롤리딘-2-카르복실산 HCl 염
Figure pct00578
메틸 (2S)-1-알릴피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.0 g, 11 mmol)의 THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 용액에, NaOH (945 mg, 23 mmol)를 첨가했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 세정했다. 수성층을 1 N HCl (10 mL)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세정했다. 수성층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(1:1, 20 mL) 중 용해했다. 염을 여과로써 제거하고, 여과물을 감압 하 증발시켜, (2S)-1-알릴피롤리딘-2-카르복실산 HCl 염 (1.9 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. [a] D 20 = -74.0 (c = 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 5.98-5.94 (m, 1 H), 5.60 (dd, J =17.2, 1.2Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.86-3.81 (m, 1 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.23-3.18 (m, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 2 H), 2.03-1.96 (m, 1 H).
단계 3: (3R,6R,7S,8E,15S,24S)-6'-클로로-7-메톡시-17,17-디옥소-스피로[22-옥사-17-티아-1,11-디아자펜타시클로[16.7.2.03,6.011,15.021,26]헵타코사-8,18,20,26-테트라엔-24,1'-테트랄린]-16-온
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 알릴피롤리딘-2-카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조하였다. C33H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 626.24/628.24; 실측치: 626.0/628.0. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 3H).
실시예 101
(3R,6R,11R,24S)-6'-클로로-10-메틸-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,10,14,16-테트라자펜타시클로[16.7.2.111,14.03,6.021,26]옥타코사-18(27),19,21(26)-트리엔-24,1'-테트랄린]-9,15-디온
Figure pct00579
단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 카르보노클로리데이트
Figure pct00580
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300.0 mg, 0.42 mmol, 중간체 3 단계 2)의 DCM (5 mL) 중 용액에, 트리포스겐 (62 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응물을 1시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 이용했다.
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시카르보닐아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00581
[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 카르보노클로리데이트 (161 mg, 0.21 mmol)의 MeCN (2 mL) 중 용액에, 칼륨 카르보네이트 (285 mg, 2.07 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.62 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0-50% 헥산 중 EtOAc를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[[(1R,2R)-2-[[rac-(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시카르보닐아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 54% 수율)를 수득했다.
단계 3: [(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 N-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00582
tert-부틸 (3R)-3-[메틸-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시카르보닐]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (105.0 mg, 0.11 mmol)의 DCM (0.50 mL) 중 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.07 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 중화하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/H2O로 prep-HPLC로써 정제해 [(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 N-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (47.5 mg, 70.78% 수율)를 수득했다.
단계 4: [(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 N-메틸-N-[(3R)-1-(피롤-1-카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00583
[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 N-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (47.4 mg, 0.08 mmol)의 THF (0.50 mL) 중 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (14.0 mg, 0.09 mmol)을 첨가했다. 반응물을 55℃로 30분 동안 가열했다. 생성 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용했다.
단계 5: (3R,6R,11R,24S)-6'-클로로-10-메틸-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,10,14,16-테트라자펜타시클로[16.7.2.111,14.03,6.021,26]옥타코사-18(27),19,21(26)-트리엔-24,1'-테트랄린]-9,15-디온
[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메틸 N-메틸-N-[(3R)-1-(피롤-1-카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (52.2 mg, 0.07 mmol)의 MeCN (0.50 mL) 중 용액에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (34.24 mg, 0.22 mmol)을 첨가했다. 반응물을 85℃로 밤새 가열했다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (2 x 2 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용해 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 (3R,6R,11R,24S)-6'-클로로-10-메틸-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,10,14,16-테트라자펜타시클로[16.7.2.111,14.03,6.021,26]옥타코사-18(27),19,21(26)-트리엔-24,1'-테트랄린]-9,15-디온 (7 mg, 14% 수율)을 수득했다. LC-MS: C31H38ClN4O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 629.21/631.21; 실측치: 628.9/631.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.21 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.29 (m, 10H), 3.23 (dd, J = 25.3, 21.5 Hz, 3H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.40 - 1.74 (m, 6H), 1.58 (d, J = 47.6 Hz, 3H).
실시예 102
(3R,6R,11R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,10,14,16-테트라자펜타시클로[16.7.2.111,14.03,6.021,26]옥타코사-18(27),19,21(26)-트리엔-24,1'-테트랄린]-9,15-디온
Figure pct00584
이 화합물은 실시예 101 단계 2 - 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 대체하도록 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용해 제조했다. C30H36ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: 615.22/617.22; 실측치: 614.9/616.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 16.3, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 134.6, 64.0, 36.5 Hz, 10H).
실시예 103
(3R,6R,11S,24S)-6'-클로로-10-메틸-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17λ^6-티아-1,10,14,16-테트라자펜타시클로[16.7.2.1^11,14.0^3,6.0^21,26]옥타코사-18,20,26-트리엔-24,1'-테트랄린]-9,15-디온
Figure pct00585
이 화합물은 실시예 101 단계 2-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 대체하도록 (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용해 제조하였다. LC-MS: C31H38ClN4O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 629.2/631.2; 실측치: 628.9/631.1. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.81 (dt, J = 16.9, 13.1 Hz, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 28.3 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 27.8 Hz, 2H).
실시예 104
(3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,11,16-트리아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온 (PRT1001203)
Figure pct00586
단계 1: (3S)-5-[[2-(브로모메틸)시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00587
CBr4 (388.35 mg, 1.17 mmol)의 DCM (25 mL) 중 용액에, 질소의 분위기 하에서, 트리페닐포스핀 (307 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 이것에, (3S)-6'-클로로-5-[[2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (실시예 18, 단계 2, 420 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 0-30% 헥산 중 EtOAc을 이용해 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 (3S)-5-[[2-(브로모메틸)시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300 mg, 65% 수율)를 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 6H), 6.84 - 6.75 (m, 4H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 4.11 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 8H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.40 - 3.19 (m, 4H), 2.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.70 - 1.48 (m, 2H).
단계 2: 메틸 2-[5-[[ (1R,2R)-2-[[ (3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트
Figure pct00588
MeCN (20 mL) 중 (3S)-5-[[2-(브로모메틸)시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300.0 mg, 0.38 mmol)에, 칼륨 카르보네이트 (215 mg, 1.54 mmol), 및 메틸 2-(5-히드록시-3-피리딜)아세테이트 (128 mg, 0.77 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0-40% 헥산 중 EtOAc를 이용해 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 메틸 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트 (170 mg, 51% 수율)를 수득했다. C48H53ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 866.3; 실측치 866.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 15.2 Hz, 8H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 7H), 3.71 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.49 (s, 2H).
단계 3: 메틸 2-[5-[[ (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트
Figure pct00589
DCM (3 mL) 중 메틸 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트 (170 mg, 0.20 mmol)에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (1.5 mL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 진공 하 농축하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. DCM 층을 여과하고, 감압 하 농축하고, DCM 중 메탄올(0-10%)을 이용해 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 메틸 2-[5-[[ (1R,2R)-2-[[ (3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트 (99 mg, 80.6% 수율)를 수득했다.
단계 4: 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세트산
Figure pct00590
THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세테이트 (99.0 mg, 0.16 mmol)에, 리튬 히드록시드 (18.0 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 0.25 N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세트산 (92 mg, 80% 수율)을 수득했다. C33H35ClF3N3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 612.2; 실측치 612.4.
단계 5: (3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,11,16-트리아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
DCM (9 mL) 및 DMF (1 mL) 중 2-[5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-3-피리딜]아세트산 (72.0 mg, 0.12 mmol)에, EDCI (67 mg, 0.35 mmol) 및 DMAP (67 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 MeOH (0-15%)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3R,6R,24S)-6'-클로로-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,11,16-트리아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온 (20 mg, 28% 수율)을 수득했다. C31H33ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 594.2; 실측치 594.3. 1H NMR (500 MHz, MeCN-d 3) δ 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 4H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.55 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.90 - 1.47 (m, 5H).
실시예 105
(3R,6R,24S)-6'-클로로-11-(2-모르폴리노에톡시)-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
Figure pct00591
단계 1: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-5-히드록시-페닐]아세테이트
Figure pct00592
이 화합물은 실시예 18 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 메틸 3-히드록시페닐아세테이트를 대체하도록 메틸 2-(3,5-디히드록시페닐)아세테이트를 이용해 제조했다. Rf = 0.73 (1:1 헥산:EtOAc).
단계 2: 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00593
메틸 2-[3-히드록시-5-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]페닐]아세테이트 (72 mg, 0.08 mmol), 및 트리페닐포스핀 (37.0 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 비우고, N2 (x2)로 재충전했다. 이어서, DCM (3 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)모르폴린 (15.0 μL, 0.12 mmol)을 첨가했다. 혼합물에, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (25.0 mg, 0.11 mmol)의 DCM (850 μL) 중 용액을 2분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 추가적인 트리페닐포스핀 (9.0 mg, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.0 μL, 0.05 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하고, 10 - 100% 헥산 중 EtOAc 다음 2% DCM 중 MeOH(0.2%NH4OH 함유)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아세테이트 (44 mg, 54% 수율)를 수득했다. C55H65ClN3O10S [M+H]+에 대한 LCMS m/z 계산치: m/z = 994.41; 실측치: 994.5.
단계 3: (3R,6R,24S)-6'-클로로-11-(2-모르폴리노에톡시)-17,17-디옥소-스피로[8,22-디옥사-17-티아-1,16-디아자펜타시클로[16.7.2.19,13.03,6.021,26]옥타코사-9(28),10,12,18(27),19,21(26)-헥산-24,1'-테트랄린]-15-온
이 화합물은 실시예 18 단계 4 - 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 메틸 2-[3-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아세테이트를 이용해 TFA 염으로서 제조했다. C38H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS m/z 계산치: m/z = 722.27; 실측치: 722.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (bs, 2H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.21 (q, J = 5.0, 6.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 4H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 3.20 (q, J = 11.5, 14.9 Hz, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H).
실시예 106
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,12,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00594
단계 1: 1-부트-3-에닐-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아
Figure pct00595
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (100 mg, 0.19 mmol, 중간체 8)의 MeCN (3 mL) 중 교반 용액에, TEA (0.1 mL, 0.58 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.58 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 이어서, 부트-3-엔-1-아민 (16.5 mg, 0.23 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 용액을 밤새 교반했다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 60%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 1-부트-3-에닐-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아 (91 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.25/616.25. 실측치: 613.9/615.4.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,12,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
1-부트-3-에닐-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아 (91.0 mg, 0.15 mmol)의 DCE (100 mL) 중 용액을 N2로 30 분 동안 버블링하였다. Hoveyda-Grubbs II (18.5 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 N2로 버블링하고, 80℃에서 N2 하 밤새 교반했다. 반응물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 60%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제했다. 목적 분획을 수집하고, 감압 하 농축하고, 20에서 100% CH3CN/H2O (tR = 23분)로 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 Prep-HPLC로써 추가 정제해 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,12,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (38 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C30H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 586.21/588.21; 실측치 586.1/587.9. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.67 (p, J = 9.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H).
실시예 107
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,12,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00596
이 화합물은, 실시예 106에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 부트-3-엔-1-아민을 대체하도록 N-메틸부트-3-엔-1-아민 히드로클로라이드를 이용했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치 600.1/602.0. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 - 5.11 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.43 - 2.15 (m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 5H), 1.43 (q, J = 16.1, 11.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 1H).
실시예 108
(3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00597
이 화합물은 실시예 106에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 부트-3-엔-1-아민을 대체하도록 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. LC-MS: C30H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 586.2/588.2; 실측치: 586.0/587.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.25 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 4H), 3.13 - 2.95 (m, 3H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (p, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H).
실시예 109
(3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00598
단계 1: (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온
Figure pct00599
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (175 mg, 0.29 mmol, 실시예 32)의 DCM (17 mL) 중 용액에, Dess-Martin 페리오디난 (144 mg, 0.34 mmol)을 0℃ (빙수 조)에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 10% 나트륨 티오술페이트 (5 mL)로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반했다. 생성 혼합물을 DCM (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 90%)을 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 목적 생성물 (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온 (100 mg, 57% 수율)을 수득했다. C31H36ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 599.19/601.19; 실측치 599.5/601.5.
단계 2: (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7,7-(1-옥사-에틸렌)-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00600
(3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온 (100 mg, 0.17 mmol)의 DMSO (8 mL) 및 THF (2 mL) 중 용액에, 트리메틸술포늄 요오다이드 (51 mg, 0.25 mmol), 후 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1.0M) (46 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 빙수조에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응물을 1방울 아세트산으로 켄칭하고, 1분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 붓고, 물(20 mL)로 세정했다. 수성층을 EA (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 90%)을 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 목적 생성물 (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7,7-(1-옥사-에틸렌)-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (50 mg, 48% 수율)을 수득했다. C32H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 613.21/615.20; 실측치 613.7/615.7.
단계 3: (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
(3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7,7-(1-옥사-에틸렌)-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (10.0 mg, 0.02 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 (3.1 mg, 0.02 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액에, 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1.0 M) (3.6 mg, 0.03 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중 1-2 방울의 2 N HCl로 중화시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 C18 컬럼 상 Prep-HPLC를 통해 정제하여 (3R,6R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (2.8 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C39H54ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 741.34/743.33; 실측치 741.8/743.8.
실시예 110
(3R,6R,22S)-6'-클로로-8,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,8,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16(25),17,19(24)-트리엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온
Figure pct00601
단계 1: 2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]-2-메틸-프로판산
Figure pct00602
2-브로모-2-메틸-프로판산 (500 mg, 2.99 mmol)의 MeCN (3 mL) 중 교반 용액에, tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바메이트 (786 mg, 4.49 mmol) 및 DIPEA (1.15 mL, 6.59 mmol)를 40℃에서 첨가했다. 생성 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반했다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 1~2로 조절한 다음, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]-2-메틸-프로판산 (160 mg, 20% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. C12H22NO5 [M-H]-에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 260.3; 실측치: 260.2.
단계 2: (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실산
Figure pct00603
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1450.0 mg, 2.03 mmol, 중간체 3 단계 3)의 1-부탄올 (5 mL) 및 2-메틸부트-2-엔 (5.0 mL, 47.2 mmol) 중 현탁물에, 나트륨 클로라이트 (458 mg, 4.05 mmol) 및 나트륨 포스페이트 일염기성 모노히드레이트 (559 mg, 4.05 mmol)의 수 (5 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 10% Na2S2O3 aq. (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제 생성물 (500 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 이용했다.
단계 3: 메틸 (1R,2R)-2-[[rac-(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00604
(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실산 (500 mg, 0.68 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액에, 요오도메탄 (116 mg, 0.82 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (141 mg, 1.03 mmol)를 첨가했다. 반응물을 밤새 교반한 다음 물(20 mL)로 켄칭하고, MTBE (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용했다.
단계 4: 메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00605
메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (850 mg, 1.14 mmol)의 DCM (2 mL) 중 용액에, 아니솔 (0.5 mL, 4.6 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA) (2.0 mL, 26.14 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료되자마자, 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 DCM 중에서 재-용해하고, 포화 수성 Na2CO3로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용했다.
단계 5: 메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]-2-메틸-프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00606
메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] (50 mg, 0.10 mmol)의 DCM (1 mL) 중 교반 용액에, DMAP (48 mg, 0.40 mmol) 및 EDCI (38 mg, 0.20 mmol)를 20℃에서 첨가했다. 생성 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 90%)을 이용해 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]-2-메틸-프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (37 mg, 50% 수율)를 옅은 오렌지색 고체로서 수득했다. C37H51ClN3O9S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 748.3/750.3; 실측치: 748.5/750.3.
단계 6: 메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00607
메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]-2-메틸-프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (40 mg, 0.05 mmol)의 DCM (0.50 mL) 중 용액에, 인산(0.67 mL, 11 mmol)을 첨가했다. 생성 용액을 격렬하게 40℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 1 M NaOH 수용액으로 pH 8로 켄칭하고, 2 x 4 mL DCM로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하여 메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (19 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C32H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 648.2/650.2; 실측치: 648.3/650.3
단계 7: (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실산
Figure pct00608
메틸 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (19.0 mg, 0.03 mmol)의 메탄올 (0.50 mL) 및 THF (0.50 mL) 중 용액에, 수(0.50 mL) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (3.7 mg, 0.09 mmol)를 첨가했다. 생성 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 pH 5~6로 1 M HCl 수용액으로 켄칭하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축해 (1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실산 (16 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C31H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 634.2/636.2; 실측치: 634.6/636.7.
단계 8: (3R,6R,22S)-6'-클로로-8,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,8,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16(25),17,19(24)-트리엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온
(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-[2-(메틸아미노)에톡시]프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르복실산 (16 mg, 0.03 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액에, HATU (2.1 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.05 mmol)를 첨가했다. 생성 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하고, 잔류물을 MeCN/H2O (20에서 100%로)를 이용해 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 (3R,6R,22S)-6'-클로로-8,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-티아-1,8,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16(25),17,19(24)-트리엔-22,1'-테트랄린]-7,13-디온 (4 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C31H39ClN3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 616.2/618.2; 실측치 616.6/618.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 5H), 2.77 (q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.67 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 111
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사[15]티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24~]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00609
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 2-(알릴옥시)아세트산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7)를 이용해 제조했다. C30H36ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 587.19/589.19; 실측치: 586.8/588.9. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (ddt, J = 15.6, 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 14.2, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 1.91 (ddt, J = 11.2, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (ddd, J = 13.8, 10.3, 3.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H).
실시예 112
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[[11,20]디옥사[15]티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24~]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00610
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 2-(알릴옥시)아세트산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C30H36ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 587.19/589.19; 실측치: 586.8/589.0. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (d, J= 63.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.34 (qd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 99.9, 13.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 - 3.88 (m, 4H), 3.78 (dt, J = 31.6, 15.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 29.7, 15.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.33 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 28.1, 12.4 Hz, 3H).
실시예 113
[(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 아세테이트
Figure pct00611
단계 1: (2S)-2-알릴옥시프로판산
Figure pct00612
이 화합물은 실시예 28 단계 1 - 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트를 대체하도록 에틸 (2S)-2-히드록시프로파노에이트를 이용해 제조했다. TLC Rf = 0.25 (EA:Hep = 2 : 1).
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 아세테이트
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2S)-2-알릴옥시프로판산 및 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트 (중간체 5)를 이용해 제조했다. C32H38ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 629.20/631.20 ; 실측치: 629.0/630.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 5.21 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.53 (dt, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.07 - 1.72 (m, 5H), 1.60 (td, J = 18.9, 17.8, 11.1 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 114
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00613
이 화합물은, 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (2S)-2-알릴옥시프로판산 (실시예 113 단계 1) 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C33H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 601.2/603.2; 실측치: 601.0/602.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 30.8, 26.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.87 - 2.65 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 11.1, 9.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 22.3, 11.3 Hz, 1H), 1.30-1.21 (m, 5H) ppm.
실시예 115
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00614
단계 1: (2R)-2-알릴옥시프로판산
Figure pct00615
이 화합물은 실시예 28 단계 1 - 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트를 대체하도록 에틸 (2R)-2-히드록시프로파노에이트를 이용해 제조하였다. TLC Rf = 0.3 (Hep 중 50% EA).
단계 2: (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 단계 3에서 (2R)-2-알릴옥시프로판산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C33H38ClN2O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 601.2/603.2; 실측치: 600.8/603.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.62 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 116
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[[20]옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00616
단계 1: 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00617
에틸 1-아미노시클로부탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.00 g, 5.57 mmol) 및 나트륨 바이카르보네이트 (1.43 g, 16.7 mmol)의 THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 용액에, 디-tert 부틸 디카르보네이트 (1.46 g, 6.68 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반 후, 50℃에서 10분간 온수 조에서 간단히 가열하고, 물로 희석하고, MTBE로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용했다. C12H22NO4 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 244.15; 실측치 244.0.
단계 2: 에틸 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00618
나트륨 히드라이드 (60%, 446 mg, 11.5 mmol)의 DMF (15 mL) 중 현탁물에, DMF (5 mL) 중 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트 (1.35 g, 5.57 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 20분 후, 알릴 브로마이드 (1.01 g, 8.36 mmol)를 1회 분량으로 첨가했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (3%에서 8%로, EtOAc/Hept) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 에틸 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실레이트 (1.42 g, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득했다. TLC (10% EtOAc/Hept) Rf = 0.48.
단계 3: 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산
Figure pct00619
에틸 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실레이트 (1.40 g, 4.94 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (1.03 g, 24.7 mmol)의 MeOH/THF/H2O (5 mL, 5 mL, 8 mL) 중 용액을 45℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (10%에서 30%로, EtOAc/Hept) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산 (0.790 g, 62.6% 수율)을 수득했다. C13H20NO4 [M-H]-에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 254.14; 실측치 254.1.
단계 4: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C33H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 626.24/628.24; 실측치: 626.0/628.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (app s, 1H, overlapped with CHCl3), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.59 (dqd, J = 16.2, 8.8, 8.2, 2.6 Hz, 2H), 2.45 (tt, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 10H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H).
실시예 117
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00620
단계 1: (2S)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00621
이 화합물은 실시예 116 단계 2-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트를 대체하도록 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트를 이용해 제조했다.
단계 2: tert-부틸 N-알릴-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]카르바메이트
Figure pct00622
이 화합물은 실시예 26 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8) 및 (2S)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산을 이용해 제조했다.
단계 3: tert-부틸 (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 및
tert-부틸 (3R,6R,7R,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트
Figure pct00623
이 화합물은 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, DCE (110 mL) 중 tert-부틸 N-알릴-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]카르바메이트 (81.3 mg, 0.11 mmol)를 80℃에서 밤새 이용해 제조하고, EtOAc/헵탄 (2%에서 50%로)로 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 두 개의 생성물을 수득했다: P1 (앞서 용리된 생성물, 29.8 mg, 38.1% 수율) 및 P2 (후자의 용리된 생성물, 21.7 mg, 27% 수율).
P1은 tert-부틸 (3R,6R,7R,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 지정되고, P2는 tert-부틸 (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 지정되었다.
단계 5: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
tert-부틸 (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (21.7 mg, 0.03 mmol, P2 단계 4)를 EA (0.5 mL) 중 2 N HCl로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (2 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제하여, (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (9.4 mg, 48.7% 수율)을 수득했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치 = 599.9/601.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.24 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 4H), 2.31 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H).
실시예 118
(3R,6R,7R,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00624
이 화합물은 실시예 117에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 5에서 tert-부틸 (3R,6R,7R,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (P1, 실시예 117, 단계 4)를 이용하여 제조했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치: 600.9/602.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 3H), 3.48 - 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 32.6, 16.9, 6.0 Hz, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 3H).
실시예 119
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00625
단계1: 1-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00626
이 화합물은 실시예 116 단계 2 - 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트를 대체하도록 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실레이트를 이용해 제조하였다.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 1-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C32H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 612.22/614.22; 실측치: 611.9/614.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 37.7, 12.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 34.7, 13.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 5H), 3.04 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 0.95 (tdd, J = 15.5, 9.4, 6.0 Hz, 1H).
실시예 120
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00627
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 116) 및 포름알데히드 수용액 (37%)을 이용해 제조했다. C34H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 640.25/642.25; 실측치: 640.0/642.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.41 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 33.9, 11.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.34 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 34.6, 21.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 6H), 1.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 0.95 - 0.73 (m, 1H).
실시예 121
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00628
단계 1: (2R)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00629
이 화합물은 실시예 116 단계 2-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트를 대체하도록 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트를 이용해 제조했다.
단계 2: tert-부틸 (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 및
tert-부틸 (3R,6R,7R,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트
Figure pct00630
이들 2개의 화합물은, 실시예 117 단계 2-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 (2S)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산을 대체하도록 (2R)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산을 이용해 제조하였다. P1 (이전에 용리된 생성물)은 시스-이성질체로 할당되었고, P2 (이전에 용리된 생성물)는 트랜스-이성질체로 할당되었다.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 117 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, tert-부틸 (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (P2)를 이용해 제조했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치: 599.9/602.0. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.31 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.28 (td, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 7H), 1.64 (dd, J = 19.0, 9.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 122
(3R,6R,7R,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00631
이 화합물은, 실시예 117 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 tert-부틸 (3R,6R,7R,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]-펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (P1, 실시예 121 단계 2)를 이용해 제조했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치: 599.9/602.0. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 42.0, 19.1 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 42.9, 24.7, 5.6 Hz, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 18.2 Hz, 1H).
실시예 123
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00632
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 121)을 이용해 제조했다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.24/616.24; 실측치: 614.0/615.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 15.7, 8.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 24.3, 12.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 0.76 (m, 2H).
실시예 124
(3R,6R,7R,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00633
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 122)을 이용해 제조했다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.24/616.24; 실측치: 614.0/615.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 27.6, 9.5 Hz, 3H), 7.06 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 3H), 6.97 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 28.8, 20.2 Hz, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.18 (m, 20H), 2.87 (ddt, J = 92.3, 76.4, 36.2 Hz, 20H), 2.47 (d, J = 30.6 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 38.8 Hz, 10H), 2.11 - 1.74 (m, 20H), 1.74 - 1.45 (m, 10H), 1.45 - 1.18 (m, 12H), 1.18 - 0.95 (m, 10H), 0.89 (ddd, J = 29.8, 15.5, 8.0 Hz, 4H).
실시예 125
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(메톡시메틸)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00634
단계 1: 메틸 (2S)-2-히드록시-3-메톡시-프로파노에이트
Figure pct00635
Mg(ClO4)2 (819 mg, 3.67 mmol)를, 격렬하게 교반하면서 메탄올 (2 mL) 중 메틸 (2S)-옥시란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 14.69 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열했다. 반응이 완료된 후(GC로 모니터링함, GC: SM Rt = 4.68분, 생성물 Rt = 6.0분), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중에 재용해하고, 다시 여과하고, 농축시켜, MeOH를 완벽히 제거했다. 잔류물 (1.97 g)을 다음 단계에 직접 이용했다.
단계 2: 메틸 (2S)-2-알릴옥시-3-메톡시-프로파노에이트
Figure pct00636
알릴 브로마이드 (3.55 g, 29 mmol)를 tert-부틸 메틸 에테르(40 mL) 중 메틸 (2S)-2-히드록시-3-메톡시-프로파노에이트 (1.97 g, 14 mmol)에 첨가한 후, 은 (I) 옥시드 (6.8 g, 29 mmol)를 3일 동안 첨가했다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 30%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(20 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 메틸 (2S)-2-알릴옥시-3-메톡시-프로파노에이트 (810.9 mg, 31.7% 수율)를 수득했다.
단계 3: (2S)-2-알릴옥시-3-메톡시-프로판산
Figure pct00637
이 화합물을, 실시예 86 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 메틸 (2S)-2-알릴옥시-3-메톡시-프로파노에이트 및 LiOH를 이용해 제조했다.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-(메톡시메틸)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 및 (2S)-2-알릴옥시-3-메톡시-프로판산을 이용해 제조했다. C32H40ClN2O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 631.22/633.21; 실측치: 631.0/632.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.6, 8.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 23.8, 11.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 18.8, 9.5 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H).
실시예 126
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-시클로프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00638
단계 1: (S)-2-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로프로필아세트산
Figure pct00639
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필-아세트산 (1500 mg, 6.97 mmol)의 THF (20 mL) 중 현탁물에, 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%) (351 mg, 14.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 알릴 브로마이드 (927 mg, 7.67 mmol)를 적가했다. 첨가 후, 반응물을 50℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 10 mL 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hept (3%에서 8%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (2S)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-시클로프로필-아세트산 (840 mg, 47% 수율)을 무색 오일로서 수득했다.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-시클로프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 3에서 (S)-2-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로프로필아세트산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용해 제조했다. C33H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 626.24/628.23; 실측치: 626.0/628.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.64 (p, J = 11.1, 10.4 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.73 - 0.54 (m, 3H).
실시예 127
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-시클로프로필-7-메톡시-11-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00640
이 화합물은, 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-12-시클로프로필-7-메톡시-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 126)을 이용해 제조했다. C34H42ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 640.3/642.3; 실측치: 640.0/642.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.55 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.84 (dq, J = 10.2, 5.5, 4.7 Hz, 2H), 1.69 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.04 (ddt, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.6, 7.5, 4.0 Hz, 1H), 0.60 (tt, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 2H).
실시예 128
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-이소프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00641
단계 1: (S)-2-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-부탄산
Figure pct00642
이 화합물은 실시예 116 단계 2 - 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실레이트를 대체하기 위해 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노에이트를 이용해 제조했다.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-이소프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 3-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 (S)-2-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 8)를 이용하여 제조했다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 628.25/630.25; 실측치: 628.1/629.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.58 - 5.17 (m, 2H), 4.19 - 3.92 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 25.0 Hz, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.23 (dd, J = 18.4, 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.62 (dq, J = 28.8, 9.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
실시예 129
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-메틸-12-이소프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00643
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-이소프로필-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 128)을 이용해 제조했다. C34H45ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 642.27/644.27; 실측치: 642.0/643.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.07 - 5.16 (m, 2H), 4.28 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 4H), 3.20 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 2.58 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.91 - 1.54 (m, 5H), 1.54 - 1.37 (m, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 6H).
실시예 130
(3R,6R,7R,8Z,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
및 실시예 131
(3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
Figure pct00644
단계 1: 1-알릴-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아
Figure pct00645
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (120.0 mg, 0.23 mmol, 중간체 8)의 MeCN (5 mL) 중 교반 용액에, 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.39 mmol) 다음 페닐 클로로포르메이트 (0.09 mL, 0.70 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. LC-MS는 출발 물질의 소비를 나타냈다. 알릴아민 (0.35 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (20%에서 100%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 1-알릴-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아 (127 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.2/602.2; 실측치: 599.9/602.0.
단계 2: (3R,6R,7R,8Z,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온 및 (3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온
1-알릴-3-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-우레아 (108.0 mg, 0.18 mmol)의 DCE (180 mL) 중 교반 용액에, 질소로 20분 동안 버블링하였다. 이어서, Hoveyda-Grubbs II (22.5 mg, 0.04 mmol)를 질소 하에서 첨가했다. 반응물을 질소로 10분 동안 추가로 버블링하였다. 반응물을 80℃에서 질소 하 밤새 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 공기로 30분 동안 버블링하여 촉매를 탈활성화시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (20%에서 100%로)을 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축하고, MeCN/H2O (20%에서 100%로)을 이용한 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 재정제하여 두 개의 생성물을 수득했다: 백색 고체로서 P1 (앞서 용리된 생성물, 7.4 mg, 7.2%) 및 백색 고체로서 P2 (후자의 용리된 생성물, 32.4 mg, 31% 수율).
P1은 시스-이성질체 실시예 130 (3R,6R,7R,8Z,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온으로 할당되었다. C29H35ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 572.2/574.2; 실측치: 572.0/573.8. HPLC (시스 이성질체): C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 60% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 1분, 60%에서 95%로 7분, 95% 7분; λ = 220 nm. tR = 6.7분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 11.5, 11.0 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (dq, J = 16.4, 6.6, 5.5 Hz, 1H), 2.72 (ddt, J = 16.6, 10.9, 4.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 2H).
P2는 트랜스 이성질체 실시예 131, 및 (3R,6R,7R,8E,21S)-6'-클로로-7-메톡시-14,14-디옥소-스피로[19-옥사-14-티아-1,11,13-트리아자테트라시클로[13.7.2.03,6.018,23]테트라코사-8,15,17,23-테트라엔-21,1'-테트랄린]-12-온으로 할당되었다. C29H35ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 572.2/574.2; 실측치: 571.9/573.7. HPLC (트랜스 이성질체): C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 60% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 1분, 60%에서 95%로 7분, 95% 7분; λ = 220 nm. tR = 9.6분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.66 (dt, J = 15.8, 3.9 Hz, 1H), 5.40 (ddt, J = 15.7, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 14.9, 9.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.22 (dq, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
실시예 132
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-에틸-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00646
이 화합물을 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 121) 및 아세트알데히드를 이용해 제조하였다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 628.25/630.25; 실측치: 628.0/630.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 4H), 2.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 16.7, 13.7, 6.3 Hz, 4H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 133
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11-아세틸-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00647
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 87) (32.4 mg, 0.04 mmol)의 DCM (0.50 mL) 중 용액에, 아세틸 클로라이드 (10.0 μL, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로) (0.1% TFA 함유)를 이용한 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제하여 표제 생성물(9.9 mg, 35% 수율)을 수득했다. C33H41ClN3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 642.23/644.23; 실측치: 642.0/644.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 23.1, 15.6, 9.4 Hz, 3H), 3.66 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.19 (m, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 4H), 2.89 - 2.50 (m, 4H), 2.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 2.08 - 1.54 (m, 4H), 1.45 (t, J = 11.1 Hz, 4H).
실시예 134
메틸 (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트
Figure pct00648
이 화합물은 실시예 133에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 121) 및 메틸 크로포르메이트를 이용해 제조했다. C33H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 658.23/660.23; 실측치: 658.4/660.3. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 30.4, 11.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 6H), 3.25 (dd, J = 27.0, 13.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.35 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (ddd, J = 19.4, 16.4, 9.7 Hz, 2H), 1.64 (ddd, J = 36.5, 19.0, 9.2 Hz, 5H), 1.45 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 1H).
실시예 135
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-11-메틸술포닐-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00649
이 화합물은 실시예 133에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 121) 및 메탄술포닐 클로라이드를 이용해 제조했다. C32H41ClN3O7S2 [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 678.2/680.2; 실측치: 678.4/680.3.
실시예 136
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00650
단계 1: 2-(알릴아미노)-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00651
이 화합물은 실시예 43 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 7) 및 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온 (실시예 43 단계 1)을 이용하여 제조했다. C34H45ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 642.28/644.28; 실측치: 642.9/644.8.
단계 2: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 2-(알릴아미노)-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-메톡시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드를 이용하여 제조했다. C32H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 614.24/616.24; 실측치: 614.8/616.7. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.48 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.01 (ddt, J = 13.7, 9.0, 4.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 137
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00652
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 136) 및 포름알데히드 수용액 (37%)을 이용해 제조했다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 628.25/630.25; 실측치: 628.7/630.5. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.19 (m, 1H), 4.07 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.78 (dqt, J = 22.2, 10.8, 5.1 Hz, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 6H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.76 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.63 (ddd, J = 18.1, 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
실시예 138
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00653
단계 1: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-11-tert-부톡시카르보닐-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24~]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00654
이 화합물은 실시예 26 단계 3-4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 3에서 1-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산 (실시예 116 단계 3) 및 [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 아세테이트 (중간체 6)를 이용해 제조했다. C39H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 754.29/756.28; 실측치: 754.0/756.4.
단계 2: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00655
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-11-tert-부톡시카르보닐-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (40 mg, 0.05 mmol)을 실온에서 밤새 EtOAc (3 mL) 중 2 N HCl에서 교반했다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (35 mg, 100% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. C34H41ClN3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 654.23/656.23; 실측치 654.0/656.2.
단계 3: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00656
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (35 mg, 0.05 mmol)의 DCE (2 mL) 중 용액에, 포름알데히드 수용액 (37% wt%, ca. 22 mg, 0.26 mmol HCHO) 두 방울을 첨가했다. 30분 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (16.8 mg, 0.27 mmol)를 1회 분량으로 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM 및 물로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 20 내지 100% ACN/H2O (tR = 24분)를 이용한 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (14 mg, 39% 수율)을 백색 생성물로서 수득했다. C35H43ClN3O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 668.26/670.25; 실측치: 668.0/670.3.
단계 4: (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-아세톡시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (14.0 mg, 0.02 mmol)의 MeOH (0.5 mL) 및 THF (0.2 mL) 중 용액에, 칼륨 카르보네이트 (28.95 mg, 0.21 mmol)의 물(0.5 mL) 중 용액을 실온에서 첨가했다. 16시간 후, LC-MS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 DCM로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (10 mg, 76% 수율)을 수득했고, 이것은 추가 정제 없이 충분히 순수했다. C33H41ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 626.25/628.24; 실측치: 626.0/628.2. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.70 (app s, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.51 (app s, 1H), 3.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).
실시예 139
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00657
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 138) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C36H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 697.27/699.27; 실측치 697.9/699.7. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.26 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz, 5H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 2H).
실시예 140
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00658
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (20 mg, 0.03 mmol, 실시예 32)의 THF (0.25 mL) 중 용액에, NaH (5.3 mg, 0.13 mmol, 미네랄 오일 상 60% 현탁액)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드 (33 mg, 0.20 mmol)를 첨가했다. 반응물을 서서히 실온까지 4시간에 걸쳐 가온되게 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3.0 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 H2O:MeCN (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 상 prep-HPLC로써 정제하여 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N,N-디메틸-아세트아미드 (12 mg, 52% 수율)를 수득했다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 686.2/688.2; 실측치: 686.8/688.8.
실시예 141
2-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00659
이 화합물은, 실시예 140에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36)을 이용해 제조했다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 686.2/688.2; 실측치: 686.7/688.8.
실시예 142
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00660
이 화합물은 실시예 140에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 40)을 이용해 제조했다. C35H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS: m/z = 684.2/686.2; 실측치: 684.7/686.9.
실시예 143
2-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00661
이 화합물은 실시예 140에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 38)을 이용해 제조했다. C35H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS: m/z = 684.2/686.2; 실측치: 684.7/687.0.
실시예 144
(3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00662
단계 1: (3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00663
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300 mg, 0.60 mmol, 중간체 3)의 DMF (5 mL) 중 교반 용액에, TBSCl (224 mg, 1.49 mmol) 및 이미다졸 (203 mg, 2.98 mmol)을 첨가했다. 생성 용액을 20℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 물(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 75%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 (3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (315 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C32H46ClN2O4SiS [M+H]+에 대한 LC-MS: m/z = 617.3/619.3; 실측치 617.5/619.8.
단계 2: tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트
Figure pct00664
(3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (315 mg, 0.51 mmol), (2R)-2-[알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (233 mg, 1.02 mmol, 실시예 121 단계 1)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DMAP (206 mg, 2.04 mmol) 및 EDCI (195 mg, 1.02 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 1 N HCl (3 mL) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 50%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (264 mg, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C43H63ClN3O7SiS [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 828.4/830.4; 실측치 828.9/830.9.
단계 3: tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트
Figure pct00665
tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시알릴]시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (230 mg, 0.28 mmol)의 THF (10 mL) 중 교반 용액에, TBAF (725 mg, 2.78 mmol, THF 중 1 M, 분자체로 사전 처리됨)를 첨가했다. 생성 용액을 20℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수성 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 60%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (190 mg, 95% 수율)를 수득했다. C37H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 714.3/716.3; 실측치 714.8/717.0.
단계 4: tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트
Figure pct00666
tert-부틸 N-알릴-N-[(1R)-2-[[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (260 mg, 0.36 mmol)의 DCE (200 mL) 중 용액을 N2로 30 분 동안 버블링하였다. 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]-메틸렌루테늄(II)디클로라이드 (Zhan-촉매-1B ) (53.42 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 30분 동안 추가 버블링하고, 40℃로 N2 하 3시간 동안 가열했다. LC-MS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 공기에 노출하면서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 50%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 두 개의 생성물을 수득했다: 옅은 갈색 고체로서 P1 (앞서 용리된 생성물, 110 mg, 44.0% 수율) 및 옅은 갈색 고체로서 P2 (후자의 용리된 생성물, 90 mg, 0.13 mmol, 36% 수율).
P1이 트랜스-이성질체 tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 할당되었다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 686.3/688.3; 실측치: 686.8/688.3.
그리고, P2는 시스-이성질체 tert-부틸 (3R,6R,7S,8Z,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 할당되었다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 686.3/688.3; 실측치: 686.8/688.3.
단계 5: (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00667
tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (110.0 mg, 0.16 mmol, P1 from 단계 4)의 DCE (2 mL) 중 용액에 인산(3.0 mL, 51 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 밤새 20℃에서 교반했다. LC-MS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 수성 1M NaOH 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (10 mL x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축해 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (87 mg, 92% 수율)을 옅은 갈색의 고체로서 수득했다. C30H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 586.2/588.2; 실측치: 586.7/588.6.
단계 6: (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
이 화합물은, 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 포름알데히드 수용액 (37%)을 이용해 제조했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.2/602.2; 실측치: 600.6/602.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.01 (d, J = 28.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 141.3 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.05 - 3.69 (m, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.79 (d, J = 83.6 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.59 (d, J = 56.9 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 145
[(3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00668
이 화합물을 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 671.3/673.3; 실측치: 671.7/673.9. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.88 (m, 3H), 5.84 - 5.46 (m, 2H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.32 - 3.97 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.95 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.79 (p, J = 6.2, 4.7 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 1.73 (m, 7H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 146
[(3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00669
단계 1: tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-(디메틸카르바모일옥시)-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-
Figure pct00670
이 화합물은, 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (P1 실시예 144 단계 4) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C38H50ClN4O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 757.30/759.30; 실측치: 758.04/760.12.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 144 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-(디메틸카르바모일옥시)-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 및 인산을 이용해 제조하였다. C33H42ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 657.24/659.24; 실측치: 657.73/659.70. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.52 (m, 2H), 5.15 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 2H), 3.54 - 3.25 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 4H), 2.67 - 2.47 (m, 3H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
실시예 147
[(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00671
단계 1: tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,6R,7S,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트
Figure pct00672
이 화합물은, 실시예 32 단계 1-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 (2S)-2-[알릴(tert 부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (실시예 85 단계 1) 및 (3S)6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3)를 이용해 제조했다. 반응 혼합물을, EtOAc/헵탄 (3%에서 50%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 2개의 생성물을 수득했다: P1 (이전에 용리된 생성물)은 Z-이성질체 tert-부틸 (3R,6R,7S,8Z,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 할당되었고, P2 (후자의 용리된 생성물)는 E-이성질체 tert-부틸 (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트로 할당되었다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 686.2/688.2; 실측치: 686.7/688.1.
단계 2: (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00673
이 화합물은 실시예 144 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 tert-부틸(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-11-카르복실레이트 (P2 단계 1) 및 인산(수 중 85% 용액)을 이용해 제조했다. C30H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 586.2/588.2; 실측치: 586.6/588.6.
단계 3: (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00674
상기 화합물을, 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 포름알데히드 수용액 (37%)을 이용해 제조했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 600.2/602.2; 실측치: 600.8/602.6.
단계 4: [(3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 671.26/673.26; 실측치: 671.7/673.8.
실시예 148
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00675
이 화합물은, 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (2.8 g, 4.66 mmol, 실시예 32) 및 단계 2에서 2-피페라진-1-일에탄올을 이용해 제조했다. C38H50ClN4O8S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 757.30/759.30; 실측치: 757.7/759.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 13.9, 9.6 Hz, 4H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 5H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 1.99 (dd, J = 24.2, 8.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.64 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 149
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카르바메이트
Figure pct00676
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 이용해 제조했다. C39H53ClN5O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 770.34/772.34; 실측치: 770.7/772.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.18 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 34.7, 13.8 Hz, 3H), 3.30 (dd, J = 17.0, 9.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 14.9 Hz, 5H), 2.80 (d, J = 12.3 Hz, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 27.1, 21.1, 12.4 Hz, 6H), 1.59 (dd, J = 18.3, 8.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
실시예 150
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)에틸]카르바메이트
Figure pct00677
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-올을 이용해 제조했다. C39H52ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 771.32/773.32; 실측치: 771.8/773.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 39.0, 12.7 Hz, 3H), 2.97 (dt, J = 25.5, 13.4 Hz, 5H), 2.85 - 2.32 (m, 4H), 2.19 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 22.0, 14.6 Hz, 6H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.37 (d, J = 8.6 Hz, 6H).
실시예 151
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00678
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3S)-1-메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.3/729.3; 실측치: 727.5/729.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.2, 2.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.12 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 6H), 2.80 - 2.66 (m, 7H), 2.48 (ddd, J = 14.3, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (td, J = 9.3, 8.9, 3.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 152
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00679
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아에대민을 이용하여 제조하였다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.3/729.3; 실측치: 727.6/729.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.38 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.31 (td, J = 13.4, 12.5, 5.2 Hz, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.81 - 3.57 (m, 3H), 3.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.33 (m, 17H), 2.18 (q, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.72 (m, 5H), 1.54 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 153
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00680
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 이용해 제조했다. C35H43ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 700.24/702.24; 실측치: 700.3/702.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.43 - 4.16 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 2.20 (q, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 4H), 1.61 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 9H).
실시예 154
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00681
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용해 제조했다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 741.3/743.3; 실측치: 741.4/743.2. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.71 - 5.21 (m, 2H), 5.10 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.29 (d, J = 35.6 Hz, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.86 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.67 (dd, J = 21.5, 12.4 Hz, 3H), 1.45 (q, J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 155
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바메이트
Figure pct00682
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민을 이용해 제조하였다. C36H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 715.29/717.29; 실측치: 715.4/717.2. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 16.1, 3.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.55 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 7H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 3H), 1.67 (ddd, J = 43.0, 21.1, 12.2 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 26.0, 9.4 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 156
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00683
단계 1: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00684
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸-카르바메이트를 이용하여 제조했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 다음 단계에서 직접 이용하였다. LC-MS: C41H54ClN4O9S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 813.3/815.3; 실측치: 813.7/815.5.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.04 mmol)의 IPA (1 mL) 및 DCM (0.10 mL) 중 용액에, 인산(0.5 mL, 8.6 mmol)을 첨가했다. 생성 용액을 격렬하게 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M NaOH 수용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 2 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeOH/H2O (15%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (16.8 mg, 63.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C36H46ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 713.28/715.28; 실측치: 713.4/715.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 7.00 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 15.9, 4.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.32 - 4.00 (m, 6H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.39 (t, J = 17.0 Hz, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 3H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 157
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트
Figure pct00685
이 화합물은 실시예 156에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 4-아미노-1-boc-피페리딘을 대체하도록 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸-카르바메이트를 이용해 제조했다. C35H46ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 701.28/703.28; 실측치 701.4/703.3. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.15 (m, 1H), 5.65 - 4.77 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 24.7, 13.1 Hz, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.80 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 21.8, 12.3, 6.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 185
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 2,2-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00686
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 2,2-디메틸모르폴린을 이용해 제조하였다. C37H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.29/744.29; 실측치: 742.6/744.6. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.5, 6.1, 2.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.33 (td, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 2.41 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.68 (ddt, J = 44.8, 18.3, 8.4 Hz, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H).
실시예 159
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00687
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 2-메톡시-N-메틸-에탄아민을 이용하여 제조했다. C36H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 716.27/718.27; 실측치: 716.6/718.6. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.73 (d, J = 39.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.05 (m, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.25 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.97 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.63 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (dt, J = 18.3, 7.8 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H).
실시예 160
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00688
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 이용해 제조했다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.29/744.28; 실측치: 742.5/744.5. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.09 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 7H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 5H), 1.83 - 1.77 (m, 6H), 1.49 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 10H).
실시예 161
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00689
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 이용해 제조했다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.29/744.28; 실측치: 742.5/744.5.
실시예 162
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00690
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3S)-3-에톡시피롤리딘을 이용해 제조했다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.29/744.28; 실측치: 742.6/744.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 7H), 3.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.81 - 1.75 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 11H).
실시예 163
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00691
이 화합물은, 실시예 156에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 4-아미노-1-boc-피페리딘을 대체하도록 tert-부틸 N-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 이용해 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.3/729.3; 실측치: 727.5/729.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.29 (td, J = 10.4, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 5.64 (dt, J = 15.9, 2.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.07 (m, 14H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 5H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 164
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00692
이 화합물은 실시예 156에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 1에서의 4-아미노-1-boc-피페리딘을 대체하도록 tert-부틸 N-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 이용해 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.3/729.3/; 실측치: 727.3/729.1. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 2H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 16.0, 10.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.29 (dq, J = 15.3, 7.5, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm.
실시예 165
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00693
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 및 Hunig 염기를 이용해 제조했다. C35H42ClFN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 702.23/704.23; 실측치: 702.7/704.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H, NH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 15.6, 4.9 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.01 (dd, J = 16.7, 9.0 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 18.8, 9.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 166
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00694
이 화합물을 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 및 Hunig 염기를 이용해 제조했다. C36H43ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 734.24/736.24; 실측치: 734.7/735.7. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 2.80 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 167
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시카르바메이트
Figure pct00695
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (30.0 mg, 0.10 mmol, 실시예 32)의 MeCN (3 mL) 중 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (24.23 mg, 0.30 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 45 ℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 MeCN (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 재용해했다. 용액에, 2N NaOH 용액 2방울로 처리하여 메톡시아민 히드로클로라이드 (10.15 mg, 0.22 mmol)에서 제자리에서 생성된 메톡시아민을 첨가했다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 2 방울의 EA 중 2 N HCl를 첨가하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 H2O/ACN (20 - 100%)를 이용해 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시카르바메이트 (7.8 mg, 26.8% 수율)을 수득했다. C33H41ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 674.22/675.23; 실측치: 674.3/674.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H, NH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.23 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.91 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 168
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00696
이 화합물을 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N,N-디메틸-1-[(2S)-피롤리딘-2-일]메타나민을 이용해 제조했다. C39H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 755.32/757.31; 실측치: 755.5/757.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H, NH), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 27.1, 12.1 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.36 - 3.22 (m, 5H), 3.15 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.05 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 24.4, 7.6 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 169
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00697
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N,N-디메틸-1-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타나민을 이용해 제조했다. C39H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 755.32/757.31; 실측치: 755.6/757.5. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H, NH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 23.8, 12.3 Hz, 3H), 3.96 (dt, J = 28.1, 14.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 6H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 18.7, 9.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 170
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
Figure pct00698
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N,N-디이소프로필에틸아민 및 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 이용하여 제조했다. C38H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.27/742.27; 실측치: 740.5/742.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.60 (d, J = 77.3 Hz, 1H), 5.84 - 5.51 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 38.2, 12.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (t, J = 20.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
실시예 171
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (9aS)-3,4,6,7,9,9a-헥사히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-카르복실레이트
Figure pct00699
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진;디히드로클로라이드 및 디이소프로필에틸아민을 이용하여 제조했다. C39H50ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 769.3/771.3; 실측치 769.5/771.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 - 5.62 (m, 2H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.95 - 3.63 (m, 6H), 3.40 (dd, J = 22.9, 15.5 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 6H), 2.38 (qd, J = 8.9, 3.4 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 9.2, 7.1 Hz, 2H), 1.99 (tdd, J = 14.5, 11.1, 6.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.65 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 172
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00700
이 화합물은, 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 모르폴린을 이용하여 제조하였다. C36H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 714.26/716.26; 실측치: 714.7/716.7. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 2H), 5.91 - 5.63 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 3H), 3.87 - 3.11 (m, 12H), 2.77 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.81 (ddd, J = 29.9, 18.4, 9.7 Hz, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 173
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00701
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 피롤리딘을 이용해 제조하였다. C36H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 698.26/700.26; 실측치: 698.4/700.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 5.77 (ddd, J = 20.5, 16.0, 8.3 Hz, 2H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.37 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.01 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 6H), 1.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 174
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00702
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 아제티딘 히드로클로라이드 및 hunig 염기를 이용하여 제조하였다. C35H41ClN3O7S [M-H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 682.24/684.24; 실측치: 682.7/684.7. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.02 (ddd, J = 21.9, 18.8, 7.6 Hz, 6H), 3.82 (s, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.39 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.63 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.34 (qd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 4H), 1.91 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 175
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00703
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (2R)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.29/729.28; 실측치: 727.5/729.5. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 34.1, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 35.6 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 202.2, 33.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.05 (m, 1H), 4.31 - 3.64 (m, 7H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.76 (ddd, J = 22.2, 17.3, 4.6 Hz, 5H), 2.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 176
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00704
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (2S)-2-메틸피페라진을 이용해 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.29/729.28; 실측치: 727.5/729.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 22.2, 8.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 42.5, 8.6 Hz, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 19.1, 9.7 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 177
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00705
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-(2-피리딜)피페라진을 이용하여 제조하였다. C41H49ClN5O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 790.3/792.3; 실측치: 790.3/792.3. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.01 - 5.67 (m, 2H), 5.56 - 5.21 (m, 2H), 4.29 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.83 (ddd, J = 25.5, 18.9, 9.2 Hz, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 178
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ^6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(3-피리딜)에틸]카르바메이트
Figure pct00706
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 3-(2-아미노에틸)피리딘을 이용해 제조했다. C39H46ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 749.28/751.28; 실측치: 749.5/751.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 22.2, 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.81 - 5.26 (m, 2H), 5.01 (d, J = 91.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 43.7, 12.2 Hz, 3H), 3.90 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.60 (m, 6H), 2.17 - 1.45 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
실시예 179
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00707
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 2,2-디플루오로에탄아민을 이용해 제조했다. C34H41ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 708.23/710.23; 실측치: 708.4/710.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 4H), 7.05 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.27 - 5.57 (m, 2H), 5.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.33 - 3.72 (m, 3H), 2.85 - 2.64 (m, 3H), 2.15 - 1.44 (m, 10H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (s, 8H).
실시예 180
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트
Figure pct00708
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 이용해 제조하였다. C38H50ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 757.31/759.30; 실측치: 757.5/759.2.
실시예 181
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-이소프로필카르바메이트
Figure pct00709
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 이소프로필아민을 이용해 제조했다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 686.26/688.26; 실측치: 686.8/688.8. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 - 5.60 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 26.0, 12.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.07 (m, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 3H), 2.35 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 7H), 1.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 182
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-이소부틸카르바메이트
Figure pct00710
이 화합물을 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 이소부틸아민을 이용하여 제조하였다. C36H47ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 700.27/702.27; 실측치: 700.8/702.6. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 - 5.57 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 3H), 2.37 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 7H), 1.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 183
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00711
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 시클로프로필메틸아민을 이용하여 제조하였다. C36H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 698.27/700.27; 실측치: 698.3/700.1.
실시예 184
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-시클로부틸카르바메이트
Figure pct00712
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 시클로부틸아민을 이용해 제조하였다. C36H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 698.27/700.27; 실측치: 698.4/700.3. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 - 5.57 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 3H), 2.37 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 7H), 1.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 185
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-테트라히드로피란-4-일카르바메이트
Figure pct00713
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 4-아미노테트라히드로피란을 이용하여 제조했다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.28/730.28; 실측치: 728.3/730.0. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 6.73 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (dd, J = 178.9, 11.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.28 - 3.72 (m, 6H), 3.55 (s, 1H), 2.73 (dd, J = 24.8, 16.6 Hz, 3H), 2.12 - 1.49 (m, 12H), 1.43 - 1.09 (m, 11H).
실시예 186
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00714
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-이소프로필피페라진을 이용해 제조했다. C39H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 755.32/757.31; 실측치: 755.5/757.4. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.90 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 4.47 - 4.01 (m, 5H), 3.89 - 3.28 (m, 9H), 3.25 - 2.59 (m, 6H), 2.29 (dt, J = 15.3, 8.3 Hz, 2H), 2.17 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.35 (s, 10H).
실시예 187
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00715
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 이용하여 제조하였다. C39H50ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 769.30/71.29; 실측치: 769.7/771.6. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 2H), 5.54 - 5.25 (m, 4H), 4.77 (ddd, J = 42.9, 9.0, 4.2 Hz, 3H), 4.31 - 4.07 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 33.3, 27.0 Hz, 3H), 3.82 - 3.29 (m, 7H), 3.19 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.57 (m, 7H), 2.44 - 2.18 (m, 5H), 1.45 (s, 6H).
실시예 188
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-시클로프로필카르바메이트
Figure pct00716
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 시클로프로필아민을 이용해 제조했다. C35H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 684.24/686.24; 실측치: 684.4/686.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 3H), 5.67 (dd, J = 16.0, 3.5 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 4.32 - 3.97 (m, 3H), 3.90 - 3.01 (m, 6H), 2.93 - 2.16 (m, 5H), 2.08 - 1.72 (m, 7H), 1.64 (s, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.72 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H).
실시예 189
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00717
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 메틸피페라진을 이용하여 제조하였다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.30/729.29; 실측치: 727.6/729.2. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.17 - 5.55 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 25.4, 12.1 Hz, 3H), 3.85 - 3.08 (m, 9H), 2.93 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.14 (m, 9H), 2.09 - 1.92 (m, 5H), 1.82 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 190
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00718
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 피페리딘-4-올을 이용해 제조하였다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.28/730.28; 실측치: 728.4/729.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 109.1, 20.0, 12.8 Hz, 6H), 6.57 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 188.7, 35.2, 15.1 Hz, 8H), 2.96 - 2.68 (m, 4H), 1.84 (dd, J = 111.2, 52.7 Hz, 11H), 1.31 (t, J = 57.5 Hz, 10H).
실시예 191
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(2-메톡시에틸)카르바메이트
Figure pct00719
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 2-메톡시에틸아민을 이용해 제조하였다. C35H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 702.26/704.26; 실측치: 702.4/704.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 7.05 (d, J = 48.1 Hz, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.95 - 5.33 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.39 - 3.76 (m, 4H), 3.59 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.16 - 1.50 (m, 9H), 1.44 (s, 2H), 1.25 (d, J = 43.6 Hz, 7H).
실시예 192
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(옥세탄-3-일)카르바메이트
Figure pct00720
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 옥세탄-3-아민을 이용해 제조하였다. C35H43ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 700.24/702.24; 실측치: 700.3/702.3. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 26.7, 25.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 - 5.64 (m, 2H), 5.56 - 5.12 (m, 4H), 4.98 - 4.79 (m, 3H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 27.7, 12.2 Hz, 3H), 3.75 (dd, J = 53.1, 12.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.65 (m, 3H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 193
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(1-피페리딜)에틸]카르바메이트
Figure pct00721
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 1-(2-아미노에틸)-피페리딘을 이용해 제조하였다. C39H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 755.33/757.32; 실측치: 755.5/757.4. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 24.6, 12.2 Hz, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 5H), 3.50 - 2.98 (m, 5H), 2.93 - 2.53 (m, 6H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.36 (s, 5H).
실시예 194
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트
Figure pct00722
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 이용하여 제조하였다. C36H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 715.30/717.29; 실측치: 715.5/717.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 49.6, 44.7 Hz, 1H), 4.32 - 3.87 (m, 3H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 56.1, 35.7, 24.1 Hz, 9H), 2.59 (s, 3H), 2.16 - 1.57 (m, 8H), 1.39 (s, 4H), 1.23 (d, J = 10.5 Hz, 6H).
실시예 195
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00723
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 2에서의 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 대체하도록 (3S)-3-메톡시피롤리딘을 이용해 제조했다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.27/730.27; 실측치: 728.5/730.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.70 (ddd, J = 15.8, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 4H), 3.86 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92(m, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 196
(3R,6R,12S,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[8,20-디옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-10,13-디온
Figure pct00724
단계 1: tert-부틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트
Figure pct00725
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300.0 mg, 0.42 mmol, 중간체 3 단계 2)의 THF (15 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (93.86 mg, 0.84 mmol)를 20℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, t-부틸 브로모아세테이트 (163.15 mg, 0.84 mmol)를 이어서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3%에서 40%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 tert-부틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (280 mg, 80.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C46H56ClN2O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 831.34/833.34; 실측치: 831.06/832.45.
단계 2: 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산
Figure pct00726
tert-부틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (280.0 mg, 0.34 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에, TFA (3.0 mL, 39.2 mmol)를 40℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로7~8 pH로 조절하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 생성 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3%에서 60%로)을 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산 (152 mg, 84.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C26H32ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 535.16/537.16; 실측치: 534.8/536.6.
단계 3: 메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트
Figure pct00727
2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산 (195.0 mg, 0.36 mmol)의 DMF (5 mL) 중 교반 용액에, K2CO3 (100.59 mg, 0.73 mmol) 및 요오도메탄 (103.46 mg, 0.73 mmol)을 이용하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 층들을 분리한 다음, 수성층을 aq. HCl (1 N)로 pH를 1~2로 조절하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 50%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (159 mg, 79.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C27H34ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 549.17/551.17; 실측치: 548.9/550.6.
단계 4: 메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트
Figure pct00728
(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로판산 (77.73 mg, 0.38 mmol), 메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (70.0 mg, 0.13 mmol), EDCI (73.32 mg, 0.38 mmol) 및 DMAP (77.4 mg, 0.76 mmol)의 DCM (3 mL) 중 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 1 N HCl (2 mL) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3%에서 60%로)을 이용한 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (75 mg, 80.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C36H49ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 734.28/736.28; 실측치: 733.9/736.3.
단계 5: 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산
Figure pct00729
메틸 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세테이트 (75.0 mg, 0.10 mmol)의 THF (0.50 mL) 및 메탄올 (0.50 mL) 중 교반 용액에, 수 (0.50 mL) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (12.87 mg, 0.31 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. THF 및 MeOH는 부분적으로 회전 증발기 상에서 제거하고, 수성층을 수성 HCl (1 N)로 pH를 1~2로 조절하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산 (64 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C35H47ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 720.26/722.26; 실측치: 720.0/721.6.
단계 6: 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산
Figure pct00730
2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[(2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로파노일]-술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]-시클로부틸]메톡시]아세트산 (64.0 mg, 0.09 mmol)을 EtOAc 용액 (0.0 mL, 0.09 mmol) 중 2N HCl에서 용해하고, 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응물을 감압 하 농축시키고, 잔류물에 THF (0.50 mL), 물 (0.50 mL) 및 메탄올 (0.50 mL) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (3.73 mg, 0.09 mmol)를 첨가했다. 2시간 후, LCMS 분석은 반응 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하 농축시켜 2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]메톡시]아세트산 (51 mg, 92.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C30H39ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 620.22/622.22; 실측치: 619.9/622.1.
단계 7: (3R,6R,12S,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[8,20-디옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-10,13-디온
2-[[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[(2S)-2-(메틸아미노)-프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]-시클로부틸]메톡시]아세트산 (26.0 mg, 0.04 mmol)의 DMF (2 mL) 중 교반 용액에, HATU (31.88 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.08 mmol)을 20℃에서 첨가했다. 1시간 후, LCMS 분석은 출발 물질이 목적 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (2%에서 60%로)을 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, MeCN/H2O (20에서 100%)을 이용한 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 추가 정제해 (3R,6R,12S,22S)-6'-클로로-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[8,20-디옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로-[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-10,13-디온 (6.2 mg, 0.0103 mmol, 24.56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치: 602.20/604.20; 실측치 602.28/604.25.
실시예 197
(3R,6R,12S,22S)-6'-클로로-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[8,20-디옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-10,13-디온
Figure pct00731
이 화합물은, 실시예 196 단계 4-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 4에서의 (2S)-2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로판산을 대체하도록 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 이용했다. C29H35ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 588.19/590.19; 실측치 588.6/590.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.23 (m, 1H), 4.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (ddd, J = 42.0, 16.7, 8.4 Hz, 5H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 5H).
실시예 198
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00732
단계 1: [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[2-(알릴아미노)-2-메틸-프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00733
이 화합물은 실시예 42 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트 (중간체 10) 및 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온 (실시예 42 단계 1)을 이용해 제조했다. LC-MS: C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 699.3/701.3; 실측치: 699.5/701.5.
단계 2: [(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00734
이 화합물은 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, [(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[[2-(알릴아미노)-2-메틸-프로파노일]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트를 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 671.3/673.3; 실측치: 671.9/673.8.
실시예 199
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00735
단계 1 : [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 페닐 카르보네이트
Figure pct00736
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (680.0 mg, 1.11 mmol, 실시예 43)의 피리딘 (0.89 mL, 11.07 mmol) 중 용액에, 페닐 클로로포르메이트 (0.69 mL, 5.54 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 목적 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 혼합물을 감압 하 농축시키고, 잔류물을 EA:Hep (50%에서 100%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 페닐 카르보네이트 (810 mg, 99.6% 수율)을 수득했다.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 페닐 카르보네이트 (40.0 mg, 0.05 mmol)의 MeCN (1 mL) 중 용액에, 모르폴린 (47.46 mg, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응물을 14시간 동안 75℃에서 교반했다. LCMS는 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하고, C18 컬럼 (15% 내지 100% MeCN/H2O) 상 prep-HPLC로써 정제하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트 (15 mg, 37.9% 수율)를 수득했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.29/ 729.29; 실측치 727.4/729.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.50 (m 6H), 3.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.87- 2.73 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 10.1, 9.5 Hz, 2H), 1.68 (dt, J = 18.6, 9.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 24.9 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H).
실시예 200
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00737
[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (10.0 mg, 0.01 mmol, 실시예 197)의 DCE (0.50 mL) 중 용액에, 37% 포름알데히드 수용액 (0.01 mL, 0.30 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (0.10 mL) 중 NaBH3CN (11.27 mg, 0.30 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제해 [(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (6.3 mg, 61.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C35H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 685.3/687.3; 실측치 685.8/687.3. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (dt, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.08 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
실시예 201
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-시클로부틸카르바메이트
Figure pct00738
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 시클로부틸아민을 이용해 제조했다. C37H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 711.30/713.30; 실측치: 711.7/713.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.28 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 35.4, 10.4 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 28.7, 14.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 5H), 2.46 - 2.13 (m, 5H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.52 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 202
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00739
이 화합물은 실시예 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 32)을 단계 2에서 (3S)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조하였다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =728.27/730.27; 실측치: 728.4/730.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 5.2 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 4.3, 3.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 5H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 203
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸카르바메이트
Figure pct00740
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 메틸아민 (수중 40%)을 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS: m/z = 671.27/673.27; 실측치: 671.7/673.6. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.07 (br, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 6H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 5H).
실시예 204
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-에틸카르바메이트
Figure pct00741
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 에틸아민 (수 중 66-72%)을 이용해 제조했다. C35H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 685.28/687.28; 실측치: 685.7/687.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 36.0, 12.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.63 (dd, J = 18.6, 9.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 205
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00742
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 시클로프로필 메틸아민을 이용해 제조했다. C37H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 711.30/713.30; 실측치: 711.8/713.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 36.4, 12.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 25.6, 14.9 Hz, 3H), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.92 - 2.68 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.99 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 1.63 (dd, J = 18.8, 9.3 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.27 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
실시예 206
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-(시클로프로필메틸)카르바메이트
Figure pct00743
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 시클로프로필아민을 이용해 제조하였다. C36H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 697.28/699.28; 실측치: 697.7/699.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 35.5, 12.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 25.8, 14.4 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.85 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 207
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-이소프로필카르바메이트
Figure pct00744
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 프로판-2-아민을 이용해 제조했다. C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 699.30/701.30; 실측치: 699.8/701.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 35.8, 12.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 28.1, 14.5 Hz, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.80 (t, J = 10.4 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.84 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.63 (dd, J = 18.9, 9.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 7H), 1.11 (s, 3H).
실시예 208
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (9aS)-3,4,6,7,9,9a-헥사히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-카르복실레이트
Figure pct00745
이 화합물은 모르폴린을 하기와 같이 THF 용액 중 제조된 (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진으로 대체함으로써 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 제조했다: (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디히드로클로라이드 (500.0 mg, 2.32 mmol)의 메탄올 (1 mL) 중 용액을 NaOMe (105.9 mg, 1.96 mmol)로 30분 동안 실온에서 처리하고, 감압 하 농축하고, THF (1 mL) 중 재용해하고 여과하였다. C40H53ClN5O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 782.33/784.33; 실측치 782.5/784.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.91 - 5.62 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 4H), 3.88 - 3.65 (m, 5H), 3.48 - 3.22 (m, 4H), 3.10 (q, J = 13.6, 11.8 Hz, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 7H), 2.28 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 209
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00746
단계 1: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00747
이 화합물은 실시예 42 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트 (중간체 9) 및 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온 (실시예 42 단계 1)을 이용해 제조했다. C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 699.3/701.3; 실측치: 699.9/701.8.
단계 2: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 26 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] N,N-디메틸카르바메이트를 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 671.3/673.3; 실측치: 671.8/673.2.
실시예 210
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00748
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (실시예 204) 및 아세트알데히드를 이용해 제조했다. C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 699.30/701.30; 실측치: 699.69/701.66. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 37.4, 12.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 20.8, 15.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.66 (dd, J = 18.7, 9.3 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 211
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-프로필-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00749
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (실시예 204) 및 프로피온알데히드를 이용해 제조했다. C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 699.30/701.30; 실측치: 699.7/701.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 37.7, 12.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 16.2 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 20.9, 10.1 Hz, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 15.9, 14.5 Hz, 4H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 11.9, 6.1 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 212
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00750
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 (3S)-테트라히드로푸란-3-아민을 이용해 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.29/729.29; 실측치: 727.4/729.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.09 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.40 - 4.13 (m, 4H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.60 (m, 3H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.67 (m, 6H), 2.43 - 2.13 (m, 4H), 2.09 - 1.70 (m, 5H), 1.61 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 38.8 Hz, 5H), 1.12 (s, 3H).
실시예 213
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00751
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 이용해 제조했다. C38H53ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.33/744.33; 실측치: 742.8/744.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.23 (m, 3H), 3.15 - 2.86 (m, 10H), 2.88 - 2.73 (m, 6H), 2.64 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 6H), 2.01 (dt, J = 10.8, 5.6 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 8.9, 8.5 Hz, 1H), 1.51 - 1.23 (m, 6H), 1.13 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
실시예 214
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00752
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 3-디메틸아미노 아제티딘 2HCl 염 및 Hunig 염기를 이용해 제조했다. C38H51ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.32/742.31; 실측치: 740.6/742.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.05 - 5.78 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 2H), 3.20 - 2.67 (m, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 8H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.83 (dq, J = 9.4, 4.9 Hz, 3H), 1.65 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.23 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 215
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00753
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 (3R)-3-메톡시피롤리딘을 이용해 제조했다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 741.33/743.33; 실측치: 741.5/743.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 6.00 - 5.62 (m, 2H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.26 (m, 8H), 3.09 (ddd, J = 14.7, 11.0, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 15.4, 10.3, 5.9 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (dddd, J = 46.8, 27.6, 9.1, 5.6 Hz, 6H), 1.79 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.23 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
실시예 216
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00754
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 아제티딘 히드로클로라이드 염 및 Hunig 염기를 이용해 제조했다. C36H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 697.27/699.27; 실측치: 697.4/699.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.39 - 3.87 (m, 4H), 3.72 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.78 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 15.0 Hz, 4H), 1.65 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 22.5 Hz, 5H), 1.17 - 0.98 (m, 4H).
실시예 217
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00755
이 화합물은 실시예 199 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 모르폴린을 대체하도록 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 염 및 Hunig 염기를 이용하여 제조했다. C37H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.29/729.29; 실측치: 727.4/729.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 5H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.82 (s, 4H), 1.65 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H).
실시예 218
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00756
이 화합물은, 실시예 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 2에서, (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조했다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =741.30/743.30; 실측치: 741.4/743.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.77 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 3H), 2.82 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.61 (m, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 219
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-에틸-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00757
이 화합물은 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43, 단계 3) 및 아세트알데히드를 이용해 제조했다. C33H43ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 628.25/630.25; 실측치: 628.4/630.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 3.99 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.00 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz, 5H), 1.85 (s, 5H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.46 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.15 (s, 1H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 220
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-테트라히드로피란-4-일카르바메이트
Figure pct00758
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 219)을 단계 1에서 및 4-아미노테트라히드로피란을 단계 2에서 이용해 제조했다. C39H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 755.32/757.32; 실측치: 755.5/757.6. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.12 (m, 9H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 7H), 2.43 (s, 1H), 1.98 (dt, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.83 (h, J = 6.0, 4.9 Hz, 3H), 1.71 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).
실시예 221
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00759
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 219)을 단계 1에서 및 모르폴린을 단계 2에서 이용해 제조했다. C38H49ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 741.3/743.37; 실측치 741.6/741.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.64 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 3.35 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 3.09 (s, 6H), 2.81 (m, 10H), 2.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.84 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 222
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00760
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 219)을 단계 1에서 및 4-메톡시피페리딘을 단계 2에서 이용해 제조했다. C40H54ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 769.34/771.34; 실측치 769.7/771.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 19.7, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 16H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 16.0 Hz, 7H), 3.11 (s, 1H), 1.97 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 18.6, 8.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 10H).
실시예 223
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00761
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (30.0 mg, 실시예 219)을 단계 1에서 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸-카르바메이트 (74.67 mg, 0.40 mmol)를 단계 2에서 이용해 제조했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 IPA (0.50 mL) 및 DCM (0.50 mL) 중 용해하고, 인산(0.5 mL, 8.6 mmol)으로 처리했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(aq) (1 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (1 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 MeCN/H2O (15%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 상 prep-HPLC로써 정제해 표제 화합물(6 mg, 20.2% 수율)을 수득했다. C38H51ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.32/742.32; 실측치 740.5/742.6. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.99 (q, J = 12.2 Hz, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.2, 11.3, 6.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.32 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (ddt, J = 17.6, 12.2, 5.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
실시예 224
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00762
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 219)을 단계 1에서 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C39H53ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 754.33/756.43; 실측치 756.5/758.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (m, 15H), 2.79 (m, 4H), 2.20 (d, J = 16.2 Hz, 7H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 30.9 Hz, 3H), 1.23 (q, J = 7.8, 7.2 Hz, 3H).
실시예 225
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00763
이 화합물은 실시예 199에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 219)을 단계 1에서 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 단계 2에서 이용해 제조했다. C41H57ClN5O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치; m/z =798.36/800.36; 실측치: 799.1/801.1.
실시예 226
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00764
이 화합물은 실시예 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 2에서 그리고 (3S)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조했다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =741.30/743.30; 실측치: 741.4/743.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 5.94 - 5.62 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.62 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 25.6, 15.3 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 39.0, 17.3 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 5H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 5H), 2.12 - 1.56 (m, 10H), 1.35 (s, 4H), 1.27 (s, 2H).
실시예 227
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸카르바메이트
Figure pct00765
이 화합물은 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 40)을 단계 1에서 및 메틸아민 (수 중 40%)을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C33H39ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 656.22/658.22; 실측치: 656.6/658.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.56 (m, 2H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 3H), 1.22 (ddd, J = 13.3, 11.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 228
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00766
단계 1: 1-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸] 메틸] 스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-시클로부탄카르복사미드
Figure pct00767
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (3.0 g, 5.96 mmol), 1-알릴옥시시클로부탄카르복실산 (3.26 g, 20.87 mmol), DMAP (5.83 g, 47.71 mmol) 및 EDC (5.72 g, 29.82 mmol)의 DCM (30 mL) 중 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl(aq) (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 mL), 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 용해시키고, LiOH (1.29 g, 30.79 mmol)로 처리했다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하고, 1M HCl (20 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(aq) (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EA:Hep (5%에서 30%로)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 1-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-시클로부탄카르복사미드 (2.35 g, 71.4% 수율)를 수득했다.
단계 2: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00768
1-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸] 메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-시클로부탄카르복사미드 (2.35 g, 3.66 mmol)의 DCE (2.5 L) 중 용액을 N2 기체로 15분 동안 버블링한 다음, Hoveyda-Grubbs II (0.46 g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 기체로 추가 15분 동안 버블링하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 N2 하에서 교반했다. LCMS는 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 공기에 노출시키고 30분 동안 교반한 다음 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EA:Hep (10%에서 60%로)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (1.49 g, 66.3% 수율)을 수득했다.
단계 3: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온을 단계 1에서 및 (3R)-3-에톡시피롤리딘을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C39H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 754.29/756.29; 실측치: 754.4/756.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.62 (ddd, J = 15.6, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.76 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.32 (m, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 58.7, 11.5 Hz, 7H), 1.82 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 9H), 1.09 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 3H).
실시예 229
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00769
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 1에서 그리고 (3R)-3-메톡시피롤리딘 HCl 및 DIPEA를 단계 2에서 이용하여 제조했다. C39H53ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.28/742.27; 실측치: 740.4/742.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.64 (td, J = 15.6, 13.8, 5.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 3H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 5H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (q, J = 10.4, 9.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 27.0, 5.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 2H), 1.29 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 8H).
실시예 230
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]-N,N-1,3-(2-에톡시)프로필렌 카르바메이트
Figure pct00770
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 1에서 및 3-에톡시아제티딘을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C38H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.27/742.27; 실측치:740.4/742.4; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 13.4, 2.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.28 - 3.98 (m, 7H), 3.67 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 7H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.21-1.18 (m, 3H).
실시예 231
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N,N-디메틸-1-카르복실레이트
Figure pct00771
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 1에서 및 디메틸아민 (THF 중 2.0 M)을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C35H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 684.24/686.24; 실측치: 684.3/686.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 18.7, 2.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 6H), 2.75-2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 6H), 1.76-1.66 (m, 6H).
실시예 232
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-1,3-프로필렌 카르바메이트
Figure pct00772
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 1에서 및 아제티딘 히드로클로라이드 및 DIPEA를 단계 2에서 이용하여 제조했다. C37H45ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 696.24/698.24; 실측치: 696.3/698.4; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 7H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.21-2.08 (m, 5H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.76-1.62 (m, 7H).
실시예 233
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00773
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 1에서 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 단계 2에서 이용하여 제조하였다. C38H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 741.30/743.30; 실측치:741.4/743.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 4H), 3.71 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.50 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 4H).
실시예 234
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00774
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 2에서 및 (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조하였다. C38H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 740.27/742.27; 실측치: 740.4/742.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.04 - 1.70 (m, 12H), 1.67-1.49 (m, 4H).
실시예 235
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트
Figure pct00775
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 2에서 및 N-메틸옥세탄-3-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C37H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 726.26/728.26; 실측치: 726.4.4/728.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dq, J = 12.6, 8.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 5.88 (tdd, J = 16.8, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.38 - 5.01 (m, 3H), 4.77 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.52 (m, 3H), 3.29 (d, J = 20.3 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.57 - 2.05 (m, 3H), 2.09 - 1.77 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 20.4, 10.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.23 (m, 5H).
실시예 236
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00776
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 2에서 및 N-메틸테트라히드로피란-4-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C39H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 754.29/756.29; 실측치: 754.4/756.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 6.92 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 4.01 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 3.73 (dd, J = 30.6, 14.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 8H), 2.84 - 2.68 (m, 7H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 2.24 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.82 (q, J = 10.4, 7.9 Hz, 4H), 1.57 (s, 1H), 1.29 (d, J = 16.1 Hz, 3H).
실시예 237
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00777
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 228 단계 2)을 단계 2에서 및 (3S)-테트라히드로푸란-3-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C37H45ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 726.26/728/26; 실측치: 726.4/728.4.
실시예 238
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00778
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 1에서, 그리고 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 및 DIPEA을 단계 2에서 이용하여 제조했다. C38H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 739.2/741.2; 실측치: 739.4/741.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 2H), 5.24 (br, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.64 (m, 7H), 1.34 - 1.30 (m, 3H).
실시예 239
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00779
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 N-메틸테트라히드로피란-4-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C40H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 767.32/769.32; 실측치: 767.5/769.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.89 - 2.63 (m, 7H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 8H), 1.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 4H).
실시예 240
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트
Figure pct00780
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 N-메틸옥세탄-3-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C38H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 739.29/741.29; 실측치: 739.5/741.5.
실시예 241
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00781
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 (3S)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조했다. C39H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 753.31/755.31; 실측치: 753.4/755.4. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 6.1, 5.7 Hz, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 7H), 1.85 - 1.62 (m, 7H), 1.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
실시예 242
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00782
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조했다. C39H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 753.31/755.31; 실측치: 753.4/755.4. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 5.8, 5.1 Hz, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 7H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H).
실시예 243
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00783
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 (3R)- 테트라히드로푸란-3-아민을 단계 1에서 이용하여 제조했다. C38H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 739.29/741.29; 실측치: 739.3/741.3.
실시예 244
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-에톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00784
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 1에서 그리고 3-에톡시아제티딘;히드로클로라이드 및 DIPEA를 단계 2에서 이용하여 제조했다. C39H50ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 753.30/755.30; 실측치: 753.6/755.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 2H), 5.24 (br, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 6H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 8H).
실시예 245
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00785
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 1에서 그리고 4-메톡시피페리딘을 단계 2에서 이용하여 제조했다. LC-MS: C40H52ClN4O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 767.32/769.32; 실측치 767.4/769.4.
실시예 246
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
Figure pct00786
이 화합물은 실시예 32 단계 1-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3S)-7'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,4'-크로만]-7-술폰아미드 (중간체 12) 및 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (실시예 30 단계1)을 이용해 제조하였다. LC-MS: C30H36ClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 603.2/605.2; 실측치: 603.2/605.2. HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유속 = 1 mL/분; 이동상: 5% MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 2분, 5%에서 95% 6분, 95% 2분. λ = 220 nm. tR = 6.813분. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.37 (m, 2H), 4.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (tdt, J = 25.5, 16.6, 7.4 Hz, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 247
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00787
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (22.0 mg, 0.04 mmol, 실시예 246)의 MeCN (10 ml) 중 교반 용액에 CDI (18.11 mg, 0.11 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. THF (35 uL, 0.07 mmol, 2.0 N) 중 디메틸아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. HCl (1.0 M, 2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 DCM (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (5.8 mg, 23.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C33H41ClN3O8S [M-H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 674.2/676.2; 실측치: 674.4/676.4. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.10 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
실시예 248
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00788
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 모르폴린을 단계 2에서 이용하여 제조했다. LC-MS: C35H43ClN3O9S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 716.2/718.2; 실측치: 716.3/718.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.4, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.64 (m, 2H), 5.34 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 11.5, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.40 - 3.94 (m, 5H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 3.54 - 3.26 (m, 4H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.08 - 1.80 (m, 6H), 1.65 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 249
(3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-13-온
Figure pct00789
이 화합물은 실시예 32 단계 1-3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-이소크로만로만]-7-술폰아미드 (중간체 15) 및 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (실시예 30 단계1)을 이용하여 제조하였다. LC-MS: C30H36ClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 603.2/605.2; 실측치: 603.2/605.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.51 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.52 (m, 6H), 3.28 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.94 (ddt, J = 24.3, 16.0, 7.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.40 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.14 - 1.78 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 250
[(3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00790
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-13-온 (실시예 249)을 단계 1에서 그리고 THF 용액 (2.0 N) 중 디메틸아민을 단계 2에서 이용하여 제조했다. LC-MS: C33H41ClN3O8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 674.2/676.2; 실측치: 674.3/676.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.09 (ddd, J = 15.8, 6.4, 4.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.7, 5.5 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.72 (s, 5H), 2.37 (qd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 2.04 (qt, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 1.84 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 251
메틸 N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00791
단계 1: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(E)-[(S)-tert-부틸술피닐]이미노메틸]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00792
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1000.0 mg, 1.4 mmol, 중간체 3 단계3)의 DCM (20 mL) 중 용액에, 구리 술페이트 (669.41 mg, 4.19 mmol)를 첨가한 후에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (254.16 mg, 2.1 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정했다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/Hep (3%에서 60%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(E)-[(S)-tert-부틸술피닐]이미노메틸]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (980 mg, 85.6% 수율)를 수득했다. C44H53ClN3O6S2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 818.31/820.30; 실측치: 819.0/821.0.
단계 2: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 및
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00793
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(E)-[(S)-tert-부틸술피닐]이미노메틸]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (980.0 mg, 1.2 mmol)의 THF (20 mL) 중 냉각된 (-78 ℃) 용액에, 비닐마그네슘 브로마이드 (1.8 mL, 1.8 mmol, 1.0M THF 용액)를 10분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되게 하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 전환 및 목적 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물은 포화 NH4Cl(aq) (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 NaSO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EA:Hep (3%에서 100%로) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2가지 생성물: P1 (앞서 용리된 생성물, 410 mg, 40.4%)로서, (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드로 할당된 것, 및 P2 (후자의 용리된 생성물, 190 mg, 18.7%)로서, (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드로서 할당된 것을 수득했다. C46H57ClN3O6S2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 846.34/848.33; 실측치: 847.1/849.2.
단계 3: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-아미노알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00794
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (400.0 mg, 0.47 mmol, P1 단계 2)를 IPA 용액 중 6 M HCl (1.5 mL, 9.45 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq) (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-아미노알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (312 mg, 88.9% 수율)를 이용해, 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다. C42H48ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.31/744.31; 실측치: 742.7/744.1.
단계 4: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-아미노알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00795
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-아미노알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (312.0 mg, 0.42 mmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에, 메틸 클로로포르메이트 (0.05 mL, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.67 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 반응물을 MeOH (1mL)로 켄칭하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EtOAc/헵탄 (3%에서 50%로) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 카르바메이트 (252 mg, 74.9% 수율)를 수득했다. C44H51ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 800.31/802.31; 실측치: 800.8/803.0.
단계 5: 메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00796
메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐) 메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트 (180.0 mg, 0.22 mmol)를 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 25.96 mmol) 및 DCM (8 mL) 중 용해했다. 혼합물을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EtOAc/헵탄 (10%에서 50%로) 상 플래시 크로마토그래피로 정제해 메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트 (116 mg, 92.1% 수율)를 수득했다. C28H35ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 560.20/562.20; 실측치: 560.8/562.7.
단계 6: 메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일) 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일] 메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00797
메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트 (48.0 mg, 0.09 mmol) 및 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (24.71 mg, 0.17 mmol, 실시예 30 단계 1)의 DCM (2 mL) 중 용액에, DMAP (41.88 mg, 0.34 mmol), 및 EDCI (32.86 mg, 0.17 mmol)을 연속해서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 DCM (1 mL)로 희석하고, 1 M HCl(aq) (1 mL)로 세정했다. 유기층을 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EtOAc/헵탄(10%에서 50%로) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일) 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일] 메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트 (51 mg, 86.7% 수율)를 수득했다. C35H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 685.28/687.28; 실측치: 685.8/687.2.
단계 7: 메틸 N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
메틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일) 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트 (51.07 mg, 0.07 mmol)의 DCE (60 mL) 중 용액을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Hoveyda-Grubbs II (9.33 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 N2로 추가 10분 동안 다시 버블링하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 N2 하 밤새 교반했다. 반응물을 공기에 30분 동안 노출되게 한 후 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EA:Hep (5%에서 60%로) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, prep-HPLC H2O:MeCN (10%에서 100%로)에 의해 추가 정제하여 메틸 N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트 (9 mg, 18.4% 수율)를 수득했다. C33H41ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 658.24/660.23; 실측치: 658.68/660.8. HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 유속 = 1 mL/분; 이동상: MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 50%에서 95% 6분, 95% 4분; λ = 220 nm. tR = 6.741분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 4H), 5.62 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 5H), 3.54 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.22 (q, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.50 - 1.23 (m, 7H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 252
메틸 N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00798
단계 1: 에틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00799
이 화합물은 실시예 251 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 메틸 클로로포르메이트를 대체하도록 에틸 클로로포르메이트를 이용해 제조했다. C45H53ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 814.33/816.33; 실측치: 815.0/816.9.
단계 2: 에틸 N-메틸-N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트
Figure pct00800
에틸 N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐) 메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일] 메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트 (371.0 mg, 0.46 mmol)의 DMF (6 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (60%, 파라핀 액체 중 분산물) (54.66 mg, 1.37 mmol), 후 요오도메탄 (0.11 mL, 1.82 mmol)을 첨가했다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. C46H55ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 828.34/830.33; 실측치: 828.8/830.2.
단계 3: 메틸 N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
이 화합물은 실시예 251 단계 5-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 에틸 N-메틸-N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트를 단계 5에서 그리고 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (실시예 30 단계 1)을 단계 6에서 이용하여 제조했다. C35H45ClN3O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 686.27/688.26; 실측치: 686.3/688.3. HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 유속 = 1 mL/분; 이동상: MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 50%에서 95% 6분, 95% 4분; λ = 220 nm. tR = 8.004분.
실시예 253
에틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00801
단계 1: 에틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00802
이 화합물은 실시예 251 단계 5-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 에틸 N-메틸-N-[(1R)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸] 시클로부틸]알릴]카르바메이트 (실시예 252, 단계 2)를 단계 5에서 그리고 3-알릴-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2,5-디온 (실시예 43 단계 1)을 단계 6에서 이용해 제조했다. C35H46ClN4O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 685.27/686.26; 실측치: 685.3/687.3.
단계 2: 에틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
이 화합물은, 실시예 138 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 에틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트 및 포름알데히드 수용액 (37%)을 이용해 제조했다. C36H48ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 699.30/701.30; 실측치: 699.4/701.5.
실시예 254
메틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00803
단계 1: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-아미노알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00804
이 화합물은, 실시예 251 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-[[(S)-tert-부틸술피닐]아미노]알릴] 시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (P2 실시예 251 단계 2)를 이용해 제조했다. C42H48ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.31/744.31; 실측치: 742.7/744.1.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로-N-[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]아세트아미드
Figure pct00805
2,2,2-트리플루오로-N-[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]아세트아미드 (0.82 g, 1.1 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.28 mL, 2.21 mmol) 및 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.42 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 반응물을 감압 하 농축하여 2,2,2-트리플루오로-N-[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]아세트아미드 (1.6 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다. C44H48ClF3N3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 838.29/840.29; 실측치: 838.8/840.0.
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드
Figure pct00806
이 화합물은 실시예 251 단계 5-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 2,2,2-트리플루오로-N-[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴]아세트아미드를 단계 5에서 그리고 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (실시예 30 단계 1)을 단계 6에서 이용하여 제조했다. C33H38ClF3N3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 696.21/698.21; 실측치: 696.3/698.3.
단계 4: (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00807
2,2,2-트리플루오로-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드 (134.0 mg, 0.19 mmol)의 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 용액에, 칼륨 카르보네이트 (265.62 mg, 1.92 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(aq) (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 EA:Hep (10%에서 100%로) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제해 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (120 mg)을 수득했다. C31H39ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 600.22/602.22; 실측치: 600.5/602.5.
단계 5: 메틸 N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00808
이 화합물은 실시예 251 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 메틸 클로로포르메이트을 이용해 제조했다. C33H40ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 658.23/660.22; 실측치: 658.4/660.4.
단계 6: 메틸 N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트
Figure pct00809
이 화합물은 실시예 252 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 메틸 N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]카르바메이트 및 요오도메탄을 이용해 제조했다. C34H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 672.25/674.25; 실측치: 672.4/674.4; HPLC: C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 유속 = 1 mL/분; 이동상: MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 50%에서 95% 6분, 95% 4분; λ = 220 nm. tR = 7.321분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.00 (tt, J = 13.1, 5.7 Hz, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 4H), 1.14 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 255
N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드
Figure pct00810
단계 1: N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드
Figure pct00811
이 화합물은, 실시예 251 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 254 단계 4) 및 아세틸 클로라이드를 이용해 제조했다. C33H41ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 642.24/644.24; 실측치: 642.4/642.3.
단계 2: N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드
이 화합물은 실시예 252 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]아세트아미드 및 요오도메탄을 이용해 제조했다. C34H43ClN3O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 656.26/658.25; 실측치: 656.4/658.5. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.18 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.87 (h, J = 7.5, 6.5 Hz, 3H).
실시예 256
N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]메탄술폰아미드
Figure pct00812
단계 1: N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]메탄술폰아미드
Figure pct00813
이 화합물은, 실시예 251 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 254 단계 4) 및 메탄술포닐 클로라이드를 이용해 제조했다. C32H41ClN3O7S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 678.21/680.20; 실측치: 678.4/660.1.
단계 2: N-메틸-N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]메탄술폰아미드
이 화합물은 실시예 252 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 N-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]메탄술폰아미드 및 요오도메탄을 이용해 제조했다. C33H43ClN3O7S2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 692.22/692.42; 실측치: 692.7/694.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 6.91 (m, 4H), 5.84 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.75 (m, 8H), 2.37-1.61 (m, 5H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.36 - 1.23 (m, 3H).
실시예 257
1,1,3-트리메틸-3-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]우레아
Figure pct00814
단계 1: 1,1-디메틸-3-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]우레아
Figure pct00815
이 화합물은, 실시예 251 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-아미노-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 254 단계 4) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C34H44ClN4O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 671.27/673.26; 실측치: 671.5/673.4.
단계 2: 1,1,3-트리메틸-3-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]우레아
이 화합물은 실시예 252 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 1,1-디메틸-3-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24] 펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]우레아 및 요오도메탄을 이용해 제조했다. C35H46ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 685.28/687.28; 실측치: 685.7/687.7. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.14 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.44 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 1.31 (s, 6H).
실시예 258
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00816
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다.
C36H45ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 720.26/722.26; 실측치: 720.5/722.6.
실시예 259
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00817
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 메틸피페라진을 이용해 제조했다. C38H52ClN4O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 727.32/729.32; 실측치: 727.5/729.7; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.07 (dt, J = 27.4, 13.7 Hz, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.15 (m, 3H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.65 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 5H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 260
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00818
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 (R)-3-메톡시피롤리딘을 이용해 제조했다. C38H51ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =728.31/730.30; 실측치: 728.5/730.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H, NH), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.23 (m, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 18.5, 9.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 261
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00819
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 -메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C37H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =714.29/716.29; 실측치: 714.5/716.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.22 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 21.0, 12.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 262
(3R,6R,7S,8E,22S)-7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00820
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 아제티딘 히드로클로라이드를 이용하여 제조했다. C37H47ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 684.28/686.28; 실측치: 684.4/686.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s, 1H, NH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 15.7, 3.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 5H), 3.76 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 3.38 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 2H), 2.76 (M, 4H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 4H), 1.81 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 263
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-[2-(1-피페리딜)에톡시]스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00821
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 피페리딘을 이용해 제조했다. C37H51ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 712.31/714.31; 실측치: 712.4/714.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.6, 3.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 6H), 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 12H), 1.66 (dd, J = 17.9, 8.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 264
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00822
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C37H48ClFN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 716.3/718.3. 실측치: 716.4/718.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 4H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.46 (qd, J = 24.9, 22.1, 13.2 Hz, 7H), 3.14 (dd, J = 15.0, 10.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.36 - 2.09 (m, 5H), 1.89 - 1.66 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 265
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00823
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C37H48ClFN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 716.3/718.3. 실측치: 716.4/718.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.08 - 5.84 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.77 (t, J = 14.1 Hz, 3H), 3.59 - 3.33 (m, 7H), 3.16 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.28 (ddd, J = 35.2, 19.4, 11.1 Hz, 5H), 1.95 - 1.64 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 266
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00824
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드를 단계 2에서 이용해 제조했다. LC-MS: C36H43ClN3O9S [M+H]-에 대한 계산치: m/z = 728.2/730.2; 실측치: 728.5/730.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15 - 5.77 (m, 1H), 5.77 - 5.51 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (dtd, J = 31.1, 11.4, 8.1 Hz, 3H), 4.11 - 3.91 (m, 4H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.44 (q, J = 7.4, 6.2 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.60 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 267
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[메톡시(메틸)아미노]에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00825
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C35H47ClFN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 688.3/690.3; 실측치: 688.3/690.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 5.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.6, 6.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.20 (dd, J = 15.0, 9.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.79 (q, J = 9.4, 8.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 268
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00826
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 THF (2.0 M) 중 디에틸아민을 이용해 제조했다. C37H51ClFN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 700.3/702.3. 실측치: 700.3/702.3.
실시예 269
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00827
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 (3S,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C37H47ClF2N3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 734.3/736.3. 실측치: 734.3/736.3.
실시예 270
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00828
이 화합물은 실시예 65에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 단계 5에서의 THF (2.0 M) 중 디메틸아민을 대체하도록 모르폴린을 이용해 제조했다. C37H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 714.29/716.29; 실측치: 714.7/716.8.
실시예 271
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00829
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15 -티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36)을 단계 1에서 그리고 모르폴린을 단계 5에서 이용해 제조했다. C37H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 714.29/716.29; 실측치: 714.7/716.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 5.92 (dt, J = 15.7, 4.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 24.9, 14.9 Hz, 6H), 3.36 - 3.22 (m, 4H), 3.01 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.41 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 2H).
실시예 272
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00830
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15 -티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36)을 단계 1에서 그리고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 단계 5에서 이용해 제조했다. C36H45ClF2N3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =720.27/722.27; 실측치: 720.7/722.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 15.7, 4.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 15.5, 9.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.41 (d, J = 11.1 Hz, 6H), 1.30 (m, 2H).
실시예 273
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00831
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15 -티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36)을 단계 1에서 그리고 THF (2 M) 중 디메틸아민을 단계 5에서 이용해 제조하였다. C35H47ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 672.3/674.3; 실측치: 672.4/674.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.79 (m, 7H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 274
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00832
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15 -티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 36)을 단계 1에서 그리고 피롤리딘을 단계 5에서 이용해 제조했다. C37H48ClN3O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 698.3/700.3; 실측치: 698.4/700.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.9, 8.8 Hz, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 6H), 3.19 - 2.95 (m, 5H), 2.89 - 2.64 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 275
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시]-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00833
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 단계 5에서 이용해 제조했다. C37H49ClFN4O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 715.31/717.31; 실측치: 715.4/717.4.
실시예 276
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00834
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 단계 5에서 이용해 제조했다. C38H51ClFN4O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 729.32/731.31; 실측치: 729.5/731.5.
실시예 277
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-일]에톡시]-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00835
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 1-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판을 단계 5에서 이용해 제조하였다. C42H61ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 798.40/800.40; 실측치: 798.5/800.5.
실시예 278
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00836
이소부톡시카르보닐 2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시아세테이트 (40.0 mg, 0.05 mmol, 실시예 65 단계 3)의 THF (4 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.50 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (65.2 mg, 0.50 mmol)를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 1N HCl (2 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (3 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN (20 - 100%)을 이용해 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (9 mg, 21% 수율)을 수득했다. C36H43ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 734.2; 실측치: 734.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 4.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.48 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.89 - 2.63 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.11 - 1.76 (m, 6H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 6H).
실시예 279
(3R,6R,7S,8E,22S)-7-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00837
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 아제티딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C36H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 698.2; 실측치: 698.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.7, 6.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 5H), 4.01 - 3.65 (m, 5H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (d, J = 20.2 Hz, 6H).
실시예 280
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00838
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C37H47ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.2; 실측치: 728.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.46 (m, 2H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 4.15 - 3.84 (m, 6H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.31 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 7H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 6H).
실시예 281
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00839
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 이용해 제조했다. C36H44ClFN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 716.2; 실측치: 716.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 - 5.52 (m, 2H), 5.33 (d, J = 57.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.57 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.01 (m, 5H), 3.94 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.09 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 5H), 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.34 (m, 6H).
실시예 282
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N-테트라히드로피란-4-일-아세트아미드
Figure pct00840
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 4-아미노테트라히드로피란를 이용해 제조했다. C38H49ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 742.29/744.28; 실측치: 742.4/744.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 10H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40-3.36 (m, 5H), 2.75 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 9H), 1.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 283
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00841
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 피롤리딘을 이용해 제조했다. C36H43ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 712.2; 실측치: 712.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.74 (dt, J = 15.7, 4.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.44 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 1.92 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J = 9.5 Hz, 6H).
실시예 284
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]아세트아미드
Figure pct00842
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 (3R)-테트라히드로푸란-3-아민을 이용해 제조했다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.3/730.3; 실측치: 728.4/730.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 16.0, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (ddt, J = 10.5, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 6H), 3.87 - 3.74 (m, 6H), 3.42 - 3.20 (m, 3H), 2.80 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 3H), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 7H), 1.67 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 285
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]아세트아미드
Figure pct00843
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 (3S)-테트라히드로푸란-3-아민을 이용해 제조했다. C37H47ClN3O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 728.3/730.3; 실측치: 728.4/730.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 5.81 (ddd, J = 15.9, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.58 (tt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 6H), 3.88 - 3.65 (m, 6H), 3.47 - 3.21 (m, 3H), 2.78 (dt, J = 19.1, 5.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 1.80 (m, 7H), 1.67 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 286
[(3R,6R,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00844
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (35.0 mg, 0.05 mmol, 실시예 34)의 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 용액에, 플래티늄(IV) 옥시드 (2.36 mg, 0.01 mmol)를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 2회 동안 풍선에서 H2 기체에 의해 퍼징하고, 실온에서 2시간 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 이어서, 생성 잔류물을 H2O/ACN (20 - 100%)을 이용해 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여 [(3R,6R,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-16,18,24-트리엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (7.4 mg, 21.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C34H43ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 674.26/677.26; 실측치: 674.7/679.6; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.00 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.25 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.58 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (d, J = 16.5 Hz, 3H).
실시예 287
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00845
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 단계 5에서 이용해 제조했다. C37H48ClF2N4O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 733.30/735.30; 실측치: 733.3/735.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.45 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.71 - 5.46 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.23 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 16H).
실시예 288
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00846
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 단계 5에서 이용해 제조했다. C38H50ClF2N4O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 747.32/749.31; 실측치: 747.4/749.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 4H), 7.08 - 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.61 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.72 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.62 (m, 15H), 2.54 (s, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 2.04 (s, 5H), 1.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 289
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-7-[2-(1-피페리딜)에톡시]스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00847
이 화합물은 실시예 65 단계 1-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 43)을 단계 1에서 그리고 피페리딘을 단계 5에서 이용해 제조했다. C39H54ClN4O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 725.35/727.35; 실측치: 725.3/727.6. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 5.95 (d, J = 45.7 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 24.6, 13.3 Hz, 4H), 3.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.69 - 1.24 (m, 23H).
실시예 290
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00848
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 (3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘을 이용해 제조했다. C37H45ClF2N3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 748.3/750.3; 실측치: 748.4/750.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 5.82 - 5.53 (m, 2H), 5.19 (ddd, J = 50.3, 15.9, 4.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.64 (m, 12H), 3.44 - 3.22 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 7H), 1.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 291
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15λ6-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00849
이 화합물은 실시예 278에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 대체하도록 (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘을 이용해 제조했다. C37H45ClF2N3O7S [M+H]+: m/z = 748.3/750.3; 실측치: 748.4/750.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.4, 4.1, 1.7 Hz, 2H), 5.85 - 5.56 (m, 2H), 5.26 - 4.95 (m, 2H), 4.17 - 3.66 (m, 12H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 3H), 2.38 (dq, J = 10.6, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 7H), 1.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 292
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00850
단계 1: 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판산
Figure pct00851
부트-3-엔-2-올 (410.0 mg, 5.69 mmol) 및 DIPEA (1.98 mL, 11.37 mmol)의 MeCN (5 mL) 중 용액에, 2-브로모-2-메틸-프로판산 (636.18 mg, 3.81 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다. 완료되자마자, 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중 용해하고, 1 N HCl 용액 (10 mL)으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판산 (450 mg, 50.0% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다. TLC: Rf = 0.1 (헵탄:EtOAc = 1:1).
단계 2: [1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]-1-메틸-알릴] 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노에이트
Figure pct00852
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]-메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (180.0 mg, 0.36 mmol, 중간체 3) 및 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판산 (169.81 mg, 1.07 mmol)의 DCM (4 mL) 중 용액에, 4-(디메틸아미노)피리딘 (262.28 mg, 2.15 mmol)를 첨가한 후, EDCI (274.37 mg, 1.43 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 1N HCl 용액 (5 mL)으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여, [1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]-1-메틸-알릴] 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노에이트 (295 mg, 103.4% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 이용했다. C43H58ClN2O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =783.34/785.34; 실측치: 783.6/785.5.
단계 3: N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판아미드
Figure pct00853
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-[[2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노일]술파모일]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]알릴] 2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로파노에이트 (295.0 mg, 0.38 mmol)의 THF (0.50 mL), 메탄올 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (158.15 mg, 3.77 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 30%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물 N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판아미드 (124 mg, 51.2% 수율)을 수득했다. C34H44ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =643.24/645.24; 실측치: 643.4/645.3.
단계 4: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-10,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00854
N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]-메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-2-(1-메틸알릴옥시)프로판아미드 (124.0 mg, 0.19 mmol)의 DCE (90 mL) 중 용액에, N2로 20분 동안 버블링하였다. 이어서, Zhan 촉매 (28.26 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, N2로 또 다른 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 0.2% HOAc를 갖는 EtOAc/헵탄(5 - 65%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2가지 생성물: P1 (18 mg, 앞서 용리된 생성물) 및 P2 (74 mg, 후자의 용리한 생성물)을 수득했다. 제1 분획 P1은 시스-이성질체 (3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-7-히드록시-10,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (18 mg, 15.2% 수율)로 할당되었다. P2는 트랜스-이성질체 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-10,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (74 mg, 62.4% 수율)로 할당되었다. C32H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =615.22/617.22; 실측치: 615.3/617.2.
단계 5: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-10,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (15.0 mg, 0.02 mmol)의 MeCN (1 mL) 중 용액에, CDI (11.86 mg, 0.07 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아민 (0.025 mL, 0.05 mmol) (THF 용액 중 2.0 M)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 ACN/H2O (20%~100%)로 용리하는 C18 컬럼 상 prep-HPLC에 의해 정제하여, 두 목적 생성물의 혼합물을 수득했다: 분획 1 (3.8 mg)은 약 39%의 생성물 2 (생성물 1/생성물 2 = 55:35, Rt (P1) = 8.02분, Rt (P2) = 8.18분)을 함유했고, 분획 2 (3.6 mg)는 30%의 생성물 1 (생성물 1/생성물 2 = 29:67, Rt (P1) = 8.02분, Rt (P2) = 8.18분)을 함유했다. [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트 (3.8 mg, 21.8% 수율). C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =686.26/688.26; 실측치: 686.4/688.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (s, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.24 (s, 3H).
실시예 293
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00855
단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르보닐]옥시나트륨
Figure pct00856
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1450.0 mg, 2.03 mmol, 중간체 3 단계 3)의 1-부탄올 (5 mL) 및 2-메틸부트-2-엔 (5.0 mL, 47.2 mmol) 중 현탁물에, 나트륨 클로라이트 (458.34 mg, 4.05 mmol) 및 나트륨 포스페이트 단일염기성 모노히드레이트 (559.45 mg, 4.05 mmol)의 수 (5 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 수성 10% Na2S2O3 (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 이용했다. C40H42ClN2O7S [M-H]-에 대한 LCMS 계산치: m/z =730.24/732.24; 실측치: 730.8/732.7.
단계 2: (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]-N-메톡시-N-메틸-시클로부탄카르복사미드
Figure pct00857
[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부탄카르보닐]옥시나트륨 (300.0 mg, 0.40 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (77.69 mg, 0.80 mmol)의 DCM (4 mL) 중 용액에, DIPEA (0.28 mL, 1.59 mmol)를 첨가한 후, 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (302.86 mg, 0.80 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 1 N HCl 용액 (5 mL)으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 50%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물 (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]-N-메톡시-N-메틸-시클로부탄카르복사미드 (232 mg, 75.2% 수율)를 수득했다. C42H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =774.29/776.29; 실측치: 774.5/776.3.
단계 3: (3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00858
메틸마그네슘 클로라이드 THF 용액 (THF 중 3 M, 1.0 mL, 3 mmol)에, (1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]-N-메톡시-N-메틸-시클로부탄카르복사미드 (232.0 mg, 0.30 mmol)의 THF (2 mL) 중 용액을 0℃에서 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액(5 mL)으로 0℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여 미정제물 (3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300 mg)를 수득하고, 이것은 일부 무기염으로 오염하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다. C41H46ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS: m/z =729.27/731.27; 실측치: 729.5/731.4.
단계 4: (3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00859
(3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (300.0 mg, 0.41 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에, 아니솔 (0.3 mL, 2.76 mmol) 및 TFA (3.0 mL, 39.2 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 70%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 목적 생성물 (3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (220 mg)를 수득했다. C25H30ClN2O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =489.15/491.15; 실측치: 489.2/491.4.
단계 5: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]시클로부틸]메틸스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00860
비닐마그네슘 브로마이드 THF 용액 (THF 중 1.0 M, 4.5 mL, 4.5 mmol)에, (3S)-5-[[(1R,2R)-2-아세틸시클로부틸]메틸]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (220.0 mg, 0.45 mmol)의 THF (1 mL) 중 용액을 0℃에서 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 70%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (85 mg, 36.5% 수율)를 수득했다. C27H33ClN2O4S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =517.18/519.18; 실측치: 517.2/519.3.
단계 6: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]-1-메틸-알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00861
(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]-시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (85.0 mg, 0.16 mmol) 및 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산 (71.1 mg, 0.49 mmol, 실시예 30 단계 1)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에, DMAP (120.5 mg, 0.99 mmol)에 이어 EDCI (126.05 mg, 0.66 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 DCM (5 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl 용액 (5 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하여[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]-1-메틸-알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트 (136 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 이용하였다. C41H54ClN2O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =769.32/771.32; 실측치: 769.5/771.5.
단계 7: 2-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00862
[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]시클로부틸]-1-메틸-알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트 (136.0 mg, 0.18 mmol)의 THF (0.50 mL), 메탄올 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (74.24 mg, 1.77 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중 용해하고, 1N HCl 용액 (5 mL)으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 60%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 목적 생성물 2-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드 (83 mg, 73.0% 수율)를 수득했다. C34H44ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 643.25/645.25; 실측치: 643.4/645.5.
단계 8: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00863
2-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시-1-메틸-알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐-2-메틸-프로판아미드 (83.0 mg, 0.13 mmol)의 DCE (80 mL) 중 용액에 N2로 20분 동안 버블링하였다. 이어서, Zhan 촉매 (18.92 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, N2로 또 다른 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료되자마자, 용매를 감압 하 제거했다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (5 - 60%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하고, ACN/H2O (20%~100%)로 용리하는 C18 상 prep-HPLC로 추가 정제하여 목적 생성물 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (2.6 mg, 3.3% 수율)을 수득했다. C32H40ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =615.23/617.23; 실측치: 615.4/617.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.02 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 9: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-7,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 및 디메틸카르바모일 클로라이드를 이용해 제조했다. C35H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =686.26/688.26; 실측치: 686.4/688.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 4.09 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 8.8 Hz, 7H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 294
[(3R,6R,7S,8E,15S,25S)-6'-클로로-16,18,18-트리옥소-스피로[23-옥사-18-티아-1,11,17-트리아자펜타시클로[17.7.2.03,6.011,15.022,27]옥타코사-8,19,21,27-테트라엔-25,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00864
이 화합물은 실시예 292 단계 2-5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (2S)-1-알릴피롤리딘-2-카르복실산 HCl (실시예 100 단계 2) 및 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-히드록시알릴]시클로부틸]메틸]스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (중간체 3)를 단계 2에서, 그리고 디메틸카르바모일 클로라이드를 단계 5에서 이용하여 제조했다. C35H44ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 683.26/685.26; 실측치: 683.4/685.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.7, 2.1 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 15.6, 3.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 5H), 1.79-1.59 (m, 5H), 1.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
실시예 295
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00865
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온 (실시예 48 단계 8)을 단계 2에서 그리고 (3S)- 테트라히드로푸란-3-아민을 단계 1에서 이용하여 제조하였다. C38H48ClN4O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 739.29/741.29; 실측치: 739.3/741.4.
실시예 296
(23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,6,12,15,27-펜타자펜타시클로[15.7.2.13,6.19,12.020,25]옥타코사-9(27),10,17,19,25-펜타엔-23,1'-테트랄린]-7,14-디온
Figure pct00866
단계 1: 에틸 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세테이트
Figure pct00867
에틸 2-(1H-피라졸-3-일)아세테이트 (1.0 g, 6.49 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4.25 g, 12.97 mmol)의 DMF (35 mL) 중 혼합물에, t-부틸 브로모아세테이트 (1.9 g, 9.73 mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 3)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (수 중 0.01% 암모니아 및 아세토니트릴)로 정제하여 에틸 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세테이트 (370.5 mg, 20.6% 수율)를 담황색 오일로서 수득했다. C13H21N2O4 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 269.14; 실측치: 269.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 3.69 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
단계 2: 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산
Figure pct00868
에틸 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세테이트 (128.0 mg, 0.48 mmol)의 THF (1 mL), 물 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 교반 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (22.02 mg, 0.52 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LCMS는 출발 물질의 소비 및 목적 생성물의 형성을 나타냈다. 물 (5 mL)을 첨가한 후 5 mL의 DCM를 첨가했다. 수성층의 pH를, 0.1 M HCl의 첨가로써 2~3으로 조절했다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (20%에서 100%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산 (115 mg)을 담황색 고체로서 수득했다. C11H15N2O4S [M-H]-에 대한 LCMS 계산치: m/z = 239.1; 실측치: 239.2.
단계 3: tert-부틸 3-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00869
(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-디히드로-2H-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (1.0 g, 1.62 mmol, 중간체 2)의 DCM (3 mL) 중 교반 용액에, tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 1.94 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시켰다. TFA (1.24 mL, 16.15 mmol)를 상기 용액에 첨가한 후 나트륨 보로히드라이드 (1.22 g, 32.3 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 0℃에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 서서히 실온까지 가온되게 하였다. LCMS는 출발 물질의 소비 및 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. MeOH (2 mL)를 반응을 켄칭하기 위해 첨가했다. 물 (10 mL)을 첨가한 후 10 mL의 DCM을 첨가했다. 수성층의 pH를 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액을 첨가함으로써 7~8로 조절했다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4, 상 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 3-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (660 mg, 50.9% 수율)를 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. C44H53ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS: m/z = 802.3/804.3; 실측치: 802.5/804.6.
단계 4: (3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드
Figure pct00870
tert-부틸 3-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.66 g, 0.82 mmol)의 DCM (10 mL) 중 교반 용액에, TFA를 서서히 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반했다. 반응물을 서서히 100 mL의 포화 나트륨 카르보네이트 용액을 빙조 하에서 부었다. 이어서, 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고 농축하여 (3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (400 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. C23H29ClN3O3S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 462.2/464.2; 실측치: 462.6/464.5.
단계 5: tert-부틸 3-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00871
(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-술폰아미드 (160.0 mg, 0.35 mmol)의 메탄올 (5 mL) 중 용액에, 디-tert 부틸 디카르보네이트 (113.38 mg, 0.52 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 교반했다. LCMS는 출발 물질의 소비 및 목적 생성물의 형성을 나타냈다. 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (20%에서 100%로)로 실리카 겔 컬럼(12 g) 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 tert-부틸 3-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (103 mg, 52.9% 수율)를 무색 오일로서 수득했다. C28H37ClN3O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 562.2/564.2; 실측치: 562.5/564.7.
단계 6: tert-부틸 3-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00872
tert-부틸 3-[[(3S)-6'-클로로-7-술파모일-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.14 mmol)의 DCM (2 mL) 중 교반 용액에, 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산 (68.39 mg, 0.28 mmol)에 이어 EDCI (0.06 mL, 0.28 mmol) 및 DMAP (69.55 mg, 0.57 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 5 mL의 1 M HCl (5 mL)의 첨가로써 켄칭하고, DCM (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 tert-부틸 3-[[(3S)-7-[[2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (62 mg, 55.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C39H51ClN5O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 784.3/786.3; 실측치: 784.5/786.5.
단계 7: 2-[3-[2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]피라졸-1-일]아세트산
Figure pct00873
tert-부틸 3-[[(3S)-7-[[2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세틸]술파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (62.0 mg, 0.08 mmol)의 DCM (2 mL) 중 교반 용액에, 인산(0.05 mL, 0.79 mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용액을 30 mL의 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액에 서서히 붓고, 수성층의 pH를 1M HCl의 첨가로 ~4-5로 조절했다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼 (30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 2-[3-[2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]피라졸-1-일]아세트산 (31 mg, 50.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C30H35ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 628.2/630.2; 실측치: 628.4/630.5.
단계 8: (23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,6,12,15,27-펜타자펜타시클로[15.7.2.13,6.19,12.020,25]옥타코사-9(27),10,17,19,25-펜타엔-23,1'-테트랄린]-7,14-디온
2-[3-[2-옥소-2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]에틸]피라졸-1-일]아세트산 (31.0 mg, 0.05 mmol)의 DMF (25 mL) 중 교반 용액에, HATU (56.3 mg, 0.15 mmol) 후 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (25 mL)로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 MeCN/H2O (20%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 정제해 (23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-16-티아-1,6,12,15,27-펜타자펜타시클로[15.7.2.13,6.19,12.020,25]옥타코사-9(27),10,17,19,25-펜타엔-23,1'-테트랄린]-7,14-디온 (9.1 mg, 30.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C30H33ClN5O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 610.2/612.2; 실측치: 610.4/612.3.
실시예 297
(23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-티아-1,6,9,15,27-펜타자펜타시클로[15.7.2.13,6.19,12.020,25]옥타코사-10,12(27),17,19,25-펜타엔-23,1'-테트랄린]-7,14-디온
Figure pct00874
단계 1: 2-[1-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산
Figure pct00875
이 화합물은 실시예 296 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 에틸 브로모아세테이트 및 tert--부틸 2--(1H--피라졸--3-일)-아세테이트를 이용해 제조했다. C9H14N2O4 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =213.1; 실측치: 213.2.
단계 2: 에틸 2-[3-[2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]아세테이트
Figure pct00876
이 화합물은, 실시예 296 단계 6-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 6에서의 2-[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산을 대체하도록 2-[1-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피라졸-3-일]아세트산을 이용해 제조했다. C32H39ClN5O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 656.2/658.2; 실측치: 656.4/658.4.
단계 3: 2-[3-[2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]아세트산
Figure pct00877
에틸 2-[3-[2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]아세테이트 (25.0 mg, 0.04 mmol)의 메탄올 (0.50 mL) 및 THF (0.50 mL) 중 용액에, 물 (0.50 mL) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (4.8 mg, 0.11 mmol)를 첨가했다. 생성 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액으로 pH 5~6로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하 농축해 2-[3-[2-[[(3S)-6'-클로로-5-(피롤리딘-3-일메틸)스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]술포닐아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]아세트산 (21 mg, 87.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C30H35ClN5O6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 628.1/630.2; 실측치: 628.3/630.2.
단계 4: (23S)-6'-클로로-16,16-디옥소-스피로[21-옥사-티아-1,6,9,15,27-펜타자펜타시클로[15.7.2.13,6.19,12.020,25]옥타코사-10,12(27),17,19,25-펜타엔-23,1'-테트랄린]-7,14-디온
이 화합물은 실시예 296 단계에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 제조했다. C30H33ClN5O5S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 610.2/612.2; 실측치 610.2/612.2.
실시예 298
[(3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트
Figure pct00878
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-13-온 (실시예 249)을 단계 2에서 그리고 N-메틸옥세탄-3-아민을 단계 1에서 이용해 제조했다. C35H43ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =716.23/718.23; 실측치: 716.0/718.1. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 5H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.66 (td, J = 15.5, 14.8, 4.6 Hz, 4H), 3.34 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.88 (q, J = 10.6, 9.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 299
[(3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00879
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-13-온 (실시예 249)을 단계 2에서 그리고 (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용하여 제조했다. C36H45ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =730.25/732.25; 실측치: 730.0/732.2. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 5H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 13.1, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.89 (dq, J = 19.4, 9.4 Hz, 3H), 1.66 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 300
[(3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00880
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22R)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-이소크로만로만]-13-온 (실시예 249)을 단계 2에서 그리고 N-메틸테트라히드로피란-4-아민을 단계 1에서 이용해 제조했다. C37H47ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =744.26/746.26; 실측치: 744.1/746.2. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.46 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 2.76 (dt, J = 16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 21.4, 10.2 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 9.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 301
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00881
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 2에서 그리고 (3R)-N-메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드을 단계 1에서 이용해 제조했다. C36H45ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =730.25/732.25; 실측치: 730.1/732.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (dt, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.87 - 5.63 (m, 2H), 5.27 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.36 - 4.00 (m, 7H), 3.84 - 3.68 (m, 5H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.41 (qd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (dtd, J = 13.3, 8.4, 4.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 302
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
Figure pct00882
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 (3R)-테트라히드로푸란-3-아민을 단계 2에서 이용해 제조했다. C35H43ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =716.23/718.23; 실측치: 716.52/718.09. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.54 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.83 - 5.64 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.26 (m, 3H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 32.2, 8.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 303
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트
Figure pct00883
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 2에서 그리고 N-메틸옥세탄-3-아민을 단계 1에서 이용해 제조했다. C35H41ClN3O9S [M-H]-에 대한 LCMS 계산치: m/z =714.2/716.2; 실측치 713.8/715.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 3H), 4.43 - 3.98 (m, 6H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.50 - 3.20 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.76 (m, 7H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 304
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00884
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 2에서 그리고 N-메틸테트라히드로피란-4-아민을 단계 1에서 이용해 제조했다. C37H47ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =744.26/746.26; 실측치: 744.2/746.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.63 (m, 2H), 5.31 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39 - 3.92 (m, 9H), 3.76 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 3.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (q, J = 12.0, 10.8 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 305
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00885
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 테트라히드로피란-4-아민을 단계 2에서 이용해 제조했다. C36H45ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =730.25/732.25; 실측치: 730.2/732.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.54 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 306
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00886
이 화합물은 실시예 63 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 2에서 그리고 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 단계 1에서 이용해 제조했다. C33H41ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 690.22/692.22; 실측치: 690.0/692.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.61 (m, 2H), 5.35 - 5.17 (m, 1H), 4.30 - 3.99 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 - 3.30 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.47 (tt, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.66 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 307
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00887
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 단계 2에서 이용해 제조했다. C36H49ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 731.28/733.28; 실측치: 731.2/733.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 37.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.51 - 2.34 (m, 2H), 2.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.65 (s, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 308
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00888
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 (3R)-3-에톡시피롤리딘을 단계 2에서 이용해 제조했다. C37H47ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 744.26/746.26; 실측치: 744.15/746.26; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 - 9.09 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 16.0, 9.3 Hz, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 3H).
실시예 309
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00889
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 3-메톡시아제티딘을 단계 2에서 이용해 제조했다. C35H43ClN3O9S [M+H]+에 대한 LCMS: m/z = 716.23/718.23; 실측치: 716.2/718.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.13 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 310
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00890
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 단계 2에서 이용해 제조했다. C37H48ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =743.28/745.28; 실측치: 743.2/745.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.73 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 4H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.44 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.87 (d, J = 18.8 Hz, 7H), 2.45 - 2.24 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.02 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 311
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00891
이 화합물은 실시예 46 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (실시예 246)을 단계 1에서 그리고 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 염 및 Hunig 염기를 단계 2에서 이용해 제조했다. C36H46ClN4O8S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z =729.26/731.26; 실측치:729.2/731.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 18.2, 10.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.27 (s, 1H), 2.02 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 312
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,10-디듀테리오-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
Figure pct00892
단계 1: 2-(1,1-디듀테리오알릴옥시)-2-메틸-프로판산
Figure pct00893
리튬 알루미늄 듀테리드 (2.0 g, 46.5 mmol)의 에테르(20 mL) 중 현탁물을 -78℃에서 N2 하에서 냉각시켰다. 에테르(20 mL) 중 2-프로페노일 클로라이드 (4.0 mL, 39.44 mmol)를 1시간에 걸쳐 -78℃에서 적가했다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 -10℃에서 물 (4 mL)로 이후에 15% NaOH (4 mL)로 조심스럽게 켄칭했다. 혼합물을 물(12 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 Na2SO4 상 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거했다. 미정제 생성물 (0.25 g, 4.19 mmol) 및 2-브로모-2-메틸-프로판산 (1.0 g, 5.99 mmol)을 MeCN (3 mL) 중 용해했다. DIPEA (2.3 g, 18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1 M HCl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 EtOAc:헵탄 (0%에서 40%로)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(1,1-디듀테리오알릴옥시)-2-메틸-프로판산 (500 mg, 40.% 수율)을 수득했다.
단계 2: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로--10,10-디듀테리오-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온
Figure pct00894
이 화합물은, 실시예 32 단계 1-2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산을 대체하도록 2-(1,1-디듀테리오알릴옥시)-2-메틸-프로판산을 이용해 제조했다. C31H36D2ClN2O6S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 603.23/604.23; 실측치: 602.9.1/604.4.
단계 3: [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,10-디듀테리오-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 34에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용해 제조했다. C34H41D2ClN3O7S [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 674.26/675.26; 실측치: 674.1/675.4.
실시예 313
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
Figure pct00895
단계 1: (3R,6R,7S,8E,22S)-7-(2-브로모에톡시)-7'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
Figure pct00896
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (130 mg, 0.22 mmol, 실시예 246)의 톨루엔 (4 mL) 중 용액에, 2,6-디tert-부틸피리딘 (412 mg, 2.2 mmol) 다음 2-브로모에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (554 mg, 2.2 mmol)를 첨가했다. 생성 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 1N HCl 수성 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조시키고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3%에서 60%로)로 실리카 겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여 (3R,6R,7S,8E,22S)-7-(2-브로모에톡시)-7'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (105 mg, 68.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C32H39BrClN2O7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 709.1/711.1; 실측치: 709.0/710.8.
단계 2. (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
(3R,6R,7S,8E,22S)-7-(2-브로모에톡시)-7'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (30 mg, 0.04 mmol)의 DMSO (1 mL) 중 교반 용액에, 칼륨 요오다이드 (35 mg, 0.21 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2 M) (9.5 mg, 0.21 mmol)을 첨가했다. 생성 용액을 35℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH/H2O (15%에서 100%로)를 이용한 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상 prep-HPLC로써 직접 정제해 (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온 (11 mg, 38.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C34H45ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 674.26/676.26; 실측치: 674.2/676.4.
실시예 314
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
Figure pct00897
이 화합물은, 실시예 313 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 디메틸아민 (THF 중 2 M)을 대체하도록 디에틸아민 (THF 중 2 M)을 이용해 제조했다. C36H49ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 702.29/704.29; 실측치: 702.0/703.5.
실시예 315
(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온
Figure pct00898
이 화합물은, 실시예 313 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 디메틸아민 (THF 중 2 M)을 대체하도록 피롤리딘을 이용해 제조했다. C36H47ClN3O7S [M+H]+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 700.27/702.27; 실측치: 700.2/702.6.
실시예 34의 단일-결정 X-선 분석
Figure pct00899
실시예 34의 에탄올/메틸 tert-부틸 에테르(4/1)중 포화 용액을 23-25℃에서 보관하고, 4일 후 입방 결정을 관찰하였다. 대략적인 치수 0.197 mm x 0.250 mm x 0.345 mm의 결정을 X선 결정학 분석에 사용하였다. X-선 강도 데이터를 측정하였다.
총 노출 시간은 3.45 시간이었다. 프레임은 좁은-프레임 알고리즘을 이용하여 Bruker SAINT 소프트웨어 패키지와 통합되었다. 사방정계 단위 셀을 이용한 데이터를 통합하여 총 26210개의 반사가 75.55° (0.80 Å 해상도)의 최대 θ 각도로 생성되었고, 이 중 8525개는 독립적이고(평균 중복성 3.074, 완전성 = 98.9%, Rint = 4.77%, Rsig = 4.89%) 7840개 (91.96%)는 2σ(F2)보다 컸다. a = 9.1529(13) Å, b = 11.1812(17) Å, c = 41.054(7) Å, 부피 = 4201.5(11) Å3의 최종 셀 상수는 6.463° < 2θ < 150.8°에서20 σ(I) 이상의 9678개 반사의 XYZ 중심의 리파인먼트(refinement)를 기반으로 한다. 데이터를 멀티-스캔 방법(SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대해 수정하였다. 최소 대 최대 겉보기 투과율 비율은 0.838였다. 계산된 최소 및 최대 투과 계수(결정 크기 기준)는 0.5830 및 0.7240였다.
도 1은 실시예 34의 화합물의 ORTEP 표현을 나타낸다. 구조는 화학식 단위, C40H60ClN3O10S에 대해 Z=4인 공간군 P 21 21 21을 사용하여, Bruker SHELXTL 소프트웨어 패키지를 이용하여 해결하고 개선하였다. 504개의 변수를 이용하여 F2에 대한 최종 이방성 비희소(full-matrix) 최소-제곱 리파인먼트는 관찰된 데이터에 대해 R1 = 7.06%, 및 모든 데이터에 대해 wR2 = 20.53%로 수렴되었다. 적합도(goodness-of-fit)는 1.151이었다. 최종 차이 전자 밀도 합성에서 가장 큰 피크는 0.445 e-/Å3이었고, 가장 큰 홀은 -0.447 e-/Å3 였고, RMS 편차는 0.091 e-/Å3였다. 최종 모델을 기준으로 할 때, 계산된 밀도는 1.281 g/cm3 및 F (000), 1736 e-였다.
Figure pct00900
Figure pct00901
생물학적 어세이
무세포 Mcl-1:Bim 친화도 어세이(Mcl-1 Bim)
각 화합물의 결합 친화도를, 화합물이 리간드와 동일한 결합 부위에 대해 경쟁하여 용량-의존적 이방성 감소를 유도하는 형광 편광 경쟁 어세이를 통해 측정하였다. 사용된 추적자 리간드는 Bim (GenScript)에서 파생된 플루오레세인 이소티오시아네이트 표지된 펩티드 (FITC-ARIAQELRRIGDEFNETYTR)였다.
어세이는 총 부피 50 μL의 어세이 버퍼 (20 mM HEPES, 50 mM NaCl, 0.002% Tween 20, 1 mM TCEP, 및 1% DMSO) 중 15 nM의 MCL-1 (BPS Bioscience), 5 nM의 FITC-Bim 및 3-배 연속 희석 테스트 화합물을 함유하는 검정 절반-영역 96-웰 NBS 플레이트(Corning)에서 수행하였다. 반응 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이방성 변화를 방출 파장 535 nm에서 Envision 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 측정하였다. 형광 편광을 mP 단위로 계산하였고, 억제 백분율은 % 억제 = 100x(mPDMSO-mP)/(mPDMSO-mPPC) [식 중, mPDMSO는 DMSO 대조군이고, mPPC는 양성 대조군임]으로 계산하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 화합물 농도에 대한 억제 퍼센트를 핏팅함으로써 10-점 용량 반응 곡선으로부터 결정되었다. 억제 상수 K i는 후속해서 Nikolovska-Coleska 방정식 (Anal. Biochem., 2004, 332, 261)에 따라 계산되었다.
Figure pct00902
식 중에서, [I]50는 50% 억제에서 유리 억제제의 농도이고, [L]50는 50% 억제에서 유리 표지된 리간드의 농도이고, [P]0는 0% 억제에서 유리 단백질의 농도이고, K d는 단백질-리간드 복합체의 해리 상수임. 표 F를 참조한다.
카스파아제 3/7 활성 어세이
10 μL 분취량의 준비된 H929 세포(세포:Trypan Blue (#1450013, Bio-Rad)의 1:1 비율)를 세포 계수 슬라이드(#145-0011, Bio-Rad)에 분배하고, 세포 계수기(TC20, Bio-Rad)를 이용하여 세포 밀도 및 세포 생존력을 수득한다. 적절한 부피의 재현탁된 세포를 배양 플라스크로부터 제거하여 5 μL/웰에서 2000개의 세포/웰을 수용한다. 어세이될 각 FBS 농도(10%, 0.1%)에 대해, H929 세포를 50 mL 원뿔체 (#430290, Corning)에 옮긴다. 1000 rpm에서 5분 동안 탁상용 원심분리기(SPINCHRON 15, Beckman)를 이용하여 스핀 다운한다. 상청액을 버리고, 나트륨 피루베이트 (100 mM) (#25-000-CL, Corning), HEPES 버퍼(1 M) (#25-060-CL, Corning) 및 글루코오스 (200 g/L) (A24940-01, Gibco)를 함유하는 변형된 RPMI 1640 (#10-040-CV, Corning) 세포 배양 배지에서, 세포 펠릿을, 400,000 세포/mL의 밀도로 적절한 FBS(F2422-500ML, Sigma)농도로 재현탁한다. 층류 캐비넷에서 Multidrop Combi (#5840310, Thermo Scientific) 상 표준 카세트 (#50950372, Thermo Scientific)를 이용하여, 384-웰 소량 TC 처리된 플레이트(#784080, Greiner Bio-one)에서 웰 당 5 μL의 재현탁된 H929 세포를 분배한다. 디지털 액체 디스펜서(D300E, Tecan)를 이용하여 플레이트 상으로 화합물을 분배한다. 가습된 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 5 μL의 준비된 카스파아제-Glo® 3/7 검출 버퍼(G8093, Promega)를, Combi 멀티-드롭 상 소형 튜브 카세트(#24073295, Thermo Scientific)를 이용하여 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30-60분 동안 인큐베이션한다. 384 웰 발광 모드를 이용하여 마이크로플레이트 판독기 (PheraStar, BMG Labtech)로 플레이트를 판독한다.
세포 생존력 어세이(H929 10 FBS)
10 μL 분취량의 준비된 H929 세포(세포:Trypan Blue (#1450013, Bio-Rad)의 1:1 비율)를 세포 계수 슬라이드(#145-0011, Bio-Rad)에 분배하고, 세포 계수기(TC20, Bio-Rad)를 이용하여 세포 밀도 및 세포 생존력을 수득한다. 적절한 부피의 재현탁된 세포를 배양 플라스크로부터 제거하여 10 μL/웰에서 4000개의 세포/웰을 수용한다. H929 세포를 50 mL 원뿔체 (#430290, Corning)에 옮긴다. 1000 rpm에서 5분 동안 탁상용 원심분리기(SPINCHRON 15, Beckman)를 이용하여 스핀 다운한다. 상청액을 버리고, 10% FBS (F2422-500 ML, Sigma), 나트륨 피루베이트 (100 mM) (#25-000-CL, Corning), HEPES 버퍼(1 M) (#25-060-CL, Corning) 및 글루코오스 (200 g/L) (A24940-01, Gibco)를 함유하는 변형된 RPMI 1640 (#10-040-CV, Corning) 세포 배양 배지에서, 세포 펠릿을, 400,000 세포/mL의 밀도로 재현탁한다. 층류 캐비넷에서 Multi-drop Combi (#5840310, Thermo Scientific) 상 표준 카세트 (#50950372, Thermo Scientific)를 이용하여, 384-웰 소량 TC 처리된 플레이트(#784080, Greiner Bio-one)에서 웰 당 10 μL의 재현탁된 H929 세포를 분배한다. 디지털 액체 디스펜서(D300E, Tecan)를 이용하여 플레이트 상으로 화합물을 분배한다. 가습된 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 24시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 10 μL의 준비된 CellTiTer-Glo® 검출 버퍼(G7570, Promega) 또는 ATPlite 1Step 검출 시약(#6016731, Perkin Elmer)을, Combi 멀티-드롭 상 소형 튜브 카세트(#24073295, Thermo Scientific)를 이용하여 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30-60분 동안 인큐베이션한다. 384 웰 발광 모드를 이용하여 마이크로플레이트 판독기 (PheraStar, BMG Labtech)로 플레이트를 판독한다.
NCI-H929 세포에서의 세포독성 연구
세포독성 연구를 NCI-H929 다발 골수종 세포주에서 수행하였다. 세포를, 10% v/v FBS (GE Healthcare, Catalog #: SH30910.03), 10 mM HEPES (Corning, Catalog #: 25-060-CI), 1 mM 나트륨 피루베이트 (Corning Cellgro, Catalog #: 25-000-CI )및 2500 mg/L 글루코오스(Gibco, Catalog #: A24940-01)로 보충된 RPMI 1640 (Corning Cellgro, Catalog #: 10-040-CV)에서 유지하였다. 세포를 96-웰 플레이트에서 75000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. DMSO 중에 용해된 화합물을 디지털 디스펜서 (Tecan D300E)를 이용하여 이중으로 플레이팅하고, 9-점 3-배의 연속 희석(serial dilution)하여 테스트하였다. 세포를 24시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포 생존력을, 세포 카운팅 키트-8(CCK-8, Jojindo, CK04-13)을 제조업체 지침에 따라 이용하여 측정했다. 시약을 첨가한 후 세포를 4시간 동안 37℃ 5% CO2에서 인큐베이션하고, OD450 값을 마이크로플레이트 판독기(iMark 마이크로플레이트 판독기, Bio-Rad)로 측정했다. 배지 전용 웰로부터의 백그라운드를 평균내고, 모든 판독값에서 차감했다. 이어서, DMSO 비히클 대조군에 대한 생존 세포의 백분율을 수득하기 위해 OD450 값을 DMSO 대조군에 대해 정규화하고, Graphpad Prism에서 플롯팅하여([억제제] vs. 정규화된 반응 - 가변 기울기; 방정식: Y=100 / (1 + (X^HillSlope) / (IC50^HillSlope)) ), IC50 값(최대 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도)을 결정하였다.
Figure pct00903
Figure pct00904
Figure pct00905
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 양태에 관한 것이다:
양태 1. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00906
상기 식에서,
Z는 C 또는 N이고;
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
L1는 -C1-C6알킬렌-이고, 이때 상기 C1-C6알킬렌은 할로, 옥소, CN, ORa1, SRa1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L2는 C3-C7시클로알킬렌, C4-C7헤테로시클로알킬렌, 또는 헤테로아릴렌이고; 이때 상기 C3-C7시클로알킬렌, C4-C7헤테로시클로알킬렌, 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 옥소, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, P(O)ORe1ORf1, S(O)2Ra2, NRc2S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
L4는 부재하거나 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q- (이때, Q1는 -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; -(CR4R5)p-( CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
L5는 부재하거나, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 5- 내지 12-원 스피로시클로알킬렌, 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로시클로알킬렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 헤테로아릴렌, 스피로헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 시클로알킬렌, 스피로시클로알킬렌, 스피로헤테로시클로알킬렌, 및 헤테로시클로알킬렌 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 스피로헤테로시클로알킬렌, 및 헤테로시클로알킬렌 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고; 상기 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 시클로알킬렌, 스피로시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 스피로헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-C-6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 NRc3Rd3, C2-6 알케닐 NRc3Rd3, C2-6 알키닐 NRc3Rd3, OC2-6 알킬 NRc3Rd3, CN, NO2, N3, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, -CH2C(O) NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg1)NRc2Rd2, NRc3C(=NRg1)NRc3Rd3, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L6은 부재하거나, (CR7R8)s, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t, (CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t; -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t, (CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이고;
n=0-3이고;
m=0-2이고;
o = 1-3이고;
p=0-4이고;
q=0-3이고;
s = 0-3이고;
t = 0-4이고;
각 R은 할로, CN, -NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -(CH2CH2O)oRa,C1-C6할로알콕시, C3-C6시클로알킬, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)ORa, NRcRd, C(O)NRcRd, 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬은 할로, CN, ORa1, NRc1Rd1 또는 C(O)NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각 R1은 하기로부터 독립적으로 선택된다: 할로, -CN, 니트로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, ORa, SRa, NRcRd, C(O)Rb, OC(O)Rb, C(O)ORa, C(O)NRcRd, 또는 S(O)2Ra; 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기, 이때 상기 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 상기 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고; 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2, R2A, 및 R2a은 각각 독립적으로 H, 할로, ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬이거나,
R2 및 R2A, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2a은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이거나,
R2B 및 R2C은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, -(CH2CH2O)oRa, -C3-C7시클로알킬, -C3-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7헤테로시클로알킬, C(O)Rb, C(O)ORa, 또는 C(O)NRcRd로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 OH, 할로, C1-C6 알킬, CN, O P(O)ORe3ORf3, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R7 은 H, 할로, OH, CN, NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, 헤테로시클로알킬, C1-C6알크-NRcRd, ORa, SRa, NRcRd, C(O)Rb, OC(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRcRd, 또는 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4A 및 R4B은 H, Me, CF3 또는 F로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R8은 H, 할로, OH, CN, NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, C1-C6알크-NRcRd, ORc, SRc, NRcRd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, C(O)NRcRd, S(O)Rc 또는 S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2을 포함할 수 있고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 또는 -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 R10, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R9은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6할로알킬, -(CH2CH2O)oRa, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 시아노C1-C6알킬-, C1-C6알크-NRcRd, C(O)Rb, C(O)ORa, C(O)NRcRd, S(O)Rb 또는 S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 이때 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10는 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 이때 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 C=O 기를 포함할 수 있고, 나아가 이때 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 S=O 또는 SO2를 포함할 수 있고, 이때 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -CH2CH2ORa, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6A, R6B, R9A, 및 R9B은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -(CH2CH2O)oRa, C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, C4-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C4-C7헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7시클로알킬, -C4-C7헤테로시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C7헤테로시클로알킬은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CN, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R6A 및 R6B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 5, 6, 7, 8 또는 9-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R9A 및 R9B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 5, 6, 7, 8 또는 9-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra, Ra1, Ra2, Ra3, 및 Ra4은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc 및 Rd은 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 헤테로시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc1 및 Rd1은 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc2 및 Rd2은 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 및 바이헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 바이아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴, 및 바이헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb4, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb4, 알콕시알킬, 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc3 및 Rd3은 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rc4 및 Rd4은 H, C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rf1, Rf2, 및 Rf3은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rg1은 H, CN, 및 NO2임.
양태 2. 화학식 IIA-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00907
상기 식에서,
L3는 부재하거나, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, -NR6AS(O)2-, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-이고;
L4는 부재하거나, -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-, 또는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR6-, -NR6AC(O), 또는 -C(=O)NR6A-이고;
L5는 페닐이고;
L6는 -(CR7R8)s-이고;
p=0-4; q=0-3; 및 s=1이고
각 R4는 독립적으로 H, OH, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R5는 독립적으로 H, OH, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
각 R6A는 독립적으로 H 및 C1알킬로부터 선택되고;
각 R7는 H, -C1알킬, 또는 C1알킬이고;
각 R4A 및 R4B은 H이고;
각 R8는 H, -C1알킬, 또는 -OC1알킬임.
양태 3. 양태 2에 있어서, L3는 부재하고; L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -O- 또는 -S-이고; p=1-2이고; q=0-1는, 화합물.
양태 4. 양태 3에 있어서, p=1이고; q=0인, 화합물.
양태 5. 양태 4에 있어서, 각 R4는 H이고; 각 R5는 H이고; R7는 H이고; R8는 H인, 화합물.
양태 6. 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서, 상기 화합물이 하기인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-디메틸카르바모일)옥시-12,12-(1,2-에틸렌)-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-(디메틸카르바모일)옥시-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16(25),17,19(24)]테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-프로필-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-1-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-에톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]-2-(디메틸아미노)에틸 카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-비스(트리듀테리오메틸)카르바메이트;
2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N-테트라히드로피란-4-일-아세트아미드;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트;
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트; 또는
[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트.
양태 7. 양태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 8. MCL-1 효소를 유효량의 양태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, MCL-1 효소를 억제하는 방법.
양태 9. 대상체에게 양태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상 MCL-1 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 10. 양태 9에 있어서, 이상 MCL-1 활성과 연관된 질환 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.

Claims (69)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00908

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C- NR2B-, -S-CR2BR2C-CR2R2A, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
    L1은 부재하거나 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬렌-이고;
    L2는 부재하거나, 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고;
    L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
    L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q- (이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
    L5는 부재하거나, -C1-C6 알킬렌-, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -시클로알케닐렌-, -시클로알킬렌-, -헤테로시클로알킬렌-이고, 이때 상기 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 헤테로시클로알킬렌기는 선택적으로 치환되고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -(CR7R8)sO(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9(CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AS(O)( CR7R8)t-, -(CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t-; -(CR7R8)s-CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-; -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -(CR7R8)sC(=O)(CR7R8)t- NR6-이고;
    각각의 n은 독립적으로 0-3이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-2이고;
    각각의 p는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 q는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 s는 독립적으로 0-3이고;
    각각의 t는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 R은 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, -시클로알킬, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -NRcRd, -C(O)NRcRd, 또는 -S(O)2Ra이고; 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 또는 -시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 -D, -할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)2Ra; -아릴, -헤테로아릴, -시클로알킬, 또는 -헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐,- 시클로알킬, -헤테로시클로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2, R2A, 또는 R2a는 독립적으로 H, D, 할로, ORa, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나,
    동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A 은 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2B 및 R2C는 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나,
    R2B 및 R2C는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 H, D, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)Rb, C(O)ORa, 또는 C(O)NRcRd이고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나; R3는 C1 탄소 원자에서 -OR3A로 치환된 -C1-C6알킬이고, 이때 R3A는 C1-C6알킬, -PO3H, -C(O)OR2C, 또는 -C(O)NR3AR3B이고, 이때 R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R4 또는 R7는 독립적으로 H, D, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4A 또는 R4B는 독립적으로 H, D, -Me, -CF3 또는 -F이고;
    각각의 R5 또는 R8는 독립적으로 H, D, 플루오로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
    인접한 탄소 원자에 부착된 R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
    R7 및 R8은 이들 양자 모두가 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
    인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고;
    각각의 R6 또는 R9는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb 또는 -S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 고리는 선택적으로 치환되거나;
    R9는, R7 또는 R8 둘 중 하나와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 알킬렌을 형성하고;
    각각의 R6A, R6B, R9A, 또는 R9B는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되거나;
    R6A 및 R6B는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하거나;
    R9A 및 R9B는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 형성하고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -B(ORc)(ORb), SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 각각 선택적으로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 형성함.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IA-0를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00909

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Q는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    모이어티 -W1-W2-W3는 -CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-, -O-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C-O-, -NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-, -CR2R2A-CR2BR2C- NR2B-, -S-CR2BR2C-CR2R2A-, 또는 -CR2R2A-CR2BR2C-S-이고;
    L1은 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬렌-이고;
    L2는 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고;
    L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
    L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q- (이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O)-, -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-임)이거나; -(CR4R5)p-(CR4A=CR4B)-(CR4R5)q-O-이고;
    L5는 부재하거나, -C1-C6 알킬렌-, -C2-C6 알케닐렌-, -C2-C6 알키닐렌-, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 상기 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환되고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, -S(O)2(CR7R8)t-, -NR9AC(O)( CR7R8)t-, -C(O)NR9A(CR7R8)t-, -R9AC(O)O(CR7R8)t-, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -NR9AS(O)( CR7R8)t-, -NR9AS(O)2(CR7R8)t-; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -C(=O)(CR7R8)t-; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-이고;
    각각의 n은 독립적으로 0-3이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-2이고;
    각각의 p는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 q는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 s는 독립적으로 0-3이고;
    각각의 t는 독립적으로 0-4이고;
    각각의 R은 독립적으로 D, 할로, -CN, -NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -NRcRd, -C(O)NRcRd, 또는 -S(O)2Ra이고; 이때 상기 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 또는 C3-C6시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 D, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)2Ra; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2, R2A, 또는 R2a은 독립적으로 H, D, 할로, -ORa, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이거나,
    동일한 탄소 원자에 부착된 R2 및 R2A은, 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R2B 및 R2C은 각각 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나,
    R2B 및 R2C는 이들 양자 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 H, D, -C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 3-7원 시클로알킬, -4-7원 헤테로시클로알킬, -C(O)Rb, -C(O)ORa, 또는 -C(O)NRcRd이고; 이때 상기 C1-C6알킬, -C3-C6알케닐, -C3-C6알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나; R3는 -OR3A로 C1 탄소 원자에서 치환된 -C1-C6알킬이고, 이때 R3A는 C1-C6알킬, -PO3H, -C(O)OR2C, 또는 -C(O)NR3AR3B이고, 이때 R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H, D, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R4 또는 R7는 독립적으로 H, D, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 3-7 원 시클로알킬, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4A 또는 R4B는 독립적으로 H, D, -Me, -CF3 또는 -F이고;
    각각의 R5 또는 R8은 독립적으로 H, D, 플루오로, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나;
    R4 및 R5은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 C 원자와 함께, 각각 선택적으로 치환된, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R6 또는 R9는 독립적으로 H, D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -C(O)Rb, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb 또는 -S(O)2Rb, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, - 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6A, R6B, R9A, 또는 R9B는 독립적으로 H, D, C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 3-7 원 시클로알킬, 4-7 원 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 3-7 원 시클로알킬, 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나;
    R6A 및 R6B은 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    R9A 및 R9B은 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -B(ORc)(ORb), -SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, D, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나;
    Rc 및 Rd은, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬기를 형성함.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA를 가진, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00910
    .
    식 중에서, W1는 -CH2-이고 W3는 -O-이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -S-이거나, W1는 -S-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -NR2B-이거나, W1는 -NR2B-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA-1을 가진, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00911
    .
  5. 제4항에 있어서, W1이 -CH2- 또는 -O-인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA-2를 가진, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00912
    .
  7. 제6항에 있어서, W3이 -CH2- 또는 -O-인, 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA-3을 가진, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00913
    ;
    식 중에서, W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1알킬렌인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, L1이 -CH2-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L2이 선택적으로 치환된 시클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L1이 -CH2-이고; L2이 선택적으로 치환된 시클로부틸렌 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA-4의 화합물인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00914

    상기 식에서,
    W1는 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-이고;
    L3는 부재하거나, -(CR4R5)p-, -(CR4R5)pO-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
    L4는 부재하거나, -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
    L5는 부재하거나, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환되고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, -S(O)2(CR7R8)t-, -NR9AC(O)( CR7R8)t-, -C(O)NR9A(CR7R8)t-, -R9AC(O)O(CR7R8)t-, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -NR9AS(O)( CR7R8)t-, -NR9AS(O)2(CR7R8)t-; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -C(=O)(CR7R8)t-; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-임.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    L3는 부재하고;
    L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(O)2-이고;
    L5는 부재하고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-, -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, -S(O)2(CR7R8)t-, -NR9AC(O)( CR7R8)t-, -C(O)NR9A(CR7R8)t-, -R9AC(O)O(CR7R8)t-, -NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-, -NR9AS(O)( CR7R8)t-, -NR9AS(O)2(CR7R8)t-; -CR4A=CR4B-(CR7R8)t-, -C(=O)(CR7R8)t-; -C(=O)(CR7R8)t-O-, 또는 -C(=O)(CR7R8)t-NR6-임.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
    L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -CR4A=CR4B-이고;
    L6는 부재하거나, -O(CR7R8)t-, 또는 -NR9(CR7R8)t-임.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
    p=1이고;
    q=1-4이고;
    t = 1임.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    L3는 부재하고;
    L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR6-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR6AC(O), -C(=O)NR6A-, -NR6AC(O)R6B-, -OC(=O)N(R6A)-, -NR6AC(O)O-, -S(=O)NR6A-, -NR6AS(O)-, -S(=O)2NR6A-, 또는 -NR6AS(=O)2-이고;
    L5은 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기이고, 이때 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 12- 원 시클로알케닐렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 6- 내지 12 바이시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌, 또는 6- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로시클로알킬렌 기는 선택적으로 치환되고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-임.
  18. 제1항 내지 제13항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
    L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 Q1는 -CR4A=CR4B-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)N(R6A)-, 또는 -NR6AC(O)O-이고;
    L5는 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌이고, 이때, 6- 내지 10-원 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬렌, 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬렌은 선택적으로 치환되고;
    L6는 부재하거나, -(CR7R8)s-임.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물: L4는 -(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-이고, 이때 p=1이고; q=1-3이고, Q1는 부재하거나, -CR4A=CR4B-이고; L6는 (CR7R8)s (이때, s=1-2임), -O(CR7R8)t-, -NR9(CR7R8)t-, -S(CR7R8)t-, -S(O)( CR7R8)t-, 또는 -S(O)2(CR7R8)t-(이때, t=1임)임.
  20. 제1항 내지 제14항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA-8의 화합물인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00915

    식 중에서, X는 O, NR9, CR7R8, S, S(O), SO2이고;
    R는 할로 또는 C1-C6알킬이고;
    ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합, (E)-탄소-탄소 이중 결합, 또는 (Z)-탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
    Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, P(ORc)2, P(O)RcRb, P(O)ORcORb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, B(ORc)(ORb), SiRb 3, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되고;
    Rc*는 Rc이고, 이때 Rc는 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐은 각각 선택적으로 치환됨.
  21. 제20항에 있어서, ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합을 나타내는, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, ------는 R4A 및 R4B로 치환된 탄소-탄소 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, ------는 R4A 및 R4B로 치환된 (E)-탄소-탄소 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-, -NR9-, 또는 -CR7R8-인, 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rb, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이고; Rc*는 Rc이고, 이때 Rc는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬인, 화합물.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R은 -Cl인, 화합물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IA-5의 화합물인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00916

    식 중에서, X는 -O-, -NR9-, -CR7R8-, -S-, -S(O)-, -SO2-이고; R은 할로 또는 C1-C6알킬이고;
    ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합, R4A 및 R4B로 치환된 (E)-탄소-탄소 이중 결합, 또는 R4A 및 R4B로 치환된 (Z)-탄소-탄소 이중 결합을 나타내고; Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, P(ORc)2, P(O)RcRb, P(O)ORcORb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, B(ORc)(ORb), , SiRb 3, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 상기 C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환됨.
  29. 제28항에 있어서, ------는 탄소-탄소 단일 결합으로서, 결합에서 각 탄소 원자는 R4 및 R5로 치환된 탄소-탄소 단일 결합을 나타내는, 화합물.
  30. 제28항에 있어서, ------는 R4A 및 R4B로 치환된 탄소-탄소 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-, -NR9-, 또는 -CR7R8-인, 화합물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때 Ra는 H, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 구조 IA-6를 가진 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00917

    식 중에서, X는 -O-, -NR9-, 또는 -CR7R8-이고;
    W1은 -CH2-이고 W3는 O이거나, W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H, D, 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
  35. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CR7R8-인, 화합물.
  36. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물.
  37. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -NR9-인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -SO2C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)C1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -C(O)NRcRd이거나; R9이 R7 또는 R8 둘 중 하나와 함께 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌 기를 형성하는, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; 듀테륨으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; -C(O)OC1-C6알킬; -SO2C1-C6알킬; -C(O)C1-C6알킬이거나; R9는 R7 또는 R8 둘 중 하나와 함께 C1-C6알킬렌기를 형성하는, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, X는 -NR9-이고, 이때 R9는 H; -CH3; -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CD3, -C(O)OCH3; -C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3; 또는 -C(O)CH3인, 화합물.
  41. 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8이 그 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8이 이들 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬 고리 또는 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬, 4-7 원 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8이 그 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8이 이들 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    인접한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 3-7 원 시클로알킬 고리 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R7 또는 R8은 각각 독립적으로 H, -CH3, -시클로프로필, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  45. 제42항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8은 그 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 아제티디닐 고리를 형성하는, 화합물.
  46. 제41항에 있어서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 H, 또는 -OH; 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임); 또는 -C(O)NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1은, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)으로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬 기인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, -C1-C6알킬기는 -OH; -OC1-C6알킬; -(CH2CH2O)oC1-C6알킬(이때, o는 1-10임); 또는 -C(O)NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1 은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1이, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 할로; -OC1-C6알킬; 또는 -OH 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 4-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 H인, 화합물.
  49. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)Rb인, 화합물.
  50. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때 Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때, Rb는 -C1-C6알킬인, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)Rb이고, 이때, Rb는 -CH3인, 화합물.
  53. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd인, 화합물.
  54. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd이고, 이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 3-7 원 시클로알킬; -OC1-C6알킬; -C1-C6알킬(듀테륨, 할로, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬, -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬임), 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환됨); 또는 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로시클로알킬임)인, 화합물.
  56. 제54항에 있어서, Ra*는 Ra 이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H; 3-7 원 시클로알킬; -C1-C6알킬 (듀테륨, 할로, -OC1-C6알킬, 시클로알킬, -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬임), 4-7 원 헤테로시클로알킬(할로, -C1-C6알킬, -OH, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 -5-6 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환됨), -OC1-C6알킬; 또는 -C1-C6알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로시클로알킬임)인, 화합물.
  57. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd(이때, Rc 및 Rd는, 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 기를 형성함)인, 화합물.
  58. 제47항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd(이때, Rc 및 Rd는, 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, -할로, -OH, 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -OC1-C6알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬; 또는 -NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬임)로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클로알킬기를 형성함)인, 화합물.
  59. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRcRd(이때, Rc 및 Rd는, 이들 양자 모두가 부착된 질소 원자와 함께, -할로, -OH, -4-7 원 헤테로사이클, 5-6 원 헤테로아릴, -OC1-C6알킬, -C1-C6알킬(-OH, -OC1-C6알킬, 또는 NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)로 선택적으로 치환됨); 또는 -NRc1Rd1 (이때, Rc1 및 Rd1 는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)로 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬기를 형성함)인, 화합물.
  60. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬인, 화합물.
  61. 제60항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRc1Rd1, (이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이거나; Rc1 및 Rd1는, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬 기를 형성함); -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬임); 선택적으로 치환된 헤테로아릴; -C(O)OH; 또는 선택적으로 치환된 -헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, Ra*는 Ra이고, 이때, Ra는 -C(O)NRc1Rd1, (이때, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-C6알킬 (-OC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬이거나; Rc1 및 Rd1은, 이들 양자 모두가 부착된 N 원자와 함께, 모노시클릭 또는 멀티시클릭 -4-10 원 헤테로시클로알킬기 (할로, -OC1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬 (-OH 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨)를 형성함); -NRc1Rd1(이때, Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬임); -C4-C5헤테로아릴; -C(O)OH; 또는 할로, C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 -4-7 원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환된 -C1-C10알킬인, 화합물.
  63. 제28항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 구조 (IA-7)을 갖는, 화합물:
    Figure pct00918

    식 중에서, W1는 -CH2-이고 W3는 -O-이거나; W1는 -O-이고 W3는 -CH2-이거나; W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-임.
  64. 제63항에 있어서, W1는 -CH2-이고 W3는 -CH2-인, 화합물.
  65. 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서, 상기 화합물이 하기인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-에틸렌-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7R,8E,12S,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12-메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7R,8E,12R,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-히드록시-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7R,8E,22S)-6'-클로로-7-메톡시-11,12,12-트리메틸-15,15-디옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-에틸렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-(트리듀테리오메틸)스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-에틸-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-11-프로필-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-1-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 3-에톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 모르폴린-4-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] 4-(2-메톡시에틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
    (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-1,3-프로필렌-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16(25),17,19(24)-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N[2-(디메틸아미노)에틸] 카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
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    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-비스(트리듀테리오메틸)카르바메이트;
    2-[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일]옥시-N-테트라히드로피란-4-일-아세트아미드;
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    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7,12,12-트리메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-7-일] N-메톡시-N-메틸-카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-카르바메이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] (3R)-3-에톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-10,10-디듀테리오-12,12-디메틸-13,15,15-트리옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-디메틸카르바메이트;
    (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온;
    (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-12,12-디메틸-15,15-디옥소-스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온;
    (3R,6R,7S,8E,22S)-7'-클로로-12,12-디메틸-15,15-디옥소-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)스피로[11,20-디옥사-15-티아-1,14-디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,4'-크로만]-13-온;
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트; 또는
    [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-11-메틸-12,12-(1,3-프로필렌)-13,15,15-트리옥소-스피로[20-옥사-15-티아-1,11,14-트리아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N-메틸-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  67. MCL-1 효소를 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, MCL-1 효소를 억제하는 방법.
  68. 대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상 MCL-1 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 이상 MCL-1 활성과 연관된 질환 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.
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