UA125163C2 - Інгібітори mcl-1 - Google Patents

Інгібітори mcl-1 Download PDF

Info

Publication number
UA125163C2
UA125163C2 UAA202006695A UAA202006695A UA125163C2 UA 125163 C2 UA125163 C2 UA 125163C2 UA A202006695 A UAA202006695 A UA A202006695A UA A202006695 A UAA202006695 A UA A202006695A UA 125163 C2 UA125163 C2 UA 125163C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
heteroalkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA202006695A
Other languages
English (en)
Inventor
Хан Чу
Хуан А. Гуерреро
Анна І. Гартлі
Анна И. Хартли
Тхе Х. Хван
Тхэ Х. Хван
Лань Цзян
Дерріл Кейто
Деррил Кейто
Тецуя Кобаясі
Тецуя Кобаяси
Джон І. Нокс
Джон И. Нокс
Скотт І. Лазервіт
Скотт И. Лазервит
Сяофень Лі
Сяофень Ли
Девід В. Лінь
Дэвид В. Линь
Джонатан В. Медлі
Джонатан В. Медли
Майкл Л. Мітчелл
Майкл Л. Митчелл
Деван Надутамбі
Деван Надутамби
Закарі Ньюбі
Закари Ньюби
Ніл Г. Сквайрс
Нил Х. Сквайрс
Вікі Х. Цзуй
Вики Х. Цзуй
Чандрасекар Венкатарамані
Чандрасекар Венкатарамани
Вільям Дж. Воткінс
Вильям Дж. Воткинс
Хун Ян
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA125163C2 publication Critical patent/UA125163C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Даний винахід у цілому належить до сполук та фармацевтичних композицій, які підходять для застосування у способах лікування раку.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США Мо 62/671306, поданої 14 травня 2018 року, та попередньої заявки на патент США Мо 62/749918, поданої 24 жовтня 2018 року, повний зміст яких включений у даний документ.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Дана заявка відноситься у цілому до певних сполук, які інгібують МС -1, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, до застосування зазначених сполук для лікування раку та до способів одержання зазначених сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Апоптоз (запрограмована загибель клітини) являє собою процес видалення небажаних або потенційно небезпечних клітин з організму. Ухилення від апоптозу відіграє ключову роль у розвитку та стійкому рості пухлин. Білок мієлоїдних лейкемічних клітин 1 (МСІ-1, що також скорочено називають МсіІ-1 або МС 1) є антиапоптозним членом сімейства білків Всі-г. МОЇ -1 надекспресується при багатьох видах раку. Надекспресія МСІ-1 перешкоджає апоптозу ракових клітин. У дослідженнях було показано, що для лікування раку можна використовувати інгібітори
МОЇ -1. Таким чином, існує потреба у нових сполуках, що інгібують МС -1.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований на задоволення зазначеної вище потреби. Зокрема, у даному документі запропоновані інгібітори МС -1.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1): 5 оч
Ві.
Н (в) ві ве М ом (9)
Ве); де: -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок;
Х являє собою О або МЕ";
В"? являє собою водень або -С(О)В";
В' являє собою Сі-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Св- тоарил, 3-12-членний гетероцикліл, 5-10-членний гетероарил, -ОВ" або -МА8РАУ, де зазначений Сі-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сг-валкініл, Сзлоциклоалкіл, Св-сарил, 3-12-членний гетероцикліл та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
В? являє собою водень, С:-валкіл, Сі-гетероалкіл, Сзлоциклоалкіл або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначений С:-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сзлоциклоалкіл та 3-12--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Вс;
ВЗ та К" незалежно являють собою водень, С:і-валкіл, -ОВ, Сі-вгетроалкіл, -МА8ВУ,
МАЗС(О)АУ, -МАЗС(О)ОВУ, Св-ооарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 3-12-членний гетероцикліл, -С(О)В8", -С(0О87, -С(О)МАеА»я, -ОС(О)МАВАУ, -СМ або -50287, де зазначений Сі.валкіл, С:і-єгетероалкіл, Св-іоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-12-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
В? являє собою водень, Сі-валкіл, -(СНаСНгО)рВ, Сі-вгетероалкіл, Св-сарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначений Сі.валкіл, С:і-єгетероалкіл, Св-іоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-12-членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Во;
В? являє собою водень або галоген; кожен Б/ незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, Сі-єгетероалкіл, 3-12- членний гетероцикліл, Св-іоарил або 5-10-членний гетероарил, де зазначений С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен КЕ та КЕ? незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз--оциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3- 12-членний гетероцикліл, Св-оарил або 5-10-членний гетероарил, або КЗ та Е? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикл, де зазначений С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен К!? незалежно являє собою С:-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10--ленний гетероарил, галоген, оксо, -О8На, -6(0)82, -С(0)0ОН2, -
Фб(оМмваВ», -ос()Ммнаве, -Мвенве, -Мвас(О)Ве, -МАаС(О)ЮВ», -5(0)49482, -5(0)2МВеНе, -
МАг5(О)2ВАе, -Мз, -СМ або -МО», або дві групи КЕ? утворюють конденсований, спіроциклічний або містковий Сз-іо циклоалкіл або 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де кожен С:і-валкіл, Сі-гетероалкіл, Сг-валкініл, Сз-лоциклоалкіл, Свчоарил, 3-12-членний гетероцикл та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен Кг та Р? незалежно являє собою водень, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сз-оциклоалкіл, С- вгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10--ленний гетероарил, або Ме та г? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де зазначений Сі-валкіл, Сов алкеніл, Сзлоциклоалкіл, Сі-вєгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-сарил, 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен К2? незалежно являє собою С-в алкіл, Сз-1о циклоалкіл, Сі-є гетероалкіл, 3-12-ч-ленний гетероцикліл, Св-Сіо арил, 5-10-членний гетероарил, гідроксил, Сі-є алкокси, аміно, -СМ, -С(О)Н, -СЮО)МН», -С(О)МН(Сз.-в алкіл), -С(О)М(Сз-в алкіл)г, -СООН, -С(О) С. алкіл, -С(О)ОС:.6 алкіл або галоген; п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації у даному документі запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її таутомер, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У деяких варіантах реалізації у даному документі запропонований спосіб інгібування МС -1 у пацієнта, який включає введення пацієнту сполуки формули (І) або її таутомеру, або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації у даному документі запропонований спосіб лікування раку у
Зо пацієнта, який включає введення пацієнту сполуки формули (І) або її таутомеру, або її фармацевтично прийнятної солі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Якщо у контексті не потрібне інше, тоді у даному описі та формулі винаходу термін "містять" та його варіанти, такі як "містить" та "що містить", слід тлумачити у відкритому, включному сенсі, тобто як "що включає, але не обмежуючись ними".
Приставка, така як "Су або (С/-Су), означає, що наступна група містить від и до м атомів вуглецю, де и та м являють собою цілі числа. Наприклад, "С.і-валкіл" означає, що алкільна група містить від 1 до б атомів вуглецю.
Дефіс («-»), що стоїть не між двома буквами або символами, використаний для позначення точки приєднання заміснику. Наприклад, -С(О)МНег приєднаний через атом вуглецю. Дефіс на початку або у кінці хімічної групи вказаний для зручності; хімічні групи можуть бути зображені з одним або більше такими дефісами або без них, не втрачаючи свого звичайного значення. За відсутності хімічно або структурно обумовленої необхідності, порядок запису або назви хімічної групи не означає або не має на увазі яке-небудь конкретне направлення. й
Хвиляста лінія біля хімічної групи, як показано нижче, наприклад, ; означає точку приєднання, тобто показує розірваний зв'язок, шляхом якого дана група зв'язана з іншою описаною групою.
Термін "заміщений" означає, що один або більше атомів водню у вуглеводні замінені на один або більше атомів або груп, відмінних від водню, за умови, що не перевищена нормальна валентність зазначеного атому або атомів вуглецю. "Замісник" являє собою атом або групу, яка замінює атом водню у вуглеводні, якщо він є "заміщеним". Якщо не зазначено інше, при описі групи як необов'язково заміщеної, будь-які замісники у зазначеній групі самі є незаміщеними.
Термін "приблизно" відноситься до значення або параметру «10 95 від зазначеної кількості.
У даному контексті "алкіл" являє собою лінійний або розгалужений насичений одновалентний вуглеводень. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил (Ме, -СНз), етил (Еї -СНеСнНвз), 1-пропіл (п-Рг, н-пропіл, -СНаСНеСнНвз), 2-пропіл (І-Рг, ізо-пропіл, -СН(СНЗз)г), 1-бутил (п-Ви, н-бутил, -«СНаСН».СНеСН»), 2-метил-1-пропіл (І-Ви, і-бутил, -
СНеСН(СНЗ)»г), 2-бутил (5-Ви, втор-бутил, -«СН(СНз)СНеСнНаз), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, трет-бутил, -
С(СнНЗз)з), 1-пентил (н-пентил, -«СНаЕСН».СНоСНеСН»з), 2-пентил (-СН(СНз)СН.СНеоСнН»), З-пентил
(-СН(СНоСН»з)2), 2-метил-2-бутил и (-С(СНз)2СНеаСНз), З-метил-2-бутил и (-СН(СНз)СН(СНЗз)»),
З-метил-і-бутил и (-СНаСНоСН(СНз)г), 2-метил-1-бутил о (-СНаСН(СНз)СНоСН»), /1-гексил (-СнНгСнН.нННнесСНнегсН З), 2-гексил (сн(СНз3)СнНснесСНнсН), З-гексил (сСнН(СН.СНзуСнНасСНаСН»:І)), 0 2-метил-2-пентил о (-С(СНз)»СНаСНоСН»з), /З-метил-2-пентил (СН(СНз3сСнН(СНаз)СНосСН»), 4-метил-2-пентил./ (-СН(СНз)СнНоСН(СНз)г), З-метил-З-пентил (-
С(СНз)СНаСН»з)г), 2-метил-З-пентил о (-СН(СН»СНз)СН(СНг)»;) ота /0/2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз2сСН(СнНЗ)»г), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СНз)з. "Алкеніл" відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл). "Алкокси" у даному контексті відноситься до радикалу формули -ОВА, де Ка являє собою алкільний радикал, визначення якого приведено вище. Необмежуючі приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси та бутокси. "Алкініл" відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. "Арил" відноситься до монорадикальної або дирадикальної ароматичної карбоциклічної групи, яка містить одне кільце (наприклад, моноциклічна) або декілька кілець (наприклад, біциклічна або трициклічна), включаючи конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше конденсованих кілець є повністю або частково ненасиченими. Необмежуючі приклади арильних груп, що зустрічаються у даному контексті, включають феніл, нафтил, флуореніл, інданіл, тетрагідроінданіл та антрил. Однак, арил ніяким чином не включає або не перетинається з гетероарилом, визначення якого приведено нижче. Якщо одна або більше арильних груп конденсовані з гетероарильним кільцем, тобто отримана кільцева система являє собою гетероарил. Класифікація моно- або дирадикалів означає, що арильна група замикає ланцюг (монорадикальна) або знаходиться у ланцюгу (дирадикальна). Представлене вище визначення не виключає додаткові замісники у арильній групі. Наприклад, у даному контексті арильна група у "А-арил-В" являє собою дирадикал, а арильна група у "А-В-арил" являє собою монорадикал, незважаючи на те, що у кожній арильній групі можуть бути присутні додаткові замісники.
Термін "арилокси" відноситься до групи -О-арил.
Зо "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної алкільної групи, що містить одне кільце або декілька кілець, включаючи конденсовані, місткові та спірокільцеві системи. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. "Гало" та "галоген" використані у даному контексті для позначення фтору (-Е), хлору (-СІ), брому (-Вг) та йоду (-І).
Термін "галогеналкіл" у даному контексті відноситься до алкілу, визначення якого приведене у даному документі, де один або більше атомів водню алкілу незалежно замінені на галогеновий замісник, які можуть бути однаковими або різними. Наприклад, С:-вгалогеналкіл являє собою Сі-валкіл, де один або більше атомів водню зазначеного Сі-валкілу замінені на галогеновий замісник. Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, фторметил, фторхлорметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, 1,1,1- трифторетил та пентафторетил. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (та усі зв'язані з ними атоми водню), кожен незалежно, замінені однаковими або різними гетероатомними групами. Термін "гетероалкіл" включає нерозгалужений або розгалужений ланцюг, що містить атоми вуглецю та гетероатоми, вибрані з азоту, сірки, фосфору та кисню.
Гетероатоми у "гетероалкілі" можуть бути окислені, наприклад, -М(О)-, -5(0)-, -5(0)2-. Приклади гетероалкільних груп включають -ОСНз, -«СНгОСН»з, -5СНз, -«СНагЗСНз, -МАСНз та -СН2МАСН», де
ВЕ являє собою водень або алкіл. "Гетероарил" відноситься до монорадикальної або дирадикальної ароматичної групи, що містить одне кільце, декілька кілець або декілька конденсованих кілець, з одним або більше кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. Гетероатоми у "гетероарилі" можуть бути окислені, наприклад, -М(0)-, -5(0)-, -5(0)2-. Даний термін включає конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше конденсованих кілець є повністю або частково ненасиченими. Класифікація моно- або дирадикалів означає, що гетероарильна група замикає ланцюг (монорадикальна) або знаходиться у ланцюгу (дирадикальна). Представлене вище визначення не виключає додаткові замісники у гетероарильній групі. Наприклад, гетероарильна група у "А-гетероарил-В" являє собою дирадикал, а гетероарильна група у "А-В- гетероарил" являє собою монорадикал, незважаючи на те, що у кожній гетероарильній групі бо можуть бути присутні додаткові замісники. Гетероарил не включає або не перетинається з арилом, визначення якого приведено вище. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, азепініл, акридиніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензіндоліл, бензодіоксоліл, бензофураніл, безоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензої|б1І1П1,4|діоксепініл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотриазоліл, бензо|4.б|імідазо(1,2-а|Іпіридиніл, карбазоліл, циннолініл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фураноніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 1-оксидопіридиніл, 1- оксидопіримідиніл, 1-оксидопіразиніл, 1-оксидопіридазиніл, 1-феніл-1Н-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та тіофеніл.
Термін "гетероарилокси" відноситься до групи -О-гетероарил.
Термін "гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" відноситься до монорадикалу або дирадикалу насиченої або ненасиченої групи, що містить одне кільце або декілька конденсованих кілець, що містять у кільці один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки, фосфору та/або кисню. Гетероатоми у "гетероциклілі" можуть бути окислені, наприклад, -
М(О)-, -5(0)-, -550)2-. Гетероцикліл може являти собою одне кільце або декілька кілець, причому декілька кілець можуть бути конденсованими, містковими або спіроциклічними. Будь-яке неароматичне кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, вважається гетероциклілом, незалежно від приєднання (тобто може бути зв'язаний через атом вуглецю або гетероатом).
Ілюстративні гетероциклічні групи включають, але не обмежуються ними, азетидиніл, діоксоланіл, тієнілі/1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіїндоліл, октагідроізоїндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2- оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тіетаніл, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1- діоксотіоморфолініл.
Зо Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
Термін "оксо" відноситься до групи 50.
Термін "карбокси" відноситься до групи -2(0)-ОН. "Івомери" є різними сполуками, що мають однакову молекулярну формулу. Ізомери включають стереоізомери, енантіомери та діастереомери. "Стереоізомери" являють собою ізомери, які відрізняються тільки розташуванням атомів у просторі. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Суміш пари ізомерів 1:1 є "рацемічною" сумішшю. Символ «(ж)» використаний для позначення рацемічної суміші, де це прийнятно. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які мають, щонайменше, два асиметричні атоми, але не є дзеркальними відображеннями один іншого.
У даного контексті "лікувати" або "лікування" являє собою підхід до досягнення переважних або необхідних результатів. У контексті даного винаходу переважні або необхідні результати включають, але не обмежуються ними, полегшення симптому та/або зменшення тяжкості симптому, пов'язаного із захворюванням або патологічним станом. У одному варіанті реалізації "лікувати" або "лікування" включає одне або більше з наступних: а) пригнічення захворювання або патологічного стану (наприклад, зменшення одного або більше симптомів, що виникають у результаті захворювання або патологічного стану, та/або зменшення ступеня захворювання або патологічного стану); Б) уповільнення або зупинка розвитку одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або патологічним станом (наприклад, стабілізація хвороби або патологічного стану, затримка посилення або прогресування захворювання або стану); та с) полегшення захворювання або патологічного стану, наприклад, ініціація регресії клінічних симптомів, полегшення хворобливого стану, відстрочка прогресування захворювання, поліпшення якості життя та/або збільшення тривалості життя.
У даному контексті "попереджати" або "попередження" відноситься до режиму, який захищає від виникнення захворювання або розладу, таким чином, що клінічні симптоми захворювання або розладу не проявляються. Так, "попередження" відноситься до введення суб'єкту терапевтичного засобу до появи виявлюваних ознак захворювання у суб'єкта.
Суб'єктом може бути індивідуум з ризиком розвитку захворювання або розладу, такий як 60 індивідуум, що має один або більше факторів ризику, які, як відомо, пов'язані з розвитком або початком захворювання або розладу.
У даному контексті термін "нерапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" відноситься до кількості, яке є ефективною для досягнення необхідної біологічної або медичної відповід, включаючи таку кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту для лікування захворювання є достатньою для забезпечення такого лікування захворювання. Ефективна кількість варіюється в залежності від конкретної сполуки та характеристик суб'єкта, що підлягає лікуванню, таких як вік, маса і т.д. Ефективна кількість може включати діапазон значень. Як відомо у даній галузі техніки, ефективна кількість може бути представлена у одній або більше дозах, тобто для досягнення необхідного результату лікування може знадобитися одна доза або декілька доз. Ефективну кількість можна розглядати у контексті введення одного або більше терапевтичних агентів, та можна вважати, що один агент введений у ефективній кількості, якщо у поєднанні з одним або більше іншими агентами може бути досягнутий або досягнутий необхідний або переважний результат. Підходящі дози будь-яких спільно введених сполук можуть бути необов'язково знижені внаслідок комбінованої дії (наприклад, адитивного або синергетичного ефекту) сполук.
У даному контексті "спільне введення" включає введення разових доз сполук, описаних у даному документі, до або після введення разових доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів, наприклад, введення сполуки, описаної у даному документі, протягом декількох секунд, хвилин або годин після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, у деяких варіантах реалізації спочатку вводять разову дозу сполуки, описаної у даному документі, потім протягом декількох секунд або хвилин вводять разову дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно, у інших варіантах реалізації спочатку вводять разову дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, потім протягом декількох секунд або хвилин вводять разову дозу сполуки, описаної у даного документі. У деяких варіантах реалізації спочатку вводять разову дозу сполуки, описаної у даному документі, потім, після закінчення декількох годин (наприклад, 1-12 годин), вводять разову дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У інших варіантах реалізації спочатку вводять разову дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, потім, після закінчення декількох годин (наприклад, 1-12 годин), вводять разову дозу сполуки відповідно до даного винаходу.
У цьому винаході запропоновані також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, таутомерні форми, поліморфи та проліки сполук, описаних у даному документі. "Фармацевтично прийнятні" або "фізіологічно прийнятні" відносяться до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших матеріалів, які підходять для фармацевтичного застосування у ветеринарії або медицині.
Сполуки, описані у даному документі, можуть бути отримані та/або складені у композицію у формі фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі являють собою нетоксичні солі сполуки у формі вільної основи, які мають потрібну фармакологічну активність зазначеної вільної основи. Такі солі можуть бути отримані з неорганічних або органічних кислот або основ. Наприклад, сполука, яка містить основний атом азоту, може бути отримана у формі фармацевтично прийнятної солі шляхом приведення у контакт зазначеної сполуки з неорганічною або органічною кислотою. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, металсульфонати, пропілсульфонати, безилати, ксилолсульфонати, нафталін-і-сульфонати, нафталін-2- сульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у- гідроксибутирати, гліколяти, тартрати та манделати. Перелік інших фармацевтично прийнятних солей представлений у публікації Кетіпоїоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріагтасу, 212 видання,
Прріпсой Умійатв» апа УміКіп5, Філадельфія, штат Пенсильванія, 2006.
Необмежуючі приклади "фармацевтично прийнятних солей" сполук, описаних у даному документі, також включають солі, отримані з відповідної основи, наприклад, лужного металу (наприклад, натрію, калію), лужноземельного металу (наприклад, магнію), амонію та МХ. (де Х являє собою С1-Сх алкіл). Також включені солі приєднання основ, такі як солі натрію або калію. "Стереоіїзомер" відноситься до сполуки, що складається з таких же атомів, зв'язаних такими ж зв'язками, але що має іншу тривимірну структуру, яка не є взаємозамінною. У даному бо винаході передбачені різні стереоізомери та їх суміші та включені "енантіомери", які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких не є співпадаючими дзеркальними відображеннями один іншого. "Таутомер" відноситься до зміщення протону від одного атому молекули до іншого атому тієї ж молекули. Даний винахід включає таутомери будь-яких зазначених сполук. "Сольват" утворюється у результаті взаємодії розчиннику та сполуки. Також запропоновані сольвати солей сполук, описаних у даному документі. Також запропоновані гідрати сполук, описаних у даному документі.
Термін "проліки" у даному контексті являє собою біологічно неактивну похідну лікарської сполуки, яка при введенні у організм людини яким-небудь хімічним або ферментативним шляхом перетворюється у біологічно активну вихідну лікарську сполуку.
Перелік скорочень та позначень
Скорочення Значення
АСМ ацетонітрил
Ме-тТГФ 2-метилтетрагідрофуран
Вос трет-бутилоксикарбоніл
ВЗА альбумін бичачої сироватки розрах. розрахунковий дхмМ дихлорметан
ПОІРЕА М, М-діїзопропілетиламін
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМФА диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
КЕ етил
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕДТК етилендіамінтетраоцтова кислота
ІЕР електророзпилювальна іонізація
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол год. або година(и) година(-и) і-Рі ізопропіл кнМо5 біс(триметилсиліл)амід калію
РХМС або РХ/МС рідинна хроматомас-спектрометрія меон метанол хвил. хвилина(-и)
Мо мас-спектрометрія т/: відношення маси до заряду
ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу п-Вигі н-бутиллітій кімн. т-ра або к.т. кімнатна температура
ЗТАВ триацетоксиборгідрид натрію
НРХ надкритична рідинна хроматографія
ТВАБГ фторид тетра-н-бутиламонію твомМ5 трет-бутилдиметилсиліл тТвВОМ5еЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид 1р5оїї трет-бутилдиметилсилілтрифлат
ТЕА триметиламін тФОоК трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
Сполуки
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1):
оч
Ві . 3 в
Н (в) вва М о М (о)
В (); де: -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок;
Х являє собою О або МЕ";
В"? являє собою водень або -С(О)В"; 5 В' являє собою Сі-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Св- тоарил, 3-12-членний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероарил, -ОВ" або -МАРЕУ, де зазначений Сі-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сг-валкініл, Сзлоциклоалкіл, Св-сарил, 3-12-членний гетероцикліл та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
В? являє собою водень, С:-валкіл, Сі-гетероалкіл, Сзлоциклоалкіл або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначений С:-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сзлоциклоалкіл та 3-12--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
ВЗ та КК" незалежно являють собою водень, Сі-алкіл, -ОВ", Сі-гетроалкіл, -МА8РАУ,
МАЗС(О)АУ, -МАЗС(О)ОВУ, Св-ооарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 3-12-членний гетероцикліл, -С(О)8", -С(0О87, -С(О)МАеА», -ОС(О)МАВАУ, -СМ або -50287, де зазначений Сі.валкіл, С:і-єгетероалкіл, Св-іоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-12-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
В: являє собою водень, С-валкіл, -(СНаСНгО)рВ, Сі-вгетероалкіл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначений Сі.валкіл, С:і-єгетероалкіл, Св-іоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 3-12-членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Во;
В? являє собою водень або галоген; кожен Б/ незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, Сі-єгетероалкіл, 3-12- членний гетероцикліл, Св-іоарил або 5-10-членний гетероарил, де зазначений С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен КЕ та КЕ? незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз--оциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3- 12-членний гетероцикліл, Св-оарил або 5-10-членний гетероарил, або КЗ та Е? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикл, де
Зо зазначений С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен К!? незалежно являє собою С:-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10--ленний гетероарил, галоген, оксо, -О8На, -6(0)82, -С(0)0ОН2, - с(о)МмАавВ?, -ос()Ммванве, -Мвенве, -Мвас(О)В», -МАаеС(ОЮВ», -5(О)482, -5(0)2МВаВЬ, -
МАаБ(О)2НАе, -Мз, -СМ або -МО», або дві групи 29 утворюють конденсований, спіроциклічний або містковий Сз-іо циклоалкіл або 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де кожен С:і-валкіл, Сі-гетероалкіл, Сг-валкініл, Сз-лоциклоалкіл, Свчоарил, 3-12-членний гетероцикл та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Во; кожен Кг та Р? незалежно являє собою водень, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сз-оциклоалкіл, С- вгетероалкіл, 3-12--ленний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил, або Ка та Ве разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де зазначений Сі-валкіл, Сов алкеніл, Сзлоциклоалкіл, Сі-вєгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-ісарил, 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен К2? незалежно являє собою С-в алкіл, Сз-1о циклоалкіл, Сі-є гетероалкіл, 3-12-ч-ленний гетероцикліл, Св-Сіо арил, 5-10-членний гетероарил, гідроксил, Сі-є алкокси, аміно, -СМ, -С(О)Н, -СЮО)МН», -С(О)МН(Сз-в алкіл), -С(О)М(Сз-в алкіл)г, -СООН, -С(О) С. алкіл, -С(О)ОС:.6 алкіл або галоген; п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0, 1 або 2; та
4 дорівнює 0, 1 або 2; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І) у відповідності з формулою (Іа): йо
Ві. ди
Н щ 157 -8 Ї М
Кк р єсу
Ї
5 ВР (в); або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ІІ): 5
Ко
Ві. в! М. о
ВІ песо оо)
В
Ве); де: -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок;
В являє собою С|і-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сг-валкініл, Сзлоциклоалкіл, Св-оарил, 5-10- членний гетероарил, Сі-вгідроксиалкіл, -0С:-валкіл, -МНС:-валкіл, -МНС-вгалогеналкіл, 4-6- членний гетероцикліл, Сз-є-циклоалкіл, -МНСз-іоциклоалкіл або -М(С:-валкіл)»г, де зазначений Сі-валкіл необов'язково заміщений групою Сі-валкокси, -М(Сі-валкіл)», 5-10- членним гетероарилом, Сз-єциклоалкілом, -5020.-валкілом, фенілом, 5-членним гетероарилокси, фенокси або -0--4-10-членним гетероциклілом), зазначений 5-10--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, Сі-валкілу та С.:-вгалогеналкілу, зазначений 5-членний гетероарилокси необов'язково заміщений 1-3 С.-валкілами, та зазначений феніл необов'язково заміщений 1-3 галогенами або С: -вгалогеналкілами; зазначений -МНеОз-вциклоалкіл необов'язково заміщений Сі-згалогеналкілом; зазначений -МНС:-валкіл необов'язково заміщений фенілом, 5-6--ленним гетероарилом або
Сз-вциклоалкілом, причому зазначений феніл необов'язково заміщений 1-5 галогенами, зазначений 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 галогенами або С. валкілами, та зазначений Сі-вгідроксиалкіл необов'язково заміщений фенілом; зазначений Сз.єциклоалкіл необов'язково заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, причому зазначений 5-членний гетероарил необов'язково заміщений С-валкілом; зазначений -ОС.:-валкіл необов'язково заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, причому
Зо зазначений 5-членний гетероарил необов'язково заміщений С-валкілом; зазначений 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений Сі-валкілом;
В2 являє собою водень або С-.валкіл;
ВЗ являє собою водень або С-.валкіл;
В" являє собою водень; та
В" являє собою водень або С.-валкіл, причому зазначений С.і-валкіл необов'язково заміщений 5-6-членним гетероциклілом; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І) у відповідності з формулою (Па): ко
Ві .
З з й; ' (о) гла
М оо й
В (Па); або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль. 5 У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа), де:
В2 являє собою водень або С--залкіл;
ВЗ являє собою водень або С--залкіл;
В" являє собою водень; та
В: являє собою Сз-залкіл, причому зазначений С.і-залкіл необов'язково заміщений 5-6-членним гетероциклілом; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа), де:
Вг2 являє собою водень, метил або етил;
ВЗ являє собою водень або метил;
В" являє собою водень; та 97 ту
Сл См
В? являє собою водень, метил, У або у або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа), де:
В2 являє собою водень; та
ВЗ являє собою Сз.-залкіл; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа), де:
Вг являє собою Сі-залкіл; та
ВЗ являє собою водень; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
Зо У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа), де:
В2 являє собою водень; та
ВЗ являє собою водень; або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (а), формули (Ії) або формули (Іа), де:
Вг являє собою Сі-залкіл; та
ВЗ являє собою С.-залкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ПІ) або її фармацевтично прийнятна сіль:
йо
Ві. 1 Н 0) вв» М
М оо
Од
В (); де: -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок;
В' являє собою Сі-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Св- іосарил, 3-12-членний гетероцикліл, 5-10-членний гетероарил, -ОВ7 або -МАеА8; 5 причому зазначений Сз-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз--оциклоалкіл, Св- іосарил, 3-12-членний гетероцикліл та 5-10-ч-ленний гетероарил для К' незалежно необов'язково заміщений 1-5 групами Во; кожен В-, ВЗ, В" та ЕЕ? незалежно являє собою водень або С-валкіл;
В? являє собою водень або галоген; кожен К" незалежно являє собою водень або С.-валкілом, причому зазначений С.-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен Р та Е? незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-лоциклоалкіл, С-єгетероалкіл, 3- 12-членний гетероцикліл, Св-оарил або 5-10-членний гетероарил, або Р та КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикл, де зазначений С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил для КЗ та Е? незалежно необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен К'? незалежно являє собою Сз-валкіл, Сзлоциклоалкіл, С:-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10--ленний гетероарил, галоген, оксо, -ОНа, -С(0)8а, -С(0)ОН2, - с(О)МмАане, -ос(О)Ммнане, -мвань, -мвас(о)Ве, -МАасС(ОЮНА», -5(0)94На, -5(0)2МВаВЬ, -
МАг5(О)2ВАе, -Мз, -СМ або -МО», або дві групи КЕ? утворюють конденсований, спіроциклічний або містковий Сз-іо циклоалкіл або 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де кожен С:і-валкіл, Сі-гетероалкіл, Сг-валкініл, Сз-лоциклоалкіл, Свчоарил, 3-12-членний гетероцикл та 5-10-членний гетероарил для БК"? незалежно необов'язково заміщений 1-5 групами К29; кожен Ве та Ре незалежно являє собою водень, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сз-оциклоалкіл, С- вгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-осарил або 5-10-членний гетероарил, або Кг та разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де кожен зазначений Сі-валкіл, Сг- алкеніл, Сз-оциклоалкіл, Сі-єгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-лоарил, 5-10-членний гетероарил для Ка та К? незалежно необов'язково
Зо заміщений 1-5 групами 120; кожен КО незалежно являє собою С:-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-сарил, 5-10-членний гетероарил, гідроксил, Сі-є алкокси, аміно, -СМ, -С(О)Н, -
С(О)МН», -С(О)МН(С. в алкіл), -С(О)М(С1-є алкіл)», -«СООН, -С(О)Сі-валкіл, -С(О)ОС..6 алкіл або галоген; п дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ІІ). у відповідності з формулою (Ша): во 4 Ме) як Ге! І» 1 вве М о о "М / 0-7 те (Іа); або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ЇЇ) або її фармацевтично прийнятна сіль, у відповідності з формулою (ПВ): во і (в)
Кк вух в2
Н (в)
ВМ. о» й
М оо (в) в
КК" (ПБ); де: Е" являє собою С.-валкіл, Сзлоциклолалкіл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил, -МНС- валкіл, -МНС:-вгалогеналкіл, 4-6--ленний гетероцикліл, Сзєциклоалкіл, -МНСз-оциклоалкіл або -
МН(4-6-членний гетероцикліл); кожен Сівалкіл та -МНСівалкіл для К' незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, Сіалкокси, 5-10-членного гетероарилу, Сз. вциклоалкілу, фенілу або -0--(4-10-членного гетероциклілу); причому кожен 5-10-членний гетероарил, Сзеєциклоалкіл, феніл та -0-(4-10-членний гетероцикліл) незалежно необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.і-валкілу та С:-вгалогеналкілу; кожен Свлоарил та 5-10--ленний гетероарил для К' необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, -СМ, Сч-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу,
Сі-вгетероалкілу, 4-6--ленного гетероциклілу та Сзєциклоалкілу; та кожен 4-6-членний гетероцикліл, Сзєциклоалкіл, -МНеСз-оциклоалкіл та -МН(4-6-членний гетероциклілу для К' необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксилу, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-єгетероалкілу, -«С(О)ОН2, Св- тосарилу, 5-10-членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та Сз-єциклоалкілу; причому кожен Св-лоарил, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-6--ленний гетероцикліл та Сз- вциклоалкіл незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4залкілу та С:-«галогеналкілу; кожен НК, ВЗ, В" та КЕ» незалежно являє собою водень або С.-валкіл; та
А? являє собою водень або галоген.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Пс) або її фармацевтично прийнятна сіль: во 4 о ру в ав н'яо в!
У ве а
М і оо
Ї во (Пс); кожен ЕК", г, ВУ, Ве, ВА» та КК є таким, як визначено вище або у будь-якому місці даного опису.
Зо У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Па) або її фармацевтично прийнятна сіль:
4 То
Кк 5 в: ля в! М. Ти
ВІ Ве ні й оо Її ще о (Ша); кожен ЕК", г, ВУ, Ве, ВА» та КК є таким, як визначено вище або у будь-якому місці даного опису.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ІМ) або її 5 фармацевтично прийнятна сіль: 5 4 То 2 1 Н о глав об"
СІ (ІМ); де: К' являє собою Сз-оциклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Све-оарил або 5-10-членний гетероарил; де К! незалежно необов'язково заміщений 1-4 групами Ко; де кожен Ко незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, -СМ, С:-валкілу, С:-єгетероалкілу,
Сз-лоциклоалкілу та 3-12-членного гетероциклілу; де Сі-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сзлоциклоалкіл та 3-12-ч-ленний гетероцикліл для Ко незалежно необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С- 4алкілу, С:і-«галогеналкілу та С:.«гетероалкілу;
В? являє собою водень, Сі-валкіл або С.і-вгетероалкіл; причому Сі-алкіл та Сі-єгетероалкіл для К? необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо та гідроксилу;
ВЗ та В" незалежно являють собою водень, С: -валкіл, Сі-єгетероалкіл, -ОВ" або -50287; причому Сі-валкіл та С:і-єгетероалкіл для КЗ та К" незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сзеєциклоалкілу, 4-6-членного гетероциклілу, Св-оарилу та 5-10-членного гетероарилу; та Сзециклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикліл, Свєлоарил та 5-10-членний гетероарил незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сч- 4алкілу та Сі.лгетероалкілу;
В? являє собою водень, Сі-валкіл або С.і-вгетероалкіл; причому Сі-алкіл та Сі-єгетероалкіл для КК? необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сзєциклоалкілу та 4-6-ч-ленного гетероциклілу; та
В' незалежно являє собою водень, С:-валкіл, С:-вгетероалкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-сарил або 5-10-ч-ленний гетероарил;
Ко) де Сі-валкіл, С:і-єгетероалкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10- членний гетероарил для К/ незалежно необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу та С.-«гетероалкілу.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, у відповідності з формулою (ІМа):
4 То ут, в2 1 Н (9) теєсу оо
В
СІ (ІМа); де: КЕ" являє собою 3-12-членний гетероцикліл або 5-10-членний гетероарил; де В" незалежно необов'язково заміщений 1-4 групами Ко; де кожен Ко незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, -СМ, С:-валкілу, Сі--алкоксилу, Сз- вциклоалкілу та 3-6--ленного гетероциклілу; кожен В-, ВЗ та В" незалежно являє собою водень, Сі-4алкіл або С:і-лалкоксил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де гетероциклільні групи являють собою частково ненасичені кільцеві системи, які містять один або більше подвійних зв'язків. У деяких варіантах реалізації гетероциклільні групи являють собою конденсовані кільцеві системи з одним ароматичним кільцем та одним неароматичним кільцем, але не повністю ароматичні кільцеві системи.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Її), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К2? являє собою Сі-залкіл.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К- являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Сі-залкіл.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1),
Зо формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою С -залкіл.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (Ії) або формули (Па), де -С(О)В' вибраний з групи, що складається з
Ф о о о (в в; о 5 ХХ я. й й- я ни Кто хв | а | ая іх о.
М о
М
(в / О ЕЕ о о ж ша Фо ке КАХ з хтч, м ск Е 7
М З Род Її о щ її л ні оо Хо Кен Ж о, охо в 0 Не о, ,
М
- й д Кх
М а ні ДЕ У с,
А, м т, у м Щ Шо
М М М М
Що | я о о о. | о, о, | б, о
СІ Х х т Ко по ие о і, М-М6 М-кМ ук Х М- М-М Мм-
Ма. М о, о, (о) , , о, о, о, о, о М Н М М (у і й вже М о М.
Р ді й й вай о Мк як о «У
М ж М-М зчщеч й д є)
М М-- нія М / щ / 7,
ЩІ йо СІ ча у я І й Оу З,
М (о) у;
ОО ге | 9, Ш о, 9,
М М в С вд пу Лі о Е ї
Е
Е й й т аа в ЮК
М й х М
Х й / ча о У
М - / л / го у Ах о уро о з о з з з о з ів) з о з
С хх Ах "й на в) та в) : або її таутомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), 5 формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К' вибраний з: сі б но - - М
Н Моз М з -М 7 йИТлМ з -М а -м М У -м Ме
КАто щ щ 6
М
М -М й з з Е ,М з з з з сі з -м
Хм - й М М
Е Му "ще а, ьо хі шк у, бо є Е Е Е СМ хо ка их АК АХ А СА чі, М нм Нм Нм Нм нм нм ХАН поем 00 - 00 - о г о.ро ск Ко; М о о)
М
2 (в)
Ід) МН МН Мн МН і) м з з х з х з х з Ше з Е вд -С з щ - - М М М М зм Мн Май и -и ем МН хе фі т о «М, «М, -, -М. пон нь з й з і: он о ж й з з та а, ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її а
МН - зоту таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де К' вибраний з: те, Е ; о о
А ким
Е . А Ф; А
АХ о
Є Мн М ., МН У
ХНН чні і й ем Ди он. х он та о / ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша) або формули (ПІБ), або її )
Л С їх
Ам - таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, де Б' вибраний з: н ; та «М це
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (Ії), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де В! являє собою 3-12- членний гетероцикліл або 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-2 групами В"9.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' вибраний з:
Ге)
М хх . и А ць, с» ау чі
М - М
Нн ; з пннодлнню та ; кожен з яких заміщений 1-2 групами К"9. У деяких варіантах реалізації кожен В'о незалежно вибраний з -СНз, -СНЕ» та -ОСН».
У,
У деяких варіантах реалізації Е' являє собою , необов'язково заміщений 1-2 групами
М
Во. У деяких варіантах реалізації Б' являє собою ее, необов'язково заміщений 1-2 групами
В'З. У деяких варіантах реалізації ЕК" незалежно вибраний з С:-лалкілу та Сі-4алкоксилу. У деяких варіантах реалізації К'? незалежно вибраний з -СНз та -ОСНз. У деяких варіантах
У, реалізації КЕ! являє собою ; заміщений групою -СНз та -ОСН». до
У деяких варіантах реалізації ЕЕ! являє собою . У деяких варіантах реалізації В!
Го
Ф являє собою «я.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В: являє собою водень або Сі-залкіл. У деяких варіантах реалізації Б? вибраний з водню та метилу. У деяких варіантах реалізації К2 являє собою водень. У деяких варіантах реалізації К2 являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПВ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
ВЗ являє собою водень або Сі-залкіл. У деяких варіантах реалізації З вибраний з водню та метилу. У деяких варіантах реалізації ЕЗ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (11), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В" являє собою водень, С-залкіл або Сі-залкоксил. У деяких варіантах реалізації К" вибраний з водню, метилу та -ОСНз. У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою водень. У деяких варіантах реалізації К" являє собою -ОСНаз. У деяких варіантах реалізації К" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В? та В" являють собою водень, та ЕКЗ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації В? та
ВЗ являють собою метил, та КЕ" являє собою водень. У деяких варіантах реалізації Б? являє собою водень, ЕЗ являє собою метил, та В" являє собою -ОСН».
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою водень або Сі-залкіл. У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою метил. У деяких варіантах реалізації Е? являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з прикладів 1-464.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з прикладів
Коо) 1-154.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з прикладів 155-464.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
То То ак ак
Не, чи й Не, чи й ц./ 9 | м. 9 1 шов ша 0-7 0-7 з5 СІ, СІ,
То
Мах н НИ ші ша; й 9) У 0-5
СІ,
- - то 9 9 хх Мт ак
Й лив Що НМ І й Нам ї й й І.
Мов. М 2 рак М 2 зм М дм 0 о (в) / й й о-44 о- 7 о- 7
СІ, СІ, СІ, то то ад Мт
Н Я Ід! ЩО і Ге) З ІА о у -7773г Тесс -077г Тесс (є / в / о- 7 о- 7
С, с, то то
Мт ах
Нн ча Н ЩО і, Ге) у і, Ге) у - і
ТО ом й ТО ом й о о г) / о й о-47 0-44 с, сі, - оо , (в) ; о-7 о-7
С, СІ, - -е о
У Н ІФ) ій нон м М Ме М
М З у ; -/ Ж о ві т -ш де о їх о) 0-7 о
СІ, СІ.
Мт : н о) і» Ї- у век М Ге! хх /,
К-Т, дм д-ов» М т // "М (в й
СІ, то то І ;
ХУ У
ЛУ р Мб м
М М т дм / 52 Ге) 2 о // М о ра о 9 їй (в з с, то то х йе З іх
Н ч о К ч Ге! |»
М Ве М сс ва М - Мам з дм о й Сам й
Оо- 7 0-7
СІ, С, ж пе- Зх М
У Тесс Й У сс (в) / о ї
Ге! 2 Ге! 2 сі, С,
То То х іх й й: "ЗУ 1, х в М м М Оу Є М М го й о й о-7 о-7
СІ, СІ,
-к о То
Мт ік
М Ї й Н о і» в. Ме. о 9 ; о 9 о-7 о-7
СІ, СО, то то хх йх З й: шо се; і о н о і "ВХ М М Ще М вм охв- М М (в) / / о) й 0-7 о-7
СІ, СІ, ж
М і 7 й Ух
Н (в) І» ч в) і»
М;, М 5 М
За М де М се соте
ММ, - 4 5
Ге! 7 (в)
С, СІ, то то
Н о і» Н о) і»
М. Е Н М. о Ве М Е Ж ом М о 9 / Е о / о-7 о-7
СІ, СІ, то то н в) і» Н Ге! і» дІ- М. м Е н М .
Ши у ом М Е М "Ве М о / Е оо / 0-7 0-7
СІ, СІ,
то То
Н (в; і» Н (о і» л х М. М бе М
ТМ о М
М оо / о / 0-7 о-47
СІ, С, - о ча , й й ли г) х // ЗМ У и "Зх М 79 , лк дн - о 5 о- 7 о-7
СІ, СІ, -
Ге) : То ло х т
С Н Ге) і» і. хх Н ГФ) і «М М; 5. М ИИ
ІФ) 4 Мо о в) /
Ге) у о з
СІ, СІ, то то х т х й їй
ТІ Н ох М М "Я ' " - ЩА: М з М Ве М ом фл
ІФ) о М (в) 7 о-7 о 7 с, СІ, то то
Мт» Мт» ек й е м Н о М ФІ ц о М !, С /. / х рак М Мт рак М 0-5 о и Не) / о- 7 о- 7 с. С.
о (е) іх Зх рі . М м"
ЛиКх М ок Мк Мо Гі М
Ф) о / о й р о-47 Оо- 7
СІ, СІ, хо То
Н (в Є Н ок
С Ав М КО чив М
М в) о 4 т о о й о-7 о- 7 с, СІ, то То
ХМ» ск т, ШІ їй т, ШІ Ге
Н ох Н о
Кир ва " КО и вя " "М о М "М о М о й | о 2 ге) у Ге) 7
СІ, С,
То то
М» кт» "м-м Н (в) і» Н (в) і»
Ач вен М що М-ва. М 7 з ще пуер в) 7 о 5
С, СІ, чо То
ЛИ Ще
М Нн о |» пе- н о Є (4 ХМ М. Мб М
З2 М х М З лак ю, ес ще ваше єї єс 0-7 0-7 с, СІ,
- хо о
З ях з х с -- ч (є) І» щ- М.Я (в) І» е-уоо ж-тебео 0-7 0-7 с, СІ, то То
Х іх іх і: еф ч щ сх ще ме Ве М кфлеанй ом М о 9 / о 4 о-7 0-7
СІ, СІ, то Те -М но Уго Н ох х М. 7 Ме. іч Тесг к-т Тесо (в; / о / 0-7 0-7
СІ, с, но
То хх
Мт ік н (в) і» Н о -М М. (Ф) М. М
Ар ес ВІ зд о / 2 о-7 о сі, СІ, те) То
Н Ге! |» Н 1, Ге)
ОХ .Мев8. М ОХ Ме8. М рег ТМ (в) т Ге! й є); (є,
СІ, СІ,
с мой то щ но о іх о М век М Ме в. М 7, -
С - ла 5 є) о о-7
СІ, СІ, (в) щі
Ге! |є Ге! ке
Н
М. ВМ М М-ва М 7 /хеа й ла - о о о о-7
СІ, СІ, от х т то
І щ- о 9 о й
М 5 М ре о М кт, о (в 0-5
З о
М-М
СІ, у сі то -о й як щ-о т ли г ра ,, ІФ) М о х у, ня ву ї, нове / о (Ф) / Геї М 7 о 0 0о-є
М сі. Ге чі то
Ше І
У: о Г- . мит Н ок о І о2:9 М Ме М ой і х б М о М / о й 85 М-о й 0-2
СУ / о Го)
СІ, СІ, т То (Ф) І х т ГИ т Н о Г»
Н ЛИ ту Ма
Н М. М Зх М с М у оо ох Сг о 2 о -
СІ, СІ, у 9 чо
М : н о Є (- о / ММ о М о- 7 | 0-2
СІ, а, - (о) зо І
Нн ре М Н М. о й
М М Мова М су ем М
ОА еоо а 0-7 о-
СІ, С, о
Ні То
М но ;В2 М Ме. /"М З М и в Сира (9) о 7
СІ, СІ,
ІМ, Н о і» Х І» с що М Со-а й М и М у; ТМ до / | й (в) ; о-7 о-7
СІ, СІ, - -о х о в: м ЛИ
А о Є о ІК СИ М
НМ 5: шо им 9 Ср о М й (в) й ред о о
І М
См СІ, с, то то кт ак щи Г. І»
РН о Ч о є теру б-р (в) й (0) Ге) 4 0-7 о- 7
СІ, С,
То то
Мт ад (- сі (-
М. Ве М Ве М . бо и о 9 / о-7 о-7
С, сі, тк хо о : ах
З г рі фі М Х. й М. ло М пан Ве М М и є "М оо ; Ї о /
Ге) у ЕЗС (Ф)
СІ, СІ,
- (в) хо т х х ; 3 Е е с Н о к
Н | ,е
З Мов. о М вано М 0-7 о- 7
СІ, с, то то ік ак
Н Ге! І» Ч Ге! |» "б М У !г5х М
М кт М ТІ авто; дво;
Е Е о 7 (Ф) 7
С, С, ж хо о
Н Го) І» Їх М (в)
ТМ М Го! о) | Ге) о 4 р о-7 о- / с, СІ, --
Зо о
Зх йк З У
Я / ке 5-3 Ч ої: МУ М о і
Адлер СМотр фут
М о 9 о 9 и о-7 о- 7
С, а, то То ак МАТ як неї - ней бу Й "бу вано петрисо 0-7 0-7 с, СІ,
то ЩІ
І (в) ак - е в: КЗ
Н ох А
Ї Ме. ІК ов ем М о М
М о Ге) й нм ем й і (є)
Ме (е)
СІ, СІ, то ік)
Мт» ак
Г- ча Г- о "Ой о МД і Хо 2 ща т еру до и оо : о-7 о-7
СІ, СІ, щ то (Ф) І
Й Мт»
М: п, "и КГ .
ОКУ У «й
Я м ев нн М оо М
М Ме ба о / (Ф) /
Вій М 5 о (9) о (є)
СІ та сі; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з: то о7
ЛИЙ ит ані а ЩО
М- щі (о) " " що
М р 0 М.в. і о о о о "М ІФ) ж мм М о - М о й о- 7 н о- 7
СІ, СІ,
То ік Зо нон де
ОМ ку, зали "вх М Х "7 ! отр но 2 М -, (в) Ге! 2
Ге! (в)
СІ, СІ,
е то т
Я Жив
Нн до і ї лий. то ам що |)
Н Ге) М М М в. М ші. й ле Дом мМ т Вій 5 о о о о (в
СІ, СІ,
Же Ки х ча а им у о І: о М ч 2 Її до о о
Нм Ге) ка і і)
К сі і сі з Зо з то ши же ом ам пу
Н У пу о М н ц о М нив й - М "еВ Ге) (в; й й и в т Н. Аа о о о М о с Й
СІ, (в; , то то М
Ю Е ла " НИ у Мак си :е н о у "у "ВХ м-н о І "В М ще (є /
М ЯМ з, - (в) 7 (9)
Ге! |)
СІ, СІ,
То : т-
Мт є т, ПІ а КУ мо р ов ши «м
М "ВХ М 7 і "а г Я, уче Н а М - МА ві / в) б , о Ге)
СІ, СІ,
чо Со кА Мт о о а, є! | (в) ці 7 во Мова о. Хв М ' І и "М М ! М Ге) (Ф) о о і й н й - о (в)
СІ, С, то Зо
Жив та нон . к чий, во лом ве: й ен. ;
Ге) (Ф) М / І ПІ "и А - н но - (в) (Ф)
СІ, СІ, фа ц ї о 6) Що й у - М Ге) «у скфя Н, "
М Н Ге) є, М вм й - о тр
Й в)
М- (9)
СІ, СІ, то то ік г нон Й" 1 ми ет ам ча ,.
Ге! Х Зх М пом, утуйх мок в Е о р 7 5 о х
С, С, я то
Н Нн чан Я ., н А ЩО шк о И оку | о 7, 4 па Ме. х ху ов» М ! І ом М об М / (в; / о 7 о -
СІ, СІ,
Ко)
-о Со
Жити 1, чі У а а М- д Й о т 1
Ое до у СЯ Ша х
М еВе жо оо
І дум . ; о) о 0-1
СІ
-о з С,
КУ її Ті 7 о Х і
М М
Н 52, -Мм М що М "о й
Н до ой - М п до Я «М о - Ма
В, у, М - мае ої о о
ЧИ
, СІ 97 о то ре КУ й ще а ; У щ- і 9 М то
М. рф й ї й б о ой сі М ІМ й сі о - 7 о; рай о сі с - І о з о То им й ; о д й я: п Ху ге в лй -
МО ем " ху Мов лі й н но 5 ї 9 "с о-7 5 о- 5
С, щ СІ,
Н То ;Уак й
М т, ам х |в) і; щ щк в н , о а с. - Н а м
І, 7 гм М м й М.вх її й о 9
Ге) - г о
СІ з СІ,
-о го т жи ши чи (в) (9) Що о Х
Е Н М "пік й
М
А Мем Е о фо - 7 й Н 7
Е 17-40 Н (є ї в)
М |в)
СІ, СІ, - о Ше! с т (о) (о) Що дм що
У М 1) мм Н М о о Я М ЗМ й нн о- лохатнУ -о ;
Й в)
М (Ф) с, С,
То т 7 о ах
М м Н п ня
М пи що М о о нн (о; | Ам и Ве м
М Ге)
НЄ / (в) й и - 7 о о о о
СІ, СІ, то то
ХМ ак ях Н то ЩО 5 я: Н то ЩО
М ру Ме. | М ру М.
Ве М За, М о" дом (в / (в / 0-7 о- 7
СІ, СІ, - Ж о о о ГА де сив ее ше
М | ІФ) | Ку хх - М.в. М х (Ф) М дм "у м о й ке ом й 0-7 ів! 9) о.
СІ та С,
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, вибрана з:
то З / то
Ге) ВХ З М шо Ге) с: МК» н (ФІ М ча М м пи
Мм- Ге) у іч "о у
Е м5 М ве: Н М мосту у -аАМОСКИ
Е о 7 о і) о
СІ; с; о7 ра Е
ГФ) -
І х -О й й шк М но ГІ,
Ки а, М | | ІФ) 1
Х Ї к по " ммс - о009 / - ро 5 7
Ге) Нн о у (Ф) са; СІ; о то пи З Бе
М М КО ту Гм шщ-- (в) то у 0- - 3 " ло йо АЙ мова м (9) -М. 2 фі (9) у є М 4 (в) о Ге) сі; сі; то Но
М ак (о) Гн! па . - т ч ча 7 МГ 9 | ти о х й /З2 М - (9) М ой М Ге) 5: о 5 мМ - о Мі їй о о л
СІ; с;
Нео 97 о- фа Жив
Ме 6) а й щи о то ЩО -Я 7 М 8 й
М.ву У -- Н 5 о -ї юю о 5 сі; СІ; - хо о - щит
С лий М ИЙ - ЩІ т нн Ге) що
Нн (в) --
М ру М. й | М - М.ву і
В: М УМ о й о і о й о - о-47 о- 7
СІ; СІ;
КК. Зо -о Е Е т
Я Ї М кру фр ИтЬ - М о. 4 о- в Ц ц МВею /
Н о М й но 7, в - (в)
СІ ; СІ : / с то ши У 9 а з ам Хе іч, ве ла х ІФ) М ІФ) (в) (в) М
І) Х М. «Заг, М о. с) Ге) Й н о
СІ; та СІ.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані ізотопно-мічені форми сполук формули (І), формули (Іа), формули (ІЇ) або формули (Іа). У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані ізотопно-мічені форми сполук формули (І), формули (Іа), формули (Ії), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма). Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені формулами, представленими у даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені на ізотоп, що має вибрану атомну масу або масове число. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені формулами, представленими у даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені на ізотоп, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути вбудовані у сполуки згідно з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, 2Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), "С, 1950, 140, 15М, 8р, зр, 32р, 355, 560 та 125|, Різні ізотопно-мічені сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, ті, у які вбудовані радіоактивні ізотопи, такі як УН, 73С та 12С, входять у обсяг даного винаходу. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути придатні для метаболічних досліджень, досліджень кінетики реакцій, технологій виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу лікарської сполуки або субстрату у тканинах, або для лікування пацієнтів. Такі ізотопно-мічені аналоги сполук згідно з даним винаходом також можуть бути придатні для лікування захворювань, описаних у даному документі, оскільки вони можуть забезпечувати покращені фармакокінетичні та/або фармакодинамічні властивості у порівнянні з тими же сполуками без мітки. Такі ізотопно-мічені форми сполук або аналоги сполук згідно з даним винаходом входять у обсяг даного винаходу. Спеціалісти у даній галузі техніки можуть отримати та використовувати такі ізотопно-мічені форми способами вбудовування ізотопних міток у сполуки або аспекти сполук для створення аналогів сполук, описаних у даному документі, з ізотопною або радіоактивною міткою.
Сполуки, описані у даному документі, можуть містити один або більше асиметричних
Зо центрів, та, отже, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути описані, у термінах абсолютної стереохімії, як (К)- або (5)-, або як (0)- або ()- для амінокислот. Даний винахід включає усі можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (ж) та (-), (В)- та (5)-, або (0)- та ()-ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділені стандартними технологіями, наприклад, хроматографією та фракційною кристалізацією.
Стандартні технології одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з підходящого оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної) із застосуванням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ).
Точно так же передбачені та включені усі таутомерні форми.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить один або більше додаткових терапевтичних агентів, як докладніше описано нижче.
Фармацевтичні композиції, які містять сполуки, описані у даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути отримані з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які можуть бути вибрані у відповідності зі стандартною практикою. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає, без обмеження, будь- який ад'ювант, носій, допоміжну речовину, ковзку добавку, підсолоджувач, розріджувач, консервант, барвник/забарвлюючий агент, посилювач смаку, поверхнево-активну речовину, змочувальний агент, диспергуючий агент, суспендуючий агент, стабілізатор, ізотонічний агент, розчинник або емульгатор, схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США як прийнятний для застосування для людей або домашніх тварин.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції представлені у вигляді твердої лікарської форми, включаючи тверду пероральну лікарську форму, таку як таблетка. Таблетки можуть містити допоміжні речовини, включаючи ковзкі добавки, наповнювачі, зв'язуючі речовини та т.п. Водні композиції можуть бути отримані у стерильній формі, та якщо вони призначені для доставки за способом, відмінним від перорального введення, вони звичайно можуть бути ізотонічними. Усі композиції можуть необов'язково містити допоміжні речовини, такі як описані у публікації Коуге еї а), НапабоокК ої Рпаптасеціїса! Ехсірієпіє5, 62 видання, Атегісап
РПпагтасівіб Ав5осіайоп, 2009. Допоміжні речовини можуть включати аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатоутворюючі агенти, такі як ЕДТК, вуглеводні, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлозу, гідроксиалкілметилцелюлозу, стеаринову кислоту та т.п.
Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, включають ті, які підходять для різних способів введення, включаючи пероральне введення. Композиції можуть бути представлені у одиничних лікарських формах та можуть бути отримані за будь-яким зі способів, добре відомих у області фармацевтики. Такі способи включають стадію приведення у контакт активного інгредієнту (наприклад, сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі) з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Композиції можуть бути отримані шляхом рівномірного та ретельного приведення у контакт активного інгредієнту з рідкими допоміжними речовинами або тонкоподрібненими твердими допоміжними речовинами, або з обома варіантами, а потім, за необхідності, надання продукту форми. Технології та лікарські форми представлені, загалом, у публікації Кетіпдіоп: Те
Зсіепсеє апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 212 видання, І ірріпсой Уміїат5 апа УміКіп5, Філадельфія, штат
Пенсильванія, 2006.
Композиції, описані у даному документі, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць (одиничних лікарських форм), включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту. У одному варіанті реалізації фармацевтична композиція являє собою таблетку.
Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, містять одну або більше сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною та необов'язково іншими терапевтичними агентами.
Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у будь-якій формі, що підходить для передбачуваного способу введення. При використанні для перорального застосування, наприклад, можуть бути отримані таблетки, пастилки, льодяники, водні або масляні суспензії, диспергуємі порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані у відповідності з будь-яким способом, відомим у даній галузі техніки для виробництва фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити одну або більше допоміжних речовин, включаючи підсолоджувачі, ароматизатори, зафарбовуючі агенти та консерванти, для одержання препарату з приємним смаком. Прийнятними є таблетки, які містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які придатні для виробництва таблеток. Такі допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, такі як маїсовий крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або гумміарабік; та змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без покриття або з покриттям, отриманим за відомими способами, включаючи мікроінкапсуляцію, для уповільнення розщеплення та абсорбції у шлунково-кишковому тракті та забезпечення, таким чином, стійкої бо дії впродовж більш тривалого періоду. Наприклад, можна використовувати такий матеріал для затримки у часі, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або разом з воском.
Кількість активного інгредієнту, яку можна комбінувати з неактивними інгредієнтами для одержання лікарської форми, може варіюватися у залежності від суб'єкта, якого необхідно лікувати, та конкретного способу введення. Наприклад, у деяких варіантах реалізації лікарська форма для перорального введення людині може містити приблизно 1-1000 мг активного матеріалу, складеного у лікарську форму з відповідною та опідходящою кількістю фармацевтично прийнятної допоміжної речовини. У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятна допоміжна речовина складає від приблизно 5 до приблизно 95 95 від всієї композиції (маса: маса).
Способи
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб інгібування МС -1. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб інгібування МСІ-1 у індивідуума (наприклад, людини), який включає введення індивідууму сполуки формули (І) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування або попередження раку. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування або попередження раку, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації рак являє собою гематологічне злоякісне захворювання. У деяких варіантах реалізації рак являє собою множинну мієлому. У деяких варіантах реалізації рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку товстої та прямої кишок, раку шкіри, меланоми, раку яєчнику, раку нирки, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень, лімфоми та лейкозу.
Сполуки, описані у даному документі, можна вводити за будь-яким способом, що підходить для застосування у способі, описаному у даному документі. Підходящі способи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), трансдермальний, вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, інтратекальний та епідуральний) та т.п.
Сполуки, описані у даному документі, можна вводити індивідууму у відповідності з
Зо ефективною схемою лікування впродовж потрібного періоду часу або тривалості, наприклад, впродовж щонайменше одного тижня, щонайменше приблизно одного місяця, щонайменше приблизно 2 місяців, щонайменше приблизно З місяців, щонайменше приблизно 6 місяців або щонайменше приблизно 12 місяців або більше. У одному варіанті реалізації сполуку вводять за щоденною або чергувальною схемою протягом всього життя індивідуума.
Доза або частота введення доз сполуки згідно з даним винаходом може бути скорегована впродовж курсу лікування, за рішенням лікуючого лікаря.
Терапевтично ефективні кількості сполук, описаних у даному документі, складають від приблизно 0,00001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу, наприклад, від приблизно 0,0001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу або, наприклад, від приблизно 0,001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 1 мг/кг маси тіла на добу або, наприклад, від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 1 мг/кг маси тіла на добу або, наприклад, від приблизно 0,05 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла на добу або, наприклад, від приблизно 0,3 мкг до приблизно 30 мг на добу або, наприклад, від приблизно 0,3 мкг до приблизно 30 мг на добу.
Сполуку формули (І), формули (Іа), формули (Ії), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна комбінувати з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у будь-якому розмірі дози сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, від 1 мг до 1000 мг сполуки). Терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ) або формули (Іа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі можуть варіюватися від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу, наприклад, від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 0,1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 10 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І), формули (Іа), формули (І) або формули (Па) складають приблизно 1 мг на дозу або приблизно 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І), формули (Іа), формули (І) або формули (Па) складають приблизно 100 мг на дозу або приблизно 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 60 або приблизно 500 мг на дозу.
Зб
Терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі можуть варіюватися від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу, наприклад, від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 0,1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 10 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ПП), формули (Ша), формули (ПБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) складають приблизно 1 мг на дозу або приблизно 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) складають приблизно 100 мг на дозу або приблизно 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 або приблизно 500 мг на дозу.
Одноразову дозу можна вводити кожну годину, один раз на добу або один раз на тиждень.
Наприклад, одноразову дозу можна вводити один раз на 1 годину, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 або один раз на 24 години. Одноразову дозу також можна вводити один раз на 1 день, 2, 3, 4, 5, 6 або один раз на 7 днів. Одноразову дозу також можна вводити один раз на 1 тиждень, 2, З або один раз на 4 тижні. У деяких варіантах реалізації одноразову дозу можна вводити один раз на тиждень. Одноразову дозу також можна вводити один раз на місяць. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі, вводять один раз на добу за способом, описаним у даному документі. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі, вводять два рази на добу за способом, описаним у даному документі.
Частота введення доз сполуки, описаної у даному документі, визначається потребами конкретного пацієнта та може складати, наприклад, один або два рази на добу, або декілька разів на добу. Введення сполуки продовжують стільки, скільки це необхідно для лікування раку.
Наприклад, сполуку, описану у даному документі, можна вводити людині, що страждає на рак, протягом від 20 днів до 180 днів або, наприклад, протягом від 20 днів до 90 днів або, наприклад, протягом від 30 днів до 60 днів.
Ко) Введення може бути періодичним, з періодом, що складає декілька або більше днів, впродовж яких пацієнт отримує добову дозу сполуки, описаної у даному документі, після чого слідує період, що становить декілька або більше днів, впродовж яких пацієнт не отримує добову дозу сполуки. Наприклад, пацієнт може отримувати дозу сполуки через день або три рази на тиждень. Знову, як необмежуючий приклад, пацієнт може отримувати дозу сполуки кожен день впродовж від 1 до 14 днів, після чого слідує період, що складає від 7 до 21 дня, впродовж якого пацієнт не отримує дозу сполуки, а потім слідує новий період (наприклад, від 1 до 14 днів), впродовж якого пацієнт знову отримує добову дозу сполуки. Почергові періоди введення сполуки з наступним періодом без введення сполуки можна повторювати у відповідності з клінічною необхідністю для лікування даного пацієнта.
Комплексна терапія
Також запропоновані способи лікування, у яких сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (І), формули (Ша), формули (ШБ), формули (Шс), формули (ША), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту у комбінації з одним або більше додатковими активними агентами або терапевтичними засобами.
Таким чином, у одному варіанті реалізації спосіб лікування раку та/або захворювань або симптомів, які присутні разом або поглиблюються або активуються при раку, наприклад, алергійного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, необов'язково у комбінації з додатковим агентом (наприклад, другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом), який може бути придатним для лікування раку, алергійного розладу та/або аутоіїмунного та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, яка зв'язана з раком або присутня разом з раком. Лікування другим, третім, четвертим або п'ятим агентом можна здійснювати до, одночасно або після лікування сполукою формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю. У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), бо формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (ША),
формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль комбінована з іншим активним агентом у одній лікарській формі. Підходящі протипухлинні або протиракові терапевтичні засоби, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули (), формули (Іа), формули (Ії), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (ПШс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма) або її фармацевтично прийнятним таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю, включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні агенти, наприклад, мітоміцин С, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклітаксел, етопозид, доксорубіцин або комбінації, які містять щонайменше один із зазначених вище хіміотерапевтичних агентів. Також можна використовувати радіотерапевтичні протипухлинні агенти, окремо або у комбінації з хіміотерапевтичними агентами.
Сполуку формули (І), формули (Іа), формули (Ії), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати як агенти, що посилюють чутливість до хіміотерапії, та, отже, їх можна використовувати у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, зокрема, з препаратами, які викликають апоптоз. Так, у одному варіанті реалізації даного винаходу запропонований спосіб підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапії, який включає введення пацієнту, який потребує проходження хіміотерапії, хіміотерапевтичного агенту разом зі сполукою формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю у кількості, достатній для підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапевтичного агенту.
Приклади інших хіміотерапевтичних препаратів, які можна використовувати у комбінації зі сполуками формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ШБ), формули (Пс), формули (ПШЯ), формули (ІМ) або формули (І Ма) або їх таутомерами або фармацевтично прийнятними солями, включають інгібітори топоізомерази І (камптотезин або топотекан), інгібітори топоізомерази ІЇ (наприклад, дауноміцин та етопозид), алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, мелфалан та ВСМ), агенти, які направлено впливають на тубулін (наприклад, таксол та вінбластин), та біологічні агенти (наприклад, антитіла, такі як антитіло СО20, ІЕС 8, імунотоксини та цитокіни).
Зо У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з КйихапФб (ритуксимабом) та/або іншими агентами, що діють шляхом селективного вичерпування В-клітин СО2О к.
Включені також способи лікування, у яких сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з протизапальним агентом. Протизапальні агенти включають, але не обмежуються ними, нестероїдні протизапальні препарати, неспецифічні та СОХ-2 специфічні інгібітори ферменту циклооксигенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів фактору некрозу пухлини (ТМЕ), імунодепресанти та метотрексат.
Приклади нестероїдних протизапальних препаратів включають, але не обмежуються ними, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, набуметон натрію, сульфасалазин, толметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади нестероїдних протизапальних препаратів включають також специфічні інгібітори СОХ-2 (тобто сполуки, які інгібують СОХ-2 з ІСво, яка щонайменше у 50 разів нижче значення ІСво для СОХ-1), такі як целекоксиб, валдекоксиб, луміракоксиб, еторикоксиб та/або рофекоксиб.
У додатковому варіанті реалізації протизапальний агент являє собою саліцилат. Саліцилати включають, але не обмежуються ними, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію та холін та саліцилати магнію.
Протизапальний агент також може являти собою кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїд може бути вибраний з кортизону, дексаметазону, метилпреднізолону, преднізолону, преднузолон-фосфату натрію та преднізону. У деяких варіантах реалізації протизапальний терапевтичний агент являє собою сполуку золота, таку як тіомалат золота-натрію або ауранофін. У деяких варіантах реалізації протизапальний агент являє собою метаболічний інгібітор, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід. бо У одному варіанті реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа),
формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з щонайменше однією протизапальною сполукою, яка являє собою анти-С5 моноклональне антитіло (таке як екулізумаб або пекселізумаб), антагоніст ТМЕ, такий як ентанерцепт, або інфліксимаб, який являє собою анти- ТМЕ-альфа моноклональне антитіло.
У одному варіанті реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з щонайменше одним активним агентом, який являє собою імунодепресивну сполуку, таку як метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн або мікофенолат мофетилу.
У інших варіантах реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з одним або більше інгібіторами фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), включаючи, наприклад, сполуки А, В та С (структури яких представлені нижче), або їх фармацевтично прийнятні солі.
ЕЕ О ооо и
НМ. М
М
М
ХУ. мн Сполука А
М й М
НМ. ОМ у
М
М
М-МН Сполука В о ве содоя
Ми
НМ. М
Ли --М
М
Х.-мн Сполука С
Сполуки А, В та С описані у УМО2015/017460 та УМО2015/100217. Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають, але не обмежуються ними, АСР-319, АЕЛА-129, АМОИ-319,
АБЗ252424, АЙЮО8186, ВАМ 10824391, ВЕ2235, бупарлісиб (ВКМ120), ВУ 719 (алпелісиб),
СН5132799, копанлісиб (ВАМ 80-6946), дувелісиб, 50С-0941, 2000-0980, са5К2636771,
Оо5К2269557, іделалісиб (7уаеїїдФф), ІРІ-145, ІРІ-443, ІРІ-549, КАВА141, І М294002, І 3023414,
МІ М1117, ОХМ111А, РА799, РХ-866, КО7604, ригосертиб, КР5090, таселісиб, ТО100115, ТОК- 1202, Тах221, М/Х-037, Х-339, Х-414, ХІ 147 (ЗАК245408), ХІ 499, ХІ 756, вортманнін, 2571К474 та сполуки, описані у УМО 2005/113556 (1005), УМО 2013/052699 (Сіїєай Саїївіода), УМО 2013/116562 (Сіїєад Саїївіода), МО 2014/100765 (Сіїєай Саїївіода), МО 2014/100767 (Сівеаай
Саїїіода) та УМО 2014/201409 (сОйПеаай Зсієпсев).
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули
Зо (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПВ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати у комбінації з інгібіторами тирозинкінази селезінки (ЗУК). Приклади інгібіторів 5УК включають, але не обмежуються ними, 6-(1Н-індазол-б-іл)-М-(4- морфолінофеніл)імідазо|1,2-а|піразин-З-амін, ВАМ-61-3606, цердулатиніб (РКТ-062607), ентосплетиніб, фостаматиніб (К788), НМРІ-523, ММР-ОАВ 205 АА, К112, К343, таматиніб (К406) та агенти, описані у 0.5. 8450321 (Сйеай Соппесіїси) та у 0.5. 2015/0175616.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ШБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати у комбінації з інгібіторами тирозинкінази (ТКІ). ТКІ можуть направлено впливати на рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК) та рецептори до фактору росту фібробластів (ЕСЕ), тромбоцитарний фактор росту (РОСЕ) та фактор росту судинного ендотелію (МЕСЕ). Приклади ТКІ включають, але не обмежуються ними, афатиніб,
АНВО-087, азр5878, АО3759, АЙО4547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гілтеритиніб (АБР-2215), ЕР-1039, НМб61713, ікотиніб, іматиніб, КХ2-391 (Згс), лапатиніб, лестауртиніб, мідостаурин, нінтеданіб, ОЮОМ-203, осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, квізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ -012), сунітиніб та ТН-4000.
У інших варіантах реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати у комбінації з одним або більше інгібіторами лізилоксидазоподібного білку 2 (ГОХІ) або субстанції, яка зв'язується з ОХ, включаючи, наприклад, гуманізоване моноклональне антитіло (тАБ) з ізотипом імуноглобуліну Їд4, що направлено впливає на людський І ОХІ2.
Приклади інгібіторів ГОХІ включають, але не обмежуються ними, антитіла, описані у МО 2009/017833 (Аїітевіо Віозсіепсе5). Приклади інгібіторів ОХІ2 включають, але не обмежуються ними, антитіла, описані у М/УО 2009/017833 (Аїітевіо Віозсіепсе5), МО 2009/035791 (Аігтевіюо
Віозсіепсе5) та УМО 2011/097513 (Сіеаа Віоіодісв).
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору 8 (ТІ КВ).
Приклади інгібіторів ТІ К8 включають, але не обмежуються ними, Е-6887, ІМО-4200, ІМО-8400,
ІМО-9200, МСТ-465, МЕОІ-9197, мотолімод, резиквімод, МУТХ-1463 та УТХ-763.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору (ТКУ).
Ко) Приклади інгібіторів ТКУ включають, але не обмежуються ними, ІМО-2055, ІМО-2125, лефітолімод, літенімод, МОМ-1601 та РОЇ -042.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором ВТК (тирозинкінази Брутона).
Прикладом такого інгібітору ВТК є сполука, описана у патенті США 7405295. Додаткові приклади інгібіторів ВТК включають, але не обмежуються ними, (5)-6-аміно-9-(1-(бут-2- иноїл)піролідин-3-іл)-7-(4-феноксифеніл)-7Н-пурин-8(9Н)-он, акалабрутиніб (АСР-196), ВаВ- 3111, НМ71224, ібрутиніб, М-2951, тирабрутиніб (0МО-4059), РАМ-1008, спебрутиніб (СС-292) та ТАК-020.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором ВЕТ. Прикладом такого інгібітору
ВЕТ є сполука, описана у МО2014/182929, повний зміст якого включено у даний документ шляхом посилання.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором ТВК (Тапк-зв'язуючої кінази).
Прикладом такого інгібітору ТВК є сполука, описана у УМО2016/049211.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (ПС), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором ОХ40. Прикладом такого інгібітору
ОХ40 є сполука, описана у 0.5. 8450460, повний зміст якого включено у даний документ шляхом посилання.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), 60 формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором УАК-1. Прикладом такого інгібітору
УАК-1 є сполука, описана у ММО2008/109943. Приклади інших інгібіторів "АК включають, але не обмежуються ними, АТ9283, А2О1480, барицитиніб, ВМ5-911543, федратиніб, філготиніб (СІ РОО634), гандотиніб (12784544), ІМСВО39110, лестауртиніб, момелотиніб (СУТО387), М5- 018, пакритиніб (581518), пефіцитиніб (АЗРО15К), руксолітиніб, тофацитиніб (раніше тазоцитиніб) та ХІ 019.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Іма), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібіторами індоламінпірол-2,3-діоксигенази (ІРО). Прикладом такого інгібітору ІРО є сполука, описана у УМО2016/186967. У одному варіанті реалізації сполуки формули (І), формули (Іа), формули (Ії) або формули (Іа) придатні для лікування раку у комбінації з інгібіторами І2О1, включаючи, але не обмежуючись ними, ВІМ- 0801, епакадостат, Е-001287, СВМУ-1012, аВМУ-1028, 2100-0919, індоксимод, МКТЕ-218, вакцину на основі МІЛО-919, РЕ-06840003, похідні піранонафтохінону (5М-35837), ресміностат, ЗВІ К- 200802 та 5ПІРО-517.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПВ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібітором мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК). Інгібітори МЕК, що підходять для комбінованого лікування зі сполукою(ами) формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ПП), формули (Ша), формули (ПБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), включають антрохінонол, бініметиніб, кобіметиніб (5300-0973, ХІ-518), МТ-144, селуметиніб (А2О6244), сорафеніб, траметиніб (С5К1120212), упросертиб та траметиніб.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (І), формули (Ша), формули (ПШБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації з інгібіторами кінази, що регулює апоптотичні
Зо сигнали (АЗК): інгібітори АЗК включають, але не обмежуються ними, ті, які описані у МО 2011/008709 (Сіеай Зсіепсе5) та УМО 2013/112741 (Сйеай Зсіепсе5), включаючи, наприклад, селонсертиб.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна комбінувати з інгібіторами кластеру диференціювання 47 (С0О47). Приклади інгібіторів СО47 включають, але не обмежуються ними, анти-СО47 тА (Ух-1004), антилюдські тА 2047 (СМТО-7108), СО-90002, 20-90002-51-001, гуманізовані анти-СО47 антитіла (Ни5Е9-
Сі4), МІ-1701, МІ-1801, ВСТ-1938 та ТТІ-621.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна комбінувати з інгібіторами циклін-залежної кінази (СОК). Інгібітори СОК включають інгібітори СОК 1, 2, 3, 4, 6 та 9, такі як абемацикліб, алвоцидіб (НМА-1275, флавопіридол), АТ- 7519, РІ Х-925, І ЕЕО0О1, палбоцикліб, рибоцикліб, ригосертиб, селінексор, ШСМ-01 та ТО-02.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна комбінувати з інгібіторами рецептору домену дискоїдину (ОК) для лікування раку.
Інгібітори ОК включають інгібітори ООКІ1 та/або СОК2. Приклади інгібіторів ОМ включають, але не обмежуються ними, ті, які описані у УМО 2014/047624 (Сіївєай бсіепсе5), 05 2009-0142345 (Такеда Рпаптасецшіїса!), О5 2011-0287011 (Опсотей Ріпаптасецшііса!Ів), УМО 2013/027802 (Спидаї
Рпаптасешіісаї) та МО 2013/034933 (Ітрегіа! Іппомайіоп5).
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоновану сполуку формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПВ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль можна комбінувати з інгібіторами гістондеацетилази (НОАС), такими як описані у патенті
США 8575353, та їх еквівалентами. Додаткові приклади інгібіторів НАС включають, але не обмежуються ними, абексиностат, АСУ-241, АНВ-42, ВЕВТ-908, беліностат, СКО-581, С5-055 60 (НВІ-8000), СООС-907, ентиностат, гівіностат, моцетиностат, панобіостат, прациностат,
квізиностат (УМО-26481585), ресміностат, риколіностат, ЗНР-141, вальпроєву кислоту (МАГ-001) та вориностат.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль підходить для лікування раку у комбінації зі стандартною схемою лікування відповідного раку. Спеціалістам у даній галузі техніки відомі сучасні стандартні схеми лікування у конкретній області протиракової терапії або у відношенні конкретного раку.
Деякі варіанти реалізації даної заявки включають або мають на увазі застосування одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою агент, що підходить для лікування раку, запалення, аутоїмунного захворювання та/або зв'язаних з ними станів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою хіміотерапевтичний агент, антиангіогенний агент, протифіброзний агент, протизапальний агент, імуномодулюючий агент, імунотерапевтичний агент, терапевтичне антитіло, радіотерапевтичний агент, антинеопластичний агент, опротираковий агент, антипроліферативний агент або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації сполуку(и), описану() у даному документі, можна використовувати або комбінувати з хіміотерапевтичним агентом, антиангіогенним агентом, протифіброзним агентом, протизапальним агентом, імуномодулюючим агентом, імунотерапевтичним агентом, терапевтичним антитілом, радіотерапевтичним агентом, антинеопластичним агентом або протираковим агентом, антипроліферативним агентом або будь-якою їх комбінацією.
У одному варіанті реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково у комбінації з додатковим протираковим агентом, описаним у даному документі, можна використовувати або комбінувати з антинеопластичним агентом або протираковим агентом, протифіброзним агентом або протизапальним агентом, або імуномодулюючим агентом.
У одному варіанті реалізації запропоновані набори, які містять фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІЇ) або формули (Іа) або її таутомер
Зо або фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий протираковий агент або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті реалізації запропоновані набори, які містять фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ШБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма) або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий протираковий агент або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті реалізації набір містить інструкції щодо застосування для лікування раку. У одному варіанті реалізації інструкції у наборі відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування гематологічного злоякісного захворювання, множинної мієломи, раку молочної залози, раку товстої та прямої кишок, раку шкіри, меланоми, раку яєчнику, раку нирки, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень, лімфоми та/або лейкозу.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування суб'єкта, що проходить одну або більше стандартних терапій, таких як хіміотерапія, радіотерапія, імунотерапія, хірургічна операція або їх комбінація, який включає введення або спільне введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі. Відповідно, одну або більше сполук формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей можна вводити до, під час або після проведення хіміотерапії, радіотерапії, імунотерапії, здійснення хірургічної операції або їх комбінації.
У одному варіанті реалізації суб'єктом може бути людина, яка (ї) по суті несприйнятлива до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (ії) знаходиться у стадії рецидиву після хіміотерапевтичного лікування, або (і) та (ії). У деяких варіантах реалізації суб'єкт несприйнятливий до щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох хіміотерапевтичних лікувань (включаючи стандартні або експериментальні хіміотерапевтичні препарати).
У одному варіанті реалізації суб'єкт несприйнятливий до щонайменше одного, щонайменше бо двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох хіміотерапевтичних лікувань (включаючи стандартні або експериментальні хіміотерапевтичні препарати), вибраних з флударабіну, ритуксимабу, обінутузумабу, алкілуючих агентів, алемтузумабу та інших хіміотерапевтичних схем, таких як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); гіпер-СМАЮ (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін); К-гіпер-СМАО (ритуксимаб-гіпер-СМАВБ);
ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); БК-ЕСМ (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); бортезомібу та ритуксимабу; темсіролімусу та ритуксимабу; темсіролімусу та МеІсаде?є; йод-131-тозитумомабу (Веххаг?) та СНОР; СМР (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); К-СМР (ритуксимаб-СМР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); К-
ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); ЕСК (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб); ЕК (флударабін, ритуксимаб); та О.Т. РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, Аагатусіп?, циклофосфамід, етопозид).
Інші приклади хіміотерапевтичних препаратів (включаючи стандартні або експериментальні хіміотерапевтичні препарати) описані нижче. Крім того, лікування деяких лімфом розглянуте у публікаціях Спезоп, В.О., І еопагі, 9У.Р., "Мопосіопа! Апіїбоду Тпегару тог В-СеїЇ Моп-Нодокіп'в
Гутрпота" Те Мем Епдіапа дошигпа! ої Медісіпе 2008, 359(6), стор. 613-626; та УМегда, МУ.., "Ситепі апа Іпмезіїдайопа! Тпегаріез їТог Раййепі5 м/йй СІ" НетайоІоду 2006, стор. 285-294.
Захворюваність лімфомою у Сполучених Штатах Америки розглянута у публікації Мопоп, І.М., еї аі. ""утрпота Іпсідепсе Райегп5 Бу М/НО 5Зибіуре іп Те Опіїєй біаіез, 1992-2001" Віоса 2006, 10711), стор. 265-276.
Приклади імунотерапевтичних агентів, використовуваних для лікування лімфоми або лейкозу, включають, але не обмежуються ними, ритуксимаб (такий як Кішхап), алемтузумаб (такий як Сатрай, МарсСатраїй), анти-СО19 антитіла, анти-СО20 антитіла, анти-ММ-14 антитіла, анти-ТКАЇ, анти-ТКЕАІ ОМК4 та ОК5 антитіла, анти-СО74 антитіла, аполізумаб, бевацизумаб, СНІК-12.12, епратузумаб (ПІІ 2-анти-СО22 гуманізоване антитіло), галіксимаб, паго, ібритумомаб тіуксетан, луміліксимаб, мілатузумаб, офатумумаб, РКО131921, 5ОМ-40, аналог пептидної вакцини М/Т1-1, пептидну вакцину М/Т1 126-134, тозитумомаб, аутологічний препарат НЗРРОС-9б6 з пухлини людини та велтузумаб. Додаткові імунотерапевтичні агенти включають застосування протиракових вакцин на основі генетичного складу пухлини
Зо конкретного пацієнта, наприклад, прикладом вакцини проти лімфоми є СТОР-99 (Мумахг).
Приклади хіміотерапевтичних агентів для лікування лімфоми або лейкозу включають альдеслейкін, альвоцидиб, антинеопластон АБбБ2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, триоксид миш'яку, бета-алетин, інгібітор сімейства білків Всі--д АВТ-263, ВМ5-345541, бортезоміб (МеїІсаде-), бріостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1їН, СО-5103, кармустин, ацетат каспофунгіну, клофарабін, цисплатин, кладрибін (І еивіагіп), хлорамбуцил (ІГеиКегап), куркумин, циклоспорин, циклофосфамід (Суїохап, Епдохап, Епдохапа, Сусіовійп), цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, ОТ
РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин (Аагатусіп?У, Аагіріазііпе), гідрохлорид доксорубіцину, ензастаурин, епоетин-альфа, етопозид, еверолімус (КАБОО1), фенретинід, філграстим, мелфалан, месна, флавопіридол, флударабін (Рійдага), гелданаміцин (17-ААС), іросфамід, гідрохлорид іринотекану, іксабепілон, леналідомід (Кеміїтіа?, СОС-5013), лімфокін- активуємі клітини-кілери, мелфалан, метотрексат, гідрохлорид мітоксантрону, мотексафін гадолінію, мікофенолат мофетилу, наларабін, облімерсен (Сепазепзе), обатоклакс (3Х15-070), облімерсен, ацетат октреотиду, жирні кислоти омега-3, оксаліплатин, паклітаксел, РООЗ332991,
ПЕГільований ліпосомний доксорубіцин-гідрохлорид, пегфілграстим, пентастатин (Міреп)д, перифосин, преднізолон, преднізон, К-росковітин (5еїїсіїб, СУС202), рекомбінантний інтерферон-альфа, рекомбінантний інтерлейкін-12, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний ліганд 13, рекомбінантний тромбопоетин людини, ритуксимаб, сарграмостим, цитрат силденафілу, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, такролімус, танеспіміцин, темсіролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні алогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб,
Меїсаде? (бортезоміб або РБ-341), вінкристин (Опсоміп), сульфат вінкристину, дитартрат вінорелбіну, вориностат (5АНА), вориностат та ЕК (флударабін, ритуксимаб), СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон), ЕСЕ (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб), гіпер-СМАЮ (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), К-СНОР (ритуксимаб плюс
СНОР), В-СУР (ритуксимаб плюс СУР), Е-ЕСМ (ритуксимаб плюс ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ) та Е-МСОР (ритуксимаб-МСР). бо У деяких варіантах реалізації рак являє собою меланому. Підходящі агенти для застосування у комбінації зі сполуками, описаними у даному документі, включають, без обмеження, дакарбазин (ОТІС), необов'язково разом з іншими хіміотерапевтичними препаратами, такими як кармустин (ВСМ) та цисплатин; "схема Дартмута", яка складається з
РТІС, ВСМО, цисплатину та тамоксифену; комбінацію цисплатину, вінбластину та ОТІС, темозоломід або ХМЕКМОУ "М, Сполуки, описані у даному документі, також можна комбінувати з імунотерапевтичними препаратами, включаючи цитокіни, такі як інтерферон-альфа, інтерлейкін 2 та фактор некрозу пухлини (ТМЕ), для лікування меланоми.
Сполуки, описані у даному документі, також можна використовувати у комбінації з вакцинотерапією для лікування меланоми. Вакцини проти меланоми у деякому роді подібні противірусним вакцинам, які використовують для попередження захворювань, що викликаються вірусами, такими як поліомієліт, кір та паротит. Ослаблені клітини меланоми або частини клітин меланоми, що називаються антигенами, можна вводити шляхом ін'єкції пацієнту для стимуляції імунної системи організму для руйнування клітин меланоми.
Меланоми, що уражують руки або ноги, також можна лікувати комбінацією агентів, що містить одну або більше сполук, описаних у даному документі, із застосуванням, наприклад, технології ізольованої гіпертермічної перфузії кінцівок. У такому протоколі лікування тимчасово ізолюють кровоток ураженої кінцівки від решти тіла та вводять ін'єкцію високих доз хіміотерапевтичного агенту у артерію, що живить кінцівку, забезпечуючи високі дози у зоні пухлини без впливу зазначених доз на внутрішні органи, який у протилежному випадку може викликати важкі побічні ефекти. Звичайно рідину нагрівають до 102" - 104 "Е (38,9-40 "С). У такій хіміотерапевтичній процедурі частіше всього використовують мелфалан. Його можна вводити разом з іншим агентом, що називається фактором некрозу пухлини (ТМЕ), та необов'язково у комбінації зі сполукою формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ПІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІМа).
Терапевтичні засоби лікування можуть бути доповнені або комбіновані з будь-яким з вищезазначених терапевтичних засобів з пересадкою стовбурових клітин або з лікуванням з їх застосуванням. Одним з прикладів модифікованого підходу є радіоімунотерапія, у якій моноклональне антитіло комбінують з радіоїзотопною частинкою, такою як індій Іп 111, ітрій У 90, йод І-131. Приклади комбінованих терапевтичних засобів включають, але не обмежуються ними, йод-131 тозитумомаб (Веххаг"), ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (7емаїїпе), Вехха!? з СНОР.
Інші терапевтичні процедури, що застосовуються у комбінації з лікуванням з використанням сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Па), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крови, трансплантацію аутологічних гематопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію з антитілами, біологічну терапію, терапію з інгібіторами ферментів, загальне опромінення тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп міго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментну технологію, фармакологічні дослідження, гамма-променеву терапію з використанням кобальту- 60 з низьким значенням ГЕТ, блеоміцин, стандартні хірургічні операції, променеву терапію та трансплантацію немієлоаблативних алогенних гематопоетичних стовбурових клітин.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма) або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з ММРО-зв'язуючим білком та/або одним або більше додатковими терапевтичними агентами, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У одному варіанті реалізації фармацевтичні композиції містять ММРО-зв'язуючий білок, один або більше додаткових терапевтичних агентів та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І) та анти-ММРУ антитіло
АВОО45.
У одному варіанті реалізації фармацевтичні композиції містять сполуку формули (1), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Іа), формули (ПП), формули (Ша), формули (ПБ), формули (Ше), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, анти-ММРОУ антитіло АВО045, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який являє собою імуномодулюючий агент, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких інших варіантах реалізації фармацевтичні композиції містять анти-ММРО антитіло АВО045, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який бо являє собою протизапальний агент, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких інших варіантах реалізації фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (ПШс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа) або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, анти-ММРОУО антитіло АВОО45, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який являє собою антинеопластичний агент або протираковий агент, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У одному варіанті реалізації сполуки ММРУ, що підходять для комбінованого лікування зі сполукою формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ШЬ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю, включають, але не обмежуються ними, маримастат (ВВ- 2516), ципемастат (Ко 32-3555) та сполуки, описані у УМО 2012/027721 (СіІєаа Віоіодісв).
У одному варіанті реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою імуномодулюючий агент, наприклад, імуностимулюючий або імунодепресивний агент. У деяких інших варіантах реалізації імуномодулюючий агент являє собою агент, здатний змінювати функцію імунних контрольних точок, включаючи каскади СТІ А-4, І ДО-3, В7-НЗ, В7-
На4, Тіт3, ВТІ А, КІК, Агак, СО200 та/або РО-1. У інших варіантах реалізації імуномодулюючий агент являє собою агент, що модулює імунну контрольну точку. Ілюстративні агенти, що модулюють імунну контрольну точку, включають анти-СТІ А-4 антитіло (наприклад, іпілімумаб), анти-І АС-3 антитіло, анти-В87-НЗ антитіло, анти-87-НА антитіло, анти-Тіт3 антитіло, анти-ВТ А антитіло, анти-КІК антитіло, анти-А2акК антитіло, анти-СО200 антитіло, анти-РО-1 антитіло, анти-РО-І1 антитіло, анти-СО28 антитіло, анти-СО80 або - СО86 антитіло, анти-В7ЕРІ антитіло, анти-В7-НЗ антитіло, анти-НУЕМ антитіло, анти-СО137 або -СО137І антитіло, анти-ОХ40 або -
ОХ40Ї антитіло, анти-СО40 або -СО40Ї. антитіло, анти-САЇ 9 антитіло, анти-1ІЇ -10 антитіло та препарат АгакК. Для деяких таких генних продуктів імунних шляхів передбачено використання антагоністів або агоністів зазначених генних продуктів, а також низькомолекулярних модуляторів зазначених генних продуктів. У одному варіанті реалізації імуномодулюючий агент являє собою анти-РО-1 або анти-РО-11 антитіло. У деяких варіантах реалізації імуномодулюючі агенти включають агенти, здатні змінювати функцію медіаторів у сигнальних шляхах, опосередкованих цитокінами.
Зо У деяких варіантах реалізації одна або більше додаткових терапій або протиракових агентів являє собою генну терапію або клітинну терапію раку. Генна терапія та клітинна терапія раку включають вбудовування нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичну модифікацію для сайленсинга мутованого гену; генетичні підходи для безпосереднього знищення ракових клітин; включаючи інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на ракові клітини або для активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні клітини-кілери) для знищення ракових клітин, або для виявлення та знищення ракових клітин; генетичні підходи для модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунної реактивності проти раку. Необмежуючими прикладами є АЇІдепрапіисеїі-Ї (2 лінії клітин підшлункової залози), зіршеисе!-Т, система ліпосомної нанодоставки 5011-53 (5сІ) гену р53; Т- клітинна терапія, наприклад, СО19 САК-Т ТівадепієсівисєІ-Т (СТІ019) М/02012079000,
УМО2017049166, аксикабтаген цилолейцел (КТЕ-С19) 057741465, 56319494, ОУСАВ-015 57446190, УСАВ-014, УСАВ-020, УСАВ-024, ОСАВ-023, УТСВ8-016, УСАВ-018 М/О2016090190,
УСАВ-017, (МО2016196388, УУО2016033570, М/О2015157386), ВРХ-501 И59089520,
МО2016100236, АО-105, ОСАВТ-22, АСТА-087, Р-ВСМА-101; активовані алогенні природні клітини-кілери СМОО-109-ААМК, ЕАТЕ-МК100 та гематопоетичні стовбурові клітини ГРО-835.
У одному варіанті реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою інгібітор імунної контрольної точки. Пухлини уражують імунну систему завдяки механізму, відомому як виснаження Т-клітин, який обумовлений хронічним впливом антигенів та характеризується підвищеною регуляцією інгібуючих рецепторів. Зазначені інгібуючі рецептори слугують як імунні контрольні точки для попередження неконтрольованих імунних реакцій.
РО-1 та спів-інгібуючі рецептори, такі як цитотоксичний Т-лімфоцитарний антиген 4 (СТІ А-4, аттенюатор В- та Т-лімфоцитів (ВТ А; СО272), Т-клітинний імуноглобулін та муциновий домен-З (Тіт-3), ген-3 активації лімфоцитів (Гад-3; СО223), та інші часто згадуються як регулятори контрольних точок. Вони діють як молекулярні детермінанти, які визначають, чи повинен продовжуватися клітинний цикл та інші внутрішньоклітинні процеси передачі сигналів, на основі позаклітинної інформації.
Окрім специфічного розпізнавання антигенів через Т-клітинний рецептор (ТОК), активація Т- клітин регулюється балансом позитивних та негативних сигналів, які подаються бо костимулюючими рецепторами. Зазначені поверхневі білки звичайно є членами суперсімейств рецепторів ТМЕ або В7. Агоністичні антитіла, направлені проти активуючих костимулюючих молекул та блокуючих антитіл проти негативних костимулюючих молекул, можуть посилювати стимуляцію Т-клітин для прискорення руйнування пухлини.
Білок 1 запрограмованої загибелі клітин (РО-1 або СО279), трансмембранний білок 1 типу розміром 55 кДа, є членом сімейства СО28 костимулюючих рецепторів Т-клітин, що включає члени суперсімейства імуноглобулінів СО28, СТІ А-4, індуцибельний костимулятор (ІСОБ5) та
ВТГА. РО-1 у високому ступені експресується на активованих Т-клітинах та В-клітинах.
Експресію РО-1 також можна виявити на підмножинах Т-клітин пам'яті з різним ступенем експресії. Ідентифіковані два ліганди, специфічні до РО-1: ліганд 2 запрограмованої загибелі (РО-І1, також відомий як В7-НІ або СО274) та РО-І2 (також відомий як В7-ЮОС або СО273).
Показано, що РО-І1 та РО-І2 пригнічують активацію Т-клітин при зв'язуванні з РО-1 у мишачих та людських системах (ОКа?акі еї аї., Іпї. Іттипої., 2007; 19: 813-824). Взаємодія РО-1 з його лігандами, РО-Ї1 та РО-І2, які експресуються на антиген-презентуючих клітинах (АРС) та дендритних клітинах (0С5), передають негативний регулюючий сигнал для понижуючого модулювання активованої Т-клітинної імунної відповіді. Блокада РО-1 пригнічує зазначений негативний сигнал та посилює реакцію Т-клітин. У численних дослідженнях показано, що у мікрооточенні раку використовується сигнальний шлях РО-І 1/РО-1, та що індукція експресії РО-
Ї1 пов'язана з пригніченням імунної відповіді на рак, що забезпечує можливість прогресування та метастазу раку. Сигнальний шлях РО-І1/ РО-1 є головним механізмом ухилення раку від імунної відповіді з декількох причин. Зазначений шлях бере участь у пригніченні імунної відповіді активованих ефекторних Т-клітин, що знаходяться на периферії. РО-І 1 активується у мікрооточенні раку, при цьому РО-1 також активується на активованих Т-клітинах пухлини, що інфільтруються, тим самим можливо посилюючи замкнутий цикл інгібування. Зазначений шлях також складним чином бере участь у вродженій та адаптивній імунній регуляції шляхом двонаправленої передачі сигналів. Зазначені фактори обумовлюють центральне положення комплексу РО-1/РО-І1, шляхом якого рак може змінювати імунну відповідь та прискорювати власний розвиток.
Перший інгібітор імунної контрольної точки, який необхідно клінічно досліджувати, являє собою іпілімумаб (Уегмоу, ВгізіоІ-Муег5 БацірБ) тАБ СТІ А-4. СТІ А-4 належить до
Зо імуноглобулінового суперсімейства рецепторів, яке також включає РО-1, ВТ А, ТІМ-3 та М- доменний імуноглобуліновий суппресор активації Т-клітин (МІЗТА). Анти-СТІА-4 тАБ є потужним інгібітором кінцевої точки, який видаляє "розрив" у нативних та оброблених антигеном клітинах.
Лікування посилює протипухлинну функцію Т-клітин СО8ж, збільшує відношення Т-клітин
Сов до регуляторних Т-клітин Рохр3- та інгібує пригнічуючу функцію регуляторних Т-клітин.
ТІМ-3 ідентифікований як інший важливий інгібуючий рецептор, що експресується виснаженими
Т-клітинами СО8ж. У мишачих моделях раку показано, що більшість дисфункціональних, Т- клітин СОв'ж, що інфільтруються у пухлини, фактично спів-експресують РО-1 та | АО-3. І АС-3 є іншим нещодавно ідентифікованим інгібуючим рецептором, який обмежує функцію ефекторних
Т-клітин та посилює пригнічуючу активність регуляторних Т-клітин. Нещодавно було виявлено, що РО-1 та ГАО-3 масово спів-експресуються Т-клітинами, які інфільтруються у пухлину, у мишей, та що комбінована блокада РО-1 та ГАС-3 викликає потужну синергетичну протипухлинну імунну відповідь у мишачих моделях раку.
Таким чином, у одному варіанті реалізації даного винаходу запропоноване застосування сполуки формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі у комбінації з одним або більше додатковими інгібіторами імунної контрольної точки. У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоноване застосування сполуки формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (І), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІмМа), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки та з анти-ММРУ антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом для лікування або попередження раку. У деяких варіантах реалізації інгібітори імунної контрольної точки можуть являти собою анти-РО-1 та/або анти-РО-І 1 антитіло або інгібітор взаємодії анти-
РО-1/РІ -11. У деяких варіантах реалізації анти-РО-1 1 антитіло може являти собою антитіло В7-
НІ, антитіло ВМ5 936559, антитіло МРОЇІ 3280А (атезолізумаб), антитіло МЕОІ-4736, антитіло
М580010718С або їх комбінації. У відповідності з іншим варіантом реалізації, анти-РО-1 антитіло може являти собою антитіло ніволумаб, антитіло пембролізумаб, антитіло підилізумаб або їх комбінації. бо Крім того, на РО-1 також можна направлено впливати із застосуванням АМР-224, який являє собою рекомбінантний гібридний білок РО-І 2-Ідо. Додаткові антагоністи інгібуючих шляхів у імунній відповіді включають ІМР321, розчинний гібридний білок Ід ГАС-3 та агоніст МНС ІІ класу, який використовують для посилення імунної реакції на пухлини. Лірилумаб є антагоністом рецептору КІК, а ВМ5 986016 є антагоністом ГАЗ. Каскад ТІМ-3-галектин-9 являє собою ще один інгібуючий шлях контрольної точки, який також є перспективною мішенню для інгібування контрольної точки. ЕХ518 направлено впливає та активує індукований глюкокортикоїдами рецептор фактору некрозу пухлини (СІТК), член суперсімейства рецепторів ТМЕ, який експресується на поверхні багатьох типів імунних клітин, включаючи регуляторні Т-клітини, ефекторні Т-клітини, В-клітини, природні клітини-кілери (МК) та активовані дендритні клітини.
Таким чином, у одному варіанті реалізації сполуку формули (І) або її таутомер, або фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з ІМР321, лірилумабом та/або ВМ5 986016.
Анти-РО-1 антитіла, які можна використовувати у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, але не обмежуються ними: ніволумаб /МОХ-1106/ВМ5- 936558/0МО01152, повне людське Ід54 анти-РО-1 моноклональне антитіло; підилізумаб (МОМ9300/СТ-011), гуманізоване моноклональне антитіло ІдсС1; пембролізумаб (МК-3475/ пембролізумаб /ламбролізумаб), гуманізоване моноклональне антитіло Ідс4; дурвалумаб (МЕБОІ-4736) та атезолізумаб. Анти-РО-1 1 антитіла, які можна використовувати у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, але не обмежуються ними: авелумаб; ВМ5- 936559, повне людське антитіло /дс4; атезолізумаб (МРОЇ 3280А/К0-7446), людське моноклональне антитіло; МЕЮБІ4736; М5В0О010718С та МОХ1105-01.
У одному варіанті реалізації сполуку формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма), або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту, який цього потребує, у комбінації з анти-РО-1 антитілом ніволумабом, пембролізумабом та/або підилізумабом. У одному варіанті реалізації анти-РО-І 1 антитіло, придатне для комбінованого лікування зі сполукою формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ЇЇ), формули (Ша), формули (ПІБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю, являє собою ВМ5-936559,
Зо атезолізумаб або авелумаб. У одному варіанті реалізації імуномодулюючий агент інгібує шлях імунної контрольної точки. У іншому варіанті реалізації шлях імунної контрольної точки вибраний з СТІ А-4, ГдОа-3, В7-НЗ, В7-НА4, Тіт3, ВТ А, КІК, Агак, СО200 та РО-1. Додаткові антитіла, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули (І), формули (Іа), формули (І), формули (Па), формули (ІІ), формули (Ша), формули (ШБ), формули (Пс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (ІМа), або її таутомером або фармацевтично прийнятною сіллю, у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають анти-
РО-1 та анти-РО-11 антитіла, описані у патентах США Мо 8008449 та 7943743, відповідно.
У одному варіанті реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою протизапальний агент. У деяких інших варіантах реалізації протизапальний агент являє собою інгібітор фактору некрозу пухлини альфа (ТМЕ-4). У даному контексті терміни "МЕ альфа", "ТМЕ-й» та "ТМЕРа» використані взаємозамінно. ТМЕ-4 являє собою прозапальний цитокін, що секретується, головним чином, макрофагами, а також багатьма іншими типами клітин, включаючи лімфоїдні клітини, мастоцити, ендотеліальні клітини, міоцити серця, адипозну тканину, фібробласти та нейронну тканину. ТМЕ-й4 також відомий як ендотоксин- індукований фактор у сироватці, кахектин та індуктор диференціювання. Сімейство факторів некрозу пухлини (ТМЕ) включає ТМЕ альфа, ТМЕ бета, ліганд СО40 (СО401)), ліганд Раз (Равзі),
ТМЕ-зв'язаний ліганд, що викликає апоптоз (ТКА), та ГІСНТ (гомологічний лімфотоксинам, демонструє індуцибельну експресію та конкурує з глікопротеїном НЗМ О за НМЕМ, рецептор, що експресується Т-лімфоцитами), деякі з найбільш важливих цитокінів, що приймають участь, серед інших фізіологічних процесів, у систематичному запаленні, лізисі пухлини, апоптозі та ініціації реакції на гострій фазі.
Описані вище терапевтичні агенти, що використовуються у комбінації зі сполукою(ами), описаними) у даному документі, можна використовувати, наприклад, у кількостях, зазначених у згаданих настановах, наприклад, у Настільному довіднику лікаря, або у кількостях, що звичайно відомі кваліфікованим лікарям, тобто спеціалістам у даній галузі техніки. У способах згідно з даним винаходом зазначений інший терапевтичний агент(и) можна вводити до, одночасно або після введення сполуки(сполук) формули (І), формули (Іа), формули (ІІ), формули (Па), формули (І), формули (Ша), формули (ППБ), формули (Шс), формули (Ша), формули (ІМ) або формули (Ма) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі. Деякі інші терапевтичні агенти 60 можна об'єднувати у одну лікарську форму або набір, якщо це доцільно. Наприклад, таблетки,
капсули або рідкі лікарські форми можна об'єднувати з іншими таблетками, капсулами або рідкими лікарськими формами у одну фіксовану або комбіновану лікарську форму або схему лікування. Інші комбінації можна вводити окремо, одночасно або іншим способом.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК
Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до способів та проміжних сполук, придатних для одержання сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, що розглядаються.
Сполуки, описані у даному документі, можуть бути очищені за будь-якими способами, відомими у даній галузі техніки, включаючи хроматографічні способи, такі як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), препаративна тонкошарова хроматографія, колонкова флеш- хроматографія та іонообмінна хроматографія. Можна використовувати будь-яку підходящу нерухому фазу, включаючи нормальну та обернену фази, а також іонообмінні смоли. Частіше всього описані сполуки очищують хроматографією на силікагелі та/або оксиді алюмінію.
Під час виконання будь-яких способів одержання сполук, що розглядаються, може бути необхідно та/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи у будь-якій з молекул, що розглядаються. Це може бути досягнуте за допомогою звичайних захисних груп, описаних у стандартних наукових роботах, таких як Т. МУ. Сгеепе апа Р. с. М. Ууші5, "Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс бупіпевів, " 42 вид., УМіеу, Нью-Йорк, 2006. Захисні групи можуть бути видалені на підходящій наступній стадії за способами, відомими з рівня техніки.
Загальні схеми синтезу
Схема 1: Одержання оптично чистих сполук формули (І)
Схема 1 нх Ннх ех ех об Меї, ман оС Кв, ман о їн це 1у2м маон (о) і це а Стадія 1 з Стадія 2 Оо-7 2) тіонілхлорид о у;
Стадія З
А СІ в Сі с сі р сі
У /.
Бо МО; в с Ж яти у З о мн -ЕБМ, МН кв мн, тес ва 9 Стадія 4 Ято СНоСІ; я в2 З
Е ЕВ Стадія 5 / в Стадія 6 (ех що: 2 КЗ Я ке пех ве во свт МИСУ з ді КА, вдо о в кат. Ховейди- В! Ге) зв їх шк хі м В Те ДхЕ за ваг га о М все во. ве став в о
Нам і й ЕМ рих Не
Стадія 7 й ки з хе
Н до ад о год о и и
Кк о-7 кат. Ховейди-.ї КО в
Грабса І!
І-2 ве 1,2-ДХЕ ч-2 ре
Стадія 9
Проміжні сполуки А та Е можуть бути отримані за способами, описаними у міжнародній публікації Мо М/О 2016/033486.
Стадія 1: Проміжна сполука В може бути отримана обробкою розчину А у підходящому розчиннику, наприклад, ТГФ, відповідною основою, такою як гідрид натрію, з наступною обробкою підходящим алкілуючим агентом, таким як йодметан.
Стадія 2: Проміжна сполука С може бути отримана обробкою розчину В у підходящому розчиннику, наприклад, ДМФА, відповідною основою, такою як гідрид натрію, з наступною обробкою суміші підходящим алкілуючим агентом, таким як йодметан.
Стадія 3: Проміжна сполука О може бути отримана обробкою проміжної сполуки С підходящою основою, такою як водний розчин Маон, Коен або ГГ іОН, у відповідному розчиннику, наприклад, МеонН, ЕН або ТГФ, при підвищеній температурі, переважно 60 "С, впродовж ночі.
Після охолодження суміші, підкислення підходящим кислотним агентом, таким як Не, концентрування та фільтрування отриману тверду карбонову кислоту розчиняють у підходящому розчиннику, такому як СНосСі» або 1,2-дихлоретан. Може бути доданий відповідний агент, що утворює хлорангідрид кислоти, наприклад, тіоніхлорид або оксалілхлорид, з одержанням проміжної сполуки 0, яку можна відразу використовувати на наступній стадії.
Стадія 4: Проміжна сполука Е може бути отримана розчиненням проміжної сполуки Е у підходящому розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА або СНесСі», обробкою відповідною органічною основою, такою як триметиламін, дізопропілетиламін або імідазол, та відповідним силілюючим агентом, таким як ТВОМ5СЇІ або ТВОМ5ОТІ, при підходящій температурі, переважно при 0 "с.
Стадія 5: Проміжна сполука С може бути отримана суспендуванням РІзРСі» у підходящому розчиннику, такому як СНеоСі» або 1,2-дихлоретан, у атмосфері М2, додавання відповідної органічної основи, такої як триметиламін або дііззопропілетиламін, з наступним додаванням розчину проміжної сполуки Е у підходящому розчиннику, такому як СНеоСі» або 1,2-дихлоретан, з наступним пропусканням газоподібного аміаку.
Стадія 6: Проміжна сполука Н може бути отримана розчиненням проміжної сполуки О у підходящому полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, та додавання піридазину, а потім проміжної сполуки С у підходящому полярному розчиннику, такому як ацетонітрил.
Стадія 7: Проміжні сполуки І-1 та І-2 можуть бути отримані додаванням триетиламіну та хлорангідриду кислоти при охолодженні на льодяній бані до розчину проміжної сполуки Н у підходящому розчиннику, такому як СНеСіг або 1,2-дихлоретан. Два стереоїзомери можуть бути виділені під час очищення.
Стадії 8 та 9: 3-1 та 2-2 можуть бути отримані перемішуванням проміжної сполуки 1-1 або 1-2, відповідно, з каталізатором Ховейди-Граббса 22 покоління у підходящому розчиннику, такому як СНоСіг або 1,2-дихлоретан, при підвищеній температурі переважно 60". Після концентрування залишок може бути очищений препаративною ВЕРХ або колонковою хроматографією на силікагелі.
Схема 2: Одержання оптично чистих сполук формули (І)
Зо
Схема 2
ВХ
Я в? з ; У -х
Ав м т 1 ро г 1) (Вос)»0, ЕвМ До ї 2 песо сні», 09с-Кт Ка, "В І в/с
Нам 5 еиБИБИШИБ2З2З2 Нв. М -ЯУВВНВНОУ з 2) кат. Ховейди- Ге) ди Фі й евМ і СН в Грабса І! (в)
Н В 1,2-ДХЕ, 609С і. де ву й 2 (МО щи
Ле й не Лк дома нн ОД во й в'6 - о о 4-1 де 4-2 ве 4-1 та 9-2 також можуть бути отримані з Н, як показано на схемі 2. Розчин проміжної сполуки
Н у підходящому розчиннику, такому як СНеСі» або 1,2-дихлоретан, можна обробляти ди-трет- бутилдикарбонатом при охолодженні на льодяній бані, у присутності відповідної основи, такої як
БІРЕА або ТЕА, та при перемішуванні при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування та очищення хроматографією на силікагелі суміш Вос-захищених діастереомерів можна обробляти каталізатором Ховейди-Граббса 272 покоління у підходящому розчиннику, такому як СНеСіг2 або 1,2-дихлоретан, при підвищеній температурі, переважно при 60 "С. Після концентрування суміш діастереомерів Ї можна ацилювати підходящою адилюючою системою, такою як хлорангідрид кислоти та органічна основа, або карбонова кислота з ЕОСІ та органічною основою.
Схема 3: Одержання оптично чистих сполук формули (І) 9-1 та 9-2 також можуть бути виділені колонковою хроматографією на силікагелі або хіральною ВЕРХ після ацилювання проміжної сполуки Н та макроциклізації проміжної сполуки І на каталізаторі Ховейди-Граббса 22 покоління.
Схема З вх
Же фра | Нео ов ще в во "У 2 Льв Її. кат. Ховейди- в Ве М о ни о й Грабса І! й
Нам М / вої шо ШК М р о 0-7 ово - (ле лхе, во с
ЕМ о
Н й І во
Во х в т
Кк в ад І 2 Лв | Ге Го ДИ в 0 о ИМеве М ох и. вею М Ви ом /
Ч г в! іо) ря й (в) (є) а 5-2 де до
Схема 4: Одержання оптично чистих сполук формули (І) 5О0
Схема 4 о-х
У й кат. Ховейди- ве "я І» Грабса Ії
Кв- к М 1,2-ДХЕ, 609С хх Вос"" кві на хе У о - в3 КЗ (Вос).О, ЕВМ о "оо їх СНЬСІ», 09С-Кт ки
І с: М пи т ко
Ї / Стадія 1
Нам с | ех о у м кат. Ховейди- 2 дз Ї- Грабса ІІ б 7. хх н й Н" о Це 1,2-ДХЕ, в09С
Вос" ЗМ -Щ-66Ш6Ш6566ОЦОЦНЮЧ в) т Стадія 2 (о; к-2 ве во вх х х
Бе (в) З
Зх 2 ЛЕ КО в. а: |» в'я дек 0, (о) о... Ме. М
НоМев. М - 5-5 М
УМ / ЕМ п о - (в) й о ге) СсНнзеЬ 9-1 і де во
ВЗ
5 5 х ь; їх ї в ва їй ка, що І вс о нео ща
Номе8- М -Зщ»Вврфух В 2 Тео и ЕМ йо (в) Фі ь 0-7 сНнзсі, о
Й Стадія З «3-2 -2 де ро
Стадія 1: Проміжні сполуки К-1 та К-2 можуть бути отримані додаванням триетиламіну та ди-трет-бутилдикарбонату до розчину проміжної сполуки Н у відповідному розчиннику, такому 5 як СНоСі» або 1,2-дихлоретан, при охолодженні на льодяній бані та перемішування суміші при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування реакційної суміші залишок може бути очищений препаративною ВЕРХ або колонковою хроматографією на силікагелі для розділення діастереомерів.
Стадії 2 та 3: 9-1 та 9-2 можуть бути отримані перемішуванням проміжної сполуки К-1 або К- 2 та каталізатору Ховейди-Граббса 22 покоління у підходящому розчиннику, такому як СНеСіг2 або 1,2-дихлоретан, при підвищеній температурі, переважно при 60 "С. Після концентрування реакційної суміші та очищення залишку препаративною ВЕРХ можна додавати відповідний ацилюючий агент, такий як хлорангідрид кислоти та органічна основа або карбонова кислота з
ЕОСІ та органічною основою, для ацилювання проміжної сполуки 1-1 або 1-2, яка може бути очищена препаративною ВЕРХ або колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням .)-1 або 9-2.
Схема 5: Одержання оптично чистих сполук формули (І)
Проміжні сполуки 1-1 та І -2 можуть бути виділені колонковою хроматографією на силікагелі або хіральною ВЕРХ після Вос-захисту та макроциклізації на каталізаторі Ховейди-Граббса 29 покоління, а потім ацильовані з одержанням 4-1 та 9-2, відповідно.
Схема 5 т т х
ВвУХ М й о і; КЗ з кА «В ва су рі й М в що Нам» м - им ро" 1(Восьо,ввМ о" й ВМ з вх М о 0-7 сн (9) нові М 4 СсНьСІ;, о С-КкТ п 4-1 о- / 2. кат. Ховейди- а ве те
Грабса І! во ей во т СА
Н 1,2-ДХЕ, 609С х Я хх Її. М ва и че |» х вис о В. ок х и 8В8-- 1.52
Нм ві / вм Ми о Сех й о С СсНзс о-7 і ве -2 до
Схема 6: Одержання оптично чистих сполук формули (І)
Схема б й Кх
М йде о а 2 ца є та, їй Її» Но, РМ)» и о і Д
НоМ-в. М ЕЮАс, КТ НоМм--5., М в'сс
М нн б М / ж о й 0-7 ЕВвМ (о) сНнУсЬ і 6 6 к й М
Б ве що 2 Л«в3 й ва "В Є в ді ЩЕ ли - та г.
ОхиМ ем ж ом / в! о - в! 5 о (в) 5 М-1 це м-2 де
М-1 та М-2 можуть бути отримані з Ї, як показано на схемі 6, виділені колонковою хроматографією на силікагелі або хіральною ВЕРХ після ацилювання з наступною макроциклізацією на каталізаторі Ховейди-Граббса 22 покоління.
Схеми 7 та 8: Одержання сполук формули (І), де -С(О)В' являє собою -С(О)МНІАЗ
Схема 7 5 во й х
М вом іх їх ав . мо в2 ок хх
Ва, их І Ме) Н 7 Ге) У к
Ном'-в. М -чф4шшн-ФфФ7ь2- шо а о "М / ЕМ ГФ) д 2 снЬсі, дан о- (6)
І-2 во М-2 ве
М-2 може бути отриманий з 1-2 шляхом додавання триетиламіну та заміщеного ізоціанату у підходящому розчиннику, такому як СНеоСі» або 1,2-дихлоретан, при охолодженні на льодяній бані.
Альтернативно, два стереоїзомери М-1ї та М-2 можуть бути виділені колонковою хроматографією на силікагелі або хіральною ВЕРХ після обробки 1-2 заміщеним ізоціанатом у підходящому розчиннику, такому як СНоСі» або 1,2-дихлоретан, у присутності відповідної основи, такої як триетиламін.
Схема 8 5 в й йо хо ве Ме Бе ав3 г "М. «в |. з в |У в ЛВ, со ви, В ря
НоМм-в.- М 7 озиме вм М шашки 9" в ЕМ ВН о - деМмн о 5 (о; сНньсІ, Кк (о) о)
І-2 то мл ве м-2 в
Схема 9: Одержання сполук формули (І), де -С(О)В' являє собою -С(О)МАЗА?
Схема 9 во й х 7
Мо 0.0 1) ОМАР 2 й» їй ва. |» вій сНнЗСМ пи ох (в) у я о ву о М. М "тес пише, 0-75 , ве све о-/
Ге і-2 це М-3 що
М-3 може бути отримана шляхом обробки 1-2 дифенілкарбонатом, потім відповідним аміном (схема 9).
Схеми 10, 11 та 12: Одержання сполук формули (І), де -С(О)В! являє собою -С(О0)ОВ8 0-2 може бути отримана шляхом обробки 1-2 відповідним хлоркарбонатом та відповідною основою, такою як триетиламін, у підходящому розчиннику, такому як СНеоСі» або 1,2- дихлоретан.
Схема 10 5 й вх х йе Ге) М 2 Лоав3 |. 7 2 «в |. вав | В щ ви КУ '. М » Ф) М'.в.
НМ ВК ЕБМ 5 вм (в) 0 /сСнасіь, 09с-КтТ о 9 а - з в - (Ф) (о)
І-2 ве 0-2 во
Схема 11
М» о Мо 1 дав2 е щі 1 «2 КУ
К,, Ге) Їх Кз ос В й о ІЙ М '. М Ге) М'є. "ТСОСОХ снітою МО 5 Нзсі;, 09с-Кт (в) 2 о СН, 09С в о
І -2 СІ 0- СІ
Альтернативно, 0-2 може бути отримана шляхом обробки І/-2 дифенілкарбонатом, потім відповідним спиртом.
Альтернативно, два стереоїзомери можуть бути виділені колонковою хроматографією на силікагелі або хіральною ВЕРХ після обробки діастереомерної суміші Її дифенілкарбонатом, потім відповідним спиртом у якості нуклеофілу або заміщеним хлорформіатом при охолодженні на льодяній бані, з утворенням 0-2 (схема 12).
Схема 12 хо то то
Ух М ік
В, рен що ві. ле , в, ле "Тесс -- ( - рив і вики и о їй ЕВМ Мн - «МН 5 в с сНсь Я В у Кк о і. с 0-1 с 02 а
Приклади
Ілюстративні хімічні речовини згідно з даним винаходом представлені у конкретних прикладах, наведених нижче. Спеціалістам у даній галузі техніки зрозуміло, що для одержання різних сполук, описаних у даному документі, вихідні матеріали можуть бути обрані таким чином, щоб на схемі реакцій отримати необхідні у кінцевому підсумку замісники, з використанням або без використання захисту, згідно з обставинами, для одержання необхідного продукту.
Альтернативно, замість необхідного у кінцевому підсумку заміснику може бути необхідно або бажано використовувати відповідну групу, яка може бути використана на схемі реакцій та за необхідності заміщена потрібним замісником. Крім того, спеціалістам у даній галузі техніки зрозуміло, що перетворення, показані на наступних схемах, можуть бути виконані у будь-якому порядку, що відповідає функціональності конкретних підвішених груп.
Приклади, приведені у даному документі, описують синтез сполук, представлених у даному винаході, а також проміжних сполук, використаних для одержання зазначених сполук. Слід розуміти, що окремі стадії, описані у даному документі, можна об'єднувати. Також слід розуміти, що окремі партії сполуки можна об'єднувати, а потім використовувати на наступній стадії синтезу.
У наступному описі прикладів представлені конкретні варіанти реалізації. Зазначені варіанти реалізації описані достатньо докладно, щоб спеціалісти у даній галузі техніки могли здійснити на практиці деякі варіанти реалізації даного винаходу. Можуть бути використані інші варіанти реалізації та логічні та інші зміни, не відступаючи від суті даного винаходу. Таким чином, наступний опис не призначений для обмеження обсягу даного винаходу.
Приклад 1 но но 9 о хх й Ух Мч Мах
ТУ, Стадія 1 ща Стадія 2 ої М Стадія З о М мн год - ОО шия (9) 7 гФ) Її (9) (Ф)
Сі 11 сі 12 бі 13 сі ех -9 ві. Стадія вової . р. . ся ом н, ес хуя Стадія 4 : о Кн Стадія 5 до Мне 2 о с б Мо ту / 15 1-4 1-5 | І с
Стадія 7 то (9 9 о Ме ох х Стадія8д З укосу я ес ни
Приклад 1 сі 11 Сі 1-8 Сі
Стадія 1: Одержання метил-(5)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-гідроксиаліл)- циклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензо|5111,4оксазепін-3,1-нафталін|-7- карбоксилату (1-14): До перемішуваного розчину (5)-6-хлор-5-((1А8, /-28)-2-((5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511 ,4|оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонової кислоти (отриманої за способом, описаним у міжнародній патентній заявці Мо УМО 2016/033486) (1,02 г, 2,18 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 183,1 мг, 4,57 ммоль) на льодяній бані, потім йодметан (618,7 мг, 4,359 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Потім реакційну суміш виливали у льодяну НгО та екстрагували СНоСі». Органічний шар концентрували та очищали на силікагелевій колонці (Е(ОАс/гексани -2/3) з одержанням метил- (5)-6-хлор-5-((18, /-28)-2-((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, -(2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксилату. РХМО-ІЕР; ж: (т/27): (МеНІн розрах. для СгвНазгСІМОх: 482,0; знайдено: 482,2.
Стадія 2: Одержання метил-(5)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-метоксиаліл)- циклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензо|5111,4оксазепін-3,1-нафталін|-7- карбоксилату (1-2): До перемішуваного розчину метил-(5)-6'і-хлор-5-((18, 2Н8)-2-(5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбоксилату (707,0 мг, 1,4 ммоль) у ДМФА (8 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 88,0 мг, 2,2 ммоль) на льодяній бані, потім йодметан (312,3 мг, 2,2 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш виливали у льодяну НгО та екстрагували СНеоСі». Органічний шар концентрували та очищали на силікагелевій колонці (ЕЮАс/гексани -1/4) з одержанням метил-(5)-6'-хлор-5-((1В, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталінІ-7-карбоксилату. РХМО-ІЕР к: (т/2): (МАНІ. розрах. для СгоНза«СІМОх4: 496,0; знайдено: 496,2.
Стадія 3: Одержання (5)-6-хлор-5-((18, 2Н8)-2-(5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)метил)- 34,4 5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіроІбензо(|5|/11,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонілхлориду (1-3):
Коо) Метил-(5)-6-хлор-5-((18, -28)-2-((5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіроГбензої|51І(11,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилат (659,0 мг, 1,33 ммоль) перемішували у 2 н. водному розчині Маон (3 мл) та Меон (8 мл) при 60 "С впродовж ночі.
Після охолодження суміш підкисляли за допомогою НСІ та концентрували. Отриману тверду речовину обробляли СНеосСі2 та відфільтровували. Фільтрат концентрували та розчиняли 174,5 мг (0,36 ммоль) у СНеСі» (б мл). До отриманого розчину додавали тіонілхлорид (1,5 мл) на льодяній бані. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та концентрували. Неочищений (5)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-метоксиаліл)/уциклобутил)метил)- 34,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбонілхлорид безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 4: Одержання (2К, 35)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду (1-4). До перемішуваного розчину (2К, 35)-3-метилгеко-5-ен-2-сульфонаміду (2,00 г, 11,28 ммоль) у ТГФ (16 мл) додавали триєтиламін (3,15 мл, 22,57 ммоль) на льодяній бані, потім повільно додавали ТВОМ5СЇІ (2,13 г, 14,10 ммоль) у ТГФ (8 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Осад відфільтровували та промивали ефіром.
Фільтрат концентрували та очищали на силікагелевій колонці (Е(Ас/гексани - 1/4) з одержанням (2, 35)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)-З-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,76 - 5,67 (м, 1Н), 5,08 - 5,02 (м, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 3,95 - 2,97 (м, 1Н), 2,44- 2,41 (м, 1Н), 2,14 - 2,08 (м, 1Н), 2,02 - 1,96 (м, 1Н), 1,27 (д, У-8,0 Гц, ЗН), 1,02 (д, У-8,0 Гу,
ЗН), 0,94 (м, 9Н), 0,27 - 0,26 (м, 6Н).
Стадія 5: Одержання (2к, 35)-М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-З-метилгекс-5-ен-2- сульфонімідаміду (1-5): До перемішаної суспензії РізРСї» (754,33 мг, 2,264 ммоль) у СНоСі» (4,0 мл) у атмосфері М» додавали триметиламін (0,43 мл, 3,087 ммоль). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0 "С та додавали розчин (28, 35)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду (600,00 мг, 2,058 ммоль) у СНесі»г (4 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при 0 "С. Через реакційну суміш пропускали газоподібний аміак. Реакційну посудину закривали, перемішували при 0 "С впродовж 2 годин. Отриманий осад відфільтровували та промивали СН»еСі». Фільтрат концентрували та очищали на силікагелевій колонці (Е(ОАс/гексани - 1/4) з одержанням (2К, 35)-М'«(трет-бутилдиметилсиліл)-3З-метилгексо-5-ен-2-сульфонімідаміду (1-5). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 5,80 - 5,69 (м, 1Н), 5,08 - 5,02 (м, 2Н), 4,17 (ш, 2Н), 3,06 - 2,98 (м, 1Н), 2,54 - 2,46 (м, 1Н), 2,11 - 1,95 (м, 2Н), 1,29 - 1,26 (м, ЗН), 1,01 - 0,98 (м, ЗН), 0,92 - 0,88 (м, 9Н), 0,13 - 0,11 (м, 6Н).
Стадія 6: Одержання (35)-М-(аміно(2К, 35)-3-метилгексо-5-ен-2-ілу(оксо)-16-сульфаніліден)- б'-хлор-5-((18, 2І8)-2-(5)-1-метоксиаліл)циклобутил)метил)-3',4,4",5-тетрагідро-2Н, г'н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксаміду (1-6): До перемішуваного розчину (5)- б'-хлор-5-((18, 2І8)-2-(5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, г'н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонілхлориду (181,00 мг, 0,362 ммоль) у
Зо ацетонітрилі (2,0 мл) додавали піридазин (0,03 мл, 0,362 ммоль)) у 2 мл ацетонітрилу, потім розчин (2К, 35)-М'««трет-бутилдиметилсиліл)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонімідаміду (126,00 мг, 0,434 ммоль) у ацетонітрилі (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Після концентрування залишок очищали на силікагелевій колонці (ЕАс/гексани ї- 2/3) з одержанням (35)-М-(аміно(2Кк, 35)-3-метилгеко-5-ен-2-ілу(оксо)-16- сульфаніліден)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-34,4",5-тетрагідро- 2Н, 2"Н-спіро(бензо|(5ІП1 ,4Аоксазепін-3,1-нафталін|-/-карбоксаміду. 'Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,70 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,80-5,49 (м, 2Н), 5,18-5,02 (м, 4Н), 4,15 (дд, 912,0, 5,2 Гц, 1Н), 4,05 (дд,
У-12,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (м, 2Н), 3,49-3,28 (м, ЗН), 3,25-3,24 (м, ЗН), 2,81-2,45 (м, 5Н), 2,15- 1,52 (м, 1ОН), 1,40 (дд, 9У-12,8, 6,8 Гц, ЗН), 1,09 (дд, 9У-28,4, 6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: (ту/лг):
ІМАНІ розрах. для Сз5НавєСІМзО45: 640,3; знайдено: 640,3.
Стадія 7: Одержання 1-7 та 1-8: До перемішуваного розчину (35)-М-(аміно(2К, 35)-3- метилгексо-5-ен-2-іл3оксо)-16-сульфаніліден)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбоксаміду (30,00 мг, 0,047 ммоль) у СНоСі» (4,0 мл) додавали триєтиламін (0,01 мл, 0,07 ммоль) на льодяній бані, потім пропіонілхлорид (5,20 мг, 0,056 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ (Рпепотепех І ипа 5 мкм С18 (2), 150х21,2 мм, 50 95 - 90-95 95 ацетонітрил/вода з 0,195 трифтороцтової кислоти, 15 мл/хвил., використовували у всьому експериментальному розділі, якщо не зазначено інше) з одержанням сполуки 1-7 (більш полярна фракція) та сполуки 1-8 (менш полярна фракція). РХМО-ІЕР к: (пт/2): (МАНІ. розрах. для СзвНоСІМзО5о: 696,3; знайдено: 696,3.
Стадія 8: Одержання прикладу 1: Один діастереомер 1-7 зі стадії 7 (11,0 мг, 0,016 ммоль) та каталізатор Ховейди-Граббса 2 покоління (2,0 мг, 0,003 ммоль) перемішували у 1,2-дихлоретані (6,0 мл) при 60 "С впродовж 4 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною
ВЕРХ з одержанням прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-94) б 7,72 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,36 (дд, уУ-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 7,08 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,86-5,80 (м, 1Н), 5,69 (дд, У-15,8, 7,4 Гц, 1Н), 4,30-4,26 (м, 1Н), 4,05 (дд, 9У-22,8, 12,0 Гц, 2Н), 3,80-3,72 (м,
ЗН), 3,37 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-14,8, 10,8 Гц, 1Н), 2,85-2,75 (м, ЗН), 2,58-1,68 60 (м, 14Н), 1,42 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,15 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,11 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: (т/2):
ІМ'АНІТк розрах. для СзвНавСІМа3О55: 668,3; знайдено: 668,3.
Приклад 2 ро то (в) МБ. ї М (в) МБ. 7 М ттесоюУ -2Вх УСС о- / о- / 1-8 сі Приклад 2 сі
Приклад 2 синтезували за таким же способом, як Приклад 1 (стадія 8), використовуючи діастереомер 1-8 замість 1-7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9а) б 7,70 (д, 98,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд,
У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,94 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,99-5,92 (м, 1Н), 5,50 (дд, У-15,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,47 (ш, 1Н), 4,13-4,04 (м, 2Н), 3,82 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 3,71-3,65 (м, 2Н), 3,31-3,24 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 2,99 (дд, 9У-15,2, 10,0 Гц, 1Н), 2,80-2,70 (м,
ЗН), 2,49-1,64 (м, 13Н), 1,54 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,42-1,36 (м, 1Н), 1,17 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,02 (д, 3-6,4 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МаеНІ розрах. для СзвНавСІМазО55: 668,3; знайдено: 668,3.
Приклади З та 4 то
Я то
ХАт» т о" . о Ме. М Н о і
Т Ї; і ї о: М. те (в) ся ТМ
В я Т о ій (в)
СІ
СІ
Приклад З Приклад 4
Стадія 1: Одержання М'-(трет-бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідаміду: М'-(трет- бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідамід отримували за таким же способом, як Приклад 1 (стадія 4 та стадія 5), використовуючи пент-4-ен-1-сульфонамід замість (2К, 35)-3-метилгекс-
Б5-ен-2-сульфонаміду). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б 5,78 (ддт, 9У-17,0, 10,2, 6,8 Гц, 1Н), 5,09 - 5,01 (м, 2Н), 3,13 - 3,05 (м, 2Н), 2,22 -2,16 (м, 2Н), 1,98 - 1,90 (м, 2Н), 0,90 (с, 9Н), 0,12 (с, ЗН), 0,11 (с, ЗН).
Стадія 2: Одержання (35)-М-(аміно(оксо)(пент-4-ен-1-іл)-16-сульфаніліден)-6'-хлор-5-((1НА, 2І8)-2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксаміду: М'«(трет-бутил-диметилсиліл)пент-4- ен-1-сульфонімідамід обробляли (5)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонілхлоридом у присутності піридазину за таким же способом, як у Прикладі 1 (стадія 6), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Стадія 3: Одержання (5)-6-хлор-5-((18, 2Н8)-2-(5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)метил)-М- (В)-оксо(пент-4-ен-1-іл)ух(пропіонамідо)-16-сульфаніліден)-3',4,4,5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксаміду: До перемішуваного розчину (35)-М- (аміно(оксо)(пент-4-ен-1-іл)-16-сульфаніліден)-6'-хлор-5-((1НА, 2І8)-2-(5)-1-
Зо метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоксаміду (66 мг, 0,11 ммоль) у СНоСі» (5,0 мл) додавали триетиламін (0,02 мл, 0,162 ммоль) на льодяній бані, потім пропіонілхлорид (11,97 мг, 0,129 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали опрепаративною ВЕРХ з одержанням //(5)-6-хлор-5-((18, /-28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-М-(А)-оксо(пент-4-ен-1-ілуяпропіонамідо)-16-сульфаніліден)- 34, 45-тетрагідро-2Н, 2'Н-спіро(бензо|51(11,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксаміду.
Стадія 4: Одержання прикладу З та прикладу 4: (5)-6-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-М-(А)-оксо(пент-4-ен-1-ілуяпропіонамідо)-16-сульфаніліден)- 34,4 5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензо|51(11,4оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксамід (55,0 мг, 0,082 ммоль) та каталізатор Ховейди-Граббса 2 покоління (5,14 мг, 0,008 ммоль) перемішували у 1,2-дихлоретані (16,0 мл) при 60 "С впродовж 4 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу З (більш полярна фракція) (РХМО-
ІЕРж(т/2): (МАНІ. розрах. для СзаНагСІМзО55: 640,2; знайдено: 640,2) та прикладу 4 (менш полярна фракція) (Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,68 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,92 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,86-5,82 (м, 1Н), 5,74-5,70 (м, 1Н), 4,06 (д, 912,0 Гу, 1Н), 3,99-3,95 (м, 2Н), 3,81-3,71 (м, 4Н), 3,59-3,57 (м, 1Н), 3,34 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,04-2,98 (м, 1Н), 2,78-2,73 (м, 4Н), 2,50 (к, 9-74 Гц, 2Н), 2,38-1,66 (м, ТОН), 1,39-1,34 (м, 1Н), 1,22 (т, 9-7,4 Гц, ЗН), РХМО-ІЕР к(т/2): МАНІ розрах. для СзаНагСІМзО55: 640,2; знайдено: 640,2).
Приклади 5 та 6 ро то
М Х й М Стадія 2 ном ли
Є Стадія 1 о о
Нам в, Я М - сі Приклад5 (с ес
Н ок Стадія З ох о-7 о / с Приклад 6 сі
Спосіб 1:
Стадія 1: Одержання трет-бутил-((Н)-М-((5)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)у-карбамату та трет-бутил-(М-((5)-6'-хлор-5- ((18, 2І8)-2-(5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)метил)-3',4,24,5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїлукарбамату:
До перемішуваного розчину (35)-М-(аміно(оксо)(пент-4-ен-1-іл)-16-сульфаніліден)-6'-хлор-5- ((18, 2І8)-2-(5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3',4,4",5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксаміду (приклад 3/4, стадія 2, 32,00 мг, 0,052 ммоль) у СНесСі» (5,0 мл) додавали триєетиламін (0,02 мл, 0,105 ммоль) на льодяній бані, потім ди-трет-бутилдикарбонат (17,11 мг, 0,078 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням трет-бутил-((Н)-М-((5)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-метоксиаліл)циклобутил)метил)- 34,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої|51(11,4оксазепін-3,1-нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1- ілсульфонімідоїл)-карбамату з більш полярної фракції та трет-бутил-(М-((5)-6'-хлор-5-((18, 28)- 2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіроІбензо(|5|/11,оксазепін-
З,1"-нафталін|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)-карбамату з менш полярної фракції.
Коо) Стадія 2: Одержання прикладу 5: трет-бутил-(М-((5)-6'і-хлор-5-((1А8, 2Н8)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)-карбамат (14 мг, 0,02 ммоль) та каталізатор
Ховейди-Граббса 2 покоління (1,25 мг, 0,002 ммоль) перемішували у 1,2-дихлоретані (6,0 мл) при 60 "С впродовж 4 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 5. РХМО-ІЕР-к(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзіНзвСІМзО45: 584,2; знайдено: 584,2.
Стадія 3: Одержання прикладу 6: Приклад 6 синтезували за таким же способом, як приклад 5, використовуючи трет-бутил-((Н)-М-((5)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)-карбамат. РХМО-ІЕРж(іт/2): (МаеНІ розрах. для СзіНзвСІМ3зО45: 584,2; знайдено: 584 2.
Спосіб 2:
09 р й
М В: М А ч вх й: о і Вос м - о й М
Є Стадія 1 НК вк М Стадія 2 "Тех / - о 4 5 сі сі І бі
То То
І» І» - (в (в)
Стадія З Номевауу М - Нами вау М -е652т в 4 9 4 (о (в сі сі
Приклад 5 Приклад 6
Стадія 1: Одержання трет-бутил-((Н)-М-((5)-6'-хлор-5-((18, 2І8)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїлу-карбамату: До перемішуваного розчину (35)-М-(аміно(оксо)(пент-4-ен-1-іл)-16-сульфаніліден)-6'-хлор-5-((1В, 2І8)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбоксаміду (140,00 мг, 0,229 ммоль) у СНесСі»г (5,0 мл) додавали триєетиламін (0,06 мл, 0,458 ммоль) на льодяній бані, потім ди-трет-бутилдикарбонат (74,97 мг, 0,343 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням трет-бутил-((Н)-М-((5)-6'-хлор-5-((18, 2І8)-2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталіні|-7-карбоніл)пент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)-карбамату у вигляді суміші діастереомерів.
Стадія 2 та стадія 3: Вос-захищену суміш діастереомерів зі способу 2, стадії 1 (112,0 мг, 0,157 ммоль), та каталізатору Ховейди-Граббса 2 покоління (9,83 мг, 0,016 ммоль) перемішували у 1,2-дихлоретані (6,0 мл) при 60 "С впродовж 4 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки 5-1 у вигляді суміші діастереомерів, які очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮоАс/гексани - 3/2) з одержанням прикладу 5 (менш полярна фракція) та прикладу 6 (більш полярна фракція).
Спосіб 3:
Іо) у у е то 2 зон стадія 1 обої стадія 2 Ом о Н. ) з, в о Ч ) ху ши гу шо и Бак 5 Як сто де-то ВМН 5-3-2 5-3-3 2 стадія зі ро
УА, / ци.
С ой о М стадія 4 Н ке; оо ФІ и --- о. Ме, У» 5-3-4 5-3-ЗА Нав сс стадія ві СІ о ке) Ко) Приклад б Сі
ЩЕ о я о є
ЗОВ
5-3-5 с Приклад5 (р,
Стадія 1: Одержання (5)-4-нітрофеніл-(1-фенілетилукарбонату (5-3-1): Суміш (15)-1-(4- фенілфеніл)етанолу (8,7 г, 71,2 ммоль) розчиняли у Ме-ТГФ (90 мл) та охолоджували до 0 "с.
До отриманого холодного перемішаного розчину додавали піридин (7,1 мл). Потім по краплям через крапельну лійку додавали розчин 4-нітрофенілхлорформіату (14,4 г, 71,2 ммоль) у Ме-
ТГФ (60,0 мл). Після додавання отриману суміш знімали з охолоджуючої бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. ТШХ показала, що (15)-1-(4-фенілфеніл)етанол вичерпаний, але 4-нітрофенілхлорформіат ще залишився. Додавали додаткову кількість (1 5)-1- (4-фенілфеніл)етанолу (2,6 г, 21,3 ммоль) та піридину (1,0 мл) та продовжували перемішування впродовж ночі. Потім реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСЇІ (2х), насиченим сольовим розчином (2х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Потім розчиняли залишок у ДХМ та змішували з силікагелем, концентрували досуха, ділили на дві частини, очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагель, 0-20 95 ЕЮАс/гексани). Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням 5-3-1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,34 - 68,16 (м, 2Н), 7,48 - 7,31 (м, 7Н), 5,84 (к, 9-66 Гу, 1Н), 1,70 (д, 9-66 Гц, ЗН).
Стадія 2: Розчин М'-(трет-бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідаміду (2,0 г, 7,18 ммоль) у ТГФ (100 мл) охолоджували до -50 "С. До отриманого холодного розчину по краплям додавали 1,6 М розчин п-Виї ї у гексанах (9,65 мл, 15,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при -50"С впродовж 20 хвилин, потім повільно, по краплям додавали розчин (4- нітрофеніл)(15)-1-фенілетилікарбонату у ТГФ (60 мл). Отриману суміш перемішували при - 50"С впродовж 15 хвилин та потім переносили на льодяну баню та перемішували при 0 С впродовж З годин. Реакцію гасили льодом та екстрагували ЕАс (їх). Органічний шар промивали 1 н. Маон (зх), насиченим сольовим розчином (їх), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагель, 0- 20 95ЕІОАс/гексани). Очищення повторювали та об'єднували потрібні фракції, та концентрували з одержанням суміші діастереомерів (5-3-2) та (5-3-3). Потім розділяли суміш діастереомерів на окремі діастереомери за допомогою хіральної НРХ. Першому елюйованому піку привласнювали хіральність, зображену структурою (5-3-2); другому елюйованому піку привласнювали хіральність, зображену структурою (5-3-3). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) для суміші діастереомерів: б 7,41 - 7,29 (м, 5Н), 5,84 - 5,59 (м, 2Н), 5,08 - 4,93 (м, 2Н), 3,37 - 3,16 (м, 2Н), 2,19 - 2,07 (м, 2Н), 1,83 (г, 9-7,3, 6,7 Гц, 2Н), 1,57 (дк, уУ-6,6, 1,8 Гц, ЗН), 0,91 - 0,85 (м, 9Н), 0,18 (два набори с, ЗН), 0,12 (два набори с, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) для (5-3-2): б 7,39 - 7,30 (м, 5Н), 5,86 - 5,58 (м, 2Н), 5,07 - 4,93 (м, 2Н), 3,28 (тк, 9У-13,9, 7,9, 7,1 Гц, 2Н), 2,13 (п, 9,7, 7,2 Гц, 2Н), 1,85 (п, 927,2 Гц, 2Н), 1,57 (дд, 9У-6,6, 2,2 Гц, ЗН), 0,93 - 0,91 (м, 9Н), 0,19 (два набори с, 6Н).
Стадія 3: Розчин проміжної сполуки (5-3-2) (858 мг, 2,1 ммоль) у ТГФф (24 мл) обробляли 1,0 бо
М розчином фториду тетрабутиламонію у ТГФ (6,3 мл, 6,3 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 60 хвилин. Потім реакційну суміш концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагель, 0-80 96 ЕАс/гексани) з одержанням 5-3-ЗА. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,45 - 7,31 (м, 4Н), 5,83 - 5,59 (м, 2Н), 5,12 - 4,96 (м, 2Н), 3,35 - 3,21 (м, 2Н), 0 2,28-2,11 (м, 2Н), 2,01 - 1,87 (м, 2Н), 1,59 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Стадія 4: До суміші (35)-6-хлор-5-((1А, 28)-2-К15)-1-метокси- аліл|циклобутил|метиліспіро(2,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-3,1'-тетралін|-7-карбоніл-хлориду (215 мг, 0,45 ммоль) у ДХМ (20 мл) при 0"С додавали 1-(З-диметил-амінопропіл)-3- етилкарбодіїмід (152 мг, 0,98 ммоль), потім 4-(диметиламіно)піридин (120 мг, 0,98 ммоль). Після перемішування впродовж 5 хвилин додавали розчин проміжної сполуки (5-3-3А) (159 мг, 0,54 ммоль) у ДХМ (З мл) та знімали отриману суміш з льодяної бані, та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ (30 мл) та промивали 1 н. розчином НС (15 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (15 мл) та насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0-8095 Еф(ОАс/гексани) з одержанням проміжної сполуки 5-3-4. РХМО-ІЕР-(т/2): МАНІ розрах.: 761,0, знайдено: 759,9.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б 7,67 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,39 - 7,28 (м, 6Н), 7,16 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 5,86 (п, У-6,3 Гу, 1Н), 5,77 - 5,48 (м, 2Н), 5,21 - 5,08 (м, 2Н), 5,08 - 4,96 (м, 2Н), 4,14 - 4,04 (м, 2Н), 3,81 - 3,71 (м, 2Н), 3,70 - 3,48 (м, ЗН), 3,39 - 3,13 (м, 5Н), 2,84 - 2,69 (м, 2Н), 2,52 (дд, У-10,7, 7,4 Гц, 1Н), 2,16 (дт, 9У-13,3, 7,6 Гц, ЗН), 2,01 - 1,74 (м, 7Н), 1,70 - 1,39 (м, 7Н).
Стадія 5: Розчин проміжної сполуки 5-3-4 у ДХЕ (10 мл) продували азотом впродовж 5 хвилин, потім додавали каталізатор Ховейди-Граббса 29 покоління (7 мг, 0,011 ммоль).
Отриману суміш дегазували ще 2 хвилини та потім закривали та нагрівали при 60 "С впродовж 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагель, 0-5 96 ДХМ/Меон (з 2,0 н. МНЗз)) з одержанням прикладу 5 (перший елюйований пік: РХМО-ІЕРж(пт/727): (МАНІ. розрах.: 5842; знайдено: 583,4); та карбамат-захищеної макроциклічної проміжної сполуки 5-3-5 (другий елюйований пік: РХМО-ІЕР-к(Іт/2): (МАНІ розрах.: 732,3; знайдено: 730,8).
Зо Стадія 6: Проміжну сполуку 5-3-5 (15,8 мг, 0,022 ммоль) розчиняли у ДХМ (1,0 мл) при 0 "С.
До отриманого холодного розчину додавали ТФОК (1,0 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 хвилин та потім при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С та підлужували 1 н. МаобН до рн-8. Суміш екстрагували ДХМ (2х).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (їх), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою СотрШавзп (силікагель, 0-100 96 ЕОАс/гексани) з одержанням прикладу 5. РХМО-ІЕР к(пті/2): (МАНІ розрах.: 584,2; знайдено: 583,3. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) для (8): б 7,73 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,44 - 7,39 (м, 1Н), 7,33 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, у-8,2 Гц, 1Н), 6,04 - 5,93 (м, 1Н), 5,73 - 5,61 (м, 1Н), 4,12 - 3,94 (м, 2Н), 3,88 - 3,68 (м, 2Н), 3,62 40. -3,51 (м, 2Н), 3,40 - 3,17 (м, 6Н), 3,00 (дд, У-15,0, 11,0 Гу, 1Н), 2,82 - 2,63 (м, 4Н), 2,47 - 2,20 (м, 4Н), 1,99 - 1,59 (м, 6Н), 1,37 (т, У-13,1 Гц, 1Н).
Приклад б синтезували за таким же способом, як приклад 5 (спосіб З, стадія 3-6), використовуючи проміжну сполуку 5-3-3 замість проміжної сполуки 5-3-2.
Приклади 7 та 8 о им, 7 ча ї З ! г пу рй дя зу ши ери МК, Ж. т М. межи КК, Ж, р; 7 Ц о М ї й З л щех р-н А а йх й Я
ХХ жд ГО Кан
Мя-х К Е с У
Приклад 7 Приклад 8 а
Приклад 7 та приклад 8 отримували за таким же способом, як приклад З та приклад 4, використовуючи 2-метоксиацетилхлорид замість пропіонілхлориду.
Приклад 7: РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для СзаНагСІМзОво: 656,2; знайдено: 656,2.
Приклад 8: РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для СзаНагСІМзОво: 656,2; знайдено: 656,2.
Приклади 9 та 10 го то пит ект і КА | гі и ії мя МУ ні о ; т шк я пи о ЖМе5е Алею к Ма, А речи ши
Ра Мо са т Ух
Но дя й нт а й й р
Ок В що г іх с! ї
Приклад 9 Приклад юю
Одержання прикладу 9 та прикладу 10: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 5-1 (приклад 5/6, спосіб 2, 10,40 мг, 0,018 ммоль) у СНегсСі»г (5,0 мл) додавали триетиламін (0,004 мл, 0,027 ммоль) на льодяній бані, потім етилхлорформіат (2,32 мг, 0,021 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 9 (більш полярна фракція) (РХМО-
ІЕРж(т/2): (МАНІ. розрах. для СзаНаг2СІМзОв5: 656,2; знайдено: 656,2) та прикладу 10 (менш полярна фракція).
Приклади 11 та 12
Зо то о іх . ох ,
Нам-8 М Стадія 1. нНоМм-в. Стадія 2 2 у єс є М / - (- - :-ю о я з о Го) сі с 5-1 11-1 то то
Н ЛИ ЩЕ ла
Мав М Мб у Фі Гу ле Фі / (Ф) о - Го)
Приклад1ї Сі Приклад12 (СІ
Стадія 1: Одержання проміжної сполуки 11-1: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 5-1 (приклад 5/6, спосіб 2, 17,90 мг, 0,031 ммоль) у ЕІОАсС (5 мл) додавали оксид платини (ІМ) (3,48 мг, 0,015 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Но впродовж 0,5 години. Фільтрували реакційну суміш через целіт та промивали ЕІОАс. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт (18,0 мг) безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2: Одержання прикладу 11 та прикладу 12: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 11-1 (18,0 мг, 0,031 ммоль) у СНесСі» (4,0 мл) додавали триетиламін (0,006 мл, 0,046 ммоль) на льодяній бані, потім пропіонілхлорид (3,41 мг, 0,037 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 11 (більш полярна фракція) (РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ. розрах. для СзаНа«СІМзО55: 642,3; знайдено: 642,2) та прикладу 12 (менш полярна фракція) (РХМО-ІЕР к(т/з2): (МаНІ» розрах. для СзаНа«СІМзО5: 642,3; знайдено: 642,3).
Приклади 13 та 14 то то ще ше
КА ТА пиши ния її о 7 1
НО Ме. А и т Но Ме. М о ин ши: киев а (М
Й о | зд р Що а й ож щі ей
Приклад 13 що Приклад 14 з
Одержання прикладу 13 та прикладу 14: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 5-1 (приклад 5 та 6, спосіб 2, 10,9 мг, 0,019 ммоль) у СНесСі» (4,0 мл) додавали триетиламін (0,004 мл, 0,028 ммоль) на льодяній бані, потім етилізоціанат (1,59 мг, 0,022 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ, потім препаративною ТШХ (595 МеОнН/СНесСІіг) з одержанням прикладу 13 (більш полярна фракція). (РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ. розрах. для СзаНазСІМаО55: 655,3; знайдено: 655,2), та прикладу 14 (менш полярна фракція) (Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 7,71 (ш, 1Н), 7,31 (ш, 1Н), 7,16 (ш, 2Н), 7,02 (ш, 1Н), 6,78 (ш, 1Н), 5,76 (ш, 2Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,72-2,65 (м, 11Н), 2,34-0,84 (м, 17Н). РХМО-ІЕР к(т/з7): |МаНІх розрах. для СзаНазСІМаО5о: 655,3; знайдено: 655,2.
Приклад 15 то
Мт
Н Ге) К у тах М мата о! -
СІ
До перемішуваного розчину гідрохлориду 3-(диметиламіно)пропіонової кислоти (3,94 мг, 0,026 ммоль) у СНеСіг (З мл) додавали ЕМ (0,01 мл, 0,068 ммоль), ЕОСІ (5,32 мг, 0,034 ммоль) та ОМАР (4,18 мг, 0,034 ммоль), потім проміжну сполуку 5-1 (приклад 5/6, спосіб 2, 10,00 мг, 0,017 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 15. РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СзвіНа7СІМаО55: 683,3; знайдено: 683,3.
Приклади 16 та 17 то хо суд о о й Стадія 1 ль
НаМ-8. М ад нМ-- М Стадія 2 о 5 (в) р
Ге) о 7 сі 16-1 то то
МеВ М МеВ, М г о М 4 я я, т М й (о) (о)
Приклад 16 Приклад 17
Стадія 1: Одержання проміжної сполуки 16-1: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 5-1 (приклад 5/6, спосіб 2, 20,00 мг, 0,034 ммоль) у Мен (5 мл) додавали Ра/С (10 95 мас., 0,36 мг, 0,03 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Но 5 впродовж 1,5 години. Фільтрували реакційну суміш через целіт та промивали МеОн. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2: Одержання прикладу 16 та прикладу 17: Неочищену проміжну сполуку 16-1 зі стадії 1 потім зв'язували з пропіонілхлоридом та очищали за таким же способом, як приклад 11 та приклад 12, з одержанням прикладу 16 (менш полярна фракція) (РХМО-ІЕР(т/2): (МАНІ розрах. для Сз4На5МзО55: 607,8; знайдено: 608,3) та прикладу 17 (більш полярна фракція) (РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ розрах. для СзаНа5МзО55: 607,8; знайдено: 608,4.
Приклад 18 Й ще;
А пан «ОНИ пн иа и НД і; кош, М о я
Приклад18 (У
До перемішуваного розчину З-метоксипропіонової кислоти (2,3 мг, 0,022 ммоль) у СНесСі» (2 мл) додавали ЕОСІ (4,52 мг, 0,029 ммоль) та ОМАР (3,56 мг, 0,029 ммоль), потім приклад 5 (8,50 мг, 0,015 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 18. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,73 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, У-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,13 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,88 (дт, У-15,8, 5,0 Гу, 1Н), 5,75 (дд, 9У-15,8, 7,8 Гц, 1Н), 4,05 (дд, У-32,4, 12,0 Гц, 2Н), 3,95-3,73 (м, 6Н), 3,60 (дд, 9У-8,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,37 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,04 (дд, У-15,0, 11,0 Гц, 1Н), 2,80- 2,71 (м, 5Н), 2,43-2,28 (м, 4Н), 2,11-1,69 (м, 8Н), 1,42-1,36 (м, 1Н). РХМО-ІЕР к(т/з7):. (МАНІ розрах. для Сз5На«СІМзОв5: 670,3; знайдено: 670,4.
Приклад 19 то
Мт
Н Н Ге) |»
М Ще М о: о й 0-5
СІ
До перемішуваного розчину прикладу 5 (8,5 мг, 0,015 ммоль) у СНеСіг (2,0 мл) додавали триетиламін (0,003 мл, 0,022 ммоль) на льодяній бані, потім ізопропілізоціанат (1,86 мг, 0,022 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ, потім препаративною ТШХ (5 95
Меон/снесіг) з одержанням прикладу 19. РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ. розрах. для Сз5На5СІМаО55: 669,3; знайдено: 691,3.
Приклад 20 то
Мт»
Н () і» п Ви М
Її ем о о / о т
Сі
Приклад 20 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-(піразин-2- іл)уоцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР(т/2): МАНІ» розрах. для
Сз7НагСІМ5О5: 704,3; знайдено: 704,4.
Приклад 21 то дк
Н Ге) І»
Кф м й оо / 0-7
Сі
До перемішуваного розчину прикладу 5 (10,0 мг, 0,017 ммоль) у СНосСіг (2,0 мл) додавали триетиламін (0,004 мл, 0,026 ммоль) на льодяній бані, потім циклопропілацетилхлорид (3,04 мг, 0,026 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Після концентрування залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням прикладу 21.
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНа«СІМзО5: 666,3; знайдено: 666,3.
Приклад 22
То
А о х М
М у; зм пи; г! 2
СІ
Приклад 22 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-метил-
1Н-піразол-5-ілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,64 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,04 (д, 9-20 Гц, 2Н), 6,99 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,64-6,61 (м, 1Н), 6,33 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,82 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 3,99- 3,94 (м, 6Н), 3,70-3,56 (м, 4Н), 3,45-3,28 (м, 4Н), 3,11-2,98 (м, 4Н), 2,87-2,72 (м, 4Н), 2,58-1,75 (м, 12Н), 1,32-1,26 (м, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): МАНІ. розрах. для СзвНавСІМ5О5З5: 720,3; знайдено: 720,4.
Приклад 23 то ах
Е ІЧ (ФІ І» ше Тесу
БЕ ОО / ге! 7
СІ
Приклад 23 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи 3,3,3- трифторпропіонілхлорид замість циклопропілацетилхлориду. РХМО-ІЕР-к(т/2): МАНІ розрах. для СзаНзеСІЕзМзО55: 694,2; знайдено: 694,4.
Приклад 24. то
Мт о Ч Ге) |» о й 0-7
СІ
Приклад 24 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи оксетан-3- карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б 7,75 (д, 5-84 Гу, 1Н), 7,23 (дд, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,07 (д, 952,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 6,06 (дт, У-15,4, 6,2 Гц, 1Н), 5,60 (дд, У-15,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,90-4,76 (м, 4Н), 4,17- 3,93 (м, 4Н), 3,91-3,79 (м, ЗН), 3,72-3,47 (м, 5Н), 3,24 (с, ЗН), 3,02 (дд, У-15,0, 10,6 Гц, 1Н), 2,83- 2,69 (м, 2Н), 2,65-1,37 (м, 11Н). РХМО-ІЕРж(т/2): (МАНІ. розрах. для Сз5НагСІМзОве: 668,3; знайдено: 668,6.
Приклад 25 то
Мт нч Ге) |» тр Ве М о 9 / о 7
СІ
Приклад 25 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи ацетилхлорид замість циклопропілацетилхлориду. РХМС-ІЕРч(пт/27): |МаеНІ|- розрах. для
СззНаоСІМзО55: 626,2; знайдено: 626,4.
Приклад 26 то
Мт
М (Ф) І» ваш: " оо / 0-2
СІ
Приклад 26 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи ізовалерилхлорид замість циклопропілацетилхлориду. РХМО-ІЕР(т/72): (Ма-НІ. розрах. для
СзвНавСІМзО55: 668,3; знайдено: 668,4.
Приклад 27 то
Мт
Н о К рату М оо /
Ге! 7
СІ
Приклад 27 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи циклопропілацетилхлорид замість циклопропілацетилхлориду. РХМО-ІЕРж(т/з2): (МАНІ розрах. для Сз5НагСІМзО55: 652,3; знайдено: 652,4.
Приклад 28
То о- М. Ї ; М в о М о й 0-5
Сі
Приклад 28 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- (метилсульфоніл)/упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР(ті/2):
ІМААНІк розрах. для Сз5На«СІМзО752: 718,3; знайдено: 718,3.
Приклад 29
То
Мт
Н Ге) |»
См "
Х Ге! 6)
ММ, 5 (в)
СІ
Приклад 29 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)уоцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕ; к(т/2): МАНІ розрах. для Сз7На«СІМ5О55: 706,3; знайдено: 706,4.
Приклад 30 то
Мт»
Н Ге! |»
М "ЗУ М
АМ т, о- 5 сі
Приклад 30 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-(піримідин- 2-іл)уоцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для
Сз7НагСІМ5О5: 704,3; знайдено: 704,3.
Приклад 31 то
Мт
М Ге) |(е ра М оо / о -
СІ
Приклад 31 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи хлорангідрид циклобутанкарбонової кислоти замість циклопропілацетилхлориду. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-да) б 7,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,12 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,10 (дт, 9У-15,6, 6,4 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 4,03 (дд, У-21,6, 12,0 Гц, ЗН), 3,94-3,85 (м, 2Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,22 0 3,14 (м, 1Н), 3,04 (дд, У-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,86-2,72 (м, 2Н), 2,39-1,72 (м, 17Н), 1,46-1,40 (м, 1Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для Сз6На«СІМзО55: 666,3; знайдено: 666,4.
Приклад 32
То
Н (в і»
ЕН М.
Е М зм М яка , 0-2 сі
Приклад 32 синтезували за таким же способом, як приклад 19, використовуючи 1-ізоціанато- 1-(трифторметил)циклопропан замість ізопропілізоціанату. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,75 (д, 4-8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,07 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,08-6,02 (м, 1Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 3,99 (дд, У-21,8, 12,2 Гц, ЗН), 3,83- 3,76 (м, 2Н), 3,67-3,64 (м, ЗН), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,07-3,00 (м, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,53-1,68 (м, 11Н), 1,44-1,37 (м, 1Н), 1,22-1,04 (м, 4Н). РХМО-ІЕРжк(т/2): МАНІ» розрах. для
СзвНагСІЕзМаО55: 735,3; знайдено: 735,3.
Приклад 33
То
Мт
Ч Ге! |. о х о 5
СІ
Приклад 33 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-бутинову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМСО-ІЕРж(пт/7): |М-НІ|- розрах. для
Сз5НаоСІМзО55: 650,2; знайдено: 650,3.
Приклад 34
То
Н Ге) |»
Е НМ,
Е М раку М жов; 0-7
СІ
Приклад 34 синтезували за таким же способом, як приклад 19, використовуючи 1,1,1- трифтор-2-ізоціанато-2-метилпропан замість ізопропілізоціанату. РХМО-ІЕРж(іт/2): (МАНІ розрах. для СзвНаСІЕзМаО5: 737,3; знайдено: 737,3.
Приклад 35 - о
Мт
М н (в) і» си єго
М в) 4 0-5 сі
Приклад 35 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(піразин-2- іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б 8,58 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,43 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,24-718 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,92-5,80 (м, 2Н), 4,11-3,94 (м, ЗН), 3,83-3,68 (м, ЗН), 3,60-3,41 (м, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,21-3,10 (м, ЗН), 2,94 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,85-2,78 (м, 4Н), 2,48-1,80 (м, ТОН), 1,45 (т, 9У-12,8 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ. розрах. для СзеНа«СІМ5О5е: 718,3; знайдено: 718,3.
Приклад 36 то
Мт що ч Ге) К
ЖЕ ем М оо /
Ге! 7 сі
Приклад 36 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 4,4-
диметилпент-2-инову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕРж(іті/2):. (МАНІ розрах. для СзвНаєСІМ3О55: 692,3; знайдено: 692,3.
Приклад 37
То
Н о і»
Е Н М. м
ЗЛ уи о З 0-7 сі
Приклад 37 синтезували за таким же способом, як приклад 19, використовуючи 4- фторбензилізоціанат замість ізопропілізоціанату. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,76 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 4Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,04 (т, У-8,6 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,99-5,93 (м, 1Н), 5,77-5,71 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,05 (дд, У-26,4, 12,0 Гц, 2Н), 3,92 (ш, 2Н), 3,83 (д, 9У-15,2 Гц, 1ТН), 3,72 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,51-3,38 (м,
ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,15-3,08 (м, 1Н), 2,85-2,77 (м, ЗН), 2,66-1,79 (м, 10ОН), 1,44 (т, 9-12,8 Гц, 1Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНааСІЕМаО»5: 735,3; знайдено: 735,3.
Приклад 38
То а - век
М є) 4 0-2
СІ
Приклад 38 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи З-піримідин- 4-ілпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 9,04 (с, 1Н), 8,62 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,92- 5,80 (м, 2Н), 4,11-3,94 (м, ЗН), 3,81 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,75 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,62-3,42 (м, 5Н), 3,27 (с, ЗН), 3,19-3,10 (м, ЗН), 2,94 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (м, ЗН), 2,54-1,78 (м, ТОН), 1,45 (т, 209-124 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(Ітп/2): МАНІ розрах. для СзвНа«СІМ5О55: 718,3; знайдено: 718,3.
Приклад 39
То ак его о 7
СІ
Приклад 39 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи З-піразол-1- ілпропіонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ся) б 7,77 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 3-82, 1,68 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,26-6,25 (м, 1Н), 5,94-5,79 (м, 2Н), 4,49 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 4,05 (дд, У-33,4, 12,2 Гц, 2Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,81 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 3,75 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,68-3,55 (м, ЗН), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,16- 3,10 (м, 1Н), 2,96 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (м, ЗН), 2,46-1,79 (м, 1ОН), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н).
Зо РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сз7НааСІМ5О5: 706,3; знайдено: 706,3.
Приклад 40 то ак
М ІФ) К
С и и; зм й
Мі о / 0-2
СІ
Приклад 40 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- піридинпропіонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,78 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-8,0, 6,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 3-24 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 5,92-5,81 (м, 2Н), 4,11-3,95 (м, 4Н), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,56- 3,43 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 3,25-3,11 (м, ЗН), 2,90 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 2,26-1,80 (м, 11Н), 1,44 (т, 9-12,8 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МаНІ| розрах. для СзоНа5СІМаО55: 717,3; знайдено: 717,4.
Приклад 41 ке) ік й .
М | Н о |. хх ,. ре М оо / о 7
СІ
Приклад 41 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(піридин-4- іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,64 (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 7,93 (д, 9-56 Гц, 2Н), 7,76 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,40 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,92- 5,81 (м, 2Н), 4,11-3,97 (м, ЗН), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,55-3,43 (м, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 3,31-3,20 (м, ЗН), 3,17-3,11 (м, 1Н), 2,94 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 2,87-2,77 (м, ЗН), 2,54-1,80 (м, 1ОН), 1,47-1,41 (м, 1Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНа5СІМаО5о: 717,3; знайдено: 717,3.
Приклад 42 то ак
М М Ге) Г. -У ще к-т ще
М Ге) 4 0-2
СІ
Приклад 42 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНазСІМеО55: 707,3; знайдено: 707,3.
Приклад 43
То
Мт "За М
Си и; єс 0-5 сі
Приклад 43 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-метил- 1Н-імідазол-2-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕРк(пті/лз):
ІМАНІ розрах. для СзвНаєСІМ5О59: 720,3; знайдено: 721,3.
Приклад 44 то
Мт
Ск же к-т Ве М оо / о! 7
СІ
Приклад 44 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(піримідин- 2-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 8,73 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 7,76 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,17 (дд, 3-8,8, 2,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,93-5,79 (м, 2Н), 4,10-3,93 (м,
ЗН), 3,80 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,55 (дд, У-8,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,43 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 3,25 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 1Н), 3,00 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,86-2,73 (м, ЗН), 2,52-1,78 (м, ТОН), 1,47-1,41 (м, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ. розрах. для
СзвНа«СІМ5О5: 718,3; знайдено: 719,4.
Приклад 45 ьо о
Н (в) Є
КА /Ї М М ог 0-2
СІ
Приклад 45 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-етил- 1Н-піразол-5-ілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,77 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, ЗН), 7,17 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,91 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,93-5,81 (м, 2Н), 4,17 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,11-3,94 (м, ЗН), 3,81 (д, у-14,68 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 3,44 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,17-3,10 (м, 1Н), 3,02-3,00 (м, 2Н), 2,87-2,79 (м, 5Н), 2,55-1,79 (м, ТОН), 1,48-1,35 (м,
АН). РХМО-ІЕР; к(іту/2): (Ма-НІк розрах. для СзоНавСІМ5О55: 734,4; знайдено: 734,4.
Приклад 46 то
Мт» бм-м Гео і 1 "В М о ра сі
Приклад 46 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(2-метил- 2Н-1,2,3-триазол-4-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-да) б 7,77 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,96-5,90 (м, 1Н), 5,82 (дд, У-16,2, 8,6 Гц, 1Н), 4,10-3,94 (м, 6Н), 3,82 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,68-3,50 (м, 2Н), 3,42 (д, 9У-14,4
Гц, 1Н), 3,34-3,32 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 1Н), 3,01 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,85-2,75 (м, 5Н), 2,50-1,78 (м, 1ОН), 1,48-1,42 (м, 1Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ. розрах. для Сз7На5СІМеО5: 721,3; знайдено: 721,3.
Приклад 47 о о
І.
Н ох лення
М у о М ; о! ма сі
Приклад 47 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- піридинпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,60 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,26 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, У9-8,0 Гц, 1ТН), 7,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,69 (т, 15. 9-66 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,31 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,91 (д, 3-8,0 Гц, 1ТН), 5,92-5,79 (м, 2Н), 4,12-3,92 (м, ЗН), 3,82-3,74 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,44 (д, 3У-14,68 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,33-3,24 (м, 4Н), 3,17-3,11 (м, 1Н), 2,96 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,92-2,78 (м, ЗН), 2,49-1,81 (м, 1ОН), 1,48-1,41 (м, 1Н). РХМО-ІЕРж(Іт/2): |МаеН|- розрах. для
СзеНа5СІМаО5: 717,3; знайдено: 717,5.
Приклад 48 т о ак як ї ої
З М
-кюїй со 0-5 сі
Приклад 48 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-метил- 1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту та приклад б замість З-метоксипропіонової кислоти та прикладу 5. РХМО-ІЕР к(т/з): (МАНІ розрах. для СзвНавСІМ5О5: 720,3; знайдено: 720,0.
Приклад 49
На, "о ІК
Се Лв. м
Х т Вос о М / - - кн , пд о-47 Стадія 2 «ие х кві і 49-1 сі о СЯ Стадія 1 й
СІ | то тп, 7 о ІК
Мб. М
Вос ду М / 0-7 49-2 сі
То то Мт іх нео /і п є / Їх Ме. х її САТ А АА
НМ ва М -6-6363- | о ї о й Стадія З о-7 (о) 49-3 Приклад 49 с сі
Стадія 1: До перемішуваного розчину (35)-М-(аміно(2к, 35)-3-метилгексо-5-ен-2-іл)у(оксо)-16- сульфаніліден)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)-метил)-34,4",5-тетрагідро- 2Н, 2'Н-спіро(бензо|(51П1 ,4Аоксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксаміду 1-6 (309,00 мг, 0,483 ммоль) у
СНеосі» (15,0 мл) додавали триєетиламін (0,14 мл, 0,965 ммоль) на льодяній бані, потім ОМАР (23,58 мг, 0,193 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (157,99 мг, 0,724 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування суміш діастереомерів розділяли препаративною ВЕРХ з одержанням 49-1 (менш полярна фракція) та 49-2 (більш полярна фракція).
Стадія 2: Проміжну сполуку 49-3 синтезували з проміжної сполуки 49-1 за таким же способом, як у прикладі 5, спосіб 1, стадія 2.
Стадія 3: Приклад 49 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту та проміжну сполуку 49-3. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б 7,75 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,00-5,93 (м, 1Н), 5,60 (дд, У-15,4, 9,0 Гц, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,85-3,81 (м, 4Н), 3,75-3,67 (м, ЗН), 3,51-3,79 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 1Н), 3,01 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 2,85-2,79 (м, 5Н), 2,48-1,77 (м, 1ОН), 1,51-1,44 (м, 4Н), 1,06 (д, 9У-5,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ. розрах. для СлоНьоСІМ5О55: 748,4; знайдено: 748,0.
Приклад 50 -к о
Мт жк но іє
ОХ чрвьн ; 689 ге! 7
СІ
Приклад 50 синтезували способом, описаним у прикладі 49 (стадія 2 та стадія 3), використовуючи проміжну сполуку 49-2 замість проміжної сполуки 49-1. РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоН5оСІМ5О55: 748,4; знайдено: 748,0.
Приклад 51
То
Ме
ЗМ-М Ч Ге) |»
Ач єго і оо / о 2
СІ
Приклад 51 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-метил- 1Н-піразол-З3-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,77 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-84
Гу, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,94-5,81 (м, 2Н), 4,11-3,94 (м,
ЗН), 3,83-3,80 (м, 4Н), 3,75 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,68-3,47 (м, 2Н), 3,43 (д, У-14,8 Гц, 1Н), 3,34-3,31 (м, 5Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,94 (т, 9У-7,8 Гц, 2Н), 2,85-2,78 (м, ЗН), 2,74 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,53-1,78 (м, ТОН), 1,45 (т, 9-12,6 Гц, 18). РХМО-ІЕРк(т/2): МАНІ. розрах. для СзвНаєСІМ5О55: 720,3; знайдено: 720,0.
Приклад 52 )
Мт» -М ці о ін ло а М оо / о 7 с
Приклад 52 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-індазол-1- ілпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР-(Іт/2): (МаАНІ- розрах. для СліНавСІМ5О55: 756,4; знайдено: 756,2.
Приклад 53 то
М Нн Ге! І»
ЄС Аут ря М
Мі о Ге М и о 7
Сі
Приклад 53 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(піримідин-
Б-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б 9,00 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 7,77 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34 (дд, 9У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 98,4 Гу, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,90 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,92-5,81 (м, 2Н), 4,11-3,91 (м, ЗН), 3,82-3,68 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,43 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35-3,33 (м, 5Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 3,02 (т, 9У-7,3
Гц, 2Н), 2,87-2,78 (м, 4Н), 2,55-1,78 (м, ТОН), 1,44 (т, 9-12,8 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР кК(Іт/2): (МАНІ розрах. для СзвНа«СІМ5О55: 718,3; знайдено: 718,1.
Приклад 54 то
Н о |» т М-во 0-2 сі
Приклад 54 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи натрієву сіль 3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілупропанової кислоти замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-
ІЕР; к(ті/2): (МАНІ розрах. для СзвНазСІМеО5О: 707,3; знайдено: 707,1.
Приклад 55 то
Мт с. не І» "бах ет К; ссс о 5
СІ
Приклад 55 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(4-хлор- 1Н-піразол-1-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,77 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,94-5,79 (м, 2Н), 4,44 (т, 9У-6,2
Гц, 2Н), 4,05 (дд, 9У-33,8, 12,2 Гц, 2Н), 3,97-3,89 (м, 1Н), 3,81 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У-14,4
Гц, 1ТН), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,43 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,34-3,31 (м, 5Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,96 (т, 3-6,4 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (м, ЗН), 2,53-1,79 (м, 10ОН), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(п/2):
ІМАНІк розрах. для Сз7НазСі2М5О55: 740,7; знайдено: 740,0.
Приклад 56 то
Мт о 5 сі
Приклад 56 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(5-метил- 1Н-піразол-1-іл)упропанову кислоту. РХМО-ІЕР; к(т/2): МАНІ. розрах. для СзвНаєСІМ5О55: 720,3; знайдено: 720,1.
Приклад 57 у о
Ге) Н Ге) І» о-уесу оо о 7 сі
Приклад 57 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-ізоксазол- 4-ілпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б 8,51 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,77 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 5,93-5,81 (м, 2Н), 4,11-3,92 (м, ЗН), 3,81 (д, 9-15,2 Гу, 1Н), 3,75 (д, У-14,4 Гу, 1Н), 3,64-3,49 (м, 2Н), 3,44 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,36-3,31 (м, 7Н), 3,17-3,10 (м, 1Н), 2,87-2,77 (м, ЗН), 2,70 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,55-1,79 (м, 1ОН), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для Сз7НазСІМаОво: 707,3; знайдено: 707,1.
Приклад 58 то о-м не
М.
Битом й 09 / о! 7
СІ
Приклад 58 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1,2- оксазол-3З-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,54 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,90 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,95- 5,89 (м, 1Н), 5,82 (дд, У-16,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,11-3,92 (м, ЗН), 3,82 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-14,4
Гц, ТН), 3,68-3,47 (м, 2Н), 3,42 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35-3,32 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,16-3,04 (м, ЗН), 2,85-2,72 (м, 5Н), 2,51-1,78 (м, 1ОН), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР к(т/з2): (МАНІ. розрах. для
Сз7НазСІМаОво: 707,3; знайдено: 707,0.
Приклад 59 ж о ак оо о 7 сі
Приклад 59 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(3-метил- 1Н-піразол-1-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,78 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,02 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,95-5,80 (м, 2Н), 4,39 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 4,06 (дд, У-34,2, 12,2 Гц, 2Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,81 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,75 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,68-3,47 (м, 2Н), 3,43 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35-3,31 (м, 5Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,93 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,85-2,75 (м, ЗН), 2,53-1,79 (м, 13Н), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕР; к(ті/2): (МАНІ розрах. для СзвНаєСІМ5О5а: 720,3; знайдено: 720,1.
Приклад 60 - о
Мт "ра век о- 5 сі
Приклад 60 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)упропаноат літію замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР к(П/2):
ІМАНІ розрах. для Сз7На«СІМ5Ов5: 722,3; знайдено: 722,1.
Приклад 61 то
Мт»
М "Ва М теор о а сі
Приклад 61 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,77 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,34 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, У-8,4
Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,90 (д, 9-84 Гц, 1Н), 5,93-5,80 (м, 2Н), 4,40 (тд, 9-64, 2,4 Гц, 2Н), 3,81 (дд, у-34,0, 12,4 Гц, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,81 (д, 9У-14,8 Гу, 1Н), 3,75 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,43 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,35-3,33 (м, 5Н), 3,17-3,10 (м, 1Н), 2,92 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,85- 2,715 (м, ЗН), 2,52-1,78 (м, 1ЗН), 1,45 (т, 9У-12,8 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МаНІх. розрах. для
СзвНавСІМ5О5: 720,3; знайдено: 720,1.
Приклади 62 та 63 но оо ото їй є) ач 0 о М
КУ ут СУ ще СО о - Стадія 1 о 5 Стадія 2 0-7 сі 62-1 сі 62-2 сі іх Х о о Хо 70 7 и з сам ти Ян ро ІК . р
КА ве м Стадія 4 ро Стадія 5 ек От Зо:
Стадія З о- / 0-7
М сі 62-3 сі в) ло но но ли вх й вх ? іх їх к о Мб. Х М Стадія 6 о. Мб. Я М го МК й
Та 4 Утесх й Тв 4 о- / о (в) сі Приклад 62 сі Приклад 63 СІ 62-4
Стадія 1: До перемішуваного розчину (5)-6-хлор-5-((18, 2І8)-2-((5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511 ,4|оксазепін-3,1"- нафталін(|-7-карбонової кислоти (2,0 г, 4,27 ммоль) у тетрагідрофурані додавали піридин (1,0 г, 8,5 ммоль) та оцтовий ангідрид (1,3 г, 8,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин, потім випарювали розчинники. Залишок розчиняли у етилацетаті та промивали водою. Органічний шар концентрували з одержанням неочищеного ангідриду 62-1.
Стадія 2: Перемішаний розчин ангідриду 62-1 (2,0 г, 3,6 ммоль) у СН»Сі» охолоджували до 0 С. До отриманої суміші по краплям додавали 5ОСІ» (2 мл) при енергійному перемішуванні.
Суміш перемішували при 0 "С та залишали повільно нагріватися до кімнатної температури.
Після завершення реакції суміш випарювали для видалення надлишку ОСІ з одержанням проміжного хлорангідриду кислоти 62-2, який відразу використовували на наступній стадії.
Стадія 3: До розчину 62-2 (200 мг, 0,38 ммоль) та піридазину (30 мг, 0,38 ммоль) у ацетонітрилі, перемішуваному впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі, додавали рацемічну суміш (5)-М'-(трет-бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідаміду та (К)-М'-(трет- бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідаміду (99 мг, 0,38 ммоль). Після завершення реакції залишок розчиняли у етилацетаті та промивали водою. Органічний шар концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50 95- 90 95 за 30 хвилин, з одержанням діастереомерної суміші проміжної сполуки ЇМ.
Стадія 4: Суміш сульфонімідамідної проміжної сполуки ІМ (150 мг, 0,23 ммоль), пропіонілхлориду (26 мг, 0,29 ммоль) та триєтиламіну (0,29 ммоль) перемішували при кімнатній температурі у СН»СіІ» впродовж однієї години. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, розчиняли у ДМФА та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50-90 9о за 30 хвилин, з одержанням 62-3.
Стадія 5: Складноефірну проміжну сполуку 62-3 (25 мг, 0,036 ммоль) та каталізатор
Ховейди-Граббса 29 покоління (2,2 мг, 0,004 ммоль) закривали у колбі для роботи у мікрохвильовому реакторі та продували аргоном, та потім додавали 1,2-ДХЕ. Колбу для роботи у мікрохвильовому реакторі нагрівали до 60 "С впродовж 1 години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску, розчиняли у ДМФА та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 5095-9095 за 30 хвилин, з одержанням макроциклічної проміжної сполуки 62-4 у вигляді суміші діастереомерів.
Стадія 6: Проміжну сполуку (62-4) розчиняли у метанолі (3 мл) та воді (0,3 мл). До отриманого розчину додавали К»2СбОз (10,8 мг, 0,08 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 годин. Суміш розчиняли у етилацетаті та промивали водою. Органічний шар концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш
Зо ацетонітрил-вода, 50 95-90 905 за 30 хвилин, з одержанням прикладу 62 (менш полярна фракція) та прикладу 63 (більш полярна фракція).
Приклад 62: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,72 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,17 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,00 (дд, 9У-15,8, 7,6 Гу, 1Н), 5,80 (дт, У-15,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,20 - 3,95 (м, 4Н), 3,78 (т, У-14,7 Гц, ЗН), 3,53 - 3,40 (м, ЗН), 3,34 (д, У-14,4 Гц, 2Н), 3,15 - 3,00 (м, 2Н), 2,88 - 2,67 (м, ЗН), 2,45 (к, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,24 (дт,
У-12,7, 6,3 Гц, 2Н), 2,12 - 1,63 (м, 4Н), 1,40 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 1,26 (т, 9У-7,1 Гу, 1Н), 1,17 (т, У-7,4
Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ розрах. для СззНаоСіІМзО55: 626,2; знайдено: 626,2.
Приклад 63: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 8,05 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,44 - 7,33 (м, 2Н), 7,18 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,91 (т, 9-81 Гц, 1Н), 5,91 - 5,71 (м, 2Н), 4,15 - 4,00 (м, ЗН), 3,99 - 3,85 (м, 1Н), 3,71 (д, 9-14,7 Гц, 2Н), 3,58 (д, 9У-14,9 Гу, 1Н), 3,43 (д, 9У-14,7 Гу, 1Н), 3,27 (с, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,95 - 2,87 (м, 2Н), 2,80 (д, 9У-19,0 Гц, ЗН), 2,46 (тт, 9У-7,4, 3,4 Гц, ЗН), 1,90-1,60 (м, б6Н), 1,23 (дт, 9У-18,1, 7,3 Гц, 4Н). РХМО-ІЕРн(т/72): (МАНІ. розрах. для
СззНаоСІМзО55: 626,2; знайдено: 626,2.
Приклади 64 та 65
Зо Зо рі | ЛУ тп, о |» 1, о |» (Ф) МБ. М (Ф) М во М ї о М 4 ї б 4 о- / о 15 Приклад 64 сі Приклад65 С!
Стадія 1: Одержання /(К)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)гепт-б-ен-3-сульфонаміду: До перемішуваного розчину (К)-гепт-6-ен-3-сульфонаміду (отриманого за способом, описаним у міжнародній публікації Мо М/017/147410, 1,5 г, 9,2 ммоль) у ТГФ додавали ЕМ (1,8 г, 18,3 ммоль) на льодяній бані, потім трет-бутилхлордиметилсилан (1,7 г, 11,5 ммоль) у ТІФ.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Осад відфільтровували та промивали ефіром. Фільтрат концентрували та очищали нормально- фазовою хроматографією, використовуючи суміш гексани/»Е(Ас-з3:1, з одержанням (К)-М-(трет- бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонаміду.
Стадія 2: Одержання (3Н)-М'««трет-бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонімідаміду: До перемішаної суспензії РизРСіІ» (4,2 г, 12,6 ммоль) у СНоСі» у атмосфері азоту додавали триетиламін (1,2 г, 12,6 ммоль). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі потім охолоджували до 0"С та додавали розчин /(К)-М-(трет- бутилдиметилсиліл)гепт-6б-ен-3-сульфонаміду (2,2 г, 7,9 ммоль) у СНеоСі». Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при 0 "С. Через реакційну суміш пропускали газоподібний аміак. Суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин та потім при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Осад відфільтровували та промивали СНесСі». Фільтрат концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією (гексани:ЕОАс-7:3) з одержанням (3К)-М'-(трет- бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонімідаміду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ос) б 5,78 (ддт, у16,9, 10,5, 6,6 Гу, 1Н), 5,13 - 4,85 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,75 (тт, 9-7,0, 4,68 Гц, 1Н), 2,32 - 2,10 (м, 2Н), 2,06 - 1,86 (м, 2Н), 1,79 - 1,54 (м, 2Н), 1,03 (тд, 9У-7,5, 1,7 Гц, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,09 (д,
У-11 Гу, 6Н).
Стадія 3: Приклад 64 та приклад 65 отримували за таким же способом, як приклад З та приклад 4, використовуючи (3К)-М'«(трет-бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонімідамід замість М'(трет-бутилдиметилсиліл)пент-4-ен-1-сульфонімідаміду.
Приклад 64 (більш полярна фракція): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,70 (т, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,35 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, 9У-4,2 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,87 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,59 (дд, уУ-15,8, 7,8 Гц, 1Н), 4,18-3,95 (м, ЗН), 3,85-3,63 (м, ЗН), 3,35-3,21 (м, 4Н), 3,07-2,92 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,44 (т, 9-7,9 Гц, 7Н), 2,18-1,57 (м, 1ОН), 1,25 (с, 1Н), 1,13 (дт, У-28,4, 7,2 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР; к(іту/з): (МАНІ розрах. для СзвНавєСІМзО55: 668,2; знайдено: 668,3.
Приклад 65 (менш полярна фракція): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,70 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-10,5 Гц, 2Н), 7,08 (с, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,10-6,00 (м, 1Н), 5,50 (дд, У-154, 8,5 Гц, 1Н), 4,29-3,99 (м, ЗН), 3,87-3,59 (м, ЗН), 3,25 (с, 4Н), 3,00 (с, 1Н), 2,76 (д, 9У-13,4 Гц, 2Н), 2,43 (дд, уУ-19,8, 12,5 Гц, 6Н), 2,24-1,54 (м, 11Н), 1,41 (с, 1Н), 1,28-1,05 (м, 6Н). РХМО-ІЕРК(Іт/2):
Ко) ІМАНІ розрах. для СзеНавСІМзО55: 668,2; знайдено: 668,3.
Приклад 66
Стадія 1: Одержання 66-1: Суміш проміжної сполуки ІМ (900 мг, 1,4 ммоль), ди-трет- бутилдикарбонату (429 мг, 1,9 ммоль), ОМАР (17 мг, 0,14 ммоль) та триетиламіну (0,2 мл) перемішували при кімнатній температурі у СНоСіІ» впродовж однієї години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску та очищали хроматографією на силікагелі (НехсхЕАс 1:1) з одержанням проміжної сполуки 66-1.
Стадія 2: У круглодонну колбу додавали 66-1 (880 мг, 1,26 ммоль) та каталізатор Ховейди-
Граббса 272 покоління (78 мг, 0,13 ммоль). Колбу закривали та продували аргоном, потім додавали 1,2-ДХЕ. Колбу нагрівали до 60 "С впродовж 1 години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 66-2.
о 9 (2
Х, А ра з - : з Ск йк х й
Стадія 1 о Ме Стадія 2 ЛУ ро -- У пня м де, " Бе Вос7 М нові М / Вос-МНН Ї, о о й о у; (0, 66-1 66-2 я
М Сі СІ но Вг к : С м в щі о й іх вай Ве А о
Стадія З С м до М т -- Во Тех и -- кхе о І. Стадія 5 М о-7 Стадія 4 ев. М тон о іє
Вос"7 М Мн М о ші д Вос7 М 664, сі о о 4 0-5
Не 66-5 сі
ЛУ 66-6 сі і» о) вос" МеК м о 4 0-75 сі 66-3 07 ; с С о в
Стадія 6 ли Стадія 7 ЛУ ---- о хх - ;-к о ІК
Нам» м Мав. м ди /хха єс й (9) о Ге, 7 66-7 сі Приклад 66 сі
Стадія 3: Проміжну сполуку 66-2 (600 мг, 0,84 ммоль) розчиняли у метанолі (6 мл) та воді (0,6 мл). До отриманого розчину додавали К2СОз (406 мг, 2,94 ммоль) та перемішували при 5 кімнатній температурі впродовж 7 годин. Суміш розчиняли у етилацетаті та промивали водою.
Органічний шар концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією (ацетонітрил- вода 50 55-90 95 за 30 хвилин) з одержанням діастереомерів 66-3 (більш полярна фракція) та 66-4 (менш полярна фракція).
Стадія 4: Проміжну сполуку 66-3 (15 мг, 0,024 ммоль) розчиняли у ДМФА та додавали Ман (4 мг, 0,072 ммоль) при кімнатній температурі, перемішували впродовж 10 хвилин та потім додавали 2-брометилтрифторметансульфонат (12 мг, 0,048 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин та розчиняли у етилацетаті, та промивали водою. Органічний шар концентрували з одержанням проміжної бром-сполуки 66-5, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 5: Проміжну бром-сполуку 66-5 (15 мг, 0,02 ммоль) розчиняли у морфоліні та перемішували при 50 "С впродовж 1 години. Отриману суміш випарювали при зниженому тиску з одержанням сполуки 66-6, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 6: Морфолінову проміжну сполуку 66-6 (9 мг, 0,011 ммоль) обробляли сумішшю
СНесЇіг (2 мл) та ТФОК (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години.
Суміш розчиняли у етилацетаті та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Органічний шар концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50 95-90 9о за 30 хвилин, з одержанням проміжної сполуки 66-7.
Стадія 7: Проміжну сполуку 66-7 (5 мг, 0,007 ммоль), пропіонілхлорид (1 мг, 0,007 ммоль) та триетиламін (0,021 ммоль) перемішували при кімнатній температурі у СНоСі» впродовж однієї години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску, розчиняли у ДМФА та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50- 90 95 за 30 хвилин, з одержанням прикладу 66. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,72 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 7,07 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,3 Гу, 1Н), 5,94 (д, 9У-15,8 Гц, 1Н), 5,73 (дд, У-15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9У-212,0 Гу, 1Н), 4,03-3,75 (м, 7Н), 3,66 (т, У-13,1 Гц, 5Н), 3,51 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,36 (д, 9У-14,4 Гц, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,14-2,92 (м,
ЗН), 2,76 (д, У-14,8 Гц, ЗН), 2,53-2,39 (м, ЗН), 2,32-1,64 (м, 1ОН), 1,41 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 1,22 (т,
У-7,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МаНІ розрах. для СзоНьіСІМаОвЗ: 739,3; знайдено: 739,5.
Приклад 67 07 м. в » (о)
М "З: М (с) 0-7
СІ
Приклад 67 синтезували за таким же способом, як приклад 66, використовуючи проміжну сполуку 66-4 (менш полярна фракція). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,АЗ (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,18 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,93 (д, 9-83 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,99-3,75 (м, 6Н), 3,61 (дд, 9У-37,3, 15,1 Гц, 6Н), 3,49 (с, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 3,32-3,18 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,90 (с, 2Н), 2,82-2,66 (м, ЗН), 2,49 (с, АН), 2,28- 1,62 (м, 9Н), 1,37 (с, 2Н), 1,27-1,11 (м, 4Н). РХМО-ІЕРж(ітп/2): МАНІ. розрах. для СзеНьіСІМаОво: 739,3; знайдено: 739,5.
Приклад 68 -Єе чи (о)
ІК
Н (9) г. М г єс ) 5 о о) 7
Сі
Приклад 68 синтезували за таким же способом, як приклад 67, використовуючи проміжну сполуку 67-4 (менш полярна фракція) та 1-метилпіперазин замість морфоліну. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) б 7,74 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,47-7,30 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,07 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,11 (дд, 9У-15,9, 9,0 Гц, 1Н), 5,75 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 4,12-3,93 (м, 4Н), 3,85-3,49 (м, 8Н), 3,36 (т, 9У-14,1 Гц, 4Н), 3,16-3,00 (м, ЗН), 2,87 (д, 9У-10,7 Гц, 4Н), 2,82-2,60 (м,
АН), 2,09 (тд, уУ-15,4, 14,9, 8,0 Гц, 6Н), 1,98-1,59 (м, 6Н), 1,46 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 1,42-1,20 (м, 2Н), 1,12 (т, у9-7,1 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР;к(іт/2): (МАНІ. розрах. для СлоНьаСІМ5О5З: 752,3; знайдено: 752,4.
Приклад 69
Стадія 1: М'««трет-бутилдиметилсиліл)гекс-5-ен-1-сульфонімідамід отримували за таким же способом, як приклад 1 (стадія 4 та стадія 5), використовуючи гекс-5-ен-1-сульфонамід замість (28, 35)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,87 - 5,63 (м, 1Н), 5,07 - 4,84 (м, 2Н), 4,71 - 4,01 (м, 2Н), 3,04 (дддд, 9-13,4, 10,0, 8,5, 5,0 Гц, 2Н), 2,13 - 2,01 (м, 2Н), 1,92 - 1,71 (м, 2Н), 1,57 - 1,45 (м, 2Н), 0,88 (д, 9У-5,9 Гц, 9Н), 0,11 - 0,2 (м, 6Н).
о7 а р | 97
ОД ть (в; Во г ву М оо нм ес / рив, ж о сі о, "7 Стадія 1 нара Ооп 28
Стадія 2
К СІ
69-1 69-2
Стадія З от з-А | 97 я ща х. о о У хх мм Ї о ву М по 0-7 Стадія 4 с шо / за (в) 7
Приклад 69 а 69-3 сі
Стадія 2: Одержання проміжної сполуки 69-2: До суміші (5)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонілхлориду (з прикладу 1, стадія 3, 200 мг, 0,40 ммоль) та піридазину (32 мг, 0,40 ммоль) у ацетонітрилі, перемішуваної впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі, додавали М'-(трет-бутилдиметилсиліл)гексо-5-ен-1-сульфонімідамід 70-1, (121 мг, 0,44 ммоль).
Після завершення реакції залишок розчиняли у етилацетаті та промивали водою. Органічний шар концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією, використовуючи суміш
НехАюАс 1:11, з одержанням 69-2 у вигляді суміші діастереомерів.
Стадія 3: Одержання проміжної сполуки 69-3: Діастереомерну суміш 69-2 (160 мг, 0,25 ммоль), пропіонілхлорид (28 мг, 0,30 ммоль) та триетиламін (0,56 ммоль) перемішували при кімнатній температурі у СНоСі» впродовж однієї години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску, розчиняли у ДМФА та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50-90 9о за 30 хвилин, з одержанням 69-3 у вигляді суміші діастереоізомерів.
Стадія 4: Одержання прикладу 69: У колбу для роботи у мікрохвильовому реакторі додавали проміжну сполуку 69-3 (25 мг, 0,037 ммоль) та каталізатор Ховейди-Граббса І! (2,2 мг, 0,004 ммоль). Колбу закривали та продували аргоном, а потім додавали 1,2-ДХЕ. Колбу для роботи у мікрохвильовому реакторі нагрівали до 60 "С впродовж однієї години. Після завершення реакції суміш випарювали при зниженому тиску, розчиняли у ДМФА та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш ацетонітрил-вода, 50-90 9о за 30 хвилин, з одержанням прикладу 69 (менш полярна фракція). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9а) б 7,67 (дд, 9У-8,6, 4,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,32-7,05 (м, ЗН), 6,96 (дд, 9У-18,1, 8,1 Гц, 1Н), 5,63-5,30 (м, 2Н), 4,25- 4,01 (м, 2Н), 3,86-3,56 (м, 4Н), 3,49-3,27 (м, 5Н), 3,22 (д, 9У-10,0 Гц, 2Н), 2,76 (д, У-10,8 Гц, 2Н), 2,58-2,37 (м, 4Н), 2,15-1,74 (м, 10ОН), 1,63 (дт, 9У-18,7, 9,4 Гц, 6Н), 1,23 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для Сз5НааСІМзО55: 654 4; знайдено: 654,2.
Приклади 70 та 71
79 Ве
СА ше нмеве т ЩІ У ; не фе ту У р -К Мевцит тин ит -- о сна не ко гу В ак ї Й і; х. що . її. і, Я
Приклад 7о Приклад 7
Приклади 71 та 72 синтезували за таким же способом, як приклад З та 4, використовуючи (38)-М'««(трет-бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонімідамід (приклад 64 та 65, стадія 1) та 3- (1-метил-1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту.
Приклад 70: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,69 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,16 (тд, уУ-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 7,00-6,87 (м, 2Н), 6,16 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,94-5,80 (м, 1Н), 5,51 (дд, У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,12-4,02 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,78 (т, У-13,6 Гц, 1Н), 3,71-3,59 (м, 4Н), 3,25 (д, 9У-15,2 Гц, ЗН), 3,05-2,89 (м, 6Н), 2,87-2,72 (м, 4Н), 2,48-2,19 (м,
АН), 2,16-1,57 (м, 11Н), 1,49-1,30 (м, 1Н), 1,16 (т, У-7,5 Гц, 2Н). РХМО-ІЕРК(т/2): (МАНІ розрах. 10. для СлоНвоСІМ5О55: 748,2; знайдено: 748,3.
Приклад 71: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,70 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,49-7,31 (м, 2Н), 7,16 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 9-11,6, 8,3 Гц, 2Н), 6,15 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,72 (тд, У-10,8, 5,0 Гц, 1Н), 5,37 (т, У-10,3 Гц, 1Н), 4,10 (к, 9У-9,0, 8,0 Гц,
ЗН), 3,98-3,55 (м, 5Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 3,35-3,14 (м, 4Н), 3,11-2,63 (м, 9Н), 2,46-2,14 (м, 5Н), 15. 2,12-1,52 (м, ТОН), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,14 (к, 9-51, 2,9 Гц, 1Н), 1,03-0,82 (м, 2Н). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНьоСІМ5О55: 748,2; знайдено: 748,3.
Приклад 72 то с Як (о)
М нм ав Ї, г щі в З / 0 он
Сі
Приклад 72 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи (5)-3- гідрокси-3-фенілпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,61 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,44 - 7,27 (м, 6Н), 7,16 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 5,88 - 5,66 (м, 2Н), 5,25 (дд, 9У-9,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,99 (к, 9-12,0 Гц, ЗН), 3,71 (дд, 92272, 14,6 Гц, ЗН), 3,56 (дд, 9У-7,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,32 (с, 4Н), 3,03 (дд, У-15,6, 10,2 Гу, 2Н), 2,87 - 2,64 (м, 4Н), 2,47 - 2,06 (м, 5Н), 2,06 - 1,66 (м, 5Н), 1,29 (д, У-30,9 Гц, 4Н). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНавСІМзОво: 732,2; знайдено: 732,0.
Приклад 73 то м
Ге) І» о НМ 5: М о -о й
Х / о Го)
СІ
До розчину прикладу 5 (12 мг, 0,021 ммоль) та діїзопропілетиламіну (0,041 ммоль) у З мл дихлорметану по краплям додавали розчин тіоморфолін-4-карбонілхлорид-1,1-діоксиду (8 мг,
Зо 0,041 ммоль) у 1 мл дихлорметану та залишали суміш перемішуватися при кипінні із зворотним холодильником на 16 годин. РХ/МС показала закінчення реакції. Розчинник випарювали при зниженому тиску та розчиняли залишок у З мл метанолу, та очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням прикладу 73. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,77-7,62 (м, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 7,08 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,04-6,81 (м, 2Н), 5,93-5,74 (м, 1Н), 5,53 (дд, 915,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,28-3,85 (м, 7Н), 3,79-3,49 (м, 4Н), 3,40-3,20 (м, 4Н), 2,99 (д, У-34,6 Гц, 4Н), 2,85-2,61 (м, 2Н), 2,55-2,20 (м,
АН), 2,20-1,58 (м, 9Н), 1,42 (т, 9У-12,8 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/7): |МаН| розрах. для
СзвНа5СІМаО75»2: 745,25; знайдено:745,96.
Приклад 74
То о Ї»
М Н ох 8 Ма
М Тесс о 0-7
СІ
Приклад 74 синтезували за таким же способом, як приклад 73, використовуючи приклад 6. РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сзв6На5СІМаО752: 745,25; знайдено: 745,96.
Приклад 75 то
Мт
Н М Ге) |» 7 М ЩЕ М се Ме Сг о 7 о- 5 сі
Розчину прикладу 5 (12 мг, 0,021 ммоль), дифенілкарбонату (5 мг, 0,023 ммоль) та ОМАР (15 мг, 0,123 ммоль) у З мл ацетонітрилу перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Додавали (1-метил-1Н-піразол-5-іл)метанамін (6,8 мг, 0,062 ммоль) та перемішували суміш при кімнатній температурі ще 1 годину. РХ/МС показала закінчення реакції. Розчинник випарювали при зниженому тиску та розчиняли залишок у З мл метанолу, та очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням прикладу 75. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,74 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,49-7,20 (м, ЗН), 7,20-7,03 (м, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,37 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,00-5,68 (м, 15..2Н), 5,38-5,16 (м, 2Н), 4,21-3,90 (м, 2Н), 3,82-3,47 (м, ЗН), 3,46-3,18 (м, 11Н), 3,10 (дд, 9У-15,0, 10,7 Гу, 1Н), 2,93-2,60 (м, ЗН), 2,58-2,15 (м, ЗН), 2,15-1,64 (м, 6Н), 1,52-1,17 (м, 2Н). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ к розрах. для Сз7На5СІМеО55: 721,29; знайдено:721,91.
Приклад 76
То
Мт»
Шо Н Ге) І»
М Ме. М / - дм о й 0-2
СІ
Приклад 76 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 6 та
М-метилетанамін. РХМО-ІЕР (т/2): ІМяАНІ- розрах. для Сз5На5СІМаО55: 669,28; знайдено: 669,88.
Приклад 77 то ак ш- Н Ге) Ге
М М-ва М / - ОМ о - 0-7
Сі
Приклад 77 синтезували за таким же способом, як приклад 77, використовуючи М- метилетанамін. РХМО-ІЕРк(іті/2): (МАНІ розрах. для Сз5На5СІМаО55: 669,28; знайдено: 669,88.
Приклад 78 то ак
М (ФІ І»
ІЗ М
К-т о єс 0-5
СІ
Приклад 78 синтезували за таким же способом, як приклад 76, використовуючи (1-метил-1 Н- піразол-5-ілуметанол. РХМО-ІЕР(Іт/2): (МАНІ. розрах. для Сз7На«СІМ5Ов5: 722,27; знайдено: 723,24.
Приклад 79 то ак у, Н н Ге) |»
Осо ів) й 0-5 сі
Приклад 79 синтезували за таким же способом, як приклад 76, використовуючи піридин-4- ілметанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,70 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 7,96 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 7,68 (дд, У-8,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,41-7,16 (м, 2Н), 7,18-6,98 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,89 (дт, У-15,8, 5,3 Гу, 1Н), 5,76 (т, У-12,0 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,21-3,46 (м, 6Н), 3,39 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,34 (с, 15. 6Н), 3,10 (дд, 9У-15,1, 10,8 Гц, 1Н), 2,97-2,58 (м, ЗН), 2,35 (д, 9У-58,3 Гц, ЗН), 2,19-1,68 (м, 6Н), 1,54-1,17 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/з): (МаНІ- розрах. для СзвНаСІМ5О5: 718,28; знайдено: 719,76.
Приклад 80
То
Мт» м но Мі у й 7 М "Зх М ско су
М (є) й 0-5 сі
Приклад 80 синтезували за таким же способом, як приклад 76, використовуючи піразин-2- ілметанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,64 (с, 1Н), 8,60-8,41 (м, 2Н), 7,74 (дд, 98,5, 5,2
Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-12,5, 8,1 Гц, 2Н), 7,23-7,00 (м, 2Н), 6,86 (дд, У-16,3, 8,1 Гц, 1Н), 5,89 (дт, 9У-15,68, 5,3 Гц, 1Н), 5,76 (т, У-12,0 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,21-3,46 (м, 6Н), 3,39 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н),
3,34 (с, 6Н), 3,10 (дд, 9У-15,1, 10,8 Гц, 1Н), 2,97-2,58 (м, ЗН), 2,35 (д, 9У-58,3 Гц, ЗН), 2,19-1,68 (м, 6Н), 1,54-1,17 (м, 2Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ. розрах. для Сз7НазСІМеО55: 719,27; знайдено: 719,71.
Приклад 81
То
Мт
М Ге) |»
Ж ом М о й 0-3
СІ
Приклад 81 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- циклопропіллропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дяа) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-1,9 Гу, 1Н), 7,33 (дд, У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,18-7,05 (м, 2Н), 6,87 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,93-5,76 (м, 2Н), 4,06 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,02-3,89 (м, 2Н), 3,78 (д, 3-14,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,67-3,46 (м, 2Н), 3,40 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,11 (дд, 9У-15,3, 10,8 Гц, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 2,47 (т, 9-7,3 Гц, ЗН), 2,26-2,17 (м, 1Н), 2,13-1,98 (м, ЗН), 1,93 (с, 1Н), 1,77 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,53 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, У-13,1 Гц, 2Н), 1,28 (с, 2Н), 0,89 (т, 9У-6,6 Гц, 1Н), 0,80-0,68 (м, 1Н), 0,48-0,39 (м, 2Н), 0,08 (т, 9У-4,7 Гц, 2Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ я розрах. для Сз7НавСІМзО55: 680,29; знайдено: 680,98.
Приклад 82
То ах н Ге) |» о ї 0-2 сі
Приклад 82 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- циклопентилпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР (п/з): (МАНІ розрах. для СзоНьвоСІМзО55: 709,32; знайдено: 709,36.
Приклади 83 та 84
Стадія 1: Одержання трано-(ж)-етил-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)у-циклопропан-1- карбоксилату: Гідрид натрію (0,22 г, 9,1 ммоль) та йодид триметилсульфоксонію (1,4 г, 18,1 ммоль) перемішували впродовж однієї години у 7 мл ДМСО при кімнатній температурі. Етил-(Е)- 3-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)яуакрилат (0,65 г, 3,6 ммоль) розчиняли у 5 мл ДМСО/ІТ Ф (1-1) та додавали у реакційну суміш. Після завершення реакції (З години, РХ/МС) додавали 1 н. НСІ та екстрагували реакційну суміш діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари сушили над Ма5Оа, розчинник видаляли та використовували неочищений продукт без додаткового очищення. то о
У. Н о Є І»
Шо ук, М 0-, МК. о к у шо ; | ї о Ср В 0-7 Е о
СІ
Приклад 83 Приклад 84 СІ
Стадія 2: Одержання /транс-(ж5)-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл/уциклопропан-1-карбонової
Зо кислоти: До розчину транс-(ж)-етил-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл/у-циклопропан-1-карбоксилату
(0,4 г, 2,4 ммоль) у 10 мл метанолу додавали 2 мл 1 н. розчину МаонН та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж З годин. Метанол видаляли при зниженому тиску та підкисляли водний розчин до рН 4 за допомогою концентрованої НСІ. Осад, що утворився, збирали фільтруванням, промивали водою та сушили на повітрі з одержанням кислоти, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Одержання прикладу 83 та прикладу 84: Два діастереомери, приклад 83 та приклад 84, синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи транс-(х)-2-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)уциклопропан-і-карбонову кислоту та приклад 5. Два діастереомери розділяли надкритичною рідинною хроматографією (Спігарак АО-Н, 5 мкМ, 21х250 мм, 50 96
Меон, потік 65 мл/хвил., 100 бар).
Приклад 83 (менш полярна фракція): "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,55-1,24 (м, ЗН), 7,24-7,02 (м, 2Н), 6,88 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,01 (д, 9-20 Гу, 1Н), 5,85 (дк, 9У-15,8, 9,5 Гц, 2Н), 4,19-3,82 (м, 5Н), 3,84-3,36 (м, 6Н), 3,34 (с, ЗН), 3,21-3,00 (м, 2Н), 2,93-2,67 (м, ЗН), 2,46 (дт, У-10,6, 5,6 Гц, ЗН), 2,24 (д, 9-81 Гц, 2Н), 2,15-1,94 (м, 4Н), 1,85-1,54 (м, ЗН), 1,50-1,14 (м, 4Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5О5: 732,29; знайдено:732,00.
Приклад 84 (більш полярна фракція): "Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) б 7,78 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,25 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,11 (дт, 9У-15,5, 6,4 Гу, 1Н), 5,98 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,4, 9,0 Гу, 1Н), 4,19-4,12 (м, 1Н), 4,01 (дд, 9У-21,8, 11,68 Гц, 2Н), 3,94-3,85 (м,
БН), 3,74-3,66 (м, ЗН), 3,50 (п, 9У-1,6 Гу, 1Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,15 (п, 9У-1,6 Гц, 1Н), 3,08-3,01 (м, 1Н), 2,88-2,74 (м, ЗН), 2,56-1,70 (м, 1ОН), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,46-1,39 (м, 1Н), 1,18- 1,36 (м, 1Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ. розрах. для СзеНавСІМ5О55: 732,29; знайдено: 732,06.
Приклад 85 то іх ге) іх ) пед о
М
См сі
Приклад 85 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 4-(1Н- піразол-1-іл)бутанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "НН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-1,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 91,9 Гц, 1Н), 7,32 (дд, уУ-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,21-7,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,27 (т, 9У-21
Гц, 1Н), 5,97-5,74 (м, 2Н), 4,20 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 4,12-3,88 (м, ЗН), 3,74 (дд, У-26,9, 14,7 Гц, 2Н),
Коо) З,66-3,47 (м, 2Н), 3,38 (д, У-32,3 Гц, 4Н), 3,10 (дд, 9У-15,0, 10,9 Гу, 1Н), 2,93-2,60 (м, ЗН), 2,61- 2,30 (м, 4Н), 2,31-1,71 (м, 12Н), 1,41 (т, У-13,2 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МаНІх. розрах. для
СзвНавСІМ5О595: 720,29; знайдено:720,97.
Приклад 86 то
І»
СОУ їі М п- и М 0-7
СІ
Приклад 86 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- (імідазолі1,2-а|Іпіридин-2-іл)уоцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМСО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНааСІМ5О55: 742,28; знайдено: 742,10.
Приклад 87 то ак
Е Е їй
Е Н о Є
СсИ-ИЕ М дм о й 0-5 сі
Приклад 87 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 5 та 3-(2-«(трифторметил)фенілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для Си Нав СІЕзМзО55: 7842793; знайдено: 784,392.
Приклад 88 то
Мт
М Ге) І»
Си 9) Ге) о 4 ге! ря
СІ
Приклад 88 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(фуран-2- іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,70 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,34 - 7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-2,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,85 (дт, 9У-15,5, 5,2 Гц, 1Н), 5,69 (дд, У-15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,12 - 3,95 (м, 2Н), 3,60 (дд, 9У-7,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,30 (д, 9У-1,9 Гц, ЗН), 3,08 - 2,94 (м, 4Н), 2,82 - 2,64 (м, 6Н), 2,30 (тд, У-14,7, 13,8, 6,2 Гц, 4Н), 2,06 - 1,64 (м, 12Н). РХМО-ІЕР к(Іп/2): розрах. для
СзвНає СІМзОвО: 706,2712; знайдено: 706,305.
Приклад 89
То
Н Ге) |»
У А М
59 о 2
СІ
Одержання 3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)/пропанової кислоти:
Стадія 1: Гідрид натрію (70 мг, З ммоль) розчиняли у ТГФ (6 мл) та потім охолоджували до
ОС, потім до суміші додавали етил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (650 мг, З ммоль) та перемішували впродовж 20 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали 1,3-диметил-1Н- піразол-5-карбальдегід (300 мг, 2,417 ммоль) та нагрівали до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції, за даними ТШХ, вміст розбавляли етилацетатом та водним розчином хлориду амонію, та потім сушили органічний шар над Мд5О», фільтрували та концентрували. Потім неочищену реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі у суміші 2/1 гексан/етилацетат, з одержанням етил-(Е)-3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іллуакрилату (405 мг) РХМО-ІЕР к(іт/7): розрах. для СтоНі«М2О»: 195,113; знайдено: 195,132.
Стадія 2: Єтил-(Е)-3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)лакрилат (405 мг, 2 ммоль) завантажували у реакційну колбу у етанолі (7 мл). Потім додавали паладій на вуглеці та перемішували реакційну суміш, та продували суміш азотом, та вакуумували. Потім подавали газоподібний водень з балону та перемішували реакційну суміш впродовж З годин. РХМС показала повне
Зо перетворення у гідрований продукт. Потім вміст відфільтровували через фриттовану лійку та розбавляли етилацетатом. Паладієву фритту змочували водою. Вміст концентрували та використовували продукт на наступній стадії без додаткового очищення, з одержанням етил-3- (1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілу-пропаноату.ї РХМО-ІЕРн(пт/2): (МЯНІ| розрах. для СіоНі7М2О»:
197,129; знайдено: 197,090.
Стадія 3: Етил-3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)упропаноат (404 мг, 2 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл), етанолі (1 мл) та воді (1 мл), потім додавали гідроксид натрію (412 мг, 10 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували впродовж 1 години. РХМС показала повне перетворення.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ та потім підкисляли до рН «4 за допомогою 1 н. НСІ. Потім органічний шар сушили над Мд5О5 та концентрували з одержанням 3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-
Б-іл)упропанової кислоти. РХМО-ІЕРж(т/2): (МАНІ розрах. для СвНізМ2гО»: 169,0972; знайдено: 169,082.
Одержання прикладу 89: Приклад 89 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілупропанову кислоту замість 3- метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,23 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-26 Гц, 2Н), 6,94 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,77 (д, 9-7,5
Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,89 (д, У-15,3 Гц, 1ТН), 3,65 (т, У-12,8 Гц, 2Н), 3,56 - 3,50 (м, 1Н), 3,39 (д, 3-14,3 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,11 - 2,98 (м, 2Н), 2,96 - 2,84 (м, 2Н), 2,84 - 2,60 (м, 4Н), 2,51 - 2,35 (м, 2Н), 2,31 - 2,22 (м, 2Н), 2,11 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 1,99 (д, 9У-17,1 Гц, 4Н), 1,89 - 1,73 (м, ЗН), 1,36 - 1,20 (м, ЗН). РХМО-ІЕРж(Іт/2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5О5О: 7343137; знайдено: 734,400.
Приклад 90 то
Мт» сі Ге о о; о 7 сі
Приклад 90 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(4- хлорфеніл)пропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР-к(Іт/2): МАНІ розрах. для СзоНа5Сі2М3О55: 750,253; знайдено: 750,976.
Приклад 91 то
Мт
А Ії й
М "55 М о 7 сі
Приклад 91 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(тіазол-2- іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,88 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,70 - 7,64 (м, 1Н), 7,40 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,18 - 7,14 (м, 2Н), 7,09 - 7,04 (м, 2Н), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,91 - 5,62 (м, 2Н), 4,09 - 3,96 (м, 2Н), 3,84 - 3,67 (м, ЗН), 3,62 - 3,52 (м, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,11 - 2,95 (м, ЗН), 2,82 - 2,71 (м, 2Н), 245-223
Зо (м, 4Н), 2,09 - 1,99 (м, 2Н), 1,94 (к, У-9,6 Гц, 4Н), 1,88 - 1,64 (м, 4Н), 1,27 (д, У-9,8 Гц, 2Н).
РХМО-ІЕР к(іт/2): МАНІ розрах. для Сз7НазСІМаО552: 723,2436; знайдено: 723,971.
Приклад 92
То
Мт»
Ч о |» вс о сі
Одержання 3-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл)/пропанової кислоти:
Стадія (1:00 (1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-б5-іл)уметанол (750 мг, 4,16 ммоль) завантажували у круглодонну колбу та потім розчиняли у ДХМ (10 мл). Потім додавали перйодинан Десса-Мартіна (2,2 г, 5 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 45 хвилин. Потім РХМС показала закінчення реакції, та вміст розбавляли водним розчином бікарбонату натрію, та потім сушили органічний шар над Мо5О», та потім фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі у суміші 1/1 гексан/«етилацетат з одержанням 1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5--карбальдегіду. РХМС-
ІЕ; к(ті/2): МАНІ розрах. для СеНвЕзіМ2О: 179,043; знайдено: 179,016.
Стадія 2-4: 3-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту синтезували за таким же способом, як 3-(1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілупропанову кислоту у прикладі 90 (стадія 1-3).
Одержання прикладу 92:
Приклад 92 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,60 (д, 9-21 Гу, 1Н), 7,49 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,10 - 6,99 (м, 2Н), 6,95 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,78 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,91 (к, 9-8,3
Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,72 - 3,58 (м, ЗН), 3,58 - 3,53 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,09 - 2,91 (м, 4Н), 2,88 - 2,66 (м, 4Н), 2,44 (с, 2Н), 2,33 - 2,21 (м, ЗН), 2,04 - 1,91 (м, 4Н), 1,89 - 1,74 (м, 4Н), 1,33 - 1,21 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ розрах. для СзеНа5СІМ5О55»2: 788,2855; знайдено: 788,261.
Приклад 93 то
Н (в; і»
З М, У М
М Ш // "М о о / о 7
СІ
Приклад 93 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(4- метилтіазол-5-ілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР-(пт/»):
ІМАНІ розрах. для СзвНа5СІМаО552: 737,2593; знайдено: 737,220.
Приклад 94 то
Мт щі Ч (о) і» т "Ве М оо і о ра
СІ
Приклад 94 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 4,4,4- трифторбутанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 7,64 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,20 - 7,04 (м, ЗН), 7,03 - 6,97 (м, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,91 -
Зо 5,64 (м, 2Н), 4,01 (к, 9У-12,0 Гц, ЗН), 3,73 (дд, 9У-31,3, 14,6 Гц, ЗН), 3,59 (дд, У-8,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 3,18 (дт, У-12,1, 6,0 Гц, 1Н), 3,02 (дд, 9У-15,2, 10,7 Гу, 1Н), 2,80 - 2,63 (м, 4Н), 2,59 - 2,46 (м, 2Н), 2,39 - 2,27 (м, ЗН), 2,08 - 1,90 (м, 5Н), 1,88 - 1,78 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 2Н), 0,98 - 0,77 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(Іт/7): МАНІ розрах. для Сз6Ни СІЕзМзО5о: 708,248; знайдено: 708,865.
Приклад 95
То
Мак н Ге) І» хз едо :
Е о /
Е Е о ря сі
Приклад 95 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 5,5,5- трифторпентанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,61 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, У-8,6, 4,0 Гц, 2Н), 5,89 - 5,66 (м, 2Н), 3,99 (к, 9У-11,8 Гц, 2Н), 3,72 (дд, У-29,4, 14,8 Гц,
ЗН), 3,57 (дд, 9У-7,6, 3,1 Гу, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,02 (дд, У-15,1, 10,9 Гц, 1Н), 2,80 - 2,67 (м, ЗН), 2,65 - 2,53 (м, 2Н), 2,46 - 2,14 (м, 7Н), 1,97 (дк, У-14,9, 7,4 Гц, 6Н), 1,86 - 1,67 (м, 4Н), 1,33 (т, 3-12,9 Гц, 2Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для СзвНазСІРзМзО55: 722,264; знайдено: 722274.
Приклад 96
То
Мт
Ч Ге! це
Сири ів; й 0-7
СІ
Приклад 96 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- феноксиоцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,73 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,50 - 7,27 (м, 4Н), 7,18 (дд, У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,12 - 6,97 (м, 4Н), 6,93 (дд, У-8,2, 2,8 Гц, 1Н), 5,95 - 5,65 (м, 2Н), 4,10 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,04 - 3,91 (м, 2Н), 3,91 - 3,83 (м, 1Н), 3,75 (к, У-14,1, 13,1 Гц, 2Н), 3,61 (дд, 9-7,7, 3,4 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,24 - 3,16 (м, 1Н), 3,07 - 2,94 (м, 1Н), 2,84 - 2,61 (м, ЗН), 2,46 - 2,23 (м, ЗН), 2,08 - 1,56 (м, 8Н), 1,44 - 1,29 (м, ЗН), 0,88 (т, 9-8,1 Гу, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ розрах. для СзоНа«СІМзОв5: 718,271; знайдено: 718,109.
Приклад 97 то ак
М ГФ) ГІ.
Облиєри (о) й 0-2
СІ
Приклад 97 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- фенілпропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 7,67 (дд, У-14,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,34 - 7,27 (м, ЗН), 7,25 - 7,16 (м, 4Н), 7,10 - 7,00 (м, 2Н), 6,91 (д, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,95 - 5,56 (м, 2Н), 4,09 - 3,94 (м, 2Н), 3,88 (к, 9У-14,4, 11,1 Гу, 1Н), 3,74 (дд, у-25,2, 14,8 Гц, ЗН), 3,59 (дд, 9У-7,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,08 - 2,91 (м, ЗН), 2,86 - 2,51 (м,
БН), 2,48 - 2,23 (м, 2Н), 2,24 - 2,14 (м, 1Н), 2,04 (т, 9-10,7 Гу, 2Н), 1,98 - 1,63 (м, 6Н), 1,41 - 1,23 (м, 2Н), 0,86 (т, У-10,0 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНавСІМзО5е: 716,292; знайдено: 716,069.
Приклад 98 то
С А в "З: М
М М
Ге! 7 сі
Приклад 98 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-метил-1 Н- індол-2-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР(Іт/2): (МАНІ розрах. для СлНа5СІМаО55: 741,287; знайдено: 741,886.
Приклад 99 - о в Н Ге) Г.
Ме. ото 0-5 сі
Приклад 99 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(2- метилтіазол-4-ілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,73 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,38 (дд, 9У-25,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,21 - 7,13 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,97 - 5,63 (м, 2Н), 4,09 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,01 (т, У-10,3
Гц, ТТН), 3,84 (т, У-14,5 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,60 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 3,27 (д, 9У-3,9 Гц, ЗН), 3,06 - 2,91 (м, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 2,65 (с, 2Н), 2,28 (д, 9-31,5 Гц, 4Н), 2,07 - 1,60 (м, 8Н), 1,43 - 1,12 (м, 6Н), 0,94 - 0,72 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): МАНІ розрах. для СзеНа5СІМаО5о2: 737,295; знайдено: 737,040.
Приклад 100 - о
Мт м- Н (в) І» (ет о оо / о 7 сі
Одержання 2-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)окси)оцтової кислоти:
Стадія 1: 1-Метил-1Н-піразол-5-ол (250 мг, З ммоль) завантажували у круглодонну колбу та потім додавали карбонат калію (387 мг, З ммоль). Потім додавали ТГФ (5 мл). Додавали етилбромацетат (547 мг, З ммоль), потім реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 години. ТШХ показала вичерпування 1-метил-1Н-піразол-5-олу. Потім вміст розбавляли етилацетатом та водою, та потім сушили органічний шар над Мо5зО. фільтрували та концентрували з одержанням етил-2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)окси)ацетату.
Стадія 2: Потім етил-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)уокси)ацетат (0,265 мг, 1,44 ммоль) розбавляли у ТГФф (2 мл), воді (1 мл) та етанолі (1 мл), потім додавали гідроксид натрію (115 мг, 2,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин та потім розбавляли втор- бутанолом та 1 н. НСІ до рН-4 та сушили органічний шар над Мо5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням /2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)уокси)оцтової кислоти. РХМО-
ІЕР; к(ті/2): МАНІ розрах. для СеНвМ2Оз: 157,061; знайдено: 157,088.
Одержання прикладу 100: Приклад 100 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-((1-метил-1Н-піразол-5-іл)уокси)оцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,77 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,4 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,96 - 5,78 (м, 2Н), 4,13 - 3,92 (м, 4Н), 3,79 (дд, У-23,4, 14,6 Гц, 2Н), 3,63 (дд, У-13,4, 7,6 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 9-7,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,45 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,04 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,90 - 2,80 (м, 2Н),
2,62 (с, ЗН), 2,46 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,34 - 2,18 (м, 2Н), 2,01 - 1,91 (м, 5Н), 1,84 - 1,70 (м, ЗН), 1,57 - 1,39 (м, 2Н). РХМО-ІЕРж(т/з): (МАНІ розрах. для Сз7НаСІМ5Ова: 722,277; знайдено: 722,907.
Приклад 101
То
Н о іх
Гн М, Я М о о и о 7
СІ
Приклад 101 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(5- метилтіазол-4-ілупропанову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. РХМО-ІЕР(ті/2):
ІМАНІ розрах. для СзвНа5СІМаО55»2: 737,2953; знайдено: 737,894.
Приклад 102
То
Мт шк не /х 5 М
УТ У ср о 7
СІ
Приклад 102 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(5-метил- 1,3,4-тіадіазол-2-ілупропанову кислоту (отриману за таким же способом, як 3-(1,3-диметил-1 Н- піразол-5-ілупропанову кислоту у прикладі 89, з 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбальдегіду). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,64 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,06 (д, 9-23 Гц, 1ТН), 7,00 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,91 - 5,64 (м, 2Н), 4,01 (к, 9-121 Гц, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,83 - 3,65 (м, ЗН), 3,59 (дд, У-8,2, 3,1 Гц, 1Н), 3,50 - 3,35 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,04 (дд, У-16,7, 9,6 Гц, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,76 - 2,62 (м, ЗН), 2,47 - 2,22 (м, 4Н), 2,09 - 1,91 (м,
АН), 1,81 (п, У-9,9 Гц, 2Н), 1,71 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 1,43 - 1,14 (м, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з): (М'АНІ розрах. для Сз7На«СІМ5О55»2: 738,255; знайдено: 738,054.
Приклад 103
Приклад 103 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-(1,4- диметил-1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту (отриману за таким же способом, як 3-(1,3-диметил- 1Н-піразол-5-іл)упропанову кислоту у прикладі 89, з 5-метил-1,3,4-тіадізаол-2-карбальдегіду). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,54 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,14 - 6,99 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,90 - 5,66 (м, 2Н), 4,06 - 3,94 (м, 4Н), 3,85 (с, 1Н), 3,66 (дд, У-22,7, 14,0 Гц, 2Н), 3,58 - 3,50 (м, 1Н), 3,37 (д, 9У-23,2 Гц, ЗН), 3,04 (т, 9У-12,4 Гц, 2Н), 2,99 - 2,65 (м, 5Н), 2,40 (д, 9У-19,5 Гц, 2Н), 2,24 (д, 9-11,3 Гц, 2Н), 2,11 (с, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,99 (д, 9-12,9 Гц, 4Н), 1,90 - 1,65 (м, ЗН), 1,37 - 1,20 (м, ЗН), 0,80 (дд, 9У-55,2, 11,8 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕР; к(т/л2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5О55: 734,314; знайдено: 734,132. -к о ак вв; а
М. "Ве М о 2
СІ
Приклад 104 то х їй о М нм вм й трау що 8 і (в)
М-- (в)
СІ
Приклад 104 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-етил-1 Н- піразол-4-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,43 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7.65 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6.93 (дд, У-13.2, 8,6 Гц, 2Н), 5.97 - 5.78 (м, 2Н), 4,22 (к, 9-7,3 Гц, 2Н), 3,98 (д, У-15,3 Гц,
ЗН), 3.83 - 3.62 (м, 2Н), 3,58 (дд, 9У-8,3, 2.9 Гц, 1Н), 3,52 - 3,40 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,19 - 2.99 (м, 2Н), 2.86 - 2,68 (м, ЗН), 2,49 (с, 2Н), 2,37 - 2,24 (м, 2Н), 2,08 (д, 9У-12.7 Гц, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,83 (т, У-6.7 Гц, 2Н), 1,46 (т, У-7,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж(Іт/2): розрах. для НяеСз7Нах СІМ5О5О: 706,22824; знайдено: 706,194.
Приклад 105
Приклад 105 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- ((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,86 (дт, 9У-15,8, 5,2
Гц, 1Н), 5,73 (дд, 9У-15,9, 7,5 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 4,12-3,92 (м, 4Н), 3,92-3,63 (м, 4Н), 3,55 (дддд, 9-20,5, 11,9, 6,3, 3,2 Гц, ЗН), 3,32-3,25 (м, 4Н), 3,01 (дд, 9У-14,9, 11,0 Гц, 1Н), 2,84-2,66 (м, ЗН), 2,50-2,18 (м, 4Н), 2,14-1,56 (м, 12Н), 1,47-1,18 (м, 2Н). РХМО-ІЕРк(т/г2): |МаНІ- розрах. для
СзвНавСІМазО75: 726,29; знайдено: 726,22. о (о
Мт о Н о |» т Тесо о У
В
Сі
Приклад 106
Ге с ок о СУ і
М іо) шк 8 о, 6 0 ї0.о : ой с Ве М яти МН. 07700 див, - -- Ном - Стадія З
Стадія 1 Мне Стадія 2 (Ф) 106-1 106-2 с! ц то то (в) кл» ак це ми ще пре я її їя4 НоМ-8. Стадія 5 З М. Й мар М Стадія 7 ва у-- С ек пт со ни ди й О-7 о -
Вос о у; с с 106-3 сі 106-4 Приклад 106
Стадія 1: М'««трет-бутилдиметилсиліл)гекс-5-ен-1-сульфонімідамід отримували за таким же способом, як приклад 1 (стадія 4 та стадія 5), використовуючи (5)-2-метилпент-4-ен-1- сульфонамід замість (2, 35)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 9) 6 5,75 (ддт, 9У-19,5, 9,5, 7,0 Гц, 1Н), 5,06 (д, 9У-1,4 Гу, 1Н), 5,03 (дк, 925,1, 1,7 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 3,13 (ддд, 9У-18,6, 13,7, 4,6 Гц, 1Н), 2,91 (ддд, У-22,5, 13,8, 7,1 Гц, 1Н), 2,32-2,16 (м, 2Н), 2,16 - 2,02 (м, 2Н), 1,10 (дд, 9У-6,6, 4,2 Гц, ЗН), 0,88 (с, 9Н), 0,10 (д, 9-3,0 Гц, 6Н).
Стадія 2: Одержання проміжної сполуки 106-2: До перемішуваного розчину (5)-6'-хлор-5- ((18, 2І8)-2-(5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3',4,4",5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонілхлориду (1,56 г, 3,11 ммоль) у ацетонітрилі (30 мл) додавали піридазин (0,22 мл, 3,11 ммоль) у ацетонітрилі (б мл), потім (25)-М'-(трет- бутилдиметилсиліл)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонімідамід (0,9 г, 3,27 ммоль) у ацетонітрилі (6 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок на силікагелевій колонці (0-50 96 ЕАсС у гексанах).
Стадія 3: Одержання проміжної сполуки 106-3: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 106-2 (1,54 г, 2,46 ммоль) у СНеСі» (15 мл) додавали триєетиламін (0,69 мл, 4,92 ммоль) на льодяній бані, потім ди-трет-бутилдикарбонат (0,81 г, 3,9 ммоль) та 4- (диметиламіно)піридин (120,17 мг, 0,98 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок на силікагелевій колонці. Потрібну фракцію концентрували, розчиняли у ЕАс та промивали 1 95 розчином НСЇ, потім промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу сушили над Мд5О5, фільтрували, концентрували та знову очищали залишок на силікагелевій колонці з одержанням потрібного продукту.
Стадія 4: Одержання проміжної сполуки 106-4: Реакційну суміш проміжної сполуки 106-3 (330 мг, 0,45 ммоль), каталізатору Ховейди-Граббса 22 покоління (85,18 мг, 0,14 ммоль) у 1,2- дихлоретані (150 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали на силікагелевій колонці. Виділяли два діастереомери (менш полярний продукт являє собою 106-4).
Стадія 5: Одержання прикладу 106: Приклад 106 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту (3,61 мг, 0,023 ммоль) замість З-метоксипропіонової кислоти та менш полярну діастереомерну проміжну сполуку 106-4 (9 мг, 0,015 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 928,5 Гу, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (дт,
У-14,7, 7,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, У-15,3, 8,4 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,15 (дд, 9У-14,8, 6,9 Гц, 1Н), 4,11- 4,01 (м, 2Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 3,92-3,81 (м, 2Н), 3,77 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 3,71 (тд, 9У-10,0, 9,4, 4,9
Гц, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,1, 9,7 Гц, 2Н), 2,93-2,69 (м, ЗН), 2,48 (д, 9-21,0 Гц, ЗН), 2,37-2,06 (м, 4Н), 2,06-1,88 (м, 4Н), 1,88-1,73 (м, ЗН), 1,65 (дтт, уУ-13,4, 9,0, 4,3 Гц, 2Н), 1,45 (т, 9У-12,1 Гц, 1ТН), 1,15 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзоНьоСіІМзО75: 740,3 (МН); знайдено: 740,0 (М--Н).
Приклад 107 то ож 09 о- /
СІ
Приклад 107 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи проміжну сполуку 106-4 з прикладу 106 та циклопропілметанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) 6 7,73 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-11,4 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,89 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,06 (дд, 9У-14,6, 7,3 Гу, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,3, 8,8 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 9-14,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,11 - 3,99 (м, 2Н), 3,84 (д, 9У-15,1 Гц, 2Н), 3,78 (дд, У-8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,13 - 3,01 (м, ЗН), 2,88 - 2,69 (м, 2Н), 2,46 (дт, У-23,9, 13,6 Гц, ЗН), 2,18 (ддд, У-36,0, 20,5, 10,7
Гц, ЗН), 1,99 - 1,89 (м, ЗН), 1,79 (дт, У-17,4, 9,2 Гц, ЗН), 1,43 (т, 9У-11,9 Гц, 1Н), 1,31 (с, 1Н), 1,14 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,08 - 0,97 (м, 1Н), 0,57 - 0,47 (м, 2Н), 0,25 (дт, 9У-5,9, 4,4 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к: розрах. для Сз7На?СІМаО55: 695,3 (М.Н); знайдено: 694,8 (М.-Н).
Приклад 108 то
М» о 9 / ге! 2
Сі
Приклад 108 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти та проміжну сполуку 49-3. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,75 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,00-5,93 (м, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,38-4,32 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,00-3,93 (м, 2Н), 3,83 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,76- 3,65 (м, ЗН), 3,52-3,45 (м, ЗН), 3,37-3,34 (м, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,86-2,73 (м, ЗН), 2,49-1,72 (м, 12Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,54 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,50-1,42 (м, 1Н), 1,14 (д, 9-68 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР; к(ті/з): МАНІ» розрах. для СлоНье2СІМаО795: 754,4; знайдено: 754,2.
Приклад 109
Спосіб 1 я : 0,0 і 2 оо) зу. М Стадія 1 ви Стадія 2 0-00. зи
Ге! МН» -888-ШШ3Ш3-ж вет в с АМН ож З, с МН В, 106-1 і Содом А) ОК 07 Сон тд Мн : 1 109-1-3 5-31 109-11 м 109-1-2 о»
М но Х І до / с- 109-1-4 сі / о й хе й ет Її. що о ре о Стадія 5 яд о М Стадія 4 К (о) | і ек нам о й ну єс й о - о оо о; 109-1-7 і 109-1-6 Сі Су 109-1-5 сі
Стадія 6 то ча Це (в) еру сі
Приклад 109
Стадія 1: (45)-5-(5-аміно-М-І(трет-бутил(диметил)силіл|сульфонімідоїл|-4-метилпент-1-ен (106-1, 14,9 г, 53,9 ммоль) переганяли азеотропною перегонкою з безводним толуолом (3х50 мл) та розчиняли у безводному тетрагідрофурані (250 мл) у атмосфері аргону. Розчин охолоджували до -50 "С (датчик внутрішньої температури). По краплям додавали 2,5 М розчин п-Висі у гексанах (46,3 мл, 116 ммоль) впродовж 5 хвилин. Отриману суміш залишали перемішуватися на 15 хвилин. Одночасно проводили азеотропну перегонку (4-нітрофеніл)-((15)- 1-фенілетилікарбонату (5-3-1, 20,1 г, 70,1 ммоль) з толуолом (3х50 мл). Отриманий матеріал розчиняли у безводному тетрагідрофурані 950 мл) у атмосфері аргону. Отриманий розчин додавали у реакційну суміш через канюлю впродовж 5 хвилин. Початковий жовтий колір реакційної суміші змінився на дуже темний (зелений). Через 15 хвилин реакційну суміш нагрівали до 0 "С (на льодяній бані). При нагріванні реакційна суміш ставала жовтою. Через 1 годину ТШХ (2095 етилацетат/гексани, візуалізація за забарвленням КМпО».4) показала закінчення реакції. Реакцію гасили водою (150 мл) при 0 "С. Додавали етилацетат (150 мл).
Фази розділяли та екстрагували водну фазу етилацетатом (2х75 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином Мансоз (150 мл) та насиченим сольовим розчином (150 мл).
Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного І 5)-1-фенілетил|-М-(М-Ітрет-бутил(диметил)силіл|-5-(25)-2- метилпент-4-еніл|ісульфонімідоїлІкарбамату (109-1-1).
Стадія 2: Розчин фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані (1,0 М, 63,6 мл, 63,6 ммоль) додавали до розчину 109-1-1 (22,5 г, 53,0 ммоль) у безводному тетрагідрофурані при 0 "с.
Через 90 хвилин при 0 "С реакція була завершена. Розчинник видаляли при зниженому тиску.
Залишок розбавляли водою (150 мл) та етилацетатом (150 мл). Розділяли фази та екстрагували водну фазу етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок піддавали флеш-хроматографії (0-65 95 етилацетат/гексани, колонка 120 г СоЇй ТеІеєдупе ІЗСО з навантаженням по твердій фазі). Для виявлення піку використовували випарювальний світлорозсіюючий детектор (ЕІ 50) з УФ-виявленням. Фракції, що містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням (25)-2-метилпент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)карбамату у вигляді суміші діастереомерів по атому сірки. Тверді речовини піддавали розділенню за допомогою хіральної НРХ, використовуючи етанол як співрозчинник, на колонці СвпігаІРак ІС. Альтернативно, метанол використовували як співрозчинник на колонці СпігаїРак АО-Н. Фракції, що містять один і той же діастереомер, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску, з одержанням (5)-1-фенілетил ((25)- 2-метилпент-4-ен-1-ілсульфонімідоїл)-карбамату у вигляді двох діастереомерів.
Перший елюйований діастереомер (109-1-2, К-3,05 хвил. на колонці СпігаІРак ІС з 15 95 етанолу у якості співрозчиннику, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,43 - 7,33 (м, 4Н), 7,33 - 7,29 (м, 1Н), 5,74 (Кк, 9У-6,7 Гц, 1Н), 5,62 (ддт, У-16,0, 11,0, 7,1 Гу, 1Н), 5,05 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 5,04 - 4,99 (м, 1Н),
Коо) 3,43 (дд, У-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 9У-14,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,30 - 2,20 (м, 1Н), 2,20 - 2,04 (м, 2Н), 1,59 (д, У-6,7 Гц, ЗН), 1,14 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Другий елюйований діастереомер (109-1-3, К(-4,92 хвил. на колонці СпПігаІРак ІС з 15 95 етанолу у якості співрозчиннику, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,44 - 7,32 (м, 4Н), 7,32 - 7,30 (м, 1Н), 5,79 - 5,73 (м, 1Н), 5,73 - 5,66 (м, 1Н), 5,16 - 5,05 (м, 2Н), 3,38 (дд, 9У-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 9-14,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,27 (дк, У-12,5, 6,68 Гц, 1Н), 2,22 -2,10 (м, 2Н), 1,59 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,14 (д, 3-6,7 Гц, ЗН).
Стадія 3: ї) Одержання (5)-6-хлор-5-((18, 2Н8)-2-(5)-1-метоксиаліл)-циклобутил)-метил)- 34, 45-тетрагідро-2Н, 2'Н-спіроІбензої|б111,4оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонової кислоти (109- 1-4): Метил-(5)-6'-хлор-5-((18, 2Н8)-2-((5)-1-метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3',4,4,5-тетрагідро- 2Н, 2г"Н-спіроІбензо(|(5111,4оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксилат, 1-3 (11,2 г, 22,5 ммоль) перемішували у 2 н. водному розчині Маон (10 мл) та суміші МЕОН/ТГФ (1/1) (200 мл) при 60 С впродовж ночі. Після охолодження суміш нейтралізували за допомогою НСІ та концентрували.
Отриману тверду речовину суспендували у воді та потім екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 109-1-4, яку використовували далі без очищення. РХМСО-ІЕРк(т/2): (МАНІ розрах. для СгвНзгСІМОх: 482,20; знайдено: 482,14. і) Одержання проміжної сполуки 109-1-5: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 109-1-4 (9,68 г, 20,1 ммоль) у ДХМ (200 мл) додавали проміжну сполуку 109-1-2 (перший елюйований діастереомер) (6,17 г, 19,9 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід.НСЇІ (7,62 г, 39,75 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (4,21 г, 34,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляли
ДХМ, промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мао», фільтрували, концентрували з одержанням сполуки 109-1-5, яку використовували далі без очищення.
Стадія 4: До розчину проміжної сполуки 109-1-5 (12,7 г, 16,4 ммоль) у ДХМ (130 мл) додавали ТФОК (25 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Після завершення реакції розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ, промивали насиченим розчином Мансоз. Органічну фазу відділяли, сушили над Мд5О», фільтрували та бо концентрували з одержанням сполуки 109-1-6, яку використовували далі без очищення.
Стадія 5: До розчину проміжної сполуки 109-1-6 (10 г, 15,97 ммоль) у ДХМ додавали триєтиламін (4,45 мл, 31,94 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (500 мг, 4,09 ммоль) та ди-трет- бутилдикарбонат (5,23 г, 23,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСЇІ (водн.) та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відділяли, сушили над Мао5О», фільтрували, концентрували та очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-100 96 Е(Ас/гексани) з одержанням проміжної сполуки 109-1-7.
Стадія 6: Проміжну сполуку 109-1-7 (1 г, 1,38 ммоль), каталізатор Ховейди-Граббса ІІ (258,13 мг, 0,41 ммоль) у 1,2-дихлоретані (400 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок колонковою хроматографією (5102, 0-70 95 ЕІОАс/гексани) з одержанням прикладу 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 6 7,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 98,5, 2,3 Гу, 1Н), 7,10 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,27 (ддд, 915,1, 7,9, 5,2 Гц, 1Н), 5,99 (с, 2Н), 5,56 (дд, 9У-15,3, 8,2 Гц, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,06 (т, 9У-11,4 Гу, 2Н), 3,92 - 3,82 (м, 1Н), 3,82 - 3,69 (м, 2Н), 3,47 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,36 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,02 (дд, 9-15,0, 11,0 Гц, 1Н), 2,80 (дт, 9-11,3, 5,1 Гц, 2Н), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 2,47 - 2,36 (м, 2Н), 2,26 (дт, 9У-14,4, 7,3 Гц, 2Н), 2,03 - 1,84 (м, ЗН), 1,84 - 1,57 (м, 4Н), 1,41 (т, У-13,4 Гц, 1Н), 1,16 (д, 9-61 Гу, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзаНаоСіІМзО495: 598,2; знайдено: 598,1.
Спосіб 2 -Х «АК : хо о охро Стадія 1 о5,о Стадія 2 ма Стадія З М м о золи зу а дб м
Он ре 7 сс ну сх / 109-1-3 осв, 109-2-2 оо в 109-2-1 109-2-3 не
Стадія ; то
ХУ то пом й Стадія 4 т "о ІК х но Од о о 4 0-75
Приклад 109 с 109-24 сі
Стадія 1: До розчину проміжної сполуки 109-1-3 (другий елюйований діастереомер з прикладу 109, способу 1, стадії 2, 1,1 г, 3,р,54 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 0 "С додавали триетиламін (1,48 мл, 10,63 ммоль) та ангідрид трифтороцтової кислоти (1 мл, 7,08 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин. Реакцію гасили насиченим сольовим розчином. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали насиченим розчином
МансСоз. Органічну фазу відділялли, сушили над Мо95О»:, фільтрували та концентрували з одержанням проміжної сполуки 109-2-1, яку використовували далі без очищення.
Зо Стадія 2: До розчину проміжної сполуки 109-2-1 (1,4 г, 3,44 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали
ТФОК (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш концентрували та очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі (0- 50 96 ЕОАс/гексани) з одержанням проміжної сполуки 109-2-2.
Стадія 3: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 109-1-4 (1,5 г, 3,11 ммоль) у ДХМ (200 мл) додавали проміжну сполуку 109-2-2 (790 мг, 3,06 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмід.НСІ (1,5 г, 7,78 ммоль) та 4-(диметиламіно)-піридин (760 мг, 6,22 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Моа5О», фільтрували, концентрували та очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі (0-100 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням проміжної сполуки 109-2-3.
Стадія 4: До розчину проміжної сполуки 109-2-3 (72 мг, 0,1 ммоль) у ДХЕ (10 мл) додавали
ТФОК (0,02 мл, 0,2 ммоль) та каталізатор Ховейди-Граббса 22 покоління (12,46 мг, 0,02 ммоль).
Реакційну суміш дегазували аргоном та потім перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі (0-100 95
ЕКОдАс/гексани) з одержанням проміжної сполуки 109-2-4.
Стадія 5: До розчину проміжної сполуки 109-2-4 (130 мг, 0,19 ммоль) у МеОнН (10 мл) та НгО (2 мл) додавали карбонат калію (129,4 мг, 0,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60" С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у етилацетаті, промивали водою, знову екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відділяли, сушили над Мазох, фільтрували, концентрували та очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-70 95
КОАс/гексани) з одержанням прикладу 109.
Спосіб З
Стадія 1: До розчину проміжної сполуки 106-1 (690 мг, 2,5 ммоль) у ТГФ (10 мл) при -407С додавали н-бутиллітій (1,6 М у гексанах, 1,87 мл). Отриману суміш перемішували при -40 "С впродовж 20 хвилин. Потім по краплям додавали розчин (4-нітрофеніл)-(15)-1- фенілетилікарбонату (5-3-1, 1,43 г, 4,99 ммоль) у ТГФф (6 мл) та залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури, та перемішували впродовж З годин. Реакцію гасили водою та екстрагували Е(ОАс. Органічний шар відділяли, сушили над Мад5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелевій колонці (0-20 906 ЕІЮАс/гексани). Виділяли два діастереомери. то, жк Стадія 1 й о. й ач - охио вк йЯ 2 ом о хо МН тр 5 /Й М. 106-1 М о м. "Мм-тв5 о мот 5-3-1 109-3-1 109-3-2
Стадія 2
То ще |»
Нами, у Й М ----- бзио й сої укол о-ї7 СА 109-1-2 сі
Приклад 109
Перший елюйований діастереомер (109-3-1, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,49 - 7,29 (м, 5Н), 5,84 (дк, У-23,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,74 - 5,47 (м, 1Н), 5,08 - 4,93 (м, 2Н), 3,32 (дд, 9У-14,1, 4,6 Гу, 1Н), 3,18 - 2,95 (м, 1Н), 2,29 - 2,10 (м, 2Н), 2,03 (ддт, 9У-13,8, 6,9, 1,3 Гц, 1Н), 1,59 (д, 9У-6,6 Гу,
ЗН), 1,09 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,93 (с, 9Н), 0,21 (д, 9-31 Гу, 6Н).
Другий елюйований діастереомер (109-3-2, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,45 - 7,25 (м, 5Н), 5,81 (т, 9-6,6 Гу, 1Н), 5,78 - 5,63 (м, 1Н), 5,11 - 4,95 (м, 2Н), 3,40 (дд, 9У-13,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,07 (дд,
Зо у14,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,27 - 2,13 (м, 2Н), 2,13 - 2,07 (м, 1Н), 1,59 (д, 9-6,6 Гц, ЗН), 1,09 (дд, У-6,7, 3,2 Гц, ЗН), 0,88 (с, 9Н), 0,17 - 0,09 (м, 6Н).
Стадія 2: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 109-3-1 (40 мг, 0,094 ммоль) у ТГФ (5 мл) на льодяній бані повільно додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М у ТГФ, 0,14 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хвилин та потім повільно нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 години. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок на силікагелевій колонці (0-60 Фо
ЕАс/гексани) з одержанням проміжної сполуки 109-1-2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,42-1,37 (м, 2Н), 7,37-7,24 (м, ЗН), 5,72 (к, У-6,6 Гц, 1Н), 5,62 (ддт, 9У-15,9, 11,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,07-4,97 (м, 2Н), 3,42 (дд, 9У-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 9У-14,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,33-2,01 (м,
ЗН), 1,57 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Спосіб 4
То що Од
Ге) Ге) Стадія 1 й |» ж ііолній мо й У Нами. 9 М ва зичичино 005 що
Ж в" 4 о М-тв5 в; о- 5 пт пла Приклад109 У.
Стадія 1: Проміжну сполуку 109-1-3 також отримували за таким же способом, як описано у способі 3, на стадії 2 (приклад 109), використовуючи проміжну сполуку 109-3-2 замість проміжної сполуки 109-3-1. Приклад 109 синтезували за таким же способом, як приклад 109 (спосіб 2), використовуючи проміжну сполуку 109-1-3.
Приклад 110
Спосіб 1
Стадія 1: 1-(5-аміно-М-(трет-бутил(диметил)силіл|сульфонімідоїлігексан (1-5, 5,9 г, 201 ммоль) переганяли азеотропною перегонкою з безводним толуолом (3х20 мл) та розчиняли у безводному тетрагідрофурані (150 мл) у атмосфері аргону. Розчин охолоджували до -50 С (датчик внутрішньої температури). По краплям додавали 2,5 М розчин п-Вигі у гексанах (17,3 мл, 43,3 ммоль) впродовж 5 хвилин. Суміш залишали перемішуватися на 15 хвилин. Одночасно проводили азеотропну перегонку (4-нітрофеніл)-(15)-1-фенілетилІкарбонату (5-3-1, 7,5 г, 26,2 ммоль) з толуолом (3х20 мл). Отриманий матеріал розчиняли у безводному тетрагідрофурані (60 мл) у атмосфері аргону. Отриманий розчин додавали до реакційної суміші через канюлю впродовж 5 хвилин. Початковий жовтий колір реакційної суміші змінився на дуже темний (зелений). Через 15 хвилин реакційну суміш нагрівали до 0 "С (на льодяній бані). При нагріванні реакційна суміш ставала жовтою. Через 1 годину ТШХ (20 906 ЕОАс/гексани, візуалізація за забарвленням КМпОз4) показала закінчення реакції. Реакцію гасили водою (75 мл) при 0 "с.
Додавали ЕТОАс (50 мл). Розділяли фази та екстрагували водну фазу ЕЮАс (2х50 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином МансСОз (75 мл) та насиченим сольовим розчином (75 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного (|(15)-1-фенілетил|-М-(М-(трет- бутил(ідиметил)силіл|-5-К1 В, 25)-1,2-диметилпент-4-еніл|ісульфонімідоїлІ|-карбамату (110-1-1).
Стадія 2: Розчин ТВАЕ (1,0 М, 19,7 мл, 19,7 ммоль) додавали до розчину сполуки 110-1-1 (6,64 г, 15,1 ммоль) у безводному ТГФ при 0 С. Через 1 годину при 0"С реакція була завершена. ТГФ видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (80 мл) та ЕЮАсС
Зо (80 мл). Розділяли фази та екстрагували водну фазу ЕАс (3х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок піддавали флеш-хроматографії (0-65 95
ЕОАс/гексани, колонка 120 г (ой І5СО із завантаженням по твердій речовині).
Використовували ЕЇ5О з УФф-візуалізацією для виявлення піку. Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням |(15)-1-фенілетилі| М-
ІВ, 25)-1,2-диметилпент-4-еніл|сульфонімідоїл|-карбамату у вигляді суміші діастереомерів у атому сірки. Тверду речовину піддавали розділенню за допомогою хіральної НРХ, використовуючи метанол як співрозчинник на колонці СпігаІРак ІС.
Перший елюйований діастереомер (110-1-2, КТ-2,37 хвил. на СпігаІРак ІС з 15 95 метанолу у якості співрозчиннику, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,45 - 7,33 (м, 4Н), 7,33 - 7,30 (м, 1Н), 5,73 (к, 3-6,7 Гц, 1Н), 5,48 (дддд, У-16,4, 10,1, 8,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,06 - 4,93 (м, 2Н), 3,41 (дк, 9У-7,0, 2,2 Гу, 1Н), 2,53 - 2,39 (м, 1Н), 2,07 (дт, 9У-14,0,6,2 Гу, 1Н), 2,00 - 1,86 (м, 1Н), 1,59 (д, У-6,7 Гц, ЗН), 1,34 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 1,02 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Другий елюйований діастереомер (110-1-3, К-3,92 хвил. на СпігаІРак ІС з 15 956 метанолу у якості співрозчиннику, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 7,43 - 7,32 (м, 4Н), 7,33 - 7,29 (м, 1Н), 5,75 (к, 3-66 Гц, 1Н), 5,71 - 5,62 (м, 1Н), 5,13 - 5,03 (м, 2Н), 3,38 (дк, 9У-7,1, 2,3 Гц, 1Н), 2,47 (дтд, 9У-8,9, 6,9, 2,2 Гц, 1Н), 2,11 (дтт, 9У-13,1, 6,5, 1,4 Гц, 1Н), 2,07 - 1,96 (м, 1Н), 1,59 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,31 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,04 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 110 синтезували за таким же способом, як приклад 109 (спосіб 1, стадії 3-6),
використовуючи проміжну сполуку 110-1-2 замість проміжної сполуки 109-1-2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,778 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 5,91 (дт, 9У-15,8, 5,8 Гц, 1Н), 5,69 (дд, У-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,18 - 3,95 (м, 2Н), 3,87 (дд, 9У-14,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,73 (с, 5Н), 3,41 - 3,23 (м, 4Н), 3,01 (дд, 9У-15,0, 10,9 Гц, 1Н), 2,89 - 2,72 (м, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,31 - 2,01 (м, ЗН), 1,99 - 1,64 (м, 6Н), 1,46 (с, ЗН), 1,11 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): розрах. для
НаіСззНагСІМзО45: 612,26; знайдено: 612,06.
Спосіб 2: -ю -ю пре
ОО Стадія 1 0-0 Стадія 2 зоубам Стадія З. й щ о хрін Стан 1 ноу о Мн дм Ос ре о Х
А ЕЗОСТТО
О7ТОЕз 110-1-3 110-241 110-2-2 110-2-3 сі се 4 то ц і Зк (в) и | т
Нам вам М Стадія 5 Н ЛУ й йо ; вас вм м о й ос йо; / ) 0-75 сі 110-2-4
Приклад 110 Сі
Стадія 1: До льодяного розчину проміжної сполуки 110-1-3 (другий елюйований діастереомер з прикладу 110, способу 1, стадії 2, 3,6 г, 11,10 ммоль) та трифтороцтового ангідриду (3,5 г, 16,64 ммоль) у безводному дихлорметані додавали ТЕА (2,32 мл, 16,64 ммоль) у атмосфері аргону та потім перемішували розчин впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували з одержанням проміжної сполуки 110-2-1.
Стадія 2: До перемішаної суміші дихлорметану/трифтороцтової кислоти (3/1) (200 мл) додавали проміжну сполуку 110-2-1 (4,2 г, 9,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Потім додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали нормально- фазовою хроматографією (5102, 1:22 НехЕАс) з одержанням проміжної сполуки 110-2-2. НН
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,70 (дддд, 9У-17,0, 10,2, 8,3, 5,8 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,22 - 5,01 (м, 2Н), 3,56 (дк, 9У-7,0, 2,2 Гц, 1Н), 2,63 - 2,42 (м, 1Н), 2,19 (дтт, 9У-15,1, 6,0, 1,6 Гу, 1ТН), 2,05 - 1,91 (м, 1Н), 1,43 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 1,08 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 3: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 109-1-4 (4,0 г, 8,29 ммоль) у ДХМ додавали ЕОСІ (2,5 г, 16,6 ммоль) та ОМАР (2,0 г, 16,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі. Додавали проміжну сполуку 110-2-2 (24 г, 9,13 ммоль) та перемішували отриману суспензію впродовж ночі при кімнатній температурі.
Ко) Реакційну суміш гасили водою та промивали ДХМ, водним розчином МанНсоз, 1 н. водним розчином НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили за допомогою Мад25О4 та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного залишку, який піддавали колонковій хроматографії (5102, 50-9095 Нех/Е(ОАс) з одержанням потрібної проміжної сполуки 110-2-3.
Стадія 4: Проміжну сполуку 110-2-3 (1,2 г, 1,57 ммоль), ТФОК (360 мг, 3,15 ммоль) та каталізатор Ховейди-Граббса 2 покоління (196 мг, 0,32 ммоль) перемішували у 1,2-дихлоретані (150 мл) при 60 "С впродовж 2 годин. Додавали додаткову кількість каталізатору (196 мг, 0,32 ммоль) та перемішували суміш при 60 "С впродовж 24 годин. Після завершення очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі (5-95 96 Нех/Е(ОАс) з одержанням проміжної сполуки 110-2-4.
Стадія 5: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 110-2-4 (200 мг, 0,28 ммоль) у
Меон (10 мл) додавали воду (2 мл) та потім К2СОз (195 мг, 1,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 24 годин. Суміш випарювали при зниженому тиску та потім розчиняли у ДХМ. Додавали воду та потім екстрагували суміш ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма2505, фільтрували, концентрували та очищали колонковою хроматографією на силікагелі (50-90 95 гексани/»ЕТОАс) з одержанням прикладу 110.
Спосіб 3:
Стадія 1: До розчину проміжної сполуки 1-5 (приклад 1, стадія 5, 1 г, 3,44 ммоль) у ТГФ (50 мл) при -507С по краплям додавали н-бутиллітій (1,6 М у гексанах, 4,6 мл, 7,40 ммоль) впродовж 5 хвилин. Суміш залишали перемішуватися на 15 хвилин. Одночасно проводили азеотропну перегонку (4-нітрофеніл)-((15)-1-фенілетилІкарбонату (5-3-1, 1,3 г, 4,47 ммоль) з толуолом (3х20 мл). Отриманий матеріал розчиняли у безводному тетрагідрофурані (30 мл) у атмосфері аргону. Отриманий розчин додавали у реакцію через канюлю впродовж 5 хвилин.
Початковий жовтий колір реакційної суміші змінювався на дуже темний (зелений). Через 15 хвилин реакційну суміш нагрівали до 0 "С (на льодяній бані). При нагріванні реакційна суміш ставала жовтою. Через З години ТШХ (2095 ЕОАс/гексани, візуалізація за забарвленням
КМпох) показала закінчення реакції. Реакцію гасили водою (75 мл) при 0 "С. Додавали ЕЮАс (50 мл). Розділяли фази та екстрагували водну фазу ЕЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином МансСоОз (75 мл) та насиченим сольовим розчином (75 мл).
Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску.
Отриманий неочищений продукт знову розчиняли у гексанах та очищали колонковою флеш- хроматографією (силікагель, 0 - 100 96 дихлорметану у гексанах, датчик ЕІ 50). ЕІ 5О-активні фракції аналізували за допомогою ТШХ на силікагелі (3:11 гексани:'етилацетат, забарвлення
КМпО»4); та діастереомерні продукти елюювавалися разом при 70-100 95 дихлорметану.
Неочищену суміш продуктів знову розчиняли у гексанах та знову очищали колонковою флеш- хроматографією (силікагель, 0-20 95 етилацетату у гексанах, датчик ЕІ! 50). ЕІ 5О-активні фракції аналізували за допомогою ТШХ на силікагелі (3:11 гексани:етилацетат, забарвлення
КМпозх). Перший пік (110-3-1, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням) елюювався при 10 95 етилацетату, а елюйований пізніше пік (110-3-2, абсолютна стереохімія привласнена орієнтовно, у відповідності із зображенням) елюювався при 15 95 етилацетату. 9 мк Стадія 1 «АК о. 0 дн, - 6 6 -666- оо ва ж МН БИ ххх »МН не, 15 вес ФАХ твв о Мм-тв5 5-3-1 110-3-1 110-3-2
Стадія 2
То ша. іх 0-0
НМ», Ж.-Б 2 тЄсу ща Ми ; Ву о-7 СА 110-1-2
СІ зо Приклад 110
Стадія 2: Розчин ТВАБЕ (1,0 М, 2,84 мл, 2,84 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 110-3-1 (830 мг, 1,89 ммоль) у безводному ТГФ при 0 "С. Через 60 хвилин при 0 "С реакція була завершена. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (80 мл) та
ЕЮОАс (80 мл). Розділяли фази та екстрагували водну фазу ЕАс (3х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок піддавали флеш-хроматографії (0-50 Фо
КОАс/гексани, 80 г силікагель). Для виявлення піку використовували ЕЇ 5О з УФ-візуалізацією.
Фракції, що містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 110-1-2.
Одержання прикладу 110: Приклад 110 синтезували за таким же способом, як приклад 110 (спосіб 1), використовуючи проміжну сполуку 110-1-2.
Спосіб 4:
То «А «А З ї: о о Стадія 1 Ге Го! ть. "о І» с в щ - Намеєву М р: с в» МН ФМ о М-твз Я Кн й (о) 110-3-2 110-1-3
Приклад 110 СІ
Стадія 1: Проміжну сполуку 110-1-3 також отримували за способом, аналогічним способу З на стадії 2 (приклад 110), використовуючи проміжну сполуку 110-3-2 замість проміжної сполуки 110-3-1.
Одержання прикладу 110: Приклад 110 синтезували за таким же способом, як приклад 109 (спосіб 2), використовуючи проміжну сполуку 110-1-3.
Приклад 111 то й їй о М 5:
Хе о нм о
Му сі хч
До суміші прикладу 109 (10 мг, 0,0167 ммоль) у ДХМ (0,6 мл) додавали АСМ (1,7 мл) при кімнатній температурі. Потім до суміші додавали 4-диметиламінопіридин (10,2 мг, 0,0836 ммоль) та дифенілкарбонат (28,6 мг, 0,134 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі.
Через 5 годин додавали піримідин-2-амін (12,7 мг, 0,134 ммоль) та нагрівали реакційну суміш при 60 "С впродовж 5 годин та потім при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі Сіїзоп, елююючи 600-100 95 АСМ/НгО з 0,1 95 ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,73 (д, 9-51 Гц, 2Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,38 - 6,82 (м, 7Н), 6,14 (дк, у-14,4, 6,6 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-15,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,21 (дд, У-14,8, 6,3 Гц, 1Н), 4,12 - 4,01 (м, ЗН), 3,91 - 3,64 (м, ЗН), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,2, 10,0 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,60 - 2,37 (м,
ЗН), 2,32-2,06 (м, ЗН), 2,02 - 1,67 (м, 7Н), 1,45 (т, 9У-11,1 Гу, 1Н), 1,15 (дд, 9У-8,4, 6,3 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сз7НазСІМеО59: 719,2; знайдено: 719,5.
Приклад 112 то й їй ях М 5: х М й, ве до / нм о с й 9)
Приклад 112 синтезували за таким же способом, як приклад 111, використовуючи (35)-
Зо тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість піримідин-2-аміну, до зазначеної реакційної суміші додавали також основу Хюніга (8,64 мг, 0,0669 ммоль). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,74 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,10 (м, ЗН), 7,03 - 6,88 (м, 2Н), 6,23 - 5,97 (м, 1Н), 5,64 - 5,50 (м, 1Н), 4,37
- 4,21 (м, 2Н), 4,11 - 4,01 (м, 2Н), 3,98 - 3,75 (м, 6Н), 3,72 - 3,48 (м, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 3,08 (дд, уУ-15,3, 10,2 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,57 - 2,33 (м, ЗН), 2,31 - 2,09 (м, ЗН), 1,98 - 1,73 (м, 8Н), 1,44 (т, 9-11,8 Гц, 1), 1,14 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж(т/727): |МаНІ|. розрах. для
Сз7На7СІМаОво: 711,3; знайдено: 710,8.
Приклад 113 те й
З: хи М - нм у о її сі
До суміші 1-метилпіразол-4-карбонової кислоти (3,76 мг, 0,0298 ммоль) у ДХМ (1,0 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-.НСІ (5,71 мг, 0,0298 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (3,64 мг, 0,0298 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин, потім додавали приклад 5 (8,7 мг, 0,0149 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі Сіївоп, елююючи 60-10095 АСМ/Н2О з 0,195 ТФОК, з одержанням прикладу 113. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,42 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,65 (д, 3-8,6 Гу, 1Н), 7,36 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,07 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,99 - 6,83 (м, 2Н), 5,98 - 5,90 (м, 1Н), 5,86 (дд, у9-16,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,97 (д, У-29,0 Гц, 6Н), 3,77 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 3,71 - 3,65 (м, 2Н), 3,62 - 3,55 (м, 2Н), 3,47 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,16 (д, 9У-26,2 Гц, 1Н), 2,88 - 2,14 (м, ЗН), 2,50 (с, 2Н), 2,30 (д, У-9,2 Гц, 2Н), 2,10 (д, 9У-14,0 Гц, ЗН), 2,00 - 1,84 (м, 4Н), 1,41 (д, 9-11,9 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзвіНа2СІМ5О55: 692,2; знайдено: 691,973.
Приклад 114
Те
Затв вх М йцо М Те "су ло - (в) (о)
СІ
Приклад 114 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та метил-3-аміноазетидин-1-карбоксилат. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) б 7,72 (д, 958,5 Гц, 1Н), 7,17 - 7,12 (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,07 - 5,89 (м, 1Н), 5,57 (дд, У-15,3, 9,0 Гу, 1Н), 4,60 - 4,41 (м, 1Н), 4,25 (т, У-8,5 Гц, ЗН), 4,13 - 3,98 (м, 2Н), 3,96 - 3,79 (м, ЗН), 3,75 (дд, 9У-9,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,69 - 3,62 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,29 - 3,23 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,88 - 2,66 (м, 2Н), 2,53 - 2,28 (м, ЗН), 2,24 - 2,05 (м, ЗН), 2,00 - 1,65 (м, 7Н), 1,42 (т, 9-12,4 Гу, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для
Коо) СзвНавСІМ5О75: 754,29 (МАН); знайдено: 753,97 (МН).
Приклад 115 то хи 78, М
Мав; т) 7
СІ
Приклад 115 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (15, 28)-2-фторциклопропанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-2,3 Гу, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 1Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,03 (дд,
у15,0, 7,6 Гц, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,79 - 4,54 (м, 1Н), 4,29 (дд, 9У-14,9,6,4 Гц, 1Н), 4,14 - 4,01 (м, 2Н), 3,91 - 3,73 (м, ЗН), 3,68 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,31 - 3,24 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,72 (м, 2Н), 2,68 (дт, 9У-10,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,57 - 2,31 (м, ЗН), 2,28 - 2,07 (м, ЗН), 2,03 - 1,65 (м, 6Н), 1,44 (т, 9-12,5 Гу, 1Н), 1,24 - 1,07 (м, 4Н), 1,01 - 0,84 (м, 1Н). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзвНа«СІЕМаО55: 699,27 (МН); знайдено: 698,73 (МН).
Приклад 116
То ня |» нн о
Би. МИМО м
У Тс / 0-5 сі
Приклад 116 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (18, 25)-2-фторциклопропанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,11 - 5,97 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,66 (дтд, 9У-64,4, 5,7, 3,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 9У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,15 - 3,99 (м, 2Н), 3,86 (д, 9-14,8 Гц, 2Н), 3,78 (дд, 99,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 3,31 - 3,28 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,67 (дт, 9У-9,4, 5,3 Гу, 1Н), 2,55 -- 2,30 (м, ЗН), 2,26 - 2,08 (м, ЗН), 2,01 - 1,67 (м, 6Н), 1,44 (т, 9-12,2 Гц, 1Н), 1,21 - 1,06 (м, 4Н), 1,02 - 0,87 (м, 1Н). РХМО-ІЕР«к: розрах. для СзвНаСІЕМаО55: 699,27 (МН); знайдено: 698,65 (М--Н).
Приклад 117 то нн Ге! т, М М.В М
М То "с / 0-7
СІ
Приклад 117 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (15, 2К)-2- метилциклопропан-1-аміну гідрохлорид, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 7,76 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,18 (д, 9У-9,3 Гц, 2Н), 7,12 (с, 2Н), 6,85 (с, 2Н), 6,24 (с, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 4,11-3,97 (м, 4Н), 3,83-3,66 (м, 9Н), 2,80 (д, 9У-19,4 Гц, 4Н), 2,63 (с, ЗН), 2,32 (с, 4Н), 2,20-2,03 (м, 5Н), 1,96 (с, 6Н), 1,77 (с, 6Н), 1,46 (с, ЗН), 1,31 (с, 1Н), 1,07 (д, 9-6,1 Гц, 23Н), 0,83 (ддт, 9У-12,2,6,1, 3,0 Гц, ЗН), 0,61 (ддд, 9У-9,0, 5,1, 3,6 Гц, 4Н), 0,51-0,39 (м, 6Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): МАНІ розраховано для Сз7На7СІМаО5: 695,32; знайдено 694,99.
Приклад 118 то
З й о М / 6)
М о
СІ
Синтез 5-хлор-1-метил-1Н-пірол-З3-карбонової кислоти: До розчину 5-хлор-1Н-пірол-3- карбонової кислоти (0,075 г; 0,515 ммоль) у 1,0 мл ДМСО додавали свіжоподрібнений гідроксид
Зо калію (КОН (твердий); 0,231 г; 4,12 ммоль). Гетерогенну суспензію перемішували впродовж 50 хвилин, потім додавали йодметан (Меї!; 0,048 мл; 0,109 г; 0,773 ммоль). Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 4 години, потім розбавляли реакційну суміш, використовуючи по 10 мл СНесСіг» та 1 н. НСІ (водн.) Двофазну суміш перемішували впродовж щонайменше десяти хвилин, потім розділяли шари. Водний шар знову екстрагували, використовуючи по 10 мл ізопропілацетату та етилацетату. Об'єднані органічні фази промивали
10 мл НО та сушили над безводним Маг5О54. Органічні фази концентрували досуха іп масио та безпосередньо використовували на наступній стадії (див. нижче) (62 мг; вихід 82,7 95) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,98 (с, 1Н), 7,47 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 6,39 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,55 (с, 1Н). РХМО-ІЕР к(т/з): МАНІ розраховано для СеНеСІМО»: 160,01; знайдено 160,07.
Приклад 118 отримували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи 5-хлор-1- метил-1Н-пірол-3-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,74 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,15 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11-7,01 (м, 2Н), 6,81 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,17 (дд, У-14,8, 7,4 Гц, 1Н), 5,51 (дд, У-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,10 (д,
У-7,1 Гц, ОН), 4,09-3,95 (м, 2Н), 3,86-3,70 (м, 2Н), 3,60 (с, 4Н), 3,25 (с, АН), 3,03 (дд, У-15,0, 9,8
Гц, 1Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,59 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,22-2,05 (м, 4Н), 1,99 (д, У-9,6 Гу, 2Н), 1,91 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,79 (дд, У-19,5, 8,7 Гц, 1Н), 1,73 (с, 2Н), 1,69 (д, У-8,8 Гц, ОН), 1,41 (т, 9У12,7 Гц, 1Н), 1,33-1,19 (м, 2Н), 1,06 (д, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,89 (дд, 9У-7,3, 3,8 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ розраховано для СзвНа«Сі«МаО55: 739,24; знайдено: 739,75 (МН).
Приклад 119 то
М й
Е у "
ХК нм ех й
ЕМ о) 7 я о
СІ
Приклад 119 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,48 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,66 (с, ОН), 7,52 (с, 1Н), 7,40 - 7,32 (м, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, У-6,4, 2,1 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,22 (дт, 9-14,4,6,9
Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,22 - 3,98 (м, ЗН), 3,87 - 3,74 (м, 2Н), 3,78 - 3,61 (м, 4Н), 3,55 (дт, 9У-11,6, 2,8 Гц, ОН), 3,35 (с, ОН), 3,28 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, 2Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,52 - 2,38 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,21 (дт, 9-14,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,12 (д,
У-13,7 Гц, 1Н), 1,94 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,88 - 1,69 (м, 2Н), 1,44 (т, У-11,9 Гц, 1Н), 1,31 (с, ОН), 1,11 (д, У-6,8 Гц, ЗН). "РЕ ЯМР (376 МГц, метанол-да) б -97,35. РХМО-ІЕР к(Іт/2): МАНІ розраховано для Сз7НагСІР2М5О55: 742,26; знайдено 742,13.
Приклад 120 то 7 й 9 М нм: й ту о в ме. 1 (в)
М- (е)
СІ
Приклад 118 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-(2- метоксиетил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,11 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,41 - 7,24 (м, ЗН), 7,18 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 - 7,06 (м, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,22 (дт, 9У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,75 - 5,67 (м, ОН), 5,55 (дд, 9-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 5,07 (с, ОН), 4,31 (т, 9-51 Гц, 2Н), 4,22 - 3,97 (м, ЗН), 3,84 (д, 9-14,8 Гц, 1Н), 3,82 - 3,63 (м, 7Н), 3,61 - 3,51 (м, ОН), 3,29 (д, 9-12,4 Гц, 5Н), 3,06 (дд, У-15,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,88 - 2,74 (м, 2Н), 2,64 (д, 9-13,8 Гц, 1Н), 2,43 (с, 2Н), 2,27 (с, 1Н), 2,23 - 2,08 (м, ЗН), 1,94 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,88 - 1,68 (м, 2Н), 1,52 (д, 9-66 Гц, 1Н), 1,50 - 1,38 (м, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,10 (дд,
У-6,7, 3,6 Гц, 4Н), 0,93 (д, 9У-5,7 Гц, ОН), 0,90 (с, 2Н), 0,12 (с, 1Н). РХМО-ІЕРк(т/2): (МАНІ розраховано для СзоНаивСІМ5Ово: 750,30; знайдено 750,08.
Приклад 121
То хи (в) лі сля он." 5 (в)
СІ
Приклад 121 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи (5)-2- гідрокси-3-фенілпропіонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-авз) б 7,72 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,36 - 7,21 (м, 6Н), 7,19 (дд, 9-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,10 (м, 2Н), 6,88 (д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 6,01 (дт, У-14,0, 6,5 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-15,5, 7,9 Гц, 1Н), 4,43 (дд, У-8,1, 4,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-121 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,80 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 3,74 - 3,66 (м, 2Н), 3,34 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,17 (дд, 9У-14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,05 (дд, У-15,2, 101 Гц, 1Н), 2,94 (дд, У-14,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,86 - 2,68 (м, 2Н), 2,52 - 2,34 (м, ЗН), 2,14 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 2,10 - 2,00 (м, 1Н), 1,90 - 1,59 (м, 9Н), 1,41 (дт, 9У-14,6, 7,8 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). г
ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-дз) б -77,38. РХМО-ІЕРк(Іт/2): МАНІ. розрах. для Сл НавСІМзОво: 746,3; знайдено: 746,0.
Приклад 122
То ав (в) лу х М - мим
Он Н ї 6)
Сі
Приклад 122 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи (К)-2- гідрокси-3-фенілпропіонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-осз) 6 7,73 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,36 - 7,27 (м, 4Н), 7,28 - 7,22 (м, 1Н), 7,20 (дд, уУ-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, У-9,3, 2,2 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,00 (дт, уУ-14,6, 6,9 Гц, 1Н), 5,55 (дд, У-15,6, 7,9 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 9У-7,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9У-121 Гц, 1Н), 3,83 - 3,75 (м, 2Н), 3,75 - 3,64 (м, 2Н), 3,34 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,15 (дд, У-14,1, 4,1 Гу, 1Н), 3,04 (дд, 9У-1511, 10,3 Гц, 1Н), 2,96 (дд, У-14,1, 7,6 Гу, 1Н), 2,86 - 2,64 (м, 2Н), 2,49 - 2,32 (м, ЗН), 2,11 - 1,99 (м, 2Н), 1,92 - 1,57 (м, 1ОН), 1,40 (дт, У-15,1, 8,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, У-6,9 Гц, ЗН). 192 ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сдз) б -77,38. РХМО-ІЕР к(Іт/2): МАНІ. розрах. для СліНавСІМзОв5: 746,3; знайдено: 746,0.
Приклад 123
То
Ж
(е); рев ес: М р М
М о - (в)
СІ
Приклад 123 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- циклопропіл-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-оз) б 8,29 (с, 1Н), 7,90 (д, У-0,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,23 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,04 - 6,92 (м, 2Н), 6,83 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,01 (дт, 9У-13,7, 6,6 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,54 (пері, У-6,6 Гц, 1Н), 4,12 (дд, У-14,8, 6,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,86 - 3,67 (м, ЗН), 3,63 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,86 - 2,65 (м, 2Н), 2,59 (д, У-13,3 Гц, 1Н), 2,47 - 2,32 (м, 2Н), 2,19 (дк, У-14,5, 7,2 Гц, 2Н), 2,08 -
1,97 (м, 2Н), 1,90 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 1,83 - 1,63 (м, ЗН), 1,46 (т, У-6,8 Гц, 6Н), 1,34 (дт, 9У-13,3, 8,0
Гц, 1), 1,08 (д, У-6,4 Гц, ЗН). РЕ ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-дз) б -77,37. РХМО-ІЕРк(Ітп/2):
ІМа-НІк розрах. для СзеНавСІМ5О5: 734,3; знайдено: 733,8.
Приклад 124 то
Ге) то |» о. рве й
Ге) но т (о)
СІ
Приклад 124 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-((4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГу, ацетонітрил-сіз) 6 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,04 (дт, У-14,7, 6,7 Гц, 1Н), 5,58 (ддд, 9У-15,5, 7,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9-1,0 Гц, 2Н), 4,05 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,99 (д, 9У-121
Гц, 1Н), 3,90 (дд, 9У-15,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 3,79 - 3,75 (м, 1Н), 3,75 - 3,66 (м,
ЗН), 3,61 (дт, У-11,6, 4,2 Гц, 2Н), 3,36 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,1, 10,8 Гу, 1Н), 2,85 - 2,66 (м, 2Н), 2,57 - 2,45 (м, 2Н), 2,45 - 2,34 (м, 1Н), 2,33 - 2,21 (м, 1Н), 2,15 (дт, у-14,7, 7,4 Гц, 1Н), 2,09 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 - 1,85 (м, ЗН), 1,84 - 1,56 (м, 8Н), 1,40 (дт, У-14,9, 7,6 Гц, 1Н), 1,25 (с, ЗН), 1,07 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ацетонітрил-сйз) б -7 7,38.
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНв2СІМзО795: 754,3; знайдено: 753,9.
Приклад 125 то
Ех КЗ о М (9)
СІ
Приклад 125 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 6- оксаспіроЇ3.4|октан-2-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сдз) б 7,59 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-23 Гу, 1Н), 7,04 (д, 922,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,15 - 5,99 (м, 1Н), 5,64 (дд, 9-15,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,01 - 3,90 (м, ЗН), 3,85 (ддд, 9У-14,7, 4,9, 3,1 Гц, 1ТН), 3,79 - 3,64 (м, 6Н), 3,61 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,45 - 3,29 (м, 2Н), 3,26 (с, 4Н), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,75 (дтт, У-43,7, 17,9, 8,8 Гц,
АН), 2,51 - 2,13 (м, 7Н), 2,10 - 1,99 (м, ЗН), 1,95 - 1,89 (м, 2Н), 1,88 - 1,63 (м, 2Н), 1,43 - 1,23 (м, 2Н), 1,10 (дд, У-6,8, 1,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРчж(Іт/2): розрах. для НяеСлоНво СІМзОв5: 736,3; знайдено: 736,12.
Приклад 126 в м їй "м з Н (о) М у Ж й в) о у, со
СІ
Зо Приклад 126 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи З3-хлор-1- метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,23 (с, 1Н), 7,72 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 7,00 - 6,87 (м, 2Н), 6,04 (дд, 9-15,0, 7,3 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,88 - 3,75 (м, ЗН), 3,67 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,19 - 3,00 (м, 1Н),
2,91 -2,70 (м, 2Н), 2,62 - 2,45 (м, 1Н), 2,44 - 2,07 (м, 4Н), 2,05 - 1,73 (м, ЗН), 1,44 (т, У-12,7 Гц, 1Н), 1,31 (с, 1Н), 1,17 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж(Іт/2): розрах. для Сз7НазСеМ5Ове: 739,24; знайдено: 739,99.
Приклад 127 то о ам | й
Я, о М
М М. М ач 8 о г (в)
СІ
Приклад 127 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи цис-3- метоксициклобутанкарбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аа) б 7,75 (д,
У-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, у-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9-91, 21 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,13 (дт, У-14,4,6,9 Гц, 1Н), 5,61 (дд, У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 9У-14,8, 106,7 Гц, 1Н), 4,11 - 4,00 (м, 2Н), 3,96 (дд, У-14,8, 5,3 Гц, 1Н), 3,91 - 3,80 (м, 2Н), 3,76 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,27 (д, 913,7 Гц, 7Н), 3,06 (дд, 9У-15,1, 9,8 Гу, 1Н), 2,88 - 2,70 (м,
ЗН), 2,58 - 2,47 (м, ЗН), 2,45 (с, 2Н), 2,34 - 2,19 (м, 2Н), 2,14 (дд, 9У-19,5, 10,9 Гц, ЗН), 1,95 (с,
ЗН), 1,90 - 1,70 (м, ЗН), 1,44 (т, У-12,4 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9-6,68 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для
СзвНавСІМзОве: 710,3 (Ма-Н); знайдено: 710,1 (М--Н).
Приклад 128 то
Б ро Н Ге! |.
Сл. й // М оо ій (в)
СІ
Приклад 128 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи транс-3- метоксициклобутанкарбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,76 (д,
У-8,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,18 (дд, уУ-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-4,1, 2,2 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,14 (дт, У-14,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,20 - 4,08 (м, 2Н), 4,06 (дд, У-7,6, 3,7 Гц, 2Н), 4,03 - 3,93 (м, 2Н), 3,85 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 9У-8,5, 2,8
Гц, ТН), 3,69 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,21 - 3,12 (м, 1Н), 3,07 (дд, 9У-15,2, 9,68 Гц, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,57 (дк, У-8,1, 4,1 Гц, 2Н), 2,46 (с, 2Н), 2,36 - 2,17 (м,
ЗН), 2,12 (д, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,02 - 1,67 (м, 6Н), 1,45 (т, 9-12,5 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9-6,9 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР жк: розрах. для СзвНавСІМзОве: 710,3 (МН); знайдено: 710,1 (М--Н).
Приклад 129 то що І» і)
М Мб С
Уа й о М / : (9) їх
Ех (6)
ММ СІ
Приклад 129 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та транс-рац-(1А, /25)-2-(1-метилпіразол-4-іл)у-циклопропанаміну гідрохлорид "та триетиламін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,67 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 6,88 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 - 6,01 (м, 1Н), 5,70 - 5,59 (м, 1Н), 4,23 (дд, 9У-14,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,83 (с, 5Н), 3,65 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,37 (с,
1Н), 3,30 (с, АН), 3,08 (дд, У-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,92 - 2,51 (м, 5Н), 2,45 (с, 2Н), 2,23 (с, 2Н), 2,08 (т, 9У-11,5 Гц, 2Н), 2,02 - 1,85 (м, 4Н), 1,81 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,40 (т, 9-12,9 Гц, 1Н), 1,19 - 1,12 (м,
ЗН), 1,03 (к, У-6,3 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк: розрах. для СлоНаеСІМеО5: 761,3 (МН); знайдено: 760,8 (МАН).
Приклад 130 то -к: Н Ге! |» шо Со о М / (о; ій (о) сі
Приклад 130 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- етилпірол-3-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б 7,74 (д, 9-84
Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 - 7,08 (м, ЗН), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 106,81 (дд, 9У-3,0, 2,1 Гу, 1Н), 6,64 (дд, 9У-2,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,12 (дт, У-14,4, 6,6 Гу, 1Н), 5,62 (дд, 9-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,24 (дд, У-14,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,12 - 3,98 (м, 4Н), 3,86 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,82 - 3,75 (м, 1Н), 3,69 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,1, 10,0 Гц, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,57 (дд, 9У-12,9, 6,5 Гц, 1Н), 2,46 (с, 2Н), 2,32 - 2,15 (м, 2Н), 2,12 (д, У-13,7 Гц, 1Н), 1,96 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН), 1,88 - 1,69 (м, ЗН), 1,46 (т, 9У-7,3 Гц, 4Н), 1,31 (с, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзеНа7СІМаО55: 719,3 (МН); знайдено: 718,8 (МАН).
Приклад 131 то і ак: ве 155 схе у 0-7
СІ
Приклад 131 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 1-(метоксиметил)циклопропанамін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), 7,11 (д, У-2,3 Гц, 1ТН), 7,01 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,03 (дд, 9У-14,7, 7,4 Гу, 1Н), 5,59 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,31-4,22 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 2Н), 3,90-3,73 (м, ЗН), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,46 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,27 (с, 4Н), 3,07 (дд, 9У-15,3,10,2 Гц, 1Н), 2,92-2,70 (м, ЗН), 2,48 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,39 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,19 (дт, 9У-14,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,12 (д, 9-13,1 Гц, 2Н), 2,01-1,87 (м, ЗН), 1,77 (тк, У-17,6, 9,3, 8,8 Гц, ЗН), 1,44 (т, 9У-11,6 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9-66 Гц, ЗН), 0,83 (д, 9У-12,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для СзвНалоСіІМаОве: 725,3 (МН); знайдено: 724,8 (М--Н).
Приклад 132
То т»
Шев: вуса "За ор ливі і (Ф) -
Ге)
СІ
Приклад 132 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад
Ко) 109 та 2-метоксиетан-1-амін. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,75 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3У-8,3 Гу, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,06 (дд, У-15,0, 6,9 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 9У-14,7,6,5 Гц, 1Н), 4,14- 3,96 (м, 2Н), 3,91-3,62 (м, 4Н), 3,49 (д, У-5,3 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,07 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,91-2,66 (м, ЗН), 2,57-2,28 (м, ЗН), 2,28-2,04 (м, ЗН), 2,02-1,87 (м, ЗН), 1,87-1,66 (м,
ЗН), 1,54-1,36 (м, 2Н), 1,31 (с, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк: розрах. для СзбНа?СІМаОво: 699,3 (М.Н); знайдено: 698,6 (М'-Н).
Приклад 133 то ах
Е й ШІ | х о ОВТ ог его о 9 ;
Ге! 7 сі
Приклад 133 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2-((ЗВ, 45)-3-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту та приклад 110. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад») 6 7,73 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,12-6,05 (м, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 8,8 Гу, 1Н), 4,18-4,11 (м, 2Н), 4,08-3,83 (м, 4Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,61 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,55-3,40 (м, ЗН), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,16-3,08 (м, 1Н), 2,88-2,69 (м, ЗН), 2,51-1,61 (м, 12Н), 1,54-1,46 (м, 1Н), 1,43 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,13 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для
СлоНьї СІЕМзО75: 772,3 (МАН); знайдено: 772,2 (М.Н).
Приклад 134 то
М тк |» ке (в)
Аль. й с М / (в ій (в)
СІ
Приклад 134 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1 -етил-1 Н- піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 8,29 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,71 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,99 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,07 (дт, У-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-15,3, 8,8 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 9У-14,8, 6,5 Гц, 1Н), 4,24 (к, У-7,3 Гц, 2Н), 4,06 (д, 9У-1,5 Гц, 2Н), 3,92 (дд, У-14,7, 5,2 Гц, 1Н), 3,84 (д, 209-151 Гу, 1Н), 3,78 (дд, У-8,8, 3,3 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,36 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 3,29 (с,
ЗН), 3,09 (дд, 9У-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,93-2,65 (м, ЗН), 2,56 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 2,43 (дд, 9У-17,5, 8,9
Гц, 2Н), 2,25 (дт, У-26,4, 9,7 Гц, 2Н), 2,11 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 1,98 (дд, У-16,3, 5,2 Гц, 2Н), 1,82 (дт, 9У-23,0, 9,3 Гц, 4Н), 1,50 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,16 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для
СзвНавСІМ5О55: 720,3 (МН); знайдено: 719,0 (М--Н).
Приклад 135 дохо)
М о Стадія 1 іс о ; 9-7 КОД, М 7 Стадія2 бо-Є Стадія З те у о-ви то й йк йл- о Стадія 4 на зе м-й 5209 й он З А
Ми - 7 но Ге) м
СІ
Стадія 1: Одержання метил-3-(2-форміл-1 Н-пірол-1-іл)упропаноату: Розчин піролкарбоксальдегіду (5,0 г, 0,053 моль) у сухому ДМФА (10 мл) у атмосфері азоту по краплям додавали до перемішаної суспензії 60 95 гідриду натрію (дисперсія у маслі) (2,56 г, 0,063 моль) у сухому ДМФА (40 мл). Температуру суміші підтримували при 0 "С. Після завершення додавання продовжували перемішування при тій же температурі впродовж 30 хвилин. Потім по краплям додавали розчин метил-3-бромпропаноату (13,17 г, 0,079 моль) та залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі впродовж 48 годин. Потім додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску, та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0-8095 Еф(ОАс/гексани) з одержанням метил-3-(2-форміл-1 Н-пірол-1-іл)упропаноату.
Стадія 2: Одержання метил-ЗН-піроліизин-бЄ-карбоксилату: До розчину метил-3-(2-форміл- 1Н-пірол-1-ілупропаноату (2,0 г, 11,04 ммоль) у МеОнН (20 мл) додавали МаОМе (2,62 г, 12,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 45 "С впродовж 48 годин. Потім додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску, та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0-80 95 ЕІОАс/гексани) з одержанням проміжного метил-ЗН-піролізин-6б- карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 7,58 (п, 9У-1,2 Гц, 1Н), 6,60 (дтд, У-6,1,22, 0,7
Гу, 1Н), 6,36 (к, У-0,9 Гц, 1Н), 6,31 - 6,21 (м, 1Н), 4,50 (тт, У-2,2, 1,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН).
Стадія 3: Одержання ЗН-піролізин-б-карбонової кислоти: До перемішуваного розчину метил-
ЗН-піролізин-б6-карбоксилату (0,3 г, 1,8 ммоль) у метанолі (6 мл) додавали 2 н. ГІОН (1 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж З годин. До реакційної суміші додавали 2 н. НСІ (1 мл) та концентрували. Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням ЗН-піролізин-6-карбонової кислоти.
Стадія 4: Приклад 135 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи
ЗН-піролізин-6-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 7,86 - 7,61 (м, 2Н), 7,40 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, уУ-8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,34 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 6,04 - 5,86 (м, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,7, 7,7
Зо Гц, ТН), 4,56 (с, 2Н), 4,20 - 3,94 (м, ЗН), 3,82 (дд, У-42,9, 13,7 Гц, ЗН), 3,58 - 3,39 (м, 1Н), 3,29 (с,
ЗН), 3,11 - 2,88 (м, 2Н), 2,88 - 2,69 (м, 2Н), 2,46 (т, 9У-30,6 Гц, 4Н), 2,16 - 1,66 (м, 7Н), 1,28 (с, 2Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР(т/2): (МаН|- розрах. для С4оНа5СіІМаО55: 729,26; знайдено: 729,30.
Приклад 136 7е ше О Стадія 1 ше О Стадія2 д- О Стадія З си Ме пода од и и ою п ше 58,
М сі
Стадія 1: Одержання метил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-6-карбоксилату: метил-ЗН-піролізин-6б- карбоксилат (300 мг, 1,85 ммоль) та родій (5 95 на оксиді алюмінію) змішували у етанолі (10 мл).
Суміш дегазували, закачували водень та потім перемішували суміш впродовж 5 годин. Суміш фільтрували через діоксид кремнію та концентрували. Потім додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням метил-2,3-дигідро-1 Н-піролізин-б-карбоксилату.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,21 (д, 9-1,4 Гу, 1Н), 6,22 (к, 9У-1,2 Гц, 1ТН), 3,99 - 3,86 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,80 (ддд, 9-7,7,6,7, 1,2 Гц, 2Н), 2,48 (тт, 9У-8,0, 6,6 Гц, 2Н).
Стадія 2: 2,3-дигідро-1Н-піролізин-б-карбонову кислоту синтезували за таким же способом, як приклад 133 (стадія 3), використовуючи метил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-6-карбоксилат замість метил-ЗН-піролізин-6-карбоксилату.
Стадія 3: Приклад 136 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2,3-дигідро-1Н-піролізин-6-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 - 7,37 (м, 2Н), 7,25 - 7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,95 (д, уУ-8,3 Гц, 1Н), 6,35 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 6,05 - 5,89 (м, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,6, 7,5 Гц, 1Н), 4,18 - 3,69 (м, 7Н), 3,30 (с, 4Н), 3,08 - 2,94 (м, 1Н), 2,92 - 2,74 (м, ЗН), 2,61 - 2,32 (м, 5Н), 2,21 - 1,62 (м, 13Н), 1,41 (т, 9У-12,9 Гц, 71Н), 1,13 (д, У-6,8 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/727): МаНІ. розрах. для
СлоНа?7СІМаО5: 731,30; знайдено: 731,22.
Приклад 137 то м їх 0700 М 5: хи М КУ г но що -
Го) М
М сі
Приклад 137 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3,4-дигідро- 1Н-піроло|2,1-с111,оксазин-7-карбонову кислоту та приклад 110. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 7,74 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9У-8,4, 2,5 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9у-2,3 Гу, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,35 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,99 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 5,52 (дд, уУ-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,81 (дд, 9У-3,3, 1,1 Гц, 2Н), 4,57 (с, 1Н), 4,18 - 3,96 (м, ЗН), 3,92 - 3,79 (м, 2Н), 3,76 - 3,65 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,02 (дд, У-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,87 - 2,70 (м, ЗН), 2,42 (дт, 9у-25,8, 9,3 Гц, ЗН), 2,29 - 1,93 (м, 5Н), 1,82 (к, 9У-9,2 Гц, ЗН), 1,72 - 1,55 (м, 4Н), 1,41 (т, 9-12,8
Гу, 1), 1,28 (с, 2Н), 1,01 (д, 9-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): МАНІ розрах. для Са НаоСІМаОво: 761,29; знайдено: 761,22.
Приклад 138 то
Ше їх о 7 їй М
СХ й
М
/
СІ
Приклад 138 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-метил- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 110. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,01 (д, 90,7 Гу, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 7,06-6,89 (м, 2Н), 5,96 (дд, 9У-15,1, 8,6 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 9У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, 927,3 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,86 (д, 9У-15,0 Гц, 2Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,02 (дд, 9-15,2, 10,2 Гу, 2Н), 2,79 (д, 9-15,3 Гц, ЗН), 2,41 (дт, У-45,0, 9,2 Гц, ЗН), 2,27-1,92 (м, 5Н), 1,84 (т, У-8,9
Гц, 2Н), 1,70-1,58 (м, ЗН), 1,41 (т, 9-12,4 Гц, 2Н), 0,96 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР кК(Іт/2): (МАНІ розрах. для СзвіНа6СІМ5О55: 720,29; знайдено: 720,23.
Приклад 139 то пи (в) о М «З й гр но є З дом
М сі
Приклад 139 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3,4-дигідро- 1Н-піроло(|2,1-сІИ1,оксазин-7-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-15,0, 1,8 Гц, 2Н), 7,18 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-2,3
Гу, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,37 (к, 9-1,2 Гу, 1Н), 5,99 (дт, 9У-13,7, 6,5 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,6, 7,7 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9-11 Гц, 2Н), 4,18 - 3,95 (м, 6Н), 3,94 - 3,69 (м, 4Н), 3,31 (с, 4Н), 3,09 - 2,95
Зо (м, 2Н), 2,90 - 2,68 (м, 2Н), 2,59 - 2,25 (м, 4Н), 2,21 -2,03 (м, 2Н), 2,02 - 1,82 (м, ЗН), 1,81 - 1,60 (м, ЗН), 1,41 (т, 9-12,7 Гу, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МаНІю розрах. для
СлоНа?7СІМаОво: 747,29; знайдено: 747,04.
Приклад 140 то
Ше м но М Іще о 9 о)
СІ
Суміш 3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонової кислоти (2,61 мг, 0,02 ммоль) та прикладу 109 (8,0 мг, 0,0134 ммоль) у ДХМ (1,0 мл) охолоджували до 0"С. Додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід.НСІ (5,11 мг, 0,0268 ммоль), потім ОМАР (3,27 мг, 0,0267 ммоль). Реакційну суміш знімали з охолоджуючої бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш концентрували, видаляючи ДХМ, розбавляли
ДМФА (1 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі
Сіївоп (60-100 945 АСМ/НгО з 0,195 ТФОК) з одержанням прикладу 140. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,76 - 7,67 (м, 1Н), 7,31 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,14 - 7,04 (м, ЗН), 6,86 (д, 9У-8,2
Гц, 1ТН), 6,14 (дт, 9У-14,6, 7,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, 9У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,14 (дд, У-14,8, 6,9 Гц, 1Н), 4,08 - 3,93 (м, ЗН), 3,88 - 3,73 (м, 2Н), 3,67 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,12 - 2,98 (м, 1Н), 2,92 - 2,70 (м, ЗН), 2,59 - 2,20 (м, 8Н), 2,16 - 2,03 (м, 2Н), 2,03 - 1,71 (м, 7Н), 1,38 (с, 4Н), 1,14 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Ітп/2): (МАНІ розрах. для СзвНавСІМзОве: 710,3; знайдено: 7101.
Приклад 141 то
Ше їх
М | 5 Н о) М
М Мова жо Її / М -, о о о
Сі
Приклад 141 синтезували за таким же способом, як приклад 140, використовуючи рацемічну 1-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-6-карбонову кислоту замість З-гідрокси-3- метилциклобутанкарбонової кислоти. Елюйований пізніше пік при обернено-фазовій препаративній ВЕРХ довільно позначали "5", фактичну стереохімію не визначали, "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) 6 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1ТН), 7,10 (дд, 9У-8,5, 2,1 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,14 (дт, У-14,6, 7,0 Гц, 1Н), 5,64 (дд, У-15,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,15 (дд, У-14,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,11 - 4,02 (м, 2Н), 3,96 (дд, 9У-14,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,88 - 3,64 (м, 6Н), 3,30 (с, ЗН), 3,13 - 3,02 (м, 1Н), 2,99 - 2,66 (м, 6Н), 2,65 - 2,29 (м, 5Н), 2,25 - 2,06 (м, ЗН), 2,01 - 1,69 (м, 8Н), 1,51 - 1,38 (м, 1Н), 1,18 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(т/2): розрах. (МАНІ для Сл НьоСІМ5О55: 760,3; знайдено: 760,1.
Приклад 142 то й їх -ш-щ- З: ( М У і-ї Є, іє
СІ
Приклад 142 синтезували за таким же способом, як приклад 140, використовуючи 3-(1- метилпіразол-4-ілупропанову кислоту замість 3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонової кислоти
Зо у ДМФА (1,0 мл), який також додавали для даної реакції у якості співрозчиннику. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя) б 7,75 - 7,69 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 - 7,41 (м, 1Н), 7,31 (дд, У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,14 - 7,05 (м, ЗН), 6,86 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,18 - 6,06 (м, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,14 - 3,97 (м, ЗН), 3,92 (дд, У-14,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,87 - 3,73 (м, 5Н), 3,67 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,11 - 3,00 (м, 1Н), 2,90 - 2,74 (м, 4Н), 2,74 - 2,66 (м, 2Н), 2,57 - 2,38 (м, ЗН), 2,31 - 2,19 (м, 1Н), 2,14 - 2,05 (м, 1Н), 2,03 - 1,71 (м, 8Н), 1,47 - 1,36 (м, 1Н), 1,07 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5О55 734,35; знайдено: 734,07.
Приклад 143 то й ії. і) Н і) М ех р о 9 ге;
Сі
Приклад 143 синтезували за таким же способом, як приклад 140, використовуючи ізохроман-З-карбонову кислоту замість 3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонової кислоти.
Елюйований раніше пік при обернено-фазовій препаративній ВЕРХ довільно позначали "В", фактичну стереохімію не визначали. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,76 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 - 7,15 (м, 4Н), 7,14 - 7,05 (м, ЗН), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (дт,
У-14,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 9У-15,4, 8,3 Гц, 1Н), 5,06-4,89 (м, 2Н) 4,44 (дд, У-9,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,22 - 4,01 (м, ЗН), 3,95 (дд, 9У-14,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,85 (д, У-14,9 Гц, 1Н), 3,77 (дд, У-8,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,70 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,18 - 3,02 (м, ЗН), 2,90 - 2,75 (м, 2Н), 2,56 - 2,40 (м, ЗН), 2,34 -2,22 (м, 1Н), 2,22 - 2,07 (м, 2Н), 2,00 - 1,71 (м, 7Н), 1,51 - 1,39 (м, 1Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з): МАНІ» розрах. для Са2НавСІМзОво: 758,37; знайдено: 758,07.
Приклад 144 то й їй о М
З: тим - 715 шо ; нм о в й в
Приклад 109 (350 мг, 0,59 ммоль) розчиняли у ДХМ (5,9 мл) при кімнатній температурі, додавали триєтиламін (0,24 г, 2,34 ммоль), потім ізоціанатоциклопропан (107 мг, 1,3 ммоль) у
ДХМ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, потім концентрували реакційну суміш, видаляючи ДХМ, отриманий залишок знову розчиняли у ЕЮАсС (30 мл) та промивали 1 н. розчином НСІ (15 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х10 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином МансСоОз (15 мл), насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, знову розчиняли у ДХМ, змішували з силікагелем, концентрували досуха та двічі очищали флеш- хроматографією на системі СотрбігРіІахп (12 г силікагель, 0-10 95 ДХМ/2,0 н. МНз у Меон, сухе завантаження). Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням прикладу 144. 'Н
ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) 56 7,75 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,32 - 7,05 (м, АН), 6,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,14 (дт, 9У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (к, У-11,9 Гц, ЗН), 3,85 (д, У-151 Гц, 1Н), 3,71 (д, У-14,8 Гц, 2Н), 3,39 (д, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 3,12 (дд, У-15,0, 9,8 Гц, 1Н), 2,89 -2,71 (м, ЗН), 2,69 - 2,60 (м, 1Н), 2,58 - 2,40 (м, ЗН), 2,20 - 2,10 (м, ЗН), 2,00 - 1,89 (м, ЗН), 1,83 0 - 1,69 (м, ЗН), 1,51 - 1,34 (м, 1Н), 1,08 (д, 9-6,3 Гц, ЗН), 0,66 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 0,56 - 0,48 (м, 2Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНа5СІМаО5: 681,28; знайдено: 680,81.
Приклад 145
Іво» ї ни шо У Ср ж ди 5 в: .
Вг О Стадія 1 Стадія 2 О Стадія З 145-1 "о 145-2 і 05 (о; п | е
Н о хх
Сю-е-- солд й й О Стадія 4 (в) о й о- 2 145-3 Приклад 145
СІ
Стадія 1: трет-Бутилбут-З-еноат (1,40 мл, 5,75 ммоль) впродовж 2 хвилин через шприц додавали до перемішуваного розчину 9-борабіцикло|3.3,1|Інонану (0,5 М у тетрагідрофурані, 17,2 мл, 9 ммоль) при 0 "С та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 4,5 години послідовно додавали 5-бром-1Н-пірол-З-карбальдегід (1,00 г, 5,75 ммоль), (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ) (210 мг, 0,287 ммоль), карбонат калію (1,59 г, 11,5 ммоль) та М, М-диметилформамід (30 мл) та нагрівали отриману суміш до 75 "С. Через 50 хвилин реакційну суміш нагрівали до 100 "С. Через 23 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали діетиловий ефір (400 мл) та насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл). Органічний шар промивали водою (2х350 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 80 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 145-1.
Стадія 2: Водний розчин гідроксиду літію (2,0 М, 11,0 мл, 22 ммоль) через шприц додавали до енергійно перемішуваного розчину сполуки 145-1 (517 мг, 2,18 ммоль) у тетрагідрофурані (17 мл), воді (5,0 мл) та метанолі (5,0 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину отриману суміш нагрівали до 70 "С. Через 3,5 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 20 мл) та етилацетат (100 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:об., 2х80 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (24 мл) та додавали М, М- диметилформамід (4,0 мл), 4-диметиламінопіридин (400 мг, 3,27 ммоль) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі Через 2 хвилини додавали М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (774 мг, 4,36 ммоль). Через 14 годин додавали дієтиловий ефір (120 мл). Органічний шар послідовно промивали водним розчином хлороводню (0,05 М, 100 мл) та водою (100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0 - 80 9о етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 145-2.
Стадія 3: Суміш водного розчину хлориту натрію (2,0 М, 469 мл, 0,94 ммоль) та моногідрату
Зо дигідрофосфату натрію (120 мг, 0,868 ммоль) через шприц додавали до енергійно перемішуваної суміші сполуки 145-2 (22 мг, 0,14 ммоль) та 2-метил-2-бутену (143 мл, 1,35 ммоль) у трет-бутанолі (0,4 мл) при кімнатній температурі. Через 16,5 годин послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 20 мл) та етилацетат (100 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:об., 2х80 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 145-3.
Стадія 4: Одержання прикладу 145: Приклад 145 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи сполуку 145-3 та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-сав) б 7,88 (с, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,32 - 7,21 (м, 2Н), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 6,39 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,20 -6,06 (м, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9уУ12,1 Гу, 1Н), 3,93 - 3,65 (м, ЗН), 3,40 (д, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,24 - 3,08 (м, 1Н), 2,96 - 1,22 (м, 23Н), 1,13 (д, У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для СлНавСІМаОве: 759,3 (М.Н); знайдено: 759,0 (М'-Н).
Приклад 146
То у Мт «їн се) і» мере М // М о 9 / о -
СІ
Приклад 146 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- метилтіазол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) б 8,28 (с, 1Н), 7,74 (д, 928,5 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 98,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-2,3 Гу, 1Н), 7,03 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,94 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (дт, 9У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 9У-15,0, 6,4 Гц, 1Н), 4,13 - 4,03 (м, 2Н), 3,98 (дд, 9У-15,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,76 (дд, У-8,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,3, 10,0 Гц, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,53 - 2,35 (м, ЗН), 2,24 (тт, У-14,3, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (д, 9У-13,9 Гц, 2Н), 1,97 - 1,88 (м, 1Н), 1,79 (дт, 9-20,3, 8,5 Гц, 2Н), 1,49 - 1,38 (м, 1Н), 1,29 (с, 1Н), 1,11 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/27): розрах. для НаеСз7Наз СІМаО552: 723,248; знайдено: 723,221.
Приклад 147
То х ах й но і»
ГУ ще М // ЗМ сс о -
СІ
Приклад 147 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-метил- 1Н-пірол-З-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,30 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,66 - 6,53 (м, 1Н), 6,16 - 6,00 (м, 1Н), 5,59 (дд, 9-15,3, 8,5 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9У-16,1, 5,8 Гц, 1Н), 4,10 - 3,98 (м, 2Н), 3,85 (д, 9-14,9 Гц, 1Н), 3,77 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,72 (с,
ЗН), 3,68 (д, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,10 - 3,00 (м, 1Н), 2,80 (с, 2Н), 2,44 (с, 2Н), 2,28 - 2,15 (м, 1Н), 2,10 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 1,76 (с, 2Н), 1,49 - 1,38 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,12 (д, 9-6,5 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР кК(Іт/2): розрах. для НеСзвНа5 СІМа.О55: 705,288; знайдено: 705,295.
Приклад 148
То х М й Мн о ін
М ле М // М о 9 / о 7
СІ
Приклад 148 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-метил- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ав) б 7,74 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 7,17 (т, У-9,6 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,35 - 6,01 (м, 1Н), 5,55 (дд, 9-15,2, 8,6 Гц, 1Н), 4,03 (к, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,84 (д, У-14,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,27 (д, У-1,4 Гц, ЗН), 3,11 - 2,99 (м, 1Н), 2,89 (с, 6Н), 2,80 (с, 1Н), 2,60 (с, ОН), 2,43 (с, 2Н), 2,23 - 2,08 (м, 1Н), 2,06 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 (д, 9-10,7 Гц, 2Н), 1,76 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,42 (т, 9-13,0 Гу, 1Н), 1,23 (д, У-7,5 Гц, ЗН), 1,09 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРжк(т/2): розрах. для НеСз7Ная СІМ5О55: 706,28; знайдено: 706,27.
Приклад 149 то ре; о "о ме дач "Зах, М но нам Ї і 0-5
СІ
Приклад 149 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та цис-3-метоксициклобутан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-ав) б 7,75 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (шс, 1Н), 7,31-7,15 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,23 (шс, 1Н), 5,57 (шс, 1Н), 4,05 (к, 9У-10,0 Гц, 2Н), 4,00 (м, 2Н) 3,88-3,61 (м, 4Н), 3,44 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,37 (м, 2Н), 2,37-2,16 (м, 7Н), 2,16-2,07 (м, ЗН), 1,95 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,29 (с, 1Н), 1,14 (д, 9-64 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР; жк: розрах. для СзвНьоСІМаОв5: 725,3 (МН); знайдено: 724,8 (МАН).
Приклад 150 те
КО (в) де (о)
МД я
М М Ве н нам Ї і 0-5 сі
Приклад 150 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та трансо-3-метоксициклобутан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 7,64 (д, 15. 9-84 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,16-6,02 (м, 1Н), 5,67 (дд, У-15,5, 8,3 Гц, 1Н), 4,31 (к, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,00 (м, 2Н) 3,88-3,61 (м,
АН), 3,44 (д, 2-14,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,37 (м, 2Н), 2,37-2,16 (м, 7Н), 2,16-2,07 (м, ЗН), 1,95 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,29 (с, 1Н), 1,14 (д, 9-64 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР ж: розрах. для СзвіНьоСІМаОвоО: 725,3 (М.--Н); знайдено: 724,5 (МАН).
Приклад 151
То
Мт
М- ч "о І» ше терре и
Ге! 7- сі
Приклад 151 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-ІЕР; к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5О55: 732,3; знайдено: 732,3.
Приклад 152
То
Мт
М Ве М
Я По) / о 7 сі
Приклад 152 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-(оксетан-
З-іл)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 110. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-од) б 8,11 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,16-6,09 (м, 1Н), 5,59-5,50 (м, 2Н), 5,05 (д, У-6,8 Гц, 4Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,15-4,00 (м, ЗН), 3,84 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,62 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,37-3,30 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,85-2,72 (м, 2Н), 2,47-1,68 (м, 1ОН), 1,51 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,48-1,41 (м, 1Н), 1,18 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНавСІМ5Ово: 762,3; знайдено: 762,1.
Приклад 153
То
З й:
М- но і» п М о о | Ї о - сі
Приклад 153 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1-етил-1 Н- піразол-4-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти та приклад 110. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ая) б 8,00 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,72 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,38 (дд, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 1,16 (дд, 9У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 92,0 Гц, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,15-6,08 (м, 1Н), 5,57 (дд, уУ-15,6, 8,68 Гц, 1Н), 4,18 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 4,12 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,07-4,00 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 2Н), 3,60 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,86-2,73 (м, 2Н), 2,50-1,71 (м, 1ОН), 1,52-1,44 (м, 7Н), 1,21 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Ітп/2): МАНІ» розрах. для
НаяСзеНавСІМ5О55: 734,4; знайдено: 734,2.
Приклад 154 о ем їй "м не М ун ій (в; 0-7 (о) о.
Сі
Приклад 154 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи З3-метокси- 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. Приклад 109 (620 мг, 1,04 ммоль) розчиняли у дихлорметані (12 мл). Додавали З3-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (324 мг, 2,08 ммоль, 2 екв.) та М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (400 мг, 2,08 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі, потім однією порцією додавали ОМАР (253 мг, 2,08 ммоль, 2 екв.).
Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі та слідкували за ходом реакції за допомогою РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали залишок обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбоп (60-
Зо 100 95 АСМ/НгО з 0,1 95 ТФОК) з одержанням прикладу 154. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,07 (с, 1Н), 7,76 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,22 - 7,10 (м, ЗН), 6,92 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,20 - 6,05 (м, 1Н), 5,63 (дд, 9У-15,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,06 (с, 4Н), 3,91 - 3,83 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,79 (с, 1Н), 3,72 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,38 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,09 (дд, 9У-15,1, 10,0 Гу, 1Н), 2,89 - 2,72 (м, 2Н), 2,51 (д, 9У-526,7 Гц, 2Н), 2,24 (дд, У-10,9,6,0 Гу, 2Н),2,12 (д, У-13,7 Гц, 1Н), 2,02 - 1,70 (м, 4Н), 1,54 - 1,40 (м, 1Н), 1,14 (д, 9-61 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРкК(Іт/2): розрах. для СзвНаєСІМ5Ово: 735,28; знайдено: 735,94.
Приклад 155 то
Ше їй 9 М
З:
Ь М 7, ну о нм о о Й (в)
Приклад 155 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (З3Е)-тетрагідрофуран-3-амін. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,73 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 - 5,98 (м, 1Н), 5,60 (дд, У-15,4, 8,68 Гц, 1Н), 4,35 - 4,23 (м, 2Н), 4,10 - 4,01 (м, 2Н), 3,96 - 3,75 (м, 6Н), 3,72 - 3,62 (м,
ЗН), 3,28 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,1, 10,2 Гц, 1Н), 2,84 - 2,72 (м, 2Н), 2,55 - 2,37 (м, ЗН), 2,32 -2,07 (м, ЗН), 1,97 - 1,76 (м, 8Н), 1,43 (т, 9У-12,6 Гу, 1Н), 1,14 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРкК(т/з): розрах. Ні» для Сз7На7СІМаОв5, розрах.: 711,29; знайдено: 710,79.
Приклад 156
То
М їн о К
Б- ло М оо / о 2 сі
Приклад 156 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 1-циклопропіл-1Н-пірол-З3-карбонову кислоту замість 3- метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дл) б 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,95-6,84 (м, 2Н), 6,61 (дд, У-3,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,11 (дт, 9У-14,5, 6,8 Гц, 1Н), 5,61 (дд, У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,27 (дд, уУ-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,14-3,94 (м, ЗН), 3,87 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,79 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 3,70 (д, 9-14,2 Гу, 1Н), 3,56-3,46 (м, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,0, 9,4 Гц, 2Н), 2,89-2,71 (м, 2Н), 2,60-2,35 (м, ЗН), 2,32-2,06 (м, ЗН), 1,94 (д, 9У-11,6 Гц, ЗН), 1,88-1,66 (м, ЗН), 1,45 (т,
У-12,1 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,08-0,93 (м, 4Н). РХМО-ІЕР к(т/7): (МаНІ» розрах. для
СлоНа?7СІМаО5: 731,35; знайдено: 729,83.
Приклад 157
То
Ж і ІЗ (в) ллХ сСу тс / 0-7
СІ
Приклад 157 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3,4-дигідро- 1Н-2-бензопіран-7-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) б 7,87 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,71 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,07 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,93 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 5,92 (дт, У-14,2, 6,5 Гц, 1Н), 5,55 (дд, уУ-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,33 (дд, 9У-15,3, 5,6 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 3,94 (т, У55,7
Гц, 2Н), 3,84 - 3,64 (м, ЗН), 3,26 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,89 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 2,84 - 2,65 (м, ЗН), 2,50 - 2,21 (м, ЗН), 2,19 - 2,00 (м, ЗН), 1,91 - 1,81 (м,
Зо ЗН), 1,79 - 1,63 (м, ЗН), 1,47 - 1,35 (м, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРта: МАНІ розраховано для СагНавСІМзОво: 758,33; знайдено: 758,0.
Приклад 158
То са (в) ллХ «2 М й: ММ
М мн НО "сх Я сі
Приклад 158 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1,4,6,7- тетрагідропірано(4,3-Б|Іпірол-2-карбонову кислоту та приклад 109. "НН ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сіз) б 9,87 (с, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (д, 98,7 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,98 (дт, У-13,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,56 (д, 952,7 Гц, 2Н), 4,13 (дд, 4-15,0, 5,9 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,87 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,82 - 3,70 (м, ЗН), 3,66 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,32 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-15,3, 10,1 Гц, 1Н), 2,84 - 2,65 (м, ЗН), 2,52 (дд, У-11,6, 5,3 Гц, 1Н), 2,40 (дт, У-16,5,6,2 Гу, 2Н), 2,27 - 2,08 (м, ЗН), 2,07 - 1,98 (м, 1Н), 1,91 - 1,81 (м, ЗН), 1,81 - 1,62 (м, ЗН), 1,37 (дт, 915,1, 7,8 Гц, 1Н), 1,06 (д, 9-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розраховано для СлоНа7СІМаОво: 747,30; знайдено: 747,0.
Приклад 159 то нн о і в чи оо в
Ге)
СІ
Приклад 109 (11 мг, 0,018 ммоль), (15, 28)-2-метилциклопропан-1-карбонову кислоту (0,014 мл, 0,147 ммоль), дифенілфосфорилазид (0,032 мл, 0,147 ммоль) та триметиламін (0,028 мл, 0,202 ммоль) суспендували у МесмМ (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж ночі, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали і-РгОАс (10 мл) та насичений розчин
МНАСІ (8 мл) та перемішували суміш 10 хвилин. Розділяли шари та екстрагували водну фазу і-
РгОАс. Органічні фази об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію (від 50 96 ЕІОАс/Нех до 40 95
Меон/ЕОдАс) з одержанням прикладу 159 (6 мг). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) 6 7,73 (д, 98,5
Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19-7,06 (м, 4Н), 6,82 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 6,17 (с, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 4,08-3,95 (м, ЗН), 3,86-3,77 (м, 4Н), 3,69 (д, 9У-32,3 Гц, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 3,08 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 2,77 (д, 9-21,0 Гц, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,50 (тд, 9У-7,3, 4,1 Гу, 1Н), 2,38 (с, 2Н), 2,26 (с, 1Н), 2,19 (с, 1Н), 2,09 (д, 9У-13,6 Гц, 2Н), 1,93 (с, 5Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,41 (д, 9-13,7 Гц, 1Н), 1,29 (с, 1Н), 1,06 (дд, У-18,0, 10,9 Гц, 14Н), 0,89 (ддд, 9У-15,2, 8,9, 4,2 Гц, 6Н), 0,15-0,06 (м, 4Н). РХМО-ІЕР к: розраховано для Сз7На;СІМаО5е: 695,3 (МАН); знайдено: 695,2 (М.Н).
Приклад 160 те
З
Дек ра и, /. щ М 4 Тис о 7
Ге
Зо Приклад 160 синтезували у вигляді суміші діастереомерів за таким же способом, як приклад 364, використовуючи приклад 109 та рац-(157,257)-2-метоксициклопропан-1-карбонову кислоту.
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сз7На?СІМаОве5: 711,2978; знайдено: 710,68. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) 6 7,72 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 - 7,04 (м, ЗН), 7,00 - 6,84 (м, 2Н), 6,10 - 5,92 (м, 1ТН), 5,58 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,25 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 4,12 - 3,96 (м, 2Н), 3,90 - 3,71 (м,
ЗН), 3,66 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,43 (д, 9-1,8 Гц, ЗН), 3,29 - 3,24 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,88 - 2,69 (м, 2Н), 2,62 (с, 1Н), 2,55 - 2,28 (м, ЗН), 2,26 - 2,04 (м, ЗН), 2,01 - 1,67 (м, 7Н), 1,41 (т, 9У-12,68 Гу, 1Н), 1,12 (д, 9-6,5 Гц, ЗН), 1,06 - 0,97 (м, 1Н), 0,86 - 0,76 (м, 1Н).
Приклад 161 те у
Е 752 М ви лаз о; о 7
СІ
Приклад 161 синтезували за таким же способом, як приклад 364, використовуючи приклад 109 та (1кК)-2,2-дифторциклопропанкарбонову кислоту. РХМО-ІЕР-к(Іт/2): (МАНІ розрах. для
СзвНазСІР2МаО5а: 717,2684; знайдено: 716,58. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,20-7,07 (м, ЗН), 7,00-6,86 (м, 2Н), 5,98 (дд, У-14,7, 7,7 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 9У-15,1, 6,2 Гц, 1Н), 4,16 - 3,98 (м, 2Н), 3,92-3,59 (м, 4Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,64 (м, 2Н), 2,56-2,25 (м, ЗН), 2,26-2,05 (м, ЗН), 2,00-1,66 (м, 6Н), 1,52 - 1,34 (м, 2Н), 1,12 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 162
Те н н Ге) т, М М, щ М
У Тео (о) 7. 0-7
Сі
Приклад 162 отримували за таким же способом, як приклад 159, використовуючи (1К, 25)-2- метилциклопропан-1-карбонову кислоту (0,014 мл, 0,147 ммоль), дифенілфосфорилазид, триетиламін та приклад 109. РХМО-ІЕР;ж: розраховано для Сз7На;СІМаО55: 695,3 (МАН); знайдено: 695,2 (МН).
Приклад 163 - о а (в) ллХ «Заг М
ЯЧАЇ но Фі 4
М. о--7 сі
Приклад 163 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи піроло(|1,2- сІпіримідин-6-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сдз) б 8,97 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,68 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, У-6,6 Гу, 1Н), 7,36 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-81
Гц, ТН), 7,13 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,03 - 5,90 (м, 1Н), 5,57 (дд, У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,26 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,79 (д, 9У-15,2 Гц, 2Н), 3,74 - 3,64 (м, 2Н), 3,30 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,4 Гц, 2Н), 2,85 - 2,66 (м, ЗН), 2,52 -2,27 (м, 4Н), 2,22 - 2,13 (м, 2Н), 2,05 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 1,83 - 1,64 (м, ЗН), 1,39 (дт, 9У-14,5, 7,4 Гц, 1Н), 1,09 (д, 9-61 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розраховано для СалоНа«СІМ5О55: 742,28; знайдено: 742,0.
Приклад 164
То х лах
М ше о сх / 0-7 сі
Приклад 164 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,28 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,07 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,19 -6,05 (м, 1Н), 5,66 (дд, 9У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,82 (с, 5Н), 3,65 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,39 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 3,18 - 3,03 (м, 1Н), 2,90 - 2,62 (м, ЗН), 2,52 (д, 9У-39,0 Гц, ЗН), 2,28 (д, 9У-10,7 Гц, 2Н), 2,16 - 2,04 (м, 2Н), 1,96 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН), 1,40 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,18 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 1,01 - 0,79 (м, 5Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНавСІМ5О5: 746,3; знайдено: 746,0.
Приклад 165 то ом но ско Де де; ) й о о о
СІ
Приклад 165 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та цис-3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонову кислоту, "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,12 (д, 99,1 Гу, 1Н), 7,31 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,09 (дт, 9У-7,5, 2,0 Гц, ЗН), 6,86 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,14 (дт, 9У-14,6, 7,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 9У-14,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,08 - 3,93 (м, ЗН), 3,87 - 3,74 (м, 2Н), 3,67 (д, У-14,3 Гу, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,11 - 3,02 (м, 1Н), 2,92 - 2,70 (м, ЗН), 2,58 - 2,23 (м, 8Н), 2,15 - 2,05 (м, 2Н), 2,04 - 1,72 (м, 7Н), 1,38 (с, 4Н), 1,14 (д, 9У-6,9
Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): розрах. Н-- для СзвНавСІМзОво: 710,30; знайдено: 710,05.
Приклад 166 те
КИ но 5 ХМ У дя; З о М о о (о)
СІ
Приклад 166 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 110 та цис-3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,10 - 7,02 (м, 1Н), 6,92 (д, 9-82
Гц, 1Н), 6,03 - 5,92 (м, 1Н), 5,61 (дд, 9У-215,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,38 -4,27 (м, 1Н), 4,13 - 4,03 (м, 2Н), 3,83 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,77 - 3,71 (м, 1Н), 3,68 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,18 - 3,08 (м, 1Н), 2,90 - 2,71 (м, ЗН), 2,50 - 2,20 (м, 9Н), 2,16 - 2,07 (м, 1Н), 2,01 - 1,72 (м, 7Н), 1,55 (д, У-7,1
Гц, ЗН), 1,52 - 1,41 (м, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 1,14 - 1,05 (м, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/7): розрах. На для
СзеНеоСІМзОво: 724,31; знайдено: 723,99.
Приклад 167 а
Бона Стадія 1 с Стадія 2 ув з - Стадія З
ОМ о Ох ЛЬ ад 167-1 167-2 ке;
Стадія 4 ної
ГФ) с «52 М н -
ОО мМ о-47 167-3 --
СІ
Стадія 1: Енергійно перемішувану суміш метил-5-форміл-1 Н-пірол-3-карбоксилату (500 мг, 3,27 ммоль), (5)-2-метилоксирану (458 мкл, 6,53 ммоль) та карбонату цезію (2,13 г, 6,53 ммоль) у ацетонітрилі (6,0 мл) та метанолі (2,0 мл) нагрівали до 60 "С. Через 45 хвилин реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури та додавали етилацетат (60 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:0б6., 40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 70 96 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 167-1.
Стадія 2: Трифтороцтову кислоту (163 мкл, 2,13 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 167-1 (150 мг, 0,710 ммоль) у дихлорметані (40 мл) при 0 "с.
Через 2 хвилини через шприц додавали триетилсилан (343 мкл, 2,15 ммоль) та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 45 хвилин через шприц додавали триетиламін (1,0 мл) та концентрували отриману суміш при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 40 96 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 167-2.
Стадія 3: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 800 мкл, 1,6 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 167-2 (53,6 мг, 0,275 ммоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) та метанолі (3,0 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 60 "с.
Через З години отриману суміш залишали остигати до кімнатної температури, послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 1,0 мл) та етилацетат (30 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 16 7-3.
Стадія 4: Одержання прикладу 167: Приклад 167 синтезували за таким же способом, як приклад 109, використовуючи сполуку 167-3 замість 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-ав) б 7,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,21 (м, 4Н), 7,13 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 6,32-5,99 (м, 2Н), 5,70-5,58 (м, 1Н), 4,89 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 4,71 (д, у-14,3 Гц, 1Н), 4,23-3,59 (м, 9Н), 3,43 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,85-1,17
Зо (м, 19Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 761,0.
Приклад 168
То
Б їй о Те -а Кук
ІІ
Ом ! но 5 ді і
СІ
Приклад 168 синтезували за таким же способом, як приклад 167, використовуючи (К)-2- метилоксиран на стадії 1 замість (5)-2-метилоксирану. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,79 (д, 928,5 Гу, 1Н), 7,33 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-74 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,24 - 6,11 (м, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,4, 7,9 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9У-144 Гу,
1Н), 4,17 - 3,59 (м, 9Н), 3,42 (д, 9-14,4 Гц, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,84 - 1,15 (м, 19Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 761,0.
Приклад 169 то дя ом
Шина о, оо р
СІ
Одержання З-метокси-3-метилциклобутанкарбонової кислоти: З-гідрокси-3- метилциклобутанкарбонову кислоту (116 мг, 0,891 ммоль) розчиняли у ДМФА (2,0 мл), отриманий розчин охолоджували до 0 "С. До отриманої перемішуваної суміші додавали 55 95 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (61,4 мг, 1,47 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин, потім додавали Меї (758 мг, 5,37 ммоль). Потім реакційну суміш знімали з охолоджуючої бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію гасили льодом, розділяли суміш між ЕІЮАс (15,0 мл) та водою (5,0 мл).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (5,0 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт розчиняли у суміші МеОнН (2,0 мл) та ТГф (2,0 мл) та обробляли 1 н. розчином МаОН (4,45 мл, 4,45 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок розбавляли ЕОАс (20,0 мл), підкисляли 1 н. розчином НСІ (5,0 мл) та промивали органічний шар насиченим сольовим розчином (2х5,0 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 3,21 (с, ЗН), 2,83 - 2,69 (м, 1Н), 2,49 - 2,41 (м, 2Н), 202,23 - 2,14 (м, 2Н), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 169 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та З-метокси-З-метилциклобутанкарбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,75 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,31 (дд, уУ-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 - 7,13 (м, 1Н), 7,10 (дд, У-9,2, 2,1 Гц, 2Н), 6,88 (д, 98,2 Гц, 1Н), 6,14 (дт, У-14,4, 7,0 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 9У-14,8, 6,8
Гц, 1Н), 4,10 - 3,92 (м, ЗН), 3,84 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 3,12 - 3,01 (м, 1Н), 2,96 - 2,70 (м, ЗН), 2,54 - 2,24 (м, 6Н), 2,22 - 2,05 (м, 4Н), 2,00 - 1,72 (м, 7Н), 1,39 (с, 4Н), 1,14 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). МАНІ розрах. для СзоНьоСІМзОво: 724,35; знайдено: 724,09.
Приклад 170 ще а Іще 8,
З: хи М - 76 о Я нео зо АК с
РІО» (1,33 мг) суспендували у розчині прикладу 144 (20 мг) у ЕЮН (5,0 мл), додавали одну краплю ТФОК з кінчика скляної піпетки. Атмосферу замінювали на водень (з балону).
Перемішували суміш впродовж З годин. Реакційну суміш дегазували та продували азотом, фільтрували через фільтрувальний диск з ПТФЕ МаЇдепе та концентрували. Потім отриманий залишок розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбоп. Потрібні фракції об'єднували та концентрували, знову обробляли сумішшю АСМ/НгО та сушили заморожуванням з одержанням прикладу 170 (6,30 мг). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,21 - 7,09 (м,
ЗН), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,15 - 4,02 (м, ЗН), 3,88 - 3,80 (м, 1Н), 3,68 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 5Н), 3,16 - 3,07 (м, 1Н), 2,88 - 2,72 (м, 2Н), 2,68 - 2,57 (м, 2Н), 2,46 - 2,34 (м, 1Н), 2,15 - 1,86 (м, 5Н), 1,81 - 1,61 (м, 4Н), 1,60 - 1,29 (м, 7Н), 1,12 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 0,75 (д, 9-71 Гц, 2Н), 0,60 - 0,49 (м, 2Н). МАНІ. розрах. для СзбНа?7СІМаО55: 683,30; знайдено: 682,85.
Приклад 171
То жи
Ч Ч 7 о їК т, /. щ М ноу Те о 7 сі
Приклад 171 синтезували у вигляді суміші діастереомерів за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (Ірац-(18"28")-2-аміноциклопропіл|метанол. РХМОС-
ІЕРж(т/2): МАНІ" розрах. для Сз7На;СІМаОв5: 711,2978; знайдено: 710,93. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,72 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,04 (м, ЗН), 6,97 (с, 1Н), 6,88 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,01 (дд, У-14,9, 7,5 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,24 (дд, У-14,9, 6,5 Гц, 1Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,89-3,71 (м, ЗН), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,51-3,40 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,88-2,67 (м, 2Н), 2,56-2,30 (м, 4Н), 2,26-2,05 (м, ЗН), 2,00-1,67 (м, 6Н), 1,42 (т, У-12,3 Гц, 1Н), 1,24-1,16 (м, 1Н), 1,12 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 0,83-0,65 (м, 2Н).
Приклад 172 т- о й і но а КО
АКА
З: мм в - н но о
СІ
Приклад 172 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та НСЇ сіль транс-3-аміно-1-метилциклобутан-1-ол, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б 7,67 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,04 - 6,95 (м, 2Н), 6,87 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,12 -6,01 (м, 1Н), 5,71 - 5,58 (м, 1Н), 4,40 - 4,28 (м, 1Н), 4,27 - 4,15 (м, 1Н), 4,05 - 3,99 (м, 2Н), 3,85 - 3,76 (м, ЗН), 3,65 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,13 - 3,03 (м, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,63 - 2,36 (м, 5Н), 2,33 - 1,74 (м, 13Н), 1,45 - 1,35 (м, 4Н), 1,15 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(Іт/2): розрах. Н-я для СзвНаоСІМаОво: 725,31; знайдено: 724,80.
Приклад 173
Я; а
НОМ Ге) рев 5 М сур їй 0-7 /
Сі
Приклад 173 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-аміно-1- метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сз) б 8,01 (с, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,93 (д, 3-2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,04 - 5,88 (м, 1Н), 5,59 (дд, У-15,3, 8,8 Гц, 1Н), 4,23 (дд, у-19,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,80 - 3,71 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 3,32 (д, 9У-14,2 Гу, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,5 Гц, 1Н), 2,88 - 2,64 (м, ЗН), 2,59 - 2,33 (м, ЗН), 2,18 (д,
У-10,6 Гц, 2Н), 2,03 (д, 9У-13,9 Гц, 2Н), 1,91 (д, 9-41 Гу, 1Н), 1,84 - 1,65 (м, ЗН), 1,38 (т, У-7,3 Гу, 1Н), 1,08 (д, 9-6,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ розраховано для Сз7На5СІМеО55: 721,29; знайдено: 721,0.
Приклад 174
Стадія 1: Одержання сполуки 174-1: До розчину 3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1-С|1,Аоксазин-7- карбонової кислоти (1,1 г, 6,9 ммоль) у ДХМ (12 мл) по краплям додавали оксалілхлорид (1,3 г, 10,41 ммоль) та потім ДМФА (0,5 мл). Температуру суміші підтримували при 0 "С. Після завершення додавання продовжували перемішування при тій же температурі впродовж 60 хвилин. Потім випарювали розчинник при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли у розчині 2-метилпропан-2-олу (1,5 г, 20,Ф8 ммоль) у ДХМ (5 мл) та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції видаляли розчинник при зниженому тиску та очищали нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0- 100 96 ЕІОАс/гексани) з одержанням сполуки 174-1.
Ох 0/0 Стадія! 7-6 Стадія? ОМ у однина оди
Е то "о хе
Стадіяз О т й Стадія 4 о й М -- См / оно - ММ я я 71 не о 9 Ме 174-3 х-
Приклад 174 Сі
Стадія 2: Одержання сполуки 174-2: До сполуки 174-1 (0,4 г, 1,79 ммоль) у АСМ (10 мл) при 0 "С додавали ЗеІесшиог (0,63 г, 1,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин. Додавали насичений водний розчин МансСоОз та екстрагували суміш дихлорметаном.
Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, видаляли розчинник при зниженому тиску та очищали залишок нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0-100 Фо
КОАс/гексани) з одержанням сполуки 174-2.
Стадія 3: Одержання сполуки 174-3: До сполуки 174-2 (40 мг, 0,16 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФОК (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години.
Реакційну суміш випарювали та використовували у неочищеному вигляді на наступній стадії.
Стадія 4: Синтез прикладу 174: До перемішуваного розчину сполуки 174-3 (4,6 мг, 0,025 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід.НСІ (5,1 мг, 0,033 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (4 мг, 0,033 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі та потім додавали приклад 109 (10 мг, 0,017 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. розчином НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували з одержанням прикладу 174. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,24 -1,14 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,19 (д, У-3,9 Гц, 1Н), 6,06 - 5,89 (м, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,17 - 3,99 (м, ЗН), 3,98 - 3,68 (м, 5Н), 3,29 (с, 1Н),3,01 (дд, 9У-15,1, 10,2 Гц, 2Н), 2,79 (д, 9-15,2 Гу, 2Н), 2,59 - 2,25 (м, ЗН), 2,19 - 1,59 (м, 9Н), 1,41 (т, 9уУ12,5 Гу, 1Н), 1,28 (с, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР(т/2): |МаНІ|. розрах. для
Зо СлоНавСІЕМаОв: 765,27; знайдено: 765,25.
Приклад 175 о, оме Ох оме стадія? Ох оме . тадія . д Стадія 1 Км В Стадія З
М М М
(в но Ммеб то т тадія 4
М о 5 0-7
МеО 8
СІ
Стадія 1: Метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2-карбоксилат (50 мг, 0,26 ммоль) розчиняли у МеОнН (2,6 мл) та охолоджували реакційну суміш до 0 "С. Однією порцією додавали твердий боргідрид натрію (надлишок). За ходом реакції слідкували за допомогою ТШХ. Після завершення реакції суміш концентрували при зниженому тиску та очищали залишок хроматографією на силікагелі з одержанням метил-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2- карбоксилату.
Стадія 2: Метил-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2-карбоксилат (20 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у ДМФА та однією порцією додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія у маслі, 10 мг).
Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин, потім піпеткою додавали йодметан (надлишок). За ходом реакції слідкували за допомогою ТШХ. Після завершення реакції суміш розбавляли ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином МНаАСіІ (1х), потім насиченим сольовим розчином (2х). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Метил-7-метокси-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-2-карбоксилат розчиняли у 1:1 суміші діоксан/1 н. Маон. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСІ та розбавляли ЕОАСс.
Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4: Приклад 175 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 7 - метокси-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-о) б 7,73 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-10,9
Гу, 2Н), 7,08 (д, 9-2,3 Гу, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,98 (дт, 9У-14,1, 6,4 Гу, 1Н), 5,59 (дд, 915,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,21 - 3,91 (м, 6Н), 3,92 - 3,71 (м, 4Н), 3,41 (с, ЗН), 3,29 (м, 4Н), 3,05 - 2,68 (м, 5Н), 2,56 - 2,26 (м, 5Н), 2,13 (м, 4Н), 2,01 - 1,79 (м, ЗН), 1,80 - 1,61 (м, ЗН), 1,39 (т, уУ-12,8 Гц, 1Н), 1,09 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ. розрах. для Сл2НьіСІМаОво: 775; знайдено: 774,9.
Приклад 176 то ч- (Ф) чі КУ
СКС АЛ ту (в) т (6)
СІ
Приклад 176 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та 1-циклобутил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а»я) б 8,21 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, уУ-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 6,84 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,18 (дт, У-13,9, 6,4 Гц, 1Н),
5,49 (дд, 9У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,84 (, 9-83 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 9У-14,0,6,5 Гц, 1Н), 4,09 - 3,99 (м, 2Н), 3,99 - 3,87 (м, 2Н), 3,82 (дд, 99,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,66 (д, 914,1 Гу, 1Н), 3,29 - 3,22 (м, 4Н), 3,02 (дд, 9У-15,1, 10,0 Гу, 1Н), 2,88 - 2,69 (м, 2Н), 2,67 - 2,45 (м, 5Н), 2,39 (м, 1Н), 2,13 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 2,09 - 2,00 (м, 2Н), 2,00 - 1,85 (м, 5Н), 1,85 - 1,64 (м, ЗН), 1,43 (т, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,04 (д, 926,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СлоНаеСІМ5О55: 746,31 (МН); знайдено: 746,17 (М--Н).
Приклад 177
Стадія 1: Енергійно перемішувану суміш метил-5-форміл-1 Н-пірол-3-карбоксилату (1,50 г, 9,80 ммоль), етиленброміду (10,0 мл, 188 ммоль) та карбонату калію (1,62 г, 11,8 ммоль) у ацетонітрилі (20,0 мл) нагрівали до 80 "С. Через 60 хвилин реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури та додавали етилацетат (60 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:об., 40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0-35 906 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 177-1.
Стадія 2: Енергійно перемішувану суміш сполуки 177-1 (600 мг, 2,31 ммоль) та азиду натрію (240 мг, 3,69 ммоль) у диметилсульфоксиді (3,0 мл) нагрівали до 85 "С. Через 45 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали діетиловий ефір (120 мл).
Органічний шар промивали водою (3х100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (20 мл) та перемішували при кімнатній температурі Через шприц додавали розчин триметилфосфіну (1,0 М у тетрагідрофурані, 3,46 мл, 3,5 ммоль). Через 39 хвилин отриману суміш охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали боргідрид натрію (349 мг, 9,23 ммоль) та етанол (20 мл) та залишали отриману суміш нагріватися до кімнатної температури. Через 20 хвилин додавали діетиловий ефір (100 мл). Органічний шар екстрагували сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.гоб., 2х100 мл). До енергійно перемішуваного об'єднаного водного шару послідовно додавали тетрагідрофуран (80 мл) та ди-трет-бутилдикарбонат (1,51 г, 6,92 ммоль) при кімнатній температурі. Через 60 хвилин водний шар екстрагували дихлорметаном (4х150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-
Зо хроматографією на силікагелі (0 - 50 9о етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 177-2.
Вг бана Стадія 1 ек о- Стадія 2 со о-- Стадія З
Ох ка о ОХ У о о. М с о що 177-1 177-2 с) і (о) о)
СЕз5ОЗН он. Стадія 4 СО "Стадія 5 я М
СО - и пе, 5 Зм м но А нм и о р) дб ху о 177-4 177-3 СІ
Приклад 177
Стадія 3: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 1,47 мл, 2,9 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 177-2 (514 мг, 1,83 ммоль) у метанолі (2,5 мл) та тетрагідрофурані (3,0 мл) при кімнатній температурі, та нагрівали отриману суміш до 70 "с.
Через 2 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 5 мл), насичений сольовий розчин (30 мл) та воду (10 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у бензолі (30 мл) та концентрували отриману суміш при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у дихлорметані (б мл) при кімнатній температурі, через шприц додавали 2,б-лутидин (854 мкл, 7,33 ммоль) та перемішували отриману суміш. Через шприц додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (995 мкл, 5,50 ммоль). Через 10 хвилин через шприц додавали метанол (10,0 мл). Через 10 хвилин отриману суміш концентрували при зниженому тиску та розчиняли залишок у бензолі (10 мл). Отриману суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 177-3.
Стадія 4: Метилхлорформіат (50,5 мкл, 791 мкмоль) через шприц додавали до перемішаної суміші сполуки 177-3 (50,0 мг, 158 мкмоль) та триєтиламіну (353 мкл, 2,53 ммоль) у дихлорметані при кімнатній температурі. Через 10 хвилин додавали трифтороцтову кислоту (0,2 мл) та очищали отриману суміш колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 8 Фо метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 177-4.
Стадія 5: Одержання прикладу 177: Приклад 177 синтезували за таким же способом, як приклад 109, використовуючи сполуку 177-4 замість 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,77 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (м, 2Н), 7,14 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,21-6,07 (м, 1Н), 5,64 (дд, 9У-15,5, 7,9 Гу, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,11 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 4,01-3,65 (м, 6Н), 3,72 (с, ЗН), 3,44 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,89-1,21 (м, 16Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХМС: 804,0.
Приклад 178 то дк; но шко Ще о о ге
Сі
Приклад 178 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та 3-(1-гідрокси-1-метилетил)циклобутанкарбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б 7,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 928,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,88 (д, 98,2 Гц, 1Н), 6,14 (дт, У-14,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,3, 8,5 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 9У-14,7, 6,7
Гц, 1Н), 4,11 - 4,01 (м, 2Н), 3,98 (дд, уУ-14,9, 5,2 Гц, 1Н), 3,85 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,77 (д, 928,9 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,11 - 3,00 (м, 2Н), 2,89 - 2,75 (м, 2Н), 2,51 - 2,40 (м,
ЗН), 2,36 - 2,23 (м, 4Н), 2,18 - 2,06 (м, 4Н), 2,01 - 1,72 (м, 7Н), 1,49 - 1,40 (м, 1Н), 1,14 - 1,09 (м, 9Н). РХМО-ІЕР к«(Іт/2): розрах. Ні для СлоН52СІМзОво: 738,33; знайдено: 738,03.
Приклад 179 то о о М ни кт ой -60 н но В З
СІ
Приклад 179 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та НСЇІ сіль транс-2-метоксициклобутанаміну, та СІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») 6 7,77 -767 (м, 1Н), 7,21 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,17 - 7,07 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,90 (дд, У-8,1, 3,6 Гц, 1Н), 6,11 - 5,99 (м, 1Н), 5,60 (т, У-12,5 Гц, 1Н), 4,31 - 4,21 (м, 1Н), 4,09 - 4,01 (м, ЗН), 3,88 - 3,64 (м,
Зо 6Н), 3,28 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,56 - 2,33 (м, ЗН), 2,25 -2,02 (м, 6Н), 2,02 - 1,71 (м, 7Н), 1,59 - 1,36 (м, 4Н), 1,13 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): розрах.
На для СзвНа«СІМаОво: 725,31; знайдено: 724,85.
Приклад 180 й
СЕЗОН ше У я з он Стадія 1 ода Стадія 2 о о ї «- ж и п, я - Фрі» о ) ж; М Ї но 5 180-1 к-/ о 177-3
Приклад 180 с
Стадія 1: Оцтовий ангідрид (74,7 мкл, 791 мкмоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 177-3 (50,0 мг, 158 мкмоль) та триетиламіну (353 мкл, 2,53 ммоль) у дихлорметані при кімнатній температурі Через 10 хвилин отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною
ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням сполуки 180-1.
Стадія 2: Приклад 180 синтезували за таким же способом, як приклад 109, використовуючи сполуку 180-1 замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "-Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 7,14 (д, у-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,19-6,06 (м, 1Н), 5,64 (дд, 9У-15,4, 7,9
Гц, 1Н), 4,80 (с, 0,92Н), 4,69 (с, 1,08Н), 4,34-3,60 (м, 1ОН), 3,44 (д, 9У-14,5 Гу, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-15,1, 10,2 Гц, 1Н), 2,90-1,23 (м, 19Н), 1,18-1,09 (м, ЗН). РХМС: 788,0.
Приклад 181 те о 9 М сни у 4 п н но о
СІ
Приклад 181 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та НСЇ сіль (12, 25)-2-тетрагідропіран-4-ілциклопропанаміну, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 - 7,67 (м, 1Н), 7,26 - 7,16 (м, 1Н), 7,13 - 7,05 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,89 (д, 98,2 Гу, 1Н), 6,12 - 6,00 (м, 1Н), 5,62 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,30 - 4,19 (м, 1Н), 4,10 - 4,00 (м, 2Н), 4,00 - 3,91 (м, 2Н), 3,83 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,78 (дд, У-8,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,44 - 3,37 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,12 - 3,03 (м, 1Н), 2,88 - 2,73 (м, 2Н), 2,57 - 2,37 (м, 4Н), 2,28 - 2,07 (м, ЗН), 2,01 - 1,72 (м, 8Н), 1,71 - 1,62 (м, 1Н), 1,57 - 1,36 (м, 4Н), 1,14 (д, 9-66 Гу,
ЗН), 1,03 - 0,90 (м, 2Н), 0,86 - 0,75 (м, 1Н), 0,75 - 0,62 (м, 2Н). РХМО-ІЕРКІт/2): розрах. Ні для
Са НьзСІМаОво: 765,34; знайдено: 764,86.
Приклад 182
То
ЗТ
А Стадія 1 МНВос Стадія 2 СтадіяЗ М, | це М, о машини т -- су м є Тс
Х х оо /
ММ сут МАМ, 0-5 транс ММ, сі
Стадія 1: Одержання рац-трет-бутил-(1В, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- ил)циклопропіл)укарбамату: Реакційну суміш транс-рац- (18, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)уциклопропан-1-карбонової кислоти (70 мг, 0,42 ммоль), дифенілфосфорилазиду (0,095 мл, 0,44 ммоль) та триетиламіну (0,065 мл, 0,46 ммоль) у толуолі (1,0 мл) нагрівали при 100 С впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали до суміші трет-бутанол (0,2 мл, 2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі
Зо впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі (0-100 96 Е(Ас/гексан) з одержанням продукту (25 мг).
Стадія 2: Одержання рац-(18, 2Н8)-2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уциклопропан-1-аміну:
Реакційну суміш рац-трет-бутил-(18, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)у-циклопропіл)укарбамату (85 мг, 0,36 ммоль) у ДХМ (2,0 мл) та ТФОК (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі.
Після закінчення реакції суміш концентрували та використовували залишок на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: Одержання прикладу 182: Реакційну суміш прикладу 109 (16 мг, 0,027 ммоль), дифенілкарбонату (36 мг, 0,168 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (13,07 мг, 0,107 моль) у АСМ (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 годин. До отриманої суміші додавали триєтиламін (0,19 мл, 1,34 ммоль) та рац-(18А, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)уциклопропан-1-амін (36,7 мг, 0,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ (60-100 95
САМ/Н2О, з 0,1 95 ТФОК) з одержанням продукту (10 мг). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,69 (т, 3-8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,94-6,76 (м, 1Н), 6,19-5,94 (м, 2Н), 5,62 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 4,38-4,18 (м, 1Н), 4,13-3,92 (м, 4Н), 3,80 (дд, уУ-22,8, 121 Гц, ЗН), 3,66 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,29 (д, 9У-3,7 Гц, ЗН), 3,08 (дд, У-15,3, 9,9 Гц, 1Н),
2,81 (к, У-14,8, 11,3 Гц, ЗН), 2,50 (д, 9У-35,6 Гц, ЗН), 2,34-2,14 (м, 2Н), 2,14-1,87 (м, 5Н), 1,80 (д, 5-8,1 Гц, ЗН), 1,56-1,18 (м, 5Н), 1,23-1,03 (м, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ. розрах. для
СлоНаз«СІМеО595: 761,32; знайдено: 760,53.
Приклад 183 та приклад 184 то то
Мах Мт оо сс
С 97 с 97
М-М М-М х х
Приклад 183 сі Приклад 184 СІ
Приклад 183 та приклад 184 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи рац-(18, 25)-2-(1-метилпіразол-4-ілуциклопропанамін замість рац-(18, 28)-2-(1- метил-1Н-піразол-5-ілуциклопропан-1-аміну. Суміш очищеного за допомогою ВЕРХ продукту розділяли хіральною НРХ з одержанням прикладу 183 та прикладу 184. Структура кожної сполуки привласнена довільно.
Приклад 183: "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,74 (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,24-7,09 (м, ЗН), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 9У-15,0, 6,4 Гц, 1Н), 4,17-4,01 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,77 (дд, У-8,9, 3,6 Гц, 2Н), 3,68 (д, 914,1 Гу, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,2, 10,2 Гу, 1Н), 2,89-2,70 (м, ЗН), 2,65 (с, 1Н), 2,48 (д, 97,68 Гц, 2Н), 2,39 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,28-2,08 (м, ЗН), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80 (ддд, у-29,3, 20,8, 9,4 Гц, 4Н), 1,44 (т, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,34-1,22 (м, 1Н), 1,14 (с, ЗН), 1,04 (к, У-6,3 Гц, 2Н). РХМО-ІЕ; к(т/2): (МаНІк розрах. для СлоНаеСІМеО5: 761,32; знайдено: 760,96.
Приклад 184: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 6,89 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,05 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-14,8, 8,6 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 914,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,18-3,96 (м, 2Н), 3,90-3,72 (м, 4Н), 3,67 (д, 914,2 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,1, 10,0 Гу, 1Н), 2,92-2,70 (м, 2Н), 2,66 (дт, 9У-7,5, 3,9
Гу, 1Н), 2,46 (дд, 9У-30,1, 19,3 Гц, ЗН), 2,32-2,14 (м, 2Н), 2,14-1,93 (м, 4Н), 1,93-1,66 (м, 4Н), 1,50- 1,23 (м, 4Н), 1,23-1,09 (м, ЗН), 1,04 (к, 9У-6,3 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/7): МАНІ. розрах. для
СлоНаз«СІМеО595: 761,32; знайдено: 761,90.
Приклад 185 то м
НО. Н.В о єсХ - о
СІ
З3-(Етилімінометиленаміно)-М, М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (9,6 мг, 0,050 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (6,1 мг, 0,050 ммоль) додавали до розчину 5-форміл-1-метилпірол-
З-карбонової кислоти (5,1 мг, 0,033 ммоль) у дихлорметані (1 мл). Через 5 хвилин додавали
Зо приклад 109 (10 мг, 0,016 ммоль). Через 17 годин реакційну суміш розбавляли етилацетатом (8 мл) та промивали водою (5 мл) та насиченим розчином хлориду амонію (5 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок розчиняли у метанолі (2 мл) та додавали боргідрид натрію (1,0 мг, 0,024 ммоль). Через З години реакційну суміш розбавляли етилацетатом (8 мл) та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл) та насиченим розчином хлориду амонію (5 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш-хроматографії (0-10095 етилацетат/гексани, потім промивання 2095 сумішшю метанол/етилацетат). Чисті фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з ацетонітрилом. Залишок розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та воді (2 мл). Розчин ліофілізували з одержанням прикладу 185. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 7,78 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,30 (дд, У-8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,07 - 6,98 (м, 1Н), 6,86 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,58 (т, 91,7 Гу, 1Н), 6,16 (дт, уУ-13,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 9У-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9-10,2 Гц, 2Н),
4,48 - 4,30 (м, 1Н), 4,12 - 3,99 (м, 2Н), 3,96 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 3,88 (д, У-14,9 Гц, 1Н), 3,81 (дд, 9-9,0, 3,1 Гц, 1Н), 3,72 (д, 9-21 Гц, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,2 Гу, 1Н), 3,27 (с, АН), 3,04 (дд, 9У-15,1, 9,5
Гц, 1Н), 2,89 - 2,69 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 2,51 - 2,35 (м, 2Н), 2,12 (д, 9-12,1 Гц, ЗН), 2,04 - 1,86 (м, 2Н), 1,77 (ддт, уУ-24,2, 17,1, 9,1 Гц, ЗН), 1,51 - 1,35 (м, 1Н), 1,07 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН), 0,91 (д, 926,3 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзоНивСІМаОв5: 735,29 (МН); знайдено: 735,07 (М'-Н).
Приклад 186 то й і
За Я й ви в 5 н но (в)
СІ
Приклад 186 синтезували за таким же способом, як приклад, використовуючи приклад 109 та цис-3-аміно-1-метилциклобутан-1-ол та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,69 (д, 9У-9,0
Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,10 - 7,02 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,08 - 5,97 (м, 1Н), 5,58 (дд, У-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 4,26 - 4,16 (м, 1Н), 4,06 - 3,97 (м, 2Н), 3,85 - 3,71 (м, 4Н), 3,64 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,09 - 3,01 (м, 1Н), 2,86 - 2,71 (м, 2Н), 2,52 - 2,36 (м, 5Н), 2,23 - 1,90 (м, 9Н), 1,81 - 1,70 (м, ЗН), 1,45 - 1,37 (м, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,11 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР кК(Іт/2): розрах. Ні для СзвНаоСІМаОво: 725,31, знайдено: 724,78.
Приклад 187
Приклад 187 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-етил-1- метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,39 (с, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,12 (д, У-15,4 Гц, 1Н), 5,67 (дд, 9У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,687 (с, ЗН), 3,80 (д, У-10,8 Гц, 2Н), 3,64 (д, 9-14,4 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9-14,5 Гц, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,11 (дт, У-15,0, 8,3 Гц, 1Н), 2,80 (тдд, 9У-22,6, 15,1, 8,6 Гц, 5Н), 2,47 (с, 2Н), 2,29 (с, 2Н), 2,25 - 2,05 (м, 2Н), 1,90 (д, 9-47,6 Гц, 4Н), 1,38 (т, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,26 - 1,10 (м, 6Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНаивСІМ5О5: 734,3; знайдено: 734,0.
ШО о
Х У й
Муонуто їх мі
У М, вх М об М / о - сі
Приклад 188 - о
Х хх й: р, | н: то Ме
М
У М
- ом / о 7
СІ
Приклад 188 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-метокси- 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 110. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,93 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-16,9
Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,58 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,84 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,72 (дд, 9У-8,9, 3,1 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,17 - 3,05 (м, 1Н), 2,89 - 2,72 (м, 2Н), 2,52 - 2,06 (м, 6Н), 2,05 - 1,70 (м, 6Н), 1,60 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 1,52 - 1,41 (м, 1Н), 1,19 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(ті/2): (МАНІ розрах. для СзеНавСІМ5Ово: 750,3; знайдено: 749,9.
Приклад 189
Приклад 189 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи транс-(3-
аміноциклобутил)метанол та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,69 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-10,1 Гц, 4Н), 6,87 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 5,72- 5,54 (м, 1Н), 4,32 (к, У-7,8 Гц, 1Н), 4,18-3,95 (м, ЗН), 3,90-3,65 (м, 4Н), 3,60 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 3,41 (д, 9У-14,5 Гу, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9У-15,2, 10,0 Гц, 1Н), 2,78 (дт, У-25,3, 16,7 Гц, 2Н), 2,51 (д, 9У-33,4 Гц, ЗН), 2,40-1,65 (м, 9Н), 1,45-1,35 (м, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2):
ІМААНІ розрах. для СзвНеоСІМаОво: 725,31; знайдено: 724,79. - о но» о то м"
А, ве З Я
Н но Щ - 0-7 сі
Приклад 190 ж Стадія 1 -в Стадія 2 -вс у о 5 п о Інф) с о (в) (е)
Стадія 3 -- Стадія 4 Ге! (9) ---Я -я Я Ь я-- - й дя Ге) ГО» оо
МеО |е) Стадіяб НО о Стадія 5 й й
Со (СЮ о
Стадія 7 то ак
Мео. д о Стадія 8 о ц | Н "то Ме
Б он есс оо Ї 0-7 сі
Стадія 1: Метил-1Н-пірол-3-карбоксилат (1,0 г, 7,99 ммоль) розчиняли у ДМФА (15 мл) та охолоджували реакційну суміш до 0 "С на льодяній бані. Частинами додавали гідрид натрію (480 мг, 60 95 дисперсія у маслі, 12 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі впродовж 15 хвилин та потім нагрівали до 55 "С впродовж однієї години.
Через шприц додавали трет-бутил-4-бромбутаноат (2,23 г, 10 ммоль, 1,25 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С та слідкували за ходом реакції за допомогою ТШХ (1:22 ЕАс:гексани).
Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (100 мл) та промивали водою (40 мл), потім насиченим сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (10095 гексани - 42 1:1
ЕЮОАс:гексани) з одержанням метил-1-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)-1Н-пірол-3-карбоксилату.
Стадія 2: Метил-1-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)-1Н-пірол-З-карбоксилат (1 г, 3,7 ммоль) розчиняли у 1:3 розчині трифтороцтової кислоти (5 мл) та дихлорметану (15 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли азеотропною перегонкою з толуолом (40 мл) з одержанням 4-(3-(метоксикарбоніл)-1 Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти (785 мг,
99 9).
Стадія 3: До суспензії 4-(3-(метоксикарбоніл)-1 Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти (900 мг, 4,26 ммоль) та НАТИ (1620 мг, 4,26 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (12 мл) додавали триметиламін (1293 мг, 12,78 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж 24 годин при кімнатній температурі. У окремій колбі нагрівали суспензію хлориду триметилсульфоксонію (1,64 г, 12,78 ммоль, З екв.) та трет-бутоксиду калію (1,43 г, 12,78 ммоль, З екв.) до 60 "С за допомогою металічного блоку впродовж 1,5 години. Потім нагрівальний блок прибирали та охолоджували реакційну суміш до 0 "С впродовж 15 хвилин на льодяній бані. Потім через шприц, по краплям додавали адукт НАТО впродовж 10 хвилин, та за цей час суміш стала темно-червоною.
Реакційну суміш перемішували ще 1 годину при 0 "С, потім концентрували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (5 96 Меон/дхм) з одержанням метил-1-(5-(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)-4-оксопентил)-1 Н-пірол-З-карбоксилату.
Стадія 4: Метил-1-(5-(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)-4-оксопентил)-1 Н-пірол-3- карбоксилат (315 мг, 1,104 ммоль) та димер хлор(1,5-циклооктадієн)іридію (І) (74 мг, 0,11 ммоль, 0,1 екв.) розчиняли у 1,2-дихлоретані (25 мл). Через реакційну суміш пропускали потік аргону при атмосферному тиску впродовж 10 хвилин, потім нагрівали до 80 "С приблизно 10 хвилин, та за цей час реакційна суміш стала зеленою. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали неочищений продукт хроматографією на силікагелі з одержанням метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-2-карбоксилату.
Стадія 5: Метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-2-карбоксилат (50 мг, 0,24 ммоль) розчиняли у МеОнН (2,4 мл) та охолоджували реакційну суміш до 0 "С. Однією порцією додавали твердий боргідрид натрію (надлишок). Перебіг реакції контролювали за допомогою
ТШХ. Після завершення реакції суміш концентрували при зниженому тиску та очищали залишок хроматографією на силікагелі з одержанням метил-8-гідрокси-б, 7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2- а|азепін-2-карбоксилату.
Стадія 6: 8-Гідрокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-2-карбоксилат (23 мг, 0,11 ммоль) розчиняли у ДМФА та однією порцією додавали гідрид натрію (60 95 суспензія у маслі, 10 мг). Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин, потім піпеткою додавали йодметан (надлишок). Перебіг реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції суміш
Зо розбавляли ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином МНаАСіІ (1х), потім насиченим сольовим розчином (2х). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія т: Метил-8-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|)азепін-2-карбоксилат розчиняли у 1:1 суміші діоксан/! н. МаонН. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали 1 н. НСІ та розбавляли ЕОАс. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 8: Приклад 190 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 8- метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-2-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СазНьзСІМаОво: 789,3, знайдено: 789,2.
Приклад 191
То
Зі
Ж, Стадія " ОМе / Стадія ? ОМе стадія З мо о дл
МН М (г) М он вк М и о 5 191-1 191-2 Приклад 191 сі
Стадія 1: Етилпропіолат (421 мкл, 4,16 ммоль) через шприц, впродовж 2 хвилин додавали до перемішаної суміші морфолін-З-карбонової кислоти (545 мг, 4,16 ммоль) та М, М- діізопропілетиламіну (2,17 мл, 12,5 ммоль) у тетрагідрофурані (24 мл) та етанолі (16 мл) при кімнатній температурі. Через 2 години отриману суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок сушили азеотропно шляхом випарювання при зниженому тиску з толуолу (2х20 мл).
Залишок розчиняли у дихлорметані (77 мл). Послідовно додавали 4-(диметиламіно)піридин (254 мг, 2,08 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (1,59 мл, 9,14 ммоль) та трифенілфосфін (1,28 г, 4,86 ммоль) та перемішували отриману суміш, та охолоджували до 0 "С. Додавали йод (1,21 г, 4,78 ммоль). Через 5 хвилин отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 33 хвилини отриману суміш нагрівали до 50 "С. Через 1 годину отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат (250 мл). Органічний шар послідовно промивали водним розчином хлороводню (200 мл) та насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у ацетоні (30 мл), додавали карбонат цезію (5,42 г, 16,6 ммоль) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Через шприц додавали метилсульфат (1,97 мл, 20,8 ммоль). Через 1 годину отриману суміш відфільтровували, осад на фільтрі екстрагували дихлорметаном (75 мл). До об'єднаних фільтратів додавали силікагель (12 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 35 96 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 191-1.
Стадія 2: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 5,22 мл, 10 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 191-1 (338,3 мг, 1,50 ммоль) у метанолі (1,5 мл) та тетрагідрофурані (1,5 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 7076.
Через 1 годину отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, б мл) та насичений сольовий розчин (20 мл).
Водний шар послідовно екстрагували дихлорметаном (2х30 мл) та етилацетатом (30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною
ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням сполуки 191-2.
Стадія 3: Приклад 191 синтезували за таким же способом, як приклад 109, використовуючи сполуку 191-2 замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "ЯН ЯМР (400 МГЦ, ацетон-дв) 6 7,79 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 - 7,29 (м, 2Н), 7,25 (дд, 9У-8,5, 2,4 ГЦ, 1), 7,14 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,19 (дт, У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,66 (дд, 9-15,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 4,21 - 3,57 (м, 1ОН), 3,97 (с,
ЗН), 3,47 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-15,1, 11,0 Гц, 1Н), 3,02 - 1,39 (м, 16Н), 1,13 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 777,0.
Приклад 192 то й їх
МОХ чну х и шк і 4 й 7 (в) З
СІ
Приклад 192 отримували за такою ж послідовністю, як приклад 225, за виключенням того, що на стадії 1 використовували НСЇ сіль транс-3-аміно-1-метилциклобутанолу. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя) б 7,66 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,03 - 6,95 (м, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,12 - 6,01 (м, 1Н), 5,70 - 5,59 (м, 1Н), 4,27 - 4,14 (м, 2Н), 4,05 - 3,99 (м, 2Н), 3,84 - 3,75 (м, ЗН), 3,66 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,13 - 3,03 (м, 1Н), 2,87 -2,75 (м, 2Н), 2,57 - 2,43 (м, 5Н), 2,26 - 1,77 (м, 12Н), 1,44 - 1,38 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,15 (д,
У-6,6 Гц, ЗН). (МАНІ розрах. для СзоН5іСІМаОво: 739,36; знайдено: 738,74.
Приклад 193 то у ї. "Ва й 5-7 в СХ, іє сі
Приклад 193 отримували за такою ж послідовністю, як приклад 225, за виключенням того, що на стадії 2 використовували йодметан замість йодетану. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,72 (д, У9-8,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,1 Гу, 1Н), 6,04 (дд, 9У-15,2, 7,5 Гц, 1Н), 5,61 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,25 (дд, У-15,0, 6,5 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9-2,4 Гц, 2Н), 3,96 - 3,73 (м, 4Н), 3,67 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,55 - 2,32 (м, 5Н), 2,26 - 1,91 (м, 9Н), 1,80 (дт, 9У-171, 9,2 Гц, ЗН), 1,43 (т, 9У-12,0 Гу, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,13 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). |М'-НІк розрах. для
СзеНьі СІМаОво: 739,36; знайдено: 738,79.
Приклад 194
ОМе Стадія 1 ОМе Стадія2 ОМе них -- -- - МУ -- --ж ох 6 кед 6 Со - (в) (в)
ОМе Я (9)
М Х Стадія4 ОО : - 3 - -ж-ьк са се 00 ГО оо меО. я о Стадіяб /- НО й ? сш
СО а М / ОМе
Стадія 7 то мео, в) У х Стадія8 М ше
Се МЗ8В)- «С ку Ж АЛ 0-7
Сі
Стадія 1: 3-Гідрокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) розчиняли у ДМФА (З мл) та однією порцією додавали гідрид натрію (60 9о дисперсія, 84 мг, 2,1 ммоль, З екв.). Піпеткою додавали йодетан (2,1 ммоль, 328 мг, З екв.). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С, поки ТШХ не показала повне вичерпування вихідного матеріалу. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (3 мл), потім розбавляли ЕОАс (10 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією з одержанням етил-3-етокси-1-метил-1Н- піразол-4-карбоксилату.
Стадія 2: Етил-3-етокси-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у 171 суміші 1,2-діоксану (1 мл) та 1 н. розчину Маон (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 С впродовж 4 годин (за реакцією слідкували за допомогою ТШХ та РХМС). Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили 1 М розчином НСІ (1,5 мл), потім розбавляли
ЕОАс (5 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсоз (5 мл) та насиченим сольовим розчином (5 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-етокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Приклад 194 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- етокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-ІЕР;к(т/2): (МАНІ розрах. для СзоНавСІМ5Ов5: 750,3; знайдено: 750,1.
Приклад 195 та приклад 196 то то жу и й ов М - "т вах М не о; мул, о-7 о- 7
Приклад 195 Приклад 196
СІ сі
Приклад 195 та приклад 196 очищали з прикладу 160 розділенням за допомогою хіральної
НРУ, та стереохімію привласнювали орієнтовно.
Приклад 195: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,73 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,02-6,95 (м, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,10-6,01 (м, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,04 (д, 9-4,7 Гц, 2Н), 3,89-3,74 (м, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,45 (с,
ЗН), 3,37 (с, 2Н), 3,27 (д, 94,3 Гц, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,87-2,72 (м, 2Н), 2,64 (с, 1Н), 2,48 (ддд, У-34,7, 22,9, 8,1 Гц, ЗН), 2,17 (ддд, У-33,0, 21,9, 10,5 Гц, ЗН), 1,97 (д, 9У-14,6 Гц,
ЗН), 1,85-1,72 (м, ЗН), 1,43 (т, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,02 (ддд, 9У-8,9, 6,8, 3,8 Гц, 1Н), 0,87-0,79 (м, 1Н). РХМО-ІЕРж(Ітп/2): |МаНІ». розрах. для Сз7Наи;СІМаОв5: 711,29; знайдено: 710,76.
Приклад 196: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,07 (м, ЗН), 6,97 (с, 1Н), 6,89 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,11-6,02 (м, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-14,6, 6,4
Гц, 1Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,91-3,74 (м, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,21 (с, 1Н), 3,06 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,91-2,69 (м, ЗН), 2,63 (с, 1Н), 2,51 (д, 9У-20,7 Гц, 2Н), 2,37 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 2,14 (т, 9У-15,4 Гц, ЗН), 2,02-1,87 (м, ЗН), 1,78 (тт, У-16,9, 9,3 Гц, ЗН), 1,43 (т, 912,5 Гу, 1Н), 1,12 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,02 (ддд, У-8,8, 6,7, 3,8 Гц, 1Н), 0,85-0,78 (м, 1Н). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ к розрах. для Сз7На7СІМаОв5: 711,29; знайдено: 710,92.
Приклад 197
То
ВХ я:
Сх вро х от Тесу о - сі
Приклад 197 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511,3|оксазин-2-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 17,26 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-1,9 Гу, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,09 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,62 (дд, У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,40- 4,36 (м, 1Н), 4,29 (дт, У-13,4, 6,6 Гц, 2Н), 4,15-3,95 (м, ЗН), 3,90-3,69 (м, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 3,28 (с, 2Н), 3,09 (дд, 9У-15,2, 9,7 Гц, 2Н), 2,90-2,71 (м, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,33 (п, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,28-2,08 (м, ЗН), 1,95 (д, 9У-3,7 Гц, ЗН), 1,79 (к, 9У-11,1, 9,0 Гц, ЗН), 1,46 (т, 9У-13,1 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,7
Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): МАНІ розрах. для СзоНавСІМ5Ово: 748,29; знайдено: 746,89.
Приклад 198
То а о реч
Е «Зх, М г но о- 7
СІ
Приклад 198 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3-гідрокси-
Зо З-(трифторметил)циклобутан-і-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,25 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-2,3 Гц, 1ТН), 7,09 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (дт, 9У-14,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,4, 8,3 Гу, 1Н), 4,14-3,96 (м, ЗН), 3,88-3,64 (м, 4Н), 3,33 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,23 (с,
ЗН), 3,04 (дк, 9У-17,7, 9,3, 8,7 Гц, 2Н), 2,87-2,66 (м, 4Н), 2,46 (дк, У-24,9, 8,8, 7,2 Гу, 4Н), 2,06 (с,
АН), 1,91 (т, 9У-4,9 Гц, ЗН), 1,84-1,63 (м, 4Н), 1,42 (дт, 9У-14,9, 7,7 Гц, 1Н), 1,09 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНа5СІЕзМзОво: 764,26; знайдено: 764,09.
Приклад 199 то 4 М - (6) чн І» нм-0 о ух
НМ! Вк ів) - ()
СІ
Приклад 199 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та транс-2-етилциклопропан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,77 (д, 3У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,4, 2,5 Гц, 2Н), 7,11 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,20 - 6,04 (м, 1Н), 5,52 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 4,12 - 3,98 (м, 2Н), 3,87 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,80 (дд, У-9,1, 3,4 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,27 (с, АН), 3,03 (дд,
У-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,32 (с, 1Н), 2,22 (дт, 9-7,0, 3,4
Гц, 1Н), 2,12 (д, 9У-12,4 Гц, ЗН), 2,03 - 1,85 (м, 2Н), 1,77 (ддт, 9У-25,7, 17,3, 9,2 Гц, ЗН), 1,40 (дд,
У-14,0, 70 Гц, 2Н), 1,23 (дт, 9У-14,5, 7,2 Гц, 1Н), 1,12 - 1,06 (м, ЗН), 1,04 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9-2,7 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 0,89 - 0,77 (м, 1Н), 0,69 - 0,55 (м, 2Н), 0,50 (м, 2Н). РХМО-
ІЕРж: розрах. для СзвН5оСІМаО55: 709,31 (М.Н); знайдено: 709,38 (МН).
Приклад 200
То ди, Ге) од (в) (в) че Д М 9) т 0-5
СІ
Приклад 189 (6,0 мг) обробляли гідридом натрію (75,0 мг, 60 95 дисперсія у мінеральному маслі) та йодметаном (12 мг, 0,008 ммоль, 10 екв.) у ТГФ при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили водою (30 мл) та повністю екстрагували ЕІЮАс (30 мл). Отриманий органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл) та сушили над Ма?»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману неочищену суміш очищали препаративною ТШХ на силікагелі (595 МеОнН/ДХМ, двічі давали розчиннику піднятися) з одержанням прикладу 200. "Н ЯМР (400
МГц, ацетон-св) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,39-7,08 (м, 4Н), 6,92-6,84 (м, 1Н), 6,13-6,03 (м, 1Н), 5,55-5,64 (м, 1Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 4,12-4,00 (м, 2Н), 3,88-3,77 (м, 1Н), 3,71 (д, 9У-14,6 Гц, 2Н), 3,40 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,00-2,10 (м, 19Н), 2,00-1,64 (м, 4Н), 1,50-1,40 (м, 1), 1,11 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МАНІ. розрах. для Сз9Нь2СІМаОв5: 739,32; знайдено: 738,65.
Приклад 201 то 7е і З
М Іще М- (о) "ох Іще
Ї М и- М о - о КК о е)
СІ СІ
201.1 Приклад 201
Проміжну сполуку 201-1 отримували за таким же способом, як приклад 109 у способі 1, використовуючи (25)-М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-2-етилпент-4-ен-1-сульфонімідамід
Зо (отриманий З (5)-2-етилпент-4-ен-1-сульфонаміду) замість (45)-5-(5-аміно-М-Ітрет- бутил(диметил)силілІсульфонімідоїл|-4-метилпент-1-ену. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,16 (д, 9-85 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 928,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,33 (дт, 9У-14,8, 7,1 Гц, 1Н), 5,89 (с, 2Н), 5,53
(дд, 9У-15,3, 8,4 Гц, 1Н), 4,11 - 4,01 (м, 2Н), 3,87 (д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,84 - 3,75 (м, 1Н), 3,71 (дд, 98,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,61 (дд, У-14,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,42 (д, 929,5 Гц, 1Н), 3,39 (д, У-29,5 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,01 (дд, 9У-15,0, 11,1 Гц, 1Н), 2,88 - 2,71 (м, 2Н), 2,58 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 2,46 (дк, 9У-20,6, 10,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,32 (дт, У-14,3, 6,9 Гц, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,99 - 1,85 (м, 1Н), 1,74 (дк, 9У-33,7, 9,2, 8,8 Гц, 2Н), 1,50 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,42 (к, У-13,3, 12,9 Гу, 1Н), 0,96 (т, У-7,4 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для СззНагСІМзО45: 612,3; знайдено: 612,5.
Приклад 201 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 201-1 та 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,07 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-0,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 102,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,17 (ддд, 9У-14,6, 9,0, 5,1 Гц, 1Н), 5,48 (дд, 9У-15,3, 9,3 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 9У-14,1, 9,3 Гц, 1Н), 4,11 - 3,96 (м, ЗН), 3,95 - 3,86 (м, 4Н), 3,82 (дд, У-9,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,1 Гц, 1Н), 3,25 (м, 4Н), 3,00 (дд, 9У-15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,90 - 2,75 (м, 2Н), 2,71 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 2,53 - 2,41 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,19 - 2,05 (м, 2Н), 2,05 - 1,82 (м, 4Н), 1,82 - 1,64 (м, 2Н), 1,49 - 1,27 (м, 4Н), 0,90 (т, У-7,4 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к: розрах. для СзвНа7СІМ5О55: 720,19 (МН); знайдено: 720,31 (МН).
Приклад 202 то
Ме
М м Й М усу (в) - в)
СІ
Приклад 202 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 201-1 та 3,4-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|1,4оксазин-7-карбонову кислоту. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-адяа) б 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1ТН), 7,43 (с, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н)У, 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,87 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,15 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,61 - 5,49 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,04 (м, 6Н), 3,87 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,83 - 3,75 (м, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,04 (дд, У-15,1, 9,4 Гц, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,А1 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,98 (м, ЗН), 1,86 - 1,64 (м, ЗН), 1,57 - 1,38 (м, 2Н),,33 (м,
АН), 0,94 (т, 9-7,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для Сл НьоСІМаОве: 761,31 (МН); знайдено: 761,34 (М--Н).
Приклад 203
То им (о)
СІ
Приклад 203 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 4-
Зо метилфуран-2-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,75 (д, 98,5
Гц, 1ТН), 7,60 (с, 1Н), 7,31-7,15 (м, ЗН), 7,12 (д, 9У-2,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (дд, 914,7, 7,3 Гц, 1Н), 5,61 (дд, У-14,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,17-3,99 (м, 2Н), 3,88 (д, У-15,0 Гц, 2Н), 3,80- 3,68 (м, 2Н), 3,38 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,14 (дд, 9У-15,1, 9,9 Гц, 1Н), 2,93-2,67 (м, 2Н), 2,61-2,36 (м, ЗН), 2,33-2,18 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, ЗН), 2,08 (с, ЗН) 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,84-1,65 (м,
ЗН), 1,46 (дт, 9У-15,2, 7,5 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(т/2): (МАНІ. розрах. для
СзвНа5СІМзОво: 706,26; знайдено: 705,95.
Приклад 204
То ах лоно ито
АЛ М
ПОМ
ІФ) (Ф) щ Ї ря - с
СІ
Приклад 204 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 5- метилфуран-3-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-адв) б 8,09 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (дт, У-8,4, 3,2 Гц, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,06 (дт, У-14,3, 6,6 Гу, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,27 (д, 915,9 Гц, 1Н), 4,15-4,00 (м, 2Н), 3,85 (т, У-15,3 Гц, 2Н), 3,77-3,67 (м, 2Н), 3,38 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,13 (дд, уУ-15,3, 9,9 Гц, 1Н), 2,91-2,68 (м, 2Н), 2,49 (д, 9У-20,3 Гц, 4Н), 2,31 (д, 9-11 Гц, ЗН), 2,29-2,07 (м,
ЗН), 2,09 (с, АН), 2,02-1,89 (м, ЗН), 1,77 (ддт, 9У-25,6, 15,2, 7,9 Гц, ЗН), 1,45 (дт, У-15,0, 7,6 Гц, 1Н)У, 1,14 (д, 9-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзвНа5СІМзОве: 706,26; знайдено: 706,06.
Приклад 205
Стадія 1: Розчин метил-1 Н-пірол-З3-карбоксилату (4,3 г, 0,034 моль) у сухому ДМФА (10 мл) у атмосфері азоту по краплям додавали до перемішаної суспензії Ман 60 95 (дисперсія у маслі) (1,6 г, 0,041 моль) у сухому ДМФА (40 мл). Температуру суміші підтримували при 0 "С. Після завершення додавання продовжували перемішування при тій же температурі впродовж 30 хвилин. Потім по краплям додавали розчин трет-бутил-2-бромацетату (10,1 г, 0,052 моль) та залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі впродовж 48 годин. Потім додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном.
Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску, потім очищали залишок нормально-фазовою хроматографією (силікагелева колонка, 0-100 96 Е(ОАс/гексани) з одержанням сполуки 205-1. 4-9 о 0-5, но, Ге!
Н Й ро; Стадія 1 М о Стадія2 Мо Стадія З | М
ЙДУ то
МебОос МеОоСс МеОс МебьСс 205-1 205-2 2053 он (Ф) о)
Стадія 4 М Стадія 5 М Стадія 6 М мес Мебос нос 205-4 205-5 205-6 7о
Ше м
Стадія 7 но ІК
З: /
Ме є . 7 но о
М о Приклад 205 СІ
Стадія 2: До розчину сполуки 205-1 (7,2 г, 0,30 моль) у ДХМ (45 мл) додавали ТФОК (15 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім додавали воду та розділяли шари. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 205-2.
Стадія 3: Суспензію сполуки 205-2 (4,3 г, 0,023 моль) та НАТИ (8,9 г, 0,023 моль) у ТГФ (60 мл) обробляли ТЕА (7,2 мл, 0,070 моль) та перемішували отриманий розчин при кімнатній температурі впродовж приблизно 16 годин. Окремо нагрівали суспензію трет-бутоксиду калію (7,4 г, 0,066 моль) та хлориду триметилсульфоксонію (8,4 г, 0,066 моль) у ТГФ (70 мл) при температурі приблизно 60 "С впродовж приблизно 2 годин та потім охолоджували на льодяній бані приблизно 15 хвилин. Потім по краплям додавали розчин активованого складного ефіру при температурі приблизно 0 "С впродовж приблизно 45 хвилин. Реакційну суміш перемішували ще приблизно 1 години, після чого реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розділяли між ДХМ та водою. Після розділення шарів органічну фазу промивали насиченим водним розчином Масі, сушили над М92505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали на силікагелі (80 г), використовуючи градієнт 0-100 95 ЕТОАс у гексанах. Дегазували розчин активованої кислоти та димеру хлор(1,5- циклооктадієн)іридію (І) (60 мг) У ДХЕ (80 мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при температурі приблизно 80 "С впродовж приблизно 10 хвилин та потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі, використовуючи 5-80 96 ЕТОАсС у гексанах, з одержанням сполуки 205-3.
Стадія 4: До перемішуваного розчину сполуки 205-3 (50 мг, 0,27 ммоль) У метанолі (5 мл) при 0 "С невеликими порціями додавали Мавна» (11 мг, 0,27 ммоль) та перемішували при 0 "С впродовж 1 години, та розбавляли 1095 водним розчином хлориду амонію. Органічний розчинник видаляли на випарнику. Водний розчин, що залишився, двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію та потім концентрували. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи суміш АСМ/вода, 15-90 95 з 0,190 ТФОК за 15 хвилин, з одержанням сполуки 205-4.
Зо Стадія 5: Одержання сполуки 205-5: До перемішуваного розчину сполуки 205-4 (32 мг, 0,17 ммоль) у ДМФА (З мл) додавали Ман 60 95 (7 мг, 0,17 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш двічі екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію та потім концентрували. Залишок використовували на наступній стадії.
Стадія 6: До перемішуваного розчину сполуки 205-5 (30 мг, 0,15 ммоль) у метанолі (3 мл) додавали 1 н. Маон (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали 1 н. НСІ (1 мл) та концентрували реакційну суміш. Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 205-6.
Стадія 7: Приклад 205 синтезували за таким же способом, як приклад 174, використовуючи проміжну сполуку 205-6 та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б 7,75 (дд, уУ-8,5, 1,7
Гу, 1Н), 7,46 - 7,35 (м, 2Н), 7,19 (д, 929,2 Гц, 2Н), 7,10 (д, 922,2 Гц, 1Н), 6,95 (дт, У-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,00 (дт, У-13,6, 6,4 Гу, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,57 (дт, У-6,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,21 (ддд, 9У-11,9, 5,9, 2,5 Гу, 1Н), 4,14 - 3,95 (м, ЗН), 3,93 - 3,65 (м, ЗН), 3,43 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,20 - 2,66 (м, 5Н), 2,58 - 2,26 (м, ЗН), 2,19 - 1,61 (м, 6Н), 1,28 (м, 5Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН), 0,95 - 0,63 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(Іт/2): МАНІ розрах. для Сл НаоСІМаОвЗ: 761,31; знайдено: 761,59.
Приклад 206
То це: Ще че "В: М шт Тякосу
Ох - (в)
СІ
Приклад 206 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1, 55, 6А)-3-оксабіцикло|3.1.О)гексан-6-амін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б 7,73 (д,
98,5 Гу, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,13 (д, У-14,6 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (ш, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,98 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 3,84 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,81 - 3,71 (м, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,35 - 3,32 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,45 (д, 9У-28,6 Гц, 4Н), 2,29 - 2,06 (м,
ЗН), 2,03 - 1,69 (м, 5Н), 1,43 (т, 9-12,8 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): МАНІ розрах. для СзвіНа7СІМаОв5: 723,3; знайдено: 722,9.
Приклад 207
Е зо
Е т
Б рою йнн н- о М су (Ф) - (в)
СІ
Приклад 207 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та транс-2-(дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,92 (д, 9-82
Гу, 1Н), 6,08 - 5,99 (м, 1Н), 5,99 - 5,67 (м, 1Н), 5,59 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,33 - 4,22 (м, 1Н), 4,11 - 4,01 (м, 2Н), 3,85 (д, 9У-15,1 Гу, 1Н), 3,77 (дд, У-9,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,27 (с, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, У-ч22,7, 17,7, 9,6 Гц, ЗН), 2,48 (д, 9-81 Гу, 2Н), 2,37 (т, У9-8,3 Гц, 1Н), 2,28 - 2,04 (м, ЗН), 2,04 - 1,88 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,69 - 1,49 (м, 1Н), 1,44 (т, 9-12,9 Гу, 1Н), 1,33 (д, 9-17,3 Гу, 2Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гу, ЗН), 1,09 (к, У-6,4 Гу, 1Н), 0,95 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к: розрах. для Сз7НавСІР2МаО55: 731,28 (МН); знайдено: 731,05 (М'-Н).
Приклад 208 та приклад 209
ОМе ОМе ОМе них Стадія 1 Дт Х Стадія 2 д х Стадія З о (в) ок (в) не, 9 ОМе о ОМе -5в- Стадяє Є 00 Стадія ме сСтедія (в) | о М с М » 28. (в) меме о б (о) (о) он Ген 9 ОМе о ОМе
Стадія 7 | З к | З Стадія 8 із. Щі З - ї
М -И ТМ М -к, о й й
М М
І
То те
М М Ко | ке Мч- М Ко | ке хх М х оо М / об мМ / о- 7 о- 7
Приклад 208 сі Приклад 209 сі
Стадія 1: Метил-1Н-пірол-3-карбоксилат (2,0 г, 15,98 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (30 мл) та через шприц додавали трет-бутилакрилат (2,46 г, 19,18 ммоль, 1,2 екв.). По краплям додавали 1,8-діазабіцикло/5.4,0Їундец-/-ен (2,43 г, 15,8 ммоль, 1 екв.) при кімнатній температурі впродовж 2 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С та слідкували за ходом реакції за допомогою ТШХ (1:22 ЕОАс:гексани). Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕТОАсС (40 мл) та промивали насиченим розчином хлориду амонію (40 мл), потім насиченим сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (100 95 гексани 2 1:11 ЕАс:гексани) з одержанням метил-1-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропіл)-1 Н-пірол-3- карбоксилату (4,05 г, 94 9).
Стадія 2: Метил-1-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропіл)-1 Н-пірол-3-карбоксилат (3,8 г, 15 ммоль) розчиняли у 1:3 розчині трифтороцтової кислоти (10 мл) та дихлорметану (30 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли азеотропною перегонкою з толуолом (40 мл) з одержанням 3-(3-(метоксикарбоніл)-1Н-пірол-1-іл)упропанової кислоти (2,95 г, 99 9).
Стадія 3: До суспензії 3-(3-(метоксикарбоніл)-1 Н-пірол-1-ілупропанової кислоти (2,00 г, 10,14 ммоль) та НАТИ (3,86 г, 10,14 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (30 мл) додавали триметиламін (3,91 г, 30,43 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж 24 годин при кімнатній температурі. У окремій посудині нагрівали суспензію хлориду триметилсульфоксонію (3,91 г, 30,43 ммоль, З екв.) та трет-бутоксиду калію (3,41 г, 30,43 ммоль, З екв.) до 60 "С за допомогою металічного блоку впродовж 1,5 години. Потім нагрівальний блок прибирали та охолоджували реакційну суміш до 0 "С впродовж 15 хвилин на льодяній бані. Потім по краплям, через шприц додавали адукт НАТО впродовж 10 хвилин, та за цей час реакційна суміш ставала темно-червоною.
Реакційну суміш перемішували ще 1 годину при 0 "С, потім її концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (595 Меонудхм) з одержанням метил-1-(4-(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)-3-оксобутил)-1Н-пірол-3- карбоксилату.
Стадія 4: Метил-1-(4-(диметил(оксо)-АЄ-сульфаніліден)-3-оксобутил)-1Н-пірол-З-карбоксилат (150 мг, 0,553 ммоль) та димер хлор(1,5-циклооктадієн)іридію (І) (37 мг, 0,00553 ммоль, 0,1 екв.) розчиняли у 1,2-дихлоретані (15 мл). Через реакційну суміш пропускали потік аргону при атмосферному тиску впродовж 10 хвилин, потім нагрівали до 80 "С приблизно 10 хвилин, та за
Зо цей час реакційна суміш ставала зеленою. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали залишок хроматографією на силікагелі з одержанням метил-7-оксо-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-2-карбоксилату.
Стадія 5: Метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2-карбоксилат (40 мг, 0,207 ммоль) розчиняли у ДМФА-ЮОМА/ЕЮН (0,5 мл/0,5 мл) та нагрівали реакційну суміш до температури приблизно 80 "С впродовж 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6: Метил-8-((диметиламіно)метилен)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2- карбоксилат (15 мг) розчиняли у ЕН (0,5 мл) та додавали метилгідразин (0,1 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням метил-2-метил-4,5-дигідро-2Н-піразолої3,4- 9Ііндолізин-8-карбоксилату та метил-З-метил-4,5-дигідро-ЗН-піразолоїЇ3,4-д|індолізин-8- карбоксилату.
Стадія 7: Метил-2-метил-4,5-дигідро-2Н-піразолоїЇ3,4-д|індолізин-8-карбоксилат та метил-3- метил-4,5-дигідро-ЗН-піразоло|3,4-д|індолізин-Я-карбоксилат (10 мг) розчиняли у 1:1 суміші діоксан/1 н. Маон. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСІ та розбавляли ЕОАСс.
Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 8: Суміш регіоізомерів, метил-2-метил-4,5-дигідро-2Н-піразоло!|3,4-д|індолізин-8- карбоксилату та метил-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піразолоїЇ3,4-д|індолізин-8-карбоксилату, зв'язували з прикладом 109 за таким же способом, як приклад 18, та розділяли обернено- фазовою хроматографією з одержанням прикладу 208 та прикладу 209, відповідно. Регіохімію привласнювали орієнтовно. РХМСО-ІЕРн(т/2): (МАНІ розрах. для СалзНаоСІМеО55: 797,3; знайдено: 797,0.
Приклад 210 то - о од "ОА АХ
Н но «СХ т 8 сі
Приклад 210 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи цис-3- (метоксиметил)циклобутан-1-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-сав) б 7,69 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,23 (ш, 1Н), 7,09 (ш, ЗН), 6,87 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,63 (дд, у-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,23-3,96 (м, 4Н), 3,88-3,79 (м, 2Н), 3,71 (т, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,41 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,31 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9У-15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,90-2,67 (м,
ЗН), 2,61-2,07 (м, 9Н), 2,01-1,66 (м, 6Н), 1,42 (с, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2):
ІМААНІк розрах. для СзоНе2СІМаОво: 739,32; знайдено: 738,87.
Приклад 211 то - Го яд ше - т // "М нн 4 0-7 сі
Приклад 211 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 3- (метоксиметил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-йв) б 7,66 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 7,05 (д, 9-22,1 Гц, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,66 (дд, 9У-15,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,18-3,92 (м, ЗН), 3,89-3,62 (м, ЗН), 3,44 (с, 2Н), 3,42 (д, 9-10,2 Гу, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,13 (дд, 915,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,79-2,06 (м, 11Н), 1,99 (с, 6Н), 1,97-1,67 (м, ЗН), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іту/2): (МАНІ розрах. для СлоН5гСІМаОво: 751,32; знайдено: 750,72.
Приклад 212
То с вк 7 о рев нм о но но . дути» " зу Стадія 1 зр Стадія 2 рен Стадія З М. Її но й
МА С І що Со що шо, о / / /
СІ
Стадія 1: Одержання //етил-1-метил-3-(метиламіно)-1Н-піразол-4-карбоксилату: У круглодонну колбу завантажували етил-3-аміно-1-метил-піразол-4-карбоксилат (267 мг, 1,58 ммоль). Колбу на 5 хвилин вакуумували під високим вакуумом, потім наповнювали азотом.
Додавали ТГФ (8 мл, 0,2 М ключового компоненту реакції), потім гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 73 мг, 1,89 ммоль) при 20 "С. Реакційну суміш перемішували при 207 впродовж 45 хвилин та потім додавали йодметан (0,20 мл, 3,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж 19 годин. Додавали додаткову кількість йодметану (0,10 мл, 1,6 ммоль). Встановлювали зворотний холодильник у атмосфері азоту та нагрівали реакційну суміш у металічному нагрівальному блоці до 70 "С впродовж 2 годин. За реакцією слідкували за
Зо допомогою РХМС до виявлення утворення етил-1-метил-3-(метиламіно)-1Н-піразол-4- карбоксилату та етил-3-(диметиламіно)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату. Реакційну суміш виймали з нагрівального блоку та залишали остигати до 20 "С. Реакцію гасили водою та екстрагували у етилацетат. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли у дихлорметані та очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, 24 г, 0 - 10095 етилацетату у гексанах)д Перший УФ-активний продукт елюювався при 4095 етилацетату, другий УФ-активний продукт елюювався при 50 95 етилацетату, та третій УФф-
активний продукт елюювався при 70 956 етилацетату. Фракції, які містять другий УФ-активний продукт, збирали та концентрували у вакуумі з одержанням етил-1-метил-3-(метиламіно)-1 Н- піразол-4-карбоксилату (135 мг). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,53 (с, 1Н), 4,22 (Кк, У27,1
Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,29 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 2: Одержання 1-метил-3-(метиламіно)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти: У скляну колбу з гвинтовою кришкою завантажували етил-1-метил-3-(метиламіно)-1 Н-піразол-4- карбоксилат (135 мг, 0,74 ммоль), додавали ТГФ (7 мл), потім метанол (3,5 мл), потім гідроксид натрію (2 М у воді, 1,8 мл, 3,6 ммоль). Отриману суміш енергійно перемішували при 20 С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою, потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт розчиняли у ТГФ (3,8 мл), потім додавали гідроксид натрію (2 М у воді, 0,96 мл, 1,92 ммоль). Отриману суміш енергійно перемішували при 20 "С впродовж 21 години. Додавали додаткову кількість гідроксиду натрію (2
М У воді, 0,96 мл, 1,92 ммоль), потім метанол (0,1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С у металічному нагрівальному блоці впродовж 4 годин. Перебіг реакції контролювали за допомогою ТШХ на силікагелі (1:11 гексани:етилацетат) до виявлення повної витрати вихідного складного ефіру. Колбу виймали з нагрівального блоку та залишали остигати до 20 "С. Реакцію гасили 2 н. НСІ, яку по краплям додавали до рН «3 за рН-індикаторним папером. Отриману суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. ЯМР відповідав 1-метил-3-(метиламіно)-1 Н- піразол-4-карбоновій кислоті, з чистотою щонайменше 95 95 (50 мг). "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) о 7,76 (с, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН).
Стадія 3: Приклад 212 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- метил-3-(метиламіно)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-сдз) б 8,18 (с, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,97 - 6,84 (м, 2Н), 6,80 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 - 5,93 (м, 1Н), 5,61 (дд, У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,24 - 4,08 (м, 1Н), 3,95 (д, 9У-3,0 Гц, 2Н), 3,81 - 3,65 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,59 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,36 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,4, 10,4 Гу, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,83 - 2,57 (м, ЗН), 2,48 - 2,33 (м, 2Н), 2,29 - 2,05 (м, ЗН), 2,05 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 - 1,66 (м, 7Н), 1,33 (дд, У-14,6, 8,2 Гц,
Зо 1Н), 1,08 (д, 9-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ розраховано для СзвНа7СІМеО55: 735,31; знайдено: 735,05.
Приклад 213 р - о -Ф о
Стадія 1 Стадія 2
М о М бу стадія є Кр» м С м ОС М / / / то а -м Ге) ЛУ «Зх М
Стадія З ср в) су / їй о- /
СІ
Стадія 1: Одержання етил-3-(диметиламіно)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату: У круглодонну колбу завантажували етил-3-аміно-1-метил-піразол-4-карбоксилат (267 мг, 1,58 ммоль). Колбу вакуумували під високим вакуумом впродовж 5 хвилин, потім наповнювали азотом. Додавали ТГФ (8 мл, 0,2 М ключового компоненту реакції), потім гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 73 мг, 1,89 ммоль) при 20 "С. Вміст колби перемішували при 20 С впродовж 45 хвилин, потім додавали йодметан (0,20 мл, 3,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж 19 годин. Додавали додаткову кількість йодметану (0,10 мл, 1,6 ммоль). Встановлювали зворотний холодильник у атмосфері азоту та нагрівали реакційну суміш до 70"С у металічному нагрівальному блоці впродовж 2 годин. Перебіг реакції контролювали за РХМС до виявлення утворення етил-1-метил-3-(метиламіно)-1Н-піразол-4- карбоксилату та етил-3-(диметиламіно)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату. Реакційну суміш виймали з нагрівального блоку та залишали остигати до 20 "С. Реакцію гасили водою та екстрагували у етилацетат. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли у дихлорметані та очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, 24 г, 0 - 10095 етилацетату у гексанах)д Перший УФ-активний продукт елюювався при 4095 етилацетату, другий УФ-активний продукт елюювався при 50 95 етилацетату, та третій УФ- активний продукт елюювався при 7095 етилацетату. Фракції, які містять, головним чином, перший Уф-активний продукт, збирали та концентрували у вакуумі з одержанням етил-3- (диметиламіно)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату (35 мг). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,69 (с, 1Н), 4,22 (к, 9-71 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,89 (с, 6Н), 1,29 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: Одержання 3-(диметиламіно)-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти: У скляну колбу з гвинтовою кришкою завантажували вихідний матеріал, додавали ТГФ, потім метанол, потім гідроксид натрію (2 М у воді). Отриману суміш енергійно перемішували при 20" впродовж 16 годин. Реакцію гасили, обережно додаючи 2 н. водний розчин НСЇІ до рН «3 за рін- індикаторним папером. Суміш екстрагували етилацетатом та промивали водою, потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок знову розчиняли у ТГФ (1,4 мл), потім додавали гідроксид натрію (2 М у воді, 0,34 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при 207 впродовж 18 годин. Потім додавали додаткову кількість гідроксиду натрію (2 М у воді, 0,34 мл), потім метанол (100 мкл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С у металічному нагрівальному блоці впродовж 12 годин. За ходом реакції слідкували за допомогою ТШХ на силікагелі (171 гексанихгетилацетат) до повного вичерпування вихідного матеріалу. Реакцію гасили 2 н. розчином НСІ, який по краплям додавали до рН «3 за рН-індикаторним папером. Отриману суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 3-(диметиламіно)-1-метил-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти (20 мг), яку використовували на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,93 (с, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,86 (с, 6Н).
Стадія 3: Приклад 213 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- (диметиламіно)-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) ацетонітрил-ос3з) б 8,04 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,1 Гу, 1Н), 6,89 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,90 (дт, 9У-14,2, 6,7
Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 91 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 9У-15,0, 6,3 Гц, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,79 (дд, У-15,0, 4,0 Гц, 2Н), 3,72 - 3,59 (м, 2Н), 3,24 (с, 6Н), 3,17 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,3, 10,5 Гу, 1Н), 2,84 - 2,65 (м, 2Н), 2,51 - 2,31 (м, 2Н), 2,25 (т, 9-8,6 Гу, 1Н), 2,19 - 2,10 (м, 1Н), 2,05 (д, 9у13,8 Гу, 2Н), 1,89 (д, 9У-7,1 Гу, 4Н), 1,81 - 1,61 (м, 4Н), 1,46 - 1,35 (м, 1Н), 1,07 (д, 9-6,7 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розраховано для СзоНаоСІМеО55: 749,32; знайдено: 749,18.
Приклад 214
То й) ІЩК (в) (в) еЗ2, М ч | н о й 5
Б 0-7 /
Ммео-- сі
Приклад 214 синтезували за таким же способом, як приклад 167, використовуючи (К)-2- (метоксиметил)оксиран замість (5)-2-метилоксирану та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон- йв) 6 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, 952,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,26-6,00 (м, 1Н), 5,70-5,56 (м, 1Н), 4,95 (д, У-14,4 Гу, 1Н), 4,74 (д, 9-14,4 Гу, 1Н), 4,26-3,68 (м, 9Н), 3,64 (дд, 9У-10,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,55 (дд, У-10,4, 4,8
Гу, 1ТН), 3,44 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,90-1,40 (м, 16Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХМС: 813,2 (МаеМа) к.
Приклад 215
То о о іх еЗх М ч | н з; й 5
Б 0-7 /
Ммео-- сі
Приклад 215 синтезували за таким же способом, як приклад 214, використовуючи приклад 110 замість 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,78 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,51-7,19 (м, 4Н), 7,14 (с, 1Н), 7,05-6,92 (м, 1Н), 6,34-6,21 (м, 1Н), 6,09-5,95 (м, 1Н), 5,63-5,53 (м, 1Н), 4,91 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 4,72 (д, 9-14,4 Гц, 1Н), 4,64-3,60 (м, 1ОН), 3,54 (дд, 9У-10,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,46-3,11 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 2,93-0,81 (м, 21Н). РХМС: 827 1 (М-е-Ма) к.
Приклад 216
Х і (е) (о) ши но 4 он Стадіяїїй ОО З ли Стадія2 0 З он
М М М
М М М
Ї І хо Ї
Ї до
М М
Сл В / сі
Стадія 1: 3-Гідрокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) розчиняли у ДМФА (З мл) та однією порцією додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія, 84 мг, 2,1 ммоль, З екв.). За допомогою піпетки додавали 1-йод-2-метоксиетан (2,1 ммоль, 391 мг, З екв.).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С, поки ТШХ не показала повне вичерпування вихідної речовини. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (З мл), потім розбавляли ЕАсС (10 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МансСОз (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл). Органічний шар сушили над Ма25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією з одержанням 2-метоксиетил 3-(2-метоксиетокси)-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату.
Стадія 2: 2-Метоксиетил-3-(2-метоксиетокси)-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,08 ммоль) розчиняли у 1:1 суміші 1,2-діоксану (1 мл) та 1 н. розчину Маон (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 4 годин (реакцію контролювали за ТШХ та РХМСОС). Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили 1 М розчином НСІ (1,5 мл), потім розбавляли ЕІОАс (5 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз (5 мл) та насиченим сольовим розчином (5 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(2-метоксиетокси)-1-метил-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Приклад 216 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- (2-метоксиетокси)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-ІЕР к(т/з):
ІМАНІ розрах. для СаоНаоСІМ5О075: 780,3; знайдено: 780,0.
Приклад 217
То ах (в; ау дя га о 7
СІ
Приклад 217 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 2- оксаспіро|3.З)гептан-6-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,59 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,08 (д, 9-13,1
Гц, 1Н), 5,73 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,55-4,47 (АВ ад, 2Н), 4,17-4,01 (м, 2Н), 3,86-3,70 (м, 2Н), 3,66 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,46 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,20-3,07 (м, 1Н), 3,03-2,08 (м, 12Н), 2,02-1,67 (м, ЗН), 1,15 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(пт/2): |МяН|- розрах. для
СзеНвоСІМаОво: 737,31; знайдено: 737,05.
Приклад 218 т о
Ех ї о п, то Пе
УЗ, М
Се Й ол 0-7 сї
Приклад 218 синтезували за таким же способом, як приклад 167, використовуючи приклад 110 замість прикладу 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-1,7 ГЦ, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,07 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 5,57 (дд, У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,89 (дд, У-14,3, 0,9 Гц, 1Н), 4,71 (дд, У-14,4, 1,3 Гц, 1Н), 4,54-4,38 (м, 1Н), 4,19-4,06 (м, ЗН), 4,04-3,92 (м, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,79-3,60 (м,
ЗН), 3,39 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,26-3,11 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,91-1,67 (м, 15Н), 1,58 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 1,54-1,41 (м, 1Н), 1,32 (д, 9-6,1 Гц, ЗН), 1,05 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 775,0.
Приклад 219
То ак
СО вояк о-к "Ве М до К; сс о! 7
СІ
Приклад 219 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 2,3З-дигідропіразоло|5,1-Б|оксазол-б-карбонову кислоту замість 3- метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 3-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 6,07 (дт, У-14,2, 6,8 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 5,16 (т, У-81 Гц, 2Н), 4,49-4,37 (м, 2Н), 4,29 (дд, У-15,0, 6,3 Гц, 2Н), 4,15-3,94 (м, ЗН), 3,87 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 3,83- 3,75 (м, 1Н), 3,71 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,09 (дд, 9У-15,3, 9,6 Гц, 2Н), 2,90-2,71 (м, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,33-2,07 (м, ЗН), 2,05-1,88 (м, ЗН), 1,81 (дд, 9У-21,4, 8,9 Гц, ЗН), 1,46 (т, 9У-11,8 Гц, 1), 1,13 (д, 9-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзвНа«СіІМ5ОвО: 734,27; знайдено: 733,75.
Приклад 220 то "о 7 З
МУ й Нове М (в) - (9)
СІ
Приклад 220 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 201-1 та З-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту. "НН ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,98 (с, 1Н), 7,79 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,19 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-2,3
Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,85 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,10 - 3,99 (м, 2Н), 3,95 (д, 3У-3,3 Гц, 2Н), 3,89 (д, У-15,1 Гц, 1Н), 3,84 - 3,79 (м, 1), 3,77 (с, ЗН), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 4Н), 3,07 - 2,89 (м, 1Н), 2,89 - 2,73 (м, 2Н), 2,69 (д, 9У-17,0 Гц, 1Н), 2,43 (с, 2Н), 2,13 (м, ЗН), 1,97 (м, ЗН), 1,76 (д, У-9,2 Гц, ЗН), 1,53 - 1,32 (м, 4), 0,93 (т, У-7,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк: розрах. для СзоНазСІМ5Ово: 750,30 (МН); знайдено: 750,80 (М-А-Н).
Приклад 221 о 5, о 5, о но он Стадіяї 0 об Стадія2 0 он -д тд -д
М М М
І
То
Х хх й:
М Н У
Стадія З им о пиши о сс і
А 5 сі
Стадія 1: 3-Гідрокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) розчиняли у ДМФА (З мл) та однією порцією додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія, 84 мг, 2,1 ммоль, З екв.). За допомогою піпетки додавали (йодметил)циклопропан (2,1 ммоль, 382 мг, З екв.). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С, поки ТШХ не показала повне вичерпування вихідної речовини. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (З мл), потім розбавляли ЕАсС (10 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МансСОз (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл). Органічний шар сушили над Ма25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією з одержанням циклопропілметил-3-(циклопропілметокси)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату.
Стадія 2: Циклопропілметил-3-(циклопропілметокси)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,08 ммоль) розчиняли у 1:1 суміші 1,2-діоксану (1 мл) та 1 н. розчину Маон (1 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 4 годин (перебіг реакції контролювали за ТШХ та
РХМС). Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили 1 М розчином
НС (1,5 мл), потім розбавляли ЕОАс (5 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином
Мансо:з (5 мл) та насиченим сольовим розчином (5 мл). Органічний шар сушили над Маг5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(циклопропілметокси)-1- метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Приклад 221 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- (циклопропілметокси)-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-ІЕР к(іт/2)
ІМ-АНІ": розрах. для Си НьоСІМ5Ов: 776,3, знайдено: 776,0.
Приклад 222
То а
ОА че но: бер н но й 0-7
СІ
Приклад 222 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1, ЗК)-3- аміноциклопентан-1-ол, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,63 (д, 98,5 Гу, 1Н), 7,24 (дд, уУ-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,18-7,08 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,06-5,86 (м, 1Н), 5,47 (дд, 9У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,20-3,97 (м, 4Н), 3,92 (д, 9-212,2 Гу, 1Н), 3,84 (д,
У-13,7 ГЦ, 1Н), 3,73 (д, У-14,8 Гц, 1Н), 3,66-3,48 (м, 2Н), 3,31 (с, 6Н), 3,20 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 3,05-2,92 (м, 1Н), 2,86-2,58 (м, ЗН), 2,43-2,17 (м, 2Н), 2,15-1,55 (м, 8Н), 1,55-1,24 (м, 2Н), 0,98 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): МАНІ. розрах. для СзвНа«СІМаОв5: 725,31; знайдено: 724,82.
Приклад 223 но у ен Х он ой обтадіяї ву Стадія 2 Нам в» М но р Е (о) у о) у "В сш: 223-1 223-2 с сі сі сення он у он м о-. дл Стадія 4 Ме о-- д ГИ о еру й о "сх В о а г о- 7 о
Приклад 223 8 223.3
СІ СІ
Стадія 1: До перемішуваного розчину (5)-6і--хлор-5-((1В, 28)-2-((5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511 ,4|оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбонової кислоти (1140 мг, 2,4 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали 109-2-2 (703 мг, 2,55 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-.НСІ (756 мг, 4,87 ммоль) та 4- (диметиламіно)піридин (595 мг, 4,87 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МоБзО»:, фільтрували та концентрували з одержанням проміжної сполуки 223-1.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 223-1 (1300 мг, 1,83 ммоль) у метанолі (50 мл) додавали воду (5 мл), К2СОз (899 мг, 9,17 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 60 "С впродовж 24 годин. Додавали додаткову кількість води та екстрагували суміш дихлорметаном.
Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 223-2.
Стадія 3: До перемішуваного розчину сполуки 223-2 (1000 мг, 1,63 ммоль) у ДХМ (25 мл) додавали З3-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (280 мг, 1,79 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-.НСІ (507 мг, 3,26 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (399 мг, 3,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24
Зо годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МазО»4, фільтрували, концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією, використовуючи 0-1095 ДХМ/Меон, з одержанням сполуки 223-3.
Стадія 4: Перемішаний розчин 223-3 (1000 мг, 1,33 ммоль), каталізатору Ховейди-Граббса ЇЇ (339 мг, 0,40 ммоль) та ТФОК (455 мг, 3,99 ммоль) у 1,2-дихлоретані (370 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрилу з 0,1 95 ТФОК, з одержанням прикладу 223. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-с) 5 7,83 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9-82, 1,9 Гу, 1Н), 7,40 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,64 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 4,74 - 4,64 (м, 1Н), 4,21 - 4,01 (м, 4Н), 3,96 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,86 - 3,63 (м, 4Н), 3,35 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 915,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 9У-10,0, 5,3 Гц, 2Н), 2,67 - 2,48 (м, 2Н), 2,45 - 2,21 (м, 5Н), 1,46 (тд, 3-14,8, 6,9 Гц, 2Н), 1,28 (с, 4Н), 1,13 (д, 9-71 Гц, 4Н), 0,96 - 0,77 (м, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2):
ІМ'-НІк розрах. для Сз7НаСІМ5Ово: 722,27; знайдено: 722,33.
Приклад 224 о ра | ж
Стадія 1 ре о Стадія2 шщ- тадія М , х д-кн йо вс - вс -0Ие-. й ом М но о- он о й 2241 2252 Приклад 224 о сі
Стадія 1: До перемішуваного розчину (25, 48)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (1,5 г, 10,33 ммоль), СІРЕА (5,4 мл, 31,0 ммоль) у ТГФ (48 мл) та ЕЮН (32 мл) додавали етилпропіолат (1,0 г, 10,33 ммоль) впродовж 2 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину розчиняли у 150 мл ДХМ та потім додавали ОМАР (0,63 г, 5, ммоль), БІРЕА (3,9 мл, 22,7 ммоль) та трифенілфосфін (3,1 г, 12,0 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С та додавали йод (3,0 г, 11,9 ммоль). Суміш енергійно перемішували впродовж 40 хвилин до досягнення кімнатної температури та потім нагрівали при 507 впродовж 1 години. Додавали ДХМ, 0,2 М НСЇІ та насичений сольовий розчин, екстрагували водну фазу, сушили над Мо250х та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли у ацетоні (60 мл) та об'єднували з С520Оз (13,5 г, 41,3 ммоль) та метилсульфатом (6,5 г, 51,7 ммоль), перемішували при кімнатній температурі впродовж 60 хвилин. Тверду речовину відфільтровували та очищали органічні шари нормально-фазовою хроматографією (0- 96 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 224-1.
Стадія 2: До перемішуваного розчину сполуки 224-1 (120 мг, 0,53 ммоль) у метанолі (З мл)
Зо додавали ТГФ (З мл) та 2 н. Маон (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин. До реакційної суміші додавали 2 н. НСІ (1 мл) та концентрували реакційну суміш.
Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 224-2.
Стадія 3: Приклад 224 синтезували за таким же способом, як приклад 174 (стадія 3), 35 використовуючи (К)-2,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-піролізин-б6-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,24 - 7,15 (м, ЗН), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,11 (дт, У-14,0, 6,6 Гц, 1Н), 5,60 (дд,
У-15,6, 7,8 Гц, 1Н), 4,53 (тт, У-6,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,22 - 3,92 (м, 6Н), 3,91 - 3,68 (м, ЗН), 3,43 (м,
ЗН), 3,37 - 3,22 (м, 6Н), 3,18 - 2,92 (м, ЗН), 2,90 - 2,70 (м, 2Н), 2,66 - 2,27 (м, 4Н), 2,23 - 1,61 (м, 6Н), 1,28 (м, 4Н), 1,11 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,96 - 0,72 (м, 1Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МаеНІ- розрах. для
СлаНеі СІМаО795: 791,32; знайдено: 791,35.
Приклад 225
Мн» о-4- щ Мне д Стадія Ше Стадія 2 д о Стадія З шо; он о о неї он й Г 225-1 225-2 225-3 то й їх
Стадія 4 н н пошй М ще Ї
Яд СО
Приклад 225 СІ
Стадія 1: Синтез сполуки 225-1: цис-3-Аміно-1-метилциклобутанол, НСІ сіль (340 мг, 3,36 ммоль), обробляли ДХМ (3,0 мл) та ДМФА (1,5 мл) при кімнатній температурі. Додавали ЮІЕА (1,303 г, 10,1 ммоль), потім ди-трет-бутилдикарбонат (880 мг, 4,03 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (15,0 мл), промивали 1 н. розчином НОСІ (3,0 мл), насиченим розчином Мансо»з (3,0 мл), насиченим сольовим розчином (3,0 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеної сполуки 225-1, яку використовували безпосередньо.
Стадія 2: Синтез сполуки 225-2: Сполуку 225-1 (147 мг, 0,73 ммоль) у суміші ТГФ (1,5 мл) та
ДМФА (1,5 мл) охолоджували до 0 "С, додавали Ман (60 95 мас. дисперсія у мінеральному маслі, 42 мг, 1,10 ммоль). Після перемішування впродовж 20 хвилин додавали Ей (137 мг, 0,876 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Потім реакційну суміш розділяли між ЕІАс (15,0 мл) та водою (3,0 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3,0 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш-хроматографією на системі Сотріріабєпй (4 г, силікагель, 0-43 95
ЕТАс/гексани). 2ий елюйований пік являв собою потрібний продукт. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,71 - 4,61 (м, 1Н), 3,90 - 3,80 (м, 1Н), 3,35 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 2,44 - 2,35 (м, 2Н), 1,97 - 1,88 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,32 (д, 9-0,9 Гц, ЗН), 1,19 (т, 9У-7,0 Гу, ЗН).
Стадія 3: Одержання сполуки 225-3: Сполуку 225-2 з попередньої стадії розчиняли у ДХМ (2,4 мл) при кімнатній температурі, по краплям додавали 4 н. розчин НСІ у 1,4-діоксані (0,8 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували та випарювали разом з ЕІОАс (Зх) з одержанням сполуки 225-3.
Стадія 4: Приклад 225 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та сполуку 225-3, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,69 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 -7,17 (м, 1Н), 7,11 - 7,05 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,10 - 5,99 (м, 1Н), 5,62 (дд, У-15,4, 8,9 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9У-14,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,07 - 4,00 (м, 2Н), 3,96 - 3,86 (м, 1Н), 3,86 - 3,74 (м, ЗН), 3,66 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,42 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,12 - 3,02 (м, 1Н), 2,89 00 -2,73 (м, 2Н), 2,57 - 2,31 (м, 6Н), 2,28 - 2,02 (м, 7Н), 1,86 - 1,73 (м, 4Н), 1,41 (т, 9У-11,0 Гу, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,19 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН). (Ма-НІ» розрах. для СлоНьзСІМаОво: 753,39; знайдено: 752,79.
Приклад 226 то ак (Ф) "о І о а в: В с
А (9)
Сі
Приклад 226 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи транс-3-
аміноциклобутилдіетилкарбамат-тетракіс-трифтороцтову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-д»а) б 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 6,95-6,86 (м, 2Н), 5,95 (дт, У-14,3, 6,9 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 5,15-5,05 (м, 1Н), 4,45-4,22 (м,
ЗН), 4,15-3,89 (м, 4Н), 3,83 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9У-9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,70-3,54 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н), 3,27 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, уУ-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,66 (м, 2Н), 2,54- 2,39 (м, 2Н), 2,33 (к, 9У-9,1 Гу, 1Н), 2,24-2,03 (м, ЗН), 2,01-1,65 (м, 6Н), 1,43 (т, 9У-13,4 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6.6).
Приклад 227 -
М | о 4 ші й ЗВ (Ф) чай щу нм-4 ле
Ге) т, 5
СІ
Приклад 227 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи проміжну сполуку 375-2 та (15, 28)-2-(дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,14 (м, 2Н), 7,12 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,02 - 5,91 (м, 1Н), 5,86 - 5,66 (м, 2Н), 4,23 (дд, 9У-15,1, 3,3 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,95 - 3,76 (м, 2Н), 3,72 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,31 (д, 9У-1,2 Гц, 7Н), 3,15 - 3,05 (м, 1Н), 2,92 - 2,69 (м, ЗН), 2,54 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 2,46 - 2,29 (м, 1Н), 2,17 - 2,00 (м, 2Н), 2,00 - 1,91 (м, 2Н), 1,91 - 1,68 (м, 2Н), 1,54 (м, 1Н), 1,45 (т, У-13,2 Гц, 1Н), 1,31 (с, 1Н), 1,25 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,10 (к, 9У-6,6 Гц, 1Н), 0,93 (м, 2Н). РХМО-ІЕРж: розрах. для СзвНавСІР2МаОво: 761,29 (МАН); знайдено: 761,26 (М.-Н).
Приклад 228 о- 9о- ду Х а ; «їх у ско Її о у Мен о М ном в м --35353 що м ех т,
Ге) 0-7 Ці о о 228 СІ Приклад 228 СІ
Одержання проміжної сполуки 228-1: Перемішану суміш сполуки 106-2 (2,14 г, 3,42 ммоль), оксиду магнію (413 МГ, 10,3 ммоль) та (1,3-біс-(2,4,6-триметилфеніл)-2- імідазолідиніліден)удихлор(о-ізопропоксифенілметилен)рутенію (449 мг, 717 мкмоль) у 1,2- дихлоретані (485 мл) нагрівали при 80 "С. Через 18,5 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у суміші етилацетату (50 мл) та толуолу (100 мл). Додавали силікагель (40 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 65 956 етилацетату у гексанах) з одержанням суміші
Зо проміжної сполуки 106-4 та проміжної сполуки 228-1. Суміш очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням проміжної сполуки 228-1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 98,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,82 (тд, 9У-9,8, 6,1 Гу, 1Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,28-4,17 (м, 1Н), 4,11 (д, 359-121 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,94 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,64 (дд,
У-14,3, 3,4 Гц, 1Н), 3,49 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,40 (дд, У-14,3, 8,1 Гц, 1Н), 3,28 (дд, У-15,2, 10,7 Гц, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,88-1,27 (м, 15Н), 1,17 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМС: 598,2.
Приклад 228 синтезували за таким же способом, як приклад, використовуючи проміжну сполуку 228-1 та З-метокси-1-метил-піразол-4-карбонову кислоту. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,14 (с, 1Н), 7,78 - 7,68 (м, 1Н), 7,37 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,16 - 7,09 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,88 - 5,76 (м, 1Н), 5,55 - 5,45 (м, 1Н), 4,31 - 4,24 (м, 1Н), 4,14 - 3,98 (м, 6Н), 3,95 - 3,88 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,79 - 3,66 (м, 2Н), 3,48 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с,
ЗН), 3,27 - 3,19 (м, 1Н), 2,97 -2,72 (м, ЗН), 2,57 - 2,35 (м, ЗН), 2,34 - 2,23 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м,
1Н), 2,02 - 1,90 (м, ЗН), 1,89 - 1,79 (м, ЗН), 1,53 - 1,42 (м, 1Н), 1,14 (д, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(Іт/2): розрах. Н-я для СзвНавСІМ5Ово: 736,29; знайдено: 736,08.
Приклад 229 ке) в су щу -- ( Ж М о- утедія Є М о- утадія З М о- ди "ад 5-6 5-6 229-1 229-2 229-3 он
Стадія 4 расеЄссс и -6е--ь о о м 0-7 вд
М-ї СІ
Стадія 1: Перемішану суміш метил-5-форміл-1 Н-пірол-3-карбоксилату (700 мг, 4,57 ммоль), (5)-4-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (2,12 г, 8,76 ммоль) та карбонату калію (1,58 г, 11,4 ммоль) у М, М-диметилформаміді (18 мл) нагрівали до 85 "С. Через 16 годин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали діетиловий ефір (250 мл), етилацетат (150 мл) та насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл). Органічний шар промивали водою (2х400 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0-45 9о етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 229-1.
Стадія 2: Водний розчин хлороводню (6,0 М, 2,87 мл, 17 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 229-1 (766 мг, 2,87 ммоль) у метанолі (11,5 мл) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин карбонату натрію (9 мл), насичений сольовий розчин (30 мл) та воду (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (4х60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (200 мл) та метанолі (1,16 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі. Через шприц додавали трифтороцтову кислоту (2,19 мл, 28,7 ммоль). Через 1 хвилину через шприц додавали триєтилсилан (4,81 мл, 30,1 ммоль). Через 40 хвилин через шприц послідовно додавали трифтороцтову кислоту (4,38 мл, 57,4 ммоль) та триетилсилан (9,6 мл, 60,2 ммоль).
Через 30 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин карбонату натрію (43 мл) та насичений сольовий розчин (100 мл). Органічний шар відділяли, а водний шар екстрагували дихлорметаном (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0-75 9о етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 229-2.
Стадія 3: Йод (37,7 мг, 148 мкмоль) додавали до перемішаної суміші сполуки 229-2 (15 мг,
Зо 71 мкмоль), трифенілфосфіну (38,9 мг, 148 мкмоль) та імідазолу (14,5 мг, 213 мкмоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) при кімнатній температурі. Через 50 хвилин послідовно додавали (К)- октагідропіразиної/2,1-с|П1,4оксазину дигідрохлорид (153 мг, 710 мкмоль), карбонат калію (294 мг, 2,13 ммоль) та ацетонітрил (1,0 мл) та нагрівали отриману суміш до 60 "С. Через 135 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали воду (15 мл) та насичений сольовий розчин (15 мл). Водний шар послідовно екстрагували дихлорметаном (30 мл) та етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 9 до метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 2239-3.
Стадія 4: Одержання прикладу 229: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 54 мкл, 108 мкмоль) додавали через шприц до перемішаної суміші сполуки 229-3 (3,0 мг, 14 мкмоль) у тетрагідрофурані (0,7 мл) та метанолі (0,2 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до 80 "С. Через 17,5 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок азеотропно сушили, концентруючи при зниженому тиску з толуолу (2 мл). Послідовно додавали тетрагідрофуран (2 мл) та розчин хлороводню (2,0 М у 1,4-діоксані, 27,2 мкл), та концентрували отриману суміш при зниженому тиску. Залишок азетропно сушили, концентруючи при зниженому тиску з толуолу (2 мл).
Послідовно додавали проміжну сполуку 359-4 (6,5 мг, 11 мкмоль), 4-диметиламінпіридин (4,0 мг, 33 мкмоль), триметиламін (6,1 мкл, 43 мкмоль) та дихлорметан (1,0 мл) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Додавали 3-((етиліміно)метилен)аміно)-М, М- диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (2,7 мг, 14 мкмоль) та нагрівали отриману суміш до 45 "С.
Через 60 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 229. "Н ЯМР (400
МГЦ, ацетон-дв) б 7,78 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,31 - 7,17 (м, ЗН), 7,15 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,93 - 5,79 (м, 1Н), 5,74 (дд, 9У-15,3, 7,3 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9У-14,6
Гц, 1ТН), 4,79 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,54 - 1,66 (м, 40Н), 1,56 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,54 - 1,43 (м, 1Н), 1,10 - 0,98 (м, ЗН). РХМС: 901,3.
Приклад 230
То а во «Зх М в) о- /
СІ
Приклад 230 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 1-окса-6- азаспіроЇ3.З|Ігептан, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,65 (д, У-8,5
Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 209-871 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,88 (дт, 9У-14,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-15,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,40 (т, 9-74 Гц, 2Н), 4,27 - 3,91 (м, 5Н), 3,86 - 3,53 (м, 4Н), 3,19 (дд, У-13,7, 10,6 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 3,01 (дд, У-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,89 - 2,58 (м, 4Н), 2,41 - 2,29 (м, ЗН), 2,29 - 2,04 (м, 2Н), 2,02 - 1,59 (м, 7Н), 1,36 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 1,24 (с, 1Н), 1,01 (д, 9-6,68 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(ітп/2):
ІМАНІ Розраховано для СзвіНа7СІМаОв: 723,21; знайдено 722,71.
Приклад 231 то ав кб «Заг, М со, о о- /
СІ
Приклад 231 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 5-окса-2- азаспіроЇ3.4октан, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,65 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,06 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-81
Зо Гц, 1Н), 6,86 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 5,89 (дт, 9У-14,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-15,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,14 - 3,84 (м, 5Н), 3,75 (т, У-6,7 Гц, ЗН), 3,66 - 3,54 (м, 2Н), 3,20 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 3,01 (дд, У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,86 - 2,60 (м, ЗН), 2,43 - 2,28 (м, 2Н), 2,29 - 2,08 (м, 2Н), 2,07 - 1,91 (м, 4Н), 1,84 (дк, 9У-11,3, 5,4, 4,1 Гц, 4Н), 1,70 (ддт, 9У-23,7, 15,0, 7,1 Гу, ЗН), 1,48 - 1,17 (м, 2Н), 1,02 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ Розраховано для СзоНаоСІМаОв85: 737,31; знайдено 736,84.
Приклад 232 то
Ше їй те о о М мине, о. 4 Н (є)
СІ
Приклад 232 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (25)-2-(метоксиметил)морфоліну гідрохлорид та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») б 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 - 7,05 (м, 2Н), 6,94 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, У9-2,0 Гц, 1Н), 6,00 - 5,90 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,27 - 4,02 (м, 4Н), 3,89 (дд, уУ-28,9, 13,1 Гц, 2Н), 3,76 (дд, 9У-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 3,63 - 3,41 (м, 4Н), 3,39 (с, ЗН), 3,28 - 3,23 (м, 4Н), 3,12 - 3,02 (м, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, ЗН), 2,55 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,26 (м, 1Н), 2,23 - 2,07 (м, ЗН), 2,00 - 1,69 (м, 7Н), 1,50 - 1,36 (м, 2Н), 1,14 (д, 9-64 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(т/7): розрах. Н-- для СзоНьіСІМаО75: 755,32; знайдено: 754,99.
Приклад 233 т о
УТ
Н о
М. М 785 М но, о 7
СІ
Приклад 233 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 3-ціаноазетидину гідрохлорид, та триетиламін. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-осз) б 7,71 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 15. 6,91 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,84 (дт, У-14,1, 6,7 Гц, 1Н), 5,53 (дд, У-15,2,9,2 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 9У-15,1, 6,4 Гу, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,05 (д, 9У-1,9 Гц, 2Н), 3,79 (д, 9У-15,5
Гц, 1ТН), 3,70 (д, 9У-14,1 Гу, 1Н), 3,67 - 3,61 (м, 1Н), 3,55 (тт, У-9,1, 6,0 Гу, 1Н), 3,39 (дд, 9У-15,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,22 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,03 (дд, У-15,4, 10,3 Гц, 1Н), 2,85 - 2,66 (м, 2Н), 2,42 (дд, 9-94, 5,6 Гц, 1Н), 2,33 (дд, У-14,3, 5,9 Гц, 1Н), 2,22 (п, У-9,4 Гц, 1Н), 2,14 - 1,97 (м, ЗН), 1,90 - 1,61 (м, 6Н), 1,45 - 1,33 (м, 1Н), 1,05 (д, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРТа: МАНІ: розраховано для Сз3з7На«СІМ5О55: 706,28; знайдено: 705,8.
Приклад 234 то й й о ух М и Х . о но (9)
СІ
Приклад 234 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 4-(2-метоксиетокси)піперидин. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б 7,75 (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,88 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,02 - 5,89 (м, 1Н), 5,63 - 5,52 (м, 1Н), 4,37 (дд, У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,13 - 4,04 (м, 2Н), 4,04 - 3,80 (м,
ЗН), 3,76 (дд, У-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 - 3,51 (м, 7Н), 3,39 (с, ЗН), 3,30 (с, 1Н), 3,28 - 3,23 (м, 4Н), 3,08 (дд, уУ-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,69 (м, 2Н), 2,55 - 2,40 (м, 2Н), 2,38 - 2,26 (м, 1Н), 2,23 - 2,03 (м, ЗН), 2,01 - 1,68 (м, 8Н), 1,61 - 1,29 (м, 4Н), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): розрах. На для СліНьСІМаО75: 783,35; знайдено: 783,61.
Приклад 235 то - о чи |» да! М/ 9
МІЙ й М 09 / що
СІ
Приклад 235 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 3- етоксиазетидин замість рац-(18, 28)-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)уциклопропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,76 (д, уУ-8,6 Гц, 1Н), 7,28-7,04 (м, ЗН), 7,01-6,77 (м, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 5,54 (дд, У-15,1, 9,4 Гц, 1Н), 4,46-4,10 (м, 4Н), 4,06 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 3,86 (д, У-14,6 Гц, 2Н), 3,78 (дд, У-9,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9У-13,9 Гц, 2Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-151, 10,3 Гц, 2Н), 2,79 (д, 9У-18,0 Гц, 2Н), 2,48 (с, 2Н), 2,36 (д, У-9,8 Гц, 2Н), 2,12 (д, 9У-13,4 Гц, 2Н), 1,94 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 1,77 (тт, У-17,9, 9,5 Гц, 2Н), 1,43 (т, 9У-13,0 Гу, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,22 (т,
У-7,0 Гц, 2Н), 1,12 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н), 0,95-0,88 (м, 1Н). РХМО-ІЕРжк(т/2): (МаНІ|» розрах. для
СзвНа«СІМ5Ово: 725,31; знайдено: 724,71.
Приклад 236 то
Зх Ві в) чл м то.
Нім Реу (в) ря д
СІ
Приклад 236 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та З-окса-6-азабіциклої|3.1.1)гептану тозилат. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,75 (д, 9У-8,6
Гц, 1), 7,21 - 7,17 (м, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 5,98 (дд, 9У-14,8, 7,4 Гц, 1Н), 5,59 (дд, уУ-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,27 (м, ЗН), 4,13 - 4,01 (м, 2Н), 3,89 - 3,80 (м,
ЗН), 3,77 (дд, 9-92, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,1 Гц, 2Н), 3,27 (д, У-5,6 Гц, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,4, 10,3 Гц, 1Н), 2,88 - 2,74 (м, 2Н), 2,66 (к, 9У-6,9 Гц, 1Н), 2,56 - 2,43 (м, ЗН), 2,35 (т, 9-91 Гц, 1Н), 2,25 - 2,07 (м, 4Н), 2,04 - 1,87 (м, 2Н), 1,87 - 1,70 (м, ЗН), 1,45 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,5
Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзвНавСІМаОво: 723,29 (М.Н); знайдено: 722,97 (МНН).
Приклад 237 то а «З, М те; о- 7
СІ
До суміші прикладу 109 (10 мг, 0,017 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали 4- нітрофенілхлорформіат (6,7 мг, 0,033 ммоль), ОМАР (8 мг, 0,067 ммоль) та триетиламін.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 4 години додавали 2- (азетидин-3-ілупропан-2-ол (6,7 мг, 0,059 ммоль) та безперервно перемішували суміш впродовж хвилин. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у Мен (2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи 60-10095 АСМ/НгО з 0,195 ТФОК, з одержанням прикладу 237. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,72 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,02 (м,
Зо ЗН), 6,90 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,95 (дд, 9У-14,9, 7,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,27 (дд, уУ-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,11 - 3,87 (м, 7Н), 3,85 - 3,69 (м, 2Н), 3,63 (т, 9-15,5 Гц, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,14 -2,98 (м, 1Н), 2,88 - 2,54 (м, ЗН), 2,54 - 2,23 (м, ЗН), 2,23 - 2,00 (м, ЗН), 2,00 - 1,62 (м, 7Н), 1,42 (т, 9У-12,8 Гу, 71), 1,20 - 1,06 (м, 9Н). РХМО-ІЕР; к(т/27): (МАНІ| Розраховано для
СзеНьіСІМаОво: 739,33; знайдено 738,98.
Приклад 238 то
С ак б. дого до (о) -кх Н М о 9 о /
Сі
Приклад 238 синтезували за такою ж послідовністю, як приклад 284, за виключенням того, що на стадії 1 використовували (9аз)-1,3,4,6,7,8,9,За-октагідропіразино|2,1-с|1,4оксазину дигідрохлорид, та у реакційну суміш додавали також триетиламін (2 екв.) перед додаванням
ЗТАВ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,71 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 98,3, 1,8 Гу, 1), 7,03 (дд, 9У-10,5, 2,2 Гц, 2Н), 6,86 - 6,75 (м, ЗН), 6,22 -6,11 (м, 1Н), 5,69 (дд, уУ-15,4,8,2 Гц, 1Н), 4,17 - 4,08 (м, 1Н), 4,05 - 3,90 (м, 7Н), 3,84 - 3,73 (м, 7Н), 3,63 (д, 9У-14,7 Гу, 1Н), 3,46 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,24 - 3,07 (м, 5Н), 3,05 - 2,68 (м, 8Н), 2,59 - 2,38 (м, 4Н), 2,34 - 2,21 (м, ЗН), 2,07 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н), 2,01 - 1,92 (м, ЗН), 1,90 - 1,81 (м, ЗН), 1,40 - 1,30 (м, 1Н), 1,16 (д, 9-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): розрах. Н-- для СлвіН5оСІМеОв5: 859,39; знайдено: 859,15.
Приклад 239 он о тон | но он
НнМ-х Стадія 1 м-х о-- Стадія 2 м-х Оо-- Стадія З не О.Л Он
Б: (9) Б: (9) 239-1 239-2
Ооноон ще О-- Стадія 4 Чум х О- Стадія 5 Чу з Ген! (9) ск, о (в) 239-4 - 239-3 239-5 он
Б їй
Ге! ли, "о по з М
Стадія 6 о М Н
ШИ 5 Й (в)
Приклад 239 СІ
Стадія 1: Ди-трет-бутилдіазен-1,2-дикарбоксилат (4,51 г, 19,6 ммоль) додавали трьома рівними порціями, впродовж 5 хвилин, до перемішаної суміші метил-5-форміл-1 Н-пірол-3- карбоксилату (2,00 г, 13,1 ммоль), 2-метиленпропан-1,3-діолу (5,32 мл, 65,3 ммоль) та трифенілфосфіну (6,17 г, 23,5 ммоль) у тетрагідрофурані (120 мл) при 0 "С та залишали реакційну суміш повільно нагріватися до кімнатної температури. Через 42 години отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0-43 96 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 239-1.
Стадія 2: АО-тіх-В (14,9 г) додавали до енергійно перемішуваного розчину сполуки 239-1 (2,06 г, 9,24 ммоль) у трет-бутиловому спирті (55 мл) та воді (55 мл) при кімнатній температурі.
Через 21 годину додавали насичений водний розчин бісульфіту натрію (34 мл). Через 30 хвилин послідовно додавали насичений сольовий розчин (50 мл) та воду (20 мл). Водний шар послідовно екстрагували етилацетатом (2х200 мл) та дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. До водного шару додавали метанол (300 мл), та отриману неоднорідну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Фільтрат об'єднували із залишком від концентрування об'єднаних органічних шарів та концентрували отриману суміш при зниженому тиску. Послідовно додавали метанол (300 мл) та тетрагідрофуран (200 мл) та енергійно розтирали отриманий неоднорідний шар, та потім енергійно перемішували. Через 15 хвилин отриману суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Послідовно додавали метанол (100 мл) та тетрагідрофуран (200 мл). Додавали силікагель (24 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0-20 96 метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 239-2.
Стадія 3: Трифтороцтову кислоту (3,65 мл, 47,7 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 239-2 (1,23 г, 4,77 ммоль) у дихлорметані (300 мл) та метанолі (3,87 мл) при кімнатній температурі. Через 1 хвилину через шприц додавали триетилсилан (8,00 мл, 50,1 ммоль). Через 7 хвилин через шприц послідовно додавали трифтороцтову кислоту (9,13 мл, 119 ммоль) та триетилсилан (19,0 мл, 119 ммоль). Через 7 годин додавали основний оксид алюмінію (35 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 9 9о метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 239-3.
Стадія 4: Ди-ізо-пропілдіазен-1, 2-дикарбоксилат (147 мкл, 746 мкмоль) додавали через шприц до перемішаної суміші сполуки 239-3 (60,0 мг, 249 мкмоль) та трифенілфосфіну (209 мг, 796 мкмоль) у толуолі (3,0 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 140 С у мікрохвильовому реакторі. Через 30 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 4895 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 239-4.
Стадія 5: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 400 мкл, 800 мкмоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 239-4 (16 мг, 69 мкмоль) у тетрагідрофурані (0,6 мл) та метанолі (0,4 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 75 "С. Через 110 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 0,7 мл) та насичений сольовий розчин (5 мл). Водний шар
Зо послідовно екстрагували дихлорметаном (2х15 мл) та етилацетатом (15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 239-5.
Стадія 6: Приклад 239 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість прикладу 109 та використовуючи сполуку 239-5 замість 2- ((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-ав) б 7,78 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,29-7,13 (м, 4Н), 7,00 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,93-5,80 (м, 1Н), 5,74 (дд, у-15,3, 7,4 Гц, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,71 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,51 (дд, 9-71, 2,8 Гц, 2Н), 4,47-4,04 (м, 5Н), 3,88 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,40 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, У-15,3, 8,9
Гц, 1ТН), 2,97-1,63 (м, 15Н), 1,56 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,12-0,99 (м, ЗН). РХМС: 789,0.
Приклад 240
ОМе ОМе ам Ге ам І о 7 Стадія 1 о
Нам. М пійанів Нам в. М
Геї М / о М 4 о- / о- / 106-4 СІ 240-1 СІ
ОМе тадія урн Ф л й 0-7
Приклад 240 с
Стадія 1: Енергійно перемішувану суміш сполуки 106-4 (30,0 мг, 50,2 мкмоль) та оксиду платини (ІМ) (5,7 мг, 25,1 мкмоль) у етанолі (1,5 мл) поміщували у атмосферу газоподібного водню (1 атм.) при кімнатній температурі. Через 220 хвилин отриману суміш фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 240-1.
Стадія 2: Приклад 240 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи сполуку 240-1 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-адв) б 8,13 (с, 1Н), 7,80 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,46 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,26 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 952,3 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 4,05 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 3,91 (д, 3-14,6 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,74 (т, У-16,3 Гц, 2Н), 3,46 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,19 (дд, У-15,1, 9,7 Гц, 1Н), 3,07-1,33 (м, 20ОН), 1,07 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМС: 738,1.
Приклад 241 о)
Кк то
Її хр ФІ Й дл нг Стадія 1 море, ОН стадяг -м З МО - х шНН- - 2 - ж - 5656 - --»к у; г М
Ж-ї он де Го ес и 241-1 о /
СІ
Стадія 1: Суміш 5-форміл-1-метил-1 Н-пірол-З-карбонової кислоти (150 мг, 0,98 ммоль), М- метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну (118 мг, 1,03 ммоль) та оцтової кислоти (0,11 мл, 1,96 ммоль) у ДХЕ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж двох днів. Додавали боргідрид натрію (74 мг, 1,96 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі ще 16 годин. Додавали 5 мл води, щоб погасити реакцію. Потім суміш концентрували досуха.
Неочищений залишок завантажували на силікагель та очищали колонковою хроматографією, використовуючи 10-50 90 МеоН у ДХМ, з одержанням проміжної сполуки 241-1. РХМО-ІЕР к:
ІМ-АНІ" розрах. для СізНгоМ2гОз: 253,16; знайдено: 252,82.
Стадія 2: Приклад 241 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 241-1 та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) б 8,12 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,01 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 6,86 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, У-14,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, У-12,0 Гу, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,14 (д, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,03 (с, 1Н), 3,97 - 3,90 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,66 (д, У-14,2 Гц, 2Н), 3,53 (д, 9-12,7 Гу, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,27 (с, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,83 (с, АН), 2,66 (с, 1Н), 2,47 (с, 2Н), 2,23 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 2,11 (д,
Зо уУ11,6 Гу, 2Н), 2,00 - 1,89 (м, ЗН), 1,82 (с, 2Н), 1,41 (с, 2Н), 1,31 (с, ЗН), 1,15 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н),
0,98 - 0,85 (м, 2Н). РХМО-ІЕР- МАНІ розрах. для Са5НьвСІМ5Ово: 832,39; знайдено: 832,40.
Приклад 242 то це Н о
М. М, й М 0-75
СІ
Приклад 242 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та З-етилазетидин. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,70 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 - 7,06 (м, 2Н), 6,94 - 6,89 (м, 2Н), 5,92 (дт, У-13,6, 6,4 Гц, 1Н), 5,53 (дд, У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 4,18 - 4,01 (м, 4Н), 3,82 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 3,77 - 3,61 (м, 4Н), 3,25 (с, 4Н), 2,96 (дд, У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 9У-11,6, 4,4 Гу, 2Н), 2,63 - 2,21 (м, 2Н), 2,18 - 1,89 (м, 5Н), 1,78 (дк, 9У-17,1, 9,6 Гц, 2Н), 1,69 - 1,57 (м, ЗН), 1,38 (к, У-12,9, 11,5 Гц, 1Н), 1,25 (с, 1Н), 1,09 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,89 (т, 9-7,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ розраховано для
СзвНаеСІМаО5: 709,31; знайдено: 708,95.
Приклад 243
Ш-о
У З
4 й (в) чи КУ нМ- о М часу і (о); сі
Приклад 243 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (15, 25)-2-(трифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) 6 7,77 - 7,67 (м, 1Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 6,96 - 6,87 (м, 2Н), 6,02 (т, 9У-7,9 Гу, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,1, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (д, 9У-13,3 Гу, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,87 - 3,68 (м, 2Н), 3,66 (д, 914,2 ГЦ, 1Н), 3,28 (м, 4Н), 3,12 - 3,06 (м, 1Н), 3,03 (дд, 9У-7,9, 4,6 Гц, 1Н), 2,84 (д, У-16,2 Гц, 1Н), 2,79 - 2,69 (м, 1Н), 2,48 (д, 9У-15,1 Гц, 2Н), 2,38 (с, 1Н), 2,32 - 2,15 (м, 1Н), 2,10 (д, 9У-13,6
Гц, 1Н), 2,06 - 1,92 (м, 2Н), 1,87 (д, У-10,6 Гц, 1Н), 1,80 (к, У-6,8, 5,7 Гц, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,40 (дд, У-25,6, 13,0 Гц, 2Н), 1,31 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н), 1,20 (дт, 9У-7,6, 6,1 Гц, 1Н), 1,15 (м, 4Н). РХМО-
ІЕРж: розрах. для Сз7На5СІЕзМаО5е: 749,27 (М.Н); знайдено: 749,40 (МАН).
Приклад 244
ОМе - у У лет
Нн 5
МебО о 7
СІ
Дифенілкарбонат (29,4 мг, 137 мкмоль) додавали до перемішаної суміші сполуки 240-1 (9,5 мг, 16 мкмоль) та 4-(диметиламіно)піридину (9,7 мг, 79 мкмоль) у ацетонітрилі (0,6 мл) при кімнатній температурі. Через 21 годину послідовно додавали 4-метоксиазетидину гідрохлорид (48,9 мг, 396 мкмоль) та М, М-діїзопропілетиламін (152 мкл, 871 мкмоль) та нагрівали отриману суміш до 55 "С. Через 150 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та
Зо очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 244. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-осв) б 7,79 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,98 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 4,35-3,78 (м, 7Н), 3,73 (д, 9У-14,3
Гц, 1Н), 3,49-3,22 (м, 4Н), 3,30 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,16 (дд, У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,92-1,25 (м, 16Н), 1,12 (д, У-6,7 Гц, ЗН). РХМС: 713,1.
Приклад 245 - о домо "о КО (о) М ва що не
Н (в) охо у СІ
Приклад 245 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та метилпіперазин-1-карбоксилат. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,74 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 507,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,00 - 5,89 (м, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,12 - 4,02 (м, 2Н), 3,85 (д,
У-15,1 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 4Н), 3,70 - 3,56 (м, 5Н), 3,53 - 3,43 (м, 4Н), 3,27 - 3,24 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,71 (м, 2Н), 2,54 - 2,41 (м, 2Н), 2,37 - 2,26 (м, 1Н), 2,23 - 2,07 (м, ЗН), 2,00 - 1,86 (м, ЗН), 1,86 - 1,68 (м, 4Н), 1,50 - 1,37 (м, 1Н), 1,14 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(Іт/2): розрах. Н-я для СзоНвоСІМ5О075: 768,31; знайдено: 767,73.
Приклад 246 то
Е Е о | З їй вні б ч НМ Вед 6) з е)
СІ
Приклад 246 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та З-метокси-3-(трифторметил)азетидину гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) 6 7,75 15. (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-81, 1,9 Гу, 1Н), 6,94 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,96 (дт, У-14,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,2,92 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,15 (д, 9У-24,8 Гц, 5Н), 4,09 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 3,85 (д, 9У-151 Гц, 1Н), 3,76 (дд, У-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 9У-23,7, 14,6 Гц, 2Н), 3,53 (д, 9У-1,1 Гц, ЗН), 3,26 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,90 - 2,65 (м, 2Н), 2,46 (дд, 9У-14,8, 5,5 Гц, 2Н), 2,33 (п, У-9,1 Гц, 1Н), 2,19 (дт, уУ-14,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,12 (д, 9У-12,9 Гц, 2Н), 2,03 - 1,86 (м, 1Н), 1,79 (тт, У-17,7, 9,6
Гц, ЗН), 1,45 (т, У-12,5 Гц, 1Н), 1,33 (д, У-16,3 Гц, 1Н), 1,15 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк: розрах. для СзвіНа7СІЕзМаОв5: 779,28 (МН); знайдено: 779,62 (МАН).
Приклад 247 - (с) а (в) лу вина и зи о с сі
Приклад 247 отримували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи 1- (піперазин-1-іл)етан-1-он, триетиламін та приклад 109. РХМО-ІЕР(Іт/2): МАНІ розраховано для
СзоНьоСІМ5Ово: 752,32; знайдено 751,80.
Приклад 248
То аа ї рев «В М
ММ о, сою сі
Приклад 248 отримували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи 5,8- диокса-2-азаспіроЇ3.5|нонан, триетиламін та приклад 109. РХМО-ІЕР кК(Іт/2): (МАНІ розраховано для СзоНаеСІМаО75: 753,30; знайдено 752,88.
Приклад 249 (в)
А й: Як / о" 9 х (о) -З2, й
Ми Є 7
М нН /
СІ
Перемішаний розчин прикладу 359 (60 мг, 0,081 ммоль) у оцтовому ангідриді (10 мл) нагрівали при 60 "С впродовж 4 годин. Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном.
Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску, та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 0,1 956 ТФОК у 70-95 95 ацетонітрилі, з одержанням прикладу 249. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,86 - 7,61 (м, ЗН), 7,35 - 7,15 (м, ЗН), 7,10 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,93 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,60 (дд, У-15,4, 6,7 Гц, 1Н), 5,37 - 5,17 (м, 1Н), 4,21 - 3,96 (м, 5Н), 3,92 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,82 (д,
У-12,5 Гц, ЗН), 3,75 - 3,63 (м, 2Н), 3,26 (д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,01 (дд, 9У-15,6, 7,5 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 15. 9У-10,7, 5,1 Гц, 2Н), 2,63 - 2,46 (м, 2Н), 2,16 (д, 9У-16,3 Гц, ЗН), 2,01 - 1,82 (м, 4Н), 1,82 - 1,63 (м,
ЗН), 1,57 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,42 (д, У-9,3 Гц, 2Н), 1,26 (д, У-13,1 Гц, 4Н). РХМО-ІЕР к(Іп/2): (МАНІ розрах. для СлоНаивСІМ5О75: 778,30; знайдено: 778,35.
Приклад 250
Стадія 1: До розчину трет-бутил-(2Н8, 35)-3-гідрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилату (50 мг, 0,267 ммоль) у сухому ТГФ (1,3 мл) додавали 60 95 гідрид натрію (дисперсія у маслі) (15 мг, 0,401 ммоль). Температуру суміші підтримували при 0 "С. Після завершення додавання продовжували перемішування при тій же температурі впродовж 10 хвилин. Потім по краплям додавали йодметан (0,02 мл, 0,321 ммоль) та залишали нагріватися до кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі впродовж 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-(28, 35)-3-метокси-2-метилазетидин- 1-карбоксилату. но с, о са -оО дп Стадія 1 Мк Стадія 2 Мк
ММ | «МН «ро ГГ Кк те 9) Кк о се;
Стадія3 ,0 а ДМ ло ї МІЙ пес "оо 4 5
СІ
Стадія 2: До розчину трет-бутил-(28, 35)-3-метокси-2-метилазетидин-1-карбоксилату (53,7 мг, 0,267 ммоль) у ізопропіловому спирті (1,65 мл), додавали розчин хлороводню у діоксані (4
Зо М, 0,2 мл, 0,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 25 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (2К, 35)-3-метокси-2-метилазетидину гідрохлориду.
Стадія 3: До розчину прикладу 109 (10 мг, 0,0167 ммоль), нітрофенілхлорформіату (4,04 мг, 0,0201 ммоль) та ОМАР (4,08 мг, 0,0334 ммоль) у ДХМ (0,4 мл) додавали триетиламін (0,04 мл, 0,29 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Додавали розчин (28, 35)-3-метокси-2-метилазетидину гідрохлориду (11,5 мг, 0,0836 ммоль) та триетиламіну (0,05 мл, 0,359 ммоль) у ДХМ (0,4 мл) та перемішували впродовж 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок знову розчиняли у ДМСО (2 мл) та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїзоп, та елюювали сумішшю 50-100 95 АСМ/Н2гО з 0,195
ТФОК з одержанням прикладу 250. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 - 7,07 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 5,95 (дт, у-14,4, 6,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-14,8,6,2 Гц, 1Н), 4,23 - 4,11 (м, 2Н), 4,06 (д, 9У-1,8 Гц, 2Н), 3,83 (д, 9У-15,1 Гу, 1Н), 3,77 - 3,71 (м, ЗН), 3,65 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,61 - 3,52 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гу, 1Н), 2,90 - 2,62 (м, 2Н), 2,54 - 2,39 (м, 2Н), 15. 2,39-2,22 (м, 1Н), 2,22 -2,02 (м, ЗН), 1,97 - 1,63 (м, 6Н), 1,50 - 1,38 (м, 4Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР УТ: МАНІ" розраховано для СзвНаєСІМаОв5: 725,31; знайдено: 724,92.
Приклад 251
То ор о; я же о 7 М. о | Й
То су / о 7
СІ
Приклад 251 отримували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 3-(2-метоксиетокси)азетидину гідрохлорид. РХМО-ІЕРч(т/727): |МяНІ розрах. для
СзоНьіСІМаО75: 755,3240; знайдено: 754,79. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,6, 2,4 Гу, 1Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,95-6,85 (м, 2Н), 5,96 (дт, 9У-14,1,6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,40-4,13 (м, 4Н), 4,12-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,80 (м, ЗН), 3,74 (дд, 9-92, 3,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,62-3,52 (м, 5Н), 3,37 (с, ЗН), 3,29-3,25 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, уУ-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,87-2,69 (м, 2Н), 2,52-2,41 (м, 2Н), 2,32 (п, У-8,6, 7,9 Гц, 1Н), 2,24- 2,04 (м, ЗН), 2,00-1,66 (м, 6Н), 1,42 (т, У-12,7 Гц, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 252
Мо ЕЕ м о Ем о / / / то й і т
Стадія З Е о дб шик о ув гом ., (в) (о) /
СІ
Зо Стадія 1: До суспензії етил-З-метокси-1Н-піразол-4-карбоксилату (350 мг, 2,05 ммоль) у діоксані (1 мл) та воді (0,7 мл) додавали КОН (346 мг, 6,17 ммоль). Через перемішану суміш пропускали газоподібний СНІ»: впродовж 30 хвилин. Утворювались регіоізомерні продукти з однаковою масою 221 (КТ-0,39 та 0,49). Реакційну суміш розбавляли ефіром (50 мл), промивали водою, потім насиченим сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без очищення. РХМО-ІЕРжК(т/2): (МАНІ розраховано для СвіНі1Р2МзО»: 220,08; знайдено 220,90.
Стадія 2: До суспензії етил-1-(дифторметил)-3-метокси-1 Н-піразол-4-карбоксилату (300 мг, 1,36 ммоль) у МеонН (3 мл), ТГФ (10 мл) додавали 2 н. розчин Маон (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 90 хвилин. Розчинник концентрували, а неочищений залишок розчиняли у воді (30 мл). Отриманий розчин підкисляли 1,5 н. розчином НСІ, додаючи його по краплям, для підтримання рнН-2-3 та перемішували впродовж 5 хвилин. Продукт відфільтровували, промивали водою та сушили. Неочищений продукт, 1-(дифторметил)-3- метокси-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, використовували на наступній стадії. РХМО-ІЕР к(Іт/г):
ІМАНІ розраховано для СеНеР2МгОз: 193,03; знайдено 193,02.
Стадія 3: Приклад 252 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- (дифторметил)-3-метокси-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,50 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,57 - 7,23 (м, 1Н), 7,23 - 7,20 (м, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1ТН), 7,11 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,05 (дт, 10. 914,2, 6,5 ГЦ, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, У-14,9, 6,0 Гц, 1Н), 4,07 (д, У-2,4 Гу,
БН), 3,99 - 3,62 (м, 5Н), 3,36 (с, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,16 - 3,00 (м, 1Н), 2,79 (дддд, 9-22,7, 16,7, 11,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,60 - 2,33 (м, 2Н), 2,32 - 2,04 (м, ЗН), 2,03 - 1,86 (м, ЗН), 1,78 (дк, У-9,4, 8,5, 5,3 Гц, ЗН), 1,44 (ддд, У-14,2, 11,7, 3,1 Гц, 1Н), 1,15 (д, У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): (МН розрах. для СзвіНа«СІР»2М5Ов: 772,27; знайдено: 772,04.
Приклад 253 то по, ча У ув о ц
Тс "су у 0-5
СІ
Приклад 253 синтезували за таким же способом, як приклад 250, використовуючи трет- бутил-(25, ЗВ)-3-гідрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилат та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-7,8, 2,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, У-8,1 Гу, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,94 (дт, 9У-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 3-14,9,6,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,13 (м, 1Н), 4,06 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 3,83 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,77 - 3,69 (м, ЗН), 3,65 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,16 - 2,99 (м, 1Н), 2,88 - 2,69 (м, 2Н), 2,66 (с, ОН), 2,52 -2,37 (м, 1Н), 2,33 (к, 9У-9,0 Гц, 1Н), 2,23 - 2,02 (м, ЗН), 2,00 - 1,64 (м, 4Н), 1,47 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН), 1,4 - 1,24 (м, 2Н), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР тя: МАНІ розраховано для
СзвНа«СІМаОво: 725,31; знайдено: 724,93.
Приклад 254
Ж Мне о й : т - ес й
Мо о-7 / сі
Приклад 359 (10 мг, 0,14 ммоль), ((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)-І -валін (9,21 мг, 0,02 ммоль), ЕОСІ.НСІ (6,5 мг, 0,034 ммоль) та ОМАР (3,3 мг, 0,027 ммоль) об'єднували у колбі
Зо об'ємом 8 мл та додавали ДХМ (3 мл). Отриману суміш обробляли ультразвуком впродовж З хвилин для повного розчинення та перемішували при 0"С впродовж 2 годин. Розчинник концентрували та додавали до неочищеного продукту 2095 піперидин у ДМФА (2 мл).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи сумішшю 600-100 95 АСМ/Н2О з 0,1 95 ТФОК, з одержанням прикладу 254. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,26 (с, ЗН), 7,98 (с, 1Н), 7,63 (д, 928,5 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-8,1 Гу, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 5,98 (т, 9-12,5 Гц, 1Н), 5,79 (дд, У-15,1, 8,7 Гц, 1ТН), 5,42 (дд, 9У-8,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,15 - 3,94 (м, ЗН), 3,95 - 3,85 (м, 2Н), 3,81 (с, 4Н), 3,70 (с, ЗН), 3,58 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,25 - 2,94 (м, 2Н), 2,85 - 2,59 (м, 2Н), 2,35 (д, 9У-35,9
Гц, 1Н), 2,21 - 1,60 (м, ТОН), 1,42 (д, 9-7,0 Гц, 4Н), 1,03 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН), 0,96 (дд, 9У-12,0,6,9 Гц, 6Н). РХМО-ІЕ; к(т/2): (Ма-НІк розрах. для СазНь5СІМеєО75: 835,35; знайдено: 834,95.
Приклад 255
Стадія 1: Перемішану суміш 5-форміл-1Н-пірол-3-карбоксилату (500 мг, 3,27 ммоль), 1-хлор- 2-метил-2-пропену (639 мкл, 6,53 ммоль) та карбонату цезію (2,03 г, 6,24 ммоль) у ацетонітрилі (б мл) нагрівали до 65 "С. Через 150 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали воду (30 мл), насичений сольовий розчин (20 мл) та насичений водний розчин хлориду амонію (10 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 25 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 255-1. он о ве нер с он - . Стадія 1 - ї - Стадія З я одн о ни ох фии Со о ОХ дк о Оу ха о о) ск о 255-1 255-2 255-3 садна ой хх ї (Ф) (в) о дл Стадія 6 Тв Стадія 5 Св -- О. тка -- О. хе й й о- 7 255-5 255-4
Мео
Приклад 255 сі
Стадія 2: Розчин тетраоксиду осмію (2,5 95 мас. у трет-бутиловому спирті, 234 мкл, 19 мкмоль) через шприц, впродовж 1 хвилини додавали до перемішаної суміші сполуки 255-1 (387 мг, 1,87 ммоль), 4-(диметиламіно)піридину (6,9 мг, 56 мкмоль) та 4-метилморфолін-М-оксиду (328 мг, 2,80 ммоль) у трет-бутиловому спирті (3,0 мл), воді (1,0 мл) та тетрагідрофурані (1,0 мл) при кімнатній температурі. Через 74 хвилини отриману суміш нагрівали до 90 "С. Через 76 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали сульфіт натрію (471 мг) та воду (1,0 мл). Через 20 хвилин отриману суміш відфільтровували через целіт та екстрагували осад на фільтрі етилацетатом (100 мл). Об'єднані фільтрати сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 100905 етилацетату у дихлорметані) з одержанням сполуки 255-2.
Стадія 3: Трифтороцтову кислоту (1,43 мл, 18,7 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 255-2 (451 мг, 1,87 ммоль) у дихлорметані (117 мл) та метанолі (1,52 мл) при кімнатній температурі. Через 1 хвилину через шприц додавали триетилсилан (3,14 мл, 19,6 ммоль). Через 19 хвилин послідовно, через шприц додавали трифтороцтову кислоту (3,58 мл, 46,8 ммоль) та триетилсилан (7,48 мл, 46,7 ммоль). Через 55 хвилин додавали насичений водний розчин карбонату натрію (55 мл) та енергійно перемішували отриману двофазну суміш. Через 15 хвилин додавали насичений сольовий розчин (30 мл) та розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при
Зо зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 70 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 255-3.
Стадія 4: Розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1,0 М у тетрагідрофурані, 466 мкл, 466 мкмоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 255-3 (35,0 мг, 155 мкмоль) у тетрагідрофурані при 0 "С. Через 6 хвилин через шприц додавали йодметан (48,5 мкл, 777 мкмоль) та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 25 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл) та етилацетат (30 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 40 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 255-4.
Стадія 5: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 900 мкл, 1,80 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 255-4 (37,0 мг, 155 мкмоль) у тетрагідрофурані
(0,65 мл) та метанолі (1,5 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 70 "с.
Через 16 годин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 1,0 мл) та насичений сольовий розчин (10 мл).
Водний шар послідовно екстрагували дихлорметаном (2х15 мл) та етилацетатом (15 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 255-5.
Стадія 6: Одержання прикладу 255: Приклад 255 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість 106-4 та використовуючи сполуку 255-5 замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,78 (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,45-7,12 (м, 5Н), 6,97 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,99-5,83 (м, 1Н), 5,83-5,69 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,24-3,38 (м, 11Н), 3,36 (с, ЗН), 3,19 (дд, У-15,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,98-1,14 (м, 21Н), 1,14-1,04 (м, ЗН). РХМС: 805,1.
Приклад 256 то
З їі
Ге) чи ми оадоВ; б НМ Ре (в) ча, а сі
Приклад 256 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та (8)-3-(метоксиметил)піролідин. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (тд, У-3,8, 1,68 Гу, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,91 (д, 9-20 Гц, 1Н), 5,97 (дт, У-14,1, 6,5 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У-14,8, 5,9 Гц, 1Н), 4,08 (д, 91,68 Гц, 2Н), 3,90 - 3,81 (м, 1Н), 3,76 (дд, 29,2, 3,7 Гу, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,63 - 3,52 (м, 2Н), 3,42 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,37 (м, 4Н), 3,26 (с, 4Н), 3,22 - 3,14 (м, 1Н), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,90 - 2,70 (м, 2Н), 2,59 - 2,40 (м, 4Н), 2,35 (к, 9-9,0 Гц, 1Н), 2,17 (м, ЗН), 2,07 (м, 1Н), 2,01 - 1,86 (м, 4Н), 1,77 (м, 4Н), 1,44 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,15 (д, У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР жк: розрах. для
СзоНьгСІМаОво: 739,32 (МАН); знайдено: 739,80 (М-Н).
Приклад 257 то
О й пи
ФФф (е) /й ша зЗг М
Н о М х
В с
СІ
Приклад 257 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та б-метокси-2-азаспіро|3.З|Ігептану гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,75 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 4-64, 2,1 Гц, 2Н), 6,96 - 6,87 (м, 2Н), 5,98 (дт, 914,3, 6,8 Гу, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,29 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,15 - 4,04 (м, 2Н),
Зо 4,00 (м, 4Н), 3,90 - 3,79 (м, 2Н), 3,76 (дд, 929,1, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,2 Гу, 1Н), 3,65 - 5,57 (м, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 3,24 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,57 - 2,42 (м,
АН), 2,35 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,24 - 2,15 (м, 1Н), 2,15 - 2,06 (м, ЗН), 1,93 (м, ЗН), 1,77 (м, 4Н), 1,44 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,33 (д, 9У-16,3 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для
СлоНь2гСІМаОво: 752,32 (МАН); знайдено: 751,53 (М'-Н).
Приклад 258 те
У й
Е (о) ча КУ
КН СВ
Шакое (в) - (о) сі
Приклад 258 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад
109 та 4-(дифторметил)піперидину гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 7,75 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,94 (д, 928,1 Гу, 1Н), 6,88 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 5,95 (дт, У-14,2,6,7 Гц, 1Н), 5,89 - 5,61 (м, 1Н), 5,61 - 5,53 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,38 (дд, У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,85 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 99,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 9У-14,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,28 (м, 6Н), 3,08 (дд, 915,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,98 - 2,68 (м, 4Н), 2,46 (дд, 9У-14,4, 5,3 Гц, 1Н), 2,32 (п, 9У-29,2 Гу, 1Н), 2,19 (Кк, У-7,6 Гц, 1Н), 2,12 (д, 9У-15,9 Гц, 2Н), 2,01 - 1,86 (м, 1Н), 1,86 - 1,65 (м, 7Н), 1,52 - 1,28 (м, 2Н), 1,14 (д, 9-66 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР: розрах. для СзеНвоСІР2МаО55: 759,31 (МАН); знайдено: 759,33 (М.Н).
Приклад 259 он он й. |" че х вт Стадія 1 СУ Стадія 2 о КИ аж -- -я -- - і еЗ5 М : з 0 маш су : ад ол 0-7
А
255-3 25941 хХ / сі
Приклад 259
Стадія 1: Перйодинан Десса-Мартіна (85,4 мг, 201 мкмоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 255-3 (32,4 мг, 144 мкмоль) у дихлорметані (1,0 мл) при кімнатній температурі.
Через 45 хвилин послідовно додавали водний розчин тіосульфату натрію (1,0 М, 1,0 мл), насичений розчин бікарбонату натрію (5,0 мл), діетиловий ефір (60 мл) та етилацетат (60 мл).
Органічний шар послідовно промивали водою (50 мл), сумішшю води та насиченого водного розчину бікарбонату натрію (1:11 об.соб., 50 мл) та водою (50 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Послідовно додавали морфолін (88,1 мкл, 1,01 ммоль), оцтову кислоту (57,6 мкл, 1,01 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (213 мг, 1,01 ммоль) та нагрівали отриману суміш до 45 "С. Через 45 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та послідовно додавали насичений водний розчин карбонату натрію (6,0 мл) та етилацетат (75 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (3:11 об.06б., 50 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 9 9о метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 259-1.
Стадія 2: Одержання прикладу 259: Приклад 259 синтезували за таким же способом, як
Зо приклад 229, використовуючи сполуку 259-1 замість 229-3. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,79 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,28-7,16 (м, ЗН), 7,15 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,00 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,95-5,82 (м, 1Н), 5,74 (дд, 915,3, 7,3 Гц, 1Н), 4,90-4,76 (м, 2Н), 4,48-3,59 (м, 16Н), 3,40 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 3,10-1,42 (м, 15Н), 1,56 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,32 (д, 3У-1,5 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН). РХМС: 860,1.
Приклад 260 не щи
О тин Це кн ГІ | м -ї усу, й
Е о-7 с
Приклад 260 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 359 та (18, 28)-2-(дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) 6 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 922,3 Гц, 1Н), 6,99 - 6,92 (м, 2Н), 5,99 - 5,79 (м, 2Н), 5,79 - 5,65 (м, 1Н), 4,42 - 4,26 (м, 1Н), 4,20 (дд, у-8,5, 3,3 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,84 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,15 - 3,06 (м, 1Н), 2,96 - 2,68 (м, ЗН), 2,50 - 2,35 (м, 1Н), 2,31 (т, У-9,0 Гц, 1Н), 2,17 (с, 2Н), 211 (м, 2Н), 2,03 - 1,91 (м, 2Н), 1,91 - 1,81 (м, 2Н), 1,75 (к, У-9,2 Гу, 1Н), 1,66 - 1,42 (м, 5Н), 1,23 - 1,00 (м, 4Н), 1,00 - 0,88 (м, 1Н). РХМО-ІЕРж: розрах. для Сз7НавСІР2МаО55: 731,28 (МН); знайдено: 731,11 (МАН).
Приклад 261
То
Н о
М. ИМй М 0-5 сі
Приклад 261 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 3- (оксетан-3-іллазетидин замість рац-(18, 28)-2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілуциклопропан-1-аміну. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (дт, 9-43, 1,9 Гц, 2Н), 7,00-6,86 (м, 2Н), 5,98 (дт, 9У-14,2,6,7 ГЦ, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 4,45 (т, 3-6,0 Гц, 2Н), 4,37-4,12 (м, ЗН), 4,08 (д, 9-21 Гц, 2Н), 3,92-3,71 (м, ЗН), 3,71-3,55 (м, 2Н), 3,26 (с,
ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,91-2,66 (м, ЗН), 2,47 (дд, 9У-12,2, 7,9 Гц, 2Н), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,26-2,05 (м, ЗН), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,78 (тт, У-17,1, 9,5 Гу, ЗН), 1,45 (т, 9У-11,8
Гц, 2Н), 1,31 (с, 2Н), 1,15 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ. розрах. для СзоНалоСІМаОво: 737,31; знайдено: 737,06.
Приклад 262 о ве улт- / б / но в са (- / 9 ! о о ., 9 о М Н о (о) о Стадія 1 в Стадія 2 у і Стадія З и рр М
М й й 097 що й її А А КА 0-2 сі
Стадія 1: Одержання етил-1-циклопропіл-З-метокси-1Н-піразол-4-карбоксилату: Реакційну суміш етил-З-метокси-1Н-піразол-4-карбоксилату (113 мг, 0,66 ммоль), циклопропілборонової кислоти (114 мг, 1,33 ммоль), ацетату міді (ІІ) (120,61 мг, 0,66 ммоль), 2,2'-біпіридилу (103,71 мг, 0,66 ммоль) та карбонату натрію (140,76 мг, 1,33 ммоль) у толуолі (5 мл) нагрівали при 60 "С впродовж ночі з доступом повітря. Реакційну суміш охолоджували та відфільтровували.
Фільтрат концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (влююючи сумішшю 0-100 95
КОАс/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (105 мгГг).
Стадія 2: Одержання 1-циклопропіл-З-метокси-1Н-піразол-4-карбонової кислоти: Реакційну суміш етил-1-циклопропіл-З-метокси-піразол-4-карбоксилату (12 мг, 0,057 ммоль), 2 М Маон (0,057 мл) у МеонН (1,0 мл) та воді (0,5 мл) перемішували при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: Приклад 262 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 2,3-дигідропіразоло(|5,1-Б|оксазол-б-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,14 (с, 1Н), 7,77 (д, 928,6 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,09 (м, ЗН), 6,92 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,11 (дт, У-14,1, 6,4 Гу,
Коо) 1Н), 5,62 (дд, У-15,3, 8,2 Гц, 1Н), 4,19-3,95 (м, 6Н), 3,87 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,79 (дд, 9-81, 3,3 Гу, 1Н), 3,71 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,63 (тт, У-7,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,38 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,0, 9,9 Гц, 1Н), 2,92-2,71 (м, ЗН), 2,51 (ддд, У-22,6, 9,8, 5,5 Гц, ЗН), 2,30-2,19 (м, 2Н), 2,12 (д, 913,6 Гу, 1Н), 1,94 (д, 9У-13,6 Гц, ЗН), 1,78 (д, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,51-1,40 (м, 1Н), 1,17-1,07 (м, 5Н), 1,07-1,00 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ розрах. для СлоНавСІМ5Ов: 762,30; знайдено: 760,83.
Приклад 263
Те о зт ( ї- 7 и о и
СО
9) 7 сі
Приклад 263 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 3- (циклопропокси)азетидину гідрохлорид замість рац-(1А, /2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)уциклопропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аяа) б 7,75 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (дт, У-4,3, 2,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, 9-82 Гц, 2Н), 5,97 (дт, 9У-14,2, 6,8 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,48-4,39 (м, 1Н), 4,38-4,15 (м, ЗН), 4,08 (д, 9-1,9 Гц, 2Н), 4,01-3,80 (м,
ЗН), 3,76 (дд, уУ-9,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-14,3 Гу, 2Н), 3,36 (д, 9-31 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,88-2,70 (м, 2Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 2,35 (к, 9У-9,2 Гу, 1Н), 2,25-2,04 (м,
ЗН), 2,01-1,69 (м, 5Н), 1,44 (т, 9-12,5 Гц, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,15 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,68-0,58 (м, 2Н), 0,58-0,46 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ. розрах. для СзеНаеСІМаОво: 737,31; знайдено: 735,76.
Приклад 264 он он по те
Н о- Ге) " в) оче Х о Стадія го Стадія 2 «Ве, М о) с - ж о в о ж й Ї М І М и (в) Ям н о - 255-3 264-1 /х Приклад 264 й
Стадія 1: Ди(1Н-імідазол-1-іл)уметантіон (58,6 мг, 329 мкмоль) додавали до перемішаної суміші сполуки 255-3 (37,0 мг, 164 мкмоль) та 4-(диметиламіно)піридину (10 мг, 82 мкмоль) у тетрагідрофурані при кімнатній температурі. Через 5 хвилин отриману суміш нагрівали до 65 "С.
Через 35 хвилин отриману суміш нагрівали до 80 С. Через 23 години отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт. Осад на фільтрі екстрагували етилацетатом (20 мл) та концентрували об'єднані фільтрати при зниженому тиску.
Залишок знову розчиняли у толуолі (14 мл) та 1,4-діоксані (12 мл), додавали трибутилстанан (221 мкл, 821 мкмоль) та перемішували отриману суміш, та нагрівали до 100 "С. Через шприц додавали розчин 2,2'-(діазен-1,2-діїл)/біс(2-метилпропаннітрилу) (8,1 мг, 49 мкмоль) у толуолі (1,6 мл) впродовж 30 хвилин. Через 20 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0 - 27 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 264-1.
Стадія 2: Приклад 264 синтезували за таким же способом, як приклад 255, використовуючи сполуку 264-1 замість 255-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-дв) б 7,78 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,29-71,10 (м, 4Н), 6,99 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,95-5,82 (м, 1Н), 5,74 (дд, У-15,3, 7,2 Гу,
Зо 1Н), 4,91-3,81 (м, 12Н), 3,74 (д, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,40 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,19 (дд, У-15,3, 9,2 Гу, 1Н), 3,09-1,13 (м, 24Н), 1,05 (с, ЗН). РХМС: 775,1.
Приклад 265 то 07 дл та Н "о Де
М. М й М на, 0-7
СІ
Приклад 265 синтезували за таким же способом, як приклад 250, використовуючи трет- бутил-3-(2-гідроксипропан-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,08 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,1
Гц, 2Н), 5,97 (дт, 9У-14,2, 6,6 Гу, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 91 Гц, 1Н), 4,28 (дд, У-14,8, 6,3 Гу, 1Н), 4,06 (д, 9-2,3 Гц, 2Н), 4,03 - 3,687 (м, 5Н), 3,83 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, У-9,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, 9-1,5 Гц, 6Н), 3,15 - 2,97 (м, 1Н), 2,74 (ддд, У-28,0, 14,0, 7,8 Гц, ЗН), 2,52 - 2,40 (м, 2Н), 2,34 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,23 - 2,05 (м, ЗН), 2,00 - 1,85 (м, 1Н), 1,76 (тт, У-171, 9,4 Гц, 2Н), 1,43 (т, 9-10,4 Гц, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, 9Н). РХМО-ІЕРТ: (МАНІ розраховано для СлоН5зСІМаОво: 753,34; знайдено: 752,98.
Приклад 266 он | ен
З тт 0 Стадія 1 м п Стадія 2 ог тн м о) от - М 21х"5 М о- / о- / он зи кА ит «ЇМ Стадяз //0 л
ЛуМоне ду до "В: М су, Б'Є Ко с ще о й 5 в) (є; п 266. СІ 266-2 сі риклад
Стадія 1: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 3,1 мл, 6,2 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину метил-(5)-6'-хлор-5-((18, 28)-2-((5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511 ,4|оксазепін-3,1"- нафталіні|-7-карбоксилату (500 мг, 1,04 ммоль) у метанолі (14,8 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 60 "С. Через 27,5 години отриману суміш залишали остигати до кімнатної температури, підкисляли, додаючи водний розчин хлороводню (1,0 М), та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані та промивали органічний шар водою, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (52 мл), додавали сполуку 109-2-2 (536 мг, 2,08 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (423 мг, 3,46 ммоль) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Додавали 3-((етиліміно)метилен)аміно)-М, М-диметилпропан- 1-аміну гідрохлорид (498 мг, 2,60 ммоль). Через 18 годин додавали етилацетат та водний розчин хлороводню (1,0 М). Органічний шар послідовно промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (2,5 мл), метанолі (29 мл) та воді (0,16 мл) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Додавали карбонат калію (2,39 г, 17,3 ммоль) та нагрівали отриману суміш до 60 "С. Після перемішування впродовж ночі отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали насичений сольовий розчин (8 мл), та суміш лимонної кислоти (1,0 г) та води (10 мл). Водний шар послідовно екстрагували дихлорметаном (30 мл) та етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні шари сушили
Зо над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 30 9о етилацетату у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 266-1.
Стадія 2: Перемішану суміш проміжної сполуки 266-1 (500 мг, 817 мкмоль) та (1,3-біс-(2,4,6- триметилфеніл)-2-імідазолідиніліден)дихлор(о-ізопропоксифенілметилен)-рутенію (102 мг, 163 мкмоль) у 1,2-дихлоретані (272 мл) нагрівали до 75 "С. Через 2,5 дня отриману суміш залишали остигати до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 266-2. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,50 - 7,38 (м, 2Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 7,16 - 7,06 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,52 - 5,95 (м, 2Н), 6,06 (дт, 9У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,79 - 5,65 (м, 1Н), 4,21 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,13 - 4,02 (м, 2Н), 3,90 - 3,81 (м, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 3,49 - 3,25 (м, 2Н), 3,07 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 2,92 - 1,56 (м, 15Н), 1,42 (т, У-13,0 Гц, 1Н), 1,20 (д, 96,5 Гц, ЗН). РХМС: 584,2.
Стадія 3: У 4-драхмову колбу завантажували проміжну сполуку 266-2 (1 екв., 0,041 ммоль, 24 мг), дифенілкарбонат (1,3 екв., 0,053 ммоль, 11 мг), М, М-диметиламіно-піридин (2,5 екв., 0,103 ммоль, 13 мг), СНеСі» (2 мл) та триетиламін (10 екв., 0,411 ммоль, 57 мл), потім закривали та перемішували при 50 "С впродовж 15 годин. У окремій колбі обробляли гідрохлорид 3- метоксиазетидину (10 екв., 0,411 ммоль, 51 мг) СНесСі» (0,5 мл) та триетиламіном (20 екв., 0,822 ммоль, 115 мл). Потім реакційні суміші об'єднували та нагрівали до 60 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш концентрували та частково очищали препаративною ВЕРХ (10-100 96 МесМ у воді, 0,1 96 ТФОК). Фракції, які містять потрібний продукт за ВЕРХ, концентрували, розчиняли у
ЕАс та промивали водою. Органічний шар знову екстрагували ЕЮАс та сушили об'єднані органічні шари над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали препаративною ТШХ у 5:11 суміші ЕТОАс:Меон, фільтрували через целіт (елюювали сумішшю 4:11 ЕАс:Меон), потім концентрували та знову очищали препаративною ВЕРХ (10- 10095 Месм у воді, 0,195 ТФОК). Об'єднані чисті фракції ліофілізували з одержанням потрібного продукту, прикладу 266. РХМО-ІЕР; к(т/2): (МУ" розрах. для СзеНа5СІМаОв5: 696,2748; знайдено: 695,92. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,92 (дт, 9У-14,0, 6,7 Гу, 1Н), 5,72 (дд, у-15,2, 8,5 Гц, 1Н), 4,28-4,12 (м, 5Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,74 (м, ЗН), 3,70-3,53 (м, 2Н), 3,37- 3,20 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,3, 10,0 Гц, 1Н), 2,88-2,68 (м, 2Н), 2,46-2,24 (м, ЗН), 2,19- 1,78 (м, 8Н), 1,72 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 1,43 (т, У-12,8 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 267 то о) реа до / пу ве М об м 0-7
СІ
Приклад 267 отримували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та (З-метоксиазетидин-З3-ілуметанолу гідрохлорид. РХМО-ІЕРн(Іт/7): (М) розрах. для
СзвНае«СІМаО75: 740,3010; знайдено: 739,79. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц,
Коо) 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (к, У-3,8 Гц, 2Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,96 (дт, У-14,2,6,7 Гу, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 9У-14,9,6,2 Гц, 1Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 4,02-3,79 (м, 5Н), 3,78-3,71 (м, ЗН), 3,69-3,53 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,30-3,28 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,88-2,68 (м, 2Н), 2,53-2,40 (м, 2Н), 2,38-2,26 (м, 1Н), 2,22-2,05 (м, ЗН), 2,00-1,68 (м, 6Н), 1,43 (т, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 268
То т ий та Н о і» порве М оо" / ще
СІ
Приклад 268 отримували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 3-(метоксиметил)азетидин-3-олу трифторацетат. РХМО-ІЕРк(Іт/2): |МАНІ" розрах. для
СзвНаоСІМаО75: 741,3083; знайдено: 740,83. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,94-6,87 (м, 2Н), 5,96 (дт, У-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 4,30 (дд, 9У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,15-3,95 (м, 4Н), 3,93-3,70 (м, 4Н), 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,30-3,27 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,68 (м, 2Н), 2,52-2,40 (м, 2Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,22-2,05 (м, ЗН), 2,01-1,67 (м,
6Н), 1,42 (т, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 269 то
Житу
Н К и, сі
Приклад 269 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 4- метоксибензойну кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»х) б 8,18 - 7,99 (м, 2Н), 7,75 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, 9У-8,6, 3,6, 2,1 Гц, 2Н), 7,12 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,04 - 6,99 (м, ЗН), 6,97 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,03 (дт, 9У-14,3, 6,5 Гц, 1Н), 5,60 (дд, У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 9У-14,8, 6,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9-1,7 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,87 - 3,82 (м, 2Н), 3,78 (дд, 9У-9,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,30 - 3,25 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3
Гц, 1Н), 2,91 - 2,70 (м, 2Н), 2,48 (тд, 9-12,7, 5,0 Гц, 2Н), 2,39 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,28 - 2,07 (м, ЗН), 2,05 - 1,70 (м, 5Н), 1,44 (т, 9У-12,7 Гу, 1Н), 1,16 (д, 9-6,4 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з2):. (МАНІ розрах. для СлоНавСІМзОво: 732,3; знайдено: 732,2.
Приклад 270 то м. и іх о! шт хе
Хуті (; | у, к-/ нм РЄСХ (в) - в З
СІ
Приклад 270 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та 2-(піперазин-1-іллацетонітрил. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 92,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-20 Гц, 1Н), 5,95 (дт, У-14,1, 6,7 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 915,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,92 - 3,80 (м, 1Н), 3,80 - 3,72 (м, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 3,26 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,91 - 2,71 (м, ЗН), 2,61 (с, 4Н), 2,47 (дд, 9У-14,1, 5,3 Гц, 2Н), 2,33 (к, У-9,2 Гу, 1Н), 2,20 (к, 927,6 Гц, 1Н), 2,16 - 2,04 (м, ЗН), 2,04 - 1,85 (м, 1Н), 1,77 (м, ЗН), 1,45 (т, У-12,8 Гц, 1Н), 1,15 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для
СзоНьоСІМеО55: 749,32 (МАН); знайдено: 749,26 (М.-Н).
Приклад 271
То хх І" оо о ми МУ " ще
Приклад 271 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи 2,4- диметоксипіримідин-5-карбонову кислоту замість 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-дв) б 9,00 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,34 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,14 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,18
Зо (дт, 9У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,67 (дд, У-215,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 4,13 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,09 (с,
ЗН), 4,04 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,02-3,72 (м, 4Н), 3,49 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,16 (дд,
У-15,1, 11,0 Гу, 1Н), 2,97-1,37 (м, 16Н), 1,14 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМС: 764,1.
Приклад 272 то ж (0) ня хи
М о"
Хоч ;
Го (9) НМ Ве (о) т в)
СІ
Приклад 272 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та 7-метил-5-окса-2,7-діазаспіроІ3.4октан-6-ону гідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,94 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 5,96 (дт, У-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,1, 9,2 Гу, 1Н), 4,43 - 4,15 (м, 6Н), 4,09 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 3,84 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 3,76 (дд, У-9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,84 - 2,72 (м, 2Н), 2,55 - 2,42 (м, ЗН), 2,33 (м, 1Н), 2,27 - 2,06 (м, ЗН), 1,94 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 1,78 (м, ЗН), 1,45 (т, 9У-12,7 Гц, 1Н), 1,15 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СзеНаеСІМ5О75: 766,30 (МН); знайдено: 766,10 (МН).
Приклад 273 жк о ак
ІФ) М п У
С кре
КУ рег М о 9 / о 7
СІ
Приклад 273 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 2- метоксипіримідин-5-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 9,21 (д, 9-5,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 6,99 (дд, 9-84, 3,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 5,94 - 5,85 (м, 1Н), 5,53 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,69 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 4,14 (д, 9У-1,5 Гц, 4Н), 4,09 (с, ЗН), 3,83 (д, У-15,3 Гц, 1Н), 3,75 - 3,66 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 3,12 (с, 1Н), 2,98 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 9У-16,4, 11,7 Гц, ЗН), 2,53 - 2,18 (м, 2Н), 2,16 - 1,99 (м, 1Н), 1,95 (д, 9-10,5 Гц, 2Н), 1,85 - 1,77 (м, 2Н), 1,63 (т, У-9,5 Гц, 1Н), 1,39 (т, У-12,7 Гц, 1Н), 1,27 - 1,19 (м, 1Н), 1,15 (д, 9-61 Гц, 1Н), 1,08 (д, У-6,1 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР;к(т/2): розрах. для НеСзвНаг СІМ5ОвО: 733,27; знайдено: 734,050 (М.Н).
Приклад 274 те
ІФ) дО 43 НГ о є
Ом во м об мМ й 0-7
СІ
У 2-драхмову колбу завантажували приклад 267 (1 екв., 0,013 ммоль, 10 мг) та ТГФ (0,5 мл).
Додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія у маслі, 2 екв., 0,027 ммоль, 1,1 мг) та перемішували реакційну суміш впродовж 10 хвилин. Потім додавали йодметан (5 екв., 0,067 ммоль, 4,2 мл) та перемішували реакційну суміш ще 30 хвилин, після чого її гасили метанолом, концентрували, потім знову розчиняли у метанолі та очищали препаративною ВЕРХ (60-100 96 МесмМ у воді, 0,195 ТФОК). Об'єднані чисті фракції ліофілізували з одержанням потрібного продукту, прикладу 274. РХМО-ІЕР к(т/2): (М)" розрах. для СзеНьіСІМаО75: 754,3167; знайдено: 754,07. Н
Зо ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (тд, 9У-3,9, 1,9 Гц, 2Н), 6,96-6,88 (м, 2Н), 5,96 (дт, уУ-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,30 (дд, у-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 4,01-3,78 (м, 5Н), 3,74 (дд, 9У-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,69-3,54 (м,
АН), 3,42 (с, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 3,31-3,28 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,87-
2,69 (м, 2Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 2,32 (п, У-9,0 Гц, 1Н), 2,23-2,05 (м, ЗН), 2,00-1,66 (м, 6Н), 1,43 (т,
У-12,8 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 275 то о) м
Н хх
С и, о ц гей "С / що
СІ
5 Приклад 275 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 4-(азетидин-3-ілокси)піридину дигідрохлорид. РХМО-ІЕР(пт/2): |МаНІ|" розрах. для
Си НавСІМ5Ов5: 774,3087; знайдено: 773,81. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,69 (д, 9-74 Гу, 2Н), 7,72 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 7,17 (дд, 9-85, 2,4 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,96- 6,86 (м, 2Н), 5,96 (дт, У-14,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 5,39 (тт, у-6,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,32 (дд, 9У-14,9, 6,4 Гу, 1Н), 4,26-3,96 (м, 4Н), 3,83 (д, 9-15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,70-3,55 (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-2,69 (м, 2Н), 2,53-2,39 (м, 2Н), 2,32 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,23-2,06 (м, ЗН), 2,01-1,66 (м, 6Н), 1,43 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 276 то / М т (Ф) ня Її. па ф 7 М
Ф Нм Ре (в) - (о)
СІ
Приклад 276 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та 2-(3-метоксиазетидин-3-іл)-1-метил-1Н-імідазолу дигідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 7,74 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,3 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9-81, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-22,0
Гц, 1Н), 5,97 (дт, 9У-14,3, 6,6 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,49 - 4,28 (м, ЗН), 4,09 (д, 9У-1,7 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,76 (дд, У-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,73 - 3,62 (м, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 3,21 (с, ЗН), 3,14 - 3,05 (м, 1Н), 2,87 - 2,63 (м, 2Н), 2,48 (м, ЗН), 2,33 (т, 99,1 Гц, 1Н), 2,27 - 2,08 (м, ЗН), 2,07 - 1,86 (м, ЗН), 1,79 (тт, У-17,4, 9,5 Гц, ЗН), 1,45 (т, 9У-12,7 Гц, 1Н), 1,15 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для Сл Не2СІМеОв5: 791,33 (МН); знайдено: 791,43 (МН).
Приклад 277 то
М-м й: У г еф о "о І
Мо м-4 М (6) -, (Ф)
СІ
Приклад 277 синтезували за таким же способом, як приклад 237, використовуючи приклад 109 та 5-(3З-метоксиазетидин-3-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-триазолу дигідрохлорид. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б 7,94 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-23 Гу,
Зо 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 5,96 (дт, У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,56 (м, 4Н), 4,34 (дд, 9У-14,8, 6,3 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9У-1,5 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,85 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,76 (дд, У-29,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,59 (д, 3-14,0 Гц, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 3,13 (с, ЗН), 3,11 - 3,01 (м, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,56 - 2,42 (м,
ЗН), 2,34 (к, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,24 - 2,05 (м, 4Н), 2,05 - 1,86 (м, 1Н), 1,78 (м, ЗН), 1,45 (т, У-12,6 Гц, 1Н)У, 1,15 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРж: розрах. для СлНьгСІМеОв5: 792,32 (МН); знайдено: 792,25 (М.Н).
Приклад 278
То
У оо То
СО,
Ії но 4
М и ой (о; о. сі
Приклад 278 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи 3,6- диметоксипіридазин-4-карбонову кислоту замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,78 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,23-6,08 (м, 1Н), 5,65 (дд, 9У-15,3, 7,9 Гу, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,13 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 4,07-3,57 (м, 5Н), 3,45 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,16 (дд, У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,95-1,54 (м, 15Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,16 (д, У-6,8
Гц, ЗН). РХМС: 764 2.
Приклад 279 о
НОУ ших х х м" шо во -0 (9) о су й сі
Приклад 154 (500 мг, 0,68 ммоль) об'єднували з діоксидом селену (377 мг, 5 екв.) та додавали 1,4-діоксан (7 мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником та контролювали перебіг реакції за РХМСОС. Через 4 години (перетворення приблизно 50 95) реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбоп (50-100 95
АСМ/НгО з 0,1 95 ТФОК) з одержанням прикладу 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,15 (с, 1Н), 7,72 (д, 929,1 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,16 - 7,07 (м, 2Н), 6,89 (д,
У-8,2 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 9-15,5, 5,3 Гц, 1Н), 5,83 (ддд, 9-15,5, 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,05 (м, 7Н), 3,90 - 3,82 (м, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,69 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,41 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,18 - 3,04 (м, 1Н), 2,92 - 2,69 (м, 2Н), 2,51 (ш, 2Н), 2,44 - 2,25 (м, 1Н), 2,16 - 2,03 (м, 1Н), 2,02 - 1,92 (м, ЗН), 1,88 - 1,74 (м, ЗН), 1,43 (т, 9-11,9 Гу, 1Н), 1,15 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРК(Іті/2):
ІМАНІ розрах. для СзвНаєСІМ5О075: 752,3; знайдено: 751,9.
Приклад 280 он
М що їі»
А (о) і, о 09 сх їй (о) сі
Приклад 223 (10 мг, 0,014 ммоль) об'єднували з РіО» (15 мг, 0,028 ммоль) та додавали етанол (0,5 мл). До круглодонної колби через скляний перехідник підключали балон з воднем (1 атм.). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню впродовж 5 годин та слідкували за ходом реакції за допомогою РХМС. Після завершення реакції колбу продували потоком аргону.
Зо Тверду речовину відфільтровували та промивали додатковою кількістю етанолу. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали залишок обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі Сіївоп (50-100 95 АСМ/НгО з 0,195 ТФОК) з одержанням прикладу 280. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,08 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-8,5
Гу, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,15 - 4,01 (м, 5Н), 4,01 - 3,84 (м, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,78 - 3,68 (м, 2Н), 3,19 - 3,07 (м, 1Н), 2,89 - 2,76 (м, 2Н), 2,58 - 2,21 (м, ЗН), 2,12 (д, У-13,4 Гц, 1Н), 2,01 - 1,92 (м, 4Н), 1,88 - 1,41 (м, 11Н), 1,10
(д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Ітп/2): МАНІ розрах. для Сз7НавСІМ5Ово: 724,3; знайдено: 7241.
Приклад 281 та приклад 282 (в) о Стадія 1 о Стадія 2 о Стадія З и
НО. нт, ася с- Ооит о -Щ-к Бутко --- во хулон
Е сн ьо то о
ДМ м: пт (- нн "о ме мМ НнгГОо Е ОМ. ОМ, в, М йо тд ут Ох о єс / 0-7 в)
Приклад 281 Приклад 282 сі
СІ
Стадія 1: До ретельно перемішаного розчину метил-(15, 28)-2-(2-гідроксиетил)циклопропан- 1-карбоксилату (0,5 г, 3,46 ммоль) у ДХМ (23 мл) при 0 "С у атмосфері аргону однією порцією додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,76 г, 4,16 ммоль), нагрівали до кімнатної температури (20 хвилин) та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с та гасили 1:11 сумішшю 1 н. водного розчину Маг52Оз та насиченого розчину МансСоз (40 мл).
Водний розчин екстрагували ДХМ (2х20 мл). До об'єднаного ДХМ розчину додавали додаткову кількість 1:1 суміші 1 н. водного розчину Маг2502Оз та насиченого розчину МанНсСоО:з (20 мл). ДХМ шари об'єднували та один раз промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Ох, концентрували та використовували на наступній стадії.
Стадія 2: До розчину метил-(15, 28)-2-(2-оксоетил)уциклопропан-1-карбоксилату у ДХМ (17,5 мл) при -78 "С по краплям додавали трифторид діетиламіносірки (САБ5Т) (1,7 г, 10,55 ммоль) та прибирали охолоджуючу баню. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакцію гасили, використовуючи Маг2НСОз, розділяли між водою та ДХМ. Водний розчин екстрагували ДХМ (2х20 мл). Об'єднаний ДХМ розчин сушили над Маг5О»., фільтрували, концентрували та використовували на наступній стадії.
Стадія 3: До неочищеного метил-(15, 28)-2-(2,2-дифторетил)циклопропан-1-карбоксилату (300 мг, 1,82 ммоль) додавали ТГФ (15 мл), Меон (3 мл) та 1 н. ГІОН (З мл). Отриману суміш перемішували при 65 "С впродовж 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли у воді (20 мл) та підкисляли, по краплям додаючи 1,5 н. НСІ, для підтримання рнН-2-3, та перемішували 5 хвилин. Утворений осад відфільтровували, промивали водою та сушили з одержанням неочищеного продукту, (15, 2К)-2-(2,2-дифторетил)циклопропан-1-карбонової кислоти, яку використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) б 12,15 (с, 1Н), 6,09 (тт, 9У-56,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,84 (тдд, У-17,5, 7,2, 4,5 Гц, 2Н), 1,43 (ддт, 9У-13,1, 9,8, 7,3 Гц, 2Н), 0,97 (дт, уУ-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 0,77 (дддд, У-17,6, 8,1, 6,2, 3,9 Гц, 1Н).
Зо Стадія 4: До суміші транс-2-(2,2-дифторетил)циклопропан-1-карбонової кислоти (40 мг, 0,26 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл) додавали триєтиламін (118 мкл, 0,4 ммоль) та дифенілфосфорилазид (73,6 мг, 0,26 ммоль). Потім суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До отриманої суміші однією порцією додавали приклад 109 та перемішували при 60 "С впродовж 24 годин. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у МеоН (3 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи сумішшю 600-100 95 АСМ/Н2гО з 0,1 956 ТФОК, з одержанням двох ізомерів, прикладу 281 та прикладу 282, та стереохімію приписували довільно.
Приклад 281: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,66 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,98 - 6,91 (м, 1Н), 6,84 (дд, У-8,2, 4,9 Гц, 1Н), 6,15- 5,87 (м, 2Н), 5,61 (дт, У-15,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,18 (тд, 9У-16,0, 6,9 Гц, 2Н), 3,99 (д, У-5,9 Гц, 2Н), 3,87 - 3,70 (м, 4Н), 3,63 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,27 (д, 9-4,1 Гц, 4Н), 3,05 (дд, 9У-15,2, 9,8 Гц, 1Н), 2,90 - 2,64 (м, 2Н), 2,49 (д, 9У-38,4 Гц, 4Н), 2,31 - 1,63 (м, 5Н), 1,52 - 1,22 (м, ЗН), 1,12 (д, У-6,6 Гц, 4Н), 0,96 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 0,83 (дт, 9У-9,5, 4,68 Гц, 1Н), 0,70 (к, 9У-6,2 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (Ма-НІ розрах. для СзвіНа7СІР2МаО55: 745,29; знайдено: 744,75.
Приклад 282: "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,78 - 7,52 (м, 1Н), 7,40 - 7,10 (м, 1Н), 7,10 - 6,91 (м, 2Н), 6,85 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 6,22 - 5,76 (м, 1Н), 5,67 - 5,51 (м, 1Н), 4,16 (ддд, 9У-25,1, 15,0, 8,3 Гу, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,90 - 3,70 (м, 2Н), 3,63 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,27 (д, У-3,1 Гц, ЗН), 3,15 - 2,94 (м, 1Н), 2,90 - 2,62 (м, 2Н), 2,61 - 1,63 (м, 15Н), 1,33 (д, 9У-39,5 Гц, ЗН), 1,12 (т, У-6,3 Гц,
ЗН), 0,98 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 0,90 - 0,77 (м, 1Н), 0,69 (к, 9-6,3 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(ітп/2): (МАНІ розрах. для СзвіНа7СІР2МаО55: 745,29; знайдено: 744,76.
Приклад 283 о7 х ре Як
КА КА
- ом / т) 7 сі
Приклад 279 (200 мг, 0,27 ммоль) розчиняли у ДМФА (2,7 мл) та однією порцією додавали гідрид натрію (60 906 дисперсія у маслі, 22 мг, 0,53 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин, потім додавали йодметан (76 мг, 0,53 ммоль, 2 екв.).
Потім реакційну суміш нагрівали до 50 "С та контролювали перебіг реакції за допомогою РХМС.
Після виявлення суттєвого перетворення (приблизно 4:1 продукт: вихідна речовина) реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали воду (приблизно 5 крапель). Потім безпосередньо очищали залишок обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбоп (60-100 95
АСМ/Н2гО з 0,1 9565 ТФОК) з одержанням прикладу 283. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,08 (с, 1Н), 7,76 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,24 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,01 (дд, 9У-15,4, 7,8 Гц, 1Н), 5,83 (дд, 9У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,06 (м, 6Н), 3,9 - 3,8 (м, 7Н), 3,73 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,41 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,19 - 3,06 (м, 1Н), 2,92 -2,70 (м, 2Н), 2,52 (ш, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,96 (м, ЗН), 1,83 (м, ЗН), 1,46 (м, 1Н)У, 1,19 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзоНавСІМ5075: 766,3; знайдено: 766,0.
Приклад 284 ж Ж
М Стадія 1 А, М Стадія 2
Н
284-1 о ! М (о) рі й: Стадія З М - Н М мо м (в; з Ме.
ААУ -6066И6ИОИ20т Її" оо у, (о) 284-2 Приклад 284 Сі
Стадія 1: Синтез метил-5-|(ЗНА)-4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-1-метилпірол-3- карбоксилату, біс-ТФОК солі: Суміш метил-5-форміл-1-метилпірол-З-карбоксилату (50,0 мг, 0,299 ммоль) та (2К)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину (42,5 мг, 0,299 ммоль) у ДХЕ (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, потім додавали
Зо триацетоксиборгідрид натрію (95,1 мг, 0,449 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у суміші вода: ДМФА (5:1 об.:об.), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіївоп, елююючи сумішшю 2-50 95 АСМ/Н2гО з 0,195 ТФОК. Потрібні фракції об'єднували та заморожували з одержанням метил-5-|(ЗНА)-4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-1-метилпірол-3- карбоксилату; солі з 2,2,2-трифтороцтовою кислотою (60,0 мг). РХМО-ІЕР-к(Іт/7): розрах. Н-- для
СтівН2?7МзО»: 294,21; знайдено: 293,99.
Стадія 2: Синтез 5-І(ЗА)-4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-1-метилпірол-3- карбонової кислоти; біс-ТФОК солі: метил-5-((ЗА)-4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-іл|метилі|-1- метилпірол-3-карбоксилат; біс-ТФОК сіль (60,0 мг, 0,115 ммоль) розчиняли у суміші Ммеон (1,0 мл) та ТГФ (1,0 мл) при кімнатній температурі. Додавали 1 н. Маон (1,15 мл, 1,15 ммоль). Потім нагрівали отриману суміш до 50 "С впродовж 8 годин. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у 1 н. розчині НСІ (1,0 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи сумішшю 2-50 95 АСМ/Н2гО з 0,195 ТФОК. Потрібні фракції об'єднували та заморожували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. РХМО-ІЕР(т/2): розрах. Н- для С1і5Н25МзО»: 280,19; знайдено: 280,20.
Стадія 3: Синтез прикладу 284: такий же спосіб, як для прикладу 18, з використанням прикладу 109 та проміжної сполуки 284-2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,70 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,60 (д, 91,68 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 928,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,12 - 7,03 (м, ЗН), 6,88 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,62 - 6,57 (м, 1Н), 6,20 -6,07 (м, 1Н), 5,64 (дд, У-15,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,19 (дд, У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,08 - 3,92 (м, 4Н), 3,87 - 3,77 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,68 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,64 - 3,54 (м, 2Н), 3,49 - 3,42 (м, 1Н), 3,39 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,18 - 3,04 (м, 4Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,67 - 2,58 (м, 1Н), 2,53 - 2,33 (м, ЗН), 2,33 - 2,17 (м, ЗН), 2,15 - 2,06 (м, 1Н), 2,04 - 1,91 (м, ЗН), 1,86 - 1,73 (м, ЗН), 1,46 - 1,34 (м, 8Н), 1,29 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,15 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРкК(іт/2): розрах. Ні» для Са7НезСІМеО55: 859,43; знайдено: 859,13.
Приклад 285 то (о, Іс --о А стадія! он умо Стадія 2
Моно -- СИ МШВ-т
Ге! х / й і) 285-1 то ск чо -В І о7сМН мн Стадія З Її Ь. М ся от см ум й
З о... Н о й 7 285-2 ва г Приклад 285 с оо
Стадія 1: Синтез трет-бутил-(35)-4-(25)-2-(метоксикарбоніламіно)-З-метилбутаноїл|-3- метилпіперазин-1-карбоксилату: До суміші трет-бутил-(ЗА)-З-метилпіперазин-1-карбоксилату (250 мг, 1,25 ммоль) та (2К)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (241 мг, 1,37 ммоль) у ДХМ (6,0 мл) при кімнатній температурі додавали ЕОСІ.НСІ (358 мг, 1,87 ммоль), потім
ОМАР (229 мг, 1,87 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім розбавляли ДХМ. Органічний шар послідовно промивали насиченим розчином
МНАСІ, насиченим розчином Мансо»з та насиченим сольовим розчином, потім його сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш-хроматографією на системі СотБбрігіаєпй (0-100 95 ЕтюАс/гексани). Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням потрібного продукту (446 мг). РХМО-
ІЕР; к(т/2): розрах. Н-- для С17НзіМзО5: 358,23; знайдено: 358,20.
Стадія 2: Синтез метил-М-(15)-2-метил-1-(25)-2-метилпіперазин-1-
Зо карбоніл|пропіл|Ікарбамату; ди-НСІ солі: Потім трет-бутил-(35)-4-(25)-2-(метоксикарбоніламіно)-
З-метилбутаноїл|-З-метилпіперазин-1-карбоксилат (446 мг, 1,25 ммоль) зі стадії 1 розчиняли у
ДХМ (3,0 мл) та обробляли 4 н. розчином НСІ у 1,4-діоксані (1,25 мл) при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з ЕАсС (З3х4,0 мл) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (270 мг). РХМО-ІЕР-(т/27): розрах. На для
Сі2НазМзОз: 258,17; знайдено: 258,17.
Стадія 3: Синтез прикладу 285: такий же спосіб, як для синтезу прикладу 75, з використанням прикладу 109, проміжної сполуки 285-2 та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 17,14 (д, 928,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,05 (м, 2Н), 6,95 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,00 - 5,90 (м, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,47 - 4,31 (м, ЗН), 4,13 - 4,04 (м, 2Н), 3,85 (д, 9У-215,1 Гц, 1Н), 3,76 (дд, уУ-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 - 3,62 (м, 5Н), 3,31 - 3,24 (м, 5Н), 3,12 - 3,04 (м, 2Н), 2,88 - 2,70 (м, 2Н), 2,54 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,24 (м, 1Н), 2,23 - 1,67 (м,
12Н), 1,49 - 1,30 (м, ЗН), 1,23 - 1,08 (м, 5Н), 1,03 - 0,89 (м, 7Н). РХМО-ІЕР к(т/7): розрах. Ні для
С45Не СІМеОво: 881,40; знайдено: 880,97.
Приклад 286 - о
Що хх й 7 я КК 7 о М нео, о 7 сі
Приклад 286 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 1- (азетидин-3-іл)-З3-метоксиазетидин замість рац-(18, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- іл/уциклопропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б 7,74 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-9,6, 1,9 Гц, 2Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 6,02 (дт, У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,2 Гц, ТТН), 4,45 (с, 1Н), 4,34 (к, У-8,4, 7,5 Гц, 4Н), 4,28 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-13,1 Гц, 2Н), 4,07 (д, 10. 9-1,9 Гц, 2Н), 4,02 (д, 9У-15,2 Гц, 2Н), 3,86 (д, У-15,2 Гц, 1Н), 3,77 (дд, У-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,66 (д, 3-14,0 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,26 (с, 4Н), 3,07 (дд, У-15,3, 10,2 Гц, 1Н), 2,89-2,69 (м, 2Н), 2,55-2,41 (м, 2Н), 2,41-2,24 (м, 1Н), 2,18 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 2,09 (т, 9У-14,3 Гц, ЗН), 2,03-1,87 (м, ЗН), 1,78 (тт, 9У-17,7, 9,5 Гц, ЗН), 1,44 (т, 9-12,8 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з7):. (МАНІ розрах. для СлоНе2СІМ5Ов: 766,33; знайдено: 766,11.
Приклад 287 - о 0579 сх м. М/о ба М
Те Фі і о 7
Сі
Приклад 286 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 1- (азетидин-3-іл)-4-метоксипіперидин замість рац-(18, 2Н8)-2-(1-метил-1Н-піразол-5- ілуциклопропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,06 (м, ЗН), 206,90 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 6,00 (дд, У-14,7, 7,6 Гц, 1Н), 5,57 (дд, У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, У-14,6, 6,7 Гц, ЗН), 4,21 (с, 2Н), 4,07 (д, 9У-1,9 Гц, ЗН), 3,93-3,55 (м, 6Н), 3,40 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, ЗН), 2,90-2,70 (м, ЗН), 2,58-2,42 (м, ЗН), 2,34 (т, 9У-9,5 Гц, 2Н), 2,15 (дд, у-25,4, 10,7 Гц, 4Н), 2,04-1,60 (м, 8Н), 1,44 (т, 9У-12,7 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР к(ті/2): (МАНІ розрах. для Сл2НьвСІМ5Ово: 794,36; знайдено: 794,05.
Приклад 288
С я о7
Оки
Х х м
М
У й -о о" / о 7
Сі
Приклад 288 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 2- фторпіразин та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,25 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-2,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-85 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У-8,3, 1,8 Гц,
Зо 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 9У-15,6, 5,4 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,88 (дд, У-15,5, 8,1 Гц, 1Н), 4,24 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,06 (д, 9-6,0
Гц, 5Н), 3,81 (м, 6Н), 3,72 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,40 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,91 - 2,61 (м, ЗН), 2,49 (дд, 9У-27,4, 14,6 Гц, 2Н), 2,10 (д, У-13,7 Гц, 1Н), 2,03 - 1,81 (м, 2Н), 1,73 (дк, У-15,0, 8,1, 7,7 Гц, 2Н), 1,59 - 1,39 (м, 2Н), 1,22 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМС-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для Сл2НавСІМ7075: 830,3; знайдено: 829,7.
Приклад 289
То
Ж от ниток і)
Перова М об" 4 о 7
СІ
Приклад 289 синтезували за такими ж способами, як описані у даному документі. РХМО-
ІЕРжк(т/2): МАНІ" розрах. для СзвНа5СІМаОв5: 697,2821; знайдено: 696,81.
Приклад 290 но но їх х ме до прю ЦИ Н У ка і Ї М 2 ех / (в) о-7 й о о г 290-1 СІ СІ
Синтез проміжної сполуки 290-1: Проміжну сполуку 359-4 (35,0 мг, 0,0585 ммоль) розчиняли у ЕЮН (10,0 мл) при кімнатній температурі, додавали РІО» (16,0 мг), отриману суміш дегазували та гідрували у атмосфері водню з балону впродовж 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через дисковий фільтр з ПТФЕ з розміром пор 0,45 мкм. Фільтрат концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною
ВЕРХ. Потрібні фракції об'єднували та сушили замороженням з одержанням сполуки 359-4.Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гу, 1Н), 7,23 - 7,14 (м, 2Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,11 - 3,97 (м, ЗН), 3,86 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,80 - 3,72 (м, 1Н), 3,69 - 3,62 (м, 1Н), 3,28 (д, 9-14,1 Гу, 1Н), 3,05 (дд, 9-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 2,86 - 2,69 (м, 2Н), 2,50 - 2,31 (м, 2Н), 2,31 - 2,22 (м, 1Н), 2,13 - 2,05 (м, 1Н), 2,01 - 1,84 (м, ЗН), 1,83 - 1,74 (м, 2Н), 1,74 - 1,52 (м, 4Н), 1,51 - 1,23 (м, 7Н), 1,04 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): розрах.
Ня для Сз2НагСІМзО4: 600,26; знайдено: 600,14.
Синтез прикладу 290: Проміжну сполуку 290-2 (10,0 мг, 0,0137 ммоль) та З-метокси-1- метилпіразол-4-карбонову кислоту (2,79 мг, 0,0179 ммоль) змішували у ДХМ (1,0 мл) при кімнатній температурі. До отриманої перемішаної суміші додавали ЕОСІ.НСІ (3,41 мг, 0,0179 ммоль) та ОМАР (2,18 мг, 0,0179 ммоль), потім ОІЕА (5,32 мг, 0,041 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів та потім її концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,95 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,31 - 7,24 (м, 1Н), 7,19 (дд, у-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,10 (м, 2Н), 6,95 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,06 (м, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,85 (д, 9-15,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,74 - 3,65 (м, 2Н), 3,18 - 3,08 (м, 1Н), 2,88 - 2,71 (м, 2Н), 2,51 -
Зо 2,20 (м, ЗН), 2,15 - 2,06 (м, 1Н), 2,04 - 1,87 (м, ЗН), 1,87 - 1,77 (м, 2Н), 1,77 - 1,33 (м, 12Н), 1,14 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРжк(Ітп/2): розрах. Н.ж для СзеНавСІМ5Ове: 738,30; знайдено: 737,88.
Приклад 291 то
Фі
Оу г
Х х м й Мн лю
М пла М - ом й о 7 сі
Приклад 291 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 1-йод-2-
метоксиетан та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,09 (с, 1Н), 7,76 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,23 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (дд, 9У15,4, 7,2 Гу, 1Н), 5,84 (дд, 9У-15,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,08 (м, 8Н), 3,82 (м, 5Н), 3,76 - 3,64 (м, 2Н), 3,58 - 3,38 (м, 4Н), 3,34 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,19 - 3,06 (м, 2Н), 2,91 - 2,71 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,82 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,46 (т, 9-13,1 Гц, 1Н), 1,20 (д, 9-6,8
Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для Си Неї СІЕМ5Ова: 810,3; знайдено: 810,0.
Приклад 292 то -- КВ о шк ке ги кв не нау 4 в) о 5 сі
Приклад 292 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи біс- гідрохлоридну сіль азетидин-3-ілдиметилкарбамату (отриману за таким же способом, як біс- гідрохлоридна сіль транс-3-аміноциклобутилдиметил-карбамату (приклад 360-стадія 1/2), виходячи З трет-бутил-3-гідроксиазетидин-1-карбоксилату замість трано-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-циклобутил-диметилкарбамату) та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,95-6,86 (м, 2Н), 5,96 (дк, У-14,1, 7,2 Гу, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 5,15-5,00 (м, 1Н), 4,30 (дд, 9У-15,5, 6,9
Гц, 4Н), 4,13-3,90 (м, 4Н), 3,83 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9-91, 3,6 Гц, 1Н), 3,69-3,54 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,87-2,68 (м, 2Н), 2,44 (дд, 9-14,2, 6,7 Гц, 2Н), 2,39-2,26 (м, 1Н), 2,23-2,03 (м, ЗН), 2,02-1,65 (м, 6Н), 1,43 (т, У-12,9 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзоНьіСІМ5О75: 768,31; знайдено: 767,73.
Приклад 293
З чен Стадія 1 кут Стадія 2 бр Стадія З
Її о ово Н но оо Етос 293.1 293-2 у ра лк м у
Етос о у о) ке)
ГФ) г о к щ ве Стадія 4 х - Щі ї- зо ОТ - о«Кн-- вве: м, З й ла фі , ж нев й о о-7 (9) о-7 293-3 не Приклад 293 СІ
СІ
Стадія 1: Одержання М-(трет-бутилгліцил)-М-метилгліцину (293-1). До розчину М-(М-(трет- бутоксикарбоніл)-М-(трет-бутил)гліцил)-М-метилгліцину (600 мг, 1,98 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 0 С повільно додавали ТФОК (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Потім суміш концентрували досуха та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕРк: МАНІ" розрах. для СеНівМ2гОз: 203,14; знайдено: 203,10.
Стадія 2: До неочищеної проміжної сполуки 293-1 (0,4 г, 1,98 ммоль) додавали 1,0 М водний розчин Маг2бОз (б мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 С та поступово додавали 9- флуоренілметоксикарбонілхлорид (Етос-СІ) (1,03 г, 3,97 ммоль) у діоксані (12 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 14 годин та потім нейтралізували 1,0 н. розчином НС (13 мл) до значення рН 2. Потім суміш екстрагували Е(Ас (50 млх2). Органічні шари об'єднували, сушили та концентрували. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією, використовуючи 0-10 906 МеОнН у ДХМ, з одержанням проміжної сполуки 293-2.
РХМО-ЕР к: МАНІ" розрах. для СгаНгвіМ2О5: 425,21; знайдено: 425,19.
Стадія 3: Проміжну сполуку 293-3 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 293-2 та приклад 359. РХМО-ІЕРж: МАНІ" розрах. для
Св2Но2СІМ7Очо09: 1142,48; знайдено:1142,08.
Стадія 4: До розчину проміжної сполуки 293-3 (22 мг, 0,20 ммоль) у ДМФА (1,2 мл) додавали піперидин (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 20 хвилин, та РХ/МС показала закінчення реакції. Додавали 0,5 мл води, щоб погасити реакцію. Неочищену суміш розбавляли
Меон (2 мл) та очищали ОФ-ВЕРХ (градієнт 30-100 95, 0,1 90ТФОК) з одержанням прикладу 293. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,94 (д, 9-43 Гц, 1Н), 7,76 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,26 - 7,03 (м,
АН), 6,94 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,99 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 5,77 (тд, 9У-16,8, 15,4, 8,2 Гц, 1Н), 5,44 (ддд, 937,1, 8,0, 3,68 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9У-28,4 Гц, 1Н), 4,10 (т, 9-44 Гц, 5Н), 4,03 - 3,84 (м, 5Н), 3,79 (д, 9У-1,5 Гу, ЗН), 3,69 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,16 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,88 - 2,72 (м, 2Н), 2,59 - 2,42 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,09 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н), 2,01 - 1,84 (м, 5Н), 1,83 - 1,70 (м, 2Н), 1,57 (д, 97,0 Гц, ЗН), 1,49 (д, 9-12,7 Гц, 1Н), 1,41 (д, У-9,4 Гц, 9Н), 1,17 (к, 9-31 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР
ІМАНІ розраховано для С47НегСІМ?7Ов5: 920,41; знайдено: 920,20.
Приклад 294
То р ее 7 МГ о і
Те МФ / 0-7 с
Приклад 294 синтезували за таким же способом, як описаний у даному документі. РХМСО-
ІЕРж(іті/2): (МАНІ: розрах. для Сз7НавСІМ5О5: 710,3137; знайдено: 710,03.
Приклад 295 о
СУ со
Ол
Х й М - о Сх й
СІ
Приклад 291 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 4-(2- йодетил)морфолін та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б 8,09 (с, 1Н), 7,76 (д, У-8,5
Гц, 1), 7,39 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 6,21 (дд, 9У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 5,93 (дд, 9У-15,3, 8,8 Гц, 1Н), 4,27 (дд,
Зо 9У-14,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,08 (м, 9Н), 3,99 - 3,76 (м, 8Н), 3,76 - 3,57 (м, 4Н), 3,59 - 3,38 (м, 4Н), 3,36 - 3,20 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,20 - 3,08 (м, 2Н), 2,89 - 2,73 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,12 (д,
У-13,2 Гц, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,83 (м, ЗН), 1,47 (т, У-12,4 Гу, 1Н), 1,25 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ к розрах. для СлаНь7СІєМеОво: 865,4; знайдено: 865,4.
Приклад 296
Я
Оу лих
Х х хх
М Н лу
КА АА
--о о мМ / о 7 сі
Приклад 296 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи йодетан та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,10 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,42 - 7,31 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,18 - 7,10 (м, 2Н), 6,91 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,04 (дд, У-15,4, 7,6 Гц, 1Н), 5,80 (дд, У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,12 - 4,02 (м, 5Н), 3,98 (д, 927,5 Гц, 1Н), 3,82 (м, 5Н), 3,72 (д, У-14,4 Гу, 1Н), 3,61 (дк, 9У-9,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,45 - 3,25 (м, ЗН), 3,31 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,18 - 3,06 (м, 1Н), 2,87 - 2,71 (м, ЗН), 2,51 (с, 2Н), 2,24 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 2,11 (д, 9-13,7 Гу, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,82 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,45 (т, 9-11,8 Гц, 1Н), 1,23 - 1,12 (м, 6Н). РХМО-ІЕР к(Іп/2): (МаАНІ- розрах. для
СлоНеоСІМ50795: 780,3; знайдено: 780,1.
Приклад 297
Стадія 1: До суміші трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату (50,0 мг, 0,292 ммоль) та (Зав)-1,3,4,6,7,8,9,9да-октагідропіразиної|2,1-с|(1,4|оксазину дигідрохлориду (62,8 мг, 0,292 ммоль) у ДХЕ (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали триєтиламін (59,1 мг, 0,584 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та додавали триацетоксиборгідрид натрію (92,9 мг, 0,438 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш змішували з меон, відфільтровували осад, фільтрат очищали флеш-хроматографією на системі СотрбівіІазй (4 г силікагель, 0-10 95 2,0 н. Меон/ЕЮАс). Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням сполуки 297-1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-9) б 3,94 - 3,75 (м, 5Н), 3,73 - 3,62 (м, 2Н), 3,24 (т, 9-10,7 Гц, 1Н), 3,11 - 3,02 (м, 1Н), 2,82 - 2,71 (м, 2Н), 2,68 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,54 (дт, У-10,8, 2,3 Гц, 1Н), 2,44 - 2,30 (м, ЗН), 2,20 - 2,10 (м, 1Н), 1,68 (т, У-10,5 Гу, 1Н), 1,41 (с, 9Н). РХМО-ІЕР к«(Іт/2): розрах. Ні» для С1і5Н27МзОз: 298,21; знайдено: 297,98. (о;
З ст ОД сов дн
М Стадія 1 гм Стадія 2 тм у Су су (о) (Ф) (о) 297-1 297-2
Ме; у Її о (09 м
Стадія З уп о 4
М
С у Сі о Приклад 297
Стадія 2: Проміжну сполуку 297-1 (53,2 мг, 0,179 ммоль) розчиняли у ДХМ (1,0 мл) при кімнатній температурі. Повільно додавали 4 н. НСІ у 1,4-діоксані (0,224 мл, 0,894 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували та випарювали разом з ЕІАс (3х2,0 мл) з одержанням сполуки 297-2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 4,22 - 4,00 (м, 7Н), 3,94 (т, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,71 - 3,50 (м, 5Н), 3,46 (д,
Зо 9-12,6 Гц, 1Н), 3,18 - 3,02 (м, 2Н), 2,60 (т, 9У-12,7 Гц, 1Н), 2,24 (т, 9У-11,7 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕРк(іт/2): розрах. Н-- для СтоНі»МзО: 198,15; знайдено: 198,15.
Стадія 3: Синтез прикладу 297: До розчину прикладу 109 (10,0 мг, 0,0167 ммоль) у ДХМ (0,4 мл) додавали ацетонітрил (2,0 мл). До отриманої суміші додавали ОМАР (10,2 мг, 0,084 ммоль) та дифенілкарбонат (28,6 мг, 0,134 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. До перемішаної суміші додавали (З9азб)-8-(азетидин-3-іл)-
3,4,6,7,9,9а-гексагідро-1Н-піразино|2,1-с|(11,оксазину тригідрохлорид (20,5 мг, 0,069 ммоль), потім ОІЕА (32,4 мг, 0,25 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 5 годин, потім її концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено- фазовою о препаративною ВЕРХ на системі Сіїбоп. Потрібні фракції об'єднували та концентрували. Залишок розбавляли водою та сушили заморожуванням з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 7,74 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, у-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,96 - 6,89 (м, 2Н), 6,02 - 5,92 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,3, 9,0
Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-14,9, 6,4 Гу, 1Н), 4,21 - 3,97 (м, 5Н), 3,89 - 3,81 (м, 1Н), 3,76 (дд, 9-91, 3,8
Гц, 1Н), 3,71 - 3,63 (м, 1Н), 3,54 - 3,46 (м, 1Н), 3,45 - 3,36 (м, 1Н), 3,32 - 3,17 (м, 13Н), 3,13 - 3,04 (м, 2Н), 2,87 - 2,73 (м, 2Н), 2,55 - 2,41 (м, ЗН), 2,40 - 2,29 (м, 1Н), 2,25 - 2,04 (м, 4Н), 2,00 - 1,68 (м, 7Н), 1,50 - 1,34 (м, 2Н), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): розрах. Ні для
СазНь7МеОво: 821,37; знайдено: 821,07.
Приклад 298 о7 но А
Х х м и АА -059 су / 0-7
СІ
Приклад 298 синтезували за таким же способом, як приклад 280, використовуючи приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,08 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (т, 9Уе7,5 Гу, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,09 (м, 6Н), 3,82 (м, 5Н), 3,71 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 3,37 (д, 9-4,2 Гц, 2Н), 3,18 - 3,04 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,26 (с, 1Н), 2,11 (д, У-13,5 Гц, 1Н), 2,01 - 1,9 (м, 2Н), 1,76 (м, 4Н), 1,67 - 1,39 (м, 4Н), 1,19 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Ітп/2):. (МАНІ розрах. для СзвіНавСІМ5О75: 754,3; знайдено: 754,1.
Приклад 298 о х й і - 95 сх й в сі
Приклад 299 синтезували за таким же способом, як приклад 280, використовуючи приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,10 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,17 (дд, У-8,5, 2,3 Гу, 1Н), 7,12 (д, У-2,3 Гу, 1Н), 6,94 (д, У-8,2 Гу, 1Н), 4,08 (м, 7Н), 3,82 (м, 5Н), 3,71 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,21 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 3,18 - 3,07 (м, 1Н), 2,90 - 2,71 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,11 (д, 9-139,5
Гу, 1Н), 1,96 (м, ЗН), 1,77 (д, У-7,4 Гц, ЗН), 1,50 (к, 9У-11,3, 9,2 Гц, 4Н), 1,16 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНвоСІМ5О795: 768,3; знайдено: 768,1.
Приклад 300 о. с ве
Мт тес о т
СІ
До перемішуваного розчину З3-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (6 мг, 0,038 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду НСІ (10,75 мг, 0,069 ммоль) та 4-
(диметиламіно)піридину (8,45 мг, 0,069 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали приклад 223 (25 мг, 0,035 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ та водою та екстрагували у ДХМ. Органічну фазу сушили над
Ма5О., фільтрували, концентрували та очищали ообернено-фазовою хроматографією, використовуючи 0,1 95 ТФОК у 70-95 95 ацетонітрилу, з одержанням прикладу 300. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) б 11,16 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,28 -7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,11 (дд, 9У-14,9, 7,7 Гц, 1Н), 5,74 (дд,
У-15,6, 6,2 Гц, 1Н), 5,33 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9У-5,5 Гц, ЗН), 4,07 - 3,88 (м, ЗН), 3,82 (с, 2Н), 3,76 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,57 (д, 9У-61,0 Гц, 2Н), 3,42 - 3,18 (м, ЗН), 3,13 - 2,58 (м, 6Н), 2,48 - 2,21 (м, ЗН), 2,07 - 1,47 (м, 1З3Н), 1,40 (т, 9У-12,8 Гц, 1Н), 1,28 (с, 2Н), 1,19 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н), 0,96 - 0,70 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлаНь5СІМеОво: 862,35; знайдено: 862,95.
Приклад 301 к.
Хо
Мт
Мах шк ще І» що иє М о 7
СІ
Приклад 301 синтезували за таким же способом, як приклад 404, використовуючи диметилгліцин та приклад 223. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,10 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,25 - 7,12 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,37 - 6,21 (м, 1Н), 5,85 (дд, 9У-15,7, 5,7 Гц, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,55 (д, У-18,1 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 4,15 - 3,87 (м, 5Н), 3,90 - 3,66 (м, 4Н), 3,29 (дд, У-28,4, 13,1 Гц, ЗН), 3,04 (с, 5Н), 2,78 (д, 9-12,3 Гц, 5Н), 2,49 - 2,15 (м, 5Н), 2,11 - 1,91 (м, ЗН), 1,89 - 1,62 (м, 4Н), 1,38 - 1,13 (м, 4Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Си НьіСІМеєО795: 807,32; знайдено: 806,99.
Приклад 302 о о ак са; ЩО І» / чи. щу
М ес о 9 / о
СІ
Приклад 302 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 7-метокси-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,93 (с, 1Н), 7,75 (д, 3У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (ддд, 9У-19,0, 8,6, 2,3 Гц, ЗН), 6,99-6,88 (м, 2Н), 6,07 (дт, У-14,2, 6,5 Гц, 1Н), 95,96 (дд, 4-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,47 (дд, У-14,6, 6,2 Гу, 1Н), 4,27 (дд, 4-8,2, 4,3 Гц, 2Н), 4,08 (д,
У-1,8 Гц, ЗН), 3,91-3,76 (м, ЗН), 3,67 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,27 (с, АН), 3,07 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гу, 1Н), 2,91-2,69 (м, ЗН), 2,57-2,28 (м, 5Н), 2,17 (дт, 9У-301, 13,2 Гц, 4Н), 2,03-1,85 (м, ЗН),
Зо 1,77 (дк, У-17,4, 9,1 Гц, ЗН), 1,44 (т, 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,16-1,05 (м, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): (МН розрах. для СліНеоСІМ5Ово: 776,32; знайдено: 776,29.
Приклад 303 то -аіо ДУ
ЕЮС. - нос : Нн Нн 2 (9) 1 2 с 2 й и (в)
Ген! тадія ОМе тадія мео7 ван їм М
С 2
СІ
Стадія 1: Одержання (15, 25)-2-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонової кислоти: Розчин етил-(15, 25)-2-(гідроксиметил)циклопропан-1-карбоксилату (640 мг, 4,44 ммоль) суспендували у ТГФ (44 мл), охолоджували до 0 "С та обробляли Ман (213 мг, 8,88 ммоль). Через 15 хвилин додавали метилйодид (1,38 мл, 22,22 ммоль) та нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури. Після перемішування впродовж 1 години обережно додавали ЕН (22 мл), потім 2 М Маон (22 мл, 44 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 65 "С та перемішували при зазначеній температурі впродовж 18 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у ділильну лійку, що містить 1095 НОСІ. Водний шар З рази екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над МоазЗО», потім фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням (15, 25)-2-(метоксиметил)циклопропан-1- карбонової кислоти (282 мг), яку використовували далі без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) 6 3,43 - 3,30 (м, 4Н), 3,26 (дд, 9У-10,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,76 (дддд, 9У-12,8, 10,4, 7,8, 5,2 Гц, 1Н), 1,56 (дт, У-8,6, 4,4 Гц, 1Н), 1,32 - 1,21 (м, 1Н), 0,93 (ддд, У-8,2, 6,3, 4,3 Гц, 1Н).
Стадія 2: Одержання прикладу 303: (15, 25)-2-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонову кислоту (112 мг, 0,861 ммоль) суспендували у РиИМе (1 мл), потім обробляли дифенілфосфорилазидом (0,18 мл, 0,84 ммоль) та триметиламіном (0,14 мл, 1,0 ммоль).
Перемішану реакційну суміш нагрівали до 80 С, потім охолоджували до кімнатної температури.
Додавали приклад 109 (50 мг, 0,084 ммоль) та нагрівали перемішану реакційну суміш до 50 "С впродовж 4 годин. Після завершення реакції суміш розбавляли ЕОАс. Органічну фазу промивали насиченим розчином МанНсСоОз, 595 лимонною кислотою та насиченим сольовим розчином, потім сушили над М950О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію (0 95 - 40 Фо
Меон/ЕОдАс), потім повторно очищали ВЕРХ з одержанням прикладу 303. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,80 - 7,34 (м, 1Н), 7,23 - 6,57 (м, 5Н), 6,00 (дт, 9У-14,0, 6,7 Гц, 1Н), 5,63 (ддд, у41,7, 15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,40 - 3,88 (м, ЗН), 3,88 - 3,49 (м, 5Н), 3,42 (с, ЗН), 3,38 - 3,18 (м, 5Н), 3,18 - 2,89 (м, 1Н), 2,89 - 2,52 (м, ЗН), 2,52 - 2,08 (м, 5Н), 2,08 - 1,49 (м, 7Н), 1,48 - 1,19 (м, ЗН), 1,13 (д, 9-6,3 Гц, ЗН), 0,98 (дт, У-10,6, 5,4 Гц, 1Н), 0,92 - 0,80 (м, 1Н), 0,75 (к, У-6,6 Гц, 1Н).
РХМО-ІЕР к: розраховано для СзвНаеСІМаОво: 725,3 (МН); знайдено: 725,8 (МАН).
Приклад 304
Стадія 1: Боргідрид натрію (494 мг, 13,1 ммоль) додавали до розчину 5-форміл-1- метилпірол-З-карбонової кислоти (500 мг, 3,27 ммоль) у метанолі (10 мл). Через 2 години
Зо додавали додаткову кількість боргідриду натрію (494 мг, 13,1 ммоль). Через 5 годин реакцію гасили водою (5 мл). Метанол видаляли при зниженому тиску. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х5 мл). Водні фази розбавляли АСМ та ліофілізували з одержанням натрієвої солі 5-(гідроксиметил)-1-метил-1Н-пірол-З-карбонової кислоти. "М Стадія 1 "М Х Стадія 2 "М Х о «До стен ся ю Ду сон стадія мео. Л-)-соме то ще
Стадія З ЛЮ. сон Стадія 4 лов нд І і п ят Код оо
ІФ) з (в;
СІ
Стадія 2: Отриману вище натрієву сіль 5-(гідроксиметил)-1-метил-1Н-пірол-З-карбонової кислоти (507 мг, 3,27 ммоль) суспендували у тетрагідрофурані (25 мл) та М-метил-2-піролідоні (10 мл). Додавали 60 95 суспензію гідриду натрію у мінеральному маслі (250 мг, 6,54 ммоль).
Через 5 хвилин додавали йодметан (0,61 мл, 9,8 ммоль). Через 16 годин додавали 60 95 суспензію гідриду натрію у мінеральному маслі (250 мг, 6,54 ммоль). Через 5 хвилин додавали йодметан (0,61 мл, 9,8 ммоль). Через 4 дні реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали водою (50 мл), 5 95 розчином хлориду літію (2х) та насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш-хроматографії (0-100 95 етилацетат/гексани). Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням метил- 5-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пірол-З-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,47 (д, 9-1,9
Гц, 1ТН), 6,43 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН).
Стадія 3: 1 н. розчин гідроксиду літію (2,0 мл, 2,0 ммоль) додавали до розчину метил-5- (метоксиметил)-1-метил-1 Н-пірол-З-карбоксилату (138 мг, 0,75 ммоль) у метанолі (10 мл).
Розчин перемішували при 40 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш охолоджували та доводили рН до 2 за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом (3х15 мл). Органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 5-(гідроксиметил)-1-метил-1Н-пірол-З-карбонової кислоти. "НН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 11,68 (с, 1Н), 7,38 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН).
Приклад 304 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 5- (метоксиметил)-1-метил-1 Н-пірол-3-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,29 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н)У, 7,11 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,66 - 6,59 (м, 1Н), 6,22 -6,08 (м, 1Н), 5,60 - 5,46 (м, 2Н), 4,47 - 4,33 (м, ЗН), 4,12 - 4,00 (м, 2Н), 3,96 (д, 9У-11,9 Гц, ОН), 3,88 (д,
У-15,1 Гу, 1Н), 3,81 (дд, У-9,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,73 - 3,62 (м, 4Н), 3,27 (м, 4Н), 3,04 (дд, У-15,2, 9,6
Гц, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 2,42 (м, ЗН), 2,12 (м, 4Н), 1,94 (м, ЗН), 1,77 (м, ЗН), 1,49 15. - 1,28 (м, 1Н), 1,08 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР ж: розрах. для СлоНаеСІМаОве: 749,31 (МАН); знайдено: 749,85 (М'-Н).
Приклад 305 то
МНо МН» у с: - Стадія 1 би) Стадія 2 о - Ге
Оши опи ня (о) М 2 х ві р -5:2 о /
Ген! -0 М см М ,
Н но (о) 305-1 о сі
Стадія 1: Синтез сполуки 305-1: До суміші 3-аміно-1-метилциклобутанкарбонової кислоти (250 мг, 1,94 ммоль) у МеОнН (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали 4 н. розчин НСЇІ у 1,4- діоксані (1,94 мл, 7,74 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з ЕІОАс (Зх) та потім сушили над вакуумною лінією з одержанням сполуки 305-1. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 3,95 - 3,80 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,65 - 2,52 (м, 2Н), 2,40 - 2,25 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН).
Стадія 2: Приклад 305 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та сполуку 305-1, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,74 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,23 - 7,09 (м, ЗН), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,10 - 5,98 (м, 1Н), 5,65 - 5,54 (м, 1Н), 4,37 - 4,22 (м, 2Н), 4,11 - 4,01 (м, 2Н), 3,89 - 3,74 (м, ЗН), 3,73 - 3,65 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 3,12 - 3,02
Зо (м, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,53 - 2,35 (м, 5Н), 2,32 -2,23 (м, 2Н), 2,23 - 2,16 (м, 1Н), 2,16 - 2,08 (м, 2Н), 2,00 - 1,71 (м, 7Н), 1,48 - 1,40 (м, 4Н), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): розрах.
Ня для СлоНеі СІМаО75: 767,32; знайдено: 766,77.
Приклад 306
То
У І"
Й но й
Ом 0-7 ід не сі
Приклад 306 синтезували за таким же способом, як приклад 214, використовуючи (5)-2- (метоксиметил)оксиран замість (К)-2-(метоксиметил)оксирану. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-сдв) б 7,78 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,14 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,23-6,10 (м, 1Н), 5,62 (дд, 915,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9-14,4 Гу, 1Н), 4,74 (д, 9-14,5 Гц, 1Н), 4,26-3,94 (м, 5Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,64 (дд, У-10,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,55 (дд, У-10,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,43 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,24 (с,
ЗН), 3,14 (дд, У-15,1, 10,4 Гц, 1Н), 2,96-1,39 (м, 16Н), 1,13 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМС: 791,0.
Приклад 307 то х ли (в) ча (-
М
Ту тс о т
СІ
Приклад 307 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1К, 2К)-2- (метоксиметил)циклобутан-1-амін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-авз) б 7,76 (д, 958,4
Гу, 1Н), 7,20 (дд, У-20,9, 8,3 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, уЕ15,2 ГЦ, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,4, 9,0 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,04 (дд, 9У-19,9, 7,0 Гц, ЗН), 3,91 - 3,63 (м, 4Н), 3,46 (дд, 9У-11,2, 5,8 Гц, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,09 (дд, У-15,1, 10,2 Гц, 1Н), 2,89 -2,13 (м, 2Н), 2,44 (д, 9-35,2 Гу, 4Н), 2,20 (дд, 9У223,2, 5,7 Гц, 2Н), 1,96 (с, ЗН), 1,89 - 1,70 (м,
АН), 1,56 - 1,40 (м, ЗН), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 0,91 (д, 9У-7,1 Гу, 1Н), 0,61 (с, 1Н), 0,12 (д, 9У-121
Гц, 1Н). РХМО-ІЕР"» |М.--АНІ: розрах. для СзеНьіСІМаОв5: 739,32; знайдено:7 38,84.
Приклад 308 то
М
ОСо-(ї: 9.0 Ж-ї Нева сс (в) -
Ге) сі
Приклад 308 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та 1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-пірол-З3-карбонову кислоту (отриману з 5-форміл-1- метилпірол-3-карбонової кислоти та морфоліну за таким же способом, як приклад 309, стадія 1).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,71 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,37 (дд, У-8,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,01 (дд, |Ї-12,9, 21 Гц, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,20 (дд, 9У-151, 7,7 Гц, 1Н), 5,73 (дд, 9У-15,4, 8,2 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,15 (дд, 9У-14,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,02-3,85 (м,
ЗН), 3,80 (с, 4Н), 3,78-3,71 (м, 1Н), 3,61 (д, У-14,4 Гу, 1Н), 3,50 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 9У-15,2, 10,7 Гц, 1Н), 3,02-2,82 (м, 2Н), 2,82-2,65 (м, 1Н), 2,65-2,44 (м, 1Н), 2,34 (д, 9У-15,2 Гц, ЗН), 2,12-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,79 (м, ЗН), 1,32 (д, 9У-10,5 Гц, 2Н), 1,19 (д, У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СазіНааСІМ5ОвЗ: 804,35 (МН); знайдено: 804,56 (М'-Н).
Приклад 309 то с Стадія 1 Се Стадія 2 М З -- п ОО сон м ХА ЛУ ви у о Аплюриоуу 0-7 сі
Стадія 1: 1-(Оксетан-3-іл)упіперазин додавали до розчину 5-форміл-1-метилпірол-3- карбонової кислоти (50 мг, 0,327 ммоль) у тетрагідрофурані (3 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Додавали боргідрид натрію (346 мг, 9 ммоль) та метанол (0,5 мл). Через 2 години реакцію гасили водою (2 мл) та трифтороцтовою кислотою (0,3 мл). Розчин піддавали препаративній ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням /1-метил-5-((4-(оксетан-З3-іл/піперазин-1-іл)метил)-1Н-пірол-3-
Ко) карбонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,49 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,76 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 4,64 (дд, У-7,0, 5,6 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,83 (т, 9-61 Гу, 1Н), 3,77 (с,
ЗН), 3,29 - 3,10 (м, 4Н), 2,81 (с, 5Н).
Стадія 2: Приклад 308 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та 1-метил-5-((4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-ілуметил)-1 Н-пірол-З-карбонову кислоту.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,68 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-83 Гу, 1Н), 7,05 (дд, У-14,4, 21 Гц, 2Н), 6,98 (с, ЗН), 6,93 (с, 2Н), 6,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 9У-15,0,
7,6 Гу, 1Н), 5,68 (дд, 9У-15,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,78 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 4,66 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 4,20 (д, уУ-14,2 Гц, ЗН), 4,01 (с, 2Н), 4,00-3,90 (м, ОН), 3,65 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,43 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,20- 3,02 (м, 1Н), 2,86 (д, 9У-16,7 Гц, 1Н), 2,76 (дк, У-16,7, 8,7, 7,4 Гц, 2Н), 2,49 (с, 2Н), 2,30 (д, 9-15,5
Гц, 2Н), 2,22-2,05 (м, 1Н), 1,97 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 1,84 (с, ОН), 1,40 (т, У-12,3 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9-61
Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к: розрах. для СавНоеСІМеОво: 859,39 (МАН); знайдено: 859,46 (МНН).
Приклад 310
То її н но іх «ММ. ИМ в М слу осу 0-7 сі
Приклад 310 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1К, 2К)-2- (дифторметил)циклопропан-1-амін, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,72 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,15 - 7,05 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,91 (д, У-81 Гц, 1Н), 6,10 - 6,00 (м, 1Н), 5,83 (тд, 9У-57,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-14,4
Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-1,8 Гц, 2Н), 3,84 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 9У-9,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,2
Гу, Т1Н), 3,30 - 3,23 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гу, 1Н), 2,78 (ддд, 9У-22,7, 18,6, 10,0 Гц, ЗН), 2,45 (дт, У-34,4, 13,8 Гц, ЗН), 2,21 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,15 - 2,04 (м, 1Н), 2,04 - 1,87 (м, 2Н), 1,682 (дт, У-21,0, 8,2 Гц, 2Н), 1,59 - 1,48 (м, 1Н), 1,43 (т, 9У-11,9 Гц, 1Н), 1,31 (с, 2Н), 1,14 (д, 9У-6,5
Гц, ЗН), 1,09 (к, У-6,3 Гу, 1Н), 1,04 - 0,85 (м, 1Н). РХМО-ІЕР к: розрах. для РХМО-ІЕРк: розрах. для Сз7На5СІР»2МаО55: 731,28 (МН); знайдено: 731,13 (МАН).
Приклад 311
То
Е т М. я ОБ шу су , о 5
СІ
Приклад 311 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (15, 25)-2- (дифторметил)циклопропан-1-амін, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дт, У-9,2, 3,1 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,17 (дд, 9У-14,9, 7,4 Гц, 1Н), 5,84 (тд, 957,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,48 (дд, 915,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,38 (дд, У-14,1, 6,9 Гц, 1Н), 4,08 - 3,97 (м, 2Н), 3,88 (д, У-15,0 Гц, 1Н), 3,85 - 3,74 (м, 2Н), 3,65 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 3,01 (дд, 915,2, 10,0 Гц, 1Н), 2,91 - 2,69 (м, ЗН), 2,58 (дд, У-12,3, 6,2 Гц, 1Н), 2,41 (дк, 9У-27,3, 9,2, 8,2 Гц, 2Н), 2,18 - 2,01 (м, ЗН), 1,99 - 1,85 (м, 2Н), 1,76 (ддт, У-28,8, 18,5, 9,4 Гц, 2Н), 1,55 - 1,30 (м, ЗН), 1,06 (м, 4Н), 0,92 - 0,79 (м, 1Н).
РХМО-ІЕР жк: розрах. для Сз7На5СІР»МаОв: 731,28 (МАН); знайдено: 731,02 (М-Н).
Приклад 312 то
Ге) ме т са (в) п І. нМ- о М
Сх (9) - д
Зо Сі
Приклад 312 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1К, 25)-2- метокси-2-метилциклопропан-1-амін, триетиламін та приклад 109. Стереохімія привласнена довільно, та не є абсолютною. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аяа) б 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 98,3 Гу, 1), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,90 (д, 9-82 Гу, 1Н), 6,06 (дт, У-14,3,6,8 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 9У-14,9,6,5 Гц, 1Н), 4,13 - 4,00 (м, 2Н), 3,86 (д, У-14,9 Гц, 1Н), 3,78 (дд, У-8,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,68 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,38 (с,
ЗН), 3,30 - 3,25 (м, 4Н), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,90 - 2,74 (м, 2Н), 2,70 (дд, У-8,0, 4,8 Гу, 1Н), 2,54 - 2,43 (м, 1Н), 2,38 (т, У-9,1 Гу, 1Н), 2,20 (дт, У-14,6, 7,3 Гц, 1Н), 2,12 (д, 9-13,4 Гц, 2Н), 2,01 - 1,87 (м, 2Н), 1,87 - 1,69 (м, ЗН), 1,45 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,31 (с, 1Н), 1,13 (д, 3-6,7 Гц, ЗН), 0,93 - 0,84 (м, 1Н), 0,72 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРж: розрах. для СзвНлоСІМаОво: 725,31 (МаАН); знайдено: 726,03 (М'-Н).
Приклад 313 то
О,,, З хх
ТИ в їх нм- о М усу і о К
В З
СІ
Приклад 313 отримували за таким же способом, як приклад 312, використовуючи (15, 2К)-2- метокси-2-метилциклопропан-1-амін, триетиламін та приклад 109. Стереохімія привласнена довільно, та не є абсолютною. РХМО-ІЕРк: розрах. для СзвНаоеСІМаОв5: 725,31 (МАН); знайдено: 726,20 (М--Н).
Приклад 314 (в) в)
МН» - 4 - М; Мне с Н Мн Мн Я що Стадія 1 о ви, Стадія 2 ри Стадія З он -0 он. 3141 314-2 3143 то
ОН лег
М, Х 8 і й
Стадія 4 М вд
СІ
Приклад 314
Стадія 1: Синтез сполуки 314-1: До суміші метил-3-аміно-1-метилциклобутанкарбоксилату,
НОЇ солі (248 мг, 1,38 ммоль) у ДХМ (6,0 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (537 мг, 4,15 ммоль), потім ди-трет-бутилдикарбонат (362 мг, 1,66 ммоль) Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у ЕОАсС, промивали 1 н. НСІ, насиченим розчином Мансо»з, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, додатково сушили над вакуумною лінією з одержанням сполуки 314-1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 4,88 - 4,68 (м, 1Н), 4,38 - 4,20 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,36 - 2,24 (м, АН), 1,45 (с, 9Н), 1,42 (с, ЗН).
Стадія 2: Синтез сполуки 314-2: Сполуку 314-1 (337 мг, 1,39 ммоль) розчиняли у ТГФ (7,0 мл), охолоджували до 0 "С, додавали 1,0 н. З ирегпуагіаде у ТГФ (2,77 мл, 2,77 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури по мірі плавлення льоду впродовж ночі.
Реакцію повільно гасили насиченим розчином МНаАСІ та розбавляли ЕЮАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на системі СотріЙави (12 г силікагель, 0-100 96 Е(Ас/гексани) з виявленням за
ЕІ 5 детектором. Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням сполуки 314-2
Зо (110,0 мг). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 4,18 - 4,08 (м, 1Н), 3,54 (д, 1Н), 3,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 2,09 - 1,99 (м, 2Н), 1,92 - 1,78 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,15 - 1,09 (м, ЗН).
Стадія 3: Синтез сполуки 314-3: Сполуку 314-2 (110 мг, 0,51 ммоль) обробляли ДХМ (2,0 мл) та 4 н. НОЇ у 1,4-діоксані (0,5 мл) при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з ЕІОАс (3х3,0 мл) та потім сушили над вакуумною лінією з одержанням сполуки 314-3.
Стадія 4: Приклад 314 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 314-3, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 7,70 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 7,12 - 7,03 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,12 - 6,00 (м, 1Н), 5,68 - 5,56 (м, 1Н), 4,32 - 4,18 (м, 2Н), 4,08 - 3,98 (м, 2Н), 3,87 - 3,74 (м, ЗН), 3,66 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,08 (дд, У9-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,59 - 2,39 (м, ЗН), 2,25 - 2,01 (м, 6Н), 1,98 - 1,74 (м, 8Н), 1,46 - 1,35 (м, 1Н), 1,18 (с, ЗН), 1,14 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(Іт/2): розрах. Н-я для СзоН5іСІМаОво: 739,32; знайдено: 738,88.
Приклад 315 то
Зв
Н Н 7 о КК - маг М 07 Тс о 7 сі
Приклад 315 синтезували за таким же способом, як приклад 316, використовуючи проміжну сполуку 316-3 та приклад 109. Абсолютну конфігурацію цис-циклопропанових стереоцентрів не визначали та позначали довільно. РХМСО-ІЕР(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНа«СІМаОв5: 725,3134; знайдено: 724,89. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,73 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-82
Гц, 1Н)У, 7,15 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 952,2 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,03 (дд, уУ-14,9, 7,5 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-14,8, 6,6 Гц, 1Н), 4,10 - 3,98 (м, 2Н), 3,83 (д, 9-15,0 Гц, 2Н), 3,76 (дд, 9У-8,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,54 - 3,36 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,33 - 3,25 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,87 - 2,68 (м, ЗН), 2,54 -2,29 (м, ЗН), 2,25 - 2,04 (м, ЗН), 2,02 - 1,67 (м, 6Н), 1,42 (т, 9-12,6 Гц, 1Н), 1,35 - 1,22 (м, 1Н), 1,12 (д, 9-6,4 Гу, ЗН), 1,02 (ддд, 9У-9,0, 7,4, 5,7 Гц, 1Н), 0,53 (тд, 9У-6,0, 4,4 Гц, 1Н).
Приклад 316
М М. о. Р но Мне ноу Шок ІН й з162 й Стадія 2 з16ї т, МН но У 2 Стадія 1 и 111 рац. суміш но М.О. РП 316-1 У ї : 316-3 то дю стадяє Он онио
Стадія3 Зо. Мне тадія Її М. М, Ге! 316-5 о й (9)
Приклад 316 що
Стадія 1: Розчин рац-(1А8"257)-2-аміноциклопропіл|метанолу (1 екв., 3,44 ммоль, 300 мг) у триетиламіні (4 екв., 13,8 ммоль, 1,92 мл) та ТГФф (15 мл) обробляли (4-нітрофеніл)-(15)-1- фенілетилікарбонатом (1 екв., 3,44 ммоль, 989 мг). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, потім концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (ЕІОАс/гексани) з одержанням потрібного продукту у вигляді суміші діастереомерів 316-2/316-3 (375 мг). Діастереомерну суміш очищали хіральною НРХ (колонка ІС, 15 95 ЕН) з одержанням сполуки 316-2 (Вт-1,52 хвил.; 186 мг) та сполуки 316-3 (Вт-1,14 хвил.; 191 мг). Абсолютну стереохімію сполук 316-2 та 316-3 не визначали та позначали довільно.
Проміжна сполука 316-2: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,41 - 7,27 (м, 5Н), 5,81 (к, 9У-6,6
Гу, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 3,96 (д, 9У-11,8 Гу, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,18 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,62 (к, 9У-6,9, 6,5
Гц, 1Н), 1,53 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,39 (к, У-7,6 Гц, 1Н), 0,93 (ддд, 929,3, 7,2, 5,7 Гц, 1Н), 0,28 (тд, у-6,3, 4,2 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 316-3: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,43 - 7,29 (м, 5Н), 5,82 (к, 9У-6,6
Гц, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 3,87 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,20 - 2,94 (шс, 1Н), 3,03 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,67 (д, 95,4 Гу, 1Н), 1,56 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,37 (ддп, У-13,6, 6,7, 4,0, 3,4 Гу, 1Н), 0,93 (дт, 9У-9,4,6,7 Гц, 1Н), 0,25 (д, 95,5 Гу, 1Н).
Стадія 2: До розчину проміжної сполуки 316-2 (1 екв., 0,149 ммоль, 35 мг) у СНоСіг (0,75 мл) послідовно додавали порошкоподібні молекулярні сита 4 А (1 мас. екв., 35 мг), 1,8- бісі(ідиметиламіно)нафталін (2,5 екв., 0,372 ммоль, 79,7 мг) та 1,8-біс(ідиметиламіно)нафталін (2 екв., 0,298 ммоль, 44,0 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин, фільтрували через целіт та елюювали ЕОАс. Фільтрат промивали 1 н. НСІ, водою та насиченим сольовим розчином, потім сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (ЕТОАс/гексани) з одержанням потрібної проміжної сполуки 316-4. "НН ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) б 7.42 - 7,26 (м, 5Н), 5,82 (к, 9У-6,7 Гц, 1Н), 5,26 - 4,88 (м, 1Н), 3,60 (дд, 9У-10,4, 6,1
Гу, 1Н), 3,38 - 3,22 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,72 (тдд, 9У-6,9, 4,1, 2,0 Гу, 1Н), 1,54 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,28 (ддт, 915,1, 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 1,00 (к, 927,2 Гу, 1Н), 0,50 (к, У-5,4 Гц, 1Н).
Стадія 3: Проміжну сполуку 316-4 обробляли 4 н. НСІ у діоксані (1,5 мл), закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під потоком аргону, потім додатково сушили під високим вакуумом впродовж З0 хвилин з одержанням неочищеної проміжної сполуки 316-5, яку безпосередньо використовували на 4 стадії.
Стадія 4: У 4-драхмову колбу завантажували приклад 109 (1 екв., 0,017 ммоль, 10 мгГг), дифенілкарбонат (6 екв., 0,10 ммоль, 21,5 мг), М, М-диметиламінопіридин (4 екв., 0,067 ммоль, 8,2 мг) та МесмМм (0,75 мл). Реакційну колбу закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш обробляли триетиламіном (25 екв., 0,42 ммоль, 0,06 мл), об'єднували з неочищеною проміжною сполукою 316-5 зі стадії З та нагрівали до 50"С впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та очищали препаративною ВЕРХ (60-100 95 МесмМ у воді, 0,195 ТФОК) з одержанням прикладу 316. Абсолютну конфігурацію цис-циклопропанових стереоцентрів не визначали та позначали довільно. РХМО-ІЕРн(т/2): (МАНІ розрах. для СзвНа«СІМаОв5: 725,3134; знайдено: 724,74. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,12
Зо (м, 2Н), 7,10 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,89 (д, У-8,1 Гу, 1Н), 6,09 - 5,96 (м, 1Н), 5,57 (дд, уУ15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 9У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,11 - 3,99 (м, 2Н), 3,89 - 3,78 (м, 2Н), 3,76 (дд, уУ-8,9, 3,6 Гу, 1Н), 3,66 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,60 - 3,45 (м, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,30 - 3,25 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,88 - 2,67 (м, ЗН), 2,54 - 2,29 (м, ЗН), 2,26 - 2,04 (м, ЗН), 2,01 - 1,66 (м, 6Н), 1,42 (т, 9-12,3 Гу, 1Н), 1,29 (п, У-7,5 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9-6,7
Гц, ЗН), 1,02 (ддд, У-9,1, 7,5, 5,7 Гц, 1Н), 0,50 (к, У-5,6 Гц, 1Н).
Приклад 317
То о МАС ог
ОК теру і о 7 сі
Приклад 317 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (15, 28)-2-метоксициклопропанаміну гідрохлорид. У реакційну суміш (на стадії 2) додавали також триєтиламін (40 екв.). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ розрах. для Сз7На7СІМаОво: 711,2978; знайдено: 710,98. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-авз) б 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-82
Гц, 1ТН), 7,16 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,88 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,03 (дд, 9У-14,9, 7,4 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-14,8, 6,5 Гц, 1Н), 4,12 - 3,97 (м, 2Н), 3,84 (д, 9У-14,9 Гц, 2Н), 3,76 (дд, 9У-8,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 3,30 - 3,26 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,87 - 2,69 (м, ЗН), 2,55 - 2,29 (м, ЗН), 2,25 - 2,04 (м, ЗН), 2,02 - 1,64 (м, 6Н), 1,42 (т, 9-12,2 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9-6,6 Гц, ЗН), 0,96 (дт, 98,2, 6,8 Гц, 1Н), 0,55 (к, 9У-4,6 Гу, 1Н).
Приклад 318
То ам |- н н о 0, М М, й У Тесс (є) ї, 0-5
СІ
Приклад 318 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (1К, 25)-2-метоксициклопропанаміну гідрохлорид. У реакційну суміш (на стадії 2) додавали також триетиламін (40 екв.-). РХМО-ІЕРк(т/2): (МАНІ розрах. для Сз7На7СІМаОв5: 0711,2978; знайдено: 710,64. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,73 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81
Гу, 1Н), 7,15 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,03 (дд, 9У-14,9, 7,6 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-14,8, 6,5 Гц, 1Н), 4,11 - 3,97 (м, 2Н), 3,83 (д, 9У-14,9 Гц, 2Н), 3,76 (дд, 9У-8,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 3,29 - 3,26 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,87 - 2,66 (м, ЗН), 2,56 - 2,29 (м, ЗН), 102,25 - 2,04 (м, ЗН), 2,01 - 1,66 (м, 6Н), 1,41 (т, У-12,4 Гу, 1Н), 1,11 (д, 9У-6,4 Гу, ЗН), 0,97 (к, 9У-7,0
Гц, 1Н), 0,59 (дд, 9У-:7,5, 4,0 Гц, 1Н).
Приклад 319
Ф 97, й що
М он Стадія 1 / Стадія 2
К-т бу
Ж Й о б о «( /М 7 |) 4 « / он то о хи
Ов В
Стадія З о о о Є - ее м | но 4
СІ
Стадія 1: У круглодонну колбу завантажували вихідний етил-З3-гідрокси-1-метил-4- піразолкарбоксилат (100 мг, 0,588 ммоль). Колбу поміщали під високий вакуум на 5 хвилин, потім наповнювали азотом. Додавали ДМФА (3 мл), потім гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 27 мг, 1,2 екв.) при 20 "С. Вміст колби перемішували при 20 "С впродовж бО хвилин, потім додавали 4-(2-йодетил)уморфолін (184 мг, 1,3 екв.). Реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш знімали з нагрівача та залишали остигати до 20 "С, потім гасили реакцію водою та п'ять разів екстрагували у етилацетат.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 120 мг неочищеного продукту.
ТШХ на силікагелі (95:5 дихлорметан:метанол) неочищеного продукту показала повне вичерпування вихідного амінопіразолу (КА-0,60) та один новий УФ-активний продукт (КІ 0,50).
Отриманий залишок розчиняли у дихлорметані та очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, 12 г, 0 - 10 96 метанолу у дихлорметані). Головний УФ-активний продукт елюювали при 595 дихлорметану. Фракції аналізували за допомогою ТШХ на силікагелі. Фракції, які містять головний УФ-активний продукт, збирали та концентрували у вакуумі з одержанням етил-
Зо 1-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-карбоксилату (120 мг). "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 7,63 (с, 1Н), 4,37 (т, 9У-5,7 Гу, 2Н), 4,21 (к, 9У-7,1 Гу, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,72-3,69 (м, 4Н), 2,82 (т, 95,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, У-4,7 Гц, 4Н), 1,28 (т, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРТа: МАНІ розраховано для СізНаїМзОх: 284,2; знайдено: 284,1.
Стадія 2: У скляну колбу з гвинтовою кришкою завантажували етил-1-метил-3-(2-
морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,424 ммоль), додавали ТГФ (4,2 мл), потім гідроксид натрію (2 М у воді, 0,96 мл). Отриману суміш енергійно перемішували у металічному нагрівальному блоці, нагрітому до 60 "С, впродовж 12 годин, після чого ТШХ на силікагелі (95:5 дихлорметан:метанол) показала майже повне вичерпування вихідного етилового ефіру. Реакцію гасили 1 н. розчином НСІ (приблизно 2 мл), який додавали по краплям до рН 4-5 за рН-індикаторним папером. Отриману суміш три рази екстрагували етилацетатом. Потім водну фазу концентрували у вакуумі з одержанням 1-метил-3-(2- морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти з чистотою щонайменше 95 95, за даними
ЯМР, з домішкою невстановленої кількості хлориду натрію (60 мг). "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 7,80 (с, 1Н), 4,49 (т, У-4,9 Гц, 2Н), 3,88 (т, 9У-4,6 Гц, 4Н), 3,74 (с, ЗН), 3,27 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,11 (т, 9-4,5 Гц, 4Н). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розраховано для С11Ні7МзО4: 256,1; знайдено: 256,1.
Стадія 3: Приклад 319 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 1- метил-3-(2-морфоліноетокси)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400
МГЦ, ацетонітрил-сіз) б 7,98 (с, 1Н), 7,71 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 922,0 Гц, ТТН), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,04 (дт, 914,5, 6,9 Гу, 1Н), 5,58 (дд, У-15,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,66 (дтт, У-13,0, 9,4, 4,6 Гц, 2Н), 4,06 (д, 9-12,2
Гц, 1Н), 4,04 - 3,97 (м, 2Н), 3,88 (дд, У-14,8, 7,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,77 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,71 (д, 3У-14,3 Гу, 5Н), 3,60 (с, 2Н), 3,38 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,8 Гц, ЗН), 2,86 - 2,63 (м, ЗН), 2,52 (дт, 9У-18,7, 7,6 Гц, 2Н), 2,41 (тд, 9У-9,0, 4,2 Гц, 1Н), 2,34 - 2,21 (м, 1Н), 2,16 (дт, У-215,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,09 - 2,00 (м, 1Н), 1,90 (дд, 929,1, 5,1 Гц, ЗН), 1,84 - 1,60 (м, 5Н), 1,41 (дт, 9У-14,8, 7,7 Гц, 1Н), 1,06 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розраховано для
СазНь5СІМеО75: 835,4; знайдено: 835,3.
Приклад 320 то й їх о о М мит 5
ОК Ми» (в)
Сі
Приклад 320 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 4-метоксипіперидин. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,96 (дт, у-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,38 (дд, У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,13 - 4,04 (м, 2Н),
Зо 4,04 - 3,89 (м, 2Н), 3,85 (д, 915,2 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 9У-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-141 Гу, 1Н), 3,63 - 3,54 (м, 1Н), 3,52 - 3,43 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,31 - 3,30 (м, 1Н), 3,28 - 3,24 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,71 (м, 2Н), 2,54 - 2,42 (м, 2Н), 2,38 - 2,27 (м, 1Н), 2,22 - 2,06 (м, ЗН), 1,99 - 1,69 (м, 9Н), 1,58 - 1,39 (м, ЗН), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Ітп/2): розрах.
Ня для СзоНе СІМаОво: 739,32; знайдено: 738,84.
Приклад 321 он хо І
ЕЕ м м ох, н но й 0-7
СІ
Приклад 321 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи транос-2- (дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид та проміжну сполуку 266-2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, 9У-9,9 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,89 (д, У-8,2
Гц, 1Н), 5,94 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 5,81 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 5,78 - 5,64 (м, 1Н), 4,18 (т, У-10,8 Гц, 2Н), 4,10 - 3,99 (м, 2Н), 3,74 (дд, 9У-66,1, 14,7 Гц, ЗН), 3,17 - 2,97 (м, 1Н), 2,77 (д, 95221 Гц, 4Н), 2,36 (с, 4Н), 2,21 -2,02 (м, ЗН), 1,96 (д, У-21,9 Гц, ЗН), 1,86 - 1,65 (м, 1Н), 1,59 - 1,36 (м, 2Н), 1,13 (д, 3-6,3 Гц, 4Н), 1,06 (к, 9У-6,5 Гц, 1), 0,92 (с, 1Н). РХМО-ІЕР-к(іт/2): (МаНІ|н- розрах. для
СзвНазСІР2МаО55: 717,26; знайдено: 716,77.
Приклад 322 т (9) а о: вна нН но й 0-77 сі
Приклад 322 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1К, ЗК)-3- метоксициклопентан-1-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,65 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-8,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,86 (дт, У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (дд, У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,20 - 3,87 (м, 4Н), 3,84 - 3,53 (м, 8Н), 3,24 (с, 4Н), 3,13 (с, ЗН), 3,02 (дд, 9У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,89 - 2,60 (м, 2Н), 2,44 - 2,30 (м, 2Н), 2,29 - 2,05 (м, 2Н), 2,04 - 1,56 (м, 9Н), 1,39 (тд, 9У-17,2, 14,6, 9,7 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МаНІ. розрах. для СзеНьіСІМаОво: 739,32; знайдено: 738,81.
Приклад 323 то
Зх їй ій "о ПО «В: М
Е ММ М
РО но Фі й (о)
СІ
Приклад 323 синтезували за таким же способом, як приклад 244, використовуючи сполуку 106-4 замість 240-1 та 3,З-дифторазетидину гідрохлорид замість З-метоксиазетидину гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-дв) б 7,77 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,17-6,92 (м, 4Н), 6,05-5,88 (м, 1Н), 5,58 (дд, уУ-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,36 (т, 9У-12,5 Гц, 4Н), 4,12 (д, 9-121 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,88 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,82-3,61 (м, 2Н), 3,54 (д, У-13,5 Гц, 1Н), 3,35 (д, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,15 (дд, У-15,4, 10,3 Гц, 1Н), 2,89-1,53 (м, 15Н), 1,53-1,38 (м, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМС: 717,5.
Приклад 324 - о
Зх ї о то По
К м й " (о
СІ
Приклад 324 синтезували за таким же способом, як приклад 244, використовуючи сполуку 106-4 замість 240-1 та 1,1-дифтор-5-азаспіро(2,3|Ігексану гідрохлорид замість /З3- метоксиазетидину гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 7,77 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,25 (дд, у-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-81 Гу, 1Н), 5,98 (дт, У-14,1, 6,6 Гц, 1Н), 5,58 (дд, У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,45-3,94 (м, 6Н), 3,89 (д, 3-15,1 Гу, 1Н), 3,80-3,67 (м, 2Н), 3,58-3,40 (м, 1Н), 3,35 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,15 (дд, у-15,4, 10,4 Гу, 1Н), 2,96-0,77 (м, 18Н), 1,14 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). РХМС: 742,9.
Приклад 325 он
Б їй о то ПО
УЗ, М вно" 4 (о) М о й ще о- сі
Приклад 325 синтезували за таким же способом, як приклад 214, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,А1-7,32 (м, 2Н), 7,25 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,09- 5,97 (м, 1Н), 5,87 (дд, У-15,8, 6,2 Гу, 1Н), 4,96 (д, 9У-14,5 Гу, 1Н), 4,75 (д, 9-14,5 Гц, 1Н), 4,32- 3,42 (м, 12Н), 3,39 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,88-1,39 (м, 16Н), 1,15 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
РХМС: 7771.
Приклад 326 он хх ї о то Ме «зх М ру / о М о Я
У сі
Приклад 326 синтезували за таким же способом, як приклад 214, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість 106-4 (та (5)-2-(метоксиметил)оксиран замість (К)-2- (метоксиметил)оксирану. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-дв) б 7,79 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,25 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,10-5,95 (м, 1Н), 5,87 (дд, 9У-15,7,6,3 Гц, 1Н), 4,96 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9У-14,6 Гу, 1Н), 4,35-3,85 (м, 8Н), 3,75 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 9У-10,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,56 (дд, У-104, 4,8 Гу, 1Н), 3,45 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,84-1,65 (м, 15Н), 1,53- 1,42 (м, 1Н), 1,15 (д, У-6,4 Гц, ЗН). РХМС: 777,1.
Приклад 327 он хх їй о п то Пп
ЩІ
Ї но й дм 0-7 не че в 000 М-
М / сі
Приклад 327 синтезували за таким же способом, як приклад 229, використовуючи морфолін замість (К)-октагідропіразиної2,1-с|/1,Цоксазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-сдв) б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,29-7,17 (м, ЗН), 7,15 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,95-5,80 (м, 1Н), 5,74 (дд, 9У-15,4, 7,3 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9У-14,5
Гц, 1ТН), 4,67-1,71 (м, З5Н), 1,55 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,54-1,42 (м, 1Н), 1,08-1,00 (м, ЗН). РХМС: 846,1.
Приклад 328
СО стадія 1 СО Стадія? 0773 СО но. -06ИОИ2ИО0И57 о. "Он печі то
Зв
Стадія 4 М ВШ: Х М стадяз 079 00 боон-- 0 У То ди / 6 ще о (Фі
Стадія 1: Одержання етил-(15, 25)-2-формілциклопропан-1-карбоксилату: Реакційну суміш етил-рац-(15, 25)-2-(гідроксиметил)циклопропанкарбоксилату (110 мг, 0,76 ммоль), перйодинану Десса-Мартіна (388,34 мг, 0,92 ммоль) у ДХМ (4,0 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш промивали 195 розчином Маг252О4, насиченим розчином Мансоз, екстрагували ДХМ, сушили над М95О», фільтрували, концентрували та очищали залишок на силікагелевій колонці (0-50 90 Е(ОАс/гексан) з одержанням продукту.
Стадія 2: Одержання етил-(15, 25)-2-(морфолінометил)циклопропан-1-карбоксилату: До розчину етил-(15, 25)-2-формілциклопропан-1-карбоксилату (100 мг, 0,7 ммоль) у ДХМ (3,0 мл) додавали морфолін (0,08 мл, 0,93 ммоль) при 0"С. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,22 г, 1,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (0-100 Фо
ЕОАс/гексан, потім 0-15 96 ДХМ/Меон) з одержанням продукту.
Стадія 3: Одержання (15, 25)-2-(морфолінометил)циклопропан-1-карбонової кислоти:
Реакційну суміш етил-(15, 25)-2--«морфолінометил)уциклопропанкарбоксилату (80 мг, 0,375 моль), 2 М Маон (0,38 мл) у МеонН (2 мл) та Н2О (0,5 мл) нагрівали при 45 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш концентрували, переганяли азеотропною перегонкою з толуолом (х3) для видалення вологи та використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 4: Одержання прикладу 328: Реакційну суміш (15, 25)-2- (морфолінометил)циклопропан-1-карбонової кислоти (60 МГ, 0,32 ММОль), дифенілфосфорилазиду (94 мг, 0,341 ммоль), триметиламіну (35 мг, 0,352 ммоль) у толуолі (1,0 мл) перемішували при 100 "С впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До суміші додавали приклад 109 та перемішували реакційну суміш при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, залишок очищали обернено-фазовою
ВЕРХ (10-100 95 ацетонітрил/Нго, з 0,195 ТФОК) з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адяа) б 7,74 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (Кк, 922,9, 2,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,01 (дт, У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,59 (дд, У-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,30 (дд, У-14,9, 6,5 Гц, 1Н), 4,18-3,99 (м, 4Н), 3,84 (дд, У-14,0, 8,7 Гц, ЗН), 3,80-3,61 (м, 4Н), 3,53-3,41 (м, 2Н), 3,27 (с, 4Н), 3,08 (дд, 9У-215,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,95-2,61 (м, 4Н), 2,58-2,29 (м, 4Н), 02,28-2,06 (м, ЗН), 2,04-1,69 (м, 6Н), 1,45 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,39-1,23 (м, 2Н), 1,12 (дд, 9У-15,0, 5,6
Гц, ЗН), 0,92 (дт, 9У-7,9, 5,8 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР к(іт/2): (МАНІ. розрах. для Сл НеаСІМ5Ово: 780,35; знайдено: 780,39.
Приклад 329 он о и ша мн І
ХХ / о но-ї сі
Приклад 329 синтезували за таким же способом, як приклад 167, використовуючи сполуку 229-2 замість 167-2 та проміжну сполуку 359-4 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,77 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,50-6,85 (м, 6Н), 6,28 (с, 1Н), 6,06-5,56 (м, 2Н), 4,91 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,49-2,97 (м, 1З3Н), 2,81-1,13 (м, 19Н), 1,13-0,96 (м, ЗН). РХМС: 777,4.
Приклад 330 то "б КО (в) М г й во
СІ
Приклад 330 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 4-(дифторметокси)піперидин. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 - 7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,97 (дт, 914,2, 6,7 Гу, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 2Н), 4,12 - 4,03 (м, 2Н), 4,00 - 3,81 (м, ЗН), 3,76 (дд, У-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,70 - 3,55 (м, 2Н), 3,28 - 3,24 (м, 4Н), 3,08 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,71 (м, 2Н), 2,54 - 2,42 (м, 2Н), 2,39 -2,27 (м, 1Н), 2,22 - 2,06 (м, ЗН), 1,97 - 1,87 (м, 5Н), 1,86 - 1,62 (м, 6Н), 1,51 - 1,38 (м, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРкК(іт/2): розрах. Ні для СзоНаоСІР2МаОво: 775,30; знайдено: 774,79.
Приклад 331 он од І? о п, "о пе
Ї но 4
Ом 0-7 х В о -0 сі
Приклад 331 синтезували за таким же способом, як приклад 255, використовуючи сполуку 239-3 замість 255-3. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-оав) б 7,79 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,61-6,91 (м, 8Н), 6,34 (с, 1Н), 6,17-5,58 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,24-2,88 (м, 12Н), 4,05 (с, 4Н), 3,35 (с, 6Н), 2,82-1,25 (м, 18Н), 1,11-1,03 (м, ЗН). РХМС: 835,3.
Приклад 332 о7 од
У оо ї в) А о ЛЬ Стадія 1 но ЛУ -Щ2 Ше Н У 8- - Щф Ше Нн (в) ай
Ме ИМ в. ї М пе Мн М жи; шо; о-7 о- 7 358 332-1
СІ СІ о хо х вх
Стадія 2 у ЛЬ ---ї НН ко
М - М ва (о) і, оо / 0-5
Приклад 332
Сі
Стадія 1: До перемішуваного розчину прикладу 358 (25 мг, 0,033 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали 1 н. Маон (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. До реакційної суміші додавали 1 н. НСІ (1 мл) та концентрували реакційну суміш при зниженому тиску. Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 332-1.
Стадія 2: Приклад 332 синтезували шляхом зв'язування проміжної сполуки 332-1 з диметиламіном, використовуючи ЕОСІ/ОМАР у ДХМ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) 56 7,75 (д,
У-8,5 Гу, 1Н), 7,44 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 7,21 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 952,4 Гц, 1Н), 6,97 (д,
3-8,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,96 (дт, У-13,8, 6,4 Гц, 1Н), 5,59 (дд, 9У-15,4, 8,1 Гц, 1Н), 4,37 - 4,00 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,75 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,38 - 2,90 (м, 5Н), 2,87 - 2,66 (м, 1Н), 2,45 (с, 2Н), 2,29 - 1,47 (м, 9Н), 1,28 (с, 14Н), 1,11 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 0,90 (т, У-6,7 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(ті/2): (МАНІ розрах. для СліНеоСІМ5Ово: 776,32; знайдено: 776,12.
Приклад 333 - о ах й: р Н 1
Я: Мб. о М
То "су и о 7
СІ
Приклад 333 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та М, М-диметилазетидин-3-аміну дигідрохлорид. РХМО-ІЕР(Іт/7): МАНІ" розрах. для
СзвНьвоСІМ5О55: 724,3294; знайдено: 724,08. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,71 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 2-8,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 - 6,86 (м, 2Н), 5,97 (дт, 9-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,24 (м, ЗН), 4,24 - 4,13 (м, 2Н), 4,13 - 3,99 (м, ЗН), 3,83 (д, У-15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, У-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,69 - 3,54 (м, 2Н), 3,28 - 3,25 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,91 (с, 6Н), 2,87 - 2,69 (м, 2Н), 2,46 (дд,
У-13,0, 7,5 Гц, 2Н), 2,32 (п, У-8,9 Гц, 1Н), 2,23 - 2,03 (м, ЗН), 2,01 - 1,65 (м, 6Н), 1,42 (т, У-12,3
Гц, 1Н), 1,12 (д, 9-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 334 то оту
С ях аа пе М п су (о) й 0-5
Сі
Приклад 334 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та (К)-октагідропіразиної|2,1-с|1,4|оксазину дигідрохлорид. РХМО-ІЕР-к(Іт/2): МАНІ" розрах. для СалоНвгСІМ5Ово: 766,3400; знайдено: 766,10. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,72 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 9-81, 1,9 Гу, 1Н), 6,93 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,94 (дт, 9-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,39 (дд, 9У-14,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,20 - 3,94 (м, 4Н), 3,84 (д, 9У-15,0 Гц, 2Н), 3,75 (дд, 9-9,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,70 - 3,60 (м, 2Н), 3,61 - 3,36 (м, 4Н), 3,30 - 3,25 (м, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,21 - 3,12 (м, 1Н), 3,07 (дд, У-15,4, 10,2 Гц, 1Н), 2,87 - 2,69 (м, ЗН), 2,54 - 2,38 (м, 2Н), 2,29 (п, 9У-8,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,23 -2,02 (м, ЗН), 2,01 - 1,66 (м, 6Н), 1,43 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,11 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 335
Мн . т ос Стадія 1 ще Стадія 2 МН» - 4 -зк | -- - - я ГТ не нОо- М 0-х М ох / ді л- 335-1 О з35-2 о . КУ ї-
Стадія З ни М о ої
Не б
Ж СІ
Ге)
Стадія 1: Реакційну суміш трет-бутил-(транс-3-(гідроксиметил)-циклобутил)карбамату (368 мг, 1,83 ммоль) та М, М-диметилкарбамоилхлориду (0,20 мл, 2,19 ммоль) у піридині нагрівали при 90 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали 5 мл льодяної води та розбавляли реакційну суміш ЕОАс (70 мл), промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином, сушили та концентрували, та очищали колонковою хроматографією, використовуючи 0-60 95 ЕОАс у гексані, з одержанням проміжної сполуки 335-1. "Н ЯМР (400
МГц, ацетон-ав) 6 6,27 (с, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,12 - 4,00 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН), 2,54 - 2,38 (м, 1Н), 2,21 -2,10 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
Стадія 2: Проміжну сполуку 335-2 (130 мг, 0,48 ммоль) розчиняли у Е(ОАсС (1 мл) та потім додавали 4 н. НОСІ у діоксані (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Через суміш пропускали газоподібний азот, щоб очистити її від НОСІ, та видаляли розчинник з одержанням сполуки 335-2. Її використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Приклад 335 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи проміжну сполуку 335-2 та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 7,67 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9-15,4 Гц, 1Н), 5,57 (дд, У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,34 - 4,27 (м, 1Н), 4,20 (д, 9У-13,9 Гу, 1Н), 4,11 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,79 (дд, 9У223,6, 12,1 Гц, ЗН), 3,68 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,06 - 3,00 (м, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,77 (д, 9-18,8 Гц, 2Н), 2,56 (с, 2Н), 2,45 (д, 9-18,0
Гц, 2Н), 2,29 - 2,21 (м, ЗН), 2,15 (к, 9У-11,8, 10,2 Гц, 4Н), 2,03 (д, 9-74 Гц, 2Н), 1,95 (д, 9У-11,5 Гц, 2Н), 1,79 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 1,39 (д, У-13,8 Гц, 2Н), 1,11 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР" (МАНІ. розрах. для СліНваСІМ5О75: 796,34; знайдено: 795,87.
Приклад 336
МНВос Стадія 1 МНВос Стадія 2 МН ю Я | уні | при Неї ке Ж- 336-1 О з36-2 о тадія З ни М
М М й
В мо л-к сі ()
Стадія 1: Реакційну суміш трет-бутил-(цис-3-(гідроксиметил)-циклобутил)карбамату (515 мг, 2,56 ммоль) та М, М-диметилкарбамоилхлориду (0,31 мл, 3,33 ммоль) у піридині нагрівали при 907 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали 5 мл льодяної води та розбавляли реакційну суміш етиловим ефіром (70 мл), промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином, сушили та концентрували, та очищали колонковою хроматографією, використовуючи 30-80 о ЕЮАс у гексані, з одержанням проміжної сполуки 336-1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 6,24 (с, 1Н), 3,98 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,34 (м,
Зо 2Н), 2,29 - 2,19 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадія 2: Одержання проміжної сполуки 336-2. Проміжну сполуку 336-1 (165 мг, 0,61 ммоль) розчиняли у ЕТОАс (1 мл) та потім додавали 4 н. НСІ у діоксані (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Через суміш пропускали газоподібний азот, щоб очистити Її від НСІЇ, та видаляли розчинник з одержанням сполуки 336-2.
Її використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Приклад 336 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи проміжну сполуку 336-2 та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дліи/хлороформ-а (3/1)) 6 7,66 (д, 1Н), 7,21 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,05 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,85 (д,
У-8,2 Гу, 1Н), 6,03 (дд, У-14,6, 7,6 Гц, 1Н), 5,59 (дд, у-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (м, 2Н), 4,05 - 3,99 (м, 4Н), 3,79 (дд, 9У-19,0, 12,5 Гц, ЗН), 3,71 - 3,63 (м, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,03 (дд, 9У-15,1, 9,7
Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,85 - 2,73 (м, 2Н), 2,55 - 2,39 (м, 5Н), 2,35 - 2,28 (м, 1Н), 2,21 (д, 9-17,3 Гц, 2Н), 2,07 (д, 9У-13,7 Гц, 2Н), 1,96 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 1,77 (дд, У-19,6, 9,7 Гц, 6Н), 1,41 - 1,32 (м, 2Н), 1,12 (д, У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР» МАНІ розрах. для СлНьаСІМ5О75: 796,34; знайдено:795,84.
Приклад 337 о) о д-й75,-бОоМе Стадія 1 у Стадія 2 ї Стадія З "й МШ8- вад бОзМе 7--- Ж соме о- рода: 337-1 337-2 то лу
Ге) а п й -9 о- / 337-3 СІ
Стадія 1: Енергійно перемішували суміш метил-5-форміл-1 Н-пірол-3-карбоксилату (400 мг, 2,61 ммоль), 1-бром-2-метоксиетану (982 мкл, 10,5 ммоль) та карбонату калію (722 мг, 5,22 ммоль) у ацетонітрилі (8,0 мл) при 80 "С. Через 210 хвилин реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури, фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 45 9о етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 337-1.
Стадія 2: Боргідрид натрію (274 мг, 7,24 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 337-1 (510 мг, 2,41 ммоль) у метанолі (10 мл) та тетрагідрофурані (5,0 мл) при 0 "С, та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 20 хвилин додавали етилацетат (125 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:0об., 2х80 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у М, М-диметилформаміді (6,0 мл) та перемішували отриману суміш, та охолоджували до -207С. Через шприц додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1,0 М у тетрагідрофурані, 4,11 мл, 4,1 ммоль). Через 10 хвилин через шприц додавали йодметан (342 мкл, 5,48 ммоль) та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 60 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл), діетиловий ефір (65 мл) та етилацетат (65 мл). Органічний шар послідовно промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (2:1 об.:об., 100 мл) та водою (100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 45 95 етилацетату у гексанах) з одержанням сполуки 337-2.
Стадія 3: Водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 3,18 мл, 6,4 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 337-3 (248 мг, 1,09 ммоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) та метанолі (3,0 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 70 "с.
Через 2 години отриману суміш залишали остигати до кімнатної температури та послідовно додавали водний розчин хлороводню (2,0 М, 3,5 мл), воду (5 мл) та насичений сольовий розчин (20 мл). Водний шар послідовно екстрагували дихлорметаном (2 х) та етилацетатом (30 мл), та сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію, фільтрували та
Зо концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 337-3.
Стадія 4: 3-«((Етиліміно)метилен)аміно)-М, М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (6,7 мг, 35 мкмоль) додавали до перемішаної суміші сполуки 106-4 (7,0 мг, 12 мкмоль), Х-3 (5,0 мг, 23 мкмоль) та 4-(диметиламіно)піридину (4,3 мг, 35 мкмоль) у дихлорметані (1,0 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 45 "С. Через 60 хвилин додавали етилацетат (30 мл). Органічний шар послідовно промивали водним розчином лимонної кислоти (5 9о мас., 30 мл) та водою (30 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0-10 95 метанолу у дихлорметані) з одержанням неочищеного прикладу 337. Неочищений продукт очищали обернено-фазовою хроматографією вна силікагелевій колонці С18 (0 - 10095 ацетонітрилу у воді) з одержанням прикладу 337. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 7,79 (д, 9У-8,6
Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,02-6,79 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,32- 6,06 (м, 1Н), 5,75-5,44 (м, 1Н), 4,72-3,02 (м, 14Н), 3,32 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,86-1,18 (м, 16Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМС: 815,1 (Ма-Ма)».
Приклад 338
Се
Б їй (в) то х І н о -
М 5 о / о с
Приклад 338 синтезували за таким же способом, як приклад 337, використовуючи 1-бром-3- метоксипропан замість 1-бром-2-метоксиетану. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-аб) б 7,79 (д, 9-86 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, 2Н), 7,13 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,01-6,76 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,37-6,06 (м, 1Н), 5,69-5,46 (м, 1Н), 4,57-2,97 (м, 14Н), 3,31 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,96- 1,18 (м, 18Н), 1,12 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМС: 829,1 (Мама) к.
Приклад 339 - (о
Х І
(о) зи ие бах УМ, (в) її Е о - сі
Приклад 339 отримували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи 5- (метоксиметил)-4-метилфуран-2-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон- дв) б 7,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 7,11 (д, У-8,8 Гц, ЗН), 6,93 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,08 (шс, 1Н), 5,61 (дд, У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,16-3,99 (м, 2Н), 3,88 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 3,73 (д, У9-13,1 Гу, 2Н), 3,38 (д, У-14,6 Гц, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,20-3,10 (м, 2Н) 2,87-2,69 (м, 2Н), 2,47 (с, АН), 2,25 (д, 9У-14,5 Гц, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 2,00-1,66 (м, 5Н), 1,14 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНаеСІМзО79: 750,29; знайдено: 749,94.
Приклад 340 - о н н Ге)
М. М. ро, (в) ї. 0-7 сі
Приклад 340 синтезували за таким же способом, як приклад 281, використовуючи 1-метил-2- оксабіцикло(|2.1.1)Ігексан-4-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,66 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 3-8,2 Гу, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,96 (дт, уУ-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-15,2, 8,7
Гц, 1Н), 4,15 - 3,88 (м, ЗН), 3,78 (т, У-16,6 Гц, 2Н), 3,70 - 3,52 (м, 8Н), 3,22 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,01 (дд, У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,88 - 2,60 (м, 2Н), 2,46 - 2,20 (м, ЗН), 2,18 - 2,07 (м, 1Н), 2,05 - 1,91 (м, 4Н), 1,90 - 1,78 (м, 2Н), 1,77 - 1,55 (м, 4Н), 1,35 (с, ЗН), 1,01 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНаеСІМаОв: 737,31; знайдено: 736,75.
Приклад 341 те ам Ще
Іо; нн о
М М.
Си теор 4 0-5
СІ
Приклад 341 синтезували за таким же способом, як приклад 281, використовуючи 5- оксаспіро(2.4і1гептан-1-карбонову кислоту та приклад 109. Суміш двох ізомерів розділяли та
Ко) вказували стереохімію довільно, але не абсолютно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,66 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-14,5, 5,3 Гц, 2Н), 6,97 (д, У-12,0 Гц, 2Н), 6,89 (д,
3-8,2 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,07 - 5,85 (м, 1Н), 5,49 (дд, У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,17 - 4,01 (м, 2Н), 3,95 (д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 3,91 - 3,72 (м, ЗН), 3,69 - 3,47 (м, ЗН), 3,27 - 3,17 (м, 6Н), 3,14 (д, 9У-1,8
Гц, ЗН), 3,01 (дд, У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,87 - 2,58 (м, ЗН), 2,44 - 2,31 (м, 2Н), 2,31 - 2,06 (м, 1Н), 2,00 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 1,74 (ддт, У-55,6, 20,6, 8,8 Гц, 6Н), 1,36 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 1,08 (т, 9У-6,9
Гц, 1Н), 1,00 (дд, у-6,8, 4,2 Гц, ЗН), 0,70 (дт, 9У-21,3, 5,1 Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзоНаеСІМаОво5: 737,31; знайдено: 736,87.
Приклад 342 - о о нн о
До Мова М
То Фі т 0-75
СІ
Приклад 342 синтезували за таким же способом, як приклад 281, використовуючи 5- оксаспіро(2.4Ігептан-1-карбонову кислоту та приклад 109. Вказували стереохімію довільно, але не абсолютно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,66 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, уУ-13,4, 5,2 Гц, 2Н), 6,98 (д, У-16,0 Гц, 2Н), 6,89 (дд, У-8,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,50 (дд, У-15,3, 8,6 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 3,95 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,90 - 3,71 (м,
ЗН), 3,71 - 3,60 (м, 2Н), 3,59 - 3,46 (м, 2Н), 3,22 (д, 9У-14,5 Гц, 4Н), 3,14 (д, 9У-1,8 Гц, ЗН), 3,01 (дд, 9У-15,2, 10,5 Гц, 1Н), 2,87 - 2,58 (м, 4Н), 2,44 - 2,32 (м, 2Н), 2,20 (д, У-54,6 Гц, 1Н), 1,99 (д, у-14,0 Гц, 2Н), 1,91 - 1,57 (м, 5Н), 1,40 (д, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,12 - 0,93 (м, 4Н), 0,70 (дт, 9У-20,0, 5,1
Гц, 1Н). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для СзоНалоСІМаОво: 737,31; знайдено: 736,87.
Приклад 343 (в у у о, д «о Стадія 1 п та Ще Стадія 2
Е пох 5-0 мив, у
Яру | теру г о / с о- о 359-2 343-1 і СІ он он
Я р ш-- 0-5 ам | У : у. Р 7 м У ме о |» Стадія З ух пет І»
МАК МВ, ЩО м ве ц / М / 7, о- 7 о- 343-2 с Приклад 343 сі
Стадія 1: Одержання проміжної сполуки 343-1: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 359-2 (1,4 г, 1,83 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали воду (2 мл), КгСОз (1,7 г, 18,3 ммоль) та перемішували при 60 "С впродовж 24 годин. Додавали додаткову кількість води та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску.
Стадія 2: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 184-1 (0,72 г, 1,1 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали З3-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (200 мг, 1,2 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід.НСЇІ (397 мг, 2,5 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (312 мг, 2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин.
Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим
Зо розчином. Органічну фазу сушили над МазО»4, фільтрували, концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією, використовуючи 0-1095 ДХМ/Меон, з одержанням проміжної сполуки 343-2.
Стадія 3: Перемішаний розчин проміжної сполуки 343-2 (100 мг, 0,13 ммоль), каталізатору
Ховейди-Граббса ІІ (33 мг, 0,039 ммоль) та ТФОК (44 мг, 0,39 ммоль) у 1,2-дихлоретані (38 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, з одержанням прикладу 343. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,84 -7,70 (м, 2Н), 7,52 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,64 (т, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,49 (тд, 9У-10,8, 4,1 Гц, 1Н), 4,75 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 4,48 (дт, У-7,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9У-18,9 Гц, 4Н), 3,92 (д, 9-15,1 Гу, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,49 (д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,28 (дд, У-15,3, 10,1 Гц, 2Н), 2,93 - 2,53 (м, 4Н), 2,39 (с, 2Н), 2,18 - 1,72 (м, 1ОН), 1,48 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 1,40 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,28 (с, 2Н), 0,93 - 0,72 (м, 2Н).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ я розрах. для СзвНавСІМ5Ове: 736,29; знайдено: 736,16.
Приклад 344 он жу
Ге! що "о Ме мем М"
ІД
7 Ї но 4
Ом 0-7 ще о- с
Приклад 344 синтезували за таким же способом, як приклад 344, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,79 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30-7,17 (м, ЗН), 7,15 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,95-5,81 (м, 1Н), 5,74 (дд, 9-15,1, 7,2 Гц, 1Н), 4,92 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 4,80-4,67 (м, 1Н), 4,44-3,31 (м, 12Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19 (дд, У-15,2, 8,7 Гц, 1Н), 3,13-1,40 (м, 15Н), 1,55 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,11-0,99 (м, ЗН). РХМС: 791,0.
Приклад 345 он ту о т, "о Їх
УЗ, М у во /
Ом 0-7 дк сі
Приклад 345 синтезували за таким же способом, як приклад 214, використовуючи проміжну сполуку 359-4 замість 106-4 (та (5)-2-(метоксиметил)оксиран замість (К)-2- (метоксиметил)оксирану. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 7,79 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,29- 7,17 (м, ЗН), 7,15 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,96-5,82 (м, 1Н), 5,74 (дд, 9У-15,2, 7,3 Гц, 1Н), 4,92 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 4,73 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 4,47-3,33 (м, 12Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19 (дд, У-15,1, 8,7 Гц, 1Н), 3,05-1,41 (м, 15Н), 1,56 (д, 9-7,1 Гц, 2Н), 1,11-0,98 (м, ЗН). РХМС: 791,0.
Приклад 346 то а -Б2, М
МС лю но су й
Ф) сі
Приклад 346 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 3- (метоксиметил)азетидину гідрохлорид, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Коо) йв) 6 7,65 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9У-8,2, 1,8
Гц, 1Н), 6,91 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,90 (дт, У-14,4, 6,8 Гу, 1Н), 5,49 (дд, у-15,2, 8,68 Гц, 1Н), 4,17 - 3,687 (м, 4Н), 3,83 - 3,68 (м, 2Н), 3,68 - 3,53 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 3,28 (с, ЗН), 3,20 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,13 (с, 4Н), 3,01 (дд, 9У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,87 - 2,59 (м, 4Н), 2,45 -2,31 (м, 2Н), 2,29 - 2,06 (м, 2Н), 2,04 - 1,57 (м, 7Н), 1,45 - 1,32 (м, 1Н), 1,01 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕРж(іт/2): РХМО-ІЕРк(іту/2): (МАНІ розрах. для СзеНаеСІМаОв: 725,31; знайдено: 725,06.
Приклад 347 т о хх і Є (9) ль 0-7
СІ
Приклад 347 отримували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (5)-3- метоксипіролідин, триетиламін та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,65 (д, 9-8,5 Гц, 51), 7,28 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-81, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81
Гц, 1ТН), 6,84 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,86 (дт, У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,20 - 3,87 (м, 4Н), 3,84 - 3,53 (м, 8Н), 3,24 (с, 4Н), 3,13 (с, ЗН), 3,02 (дд, 9У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,89 - 2,60 (м, 2Н), 2,44 - 2,30 (м, 2Н), 2,29 - 2,05 (м, 2Н), 2,04 - 1,56 (м, 8Н), 1,39 (тд, 9У-17,2, 14,6, 9,7
Гц, 7Н), 1,02 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СзвНаоСІМаОв5: 725,31; знайдено: 725,00.
Приклад 348 то пт дит чі и
Ам |» 7в5 наго; о 7
Сі
Приклад 348 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 1-(азетидин-З3-ілліімідазолу дигідрохлорид. РХМО-ІЕР(пт/7): |МеН| розрах. для
СзоНа?СІМеО55: 747,3090; знайдено: 747,13. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 9,16 (с, 1Н), 7,94 (т, уУ1,68 Гу, 1), 7,72 (д, 98,5 Гу, 1Н), 7,68 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 - 7,05 (м, 2Н), 6,96 - 6,87 (м, 2Н), 5,97 (дт, 9У-14,3, 6,5 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 5,35 (тд, у-8,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,68 - 4,51 (м, 2Н), 4,43 - 4,20 (м, ЗН), 4,13 - 4,00 (м, 2Н), 3,84 (д, У-1511 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 9-92, 3,6 Гц, 1Н), 3,70 - 3,57 (м, 2Н), 3,28 - 3,26 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,88 - 2,68 (м, 2Н), 2,52 - 2,40 (м, 2Н), 2,32 (п, 9-86 Гц, 1Н), 2,24 - 2,03 (м,
ЗН), 2,00 - 1,67 (м, 6Н), 1,43 (т, 9У-12,7 Гц, 1Н), 1,14 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 349 у о о дит дощ г
М. М,
В, М
Те су и о 7 сі
Приклад 349 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 4-(азетидин-З-іл)уморфоліну дигідрохлорид. РХМО-ІЕРч(пт/727): |МяНІ розрах. для
СлоНь2гСІМ5Ове: 766,3400; знайдено: 765,95. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,70 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 7,18 - 7,03 (м, ЗН), 6,97 - 6,82 (м, 2Н), 5,96 (дт, 9У-14,1, 6,6 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9-15,2, 91 Гц, 1Н), 4,39 - 4,15 (м, 5Н), 4,11 - 3,99 (м, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 3,83 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9-9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,69 - 3,59 (м, 2Н), 3,31 - 3,25 (м, 5Н), 3,24 (с, ЗН), 3,07 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,68 (м, 2Н), 2,53 - 2,40 (м, 2Н), 2,33 (п, 9У-8,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,23 - 2,04 (м, ЗН), 2,01 - 1,67 (м, 6Н), 1,42 (т, 912,6 Гу, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 350 те й їй о 9 м / но (о)
СІ
Приклад 350 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та (З3А)-3-метоксипіролідину гідрохлорид, та ОІЕА. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 (д, 3У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,08 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,01 - 5,91 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,29 (м, 1Н), 4,13 - 4,05 (м, 2Н), 4,05 - 4,00 (м, 1Н), 3,85 (д, У-15,4 Гц, 1Н), 3,76 (дд, У-9,3, 3,6 Гу, 1Н), 3,71 - 3,49 (м, 5Н), 3,48 - 3,39 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,13 - 3,03 (м, 1Н), 2,88 - 2,71 (м, 2Н), 2,54 - 2,43 (м, 2Н), 2,39 - 2,28 (м, 1Н), 2,24 - 1,67 (м, 12Н), 1,50 - 1,39 (м, 1Н), 1,18 - 1,11 (м, ЗН). РХМО-ІЕРк(іп/2): розрах. Н-- для СзвНаоСІМаОв: 725,31; знайдено: 724,95.
Приклад 351 - о бедовоь Є
М. М 785 М
Те фі й о 7 сі
Приклад 351 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 3- (дифторметил)азетидин та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,4, 2,0 Гц, 2Н), 6,96 - 6,89 (м, 2Н), 6,32 - 5,87 (м, 2Н), 5,58 (дд, 9-15,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,33 (дд, 9У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,24 - 3,93 (м, 5Н), 3,85 (д, 9-15,2 Гу, 1Н), 3,76 (дд, У-9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,18 - 3,00 (м, 2Н), 2,92 - 2,71 (м, 2Н), 2,55 - 2,29 (м, ЗН), 2,25 - 2,07 (м, ЗН), 1,97 - 1,70 (м, 5Н), 1,44 (т, 9-12,2 Гц, 1Н), 1,15 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР; кК(т/2): (МАНІ розрах. для Сз37На5СІБ2МаО55: 731,3; знайдено: 730,8.
Приклад 352 то й о ти і»
С Ма МГ о ц о 7 сі
Приклад 352 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та 3-(азетидин-3-ілокси)піридину дигідрохлорид. РХМО-ІЕР(пт/2): |МаНІ|" розрах. для
Са НавСІМ5Ове: 774,3087; знайдено: 773,82. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,41 (д, 9У-16,0 Гу, 25. 2Н), 7,76 (дд, У-27,1, 11,3 Гц, ЗН), 7,16 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 - 7,03 (м, 2Н), 6,95 - 6,86 (м, 2Н), 5,95 (дт, 9У-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,2, 91 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,32 (дд, 9У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,14 - 4,01 (м, 4Н), 3,83 (д, 9-15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,68 - 3,55 (м, 2Н), 3,29 - 3,25 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,66 (м, 2Н), 2,54 - 2,38 (м, 2Н), 2,32 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,23 - 2,04 (м, ЗН), 2,00 - 1,65 (м, 6Н), 1,42 (т, У-12,7
Зо Гц, 1Н), 1,13 (д, 9-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 353 ен / 9 0-5 0-5 і Н дей. Стадія 1 п Н | «0. Стадія 2 ру Ме в. М фа МБ М - ю- А - ї о су и Ге! в) / о-7 0-7 353-1 343-2 С СІ
Ге) он у М
Ма о кое с ія З Ме й кое
АЛЕ в) х тадія АЖ М 9 "су Її о / о-7 о- 7 353-2 Приклад 353 сі СІ
Стадія 1: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 343-2 (145 мг, 0,19 ммоль) у ДХМ (5 мл) на льодяній бані однією порцією додавали перйодинан Десса-Мартіна (241 мг, 0,56 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при кімнатній температурі та перемішували впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу сушили над М4о95зО»:, фільтрували, концентрували та очищали обернено- фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 9о ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, з одержанням проміжної сполуки 353-1.
Стадія 2: Перемішаний розчин проміжної сполуки 353-1 (50 мг, 0,06 ммоль), каталізатору
Ховейди-Граббса ІІ (16,6 мг, 0,020 ммоль) та ТФОК (22 мг, 0,19 ммоль) у 1,2-дихлоретані (19 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією, використовуючи 0-10 9о
ДХМ/Меон, з одержанням проміжної сполуки 353-2.
Стадія 3: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 174-2 (16 мг, 0,022 ммоль) у метанолі (2 мл) та Сесіз (16 мг, 0,065 ммоль) при 0 "С невеликими порціями додавали Мавна (1,2 мг, 0,033 ммоль) та перемішували при 0 "С впродовж 1 години. Суміш розбавляли 10 95 водним розчином хлориду амонію. Органічний розчинник видаляли на випарнику. Водний розчин, що залишився, двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію та потім концентрували. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрил з 0,1 95
ТФОК, з одержанням прикладу 353. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,84 - 7,72 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,33 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,21 (дд, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,5, 7,5 Гц, 1Н), 5,51 - 5,40 (м, 1Н), 4,11 (д, У-15,5 Гц, 4Н), 3,96 (д, 9У-16,1 Гц, 1Н), 3,84 - 3,68 (м, ЗН), 3,26 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,08 - 2,90 (м, 1Н), 2,85 - 2,72 (м, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,09 (д, 9-15,0 Гц, 5Н), 1,98 - 1,67 (м, 4Н), 1,56 (д, 9-7,3 Гу, ЗН), 1,28 (м, 2Н), 1,02 (д, 9У-6,9
Гц, 2), 0,92 - 0,78 (м, ЗН), 0,72 - 0,45 (м, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/7): (МАНІ. розрах. для
СзвНавСІМ5Ово: 736,29; знайдено: 736,16.
Приклад 354 о (о) а іх їх (о) ЩІ |» но, о 7
Зо СІ
Приклад 354 синтезували за таким же способом, як приклад 182, використовуючи 3- (дифторметокси)азетидин замість рац-(18, 2Н)-2-(1-метил-1Н-піразол-5-ілуциклопропан-1-аміну.
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дял) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 3-82, 2,0 Гц, 2Н), 7,00-6,88 (м, 2Н), 6,49 (т, 9У-74,0 Гц, 1Н), 5,97 (дт, У-14,4, 6,8 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9-15,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,32 (дд, У-14,7, 6,6 Гц, 2Н), 4,09 (д, 9У-1,8 Гц, ЗН), 3,85 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н),
3,76 (дд, У-9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,72-3,54 (м, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,08 (дд, У-15,2, 10,3 Гц, 2Н), 2,88-2,67 (м, ЗН), 2,55-2,43 (м, 2Н), 2,35 (к, У-8,9 Гц, 2Н), 2,25-2,08 (м, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,79 (тт, У-17,5, 9,5
Гц, ЗН), 1,45 (т, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,15 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/7): МАНІ» розрах. для
С37На5СІР2МаОво: 747,27; знайдено: 746,28.
Приклад 355 - о еЕ ше
Нн Ге) ій
Тая об М / о 5 сі
Приклад 355 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 3-(2,2- дифторетил)азетидин та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 1,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,12 (д, 952,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9у-2,6 Гц, 2Н), 6,02 - 5,93 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,0 Гу, 1Н), 4,30 (дд, 9У-14,8, 6,4 Гу, 1Н), 4,21 (ш, ЗН), 4,08 (д, 952,5 Гц, 2Н), 3,97 - 3,70 (м, 2Н), 3,73 - 3,57 (м, 2Н), 3,3 - 3,26 (м, 2Н), 3,26 (с, 2Н), 3,17 - 3,02 (м, 1Н), 2,97 - 2,75 (м,
АН), 2,56 - 2,43 (м, 1Н), 2,35 (к, У-9,3, 8,2 Гц, 1Н), 2,28 - 2,07 (м, ЗН), 2,01 - 1,78 (м, 4Н), 1,45 (т,
У-12,7 Гу, 1Н), 1,15 (д, У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МаНІ. розрах. для СзвНа;СІР2МаО5о: 745,3; знайдено: 744,8.
Приклад 356
Ге! ІФ) о снеуртеє» -коутон сере ц Шк -- о
М- : :
ОН Стадія 1 ко Стадія 2 хро о. о 356-1 356-2 о то
Си -----ж м в) Н дом
М з оо о
Приклад 356 СІ
Стадія 1: Синтез сполуки 356-1: До суміші етил-З3-гідрокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату (200,0 мг, 1,18 ммоль) та 1,3-діоксолан-2-ілметанолу (159 мг, 1,53 ммоль) у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі додавали три-М-бутилфосфін (309 мг, 1,53 ммоль), потім по краплям додавали дізопропілазодикарбоксилат (309 мг, 1,53 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та потім нагрівали при 70 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, очищали флеш- хроматографією на системі Сотбійазхі (12 г силікагель, 0-50 956 ЕАс/гексани). Потрібні фракції концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,80 (с, 1Н), 5,24 (т, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-3,9 Гц, 2Н), 4,30 (к, 9У-7,1 Гц, 2Н), 4,07 - 3,99 (м, 2Н), 3,99 - 3,93 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 1,37 (т, 9У9-7,1 Гу, ЗН).
Стадія 2: Синтез сполуки 356-2: Проміжну сполуку 356-1 (44,0 мг, 0,172 ммоль) розчиняли у
ЕЮН та обробляли 1 н. розчином Маон (0,21 мл, 0,21 ммоль) при 60 "С впродовж 1 години.
Зо Додавали додаткову кількість 1 н. розчину Маон (1,72 мл, 1,72 ммоль), реакційну суміш безперервно нагрівали впродовж 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, розбавляли ЕОАс, промивали 1 н. розчином НСЇ, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 356-2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 7,85 (с, 1Н), 5,24 (т, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9-3,9 Гц, 2Н), 4,08 - 3,91 (м, 4Н), 3,75 (с, ЗН).
Стадія 3: Приклад 356 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 та 356-2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,87 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,23 - 7,15 (м, 2Н), 7,12 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,11 - 5,99 (м, 1Н), 5,61 (дд, У-15,2, 8,9 Гц, 1Н), 5,23 (т, 9У-3,7 Гц, 1Н), 4,56 - 4,45 (м, 2Н), 4,37 (дд, У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 413 -4,04 (м, 2Н), 4,02 - 3,96 (м, 2Н), 3,96 - 3,83 (м, 4Н), 3,78 (дд, уУ-8,9, 3,6 Гц, 1Н), 3,73 - 3,66 (м, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 3,09 (дд, У-15,3, 10,2 Гц, 1Н), 2,89 - 2,75 (м, 2Н), 2,54 - 2,36 (м, ЗН), 2,29 - 2,09 (м, 4Н), 1,97 - 1,71 (м, 6Н), 1,50 - 1,40 (м, 1Н), 1,16 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): розрах. Не для Си НьоСІМ5Ова: 808,31; знайдено: 807,99.
Приклад 357 то
Мт щі "В М
КД і о Ссу / о - сі
Приклад 357 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи (1г, Зг)-3- фторциклобутан-1-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,69 (д, 3У-8,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, 915,4 Гц, 1Н), 5,62 (дд, 9У-15,4, 8,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 4,23 (д, 912,7
Гц, ТН), 4,03 (с, 2Н), 3,89 - 3,71 (м, ЗН), 3,66 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 3,29 (с, АН), 3,07 (дд, уУ-15,2, 9,9 Гц, 1Н), 2,89 - 2,70 (м, ЗН), 2,64 - 2,50 (м, ЗН), 2,50 - 2,31 (м, 5Н), 2,20 (с, 2Н), 2,10 (д, У-13,6 Гу, 1Н), 1,96 (с, 2Н), 1,80 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,41 (т, У-13,1 Гц, 1Н), 1,14 (д, 9-64 Гц,
ЗН). РХМО-ІЕР ж (МАНІ розрах. для Сз7НавСІЕМаО5: 713,29; знайдено: 712,75.
Приклад 358 о ія (6) ли ве Ї | М
ТМ жо Д ге! 7 сі
Приклад 358 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 5- (метоксикарбоніл)-1-метил-1 Н-пірол-З-карбонову кислоту та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-о) б 7,74 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-6,4, 1,8 Гу, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-2,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 5,96 (дт, У-14,6, 6,6 Гу, 1Н), 5,59 (дд, У-15,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,17 - 4,03 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,91 - 3,69 (м, 7Н), 3,29 (д, 9У-5,6 Гц, 4Н), 3,06 - 2,90 (м, 2Н), 2,88 - 2,68 (м, ЗН), 2,45 (д, 9У-10,3 Гц, 2Н), 2,32 - 1,57 (м, 8Н), 1,48 - 1,23 (м,
ЗН), 1,11 (д, 9-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/27): (МяНІ|ї розрах. для СлоНа?СІМаО75: 763,29 знайдено: 763,12.
Приклад 359 он
Мт»
Ми их (- -кі н о к фі 7 М о о ї о т- сі
Спосіб 1:
Стадія 1: До перемішуваного розчину (5)-6і--хлор-5-((1В, 28)-2-((5)-1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої511 ,4|оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонової кислоти (500 мг, 1,068 ммоль) у тетрагідрофурані додавали піридин (337 мг, 4,24 ммоль) та оцтовий ангідрид (545 мг, 5,34 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі, потім випарювали розчинники. Залишок розчиняли у етилацетаті та промивали водою. Органічний шар концентрували. Тверду речовину розчиняли у СНоСі» та охолоджували до 0 "С. До отриманої суміші по краплям додавали 5ОСІ» (2 мл) при енергійному перемішуванні.
Перемішували суміш при 0 "С та залишали повільно нагріватися до кімнатної температури.
Після завершення реакції до суміші додавали воду та енергійно перемішували впродовж ночі.
Потрібний продукт екстрагували у ДХМ. Органічну фазу сушили над Мд25054 та випарювали при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 359-1. о
Ж ІЙ он (в) : Ук З ). о ще Стадія ' о СМ Стадія 2 (Ф) т, ЩІ КИ
М -т но м-н но - - Й Е йо жи фі (в) / Ге) 7 5 35941 359-2 о
СІ сі ста 3 б о он ох
Мт» іа . Тв, тп |» ія 4 (Ф) т ап (-
Стадія 5 о Стадія Е Ох п НОМ, М. 07-- ум, М риклад359..-- Ом ге щи фі о-7 о у, 359-4 359-3
СІ СІ
Стадія 2: До перемішуваного розчину сполуки 359-1 (200 мг, 0,39 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали М-(5)-аміно(2Е, 35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)(оксо)-16-сульфаніліден)-2,2,2- трифторацетамід (110-2-2) (110 мг, 0,41 ММОЛЬ), 1--"З-диметиламіно-пропіл)-3- етилкарбодіїмід-.НСІ (122 мг, 0,78 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (96 мг, 0,78 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мо95О»:, фільтрували, концентрували та очищали нормально-фазовою хроматографією, використовуючи 20-80 95 суміш ЕАс/гексани, з одержанням проміжної сполуки 359-2.
Стадія 3: Синтез проміжної сполуки 359-3: Перемішаний розчин проміжної сполуки 359-2 (250 мг, 0,33 ммоль), каталізатору Ховейди-Граббса ІІ (61 мг, 0,098 ммоль) у 1,2-дихлоретані (90 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та використовували залишок на наступній стадії.
Стадія 4: Одержання проміжної сполуки 359-4: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 359-3 (58 мг, 0,079 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали воду (1 мл) та К2СОз (38 мг, 0,39 ммоль) та перемішували при 60 "С впродовж 24 годин. Додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію та видаляли розчинник при зниженому тиску.
Стадія 5: Приклад 359 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 3- метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту та проміжну сполуку 359-4. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,83 - 7,66 (м, ЗН), б 7,33 (с, 1Н), 7,21 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-23 Гу,
Зо 1Н), 6,95 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,85 - 5,74 (м, 1Н), 5,70 - 5,62 (м, 1Н), 4,19 - 4,00 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,31 (д, 9-14,2 Гц, 2Н), 3,07 (д, У-15,7 Гц, 2Н), 2,89 - 2,69 (м, ЗН), 2,61 - 2,35 (м, ЗН), 2,25 - 1,67 (м, 1ОН), 1,58 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,44 (т, 9-12,5 Гц, 2Н), 1,28 (с, 2Н), 1,02 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ к розрах. для СзвНавСІМ5Ов5: 736,29; знайдено: 736,10.
Спосіб 2 щ т - отв щі хо х - тв
М Стадя! 9 "7 Стадія 2 М Стадія З оо каф / пк М ж СХ и - є, М о-7 СХ и о-7 ну Сх - о оо о / 7 ев а Су 359-2-3 сі (сталих он пк е Стадія 5 м й
Стадія 6 ох У о
Приклад 359 .7--- шле кі о! х й нж «ех й оо я Щ, т 359-4 Сі 359-2-4 ї-
Стадія 1: трет-Бутилхлордиметилсилан (4,5 г, 1,2 екв.) додавали до розчину (5)-6'-хлор-5- ((18, 2І8)-2-((5)-1-гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н, г'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонової кислоти (12 г, 24,9 ммоль) та імідазолу (22 г, 1,3 екв.) у ДМФА (60 мл). Через 2 години реакційну суміш розбавляли ЕЮАс та промивали водою, 5 95 водним розчином ГіСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок піддавали колонковій флеш-хроматографії (силікагель, 0-100 95 ЕАс/гексани). Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням сполуки 359-2- 1 (14,5 г, 97 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 7,69 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,46 - 7,38 (м, 2Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,97 - 6,90 (м, 1Н), 5,82 (ддд, 9-16,7, 10,4, 6,0 Гц, 1Н), 5,23 (дт, 9-17,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,05 (дт, У-10,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,20 - 4,03 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН), 3,59 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 9У-14,5, 4,0 Гц, 1Н), 3,38 - 3,21 (м, 2Н), 2,79 (к, У25,3 Гц, 2Н), 15. 2,69 (тд, 9У-8,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,22 -210 (м, 1Н), 2,10 - 1,86 (м, 2Н), 1,77- 1,68 (м, 2Н), 1,65 - 1,49 (м, У-9,3 Гц, ЗН), 0,91 (с, 9Н), 0,05 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН). РХМО-ІЕРта: МАНІ" розрах. для
СзаНавСІМО45і: 596,3; знайдено: 596,2.
Стадія 2: Проміжну сполуку 359-2-1 (14,5 г, 24,3 ммоль) об'єднували з гідроксидом літію (2,3 г, 4 екв.), водою (97 мл), метанолом (100 мл) та тетрагідрофураном (150 мл). Суміш нагрівали при 60 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, потім підкисляли решту розчину 1 н. водним розчином НСІ (120 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс та сушили об'єднані органічні фази над сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 359-2-2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 56 7,70 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 2Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 5,80 (ддд, у-16,68,10,4, 6,0 Гц, 1Н), 5,24 (дт, 9У-17,2, 1,6 Гц, 1Н), 5,05 (дт, 9У-10,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,19 - 4,04 (м,
АН), 3,61 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,51 (дд, 9У-14,5, 4,0 Гц, 1Н), 3,36 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 9У-14,5, 9,5 Гц, 1Н), 2,79 (д, 94,5 Гц, 2Н), 2,71 (тд, У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,20 - 2,11 (м, 1Н), 2,06 - 1,83 (м, 1Н), 1,77 (к, 9У-8,4, 7,8 Гц, 2Н), 1,65 (к, У-9,3 Гц, 2Н), 1,55 (к, 9У-12,9, 12,2 Гц, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,05 (д, 9-4,5 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР та: МАНІ: розрах. для СззНа«СІМОа5і: 582,3; знайдено: 582,5.
Зо Стадія 3: Проміжну сполуку 359-2-2 (13,2 г, 22,7 ммоль) об'єднували з проміжною сполукою 110-1-2 (7,72 г, 1,05 екв.), гідрохлоридом 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (3,87 г, 1,10 екв.), 4-диметиламінопіридином, (3,05 г, 1,10 екв.) та ДХМ (160 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (200 мл) та промивали водою (150 мл), насиченим розчином МансСоОз (150 мл) та насиченим розчином
МН:СІ (150 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок піддавали колонковій флеш-хроматографії (силікагель, 0-100 95
ЕОАс/гексани). Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 359-2-3. РХМО-ІЕР те: |ІМАНГ орозрах. для
СлеНевСІМзОв55і: 888,4; знайдено: 889,6.
Стадія 4: Проміжну сполуку 359-2-3 (16,2 г, 18,2 ммоль) об'єднували з ДХМ (300 мл) та трифтороцтовою кислотою (100 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Вищезазначені реагенти об'єднували та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Більшу частину летких сполук видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ (100 мл). Отриманий розчин промивали насиченим розчином Мансоз (2х300 мл). Водний шар промивали ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію, та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш-хроматографії (0-100 96 ЕОАс/гексани). Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 359-2-4. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 7,83 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,51 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, 922,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 5,85 (ддт, У-16,2, 11,4, 5,7 Гц, 1Н), 5,75 (дт, 9У-10,4, 7,3 Гц, 1Н), 5,33 - 5,23 (м, 1Н), 5,15 - 5,06 (м, ЗН), 4,21 - 4,03 (м, 1Н), 3,94 (д, У-14,8 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,60 - 3,48 (м, 1Н), 3,26 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,12 (дд, У-14,8, 8,9 Гц, 1Н), 2,81- 2,71 (м, ЗН), 2,58 (дт, У-18,8, 8,5
Гу, 2Н), 2,18 (дд, уУ-13,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,11 - 1,99 (м, 5Н), 1,99 - 1,89 (м, 1Н), 1,85 (к, 929,2, 8,6 Гц, 2Н), 1,74 - 1,43 (м, ЗН), 1,37 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ: розрах. для СзаНа«СІМзО45: 626,3; знайдено: 626,8.
Стадія 5: Розчин проміжної сполуки 359-2-4 (300 мг, 0,48 ммоль) у ДХЕ (20 мл) дегазували аргоном впродовж 5 хвилин. Додавали МОО (60 мг, 3,0 екв.) та каталізатор Ховейди-Граббса ІІ (60 мг, 0,20 екв.). Суміш перемішували та дегазували впродовж 10 хвилин. Суміш нагрівали при 70 7С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували та додавали АСМ. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок піддавали колонковій рлеш-хроматографії (силікагель, 20-100 Фо (20 95 Меон/ЕЮАс)у/гексани). Фракції, які містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 359-4. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,17 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 - 7,43 (м, 2Н), 7,20 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 5,81 (дд, У-16,1, 4,2 Гц, 1Н), 5,77 - 5,65 (м, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,10 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 3,83 (дд, У-15,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,77 (д, 914,5 Гц, 1Н), 3,57 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,37 (д, 1Н), 3,15 - 3,07 (м, 1Н), 2,83 - 2,73 (м, ЗН), 2,73 - 2,60 (м, 1Н), 2,51 (дт, У-17,1, 96 Гц, 2Н), 252,16 (т, У-14,5 Гц, 1Н), 2,08 - 2,02 (м, 1Н), 2,01 - 1,77 (м, 4Н), 1,72 - 1,47 (дд, У-18,1, 9,2 Гц, 4Н), 1,41 (м, 4Н), 1,11 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР та: МАНІ" розрах. для Сз2НаоСІМзО5: 598,3; знайдено: 598,5.
Стадія 6: Приклад 359 отримували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи проміжну сполуку 359-4 та 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту.
Приклад 360
НО, є; МИ, о чт т чт п--
Н Стадія 1 Н Стадія 2 о
М о, Ге) я м"
М, - й о це с -- 65 о ВМ в -
МН: Стадія З н нн й (в)
СІ
Стадія 1: Одержання транс-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)уциклобутил-диметилкарбамату: трет-бутил-транс-(З-гідроксициклобутил)карбамат (1000,0 мг, 5,341 ммоль) обробляли хлорангідридом диметилкарбамінової кислоти (1723,0 мг, 16,02 ммоль, 3,0 екв.) у присутності
ОМАР (1957,5 мг, 16,02 ммоль, З екв.) та ОІРЕА (3451,4 мг, 26,70 ммоль, 5 екв.) У ДХЕ (20 мл) при 60 "С впродовж 15 годин. Реакційну суміш гасили водою (30 мл) та повністю екстрагували
ЕКОАс (30 мл х 3). Отриманий органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг25О05. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману неочищену суміш очищали колонковою хроматографією на силікагелі (13-50 96 ЕІОАс/гексан) з одержанням транс-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)уциклобутилдиметилкарбамату.
Стадія 2: Одержання транс-3-аміноциклобутилдиметилкарбамату, біс-солі З хлористоводневою кислотою: Транс-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклобутил- диметилкарбамат (114,2 мг, 0,442 ммоль) обробляли 4 н. НСІ (6 мл) при кімнатній температурі.
Через 2 години видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням транс-3- аміноциклобутилдиметилкарбамату, біс-солі з хлористоводневою кислотою.
Стадія 3: Приклад 360 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи транс-3-аміноциклобутилдиметилкарбамат, біс-сіль з хлористоводневою кислотою, та приклад
109. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-дв) б 7,70 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,12 (дд, 3-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (шс, 1Н), 5,48 (шс, 1Н), 4,96 (Бг5, 1Н), 4,30 (шс, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,94-3,55 (м, ЗН), 3,51-3,16 (м, 7Н), 2,89 (д, 9У-13,0 Гц, 6Н), 2,75 (д, 9У-16,5 Гц, 2Н), 2,64-1,55 (м, 16Н), 1,38 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,02 (д, У-6,7 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРк(ті/2): (МАНІ розрах. для СлоНьзСІМ5О75: 782,33; знайдено: 781,74.
Приклад 361
То ро; (в) же
ВДС АЛ
М МоЗ2 нН нс фі і 0-5
СІ
Приклад 361 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи 3- метоксибіцикло!|1.1.1|пентан-1-аміну гідрохлорид та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) 7,69 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,25 (шс, 1Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (м, 2Н), 6,80 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,05-3,92 (м, ЗН), 3,89-3,62 (м, ЗН), 3,42 (д, 9У-10,2 Гу, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,13 (дд, 9У-15,2, 10,2 Гц, 1Н), 2,79-2,06 (м, 11Н), 1,99 (с, 6Н), 1,97- 1,67 (м, ЗН), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): МАНІ. розрах. для
СзеНвоСІМаОво: 737,31; знайдено: 736,72.
Приклад 362
То
ЦО т і» ва: МГ о М о 7 сі
У 4-драхмову колбу завантажували приклад 109 (1 екв., 0,025 ммоль, 15 міру), дифенілкарбонат (8 екв., 0,201 ммоль, 43,0 мг), М, М-диметиламінопіридин (5 екв., 0,125 ммоль, 15,3 мг) та Месм (0,75 мл). Реакційну колбу закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. У окремій колбі обробляли гідрохлорид З3-метоксиазетидину (10 екв., 0,251 ммоль, 31,0 мг), використовуючи Месм (0,5 мл) та триетиламін (40 екв., 1,0 ммоль, 0,14 мл), потім об'єднували з реакційною сумішшю, закривали та нагрівали до 50 "С впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували та очищали препаративною ВЕРХ (60-100 96 МесМ у воді, 0,1 96 ТФОК), та ліофілізували з одержанням потрібного продукту, прикладу 362. РХМО-
ІЕРж(т/2): МАНІ" розрах. для Сз7На;СІМаОв5: 711,2978; знайдено: 710,79. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,73 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-28,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,02 (м, 2Н), 6,96 - 6,85 (м, 2Н), 5,96 (дт, У-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 4,29 (дд, У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 4,06 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 3,683 (д, 915,2 Гц, ЗН), 3,74 (дд, 9-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,63 (т, 9У-17,6 Гц, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,30 - 3,25 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,66 (м, 2Н), 2,45 (дд, 9-12,6, 7,9 Гц, 2Н), 2,32 (п, 9-91 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, 9У-27,8, 14,4, 8,6 Гц,
ЗН), 2,01 - 1,63 (м, 6Н), 1,42 (дд, 9У-14,2, 10,8 Гу, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 363
То н Ге) 7
М М, ща М
Тесу / о 7
СІ
Приклад 363 синтезували за таким же способом, як приклад 362, використовуючи приклад 109 та З-метокси-З-метилазетидину гідрохлорид. РХМСО-ІЕРн(пт/2): |МАНІ розрах. для
СзвНазСІМаОвє5: 725,3134; знайдено: 724,90. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц,
1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 - 7,05 (м, 2Н), 6,95 - 6,86 (м, 2Н), 5,96 (дт, 9У-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 4,29 (дд, 9У-14,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,11 - 4,02 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,88 - 3,54 (м, 6Н), 3,31 - 3,29 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,87 - 2,69 (м, 2Н), 2,52 - 2,40 (м, 2Н), 2,33 (к, 9У-9,0 Гц, 1Н), 2,23 - 2,03 (м, ЗН), 1,98 - 1,66 (м, 6Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 - 1,36 (м, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 364
То
ОК в Тесс і о! 7-
СІ
У висушену у печі 4-драхмову колбу завантажували (15, 2К)-2-фторциклопропанкарбонову кислоту (15 екв., 0,376 ммоль, 39,2 мг), толуол (0,75 мл), триетиламін (16,5 екв., 0,414 ммоль, 0,058 мл) та дифенілфосфорилазид (15 екв., 0,376 ммоль, 0,081 мл). Колбу закривали та нагрівали до 85 "С на попередньо нагрітій піщаній бані впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли прикладом 109 (1 екв., 0,025 ммоль, 15 мг"), закривали та нагрівали до 45 "С впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕОАс, промивали напівнасиченим водним розчином Мансо»з, нейтралізували 1 н. розчином НСІ та промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (60-100 95 МесмМ у воді, 0,195 ТФОК) та ліофілізували з одержанням потрібного продукту, прикладу 364. РХМО-ІЕРчж(Іт/2): (МН розрах. для
СзвНа«СІЕМаО55: 699,2778; знайдено: 698,72. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 7,71 (д, 9У-8,5 ГЦ, 1Н), 7,19 - 7,05 (м, ЗН), 6,98 - 6,84 (м, 2Н), 5,99 (дд, 914,6, 7,5 Гу, 1Н), 5,58 (дд, У-15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,69 - 4,46 (м, 1Н), 4,26 (дд, У-14,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,11 - 3,98 (м, 2Н), 3,86 - 3,61 (м, 4Н), 3,30 - 3,26 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,95 (ддд, 9У-20,9, 10,0, 5,1 Гу, 1Н), 2,87 - 2,68 (м, 2Н), 2,55 - 2,41 (м, 2Н), 2,41 - 2,29 (м, 1Н), 2,25 - 2,04 (м, ЗН), 2,01 - 1,67 (м, 6Н), 1,41 (т, 9-12,2 Гу, 1Н), 1,37 - 1,22 (м, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,96 (дддд, 9У-11,9, 7,8, 6,7, 5,3 Гц, 1Н).
Приклад 365
То ит не їбебоу о 7 сі
Приклад 365 синтезували за таким же способом, як приклад 316, використовуючи проміжну сполуку 316-3 (безпосередньо зі стадії 3) та приклад 109. Абсолютну конфігурацію цис-
Зо циклопропанових стереоцентрів не визначали та позначали довільно. РХМО-ІЕР-(т/7): (МАНІ розрах. для Сз7На7СІМаОво: 711,2978; знайдено: 710,84. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аа) б 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 7,10 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,90 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,01 (дт, У-14,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-15,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,26 (тд, У-15,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,11 - 3,98 (м, 2Н), 3,89 - 3,60 (м, 5Н), 3,44 - 3,36 (м, 1Н), 3,31 - 3,26 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,05 (дд, У-15,2, 10,4
Гц, 1Н), 2,87 - 2,63 (м, ЗН), 2,54 - 2,41 (м, 2Н), 2,35 (дт, 9-17,7, 9,6 Гц, 1Н), 2,25 - 2,03 (м, ЗН), 2,01 - 1,66 (м, 6Н), 1,42 (т, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,35 - 1,21 (м, 1Н), 1,12 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,99 (к, 9У-7,4
Гц, 1ТН), 0,44 (к, 9-56 Гц, 1Н).
Приклад 366
ОЗ о ее У х ке
М ни З М (о) о- 7 ра о сі
Приклад 366 синтезували за таким же способом, як приклад 367, використовуючи приклад 223 та 4-(2-йодетилуморфолін замість йодетану. РХМО-ІЕРч(пт/27): |ІМяНІ|- розрах. для
СазНь5СІМеО75: 835,4; знайдено: 835,0.
Приклад 367
У реє їй "м з Н (Ф) М у Ж Х, в) о 7
Ге! в) -ЖКО
СІ
Приклад 223 (10 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у ДМФА (0,1 мл). Додавали Ман при кімнатній температурі, потім йодетан (10 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С у металічному нагрівальному блоці. Перебіг реакції контролювали за допомогою РХМС. Після виявлення повного вичерпування вихідної речовини залишок безпосередньо очищали обернено-фазовою
ВЕРХ на системі Сіїзоп (60:40 -- 100 Месм/Нго, 0,1 95 ТФОК) з одержанням прикладу 367.
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СзеНаивСІМ5Ово: 750,3; знайдено: 750,0.
Приклад 368
У -Ь,о о ке у о те м х | КЗ ще і ЩІ « Стадія 2 Н- де с М Стадія 1 нг (в) у Ге) ом М залиш не, 5 0-7 зви 368-2
Ге СІ СІ
Стадія З то ке
А Мт ли Стадія 4 ві
Н' о ее -- нм. Ге) хх
МеВ. кв. М кавова го 5 о-47 о 368-3
Приклад 368
СІ СІ
Стадія 1: До перемішуваного розчину (5)-6-хлор-5-((18, 2І8)-2-((5)-1- метоксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н, 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонілхлориду (600 мг, 1.19 ммоль) у ацетонітрилі (12 мл) додавали піридазин (105 мг, 1,31 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували впродовж 10 хвилин. Додавали розчин суміші діастереомерів (3К)-М'«(трет-бутилдиметилсиліл)гепт-6-ен-3-сульфонімідаміду (383 мг, 1,31 ммоль) у ацетонітрилі та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу сушили над Моа50О5, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 368- 1.
Стадія 2: До перемішуваного розчину сполуки 368-1 (700 г, 1,09 ммоль) у ДХМ (14 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (334 мг, 1,53 ммоль), триметиламін (132 мг, 1,3 ммоль) та 4- (диметиламіно)піридин (13 мг, 0,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали 1 н. НСІ, насиченим сольовим розчином та потім насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 368-2.
Стадія 3: Перемішаний розчин сполуки 368-2 (600 мг, 0,81 ммоль) та каталізатору Ховейди-
Граббса ІІ (50,6 мг, 0,08 ммоль) у 1,2-дихлоретані (270 мл) дегазували аргоном. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали обернено- фазовою хроматографією, використовуючи 65-95 95 ацетонітрилу з 0,1 96 ТФОК, з одержанням сполуки 368-3.
Стадія 4: До перемішуваного розчину сполуки 368-3 (80 мг, 0,13 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)оцтову кислоту (31 мг, 0,196 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-.НСІ (40 мг, 0,26 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (31,9 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали 1 н. розчином НСІ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МБО», фільтрували, концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрилу з 0,1 95
ТФОК, з одержанням прикладу 368, "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,71 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9У-8,3, 1,9 Гу, 1Н), 7,37 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9у-52,3 Гу, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,75 (тд, 9У-11,0, 5,2 Гц, 1Н), 5,38 (т, У-10,3 Гц, 1Н), 4,16 (с, ЗН), 4,11- 3,92 (м, 5Н), 3,84 (д, 9-15,3 Гу, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,55 (ддд, 9У-11,8, 8,7, 4,1 Гц, ЗН), 3,41 (д, 9У-14,7 Гц, 2Н), 3,31 (с, 5Н), 2,96-2,64 (м, ЗН), 2,39 (к, 9У-8,8 Гу, 1Н), 2,28 (т, 9У-13,7 Гц, 2Н), 2,19- 1,58 (м, 15Н), 1,42 (т, У-12,8 Гц, 1Н), 1,25 (с, 2Н), 1,02 (т, 9-74 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР; к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоН52СІМ3О75: 754,32; знайдено: 754,15.
Приклад 369
Е Е о Е о
С АК се , 0 Стадія2 0 ів; Стадія 1 о ад в: - -з32ь Ге! Її»
Стадія З Е УСС (в) /
Приклад 369 С
Стадія 1: (ЗК, 45)-3-Фтортетрагідро-2Н-піран-4-ол (500 мг, 4,162 ммоль) та бензил-2- бромацетат (1,049 г, 4,579 ммоль, 1,1 екв.) обробляли КНМО5 (1,0 М у ТГФ, 4,16 мл, 4,16 ммоль) у ТГФ (15 мл) при -78 "С впродовж 2 годин. Отриману суміш концентрували, видаляючи
ТГФ, та суспендували залишок у СНеоСі». Суспензію відфільтровували та концентрували фільтрат з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-40 95 ЕЮАс/гексан) з одержанням бензил-2-((З3В, 45)-3- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уоксидацетату. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,41-7,29 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,81-3,70 (м, 1Н), 3,61-3,41 (м, ЗН), 2,02-1,92 (м, 1Н), 1,86-1,80 (м, 1Н).
Стадія 2: Бензил-2-((ЗА, 45)-3-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл/уокси)ацетат (50,0 мг, 1,983 мг) обробляли 10 95 Ра/С (1,9 мг) у ЕЮАс (5 мл) у атмосфері водню при атмосферному тиску впродовж 2 годин. Каталізатор відфільтровували через целіт та концентрували отриманий фільтрат. Неочищену 2-((ЗВ, 45)-3-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)оцтову кислоту відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення та визначення характеристик.
Стадія 3: Приклад 369 синтезували за таким же способом, як приклад 21, використовуючи 2- (ЗА, 45)-3-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)оцтову кислоту. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,74 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,18 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, У9-2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,93 - 5,64 (м, 2Н), 4,98 - 4,77 (м, 1Н), 4,35 - 4,20 (м, 2Н),
4,15 - 3,97 (м, 4Н), 3,88 (п, 9У-9,4 Гц, ЗН), 3,81 - 3,51 (м, 5Н), 3,29 (с, ЗН), 3,06 - 2,96 (м, 1Н), 2,81 - 2,69 (м, ЗН), 2,47 - 2,21 (м, 4Н), 2,14 - 2,02 (м, 4Н), 1,92 (п, У-8,6 Гц, ЗН), 1,77 - 1,69 (м, ЗН), 1,38 (т, 9-12,9 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к«(Іт/2): (МАНІ розрах. для СзвНа7СІЕМ3О75: 744,28; знайдено: 744 28.
Приклад 370 то ав
Ге) ЛУ , гом М
Гв Но ій е)
СІ
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,75 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,95 - 6,93 (м, 2Н), 5,99-5,92 (м, 1Н), 5,59 (дд, У-15,2, 9,2 Гу, 1Н), 4,54-4,49 (м, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,84 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 9У-9,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,65 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,37-3,29 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,16 - 3,06 (м, 1Н), 2,88 - 2,73 (м, ЗН), 2,50 - 1,72 (м, ТОН), 1,57 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,45 (т, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,16 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР та: МАНІ" розраховано для Сз5На СІЕзМзО55: 708,25; знайдено: 708,2.
Приклад 371
Суміш 3-гідрокси-3-метилциклобутанкарбонової кислоти (2,6 мг, 0,0196 ммоль) та прикладу 110 (8,0 мг, 0,0131 ммоль) у ДХМ (1,0 мл) охолоджували до 0"С. Додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід, НСІ сіль (5,0 мг, 0,0261 ммоль), потім ОМАР (3,2 мг, 0,0261 ммоль). Реакційну суміш прибирали з охолоджуючої бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували для видалення ДХМ, розбавляли
ДМФА (1 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі аїйвоп (60-100 95 АСМ/НгО з 0,195 ТФОК). Потрібні фракції об'єднували та заморожували з одержанням прикладу 371. РХМО-ІЕРж(Іт/2): розрах. На для СзоНвоСіІМзОв5: 724,31; знайдено: 723,99. то р: и о о (о) сі
Приклад 372 то ит ще У
З М, в М ней Фі и
СІ
Приклад 306 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи 7-гідрокси- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2-карбонову кислоту та приклад 109. РХМО-ІЕРж(т/2): (МАНІ розрах. для СліНаоСІМаОв5: 761,3; знайдено: 761,0.
Приклад 373 о)
Вос Стадія 1 В Стадія 2 В АХ ) - -Б-- Вос. ЖЗО6--- Вос. М 373-1 373-2 то
Стадія З Хо Стадія 4 лк поло и б х
НМ м" ЗНеЇ ї 5. М
М М УМ й
КИ до ОВ 373- Приклад 373 СІ
Стадія 1: Синтез сполуки 373-1: трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (139 мг, 0,742 ммоль) розчиняли у ДХМ (5,0 мл) та охолоджували до 0 "С, додавали перйодинан
Десса-Мартіна (409 мг, 0,965 ммоль). Реакційну суміш прибирали з охолоджуючої бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім реакційну суміш обробляли 1 н. тіосульфатом натрію (10,0 мл) та насиченим розчином МанСОз (10,0 мл), енергійно перемішували впродовж 15 хвилин. Потім суміш розбавляли ДХМ (20,0 мл), розділяли шари та промивали органічний шар насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 373-1.
Стадія 2: Синтез сполуки 373-2: (Завб5)-1,3,4,6,7,8,9,9да-октагідропіразиної|2,1-с|/1,4оксазину дигідрохлорид (713 мг, 3,31 ммоль) суспендували у ДХМ (10,0 мл) при кімнатній температурі, по краплям додавали 2595 мас. МаОМе у Меон (1,55 мл). Отриману молочну суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували, обробляли Е(ОАс при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім фільтрували. Фільтрат концентрували та сушили над вакуумною лінією впродовж ночі. Сполуку у формі вільної основи (57,6 мг, 0,405 ммоль) розчиняли у ДХМ (4,0 мл) при кімнатній температурі. Додавали сполуку 373-1 (50,0 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 годин, потім додавали 5ТАВ (85,8 мг, 0,405 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, видаляючи ДХМ, знову розчиняли у ЕІАс та обробляли 1 н. Маон, розділяли шари. Водний шар двічі екстрагували ЕМОАс. Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 373-2. РХМОС-
ІЕРжк(т/2): розрах. Н.я для Сів6НгоМзОз: 312,22; знайдено: 312,23.
Стадія 3: Синтез сполуки 373-3: Сполуку 373-2 (84,0 мг, 0,27 ммоль) розчиняли у ДХМ (1,0 мл) при кімнатній температурі, додавали 4 н. НСІ у 1,4-діоксані (0,27 мл, 1,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, три рази випарювали разом з Е(Ас, потім сушили над вакуумною лінією з одержанням сполуки 373-3.
Стадія 4: Приклад 373 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та 373-3, та БІЕА. РХМО-ІЕР н(Іт/2): розрах. Ні для СлаН5оСІМеОвє5: 835,39; знайдено: 835,26.
Приклад 374
Приклад 374 синтезували за таким же способом, як приклад 279, використовуючи приклад 188 та діоксид селену (40 екв.). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,97 (с, 1Н), 7,75 (д, 958,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,16 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-23 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 9-82, 2,1 Гц, 1Н), 6,18 - 6,06 (м, 1Н), 5,82 - 5,74 (м, 1Н), 4,43 - 4,26 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,86 - 3,76 (м, 6Н), 3,70 - 3,61 (м, 1ТН), 3,27 (с, ЗН), 3,18 - 3,08 (м, 1Н), 2,91 - 2,72 (м, 2Н), 2,57 - 2,27 (м, ЗН), 2,14 - 2,05 (м, 1Н), 1,99 - 1,79 (м, 6Н), 1,71 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,53 - 1,41 (м, 1Н), 1,27 (д, 9-8,8, 7,0 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР кК(Іт/2): розрах. Ні для СзоНавСІМ5О0795: 766,30; знайдено: 765,05.
о7 у, се МО
Ман т а То! М що; ше ем й сі
Приклад 375 о о рн, НОУ лю, б ЇХ Стадія 1 НоМ,Ї. о у Стадія 2
Геї М и -- -- б М и ва їй | ва й
СІ Сі
Приклад 109 375-1 то ке;
Мед, хе Мео,, хх Як рек Стадія З Ге ле
НоМее. 6066020 : М 2 Тер ес и о 5 МмеО Н 0-7 375-2 сі Приклад 375 Сі
Стадія 1: Приклад 109 (445 мг, 0,744 ммоль) розчиняли у діоксані (7 мл). Однією порцією додавали діоксид селену (330 мг, 4 екв.). Суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником, поки РХМС не показала приблизно 50 95 перетворення у відповідний аліловий спирт. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали залишок обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбзоп (40-90 95 АСМ/НгО з 0,1 95 ТФОК) з одержанням проміжної сполуки 375-1. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,76 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,07 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 9У-15,3, 6,1 Гу, 1Н), 5,76 (дд, У-15,5, 9,0 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 9У-15,0, 6,1 Гц, 1Н), 4,09 - 4,00 (м, 2Н), 3,93 - 3,81 (м, 2Н), 3,65 (д, У-14,1
Гц, 1Н), 3,30 (м, 6Н), 3,10 - 3,03 (м, 1Н), 2,87 - 2,70 (м, ЗН), 2,57 - 2,30 (м, 2Н), 2,25 - 2,09 (м, 2Н), 2,01 - 1,66 (м, 7Н), 1,43 (т, 9-12,7 Гц, 1Н), 1,21 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сзг2НаоСІМ3О55: 614,3; знайдено: 614,1.
Стадія 2: Ди-трет-бутилдикарбонат (16,9 мг, 77,4 мкмоль) додавали до перемішаної суміші проміжної сполуки 375-1 (31,7 мг, 51,6 мкмоль), триетиламіну (21,6 мкл, 155 мкмоль), 4- (диметиламіно)піридину (18,9 мг, 155 мкмоль) та води (4,6 мкл, 260 мкмоль) у тетрагідрофурані (3,0 мл) при 0"С та нагрівали отриману суміш до кімнатної температури. Через 40 хвилин додавали розчин лимонної кислоти (200 мг) у воді (5 мл). Додавали етилацетат (60 мл).
Органічний шар послідовно промивали водою (30 мл) та сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:11 обсоб., 30 мл), потім сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (1,0 мл), перемішували та охолоджували до -40 "С. Через шприц додавали йодметан (32,2 мкл, 516 мкмоль). Через 1 хвилину через шприц додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1,0
М у тетрагідрофурані) впродовж 1 хвилини. Через 1 хвилину отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 30 хвилин додавали розчин фосфорної кислоти (260 мг) та дегідрату дигідрофосфату натрію (90 мг) у воді (10 мл). Додавали етилацетат (60 мл).
Зо Органічний шар послідовно промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:0б., 30 мл) та насиченим сольовим розчином (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (10 мл) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл). Через 20 хвилин додавали трифтороцтову кислоту (0,55 мл).
Через 30 хвилин додавали розчин дегідрату дигідрофосфату натрію (6,3 г) у воді (15 мл).
Додавали насичений сольовий розчин (10 мл) та екстрагували водний шар дихлорметаном (2х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 70 95 етилацетату у дихлорметані) з одержанням сполуки 375-2.
Стадія 2: Приклад 375 синтезували за таким же способом, як приклад 244, використовуючи сполуку 375-2 замість 240-1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-адв) б 7,77 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (дд, у-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,03 (м, ЗН), 6,96 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 5,94 (дд, 9У-15,3, 8,1 Гц, 1Н), 5,80 (дд,
У-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 4,13 (д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,97-3,44 (м, 6Н), 3,39 (д, У-14,2 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,18 (дд, 9У-15,3, 10,4 Гц, 1Н), 3,05-1,38 (м, 14Н), 1,23 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 741,2.
Приклад 376 ге о я о
Ол
Х х м
М
У й -о 09 мМ / о 2 сі
Приклад 376 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 1-йод-2- (2-метоксиетокси)етан та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,09 (с, 1Н), 7,75 (д, 98,6 Гу, 1Н), 7,41 - 7,31 (м, 1Н), 7,23 - 7,14 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,05 (дд, у15,4, 7,3 Гц, 1Н), 5,85 (дд, 9У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,15 - 4,01 (м, 9Н), 3,82 (м, 5Н), 3,76 - 3,58 (м, бН), 3,54 - 3,44 (м, 4Н), 3,41 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,19 - 3,06 (м, 1Н), 2,89 - 2,73 (м, 2Н), 2,51 (ш, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,0 - 1,89 (м, 2Н), 1,82 (м, ЗН), 1,46 (т, 20. 911,7 Гц, 1Н), 1,20 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з): (МАНІ розрах. для СазН5вСІМ5О»95: 854,3; знайдено: 854.1.
Приклад 377 та приклад 378
Мо
ОМе т 0)
НОМ ке ж оМе атм |. о й |"
Ме Ге) Ге) Ну тв. о Ве М -- | Мме0 о о - -
М | М (в) М ; 7 м: М
М Н 0-7 МІ но ї, / А о-47
СІ п 3тт-1 с риклад 279 о ом дя е - т Оу их 055 чи І" ле явне мео о (в)
Ммео о о пи 6. М «В: М м Ммум ; му мом 4 М н 0-7
М н 0-7 /
СІ
Приклад 377 СІ Приклад 378 2-(2-Тозилгідразоно)ацетилхлорид (34,4 мг, 132 мкмоль) та М, М-диметиланілін (33,5 мкл, 264 мкмоль) послідовно додавали до перемішуваного розчину прикладу 279 (33,1 мг, 44,0 мкмоль) у дихлорметані (0,9 мл) при 0 "С. Через 7 хвилин отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 55 хвилин послідовно додавали 2-(2-
тозилгідразоно)дацетилхлорид (80,0 мг, 307 мкмоль) та М, М-диметиланілін (80,0 мкл, 630 мкмоль). Через 13 хвилин отриману суміш охолоджували до 0 "С та через шприц додавали триетиламін (163 мкл, 1,17 ммоль). Через 20 хвилин послідовно додавали толуол (60 мл) та суміш моногідрату дигідрофосфату натрію (160 мг) та гептагідрату гідрофосфату натрію (1,04 г) у воді (100 мл). Двофазну суміш перемішували та розділяли шари. Органічний шар послідовно промивали сумішшю моногідрату дигідрофосфату натрію (80 мг) та гептагідрату гідрофосфату натрію (502 мг) у воді (50 мл), розчином лимонної кислоти (100 мг) у воді (50 мл) та водою (50 мл); сушили над безводним сульфатом натрію; фільтрували; та концентрували при зниженому тиску до об'єму 8,5 мл. Отриману суміш, що містить неочищену сполуку 377-1, впродовж 90 хвилин додавали за допомогою шприцевого насосу до енергійно перемішуваної суміші комплексу трифторметансульфонату міді (І) з толуолом (6,7 мг, 22 мкмоль) та толуолу (5,0 мл) при 100"С. Через 15 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено- фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 377 у вигляді суміші діастереомерів 1:1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 8,21-6,64 (м, 11), 6,20-5,79 (м, 1Н), 5,74-5,14 (м, 2Н), 4,25-2,99 (м, 17Н), 2,99-1,17 (м, 17Н), 1,13 (д, У-6,9 Гц, 1,5Н), 1,06 (д, 9У-6,9 Гц, 1,5Н). РХМСОС: 890,1. Після додаткового елюювання отримували приклад 378. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-св) б 8,10 (с, 1Н), 7,79 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,53- 6,32 (м, 1ОН), 6,32-5,21 (м, ЗН), 4,29-2,84 (м, 8Н), 4,08 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,83-1,21 (м, 18Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМС: 884,2.
Приклад 379
Стадія 1: Одержання етил-3-(3-метоксиазетидин-1-іл)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату:
Реакційну суміш етил-3-бром-1-метилпіразол-4-карбоксилату (150 мг, 0,64 ммоль), 3- метоксиазетидину гідрохлориду (119,3 мг, 0,97 ммоль), С52С0Оз (629,09 мг, 1,93 ммоль) та
ХіапТрпо5 Ра 3 (122,07 мг, 0,13 ммоль) у М-метил-2-піролідоні (З мл) нагрівали при 1207 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували, промивали водою, екстрагували ЕІОАс, сушили над МБО», фільтрували, концентрували та очищали на силікагелевій колонці (елюювали сумішшю 0-100 96 Е(ОАс/гексан) з одержанням продукту.
З 4 бно о
О Стадія 1 Стадія 2 вс ОО а ііоаліний -
З З М.
МАМ ММ М х х то і гл
Стадія З ве у М - 4 керу
У 0-7 о,
СІ
Коо)
Стадія 2: Одержання 3-(3-метоксиазетидин-1-іл)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти:
Реакційну суміш етил-3-(З-метоксиазетидин-1-іл)-1-метилпіразол-4-карбоксилату (14 мг, 0,06 ммоль), 2 М Маон (0,06 мл) у ЕЮН (1,0 мл) та воді (0,5 мл) перемішували при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували, концентрували, випарювали разом з толуолом для видалення вологи та використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: Приклад 379 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 3-(3З-метоксиазетидин-1-іл)-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 7,82 - 7,70 (м, 2Н), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,14 - 7,04 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (дт, У-14,2,6,7 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 9У-15,4, 8,6 Гу, 1Н), 4,56 (дд, У-8,8, 6,3 Гу, 1Н), 4,51 - 4,45 (м, 1Н), 4,33 - 4,23 (м, 2Н), 4,19 (дд, 9У-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 4,13 - 4,02 (м, ЗН), 4,02 - 3,91 (м, 2Н), 3,86 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,78 (дд, У-8,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,69 (д, У-14,3 Гц, 1Н), 3,29 (с,
ЗН), 3,08 (дд, 9У-14,9, 9,3 Гц, 2Н), 2,92 - 2,70 (м, ЗН), 2,49 (д, 9У-26,9 Гц, 4Н), 2,33 - 2,19 (м, 2Н), 2,19 - 2,05 (м, 2Н), 2,02 - 1,73 (м, 6Н), 1,46 (д, 9У-11,8 Гу, 1Н), 1,16 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР; к(т/2): (МАНІ к розрах. для Сл НьіСІМеОв5: 791,33; знайдено: 791,13.
Приклад 380
Стадія 1: Одержання етил-3-(4-метокси-1-піперидил)-1-метил-піразол-4-карбоксилату:
Реакційну суміш етил-3-бром-1-метилпіразол-4-карбоксилату (200 мг, 0,86 ммоль), 4- метоксипіперидину (197,67 мг, 1,72 ммоль), С52СОз (838,79 мг, 2,57 ммоль) та ХіапТрпоз Ра 3 (162,76 мг, 0,17 ммоль) у диметилацетаміді (5 мл) нагрівали при 120 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували, промивали водою, екстрагували ЕАс, сушили над Ма5о», фільтрували, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (0-100 96 Е(оАс/гексан) з одержанням продукту (14 мг).
У сти З ста тую
О Стадія 1 ІФ: О Стадія2 Іф: Ге) та од
З З М.
М-м М-м М х х
Же) ч ЛУ
Стадія З В ох ж р М М
М 09 "с / знах -0
Сі
Стадія 2: Одержання 3-(4-метокси-1-піперидил)-1-метилпіразол-4-карбонової кислоти:
Реакційну суміш етил-3-(4-метокси-1-піперидил)-1-метилпіразол-4-карбоксилату (14 мг, 0,05 ммоль), 2М Маон (0,05 мл) у ЕЮН (1 мл) та воді (0,5 мл) нагрівали при 45 "С впродовж ночі.
Потім реакційну суміш охолоджували, концентрували, випарювали разом з толуолом для видалення вологи та використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: Приклад 380 синтезували за таким же способом, як приклад 18, використовуючи приклад 109 замість прикладу 5 та 3-(4-метокси-1-піперидил)-1-метилпіразол-4-карбонову кислоту замість З-метоксипропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) б 7,92 (с, 1Н), 7,76 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,11 (дт, У-14,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,62 (дд, У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,32 (дд, У-14,8, 6,4 Гу, 1Н), 4,14-3,97 (м, ЗН), 3,91-3,74 (м, 5Н), 3,70 (д, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,27-3,22 (м, ЗН), 3,13-3,00 (м, 2Н), 2,90-2,69 (м, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,36-2,20 (м, 2Н), 2,10 (т, 9У-17,1 Гц, 4Н), 1,94 (д, 9-51 Гц, 2Н), 1,91-1,65 (м, 6Н), 1,45 (т, 9У-11,8
Гц, 1), 1,15 (д, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР(Іт/2): (МАНІ. розрах. для СазНь5СІМеОв5: 819,36; знайдено: 819,20.
Приклад 381 о х і:
А (в; і» - Мова М о 9 | | ї о 7 сі
Приклад 381 синтезували за таким же способом, як приклад 223, використовуючи 3- метилбутанову кислоту та проміжну сполуку 266-2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,84 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (дд, уУ-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 2,3
Зо Гц, 1), 7,10 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,93 (дт, 9У-13,6, 6,6 Гц, 1Н), 5,73 (дд, 9У-15,7, 6,1 Гц, 1Н), 5,33 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 4,21 - 3,97 (м, 6Н), 3,96 - 3,62 (м, 6Н), 3,32 (д, У-14,4
Гу, 1), 3,04 (дд, 9У-15,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, 2Н), 2,61 (д, 9У-18,4 Гц, 1Н), 2,55 - 2,23 (м,
ЗН), 2,20 - 1,99 (м, 4Н), 1,97 - 1,60 (м, 5Н), 1,34 (д, 9-52,1 Гу, ЗН), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,94 (дд, 9У-6,4, 5,2 Гц, 6Н). РХМО-ІЕРк(Іт/2): (МаА-НІю розрах. для Са2Нь2СІМ5О75: 807,42; знайдено: 807,17.
Приклад 382 то "о КО (в) М
М но (в; бо ра о СІ
Приклад 382 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та трет-бутил-(28)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б 7,74 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,95 (дд, У-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,01 - 5,90 (м, 1Н), 5,58 (дд, 9У-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У-14,8, 6,3 Гц, 1Н), 4,35 -4,23 (м, 1Н), 4,18 - 4,02 (м, ЗН), 3,85 (д, 9У-14,6 Гц, 2Н), 3,76 (дд, У-9,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,71 - 3,56 (м, 2Н), 3,27 - 3,24 (м, 4Н), 3,17 - 2,98 (м, ЗН), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,55 - 2,41 (м, 2Н), 2,38 - 2,23 (м, 1Н), 2,23 - 2,06 (м, 4Н), 2,01 - 1,68 (м, 7Н), 1,49 (с, 9Н), 1,46 - 1,38 (м, 1Н), 1,24 - 1,09 (м, 6Н). РХМО-ІЕР кК(т/2): розрах. Н-я для СазНьвСІМ5075: 824,37; знайдено: 823,89.
Приклад 383 те й і
М а КО 0-2 о а М ох век -
ХМ м. Н (в) сі
Приклад 383 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи приклад 109 та метил-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-8-карбоксилат. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- 15. да) б 7,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 - 7,06 (м, 2Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,90 - 6,84 (м, 1Н), 6,68 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,02 - 5,89 (м, 1Н), 5,58 (дд, у-15,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,44 - 4,29 (м, 1Н), 4,12 - 4,00 (м, 5Н), 3,88 - 3,53 (м, 8Н), 3,28 - 3,23 (м, 4Н), 3,13 - 3,02 (м, 1Н), 2,88 - 2,71 (м, 2Н), 2,55 - 2,40 (м, 2Н), 2,37 - 2,24 (м, 1Н), 2,24 - 2,06 (м, 4Н), 2,01 - 1,66 (м, 7Н), 1,50 - 1,37 (м, 1Н), 1,20 - 1,14 (м, ЗН). РХМО-ІЕРж(Ітп/27): розрах. Ні. для
Сл2НеоСІМ5075: 804,31; знайдено: 803,76.
Приклад 384 в ото
Мт»
М о М Ще -кі Нн о х ле М // М о 9 о 7
СІ
До перемішуваного розчину прикладу 223 (10 мг, 0,014 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ізопропілкарбонохлоридат (16,97 мг, 0,138 ммоль) при 0 "С та перемішували впродовж 30 хвилин, та потім при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш випарювали та очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрилу з 0,1 95
ТФОК, з одержанням прикладу 384. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,84 (с, 1Н), 7,77 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,04 (дт, уУ-14,3, 6,5 Гц, 1Н), 5,74 (дд, У-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,17 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,86 (п, У-6,3 Гц, 1Н), 4,21 - 3,96 (м, 5Н), 3,82 (с, 6Н), 3,32 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 9У-15,2, 10,0 Гц, 1Н), 2,86 - 2,24 (м, 9Н), 2,20 - 1,58 (м, 8Н), 1,42 (т, 9У-10,3 Гц, 1Н), 1,30 (дд, У-7,3,6,2 Гу, бН), 1,11 (д, 9-6,8 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Са(НьоСІМ5Ов5: 808,31; знайдено: 808,60.
Приклад 385 то а у и; од
СІ
Приклад 385 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи біс- трифторацетатну сіль транс-азетидин-3-ілпіперидин-1-карбоксилату та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аза) б 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н), 7,09 (д, 9-62 Гц, 2Н), 6,91 (д, 8,4 Гц, 2Н), 5,95 (дт, У-14,2,6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,2, 9,1 Гу, 1Н), 5,14-5,02 (м, 1Н), 4,38- 4,25 (м, ЗН), 4,14-4,01 (м, 2Н), 3,97 (с, 1Н), 3,83 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9-9,3, 3,6 Гц, 1Н), 3,65 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 9У-15,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,55-3,35 (м, 4Н), 3,27 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,85-2,65 (д, 9У-18,2 Гц, 2Н), 2,54-2,39 (м, 2Н), 2,39- 2,25 (м, 1Н), 2,24-2,05 (м, ЗН), 1,99-1,49 (м, 8Н), 1,44 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 1,13 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для Сл2НьБСІМ5О75: 808,34; знайдено: 807,90.
Приклад 386 он
ОМе
НОУ кет Хо оМе (о) (о) шо Їше мев м :м М Стадія 1 Мео о 8. о М
М. Ї о й --о3 усу и / (в; |; Н д
Приклад 279 сі 386-1 СІ ня
Й ОМе
ОО за І"
Стадія2 мМмео о0 ред р см / й й о-/
Приклад 386 с
Стадія 1: Розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1,0 М у тетрагідрофурані, 199 мкл, 199 мкмоль) впродовж 1 хвилини, через шприц додавали до перемішаної суміші прикладу 279 (30 мг, 40 мкмоль) та алілброміду (20,7 мкл, 239 мкмоль) у тетрагідрофурані (2,0 мл) при -40 "с.
Через 2 хвилини отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 40 хвилин додавали розчин лимонної кислоти (100 мг) у воді (10 мл). Додавали етилацетат (35 мл) та послідовно промивали органічний шар водою (10 мл) та сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.206б., 20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у трет-бутиловому спирті (1,0 мл), воді (0,5 мл) та тетрагідрофурані (0,3 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі та послідовно додавали 4-метилморфолін-М-оксид (9,9 мг, 85 мкмоль) та розчин тетраоксиду осмію (2,5 95 мас. у трет-бутиловому спирті, 50 мкл, 4 мкмоль). Через 90 хвилин додавали сульфіт натрію (83,2 мг, 808 мкмоль) та енергійно перемішували отриману суміш. Через 10 хвилин отриману суміш фільтрували через целіт та екстрагували осад на фільтрі етилацетатом (25 мл) та дихлорметаном (10 мл). Об'єднані фільтрати послідовно промивали сумішшю лимонної кислоти (100 мг) у воді (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл), та сумішшю
Зо води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:0б., 10 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 386-1.
Стадія 2: Перйодат натрію (23,3 мг, 109 мкмоль) додавали до енергійно перемішуваної суміші сполуки 386-1 (12 мг, 15 мкмоль), тетрагідрофурану (1,0 мл) та води (0,5 мл) при кімнатній температурі. Через 45 хвилин послідовно додавали етилацетат (30 мл) та розчин лимонної кислоти (100 мг) у воді (10 мл). Органічний шар промивали сумішшю води та насиченого сольового розчину (1:1 об.:об., 2х15 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у толуолі (3,0 мл), додавали тонкоподрібнений саркозин (25,9 мг, 290 мкмоль) та енергійно перемішували отриману суміш, та нагрівали до 120 "С. Через 45 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено- фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 386. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аял) б 8,07 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,12 (дд, У-:15,4, 8,3 Гц, 1Н), 5,92 (дд, У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,37-4,00 (м, 5Н), 4,07 (с, ЗН), 3,95-3,77 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,72 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,56 (ддд, 9У-10,2, 6,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,42 (д, 9-14,4 Гу, 1Н), 3,38-3,19 (м, 2Н), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,93-1,59 (м, 1З3Н), 2,77 (с, ЗН), 1,55-1,41 (м, 1Н), 1,25 (д, 3-6,9 Гц, ЗН). РХМС: 809,3.
Приклад 387
То -- КВ о сеЗг М
АЙ ДУ о. о сі
Приклад 387 синтезували за таким же способом, як приклад 75, використовуючи біс- трифторацетатну сіль транс-азетидин-3-ілморфолін-4-карбоксилату та приклад 109. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 6 7,72 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дт, 9У-5,0, 21 Гу, 2Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 5,95 (дт, 9У-14,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, У-15,3, 9,1 Гц, 1Н), 5,12 (тт, уУ-6,9, 4,0 Гц, 1ТН), 4,30 (м, ЗН), 4,03 (дд, У-25,5, 6,3 Гц, 4Н), 3,83 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 3,74 (дд, У-9,2, 3,6
Гц, 1ТН), 3,71-3,56 (м, 6Н), 3,48 (д, 9У-24,7 Гц, 4Н), 3,27 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,05 (дд, 9У-15,3, 10,3 Гу, 1Н), 2,89-2,67 (м, 2Н), 2,55-2,39 (м, 2Н), 2,33 (к, У-9,0 Гц, 1Н), 2,23-2,05 (м, ЗН), 1,99-1,65 (м, 5Н), 1,42 (т, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/з): МАНІ розрах. для СліН5зСІМ5Ово: 810,32; знайдено: 809,82.
Приклад 388 о о" х ча е о "7
Озуо а о ь М Стадія 1 в М с МН но СХ / -- я ну / тн (в) у; ГФ) іФІ (Ф) 109-1-3 109-1-4 СІ С 388-1 СІ у о о в ща х. ли
Стаді й Мч наша. З й тадія 2 К М Стадія З 2 ом М ни «сх / -066-7 й оо ; о- З 388-2 СІ 388-3 сі то ваг о) "м КО ! ще; дк
Стадія 4 - ма і І - 6(НУтНА ж Геї СЯ (в) (о)
Сі
Приклад 388
Стадія 1: Синтез проміжної сполуки 388-1: Суміш сполуки 109-1-3 (155,0 мг, 0,498 ммоль) та 109-1-4 (200 мг, 0,415 ммоль) у ДХМ (3,0 мл) при кімнатній температурі обробляли ЕОСІ.НСІ (159 мг, 0,830 ммоль), потім ОМАР (101 мг, 0,83 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли у ЕІАс (100,0 мл), промивали насиченим розчином МНАСІ, насиченим розчином Мансо»з, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 388-1. РХМО-ІЕР к(Іт/2): розрах. Н-- для СазНогСІМзОво: 774,33; знайдено: 774,02.
Стадія 2: Синтез сполуки 388-2: Сполуку 388-1 обробляли сумішшю ТФОК (2,0 мл) та ДХМ (4,0 мл) при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім реакційну суміш розбавляли
ЕКОАс, нейтралізували насиченим розчином МансСоОз до рнН-7, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеної сполуки 388-2, очищали флеш-хроматографією на системі СотршШавбйп (12 г силікагель, 0-5095 ЕОАс/гексани). Потрібні фракції об'єднували та концентрували, та обробляли МеонН з одержанням сполуки 388-2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,67 (д, 9-8,5
Гц, ТН), 7,55 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,44 (дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 - 7,05 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 5,78 (ддт, У-16,1, 10,8, 6,9 Гц, 1Н), 5,57 (ддд, У-17,1, 10,5, 7,9 Гу, 1Н), 5,21 - 5,02 (м, 4Н), 4,10 - 3,96 (м, 2Н), 3,62 (дд, У-14,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,58 - 3,48 (м, ЗН), 3,37 - 3,34 (м, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,84 - 2,66 (м, 2Н), 2,53 (пд, У-8,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,35 - 2,21 (м, 2Н), 2,21 - 2,09 (м, 2Н), 2,08 - 1,92 (м, ЗН), 1,91 - 1,81 (м, 2Н), 1,81 - 1,47 (м, 4Н), 1,13 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Стадія 3: Синтез сполуки 388-3: Розчин сполуки 388-2 (173 мг, 0,277 ммоль) у ДХЕ (35,0 мл) дегазували азотом. Додавали каталізатор Ховейди-Граббса ІІ (26,0 мг, 0,0415 ммоль), отриману суміш продували азотом ще З хвилини та потім закривали та нагрівали при 80 "С впродовж ночі у атмосфері азоту з балону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, змішували з силікагелем, концентрували досуха та очищали флеш-хроматографією на системі
Сотрійаєй (12 г силікагель, 0-60 95 ЕОАс/гексани, сухе завантаження). Потрібні фракції об'єднували та концентрували з одержанням сполуки 388-3. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,77 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-23 Гу,
Зо 1Н), 7,06 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,02 (дт, 9У-14,1, 6,7 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 9У-14,1, 6,8 Гу, 1Н), 4,11 - 3,98 (м, 2Н), 3,85 (д, У-14,9 Гц, 1Н), 3,77 (дд,
у-8,8, 3,3 Гу, 1Н), 3,69 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,19 - 3,11 (м, 1Н), 3,11 - 3,03 (м, 1Н), 2,89 -2,71 (м, 2Н), 2,58 - 2,37 (м, ЗН), 2,29 - 2,20 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 2Н), 2,00 - 1,87 (м, 4Н), 1,84 - 1,70 (м, ЗН), 1,50 - 1,39 (м, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): розрах. Ні для
СзаНаоСІМзО45: 598,24; знайдено: 598,03.
Стадія 4: До суміші 388-3 (70,0 мг, 0,117 ммоль) та 3З-метокси-1-метилпіразол-4-карбонової кислоти (36,5 мг, 0,234 ммоль) у ДХМ (2,0 мл) при кімнатній температурі додавали ЕОСІ.НСІ (44,7 мг, 0,234 ммоль), потім ОМАР (28,6 мг, 0,234 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у
ДМФА (3,6 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі сіїбоп. Потрібні фракції об'єднували та концентрували, сушили заморожуванням, розтирали з ацетонітрилом та фільтрували з одержанням прикладу 388. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дяа) б 8,04 (с, 1Н), 7,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,90 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,16 - 6,04 (м, 1Н), 5,64 (дд, У-15,5, 8,1 Гц, 1Н), 4,25 - 4,13 (м, 1Н), 4,11 - 3,99 (м, 6Н), 3,83 - 3,74 (м, 6Н), 3,30 (с, ЗН), 3,17 - 3,13 (м, 1Н), 2,91 - 2,76 (м, 2Н), 2,66 - 2,40 (м,
БН), 2,30 - 2,21 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н), 1,99 - 1,91 (м, ЗН), 1,84 - 1,73 (м, ЗН), 1,53 - 1,41 (м, 1Н), 1,20 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(Іт/2): розрах. На для СзвНавСІМ5ОвЗ: 736,29; знайдено: 735,97.
Приклад 389
То ит оо о і»
Кути» й "ЇЇ но і / |)
СІ
Приклад 389 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи 3-метокси- 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)оцтової кислоти та приклад 5 замість сполуки 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 8,11 (с, 1Н), 7,79 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,97 (дт, 9У-15,7, 5,1 Гц, 1Н), 5,85 (дд, 9У-15,9, 8,0 Гц, 1Н), 413 (д, 9-121 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 4,05-3,93 (м, 2Н), 3,89 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,80 (д, 914,3 Гу, 1Н), 3,59 (дд, У-7,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,49 (д, 914,3 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,01-1,55 (м, 16Н), 1,54-1,41 (м, 1Н). РХМС: 7221.
Приклад 390
То в:
Го) Ге) |» м усвем й й со Н о -
Ге) сі
Зо Приклад 390 синтезували за таким же способом, як приклад 244, використовуючи приклад 5 замість сполуки 240-1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-айв) б 7,78 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, ЗН), 7,14 (д, 9-24 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,98-5,87 (м, 1Н), 5,79-5,69 (м, 1Н), 4,36-4,16 (м, ЗН), 4,12 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,99-3,22 (м, 7Н), 3,30 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,17 (дд, 9У-15,2, 10,8 Гц, 1Н), 2,95-1,55 (м, 16Н), 1,52-1,41 (м, 1Н). РХМС: 6971.
Приклад 391 ке) то то вх но як НО, лк лХ Стадія 1 7 ух і) і) на (в) сн М нак М це: М (в) / 2М а / 2М УМ / о- / о- / о- /
Приклад5 СІ 391-1 Сі 391-2 Сі
Стадія 2
Ь
М о Хо ке
НО, хх їй О, хх їй «Ба М х «5: М пово олеа нив, у Нн о 2 у; Нн о 2 391-3 Сі Приклад391 СІ
Стадія 1: Діоксид селену (261 мг, 2,36 ммоль) додавали до енергійно перемішуваного розчину прикладу 5 (393 мг, 673 мкмоль) у 1,4-діоксані (6,7 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 80 "С. Через 10 хвилин отриману суміш нагрівали до 100 "с.
Через 60 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт. Осад на фільтрі екстрагували дихлорметаном (10 мл) та концентрували об'єднані фільтрати при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 до трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням сполук 391-1 та 391-2.
Стадія 2: Приклад 391 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи
З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту замість 2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уокси)оцтової кислоти та сполуку 391-1 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 8,11 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,25 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,14 (д, у-2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,17-6,01 (м, 2Н), 5,72 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-14,2, 7,0
Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-12,1 Гц, 1ТН), 4,10-3,70 (м, 4Н), 4,08 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,69 (с,
ЗН), 3,48 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,15 (дд, У-15,0, 10,9 Гц, 1Н), 2,93-1,54 (м, 14Н), 1,54- 1,43 (м, 1Н). РХМС: 898,0 (Ма-Ма) к.
Приклад 392 - о
Ок ху ї; оо ко
ЩІ ке Ї но й / (е) сі
Розчин біс(триметилсилілламіду калію (1,0 М у тетрагідрофурані, 27 мкл, 27 мкмоль) впродовж 1 хвилини, через шприц додавали до перемішуваної суміші проміжної сполуки 391-3 (4,0 мг, 5,4 мкмоль) та йодметану (3,4 мкл, 54 мкмоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) при -40 "С.
Через 2 хвилини отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 7 хвилин додавали трифтороцтову кислоту (50 мкл) та концентрували отриману суміш при зниженому тиску.
Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 392. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 8,11 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,42 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-1,3
Гу, 1Н), 6,91 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,00 (дд, 9У-15,7, 7,2 Гц, 1Н), 5,89 (дд, У-15,7, 8,0 Гу, 1Н), 4,14 (д,
9У-11,9 Гц, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 4,01 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,94-3,43 (м, 5Н), 3,30 (с,
ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,16 (дд, 9У-14,8, 10,9 Гу, 1Н), 2,96-1,63 (м, 14Н), 1,56-1,46 (м, 1Н). РХМС: 752,2.
Приклад 393 (в) Зо іє Б ї
Хукіх " ме Ї но ; / 0) сі
Оцтовий ангідрид (5,0 мкл, 53 мкмоль) через шприц додавали до перемішаної суміші прикладу 279 (4 мг, 5 мкмоль) та 4-(диметиламіно)піридину (7,8 мг, 64 мкмоль) у дихлорметані (0,6 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 45 "С. Через 30 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,195 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 393. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-св) б 8,14 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 3-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,13 (дд, 9У-15,8, 5,4 Гц, 1Н), 5,90 (дд, 9У-215,7, 7,4 Гу, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,18 (дд, У-15,2, 6,8 Гц, 1Н), 4,11-4,03 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 4,01-3,88 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,77 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,49 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,23 (с, 2Н), 3,18 (дд, 9У-15,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,96-1,18 (м, 17Н), 1,12 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМС: 794,1.
Приклад 394 079
О,, їй о () лк «З М /й о- /
СІ
Приклад 394 синтезували за таким же способом, як приклад 106, використовуючи З-метокси- 1-метил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту замість 2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)оцтової кислоти та сполуку 391-2 замість 106-4. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 8,09 (с, 1Н), 7,78 (д, 98,5 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,24 (дд, 9-86, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,91 (д, 9-81
Гц, 1Н), 6,05 (дд, У-16,3, 7,9 Гц, 1Н), 5,83 (дд, 9У-15,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,31-3,68 (м, 6Н), 4,05 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,58 (дд, У-8,3, 3,0 Гу, 1Н), 3,45 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 3,23- 3,14 (м, 1Н), 2,85-1,54 (м, 14Н), 1,53-1,39 (м, 1Н). РХМС: 752,1.
Приклад 395 та приклад 396
Ге) М Зо о М Зо об. Жив З Хаиттв оо о оо о "5 М «В: М /й о- / /й о- /
Приклад 395 7 Приклад 396 з
Одержання прикладу 395 та прикладу 396: Розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (1,0 М у тетрагідрофурані, 66,5 мкл, 66,5 мкмоль) впродовж 1 хвилини, через шприц додавали до
Зо перемішуваного розчину прикладу 279 (5,0 мг, 6,6 мкмоль) у тетрагідрофурані (0,6 мл) при -40 70. Через 1 хвилину через шприц додавали М, М-диметилкарбамілхлорид (12,2 мкл, 133 мкмоль). Через 2 хвилини отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 40 хвилин послідовно додавали оцтову кислоту (50 мкл) та метанол (100 мкл) та концентрували отриману суміш при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 395. "Н ЯМР (400
МГц, ацетон-дв) б 8,43-7,66 (м, 2Н), 7,48-7,05 (м, 4Н), 7,04-6,82 (м, 1Н), 6,13-5,42 (м, 2Н), 5,38- 5,15 (м, 1Н), 4,34-3,10 (м, 17Н), 3,10-1,18 (м, 28Н). РХМС: 894,6. У результаті додаткового елюювання отримували приклад 396. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 8,20-6,65 (м, 7Н), 6,34-5,38 (м, ЗН), 4,51-3,22 (м, 17 Н), 3,22-1,12 (м, 20ОН), 1,05 (д, 9-71 Гц, ЗН). РХМС: 823,0.
Приклад 397 о о СІ ша Стадія 1 о О Стадія2 у ф ' | ЙЗБЗБШ2Б33Ш80Ш07- 5-4 В-656ИШИ3 '
Ме р 7 о р Й о 397-1 щ 397-2 о . кл що
Стадія З о о в) і, зу Кс
Лу й о- /
Приклад 397
СІ
Стадія 1: Диметилсульфат (8,54 мл, 90,2 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину 4-йод-1Н-піразол-1-олу (3,79 г, 18,0 ммоль) у хлороформі (20 мл) при кімнатній температурі. Через 16 годин отриману суміш виливали у діетиловий ефір (150 мл) та енергійно перемішували отриману неоднорідну суміш. Надосадовий розчин декантували, а решту гелю розчиняли у етанолі (19 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Послідовно додавали триетиламін (8,33 мл, 59,8 ммоль) та (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) (375 мг, 512 мкмоль). Отриману суміш поміщали у атмосферу монооксиду вуглецю (1 атм.) та нагрівали до 90 "С. Через 28 годин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт. Осад на фільтрі екстрагували сумішшю метанолу (25 мл) та дихлорметану (50 мл). До об'єднаних фільтратів додавали фосфат калію (14,5 г, 68,3 ммоль) та енергійно перемішували отриману неоднорідну суміш. Через 15 хвилин отриману суміш фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у суміші дихлорметану (50 мл) та толуолу (25 мл), додавали основний оксид алюмінію (30 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (0 - 6 95 метанолу у дихлорметані) з одержанням сполуки 397-1.
Стадія 2: Розчин комплексу хлориду 2,2,6,6-тетраметилпіперидинілмагнію та хлориду літію (1,0 М у суміші тетрагідрофуран/толуол, 3,85 мл, 3,85 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 397-1 (131 мг, 770 мкмоль) у тетрагідрофурані (40 мл) при -40 70. Через З години через канюлю додавали розчин гексахлоретану (1,28 г, 5,39 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл). Через З хвилини отриману суміш нагрівали до кімнатної температури.
Зо Через 4,5 години додавали силікагель (12 г) та концентрували отриману суспензію при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0 - 5 95 метанолу у дихлорметані) з одержанням неочищеної сполуки 397-2. Неочищений матеріал очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням сполуки 397-2.
Стадія 3: Розчин метоксиду натрію (25 95 мас. у метанолі, 121 мкл, 528 мкмоль) через шприц додавали до перемішуваного розчину сполуки 397-2 (21,6 мг, 106 мкмоль) у метанолі (0,5 мл) при кімнатній температурі та нагрівали отриману суміш до 70 "С. Через 22 хвилини через шприц додавали водний розчин гідроксиду натрію (2,0 М, 158 мкл, 317 мкмоль). Через 15 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та через шприц додавали розчин хлороводню (4,0 М у 1,4-діоксані, 211 мкл, 844 мкмоль). Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у дихлорметані (1,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Послідовно додавали сполуку 106-4 (10,0 мг, 16,/ мкмоль), 4- (диметиламіно)піридин (20,4 мг, 167 мкмоль) та 3-((етиліміно)метилен)аміно)-М, М- диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (12,8 мг, 66,9 мкмоль) та нагрівали отриману суміш до 45"С. Через 1 годину отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою препаративною
ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у суміші ацетонітрил/вода) з одержанням прикладу 397.
І"Н ЯМР (400 МГЦ, ацетон-ав) б 7,96-7,61 (м, 2Н), 7,42-6,87 (м, 5Н), 6,15-6,00 (м, 1Н), 5,69-5,50 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 4,25-3,24 (м, 7Н), 3,23 (с, ЗН), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,94-1,19 (м, 16Н), 1,14 (д, 9-61
Гц, ЗН). РХМС: 752.2.
Приклад 398 у Ноуи її с о мех ол Кк
М о) Н 5 Стадія 1 ) 5 0 вот й - ин А 7 о ДАЄ іу
ІФ) Ге! 0-7
СІ о
Приклад 279 398-1 Сі ко; (в ще «о й
Стадія 2 іх 5 0 Стадія З У й с ж М Н ІФ) М пи Оу литих вита і 4 У 5 0 (в) 7 М (в; о о щи; й те Мак й 398-2 Сі 4 9 о
Приклад 398 СІ
Стадія 1: Синтез сполуки 398-1: До розчину прикладу 279 (20,0 мг, 0,0266 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали алілбромід (19,3 мг, 0,16 ммоль), потім 60 95 дисперсію Ман у мінеральному маслі (6,38 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 90 хвилин. РХМС показала приблизно «50 95 перетворення. Додавали додаткову кількість алілброміду (19,3 мг, 0,16 ммоль) та 60 95 дисперсії Ман у мінеральному маслі (6,38 мг, 0,16 ммоль), нагрівали при 50 "С ще 90 хвилин. Реакцію гасили насиченим розчином МНасСІ, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 398-1. РХМО-ІЕР к(т/2): розрах. Ні. для СліНьеоСІМ5О79: 792,31; знайдено: 792,03.
Стадія 2: Синтез сполуки 398-2: Сполуку 398-1 (21,0 мг, 0,0265 ммоль) розчиняли у суміші
ІВиОнН (1,0 мл), ТГФ (0,3 мл) та води (0,5 мл) при кімнатній температурі. Додавали Ма!С4 (42,5 мг, 0,199 ммоль), потім 2,5 95 розчин 050: у ІВИОН (33,2 мкл, 0,0027 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин. Реакцію гасили 1 н. розчином тіосульфату натрію, енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, екстрагували ЕЇОАс (2х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 398-2. РХМО-ІЕР к(Іт/2): розрах. Н-- для СаоНавСІМ5Ово: 794,29; знайдено: 793,96.
Стадія З: Синтез прикладу 398: До суміші сполуки 398-2 та (9аз)-1,3,4,6,7,8,9,9а- октагідропіразиноїЇ2,1-с|/1,оксазину дигідрохлориду (11,4 мг, 0,053 ммоль) у ДХЕ (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (6,83 мг, 0,053 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 5 хвилин, додавали 5ТАВ (11,2 мг, 0,053 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у ДМФА (1,2 мл) та воді (0,6
Зо мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (40-90 95 АСМ/Н2О з 0,1 95 ТФОК). Потрібні фракції об'єднували та сушили заморожуванням з одержанням прикладу 398. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,08 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-22,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,18 (дд, 9У-15,4, 8,5 Гц, 1Н), 5,92 (дд, 9У-215,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-15,0, 5,1 Гц, 1Н), 4,13 -
З5 4,04 (м, 7Н), 3,94 - 3,78 (м, 9Н), 3,75 - 3,59 (м, 4Н), 3,46 - 3,36 (м, 4Н), 3,31 (с, ЗН), 3,23 - 3,09 (м, ЗН), 2,90 - 2,76 (м, 4Н), 2,70 - 2,47 (м, 5Н), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 2,12 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 2,02 - 1,88 (м, ЗН), 1,83 (д, 9У-7,4 Гц, ЗН), 1,53 - 1,41 (м, 1Н), 1,24 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): розрах. Ні» для Са7Нев2СІМ7Ов: 920,41; знайдено: 920,45.
Приклад 399
Стадія 1: Синтез сполуки 399-1: Проміжну сполуку 399-1 (22,0 мг, 0,0358 ммоль) та 5-
форміл-1-метилпірол-3-карбонову кислоту (11,0 мг, 0,0716 ммоль) розчиняли у ДХМ (2,0 мл) при кімнатній температурі, додавали ЕОСІ.НСІ (13,7 мг, 0,0716 ммоль), потім ОМАР (8,75 мг, 0,0716 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, знову розчиняли у ЕІАс, органічний шар послідовно промивали насиченим розчином МНАСІ, насиченим розчином МансСо»з та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 399-1. РХМО-
ІЕРк(Іт/2): розрах. Н-я для СзоНа5СІМаО795: 749,27; знайдено: 748,96. то то
НОМ чи ак (9) М Стадія 1 - т М Стадія 2 --ж3- Н - - ке
Нам З:м а М АК МеВ , і) 375-1 СІ 399-1 СІ го (в)
Оле то о-/ 75 0. См бля» і (в) М Стадія З щу, 5 0. о о УМ дя да 4 (Ф) Геї 0-7 (в) 399-2 СІ
Приклад 399 Сі
Стадія 2: Синтез сполуки 399-2: Сполуку 399-1 розчиняли у ДМФА (1,0 мл) при кімнатній температурі; додавали Меї (21,4 мг, 0,151 ммоль), потім 60 95 дисперсію Ман у мінеральному маслі (6,02 мг, 0,151 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50 "С впродовж 30 хвилин та потім охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляли ДМФА (0,5 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ. Потрібні фракції об'єднували та сушили заморожуванням з одержанням сполуки 399-2. РХМО-ІЕР к(Іп/2): розрах.
Ня для СлоНа7СІМаО75 763,29; знайдено: 762,98.
Стадія 3: До перемішаної суміші сполуки 399-2 (28 мг, 0,037 ммоль) та (9аз)-1,3,4,6,7,8,9,9а- октагідропіразиноїЇ2,1-с|/1,оксазину дигідрохлориду (11,8 мг, 0,055 ммоль) у ДХЕ (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (16,6 мг, 0,128 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 5 хвилин, потім додавали 5ТАВ (11,7 мг, 0,055 ммоль). Потім перемішували отриману суміш при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім концентрували, знову розчиняли у
ДМФА (1,2 мл), фільтрували та очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ. Потрібні фракції об'єднували та сушили заморожуванням з одержанням прикладу 399. РХМО-ІЕР к(Іт/2): розрах. Ні для С4а7НвіСІМеО75: 889,40; знайдено: 889,19. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,69 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 9-9,9, 2,1 Гц, 2Н), 6,91 - 6,78 (м, ЗН), 6,21 -6,11 (м, 1Н), 5,68 (дд, уУ-15,3, 8,3 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 9-14,7,6,7 Гц, 1Н), 4,06 - 3,88 (м, 7Н), 3,84 - 3,72 (м, 7Н), 3,64 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,47 - 3,42 (м, 1Н), 3,25 - 3,09 (м,
БН), 3,06 - 2,65 (м, 8Н), 2,58 - 2,34 (м, ЗН), 2,34 - 2,14 (м, 4Н), 2,08 (д, 9-13,6 Гц, 1Н), 2,02 -1,78 (м, 6Н), 1,42 - 1,35 (м, 1Н), 1,16 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 400 а о7
Оу ши
Х х м дО яй (в) і, - о єс ; 0-7
СІ
Приклад 279 (10 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у 1:1 суміші дихлорметану та Н2гО (0,15 мл: 0,15 мл). Додавали твердий біфторид калію (15 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 хвилин, потім додавали (бромдифторметил)триметилсилан (50 мкл).
Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 8 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ на системі
Сіївоп (60-100 95 АСМ/Н2гО з 0,195 ТФОК) з одержанням прикладу 400. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,09 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 - 7,14 (м, 1Н), 7,12 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 6,92 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,18 (дд, 9У-15,5, 6,1 Гц, 1Н), 5,93 (дд, 9-15,2, 8,2 Гц, 1Н), 4,16 - 3,99 (м, 8Н), 3,89 (м, 2Н), 3,82 (м, 4Н), 3,73 (д, 9-13,9 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,15 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,79 (м, ЗН), 1,33 (м, 1Н), 1,19 (д, 9У-6,68 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): МАНІ розрах. для СзоНа5СІБ2М5О75: 802,3; знайдено: 802,5.
Приклад 401
ЗУ
(теє
Ох х мае
УА АА а таесорру сі
Приклад 401 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 2-бром-М,
М-диметилацетамід та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,11 (с, 1Н), 7,75 (д, У-8,5
Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-82, 1,9 Гц, 1Н), 7,23 - 7,08 (м, ЗН), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,06 (дд, У-15,5, 7,6 Гц, 1Н), 5,89 (дд, 9У-15,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,26 (д, У-13,9 Гц, 1Н), 4,19 - 4,00 (м, 9Н), 3,92 - 3,84 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,72 (д, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,17 - 3,07 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,86 - 2,71 (м, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,11 (д, уУ13,6 Гу, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,82 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,47 (д, 9-13,6 Гц, 1Н), 1,23 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН).
РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для Сл2НьзСІМеОвЗ: 837,3; знайдено: 837,9.
Приклад 402 мл ор
Ох і х м р ов -0 Ге) о фі й сі
Приклад 402 синтезували за таким же способом, як приклад 283, використовуючи 2- (хлорметил)піридин та приклад 279. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б 8,71 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,37 (т, у-8,4 Гу, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,85 - 7,80 (м, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,40 - 7,35 (м, 1Н), 7,23 - 7,11 (м, 4Н), 6,94 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 9У-15,6, 7,6 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 9У-15,5, 8,3 Гц, 1Н), 4,82 - 4,69 (м, 1Н), 4,32 - 4,10 (м, 4Н), 4,07 (с, ЗН), 3,92 - 3,84 (м, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,79 - 3,68 (м, 2Н), 3,41 (д, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,21 - 3,01 (м, 2Н), 2,87 - 2,15 (м, 2Н), 2,66-2,34 (м, ЗН), 2,11 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,83 (м, ЗН), 1,47 (с, 1Н), 1,26 (д, 9У-6,9
Гц, ЗН). РХМО-ІЕРк(іт/2): (МАНІ розрах. для СлаНьіСІМеО75: 843,3; знайдено: 843,2.
Приклад 403
Зщ щі
Оу я і х м р ов -0 Ге) о фі й сі
Приклад 279 (10 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у ДМФА (0,15 мл). Додавали твердий гідроксид натрію (надлишок, 1 гранула). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 8 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш безпосередньо очищали обернено-
фазовою препаративною ВЕРХ на системі Сіїбоп (40-9095 АСМ/Н2О з 0,195 ТФОК) з одержанням прикладу 403. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,08 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 7,25 - 7,17 (м, 2Н), 7,13 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 9У-15,4, 8,7 Гц, 1Н), 5,94 (дд, 9У-15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,23 (дд, У-14,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,16 - 4,02 (м, 8Н), 3,86 (д, У-9,8 Гц, 6Н), 3,82 (с, ЗН), 3,75 - 3,61 (м, 2Н), 3,46 - 3,38 (м, 2Н), 3,33 - 3,28 (м, 2Н), 3,20 - 3,09 (м, 1Н), 2,96 (м, 6Н), 2,89 - 2,75 (м, 2Н), 2,62 - 2,46 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 2,12 (д,
У-13,7 ГЦ, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,84 (м, ЗН), 1,46 (д, У-10,5 Гц, 1Н), 1,26 (д, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕРжк(т/2): (МАНІ розрах. для Сл2Нь5СІМеО75: 823,4; знайдено: 823,4.
Приклад 404
Зб
М ото
Мт
М-- о аа (» - го о 9 / ге! 2
Сі
До перемішуваного розчину Прикладу 223 (10 мг, 0,014 ммоль) у хлорангідриді диметилкарбамінової кислоти (2 мл) додавали ОМАР (16 мг, 0,138 ммоль) та перемішували при 80 "С впродовж ночі. Розчинник випарювали та очищали реакційну суміш обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 70-95 95 ацетонітрилу з 0,1 906 ТФОК, з одержанням прикладу 404. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,83 (с, 1Н), 7,75 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 928,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 922,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 5,89 (дт, У-13,3, 6,4 Гц, 1Н), 5,73 (дд, У-15,7, 5,4 Гц, 1Н), 5,26 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,18 - 3,97 (м, 5Н), 3,82 (с, ЗН), 3,71 (д, 9У-14,5 Гц, 2Н), 3,33 (д, У-14,6 Гу, 1Н), 3,06 (дд, У-15,3, 9,0 Гц, 1Н), 2,93 - 2,63 (м, 7Н), 2,61 - 2,47 (м, 2Н), 2,43 - 1,55 (м, 11Н), 1,41 (дд, У-23,1, 10,6 Гц, 2Н), 1,28 (с, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР к(т/2): (МАНІ розрах. для СлоНаеСІМеО75: 793,31; знайдено: 792,58.
Приклади 405-464 синтезували за способами, описаними у даному документі.
РХМС- РХМс , ІЕРК(Іт/2):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - розрах. (МАНІ знайдено
М.--НІ-- те
ЗУ о 405 М, і сх 706,28 706,19
ШУ М д
ВХ (в) 7 - о
СІ
9) т ч 406 фі «А 7543 754,3
М. х з з ор ТС ! 9) 5 (в)
СІ
РХМС- РХМС-
ІЕ; к(т/»):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - знайдено розрах. (МАНІ Манія то лі но Щ
Ме. 407 ефе ТЄрср 726,3 726 ) у о 2
СІ с) ля - но 408 нету йері - 762,3 762,1 о У о 2
СІ
То
Мт (в) н о т кова М 409 з й єс ) : 693,24 692,92 о - о 2
СІ м жов і) "о Що 410 м СС 746,3 746
ХУ одн | о я
М Н о
СІ то
НН б й
М- | Ге) З і Ме.8 д11 5 Я- у; єго 709,22 708,96 оо о 7
СІ то
З
"о ту 412 Н. М 743,3 743,15
Мем я
Ге) р дод: О,
М
СІ
РХМС- РХМС-
ІЕР(т/д):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - знайдено розрах. (МАНІ Ман то м У "о у 413 н М 719,3 719 р Моск й вод о у;
СІ то ав 414 вішев 695,3 694,7 но 5 ша
СІ
То
М» "і 97 шт 1,
А15 ВМ М 745,31 745,31 о 9 / о- 5
СІ то
Е Но ні о мі З 416 ог ле - 758,34 758,82
Ге) / о 2
СІ то
ВК сх 417 Кі І " 796,34 796,2 и те ві 5,
І Іо о
М Н в) ре Сі ра -
РХМС- РХМС- п | ІЕР;к(т/»): риклад Структура ІЕРк(Іт/г): знайдено розрах. (МАНІ Ман то х й ня. то п 418 ово М 811,34 811,05
Мова -о0 пе- (Ф) - 0-9 (в о (о)
СІ то м У "о ту
М
419 Н 746,3 7461
М х мам 5 ах о (о) то що то ту 420 ща тА М 733,81 734,33 хх М вм й (є) о о
СІ то
Ше м а ШІ нн о М 421 МО М, М 669,28 668,76 ва МІЙ БМ - о 9 о
СІ то
З
"о ту
М
422 Н, 721,3 720,98 мМ М вм й с У- о 7
Ме- є)
СІ
РХМО- гхМс , ІЕР;ж(ту/»):
Приклад Структура ІЕР ж (пг): знайдено розрах. (МАНІ Ман й то
ШУ КУ ам що 423 І " 695,3 694,78 и 4 , , о недо о й
То (е) бе ке
С не
М м (в) 424 м жав 748,293 747,68 оо і о- 5
СІ то
З що пу
М
425 Н, 746,31 746,03
М вм т, й - -5-5 о ме
СІ то і ЗА "о пу 426 й шо 743,3 7431
МОМ й г о 7 о» -
СІ
То і: ах
Н ам ЩО б М, о 427 щи есе 696,2869 695,95 09 о 7
СІ
РХМО- РХМо п | ІЕР;к(т/2): риклад Структура ТЕР ж(тіг): знайдено розрах. (МАНІ Ман то жу нн І ня й о 1 д2 8 М 7,2821 2 ог уиєсору ми п о 7 (о) то а (9) ам ЩІ уз пн ге; Ї 429 - Мав М 764,25 763,93 о о - в - сі то а о л 430 сс есе 758,3 758,2 о н 0-7
СІ
То
Мт чо Що
Ок. ві й суясрі 746,28 745,97 о о а
СІ то ак м (ок 432 - н Тесс 743,29 743,24 о- 2 сі
РХМС- РХМО-
ІЕРчК(т/»):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - розрах. (МАНІ знайдено
М.--НІ-- то
Зо нн "т зу мо о 433 У тер і 695,3 695,2 о -
СІ то ши а ито т 434 - Мина М 722,24 721,86 (в) ів) т
Ш - сі то хи "о пу
М
435 Н шо 750,33 750,14
Мем я,
Ге) р и: о (в)
То
Жив (в) Ще т 436 мВем М 720,3 720,4
Ще)
Н о
СІ то (в) 437 м ве В ? 771,81 770,75 /о м Ка нн о 7 сі те
Жив -о0 н ча щи
У- К Ге! 438 Ге) есе 753,3083 753,02 (є) і 0-5 сі
РХМС- РХМС- п | ІЕР(т/д): риклад Структура ТЕР ж(тіг): знайдено розрах. (МАНІ Ман то іже -9 н ач що
Усе 439 о Ки ер 753,3083 753,07 (в) й о ій
СІ
То и
НН Ла ну бом о ! 440 у й м 7172684 716,71
ДІ о "с у о-/ 5
СІ то й й "о ще ад ке й / 718,28 718,01 (Ф) Ге! 7 ночо т, і й то
КІ
"о що 442 пи 4 725,81 724,69 (в) номто є, Й (в) то й й "о що 443 ни 732,29 732,21 (в) но мо -ш- СІ х й
М
РХМО- ХМ
ІЕ;к(т/»):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - озрах. МЕНІ» знайдено розрах. М.А-НІ-- то
Му "о пу х 2 мое /
М о 7 о (о)
СІ то
Зм, ві ло 445 (в) «82 М 696,3 695,9 ес 8 н 0-7
СІ то му "о у 446 Н, М 708,28 708,23 о і де в п,
Ф у о
СІ то і ЗА "о ту
М
447 Н, 708,28 708,23 о Мойсм а
С- Ге)
СІ
97
У х но х 448 М | 756,3 756,9
М рф р о
ЕЕ
(о) 97 же ХУ но К 449 Н | 723,3 723,6 кв 4
СУ о (Ф) (о) о;
РХМС- РХМО-
І; к(ту/»):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - знайдено розрах. (МАНІ Манія о -оОо о тт 450 ру 757,2933 757 ке; Її (о) х то у о Кт» о) - (о) сш х 4 977 1 ро - 791,32 791,2 о -
СІ то
М» нон й ло 452 Ом М 711,3 710,66 жи Ге) ге) / н о-7
СІ
То
Е Ж
Е М У
Уа, Ї лу 453 й бяЄсу 779,28 778,68 (9) А (Щ о ле
СІ то ся й "о пу 454 м 655,26 655,79 номедм В нео о ! СІ о7 й як о о М 455 рат М 846,2732 846,1 с ; о М о -- о СІ
РХМС- РХМО-
ІЕР(т/»):
Приклад Структура ІЕРК(Іт/2): - знайдено розрах. (МАНІ Ман то а 456 мив м 737,31 736,79
Го 4 от йве
СІ то
КУ а 457 Х М 746,31 745,82
Як м'я 5
М Н о хі сі о7 з й
Зо о Ще т 458 Сер 7342774 7341 о і
М в 0-75 сі
То
Без й
Зо о То тя 459 ан м 7942985 7941
А - о - сі
То
Жив
Зо о "о Що 460 мс» пою 748,293 7482
М о о -
СІ
То
Жив о о 461 усу 718,2824 7181
Ге / сі
РХМС- РХМС- п Структура ІЕРя(т/»); | 0 бРяК(т/г); риклад руктур (т/г) розрах. (МАНІ знайдено
М.--НІ-- то
Жаиту то о рах 462 ув м 819,3301 819,1
МД В о 5 ром о о ; !
СІ то а фе) но, суто ло 463 й ме кає 774,3087 774,81 оо ї,
СІ то
Ф у я 464 що Що 791,33 791,28 (о) (в)
М подив -
Мо н (о) / сі
Аналіз АІрпа/ ІЗА зв'язування МС -1/Віт.
Інгібування взаємодії МС -1 та Віт вимірювали у наступному аналізі АІрпаї! ІА.
Матеріали
Рекомбінантний людський білок МС -1 (С-кінцевий Меї-1 з міткою бхНі5, що містить залишки 171-327) отримували у компанії Сійєай Зсіепсе5, Іпс. (Фостер Сіті, штат Каліфорнія).
Біотинільований пептид, отриманий з людського Віт (залишки 51-76), придбавали у компанії
СРО Зсієпійіс (Саннівейл, штат Каліфорнія). (СРС 834113). Анти-6Ніз-акцепторні гранули для
АІрпагІЗА (АЇ 128К), донорні стрептавідинові гранули для АІрпазсгееп (67600028) та Ргохіріаїе- 384 Ріиз (6008289) придбавали у компанії РегкіпЕІптег.
Способи
Аналіз АІрпакіІзА проводили у 384-лунковому планшеті у загальному об'ємі 40 мкл.
Реакційна суміш містила 0,0625 нМ бх Ніб-Ме!-1 (171-327), 0,0625 нМ біотинільованого пептиду
Віт, 10 мкг/мл анти-бхНіз-АірпагіІзА акцепторних гранул для АЇрпа! І5ЗА, 40 мкг/мл стрептавідинових донорних гранул для АІрпазсгеєп та серійно розбавлені експериментальні сполуки у буфері для зв'язування (20 мМ Нерев, рН 7,5 (ТеКпома НІ1О35); 150 мМ Масі (Рготеда
У4221); 0,002 905 Вгі) 35 (ТПпепто Зсіепійс 20150); 1 мМ розчин дитіотреїтолу (ОТ) (АпПутеїгіх 70726); 0,01 95 ВБА (ВіоЇ арх 890005)). Попередньо наносили 1000 х експериментальних сполук на 384-лунковий планшет Ргохіріаге (Гарсуїе Еспо) за допомогою рідинного маніпулятору Еспо 555 (І абсуїе Іпс., Сан-Хосе, штат Каліфорнія), потім інкубували 5 мкл МеїІ-1 (171-327) впродовж 1 години. Потім додавали 5 мкл Віт (51-76) та інкубували впродовж 2 годин. Потім додавали п'ять мкл анти-6Ніз-АІрпаг ІЗА акцепторних гранул для АІрпагі5А на 1 годину, після чого додавали 5 мкл стрептавідинових донорних гранул для АІрпабЗсгееп на 1 годину. Потім реакційні планшети зчитували на багаторежимному рідері Епмізіоп (РегКкіпЕЇІтег), використовуючи налаштування для АІрпазсгееп. Розраховували значення ІСв5о та записували у таблицю 1. Порівняльний приклад 1 являє собою приклад 4 з міжнародної публікації Мо УМО 2016/033486). Відсоткове інгібування розраховували наступним чином:
Фо інгібування - 100 95 " (лунка - негат.)/(позит. - негат.)
Негат.: негативний контроль, ДМСО
Позит.: позитивний контроль, без білку МсіІ-1, без біотинільованого пептиду Віт
Таблиця 1
ІСво МС -1/Віт (нМ) 1 1 09 | 94 | 09 | 7187 | 0ло7 | 280 | 0044 | 373 3 | 41 | 96 | 04 | 189 | 0033 | 282 | 0086 | 375 | 0,046 4 1 07 | 97 | 06 | 7190 | 0055 | 283 | 0029 | 376 | 0,031 | 602 | 98 | 003 | 7191 | 0лоз | 284 | 0061 | 377 | 0лоб6 6 | 273 | 99 | 02 | 7192 | 0054 | 285 | 031 | 378 | 1152 8 | 07 | 101 | 74 | 7194 | 0030 | 287 | 0029 | з80 | 4539 9 | 66 | 102 | 003 | 7195 | 0036 | 288 | 044 | з81 | 0,769 21 | 08 | 114 | 0043 | 207 | 0лбв2 | з00 | 0026 | 393 | 0,062 23 | 08 | 116 | 008 | 209 | 0202 | 302 | 0091 | 395 | 5,267 24 | 02 | 117 | оліз | 210 | 0071 | зо3 | 0045 | 396 | 06 | 118 | олоз | 211 | 0082 | 304 | 029 | 397 | 0,045 2656 | 18 | 119 | 0245 | 212 | 0040 | з05 | 0088 | 398 29 | 06 | 122 | 061 | 215 | 0б2гоз | 308 | 0031 | 401 | 0,044 | 06 | 123 | 0071 | 216 | 0лов | з09 | 0029 | 402 | 0,098
Таблиця 1
ІСво МС -1/Віт (нМ) 52 | 09 | 145 | 0037 | 238 | 0033 | 331 | 0075 | 424 | 0,037 56 | 06 | 149 | 009 | 242 | 0074 | 335 | 0235 | 428 | 0,069 бо | 02 | 153 | 0086 | 246 | 0096 | 339 | 0070 | 432 | 0,070 66 | 27 | 159 | 0087 | 252 | 0043 | 345 | 0037 | 438 | 0187 68 | 46,9 | 161 | 0025 | 254 | 0126 | 347 | 0084 | 440 | 0051 69 | 40 | 162 | 080 | 255 | 0096 | 348 | 0041 | 441 | 0223 78 | 08 | 171 | 0033 264 | 0263 | 357 | оліЗ | 450 | 0234 80 | 03 | 173 | 0087 | 266 | 0085 | 359 | 0038 | 452 | 0,045 85 | 06 | 178 | 041 | 271 | олоо | з64 | 0064 | 457 | 0,085 86 | 18 | 179 | 002 | 272 | 0018 | з65 | 0040 / 458 | 0,079 89 | 05 | 182 | 0144 | 275 | 0053 | з68 | | 461 | 0,087 80 | 05 | 183 | 032 | 276 | 0068 | 369 | | 462 | бе 81 | 01 | 184 | олов | 277 | 0061 | 370 | | 463 | 0219 82 | 01 | 185 | 0041 | 278 | 0089 | 371 | | 464 | 0209 93 51,0 186 0,066 279 0,041 372 Порів- 0,5 приклад 1
Аналіз життєздатності клітин ЗКВКЗ
Матеріали
Клітини 5ЗКВКЗ (АТСС НТВ-30) придбавали у Американської колекції типових культур (АТСС, Манассас, штат Вірджинія) та вирощували у середовищі МоСоу 5А (АТСС 30- 2007)-410 95 ембріональної бичачої сироватки (ЗНЗО071,03, НусСіопе, Пітсбург, штат
Пенсильванія) з додаванням їх пеніциліну-стрептоміцину І-глутаміну (Согпіпд 30-009-СЇ,
Корнінг, штат Нью-Йорк).
Способи
Аналіз життєздатності клітин проводили у 384-лунковому планшеті для вирощування тканин (Сгепіег 781086, Монро, штат Північна Кароліна) у загальному об'ємі 70 мкл. Експериментальні сполуки отримували у концентрації 1000 х, серійно розбавляли та попередньо наносили на 384- лунковий планшет для вирощування тканин за допомогою рідинного маніпулятора Еспо 555 (Гарсуїге Іпс., Сан-Хосе, штат Каліфорнія). У кожну лунку планшета поміщали сімдесят мкл з 6000 клітин 5КВКЗ та інкубували при 37 "С з 595 СбО2 впродовж 72 годин. Після закінчення інкубації отримували 2Х реагенти СеПТйег біо (СТО) (1 частина буферу з 2 частинами субстрату) (Рготеда, Медісон, штат Вісконсин) та урівноважували планшет та реагент до кімнатної температури впродовж ЗО хвилин. У кожен планшет додавали реагент СТО за допомогою Віотек ЕХ у кількості 20 мкл на лунку, всмоктуючи піпеткою та перемішуючи 5 разів для ініціації лізису клітин. Люмінесценцію зчитували на багаторежимному рідері Епмівіоп (РегкіпЕІтег). Розраховували значення ЕСбзо та записували у таблицю 2. Порівняльний приклад 1 являє собою приклад 4 з міжнародної публікації Ме М/УО 2016/033486). Відсоткове інгібування розраховували наступним чином:
Фо інгібування - 100 95 " (лунка - негат.)/(позит. - негат.)
Негат., негативний контроль, ДМСО
Позит., позитивний контроль, 10 мкМ пуроміцину
Таблиця 2
ЕСво МСІ-1 СМ БКВЕЗ (НМ) 1 |т7018| 94 | 901,6 | 187 /|43096| 280 | 50 | 373 з | но. | 96 | 603,6 | 7189 | 6б4255| 282 | 28,57 375 | 22367 4 | 8991 | 97 | 787,7 190 | | 283 | 84,797 | 376 | 26,706 5 100000, 98 | г2188,5 | 191 )/123,213| 284 )| 54,72 377 | 33,992 6 |8731,8| 99 )|2091,9 | 192 )|39,714| 285 | 7968 | 378 |118246 7 |авоол | л0о0 |г22гбоб | 193 | | 286 | 6507 | 379 |1663,07 8 | но. | 101 |2586,5) 194 | | 287 | 25014 з80 |з40106 9 |77761 | 102 | 891,3 | 195 | 29,64 | 288 )|169,57/ 381 |534464 12 | 44648 | 105 | 351,4 | 198 )/103,987| 291 | | 384 /|153,799 714 | 356,3 | 107 | но. | 200 | | 293 | 69205 386 | 83,761 16 |т100000| 109 | 202 | 90982| 295 | 21,969/ 388 |1395,51 17 |ло0000| 110 | 0 2оз | 76л48| 296 | 64086 389 | 303,742 20 |г2гобоБ| 113 | (0 2го6 | | 299 |59,742 | 392 |142543 22 | 2594 | 115 | | 208 /|45025| 301 )|41,854/ 394 |4745,65 23 |74510| 116 |14146 209 | | з02 |з0е41 395 |6177,74 24 | 8912 | 117 | 8289 | 210 )|43444| 303 | 2284 | 396 |20059| 118 | 18495 211 | 542 | 304 |21,302 | 397 26 |716859| 119 | 93,75 | 212 )|37619| 305 |13957 398 29 |718386| 122 |11269 | 215 | | з08 |т16ло9 | 401 |117941 |7835,7| 123 |11449 | 216 | | з09 |10,548 402 | 90153
Таблиця 2
ЕСво МСІ-1 СМ БКВЕЗ (НМ) | 265,7 | 128 | 9644 | 221 )/|103,7205| 314 | 32934 407 43 |г24108| 136 | 7642 | 229 | | З22 | 64447 | 415 |104,739 53 | з881 | 146 | 18491 239 | | 332 | 51иИЗ3 | 425 |170,703 | 6852 | 148 | 3717 | 241 | | 334 |48,609 | 427 |331,872 58 | 663,5 | 151 | (| 244 |116.254| 337 )| 86397 430 |139,281 бо |7090,8| 153 | 6950 / 246 )/|176,997| 339 | 5382 432 |171,684 66 | 5828,7 | 159 )|144479 252 | 8272 | 345 | 22,56 | 438 |27841 68 |6299,0| 161 |168,251) 254 )/|154,781| 347 )| 79,756 | 440 | 284,088 69 | 7800,5| 162 )|136473) 255 | | 348 | 84,76 441 |373,917 73 | 24493 | 166 )|79,778 1) 259 | | 352 | 54429 | 445 |209,764 74 |10000,0| 167 )|58,568 260 | | 353 )|256,743 446 |175,783 78 |40684 | 171 129805) 264 | | 357 )|206,237 450 |167,379 80 | 70592| 173 )| 67,68 266 )|53,788| 359 )|19,022/ 452 |282,052 86 /|4913,7| 179 | 82519 272 )|47923| 365 )| 145,67 458 |376136
Таблиця 2
ЕСво МСІ-1 СМ БКВЕЗ (НМ) (опр. ЕСво(нМ)у Пр. ЦЕСво(нМ)у Пр. ЦЕСвоснму Пр. ЕСве(нМ) Пр. ЕСво (нм) 2571,9 37,915 82551 то00,5011 460 | у 89 | 854,8 136,147 90,367 | 368 | 461 |т151118 80 | 45579 195,116 б4262| 369 | | 462 |344,509 616,1 47,24 60,866 5795,45| 463 245,0 99,209 80,23 | 371 | | 464 |222449
Порів- 93 | 48222) 186 | 167,95 279 372 Няль- | 21904 ний при- клад 1
Усі згадувані документи, включаючи публікації, патенти та патентні документи, включені у даний документ шляхом посилання, як якщо б кожен з них був включений шляхом посилання. У даній заявці посилаються на різні варіанти реалізації та методики. Однак слід розуміти, що можливі численні варіанти та модифікації без виходу за межі суті та обсягу даного винаходу.
Опис складений з урахуванням того, що його слід розглядати як приклад заявленого об'єкта винаходу, та його не слід тлумачити як обмеження формули винаходу, що додається, до конкретних представлених варіантів реалізації. Заголовки, що використовуються у даному документі, приведені для зручності, та їх ніяким чином не слід розуміти як обмеження формули винаходу. Варіанти реалізації, описані під будь-яким заголовком, можна комбінувати з варіантами реалізації, описаними під будь-яким іншим заголовком.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Сполука формули (1): Ку ві. З У Н (о) МУ 7 М в? Заг о Фі (в) В (І) де: -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок; Х являє собою О або МЕ"; В"? являє собою водень або -С(О)В"; В' являє собою С: -валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Св-сарил, 3- 12-членний гетероцикліл, 5-10-членний гетероарил, -ОВ" або -МАУРЕУ, де зазначені Сі-валкіл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Св-оарил, 3-12--ленний гетероцикліл та 5-10- членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Вс; В? являє собою водень, Сті-валкіл, С:-єгетероалкіл, Сзлоциклоалкіл або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначені Сі-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сз-лоциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл необов'язково Зо заміщений 1-5 групами Ко; ВЗ та КЕ" незалежно являють собою водень, Сі-валкіл, -ОВ", Сі-вгетероалкіл, -МА8ЗА?, МАЗС(О) ВУ, -МАЗС(О)ОВУ, Св-ісарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 3-12-членний гетероцикліл, - С(О)В-С(О)ОН, -С(О)МАВВУ, -ОС(О)МА8АУ, -СМ або -50287, де зазначені С.:-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Св-іоарил, Сз--оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 3-12- членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
    В? являє собою водень, Сі-валкіл, -«СН»СНегО)рА, Сі-вгетероалкіл, Св-сарил, Сзлоциклоалкіл, 5- 10-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикліл, де зазначені С.-валкіл, С:-вєгетероалкіл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил та 3-12- членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; ВУ являє собою водень або галоген; кожен К/ незалежно являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, Сі-гетероалкіл, 3-12- членний гетероцикліл, Св-іоарил або 5-10-членний гетероарил, де зазначені Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-ісарил та 5- 10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами "9; кожен КЗ та КЕ? незалежно являє собою водень, С:-валкіл, Сз--оциклоалкіл, Сі-вєгетероалкіл, 3-12- членний гетероцикліл, Св-оарил або 5-10-членний гетероарил, або КЗ та РЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикл, де зазначені Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-ісарил та 5- 10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами "9; кожен К'? незалежно являє собою Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, Сі-гетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил, галоген, оксо, -ОНа, -С(0)Не, -С(О)ОНУ, - с(оО)МмнавВ», -ОоС(О)МАеавВе?, -МАеве, -Мвас(О)Ве, -МВаС(О)ЮА», -5(0)9482, -5(0)2МВее, - МАгО(О)2ВУ, -Мз, -СМ або -МО», або дві групи В? утворюють конденсований, спіроциклічний або містковий Сз-лоциклоалкіл або 3-12-членний гетероцикліл, де кожен С:-валкіл, Сі-єгетероалкіл, Сг-валкініл, Сзлоциклоалкіл, Св-іосарил, 3-12-ч-ленний гетероцикл та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен Ба та КК? незалежно являє собою водень, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сз-оциклоалкіл, Сч- вгетероалкіл, 3-12--ленний гетероцикліл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил, або Ка та Ве разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-12-ч-ленний гетероцикліл, де зазначені С:-валкіл, Совалкеніл, Сз-лоциклоалкіл, С:-вєгетероалкіл, 3-12--ленний гетероцикліл, Св- тсарил, 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен Ко незалежно являє собою Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, Сі-гетероалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-Сісарил, 5-10-членний гетероарил, гідроксил, С:-валкокси, аміно, -СМ, -С(О)Н, - С(О)МН», -С(О)МН(Сз-валкіл),, -С(О)М(Сі-валкіл)», -«СООН, -С(О)С:-валкіл, -С(О)ОСівалкіл. або галоген; п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
  2. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка має формулу (ІМ): 5 4 То в2 в! М. о НЯ роз М оо і СІ (М), де: В' являє собою Сз-оциклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Свлоарил або 5-10-членний гетероарил; де К! незалежно необов'язково заміщений 1-4 групами Ко; де кожен К'9 незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, -СМ, Сі-валкілу, Сі-вєгетероалкілу, Сз- тоциклоалкілу та 3-12-ч-ленного гетероциклілу; де Сі-валкіл, С:і-єгетероалкіл, Сз-оциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл для К'? незалежно необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4алкілу, Сч- 4агалогеналкілу та С.і.лгетероалкілу; В? являє собою водень, Сі-валкіл або С.і-вгетероалкіл; причому С:і-вєалкіл та Сі-вгетероалкіл для Б? необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо та гідроксилу; ВЗ та В" незалежно являють собою водень, С: -валкіл, Сі-єгетероалкіл, -ОВ" або -50287; причому Сі-валкіл та С:і-вєгетероалкіл для КЗ та К" незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сзеєциклоалкілу, 4-6-членного гетероциклілу, Св-оарилу та 5-10-членного гетероарилу; де Сз-циклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-ч-ленний гетероарил незалежно необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4аалкілу та С- агетероалкілу; В? являє собою водень, Сі-валкіл або С.і-вгетероалкіл; причому Сі-алкіл та Сі-єгетероалкіл для Ко необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сзєциклоалкілу та 4-6-ч-ленного гетероциклілу; та В' незалежно являє собою водень, С:-валкіл, С:і-єгетероалкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил або 5-10-ч-ленний гетероарил; де Сі-валкіл, С:і-єгетероалкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-осарил та 5-10- членний гетероарил для К/ незалежно необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу та С.-«гетероалкілу.
  3. 3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що: В2 являє собою водень або С--залкіл; ВЗ являє собою водень або С-.залкіл; В" являє собою водень; В: являє собою Сз-залкіл, причому зазначені С.і-залкіл необов'язково заміщений 5-6--ленним гетероциклілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
  4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що: В2 являє собою водень, метил або етил; ВЗ являє собою водень або метил; В" являє собою водень; та 977 ту См М м В? являє собою водень, метил, у або у. або її фармацевтично прийнятна сіль.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою метил.
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, Ко) що К" являє собою водень.
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЕВ? являє собою метил.
  8. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, цу, що КЕ" являє собою ; заміщений двома групами, вибраними з С.-залкілу та С:-залкоксилу.
  9. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЕК" являє собою .
  10. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЕК" вибраний з: СІ ) но М ноу Су ку У ку сну У сум М - я - н як - х --тог М М ХХ М ; М м М м Ще: М ' з з Е з Мо з з з з СІ з ях Е Му «М М -5- ях! вм У, "ще м , о 9 що Д-т У, 7о Е Е см ц : А АК АХ Хо) Ш- ; п А з / ні, НМ Нм НМ НМ Нм Нм МН Ч пе повік ві ін о т чна ої г од) -м М но Ме) й о в) З» 5 фо б й МН МН МН МН "ІН о о й й 7 МУ М М М си бу у у Сн жу СК м'юно Меєзмно Збсюно тнно ЗМК сфе 0) , зебннн шенню, шенню шеїннн пеню , , М М Що ,; о , в: он. |в) Кай й , , та І
  11. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з: То бо Не и й Не и щ ЧА о | ці о 1 шо шо о-7 о-47 СІ; СІ; н п Н п Н пи Бо я а пЄруз УЄргуз ке о-7 о-7 о-7 СІ; СІ; СІ;
    ак Кт» Н нд Н пи у ле у: не єс те о єс о-7 о-7 СІ; СІ; то то кт» Мт Н о Н й о Щі | (в) у М-ва М о- ев М -о7 Є - роя о) / (є) / о- 7 о- 7 СІ; СІ; то то Н Я Ід! що і Ге) у ц Ге) З
    І. -к р и пуфи о 9 ; ме) и о-7 о- 7 СІ; СІ; то то ГК жк кое т "55 М М Мав М Ж ря -- - /Ї М 0 о ос и о и о-7 0-7 СІ; СІ; то То М» хх г та Н 000 і-й. АХ : | Мве і - ще ркіЄ М А-З М о о и оо ; (о) у Ге! 5 СІ; СІ;
    то то Н лу ЩІ й лий ЩІ ОМ вен м Оу Ме вен м 7, 7, Т о , Т о , Ге) Ге) то не Н зи щл о--И Ва о і я в) і ра М ТІ М Гог туго о-7 о-7 СІ; СІ; то то дк ак «мн ге и ба М кл ЩО М М хх ТМ ТМ сег г: 2 й й 0-7 Оо- 7 СІ; СІ; то то Мт» ак /х М о й щі ( о Щ к-т "ем м Е ем М Ф) о 4 ІФ) о 4 о-47 Оо-7 СІ; СІ; то то Н о чі Н о ЩО я, | М.
    Зх М Зах М /, /, й о ес де о сс о-7 о-7 СІ; СІ;
    то То ак ак н Ге) Що н Ге! Що
    1. /. тт Ве М рак М о 9 / о о / (в) 7 ІФ) 7 СІ : СІ : То То Н Го) ти Н о ти о, о М. | М». то нти ен а ни оо Х оо - Мт, з (в) (в) СІ : СІ : то то ав Мт» М ЩЕ М "Зх М /, /, 2 а й Оо-7 Оо- СІ : СІ : то То Е що що Е н о Н о Н | Шк ох М Е р М во Я: М со но, о- 7 о- 7 СІ ; СІ ; е Н о т М Н (о) т Е н | жк М М М, "ба М ра ще М Е - У /; ЗМ - Й М у го с М о; / о 2 ге! 7 СІ; СІ;
    - о То н Ф) Що Н Нн (Ф) пи З З М Том Ом во, во о-47- о-47 СІ; с; то то Ок ж в я й - У ув Ме. - З М х М За, М яти ссу ери о-477 о-7 СІ; СІ; то то Н Ге) щи Н о щи жк Ме. | м Ме.
    Ве М З5 М Мо / М с М оо ; Пе) и о- 7 о-7 СІ; СІ; то то М- д 977 М М 9 М, (о Ме.
    Заг Х Зх (в) 4 | о й о- 7 о-7 СІ; СІ; То то Н Ге! Я Н о щл 4 М Ме. | Й Ме. су о-тй в) / А |) / о-7 о-7 СІ; СІ;
    то то їх 0 пи м-м м З | жк м. 7 рани Ве М Ве М М щ- М оо и М до о-47 о-7 СІ; СІ; то то ті; ШІ а Н Ге) Що НО Ге) М 7 Ма 7 Ме, Киї рах М її Ве М ч до и її о 9 ; о- 7 о- 7 СІ; СІ; то то 7; а ня Я о й н о - в о ЛІК Ме. І М мб. і
    М. м БИ ом н оо и о 9 ; о- 7 о- 7 сі; с; то то -мМ Н о Що М н Ге) т х Ме. 4 М. сит еоо аа ес Ге) / і) / о- 7 о-7 СІ; СІ; то то Мт» Мт» а Геї а ЕХ М ІФ) у З М ГФ) у
    І. /. мит Тесс з Тесс о) / о / о-47 о-47 СІ; СІ;
    то то -- Н (о) Що о щі (в) Що
    Ме. ! Ме. Си діт й кит м " о 9 / о 9 / Оо-7 о-7 СІ; СІ; то то о ме що ме ит ом й зим м М оо / оо / Оо- 7 Оо- 7 СІ; СІ; то то ав Мт ! о н Ге! Що -М н Ге! Що
    І. х 1 Ми ем М АЖ іст Бек М оо / оо Я Оо- 7 о-47 СІ; СІ; нео нео сх й ГУ сх й ГУ Н Са щ Н Са К
    Мов. М Ме. М их ом 4 их ом 4 о (о) о (о) СІ; СІ; то то ВХ йк | йх йе Не, за Не, що і Ге) у і о у еба М "ЗУ М й и; М Ж у, М о / е) / о-7 о-7 СІ; сі;
    ге) Ф С що що о о йз їх й: тт ї С.В, мая Ме М ве тес са о о) (в; (в СІ : СІ : вк (9) І" 57 лох З- ї ПИ в) . А 5 о М о 9) щ мом А Й М / о й іх МИТ ТІ й й о- 7 но о- 7 СІ : СІ; хо хо лі, о -, ,,, о і Ге) | о о- Ох, М Ов, М М М М М по їй Ю пошу їй т (Фе) Ге)
    ЗИМ. ЗИМ. СІ : СІ : то І - кт» о Н оц МУ Ко мої. Ї і Н (Ф) Шк У й Ко ЗМ і М 1 м цло9 й ов М 4 о ох у у о-7 СІ : СІ : ь: пи а: аа А є М Н І Ц Ме Н Моб М 9) т М- Ге) , о о У о о "М Х 5 СІ; СІ;
    Н с н ре З мі А у Мо З Мь Ме. вх М Зх М Зх М / Ж сс Ж Сех (о) й (о! / 0-7 о-4 СІ; СІ; ік хи н о щі н о Що щу Ре Н щу Ре о о т М о я ГУ ть о ль о Мк н Х СІ; с; то то х І й: КО Нн ) ЩО й | Ге) у Н (9) ту Мова М я М ик дм М ма й о в -і СІ; СІ; то то хи Ь ак Н о ту Н в) ту х М х М Ге) - Ге) т, сот (о) З (о) (о) Сх СІ; М СІ; то щ : о Мт с нН ' З У ГА бе ли М у Ве М Н ІФ) Ц (Ф) Моб сх ів) д ТМ і о 7 ге) 7, ридх о Л М с. Сл сі.
    то то і ак С М "йо Щ
    М . " Ме. Зах і / Н в) Ц К; М М М су Ге) 4 (о) Ка Е 7 о о ЕЕ о сі; а; то то ак Мт» н в Н й Ге) у | Ге) у СУ Арея М М. МВ» М о о М "М о М 19) ї | о 2 Оо-7 о-7 СІ; СІ; то то х» М н нд Н нд сі М о | / З М о Ве М г де Вед М о о М о о о-7 о-47 СІ; СІ; то то хг» Ме Й о Що Й о т 7 Їх Мову І ІЗ М. і ММ // "М М п // "М р 0 о / 0 о / ЗЕ 0-7 о-
    с. с; то то ак ак н нд Н нд Мч "М в ТМ ТМ Ге) о) ї ЕЕ ї о-7 Оо-7 СІ; СІ;
    то то ак ак Н ча Н що ці Ге) у й Ге) З (о) / (в) / о-7 о-7 СІ; СІ; то то Мт зад У м | КУ у "Зх М рик "5: М М // М с. // М прє но, о- 7 о- 7 сі; а; то то М М Й о т Й о т -М 7 Ме. | І Ме. оту раку М 8. ркіу М Ї оо ; оо ; о- 7 о- 7 СІ; СІ; то то кл» Ме н (о) т й о) ти М-м
    Ме. 7 М. Ор ; гот ек М 8 0 о и й оо ; о-7 о- 7 СІ; СІ; то то ів п" ще М кб бресрсу х (о) / мк й 5 У Я Ге) 1 (Ф) М-- (9) СІ; СІ;
    то М то ного до :я М щи Що з М НН о а сс А І - І - о-/ 5 ж ЗМ й 09 о СІ; С; че Н то й хо й: го :х го ге бах М м. 9 /, ра , Оо- 7 о- 7 СІ; с; хо то Зо Не, ча а ам пу я щ ге А; 2-й / З З: й с а Н.О (в) о у М |(Ф) ново ме Геї С СІ СІ; хч, ; 9) ; -о То БУ й: КЗ що н н ча з, (Ф) 9) М М М,, /Вг М ле ві у-уО я Те СС о о ВІЙ 5 7 9) о о М М СІ ; СІ; Зо хо ит вия н н й ни н н сш ну є) | (о) Е М М, Е, ММ М, вт Лообм М й Лоом М (в) о о - о- 7 о- 7 с; СІ.
    То а 79 (шк я 7 ні, (ФІ ам чи лі, М Ме М Ге! Х х/ ВІЙ М Н М о Ге) / х -, М зм / - СІ ЦІ 7 о т- до / (в) ру СІ; СІ; то то му Му Що ти М чи т Х 7 Х "м ем / зм ем / Ї; -, І; -, вах х о 7 рих о 7 1 (в) 1 (в) М (в) М (в) СІ; СІ; то то фа фа в) ЛО Ге) м х М , 5 М мем кт лем (о) В о 2 (о) В о р нн о нн о СІ; СІ; то то ЛВ ж А з (в) "о що в) "о що І й І й ме М о. -ва М м о о, М Нн - (о); Н в - (в) о) СІ; СІ; то ву МТ чи 7 Х Н 7 М х бод: о (е) СІ; то б : т Мт ее КУ н "о зи х пи Он, о у / с Ме. ц ма 103 АА пр ви ав 7 о 5 7 Ге) с о о СІ; СІ;
    то то ік ж Н БІ щи Н нН ШІ щу рел о оо па, "55 М /г5х М о шо о-7 ; 0-7 «У М-мМ х СІ; с; то т - ак о Н ПІ а Ше КЗ - і, (в) | м пи ки Всю м н нио 0 о П.В й : ве ве о о о ге СІ; СІ; то то ак хь Н Н б а Е п, м й в ово ду "ва М "Ве М о де в Ср о єї єс о--7 о- 7 СІ; СІ; то то ак 2 й ам хх В КУ ЕЕ Н Ге) Що а чи М - М.
    М (9) у // М Н М (в) х (Ф) / м ем й - 77у-9 Я (о) 1 ІФ) М-- (9) СІ; СІ; то то ік ік ми хх о - ам хх й С че й.
    М - Ме вх і М - М. в. і, о" дм (о) / (о) / о-7 Оо-7 5 СІ; СІ;
    то то зад Ж» М » ам хх о я хх у йшез Н ., о т с. я: Н Ге! Що -к6 - Мі, М - Мі. Зх М Зах М дом о М о / (в) / о- 7 Оо- 7 СІ; СІ; то то КИ КУ Н-о ам пу ам Що н з н З М Ес М ПАЗИ 1.5 во і ХХ о 0 о о о ге СІ; СІ; то то КУ в: А Ма Н ам ши Н й пу ді р ( Ге) М (в) ( в) М па 1.5 о о о о о ге СІ; СІ; хо 97 щ- йк Жити
    І) ., "В пу ГФ) ГФ) 1 М о) ра М х- І номеим - М ш- І в) 7 в) Н СЯ номо (в) А що СІ; Ше; то му му КУ чи Ку зи Я х і І Х У м Н о М т Н іх М є) о о) о СІ; СІ; то то Я т ие в КО м . М Н 9 М ММ М
    М. МОХ ве риф / х М ЯМ У, Н н - (в) 7 (в) о в) СІ; СІ;
    ьо Зо о іх ИЙ о м си М- н (в ти ра ча е) Ге! К! Са-у й М. 2 Зх М м в. М рт К сс оо / о / н но 0-5 о- 5 СІ; СІ; то То Мт дк лі, ПІ о ла, ПІ . М- н . о й М- н Ге! т і. 1. уч ем М сич Ве М о 9 / о 9 / Оо- 7 о-7 СІ; СІ; га то (о) Чак ре МК ам Мк м с до у х н І - І Зх 4 (о) до о М о ї, нео (Ф) (9) й о Й СІ; |в) : ьо в) : То Мт щи н- нН мч аа ай м р- Ж мі й | о о т ом М «В: М о : ; ту / о-7 Н 0-7 СІ; СІ; хо то ий Зх ГП, нон й ву М М М, в М жи ТММ у Те "М о у М й о - о - зн о ге) а; СІ.
    то То сх й: сх й нон нд в и пи (в) | (в) о, М М, М М,
    й. вх М -у бу М а Тео и Е теру и о- о- / СІ; СІ; Зх Ук Н Н з що КО " о, І | ЛВ | (є) ло /
    /. М М З з М фа М ) -шщ-- Ге) СІ; СІ; в то У КУ х Н КО ту н-о Н ам у М Їх М о М Па у (0) М ' га ПА й: св - СХ - о (в) о о Ге СІ; СІ; р (о) Зо т 3 Ва: З Ку ЩО Н-о , ам пу в) в) 7
    НУ. Ге) М те ї М че о. шо / ше Ге) А мМ о д-- Н о о о (в о (в; СІ; сі; р (9) т то в: : ях " . п о о т в сх ну с моз М н о М ПІ М о й Мб / - д- Н 2 мМ Я о (в; о 09 ге 5 СІ; СІ;
    -о То й й: м м иа Н Н ач -, "го Ці Н М М о 1 - М 7. Ве 5 ом й ном Я оо й Ге) 7 номо о А ще сі. -о То т фа МАУ КО У хх Н ЮК . що см по НУ о ло т, ) о М й мб М Ж ве мито ; МТС М - М Н ї по? о / о СІ; с; - о й щит є й Ге! Що й х пи Ук М ни що на М х М Н о М Е й ге) Х Мов т Кх о "М - (Фе) У о СІ; СІ; -о 07 х : й а 123-6 ло р І М КУ й ММ Н - Н Я в) М о в)
    СІ. / ВЗ СІ. то то им КУ (Ф) М ШІ м а Й т Х пі ПА т не й З УКХ о (в) о -4 і 10 (о) о нн СІ; СІ;
    р Ге; т то і: 7 Ки " . У (в) (9) 7 ам шк «Зх М (о; о М и ТММ еле сгу ви то о | Ше) (Ф) / М (о) нн н (в) СІ; СІ; -к то ху ак В я: хх Н Н чт га Мч (о. по о х ММ. ОМ, Що М М Що "ЗУ М // о- 7 СУ о-7 М-М х СІ; СІ; то ; а с нн ли МУ Ди (в) 7" пп й (Те ; аа ТМ М (в) ОО. и я-у о й 7 ес й С (в) (о) М-М х СІ; СІ; КУ и ХХ н-о ам пу х Н а пу кл (е) о М М у М (о) М м мем й М в г ! що) о- 7 що (о) нн СІ; СІ; б То х ї чі Но», (Ф) я и й, ех ГФ) " моно й СА СЯ м у; М тмобен ме ВеМ Я н но - ів) 7 (о) Ге!
    о. 5 СІ; СІ;
    р в 9 Я Жив Ше ХУ КУ У , х ча 7; КУ М Ше; о о М Н до М мВ М и А риф У 4 | | о З о (е) 7 (в) М н 5 (в о Х / (в; СІ; СІ; то то БК и / ам ча / ам иа о о | о о ве и се І шко) о І со о н н н н СІ; СІ; - 67 9 у, : хх Ще Ку Нонна но но К о мо о ! і; о М Я. й М М | м То: ' Ме.
    Ге) их ше я й й Ге) (в) о СІ; СІ; то го с А Мт го Н ат М , оно а С мм (о) Щі в) М. (Ф) ХМ М, с Зх М й К; 3 М о-И- М вт То сс і о 9 / о 7 о 2 СІ; с; то то а х А (о) Е мам М к- М Н Ме Е Іо ї, / АГ ї Е Нн 2 но , в) (в) о 7Н сі; сі.
    Зо -о ом З р» З, Не Щ-л Ге) ам Ну ОК А в п МТМ оре АЙ меовен Й н но - но р о о СІ; СІ : хо то Б й й: м" о до (Ф) "ох що / Ге) Н "о ту Сай х,, М ден МВ М 1 А Ве ПМ / но х о ів; о 5 (Ф) СІ ; с; - (Ф) Зо х н й: м 79 дл Ге! ат аа -- Н о ЩІ а Ї чи ев бе Мине М М ПМ о в) и 0 о шві я - (в) (в) СІ; СІ : б К то й Е т ек У х Кк х чи . ЩК М (Ф) ча чі Н о (о; Х пк яв М Ве М М ве й АТМ / 7 Мом о--7 но - (шо х ІФ) |в) 0- СІ : СІ : 97 97 Же У хе У Ку що у ту М «9 м М нНиИо М - Їх Ме.
    Х Мі, МОУ вм - МУ хх вм а М о Ге) 7 М и (Ф) о - ге) У Ге) СІ; СІ;
    зо то У КВ хх ме! тот (в) щих що тот (в) 7 о Що А М ЖД М М Ме М Ме За 0 ИМ / | Ще М / н но - нн , (в) (в) СІ; СІ; То то фа фа щи ДВ, ЩІ дей, в М 2 М й М'пМ й М'пТМ / о / о СІ; СІ; 7 7 Жив Ж о о т о пе, Ге) Щ
    -Б.х М -З25 М Сх ММ й: ММ -0 (в) о -0 (в) о СІ; СІ; в щ ; о со КЗ т а Жито иє М у м У "М й до М ЗУ о о Що , Ме - о ом й м сю вк М о о но но - г 7 о сі ; СІ; о то ху х й: пф я (с-м я ро и» 97 о І о-КИ ва ц с ес - в "М М Ще) -, ів; - й о / о / СІ; СІ;
    о о і; ; фак и (в) о у й ну й й пу й 7 лем / М ВеМ р но й ів) о 7 в) (о) о) СІ; А ще то Но жи о- ; ук о о 7 АЩ Я 9) о Д я С ! / ММ М ді н | Ше) , но 4 нн 0-7 о сі; а; то щ УУ 9 - о а г Й пив й М, о Й Ге) ам пу є | Тесс За. о (в) М То р мисте - (о) ! со (о) н он СІ; СІ; Зо -о Жити о) в й л в) о "о Що Н ще "о ту М
    КОЛ. й ; мб М (в) ПІД М / У» ий М но - те) р о) Е о СІ; СІ; нео 9- хи 4 ; п в ) Що х м о ', Ге! 7 Ге! Ну у «В: М ло з, -к ЖК м в 4 Ом н 0-7 ів) ГФ) / /тх - (о) Мо 00М- СІ; Ф) :
    жи хи Х лй Х ле «З: М «Заг, М о Н (є; (є Н о- / СІ; СІ; - (є) зо т : М ак МО вує Н ах . ам пу ва ц (Ф) 1 -о і) "5 М (в) 9) М ВІЙ ракіє Ї, А век ; оо / тм М у - о ся о. н о СІ; СІ; - (е) Зо т т Лв М | - ло Н ап ав "о Щі жо ) " М о М 7 сем в) Д ве жо / о / мс М - - Ди о лото Нн СІ; СІ; то то т а (Ф) "б" І (Ф) (Ф) Ще 9 (- їй М А з, м Ме і, МИ МИ АТМ / Що) й но Н 5 (в о о н СІ : СІ : ну 9 о 7 ве - ей а К чи Тв, " що М М Н "о М 9) 9) С0- ЗВ М й мем " (9) - 2 рф 5 | ро 2 (в) о 7 (о) М н о 7 Го) -щ47 (9) СІ; СІ;
    в) -- 97 0, о а М щит х ХУ / НА У Кк а, З: ЩІ Зо о о ї -к м. о у. м Зм М фл й ЩІ ме | ще) й о т / н (в) Ге) СІ; СІ; - (е) - ЕЕ - А МЕ о ит в ак тд і ло ча З о ло о | п зи
    М. М, (о) ВІЙ Ве М А, З М Гео) 4 н М А 2 но 5 о о) СІ; СІ; р (9) т то Ку У , с: МК 1 о 7 ше ту «Заг. М (в) о М МОм м - Ж Го Фі - А «ев - о Н о мМ Мо 7 І Ге) охиМо Н СІ; й-7о СІ; хо То х 7 фа : і о лей ! ОТ, що те 7 9 'шИ М ц М о до В " ан М / о М ї, щу о й Нн 7 (9) М Н СЯ (е) т о СІ; СІ; щі 6) 9 Ж о Ж : т ам хх жим ХЛ От Зх М пе мм осм бо Іф М о й о р мМ я Со о мі 19 о М Н / сі; СІ.
    Зо Зо Ж Же в) НО Ла КО о р ве і о Її Ге) Ге) І ов М Ж в М Дом о Ди, мм - ра Ух - Ге) о Н (в) СІ; СІ; хи са МУ, о, но о г, р ув; Ц о / В Ве М "Кава М с «З2 АВ2 кеш, тав; мон 0-7 о- 7 / сі; сі; Й 2орч Н о7 го го й: і й: хи о то Що о лжо Щ «З: М За М На: М'пМ Мм'пПМ ме, алеОсу М о н о 7 (в) М н о 7 ! |Ф) СІ; / СІ; то то (Ф) чан зи (Ф) а ча (о) | (в о С М р фіфя М ин МоЗе Ма, / АТМ й / АТМ й но К но Я в) (9) СІ; СІ; Н -о ке Е Ге) що ту о Ге! / М М 8: М Е Мова 7 ММ / М і, І Іо й но - Ом Н - і пдре- і Ф) М З С; СІ;
    нео То лей іш М - м Н СІ ' НО та пи І п х 5 (в) (о) | М. М, Кк кла З М ВІЙ Ве й х-31 ні в "М 4 оо 4 Е о Ге) СІ; СІ; 97 -к Я ИЙ 7 Н чні й є) Н х М | Ге) / ПІ Я
    М. М мев. і, од М я у ам пф ве Те) |) / Го) М ; ра т - (в) Ге) СІ; СІ; Н то То Ж 07 Же /, а 5 па й ан а, Ге! ,, Ге! 1 о 1
    М. М, З: М пове М І /4 М о м Н 0-7 0-7 СІ; СІ; Н о Н то у ях хар, (е) г т ве ії й т «век М ПОВ ї ШІ ЦІ дет і 4 і (Ф) нН 7 7 Ге) (о) СІ; СІ; То то ХУ А що А /о | 7 о | їх: ве й " т Го; то й ГФ) 17 1
    / М.М Ї М, "вх Зх М Н Вес М ом оо / Ге) 4 о- 7 о- 7 СІ; СІ;
    -о То Ме «п та й: 7 що З м -ї о у о оо (в) І х-ї МеВ й ми мий ФМ 4 ЛХ Іо й Н о Я вежа Н о Я СІ; СІ; М се) ло Ме М Ще Що то Щі ро М лу Н о Іо оо АВ: | | 52 но р Мах мМ т, в) о ів; о СІ; СІ; То е хи ий -9 М г н Ко . о) Н Ко , в М ті К щу в: М о М отр " ваше: й ПВ ТІ М оо / оо / о- 7 о- 7 СІ; с; то то / З й ща й: й: М М в) мае ве М о ма Б М у дрож! / | АТМ Ї но ї но - є) є) СІ; СІ; то н о7 З х фр: Уа ах " ., М Н яКу ШО , то о о / Кі о , МУ М ми мем й Ве й ПІ ЩЕ в) А -о Ге) о М А Мн 5 ї Ге) (о) ре; СІ; СІ; о" Зо х мах Же /)) Ї н "то у н н ам аа А | (в)
    /. Е 7, М М вх М "і "Зх М у й "М Ятесроу Уа о-7/ (є сі; сі;
    хх Ще х р, Сх Як Отит Мр я атлас: о і ОА і т М Е (о) о "с т -о оо У Ге) (е) СІ; СІ; то о ва 2 ам пу У Ко () ах пу ї 5. М М М Н Ге) М ма: ММ - 7 Са»
    -М. 2 веМ т ів; Н (в) о 7 Но. Ге) М що СІ о-о СІ; | ; то то М н І ', М н ча що І /, | ги ца о і иа о і 0-7 0-7 сі; с; С щи 07 то Х о и з хх і з М нок М) ноша ох 05 о М С де М В, В, - о09 есу Е Те "с 4 о- / о- 7 СІ; с; то р но г о т (о) фа т Х м КО М й А | н 7 що ОО - ам ча М Мк н-Мо | Ул і -М 1 М о М -- М вам -0 (о) т, 3, Ко Ка оо о о СІ; СІ;
    у ра М ме Й Я ув о то оо Ге) т ЩО Ме - Кі чи М ІФ) ІФ) |! (в) то ум у ї- оо у Ж. на М ма М о но М о м-й Мем й о- 7 7 Н і) о 7 СІ; СІ ; С М то й 07 У х М р '/ / 1 І ! | (о) ся Ал і з, З, о- 7 о- / СІ; СІ; -я (о) щі Я Оу и ваг м М) Та, М нок . Ще;
    М. | лий 1 (в) М х мі М ДЛ ве ; з мс ї з ри: - о - Гм Н о й су сі СІ; (Ф) : Й 97 | 97 о) А о) Х Х ХУ Х х м я рад мн хв М (в) 1 М (е) 1 У М У М - о009 4 -о009 й о- 7 о- 7 СІ; СІ;
    С М г С оо оо у і хи Жкд, і хе и" пи м пи т Х " о ло о о М то З то бе / М" Є Ї Мо" Є М | кю о М у о їй їй сі; а; - о то х 7 ха : (е) М н п й 2-2. м У" / ще Ї А хо То щ М "Ве М М У М ЩА ше ! ; ; (в; о СІ : СІ : - 9 то Ме у, пив - Ге) б чі щи Ша о зх о (о) о З о. и КУ М ї их Ї Ж ве : но ї Ммсм им Сх о йно о СІ : СІ : о7 то хх йк Ме З ХУ (в (є т М.О. с мб М іш цій ом М ІІ (7 - ро У о 5 уд Н 7 о 2 -90 ге) о СІ : СІ : то то хи хх ам ба ня чи Гм ш-Е о о у Гм -6О о |в) у 9 р Й моб М у р Й моб М / АТМ І (в) ли! / но ї но с (Ф) (в) СІ; СІ;
    КЕ - К зо Е 9 Мк А - (Ф) ап ап З (Ф) ча ан ; З (е) к- Ц - М Н Мене.
    Н Мб. / ТМ / АТМ А но о - но - (0) Ф) СІ; СІ; то то ро; є М: КВ ло в й: Ки Ге) по у - Ге) по у А, 8 М Ах 8 М Н й н ри Н с М х Н в М Я (9) (9) СІ; СІ; - -о о ї хх т Ме МК нон ша Її о ам що М М о 1 Х о 9 М то ЗВ м м Ге! ре ЗМ - (Ф) д ММ 5 р о ся І 1 Нн Н о СІ; СІ; То То сх й: сх й: н н ПІ а, Н Н чт з, мом о ! "ПО як ! би х / / р х - М ра "вх М в) ХУ теру Кк Тео о- / о- / СІ; СІ; : о ий й Щ Км х У о | (в) 1 шу лв М А мем М 09 4 мМ то 4 о- / Й й (9) СІ; СІ;
    Н -о 97 с ий ак во л/й ам Що А о о т о до М РОК ува М м 4 о / Ду о о то СІ; СІ; - То о сх 7 АХ й: м новив Яся о х М Зх М ммс вуи мем І Ще) й Й іо й нн о о СІ; СІ; н то то Жив Жив ї о Щ о о Щ х М 5. М Е «Ве мВ Ї ес ; Оле : н о М Н о Х ї о- СІ; СІ; но Но ит их о о т о то тя «а, М Зах М М! ММ М н о М Н о х /- А о о 00М- СІ; СІ; Зо Ше ев Же Ге! | Ге) ', Ге) 7 рай М М, ше Зо ове М Ве м М Ь дл, ос, 0-7 о М н о--7 в с. Н СІ;
    но - І о ск КУ Й о ра о Щ аа І К- М о о х ї М'ясм ХХ ве де я Е М Му М - ІФ) М н о АХ ! о Е Го) Нн Р о СІ; х що -о "о ї | до Ше год м но . р 1, п що І 7 "о З да: м, о і о М То об: Зг Гео) і) Ми М т, в / | Іо о Ге) -М мМ Н хі СІ; СІ; то 97 М Н ап щи У пу штанах ни повен М ц риф і оо / т Мо о-7 й (о (9) М бО- ХУ / - СІ СІ; (Ф) : 97 07 МК хх й щу пу а " , ни и89 М | Ї ' х Ме. -о 8. М М БІБ фі й п ел меш, Х о ? рі й о-/ М 4 о СІ -о0 (Ф) : СІ; 97 то й го ь й: й є" Що ам зи о о | 9 п о Ї -о "З: М -- МеВ М й і М Ді М ПМ / М Н - оо 5 т й й (в; в / СІ.
    СІ.
    корм, же ОО ГХ, нон й М, Х ове М я М МТМ М о) (в СІ; СІ; то Но ие - х нн Ко ну КІ в) | | (ФІ 1 ам пи
    ММ. М, тиж є; з ба, М Ге) М о М -о ч: о - у мм - о «в ; їй СІ; С; но нео ит Жив ото т ото Щ
    -52. М -5. М ММ ММ ху (в) (о) м хм /- о- о) СІ; с; то то а и Д й і Х лі т «85 М і В: М М мим М о. /0 Фі й о Мо М й -КЖ-О Н о 7 нН 7 (є с; СІ; то То кі й: м 0773 й: м Ам но чи См но На 7 м, о | 7 м,./ о лев» М ВЕ: М об М і оо М і о- 7 о- 7 СІ; сі;
    то 97 й й Ше: КЗ ам пу Е Н - пу Ай о «8: Ї Е М В:М й ле М в з Мо ї, / 7 йо о о о СІ; СІ; - 9 Но хх х се; н лий. МУ Суто ся ло жо Ор ; ; х М ТМ М Оо5- Ф) о й /й М М, | Но т, / СІ; С; і та ли и Е х пи
    М. М. | ні КО йй р М Н о М о 9 М, р х- фі - (е) У о СІ; СІ; то 9 Зо сф ІФ) т У и нн чн й че! во а ті !еЗУ (о ГГ м " р М ва Е" 6) / б "М т о 5 (Ф) (9) СІ; СІ; то (0) Х НУ се Мт о / ам х , с А . - Шо Нн ІФ) п ХХ М - М. і ам пу ТМ о п, (Ф) М о о - те Зм / о 7 Ми й їй 5 СІ; СІ;
    ВК; ми М О,, ях пи Ге) КО ЩО ту а ОиФв о МО СМмве й МОм к вид м і в и 4 нн р нн р (в) (в) СІ; СІ; то то хх з з хм Зо й МУ доли ИЙ; о. (о) | (в)
    М. М, М. М, говя і ов і М М о- / о- СІ; СІ; й ях й: З (о) | Н (в) РЕ с М канта ГІ М оо 4 Гоше); 4 о- 7 о- 7 сі. сі. с 0 о У м ох ще У Ку ту КК пу м «89 м м «9 м чо диф й ще шві - о; 0-7 о о- / о 9 бо ра ра с; СІ; ке -о чи чи в) що і) у Ге! Х М Н М здраннс і "м КА / о Е о М г о Н (о) лк (в) (9) 9) З с; СІ;
    То М 79 !/, ли Ше й Е Н «, о щ Н х то , ам ча АК А 5 Е о М | М (Ф) А М! ва о мМ - о о о о СІ; СІ; в то Же У АК х чи , КУ М ам пі Н м-х 9 М о 9 М й Б: в - Я У р н о о 5. Кп М Мч о о СІ; СІ; и 97 нН (о) | т А 7 (9) дви ту М в) Ше КУ а х , Оу пи (в) (в) 7 - Н «мо Ці мен М - и Х / К СГ ШК в) 4 / 7, (Ф) Н 7 оо о о сі; СІ; (те ро; 7 07 о о Оу ий 582 : хХ х м ой й го М Н ях о, Кз щу М мг о | -0о о вм " 7 мой " - 009 4 м | то 4 о- 7 Й й о-7 СІ; СІ; ца 07 го 9) ох ; Що Х З хи ам х , ) н Ще щи чо о о 7 Ал і, х М М /й моз М в) МІ Іо й їх щі й М Нн 7 ух / о 4 о Ж 5 СІ; СІ;
    то с М 079 М Н п у що й: й МУ | м, о | ал у // М М |в) мМ оо -о0 9 ой ід «з: , о 2 Ми М СЯ М -о0 / сі; с; то то Б: АК Же м чи м ЩІ М М І М о о М 0-42 (о) о у и о ВА ша то и ! 1 о Н о ж вн о Х о сі; СІ,
    и. в о то С й - Фе ло М КУ а Ге) " Щ ам що М (Ф) (9) о 09 лу , Ж во АХ. М 55 / о Н б" ї, Ми 7 г м о о о М / СІ; СІ; -к Оу и А Ку У Ко НКУ В 97 м
    / . чі чо о о і су Х о Ії 7 мм ва: Мов
    М. о , о но М ї, Й н о 7 о 7 СІ; СІ; -о 97 : жи ! и ла (є) що чи зо о (е) 7 - Й о х З ї й М'ЛМ ж- ка і, М, Ї І о / о 9 о / о СІ; СІ;
    ХМ (в) Мет о кох Жив Оки жит ї о т зо о о Щ У М ц М М мм 7 мУйеМ - ри о 5 М. ! о Ю (о) Н о / Н о СІ; СІ; р (Ф) р (о) (о; і Х ве І Ом и хи Оки тя то о о т зо о о Щ «Зах М б: М 7 М'пМ /й Мп / о / о СІ; СІ; 07 ень й 07 О,,, щу й; М Геї) хх Но х М Ж х з, / и Ти, чо о е; 1 то 9 о -б5 М -З2 М /й ММ 7 ММ / о / (о) сі; а; ме НЯ 97 о й: м й: м зо о 90 то о а .8: М в. М й ММ -0- ММ ОК ОСУ дао, А Н о / н о СІ; СІ; го Ся І у се -З о. ом М т о ЛК у аа Ши М й ам у нд Нн о М Ка Н 9 М о о о о СІ; сі.
    ЗМ а 07 го 07 Я ОА им, х Ох и КУ сл й МУ сл й. М о | М о па М па й -0 Ге) о й -0 ГФ) ів) й о- / о- / СІ; СІ; х Фе) фа х (в) фа М (о) 1 М (є) 1 Ул М Ул М щі! УМ -0 (Ф) ів) й -о0 Ге) ів) й о- / о- / СІ; СІ; -м "а то й: м хх КЗ м чи ча т | Х - (9) їй М Н о М ів. З: Упова Ми М - мМ з, була, гу 7 х Н Ци Ге! М М сі; СІ; Ь то ХХ ті, п 7 . / пи НЯ нт о тп Ге; Не, Щі І Ге) фа М. 55 2 М ог о М М / Ї о М 4 Ге! 4 (Ф) 7 (Ф) СІ; СІ; то то Мт» ік п, чи й Н ПІ й - мі 9 Й "У м/о Й і. і. Ки ем М о ем М М (Ф) (в) (9) / (9) / (9) 7 Ф) й СІ; СІ;
    то У : ча ХМ» ам х , М Н "о КІ 9 9 І 8 ва М "Зх М УМ ові що М н о--7 о- 7 СІ; СІ; -о -о му ЗМ КО пи м чи Х т Х Н (Ті М н і М се. М о а , М / СІ; СІ; - е) Зо о хо т лий є я М т, ит щи Шк н (Ф) ти Ну З, М М ММ о о но мо - й СІ; СІ; то то ік ке хх Ше: КО Е н "о ні ла в) Ме. | 9) Зх М Ге) М ет сс ви а, о у Ге) мМ ся І Іо о в) ці Н 6)
    сі. и : Й п пи м чи н"оо | " у Мов " н З й ї- У рон, мое, (9) Ме (9) СІ; СІ; то то / У в: Ку чи КУ з у Н " й ци й З М й Ми У М коси ви во шва в ВИ йо о о 9 о СІ; СІ;
    то Шк т ї жи З КУ М) пу а м Ге) М мое й (Ф) лій о; нон о й СІ; : то т ЗО (в! хх й т с. в Н їм щи хх КЗ М | Ге) | а чи Мч ва М ц о х, о М х в) о р Є - сорт о М СІ; СІ; то то т й й й: МУ ч ши о, Ку чи 7 І Х "Я М,, о н 5 М пд м Умовах Го и М о т 0-17 Зх -- - СІ; СІ; То хо Же ак Н Н чн а ГФ) Що ' // Н за бі Ол і 7 75, пек М 97 Ді о М йем - ІФ) 9) ря Ге! (в) сі; СІ; - (9) хо А х 7 ло Н І М . 7 Я Ок. | (Ф) й Ї Ї - с М-ва -Бе, М І М ММ Е оо Ге Ще) й - н о 7 о СІ; СІ;
    хо чо М о о ЗТ - о Щ оно що М- М. її (е) -- Н Ям М М М. в М (в) МІЙ ОМ р (Ф) - (Ф) Ге! 7 СІ; с; - о то і: с Н ам НЯ - КИ / З М (в) й! "о ту - п ав М Н М ПМ / хмоЗа Ге) Ге) - ММ - ге) Ге) о 7 в) (в) СІ; С; То то ие Е и а ., Ку що о "М да Л 9077 «б: М ре М хи М'ОСМеОва, ММ ТМ Іо й | 7/0 в Н о 7 нн Ге СІ : СІ : ме то Же Жив --09 Н п з, -9 ід! ПІ щи у- ке | у- 1, Го о Вед м о 1 ом " о 9 й 09 - о- 7 о- / СІ; СІ; Ше е) т в: а го ам ЩО Ноні щ () Х сої й Овен М ном з, о о - Но Хо о Ге 7 М о і сі; хх
    -о то с й жи ам иа а у о Ці о М г) о- 7 (в) НН ново мо СІ -327 СІ о З
    Го . М . щ То о А, КУ а їй о КО що (0) |) т (е) х М -- Н М о. АХ ува З а мем / М Го й М о 7 Н о - Ге! (о) с; СІ; то то ЗМУ Му м чи ГІ и с Х м Х ц о , Н 9 М х х но Го) (4-9 (Ф) СІ; СІ; ра о в Ки па, ще "м й 9 М Ку пу у мен ТОЇ , нон о М в кр М веМ й я 7 5 Ге) ; о; ьо 97 х о І М Го) Х се шов, ЕН)
    Ки ., що С (в) о 7 ще Ме Лі ї, Х В: М нм р Мм'пМ Ф) г о 5 5 / й о о СІ; СІ;
    з о то ХМ : шк о Що Е - й
    М. М. | о (в) / ти й ач ї 09 Ї мб мем о в Н ше) , Н о н н о 7 СІ; СІ; р -о о : Же м КО " . ам у Ге Ге) т о 5 М Немум - С ш- Й р о (є номо зу г І СІ; (9) СІ; - о Зо ав Я НКУ хх жом р е; Що ом п ц М о мкм 9 М ще; / МД ве / н 0-7 г тум - о М ТЯ (в хі сі; сі; о7 то і: Же то о о Щ то о о Щ ц М ц М шк: В ТИ ми см йем "ОН 5 «ЖАКА 5 Н о- 7 ом Тон о-/ СІ; СІ; то То й: м а го то о а о а ц М ц М МО мам Мох мем М й й о р Ж я І о 5 (в) М о СІ; СІ;
    й: м а й
    -х . Хе; но ГУ Зо Ге! Ге! / | У Зх ц Ге! т М» Моз М 4 ВІЙ Ве М ЩІ ! АХ ко) 4 оо 4 Гм М Н о 5 о 5 о. СІ; СІ та М и М та, (в (в 5 М пд: М'пМ / М о-ї (с)
    СІ.
  12. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 і 11, яка являє собою: 5 / о ех їй М КУ хх - у и и фі ; ГФ) 7 о. о о - СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  13. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, 10 і 11, яка являє собою: То іден н о щл по й дм о й 0-2 СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  14. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
  15. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка додатково містить один або більше додаткових терапевтичних агентів, де згаданий терапевтичний агент вибраний з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу та підилізумабу.
UAA202006695A 2018-05-14 2019-05-13 Інгібітори mcl-1 UA125163C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862671306P 2018-05-14 2018-05-14
US201862749918P 2018-10-24 2018-10-24
PCT/US2019/032053 WO2019222112A1 (en) 2018-05-14 2019-05-13 Mcl-1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125163C2 true UA125163C2 (uk) 2022-01-19

Family

ID=66770559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006695A UA125163C2 (uk) 2018-05-14 2019-05-13 Інгібітори mcl-1

Country Status (29)

Country Link
US (4) US10703733B2 (uk)
EP (2) EP3793565B1 (uk)
JP (3) JP6899975B2 (uk)
KR (3) KR20240074001A (uk)
CN (2) CN112118845B (uk)
AU (3) AU2019269391B2 (uk)
BR (1) BR112020021648A2 (uk)
CA (1) CA3099152C (uk)
CL (1) CL2020002919A1 (uk)
CO (1) CO2020014009A2 (uk)
CR (1) CR20200544A (uk)
CY (1) CY1125065T1 (uk)
DK (1) DK3793565T3 (uk)
ES (1) ES2907923T3 (uk)
HR (1) HRP20220215T1 (uk)
HU (1) HUE057852T2 (uk)
IL (2) IL291430B2 (uk)
LT (1) LT3793565T (uk)
MX (1) MX2020012137A (uk)
PE (1) PE20210004A1 (uk)
PH (1) PH12020551881A1 (uk)
PL (1) PL3793565T3 (uk)
PT (1) PT3793565T (uk)
SG (1) SG11202010964VA (uk)
SI (1) SI3793565T1 (uk)
TW (2) TWI813957B (uk)
UA (1) UA125163C2 (uk)
WO (1) WO2019222112A1 (uk)
ZA (1) ZA202007007B (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112118845B (zh) 2018-05-14 2023-06-13 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
KR20220034136A (ko) 2019-07-09 2022-03-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1 억제제로서의 거대환식 스피로사이클 유도체
TW202124450A (zh) 2019-10-18 2021-07-01 美商四十七股份有限公司 用於治療骨髓發育不良症候群及急性骨髓白血病之組合療法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
US11325891B2 (en) 2019-11-26 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing MCL1 inhibitors
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US20230212191A1 (en) * 2020-04-16 2023-07-06 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonimidamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
WO2021250102A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 2-amino-3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
WO2022108984A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing macrocyclic mcl1 inhibitors
AU2021404501A1 (en) 2020-12-17 2023-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic branched 3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
AU2022267722A1 (en) 2021-04-26 2023-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 2-allyltetrahydrofurans as inhibitors of mcl-1
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
TW202315637A (zh) * 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP2024521947A (ja) 2021-06-11 2024-06-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN118251398A (zh) 2021-11-16 2024-06-25 詹森药业有限公司 作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-丁-3-烯酰胺
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023215404A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Salts and polymorphs of certain mcl-1 inhibitors
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
CN104030990B (zh) 2007-03-12 2017-01-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
PL2185198T3 (pl) 2007-08-02 2015-06-30 Gilead Biologics Inc Inhibitory LOX i L0XL2 oraz ich zastosowania
PL2310509T3 (pl) 2008-07-21 2015-08-31 Apogenix Ag Jednołańcuchowe cząsteczki TNFSF
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
CA2789022A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Gilead Biologics, Inc. Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (loxl2) and methods of use therefor
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
KR101881724B1 (ko) 2010-08-27 2018-07-24 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
BR122021026169B1 (pt) 2010-12-09 2023-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Uso de uma célula
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
WO2013027802A1 (ja) 2011-08-23 2013-02-28 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
CA2850763A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
UY35044A (es) 2012-09-24 2014-04-30 Gilead Sciences Inc ANTICUERPOS ANTI-dDr1
WO2014100767A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2895782C (en) 2012-12-21 2017-08-22 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
NZ714710A (en) 2013-06-14 2016-11-25 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014296308C1 (en) 2013-07-30 2018-09-13 Kronos Bio, Inc. Polymorph of Syk inhibitors
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
EP3122353B1 (en) * 2014-03-27 2020-10-28 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
CA2945308C (en) 2014-04-10 2023-10-31 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Transgene genetic tags and methods of use
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
JP6499282B2 (ja) 2014-09-26 2019-04-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
ES2819553T3 (es) 2014-12-03 2021-04-16 Juno Therapeutics Inc Métodos y composiciones para terapia celular adoptiva
WO2016100236A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
CA2985642A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3303586A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
MX2018003353A (es) 2015-09-17 2018-09-17 Novartis Ag Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada.
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
WO2019036575A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Amgen Inc. MCL-1 PROTEIN INHIBITING COMPOUNDS
US11279712B2 (en) 2017-08-29 2022-03-22 Amgen Inc. Macrocyclic compounds that inhibit MCL-1 protein
JP7450534B2 (ja) 2017-10-19 2024-03-15 帝人ファーマ株式会社 ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
US11274105B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Amgen Inc. Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
JP7508375B2 (ja) 2018-05-14 2024-07-01 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 熱ショックタンパク質経路に関連する疾患の治療のための、修飾された糖基を有するビアリールアミド
CN112118845B (zh) 2018-05-14 2023-06-13 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
SG11202100158WA (en) 2018-07-24 2021-02-25 Epizyme Inc Pyridin-2-one compounds useful as smarca2 antagonists
EP3877390A1 (en) 2018-11-09 2021-09-15 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
US11498928B2 (en) 2019-01-18 2022-11-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic spiroethers as Mcl-1 inhibitors
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
US11325891B2 (en) 2019-11-26 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing MCL1 inhibitors
JP2021161114A (ja) 2020-03-31 2021-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
JP2023524263A (ja) 2020-05-06 2023-06-09 アムジエン・インコーポレーテツド ビニル保護アルコール中間体の合成
TWI827924B (zh) 2020-05-06 2024-01-01 美商安進公司 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成
WO2021250102A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 2-amino-3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
WO2022008674A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic ether containing indole derivatives as inhibitors of mcl-1
WO2022108984A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing macrocyclic mcl1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20220340535A1 (en) 2022-10-27
HRP20220215T1 (hr) 2022-04-29
CO2020014009A2 (es) 2020-11-30
SI3793565T1 (sl) 2022-04-29
AU2019269391A1 (en) 2020-11-19
US10988451B2 (en) 2021-04-27
IL291430B1 (en) 2023-12-01
US20200331870A1 (en) 2020-10-22
CA3099152C (en) 2023-10-24
HUE057852T2 (hu) 2022-06-28
KR102666717B1 (ko) 2024-05-20
AU2019269391B2 (en) 2021-02-25
DK3793565T3 (en) 2022-03-07
ES2907923T3 (es) 2022-04-27
LT3793565T (lt) 2022-02-25
KR20230107889A (ko) 2023-07-18
MX2020012137A (es) 2021-01-29
TWI813957B (zh) 2023-09-01
TW202010740A (zh) 2020-03-16
KR20240074001A (ko) 2024-05-27
US10703733B2 (en) 2020-07-07
SG11202010964VA (en) 2020-12-30
JP2021515030A (ja) 2021-06-17
PH12020551881A1 (en) 2021-05-31
WO2019222112A8 (en) 2020-11-12
EP3793565B1 (en) 2022-01-05
WO2019222112A1 (en) 2019-11-21
AU2023270332A1 (en) 2023-12-14
CN117304130A (zh) 2023-12-29
IL278336B (en) 2022-04-01
US20190352271A1 (en) 2019-11-21
CN112118845A (zh) 2020-12-22
JP7240431B2 (ja) 2023-03-15
IL291430B2 (en) 2024-04-01
PE20210004A1 (es) 2021-01-05
US20230312490A1 (en) 2023-10-05
KR102551319B1 (ko) 2023-07-05
BR112020021648A2 (pt) 2021-01-26
TW202122403A (zh) 2021-06-16
JP2023060145A (ja) 2023-04-27
IL291430A (en) 2022-05-01
CY1125065T1 (el) 2023-06-09
AU2021203373B2 (en) 2023-09-14
TWI719478B (zh) 2021-02-21
EP4029868A1 (en) 2022-07-20
CN112118845B (zh) 2023-06-13
PL3793565T3 (pl) 2022-05-02
KR20210006981A (ko) 2021-01-19
AU2021203373A1 (en) 2021-06-24
EP3793565A1 (en) 2021-03-24
CR20200544A (es) 2021-02-11
JP6899975B2 (ja) 2021-07-07
ZA202007007B (en) 2023-11-29
PT3793565T (pt) 2022-04-13
JP2021098728A (ja) 2021-07-01
CL2020002919A1 (es) 2021-04-16
CA3099152A1 (en) 2019-11-21
US11643400B2 (en) 2023-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125163C2 (uk) Інгібітори mcl-1
AU2014278428B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
ES2877424T3 (es) 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1
KR102664604B1 (ko) 이환형 케톤 화합물 및 이의 사용 방법
TWI716976B (zh) 高活性sting蛋白激動劑
WO2016202758A1 (en) Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2016202756A1 (en) Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
TWI844454B (zh) Mcl-1抑制劑
EA043742B1 (ru) Ингибиторы mcl-1
RU2797922C2 (ru) Бициклические кетоны и способы их применения
TW202417457A (zh) Mcl-1抑制劑