JP2023554070A - Ｍｃｌ－１の阻害剤としての分岐３－フルオロ－ブタ－３－エナミド - Google Patents

Ｍｃｌ－１の阻害剤としての分岐３－フルオロ－ブタ－３－エナミド Download PDF

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Abstract

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な式（Ｉ）の医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。【化１】TIFF2023554070000087.tif36128

Description

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。
細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血系を含む多くの器官の発達及び恒常性に重要である。アポトーシスは、死亡受容体によって媒介される、外因性経路を介してか、又はタンパク質のＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーを使用する内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の重要な仲介物質である。ＭＣＬ－１は、細胞の生存を維持することを担う５つの主要な抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ、及びＢＦＬ１／Ａ１）のうちの１つである。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性ＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を連続的かつ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａなどのＢＨ３のみのアポトーシス増感剤タンパク質を封鎖することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々な種類の細胞ストレスを受けて、Ｂａｋ／Ｂａｘの活性化は、ミトコンドリア外膜上の凝集をもたらし、この凝集は、細孔形成、ミトコンドリア外膜電位の喪失、及びその後のシトクロムＣのサイトゾルへの放出を促進させる。サイトゾル系シトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスターゼ９の動員を開始して、アポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームのアセンブリは、実行役であるエフェクターカスパーゼ３／７を活性化し、その後、これらのエフェクターカスパーゼは、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を切断して、細胞死を誘発する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。
アポトーシスを回避することは、がん発達の確立された特徴であり、発がんストレス、成長因子欠乏、又はＤＮＡ損傷によって排除されるであろう腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ及びＷｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。したがって、驚くことなく、ＭＣＬ－１は、正常な非形質転換組織対応物と比較して、多くの固形がん及び血液がんで高度に上方調節される。ＭＣＬ－１の過剰発現は、いくつかのがんの病因に関与しており、それは、不良転帰、再発、及び攻撃的な疾患と相関した。更に、ＭＣＬ－１の過剰発現は、以下のがん：前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）の病因に関与している。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、頻繁に腫瘍において増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１はまた、従来のがん治療薬に対する耐性を媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的に上方制御される（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。
ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病を有する患者において臨床的有効性を示し、ＣＬＬ又はＡＭＬを有する患者に対してＦＤＡ承認されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおける有効性を示すいくつかのＭＣＬ－１ＢＨ３模倣体の発達をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。
ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリアの完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介する際のその規範的な役割に加えて、いくつかの細胞プロセスを調節する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的損失は、発達のタイミング及び組織欠失に応じた表現型の範囲を示す。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルにより、ＭＣＬ－１の複数の役割が存在し、機能の喪失が広範囲の表現型に影響を与えることが明らかになる。グローバルＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失を使用する研究は、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化の障害、Ｂ及びＴリンパ球の低減、Ｂ及びＴ細胞アポトーシスの増加、並びに心不全／心筋症の発症を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。
国際公開第２０１９０４６１５０号は、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する大環状化合物を開示している。
国際公開第２０１９１７３１８１号は、α－ヒドロキシフェニル酢酸ファルマコフォア又は生物学的等価体ｍｃｌ－１タンパク質アンタゴニストを開示している。国際公開第２０１６０３３４８６号は、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害するテトラヒドロナフタレン誘導体を開示している。
国際公開第２０１９０３６５７５号、同第２０１７１４７４１０号、及び同第２０１８１８３４１８号は、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する化合物を開示している。
国際公開第２０１９２２２１１２号は、がんを治療するためのＭＣＬ－１阻害剤を開示している。
国際公開第２０２００９７５７７号は、骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロスルホンアミド誘導体を開示している。
国際公開第２０２１２１１９２２号は、骨髄細胞白血病－１（ｍｃｌ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロスルホンアミド誘導体を開示している。
前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのがんの治療又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤の必要性が残っている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023554070000002
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
又は
Ｒ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、かつがんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、がんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
本発明はまた、がんの治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する。
更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする。
本発明はまた、がんの治療又は予防における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わされた調製物としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。
更に、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法に関し、方法は、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は本明細書で定義されるような、医薬組成物若しくは組み合わせを当該対象に投与することを含む。
本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃｘ－ｙ」（ｘ及びｙが整数である場合）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１～４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有する、などである。
基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ１～４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２がスルホニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。
ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。
結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成する２個のＲ基の非限定的な例としては、Ｎ結合アゼチジニル、Ｎ結合ピロリジニル、Ｎ結合モルホリニル、及びＮ－結合ピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルの非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、及びアゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１つのＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１個の追加のヘテロ原子とを含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルの非限定的な例としては、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサチアニル、及びオキセパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
１つのＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子とを含有する５～６員単環式芳香環の非限定的な例としては、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
別途記載のない限り、又は文脈から明らかではない限り、ヘテロシクリル基（例えば、Ｈｅｔ１ｂ）は、任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）（利用可能な場合）によって、式（Ｉ）の分子の残部に結合することができる。
一般に、「置換された」という用語が本発明において使用される場合は常に、文脈から特に指示がないか、又はそれから明らかでない限り、「置換」を使用して発現中に示される原子又はラジカル上の１つ又は２つ以上の水素、特に１～４個の水素、より具体的に１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、正常な原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられること、及びその置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物をもたらすことを示すことを意味する。
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。
２つ又は３つ以上の置換基が部分上に存在する場合、それらは、別段の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置き換えることができるか、又はそれらは、その部分における異なる原子上の水素原子を置き換えることができる。
任意の変数が任意の構成要素において２回以上発生する場合、各定義は独立している。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象であったことがある、動物、好ましくは哺乳類（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系又は対象（例えば、ヒト）における生体学的反応又は薬効を生じさせる活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。
本明細書で使用するとき、「（本）発明の化合物」又は「本発明による化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ若しくは２つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物を企図する。任意の特定のキラル原子の立体化学が、本明細書に示す構造において指定されない場合、あらゆる立体異性体が、本発明の化合物として、純粋な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物のいずれかとして想到され、含まれる。
上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体及びその互変異性体を含むことを意味する。しかしながら、前の段落で述べたように、立体化学は、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されるか、又はそうでなければ特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合によって指定されるか、又は二重結合の周りの立体化学が（例えば、式（Ｉ）に）示されている場合、当該立体異性体はそのように指定され、定義される。これは、式（Ｉ）のサブグループにも当てはまることが明らかであろう。
したがって、可能である場合、単一の化合物が立体異性体及び互変異性体の両方で存在し得ることになる。
上記及び下記の「立体異性体（stereoisomer）」、「立体異性体（stereoisomeric form）」又は「立体化学的異性体」という用語は、互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体としてか、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置にあり得る。
二価の環状飽和又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス構成又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス又はトランス配置にあり得る。
したがって、本発明は、文脈がそうでないことを示さない限り、また、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
全ての用語の意味、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。
絶対配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、
それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。例えば、絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。
特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される添加塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な塩基又は酸の１つ又は２つ以上の等価物と、任意選択で溶媒中でか、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
上記及び下記で言及される薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成可能である治療的に活性な非毒性酸及び塩基の塩形態を含むことを意味する。
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸、などの有機酸を含む。逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩形態に変換されることができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属又はアミン塩形態に変換されてもよい。
適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンを有する塩；ベンズアチン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
以下に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。
本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、製品が、少なくとも８０重量％の１つのエナンチオマー及び２０重量％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。好ましくは、製品は、少なくとも９０重量％の１つのエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーを含有する。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が、少なくとも９９重量％の１つのエナンチオマー及び１％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。
本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。
本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然存在度で、又は同位体濃縮形態でのいずれかで天然に存在しても、合成的に生成されても、本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒなどがある。好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、２Ｈである。特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、その結果、ある特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。がんにおけるＰＥＴイメージングは、腫瘍の位置特定及び識別、疾患の段階、並びに好適な治療を決定するのに役立つ有用性を見出す。ヒトがん細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上にあるそのような受容体又はタンパク質に、高い親和性及び特異性で結合する放射性標識されたトレーサは、診断イメージング及び標的放射性核種療法（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）の大きな可能性を有する。更に、標的特異的ＰＥＴ放射線トレーサは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することによって、病理を調査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
Ｒ２は、水素又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ３は、水素又はＣ１～４アルキルを表し、
又は
Ｒ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ２は、－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ１は、水素を表し、
又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ３は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
Ｒ２は、水素又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ３は、水素又はＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は
１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
又はＲ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ２は、－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物［式中、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ３は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
ｎは１又は２であり、
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｘ１は、ＣＨを表し、
Ｘ２は、ＣＨを表し、
Ｘ３は、ＣＨを表す］
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙは、Ｏを表す。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙは、ＣＨ２を表す。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、１である。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、２である。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、
－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよい。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、当該Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよい。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物に制限される：
Figure 2023554070000003
式（Ｉ－ａ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。
ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物に制限される：
Figure 2023554070000004
式（Ｉ－ｂ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。
一実施形態では、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物、
並びにそれらの遊離塩基、薬学的に許容される塩及び溶媒和物のいずれかからなる群から選択される。
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈がそうでないことを示さない限り、他の全てのセクションにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他の全てのサブグループ及びその実施例も含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な実施例の一般的な調製を以下に記載し、特定の実施例では、それらは通常、市販されているか、又は市販されているか、若しくは公開されている方法によって調製され得るかのいずれかである出発物質から調製される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
代替として、本発明の化合物はまた、国際公開第２０１６０３３４８６号、同第２０１７１４７４１０号、及び同第２０１８１８３４１８号に記載のものなど類似の反応プロトコルなど当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載されるような類似の反応プロトコルによって調製され得る。
当業者は、スキームに記載される反応において、これは常に明示的に示されていないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物中に望ましい場合、保護して、反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基は、標準的な実施に従って使用することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
当業者は、スキームに記載される反応において、例えば、Ｎ２－ガス雰囲気下など、不活性雰囲気下で反応を実施することが推奨又は必要であり得ることを理解するであろう。
反応混合物を反応作業前に冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出など、化学反応の生成物を単離及び精製するために必要な一連の操作を指す）。
当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。
当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応もまた、式（Ｉ）の所望の化合物をもたらし得ることを理解するであろう。
当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態でか、又はその塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書に記載される中間体及び化合物は、互変異性体と立体異性体との混合物の形態で合成することができ、それは、その分野で既知の分解手順に従って互いに分離することができる。
以下のスキームで使用される化学略語の意味は、表１に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式（Ｉ）に定義される通りである）は、スキーム１に従って、
Figure 2023554070000005
 －式（ＩＩ）の中間体を、式（ＩＩＩ）の中間体と、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、６０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｐ１は、例えば、Ｂｏｃなどの好適な保護基である）を、例えば、ＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌの溶液などの好適な脱保護剤と、ＤＣＭ又はジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｐ１は、例えば、例えば、Ｂｏｃなどの好適な保護基である）を、式（ＶＩ）の中間体と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、ＤＭＡＰなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＥＤＣ．ＨＣｌなどの好適なカップリング剤の存在下で、例えば、室温などの好適な温度で、反応させることによって調製することができる。
－式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎが式（Ｉ）で定義の通りである）を、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、例えば水などの好適な溶媒、又は例えば水及びＭｅＯＨなどの好適な溶媒混合物、又は水、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物中で、例えば、室温又は５０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである）を、式（ＶＩＩＩ）の好適な中間体又は式（ＩＸ）の化合物などのこの中間体の好適な活性化形態と、例えば、ＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下で、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＸ））の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、ベンゾトリアゾールと、例えば、メチルｔｅｒｔブチルエーテルなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
代替として、Ｒ１及びＲ３が一緒になって単環式完全飽和環を形成することができる式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨとして定義され、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨとして定義される）を、例えば、アセトンなどの好適なケトンと、例えば、ＰＴＳＡなどの好適な酸の存在下で、例えば、室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
代替として、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単環式完全飽和環を形成することができる式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨとして定義され、Ｒ１及びＲ２は、－ＣＨ２ＯＨとして定義される）を、例えば、アセトンなどの好適なケトンと、例えば、ＰＴＳＡなどの好適な酸の存在下で、例えば、室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
当業者は、適切な保護－脱保護戦略を使用して、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の間の環が選択的に形成され得ることを理解するであろう。当業者はまた、当該分野で公知の条件が、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の間に、上記のもの以外の代替の環系を提供し得ることを理解するであろう。
式（Ｘ）の中間体は文献に記載されているが、スキーム２に従って、
Figure 2023554070000006
 式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＹは、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌは、例えば、Ｉ又はＢｒなどのハロゲンとして定義され、特に、Ｉである）を、ＭｅＯＨと、例えば、５０ａｔｍなどの好適なＣＯの圧力の存在下で、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などの好適な触媒の存在下で、例えば、１００℃などの好適な温度で反応させることによって調製することもできる。
代替として、式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム３に従って、
Figure 2023554070000007
 －式（ＸＩＩ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌは、例えば、Ｉ又はＢｒなどのハロゲン、特にＩである）を、ＭｅＯＨと、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下で、例えば、３０バールなどのＣＯの好適なＣＯの圧力の存在下で、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などの好適な触媒の存在下で、例えば、１００℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、例えばＩ又はＢｒ、特にＩとして定義される）を、式（ＶＩＩＩ）の好適な中間体又は式（ＩＸ）の化合物などのこの中間体の好適な活性化形態と、例えば、ＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下で、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
式（ＶＩ）の中間体は、スキーム４に従って、
Figure 2023554070000008
 －式（ＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｐ２が、例えば、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）などの好適な保護基である）を、例えば、ＴＦＡなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を、ビス（ピナコラート）ジボロンと、例えば、酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な触媒の存在下で、例えば、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、９５℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、例えば、ＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を、フルオロトリブロモメタン及びトリフェニルホスフィンと、例えば、ジエチル亜鉛などの好適なジアルキル亜鉛誘導体の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、トリフェニルホスフィンなどの好適な還元剤の存在下で、例えば、ＤＣＭ又はＭｅＯＨ又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩＩ）の中間体は、文献に記載されているか、又は公開されている手順と同様に調製することができる。
代替として、式（ＸＶ）の中間体（式中、Ｐ２は、例えば、ｐ－メトキシベンジルなどの好適な保護基である）は、スキーム５に従って、
Figure 2023554070000009
 －式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、ｐ－メトキシベンジルクロリドなどの好適な保護基で、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で保護することによって調製することができる。
－式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体を、酢酸ナトリウム及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸で、水などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて処理することによって調製することができる。
－式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体を、例えば、ナトリウムメトキシドなどの好適な塩基で、例えば、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて処理することによって調製することができる。
－式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩ）の中間体を、フルオロトリブロモメタン及びトリフェニルホスフィンと、例えば、ジエチル亜鉛などの好適なジアルキル亜鉛誘導体の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば、ジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃などの好適な温度にてオゾン分解するか、又は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムを含む、触媒量の四酸化オスミウムなどの好適な試薬で、例えば、テトラヒドロフランと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて酸化する、のいずれかによって調製することができる。
中間体（ＸＸＩＩ）は、（ＣＡＳ［１６３８５８７－１０－６］）に対応する。
代替として、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｐ２は、例えばｐ－メトキシベンジルなどの好適な保護基である）は、スキーム６に従って、
Figure 2023554070000010
 －式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、ビス（ピナコラート）ジボロン及び、例えば、キサントホスなどのホスフィン配位子と混合した、例えば、塩化銅などの銅触媒と、例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基及び例えば、メタノールなどのアルコールの存在下で、例えば、ＤＭＥなどの好適な溶媒中で、例えば、４０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＶ）の中間体を、例えば、ｐ－メトキシベンジルクロリドなどの好適な保護基で、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で保護することによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体を、酢酸ナトリウム及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸で、水などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて処理することによって調製することができる。
－式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えば、ナトリウムメトキシドなどの好適な塩基で、例えば、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて処理することによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩ））の中間体は、式（ＸＸＩ）の中間体を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム及びトリフェニルホスフィンと、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｒ２及びＲ３はＨ（水素）として定義され、Ｒ１は－ＣＨ２－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－ＣＨ２－ＯＲ５として定義される）は、スキーム７に従って、
Figure 2023554070000011
 －式（ＸＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｒ８は、－ＮＲ４ａＲ４ｂ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルとして定義される）を、例えば、１ＭのＨＣｌ水溶液などの好適な脱保護剤、又は、例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）－１５（Ｈ型）などの好適な固体担持プロトン源と、例えば、水若しくはアセトン又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、６０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、アミンＨ－ＮＲ１ａＲ１ｂなどの好適なＲ８源、例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールなどのアルコール、又は例えば、ピラゾールなどの複素環求核試薬と、例えば、ＫＯＨ若しくはＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、無溶媒で、又は例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、７０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－代替として、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、アジ化物などのＲ８に好適な前駆体と、ＮａＮ３などの適切な試薬を用いて、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、７０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。上記前駆体は更に、当業者の条件下でＲ８に変換することができる。例えば、上記前駆体がアジ化物である場合、還元及びアルキル化により、式ＮＲ４ａＲ４ｂのアミンを提供することができる、又は、代替として、好適なアルキンとの環化付加により、式ＮＲ４ａＲ４ｂのアミンを提供することができ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、５～６員単環式芳香環を形成する。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を用いる１つ又は２つ以上の標準合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔機能の性質及び調製方法の条件によって変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性など、より多くのＭＣＬ－１活性のうちの１つを阻害することが見出されている。
ＭＣＬ－１阻害剤は、アポトーシス促進エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢＨ３のみの増感剤、例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、又はＰｕｍａなどに結合し、抑制する能力など、１つ又は２つ以上のＭＣＬ－１機能を遮断する化合物である。
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１生存促進機能を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、がんなど、免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防する、特に治療するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を通じて抗腫瘍特性を示す。
一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、がんは、本明細書に記載されるものから選択され、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、濾胞性リンパ腫、胃がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣がん、卵巣明細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓がん、真性赤血球増加症，前立腺がん、直腸腺がん，腎細胞がん、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血がん、ホジキンリンパ腫、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）リンパ腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、腺がん、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道がん（胆管がんを含むがこれに限定されない）、膀胱がん、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むがこれに限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、乏突起膠腫：髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、気管支がん、子宮頸がん（子宮頸部腺がんを含むがこれに限定されない）、脊索腫、絨毛がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がんを含むがこれらに限定されない）、上皮がん、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むがこれらに限定されない）、子宮内膜がん（子宮がん、子宮肉腫を含むがこれらに限定されない）、食道がん（食道の腺がん、バレットを含むがこれらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃がん（胃腺がんを含むがこれに限定されない）、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia、ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病、並びにホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma、ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large cell lymphoma、ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（CLL/small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma、ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma、ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肝臓がん（肝細胞がん（hepatocellular cancer、ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（squamous lung cancer、ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes、ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）、真性多血症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板増加症（essential thrombocytosis、ＥＴ）、原発性骨髄線維症（agnogenic myeloid metaplasia、ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（chronic neutrophilic leukemia、ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome、ＨＥＳ）、卵巣がん（嚢胞腺がん、卵巣胚性がん、卵巣腺がんを含むがこれらに限定されない）、膵臓がん（膵臓腺がん、膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm、ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）、皮膚がん（扁平上皮がん（squamous cell carcinoma、ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma、ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（basal cell carcinoma、ＢＣＣ）を含むがこれらに限定されない）、並びに軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma、ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor、ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、並びにホジキンリンパ腫（ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない），免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合，多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、肝臓がん（肝細胞がん（ＨＣＣ），悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、多発性骨髄腫である。
本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４、若しくは腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（chimeric antigen receptor T cells、ＣＡＲＴ）に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤と組み合わせて治療用途を有し得る。
本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、放射線療法若しくは化学療法剤（抗がん剤を含むがこれに限定されない）、又はがんを有する対象に、当該対象のがんの治療のため、若しくは当該対象のがんの治療に関連する副作用の治療若しくは予防のために投与される任意の他の医薬品と組み合わされてもよい。
本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する他の薬剤と組み合わされてもよい。
一実施形態では、本発明は、がん（がんは、本明細書に記載のものから選択される）を治療及び／又は予防するための方法に関し、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に治療有効量の共療法又は併用療法を投与することを含み、共療法又は併用療法が、本発明の式（Ｉ）の化合物と、（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤、（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、（ｃ）放射線療法、（ｄ）化学療法、並びに（ｅ）ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する薬剤、からなる群から選択される１つ又は２つ以上の抗がん剤と、を含む。
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「抗がん剤」という用語は、「抗腫瘍細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含するものとする。
本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）の治療及び／又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する、特に治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する際に使用するため、特に治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、ＭＣＬ－１の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、がん、好ましくは本明細書に記載されるがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。より具体的には、がんは、ＭＣＬ－１の阻害に応答するがん（例えば、多発性骨髄腫）である。
本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。
式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上記の疾患のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上記疾患のうちのいずれかに罹患している対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物を治療する方法、又は対象、ヒトにおける上記の疾患のうちのいずれかの進行を遅らせる方法、又は対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物が上記の疾患のうちのいずれか１つを罹患しないように予防する方法が提供される。
当該方法は、ヒトなどの対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、すなわち、全身又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。
当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。一実施形態では、１日の治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。本発明の方法はまた、１日あたり１～４回の摂取量のレジメンで活性成分を投与することを含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。
本発明はまた、本明細書で言及される障害（好ましくは、本明細書に記載されるがん）を治療及び／又は予防するための組成物を提供する。当該組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
活性成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、単独でか、又は１つ若しくは２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ又は２つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。
したがって、一実施形態では、本発明は、第１の活性成分として本発明による化合物を、更に、追加の活性成分として１つ又は２つ以上の抗がん剤を、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を対象とする。
１つ又は２つ以上の他の抗がん剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単一の組成物で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。一実施形態では、２つ又は３つ以上の化合物は、有利な又は相乗効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内及び／又は量及び／又は様式で投与される。組み合わせの各成分のための、好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投与量及びレジームは、投与される特定の他の抗がん剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の状態、特に腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。特に明記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用したか、又は代替として、公開されている方法を使用することによって当業者が合成することができる。
Figure 2023554070000012
当業者によって理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。
当業者は、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを理解するであろう。
立体化学が示されていない場合、これは、特に示されていないか、又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。
例えば中間体３７～３９におけるような交差二重結合は、「不定のＥ／Ｚの混合物」を意味する。
中間体の調製
粗中間体としてか、又は部分的に精製された中間体として次の反応ステップで使用された中間体については、場合によっては、次の反応ステップにおけるそのような中間体についてはモル量が言及されていないか、あるいは次の反応ステップにおけるそのような中間体については推定モル量又は理論的モル量が以下に記載される反応プロトコルに示される。
中間体１
Figure 2023554070000013
 Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＣＡＳ［８７４１３－０９－０］）（３０ｇ、１．３当量）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＳ－１－Ｂｏｃ－２－アゼチジンメタノール（ＣＡＳ［１６１５１１－８５－９］）（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中のチオ硫酸ナトリウムの溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を蒸発させて、１０．１７ｇの中間体１（定量的）を油として得て、更に精製することなく使用した。
中間体２
Figure 2023554070000014
 ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）を中間体１（９ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで濾過した。固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルですすいだ。濾液を丸底フラスコに移し、次いで０℃に冷却した。１Ｈ－ベンゾトリアゾール（５．７９ｇ、１当量）を溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、中間体２（１４．７９ｇ、定量的）を得、更に精製することなく使用した。
中間体３
Figure 2023554070000015
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＥＡＤ（２５．７９ｍＬ、１．７当量）の溶液を、脱気したＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＰＢｕ３（３６．０９ｍＬ、１．５当量）に窒素雰囲気下の０℃で滴下して添加した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－オール（ＣＡＳ［１２５２２５－８０－１］、１１ｇ、１当量）の溶液を、混合物に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した（溶液は淡橙色に変化した）。ピリミジン－２－チオール（ＣＡＳ［１３１２４２－３６－９］、３０．７９ｇ、２．８５当量）を混合物に徐々に添加した。反応混合物を０℃にて１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。溶液を１ Ｎ Ｋ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で２回、次いでブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０→０／１００）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、中間体３（３５．４ｇ、収率６８％）を得た。
中間体４
Figure 2023554070000016
 Ｎａ２ＷＯ４（ＣＡＳ［１０２１３－１０－２］、１．０７５ｇ、０．１当量）、フェニルホスホン酸（ＣＡＳ［１５７１７１－３３－１］、０．５１５ｇ、０．１当量）、及び硫酸テトラブチルアンモニウム（３．７５ｍＬ、０．１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（９．２４ｇ、２．５当量）を室温で一度に添加した。混合物を室温で５分間熟成させた後、トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体３（１０ｇ、１当量）の溶液を一度に添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、激しく撹拌した。６０時間後、反応物を室温まで冷却した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）へ注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液で洗浄し（２００ｍＬｘ２）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０→０／１００）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、中間体４（５．６ｇ、収率６８％）を黄色の油として得た。
中間体５
Figure 2023554070000017
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体４（５．６ｇ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（４．７９４ｇ、１当量）で処理した。混合物を室温に２０分間温めた。溶媒を真空下で除去した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を真空下で濃縮して、中間体５（６．３ｇ、定量的）を黄色の固体として得た。生成物は、更に精製することなく次のステップで使用した。
中間体６
Figure 2023554070000018
 中間体５（３３．２ｇ、１当量）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（１８．４８ｇ、１．２５当量）、続いてヒドロキシルアミンＯ－スルホン酸（２５．４８ｇ、１．２５当量）の水溶液（１５ｍＬ）で処理した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０→０／１００）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体６（１８．１ｇ、収率：５６％）を透明の油として得た。
中間体７
Figure 2023554070000019
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体６（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．５９３ｇ、４当量）、続いて、４－メトキシベンジルクロリド（１１．４７４ｍＬ、３当量）をゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応物を７０℃に加熱し、室温で一晩撹拌した。反応物を、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。油をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡橙色の油を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～８：２）によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、可動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体７（５．９８ｇ、収率：４８％）を白色の固体として得た。
中間体８
Figure 2023554070000020
 中間体７（１ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を－７８℃に冷却した。続いて、青色が持続して観察されるまで、反応混合物を通してオゾン（１０９．１９９ｍｇ、１当量）をバブリングした（５分）。次いで、溶液（－７８℃で静止状態）を通して窒素をバブリングし、青色を除去し、続いてＰＰｈ３（２．９８４ｇ、５当量）を添加した。添加が完了したら、反応物を－７８℃で１時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。不均一混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて濾過した。パッドをＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して緑色の油を得、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０～３：１）によって精製して、中間体８（９２０ｍｇ、収率：８７％）を無色の固体として得た。
中間体９
Figure 2023554070000021
 ジエチル亜鉛（ＣＡＳ［５５７－２０－０］、２７ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ、１．４当量）を、シリンジポンプを介して４時間かけて、室温で、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体８（８ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）、フルオロトリブロモメタン（ＣＡＳ［３５３－５４－８］、２．８ｍＬ、１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ［６０３－３５－０］、７．５ｇ、１．５当量）に添加した。添加直後、黄色の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０→４：１）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体９（８．４ｇ、８６％）を、透明な油（Ｚ／Ｅ異性体の４８／５２混合物）として得た。
中間体１０
Figure 2023554070000022
 ＬｉＨＭＤＳ（６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．１当量）を、シリンジポンプを介して１４時間かけて、乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の中間体９（２８．０ｇ、５４．４２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に添加した。添加後、混合物を、０℃で３０分間更に撹拌してから、水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０→４：１）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体１０（１３．７２ｇ、収率４９％）を、透明な油（Ｅ／Ｚ比率＞９９：１）として得た。
中間体１１
Figure 2023554070000023
 中間体１０（１．５５ｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、密閉容器中の乾燥１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ［７３１８３－３４－３］、３．１ｇ、４当量）、酢酸カリウム（９００ｍｇ、３当量）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＣＡＳ［９５４６４－０５－４］、２５０ｍｇ、０．１当量）の脱気溶液に、９５℃で３０分かけて滴下して添加した。添加後、反応混合物を９５℃で５時間、次いで２５℃で一晩攪拌した。Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を反応混合物に添加し、それを濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタンに取り込み、５分間撹拌し、次いで濾過した。フィルタを、ヘプタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体１１（１．４ｇ、収率：８３％）を得た。
中間体１２
Figure 2023554070000024
 ＡｃＯＨ（１２ｍＬ、２５当量）を、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（ＣＡＳ［１８８３７２６－８５－９］、３ｇ、８．３８４ｍｍｏｌ）及び中間体２（７．８２ｇ、３当量）の溶液に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９０ｍｇ、０．５当量）を３０分毎に９回に分けて加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００→３０／７０）によって精製して、中間体１２（３．６ｇ、収率７３％）を、白色の粉末として得た。
中間体１３
Figure 2023554070000025
 この反応を２バッチで実行した。バッチ毎に、（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，１－ジイル）ジメタノール（ＣＡＳ［１８８３７２６－７４－６］、３００ｇ、１．３２ｍｏｌ）及び１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（３５３ｇ、１．３２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．４Ｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（５４９ｇ、３．９７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。次いで、２つのバッチを合わせ、残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＤＣＭ ３：１～石油エーテル：（ＥｔＯＡｃ １／１）によって精製した。中間体１３を黄色の油（６００ｇ、収率４８％）として得た。
中間体１４
Figure 2023554070000026
 この反応を３バッチで実行した。バッチ毎に、ＤＭＳＯ（９９．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を、－７８℃でＤＣＭ（２．４Ｌ）中の（ＣＯＣｌ）２（１６１ｇ、１．２７ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（０．９０Ｌ）中の中間体１３（２００ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、－７８℃で３０分間撹拌を続けた。Ｅｔ３Ｎ（２１４ｇ、２．１１ｍｏｌ）を、－７８℃で添加し、反応物を室温に加温した。攪拌を室温で１．５時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（０．５Ｌ×２）。次いで、３つのバッチを合わせ、蒸発させて、中間体１４（５６０ｇ）を黄色の固体として得、更に精製することなく使用した。
中間体１５（及びその鏡像異性体１５’）
Figure 2023554070000027
 この反応を３バッチで実行した。鉄（１５３ｇ、２．７５ｍｏｌ）を、７０℃でＡｃＯＨ（２．５Ｌ）中の中間体１４（１８５ｇ、３９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＥ（１．９Ｌ）を残渣に添加した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３３ｇ、１．５７ｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。撹拌を室温で１時間続けた。３つのバッチを合わせた。クエン酸（水中の１０％溶液、５Ｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２Ｌ×２）。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：５０％→５０％、８．５分）によって精製して、中間体１５（９５．２ｇ、収率：４０％）及びその鏡像異性体（１０５．１ｇ、収率：４４％）を両方とも黄色の固体として得た。
中間体１６
Figure 2023554070000028
 中間体１５（１３．１９７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１８．５３ｇ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＡｃＯＨ（３５．５ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７１１ｇ、３当量）を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、６２０ｍＬの水中のＮａＯＨ（３１ｇ）の冷却した（０℃）溶液に少しずつ注いだ。添加後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。その残渣をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。この残渣を、ＨＰＬＣ（勾配酢酸エチル／ヘキサン）によって再度精製して、中間体１６（１２．２ｇ、６４％）を得た。
中間体１７
Figure 2023554070000029
 ＴＦＡ（６０ｍＬ、７８４ｍｍｏｌ、２８．４当量）を、乾燥ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の中間体１１（１５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（１５ｇ）の撹拌した溶液に滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、フィルタパッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と５回共蒸発させて、中間体１７（９．１ｇ、収率：８２％）を黄色固体として得て、更に精製することなく使用した。
中間体１８
Figure 2023554070000030
 オートクレーブに、中間体１６（６．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（９４０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８７ｍＬ、０．０３５１ｍｏｌ、３．２当量）、及びＴＨＦ（１７４ｍＬ）を充填した。次いで、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［７２２８７－２６－４］、１．１８３ｇ、０．００１６２ｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、セットアップを終えた。これを一酸化炭素で１回フラッシュし、次いで約３０バールの一酸化炭素で加圧した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０→９８／２）によって２回精製して、中間体１８（５．２５ｇ、収率：８８％）を得た。
中間体１９
Figure 2023554070000031
 ＬｉＯＨ（１．１２５ｇ、４６．９７６ｍｍｏｌ、４．８当量）を、ＴＨＦ（１５８ｍＬ）、水（１５８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１８（５．２５ｇ、９．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３～４に酸化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１９（５．３４ｇ、定量的）をオフホワイトの泡として得た。
中間体２０
Figure 2023554070000032
 化合物２０は、中間体１８の代わりに中間体１２から開始して、化合物１９に類似のプロトコルに従って調製した。
中間体２１
Figure 2023554070000033
 ＥＤＣＩ（６００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．４６当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１９（６７０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）、中間体１７（４８０ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ、１．１７当量）、ＤＭＡＰ（３５０ｍｇ、２．８６５ｍｍｏｌ、２．２５当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、８．９９３ｍｍｏｌ、７．１当量）の混合物に室温で加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４６８ｍｍｏｌ、１３．７４当量）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０→０／１００）によって精製して、中間体２１（８２０ｍｇ、純度６７％）を得て、更に精製することなく使用した。
中間体２２
Figure 2023554070000034
 中間体２２は、中間体１９の代わりに中間体２０から開始して、中間体２１と同様の反応プロトコルに従って調製した。
中間体２３
Figure 2023554070000035
 ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ、８１当量）を、室温で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２１（２０００ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ内で粉砕した。固体を濾別し、洗浄し、真空下３５℃で乾燥させて、中間体２３（ＴＦＡ塩、１９００ｍｇ、収率：９３％）を得、更に精製することなく使用した。
中間体２４
Figure 2023554070000036
 化合物２４は、中間体２１の代わりに中間体２２から開始して、化合物２３に類似のプロトコルに従って調製した。
中間体２５
Figure 2023554070000037
 中間体２４（５００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及び３，６－ジヒドロキシ－１，４－ジオキサン－２，５－ジメタノール（ＣＡＳ［２６７９３－９８－６］、２５２ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ、２当量）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００→５／９５）によって精製して、中間体２５（３２９ｍｇ、収率：７１％）を黄色の泡として得た。
中間体２７
Figure 2023554070000038
 密閉管に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のグリシドアルデヒドジエチルアセタール（ＣＡＳ［１３２６９－７７－７］、２００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１４０ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６９ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填した。反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００→５０／５０）によって精製して、中間体２６（２５３ｍｇ、収率：８６％）を無色の油として得た。
中間体２８
Figure 2023554070000039
 Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（水素型、ＣＡＳ［３９３８９－２０－３］、２５０ｍｇ）を、水（３ｍＬ）及びアセトン（３ｍＬ）中の中間体２６（２５０ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通じて濾別し、濾液を蒸発させて、中間体２７（１６０ｍｇ、収率：９８％）を白色の油として得て、更に精製することなく使用した。
中間体２９
Figure 2023554070000040
 密閉管に、グリシドアルデヒドジエチルアセタール（ＣＡＳ［１３２６９－７７－７］、３００ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（ＣＡＳ［２０８１－４４－９］、７５４ｍｇ、７．３８８ｍｍｏｌ、４当量）、及びＫＯＨ（２０７ｍｇ、３．６９４ｍｍｏｌ、２当量）を入れ、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００→１００／０）によって精製して、中間体２８（３２５ｍｇ、収率：７１％）を無色の油として得た。
中間体３０
Figure 2023554070000041
 ＨＣｌ（水中１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６１８ｍｍｏｌ、２当量）を中間体２８（３２５ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、中間体２９（２０８ｍｇ、収率：９１％）を無色のゴムとして得て、更に精製することなく使用した。
中間体３０と同様にして以下の中間体を合成した。
Figure 2023554070000042
中間体３２
Figure 2023554070000043
 封止管に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のグリシドアルデヒドジエチルアセタール（ＣＡＳ［１３２６９－７７－７］、２００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミン（ＣＡＳ［１１１－９５－５］、２１９ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を充填し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（水中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ、１当量）を残渣に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、中間体３１（２５０ｍｇ、収率：８９％）を得て、更に精製することなく使用した。
中間体３２と同様にして以下の中間体を合成した。
Figure 2023554070000044
中間体３１
Figure 2023554070000045
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２３（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び新鮮なＬ－（＋）－エリトルロース（ＣＡＳ［５３３－５０－６］、２０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、２．８当量）の溶液を６０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化して、ｐＨ約５～６に到達させた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０→９５／５）によって精製して、中間体３０（１６ｍｇ、収率：３８％）をオフホワイトの固体として得た。
中間体３２
Figure 2023554070000046
 中間体２４（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び新鮮なＬ－（＋）－エリトルロース（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５～６に慎重に酸性化した。層を分離し、水層を再度ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製し、中間体３２（２０ｍｇ、収率：８５％）を白色の固体として得た。
中間体３３
Figure 2023554070000047
 ＴＢＳＣｌ（ＣＡＳ［１８１６２－４８－６］、７１．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の中間体３２（１５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（ＣＡＳ［２８８－３２－４］、５９．０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０→７５／２５）でシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体３３（１８０ｍｇ、収率９０％）を、白色の固体として得た。
中間体３４
Figure 2023554070000048
 中間体２４（１４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭの９：１混合物に懸濁し、続いて、トリエチルアミン（８８．２μＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジヒドロキシアセトン（ＣＡＳ［９６－２６－４］、５２．９２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、続いて水（１０ｍＬ）を添加した。次いで、ｐＨを約５～６に慎重に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０～９５：５）でシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体３４（４２ｍｇ、収率：５１％）を白色の固体として得た。
中間体３５
Figure 2023554070000049
 中間体３５を、中間体３４と同様に、中間体２３を出発物質として使用して調製した。
中間体３６
Figure 2023554070000050
 ２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）スルホニル）ピリミジン（ＣＡＳ［１６３８５８７－１０－６］、２．２ｇ、９．１５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を－７８℃に冷却した。続いて、灰色がかった青色が持続して観察されるまで（２５分後）、オゾン（４４０ｍｇ、９．１５４ｍｍｏｌ）をバブリングした。次いで、窒素を溶液（まだ－７８℃で）に通してバブリングした。この後、トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０→０：１）で処理して、中間体３６（３ｇ、収率６６％、トリフェニルホスフィンオキシドの存在により推定純度５０％）を得た。
中間体３７
Figure 2023554070000051
 ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ）（ＣＡＳ［５５７－２０－０］、６．９ｍＬ、１Ｍ、６．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３６（１．４ｇ、３．４６７ｍｍｏｌ）、フルオロトリブロモメタン（ＣＡＳ［３５３－５４－８］、０．７ｍＬ、２．７６５ｇ／ｍＬ、７．１４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２ｇ、７．６２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジポンプを介して２時間にわたって滴下して添加した。２ｍＬのＭｅＯＨを添加し、減圧下で蒸発させた後に、溶液を３０分間クエンチした。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０→４：１）を使用してカラムクロマトグラフィにかけて、中間体３７（５００ｍｇ、収率４３％）をＥ／Ｚ混合物として得た。
中間体３８
Figure 2023554070000052
 中間体３７（５００ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、このＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％）（０．２７５ｍＬ、１．４８３ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。残渣を蒸発によって除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、副生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層は、更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
中間体３９
Figure 2023554070000053
 水中の中間体３８を５℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（２３５ｍｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃未満に温度を維持しながら、反応混合物に添加した。この懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。温度を１０℃未満に保ちながら、ｐＨメーター（ＯｐｔｉＭａｘ装置、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ）を使用して、反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３固体でｐＨ＝６に調整した。生成物をＭＴＢＥで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３９（３４０ｍｇ、８３％）を得た。
中間体３９及び中間体９は、中間体４３について報告された手順に従ってＰＭＢ保護によって得ることができる。
中間体４０
Figure 2023554070000054
 クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．０ｇ、１３．１１８ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体３６（純度４９％）（３．０ｇ、６．０６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．４８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物を１００℃に３時間加熱した。更なるクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０ｇ、６．５５９ｍｍｏｌ）を１００℃で添加し、反応混合物を１００℃で更に２時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を注意深く添加した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→７０／３０））によって精製して、中間体４０（７００ｍｇ、収率４１％）を得た。
中間体４１
Figure 2023554070000055
 中間体４０（７００ｍｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％）（０．４７ｍＬ、２．５３８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、副生成物をＥｔＯＡｃで洗い流し（２×１０ｍＬ）、水層を、更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。
中間体４２
Figure 2023554070000056
 水中の中間体４１を５℃で撹拌した。水（１５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．６５７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（４１０ｍｇ、３．６２５ｍｍｏｌ）を、１０℃未満に温度を維持しながら反応混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。１０℃未満に温度を維持しながら、混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の固体でｐＨ＝６に調整した。ＭＴＢＥを添加した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥで逆抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体４２（４６５ｍｇ、８６％）を得た。
中間体４３
Figure 2023554070000057
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体４２（４６０ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４－メトキシベンジルクロリド（０．９ｍＬ、１．１５５ｇ／ｍＬ、６．６３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を７０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、固体をＣｅｌｉｔｅ（のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、ＤＭＦの大部分を除去した。次いで、黄色の残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐフラッシュカラム）によって精製して、中間体４３（８７０ｍｇ、８０％）を、透明な油として得た。
中間体１１は、以下の手順に従って中間体４３から得ることができる。
塩化銅（Ｉ）（１．０９６ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）を、キサントホス（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（（ＣＡＳ［１６１２６５－０３－８］）、６．４０４ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）と共に撹拌棒を備えた２ｍＬの圧着バイアルに入れた。バイアルを密封してパージし（Ｎ２、３回交換）、次いで乾燥させ、脱気した。１、２－ジメトキシエタン（１．１０７ｍＬ、０．１Ｍ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で１時間エージングした。中間体４３（５０．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに入れ、次いでビス（ピナコラート）ジボロン（６７．４５７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封してパージし（Ｎ２、３回交換）、次いで、冷却した（ｒｔ）ＣｕＣｌ／キサントホス／ＤＭＥの混合物を、不活性雰囲気下で基質バイアルに添加した。圧着バイアルをすすぎ（２×５０μＬのＤＭＥ）、すすぎ液を主反応バイアルに添加した。乾燥させ、脱気したＭｅＯＨ（８．９６７μＬ、０．７９１ｇ／ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１回の添加で添加した後、ｔＢｕＯＫ（２２１μＬ、１Ｍ、０．２２１ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて滴下した。反応物を室温で２時間エージングし、次いで４０℃に加熱し、この温度でエージングした。１６時間後、反応物を室温に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。粗混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機物を合わせ、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、溶媒を減圧下で除去した。原料を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶出するシリカゲルで精製して、中間体１１（３１．２ｍｇ、４８％）を、無色の油として得た。
中間体４４
Figure 2023554070000058
 中１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのＤＣＭ中の中間体２４（４００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ［１２１－４４－８］（２４４．５６７μＬ，０．７２８ｇ／ｍＬ，１．７５９ｍｍｏｌ）及び３－アジド－２－ヒドロキシプロパナール（１６２．００１ｍｇ，１．４０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣ分離［条件：（固体相：Ｃ１８カラム、移動相：ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４ＯＡｃ溶液）］によって精製した。望ましい画分を回収し、濃縮して、有機溶媒を得た。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油を得た。残渣を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体４４（２１４ｍｇ、収率８０％）を黄色がかった固体として得た。
化合物の調製
化合物１
Figure 2023554070000059
 中間体２４（５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパナール（０．１０１ｍＬ、水中１Ｍ、０．１０１ｍｍｏｌ、２当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００→５／９５）によって精製して、化合物１（１５ｍｇ、収率：３３％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．０１－０．０８（ｍ，１Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，４Ｈ）１．７７－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．９１－２．１１（ｍ，６Ｈ）２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７１－２．８４（ｍ，３Ｈ）３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４１，９．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９－３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２６－３．３７（ｍ，２Ｈ）３．６４－３．８９（ｍ，５Ｈ）４．０５－４．１７（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９－４．９４（ｍ，１Ｈ）６．９０－７．００（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋６４６、方法１）を確認する。
化合物２
Figure 2023554070000060
 化合物２は、（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパナールの代わりに（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパナールから出発して、化合物１に類似のプロトコルに従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９０－２．１１（ｍ，７Ｈ）２．３１－２．４１（ｍ，２Ｈ）２．７０－２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３１．５１，７．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３６，９．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６１－３．７８（ｍ，３Ｈ）３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０２－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－５．０１（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．１１、［Ｍ＋Ｈ］＋６４６、方法１）を確認する。
化合物３
Figure 2023554070000061
 中間体２３（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパナール（１６４μＬ、１Ｍ水溶液、０．１６４ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３Ｎ（８μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、６０℃で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３（７ｍｇ、収率：１９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）１．５９－１．７５（ｍ，４Ｈ）１．７６－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９１－２．００（ｍ，２Ｈ）２．００－２．１４（ｍ，３Ｈ）２．１５－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８７－４．０５（ｍ，４Ｈ）４．０５－４．１５（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６２－４．８６（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｓ，２Ｈ）７．０２－７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－１１１．６２－－１１０．２０（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１３、［Ｍ＋Ｈ］＋６６０、方法５）を確認する。
化合物４
Figure 2023554070000062
 中間体２３（１５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパナール（６００μＬ、水中の１Ｍ溶液、０．６００ｍｍｏｌ、３．１当量）及びＥｔ３Ｎ（２７μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、３０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０→９８／２）、続いて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ）によって精製して、化合物４（３９ｍｇ、収率：３１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）１．５４－１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７６－１．９１（ｍ，２Ｈ）１．９１－２．１０（ｍ，５Ｈ）２．１９－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．８９－２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２５（ｍ，１Ｈ）３．２６－３．３６（ｍ，２Ｈ）３．８７－４．０５（ｍ，３Ｈ）３．９７－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．２４（ｍ，２Ｈ）４．６５－４．８６（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．２９、［Ｍ＋Ｈ］６６０、方法３）を確認する。
化合物５及び化合物６
Figure 2023554070000063
 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３１ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２５（１６８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４－（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（ＣＡＳ［１２５５５２－８９－８］、１３６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、反応物を水でクエンチし、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル上、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０→９０／１０）、続いて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＩＨ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によって精製して、中間体５（５ｍｇ、収率３％）及び中間体６（４ｍｇ、収率２％）を得た。
化合物５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０５－１．０９（ｍ，３Ｈ）１．３１－１．３４（ｍ，２Ｈ）１．３８－１．４２（ｍ，３Ｈ）１．５０－１．６５（ｍ，３Ｈ）１．７２－１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８８－２．１１（ｍ，７Ｈ）２．３１－２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８１（ｍ，２Ｈ）３．０５－３．４３（ｍ，１０Ｈ）３．４５－３．５１（ｍ，１Ｈ）３．６４－３．７８（ｍ，３Ｈ）３．８３－３．９８（ｍ，４Ｈ）４．０２－４．１４（ｍ，３Ｈ）４．７４－４．９４（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９５（ｍ，１Ｈ）６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ）７．６５－７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１７、［Ｍ＋Ｈ］７６０、方法３）；ＳＦＣ（Ｒｔ６．００分１００．００％異性体１）、（Ｒｔ６．６２分０．００％異性体２）（ＲＴ：６．００、［Ｍ＋Ｈ］＋７６０、方法１１）を確認する。
化合物６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０５－１．１０（ｍ，３Ｈ）１．３２－１．３４（ｍ，３Ｈ）１．４４－１．５１（ｍ，３Ｈ）１．６０－１．７４（ｍ，４Ｈ）１．８６－１．９５（ｍ，２Ｈ）１．９９－２．１１（ｍ，５Ｈ）２．１９－２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４１（ｍ，１Ｈ）２．７６－２．８１（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．１４（ｍ，２Ｈ）３．１７－３．２６（ｍ，３Ｈ）３．３１－３．４４（ｍ，５Ｈ）３．５８－３．８１（ｍ，６Ｈ）３．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ）４．０４－４．２３（ｍ，３Ｈ）４．７３－４．９４（ｍ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９７－７．０１（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．６７－７．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．２０、［Ｍ＋Ｈ］＋７６０、方法３）；ＳＦＣ（Ｒｔ：６．００分１．６９％異性体１）、（Ｒｔ ６．６２分９８．３１％異性体２）手動統合（ＲＴ：６．６２、［Ｍ＋Ｈ］＋７６０、方法１１）を確認する。
化合物７
Figure 2023554070000064
 新鮮なＬ－（＋）－エリトルロース（ＣＡＳ［５３３－５０－６］、５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２．３当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５００μＬ）中の中間体２４（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと共蒸発させた。残渣をアセトン（１ｍＬ）に懸濁させ、ＰＴＳＡ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
得られた粗アルコールを乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ、８．９当量）を一度に添加し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣を、２回連続してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（最初は１００：０→０：１００、次いで１００：０→５０：５０）によって精製して、中間体７（４ｍｇ、収率２９％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３６－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４３－１．４７（ｍ，３Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８０－２．０４（ｍ，５Ｈ）２．０６－２．１９（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．５６（ｍ，１Ｈ）２．７０－２．８６（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．２８－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９３－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．０４－４．１４（ｍ，３Ｈ）４．２０－４．２９（ｍ，２Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．０７－５．２４（ｍ，１Ｈ）６．８４－６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４－８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋７４６、方法５）を確認する。
化合物８
Figure 2023554070000065
 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体３３（４０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１０分後、ＭｅＩ（３０μＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１８時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、数滴のＭｅＯＨでクエンチし、続いて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で加熱し、２時間撹拌した。
室温に冷却後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）を介して精製を行って、化合物８（６．１ｍｇ、収率２０％）を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）１．７９－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９２－２．０２（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ）２．３１－２．３９（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７４－２．８４（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２６－３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．５８（ｍ，１Ｈ）３．７１－３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９２－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９８－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０２－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．１７（ｍ，１Ｈ）４．２５－４．３７（ｍ，１Ｈ）５．０２－５．１９（ｍ，１Ｈ）６．８３－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２３（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．９４、［Ｍ＋Ｈ］＋７０６、方法３）を確認する。
化合物９及び化合物１０
Figure 2023554070000066
 ＰＴＳＡ（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、アセトン（２ｍＬ）中の中間体３２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０→５０／５０））によって精製して、黄色の個体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって更に精製して、化合物９（３．６ｍｇ、収率：２６％）及び化合物１０（７．４ｍｇ、収率：５４％）を白色の固体として得た。
化合物９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３３－１．３７（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，６Ｈ）１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８５－２．０２（ｍ，６Ｈ）２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．７４－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．５９－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．７５－３．８８（ｍ，３Ｈ）４．０１－４．１４（ｍ，３Ｈ）４．３０－４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６５－４．８６（ｍ，１Ｈ）５．３３－５．５２（ｍ，１Ｈ）６．８３－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．０３、［Ｍ＋Ｈ］＋７３２、方法４）を確認する。
化合物１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，１０Ｈ）２．０２（ｓ，６Ｈ）２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７０－２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１８－３．３５（ｍ，３Ｈ）３．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．９０－４．１４（ｍ，６Ｈ）４．１８－４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．４４（ｍ，１Ｈ）４．８８－５．１３（ｍ，１Ｈ）５．３７－５．６５（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．１７、［Ｍ＋Ｈ］＋７３２、方法２）を確認する。
化合物１１
Figure 2023554070000067
 ＰＴＳＡ（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、アセトン（２ｍＬ）中の中間体３０（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０→５０／５０）、続いて、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、化合物１１（６ｍｇ、収率：３７％）を白色の個体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．９９－１．１１（ｍ，３Ｈ）１．３５－１．４７（ｍ，１０Ｈ）１．６３－１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７７－１．８６（ｍ，３Ｈ）１．９２－２．１１（ｍ，５Ｈ）２．３６－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８７－３．０７（ｍ，２Ｈ）３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．４６（ｍ，１Ｈ）３．６０－３．８８（ｍ，４Ｈ）３．９０－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．２８（ｍ，５Ｈ）４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．３５－５．５２（ｍ，１Ｈ）６．７５－７．００（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．１６－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６２－７．７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋７４６、方法３）を確認する。
化合物１２
Figure 2023554070000068
 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（ＣＡＳ［７６４６－６９－７］、４．０１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物１１（２５ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＭｅＩ（２０μＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ゾルでクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した（×３）。合わせた乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層を減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）を介して精製を行って、化合物１２（１２ｍｇ、収率４７％）を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，９Ｈ）１．５２－１．６６（ｍ，３Ｈ）１．７１－１．９１（ｍ，３Ｈ）１．９２－２．０２（ｍ，３Ｈ）２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）２．７５－２．８２（ｍ，２Ｈ）２．８２－２．８９（ｍ，１Ｈ）２．９５－３．０９（ｍ，２Ｈ）３．２４－３．３５（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ）４．０１－４．１３（ｍ，２Ｈ）４．１３－４．２５（ｍ，２Ｈ）４．４３－４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６６－４．９２（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｓ，３Ｈ）７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋７６０、方法４）を確認する。
化合物１３
Figure 2023554070000069
 ＰＴＳＡ（１．１ｍｇ、０．００６３４ｍｍｏｌ）を、アセトン９ｍＬ及び２，２－ジメトキシプロパン１ｍＬ中の中間体３４（４２ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３ゾルを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０→３／２）でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１３（３１ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３６－１．４７（ｍ，７Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．６１－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８９（ｍ，１Ｈ）１．９１－２．０２（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．１０（ｍ，１Ｈ）２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２１－３．３８（ｍ，３Ｈ）３．５３－３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７２－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．７８－３．９４（ｍ，３Ｈ）４．００－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．２６－４．３８（ｍ，１Ｈ）５．１０－５．２８（ｍ，１Ｈ）６．８５－７．０４（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４－８．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．０６、［Ｍ＋Ｈ］＋７０２、方法６）を確認する。
化合物１４
Figure 2023554070000070
 化合物１４を、化合物１３と同様に、中間体３５を出発材料として使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．７８－０．９３（ｍ，１Ｈ）１．０３－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．４５－１．５０（ｍ，６Ｈ）１．５３－１．６８（ｍ，５Ｈ）１．６９－１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８５－１．９７（ｍ，３Ｈ）１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．３９－２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．８２（ｍ，２Ｈ）２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．１４（ｍ，２Ｈ）３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４７－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．７０－３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８８－４．００（ｍ，３Ｈ）４．０２－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．１７－４．２６（ｍ，２Ｈ）４．３０－４．４０（ｍ，１Ｈ）５．１２－５．３５（ｍ，１Ｈ）６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．８８－６．９６（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６３－７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８３－８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．２９、［Ｍ＋Ｈ］＋７１６、方法１）を確認する。
化合物１５及び１６
Figure 2023554070000071
 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中の中間体３２3（８０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（５０μＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０→９８：２）でシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体１５（４７．４ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。多くの生成物を含有する第２の画分（ＬＣＭＳモノ－、ジ－及びいくつかのトリ－保護に基づく）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物１６（９．１ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
化合物１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．３１－１．４１（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｓ，６Ｈ）２．０７－２．１９（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７０－２．８７（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）３．５１－３．５６（ｍ，１Ｈ）３．５７－３．６５（ｍ，２Ｈ）３．６６－３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８７（ｍ，３Ｈ）３．９５－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．２１－４．３１（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝４０．２，９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７－６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．２７（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６－８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．２９、［Ｍ＋Ｈ］＋７３４、方法３）を確認する。
化合物１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．３３－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８０－１．８９（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０１（ｍ，４Ｈ）２．０２－２．１２（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）２．７０－２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．４９－３．６２（ｍ，５Ｈ）３．６４－３．８５（ｍ，５Ｈ）３．８７－３．９６（ｍ，１Ｈ）３．９７－４．１４（ｍ，３Ｈ）４．２０－４．３１（ｍ，１Ｈ）５．２１－５．３５（ｍ，１Ｈ）６．８６－６．９６（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．９９、［Ｍ＋Ｈ］＋７２０、方法３）を確認する。
化合物１７及び化合物１８
Figure 2023554070000072
 化合物１７及び１８は、アルデヒド源として（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパナールを使用して、化合物３と類似の反応プロトコルによって調製した。
化合物１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０３－１．１０（ｍ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）１．４３－１．５０（ｍ，３Ｈ）１．５３－１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７２－１．８６（ｍ，３Ｈ）１．９１－２．０５（ｍ，３Ｈ）２．１３－２．２１（ｍ，２Ｈ）２．７８－２．９４（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．１６（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９８－４．０３（ｍ，１Ｈ）４．０４－４．１９（ｍ，４Ｈ）４．２０－４．２７（ｍ，１Ｈ）４．２８－４．３６（ｍ，１Ｈ）４．９２－５．１２（ｍ，１Ｈ）６．８２－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９８（ｍ，３Ｈ）７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５４－７．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．９５、［Ｍ＋Ｈ］＋６６２、方法３）を確認する。
化合物１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０１－１．１０（ｍ，３Ｈ）１．２４－１．３０（ｍ，４Ｈ）１．４０－１．４９（ｍ，３Ｈ）１．５３－１．７３（ｍ，３Ｈ）１．７４－１．８５（ｍ，１Ｈ）１．９１－２．１０（ｍ，４Ｈ）２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８２－２．９７（ｍ，２Ｈ）２．９９－３．１４（ｍ，１Ｈ）３．１７－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３３－３．４７（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９５－４．０４（ｍ，２Ｈ）４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．２０（ｍ，２Ｈ）４．２０－４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３１－４．３７（ｍ，１Ｈ）４．５７－４．７９（ｍ，１Ｈ）６．８３－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９１－６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．０６、［Ｍ＋Ｈ］＋６６２、方法３）を確認する。
化合物１９
Figure 2023554070000073
 中間体２８（３９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、４当量）及びＥｔ３Ｎ（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体２４（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００→５０／５０）、続いて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によって精製して、化合物１９（８ｍｇ、収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）１．８２－２．１０（ｍ，６Ｈ）２．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８０，８．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６３－２．９１（ｍ，４Ｈ）３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．４７，１０．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，３Ｈ）３．９４－４．１４（ｍ，５Ｈ）４．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，６．４３Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３８．７７，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｔ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．０７、［Ｍ＋Ｈ］＋７１２、方法３）；ＳＦＣ ＲＴ：３．６２、面積％：１００．００、［Ｍ＋Ｈ］＋７１２、方法１２）を確認する。
以下の化合物を、化合物１９と類似の反応プロトコルによって調製した。
Figure 2023554070000074
Figure 2023554070000075
Figure 2023554070000076
Figure 2023554070000077
化合物３１
Figure 2023554070000078
 １ｍＬのＤＣＭ中の中間体４４（２０ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルホスフィン（５２μＬ、１ Ｍ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。全ての出発物質が消費されるまで、反応物を１時間撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（５ｍｇ）を反応物に添加し、２時間撹拌した。次いで、酢酸（１５０μＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、２．６１９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。
水を反応混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）を介して精製を行って、化合物３１（３ｍｇ、１７％）を白色の個体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．１６－１．２９（ｍ，３Ｈ）１．８０－２．０８（ｍ，９Ｈ）２．２１－２．３２（ｍ，３Ｈ）２．７１－２．８６（ｍ，７Ｈ）３．０５－３．３３（ｍ，５Ｈ）３．６０－３．８６（ｍ，４Ｈ）３．９５－４．０１（ｍ，３Ｈ）４．９９－５．２９（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：１．９３、［Ｍ＋Ｈ］＋６８９、方法３）を確認する。
化合物３２
Figure 2023554070000079
 化合物１７（１０ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を閉じ、６０℃で２０時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水及び少量のＨＣｌ １Ｎで洗浄して中和した。ＯＬを分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでＤＩＰＥと共蒸発させて完全に乾燥させ、化合物３２（１０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．０２－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．４３－１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５７－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．７４（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８７－２．０８（ｍ，４Ｈ）２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．７７－２．８６（ｍ，１Ｈ）２．９３－２．９８（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．０５（ｍ，１Ｈ）３．２４－３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３７－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４１－３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．２１（ｍ，３Ｈ）４．２８－４．３５（ｍ，１Ｈ）４．６２－４．７８（ｍ，１Ｈ）６．８３－６．８６（ｍ，１Ｈ）６．８８－６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳは、ＭＷ（ＲＴ：２．１２、［Ｍ＋Ｈ］＋６７６、方法３）を確認する。
解析的分析
ＬＣＭＳ
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。
ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）
Figure 2023554070000080
ＳＦＣ－ＭＳ法
二酸化炭素（ＣＯ２）を送達するためのバイナリポンプ及び改質剤によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システム、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器を使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアで行った。分析ＳＦＣ－ＭＳ法（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム、バーで表される背圧（Backpressure、ＢＰＲ）。「ｉＰｒＮＨ２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「分（ｍｉｎ）」は、分を意味する。
Figure 2023554070000081
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ 分光計で記録した。特に言及されない限り、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表される。
薬理学的分析
生物学的実施例１
Ｍｃｌ－１の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用した、テルビウム標識された骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。
アポトーシス又はプログラム細胞死は、正常な組織恒常性を確実にし、その調節不全は、がんを含むいくつかのヒト病態につながる可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化を通じて開始されるが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、アポトーシス促進性と、Ｍｃｌ－１を含む抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって支配される。多くのがんでは、Ｍｃｌ－１などの抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質が上方制御され、このようにしてがん細胞は、アポトーシスを回避することができる。したがって、Ｍｃｌ－１などのＢｃｌ－２タンパク質の阻害は、がん細胞におけるアポトーシスをもたらし、当該がんの治療のための方法を提供し得る。
このアッセイは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識されたＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の変位を測定することによって、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。
アッセイの手順
以下のアッセイ及びストック緩衝液を、アッセイで使用するために、（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌、及び４℃で保存された１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び（ｂ）１Ｘアッセイ緩衝液を調製し、以下の成分、すなわち、２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、新鮮なストック緩衝液に添加した。１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液は、１Ｘアッセイ緩衝液（ｂ）を使用してタンパク質ストック溶液を、２５ｐＭのＴｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭのＣｙ５Ｂｉｍペプチドに希釈することによって調製した。
音響ＥＣＨＯを使用して、１００ｎＬの１００ｘ試験化合物を、１ｘの最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに分配した。阻害剤対照及び中性対照（ＮＣ、１００ｎＬの１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートのカラム２３及び２４にスタンプした。次いで、プレートの各ウェルに、１０μＬの１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を分配した。プレートを、カバープレートを使用して１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを覆った状態で室温にて６０分間インキュベートした。
ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分スタート：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーで読み取った。
データ解析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、２つの発光波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで蛍光強度を測定し、両方の発光の相対蛍光単位（relative fluorescence units、ＲＦＵ）、並びに発光の比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）＊１０，０００を報告した。ＲＦＵ値は、以下のように阻害パーセントに対して正規化した。
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））＊１００
式中、ＩＣ（阻害剤対照、低シグナル）＝１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤対照の平均シグナル、又はＭｃｌ－１の１００％阻害、ＮＣ（中性対照、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを有する平均シグナル１ＸＴｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド、又は０％阻害
１１点の用量反応曲線を生成して、以下の式に基づいてＩＣ５０値（ＧｅｎＤａｔａを使用して）を決定した。
Ｙ＝底値＋（頂点－底値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊斜面））
式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％頂点＝ＩＣに由来する１００％阻害（Ｍｃｌ－１＋阻害剤対照の平均シグナル）、底値＝ＮＣに由来する０％阻害（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）、斜面＝ヒル係数、及びＩＣ５０＝頂点／中性対照（ＮＣ）に対する５０％阻害を有する化合物の濃度。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
このアッセイでは、［Ｌ］＝８ｎＭ、Ｋｄ＝１０ｎＭ
上述の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表に列挙した（ｎ．ｄとは決定されていないという意味である）。
Figure 2023554070000082
生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞において高度に過剰発現される。アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を邪魔するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製された酵素調製物又は付着細胞若しくは浮遊細胞の培養におけるカスパーゼ－３及び－７活性を測定する発光アッセイである。アッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含有するプロ発光カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質を切断して、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノシフェリンを放出する。単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を「添加－混合－測定」形式で添加すると、細胞溶解、続いて基質のカスパーゼ切断、及び「グロータイプ」発光シグナルの生成がもたらされる。
このアッセイは、ＭＣＬ－１阻害に敏感である、ＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞株を使用する。
材料：
●Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
●多滴３８４及び小さな体積分注カセット
●遠心分離機
●Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器
●Ｃｏｕｎｔｅｓｓ血球計算盤スライド
●アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４浅底ウェルマイクロプレート
●ガムテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
●Ｔ１７５培養フラスコ
Figure 2023554070000083
細胞培養培地：
Figure 2023554070000084
細胞培養：
細胞培養物は、０．２～２．０×１０６細胞／ｍＬに維持した。細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに収集することによって採取した。次いで、細胞を５００ｇで５分間ペレット化した後、上清を除去し、新鮮な予熱した培養培地で再懸濁した。細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ反応剤試薬：
アッセイ試薬は、緩衝液を基質バイアルに移し、混合することによって調製した。溶液は、４℃で最大１週間保管され得るが、ごくわずかなシグナルの損失があった。
アッセイの手順：
化合物をアッセイ対応プレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で送達し、－２０℃で保管した。
アッセイは常に、参照化合物を含有する１つの参照化合物プレートを含む。プレートを４０ｎＬの化合物でスポットした（細胞中の最終０．５％ＤＭＳＯ、連続希釈、３０μＭ最高濃度１／３希釈、１０回の用量、重複）。化合物を室温で使用し、４μＬの予熱した培地をカラム２及び２３を除いて全てのウェルに添加した。陰性対照は、１％ＤＭＳＯを培地に添加することによって調製した。陽性対照は、適切な陽性対照化合物を培地に６０μＭの最終濃度で添加することによって調製した。プレートは、４μＬの陰性対照をカラム２３に、４μＬの陽性対照をカラム２に、４μＬの細胞懸濁液をプレート内の全てのウェルに添加することによって調製した。次いで、細胞を有するプレートを３７℃で２分間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、８μＬを全てのウェルに添加した。次いで、プレートを密封し、３０分後に測定した。
試験化合物の活性は、以下のようにアポトーシス誘導の変化率として計算した。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝選別機の中央参照
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝選別機のスケール参照
＝３０μＭの陽性対照
＝１００％アポトーシス誘導
効果％（ＡＣ５０）＝１００－（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００
対照％＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
対照最小％＝（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））＊１００
表：式（Ｉ）の代表的な化合物について測定されたＡＣ５０。平均値は、特定の化合物の全てのバッチに対する全ての実行にわたって報告する。
Figure 2023554070000085

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023554070000086
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
    Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
    又は
    Ｒ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
    Ｒ２は、水素、メチル、－ＣＨ２－ＮＲ４ｃＲ４ｄ、又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
    又は
    Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
    又は
    Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＨから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
    又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
    又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    又はＲ４ｃ及びＲ４ｄは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ２～４アルキル－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｈｅｔ１ｂは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｒ６は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
    ｎは１又は２であり、
    Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
    Ｘ１は、ＣＨを表し、
    Ｘ２は、ＣＨを表し、
    Ｘ３は、ＣＨを表す］
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４ａＲ４ｂ、又は－Ｃ１～４アルキル－ＯＲ５を表し、
    Ｒ２は、水素又は－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
    Ｒ３は、水素又はＣ１～４アルキルを表し、
    又は
    Ｒ１及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
    Ｒ２は、－ＣＨ２－ＯＲ６を表し、
    又は
    Ｒ２及びＲ３は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
    Ｒ１は、水素を表し、
    又は
    Ｒ１及びＲ２は一緒になって、結合先である原子と一緒になって、１個のＯ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１個、２個、若しくは３個のＣ１～４アルキル置換基で置換され、
    Ｒ３は、水素又Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
    又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、結合先であるＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子と、任意選択で、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子と、を含有する５～６員単環式芳香環を形成し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ１ａ、－Ｃ１～４アルキル－Ｈｅｔ１ｂ、又は、１つ又は２つの－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～４アルキルを表し、
    Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよく、
    Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹはＣＨ２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｙは、Ｏを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. ｎは、２を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  7. 薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項５に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
  8. 薬剤として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項６に記載の医薬組成物。
  9. がんの予防又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項６に記載の医薬組成物。
  10. がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  11. がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
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