ES2907923T3 - Inhibidores de MCL-1 - Google Patents

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ES2907923T3 ES19728793T ES19728793T ES2907923T3 ES 2907923 T3 ES2907923 T3 ES 2907923T3 ES 19728793 T ES19728793 T ES 19728793T ES 19728793 T ES19728793 T ES 19728793T ES 2907923 T3 ES2907923 T3 ES 2907923T3
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aryl
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Hang Chu
Juan A Guerrero
Anna E Hurtley
Tae H Hwang
Lan Jiang
Darryl Kato
Tetsuya Kobayashi
John E Knox
Scott E Lazerwith
Xiaofen Li
David W Lin
Jonathan W Medley
Michael L Mitchell
Devan Naduthambi
Zachary Newby
Neil H Squires
Vickie H Tsui
Chandrasekar Venkataramani
William J Watkins
Hong Yang
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: es un enlace simple o doble; X es O o NR7; R12 es hidrógeno o -C(O)R1; R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -OR7, o -NR8R9, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -OR7, heteroalquilo C1-6, -NR8R9, NR8C(O)R9, - NR8C(O)OR9, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, - C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, -CN, o -SO2R7, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2CH2O)pR7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10; R6 es hidrógeno o halo; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10; cada R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10; cada R10 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)qRa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R10 forman un heterociclilo de 3-12 miembros o cicloalquilo C3-10 fusionado, espiro o con puente, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclo de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, - COOH, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6 o halógeno; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de MCL-1
CAMPO
Esta solicitud se refiere de manera general a ciertos compuestos que inhiben MCL-1, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, uso de los compuestos para tratar cánceres y métodos para elaborar los compuestos.
ANTECEDENTES
La apoptosis (muerte celular programada) es un proceso para la eliminación de células no deseadas o potencialmente peligrosas de un organismo. Evitar la apoptosis es fundamental para el desarrollo y el crecimiento sostenido de los tumores. La proteína 1 de leucemia de células mieloides (MCL-1, también abreviada Mcl-1 o MCL1) es un miembro antiapoptótico de la familia de proteínas Bcl-2. MCL-1 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer. La sobreexpresión de MCL-1 evita que las células cancerosas experimenten apoptosis. Las investigaciones han demostrado que pueden usarse inhibidores de MCL-1 para tratar el cáncer. Por tanto, hay una necesidad de nuevos compuestos que inhiban MCL-1.
BREVE SUMARIO
La necesidad anterior se aborda mediante la presente divulgación. En particular, en la presente se proporcionan inhibidores de MCL-1.
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación proporciona enseñanzas que en algunos aspectos van más allá de la divulgación de la invención como tal, que está definida exclusivamente por las reivindicaciones adjuntas. Las enseñanzas se proporcionar para colocar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Tal información técnica adicional que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no es parte de la invención. En particular, no debe interpretarse que el término “realización” se refiere necesariamente a una realización de la invención, a menos que la “realización” en cuestión entre dentro del alcance de las reivindicaciones.
En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde:-------es un enlace simple o doble;
X es O o NR7;
R12 es hidrógeno o -C(O)R1;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -OR7, o -NR8R9, en donde
dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -OR7, heteroalquilo C1-6, -NR8R9, NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, -CN, o -SO2R7, en donde
dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2CH2O)pR7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R6 es hidrógeno o halo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
cada R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 3-12 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)qRa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R10 forman un heterociclilo de 3-12 miembros o cicloalquilo C3-10 fusionado, espiro o con puente, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclo de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o Ray Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros en donde
dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1.6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, - COOH, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1.6 o halógeno;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un método para inhibir MCL-1 en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no limitado a".
Un sufijo como “Cu-v” o (Cu-Cv) indica que el grupo anterior tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, “alquilo CW indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad.
Una línea ondulada en un grupo químico como se muestra a continuación, por ejemplo,
Figure imgf000004_0001
indica un punto de unión, es decir, muestra el enlace roto mediante el cual el grupo está conectado a otro grupo descrito.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un hidrocarburo se reemplazan con uno o más átomos o grupos distintos del hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o átomos de carbono designados. Un "sustituyente" es un átomo o grupo que reemplaza un átomo de hidrógeno en un hidrocarburo cuando está "sustituido". A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquiera de los sustituyentes del grupo no están ellos mismos sustituidos.
El término “aproximadamente” se refiere a un valor o parámetro ± 10% de la cantidad indicada.
Como se usa en la presente, "alquilo" es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, npropilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), y 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3.
“Alquenilo” se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
“Alcoxi”, como se usa en la presente, se refiere a un radical de fórmula -O R a en donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
“Alquinilo” se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monorradical o dirradical que tiene un único anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico), incluyendo sistemas de anillos fusionados en los que uno o más anillos fusionados está/están total o parcialmente insaturados. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo como se usan en la presente incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidroindanuilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un anillo heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. La clasificación de mono o dirradical indica si el grupo arilo termina la cadena (monorradical) o está dentro de una cadena (dirradical). La definición anterior no excluye sustituyentes adicionales en el grupo arilo. Por ejemplo, como se usa en la presente, el grupo arilo en “A-aril-B” es un dirradical mientras que el grupo arilo en “A-B-arilo” es monorradical, aunque puede haber sustituyentes adicionales en cada grupo arilo.
El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluyendo sistemas de anillos fusionados, con puentes y espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halo" y "halógeno" se usan aquí para referirse a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un alquilo como se define en la presente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan independientemente por un sustituyente de halógeno, que puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, haloalquilo C1-6 es un alquilo C1-6 en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo C1-6 han sido reemplazados por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas no ramificadas o ramificadas que tienen carbono y heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno. Los heteroátomos dentro del "heteroalquilo" pueden estar oxidados, por ejemplo, -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 y -CH2NRCH3, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monoeradical o dirradical que tiene un único anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos dentro del "heteroarilo" pueden estar oxidados, por ejemplo, -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-. El término incluye sistemas de anillos fusionados en donde uno o más anillos fusionados están total o parcialmente insaturados. La clasificación de mono o dirradical indica si el grupo heteroarilo termina la cadena (monorradical) o está dentro de una cadena (dirradical). La definición anterior no excluye sustituyentes adicionales en el grupo heteroarilo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo en "A-heteroaril-B" es un dirradical mientras que el grupo heteroarilo en "A-B-heteroarilo" es monorradical, aunque pueden estar presentes sustituyentes adicionales en cada grupo heteroarilo. Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo.
El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o insaturado monorradical o dirradical que tiene un único anillo o múltiples anillos fusionados que tienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Los heteroátomos dentro del "heterociclilo" pueden estar oxidados, por ejemplo, -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-. Un heterociclilo puede ser un único anillo o múltiples anillos en donde los anillos múltiples pueden estar fusionados, con puente o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga por lo menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidin, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tietanilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El término “ciano” se refiere al grupo -CN.
El término “oxo” se refiere a un grupo =O.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
Los “isómeros” son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
Los "enantiómeros" son una pareja de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de una pareja de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo “(±)” se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
Como se usa en la presente, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los propósitos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia.
Como se usa en la presente, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de una enfermedad o trastorno de tal manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto. El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto particular y de las características del sujeto a tratar, como la edad, el peso, etc. La cantidad eficaz puede incluir un intervalo de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis individual o dosis múltiples para lograr el punto final del tratamiento deseado. Una cantidad eficaz puede considerarse en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y puede considerarse que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
Como se usa en la presente, "coadministración" incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en el presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en el plazo de segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1­ 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.
También se proporcionan en la presente sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son adecuados para uso farmacéutico veterinario o humano.
Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, puede prepararse un compuesto que contiene un nitrógeno básico como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos., caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, P, 2006.
Los ejemplos no limitativos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos divulgados en la presente también incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). También se incluyen sales de adición de bases, como sales de sodio o potasio.
Un “estereoisómero” se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Un “solvato” se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en la presente. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en la presente.
El término "profármaco", como se usa en la presente, es un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras la administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original biológicamente activo de acuerdo con alguna vía química o enzimática.
Listado de abreviaturas y acrónimos
Significado de las abreviaturas
ACN acetonitrilo
MeTHF 2-metiltetrahidrofurano
Boc t-butiloxicarbonilo
BSA Albúmina de suero bovino
calc. calculado
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Et Etilo
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
ESI Ionización por pulverización de electrones
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
h o hr Hora(s)
i-Pr isopropílico
KHMDS Bis(trimetilsilil)amida de potasio
LCMS o LC/MS Espectrometría de masas de cromatografía líquida
MeOH Metanol
min Minuto(s)
MS Espectrometría de masas
m/z Relación masa-carga
NMR Espectroscopía por resonancia magnética nuclear
n-BuLi n-butillitio
TA o ta Temperatura ambiente
STAB triacetoxiborohidruro de sodio
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS t-butildimetilsililo
TBDMSCl Cloruro de t-butildimetilsililo
TBSOTf triflato de t-butildimetilsililo
TEA trimetilamina
ATF Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
Compuestos
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en donde:-------es un enlace simple o doble;
X es O o NR7;
R12 es hidrógeno o -C(O)R1;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -OR7, o -NR8R9, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3.10 y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -OR7, heteroalquilo C1.6, -NR8R9, NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, -CN, o -SO2R7, en donde
dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2CH2O)pR7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
R6 es hidrógeno o halo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
cada R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 3-12 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)qRa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R10 forman un heterociclilo de 3-12 miembros o cicloalquilo C3-10 fusionado, espiro o con puente, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclo de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o Ray Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros en donde
dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, - COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)Oalquilo C1-6 o halógeno;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la Fórmula (la):
Figure imgf000009_0001
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II):
Figure imgf000009_0002
en donde:-------es un enlace simple o doble;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxialquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6, -NH haloalquilo C1-6, heterociclilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, -NH cicloalquilo C3-10 o -N(alquilo C1-6)2, en donde
dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con alcoxi C1.6, -N(alquilo C1-6)2, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-6, -SO2alquilo C1.6, fenilo, heteroariloxi de 5 miembros, fenoxi u -O-(heterociclilo de 4-10 miembros),
dicho heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6,
dicho heteroariloxi de 5 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo C1-6, y
dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o haloalquilo C1-6;
dicho -NHcicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-3;
dicho -NHalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C3-6 en donde
dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo,
dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o alquilo C1-6, y dicho hidroxialquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con fenilo;
dicho cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 miembros, en donde
dicho heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
dicho -Oalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 miembros, en donde
dicho heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-e;
dicho heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-e;
R2 es hidrógeno o alquilo Ci-e;
R3 es hidrógeno o alquilo Ci-e;
R4 es hidrógeno; y
R5 es hidrógeno o alquilo Ci-e, en donde
dicho alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con heterociclilo de 5-5 miembros;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II) de acuerdo con la Fórmula (IIa):
Figure imgf000010_0001
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es hidrógeno o alquilo Ci-3;
R3 es hidrógeno o alquilo Ci-3;
R4 es hidrógeno; y
R5 es alquilo Ci-3, en donde
dicho alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con un heterociclilo de 5-e miembros;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es hidrógeno, metilo o etilo;
R3 es hidrógeno o metilo;
R4 es hidrógeno; y
R5 es hidrógeno, metilo,
Figure imgf000010_0002
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es hidrógeno; y
R3 es alquilo Ci-3;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
i0
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es alquilo C1-3; y
R3 es hidrógeno;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es hidrógeno; y
R3 es hidrógeno;
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde:
R2 es alquilo C1-3; y
R3 es alquilo C1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0001
( n i ) ;
en donde:-------es un enlace simple o doble;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -OR7 o -NR8R9;
en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R1 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-5 grupos R10;
cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R6 es hidrógeno o halo;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, en donde
dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1-5 R10; cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5­ 10 miembros, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 3-12 miembros, en donde
dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros de R8 y R9 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1- 5 R 10;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)qRa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o dos R10 grupos forman un heterociciMo de 3-12 miembros o cicloalquilo C3-10 fusionado, espiro o con puente C3-10, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclo de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros de R10 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5-10 miembros, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros en donde
cada uno de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros de Ra y Rb está opcionalmente independientemente sustituido con 1-5 grupos R20;
cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1.6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-a)2, -COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)Oalquilo C1.6 o halógeno;
n es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III), de acuerdo con la Fórmula (Illa):
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Fórmula (IIIb):
en donde: R1 es alquilo C1 NHhaloalquilo C1.6, heterocicli
Figure imgf000012_0002
miembros);
cada alquilo C1-6 y -NHalquilo C1.6 de R1 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxi C1-6, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-6, fenilo, o -O-(heterociclilo de 4-10 miembros);
en donde cada heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-6, fenilo y -O-(heterociclilo de 4-10 miembros) está opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente dehalo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6; y
cada heterociclilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, -NHcicloalquilo C3-10 y -NH(heterociclilo de 4-6 miembros) de R1 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, -C(O)ORa, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6;
en donde cada arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
cada R2, R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; y
R6 es hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (Mío), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es como se ha definido anteriormente, o en otra parte de esta divulgación.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (Iííd) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0002
cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se define como anteriormente, o en otra parte de esta divulgación.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0001
en donde: R1 es cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; en donde cada R1 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 R10;
en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10y heterociclilo de 3-12 miembros;
en donde el alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3-12 miembros de R10 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y heteroalquilo C1.4:
R2 es hidrógeno, alquilo C1.6 o heteroalquilo C1-6;
en donde el alquilo C1.6 y el heteroalquilo C1-6 de R2 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo e hidroxilo;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, -OR7, o -SO2R7;
en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1.6 de R3 y R4 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros;
en donde el cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4y heteroalquilo C1-4;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1.6;
en donde el alquilo C1.6 y el heteroalquilo C1-6 de R5 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 4-6 miembros; y
R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros;
en donde el alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y heteroalquilo C1-4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Fórmula (IVa):
Figure imgf000014_0002
en donde: R1 es heterociclilo de 3-12 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros;
en donde R1 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 R10;
en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 3-6 miembros;
cada R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C-m o alcoxilo C1-4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II), Fórmula (Ila), Fórmula (III), Fórmula (Illa) o Fórmula (lllb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos heterociclilo son sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más enlaces dobles. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo son sistemas de anillos fusionados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es CI.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), en donde -C(O)R- se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa) o Fórmula (IIIb), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000018_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV), o Fórmula (IVa), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es heterociclilo de 3-12 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con 1-2 R 0
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV), o Fórmula (IVa), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000019_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 R10. En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de -CH3, -CHF2, y -OCH3.
En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000019_0002
opcionalmente sustituido con 1-2 R10 En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000019_0003
opcionalmente sustituido con 1-2 R10 En algunas realizaciones, R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4. En algunas realizaciones, R10 se selecciona independientemente de -CH3 y -OCH3. En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000019_0004
sustituido con -CH3, y -OCH3.
En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000019_0005
En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000019_0006
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno y metilo. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de hidrógeno y metilo. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno, alquilo C 1-3 o alcoxilo C 1-3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidrógeno, metilo y -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R4 son hidrógeno y R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 son metilo y R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y R4 es -OCH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId) o Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R5 es metilo. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos 1-464.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos 1-154.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos 155-464.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
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Figure imgf000032_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000032_0002
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Figure imgf000034_0001
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Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
En algunas realizaciones, en la presente se proporcionan formas marcadas isotópicamente de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa). En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente formas marcadas isotópicamente de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa). Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un isótopo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un isótopo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro como, pero no limitado a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Varios compuestos isotópicamente marcados de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H, 13C y 14C, están dentro del ámbito de la presente divulgación. Tales compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o imagenología, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento de pacientes. Tales análogos marcados isotópicamente de los compuestos de la presente divulgación también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades divulgadas en la presente porque pueden proporcionar propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas sobre las formas no marcadas de los mismos compuestos. Tales formas marcadas isotópicamente o análogos de los compuestos de la presente están dentro del ámbito de la presente divulgación. Un experto en la técnica es capaz de preparar y usar tales formas marcadas isotópicamente siguiendo procedimientos para marcas isotópicamente compuestos o aspectos de los compuestos para llegar a análogos isotópicos radiomarcados de los compuestos divulgados en la presente.
Los compuestos divulgados en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. Se pretende que la presente divulgación incluya todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). De igual manera, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe con más detalle a continuación.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. “Excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como una forma de dosificación sólida, incluyendo una forma de dosificación oral sólida, como un comprimido. Los comprimidos pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas pueden prepararse en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los expuestos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente incluyen aquellas adecuadas para varias vías de administración, incluyendo la administración oral. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse asociando uniforme y profundamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa, 2006.
Las composiciones descritas en la presente que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente comprenden uno o más compuestos divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más excipientes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del tratamiento objeto previsto y del modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso:peso).
Métodos
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir MCL-1. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir MCL-1 en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer. En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo. En algunas realizaciones, el cáncer es una enfermedad maligna hematológica. En algunas realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma y leucemia.
Los compuestos divulgados en la presente pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada para su uso en un método descrito en la presente. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares.
Los compuestos divulgados en la presente pueden administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado, como por lo menos una semana, por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente 2 meses, por lo menos aproximadamente 3 meses, por lo menos alrededor de 6 meses, o por lo menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente durante la duración de la vida del individuo.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación puede ajustarse durante el curso del tratamiento, en base al criterio del médico que lo administre.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos divulgados en la presente son de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, como de aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. día, o como de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,3 |jg a aproximadamente 30 mg al día, o como de aproximadamente 0,3 jg a aproximadamente 30 mg al día.
Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (lllb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV), o la Fórmula (IVa), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg del compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden variar de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa) son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa) son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o aproximadamente 500 mg por dosis.
Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede variar de 0,01 mg por dosis a 1000 mg por dosis, como de 0,01 mg por dosis a 100 mg por dosis. dosis, o como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o aproximadamente 500 mg por dosis.
Puede administrarse una sola dosis cada hora, diariamente o semanalmente. Por ejemplo, puede administrarse una única dosis una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También puede administrarse una única dosis una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También puede administrarse una única dosis una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, puede administrarse una única dosis una vez a la semana. También puede administrarse una única dosis una vez al mes. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se administra una vez al día en un método divulgado en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se administra dos veces al día en un método divulgado en la presente.
La frecuencia de dosificación de un compuesto divulgado en la presente estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración de un compuesto continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar el cáncer. Por ejemplo, un compuesto divulgado en la presente puede administrarse a un humano que tiene cáncer durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.
La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante los cuales un paciente recibe una dosis diaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido de un período de varios o más días durante los cuales un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto cada dos días, o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo no limitativo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante los cuales el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria del compuesto. Puede repetirse la alternancia de períodos de administración, seguido de no administración del compuesto, según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
Terapia de combinación
También se proporcionan métodos de tratamiento en los que un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente en combinación con uno o más agentes activos o terapia adicionales.
Por tanto en una realización, un método para tratar el cáncer y/o enfermedades o síntomas que se copresentan o son exacerbadas o desencadenadas por el cáncer, por ejemplo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente adicional (por ejemplo, un segundo, tercero, cuarto o quinto agente activo) que puede ser útil para tratar un cáncer, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, incidente o que se copresenta con un cáncer. El tratamiento con el segundo, tercer, cuarto o quinto agente activo puede ser anterior, concomitante o posterior al tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con otro agente activo en una única forma de dosificación. Los agentes terapéuticos antitumorales o anticancerígenos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina o una combinación que comprende por lo menos uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. También pueden usarse agentes antitumorales radioterapéuticos, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos.
Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV), o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser útiles como agentes quimiosensibilizadores y, por tanto, pueden ser útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen apoptosis. Por tanto, en una realización, la presente divulgación proporciona un método para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que necesita o está recibiendo quimioterapia, un agente quimioterapéutico junto con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico.
Ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que pueden usarse en combinación con compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen inhibidores de topoisomerasa I (camptotesina o topotecán), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a la tubulina (por ejemplo, taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos como el anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citoquinas).
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con Rituxan® (Rituximab) y/u otros agentes que funcionan reduciendo selectivamente las células B CD20+.
En la presente se incluyen métodos de tratamiento en los que un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, AINE, inhibidores de la enzima ciclooxgenasa no específicos y específicos de COX-2, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de receptores del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunosupresores y metotrexato.
Los ejemplos de AINE incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluyen inhibidores específicos de COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe COX-2 con una IC50 que es por lo menos 50 veces menor que la IC50 de COX-1) como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y/o rofecoxib.
En una realización adicional, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio y salicilatos de colina y magnesio.
El agente antiinflamatorio también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede elegirse de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona y prednisona. En algunas realizaciones, el agente terapéutico antiinflamatorio es un compuesto de oro como tiomalato de oro y sodio o auranofina. En algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico como un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, como el metotrexato o un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa, como la leflunomida.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con por lo menos un compuesto antiinflamatorio que es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (como eculizumab o pexelizumab), un antagonista del TNF como entanercept o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con por lo menos un agente activo que es un compuesto inmunosupresor como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o micofenolato mofetilo.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con uno o más inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) incluyendo, por ejemplo, los compuestos A, B y C (cuyos estructuras se proporcionan a continuación), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Los compuestos A, B y C se divulgan en la WO2015/017460 y la WO2015/100217. Ejemplos adicionales de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, ACP-319, AEzA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474 y los compuestos descritos en la WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) y WO 2014/201409 (Gilead Sciences).
En otra realización más, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK). Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, pero no se limitan a, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406) y los descritos en la US 8.450.321 (Gilead Connecticut) y los descritos en la US 2015/0175616.
En otra realización más, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con inhibidores de tirosina-quinasa (TKI). Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Los ejemplos de TKI incluyen, pero no se limitan a, afatinib, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurin, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, y TH-4000.
En otras realizaciones más, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con uno o más inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 (LOXL) o una sustancia que se une a LOXL incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) con un isotipo de inmunoglobulina IgG4 dirigido contra LOXL2 humana. Los ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en la WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Los ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en la WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), la WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) y la WO 2011/097513 (Gilead Biologics).
En otra realización más, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con inhibidores del receptor 8 tipo Toll (TLR8). Los ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463 y VTX-763.
En otra realización más, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con inhibidores del receptor de tipo Toll (TLR9). Los ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, pero no se limitan a, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BTK (Tirosina quinasa de Bruton). Un ejemplo de dicho inhibidor de BTK es un compuesto divulgado en la Patente de Estados Unidos N° 7.405.295. Los ejemplos adicionales de inhibidores de BTK incluyen, pero no se limitan a, (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, HM71224, ibrutinib, M-2951, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292) y TAK-020.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BET. Un ejemplo de dicho inhibidor BET es un compuesto divulgado en la WO2014/182929.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de TBK (quinasa de unión a tanque). Un ejemplo de dicho inhibidor de TBK es un compuesto divulgado en la WO2016/049211.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de OX40. Un ejemplo de dicho inhibidor de OX40 es un compuesto divulgado en la Patente de Estados Unidos N° 8.450.460.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de JAK-1. Un ejemplo de dicho inhibidor de JAK-1 es un compuesto divulgado en la WO2008/109943. Los ejemplos de otros inhibidores de JAK incluyen, pero no se limitan a, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110, lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib) y XL0l9.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de indoleamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO). Un ejemplo de dicho inhibidor de IDO es un compuesto divulgado en la WO2016/186967. En una realización, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa) son útiles para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de IDO1 que incluyen, pero no se limitan a, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802 y shIDO- S T.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MEK). Los inhibidores de MEK útiles para el tratamiento de combinación con un compuesto o compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), incluye antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (g Dc-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib y trametinib.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK): los inhibidores de ASK incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y la WO 2013/112741 (Gilead Sciences) incluyendo, por ejemplo, selonsertib.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47). Los ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, pero no se limitan a, mAb anti-CD47 (Vx-1004), mAb anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 y TTI-621.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). Los inhibidores de CDK incluyen inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 y 9, como abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01 yTG-02.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR) para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de DDR1 y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en la WO 2014/047624 (Gilead Sciences), la US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), la US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), la WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) y la WO 2013/034933 (Imperial Innovations).
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) como los divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 8.575.353 y equivalentes de la misma. Los ejemplos adicionales de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001) y vorinostat.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un estándar de atención en el tratamiento del cáncer respectivo. Un experto en la técnica conoce el estándar de atención en una fecha dada en el campo particular de la terapia contra el cáncer o con respecto a un cáncer dado.
Ciertas realizaciones de la presente solicitud incluyen o usan uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente útil para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune y/o afecciones relacionadas. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticancerígeno, un agente antiproliferativo o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos descritos en la presente pueden usarse o combinarse con un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticancerígeno, un agente antiproliferativo o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente anticancerígeno adicional descrito en la presente, puede usarse o combinarse con un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno, agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio o un agente inmunomodulador.
En una realización, se proporcionan kits que comprenden una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II) o Fórmula (IIa) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un agente anticancerígeno adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporcionan kits que comprenden una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un agente anticancerígeno adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un agente anticancerígeno adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, el kit comprende instrucciones de uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, las instrucciones en el kit están dirigidas al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad maligna hematológica, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma y/o leucemia.
La solicitud también proporciona un método para tratar a un sujeto que se está sometiendo a una o más terapias estándar como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas que comprende administrar o coadministrar un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho sujeto. Por consiguiente, uno o más compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas.
En una realización, el sujeto puede ser un humano que (i) es sustancialmente refractario a por lo menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) está en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o tanto (i) como (ii). En algunas realizaciones, el sujeto es refractario a por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo las quimioterapias estándar o experimentales).
En una realización, el sujeto es refractario a por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo la quimioterapia estándar o experimental) seleccionados de fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilantes, alemtuzumab y otros tratamientos de quimioterapia. como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hiperCVAD (rituximab-hiperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; temsirolimus y rituximab; temsirolimus y Velcade®; yodo-131 tositumomab (Bexxar®) y CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR (fludarabina, rituximab); y D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, Adriamycin®, ciclofosfamida, etopósido).
A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de ciertos linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Los patrones de incidencia de linfoma en los Estados Unidos se describen en Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p.265-276.
Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que tratan el linfoma o la leucemia incluyen, pero no se limitan a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab (como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anticuerpos anti-TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacuna de péptido análogo a WT-1, vacuna de péptido WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo y veltuzumab. Los agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual, como ejemplo de la vacuna contra el linfoma está GTOP-99 (MyVax®).
Los ejemplos de agentes de quimioterapia para tratar el linfoma o la leucemia incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplastón AS2-1, antineoplastón A10, globulina antitimocitos, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de proteínas de la familia Bcl-2 ABT-263, BMS-345541, bortezomib (Velcade®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastina), clorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara),Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato mofetilo, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, pegfilgrastim, pentstatina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, estiril sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab- ICE) y R-MCP (Rituximab-MCP).
En algunas realizaciones, el cáncer es melanoma. Los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen, sin limitación, dacarbazina (DTIC) opcionalmente junto con otros fármacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) y cisplatino; el “régimen de Dartmouth”, que consiste de DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o YERVOY™. Los compuestos divulgados en la presente también pueden combinarse con fármacos de inmunoterapia, incluyendo citoquinas como interferón alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento del melanoma.
Los compuestos descritos aquí también pueden usarse en combinación con terapia de vacunas en el tratamiento del melanoma. Las vacunas contra el melanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas antivirus que se usan para prevenir enfermedades provocadas por virus como la polio, el sarampión y las paperas. Pueden inyectarse células de melanoma debilitadas o partes de células de melanoma llamadas antígenos en un paciente para estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que destruya las células de melanoma.
Los melanomas que están confinados a los brazos o las piernas también pueden tratarse con una combinación de agentes que incluyen uno o más compuestos descritos en la presente usando, por ejemplo, una técnica de perfusión de extremidades aisladas hipertérmica. Este protocolo de tratamiento separa temporalmente la circulación de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyecta dosis altas de quimioterapia en la arteria que alimenta la extremidad, proporcionando de este modo dosis altas al área del tumor sin exponer los órganos internos a estas dosis que de otro modo podrían provocar efectos secundarios graves. Habitualmente, el líquido se calienta a de 102° a 104° F. El melfalán es el medicamento que se usa más frecuentemente en este procedimiento de quimioterapia. Este puede administrarse con otro agente llamado factor de necrosis tumoral (TNF) y opcionalmente en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa).
Los tratamientos terapéuticos pueden suplementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento con células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en donde se combina un anticuerpo monoclonal con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.
Otros procedimientos terapéuticos útiles en combinación con el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc)), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica inmunoenzimática, estudio farmacológico, terapia con rayos gamma cobalto-60 de bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una proteína de unión a MMP9 y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden una proteína de unión a MMP9, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de Fórmula (I) y el anticuerpo anti-MMP9 AB0045.
En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anticuerpo anti-MMP9 AB0045, por lo menos un agente terapéutico adicional que es un agente inmunomodulador y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, por lo menos un agente terapéutico adicional que es un agente antiinflamatorio y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, por lo menos un agente terapéutico adicional que es un agente antineoplásico o anticancerígeno, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos de MMP9 útiles para el tratamiento de combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero no se limitan a, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), y los descritos en la WO 2012/027721 (Gilead Biologics).
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente inmunomodulador, por ejemplo, un inmunoestimulante o un inmunosupresor. En ciertas otras realizaciones, un agente inmunomodulador es un agente capaz de alterar la función de los puntos de control inmunitarios, incluyendo las vías de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-h4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y/o PD-1. En otras realizaciones, el agente inmunomodulador es un agente de modulación del punto de control inmunitario. Los ejemplos de agentes moduladores del punto de control inmunitario incluyen anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-Tim3, anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-KIR, anticuerpo anti-A2aR, anticuerpo anti CD200, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-CD28, anticuerpo anti-CD80 o -CD86, anticuerpo anti-B7RP1, anti-B7-H3 anticuerpo, anticuerpo anti-MEVH, anticuerpo anti-CD137 o -CD137L, anticuerpo anti-OX40 o -OX40L, anticuerpo anti-CD40 o -CD40L, anticuerpo anti-GAL9, anticuerpo anti-IL-10 y fármaco A2aR. Para ciertos de tales productos génicos de la vía inmunitaria, se contempla el uso de antagonistas o agonistas de tales productos génicos, ya que son moduladores de molécula pequeña de tales productos génicos. En una realización, el agente inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas realizaciones, los agentes inmunomoduladores incluyen aquellos agentes capaces de alterar la función de los mediadores en las vías de señalización mediadas por citoquinas.
En algunas realizaciones, la una o más terapias adicionales o agentes anticancerígenos son terapia génica 0 terapia celular contra el cáncer. La terapia génica y la terapia celular contra el cáncer incluyen la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para matar directamente las células cancerosas; incluyendo la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para potenciar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas, o activar el sistema inmunitario del propio paciente (células T o células asesinas naturales) para eliminar las células cancerosas, o encontrar y eliminar las células cancerígenas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra el cáncer. Ejemplos no limitativos son Algenpantucel-L (2 líneas celulares pancreáticas), Sipuleucel-T, nanoadministración liposomal SGT-53 (scL) del gen p53; Terapia de células T, como CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100 y células madre hematopoyéticas LFU-835.
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un inhibidor del punto de control inmunitario. Los tumores subvierten el sistema inmunitario aprovechando un mecanismo conocido como agotamiento de células T, que resulta de la exposición crónica a antígenos y se caracteriza por la regulación por incremento de los receptores inhibitorios. Estos receptores inhibitorios sirven como puntos de control inmunitarios para prevenir reacciones inmunitarias descontroladas.
A PD-1 y receptores coinhibidores como el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, atenuador de linfocitos B y T (BTLA; CD272), inmunoglobulina de células T y dominio 3 de mucina (Tim-3), gen 3 de activación de linfocitos (Lag-3; CD223), y a otros se hace referencia a menudo como reguladores de puntos de control. Actúan como determinantes moleculares para influir en si la progresión del ciclo celular y otros procesos de señalización intracelular deben proceder en base a la información extracelular.
Además del reconocimiento de antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR), la activación de las células T se regula mediante un equilibrio de señales positivas y negativas proporcionadas por receptores coestimuladores. Estas proteínas de superficie son típicamente miembros del receptor de TNF o de las superfamilias B7. Los anticuerpos agonistas dirigidos contra la activación de moléculas coestimuladoras y los anticuerpos bloqueadores contra moléculas coestimuladoras negativas pueden potenciar la estimulación de las células T para promover la destrucción del tumor.
La proteína 1 de muerte celular programada (PD-1 o CD279), una proteína transmembrana tipo 1 de 55 kD, es un miembro de la familia CD28 de receptores coestimuladores de células T que incluyen el miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28, CTLA-4, coestimulador inducible (ICOS), y BTLA. PD-1 se expresa en gran medida en las células T y las células B activadas. La expresión de PD-1 también puede detectarse en subconjuntos de células T de memoria con niveles variables de expresión. Se han identificado dos ligandos específicos para PD-1: ligando 1 de muerte programada (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273). Se ha demostrado que PD-L1 y PD-L2 regulan por disminución la activación de las células T tras unirse a PD-1 en sistemas tanto humanos como de ratón (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). La interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, que se expresan en células de presentación de antígenos (APC) y células dendríticas (DC), transmite estímulos reguladores negativos para modular por disminución la respuesta inmunitaria de las células T activadas. El bloqueo de PD-1 suprime esta señal negativa y amplifica las respuestas de las células T. Numerosos estudios indican que el microambiente del cáncer manipula la vía de señalización de PD-L1/PD-1 y que la inducción de la expresión de PD-L1 está asociada con la inhibición de las respuestas inmunitarias contra el cáncer, lo que permite la progresión del cáncer y la metástasis. La vía de señalización de PD-L1/PD-1 es un mecanismo primario de la evasión inmune del cáncer por varias razones. Esta vía está implicada en la regulación negativa de las respuestas inmunitarias de las células T efectoras activadas que se encuentran en la periferia. PD-L1 está regulado por incremento en los microambientes del cáncer, mientras que PD-1 también está regulado por incremento en las células T infiltradoras de tumores activadas, posiblemente potenciando así un círculo vicioso de inhibición. Esta vía también está implicada intrincadamente en la regulación inmunitaria tanto innata como adaptativa a través de la señalización bidireccional. Estos factores hacen que el complejo PD-1/PD-L1 sea un punto central a través del cual el cáncer puede manipular las respuestas inmunitarias y promover su propia progresión.
El primer inhibidor del punto de control inmunitario que se probó en un ensayo clínico fue ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), un mAb de CTLA-4. CTLA-4 pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas de receptores, que también incluye PD-1, BTLA, TIM-3 y el supresor de inmunoglobulina del dominio V de la activación de células T (VISTA). El mAb anti-CTLA-4 es un poderoso inhibidor de puntos de control que elimina "la rotura" de las células tanto vírgenes como experimentadas con antígenos.
La terapia mejora la función antitumoral de las células T CD8+, aumenta la proporción de células T CD8+ a células reguladoras Foxp3+T e inhibe la función supresora de las células T reguladoras. TIM-3 ha sido identificado como otro importante receptor inhibidor expresado por células T CD8+ agotadas. En modelos de cáncer de ratones, se ha demostrado que las células T CD8+ infiltrantes de tumores más disfuncionales en realidad coexpresan PD-1 y LAG-3. LAG-3 es otro receptor inhibidor identificado recientemente que actúa para limitar la función de las células T efectoras y aumentar la actividad supresora de las células T reguladoras. Recientemente se ha revelado que PD-1 y LAG-3 se coexpresan ampliamente mediante células T infiltrantes de tumores en ratones, y que el bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 provoca potentes respuestas inmunitarias antitumorales sinérgicas en modelos de cáncer de ratones.
Por tanto, en una realización, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (INa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales. En una realización, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios y un anticuerpo anti-MMP9 o fragmento de unión a antígeno del mismo para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizaciones, los inhibidores del punto de control inmunitario pueden ser un anticuerpo anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 o un inhibidor de la interacción anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 puede ser el anticuerpo B7-H1, el anticuerpo BMS 936559, el anticuerpo MPDL3280A (atezolizumab), el anticuerpo MEDI-4736, el anticuerpo MSB0010718C o combinaciones de los mismos. De acuerdo con otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 puede ser el anticuerpo nivolumab, el anticuerpo de pembrolizumab, el anticuerpo pidilizumab o combinaciones de los mismos.
Además, PD-1 también puede ser el objetivo de AMP-224, que es una proteína de fusión recombinante PD-L2-IgG. Los antagonistas adicionales de las vías inhibidoras en la respuesta inmunitaria incluyen IMP321, una proteína de fusión de LAG-3 Ig soluble y un agonista del MHC de clase II, que se usa para aumentar la respuesta inmunitaria a los tumores. Lirilumab es un antagonista del receptor KIR y BMS 986016 es un antagonista de LAG3. La vía TIM-3-Galectina-9 es otra vía de punto de control inhibidor que también es un objetivo prometedor para la inhibición de puntos de control. RX518 se dirige y activa el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), un miembro de la superfamilia de receptores de TNF que se expresa en la superficie de múltiples tipos de células inmunitarias, incluyendo las células T reguladoras, células T efectoras, células B, células asesinas naturales (NK) y células dendríticas activadas. Por tanto, en una realización, se usa un compuesto de Fórmula (I), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con IMP321, Lirilumab y/o BMS 986016.
Los anticuerpos anti-PD-1 que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a: Nivolumab/MDX-1106/BMS-936558/ONO 1152, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 de IgG4 completamente humano; pidilizumab (MDV9300/CT-011), un anticuerpo monoclonal de lgG1 humanizado; pembrolizumab (MK-3475/pembrolizumab/lambrolizumab), un anticuerpo de IgG4 monoclonal humanizado; durvalumab (MEDI-4736) y atezolizumab. Los anticuerpos anti-PD-L1 que pueden usarse en las composiciones y los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a: avelumab; BMS-936559, un anticuerpo de IgG4 completamente humano; atezolizumab (MPDL3280A/RG-7446), un anticuerpo monoclonal humano; MEDI4736; MSB0010718C y MDX1105-01.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, pembrolizumab y/o pidilizumab a un paciente con necesidad de ello. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 útil para el tratamiento de combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es BMS-936559, atezolizumab o avelumab. En una realización, el agente de modulación inmunitaria inhibe una vía de punto de control inmunitario. En otra realización, la vía de punto de control inmunitario se selecciona de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y PD-1. Anticuerpos adicionales que pueden usarse en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en composiciones y métodos descritos en la presente incluyen los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 divulgados en las Patentes de Estados Unidos N° 8.008.449 y 7.943.743, respectivamente.
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente antiinflamatorio. En ciertas otras realizaciones, el agente antiinflamatorio es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Como se usa en la presente, los términos "TNF alfa", "TNF-a" y "TNFa" son intercambiables. El TNF-a es una citoquina proinflamatoria secretada principalmente por los macrófagos, pero también por una variedad de otros tipos de células que incluyen las células linfoides, los mastocitos, las células endoteliales, los miocitos cardíacos, el tejido adiposo, los fibroblastos y el tejido neuronal. TNF-a también se conoce como factor inducido por endotoxinas en suero, caquectina y factor inductor de diferenciación. La familia del factor de necrosis tumoral (TNF) incluye TNF alfa, TNF beta, ligando CD40 (CD40L), ligando Fas (FasL), ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y LIGHT (homólogo a linfotoxinas, muestra expresión inducible, y compite con la glicoproteína D de HSV para HVEm , un receptor expresado por linfocitos T), algunas de las citoquinas más importantes implicadas en, entre otros procesos biológicos, la inflamación sistemática, la lisis tumoral, la apoptosis y el inicio de la reacción de fase aguda.
Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con uno o más compuestos divulgados en la presente, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en los manuales de referencia, por ejemplo, Physicians Desk Reference o en cantidades generalmente conocidas por un proveedor de atención cualificado, es decir, alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. En los métodos de la presente divulgación, tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración del compuesto o compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IIId), Fórmula (IV) o Fórmula (IVa), o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ciertos otros agentes terapéuticos pueden combinarse en una única formulación o kit cuando sea posible. Por ejemplo, las formulaciones en comprimidos, cápsulas o líquidas pueden combinarse con otras formulaciones en comprimidos, cápsulas o líquidas en una formulación o régimen de dosis fija o combinada. Se pueden dar otras combinaciones por separado, al mismo tiempo o de otra manera.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
Algunas realizaciones de la presente divulgación se refieren a procesos y productos intermedios útiles para preparar los compuestos en cuestión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en la presente pueden purificarse mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Lo más típico es que los compuestos divulgados se purifiquen mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, como T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4a ed., Wiley, New York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Esquemas sintéticos generales
E sq u e m a 1: P re p a ra c ió n de co m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
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Los Productos intermedios A y E pueden prepararse usando los procedimientos descritos en la Publicación Internacional N° WO 2016/033486.
Paso 1: el Producto intermedio B puede prepararse tratando una solución de A en un solvente apropiado, por ejemplo THF, con una base apropiada como hidruro de sodio y luego tratándola con un agente alquilante apropiado como yodometano.
Paso 2: el Producto intermedio C puede prepararse tratando una solución de B en un solvente apropiado, por ejemplo DMF, con una base apropiada como hidruro de sodio, y luego tratando la mezcla con un agente alquilante apropiado como yodometano.
Paso 3: el Producto intermedio D puede prepararse tratando el Producto intermedio C con una base apropiada, como NaOH, KOH o LiOH acuosos, en un solvente apropiado, por ejemplo, MeOH, EtOH o THF, a temperatura elevada, preferiblemente a 60° C durante la noche. Después de enfriar la mezcla, acidificarla con un agente ácido apropiado como HCl, concentrarla y filtrarla, el ácido carboxílico sólido resultante se disuelve en un solvente apropiado, como CH2Ch o 1,2-dicloroetano. Puede añadirse un agente formador de cloruro de ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, para proporcionar el Producto intermedio D, que puede usardr inmediatamente en el siguiente paso.
Paso 4: el Producto intermedio F puede prepararse disolviendo el Producto intermedio E en un solvente apropiado como THF, DMF o CH2Ch, tratándolo con una base orgánica apropiada, como trimetilamina, diisopropiletilamina o imidazol, y un agente de sililación apropiado, como TBDMSCl o TBDMSOTf, a temperatura adecuada, preferiblemente a 0° C.
Paso 5: el Producto intermedio G puede prepararse suspendiendo PhbPCh en un solvente apropiado, como CH2Cl2 o 1,2-dicloroetano, bajo una atmósfera de N2, añadiendo una base orgánica apropiada, como trimetilamina o diisopropiletilamina, y luego añadiendo una solución del Producto intermedio F en un solvente apropiado como CH2Ch o 1,2-dicloroetano seguido de burbujeo de amoníaco gaseoso.
Paso 6: el Producto intermedio H puede prepararse disolviendo el Producto intermedio D en un solvente polar apropiado, como acetonitrilo, y añadiendo piridazina, seguido del Producto intermedio G en un solvente polar apropiado como acetonitrilo.
Paso 7: los Productos intermedios I-1 y I-2 pueden prepararse añadiendo trietilamina y cloruro de ácido bajo enfriamiento con baño de hielo a una solución del Producto intermedio H en un solvente apropiado como CH2Cl2 o 1,2-dicloroetano. Los dos estereoisómeros pueden separardr durante la purificación.
Pasos 8 y 9: J-1 y J-2 pueden prepararse agitando el Producto intermedio I-1 o 1-2, respectivamente, con catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs en un solvente apropiado como CH2Ch o 1,2 -dicloroetano a temperatura elevada, preferiblemente 60° C. Después de la concentración, el residuo puede purificarse por HPLC preparativa o por cromatografía en columna de gel de sílice.
E s q u e m a 2: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
Figure imgf000052_0001
J-1 y J-2 también pueden prepararse a partir de H como se muestra en el Esquema 2. Una solución del Producto intermedio H en un solvente apropiado, como CH2O2 o 1,2-dicloroetano, puede tratarse con dicarbonato de di-terc- butilo enfriando con baño de hielo en presencia de una base apropiada como DIPEA o TEA, y agitando a ta durante la noche. Después de la concentración y purificación por cromatografía en gel de sílice, la mezcla de diastereoisómeros protegidos con Boc puede tratarse con un catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs en un solvente apropiado, como CH2Cho 1,2-dicloroetano, a temperatura elevada, preferiblemente a 60° C. Después de la concentración, la mezcla de diastereoisómeros L puede acilarse con un agente acilante apropiado, como cloruro de ácido y una base orgánica, o ácido carboxílico con EDCI y una base orgánica.
E s q u e m a 3: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
J-1 y J-2 también pueden separarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice o mediante HPLC quiral después de la acilación del Producto intermedio H y la macrociclación del Producto intermedio I con catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs.
Figure imgf000053_0001
E s q u e m a 4: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
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Paso 1: los Productos intermedios K-1 y K-2 pueden prepararse añadiendo trietilamina y dicarbonato de di-terc-butilo a una solución del Producto intermedio H en un solvente apropiado, como CH2CI2 o 1,2-dicloroetano, bajo enfriamiento con baño de hielo y agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo puede purificarse mediante HPLC preparativa o cromatografía en columna de gel de sílice para separar los diastereoisómeros.
Pasos 2 y 3: J-1 y J-2 pueden prepararse agitando el Producto intermedio K-1 o K-2 y el catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs en un solvente apropiado, como CH2Ch o 1,2-dicloroetano, a temperatura elevada, preferiblemente a 60° C. Después de concentrar la mezcla de reacción y purificar el residuo por HPLC preparativa, se añade un agente acilante apropiado, como cloruro de ácido y una base orgánica, o ácido carboxílico con EDCI y una base orgánica, para acilar el Producto intermedio L-1 o L-2, que puede purificarse mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar J-1 o J-2.
E s q u e m a 5: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
Los Productos intermedios L-1 y L-2 pueden separarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice o mediante HPLC quiral después de protección con Boc y la macrociclación con el catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs, y luego acilarse para proporcionar J-1 y J-2 respectivamente.
Figure imgf000054_0001
E s q u e m a 6: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s ó p tica m e n te p u ro s de F ó rm u la (I)
Figure imgf000054_0002
N-1 y N-2 pueden prepararse a partir de L como se muestra en el Esquema 6, separarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice o por HPLC quiral después de acilación seguido de macrociclación con catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs.
E sq u e m a s 7 y 8: P re p a ra c ió n de co m p u e s to s de F ó rm u la (I) en do n d e -C (O )R 1 es -C (O )N H R 8
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M-2 puede prepararse a partir de L-2 añadiendo trietilamina e isocianato sustituido en un solvente apropiado como CH2Ch o 1,2-dicloroetano enfriando con un baño de hielo.
Alternativamente, los dos estereoisómeros M-1 y M-2 pueden separarse por cromatografía en columna de gel de sílice o por HPLC quiral después de tratar L-2 con isocianato sustituido en un solvente apropiado como CH2Cl2 o 1,2-dicloroetano en la presencia de una base apropiada como trietilamina.
Figure imgf000055_0002
E s q u e m a 9. P re p a ra c ió n de c o m p u e s to s de F ó rm u la (I) en do n d e -C (O )R 1 es -C (O )N R 8R 9
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M-3 puede prepararse tratando L-2 con carbonato de difenilo seguido de una amina apropiada (Esquema 9).
E sq u e m a s 10, 11 y 12: P re p a ra c ió n de co m p u e s to s de F ó rm u la (I) en lo s que -C (O )R 1 es -C (O )O R 7
O -2 puede prepararse tratando L-2 con un clorocarbonato apropiado y una base apropiada como trimetilamina en un solvente apropiado como CH2Ch o 1,2-dicloroetano.
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Alternativamente, O-2 puede prepararse tratando L-2 con carbonato de difenilo seguido de un alcohol apropiado.
Alternativamente, dos estereoisómeros pueden separarse por cromatografía en columna de gel de sílice o por HPLC quiral después de tratar la mezcla diastereoisómera L con carbonato de difenilo seguido de un alcohol apropiado como el nucleófilo o con cloroformiato sustituido, bajo enfriamiento con baño de hielo para proporcionarr O-2 (Esquema 12).
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EJEMPLOS
En los ejemplos específicos siguientes se proporcionan las entidades químicas ejemplares de la presente divulgación. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los varios compuestos de la presente, pueden seleccionarse adecuadamente los materiales de partida para que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para proporcionar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los siguientes esquemas pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
Los Ejemplos proporcionados en la presente describen la síntesis de los compuestos divulgados en la presente, así como los productos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en la presente pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso de síntesis.
En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir que los expertos en la técnica pongan en práctica ciertas realizaciones de la presente divulgación. Pueden utilizarse otras realizaciones y pueden realizarse cambios lógicos y de otro tipo sin apartarse del alcance de la divulgación.
Ejemplo 1
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Paso 1: Preparación de (S)-6'-doro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxiaMl)ddobutN)metN)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (1-1): A una solución agitada de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2016/033486) (1,02 g, 2,18 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 183,1 mg, 4,57 mmol) en un baño de hielo, seguido de yodometano (618,7 mg, 4,359 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 h. Luego, la mezcla de la reacción se vertió en H2O enfriada con hielo y se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos = 2/3) para proporcionar (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo. LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ calc. para C2sH32ClNO4: 482.0; encontrado: 482.2.
Paso 2: Preparación de (S)-6'-doro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialN)ddobutM)metN)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (1-2): A una solución agitada de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (707,0 mg, 1,4 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 88,0 mg, 2,2 mmol) en un baño de hielo, seguido de yodometano (312,3 mg, 2,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se vertió en H2O enfriada con hielo y se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtoAc/hexanos = 1/4) para proporcionar (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo. LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ calc. para C29H34CNO4: 496.0; encontrado: 496.2.
Paso 3: Preparación de cloruro de (S)-6'-doro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxiaMl)ddobutN)metN)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo (1-3): Se agitó (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (659,0 mg, 1,33 mmol) en NaOH acuoso 2N (3 ml) y MeOH (8 ml) a 60° C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con HCl y se concentró. El sólido resultante se trató con CH2Ch y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvieron 174,5 mg (0,36 mmol) en CH2Ch (6 ml). Se añadió cloruro de tionilo (1,5 ml) a la solución en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El cloruro de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carbonilo se usó directamente en el paso siguiente.
Paso 4: Preparación de (2R,3S)-N-(terc-butildimetilsilil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida ( 1-4 ): A una solución agitada de (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (2,00 g, 11,28 mmol) en THF (16 ml) se le añadió trietilamina (3,15 ml, 22,57 mmol) en un baño de hielo, seguido de TBDMSCl (2,13 g, 14,10 mmol) en THF (8 ml) lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado se filtró y se lavó con éter. El filtrado se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1/4) para proporcionar (2R,3S)-N-(terc-butildimetilsilil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 5.76-5.67 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.95-2.97 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J=8.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=8.0 Hz, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27-0.26 (m, 6H).
Paso 5: Preparación de (2R,3S)-N,-(terc-butildimetilsilil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonimidamida (1-5): A una suspensión agitada de PhaPCh (754,33 mg, 2,264 mmol) en C ^C h (4,0 ml) bajo atmósfera de N2 se le añadió trimetilamina (0,43 ml, 3,087 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0° C y se añadió una solución de (2R,3S)-N-(terc-butildimetilsilil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida (600,00 mg, 2,058 mmol) en CH2Ch (4 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante 1 h a 0° C. Se burbujeó gas de amoníaco en la mezcla de la reacción. El recipiente de reacción se selló, se agitó a 0° C durante 2 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con CH2Ch. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1/4) para proporcionarr (2R,3S)-N'-(terc-butildimetilsilil)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonimidamida (1-5). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 85.80-5.69 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.11­ 1.95 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 9H), 0.13-0.11 (m, 6H).
Paso 6: Preparación de (3S)-N-(ammo((2R,3S)-3-metNhex-5-en-2-M)(oxo)-l6-sulfamNden)-6,-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3,,4,4,,5-tetrahidro-2H,2,H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1,-naftaleno]-7-carboxamida (1-6): A una solución agitada de cloruro de (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo (181,00 mg, 0,362 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se le añadió piridazina (0,03 ml, 0,362 mmol)) en 2 ml de acetonitrilo, seguido de (2R,3S)-N'-(terc-butildimetilsililo)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonimidamida (126,00 mg, 0,434 mmol) en solución de acetonitrilo (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. Después la concentración del residuo se purificó por columna de gel de sílice (EtOAc/Hexanos = 2/3) para proporcionar (3S)-N-(amino((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)(oxo)-l6-sulfaniliden)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metii)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (1-6). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.80-5.49 (m, 2H), 5.18-5.02 (m, 4H), 4.15 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 3H), 3.25-3.24 (m, 3H), 2.81-2.45 (m, 5H), 2.15-1.52 (m, 10H), 1.40 (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J=28.4, 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ calc. para C35H46ClN3O4S: 640.3; encontrado: 640.3.
Paso 7: Preparación de 1-7 y 1-8: A una solución agitada de (3S)-N-(amino((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)(oxo)-I6-sulfaniliden)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carboxamida (30,00 mg, 0,047 mmol) en CH2Ch(4,0 ml) se le añadió trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) en un baño de hielo, seguido de cloruro de propionilo (5,20 mg, 0,056 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 150 * 21,2 mm, 50% a 90-95% de acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, 15 ml/min, usado a lo largo de esta sección experimental a menos que se indique lo contrario) para proporcionar el 1-7 (fracción más polar) y 1-8 (fracción menos polar). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ calc. para C38H50ClN3O5S: 696.3; encontrado: 696.3.
Paso 8: Preparación del Ejemplo 1: El diastereoisómero individual 1-7 del paso 7 (11,0 mg, 0,016 mmol) y el catalizador de generación 2 de Hoveyda Grubbs (2,0 mg, 0,003 mmol) se agitaron en 1,2-dicloroetano (6,0 ml) a 60° C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.69 (dd, J=15.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.05 (dd, J=22.8, 12.0 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 3H), 3.37 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (dd, J=14.8, 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.58-1.68 (m, 14H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ calc. para C36H46ClN3O5S: 668.3; encontrado: 668.3.
Ejemplo 2
Figure imgf000058_0001
El Ejemplo 2 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 1 (Paso 8) usando el diastereoisómero 1-8 en lugar del 1-7. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.50 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (w, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (dd, J=15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.49-1.64 (m, 13H), 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca6H46ClNaO5S: 668.3; encontrado: 668.3.
Ejemplos 3 y 4
Figure imgf000059_0001
Paso 1: Preparación de N'-(terc-butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida: Se preparó N'-(tercbutildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida de la misma manera que en el Ejemplo 1 (paso 4 y paso 5) usando pent-4-eno-1-sulfonamida en lugar de (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 5.78 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
Paso 2: Preparación de (3S)-N-(ammo(oxo)(pent-4-en-1-il)-16-sulfamliden)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1- metoxiaMl)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepma-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida: se trató N'-(terc-butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida con cloruro de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2- ((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo en presencia de piridazina de manera similar al Ejemplo 1 (paso 6) para dar el compuesto del título.
Paso 3: Preparación de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutM)metil)-N-((R)-oxo(pent-4-en-1-il)(propionamido)-16-sulfaniliden)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida: a una solución agitada de (3S)-N-(amino(oxo)(pent-4-en-1-il)-16-sulfanilideno)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (66 mg, 0,11 mmol) en CH2Ch(5,0 ml) se añadió trietilamina (0,02 ml, 0,162 mmol) en un baño de hielo, seguido de cloruro de propionilo (11,97 mg, 0,129 mmol). La mezcla resultante se agitó ata durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-N-((R)-oxo(pent-4-en-1-il)(propionamido)-16-sulfaniliden)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 3 y Ejemplo 4: Se agitaron (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-N-((R)-oxo(pent-4-en-1-il)(propionamido)-16-sulfaniliden)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (55,0 mg, 0,082 mmol) y catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs (5,14 mg, 0,008 mmol) en 1,2-dicloroetano (16,0 ml) a 60° C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 3 (fracción más polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H42ClN3O5S: 640.2; encontrado: 640.2) y el Ejemplo 4 (fracción menos polar) (1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 4.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.81­ 3.71 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.34 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.50 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.38-1.66 (m, 10H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H42ClNaO5S: 640.2; encontrado: 640.2).
Ejemplos 5 y 6
Figure imgf000060_0001
Método 1:
Paso 1: Preparación de ((R)-N-((S)-6,-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxiaMl)ciclobutil)metilo)-3,,4,4,,5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo y (N-((S)-6,-doro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)cidobutil)metil)-3,,4,4,,5-tetrahidro-2H,2,H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1,-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoilo)carbamato de terc-butilo: A una solución agitada de (3S)-N-(amino(oxo)(pent-4-en-1-il)-16-sulfaniliden)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carboxamida (Ejemplo 3/4 paso 2, 32,00 mg, 0,052 mmol) en CH2CI2 (5,0 ml) se le añadió trietilamina (0,02 ml, 0,105 mmol) en un baño de hielo, seguido de dicarbonato de diterc-butilo (17,11 mg, 0,078 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ((R)-N-((S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo de la fracción más polar, y (N-((S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo de la fracción menos polar.
Paso 2: Preparación del Ejemplo 5: se agitaron (N-((S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (14 mg, 0,02 mmol) y catalizador Hoveyda Grubbs de 2a generación (1,25 mg, 0,002 mmol) en 1,2-dicloroetano (6,0 ml) a 60° C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 5. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C31H3sClN3O4S: 584.2; encontrado: 584.2.
Paso 3: Preparación del Ejemplo 6: El Ejemplo 6 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 5 usando ((R)-N-((S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C31H3sClN3O4S: 584.2; encontrado: 584.2.
Método 2:
Figure imgf000061_0001
Paso 1: Preparación de ((R)-N-((S)-6'-doro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2,H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1,-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo: A una solución agitada de (3S)-N-(amino(oxo)(pent-4-en-1-il)-16-sulfaniliden)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (140,00 mg, 0,229 mmol) en CH2CI2 (5,0 ml) se le añadió trietilamina (0,06 ml, 0,458 mmol) en un baño de hielo, seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (74,97 mg, 0,343 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ((R)-N-((S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1-naftaleno]-7-carbonil)pent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de terc-butilo como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 2 y Paso 3: La mezcla de diastereoisómeros protegida con Boc del Paso 1 del Método 2 (112,0 mg, 0,157 mmol) y el catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs (9,83 mg, 0,016 mmol) se agitaron en 1,2-dicloroetano (6,0 ml) a 60°C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto intermedio 5-1 como una mezcla de diastereómeros, que se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexanos = 3/2) para dar el Ejemplo 5 (fracción menos polar) y el Ejemplo 6 (fracción más polar).
Método 3:
Figure imgf000062_0001
Paso 1: preparación de carbonato de (S)-4-nitrofenM(1 -fenMetilo) (5-3-1): Se disolvió la mezcla de (1S)-1-(4-fenilfenil)etanol (8,7 g, 71,2 mmol). en MeTHF (90 ml) y se enfrió a 0° C. A esta solución agitada fría se le añadió piridina (7,1 ml). Luego, se añadió gota a gota mediante un embudo de goteo una solución de 4-nitro-fenN-cloroformiato (14,4 g, 71,2 mmol) en MeTHF (60,0 ml). Después de la adición, la mezcla resultante se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC mostró que se había consumido el (1S)-1 -(4-fenilfenil)etanol pero aún quedaba 4-nitro-fenil-cloroformiato. Se añadieron (1S)-1-(4-fenilfenil)etanol (2,6 g, 21,3 mmol) y piridina (1,0 ml) adicionales y se continuó agitando durante la noche. Luego, la reacción se lavó con HCl IN (2x), salmuera (2x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, el residuo se disolvió en DCM y se mezcló con gel de sílice, se concentró hasta la sequedad, se dividió en dos series y se purificó mediante cromatografía de fase normal (gel de sílice, EtOAc al 0-20% /Hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar 5-3-1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8.34-8.16 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 7H), 5.84 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Paso 2: se enfrió a -50° C una solución de N'-(terc-butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida (2,0 g, 7,18 mmol) en THF (100 ml). Se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M en hexanos (9,65 ml, 15,4 mmol) a esta solución fría. La mezcla recién formada se agitó a -50° C durante 20 min antes de añadir gota a gota lentamente una solución de (4-nitrofenil) [(1S)-1-feniletil]carbonato en THF (60 ml). La mezcla resultante se agitó a -50° C durante 15 min y luego se cambió a un baño de agua con hielo y se agitó a 0° C durante 3 h. La reacción se inactivó con hielo y se extrajo con EtOAc (1x). La capa orgánica se lavó con NaOH 1N (3x), salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal (gel de sílice, 0-20% de EtOAc /Hexanos). Se repitió la purificación y las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar una mezcla de diastereoisómeros (5-3-2) y (5-3-3). La mezcla de diastereómeros se separó posteriormente en diastereómeros individuales mediante SFC quiral. Al primer pico eluido se le asignó la quiralidad como se muestra en (5-3-2); al segundo pico eluido se le asignó la quiralidad como se muestra en (5-3-3). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) para la mezcla de diastereoisómeros: 87.41-7.29 (m, 5H), 5.84-5.59 (m, 2H), 5.08-4.93 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.83 (h, J=7.3, 6.7 Hz, 2H), 1.57 (dq, J=6.6 , 1.8 Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 9H), 0.18 (two sets of s, 3H), 0.12 (two sets of s, 3H). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) para (5-3-2): 87.39-7.30 (m, 5H), 5.86-5.58 (m, 2H), 5.07-4.93 (m, 2H), 3.28 (tq, J=13.9, 7.9, 7.1 Hz, 2H), 2.13 (p, J=7.7, 7.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J=7.2 Hz, 2H), 1.57 (dd, J=6.6 , 2.2 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 9H), 0.19 (dos conjuntos de of s, 6H).
Paso 3: La solución del producto intermedio (5-3-2) (858 mg, 2,1 mmol) en THF (24 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (6,3 ml, 6,3 mmol) a temperatura ambiente durante 60 min. Luego, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal (gel de sílice, EtOAc al 0-80%/Hexanos) para dar 5-3-3A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.45-7.31 (m, 4H), 5.83-5.59 (m, 2H), 5.12-4.96 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Paso 4: A la mezcla de cloruro de (3S)-6'-cloro-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-metoxialil]ciclobutil]metil]espiro[2,4-dihidro-1,5-benzoxazepina-3,1-tetralin]-7-carbonilo (215 mg, 0,45 mmol) en DCM (20 ml) a 0° C se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (152 mg, 0,98 mmol) seguido de 4-(dimetilamino)piridina (120 mg, 0,98 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución del producto intermedio (5-3-3A) (159 mg, 0,54 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla resultante se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó adicionalmente con DCM (30 ml) y se lavó con HCl IN (15 ml), bicarbonato de sodio saturado (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-80%/Hexanos) para dar el producto intermedio 5­ 3-4. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calcd: 761.0, encontrado: 759.9. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.86 (p, J=6.3 Hz, 1H), 5.77-5.48 (m, 2H), 5.21-5.08 (m, 2H), 5.08-4.96 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 3H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J=10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.01-1.74 (m, 7H), 1.70-1.39 (m, 7H).
Paso 5: l se burbujeó con nitrógeno a solución intermedia 5-3-4 en DCE (10 ml) durante 5 min antes de añadir el catalizador de 2a generación Hoveyda-Grubbs (7 mg, 0,011 mmol). La mezcla recién formada se desgasificó durante otros 2 minutos y luego se tapó y se calentó a 60° C durante 16 horas. Luego, la reacción se enfrió a ta, se concentró, se purificó mediante cromatografía de fase normal (gel de sílice, 0-5% de DCM/MeOH (con NH32,0 N)) para dar el Ejemplo 5 (primer pico eluido: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado: 584.2; encontrado: 583.4); y el producto intermedio de macrociclo protegido con carbamato 5-3-5 (segundo pico eluido: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calcd: 732.3; encontrado: 730.8).
Paso 6: Se disolvió el producto intermedio 5-3-5 (15,8 mg, 0,022 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0° C. Se añadió TFA (1,0 ml) a esta solución fría. La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 2 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió de nuevo a 0° C y se basificó con NaOH IN a pH-8. La mezcla se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante Combiflash (gel de sílice, EtOAc al 0-100%/Hexanos) para dar el Ejemplo 5. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calcd: 584.2; encontrado: 583.3. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) para (8): 87.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04-5.93 (m, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.40-3.17 (m, 6H), 3.00 (dd, J=15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.47-2.20 (m, 4H), 1.99-1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J=13.1 Hz, 1H).
El Ejemplo 6 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 5 (Método 3-Paso 3.6) usando el Producto intermedio 5-3-3 en lugar del Producto intermedio 5-3-2.
Ejemplos 7 y 8
Figure imgf000063_0001
El Ejemplo 7 y el Ejemplo 8 se prepararon de manera similar al Ejemplo 3 y al Ejemplo 4 usando cloruro de 2-metoxiacetilo en lugar de cloruro de propionilo.
Ejemplo 7: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H42ClN3O6S: 656.2; encontrado: 656.2.
Ejemplo 8: LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H42ClN3O6S: 656.2; encontrado: 656.2.
Ejemplos 9 y 10
Figure imgf000064_0001
Preparación del Ejemplo 9 y el Ejemplo 10: A una solución agitada del producto intermedio 5-1 (Ejemplo 5/6 Método 2, 10,40 mg, 0,018 mmol) en CH2CI2 (5,0 ml) se le añadió trietilamina (0,004 ml, 0,027 mmol) en un baño de hielo, seguido de cloroformiato de etilo (2,32 mg, 0,021 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 9 (fracción más polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H42ClN3O6S: 656.2; encontrado: 656.2) y el Ejemplo 10 (fracción menos polar).
Ejemplos 11 y 12
Figure imgf000064_0002
Paso 1: Preparación del producto intermedio 11-1: A una solución agitada del producto intermedio 5-1 (Ejemplo 5/6 Método 2, 17,90 mg, 0,031 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió óxido de platino (IV) (3,48 mg, 0,015 milimoles). La mezcla resultante se agitó a ta bajo H2 durante 0,5 h. Se filtró la mezcla de la reacción a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró. El producto bruto (18,0 mg) se usó directamente para el paso siguiente.
Paso 2: Preparación del Ejemplo 11 y el Ejemplo 12: A una solución agitada del producto intermedio 11­ 1 (18,0 mg, 0,031 mmol) en CH2Ch (4,0 ml) se le añadió trietilamina (0,006 ml, 0,046 mmol) en un baño de hielo, seguido de cloruro de propionilo (3,41 mg, 0,037 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 11 (fracción más polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+h ]+ calc. para C34H44ClN3OsS: 642.3; encontrado: 642.2) y Ejemplo 12 (fracción menos polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H44ClN3OsS: 642.3; encontrado: 642.3).
Ejemplos 13 y 14
Figure imgf000065_0001
Preparación del Ejemplo 13 y el Ejemplo 14: A una solución agitada del producto intermedio 5-1 (Ejemplo 5 y 6 Método 2, 10,9 mg, 0,019 mmol) en CH2Ch (4,0 ml) se le añadió trietilamina (0,004 ml, 0,028 mmol) en un baño de hielo, seguido de isocianato de etilo (1,59 mg, 0,022 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa seguido de TLC preparativa (MeOH al 5%/CH2Ch) para proporcionar el Ejemplo 13 (fracción más polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H43ClN4O5S: 655.3; encontrado: 655.2), y Ejemplo 14 (fracción menos polar) (1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 67.71 (w, 1H), 7.31 (w, 1H), 7.16 (w, 2H), 7.02 (w, 1H), 6.78 (w, 1H), 5.76 (w, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.72-2.65 (m, 11H), 2.34-0.84 (m, 17H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H43ClN4OsS: 655.3; encontrado: 655.2.
Ejemplo 15
Figure imgf000065_0002
A una solución agitada de clorhidrato de ácido 3-(dimetilamino)propiónico (3,94 mg, 0,026 mmol) en CH2Ch (3 ml) se le añadió Et3N (0,01 ml, 0,068 mmol), EDCI (5,32 mg, 0,034 mmol) y DMAP (4,18 mg, 0,034 mmol), seguido del producto intermedio 5-1 (Ejemplo 5/6 Método 2, 10,00 mg, 0,017 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 15. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H47CN4O5S: 683.3; encontrado: 683.3.
Ejemplos 16 y 17
Figure imgf000066_0001
Paso 1: Preparación del producto intermedio 16-1: A una solución agitada del producto intermedio 5-1 (Ejemplo 5/6 Método 2, 20,00 mg, 0,034 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C (10% en peso, 0,36 mg, 0,03 milimoles). La mezcla resultante se agitó a ta bajo H2 durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró. El producto bruto se usó directamente para el paso siguiente.
Paso 2: Preparación del Ejemplo 16 y el Ejemplo 17: El Producto intermedio bruto 16-1 del paso 1 se acopló luego con cloruro de propionilo y se purificó de manera similar al Ejemplo 11 y al Ejemplo 12 para dar el Ejemplo 16 (fracción menos polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H45N3O5S: 607.8; encontrado: 608.3) y Ejemplo 17 (fracción más polar) (LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H45N3O5S: 607.8; encontrado: 608.4. Ejemplo 18
Figure imgf000066_0002
A una solución agitada de ácido 3-metoxipropiónico (2,3 mg, 0,022 mmol) en CH2W2 (2 ml) se le añadió EDCI (4,52 mg, 0,029 mmol) y DMAP (3,56 mg, 0,029 mmol), seguido del Ejemplo 5 (8,50 mg, 0,015 milimoles). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 18.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.88 (dt, J=15.8, 5.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=32.4, 12.0 Hz, 2H), 3.95-3.73 (m, 6H), 3.60 (dd, J=8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J=15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80-2.71 (m, 5H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.11-1.69 (m, 8H), 1.42-1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H44ClN3O6S: 670.3; encontrado: 670.4.
Ejemplo 19
Figure imgf000067_0001
A una solución agitada del Ejemplo 5 (8,5 mg, 0,015 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) se le añadió trietilamina (0,003 ml, 0,022 mmol) en un baño de hielo, seguido de isocianato de isopropilo (1,86 mg, 0,022 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa seguida de TLC preparativa (MeOH al 5%/CH2Ch) para proporcionar el Ejemplo 19. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cas^sCl^OsS: 669.3; encontrado: 691.3.
Ejemplo 20
Figure imgf000067_0002
El ejemplo 20 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-(pirazin-2-il)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H42ClN5O5S: 704.3; encontrado: 704.4.
Ejemplo 21
Figure imgf000067_0003
A una solución agitada del Ejemplo 5 (10,0 mg, 0,017 mmol) en CH2Ch (2,0 ml) se le añadió trietilamina (0,004 ml, 0,026 mmol) en un baño de hielo, seguido de cloruro de ciclopropilacetilo (3,04 mg, 0,026 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 21. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H44ClN3O5S: 666.3; encontrado: 666.3.
Ejemplo 22
Figure imgf000068_0001
El Ejemplo 22 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 6H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.45-3.28 (m, 4H), 3.11-2.98 (m, 4H), 2.87­ 2.72 (m, 4H), 2.58-1.75 (m, 12H), 1.32-1.26 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.4.
Ejemplo 23
Figure imgf000068_0002
El Ejemplo 23 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo en lugar de cloruro de ciclopropilacetilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C34H3gClF3N3O5S: 694.2; encontrado: 694.4.
Ejemplo 24
Figure imgf000068_0003
El Ejemplo 24 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido oxetano-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (dt, J=15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 4H), 4.17-3.93 (m, 4H), 3.91-3.79 (m, 3H), 3.72-3.47 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.65-1.37 (m, 11H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca5H42ClNaO6S: 668.3; encontrado: 668.6.
empo
Figure imgf000069_0001
El Ejemplo 25 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de ciclopropilacetilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C33H4oClN3O5S: 626.2; encontrado: 626.4.
Ejemplo 26
Figure imgf000069_0002
El Ejemplo 26 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando cloruro de isovalerilo en lugar de cloruro de ciclopropilacetilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H46ClN3O5S: 668.3; encontrado: 668.4.
Ejemplo 27
Figure imgf000069_0003
El Ejemplo 27 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando cloruro de ciclopropilacetilo en lugar de cloruro de ciclopropilacetilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H42ClN3O5S: 652.3; encontrado: 652.4.
Ejemplo 28
Figure imgf000069_0004
El Ejemplo 28 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(metilsulfonil)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H44CIN3O7S2: 718.3; encontrado: 718.3.
Ejemplo 29
Figure imgf000070_0001
El Ejemplo 29 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H44ClN5O5S: 706.3; encontrado: 706.4.
Ejemplo 30
Figure imgf000070_0002
El Ejemplo 30 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-(pirimidin-2-il)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H42ClN5O5S: 704.3; encontrado: 704.3.
Ejemplo 31
Figure imgf000070_0003
El Ejemplo 31 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando cloruro de ácido ciclobutanocarboxílico en lugar de cloruro de ciclopropilacetilo. 1H NMR (400 m Hz , Metanol-d4) 67.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.03 (dd, J=21.6, 12.0 Hz, 3H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.2203.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.39-1.72 (m, 17H), 1.46-1.40 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H44ClN3OsS: 666.3; encontrado: 666.4.
Ejemplo 32
Figure imgf000071_0001
El Ejemplo 32 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 19 usando 1-isocianato-1-(trifluorometil)cidopropano en lugar de isocianato de isopropilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 3.99 (dd, J=21.8, 12.2 Hz, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.53-1.68 (m, 11H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.22-1.04 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H42CF3N4O5S: 735.3; encontrado: 735.3.
Ejemplo 33
Figure imgf000071_0002
El Ejemplo 33 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-butinoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H40ClN3O5S: 650.2; encontrado: 650.3.
Ejemplo 34
Figure imgf000071_0003
El Ejemplo 34 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 19 usando 1,1,1-trifluoro-2-isocianato-2-metilpropano en lugar de isocianato de isopropilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H44CF3N4O5S: 737.3; encontrado: 737.3.
Ejemplo 35
Figure imgf000072_0001
El Ejemplo 35 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(pirazin-2-il)propanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92-5.80 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.60-3.41 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.48-1.80 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O5S: 718.3; encontrado: 718.3.
Ejemplo 36
Figure imgf000072_0002
El Ejemplo 36 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 4,4-dimetilpent-2-inoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN3O5S: 692.3; encontrado: 692.3.
Ejemplo 37
Figure imgf000072_0003
El Ejemplo 37 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 19 usando isocianato de 4-fluorobencilo en lugar de isocianato de isopropilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, J=26.4, 12.0 Hz, 2H), 3.92 (w, 2H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.66-1.79 (m, 10H), 1.44 (t, J=12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H44CFN4O5S: 735.3; encontrado: 735.3.
Ejemplo 38
Figure imgf000073_0001
El Ejemplo 38 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-pirimidin-4-il-propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 89.04 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92-5.80 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.62-3.42 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.54-1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.4 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O5S: 718.3; encontrado: 718.3.
Ejemplo 39
Figure imgf000073_0002
El Ejemplo 39 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-pirazol-1 -M-propiónico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.94-5.79 (m, 2H), 4.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=33.4, 12.2 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.46-1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H44CN5O5S: 706.3; encontrado: 706.3.
Ejemplo 40
Figure imgf000073_0003
El Ejemplo 40 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-piridinpropiónico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.78 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92-5.81 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.26­ 1.80 (m, 11H), 1.44 (t, J=12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH45ClN4O5S: 717.3; encontrado: 717.4.
Ejemplo 41
Figure imgf000074_0001
El Ejemplo 41 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(piridin-4-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.64 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.92-5.81 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.54-1.80 (m, 10H), 1.47-1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C a ^C l^O a S : 717.3; encontrado: 717.3.
Ejemplo 42
Figure imgf000074_0002
El Ejemplo 42 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H43ClN6O5S: 707.3; encontrado: 707.3.
Ejemplo 43
Figure imgf000074_0003
El Ejemplo 43 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 721.3.
Ejemplo 44
Figure imgf000075_0001
El Ejemplo 44 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(pirimidin-2-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.93-5.79 (m, 2H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.55 (dd, J=8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.52-1.78 (m, 10H), 1.47-1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O5S: 718.3; encontrado: 719.4.
Ejemplo 45
Figure imgf000075_0002
El Ejemplo 45 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1-etil-1H-pirazol-5-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 m Hz , Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42­ 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.93-5.81 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 5H), 2.55-1.79 (m, 10H), 1.48-1.35 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cag^aClNsOsS: 734.4; encontrado: 734.4.
Ejemplo 46
Figure imgf000075_0003
El Ejemplo 46 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96-5.90 (m, 1H), 5.82 (dd, J=16.2, 8.6 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 6H), 3.82 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.42 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.50-1.78 (m, 10H), 1.48-1.42 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca/^aCl^OgS: 721.3; encontrado: 721.3.
Ejemplo 47
Figure imgf000076_0001
El Ejemplo 47 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-piridinpropanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 4.12-3.92 (m, 3H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.57­ 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 4H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.96 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92­ 2.78 (m, 3H), 2.49-1.81 (m, 10H), 1.48-1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cag^aCl^OgS: 717.3; encontrado: 717.5.
Ejemplo 48
Figure imgf000076_0002
El Ejemplo 48 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propanoico y el Ejemplo 6 en lugar de ácido 3-metoxipropiónico y el Ejemplo 5. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.0.
Ejemplo 49
Figure imgf000077_0001
Paso 1: A una solución agitada de (3S)-N-(amino((2R,3S)-3-metilhex-5-en-2-il)(oxo)-16-sulfaniliden)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida 1-6 (309,00 mg, 0,483 mmol) en CH2O2 (15,0 ml) se le añadió trietilamina (0,14 ml, 0,965 mmol) en un baño de hielo, seguido de DMAP (23,58 mg, 0,193 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (157,99 mg, 0,724 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, las mezclas de diastereómeros se separaron mediante HPLC preparativa para proporcionar 49-1 (fracción menos polar) y 49-2 (fracción más polar).
Paso 2: el Producto intermedio 49-3 se sintetizó a partir del producto intermedio 49-1 usando un procedimiento similar al que se muestra en el Ejemplo 5, método 1, paso 2.
Paso 3: el Ejemplo 49 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propanoico y el Producto intermedio 49-3.1H NMR (400 Mhz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.51­ 3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 5H), 2.48-1.77 (m, 10H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.06 (d, J=5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H50ClN5O5S: 748.4; encontrado: 748.0. Ejemplo 50
Figure imgf000077_0002
El Ejemplo 50 se sintetizó con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49 (paso 2 y paso 3) usando el producto intermedio 49-2 en lugar del producto intermedio 49-1. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H50ClN5O5S: 748.4; encontrado: 748.0.
Ejemplo 51
Figure imgf000078_0001
El Ejemplo 51 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.94-5.81 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.94 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.53-1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.0.
Ejemplo 52
Figure imgf000078_0002
El Ejemplo 52 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-indazol-1-il-propanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4-iH46ClN5O5S: 756.4; encontrado: 756.2.
Ejemplo 53
Figure imgf000078_0003
El Ejemplo 53 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(pirimidin-5-il)propanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 89.00 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92-5.81 (m, 2H), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.55-1.78 (m, 10H), 1.44 (t, J=12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O5S: 718.3; encontrado: 718.1.
Ejemplo 54
Figure imgf000079_0001
El Ejemplo 54 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoico sódico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H43ClN6O5S: 707.3; encontrado: 707.1.
Ejemplo 55
Figure imgf000079_0002
El Ejemplo 55 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94-5.79 (m, 2H), 4.44 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=33.8, 12.2 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.81 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.53-1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H43ChN5O5S: 740.7; encontrado: 740.0.
Ejemplo 56
Figure imgf000079_0003
El Ejemplo 56 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(5-metil-1H-pirazol-1-il)propanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.1.
Ejemplo 57
Figure imgf000080_0001
El Ejemplo 57 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-isoxazol-4-il-propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.93-5.81 (m, 2H), 4.11-3.92 (m, 3H), 3.81 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.36-3.31 (m, 7H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55-1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3/H43ClN4O6S: 707.3; encontrado: 707.1.
Ejemplo 58
Figure imgf000080_0002
El Ejemplo 58 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1,2-oxazol-3-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.95-5.89 (m, 1H), 5.82 (dd, J=16.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11-3.92 (m, 3H), 3.82 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 3H), 2.85-2.72 (m, 5H), 2.51-1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3/H43ClN4O6S: 707.3; encontrado: 707.0.
Ejemplo 59
Figure imgf000080_0003
El Ejemplo 59 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. H NMR (400 m Hz , Metanol-d4) 87.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.95-5.80 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=34.2, 12.2 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 5H), 3.16­ 3.10 (m, 1H), 2.93 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.53-1.79 (m, 13H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.1.
Ejemplo 60
Figure imgf000081_0001
El Ejemplo 60 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de litio en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H44CIN5O6S: 722.3; encontrado: 722.1.
Ejemplo 61
Figure imgf000081_0002
El Ejemplo 61 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.93-5.80 (m, 2H), 4.40 (td, J=6.4, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=34.0, 12.4 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.92 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.52-1.78 (m, 13H), 1.45 (t, J=12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H46ClN5O5S: 720.3; encontrado: 720.1.
Ejemplos 62 y 63
Figure imgf000082_0001
Paso 1: A una solución agitada de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (2,0 g, 4,27 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió piridina (1,0 g, 8,5 mmol) y anhídrido acético (1,3 g, 8,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas seguido de la evaporación de los solventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró para dar el anhídrido bruto 62-1.
Paso 2: Se enfrió a 0° C una solución agitada de anhídrido 62-1 (2,0 gr, 3,6 mmol) en CH2Ch. A esta mezcla se le añadió gota a gota SOCh (2 ml) bajo agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0° C y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Una vez se hubo completado la reacción, se evaporó para eliminar el exceso de SOCh para dar el Producto intermedio de cloruro de ácido 62-2 que se usó en el paso siguiente inmediatamente.
Paso 3: A una solución de 62-2 (200 mg, 0,38 mmol) y piridazina (30 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo agitada durante 5 min a temperatura ambiente se le añadió la mezcla racémica de (S)-N-(terc -butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida y (R)-N'-(terc-butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida (99 mg, 0,38 mmol). Una vez completada la reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa Acetonitrilo-agua 50%-90% durante 30 min para dar una mezcla diastereoisómera del producto intermedio IV.
Paso 4: Se agitó una mezcla de sulfonimidamida intermedia IV (150 mg, 0,23 mmol), cloruro de propionilo (26 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (0,29 mmol) a temperatura ambiente en CH2Cl2 durante una hora. La mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en DMF y se purificó por cromatografía de fase inversa, acetonitrilo-agua 50-90% durante 30 min para proporcionar 62-3.
Paso 5: Se selló el producto intermedio de éster 62-3 (25 mg, 0,036 mmol) y el catalizador de 2a generación Hoveyda-Grubbs (2,2 mg, 0,004 mmol) en un vial de microondas y se purgó con argón y luego se añadió 1,2-DCE. El vial de microondas se calentó a 60° C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa con acetonitrilo-agua al 50%-90% durante 30 min para proporcionar el producto intermedio de macrociclo 62-4 como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 6: El Producto intermedio (62-4) se disolvió en metanol (3 ml) y agua (0,3 ml). A esta solución se le añadió K2CO3 (10,8 mg, 0,08 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía de fase inversa Aacetonitrilo-agua 50%-90% durante 30 min para dar el Ejemplo 62 (fracción menos polar) y el Ejemplo 63 (fracción más polar).
Ejemplo 62: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=15.8, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dt, J=15.8, 5.2 Hz, 1H), 4.20-3.95 (m, 4H), 3.78 (t, J=14.7 Hz, 3H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.34 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.45 (q, J=7.5 Hz, 3H), 2.24 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.12-1.63 (m, 4H), 1.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Caâ cjClNaOaS: 626.2; encontrado: 626.2.
Ejemplo 63: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.05 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.91-5.71 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J=19.0 Hz, 3H), 2.46 (tt, J=7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.23 (dt, J=18.1, 7.3 Hz, 4H). LCMS-ESÍ+(m/z): [M+H]+ calc. para C33H40ClN3O5S: 626.2; encontrado: 626.2.
Ejemplos 64 y 65
Figure imgf000083_0001
Paso 1: Preparación de (R)-N-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonamida: A una solución agitada de (R)-hept-6-eno-3-sulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento en la Publicación Ínternacional N° WO17/147410, 1,5 g, 9,2 mmol) en t Hf se le añadió Et3N (1,8 g, 18,3 mmol) en un baño de hielo, seguido de tercbutilcloro dimetilsilano (1,7 g, 11,5 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado se filtró y se lavó con éter. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de fase normal Hexanos/EtOAc=3:1 para proporcionar (R)-N-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonamida.
Paso 2: Preparación de (3R)-N'-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonimidamida: A una suspensión agitada de PhaPCh (4,2 g, 12,6 mmol) en CH2Ch bajo un atmósfera de nitrógeno, se le añadió trietilamina (1,2 g, 12,6 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0° C y se añadió una solución de (R)-N-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonamida (2,2 g, 7,9 mmol) en CH2Ch. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a 0° C. Se burbujeó amoníaco gaseoso en la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó a 0° C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado se filtró y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (Hexanos:EtoAc=7:3) para proporcionar (3R)-N'-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonimidamida. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 5.78 (ddt, J=16.9, 10.5, 6.6 Hz, 1H), 5.13-4.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.75 (tt, J=7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 2.06­ 1.86 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H), 1.03 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (d, J=1.1 Hz, 6H).
Paso 3: el Ejemplo 64 y el Ejemplo 65 se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 3 y el Ejemplo 4 usando (3R)-N'-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonimidamida en lugar de N'-(terc-butildimetilsilil)pent-4-eno-1-sulfonimidamida.
Ejemplo 64 (Fracción más polar): 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J=4.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.59 (dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18­ 3.95 (m, 3H), 3.85-3.63 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.44 (t, J=7.9 Hz, 7H), 2.18-1.57 (m, 10H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (dt, J=28.4, 7.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H46CIN3O5S: 668.2; encontrado: 668.3.
Ejemplo 65 (Fracción menos polar): 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=10.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.50 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.29-3.99 (m, 3H), 3.87-3.59 (m, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.76 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=19.8, 12.5 Hz, 6H), 2.24-1.54 (m, 11H), 1.41 (s, 1H), 1.28-1.05 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H46CIN3O5S: 668.2; encontrado: 668.3.
Ejemplo 66
Paso 1: Preparación de 66-1: se agitó una mezcla del producto intermedio IV (900 mg, 1,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (429 mg, 1,9 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (0,2 ml) a temperatura ambiente en CH2Ch durante una hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hex:EtOAc 1:1) para dar el Producto intermedio 66­ 1.
Paso 2: En un matraz de botella redonda se añadió 66-1 (880 mg, 1,26 mmol) y catalizador de 2a generación Hoveyda-Grubbs (78 mg, 0,13 mmol). El matraz se selló y sepurgó con argón y luego se añadió 1,2-DCE. El matraz se calentó a 60° C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida para producir el Producto intermedio 66-2.
Figure imgf000084_0001
Paso 3: Se disolvió el Producto intermedio 66-2 (600 mg, 0,84 mmol) en metanol (6 ml) y agua (0,6 ml). A esta solución se le añadió K2CO3 (406 mg, 2,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo-agua 50%-90% durante 30 min) para dar los diastereómeros 66-3 (fracción más polar) y 66-4 (fracción menos polar).
Paso 4: el Producto intermedio 66-3 (15 mg, 0,024 mmol) se disolvió en DMF y se añadió NaH (4 mg, 0,072 mmol) a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min y luego se añadió trifluorometanosulfonato de 2-bromoetilo (12 mg, 0,048 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró para dar el producto intermedio de bromo 66-5 que se usó sin purificación adicional.
Paso 5: Se disolvió el producto intermedio de bromo 66-5 (15 mg, 0,02 mmol) en morfolina y se agitó a 50° C durante 1 hora. Esta mezcla se evaporó a presión reducida para dar 66-6 que se usó sin purificación adicional.
Paso 6: Se trató el producto intermedio de morfolina 66-6 (9 mg, 0,011 mmol) con una mezcla de CH2Ch (2 ml) y TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa con acetonitrilo-agua 50%-90% durante 30 min hasta el producto intermedio 66-7.
Paso 7: Se agitaron el producto intermedio 66-7 (5 mg, 0,007 mmol), cloruro de propionilo (1 mg, 0,007 mmol) y trietilamina (0,021 mmol) a temperatura ambiente en CH2Ch durante una hora. Una vez completada la reacción, se evaporó a presión reducida, se disolvió en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, acetonitrilo-agua 50-90% durante 30 min para dar el Ejemplo 66. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.03-3.75 (m, 7H), 3.66 (t, J=13.1 Hz, 5H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.14-2.92 (m, 3H), 2.76 (d, J=14.8 Hz, 3H), 2.53-2.39 (m, 3H), 2.32-1.64 (m, 10H), 1.41 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H5-,ClN4O6S: 739.3; encontrado: 739.5.
Ejemplo 67
Figure imgf000085_0001
El Ejemplo 67 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 66 usando el Producto intermedio 66-4 (fracción menos polar). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.11 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99­ 3.75 (m, 6H), 3.61 (dd, J=37.3, 15.1 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.28-1.62 (m, 9H), 1.37 (s, 2H), 1.27-1.11 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H5-iClN4O6S: 739.3; encontrado: 739.5.
Ejemplo 68
Figure imgf000086_0001
El Ejemplo 68 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 67 usando el Producto intermedio 67-4 (fracción menos polar) y 1-metilpiperazina en lugar de morfolina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=15.9, 9.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 4H), 3.85-3.49 (m, 8H), 3.36 (t, J=14.1 Hz, 4H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.87 (d, J=10.7 Hz, 4H), 2.82-2.60 (m, 4H), 2.09 (td, J=15.4, 14.9, 8.0 Hz, 6H), 1.98-1.59 (m, 6H), 1.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.42-1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H54ClN5O5S: 752.3; encontrado: 752.4.
Ejemplo 69
Paso 1: se preparó N'-(terc-butildimetilsilil)hex-5-eno-1-sulfonimidamida de la misma manera que en el Ejemplo 1 (paso 4 y paso 5) usando hex-5-eno-1-sulfonamida en lugar de (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 65.87-5.63 (m, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 4.71-4.01 (m, 2H), 3.04 (dddd, J=13.4, 10.0, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 0.88 (d, J=5.9 Hz, 9H), 0.11-0.2 (m, 6H).
Figure imgf000086_0002
Paso 2: Preparación del producto intermedio 69-2: A una mezcla de cloruro de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo (del Ejemplo 1 paso 3, 200 mg, 0,40 mmol) y piridazina (32 mg, 0,40 mmol) en acetonitrilo agitada durante 5 min a temperatura ambiente se le añadió N'-(terc-butildimetilsilil)hex-5-eno-1-sulfonimidamida 70-1, (121 mg, 0,44 milimoles). Una vez completada la reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía de fase normal Hex:AtOAc 1:1 para proporcionar 69-2 como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 3: Preparación del producto intermedio 69-3: La mezcla diastereoisómera 69-2 (160 mg, 0,25 mmol), cloruro de propionilo (28 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,56 mmol) se agitó a temperatura ambiente en CH2Ch durante una hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en DMF y se purificó por cromatografía de fase inversa, acetonitrilo-agua 50-90% durante 30 min para proporcionar 69-3 como mezcla de los diastereoisómeros.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 69: En un vial de microondas se añadió el Producto intermedio 69-3 (25 mg, 0,037 mmol) y Hoveyda-Grubbs 11 (2,2 mg, 0,004 mmol). El vial se selló y purgó con argón y luego se añadió 1,2-DCE. El vial de microondas se calentó a 60° C durante una hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa con acetonitrilo-agua 50-90% durante 30 min para proporcionar el Ejemplo 69 (fracción menos polar). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.67 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, J=18.1, 8.1 Hz, 1H), 5.63-5.30 (m, 2H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.86-3.56 (m, 4H), 3.49-3.27 (m, 5H), 3.22 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.58-2.37 (m, 4H), 2.15-1.74 (m, 10H), 1.63 (dt, J=18.7, 9.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H44ClN3O5S: 654.4; encontrado: 654.2.
Ejemplos 70 y 71
Figure imgf000087_0001
Los Ejemplos 71 y 72 se sintetizaron de la misma manera que los Ejemplos 3 y 4 usando (3R)-N'-(tercbutildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonimidamida (Ejemplos 64 y 65 paso 1) y 3-(1 ácido -metil-1H-pirazol-5-il)propanoico.
Ejemplo 70: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 7.00-6.87 (m, 2H), 6.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J=13.6 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.25 (d, J=15.2 Hz, 3H), 3.05-2.89 (m, 6H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.48-2.19 (m, 4H), 2.16-1.57 (m, 11H), 1.49-1.30 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H50ClN5O5S: 748.2; encontrado: 748.3.
Ejemplo 71: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=11.6, 8.3 Hz, 2H), 6.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.72 (td, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (t, J=10.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J=9.0, 8.0 Hz, 3H), 3.98-3.55 (m, 5H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.35-3.14 (m, 4H), 3.11-2.63 (m, 9H), 2.46-2.14 (m, 5H), 2.12-1.52 (m, 10H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.14 (q, J=5.1, 2.9 Hz, 1H), 1.03-0.82 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H50ClN5O5S: 748.2; encontrado: 748.3. Ejemplo 72
Figure imgf000087_0002
El Ejemplo 72 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido (S)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.88-5.66 (m, 2H), 5.25 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J=12.0 Hz, 3H), 3.71 (dd, J=27.2, 14.6 Hz, 3H), 3.56 (dd, J=7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.03 (dd, J=15.6, 10.2 Hz, 2H), 2.87-2.64 (m, 4H), 2.47-2.06 (m, 5H), 2.06-1.66 (m, 5H), 1.29 (d, J=30.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H46C1N3O6S: 732.2; encontrado: 732.0.
Ejemplo 73
Figure imgf000088_0001
A una solución del Ejemplo 5 (12 mg, 0,021 mmol) y diisopropiletilamina (0,041 mmol) en 3 ml de diclorometano se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tiomorfolina-4-carbonilo 1,1-dióxido (8 mg, 0,041 mmol) en 1 ml diclorometano y la mezcla se dejó en agitación a reflujo durante 16 horas. La LC/MS mostró la finalización de la reacción. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en 3 ml de metanol y se purificó usando HPLC para producir el Ejemplo 73.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.77-7.62 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.81 (m, 2H), 5.93-5.74 (m, 1H), 5.53 (dd, J=15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.28-3.85 (m, 7H), 3.79-3.49 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.99 (d, J=34.6 Hz, 4H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 4H), 2.20-1.58 (m, 9H), 1.42 (t, J=12.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca6H45ClN4O7S2: 745.25; encontrado: 745.96.
Ejemplo 74
Figure imgf000088_0002
El Ejemplo 74 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 73 usando el Ejemplo 6. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para C36H45ClN4OyS2: 745.25; encontrado: 745.96.
Ejemplo 75
Figure imgf000088_0003
Una solución del Ejemplo 5 (12 mg, 0,021 mmol), carbonato de difenilo (5 mg, 0,023 mmol) y DMAP (15 mg, 0,123 mmol) en 3 ml de acetonitrilo se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina (6,8 mg, 0,062 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC/MS mostró la finalización de la reacción. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en 3 ml de metanol y se purificó usando HPLC para proporcionar el Ejemplo 75.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.00-5.68 (m, 2H), 5.38-5.16 (m, 2H), 4.21-3.90 (m, 2H), 3.82-3.47 (m, 3H), 3.46-3.18 (m, 11H), 3.10 (dd, J=15.0, 10.7 Hz, 1H), 2.93-2.60 (m, 3H), 2.58-2.15 (m, 3H), 2.15-1.64 (m, 6H), 1.52-1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H45CIN6O5S: 721.29; encontrado: 721.91.
Ejemplo 76
Figure imgf000089_0001
El Ejemplo 76 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 6 y N-metiletanamina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cas^sCl^OsS: 669.28; encontrado: 669.88.
Ejemplo 77
Figure imgf000089_0002
El Ejemplo 77 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 77 usando N-metiletanamina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H45ClN4O5S: 669.28; encontrado: 669.88.
Ejemplo 78
Figure imgf000089_0003
El Ejemplo 78 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 76 usando (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca7H44ClNaO6S: 722.27; encontrado: 723.24.
Ejemplo 79
Figure imgf000090_0001
El Ejemplo 79 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 76 usando piridin-4-ilmetanamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.70 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.41-7.16 (m, 2H), 7.18-6.98 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21-3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J=15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97-2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J=58.3 Hz, 3H), 2.19-1.68 (m, 6H), 1.54-1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O5S: 718.28; encontrado: 719.76.
Ejemplo 80
Figure imgf000090_0002
El Ejemplo 80 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 76 usando pirazin-2-ilmetanamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.64 (s, 1H), 8.60-8.41 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=12.5, 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J=16.3, 8.1 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21-3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J=15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97-2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J=58.3 Hz, 3H), 2.19-1.68 (m, 6H), 1.54-1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cay^aCl^OaS: 719.27; encontrado: 719.71.
Ejemplo 81
Figure imgf000090_0003
El Ejemplo 81 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-ciclopropilpropanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.93-5.76 (m, 2H), 4.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.78 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (dd, J=15.3, 10.8 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=13.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.80-0.68 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 2H), 0.08 (t, J=4.7 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CsyH46ClN3O5S: 680.29; encontrado: 680.98.
Ejemplo 82
Figure imgf000091_0001
El Ejemplo 82 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-ciclopentilpropanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CagHsüClNaOsS: 709.32; encontrado: 709.36.
Ejemplos 83 y 84
Paso 1: Preparación de 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-carboxilato de trans-(±)-etilo: Se agitaron hidruro de sodio (0,22 g, 9,1 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,4 g, 18,1 mmol) durante una hora en 7 ml de DMSO a temperatura ambiente. Se disolvió (E)-3-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)acrilato de etilo (0,65 g, 3,6 mmol) en 5 ml de DMSO/THF (1:1) y se añadió a la mezcla de la reacción. Una vez completada la reacción (3 h, LC/MS) se añade HCl 1N y la mezcla de la reacción se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se eliminó el solvente y se usó el producto bruto sin purificación adicional.
Figure imgf000091_0002
Paso 2: Preparación de ácido trans (±)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-carboxílico: A una solución de 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-carboxilato de trans-(±)-etilo (0,4 g, 2,4 mmol) en 10 ml de metanol se le añadieron 2 ml de NaOH 1N y la reacción se agitó a ta durante 3 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y la solución acuosa se acidificó a pH 4 usando HCl concentrado. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar el ácido que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: Preparación del Ejemplo 83 y el Ejemplo 84: Los dos diastereoisómeros, el Ejemplo 83 y el Ejemplo 84 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 18 usando ácido trans (±)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-carboxílico y el Ejemplo 5. Los dos diastereómeros se separaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Chiralpak AD-H, 5 pM, 21 x 250 mm, 50% de MeOH, flujo 65 ml/min, 100 bar).
Ejemplo 83 (Fracción menos polar): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.24 (m, 3H), 7.24-7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.85 (qd, J=15.8, 9.5 Hz, 2H), 4.19-3.82 (m, 5H), 3.84-3.36 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 3H), 2.46 (dt, J=10.6, 5.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.15-1.94 (m, 4H), 1.85-1.54 (m, 3H), 1.50-1.14 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H46ClN5OaS: 732.29; encontrado: 732.00.
Ejemplo 84 (Fracción más polar): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J=15.5, 6.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J=21.8, 11.8 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 5H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.50 (p, J=1.6 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (p, J=1.6 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.56-1.70 (m, 10H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CssHsClNaOaS: 732.29; encontrado: 732.06.
Ejemplo 85
Figure imgf000092_0001
El Ejemplo 85 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 4-(1H-pirazol-1-il)butanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.97-5.74 (m, 2H), 4.20 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.12-3.88 (m, 3H), 3.74 (dd, J=26.9, 14.7 Hz, 2H), 3.66-3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J=32.3 Hz, 4H), 3.10 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93-2.60 (m, 3H), 2.61-2.30 (m, 4H), 2.31-1.71 (m, 12H), 1.41 (t, J=13.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.29; encontrado: 720.97.
Ejemplo 86
Figure imgf000092_0002
El Ejemplo 86 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H44ClN5O5S: 742.28; encontrado: 742.10.
Ejemplo 87
Figure imgf000092_0003
El Ejemplo 87 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 5 y ácido 3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H45CF3N3O5S: 784.2793; encontrado: 784.392.
Ejemplo 88
Figure imgf000093_0001
El Ejemplo 88 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(furan-2-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.85 (dt, J=15.5, 5.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.60 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J=1.9 Hz, 3H), 3.08-2.94 (m, 4H), 2.82-2.64 (m, 6H), 2.30 (td, J=14.7, 13.8, 6.2 Hz, 4H), 2.06-1.64 (m, 12H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para C38H44ClN3Ü6S: 706.2712; encontrado: 706.305.
Ejemplo 89
Figure imgf000093_0002
Preparación de ácido 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoico
Paso 1: Se disolvió hidruro de sodio (70 mg, 3 mmol) en THF (6 ml) y luego se enfrió a 0° C, luego se añadió a la mezcla 2-(dimetoxifosforil)acetato de etilo (650 mg, 3 mmol) y se agitó durante 20 min. Luego se añadió a la reacción 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbaldehído (300 mg, 2,417 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada la reacción por TLC, los contenidos se diluyeron con acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso y luego la capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró. Luego, la mezcla de la reacción en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice en hexano acetato de etilo 2/1 para proporcionar (E)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)acrilato de etilo (405 mg) LCMS-ESI+(m/z): calc. para C10H14N2O2: 195.113; encontrado: 195.132.
Paso 2: Se cargó (E)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)acrilato de etilo (405 mg, 2 mmol) en el matraz de reacción en etanol (7 ml). Luego se añadió paladio sobre carbón y la reacción se agitó y los contenidos se purgaron y evacuaron con nitrógeno. Luego se añadió gas de hidrógeno de un globo y la reacción se agitó durante 3 horas. La LCMS indicó conversión completa al producto hidrogenado. Luego, el contenido se filtró a través de un embudo fritado y se diluyó con acetato de etilo. La frita de paladio se humedeció con agua. Los contenidos se concentraron y el producto se llevó al paso siguiente sin más purificación para proporcionar 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoato de etilo. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C10H17N2O2: 197.129; encontrado: 197.090.
Paso 3: Se disolvió 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoato de etilo (404 mg, 2 mmol) en THF (2 ml), etanol (1 ml) y agua (1 ml) luego se añadió hidróxido de sodio (412 mg, 10 mmol). Luego, la reacción se agitó durante 1 hora. La LCMS indicó conversión completa. La reacción se diluyó con DCM y luego se acidificó a pH ~4 con HCl 1N. Luego, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar ácido 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5 -il)propanoico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C8H13N2O2: 169.0972; encontrado: 169.082.
Preparación del Ejemplo 89: El Ejemplo 89 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H n Mr (400 MHz, Cloroformod) 87.55-7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.39 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (d, J=17.1 Hz, 4H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C39H4sClN5O5S: 734.3137; encontrado: 734.400.
Ejemplo 90
Figure imgf000094_0001
El Ejemplo 90 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(4-dorofeml)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para Cag^sCbNaOsS: 750.253; encontrado: 750.976.
Ejemplo 91
Figure imgf000094_0002
El Ejemplo 91 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(tiazol-2-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.88 (d, J=3.6 Hz, iH), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.91­ 5.62 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.45-2.23 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.94 (q, J=9.6 Hz, 4H), 1.88-1.64 (m, 4H), 1.27 (d, J=9.8 Hz, 2H). LCMS-ESÍ+(m/z): [M+H] calc. para C37H43ClN4O5S2: 723.2436; encontrado: 723.971.
Ejemplo 92
Figure imgf000094_0003
Preparación de ácido 3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)propanoico
Paso 1: se cargó (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)metanol (750 mg, 4,16 mmol) en un matraz de fondo redondo y luego se disolvió en DCM (10 ml). Luego se añadió peryodinano de Dess Martin (2,2 g, 5 mmol). La reacción se dejó agitar durante 45 min. Luego la LCMS indicó la finalización de la reacción, los contenidos se diluyeron con solución acuosa de bicarbonato de sodio y después se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y luego se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en hexano acetato de etilo 1/1 para proporcionar 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carbaldehído. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C6H5F3N2O: 179.043; encontrado: 179.016.
Paso 2-4: Se sintetizó ácido 3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)propanoico de la misma manera que el 3-ácido (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoico en el Ejemplo 90 (Paso 1-3).
Preparación del Ejemplo 92
El Ejemplo 92 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.91 (q, J=8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09-2.91 (m, 4H), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para CagH45ClN5O5S2: 788.2855; encontrado: 788.261.
Ejemplo 93
Figure imgf000095_0001
El Ejemplo 93 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(4-metiltiazol-5-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESl+(m/z): [M+H] calc. para C3sH45ClN4O5S2: 737.2593; encontrado: 737.220.
Ejemplo 94
Figure imgf000095_0002
El Ejemplo 94 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 4,4,4-trifluorobutanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.91-5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J=12.0 Hz, 3H), 3.73 (dd, J=31.3, 14.6 Hz, 3H), 3.59 (dd, J=8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 3H), 2.08-1.90 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 0.98-0.77 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C35H41CF3N3O5S: 708.248; encontrado: 708.865.
Ejemplo 95
Figure imgf000095_0003
El Ejemplo 95 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 5,5,5-trifluoropentanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 2H), 5.89-5.66 (m, 2H), 3.99 (q, J=11.8 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=29.4, 14.8 Hz, 3H), 3.57 (dd, J=7.6, 3.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.1, 10.9 Hz, 1H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.46-2.14 (m, 7H), 1.97 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 6H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.33 (t, J=12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C36H43CF3N3O5S: 722.264; encontrado: 722.274.
Ejemplo 96
Figure imgf000096_0001
El Ejemplo 96 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-fenoxiacetico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 67.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 4H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12-6.97 (m, 4H), 6.93 (dd, J=8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.95-5.65 (m, 2H), 4.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04­ 3.91 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (q, J=14.1, 13.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.84-2.61 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.08-1.56 (m, 8H), 1.44-1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J=8.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C3gH44ClN3O6S: 718.271; encontrado: 718.109.
Ejemplo 97
Figure imgf000096_0002
El Ejemplo 97 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-fenilpropanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 67.67 (dd, J=14.8, 8.6 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.95-5.56 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.88 (q, J=14.4, 11.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=25.2, 14.8 Hz, 3H), 3.59 (dd, J=7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.86-2.51 (m, 5H), 2.48-2.23 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.04 (t, J=10.7 Hz, 2H), 1.98-1.63 (m, 6H), 1.41-1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J=10.0 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C40H46ClN3O5S: 716.292; encontrado: 716.069.
Ejemplo 98
Figure imgf000096_0003
El Ejemplo 98 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C4-iH45ClN4O5S: 741.287; encontrado: 741.886.
Ejemplo 99
Figure imgf000097_0001
El Ejemplo 99 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(2-metiltiazol-4-il)propanoico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=25.3, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.97-5.63 (m, 2H), 4.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J=14.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J=3.9 Hz, 3H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.28 (d, J=31.5 Hz, 4H), 2.07-1.60 (m, 8H), 1.43-1.12 (m, 6H), 0.94-0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C3sH45ClN4O5S2: 737.295; encontrado: 737.040.
Ejemplo 100
Figure imgf000097_0002
Preparación de ácido 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi)acético
Paso 1: Se cargó 1-metil-1H-pirazol-5-ol (250 mg, 3 mmol) en un matraz de fondo redondo y luego se añadió carbonato de potasio (387 mg, 3 mmol). Luego se añadió THF (5 ml). Se añadió bromoacetato de etilo (547 mg, 3 mmol) y luego la reacción se agitó a 50° C durante 1 hora. La TLC indicó el consumo de 1-metil-1H-pirazol-5-ol. Luego, los contenidos se diluyeron con acetato de etilo y agua y, luego, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi)acetato de etilo.
Paso 2: Luego se diluyó 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi)acetato de etilo (0,265 mg, 1,44 mmol) en THF (2 ml), agua (1 ml) y etanol (1 ml) luego se añadió hidróxido de sodio (115 mg, 2,88 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con sec-butanol y HCl 1N a pH~4 y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi)ácido acético. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C6H8N2O3: 157.061; encontrado: 157.088.
Preparación del Ejemplo 100: El Ejemplo 100 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, acetona-d6) 8 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.96-5.78 (m, 2H), 4.13-3.92 (m, 4H), 3.79 (dd, J=23.4, 14.6 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.90­ 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.34-2.18 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 5H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C3/H44ClN5O6S: 722.277; encontrado: 722.907.
Ejemplo 101
Figure imgf000098_0001
El Ejemplo 101 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-(5-metiltiazol-4-il)propanoico en lugar de acido 3-metoxipropiónico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C35H45CIN4O5S2: 737.2953; encontrado: 737.894.
Ejemplo 102
Figure imgf000098_0002
El Ejemplo 102 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanoico (preparado de la misma manera que el 3-(1,3-dimetil-1H -pirazol-5-il)propanoico como el Ejemplo 89 a partir de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbaldehído). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.64 (d, J=8.5 Hz, 1h ), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.91-5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J=12.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.59 (dd, J=8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J=16.7, 9.6 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.47-2.22 (m, 4H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.81 (p, J=9.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.43-1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para CayH44ClN5O5S2: 738.255; encontrado: 738.054.
Ejemplo 103
El Ejemplo 103 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoico (preparado de la misma manera que el ácido 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)propanoico en el Ejemplo 89 a partir de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbaldehído). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.54 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.90-5.66 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (dd, J=22.7, 14.0 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J=23.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.99-2.65 (m, 5H), 2.40 (d, J=19.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (d, J=12.9 Hz, 4H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 3H), 0.80 (dd, J=55.2, 11.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calc. para C39H4sClN5O5S: 734.314; encontrado: 734.132.
Figure imgf000098_0003
Ejemplo 104
Figure imgf000099_0001
El Ejemplo 104 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-etil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 2H), 5.97-5.78 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J=15.3 Hz, 3H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J=12.7 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C37H44ClN5O5S: 706.22824; encontrado: 706.194.
Ejemplo 105
El Ejemplo 105 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J=15.8, 5.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=15.9, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.12-3.92 (m, 4H), 3.92-3.63 (m, 4H), 3.55 (dddd, J=20.5, 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.01 (dd, J=14.9, 11.0 Hz, 1H), 2.84-2.66 (m, 3H), 2.50-2.18 (m, 4H), 2.14-1.56 (m, 12H), 1.47-1.18 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Csâ aClNsOyS: 726.29; encontrado: 726.22.
Ejemplo 106
Figure imgf000100_0001
Paso 1: se preparó N'-(terc-butildimetilsilil)hex-5-eno-1-sulfonimidamida de la misma manera que en el Ejemplo 1 (paso 4 y paso 5) usando (S)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonamida en lugar de (2R,3S)-3-metilhex-5-eno-2-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 85.75 (ddt, J=19.5, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.03 (dq, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J=18.6, 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J=22.5, 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.10 (dd, J=6.6, 4.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J=3.0 Hz, 6H).
Paso 2: Preparación del producto intermedio 106-2: A una solución agitada de cloruro de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo (1,56 g, 3,11 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió piridazina (0,22 ml, 3,11 mmol) en acetonitrilo (6 ml), seguido de (2S)-N'-(terc-butildimetilsilil)-2-metilpent-4-eno-1-sulfonimidamida (0,9 g, 3,27 mmol) en acetonitrilo (6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos).
Paso 3: Preparación del producto intermedio 106-3: A una solución agitada del producto intermedio 106-2 (1,54 g, 2,46 mmol) en CH2Ch (15 ml) se le añadió trietilamina (0,69 ml, 4,92 mmol) en un baño de hielo, seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,81 g, 3,69 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (120,17 mg, 0,98 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó en columna de gel de sílice. La fracción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución de HCl al 1%, luego se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el residuo se purificó de nuevo mediante columna de gel de sílice para dar el producto deseado.
Paso 4: Preparación del producto intermedio 106-4: El producto intermedio de la mezcla de la reacción 106­ 3 (330 mg, 0,45 mmol), catalizador de 2a generación Hoveyda-Grubbs (85,18 mg, 0,14 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se desgasificado con argón. La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice. Se aislaron dos diastereómeros (el producto menos polar es 106-4).
Paso 5: Preparación del Ejemplo 106: El Ejemplo 106 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético (3,61 mg, 0,023 mmol) en lugar de ácido 3-metoxipropiónico y el producto intermedio de diastereómero menos polar 106-4 (9 mg, 0,015 mmol). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=14.7, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (dd, J=14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.11­ 4.01 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J=10.0, 9.4, 4.9 Hz, 2H), 3.53­ 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.1, 9.7 Hz, 2H), 2.93-2.69 (m, 3H), 2.48 (d, J=21.0 Hz, 3H), 2.37-2.06 (m, 4H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.65 (dtt, J=13.4, 9.0, 4.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para Ca^ClNaO/S: 740.3 (M+H); encontrado: 740.0 (M+H).
Ejemplo 107
Figure imgf000101_0001
El Ejemplo 107 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Producto intermedio 106-4 del Ejemplo 106 y ciclopropilmetanamina. 1H NMR (400 m Hz, metanol-d4) 87.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.84 (d, J=15.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.46 (dt, J=23.9, 13.6 Hz, 3H), 2.18 (ddd, J=36.0, 20.5, 10.7 Hz, 3H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J=17.4, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J=5.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+: calc. para C3/H47ClN4O5S: 695.3 (M+H); encontrado: 694.8 (M+H).
Ejemplo 108
Figure imgf000101_0002
El Ejemplo 108 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético en lugar de ácido 3-metoxipropiónico y el Producto intermedio 49-3. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 8 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.00­ 5.93 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.83 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.49-1.72 (m, 12H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H52ClN3O7S: 754.4; encontrado: 754.2.
empo
Método 1
Figure imgf000102_0001
Paso 1: se destiló azeotrópicamente (4S)-5-[S-amino-N-[terc-butil(dimetil)silil]sulfonimidoil]-4-metil-pent-1-eno (106-1, 14,9 g, 53,9 mmol) con tolueno anhidro (3x50 ml) y disuelto en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió a -50° C (sonda de temperatura interna). Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (46,3 ml, 116 mmol) durante 5 min. Esta mezcla se dejó en agitación durante 15 min. Al mismo tiempo, se destiló azeotrópicamente carbonato de (4-nitrofenil) [(1S)-1-feniletil] (5-3-1, 20,1 g, 70,1 mmol) con tolueno (3 x 50 ml). El material se recogió en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) en atmósfera de argón. La solución se añadió a la reacción a través de una cánula durante 5 min. La reacción inicialmente era amarilla pero se volvió muy oscura (verde). Después de 15 min, la reacción se calentó a 0° C (baño de hielo). La reacción se volvió amarilla mientras se calentaba. Después de 1 h, la TLC (acetato de etilo al 20%/hexanos visualizados con tinción de KMnO4) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con agua (150 ml) a 0° C. Se añadió acetato de etilo (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat (150 ml) y salmuera (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando N-[N-[terc-butil(dimetil)silil]-S-[(2S)] bruto -2-metilpent-4-enil]sulfonimidoil]carbamato de [(1S)-1-feniletiol] (109-1-1).
Paso 2: Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 63,6 ml, 63,6 mmol) a una solución de 109-1-1 (22,5 g, 53,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro a 0° C. Después de 90 min a 0° C, la reacción se completó. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 0-65% /hexanos, 120 g de columna de oro Teledyne ISCO con carga sólida). Se usó un detector de dispersión de luz evaporativa (ELSD) junto con UV para la detección de picos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar ((2S)-2-metilpent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato como una mezcla de diastereoisómeros en azufre. Los sólidos se sometieron a separación SFC quiral, con etanol como cosolvente usando una columna ChiralPak IC. Alternativamente, se usó metanol como cosolvente en una columna ChiralPak AD-H. Las fracciones que contenían el mismo diastereómero se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando ((2S)-2-metilpent-4-en-1-ilsulfonimidoil)carbamato de (S)-1 -feniletilo como dos diastereómeros.
El primer diastereómero eluido (109-1-2, Rt=3,05 min en ChiralPak IC con cosolvente de etanol al 15%, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra): 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 7.43­ 7.33 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J=16.0, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J=14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H).
El segundo diastereómero eluido (109-1-3, Rt=4,92 min en ChiralPak IC con etanol al 15% como cosolvente, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra): 1H NMR (400 MHz, cloroformod) 87.44-7.32 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 2H), 3.38 (dd, J=14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.27 (dq, J=12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Paso 3: i) Preparación de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (109-1-4): Se agitó (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo, 1-3 (11,2 g, 22,5 mmol) en NaOH acuoso 2 N (10 ml) y una mezcla de MeOH/THF (1/1) (200 ml) a 60° C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se neutralizó con HCl y se concentró. El sólido resultante se suspendió en agua y luego se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 109-1-4 que se usó sin purificación adicional. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C2sH32ClNO4: 482.20; encontrado: 482.14.
ii) Preparación del producto intermedio 109-1-5: A una solución agitada del producto intermedio 109-1-4 (9,68 g, 20,1 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió producto intermedio 109-1-2 (primer diastereómero eluido) (6,17 g, 19,9 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (7,62 g, 39,75 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,21 g, 34,46 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 109-1-5 que se usó sin purificación adicional.
Paso 4: A una solución del producto intermedio 109-1-5 (12,7 g, 16,4 mmol) en DCM (130 ml), se le añadió TFA (25 ml). La mezcla de la reacción se agitó a ta. Una vez finalizada la reacción, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 109-1-6 que se usó sin purificación adicional.
Paso 5: A una solución del producto intermedio 109-1-6 (10 g, 15,97 mmol) en DCM, se le añadió trietilamina (4,45 ml, 31,94 mmol), 4-(dimetilamino)-piridina (500 mg, 4,09 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (5,23 g, 23,95 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se lavó con HCl 1N (acuoso) y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100% /hexanos) para dar el Producto intermedio 109-1-7.
Paso 6: Se desgasificó con argón el producto intermedio 109-1-7 (1 g, 1,38 mmol), Hoveyda-Grubbs II (258,13 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dicloroetano (400 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-70%/hexanos) para dar el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J=15.1, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J=15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.92­ 3.82 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J=11.3, 5.1 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.26 (dt, J=14.4, 7.3 Hz, 2H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C32H40ClN3O4S: 598.2; encontrado: 598.1.
Método 2
Figure imgf000104_0001
Paso 1: A una solución del producto intermedio 109-1-3 (segundo diastereómero eluido del Ejemplo 109-método 1-paso 2, 1,1 g, 3,54 mmol) en DCM (50 ml) a 0° C se le añadió trietilamina (1,48 ml, 10,63 mmol) y anhídrido de ácido trifluoroacético (1 ml, 7,08 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 30 min. La reacción se inactivó con salmuera. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el Producto intermedio 109-2-1 que se usó sin purificación adicional.
Paso 2: A una solución del producto intermedio 109-2-1 (1,4 g, 3,44 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla de la reacción se agitó a ta. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-50%/hexanos) para dar el Producto intermedio 109-2-2.
Paso 3: A una solución agitada del producto intermedio 109-1-4 (1,5 g, 3,11 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió el producto intermedio 109-2-2 (790 mg, 3,06 mmol), 1-(3-dimetilaminopropilo) -3-etilcarbodiimida HCl (1,5 g, 7,78 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (760 mg, 6,22 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100% /hexanos) para dar el Producto intermedio 109-2-3.
Paso 4: A una solución del producto intermedio 109-2-3 (72 mg, 0,1 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió TFA (0,02 ml, 0,2 mmol) y catalizador de 2a generación de Hoveyda-grubbs (12,46 mg, 0,02 mmol). La mezcla de la reacción se desgasificó con argón y luego se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexanos) para dar el Producto intermedio 109-2-4.
Paso 5: A una solución de producto intermedio 109-2-4 (130 mg, 0,19 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml), se le añadió carbonato de potasio (129,4 mg, 0,94 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se volvió a extraer con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-70%/hexanos) para dar el Ejemplo 109.
Método 3
Paso 1: a una solución del producto intermedio 106-1 (690 mg, 2,5 mmol) en THF (10 ml) a -40° C, se añadió n-butil litio (1,6 M en hexanos, 1,87 ml). La mezcla resultante se agitó a -40° C durante 20 min. Luego se añadió gota a gota la solución de [(1S)-1-feniletil]carbonato de (4-nitrofenilo) (5-3-1, 1,43 g, 4,99 mmol) en THF (6 ml) y la mezcla de la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc al 0-20%/hexanos). Se separaron los dos diastereoisómeros.
Figure imgf000105_0001
Primer diastereómero eluido (109-3-1, estereoquímica absoluta provisionalmente asignada como se muestra): 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.49-7.29 (m, 5H), 5.84 (dq, J=23.2, 6.6 Hz, 1H), 5.74-5.47 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 2H), 3.32 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.18-2.95 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 2.03 (ddt, J=13.8, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.21 (d, J=3.1 Hz, 6H).
Segundo diastereómero eluido (109-3-2, estereoquímica absoluta provisionalmente asignada como se muestra): 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.45-7.25 (m, 5H), 5.81 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 3.40 (dd, J=13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (dd, J=6.7, 3.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.17-0.09 (m, 6H).
Paso 2: A una solución agitada del producto intermedio 109-3-1 (40 mg, 0,094 mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo se le añadió lentamente fluoruro de tetrabutilamonio (THF 1,0 M, 0,14 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 20 min y luego se calentó lentamente hasta ta. La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc al 0-60%/hexanos) para dar el Producto intermedio 109-1-2. 1h NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.42-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 5.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J=15.9, 11.1, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 3.42 (dd, J=14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.33-2.01 (m, 3H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Método 4
Figure imgf000105_0002
Paso 1: También se preparó el producto intermedio 109-1-3 de manera similar al método 3-paso 2 (Ejemplo 109) usando el producto intermedio 109-3-2 en lugar del producto intermedio 109-3-1. El Ejemplo 109 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 109 (Método 2) usando el producto intermedio 109-1-3.
Ejemplo 110
Método 1
Paso 1: Se destiló azeotrópicamente 1-[S-amino-N-[terc-butil(dimetil)silil]sulfonimidoil]hexano (1-5, 5,9 g, 20.1 mmol) con tolueno anhidro (3 x 20 ml) y se disolvió en anhidro tetrahidrofurano (150 ml) bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió a -50° C (sonda de temperatura interna). Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (17,3 ml, 43,3 mmol) durante 5 min. Esta mezcla se dejó en agitación durante 15 min. Simultáneamente se destiló azeotrópicamente (4-nitrofenil) [(1S)-1-feniletil]carbonato (5-3-1, 7,5 g, 26,2 mmol) con tolueno (3 x 20 ml). El material se recogió en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de argón. La solución se añadió a la reacción a través de una cánula durante 5 min. La reacción inicialmente era amarilla pero se volvió muy oscura (verde). Después de 15 min, la reacción se calentó a 0° C (baño de hielo). La reacción se volvió amarilla mientras se calentaba. Después de 1 h, la TLC (EtOAc al 20%/hexanos visualizado con KMnO4) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con agua (75 ml) a 0° C. Se añadió EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando [(1S)-1-feniletil] N-[N-[terc-butil(dimetil)silil]-S-[(1R,2S)-1,2-dimetilpent-4-enil]sulfonimidoil]carbamato (110-1-1).
Paso 2: Se añadió una solución de TBAF (1,0 M, 19,7 ml, 19,7 mmol) a una solución de 110-1-1 (6,64 g, 15.1 mmol) en THF anhidro a 0° C. Después de 1 hora a 0° C., la reacción se hubo completado. El THF se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (80 ml) y EtOAc (80 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-65%/hexanos 120 g de columna isco de oro con carga sólida). Se usaron ELSD junto con UV para la detección de picos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando [(1S)-1 -feniletil] N-[[(1R,2S)-1,2-dimetilpent-4-enil]sulfonimidoil]carbamato como una mezcla de diastereómeros en azufre. El sólido se sometió a separación SFC quiral, con metanol como cosolvente usando una columna ChiralPak IC.
El primer diastereómero eluido (110-1-2, RT = 2,37 min en ChiralPak IC con cosolvente de metanol al 15%, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.45­ 7.33 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.73 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.48 (dddd, J=16.4, 10.1, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.41 (qd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.07 (dt, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H).
El segundo diastereómero eluido (110-1-3, Rt = 3,92 min en ChiralPak IC con cosolvente de metanol al 15%, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 7.43-7.32 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.75 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 3.38 (qd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dtd, J=8.9, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (dtt, J=13.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H).
El Ejemplo 110 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 109 (Método 1-Pasos 3-6) usando el Producto intermedio 110-1-2 en lugar del producto intermedio 109-1-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.778 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J=15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J=14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41-3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31-2.01 (m, 3H), 1.99-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C33H42ClNaO4S: 612.26; encontrado: 612.06.
Método 2:
Figure imgf000107_0001
Paso 1: a una solución enfriada con hielo del producto intermedio 110-1-3 (segundo diastereómero eluido del Ejemplo 110-método 1-paso 2, 3,6 g, 10 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,5 g, 16,64 mmol) en diclorometano anhidro se le añadió TEA (2,32 ml, 16,64 mmol) en argón y luego la solución se agitó durante 30 min. La mezcla de la reacción se concentró para proporcionar el Producto intermedio 110-2-1.
Paso 2: A una mezcla agitada de diclorometano/ácido trifluoroacético (3/1) (200 ml) se le añadió el producto intermedio 110-2-1 (4,2 g, 9,98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía de fase normal (SiO2, Hex:EtOAc 1:2) para proporcionar el Producto intermedio 110-2-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 5.70 (dddd, J=17.0, 10.2, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.22-5.01 (m, 2H), 3.56 (qd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.63-2.42 (m, 1H), 2.19 (dtt, J=15.1, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Paso 3: A una solución agitada del producto intermedio 109-1-4 (4,0 g, 8,29 mmol) en DCM se le añadió EDCI (2,5 g, 16,6 mmol) y DMAP (2,0 g, 16,6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió el producto intermedio 110-2-2 (2,4 g, 9,13 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se inactivó con agua y se lavó con DCM, NaHCO3 acuoso, HCl acuoso 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó con Mg2SO4 y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el residuo bruto, que se sometió a cromatografía en columna (SiO2, Hex al 50-90%/EtOAc) para proporcionar el Producto intermedio deseado 110-2 -3.
Paso 4: se agitaron producto intermedio 110-2-3 (1,2 g, 1,57 mmol), TFA(360 mg, 3,15 mmol) y catalizador de 2a generación de Hoveyda Grubbs (196 mg, 0,32 mmol) n en 1,2-dicloroetano (150 ml) a 60° C durante 2 h. Se añadió más catalizador (196 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a 60° C durante 24 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex al 5-95%/EtOAc) para proporcionar el producto intermedio 110-2-4.
Paso 5: A una solución agitada del producto intermedio 110-2-4 (200 mg, 0,28 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió agua (2 ml) y luego K2CO3 (195 mg, 1,41 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y luego se disolvió en DCM. Se añadió agua y luego la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos al 50-90%/EtOAc) para dar el Ejemplo 110.
Método 3:
Paso 1: A una solución del producto intermedio 1-5 (Ejemplo 1-paso 5, 1 g, 3,44 mmol) en THF (50 ml) a -50° C, se le añadió n-butillitio (1,6 M en hexanos, 4,6 M ml, 7,40 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se dejó agitar durante 15 min. Simultáneamente, se destiló azeotrópicamente carbonato de (4-nitrofenil) [(1S)-1-feniletil] (5-3­ 1, 1,3 g, 4,47 mmol) con tolueno (3 x 20 ml). El material se recogió en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) en atmósfera de argón. La solución se añadió a la reacción a través de una cánula durante 5 min. La reacción inicialmente era amarilla pero se volvió muy oscura (verde). Después de 15 min, la reacción se calentó a 0° C (baño de hielo). La reacción se volvió amarilla mientras se calentaba. Después de 3 h, la TLC (EtOAc al 20%/hexanos visualizado con tinción de KMnO4) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con agua (75 ml) a 0° C. Se añadió EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se volvió a disolver en hexanos y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0 a 100% de diclorometano en hexanos, detector ELSD). Las fracciones activas en ELSD se analizaron mediante TLC sobre gel de sílice (3:1 hexanos:acetato de etilo, tinción con KMnO4); y los productos diastereoisoméricos se coeluyeron con diclorometano al 70-100%. La mezcla de productos brutos se volvió a disolver en hexanos y se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 20% en hexanos, detector ELSD). Las fracciones activas en ELSD se ensayaron mediante TLC sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 3:1, tinción con KMnO4). El primer pico de elución eluyó (110-3-1, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra en el dibujo) con acetato de etilo al 10%, mientras que el último pico de elución (110-3-2, estereoquímica absoluta asignada provisionalmente como se muestra) eluyó con acetato de etilo al 15%.
Figure imgf000108_0001
Paso 2: Se añadió una solución de TBAF (1,0 M, 2,84 ml, 2,84 mmol) a una solución del producto intermedio 110-3-1 (830 mg, 1,89 mmol) en THF anhidro a 0° C. Después de 60 min a 0° C, la reacción se hubo completado. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (80 ml) y EtOAc (80 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexanos, 80 g de gel de sílice). Se usaron ELSD junto con UV para la detección de picos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto intermedio 110-1-2.
Preparación del Ejemplo 110: El Ejemplo 110 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 110 (Método 1) usando el Producto intermedio 110-1-2.
Métod o 4:
Figure imgf000109_0001
Paso 1: el producto intermedio 110-1-3 también se preparó de manera similar al método 3-paso 2 (Ejemplo 110) usando el producto intermedio 110-3-2 en lugar del producto intermedio 110-3-1.
Preparación del Ejemplo 110: El Ejemplo 110 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 109 (Método 2) usando el Producto intermedio 110-1-3.
Ejemplo 111
Figure imgf000109_0002
A la mezcla del Ejemplo 109 (10 mg, 0,0167 mmol) en DCM (0,6 ml) se le añadió ACN (1,7 ml) a ta. Luego se añadieron a la mezcla 4-dimetilaminopiridina (10,2 mg, 0,0836 mmol) y carbonato de difenilo (28,6 mg, 0,134 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añadió pirimidin-2-amina (12,7 mg, 0,134 mmol) y la reacción se calentó a 60° C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson, se eluyó con 60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1%. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.73 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38-6.82 (m, 7H), 6.14 (dq, J=14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 3H), 3.91-3.64 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.60-2.37 (m, 3H), 2.32-2.06 (m, 3H), 2.02-1.67 (m, 7H), 1.45 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J=8.4, 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H43ClN6O5S: 719.2; encontrado: 719.5.
Ejemplo 112
Figure imgf000109_0003
El Ejemplo 112 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 111 usando clorhidrato de (3S)-tetrahidrofurano-3-amina en lugar de pirimidin-2-amina, también se añadió base de Hunig (8,64 mg, 0,0669 mmol) a esta reacción. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.23­ 5.97 (m, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 6H), 3.72-3.48 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.57-2.33 (m, 3H), 2.31-2.09 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 8H), 1.44 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3yH4/ClN4O6S: 711.3; encontrado: 710.8.
Ejemplo 113
Figure imgf000110_0001
A la mezcla de ácido 1-metilpirazol-4-carboxílico (3,76 mg, 0,0298 mmol) en DCM (1,0 ml) se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (5,71 mg, 0,0298 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3,64 mg, 0,0298 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se añadió el Ejemplo 5 (8,7 mg, 0,0149 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson, se eluyó con 60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1% para dar el Ejemplo 113.1H NMR (400 MHz, Metanold4) 68.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.99-6.83 (m, 2H), 5.98-5.90 (m, 1H), 5.86 (dd, J=16.0, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=29.0 Hz, 6H), 3.77 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (d, J=26.2 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.30 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J=14.0 Hz, 3H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.41 (d, J=11.9 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H42ClN5O5S: 692.2; encontrado: 691.97.
Ejemplo 114
Figure imgf000110_0002
El Ejemplo 114 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 3-aminoazetidina-1-carboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 67.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.07-5.89 (m, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.60­ 4.41 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.5 Hz, 3H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.75 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.53-2.28 (m, 3H), 2.24-2.05 (m, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.42 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C35H48ClN5OyS: 754.29 (M+H); encontrado: 753.97 (M+H).
Ejemplo 115
Figure imgf000110_0003
El Ejemplo 115 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y (1S,2R)-2-fluorociclopropanamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.79­ 4.54 (m, 1H), 4.29 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.91-3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.68 (dt, J=10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.57-2.31 (m, 3H), 2.28-2.07 (m, 3H), 2.03-1.65 (m, 6H), 1.44 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.24-1.07 (m, 4H), 1.01-0.84 (m, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C36H44CIFN4O5S: 699.27 (M+H); encontrado: 698.73 (M+H).
Ejemplo 116
Figure imgf000111_0001
El Ejemplo 116 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y (1R,2S)-2-fluorociclopropanamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.66 (dtd, J=64.4, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.86 (d, J=14.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.67 (dt, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.26-2.08 (m, 3H), 2.01-1.67 (m, 6H), 1.44 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.21-1.06 (m, 4H), 1.02-0.87 (m, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C36H44CFN4O5S: 699.27 (M+H); encontrado: 698.65 (M+H).
Ejemplo 117
Figure imgf000111_0002
El Ejemplo 117 se preparo de manera similar al Ejemplo 75 usando clorhidrato de (1S,2R)-2-metilciclopropan-1-amina, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 67.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.18 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.11-3.97 (m, 4H), 3.83-3.66 (m, 9H), 2.80 (d, J=19.4 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.20-2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 23H), 0.83 (ddt, J=12.2, 6.1, 3.0 Hz, 3H), 0.61 (ddd, J=9.0, 5.1, 3.6 Hz, 4H), 0.51-0.39 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C37H47ClN4O5S: 695.32; encontrado 694.99. Ejemplo 118
Figure imgf000111_0003
Síntesis de ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico: A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrol-3-carboxílico (0,075 g; 0,515 mmol) en 1,0 ml de DMSO se le añadió hidróxido de potasi recién molido o (KOH (sólido); 0,231 g; 4,12 mmol). La lechada heterogénea se agitó durante 50 minutos antes de la adición de yodometano (Mel; 0,048 ml; 0,109 g; 0,773 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas antes de diluir la mezcla de la reacción con 10 ml de CH2Ch y HCl 1N (acuoso). La mezcla bifásica se agitó durante por lo menos diez minutos antes de separar las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 10 ml de acetato de isopropilo y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de H2O y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Las fases orgánicas se concentraron hasta la sequedad al vacío y se usaron directamente en el paso siguiente (vida infra) (62 mg; 82,7% de rendimiento) (1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 511.98 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calculado para C6H6CINO2: 160.01; encontrado 160.07.
El Ejemplo 118 se preparó de manera similar al Ejemplo 106 usando ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 57.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (dd, J=14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.10 (d, J=7.1 Hz, OH), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.03 (dd, J=15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.59 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 4H), 1.99 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=19.5, 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.69 (d, J=8.8 Hz, OH), 1.41 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=7.3, 3.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calculado para C38H44ChN4O5S: 739.24; encontrado: 739.75 (M+H).
Ejemplo 119
Figure imgf000112_0001
El Ejemplo 119 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, OH), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J=14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.22-3.98 (m, 3H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.55 (dt, J=11.6, 2.8 Hz, OH), 3.35 (s, OH), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.21 (dt, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.44 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, OH), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) 5 -97.35. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calculado para C37H42CF2N5O5S: 742.26; encontrado 742.13.
Ejemplo 120
Figure imgf000112_0002
El Ejemplo 118 se preparó de manera similar al Ejemplo 18, usando ácido 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 58.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.75-5.67 (m, OH), 5.55 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, OH), 4.31 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.22-3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.82-3.63 (m, 7H), 3.61-3.51 (m, OH), 3.29 (d, J=12.4 Hz, 5H), 3.06 (dd, J=15.0, 10.0 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.23-2.08 (m, 3H), 1.94 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.88­ 1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (dd, J=6.7, 3.6 Hz, 4H), 0.93 (d, J=5.7 Hz, OH), 0.90 (s, 2H), 0.12 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] calculado para C39H4sClN5O6S: 750.30; encontrado 750.08.
Ejemplo 121
Figure imgf000113_0001
El Ejemplo 121 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido (S)-2-hidroxi-3-fenilpropiónico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 6H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J=14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.80 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.34 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 (dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.52-2.34 (m, 3H), 2.14 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 9H), 1.41 (dt, J=14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -77.38. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H4sClN3O6S: 746.3; encontrado: 746.0.
Ejemplo 122
Figure imgf000113_0002
El Ejemplo 122 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido (R)-2-hidroxi-3-fenilpropiónico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.00 (dt, J=14.6, 6.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15.6, 7.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.34 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.64 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.92-1.57 (m, 10H), 1.40 (dt, J=15.1, 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 6­ 77.38. LcMs-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H4sClN3O6S: 746.3; encontrado: 746.0.
Ejemplo 123
Figure imgf000113_0003
El Ejemplo 123 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88.29 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (hept, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86-3.67 (m, 3H), 3.63 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.19 (dq, J=14.5, 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.90 (d, J=4.0 Hz, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.46 (t, J=6.8 Hz, 6H), 1.34 (dt, J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 6-77.37. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H48CIN5O5S: 734.3; encontrado: 733.8.
Ejemplo 124
Figure imgf000114_0001
El Ejemplo 124 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-((4-metiltetrarndro-2H-piran-4-il)oxi)acético y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J=14.7, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J=15.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.61 (dt, J=11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.57­ 2.45 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.15 (dt, J=14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.84-1.56 (m, 8H), 1.40 (dt, J=14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 6-77.38. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H52ClN3OyS: 754.3; encontrado: 753.9.
Ejemplo 125
Figure imgf000114_0002
El Ejemplo 125 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 6-oxaspiro[3,4 ]octano-2-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo^) 87.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.64 (dd, J=15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.85 (ddd, J=14.7, 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (dtt, J=43.7, 17.9, 8.8 Hz, 4H), 2.51-2.13 (m, 7H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.10 (dd, J=6.8, 1.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C40H50ClN3O6S: 736.3; encontrado: 736.12.
Ejemplo 126
Figure imgf000114_0003
El Ejemplo 126 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.23 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.00-6.87 (m, 2H), 6.04 (dd, J=15.0, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19-3.00 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 1H), 2.44-2.07 (m, 4H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.44 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para C37H43CI2N5O5S: 739.24; encontrado: 739.99.
Ejemplo 127
Figure imgf000115_0001
El Ejemplo 127 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido cis-3-metoxicidobutanocarboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (dt, J=14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=14.8, 6.7 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J=14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.7 Hz, 7H), 3.06 (dd, J=15.1, 9.8 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.14 (dd, J=19.5, 10.9 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C38H4sClN3O6S: 710.3 (M+H); encontrado: 710.1 (M+H).
Ejemplo 128
Figure imgf000115_0002
El Ejemplo 128 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido trans-3-metoxicidobutanocarboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 67.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=4.1, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.06 (dd, J=7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.07 (dd, J=15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.57 (qd, J=8.1, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.36-2.17 (m, 3H), 2.12 (d, J=13.9 Hz, 2H), 2.02-1.67 (m, 6H), 1.45 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C35H4sClN3O6S: 710.3 (M+H); encontrado: 710.1 (M+H).
Ejemplo 129
Figure imgf000115_0003
El Ejemplo 129 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y cloruro de hidrógeno de trans-rac-(1R,2S)-2-(1-metilpirazol-4-il)cidopropanamina y trietilamina. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 8 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.70-5.59 (m, 1H), 4.23 (dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.65 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.92-2.51 (m, 5H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.03 (q, J=6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C40H4gClN6O5S: 761.3 (M+H); encontrado: 760.8 (M+H).
Ejemplo 130
Figure imgf000116_0001
El Ejemplo 130 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1 -etilpirrol-3-carboxíMco y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=3.0, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dt, J=14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89­ 2.70 (m, 2H), 2.57 (dd, J=12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.46 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C39H4/ClN4O5S: 719.3 (M+H); encontrado: 718.8 (M+H).
Ejemplo 131
Figure imgf000116_0002
El Ejemplo 131 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 1-(metoximetil)ciclopropanamina. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=14.7, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.31­ 4.22 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J=15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.77 (tq, J=17.6, 9.3, 8.8 Hz, 3H), 1.44 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J=12.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.3 (M+H); encontrado: 724.8 (M+H).
Ejemplo 132
Figure imgf000116_0003
El Ejemplo 132 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 2-metoxietano-1-amina. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.91-3.62 (m, 4H), 3.49 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.91-2.66 (m, 3H), 2.57-2.28 (m, 3H), 2.28-2.04 (m, 3H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C36H4/ClN4O6S: 699.3 (M+H); encontrado: 698.6 (M+H).
Ejemplo 133
Figure imgf000117_0001
El Ejemplo 133 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético y el Ejemplo 110. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12-6.05 (m, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.08-3.83 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 3H), 2.51-1.61 (m, 12H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C40H51CFN3O7S: 772.3 (M+H); encontrado: 772.2 (M+H).
Ejemplo 134
Figure imgf000117_0002
El Ejemplo 134 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 1-etil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.93-2.65 (m, 3H), 2.56 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=17.5, 8.9 Hz, 2H), 2.25 (dt, J=26.4, 9.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=16.3, 5.2 Hz, 2H), 1.82 (dt, J=23.0, 9.3 Hz, 4H), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C3sH46ClN5O5S: 720.3 (M+H); encontrado: 719.0 (M+H).
Ejemplo 135
Figure imgf000118_0001
Paso 1: Preparación de 3-(2-formil-1H-pirrol-1-il)propanoato de metilo: Se añadió gota a gota una solución de pirrolcarboxaldehído (5,0 g, 0,053 mol) en DMF seco (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de hidruro de sodio al 60% (dispersión de aceite) (2,56 g, 0,063 mol) en DMF seca (40 ml). La temperatura de la mezcla se mantuvo a 0° C. Una vez completada la adición, se continuó agitando a la misma temperatura durante 30 min. Luego se añadió gota a gota una solución de 3-bromopropanoato de metilo (13,17 g, 0,079 mol) y se dejó que la temperatura subiera hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48 h. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida y se purificó por cromatografía en fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-80%/hexanos) para dar 3-(2-formil-1H-pirrol-1-il)propanoato.
Paso 2: Preparación de 3H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo: Se añadió NaOMe (2,62 g, 12,14 milimoles) a una solución de 3-(2-formil-1H-pirrol-1-il)propanoato de metilo (2,0 g, 11,04 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 45° C durante 48 h. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-80%/hexanos) para dar el Producto intermedio 3H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.58 (p, J=1.2 Hz, 1H), 6.60 (dtd, J=6.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.36 (q, J=0.9 Hz, 1H), 6.31-6.21 (m, 1H), 4.50 (tt, J=2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
Paso 3: Preparación de ácido 3H-pirrolizina-6-carboxílico: A una solución agitada de 3H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo (0,3 g, 1,8 mmol) en metanol (6 ml) se le añadió 2N de LiOH (1 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a ta durante 3 h. A la mezcla de la reacción se le añadió HCl 2N (1 ml) y se concentró. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar ácido 3H-pirrolizina-6-carboxílico.
Paso 4: el Ejemplo 135 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3H-pirrolizina-6-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.86-7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.04-5.86 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.7, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.20-3.94 (m, 3H), 3.82 (dd, J=42.9, 13.7 Hz, 3H), 3.58-3.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.46 (t, J=30.6 Hz, 4H), 2.16-1.66 (m, 7H), 1.28 (s, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H45ClN4O5S: 729.26; encontrado: 729.30.
Ejemplo 136
Figure imgf000118_0002
Paso 1: preparación de 2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo: se mezclaron 3H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo (300 mg, 1,85 mmol) y rodio (5% sobre alúmina) en etanol (10 ml).). La mezcla se desgasificó, se inyectó gas hidrógeno y luego la mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se filtró a través de sílice y se concentró.
Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.22 (q, J=1.2 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.80 (ddd, J=7.7, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 2.48 (tt, J=8.0, 6.8 Hz, 2H).
Paso 2: Se sintetizó ácido 2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 133 (paso 3) usando 2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo en lugar de 3H-pirrolizina-6-carboxilato de metilo.
Paso 3: el Ejemplo 136 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.18-3.69 (m, 7H), 3.30 (s, 4H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.61-2.32 (m, 5H), 2.21-1.62 (m, 13H), 1.41 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H47ClN4O5S: 731.30; encontrado: 731.22.
Ejemplo 137
Figure imgf000119_0001
El Ejemplo 137 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-7-carboxílico y el Ejemplo 110. 1H Nm R (400 MHz, cloroformo-d) 87.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J=3.3, 1.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.18-3.96 (m, 3H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 2.42 (dt, J=25.8, 9.3 Hz, 3H), 2.29-1.93 (m, 5H), 1.82 (q, J=9.2 Hz, 3H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.41 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.01 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4-iH4gClN4O6S: 761.29; encontrado: 761.22.
Ejemplo 138
Figure imgf000119_0002
El Ejemplo 138 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 110. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.06-6.89 (m, 2H), 5.96 (dd, J=15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J=15.3 Hz, 3H), 2.41 (dt, J=45.0, 9.2 Hz, 3H), 2.27-1.92 (m, 5H), 1.84 (t, J=8.9 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.41 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H46ClN5O5S: 720.29; encontrado: 720.23.
Ejemplo 139
Figure imgf000120_0001
El Ejemplo 139 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-7-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=15.0, 1.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (q, J=1.2 Hz, 1H), 5.99 (dt, J=13.7, 6.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.6, 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=1.1 Hz, 2H), 4.18-3.95 (m, 6H), 3.94-3.69 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.59-2.25 (m, 4H), 2.21-2.03 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.41 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4/ClN4O6S: 747.29; encontrado: 747.04.
Ejemplo 140
Figure imgf000120_0002
La mezcla de acido 3-mdroxi-3-metil-ciclobutanocarboxilico (2,61 mg, 0,02 mmol) y el Ejemplo 109 (8,0 mg, 0,0134 mmol) en DCM (1,0 ml) se enfrió a 0° C. Se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (5,11 mg, 0,0268 mmol) seguido de DMAP (3,27 mg, 0,0267 mmol). La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la reacción se concentró eliminando el DCM, se diluyó con DMF (1 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparatoria de fase inversa Gilson (60-100% de ACN/H2O con 0,1% de TFA) para dar el Ejemplo 140. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.76-7.67 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.59-2.20 (m, 8H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.03-1.71 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calcd [M+H]+ calc. para C3sH48ClN3O6S: 710.3; encontrado: 710.1.
Ejemplo 141
Figure imgf000120_0003
El Ejemplo 141 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 140 usando acido 1-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-6-carboxílico e racémico n lugar de acido 3-hidroxi-3-metil-ciclobutanocarboxílico. El último pico eluido de la HPLC preparativa de fase inversa se asignó arbitrariamente como "S", no se determinó la estereoquímica real. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J=14.8, 4.9 Hz, 1H), 3.88­ 3.64 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.99-2.66 (m, 6H), 2.65-2.29 (m, 5H), 2.26-2.06 (m, 3H), 2.01-1.69 (m, 8H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calcd [M+H] C41H50ClN5O5S: 760.3; encontrado: 760.1.
Ejemplo 142
Figure imgf000121_0001
El Ejemplo 142 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 140 usando ácido 3-(1-metilpirazol-4-il)propanoico en lugar de ácido 3-hidroxi-3-metil-cidobutanocarboxílico en DMF (1,0 ml) también se añadió como cosolvente. para esta reacción). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.75-7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18-6.06 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 3H), 3.92 (dd, J=14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 5H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 3H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 8H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cag^aClNaOaS 734.35; encontrado: 734.07.
Ejemplo 143
Figure imgf000121_0002
El Ejemplo 143 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 140 usando ácido isocromano-3-carboxílico en lugar de ácido 3-hidroxi-3-metil-ciclobutanocarboxílico. El pico eluido anteriormente de la HPLC preparativa de fase inversa se asignó arbitrariamente como "R", no se determinó la estereoquímica real. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H) 4.44 (dd, J=9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.95 (dd, J=14.9, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.02 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 7H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H4sClN3O6S: 758.37; encontrado: 758.07.
Ejemplo 144
Figure imgf000121_0003
El Ejemplo 109 (350 mg, 0,59 mmol) se disolvió en DCM (5,9 ml) a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,24 g, 2,34 mmol) seguido de isocianatociclopropano (107 mg, 1,3 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h antes de que la reacción se concentrara eliminando DCM, el residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc (30 ml) y se lavó con HCl 1N (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (15 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró, se volvió a disolver en DCM, se mezcló con gel de sílice, se concentró hasta la sequedad y se purificó por combiflash dos veces (12 g de gel de sílice, 0-10% de DCM/NH32,0 N en MeOH, carga seca). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar el Ejemplo 144. 1H NMR (400 MHz, acetona-d6) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J=11.9 Hz, 3H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, J=15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 3H), 2.20­ 2.10 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.56-0.48 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Cs6H45ClN4O5S: 681.28; encontrado: 680.81.
Ejemplo 145
Figure imgf000122_0001
Paso 1: se añadió but-3-enoato de terc-butilo (1,40 ml, 5,75 mmol) durante 2 min mediante una jeringuilla a una solución agitada de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 17,2 ml, 9 mmol) a 0° C y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 4,5 h, se añadieron secuencialmente 5-bromo-1H-pirrol-3-carbaldehído (1,00 g, 5,75 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (210 mg, 0,287 mmol), carbonato de potasio (1,59 g, 11,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75° C. Después de 50 min, la mezcla de la reacción se calentó a 100° C. Después de 23 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente éter dietílico (400 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 350 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar 145-1.
Paso 2: Se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 M, 11,0 ml, 22 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada vigorosamente de 145-1 (517 mg, 2,18 mmol) en tetrahidrofurano (17 ml), agua (5,0 ml), y metanol (5,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 3,5 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 20 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 2 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (24 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida (4,0 ml), 4-dimetilaminopiridina (400 mg, 3,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 minutos, se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (774 mg, 4,36 mmol). Después de 14 h, se añadió éter dietílico (120 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (0,05 M, 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar 145-2.
Paso 3: Se añadió mediante una jeringuilla una mezcla de solución acuosa de clorito de sodio (2,0 M, 469 ml, 0,94 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (120 mg, 0,868 mmol) a una mezcla vigorosamente agitada de 145-2 (22 mg, 0,14 mmol). mmol) y 2-metil-2-buteno (143 ml, 1,35 mmol) en terc-butanol (0,4 ml) a temperatura ambiente. Después de 16,5 h, se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 20 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 2 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 145-3.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 145: El Ejemplo 145 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando 145-3 y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, acetona^) 87.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.20-6.06 (m, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.93-3.65 (m, 3H), 3.40 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.24­ 3.08 (m, 1H), 2.96-1.22 (m, 23H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C4-iH4aClN4O6S: 759.3 (M+H); encontrado: 759.0 (M+H).
Ejemplo 146
Figure imgf000123_0001
El Ejemplo 146 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-metiltiazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, metanol^) 88.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.98 (dd, J=15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.24 (tt, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.79 (dt, J=20.3, 8.5 Hz, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C37H43ClN4O5S2: 723.248; encontrado: 723.221.
Ejemplo 147
Figure imgf000123_0002
El Ejemplo 147 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.66-6.53 (m, 1H), 6.16­ 6.00 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=16.1, 5.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C3sH45ClN4O5S: 705.288; encontrado: 705.295.
Ejemplo 148
Figure imgf000123_0003
El Ejemplo 148 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J=9.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.35-6.01 (m, 1H), 5.55 (dd, J=15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J=12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (d, J=1.4 Hz, 3H), 3.11­ 2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (s, 1H), 2.60 (s, OH), 2.43 (s, 2H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C37H44ClN5O5S: 706.28; encontrado: 706.27.
Ejemplo 149
Figure imgf000124_0001
El Ejemplo 149 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de cis-3-metoxiciclobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.31­ 7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.05 (q, J=10.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.88-3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.67-2.37 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 7H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C3sH50ClN4O6S: 725.3 (M+H); encontrado: 724.8 (M+H).
Ejemplo 150
Figure imgf000124_0002
El Ejemplo 150 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de trans-3-metoxiciclobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16-6.02 (m, 1H), 5.67 (dd, J=15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H) 3.88-3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.67-2.37 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 7H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C3sH50ClN4O6S: 725.3 (M+H); encontrado: 724.5 (M+H).
Ejemplo 151
Figure imgf000124_0003
El Ejemplo 151 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-4 carboxílico y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H46CIN5O5S: 732.3; encontrado: 732.3.
Ejemplo 152
Figure imgf000125_0001
El Ejemplo 152 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 110. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.59-5.50 (m, 2H), 5.05 (d, J=6.8 Hz, 4H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10­ 3.04 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.47-1.68 (m, 10H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4aClN5O6S: 762.3; encontrado: 762.1.
Ejemplo 153
Figure imgf000125_0002
El Ejemplo 153 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 1-etil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de acido 3-metoxipropiónico y el Ejemplo 110. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.6 , 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J=15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.50-1.71 (m, 10H), 1.52-1.44 (m, 7H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para H+C39H4sClN5O5S: 734.4; encontrado: 734.2.
Ejemplo 154
Figure imgf000125_0003
El Ejemplo 154 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. El Ejemplo 109 (620 mg, 1,04 mmol) se disolvió en diclorometano (12 ml). Se añadieron acido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (324 mg, 2,08 mmol, 2 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (400 mg, 2,08 mmol, 2 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de añadir DMAP (253 mg, 2,08 mmol, 2 equiv.) en una sola porción. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson (60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1%) para dar el Ejemplo 154. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22­ 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20-6.05 (m, 1H), 5.63 (dd, J=15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J=15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J=26.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.02-1.70 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para C3sH46ClN5O6S: 735.28; encontrado: 735.94.
Ejemplo 155
Figure imgf000126_0001
El Ejemplo 155 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y (3R)-tetrahidrofuran-3-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10-5.98 (m, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.96-3.75 (m, 6H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.55-2.37 (m, 3H), 2.32-2.07 (m, 3H), 1.97-1.76 (m, 8H), 1.43 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESÍ+(m/z): calcdH+ para C37H47ClN4O6S, Calc'd: 711.29; encontrado: 710.79.
Ejemplo 156
Figure imgf000126_0002
El Ejemplo 156 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5, y se usó ácido 1-ciclopropil-1H-pirrol-3-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.61 (dd, J=3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dt, J=14.5, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.0, 9.4 Hz, 2H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.32-2.06 (m, 3H), 1.94 (d, J=11.6 Hz, 3H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.45 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.08-0.93 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H47ClN4O5S: 731.35; encontrado: 729.83.
Ejemplo 157
Figure imgf000127_0001
El Ejemplo 157 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-7-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-ds) 87.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J=14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.33 (dd, J=15.3, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.50-2.21 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C42H48ClN3Ü6S: 758.33; encontrado: 758.0.
Ejemplo 158
Figure imgf000127_0002
El Ejemplo 158 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 89.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.98 (dt, J=13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J=2.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J=15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.66 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.52 (dd, J=11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.37 (dt, J=15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C40H47ClN4Ü6S: 747.30; encontrado: 747.0.
Ejemplo 159
Figure imgf000127_0003
Se suspendieron el Ejemplo 109 (11 mg, 0,018 mmol), ácido (1S,2R)-2-metilciclopropano-1-carboxílico (0,014 ml, 0,147 mmol), difenil fosforil azida (0,032 ml, 0,147 mmol) y trimetilamina (0,028 ml, 0,202 mmol)) en MeCN (2 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante la noche y luego se enfrió a TA. Se añadieron i-PrOAc (10 ml) y NH4Cl saturado (8 ml), y la mezcla se agitó durante 10 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con i-PrOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con agua, luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 50%/Hex a MeOH al 40%/EtOAc) para proporcionar el Ejemplo 159 (6 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.69 (d, J=32.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=21.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J=7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 5H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.06 (dd, J=18.0, 10.9 Hz, 14H), 0.89 (ddd, J=15.2, 8.9, 4.2 Hz, 6H), 0.15-0.06 (m, 4H). LCMS-ESI+: calculado para C3/H47ClN4O5S: 695.3 (M+H); encontrado: 695.2 (M+H).
Ejemplo 160
Figure imgf000128_0001
El Ejemplo 160 se sintetizó como una mezcla de diastereoisómeros de la misma manera que el Ejemplo 364, usando el Ejemplo 109 y ácido rac-(1S*,2S*)-2-metoxicidopropano-1-carboxílico. LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para Ca7H47ClN4O6S: 711.2978; encontrado: 710.68. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 3H), 7.00-6.84 (m, 2H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.55-2.28 (m, 3H), 2.26-2.04 (m, 3H), 2.01-1.67 (m, 7H), 1.41 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.86-0.76 (m, 1H).
Ejemplo 161
Figure imgf000128_0002
El Ejemplo 161 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 364, usando el Ejemplo 109 y ácido (1R)-2,2-difluorociclopropanocarboxílico. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C36H43CF2N4O5S: 717.2684; encontrado: 716.58. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.00-6.86 (m, 2H), 5.98 (dd, J=14.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.56-2.25 (m, 3H), 2.26-2.05 (m, 3H), 2.00-1.66 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Ejemplo 162
Figure imgf000128_0003
El Ejemplo 162 se preparó de manera similar al Ejemplo 159 usando ácido (1R,2S)-2-metilciclopropano-1-carboxílico (0,014 ml, 0,147 mmol), difenilfosforilazida, trietilamina y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+: calculado para C37H47ClN4O5S: 695.3 (M+H); encontrado: 695.2 (M+H).
Ejemplo 163
Figure imgf000129_0001
El Ejemplo 163 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido pirrolo[1,2-c]pirimidin-6-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-ds) 88.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03-5.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.30 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 2H), 2.85-2.66 (m, 3H), 2.52-2.27 (m, 4H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.05 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.39 (dt, J=14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H44ClN5O5S: 742.28; encontrado: 742.0.
Ejemplo 164
Figure imgf000129_0002
El Ejemplo 164 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.28 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.19-6.05 (m, 1H), 5.66 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 5H), 3.65 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.52 (d, J=39.0 Hz, 3H), 2.28 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.01-0.79 (m, 5H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4sClN5O5S: 746.3; encontrado: 746.0.
Ejemplo 165
Figure imgf000129_0003
El Ejemplo 165 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido cis-3-hidroxi-3-metil-ciclobutanocarboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=7.5, 2.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11­ 3.02 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.58-2.23 (m, 8H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.72 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C38H4sClN3O6S: 710.30; encontrado: 710.05.
Ejemplo 166
Figure imgf000130_0001
El Ejemplo 166 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 110 y acido cis-3-hidroxi-3-metil-cidobutanocarboxílico. H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 9H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 7H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14-1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C39H50ClNaO6S: 724.31; encontrado: 723.99.
Ejemplo 167
Figure imgf000130_0002
Paso 1: se calentó una mezcla vigorosamente agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3,27 mmol), (S)-2-metiloxirano (458 pl, 6,53 mmol) y carbonato de cesio (2,13 g, 6,53 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) y metanol (2,0 ml) a 60° C. Después de 45 min, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 70% de acetato de etilo en hexanos) para dar 167­ 1.
Paso 2: se añadió ácido trifluoroacético (163 pl, 2,13 mmol) con una jeringuilla a una solución agitada de 167-1 (150 mg, 0,710 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0° C ambiente. Después de 2 min, se añadió trietilsilano (343 pl, 2,15 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió trietilamina (1,0 ml) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 167-2.
Paso 3: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 800 pl, 1,6 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 167-2 (53,6 mg, 0,275 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y metanol (3,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 60° C. Después de 3 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 1,0 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 167-3.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 167: El Ejemplo 167 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 109 usando 167-3 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.21 (m, 4H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.32-5.99 (m, 2H), 5.70-5.58 (m, 1H), 4.89 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.23-3.59 (m, 9H), 3.43 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21­ 3.10 (m, 1H), 2.85-1.17 (m, 19H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
Ejemplo 168
Figure imgf000131_0001
El Ejemplo 168 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 167 usando (R)-2-metiloxirano en el paso 1 en lugar de (S)-2-metiloxirano. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.17-3.59 (m, 9H), 3.42 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.84-1.15 (m, 19H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
Ejemplo 169
Figure imgf000131_0002
Preparación de ácido 3-metoxi-3-metil-ciclobutanocarboxílico: Se disolvió ácido 3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (116 mg, 0,891 mmol) en DMF (2,0 ml), la solución resultante se enfrió a 0° C. A esta mezcla agitada se le añadió una dispersión de hidruro de sodio al 55% en aceite mineral (61,4 mg, 1,47 mmol). La mezcla recién formada se agitó a 0° C durante 30 min antes de añadir Mel (758 mg, 5,37 mmol). Luego, la reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con hielo, se repartió entre EtOAc (15,0 ml) y agua (5,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5,0 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta el producto bruto. Luego, el producto bruto se disolvió en una mezcla de MeOH (2,0 ml) y THF (2,0 ml) y se trató con NaOH 1N (4,45 ml, 4,45 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50° C durante 1 hora. La reacción se concentró. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (20,0 ml), se acidificó con HCl IN (5,0 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 5,0 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 83.21 (s, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
El Ejemplo 169 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido 3-metoxi-3-metil-ciclobutanocarboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.4, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.84 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 3H), 2.54-2.24 (m, 6H), 2.22-2.05 (m, 4H), 2.00-1.72 (m, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H). [M+H]+ calc. para C39H50ClNaO6S: 724.35; encontrado: 724.09.
Ejemplo 170
Figure imgf000132_0001
Se suspendió PtO2 (1,33 mg) en una solución del Ejemplo 144 (20 mg) en EtOH (5,0 ml), se añadió una gota de TFA de la punta de la pipeta de vidrio. La atmósfera se intercambió con hidrógeno (globo). La mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se desgasificó y se lavó con nitrógeno, se filtró a través de un disco de filtro de PTFE de Nalgene y se concentró. Luego, el residuo resultante se disolvió en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron, se volvieron a tratar con una mezcla de ACN/H2O, y se secaron por congelación para dar el Ejemplo 170 (6,30 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 5H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 5H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.60-1.29 (m, 7H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J=7.1 Hz, 2H), 0.60-0.49 (m, 2H). [M+H]+ calc. para Ca6H4yClN4O5S: 683.30; encontrado: 682.85.
Ejemplo 171
Figure imgf000132_0002
El Ejemplo 171 se sintetizó como una mezcla de diastereómeros de la misma manera que el Ejemplo 75, usando el Ejemplo 109 y [rac-(1R*,2R*)-2-aminociclopropil]metanol. LCMS-ESI+(m/z): [m H]+calc. para C3/H47ClN4O6S: 711.2978; encontrado: 710.93. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.56-2.30 (m, 4H), 2.26-2.05 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.24-1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83-0.65 (m, 2H).
Ejemplo 172
Figure imgf000132_0003
El Ejemplo 172 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y sal de HCl de trans-3-amino-1-metilciclobutan-1-ol y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.71-5.58 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.65 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.63-2.36 (m, 5H), 2.33-1.74 (m, 13H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.80.
Ejemplo 173
Figure imgf000133_0001
El Ejemplo 173 se preparo de manera similar al Ejemplo 18 usando acido 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-ds) 88.01 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.04-5.88 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=19.5, 8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.88-2.64 (m, 3H), 2.59-2.33 (m, 3H), 2.18 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Cs/^aCl^OaS: 721.29; encontrado: 721.0.
Ejemplo 174
Paso 1: Preparación de 174-1: A una solución de acido 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-7-carboxílico (1,1 g, 6,9 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,3 g, 10,41 mmol) y luego DMF (0,5 ml). La temperatura de la mezcla se mantuvo a 0° C. Una vez completada la adición, se continuó agitando a la misma temperatura durante 60 min. Luego se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una solución de 2-metilpropan-2-ol (1,5 g, 20,8 mmol) en DCM (5 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada la reacción, el solvente se eliminó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-100%/Hexanos) para dar 174-1.
Figure imgf000133_0002
Paso 2: Preparación de 174-2: Se añadió 174-1 (0,4 g, 1,79 mmol) en ACN (10 ml) a 0° C a Selectfluor (0,63 g, 1,79 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 2 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-100%/hexanos) para dar 174-2.
Paso 3: Preparación de 174-3: A 174-2 (40 mg, 0,16 mmol) en DMC (4 ml) se añadió TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se evaporó y se usó como bruto para el paso siguiente.
Paso 4: Síntesis del Ejemplo 174: A una solución agitada de 174-3 (4,6 mg, 0,025 mmol) en DCM (5 ml), se añadieron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (5,1 mg, 0,033 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (4 mg, 0,033 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se añadió el Ejemplo 109 (10 mg, 0,017 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el Ejemplo 174. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.06-5.89 (m, 1H), 5.61 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 3H), 3.98-3.68 (m, 5H), 3.29 (s, 1H), 3.01 (dd, J=15.1, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J=15.2 Hz, 2H), 2.59-2.25 (m, 3H), 2.19-1.59 (m, 9H), 1.41 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H46CFN4O6S: 765.27; encontrado: 765.25. Ejemplo 175
Figure imgf000134_0001
Paso 1: Se disolvió 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo (50 mg, 0,26 mmol) en MeOH (2,6 ml) y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió borohidruro de sodio (exceso) en una porción como un sólido. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo.
Paso 2: Se disolvió 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,1 mmol) en DMF y se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 10 mg) en una porción. La mezcla de la reacción se agitó durante 5 min antes de añadir yodometano (exceso) mediante una pipeta. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Al finalizar, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado (1x) seguido de salmuera (2x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 3: Se disolvió 7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo en una mezcla 1:1 de dioxano/NaOH 1N. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con HCl 1N y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 4: el Ejemplo 175 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=10.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (dt, J=14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 6H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.05-2.68 (m, 5H), 2.56-2.26 (m, 5H), 2.13 (m, 4H), 2.01-1.79 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.39 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H5-iClN4O6S: 775; encontrado: 774.9.
Ejemplo 176
Figure imgf000134_0002
El Ejemplo 176 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido 1-cidobutiMH-pirazol-4-carboxíNco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.18 (dt, J=13.9, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.84 (J=8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=14.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.82 (dd, J=9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.02 (dd, J=15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.13 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.85-1.64 (m, 3H), 1.43 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C40H4gClN5O5S: 746.31 (M+H); encontrado: 746.17 (m H).
Ejemplo 177
Paso 1: se calentó una mezcla vigorosamente agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,50 g, 9,80 mmol), bromuro de etileno (10,0 ml, 188 mmol) y carbonato de potasio (1,62 g, 11,8 mmol) en acetonitrilo (20,0 ml) a 80° C. Después de 60 min, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 35% de acetato de etilo en hexanos) para dar 177-1.
Paso 2: se calentó una mezcla vigorosamente agitada de 177-1 (600 mg, 2,31 mmol) y azida de sodio (240 mg, 3,69 mmol) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) a 85° C. Después de 45 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (120 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió solución de trimetilfosfina (1,0 M en tetrahidrofurano, 3,46 ml, 3,5 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 39 min, la mezcla resultante se enfrió a 0° C. Se añadieron secuencialmente borohidruro de sodio (349 mg, 9,23 mmol) y etanol (20 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadió éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se extrajo con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 2 x 100 ml). Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (80 ml) y dicarbonato de di-tercbutilo (1,51 g, 6,92 mmol) a las capas acuosas combinadas vigorosamente agitadas a temperatura ambiente. Después de 60 min, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 50% de acetato de etilo en hexanos) para dar 177-2.
Figure imgf000135_0001
Paso 3: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 1,47 ml, 2,9 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 177-2 (514 mg, 1,83 mmol) en metanol (2,5 ml) y tetrahidrofurano (3,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 5 ml), salmuera (30 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en benceno (30 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente, 2,6-lutidina (854 pl, 7,33 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se agitó. Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (995 pl, 5,50 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 10 min, se añadió metanol (10,0 ml) mediante una jeringuilla. Después de 10 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en benceno (10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 177-3.
Paso 4: Se añadió cloroformiato de metilo (50,5 jl, 791 |jmol) mediante una jeringuiMa a una mezcla agitada de 177-3 (50,0 mg, 158 jmol) y trietilamina (353 jl, 2,53 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 8% de metanol en diclorometano) para dar 177-4.
Paso 5: Preparación del Ejemplo 177: El Ejemplo 177 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 109 usando 177-4 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.21-6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J=15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.01-3.65 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89-1.21 (m, 16H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: 804.0.
Ejemplo 178
Figure imgf000136_0001
El Ejemplo 178 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)ciclobutanocarboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.98 (dd, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.51­ 2.40 (m, 3H), 2.36-2.23 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 4H), 2.01-1.72 (m, 7H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 9H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C40H52ClN3O6S: 738.33; encontrado: 738.03.
Ejemplo 179
Figure imgf000136_0002
El Ejemplo 179 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y sal de HCl de trans-2-metoxiciclobutanamina y DIEA. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 87.77-7.67 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 3.6 Hz, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.60 (t, J=12.5 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.88-3.64 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.56­ 2.33 (m, 3H), 2.25-2.02 (m, 6H), 2.02-1.71 (m, 7H), 1.59-1.36 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.85.
Ejemplo 180
Figure imgf000136_0003
Paso 1: Se añadió anhídrido acético (74,7 jl, 791 |jmol) mediante una jeringuiMa a una mezcla agitada de 177-3 (50,0 mg, 158 jmol) y trietilamina (353 jl, 2,53 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. Después de 10 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 180-1.
Paso 2: el Ejemplo 180 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 109 usando 180-1 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.19-6.06 (m, 1H), 5.64 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 0.92H), 4.69 (s, 1.08H), 4.34-3.60 (m, 10H), 3.44 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.90-1.23 (m, 19H), 1.18-1.09 (m, 3H). LCMS: 788.0.
Ejemplo 181
Figure imgf000137_0001
El Ejemplo 181 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y sal de HCl de (1R,2S)-2-tetrahidropiran-4-ilciclopropanamina y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75-7.67 (m, 1H), 7.26­ 7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.83 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.57-2.37 (m, 4H), 2.28-2.07 (m, 3H), 2.01-1.72 (m, 8H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.57-1.36 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 1H), 0.75-0.62 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C4-iH53ClN4O6S: 765.34; encontrado: 764.86.
Ejemplo 182
Figure imgf000137_0002
Paso 1: Preparación de ((1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropil)carbamato de rac-terc-butilo: La mezcla de la reacción de trans-rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-carboxílico (70 mg, 0,42 mmol), difenilfosforilazida (0,095 ml, 0,44 mmol) y trietilamina (0,065 ml, 0,46 mmol) en tolueno (1,0 ml) se calentó a 100° C durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a ta y se agregó t-butanol (0,2 ml, 2 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexano) para dar el producto (25 mg).
Paso 2: Preparación de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropano-1-amina: Se agitó a ta la mezcla de la reacción de ((1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropil)carbamato de rac-terc-butilo (85 mg, 0,36 mmol) en DCM (2,0 ml) y TFA (0,5 ml). Una vez finalizada la reacción, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el paso siguiente sin purificación.
Paso 3: Preparación del Ejemplo 182: Se agitó la mezcla de la reacción del Ejemplo 109 (16 mg, 0,027 mmol), carbonato de difenilo (36 mg, 0,168 mmol) y 4-dimetilaminopiridien (13,07 mg, 0,107 mol) en ACN (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 7 h. A la mezcla se le añadió trietilamina (0,19 ml, 1,34 mmol) y rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina (36,7 mg, 0,27 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 45° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (60-100% de CAN/H2O, con 0,1% de TFA) para dar el producto (10 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 6.19-5.94 (m, 2H), 5.62 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 4.13-3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, J=22.8, 12.1 Hz, 3H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J=3.7 Hz, 3H), 3.08 (dd, J=15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.81 (q, J=14.8, 11.3 Hz, 3H), 2.50 (d, J=35.6 Hz, 3H), 2.34 2.14 (m, 2H), 2.14-1.87 (m, 5H), 1.80 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.56-1.18 (m, 5H), 1.23-1.03 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para C40H49C1N6O5S: 761.32; encontrado: 760.53.
Ejemplo 183 y Ejemplo 184
Figure imgf000138_0001
El Ejemplo 183 y el Ejemplo 184 se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo 182, usando rac-(1R,2S)-2-(1-metilpirazol-4-il)cidopropanamina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina. La mezcla de producto purificado por HPLC se separó mediante separación SFC quiral para dar el Ejemplo 183 y el Ejemplo 184. La estructura de cada compuesto se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 183: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24­ 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.28-2.08 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (ddd, J=29.3, 20.8, 9.4 Hz, 4H), 1.44 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (q, J=6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H49ClN6O5S: 761.32; encontrado: 760.96.
Ejemplo 184: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=14.8, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=14.5, 6.5 Hz, 1H), 4.18-3.96 (m, 2H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.66 (dt, J=7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=30.1, 19.3 Hz, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.50-1.23 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 3H), 1.04 (q, J=6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4gClN6O5S: 761.32; encontrado: 761.90.
Ejemplo 185
Figure imgf000138_0002
Se añadieron clorhidrato de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (9,6 mg, 0,050 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (6,1 mg, 0,050 mmol) a una solución de ácido 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxílico (5,1 mg, 0,033 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de 5 minutos, se añadió el Ejemplo 109 (10 mg, 0,016 mmol). Después de 17 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se lavó con agua (5 ml) y cloruro de amonio saturado (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (2 ml) y se añadió borohidruro de sodio (1,0 mg, 0,024 mmol). Después de 3 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y cloruro de amonio saturado (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 0-100%/hexanos seguido de descarga con 20% de metanol/acetato de etilo). Las fracciones limpias que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con acetonitrilo. El residuo se recogió en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). La solución se sometió a liofilización, proporcionando el Ejemplo 185.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.16 (dt, J=13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.1 Hz, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.04 (dd, J=15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.12 (d, J=12.1 Hz, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.77 (ddt, J=24.2, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 1.51-1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C3gH48ClN4O6S: 735.29 (M+H); encontrado: 735.07 (M+H).
Ejemplo 186
Figure imgf000139_0001
El Ejemplo 186 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y cis-3-amino-1-metilciclobutan-1-ol y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10­ 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 5H), 2.23-1.90 (m, 9H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3aH49ClN4O6S: 725.31, Encontrado: 724.78.
Ejemplo 187
El Ejemplo 187 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.39 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (dt, J=15.0, 8.3 Hz, 1H), 2.80 (tdd, J=22.6, 15.1, 8.6 Hz, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90 (d, J=47.6 Hz, 4H), 1.38 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.26-1.10 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H48ClN5O5S: 734.3; encontrado: 734.0.
Figure imgf000139_0002
Ejemplo 188
Figure imgf000139_0003
El Ejemplo 188 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 110. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.93 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.52-2.06 (m, 6H), 2.05-1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMSESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H48CIN5O6S: 750.3; encontrado: 749.9.
Ejemplo 189
El Ejemplo 189 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando trans-(3-aminociclobutil)metanol y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona^) 87.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4
Hz, 1H), 7.08 (d, J=10.1 Hz, 4H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.72-5.54 (m, 1H), 4.32 (q, J Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 3H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.60 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dt, J=25.3, 16.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J=33.4 Hz, 3H), 2.40-1.65 (m, 9H), 1.45-1.35 (m, 1H),
1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH50ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.79.
Figure imgf000140_0001
Ejemplo 190
Figure imgf000140_0002
Paso 1: Se disolvió 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 7,99 mmol) en DMF (15 ml), y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C mediante un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (480 mg, dispersión de aceite al
60%, 12 mmol, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de la reacción se agitó a esa temperatura durante 15 min y luego se calentó a 55° C durante una hora. Se añadió 4-bromobutanoato de terc-butilo (2,23 g, 10 mmol, 1,25 equiv.) mediante una jeringuilla. La mezcla de la reacción se calentó a 60° C y el progreso de la reacción se monitorizó por
TLC (EtOAc:Hexanos 1:2). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (40 ml) y luego con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida.
Paso 2: Se disolvió 1-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1 g, 3,7 mmol) en una solución 1:3 de ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (40 ml) para proporcionar ácido 4-(3-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)butanoico (785 mg, 99%).
Paso 3: a una suspensión de ácido 4-(3-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)butanoico (900 mg, 4,26 mmol) y HATU (1620 mg, 4,26 mmol, 1 equiv.) en THF (12 ml) se le añadió trimetilamina (1293 mg, 12,78 mmol, 3 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. En un recipiente separado, se calentaron una suspensión de cloruro de trimetilsulfoxonio (1,64 g, 12,78 mmol, 3 equiv.) y terc-butóxido de potasio (1,43 g, 12,78 mmol, 3 equiv.) a 60° C a través de un bloque de metal durante 1,5 h. Luego, se retiró el bloque de calentamiento y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C durante 15 min mediante un baño de hielo. Luego, se añadió gota a gota el aducto de HATU mediante una jeringuilla durante 10 min, durante los cuales la mezcla de la reacción se volvió de color rojo oscuro. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora adicional a 0° C antes de concentrarla a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/DCM) para proporcionar 1-(5-(dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)-4-oxopentol)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo.
Paso 4: Se disolvieron 1-(5-(dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)-4-oxopentil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (315 mg, 1,104 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno) iridio (I) (74 mg, 0,11 mmol, 0,1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (25 ml). La mezcla de la reacción se salpicó con una corriente atmosférica de argón durante 10 min antes de calentarla a 80° C durante aproximadamente 10 min, durante los cuales la mezcla de la reacción se volvió verde. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2-carboxilato de metilo.
Paso 5: Se disolvió 8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2-carboxilato de metilo (50 mg, 0,24 mmol) en MeOH (2,4 ml) y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadió borohidruro de sodio (exceso) en una porción como un sólido. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 8-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2- carboxilato de metilo.
Paso 6: Se disolvió 8-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2-carboxilato (23 mg, 0,11 mmol) en DMF y se añadió hidruro de sodio (60% de aceite dispersión, 10 mg) en una porción. La mezcla de la reacción se agitó durante 5 min antes de añadir yodometano (exceso) mediante una pipeta. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Al finalizar, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado (1x) seguido de salmuera (2x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 7: Se disolvió 8-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2-carboxilato de metilo en una mezcla 1:1 de dioxano/NaOH 1N. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con HCl 1N y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 8: el Ejemplo 190 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 8-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina-2-carboxílico y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C43H53ClN4O6S: 789.3, encontrado: 789.2.
Ejemplo 191
Figure imgf000141_0001
Paso 1: Se añadió propiolato de etilo (421 pl, 4,16 mmol) durante 2 min mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de ácido morfolino-3-carboxílico (545 mg, 4,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,17 ml, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) y etanol (16 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida en tolueno (2 x 20 ml). El residuo se disolvió en diclorometano (77 ml). Se añadieron secuencialmente 4-(dimetilamino)piridina (254 mg, 2,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,59 ml, 9,14 mmol) y trifenilfosfina (1,28 g, 4,86 mmol), y la mezcla resultante se agitó y se enfrió a 0° C. Se añadió yodo (1,21 g, 4,78 mmol). Después de 5 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 33 minutos, la mezcla resultante se calentó a 50° C. Después de 1 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (200 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (30 ml), se añadió carbonato de cesio (5,42 g, 16,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de metilo (1,97 ml, 20,8 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 1 h, la mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se extrajo con diclorometano (75 ml). Se añadió gel de sílice (12 g) a los filtrados combinados y la lechada resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 35% de acetato de etilo en hexanos) para dar 191-1.
Paso 2: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 5,22 ml, 10 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 191-1 (338,3 mg, 1,50 mmol) en metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 1 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 6 ml) y salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (2 x 30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 191-2.
Paso 3: el Ejemplo 191 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 109 usando 191-2 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 67.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.19 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.21-3.57 (m, 10H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1H), 3.02-1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 777.0.
Ejemplo 192
Figure imgf000142_0001
El Ejemplo 192 se preparó en la misma secuencia que el Ejemplo 225, excepto que en el paso 1 se usó la sal de HCl de trans-3-amino-1-metil-ciclobutanol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.70-5.59 (m, 1H), 4.27­ 4.14 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 3H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 5H), 2.26-1.77 (m, 12H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3h ). [M+H]+ calc. para C3gH51ClN4O6S: 739.36; encontrado: 738.74.
Ejemplo 193
Figure imgf000142_0002
El Ejemplo 193 se preparó en la misma secuencia que el Ejemplo 225 excepto que en el paso 2 se usó yodometano en lugar de yodoetano. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=15.0, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.96-3.73 (m, 4H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 5H), 2.26-1.91 (m, 9H), 1.80 (dt, J=17.1, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H). [M+H]+ calc. para C39H5-iClN4O6S: 739.36; encontrado: 738.79.
Ejemplo 194
Figure imgf000143_0001
Paso 1: se disolvió acido 3-mdroxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico (100 mg, 0,704 mmol) en DMF (3 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 84 mg, 2,1 mmol, 3 equiv.) en una porción. Se añadió yodoetano (2,1 mmol, 328 mg, 3 equiv.) mediante una pipeta. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C hasta que la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl saturado (3 ml) y luego se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Paso 2: se disolvió 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20 mg, 0,1 mmol) en una mezcla 1:1 de 1,2-dioxano (1 ml) y solución de NaOH 1N (1ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 4 horas (la reacción se monitorizó por TLC y LCMS). Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1M (1,5 ml), luego se diluyó con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: el Ejemplo 194 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H4sClN5O6S: 750.3; encontrado: 750.1.
Ejemplo 195 y Ejemplo 196
Figure imgf000143_0002
El Ejemplo 195 y el Ejemplo 196 se purificaron a partir del Ejemplo 160 mediante separación SFC quiral y la estereoquímica se asigna provisionalmente.
Ejemplo 195: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (ddd, J=34.7, 22.9, 8.1 Hz, 3H), 2.17 (ddd, J=33.0, 21.9, 10.5 Hz, 3H), 1.97 (d, J=14.6 Hz, 3H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.43 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J=8.9, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.87-0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H47CIN4O6S: 711.29; encontrado: 710.76.
Ejemplo 196: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23-7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.51 (d, J=20.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.14 (t, J=15.4 Hz, 3H), 2.02­ 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J=16.9, 9.3 Hz, 3H), 1.43 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J=8.8, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H47CIN4O6S: 711.29; encontrado: 710.92.
Ejemplo 197
Figure imgf000144_0001
El Ejemplo 197 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5 y se usó ácido 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.29 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (dd, J=15.2, 9.7 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (p, J=5.9 Hz, 2H), 2.28-2.08 (m, 3H), 1.95 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.79 (q, J=11.1, 9.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH46ClN5O6S: 748.29; encontrado: 746.89.
Ejemplo 198
Figure imgf000144_0002
El Ejemplo 198 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 m Hz , Acetonitrilo-d3) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 3H), 3.88-3.64 (m, 4H), 3.33 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dq, J=17.7, 9.3, 8.7 Hz, 2H), 2.87-2.66 (m, 4H), 2.46 (dq, J=24.9, 8.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.91 (t, J=4.9 Hz, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H), 1.42 (dt, J=14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H45CF3N3O6S: 764.26; encontrado: 764.09.
Ejemplo 199
Figure imgf000145_0001
El Ejemplo 199 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de trans-2-etilcidopropan-1-amina. H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.20-6.04 (m, 1H), 5.52 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.22 (dt, J=7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J=12.4 Hz, 3H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.77 (ddt, J=25.7, 17.3, 9.2 Hz, 3H), 1.40 (dd, J=14.0, 70 Hz, 2H), 1.23 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.12-1.06 (m, 3H), 1.04 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=2.7 Hz, 2H), 1.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). LCMS-ESI+: calc. para CasHacjCl^OaS: 709.31 (M+H); encontrado: 709.38 (M+H).
Ejemplo 200
Figure imgf000145_0002
El Ejemplo 189 (6,0 mg) se trató con hidruro de sodio (75,0 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) y yodometano (12 mg, 0,008 mmol, 10 equiv.) en THF a ta. La mezcla de la reacción se inactivó con agua (30 ml) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta obtenida se purificó mediante TLC preparativa de gel de sílice (MeOH al 5%/Dc M, desarrollado dos veces) para dar el Ejemplo 200. 1H NMR (400 MHz, Acetonad6) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39-7.08 (m, 4H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.55-5.64 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=14.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.10 (m, 19H), 2.00-1.64 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH52ClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.65.
Ejemplo 201
Figure imgf000145_0003
El Producto intermedio 201-1 se preparó de manera similar al Ejemplo 109-Método 1 usando (2S)-N'-(terc-butildimetilsilil)-2-etilpent-4-eno-1-sulfonimidamida (preparado a partir de (S)-2-etilen-4-eno-1-sulfonamida) en lugar de (4S)-5-[S-amino-N-[terc-butil(dimetil)silil]sulfonimidoil]-4-metil-pent-1-eno. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.33 (dt, J=14.8, 7.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J=15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.11­ 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J=15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.46 (dq, J=20.6, 10.6, 9.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J=14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J=33.7, 9.2, 8.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J=13.3, 12.9 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C33H42CN3O4S: 612.3; encontrado: 612.5.
El Ejemplo 201 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 201-1 y ácido 1 -metil-1H-pirazol-4-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.07 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J=14.6, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=14.1, 9.3 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.82 (dd, J=9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.71 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.49-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para Caâ yClNaOaS: 720.19 (M+H); encontrado: 720.31 (M+H).
Ejemplo 202
Figure imgf000146_0001
El Ejemplo 202 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 201-1 y ácido 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-7-carboxílico. 1H 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.61-5.49 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (dd, J=15.1, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 3H), 1.57-1.38 (m, 2H), 0.33 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C41H50ClN4O6S: 761.31 (M+H); encontrado: 761.34 (M+H).
Ejemplo 203
Figure imgf000146_0002
El Ejemplo 203 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 4-metilfuran-2-carboxilico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona^) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=14.7, 7.3 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=14.8, 8.8 Hz, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.38 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (dd, J=15.1, 9.9 Hz, 1H), 2.93-2.67 (m, 2H), 2.61-2.36 (m, 3H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H), 2.08 (s, 3H) 2.00-1.85 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.46 (dt, J=15.2, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca8H45ClNaO6S: 706.26; encontrado: 705.95.
Ejemplo 204
Figure imgf000147_0001
El Ejemplo 204 se preparó de una manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 5-metilfuran-3-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Acetona^) 88.09 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J=8.4, 3.2 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.06 (dt, J=14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.85 (t, J=15.3 Hz, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.38 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J=20.3 Hz, 4H), 2.31 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.29-2.07 (m, 3H), 2.09 (s, 4H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.77 (ddt, J=25.6, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 1.45 (dt, J=15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H45ClNaO6S: 706.26; encontrado: 706.06.
Ejemplo 205
Paso 1: Se añadió gota a gota una solución de 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (4,3 g, 0,034 mol) en DMF seco (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de NaH al 60% (dispersión en aceite) (1,6 g, 0,041 mol) en DMF seca (40 ml). La temperatura de la mezcla se mantuvo a 0° C. Una vez completada la adición, se continuó agitando a la misma temperatura durante 30 min. Luego se añadió gota a gota una solución de 2-bromoacetato de terc-butilo (10,1 g, 0,052 mol) y se dejó que la temperatura subiera hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48 h. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida, luego el residuo se purificó por cromatografía en fase normal (columna de gel de sílice, EtOAc al 0-100%/Hexanos) para dar 205-1.
Figure imgf000147_0002
Paso 2: A una solución de 205-1 (7,2 g, 0,30 mol) en DCM (45 ml) se le añadió TFA (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió agua y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 205-2.
Paso 3: se trató una suspensión de 205-2 (4,3 g, 0,023 mol) y HATU (8,9 g, 0,023 mol) en THF (60 ml) con TEA (7,2 ml, 0,070 mol) y la solución resultante se agitó a ta durante aproximadamente 16 h. Por separado, se calentó una suspensión de terc-butóxido de potasio (7,4 g, 0,066 mol) y cloruro de trimetilsulfoxonio (8,4 g, 0,066 mol) en THF (70 ml) a aproximadamente 60° C durante aproximadamente 2 h y luego se enfrió en un baño de agua helada durante aproximadamente 15 min. Luego, se añadió gota a gota la solución de éster activado a aproximadamente 0° C durante un período de aproximadamente 45 min. La mezcla de la reacción se agitó adicionalmente durante aproximadamente 1 h, después de lo cual la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y agua. Después de separar las capas, la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre gel de sílice (80 g) usando un gradiente de 0-100% de EtoAc en hexanos. Se desgasificó una solución de ácido activado y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio(I) (60 mg) en DCE (80 ml). La mezcla se calentó en uw a aproximadamente 80° C durante aproximadamente 10 min y luego se enfrió a ta. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc al 5-80% en hexanos para dar 205-3.
Paso 4: A una solución agitada de 205-3 (50 mg, 0,27 mmol) en metanol (5 ml) a 0° C se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (11 mg, 0,27 mmol) y se agitó a 0° C durante 1 h y luego se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%. El solvente orgánico se eliminó usando un evaporador. La solución acuosa restante se sometió a dos extracciones con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa ACN/agua 15-90% durante 15 min con TFA al 0,1% para dar 205-4.
Paso 5: Preparación de 205-5: A una solución agitada de 205-4 (32 mg, 0,17 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH al 60% (7 mg, 0,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se sometió a dos extracciones con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente.
Paso 6: A una solución agitada de 205-5 (30 mg, 0,15 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió NaOH IN (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de la reacción se le añadió HCl IN (1 ml) y la mezcla de la reacción se concentró. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 205-6.
Paso 7: El Ejemplo 205 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 174 usando el Producto intermedio 205-6 y el Ejemplo 190.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.75 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (dt, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dt, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=11.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 3H), 3.93-3.65 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20-2.66 (m, 5H), 2.58-2.26 (m, 3H), 2.19-1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95-0.63 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4-iH49ClN4O6S: 761.31; encontrado: 761.59.
Ejemplo 206
Figure imgf000148_0001
El Ejemplo 206 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando (1R,5S,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=14.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.45 (d, J=28.6 Hz, 4H), 2.29-2.06 (m, 3H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.43 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH47ClN4O6S: 723.3; encontrado: 722.9.
Ejemplo 207
Figure imgf000149_0001
El Ejemplo 207 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de trans-2-(difluorometil)cidopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.99-5.67 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J=22.7, 17.7, 9.6 Hz, 3H), 2.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.28-2.04 (m, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 1H), 1.44 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J=17.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.09 (q, J=6.4 Hz, 1H), 0.95 (m, 2H). LCMS-ESI+: calc. para C37H46CF2N4O5S: 731.28 (M+H); encontrado: 731.05 (M+H).
Ejemplo 208 y Ejemplo 209
Figure imgf000149_0002
Paso 1: se disolvió 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 15,98 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se añadió acrilato de terc-butilo (2,46 g, 19,18 mmol, 1,2 equiv.) mediante una jeringuilla. Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,43 g, 15,98 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente durante 2 min. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C y el progreso de la reacción se monitorizó por TLC (EtOAc:Hexanos 1:2). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtoAc (40 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (40 ml) y luego con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (100% de hexanos ^ 1 :1 de EtOAc:Hexanos) para proporcionar 1-(3-(tert-butoxi)-3-oxopropil)-1H-pirrol-3-carboxilato (4,05 g, 94%).
Paso 2: se disolvió 1-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (3,8 g, 15 mmol) en una solución 1:3 de ácido trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (40 ml) para proporcionar ácido 3-(3-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)propanoico (2,95 g, 99%).
Paso 3: a una suspensión de ácido 3-(3-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)propanoico (2,00 g, 10,14 mmol) y HATU (3,86 g, 10,14 mmol, 1 equiv.) en THF (30 ml) se le añadió trimetilamina (3,91 g, 30,43 mmol, 3 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. En un recipiente separado, se calentaron una suspensión de cloruro de trimetilsulfoxonio (3,91 g, 30,43 mmol, 3 equiv.) y terc-butóxido de potasio (3,41 g, 30,43 mmol, 3 equiv.) a 60° C a través de un bloque de metal durante 1,5 h. Luego, se retiró el bloque de calentamiento y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C durante 15 min mediante un baño de hielo. Luego, se añadió gota a gota el aducto de HATU mediante una jeringuilla durante 10 min, durante los cuales la mezcla de la reacción se volvió de color rojo oscuro. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora adicional a 0° C antes de concentrarla a presión reducida. el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/DCM) para proporcionar 1-(4-(dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)-3-oxobutil)-1H-pirrol-3 -carboxilato de metilo.
Paso 4: se disolvieron 1-(4-(dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)-3-oxobutil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,553 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) (37 mg, 0,00553 mmol, 0,1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de la reacción se roció con una corriente atmosférica de argón durante 10 min antes de calentarla a 80° C durante aproximadamente 10 min, durante los cuales la mezcla de la reacción se volvió verde. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo.
Paso 5: Se disolvió 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,207 mmol) en DMF-DMA/EtOH (0,5 ml/0,5 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a aproximadamente 80° C durante 16 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente y luego se concentrase a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 6: Se disolvió 8-((dimetilamino)metileno)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxilato de metilo (15 mg) en EtOH (0,5 ml) y se añadió metilhidrazina (0,1 ml). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas antes de que se enfriase a temperatura ambiente y se concentrase a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato de metilo y 3-metil-4,5-dihidro-3H-metilo. pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato.
Paso 7: Se disolvieron 2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato de metilo y 3-metil-4,5-dihidro-3H-pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato de metilo (10 mg) en una mezcla 1:1 de dioxano/NaOH 1N. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con HCl 1N y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 8: La mezcla de regioisómeros, 2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato de metilo y 3-metil-4,5-dihidro-3H-pirazolo[3,4-g]indolizina-8-carboxilato de metilo se acopló al Ejemplo 109 de la misma manera que en el Ejemplo 18 y se separaron por cromatografía de fase inversa para dar el Ejemplo 208 y el Ejemplo 209 respectivamente. La regio-química se asigna provisionalmente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C43H49ClN6O5S: 797.3; encontrado: 797.0.
Ejemplo 210
Figure imgf000150_0001
El Ejemplo 210 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido clorhídrico cis-3-(metoximetil)ciclobutan-1-amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.09 (br, 3H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.63 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23-3.96 (m, 4H), 3.88­ 3.79 (m, 2H), 3.71 (t, J=11.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.61-2.07 (m, 9H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CagH52ClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.87.
Ejemplo 211
Figure imgf000151_0001
El Ejemplo 211 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido clorhídrico 3-(metoximetil)bicido[1.1.1]pentan-1-amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona^) 8 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J=22.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.66 (dd, J=15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.89-3.62 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79-2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97-1.67 (m, 3H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4üH52ClN4O6S: 751.32; encontrado: 750.72.
Ejemplo 212
Figure imgf000151_0002
Paso 1: Preparación de 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-amino-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (267 mg, 1,58 mmol). El matraz se colocó bajo alto vacío durante 5 min y luego se rellenó con atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (8 ml, reactivo limitativo 0,2 M), seguido de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 73 mg, 1,89 mmol) a 20° C. La mezcla de la reacción se agitó a 20° C durante 45 min. y luego se añadió yodometano (0,20 ml, 3,1 mmol). La reacción se agitó a 20° C durante 19 h. Se añadió más yodometano (0,10 ml, 1,6 mmol). Se instaló un condensador de reflujo en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó a 70° C en un bloque de calentamiento de metal durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante LCMS hasta que se observó la formación de 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. La reacción se retiró del bloque de calentamiento y se dejó enfriar a 20° C. La reacción se inactivó con agua y se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, del 0 al 100% de acetato de etilo en hexanos). El primer producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 40%, el segundo producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 50% y el tercer producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 70%. Las fracciones que contenían el segundo producto activo con UV se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (135 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.53 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Paso 2: Preparación de ácido 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico: A un vial de vidrio con tapón de rosca cargado con 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (135 mg, 0,74 mmol) se le añadió THF (7 ml), luego metanol (3,5 ml), luego hidróxido de sodio (2 M en agua, 1,8 ml, 3,6 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 20° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se disolvió en THF (3,8 ml), luego se añadió hidróxido de sodio (2 M en agua, 0,96 ml, 1,92 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 20° C durante 21 h. Se añadió más hidróxido de sodio (2 M en agua, 0,96 ml, 1,92 mmol), seguido de metanol (0,1 ml). La reacción se calentó a 60° C en un bloque de calentamiento de metal durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante TLC sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1) hasta que se observó el consumo completo del éster de partida. El vial se retiró del bloque de calentamiento y se dejó enfriar a 20° C. La reacción se inactivó con HCl 2 N, que se añadió gota a gota hasta pH <3 por papel de pH. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La RMN fue consistente con el ácido 1-metil-3 (metilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico, con una pureza de por lo menos el 95% (50 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 87.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
Paso 3: el Ejemplo 212 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88.18 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04-5.93 (m, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.95 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.92-1.66 (m, 7H), 1.33 (dd, J=14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C3sH47ClN6O5S: 735.31; encontrado: 735.05.
Ejemplo 213
Figure imgf000152_0001
Paso 1: Preparación de 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-amino-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (267 mg, 1,58 mmol). El matraz se colocó bajo vacío alto durante 5 min, luego se rellenó con atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (8 ml, reactivo limitativo 0,2 M), seguido de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 73 mg, 1,89 mmol) a 20° C. El matraz se agitó a 20° C durante 45 min, luego se añadió yodometano (0,20 ml, 3,1 mmol). La reacción se agitó a 20° C durante 19 h. Se añadió más yodometano (0,10 ml, 1,6 mmol). Se instaló un condensador de reflujo en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó a 70° C en un bloque de calentamiento de metal durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante LCMS hasta que se observó la formación de 1-metil-3-(metilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. La reacción se retiró del bloque de calentamiento y se dejó enfriar a 20° C. La reacción se inactivó con agua y se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, del 0 al 100% de acetato de etilo en hexanos). El primer producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 40%, el segundo producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 50% y el tercer producto activo con UV se eluyó con acetato de etilo al 70%. Las fracciones que contenían principalmente el primer producto activo con UV se recogieron y concentraron al vacío para obtener 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (35 mg).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.69 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Paso 2: Preparación de ácido 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico: A un vial de vidrio con tapón de rosca cargado con material de partida se añadió THF, luego metanol, luego hidróxido de sodio (2 M en agua). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 20° C durante 16 horas. La reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso 2 N hasta pH <3 por papel de pH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se volvió a disolver en THF (1,4 ml), luego se añadió hidróxido de sodio (2 M en agua, 0,34 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 20° C durante 18 horas. Luego se añadió más hidróxido de sodio (2 M en agua, 0,34 ml), seguido de metanol (100 pl). La reacción se calentó a 60° C en un bloque de calentamiento de metal durante 12 h. La reacción se monitorizó mediante TLC sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1) hasta que se hubo consumido todo el material de partida. La reacción se inactivó con HCl 2 N, que se añadió gota a gota hasta pH <3 por papel de pH. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar ácido 3-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (20 mg), que se usó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.93 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 6H).
Paso 3: el Ejemplo 213 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(dimetilamino)1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58.04 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=15.0, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.51-2.31 (m, 2H), 2.25 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J=7.1 Hz, 4H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para Cag^gCl^OsS: 749.32; encontrado: 749.18.
Ejemplo 214
Figure imgf000153_0001
El Ejemplo 214 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 167 usando (R)-2-(metoximetil)oxirano en lugar de (S)-2-metiloxirano y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 57.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26-6.00 (m, 1H), 5.70-5.56 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.26-3.68 (m, 9H), 3.64 (dd, J=10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90-1.40 (m, 16H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: 813.2 (M+Na)+.
Ejemplo 215
Figure imgf000153_0002
El Ejemplo 215 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 214 usando el Ejemplo 110 en lugar del 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 57.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51-7.19 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H), 6.34-6.21 (m, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 4.91 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.64-3.60 (m, 10H), 3.54 (dd, J=10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.11 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-0.81 (m, 21H). LCMS: 827.1 (M+Na)+.
Ejemplo 216
Figure imgf000153_0003
Paso 1: se disolvió ácido 3-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,704 mmol) en DMF (3 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 84 mg, 2,1 mmol, 3 equiv.) en una porción. Se añadió 1-yodo-2-metoxietano (2,1 mmol, 391 mg, 3 equiv.) mediante una pipeta. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C hasta que la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl saturado (3 ml), luego se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de 2-metoxietilo.
Paso 2: Se disolvió 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de 2-metoxietilo (20 mg, 0,08 mmol) en una mezcla 1:1 de 1,2-dioxano (1 ml) y solución de NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 4 horas (la reacción se monitorizó por TLC y LCMS). Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1 M (1,5 ml), luego se diluyó con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: el Ejemplo 216 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. CMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4gClN5OyS: 780.3; encontrado: 780.0.
Ejemplo 217
Figure imgf000154_0001
El Ejemplo 217 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido clorhídrico de 2-oxaspiro[3,3]heptan-6-amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.08 (d, J=13.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55-4.47 (AB q, 2H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.03-2.08 (m, 12H), 2.02-1.67 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+h ]+ calc. para C3gH50ClN4O6S: 737.31; encontrado: 737.05.
Ejemplo 218
Figure imgf000154_0002
El Ejemplo 218 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 167 usando el Ejemplo 110 en lugar del Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=14.3, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=14.4, 1.3 Hz, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.60 (m, 3H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91-1.67 (m, 15H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 775.0.
Ejemplo 219
Figure imgf000155_0001
El Ejemplo 219 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5 y se usó ácido 2,3-dihidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.29 (dd, J=15.0, 6.3 Hz, 2H), 4.15-3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J=15.3, 9.6 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33-2.07 (m, 3H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.81 (dd, J=21.4, 8.9 Hz, 3H), 1.46 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH44ClN5O6S: 734.27; encontrado: 733.75.
Ejemplo 220
Figure imgf000155_0002
El Ejemplo 220 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 201-1 y ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. 1H NMR (400 m Hz , Metanol-d4) 87.98 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.95 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.07-2.89 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.69 (d, J=17.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.76 (d, J=9.2 Hz, 3H), 1.53-1.32 (m, 4), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C39H49ClN5O6S: 750.30 (M+H); encontrado: 750.80 (M+H).
Ejemplo 221
Figure imgf000155_0003
Paso 1: se disolvió ácido 3-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,704 mmol) en DMF (3 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 84 mg, 2,1 mmol, 3 equiv.) en una porción. Se añadió (yodometil)ciclopropano (2,1 mmol, 382 mg, 3 equiv.) mediante una pipeta. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C hasta que la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl saturado (3 ml), luego se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de ciclopropilmetilo.
Paso 2: Se disolvió 3-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de ciclopropilmetilo (20 mg, 0,08 mmol) en una mezcla 1:1 de 1,2-dioxano (1 ml) y NaOH 1 N solución (1 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 4 horas (la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS). Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 M (1,5 ml) y luego se diluyó con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: el Ejemplo 221 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z) [M+H]+: calc. para C4-iH50ClN5O6S: 776.3, encontrado: 776.0.
Ejemplo 222
Figure imgf000156_0001
El Ejemplo 222 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando (1R,3R)-3-aminociclopentan-1-ol, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.06-5.86 (m, 1H), 5.47 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.20-3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.20 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.86-2.58 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 2H), 2.15-1.55 (m, 8H), 1.55-1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.82.
Ejemplo 223
Figure imgf000156_0002
Paso 1: A una solución agitada de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (1140 mg, 2,4 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió 109-2-2 (703 mg, 2,55 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (756 mg, 4,87 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (595 mg, 4,87 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el Producto intermedio 223-1.
Paso 2: A una solución agitada de 223-1 (1300 mg, 1,83 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió agua (5 ml), K2CO3 (899 mg, 9,17 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 24 h. Se añadió más agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 223-2.
Paso 3: A una solución agitada de 223-2 (1000 mg, 1,63 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (280 mg, 1,79 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (507 mg, 3,26 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (399 mg, 3,26 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal 0-10% de DCM/MeOH para proporcionar 223-3.
Paso 4: Se desgasificó una solución agitada de 223-3 (1000 mg, 1,33 mmol), Hoveyda-Grubbs II (339 mg, 0,40 mmol) y TFA (455 mg, 3,99 mmol) en 1,2-dicloroetano (370 ml) con argón. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 223. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.83 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.86-3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J=14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 4H), 0.96-0.77 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H44CN5O6S: 722.27; encontrado: 722.33.
Ejemplo 224
Figure imgf000157_0001
Paso 1: A una solución agitada de ácido (2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (1,5 g, 10,33 mmol), DIPEA (5,4 ml, 31,0 mmol) en THF (48 ml) y EtOH (32 ml) se añadió propiolato de etilo (1,0 g, 10,33 mmol) durante 2 min a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. Los sólidos se disolvieron con 150 ml de DCM y luego se añadieron DMAp (0,63 g, 5,2 mmol), DIPEA (3,9 ml, 22,7 mmol) y trifenilfosfina (3,1 g, 12,0 mmol). La mezcla se enfrió a 0° C y se añadió yodo (3,0 g, 11,9 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 40 min para alcanzar la temperatura ambiente y luego se calentó a 50° C durante 1 h. Se añadieron DCM, HCl 0,2 M y salmuera, la fase orgánica se extrajo, se secó sobre Mg2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetona (60 ml) y se combinó con Cs2COa (13,5 g, 41,3 mmol) y sulfato de metilo (6,5 g, 51,7 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los sólidos se filtraron y las capas orgánicas se purificaron en cromatografía de fase normal (del 0 al 35% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 224-1.
Paso 2: A una solución agitada de 224-1 (120 mg, 0,53 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió THF (3 ml) y NaOH 2 N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A la mezcla de la reacción se le añadió HCl 2 N (1 ml) y la mezcla de la reacción se concentró. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 224-2.
Paso 3: el Ejemplo 224 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 174 (paso 3) usando ácido (R)-2,7-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-6-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (dt, J=14.0, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 4.53 (tt, J=6.2, 3.5 Hz, 1H), 4.22-3.92 (m, 6H), 3.91-3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.37-3.22 (m, 6H), 3.18-2.92 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.66-2.27 (m, 4H), 2.23-1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.96-0.72 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H51CIN4O7S: 791.32; encontrado: 791.35.
Ejemplo 225
Figure imgf000158_0001
Paso 1: Síntesis de 225-1: la sal de HCl de cis-3-amino-1-metil-cidobutanol (340 mg, 3,36 mmol) se trató con DCM (3,0 ml) y DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió DIEA (1,303 g, 10,1 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (880 mg, 4,03 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, la reacción se diluyó con EtOAc (15,0 ml), se lavó con HCl 1 N (3,0 ml), NaHCO3 sat (3,0 ml), salmuera (3,0 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 225-1 bruto para usar directamente.
Paso 2: Síntesis de 225-2: Se enfrió 225-1 (147 mg, 0,73 mmol) en una mezcla de THF (1,5 ml) y DMF (1,5 ml) a 0° C, se añadió NaH (dispersión al 60% en peso en mineral aceite, 42 mg, 1,10 mmol). Después de agitar durante 20 min, se añadió EtI (137 mg, 0,876 mmol). La reacción se calentó lentamente hasta ta y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la reacción se repartió entre EtOAc (15,0 ml) y agua (3,0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3,0 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante combiflash (4 g de gel de sílice, 0-43% de EtOAc/Hexanos). El segundo pico eluido fue el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 64.71-4.61 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Paso 3: Preparación de 225-3: el 225-2 del paso anterior se disolvió en DCM (2,4 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y se coevaporó con EtOAc (3x) para dar 225-3.
Paso 4: el Ejemplo 225 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 con el Ejemplo 109 y 225-3 y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.10-5.99 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.57-2.31 (m, 6H), 2.28-2.02 (m, 7H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.41 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H). [M+H]+ calc. para C40H5aClN4O6S: 753.39; encontrado: 752.79.
Ejemplo 226
Figure imgf000158_0002
El Ejemplo 226 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido tetrakis-trifluoroacético de trans-3-aminociclobutil dietilcarbamato y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J=14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 3H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89­ 2.66 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.24-2.03 (m, 3H), 2.01-1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6).
Ejemplo 227
Figure imgf000159_0001
El Ejemplo 227 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Producto intermedio 375­ 2 y clorhidrato de (1S,2R)-2-(difluorometil)ddopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.02-5.91 (m, 1H), 5.86-5.66 (m, 2H), 4.23 (dd, J=15.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J=1.2 Hz, 7H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 3H), 2.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (q, J=6.6 Hz, 1H), 0.93 (m, 2H). LCMS-ESI+: calc. para C38H48CF2N4O6S: 761.29 (M+H); encontrado: 761.26 (M+H).
Ejemplo 228
Figure imgf000159_0002
Preparación del producto intermedio 228-1: se calentó una mezcla agitada de 106-2 (2,14 g, 3,42 mmol), óxido de magnesio (413 mg, 10,3 mmol) y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(oisopropoxifenilmetileno)rutenio (449 mg, 717 pmol) en 1,2-dicloroetano (485 ml) a 80° C. Después de 18,5 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y tolueno (100 ml). Se añadió gel de sílice (40 g) y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 65% de acetato de etilo en hexanos) para dar una mezcla del producto intermedio 106-4 y el producto intermedio 228-1. La mezcla se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Producto intermedio 228-1. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (td, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.28­ 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88-1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS: 598.2.
El Ejemplo 228 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 228 y ácido 3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.14 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.55­ 5.45 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 6H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.48 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.97-2.72 (m, 3H), 2.57-2.35 (m, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C38H46ClN5O6S: 736.29; encontrado: 736.08.
Ejemplo 229
Figure imgf000160_0001
Paso 1: se calentó una mezcla agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (700 mg, 4,57 mmol), (S)-4-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,12 g, 8,76 mmol) y carbonato de potasio (1,58 g, 11,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (18 ml) a 85° C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente éter dietílico (250 ml), acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 45% de acetato de etilo en hexanos) para dar 229-1.
Paso 2: Se añadió una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6,0 M, 2,87 ml, 17 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 229-1 (766 mg, 2,87 mmol) en metanol (11,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de carbonato de sodio (9 ml), salmuera (30 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y metanol (1,16 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (2,19 ml, 28,7 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 1 min, se añadió trietilsilano (4,81 ml, 30,1 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 40 min, se añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (4,38 ml, 57,4 mmol) y trietilsilano (9,6 ml, 60. 2 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 30 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de carbonato de sodio (43 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 75% de acetato de etilo en hexanos) para dar 229-2.
Paso 3: Se añadió yodo (37,7 mg, 148 jmol) a una mezcla agitada de 229-2 (15 mg, 71 jmol), trifenilfosfina (38,9 mg, 148 jmol) e imidazol (14,5 mg, 213 jmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 50 min, se añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (153 mg, 710 |jmol), carbonato de potasio (294 mg, 2,13 mmol) y acetonitrilo (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60° C. Después de 135 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (del 0 al 9% de metanol en diclorometano) para dar 229-3.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 229: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 54 jl, 108 jmol) mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de 229-3 (3,0 mg, 14 jmol) en tetrahidrofurano (0,7 ml) y metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80° C. Después de 17,5 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida de tolueno (2 ml). Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (2 ml) y solución de cloruro de hidrógeno (2,0 M en 1,4-dioxano, 27,2 jl), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente por concentración a presión reducida de tolueno (2 ml). Se añadieron secuencialmente Producto intermedio 359-4 (6,5 mg, 11 jmol), 4-dimetilaminopiridina (4,0 mg, 33 jmol), trimetilamina (6,1 jl, 43 jmol) y diclorometano (1,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de 3-(((etilimino)metileno)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (2,7 mg, 14 jmol) y la mezcla resultante se calentó a 45° C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 229. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 67.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93-5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.54-1.66 (m, 40H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 3H). LCMS: 901.3.
Ejemplo 230
Figure imgf000161_0001
El Ejemplo 230 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando 1-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.88 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.27-3.91 (m, 5H), 3.86-3.53 (m, 4H), 3.19 (dd, J=13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.89-2.58 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 3H), 2.29-2.04 (m, 2H), 2.02-1.59 (m, 7H), 1.36 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C3sH47ClN4O6S: 723.21; encontrado 722.71.
Ejemplo 231
Figure imgf000161_0002
El Ejemplo 231 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando 5-oxa-2-azaspiro[3,4]octano, trietilamina y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.14-3.84 (m, 5H), 3.75 (t, J=6.7 Hz, 3H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.20 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.84 (dq, J=11.3, 5.4, 4.1 Hz, 4H), 1.70 (ddt, J=23.7, 15.0, 7.1 Hz, 3H), 1.48-1.17 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para CagH49ClN4O6S: 737.31; encontrado 736.84.
Ejemplo 232
Figure imgf000161_0003
El Ejemplo 232 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 con el Ejemplo 109 y (2S)-2-(metoximetil)morfolina; clorhidrato y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27-4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, J=28.9, 13.1 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 3H), 2.00-1.69 (m, 7H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C39H51CIN4O7S: 755.32; encontrado: 754.99.
Ejemplo 233
Figure imgf000162_0001
El Ejemplo 233 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y cloruro de hidrógeno de 3-cianoazetidina y trietilamina. 1H NMR (400 Mhz, Acetonitrilo-d3) ó 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.84 (dt, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=15.1, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J=1.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.55 (tt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=15.0, 4.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (dd, J=15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.85­ 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J=9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (p, J=9.4 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C37H44ClN5O5S: 706.28; encontrado: 705.8.
Ejemplo 234
Figure imgf000162_0002
El Ejemplo 234 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 con el Ejemplo 109 y 4-(2-metoxietoxi)piperidina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ó 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14­ 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.02-5.89 (m, 1H), 5.63-5.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71-3.51 (m, 7H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H), 2.01-1.68 (m, 8H), 1.61-1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C4-iH55ClN4O7S: 783.35; encontrado: 783.61.
Ejemplo 235
Figure imgf000162_0003
El Ejemplo 235 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 182, usando 3-etoxiazetidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ó 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28-7.04 (m, 3H), 7.01-6.77 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (dd, J=15.1, 9.4 Hz, 1H), 4.46-4.10 (m, 4H), 4.06 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.6 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.1, 10.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.36 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.94 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.77 (tt, J=17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 2H), 0.95-0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H44CIN5O6S: 725.31; encontrado: 724.71.
Ejemplo 236
Figure imgf000163_0001
El Ejemplo 236 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y tosilato de 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J=14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J=5.6 Hz, 4H), 3.08 (dd, J=15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.66 (q, J=6.9 Hz, 1H), 2.56-2.43 (m, 3H), 2.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.25-2.07 (m, 4H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C38H4sClN4O6S: 723.29 (M+H); encontrado: 722.97 (M+H).
Ejemplo 237
Figure imgf000163_0002
A la mezcla del Ejemplo 109 (10 mg, 0,017 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (6,7 mg, 0,033 mmol), DMAP (8 mg, 0,067 mmol) y trietilamina. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadió 2-(azetidin-3-il)propan-2-ol (6,7 mg, 0,059 mmol) y la mezcla se agitó continuamente durante 30 minutos. La Reacción se concentró, se disolvió en MeOH (2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, se eluyó con 60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1% para proporcionar el Ejemplo 237. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.02 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.95 (dd, J=14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11-3.87 (m, 7H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.63 (t, J=15.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.88-2.54 (m, 3H), 2.54-2.23 (m, 3H), 2.23-2.00 (m, 3H), 2.00-1.62 (m, 7H), 1.42 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.20-1.06 (m, 9H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C3gH51ClN4O6S: 739.33; encontrado 738.98.
Ejemplo 238
Figure imgf000163_0003
El Ejemplo 238 se sintetizó en la misma secuencia que el Ejemplo 284 excepto que en el Paso 1 se usó (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina; diclorhidrato y también se añadió trietilamina (2 eq) a la mezcla de la reacción antes de la adición de StAb . 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=10.5, 2.2 Hz, 2H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.22-6.11 (m, 1H), 5.69 (dd, J=15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 7H), 3.84-3.73 (m, 7H), 3.63 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.24-3.07 (m, 5H), 3.05-2.68 (m, 8H), 2.59-2.38 (m, 4H), 2.34-2.21 (m, 3H), 2.07 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C46H59ClN6O6S: 859.39; encontrado: 859.15.
Ejemplo 239
Figure imgf000164_0001
Paso 1: Se añadió di-terc-butil-diazeno-1,2-dicarboxilato (4,51 g, 19,6 mmol) en tres porciones iguales durante 5 min a una mezcla agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,00 g, 13,1 mmol), 2-metilenpropano-1,3-diol (5,32 ml, 65,3 mmol) y trifenilfosfina (6,17 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) a 0° C y la mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 42 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 43% de acetato de etilo en hexanos) para dar 239-1.
Paso 2: se añadió AD-mix-p (14,9 g) a una solución vigorosamente agitada de 239-1 (2,06 g, 9,24 mmol) en alcohol terc-butílico (55 ml) y agua (55 ml) a temperatura ambiente. Después de 21 h, se añadió solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (34 ml). Después de 30 min, se añadieron secuencialmente salmuera (50 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con acetato de etilo (2 x 200 ml) y diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se añadió metanol (300 ml) a la capa acuosa y la mezcla no homogénea resultante se filtró y se concentró a presión reducida. El filtrado se combinó con el residuo de la concentración de las capas orgánicas combinadas y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron secuencialmente metanol (300 ml) y tetrahidrofurano (200 ml), y la capa no homogénea resultante se trituró vigorosamente y luego se agitó vigorosamente. Después de 15 min, la mezcla resultante se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadieron secuencialmente metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (200 ml). Se añadió gel de sílice (24 g) y la lechada resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para dar 239-2.
Paso 3: se añadió ácido trifluoroacético (3,65 ml, 47,7 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 239-2 (1,23 g, 4,77 mmol) en diclorometano (300 ml) y metanol (3,87 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1 min, se añadió trietilsilano (8,00 ml, 50,1 mmol) mediante una jeringuiMa. Después de 7 min, se añadieron secuencialmente con una jeringuilla ácido trifluoroacético (9,13 ml, 119 mmol) y trietilsilano (19,0 ml, 119 mmol). Después de 7 h, se añadió alúmina básica (35 g) y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 9% de metanol en diclorometano) para dar 239-3.
Paso 4: Se añadió di-iso-propil-diazeno-1,2-dicarboxilato (147 pl, 746 pmol) mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de 239-3 (60,0 mg, 249 pmol) y trifenilfosfina (209 mg, 796 pmol)) en tolueno (3,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 140° C en un reactor de microondas. Después de 30 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 48% de acetato de etilo en hexanos) para dar 239-4.
Paso 5: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 400 pl, 800 pmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 239-4 (16 mg, 69 pmol) en tetrahidrofurano (0,6 ml) y metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla resultante se calentó a 75° C. Después de 110 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 0,7 ml) y salmuera (5 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (2 x 15 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 239-5.
Paso 6: el Ejemplo 239 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar del Ejemplo 109 y usando 239-5 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.13 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93-5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.71 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 2H), 4.47-4.04 (m, 5H), 3.88 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.97-1.63 (m, 15H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.12-0.99 (m, 3H). LCMS: 789.0.
Ejemplo 240
Figure imgf000165_0001
Paso 1: Una mezcla vigorosamente agitada de 106-4 (30,0 mg, 50,2 pmol) y óxido de platino (IV) (5,7 mg, 25,1 pmol) en etanol (1,5 ml) se colocó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente. Después de 220 min, la mezcla resultante se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para dar 240­ 1.
Paso 2: el Ejemplo 240 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando 240-1 en lugar de 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.13 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (t, J=16.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, J=15.1, 9.7 Hz, 1H), 3.07-1.33 (m, 20H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: 738.1.
Ejemplo 241
Figure imgf000166_0001
Paso 1: se agitó a temperatura ambiente una mezcla de ácido 5-formil-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (150 mg, 0,98 mmol), N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (118 mg, 1,03 mmol) y acético ácido (0,11 ml, 1,96 mmol) en DCE (10 ml) durante dos días. Se añadió borohidruro de sodio (74 mg, 1,96 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h. Se añadieron 5 ml de agua para inactivar la reacción. Luego se concentró hasta la sequedad. El residuo bruto se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 10-50% en DCM para proporcionar el Producto intermedio 241-1. LCMS-ESI+:
[M+H]+ calc. para C13H20N2O3: 253.16; encontrado: 252.82.
Paso 2: el Ejemplo 241 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 241-1 y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J=11.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H). LCMS-ESI+[M+H]+ calc. para C45H5sClN5O6S: 832.39; encontrado: 832.40.
Ejemplo 242
Figure imgf000166_0002
El Ejemplo 242 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 3-etilazetidina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.92 (dt, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.18­ 4.01 (m, 4H), 3.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.77-3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.96 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 2H), 2.63-2.21 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 5H), 1.78 (dq, J=17.1, 9.6 Hz, 2H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.38 (q, J=12.9, 11.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C3sH49ClN4O5S: 709.31; encontrado: 708.95.
Ejemplo 243
Figure imgf000166_0003
El Ejemplo 243 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de (1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77-7.67 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.1, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.03 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.48 (d, J=15.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.80 (q, J=6.8, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J=25.6, 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.20 (dt, J=7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.15 (m, 4H). LCMS-ESI+: calc. para C37H45CF3N4O5S: 749.27 (M+H); encontrado: 749.40 (M+H).
Ejemplo 244
Figure imgf000167_0001
Se añadió carbonato de difenilo (29,4 mg, 137 pmol) a una mezcla agitada de 240-1 (9,5 mg, 16 pmol) y 4-(dimetilamino)piridina (9,7 mg, 79 pmol) en acetonitrilo (0,6 ml) a temperatura ambiente. Después de 21 h, se añadieron secuencialmente clorhidrato de 4-metoxiazetidina (48,9 mg, 396 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (152 pl, 871 pmol), y la mezcla resultante se calentó a 55° C. Después de 150 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 244. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.35-3.78 (m, 7H), 3.73 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.49-3.22 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 2.92-1.25 (m, 16H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS: 713.1.
Ejemplo 245
Figure imgf000167_0002
El Ejemplo 245 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y piperazina-1-carboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14­ 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 5H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3gH50ClN5O7S: 768.31; encontrado: 767.73.
Ejemplo 246
Figure imgf000167_0003
El Ejemplo 246 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de 3-metoxi-3-(trifluorometil)azetidina. H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=24.8 Hz, 5H), 4.09 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=23.7, 14.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.46 (dd, J=14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (p, J=9.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.79 (tt, J=17.7, 9.6 Hz, 3H), 1.45 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C38H47CF3N4O6S: 779.28 (M+H); encontrado: 779.62 (M+H).
Ejemplo 247
Figure imgf000168_0001
El Ejemplo 247 se preparó de manera similar al Ejemplo 237 usando 1-(piperazin-1-il)etano-1-ona, trietilamina y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C3gH50ClN5O6S: 752.32; encontrado 751.80.
Ejemplo 248
Figure imgf000168_0002
El Ejemplo 248 se preparó de manera similar al Ejemplo 237 usando 5,8-dioxa-2-azaspiro[3.5]nonano, trietilamina y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C39H4gClN4OyS: 753.30; encontrado 752.88.
Ejemplo 249
Figure imgf000168_0003
Se calentó a 60° C durante 4 horas una solución agitada del Ejemplo 359 (60 mg, 0,081 mmol) en anhídrido acético (10 ml). Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para proporcionar el Ejemplo 249. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.86-7.61 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.60 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1H), 5.37-5.17 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 5H), 3.92 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.26 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.16 (d, J=16.3 Hz, 3H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J=13.1 Hz, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4aClN5O7S: 778.30; encontrado: 778.35.
Ejemplo 250
Paso 1: A una solución de (2R,3S)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,267 mmol) en THF seco (1,3 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (dispersión de aceite) (15 mg, 0,401 mmol). La temperatura de la mezcla se mantuvo a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, se continuó agitando a la misma temperatura durante 10 min. Luego se añadió gota a gota yodometano (0,02 ml, 0,321 mmol) y se dejó que la temperatura subiera hasta ta. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida para dar (2R,3S)-3-metoxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000169_0001
Paso 2: A una solución de (2R,3S)-3-metoxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (53,7 mg, 0,267 mmol) en alcohol isopropílico (1,65 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 0,2 ml, 0,8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 25 h. El solvente se eliminó a presión reducida para dar clorhidrato de (2R,3S)-3-metoxi-2-metilazetidina.
Paso 3: A una solución del Ejemplo 109 (10 mg, 0,0167 mmol), cloroformiato de nitrofenilo (4,04 mg, 0,0201 mmol) y DMAP (4,08 mg, 0,0334 mmol) en DCM (0,4 ml), se añadió trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) y se agitó a ta durante 4 h. Se añadió una solución de clorhidrato de (2R,3S)-3-metoxi-2-metilazetidina (11,5 mg, 0,0836 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,359 mmol) en DCM (0,4 ml) y se agitó durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se volvió a disolver en DMSO (2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson, y se eluyó con 50-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1% para proporcionar el Ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.06 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.65 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.61­ 3.52 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90-2.62 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.97-1.63 (m, 6H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.92.
Ejemplo 251
Figure imgf000169_0002
El Ejemplo 251 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 362 con el Ejemplo 109 y clorhidrato de 3-(2-metoxietoxi)azetidina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para CagHs-iCl^OyS: 755.3240; encontrado: 754.79. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.40-4.13 (m, 4H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 3H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.32 (p, J=8.6, 7.9 Hz, 1H), 2.24-2.04 (m, 3H), 2.00-1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 252
Figure imgf000170_0001
Paso 1: a una suspensión de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (350 mg, 2,05 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (0,7 ml), se le añadió KOH (346 mg, 6,17 mmol). A la mezcla agitada se le burbujeó gas CHIF2 durante 30 min. Se formaron dos productos de regioisómeros con la misma masa a 221 (RT=0,39 y 0,49). La mezcla de la reacción se diluyó con éter (50 ml), se lavó con agua y luego con una solución de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio para dar un producto bruto que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C8H11F2N3O2: 220.08; encontrado 220.90.
Paso 2: a una suspensión de 1-(difluorometil)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmol) en MeOH (3 ml), THF (10 ml) se le añadió solución de NaOH 2 N (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 90 min. El solvente se concentró y el residuo bruto se disolvió en agua (30 ml). Esta solución se acidificó con HCl 1,5 N mediante adición gota a gota para mantener el pH ~2-3 y se agitó durante 5 min. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto bruto ácido 1-(difluorometil)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico se usó para el paso siguiente. LcMS-ESI+(m/z): [M+H] Calculado para C6H6F2N2O3: 193.03; encontrado 193.02.
Paso 3: el Ejemplo 252 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 1-(difluorometil)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.50 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57-7.23 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J=14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=2.4 Hz, 5H), 3.99-3.62 (m, 5H), 3.36 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.79 (dddd, J=22.7, 16.7, 11.7, 5.2 Hz, 2H), 2.60-2.33 (m, 2H), 2.32-2.04 (m, 3H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.78 (qd, J=9.4, 8.5, 5.3 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J=14.2, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H44CF2N5O6S: 772.27; encontrado: 772.04.
Ejemplo 253
Figure imgf000170_0002
El Ejemplo 253 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 250 usando (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.94 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.66 (s, OH), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.33 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 3H), 2.00-1.64 (m, 4H), 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.44-1.24 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 724.93.
Ejemplo 254
Figure imgf000171_0001
Se combinaron el Ejemplo 359 (10 mg, 0,14 mmol), (((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-L-valina (9,21 mg, 0,02 mmol), EDCI.HCl (6,5 mg, 0,034 mmol) y DMAP (3,3 mg, 0,027 mmol) en un vial de 8 ml y se añadió DCM (3 ml). Esta mezcla se sonicó durante 3 min hasta su completa disolución y se agitó a 0° C durante 2 h. Se concentró el solvente y se añadió piperidina al 20% en DMF (2 ml) al producto bruto. Esta solución se agitó a TA durante 20 min. La mezcla de la reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, se eluyó con 60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1% para proporcionar el Ejemplo 254.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.26 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.98 (t, J=12.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=15.1, 8.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.15-3.94 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.25-2.94 (m, 2H), 2.85-2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J=35.9 Hz, 1H), 2.21-1.60 (m, 10H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.03 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.96 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4aH55ClN6OyS: 835.35; encontrado: 834.95.
Ejemplo 255
Paso 1: una mezcla agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato (500 mg, 3,27 mmol), 1-cloro-2-metil-2-propeno (639 pl, 6,53 mmol) y carbonato de cesio (2,03 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 65° C. Después de 150 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente agua (30 ml), salmuera (20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 25% de acetato de etilo en hexanos) para dar 255-1.
Figure imgf000171_0002
Paso 2: Se añadió una solución de tetróxido de osmio (al 2,5% en peso en alcohol terc-butílico, 234 pl, 19 pmol) durante 1 min mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de 255-1 (387 mg, 1,87 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (6,9 mg, 56 pmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (328 mg, 2,80 mmol) en alcohol terc-butílico (3,0 ml), agua (1,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 74 min, la mezcla resultante se calentó a 90° C. Después de 76 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente sulfito de sodio (471 mg) y agua (1,0 ml). Después de 20 min, la mezcla resultante se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (del 0 al 100% de acetado de etilo en diclorometano) para dar 255-2.
Paso 3: se añadió ácido trifluoroacético (1,43 ml, 18,7 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 255-2 (451 mg, 1,87 mmol) en diclorometano (117 ml) y metanol (1,52 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 min, se añadió trietilsilano (3,14 ml, 19,6 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 19 min, se añadieron secuencialmente con una jeringuilla ácido trifluoroacético (3,58 ml, 46,8 mmol) y trietilsilano (7,48 ml, 46,7 mmol). Después de 55 min, se añadió solución acuosa saturada de carbonato de sodio (55 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 15 min, se añadió salmuera (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (del 0 al 70% de acetato de etilo en hexanos) para dar 255-3.
Paso 4: Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 466 jl, 466 |jmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 255-3 (35,0 mg, 155 jmol) en tetrahidrofurano a 0° C. Después de 6 min, se añadió yodometano (48,5 jl, 777 jmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 25 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 255-4.
Paso 5: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 900 jl, 1,80 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 255-4 (37,0 mg, 155 jmol) en tetrahidrofurano (0,65 ml) y metanol (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 1,0 ml) y salmuera (10 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (2 x 15 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 255-5.
Paso 6: Preparación del Ejemplo 255: el Ejemplo 255 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar de 106-4 y usando 255-5 en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45-7.12 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.99-5.83 (m, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24-3.38 (m, 11H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J=15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.98-1.14 (m, 21H), 1.14-1.04 (m, 3H). LCMS: 805.1.
Ejemplo 256
Figure imgf000172_0001
El Ejemplo 256 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y (R)-3-(metoximetil)pirrolidina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (td, J=3.8, 1.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=14.1,6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=14.8, 5.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.35 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.01­ 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para CagH52ClN4O6S: 739.32 (M+H); encontrado: 739.80 (M+H).
Ejemplo 257
Figure imgf000173_0001
El Ejemplo 257 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de 6-metoxi-2-azaspiro[3,3]heptano. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.98 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.76 (dd, J=9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.35 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C40H52ClN4O6S: 752.32 (M+H); encontrado: 751.53 (M+H).
Ejemplo 258
Figure imgf000173_0002
El Ejemplo 258 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de 4-(difluorometil)piperidina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.89-5.61 (m, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 6H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98-2.68 (m, 4H), 2.46 (dd, J=14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.32 (p, J=9.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J=15.9 Hz, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 7H), 1.52-1.28 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C39H50CF2N4O5S: 759.31 (M+H); encontrado: 759.33 (M+H).
Ejemplo 259
Figure imgf000173_0003
Paso 1: se añadió peryodinano de Dess-Martin (85,4 mg, 201 pmol) a una solución agitada de 255-3 (32,4 mg, 144 pmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa de tiosulfato de sodio (1,0 M, 1,0 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (5,0 ml), éter dietílico (60 ml) y acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml), una mezcla de agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1:1 v:v, 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente morfolina (88,1 pl, 1,01 mmol), ácido acético (57,6 pl, 1,01 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (213 mg, 1,01 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45° C. Después de 45 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de carbonato de sodio (6,0 ml) y acetato de etilo (75 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (3:1 v:v, 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 9% de metanol en diclorometano) para dar 259-1.
Paso 2: Preparación del Ejemplo 259: El Ejemplo 259 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 229 usando 259-1 en lugar de 229-3. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.95-5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 2H), 4.48-3.59 (m, 16H), 3.40 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 3.10-1.42 (m, 15H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 860.1.
Ejemplo 260
Figure imgf000174_0001
El Ejemplo 260 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 359 y clorhidrato de (1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.99-5.79 (m, 2H), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J=8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.96-2.68 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.31 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.75 (q, J=9.2 Hz, 1H), 1.66-1.42 (m, 5H), 1.23-1.00 (m, 4H), 1.00­ 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C37H46CF2N4O5S: 731.28 (M+H); encontrado: 731.11 (M+H).
Ejemplo 261
Figure imgf000174_0002
El Ejemplo 261 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 182, usando 3-(oxetan-3-il)azetidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=4.3, 1.9 Hz, 2H), 7.00-6.86 (m, 2H), 5.98 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.37-4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.92-3.71 (m, 3H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.91-2.66 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.78 (tt, J=17.1, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J=11.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CagH49ClN4O6S: 737.31; encontrado: 737.06.
Ejemplo 262
Figure imgf000174_0003
Paso 1: Preparación de 1-ciclopropil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Se calentó la mezcla de la reacción de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (113 mg, 0,66 mmol), ácido ciclopropilborónico (114 mg, 1,33 mmol), acetato de cobre (II) (120,61 mg, 0,66 mmol), 2,2-bipiridilo (103,71 mg, 0,66 mmol) y carbonato de sodio (140,76 mg, 1,33 mmol) en tolueno (5 ml) a 60° C durante la noche con exposición al aire. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (105 mg).
Paso 2: Preparación de ácido 1-ciclopropil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico: Se agitó la mezcla de la reacción de 1-ciclopropil-3-metoxi-pirazol-4-carboxilato de etilo (12 mg, 0,057 mmol), NaOH 2 M (0,057 ml) en MeOH (1,0 ml) y agua (0,5 ml) a 45° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y se usó en el paso siguiente sin purificación.
Paso 3: el Ejemplo 262 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5, y se usó ácido 2,3-dihidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.14 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.23­ 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J=14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.19-3.95 (m, 6H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.63 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.51 (ddd, J=22.6, 9.8, 5.5 Hz, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.12 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J=13.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.17­ 1.07 (m, 5H), 1.07-1.00 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4aClN5O6S: 762.30; encontrado: 760.83. Ejemplo 263
Figure imgf000175_0001
El Ejemplo 263 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 182, usando clorhidrato de 3-(ciclopropoxi)azetidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=4.3, 2.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.97 (dt, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 3H), 4.08 (d, J=1.9 Hz, 2H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.35 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.01-1.69 (m, 5H), 1.44 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.58-0.46 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca9H4gClN4O6S: 737.31; encontrado: 735.76.
Ejemplo 264
Figure imgf000175_0002
Paso 1: se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (58,6 mg, 329 pmol) a una mezcla agitada de 255-3 (37,0 mg, 164 pmol) y 4-(dimetilamino)piridina (10 mg, 82 pmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 5 min, la mezcla resultante se calentó a 65° C. Después de 35 min, la mezcla resultante se calentó a 80° C. Después de 23 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. La torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en tolueno (14 ml) y se añadió 1,4-dioxano (12 ml), tributilestannano (221 pl, 821 pmol), y la mezcla resultante se agitó y calentó a 100° C. Se añadió una solución de 2,2-(diazeno-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (8,1 mg, 49 pmol) en tolueno (1,6 ml) mediante bomba de jeringuilla durante 30 min. Después de 20 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 27% de acetato de etilo en hexanos) para dar 264-1.
Paso 2: el Ejemplo 264 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 255 usando 264-1 en lugar de 255-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95-5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.91-3.81 (m, 12H), 3.74 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=15.3, 9.2 Hz, 1H), 3.09-1.13 (m, 24H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 775.1.
Ejemplo 265
Figure imgf000176_0001
El Ejemplo 265 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 250 usando 3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.97 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.03-3.87 (m, 5H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=1.5 Hz, 6H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.74 (ddd, J=28.0, 14.0, 7.8 Hz, 3H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.34 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.76 (tt, J=17.1, 9.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 9H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculado para C40H53ClN4O6S: 753.34; encontrado: 752.98.
Ejemplo 266
Figure imgf000176_0002
Paso 1: Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 3,1 ml, 6,2 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metilo (500 mg, 1,04 mmol) en metanol (14,8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 60° C. Después de 27,5 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó mediante la adición de solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1,0 M) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (52 ml), se añadieron 109-2-2 (536 mg, 2. 08 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (423 mg, 3,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de 3-(((etilimino)metilen)amino)-N,N dimetilpropan-1-amina (498 mg, 2,60 mmol). Después de 18 h, se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1,0 M). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml), metanol (29 ml) y agua (0,16 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio (2,39 g, 17,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60° C. Después de agitar durante la noche, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron salmuera (8 ml) y una mezcla de ácido cítrico (1. 0 g) en agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el Producto intermedio 266-1.
Paso 2: Se calentó una mezcla agitada del producto intermedio 266-1 (500 mg, 817 pmol) y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(o-isopropoxifenil metileno)rutenio (102 mg, 163 pmol) en 1,2-dicloroetano (272 ml) a 75° C. Después de 2,5 días, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el Producto intermedio 266-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52-5.95 (m, 2H), 6.06 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 2H), 3.07 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 2.92-1.56 (m, 15H), 1.42 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: 584.2.
Paso 3: Se cargó un vial de 4 dram con el Producto intermedio 266-2 (1 equiv, 0,041 mmol, 24 mg), carbonato de difenilo (1,3 equiv, 0,053 mmol, 11 mg), N,N-dimetilaminopiridina (2,5 equiv, 0,103 mmol, 13 mg), CH2Cl2 (2 ml) y trietilamina (10 equiv, 0,411 mmol, 57 ml), luego se selló y se agitó a 50° C durante 15 horas. En un vial separado, se trató clorhidrato de 3-metoxiazetidina (10 equiv, 0,411 mmol, 51 mg) con CH2Ch (0,5 ml) y trietilamina (20 equiv, 0,822 mmol, 115 ml). Luego, las mezclas de la reacción se combinaron y calentaron a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó parcialmente mediante HPLC preparativa (10-100% de MeCN en agua, 0,1% de TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado por LCMS se concentraron, se disolvieron en EtOAc y se lavaron con agua. La capa orgánica se volvió a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El material bruto se purificó mediante TLC preparativa en EtOAc:MeOH 5:1, se filtró a través de Celite (eluyendo con EtOAc:MeOH 4:1), luego se concentró y se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa (MeCN al 10-100% en agua, TFA al 0,1%). Las fracciones limpias combinadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado Ejemplo 266.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J=14.0, 6.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=15.2, 8.5 Hz, 1H), 4.28-4.12 (m, 5H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.94-3.74 (m, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.46-2.24 (m, 3H), 2.19-1.78 (m, 8H), 1.72 (q, J=9.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 267
Figure imgf000177_0001
El Ejemplo 267 se preparó de la misma manera que el Ejemplo 362 con el Ejemplo 109 y clorhidrato de (3-metoxiazetidin-3-il)metanol. LCMS-ESI+(m/z): (M)+calc. para C3sH49ClN4O7S: 740.3010; encontrado: 739.79. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J=3.8 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.02-3.79 (m, 5H), 3.78-3.71 (m, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.00-1.68 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 268
Figure imgf000178_0001
El Ejemplo 268 se preparo de la misma manera que el Ejemplo 362 con el Ejemplo 109 y acido 3-(metoximetil)azetidin-3-ol trifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 3.93-3.70 (m, 4H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.01-1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 269
Figure imgf000178_0002
El Ejemplo 269 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 4-metoxibenzoico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol^) 88.18-7.99 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J=8.6, 3.6, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.03 (dt, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=14.8, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87­ 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.48 (td, J=12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.39 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.28-2.07 (m, 3H), 2.05-1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H46ClNaO6S: 732.3; encontrado: 732.2.
Ejemplo 270
Figure imgf000178_0003
El Ejemplo 270 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y 2-(piperazin-1-il)acetonitrilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91­ 2.71 (m, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.20 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 3H), 2.04-1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.45 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C39H50ClN6O5S: 749.32 (M+H); encontrado: 749.26 (M+H).
Ejemplo 271
Figure imgf000179_0001
El Ejemplo 271 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 106 usando acido 2,4-dimetoxipmmidin-5-carboxílico en lugar de acido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 89.00 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J=15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.02-3.72 (m, 4H), 3.49 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J=15.1, 11.0 Hz, 1H), 2.97-1.37 (m, 16H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS: 764.1.
Ejemplo 272
Figure imgf000179_0002
El Ejemplo 272 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de 7-metil-5-oxa-2,7-diazaespiro[3,4]octan-6-ona. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.1, 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 6H), 4.09 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.55­ 2.42 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H), 1.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C39H49ClN5OyS: 766.30 (M+H); encontrado: 766.10 (M+H).
Ejemplo 273
Figure imgf000179_0003
El Ejemplo 273 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando acido 2-metoxipirimidina-5-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.21 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.99 (dd, J=8.4, 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 5.53 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.69 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J=1.5 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=16.4, 11.7 Hz, 3H), 2.53-2.18 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.63 (t, J=9.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. para H+C3sH44ClN5O6S: 733.27; encontrado: 734.050 (M+H).
Ejemplo 274
Figure imgf000180_0001
Se cargó un vial de 2 dram con el Ejemplo 267 (1 equiv, 0,013 mmol, 10 mg) y THF (0,5 ml). Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 2 equivalentes, 0,027 mmol, 1,1 mg) y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió yodometano (5 equivalentes, 0,067 mmol, 4,2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, momento en el cual se inactivó con metanol, se concentró y luego se volvió a disolver en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (60- 100% de MeCN en agua, 0,1% de TFA). Las fracciones limpias combinadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado Ejemplo 274. CMS-ESI+(m/z): (M)+ calc. para CagHa-iCl^OyS: 754.3167; encontrado: 754.07. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J=3.9, 1.9 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 4.01-3.78 (m, 5H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 2.00-1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 275
Figure imgf000180_0002
El Ejemplo 275 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 4-(azetidin-3-iloxi)piridina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H4sClN5O6S: 774.3087; encontrado: 773.81. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.69 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.39 (tt, J=6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 4H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 2H), 2.32 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.06 (m, 3H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 276
Figure imgf000180_0003
El Ejemplo 276 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 2-(3-metoxiazetidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49-4.28 (m, 3H), 4.09 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.33 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.07-1.86 (m, 3H), 1.79 (tt, J=17.4, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C4-iH52ClN6O6S: 791.33 (M+H); encontrado: 791.43 (M+H).
Ejemplo 277
Figure imgf000181_0001
El Ejemplo 277 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 237 usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 5-(3-metoxiazetidin-3-N)-1-metil-1H-1,2,4-triazol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.94 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 4.34 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 3H), 2.34 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.24-2.05 (m, 4H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C4-iH52ClN6O6S: 792.32 (M+H); encontrado: 792.25 (M+H).
Ejemplo 278
Figure imgf000181_0002
El Ejemplo 278 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 106 usando acido 3,6-dimetoxipiridazina-4-carboxílico en lugar de acido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 6 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.23-6.08 (m, 1H), 5.65 (dd, J=15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07-3.57 (m, 5H), 3.45 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.95-1.54 (m, 15H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 764.2.
Ejemplo 279
Figure imgf000181_0003
Se combinó el Ejemplo 154 (500 mg, 0,68 mmol) con dióxido de selenio (377 mg, 5 equiv.) y se añadió 1,4-dioxano (7 ml). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo y el progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Después de 4 horas (aproximadamente 50% de conversión), la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson (50-100% de ACN/H2O con 0,1% de TFA) para dar el Ejemplo 279.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J=15.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90-3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O7S: 752.3; encontrado: 751.9.
Ejemplo 280
Figure imgf000182_0001
Se combinó el Ejemplo 223 (10 mg, 0,014 mmol) con PtO2 (15 mg, 0,028 mmol) y se añadió etanol (0,5 ml). Al matraz de fondo redondo se añadió un globo de hidrógeno (1 atm) sujetado a un adaptador de vidrio. La reacción se agitó bajo hidrógeno atmosférico durante 5 horas y el progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Al finalizar, el recipiente de reacción se purgó con una corriente de argón. Los sólidos se filtraron y se lavaron con etanol adicional. Luego, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson (50-100% de ACN/H2O con 0,1% de TFA) para dar el Ejemplo 280.1H NMR (400 MHz, Metanol^) 88.08 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 5H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.58-2.21 (m, 3H), 2.12 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.88-1.41 (m, 11H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca7H46ClN5O6S: 724.3; encontrado: 724.1.
Ejemplo 281 y Ejemplo 282
Figure imgf000182_0002
Paso 1: A una solución bien agitada de (1S,2R)-2-(2-hidroxietil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (0,5 g, 3,46 mmol) en DCM (23 ml) a 0° C bajo argón se le añadió peryodinano de Dess Martin (1,76 g, 4,16 mmol) de una vez, se calentó a temperatura ambiente (20 min) y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a 0° C y se inactivó con una mezcla 1:1 de solución acuosa 1N de Na2S2O3y NaHCO3 saturado (40 ml). La solución acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). A la solución de DCM combinado se le añadió otra mezcla 1:1 de solución acuosa 1 N de Na2SO2O3y NaHCO3 saturado(20 ml). Las capas de DCM se combinaron y se lavaron con solución de salmuera una vez, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se usaron para el paso siguiente.
Paso 2: A una solución de (1S,2R)-2-(2-oxoetil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo en DCM (17,5 ml) a -78° C se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (1,7 g, 10,55 mmol) gota a gota y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con Na2HCO3, se repartió con agua y DCM. La solución acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La solución de DCM combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se usó para el paso siguiente.
Paso 3: Al (1S,2R)-2-(2,2-difluoroetil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo bruto (300 mg, 1,82 mmol) se le añadieron THF (15 ml), MeOH (3 ml) y LiOH 1 N (3 ml). Esta mezcla se agitó a 65° C durante 90 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en agua (20 ml) y se acidificó con HCl 1,5 N mediante adición gota a gota para mantener el pH ~2-3 y se agitó durante 5 min. Se formó un precipitado, se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto bruto ácido (1S,2R)-2-(2,2-difluoroetil)cidopropano-1-carboxílico usado para el paso siguiente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.15 (s, 1H), 6.09 (tt, J=56.5, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (tdd, J=17.5, 7.2, 4.5 Hz, 2H), 1.43 (ddt, J=13.1, 9.8, 7.3 Hz, 2H), 0.97 (dt, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.77 (dddd, J=17.6, 8.1, 6.2, 3.9 Hz, 1H).
Paso 4: A la mezcla de ácido trans-2-(2,2-difluoroetil)ciclopropano-1-carboxílico (40 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron trietilamina (118 ul, 0,84 mmol) y difenilfosforil azida (73,6 mg, 0,26 mmol). Luego, la mezcla se calentó a 60° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió el Ejemplo 109 de una vez y se agitó a 60° C durante 24 h. La reacción se concentró, se disolvió en MeOH (3 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, se eluyó con 60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1% para proporcionar dos isómeros, el Ejemplo 281 y el Ejemplo 282, y la estereoquímica se asigna arbitrariamente.
Ejemplo 281: 1H NMR (400 MHz, MetanokU) 8 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.15-5.87 (m, 2H), 5.61 (dt, J=15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (td, J=16.0, 6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.63 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J=4.1 Hz, 4H), 3.05 (dd, J=15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.49 (d, J=38.4 Hz, 4H), 2.31-1.63 (m, 5H), 1.52-1.22 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 4H), 0.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 0.83 (dt, J=9.5, 4.8 Hz, 1H), 0.70 (q, J=6.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H47CF2N4O5S: 745.29; encontrado: 744.75.
Ejemplo 282: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.78-7.52 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 1H), 7.10-6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22-5.76 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 4.16 (ddd, J=25.1, 15.0, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90­ 3.70 (m, 2H), 3.63 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=3.1 Hz, 3H), 3.15-2.94 (m, 1H), 2.90-2.62 (m, 2H), 2.61-1.63 (m, 15H), 1.33 (d, J=39.5 Hz, 3H), 1.12 (t, J=6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.90-0.77 (m, 1H), 0.69 (q, J=6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H47CF2N4O5S: 745.29; encontrado: 744.76.
Ejemplo 283
Figure imgf000183_0001
Se disolvió el Ejemplo 279 (200 mg, 0,27 mmol) en DMF (2,7 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 22 mg, 0,53 mmol, 2 equiv.) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de añadir yodometano (76 mg, 0,53 mmol, 2 equiv.). Luego, la reacción se calentó a 50° C y el progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Al observar una conversión significativa (aprox. 4:1 producto: material de partida), la reacción se enfrió a 0° C y se añadió agua (aprox. 5 gotas). Luego, el residuo se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson (60-100% de ACN/H2O con 0,1% de TFA) para dar el Ejemplo 283. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.08 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24­ 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9-3.8 (m, 7H), 3.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19­ 3.06 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH48ClN5O7S: 766.3; encontrado: 766.0.
Ejemplo 284
Figure imgf000184_0001
Paso 1: Síntesis de la sal de bis TFA de 5-[[(3R)-4-isopropil-3-metil-piperazin-1-il]metil]-1-metil-pirrol-3-carboxilato de metilo: Se agitó la mezcla de 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,299 mmol) y (2R)-1-isopropil-2-metil-piperazina (42,5 mg, 0,299 mmol) en DCE (0,5 ml) en DCE (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiese triacetoxiborohidruro de sodio (95,1 mg, 0,449 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en una mezcla de agua:DMF (5:1 V:V), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson, se eluyó con 2-50% de ACN/H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron por congelación para dar 5-[[(3R)-4-isopropil-3-metil-piperazin-1-il]metil]-1-metil-pirrol-3-carboxilato de metilo; ácido 2,2,2-trifluoroacético (60,0 mg). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C-i6H27NaO2:294.21; encontrado: 293.99.
Paso 2: Síntesis del ácido 5-[[(3R)-4-isopropil-3-metil-piperazin-1-il]metil]-1-metil-pirrol-3-carboxílico; sal de bis TFA: se disolvió 5-[[(3R)-4-isopropM-3-metil-piperazin-1-il]metil]-1-metil-pirrol-3-carboxilato de metilo; sal de bis TFA (60,0 mg, 0,115 mmol) en una mezcla de MeOH (1,0 ml) y THF (1,0 ml) a ta. Se añadió NaOH IN (1,15 ml, 1,15 mmol). Luego, la mezcla resultante se calentó a 50° C durante 8 horas. La reacción se concentró, se volvió a disolver en una solución de HCl IN (1,0 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, se eluyó con 2-50% de ACN/H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C15H25N3O2:280.19; encontrado: 280.20.
Paso 3: Síntesis del Ejemplo 284: se siguió el mismo procedimiento que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y el Producto intermedio 284-2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.20-6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J=15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 8H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C4/H63ClN6O5S: 859.43; encontrado: 859.13.
Ejemplo 285
Figure imgf000185_0001
Paso 1: Síntesis de (3S)-4-[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil]-3-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: A la mezcla de (3R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 1,25 mmol) y ácido (2R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico (241 mg, 1,37 mmol) en DCM (6,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió EDCI.HCl (358 mg, 1,87 mmol) seguido de DMAP (229 mg, 1,87 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de diluirla con DCM. La capa orgánica se lavó secuencialmente con NH4Cl, satyrado NaHCO3 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por combiflash (0-100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar el producto deseado (446 mg). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C17H31N3O5: 358.23; encontrado: 358.20.
Paso 2: Síntesis de N-[(1S)-2-metil-1-[(2S)-2-metilpiperazina-1-carbonil]propil]carbamato de metilo; sal de di HCl: luego se disolvió (3S)-4-[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil]-3-metil-piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (446 mg, 1,25 mmol) del paso 1 en DCM (3,0 ml) y se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano (1,25 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró, se coevaporó con EtOAc (3 x 4,0 ml) para dar el compuesto del título (270 mg). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C12H23N3O3: 258.17; encontrado: 258.17.
Paso 3: Síntesis del Ejemplo 285: se siguió el mismo procedimiento que la síntesis del Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109, Producto intermedio 285-2 y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.31 (m, 3H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 5H), 3.31-3.24 (m, 5H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.23-1.67 (m, 12H), 1.49-1.30 (m, 3H), 1.23-1.08 (m, 5H), 1.03-0.89 (m, 7H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C45H61ClN6OsS: 881.40; encontrado: 880.97.
Ejemplo 286
Figure imgf000185_0002
El Ejemplo 286 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 182, usando 1-(azetidin-3-il)-3-metoxiazetidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5 -il)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.02 (dt, J=14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J=8.4, 7.5 Hz, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (d, J=13.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J=1.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.07 (dd, J=15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.09 (t, J=14.3 Hz, 3H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J=17.7, 9.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H52ClN5O6S: 766.33; encontrado: 766.11.
Ejemplo 287
Figure imgf000186_0001
El Ejemplo 286 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 182, usando 1-(azetidin-3-il)-4-metoxipiperidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5 -il)cidopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.00 (dd, J=14.7, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=14.6, 6.7 Hz, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J=1.9 Hz, 3H), 3.93-3.55 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 3H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.34 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J=25.4, 10.7 Hz, 4H), 2.04-1.60 (m, 8H), 1.44 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H56ClNsO6S: 794.36; encontrado: 794.05.
Ejemplo 288
Figure imgf000186_0002
El Ejemplo 288 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 2-fluoropirazina y el Ejemplo 279.1H NMR (400 MHz, Metanol^) 88.25 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=15.6, 5.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J=15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J=6.0 Hz, 5H), 3.81 (m, 6H), 3.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J=27.4, 14.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.73 (dq, J=15.0, 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.59-1.39 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H48ClN7OyS: 830.3; encontrado: 829.7.
Ejemplo 289
Figure imgf000186_0003
El Ejemplo 289 se sintetizó con métodos similares descritos en la presente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H45ClN4O6S: 697.2821; encontrado: 696.81.
Ejemplo 290
Figure imgf000187_0001
Síntesis del producto intermedio 290-1: se disolvió el Producto intermedio 359-4 (35,0 mg, 0,0585 mmol) en EtOH (10,0 ml) a temperatura ambiente, PtO2 (16,0 mg), la mezcla resultante se desgasificó y se hidrogenó bajo globo de hidrógeno durante 1 hora. Luego, la reacción se filtró a través de un filtro de disco de PTFE de 0,45 |jm. El filtrado se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar 359-4. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.28 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.13­ 2.05 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 7H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C32H42ClN3O4: 600.26; encontrado: 600.14.
Síntesis del Ejemplo 290: Se mezcló el Producto intermedio 290-2 (10,0 mg, 0,0137 mmol) y ácido 3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico (2,79 mg, 0,0179 mmol) en DCM (1,0 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla agitada se le añadió EDCI.HCl (3,41 mg, 0,0179 mmol) y DMAP (2,18 mg, 0,0179 mmol) seguido de DIEA (5,32 mg, 0,041 mmol). La mezcla recién formada se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.51-2.20 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.77-1.33 (m, 12H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C38H4sClN5O6S: 738.30; encontrado: 737.88.
Ejemplo 291
Figure imgf000187_0002
El Ejemplo 291 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 1-yodo-2-metoxietano y el Ejemplo 279. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.09 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23­ 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 8H), 3.82 (m, 5H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.46 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H51CFN5O5S: 810.3; encontrado: 810.0.
Ejemplo 292
Figure imgf000188_0001
El Ejemplo 292 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando acido bis-clorhidnco de azetidin-3-il-dimetilcarbamato (preparado de la misma manera que el ácido bis-clorhídrico de trans-3-aminocidobutildimetilcarbamato (Ejemplo 360-paso 1/2) partiendo de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutildimetilcarbamato) y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 5.96 (dq, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J=15.5, 6.9 Hz, 4H), 4.13-3.90 (m, 4H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.44 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H), 2.02­ 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para CagHa-iClNaOyS: 768.31; encontrado: 767.73.
Ejemplo 293
Figure imgf000188_0002
Paso 1: Preparación de N-(terc-butilglicil)-N-metilglicina (293-1). A una solución de N-(N-(tercbutoxicarbonil)-N-(terc-butil)glicil)-N-metilglicina (600 mg, 1,98 mmol) en DCM (10 ml) a 0° C se le añadió TFA(2 ml) lentamente. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se concentró hasta la sequedad y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS-ESI+: [M+H]+ calc. para C9H18N2O3: 203.14; encontrado: 203.10.
Paso 2: Al Producto intermedio 293-1 bruto (0,4 g, 1,98 mmol) se le añadió solución acuosa de Na2CO31,0 M (6 ml). La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadió gradualmente cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc-Cl) (1,03 g, 3,97 mmol) en dioxano (12 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se neutralizó con una solución acuosa de HCl 1,0 N (13 ml) hasta un valor de pH de 2. Luego se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 0-10% en DCM para proporcionar el Producto intermedio 293-2. MS-ESI+: [M+H]+ calc. para C24H28N2O5: 425.21; encontrado: 425.19.
Paso 3: El Producto intermedio 293-3 se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18 usando el Producto intermedio 293-2 y el Ejemplo 359. LCMS-ESI+: [M+H]+ calc. para C62H72ClN7O-i0S: 1142.48; encontrado: 1142.08.
Paso 4: A una solución del producto intermedio 293-3 (22 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,2 ml) se le añadió piperidina (0,3 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 min y la LC/MS mostró que se había completado. Se añadieron 0,5 ml de agua para inactivar la reacción. La mezcla bruta se diluyó con MeOH (2 ml) y se purificó mediante RP-HPLC (gradiente al 30-100%, TFA al 0,1%) para proporcionar el Ejemplo 293. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.94 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.94 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.77 (td, J=16.8, 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J=37.1, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=28.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J=4.4 Hz, 5H), 4.03-3.84 (m, 5H), 3.79 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.69 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 5H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J=9.4 Hz, 9H), 1.17 (q, J=3.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+[M+H] calculado para C47H62ClN7OsS: 920.41; encontrado: 920.20.
Ejemplo 294
Figure imgf000189_0001
El Ejemplo 294 se sintetizó con un método similar descrito en la presente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H4sClN5O5S: 710.3137; encontrado: 710.03.
Ejemplo 295
Figure imgf000189_0002
El Ejemplo 291 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 4-(2-yodoetil)morfolina y el Ejemplo 279. 1H NMR (400 MHz, Metanol^) 88.09 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=14.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 9H), 3.99-3.76 (m, 8H), 3.76-3.57 (m, 4H), 3.59-3.38 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C44H57ClFN6O5S: 865.4; encontrado: 865.4.
Ejemplo 296
Figure imgf000189_0003
El Ejemplo 296 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando yodoetano y el Ejemplo 279.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.10 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=15.4, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 5H), 3.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 5H), 3.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.61 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.23-1.12 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H50C1N5OTS: 780.3; encontrado: 780.1.
Ejemplo 297
Paso 1: A la mezcla de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 0,292 mmol) y diclorhidrato de (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (62,8 mg, 0,292 mmol) en DCE (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (59,1 mg, 0,584 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (92,9 mg, 0,438 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la reacción se mezcló con MeOH, el precipitado se filtró y el filtrado se purificó mediante combiflash (4 g de gel de sílice, 0-10% de MeOH 2,0N/EtOAc). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar 297-1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 3.94-3.75 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J=10.7 Hz, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.68 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J=10.8, 2.3 Hz, 1H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.68 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C15H27N3O3: 298.21; encontrado: 297.98.
Figure imgf000190_0001
Paso 2: Se disolvió el Producto intermedio 297-1 (53,2 mg, 0,179 mmol) en DCM (1,0 ml) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,224 ml, 0,894 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se coevaporó con EtOAc (3 x 2,0 ml) para dar 297-2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 4.22-4.00 (m, 7H), 3.94 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.71-3.50 (m, 5H), 3.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J=11.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C10H-igN3O:198.15; encontrado: 198.15.
Paso 3: Síntesis del Ejemplo 297: A una solución del Ejemplo 109 (10,0 mg, 0,0167 mmol) en DCM (0,4 ml) se le añadió acetonitrilo (2,0 ml). A la mezcla se le añadió DMAP (10,2 mg, 0,084 mmol) y carbonato de difenilo (28,6 mg, 0,134 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla agitada se le añadió triclorhidrato de (9aS)-8-(azetidin-3-il)-3,4,6,7,9,9a-hexahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (20,5 mg, 0,069 mmol) seguido de DIEA (32,4 mg, 0,25 mmol). Luego, la reacción se calentó a 50° C durante 5 h antes de concentrarla, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron. El residuo se diluyó con agua y se secó por congelación para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.21-3.97 (m, 5H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J=9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 13H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 7H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C43H57N6O6S: 821.37; encontrado: 821.07.
Ejemplo 298
Figure imgf000191_0001
El Ejemplo 298 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 280 usando el Ejemplo 279. H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.37 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.18-3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.11 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.01-1.9 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.67-1.39 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH48ClN5O7S: 754.3; encontrado: 754.1.
Ejemplo 298
Figure imgf000191_0002
El Ejemplo 299 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 280 usando el Ejemplo 279.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 7H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.77 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.50 (q, J=11.3, 9.2 Hz, 4H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para Ca^ClNaO/S: 768.3; encontrado: 768.1.
Ejemplo 300
Figure imgf000191_0003
A una solución agitada de ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (6 mg, 0,038 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (10,75 mg, 0,069 mmol) y 4 -(dimetilamino)piridina (8,45 mg, 0,069 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió el Ejemplo 223 (25 mg, 0,035 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM y agua y se extrajo en DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 300. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 811.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=14.9, 7.7 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=5.5 Hz, 3H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J=61.0 Hz, 2H), 3.42-3.18 (m, 3H), 3.13-2.58 (m, 6H), 2.48-2.21 (m, 3H), 2.07-1.47 (m, 13H), 1.40 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 0.96-0.70 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C44H55ClN6OsS: 862.35; encontrado: 862.95.
Ejemplo 301
Figure imgf000192_0001
El Ejemplo 301 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 404 usando dimetilglicina y el Ejemplo 223. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.10 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37-6.21 (m, 1H), 5.85 (dd, J=15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.15-3.87 (m, 5H), 3.90-3.66 (m, 4H), 3.29 (dd, J=28.4, 13.1 Hz, 3H), 3.04 (s, 5H), 2.78 (d, J=12.3 Hz, 5H), 2.49-2.15 (m, 5H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.38-1.13 (m, 4H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H51ClN6OyS: 807.32; encontrado: 806.99.
Ejemplo 302
Figure imgf000192_0002
El Ejemplo 302 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5, y se usó ácido 7-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.93 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=19.0, 8.6, 2.3 Hz, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.07 (dt, J=14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=14.6, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.91-3.76 (m, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.57-2.28 (m, 5H), 2.17 (dt, J=30.1, 13.2 Hz, 4H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J=17.4, 9.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.16-1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para C41H50ClN5O6S: 776.32; encontrado: 776.29.
Ejemplo 303
Figure imgf000192_0003
Paso 1: Preparación de ácido (1S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropano-1-carboxílico: se suspendió una solución de (1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (640 mg, 4,44 mmol) en THF (44 ml), se enfrió a 0° C y se trató con NaH (213 mg, 8,88 mmol). Después de 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (1,38 ml, 22,2 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a TA. Después de agitar durante 1 h, se añadió cuidadosamente EtOH (22 ml) seguido de NaOH 2 M (22 ml, 44 mmol). Luego, la mezcla de la reacción se calentó a 65° C y se agitó a esta temperatura durante 18 h. Luego, la mezcla se enfrió a TA y se vertió en un embudo de decantación que contenía HCl al 10%. La capa acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido (1S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropano-1-carboxílico (282 mg), que se llevó a cabo sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 83.43-3.30 (m, 4H), 3.26 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J=12.8, 10.4, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 0.93 (ddd, J=8.2, 6.3, 4.3 Hz, 1H).
Paso 2: Preparación del Ejemplo 303: se suspendió ácido (1S,2S)-2-(metoximetil) ciclopropano-1-carboxílico (112 mg, 0,861 mmol) en PhMe (1 ml), luego se trató con difenil fosforil azida (0,18 ml, 0,84 mmol) y trimetilamina (0,14 ml, 1,0 mmol). La mezcla de la reacción agitada se calentó a 80° C y luego se enfrió a TA. Se añadió el Ejemplo 109 (50 mg, 0,084 mmol) y la mezcla de la reacción agitada se calentó a 50° C durante 4 h. Una vez finalizada, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, ácido cítrico al 5% y salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 40% de MeOH/EtOAc) y luego se volvió a purificar mediante HPLC para proporcionar el Ejemplo 303. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.80-7.34 (m, 1H), 7.23-6.57 (m, 5H), 6.00 (dt, J=14.0, 6.7 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J=41.7, 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.40-3.88 (m, 3H), 3.88-3.49 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.38-3.18 (m, 5H), 3.18-2.89 (m, 1H), 2.89-2.52 (m, 3H), 2.52-2.08 (m, 5H), 2.08-1.49 (m, 7H), 1.48-1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.98 (dt, J=10.6, 5.4 Hz, 1H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.75 (q, J=6.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+: calculado para C3sH49ClN4O6S: 725.3 (M+H); encontrado: 725.8 (M+H).
Ejemplo 304
Paso 1: Se añadió borohidruro de sodio (494 mg, 13,1 mmol) a una solución de ácido 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxílico (500 mg, 3,27 mmol) en metanol (10 ml). Después de 2 horas, se añadió más borohidruro de sodio (494 mg, 13,1 mmol). Después de 5 horas, la reacción se inactivó con agua (5 ml). El metanol se eliminó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 5 ml). Las fases acuosas se diluyeron con ACN y se sometieron a liofilización, proporcionando la sal sódica del ácido 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Figure imgf000193_0001
Paso 2: se suspendió la sal sódica del ácido 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico anterior (507 mg, 3,27 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y N-metil-2-pirrolidona (10 ml). Se añadió una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (250 mg, 6,54 mmol). Después de 5 minutos, se añadió yodometano (0,61 ml, 9,8 mmol). Después de 16 h, se añadió una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (250 mg, 6,54 mmol). Después de 5 minutos, se añadió yodometano (0,61 ml, 9,8 mmol). Después de 4 días, la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), cloruro de litio al 5% (2x) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo/hexanos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
Paso 3: Se añadió una solución de hidróxido de litio 1 N (2,0 ml, 2,0 mmol) a una solución de 5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (138 mg, 0,75 mmol) en metanol (10 ml). La solución se agitó a 40° C durante 18 horas. La reacción se enfrió y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida proporcionando ácido 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811.68 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
El Ejemplo 304 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.22-6.08 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 2H), 4.47-4.33 (m, 3H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.96 (d, J=11.9 Hz, OH), 3.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.04 (dd, J=15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88­ 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.49-1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C40H4gClN4O6S: 749.31 (M+H); encontrado: 749.85 (M+H).
Ejemplo 305
Figure imgf000194_0001
Paso 1: Síntesis de 305-1: A la mezcla de ácido 3-amino-1-metil-cidobutanocarboxílico (250 mg, 1,94 mmol) en MeOH (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (1,94 ml, 7,74 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró, se coevaporó con EtOAc (3x) y se secó adicionalmente sobre la línea de vacío para dar 305-1.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 83.95­ 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
Paso 2: el Ejemplo 305 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 305­ 1 y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.10-5.98 (m, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.53-2.35 (m, 5H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 7H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C40H5-iClN4O7S: 767.32; encontrado: 766.77.
Ejemplo 306
Figure imgf000194_0002
El Ejemplo 306 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 214 usando (S)-2-(metoximetil)oxirano en lugar de (R)-2-(metoximetil)oxirano. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H), 5.62 (dd, J=15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.26-3.94 (m, 5H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.64 (dd, J=10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (dd, J=15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.96-1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: 791.0.
Ejemplo 307
Figure imgf000194_0003
El Ejemplo 307 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando (1R,2R)-2-(metoximetil)ciclobutan-1-amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=20.9, 8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=15.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (dd, J=19.9, 7.0 Hz, 3H), 3.91-3.63 (m, 4H), 3.46 (dd, J=11.2, 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J=15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.44 (d, J=35.2 Hz, 4H), 2.20 (dd, J=23.2, 5.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 0.61 (s, 1H), 0.12 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+[M+H]+ calc. para CagH51ClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.84.
Ejemplo 308
Figure imgf000195_0001
El Ejemplo 308 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido 1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirrol-3-carboxílico (preparado a partir de ácido 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxílico y morfolina usando un procedimiento similar al del Ejemplo 309-paso 1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, j=12.9, 2.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.20 (dd, J=15.1, 7.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (dd, J=14.7, 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 1H), 2.34 (d, J=15.2 Hz, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.32 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C4aH54ClN5O6S: 804.35 (M+H); encontrado: 804.56 (M+H).
Ejemplo 309
Figure imgf000195_0002
Paso 1: se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina a una solución del ácido 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxílico (50 mg, 0,327 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron borohidruro de sodio (346 mg, 9 mmol) y metanol (0,5 ml). Después de 2 h, la reacción se inactivó con agua (2 ml) y ácido trifluoroacético (0,3 ml). La solución se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando ácido 1-metil-5-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirrol-3-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.64 (dd, J=7.0, 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29­ 3.10 (m, 4H), 2.81 (s, 5H).
Paso 2: el Ejemplo 308 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y ácido 1-metil-5-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirrol-3-carboxílico. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=14.4, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 3H), 6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J=14.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, OH), 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.76 (dq, J=16.7, 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.30 (d, J=15.5 Hz, 2H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.84 (s, OH), 1.40 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calc. para C46HsgClN6O6S: 859.39 (M+H); encontrado: 859.46 (M+H).
Ejemplo 310
Figure imgf000195_0003
El Ejemplo 310 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando (1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropan-1-amina, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.83 (td, J=57.3, 4.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J=22.7, 18.6, 10.0 Hz, 3H), 2.45 (dt, J=34.4, 13.8 Hz, 3H), 2.21 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.82 (dt, J=21.0, 8.2 Hz, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.43 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.09 (q, J=6.3 Hz, 1H), 1.04-0.85 (m, 1H). LCMS-ESI+: calc. para LCMS-ESI+: calc. para C37H45CF2N4O5S: 731.28 (M+H); encontrado: 731.13 (M+H).
Ejemplo 311
Figure imgf000196_0001
El Ejemplo 311 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropan-1-amina, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.84 (td, J=57.6, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (dd, J=15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dq, J=27.3, 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.76 (ddt, J=28.8, 18.5, 9.4 Hz, 2H), 1.55-1.30 (m, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.92-0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C37H45CF2N4O5S: 731.28 (M+H); encontrado: 731.02 (M+H).
Ejemplo 312
Figure imgf000196_0002
El Ejemplo 312 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando (1R,2S)-2-metoxi-2-metilciclopropan-1-amina, trietilamina y el Ejemplo 109. La estereoquímica se asigna arbitrariamente pero no es absoluta. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.86 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.70 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93-0.84 (m, 1H), 0.72 (t, J=5.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+: calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.31 (M+H); encontrado: 726.03 (M+H).
Ejemplo 313
Figure imgf000196_0003
El Ejemplo 313 se preparó de manera similar al Ejemplo 312 usando (1S,2R)-2-metoxi-2-metilciclopropan-1-amina, trietilamina y el Ejemplo 109. La estereoquímica se asigna arbitrariamente pero no es absoluta. LCMS-ESI+: calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.31 (M+H); encontrado: 726.20 (M+H).
Ejemplo 314
Figure imgf000197_0001
Paso 1: Síntesis de 314-1: A la mezcla de sal de HCl de 3-amino-1-metil-ciclobutanocarboxilato de metilo (248 mg, 1,38 mmol) en DCM (6,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIEA (537 mg, 4,15 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (362 mg, 1,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con HCl 1N, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, se secó adicionalmente sobre la línea de vacío para dar 314­ 1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 64.88-4.68 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).
Paso 2: Síntesis de 314-2: se disolvió 314-1 (337 mg, 1,39 mmol) en THF (7,0 ml), se enfrió a 0° C y se añadió superhidruro 1,0 N en THF (2,77 ml, 2,77 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras el hielo se derretía durante la noche. La reacción se inactivó lentamente con NH4Cl sat y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante combiflash (12 g de gel de sílice, 0-100% de EtOAc/Hexanos), detectado por detector ELS. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar 314-2 (110,0 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 64.18-4.08 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.09 (m, 3H).
Paso 3: Síntesis de 314-3: se trató 314-2 (110 mg, 0,51 mmol) con DCM (2,0 ml) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró, se coevaporó con EtOAc (3 x 3,0 ml) y se secó adicionalmente sobre la línea de vacío para dar 314-3.
Paso 4: el Ejemplo 314 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 314­ 3 y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.59­ 2.39 (m, 3H), 2.25-2.01 (m, 6H), 1.98-1.74 (m, 8H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C39H5-iClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.88.
Ejemplo 315
Figure imgf000198_0001
El Ejemplo 315 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 316, usando el Producto intermedio 316-3 y el Ejemplo 109. La configuración absoluta de los estereocentros de ciclopropano cis no se ha determinado y se indica arbitrariamente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.3134; encontrado: 724.89. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.54-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87-2.68 (m, 3H), 2.54-2.29 (m, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.02-1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J=9.0, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 0.53 (td, J=6.0, 4.4 Hz, 1H).
Ejemplo 316
Figure imgf000198_0002
Paso 1: se trató una solución de rac-[(1R*,2S*)-2-aminociclopropil]metanol (1 equiv, 3,44 mmol, 300 mg) en trietilamina (4 equiv, 13,8 mmol, 1,92 ml) y THF (15 ml) con (4-nitrofenil) [(1S)-1-feniletil]carbonato (1 equiv, 3,44 mmol, 989 mg). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros 316-2/316-3 (375 mg). La mezcla diastereómera se purificó mediante SFC quiral (columna IC, EtOH al 15%) para proporcionar 316-2 (Rt = 1,52 min; 186 mg)y 316-3 (Rt = 1,14 min; 191 mg). La estereoquímica absoluta de 316-2 y 316-3 no se ha determinado y se indica arbitrariamente.
Producto intermedio 316-2: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.41-7.27 (m, 5H), 5.81 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.96 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J=6.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.39 (q, J=7.6 Hz, 1H), 0.93 (ddd, J=9.3, 7.2, 5.7 Hz, 1H), 0.28 (td, J=6.3, 4.2 Hz, 1H).
Producto intermedio 316-3: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.43-7.29 (m, 5H), 5.82 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20-2.94 (bs, 1H), 3.03 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.37 (ddp, J=13.6, 6.7, 4.0, 3.4 Hz, 1H), 0.93 (dt, J=9.4, 6.7 Hz, 1H), 0.25 (d, J=5.5 Hz, 1H).
Paso 2: A una solución del producto intermedio 316-2 (1 equiv, 0,149 mmol, 35 mg) en CH2Ch (0,75 ml) se añadieron secuencialmente tamices moleculares en polvo, 4 A (1 equiv. peso, 35 mg), 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (2,5 equivalentes, 0,372 mmol, 79,7 mg) y 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (2 equivalentes, 0,298 mmol, 44,0 mg). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtró a través de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, luego se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La mezcla de la reacción bruta se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto intermedio deseado 316-4. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.42-7.26 (m, 5H), 5.82 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.26-4.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J=10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (tdd, J=6.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (ddt, J=15.1, 8.6 , 6.3 Hz, 1H), 1.00 (q, J=7.2 Hz, 1H), 0.50 (q, J=5.4 Hz, 1H).
Paso 3: el Producto intermedio 316-4 se trató con HCl 4 N/dioxano (1,5 ml), se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró bajo una corriente de argón, luego se secó adicionalmente a vacío alto durante 30 minutos para proporcionar el Producto intermedio 316-5 bruto, que se llevó directamente al Paso 4.
Paso 4: Se cargó un vial de 4 dram con el Ejemplo 109 (1 equiv, 0,017 mmol, 10 mg), carbonato de difenilo (6 equiv, 0,10 mmol, 21,5 mg), N,N-dimetilaminopiridina (4 equiv, 0,067 mmol, 8,2 mg) y MeCN (0,75 ml). El vial de la reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se trató con trietilamina (25 equivalentes, 0,42 mmol, 0,06 ml), se combinó con el producto intermedio 316-5 bruto del Paso 3 y se calentó a 50° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (60-100% de MeCN en agua, 0,1% de TFA) para proporcionar el Ejemplo 316. La configuración absoluta de los estereocentros de ciclopropano cis no se ha determinado y se indica arbitrariamente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.3134; encontrado: 724.74. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.76 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30­ 3.25 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.54-2.29 (m, 3H), 2.26-2.04 (m, 3H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.29 (p, J=7.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J=9.1, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 0.50 (q, J=5.6 Hz, 1H).
Ejemplo 317
Figure imgf000199_0001
El Ejemplo 317 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75, usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de (1S,2R)-2-metoxiciclopropanamina. También se añadió trietilamina (40 equiv) a la mezcla de la reacción (Paso 2). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H47CN4O6S: 711.2978; encontrado: 710.98. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J=14.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30­ 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.55-2.29 (m, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.02-1.64 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (dt, J=8.2, 6.8 Hz, 1H), 0.55 (q, J=4.6 Hz, 1H).
Ejemplo 318
Figure imgf000199_0002
El Ejemplo 318 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75, usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de (1R,2S)-2-metoxiciclopropanamina. También se añadió trietilamina (40 equiv) a la mezcla de la reacción (Paso 2). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H47CN4O6S: 711.2978; encontrado: 710.64. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J=14.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29­ 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87-2.66 (m, 3H), 2.56-2.29 (m, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.41 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97 (q, J=7.0 Hz, 1H), 0.59 (dd, J=7.5, 4.0 Hz, 1H).
Ejemplo 319
Figure imgf000200_0001
Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-hidroxi-1-metil-4-pirazolcarboxilato de etilo de partida (100 mg, 0,588 mmol). El matraz se colocó bajo vacío alto durante 5 min, luego se rellenó con atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (3 ml), seguido de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 27 mg, 1,2 equiv.) a 20° C. El matraz se agitó a 20° C durante 60 min, luego se añadió 4-(2-yodoetil)morfolina (184 mg, 1,3 equiv.). La reacción se agitó a 80° C durante 16 horas. La reacción se eliminó del calentamiento y se dejó enfriar a 20° C, luego la reacción se inactivó con agua y se extrajo cinco veces en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 120 mg de producto bruto. La TLC de gel de sílice (95:5 diclorometano: metanol) del producto bruto indicó el consumo completo de aminopirazol inicial (Rf ~0,60) y un nuevo producto activo con UV (Rf 0.50). El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, del 0 al 10% de metanol en diclorometano). El principal producto activo con UV eluyó con diclorometano al 5%. Las fracciones se ensayaron mediante TLC sobre gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto activo con UV principal se recogieron y concentraron al vacío para dar 1-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (120 mg). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.63 (s, 1H), 4.37 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.82 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J=4.7 Hz, 4H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H21N3O4: 284.2; encontrado: 284.1.
Paso 2: a un vial de vidrio con tapón de rosca cargado con 1-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (120 mg, 0,424 mmol) se le añadió THF (4,2 ml), luego hidróxido de sodio (2 M en agua, 0,96 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente en un bloque de calentamiento de metal calentado a 60° C durante 12 horas, momento en el que la TLC de gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5) indicó un consumo casi completo del éster etílico de partida. La reacción se inactivó con HCl 1 N (aproximadamente 2 ml), añadido gota a gota hasta pH 4-5 mediante papel de pH. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Luego, la fase acuosa se concentró al vacío para dar ácido 1-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico, con una pureza mínima del 95% por NMR, contaminado con una cantidad no identificada de cloruro de sodio (60 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.80 (s, 1H), 4.49 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J=4.5 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17N3O4: 256.1; encontrado: 256.1.
Paso 3: el Ejemplo 319 se preparó de manera similar al Ejemplo 18 usando ácido 1-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 87.98 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.66 (dtt, J=13.0, 9.4, 4.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J=14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, J=14.3 Hz, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 3H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.52 (dt, J=18.7, 7.6 Hz, 2H), 2.41 (td, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.16 (dt, J=15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90 (dd, J=9.1, 5.1 Hz, 3H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.41 (dt, J=14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C43H55CIN6O7S: 835.4; encontrado: 835.3.
Ejemplo 320
Figure imgf000201_0001
El Ejemplo 320 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 4-metoxipiperidina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.99-1.69 (m, 9H), 1.58-1.39 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para CagH51ClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.84.
Ejemplo 321
Figure imgf000201_0002
El Ejemplo 321 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando clorhidrato de trans-2-(difluorometil)cidopropan-1-amina y el Producto intermedio 266-2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J=9.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 4.18 (t, J=10.8 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J=66.1, 14.7 Hz, 3H), 3.17­ 2.97 (m, 1H), 2.77 (d, J=22.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.21-2.02 (m, 3H), 1.96 (d, J=21.9 Hz, 3H), 1.86-1.65 (m, 1H), 1.59-1.36 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 4H), 1.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H43CF2N4O5S: 717.26; encontrado: 716.77.
Ejemplo 322
Figure imgf000201_0003
El Ejemplo 322 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando clorhidrato de (1R,3R)-3-metoxiciclopentan-1 -amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20-3.87 (m, 4H), 3.84-3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 2H), 2.04-1.56 (m, 9H), 1.39 (td, J=17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H5-iClN4O6S: 739.32; encontrado: 738.81.
Ejemplo 323
Figure imgf000202_0001
El Ejemplo 323 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 244 usando 106-4 en lugar de 240-1 y usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en lugar de clorhidrato de 3-metoxiazetidina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 8 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.17-6.92 (m, 4H), 6.05-5.88 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J=12.5 Hz, 4H), 4.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.54 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.35 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.89-1.53 (m, 15H), 1.53­ 1.38 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: 717.5.
Ejemplo 324
Figure imgf000202_0002
El Ejemplo 324 se sintetizo de manera similar al Ejemplo 244 usando 106-4 en lugar de 240-1 y usando clorhidrato de 1,1-difluoro-5-azaspiro[2.3]hexano en lugar de clorhidrato de 3-metoxiazetidina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.98 (dt, J=14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.45-3.94 (m, 6H), 3.89 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 1H), 3.35 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.96-0.77 (m, 18H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: 742.9.
Ejemplo 325
Figure imgf000202_0003
El Ejemplo 325 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 214 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar del 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.87 (dd, J=15.8, 6.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.32-3.42 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88-1.39 (m, 16H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
Ejemplo 326
Figure imgf000203_0001
El Ejemplo 326 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 214 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar de 106-4 y usando (S)-2-(metoximetil)oxirano en lugar de (R)-2-(metoximetil)oxirano. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.87 (dd, J=15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.35-3.85 (m, 8H), 3.75 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.84-1.65 (m, 15H), 1.53­ 1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
Ejemplo 327
Figure imgf000203_0002
El Ejemplo 327 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 229 usando morfolina en lugar de diclorhidrato de (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.67-1.71 (m, 35H), 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.08-1.00 (m, 3H). LCMS: 846.1.
Ejemplo 328
Figure imgf000203_0003
Paso 1: Preparación de (1S,2S)-2-formilciclopropano-1-carboxilato de etilo: se agitó a temperatura ambiente durante la noche la mezcla de la reacción de rac-(1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (110 mg, 0,76 mmol), peryodinano de Dess-Martin (388,34 mg, 0,92 mmol) en DCM (4,0 ml). La mezcla de la reacción se lavó con Na2S2O4 al 1%, NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (0-50% de EtOAc/hexano) para dar el producto.
Paso 2: Preparación de (1S,2S)-2-(morfolinometil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo: a una solución de (1S,2S)-2-formilciclopropano-1-carboxilato de etilo (100 mg, 0,7 mmol) en DCM (3,0 ml) se le añadió morfolina (0,08 ml, 0,93 mmol) a 0° C. Luego a la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,06 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano, luego 0-15% de DCM /MeOH) para dar el producto.
Paso 3: Preparación de ácido (1S,2S)-2-(morfolinometil)ciclopropano-1-carboxílico: se calentó la mezcla de la reacción de (1S,2S)-2-(morfolinometil)ciclopropanocarboxilato de etilo (80 mg, 0,375 mol), NaOH 2M (0,38 ml) en MeOH (2 ml) y H2O (0,5 ml) a 45° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente con tolueno (x3) para eliminar la humedad y se pasó al paso siguiente sin purificación.
Paso 4: Preparación del Ejemplo 328: se agitó la mezcla de la reacción de ácido (1S,2S)-2-(morfolinometil)ciclopropano-l-carboxílico (60 mg, 0,32 mmol), difenil fosforil azida (94 mg, 0,341 mmol), trimetilamina (35 mg, 0,352 mmol) en tolueno (1,0 ml) a 100° C durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió hasta ta. Se añadió a la mezcla el Ejemplo 109 y la mezcla de la reacción se agitó a 45° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (10-100% de acetonitrilo/H2O, que contenía TFA al 0,1%) para dar el producto. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (q, J=2.9, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 4H), 3.84 (dd, J=14.0, 8.7 Hz, 3H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95-2.61 (m, 4H), 2.58-2.29 (m, 4H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.04-1.69 (m, 6H), 1.45 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.12 (dd, J=15.0, 5.6 Hz, 3H), 0.92 (dt, J=7.9, 5.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H54ClNsO6S: 780.35; encontrado: 780.39.
Ejemplo 329
Figure imgf000204_0001
El Ejemplo 329 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 167 usando 229-2 en lugar de 167-2 y usando el Producto intermedio 359-4 en lugar de 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 67.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50-6.85 (m, 6H), 6.28 (s, 1H), 6.06-5.56 (m, 2H), 4.91 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.49-2.97 (m, 13H), 2.81­ 1.13 (m, 19H), 1.13-0.96 (m, 3H). LCMS: 777.4.
Ejemplo 330
Figure imgf000204_0002
El Ejemplo 330 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 4-(difluorometoxi)piperidina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.97-1.87 (m, 5H), 1.86-1.62 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3gH4gClF2N4O6S: 775.30; encontrado: 774.79.
Ejemplo 331
Figure imgf000205_0001
El Ejemplo 331 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 255 usando 239-3 en lugar de 255-3. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-6.91 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 6.17-5.58 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.24-2.88 (m, 12H), 4.05 (s, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.82-1.25 (m, 18H), 1.11-1.03 (m, 3H). LCMS: 835.3.
Ejemplo 332
Figure imgf000205_0002
Paso 1: A una solución agitada del Ejemplo 358 (25 mg, 0,033 mmol) en metanol (5 ml) se le anadió NaOH 1 N (1 ml) y se agitó a ta durante 24 h. Se anadió HCl 1 N (1 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. Se anadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para dar el Producto intermedio 332-1.
Paso 2: el Ejemplo 332 se sintetizó acoplando el Producto intermedio 332-1 con dimetilamina usando EDCI/DMAP en DCM. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=13.8, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.4, 8.1 Hz, 1H), 4.37-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.38-2.90 (m, 5H), 2.87­ 2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.29-1.47 (m, 9H), 1.28 (s, 14H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4-iH50ClN5O6S: 776.32; encontrado: 776.12.
Ejemplo 333
Figure imgf000205_0003
El Ejemplo 333 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H50CIN5O5S: 724.3294; encontrado: 724.08. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 5.97 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 3H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 3H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.46 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 2.32 (p, J=8.9 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H), 2.01-1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 334
Figure imgf000206_0001
El Ejemplo 334 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C40H52ClN5O6S: 766.3400; encontrado: 766.10. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (dd, J=14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.20-3.94 (m, 4H), 3.84 (d, J=15.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.61-3.36 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.07 (dd, J=15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.29 (p, J=8.9, 8.4 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 3H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 335
Figure imgf000206_0002
Paso 1: se calentó a 90° C la mezcla de la reacción de (trans-3-(hidroximetil) ciclobutil) carbamato de tercbutilo (368 mg, 1,83 mmol) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (0,20 ml, 2,19 mmol) en piridina durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de agua helada y la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (70 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera, se secó y se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna usando 0-60% de EtOAc en hexano para proporcionar el Producto intermedio 335-1.1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 86.27 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Paso 2: Se disolvió el Producto intermedio 335-2 (130 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (1 ml) y luego se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se burbujeó nitrógeno para eliminar el HCl y se eliminó el solvente para obtener 335-2. Se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Paso 3: el Ejemplo 335 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Producto intermedio 335-2 y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (dd, J=23.6, 12.1 Hz, 3H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (d, J=18.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.45 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.15 (q, J=11.8, 10.2 Hz, 4H), 2.03 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J=5.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+[M+H]+calc. para C41H54ClN5O7S: 796.34; encontrado: 795.87.
Ejemplo 336
Figure imgf000207_0001
Paso 1: La mezcla de la reacción de carbamato de terc-butil (cis-3-(hidroximetil)cidobutilo) (515 mg, 2,56 mmol) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (0,31 ml, 3,33 mmol) en piridina se calentó a 90° C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de agua con hielo y la mezcla de la reacción se diluyó con éter etílico (70 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando 30-80% de EtOAc en hexano para proporcionar el Producto intermedio 336-1. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 86.24 (s, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 9H
Paso 2: Preparación del producto intermedio 336-2. El Producto intermedio 336-1 (165 mg, 0,61 mmol) se disolvió en EtOAc (1 ml) y luego se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se burbujeó nitrógeno para expulsar e1HCl y se eliminó el solvente para obtener 336-2. Se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Paso 3: el Ejemplo 336 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Producto intermedio 336-2 y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^Cloroformo-d (3/1)) 87.66 (d, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=14.6, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 4H), 3.79 (dd, J=19.0, 12.5 Hz, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (dd, J=15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 5H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J=17.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=19.6, 9.7 Hz, 6H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+[M+H]+calc. para C41H54ClN5OyS: 796.34; encontrado: 795.84.
Ejemplo 337
Figure imgf000207_0002
Paso 1: una mezcla vigorosamente agitada de 5-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (400 mg, 2,61 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (982 pl, 10,5 mmol) y carbonato de potasio (722 mg, 5.22 mmol) en acetonitrilo (8.0 ml) 80° C. Después de 210 min, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 45% de acetato de etilo en hexanos) para dar 337-1.
Paso 2: Se añadió borohidruro de sodio (274 mg, 7,24 mmol) a una solución agitada de 337-1 (510 mg, 2,41 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (5,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadió acetato de etilo (125 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 2 x 80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (6,0 ml) y la mezcla resultante se agitó y se enfrió a -20° C. Se añadió solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 4,11 ml, 4,1 mmol) mediante jeringuilla. Después de 10 min, se añadió yodometano (342 pl, 5,48 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 60 minutos, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), éter dietílico (65 ml) y acetato de etilo (65 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una mezcla de agua y salmuera (2:1 v:v, 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 45% de acetato de etilo en hexanos) para dar 337-2.
Paso 3: Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 3,18 ml, 6,4 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 337-3 (248 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y metanol (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2,0 M, 3,5 ml), agua (5 ml) y salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano (2x) y acetato de etilo (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 337-3.
Paso 4: Se añadió clorhidrato de 3-(((etilimino)metilen)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (6,7 mg, 35 pmol) a una mezcla agitada de 106-4 (7,0 mg, 12 pmol), X-3 (5,0 mg, 23 pmol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,3 mg, 35 pmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 45° C. Después de 60 min, Se añadió acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico (5% en peso, 30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para dar el Ejemplo 337 impuro. El producto impuro se purificó sobre gel de sílice de fase inversa C18 (del 0 al 100% de acetonitrilo en agua) para dar el Ejemplo 337. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32-6.06 (m, 1H), 5.75-5.44 (m, 1H), 4.72-3.02 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86-1.18 (m, 16H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: 815.1 (M+Na)+.
Ejemplo 338
Figure imgf000208_0001
El Ejemplo 338 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337 usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de 1 -bromo-2-metoxietano. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30­ 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01-6.76 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37-6.06 (m, 1H), 5.69-5.46 (m, 1H), 4.57-2.97 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.96-1.18 (m, 18H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: 829.1 (M+Na)+.
Ejemplo 339
Figure imgf000208_0002
El Ejemplo 339 se preparó de manera similar al Ejemplo 106 usando ácido 5-(metoximetil)-4-metilfuran-2-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.61 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J=14.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H) 2.87-2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.25 (d, J=14.5 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.66 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H4gClN3O7S: 750.29; encontrado: 749.94.
Ejemplo 340
Figure imgf000209_0001
El Ejemplo 340 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 281 usando ácido 1-metil-2-oxabicido[2.1.1]hexano-4-carboxílico y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.15-3.88 (m, 3H), 3.78 (t, J=16.6 Hz, 2H), 3.70­ 3.52 (m, 8H), 3.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88-2.60 (m, 2H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.77-1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH4gClN4O6S: 737.31; encontrado: 736.75.
Ejemplo 341
Figure imgf000209_0002
El Ejemplo 341 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 281 usando ácido 5-oxaspiro[2,4]heptano-1-carboxílico y el Ejemplo 109. Se separó la mezcla de dos isómeros y la estereoquímica se asignó arbitrariamente pero no de manera absoluta. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=14.5, 5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07-5.85 (m, 1H), 5.49 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.91-3.72 (m, 3H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.27-3.17 (m, 6H), 3.14 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87-2.58 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.31-2.06 (m, 1H), 2.00 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J=55.6, 20.6, 8.8 Hz, 6H), 1.36 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.08 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H), 0.70 (dt, J=21.3, 5.1 Hz, 1H. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H49ClN4O6S: 737.31; encontrado: 736.87.
Ejemplo 342
Figure imgf000209_0003
El Ejemplo 342 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 281 usando ácido 5-oxaspiro[2,4]heptano-1-carboxílico y el Ejemplo 109. La estereoquímica se asignó arbitrariamente pero no de manera absoluta. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (dd, J=15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.22 (d, J=14.5 Hz, 4H), 3.14 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J=15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87-2.58 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.20 (d, J=54.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.91-1.57 (m, 5H), 1.40 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.12-0.93 (m, 4H), 0.70 (dt, J=20.0, 5.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H49CN4O6S: 737.31; encontrado: 736.87.
Ejemplo 343
Figure imgf000210_0001
Paso 1: Preparación del producto intermedio 343-1: A una solución agitada del producto intermedio 359-2 (1,4 g, 1,83 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió agua (2 ml), K2CO3(1,7 g, 18,3 mmol) y se agitó a 60° C durante 24 h. Se añadió más agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida.
Paso 2: A una solución agitada del producto intermedio 184-1 (0,72 g, 1,1 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 1,2 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (397 mg, 2,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (312 mg, 2,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal 0-10% de DCM/MeOH para proporcionar el Producto intermedio 343-2.
Paso 3: se desgasificó con argón una solución agitada del producto intermedio 343-2 (100 mg, 0,13 mmol), Hoveyda-Grubbs II (33 mg, 0,039 mmol) y TFA (44 mg, 0,39 mmol) en 1,2-dicloroetano (38 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 343. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.84­ 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J=10.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J=10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=18.9 Hz, 4H), 3.92 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.3, 10.1 Hz, 2H), 2.93-2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.18-1.72 (m, 10H), 1.48 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 2H), 0.93-0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C35H46ClN5O6S: 736.29; encontrado: 736.16.
Ejemplo 344
Figure imgf000210_0002
El Ejemplo 344 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 344 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar del 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.95-5.81 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.1, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.44-3.31 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J=15.2, 8.7 Hz, 1H), 3.13-1.40 (m, 15H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11-0.99 (m, 3H). LCMS: 791.0.
Ejemplo 345
Figure imgf000211_0001
El Ejemplo 345 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 214 usando el Producto intermedio 359-4 en lugar de 106-4 y usando (S)-2-(metoximetil)oxirano en lugar de (R)-2-(metoximetil)oxirano. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.96-5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J=15.2, 7.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.47­ 3.33 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J=15.1, 8.7 Hz, 1H), 3.05-1.41 (m, 15H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.11-0.98 (m, 3H). LCMS: 791.0.
Ejemplo 346
Figure imgf000211_0002
El Ejemplo 346 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando clorhidrato de 3-(metoximetil)azetidina, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.17-3.87 (m, 4H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 3.01 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.87-2.59 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 2H), 2.04-1.57 (m, 7H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.31; encontrado: 725.06.
Ejemplo 347
Figure imgf000211_0003
El Ejemplo 347 se preparó de manera similar al Ejemplo 75 usando (S)-3-metoxipirrolidina, trietilamina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20-3.87 (m, 4H), 3.84-3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 2H), 2.04-1.56 (m, 8H), 1.39 (td, J=17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H49CIN4O6S: 725.31; encontrado: 725.00.
Ejemplo 348
Figure imgf000212_0001
El Ejemplo 348 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)imidazol. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C39H47ClN6O5S: 747.3090; encontrado: 747.13. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 89.16 (s, 1H), 7.94 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.97 (dt, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.35 (td, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.43-4.20 (m, 3H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.84 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.03 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.43 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 349
Figure imgf000212_0002
El Ejemplo 349 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 4-(azetidin-3-il)morfolina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4üH52ClN5O6S: 766.3400; encontrado: 765.95. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.97-6.82 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.39-4.15 (m, 5H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.33 (p, J=8.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H), 2.01-1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 350
Figure imgf000212_0003
El Ejemplo 350 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y (3R)-3-metoxipirrolidina; clorhidrato y DIEA. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01-5.91 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39- 4.29 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.85 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.71­ 3.49 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.39- 2.28 (m, 1H), 2.24-1.67 (m, 12H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C38H49CIN4O6S: 725.31; encontrado: 724.95.
Ejemplo 351
Figure imgf000213_0001
El Ejemplo 351 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando 3-(difluorometil)azetidina y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.32-5.87 (m, 2H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.24­ 3.93 (m, 5H), 3.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18­ 3.00 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.55-2.29 (m, 3H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.97-1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H45CF2N4O5S: 731.3; encontrado: 730.8.
Ejemplo 352
Figure imgf000213_0002
El Ejemplo 352 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y diclorhidrato de 3-(azetidin-3-iloxi)piridina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C41H4sClN5O6S: 774.3087; encontrado: 773.82. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.41 (d, J=16.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=27.1, 11.3 Hz, 3H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.32 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H), 2.00-1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ejemplo 353
Figure imgf000213_0003
Paso 1: A una solución agitada del producto intermedio 343-2 (145 mg, 0,19 mmol) en DCM (5 ml) en un baño de agua con hielo se le añadió peryodinano de Dess-Martin (241 mg, 0,56 mmol) en una porción. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Producto intermedio 353-1.
Paso 2: se desgasificó con argón una solución agitada del producto intermedio 353-1 (50 mg, 0,06 mmol), Hoveyda-Grubbs II (16,6 mg, 0,020 mmol) y TFA (22 mg, 0,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (19 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal 0-10% de DCM/MeOH para proporcionar el Producto intermedio 353-2.
Paso 3: A una solución agitada del producto intermedio 174-2 (16 mg, 0,022 mmol) en metanol (2 ml) y CeCl3 (16 mg, 0,065 mmol) a 0° C se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (1,2 mg, 0,033 mmol) y se agitó a 0° C durante 1 h. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%. El solvente orgánico se eliminó usando un evaporador. La solución acuosa restante se sometió a dos extracciones con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 353.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.84-7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.51-5.40 (m, 1H), 4.11 (d, J=15.5 Hz, 4H), 3.96 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 3H), 3.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.09 (d, J=15.0 Hz, 5H), 1.98-1.67 (m, 4H), 1.56 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.92­ 0.78 (m, 3H), 0.72-0.45 (m, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN5O6S: 736.29; encontrado: 736.16.
Ejemplo 354
Figure imgf000214_0001
El Ejemplo 354 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 182, usando 3-(difluorometoxi)azetidina en lugar de rac-(1R,2R)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6 , 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.49 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.72-3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 2H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.35 (q, J=8.9 Hz, 2H), 2.25-2.08 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (tt, J=17.5, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H45CF2N4O6S: 747.27; encontrado: 746.28.
Ejemplo 355
Figure imgf000214_0002
El Ejemplo 355 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando 3-(2,2-difluoroetil)azetidina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, M etano^) 67.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (br, 3H), 4.08 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.97-3.70 (m, 2H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.3-3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.97-2.75 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.35 (q, J=9.3, 8.2 Hz, 1H), 2.28-2.07 (m, 3H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H47CF2N4O5S: 745.3; encontrado: 744.8.
Ejemplo 356
Figure imgf000215_0001
Paso 1: Síntesis de 356-1: A la mezcla de 3-hidroxi-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (200,0 mg, 1,18 mmol) y 1,3-dioxolan-2-ilmetanol (159 mg, 1,53 mmol) en THF (5,0 ml) a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota tri-N-butilfospina (309 mg, 1,53 mmol) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (309 mg, 1,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se calentó a 70° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante combiflash (12 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/Hexanos). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.80 (s, 1H), 5.24 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Paso 2: Síntesis de 356-2: Producto intermedio 356-1 (44,0 mg, 0,172 mmol) en EtOH y tratado con NaOH 1N (0,21 ml, 0,21 mmol) a 60° C durante 1 h. Se añadió NaOH 1N adicional (1,72 ml, 1,72 mmol), la mezcla de la reacción se calentó continuamente durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 356-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.85 (s, 1H), 5.24 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.08-3.91 (m, 4H), 3.75 (s, 3H).
Paso 3: el Ejemplo 356 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando el Ejemplo 109 y 356­ 2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.87 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.61 (dd, J=15.2, 8.9 Hz, 1H), 5.23 (t, J=3.7 Hz, 1H), 4.56­ 4.45 (m, 2H), 4.37 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (dd, J=15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.29-2.09 (m, 4H), 1.97-1.71 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C4-iH50ClN5O5S: 808.31; encontrado: 807.99.
Ejemplo 357
Figure imgf000215_0002
El Ejemplo 357 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando clorhidrato de (1r,3r)-3-fluorociclobutan-1-amina y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.07 (dd, J=15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.64-2.50 (m, 3H), 2.50-2.31 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+[M+H] calc. para C37H46CIFN4O5S: 713.29; encontrado: 712.75.
Ejemplo 358
Figure imgf000216_0001
El Ejemplo 358 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 5-(metoxicarbonil)-1-metiMH-pirrol-3-carboxíNco y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.96 (dt, J=14.6, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91-3.69 (m, 7H), 3.29 (d, J=5.6 Hz, 4H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 3H), 2.45 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.32-1.57 (m, 8H), 1.48-1.23 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H47ClN4OyS: 763.29 encontrado: 763.12. Ejemplo 359
Figure imgf000216_0002
Método 1:
Paso 1: A una solución agitada de ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (500 mg, 1,068 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió piridina (337 mg, 4,24 mmol) y anhídrido acético (545 mg, 5,34 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante la noche seguido de la evaporación de los solventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró. Los sólidos se disolvieron en CH2Ch y se enfriaron a 0° C. A esta mezcla se le añadió SOCh (2 ml) gota a gota con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0° C y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla y se agitó vigorosamente durante la noche. El producto deseado se extrajo en DCM. La fase orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar el Producto intermedio 359-1.
Figure imgf000217_0001
Paso 2: A una solución agitada de 359-1 (200 mg, 0,39 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió N-((S)-amino((2R,3S)-3-metilhex-5-en- 2-il)(oxo)-16-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida (110-2-2) (110 mg, 0,41 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (122 mg, 0,78 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (96 mg, 0,78 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase normal 20-80% de EtOAc/hexanos para proporcionar el Producto intermedio 359-2.
Paso 3: Síntesis del producto intermedio 359-3: se desgasificó una solución agitada del producto intermedio 359-2 (250 mg, 0,33 mmol), Hoveyda-Grubbs II (61 mg, 0,098 mmol) en 1,2-dicloroetano (90 ml) con argón. La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el paso siguiente.
Paso 4: Preparación del producto intermedio 359-4: A una solución agitada del producto intermedio 359-3 (58 mg, 0,079 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió agua (1 ml) y K2CO3 (38 mg, 0,39 mmol)) y se agitó a 60° C durante 24 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida.
Paso 5: el Ejemplo 359 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y el Producto intermedio 359-4. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.83-7.66 (m, 3H), 8 7.33 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.70­ 5.62 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (d, J=14.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J=15.7 Hz, 2H), 2.89-2.69 (m, 3H), 2.61-2.35 (m, 3H), 2.25-1.67 (m, 10H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3sH46ClN50O6S: 736.29; encontrado: 736.10.
Método 2
Figure imgf000218_0001
Paso 1: se añadió terc-butilclorodimetilsilano (4,5 g, 1,2 equivalentes) a una solución de ácido (S)-6 '-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-hidroxialil)ciclobutilo)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (12 g, 24,9 mmol) e imidazol (2,2 g, 1,3 equiv) en DMF (60 ml). Después de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, LiCl acuoso al 5% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 359-2-1 (14,5 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.82 (ddd, J=16.7, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dt, J=17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.79 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.69 (td, J=8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, J=9.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para Cs4H46ClNO4Si: 596.3; encontrado: 596.2.
Paso 2: Se combinó el Producto intermedio 359-2-1 (14,5 g, 24,3 mmol) con hidróxido de litio (2,3 g, 4 equivalentes), agua (97 ml), metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se calentó a 60° C durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío, luego la solución restante se acidificó con HCl acuoso 1 N (120 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, proporcionando el Producto intermedio 359-2-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J=16.8, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.24 (dt, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.5, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.71 (td, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.06-1.83 (m, 1H), 1.77 (q, J=8.4, 7.8 Hz, 2H), 1.65 (q, J=9.3 Hz, 2H), 1.55 (q, J=12.9, 12.2 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (d, J=4.5 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C33H44ClNO4Si: 582.3; encontrado: 582.5.
Paso 3: el Producto intermedio 359-2-2 (13,2 g, 22,7 mmol) se combinó con el Producto intermedio 110­ 1-2 (7,72 g, 1,05 equiv), se combinaron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3,87 g, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (3,05 g, 1,10 equiv) y DCM (160 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml), NaHCO3 saturado (150 ml) y NH4Cl saturado (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el Producto intermedio 359-2-3. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C4gH66ClN3O6SSi: 888.4; encontrado: 889.6.
Paso 4: Se combinó el Producto intermedio 359-2-3 (16,2 g, 18,2 mmol) con DCM (300 ml) y ácido trifluoroacético (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los reactivos anteriores se combinaron y se agitaron a TA durante 16 h. La mayoría de los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml). Esta solución se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 300 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (0-100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida proporcionando el Producto intermedio 359-2-4. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J=16.2, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 5.75 (dt, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 3H), 4.21-4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.26 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.8, 8.9 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.58 (dt, J=18.8, 8.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J=9.2, 8.6 Hz, 2H), 1.74-1.43 (m, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+h ]+ calc. para C34H44ClN3O4S: 626.3; encontrado: 626.8.
Paso 5: se desgasificó con argón una solución del producto intermedio 359-2-4 (300 mg, 0,48 mmol) en DCE (20 ml) durante 5 min. Se añadieron MgO (60 mg, 3,0 equiv) y catalizador Hoveyda-Grubbs II (60 mg, 0,20 equiv). La mezcla se agitó y desgasificó durante 10 min. La mezcla se calentó a 70° C durante 2 horas. La reacción se enfrió y se añadió ACN. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 20-100% (20% de MeOH/EtOAc)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el Producto intermedio 359-4.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.81 (dd, J=16.1, 4.2 Hz, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.10 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=17.1, 9.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J=14.5 Hz, 1H), 2.08­ 2.02 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.72-1.47 (dd, J=18.1, 9.2 Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H40ClN3O4S: 598.3; encontrado: 598.5.
Paso 6 : el Ejemplo 359 se preparó de manera similar al Ejemplo 18, usando el Producto intermedio 359­ 4 y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Ejemplo 360
Figure imgf000219_0001
Paso 1: preparación de dimetilcarbamato de trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo: se trató trans-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo (1000,0 mg, 5,341 mmol) con cloruro dimetilcarbámico (1723,0 mg, 16,02 mmol, 3,0 equiv.) en presencia de DMAP (1957,5 mg, 16,02 mmol, 3 equiv.) y DIPEA (3451,4 mg, 26,70 mmol, 5 equiv.) en dCe (20 ml) a 60° C durante 15 h. La mezcla de la reacción se inactivó con agua (30 ml) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (13-50% de EtOAc/hexano) para dar dimetilcarbamato de trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo.
Paso 2: Preparación de ácido bis-clorhídrico de dimetilcarbamato de trans-3-aminociclobutilo: Se trató dimetilcarbamato de trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutilo (114,2 mg, 0,442 mmol) con HCl 4 N (6 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, el solvente se eliminó a presión reducida para dar ácido bis-clorhídrico de carbamato de trans-3-aminociclobutildimetilo.
Paso 3: el Ejemplo 360 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido bis-clorhídrico de dimetilcarbamato de trans-3-aminociclobutilo y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 67.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94-3.55 (m, 3H), 3.51-3.16 (m, 7H), 2.89 (d, J=13.0 Hz, 6H), 2.75 (d, J=16.5 Hz, 2H), 2.64-1.55 (m, 16H), 1.38 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H53ClN5O7S: 782.33; encontrado: 781.74.
Ejemplo 361
Figure imgf000220_0001
El Ejemplo 361 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 75 usando acido clorhídrico de 3-metoxibicido[1.1.1]pentan-1-amina y el Ejemplo 109.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.89-3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J=15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79-2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97-1.67 (m, 3H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z):
[M+H]+ calc. para C39H50ClN4Ü6S: 737.31; encontrado: 736.72.
Ejemplo 362
Figure imgf000220_0002
Se cargó un vial de 4 dram con el Ejemplo 109 (1 equiv, 0,025 mmol, 15 mg), carbonato de difenilo (8 equiv, 0,201 mmol, 43,0 mg), N,N-dimetilaminopiridina (5 equiv, 0,125 mmol, 15,3 mg) y MeCN (0,75 ml). El vial de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. En un vial separado, se trató clorhidrato de 3-metoxiazetidina (10 equiv, 0,251 mmol, 31,0 mg) con MeCN (0,5 ml) y trietilamina (40 equiv, 1,0 mmol, 0,14 ml), luego se combinó con la mezcla de la reacción, se selló y se calentó a 50° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró y purificó mediante HPLC preparativa (60-100% de MeCN en agua, 0,1% de TFA) y se liofilizó para proporcionar el producto deseado Ejemplo 362. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C37H47ClN4Ü6S: 711.2978; encontrado: 710.79. 1H NMR (400 MHz, Metanol^) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.96-6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.06 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.2 Hz, 3H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J=17.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 2H), 2.32 (p, J=9.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=27.8, 14.4, 8.6 Hz, 3H), 2.01-1.63 (m, 6H), 1.42 (dd, J=14.2, 10.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 363
Figure imgf000220_0003
El Ejemplo 363 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 362, usando el Ejemplo 109 y clorhidrato de 3-metoxi-3-metil-azetidina. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C3sH49ClN4O6S: 725.3134; encontrado: 724.90. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11­ 4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88-3.54 (m, 6H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.33 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.98-1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 364
Figure imgf000221_0001
Se cargó un vial de 4 dram secado al horno con ácido (1S,2R)-2-fluorociclopropanocarboxílico (15 equiv, 0,376 mmol, 39,2 mg), tolueno (0,75 ml), trietilamina (16,5 equiv, 0,414 mmol, 0,058 ml) y difenilfosforil azida (15 equivalentes, 0,376 mmol, 0,081 ml). El vial se selló y se calentó a 85° C en un baño de arena precalentado durante 2 horas. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con el Ejemplo 109 (1 equiv., 0,025 mmol, 15 mg), se selló y se calentó a 45° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso semisaturado, se neutralizó con HCl 1 N y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La mezcla de la reacción en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (60-100% de MeCN en agua, 0,1% de TFA) y se liofilizó para proporcionar el producto deseado Ejemplo 364. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C36H44CFN4O5S: 699.2778; encontrado: 698.72. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.98-6.84 (m, 2H), 5.99 (dd, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.69-4.46 (m, 1H), 4.26 (dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.11­ 3.98 (m, 2H), 3.86-3.61 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=20.9, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.01-1.67 (m, 6H), 1.41 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 (dddd, J=11.9, 7.8, 6.7, 5.3 Hz, 1H).
Ejemplo 365
Figure imgf000221_0002
El Ejemplo 365 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 316, usando el Producto intermedio 316-3 (directamente en el Paso 3) y el Ejemplo 109. La configuración absoluta de los estereocentros de ciclopropano cis no se ha determinado y se indica arbitrariamente. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calc. para C37H47ClN4O6S: 711.2978; encontrado: 710.84. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (td, J=15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.89-3.60 (m, 5H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.87-2.63 (m, 3H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.35 (dt, J=17.7, 9.6 Hz, 1H), 2.25-2.03 (m, 3H), 2.01-1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J=13.8 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.99 (q, J=7.4 Hz, 1H), 0.44 (q, J=5.6 Hz, 1H).
Ejemplo 366
Figure imgf000221_0003
El Ejemplo 366 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 367 usando el Ejemplo 223 y 4-(2-yodoetil)morfolina en lugar de yodoetano. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C43H55ClN6O7S: 835.4; encontrado: 835.0.
Ejemplo 367
Figure imgf000222_0001
Se disolvió el Ejemplo 223 (10 mg, 0,014 mmol) en DMF (0,1 ml). Se anadió NaH a temperatura ambiente seguido de yodoetano (10 equiv.). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C mediante un bloque de calentamiento de metal. El progreso de la reacción fue monitorizado por LCMS. Tras observar el consumo total del material de partida, el residuo se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa Gilson (60:40-100 MeCN/H2O, 0,1% de TFA) para proporcionar el Ejemplo 367. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C39H4sClN5O6S: 750.3; encontrado: 750.0.
Ejemplo 368
Figure imgf000222_0002
Paso 1: A una solución agitada de cloruro de (S)-6-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-metoxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetrahidro-2H,2'H-espiro[benzo[b][1,4]oxazepina-3,1'-naftaleno]-7-carbonilo (600 mg, 1,19 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se le anadió piridazina (105 mg, 1,31 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. Se anadió una solución de una mezcla de diastereómeros (3R)-N'-(terc-butildimetilsilil)hept-6-eno-3-sulfonimidamida (383 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 368-1.
Paso 2: a una solución agitada de 368-1 (700 g, 1,09 mmol) en DCM (14 ml) se le anadió dicarbonato de diterc-butilo (334 mg, 1,53 mmol), trimetilamina (132 mg, 1,3 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (13 mg, 0,10 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1N, salmuera y luego con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 368-2.
Paso 3: Se desgasificó con argón una solución agitada de 368-2 (600 mg, 0,81 mmol) y Hoveyda-Grubbs II (50,6 mg, 0,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (270 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 65-95% para dar 368-3.
Paso 4: A una solución agitada de 368-3 (80 mg, 0,13 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético (31 mg, 0,196 mmol)), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (40 mg, 0,26 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (31,9 mg, 0,26 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1%, acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 368. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.75 (td, J=11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J=10.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11-3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J=11.8, 8.7, 4.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96-2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J=13.7 Hz, 2H), 2.19-1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H52ClN3OyS: 754.32; encontrado: 754.15.
Ejemplo 369
Figure imgf000223_0001
Paso 1: Se trataron (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (500 mg, 4,162 mmol) y 2-bromoacetato de bencilo (1,049 g, 4,579 mmol, 1,1 equiv) con KHMDS (1,0 M en THF, 4,16 ml, 4,16 mmol) en THF (15 ml) a -78° C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró eliminando el THF y el residuo se suspendió en CH2Ch. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-40% de EtOAc/hexano) para dar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acetato de bencilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 7.41-7.29 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
Paso 2: se trató 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acetato de bencilo (50,0 mg, 1,983 mg) con Pd/C al 10% (1,9 mg) en EtOAc (5 ml) a presión atmosférica de una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró. El ácido 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético bruto se usó inmediatamente para el paso siguiente sin purificación ni caracterizaciones adicionales.
Paso 3: el Ejemplo 369 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 21 usando ácido 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.93-5.64 (m, 2H), 4.98-4.77 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 4H), 3.88 (p, J=9.4 Hz, 3H), 3.81-3.51 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.47-2.21 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.92 (p, J=8.6 Hz, 3H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.38 (t, J=12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C38H47CFN3O7S: 744.28; encontrado: 744.28. Ejemplo 370
Figure imgf000223_0002
1H NMR (400 MHz, Metanol^) 5 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.59 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 3H), 2.50-1.72 (m, 10H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para C35H41CF3N3O5S: 708.25; encontrado: 708.2.
Ejemplo 371
La mezcla de ácido 3-hidroxi-3-metN-cidobutanocarboxíNco (2,6 mg, 0,0196 mmol) y el Ejemplo 110 (8,0 mg, 0,0131 mmol) en DCM (1,0 ml) se enfrió a 0° C. Se añadió sal de HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,0 mg, 0,0261 mmol) seguido de DMAP (3,2 mg, 0,0261 mmol). La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para eliminar el DCM, se diluyó con DMF (1 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson (60-100% de ACN/H2O con 0,1% de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar el Ejemplo 371.
Figure imgf000224_0001
Ejemplo 372
Figure imgf000224_0002
El Ejemplo 306 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18 usando ácido 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-2-carboxílico y el Ejemplo 109. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3gH50ClN3O6S: 724.31; encontrado: 723.99.
Ejemplo 373
Figure imgf000224_0003
Paso 1: Síntesis de 373-1: se disolvió 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (139 mg, 0,742 mmol) en DCM (5,0 ml) y se enfrió a 0° C, se añadió peryodinano de Dess-Martin (409 mg, 0,965 mmol). La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la reacción se trató con tiosulfato de sodio 1 N (10,0 ml) y NaHCO3 sat. (10,0 ml), agitado vigorosamente durante 15 min. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (20,0 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 373-1.
Paso 2: Síntesis de 373-2: se suspendió (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina; diclorhidrato (713 mg, 3,31 mmol) en DCM (10,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota NaOMe al 25% en peso en MeOH (1,55 ml). La suspensión lechosa resultante se agitó a ta durante 2 horas. La reacción se concentró, se trató con EtOAc a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró. El filtrado se concentró y se secó sobre la línea de vacío durante la noche. El material de base libre (57,6 mg, 0,405 mmol) se disolvió en DCM (4,0 ml) a temperatura ambiente. Se añadió 373-1 (50,0 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h antes de añadir STAB (85,8 mg, 0,405 mmol). La mezcla recién formada se agitó durante 1 h. La reacción se concentró eliminando DCM, se volvió a disolver en EtOAc y se trató con NaOH 1 N, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 373-2. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C16H29N3O3: 312.22; encontrado: 312.23.
Paso 3: Síntesis de 373-3: se disolvió 373-2 (84,0 mg, 0,27 mmol) en DCM (1,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,27 ml, 1,08 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró, se coevaporó con EtOAc tres veces, se secó adicionalmente sobre la línea de vacío para dar 373-3.
Paso 4: el Ejemplo 373 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 373­ 3 y DIEA. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C44H59ClN6O6S: 835.39; encontrado: 835.26.
Ejemplo 374
El Ejemplo 374 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 279 usando el Ejemplo 188 y dióxido de selenio (40 eq). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.97 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.18-6.06 (m, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86-3.76 (m, 6H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.57-2.27 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 6H), 1.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J=8.8, 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para Cag^sClNsOyS: 766.30; encontrado: 765.05.
Ejemplo 375
Figure imgf000226_0001
Paso 1: el Ejemplo 109 (445 mg, 0,744 mmol) se disolvió en dioxano (7 ml). Se añadió dióxido de selenio (330 mg, 4 equiv.) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo hasta que la LCMS indicó una conversión de aproximadamente el 50% en el alcohol alílico correspondiente. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson (40-90% de ACN/H2O con TFA al 0,1%) para dar el Producto intermedio 375-1.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.6 , 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=15.3, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=15.5, 9.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 2.57-2.30 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.01-1.66 (m, 7H), 1.43 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C32H40ClNaO5S: 614.3; encontrado: 614.1.
Paso 2: se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (16,9 mg, 77,4 pmol) a una mezcla agitada del producto intermedio 375-1 (31,7 mg, 51,6 pmol), trietilamina (21,6 pl, 155 pmol), 4-(dimetilamino)piridina (18,9 mg, 155 pmol) y agua (4,6 pL, 260 pmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 40 min, se añadió una solución de ácido cítrico (200 mg) en agua (5 ml). Se añadió acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (30 ml) y una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 30 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml), se agitó y se enfrió a -40° C. Se añadió yodometano (32,2 pl, 516 pmol) mediante una jeringuilla. Después de 1 min, se añadió solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano) durante 1 min mediante una jeringuilla. Después de 1 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de ácido fosfórico (260 mg) y dihidrogenofosfato de sodio deshidratado (90 mg) en agua (10 ml). Se añadió acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de 20 min, se añadió ácido trifluoroacético (0,55 ml). Después de 30 min, se añadió una solución de dihidrogenofosfato de sodio deshidratado (6,3 g) en agua (15 ml). Se añadió salmuera (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 70% de acetato de etilo en diclorometano) para dar 375-2.
Paso 2: el Ejemplo 375 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 244 usando 375-2 en lugar de 240-1. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.16 (m, 4H), 4.13 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.97-3.44 (m, 6H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J=15.3, 10.4 Hz, 1H), 3.05-1.38 (m, 14H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 741.2.
Ejemplo 376
Figure imgf000227_0001
El Ejemplo 376 se sintetizo de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 1-yodo-2-(2-metoxietoxi)etano y el Ejemplo 279. 1H NMR (400 MHz, MetanokU) 88.09 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.23­ 7.14 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.15­ 4.01 (m, 9H), 3.82 (m, 5H), 3.76-3.58 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.41 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.0-1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4aH56ClN5OgS: 854.3; encontrado: 854.1.
Ejemplo 377 y Ejemplo 378
Figure imgf000227_0002
Se añadieron secuencialmente cloruro de 2-(2-tosilhidrazono)acetilo (34,4 mg, 132 pmol) y N,N-dimetilanilina (33,5 pl, 264 pmol) a una solución agitada del Ejemplo 279 (33,1 mg, 44,0 pmol) en diclorometano (0,9 ml) a 0° C. Después de 7 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 55 min, se añadieron secuencialmente cloruro de 2-(2-tosilhidrazono)acetilo (80,0 mg, 307 pmol) y N,N-dimetilanilina (80,0 pl, 630 pmol). Después de 13 min, la mezcla resultante se enfrió a 0° C y se añadió trietilamina (163 pl, 1,17 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 20 min, se añadieron secuencialmente tolueno (60 ml) y una mezcla de monohidrato de dihidrogenofosfato de sodio (160 mg) y heptahidrato de hidrogenofosfato de sodio (1,04 g) en agua (100 ml). La mezcla bifásica se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una mezcla de monohidrato de dihidrogenofosfato de sodio (80 mg) y heptahidrato de hidrogenofosfato de sodio (502 mg) en agua (50 ml), una solución de ácido cítrico (100 mg) en agua (50 ml), y agua (50 ml); se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró; y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 8,5 ml. La mezcla resultante que contenía 377-1 bruto se añadió durante 90 min mediante una bomba de jeringuilla a una mezcla vigorosamente agitada de complejo de tolueno trifluorometanosulfonato de cobre (I) (6,7 mg, 22 pmol) y tolueno (5,0 ml) a 100° C. Después de 15 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante hplc preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 377 como una mezcla de diastereómeros 1:1. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 8 8.21-6.64 (m, 11H), 6.20-5.79 (m, 1H), 5.74-5.14 (m, 2H), 4.25-2.99 (m, 17H), 2.99-1.17 (m, 17H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 1.5H). LCMS: 890.1. Further elution gave Example 378. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.10 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-6.32 (m, 10H), 6.32-5.21 (m, 3H), 4.29-2.84 (m, 8H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83-1.21 (m, 18H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: 884.2.
Ejemplo 379
Paso 1: preparación de 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: La mezcla de la reacción de 3-bromo-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,64 mmol), clorhidrato de 3-metoxiazetidina (119,3 mg, 0,97 mmol), Cs2CÜ3 (629,09 mg, 1,93 mmol) y XtanTphos Pd G3 (122,07 mg, 0,13 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (3 ml) se calentó a 120° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió, se lavó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSÜ4, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexano) para dar el producto.
Figure imgf000228_0001
Paso 2: preparación de ácido 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico: la mezcla de la reacción de 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (14 mg, 0,06 mmol), NaOH 2 M (0,06 ml) en EtOH (1,0 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 45° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió, se concentró, se coevaporó con tolueno para eliminar la humedad y continuó al paso siguiente sin purificación.
Paso 3: el Ejemplo 379 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5, y se usó ácido 3-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.82-7.70 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.19 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 3H), 4.02­ 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.49 (d, J=26.9 Hz, 4H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.02-1.73 (m, 6H), 1.46 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H5-iClN6O6S: 791.33; encontrado: 791.13.
Ejemplo 380
Paso 1: Preparación de 3-(4-metoxi-1-piperidil)-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo: La mezcla de la reacción de 3-bromo-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,86 mmol), 4-metoxipiperidina (197,67 mg, 1,72 mmol), Cs2COa (838,79 mg, 2,57 mmol) y XtanTphos Pd G3 (162,76 mg, 0,17 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 120° C. durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió, se lavó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexano) para dar el producto (14 mg).
Figure imgf000229_0001
Paso 2: Preparación de ácido 3-(4-metoxi-1-piperidil)-1-metil-pirazol-4-carboxílico: La mezcla de la reacción de 3-(4-metoxi-1-piperidil)-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (14 mg, 0,05 mmol), NaOH 2M (0,05 ml) en EtOH (1 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 45° C durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió, se concentró, se coevaporó con tolueno para eliminar la humedad y continuar al paso siguiente sin purificación.
Paso 3: el Ejemplo 380 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 18, usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 5, y se usó ácido 3-(4-metoxi-1-piperidil)-1-metil-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-metoxipropiónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 3H), 3.91-3.74 (m, 5H), 3.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.90-2.69 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.10 (t, J=17.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J=5.1 Hz, 2H), 1.91-1.65 (m, 6H), 1.45 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4aH55ClN6O6S: 819.36; encontrado: 819.20.
Ejemplo 381
Figure imgf000229_0002
El Ejemplo 381 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 223 usando ácido 3-metilbutanoico y el Producto intermedio 266-2. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.93 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=15.7, 6.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.21-3.97 (m, 6H), 3.96-3.62 (m, 6H), 3.32 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.61 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.55-2.23 (m, 3H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.97-1.60 (m, 5H), 1.34 (d, J=52.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J=6.4, 5.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H52ClN5OyS: 807.42; encontrado: 807.17.
Ejemplo 382
Figure imgf000229_0003
El Ejemplo 382 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y (2R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.95 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01-5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.6 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.17-2.98 (m, 3H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.55­ 2.41 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.23-2.06 (m, 4H), 2.01-1.68 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 6H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C43H55CIN5O7S: 824.37; encontrado: 823.89.
Ejemplo 383
Figure imgf000230_0001
El Ejemplo 383 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando el Ejemplo 109 y 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo. 1H n Mr (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.02-5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J=15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 5H), 3.88­ 3.53 (m, 8H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.24­ 2.06 (m, 4H), 2.01-1.66 (m, 7H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C42H50CIN50tS: 804.31; encontrado: 803.76.
Ejemplo 384
Figure imgf000230_0002
A una solución agitada del Ejemplo 223 (10 mg, 0,014 mmol) en DCM (5 ml) se le anadió isopropilcarbonocloridrato (16,97 mg, 0,138 mmol) a 0° C y se agitó durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se evaporó y se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1% acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 384. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=15.8, 6.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.86 (p, J=6.3 Hz, 1H), 4.21-3.96 (m, 5H), 3.82 (s, 6H), 3.32 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.86-2.24 (m, 9H), 2.20-1.58 (m, 8H), 1.42 (t, J=10.3 Hz, 1H), 1.30 (dd, J=7.3, 6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C41H50CIN5O5S: 808.31; encontrado: 808.60.
Ejemplo 385
Figure imgf000230_0003
El Ejemplo 385 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido trans-azetidin-3-il piperidin-1-carboxilato bis-trifluoroacético y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.95 (dt, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 3H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.85-2.65 (d, J=18.2 Hz, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.39­ 2.25 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.99-1.49 (m, 8H), 1.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H55ClN5OyS: 808.34; encontrado: 807.90.
Ejemplo 386
Figure imgf000231_0001
Paso 1: Se añadió solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 199 pl, 199 pmol) durante 1 min mediante una jeringuilla a una mezcla agitada del Ejemplo 279 (30 mg, 40 pmol) y bromuro de alilo (20,7 pl, 239 pmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a -40° C. Después de 2 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 40 min, se añadió una solución de ácido cítrico (100 mg) en agua (10 ml). Se añadió acetato de etilo (35 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (10 ml) y una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en alcohol terc-butílico (1,0 ml), agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente 4-metilmorfolina-N-óxido (9,9 mg, 85 pmol) y solución de tetróxido de osmio (2,5% en peso de alcohol terc-butílico, 50 pl, 4 pmol). Después de 90 min, se añadió sulfito de sodio (83,2 mg, 808 pmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Después de 10 min, la mezcla resultante se filtró a través de celite y la torta del filtro se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y diclorometano (10 ml). Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con una mezcla de ácido cítrico (100 mg) en agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para dar 386-1.
Paso 2: se añadió peryodato de sodio (23,3 mg, 109 pmol) a una mezcla vigorosamente agitada de 386-1 (12 mg, 15 pmol), tetrahidrofurano (1,0 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadieron secuencialmente acetato de etilo (30 ml) y una solución de ácido cítrico (100 mg) en agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 2 x 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (3,0 ml), se añadió sarcosina finamente molida (25,9 mg, 290 pmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 120° C. Después de 45 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 386. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.37-4.00 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=10.2, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.93-1.59 (m, 13H), 2.77 (s, 3H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS: 809.3.
Ejemplo 387
Figure imgf000232_0001
El Ejemplo 387 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 75 usando ácido trans-azetidin-3-il morfolin-4-carboxilato bis-trifluoroacético y el Ejemplo 109. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 87.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=5.0, 2.1 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.12 (tt, J=6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.03 (dd, J=25.5, 6.3 Hz, 4H), 3.83 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 6H), 3.48 (d, J=24.7 Hz, 4H), 3.27 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, J=15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89-2.67 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.99-1.65 (m, 5H), 1.42 (t, J=13.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C4-iH53ClN5O5S: 810.32; encontrado: 809.82.
Ejemplo 388
Figure imgf000232_0002
Paso 1: Síntesis del producto intermedio 388-1: La mezcla de 109-1-3 (155,0 mg, 0,498 mmol) y 109-1-4 (200 mg, 0,415 mmol) en dCm (3,0 ml) a temperatura ambiente se trató con EDCI.HCl (159 mg, 0,830 mmol) seguido de DMAP (101 mg, 0,83 mmol). Después se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró la mezcla de la reacción. El residuo se disolvió en EtOAc (100,0 ml), se lavó con NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre sulfato dee sodio, se filtró y se concentró para dar 388-1. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C43H52ClN3O6S: 774.33; encontrado: 774.02.
Paso 2: Síntesis de 388-2: se trató 388-1 con una mezcla de TFA (2,0 ml) y DCM (4,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la reacción se diluyó con EtOAc, se neutralizó con NaHCO3 saturado hasta pH~7, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 388-2 bruto, se purificó mediante combiflash (12 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/Hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron y se trataron con MeOH para dar 388-2.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (ddt, J=16.1, 10.8, 6.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J=17.1, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 5.21-5.02 (m, 4H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.62 (dd, J=14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.53 (pd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.81-1.47 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Paso 3: Síntesis de 388-3: La solución de 388-2 (173 mg, 0,277 mmol) en DCE (35,0 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió catalizador Hoveryda=Grubbs II (26,0 mg, 0,0415 mmol), la mezcla resultante se reicó con nitrógeno durante 3 minutos más y luego se tapó y se calentó a 80° C durante la noche bajo un globo de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con gel de sílice, se concentró hasta la sequedad y se purificó mediante combiflash (12 g de gel de sílice, 0-60% de EtOAc/Hexanos, carga seca). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para dar 388-3. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.02 (dt, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.11­ 3.03 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.84­ 1.70 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C32H40ClNaO4S: 598.24; encontrado: 598.03.
Paso 4: A la mezcla de 388-3 (70,0 mg, 0,117 mmol) y ácido 3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico (36,5 mg, 0,234 mmol) en DCM (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió EDCI.HCl (44,7 mg, 0,234 mmol) seguido de DMAP (28,6 mg, 0,234 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF (3,6 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa Gilson. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron, se secaron por congelación, se trituraron con acetonitrilo y filtraron para dar el Ejemplo 388. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16-6.04 (m, 1H), 5.64 (dd, J=15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 6H), 3.83-3.74 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 5H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C3sH46ClN5O6S: 736.29; encontrado: 735.97.
Ejemplo 389
Figure imgf000233_0001
El Ejemplo 389 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético y usando el Ejemplo 5 en lugar de 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J=15.9, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.01-1.55 (m, 16H), 1.54-1.41 (m, 1H). LCMS: 722.1.
Ejemplo 390
Figure imgf000233_0002
El Ejemplo 390 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 244 usando el Ejemplo 5 en lugar del 240-1. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 87.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 4.36-4.16 (m, 3H), 4.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99­ 3.22 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.95-1.55 (m, 16H), 1.52-1.41 (m, 1H). LCMS: 697.1.
Ejemplo 391
Figure imgf000234_0001
Paso 1: Se añadió dióxido de selenio (261 mg, 2,36 mmol) a una solución agitada vigorosamente del Ejemplo 5 (393 mg, 673 pmol) en 1,4-dioxano (6,7 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 80° C. Después de 10 min, la mezcla resultante se calentó a 100° C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. La torta del filtro se extrajo con diclorometano (10 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 391-1 y 391-2.
Paso 2: el Ejemplo 391 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético ácido y usando 391-1 en lugar de 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.17-6.01 (m, 2H), 5.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.10-3.70 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93-1.54 (m, 14H), 1.54-1.43 (m, 1H). LCMS: 898.0 (M+Na)+.
Ejemplo 392
Figure imgf000234_0002
Se añadió una solución de bis(trimetilsilM)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 27 jl, 27 |jmol) durante 1 min mediante una jeringuilla a una mezcla agitada del producto intermedio 391-3 (4,0 mg, 5,4 jmol) y yodometano (3,4 jl, 54 jmol)) en tetrahidrofurano (1,0 ml) a -40° C. Después de 2 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 7 min, se añadió ácido trifluoroacético (50 jL ) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 392. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.11 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=15.7, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.94-3.43 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J=14.8, 10.9 Hz, 1H), 2.96-1.63 (m, 14H), 1.56-1.46 (m, 1H). LCMS: 752.2.
Ejemplo 393
Figure imgf000235_0001
Se añadió anhídrido acético (5,0 jl, 53 jmol) mediante una jeringuilla a una mezcla agitada del Ejemplo 279 (4 mg, 5 jmol) y 4-(dimetilamino)piridina (7,8 mg, 64 jmol) en diclorometano (0,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 45° C. Después de 30 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 393. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.14 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (dd, J=15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 (dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.96-1.18 (m, 17H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS: 794.1.
Ejemplo 394
Figure imgf000235_0002
El Ejemplo 394 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 106 usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)acético y usando 391-2 en lugar de 106-4. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.09 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.6 , 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.3, 7.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=15.9, 5.0 Hz, 1H), 4.31-3.68 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23­ 3.14 (m, 1H), 2.85-1.54 (m, 14H), 1.53-1.39 (m, 1H). LCMS: 752.1.
Ejemplo 395 y Ejemplo 396
Figure imgf000236_0001
Preparación del Ejemplo 395 y el Ejemplo 396: Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 66,5 jl, 66,5 |jmol) durante 1 min mediante una jeringuiMa a una solución agitada del Ejemplo 279 (5,0 mg, 6,6 jmol) en tetrahidrofurano (0,6 ml) a -40° C. Después de 1 min, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamilo (12,2 jl, 133 jmol) mediante una jeringuilla. Después de 2 minutos, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 40 min, se añadieron secuencialmente ácido acético (50 jl) y metanol (100 jl), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante hplc preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 395. 1H nMr (400 MHz, Acetonad6) 88.43-7.66 (m, 2H), 7.48-7.05 (m, 4H), 7.04-6.82 (m, 1H), 6.13-5.42 (m, 2H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4.34-3.10 (m, 17H), 3.10-1.18 (m, 28H). LCMS: 894.6. La elución adicional dio el Ejemplo 396. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 8 8.20-6.65 (m, 7H), 6.34-5.38 (m, 3H), 4.51-3.22 (m, 17H), 3.22-1.12 (m, 20H), 1.05 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: 823.0.
Ejemplo 397
Figure imgf000236_0002
Paso 1: Se añadió sulfato de dimetilo (8,54 ml, 90,2 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 4-yodo-1H-pirazol-1-ol (3,79 g, 18,0 mmol) en cloroformo (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se vertió en éter dietílico (150 ml) y la mezcla no homogénea resultante se agitó vigorosamente. Se decantó el sobrenadante y el gel residual se disolvió en etanol (19 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente trietilamina (8,33 ml, 59,8 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (375 mg, 512 pmol). La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) y se calentó a 90° C. Después de 28 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. La torta del filtro se extrajo con una mezcla de metanol (25 ml) y diclorometano (50 ml). Se añadió fosfato de potasio (14,5 g, 68,3 mmol) a los filtrados combinados y la mezcla no homogénea resultante se agitó vigorosamente. Después de 15 min, la mezcla resultante se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (50 ml) y tolueno (25 ml), se añadió alúmina básica (30 g) y la lechada resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 6% de metanol en diclorometano) para dar 397-1.
Paso 2: Se añadió solución de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio cloruro de litio (1,0 M en tetrahidrofurano/tolueno, 3,85 ml, 3,85 mmol) mediante una jeringuilla a una solución agitada de 397-1 (131 mg, 770 jmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -40° C. Después de 3 h, se añadió a través de una cánula una solución de hexacloroetano (1,28 g, 5,39 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Después de 3 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 4,5 h, se añadió gel de sílice (12 g) y la lechada resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 5% de metanol en diclorometano) para dar 397-2 impuro. El material impuro se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 397-2.
Paso 3: Se añadió solución de metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 121 jl, 528 |jmol) mediante una jeringuiMa a una solución agitada de 397-2 (21,6 mg, 106 jmol) en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 22 min, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M, 158 jl, 317 jmol) mediante una jeringuilla. Después de 15 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano, 211 jl, 844 jmol) mediante una jeringuilla. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente 106-4 (10,0 mg, 16,7 jmol), 4-(dimetilamino)piridina (20,4 mg, 167 mol) y clorhidrato de 3-(((etilimino)metileno)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (12,8 mg, 66,9 jmol), y la mezcla resultante se calentó a 45° C. Después de 1 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante hplc preparativa de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar el Ejemplo 397. 1H nMr (400 MHz, Acetonad6) 87.96-7.61 (m, 2H), 7.42-6.87 (m, 5H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.69-5.50 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.25-3.24 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.94-1.19 (m, 16H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS: 752.2.
Ejemplo 398
Figure imgf000237_0001
Paso 1: Síntesis de 398-1: A una solución del Ejemplo 279 (20,0 mg, 0,0266 mmol) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromuro de alilo (19,3 mg, 0,16 mmol) seguido de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (6,38 mg, 0,16 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 90 min. La LCMS mostró aproximadamente un ~50% de conversión. Se añadieron bromuro de alilo adicional (19,3 mg, 0,16 mmol) y dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (6,38 mg, 0,16 mmol), se calentó a 50° C durante otros 90 min. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 398-1. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C4-iH50ClN5O7S: 792.31; encontrado: 792.03.
Paso 2: Síntesis de 398-2: Se disolvió 398-1 (21,0 mg, 0,0265 mmol) en una mezcla de tBuOH (1,0 ml), THF (0,3 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaIO4 (42,5 mg, 0,199 mmol) seguido de OsO4 al 2,5% en tBuOH (33,2 ul, 0,0027 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se inactivó con tiosulfato de sodio 1 N, se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 398-2. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C40H48ClN5OsS: 794.29; encontrado: 793.96.
Paso 3: Síntesis del Ejemplo 398: A la mezcla de 398-2 y (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina; diclorhidrato (11,4 mg, 0,053 mmol) en DCE (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIEA (6,83 mg, 0,053 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, se añadió STAB (11,2 mg, 0,053 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml) y agua (0,6 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (40-90% de ACN/H2O con TFA al 0,1%). Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar el Ejemplo 398. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.08 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=15.4, 8.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=15.0, 5.1 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 7H), 3.94-3.78 (m, 9H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.23-3.09 (m, 3H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.70-2.47 (m, 5H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.12 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.83 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C47H62CIN7O8S: 920.41; encontrado: 920.45.
Ejemplo 399
Paso 1: Síntesis de 399-1: se disolvieron el Producto intermedio 399-1 (22,0 mg, 0,0358 mmol) y ácido 5-formil-1-metil-pirrol-3-carboxílico (11,0 mg, 0,0716 mmol) en DCM (2,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió EDCI.HCl (13,7 mg, 0,0716 mmol) seguido de DMAP (8,75 mg, 0,0716 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, la capa orgánica se lavó secuencialmente con NH4Cl sat., NaHCO3 sat., y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar 399-1. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para CagH45ClN4O7S: 749.27; encontrado: 748.96.
Figure imgf000238_0001
Paso 2: Síntesis de 399-2: se disolvió 399-1 en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente; Se añadió Mel (21,4 mg, 0,151 mmol) seguido de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (6,02 mg, 0,151 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50° C durante 30 min y luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMF (0,5 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar 399-2. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C40H47ClN4O7S 763.29; encontrado: 762.98.
Paso 3: a la mezcla agitada de 399-2 (28 mg, 0,037 mmol) y (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahidropirazino[2,1-c][1, 4]oxazina; diclorhidrato (11,8 mg, 0,055 mmol) en DCE (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIEA(16,6 mg, 0,128 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos antes de añadir STAB (11,7 mg, 0,055 mmol). Luego, la mezcla recién formada se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró, se volvió a disolver en DMF (1,2 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones deseadas se combinaron y secaron por congelación para dar el Ejemplo 399. LCMS-ESI+(m/z): calc. H+ para C47H6-iClN6O7S: 889.40; encontrado: 889.19. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=9.9, 2.1 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 3H), 6.21-6.11 (m, 1H), 5.68 (dd, J=15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 7H), 3.84-3.72 (m, 7H), 3.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 5H), 3.06-2.65 (m, 8H), 2.58-2.34 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 4H), 2.08 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.02-1.78 (m, 6H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Ejemplo 400
Figure imgf000238_0002
Se disolvió el Ejemplo 279 (10 mg, 0,014 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano y H2O (0,15 ml: 0,15 ml). Se añadió bifluoruro de potasio (15 mg) como un sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 min antes de añadir (bromodifluorometil)trimetilsilano (50 |jl). La reacción se calentó a 5o° C durante 8 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson (60-100% de ACN/H2O con TFA al 0,1%) para dar el Ejemplo 400. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.09 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.18 (dd, J=15.5, 6.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=15.2, 8.2 Hz, 1H), 4.16-3.99 (m, 8H), 3.89 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.73 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C3gH45ClF2N5OyS: 802.3; encontrado: 802.5.
Ejemplo 401
Figure imgf000239_0001
El Ejemplo 401 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 2-bromo-N,N-dimetilacetamida y el Ejemplo 279.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.19-4.00 (m, 9H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H5aClN6O5S: 837.3; encontrado: 837.9.
Ejemplo 402
Figure imgf000239_0002
El Ejemplo 402 se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 283 usando 2- (clorometil)piridina y el Ejemplo 279. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.71 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=15.6, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.32-4.10 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.41 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C44H5-iClN6OyS: 843.3; encontrado: 843.2.
Ejemplo 403
Figure imgf000239_0003
El Ejemplo 279 (10 mg, 0,014 mmol) se disolvió en DMF (0,15 ml). Se añadió hidróxido de sodio (exceso, 1 gránulo) como un sólido. La reacción se calentó a 50° C durante 8 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa de Gilson (40-90% de ACN/H2O con 0,1% de TFA) para dar el Ejemplo 403.1H NMR (400 MHz, MetanokU) 88.08 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=14.9, 4.3 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 8H), 3.86 (d, J=9.8 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 6H), 2.89­ 2.75 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C42H55ClN6O7S: 823.4; encontrado: 823.4.
Ejemplo 404
Figure imgf000240_0001
A una solución agitada del Ejemplo 223 (10 mg, 0,014 mmol) en cloruro de dimetilcarbámico (2 ml) se le añadió DMAP (16 mg, 0,138 mmol) y se agitó a 80° C durante la noche. El solvente se evaporó y la mezcla de la reacción se purificó por cromatografía de fase inversa TFA al 0,1% acetonitrilo al 70-95% para dar el Ejemplo 404.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.83 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.18-3.97 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J=14.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 2.93-2.63 (m, 7H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.43-1.55 (m, 11H), 1.41 (dd, J=23.1, 10.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calc. para C40H49ClN6O7S: 793.31; encontrado: 792.58.
Los Ejemplos 405-464 se sintetizaron mediante los métodos descritos en la presente.
Figure imgf000241_0001
(continuación)
Figure imgf000242_0001
(continuación)
Figure imgf000243_0001
(continuación)
Figure imgf000244_0001
(continuación)
Figure imgf000245_0001
(continuación)
Figure imgf000246_0001
(continuación)
Figure imgf000247_0001
(continuación)
Figure imgf000248_0001
(continuación)
Figure imgf000249_0001
continuación
Figure imgf000250_0001
(continuación)
Figure imgf000251_0001
(continuación)
Figure imgf000252_0001
continuación
Figure imgf000253_0001
Ensayo AlphaLISA de unión a MCL-1/Bim.
La inhibición de la interacción de MCL-1 y Bim se midió en el siguiente ensayo AlphaLISA.
M a te ria le s
La proteína MCL-1 humana recombinante (Mcl-1 marcada con6xHis C-terminal que contiene los residuos 171-327) se generó en Gilead Sciences, Inc. (Foster City, CA). Se adquirió un péptido biotinilado derivado de Bim humano (residuos 51-76) de CPC Scientific (Sunnyvale, CA). (CCP 834113). Se adquirieron perlas aceptoras AlphaLISA anti-6His-(AL128R), perlas donantes de estreptavidina AlphaScreen (6760002B) y Proxiplate-384 Plus (6008289) de PerkinElmer.
M é to d o s
El ensayo AlphaLISA se realizó en una Proxiplate de 384 pocillos en un volumen total de 40 pl. La mezcla de la reacción contenía 6xHis-Mcl-1 (171-327) 0,0625 nM, péptido Bim biotinilado 0,0625 nM, 10 pg/ml de perlas aceptoras AlphaLISA anti-6xHis-AlphaLISA, 40 pg/ml de perlas donantes de estreptavidina AlphaScreen, y compuestos de prueba diluidos en serie en el tampón de unión (Hepes 20 mM, pH 7,5 (Teknova H1035); NaCl 150 mM (Promega V4221); Brij 35 al 0,002% (Thermo Scientific 20150); solución de ditiotreitol (DTT) 1 mM (Affymetrix 70726); BSA al 0,01% (BioLabs B9000S)). Se colocaron previamente 1000 compuestos de prueba en la Proxiplate de 384 pocillos (Labcyte Echo) mediante Echo 555 Liquid Handler (Labcyte Inc., San Jose, CA), seguido de incubación con 5 pl de Mcl-1(171-327) durante 1 hora. Luego se añadieron 5 pl de Bim (51-76) y se incubó durante 2 horas. Luego, se añadieron cinco pl de perlas aceptoras AlphaLISA anti-6His-AlphaLISA durante 1 hora, seguido de la adición de 5 pl de perlas donantes de estreptavidina AlphaScreen durante 1 hora. Luego, las placas de reacción se leyeron en un lector multimodo Envision (PerkinElmer) usando la configuración AlphaScreen. Los valores de IC50 se calcularon y se informaron en la Tabla 1. El Ejemplo Comparativo 1 es el Ejemplo 4 de la Publicación Internacional N°WO 2016/033486). El porcentaje de inhibición se calculó como se muestra a continuación:
% de inhibición = 100% * (Pocilio - Neg) / (Pos - Neg)
Neg: control negativo, DMSO
Pos: control positivo, sin proteína Mcl-1, sin péptido Bim biotinilado
Tabla 1. IC de MCL-1/Bim nM
Figure imgf000254_0001
continuación
Figure imgf000255_0001
continuación
Figure imgf000256_0001
Ensayo de viabilidad celular SKBR3
M a te ria le s
Se obtuvieron células SKBR3 (ATCC HTB-30) de ATCC (Manassas, VA) y se cultivaron en medio McCoy 5A (ATCC 30-2007) suero bovino fetal al 10% (SH30071.03, HyClone, Pittsburgh, PA) más 1 x Penicilina-Estreptomicina L-glutamina (Corning 30-009-CI, Corning, NY)).
M é to d o s
El ensayo de viabilidad celular se realizó en una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos (Grenier 781086, Monroe, NC) en un volumen total de 70 pl. Los compuestos de prueba se prepararon en 1000x, se diluyeron en serie y se colocaron previamente en una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos mediante Echo 555 Liquid Handler (Labcyte Inc., San Jose, CA). Se dispensaron setenta pl de 6.000 células SKBR3 en cada pocillo de la placa y se incubaron a 37° C con CO2 al 5%durante 72 horas. Al final de la incubación, se prepararon 2 reactivos CellTiter Glo (CTG) (1 parte de tampón con 2 partes de sustrato) (Promega, Madison, WI) y la placa y el reactivo se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 minutos. El reactivo CTG se añadió a cada placa mediante Biomek FX a 20 pl/pocillo con pipeteo 5 veces y mezclado para inducir la lisis celular. La luminiscencia fue leída por un lector multimodo Envision (PerkinElmer). Los valores de EC50 se calcularon y se informaron en la Tabla 2. El Ejemplo Comparativo 1 es el Ejemplo 4 de la Publicación Internacional N° WO 2016/033486). El porcentaje de inhibición se calculó de la siguiente manera:
% de inhibición = 100% * (Pocillo - Neg) / (Pos - Neg)
Neg, control negativo, DMSO
Pos, control positivo, Puromicina 10 pM
Tabla 2. EC de MCL-1 CV SKBR3 nM
Figure imgf000257_0001
continuación
Figure imgf000258_0001
continuación
Figure imgf000259_0001
La presente divulgación proporciona referencia a varias realizaciones y técnicas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo dentro del alcance de la presente divulgación. Los encabezados usados a lo largo de esta divulgación se proporcionan por conveniencia. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
    Figure imgf000260_0001
    en donde:
    -------es un enlace simple o doble;
    X es O o NR7;
    R12 es hidrógeno o -C(O)R1;
    R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -OR7, o -NR8R9, en donde
    dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde
    dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
    R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -OR7, heteroalquilo C1.6, -NR8R9, NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, -CN, o -SO2R7, en donde
    dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de
    3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
    R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2CH2O)pR7, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-12 miembros, en donde
    dicho alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de
    3-12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R10;
    R6 es hidrógeno o halo;
    cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde
    dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de
    5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
    cada R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de
    3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 3-12 miembros, en donde
    dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de
    5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 R10;
    cada R10 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)qRa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2, o forman un heterociclilo de 3-12 miembros o cicloalquilo C3-10 fusionado, espiro o con puente, en donde
    cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclo de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
    cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o Ray Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros en donde
    dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;
    cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo
    C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, - COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)Oalquilo C1.6 o halógeno;
    n es 0, 1 o 2 ;
    p es 0, 1 o 2 ; y
    q es 0, 1 o 2 ;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Fórmula (IV):
    en donde: R1 es cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; en donde cada R1 está opcionalmente independientemente sustituido con 1-4 R10;
    en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10y heterociclilo de 3-12 miembros;
    en donde el alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3-12 miembros de R10 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 y heteroalquilo C1-4:
    R2 es hidrógeno, alquilo C1.6 o heteroalquilo C1.6;
    en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1.6 de R2 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo e hidroxilo;
    R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, -OR7, o -SO2R7;
    en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1.6 de R3 y R4 están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros;
    en donde el cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4-6 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4y heteroalquilo C1-4;
    R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1.6;
    en donde el alquilo C1.6 y el heteroalquilo C1-6 de R5 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 4-6 miembros; y
    R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros;
    en donde el alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y heteroalquilo C1-4.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde:
    R2 es hidrógeno o alquilo C1.3;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-3;
    R4 es hidrógeno;
    R5 es o alquilo C1.3, en donde
    dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con un heterociclilo de 5-6 miembros;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde:
    R2 es hidrógeno, metilo o etilo;
    R3 es hidrógeno o metilo;
    R4 es hidrógeno; y
    R5 es hidrógeno, metilo,
    Figure imgf000261_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
    6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno.
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.
    8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
    Figure imgf000262_0001
    sustituido con dos grupos seleccionados de alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
    Figure imgf000262_0002
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
    Figure imgf000262_0003
    Figure imgf000263_0001
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    Figure imgf000313_0001
    Figure imgf000314_0001
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, que es:
    Figure imgf000315_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 11, que es:
    Figure imgf000315_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 para su uso en un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica al paciente.
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