JP2023060145A - Mcl-1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんを処置する方法において使用することができる化合物および医薬組成物を提供すること。【解決手段】一部の実施形態では、式(I)による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、患者におけるMCL-1を阻害する方法であって、式(I)による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、2018年5月14日出願の米国仮出願第62/671,306号および2018年10月24日出願の米国仮出願第62/749,918号の優先権を主張するものであり、それらは共に、その全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、2018年5月14日出願の米国仮出願第62/671,306号および2018年10月24日出願の米国仮出願第62/749,918号の優先権を主張するものであり、それらは共に、その全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、一般に、MCL-1を阻害するある特定の化合物、その化合物を含む医薬組成物、がんを処置するためのその化合物の使用、およびその化合物を作製する方法に関する。
アポトーシス(プログラム細胞死)は、生物から望ましくないまたは潜在的に危険な細胞を排除するためのプロセスである。アポトーシスの回避は、腫瘍の発生および持続的な成長にとって非常に重要である。骨髄細胞白血病1タンパク質(MCL-1、またMcl-1またはMCL1と略される)は、Bcl-2ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス性メンバーである。MCL-1は、多くのがんにおいて過剰発現される。MCL-1の過剰発現は、がん細胞がアポトーシスを受けるのを防止する。研究により、MCL-1阻害剤が、がんを処置するために使用できることが示されている。したがって、MCL-1を阻害する新しい化合物が必要である。
上述の必要は、本開示によって対処される。特に、MCL-1の阻害剤が、本明細書で提供される。
一実施形態では、本開示は、式(I)
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(I)による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、患者におけるMCL-1を阻害する方法であって、式(I)による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、患者のがんを処置する方法であって、式(I)による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
別段文脈によって必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」という語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などのその変形形態は、オープンで包括的な意味、すなわち「含む(including)が、それに限定されるものではない」と解釈されるべきである。
「Cu~v」または(Cu~Cv)などの接頭辞は、後続の基がu~v個の炭素原子を有していることを示しており、uおよびvは整数である。例えば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1~6個の炭素原子を有していることを示す。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、-C(O)NH2は、炭素原子を介して結合している。化学基の先頭または末端にあるダッシュは、便宜的なものであり、化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、1つまたは複数のダッシュを用いてまたは用いずに図示され得る。化学的または構造的に必要でない限り、化学基が記載または命名される順序によって方向性が示されるものでも暗示されるものでもない。
「置換されている」という用語は、指定される1個または複数の炭素原子の通常の原子価を超えないという条件で、炭化水素上の1個または複数の水素原子が、水素以外の1個または複数の原子または基で置き換えられていることを意味する。「置換基」は、「置換されている」場合、炭化水素上の水素原子を置き換える原子または基である。別段特定されない限り、ある基が必要に応じて置換されると記載されている場合、その基の任意の置換基は、それら自体が非置換である。
「約」という用語は、示された量の±10%の値またはパラメーターを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐の一価の飽和炭化水素である。アルキル基の例として、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、および2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3が挙げられるが、それに限定されるものではない。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、式-ORA(式中、RAは、先に定義される通りのアルキルラジカルである)のラジカルを指す。アルコキシの非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。
「アリール」は、単一の環(例えば、単環式)または縮合環系を含む複数の環(例えば、二環式または三環式)を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族炭素環式基を指し、1つまたは複数の縮合環は、完全にまたは部分的に不飽和である。本明細書で使用される場合、アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル(tetrahydroindanuyl)、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをいかなる方式でも包含するものでも、それらと重複するものでもない。1個または複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖で終端しているか(モノラジカル)、または鎖内にあるか(ジラジカル)を示す。上述の定義は、アリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書で使用される場合、「A-アリール-B」のアリール基は、ジラジカルであり、「A-B-アリール」のアリール基は、モノラジカルであるが、各アリール基上にさらなる置換基が存在してもよい。
「アリールオキシ」という用語は、-O-アリール基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の環を有する、飽和または部分的に飽和の環式アルキル基を指す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書においてフルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)およびヨード(-I)を指すために使用される。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキルの1個または複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン置換基によって独立に置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキルを指す。例えば、C1~6ハロアルキルは、C1~6アルキルの水素原子の1個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられているC1~6アルキルである。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、それに限定されるものではない。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子(および関連する任意の水素原子)の1個または複数が、それぞれ独立に、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素、ならびに窒素、硫黄、リンおよび酸素から選択されるヘテロ原子を有する、非分岐または分岐飽和鎖を含む。「ヘテロアルキル」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-である。ヘテロアルキル基の例として、-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、および-CH2NRCH3(式中、Rは、水素またはアルキルである)が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個または複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族基を指す。「ヘテロアリール」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-である。この用語は、1つまたは複数の縮合環が完全にまたは部分的に不飽和である、縮合環系を含む。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖で終端しているか(モノラジカル)、または鎖内にあるか(ジラジカル)を示す。上述の定義は、ヘテロアリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「A-ヘテロアリール-B」のヘテロアリール基は、ジラジカルであり、「A-B-ヘテロアリール」のヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、各ヘテロアリール基上にさらなる置換基が存在してもよい。ヘテロアリールは、先に定義されるアリールを包含するものでも、それらと重複するものでもない。ヘテロアリール基の非限定的な例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4(l,4)]ジオ
キセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a(l,2-a)]ピリジニル、カルバゾリル
、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H(lH)-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、それに限定されるものではない。
キセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a(l,2-a)]ピリジニル、カルバゾリル
、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H(lH)-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、それに限定されるものではない。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、-O-ヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」という用語は、環内に窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和のモノラジカルまたはジラジカル基を指す。「ヘテロシクリル」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-である。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であってよく、複数の環は、縮合、架橋、またはスピロであってよい。少なくとも1個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、結合にかかわらずヘテロシクリルとみなされる(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる)。例示的な複素環式基として、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、それに限定されるものではない。
「シアノ」という用語は、-CN基を指す。
「オキソ」という用語は、=O基を指す。
「カルボキシ」という用語は、-C(O)-OH基を指す。
「異性体」は、同じ分子式を有する、異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
「立体異性体」は、原子が空間に配置される方式だけが異なっている異性体である。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「(±)」は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
本明細書で使用される場合、「処置(treatment)」または「処置(treating)」は、有益なまたは望ましい結果を得るための手法である。本開示の目的では、有益なまたは望ましい結果には、疾患もしくは状態と関連する症状の軽減および/または症状の程度の減少が含まれるが、それに限定されるものではない。一実施形態では、「処置(treatment)」または「処置(treating)」は、a)疾患または状態の阻害(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくは複数の症状の低減、および/または疾患もしくは状態の程度の減少)、b)疾患または状態と関連する1つまたは複数の症状の発症の緩徐または停止(例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延)、およびc)疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の退行を引き起こし、病状を軽快させ、疾患の進行を遅延させ、生活の質を向上させ、かつ/または生存を延長することの1つまたは複数を含む。
本明細書で使用される場合、「防止(prevention)」または「防止(preventing)」は、疾患または障害の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発生から保護するレジメンを指す。したがって、「防止」は、対象において疾患の徴候が検出可能になる前に、対象に治療を施すことに関する。対象は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば疾患または障害の発症または発生と関連することが公知の1つまたは複数の危険因子を有する個体であってよい。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために対象に投与される場合、疾患に対してこのような処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、特定の化合物、および年齢、体重などの処置される対象の特徴に応じて変わる。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されている通り、有効量は、1つまたは複数の用量であってよく、すなわち、所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、1つまたは複数の治療剤を投与する状況で考慮することができ、単剤は、1つまたは複数の他の薬剤との併用において、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられたとみなすことができる。併用投与される任意の化合物の適切な用量は、化合物の作用が組み合わさることに起因して(例えば、付加効果または相乗効果)、必要に応じて低減され得る。
本明細書で使用される場合、「併用投与」は、単位投薬量の1つまたは複数のさらなる治療剤を投与する前または投与した後に、単位投薬量の本明細書に開示される化合物を投与することを含み、例えば、本明細書に開示される化合物の投与を、1つまたは複数のさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に行うことを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物が最初に投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の1つまたは複数のさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の1つまたは複数のさらなる治療剤が最初に投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の本開示の化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物が最初に投与された後、数時間(例えば、1~12時間)が経過してから、単位用量の1つまたは複数のさらなる治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の1つまたは複数のさらなる治療剤が最初に投与された後、数時間(例えば、1~12時間)が経過してから、単位用量の本開示の化合物が投与される。
また本明細書では、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形、およびプロドラッグが提供される。「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、動物またはヒトへの製薬における使用に適した化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として調製され、かつ/または製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する、化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸または有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に見出される。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の非限定的な例として、適切な塩基から誘導された塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム)、アンモニウム塩およびNX4
+塩(XはC1~C4アルキルである)も挙げられる。塩基付加塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩も含まれる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から作製されているが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、互いに重ね合わせることができない鏡像である分子を有する2つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載される化合物の水和物も提供される。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトの身体に投与されると、一部の化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。
略語および頭字語の一覧
化合物
略語および頭字語の一覧
化合物
一部の実施形態では、本開示は、式(I)
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(II)
による、請求項1に記載の化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、C1~6ヒドロキシアルキル、-OC1~6アルキル、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-N(C1~6アルキル)2であり、
前記C1~6アルキルは、C1~6アルコキシ、-N(C1~6アルキル)2、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、-SO2C1~6アルキル、フェニル、5員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)で必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールオキシは、1~3個のC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~3個のハロまたはC1~6ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC3~6シクロアルキルは、C1~3ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC1~6アルキルは、フェニル、5~6員のヘテロアリール、またはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~5個のハロで必要に応じて置換されており、
前記5~6員のヘテロアリールは、1~3個のハロまたはC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記C1~6ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記C3~6シクロアルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記-OC1~6アルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1~6アルキルであり、
R3は、水素またはC1~6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている]またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
による、請求項1に記載の化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、C1~6ヒドロキシアルキル、-OC1~6アルキル、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-N(C1~6アルキル)2であり、
前記C1~6アルキルは、C1~6アルコキシ、-N(C1~6アルキル)2、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、-SO2C1~6アルキル、フェニル、5員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)で必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールオキシは、1~3個のC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~3個のハロまたはC1~6ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC3~6シクロアルキルは、C1~3ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC1~6アルキルは、フェニル、5~6員のヘテロアリール、またはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~5個のハロで必要に応じて置換されており、
前記5~6員のヘテロアリールは、1~3個のハロまたはC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記C1~6ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記C3~6シクロアルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記-OC1~6アルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1~6アルキルであり、
R3は、水素またはC1~6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている]またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、水素またはC1~3アルキルであり、
R3が、水素またはC1~3アルキルであり、
R4が、水素であり、
R5が、C1~3アルキルであり、
前記C1~3アルキルが、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R2が、水素またはC1~3アルキルであり、
R3が、水素またはC1~3アルキルであり、
R4が、水素であり、
R5が、C1~3アルキルであり、
前記C1~3アルキルが、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、水素、メチル、またはエチルであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素、メチル、
である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R2が、水素、メチル、またはエチルであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素、メチル、
である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、水素であり、
R3が、C1~3アルキルである、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R2が、水素であり、
R3が、C1~3アルキルである、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、水素である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、水素である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、水素であり、
R3が、水素である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R2が、水素であり、
R3が、水素である、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、C1~3アルキルである、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、C1~3アルキルである、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(III)
による化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
R1の前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
R8およびR9の前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
R10の各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
RaおよびRbの前記各C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
を提供する。
による化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
R1の前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
R8およびR9の前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
R10の各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
RaおよびRbの前記各C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(IIIb)
による、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
R1は、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-NH(4~6員のヘテロシクリル)であり、
R1の各C1~6アルキルおよび-NHC1~6アルキルは、独立に、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)から独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-O-(4~10員のヘテロシクリル)は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、および-NH(4~6員のヘテロシクリル)は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-C(O)ORa、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、R6は、水素またはハロである]を提供する。
による、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
R1は、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-NH(4~6員のヘテロシクリル)であり、
R1の各C1~6アルキルおよび-NHC1~6アルキルは、独立に、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)から独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-O-(4~10員のヘテロシクリル)は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、および-NH(4~6員のヘテロシクリル)は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-C(O)ORa、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、R6は、水素またはハロである]を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(IV)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、C3~10シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルから選択され、
R10のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキルおよび3~12員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R2のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、-OR7、または-SO2R7であり、
R3およびR4のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R5のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R7のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されている]を提供する。
の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、C3~10シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルから選択され、
R10のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキルおよび3~12員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R2のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、-OR7、または-SO2R7であり、
R3およびR4のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R5のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R7のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されている]を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(IVa)
による、式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され、各R2、R3、およびR4は、独立に、水素、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシルである]を提供する。
による、式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され、各R2、R3、およびR4は、独立に、水素、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシルである]を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ヘテロシクリル基が、1つまたは複数の二重結合を含有する部分的に不飽和の環系である、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、1つの芳香族環および1つの非芳香族環を有するが完全には芳香族環系でない、縮合環系である。
一部の実施形態では、本開示は、R2が、水素である、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R2が、C1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R2が、メチルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R3が、C1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R3が、メチルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R4が、水素である、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R5が、C1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R5が、メチルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R6が、Clである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、-C(O)R1が、
からなる群から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
からなる群から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R1が、
または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R1が、
または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R1が、
から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
から選択される、
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R1が、1~2個のR10で必要に応じて置換されている3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールである、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、R1が、
から選択され、そのそれぞれが、1~2個のR10で必要に応じて置換されている、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、各R10は、独立に、-CH3、-CHF2、および-OCH3から選択される。
から選択され、そのそれぞれが、1~2個のR10で必要に応じて置換されている、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、各R10は、独立に、-CH3、-CHF2、および-OCH3から選択される。
一部の実施形態では、R1は、1~2個のR10で必要に応じて置換されている
である。一部の実施形態では、R1は、1~2個のR10で必要に応じて置換されている
である。一部の実施形態では、R10は、独立に、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシルから選択される。一部の実施形態では、R10は、独立に、-CH3および-OCH3から選択される。一部の実施形態では、R1は、-CH3および-OCH3で置換されている
である。
である。一部の実施形態では、R1は、1~2個のR10で必要に応じて置換されている
である。一部の実施形態では、R10は、独立に、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシルから選択される。一部の実施形態では、R10は、独立に、-CH3および-OCH3から選択される。一部の実施形態では、R1は、-CH3および-OCH3で置換されている
である。
一部の実施形態では、本開示は、R2が、水素またはC1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R2は、水素およびメチルから選択される。一部の実施形態では、R2は、水素である。一部の実施形態では、R2は、メチルである。
一部の実施形態では、本開示は、R3が、水素またはC1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R3は、水素およびメチルから選択される。一部の実施形態では、R3は、メチルである。一部の実施形態では、R3は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、R4が、水素、C1~3アルキル、またはC1~3アルコキシルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R4は、水素、メチル、および-OCH3から選択される。一部の実施形態では、R4は、水素である。一部の実施形態では、R4は、-OCH3である。一部の実施形態では、R4は、メチルである。
一部の実施形態では、本開示は、R2およびR4が、水素であり、R3が、メチルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R2およびR3は、メチルであり、R4は、水素である。一部の実施形態では、R2は、水素であり、R3は、メチルであり、R4は、-OCH3である。
一部の実施形態では、本開示は、R5が、水素またはC1~3アルキルである、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)もしくは式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R5は、メチルである。一部の実施形態では、R5は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、実施例1~464から選択される化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、実施例1~154から選択される化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、実施例155~464から選択される化合物を提供する。
一部の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、または式(IIa)の化合物の同位体標識形態が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、または式(IVa)の化合物の同位体標識形態が、本明細書で提供される。同位体標識化合物は、1個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって図示された構造を有する。同位体標識化合物は、1個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって図示された構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iが挙げられるが、それに限定されるものではない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、本開示の範囲内にある。このような同位体標識化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応速度研究、検出もしくはイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影(PET)もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影法(SPECT)において、または患者の処置において有用となり得る。本開示の化合物のこのような同位体標識アナログも、同じ化合物の非標識形態よりも薬物動態および/または薬力学的特性を改善することもできるので、本明細書に開示される疾患の処置に有用となり得る。本明細書の化合物のこのような同位体標識形態またはアナログは、本開示の範囲内にある。当業者は、本明細書に開示される化合物の同位体または放射標識アナログに到達するために、化合物または化合物の態様を同位体標識するための手順に従ってこのような同位体標識形態を調製し、使用することができる。
本明細書に開示される化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸については(D)-もしくは(L)-として定義され得る他の立体異性体形態を生じることができる。本開示は、このような可能なあらゆる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。同様に、すべての互変異性体形態が含まれることも企図される。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下により詳細に記載される通り、1つまたは複数のさらなる治療剤を含む。
本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、通常業務に従って選択され得る1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製することができる。「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒトまたは飼育動物に使用するのに許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、限定されるものではない。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、固体経口剤形、例えば錠剤を含む固体剤形として提供される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、バインダー等を含む賦形剤を含有することができる。水性組成物は、無菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張にされ得る。すべての組成物は、Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009に記載されるものなどの賦形剤を、必要に応じて含有することができる。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれ得る。
本明細書に開示される医薬組成物には、経口投与を含む様々な投与経路に適した医薬組成物が含まれる。組成物は、単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。このような方法は、活性成分(例えば、本開示の化合物またはその薬剤塩)を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体賦形剤または微粉砕した固体賦形剤またはそれらの両方と均一かつ充分に合わせ、次に必要ならば生成物を成形することによって調製することができる。その技術および製剤は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に見出される。
経口投与に適した本明細書に記載される組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有する、それに限定されるものではないが、カプセル剤、カシェ剤または錠剤を含む別個の単位(単位剤形)として提示することができる。一実施形態では、医薬組成物は錠剤である。
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、企図された投与方法に適した任意の形態であってよい。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の賦形剤を含有することができる。錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと共に用いることができる。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされ得る活性成分の量は、企図された処置対象および特定の投与方法に応じて変わり得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切で好都合な量の薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化された、およそ1~1000mgの活性材料を含有することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約5~約95%(重量:重量)で変わる。
方法
方法
一部の実施形態では、本開示は、MCL-1を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、個体(例えば、ヒト)におけるMCL-1を阻害する方法であって、式(I)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、個体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、がんを処置または防止する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置または防止する方法であって、個体への治療有効量の式(I)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、患者に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される。
本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法において使用するのに適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内頬側および舌下を含む)、経皮、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)等が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、望ましい時間または期間、例えば少なくとも1週間、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約6カ月間もしくは少なくとも約12カ月間、またはそれよりも長期間にわたって、有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができる。一変形形態では、化合物は、個体の生存期間わたって、毎日のまたは間欠的なスケジュールで投与される。
本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置過程にわたって調整され得る。
本明細書に開示される化合物の治療有効量は、1日当たり約0.00001mg/kg(体重)~1日当たり約10mg/kg(体重)、例えば1日当たり約0.0001mg/kg(体重)~1日当たり約10mg/kg(体重)、または例えば1日当たり約0.001mg/kg(体重)~1日当たり約1mg/kg(体重)、または例えば1日当たり約0.01mg/kg(体重)~1日当たり約1mg/kg(体重)、または例えば1日当たり約0.05mg/kg(体重)~1日当たり約0.5mg/kg(体重)、または例えば1日当たり約0.3μg~約30mg、または例えば1日当たり約0.3μg~約30mgである。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、任意の投薬量の本開示の化合物(例えば、1mg~1000mgの化合物)で、1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせることができる。式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量は、1用量当たり約0.01mg~1用量当たり約1000mg、例えば1用量当たり約0.01mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約0.1mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約1mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約1mg~1用量当たり約10mgの範囲であってよい。式(I)、式(Ia)、式(II)または式(IIa)の化合物の他の治療有効量は、1用量当たり約1mg、または1用量当たり約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mgもしくは約100mgである。式(I)、式(Ia)、式(II)または式(IIa)の化合物の他の治療有効量は、1用量当たり約100mg、または1用量当たり約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mgもしくは約500mgである。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量は、1用量当たり約0.01mg~1用量当たり約1000mg、例えば1用量当たり約0.01mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約0.1mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約1mg~1用量当たり約100mg、または例えば1用量当たり約1mg~1用量当たり約10mgの範囲であってよい。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)または式(IVa)の化合物の他の治療有効量は、1用量当たり約1mg、または1用量当たり約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mgもしくは約100mgである。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)または式(IVa)の化合物の他の治療有効量は、1用量当たり約100mg、または1用量当たり約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mgもしくは約500mgである。
単回用量は、毎時間、毎日、または毎週投与することができる。例えば、単回用量は、1時間ごと、2時間ごと、3時間ごと、4時間ごと、6時間ごと、8時間ごと、12時間ごと、16時間ごとに1回、または24時間ごとに1回投与することができる。単回用量はまた、1日ごと、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごとに1回、または7日ごとに1回投与することができる。単回用量はまた、1週間ごと、2週間ごと、3週間ごとに1回、または4週間ごとに1回投与することができる。ある特定の実施形態では、単回用量は、毎週1回投与することができる。単回用量はまた、毎月1回投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される方法で1日1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される方法で1日2回投与される。
本明細書に開示される化合物の投薬頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば1日当たり1回もしくは2回、または1日当たりそれよりも多い回数であってよい。化合物の投与は、がんを処置するのに必要な限り継続される。例えば、本明細書に開示される化合物は、20日~180日の期間、または例えば20日~90日の期間、または例えば30日~60日の期間にわたって、がんを有するヒトに投与することができる。
投与は、間欠的であってよく、数日間またはそれよりも長い期間、患者は、1日用量の本明細書に開示される化合物を受け、その後、数日間またはそれよりも長い期間、患者は、1日用量の化合物を受けない。例えば、患者は、ある用量の化合物を2日ごとに、または週3回受けることができる。再び非限定的な例として、患者は、ある用量の化合物を、1~14日の期間にわたって毎日受けることができ、その後、7~21日の期間にわたって患者はある用量の化合物を受けず、その後、後続の期間(例えば、1~14日)にわたって、患者は再び1日用量の化合物を受ける。化合物を投与する期間、その後化合物を投与しない期間の交互は、患者を処置するために臨床的に必要な限り反復することができる。
併用療法
併用療法
また、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、1つまたは複数のさらなる活性剤または治療と組み合わせて患者に与えられる、処置方法が提供される。
したがって一実施形態では、がん、ならびに/あるいはがんと共存しているか、またはがんによって悪化もしくは誘発されている疾患または症状、例えば、アレルギー性障害および/もしくは自己免疫性疾患および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、がん、がんから生じているまたはがんと共存しているアレルギー性障害および/もしくは自己免疫性疾患および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応を処置するのに有用となり得るさらなる薬剤(例えば、第2、第3、第4または第5の活性剤)と必要に応じて組み合わせて投与するステップを含む。第2、第3、第4または第5の活性剤を用いる処置は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を用いる処置の前、処置と同時、または処置の後に行うことができる。一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、別の活性剤と、単一剤形に組み合わされる。式(I)、式(Ia)、式(II)、もしくは式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる適切な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬には、化学療法剤、例えばマイトマイシンC、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または上述の化学療法剤の少なくとも1つを含む組合せが含まれるが、それに限定されるものではない。放射線治療用の抗腫瘍剤を、単独で、または化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、化学増感剤として有用となり得、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物との組合せにおいて有用となり得る。したがって一実施形態では、本開示は、化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法であって、化学療法を必要とするまたは化学療法を受ける患者に、化学療法剤に対するがん細胞の感度を増大させるのに十分な量の式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と一緒に化学療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例として、トポイソメラーゼI阻害剤(カンプトテシン(camptothesin)またはトポテカン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびBCNU)、チューブリン特異的薬剤(例えば、タキソールおよびビンブラスチン)、および生物学的薬剤(例えば、抗体、例えば抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素、およびサイトカイン)が挙げられる。
一部の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)および/またはCD20+B細胞を選択的に枯渇させることによって作用する他の薬剤と組み合わせて使用される。
本明細書には、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、抗炎症剤と組み合わせて投与される、処置方法が含まれる。抗炎症剤には、NSAID、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ(cyclooxgenase)酵素阻害剤、金化合
物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬、ならびにメトトレキセートが含まれるが、それに限定されるものではない。
物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬、ならびにメトトレキセートが含まれるが、それに限定されるものではない。
NSAIDの例として、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンが挙げられるが、それに限定されるものではない。NSAIDの例として、COX-2特異的阻害剤(すなわち、COX-1についてのIC50の少なくとも50分の1のIC50でCOX-2を阻害する化合物)、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび/またはロフェコキシブも挙げられる。
さらなる実施形態では、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにコリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれるが、それに限定されるものではない。
抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキセートまたはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドである。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗C5モノクローナル抗体(例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ)、TNFアンタゴニスト、例えばエタネルセプト(entanercept)、または抗TNFアルファモノクローナ
ル抗体であるインフリキシマブである、少なくとも1つの抗炎症化合物と組み合わせて使用される。
ル抗体であるインフリキシマブである、少なくとも1つの抗炎症化合物と組み合わせて使用される。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、免疫抑制薬化合物、例えばメトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである少なくとも1つの活性剤と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば、化合物A、BおよびC(それらの構造は以下に提供される)、または薬学的に許容されるその塩を含む1つまたは複数のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤と組み合わせて使用される。
化合物A、BおよびCは、WO2015/017460およびWO2015/100217に開示されている。PI3K阻害剤のさらなる例として、ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY10824391、BEZ235、ブパルリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、CH5132799、コパンリシブ(BAY80-6946)、デュベリシブ、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、リゴサチブ、RP5090、タセリシブ、TG100115、TGR-1202、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、ワートマニン、ZSTK474、ならびにWO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)、およびWO2014/201409(Gilead Sciences)に記載されている化合物が挙げられるが、それに限定されるものではない。
さらに別の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤と組み合わせて使用することができる。SYK阻害剤の例として、6-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(4-モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン、BAY-61-3606、セルドゥラチニブ(PRT-062607)、エントスプレチニブ(entospletinib)、フォスタマチニブ(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、タマチニブ(tamatinib)(R406)、ならびにU.S.8450321(Gilead Connecticut)に記載されているものおよびU.S.2015/0175616に記載されているものが挙げられるが、それに限定されるものではない。
さらに別の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、チロシン-キナーゼ阻害剤(TKI)と組み合わせて使用することができる。TKIは、上皮増殖因子受容体(EGFR)、ならびに線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)に対する受容体を標的にすることができる。TKIの例として、アファチニブ、ARQ-087、asp5878、AZD3759、AZD4547、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、E-6201、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、イコチニブ、イマチニブ、KX2-391(Src)、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ODM-203、オシメルチニブ(AZD-9291)、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ(HMPL-012)、スニチニブ、およびTH-4000が挙げられるが、それに限定されるものではない。
さらに他の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、リシルオキシダーゼ様2(LOXL)の1つもしくは複数の阻害剤、または例えばヒトLOXL2を標的にする免疫グロブリンIgG4アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体(mAb)を含む、LOXLに結合する物質と組み合わせて使用することができる。LOXL阻害剤の例として、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載されている抗体が挙げられるが、それに限定されるものではない。LOXL2阻害剤の例として、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)、およびWO2011/097513(Gilead Biologics)に記載されている抗体が挙げられるが、それに限定されるものではない。
さらに別の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Toll様受容体8(TLR8)阻害剤と組み合わせて使用することができる。TLR8阻害剤の例として、E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、モトリモド、レシキモド、VTX-1463、およびVTX-763が挙げられるが、それに限定されるものではない。
さらに別の実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Toll様受容体(TLR9)阻害剤と組み合わせて使用することができる。TLR9阻害剤の例として、IMO-2055、IMO-2125、レフィトリモド、リテニモド、MGN-1601、およびPUL-042が挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、BTK(ブルトンチロシンキナーゼ)阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなBTK阻害剤の一例は、米国特許7,405,295に開示されている化合物である。BTK阻害剤のさらなる例として、(S)-6-アミノ-9-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(4-フェノキシフェニル)-7H-プリン-8(9H)-オン、アカラブルチニブ(ACP-196)、BGB-3111、HM71224、イブルチニブ、M-2951、チラブルチニブ(ONO-4059)、PRN-1008、スペブルチニブ(CC-292)、およびTAK-020が挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、BET阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなBET阻害剤の一例は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるWO2014/182929に開示されている化合物である。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、TBK(Tank結合キナーゼ)阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなTBK阻害剤の一例は、WO2016/049211に開示されている化合物である。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、OX40阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなOX40阻害剤の一例は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるU.S.8,450,460に開示されている化合物である。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、JAK-1阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなJAK-1阻害剤の一例は、WO2008/109943に開示されている化合物である。他のJAK阻害剤の例として、AT9283、AZD1480、バリシチニブ、BMS-911543、フェドラチニブ、フィルゴチニブ(GLPG0634)、ガンドチニブ(LY2784544)、INCB039110、レスタウルチニブ、モメロチニブ(CYT0387)、NS-018、パクリチニブ(SB1518)、ペフィシチニブ(ASP015K)、ルキソリチニブ、トファシチニブ(以前はタソシチニブ)、およびXL019が挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、インドールアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなIDO阻害剤の一例は、WO2016/186967に開示されている化合物である。一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、または式(IIa)の化合物は、それに限定されるものではないが、BLV-0801、エパカドスタット、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、インドキシモド、NKTR-218、NLG-919ベースのワクチン、PF-06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN-35837)、レスミノスタット、SBLK-200802、およびshIDO-STを含むIDO1阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、または式(IVa)の化合物との併用処置に有用なMEK阻害剤には、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ(GDC-0973、XL-518)、MT-144、セルメチニブ(AZD6244)、ソラフェニブ、トラメチニブ(GSK1120212)、ユプロセルチブおよびトラメチニブが含まれる。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。ASK阻害剤には、例えばセロンセルチブを含む、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されているものが含まれるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、分化抗原群47(CD47)阻害剤と組み合わせることができる。CD47阻害剤の例として、抗CD47 mAb(Vx-1004)、抗ヒトCD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、ヒト化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、およびTTI-621が挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤と組み合わせることができる。CDK阻害剤には、CDK1、2、3、4、6および9の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ(HMR-1275、フラボピリドール)、AT-7519、FLX-925、LEE001、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴサチブ、セリネクソール、UCN-01、およびTG-02が含まれる。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、がんの処置のためのジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤と組み合わせることができる。DDR阻害剤には、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が含まれる。DDR阻害剤の例として、WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009-0142345(武田薬品工業)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(中外製薬)、およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されているものが挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、米国特許8,575,353に開示されているものおよびその等価物などのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤と組み合わせることができる。HDAC阻害剤のさらなる例として、アベキシノスタット、ACY-241、AR-42、BEBT-908、ベリノスタット、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット(JNJ-26481585)、レスミノスタット、リコリノスタット、SHP-141、バルプロ酸(VAL-001)、およびボリノスタットが挙げられるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、それぞれのがんの処置において標準ケアとの組合せでがんの処置に有用である。当業者は、特定のがん治療分野における、または所与のがんに関する所与の日付における標準ケアを承知している。
本願のある特定の実施形態は、1つまたは複数のさらなる治療剤を含むか、またはそれを使用する。1つまたは複数のさらなる治療剤は、がん、炎症、自己免疫疾患および/または関連状態の処置に有用な薬剤であり得る。1つまたは複数のさらなる治療剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、またはその任意の組合せであってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはその任意の組合せと共に使用するか、または組み合わせることができる。
一実施形態では、必要に応じて本明細書に記載されるさらなる抗がん剤と組み合わされた、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗悪性腫瘍剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗炎症剤、または免疫調節剤と共に使用するか、または組み合わせることができる。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)もしくは式(IIa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および少なくとも1つのさらなる抗がん剤、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および少なくとも1つのさらなる抗がん剤、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、がんの処置において使用するための使用説明書を含む。一実施形態では、キットにおける使用説明書は、血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、および/または白血病の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。
本願はまた、1つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはその組合せを受ける対象を処置するための方法であって、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、前記対象に投与または併用投与するステップを含む方法を提供する。したがって、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の1つもしくは複数の化合物、またはその互変異性体または薬学的に許容される塩は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはその組合せの投与前、投与中、または投与後に投与することができる。
一実施形態では、対象は、(i)少なくとも1つの化学療法処置に対して実質的に難治性であるか、または(ii)化学療法による処置後に再発しているか、または(i)および(ii)の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部において、対象は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの化学療法処置(標準または実験的化学療法を含む)に対して難治性である。
一実施形態では、対象は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブ、ならびに他の化学療法処置、例えばCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン);R-CHOP(リツキシマブ-CHOP);ハイパーCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン);R-ハイパーCVAD(リツキシマブ-ハイパーCVAD);FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);R-FCM(リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);ボルテゾミブおよびリツキシマブ;テムシロリムスおよびリツキシマブ;テムシロリムスおよびVelcade(登録商標);ヨウ素-131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))およびCHOP;CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン);R-CVP(リツキシマブ-CVP);ICE(イホスファミド(iphosphamide)、カルボプラチン、エトポシド);R-ICE(リツキシマブ-ICE);FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ);FR(フルダラビン、リツキシマブ);ならびにD.T.PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Adriamycin(登録商標)、シクロホスファミド、エトポシド)から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの化学療法処置(標準または実験的化学療法を含む)に対して難治性である。
化学療法処置の他の例(標準または実験的化学療法を含む)は、以下に記載されている。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England
Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626、およびWierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294に総説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Morton,
L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276でプロファイリングされている。
Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626、およびWierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294に総説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Morton,
L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276でプロファイリングされている。
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、リツキシマブ(例えば、Rituxan)、アレムツズマブ(例えば、Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4およびDR5抗体、抗CD74抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、CHIR-12.12、エプラツズマブ(hLL2-抗CD22ヒト化抗体)、ガリキシマブ、ha20、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、PRO131921、SGN-40、WT-1アナログペプチドワクチン、WT1 126-134ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来HSPPC-96、ならびにベルツズマブが挙げられるが、それに限定されるものではない。さらなる免疫療法剤には、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づくがんワクチンの使用が含まれ、例えばリンパ腫ワクチンの例は、GTOP-99(MyVax(登録商標))である。
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンAS2-1、アンチネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤ABT-263、BMS-345541、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、campath-1H、CC-5103、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン(ロイスタチン(Leustarin))
、クロラムブシル(リューケラン)、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド(シトキサン(Cyloxan)、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスチン)、シタラビン
、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、DT PACE、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、アドリブラスチン)、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン(フルダラ)、ゲルダナマイシン(17-AAG)、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド(Revlimid(登録商標)、CC-5013)、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン(ゲナセンス)オバトクラックス(GX15-070)、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ-3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン(Pentstatin)(ニペント)、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R-ロスコビチン(セリシリブ、CYC202)、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン-12、組換えインターロイキン-11、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl-779)、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファニブ、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブまたはPS-341)、ビンクリスチン(オンコビン)、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット(SAHA)、ボリノスタット、およびFR(フルダラビン、リツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)、ハイパーCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブとCHOP)、R-CVP(リツキシマブとCVP)、R-FCM(リツキシマブとFCM)、R-ICE(リツキシマブ-ICE)、およびR-MCP(リツキシマブ-MCP)が挙げられる。
、クロラムブシル(リューケラン)、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド(シトキサン(Cyloxan)、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスチン)、シタラビン
、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、DT PACE、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、アドリブラスチン)、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン(フルダラ)、ゲルダナマイシン(17-AAG)、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド(Revlimid(登録商標)、CC-5013)、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン(ゲナセンス)オバトクラックス(GX15-070)、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ-3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン(Pentstatin)(ニペント)、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R-ロスコビチン(セリシリブ、CYC202)、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン-12、組換えインターロイキン-11、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl-779)、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファニブ、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブまたはPS-341)、ビンクリスチン(オンコビン)、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット(SAHA)、ボリノスタット、およびFR(フルダラビン、リツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)、ハイパーCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブとCHOP)、R-CVP(リツキシマブとCVP)、R-FCM(リツキシマブとFCM)、R-ICE(リツキシマブ-ICE)、およびR-MCP(リツキシマブ-MCP)が挙げられる。
一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するのに適した薬剤には、ダカルバジン(DTIC)(必要に応じて、カルムスチン(BCNU)およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と併用される)、「Dartmouthレジメン」(DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる)、シスプラチン、ビンブラスチンおよびDTICの組合せ、テモゾロミドまたはYERVOY(商標)が含まれるが、限定されるものではない。本明細書に開示される化合物はまた、黒色腫の処置において、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、および腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることができる。
本明細書に記載される化合物は、黒色腫の処置において、ワクチン治療と組み合わせて使用することもできる。抗黒色腫ワクチンは、ポリオ、麻疹、および流行性耳下腺炎などのウイルスによって引き起こされる疾患を防止するために使用される抗ウイルスワクチンと、いくつかの点で類似している。弱化した黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して、身体の免疫系を刺激して黒色腫細胞を破壊することができる。
腕または脚に限局される黒色腫は、例えば温熱患肢灌流(hyperthermic isolated limb perfusion)技術を使用して、本明細書に記載される1つまたは複数の化合物を含む薬剤の組合せで処置することもできる。この処置プロトコールは、関与する四肢の循環を残りの身体から一時的に分離し、四肢への供給動脈に高用量の化学療法を注射し、したがってそうでなければ重症の副作用を引き起こすおそれがあるこれらの用量に内部臓器を曝露することなく、腫瘍領域に高用量を提供する。通常、その流体は、102°~104°Fに加温される。メルファランは、この化学療法手順においてほとんどの場合に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤と共に、必要に応じて式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、または式(IVa)の化合物と組み合わせて与えることができる。
治療的処置は、幹細胞移植または処置を用いる前述の治療のいずれかを補完し、またはそれと組み合わせることができる。改変手法の一例は、モノクローナル抗体が、インジウムIn111、イットリウムY90、ヨウ素I-131などの放射性同位体粒子と組み合わされる、放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素-131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、イットリウム-90イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、Bexxar(登録商標)とCHOPが挙げられるが、それに限定されるものではない。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を用いる処置との組合せにおいて有用な他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、in vitroで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低LETコバルト-60ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線治療、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
一部の実施形態では、本開示は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、MMP9結合タンパク質および/または1つもしくは複数のさらなる治療剤、ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、MMP9結合タンパク質、1つまたは複数のさらなる治療剤、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式(I)の化合物および抗MMP9抗体AB0045を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、抗MMP9抗体AB0045、免疫調節剤である少なくとも1つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗MMP9抗体AB0045、抗炎症剤である少なくとも1つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、抗MMP9抗体AB0045、抗悪性腫瘍剤または抗がん剤である少なくとも1つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩との併用処置に有用なMMP9化合物には、マリマスタット(BB-2516)、シペマスタット(Ro32-3555)、およびWO2012/027721に記載されているもの(Gilead Biologics)が含まれるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、免疫調節剤、例えば、免疫賦活薬または免疫抑制薬である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200および/またはPD-1経路を含む免疫チェックポイントの機能を変えることができる薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤として、抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ)、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80または抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137または抗CD137L抗体、抗OX40または抗OX40L抗体、抗CD40または抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体およびA2aR薬が挙げられる。ある特定のこのような免疫経路遺伝子産物では、このような遺伝子産物の小分子モジュレーターのような、このような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかの使用が企図される。一実施形態では、免疫調節剤は、抗PD-1または抗PD-L1抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤には、サイトカイン媒介シグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変えることができる薬剤が含まれる。
一部の実施形態では、1つまたは複数のさらなる治療または抗がん剤は、がん遺伝子治療または細胞治療である。がん遺伝子治療および細胞治療には、変異または改変遺伝子を置き換えるためのがん細胞への正常遺伝子の挿入;変異遺伝子を発現停止させるための遺伝子改変;がん細胞を直接死滅させるための遺伝的手法;がん細胞に対する免疫応答を増強するために、患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、またはがん細胞を死滅させるもしくはがん細胞を発見し死滅させるために患者自身の免疫系(T細胞またはナチュラルキラー細胞)を活性化するように設計された免疫細胞の注入;がんに対する内因性免疫応答性をさらに変えるために細胞活性を改変するための遺伝的手法が含まれる。非限定的な例は、Algenpantucel-L(2膵臓細胞系)、シプロイセル-T、遺伝子p53のSGT-53リポソームナノ送達(scL);T細胞治療、例えばCD19 CAR-T チサゲンレクロイセル-T(CTL019)(WO2012079000、WO2017049166)、アキシカブタゲン・シロロイセル(KTE-C19)(US7741465、US6319494)、JCAR-015(US7446190)、JCAR-014、JCAR-020、JCAR-024、JCAR-023、JTCR-016、JCAR-018(WO2016090190)、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、BPX-501(US9089520、WO2016100236)、AU-105、UCART-22、ACTR-087、P-BCMA-101;活性化同種ナチュラルキラー細胞CNDO-109-AANK、FATE-NK100、およびLFU-835造血幹細胞である。
一実施形態では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への慢性的な曝露から生じ、阻害性受容体の上方制御によって特徴付けられるT細胞の疲弊として公知の機序を活用することによって、免疫系を破壊する。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を防止するために、免疫チェックポイントとして働く。
PD-1および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA;CD272)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン-3(Tim-3)、リンパ球活性化遺伝子-3(Lag-3;CD223)等は、しばしばチェックポイント調節物質と呼ばれる。チェックポイント制御物質は、細胞周期の進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが細胞外情報に基づいて進行すべきかどうかに影響を及ぼす分子決定基として作用する。
T細胞受容体(TCR)を介する特異的抗原認識に加えて、T細胞活性化は、共刺激受容体によって提供された正のシグナルと負のシグナルのバランスによって制御される。これらの表面タンパク質は、典型的に、TNF受容体またはB7スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。活性化する共刺激分子に対するアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する阻止抗体は、T細胞刺激を増強して、腫瘍破壊を促進することができる。
55kDの1回膜貫通型タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質1(PD-1またはCD279)は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーであるCD28、CTLA-4、誘導性共刺激物質(ICOS)およびBTLAを含む、T細胞共刺激受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1は、活性化T細胞およびB細胞上に高度に発現される。PD-1発現はまた、メモリーT細胞サブセット上に様々な発現レベルで検出され得る。PD-1に特異的な2つのリガンドである、プログラム死-リガンド1(PD-L1、またB7-H1またはCD274として公知である)およびPD-L2(またB7-DCまたはCD273として公知である)が特定されている。PD-L1およびPD-L2は、マウスおよびヒトの両方の系においてPD-1との結合時にT細胞の活性化を下方制御することが示されている(Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824)。PD-1と、抗原提示細胞(APC)および樹状細胞(DC)上に発現
されるそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2の相互作用は、負の制御刺激を伝達して、活性化T細胞免疫応答を下方にモジュレートする。PD-1の遮断は、この負のシグナルを抑制し、T細胞応答を増幅する。数々の研究により、がん微小環境が、PD-L1/PD-1シグナル伝達経路を操作すること、ならびにPD-L1発現の誘導が、がんに対する免疫応答の阻害と関連し、したがってがんの進行および転移を可能にすることが示されている。PD-L1/PD-1シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主な機序となっている。この経路は、末梢に見出される活性化Tエフェクター細胞の免疫応答の負の制御に関与する。PD-L1は、がん微小環境において上方制御されると同時に、PD-1も、活性化された腫瘍浸潤性T細胞上で上方制御され、したがって、阻害の悪循環を増強する可能性がある。この経路はまた、双方向的シグナル伝達を介して、自然免疫および適応免疫制御の両方に複雑に関与する。これらの因子は、PD-1/PD-L1複合体を、がんが免疫応答を操作し、がん自体の進行を促進することができる中心点にする。
されるそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2の相互作用は、負の制御刺激を伝達して、活性化T細胞免疫応答を下方にモジュレートする。PD-1の遮断は、この負のシグナルを抑制し、T細胞応答を増幅する。数々の研究により、がん微小環境が、PD-L1/PD-1シグナル伝達経路を操作すること、ならびにPD-L1発現の誘導が、がんに対する免疫応答の阻害と関連し、したがってがんの進行および転移を可能にすることが示されている。PD-L1/PD-1シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主な機序となっている。この経路は、末梢に見出される活性化Tエフェクター細胞の免疫応答の負の制御に関与する。PD-L1は、がん微小環境において上方制御されると同時に、PD-1も、活性化された腫瘍浸潤性T細胞上で上方制御され、したがって、阻害の悪循環を増強する可能性がある。この経路はまた、双方向的シグナル伝達を介して、自然免疫および適応免疫制御の両方に複雑に関与する。これらの因子は、PD-1/PD-L1複合体を、がんが免疫応答を操作し、がん自体の進行を促進することができる中心点にする。
臨床試験で試験された最初の免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4 mAbであるイピリムマブ(Yervoy、Bristol-Myers Squibb)であった。CTLA-4は、免疫グロブリンスーパーファミリーの受容体に属し、それにはPD-1、BTLA、TIM-3、およびT細胞活性化のVドメイン免疫グロブリン抑制因子(VISTA)も含まれる。抗CTLA-4 mAbは、ナイーブ細胞および抗原経験細胞の両方から「休止」を解除する強力なチェックポイント阻害剤である。
治療は、CD8+T細胞の抗腫瘍機能を増強し、Foxp3+制御性T細胞に対するCD8+T細胞の比を増大させ、制御性T細胞の抑制機能を阻害する。TIM-3は、疲弊したCD8+T細胞によって発現された別の重要な阻害性受容体として特定されている。がんのマウスモデルでは、機能障害性が最も高い腫瘍浸潤性CD8+T細胞が、PD-1およびLAG-3を実際に共発現することが示されている。LAG-3は、エフェクターT細胞機能を制限し、制御性T細胞の抑制活性を増強するように作用する、近年特定された別の阻害性受容体である。近年、マウスにおいて、PD-1およびLAG-3が腫瘍浸潤性T細胞によって広範に共発現されること、ならびにPD-1およびLAG-3の遮断が組み合わさると、がんのマウスモデルにおいて強力な相乗的抗腫瘍免疫応答が惹起されることが明らかになった。
したがって一実施形態では、本開示は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、1つまたは複数のさらなる免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた使用を提供する。一実施形態では、本開示は、がんを処置または防止するための、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、および抗MMP9抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体および/もしくは抗PD-L1抗体、または抗PD-1/PD-L1相互作用阻害剤であってよい。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、B7-H1抗体、BMS936559抗体、MPDL3280A(アテゾリズマブ)抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体またはその組合せであってよい。別の実施形態によれば、抗PD-1抗体は、ニボルマブ抗体、ペンブロリズマブ抗体、ピディリズマブ抗体またはその組合せであってよい。
さらに、PD-1はまた、PD-L2-IgG組換え融合タンパク質であるAMP-224により標的化され得る。免疫応答における阻害経路のさらなるアンタゴニストには、IMP321、可溶性LAG-3 Ig融合タンパク質、および腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用されるMHCクラスIIアゴニストが含まれる。リリルマブは、KIR受容体に対するアンタゴニストであり、BMS986016は、LAG3のアンタゴニストである。TIM-3-ガレクチン-9経路は、チェックポイント阻害の有望な標的でもある、別の阻害性チェックポイント経路である。RX518は、制御性T細胞、エフェクターT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、および活性化樹状細胞を含む複数のタイプの免疫細胞の表面上に発現されるTNF受容体スーパーファミリーのメンバーであるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)を標的にし、活性化する。したがって、一実施形態では、式(I)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、IMP321、リリルマブおよび/またはBMS986016と組み合わせて使用される。
本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る抗PD-1抗体には、完全ヒトIgG(1gG)4抗PD-1モノクローナル抗体であるニボルマブ/MDX-11
06/BMS-936558/ONO1152、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であるピディリズマブ(MDV9300/CT-011)、ヒト化モノクローナルIgG4抗体であるペンブロリズマブ(MK-3475/ペンブロリズマブ/ランブロリズマブ)、デュルバルマブ(MEDI-4736)およびアテゾリズマブが含まれるが、それに限定されるものではない。本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る抗PD-L1抗体には、アベルマブ、完全ヒトIgG4抗体であるBMS-936559、ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ(MPDL3280A/RG-7446)、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105-01が含まれるが、それに限定されるものではない。
06/BMS-936558/ONO1152、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であるピディリズマブ(MDV9300/CT-011)、ヒト化モノクローナルIgG4抗体であるペンブロリズマブ(MK-3475/ペンブロリズマブ/ランブロリズマブ)、デュルバルマブ(MEDI-4736)およびアテゾリズマブが含まれるが、それに限定されるものではない。本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る抗PD-L1抗体には、アベルマブ、完全ヒトIgG4抗体であるBMS-936559、ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ(MPDL3280A/RG-7446)、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105-01が含まれるが、それに限定されるものではない。
一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗PD-1抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、および/またはピディリズマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。一実施形態では、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩との併用処置に有用な抗PD-L1抗体は、BMS-936559、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200およびPD-1から選択される。本明細書に記載される組成物および方法において、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得るさらなる抗体には、それぞれ米国特許第8,008,449号および同第7,943,743号に開示されている抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体が含まれる。
一実施形態では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態では、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)阻害剤である。本明細書で使用される場合、用語「TNFアルファ」、「TNF-α」、および「TNFα」は、相互交換可能である。TNF-αは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、および神経組織を含む他の様々な細胞型によっても分泌される炎症促進性サイトカインである。TNF-αは、血清中のエンドトキシン誘導因子、カケクチン、および分化誘導因子としても公知である。腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーには、TNFアルファ、TNFベータ、CD40リガンド(CD40L)、Fasリガンド(FasL)、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)、およびLIGHT(リンホトキシンと相同であり、誘導可能な発現を示し、Tリンパ球によって発現される受容体であるHVEMについてHSV糖タンパク質Dと競合する)が含まれ、それらの最も重要なサイトカインの一部は、他の生理的プロセスの中でも、体系的(systematic)炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の開始に関与していた。
上述の治療剤は、本明細書に開示される化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、参照マニュアル、例えば医療用医薬品集(Physicians Desk Reference)に示されている量で、または医療従事者、すなわち当業者に一般に公知の量で使用され得る。本開示の方法では、このような他の治療剤は、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)もしくは式(IVa)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の投与の前、それと同時、または後に投与され得る。ある特定の他の治療剤は、それが適している場合には単一の製剤またはキットに組み合わせることができる。例えば、錠剤、カプセル剤または液体製剤は、他の錠剤、カプセル剤または液体製剤と、1つの固定用量または組み合わされた用量の製剤またはレジメンに組み合わされ得る。他の組合せも、別個に、同時にまたはそれ以外の方法で与えることができる。
化合物の調製
化合物の調製
本開示の一部の実施形態は、対象化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するために有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
本明細書に記載される化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。
対象化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間、関与する分子のいずれかの上の感受性基または反応基を保護することが必要かつ/または望ましい場合がある。これは、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006などの標準書に記載されている通り、従来
の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去することができる。
一般合成スキーム
スキーム1:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去することができる。
一般合成スキーム
スキーム1:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
中間体AおよびEは、国際公開第2016/033486号に記載されている手順を使用して調製することができる。
ステップ1:中間体Bは、適切な溶媒、例えばTHF中、Aの溶液を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、次に適切なアルキル化剤、例えばヨードメタンで処理することによって調製することができる。
ステップ2:中間体Cは、適切な溶媒、例えばDMF中、Bの溶液を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、次に混合物を適切なアルキル化剤、例えばヨードメタンで処理することによって調製することができる。
ステップ3:中間体Dは、中間体Cを、適切な溶媒、例えばMeOH、EtOHまたはTHF中、高温、好ましくは60℃で一晩、適切な塩基、例えばNaOH水溶液、KOH水溶液またはLiOH水溶液で処理することによって調製することができる。混合物を冷却し、適切な酸性剤、例えばHClを用いて酸性化し、濃縮し、濾過した後、得られた固体カルボン酸を、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタンに溶解させる。適切な酸塩化物形成剤、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを添加して、中間体Dを提供することができ、それを次のステップですぐに使用することができる。
ステップ4:中間体Fは、中間体Eを、適切な溶媒、例えばTHF、DMFまたはCH2Cl2に溶解させ、適切な有機塩基、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはイミダゾール、および適切なシリル化剤、例えばTBDMSClまたはTBDMSOTfで、適切な温度、好ましくは0℃において処理することによって調製することができる。
ステップ5:中間体Gは、Ph3PCl2を、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタンにN2雰囲気下で懸濁させ、適切な有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを添加し、次に適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、中間体Fの溶液を添加した後、アンモニアガスを発泡させることによって調製することができる。
ステップ6:中間体Hは、中間体Dを、適切な極性溶媒、例えばアセトニトリルに溶解させ、ピリダジンを添加した後、適切な極性溶媒、例えばアセトニトリル中、中間体Gを添加することによって調製することができる。
ステップ7:中間体I-1およびI-2は、トリエチルアミンおよび酸塩化物を、氷浴冷却下で、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、中間体Hの溶液に添加することによって調製することができる。2つの立体異性体は、精製中に分離することができる。
ステップ8および9:J-1およびJ-2は、中間体I-1またはI-2を、それぞれ適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、高温、好ましくは60℃でHoveyda Grubbs第2世代触媒と共に撹拌することによって調製することができる。濃縮した後、残留物を、分取HPLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
スキーム2:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
スキーム2:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
J-1およびJ-2は、スキーム2に示される通り、Hから調製することもできる。適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、中間体Hの溶液を、氷浴冷却下、適切な塩基、例えばDIPEAまたはTEAの存在下でジ-tert-ブチルジカーボネートで処理し、rtで一晩撹拌することができる。シリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し、精製した後、Boc保護されたジアステレオマーの混合物を、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、高温、好ましくは60℃においてHoveyda Grubbs第2世代触媒で処理することができる。濃縮した後、ジアステレオマーLの混合物を、適切なアシル化剤、例えば酸塩化物および有機塩基、またはカルボン酸とEDCIおよび有機塩基でアシル化することができる。
スキーム3:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
スキーム3:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
J-1およびJ-2はまた、中間体Hをアシル化し、中間体IをHoveyda Grubbs第2世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルHPLCのいずれかによって分離することができる。
スキーム4:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
スキーム4:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
ステップ1:中間体K-1およびK-2は、トリエチルアミンおよびジ-tert-ブチルジカーボネートを、氷浴冷却下、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、中間体Hの溶液に添加し、混合物をrtで一晩撹拌することによって調製することができる。反応混合物を濃縮した後、残留物を、分取HPLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーを分離することができる。
ステップ2および3:J-1およびJ-2は、中間体K-1またはK-2およびHoveyda Grubbs第2世代触媒を、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、高温、好ましくは60℃で撹拌することによって調製することができる。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって残留物を精製した後、適切なアシル化剤、例えば酸塩化物および有機塩基、またはカルボン酸とEDCIおよび有機塩基を添加して、中間体L-1またはL-2をアシル化し、それを分取HPLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、J-1またはJ-2を得ることができる。
スキーム5:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
スキーム5:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
中間体L-1およびL-2は、Boc保護し、Hoveyda Grubbs第2世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルHPLCのいずれかによって分離し、次にアシル化して、それぞれJ-1およびJ-2を提供することができる。
スキーム6:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
スキーム6:式(I)の光学的に純粋な化合物の調製
N-1およびN-2は、スキーム6に示される通りLから調製することができ、アシル化後、Hoveyda Grubbs第2世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルHPLCのいずれかによって分離される。
スキーム7および8:-C(O)R1が-C(O)NHR8である式(I)の化合物の調製
スキーム7および8:-C(O)R1が-C(O)NHR8である式(I)の化合物の調製
M-2は、トリエチルアミンおよび置換イソシアネートを、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、氷浴冷却下で添加することによって、L-2から調製することができる。
あるいは、2つの立体異性体M-1およびM-2は、L-2を置換イソシアネートで、適切な溶媒、例えばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルHPLCのいずれかによって分離することができる。
スキーム9:-C(O)R1が-C(O)NR8R9である式(I)の化合物の調製
スキーム9:-C(O)R1が-C(O)NR8R9である式(I)の化合物の調製
M-3は、L-2を炭酸ジフェニルで処理した後、適切なアミンで処理することによって調製することができる(スキーム9)。
スキーム10、11、および12:-C(O)R1が-C(O)OR7である式(I)の化合物の調製
スキーム10、11、および12:-C(O)R1が-C(O)OR7である式(I)の化合物の調製
あるいは、O-2は、L-2を炭酸ジフェニルで処理した後、適切なアルコールで処理することによって調製することができる。
あるいは、2つの立体異性体は、ジアステレオマー混合物Lを炭酸ジフェニルで処理した後、求核試薬として適したアルコールで、または置換クロロギ酸塩で、氷浴冷却下で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルHPLCのいずれかによって分離して、O-2を得ることができる(スキーム12)。
本開示の例示的な化学的実体を、以下の特定の実施例において提供する。当業者は、本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が適宜保護ありでまたは保護なしで反応スキームを通じて維持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを認識するであろう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて維持され、所望の置換基で適宜置き換えられ得る適当な基を用いることが必要であるかまたは望ましい場合がある。さらに、当業者は、下記のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実行され得ることを認識するであろう。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに持ち越してもよいことも理解されたい。
以下の実施例の記載において、特定の実施形態が記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することができるように十分に詳細に記載される。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、論理的変更および他の変更を行うことができる。したがって、以下の記載は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1)
(実施例1)
ステップ1:メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート(1-1)の調製:THF(10mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(国際特許出願第WO2016/033486号に記載の手順に従って調製した)(1.02g、2.18mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、183.1mg、4.57mmol)を氷浴中で添加し、続いてヨードメタン(618.7mg、4.359mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷H2Oに注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン=2/3)により精製して、メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレートを得た。LCMS-ESI+:(m/z):C28H32ClNO4の[M+H]+計算値:482.0;実測値:482.2。
ステップ2:メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート(1-2)の調製:DMF(8mL)中のメチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート(707.0mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、88.0mg、2.2mmol)を氷浴中で添加し、続いてヨードメタン(312.3mg、2.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷H2Oに注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン=1/4)により精製して、メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレートを得た。LCMS-ESI+:(m/z):C29H34ClNO4の[M+H]+計算値:496.0;実測値:496.2。
ステップ3:(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリド(1-3)の調製:メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート(659.0mg、1.33mmol)を、2N NaOH水溶液(3mL)およびMeOH(8mL)中にて60℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をHClで酸性化し、濃縮した。得られた固体をCH2Cl2で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、174.5mg(0.36mmol)をCH2Cl2(6mL)に溶解した。塩化チオニル(1.5mL)を氷浴中で溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。粗製の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリドを次のステップで直接使用した。
ステップ4:(2R,3S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミド(1-4)の調製:THF(16mL)中の(2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミド(2.00g、11.28mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、22.57mmol)を氷浴中で添加し、続いてTHF(8mL)中のTBDMSCl(2.13g、14.10mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン=1/4)により精製して、(2R,3S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (s,
1H), 3.95 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27 - 0.26 (m, 6H).
ロホルム-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (s,
1H), 3.95 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27 - 0.26 (m, 6H).
ステップ5:(2R,3S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンイミドアミド(1-5)の調製:N2雰囲気下、CH2Cl2(4.0mL)中のPh3PCl2(754.33mg、2.264mmol)の撹拌懸濁液に、トリメチルアミン(0.43mL、3.087mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、CH2Cl2(4mL)中の(2R,3S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミド(600.00mg、2.058mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。アンモニアガスを反応混合物中でバブリングした。反応容器を密封し、0℃で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン=1/4)により精製して、(2R,3S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンイミドアミド(1-5)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H).
ルム-d) δ 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H).
ステップ6:(3S)-N-(アミノ((2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(1-6)の調製:アセトニトリル(2.0mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリド(181.00mg、0.362mmol)の撹拌溶液に、2mLのアセトニトリル中のピリダジン(0.03mL、0.362mmol))、続いてアセトニトリル溶液(2.0mL)中の(2R,3S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンイミドアミド(126.00mg、0.434mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン=2/3)により精製して、(3S)-N-(アミノ((2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.49 (m,
2H), 5.18 - 5.02 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05
(dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.25 - 3.24 (m, 3H), 2.81 - 2.45 (m, 5H), 2.15 - 1.52
(m, 10H), 1.40 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 28.4, 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C35H46ClN3O4Sの計算値: 640.3; 実測値: 640.3.
2H), 5.18 - 5.02 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05
(dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.25 - 3.24 (m, 3H), 2.81 - 2.45 (m, 5H), 2.15 - 1.52
(m, 10H), 1.40 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 28.4, 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C35H46ClN3O4Sの計算値: 640.3; 実測値: 640.3.
ステップ7:1-7および1-8の調製:CH2Cl2(4.0mL)中の(3S)-N-(アミノ((2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(30.00mg、0.047mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル(5.20mg、0.056mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLC(Phenomenex Luna 5μm C18(2)、150×21.2mm、50%から90~95%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水、15mL/分、別段の言及がない限り、この実験セクションを通じて使用される)により精製して、1-7(より極性の高い画分)および1-8(より極性の低い画分)を得た。LCMS-ESI+:(m/z):C38H50ClN3O5Sの[M+H]+計算値:696.3;実測値:696.3。
ステップ8:実施例1の調製:ステップ7からの単一ジアステレオマー1-7(11.0mg、0.016mmol)およびHoveyda Grubbs第2世代触媒(2.0mg、0.003mmol)を、1,2-ジクロロエタン(6.0mL)中にて60℃で4時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.05 (dd, J
= 22.8, 12.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.58 - 1.68 (m, 14H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
(実施例2)
2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.05 (dd, J
= 22.8, 12.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.58 - 1.68 (m, 14H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
(実施例2)
実施例2は、ジアステレオマー1-8を1-7の代わりに使用して、実施例1(ステップ8)と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (w, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz,
1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.49 - 1.64 (m, 13H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.17
(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
(実施例3および4)
J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (w, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz,
1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.49 - 1.64 (m, 13H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.17
(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
(実施例3および4)
ステップ1:N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドの調製:N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドは、ペンタ-4-エン-1-スルホンアミドを(2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミド)の代わりに使用して、実施例1(ステップ4およびステップ5)と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 5.78 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.90
(m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
ホルム-d) δ 5.78 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.90
(m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
ステップ2:(3S)-N-(アミノ(オキソ)(ペンタ-4-エン-1-イル)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミドの調製:N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドを、実施例1(ステップ6)と同様の様式で、ピリダジンの存在下、(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリドで処理して、表題化合物を得た。
ステップ3:(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-N-((R)-オキソ(ペンタ-4-エン-1-イル)(プロピオンアミド)-l6-スルファニリデン)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミドの調製:CH2Cl2(5.0mL)中の(3S)-N-(アミノ(オキソ)(ペンタ-4-エン-1-イル)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(66mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.162mmol)を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル(11.97mg、0.129mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-N-((R)-オキソ(ペンタ-4-エン-1-イル)(プロピオンアミド)-l6-スルファニリデン)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミドを得た。
ステップ4:実施例3および実施例4の調製:(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-N-((R)-オキソ(ペンタ-4-エン-1-イル)(プロピオンアミド)-l6-スルファニリデン)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(55.0mg、0.082mmol)およびHoveyda Grubbs第2世代触媒(5.14mg、0.008mmol)を、1,2-ジクロロエタン(16.0mL)中にて60℃で4時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例3(より極性の高い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H42ClN3O5Sの[M+H]+計算値:640.2;実測値:640.2)および実施例4(より極性の低い画分)(1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37
- 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 1.66 (m, 10H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H42ClN3O5Sの計算値: 640.2; 実測値:
640.2)を得た。
(実施例5および6)
方法1:
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37
- 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 1.66 (m, 10H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H42ClN3O5Sの計算値: 640.2; 実測値:
640.2)を得た。
(実施例5および6)
方法1:
ステップ1:tert-ブチル((R)-N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートおよびtert-ブチル(N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートの調製:CH2Cl2(5.0mL)中の(3S)-N-(アミノ(オキソ)(ペンタ-4-エン-1-イル)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(実施例3/4ステップ2、32.00mg、0.052mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.105mmol)を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(17.11mg、0.078mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、より極性の高い画分からtert-ブチル((R)-N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートを得、より極性の低い画分からtert-ブチル(N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートを得た。
ステップ2:実施例5の調製:tert-ブチル(N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメート(14mg、0.02mmol)およびHoveyda Grubbs第2世代触媒(1.25mg、0.002mmol)を、1,2-ジクロロエタン(6.0mL)中にて60℃で4時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例5を得た。LCMS-ESI+(m/z):C31H38ClN3O4Sの[M+H]+計算値:584.2;実測値:584.2。
ステップ3:実施例6の調製:実施例6は、tert-ブチル((R)-N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートを使用して、実施例5と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C31H38ClN3O4Sの[M+H]+計算値:584.2;実測値:584.2。
方法2:
方法2:
ステップ1:tert-ブチル((R)-N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートの調製:CH2Cl2(5.0mL)中の(3S)-N-(アミノ(オキソ)(ペンタ-4-エン-1-イル)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド(140.00mg、0.229mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.458mmol)を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(74.97mg、0.343mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル((R)-N-((S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニル)ペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートをジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ2およびステップ3:方法2ステップ1からのジアステレオマーのBoc保護混合物(112.0mg、0.157mmol)およびHoveyda Grubbs第2世代触媒(9.83mg、0.016mmol)を、1,2-ジクロロエタン(6.0mL)中にて60℃で4時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、中間体5-1をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=3/2)により精製して、実施例5(より極性の低い画分)および実施例6(より極性の高い画分)を得た。
方法3:
方法3:
ステップ1:(S)-4-ニトロフェニル(1-フェニルエチル)カーボネート(5-3-1)の調製:(1S)-1-(4-フェニルフェニル)エタノールの混合物(8.7g、71.2mmol)をMeTHF(90mL)に溶解し、0℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、ピリジン(7.1mL)を添加した。次いで、MeTHF(60.0mL)中の4-ニトロ-フェニル-クロロホルメート(14.4g、71.2mmol)の溶液を、滴下漏斗を介して滴下添加した。添加後、得られた混合物を冷却浴から取り出し、周囲温度で2時間撹拌した。TLCは、(1S)-1-(4-フェニルフェニル)エタノールが消費されたが4-ニトロ-フェニル-クロロホルメートが依然として残っていることを示した。追加の(1S)-1-(4-フェニルフェニル)エタノール(2.6g、21.3mmol)およびピリジン(1.0mL)を添加し、撹拌を終夜続けた。次いで、反応物を1N HCl(2×)、ブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、2回に分け、順相クロマトグラフィー(シリカゲル、0~20%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、5-3-1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 - 8.16 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 7H), 5.84 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップ2:THF(100mL)中のN’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミド(2.0g、7.18mmol)の溶液を、-50℃に冷却した。ヘキサン中1.6M n-BuLi(9.65mL、15.4mmol)を、この冷溶液に滴下添加した。新たに形成された混合物を-50℃で20分間撹拌した後、THF(60mL)中の(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネートの溶液をゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を-50℃で15分間撹拌し、次いで氷水浴に切り替え、0℃で3時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、EtOAc(1×)で抽出した。有機層を1N NaOH(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(シリカゲル、0~20%EtOAc/ヘキサン)により精製した。精製を繰り返し、所望の画分を合わせ、濃縮して、ジアステレオマー(5-3-2)および(5-3-3)の混合物を得た。その後、ジアステレオマーの混合物をキラルSFCにより単一ジアステレオマーに分離した。第1の溶出ピークに(5-3-2)に示した通りのキラリティーを割り当て、第2の溶出ピークに(5-3-3)に示した通りのキラリティーを割り当てた。1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)、ジアステレオマーの混合物について: δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.84 - 5.59 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 3.37 -
3.16 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.83 (h, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 1.57 (dq, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 9H), 0.18 (
2セットのs, 3H), 0.12 (2セットのs, 3H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、(5-3-2)について: δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.86 - 5.58 (m, 2H),
5.07 - 4.93 (m, 2H), 3.28 (tq, J = 13.9, 7.9, 7.1 Hz, 2H), 2.13
(p, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.91 (m, 9H), 0.19 2セットのs, 6H).
(400 MHz, クロロホルム-d)、ジアステレオマーの混合物について: δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.84 - 5.59 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 3.37 -
3.16 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.83 (h, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 1.57 (dq, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 9H), 0.18 (
2セットのs, 3H), 0.12 (2セットのs, 3H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、(5-3-2)について: δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.86 - 5.58 (m, 2H),
5.07 - 4.93 (m, 2H), 3.28 (tq, J = 13.9, 7.9, 7.1 Hz, 2H), 2.13
(p, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.91 (m, 9H), 0.19 2セットのs, 6H).
ステップ3:THF(24mL)中の中間体(5-3-2)(858mg、2.1mmol)の溶液を、室温にて60分間、THF中1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(6.3mL、6.3mmol)で処理した。次いで、反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィー(シリカゲル、0~80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-3-3Aを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 5.83 - 5.59 (m, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ4:0℃のDCM(20mL)中の(3S)-6’-クロロ-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-メトキシアリル]シクロブチル]メチル]スピロ[2,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-3,1’-テトラリン]-7-カルボニルクロリド(215mg、0.45mmol)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(152mg、0.98mmol)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(120mg、0.98mmol)を添加した。5分間撹拌した後、DCM(3mL)中の中間体(5-3-3A)(159mg、0.54mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物をDCM(30mL)でさらに希釈し、1N HCl(15mL)、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体5-3-4を得た。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+計算値:761.0、実測値:759.9。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H),
7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.77 - 5.48 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 7H), 1.70 - 1.39 (m, 7H).
7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.77 - 5.48 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 7H), 1.70 - 1.39 (m, 7H).
ステップ5:DCE(10mL)中の溶液中間体5-3-4を窒素で5分間スパージした後、Hoveyda-Grubbs第2世代触媒(7mg、0.011mmol)を添加した。新たに形成された混合物をさらに2分間脱気し、次いでこれに蓋をし、60℃で16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(シリカゲル、0~5%DCM/MeOH(2.0N NH3含有))により精製して、実施例5(第1の溶出ピーク:LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+計算値:584.2;実測値:583.4);およびカルバメート保護大環状中間体5-3-5(第2の溶出ピーク:LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+計算値:732.3;実測値:730.8)を得た。
ステップ6:中間体5-3-5(15.8mg、0.022mmol)を、DCM(1.0mL)に0℃で溶解した。TFA(1.0mL)をこの冷溶液に添加した。得られた混合物を0℃で2分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応物を冷却して0℃に戻し、1N NaOHでpH約8に塩基性化した。混合物をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例5を得た。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+計算値:584.2;実測値:583.3。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、(8)について: δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.17 (m, 6H), 3.00 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.82
- 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 4H), 1.99 - 1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J = 13.1 Hz, 1H).
- 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 4H), 1.99 - 1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J = 13.1 Hz, 1H).
実施例7および実施例8は、2-メトキシアセチルクロリドを塩化プロピオニルの代わりに使用して、実施例3および実施例4と同様の様式で調製した。
実施例7:LCMS-ESI+(m/z):C34H42ClN3O6Sの[M+H]+計算値:656.2;実測値:656.2。
実施例9および実施例10の調製:CH2Cl2(5.0mL)中の中間体5-1(実施例5/6方法2、10.40mg、0.018mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.004mL、0.027mmol)を氷浴中で添加し、続いてクロロギ酸エチル(2.32mg、0.021mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例9(より極性の高い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H42ClN3O6Sの[M+H]+計算値:656.2;実測値:656.2)および実施例10(より極性の低い画分)を得た。
(実施例11および12)
(実施例11および12)
ステップ1:中間体11-1の調製:EtOAc(5mL)中の中間体5-1(実施例5/6方法2、17.90mg、0.031mmol)の撹拌溶液に、酸化白金(IV)(3.48mg、0.015mmol)を添加した。得られた混合物をH2下、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物(18.0mg)を次のステップに直接使用した。
ステップ2:実施例11および実施例12の調製:CH2Cl2(4.0mL)中の中間体11-1(18.0mg、0.031mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.006mL、0.046mmol)を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル(3.41mg、0.037mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例11(より極性の高い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H44ClN3O5Sの[M+H]+計算値:642.3;実測値:642.2)および実施例12(より極性の低い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H44ClN3O5Sの[M+H]+計算値:642.3;実測値:642.3)を得た。
(実施例13および14)
(実施例13および14)
実施例13および実施例14の調製:CH2Cl2(4.0mL)中の中間体5-1(実施例5および6方法2、10.9mg、0.019mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.004mL、0.028mmol)を氷浴中で添加し、続いてイソシアン酸エチル(1.59mg、0.022mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLC、続いて分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、実施例13(より極性の高い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H43ClN4O5Sの[M+H]+計算値:655.3;実測値:655.2)、および実施例14(より極性の低い画分)(1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (w, 1H), 7.31 (w, 1H), 7.16 (w, 2H), 7.02 (w, 1H), 6.78 (w, 1H), 5.76 (w, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 2.65
(m, 11H), 2.34 - 0.84 (m, 17H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H43ClN4O5Sの計算値: 655.3; 実測値: 655.2を得た。
(実施例15)
(m, 11H), 2.34 - 0.84 (m, 17H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H43ClN4O5Sの計算値: 655.3; 実測値: 655.2を得た。
(実施例15)
CH2Cl2(3mL)中の3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩(3.94mg、0.026mmol)の撹拌溶液に、Et3N(0.01mL、0.068mmol)、EDCI(5.32mg、0.034mmol)、およびDMAP(4.18mg、0.034mmol)、続いて中間体5-1(実施例5/6方法2、10.00mg、0.017mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、実施例15を得た。LCMS-ESI+(m/z):C36H47ClN4O5Sの[M+H]+計算値:683.3;実測値:683.3。
(実施例16および17)
(実施例16および17)
ステップ1:中間体16-1の調製:MeOH(5mL)中の中間体5-1(実施例5/6方法2、20.00mg、0.034mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(10重量%、0.36mg、0.03mmol)を添加した。得られた混合物をH2下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ2:実施例16および実施例17の調製:次いで、ステップ1からの粗中間体16-1を塩化プロピオニルとカップリングさせ、実施例11および実施例12と同様の様式で精製して、実施例16(より極性の低い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H45N3O5Sの[M+H]+計算値:607.8;実測値:608.3)および実施例17(より極性の高い画分)(LCMS-ESI+(m/z):C34H45N3O5Sの[M+H]+計算値:607.8;実測値:608.4を得た。
(実施例18)
(実施例18)
CH2Cl2(2mL)中の3-メトキシプロピオン酸(2.3mg、0.022mmol)の撹拌溶液に、EDCI(4.52mg、0.029mmol)、およびDMAP(3.56mg、0.029mmol)、続いて実施例5(8.50mg、0.015mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、実施例18を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29
- 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 15.8, 5.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 32.4, 12.0
Hz, 2H), 3.95 - 3.73 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 5H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.11 - 1.69 (m, 8H), 1.42 - 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H44ClN3O6Sの計算値: 670.3; 実測値: 670.4.
(実施例19)
7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29
- 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 15.8, 5.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 32.4, 12.0
Hz, 2H), 3.95 - 3.73 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 5H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.11 - 1.69 (m, 8H), 1.42 - 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H44ClN3O6Sの計算値: 670.3; 実測値: 670.4.
(実施例19)
CH2Cl2(2.0mL)中の実施例5(8.5mg、0.015mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.003mL、0.022mmol)を氷浴中で添加し、続いてイソシアン酸イソプロピル(1.86mg、0.022mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLC、続いて分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、実施例19を得た。LCMS-ESI+(m/z):C35H45ClN4O5Sの[M+H]+計算値:669.3;実測値:691.3。
(実施例20)
(実施例20)
実施例20は、2-(ピラジン-2-イル)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H42ClN5O5Sの[M+H]+計算値:704.3;実測値:704.4。
(実施例21)
(実施例21)
CH2Cl2(2.0mL)中の実施例5(10.0mg、0.017mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.004mL、0.026mmol)を氷浴中で添加し、続いてシクロプロピルアセチルクロリド(3.04mg、0.026mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例21を得た。LCMS-ESI+(m/z):C36H44ClN3O5Sの[M+H]+計算値:666.3;実測値:666.3。
(実施例22)
(実施例22)
実施例22は、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 6H), 3.70 -
3.56 (m, 4H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.87
- 2.72 (m, 4H), 2.58 - 1.75 (m, 12H), 1.32 - 1.26 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.4.
(実施例23)
8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 6H), 3.70 -
3.56 (m, 4H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.87
- 2.72 (m, 4H), 2.58 - 1.75 (m, 12H), 1.32 - 1.26 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.4.
(実施例23)
実施例23は、3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例21と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C34H39ClF3N3O5Sの[M+H]+計算値:694.2;実測値:694.4。
(実施例24)
(実施例24)
実施例24は、オキセタン-3-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17
- 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.79
(m, 3H), 3.72 - 3.47 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0,
10.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 1.37 (m, 11H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H42ClN3O6Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.6.
(実施例25)
7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17
- 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.79
(m, 3H), 3.72 - 3.47 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0,
10.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 1.37 (m, 11H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H42ClN3O6Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.6.
(実施例25)
実施例25は、塩化アセチルをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例21と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C33H40ClN3O5Sの[M+H]+計算値:626.2;実測値:626.4。
(実施例26)
(実施例26)
実施例26は、イソバレリルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例21と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C36H46ClN3O5Sの[M+H]+計算値:668.3;実測値:668.4。
(実施例27)
(実施例27)
実施例27は、シクロプロピルアセチルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例21と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C35H42ClN3O5Sの[M+H]+計算値:652.3;実測値:652.4。
(実施例28)
(実施例28)
実施例28は、3-(メチルスルホニル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C35H44ClN3O7S2の[M+H]+計算値:718.3;実測値:718.3。
(実施例29)
(実施例29)
実施例29は、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H44ClN5O5Sの[M+H]+計算値:706.3;実測値:706.4。
(実施例30)
(実施例30)
実施例30は、2-(ピリミジン-2-イル)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H42ClN5O5Sの[M+H]+計算値:704.3;実測値:704.3。
(実施例31)
(実施例31)
実施例31は、シクロブタンカルボン酸クロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例21と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 21.6, 12.0 Hz, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 0 3.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.39 - 1.72 (m, 17H), 1.46 - 1.40 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H44ClN3O5Sの計算値: 666.3; 実測値: 666.4.
(実施例32)
ル-d4) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 21.6, 12.0 Hz, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 0 3.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.39 - 1.72 (m, 17H), 1.46 - 1.40 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H44ClN3O5Sの計算値: 666.3; 実測値: 666.4.
(実施例32)
実施例32は、1-イソシアナト-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例19と同じ様式で合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 - 6.02
(m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 21.8, 12.2 Hz, 3H),
3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 1.68 (m, 11H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.22 - 1.04 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H42ClF3N4O5Sの計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
(実施例33)
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 - 6.02
(m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 21.8, 12.2 Hz, 3H),
3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 1.68 (m, 11H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.22 - 1.04 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H42ClF3N4O5Sの計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
(実施例33)
実施例33は、2-ブチン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C35H40ClN3O5Sの[M+H]+計算値:650.2;実測値:650.3。
(実施例34)
(実施例34)
実施例34は、1,1,1-トリフルオロ-2-イソシアナト-2-メチルプロパンをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例19と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C36H44ClF3N4O5Sの[M+H]+計算値:737.3;実測値:737.3。
(実施例35)
(実施例35)
実施例35は、3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.48 - 1.80 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
(実施例36)
ル-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.48 - 1.80 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
(実施例36)
実施例36は、4,4-ジメチルペンタ-2-イン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H46ClN3O5Sの[M+H]+計算値:692.3;実測値:692.3。
(実施例37)
(実施例37)
実施例37は、イソシアン酸4-フルオロベンジルをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例19と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.17 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz,
2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 26.4, 12.0 Hz, 2H), 3.92 (w, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.66 - 1.79 (m, 10H),
1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H44ClFN4O5Sの
計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
(実施例38)
= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz,
2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 26.4, 12.0 Hz, 2H), 3.92 (w, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.66 - 1.79 (m, 10H),
1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H44ClFN4O5Sの
計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
(実施例38)
実施例38は、3-ピリミジン-4-イル-プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.11 -
3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.62 - 3.42 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.54 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
(実施例39)
ル-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.11 -
3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.62 - 3.42 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.54 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
(実施例39)
実施例39は、3-ピラゾール-1-イル-プロピオン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J
= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.25 (m, 1H), 5.94
- 5.79 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.4, 12.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.46 - 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O5Sの計算値: 706.3; 実測値: 706.3.
(実施例40)
ール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J
= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.25 (m, 1H), 5.94
- 5.79 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.4, 12.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.46 - 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O5Sの計算値: 706.3; 実測値: 706.3.
(実施例40)
実施例40は、3-ピリジンプロピオン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.90 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 1.80 (m,
11H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.4.
(実施例41)
7.90 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 1.80 (m,
11H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.4.
(実施例41)
実施例41は、3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =
8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.94 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.54 - 1.80 (m, 10H), 1.47 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.3.
(実施例42)
ル-d4) δ 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =
8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.94 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.54 - 1.80 (m, 10H), 1.47 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.3.
(実施例42)
実施例42は、3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C36H43ClN6O5Sの[M+H]+計算値:707.3;実測値:707.3。
(実施例43)
(実施例43)
実施例43は、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H46ClN5O5Sの[M+H]+計算値:720.3;実測値:721.3。
(実施例44)
(実施例44)
実施例44は、3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55
(dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.52 - 1.78 (m, 10H), 1.47 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測
値: 719.4.
(実施例45)
ール-d4) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55
(dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.52 - 1.78 (m, 10H), 1.47 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測
値: 719.4.
(実施例45)
実施例45は、3-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.02 -3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 5H), 2.55 - 1.79 (m, 10H), 1.48 - 1.35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.4.
(実施例46)
1H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.02 -3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 5H), 2.55 - 1.79 (m, 10H), 1.48 - 1.35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.4.
(実施例46)
実施例46は、3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 6H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 -
3.50 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.50 - 1.78 (m, 10H), 1.48 - 1.42 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.3; 実測値: 721.3.
(実施例47)
8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 6H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 -
3.50 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.50 - 1.78 (m, 10H), 1.48 - 1.42 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.3; 実測値: 721.3.
(実施例47)
実施例47は、2-ピリジンプロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.11 (m,1H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.49 - 1.81 (m, 10H), 1.48 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.5.
(実施例48)
7.40 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.11 (m,1H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.49 - 1.81 (m, 10H), 1.48 - 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClN4O5Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.5.
(実施例48)
実施例48は、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸および実施例6を3-メトキシプロピオン酸および実施例5の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H46ClN5O5Sの[M+H]+計算値:720.3;実測値:720.0。
(実施例49)
(実施例49)
ステップ1:CH2Cl2(15.0mL)中の(3S)-N-(アミノ((2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキサミド 1-6(309.00mg、0.483mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、0.965mmol)を氷浴中で添加し、続いてDMAP(23.58mg、0.193mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(157.99mg、0.724mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、ジアステレオマーの混合物を分取HPLCにより分離して、49-1(より極性の低い画分)および49-2(より極性の高い画分)を得た。
ステップ2:中間体49-3は、実施例5、方法1ステップ2に示した手順と同様の手順を使用して、中間体49-1から合成した。
ステップ3:実施例49は、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸および中間体49-3を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),
6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.51 - 3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.85 - 2.79 (m, 5H), 2.48 - 1.77 (m, 10H), 1.51 - 1.44 (m, 4H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの
計算値: 748.4; 実測値: 748.0.
(実施例50)
6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.51 - 3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.85 - 2.79 (m, 5H), 2.48 - 1.77 (m, 10H), 1.51 - 1.44 (m, 4H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの
計算値: 748.4; 実測値: 748.0.
(実施例50)
実施例50は、中間体49-2を中間体49-1の代わりに使用して、実施例49(ステップ2およびステップ3)に記載の手順で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C40H50ClN5O5Sの[M+H]+計算値:748.4;実測値:748.0。
(実施例51)
(実施例51)
実施例51は、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 5.94 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d,
J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 2.53 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.0.
(実施例52)
1H), 5.94 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d,
J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 2.53 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.0.
(実施例52)
実施例52は、3-インダゾール-1-イル-プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H46ClN5O5Sの[M+H]+計算値:756.4;実測値:756.2。
(実施例53)
(実施例53)
実施例53は、3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 5H), 3.16 -
3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 4H), 2.55 - 1.78 (m, 10H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.1.
(実施例54)
ール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 5H), 3.16 -
3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 4H), 2.55 - 1.78 (m, 10H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.1.
(実施例54)
実施例54は、ナトリウム3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C36H43ClN6O5Sの[M+H]+計算値:707.3;実測値:707.1。
(実施例55)
(実施例55)
実施例55は、3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H),
7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.94 - 5.79 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.8, 12.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.53 - 1.79 (m,
10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43Cl2N5O5Sの計算値: 740.7; 実測値: 740.0.
(実施例56)
7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.94 - 5.79 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.8, 12.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.53 - 1.79 (m,
10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43Cl2N5O5Sの計算値: 740.7; 実測値: 740.0.
(実施例56)
実施例56は、3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H46ClN5O5Sの[M+H]+計算値:720.3;実測値:720.1。
(実施例57)
(実施例57)
実施例57は、3-イソオキサゾール-4-イル-プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
3.36 - 3.31 (m, 7H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 - 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J =
12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN4O6Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.1.
(実施例58)
タノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
3.36 - 3.31 (m, 7H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 - 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J =
12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN4O6Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.1.
(実施例58)
実施例58は、3-(1,2-オキサゾール-3-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m,
3H), 2.85 - 2.72 (m, 5H), 2.51 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN4O6Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.0.
(実施例59)
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m,
3H), 2.85 - 2.72 (m, 5H), 2.51 - 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN4O6Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.0.
(実施例59)
実施例59は、3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 34.2, 12.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47
(m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H),
2.53 - 1.79 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
(実施例60)
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 34.2, 12.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47
(m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 5H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H),
2.53 - 1.79 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
(実施例60)
実施例60は、リチウム3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノエートを3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H44ClN5O6Sの[M+H]+計算値:722.3;実測値:722.1。
(実施例61)
(実施例61)
実施例61は、3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H),
7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 2H),
4.40 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 34.0, 12.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 5H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.52 - 1.78 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
(実施例62および63)
7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 2H),
4.40 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 34.0, 12.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 5H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.52 - 1.78 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
(実施例62および63)
ステップ1:テトラヒドロフラン中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(2.0g、4.27mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(1.0g、8.5mmol)および無水酢酸(1.3g、8.5mmol)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗無水物62-1を得た。
ステップ2:CH2Cl2中の無水物62-1(2.0gr、3.6mmol)の撹拌溶液を、0℃まで冷却した。この混合物に、激しく撹拌しながらSOCl2(2mL)を滴下添加した。混合物を0℃で撹拌し、これをゆっくりと室温に昇温させた。反応が完了した後、これを蒸発させて過剰のSOCl2を除去して、酸塩化物中間体62-2を得、これを次のステップで直ちに使用した。
ステップ3:室温で5分間撹拌したアセトニトリル中の62-2(200mg、0.38mmol)およびピリダジン(30mg、0.38mmol)の溶液に、(S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドおよび(R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドのラセミ混合物(99mg、0.38mmol)を添加した。反応の完了後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル-水 50%~90%30分により精製して、中間体IVのジアステレオマー混合物を得た。
ステップ4:スルホンイミドアミド中間体IV(150mg、0.23mmol)、塩化プロピオニル(26mg、0.29mmol)、およびトリエチルアミン(0.29mmol)の混合物を、CH2Cl2中にて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル-水 50~90%30分により精製して、62-3を得た。
ステップ5:エステル中間体62-3(25mg、0.036mmol)およびHoveyda-Grubbs第2世代触媒(2.2mg、0.004mmol)をマイクロ波バイアル内に密封し、アルゴンでパージし、次いで1,2-DCEを添加した。マイクロ波バイアルを60℃に1時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、DMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル-水 50%~90%30分により精製して、大環状中間体62-4をジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ6:中間体(62-4)をメタノール(3mL)および水(0.3mL)に溶解した。この溶液に、K2CO3(10.8mg、0.08mmol)を添加し、室温で7時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル-水 50%~90%30分により精製して、実施例62(より極性の低い画分)および実施例63(より極性の高い画分)を得た。
実施例62: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 4H), 3.78 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.63 (m, 4H), 1.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H40ClN3O5Sの計算値: 626.2; 実測値: 626.2.
1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 4H), 3.78 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.63 (m, 4H), 1.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H40ClN3O5Sの計算値: 626.2; 実測値: 626.2.
実施例63: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.71 (m, 2H),
4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J = 19.0
Hz, 3H), 2.46 (tt, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.23
(dt, J = 18.1, 7.3 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H40ClN3O5Sの
計算値: 626.2; 実測値: 626.2.
(実施例64および65)
4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J = 19.0
Hz, 3H), 2.46 (tt, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.23
(dt, J = 18.1, 7.3 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H40ClN3O5Sの
計算値: 626.2; 実測値: 626.2.
(実施例64および65)
ステップ1:(R)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンアミドの調製:THF中の(R)-ヘプタ-6-エン-3-スルホンアミド(国際公開第WO17/147410号における手順に従って調製、1.5g、9.2mmol)の撹拌溶液に、Et3N(1.8g、18.3mmol)を氷浴中で添加し、続いてTHF中のtert-ブチルクロロジメチルシラン(1.7g、11.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー ヘキサン/EtOAc=3:1上で精製して、(R)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンアミドを得た。
ステップ2:(3R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンイミドアミドの調製:窒素雰囲気下、CH2Cl2中のPh3PCl2(4.2g、12.6mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(1.2g、12.6mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、CH2Cl2中の(R)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンアミド(2.2g、7.9mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスをバブリングした。混合物を0℃で2時間、次いで室温に24時間撹拌した。沈殿物を濾別し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=7:3)上で精製して、(3R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンイミドアミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.78 (ddt, J = 16.9, 10.5, 6.6 Hz, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.75 (tt, J =
7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.03 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H),
0.09 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.03 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H),
0.09 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
ステップ3:実施例64および実施例65は、(3R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンイミドアミドをN’-(tert-ブチルジメチルシリル)ペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミドの代わりに使用して、実施例3および実施例4と同じ様式で調製した。
実施例64 (より極性の画分): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.2
Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 3H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 7H), 2.18 - 1.57 (m, 10H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (dt, J = 28.4, 7.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.2; 実測値: 668.3.
Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 3H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 7H), 2.18 - 1.57 (m, 10H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (dt, J = 28.4, 7.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.2; 実測値: 668.3.
実施例65 (より極性でない画分): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H),
6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4,
8.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.59 (m, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.76 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 19.8, 12.5 Hz, 6H), 2.24 - 1.54 (m, 11H), 1.41 (s, 1H), 1.28 - 1.05 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.2; 実測値:
668.3.
(実施例66)
6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4,
8.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.59 (m, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.76 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 19.8, 12.5 Hz, 6H), 2.24 - 1.54 (m, 11H), 1.41 (s, 1H), 1.28 - 1.05 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H46ClN3O5Sの計算値: 668.2; 実測値:
668.3.
(実施例66)
ステップ1:66-1の調製:中間体IV(900mg、1.4mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(429mg、1.9mmol)、DMAP(17mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL)の混合物を、CH2Cl2中にて室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(Hex:EtOAc 1:1)により精製して、中間体66-1を得た。
ステップ2:丸ボトルフラスコ内に、66-1(880mg、1.26mmol)およびHoveyda-Grubbs第2世代触媒(78mg、0.13mmol)を添加した。フラスコを密封し、アルゴンでパージし、次いで1,2-DCEを添加した。フラスコを60℃に1時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、中間体66-2を得た。
ステップ3:中間体66-2(600mg、0.84mmol)をメタノール(6mL)および水(0.6mL)に溶解した。この溶液に、K2CO3(406mg、2.94mmol)を添加し、室温で7時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル-水 50%~90%30分)により精製して、ジアステレオマー66-3(より極性の高い画分)および66-4(より極性の低い画分)を得た。
ステップ4:中間体66-3(15mg、0.024mmol)をDMFに溶解し、NaH(4mg、0.072mmol)を室温で添加し、10分間撹拌し、次いで2-ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネート(12mg、0.048mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、ブロモ中間体66-5を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ5:ブロモ中間体66-5(15mg、0.02mmol)をモルホリンに溶解し、50℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて、66-6を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ6:モルホリン中間体66-6(9mg、0.011mmol)をCH2Cl2(2mL)およびTFA(1mL)の混合物で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル-水 50%~90%30分により精製して、中間体66-7を得た。
ステップ7:中間体66-7(5mg、0.007mmol)、塩化プロピオニル(1mg、0.007mmol)、およびトリエチルアミン(0.021mmol)を、CH2Cl2中にて室温で1時間撹拌した。反応の完了後、これを減圧下で蒸発させ、DMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル-水 50~90%30分により精製して、実施例66を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.15
(m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 7H), 3.66 (t, J = 13.1 Hz, 5H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.76 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.53
- 2.39 (m, 3H), 2.32 - 1.64 (m, 10H), 1.41 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.3; 実測値: 739.5.
(実施例67)
= 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.15
(m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 7H), 3.66 (t, J = 13.1 Hz, 5H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.76 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.53
- 2.39 (m, 3H), 2.32 - 1.64 (m, 10H), 1.41 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.3; 実測値: 739.5.
(実施例67)
実施例67は、中間体66-4(より極性の低い画分)を使用して、実施例66と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s,
2H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 6H), 3.61 (dd,
J = 37.3, 15.1 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 - 3.18
(m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.28 - 1.62 (m, 9H), 1.37 (s, 2H), 1.27 - 1.11
(m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.3; 実測値:
739.5.
(実施例68)
2H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 6H), 3.61 (dd,
J = 37.3, 15.1 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 - 3.18
(m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.28 - 1.62 (m, 9H), 1.37 (s, 2H), 1.27 - 1.11
(m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.3; 実測値:
739.5.
(実施例68)
実施例68は、中間体67-4(より極性の低い画分)、およびモルホリンの代わりの1-メチルピペラジンを使用して、実施例67と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 4H), 3.85 - 3.49 (m, 8H), 3.36 (t, J
= 14.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.09 (td, J = 15.4, 14.9, 8.0 Hz, 6H), 1.98 - 1.59 (m, 6H), 1.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H54ClN5O5Sの計算値: 752.3; 実測値: 752.4.
(実施例69)
= 14.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.09 (td, J = 15.4, 14.9, 8.0 Hz, 6H), 1.98 - 1.59 (m, 6H), 1.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H54ClN5O5Sの計算値: 752.3; 実測値: 752.4.
(実施例69)
ステップ1:N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサ-5-エン-1-スルホンイミドアミドは、ヘキサ-5-エン-1-スルホンアミドを(2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミドの代わりに使用して、実施例1(ステップ4およびステップ5)と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
5.87 - 5.63 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.01 (m, 2H), 3.04 (dddd, J = 13.4, 10.0, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 0.88 (d, J = 5.9
Hz, 9H), 0.11 - 0.2 (m, 6H).
5.87 - 5.63 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.01 (m, 2H), 3.04 (dddd, J = 13.4, 10.0, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 0.88 (d, J = 5.9
Hz, 9H), 0.11 - 0.2 (m, 6H).
ステップ2:中間体69-2の調製:室温で5分間撹拌したアセトニトリル中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリド(実施例1ステップ3から、200mg、0.40mmol)およびピリダジン(32mg、0.40mmol)の混合物に、N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサ-5-エン-1-スルホンイミドアミド 70-1(121mg、0.44mmol)を添加した。反応の完了後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー Hex:AtOAc 1:1により精製して、69-2をジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ3:中間体69-3の調製:ジアステレオマー混合物69-2(160mg、0.25mmol)、塩化プロピオニル(28mg、0.30mmol)、およびトリエチルアミン(0.56mmol)を、CH2Cl2中にて室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、DMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル-水 50~90%30分により精製して、69-3をジアステレオ異性体の混合物として得た。
ステップ4:実施例69の調製:マイクロ波バイアル内に、中間体69-3(25mg、0.037mmol)およびHoveyda-Grubbs II(2.2mg、0.004mmol)を添加した。バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次いで1,2-DCEを添加した。マイクロ波バイアルを60℃に1時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、DMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル-水 50~90%30分により精製して、実施例69(より極性の低い画分)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H),
7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 18.1, 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.30 (m, 2H), 4.25 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.56 (m, 4H), 3.49 - 3.27 (m, 5H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 4H), 2.15 - 1.74
(m, 10H), 1.63 (dt, J = 18.7, 9.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz,
2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H44ClN3O5Sの計算値: 654.4; 実測値: 654.2.
(実施例70および71)
7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 18.1, 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.30 (m, 2H), 4.25 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.56 (m, 4H), 3.49 - 3.27 (m, 5H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 4H), 2.15 - 1.74
(m, 10H), 1.63 (dt, J = 18.7, 9.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz,
2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H44ClN3O5Sの計算値: 654.4; 実測値: 654.2.
(実施例70および71)
実施例71および72は、(3R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンイミドアミド(実施例64および65ステップ1)および3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を使用して、実施例3および4と同じ様式で合成した。
実施例70: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
7.09 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 13.6
Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.25 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 6H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.48 - 2.19 (m, 4H), 2.16
- 1.57 (m, 11H), 1.49 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.
1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
7.09 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 13.6
Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.25 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 6H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.48 - 2.19 (m, 4H), 2.16
- 1.57 (m, 11H), 1.49 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.
実施例71: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd,
J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =
11.6, 8.3 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (td, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 9.0, 8.0
Hz, 3H), 3.98 - 3.55 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.14 (m, 4H), 3.11 - 2.63 (m, 9H), 2.46 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 1.52 (m, 10H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (q, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H),
1.03 - 0.82 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.
(実施例72)
J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =
11.6, 8.3 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (td, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 9.0, 8.0
Hz, 3H), 3.98 - 3.55 (m, 5H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.14 (m, 4H), 3.11 - 2.63 (m, 9H), 2.46 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 1.52 (m, 10H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (q, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H),
1.03 - 0.82 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O5Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.
(実施例72)
実施例72は、(S)-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 - 5.66 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.71 (dd, J = 27.2, 14.6 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.66 (m, 5H), 1.29 (d, J = 30.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClN3O6S の計算値: 732.2; 実測値: 732.0.
(実施例73)
クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 - 5.66 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.71 (dd, J = 27.2, 14.6 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.66 (m, 5H), 1.29 (d, J = 30.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClN3O6S の計算値: 732.2; 実測値: 732.0.
(実施例73)
3mLのジクロロメタン中の実施例5(12mg、0.021mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.041mmol)の溶液に、1mLのジクロロメタン中のチオモルホリン-4-カルボニルクロリド1,1-ジオキシド(8mg、0.041mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を16時間撹拌還流した。LC/MSは、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を3mLのメタノールに溶解し、HPLCを使用して精製して、実施例73を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77
- 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.81 (m, 2H), 5.93 - 5.74 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.5,
8.4 Hz, 1H), 4.28 - 3.85 (m, 7H), 3.79 - 3.49 (m, 4H), 3.40 -
3.20 (m, 4H), 2.99 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.20 (m, 4H), 2.20 - 1.58 (m, 9H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz,
2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H45ClN4O7S2の計算値: 745.25; 実測値:745.96.
(実施例74)
- 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.81 (m, 2H), 5.93 - 5.74 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.5,
8.4 Hz, 1H), 4.28 - 3.85 (m, 7H), 3.79 - 3.49 (m, 4H), 3.40 -
3.20 (m, 4H), 2.99 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.20 (m, 4H), 2.20 - 1.58 (m, 9H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz,
2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H45ClN4O7S2の計算値: 745.25; 実測値:745.96.
(実施例74)
3mLのアセトニトリル中の実施例5(12mg、0.021mmol)、炭酸ジフェニル(5mg、0.023mmol))およびDMAP(15mg、0.123mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン(6.8mg、0.062mmol)を添加し、混合物を室温で1時間さらに撹拌した。LC/MSは、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を3mLのメタノールに溶解し、HPLCを使用して精製して、実施例75を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 - 5.68 (m, 2H), 5.38 - 5.16 (m, 2H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.82 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.18 (m, 11H), 3.10 (dd, J = 15.0, 10.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 1.64 (m, 6H), 1.52 - 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.29; 実測値:721.91.
(実施例76)
J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 - 5.68 (m, 2H), 5.38 - 5.16 (m, 2H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.82 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.18 (m, 11H), 3.10 (dd, J = 15.0, 10.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 1.64 (m, 6H), 1.52 - 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.29; 実測値:721.91.
(実施例76)
実施例76は、実施例6およびN-メチルエタンアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C35H45ClN4O5Sの[M+H]+計算値:669.28;実測値:669.88。
(実施例77)
(実施例77)
実施例77は、N-メチルエタンアミンを使用して、実施例77と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C35H45ClN4O5Sの[M+H]+計算値:669.28;実測値:669.88。
(実施例78)
(実施例78)
実施例78は、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールを使用して、実施例76と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H44ClN5O6Sの[M+H]+計算値:722.27;実測値:723.24。
(実施例79)
(実施例79)
実施例79は、ピリジン-4-イルメタンアミンを使用して、実施例76と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 - 3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J = 58.3 Hz, 3H), 2.19 - 1.68 (m, 6H), 1.54 - 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O5Sの計算値: 718.28; 実測値:719.76.
(実施例80)
(実施例80)
実施例80は、ピラジン-2-イルメタンアミンを使用して、実施例76と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.60 - 8.41 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 - 3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J = 58.3 Hz, 3H), 2.19 - 1.68 (m, 6H), 1.54 - 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN6O5Sの計算値: 719.27; 実測値: 719.71.
(実施例81)
(実施例81)
実施例81は、3-シクロプロピルプロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 -
3.89 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.67 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.72
(m, 2H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.13
- 1.98 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.53 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.89
(t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H46ClN3O5Sの計算値: 680.29; 実測値: 680.98.
(実施例82)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 -
3.89 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.67 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.72
(m, 2H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.13
- 1.98 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.53 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.89
(t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H46ClN3O5Sの計算値: 680.29; 実測値: 680.98.
(実施例82)
実施例82は、3-シクロペンチルプロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C39H50ClN3O5Sの[M+H]+計算値:709.32;実測値:709.36。
(実施例83および84)
(実施例83および84)
ステップ1:trans-(±)-エチル2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製:水素化ナトリウム(0.22g、9.1mmol)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(1.4g、18.1mmol)を、7mLのDMSO中にて室温で1時間撹拌した。エチル(E)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アクリレート(0.65g、3.6mmol)を5mLのDMSO/THF(1:1)に溶解し、反応混合物に添加した。反応の完了(3時間、LC/MS)後、1N HClを添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ2:trans(±)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製:10mLのメタノール中のtrans-(±)-エチル2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(0.4g、2.4mmol)の溶液に、2mLの1N NaOHを添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を、濃HClを使用してpH4に酸性化した。形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾して、酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ3:実施例83および実施例84の調製:2つのジアステレオマー、実施例83および実施例84は、trans(±)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸および実施例5を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。2つのジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak AD-H、5μM、21×250mm、50%MeOH、流速65mL/分、100bar)により分離した。
実施例83 (より極性でない画分): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.85 (qd, J = 15.8, 9.5 Hz, 2H), 4.19 - 3.82 (m, 5H), 3.84 - 3.36 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.67 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 10.6, 5.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.15 -
1.94 (m, 4H), 1.85 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.14 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O5Sの計算値: 732.29; 実測値:732.00.
1.94 (m, 4H), 1.85 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.14 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O5Sの計算値: 732.29; 実測値:732.00.
実施例84 (より極性の画分): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2,
1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 15.5, 6.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 21.8, 11.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 5H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H),
2.56 - 1.70 (m, 10H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O5Sの計算値:
732.29; 実測値: 732.06.
(実施例85)
1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 15.5, 6.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 21.8, 11.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 5H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H),
2.56 - 1.70 (m, 10H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O5Sの計算値:
732.29; 実測値: 732.06.
(実施例85)
実施例85は、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.97 - 5.74 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 26.9, 14.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 32.3 Hz, 4H),
3.10 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.61 -
2.30 (m, 4H), 2.31 - 1.71 (m, 12H), 1.41 (t, J = 13.2 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.29; 実測値:720.97.
(実施例86)
タノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.97 - 5.74 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 26.9, 14.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 32.3 Hz, 4H),
3.10 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.61 -
2.30 (m, 4H), 2.31 - 1.71 (m, 12H), 1.41 (t, J = 13.2 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.29; 実測値:720.97.
(実施例86)
実施例86は、2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C40H44ClN5O5Sの[M+H]+計算値:742.28;実測値:742.10。
(実施例87)
(実施例87)
実施例87は、実施例5、および3-メトキシプロピオン酸の代わりの3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H45ClF3N3O5Sの[M+H]+計算値:784.2793;実測値:784.392。
(実施例88)
(実施例88)
実施例88は、3-(フラン-2-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (dt, J = 15.5, 5.2
Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H),
3.60 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.08
- 2.94 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 6H), 2.30 (td, J = 14.7, 13.8,
6.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.64 (m, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44 ClN3O6Sの計算値: 706.2712; 実測値: 706.305.
(実施例89)
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸の調製:
ム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (dt, J = 15.5, 5.2
Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H),
3.60 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.08
- 2.94 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 6H), 2.30 (td, J = 14.7, 13.8,
6.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.64 (m, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H44 ClN3O6Sの計算値: 706.2712; 実測値: 706.305.
(実施例89)
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸の調製:
ステップ1:水素化ナトリウム(70mg、3mmol)をTHF(6mL)に溶解し、次いで0℃に冷却し、次いでエチル2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(650mg、3mmol)を混合物に添加し、20分間撹拌した。次いで、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(300mg、2.417mmol)を反応物に添加し、室温に30分間加温した。TLCにより反応の完了とされた後、内容物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いで有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、粗反応混合物を2/1 ヘキサン 酢酸エチルにおけるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、エチル(E)-3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アクリレート(405mg)を得た。LCMS-ESI+(m/z):C10H14N2O2の計算値:195.113;実測値:195.132。
ステップ2:エチル(E)-3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アクリレート(405mg、2mmol)を、エタノール(7mL)中で反応フラスコに入れた。次いで、パラジウム炭素を添加し、反応物を撹拌し、内容物をパージし、窒素で排気した。次いで、バルーンからの水素ガスを添加し、反応物を3時間撹拌した。LCMSは、水素化生成物への完全な変換を示した。次いで、内容物をフリット漏斗に通して濾過し、酢酸エチルで希釈した。パラジウムフリットを水で湿潤させた。内容物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次のステップに用いて、エチル3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパノエートを得た。LCMS-ESI+(m/z):C10H17N2O2の[M+H]計算値:197.129;実測値:197.090。
ステップ3:エチル3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパノエート(404mg、2mmol)を、THF(2mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)に溶解し、次いで水酸化ナトリウム(412mg、10mmol)を添加した。次いで、反応物を1時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。反応物をDCMで希釈し、次いで1N HClでpH約4に酸性化した。次いで、有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を得た。LCMS-ESI+(m/z):C8H13N2O2の[M+H]計算値:169.0972;実測値:169.082。
実施例89の調製:実施例89は、3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 12.8
Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.60
(m, 4H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.11 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 1.89 -
1.73 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3137; 実測値: 734.400.
(実施例90)
2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 12.8
Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.60
(m, 4H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.11 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 1.89 -
1.73 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3137; 実測値: 734.400.
(実施例90)
実施例90は、3-(4-クロロフェニル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C39H45Cl2N3O5Sの[M+H]計算値:750.253;実測値:750.976。
(実施例91)
(実施例91)
実施例91は、3-(チアゾール-2-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.40
(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 - 5.62 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m,
2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (q, J = 9.6 Hz, 4H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.27 (d, J = 9.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C37H43ClN4O5S2の計算値: 723.2436; 実測値: 723.971.
(実施例92)
3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸の調製:
ホルム-d) δ 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.40
(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 - 5.62 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m,
2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (q, J = 9.6 Hz, 4H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.27 (d, J = 9.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C37H43ClN4O5S2の計算値: 723.2436; 実測値: 723.971.
(実施例92)
3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸の調製:
ステップ1:(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(750mg、4.16mmol)を丸底フラスコに入れ、次いでDCM(10mL)に溶解した。次いで、デスマーチンペルヨージナン(2.2g、5mmol)を添加した。反応物を45分間撹拌した。次いで、LCMSは、反応の完了を示し、内容物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで有機層をMgSO4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。粗材料を1/1 ヘキサン 酢酸エチルにおけるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを得た。LCMS-ESI+(m/z):C6H5F3N2Oの[M+H]計算値:179.043;実測値:179.016。
ステップ2~4:3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸は、実施例90(ステップ1~3)における3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸と同じ様式で合成した。
実施例92の調製:
実施例92の調製:
実施例92は、3-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s,
3H), 3.09 - 2.91 (m, 4H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H45ClN5O5S2の計算値: 788 .2855; 実測値: 788.261.
(実施例93)
Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s,
3H), 3.09 - 2.91 (m, 4H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H45ClN5O5S2の計算値: 788 .2855; 実測値: 788.261.
(実施例93)
実施例93は、3-(4-メチルチアゾール-5-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H45ClN4O5S2の[M+H]計算値:737.2593;実測値:737.220。
(実施例94)
(実施例94)
実施例94は、4,4,4-トリフルオロブタン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.91 - 5.64 (m, 2H), 4.01
(q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.73 (dd, J = 31.3, 14.6 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 0.98 - 0.77 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C35H41ClF3N3O5Sの計算値: 708.248; 実測値: 708.865.
(実施例95)
(q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.73 (dd, J = 31.3, 14.6 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 0.98 - 0.77 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C35H41ClF3N3O5Sの計算値: 708.248; 実測値: 708.865.
(実施例95)
実施例95は、5,5,5-トリフルオロペンタン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz,
2H), 5.89 - 5.66 (m, 2H), 3.99 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 3.72 (dd,
J = 29.4, 14.8 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 7H), 1.97 (dq, J = 14.9, 7.4
Hz, 6H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.33 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C36H43ClF3N3O5Sの計算値: 722.264; 実測値: 722.274.
(実施例96)
ム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz,
2H), 5.89 - 5.66 (m, 2H), 3.99 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 3.72 (dd,
J = 29.4, 14.8 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 7H), 1.97 (dq, J = 14.9, 7.4
Hz, 6H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.33 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C36H43ClF3N3O5Sの計算値: 722.264; 実測値: 722.274.
(実施例96)
実施例96は、2-フェノキシ酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H),
5.95 - 5.65 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (q, J = 14.1, 13.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H),
3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 3H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.08 - 1.56 (m, 8H), 1.44 - 1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H44ClN3O6Sの計算値: 718.271; 実測値: 718.109.
(実施例97)
5.95 - 5.65 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (q, J = 14.1, 13.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H),
3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 3H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.08 - 1.56 (m, 8H), 1.44 - 1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H44ClN3O6Sの計算値: 718.271; 実測値: 718.109.
(実施例97)
実施例97は、3-フェニルプロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.16
(m, 4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95
- 5.56 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (q, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 25.2, 14.8 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.51 (m, 5H),
2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.63 (m, 6H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J =
10.0 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C40H46ClN3O5Sの計算値: 716.292;
実測値: 716.069.
(実施例98)
(m, 4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95
- 5.56 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (q, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 25.2, 14.8 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.51 (m, 5H),
2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.63 (m, 6H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J =
10.0 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C40H46ClN3O5Sの計算値: 716.292;
実測値: 716.069.
(実施例98)
実施例98は、1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H45ClN4O5Sの[M+H]計算値:741.287;実測値:741.886。
(実施例99)
(実施例99)
実施例99は、3-(2-メチルチアゾール-4-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 25.3,
8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.63 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.1
Hz, 1H), 4.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 14.5 Hz, 1H),
3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.28 (d, J = 31.5 Hz, 4H), 2.07 - 1.60 (m, 8H), 1.43 - 1.12 (m, 6H), 0.94 - 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C38H45ClN4O5S2の計算値: 737.295;
実測値: 737.040.
(実施例100)
2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)酢酸の調製:
8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.63 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.1
Hz, 1H), 4.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 14.5 Hz, 1H),
3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.28 (d, J = 31.5 Hz, 4H), 2.07 - 1.60 (m, 8H), 1.43 - 1.12 (m, 6H), 0.94 - 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C38H45ClN4O5S2の計算値: 737.295;
実測値: 737.040.
(実施例100)
2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)酢酸の調製:
ステップ1:1-メチル-1H-ピラゾール-5-オール(250mg、3mmol)を丸底フラスコに入れ、次いで炭酸カリウム(387mg、3mmol)を添加した。次いで、THF(5mL)を添加した。ブロモ酢酸エチル(547mg、3mmol)を添加し、次いで反応物を50℃で1時間撹拌した。TLCは、1-メチル-1H-ピラゾール-5-オールの消費を示した。次いで、内容物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、エチル2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)アセテートを得た。
ステップ2:次いで、エチル2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)アセテート(0.265mg、1.44mmol)をTHF(2mL)、水(1mL)およびエタノール(1mL)に希釈し、次いで水酸化ナトリウム(115mg、2.88mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでsec-ブタノールおよび1N
HClでpH約4に希釈し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)酢酸を得た。LCMS-ESI+(m/z):C6H8N2O3の[M+H]計算値:157.061;実測値:157.088。
HClでpH約4に希釈し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)酢酸を得た。LCMS-ESI+(m/z):C6H8N2O3の[M+H]計算値:157.061;実測値:157.088。
実施例100の調製:実施例100は、2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 5.96 - 5.78 (m, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.79
(dd, J = 23.4, 14.6 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (s,
3H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H] C37H44ClN5O6Sの計算値: 722.277; 実測値: 722.907.
(実施例101)
1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 5.96 - 5.78 (m, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.79
(dd, J = 23.4, 14.6 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (s,
3H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H] C37H44ClN5O6Sの計算値: 722.277; 実測値: 722.907.
(実施例101)
実施例101は、3-(5-メチルチアゾール-4-イル)プロパン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H45ClN4O5S2の[M+H]計算値:737.2953;実測値:737.894。
(実施例102)
(実施例102)
実施例102は、3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロパン酸(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルバルデヒドから実施例89の通りの3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸と同じ様式で調製した)を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.59 (dd, J =
8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.7, 9.6 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.47
- 2.22 (m, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.81 (p, J = 9.9 Hz, 2H),
1.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H] C37H44ClN5O5S2の計算値: 738.255; 実測値: 738.054.
(実施例103)
ロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.59 (dd, J =
8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.7, 9.6 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.47
- 2.22 (m, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.81 (p, J = 9.9 Hz, 2H),
1.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H] C37H44ClN5O5S2の計算値: 738.255; 実測値: 738.054.
(実施例103)
実施例103は、3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルバルデヒドから実施例89における3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸と同じ様式で調製した)を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 5.90 - 5.66 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 22.7, 14.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.65 (m,
5H), 2.40 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.11
(s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 3H), 0.80 (dd, J = 55.2, 11.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.314; 実測値: 734.132.
(実施例104)
ルム-d) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 5.90 - 5.66 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 22.7, 14.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.65 (m,
5H), 2.40 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.11
(s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 3H), 0.80 (dd, J = 55.2, 11.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.314; 実測値: 734.132.
(実施例104)
実施例104は、1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93
(dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 2H), 5.97 - 5.78 (m, 2H), 4.22 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H44 ClN5O5Sの計算値: 706.22824; 実測値: 706.194.
(実施例105)
メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93
(dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 2H), 5.97 - 5.78 (m, 2H), 4.22 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H44 ClN5O5Sの計算値: 706.22824; 実測値: 706.194.
(実施例105)
実施例105は、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =
8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.5
Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 4H), 3.92 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (dddd, J = 20.5, 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H),
3.01 (dd, J = 14.9, 11.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.50 -
2.18 (m, 4H), 2.14 - 1.56 (m, 12H), 1.47 - 1.18 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H48ClN3O7Sの計算値: 726.29; 実測値: 726.22.
(実施例106)
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =
8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.5
Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 4H), 3.92 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (dddd, J = 20.5, 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H),
3.01 (dd, J = 14.9, 11.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.50 -
2.18 (m, 4H), 2.14 - 1.56 (m, 12H), 1.47 - 1.18 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H48ClN3O7Sの計算値: 726.29; 実測値: 726.22.
(実施例106)
ステップ1:N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサ-5-エン-1-スルホンイミドアミドは、(S)-2-メチルペンタ-4-エン-1-スルホンアミドを(2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-スルホンアミドの代わりに使用して、実施例1(ステップ4およびステップ5)と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 5.75 (ddt, J = 19.5, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dq, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 18.6, 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 22.5, 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m,
2H), 1.10 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J =
3.0 Hz, 6H).
クロロホルム-d) δ 5.75 (ddt, J = 19.5, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dq, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 18.6, 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 22.5, 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m,
2H), 1.10 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J =
3.0 Hz, 6H).
ステップ2:中間体106-2の調製:アセトニトリル(30mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリド(1.56g、3.11mmol)の撹拌溶液に、アセトニトリル(6mL)中のピリダジン(0.22ml、3.11mmol)、続いてアセトニトリル(6mL)中の(2S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-メチルペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミド(0.9g、3.27mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。
ステップ3:中間体106-3の調製:CH2Cl2(15mL)中の中間体106-2(1.54g、2.46mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.69mL、4.92mmol)を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(0.81g、3.69mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(120.17mg、0.98mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製した。画分を濃縮し、EtOAcに溶解し、1%HCl溶液で洗浄し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより再度精製して、所望の生成物を得た。
ステップ4:中間体106-4の調製:1,2-ジクロロエタン(150mL)中の反応混合物中間体106-3(330mg、0.45mmol)、Hoveyda-Grubbs第2世代触媒(85.18mg、0.14mmol)を、アルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製した。2つのジアステレオマーを単離した(より極性の低い生成物が106-4である)。
ステップ5:実施例106の調製:実施例106は、3-メトキシプロピオン酸の代わりの2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸(3.61mg、0.023mmol)、およびより極性の低いジアステレオマー中間体106-4(9mg、0.015mmol)を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 5.63
(dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.0, 9.4, 4.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.48 (d, J = 21.0 Hz, 3H),
2.37 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.65 (dtt, J = 13.4, 9.0, 4.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClN3O7Sの計算値: 740.3
(M+H); 実測値: 740.0 (M+H).
(実施例107)
MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 5.63
(dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.0, 9.4, 4.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.48 (d, J = 21.0 Hz, 3H),
2.37 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.65 (dtt, J = 13.4, 9.0, 4.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClN3O7Sの計算値: 740.3
(M+H); 実測値: 740.0 (M+H).
(実施例107)
実施例107は、実施例106からの中間体106-4およびシクロプロピルメタンアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (d,
J = 15.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J =
14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 23.9, 13.6 Hz, 3H), 2.18 (ddd, J = 36.0, 20.5, 10.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J = 17.4, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+: C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.3 (M+H);
実測値: 694.8 (M+H).
(実施例108)
(d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (d,
J = 15.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J =
14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 23.9, 13.6 Hz, 3H), 2.18 (ddd, J = 36.0, 20.5, 10.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J = 17.4, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+: C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.3 (M+H);
実測値: 694.8 (M+H).
(実施例108)
実施例108は、3-メトキシプロピオン酸の代わりの2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸、および中間体49-3を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m,
3H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.49 - 1.72 (m, 12H),
1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.4; 実測値: 754.2.
(実施例109)
方法1
3H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.49 - 1.72 (m, 12H),
1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.4; 実測値: 754.2.
(実施例109)
方法1
ステップ1:(4S)-5-[S-アミノ-N-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]スルホンイミドイル]-4-メチル-ペンタ-1-エン(106-1、14.9g、53.9mmol)を無水トルエン(3×50mL)と共沸させ、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(250mL)に溶解した。溶液を-50℃(内部温度プローブ)に冷却した。ヘキサン中2.5M n-BuLiの溶液(46.3mL、116mmol)を5分間かけて滴下添加した。この混合物を15分間撹拌放置した。同時に、(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネート(5-3-1、20.1g、70.1mmol)をトルエン(3×50mL)と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。溶液を、カニューレを介して5分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色(緑色)になった。15分後、反応物を0℃に加温した(氷浴)。反応物は、加温中に黄色になった。1時間後、TLC(KMnO4染色で視覚化される20%酢酸エチル/ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反応物を0℃にて水(150mL)でクエンチした。酢酸エチル(150mL)を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の[(1S)-1-フェニルエチル]N-[N-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-S-[(2S)-2-メチルペンタ-4-エニル]スルホンイミドイル]カルバメート(109-1-1)を得た。
ステップ2:テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1.0M、63.6mL、63.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン中の109-1-1(22.5g、53.0mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で90分後、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(150mL)および酢酸エチル(150mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~65%酢酸エチル/ヘキサン 固体ローディングによる120g gold Teledyne ISCOカラム)に供した。UVとともに蒸発光散乱検出器(ELSD)をピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、((2S)-2-メチルペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートを硫黄におけるジアステレオマーの混合物として得た。固体を、ChiralPak ICカラムを使用する、共溶媒としてエタノールを用いるキラルSFC分離に供した。代替的に、メタノールをChiralPak AD-Hカラム上で共溶媒として使用した。同じジアステレオマーを含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、(S)-1-フェニルエチル((2S)-2-メチルペンタ-4-エン-1-イルスルホンイミドイル)カルバメートを2つのジアステレオマーとして得た。
第1の溶出ジアステレオマー(diasteromer)(109-1-2、15%エタノール共
溶媒を用いるChiralPak IC上でRt=3.05分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.33
(m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J = 16.0, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04
- 4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J =
14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
溶媒を用いるChiralPak IC上でRt=3.05分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.33
(m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J = 16.0, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04
- 4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J =
14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
第2の溶出ジアステレオマー(109-1-3、15%エタノール共溶媒を用いるChiralPak IC上でRt=4.92分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J
= 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
= 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ステップ3:i)(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(109-1-4)の調製:メチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート、1-3(11.2g、22.5mmol)を、2N NaOH水溶液(10mL)、およびMeOH/THF(1/1)の混合物(200mL)中にて60℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をHClで中和し、濃縮した。得られた固体を水中に懸濁させ、次いでDCMで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、109-1-4を得、これを精製することなくさらに使用した。LCMS-ESI+(m/z):C28H32ClNO4の[M+H]+計算値:482.20;実測値:482.14。
ii)中間体109-1-5の調製:DCM(200mL)中の中間体109-1-4(9.68g、20.1mmol)の撹拌溶液に、中間体109-1-2(第1の溶出ジアステレオマー)(6.17g、19.9mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(7.62g、39.75mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(4.21g、34.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、109-1-5を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ4:DCM(130mL)中の中間体109-1-5(12.7g、16.4mmol)の溶液に、TFA(25mL)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、109-1-6を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ5:DCM中の中間体109-1-6(10g、15.97mmol)の溶液に、トリエチルアミン(4.45mL、31.94mmol)、4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(500mg、4.09mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(5.23g、23.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体109-1-7を得た。
ステップ6:1,2-ジクロロエタン(400mL)中の中間体109-1-7(1g、1.38mmol)、Hoveyda-Grubbs II(258.13mg、0.41mmol)をアルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例109を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 15.1, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H),
3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80
(dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O4Sの計算値: 598.2; 実測値:
598.1.
方法2
J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 15.1, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H),
3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80
(dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O4Sの計算値: 598.2; 実測値:
598.1.
方法2
ステップ1:0℃のDCM(50mL)中の中間体109-1-3(実施例109-方法1-ステップ2からの第2の溶出ジアステレオマー、1.1g、3.54mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.48mL、10.63mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(1mL、7.08mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチした。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体109-2-1を得、これを精製することなくさらに使用した。
ステップ2:DCM(30mL)中の中間体109-2-1(1.4g、3.44mmol)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体109-2-2を得た。
ステップ3:DCM(200mL)中の中間体109-1-4(1.5g、3.11mmol)の撹拌溶液に、中間体109-2-2(790mg、3.06mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(1.5g、7.78mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(760mg、6.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体109-2-3を得た。
ステップ4:DCE(10mL)中の中間体109-2-3(72mg、0.1mmol)の溶液に、TFA(0.02mL、0.2mmol)およびHoveyda-grubbs第2世代触媒(12.46mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体109-2-4を得た。
ステップ5:MeOH(10mL)およびH2O(2mL)中の中間体109-2-4(130mg、0.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(129.4mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例109を得た。
方法3
方法3
ステップ1:-40℃のTHF(10mL)中の中間体106-1(690mg、2.5mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.87mL)を添加した。得られた混合物を-40℃で20分間撹拌した。次いで、THF(6mL)中の(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネート(5-3-1、1.43g、4.99mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0~20%EtOAc/ヘキサン)により精製した。2つのジアステレオマーを分離した。
第1の溶出ジアステレオマー(109-3-1、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 - 7.29 (m, 5H),
5.84 (dq, J = 23.2, 6.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.47 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (ddt, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.21 (d, J = 3.1 Hz, 6H).
5.84 (dq, J = 23.2, 6.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.47 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (ddt, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.21 (d, J = 3.1 Hz, 6H).
第2の溶出ジアステレオマー(109-3-2、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.25 (m, 5H),
5.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.59 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.17
- 0.09 (m, 6H).
5.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.59 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.17
- 0.09 (m, 6H).
ステップ2:氷浴中のTHF(5mL)中の中間体109-3-1(40mg、0.094mmol)の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF、0.14ml)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いでこれをゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(0~60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体109-1-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 5.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H),
5.62 (ddt, J = 15.9, 11.1, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4,
7.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
方法4
5.62 (ddt, J = 15.9, 11.1, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4,
7.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
方法4
ステップ1:中間体109-1-3もまた、中間体109-3-2を中間体109-3-1の代わりに使用して、方法3-ステップ2(実施例109)と同様の様式で調製した。実施例109は、中間体109-1-3を使用して、実施例109(方法2)と同じ様式で合成した。
(実施例110)
方法1
(実施例110)
方法1
ステップ1:1-[S-アミノ-N-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]スルホンイミドイル]ヘキサン(1-5、5.9g、20.1mmol)を無水トルエン(3×20mL)と共沸させ、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(150mL)に溶解した。溶液を-50℃(内部温度プローブ)に冷却した。ヘキサン中2.5M n-BuLiの溶液(17.3mL、43.3mmol)を5分間かけて滴下添加した。この混合物を15分間撹拌放置した。同時に、(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネート(5-3-1、7.5g、26.2mmol)をトルエン(3×20mL)と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(60mL)に溶かした。溶液を、カニューレを介して5分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色(緑色)になった。15分後、反応物を0℃に加温した(氷浴)。反応物は、加温中に黄色になった。1時間後、TLC(KMnO4染色で視覚化される20%EtOAc/ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反応物を0℃にて水(75mL)でクエンチした。EtOAc(50mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の[(1S)-1-フェニルエチル]N-[N-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-S-[(1R,2S)-1,2-ジメチルペンタ-4-エニル]スルホンイミドイル]カルバメート(110-1-1)を得た。
ステップ2:TBAFの溶液(1.0M、19.7mL、19.7mmol)を、無水THF中の110-1-1(6.64g、15.1mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で1時間後、反応が完了した。THFを減圧下で除去した。残留物を水(80mL)およびEtOAc(80mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~65%EtOAc/ヘキサン 固体ローディングによる120g gold iscoカラム)に供した。UVとともにELSDをピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、[(1S)-1-フェニルエチル]N-[[(1R,2S)-1,2-ジメチルペンタ-4-エニル]スルホンイミドイル]カルバメートを硫黄におけるジアステレオマーの混合物として得た。固体を、ChiralPak ICカラムを使用する、共溶媒としてメタノールを用いるキラルSFC分離に供した。
第1の溶出ジアステレオマー(110-1-2、15%メタノール共溶媒を用いるChiralPak IC上でRT=2.37分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48 (dddd, J = 16.4, 10.1, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 3.41 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 14.0, 6.2 Hz,
1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J
= 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J
= 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
第2の溶出ジアステレオマー(110-1-3、15%メタノール共溶媒を用いるChiralPak IC上でRt=3.92分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.38 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dtd, J = 8.9, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (dtt, J = 13.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例110は、中間体110-1-2を中間体109-1-2の代わりに使用して、実施例109(方法1-ステップ3~6)と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.778 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3,
1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.89
- 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31 - 2.01 (m, 3H),
1.99 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C33H42ClN3O4Sの計算値: 612.26; 実測値: 612.06.
方法2:
クロロホルム-d) δ 7.778 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3,
1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.89
- 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31 - 2.01 (m, 3H),
1.99 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C33H42ClN3O4Sの計算値: 612.26; 実測値: 612.06.
方法2:
ステップ1:無水ジクロロメタン中の中間体110-1-3(実施例110-方法1-ステップ2からの第2の溶出ジアステレオマー、3.6g、11.10mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(3.5g、16.64mmol)の氷冷溶液に、TEA(2.32mL、16.64mmol)をアルゴン下で添加し、次いで溶液を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体110-2-1を得た。
ステップ2:ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(3/1)(200mL)の撹拌混合物に、中間体110-2-1(4.2g、9.98mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を順相クロマトグラフィー(SiO2、1:2 Hex:EtOAc)により精製して、中間体110-2-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 5.70 (dddd, J = 17.0, 10.2, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.22 - 5.01 (m, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (dtt, J = 15.1, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.05 -
1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ホルム-d) δ 5.70 (dddd, J = 17.0, 10.2, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.22 - 5.01 (m, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (dtt, J = 15.1, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.05 -
1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ3:DCM中の中間体109-1-4(4.0g、8.29mmol)の撹拌溶液に、EDCI(2.5g、16.6mmol)およびDMAP(2.0g、16.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。中間体110-2-2(2.4g、9.13mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM、NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をMg2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、50~90%Hex/EtOAc)に供して、所望の中間体110-2-3を得た。
ステップ4:中間体110-2-3(1.2g、1.57mmol)、TFA(360mg、3.15mmol)およびHoveyda Grubbs第2世代触媒(196mg、0.32mmol)を、1,2-ジクロロエタン(150mL)中にて60℃で2時間撹拌した。さらに触媒を添加し(196mg、0.32mmol)、混合物を60℃で24時間撹拌した。濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5~95%Hex/EtOAc)により精製して、中間体110-2-4を得た。
ステップ5:MeOH(10mL)中の中間体110-2-4(200mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、水(2mL)、次いでK2CO3(195mg、1.41mmol)を添加した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いでDCMに溶解した。水を添加し、次いで混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Mg2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~90%ヘキサン/EtOAc)により精製して、実施例110を得た。
方法3:
方法3:
ステップ1:-50℃のTHF(50mL)中の中間体1-5(実施例1-ステップ5、1g、3.44mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、4.6mL、7.40mmol)を5分間かけて滴下添加した。混合物を15分間撹拌放置した。同時に、(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネート(5-3-1、1.3g、4.47mmol)をトルエン(3×20mL)と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かした。溶液を、カニューレを介して5分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色(緑色)になった。15分後、反応物を0℃に加温した(氷浴)。反応物は、加温中に黄色になった。3時間後、TLC(KMnO4染色で視覚化される20%EtOAc/ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反応物を0℃にて水(75mL)でクエンチした。EtOAc(50mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をヘキサンに再溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0~100%ジクロロメタン、ELSD検出器)により精製した。ELSD活性画分をシリカゲルTLC(3:1 ヘキサン:酢酸エチル、KMnO4染色)によりアッセイし、ジアステレオマー生成物を70~100%ジクロロメタンで共溶出した。粗生成物混合物をヘキサンに再溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0~20%酢酸エチル、ELSD検出器)により再度精製した。ELSD活性画分をシリカゲルTLC(3:1 ヘキサン:酢酸エチル、KMnO4染色)によりアッセイした。第1の溶出ピーク(110-3-1、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた)は10%酢酸エチルで溶出した一方、後の溶出ピーク(110-3-2、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた)は15%酢酸エチルで溶出した。
ステップ2:TBAFの溶液(1.0M、2.84mL、2.84mmol)を、無水THF中の中間体110-3-1(830mg、1.89mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で60分後、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(80mL)およびEtOAc(80mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘキサン、80gのシリカゲル)に供した。UVとともにELSDをピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体110-1-2を得た。
ステップ1:中間体110-1-3もまた、中間体110-3-2を中間体110-3-1の代わりに使用して、方法3-ステップ2(実施例110)と同様の様式で調製した。
DCM(0.6mL)中の実施例109(10mg、0.0167mmol)の混合物に、ACN(1.7mL)を室温で添加した。次いで、4-ジメチルアミノピリジン(10.2mg、0.0836mmol)および炭酸ジフェニル(28.6mg、0.134mmol)を混合物に添加し、室温で撹拌した。5時間後、ピリミジン-2-アミン(12.7mg、0.134mmol)を添加し、反応物を60℃で5時間加熱し、次いで終夜室温にした。反応物を濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、60~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出するGilson逆相分取HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 6.82 (m, 7H), 6.14 (dq, J =
14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J
= 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.91 - 3.64 (m, 3H),
3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m,
2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.67 (m, 7H), 1.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN6O5Sの計算値: 719.2; 実測値: 719.5.
(実施例112)
14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J
= 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.91 - 3.64 (m, 3H),
3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m,
2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.67 (m, 7H), 1.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H43ClN6O5Sの計算値: 719.2; 実測値: 719.5.
(実施例112)
実施例112は、(3S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩をピリミジン-2-アミンの代わりに使用して、実施例111と同じ様式で合成し、ヒューニッヒ塩基(8.64mg、0.0669mmol)もこの反応に添加した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.23 - 5.97 (m, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.33 (m, 3H), 2.31 - 2.09 (m,
3H), 1.98 - 1.73 (m, 8H), 1.44 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.3; 実測値: 710.8.
(実施例113)
タノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.23 - 5.97 (m, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.33 (m, 3H), 2.31 - 2.09 (m,
3H), 1.98 - 1.73 (m, 8H), 1.44 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.3; 実測値: 710.8.
(実施例113)
DCM(1.0mL)中の1-メチルピラゾール-4-カルボン酸(3.76mg、0.0298mmol)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(5.71mg、0.0298mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(3.64mg、0.0298mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで実施例5(8.7mg、0.0149mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、60~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出するGilson逆相分取HPLCにより精製して、実施例113を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 29.0 Hz, 6H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 14.0 Hz,
3H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H42ClN5O5Sの計算値: 692.2; 実測値: 691.973.
(実施例114)
δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 29.0 Hz, 6H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 14.0 Hz,
3H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H42ClN5O5Sの計算値: 692.2; 実測値: 691.973.
(実施例114)
実施例114は、実施例109およびメチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 -
5.89 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m,
1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J =
15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.28 (m, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.65 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.4 Hz,
1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN5O7Sの計算値: 754.29 (M+H); 実測値: 753.97 (M+H).
(実施例115)
5.89 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m,
1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J =
15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.28 (m, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.65 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.4 Hz,
1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN5O7Sの計算値: 754.29 (M+H); 実測値: 753.97 (M+H).
(実施例115)
実施例115は、実施例109および(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
6.03 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.54 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.14 -
4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (dt, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.65 (m, 6H), 1.44
(t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 4H), 1.01 - 0.84 (m, 1H). LCMS-ESI+: C36H44ClFN4O5Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.73 (M+H).
(実施例116)
6.03 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.54 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.14 -
4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (dt, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.65 (m, 6H), 1.44
(t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 4H), 1.01 - 0.84 (m, 1H). LCMS-ESI+: C36H44ClFN4O5Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.73 (M+H).
(実施例116)
実施例116は、実施例109および(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 -
5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.66 (dtd, J = 64.4, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.27 (s,
3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (dt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.21 -
1.06 (m, 4H), 1.02 - 0.87 (m, 1H). LCMS-ESI+: C36H44ClFN4O5Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.65 (M+H).
(実施例117)
5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.66 (dtd, J = 64.4, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.27 (s,
3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (dt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.21 -
1.06 (m, 4H), 1.02 - 0.87 (m, 1H). LCMS-ESI+: C36H44ClFN4O5Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.65 (M+H).
(実施例117)
実施例117は、(1S,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-アミン塩酸塩、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.24
(s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.83 - 3.66 (m, 9H), 2.80 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.46 (s,
3H), 1.31 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 23H), 0.83 (ddt, J = 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 3H), 0.61 (ddd, J = 9.0, 5.1, 3.6 Hz, 4H), 0.51 - 0.39 (m, 6H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.32;
実測値 694.99.
(実施例118)
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.24
(s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.83 - 3.66 (m, 9H), 2.80 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.46 (s,
3H), 1.31 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 23H), 0.83 (ddt, J = 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 3H), 0.61 (ddd, J = 9.0, 5.1, 3.6 Hz, 4H), 0.51 - 0.39 (m, 6H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.32;
実測値 694.99.
(実施例118)
5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成:1.0mLのDMSO中の5-クロロ-1H-ピロール-3-カルボン酸(0.075g;0.515mmol)の溶液に、新たに粉砕した水酸化カリウム(KOH(固体);0.231g;4.12mmol)を添加した。不均一なスラリーを50分間撹拌した後、ヨードメタン(MeI;0.048mL;0.109g;0.773mmol)を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物を10mLのそれぞれCH2Cl2および1N HCl(水溶液)で希釈した。二相混合物を少なくとも10分間撹拌した後、層を分離した。水層を10mLのそれぞれ酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を10mLのH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。有機相を真空中で濃縮乾固し、次のステップで直接使用した(下記参照)(62mg;収率82.7%)(1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C6H6ClNO2の計算値: 160.01; 実測値 160.07.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C6H6ClNO2の計算値: 160.01; 実測値 160.07.
実施例118は、5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例106と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H),
3.25 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.67 (m,
2H), 2.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 19.5, 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.06 (d, J =
6.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]
C38H44Cl2N4O5Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.75 (M+H).
(実施例119)
メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H),
3.25 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.67 (m,
2H), 2.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 19.5, 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.06 (d, J =
6.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]
C38H44Cl2N4O5Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.75 (M+H).
(実施例119)
実施例119は、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 0H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (dd,
J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.84 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.55 (dt, J = 11.6, 2.8 Hz, 0H), 3.35 (s, 0H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 1H),
2.21 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.44 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 0H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -97.35. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C37H42ClF2N5O5Sの計算値:
742.26; 実測値 742.13.
(実施例120)
メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 0H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (dd,
J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.84 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.55 (dt, J = 11.6, 2.8 Hz, 0H), 3.35 (s, 0H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 1H),
2.21 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.44 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 0H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -97.35. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C37H42ClF2N5O5Sの計算値:
742.26; 実測値 742.13.
(実施例120)
実施例118は、1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.4,
6.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 0H), 5.55 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 0H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 7H), 3.61 - 3.51 (m, 0H), 3.29 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 3.06 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz,
1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 1.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 0.93 (d, J
= 5.7 Hz, 0H), 0.90 (s, 2H), 0.12 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C39H48ClN5O6Sの計算値: 750.30; 実測値 750.08.
(実施例121)
6.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 0H), 5.55 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 0H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 7H), 3.61 - 3.51 (m, 0H), 3.29 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 3.06 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz,
1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 1.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 0.93 (d, J
= 5.7 Hz, 0H), 0.90 (s, 2H), 0.12 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C39H48ClN5O6Sの計算値: 750.30; 実測値 750.08.
(実施例121)
実施例121は、(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニト
リル-d3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.20
(s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 3H), 2.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 9H), 1.41 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H48ClN3O6Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例122)
リル-d3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.20
(s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 3H), 2.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 9H), 1.41 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H48ClN3O6Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例122)
実施例122は、(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニト
リル-d3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3
Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.92
- 1.57 (m, 10H), 1.40 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J =
6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H48ClN3O6Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例123)
リル-d3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3
Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.92
- 1.57 (m, 10H), 1.40 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J =
6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H48ClN3O6Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例123)
実施例123は、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセト
ニトリル-d3) δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.54
(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.32
(m, 2H), 2.19 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H),
1.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.37. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3; 実測値: 733.8.
(実施例124)
ニトリル-d3) δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.54
(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.32
(m, 2H), 2.19 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H),
1.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.37. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3; 実測値: 733.8.
(実施例124)
実施例124は、2-((4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J
= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 15.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H),
3.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.56 (m, 8H), 1.40 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.3; 実測値: 753.9.
(実施例125)
= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 15.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H),
3.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.56 (m, 8H), 1.40 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.3; 実測値: 753.9.
(実施例125)
実施例125は、6-オキサスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニ
トリル-d3) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94
(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 3H), 3.85 (ddd, J = 14.7, 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 6H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.07
(dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (dtt, J = 43.7, 17.9, 8.8 Hz, 4H), 2.51 - 2.13 (m, 7H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 2H), 1.10 (dd, J =
6.8, 1.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C40H50 ClN3O6Sの計算値: 736.3;
実測値: 736.12.
(実施例126)
トリル-d3) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94
(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 3H), 3.85 (ddd, J = 14.7, 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 6H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.07
(dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (dtt, J = 43.7, 17.9, 8.8 Hz, 4H), 2.51 - 2.13 (m, 7H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 2H), 1.10 (dd, J =
6.8, 1.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C40H50 ClN3O6Sの計算値: 736.3;
実測値: 736.12.
(実施例126)
実施例126は、3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.73 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.7
Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
C37H43Cl2N5O5Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.99.
(実施例127)
タノール-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.73 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.7
Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
C37H43Cl2N5O5Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.99.
(実施例127)
実施例127は、cis-3-メトキシシクロブタンカルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H), 4.11
- 4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27
(d, J = 13.7 Hz, 7H), 3.06 (dd, J = 15.1, 9.8 Hz, 1H), 2.88 -
2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 19.5, 10.9 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
(実施例128)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H), 4.11
- 4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27
(d, J = 13.7 Hz, 7H), 3.06 (dd, J = 15.1, 9.8 Hz, 1H), 2.88 -
2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 19.5, 10.9 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
(実施例128)
実施例128は、trans-3-メトキシシクロブタンカルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.07
(dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (qd, J =
8.1, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.12 (d, J
= 13.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
(実施例129)
(dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (qd, J =
8.1, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.12 (d, J
= 13.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
(実施例129)
実施例129は、実施例109およびtrans-rac-(1R,2S)-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)シクロプロパンアミン塩化水素およびトリエチルアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 4.23 (dd, J
= 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.51 (m, 5H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 1.03 (q, J
= 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.3 (M+H); 実測値: 760.8 (M+H).
(実施例130)
δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 4.23 (dd, J
= 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.51 (m, 5H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 1.03 (q, J
= 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.3 (M+H); 実測値: 760.8 (M+H).
(実施例130)
実施例130は、1-エチルピロール-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81
(dd, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.12
(dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H),
3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J =
6.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H47ClN4O5Sの計算
値: 719.3 (M+H); 実測値: 718.8 (M+H).
(実施例131)
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81
(dd, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.12
(dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H),
3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J =
6.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H47ClN4O5Sの計算
値: 719.3 (M+H); 実測値: 718.8 (M+H).
(実施例131)
実施例131は、実施例109および1-(メトキシメチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27
(s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H),
2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (tq, J = 17.6, 9.3, 8.8 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 12.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
(実施例132)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27
(s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H),
2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (tq, J = 17.6, 9.3, 8.8 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 12.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
(実施例132)
実施例132は、実施例109および2-メトキシエタン-1-アミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5,
2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.62 (m, 4H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (s,
3H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C36H47ClN4O6Sの計算値: 699.3
(M+H); 実測値: 698.6 (M+H).
(実施例133)
J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5,
2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.62 (m, 4H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (s,
3H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C36H47ClN4O6Sの計算値: 699.3
(M+H); 実測値: 698.6 (M+H).
(実施例133)
実施例133は、2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz,
1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m,
3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.51 - 1.61 (m, 12H), 1.54 - 1.46 (m, 1H),
1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H51ClFN3O7Sの計算値: 772.3 (M+H); 実測値: 772.2 (M+H).
(実施例134)
1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m,
3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.51 - 1.61 (m, 12H), 1.54 - 1.46 (m, 1H),
1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H51ClFN3O7Sの計算値: 772.3 (M+H); 実測値: 772.2 (M+H).
(実施例134)
実施例134は、1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz,
1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92
(dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.93
- 2.65 (m, 3H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.5,
8.9 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 26.4, 9.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 23.0, 9.3 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS-ESI+: C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3 (M+H); 実測値: 719.0 (M+H).
(実施例135)
δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz,
1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92
(dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.93
- 2.65 (m, 3H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.5,
8.9 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 26.4, 9.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 23.0, 9.3 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS-ESI+: C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.3 (M+H); 実測値: 719.0 (M+H).
(実施例135)
ステップ1:メチル3-(2-ホルミル-1H-ピロール-1-イル)プロパノエートの調製:乾燥DMF(10mL)中のピロールカルボキシアルデヒド(5.0g、0.053mol)の溶液を、窒素雰囲気下、乾燥DMF(40mL)中の60%水素化ナトリウム(油分散液)(2.56g、0.063mol)の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物の温度を0℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で30分間続けた。次いで、3-ブロモプロパン酸メチル(13.17g、0.079mol)の溶液を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で48時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル3-(2-ホルミル-1H-ピロール-1-イル)プロパノエートを得た。
ステップ2:メチル3H-ピロリジン-6-カルボキシレートの調製:MeOH(20mL)中のメチル3-(2-ホルミル-1H-ピロール-1-イル)プロパノエート(2.0g、11.04mmol)の溶液に、NaOMe(2.62g、12.14mmol)を添加した。反応混合物を45℃で48時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体メチル3H-ピロリジン-6-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (dtd,
J = 6.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.36 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 4.50 (tt, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
J = 6.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.36 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 4.50 (tt, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
ステップ3:3H-ピロリジン-6-カルボン酸の調製:メタノール(6mL)中のメチル3H-ピロリジン-6-カルボキシレート(0.3g、1.8mmol)の撹拌溶液に、2NのLiOH(1mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に、2N HCl(1mL)を添加し、濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、3H-ピロリジン-6-カルボン酸を得た。
ステップ4:実施例135は、3H-ピロリジン-6-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 7.86 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.1 Hz,
1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 4.56
(s, 2H), 4.20 - 3.94 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 42.9, 13.7 Hz, 3H),
3.58 - 3.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.88
- 2.69 (m, 2H), 2.46 (t, J = 30.6 Hz, 4H), 2.16 - 1.66 (m, 7H),
1.28 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H45ClN4O5Sの計算値: 729.26; 実測値: 729.30.
(実施例136)
δ 7.86 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.1 Hz,
1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 4.56
(s, 2H), 4.20 - 3.94 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 42.9, 13.7 Hz, 3H),
3.58 - 3.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.88
- 2.69 (m, 2H), 2.46 (t, J = 30.6 Hz, 4H), 2.16 - 1.66 (m, 7H),
1.28 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H45ClN4O5Sの計算値: 729.26; 実測値: 729.30.
(実施例136)
ステップ1:メチル2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボキシレートの調製:メチル3H-ピロリジン-6-カルボキシレート(300mg、1.85mmol)およびロジウム(アルミナ上5%)を、エタノール(10mL)中で混合した。混合物を脱気し、水素ガスを注入し、次いで混合物を5時間撹拌した。混合物をシリカに通して濾過し、濃縮した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、メチル2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 7.7, 6.7, 1.2 Hz, 2H),
2.48 (tt, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H).
2.48 (tt, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H).
ステップ2:2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボン酸は、メチル2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボキシレートをメチル3H-ピロリジン-6-カルボキシレートの代わりに使用して、実施例133(ステップ3)と同じ様式で合成した。
ステップ3:実施例136は、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 7H), 3.30 (s, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.32 (m, 5H), 2.21 - 1.62 (m, 13H), 1.41 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O5Sの計算値: 731.30;
実測値: 731.22.
(実施例137)
8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 7H), 3.30 (s, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.32 (m, 5H), 2.21 - 1.62 (m, 13H), 1.41 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O5Sの計算値: 731.30;
実測値: 731.22.
(実施例137)
実施例137は、3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボン酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 3H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.42 (dt, J = 25.8, 9.3 Hz, 3H), 2.29 - 1.93 (m, 5H), 1.82 (q,
J = 9.2 Hz, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C41H49ClN4O6Sの計算値: 761.29; 実測値: 761.22.
(実施例138)
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 3H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.42 (dt, J = 25.8, 9.3 Hz, 3H), 2.29 - 1.93 (m, 5H), 1.82 (q,
J = 9.2 Hz, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C41H49ClN4O6Sの計算値: 761.29; 実測値: 761.22.
(実施例138)
実施例138は、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.06
- 6.89 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J =
15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99
(s, 2H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.3 Hz,
3H), 2.41 (dt, J = 45.0, 9.2 Hz, 3H), 2.27 - 1.92 (m, 5H), 1.84
(t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.29; 実測値: 720.23.
(実施例139)
δ 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.06
- 6.89 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J =
15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99
(s, 2H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.3 Hz,
3H), 2.41 (dt, J = 45.0, 9.2 Hz, 3H), 2.27 - 1.92 (m, 5H), 1.84
(t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O5Sの計算値: 720.29; 実測値: 720.23.
(実施例139)
実施例139は、3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39
(dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6,
7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 6H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.59 - 2.25 (m, 4H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O6Sの計算値:
747.29; 実測値: 747.04.
(実施例140)
(dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6,
7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 6H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.59 - 2.25 (m, 4H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O6Sの計算値:
747.29; 実測値: 747.04.
(実施例140)
DCM(1.0mL)中の3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸(2.61mg、0.02mmol)および実施例109(8.0mg、0.0134mmol)の混合物を、0℃に冷却した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(5.11mg、0.0268mmol)、続いてDMAP(3.27mg、0.0267mmol)を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応物を、DCMを除去することにより濃縮し、DMF(1mL)で希釈し、濾過し、Gilson逆相分取HPLC(60~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製して、実施例140を得た。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J =
14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J
= 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 2H),
3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.59 - 2.20 (m, 8H), 2.16 - 2.03 (m, 2H),
2.03 - 1.71 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H]+ C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3; 実測値: 710.1.
(実施例141)
ノール-d4) δ 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J =
14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J
= 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 2H),
3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.59 - 2.20 (m, 8H), 2.16 - 2.03 (m, 2H),
2.03 - 1.71 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H]+ C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.3; 実測値: 710.1.
(実施例141)
実施例141は、ラセミ1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-6-カルボン酸を3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例140と同じ様式で合成した。逆相分取HPLCからの後の溶出ピークを「S」として任意に割り当て、実際の立体化学は決定しなかった。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J =
14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.9
Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.66 (m, 6H), 2.65 - 2.29 (m, 5H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 2.01 - 1.69 (m, 8H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H] C41H50ClN5O5S: 760.3; 実測値: 760.1.
(実施例142)
タノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J =
14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.9
Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.66 (m, 6H), 2.65 - 2.29 (m, 5H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 2.01 - 1.69 (m, 8H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H] C41H50ClN5O5S: 760.3; 実測値: 760.1.
(実施例142)
実施例142は、3-(1-メチルピラゾール-4-イル)プロパン酸を3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例140と同じ様式で合成し、DMF(1.0mL)もこの反応のための共溶媒として添加した)。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.05
(m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.14
- 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.71 (m, 8H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5S 734.35; 実測値の計算値: 734.07.
(実施例143)
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.05
(m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.14
- 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.71 (m, 8H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5S 734.35; 実測値の計算値: 734.07.
(実施例143)
実施例143は、イソクロマン-3-カルボン酸を3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例140と同じ様式で合成した。逆相分取HPLCからの先の溶出ピークを「R」として任意に割り当て、実際の立体化学は決定しなかった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.14 -
7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.5, 6.9
Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H) 4.44
(dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 3.95 (dd, J =
14.9, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.34 -
2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.71 (m, 7H), 1.51
- 1.39 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN3O6Sの計算値: 758.37; 実測値: 758.07.
(実施例144)
7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.5, 6.9
Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H) 4.44
(dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 3.95 (dd, J =
14.9, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.34 -
2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.71 (m, 7H), 1.51
- 1.39 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN3O6Sの計算値: 758.37; 実測値: 758.07.
(実施例144)
実施例109(350mg、0.59mmol)をDCM(5.9mL)に室温で溶解し、トリエチルアミン(0.24g、2.34mmol)、続いてDCM(1mL)中のイソシアナトシクロプロパン(107mg、1.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、反応物を、DCMを除去することにより濃縮し、得られた残留物をEtOAc(30mL)に再溶解し、1N HCl(15mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、DCMに再溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、2回のcombiflash(12gのシリカゲル、0~10%DCM/MeOH中2.0N NH3、乾燥ローディング)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、実施例144を得た。1H NMR (400
MHz, アセトン-d6) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 11.9 Hz, 3H), 3.85
(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J =
14.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.9
Hz, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H45ClN4O5Sの計算値: 681.28; 実測値: 680.81.
(実施例145)
MHz, アセトン-d6) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 11.9 Hz, 3H), 3.85
(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J =
14.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.9
Hz, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H45ClN4O5Sの計算値: 681.28; 実測値: 680.81.
(実施例145)
ステップ1:tert-ブチルブタ-3-エノエート(1.40mL、5.75mmol)を、撹拌した9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(テトラヒドロフラン中0.5M、17.2mL、9mmol)にシリンジを介して2分間かけて0℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。4.5時間後、5-ブロモ-1H-ピロール-3-カルバルデヒド(1.00g、5.75mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(210mg、0.287mmol)、炭酸カリウム(1.59g、11.5mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)を順次添加し、得られた混合物を75℃に加熱した。50分後、反応混合物を100℃に加熱した。23時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(400mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を順次添加した。有機層を水(2×350mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%酢酸エチル)により精製して、145-1を得た。
ステップ2:水酸化リチウム水溶液(2.0M、11.0mL、22mmol)を、テトラヒドロフラン(17mL)、水(5.0mL)、およびメタノール(5.0mL)中の145-1(517mg、2.18mmol)の激しく撹拌した溶液にシリンジを介して室温で添加した。1時間後、得られた混合物を70℃に加熱した。3.5時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、20mL)および酢酸エチル(100mL)を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、2×80mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(24mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(400mg、3.27mmol)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。2分後、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(774mg、4.36mmol)を添加した。14時間後、ジエチルエーテル(120mL)を添加した。有機層を塩化水素水溶液(0.05M、100mL)および水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%酢酸エチル)により精製して、145-2を得た。
ステップ3:亜塩素酸ナトリウム水溶液(2.0M、469mL、0.94mmol)およびリン酸二水素ナトリウム一水和物(120mg、0.868mmol)の混合物を、tert-ブタノール(0.4mL)中の145-2(22mg、0.14mmol)および2-メチル-2-ブテン(143mL、1.35mmol)の激しく撹拌した混合物にシリンジを介して室温で添加した。16.5時間後、塩化水素水溶液(2.0M、20mL)および酢酸エチル(100mL)を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、2×80mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、145-3を得た。
ステップ4:実施例145の調製:実施例145は、145-3および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ
7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 6.20 - 6.06 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H),
4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 1.22 (m, 23H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H48ClN4O6Sの計算値: 759.3 (M+H); 実測値: 759.0 (M+H).
(実施例146)
7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 6.20 - 6.06 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H),
4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 1.22 (m, 23H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H48ClN4O6Sの計算値: 759.3 (M+H); 実測値: 759.0 (M+H).
(実施例146)
実施例146は、2-メチルチアゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz,
1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 3.5
Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (s, 3H),
3.07 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m,
3H), 2.24 (tt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 20.3, 8.5 Hz, 2H), 1.49 -
1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H43 ClN4O5S2の計算値: 723.248; 実測値: 723.221.
(実施例147)
1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 3.5
Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (s, 3H),
3.07 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m,
3H), 2.24 (tt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 20.3, 8.5 Hz, 2H), 1.49 -
1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H43 ClN4O5S2の計算値: 723.248; 実測値: 723.221.
(実施例147)
実施例147は、1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.16 -
6.00 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H),
3.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H),
1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C38H45 ClN4O5Sの計算値: 705.288; 実測値: 705.295.
(実施例148)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.16 -
6.00 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H),
3.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H),
1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C38H45 ClN4O5Sの計算値: 705.288; 実測値: 705.295.
(実施例148)
実施例148は、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.01 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.11 -
2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (s, 1H), 2.60 (s, 0H), 2.43 (s,
2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H44 ClN5O5Sの計算値: 706.28; 実測値: 706.27.
(実施例149)
δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.01 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.11 -
2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (s, 1H), 2.60 (s, 0H), 2.43 (s,
2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C37H44 ClN5O5Sの計算値: 706.28; 実測値: 706.27.
(実施例149)
実施例149は、実施例109およびcis-3-メトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H),
5.57 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.88
- 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 7H), 2.16 -2.07 (m, 3H), 1.95
(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
(実施例150)
5.57 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.88
- 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 7H), 2.16 -2.07 (m, 3H), 1.95
(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
(実施例150)
実施例150は、実施例109およびtrans-3-メトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセ
トン-d6) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.31 (q,
J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H) 3.88 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2,
10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.37 (m, 2H), 2.37
- 2.16 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),
1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.5 (M+H).
(実施例151)
トン-d6) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.31 (q,
J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H) 3.88 - 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2,
10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.37 (m, 2H), 2.37
- 2.16 (m, 7H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),
1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.5 (M+H).
(実施例151)
実施例151は、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C39H46ClN5O5Sの[M+H]+計算値:732.3;実測値:732.3。
(実施例152)
(実施例152)
実施例152は、1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10
- 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 1.68 (m, 10H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O6Sの計算値: 762.3; 実測値:
762.1.
(実施例153)
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10
- 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 1.68 (m, 10H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O6Sの計算値: 762.3; 実測値:
762.1.
(実施例153)
実施例153は、3-メトキシプロピオン酸の代わりの1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J
= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 6.15 - 6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H),
4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39
- 3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 1.71 (m, 10H), 1.52 - 1.44 (m, 7H), 1.21 (d,
J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ H+C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.2.
(実施例154)
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J
= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 6.15 - 6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H),
4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39
- 3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 1.71 (m, 10H), 1.52 - 1.44 (m, 7H), 1.21 (d,
J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ H+C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.2.
(実施例154)
実施例154は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。実施例109(620mg、1.04mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶解した。3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(324mg、2.08mmol、2当量)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(400mg、2.08mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、DMAP(253mg、2.08mmol、2当量)を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応の進行をLCMSによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をGilson逆相分取HPLC(60~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製して、実施例154を得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s,
3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.5
Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 -
2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 4H), 1.54
- 1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6Sの計算値: 735.28; 実測値: 735.94.
(実施例155)
メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s,
3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.5
Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 -
2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 4H), 1.54
- 1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C38H46ClN5O6Sの計算値: 735.28; 実測値: 735.94.
(実施例155)
実施例155は、実施例109および(3R)-テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 - 5.98
(m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H),
4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.75 (m, 6H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 8H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.79.
(実施例156)
7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 - 5.98
(m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H),
4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.75 (m, 6H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 8H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.79.
(実施例156)
実施例156は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、1-シクロプロピル-1H-ピロール-3-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.95
- 6.84 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dt, J =
14.5, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J
= 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56
- 3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.0,
9.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 3H), 2.32 -
2.06 (m, 3H), 1.94 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O5Sの計算値: 731.35; 実測値: 729.83.
(実施例157)
= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.95
- 6.84 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dt, J =
14.5, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J
= 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56
- 3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.0,
9.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 3H), 2.32 -
2.06 (m, 3H), 1.94 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O5Sの計算値: 731.35; 実測値: 729.83.
(実施例157)
実施例157は、3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-7-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
アセトニトリル-d3) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 15.3, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.50 - 2.21 (m, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN3O6Sの計算値: 758.33; 実
測値: 758.0.
(実施例158)
アセトニトリル-d3) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 15.3, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.50 - 2.21 (m, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN3O6Sの計算値: 758.33; 実
測値: 758.0.
(実施例158)
実施例158は、1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-b]ピロール-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.98 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H),
4.56 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.00
(s, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.52 (dd, J
= 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 3H), 1.37 (dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C40H47ClN4O6Sの計算値: 747.30; 実測
値: 747.0.
(実施例159)
Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.98 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H),
4.56 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.00
(s, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.52 (dd, J
= 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 3H), 1.37 (dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C40H47ClN4O6Sの計算値: 747.30; 実測
値: 747.0.
(実施例159)
実施例109(11mg、0.018mmol)、(1S,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(0.014mL、0.147mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.032mL、0.147mmol)およびトリメチルアミン(0.028mL、0.202mmol)を、MeCN(2mL)中に懸濁させた。反応混合物を50℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却した。i-PrOAc(10mL)および飽和NH4Cl(8mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、水相をi-PrOAcで抽出した。有機相を合わせ、水で2回洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/Hex~40%MeOH/EtOAc)により精製して、実施例159(6mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41
(s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.86 -
3.77 (m, 4H), 3.69 (d, J = 32.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d,
J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.19 (s,
1H), 2.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.06 (dd, J = 18.0,
10.9 Hz, 14H), 0.89 (ddd, J = 15.2, 8.9, 4.2 Hz, 6H), 0.15 - 0.06 (m, 4H). LCMS-ESI+: C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.3 (M+H); 実測値: 695.2
(M+H).
(実施例160)
(s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.86 -
3.77 (m, 4H), 3.69 (d, J = 32.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d,
J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.19 (s,
1H), 2.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.06 (dd, J = 18.0,
10.9 Hz, 14H), 0.89 (ddd, J = 15.2, 8.9, 4.2 Hz, 6H), 0.15 - 0.06 (m, 4H). LCMS-ESI+: C37H47ClN4O5Sの計算値: 695.3 (M+H); 実測値: 695.2
(M+H).
(実施例160)
実施例160は、実施例109およびrac-(1S*,2S*)-2-メトキシシクロプロパン-1-カルボン酸を使用して、実施例364と同じ様式で、ジアステレオマーの混合物として合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.68。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.10 - 5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J =
15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J
= 1.8 Hz, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.55 -
2.28 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 7H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 - 0.97 (m,
1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H).
(実施例161)
15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J
= 1.8 Hz, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.55 -
2.28 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 7H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 - 0.97 (m,
1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H).
(実施例161)
実施例161は、実施例109および(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例364と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C36H43ClF2N4O5Sの[M+H]+計算値:717.2684;実測値:716.58。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.98 (dd, J =
14.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J
= 15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m, 4H),
3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.25 (m, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (d, J =
6.4 Hz, 3H).
(実施例162)
14.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J
= 15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m, 4H),
3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.25 (m, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (d, J =
6.4 Hz, 3H).
(実施例162)
実施例162は、(1R,2S)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(0.014mL、0.147mmol)、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例159と同様の様式で調製した。LCMS-ESI+:C37H47ClN4O5Sの計算値:695.3(M+H);実測値:695.2(M+H)。
(実施例163)
(実施例163)
実施例163は、ピロロ[1,2-c]ピリミジン-6-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニト
リル-d3) δ 8.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 3H), 2.52 - 2.27 (m, 4H),
2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.39 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H44ClN5O5Sの計算値: 742.28; 実測値: 742.0.
(実施例164)
リル-d3) δ 8.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 3H), 2.52 - 2.27 (m, 4H),
2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.39 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H44ClN5O5Sの計算値: 742.28; 実測値: 742.0.
(実施例164)
実施例164は、3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 - 6.05 (m, 1H), 5.66
(dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s,
5H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31
(s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 3H), 2.52 (d, J
= 39.0 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.18 (d,
J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O5Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例165)
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 - 6.05 (m, 1H), 5.66
(dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s,
5H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31
(s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 3H), 2.52 (d, J
= 39.0 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.18 (d,
J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O5Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
(実施例165)
実施例165は、実施例109およびcis-3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8
Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz,
1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.87
- 3.74 (m, 2H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.23 (m, 8H), 2.15
- 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J
= 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.30; 実
測値: 710.05.
(実施例166)
メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8
Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz,
1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.87
- 3.74 (m, 2H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.23 (m, 8H), 2.15
- 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J
= 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H48ClN3O6Sの計算値: 710.30; 実
測値: 710.05.
(実施例166)
実施例166は、実施例110およびcis-3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H),
4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (s,
3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.50 - 2.20 (m, 9H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 7H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14 - 1.05 (m,
3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H50ClN3O6Sの計算値: 724.31; 実測値: 723.99.
(実施例167)
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H),
4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (s,
3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.50 - 2.20 (m, 9H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 7H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14 - 1.05 (m,
3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H50ClN3O6Sの計算値: 724.31; 実測値: 723.99.
(実施例167)
ステップ1:アセトニトリル(6.0mL)およびメタノール(2.0mL)中のメチル5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)、(S)-2-メチルオキシラン(458μL、6.53mmol)、および炭酸セシウム(2.13g、6.53mmol)の激しく撹拌した混合物を、60℃に加熱した。45分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)を添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~70%酢酸エチル)により精製して、167-1を得た。
ステップ2:トリフルオロ酢酸(163μL、2.13mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中の167-1(150mg、0.710mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して0℃で添加した。2分後、トリエチルシラン(343μL、2.15mmol)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。45分後、トリエチルアミン(1.0mL)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%酢酸エチル)により精製して、167-2を得た。
ステップ3:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、800μL、1.6mmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)およびメタノール(3.0mL)中の167-2(53.6mg、0.275mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。3時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、1.0mL)および酢酸エチル(30mL)を順次添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、167-3を得た。
ステップ4:実施例167の調製:実施例167は、167-3を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例109と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.45 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.32 - 5.99 (m, 2H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 4.89
(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.59 (m, 9H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 1.17 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
(実施例168)
1H), 7.45 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.32 - 5.99 (m, 2H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 4.89
(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.59 (m, 9H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 1.17 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
(実施例168)
実施例168は、(R)-2-メチルオキシランをステップ1において(S)-2-メチルオキシランの代わりに使用して、実施例167と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.59 (m, 9H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.84 - 1.15 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
(実施例169)
8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.59 (m, 9H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.84 - 1.15 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
(実施例169)
3-メトキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸の調製:3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸(116mg、0.891mmol)をDMF(2.0mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。この撹拌混合物に、鉱油中55%水素化ナトリウム分散液(61.4mg、1.47mmol)を添加した。新たに形成された混合物を0℃で30分間撹拌した後、MeI(758mg、5.37mmol)を添加した。次いで、反応物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、EtOAc(15.0mL)と水(5.0mL)との間で分配した。有機層をブライン(5.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をMeOH(2.0mL)およびTHF(2.0mL)の混合物に溶解し、1N NaOH(4.45mL、4.45mmol)で処理した。得られた混合物を50℃で1時間加熱した。反応物を濃縮した。得られた残留物をEtOAc(20.0mL)で希釈し、1N HCl(5.0mL)で酸性化し、有機層をブライン(2×5.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
実施例169は、実施例109および3-メトキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例18と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J
= 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 -
3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.24 (m, 6H), 2.22
- 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.14 (d, J =
6.9 Hz, 3H). [M+H]+ C39H50ClN3O6Sの計算値: 724.35; 実測値: 724.09.
(実施例170)
ル-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J
= 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 -
3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.24 (m, 6H), 2.22
- 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.14 (d, J =
6.9 Hz, 3H). [M+H]+ C39H50ClN3O6Sの計算値: 724.35; 実測値: 724.09.
(実施例170)
PtO2(1.33mg)を、EtOH(5.0mL)中の実施例144(20mg)の溶液中に懸濁させ、ガラスピペットの先端から1滴のTFAを添加した。雰囲気を水素(バルーン)に交換した。混合物を3時間撹拌した。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、Nalgene PTFEフィルターディスクに通して濾過し、濃縮した。次いで、得られた残留物をDMF(1.2mL)に溶解し、濾過し、Gilson逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、ACN/H2Oの混合物で再処理し、凍結乾燥して、実施例170(6.30mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34
(m, 5H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.86 (m, 5H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.29 (m, 7H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75
(d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.60 - 0.49 (m, 2H). [M+H]+ C36H47ClN4O5Sの
計算値: 683.30; 実測値: 682.85.
(実施例171)
ル-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34
(m, 5H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.86 (m, 5H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.29 (m, 7H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75
(d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.60 - 0.49 (m, 2H). [M+H]+ C36H47ClN4O5Sの
計算値: 683.30; 実測値: 682.85.
(実施例171)
実施例171は、実施例109および[rac-(1R*,2R*)-2-アミノシクロプロピル]メタノールを使用して、実施例75と同じ様式で、ジアステレオマーの混合物として合成した。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.93。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.60
(m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.56
- 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.42
(t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 - 0.65 (m, 2H).
(実施例172)
タノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.60
(m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.56
- 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.42
(t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 - 0.65 (m, 2H).
(実施例172)
実施例172は、実施例109およびtrans-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オールHCl塩およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 5H), 2.33 - 1.74 (m, 13H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.80.
(実施例173)
J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 5H), 2.33 - 1.74 (m, 13H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.80.
(実施例173)
実施例173は、3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
アセトニトリル-d3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 19.5, 8.9
Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.33 (m, 3H), 2.18 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.29; 実測値: 721.0.
(実施例174)
アセトニトリル-d3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 19.5, 8.9
Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.33 (m, 3H), 2.18 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClN6O5Sの計算値: 721.29; 実測値: 721.0.
(実施例174)
ステップ1:174-1の調製:DCM(12mL)中の3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボン酸(1.1g、6.9mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.3g、10.41mmol)、次いでDMF(0.5mL)を滴下添加した。混合物の温度を0℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で60分間続けた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をDCM(5mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(1.5g、20.8mmol)の溶液に溶解し、次いで室温で30分間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、174-1を得た。
ステップ2:174-2の調製:0℃のACN(10mL)中の174-1(0.4g、1.79mmol)に、Selectfluor(0.63g、1.79mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、174-2を得た。
ステップ3:174-3の調製:DMC(4mL)中の174-2(40mg、0.16mmol)に、TFA(2mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物として次のステップに使用した。
ステップ4:実施例174の合成:DCM(5mL)中の174-3(4.6mg、0.025mmol)の撹拌溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(5.1mg、0.033mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(4mg、0.033mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで実施例109(10mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例174を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.89 (m, 1H), 5.61 (dd,J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m,
3H), 3.98 - 3.68 (m, 5H), 3.29 (s, 1H),3.01 (dd, J = 15.1, 10.2
Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 1.59 (m, 9H), 1.41 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClFN4O6Sの計算値: 765.27; 実測値: 765.25.
(実施例175)
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.89 (m, 1H), 5.61 (dd,J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m,
3H), 3.98 - 3.68 (m, 5H), 3.29 (s, 1H),3.01 (dd, J = 15.1, 10.2
Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 1.59 (m, 9H), 1.41 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClFN4O6Sの計算値: 765.27; 実測値: 765.25.
(実施例175)
ステップ1:メチル7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.26mmol)をMeOH(2.6mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(過剰)を固体として一度に添加した。反応をTLCによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートを得た。
ステップ2:メチル7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート(20mg、0.1mmol)をDMFに溶解し、水素化ナトリウム(60%油分散液、10mg)を一度に添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、ヨードメタン(過剰)を、ピペットを介して添加した。反応の進行をTLCによりモニターした。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Cl(1×)、続いてブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:メチル7-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートを、ジオキサン/1N NaOHの1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に1時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ4:実施例175は、7-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 6H), 3.92 - 3.71 (m, 4H), 3.41
(s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.05 - 2.68 (m, 5H), 2.56 - 2.26 (m, 5H), 2.13 (m, 4H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.39
(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C42H51ClN4O6Sの計算値: 775; 実測値: 774.9.
(実施例176)
(s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.05 - 2.68 (m, 5H), 2.56 - 2.26 (m, 5H), 2.13 (m, 4H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.39
(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C42H51ClN4O6Sの計算値: 775; 実測値: 774.9.
(実施例176)
実施例176は、実施例109および1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.84 (, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 6.5
Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (dd, J
= 9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m,
4H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.09
- 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 5H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H49ClN5O5Sの計算値: 746.31 (M+H); 実測値: 746.17 (M+H).
(実施例177)
ル-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.84 (, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 6.5
Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (dd, J
= 9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m,
4H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.09
- 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 5H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H49ClN5O5Sの計算値: 746.31 (M+H); 実測値: 746.17 (M+H).
(実施例177)
ステップ1:アセトニトリル(20.0mL)中のメチル5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(1.50g、9.80mmol)、臭化エチレン(10.0mL、188mmol)、および炭酸カリウム(1.62g、11.8mmol)の激しく撹拌した混合物を、80℃に加熱した。60分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)を添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~35%酢酸エチル)により精製して、177-1を得た。
ステップ2:ジメチルスルホキシド(3.0mL)中の177-1(600mg、2.31mmol)およびアジ化ナトリウム(240mg、3.69mmol)の激しく撹拌した混合物を、85℃に加熱した。45分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(120mL)を添加した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温で撹拌した。トリメチルホスフィン溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、3.46mL、3.5mmol)を、シリンジを介して添加した。39分後、得られた混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(349mg、9.23mmol)およびエタノール(20mL)を順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。20分後、ジエチルエーテル(100mL)を添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、2×100mL)で抽出した。テトラヒドロフラン(80mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.51g、6.92mmol)を、激しく撹拌した合わせた水層に室温で順次添加した。60分後、水層をジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%酢酸エチル)により精製して、177-2を得た。
ステップ3:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、1.47mL、2.9mmol)を、メタノール(2.5mL)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)中の177-2(514mg、1.83mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。2時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、5mL)、ブライン(30mL)、および水(10mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をベンゼン(30mL)に溶解し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(6mL)に室温で溶解し、2,6-ルチジン(854μL、7.33mmol)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(Trimethylsilyl trifluromethanesulfonate)(995μL、5.50mmol)を、シリンジを介して添加した。10分後、メタノール(10.0mL)を、シリンジを介して添加した。10分後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をベンゼン(10mL)に溶解した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、177-3を得た。
ステップ4:クロロギ酸メチル(50.5μL、791μmol)を、ジクロロメタン中の177-3(50.0mg、158μmol)およびトリエチルアミン(353μL、2.53mmol)の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。10分後、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を添加し、得られた混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~8%メタノール)により精製して、177-4を得た。
ステップ5:実施例177の調製:実施例177は、177-4を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例109と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s,
1H), 6.21 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.66
(s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89
- 1.21 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 804.0.
(実施例178)
1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s,
1H), 6.21 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.66
(s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89
- 1.21 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 804.0.
(実施例178)
実施例178は、実施例109および3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2,
1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J
= 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.72 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 9H). LCMS-ESI+
(m/z): H+ C40H52ClN3O6Sの計算値: 738.33; 実測値: 738.03.
(実施例179)
1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J
= 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.72 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 9H). LCMS-ESI+
(m/z): H+ C40H52ClN3O6Sの計算値: 738.33; 実測値: 738.03.
(実施例179)
実施例179は、実施例109およびtrans-2-メトキシシクロブタンアミンHCl塩およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.60 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 3.88 - 3.64 (m, 6H), 3.28 (s,
3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 6H), 2.02 - 1.71 (m, 7H), 1.59 - 1.36 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+
C38H49ClN4O6S: 725.31の計算値; 実測値: 724.85.
(実施例180)
3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 6H), 2.02 - 1.71 (m, 7H), 1.59 - 1.36 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+
C38H49ClN4O6S: 725.31の計算値; 実測値: 724.85.
(実施例180)
ステップ1:無水酢酸(74.7μL、791μmol)を、ジクロロメタン中の177-3(50.0mg、158μmol)およびトリエチルアミン(353μL、2.53mmol)の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。10分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取hplc(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、180-1を得た。
ステップ2:実施例180は、180-1を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例109と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.06 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 0.92H), 4.69 (s, 1.08H), 4.34 - 3.60 (m, 10H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.90
- 1.23 (m, 19H), 1.18 - 1.09 (m, 3H). LCMS: 788.0.
(実施例181)
2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.06 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 0.92H), 4.69 (s, 1.08H), 4.34 - 3.60 (m, 10H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.90
- 1.23 (m, 19H), 1.18 - 1.09 (m, 3H). LCMS: 788.0.
(実施例181)
実施例181は、実施例109および(1R,2S)-2-テトラヒドロピラン-4-イルシクロプロパンアミンHCl塩およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 4H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.01 - 1.72 (m, 8H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 - 0.90
(m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 1H), 0.75 - 0.62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H53ClN4O6Sの計算値: 765.34; 実測値: 764.86.
(実施例182)
(m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 1H), 0.75 - 0.62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H53ClN4O6Sの計算値: 765.34; 実測値: 764.86.
(実施例182)
ステップ1:rac-tert-ブチル((1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロピル)カルバメートの調製:トルエン(1.0mL)中のtrans-rac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(carboxylic)(70mg、0.42mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.095mL、0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.065mL、0.46mmol)の反応混合物を、100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物にt-ブタノール(0.2mL、2mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(25mg)を得た。
ステップ2:rac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの調製:DCM(2.0mL)およびTFA(0.5mL)中のrac-tert-ブチル((1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロピル)カルバメート(85mg、0.36mmol)の反応混合物を、室温で撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:実施例182の調製:ACN(1.5mL)中の実施例109(16mg、0.027mmol)、炭酸ジフェニル(36mg、0.168mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(dimethylaminopyridien)(13.07mg、0.107mo
l)の反応混合物を、室温で7時間撹拌した。混合物に、トリエチルアミン(0.19mL、1.34mmol)およびrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミン(36.7mg、0.27mmol)を添加した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(60~100%CAN/H2O、0.1%TFA含有)により精製して、生成物(10mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (t, J = 8.8
Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 1H), 6.19 - 5.94 (m,
2H), 5.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 22.8, 12.1 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 14.3
Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz,
1H), 2.81 (q, J = 14.8, 11.3 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 35.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 5H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.18 (m, 5H), 1.23 - 1.03 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.53.
(実施例183および実施例184)
l)の反応混合物を、室温で7時間撹拌した。混合物に、トリエチルアミン(0.19mL、1.34mmol)およびrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミン(36.7mg、0.27mmol)を添加した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(60~100%CAN/H2O、0.1%TFA含有)により精製して、生成物(10mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (t, J = 8.8
Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 1H), 6.19 - 5.94 (m,
2H), 5.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 22.8, 12.1 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 14.3
Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz,
1H), 2.81 (q, J = 14.8, 11.3 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 35.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 5H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.18 (m, 5H), 1.23 - 1.03 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.53.
(実施例183および実施例184)
実施例183および実施例184は、rac-(1R,2S)-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)シクロプロパンアミンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。HPLC精製生成物の混合物をキラルSFC分離により分離して、実施例183および実施例184を得た。各化合物についての構造は任意に割り当てた。
実施例183: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2,
8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89
- 2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (ddd, J = 29.3, 20.8, 9.4 Hz, 4H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (q, J =
6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.96.
1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2,
8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89
- 2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (ddd, J = 29.3, 20.8, 9.4 Hz, 4H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (q, J =
6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.96.
実施例184: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10
(s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 30.1, 19.3 Hz, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.93 - 1.66 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 1.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 761.90.
(実施例185)
1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10
(s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 30.1, 19.3 Hz, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.93 - 1.66 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 1.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O5Sの計算値: 761.32; 実測値: 761.90.
(実施例185)
3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(9.6mg、0.050mmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(6.1mg、0.050mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中の5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸(5.1mg、0.033mmol)の溶液に添加した。5分後、実施例109(10mg、0.016mmol)を添加した。17時間後、反応物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、水(5mL)および飽和塩化アンモニウム(5mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(2mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(1.0mg、0.024mmol)を添加した。3時間後、反応物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)および飽和塩化アンモニウム(5mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン、続いて20%メタノール/酢酸エチルフラッシュ)に供した。生成物を含有する清浄な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルと共蒸発させた。残留物をアセトニトリル(2mL)および水(2mL)に溶かした。溶液を凍結乾燥に供して、実施例185を得た。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),
7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz,
1H), 3.72 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27
(s, 4H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H),
2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 24.2, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 1.51
- 1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C39H48ClN4O6Sの計算値: 735.29 (M+H); 実測値: 735.07 (M+H).
(実施例186)
ノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),
7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz,
1H), 3.72 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27
(s, 4H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H),
2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 24.2, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 1.51
- 1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C39H48ClN4O6Sの計算値: 735.29 (M+H); 実測値: 735.07 (M+H).
(実施例186)
実施例186は、実施例109およびcis-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オールおよびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H),
4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H),
2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 5H), 2.23 - 1.90 (m, 9H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31, 実測値: 724.78.
(実施例187)
Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H),
4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H),
2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 5H), 2.23 - 1.90 (m, 9H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31, 実測値: 724.78.
(実施例187)
実施例187は、3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s,
1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.67
(dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s,
3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41
(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (dt, J =
15.0, 8.3 Hz, 1H), 2.80 (tdd, J = 22.6, 15.1, 8.6 Hz, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.90 (d, J = 47.6 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 6H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3; 実測値: 734.0.
(実施例188)
タノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s,
1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.67
(dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s,
3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41
(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (dt, J =
15.0, 8.3 Hz, 1H), 2.80 (tdd, J = 22.6, 15.1, 8.6 Hz, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.90 (d, J = 47.6 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 6H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O5Sの計算値: 734.3; 実測値: 734.0.
(実施例188)
実施例188は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例110を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd, J
= 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J
= 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.06 (m, 6H), 2.05 - 1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52
- 1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O6Sの計算値: 750.3; 実測値: 749.9.
(実施例189)
メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd, J
= 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J
= 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.06 (m, 6H), 2.05 - 1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52
- 1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O6Sの計算値: 750.3; 実測値: 749.9.
(実施例189)
実施例189は、trans-(3-アミノシクロブチル)メタノールおよび実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.90 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H),
3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 25.3, 16.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 33.4 Hz, 3H), 2.40 - 1.65 (m, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.13 (d, J =
6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.79.
(実施例190)
3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 25.3, 16.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 33.4 Hz, 3H), 2.40 - 1.65 (m, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.13 (d, J =
6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H50ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.79.
(実施例190)
ステップ1:メチル1H-ピロール-3-カルボキシレート(1.0g、7.99mmol)をDMF(15mL)に溶解し、反応混合物を氷浴により0℃に冷却した。水素化ナトリウム(480mg、60%油分散液、12mmol、1.5当量)を少量ずつ添加した。反応混合物をその温度で15分間撹拌し、次いで55℃に1時間加熱した。4-ブロモブタン酸tert-ブチル(2.23g、10mmol、1.25当量)を、シリンジを介して添加した。反応混合物を60℃に加熱し、反応の進行をTLC(1:2 EtOAc:ヘキサン)によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(40mL)、次いでブライン(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→1:1 EtOAc:ヘキサン)により精製して、メチル1-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを得た。
ステップ2:メチル1-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(1g、3.7mmol)を、トリフルオロ酢酸(5mL)およびジクロロメタン(15mL)の1:3溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(40mL)と共沸させて、4-(3-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)ブタン酸(785mg、99%)を得た。
ステップ3:THF(12mL)中の4-(3-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)ブタン酸(900mg、4.26mmol)およびHATU(1620mg、4.26mmol、1当量)の懸濁液に、トリメチルアミン(1293mg、12.78mmol、3当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。別個の容器内で、トリメチルスルホキソニウムクロリド(1.64g、12.78mmol、3当量)およびカリウムtert-ブトキシド(1.43g、12.78mmol、3当量)の懸濁液を、金属ブロックにより60℃に1.5時間加熱した。次いで、加熱ブロックを取り外し、反応混合物を氷浴により0℃に15分間冷却した。次いで、HATU付加物を、シリンジを介して10分間かけて滴下添加し、その間に反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)により精製して、メチル1-(5-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-4-オキソペンチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを得た。
ステップ4:メチル1-(5-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-4-オキソペンチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(315mg、1.104mmol)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(74mg、0.11mmol、0.1当量)を、1,2-ジクロロエタン(25mL)に溶解した。反応混合物をアルゴンの雰囲気流で10分間スパージした後、これを80℃に約10分間加熱し、その間に反応混合物は緑色になった。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボキシレートを得た。
ステップ5:メチル8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボキシレート(50mg、0.24mmol)をMeOH(2.4mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(過剰)を固体として一度に添加した。反応をTLCによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル8-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボキシレートを得た。
ステップ6:8-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボキシレート(23mg、0.11mmol)をDMFに溶解し、水素化ナトリウム(60%油分散液、10mg)を一度に添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、ヨードメタン(過剰)を、ピペットを介して添加した。反応の進行をTLCによりモニターした。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Cl(1×)、続いてブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ7:メチル8-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボキシレートを、ジオキサン/1N NaOHの1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に1時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ8:実施例190は、8-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C43H53ClN4O6Sの[M+H]+計算値:789.3、実測値:789.2。
(実施例191)
(実施例191)
ステップ1:プロピオル酸エチル(421μL、4.16mmol)を、テトラヒドロフラン(24mL)およびエタノール(16mL)中のモルホリン-3-カルボン酸(545mg、4.16mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.17mL、12.5mmol)の撹拌混合物にシリンジを介して2分間かけて室温で添加した。2時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(2×20mL)から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。残留物をジクロロメタン(77mL)に溶解した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン(254mg、2.08mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.59mL、9.14mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.28g、4.86mmol)を順次添加し、得られた混合物を撹拌し、0℃に冷却した。ヨウ素(1.21g、4.78mmol)を添加した。5分後、得られた混合物を室温に加温した。33分後、得られた混合物を50℃に加熱した。1時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)を添加した。有機層を塩化水素水溶液(200mL)およびブライン(150mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン(30mL)に溶解し、炭酸セシウム(5.42g、16.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。硫酸メチル(1.97mL、20.8mmol)を、シリンジを介して添加した。1時間後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(75mL)で抽出した。シリカゲル(12g)を、合わせた濾液に添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~35%酢酸エチル)により精製して、191-1を得た。
ステップ2:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、5.22mL、10mmol)を、メタノール(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)中の191-1(338.3mg、1.50mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。1時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、6mL)およびブライン(20mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×30mL)および酢酸エチル(30mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、191-2を得た。
ステップ3:実施例191は、191-2を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例109と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
6.19 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 -
3.57 (m, 10H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s,
3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 777.0.
(実施例192)
6.19 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 -
3.57 (m, 10H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s,
3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 777.0.
(実施例192)
実施例192は、ステップ1でtrans-3-アミノ-1-メチル-シクロブタノールHCl塩を使用したこと以外は、実施例225と同じシーケンスで作製した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 4.27 -
4.14 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m,
1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 5H), 2.26 - 1.77 (m, 12H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz,
3H). [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.74.
(実施例193)
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 4.27 -
4.14 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m,
1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 5H), 2.26 - 1.77 (m, 12H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz,
3H). [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.74.
(実施例193)
実施例193は、ステップ2でヨードメタンをヨードエタンの代わりに使用したこと以外は、実施例225と同じシーケンスで作製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04
(dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.96 -
3.73 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s,
3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.32 (m, 5H), 2.26 - 1.91 (m, 9H), 1.80 (dt, J = 17.1, 9.2
Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (d, J =
6.5 Hz, 3H). [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.79.
(実施例194)
(dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.96 -
3.73 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s,
3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.32 (m, 5H), 2.26 - 1.91 (m, 9H), 1.80 (dt, J = 17.1, 9.2
Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (d, J =
6.5 Hz, 3H). [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.79.
(実施例194)
ステップ1:3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、0.704mmol)をDMF(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%分散液、84mg、2.1mmol、3当量)を一度に添加した。ヨードエタン(2.1mmol、328mg、3当量)を、ピペットを介して添加した。TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を80℃に加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(3mL)でクエンチし、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを得た。
ステップ2:エチル3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.1mmol)を、1,2-ジオキサン(1mL)および1N NaOH溶液(1mL)の1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に4時間加熱した(反応をTLCおよびLCMSによりモニターした)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(1.5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(5mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ3:実施例194は、3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C39H48ClN5O6Sの[M+H]+計算値:750.3;実測値:750.1。
(実施例195および実施例196)
(実施例195および実施例196)
実施例195および実施例196はキラルSFC分離により実施例160から精製した。立体化学は暫定的に割り当てる。
実施例195: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H),
5.59 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (d, J = 4.7
Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (ddd, J = 34.7, 22.9, 8.1 Hz, 3H), 2.17 (ddd, J = 33.0, 21.9, 10.5 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.43 (t, J
= 12.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.9, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.76.
1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H),
5.59 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (d, J = 4.7
Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (ddd, J = 34.7, 22.9, 8.1 Hz, 3H), 2.17 (ddd, J = 33.0, 21.9, 10.5 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.43 (t, J
= 12.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.9, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.76.
実施例196: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.02 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.91 - 3.74 (m,
3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21
(s, 1H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H),
2.63 (s, 1H), 2.51 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 15.4 Hz, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J
= 16.9, 9.3 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.8, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.92.
(実施例197)
1H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.02 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.91 - 3.74 (m,
3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21
(s, 1H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H),
2.63 (s, 1H), 2.51 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 15.4 Hz, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J
= 16.9, 9.3 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.8, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H47ClN4O6Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.92.
(実施例197)
実施例197は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9
Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.15 -
3.95 (m, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 1.95 (d, J =
3.7 Hz, 3H), 1.79 (q, J = 11.1, 9.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1
Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O6Sの計算値: 748.29; 実測値: 746.89.
(実施例198)
メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9
Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.15 -
3.95 (m, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 1.95 (d, J =
3.7 Hz, 3H), 1.79 (q, J = 11.1, 9.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1
Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H46ClN5O6Sの計算値: 748.29; 実測値: 746.89.
(実施例198)
実施例198は、3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 3H), 3.88 - 3.64 (m, 4H), 3.33 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dq, J = 17.7, 9.3, 8.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.46 (dq, J = 24.9, 8.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.91 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.63 (m,4H), 1.42 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClF3N3O6Sの計算値: 764.26; 実測値: 764.09.
(実施例199)
= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 3H), 3.88 - 3.64 (m, 4H), 3.33 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dq, J = 17.7, 9.3, 8.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.46 (dq, J = 24.9, 8.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.91 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.63 (m,4H), 1.42 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClF3N3O6Sの計算値: 764.26; 実測値: 764.09.
(実施例199)
実施例199は、実施例109およびtrans-2-エチルシクロプロパン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H),
4.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.22 (dt, J
= 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.03 - 1.85 (m,
2H), 1.77 (ddt, J = 25.7, 17.3, 9.2 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 14.0,
70 Hz, 2H), 1.23 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 3H), 1.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.00 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O5Sの計算値: 709.31 (M+H); 実測値: 709.38 (M+H).
(実施例200)
ノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H),
4.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.22 (dt, J
= 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.03 - 1.85 (m,
2H), 1.77 (ddt, J = 25.7, 17.3, 9.2 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 14.0,
70 Hz, 2H), 1.23 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 3H), 1.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.00 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). LCMS-ESI+: C38H50ClN4O5Sの計算値: 709.31 (M+H); 実測値: 709.38 (M+H).
(実施例200)
実施例189(6.0mg)を、室温にてTHF中の水素化ナトリウム(75.0mg、鉱油中60%分散液)およびヨードメタン(12mg、0.008mmol、10当量)で処理した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、全体をEtOAc(30mL)で抽出した。得られた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗混合物をシリカゲル分取TLC(5%MeOH/DCM、2回展開)により精製して、実施例200を得た。1H NMR (400 MHz, ア
セトン-d6) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 4H), 6.92
- 6.84 (m, 1H), 6.13 - 6.03 (m, 1H), 5.55 - 5.64 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H),
3.23 (s, 3H), 3.00 - 2.10 (m, 19H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.65.
(実施例201)
セトン-d6) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 4H), 6.92
- 6.84 (m, 1H), 6.13 - 6.03 (m, 1H), 5.55 - 5.64 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H),
3.23 (s, 3H), 3.00 - 2.10 (m, 19H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.65.
(実施例201)
中間体201-1は、(2S)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-エチルペンタ-4-エン-1-スルホンイミドアミド((S)-2-エチルペンタ-4-エン-1-スルホンアミドから調製した)を(4S)-5-[S-アミノ-N-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]スルホンイミドイル]-4-メチル-ペンタ-1-エンの代わりに使用して、実施例109-方法1と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2,
1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J =
14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 20.6, 10.6,
9.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99
- 1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 33.7, 9.2, 8.8 Hz, 2H), 1.50 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 13.3, 12.9 Hz, 1H), 0.96 (t, J =
7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H42ClN3O4Sの計算値: 612.3;
実測値: 612.5.
1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J =
14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 20.6, 10.6,
9.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99
- 1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 33.7, 9.2, 8.8 Hz, 2H), 1.50 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 13.3, 12.9 Hz, 1H), 0.96 (t, J =
7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H42ClN3O4Sの計算値: 612.3;
実測値: 612.5.
実施例201は、中間体201-1および1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4
Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 14.6, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 1H),
4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (dd, J
= 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H),
2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H47ClN5O5Sの計算値: 720.19 (M+H); 実測値: 720.31 (M+H).
(実施例202)
Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4
Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 14.6, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 1H),
4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (dd, J
= 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H),
2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H47ClN5O5Sの計算値: 720.19 (M+H); 実測値: 720.31 (M+H).
(実施例202)
実施例202は、中間体201-1および3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s,
3H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.86 -
1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), .33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H50ClN4O6Sの計算値: 761.31 (M+H); 実測値: 761.34 (M+H).
(実施例203)
7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s,
3H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.86 -
1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), .33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H50ClN4O6Sの計算値: 761.31 (M+H); 実測値: 761.34 (M+H).
(実施例203)
実施例203は、4-メチルフラン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 7.12 (d,
J = 2.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 14.7,
7.3 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.38 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 9.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 2H),
2.16- 2.07 (m, 3H), 2.08 (s, 3H) 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.46 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClN3O6Sの計算値: 706.26; 実測値: 705.95.
(実施例204)
J = 2.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 14.7,
7.3 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.38 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 9.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 2H),
2.16- 2.07 (m, 3H), 2.08 (s, 3H) 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.46 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClN3O6Sの計算値: 706.26; 実測値: 705.95.
(実施例204)
実施例204は、5-メチルフラン-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.06 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H),
4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.85 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 2.09 (s, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.77 (ddt, J = 25.6, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (d,
J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClN3O6Sの計算値: 706.26; 実測値: 706.06.
(実施例205)
4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.85 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 2.09 (s, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.77 (ddt, J = 25.6, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (d,
J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H45ClN3O6Sの計算値: 706.26; 実測値: 706.06.
(実施例205)
ステップ1:乾燥DMF(10mL)中のメチル1H-ピロール-3-カルボキシレート(4.3g、0.034mol)の溶液を、窒素雰囲気下、乾燥DMF(40mL)中のNaH60%(油分散液)(1.6g、0.041mol)の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物の温度を0℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で30分間続けた。次いで、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(10.1g、0.052mol)の溶液を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で48時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、205-1を得た。
ステップ2:DCM(45mL)中の205-1(7.2g、0.30mol)の溶液に、TFA(15mL)を添加し、室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、層を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、205-2を得た。
ステップ3:THF(60mL)中の205-2(4.3g、0.023mol)およびHATU(8.9g、0.023mol)の懸濁液を、TEA(7.2mL、0.070mol)で処理し、得られた溶液を室温で約16時間撹拌した。別個に、THF(70mL)中のカリウムtert-ブトキシド(7.4g、0.066mol)およびトリメチルスルホキソニウムクロリド(8.4g、0.066mol)の懸濁液を、約60℃で約2時間加熱し、次いで氷水浴中で約15分間冷却した。次いで、活性化エステルの溶液を約45分間かけて約0℃で滴下添加した。反応混合物を約1時間さらに撹拌し、その後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMと水との間で分配した。層を分離した後、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Mg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配を使用するシリカゲル(80g)上で精製した。DCE(80mL)中の活性化酸およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(60mg)の溶液を脱気した。混合物をuw中にて約80℃で約10分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル ヘキサン中5~80%EtOAc上で精製して、205-3を得た。
ステップ4:0℃のメタノール(5mL)中の205-3(50mg、0.27mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(11mg、0.27mmol)を少量ずつ添加し、0℃で1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機溶媒を、エバポレーターを使用して除去した。残った水溶液を酢酸エチルによる2回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー ACN/水 15~90%15分 0.1%TFA含有により精製して、205-4を得た。
ステップ5:205-5の調製:DMF(3mL)中の205-4(32mg、0.17mmol)の撹拌溶液に、NaH60%(7mg、0.17mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMによる2回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を次のステップで使用した。
ステップ6:メタノール(3mL)中の205-5(30mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、1NのNaOH(1mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、1N HCl(1mL)を添加し、反応混合物を濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、205-6を得た。
ステップ7:実施例205は、中間体205-6および実施例109を使用して、実施例174と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J =
15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J
= 11.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.65 (m,
3H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 2.66 (m, 5H), 2.58 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.8
Hz, 3H), 0.95 - 0.63 (m, 2H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H49ClN4O6Sの計算値: 761.31; 実測値: 761.59.
(実施例206)
Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J =
15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J
= 11.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.65 (m,
3H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 2.66 (m, 5H), 2.58 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.8
Hz, 3H), 0.95 - 0.63 (m, 2H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H49ClN4O6Sの計算値: 761.31; 実測値: 761.59.
(実施例206)
実施例206は、(1R,5S,6R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J
= 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.45 (d, J = 28.6 Hz, 4H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.69 (m, 5H), 1.43 (t, J =
12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClN4O6Sの計算値: 723.3; 実測値: 722.9.
(実施例207)
= 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J
= 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.45 (d, J = 28.6 Hz, 4H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.69 (m, 5H), 1.43 (t, J =
12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClN4O6Sの計算値: 723.3; 実測値: 722.9.
(実施例207)
実施例207は、実施例109およびtrans-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 5.99 - 5.67 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m,
2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H),
3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 22.7, 17.7, 9.6 Hz, 3H), 2.48 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.95 (m, 2H). LCMS-ESI+: C37H46ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.05 (M+H).
(実施例208および実施例209)
8.2 Hz, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 5.99 - 5.67 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m,
2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H),
3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 22.7, 17.7, 9.6 Hz, 3H), 2.48 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.95 (m, 2H). LCMS-ESI+: C37H46ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.05 (M+H).
(実施例208および実施例209)
ステップ1:メチル1H-ピロール-3-カルボキシレート(2.0g、15.98mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、アクリル酸tert-ブチル(2.46g、19.18mmol、1.2当量)を、シリンジを介して添加した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2.43g、15.98mmol、1当量)を室温で2分間かけて滴下添加した。反応混合物を80℃に加熱し、反応の進行をTLC(1:2 EtOAc:ヘキサン)によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(40mL)、次いでブライン(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→1:1 EtOAc:ヘキサン)により精製して、メチル1-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(4.05g、94%)を得た。
ステップ2:メチル1-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(3.8g、15mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL)およびジクロロメタン(30mL)の1:3溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(40mL)と共沸させて、3-(3-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸(2.95g、99%)を得た。
ステップ3:THF(30mL)中の3-(3-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸(2.00g、10.14mmol)およびHATU(3.86g、10.14mmol、1当量)の懸濁液に、トリメチルアミン(3.91g、30.43mmol、3当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。別個の容器内で、トリメチルスルホキソニウムクロリド(3.91g、30.43mmol、3当量)およびカリウムtert-ブトキシド(3.41g、30.43mmol、3当量)の懸濁液を、金属ブロックにより60℃に1.5時間加熱した。次いで、加熱ブロックを取り外し、反応混合物を氷浴により0℃に15分間冷却した。次いで、HATU付加物を、シリンジを介して10分間かけて滴下添加し、その間に反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)により精製して、メチル1-(4-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-3-オキソブチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートを得た。
ステップ4:メチル1-(4-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-3-オキソブチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(150mg、0.553mmol)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(37mg、0.00553mmol、0.1当量)を、1,2-ジクロロエタン(15mL)に溶解した。反応混合物をアルゴンの雰囲気流で10分間スパージした後、これを80℃に約10分間加熱し、その間に反応混合物は緑色になった。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートを得た。
ステップ5:メチル7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート(40mg、0.207mmol)をDMF-DMA/EtOH(0.5mL/0.5mL)に溶解し、反応混合物を約80℃に16時間加熱した後、これを室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ6:メチル8-((ジメチルアミノ)メチレン)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート(15mg)をEtOH(0.5mL)に溶解し、メチルヒドラジン(0.1mL)を添加した。反応混合物を2時間還流させた後、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレートおよびメチル3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレートを得た。
ステップ7:メチル2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレートおよびメチル3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレート(10mg)を、ジオキサン/1N NaOHの1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に1時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ8:位置異性体の混合物、メチル2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレートおよびメチル3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-g]インドリジン-8-カルボキシレートを、実施例18と同じ様式で実施例109にカップリングさせ、逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例208および実施例209をそれぞれ得た。位置化学は暫定的に割り当てる。LCMS-ESI+(m/z):C43H49ClN6O5Sの[M+H]+計算値:797.3;実測値:797.0。
(実施例210)
(実施例210)
実施例210は、cis-3-(メトキシメチル)シクロブタン-1-アミン塩酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
アセトン-d6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.09 (br,
3H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.96 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 2.61 - 2.07 (m, 9H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.87.
(実施例211)
アセトン-d6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.09 (br,
3H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.96 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 2.61 - 2.07 (m, 9H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.87.
(実施例211)
実施例211は、3-(メトキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m,
2H), 7.05 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06
(s, 1H), 5.66 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 3H),
3.89 -3.62 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79
- 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 3H), 1.48 - 1.33
(m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN4O6Sの計算値: 751.32; 実測値: 750.72.
(実施例212)
2H), 7.05 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06
(s, 1H), 5.66 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 3H),
3.89 -3.62 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79
- 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 3H), 1.48 - 1.33
(m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN4O6Sの計算値: 751.32; 実測値: 750.72.
(実施例212)
ステップ1:エチル1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製:丸底フラスコに、エチル3-アミノ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(267mg、1.58mmol)を入れた。フラスコを高真空下に5分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。THF(8mL、0.2M限定試薬)を添加し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、73mg、1.89mmol)を20℃で添加した。反応混合物を20℃で45分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.20mL、3.1mmol)を添加した。反応物を20℃で19時間撹拌した。さらにヨードメタン(0.10mL、1.6mmol)を添加した。還流冷却器を窒素雰囲気下で取り付け、反応物を金属加熱ブロック中で70℃に2時間加温した。エチル1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートおよびエチル3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの両方の形成が観察されるまで、反応をLCMSによりモニターした。反応物を加熱ブロックから取り出し、20℃に冷却した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中0~100%酢酸エチル)により精製した。第1のUV活性生成物を40%酢酸エチルで溶出し、第2のUV活性生成物を50%酢酸エチルで溶出し、第3のUV活性生成物を70%酢酸エチルで溶出した。第2のUV活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(135mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ 7.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ム-d) δ 7.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ2:1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製:エチル1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(135mg、0.74mmol)を入れたガラススクリュートップバイアルに、THF(7mL)、次いでメタノール(3.5mL)、次いで水酸化ナトリウム(水中2M、1.8mL、3.6mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間激しく撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をTHF(3.8mL)に溶解し、次いで水酸化ナトリウム(水中2M、0.96mL、1.92mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で21時間激しく撹拌した。さらに水酸化ナトリウム(水中2M、0.96mL、1.92mmol)を添加し、続いてメタノール(0.1mL)を添加した。反応物を金属加熱ブロック中で60℃に4時間加温した。出発エステルの完全な消費が観察されるまで、反応をシリカゲルTLC(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)によりモニターした。バイアルを加熱ブロックから取り出し、20℃に冷却した。反応物を、pH紙によりpH<3になるまで滴下添加した2N HClでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。NMRは、少なくとも純度95%(50mg)で、1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と一致した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
ステップ3:実施例212は、1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H
NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07
(dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.57 (m, 3H),
2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 7H), 1.33 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.08 (d,
J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C38H47ClN6O5Sの計算値: 735.31; 実測値: 735.05.
(実施例213)
NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07
(dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.57 (m, 3H),
2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 7H), 1.33 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.08 (d,
J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C38H47ClN6O5Sの計算値: 735.31; 実測値: 735.05.
(実施例213)
ステップ1:エチル3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製:丸底フラスコに、エチル3-アミノ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(267mg、1.58mmol)を入れた。フラスコを高真空下に5分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。THF(8mL、0.2M限定試薬)を添加し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、73mg、1.89mmol)を20℃で添加した。フラスコを20℃で45分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.20mL、3.1mmol)を添加した。反応物を20℃で19時間撹拌した。さらにヨードメタン(0.10mL、1.6mmol)を添加した。還流冷却器を窒素雰囲気下で取り付け、反応物を金属加熱ブロック中で70℃に2時間加温した。エチル1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートおよびエチル3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの両方の形成が観察されるまで、反応をLCMSによりモニターした。反応物を加熱ブロックから取り出し、20℃に冷却した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中0~100%酢酸エチル)により精製した。第1のUV活性生成物を40%酢酸エチルで溶出し、第2のUV活性生成物を50%酢酸エチルで溶出し、第3のUV活性生成物を70%酢酸エチルで溶出した。主に第1のUV活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(35mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H),
2.89 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H),
2.89 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ2:3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製:出発材料を入れたガラススクリュートップバイアルに、THF、次いでメタノール、次いで水酸化ナトリウム(水中2M)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間激しく撹拌した。pH紙によりpH<3になるまで2N HCl水溶液を慎重に添加することにより、反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をTHF(1.4mL)に再溶解し、次いで水酸化ナトリウム(水中2M、0.34mL)を添加した。得られた混合物を20℃で18時間激しく撹拌した。次いで、さらに水酸化ナトリウム(水中2M、0.34mL)を添加し、続いてメタノール(100μL)を添加した。反応物を金属加熱ブロック中で60℃に12時間加温した。すべての出発材料が消費されるまで、反応をシリカゲルTLC(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)によりモニターした。反応物を、pH紙によりpH<3になるまで滴下添加した2N HClでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(20mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s,
1H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 6H).
1H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 6H).
ステップ3:実施例213は、3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56
(dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H), 3.72
- 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.25 (t,
J = 8.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.46 - 1.35
(m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN6O5Sの計算値: 749.32; 実測値: 749.18.
(実施例214)
1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56
(dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H), 3.72
- 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.25 (t,
J = 8.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.46 - 1.35
(m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN6O5Sの計算値: 749.32; 実測値: 749.18.
(実施例214)
実施例214は、(S)-2-メチルオキシランの代わりの(R)-2-(メトキシメチル)オキシランおよび実施例109を使用して、実施例167と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 - 6.00 (m, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.26 - 3.68 (m, 9H), 3.64 (dd, J =
10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 1.40 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 813.2 (M+Na)+.
(実施例215)
J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 - 6.00 (m, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.26 - 3.68 (m, 9H), 3.64 (dd, J =
10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 1.40 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 813.2 (M+Na)+.
(実施例215)
実施例215は、実施例110を109の代わりに使用して、実施例214と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 1H), 6.34 - 6.21 (m, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 - 3.60
(m, 10H), 3.54 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.11 (m, 2H),
3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93 - 0.81 (m, 21H). LCMS: 827.1 (M+Na)+.
(実施例216)
(m, 10H), 3.54 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.11 (m, 2H),
3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93 - 0.81 (m, 21H). LCMS: 827.1 (M+Na)+.
(実施例216)
ステップ1:3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、0.704mmol)をDMF(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%分散液、84mg、2.1mmol、3当量)を一度に添加した。1-ヨード-2-メトキシエタン(2.1mmol、391mg、3当量)を、ピペットを介して添加した。TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を80℃に加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(3mL)でクエンチし、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを得た。
ステップ2:2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.08mmol)を、1,2-ジオキサン(1mL)および1N NaOH溶液(1mL)の1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に4時間加熱した(反応をTLCおよびLCMSによりモニターした)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(1.5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(5mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ3:実施例216は、3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C40H49ClN5O7Sの[M+H]+計算値:780.3;実測値:780.0。
(実施例217)
(実施例217)
実施例217は、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05
(d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (AB q, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.08 (m, 12H), 2.02 - 1.67 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.05.
(実施例218)
(d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (AB q, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.08 (m, 12H), 2.02 - 1.67 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.05.
(実施例218)
実施例218は、実施例110を実施例109の代わりに使用して、実施例167と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24
- 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 14.3, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J =
14.4, 1.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 3H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 1.67 (m, 15H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 775.0.
(実施例219)
Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24
- 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 14.3, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J =
14.4, 1.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 3H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 1.67 (m, 15H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 775.0.
(実施例219)
実施例219は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s,
1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H),
5.96 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 8.1
Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 2H),
4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 9.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.07
(m, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 21.4, 8.9 Hz, 3H),
1.46 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O6Sの計算値: 734.27; 実測値: 733.75.
(実施例220)
δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s,
1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H),
5.96 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 8.1
Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 2H),
4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 9.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.07
(m, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 21.4, 8.9 Hz, 3H),
1.46 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O6Sの計算値: 734.27; 実測値: 733.75.
(実施例220)
実施例220は、中間体201-1および3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99
(s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H),
2.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.97 (m,
3H), 1.76 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 4), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H49ClN5O6Sの計算値: 750.30 (M+H); 実測値:
750.80 (M+H).
(実施例221)
(s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H),
2.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.97 (m,
3H), 1.76 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 4), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H49ClN5O6Sの計算値: 750.30 (M+H); 実測値:
750.80 (M+H).
(実施例221)
ステップ1:3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、0.704mmol)をDMF(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%分散液、84mg、2.1mmol、3当量)を一度に添加した。(ヨードメチル)シクロプロパン(2.1mmol、382mg、3当量)を、ピペットを介して添加した。TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を80℃に加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(3mL)でクエンチし、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、シクロプロピルメチル3-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを得た。
ステップ2:シクロプロピルメチル3-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.08mmol)を、1,2-ジオキサン(1mL)および1N NaOH溶液(1mL)の1:1混合物に溶解した。反応混合物を80℃に4時間加熱した(反応をTLCおよびLCMSによりモニターした)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(1.5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(5mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ3:実施例221は、3-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z)[M+H]+:C41H50ClN5O6Sの計算値:776.3、実測値:776.0。
(実施例222)
(実施例222)
実施例222は、(1R,3R)-3-アミノシクロペンタン-1-オール、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 6.06 - 5.86 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J
= 13.7 Hz,1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H),
3.31 (s, 6H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.15 -
1.55 (m, 8H), 1.55 - 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.82.
(実施例223)
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 6.06 - 5.86 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J
= 13.7 Hz,1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H),
3.31 (s, 6H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.15 -
1.55 (m, 8H), 1.55 - 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.82.
(実施例223)
ステップ1:DCM(100mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(1140mg、2.4mmol)の撹拌溶液に、109-2-2(703mg、2.55mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(756mg、4.87mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(595mg、4.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体223-1を得た。
ステップ2:メタノール(50mL)中の223-1(1300mg、1.83mmol)の撹拌溶液に、水(5mL)、K2CO3(899mg、9.17mmol)を添加し、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。さらに水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、223-2を得た。
ステップ3:DCM(25mL)中の223-2(1000mg、1.63mmol)の撹拌溶液に、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(280mg、1.79mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(507mg、3.26mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(399mg、3.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー 0~10%DCM/MeOH上で精製して、223-3を得た。
ステップ4:1,2-ジクロロエタン(370mL)中の223-3(1000mg、1.33mmol)、Hoveyda-Grubbs II(339mg、0.40mmol)およびTFA(455mg、3.99mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例223を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74 - 4.64
(m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O6Sの計算値: 722.27; 実測値: 722.33.
(実施例224)
Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74 - 4.64
(m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O6Sの計算値: 722.27; 実測値: 722.33.
(実施例224)
ステップ1:THF(48mL)およびEtOH(32mL)中の(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸(1.5g、10.33mmol)、DIPEA(5.4mL、31.0mmol)の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル(1.0g、10.33mmol)を2分間かけて室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体を150mLのDCMで溶解し、次いでDMAP(0.63g、5.2mmol)、DIPEA(3.9mL、22.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.1g、12.0mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ素(3.0g、11.9mmol)を添加した。混合物を40分間にわたって激しく撹拌して室温に到達させ、次いで50℃で1時間加熱した。DCM、0.2M HCl、およびブラインを添加し、有機相を抽出し、Mg2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトン(60mL)に溶解し、Cs2CO3(13.5g、41.3mmol)および硫酸メチル(6.5g、51.7mmol)と合わせ、室温で60分間撹拌した。固体を濾別し、有機層を順相クロマトグラフィー(0~35%EtOAc/ヘキサン)上で精製して、224-1を得た。
ステップ2:メタノール(3mL)中の224-1(120mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、THF(3mL)および2NのNaOH(1mL)を添加し、室温で48時間撹拌した。反応混合物に、2N HCl(1mL)を添加し、反応混合物を濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、224-2を得た。
ステップ3:実施例224は、(R)-2,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-6-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例174(ステップ3)と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m,
3H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 4.53
(tt, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 4.22 - 3.92 (m, 6H), 3.91 - 3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 6H), 3.18 - 2.92 (m, 3H),
2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.27 (m, 4H), 2.23 - 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.72 (m, 1H)..LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H51ClN4O7Sの計算値: 791.32; 実測値: 791.35.
(実施例225)
= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m,
3H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 4.53
(tt, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 4.22 - 3.92 (m, 6H), 3.91 - 3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 6H), 3.18 - 2.92 (m, 3H),
2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.27 (m, 4H), 2.23 - 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.72 (m, 1H)..LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H51ClN4O7Sの計算値: 791.32; 実測値: 791.35.
(実施例225)
ステップ1:225-1の合成:cis-3-アミノ-1-メチル-シクロブタノールHCl塩(340mg、3.36mmol)を、室温にてDCM(3.0mL)およびDMF(1.5mL)で処理した。DIEA(1.303g、10.1mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(880mg、4.03mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(15.0mL)で希釈し、1N HCl(3.0mL)、飽和NaHCO3(3.0mL)、ブライン(3.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、直接使用するための粗製の225-1を得た。
ステップ2:225-2の合成:THF(1.5mL)およびDMF(1.5mL)の混合物中の225-1(147mg、0.73mmol)を0℃に冷却し、NaH(鉱油中60重量%分散液、42mg、1.10mmol)を添加した。20分間撹拌した後、EtI(137mg、0.876mmol)を添加した。反応物をゆっくりと室温まで加温し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(15.0mL)と水(3.0mL)との間で分配した。有機層をブライン(3.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをcombiflash(4gのシリカゲル、0~43%EtOAc/ヘキサン)により精製した。第2の溶出ピークが所望の生成物であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.61 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.35
(m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ3:225-3の調製:前のステップからの225-2を室温でDCM(2.4mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4N HCl(0.8mL)を滴下添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(3×)と共蒸発させて、225-3を得た。
ステップ4:実施例225は、実施例109および225-3およびDIEAを用いて、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H),
4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (s,
3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.31 (m, 6H), 2.28 - 2.02 (m, 7H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J
= 6.7 Hz, 3H). [M+H]+ C40H53ClN4O6Sの計算値: 753.39; 実測値: 752.79.
(実施例226)
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H),
4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (s,
3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.31 (m, 6H), 2.28 - 2.02 (m, 7H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J
= 6.7 Hz, 3H). [M+H]+ C40H53ClN4O6Sの計算値: 753.39; 実測値: 752.79.
(実施例226)
実施例226は、trans-3-アミノシクロブチルジエチルカルバメートテトラキス-トリフルオロ酢酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 3H), 4.15 - 3.89
(m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz,
1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24
- 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 13.4 Hz, 1H),
1.13 (d, J = 6.6).
(実施例227)
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 3H), 4.15 - 3.89
(m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz,
1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24
- 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 13.4 Hz, 1H),
1.13 (d, J = 6.6).
(実施例227)
実施例227は、中間体375-2および(1S,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 -
7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.91 (m, 1H), 5.86 - 5.66 (m, 2H), 4.23
(dd, J = 15.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H),
3.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.2 Hz, 7H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.54
(d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (m, 2H). LCMS-ESI+: C38H48ClF2N4O6Sの計
算値: 761.29 (M+H); 実測値: 761.26 (M+H).
(実施例228)
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 -
7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.91 (m, 1H), 5.86 - 5.66 (m, 2H), 4.23
(dd, J = 15.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H),
3.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.2 Hz, 7H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.54
(d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (m, 2H). LCMS-ESI+: C38H48ClF2N4O6Sの計
算値: 761.29 (M+H); 実測値: 761.26 (M+H).
(実施例228)
中間体228-1の調製:1,2-ジクロロエタン(485mL)中の106-2(2.14g、3.42mmol)、酸化マグネシウム(413mg、10.3mmol)、および(1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(449mg、717μmol)の撹拌混合物を、80℃で加熱した。18.5時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)およびトルエン(100mL)の混合物に溶解した。シリカゲル(40g)を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~65%酢酸エチル)により精製して、中間体106-4および中間体228-1の混合物を得た。混合物を逆相分取hplc(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、中間体228-1を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 5.82 (td, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.64 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 598.2.
8.2 Hz, 1H), 5.82 (td, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.64 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 598.2.
実施例228は、中間体228-1および3-メトキシ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 6H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.48 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H),
1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H46ClN5O6Sの計算値:
736.29; 実測値: 736.08.
(実施例229)
タノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 6H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.48 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H),
1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H46ClN5O6Sの計算値:
736.29; 実測値: 736.08.
(実施例229)
ステップ1:N,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中のメチル5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(700mg、4.57mmol)、(S)-4-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2.12g、8.76mmol)、および炭酸カリウム(1.58g、11.4mmol)の撹拌混合物を、85℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(250mL)、酢酸エチル(150mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を順次添加した。有機層を水(2×400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~45%酢酸エチル)により精製して、229-1を得た。
ステップ2:塩化水素水溶液(6.0M、2.87mL、17mmol)を、メタノール(11.5mL)中の229-1(766mg、2.87mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。30分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(9mL)、ブライン(30mL)、および水(20mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(200mL)およびメタノール(1.16mL)に溶解し、混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸(2.19mL、28.7mmol)を、シリンジを介して添加した。1分後、トリエチルシラン(4.81mL、30.1mmol)を、シリンジを介して添加した。40分後、トリフルオロ酢酸(4.38mL、57.4mmol)およびトリエチルシラン(9.6mL、60.2mmol)を、シリンジを介して順次添加した。30分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(43mL)およびブライン(100mL)を順次添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~75%酢酸エチル)により精製して、229-2を得た。
ステップ3:ヨウ素(37.7mg、148μmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)中の229-2(15mg、71μmol)、トリフェニルホスフィン(38.9mg、148μmol)、およびイミダゾール(14.5mg、213μmol)の撹拌混合物に室温で添加した。50分後、(R)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩(153mg、710μmol)、炭酸カリウム(294mg、2.13mmol)、およびアセトニトリル(1.0mL)を順次添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。135分後、得られた混合物を室温に冷却し、水(15mL)およびブライン(15mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(30mL)および酢酸エチル(30mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~9%メタノール)により精製して、229-3を得た。
ステップ4:実施例229の調製:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、54μL、108μmol)を、テトラヒドロフラン(0.7mL)およびメタノール(0.2mL)中の229-3(3.0mg、14μmol)の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。得られた混合物を80℃に加熱した。17.5時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(2mL)から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。テトラヒドロフラン(2mL)および塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中2.0M、27.2μL)を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(2mL)から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。中間体(Interemdiate)359-4(6.5mg、11μmol)、4-ジメチルアミンピリジン(4.0mg、33μmol)、トリメチルアミン(6.1μL、43μmol)およびジクロロメタン(1.0mL)を順次添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(2.7mg、14μmol)を添加し、得られた混合物を45℃に加熱した。60分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例229を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 - 1.66 (m, 40H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 -
1.43 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 3H). LCMS: 901.3.
(実施例230)
8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 - 1.66 (m, 40H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 -
1.43 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 3H). LCMS: 901.3.
(実施例230)
実施例230は、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.27 - 3.91 (m, 5H), 3.86 - 3.53 (m, 4H),
3.19 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.29 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.59 (m, 7H), 1.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]
C38H47ClN4O6Sの計算値: 723.21; 実測値 722.71.
(実施例231)
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.27 - 3.91 (m, 5H), 3.86 - 3.53 (m, 4H),
3.19 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.29 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.59 (m, 7H), 1.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]
C38H47ClN4O6Sの計算値: 723.21; 実測値 722.71.
(実施例231)
実施例231は、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 5H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 2H),
3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.84 (dq, J = 11.3, 5.4, 4.1 Hz, 4H), 1.70 (ddt, J = 23.7, 15.0, 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.17 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値 736.84.
(実施例232)
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 5H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 2H),
3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.84 (dq, J = 11.3, 5.4, 4.1 Hz, 4H), 1.70 (ddt, J = 23.7, 15.0, 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.17 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値 736.84.
(実施例232)
実施例232は、実施例109および(2S)-2-(メトキシメチル)モルホリン;塩酸塩およびDIEAを用いて、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2,
9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 28.9, 13.1 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m,
3H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.69 (m, 7H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O7Sの計算値: 755.32; 実測値:
754.99.
(実施例233)
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2,
9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 28.9, 13.1 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m,
3H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.69 (m, 7H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O7Sの計算値: 755.32; 実測値:
754.99.
(実施例233)
実施例233は、実施例109および3-シアノアゼチジン塩化水素およびトリエチルアミンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニ
トリル-d3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H),
6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd,
J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J =
1.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.55 (tt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.22
(p, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O5Sの計算値: 706.28; 実測値: 705.8.
(実施例234)
トリル-d3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H),
6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd,
J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J =
1.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.55 (tt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.22
(p, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H44ClN5O5Sの計算値: 706.28; 実測値: 705.8.
(実施例234)
実施例234は、実施例109および4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジンを用いて、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 14.9,
6.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 7H), 3.39 (s, 3H), 3.30
(s, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H),
2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.68 (m, 8H), 1.61 - 1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H55ClN4O7Sの計算
値: 783.35; 実測値: 783.61.
(実施例235)
6.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 7H), 3.39 (s, 3H), 3.30
(s, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H),
2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.68 (m, 8H), 1.61 - 1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H55ClN4O7Sの計算
値: 783.35; 実測値: 783.61.
(実施例235)
実施例235は、3-エトキシアゼチジンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 3H), 7.01 - 6.77 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.10 (m, 4H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.41
(m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.36 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.12
(d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.77 (tt, J =
17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.71.
(実施例236)
(m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.36 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.12
(d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.77 (tt, J =
17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClN5O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.71.
(実施例236)
実施例236は、実施例109および3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタントシレートを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H),
7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.33 (m,
2H), 4.27 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 3H), 2.35
(t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J =
6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN4O6Sの計算値: 723.29 (M+H); 実測値: 722.97 (M+H).
(実施例237)
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H),
7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.33 (m,
2H), 4.27 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 3H), 2.35
(t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J =
6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H48ClN4O6Sの計算値: 723.29 (M+H); 実測値: 722.97 (M+H).
(実施例237)
ジクロロメタン(2mL)中の実施例109(10mg、0.017mmol)の混合物に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(6.7mg、0.033mmol)、DMAP(8mg、0.067mmol)、およびトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール(6.7mg、0.059mmol)を添加し、混合物を30分間連続的に撹拌した。反応物を濃縮し、MeOH(2mL)に溶解し、濾過し、60~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出する逆相分取HPLCにより精製して、実施例237を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.95 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 7H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (t, J =
15.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 3H), 2.54 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 9H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.33; 実測値 738.98.
(実施例238)
15.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 3H), 2.54 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 9H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.33; 実測値 738.98.
(実施例238)
実施例238は、ステップ1で(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン;二塩酸塩を使用したこと、およびSTABの添加の前にトリエチルアミン(2当量)も反応混合物に添加したこと以外は、実施例284と同じシーケンスで合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 2H), 6.86 -
6.75 (m, 3H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz,
1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 7H), 3.84 - 3.73 (m, 7H), 3.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 5H), 3.05 - 2.68 (m, 8H), 2.59 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C46H59ClN6O6Sの計算値: 859.39; 実測値: 859.15.
(実施例239)
δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 2H), 6.86 -
6.75 (m, 3H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz,
1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 7H), 3.84 - 3.73 (m, 7H), 3.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 5H), 3.05 - 2.68 (m, 8H), 2.59 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C46H59ClN6O6Sの計算値: 859.39; 実測値: 859.15.
(実施例239)
ステップ1:ジ-tert-ブチル-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(4.51g、19.6mmol)を、テトラヒドロフラン(120mL)中のメチル5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(2.00g、13.1mmol)、2-メチレンプロパン-1,3-ジオール(5.32mL、65.3mmol)、およびトリフェニルホスフィン(6.17g、23.5mmol)の撹拌混合物に、3等分に分けて5分間かけて0℃で添加し、反応混合物を室温にゆっくりと加温した。42時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~43%酢酸エチル)により精製して、239-1を得た。
ステップ2:AD-mix-β(14.9g)を、tert-ブチルアルコール(55mL)および水(55mL)中の239-1(2.06g、9.24mmol)の激しく撹拌した溶液に室温で添加した。21時間後、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(34mL)を添加した。30分後、ブライン(50mL)および水(20mL)を順次添加した。水層を酢酸エチル(2×200mL)およびジクロロメタン(200mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール(300mL)を水層に添加し、得られた不均一な混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。濾液を、合わせた有機層の濃縮からの残留物と合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。メタノール(300mL)およびテトラヒドロフラン(200mL)を順次添加し、得られた不均一な層を激しく摩砕し、次いで激しく撹拌した。15分後、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール(100mL)およびテトラヒドロフラン(200mL)を順次添加した。シリカゲル(24g)を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%メタノール)により精製して、239-2を得た。
ステップ3:トリフルオロ酢酸(Trifluoracetic acid)(3.65mL、47.7mmol)を、ジクロロメタン(300mL)およびメタノール(3.87mL)中の239-2(1.23g、4.77mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。1分後、トリエチルシラン(8.00mL、50.1mmol)を、シリンジを介して添加した。7分後、トリフルオロ酢酸(9.13mL、119mmol)およびトリエチルシラン(19.0mL、119mmol)を、シリンジを介して順次添加した。7時間後、塩基性アルミナ(35g)を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~9%メタノール)により精製して、239-3を得た。
ステップ4:ジ-イソ-プロピル-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(147μL、746μmol)を、トルエン(3.0mL)中の239-3(60.0mg、249μmol)およびトリフェニルホスフィン(209mg、796μmol)の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で140℃に加熱した。30分後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~48%酢酸エチル)により精製して、239-4を得た。
ステップ5:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、400μL、800μmol)を、テトラヒドロフラン(0.6mL)およびメタノール(0.4mL)中の239-4(16mg、69μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を75℃に加熱した。110分後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、0.7mL)およびブライン(5mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×15mL)および酢酸エチル(15mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、239-5を得た。
ステップ6:実施例239は、中間体359-4を実施例109の代わりに使用し、239-5を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)
δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 4H),
7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.04 (m, 5H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.97 - 1.63 (m,
15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 3H). LCMS: 789.0.
(実施例240)
δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 4H),
7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.04 (m, 5H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.97 - 1.63 (m,
15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 3H). LCMS: 789.0.
(実施例240)
ステップ1:エタノール(1.5mL)中の106-4(30.0mg、50.2μmol)および酸化白金(IV)(5.7mg、25.1μmol)の激しく撹拌した混合物を、室温で水素ガス(1atm)雰囲気下に置いた。220分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、240-1を得た。
ステップ2:実施例240は、240-1を106-4の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, J
= 15.1, 9.7 Hz, 1H), 3.07 - 1.33 (m, 20H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 738.1.
(実施例241)
J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, J
= 15.1, 9.7 Hz, 1H), 3.07 - 1.33 (m, 20H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 738.1.
(実施例241)
ステップ1:DCE(10mL)中の5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(150mg、0.98mmol)、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(118mg、1.03mmol)および酢酸(0.11mL、1.96mmol)の混合物を、室温で2日間にわたって撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(74mg、1.96mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。5mLの水を添加して反応物をクエンチした。次いで、これを濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲル上に装填し、DCM中10~50%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体241-1を得た。LCMS-ESI+:C13H20N2O3の[M+H]+計算値:253.16;実測値:252.82。
ステップ2:実施例241は、中間体241-1および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14
(d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H),
4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J
= 12.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.41
(s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C45H58ClN5O6Sの計算値: 832.39; 実測値: 832.40.
(実施例242)
(d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H),
4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J
= 12.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.41
(s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C45H58ClN5O6Sの計算値: 832.39; 実測値: 832.40.
(実施例242)
実施例242は、実施例109および3-エチルアゼチジンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H),
6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.92 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd,
J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.01
(m, 4H), 3.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.96 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 1.89 (m, 5H), 1.78 (dq, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (q, J = 12.9, 11.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J
= 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O5Sの計算値: 709.31;
実測値: 708.95.
(実施例243)
6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.92 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd,
J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.01
(m, 4H), 3.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.96 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 1.89 (m, 5H), 1.78 (dq, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (q, J = 12.9, 11.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J
= 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O5Sの計算値: 709.31;
実測値: 708.95.
(実施例243)
実施例243は、実施例109および(1S,2S)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.48 (d,
J = 15.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 25.6, 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.20 (dt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.15 (m, 4H). LCMS-ESI+: C37H45ClF3N4O5Sの計算値: 749.27 (M+H); 実測値: 749.40 (M+H).
(実施例244)
Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.48 (d,
J = 15.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 25.6, 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.20 (dt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.15 (m, 4H). LCMS-ESI+: C37H45ClF3N4O5Sの計算値: 749.27 (M+H); 実測値: 749.40 (M+H).
(実施例244)
炭酸ジフェニル(29.4mg、137μmol)を、アセトニトリル(0.6mL)中の240-1(9.5mg、16μmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(9.7mg、79μmol)の撹拌混合物に室温で添加した。21時間後、4-メトキシアゼチジン塩酸塩(48.9mg、396μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(152μL、871μmol)を順次添加し、得られた混合物を55℃に加熱した。150分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例244を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m,
2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 - 3.78 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 3.30
(s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 2.92 -
1.25 (m, 16H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: 713.1.
(実施例245)
2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 - 3.78 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 3.30
(s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 2.92 -
1.25 (m, 16H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: 713.1.
(実施例245)
実施例245は、実施例109およびメチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 -
7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m,
4H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H50ClN5O7Sの計算値:768.31; 実測値: 767.73.
(実施例246)
7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m,
4H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H50ClN5O7Sの計算値:768.31; 実測値: 767.73.
(実施例246)
実施例246は、実施例109および3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 24.8 Hz, 5H), 4.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 23.7, 14.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (tt, J = 17.7, 9.6 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H47ClF3N4O6Sの計算値: 779.28 (M+H); 実測値: 779.62 (M+H).
(実施例247)
メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 24.8 Hz, 5H), 4.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 23.7, 14.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (tt, J = 17.7, 9.6 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C38H47ClF3N4O6Sの計算値: 779.28 (M+H); 実測値: 779.62 (M+H).
(実施例247)
実施例247は、1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例237と同様の様式で調製した。LCMS-ESI+(m/z):C39H50ClN5O6Sの[M+H]計算値:752.32;実測値751.80。
(実施例248)
(実施例248)
実施例248は、5,8-ジオキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例237と同様の様式で調製した。LCMS-ESI+(m/z):C39H49ClN4O7Sの[M+H]計算値:753.30;実測値752.88。
(実施例249)
(実施例249)
無水酢酸(10mL)中の実施例359(60mg、0.081mmol)の撹拌溶液を、60℃で4時間加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例249を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 - 7.61 (m, 3H), 7.35 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83
(s, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 6.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H),
4.21 - 3.96 (m, 5H), 3.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.26 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.01 - 1.82 (m,
4H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J
= 9.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.1 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C40H48ClN5O7Sの計算値: 778.30; 実測値: 778.35.
(実施例250)
(s, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 6.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H),
4.21 - 3.96 (m, 5H), 3.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.26 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.01 - 1.82 (m,
4H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J
= 9.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.1 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C40H48ClN5O7Sの計算値: 778.30; 実測値: 778.35.
(実施例250)
ステップ1:乾燥THF(1.3mL)中のtert-ブチル(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-メチルアゼチジン-1-カルボキシレート(50mg、0.267mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(油分散液)(15mg、0.401mmol)を添加した。混合物の温度を0℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で10分間続けた。次いで、ヨードメタン(0.02mL、0.321mmol)を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、tert-ブチル(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートを得た。
ステップ2:イソプロピルアルコール(alchohol)(1.65mL)中のtert-ブチル(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン-1-カルボキシレート(53.7mg、0.267mmol)の溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液(4M、0.2mL、0.8mmol)を添加した。反応混合物を50℃で25時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン塩酸塩を得た。
ステップ3:DCM(0.4mL)中の実施例109(10mg、0.0167mmol)、ニトロフェニルクロロホルメート(4.04mg、0.0201mmol)、およびDMAP(4.08mg、0.0334mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。DCM(0.4mL)中の(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン塩酸塩(11.5mg、0.0836mmol)およびトリエチルアミン(0.05mL、0.359mmol)の溶液を添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDMSO(2mL)に再溶解し、Gilson逆相分取HPLCにより精製し、50~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出して、実施例250を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),
7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2,
9.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H),
3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m,
2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 6H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.92.
(実施例251)
7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2,
9.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H),
3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m,
2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 6H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.92.
(実施例251)
実施例251は、実施例109および3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン塩酸塩を用いて、実施例362と同じ様式で調製した。LCMS-ESI+(m/z):C39H51ClN4O7Sの[M+H]+計算値:755.3240;実測値:754.79。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17
(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1
Hz, 1H), 4.40 - 4.13 (m, 4H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.62 - 3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H), 2.24 -
2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例252)
(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1
Hz, 1H), 4.40 - 4.13 (m, 4H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.62 - 3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H), 2.24 -
2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例252)
ステップ1:ジオキサン(1mL)および水(0.7mL)中のエチル3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(350mg、2.05mmol)の懸濁液に、KOH(346mg、6.17mmol)を添加した。撹拌混合物に、CHIF2ガスを30分間にわたってバブリングした。2つの位置異性体生成物は221にて同じ質量で形成された(RT=0.39および0.49)。反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップに用いた。LCMS-ESI+(m/z):C8H11F2N3O2の[M+H]計算値:220.08;実測値220.90。
ステップ2:MeOH(3mL)、THF(10mL)中のエチル1-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(300mg、1.36mmol)の懸濁液に、2N NaOH溶液(3mL)を添加した。反応混合物を50℃で90分間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物を水(30mL)に溶解した。この溶液を、滴下添加により1.5N HClで酸性化してpH約2~3を維持し、5分間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物である1-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を次のステップに使用した。LCMS-ESI+(m/z):C6H6F2N2O3の[M+H]計算値:193.03;実測値193.02。
ステップ-3:実施例252は、1-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 14.2, 6.5
Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 3.99 - 3.62 (m, 5H), 3.36
(s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.79 (dddd, J = 22.7, 16.7, 11.7, 5.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.04 (m,
3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 9.4, 8.5, 5.3 Hz, 3H),
1.44 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClF2N5O6Sの計算値: 772.27; 実測値: 772.04.
(実施例253)
8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 14.2, 6.5
Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 3.99 - 3.62 (m, 5H), 3.36
(s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.79 (dddd, J = 22.7, 16.7, 11.7, 5.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.04 (m,
3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 9.4, 8.5, 5.3 Hz, 3H),
1.44 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H44ClF2N5O6Sの計算値: 772.27; 実測値: 772.04.
(実施例253)
実施例253は、tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートおよび実施例109を使用して、実施例250と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.94 (dt, J = 14.2,
6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 0H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 - 1.24 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.93.
(実施例254)
6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 0H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 - 1.24 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.93.
(実施例254)
実施例359(10mg、0.14mmol)、(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-バリン(9.21mg、0.02mmol)、EDCI.HCl(6.5mg、0.034mmol)、およびDMAP(3.3mg、0.027mmol)を、8mLのバイアル内で合わせ、DCM(3mL)を添加した。この混合物を、完全な溶解のために3分間超音波処理し、0℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物に、DMF(2mL)中20%ピペリジンを添加した。この溶液を室温で20分間撹拌した。反応混合物を濾過し、60~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出する逆相分取HPLCにより精製して、実施例254を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51
(s, 2H), 5.98 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz,
1H), 5.42 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.95
- 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J =
35.9 Hz, 1H), 2.21 - 1.60 (m, 10H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O7Sの計算値: 835.35; 実測値: 834.95.
(実施例255)
(s, 2H), 5.98 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz,
1H), 5.42 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.95
- 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J =
35.9 Hz, 1H), 2.21 - 1.60 (m, 10H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O7Sの計算値: 835.35; 実測値: 834.95.
(実施例255)
ステップ1:アセトニトリル(6mL)中の5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)、1-クロロ-2-メチル-2-プロペン(639μL、6.53mmol)、および炭酸セシウム(2.03g、6.24mmol)の撹拌混合物を、65℃に加熱した。150分後、得られた混合物を室温に冷却し、水(30mL)、ブライン(20mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~25%酢酸エチル)により精製して、255-1を得た。
ステップ2:四酸化オスミウム溶液(tert-ブチルアルコール中2.5重量%、234μL、19μmol)を、tert-ブチルアルコール(3.0mL)、水(1.0mL)、およびテトラヒドロフラン(1.0mL)中の255-1(387mg、1.87mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(6.9mg、56μmol)、および4-メチルモルホリン-N-オキシド(328mg、2.80mmol)の撹拌混合物にシリンジを介して1分間かけて室温で添加した。74分後、得られた混合物を90℃に加熱した。76分後、得られた混合物を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム(471mg)および水(1.0mL)を順次添加した。20分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~100%酢酸エチル)により精製して、255-2を得た。
ステップ3:トリフルオロ酢酸(1.43mL、18.7mmol)を、ジクロロメタン(117mL)およびメタノール(1.52mL)中の255-2(451mg、1.87mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。1分後、トリエチルシラン(3.14mL、19.6mmol)を、シリンジを介して添加した。19分後、トリフルオロ酢酸(3.58mL、46.8mmol)およびトリエチルシラン(7.48mL、46.7mmol)を、シリンジを介して順次添加した。55分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(55mL)を添加し、得られた二相混合物を激しく撹拌した。15分後、ブライン(30mL)を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン(60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~70%酢酸エチル)により精製して、255-3を得た。
ステップ4:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、466μL、466μmol)を、テトラヒドロフラン中の255-3(35.0mg、155μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して0℃で添加した。6分後、ヨードメタン(48.5μL、777μmol)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。25分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)および酢酸エチル(30mL)を順次添加した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%酢酸エチル)により精製して、255-4を得た。
ステップ5:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、900μL、1.80mmol)を、テトラヒドロフラン(0.65mL)およびメタノール(1.5mL)中の255-4(37.0mg、155μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、1.0mL)およびブライン(10mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×15mL)および酢酸エチル(15mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、255-5を得た。
ステップ6:実施例255の調製:実施例255は、中間体359-4を106-4の代わりに使用し、255-5を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.12 (m, 5H),
6.97 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.99 - 5.83 (m, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 - 3.38 (m, 11H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.98 - 1.14 (m, 21H), 1.14 - 1.04 (m,
3H). LCMS: 805.1.
(実施例256)
6.97 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.99 - 5.83 (m, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 - 3.38 (m, 11H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.98 - 1.14 (m, 21H), 1.14 - 1.04 (m,
3H). LCMS: 805.1.
(実施例256)
実施例256は、実施例109および(R)-3-(メトキシメチル)ピロリジンを使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J
= 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J
= 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J
= 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32 (M+H); 実測値:
739.80 (M+H).
(実施例257)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J
= 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J
= 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J
= 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H52ClN4O6Sの計算値: 739.32 (M+H); 実測値:
739.80 (M+H).
(実施例257)
実施例257は、実施例109および6-メトキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.98
(dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57
- 2.42 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J =
12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H52ClN4O6Sの計算値: 752.32 (M+H); 実測値: 751.53 (M+H).
(実施例258)
ノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.98
(dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.57
- 2.42 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J =
12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H52ClN4O6Sの計算値: 752.32 (M+H); 実測値: 751.53 (M+H).
(実施例258)
実施例258は、実施例109および4-(ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.2,
6.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.61 (m, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (d, J
= 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 6H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.68 (m, 4H), 2.46 (dd, J =
14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.32 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.86 -
1.65 (m, 7H), 1.52 - 1.28 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClF2N4O5Sの計算値: 759.31 (M+H); 実測値: 759.33 (M+H).
(実施例259)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.2,
6.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.61 (m, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (d, J
= 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 6H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.68 (m, 4H), 2.46 (dd, J =
14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.32 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.86 -
1.65 (m, 7H), 1.52 - 1.28 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClF2N4O5Sの計算値: 759.31 (M+H); 実測値: 759.33 (M+H).
(実施例259)
ステップ1:デス-マーチンペルヨージナン(85.4mg、201μmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の255-3(32.4mg、144μmol)の撹拌溶液に室温で添加した。45分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1.0M、1.0mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5.0mL)、ジエチルエーテル(60mL)、および酢酸エチル(60mL)を順次添加した。有機層を水(50mL)、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物(1:1 v:v、50mL)、および水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、室温で撹拌した。モルホリン(88.1μL、1.01mmol)、酢酸(57.6μL、1.01mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(213mg、1.01mmol)を順次添加し、得られた混合物を45℃に加熱した。45分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(6.0mL)および酢酸エチル(75mL)を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物(3:1 v:v、50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~9%メタノール)により精製して、259-1を得た。
ステップ2:実施例259の調製:実施例259は、259-1を229-3の代わりに使用して、実施例229と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s,
1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.90
- 4.76 (m, 2H), 4.48 - 3.59 (m, 16H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 3.10 - 1.42 (m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 860.1.
(実施例260)
1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.90
- 4.76 (m, 2H), 4.48 - 3.59 (m, 16H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 3.10 - 1.42 (m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 860.1.
(実施例260)
実施例260は、実施例359および(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.99 - 5.79 (m, 2H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.68 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.11
(m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (q, J
= 9.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 5H), 1.23 - 1.00 (m, 4H), 1.00
- 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+: C37H46ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実
測値: 731.11 (M+H).
(実施例261)
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.99 - 5.79 (m, 2H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.68 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.11
(m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (q, J
= 9.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 5H), 1.23 - 1.00 (m, 4H), 1.00
- 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+: C37H46ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実
測値: 731.11 (M+H).
(実施例261)
実施例261は、3-(オキセタン-3-イル)アゼチジンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
7.12 (dt, J = 4.3, 1.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.98 (dt,
J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08
(dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H),
2.47 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (tt, J = 17.1, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.06.
(実施例262)
7.12 (dt, J = 4.3, 1.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.98 (dt,
J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08
(dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H),
2.47 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (tt, J = 17.1, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.06.
(実施例262)
ステップ1:エチル1-シクロプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製:トルエン(5mL)中のエチル3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(113mg、0.66mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg、1.33mmol)、酢酸銅(II)(120.61mg、0.66mmol)、2,2’-ビピリジル(103.71mg、0.66mmol)および炭酸ナトリウム(140.76mg、1.33mmol)の反応混合物を、空気に曝して60℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ(0~100%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物(105mg)を得た。
ステップ2:1-シクロプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製:MeOH(1.0mL)および水(0.5mL)中のエチル1-シクロプロピル-3-メトキシ-ピラゾール-4-カルボキシレート(12mg、0.057mmol)、2M NaOH(0.057mL)の反応混合物を、45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:実施例262は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30
(m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.19
- 3.95 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.1,
3.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (tt, J = 7.4, 3.8
Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J =
15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.51 (ddd, J = 22.6, 9.8, 5.5 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
1.94 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 1.00 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O6Sの計算値: 762.30; 実測値: 760.83.
(実施例263)
ノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30
(m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.19
- 3.95 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.1,
3.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (tt, J = 7.4, 3.8
Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J =
15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.51 (ddd, J = 22.6, 9.8, 5.5 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
1.94 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 1.00 (m, 2H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C40H48ClN5O6Sの計算値: 762.30; 実測値: 760.83.
(実施例263)
実施例263は、3-(シクロプロポキシ)アゼチジン塩酸塩をrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 4.3, 2.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 3H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz,
2H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.69 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 2H),
0.58 - 0.46 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 735.76.
(実施例264)
ル-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 4.3, 2.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 3H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz,
2H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.69 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 2H),
0.58 - 0.46 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 735.76.
(実施例264)
ステップ1:ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(58.6mg、329μmol)を、テトラヒドロフラン中の255-3(37.0mg、164μmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、82μmol)の撹拌混合物に室温で添加した。5分後、得られた混合物を65℃に加熱した。35分後、得られた混合物を80℃に加熱した。23時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(14mL)および1,4-ジオキサン(12mL)に再溶解し、トリブチルスタンナン(221μL、821μmol)を添加し、得られた混合物を撹拌し、100℃に加熱した。トルエン(1.6mL)中の2,2’-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(8.1mg、49μmol)の溶液を、シリンジポンプを介して30分間かけて添加した。20分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~27%酢酸エチル)により精製して、264-1を得た。
ステップ2:実施例264は、264-1を255-4の代わりに使用して、実施例255と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 4H), 6.99 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.91 - 3.81 (m, 12H), 3.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 3.09 - 1.13 (m, 24H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 775.1.
(実施例265)
= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 4H), 6.99 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.91 - 3.81 (m, 12H), 3.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 3.09 - 1.13 (m, 24H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 775.1.
(実施例265)
実施例265は、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートおよび実施例109を使用して、実施例250と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J
= 2.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
3.74 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 28.0,
14.0, 7.8 Hz, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (tt, J = 17.1, 9.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (d,
J = 6.4 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C40H53ClN4O6Sの計算値: 753.34; 実測値: 752.98.
(実施例266)
J = 8.1 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J
= 2.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
3.74 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 28.0,
14.0, 7.8 Hz, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (tt, J = 17.1, 9.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (d,
J = 6.4 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C40H53ClN4O6Sの計算値: 753.34; 実測値: 752.98.
(実施例266)
ステップ1:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、3.1mL、6.2mmol)を、メタノール(14.8mL)中のメチル(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボキシレート(500mg、1.04mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。27.5時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(1.0M)の添加により酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(52mL)に溶解し、109-2-2(536mg、2.08mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(423mg、3.46mmol)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(498mg、2.60mmol)を添加した。18時間後、酢酸エチルおよび塩化水素水溶液(1.0M)を添加した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(2.5mL)、メタノール(29mL)、および水(0.16mL)に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。炭酸カリウム(2.39g、17.3mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。終夜撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、ブライン(8mL)、および水(10mL)中クエン酸(1.0g)の混合物を添加した。水層をジクロロメタン(30mL)および酢酸エチル(30mL)で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~30%酢酸エチル)により精製して、中間体266-1を得た。
ステップ2:1,2-ジクロロエタン(272mL)中の中間体266-1(500mg、817μmol)および(1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(102mg、163μmol)の撹拌混合物を、75℃に加熱した。2.5日後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体266-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 - 5.95 (m, 2H), 6.06 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.49 - 3.25 (m,
2H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 2.92 - 1.56 (m, 15H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 584.2.
2H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 2.92 - 1.56 (m, 15H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 584.2.
ステップ3:4ドラムバイアルに、中間体266-2(1当量、0.041mmol、24mg)、炭酸ジフェニル(1.3当量、0.053mmol、11mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(2.5当量、0.103mmol、13mg)、CH2Cl2(2mL)およびトリエチルアミン(10当量、0.411mmol、57mL)を入れ、次いで密封し、50℃で15時間撹拌した。別個のバイアル内で、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(10当量、0.411mmol、51mg)を、CH2Cl2(0.5mL)およびトリエチルアミン(20当量、0.822mmol、115mL)で処理した。次いで、反応混合物を合わせ、60℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(水中10~100%MeCN、0.1%TFA)により部分的に精製した。LCMSによると所望の生成物を含有する画分を濃縮し、EtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を5:1 EtOAc:MeOHにおける分取TLCにより精製し、セライト(4:1 EtOAc:MeOHで溶出)に通して濾過し、次いで濃縮し、分取HPLC(水中10~100%MeCN、0.1%TFA)により再度精製した。合わせた清浄な画分を凍結乾燥して、所望の生成物である実施例266を得た。LCMS-ESI+(m/z):C36H45ClN4O6Sの(M)+計算値:696.2748;実測値:695.92。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94
(s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz,
1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 5H), 4.12
- 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 2.19 - 1.78 (m, 8H), 1.72 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (d,
J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例267)
1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94
(s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz,
1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 5H), 4.12
- 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 2.19 - 1.78 (m, 8H), 1.72 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (d,
J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例267)
実施例267は、実施例109および(3-メトキシアゼチジン-3-イル)メタノール塩酸塩を用いて、実施例362と同じ様式で調製した。LCMS-ESI+(m/z):C38H49ClN4O7Sの(M)+計算値:740.3010;実測値:739.79。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 6.94
- 6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 5H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.53
(m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.68 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例268)
- 6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 5H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.53
(m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.68 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例268)
実施例268は、実施例109および3-(メトキシメチル)アゼチジン-3-オールトリフルオロ酢酸を用いて、実施例362と同じ様式で調製した。LCMS-ESI+(m/z):C38H49ClN4O7Sの[M+H]+計算値:741.3083;実測値:740.83。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.48 -
3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例269)
Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.48 -
3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例269)
実施例269は、4-メトキシ安息香酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 - 7.99 (m,
2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.6, 3.6, 2.1 Hz,
2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 3H), 6.97 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.8,
6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (td, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClN3O6Sの計算値: 732.3; 実測値: 732.2.
(実施例270)
2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.6, 3.6, 2.1 Hz,
2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 3H), 6.97 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.8,
6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (td, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H46ClN3O6Sの計算値: 732.3; 実測値: 732.2.
(実施例270)
実施例270は、実施例109および2-(ピペラジン-1-イル)アセトニトリルを使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.72
(m, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33
(q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz,
1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClN6O5Sの計算値: 749.32 (M+H); 実測値: 749.26 (M+H).
(実施例271)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.72
(m, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33
(q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz,
1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H50ClN6O5Sの計算値: 749.32 (M+H); 実測値: 749.26 (M+H).
(実施例271)
実施例271は、2,4-ジメトキシピリミジン-5-カルボン酸を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.67
(dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 4H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1,
11.0 Hz, 1H), 2.97 - 1.37 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 764.1.
(実施例272)
1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.67
(dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 4H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1,
11.0 Hz, 1H), 2.97 - 1.37 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 764.1.
(実施例272)
実施例272は、実施例109および7-メチル-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz,
1H), 5.58 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 6H), 4.09
(d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 1.94 (t,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15
(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H49ClN5O7Sの計算値: 766.30 (M+H);
実測値: 766.10 (M+H).
(実施例273)
1H), 5.58 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 6H), 4.09
(d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 1.94 (t,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15
(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C39H49ClN5O7Sの計算値: 766.30 (M+H);
実測値: 766.10 (M+H).
(実施例273)
実施例273は、2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.53 (dd, J =
15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.14
(d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 11.7 Hz, 3H), 2.53 - 2.18
(m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 12.7 Hz,
1H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J
= 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C38H44 ClN5O6Sの計算値: 733.27; 実
測値: 734.050 (M+H).
(実施例274)
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.53 (dd, J =
15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.14
(d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 11.7 Hz, 3H), 2.53 - 2.18
(m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 12.7 Hz,
1H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J
= 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C38H44 ClN5O6Sの計算値: 733.27; 実
測値: 734.050 (M+H).
(実施例274)
2ドラムバイアルに、実施例267(1当量、0.013mmol、10mg)およびTHF(0.5mL)を入れた。水素化ナトリウム(油中60%分散液、2当量、0.027mmol、1.1mg)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(5当量、0.067mmol、4.2mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、その時点でこれをメタノールでクエンチし、濃縮し、次いでメタノールに再溶解し、分取HPLC(水中60~100%MeCN、0.1%TFA)により精製した。合わせた清浄な画分を凍結乾燥して、所望の生成物である実施例274を得た。LCMS-ESI+(m/z):C39H51ClN4O7Sの(M)+計算値:754.3167;実測値:754.07。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 3.9, 1.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.3
Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s,
3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J
= 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.43
(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例275)
Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s,
3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J
= 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.43
(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例275)
実施例275は、実施例109および4-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H48ClN5O6Sの[M+H]+計算値:774.3087;実測値:773.81。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.17 (dd, J =
8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9,
6.4 Hz, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.27
(m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 -
2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz,
1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例276)
8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9,
6.4 Hz, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.27
(m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 -
2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz,
1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例276)
実施例276は、実施例109および2-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール二塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
5.97 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 3H), 4.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 17.4, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H52ClN6O6Sの計算値: 791.33 (M+H); 実測値: 791.43 (M+H).
(実施例277)
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
5.97 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 3H), 4.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 17.4, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H52ClN6O6Sの計算値: 791.33 (M+H); 実測値: 791.43 (M+H).
(実施例277)
実施例277は、実施例109および5-(3-メトキシアゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール二塩酸塩を使用して、実施例237と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 14.8,
6.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d, J
= 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.86
(m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J =
6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H52ClN6O6Sの計算値: 792.32 (M+H); 実測値: 792.25 (M+H).
(実施例278)
2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 14.8,
6.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d, J
= 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.86
(m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J =
6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C41H52ClN6O6Sの計算値: 792.32 (M+H); 実測値: 792.25 (M+H).
(実施例278)
実施例278は、3,6-ジメトキシピリダジン-4-カルボン酸を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m,
2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 3.57 (m, 5H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.95 - 1.54 (m, 15H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J =
6.8 Hz, 3H). LCMS: 764.2.
(実施例279)
2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 3.57 (m, 5H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.95 - 1.54 (m, 15H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J =
6.8 Hz, 3H). LCMS: 764.2.
(実施例279)
実施例154(500mg、0.68mmol)を二酸化セレン(377mg、5当量)と合わせ、1,4-ジオキサン(7mL)を添加した。反応混合物を加熱還流し、反応の進行をLCMSによりモニターした。4時間後(およそ50%変換)、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をGilson逆相分取HPLC(50~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製して、実施例279を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J = 15.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92
- 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O7Sの計算値: 752.3; 実測値: 751.9.
(実施例280)
- 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O7Sの計算値: 752.3; 実測値: 751.9.
(実施例280)
実施例223(10mg、0.014mmol)をPtO2(15mg、0.028mmol)と合わせ、エタノール(0.5mL)を添加した。ガラスアダプターに装着した水素バルーン(1atm)を、丸底フラスコに取り付けた。反応物を水素雰囲気下で5時間撹拌し、反応の進行をLCMSによりモニターした。完了したら、反応容器をアルゴンのストリームでパージした。固体を濾別し、追加のエタノールで洗浄した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をGilson逆相分取HPLC(50~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製して、実施例280を得た。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,
1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 5H), 4.01 - 3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.88
- 1.41 (m, 11H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H46ClN5O6Sの計算値: 724.3; 実測値: 724.1.
(実施例281および実施例282)
MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,
1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 5H), 4.01 - 3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.88
- 1.41 (m, 11H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H46ClN5O6Sの計算値: 724.3; 実測値: 724.1.
(実施例281および実施例282)
ステップ1:アルゴン下、0℃のDCM(23mL)中のメチル(1S,2R)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(0.5g、3.46mmol)のよく撹拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.76g、4.16mmol)を一度に添加し、室温に加温し(20分間)、2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、Na2S2O3の1N水溶液および飽和NaHCO3の1:1混合物(40mL)でクエンチした。水溶液をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせたDCM溶液に、さらにNa2SO2O3の1N水溶液および飽和NaHCO3の1:1混合物(20mL)を添加した。DCM層を合わせ、ブライン溶液で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次のステップに使用した。
ステップ2:-78℃のDCM(17.5mL)中のメチル(1S,2R)-2-(2-オキソエチル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(1.7g、10.55mmol)を滴下添加し、冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をNa2HCO3でクエンチし、水およびDCMで分配した。水溶液をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、次のステップに使用した。
ステップ3:粗製のメチル(1S,2R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(300mg、1.82mmol)に、THF(15mL)、MeOH(3mL)および1N LiOH(3mL)を添加した。この混合物を65℃で90分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水(20mL)に溶解し、滴下添加により1.5N HClで酸性化してpH約2~3を維持し、5分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、次のステップに使用する粗生成物である(1S,2R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 56.5, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (tdd, J = 17.5, 7.2,
4.5 Hz, 2H), 1.43 (ddt, J = 13.1, 9.8, 7.3 Hz, 2H), 0.97 (dt, J
= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.77 (dddd, J = 17.6, 8.1, 6.2, 3.9 Hz, 1H).
4.5 Hz, 2H), 1.43 (ddt, J = 13.1, 9.8, 7.3 Hz, 2H), 0.97 (dt, J
= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.77 (dddd, J = 17.6, 8.1, 6.2, 3.9 Hz, 1H).
ステップ4:アセトニトリル(2mL)中のtrans-2-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(40mg、0.26mmol)の混合物に、トリエチルアミン(118uL、0.84mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(73.6mg、0.26mmol)を添加した。次いで、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。この混合物に、実施例109を一度に添加し、60℃で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、MeOH(3mL)に溶解し、濾過し、60~100%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出する逆相分取HPLCにより精製して、2つの異性体、実施例281および実施例282を得た。立体化学は任意に割り当てる。
実施例281: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.15-5.87 (m, 2H), 5.61 (dt, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 -
3.70 (m, 4H), 3.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.05 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (d, J = 38.4 Hz, 4H), 2.31 - 1.63 (m, 5H), 1.52 - 1.22 (m, 3H),
1.12 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.83 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 0.70 (q, J = 6.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.75.
1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.15-5.87 (m, 2H), 5.61 (dt, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 -
3.70 (m, 4H), 3.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.05 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (d, J = 38.4 Hz, 4H), 2.31 - 1.63 (m, 5H), 1.52 - 1.22 (m, 3H),
1.12 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.83 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 0.70 (q, J = 6.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.75.
実施例282: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 - 7.52 (m, 1H),
7.40 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 - 5.76 (m, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 1H), 4.16 (ddd, J =
25.1, 15.0, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.63
(d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 1.63 (m, 15H), 1.33 (d, J =
39.5 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 1H), 0.69 (q, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.76.
(実施例283)
7.40 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 - 5.76 (m, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 1H), 4.16 (ddd, J =
25.1, 15.0, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.63
(d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 1.63 (m, 15H), 1.33 (d, J =
39.5 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 1H), 0.69 (q, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.76.
(実施例283)
実施例279(200mg、0.27mmol)をDMF(2.7mL)に溶解し、水素化ナトリウム(油中60%分散液、22mg、0.53mmol、2当量)を一度に添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、ヨードメタン(76mg、0.53mmol、2当量)を添加した。次いで、反応物を50℃に加熱し、反応の進行をLCMSによりモニターした。有意な変換(およそ4:1 生成物:出発材料)を観察したら、反応物を0℃に冷却し、水を添加した(約5滴)。次いで、残留物をGilson逆相分取HPLC(60~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により直接精製して、実施例283を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd,
J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9 - 3.8 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H),
1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O7Sの計算値: 766.3; 実測値: 766.0.
(実施例284)
J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd,
J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9 - 3.8 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H),
1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H48ClN5O7Sの計算値: 766.3; 実測値: 766.0.
(実施例284)
ステップ1:メチル5-[[(3R)-4-イソプロピル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-メチル-ピロール-3-カルボキシレートビスTFA塩の合成:DCE(0.5mL)中のメチル5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボキシレート(50.0mg、0.299mmol)および(2R)-1-イソプロピル-2-メチル-ピペラジン(42.5mg、0.299mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95.1mg、0.449mmol)を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、水:DMFの混合物(5:1 V:V)に再溶解し、濾過し、2~50%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出するGilson逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、メチル5-[[(3R)-4-イソプロピル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-メチル-ピロール-3-カルボキシレート;2,2,2-トリフルオロ酢酸(60.0mg)を得た。LCMS-ESI+(m/z):C16H27N3O2のH+計算値:294.21;実測値:293.99。
ステップ2:5-[[(3R)-4-イソプロピル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸;ビスTFA塩の合成:メチル5-[[(3R)-4-イソプロピル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-メチル-ピロール-3-カルボキシレート;ビスTFA塩(60.0mg、0.115mmol)を、MeOH(1.0mL)およびTHF(1.0mL)の混合物に室温で溶解した。1N NaOH(1.15mL、1.15mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を50℃に8時間加熱した。反応物を濃縮し、1N HClの溶液(1.0mL)に再溶解し、濾過し、2~50%ACN/0.1%TFA含有H2Oで溶出する逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を得た。LCMS-ESI+(m/z):C15H25N3O2のH+計算値:280.19;実測値:280.20。
ステップ3:実施例284の合成:実施例109および中間体284-2を使用して、実施例18と同じ手順に従った。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2,
1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 4H),
3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.33 (m, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 3H),
1.46 - 1.34 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C47H63ClN6O5Sの計算値: 859.43; 実測値: 859.13.
(実施例285)
J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2,
1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 4H),
3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.33 (m, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 3H),
1.46 - 1.34 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C47H63ClN6O5Sの計算値: 859.43; 実測値: 859.13.
(実施例285)
ステップ1:tert-ブチル(3S)-4-[(2S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレートの合成:室温のDCM(6.0mL)中のtert-ブチル(3R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、1.25mmol)および(2R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸(241mg、1.37mmol)の混合物に、EDCI.HCl(358mg、1.87mmol)、続いてDMAP(229mg、1.87mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、これをDCMで希釈した。有機層を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、次いでこれを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをcombiflash(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物(446mg)を得た。LCMS-ESI+(m/z):C17H31N3O5のH+計算値:358.23;実測値:358.20。
ステップ2:メチルN-[(1S)-2-メチル-1-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル]プロピル]カルバメート;ジHCl塩の合成:次いで、ステップ1からのtert-ブチル(3S)-4-[(2S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(446mg、1.25mmol)を、DCM(3.0mL)に溶解し、室温にて3時間、1,4-ジオキサン中4N HCl(1.25mL)で処理した。反応物を濃縮し、EtOAc(3×4.0mL)と共蒸発させて、表題化合物(270mg)を得た。LCMS-ESI+(m/z):C12H23N3O3のH+計算値:258.17;実測値:258.17。
ステップ3:実施例285の合成:実施例109、中間体285-2およびDIEAを使用して、実施例75の合成と同じ手順に従った。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H),
4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 5H), 3.31 - 3.24 (m, 5H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 1.67 (m, 12H), 1.49 - 1.30 (m, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 5H), 1.03 - 0.89 (m, 7H).
LCMS-ESI+ (m/z): H+ C45H61ClN6O8Sの計算値: 881.40; 実測値: 880.97.
(実施例286)
Hz, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H),
4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 5H), 3.31 - 3.24 (m, 5H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 1.67 (m, 12H), 1.49 - 1.30 (m, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 5H), 1.03 - 0.89 (m, 7H).
LCMS-ESI+ (m/z): H+ C45H61ClN6O8Sの計算値: 881.40; 実測値: 880.97.
(実施例286)
実施例286は、1-(アゼチジン-3-イル)-3-メトキシ-アゼチジンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 8.4, 7.5 Hz, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz,
1H), 3.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.07
(dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.41
(m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 14.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 17.7, 9.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN5O6Sの計算値: 766.33; 実測値: 766.11.
(実施例287)
1H), 3.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.07
(dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.41
(m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 14.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 17.7, 9.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN5O6Sの計算値: 766.33; 実測値: 766.11.
(実施例287)
実施例286は、1-(アゼチジン-3-イル)-4-メトキシ-ピペリジンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 3H),
4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.93 - 3.55 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 3H), 2.90
- 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 25.4, 10.7 Hz, 4H), 2.04 - 1.60 (m, 8H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H56ClN5O6Sの計算値: 794.36; 実測値: 794.05.
(実施例288)
4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.93 - 3.55 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 3H), 2.90
- 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 25.4, 10.7 Hz, 4H), 2.04 - 1.60 (m, 8H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H56ClN5O6Sの計算値: 794.36; 実測値: 794.05.
(実施例288)
実施例288は、2-フルオロピラジンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J
= 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.6,
5.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24
(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.81 (m, 6H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 27.4, 14.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 15.0, 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN7O7Sの計算値: 830.3; 実測値: 829.7.
(実施例289)
= 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.6,
5.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24
(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.81 (m, 6H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 27.4, 14.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 15.0, 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H48ClN7O7Sの計算値: 830.3; 実測値: 829.7.
(実施例289)
中間体290-1の合成:中間体359-4(35.0mg、0.0585mmol)をEtOH(10.0mL)に室温で溶解し、PtO2(16.0mg)を添加し、得られた混合物を脱気し、水素バルーン下で1時間水素化した。次いで、反応物を0.45μm PTFEディスクフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、359-4を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m,
2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H),
3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
15.2, 9.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.23 (m, 7H),
1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C32H42ClN3O4の計算値:
600.26; 実測値: 600.14.
= 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m,
2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H),
3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
15.2, 9.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.23 (m, 7H),
1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C32H42ClN3O4の計算値:
600.26; 実測値: 600.14.
実施例290の合成:中間体290-2(10.0mg、0.0137mmol)および3-メトキシ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸(2.79mg、0.0179mmol)を、室温にてDCM(1.0mL)中で混合した。この撹拌混合物に、EDCI.HCl(3.41mg、0.0179mmol)およびDMAP(2.18mg、0.0179mmol)、続いてDIEA(5.32mg、0.041mmol)を添加した。新たに形成された混合物を室温で2日間撹拌し、次いでこれを濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31
- 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m,
2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.51 - 2.20 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.33 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H48ClN5O6Sの計算値: 738.30; 実測値: 737.88.
(実施例291)
- 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m,
2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.51 - 2.20 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.33 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H48ClN5O6Sの計算値: 738.30; 実測値: 737.88.
(実施例291)
実施例291は、1-ヨード-2-メトキシエタンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23
- 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 8H), 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.58 -
3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1 Hz, 1H),
1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClFN5O8Sの計算値: 810.3; 実測値: 810.0.
(実施例292)
- 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 8H), 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.58 -
3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1 Hz, 1H),
1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClFN5O8Sの計算値: 810.3; 実測値: 810.0.
(実施例292)
実施例292は、アゼチジン-3-イル-ジメチルカルバメートビス-塩酸(trans-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチルジメチルカルバメートの代わりにtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートから出発してtrans-3-アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス-塩酸(実施例360-ステップ1/2)と同じ様式で調製した)および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H),
6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 4H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN5O7Sの計算値: 768.31; 実測値: 767.73.
(実施例293)
= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H),
6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 4H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN5O7Sの計算値: 768.31; 実測値: 767.73.
(実施例293)
ステップ1:N-(tert-ブチルグリシル)-N-メチルグリシン(293-1)の調製。0℃のDCM(10mL)中のN-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(tert-ブチル)グリシル)-N-メチルグリシン(600mg、1.98mmol)の溶液に、TFA(2mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、これを濃縮乾固し、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS-ESI+:C9H18N2O3の[M+H]+計算値:203.14;実測値:203.10。
ステップ2:粗中間体293-1(0.4g、1.98mmol)に、1.0M Na2CO3水溶液(6mL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、ジオキサン(12mL)中の9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(Fmoc-Cl)(1.03g、3.97mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで1.0N HCl(13mL)水溶液でpH値2に中和した。次いで、これをEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、DCM中0~10%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体293-2を得た。LCMS-ESI+:C24H28N2O5の[M+H]+計算値:425.21;実測値:425.19。
ステップ3:中間体293-3は、中間体293-2および実施例359を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+:C62H72ClN7O10Sの[M+H]+計算値:1142.48;実測値:1142.08。
ステップ4:DMF(1.2mL)中の中間体293-3(22mg、0.20mmol)の溶液に、ピペリジン(0.3mL)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、LC/MSは、これが完了したことを示した。0.5mlの水を添加して反応物をクエンチした。粗混合物をMeOH(2mL)で希釈し、RP-HPLC(30~100%勾配、0.1%TFA)により精製して、実施例293を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 16.8, 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J= 37.1, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 4.03 - 3.84 (m, 5H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d,
J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 1.17 (q, J = 3.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C47H62ClN7O8Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.20.
(実施例294)
ール-d4) δ 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 16.8, 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J= 37.1, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 4.03 - 3.84 (m, 5H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d,
J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 1.17 (q, J = 3.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C47H62ClN7O8Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.20.
(実施例294)
実施例291は、4-(2-ヨードエチル)モルホリンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz,
1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 15.3, 8.7
Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 9H), 3.99 - 3.76 (m, 8H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H57ClFN6O8Sの計算値: 865.4; 実測値: 865.4.
(実施例296)
1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 15.3, 8.7
Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 9H), 3.99 - 3.76 (m, 8H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H57ClFN6O8Sの計算値: 865.4; 実測値: 865.4.
(実施例296)
実施例296は、ヨードエタンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 5H), 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 5H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
3.61 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H),
1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O7Sの計算
値: 780.3; 実測値: 780.1.
(実施例297)
3.61 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H),
1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H50ClN5O7Sの計算
値: 780.3; 実測値: 780.1.
(実施例297)
ステップ1:室温のDCE(1.0mL)中のtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.292mmol)および(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩(62.8mg、0.292mmol)の混合物に、トリエチルアミン(59.1mg、0.584mmol)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92.9mg、0.438mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物をMeOHと混合し、沈殿物を濾過し、濾液をcombiflash(4gのシリカゲル、0~10%2.0N MeOH/EtOAc)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、297-1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.73
- 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H),
2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J =
10.8, 2.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C15H27N3O3の計算値: 298.21; 実測値: 297.98.
- 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H),
2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J =
10.8, 2.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C15H27N3O3の計算値: 298.21; 実測値: 297.98.
ステップ2:中間体297-1(53.2mg、0.179mmol)をDCM(1.0mL)に室温で溶解した。1,4-ジオキサン中4N HCl(0.224mL、0.894mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(3×2.0mL)と共蒸発させて、297-2を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.22 - 4.00 (m, 7H), 3.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 5H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.7
Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C10H19N3Oの計算値:198.15; 実測値: 198.15.
Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C10H19N3Oの計算値:198.15; 実測値: 198.15.
ステップ3:実施例297の合成:DCM(0.4mL)中の実施例109(10.0mg、0.0167mmol)の溶液に、アセトニトリル(2.0mL)を添加した。混合物に、DMAP(10.2mg、0.084mmol)および炭酸ジフェニル(28.6mg、0.134mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。撹拌混合物に、(9aS)-8-(アゼチジン-3-イル)-3,4,6,7,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン三塩酸塩(20.5mg、0.069mmol)、続いてDIEA(32.4mg、0.25mmol)を添加した。次いで、反応物を50℃で5時間加熱した後、これを濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、Gilson逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残留物を水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.02
- 5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =
14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 5H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.46
(m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 13H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 2.00 - 1.68 (m, 7H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H57N6O6Sの計算値: 821.37; 実測値: 821.07.
(実施例298)
MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.02
- 5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =
14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 5H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.46
(m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 13H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 2.00 - 1.68 (m, 7H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H57N6O6Sの計算値: 821.37; 実測値: 821.07.
(実施例298)
実施例298は、実施例279を使用して、実施例280と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 4.09 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
3.61 (s, 1H), 3.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.9 (m, 2H), 1.76 (m, 4H),
1.67 - 1.39 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C38H48ClN5O7Sの計算値: 754.3; 実測値: 754.1.
(実施例298)
J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 4.09 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H),
3.61 (s, 1H), 3.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.9 (m, 2H), 1.76 (m, 4H),
1.67 - 1.39 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ C38H48ClN5O7Sの計算値: 754.3; 実測値: 754.1.
(実施例298)
実施例299は、実施例279を使用して、実施例280と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 7H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.77 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 (q, J = 11.3, 9.2 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN5O7Sの計算値: 768.3; 実測値: 768.1.
(実施例300)
1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 7H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.77 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 (q, J = 11.3, 9.2 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN5O7Sの計算値: 768.3; 実測値: 768.1.
(実施例300)
DCM(5mL)中の3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6mg、0.038mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(10.75mg、0.069mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(8.45mg、0.069mmol)の撹拌溶液に、実施例223(25mg、0.035mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMおよび水で希釈し、DCM中に抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例300を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 2.58 (m, 6H), 2.48 - 2.21 (m, 3H), 2.07 - 1.47 (m,
13H), 1.40 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.2
Hz, 2H), 0.96 - 0.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H55ClN6O8Sの計算値: 862.35; 実測値: 862.95.
(実施例301)
J = 14.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 2.58 (m, 6H), 2.48 - 2.21 (m, 3H), 2.07 - 1.47 (m,
13H), 1.40 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.2
Hz, 2H), 0.96 - 0.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H55ClN6O8Sの計算値: 862.35; 実測値: 862.95.
(実施例301)
実施例301は、ジメチルグリシンおよび実施例223を使用して、実施例404と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37
- 6.21 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H),
4.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 5H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 28.4, 13.1 Hz, 3H), 3.04 (s, 5H), 2.78 (d, J = 12.3 Hz, 5H), 2.49 - 2.15 (m, 5H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClN6O7Sの計算値: 807.32; 実測値: 806.99.
(実施例302)
- 6.21 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H),
4.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 5H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 28.4, 13.1 Hz, 3H), 3.04 (s, 5H), 2.78 (d, J = 12.3 Hz, 5H), 2.49 - 2.15 (m, 5H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClN6O7Sの計算値: 807.32; 実測値: 806.99.
(実施例302)
実施例302は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、7-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16
(ddd, J = 19.0, 8.6, 2.3 Hz, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.57 - 2.28 (m, 5H), 2.17 (dt, J = 30.1, 13.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 17.4, 9.1 Hz,
3H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O6Sの計算値: 776.32; 実測値: 776.29.
(実施例303)
(ddd, J = 19.0, 8.6, 2.3 Hz, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.57 - 2.28 (m, 5H), 2.17 (dt, J = 30.1, 13.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 17.4, 9.1 Hz,
3H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O6Sの計算値: 776.32; 実測値: 776.29.
(実施例303)
ステップ1:(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製:エチル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(640mg、4.44mmol)の溶液を、THF(44mL)中に懸濁させ、0℃に冷却し、NaH(213mg、8.88mmol)で処理した。15分後、ヨウ化メチル(1.38mL、22.2mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温した。1時間撹拌した後、EtOH(22mL)を慎重に添加し、続いて2M NaOH(22mL、44mmol)を添加した。次いで、反応混合物を65℃に加温し、この温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、10%HClを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(282mg)を得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.43 - 3.30 (m, 4H), 3.26 (dd, J =
10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 12.8, 10.4, 7.8, 5.2 Hz, 1H),
1.56 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.93 (ddd, J = 8.2, 6.3, 4.3 Hz, 1H).
10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 12.8, 10.4, 7.8, 5.2 Hz, 1H),
1.56 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.93 (ddd, J = 8.2, 6.3, 4.3 Hz, 1H).
ステップ2:実施例303の調製:(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(112mg、0.861mmol)をPhMe(1mL)中に懸濁させ、次いでジフェニルホスホリルアジド(0.18mL、0.84mmol)およびトリメチルアミン(0.14mL、1.0mmol)で処理した。撹拌反応混合物を80℃に加熱し、次いで室温に冷却した。実施例109(50mg、0.084mmol)を添加し、撹拌反応混合物を50℃に4時間加熱した。完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液、5%クエン酸およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(0%~40%MeOH/EtOAc)により精製し、次いでHPLCにより再精製して、実施例303を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 6.57 (m, 5H), 6.00 (dt, J = 14.0, 6.7
Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 41.7, 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.40 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.49 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.38 - 3.18 (m, 5H), 3.18 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.52 (m, 3H), 2.52 - 2.08 (m, 5H),
2.08 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H);
実測値: 725.8 (M+H).
(実施例304)
Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 41.7, 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.40 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.49 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.38 - 3.18 (m, 5H), 3.18 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.52 (m, 3H), 2.52 - 2.08 (m, 5H),
2.08 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.3 (M+H);
実測値: 725.8 (M+H).
(実施例304)
ステップ1:水素化ホウ素ナトリウム(494mg、13.1mmol)を、メタノール(10mL)中の5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸(500mg、3.27mmol)の溶液に添加した。2時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(494mg、13.1mmol)を添加した。5時間後、反応物を水(5mL)でクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。水相をACNで希釈し、凍結乾燥に供して、5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ナトリウム塩を得た。
ステップ2:上記からの5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ナトリウム塩(507mg、3.27mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)およびN-メチル-2-ピロリドン(10mL)中に懸濁させた。鉱油中の水素化ナトリウム60%懸濁液(250mg、6.54mmol)を添加した。5分後、ヨードメタン(0.61mL、9.8mmol)を添加した。16時間後、鉱油中の水素化ナトリウム60%懸濁液(250mg、6.54mmol)を添加した。5分後、ヨードメタン(0.61mL、9.8mmol)を添加した。4日後、反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)、5%塩化リチウム(2×)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、メチル5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
ステップ3:1N水酸化リチウムの溶液(2.0mL、2.0mmol)を、メタノール(10mL)中のメチル5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(138mg、0.75mmol)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間撹拌した。反応物を冷却し、pHを1N塩酸で2に調整した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
実施例304は、5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 4.47
- 4.33 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.12 (m, 4H),
1.94 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H49ClN4O6Sの計算値: 749.31 (M+H); 実測値: 749.85 (M+H).
(実施例305)
MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 4.47
- 4.33 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.12 (m, 4H),
1.94 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C40H49ClN4O6Sの計算値: 749.31 (M+H); 実測値: 749.85 (M+H).
(実施例305)
ステップ1:305-1の合成:室温のMeOH(1.0mL)中の3-アミノ-1-メチル-シクロブタンカルボン酸(250mg、1.94mmol)の混合物に、1,4-ジオキサン中4N HCl(1.94mL、7.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(3×)と共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、305-1を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
δ 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
ステップ2:実施例305は、実施例109および305-1およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H),
4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.23
- 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.71 (m, 7H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C40H51ClN4O7Sの計算値: 767.32; 実測値: 766.77.
(実施例306)
4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.23
- 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.71 (m, 7H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C40H51ClN4O7Sの計算値: 767.32; 実測値: 766.77.
(実施例306)
実施例306は、(S)-2-(メトキシメチル)オキシランを(R)-2-(メトキシメチル)オキシランの代わりに使用して、実施例214と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 5H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.4,
5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.96 - 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 791.0.
(実施例307)
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J
= 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 5H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.4,
5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.96 - 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 791.0.
(実施例307)
実施例307は、(1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロブタン-1-アミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 20.9,
8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 19.9, 7.0 Hz, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (d, J = 35.2 Hz, 4H), 2.20 (dd, J = 23.2, 5.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H),
1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.61 (s, 1H), 0.12 (d, J = 12.1
Hz, 1H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値:738.84.
(実施例308)
8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 19.9, 7.0 Hz, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (d, J = 35.2 Hz, 4H), 2.20 (dd, J = 23.2, 5.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H),
1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.61 (s, 1H), 0.12 (d, J = 12.1
Hz, 1H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値:738.84.
(実施例308)
実施例308は、実施例109および1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(実施例309-ステップ1と同様の手順を使用して5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸およびモルホリンから調製した)を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =
8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, j = 12.9, 2.1 Hz, 2H), 6.77
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz,
1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (dd, J
= 14.7, 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 1H), 2.34 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H),
1.96-1.79 (m, 3H), 1.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C43H54ClN5O6Sの計算値: 804.35 (M+H); 実測値: 804.56 (M+H).
(実施例309)
8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, j = 12.9, 2.1 Hz, 2H), 6.77
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz,
1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (dd, J
= 14.7, 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 1H), 2.34 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H),
1.96-1.79 (m, 3H), 1.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C43H54ClN5O6Sの計算値: 804.35 (M+H); 実測値: 804.56 (M+H).
(実施例309)
ステップ1:1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを、テトラヒドロフラン(3mL)中の5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸(50mg、0.327mmol)の溶液に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(346mg、9mmol)およびメタノール(0.5mL)を添加した。2時間後、反応物を水(2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)でクエンチした。溶液を分取HPLCに供した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥に供して、1-メチル-5-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
4.64 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.1
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.81 (s, 5H).
4.64 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.1
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.81 (s, 5H).
ステップ2:実施例308は、実施例109および1-メチル-5-((4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 14.4, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 3H),
6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.0, 7.6
Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.9 Hz,
2H), 4.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 4.01
(s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 0H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.76 (dq, J = 16.7, 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.30 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 1.84 (s, 0H), 1.40 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1
Hz, 3H). LCMS-ESI+: C46H59ClN6O6Sの計算値: 859.39 (M+H); 実測値: 859.46
(M+H).
(実施例310)
δ 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 14.4, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 3H),
6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.0, 7.6
Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.9 Hz,
2H), 4.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 4.01
(s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 0H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.76 (dq, J = 16.7, 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.30 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 1.84 (s, 0H), 1.40 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1
Hz, 3H). LCMS-ESI+: C46H59ClN6O6Sの計算値: 859.39 (M+H); 実測値: 859.46
(M+H).
(実施例310)
実施例310は、(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 1H), 5.83 (td, J = 57.3,
4.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J =
22.7, 18.6, 10.0 Hz, 3H), 2.45 (dt, J = 34.4, 13.8 Hz, 3H), 2.21
(dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 21.0, 8.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 1H). LCMS-ESI+: LCMS-ESI+の計算値: C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.13 (M+H).
(実施例311)
4.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J =
22.7, 18.6, 10.0 Hz, 3H), 2.45 (dt, J = 34.4, 13.8 Hz, 3H), 2.21
(dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 21.0, 8.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 1H). LCMS-ESI+: LCMS-ESI+の計算値: C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.13 (M+H).
(実施例311)
実施例311は、(1S,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 57.6, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.65 (d,
J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dq, J = 27.3, 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.85
(m, 2H), 1.76 (ddt, J = 28.8, 18.5, 9.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.92 - 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+: C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.02 (M+H).
(実施例312)
J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dq, J = 27.3, 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.85
(m, 2H), 1.76 (ddt, J = 28.8, 18.5, 9.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.92 - 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+: C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.02 (M+H).
(実施例312)
実施例312は、(1R,2S)-2-メトキシ-2-メチルシクロプロパン-1-アミン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。立体化学は任意に割り当てるが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H),
5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30
- 3.25 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.74
(m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H),
1.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d,
J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31 (M+H); 実測値: 726.03 (M+H).
(実施例313)
ル-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H),
5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30
- 3.25 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.74
(m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H),
1.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d,
J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31 (M+H); 実測値: 726.03 (M+H).
(実施例313)
実施例313は、(1S,2R)-2-メトキシ-2-メチルシクロプロパン-1-アミン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例312と同様の様式で調製した。立体化学は任意に割り当てるが、絶対ではない。LCMS-ESI+:C38H49ClN4O6Sの計算値:725.31(M+H);実測値:726.20(M+H)。
(実施例314)
(実施例314)
ステップ1:314-1の合成:室温のDCM(6.0mL)中のメチル3-アミノ-1-メチル-シクロブタンカルボキシレートHCl塩(248mg、1.38mmol)の混合物に、DIEA(537mg、4.15mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(362mg、1.66mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに再溶解し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空ラインでさらに乾燥させて、314-1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 4H),
1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).
1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).
ステップ2:314-2の合成:314-1(337mg、1.39mmol)をTHF(7.0mL)に溶解し、0℃に冷却し、THF中1.0Nスーパーヒドリド(2.77mL、2.77mmol)を添加した。反応物を、氷が溶けるに従って室温まで終夜加温した。反応物を飽和NH4Clでゆっくりとクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をcombiflash(12gのシリカゲル、0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、ELS検出器により検出した。所望の画分を合わせ、濃縮して、314-2(110.0mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18
- 4.08 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.09
- 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 - 1.09
(m, 3H).
- 4.08 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.09
- 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 - 1.09
(m, 3H).
ステップ3:314-3の合成:314-2(110mg、0.51mmol)を、室温にて1時間、DCM(2.0mL)および1,4-ジオキサン中4N HCl(0.5mL)で処理した。反応物を濃縮し、EtOAc(3×3.0mL)と共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、314-3を得た。
ステップ4:実施例314は、実施例109および314-3およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 1H),
5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H),
3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m,
2H), 2.59 - 2.39 (m, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 6H), 1.98 - 1.74 (m, 8H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.88.
(実施例315)
5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H),
3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m,
2H), 2.59 - 2.39 (m, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 6H), 1.98 - 1.74 (m, 8H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.88.
(実施例315)
実施例315は、中間体316-3および実施例109を使用して、実施例316と同じ様式で合成した。cisシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。LCMS-ESI+(m/z):C38H49ClN4O6Sの[M+H]+計算値:725.3134;実測値:724.89。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.10 -
3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7
Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.54 - 2.29 (m, 3H), 2.25 -
2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H).
(実施例316)
δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.10 -
3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7
Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.54 - 2.29 (m, 3H), 2.25 -
2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H).
(実施例316)
ステップ1:トリエチルアミン(4当量、13.8mmol、1.92mL)およびTHF(15mL)中のrac-[(1R*,2S*)-2-アミノシクロプロピル]メタノール(1当量、3.44mmol、300mg)の溶液を、(4-ニトロフェニル)[(1S)-1-フェニルエチル]カーボネート(1当量、3.44mmol、989mg)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物をジアステレオマー316-2/316-3の混合物(375mg)として得た。ジアステレオマー混合物をキラルSFC(ICカラム、15%EtOH)により精製して、316-2(RT=1.52分;186mg)および316-3(RT=1.14分;191mg)を得た。316-2および316-3の絶対立体化学は決定されず、任意に示される。
中間体316-2: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.81 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 0.93 (ddd, J = 9.3, 7.2, 5.7 Hz, 1H), 0.28 (td, J = 6.3, 4.2
Hz, 1H).
Hz, 1H).
中間体316-3: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 - 2.94 (bs, 1H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (ddp, J = 13.6, 6.7, 4.0, 3.4 Hz, 1H), 0.93 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 0.25 (d,
J = 5.5 Hz, 1H).
J = 5.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (ddp, J = 13.6, 6.7, 4.0, 3.4 Hz, 1H), 0.93 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 0.25 (d,
J = 5.5 Hz, 1H).
ステップ2:CH2Cl2(0.75mL)中の中間体316-2(1当量、0.149mmol、35mg)の溶液に、粉末モレキュラーシーブ、4Å(1重量当量、35mg)、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(2.5当量、0.372mmol、79.7mg)および1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(2当量、0.298mmol、44.0mg)を順次添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、セライトに通して濾過し、EtOAcで溶出した。濾液を1N HCl、水、およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の中間体316-4を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.26 (m, 5H), 5.82
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 4.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.4,
6.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (tdd, J =
6.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (ddt, J =
15.1, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 1.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.50 (q, J =
5.4 Hz, 1H).
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 4.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.4,
6.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (tdd, J =
6.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (ddt, J =
15.1, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 1.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.50 (q, J =
5.4 Hz, 1H).
ステップ3:中間体316-4を4N HCl/ジオキサン(1.5mL)で処理し、密封し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をアルゴンのストリーム下で濃縮し、次いで高真空下で30分間さらに乾燥させて、粗中間体316-5を得、これを直接ステップ4に用いた。
ステップ4:4ドラムバイアルに、実施例109(1当量、0.017mmol、10mg)、炭酸ジフェニル(6当量、0.10mmol、21.5mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(4当量、0.067mmol、8.2mg)およびMeCN(0.75mL)を入れた。反応バイアルを密封し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をトリエチルアミン(25当量、0.42mmol、0.06mL)で処理し、ステップ3からの粗中間体316-5と合わせ、50℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取HPLC(水中60~100%MeCN、0.1%TFA)により精製して、実施例316を得た。cisシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。LCMS-ESI+(m/z):C38H49ClN4O6Sの[M+H]+計算値:725.3134;実測値:724.74。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25
(m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 -
2.67 (m, 3H), 2.54 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.29 (p, J = 7.5 Hz,
1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.7 Hz,
1H), 0.50 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
(実施例317)
ール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25
(m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 -
2.67 (m, 3H), 2.54 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.29 (p, J = 7.5 Hz,
1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.7 Hz,
1H), 0.50 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
(実施例317)
実施例317は、実施例109および(1S,2R)-2-メトキシシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。トリエチルアミン(40当量)も反応混合物に添加した(ステップ2)。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.98。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd,
J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.9
Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd,
J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.64 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 8.2, 6.8 Hz,
1H), 0.55 (q, J = 4.6 Hz, 1H).
(実施例318)
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd,
J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.9
Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd,
J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.64 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 8.2, 6.8 Hz,
1H), 0.55 (q, J = 4.6 Hz, 1H).
(実施例318)
実施例318は、実施例109および(1R,2S)-2-メトキシシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。トリエチルアミン(40当量)も反応混合物に添加した(ステップ2)。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.64。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd,
J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.9
Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd,
J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.56 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H).
(実施例319)
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd,
J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.9
Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz,
1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd,
J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.56 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H).
(実施例319)
ステップ1:丸底フラスコに、出発のエチル3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピラゾールカルボキシレート(100mg、0.588mmol)を入れた。フラスコを高真空下に5分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。DMF(3mL)を添加し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、27mg、1.2当量)を20℃で添加した。フラスコを20℃で60分間撹拌し、次いで4-(2-ヨードエチル)モルホリン(184mg、1.3当量)を添加した。反応物を80℃で16時間撹拌した。反応物を加熱から取り出し、20℃に冷却し、次いで反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に5回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、120mgの粗生成物を得た。粗生成物のシリカゲルTLC(95:5 ジクロロメタン:メタノール)は、出発アミノピラゾール(Rf約0.60)の完全な消費および1つの新しいUV活性生成物(Rf0.50)を示した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製した。主要UV活性生成物は5%ジクロロメタンで溶出した。画分をシリカゲルTLCによりアッセイした。主要UV活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル1-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(120mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H21N3O4の計算値: 284.2; 実測値: 284.1.
ステップ2:エチル1-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(120mg、0.424mmol)を入れたガラススクリュートップバイアルに、THF(4.2mL)、次いで水酸化ナトリウム(水中2M、0.96mL)を添加した。得られた混合物を、60℃に加温した金属加熱ブロック中で12時間激しく撹拌し、その時点でシリカゲルTLC(95:5 ジクロロメタン:メタノール)は、出発エチルエステルのほとんど完全な消費を示した。反応物を、pH紙によりpH4~5になるまで滴下添加した1N HCl(およそ2mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。次いで、水相を真空中で濃縮して、未確認量の塩化ナトリウムで汚染されている、NMRによると少なくとも純度95%の1-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た(60mg)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.5 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z) : [M+H]+ C11H17N3O4の計算値: 256.1; 実測値: 256.1
ステップ3:実施例319は、1-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.66 (dtt, J = 13.0, 9.4, 4.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.88
(dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H),
3.71 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 3H), 2.52 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.41 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O7Sの計算値: 835.4; 実測値: 835.3.
(実施例320)
2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.66 (dtt, J = 13.0, 9.4, 4.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.88
(dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H),
3.71 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 3H), 2.52 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.41 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O7Sの計算値: 835.4; 実測値: 835.3.
(実施例320)
実施例320は、実施例109および4-メトキシピペリジンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt,
J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m,
2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 4H),
3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.54 -
2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.99
- 1.69 (m, 9H), 1.58 - 1.39 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.84.
(実施例321)
J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m,
2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 4H),
3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.54 -
2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.99
- 1.69 (m, 9H), 1.58 - 1.39 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.84.
(実施例321)
実施例321は、trans-2-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩および中間体266-2を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J
= 9.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 5.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78
- 5.64 (m, 1H), 4.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 66.1, 14.7 Hz, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.77 (d, J = 22.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (d,
J = 21.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.36 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 1H).
LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H43ClF2N4O5Sの計算値: 717.26; 実測値: 716.77.
(実施例322)
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J
= 9.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 5.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78
- 5.64 (m, 1H), 4.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 66.1, 14.7 Hz, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.77 (d, J = 22.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (d,
J = 21.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.36 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 1H).
LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H43ClF2N4O5Sの計算値: 717.26; 実測値: 716.77.
(実施例322)
実施例322は、(1R,3R)-3-メトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.56 (m, 9H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.81.
(実施例323)
DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.56 (m, 9H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H51ClN4O6Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.81.
(実施例323)
実施例323は、106-4を240-1の代わりに使用し、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を3-メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例244と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 4H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 1.53 (m, 15H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 717.5.
(実施例324)
(実施例324)
実施例324は、106-4を240-1の代わりに使用し、1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン塩酸塩を3-メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例244と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ
7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 6H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4,
10.4 Hz, 1H), 2.96 - 0.77 (m, 18H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 742.9.
(実施例325)
7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 6H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4,
10.4 Hz, 1H), 2.96 - 0.77 (m, 18H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 742.9.
(実施例325)
実施例325は、中間体359-4を106-4の代わりに使用して、実施例214と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.8, 6.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.32 - 3.42 (m,
12H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 1.39 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
(実施例326)
2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.8, 6.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.32 - 3.42 (m,
12H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 1.39 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
(実施例326)
実施例326は、中間体359-4を106-4の代わりに使用し、(S)-2-(メトキシメチル)オキシランを(R)-2-(メトキシメチル)オキシランの代わりに使用して、実施例214と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ
7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.35 - 3.85 (m, 8H), 3.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 1.65 (m, 15H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
(実施例327)
7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.35 - 3.85 (m, 8H), 3.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.84 - 1.65 (m, 15H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
(実施例327)
実施例327は、モルホリンを(R)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩の代わりに使用して、実施例229と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.67 - 1.71 (m, 35H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 -
1.42 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 3H). LCMS: 846.1.
(実施例328)
8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.67 - 1.71 (m, 35H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 -
1.42 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 3H). LCMS: 846.1.
(実施例328)
ステップ1:エチル(1S,2S)-2-ホルミルシクロプロパン-1-カルボキシレートの調製:DCM(4.0mL)中のエチルrac-(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(110mg、0.76mmol)、デス-マーチンペルヨージナン(388.34mg、0.92mmol)の反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1%Na2S2O4、飽和NaHCO3で洗浄し、DCMで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得た。
ステップ2:エチル(1S,2S)-2-(モルホリノメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製:DCM(3.0mL)中のエチル(1S,2S)-2-ホルミルシクロプロパン-1-カルボキシレート(100mg、0.7mmol)の溶液に、モルホリン(0.08mL、0.93mmol)を0℃で添加した。次いで、混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g、1.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン、次いで0~15%DCM/MeOH)により精製して、生成物を得た。
ステップ3:(1S,2S)-2-(モルホリノメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製:MeOH(2mL)およびH2O(0.5mL)中のエチル(1S,2S)-2-(モルホリノメチル)シクロプロパンカルボキシレート(80mg、0.375mol)、2M NaOH(0.38mL)の反応混合物を、45℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン(×3)と共沸させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。
ステップ4:実施例328の調製:トルエン(1.0mL)中の(1S,2S)-2-(モルホリノメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(60mg、0.32mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(94mg、0.341mmol)、トリメチルアミン(35mg、0.352mmol)の反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。混合物に、実施例109を添加し、反応混合物を45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相(reserve phase)HPLC(10~100%アセトニトリル/H2O、0.1%TFA含有)により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (q, J = 2.9, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J =
14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J
= 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (s,
4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.61 (m, 4H), 2.58 - 2.29 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 1.69 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 3H), 0.92 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H54ClN5O6Sの計算値: 780.35; 実測値: 780.39.
(実施例329)
14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J
= 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (s,
4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.61 (m, 4H), 2.58 - 2.29 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 1.69 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 3H), 0.92 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H54ClN5O6Sの計算値: 780.35; 実測値: 780.39.
(実施例329)
実施例329は、229-2を167-2の代わりに使用し、中間体359-4を106-4の代わりに使用して、実施例167と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 6.85 (m, 6H),
6.28 (s, 1H), 6.06 - 5.56 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.49 - 2.97 (m, 13H), 2.81 - 1.13 (m, 19H), 1.13 - 0.96 (m, 3H). LCMS: 777.4.
(実施例330)
6.28 (s, 1H), 6.06 - 5.56 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.49 - 2.97 (m, 13H), 2.81 - 1.13 (m, 19H), 1.13 - 0.96 (m, 3H). LCMS: 777.4.
(実施例330)
実施例330は、実施例109および4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジンを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.81 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.28
- 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 5H), 1.86 - 1.62 (m, 6H), 1.51 - 1.38
(m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H49ClF2N4O6Sの計算値: 775.30; 実測値: 774.79.
(実施例331)
- 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 5H), 1.86 - 1.62 (m, 6H), 1.51 - 1.38
(m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H49ClF2N4O6Sの計算値: 775.30; 実測値: 774.79.
(実施例331)
実施例331は、239-3を255-3の代わりに使用して、実施例255と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.61 - 6.91 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 6.17 - 5.58 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.24 - 2.88 (m, 12H), 4.05 (s, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.82 - 1.25 (m, 18H), 1.11 - 1.03 (m, 3H). LCMS: 835.3.
(実施例332)
1H), 7.61 - 6.91 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 6.17 - 5.58 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.24 - 2.88 (m, 12H), 4.05 (s, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.82 - 1.25 (m, 18H), 1.11 - 1.03 (m, 3H). LCMS: 835.3.
(実施例332)
ステップ1:メタノール(5mL)中の実施例358(25mg、0.033mmol)の撹拌溶液に、1NのNaOH(1mL)を添加し、室温で24時間撹拌した。1N HCl(1mL)を反応混合物に添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、中間体332-1を得た。
ステップ2:実施例332は、DCM中のEDCI/DMAPを使用して、中間体332-1をジメチルアミンとカップリングさせることにより合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.96 (dt,
J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 4.37 -
4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.38 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.29 - 1.47 (m,
9H), 1.28 (s, 14H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.7
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O6Sの計算値: 776.32; 実測値:
776.12.
(実施例333)
J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 4.37 -
4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.38 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.29 - 1.47 (m,
9H), 1.28 (s, 14H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.7
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O6Sの計算値: 776.32; 実測値:
776.12.
(実施例333)
実施例333は、実施例109およびN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H50ClN5O5Sの[M+H]+計算値:724.3294;実測値:724.08。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例334)
(実施例334)
実施例334は、実施例109および(R)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C40H52ClN5O6Sの[M+H]+計算値:766.3400;実測値:766.10。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (dd, J =
14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.61
- 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.12
(m, 1H), 3.07 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H),
2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.29 (p, J = 8.9, 8.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.11
(d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例335)
J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (dd, J =
14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.61
- 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.12
(m, 1H), 3.07 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H),
2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.29 (p, J = 8.9, 8.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.11
(d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例335)
ステップ1:ピリジン中のtert-ブチル(trans-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)カルバメート(368mg、1.83mmol)およびN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(0.20mL、2.19mmol)の反応混合物を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、5mLの氷水を添加し、反応混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、水(30mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中0~60%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体335-1を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 6.27 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.54 - 2.38
(m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
(m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ2:中間体335-2(130mg、0.48mmol)をEtOAc(1mL)に溶解し、次いでジオキサン中4N HCl(4mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。窒素を吹き込んでバブリングしてHClを追い出し、溶媒を除去して、335-2を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:実施例335は、中間体335-2および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.34 -
4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 23.6, 12.1 Hz, 3H), 3.68 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.45 (d, J
= 18.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (q, J = 11.8, 10.2 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J =
6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C41H54ClN5O7Sの計算値: 796.34; 実測値: 795.87.
(実施例336)
1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.34 -
4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 23.6, 12.1 Hz, 3H), 3.68 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.45 (d, J
= 18.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (q, J = 11.8, 10.2 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J =
6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C41H54ClN5O7Sの計算値: 796.34; 実測値: 795.87.
(実施例336)
ステップ1:ピリジン中のtert-ブチル(cis-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)カルバメート(515mg、2.56mmol)およびN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(0.31mL、3.33mmol)の反応混合物を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、5mLの氷水を添加し、反応混合物をエチルエーテル(70mL)で希釈し、水(30mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中30~80%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体336-1を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 6.24 (s, 1H), 3.98 (m,
3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ステップ2:中間体336-2の調製。中間体336-1(165mg、0.61mmol)をEtOAc(1mL)に溶解し、次いでジオキサン中4N HCl(4mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。窒素を吹き込んでバブリングしてHClを追い出し、溶媒を除去して、336-2を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:実施例336は、中間体336-2および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4/クロロホルム-d (3/1)) δ 7.66 (d, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 19.0, 12.5 Hz, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85
- 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 5H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 19.6, 9.7 Hz, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C41H54ClN5O7Sの計算値:
796.34; 実測値:795.84.
(実施例337)
8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 19.0, 12.5 Hz, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85
- 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 5H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 19.6, 9.7 Hz, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H]+ C41H54ClN5O7Sの計算値:
796.34; 実測値:795.84.
(実施例337)
ステップ1:80℃のアセトニトリル(8.0mL)中のメチル5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(400mg、2.61mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(982μL、10.5mmol)、および炭酸カリウム(722mg、5.22mmol)の激しく撹拌した混合物。210分後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~45%酢酸エチル)により精製して、337-1を得た。
ステップ2:水素化ホウ素ナトリウム(274mg、7.24mmol)を、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)中の337-1(510mg、2.41mmol)の撹拌溶液に0℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。20分後、酢酸エチル(125mL)を添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、2×80mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)に溶解し、得られた混合物を撹拌し、-20℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル(trimethylsilyle))アミド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、4.11mL、4.1mmol)
を、シリンジを介して添加した。10分後、ヨードメタン(342μL、5.48mmol)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。60分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)、ジエチルエーテル(65mL)、および酢酸エチル(65mL)を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物(2:1 v:v、100mL)および水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~45%酢酸エチル)により精製して、337-2を得た。
を、シリンジを介して添加した。10分後、ヨードメタン(342μL、5.48mmol)を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。60分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)、ジエチルエーテル(65mL)、および酢酸エチル(65mL)を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物(2:1 v:v、100mL)および水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~45%酢酸エチル)により精製して、337-2を得た。
ステップ3:水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、3.18mL、6.4mmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)およびメタノール(3.0mL)中の337-3(248mg、1.09mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。2時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液(2.0M、3.5mL)、水(5mL)、およびブライン(20mL)を順次添加した。水層をジクロロメタン(2×)および酢酸エチル(30mL)で順次抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、337-3を得た。
ステップ4:3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(6.7mg、35μmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の106-4(7.0mg、12μmol)、X-3(5.0mg、23μmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(4.3mg、35μmol)の撹拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を45℃に加熱した。60分後、酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層をクエン酸水溶液(5重量%、30mL)および水(30mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製して、不純な実施例337を得た。不純な生成物を、C18-逆相シリカゲル(水中0~100%アセトニトリル)上で精製して、実施例337を得た。1H NMR (400
MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 - 6.06 (m, 1H), 5.75 - 5.44 (m, 1H), 4.72
- 3.02 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86
- 1.18 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 815.1 (M+Na)+.
(実施例338)
MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 - 6.06 (m, 1H), 5.75 - 5.44 (m, 1H), 4.72
- 3.02 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86
- 1.18 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 815.1 (M+Na)+.
(実施例338)
実施例338は、1-ブロモ-3-メトキシプロパンを1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに使用して、実施例337と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 - 6.06 (m, 1H), 5.69 - 5.46 (m, 1H),
4.57 - 2.97 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H),
2.96 - 1.18 (m, 18H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 829.1 (M+Na)+.
(実施例339)
アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 - 6.06 (m, 1H), 5.69 - 5.46 (m, 1H),
4.57 - 2.97 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H),
2.96 - 1.18 (m, 18H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 829.1 (M+Na)+.
(実施例339)
実施例339は、5-(メトキシメチル)-4-メチルフラン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例106と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
アセトン-d6) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (br s,
1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 - 3.99
(m, 2H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H),
3.38 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H) 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.25 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN3O7Sの計算値: 750.29; 実測値:
749.94.
(実施例340)
アセトン-d6) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (br s,
1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 - 3.99
(m, 2H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H),
3.38 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H) 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.25 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.00 - 1.66 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN3O7Sの計算値: 750.29; 実測値:
749.94.
(実施例340)
実施例340は、1-メチル-2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-4-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例281と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27
(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 3H), 3.78 (t, J = 16.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 8H),
3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.75.
(実施例341)
(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 3H), 3.78 (t, J = 16.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 8H),
3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.75.
(実施例341)
実施例341は、5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-1-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例281と同じ様式で合成した。2つの異性体の混合物を分離し、立体化学は任意に割り当てたが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16
(dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.89 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.85 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 6H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.06 (m,
1H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 55.6, 20.6, 8.8 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 3H), 0.70 (dt, J = 21.3, 5.1 Hz, 1H. LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
(実施例342)
7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16
(dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.89 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.85 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 6H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.06 (m,
1H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 55.6, 20.6, 8.8 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 3H), 0.70 (dt, J = 21.3, 5.1 Hz, 1H. LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
(実施例342)
実施例342は、5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-1-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例281と同じ様式で合成した。立体化学は任意に割り当てたが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.22 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5
Hz, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (d, J
= 54.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 14.0 Hz ,2H), 1.91 - 1.57 (m, 5H), 1.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.12 - 0.93 (m, 4H), 0.70 (dt, J =
20.0, 5.1 Hz, 1H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
(実施例343)
Hz, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (d, J
= 54.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 14.0 Hz ,2H), 1.91 - 1.57 (m, 5H), 1.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.12 - 0.93 (m, 4H), 0.70 (dt, J =
20.0, 5.1 Hz, 1H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H49ClN4O6Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
(実施例343)
ステップ1:中間体343-1の調製:メタノール(20mL)中の中間体359-2(1.4g、1.83mmol)の撹拌溶液に、水(2mL)、K2CO3(1.7g、18.3mmol)を添加し、60℃で24時間撹拌した。さらに水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。
ステップ2:DCM(5mL)中の中間体184-1(0.72g、1.1mmol)の撹拌溶液に、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(200mg、1.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(397mg、2.5mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(312mg、2.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー 0~10%DCM/MeOH上で精製して、中間体343-2を得た。
ステップ3:1,2-ジクロロエタン(38mL)中の中間体343-2(100mg、0.13mmol)、Hoveyda-Grubbs II(33mg、0.039mmol)およびTFA(44mg、0.39mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例343を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 2H), 2.93
- 2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.18 - 1.72 (m, 10H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
(実施例344)
0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例343を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 2H), 2.93
- 2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.18 - 1.72 (m, 10H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
(実施例344)
実施例344は、中間体359-4を106-4の代わりに使用して、実施例344と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.95 - 5.81 (m,
1H), 5.74 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 3.31 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19
(dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 1.40 (m, 15H), 1.55 (d, J =
7.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 3H). LCMS: 791.0.
(実施例345)
1H), 5.74 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 3.31 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19
(dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 1.40 (m, 15H), 1.55 (d, J =
7.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 3H). LCMS: 791.0.
(実施例345)
実施例345は、中間体359-4を106-4の代わりに使用し、(S)-2-(メトキシメチル)オキシランを(R)-2-(メトキシメチル)オキシランの代わりに使用して、実施例214と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ
7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H),
5.96 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 4.92 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 - 3.33 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 3.05 - 1.41
(m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 3H). LCMS:
791.0.
(実施例346)
7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H),
5.96 - 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 4.92 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 - 3.33 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 3.05 - 1.41
(m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 3H). LCMS:
791.0.
(実施例346)
実施例346は、3-(メトキシメチル)アゼチジン塩酸塩、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.87 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 3.01 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.57 (m, 7H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 725.06.
(実施例347)
(実施例347)
実施例347は、(S)-3-メトキシピロリジン、トリエチルアミンおよび実施例109を使用して、実施例75と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m,
4H), 3.84 - 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd,
J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.56 (m, 8H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z):
[M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 725.00.
(実施例348)
δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m,
4H), 3.84 - 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd,
J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.56 (m, 8H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z):
[M+H]+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 725.00.
(実施例348)
実施例348は、実施例109および1-(アゼチジン-3-イル)イミダゾール二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C39H47ClN6O5Sの[M+H]+計算値:747.3090;実測値:747.13。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.16 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 -
6.87 (m, 2H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.35 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m,
2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.43 (t,
J = 12.7 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例349)
6.87 (m, 2H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.35 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m,
2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.43 (t,
J = 12.7 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例349)
実施例349は、実施例109および4-(アゼチジン-3-イル)モルホリン二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C40H52ClN5O6Sの[M+H]+計算値:766.3400;実測値:765.95。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 5H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87
- 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (p, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例350)
3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87
- 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (p, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例350)
実施例350は、実施例109および(3R)-3-メトキシピロリジン;塩酸塩およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01 - 5.91 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.85
(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 1.67 (m, 12H), 1.50 - 1.39 (m, 1H),
1.18 - 1.11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.95.
(実施例351)
ノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01 - 5.91 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.85
(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 1.67 (m, 12H), 1.50 - 1.39 (m, 1H),
1.18 - 1.11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H49ClN4O6Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.95.
(実施例351)
実施例351は、3-(ジフルオロメチル)アゼチジンおよび実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.32 - 5.87 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 5H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J
= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz,
1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.3; 実測値: 730.8.
(実施例352)
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.32 - 5.87 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 5H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J
= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz,
1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClF2N4O5Sの計算値: 731.3; 実測値: 730.8.
(実施例352)
実施例352は、実施例109および3-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン二塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H48ClN5O6Sの[M+H]+計算値:774.3087;実測値:773.82。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 27.1, 11.3 Hz, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,
1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H),
4.51 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m,
4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H),
3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例353)
1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H),
4.51 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m,
4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H),
3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(実施例353)
ステップ1:氷水浴中のDCM(5mL)中の中間体343-2(145mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(241mg、0.56mmol)を一度に添加した。反応物を室温で加温し、30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、中間体353-1を得た。
ステップ2:1,2-ジクロロエタン(19mL)中の中間体353-1(50mg、0.06mmol)、Hoveyda-Grubbs II(16.6mg、0.020mmol)およびTFA(22mg、0.19mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィー 0~10%DCM/MeOH上で精製して、中間体353-2を得た。
ステップ3:0℃のメタノール(2mL)およびCeCl3(16mg、0.065mmol)中の中間体174-2(16mg、0.022mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(1.2mg、0.033mmol)を少量ずつ添加し、0℃で1時間撹拌した。混合物を10%塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機溶媒を、エバポレーターを使用して除去した。残った水溶液を酢酸エチルによる2回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例353を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.63
(s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 4.11 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 3.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.26
(d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.09 (d, J = 15.0 Hz, 5H), 1.98 - 1.67 (m, 4H),
1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 3H), 0.72 - 0.45 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
(実施例354)
(s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 4.11 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 3.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.26
(d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.09 (d, J = 15.0 Hz, 5H), 1.98 - 1.67 (m, 4H),
1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 3H), 0.72 - 0.45 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
(実施例354)
実施例354は、3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジンをrac-(1R,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの代わりに使用して、実施例182と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.49 (t, J
= 74.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J =
15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6
Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2,
10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (tt,
J = 17.5, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J =
6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClF2N4O6Sの計算値: 747.27;
実測値: 746.28.
(実施例355)
= 74.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J =
15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6
Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2,
10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (tt,
J = 17.5, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J =
6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C37H45ClF2N4O6Sの計算値: 747.27;
実測値: 746.28.
(実施例355)
実施例355は、3-(2,2-ジフルオロエチル)アゼチジンおよび実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4
Hz, 1H), 4.21 (br, 3H), 4.08 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.70 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.3 - 3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 2H),
3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.3; 実測値: 744.8.
(実施例356)
δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4
Hz, 1H), 4.21 (br, 3H), 4.08 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.70 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.3 - 3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 2H),
3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClF2N4O5Sの計算値: 745.3; 実測値: 744.8.
(実施例356)
ステップ1:356-1の合成:室温のTHF(5.0mL)中のエチル3-ヒドロキシ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(200.0mg、1.18mmol)および1,3-ジオキソラン-2-イルメタノール(159mg、1.53mmol)の混合物に、トリ-N-ブチルホスフィン(butylphospine)(309mg、1.53
mmol)を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(309mg、1.53mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで70℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、combiflash(12gのシリカゲル、0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 5.24 (t, J
= 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
mmol)を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(309mg、1.53mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで70℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、combiflash(12gのシリカゲル、0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 5.24 (t, J
= 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ2:356-2の合成:EtOH中の中間体356-1(44.0mg、0.172mmol)を、60℃にて1時間、1N NaOH(0.21mL、0.21mmol)で処理した。追加の1N NaOH(1.72mL、1.72mmol)を添加し、反応混合物を連続的に5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(sodium suflate)で脱水
し、濾過し、濃縮して、356-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
7.85 (s, 1H), 5.24 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 4H), 3.75 (s, 3H).
し、濾過し、濃縮して、356-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
7.85 (s, 1H), 5.24 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 4H), 3.75 (s, 3H).
ステップ3:実施例356は、実施例109および356-2を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13 -
4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.54 - 2.36
(m, 3H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.97 - 1.71 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H50ClN5O8Sの計算値: 808.31; 実測値: 807.99.
(実施例357)
Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13 -
4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.54 - 2.36
(m, 3H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.97 - 1.71 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C41H50ClN5O8Sの計算値: 808.31; 実測値: 807.99.
(実施例357)
実施例357は、(1r,3r)-3-フルオロシクロブタン-1-アミン塩酸塩および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.62
(dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H),
2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (d,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C37H46ClFN4O5Sの計算値: 713.29; 実測値: 712.75.
(実施例358)
メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.62
(dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H),
2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (d,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C37H46ClFN4O5Sの計算値: 713.29; 実測値: 712.75.
(実施例358)
実施例358は、5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96 (dt, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 7H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.32 - 1.57 (m, 8H), 1.48 - 1.23
(m, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O7Sの計算値: 763.29 実測値: 763.12.
(実施例359)
方法1:
1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5,
2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96 (dt, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 7H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.32 - 1.57 (m, 8H), 1.48 - 1.23
(m, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H47ClN4O7Sの計算値: 763.29 実測値: 763.12.
(実施例359)
方法1:
ステップ1:テトラヒドロフラン中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(500mg、1.068mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(337mg、4.24mmol)および無水酢酸(545mg、5.34mmol)を添加した。混合物を60℃で終夜撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。固体をCH2Cl2に溶解し、0℃まで冷却した。この混合物に、激しく撹拌しながらSOCl2(2mL)を滴下添加した。混合物を0℃で撹拌し、これをゆっくりと室温に昇温させた。反応が完了した後、水を混合物に添加し、終夜激しく撹拌した。所望の生成物をDCM中に抽出した。有機相をMg2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、中間体359-1を得た。
ステップ2:DCM(10mL)中の359-1(200mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、N-((S)-アミノ((2R,3S)-3-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(110-2-2)(110mg、0.41mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(122mg、0.78mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(96mg、0.78mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー 20~80%EtOAc/ヘキサンにより精製して、中間体359-2を得た。
ステップ3:中間体359-3の合成:1,2-ジクロロエタン(90mL)中の中間体359-2(250mg、0.33mmol)、Hoveyda-Grubbs II(61mg、0.098mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を次のステップで使用した。
ステップ4:中間体359-4の調製:メタノール(10mL)中の中間体359-3(58mg、0.079mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)およびK2CO3(38mg、0.39mmol)を添加し、60℃で24時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。
ステップ5:実施例359は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および中間体359-4を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 - 7.66 (m, 3H), δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (d, J = 14.2 Hz, 2H),
3.07 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 2.25 - 1.67 (m, 10H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (t,
J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.10.
方法2
3.07 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 2.25 - 1.67 (m, 10H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (t,
J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.10.
方法2
ステップ1:tert-ブチルクロロジメチルシラン(4.5g、1.2当量)を、DMF(60mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-ヒドロキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボン酸(12g、24.9mmol)およびイミダゾール(2.2g、1.3当量)の溶液に添加した。2時間後、反応物をEtOAcで希釈し、水、5%LiCl水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~100%EtOAc/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、359-2-1(14.5g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m,
1H), 5.82 (ddd, J = 16.7, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 17.1,
1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.5,
4.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.86
(m, 2H), 1.77- 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, J = 9.3 Hz, 3H),
0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C34H46ClNO4Siの計算値: 596.3; 実測値: 596.2.
δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m,
1H), 5.82 (ddd, J = 16.7, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 17.1,
1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.5,
4.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.86
(m, 2H), 1.77- 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, J = 9.3 Hz, 3H),
0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+
C34H46ClNO4Siの計算値: 596.3; 実測値: 596.2.
ステップ2:中間体359-2-1(14.5g、24.3mmol)を、水酸化リチウム(2.3g、4当量)、水(97mL)、メタノール(100mL)およびテトラヒドロフラン(150mL)と合わせた。混合物を60℃で5時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、残った溶液を1N HCl水溶液(120mL)で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、中間体359-2-2を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 16.8, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 4H), 3.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J
= 4.5 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m,
1H), 2.06 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 12.9, 12.2 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (d, J = 4.5 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H44ClNO4Siの計算値: 582.3; 実測値: 582.5.
= 4.5 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m,
1H), 2.06 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 12.9, 12.2 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (d, J = 4.5 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H44ClNO4Siの計算値: 582.3; 実測値: 582.5.
ステップ3:中間体359-2-2(13.2g、22.7mmol)を中間体110-1-2(7.72g、1.05当量)と合わせ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.87g、1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(3.05g、1.10当量)、およびDCM(160mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(200mL)で希釈し、水(150mL)、飽和NaHCO3(150mL)および飽和NH4Cl(150mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~100%EtOAc/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体359-2-3を得た。LCMS-ESI+(m/z):C49H66ClN3O6SSiの[M+H]+計算値:888.4;実測値:889.6。
ステップ4:中間体359-2-3(16.2g、18.2mmol)を、DCM(300mL)およびトリフルオロ酢酸(100mL)と合わせ、室温で16時間撹拌した。上記試薬を合わせ、室温で16時間撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で除去した。残留物をDCM(100mL)で希釈した。この溶液を飽和NaHCO3(2×300mL)で洗浄した。水性物をDCM(50mL)で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体359-2-4を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 16.2, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 5.75 (dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H),
5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 3H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 -
3.48 (m, 1H), 3.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 2.81- 2.71 (m, 3H), 2.58 (dt, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H44ClN3O4Sの計算値: 626.3; 実測値: 626.8.
5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 3H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 -
3.48 (m, 1H), 3.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 2.81- 2.71 (m, 3H), 2.58 (dt, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H44ClN3O4Sの計算値: 626.3; 実測値: 626.8.
ステップ5:DCE(20mL)中の中間体359-2-4(300mg、0.48mmol)の溶液を、アルゴンで5分間脱気した。MgO(60mg、3.0当量)およびHoveyda-Grubbs II触媒(60mg、0.20当量)を添加した。混合物を撹拌し、10分間脱気した。混合物を70℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ACNを添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20~100%(20%MeOH/EtOAc)/ヘキサン)に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体359-4を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50
- 7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.81 (dd, J
= 16.1, 4.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.08 - 2.02
(m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.47 (dd, J = 18.1, 9.2
Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O4Sの計算値: 598.3; 実測値: 598.5.
- 7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.81 (dd, J
= 16.1, 4.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.08 - 2.02
(m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.47 (dd, J = 18.1, 9.2
Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O4Sの計算値: 598.3; 実測値: 598.5.
ステップ1:trans-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチルジメチルカルバメートの調製:tert-ブチルtrans-(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(1000.0mg、5.341mmol)を、60℃にて15時間、DCE(20mL)中のDMAP(1957.5mg、16.02mmol、3当量)およびDIPEA(3451.4mg、26.70mmol、5当量)の存在下、ジメチルカルバミン酸クロリド(1723.0mg、16.02mmol、3.0当量)で処理した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、全体をEtOAc(30mL×3)で抽出した。得られた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(13~50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、trans-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチルジメチルカルバメートを得た。
ステップ2:trans-3-アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス-塩酸の調製:trans-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチルジメチルカルバメート(114.2mg、0.442mmol)を、室温にて4N-HCl(6mL)で処理した。2時間後、溶媒を減圧下で除去して、trans-3-アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス-塩酸を得た。
ステップ3:実施例360は、trans-3-アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス-塩酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.16 (m, 7H), 2.89 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 2.75
(d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.64 - 1.55 (m, 16H), 1.38 (t, J = 12.6
Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H53ClN5O7Sの計算値: 782.33; 実測値: 781.74.
(実施例361)
(d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.64 - 1.55 (m, 16H), 1.38 (t, J = 12.6
Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H53ClN5O7Sの計算値: 782.33; 実測値: 781.74.
(実施例361)
実施例361は、3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.89 -3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.05
(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN4O6Sの計算値:
737.31; 実測値: 736.72.
(実施例362)
メタノール-d4) 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.89 -3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.67 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.05
(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H50ClN4O6Sの計算値:
737.31; 実測値: 736.72.
(実施例362)
4ドラムバイアルに、実施例109(1当量、0.025mmol、15mg)、炭酸ジフェニル(8当量、0.201mmol、43.0mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(5当量、0.125mmol、15.3mg)およびMeCN(0.75mL)を入れた。反応バイアルを密封し、室温で終夜撹拌した。別個のバイアル内で、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(10当量、0.251mmol、31.0mg)を、MeCN(0.5mL)およびトリエチルアミン(40当量、1.0mmol、0.14mL)で処理し、次いで反応混合物と合わせ、密封し、50℃に3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(水中60~100%MeCN、0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥して、所望の生成物である実施例362を得た。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.79。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30 -
3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 27.8, 14.4, 8.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.63 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 14.2, 10.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例363)
3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 27.8, 14.4, 8.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.63 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 14.2, 10.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例363)
実施例363は、実施例109および3-メトキシ-3-メチル-アゼチジン塩酸塩を使用して、実施例362と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C38H49ClN4O6Sの[M+H]+計算値:725.3134;実測値:724.90。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17
(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1
Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H),
3.97 (s, 2H), 3.88 - 3.54 (m, 6H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23
- 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例364)
(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1
Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H),
3.97 (s, 2H), 3.88 - 3.54 (m, 6H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23
- 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例364)
オーブン乾燥した4ドラムバイアルに、(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸(15当量、0.376mmol、39.2mg)、トルエン(0.75mL)、トリエチルアミン(16.5当量、0.414mmol、0.058mL)およびジフェニルホスホリルアジド(15当量、0.376mmol、0.081mL)を入れた。バイアルを密封し、予熱した砂浴中で85℃に2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、実施例109(1当量、0.025mmol、15mg)で処理し、密封し、45℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、半飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、1N HClで中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を分取HPLC(水中60~100%MeCN、0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥して、所望の生成物である実施例364を得た。LCMS-ESI+(m/z):C36H44ClFN4O5Sの[M+H]+計算値:699.2778;実測値:698.72。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 5.99 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 14.9,
6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 3.30 -
3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 20.9, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.67 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (dddd, J = 11.9, 7.8, 6.7, 5.3
Hz, 1H).
(実施例365)
メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 5.99 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 14.9,
6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 3.30 -
3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 20.9, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.01
- 1.67 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (dddd, J = 11.9, 7.8, 6.7, 5.3
Hz, 1H).
(実施例365)
実施例365は、中間体316-3(ステップ3において直接)および実施例109を使用して、実施例316と同じ様式で合成した。cisシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。LCMS-ESI+(m/z):C37H47ClN4O6Sの[M+H]+計算値:711.2978;実測値:710.84。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 5H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 17.7, 9.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 13.8 Hz,
1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (q, J
= 7.4 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
(実施例366)
1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (q, J
= 7.4 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
(実施例366)
実施例366は、実施例223、およびヨードエタンの代わりの4-(2-ヨードエチル)モルホリンを使用して、実施例367と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C43H55ClN6O7Sの[M+H]+計算値:835.4;実測値:835.0。
(実施例367)
(実施例367)
実施例223(10mg、0.014mmol)をDMF(0.1mL)に溶解した。NaHを室温で添加し、続いてヨードエタン(10当量)を添加した。反応混合物を金属加熱ブロックにより80℃に加熱した。反応の進行をLCMSによりモニターした。出発材料の完全な消費を観察したら、残留物をGilson逆相HPLC(60:40→100MeCN/H2O、0.1%TFA)により直接精製して、実施例367を得た。LCMS-ESI+(m/z):C39H48ClN5O6Sの[M+H]+計算値:750.3;実測値:750.0。
(実施例368)
(実施例368)
ステップ1:アセトニトリル(12mL)中の(S)-6’-クロロ-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-メトキシアリル)シクロブチル)メチル)-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-2H,2’H-スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3,1’-ナフタレン]-7-カルボニルクロリド(600mg、1.19mmol)の撹拌溶液に、ピリダジン(105mg、1.31mmol)を室温で添加し、10分間撹拌した。アセトニトリル中のジアステレオマー(3R)-N’-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘプタ-6-エン-3-スルホンイミドアミドの混合物(383mg、1.31mmol)の溶液を添加し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、368-1を得た。
ステップ2:DCM(14mL)中の368-1(700g、1.09mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(334mg、1.53mmol)、トリメチルアミン(132mg、1.3mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(13mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、ブライン、次いでNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、368-2を得た。
ステップ3:1,2-ジクロロエタン(270mL)中の368-2(600mg、0.81mmol)およびHoveyda-Grubbs II(50.6mg、0.08mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 65~95%アセトニトリル上で精製して、368-3を得た。
ステップ4:DCM(5mL)中の368-3(80mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸(31mg、0.196mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(40mg、0.26mmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(31.9mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例368を得た。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (td,
J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H),
4.11 - 3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 14.7
Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.19 - 1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.32; 実測値: 754.15.
(実施例369)
ロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (td,
J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H),
4.11 - 3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 14.7
Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.19 - 1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H52ClN3O7Sの計算値: 754.32; 実測値: 754.15.
(実施例369)
ステップ1:(3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(500mg、4.162mmol)および2-ブロモ酢酸ベンジル(1.049g、4.579mmol、1.1当量)を、-78℃にて2時間、THF(15mL)中のKHMDS(THF中1.0M、4.16mL、4.16mmol)で処理した。得られた混合物を、THFを除去することにより濃縮し、残留物をCH2Cl2中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)アセテートを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.21
(s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H).
(s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H).
ステップ2:ベンジル2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)アセテート(50.0mg、1.983mg)を、大気圧の水素雰囲気下、EtOAc(5mL)中の10%Pd/C(1.9mg)で2時間処理した。触媒をセライトに通して濾別し、得られた濾液を濃縮した。粗製の2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸を、さらに精製および特徴付けすることなくその後のステップに直ちに使用した。
ステップ3:実施例369は、2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸を使用して、実施例21と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39
(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3
Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.64 (m, 2H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.88 (p, J = 9.4 Hz, 3H), 3.81 - 3.51 (m,
5H), 3.29 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.92 (p, J = 8.6 Hz, 3H), 1.77 - 1.69 (m,3H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClFN3O7Sの計算値: 744.28; 実測値: 744.28.
(実施例370)
(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3
Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.64 (m, 2H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.88 (p, J = 9.4 Hz, 3H), 3.81 - 3.51 (m,
5H), 3.29 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.92 (p, J = 8.6 Hz, 3H), 1.77 - 1.69 (m,3H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H47ClFN3O7Sの計算値: 744.28; 実測値: 744.28.
(実施例370)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J
= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 5.99 - 5.92 (m, 1H),
5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 1.72 (m, 10H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H41ClF3N3O5Sの計
算値: 708.25; 実測値: 708.2.
(実施例371)
= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 5.99 - 5.92 (m, 1H),
5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 1.72 (m, 10H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H41ClF3N3O5Sの計
算値: 708.25; 実測値: 708.2.
(実施例371)
DCM(1.0mL)中の3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブタンカルボン酸(2.6mg、0.0196mmol)および実施例110(8.0mg、0.0131mmol)の混合物を、0℃に冷却した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl塩(5.0mg、0.0261mmol)、続いてDMAP(3.2mg、0.0261mmol)を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮してDCMを除去し、DMF(1mL)で希釈し、濾過し、Gilson逆相分取HPLC(60~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、実施例371を得た。LCMS-ESI+(m/z):C39H50ClN3O6SのH+計算値:724.31;実測値:723.99。
(実施例372)
(実施例372)
実施例306は、7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸および実施例109を使用して、実施例18と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C41H49ClN4O6Sの[M+H]+計算値:761.3;実測値:761.0。
(実施例373)
(実施例373)
ステップ1:373-1の合成:tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(139mg、0.742mmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却し、デス-マーチンペルヨージナン(409mg、0.965mmol)を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を1Nチオ硫酸ナトリウム(10.0mL)および飽和NaHCO3(10.0mL)で処理し、15分間激しく撹拌した。次いで、混合物をDCM(20.0mL)で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、373-1を得た。
ステップ2:373-2の合成:(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン;二塩酸塩(713mg、3.31mmol)をDCM(10.0mL)中に室温で懸濁させ、MeOH中25重量%NaOMe(1.55mL)を滴下添加した。得られた乳状懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、室温にて1時間、EtOAcで処理し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、真空ラインで終夜乾燥させた。遊離塩基化した材料(57.6mg、0.405mmol)をDCM(4.0mL)に室温で溶解した。373-1(50.0mg、0.27mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した後、STAB(85.8mg、0.405mmol)を添加した。新たに形成された混合物を1時間撹拌した。反応物を、DCMを除去することにより濃縮し、EtOAcに再溶解し、1N NaOHで処理し、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、373-2を得た。LCMS-ESI+(m/z):C16H29N3O3のH+計算値:312.22;実測値:312.23。
ステップ3:373-3の合成:373-2(84.0mg、0.27mmol)をDCM(1.0mL)に室温で溶解し、1,4-ジオキサン中4N HCl(0.27mL、1.08mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcと3回共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、373-3を得た。
ステップ4:実施例373は、実施例109および373-3およびDIEAを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。LCMS-ESI+(m/z):C44H59ClN6O6SのH+計算値:835.39;実測値:835.26。
(実施例374)
(実施例374)
実施例374は、実施例188および二酸化セレン(40当量)を使用して、実施例279と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J =
2.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99
(s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.71 (d, J = 7.0
Hz, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.8, 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H48ClN5O7Sの計算値: 766.30; 実測値: 765.05.
(実施例375)
2.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99
(s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.71 (d, J = 7.0
Hz, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.8, 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C39H48ClN5O7Sの計算値: 766.30; 実測値: 765.05.
(実施例375)
ステップ1:実施例109(445mg、0.744mmol)をジオキサン(7mL)に溶解した。二酸化セレン(330mg、4当量)を一度に添加した。LCMSが、対応するアリルアルコールへのおよそ50%の変換を示すまで、混合物を加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、残留物をGilson逆相分取HPLC(40~90%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製して、中間体375-1を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd,
J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.5, 9.0
Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz,
1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m,
3H), 2.57 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.43 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O5Sの計算値: 614.3; 実測値: 614.1.
J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.5, 9.0
Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz,
1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m,
3H), 2.57 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.43 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H40ClN3O5Sの計算値: 614.3; 実測値: 614.1.
ステップ2:二炭酸ジ-tert-ブチル(16.9mg、77.4μmol)を、テトラヒドロフラン(3.0mL)中の中間体375-1(31.7mg、51.6μmol)、トリエチルアミン(21.6μL、155μmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(18.9mg、155μmol)、および水(4.6μL、260μmol)の撹拌混合物に0℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。40分後、水(5mL)中のクエン酸(200mg)の溶液を添加した。酢酸エチル(60mL)を添加した。有機層を水(30mL)、および水とブラインとの混合物(1:1 v:v、30mL)で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解し、撹拌し、-40℃に冷却した。ヨードメタン(32.2μL、516μmol)を、シリンジを介して添加した。1分後、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン(tetrahrydrofuran)中1.0M)を、シリンジを介して1分間かけて添加した。1分後、得られた混合物を室温に加温した。30分後、水(10mL)中のリン酸(260mg)およびリン酸二水素ナトリウム脱水和物(dehydrate)(90mg)の溶液を添加した。酢酸エチル(60mL)
を添加した。有機層を水とブラインとの混合物(1:1 v:v、30mL)、およびブライン(2×30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。20分後、トリフルオロ酢酸(0.55mL)を添加した。30分後、水(15mL)中のリン酸二水素ナトリウム脱水和物(6.3g)の溶液を添加した。ブライン(10mL)を添加し、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~70%酢酸エチル)により精製して、375-2を得た。
を添加した。有機層を水とブラインとの混合物(1:1 v:v、30mL)、およびブライン(2×30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。20分後、トリフルオロ酢酸(0.55mL)を添加した。30分後、水(15mL)中のリン酸二水素ナトリウム脱水和物(6.3g)の溶液を添加した。ブライン(10mL)を添加し、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~70%酢酸エチル)により精製して、375-2を得た。
ステップ2:実施例375は、375-2を240-1の代わりに使用して、実施例244と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m,
3H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H),
5.80 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 4H), 4.13 (d,
J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.44 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 3.05 - 1.38 (m, 14H),
1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 741.2.
(実施例376)
= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m,
3H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H),
5.80 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 4H), 4.13 (d,
J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.44 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 3.05 - 1.38 (m, 14H),
1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 741.2.
(実施例376)
実施例376は、1-ヨード-2-(2-メトキシエトキシ)エタンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 9H), 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.58 (m, 6H), 3.54
- 3.44 (m, 4H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.0 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H56ClN5O9Sの計算値: 854.3; 実測値: 854.1.
(実施例377および実施例378)
- 3.44 (m, 4H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.0 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H56ClN5O9Sの計算値: 854.3; 実測値: 854.1.
(実施例377および実施例378)
2-(2-トシルヒドラゾノ)アセチルクロリド(34.4mg、132μmol)およびN,N-ジメチルアニリン(33.5μL、264μmol)を、ジクロロメタン(0.9mL)中の実施例279(33.1mg、44.0μmol)の撹拌溶液に0℃で順次添加した。7分後、得られた混合物を室温に加温した。55分後、2-(2-トシルヒドラゾノ)アセチルクロリド(80.0mg、307μmol)およびN,N-ジメチルアニリン(80.0μL、630μmol)を順次添加した。13分後、得られた混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(163μL、1.17mmol)を、シリンジを介して添加した。20分後、トルエン(60mL)、ならびに水(100mL)中のリン酸二水素ナトリウム一水和物(160mg)およびリン酸水素ナトリウム七水和物(1.04g)の混合物を順次添加した。二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を水(50mL)中のリン酸二水素ナトリウム一水和物(80mg)およびリン酸水素ナトリウム七水和物(502mg)の混合物、水(50mL)中のクエン酸(100mg)の溶液、ならびに水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、8.5mLの体積まで減圧下で濃縮した。粗製の377-1を含有する得られた混合物を、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)トルエン錯体(6.7mg、22μmol)およびトルエン(5.0mL)の激しく撹拌した混合物に、シリンジポンプを介して90分間かけて100℃で添加した。15分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取hplc(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例377をジアステレオマーの1:1混合物として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.21 - 6.64 (m, 11H), 6.20
- 5.79 (m, 1H), 5.74 - 5.14 (m, 2H), 4.25 - 2.99 (m, 17H), 2.99
- 1.17 (m, 17H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.9
Hz, 1.5H). LCMS: 890.1. さらなる溶離により実施例378が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 6.32 (m, 10H), 6.32 - 5.21 (m, 3H), 4.29 - 2.84 (m, 8H),
4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 - 1.21 (m, 18H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 884.2.
(実施例379)
- 5.79 (m, 1H), 5.74 - 5.14 (m, 2H), 4.25 - 2.99 (m, 17H), 2.99
- 1.17 (m, 17H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.9
Hz, 1.5H). LCMS: 890.1. さらなる溶離により実施例378が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 6.32 (m, 10H), 6.32 - 5.21 (m, 3H), 4.29 - 2.84 (m, 8H),
4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 - 1.21 (m, 18H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 884.2.
(実施例379)
ステップ1:エチル3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製:N-メチル-2-ピロリドン(3mL)中のエチル3-ブロモ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(150mg、0.64mmol)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(119.3mg、0.97mmol)、Cs2CO3(629.09mg、1.93mmol)およびXtanTphos Pd G3(122.07mg、0.13mmol)の反応混合物を、120℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(0~100%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、生成物を得た。
ステップ2:3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製:EtOH(1.0mL)および水(0.5mL)中のエチル3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、2M NaOH(0.06mL)の反応混合物を、45℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。
ステップ3:実施例379は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.61
(dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69
(d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz,
2H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.49 (d, J = 26.9 Hz, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.46 (d,
J = 11.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClN6O6Sの計算値: 791.33; 実測値: 791.13.
(実施例380)
6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.61
(dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69
(d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz,
2H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.49 (d, J = 26.9 Hz, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.46 (d,
J = 11.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H51ClN6O6Sの計算値: 791.33; 実測値: 791.13.
(実施例380)
ステップ1:エチル3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製:ジメチルアセトアミド(5mL)中のエチル3-ブロモ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.86mmol)、4-メトキシピペリジン(197.67mg、1.72mmol)、Cs2CO3(838.79mg、2.57mmol)およびXtanTphos Pd G3(162.76mg、0.17mmol)の反応混合物を、120℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(14mg)を得た。
ステップ2:3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸の調製:EtOH(1mL)および水(0.5mL)中のエチル3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(14mg、0.05mmol)、2M NaOH(0.05ml)の反応混合物を、45℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。
ステップ3:実施例380は、実施例109を実施例5の代わりに使用し、3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸を3-メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例18と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27
(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H),
4.32 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.10 (t, J = 17.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.65 (m, 6H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O6Sの計算値: 819.36; 実測値: 819.20.
(実施例381)
(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H),
4.32 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.10 (t, J = 17.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.65 (m, 6H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C43H55ClN6O6Sの計算値: 819.36; 実測値: 819.20.
(実施例381)
実施例381は、3-メチルブタン酸および中間体266-2を使用して、実施例223と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 6.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 6H), 3.96 - 3.62 (m, 6H), 3.32 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m,
2H), 2.61 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.60 (m, 5H), 1.34 (d, J = 52.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 6.4, 5.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C42H52ClN5O7Sの計算値: 807.42; 実測値: 807.17.
(実施例382)
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 6.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 6H), 3.96 - 3.62 (m, 6H), 3.32 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m,
2H), 2.61 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.60 (m, 5H), 1.34 (d, J = 52.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 6.4, 5.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+
(m/z): [M+H]+ C42H52ClN5O7Sの計算値: 807.42; 実測値: 807.17.
(実施例382)
実施例382は、実施例109およびtert-ブチル(2R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd,
J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.35 -
4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.68 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m,
6H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H58ClN5O7Sの計算値: 824.37; 実測値: 823.89.
(実施例383)
J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.35 -
4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.68 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m,
6H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C43H58ClN5O7Sの計算値: 824.37; 実測値: 823.89.
(実施例383)
実施例383は、実施例109およびメチル1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシレートを使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 5H), 3.88
- 3.53 (m, 8H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.88
- 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C42H50ClN5O7Sの計算値: 804.31;
実測値: 803.76.
(実施例384)
8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 5H), 3.88
- 3.53 (m, 8H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.88
- 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C42H50ClN5O7Sの計算値: 804.31;
実測値: 803.76.
(実施例384)
DCM(5mL)中の実施例223(10mg、0.014mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(16.97mg、0.138mmol)を0℃で添加し、30分間撹拌し、次いで室温に終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA 70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例384を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 6.04 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21
- 3.96 (m, 5H), 3.82 (s, 6H), 3.32 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.24 (m, 9H), 2.20 - 1.58 (m, 8H), 1.42 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 7.3, 6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O8Sの
計算値: 808.31; 実測値: 808.60.
(実施例385)
1H), 6.04 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21
- 3.96 (m, 5H), 3.82 (s, 6H), 3.32 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.24 (m, 9H), 2.20 - 1.58 (m, 8H), 1.42 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 7.3, 6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H50ClN5O8Sの
計算値: 808.31; 実測値: 808.60.
(実施例385)
実施例385は、trans-アゼチジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレートビス-トリフルオロ酢酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.95 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 3H), 4.14
- 4.01 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m,
1H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H55ClN5O7Sの計算値: 808.34; 実測値: 807.90.
(実施例386)
- 4.01 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m,
1H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H55ClN5O7Sの計算値: 808.34; 実測値: 807.90.
(実施例386)
ステップ1:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、199μL、199μmol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)中の実施例279(30mg、40μmol)および臭化アリル(20.7μL、239μmol)の撹拌混合物にシリンジを介して1分間かけて-40℃で添加した。2分後、得られた混合物を室温に加温した。40分後、水(10mL)中のクエン酸(100mg)の溶液を添加した。酢酸エチル(35mL)を添加し、有機層を水(10mL)、および水とブラインとの混合物(1:1 v:v、20mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をtert-ブチルアルコール(1.0mL)、水(0.5mL)、およびテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解した。得られた混合物を室温で撹拌し、4-メチルモルホリン-N-オキシド(9.9mg、85μmol)および四酸化オスミウム溶液(tert-ブチルアルコール中2.5重量%、50μL、4μmol)を順次添加した。90分後、亜硫酸ナトリウム(83.2mg、808μmol)を添加し、得られた混合物を激しく撹拌した。10分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(25mL)およびジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた濾液を水(10mL)およびブライン(10mL)中のクエン酸(100mg)の混合物、ならびに水とブラインとの混合物(1:1 v:v、10mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、386-1を得た。
ステップ2:過ヨウ素酸ナトリウム(23.3mg、109μmol)を、386-1(12mg、15μmol)、テトラヒドロフラン(1.0mL)、および水(0.5mL)の激しく撹拌した混合物に室温で添加した。45分後、酢酸エチル(30mL)、および水(10mL)中のクエン酸(100mg)の溶液を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物(1:1 v:v、2×15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(3.0mL)に溶解し、微粉砕サルコシン(25.9mg、290μmol)を添加し、得られた混合物を激しく撹拌し、120℃に加熱した。45分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例386を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s,
1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H),
7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4,
8.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.00 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 10.2, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 1.59 (m, 13H), 2.77 (s, 3H),
1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 809.3.
(実施例387)
1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H),
7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4,
8.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.00 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 10.2, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 1.59 (m, 13H), 2.77 (s, 3H),
1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 809.3.
(実施例387)
実施例387は、trans-アゼチジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシレートビス-トリフルオロ酢酸および実施例109を使用して、実施例75と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 5.0, 2.1 Hz, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.12 (tt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 25.5, 6.3 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.74
(dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 6H), 3.48 (d, J = 24.7 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.65 (m, 5H), 1.42 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H53ClN5O8Sの計算値: 810.32; 実測値: 809.82.
(実施例388)
(dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 6H), 3.48 (d, J = 24.7 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.65 (m, 5H), 1.42 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C41H53ClN5O8Sの計算値: 810.32; 実測値: 809.82.
(実施例388)
ステップ1:中間体388-1の合成:室温のDCM(3.0mL)中の109-1-3(155.0mg、0.498mmol)および109-1-4(200mg、0.415mmol)の混合物を、EDCI.HCl(159mg、0.830mmol)、続いてDMAP(101mg、0.83mmol)で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(100.0mL)に溶解し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、388-1を得た。LCMS-ESI+(m/z):C43H52ClN3O6SのH+計算値:774.33;実測値:774.02。
ステップ2:388-2の合成:388-1を、室温にて1時間、TFA(2.0mL)およびDCM(4.0mL)の混合物で処理した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、pH約7になるまで飽和NaHCO3で中和し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の388-2を得、combiflash(12gのシリカゲル、0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、MeOHで処理して、388-2を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 5.78 (ddt, J = 16.1, 10.8, 6.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J =
17.1, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 4H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.53 (pd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Hz, 1H), 5.78 (ddt, J = 16.1, 10.8, 6.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J =
17.1, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 4H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.53 (pd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ステップ3:388-3の合成:DCE(35.0mL)中の388-2(173mg、0.277mmol)の溶液を、窒素で脱気した。Hoveryda=Grubbs II触媒(26.0mg、0.0415mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でさらに3分間スパージし、次いでこれに蓋をし、窒素バルーン下、80℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、combiflash(12gのシリカゲル、0~60%EtOAc/ヘキサン、乾燥ローディング)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、388-3を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (dt, J =
14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J
= 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.17
- 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz,3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C32H40ClN3O4Sの計算値:598.24; 実測値: 598.03.
ル-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (dt, J =
14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J
= 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.17
- 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz,3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C32H40ClN3O4Sの計算値:598.24; 実測値: 598.03.
ステップ4:室温のDCM(2.0mL)中の388-3(70.0mg、0.117mmol)および3-メトキシ-1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸(36.5mg、0.234mmol)の混合物に、EDCI.HCl(44.7mg、0.234mmol)、続いてDMAP(28.6mg、0.234mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、DMF(3.6mL)に再溶解し、濾過し、Gilson逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、アセトニトリルで摩砕し、濾過して、実施例388を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 6H), 3.83 - 3.74 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.91 -
2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.40 (m, 5H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.17
- 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.53
- 1.41 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 735.97.
(実施例389)
7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 6H), 3.83 - 3.74 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.91 -
2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.40 (m, 5H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.17
- 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.53
- 1.41 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C38H46ClN5O6Sの計算値: 736.29; 実測値: 735.97.
(実施例389)
実施例389は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用し、実施例5を106-4の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 -
3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d,
J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.01 - 1.55 (m, 16H), 1.54 - 1.41 (m, 1H). LCMS: 722.1.
(実施例390)
8.2 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 -
3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d,
J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.01 - 1.55 (m, 16H), 1.54 - 1.41 (m, 1H). LCMS: 722.1.
(実施例390)
実施例390は、実施例5を240-1の代わりに使用して、実施例244と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 4.36
- 4.16 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.22 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd,
J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.95 - 1.55 (m, 16H), 1.52 - 1.41 (m,
1H). LCMS: 697.1.
(実施例391)
- 4.16 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.22 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd,
J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.95 - 1.55 (m, 16H), 1.52 - 1.41 (m,
1H). LCMS: 697.1.
(実施例391)
ステップ1:二酸化セレン(261mg、2.36mmol)を、1,4-ジオキサン(6.7mL)中の実施例5(393mg、673μmol)の激しく撹拌した溶液に室温で添加し、得られた混合物を80℃に加熱した。10分後、得られた混合物を100℃に加熱した。60分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(10mL)で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、391-1および391-2を得た。
ステップ2:実施例391は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用し、391-1を106-4の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5,
2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.01 (m, 2H), 5.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J =
14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz,
1H), 2.93 - 1.54 (m, 14H), 1.54 - 1.43 (m, 1H). LCMS: 898.0 (M+Na)+.
(実施例392)
2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.01 (m, 2H), 5.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J =
14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz,
1H), 2.93 - 1.54 (m, 14H), 1.54 - 1.43 (m, 1H). LCMS: 898.0 (M+Na)+.
(実施例392)
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、27μL、27μmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)中の中間体391-3(4.0mg、5.4μmol)およびヨードメタン(3.4μL、54μmol)の撹拌混合物にシリンジを介して1分間かけて-40℃で添加した。2分後、得られた混合物を室温に加温した。7分後、トリフルオロ酢酸(50μL)を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例392を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ
8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H),
5.89 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94
- 3.43 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.8,
10.9 Hz, 1H), 2.96 - 1.63 (m, 14H), 1.56 - 1.46 (m, 1H). LCMS:
752.2.
(実施例393)
8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H),
5.89 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94
- 3.43 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.8,
10.9 Hz, 1H), 2.96 - 1.63 (m, 14H), 1.56 - 1.46 (m, 1H). LCMS:
752.2.
(実施例393)
無水酢酸(5.0μL、53μmol)を、ジクロロメタン(0.6mL)中の実施例279(4mg、5μmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(7.8mg、64μmol)の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を45℃に加熱した。30分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例393を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (dd, J =
15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H),
2.96 - 1.18 (m, 17H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 794.1.
(実施例394)
2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (dd, J =
15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H),
2.96 - 1.18 (m, 17H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 794.1.
(実施例394)
実施例394は、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)酢酸の代わりに使用し、391-2を106-4の代わりに使用して、実施例106と同様の様式で合成した。1H NMR
(400 MHz, アセトン-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 3.68 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 3.14
(m, 1H), 2.85 - 1.54 (m, 14H), 1.53 - 1.39 (m, 1H). LCMS: 752.1.
(実施例395および実施例396)
(400 MHz, アセトン-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 3.68 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 3.14
(m, 1H), 2.85 - 1.54 (m, 14H), 1.53 - 1.39 (m, 1H). LCMS: 752.1.
(実施例395および実施例396)
実施例395および実施例396の調製:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、66.5μL、66.5μmol)を、テトラヒドロフラン(0.6mL)中の実施例279(5.0mg、6.6μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して1分間かけて-40℃で添加した。1分後、N,N-ジメチルカルバミルクロリド(12.2μL、133μmol)を、シリンジを介して添加した。2分後、得られた混合物を室温に加温した。40分後、酢酸(50μL)およびメタノール(100μL)を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取hplc(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例395を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.43 - 7.66 (m, 2H), 7.48 - 7.05 (m, 4H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 6.13 - 5.42 (m, 2H), 5.38 -
5.15 (m, 1H), 4.34 - 3.10 (m, 17H), 3.10 - 1.18 (m, 28H). LCMS:
894.6. さらなる溶離により実施例396が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.20 - 6.65 (m, 7H), 6.34 - 5.38 (m, 3H), 4.51 - 3.22 (m, 17H), 3.22 - 1.12 (m, 20H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 823.0.
(実施例397)
5.15 (m, 1H), 4.34 - 3.10 (m, 17H), 3.10 - 1.18 (m, 28H). LCMS:
894.6. さらなる溶離により実施例396が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.20 - 6.65 (m, 7H), 6.34 - 5.38 (m, 3H), 4.51 - 3.22 (m, 17H), 3.22 - 1.12 (m, 20H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 823.0.
(実施例397)
ステップ1:硫酸ジメチル(8.54mL、90.2mmol)を、クロロホルム(20mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール-1-オール(3.79g、18.0mmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。16時間後、得られた混合物をジエチルエーテル(150mL)に注ぎ入れ、得られた不均一な混合物を激しくかき混ぜた。上澄み液をデカントし、残留ゲルをエタノール(19mL)に溶解し、室温で撹拌した。トリエチルアミン(8.33mL、59.8mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(375mg、512μmol)を順次添加した。得られた混合物を一酸化炭素(1atm)の雰囲気下に置き、90℃に加熱した。28時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをメタノール(25mL)およびジクロロメタン(50mL)の混合物で抽出した。リン酸カリウム(14.5g、68.3mmol)を、合わせた濾液に添加し、得られた不均一な混合物を激しく撹拌した。15分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)およびトルエン(25mL)の混合物に溶解し、塩基性アルミナ(30g)を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~6%メタノール)により精製して、397-1を得た。
ステップ2:2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液(テトラヒドロフラン/トルエン中1.0M、3.85mL、3.85mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中の397-1(131mg、770μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して-40℃で添加した。3時間後、テトラヒドロフラン(15mL)中のヘキサクロロエタン(1.28g、5.39mmol)の溶液を、カニューレを介して添加した。3分後、得られた混合物を室温に加温した。4.5時間後、シリカゲル(12g)を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~5%メタノール)により精製して、不純な397-2を得た。不純な材料を逆相分取HPLC(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、397-2を得た。
ステップ3:ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25重量%、121μL、528μmol)を、メタノール(0.5mL)中の397-2(21.6mg、106μmol)の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。22分後、水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、158μL、317μmol)を、シリンジを介して添加した。15分後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4.0M、211μL、844μmol)を、シリンジを介して添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、室温で撹拌した。106-4(10.0mg、16.7μmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(20.4mg、167μmol)、および3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(12.8mg、66.9μmol)を順次添加し、得られた混合物を45℃に加熱した。1時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取hplc(アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、実施例397を得た。1H NMR
(400 MHz, アセトン-d6) δ 7.96 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 6.87 (m, 5H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.25 - 3.24 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 1.19 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS: 752.2.
(実施例398)
(400 MHz, アセトン-d6) δ 7.96 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 6.87 (m, 5H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.25 - 3.24 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 1.19 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS: 752.2.
(実施例398)
ステップ1:398-1の合成:室温のDMF(1.0mL)中の実施例279(20.0mg、0.0266mmol)の溶液に、臭化アリル(19.3mg、0.16mmol)、続いて鉱油中60%NaH分散液(6.38mg、0.16mmol)を添加した。反応物を50℃で90分間加熱した。LCMSは約50%の変換を示した。追加の臭化アリル(19.3mg、0.16mmol)および鉱油中60%NaH分散液(6.38mg、0.16mmol)を添加し、50℃でさらに90分間加熱した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、398-1を得た。LCMS-ESI+(m/z):C41H50ClN5O7SのH+計算値:792.31;実測値:792.03。
ステップ2:398-2の合成:398-1(21.0mg、0.0265mmol)を、tBuOH(1.0mL)、THF(0.3mL)および水(0.5mL)の混合物に室温で溶解した。NaIO4(42.5mg、0.199mmol)、続いてtBuOH中2.5%OsO4(33.2uL、0.0027mmol)を添加した。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。反応物を1Nチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、室温で10分間激しく撹拌し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、398-2を得た。LCMS-ESI+(m/z):C40H48ClN5O8SのH+計算値:794.29;実測値:793.96。
ステップ3:実施例398の合成:室温のDCE(1.0mL)中の398-2および(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン;二塩酸塩(11.4mg、0.053mmol)の混合物に、DIEA(6.83mg、0.053mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、STAB(11.2mg、0.053mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、DMF(1.2mL)および水(0.6mL)に再溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(40~90%ACN/0.1%TFA含有H2O)により精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、実施例398を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =
8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5,
2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 7H), 3.94 - 3.78 (m, 9H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 3.31
(s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.70 - 2.47 (m, 5H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02
- 1.88 (m, 3H), 1.83 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C47H62ClN7O8Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.45.
(実施例399)
ール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =
8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5,
2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 7H), 3.94 - 3.78 (m, 9H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 3.31
(s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.70 - 2.47 (m, 5H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02
- 1.88 (m, 3H), 1.83 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C47H62ClN7O8Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.45.
(実施例399)
ステップ1:399-1の合成:中間体399-1(22.0mg、0.0358mmol)および5-ホルミル-1-メチル-ピロール-3-カルボン酸(11.0mg、0.0716mmol)を、DCM(2.0mL)に室温で溶解し、EDCI.HCl(13.7mg、0.0716mmol)、続いてDMAP(8.75mg、0.0716mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに再溶解し、有機層を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、399-1を得た。LCMS-ESI+(m/z):C39H45ClN4O7SのH+計算値:749.27;実測値:748.96。
ステップ2:399-2の合成:399-1をDMF(1.0mL)に室温で溶解し、MeI(21.4mg、0.151mmol)、続いて鉱油中60%NaH分散液(6.02mg、0.151mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で30分間加熱し、次いで反応物を室温に冷却し、DMF(0.5mL)で希釈し、濾過し、逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、399-2を得た。LCMS-ESI+(m/z):C40H47ClN4O7SのH+計算値763.29;実測値:762.98。
ステップ3:室温のDCE(1.0mL)中の399-2(28mg、0.037mmol)および(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン;二塩酸塩(11.8mg、0.055mmol)の撹拌混合物に、DIEA(16.6mg、0.128mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌した後、STAB(11.7mg、0.055mmol)を添加した。次いで、新たに形成された混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、DMF(1.2mL)に再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、実施例399を得た。LCMS-ESI+(m/z):C47H61ClN6O7SのH+計算値:889.40;実測値:889.19。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m,
7H), 3.84 - 3.72 (m, 7H), 3.64 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 5H), 3.06 - 2.65 (m, 8H), 2.58 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 4H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
(実施例400)
タノール-d4) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m,
7H), 3.84 - 3.72 (m, 7H), 3.64 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 5H), 3.06 - 2.65 (m, 8H), 2.58 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 4H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
(実施例400)
実施例279(10mg、0.014mmol)を、ジクロロメタン(dichlormethane)およびH2Oの1:1混合物(0.15mL:0.15mL)に溶解した。フッ化水素カリウム(15mg)を固体として添加した。反応物を室温で2分間撹拌した後、(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシランを添加した(50μL)。反応物を50℃に8時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物をGilson逆相分取HPLC(60~100%ACN/0.1%TFA含有H2O)により直接精製して、実施例400を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44
(s, 1H), 6.18 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 8H), 3.89 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.73
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H),
3.15 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m,
1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClF2N5O7Sの計算値: 802.3; 実測値: 802.5.
(実施例401)
8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44
(s, 1H), 6.18 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 8H), 3.89 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.73
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H),
3.15 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m,
1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8
Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C39H45ClF2N5O7Sの計算値: 802.3; 実測値: 802.5.
(実施例401)
実施例401は、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミドおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 9H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (s,
3H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H53ClN6O8Sの計算値: 837.3; 実測値: 837.9.
(実施例402)
δ 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 9H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (s,
3H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H53ClN6O8Sの計算値: 837.3; 実測値: 837.9.
(実施例402)
実施例402は、2-(クロロメチル)ピリジンおよび実施例279を使用して、実施例283と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d,
J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 15.5,
8.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 2H),
1.83 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H51ClN6O7Sの計算値: 843.3; 実測値: 843.2.
(実施例403)
J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 15.5,
8.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 2H),
1.83 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C44H51ClN6O7Sの計算値: 843.3; 実測値: 843.2.
(実施例403)
実施例279(10mg、0.014mmol)をDMF(0.15mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(過剰、1ペレット)を固体として添加した。反応物を50℃に8時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物をGilson逆相分取HPLC(40~90%ACN/0.1%TFA含有H2O)により直接精製して、実施例403を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H),
7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd,
J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 8H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H),
3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 6H), 2.89
- 2.75 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J =
13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.46 (d, J = 10.5 Hz,
1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H55ClN6O7Sの計算値: 823.4; 実測値: 823.4.
(実施例404)
7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd,
J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 8H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H),
3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 6H), 2.89
- 2.75 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J =
13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.46 (d, J = 10.5 Hz,
1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C42H55ClN6O7Sの計算値: 823.4; 実測値: 823.4.
(実施例404)
ジメチルカルバミン酸クロリド(2mL)中の実施例223(10mg、0.014mmol)の撹拌溶液に、DMAP(16mg、0.138mmol)を添加し、80℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を逆相クロマトグラフィー 0.1%TFA
70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例404を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J
= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 5H), 3.82
(s, 3H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H),
3.06 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.63 (m, 7H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 1.55 (m, 11H), 1.41 (dd, J = 23.1, 10.6 Hz,
2H), 1.28 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O7Sの計算値: 793.31; 実測値: 792.58.
70~95%アセトニトリル上で精製して、実施例404を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J
= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 5H), 3.82
(s, 3H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H),
3.06 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.63 (m, 7H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 1.55 (m, 11H), 1.41 (dd, J = 23.1, 10.6 Hz,
2H), 1.28 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H49ClN6O7Sの計算値: 793.31; 実測値: 792.58.
MCL-1とBimの相互作用の阻害を、以下のAlphaLISAアッセイで測定した。
材料
材料
組換えヒトMCL-1タンパク質(残基171~327を含有するC末端6xHisタグを有するMcl-1)を、Gilead Sciences,Inc.(Foster
City、CA)で作製した。ヒトBim(残基51~76)から誘導されたビオチン化ペプチドを、CPC Scientific(Sunnyvale、CA)から購入した。(CPC834113)。AlphaLISA抗6Hisアクセプタービーズ(AL128R)、AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(6760002B)、およびProxiplate-384 Plus(6008289)を、PerkinElmerから購入した。
方法
City、CA)で作製した。ヒトBim(残基51~76)から誘導されたビオチン化ペプチドを、CPC Scientific(Sunnyvale、CA)から購入した。(CPC834113)。AlphaLISA抗6Hisアクセプタービーズ(AL128R)、AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(6760002B)、およびProxiplate-384 Plus(6008289)を、PerkinElmerから購入した。
方法
AlphaLISAアッセイを、384ウェルのProxiplate中、総体積40μLで実施した。反応混合物は、0.0625nMの6x His-Mcl-1(171~327)、0.0625nMのビオチン化Bimペプチド、10μg/mLのAlphaLISA抗6xHis-AlphaLISAアクセプタービーズ、40μg/mLのAlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ、および結合バッファー(20mMのHepes、pH7.5(Teknova H1035)、150mMのNaCl(Promega V4221)、0.002%Brij 35(Thermo Scientific 20150)、1mMのジチオトレイトール(DTT)溶液(Affymetrix 70726)、0.01%BSA(BioLabs B9000S))で連続希釈した試験化合物を含有していた。1,000×試験化合物を、384ウェルのProxiplate(Labcyte Echo)上に、Echo 555液体ハンドラー(Labcyte Inc.、San Jose、CA)によって予めスポットした後、Mcl-1(171~327)5μlを1時間インキュベートした。次にBim(51~76)5μLを添加し、2時間インキュベートした。次に、AlphaLISA抗6His-AlphaLISAアクセプタービーズ5μLを添加し1時間おいた後、AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ5μLを添加し1時間おいた。次に、反応プレートを、AlphaScreen設定を使用してEnvisionマルチモードリーダー(PerkinElmer)で読み取った。IC50値を算出し、表1に記録した。比較例1は、国際公開第2016/033486号の実施例4である。阻害パーセントを、以下に示す通り算出した。
阻害%=100%*(ウェル-Neg)/(Pos-Neg)
Neg:負の対照、DMSO
Pos:正の対照、Mcl-1タンパク質なし、ビオチン化Bimペプチドなし
SKBR3細胞生存率アッセイ
材料
阻害%=100%*(ウェル-Neg)/(Pos-Neg)
Neg:負の対照、DMSO
Pos:正の対照、Mcl-1タンパク質なし、ビオチン化Bimペプチドなし
SKBR3細胞生存率アッセイ
材料
SKBR3細胞(ATCC HTB-30)をATCC(Manassas、VA)から得、McCoy 5A培地(ATCC30-2007)+10%ウシ胎児血清(SH30071.03、HyClone、Pittsburgh、PA)に1×ペニシリン-ストレプトマイシンL-グルタミン(Corning 30-009-Cl、Corning、NY))を加えて培養した。
方法
方法
細胞生存率アッセイを、384ウェルの組織培養プレート(Grenier 781086、Monroe、NC)中、総体積70μLで実施した。試験化合物を、1,000倍希釈系列で調製し、384ウェルの組織培養プレートに、Echo 555液体ハンドラー(Labcyte Inc.、San Jose、CA)によって予めスポットしておいた。6,000個のSKBR3細胞70μlを、プレートの各ウェルに分注し、5%CO2で37℃において72時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、2×CellTiter Glo(CTG)試薬(1部の緩衝剤と2部の基質)(Promega、Madison、WI)を調製し、プレートおよび試薬を室温に30分間平衡化した。CTG試薬を、Biomek FXによって20μL/ウェルで各プレートに添加し、5回ピペッティングし、混合して、細胞溶解を誘導した。発光を、Envisionマルチモードリーダー(PerkinElmer)によって読み取った。EC50値を算出し、表2に記録した。比較例1は、国際公開第2016/033486号の実施例4である。阻害パーセントを、以下の通り算出した。
阻害%=100%*(ウェル-Neg)/(Pos-Neg)
Neg、負の対照、DMSO
Pos、正の対照、10μMのピューロマイシン
阻害%=100%*(ウェル-Neg)/(Pos-Neg)
Neg、負の対照、DMSO
Pos、正の対照、10μMのピューロマイシン
刊行物、特許、および特許文書を含むすべての参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示は、様々な実施形態および技術を参照する。しかし、多くの変形形態および改変形態が、本開示の精神および範囲内にとどまりながら作成され得ることを理解されたい。本説明は、特許請求される主題の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定することを企図されないという理解の下に行われる。本開示を通して使用される見出しは、便宜的に提供され、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下で例示されている実施形態は、任意の他の見出しの下で例示されている実施形態と組み合わせることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(Ia)
による、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
式(II)
による、項目1に記載の化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、C1~6ヒドロキシアルキル、-OC1~6アルキル、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-N(C1~6アルキル)2であり、
前記C1~6アルキルは、C1~6アルコキシ、-N(C1~6アルキル)2、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、-SO2C1~6アルキル、フェニル、5員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)で必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールオキシは、1~3個のC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~3個のハロまたはC1~6ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC3~6シクロアルキルは、C1~3ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC1~6アルキルは、フェニル、5~6員のヘテロアリール、またはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~5個のハロで必要に応じて置換されており、
前記5~6員のヘテロアリールは、1~3個のハロまたはC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記C1~6ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記C3~6シクロアルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記-OC1~6アルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1~6アルキルであり、
R3は、水素またはC1~6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている]または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
式(IIa)
による、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
式(III)
による、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
R1の前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
R8およびR9の前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
R10の各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
RaおよびRbの前記各C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]。
(項目6)
式(IIIa)
による、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
式(IIIb)
による、項目1、3、および5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
R1は、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-NH(4~6員のヘテロシクリル)であり、
R1の各C1~6アルキルおよび-NHC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)から独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-O-(4~10員のヘテロシクリル)は、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、および-NH(4~6員のヘテロシクリル)は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-C(O)ORa、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルは、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロである]。
(項目8)
式(IIIc)
による、項目1、3、5、および7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
式(IIId)
による、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。(項目10)
式(IV)
による、項目1、3、5、および7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、C3~10シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルから選択され、
R10のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキルおよび3~12員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R2のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、-OR7、または-SO2R7であり、
R3およびR4のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R5のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R7のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されている]。
(項目11)
式(IVa)
による、項目1、3、5、7、および10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され、各R2、R3、およびR4は、独立に、水素またはC1~4アルキルである]。
(項目12)
R2が、水素またはC1~3アルキルであり、
R3が、水素またはC1~3アルキルであり、
R4が、水素であり、
R5が、C1~3アルキルであり、
前記C1~3アルキルが、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
R2が、水素、メチル、またはエチルであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素、メチル、
である、
項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
R2が、水素であり、
R3が、C1~3アルキルである、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、水素である、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
R2が、水素であり、
R3が、水素である、
項目1~13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、C1~3アルキルである、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
R2が、水素である、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
R2が、メチルである、項目1~13および15のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
R3が、メチルである、項目1~14および18~19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R4が、水素である、項目1~20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
R5が、メチルである、項目1~10および12~21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
R6が、Clである、項目1~9および12~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
R1が、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールが、1~2個のR10で必要に応じて置換されている、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
R1が、1~2個のR10で置換されている
である、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
R1が、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシルから選択される2個の基で置換されている
である、項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
R1が、
である、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目28)
R1が、
から選択される、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
-C(O)R1が、
からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目30)
実施例1~464から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目31)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目33)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目34)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目35)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目38)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目39)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目40)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目41)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目42)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目43)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目44)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目45)
項目1~44に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目46)
患者におけるMCL-1を阻害する方法であって、項目1~44のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目45に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目47)
患者におけるがんを処置する方法であって、項目1~44のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目45に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目48)
前記がんが、血液悪性腫瘍である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記がんが、多発性骨髄腫である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、または白血病である、項目47に記載の方法。
(項目51)
さらなる治療化合物の投与をさらに含む、項目47に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)
による化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
Xは、OまたはNR7であり、
R12は、水素または-C(O)R1であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-OR7、C1~6ヘテロアルキル、-NR8R9、NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、3~12員のヘテロシクリル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-CN、または-SO2R7であり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、-(CH2CH2O)pR7、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、または3~12員のヘテロシクリルであり、
前記C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C6~10アリール、C3~10シクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、および3~12員のヘテロシクリルは、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(Ia)
による、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
式(II)
による、項目1に記載の化合物
[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、C1~6ヒドロキシアルキル、-OC1~6アルキル、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-N(C1~6アルキル)2であり、
前記C1~6アルキルは、C1~6アルコキシ、-N(C1~6アルキル)2、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、-SO2C1~6アルキル、フェニル、5員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)で必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールオキシは、1~3個のC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~3個のハロまたはC1~6ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC3~6シクロアルキルは、C1~3ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記-NHC1~6アルキルは、フェニル、5~6員のヘテロアリール、またはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、1~5個のハロで必要に応じて置換されており、
前記5~6員のヘテロアリールは、1~3個のハロまたはC1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記C1~6ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記C3~6シクロアルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記-OC1~6アルキルは、5員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記5員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
前記5~10員のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1~6アルキルであり、
R3は、水素またはC1~6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている]または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
式(IIa)
による、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
式(III)
による、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
は、単結合または二重結合であり、
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリール、-OR7、または-NR8R9であり、
R1の前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員のヘテロシクリル、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロであり、
各R7は、独立に、水素、またはC1~6アルキルであり、
前記C1~6アルキルは、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員の複素環を形成し、
R8およびR9の前記C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)qRa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CNもしくは-NO2であるか、または2個のR10基は、縮合、スピロもしくは架橋C3~10シクロアルキルもしくは3~12員のヘテロシクリルを形成し、
R10の各C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~12員の複素環、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリールもしくは5~10員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3~12員のヘテロシクリルを形成し、
RaおよびRbの前記各C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールは、独立に、1~5個のR20基で必要に応じて置換されており、
各R20は、独立に、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、アミノ、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~6アルキル)、-C(O)N(C1~6アルキル)2、-COOH、-C(O)C1~6アルキル、-C(O)OC1~6アルキル、またはハロゲンであり、
nは、0、1、または2であり、
qは、0、1、または2である]。
(項目6)
式(IIIa)
による、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
式(IIIb)
による、項目1、3、および5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
R1は、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、-NHC1~6アルキル、-NHC1~6ハロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、または-NH(4~6員のヘテロシクリル)であり、
R1の各C1~6アルキルおよび-NHC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、または-O-(4~10員のヘテロシクリル)から独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各5~10員のヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-O-(4~10員のヘテロシクリル)は、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R1の各4~6員のヘテロシクリル、C3~6シクロアルキル、-NHC3~10シクロアルキル、および-NH(4~6員のヘテロシクリル)は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、-C(O)ORa、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル、およびC3~6シクロアルキルは、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
各R2、R3、R4、およびR5は、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、
R6は、水素またはハロである]。
(項目8)
式(IIIc)
による、項目1、3、5、および7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
式(IIId)
による、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。(項目10)
式(IV)
による、項目1、3、5、および7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、C3~10シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、独立に、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルから選択され、
R10のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキルおよび3~12員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R2のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、-OR7、または-SO2R7であり、
R3およびR4のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
C3~6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R5は、水素、C1~6アルキル、またはC1~6ヘテロアルキルであり、
R5のC1~6アルキルおよびC1~6ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、C3~6シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルから独立に選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R7は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、
R7のC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ヘテロアルキルから独立に選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されている]。
(項目11)
式(IVa)
による、項目1、3、5、7、および10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、
R1は、1~4個のR10で必要に応じて置換されており、
各R10は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され、各R2、R3、およびR4は、独立に、水素またはC1~4アルキルである]。
(項目12)
R2が、水素またはC1~3アルキルであり、
R3が、水素またはC1~3アルキルであり、
R4が、水素であり、
R5が、C1~3アルキルであり、
前記C1~3アルキルが、5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
R2が、水素、メチル、またはエチルであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素、メチル、
である、
項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
R2が、水素であり、
R3が、C1~3アルキルである、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、水素である、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
R2が、水素であり、
R3が、水素である、
項目1~13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
R2が、C1~3アルキルであり、
R3が、C1~3アルキルである、
項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
R2が、水素である、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
R2が、メチルである、項目1~13および15のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
R3が、メチルである、項目1~14および18~19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R4が、水素である、項目1~20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
R5が、メチルである、項目1~10および12~21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
R6が、Clである、項目1~9および12~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
R1が、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールであり、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールが、1~2個のR10で必要に応じて置換されている、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
R1が、1~2個のR10で置換されている
である、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
R1が、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシルから選択される2個の基で置換されている
である、項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
R1が、
である、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目28)
R1が、
から選択される、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
-C(O)R1が、
からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目30)
実施例1~464から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目31)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目33)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目34)
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目35)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目38)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目39)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目40)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目41)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目42)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目43)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目44)
である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目45)
項目1~44に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目46)
患者におけるMCL-1を阻害する方法であって、項目1~44のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目45に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目47)
患者におけるがんを処置する方法であって、項目1~44のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目45に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目48)
前記がんが、血液悪性腫瘍である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記がんが、多発性骨髄腫である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、または白血病である、項目47に記載の方法。
(項目51)
さらなる治療化合物の投与をさらに含む、項目47に記載の方法。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (6)
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US201862671306P | 2018-05-14 | 2018-05-14 | |
US62/671,306 | 2018-05-14 | ||
US201862749918P | 2018-10-24 | 2018-10-24 | |
US62/749,918 | 2018-10-24 | ||
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